Полный текст статьи доступен здесь
НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой, Москва
Мелоксикам – преимущественно селективный ингибитор ЦОГ-2, который широко используется во многих странах мира в качестве эффективного и удобного анальгетического средства. Его отличает хорошая переносимость (низкая частота диспепсии и кожных реакций) и относительно низкий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Появление на российском рынке относительно нового генерика мелоксикама – Амелотекса расширяет возможности для контроля острой и хронической боли. Этот препарат доступен в виде различных лекарственных форм: для инъекций, перорального приема и локального применения (гель). Терапевтический потенциал Амелотекса подтверждается серией клинических исследований. В настоящем обзоре рассмотрены основные аспекты применения мелоксикама и его генерика Амелотекса в медицинской практике.
Ключевые слова: мелоксикам, Амелотекс, боль, ревматология.
Сведения об авторе:
Каратеев Андрей Евгеньевич – д.м.н., ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой
A.E. Karateev
V.A.Nasonova Science and Research Center for Rheumatology, Moscow
Meloxicam is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that selectively inhibits mostly COX-2 over COX-1. It is used widely in many countries due to effectiveness and convenience of application. It is characterized with well tolerance (low frequency of dyspepsia, skin reaction) and relatively low risk of serious complications from gastrointestinal tract and cardiovascular system. Appearance of new meloxicam generic called Amelotex at the Russian market expands new possibilities for the control of acute and chronic pain. This drug is available in various dosage forms, including injections, oral administration and topical application (gel). Therapeutic benefits of Amelotex have been confirmed by a series of clinical studies. This paper reviews main aspects of meloxicam and its generic preparation Amelotex usage in medical practice.
Keywords: meloxicam, Amelotex, pain, rheumatology.
===
Основным направлением лечения любого заболевания является целенаправленный патогенетический подход. Он подразумевает четкое представление о механизме развития болезни и точное фармакологическое воздействие на его основные звенья, позволяющее остановить прогрессирование патологического процесса [1]. К сожалению, патогенетическое лечение не всегда приводит к быстрому терапевтическому успеху, поэтому не меньшее значение следует уделять симптоматической терапии, направленной на устранение наиболее неприятных проявлений заболевания, прежде всего, боли [2].
Особое значение рациональная анальгезия имеет при заболеваниях опорно-двигательной системы, таких как остеоартроз (ОА) и боль в нижней части спины (БНЧС). С одной стороны, боль является их основным проявлением; с другой – рациональная патогенетическая терапия этих нозологических форм еще не разработана.
По современным представлениям, хроническую боль следует рассматривать в качестве самостоятельного клинического синдрома, в наибольшей степени определяющего нарушение функции, снижение социального статуса, а во многом и продолжительность жизни пациента. Ведь боль сопровождается серьезными изменениями гомеостаза, которые связаны с реакцией симпатоадреналовой системы: повышением артериального давления, частоты сердечных сокращений и активацией тромбоцитов. В конечном счете, это приводит к существенному повышению риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), способных привести к гибели пациента [2, 3].
Есть веские данные, что потенциально «несмертельные» заболевания – ОА и БНЧС, которые сами по себе не сопровождаются висцеральной патологией, могут, тем не менее, весьма существенно влиять на продолжительность жизни за счет присутствия выраженной хронической боли.
Наглядным примером влияния хронической боли на риск осложнений со стороны ССС является работа I.Haugen и соавт. Ученые в рамках фраменгеймского исследования проанализировали взаимосвязь между ОА суставов кистей, прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), развитием инфаркта миокарда в когорте, состоящей из 1348 человек. Риск развития кардиоваскулярных осложнений у лиц с ОА (n=186) оказался выше более чем в 2 раза – отношение шансов (ОШ) 2,26, но лишь в том случае, когда имелась четкая симптоматика заболевания, т.е. хроническая боль. Наличие лишь рентгенологических признаков ОА кистей (узелки Гибердена) без клинических проявлений, не повышало опасности прогрессирования заболеваний ССС [3].
Аналогичные данные были показаны в работах E.Nüesch и соавт. и M.Tsuboi и соавт., которые изучали риск гибели от кардиоваскулярных причин у больных ОА крупных суставов [4, 5].
Ученые из Австралии K.Zhu и соавт. в течение 5 лет наблюдали группу, состоящую из 1484 пожилых женщин (старше 70 лет), страдающих хронической БНЧС. Среди них 21,7% исходно и 26,9% в конце периода наблюдения испытывали болевые ощущения ежедневно. В этой подгруппе риск гибели от кардиоваскулярных осложнений оказался выше более чем в 2 раза – ОШ 2,13, в сравнении с теми пациентками, у которых боль отмечалась более редко [6].
Следует четко понимать, что пациенты обращаются к врачу в первую очередь за облегчением страданий. Поэтому быстрое и максимально полное купирование основных симптомов является наиболее действенным способом завоевать доверие пациента и добиться его приверженности длительной и сложной патогенетической терапии. И напротив, чрезмерное увлечение диагностическими мероприятиями и «базисными» средствами, в ущерб простым и эффективным методам контроля боли, может вызвать негативное отношение пациента к лечащему врачу и отвратить его от методов классической медицины [1, 2].
Однако добиться уверенного контроля хронической боли не так просто. Например, испанские ученые L.Arboleya и соавт. провели анализ удовлетворенности лечением 897 больных ОА, не менее 6 месяцев получавших анальгетики, наиболее часто – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): диклофенак, ацеклофенак и пироксикам. Почти половина опрошенных – 46%, оказались недовольны действием назначенных лекарств, и лишь 1 из 6 больных считал себя полностью удовлетворенным результатами проведенной терапии [7].
Основная проблема, с которой приходится сталкиваться при назначении анальгетической терапии, определяется сложным, многокомпонентным характером хронической боли. При заболеваниях опорно-двигательного аппарата ее развитие связано с местным воспалением, стойким напряжением мышц, повреждение структур связочного аппарата, нарушениями биомеханики, дисфункцией ноцицептивной системы (периферическая и центральная сенситизация, «истощение» противоболевых влияний и др.) [1, 2, 8, 9]. Поэтому добиться успеха при использовании какого-либо одного средства удается далеко не всегда. Наиболее перспективным здесь является комплексный подход, основанный на комбинированном применении лекарств с различными фармакологическими эффектами.
Однако любая комплексная терапия должна иметь свою основу, и при лечении острой или хронической ноцицептивной боли этой основой является назначение НПВП. Они сочетают в себе анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее действие, что обеспечивают эффективное воздействие на основные симптомы, вызванные заболеваниями опорно-двигательной системы [1, 2].
Главный фармакологический эффект НПВП связан с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ) – 2, который образуется клетками «воспалительного ответа» и отвечает за активный синтез простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли. Однако анальгетическое действие НПВП определяется не только снижением возбудимости периферических болевых рецепторов. Возможно, весьма существенное значение имеет и действие НПВП на центральные механизмы ноцицепции – феномен «центральной сенситизации», который также опосредован гиперпродукцией ПГ («асептическое нейрональное воспаление») и активацией глиальных клеток, возникающих в ответ на стойкое и мощное болевое раздражение структур нервной системы [1,2].
Очевидно, что важная роль процесса воспаления (даже субклинического, как при ОА и БНЧС) в развитии хронической боли, определяет целесообразность применения НПВП. Более того, в этой ситуации, как показывают данные большого числа клинических исследований, НПВП однозначно выигрывают в сравнении с анальгетиками других лекарственных групп – парацетамолом и опиоидами, которые не имеют значимого противовоспалительного эффекта [1, 2].
