Результат по ключевому слову: антифосфолипидный синдром

Разбор клинического случая развития ишемического инсульта у пациентки молодого возраста

Номер журнала: октябрь 2014  

Л.В. Тимченко, А.Н. Торгашова, О.Н. Жадан

Краевая клиническая больница №1 имени профессора С.В.Очаповского МЗ Краснодарского края, Краснодар

В данной статье приводится описание больной с первичным антифосфолипидным синдромом, наследственной тромбофилической предрасположенностью, диссекций церебральных артерий. В статье уделено внимание проблеме диссекции как часто встречающейся причины острого нарушения мозгового кровообращения; сочетанию различных факторов, которые являются предрасполагающими к развитию церебральной ишемии; освещена важность вторичной профилактики.
Ключевые слова: диссекция церебральных артерий, антифосфолипидный синдром, антитела к фосфолипидам, наследственно-обусловленная тромбофилия, ишемический инсульт, вторичная профилактика.

Сведения об авторах:
Тимченко Людмила Викторовна – врач высшей категории, зав. ПСО ГБУЗ Краевая клиническая больница №1 имени профессора С.В.Очаповского» МЗ Краснодарского края, Краснодар
Торгашова Анастасия Николаевна – врач второй категории, невролог ПСО ГБУЗ Краевая клиническая больница №1 имени профессора С.В.Очаповского» МЗ Краснодарского края, Краснодар
Жадан Ольга Николаевна – врач первой категории, невролог, ПСО ГБУЗ Краевая клиническая больница №1 имени профессора С.В.Очаповского»МЗ Краснодарского края, Краснодар

Analysis of the Case of Ischemic Stroke in Young Female Patient

L.V. Timchenko, A.N. Torgashova, O.N. Zhadan

Professor S.V.Ochapovsky Regional Clinical Hospital № 1, Krasnodar

This article describes the clinical case of ischemic stroke in patient with primary antiphospholipid syndrome, hereditary thrombophilic predisposition, and dissections of cerebral arteries. The paper pays attention to the problem of dissections as the common causes of acute stroke, as well as to the combination of various risk factors of cerebral ischemia and highlights the importance of secondary prevention.
Keywords: cerebral arteries dissection, antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, hereditary thrombophilia, ischemic stroke, secondary prevention.

===

Нарушение мозгового кровообращения представляет собой одну из самых актуальных проблем современной медицины. Растущий интерес к выяснению причин развития инсульта у больных молодого возраста (ВОЗ относит к молодому возрасту лиц от 15 до 45 лет) связан со следующими причинами:

•этиология инсульта у значительной части больных молодого возраста отличается от этиологии инсульта у больных старших возрастных групп и часто остается невыясненной, что имеет значение для проведения квалифицированной профилактики повторных инсультов;
•недостаточно разработан алгоритм обследования больных с инсультом молодого возраста;
•велико медико-социальное значение изучения инсульта у лиц, находящихся в самом расцвете сил, в репродуктивном возрасте, часто на высоте творческого и профессионального взлета;
•достаточная частота инсульта в молодом возрасте, которая колеблется, по данным разных исследователей, от 2,5 до 10% всех инсультов в исследуемой популяции.

На сегодняшний день установлены следующие причины, наиболее влияющие на развитие и течение инсульта:

– аномалии церебро- васкулярной системы;
– диссекции сосудов;
– кардиальная патология;
– атеросклероз;
– мигрень и мигренеподобные состояния;
– коагулопатии (гиперкоагуляционные состояния);
– артериальная гипертензия;
– другая патология сосудов (васкулиты, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдом, боезнь Бехчета и др.);
– эмболия опухолевыми клетками;
– ятрогенные (назначение высоких доз женских половых гормонов);
– наследственные заболевная (MELAS-митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом инсультом; синдром Марфана, нейрофиброматоз и др.).

Остановимся на наиболее часто встречающихся причинах развития ишемического инсульта у больных молодого возраста:

1. Диссекция церебральных артерий представляет собой проникновение крови через разрыв интимы из просвета в стенку артерии с последующим ее распространением между слоями, которые она раздвигает, расслаивает [1]. Скопление крови в стенке артерии – интрамуральная гематома (ИМГ), особенно под интимой, приводит к стенозу или окклюзии ее просвета, следствием чего и служит ухудшение кровоснабжения головного мозга. Распространение крови в сторону адвентиции ведет к формированию псевдоаневризмы, образование тромбов в которой может явиться источником артерио-артериальной эмболии с развитием инфаркта головного мозга.

Диссекция развивается в крупных артериях, кровоснабжающих головной мозг: в магистральных артериях головы (внутренняя сонная артерия – ВСА, позвоночная артерия – ПА), в средней, задней, передней мозговых и основной артериях. Причиной, предрасполагающей к разрыву интимы, является дисплазия артериальной стенки (патология соединительной ткани), реже – артериит.

Механизм развития нарушений мозгового кровообращения чаще всего связан с сосудисто-мозговой недостаточностью в условиях стенозирующе-окклюзирующего процесса, обусловленного диссекцией кровоснабжающих головной мозг артерий. Значительно реже он представлен артерио-артериальной эмболией из псевдоаневризмы, сформировавшейся вследствие диссекции.

Диссекция церебральных артерий может развиться в любом возрасте, но чаще всего в молодом – до 45 лет. На эту возрастную категорию (по среднестатистичеким данным) приходится 75% всех случаев БЦА.

Нарушения мозгового кровообращения при диссекции представлены ишемическими инсультами и преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Как правило, они развиваются у лиц, считавших себя практически здоровыми, за исключением того, что часть из них ранее страдали головными болями, обычно мигренеподобными. Развитие диссекции нередко провоцируется различными факторами, такими как ушиб, сотрясение головы, физическое напряжение, повороты, наклоны, запрокидывание головы, ее вынужденное неудобное положение, мануальная терапия на шейном отделе позвоночника, прием алкоголя, банальная инфекция, прием контрацептивов.

Важная роль в диагностике диссекций принадлежит ангиографии, особенно неинвазивной – магнитно-резонансной и компьютерной рентгеновской. Патогномоничными симптомами диссекции магистральных артерий являются «симптом пламени свечи», который обнаруживается при окклюзии или субтотальном стенозе ВСА вследствие «косого» отслоения интимы на 1–2 см выше ее устья, «симптом струны» – пролонгированное, достаточно равномерное сужение просвета артерии, «симптом четок», или «нитки бус», обусловленный неравномерным сужением просвета артерии на разных уровнях, наличие псевдоаневризмы. Частым признаком служит и постепенное, в течение 2–3 мес, полное или частичное восстановление проходимости по артерии, обусловленное рассасыванием ИМГ. Признаки атеросклеротического поражения артерий отсутствуют, иногда выявляются гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки. Нередкой находкой служат извитость и гипоплазия артерий. Большое диагностическое значение принадлежит магнитно-резонансной томографии шеи в режиме Т1 с подавлением сигнала от жировой ткани (T1 fs), позволяющей обнаружить ИМГ.

Лечение ишемического инсульта, обусловленного диссекцией, окончательно не определено, так как отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, выполненные на большом числе больных. Чаще всего рекомендуется введение прямых антикоагулянтов (АК) с последующим переходом на непрямые АК, которые применяются в течение 3–6 мес. Основой для такой рекомендации служит представление о том, что основным механизмом развития инсульта при диссекции служит артерио-артериальная эмболия. Согласно другой точки зрения, основным механизмом ДЦА является не эмболия, а сосудисто-мозговая недостаточность вследствие окклюзирующего процесса в артериях мозга, обусловленного диссекцией, в связи с чем строгие показания к назначению АК отсутствуют. Исход инсульта, в большинстве случаев, не зависит от того, применялись АК или нет. Более того, введение гепарина может привести к увеличению ИМГ и нарастанию окклюзирующего процесса в артериях головного мозга. Вместе с тем введение небольших доз гепарина теоретически может быть полезно, так как препятствует сворачиванию крови в области ИМГ и способствует ее разрешению. Абсолютные показания к назначению АК существуют в случаях, когда инсульт развивается по механизму артерио-артериальной эмболии из псевдоаневризмы магистральных артерий головы, сформировавшейся вследствие диссекции.

