December :: 2014 :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

Archive for December 2014

Номер журнала № 12-2014

Номер журнала: декабрь 2014

Tags : cardiology, endocrinology, gastroenterology, gynecology, oncology, Phtisiopneumology, traumatology, гастроэнтерология, гинекология, кардиология, онкология, травматология, фтизиопульмонология, эндокринология

Иммунный гомеостаз периферической крови у женщин с болевым синдромом аденомиоза

Номер журнала: декабрь 2014

М.Р. Оразов

НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета имени М.Горького, Донецк, Украина

Статья посвящена одной актуальных проблем клинической гинекологии – иммунологическим аспектам тазового болевого синдрома аденомиоза. В последние годы огромное значение придается нарушениям иммунного гомеостаза при возникновении и прогрессировании аденомиоза. В статье подробно рассмотрены показатели клеточного и гуморального звена иммунной системы в зависимости от выраженности болевого синдрома. В исследование включены 158 женщин как основная группа и 50 женщин фертильного возраста как группа контроля. Результаты исследования свидетельствовали о выраженных нарушениях иммунного статуса, которые указывают на иммунную недостаточность и по клеточному, и по гуморальному звену иммунной системы, так же показывают об угнетении иммунологической реактивности организма.
Ключевые слова: аденомиоз, болевой синдром, иммунный гомеостаз.

Сведение об авторе:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., докторант НИИ медицинских проблем семьи, Донецк, Украина, врач высшей квалификационной категории

Immune Homeostasis in Peripheral Blood in Women with Adenomyosis Pain

M.R. Orazov

Science and Research Institute for Medical Problems in Family, M.Gorky Donetsk National Medicine University, Ukraine

The paper is dedicated to the immune aspects of pelvic pain in adenomyosis, which is known to be the one of the topical problem in clinical gynecology. During last years disturbances in immune homeostasis are at spotlight as the sign of developing and progression of adenomyosis. The paper reviews in detail the connection between cellular and humoral immunity condition and pain severity. The paper presents the study that included 158 women (basic group) and 50 women (control group) of reproductive age. According to the study results it may be concluded that in basic group with adenomyosis the lack of cellular and humoral immunity, as well as in general immune reactivity had been observed.
Keywords: adenomyosis, pain, immunity.

===

Эндометриоз – гормонально зависимое, генетически обусловленное заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза, сущность которого заключается в разрастании ткани, сходной по своему строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами границ нормального расположения слизистой оболочки матки. Наиболее частой локализацией генитального эндометриоза является поражение матки – аденомиоз, удельная частота которого достигает 70–80% среди всех случаев.

Многие годы ученые определяли роль иммунных механизмов в развитии эктопической ткани в миометриив клинической иммунологии. Расшифровка таких механизмов помогало уточнить многие аспекты трансплантологии и новообразований. К патологиям, связанным с ростом эктопической ткани, относится эндометриоз, характеризующийся ростом эндометриальной ткани за пределами обычной локализации эндометрия, преимущественно в перитонеальной полости.

Несмотря на многолетние исследования, иммунологические механизмы развития аденомиоза остаются до конца не установленным. Важную роль в развитии эндометриоидных гетеротопий в последние годы отводят иммунным механизмам, действующим на уровне эндометрия. К настоящему времени получены данные, свидетельствующие о том, что существуют особые механизмы, позволяющие эндометриальным клеткам женщин с эндометриозом избегать иммунный надзор. К этим механизмам относят изменение антигенных свойств железистых и стромальных клеток эндометрия, изменение экспрессии разных классов белков теплового шока. Большую роль в развитии аденомиоза отводят повышенной способности эндометриальных клеток к пролиферации и инвазии.

Известно, что в эктопическом эндометрии значительно меняется продукция целого ряда цитокинов и факторов роста. Однако динамика изменения продукции цитокинов на разных стадиях формирования эктопического эндометрия остается пока еще не изученной, нет данных о роли отдельных клеточных популяций в изменении цитокинового фона эктопического эндометрия и значении цитокинов в регуляции инвазивных свойств эндометриальных клеток.

В последние годы огромное значение придается нарушениям иммунного гомеостаза при возникновении и прогрессировании аденомиоза. Еще в 1975 г. M.Jonesko и C.Popesko предположили, что клетки эндометрия, попадая в кровь и другие органы, играют роль аутоантигенов. Впоследствии у больных эндометриозом были обнаружены антиэндометриальные IgG и IgM аутоантитела, выявлена корреляция между частотой обнаружения антител и стадией распространения патологического процесса. Важная роль факторов иммунитета в развитии эктопического эндометрия убедительно подтверждена многочисленными работами отечественных и зарубежных ученых [Л.В.Адамян, В.И.Кулаков, 1998; Л.И. Кузьмичев и др., 2001; Д.М.Самарин, 2005; P.W.Dmowski, D.P.Braun, 2004; H.Kanzaki et al., 2001; H.Ota et al., 1998; E.Seli, A.Aric, 2003]. Прежде всего, следует отметить, что эндометриоз является генетически обусловленной патологией. Его развитие ассоциируется с рядом антигенов (АГ) системы HLA I и II класса (HLA-DQB1, HLA-DPB1, HLA-DR3, HLA В27 и др.) [A.G.Goumenou et al., 2003]. Установлено, что иммунологические нарушения, выявляемые у больных эндометриозом, носят характер иммуновоспалительных процессов против антигенов собственных тканей, обусловленных увеличением количества аутоантител и аутореактивных клеток эндометрия [В.Ю.Брусницына и др., 1998; A.Iborra et al., 2000].

Согласно данным В.Ю.Брусницыной и соавт. (1998) у больных эндометриозом I–III степени в большинстве случаев отмечается высокий уровень IgA, который сопровождается гиперпродукцией IgG (от 2000 до 3475 мг%). Не исключено, что подобное увеличение синтеза иммуноглобулинов объясняется реакцией В-клеточного звена иммунитета на повышение содержания в организме антигенов эндометриоидных гетеротопий, что, по мнению авторов, и является показателем аутоиммунного процесса.

В исследованиях A.Iborra и соавт. (2000) продемонстрировано, что более чем у 45% пациенток с аденомиозом III степени обнаруживаются антиэндометриальные антитела (АЭА), при этом тяжесть процесса коррелирует с титром АЭА. Этот факт получил подтверждение в работах Д.В.Куявской и соавт. (1999), Л.Н.Кузмичева и соавт. (2001) и др. Однако некоторые авторы придерживаются иной точки зрения, ассоциируя развитие эндометриоза, в частности аденомиоза с повышением секреции провоспалительных цитокинов, неоангиогенезом и преимущественным нарушением функции клеточно-опосредованного иммунитета [G.Matarese et al., 2003; M.Vignali et al., 2002].

Н.В.Старцева (1997) отмечала снижение активности Т-клеточного иммунитета в 2 раза по сравнению с показателями соматически здоровых женщин, угнетение функции Т-супрессоров, активацию гиперчувствительности замедленного типа, повышение активности В клеточного звена иммунной системы.

Иммунокомпетентные клетки, ответственные за противовирусный, клеточный иммунитет выделяют факторы, способствующие имплантации и росту эндометрия, что приводит к прогрессированию данного заболевания на фоне нарушенного иммунного равновесия, а именно активации В-лимфоцитарной системы при одновременном развитии Т-клеточного иммунодефицита.

Изучение субпопуляционного состава мононуклеаров периферической крови при разных стадиях эндометриоза методом проточной цитофлуориметрии выявило значительные изменения в составе иммунокомпетентных клеток: снижение количества циркулирующих Т-лимфоцитов (CD3+) [В.Ю.Брусницынас соавт., 1998; В.П.Сметник], угнетение функции Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) [Н.Н.Попов, Л.В.Потапова, 2000; K.Szyllo et al., 2003], снижение активности Т-лимфоцитов (CD38+, HLA-DR+) и натуральных киллеров (CD 16+, CD56+) [K.Furuya et al., 2003].

В то же время, несмотря на полное единодушие в вопросах участия факторов иммунитета в этиопатогенезе развития аденомиоза, следует отметить неоднородность и неоднозначность приводимых авторами изменений иммунограмм у обследованных пациенток. Эти расхождения, по-видимому, могут быть объяснены различиями в стадии иммунного ответа, степенью вовлеченности в него различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в данный отрезок времени.

Целью настоящего исследования явилось изучение иммуннологических нарушений у женщин с болевым синдромом аденомиоза.

Материал и методы

В настоящее исследование были включены 158 больных аденомиозом фертильного возраста, которые находились на стационарном лечении и 50 условно здоровых женщин аналогичного возраста составили группу контроля.

При изучении анамнестических данных проводили детальный анализ особенностей преморбидного фона, наследственности, перенесенных и сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Тщательному анализу подвергнут характер менструального цикла с учетом возраста менархе, особенностей становления менструальной функции, длительности и объема кровопотери, болезненности, перименструальных выделений. Репродуктивная функция оценивалась по возрасту начала половой жизни, количеству беременностей, их течению, исходу, наличию осложнений, особенностям родов и послеродового периода. Всем больным в процессе обследования дважды проводилось УЗИ малого таза до и после менструации на аппарате Acu Vista RS880t (Ray Systems) с системой контактного сканирования с использованием трансабдоминального конвексного датчика частотой 3,5 МГц и трансвагинального датчика частотой 6,5 и 7 МГц. Для определения состояния шейки матки всем пациенткам производили расширенную кольпоскопию по стандартной методике на аппарате «Olympus» (Япония) с одновременным онкоцитологическим исследованием мазка из шейки матки. Гистероскопия проводилась по стандартной методике для диагностики внутриматочной патологии, а также для контроля при раздельном диагностическом выскабливании слизистой полости матки. Использовались гистероскопы фирмы «KarlStorz» (Германия).

Для определения характеристики и тяжести, интенсивности тазового болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ). Путем использования данной шкалы оценивали количественную характеристику боли. Всем пациенткам предлагали сделать на этой линии отметку, соответствующую интенсивности испытываемой ею в данный момент боли. Для определения качественных (эмоциональная и сенсорная) характеристик боли использовали болевой опросник Мак-Гилла. В зависимости от выраженности болевого синдрома женщин основной группы (n=158) разделили на три подгруппы. Первую подгруппу составили 50 пациенток со слабовыраженным болевым синдромом, вторую – 50 с умеренно выраженным и наконец, третью группу составили 58 женщин с резко выраженным болевым синдромом.