В настоящее время в России используется девятнадцать разных НПВП, представляющих собой самостоятельные химические субстанции. Общее количество оригинальных препаратов и генериков, созданных на их основе, превышает сотню. Такое разнообразие, к сожалению, достаточно четко показывает, что ни один из современных НПВП не может считаться идеальным (иначе проблемы выбора не было!), и каждый из них, если имеет определенное преимущество в сравнении с другими, наверняка будет иметь и какие-либо недостатки.
Анальгетическое действие всех НПВП, при условии их применения в эффективной терапевтической дозе, практически одинаково. По крайней мере, нет неоспоримых данных, полученных в ходе хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), что какой-либо препарат из этой группы существенно превосходит другие по обезболивающему потенциалу. Зато НПВП очень существенно отличаются по своей безопасности [2].
НПВП образуют две основных группы, в зависимости от селективности по отношению к их главной фармакологической «мишени» (ЦОГ-2): неселективные (н-НПВП) и высокоселективные – т.н. «коксибы». Селективность НПВП позволяет избежать подавления активности биохимического «собрата» ЦОГ-2 – фермента ЦОГ-1, работа которого необходима для поддержания многих жизненных функций – таких, как защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ. Блокада ЦОГ-1, которая характерна для н-НПВП, приводит к значительному повышению риска развития угрожающей жизни патологии ЖКТ: т.н. НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии [2].
Коксибы вызывают осложнения со стороны ЖКТ гораздо реже. Однако избирательная блокада ЦОГ-2 может вызывать дисбаланс синтеза тромбоксана А2 и простациклина, что повышает риск сосудистого тромбоза. У больных с заболеваниями ССС это может приводить к нарастанию риска «кардиоваскулярных катастроф» – инфаркта миокарда и ишемического инсульта [2].
Очевидно, что и н-НПВП, и коксибы могут применяться далеко не у всех больных. «Целевой группой» для первых являются либо пациенты без коморбидной патологии, либо больные с умеренным кардиоваскулярным риском, но без существенных факторов риска НПВП – гастропатии. Однако во многих случаях эти препараты могут быть использованы лишь в комбинации с мощными гастропротекторами (ингибиторами протонной помпы, ИПП). Коксибы наиболее «выигрышно» использовать у относительно молодых пациентов без клинически выраженной патологии ССС, но имеющих факторы риска НПВП-гастропатии и/или диспепсию, и нуждающихся в относительно кратковременном лечении боли (табл. 1).
Среднее положение между н-НПВП и коксибами занимают препараты с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, применение которых ассоциируется с меньшим риском осложнений со стороны ЖКТ, но при этом не приводит к значительному повышению частоты осложнений со стороны ССС. Это «золотая середина», препараты, которые могут использоваться у большинства пациентов.
Такую позицию сегодня занимает умеренно селективный ЦОГ-2 ингибитор мелоксикам. Хотя он появился на фармакологическом рынке почти двадцать лет назад (в 1995 г.), до настоящего времени этот удобный и эффективный препарат активно используется почти во всех странах мира и остается одним из наиболее востребованных представителей группы НПВП.
За два десятилетия мелоксикам прошел серьезную проверку; его терапевтический потенциал изучался при широком круге заболеваний и патологических состояний, начиная от анестезиологической практики и заканчивая хроническими заболеваниями суставов. Большое число клинических исследований однозначно подтвердило, что этот препарат не уступает по своей эффективности «традиционным» НПВП при наиболее распространенных заболеваниях, характеризующихся мышечно-скелетной болью: ОА, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите [10–16].
Следует отметить успешный опыт применения этого препарата при острой люмбалгии, в т.ч. сопровождавшейся радикулопатией. Эта патология является определенной «моделью» для оценки выраженности обезболивающего действия НПВП. При этом мелоксикам применялся в виде различных лекарственных форм – в т.ч. внутримышечно (в/м) и перирадикулярно, что обеспечивало более быстрый и более стойкий анальгетический эффект [17–20].
Но все же главным преимуществом мелоксикама следует считать его хорошую переносимость. Серия масштабных РКИ четко показала значительно меньшее число осложнений со стоны ЖКТ при использовании этого препарата, в сравнении с н-НПВП.
Так, в ходе 4-недельного исследования MELISSA (n=9323) мелоксикам в дозе 7,5 мг сравнивался с диклофенаком в дозе 100 мг/сут. Суммарное число побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании мелоксикама было достоверно меньше – 13,3% против 18,7% на диклофенаке. При этом число эпизодов прекращения терапии из-за осложнений у больных, получавших мелоксикам, было в 2 раза меньше: 3,0% и 6,1% соответственно (р<0,001). Опасные осложнения – клинически выраженные язвы, кровотечения и перфорации на фоне приема мелоксикама отмечались также реже (правда, недостоверно) – 5 и 7 случаев соответственно [21].
РКИ SELECT (n=8656) было проведено по аналогичному дизайну, однако в качестве сравнения использовался пироксикам 20 мг. Это исследование показало достоверное преимущество мелоксикама в отношении риска развития серьезных ЖКТ-осложнений, возникших у 7 и 16 больных соответственно (р<0,05). Так же, как и в MELISSA, диспепсия и связанные с ней эпизоды отмены терапии достоверно чаще отмечалась у больных, получавших препарат сравнения: 10,3% и 3,8% vs. 15,4% и 5,3% соответственно (р<0,001) [22].
В работе D.Yocum и соавт. 774 больных с ОА в течение 3 месяцев получали мелоксикам в дозе 3,75 мг, 7,5 мг, 15 мг, диклофенак 100 мг или плацебо. Результаты исследования показали, что суммарно число осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема мелоксикама было достоверно меньше, чем при использовании диклофенака – 19% и 28% соответственно (р <0,05) [23].
Безопасность мелоксикама была так же подтверждена рядом когортных исследований, таких как работа H.Zeidler и соавт., (2002). В исследовании приняли участие 2155 врачей Германии, наблюдавших 13307 больных ревматологического профиля, в течение от 1 до 3 месяцев получавших мелоксикам в дозе 7,5 мг (65%) или 15 мг (33%). Эффективность и переносимость препарата оценивалась путем анализа данных, предоставленных лечащими врачами в соответствующих анкетах. Хотя большинство больных были старше 60 лет, а 12% имели язвенный анамнез, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ были отмечены у 0,8%, а серьезные ЖКТ-осложнения возникли лишь у 5 больных (4 неосложненных язвы желудка и 1 перфорация) [24].
В 1999 г. P.Schoenfeld и соавт. провели метаанализ 12 РКИ длительностью от 1 до 24 недель, в которых мелоксикам сравнивался с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном у больных ОА, РА и дорсалгией. Было показано, что прием мелоксикама ассоциировался с достоверно меньшим суммарным числом ЖКТ-осложнений: ОШ 0,64, развитием диспепсии – 0,73, симптоматических язв, ЖКК и перфораций – 0,52, а так же риском отмен терапии из-за ЖКТ-осложнений – 0,59 [25].
Более поздний метаанализ G.Singh, включавший данные 28 РКИ (суммарно 24196 больных), также подтверждает положение о большей гастроинтестинальной безопасности мелоксикама в дозе 7,5 мг по сравнению с традиционными НПВП [25]. Так, частота ЖКТ-кровотечений при использовании этой дозы мелоксикама составила лишь 0,03% (при приеме 15 мг – 0,2%), в то время как у получавших диклофенак 100–150 мг/сут – 0,15% [26].