Целесообразно подчеркнуть, что применение АК и антиагрегантов ограничивается периодом 2–3 мес, в течение которых происходит организация ИМГ. Дальнейший профилактический прием АК и антикоагулянтов нецелесообразен, так как причиной инсульта при диссекции служит не гиперкоагуляция, а слабость артериальной стенки.

2. Антифосфолипидный синдром (АФС) – это клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся артериальными и венозными тромбозами различной локализации, патологией беременности, тромбоцитопенией, наличием в крови антител к фосфолипидам (АФЛ), присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, в нервной ткани. АФЛ, влияя на различные звенья гемостаза, приводят к нарушению равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами и возникновению тромбозов [2]. Развивается системная невоспалительная васкулокоагулопатия. АФС может быть первичным, не связанным с какой-либо предшествующей патологией, и вторичным, развивающимся на фоне аутоиммунных заболеваний (чаще всего – системной красной волчанки), приема медикаментов, инфекционных болезней и злокачественных опухолей.

Основными клиническими проявлениями АФС являются: тромбозы артерий мелкого и среднего калибра (мозговых, коронарных, глазных, легочных, мезентериальных, периферических кожных), тромбозы вен (глубоких вен голени, печеночных, ретинальных, мозговых, надпочечниковых), акушерская патология (рецидивирующие «необъяснимые», спонтанные аборты вследствие тромбоза артерии плаценты; не исключается возможность трансплацентарного перехода АФЛ от матери к плоду с развитием неонатального АФС и поражением головного мозга у ребенка, гематологические осложнения (тромбоцитопения, гемолитическая анемия, ложноположительная реакция Вассермана), кожные проявления (сетчатое ливедо, язвы голени и др.), поражения сердца (клапанная патология, инфаркт миокарда, внутрисердечный тромбоз), почечная патология (почечная недостаточность, артериальная гипертензия), неврологические нарушения (гемипарез, речевые нарушения, координаторные дисфункции).

Наиболее частым неврологическим проявлением АФС является острое нарушение мозгового кровообращения у лиц молодого возраста, протекающее в виде ишемического инсульта (чаще – тромботического, реже – гемодинамического или кардиоэмболического подтипа). Инсульт при АФС наблюдается в основном у женщин, склонен к рецидивированию, ему часто предшествуют транзиторные ишемические атаки. Характерно быстрое регрессирование симптоматики. Некоторые нарушения мозгового кровообращения протекают асимптомно и являются случайной находкой при МРТ. Рецидивирующие инсульты приводят к развитию мультиинфарктной деменции.

3. Важнейшая роль в развитии тромбозов (как причина ишемического инсульта) принадлежит приобретенным и наследственно обусловленным генетическим мутациям факторов свертывания крови. Современная полигенная концепция предрасположенности к тромбофилии (склонности к развитию кровяных сгустков) для достижения наилучших результатов советует проводить диагностику нескольких генетических дефектов одновременно [3]. К наиболее часто встречающимся генным маркерам наследственных тромбофилий относятся:

  • Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (связана с сывороточным содержанием гомоцистеина – аминокислоты, оказывающей влияние на целый ряд коагуляционных показателей). Повышает риск тромбоза в 2–3 раза при беременности, либо гормонотерапии, обуславливает гипергомоцистеинемию, при которой отмечаются изменения сосудистой стенки, тромбозы, анемии, дефекты нервной трубки плода.
  • Мутации FV Лейден – являются факторами риска возникновения венозных, артериальных тромбозов и таких осложнений беременности, как невынашивание беременности на ранних сроках, фетоплацентарная недостаточность, поздние гестозы, отслойка плаценты, спонтанное прерывание во втором триместре, внутриутробная задержка развития плода.
  • Мутация G20210A в гене протромбина – обуславливает повышенный уровень сывороточного протромбина; повышает риск тромбоза при беременности, либо гормонотерапии в 3 раза.

Профилактика и лечение наследственных тромбофилий не являются чем-то особенным и могут успешно осуществляться имеющимися на вооружении клиницистов гепарином и оральными антикоагулянтами. В связи с этим основной проблемой этой части современной медицины являются выявление маркеров тромбофилий и отработка режимов противотромботической терапии (дозировки препаратов и длительности их назначения).

Приводим собственное наблюдение. Пациентка Г., 40 лет, заболела остро. 19.10.2012 г., когда внезапно на фоне благополучия развилась слабость и неловкость движений в правых конечностях, нарушилась речь. По экстренным показаниям с подозрением на Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в левом каротидном бассейне, пациентка госпитализирована в стационар по месту жительства, где проводилась инфузионная, антиагрегантная, нейрометаболичекая терапия. 26.10.2012 г. пациентка по линии санитарной авиации переведена в Краевую Клиническую больницу №1 г. Краснодара с целью дообследования, определения тактики ведения пациентки.

Из анамнеза жизни: у пациентки с 30-летнего возраста отмечались подъемы артериального давления до 190/100 мм рт. ст., сопровождающиеся головной болью, шумом в ушах; не обследовалась по этому поводу, периодически с целью купирования повышения АД принимала сублингвально Капотен 25 мг. В юношеском возрасте (со слов мамы) не исключался диагноз «поликистоз почек», но пациентка в последующем не обследовалась по этому поводу. Акушерский анамнез: первые пять беременностей закончились самопроизвольным абортом на сроке до 12 нед, 6-я беременность закончилась первыми родами в возрасте 35 лет. Ребенок здоров, развивается по возрасту.

Объективно: состояние средней степени тяжести, стабильное. Занимаемое положение – пассивное (ввиду правосторонней гемиплегии). Нормостенического телосложения. Отмечено наличие синевато-бледных пятен на коже бедер, голеней и предплечий, усиливавшихся при пребывании на холоде (по типу сетчатого ливедо). Периферических отеков нет. Лимфатические узлы не увеличены. Дыхание везикулярное, ЧДД – 18 в мин, хрипов нет. Гемодинамика стабильная, АД – 140/90 мм рт. ст.; тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС – 75 уд. в мин. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. С целью контроля диуреза, установлен уретральный катетер.

В неврологическом статусе при поступлении: в сознании. Моторная афазия. Элементарные инструкции выполняет, за осмотром следит. Менингеальных знаков нет. Глазные щели S=D. Зрачки симметричные, 3 мм в диаметре. ФРЗ и корнеальные рефлексы сохранены. Движения глазных яблок в полном объеме. Нистагма нет. Лицо асимметрично справа: опущен угол рта, сглажена правая носогубная складка. Девиации языка нет. Глотание не нарушено (согласно тесту на глотание). Рефлексы орального автоматизма отрицательные. Мышечный тонус снижен в правых конечностях. Мышечная сила в левых конечностях достаточная, 5 баллов, в правых конечностях 0 баллов (гемиплегия). Глубокие рефлексы в конечностях, асимметричные, D>S. Симптом Бабинского справа. Чувствительные нарушения в виде правосторонней гемигипестезии. В пробе Ромберга не исследовалась (по тяжести состояния). Динамические координаторные пробы левыми конечностями в положении лежа выполняет удовлетворительно. Мочеиспускание по уретральному катетеру. По шкале NIH 15 баллов; по шкале Ренкина 4 балла, по шкале Ривермид 1 балл.