Иммунологические показатели: абсолютное и процентное содержание лимфоцитов, CD4+ (Т-лимфоциты хелперы-индукторы); CD8+ (Т-лимфоциты цитотоксические), CD4+/CD8+ (отношение хелперов-индукторов к цитотоксическим лимфоцитам) определяли методом прямой реакции иммунофлуоресценции с меченными ФИТЦ мышиными моноклональными антигенами фирмы Becton Diclinson (США) с регистрацией результатов на проточном цитофлуориметре Becton Diclinson. Основные классы иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) в периферической крови определяли методом радиальной иммунодиффузии на планшетах ПЛ-ИДФ-Ig фирмы «Реафарм» (Москва). Из вены пациентки отбрали кровь в пробирку с гепарином (20 Ед/мл) , далее кровь обрабатывали лизирующим раствором для разрушения эритроцитов, часто с помощью градиентного центрифугирования выделяют фракцию мононуклеарных клеток. Суспензию клеток инкубировали в темноте 15–30 мин с соответствующими флюоресцентно мечеными моноклональными АТ. Результаты регистрировали на проточном цитометре или с помощью люминесцентного микроскопа в течение не более 6 ч.

Средний возраст пациенток в трех исследуемых группах не отличался и составил в среднем 34±2 года. Критерием включения в группу являлся: верифицированный диагноз аденомиоз и наличие доминирующего симптома – хроническая тазовая боль и репродуктивный возраст. Критерием исключения женщин были: воспалительные заболевания матки и придатков, миома матки и опухоли яичников, менопаузальный возраст.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программного обеспечения MS OfficeExcel и Statistica 6.0.

Результаты исследования

Самым главным симптомом являлась хроническая тазовая боль – 99,5%, на втором месте была дисменорея, подобные жалобы предъявляли 146 (92,4%) больных; диспареуния отмечалась у 94 (60%), дизурические боли наблюдались у 42 (26,5%) обследованных. Данные симптомы встречались в различных сочетаниях. Частота сочетания двух и более симптомов одновременно выявлено у 89 (56,3%).

Для описания боли пациентки использовали различные характеристики. Отмечены жалобы, характерные для воспалительного характера боли: ноющая и тянущая боль наблюдалась у 94 (59,4%) больных, тупая, распирающая, без четких границ локализации имелась у 76 (48,1%) пациенток. Подобные симптомы обусловлены активацией висцеральных афферентов и описаны многими исследователями (F.Cervero, 2004; В.К.Решетняк и др., 2003). Нейропатический характер боли (F.Boureau еt al., 2003; А.Б.Данилов, 2004) отмечен у 63 (39,8%) больных. По характеру течения, боли постоянного характера отмечались у 123 (77,8%) пациенток. Спонтанные боли встречались с частотой 35 (22,1%).

При сравнительном анализе особенностей менструального цикла, репродуктивного анамнеза, возраста менархе и распространенности заболеваний органов репродуктивной системы в подгруппах обследованных женщин статистически значимых различий выявлено не было. Воспалительные заболевания органов малого таза имелись у 28 (56%) 32 (64%) и 44 (75,8%) больных в 1-й, 2-й и 3-й подгруппах соответственно. Частота встречаемости бесплодия составила 18,9% среди пациенток первой подгруппы, 38,8% – во второй подгруппе и 58,6% – в третьей подгруппе. Частота перенесенных оперативных вмешательств на органах малого таза составила 19,6% , 32,8% и 49,3% соответственно. При анализе данных, полученных во время операции, частота распространенности спаечного процесса в малом тазу была выше во второй и третьей подгруппе: 49,8%,76,9% против 24,3% в первой подгруппе (р=0,002), что не противоречит точке зрения отечественных и зарубежных ученых о ноциогенной роли спаечного процесса при эндометриозе, в частности при аденомиозе (У.А.Абдуллаева, А.И.Ищенко, 2004; M.Hao, W.Zhao, 2009).

В процессе проведенного иммунологического исследования установлены различные изменения, которые определяют особенности течения аденомиоза в зависимости от выраженности тазового болевого синдрома. Исследования показателей клеточного иммунитета показали, что абсолютные значения CD-3 (общие Т-клетки) лимфоцитов у всех пациенток укладываются в нормативные показатели, однако количество CD-3 у женщин с умеренно и резко выраженным болевым синдромом составило 1,4±0,3×10/л (57,1±3,1%), в третьей подгруппе – 1,6±0,4×10/л ( 58,6±2,5%), что достоверно меньше по сравнению с первой подгруппой больных ( 2,1±0,2×10/л – 64±4,2%) (р<0,05).

Средние величины CD-4 лимфоцитов (хелперов-индукторов) у женщин во 2-й подгруппе были (0,8±0,05×10/л) в 1,39 раза (р<0,05) и 3-й подгруппе(1,1±0,04×10/л) в 1,5 раза (р<0,05) ниже в сравнении с первой подгруппой пациенток (1,6±0,4×10/л). Повышенное количество Т-лимфоцитов подтверждает роль аутоиммунных нарушений как одного из значимых компонентов патогенеза аденомиоза [13, 14, 17].

Аналогичная ситуация наблюдается при определении абсолютных значений CD-8 лимфоцитов (Т-киллеры). Их количество у больных с резко выраженным болевым синдромом (0,7±0,04×10/л) в 1,82 раза (р<0,01), с умеренно выраженным болевым синдромом (0,8±0,05 ×10/л) – в 1,46 раза (р<0,01) ниже по сравнению с женщинами со слабо выраженным болевым синдромом. (1,6±0,22×10/л).

Обратная ситуация имеет место при определении уровня CD-16 лимфоцитов (NK-нормальные киллеры). У больных во 2-й подгруппе количество CD-16 (0,6±0,04 х10/л) в 1,5 раза (р<0,05), в 3-й подгруппе (0,7±0,06×10/л) – в 1,7 раза (р<0,05) выше в сравнении с таковыми в группе со слабовыраженным болевым синдромом (0,3±0,08×10/л).

Детальный анализ выявил снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) у всех обследованных женщин в обеих группах (среднее значение 1,6–1,7), причем отмечается его увеличение в 1,3 раза (р<0,05) у больных с умеренно выраженным (1,24±0,86) и резко выраженным болевым синдромом (1,24±0,06) по сравнению с больными первой подгруппы – со слабо выраженной тазовой болью (0,89±0,04).

Итак, в исследованиях проанализированы основные показатели гуморального иммунитета в каждой подгруппе женщин и оказалось, что иммунологические параметры крови женщин в первой подгруппе отличаются от аналогичных показателей у женщин с умеренно выраженным и резко выраженным болевым синдромом. Следовательно, результаты анализа показателей клеточного иммунитета указывают на иммунную недостаточность по клеточному звену и свидетельствуют об угнетении иммунологической реактивности организма [17, 13].

Ситуация с показателями гуморального звена иммунной системы складывалась следующим образом. Иммуноглобулин класса- А циркулирует в сыворотке крови (составляет 15–20% от всех иммуноглобулинов), а также секретируется на поверхности эпителия и слизистых оболочек. Его молекулы участвуют в реакциях нейтрализации и агглютинации возбудителей и активации комплемента по альтернативному пути, а также, по данным последних исследований, Ig- А является маркером аутоиммунных процессов. Показатели данного иммуноглобулина были повышены только у пациенток с умеренно выраженным болевым синдромом 6,0±0,4 г/л вероятно, его увеличение свидетельствует об активации иммунологической реактивности организма в ответ на более выраженную аутоиммунную агрессию. [8, 10, 11].

Количество IgG у всех обследованных пациенток находится на верхней границе нормы. Секреция IgG у больных в1й, во 2-й и 3-й подгруппе составляет 16,9±0,6 г/л, 16,3±0,4 г/л и 16,5±0,8 г/л соответственно, что достоверно выше в сравнении с аналогичным показателем у группы контроля (15,2±0,2 г/л) (p<0,05).

Количество IgM у женщин второй и третьей подгруппы значительно ниже нормы. Однако имеется тенденция к увеличению IgM у женщин первой подгруппы. IgM синтезируются при первичном попадании антигена в организм. Их повышение указывает на острую иммуннологическую агрессию, что, вероятно, происходит при начальных стадиях прогрессирования аденомиоза [13,15,17].

Для иммунокомплескного заболевания любого генеза, необходимо изучение таких параметров как количество и активность циркулирующих лимфоцитов, естественных киллеров и фагоцитирующих клеток, концентрация сывороточных иммуноглобулинов, содержание специфических антител. И именно эти методы позволяют охарактеризовать тот иммунологический фон, на котором развивается большинство пролиферативно-активных гинекологических заболеваний, и позволяет контролировать эффективность лечения, в первую очередь иммуномодулирующими препаратами [12, 13, 17].

Анализ приведенных источников литературы убедительно показывает, что иммунологический аспект генеза аденомиоза играет одну из ключевых ролей в развитии патологического процесса [9, 10, 13, 15]. Для оптимизации диагностического процесса, объективной оценки состояния и подбора адекватных программ лечения необходимы последовательные и детальные исследования особенностей иммунореактивности больных аденомиозом. Будущее в решении этой актуальной задачи за использованием возможностей современных, разработанных или усовершенствованных и внедренных в клинику диагностических методов, аппаратов и приборных комплексов, позволяющих проводить объективный многофакторный анализ, обеспечить правильную интерпретацию полученных данных, способствовать эффективному мониторингу состояния пациенток в процессе проведения лечебных мероприятий.

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о выраженных нарушениях иммунного статуса, которые указывают на иммунную недостаточность и по клеточному, и по гуморальному звену иммунной системы, так же показывают об угнетении иммунологической реактивности организма у больных аденомиозом. Выявлена без сомнения высокая роль иммунологических факторов в генезе аденомиоза, особенностях течения болевого синдрома заболевания, полученные данные показывают, что для выбора патогенетически обоснованной терапии необходима интегральная оценка вышеперечисленных факторов.

Литература

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2006; 411.
2. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза. Автореф. … докт.мед.наук. М.: 1993.
3. Пашков В.М., Лебедев В.А. Современные представления об этиологии и патогенезе генитального эндометриоза. Вопр. гинек., акуш. и перинат. 2007; 3: 52–61.
4. Брагин Б.И. Особенности внутриклеточного синтеза цитокинов и активации Т-хелперов на системном и локальном уровне у женщин репродуктивного возраста при различных формах генитального эндометриоза. Автореф. ….канд. мед.наук. Иваново. 2002.
5. Хаитов Р.М. Иммунология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009; 319.
6. Matalliotakis I. Kourtis A., Panidis, D. Adenomyosis. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2000; 30 (1): 63–82.
7. Maheshwari A., Gurunath S., Fatima, F., Bhattacharya S. Adenomyosis and subfertility: A systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Human Reproduction Update. 2012; 18 (4): 374.
8. Leyendecker G., Kunz G., Kissler S., Wildt L. Adenomyosis and reproduction. Best Pract Res ClinObstetGynaecol. 2006; 20 (4): 523–46.
9. Gleicher, N. Endometriosis: a new approach is needed. Human Reproduction. 2002; 7(6): 821–24.
10. Gleicher N. The role of humoral immunity on endometriosis.ActaObstetriciaEtGynecologicaScandinavica. 2004; 159: Suppl: 15–17.
11. Gleicher N. Immune dysfunction – a potential target for treatment in endometriosis.British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2004; 102: Suppl. 12: 4–7.
12. Gordon J. CD23 and B cell activation. Clinical and Experimental Allergy. 2004; 22: 199–204.
13. Guarnaccia M., Olive D.L. The structure and future of endometriosis research. Obstetrics and Gynecology Clinics. 2001; 24 (2): 455–65.
14. Halme, J. Release of tumour necrosis factor-a by human peritoneal macrophages in vivo and in vitro. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2007; 161: 1718–1725.
15. Harada T., Yoshioka H., Yoshida S. et al. Increased Interlukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis.American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2007; 176 (3): 593–7.
16. Harada T., Enatsu A., Mitsunari M. et al. Role of cytokines in the progression of endometriosis.Gynecologic and Obstetric Investigation. 2008; 47: Suppl 1: 34–40.
17. Hill J.A. Immunology and endometriosis.Fertility and Sterility. 2008; 58: 262–64.
18. Hill J.A. Immunology and endometriosis.Fact, artefact or epiphenomenon? Obstetricsand Gynecology Clinics. 2007; 24: 2: 291–306.