Для оценки влияния мелоксикама на верхние отделы ЖКТ несколько лет назад мы провели ретроспективный анализ развития язв желудка и/или ДПК у ревматологических пациентов, находившихся в 2002–2005 гг. на стационарном лечении в клинике ФГБУ НИИР РАМН. Исследуемые группы составили лица, которым в этот период по различным причинам была проведена эзофагогастродуоденоскопия: 425 больных, получавших мелоксикам, и 2428 больных, получавших диклофенак (рис. 1). Как видно, у пациентов, принимавших мелоксикам, язвы возникли почти в 2 раза реже – в т.ч. у лиц, которые имели такой серьезный фактор риска, как язвенный анамнез [27].
К сожалению, негативное влияние НПВП на ЖКТ не ограничивается только его верхними отделами. Большое клиническое значение имеет «НПВП-энтеропатия», ятрогенное повреждение тонкой кишки, которое сопровождается повышением ее проницаемости и развитием хронического воспаления, связанного с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе. Это осложнение может проявить себя тяжелыми кишечными кровотечениями, перфорацией и стриктурами тонкой кишки; однако наиболее характерным его признаком является субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА) [2, 28, 29]. В последнее время интерес к данной патологии очень велик, поскольку даже при отсутствии угрожающих жизни осложнений НПВП-энтеропатия может оказывать существенное негативное влияние на состояние здоровья пациента. Ведь хроническая ЖДА определяет существенное снижение кислородной емкости крови, уменьшение устойчивости к нагрузкам и, в конечном счете, повышение риска развития кардиоваскулярных катастроф.
Это подтверждает работа G.Sands и соавт., которые провели метаанализ 51 РКИ сравнительной безопасности целекоксиба и н-НПВП (n=50116) для определения взаимосвязи между снижением уровня гемоглобина и системными осложнениями. Оказалось, что наличие анемии резко увеличивало риск развития кардиоваскулярных катастроф. Так, у 932 лиц, у которых развилось клинически выраженное снижение гемоглобина (более 20 г/л), частота инфаркта миокарда составила 0,6%, в то время как у пациентов, не имевших признаков анемии – лишь 0,2%. Аналогично, прогрессирование ИБС было отмечено у 1,2% и 0,3% больных [30].
Развитие НПВП-энтеропатии характерно для н-НПВП. Имеются веские доказательства, что с-НПВП значительно более безопасны в отношении риска развития данной патологии, в сравнении с «традиционными» НПВП [2].
Наиболее точным диагностическим методом, позволяющим выявлять патологию слизистой тощей и подвздошной кишки, возникающую на фоне приема НПВП, является видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ). Именно она использовалась в ходе ряда исследований, в которых проводилось сравнение влияния коксибов и н-НПВП на состояние тонкой кишки [2, 31].
В последнее время появились первые сообщения о сравнительно низкой частоте развития НПВП-энтеропатии при использовании мелоксикама, подтвержденные данными ВКЭ. Например, в ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой было проведена работа, в которой изучалось влияние мелоксикама и диклофенака на состояние тонкой кишки у 15 больных АС. Выбор этой нозологической формы для изучения развития НПВП-энтеропатии был не случаен. Пациенты, страдающие АС, имеют повышенный риск развития патологии тонкой кишки – известна ассоциация между хроническими воспалительными заболеваниями кишки и серонегативными спондилитами. Кроме этого, больные АС весьма привержены терапии НПВП, которые нередко используют длительно и в высоких дозах [32].
Согласно полученным результатам, те или иные изменения слизистой тонкой кишки – наличие воспаления, геморрагий, эрозий или язв, выявлялись с одинаковой частотой на фоне приема мелоксикама 15 мг/сутки или диклофенака 100–200 мг/сутки: 71,4% и 75% соответственно. Однако среднее число эрозий было недостоверно меньшим у получавших мелоксикам: 6,2 + 4,7 и 9,4 + 7,3 соответственно [32].
Наши результаты согласуются с данными, опубликованными японскими учеными Y.Maehata и соавт. в 2012 г. Они провели ВКЭ 29 добровольцам с исходно нормальным состоянием слизистой ТК, которые в течение 2 недель получали мелоксикам 10 мг/сут или целекоксиб 200 мг/сут. Число лиц, у которых после курса НПВП была выявлена какая-либо патология ТК, при использовании мелоксикама оказалось ниже, чем на фоне приема коксиба – 26,7% и 42,9% соответственно [33].
О риске осложнений со стороны ССС в отношении мелоксикама можно сказать, что этот препарат, как минимум, не хуже, чем «традиционные» НПВП. Например, по данным упомянутого выше метаанализа 28 РКИ, проведенного G.Singh, частота инфаркта миокарда при использовании мелоксикама оказалась ниже, чем у диклофенака: 0,09% для дозы 7,5 мг/сут, 0,19% для 15 мг/сут и 0,22% для диклофенака 100–150 мг/сут [26].
Аналогичные данные были получены финскими эпидемиологами исследования A.Helin-Salmivaara А. и соавт. В этом масштабном исследовании (суммарно 33309 больных с инфарктом миокарда, 138949 – контроль), соответствующий уровень риска для принимавших мелоксикам находился на среднем уровне – ОШ 1,25. Это было несколько больше, чем у принимавших напроксен (OШ 1,19), но явно меньше в сравнении с диклофенаком (OШ 1,35) и – особенно, нимесулидом (OШ 1,69) (рис. 2) [34].
Наиболее полный материал по уровню риска развития инфаркта миокарда для отдельных НПВП (в т.ч. мелоксикама) дает исследование C.Varas-Lorenzo и соавт. Это метаанализ 25 популяционных исследований, включающих 18 независимых популяций и примерно ~100 000 эпизодов фатального и нефатального инфаркта. Согласно полученным данным, мелоксикам занимает промежуточную позицию между препаратами с наименьшим риском (таким как напроксен) и другими НПВП; ОШ для мелоксикама составило 1,25. Это существенно меньше, чем ОШ для диклофенака (1,37) и эторикоксиба (1,97) [35].
Следует обратить внимание на еще одно важное преимущество мелоксикама. Этот препарат, в отличие от «традиционных» НПВП, не обладает неблагоприятным взаимодействием с низкими дозами аспирина и не уменьшает антитромбоцитарный потенциал последних. Подтверждением этого факта стало эпидемиологическое исследование G.Singh и соавт., основанное на анализе Калифорнийской базы данных по больным, перенесшим инфаркт миокарда (n=15343). У пациентов, получавших мелоксикам в комбинации с аспирином, риск инфаркта миокарда был значительно ниже, в сравнении с лицами, получавшими этот препарат без аспирина: OШ 0,53 и 1,56, соответственно. В то же время, популярный анальгетик ибупрофен явно ухудшал эффект аспирина. У пациентов, получавших эти препараты вместе, риск инфаркта оказался даже несколько выше, в сравнении с принимавшими только ибупрофен: OШ 1,2 и 1,08 соответственно [36].
Продолжая обсуждение достоинств мелоксикама, нельзя не отметить низкий риск кожных аллергических реакций. Хотя эти осложнения при использовании НПВП возникают достаточно редко (в сравнении с ЖКТ и ССС), тем не менее, в ряде случаев они могут стать серьезной проблемой. Мелоксикам в этом плане достаточно безопасен. Так, по данным американских авторов, за первые два года использования этого препарата в США не было зафиксировано ни одного эпизода синдрома Стивенса–Джонсона или токсического эпидермального некролиза (к примеру, на фоне приема целекоксиба – 47 эпизодов) [37]. Низкая частота кожных реакций при использовании мелоксикама была также отмечена K.Ward и соавт., опубликовавших в 2010 г. методический обзор по данной проблеме [38].