Проведена нейровизуализация: на КТ-сканах от 26.10.12г. выявлен обширный очаг ишемии левой лобно-теменно-подкорково-затылочной области.

При проведении 29.10.2012г. МРТ головного мозга +МРА+ режим Т1 с подавлением жира (ввиду инсульта у пациентки молодого возраста, с целью исключения дисссекции БЦА) – визуализируется обширная ишемия левой гемисферы головного мозга, не исключается расслаивающая аневризма (диссекция???) левой внутренней сонной артерии (рис.1).

30.10.2012 г. больной проведена селективная артериография брахиоцефальных артерий: выявлен стеноз левой внутренней сонной артерии до критического в цервикальном отделе на протяжении 48 мм. Имеющиеся изменения левой ВСА расценены как диссекция в цервикальном отделе с формированием интрамуральной гематомы, механическим сдавлением просвета ВСА (рис.2) , что при ЦАГ визуализируется как критический стеноз. Решением консилиума (с участием ангиохирургов, рентген-хирургов, нейрохирургов, неврологов) – пациентке рекомендовано эндоваскулярное оперативное лечение в «холодном» периоде ишемического инсульта (транслюминальная баллонная ангиопластика левой ВСА) ввиду имеющегося обширного очага ишемии головного мозга, высокого риска геморрагической трансформации на фоне реперфузии.

С учетом не исключающейся симптоматической артериальной гипертензии, акушерской патологии (невынашивание беременностей), патологии сосудистой стенки (с развитием диссекции ), ишемического поражения головного мозга в молодом возрасте, пациентка была обследована в рамках программы «Инсульт молодого возраста» с целью исключения васкулита, тромбофилии, васкулопатии, болезни соединительной ткани (поиск этиологического фактора).

В лабораторных показателях обращал на себя внимание повышенный в 2 раза уровень антител к кардиолипину(аКЛ) – 20,7 Ед/мл (при норме 0–10). В ОАК на протяжении госпитализации прослеживалась умеренная тромбоцитопения до 163–167×10/9/л. Агрегация тромбоцитов с АДФ5 составила 54% (исследование проведено на 11-е сутки развития инсульта, приема ангиагрегантной терапии). Активность антитромбина III повышена до 128,0 % (норма 71,0–115,0%). Уровень РФМК составил 5,5 мг/дл (норма 3,34–3,38 мг/дл). Волчаночный антикоагулянт обнаружен не был. Показатель гомоцистеина в пределах нормы – 6,07 мкМоль/л.

Клинические, лабораторные, инструментальные методы исследования пациентки заставили нас задуматься о наличии у пациентки антифосфолипидного синдрома (вероятнее всего, первичного). Проводился диагностический поиск причины вторичной артериальной гипертензии (при выполнении КТ надпочечников очагового или объемного поражения не выявлено). Стеноз почечных артерий не подтвержден. Эхокардиография исключает кардиогенную эмболию как причину ишемии головного мозга.

За период госпитализации на фоне проводимого медикаментозного лечения, нейрореабилитационных мероприятий, отмечалась незначительная положительная динамика состояния пациентки в виде частичного регресса моторной афазии (могла произносить отдельные слова), нарастания мышечной силы в правых конечностях до 1,5 баллов в проксимальных отделах верхней конечности, до 1 балла в проксимальных отделах нижней конечности.

Пациентка выписана домой под наблюдение невролога, терапевта по месту жительства с рекомендацией повторной госпитализации через 3 мес от развития ОНМК с целью хирургического эндоваскулярного лечения БЦА, продолжения обследования в рамках антифосфолипидного синдрома. В плане медикаментозной терапии была рекомендована антиагрегантная (Кардиомагнил 75мг/сут), нейропотективная, антиоксидантная терапия.

15.01.2013г. – повторная госпитализация в неврологическое отделение ККБ№1. У пациентки отмечается положительная динамика состояния по неврологическому статусу в виде регресса речевых нарушений, нарастания мышечной силы в правых конечностях: в руке – до 4 баллов проксимально, 3 баллов дистально; в ноге – до 3 баллов проксимально, 1 балла дистально. У пациентки был значительно расширен режим двигательной активности. С учетом прошедших 3 мес от момента проводимой лабораторной диагностики в рамках исключения АФС (что является необходимым временным промежутком для лабораторного подтверждения), пациентке повторно проведено исследование:

Антитела (АТ) к кардиолипину составляли 21,8 Ед/мл (оставался повышенный титр в 2 раза). В ОАК отмечался нормальный уровень тромбоцитов до 207–223×10/9/л. Агрегация тромбоцитов с АДФ5 составила 38%. Активность антитромбина III повышена до 134,0 % (норма 71,0–115,0%). Волчаночный антикоагулянт обнаружен не был. Показатель гомоцистеина в пределах нормы – 7.01 мкМоль/л.

На основании критериев достоверного и вероятного АФС (Alarcon–Segovia D. et al, 1992): повторное невынашивание беременности, артериальная симптоматическая гипертензия, кожные проявления в виде сетчатых ливедо, тромбоцитопения, повышенный в 2 раза уровень антител к кардиолипину – пациентке решением консилиума был выставлен диагноз первичного антифосфолипидного синдрома [4].

Проведено исследование полиморфизма генов в свертывающей системе крови. У пациентки выявлена мутация редуктаз метионинсинтетазы (гетерозигота IIeMet(66 a-g). С учетом результатов генетического анализа – полиморфизм генов в свертывающей системе крови – результаты исследования обсуждены совместно с гематологом, трансфузиологом: у пациентки имеет место наследственно обусловленная тромбофилическая предрасположенность в виде мутации гена свертывающей системы крови: мутация фоллатного цикла (гетерозигота IIeMet(66 a-g). С целью вторичной профилактики повторных тромбозов (и как следствие ОНМК), показано сочетание приема антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, назначение препаратов фолиевой кислоты.

16.01.2013 г. пациентка направляется в отделение рентген-хирургии с целю проведения повторной церебральной ангиографии. При исследовании визуализируется псевдоаневризма левой ВСА на цервикальном отделе размерами 4,5×7,0 мм, с последующим стенозированием левой ВСА до 40% (рис. 3), (в сравнении с ангиограммами от 30.10.2012 г. – определялся критический стеноз).

Пациентке проведена транслюминальная баллонная ангиопластика левой внутренней сонной артерии с имплантацией стента «Wallstent» 7,0×30 мм как мероприятие вторичной профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения.

Таким образом, у пациентки диагностирована диссекция левой ВСА, которая по типу механической окклюзии вызвала стенозирование сосуда, что явилось причиной острого нарушения мозгового кровообращения с развитием соответствующей бассейну неврологической симптоматики. Также не исключалась артерио-артериальная эмболия в результате надрыва интимы. В «холодном» периоде ишемического инсульта проведено стентирование частично реканализованного стеноза левой ВСА (вероятнее всего, в результате рассасывания интрамуральной гематомы) как вторичная профилактика механического сдавления сосуда ИМГ, высокого риска артерио-артериальной эмболии из сформировавшейся псевдоаневризмы левой ВСА.