Категория : Статьи

Tags : adenomyosis, immunity, pain, аденомиоз, болевой синдром, иммунный гомеостаз

Современные возможности селективной антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии

Номер журнала: декабрь 2014

Ж.Д. Новахова, П.В. Буданов, А.Н. Стрижаков, А.А. Чурганова

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ПМГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, Москва

Современная антимикробная терапия вступила в эпоху постантибиотической эры. Резкий рост антибиотикорезистентности вызвал интерес к перспективам использования бактериофагов. Селективная антимикробная терапия, точная диагностика, таргетная направленность, саморегуляция, применение в онкологии и безопасность является преимуществами применения бактериофагов. Проведенное исследование показало, что поливалентный пиобактериофаг (Секстафаг) в виде моно- и сочетанной с антибиотиками терапии повышает эффективность лечения, уменьшает частоту рецидивов и обладает высокой комплаентностью.
Ключевые слова: бактериофаги, лечение, ВЗОМТ, бактериальный вагиноз, Секстафаг.

Сведения об авторе:
Буданов Павел Валерьевич – к.м.н., Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России

Modern Opportunities for Selective Antibiotic Treatment in Obstetrics and Gynecology

Zh.D. Novakhova, P.V. Budanov, A.N. Strizhakov, A.A. Churganova

Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Medical Faculty, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

Antimicrobial treatment has entered post-antibiotic era. Sharp increase in antibiotic resistance has attracted interest in bacteriophages. Selective action, exact diagnostics, target orientation, self-regulation, use in oncology and safety are advantages of bacteriophages. Presented study shows that polyvalent piobacteriophage (Sextaphag) in monotherapy or combined with antibiotics increases effectiveness of treatment, reduces the frequency of recurrence and develops high adherence.
Keywords: bacteriophages, treatment, inflammatory diseases of pelvic organs, bacterial vaginosis, Sextaphag.

===

Динамика современной резистентности микроорганизмов привела к поиску новых стратегий решения фундаментальных и клинических проблем инфектологии и клинической микробиологии. Проблема профилактики и лечения различных острых и хронических, в том числе персистирующих бактериальных инфекций, еще далека от окончательного разрешения.

Инфекционная патология женских половых органов является наиболее актуальной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии. В современных условиях воспалительные заболевания гениталий, привычное невынашивание беременности, бесплодие, хронические тазовые боли, внутриутробную инфекцию необходимо характеризовать как репродуктивно значимые заболевания инфекционной этиологии.

Проблема антибиотикорезистентности имеет критическое значение для всех областей клинической медицины. Этиологическая структура воспалительных заболеваний половых органов женщины крайне разнообразна. Спектр возбудителей включает в себя десятки видов всех классов микроорганизмов – бактерии, вирусы, простейшие и грибы. Преобладают смешанные инфекции, в составе которых частота бактериальных агентов и их ассоциаций превышает 60%. При внутриутробной инфекции резко увеличивается частота осложнений беременности, ассоциированных с бактериальными поражениями. Преобладают потери беременности и плацентарная недостаточность. Среди инфекционных причин антенатальной смертности смешанные инфекции составляют 75%.

Полимикробная этиология инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии, селекция резистентных штаммов возбудителей приводят к резкому снижению эффективности антибиотиков. Существующие клинические рекомендации уже включают назначение нескольких антибактериальных препаратов.

Неадекватная оценка тяжести течения инфекционного процесса и неправильно разработанная стратегия терапии приводят к развитию аутоиммунной патологии и хронизации воспалительных заболеваний.

В настоящее время основой адекватной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины, основывающейся на знании сочетания доказанной эффективности лечебных воздействий и подтверждения их безопасности. Именно оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является краеугольным камнем качественной клинической практики.

Во всем мире наступил ренессанс таргетной терапии инфекций с помощью бактериофагов. Преимуществами фаготерапии является ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в том числе – в биопленках, репликация бактериофагов в очаге поражения, то есть «автоматическое дозирование», отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, высокая переносимость и очень низкий химотерапевтический индекс.

Назначение бактериофагов можно без преувеличений назвать высокоспецифичной антибактериальной/антимикробной терапией. Исторически единственными лекарственными средствами, подавляющими рост бактерий, были вирусы-бактериофаги.

Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства.

Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого спектра действия, активные в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Фаготерапия не является заменой/противопоставлением и может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы бактериофаги для лечения и профилактики кишечных инфекций – дизентерийный поливалентный, сальмонеллезный гр. А, В, С, Д, Е, брюшнотифозный; против основных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний – стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный, а также комбинированные препараты из нескольких видов бактериофагов: колипротейный, пиобактериофаг поливалентный, содержащий стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный и коли бактериофаги, интести-бактериофаг, включающий дизентерийный, сальмонеллезный, стафилококковый, энтерококковый, протейный, синегнойный и коли бактериофаги.

В акушерстве, гинекологии и перинатологии большее применение нашли поливалентные бактериофаги (таблица).

Достоинство поливалентных (монокомпонентных) препаратов заключается в строгой специфичности действия. Они вызывают лизис определенного вида бактерий, не влияют на нормальную микрофлору влагалища и кишечника больного.

Препараты бактериофагов могут назначаться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, нарушений микроценозов. В условиях роста антибиотикорезистентности можно рассматривать бактериофаги как успешную альтернативу антибиотикам.

Комбинированные препараты фагов имеют более высокую активность литического действия на бактериальную клетку за счет синергизма действия отдельных фагов и обеспечивают получение лечебного эффекта при инфекциях, вызванных ассоциациями микробов.

Клинический опыт применения бактериофагов показал успешные результаты профилактики и лечения кишечных инфекций, дисбактериозов, гнойно-воспалительных заболеваний при хирургической, педиатрической, гинекологической, ЛОР и офтальмологической патологии. Отечественными неонатологами доказана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста.

Разнообразие механизмов резистентности к антибиотикам увеличивает потенциал микробиологической эффективности комбинированного применения химиопрепарата с антибактериальной активностью в сочетании с бактериофагом (фаго-антибиотикотерапия). Особенно эффективна такая комбинация для разрушения микробных биопленок.

Важным условием, обеспечивающим результативность лечения фаговыми препаратами, является определение чувствительности к ним возбудителя. После определения чувствительности бактерий к конкретному фагу можно использовать монокопонентные поливалентные бактериофаги.

Существуют разнообразные лекарственные формы бактериофагов: жидкие, таблетированные, суппозитории, линименты и мази. Хранятся бактериофаги при температуре от 2 до 10°С в сухом темном месте в течение двух лет.

Вирулентные бактериофаги, адсорбируясь на поверхности гомологичной микробной клетки, инъецируют свой генетический материал в ее цитоплазму и разрушают ее. Зрелые фаговые частицы инфицируют другие бактериальные клетки. Степень активности репликации бактериофагов и инфицирования бактериальных клеток может достигать 1023 за 1 секунду.

Снижение бактериальной популяции («биологического хозяина») приводит к прогрессивному уменьшению репликаций и элиминации бактериофагов («биологический паразит»). При этом бактериофаги не могут инфицировать генетически чужеродные бактерии, обладая почти абсолютной избирательной селективностью относительно одного вида микроорганизмов. Являясь безвредным биологическим методом лечения, фаготерапия может применяться во время беременности, периоде новорожденности и у детей раннего возраста.

В настоящее время в клинической медицине используют только литические формы бактериофагов, которые обладают бактерицидным действием и четким механизмом саморегуляции собственной популяционной активности. Для получения положительных результатов использования бактериофагов необходимо предварительное исследование чувствительности к ним микроорганизмов.

С целью повышения эффективности терапии вульвовагинальных инфекций и воспалительных заболеваний органов малого таза нами проведено клиническое исследование применения поливалентного пиобактериофага Секстафаг (НПО «Микроген» Минздрава России).

Всего в исследование включили 136 женщин, с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) было 73 пациентки, 32 из которых получали стандартную антибактериальную терапию в сочетании с пероральным приемом Секстафага, 41 – только противомикробные препараты. Больных с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища (63) также разделили на две группы: 28 женщин получали только Секстафаг, 35 – только метронидазол интравагинально. Наблюдение за пациентами продолжали на протяжении 6 мес.

Критериями исключения явились тяжелое и осложненное течение инфекции, вульвовагинальный кандидоз. Рандомизация происходила методом слепой выборки с учетом соматического анамнеза и возраста.

Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг) обладает способностью специфически лизировать микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, патогенные кишечные и синегнойные бактерии), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae. Перорально препарат поливалентного бактериофага пациенты получали по 20,0 мл 2 раза в сутки на протяжении 10 дней. Пероральный прием предваряли приемом щелочной минеральной воды или раствором пищевой соды.

Интравагинально Секстафаг вводили по 10,0 мл 2 раза в сутки на тампоне с экспозицией 60 мин на протяжении 10 дней.

В результате проведения исследования отмечено, что у больных ВЗОМТ, получавших комбинированную фаго- и антибиотикотерапию, продолжительность лечения сократилась в среднем до 5,8 суток, в то время как у пациентов только с антибиотиками продолжительность эффективного курса составила 8,7 суток.

Среди пациенток с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища эффективность монотерапии в виде интравагинального введения полифага составила 85,7% (24 из 28). При назначении метронидазола интравагинально микробиологическая эффективность достигала 71,4% (25 из 35). Частота рецидивов бактериального вагиноза и неспецифического кольпита на протяжении 6 мес наблюдения снизилась в 4,2 раза после применения поливалентного бактериофага.

Во время назначения препарата бактериофага не было отмечено аллергических реакций, немотивированного отказа от лечения. На фоне антибиотикотерапии только у одной пациентки развились диспептические явления, не потребовавшие дополнительного лечения и отказа от основной терапии.