Более того, имеется ряд работ, показавших возможность применения мелоксикама у пациентов, ранее имевших кожные аллергические или бронхоспастические реакции при использовании аспирина или других «традиционных» НПВП [39, 40].
Опасные осложнения со стороны печени также относятся к числу редких побочных эффектов НПВП. Тем не менее, оценка риска гепатотоксических осложнений актуальна для ряда представителей этой лекарственной группы, таких как диклофенак и нимесулид [2]. Например, среди 17289 участников 18-месячного РКИ MEDAL (сравнение эторикоксиба и диклофенака), получавших диклофенак, 3-кратное повышение АЛТ было отмечено у 3,1%, а 10-кратное – у 0,5% пациентов [41]. Хотя при этом не было зафиксировано ни одного эпизода развития печеночной недостаточности или желтухи, столь явная отрицательная динамика биохимических показателей вызывает беспокойство и является причиной прерывания терапии.
Для мелоксикама подобные проблемы совершенно не свойственны. В медицинской литературе отмечены лишь единичные случаи клинически выраженных осложнений со стороны печени или существенного бессимптомного повышения трансаминаз на фоне лечения этим препаратом [42, 43].
Есть масштабное популяционное исследование, в котором изучалась сравнительная гепатотоксичность различных НПВП. Это работа итальянских авторов G.Traversa и соавт., оценивших частоту осложнений со стороны печени у 397537 больных, получавших НПВП в 1997–2001 гг. Согласно полученным данным, мелоксикам демонстрировал наилучшую переносимость. Частота гепатотоксических реакций при его использовании составила 23,6 эпизода на 100000 пациентов/лет. Аналогичный показатель для нимесулида, диклофенака и ибупрофена составил 35,2; 39,2 и 44,6, т.е. оказался существенно выше [44].
Однако оценка преимущества того или иного препарата зависит не только от данных клинических исследований, подтверждающих его терапевтический потенциал и хорошую переносимость. Едва ли не большее значение имеет репутация лекарства, которая приобретается с годами его широкого и успешного применения в реальной клинической практике. Несомненно, что у мелоксикама такая репутация есть: он хорошо известен врачам всего мира, они часто назначают его, доверяют ему и в целом вполне удовлетворены результатами его использования. Именно отличная репутация оригинального мелоксикама стала причиной появления его многочисленных генериков. Данный процесс отражает интерес потребителей (пациентов и врачей) к расширению возможностей использования этого препарата, в т.ч. за счет его большей финансовой доступности.
Одним из относительно новых и весьма удачных «мелоксикамов» на российской рынке является АмелотексR. Этот препарат прошел серьезную проверку в ходе ряда открытых клинических исследований, причем его основной точкой приложения стало купирование выраженной боли, связанной с заболеваниями опорно-двигательного аппарата [45, 46].
Так, имеется ряд исследований, в которых АмелотексR с успехом использовался для лечения люмбалгии, причем основным методом его применения была т.н. «ступенчатая терапия» – начало с парентерального (в/м) введения в течение первых 5 дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием. При этом АмелотексR обычно назначали в сочетании с комплексным препаратом витаминов группы В (КомплигамВR)– весьма популярным в нашей стране средством для комбинированной терапии различных видов боли в области спины [47–49].
Одной из наиболее интересных работ, демонстрирующих возможности Амелотекса, стало исследование В.А.Широкова и др. Ученые использовали оригинальную методику применения НПВП – локальные инъекции в «триггерные» точки, являющиеся характерным проявлением миофасциального болевого синдрома. 62 пациента, ставших участниками исследования, составили три исследуемые группы. В первой пациенты получали оригинальный мелоксикам (мовалис) в виде инъекций в «триггерные» точки в течение 3-х дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием, во второй – мовалис в/м в течение трех дней с дальнейшим переходом на пероральный прием, в третьей лечение соответствовало схеме первой группы, но при этом был использован Амелотекс. Согласно полученным данным, генерик нисколько не уступал оригинальному препарату по скорости и выраженности обезболивающего действия. Так, через сутки после инъекции средняя выраженность боли (см ВАШ) снизилась в первой группе с 5,6 до 4,2, во второй – с 5,2 до 4,6, в третьей – с 5,9 до 5; через 7 дней выраженность боли составила 2, 2 и 2,8 см соответственно (разница недостоверна). Переносимость Амелотекса также не отличалась от оригинального препарата: во всех группах она была очень хорошей [50].
Говоря о достоинствах нового генерика мелоксикама, нельзя не отметить появление новой безрецептурной лекарственной формы этого препарата – геля для накожного нанесения. Вообще, в последние годы интерес к локальным формам НПВП заметно возрос. Пристальное внимание медицинской общественности к проблеме осложнений, связанных с использованием этой лекарственной группы, определяет необходимость поиск подходов к их более безопасному использованию. Очевидно, что у существенного контингента больных с тяжелой коморбидной патологией (например, у лиц с ИБС, перенесших кардиоваскулярные катастрофы) системное назначение НПВП может представлять серьезную и вполне реальную угрозу жизни. Единственным методом безопасного применения НПВП у этих пациентов может считаться только использование локальных форм.
В последние годы были опубликованы несколько масштабных работ, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость локальных форм НПВП. Так, в 2010 г. были представлены данные метаанализа Cochrane, в котором определялись терапевтические возможности этого средства для купирования острой боли, связанной с мышечно-скелетной патологией. Его авторы – T.Massey и соавт., изучили результаты 47 РКИ, в которых участвовали 3455 больных, получавших НПВП в виде мази, геля или спрея, или плацебо, в течение 6–14 дней. Эта терапия оказалась эффективной в большинстве случаев. При этом число больных, которых было необходимо «пролечить» для наблюдения случая облегчения страданий как минимум на 50% (индекс NNT – «numbers needed to treat») составил в среднем 4,5. Основным осложнением были умеренно выраженные местные кожные реакции, но в целом их частота не отличалось от частоты осложнений, отмеченных в группах плацебо. Системные побочные эффекты отмечались крайне редко [51].
Следует отметить, что молекула мелоксикама представляет большой интерес как основа для локальных обезболивающих средств. Относительно крупные размеры и устойчивость в биологических средах позволяет мелоксикаму задерживаться в мягких тканях на достаточно долгий срок, обеспечивая длительное действие; этому же способствует более продолжительный, чем у многих других НПВП, период полувыведения этого препарата. В настоящее время разработаны методы эффективного чрескожного транспорта мелоксикама с использованием современных трансдермальных фармакологических систем. Лабораторные данные четко подтверждают эффективность мелоксикама в виде этой лекарственной формы [52–54].
Появление препарата Амелотекс-гельR существенно расширяет возможности анальгетической терапии. Очевидно, что для доктора, привыкшего работать с данным препаратом как в виде инъекционной, так и пероральной формы, будет удобно использовать его локальную форму. Показаниями к назначению этого препарата в виде геля будет умеренная боль (когда можно рассчитывать на ее контроль с помощью только локальной формы), для «усиления» системной терапии или в тех случаях, когда системное назначение Амелотекса невозможно из-за наличия жестких противопоказаний к назначению НПВП.
Итак, мелоксикам (АмелотексR) – «золотая середина» в длинном перечне НПВП, используемых в современной клинической практике. Данное положение сегодня представляется очень важным (табл. 2). Мы не может утверждать, что этот препарат совершенно лишен побочных эффектов, собственно, как и любой другой препарат из группы НПВП. Однако его отличает удобство использования (однократный прием), низкая частота диспепсии и кожных реакций, а также относительно небольшой риск развития серьезных осложнений со стороны пищеварительной и кардиоваскулярной системы. Эти качества позволяют говорить о мелоксикаме как о весьма удачном средстве контроля острой и хронической боли, которое подходит для лечения большинства больных.