Помимо этого, у пациентки клинически и лабораторно подтвержден первичный антифосфолипидный синдром, выявлена наследственно обусловленная тромбофилическая предрасположенность, что в совокупности является фактором высокого риска развития артериальных и венозных тромбозов, а соответственно, как следствие – развития ишемического поражения головного мозга, миокарда и.т.д. Учитывая вышесказанное, пациентке подобрана программа вторичной профилактики ОНМК:

1. Антиагрегантная терапия (Плавикс 75мг 1 таб/сут в течение 6 месяцев, далее переход на прием Кардиомагнил 75 мг/сут постоянно !!!!! ).
2. Антикоагулянтная терапия на период – 6 месяцев (Варфарин 2,5 мг/сут с возможной коррекцией дозы препарата под контролем МНО. Целевой уровень МНО 2,0–3,0).
3. Прием препаратов фолиевой кислоты (Ангиовит по 1 таб/сут) курсами по 2 месяца 2 раза в год.
4. Контроль, коррекция АД. Прием гипотензивной терапии (Престариум А 5 мг/сут; НифекардXL 30 мг/сут).
5. Курсовой прием антиоксидантной, нейропротективной терапии 2 раза в год.
6. Контроль ТС БЦА, УЗДГ 1 раз в 12 месяцев.

Заключение

В заключение следует отметить, что мы являемся свидетелями качественного прорыва в изучении патогенеза ишемических поражений головного мозга, в том числе инсультов у молодых больных. Открытие феномена спонтанной диссекции цервикальных и церебральных артерий позволило начать разработку кардинально новых технологий консервативного и хирургического лечения инсультов. Более широкое знакомство отечественных неврологов, нейрохирургов, ангиохирургов, рентгенологов с данной патологией позволит осваивать и развивать прогрессивные методы лечения тяжелых неврологических заболеваний. Однако первым шагом на этом пути является своевременная диагностика артериальных диссекций, требующая пересмотра сложившихся диагностических стереотипов. Не менее важен подбор медикаментозной терапии в качестве вторичной профилактики ОНМК у лиц и имеющейся тромбофилической предрасположенностью, что значительно уменьшает риск повторных сосудистых эпизодов, снижает процент инвалидизации и летальности.

Литература

1. Калашникова Л.А. Диссекция артерий, кровоснабжающих мозг, и нарушение мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007; 1: 1: 41–46.
2. Калашникова Л.А. Ишемический инсульт в молодом возрасте: роль антифосфолипидных антител. Ангиология и сосудистая хирургия. 2004; 10: 4: 8.
3. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты. Клин. мед. 1991; 8: 11–7.
4. Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. М.: Медицина, 2003: 16–25.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , ,

Патогенетические аспекты применения низкомолекулярных гепаринов при наличии тромбофилии в рамках вспомогательных репродуктивных технологий

Номер журнала: сентябрь 2014  

М.А. Литневская

Омская государственная медицинская академия, Омск

В статье рассмотрены аспекты применения низкомолекулярных гепаринов у женщин группы риска по тромботическим осложнениям в репродуктивной медицине.
Ключевые слова: генетическая тромбофилия, невынашивание беременности, антифосфолипидный синдром, низкомолекулярные гепарины, бемипарин.

Сведения об авторе:
Литневская М.А. – к.м.н., ОГМА

Pathogenic Aspects of LMWH Administration in Case of Thrombophilia as a Part of Assisted Reproductive Technologies

M.A. Litnevskaya

Omsk State Medicine Academy, Omsk

Paper reviews issues on the use of low-molecular-weight heparins in women of high thrombotic risk in reproductive medicine.
Keywords: inherited thrombophilia, miscarriage, antiphospholipid syndrome, LMWH, bemiparin.

===

Важнейшее значение при желании супружеской пары стать родителями имеет возможность зачатия и способность вынашивания желанной беременности.

Проблема бесплодного брака во всем мире приобрела в настоящее время не только медицинское, но и существенное социально-демографическое значение. По данным ВОЗ, частота бесплодного брака составляет 10–15% от числа супружеских пар и имеется тенденция к росту этого показателя. В отдельных регионах России, по данным ряда эпидемиологических исследований, этот показатель с каждым годом увеличивается и приближается в настоящее время к 20%. В нашей стране эта проблема приобретает особую значимость в связи с прогрессивным снижением рождаемости в последние десятилетия [1–4].

Активное внедрение в клиническую практику программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) делает актуальным повышение эффективности и профиля безопасности данных процедур для здоровья матери и будущего ребенка. Не каждая беременность приводит к материнству и после проведения этой высокотехнологичной методики.

Научные исследования, посвященные изучению физиологии и патологии системы гемостаза, дополнили сведения о механизмах различных видов тромбообразования, выявили ранее неизвестные наследственные дефекты системы гемостаза (тромбофилии) и некоторые иммунные формы тромбозов. По данным литературы, около 30% населения имеют генетические формы тромбофилии. Доказана важная роль этих нарушений в патогенезе различных видов патологии у матери и плода, привычном невынашивании беременности [5–7].

При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) практически отсутствуют ограничения по отбору пациенток в программу ЭКО, несмотря на то, что индукция суперовуляции связана со значительной экзогенной гормональной нагрузкой на организм женщины с возможным развитием тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, как следствие этого, высоким риском тромбоэмболических осложнений [8]. Частота СГЯ при проведении ЭКО варьируется от 15 до 29% в зависимости от используемой схемы стимуляции суперовуляции (легкая степень – до 14%, средняя – до 11%, тяжелая – от 0,2 до 9%). При использовании «чистой схемы» (только человеческим менопаузальным гонадотропином – ЧМГ) частота этого осложнения составляет 15%, комбинированной схемы (антиэстрогенные препараты + ЧМГ) – 19%, при использовании а-Гл частота СГЯ в 1,5–2 выше, чем при применении других схем – 29% [9].

Неоспоримо доказано, что тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при тяжелых формах СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [10]. Описаны тромбозы глубоких вен конечностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Могут поражаться церебральные, позвоночные, подключичные, сонные, бедренные и брыжеечные артерии, аорта [8, 11].

При наличии генетических и приобретенных (антифосфолипидный синдром – АФС) форм тромбофилии могут иметь место субклинические аборты, что маскируется в виде бесплодия неясного генеза. У пациенток с бесплодием неясного генеза и неудачами ЭКО (при исключении всех других возможных причин бесплодия и неудач ЭКО) необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии, поскольку бесплодие в таких случаях может быть обусловлено ранними преэмбрионическими потерями вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки [12, 13].

При возникновении беременности спонтанно, вне проведения процедуры ЭКО, возникает физиологическая активация внутрисосудистого свертывания крови.

При проведении стимуляции овуляции на уровни коагуляционных факторов влияют не столько уровни сывороточных концентраций эстрадиола (которые иногда в 10 раз выше, чем в регулярном физиологическом менструальном цикле), сколько биохимические изменения, развивающиеся после индукции овуляции хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Достоверно известно, что если после стимуляции овуляции ЧМГ концентрация факторов свертывания крови в фазу пролиферации остается в пределах нормативных значений, то после индукции с помощью ХГЧ уровни фибриногена, факторов II, V, VII, VIII и IX, достоверно увеличиваются, хотя при этом уровень сывороточного эстрадиола снижен. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что эстрогены при стимуляции яичников прямо «не ответственны» за биохимические изменения, способствующие развитию СГЯ и гиперкоагуляции. После назначения ХГЧ обнаруживается активация не только коагуляционного каскада, но и фибринолиза, о чем свидетельствуют повышение концентрации плазминогена, снижение уровня ингибитора а2-плазмина и повышение концентрации фибрина/фибриногена (Д-димер). Этот «фибринолитический феномен» развивается спустя несколько дней после проявления «протромботического феномена». Такой отсроченный фибринолитический ответ свидетельствует о развитии так называемого репаративного фибринолиза в рамках компенсированного ДВС-синдрома (внутрисосудистого микротромбообразования) [12]. Следовательно, гормональная стимуляция суперовуляции при проведении программы ЭКО является мощным активирующим фактором запуска процесса патогенетического микротромбообразования в условиях уже имеющегося гиперкоагуляционного сдвига. Наличие недиагностированных процессов активации внутрисосудистого свертывания крови перед проведением программы ЭКО является предрасполагающим фактором развития таких осложнений, как СГЯ, невынашивание беременности, гестоз, плацентарная недостаточность, в патогенезе которых важным звеном является хронический ДВС-синдром [4].