Небольшое количество клинических наблюдений и оценки эффективности фаготерапии в акушерстве и гинекологии требует накопления новых данных рандомизированных исследований. Перспективами и возможностями применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии являются:

монотерапия нарушений микроценоза влагалища;
монотерапия или комбинация с антибиотиками при лечении ВЗОМТ, в том числе, хронического эндометрита;
профилактика и лечение инфекций во время беременности с экстрагенитальной локализацией первичного очага;
профилактика и лечение внутриутробной инфекции;
профилактика и лечение послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах и кесаревом сечении.

К преимуществам фаготерапии относится строгая специфичность, быстродействие и глубокое проникновение в очаг инфекции, самовоспроизведение бактериофага и саморегуляция, безопасность и отсутствие противопоказаний, полная совместимость с любыми лекарственными средствами, стимуляция специфического и неспецифического иммунитета, постоянная актуализация фаговых клонов.

Таким образом, в условиях формирования устойчивых бактериальных пленок и антимикробной резистентности необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах приобретает все большую значимость. Перспективы применения бактериофагов касаются не только антимикробной терапии, но и высокоточной диагностики. Проведенное исследование показало, что поливалентный пиобактериофаг в виде моно- и сочетанной с антибиотиками терапии повышает эффективность лечения, уменьшает частоту рецидивов и обладает высокой комплаентностью.

В.С. Борисов, Т.А. Васина, Т.А. Черненькая, К.С. Смирнов

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

В статье представлен клинический случай успешного лечения пациента с тяжелой комбинированной травмой, которая относится к числу самых проблемных в неотложной медицине. Рассматривается тактика ведения больного с акцентом на адекватную антибактериальную терапию.
Ключевые слова: комбинированная травма, ожоги, антибактериальная терапия, лечение.

Сведения об авторах:
Борисов Валерий Сергеевич – к.м.н., научный сотрудник отдела острых термических поражений НИИ СП им. Н.В.Склифосовского;
Васина Татьяна Афанасьевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела лабораторной диагностики НИИ СП им. Н.В.Склифосовского;
Черненькая Татьяна Витальевна – к.м.н., заведующая лабораторией клинической микробиологии НИИ СП им. Н.В.Склифосовского;
Смирнов Кирилл Сергеевич – заведующий госпитальным отделением центра острых термических поражений НИИ СП им. Н.В.Склифосовского.

Features of Antibiotic Therapy in Severe Combined Injury

V.S. Borisov, T.A. Vasina, T. V. Chernenkya, K.S. Smirnov

N.V.Sklifosovsky Science and Research Institute for Emergency Care, Moscow

The paper presents the case of successful treatment of patient with severe combined injury, which is known to be the most problematic types of injuries in emergency care. Treating approaches with highlighting of proper antibacterial supply have been discussed.
Keywords: combined trauma, вurns, antibacterial therapy, treatment.

===

В соответствии с решениями III съезда травматологов и ортопедов СССР (1975 г.) в настоящее время к комбинированной травме относят сочетанные повреждения, причиненные различными по природе травмирующими агентами. Интерес к комбинированной травме возрос за последние 10–15 лет в связи с увеличением как количества пострадавших с такими видами повреждений, так и летальных исходов [1]. Инфекционные осложнения, угрожая жизни пострадавших с первых дней после травмы, отягощают течение болезни и в значительной мере влияют на клинический исход. Главным фактором риска развития инфекционных осложнений у этой группы пациентов является травма, как таковая, с повреждением органов и тканей, нарушением естественных барьеров, шоком и кровопотерей, постгеморрагической анемией и нарушением коагуляции, изменениями клеточного и гуморального иммунитета, нарушением факторов неспецифической резистентности. Кроме того, к факторам риска относятся хирургические вмешательства (необходимость имплантации металлоконструкций), другие инвазивные медицинские процедуры, нерациональная антибактериальная терапия и нарушения колонизационной резистентности в естественных микробных биотопах [2]. Необходимо отметить изменения структуры возбудителей инфекционных осложнений у пострадавших с тяжелой комбинированной травмой, которые неразрывно связаны с совершенствованием антибактериальной терапии, и с внедрением новых медицинских технологий. У пациентов с тяжелой травмой до 85% инфекционных осложнений бактериальной природы вызвано 6 основными госпитальными патогенами: тремя грамотрицательными палочками и тремя грамположительными кокками – Staphylococcus epidermidis, а-гемолитическими стрептококками и Staphylococcus aureus [1–3]. Наличие у пациента с комбинированной травмой ожоговых ран значительно увеличивает риск генерализации инфекции. К тому же частота инфекционных осложнений при ожоговой болезни столь велика, что от решения вопросов борьбы с инфекцией во многом зависит прогресс в лечении обожженных [4, 5].

Клинический случай

Пациент Х.Х.Х., 1975 г. рождения, поступил на лечение в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского 21.10.2014 г. с диагнозом: Тяжелая комбинированная травма. ОЧМТ. Ушиб головного мозга средней степени тяжести. Множественные ушибы, ушибленные раны головы. Оскольчатый перелом латеральной стенки левой орбиты, многооскольчатый вдавленный перелом наружной пластины лобной пазухи слева со смещением отломков внутрь пазухи, линейный перелом внутренней пластины лобной пазухи слева, гемосинус, подконьюктивальное кровоизлияние левого глазного яблока, инфраорбитальная подкожная эмфизема слева. Компрессионный перелом Тh₁₂. Стабильный, компрессионный неосложненный перелом L4 позвонка, переломы поперечных отростков L1, L4, L5 позвонков. Закрытая травма груди с ушибом органов средостенья. Перелом VII, X ребер слева, минимальный левосторонний гидроторакс. Тупая травма живота с ушибом внутренних органов. Гидроперитонеум. Забрюшинная гематома слева. Закрытый перелом обеих костей левого предплечья в ср/3 со смещением отломков. Перелом лонной кости с обеих сторон, седалищной кости слева, боковой массы крестца слева. Ожоги пламенем I–II–IIIАБ–IV ст 8% (IIIБ–IV – 3%) лица, левой ушной раковины с повреждением хрящевого каркаса, правой кисти, спины, ягодиц, правого бедра, голеней, стопы c повреждением сухожилий левой стопы.

An. morbi: 21.10.2014 г. травма в результате ДТП (пассажир грузового автомобиля). Первая помощь оказана в РБ Московской области. В день получения травмы бригадой СМП доставлен в НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. При поступлении: состояние тяжелое, уровень бодрствования – умеренное оглушение, ШКГ – 14 баллов. Адекватен, ориентирован во времени и пространстве. Вялый, адинамичен, сонлив. Жалобы на боли в области ушибов и ожогов. Непораженные кожные покровы бледные. Дыхание самостоятельное, жесткое, проводится через естественные дыхательные пути, ЧД – 18 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, АД – 140/80 мм рт. ст. PS – 106 в мин. Язык – влажный. Живот – мягкий, подвздут, при пальпации б/болезненный, перистальтика ослаблена. Мочеиспускание по катетеру. Осмотрен травматологом, комбустиологом, нейрохирургом, хирургом, обследован клинически и инструментально. Госпитализирован в отделение сочетанной и множественной травмы, где начато проведение симптоматической, обезболивающей, трансфузионно-инфузионной, антикоагулянтной, антибактериальной (цефотаксим, метрогил) терапии, ЛФК, местное лечение ожоговых ран. При КТ обследовании выявлены признаки переломов костей черепа, признаки компрессионного перелома Тh12, L4 позвонков, переломы поперечных отростков L1, L4, L5 позвонков, перелом лонных костей с 2-х сторон со смещением, перелом боковой массы крестца слева без смещения, перелом средней трети диафизов костей предплечья со смещением, перелом VII, X ребер слева. На УЗИ органов брюшной полости, почек, забрюшинного пространства, плевральных полостей: эхо-признаки минимального количества свободной жидкости в брюшной полости, увеличение и диффузные изменения печени, диффузные изменения поджелудочной железы, забрюшинная гематома слева, небольшая тазовая гематома по типу пропитывания, минимальное количество свободной жидкости в левой плевральной полости, снижение воздушности левого легкого в нижних отделах. На КТ живота: состояние после лапароцентеза. Признаки свободного газа поддиафрагмально справа, геморрагического содержимого в левом латеральном канале и геморрагического пропитывания забрюшинной клетчатки паранефрально слева. На КТ грудной клетки признаки гиповентиляции задне-базальных отделов легких с обеих сторон, перелома X ребра слева. Пациент осмотрен врачом комбустиологом. Диагноз: ожоги пламенем I–II–IIIАБ–IV ст 8% (IIIБ–IV – 3%) лица, левой ушной раковины с повреждением хрящевого каркаса, левой кисти, спины, ягодиц, правого бедра, голеней, стопы c повреждением сухожилий левой стопы.

Учитывая комбинированный характер поражения, после выполнения первичной хирургической обработки ран принято решение выполнить оперативное лечение несколькими операционными бригадами (травматологами и нейрохирургами). Учитывая наличие у пациента вдавленного перелома передней стенки лобной пазухи слева с переходом на верхний край левой орбиты со смещением отломков с целью профилактики гнойно-септических осложнений, устранения декомпрессии интраорбитальных структур и предотврашения нарастания глазодвигательных нарушений, а также для фиксации костей таза пациенту показано проведение оперативного лечения. 21.10.14 – под ЭТН выполнена фиксация костей таза стержневым аппаратом, наложение дистракционного аппарата на левое предплечье, репозиция отломков вдавленного перелома передней стенки лобной пазухи и верхнего края левой глазницы, пластика дефекта лобной кости и верхнего края левой орбиты титановой пластиной. Послеоперационный период без особенностей. Помимо симптоматической терапии, пациенту проводилась эмпирическая антибактериальная терапия с целью профилактики гнойных осложнений (цефотаксим 2000 мг × 4 раза внутривенно и метрогил 500 мг × 3 раза). После стабилизации состояния пациента (на 10 сутки с момента получения травмы) в связи с сохраняющимся выраженным смещением костей таза и обеих костей предплечья 31.10.14 – выполнена операция под ЭТН фиксация левого КПС канюлированными винтами, демонтаж аппарата Илизарова с левого предплечья, остеосинтез обеих костей левого предплечья блокируемыми штифтами. Оперативное лечение выполнялось в непосредственной близости от ожоговых ран, что потребовало коррекции в проведении антибактериальной терапии в предоперационном периоде. В анализах крови от 29.10.2014: Hb – 92г/л; эритроциты – 3,16 ×1012; лейкоциты – 12,4×109; миелоциты – 4%, п/я нейтрофилы – 15%; с/я – 53%; эозинофилы – 4%; лимфоциты – 15%; моноциты – 9%, тромбоциты – 417,0 ×109; СОЭ – 26 мм/ч, общий белок – 47,40 г/л; мочевина – 7,52 ммоль/л; креатинин – 73,8 мкмоль/л; глюкоза – 5,75ммоль/л; калий – 4,83 ммоль/л; натрий – 142,6 ммоль/л; билирубин общий – 9,4 мкмоль/л.