1. Боль (практическое руководство для врачей) / Под ред. Н.Н.Яхно, М.Л.Кукушкина. М.: Издательство РАМН, 2012; 512.
2. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Филатова Е.Г., Мороз Е.В., Тюрин В.П., Насонов Е.Л. Обезболивающие препараты в терапевтической практике. М.: ООО ИМА-ПРЕСС, 2013; 134. УДК 616.1/.4-085.214.
3. Haugen I., Ramachandran V., Misra D. et al. Hand osteoarthritis in relation to mortality and incidence of cardiovascular disease: data from the Framingham Heart Study. Ann Rheum Dis. 2013 Sep 18. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203789. [Epub ahead of print].
4. Nüesch E., Dieppe P., Reichenbach S., et al. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ. 2011; 342:d1165. doi: 10.1136/bmj.d1165.
5. Tsuboi M., Hasegawa Y., Matsuyama Y., et al. Do musculoskeletal degenerative diseases affect mortality and cause of death after 10 years in Japan? J Bone Miner Metab. 2011; 29 (2): 217–223.
6. Zhu K., Devine A., Dick I., Prince R. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly women. Spine. 2007; 32 (18): 2012–2018.
7. Arboleya L., de la Figuera E., Soledad García M., Aragón B. Management pattern for patients with osteoarthritis treated with traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs in Spain prior to introduction of Coxibs. Curr Med Res Opin. 2003; 19 (4): 278–287.
8. McDougall J., Linton P. Neurophysiology of Arthritis Pain. Curr Pain Headache Rep. 2012 Sep 29. [Epub ahead of print].
9. Schaible H. Mechanisms of chronic pain in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14 (6): 549–556.
10. Цветкова Е.С. Мовалис при остеоартрозе. Тер. Архив. 1999; 11: 48–50.
11. Коган К.М., Золотарева Г.Д., Шмидт Е.И. Опыт применения мовалиса у больных остеоартритом в клиниках Москвы. Тер. архив. 1999; 11: 52–54.
12. Шостак Н.А., Аксенова А.В., Шеметов Д.А., Аринина Е.Е. Опыт применения мовалиса при синдроме болей в нижней части спины (LBP). Тер. архив. 1999; 11: 50–52.
13. Thompson J., Sharpe P., Kiani S., Owen-Smith O. Effect of meloxicam on postoperative pain after abdominal hysterectomy. Br J Anaesth. 2000; 84 (2): 151–154.
14. Furst D., Kolba K., Fleischmann R., et al. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac. J Rheumatol. 2002; 29 (3): 436–446.
15. Combe B., Vélicitat P., Garzón N., Bluhmki E. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res. 2001 Mar; 50: Suppl 1: S10-6.
16. Dougados M., Gueguen A., Nakache J., et al. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non-steroidal anti-inflammatory drug trial. Rheumatology (Oxford). 1999; 38 (3): 235–244.
17. Dreiser R., Le Parc J., Vélicitat P., Lleu P. Oral meloxicam is effective in acute sciatica: two randomised, double-blind trials versus placebo or diclofenac. Inflamm Res. 2001; 50: Suppl 1: 17–23.
18. Bosch H., Sigmund R., Hettich M. Efficacy and tolerability of intramuscular and oral meloxicam in patients with acute lumbago: a comparison with intramuscular and oral piroxicam. Curr Med Res Opin. 1997; 14 (1): 29–38.
19. Auvinet B., Ziller R., Appelboom T., Velicitat P. Comparison of the onset and intensity of action of intramuscular meloxicam and oral meloxicam in patients with acute sciatica. Clin Ther. 1995 Nov-Dec; 17 (6): 1078–98.
20. Borghi B., Aurini L., White P.F. et al. Long-lasting beneficial effects of periradicular injection of meloxicam for treating chronic low back pain and sciatica. Minerva Anestesiol. 2013 Apr; 79 (4): 370–8. Epub 2013 Jan 10.
21. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumat. 1998; 37: 1142–1147.
22. Dequerker J., Hawkey C., Kahan A., et al.. Improvement in gastrointestinal tolerability of selective cyclooxyenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large Scale Evaluation of COX inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol. 1998; 37: 946–951.
23. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med. 2000; 160: 2947–2954.
24. Zeidler H., Kaltwasser J., Leonard J., et al. Prescription and tolerability of meloxicam in day-to-day practice. Postmarketing observational cohort study of 13.307 patients in Germany. J. Clin. Rheumatol. 2002; 8: 305–315.
25. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am. J. Med. 1999; 107: 48–54.
26. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med. 2004; 117: 100–106.
27. Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема мелоксикама в реальной клинической практике. Научно-практ. ревматол. 2006; 16: 28–33.
28. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. Архив. 2003; 5: 74–78.
29. Davies N., Saleh J., Skjodt N. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. J Pharm Pharm Sci. 2000; 3: 137–155.
30. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database. Open Rheumatol J. 2012; 6: 44–49.
31. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5 (9): 1040–1045.
32. Каратеев А.Е., Бочкова А.Г., Румянцева О.А., Тюхова Е.Ю., Насонов Е.Л. Применение капсульной эндоскопии для оценки влияния мелоксикама и диклофенака на слизистую оболочку тонкой кишки у больных с анкилозирующим спондилитом: первый опыт. НПР. 2011; 4: 31–35.
33. Maehata Y., Esaki M., Morishita T. et al. Small bowel injury induced by selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a prospective, double-blind, randomized clinical trial comparing celecoxib and meloxicam. J Gastroenterol. 2012; 47 (4): 387–393.
34. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J. 2006; 27 (14): 1657–663.
35. Varas-Lorenzo С., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2013; 22: 559–570.
36. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (OP0024 abst).
37. La Grenade L., Lee L., Weaver J. et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2 inhibitors. Drug Saf. 2005; 28 (10): 917–24.
38. Ward K., Archambault R., Mersfelder T. Severe adverse skin reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs: A review of the literature. Am J Health Syst Pharm. 2010; 67 (3): 206–213.
39. Senna G., Bilò M., Antonicelli L. et al. Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2004; 36 (6): 215–218.
40. Göksel O., Aydin O., Misirligil Z. et al. Safety of meloxicam in patients with aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria and angioedema. J Dermatol. 2010; 37 (11): 973–979.
41. Laine L., Goldkind L., Curtis S. et al. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am J Gastroenterol. 2009; 104 (2): 356–362.
42. Raber A., Heras J., Costa J., et al. Incidence of spontaneous notifications of adverse reactions with aceclofenac, meloxicam, and rofecoxib during the first year after marketing in the United Kingdom. Ther Clin Risk Manag. 2007; 3 (2): 225–230.
43. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3 (5): 489–498.
44. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003, 327: 18–22.
45. Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Амелотекса при заболеваниях опорно–двигательного аппарата. РМЖ. 2010; 9: 536–540.
46. Елисеев М.С., Владимиров С.А. Применение мелоксикама (АмелотексR) у больных пирофосфатной артропатией. Современная ревматология. 2011; 3: 34–38.
47. Логинова Г.В. Клиническая эффективность применения препаратов АмелотексR и КомплигамВ® при вертеброгенной люмбоишалгии. Трудный пациент. 2010; 8 (3): 35–38.
48. Агеносова О.П. Изучение эффективности комбинированной терапии препаратами Амелотекс и КомплигамВ в лечении болевого синдрома при дорсопатии пояснично–крестцового отдела позвоночника в разных возрастных группах. РМЖ. 2011; 19: 1204–1207.