В течение ряда последних лет выявлено существенное количество ранее неизвестных скрытых генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбообразованию и становящихся позитивными при возникновении запускающего фактора (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, синдром липких тромбоцитов, гипергомоцистеинемия и пр.) [14, 15].

К факторам риска венозных тромбозов в акушерской практике относятся: проведение стимуляции суперовуляции в программе ЭКО, сопряженное с гиперэстрогенией, возраст старше 35 лет, кесарево сечение, многочисленные роды, ожирение (масса тела больше 80 кг), иммобилизация и ограничение подвижности, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания сердца, нефропатический синдром и другая экстрагенитальная патология, гестозы, многоплодная беременность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоз глубоких вен в анамнезе или легочная эмболия в связи беременностью, операцией или приемов оральных контрацептивов, АФС, генетические дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбозу, подавление лактации эстрогенами или длительный прием оральных контрацептивов до беременности [16, 17]. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится от 2 до 5 тромботических осложнений [18].

Эффекты тромбофилии, генетически обусловленной, или у женщин с АФС, представляются как дефект имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия [12, 19].

По данным разных авторов, генетические формы тромбофилии среди причин привычной потери беременности составляют 10–30%. Большинство исследований подтверждают, что более 50% беременных после ЭКО сталкивается с проблемой невынашивания, особенно велик риск прерывания беременности в I триместре. Частота самопроизвольных выкидышей в I триместре при беременности, наступившей в результате ЭКО, достигает 21%. По данным работ [12, 20], нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, поэтому важно еще до зачатия проводить профилактику более поздних осложнений. Мутация протромбина G20210A впервые была описана Poort et al. в 1996 г., когда были обследованы 28 больных с семейным анамнезом. Риск возникновения тромбозов при этой мутации возрастает почти в 3 раза. Функциональные исследования в ряде случаев (почти у 87% с мутацией протромбина) выявляют повышенный уровень протромбина (>115%). Согласно данным мультицентрового трайла, проведенного в 9 странах, включавшего 5527 пациентов, была выявлена гетерозиготная форма мутации протромбина G20210A. Недавно были опубликованы данные о частом сочетании мутации гена протромбина и V фактора. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20–25 лет, с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов [21].

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике [22]. Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития, а также тромбозы и тромбоэмболии. Впервые резистентность к активированному протеину С (APC-R), как причина наследственной тромбофилии, была описана в 3 разных семьях Dahlbaeck и соавт. в 1993 г. Следствием этой мутации являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей собой важнейший естественный антикоагулянтный путь. В условиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путем расщепления ограниченного числа пептидных связей как в интактном, так и в активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII факторе (FVIII/FVIlla). АРС-зависимое расщепление FVa стимулируется протеином S и протеолитически модифицированного FV под действием АРС.

По данным J.Meinardi и соавт. (1999), среди 228 носителей мутации риск прерывания в 2 раза выше, чем в группе женщин с невынашиванием, но не носителей мутации, 80% потерь беременности у носителей мутации были в I триместре и до 16 недель [23].

В исследовании S.N.Ваге и соавт. (2000) сообщили, что риск выкидыша и бесплодия в 2,5 раза выше для носителей мутация V Leiden [24]. По данным A.Gerhardt и соавт. (2000), лейденская мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты являются сложным процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромбофилии, в том числе и в случае генетических дефектов свертывания [25]. Уровень ингибитора активатора плазминогена I (PAI-I) у лиц с 4G/4G почти на 25% выше, чем у лиц с 5G/5G. Мутация 4G/4G ассоциируется при этом с повышенным риском тромбозов. Кроме того, следует отметить, что ряд исследователей свидетельствует о высокой корреляции между мутацией 4G/4G и инсулинорезистентностью, которая часто сопровождает, как известно, и синдром поликистозных яичников. Важно подчеркнуть, что высокий уровень PAI-1 (результат полиморфизма гена PAI-1 4G/4G) уже на этапе имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта оказывает свое негативное влияние и способствует неполноценной нидации и недостаточной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, объясняет высокую частоту как ранних выкидышей, так и плацентарных аномалий и гестоза [12, 26]. АФА повышают экспрессию PAI- I и тканевого фактора (ТФ), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, что ведет к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта [12].

В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания PAI-I, тканевого фактора и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов [27, 28]. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагии при инвазии трофобласта. В свою очередь эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов (t-PA и u-РА) и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацелюлярного матрикса в процессе имплантации. Дозированное разрушение матрикса происходит с помощью ферментов, секретируемых эмбрионов. Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы «отодвигаются» посредством контактного ингибирования. Освободившееся место занимает эмбрион. Влияя на синтез PAI-1 и ТФ (повышая их экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Антифосфолипидные антитела напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантанции и ранние эмбрионические стадии. Согласно данным литературы [20], частота гибели эмбриона/плода без лечения у женщин с АФА составляет 80–95%. В литературе имеются данные о том, что АФА обнаруживается в общей популяции с частотой 5–17%; значительно чаще встречаются при привычном невынашивании, заболеваниях органов малого таза, таких как эндометриоз, хронический сальпингоофорит и спаечный процесс, бесплодии неясного генеза, повторных неудачных попытках ЭКО. Предполагается возможная этиологическая роль АФА в генезе бесплодия и привычного выкидыша. АФА могут препятствовать развитию цитотрофобласта в синцитиотрофобласт на ранних сроках беременности [29].

При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, G, А, к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами – b2-гликопротеин-1, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулянтов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию.

Повреждающее действие может осуществляться АФА вследствие изменения адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, нарушения слияния синцития и снижения глубины инвазии трофобласта, а также подавления продукции ХГЧ. Тромботические тенденции усиливаются за счет предоставления матриц для реакций свертывания [4, 26]. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина. Этот процесс нарушается при наличии АФА.

Таким образом, вышеизложенное показывает, что:

1. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (программы ЭКО и ПЭ) прием массивных доз препаратов для стимуляции суперовуляции у пациенток, имеющих мультигенную форму тромбофилии (сочетание циркуляции АФА и генетических дефектов системы гемостаза) может являться причиной тромботических осложнений.
2. При наличии тромбофилии имеет место прерывание беременности на ранней эмбриональной стадии, что связано с влиянием тромбофилии на имплантацию плодного яйца, инвазию трофобласта и плацентацию.
3. При наличии факторов риска, которые возникают при проведении программы ВРТ в процессе стимуляции овуляции, понижается процент преодоления эмбрионического порога при наступлении беременности после ЭКО и повышается риск тромботических осложнений.

При выявлении активации внутрисосудистого свертывания крови базисной является противотромботическая терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Коррекция состояния системы гемостаза препаратами данной группы требует контроля исходного уровня тромбоцитов и динамического контроля этого показателя, с учетом возможного развития гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Бемипарин является НМГ новой генерации. Препарат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Ха-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-Па-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Ха-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-Па-активность – 5–10 МЕ/мг, то есть соотношение анти-Ха/анти-Па-активности составляет 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высока и после подкожного введения достигает 96% [30–32].

В последнее время появились исследования, продемонстрировавшие эффективность бемипарина при ряде акушерских патологий и высокий профиль безопасности в акушерстве для профилактики тромбозов [33]. Известно проспективное исследование [34], в которое были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее репродуктивные неудачи. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В итоге уровень благоприятных репродуктивных исходов в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль проведенной терапии бемипарином.