Рентгенография легких от 29.10.2014: гиповентиляция в базальном отделе слева. Корни структурны, синусы свободные. Посевы из раны от 27.10.2014: S.аureus – 10×6, Corinebacterium sp. 10×6, Entrobacter sp. 10×6, Pseudomonas aeroginosa 10×6. 29.10.2014 осмотрен бактериологом: в связи с перенесенными реконструктивными операциями при наличии инфицированных ран рекомендовано продолжить антибактериальную терапию с применением антибактериального препарата, который относится к классу оксазолидинов и показанием к его применению являются госпитальная пневмония, инфекции кожи и мягких тканей: линезолид 300 мг × 2раза внутривенно и амоксиклав 1,25 мг × 2 раза внутривенно (комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты, необратимого ингибитора бета-лактамаз). Метрогил 500 мг × 2 раза в сутки в/в, с одновременным приемом бифилиза 5 доз × 4 раза в сутки (МИБП эубиотик). 05.11.2014 для дальнейшего лечения пациент был переведен в ожоговое отделение, где была продолжена патогенетическая и симптоматическая терапия. Подготовлен к оперативному лечению. 10.11.14. под в/в наркозом выполнена операция некрэктомия 2% с одномоментной АДП 3% поверхности тела. Донорские раны в области левого бедра. В ближайшем послеоперационном периоде 17.11.2014 во время перевязки у больного отмечено падение АД, одышка до 34 в 1 минуту. С целью исключения ТЭЛА мелких ветвей выполнено дообследование больного (УЗДГ вен нижних конечностей, рентген легких, расширенная коагулолограмма, тромбоэластограмма, УЗИ брюшной полости). При динамическом наблюдении диагноз ТЭЛА мелких ветвей не подтвердился. На фоне антибактериальной терапии купированы явления левосторонней пневмонии. На контрольной рентгенограмме легочные поля прозрачные. В анализах крови и мочи в пределах нормы. St.localis: донорские раны эпителизировались. Кожный покров восстановлен полностью.

На 12-е сутки после выполнения операции АДП больной активизирован в эластичных бинтах. Выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией госпитализации в травматологическое отделение для снятия фиксирующего аппарата в области таза.

Заключение: рациональный подход к тактике ведения пациента с тяжелой комбинированной травмой с учетом адекватной антибактериальной терапии позволяет получить хорошие результаты в лечении пострадавших в условиях многопрофильного учреждения.

Литература

1. Чернов А.Л. Особенности оказания помощи пострадавшим с черепно-мозговой травмой на догоспитальном этапе. Медицина неотложных состояний. 2009; 2 (21): 3–6.
2. Ефименко Н.А. Инфекционные осложнения у пострадавших с тяжелой механической травмой и больных хирургического профиля. Информационное письмо Главного хирурга МО РФ. М.: 1999 .
3. Анкин Л.Н., Анкин Н.Л. Практическая травматология. Европейские стандарты диагностики и лечения. 2002; 480
4. Гординская Н.А., Пылаев С.И., Сабирова Е.В., Абрамова Н.В. Значение микробиологического мониторинга в реабилитации тяжелообоженных. Сборник науч. трудов II съезда комбустиологов России, г. Москва, 2–5 июня 2008 г. М.: 2008; 82–83.
5. Крутиков М.Г. Современные технологии диагностики и лечения ожогового сепсиса: реалии и перспективы. II съезд комбустиологов России, М.: 2008; 104–105.

Категория : Статьи

Tags : antibacterial therapy, combined trauma, treatment, антибактериальная терапия, вurns, комбинированная травма, лечение, ожоги

Профилактика ОРВИ в противотуберкулезном стационаре

Номер журнала: декабрь 2014

О.Г.Иванова, А.В.Мордык, С.В.Ситникова, Т.Л.Батищева, В.В.Антропова

Омская государственная медицинская академия Минздрава России
Клинический противотуберкулезный диспансер, Омск
Клинический противотуберкулезный диспансер № 4, Омск

С целью оценки эффективности и безопасности применения Анаферона для профилактики острых респираторных вирусных инфекций у больных в противотуберкулезном стационаре проведено, сравнительное, проспективное исследование. Установлен, что наибольшая частота, кратность, продолжительность эпизода ОРВИ характерны для больных с хроническими формами туберкулеза, по сравнению с больными с впервые выявленным процессом или с рецидивами заболевания (р<0,05). Применение Анаферона в профилактической дозе в течение 90 дней способствовало достоверному снижению частоты, кратности, продолжительности эпизода и уменьшению выраженности клинических проявлений ОРВИ у больных, госпитализированных в противотуберкулезный стационар. На фоне приема Анаферон отмечены положительные сдвиги величин отдельных показателей иммунограммы: тенденция к восстановлению фагоцитарной активности лейкоцитов и общей реактивности организма, некоторое увеличение общей популяции Т-лимфоцитов, нормализация уровня ИФН-g стимулированного. Профилактический прием Анаферона способствовал улучшению результатов основного курса химиотерапии: прекращение бактериовыделения у данной категории пациентов происходило на 32,5% чаще, чем в группе лиц, не получавших препарат. Учитывая вышеизложенное, Аанаферон может служить средством выбора для профилактики ОРВИ у больных активным туберкулезом органов дыхания.
Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, острая респираторная вирусная инфекция, профилактика, Анаферон.

Сведения об авторах:
Иванова Ольга Георгиевна – к.м.н. доцент кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России»
Мордык Анна Владимировна – д.м.н., заведующая кафедрой фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздрава России»
Ситникова Светлана Владимировна – заместитель главного врача по лечебной работе БУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4»
Батищева Татьяна Леонидовна – заместитель главного врача КУЗОО КПТД по лечебной части, заочный аспирант кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России
Антропова Виктория Валерьевна – врач-терапевт, фтизиатр КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4»

Prevention of ARVI in Tuberculosis Hospital

O.G.Ivanova, A.V.Mordyk, S.V.Sitnikova, T.L.Batishcheva, V.V.Antropova

Omsk State Medicine Academy
Clinical Tuberculosis Dispensary
Clinical Tuberculosis Dispensary №4

The paper presents comparative prospective study which estimates effectiveness and safety of Anaferon for ARVI prevention in tuberculosis (TB) inpatients. It was found that the most frequent, recurrent and long lasting ARVI episodes are common in chronic types of TB, in comparison with newly diagnosed of recurrent TB types (р<0,05). Anaferon in prophylactic dosage during 90 days in TB inpatients led to significant decrease in frequency, recurrence and lasting of ARVI episodes, as well as to relief of the symptoms severity. Anaferon improved some immunogram values: the tendency to restore phagocytic activity of leukocytes and general reactivity, a slight increase in the total population of T-lymphocytes, normalization of stimulated IFN-g level were marked. Prophylactic Anaferon administration improved the results of basic TB chemotherapy: termination of bacterial spreading were observed 32,5% more than in the group that did not receive Anaferon. According to study results, Anaferon may be the medication of choice for prevention on ARVI in active pulmonary TB.
Keywords: pulmonary tuberculosis, ARVI, prevention, Anaferon.

===

Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются актуальной медицинской проблемой современного общества в силу высокого удельного веса в инфекционной патологии, контагиозности и риска развития тяжелых осложнений [4, 9]. Для пациентов с хронической соматической и инфекционной патологией (к которым можно по праву отнести больных туберкулезом) профилактика и лечение ОРВИ являются очень актуальными, поскольку любой эпизод острой респираторной инфекции существенно ухудшает качество жизни и состояние больных в связи с имеющейся у них вторичной иммунологической недостаточностью. С наступлением осени среди этих больных отмечается закономерный рост инфекционной заболеваемости вирусной этиологии [3, 6]. Вследствие снижения функциональных резервов иммунной системы эти больные в целом более склонны к частым острым респираторным инфекциям, а сами ОРВИ нередко сопровождаются развитием осложнений (бронхит, пневмония, пиелонефрит, поражения ЛОР-органов и т.д.). Любой эпизод ОРВИ может вызвать ухудшение течения основного заболевания, возникает необходимость корригировать схему лечения [6, 7]. Препараты для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ для таких больных должны хорошо переноситься, не взаимодействовать с другими препаратами, обладать максимально широким спектром противовирусной активности, способствовать восстановлению нарушенных функций иммунной системы и не вызывать формирование резистентных штаммов в случае необходимости проведения повторного курса лечения. Препаратами выбора в таком случае могут служить препараты из группы индукторов синтеза интерферона (ИФН) [2, 11]. Эти средства стимулируют выработку собственных ИФН, не обладающих антигенностью, их синтез находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не достигает уровня, способного оказать повреждающее действие на организм. Важно, что при применении индукторов ИФН не наблюдается побочных эффектов, характерных для большинства рекомбинантных интерферонов [1, 8]. Среди индукторов интерферона обращает на себя внимание отечественный препарат, несколько отличающийся по своим возможностям от классических индукторов интерферона – Анаферон. Данный препарат представляет собой антитела к интерферону-g в релиз-активной форме. Релиз-активные препараты – это новый класс лекарственных препаратов. При производстве релиз-активных лекарственных препаратов в результате специальной технологической обработки исходного вещества происходит высвобождение особой фармакологической активности, названной термином «релиз-активность» [5]. С одной стороны, Анаферон избирательно повышает способность клеток производить ИФН-a и ИФН-g в ответ на инфекцию, то есть, прежде всего действует на индуцированную продукцию ИФН, хотя в разгар инфекции, повышается и сывороточный уровень ИФН и его спонтанная продукция. С другой стороны, Анаферон восстанавливает связывающую способность рецепторов к ИФН–гамма и увеличивает количество рецепторов на клетках-мишенях [5, 11]. Поэтому авторы сочли интересным оценить эффективность и безопасность применения Анаферон для профилактики ОРВИ у больных в противотуберкулезном стационаре.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения анаферона для профилактики острых респираторных вирусных инфекций у больных в противотуберкулезном стационаре.