49. Бочарова Т.Ю. Эффективность мелоксикама (Амелотекса) 15 мг/сутки и комплексных витаминов группы В (Комплигам В) 2 мл в нижении боли и ограничении функции у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника и остеоартрозом суставов. Современная ревматология. 2011; 1: 84.
50. Широков В.А., Потатурко А.В., Гончаренко И.М. Безопасность и эффективность введения препарата Амелотекс® в триггерные зоны при нижнепоясничном болевом синдроме. Эффективная фармакотерапия. 2013, 47 (5): 32–36.
51. Massey T., Derry S., Moore R., McQuay H. Topical NSAIDs for acute pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 6: CD007402.
52. Gupta S.K., Bansal P., Bhardwaj R.K., Jaiswal J., Velpandian T. Comparison of analgesic and anti-inflammatory activity of meloxicam gel with diclofenac and piroxicam gels in animal models: pharmacokinetic parameters after topical application. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2002 Mar-Apr; 15 (2): 105–11.
53. Jantharaprapap R., Stagni G. Effects of penetration enhancers on in vitro permeability of meloxicam gels. Int J Pharm. 2007 Oct 1; 343 (1–2): 26–33.
54. Bachhav Y.G., Patravale V.B. Formulation of meloxicam gel for topical application: In vitro and in vivo evaluation. Acta Pharm. 2010 Jun; 60 (2): 153–63.
ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва
Представлены данные о патогенезе и клинике остеоартроза (ОА), в основе которого лежат как воспалительные процессы, так и механизм дегенерации тканей суставов. Представлена характеристика синовита при ОА, полученная с помощью ультразвукового исследования. Описана терапия ОА коленного сустава в фазе обострения амелотексом и комплигамом В. Получены хорошие клинические результаты в виде уменьшения боли и припухлости сустава, увеличения объема движений, при хорошей переносимости препаратов.
Ключевые слова: артроз, артрит, остеоартроз, остеоартрит, синовит, амелотекс, комплигам В.
Сведения об авторе:
Хитров Николай Аркадьевич – д.м.н., заведующий ревматологическим отделением ФГУ ЦКБ с поликлиникой УДП РФ
N.A. Khitrov
Federal State Institution «Central Hospital with Policlinics» of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow
The paper presents data on pathogenesis and clinical symptoms of osteoarthritis (OA), which resulted basically from inflammatory and degeneration of joint tissues. It presents characteristics of OA-associated sinovitis gained by ultrasound. The treatment for knee OA in acute phase using Amelotex and Compligam B has been described. Results obtained revealed effectiveness of these drugs, including pain relief, reduction in joint swelling, increase in the range of motion, and proper tolerability.
Keywords: arthrosis, arthritis, osteoarthritis, sinovitis, Amelotex, Compligam B.
===
«Малое количество тем могут вызвать такие сонливость и отчаяние, как конференция, посвященная обсуждению проблемы остеоартрита. Область настолько бесплодна? Результат – минимальный…»
J. K. Spender
«Как корабль назовешь, так он и поплывет»
поговорка
Остеоартроз (ОА) (или остеоартрит как называется данное страдание в англоязычной литературе) длительное время считался «золушкой в ревматологии». ОА не уделялось должного внимания как в частных этиопатогенетических механизмах развития данного страдания, так и в общемедицинских воззрениях на данную болезнь. Недопонимание многих существенных моментов ОА сказывалось в частности на том, что в настоящее время в России одна и та же болезнь называется то остеоартрозом, то остеоартритом.
Но высокая частота заболевания и плохие результаты прогнозов в плане качества жизни и трудовой профпригодности больного ОА заставили обратить внимание врачей в целом, и ревматологов в частности, на данное заболевание. «Никакая другая болезнь так не затрудняет ходьбу, подъем по лестнице и другие движения, выполняемые нижними конечностями, как ОА. Пациенты с ОА тратят больше времени и сил на выполнение своих ежедневных обязанностей, у них меньше времени остается на отдых. Они очень зависимы от своих родственников и близких, и им требуется больше денег на медицинскую помощь и поддержание здоровья, чем людям того же пола и возраста из общей популяции» – писали E. Yelin и L.F. Callahan в 1995 г.
Еще в 1911 г. T. Muller предложил выделить группу заболеваний суставов дегенеративно-дистрофической природы как «arthrosis deformans», где ОА отводилось ведущее место. На сегодняшний день ОА является одним из самых частых суставных заболеваний и приводит к значительным материальным затратам на лечебно-реабилитационные мероприятия и, в конечном итоге, во многом определяющим качество жизни прежде всего пожилых людей, у которых ОА встречается наиболее часто. ОА сыграл не малую роль в том, что Всемирная Организация Здравоохранения посвятила первую декаду нового тысячелетия (2000–2010 гг.) изучению заболеваний костно-суставной системы.
На протяжении всей истории медицины в названия болезней закладывалась топическая принадлежность, особенности патогенеза данного заболевания (воспалительный, сосудисто-трофический характер и т.п.), например: пиелонефрит, инфаркт миокарда, цирроз печени и т.д. «Правильность» названия болезни помогала врачу разработать верный путь лечения больного с данной нозологией: посоветовать нужный режим, рекомендации по питанию; выбрать тактику медикаментозной терапии: противовоспалительной, сосудистой, метаболической и т.д. Само название болезни часто «узаконивала» для врача (и для пациента тоже) правильность или неверность выбранной тактики лечения, повышала комплаенс – сотрудничество в лечении между врачом и пациентом.
По мере развития научных знаний о сущности патогенетических процессов рождаются новые, не известные ранее, нозологические формы и новые названия старых болезней. Данный процесс никогда не будет завершен, и по мере развития медицинских представлений о сути болезни, будут пересматриваться их названия.
ОА традиционно определялся как «хроническое прогрессирующее невоспалительное заболевание суставов, неизвестной этиологии, характеризующееся дегенерацией суставного хряща и структурными изменениями субхондральной кости, а также явно или скрыто протекающим умеренно выраженным синовитом» [1]. В последние годы произошел коперниковский поворот в воззрениях на ОА. Ранее заболевание расценивалось как стигма старения организма в целом и сопутствующей этому процессу дегенерации суставных структур в частности. В настоящее время ОА воспринимается как агрессивный катаболизм суставного хряща, на фоне протекающего воспаления в суставе, требующий активного противовоспалительного и хондропротективного лечения [2–4].
Сегодня за ОА принимается гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [5]. Вторичные воспалительные процессы и, прежде всего, синовит, сопровождают течение ОА, играют значительную роль, как в формировании клиники болезни, так и в дальнейшей деструкции суставных структур [5, 6].
В данном определении примечательно несколько моментов. Во-первых, ОА расценивается как группа нескольких заболеваний. Наверняка, в недалеком будущем из ОА отдельно выделятся полиостеоартроз межфаланговых суставов кистей, передающийся по наследству в основном по женской линии; гонартроз, часто возникающий в менопаузу у женщин и связанный с возникающей в этот момент эстрогенной недостаточностью; различные вторичные, прежде всего посттравматические артрозы, и многие другие формы ОА.
Во-вторых, до конца не ясно, что является первичным эпицентром поражения при ОА – гиалиновый хрящ или субхондральная кость. Суставной хрящ не имеет ни кровеносных сосудов, ни нервных окончаний и неясно, как протекает иннервация хряща и, особенно, его трофика: из синовиальной жидкости или из субхондральной кости? Поэтому не исключено, что первичным субстратом поражения в суставе при ОА является подлежащая под гиалиновым хрящом кость, а суставной хрящ страдает вторично, так как недополучает адекватного питания из подхрящевого отдела кости.