Учитывая, экзогенную гормональную нагрузку при проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и риск развития СГЯ, а также возможного возникновения тромботических осложнений, угрожающих жизни пациенток, необходим скрининг и контроль системы гемостаза не только для благополучного исхода беременности, но и для безопасности проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО и ПЭ). Это позволит лечащему врачу иметь точку отсчета для начала медикаментозной терапии, определять дозу и кратность вводимого антикоагулянта (бемипарина), осуществлять контроль эффективности при проведении терапии и влиять на реализацию положительного репродуктивного исхода.

Литература

1. Балахонов А.В. Преодоление бесплодия. СПб.: 2000; 256.
2. Богатырева Р.В., Иркина Т.К., Репродуктивное здоровье и планирование семьи: социально-медицинские аспекты. Репродуктивное здоровье (руководство для врачей). К.: 1999; 5–8.
3. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения, перспективы. Пробл. репрод. 1999; 2: 6–9.
4. Очан А.С. Плазмаферез в подготовке женщин с трубно-перитонеальным бесплодием к проведению программы ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) и ПЭ в полость матки. Дис. … канд. мед. наук. М.: 2003.
5. Капанадзе М.Ю. Принципы профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения в группах высокого риска. Акушерства и гинекология. 1999; 2: 26–30.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидный синдромом. Акуш. и гинек. 1999; 2: 13–17.
7. Баркаган З.С. Очерки антитромбической фармакопрофилактики и терапии. М.:. 2000; 143.
8. Mc Gowan B.M., Kay L.A., Perry D.J. Deep vein thrombosis followed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the prothrombin 3′ UTR and factor V Leiden mutations. Am J. Haematol. 2003 Aug; 73 (4): 276–278.
9. Beerendok C.C., Van Dop P.A., Braat D.D., Merkus J.M. Ovarian hyperstimulation syndrom: facts and fallacies. Obstet. Gynecol. Suerv. 1998; 53: 7: 439–449.
10. Kaaja R., Sieberg R., Titinen A. Severe OHSS and deep venous thrombosis. Lancet. 1989; 1213–1215.
11. Nakauchi-Tanaka Т., Sohda S., Someya K. et al. Acquired haemophilia due to factor VIII inhibitors in ovarian hyperstimulation syndrome: case report. Hum. Reprod. 2003; 18: 3: 506–508.
12. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.
13. Foad A., Ariel M., Israel Y., Ami A., Joseph В., Lessing and Michael J. Kupferminc. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Human Reproduction. 2004 February; 19: 2: 368–370.
14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко А.Л. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо. 2000; 343.
15. Grandone E., Colaizzo D., Vergura P., Cappucci F., Vecchione G., Lo Bue A., Cittadini E., Margaglione M. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation. Hum. Reprod. 2004 Aug; 19 (8): 2004 Jun 03. P. 1796–1799.
16. Громыко Г.Л., Зубжицкая Л.Б. Особенности течения и исходы беременностей у женщин с антифосфолипидным синдромом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Екатеринбург. 1999.
17. Mc Coll M.D., Ramsay J.E., Tait R.C. et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Tromb. Haemost. 1997; 78: 1183–1188.
18. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Акуш. и гин. 1999; 2: 37–41.
19. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Материалы VI Российского Форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 29–30.
20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: Russo, 2001; 703.
21. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W., Struve S., Bender H.G., Pillny M., Sandmann W., Zotz R.B. Prothrombin and factor V mutation in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (6): 374–380.
22. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. Российский Вестник акушера-гинеколога. 2004; 4: 3: 11–15.
23. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M., van Pampus EC, Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Risk 0f venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001 Dec; 2 (8): 713–20.
24. Bare S.N., Poka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility. J. Obstet. Gynecol. 2000 May; 40 (2): 186–190.
25. Джамолова Н.Г., Макацария А.Д. Гипергомоцистеинемия и фолатдефицитные состояния. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 69.
26. Пшеничникова Т. Б., Макацария А. Д. Клиническое значение выявления генетической формы тромбофилии и антифосфолипидных антител у женщин с бесплодием, метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников. Материалы 4 Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 454–7.
27. Asherson R.A., Zulman J., Hughes G.R., Pulmonary thromboembolism associated with procainamide induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies. Ann. Rheum. Dis. 1989; 82: 50–52.
28. Merrill J.T., Shen C, Gugnani M., Lahita R.G., Mongey A.B. High prevalence of antiphospholipid antibodies in patients taking procainamide. J. Rheumatol. 1997; 24: 1083–1087.
29. Гатаулина Р.Г., Менжинская И.В., Ванько Л.В., Ежова Л.С., Батов А.Б., Сухих Г.Т. Антифосфолипидные антитела у больных с нарушением репродуктивной функции и доброкачественными образованиями яичников. Материалы IV Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2002; 120–123.
30. Planes A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
31. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
32. Falkon L, Gari M., Saenz-Campos D. et al. Kinetic behaviour of the TFPI and anti-FXa effects, after the injection of a LMWH (RO-11) in healthy subjects. Thromb Haemost. 1995 Apr; 73 (4): 728–9.
33. Gonzalez J.M. Use of bemiparin in pregnancy and puerperium. LAB. FCOS. ROVI S.A. / MEDICAL DPT. 2012; 12.
34. Sharif K.W., Ghunaim S. Management of 273 cases of recurrent implantation failure: results of a combined evidence-based protocol. Reprod Biomed Online. 2010 Sep; 21 (3): 373–80.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Использование бемипарина в акушерстве

Номер журнала: сентябрь 2013  

Н.В. Стуров

РУДН, Москва

В статье приводится обзор исследований и рекомендаций по проведению тромбопрофилактики с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в акушерстве. Рассматриваются вопросы использования бемипарина после операций кесарева сечения, у беременных женщин с анамнезом венозных тромбозов и эмболий, тромбофилиями, антифосфолипидным синдромом, протезированными клапанами сердца, а также при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

Ключевые слова: акушерство, беременность, венозные тромбозы и эмболии, кесарево сечение, тромбофилия, протезированные клапаны сердца, антифосфолипидный синдром, вспомогательные репродуктивные технологии.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Bemiparin in obstetrics

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews clinical researches and guidelines on thrombosis prevention in obstetrics using low-molecular-weight heparins (LMWH) including bemiparin. It discusses bemiparin benefits after cesarean section, in women with history of previous venous thromboembolism, thrombophilias, antiphospholipid syndrome, prosthetic heart valves, as well as in assisted reproductive technologies protocol.

Keywords: obstetrics, pregnancy, venous thromboembolism, cesarean section, thrombophilia, prosthetic heart valves, antiphospholipid syndrome, assisted reproductive technology.

===

Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) остаются одной из ведущих причин материнской смертности в развитых странах, преимущественно за счет ТЭЛА – до 20% в структуре акушерских ВТЭ [1, 2]. Послеродовый период является наиболее опасным в плане развития ассоциированных с беременностью и родами тромбозов, риск которых достигает в среднем 2‰ [3]. При проведении кесарева сечения частота ВТЭ, по разным оценкам, достигает 18 случаев на 1000 операций [4]. Данные клинических исследований позволили выделить, наряду с общехирургическими, большие и малые факторы риска ВТЭ в акушерстве [5–8]:

  • большие факторы (наличие хотя бы одного фактора делает риск ВТЭ выше 3%): иммобилизация; послеродовое кровотечение, потребовавшее хирургическое вмешательство; ВТЭ в анамнезе; преэклампсия с задержкой развития плода; тромбофилия (дефицит антитромбина, мутация гена протромбина G20210A, фактор V Лейдена); системные заболевания (системная красная волчанка, болезни сердца, серповидноклеточная анемия); переливание крови; послеродовая инфекция;
  • малые факторы (наличие хотя бы двух факторов или одного фактора в сочетании с внеплановым кесаревым сечением делает риск ВТЭ выше 3%): индекс массы тела более 30 кг/м2; многоплодная беременность; малое кровотечение в послеродовом периоде, не потребовавшее хирургического вмешательства; курение; задержка развития плода; тромбофилия (дефицит протеина S, дефицит протеина C); преэклампсия.