Материал и методы

Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе изучали частоту, кратность, продолжительность и выраженность проявлений ОРВИ у больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет, госпитализированных в противотуберкулезный стационар для проведения курса химиотерапии. Исследование проводили на базе КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4» г. Омска. В исследование были включены 188 больных туберкулезом органов дыхания, распределенные в 3 группы. Критерием распределения являлся характер течения инфекции. В группу 1а было включено 112 больных с впервые выявленным туберкулезом, в группу 2а – 60 больных с хроническими формами, а в группу 3а – 16 больных с рецидивом туберкулеза. Достоверных различий по полу и возрасту больных в группах сравнения не установлено. Средний возраст больных в 1а группе составил 43,4±3,2 лет, во 2а – 41,1±2,9 лет, в 3а группе – 39,0 ± 3,6 лет ( дисперсионный анализ, F=0,229; р =0, 796). В 1а группе было 80 (71,4%) мужчин и 32 (28,6%) женщины, во 2а группе – 40 (66,7%) мужчин и 20 (33,3%) женщин, в 3а группе – 10 (62,5%) мужчин и 6 женщин (37,5%) (x2=0,778; р=0,678). У всех больных из 1а группы диагностирован инфильтративный туберкулез легких, во 2а группе у 50 (83,3%) больных установлен диагноз фиброзно-кавернозного, у 10 (16,7%) – цирротического туберкулеза. В 3а группе у 8 (50%) больных был инфильтративный, у 6 (37,5%) – фиброзно-кавернозный, и у 2 (12,5%) – диссеминированный туберкулез легких. Характеристика туберкулезного процесса и удельный вес сопутствующих заболеваний у больных в группах сравнения отражены в табл. 1. Согласно данным, представленным в таблице, у больных с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (1а группа) достоверно реже встречались деструкция легочной ткани, бактериовыделение, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (в том числе, множественная) и осложнения, по сравнению с группами больных с хроническими формами туберкулеза (2а группа) и с рецидивами болезни (3а группа) (р=0,0001). Сопутствующие заболевания также чаще имели место у больных из 2а группы (р=0,0001). Среди сопутствующих заболеваний преобладали хроническая обструктивная болезнь легких, анемия, хронический гастрит, хронический вирусный гепатит (В, С).

На 2-ом этапе исследования, который также проводили на базе КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер», изучали эффективность применения Анаферона для профилактики ОРВИ у больных инфильтративным туберкулезом легких. В исследование включены 60 больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Критериями включения в исследование были: впервые в жизни установленный и подтвержденный диагноз инфильтративного туберкулеза легких, возраст от 18 до 50 лет, лечение в стационаре, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями невключения являлись: возраст моложе 18 и старше 50 лет, отказ от участия в исследовании, участие в другом исследовании, отсутствие информированного согласия пациента на участие в исследовании, наличие злокачественных новообразований; ВИЧ-инфекция; наличие тяжелых соматических заболеваний, психических заболеваний, наркотической зависимости. С помощью метода «копия-пара» включенные в исследования пациенты были распределены в 2 группы. 1б группу составили 30 больных, которым с целью профилактики ОРВИ назначали курс приема Аанаферона; 2б группу – 30 больных, которым Анаферон не назначали. Для оценки ряда иммунологических и геммологических показателй, была сформирована контрольная группа – 30 здоровых добровольцев, подписавших письменное информированное согласие для участия в данном исследовании. Средний возраст больных в 1б группе составил 35,2 ±3,6 лет, во 2б – 34,4±3,8 лет, в контрольной группе – 34,0 ±3,6 лет (F=0,028; p=0,973). В каждой из групп было по 20 (66,7%) мужчин и по 20 (33,3%) женщин. При распределении пациентов учитывали возраст, пол пациента, характер туберкулезного процесса (распространенность процесса, наличие распада легочной ткани, бактериовыделения).

Все пациенты получали 4–6 противотуберкулезных препаратов (согласно стандартным режимам химиотерапии, рекомендованным приказом МЗРФ № 109) [10] на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины, гепатопротекторы) и симптоматической терапии. Больным 1б группы назначали, с целью профилактики ОРВИ, начиная со 2-го месяца химиотерапии препарат анаферон по 1 таблетке (сублингвально) 1 раз в день в течение 90 дней. Коррекцию режима химиотерапии проводили после получения результатов теста на лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза.

Анаферон (рег. № РN003362/01 от 24.02.12 г., «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Россия) – препарат, активирующий противовирусный иммунитет, аффинно очищенные антитела к человеческому интерферону гамма (водно-спиртовая смесь с содержанием активного вещества не более 10-150 нг/г).

Всем больным, включенным в исследование, в сроки 1 и 4 месяца химиотерапии оценивали состояние общей реактивности организма и проводили иммунологическое обследование с определением субпопуляций Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), фагоцитарной активности с латексом (ФГА), уровня иммуноглобулинов, количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по Дижону, исследование интерферонового статуса. В те же сроки всем больным по результатам гемограммы рассчитывали индекс сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК) по формуле Н.И.Яблучанского и соавт. [13]. Величина ИСЛК у здоровых индивидуумов равна 1,96±0,44 (1,52–2,40) усл. ед. Известно, что увеличение ИСЛК в динамике имеет неблагоприятное прогностическое значение [13].

Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики (средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего (m), среднеквадратического отклонения (s). Проведены однофакторный дисперсионный и корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена. Достоверность различий динамики показателей определялась с помощью парного и непарного критериев Стьюдента, x2, критериев Крускалл-Уоллеса, Манна-Уитни, Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05. Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Biostat, и STATISTICA 6.0 [12].

Результаты и обсуждение. За время пребывания в стационаре случаи ОРВИ зарегистрированы у 78 (69,6%) больных в 1а группе, у 52 (86,7%) во 2а и у 14 (87,5%) пациентов – в 3а группе (x2=7,476; р=0,024). Характеристика течения ОРВИ у больных в группах сравнения проиллюстрирована в табл. 2. Согласно данным, представленным в табл. 2, больные с хроническими формами туберкулеза легких заболевали ОРВИ в 1,6 раз чаще, чем больные с впервые выявленным туберкулезом или с рецидивами (р=0,055). Средняя продолжительность эпизода ОРВИ у пациентов 2а группы была на 3,4 дня больше, чем в 1а и на 1,8 дня больше, чем в 3а группе (р=0,034), тогда как достоверность различий в величине этого показателя у больных в 1а и 3а группе не установлена. Выраженность симптомов ОРВИ была максимальной в группе лиц с хроническими формами туберкулеза, в 1,8 раз превышая таковую у больных с впервые выявленным туберкулезом и в 1,7 раз – у больных с рецидивом (р=0,033). Большая частота случаев, продолжительность эпизода и выраженность клинической симптоматики ОРВИ в группах больных с хроническими формами туберкулеза и с рецидивами заболевания объясняется более значительными проявлениями вторичной иммунологической недостаточности у пациентов этих групп с нарушениями во всех звеньях иммунной защиты [9]. Между частотой эпизодов ОРВИ и характером исхода заболевания у больных туберкулезом органов дыхания выявлена слабая обратная корреляционная связь (Rs=-0,22; р=0,032).

На втором этапе исследования в группе больных, получавших Анаферон (1б группа), ОРВИ перенесли 13 (43,4%) человек, в группе больных, не получавших Анаферон (2б группа) – 23 (76,7%) человека (x2=4,515; р=0,034). Количество эпизодов ОРВИ у переболевших пациентов 1б группы составило 1,1±0,3, во 2б группе таковых было достоверно больше – 2,1±0,4 (р=0,045). Средняя продолжительность эпизода ОРВИ у больных из 2б группы была почти в 2 раза больше – 6,4±1,3 дня против 3,1±0,5 дней в группе получавших Анаферон (р=0,23). Выраженность симптомов ОРВИ у больных 1б группы была в 1,4 раза меньше, чем во 2б группе (р=0,043).

Нежелательных побочных реакций, связанных с приемом Анаферона, за время наблюдения зарегистрировано не было.

На фоне приема Анаферона у пациентов 1б группы отмечены определенные положительные сдвиги величин отдельных показателей иммунограммы (табл. 3). Так, к концу 4 месяца лечения у пациентов наметилась тенденция к восстановлению фагоцитарной активности лейкоцитов (ФГА с латексом; р=0,051), зарегистрировано некоторое увеличение общей популяции Т-лимфоцитов (р=0,003), уменьшился уровень ИФН-g стимулированного (р=0,025). Также отмечена тенденция к нормализации величины показателя ИСЛК – в 1б группе от 2,13±0,83 усл. ед. до 1,57±0,48 усл. ед (р=0,003). Тогда как во 2б группе подобные изменения были выражены в меньшей степени, величина показателя уменьшилась лишь от 2,12±0,67 до 1,9±0,64 (р=0,06). Можно предположить, что полученные изменения могут быть обусловлены основным механизмом действия Анаферон – восстановления связывающей способности рецепторов к ИФН–g и увеличения количества рецепторов на клетках-мишенях, а также регулирующим влиянием на клеточное звено иммунитета, что, в данном случае, проявилось тенденцией к нормализации содержания Т-лимфоцитов и некоторым увеличением фагоцитарной активности лейкоцитов в группе пациентов, получавших препарат с профилактической целью.

К моменту выписки из стационара в 1б группе абациллированы 76,9% бактериовыделителей против 44,4% во 2б группе (р= 0,023). Закрытие полостей распада зарегистрировано у 47,5% больных 1б группы и у 21,7% – во 2б (р=0,051).

Выводы

1. Частота, кратность продолжительность эпизода и выраженность основных клинических симптомов ОРВИ у больных туберкулезом органов дыхания зависит от длительности течения туберкулеза и выраженности изменений в легочной ткани. Наибольшие значения этих показателей выявлены у пациентов с хроническими формами туберкулеза.

2. Применение Анаферона в профилактической дозе в течение трех месяцев способствовало достоверному снижению частоты, кратности, продолжительности эпизода и уменьшению выраженности клинических проявлений ОРВИ у больных, госпитализированных в противотуберкулезный стационар.

3. На фоне приема Анаферонаотмечены определенные положительные сдвиги величин отдельных показателей иммунограммы :наметилась тенденция к восстановлению фагоцитарной активности лейкоцитов и общей реактивности организма, зарегистрировано некоторое увеличение общей популяции Т-лимфоцитов, нормализация уровня ИФН-g стимулированного.

4. Профилактический прием Анаферона и, обусловленная действием препарата более низкая частота эпизодов ОРВИ, а также положительные иммунологические сдвиги у пациентов, принимавших препарат, способствовали улучшению результатов основного курса химиотерапии: прекращение бактериовыделения у данной категории пациентов происходило на 32,5% чаще, чем в группе лиц, не получавших препарат.

5. Учитывая вышеизложенное, Анаферон может служить средством выбора для профилактики ОРВИ у больных активным туберкулезом органов дыхания.