Все больше и больше уделяется внимание суставу не как совокупности костных суставных поверхностей, хрящевых структур, синовиальной жидкости, суставной капсулы и параартикулярного аппарата, а как единому органу с присущими ему едиными нейротрофическими, метаболическими, иммунными и функциональными составляющими.
Морфологические изменения при ОА отмечаются во всех суставных структурах, прежде всего в гиалиновом хряще в виде истончения, потери эластичности, разволокнения. На рис. 1 показан нормальный гиалиновый хрящ надмыщелка бедренной кости (отмеченный стрелкой) при ультразвуковом исследовании (УЗИ): он эхопрозрачный, гомогенный, структурный, равномерной толщины. На рис. 2 данный хрящ при ОА, также отмеченный стрелкой, изменен: он неравномерно отечен, неоднороден, тускл, гипоэхогенен, с неоднородными включениями.
Изменения при ОА отмечаются в интра- и параартикулярных связках, сухожилиях в виде лигаментитов, теносиновитов, энтезитов; в виде гипо- и атрофий параартикулярных мышц; бурситов околосуставных сумок; в субхондральной костной ткани в виде остеосклероза, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, формирования краевых остеофитов, хорошо видимых при рентгенологическом исследовании и УЗИ суставов.
При УЗИ коленного сустава на рис. 3 показано заострение костных краевых суставных поверхностей тибиофеморального сустава с формированием мелких остеофитов при ОА в начальной стадии. На рис. 4 показаны грубые костные остеофиты (показанные стрелками) при далеко зашедших стадиях ОА коленного сустава.
В третьих, параартикулярные мышечные структуры страдают как от реактивного воспаления, развивающегося в суставах, так и от нарушения кинематических функций больного сустава. При этом мышечный аппарат берет на себя повышенную механическую нагрузку, которая, в конечном итоге, приводит к дистрофическим и гипотрофическим процессам в мышцах.
В четвертых, до конца не выяснена роль нервного внутрисуставного и параартикулярного аппарата. При ОА страдают структуры неиннервированного хряща, высокоиннервированные компоненты сустава в виде прилегающей к суставу надкостницы и многие другие. Многообразный характер боли при ОА позволяет заподозрить значимую роль нервной системы как в поддержании воспаления и дегенерации суставных тканей, так и важный момент ее в формировании болевого синдрома.
В пятых, в последних определениях ОА все больше и больше размываются понятия об основных механизмах, ведущих к поражению суставных тканей – дегенеративно-дистрофических процессах или воспалительном синовите, который, в конечном итоге, определил в англоязычной литературе название болезни как остеоартрит. Значение синовита при ОА подлежит дальнейшему изучению. Синовит при ОА усиливает деструкцию суставных структур. Активизирующиеся при синовите различные медиаторы воспаления: цитокины, интерлейкины, фактор некроза опухоли, простагландины, металлопротеиназы, супероксидные радикалы, оксид азота и многие другие пагубно, деструктивно влияют на различные суставные структуры и, прежде всего, на гиалиновый хрящ, усиливая в них катаболические – разрушительные процессы [7, 8]. Главная трагедия синовита при ОА состоит в его деструктивном действии на хрящ за счет активации литических ферментов на фоне активации фагоцитарных, воспалительных, иммунных и ферментноклеточных реакций, которые усиливают катаболические процессы в структурах сустава.
Обострение ОА характеризуется усилением вторичного синовита сустава, когда увеличивается боль, припухлость сустава из-за скопления в его полости воспалительной жидкости, ухудшения подвижности в нем. Воспалительная жидкость и воспаленная утолщенная синовиальная оболочка, выстилающая полость суставной капсулы при синовите, хорошо видна при УЗИ коленного сустава (рис. 5). Длинными стрелками указаны утолщения синовиальной оболочки в верхнем завороте коленного сустава, хорошо визуализируемые на фоне гиперпродукции анэхогенной гомогенной синовиальной жидкости – короткие стрелки.
Синовит при ОА занимает значимое место не только в патогенезе болезни, но и в клинической картине заболевания, резко усугубляя страдания, и заставляя больного обращаться за врачебной помощью. Клиника ОА во многом определяется болевым синдромом, который многогранен при ОА.
Боль при ОА носит неоднородный характер. В целом для ОА характерен механический ритм болей – возникновение боли под влиянием физической нагрузки и стихание ее за период отдыха, что связано со снижением амортизационных способностей хряща и подхрящевых костных структур к нагрузкам.
Возможны ночные боли, связанные с венозным стазом и повышением кровяного внутрикостного давления в спонгиозной подхрящевой части кости. Нередко боли в пораженных суставах усиливаются под влиянием неблагоприятных метеорологических условий – высокого атмосферного давления, низкой температуры, повышения влажности, которые могут воздействовать на интраартикулярные рецепторы.
Кратковременная «стартовая боль» возникает при первых движениях после покоя и вскоре проходит на фоне двигательной активности. Стартовые боли обусловлены трением суставных поверхностей, на которых оседает детрит – продукт разрушения хрящевой ткани. После нескольких движений в суставе детрит выталкивается в завороты суставной сумки и боли прекращаются.
Возможна так называемая «блокада сустава» – быстро развивающийся резко выраженный болевой синдром вследствие ущемления «суставной мыши» – костного или хрящевого фрагмента между суставными поверхностями. При этом боль лишает больного возможности выполнять малейшие движения в данном суставе. Блокаде коленного сустава часто способствует параллельно развивающаяся при ОА дегенеративная менископатия.
Боли при движении, «стартовая» боль и «блокада сустава» объясняются нарушениями кинематики сустава, поэтому в покое данная болезненность, как правило, уменьшается. ОА – первично хроническое заболевание. Человек, у которого возник ОА, обречен страдать им навсегда, и сталкивается с суставной болью на протяжении всей своей оставшейся жизни. В данных случаях боль носит охранительный характер и, как «сторожевой пес здоровья», определяет лечебный щадящий двигательный режим для больного, является своего рода индикатором адекватности физической нагрузки на суставы.
Иной механизм боли формируется при синовите. При синовите появляется постоянная боль, связанная с длительной сенситизацией ноцицепторов в процессе воспаления и мало связанная с механическими нагрузками на сустав. Данную боль, которой сопутствуют утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры, можно трактовать как хроническую, которая в сочетании с вегетативными, психологическими и эмоциональными факторами теряет приспособительное биологическое значение.
Синовит при ОА характеризуется повышенным образованием провоспалительных цитокинов, простагландинов, фактора некроза опухоли, лизосомальных и других ферментов, которые не только поддерживают воспаление в суставе, но и усиливают катаболические процессы в хрящевой и субхондральной костной ткани сустава. Сложная связь взаимодействий цитокинов, ферментов, свободных радикалов и продуктов распада матрикса приводит к уменьшению содержания протеогликанов в матриксе хряща (молекулярный уровень), нарушению архитектоники хряща (макромолекулярный уровень), появлению микротрещин (микроскопический уровень) и истончению и надрывам хряща (макроскопический уровень).
Синовит побуждает врача (и больного) к проведению противовоспалительного лечения, которое на сегодняшний момент сохраняется краеугольным камнем в курации данной болезни, несмотря на активное внедрение хондропротективной терапии. Противовоспалительная терапия не только снимает тягостный для пациента симптом суставной боли, но и устраняет другие симптомы воспаления при ОА: припухлость, гипертермию сустава, улучшает его функцию. Более важный смысл противовоспалительной терапии при ОА заключается в ингибиции провоспалительных цитокинов и, за счет этого, уменьшения катаболических процессов суставных структур [9].