Наиболее часто ВТЭ развиваются в случаях, если возраст женщины старше 35 лет, имеется ожирение или родоразрешение выполняется путем кесарева сечения (КС) [9].

Использование антикоагулянтов при беременности может спровоцировать осложнения как у беременной женщины, так и у плода, тем не менее, тяжесть последствий тромботических осложнений оправдывает необходимость их назначения. Согласно последним рекомендациям Американского общества специалистов по заболеваниям органов грудной клетки (ACCP), при беременности для тромбопрофилактики следует отдавать предпочтение низкомолекулярным гепаринам (НМГ), а не обычному гепарину [4]. Необходимо воздерживаться от использования непрямых антикоагулянтов при беременности (тератогенность, кровотечения у плода), а также прямых ингибиторов тромбина (типа дабигатрана) и пероральных блокаторов Xa фактора (типа ривароксабана).

В последнее время появилось несколько исследований, продемонстрировавших эффективность бемипарина при ряде акушерских патологий [10].

Фармакологические свойства бемипарина

Бемипарин является НМГ новой генерации. Препарат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ (табл. 1). Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Xa-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-IIa-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Xa-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-IIa-активность – 5–10 МЕ/мг, то есть соотношение анти-Xa/анти-IIa-активности составляет 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высокая и после подкожного введения достигает 96% [11–13].

Профилактика ВТЭ после кесарева сечения

Установлено, что риск развития ВТЭ в раннем послеродовом периоде достоверно более высок у женщин после КС [14]. С точки зрения патофизиологии, это объясняется развитием венозного застоя в области малого таза, особенно если операция длится более 30 мин. [9]. Профилактику ВТЭ с помощью НМГ целесообразно использовать у женщин, перенесших КС по неотложным показаниям, и у тех, кому было произведено плановое КС при наличии факторов риска развития ВТЭ. Продолжительность тромбопрофилактики остается предметом дискуссии, хотя большинство авторов считает, что она должна составлять 7 дней [15]. При проведении терапии не стоит забывать о компрессионных методах профилактики ВТЭ.

В исследовании эффективности бемипарина в качестве средства профилактики ВТЭ после операции КС приняли участие 646 женщин, которых рандомизировали в группы сравнения двух режимов использования препарата: 3500 МЕ подкожно однократно в сутки в течение 5 дней или в той же дозировке в течение 10 дней [16]. Как видно из табл. 2, наиболее распространенными факторами риска ВТЭ были возраст старше 35 лет, избыточная масса/ожирение и курение.

После проведенной операции КС в качестве вновь возникших факторов риска ВТЭ наиболее часто наблюдали анемию (75,4%), артериальную гипертензию (4,9%) и инфекционный процесс (6,4%).

По итогам исследования, наблюдался только один случай венозного тромбоза (ТЭЛА в первый день после КС). Различий в эффективности и переносимости двух режимов дозирования выявлено не было, что позволило сделать заключение о достаточности 5–дневной профилактической терапии бемипарином.

Профилактика тромбозов при тромбофилии и ВТЭ в анамнезе

Известно, что наличие ВТЭ в анамнезе существенно повышает риск развития ВТЭ в послеродовом периоде. У женщин детородного возраста нередко имеются состояния, предрасполагающие к развитию венозных тромбозов, – врожденные тромбофилии. Наибольший риск тромбоза наблюдается при наличии гомозиготного варианта гена фактора V Лейдена и протромбина G20210A. При гетерозиготных вариантах данных генов риск тромбозов выражен в меньшей степени.

Приобретенные тромбофилии изучены меньше, однако известно, что серия повторных положительных тестов на антифосфолипидные антитела говорит о повышенном риске ВТЭ. Большое значение имеет семейный анамнез: вне зависимости от причин ВТЭ у родителей и других близких родственников, риск послеродовых ВТЭ так же более высок. Аналогичные связи установлены для гипергомоцистеинемии.

В рекомендациях АССР касательно тромбофилий и ВТЭ в анамнезе имеются следующие положения [4]:

  • всем женщинам с ВТЭ в анамнезе целесообразно проводить тромбопрофилактику в послеродовом периоде в течение 6 нед. с использованием низких (профилактических) или средних доз НМГ или с помощью непрямых антикоагулянтов под контролем МНО (в пределах 2,0–3,0) (уровень доказательности 2В);
  • женщинам со средним или высоким риском повторных ВТЭ (в том числе одиночные или множественные ВТЭ неакушерской этиологии или эстроген-индуцированные ВТЭ без последующего приема препаратов для тромбопрофилактики в анамнезе) – вероятно, более рационально назначение профилактических или средних доз НМГ в дородовом периоде, что представляется более оправданным, чем рутинное наблюдение (уровень доказательности 2В);
  • беременным женщинам без анамнеза ВТЭ, но имеющим гомозиготный генотип по фактору V Лейдена или ген протромбина 20210A и отягощенный семейный анамнез ВТЭ – вероятно, более рационально назначение профилактических или средних доз НМГ в дородовом периоде с продолжением профилактической терапии в послеродовом периоде в течение 6 нед. (в послеродовом периоде могут быть использованы непрямые антикоагулянты под контролем МНО в пределах 2,0–3,0) (уровень доказательности 2В);
  • беременным женщинам без анамнеза ВТЭ с другими видами тромбофилий и семейным анамнезом ВТЭ – вероятно, целесообразно дородовое наблюдение и послеродовое назначение профилактических или средних доз НМГ, а в случае дефицита протеинов C или S – непрямых антикоагулянтов под контролем МНО в пределах 2,0–3,0) (уровень доказательности 2C);
  • беременным женщинам без анамнеза ВТЭ, гомозиготным по фактору V Лейдена или гену протромбина 20210A и семейным анамнезом ВТЭ – вероятно, целесообразно предродовое наблюдение с продолжением в послеродовом периоде в виде профилактической терапии в течение 6 нед. с использованием профилактических или средних доз НМГ или непрямых антикоагулянтов под контролем МНО в пределах 2,0–3,0 (уровень доказательности 2В).

В наблюдательном клиническом исследовании [17] были изучены осложнения и исходы беременности у 57 женщин, получавших НМГ – бемипарин или тинзапарин – во время беременности по поводу имевшихся в анамнезе тромбофилий, материнского плацентарного синдрома, тромбозов глубоких вен. Использование НМГ в профилактических и лечебных дозах во всех случаях оказалось безопасным и улучшало течение беременности.

Описан опыт использования бемипарина в терапевтической дозе у 13 беременных женщин (у 4 имелись ВТЭ в анамнезе, у 9 – установленный диагноз тромбофилии). Анти-Ха-активность сыворотки измерялась через 4 ч после подкожного введения препарата в каждом триместре, среднее значение составило 0,65–0,9 МЕ/мл. Никаких осложнений ни у новорожденных, ни у родильниц не наблюдалось [18].