Литература

1. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К. Оценка эффективности и переносимости иммунотропной терапии острых респираторных заболеваний у больных с отягощенным кардиологическим анамнезом. Инфекционные болезни. 2008; 6: 3: 20–22.
2. Мордык А.В., Лысов А.В., Иванова О.Г. и др. Влияние иммуномодулятора амиксин на результаты лечения впервые выявленного деструктивного инфильтративного туберкулеза. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2007; 4 (8): 173–176.
3. Гаврюченко Д.В. Осенняя заболеваемость ОРИ в практике участкового терапевта. Поликлиника. 2010; 4: 93–96.
4. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский О.В. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? Consilium medicum. Выпуск Инфекции и антимикробная терапия. 2003; 5 (6): 129–135.
5. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач. 2009; 10: 36–41.
6. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент. В чем проблемы? Аллергология и иммунология в педиатрии. 2007; 11: 2: 6–11.
7. Лысов А.В., Иванова О.Г., Мордык А.В. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. 2006; 4 (7): 140–143.
8. Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения. РМЖ. 2008; 4: 242.
9. Каира А.Н., Ющенко Г.В., Ахмадуллина Р.Р., Черкасова Н.А. Неспецифическая профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций препаратом Анаферон на территории Московской области. Инфекционные болезни. 2005; 3: 3: 64–67.
10. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации : приказ от 21.03.2003. № 109. Минздрава РФ. КонсультантПлюс : справ.-правовая система. Режим доступа: http://www.consultant.ru/
11. Мордык А.В., Иванова О.Г. , Батищева Т.Л. и др. Применение препарата анаферон в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2011; 277.
12. Халафян А.А. STATISTICA 6.0. Статистический анализ данных. 3-е изд. Учебник / А.А.Халафян. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008; 512.
13. Яблучанский Н.И., Пилипенко В.А., Кондратенко П.Г. Индекс сдвига лейкоцитов крови – как маркер реактивности организма при острых отравлениях. Лабораторное дело. 1983; 1: 60–61.

Категория : Статьи

Tags : Anaferon, ARVI, prevention, pulmonary tuberculosis, анаферон, острая респираторная вирусная инфекция, профилактика, туберкулез органов дыхания

К вопросу о скрининге рака предстательной железы

Номер журнала: декабрь 2014

М.М.Бобринев, А.А.Аксенов, А.А.Сафронов, А.М.Берщанская, А.А.Измайлов, Т.В.Кваскова, А.Г.Страчук (1), Р.В.Тедорадзе (1)

Диагностический клинический центр № 1, Москва
(1) Российский университет дружбы народов, Москва

С ростом передовых технологий, новых методов диагностики, казалось бы, в диагностике рака предстательной железы не осталось вопросов. Но, к сожалению, простатоспецифический антиген не всегда имеет тенденцию к повышению при раке предстательной железы, и распознать наличие злокачественного заболевания предстательной железы можно только при выполнении комплексного исследования структуры ткани простаты, включающего в себя применения трансректального ультразвукового исследования и пальцевого ректального исследования.
Ключевые слова: простатоспецифический антиген, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, рак предстательной железы.

Сведения об авторах:
Бобринев Максим Михайлович – врач-уролог Диагностического клинического центра №1, Москва
Страчук Александр Георгиевич – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН, Москва

To the Prostate Cancer Screening

M.M. Bobrinev, A.A.Aksenov, A.A.Safronov, A.M.Berschanskaya, A.A.Izmailov, T.V.Kvaskova, A.G.Strachuk (1), R.V.Tedoradze (1)

Moscow Diagnostic Clinical Center № 1, Moscow
(1) Peoples Friendship University of Russia, Moscow

Along with achievements in technologies, it is seems that diagnostics of prostate cancer has no longer been a special issue. But unfortunately, the prostate specific antigen does not always have increase significantly in prostate cancer. Proper diagnostics might be achieved only by complex examination of prostate tissue, including TRUS (transrectal ultrasound) and digital rectal examination (DRE).
Keywords: prostate-specific antigen, digital rectal examination, transrectal ultrasound examination, prostate cancer.

===

Рак предстательной железы (РПЖ) – это актуальная медико-социальная проблема; в России РПЖ занимает второе место после рака легкого в структуре злокачественных новообразований у мужчин. Распределение больных по стадиям: I–II стадия – 44,9%; III стадия – 35,3%; IV стадия – 17,8; стадия не установлена – 2%. Летальность в течение года после установки диагноза – 12,2%. В странах с более эффективной системой выявления РПЖ показатель заболеваемости этой формой рака выше. В США с 2007 г. и по настоящее время заболеваемость РПЖ на первом месте [1].

В соответствии с существующими стандартами, при возникновении подозрения на рак предстательной железы в первую очередь в качестве скрининга принято проводить три необходимых исследования:

1. Определение уровня простатоспецифического антигена (ПСА).
2. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) предстательной железы.
3. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы [2]

При наличии изменений в любом из исследований (повышение ПСА или наличие пальпируемого узлового образования при ПРИ или наличие гипоэхогенного очага, по данным ТРУЗИ) выполняется биопсия предстательной железы.

К сожалению, не всегда при наличии пальпируемого узла предстательной железы при ПРИ или гипоэхогенного очага на ТРУЗИ повышается ПСА, что зачастую побуждает многих урологов вести наблюдательную тактику, и это, как следствие, ведет к диагностике рака предстательной железы на более поздних стадиях и, соответственно, сокращению продолжительности и качества жизни пациента. Также как наличие уровня ПСА крови в пределах возрастной нормы в ряде случаев ведет к тому, что пациентам не выполняется ПРИ или ТРУЗИ.

Рассмотрим подробнее структуру и функцию простатоспецифического антигена. Простатический специфический антиген является полипептидом, состоящим из 237 остатков аминокислот, имеет несколько дисульфидных мостиков. Белок гликозилирован и вырабатывается как нормальными, так и опухолевыми клетками выводных протоков желез простаты. ПСА является протеазой с химотрипсинового типа, эта ферментативная функция необходима для разжижения эякулята. В норме небольшое количество ПСА поступает в эякулят и секрет простаты и очень незначительное количество попадает в кровь. К экстрапростатическим источникам относят парауретральные железы, молочную железу и амниотическую жидкость [3].

Следует обратить внимание на зональное деление предстательной железы. Она имеет 4 зоны:
– переходная, являясь наименьшей, составляет только всего 5–10% объема предстательной железы, расположена в переднем отделе предстательной уретры. Приблизительно 25% рака исходит из этого региона;
– центральная, образующая основание простаты, имеет конусообразную форму, составляет 25% объема простаты, являясь источником развития 5–10% рака этого органа. Эта зона наиболее уязвима для инфекции;
– периферическая, образует задне-нижний регион железы и составляет 70% объема простаты, являясь источником развития аденокарциномы у 65–70% пациентов;
– передняя, именуемая фибромускулярной, лишена железистых структур [4].

Простатспецифический антиген – это маркер апоптоза эпителиальной структуры предстательной железы. Отсутствие повышения ПСА при раке предстательной железы, вероятнее всего, связано, с наличием в периферической и в переходной зонах простаты, в основном, стромальных клеток, в то время как, большая часть эпителиальные клеток предстательной железы локализуется в центральной зоне, отвечающие за выработку ПСА.

Рак предстательной железы, за редким исключением, начинается до 50 лет. Однако гистологические исследования предстательной железы на аутопсии молодых мужчин от 30 до 40 лет в 20% случаев выявили микроскопические очаги латентного рака. Поскольку такие микроскопические опухоли растут крайне медленно, то клинически заболевание не проявляется. Со временем очаги латентного рака постепенно увеличиваются и начинают утрачивать характерные черты дифференцировки. Принято считать, что при достижении опухоли объема 0,5 см3 – она становится клинически значимой и требующей проведения соответствующего лечения [5].

Материал и методы

Выполнена полифокальная промежностная биопсия предстательной железы (из 12–14 точек) 16 пациентам со значениями ПСА, не выходящими за пределы возрастной нормы, с обнаруженными пальпаторно при ПРИ и по данным ТРУЗИ узловыми (гипоэхогенные) образованиями.

Мультифокальная биопсия простаты выполнялась трансперинеально под трансректальным УЗ-контролем с предварительной и последующей терапией антибактериальными препаратами фторхинолового ряда. Процедура проводится в условиях дневного стационара ДКЦ № 1 под внутривенным потенциированием и дополнительной местной инфильтрационной анестезией тканей промежности. Ни одного случая осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде отмечено не было.

У 7 из 16 пациентов диагностирована аденокарцинома простаты. Подтверждение диагноза проводилась на основании морфологического исследования биопсийного материала и, при необходимости, дополнительным выполнением иммуногистохимического исследования в отделении патологической анатомии на базе ДКЦ №1. Результаты гистологического материала дополнительно пересмотрены в других ЛПУ города Москвы.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного нами исследования у 7 пациентов из 16 выявлен рак предстательной железы, гистологически описанный, как мелкоацинарная аденокарцинома, сумма Глисона 6 баллов (3+3), а у остальных 9 пациентов – доброкачественная гиперплазия простаты, хронический активный или неактивный простатит, и стоит отметить, что у всех этих 9 пациентов выявлены фокусы ПИН низкой или высокой степени.

Всем пациентам перед выполнением биопсии простаты выполнены трансректальное ультразвуковое исследование и пальцевое ректальное исследование. У 12 из 16 пациентов, по данным ТРУЗИ, выявлено гипоэхогенное образование предстательной железы, и у 4 из 16 пациентов это образование выявлено только пальпаторно (у 3 из них – гистологически-стромально-железистая гиперплазия предстательной железы с ПИН низкой или высокой степени, хронический неактивный простатит, и у одного из пациентов – мелкоацинарная аденокарцинома). Результаты исследований отражены в таблице.

Возраст пациентов, которым проводилось исследование, находится в пределах от 58 до 77 лет. Средний возраст пациентов составил 68 лет. ПСА у 7 пациентов с выявленным раком предстательной железы находился в среднем 1,52 нг/мл, размеры предстательной железы, по данным ТРУЗИ, составили в среднем 23,12 куб.см. По данным биопсии предстательной железы у этих 6 пациентов, мелкоацинарная аденокарцинома выявлена в 1–2 локусах из взятых 12–14 участках предстательной железы.

Все пациенты с выявленной аденокарциномой были направлены к онкологу, где перед дальнейшим лечением проводился пересмотр гистологических препаратов специалистами- морфологами различных ЛПУ и во всех случаях диагноз был подтвержден.

Приведем клинические примеры.

Пример 1. Пациент З., 58 лет, обратился на прием к урологу, не предъявляя жалоб на нарушение мочеиспускания. Из анамнеза болезни: длительно наблюдается у уролога по поводу хронического простатита. Постоянно лекарственной терапии не получает ввиду хорошего самочувствия. В настоящий момент пришел для проведения контрольного осмотра и обследования, что выполняет 1 раз в год по рекомендации уролога поликлиники.

При осмотре: Per rectum: ампула прямой кишки свободно проходима, сфинктер тоничен, образований в прямой кишке пальпаторно не определяется, при пальпации предстательной железы: передняя стенка прямой кишки подвижная над железой, железа незначительно увеличена, безболезненная при пальпации, мягкоэластичная, срединная бороздка сглажена, очаговых образований при пальпации не выявлено, симптом флюктуации отрицательный. По данным лабораторных и инструментальных исследований: ПСА крови: 0,62 нг/мл.