Учитывая то, что ОА сочетает как воспалительные, так и метаболические дегенеративные интра- и параартикулярные расстройства желательно лечение данных больных препаратами, воздействующими на оба данных нарушения.
Лечение синовита и сопутствующего болевого синдрома при ОА предпочтительно препаратами, подавляющими воспаление, к которым, прежде всего, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Для лечения болевого и воспалительного синдрома при обострении ОА коленного сустава был выбран Амелотекс (АМТ) – международное непатентованное название мелоксикам – НПВП, относящийся к классу оксикамов. Амелотекс селективно ингибирует ферментативную активность ЦОГ-2, чем подавляет синтез провоспалительных простагландинов в области воспаления в большей степени, чем физиологических простагландинов [10–12].
Для коррекции нарушений метаболического характера и воздействия на проводники боли был выбран поливитаминный препарат с нейротропной направленностью Комплигам В (КГ) – комбинированный продукт, содержащий витамины группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин), а также лидокаин. Витамины группы В оказывают благоприятное действие на воспалительные и дегенеративные заболевания двигательного аппарата и нервов. Они применяются для устранения дефицитных состояний, а в больших дозах обладают анальгезирующими свойствами, способствуют усилению кровотока, нормализуют работу нервной системы и процесс кроветворения. Тиамин (витамин В1) играет ключевую роль в процессах углеводного обмена, имеющих решающее значение в обменных процессах нервной ткани. Пиридоксин (витамин В6) участвует в метаболизме белков, и частично, в метаболизме углеводов и жиров. Физиологической функцией обоих витаминов (В1 и В6) является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы. Цианокобаламин (витамин В12) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, сокращает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты. Лидокаин – местноанестезирующее средство, вызывает все виды местной анестезии.
15 пациентов (2 мужчин, 13 женщин, среднего возраста 61,8±9,7 лет, давностью заболевания 7,8±4,5 лет, преимущественно II-й и III-й рентгенологической стадии по Kellgren) с ОА коленных суставов в фазе обострения получали АМТ И КГ. Обострение характеризовалось усилением болей в суставе и в параартикулярных мышцах, как при движении, так и появлением болей в покое, а также припухлостью сустава, уменьшением подвижности в нем. В течение 10 дней больные получали АМТ по 15 мг в день перорально, а также КГ внутримышечно по 2 мл в сутки. На фоне лечения АМТ и КГ другая терапия не проводилась, кроме стандартных рекомендаций по режиму. Также другие методы лечения ОА не использовались в течение 2 недель до начала лечения АМТ и КГ. Внутрисуставные и параартикулярные инъекции глюкокортикоидов не проводились пациентам за 1 месяц до начала терапией АМТ м КГ.
На фоне проведенного лечения у значительного большинства пациентов уменьшилась боль в суставе, что выражалось улучшением самочувствия, повышением настроения, уменьшением раздражительности и нормализацией сна, прежде всего за счет уменьшения ночных болей. До начала лечения боль по оценке больных по ВАШ равнялась 68,6±8,3 мм, в конце лечения боль составила 30,7±6,4 мм. Средняя окружность больного коленного сустава уменьшилась с 43,7±3,6 см до 42,3±3,5 см. Объем сгибания в суставе в среднем увеличился с 94,3±9,6° до 121,4±7,5°. Уменьшение болей и увеличение амплитуды движений в суставе привели к положительной динамике индекса WOMAC, который уменьшился на фоне терапии с 678,7±134,5 мм до 427,4±121,3 мм. По окончании лечения АМТ и КГ значительное улучшение отметили 8 больных, улучшение – 6, отсутствие динамики 1 больной. Отрицательной динамики при лечении не отмечено. У 9 больных на фоне терапии отмечено значительное уменьшение количества жидкости в полости коленного сустава в конце лечения по данным ультразвукового исследования. Уменьшение жидкости в суставе вместе со снижением параартикулярных воспалительных процессов отразились на уменьшении окружности коленного сустава в процессе терапии. Полученные хорошие клинически результаты позволяют использовать АМТ и КГ в лечении ОА, а ОА расценивать как воспалительное и метаболическое расстройство.
В целом, как видно из данной работы, синовит определяет боль, патоморфогенез, клинику, качество жизни при ОА и требует активного лечения. С другой стороны, синовит при ОА не вызывает лихорадочного синдрома, симптомов хронического воспаления (слабости, психастении, анорексии, похудания), что не позволяет ему возвыситься до роли синовита, как, например, при ревматоидном артрите.
Данные о трагических воспалительных процессах в артрозном суставе, ведущих к катастрофическим деструктивным процессам в нем, эффективность противовоспалительной терапии артроза склоняет нас пересмотреть название ОА в пользу остеоартрита. Это позволит врачам «узаконить» и уточнить противовоспалительную терапию при данном процессе. С другой стороны название болезни остеоартрит с воспалительным окончанием на «-ит», может побудить практических врачей к ошибке сблизить данное заболевание с такими воспалительными суставными нозологиями, как ревматоидный артрит, реактивный артрит и т. п., отличающимися активной, даже агрессивной, и во многом единственной, противовоспалительной терапией. Тщательное изучение различных вариантов воспаления в суставе позволят закрепить и обособить название «остеоартрит», а термин «остеоартроз» останется частным понятием, отражающим конечные морфологические дегенеративно-деструктивные итоги в суставе при остеоартрите.
Распространение ОА по данным экспертов ВОЗ достигло размеров широкомасштабной неинфекционной эпидемии, развитием ОА у лиц молодого и среднего трудоспособного возраста, что обусловливает большую социально-экономическую значимость проблемы ОА и стимулирует поиск новых и эффективных методов консервативного лечения. Полученные результаты исследований, выполненных в соответствии с требованиями доказательной медицины, посвященных изучению эффективности комплексного применения витаминов группы В и НПВП (Амелотекс + Комплигам В) при лечении пациентов с ОА показали сокращение сроков купирования болевого синдрома, снижением параартикулярных воспалительных процессов, снижение потребности пациентов в приеме НПВП, но и привели к увеличению периода ремиссии. В свою очередь, правильная дефиниция ОА послужит как более точной диагностике, так и конструктивной патогенетической терапии данного заболевания.
1. Ревматические болезни: Рук. для врачей. Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 1997; 385–396.
2. Raisz L.G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage. 1999; 79: 83–94.
3. Laufer S., Gay S., Brune K. Inflammation and Rheumatic Diseases: The molecular basis of novel therapies. Georg Thieme Verlag. 2003; 139.
4. Grushko G., Schneiderman R., Maroudas A. Some biochemical and biophysical parameters for the study of the pathogenesis of osteoarthritis: a comparison between the processes of aging and degeneration in human hip cartilage. Connec Tissue Res. 1989; 19: 149–176.
5. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 573–588.
6. Hedbom E., Huselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation. Cell Mol Life Sci., 2002; 59: 45–53.
7. Pickvance E.A., Oegema T.R. Jr., Thompson R.C. Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine articular cartilage after transarticular loading. J. Orthop. Res. 1993; 113: 313–323.
8. Agarwal S., Long P., Seyedain A., et al. A central role for the nuclear factor-kB pathway in anti-inflammatory and proinflammatory actions of mechanical strain. FASEB J. 2003; 17: 899–901.
9. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Русский медицинский журнал. 2006; 14: 25: 1769–1777.
10. Feldman M., McMahon A.T. Do cyclooxigenase–2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti–inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? Ann. Intern. Med. 2000; 132: 134–143.
11. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченок Н.Г., Рубцов О.В. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе. Consilium medicum. 2004; 6:2: 100.
12. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата. Справочник практического врача. 2007; 5: 5: 13–17.