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания беременности. При этом заболевании наблюдается избыточная продукция тромбина и развитие множественных тромбозов сосудов плаценты. Для профилактики тромбозов при АФЛ рекомендованы низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) и НФГ [19]. Имеются данные Европейского регистра EUROAPS, показывающие возможность успешного лечения АФС низкими дозами АСК в сочетании с НМГ [20]. В рекомендациях АССР говорится, что при АФЛ возможно использование низких доз АСК (75–100 мг/сут) в сочетании как с НФГ, так и с НМГ (уровень доказательности 1В).

Известны данные сравнительного исследования с участием 141 женщины с анамнезом двух и более подряд невынашиваний беременности в связи с АФЛ, которые были рандомизированы в группы терапии бемипарином 2500 МЕ/сут или АСК в дозе 100 мг/сут. Лечение проводилось с периода до зачатия и до 36 недели гестации. В итоге в группе бемипарина частота рождения живого ребенка составила 86,25%, а в группе АСК – 72,13%. Масса тела новорожденных так же была выше в группе бемипарина. Осложнений со стороны матери и плода в группе бемипарина не наблюдалось [21].

Профилактика ВТЭ при наличии протезированных сердечных клапанов

Беременность повышает риск формирования тромбов, однако при наличии искусственных клапанов привычные средства тромбопрофилактики – непрямые антикоагулянты – использовать нельзя ввиду эмбриотоксичности. НФГ является альтернативным средством тромбопрофилактики, однако его использование требует лабораторного мониторинга и может вести как к повышению частоты тромбозов (при недостаточной дозировке), так и развитию кровотечений при назначении избыточных доз. Предполагается, что НМГ в этом случае более предпочтительны, однако клинических исследований об эффективности и безопасности длительного применения НМГ у беременных недостаточно [22].

На примере далтепарина было показано, что при назначении рекомендованной дозы НМГ достаточный уровень анти-Ха-активности плазмы крови практически не достигается, что может быть связано как с увеличением объема циркулирующей жидкости при беременности, так и с усилением почечной фильтрации [23]. Возможно, НМГ при беременности могут назначаться в более высоких дозах под контролем анти-Ха-активности плазмы, но этот вопрос требует дальнейшего изучения.

В обновленных рекомендациях АССР [4] говорится, что наиболее приемлемо (уровень доказательности 1А) использовать НМГ 2 раза в сутки с мониторингом рекомендованных производителем уровней анти-Ха-активности плазмы или НФГ каждые 12 ч под контролем АЧТВ или уровня плазменной анти-Ха-активности гепарина в пределах 0,35–0,7 ЕД/мл. Возможен вариант применения НМГ или НФГ по предложенной методике до 13 нед. гестации с последующим переходом на непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К), а ближе к ожидаемой дате родов вновь вернуться к НМГ или НФГ.

При крайне высоком риске тромбозов (искусственные клапаны более старых поколений, особенно митральный, отягощенный анамнез по тромбозам) рекомендуется использовать непрямые антикоагулянты в течение всей беременности, а переход на НМГ или НФГ делать перед ожидаемым временем родов (уровень доказательности 2С).

Вспомогательные репродуктивные технологии

Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ассоциируется с повышенным риском ВТЭ, особенно в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников [4]. Поэтому при применении ВРТ, особенно повторных, целесообразно осуществлении тромбопрофилактики.

В проспективное исследование [24] были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее неудачные имплантации. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В итоге уровень удачных повторных имплантаций в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль проведенной терапии бемипарином.

Заключение

Имеющиеся клинические данные говорят об эффективности и высоком профиле безопасности использования НМГ, в т.ч. бемипарина, в акушерстве для профилактики тромбозов. Требуется проведение новых исследований, уточняющих показания к применению и схемы назначения бемипарина беременным женщинам.

Литература

1. James A.H., Tapson V.F., Goldhaber S.Z. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol. 2005 Jul; 193 (1): 216–9.
2. Chang J., Elam-Evans L.D., Berg C.J. et al. Pregnancy-related mortality surveillance–United States, 1991–1999. MMWR Surveill Summ. 2003 Feb 21; 52 (2): 1–8.
3. National Clinical Guideline Centre – Acute and Chronic Conditions (UK). Venous Thromboembolism: Reducing the Risk of Venous Thromboembolism (Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism) in 4. Patients Admitted to Hospital. London: Royal College of Physicians (UK); 2010.
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141 (2 Suppl): e691S–736S.
5. Chan W.S. The ‘ART’ of thrombosis: a review of arterial and venous thrombosis in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Jun; 21 (3): 207–18.
6. Jacobsen A.F., Drolsum A., Klow N.E. et al. Deep vein thrombosis after elective cesarean section. Thromb Res. 2004; 113 (5): 283–8.
7. Lindqvist P., Dahlbäck B., Marŝál K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol. 1999 Oct;94 (4): 595–9.
8. James A.H., Jamison M.G., Brancazio L.R. et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006 May; 194 (5): 1311-5.
9. Marik P.E. Venous thromboembolism in pregnancy. Clin Chest Med. 2010 Dec; 31 (4) :731–40.
10. Gonzalez J.M. Use of bemiparin in pregnancy and puerperium. LAB. FCOS. ROVI S.A. / MEDICAL DPT. 2012; 12.
11. Planès A. Review of bemiparin sodium–a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
12. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003;63(21):2357–77.
13. Falkon L., Garí M., Sáenz-Campos D. et al. Kinetic behaviour of the TFPI and anti-FXa effects, after the injection of a LMWH (RO-11) in healthy subjects. Thromb Haemost. 1995 Apr; 73 (4): 728–9.
14. Tooher R., Gates S., Dowswell T. et al. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12; (5): CD001689.
15. Scottish Intercollegiate Guidelines Netword (SIGN), Prevention and Management of Venous Thromboembolism, A National Clinical Guideline, 2010.
16. Cruz M., Fernández-Alonso A.M., Rodríguez I. et al. Postcesarean thromboprophylaxis with two different regimens of bemiparin. Obstet Gynecol Int. 2011;2011:548327.
17. Santamaria A., Vila J., Marco A. et al. Clinical management using low-molecular-weight heparin (LMWH) in pregnant women with thrombophilia, thromboembolic disease (DVT) or thrombophilia-related maternoplacental syndrome: experience in one center. J Thromb Haemost. 2007; 5 Suppl. 2: P-W-587.
18. Sierra A., Santamaria A., Hernandez L. et al. Monitoring Anti-Xa activity of tinzaparin and bemiparin [low-molecular–weight-heparins(LMWHs)] at therapeutic dosages during pregnancy. Thromb Res. 2011; 127: Suppl. 3: S136.
19. Greer I.A. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? J Thromb Haemost. 2011 Jul; 9 Suppl 1: 302–5.
20. Alijotas-Reig J., Ferrer-Oliveras R. EUROAPS Study Group. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a preliminary first year report. Lupus. 2012 Jun; 21 (7): 766–8.
21. Alalaf S. Bemiparin versus low dose aspirin for management of recurrent early pregnancy losses due to antiphospholipd antibody syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2012 Mar; 285 (3): 641–7.
22. Lee J.H., Park N.H., Keum D.Y. et al. Low molecular weight heparin treatment in pregnant women with a mechanical heart valve prosthesis. J Korean Med Sci. 2007; 22 (2): 258–61.
23. Barbour L.A., Oja J.L., Schultz L.K. A prospective trial that demonstrates that dalteparin requirements increase in pregnancy to maintain therapeutic levels of anticoagulation. Am J Obstet Gynecol. 2004 Sep; 191 (3): 1024–9.
24. Sharif K.W., Ghunaim S. Management of 273 cases of recurrent implantation failure: results of a combined evidence-based protocol. Reprod Biomed Online. 2010 Sep; 21 (3): 373–80.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , , , , , ,

Архив номеров

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2021 Издательский дом "Академиздат"