УЗИ мочевого пузыря: объем мочевого пузыря – 170 мл, стенки четкие, ровные, не утолщены, патологических и объемных образований не выявлено, остаточной мочи – 42 мл. ТРУЗИ предстательной железы: объем предстательной железы – 24,3 см3 (43×27×40 мм), в периферической зоне предстательной железы в левой доле определяется гипоэхогенный участок размером около 13 мм неправильной формы (рис. 1).

Учитывая выявленные изменения предстательной железы у пациента, нами амбулаторно, в условиях дневного стационара, выполнена промежностная биопсия предстательной железы, взято 14 локусов биопсийного материала на морфологическое исследование с иммуногистохимической оценкой. Осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде не отмечалось. По результатам гистологического исследования выявлено: в одном из кусочков из левой доли предстательной железы фокус мелкоацинарной аденокарциномы – сумма баллов по Глисону 6 (3+3).

Пример 2. Пациент Р., 63 лет обратился к урологу с жалобами на ночное мочеиспускание до 1 раза в течении длительного времени. Из анамнеза болезни: К урологу ранее не обращался.

Per rectum: ампула прямой кишки свободно проходима, сфинктер тоничен, образования в прямой кишке пальпаторно не определяются, при пальпации предстательная железа увеличена в 1,5 раза, безболезненная при пальпации, срединная бороздка сглажена, в правой доле определяется участок уплотнения 3×4 мм, симптом флюктуации отрицательный.

По данным лабораторных и инструментальных исследований: ПСА крови – 1,8 нг/мл. УЗИ мочевого пузыря: объем – 415 мл, остаточной мочи – 31 мл. ТРУЗИ простаты: объем – 26,48 см3, в периферической зоне справа определяется изоэхогенное объемное? образование с анэхогенными включениями размерами 6,8×5 мм, признаки объемного? образования периферической зоны предстательной железы, гиперплазии простаты, диффузные изменения по типу хронического простатита (рис.2).

Амбулаторно нами выполнена полифокальная промежностная биопсия простаты, гистологическое заключение: железистая, преимущественно стромально-железистая, гиперплазия предстательной железы с фокусами ПИН низкой степени, хронический активный простатит.

Заключение

Таким образом, при скрининге пациентов с заболеваниями предстательной железы уролог обязан не ограничиваться определением уровня простатоспецифического антигена в крови, но также независимо от показателей ПСА, выполнять пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследование ткани простаты в качестве рутинных методов обследования. При выявлении при ТРУЗИ предстательной железы очаговых или пальпаторно при ПРИ узловых образований, необходимо выполнить биопсию предстательной железы для гистологической верификации диагноза.

Литература

1. Чиссов В.И. Рост заболеваемости онкологическими заболеваниями, М.: 2012.
2. Руководство по урологии / Под редакцией Лопаткина Н.А. «Медицина», М.: 1998; 506.
3. Клиническая андрология / Под ред. В.-Б.Шилла, Ф.Комхаира, Т.Харгрива. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2011; 800.
4. Переверзев А.С., Сергиенко Н.Ф. Аденома предстательной железы. Ваклер, 1998; 19–20.
5. Клиническая онкоурология / Под редакцией Б.П. Матвеева. М.: 2011; 497.

Категория : Статьи

Tags : digital rectal examination, prostate cancer, prostate-specific antigen, transrectal ultrasound examination, пальцевое ректальное исследование, простатоспецифический антиген, рак предстательной железы, трансректальное ультразвуковое исследование

Тактические ошибки диагностики узлового зоба на первичном этапе обследования

Номер журнала: декабрь 2014

С.С. Серёгин (1), Л.Ю. Чуклинова (1), А.И. Бежин (2), В.В. Хвостовой (2)

(1) Орловской области «Орловский онкологический диспансер
(2) Курский государственный медицинский университет Минздрава России

Узловой зоб является собирательным понятием, включающим в себя все очаговые образования в щитовидной железе. Ввиду высокой распространенности узлового зоба в популяции необходима быстрая и правильная дифференциальная диагностика и исключение онкопатологии.
Ключевые слова: узловой зоб, диагностика, рак.

Сведения об авторах:
Серегин Сергей Сергеевич – к.м.н., врач онколог
Чуклинова Лилиана Юрьевна – врач онколог
Александр Иванович Бежин – профессор, д.м.н., заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии КГМУ
Хвостовой Владимир Владимирович – к.м.н., заведующий кафедрой онкологии КГМУ

Tactical Mistakes in Primary Diagnostics of Nodular Goiter

S.S. Seryogin (1), L.Yu. Chuklinova (1), A.I. Bezhin (2), V.V. Khvostovoy (2)

(1) Oryol Oncology Dispensary
(2) Kursk State Medicine University

Nodular goiter is a collective term for all types of focal tumors in the thyroid gland. Because of the high prevalence of nodular goiter in the population it is correct to differentiate the type of tumor fast and to exclude cancer pathology.
Keywords: nodular goiter, diagnostics, cancer.

===

Актуальность

Узловой зоб (УЗ) – собирательное клиническое понятие, включающее все очаговые образования щитовидной железы (ЩЖ) [6]. Важными задачами системы медицинской помощи больным с узловыми образованиями (УО) ЩЖ являются правильная дифференциальная диагностика тиреоидных узлов, раннее выявление в этой группе рака щитовидной железы (РЩЖ) и точная оценка распространения опухоли на дооперационном этапе для выбора оптимального и адекватного лечения.

Распространенность УО ЩЖ в мире крайне высока, достигая 10–30% населения Земли, и в последние годы имеет тенденцию к росту [1, 4, 6]. В структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями РЩЖ занимает около 0,5–3% [2, 5].

Для эндокринологов разработаны инструкции по лечебно-диагностической тактике у больных с УО ЩЖ, которые определяют показания для проведения тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) как прямого метода дооперационной морфологической диагностики РЩЖ. Показаниями к ТАБ являются: УО в ЩЖ более 1 см; узлы диаметром менее 1 см при наличии подозрительных на злокачественность признаков («суспициозные») [7].

Допуская ошибки в диагностике УО ЩЖ на всех этапах обследования, необоснованно выполняются операции у больных с узловым коллоидным зобом и задерживается своевременное лечение РЩЖ [3].

Цель данного исследования – выявление основных ошибок, допускаемых на этапе первичной диагностики узловых образований ЩЖ.

Материал и методы

Материалом для исследования стали компьютерные базы данных, амбулаторные карты, истории болезней 101 пациента (85 женщин и 16 мужчин в возрасте от 18 до 82 лет), обратившихся на прием к онкологу в БУЗ Орловской области «Орловский онкологический диспансер» (ОООД) в 2009–2012 гг. по поводу УО ЩЖ, в последующем оперированные с морфологической верификацией диагноза РЩЖ. На первичном этапе обследования в районных поликлиниках после физикального осмотра у эндокринолога всем пациентам было выполнено УЗИ ЩЖ, определен уровень тиреоидных гормонов крови. Данные пациентов группы исследования анализировались проспективно. Согласно классификации pTNM, больные исследуемой группы были распределены по стадиям (табл. 1). Полученные данные анализировались с использованием методов описательной статистики с применением прикладных программ Exel 2010 (лицензия № 47992672).

Результаты и обсуждение

Анализ материала показал, что 44,6% пациентов исследуемой группы более 2 лет наблюдались с УО ЩЖ в районных поликлиниках у эндокринологов без проведения ТАБ, а значит без морфологической верификации диагноза. При этом 19,8% из них наблюдались без обследования у онколога более 10 лет! Под наблюдением у районного эндокринолога от нескольких месяцев до 2 лет состояло 35,6% больных. Лишь 19,8% пациентов исследуемой группы были направлены в ОООД из районных поликлиник на момент первичной диагностики УО ЩЖ (табл. 2).

Такая затянувшаяся диагностика у большинства пациентов исследуемой группы связана с тем, что районные эндокринологи отказались от направления пациентов на консультацию к онкологу и ТАБ. При этом приоритетной стратегией в районных поликлиниках стало динамическое наблюдение за УО ЩЖ. К признакам «доброкачественности» узла на первичном этапе диагностики отнесены следующие: отсутствие клинических симптомов РЩЖ, отсутствие роста УО ЩЖ.

Анализ данных исследуемой группы показал, что у 65,3% пациентов отсутствовали какие-либо значимые клинические симптомы. Нами не выявлено пациентов, имеющих клинически значимый рост УО ЩЖ за последние 6 месяцев наблюдения (табл. 3).

Основными клиническими симптомами у больных исследуемой группы были: плотный узел ЩЖ при пальпации (у 22,8% пациентов), увеличение ЛУ шеи (у 14,9% больных). Важные клинические симптомы РЩЖ, такие как дисфония и ограничение смещаемости трахеи в исследованной группе выявлены не были (см. табл. 3).

Отсутствие клинически значимого роста УО в исследуемой группе еще раз подчеркивает, что этот критерий не является надежным при определении лечебно-диагностической тактики. Также нельзя ориентироваться на наличие или отсутствие клинических симптомов РЩЖ при решении вопроса о необходимости проведения ТАБ. Результатом подобной практики на первичном этапе диагностики в районных поликлиниках стало выявление у 34,7% пациентов 3-й и 4-й стадии РЩЖ (см. табл. 1).

Заключение

Важным звеном в системе медицинской помощи больным с УО ЩЖ является первичный этап диагностики в районных поликлиниках. Однако врачи первичного звена в 44,6% случаев необоснованно отказываются от направления больного к онкологу и проведения ТАБ. В результате у 34,7% пациентов при первичной диагностике на этапе оказания специализированной помощи выявляется РЩЖ 3-4 стадии. Лечебно-диагностическая тактика динамического наблюдения за узловыми образованиями щитовидной железы, ориентированная на рост узла или появление клинических симптомов, является необоснованной.

Литература

1. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза. Журн. практич. онкология. 2007; 8: 1: 1–8.
2. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. Руководство. Спб.: Питер. 2005; 368.
3. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С. Гарбузов П.И., В.В.Фадеев. Рак щитовидной железы. Журн. проблемы эндокринологии. 2005; 4: 43–53.
4. Слепцов И. В. Узлы щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения / И.В.Слепцов. СПб.: Изд-во С. Петерб. ун-та. 2009; 96.
5. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2002; 264.
6. Дедов И.И., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. и др. Эндокринная хирургия: «Узкая специальность» или насущная необходимость? Журн. клинич. и эксперим. тиреоидология. 2008; 4: 1: 8–11.
7. Дедов И.И. и др. Эндокринология, национальное руководство, краткий справочник. М.: Гэотар, 2013; 353–360.

Категория : Статьи

Tags : cancer, diagnostics, nodular goiter, диагностика, рак, узловой зоб

Заболевания поджелудочной железы – трудности дифференциальной диагностики

Номер журнала: декабрь 2014

Е.А. Дубцова, Л.В. Винокурова, К.А. Никольская, М.А. Агафонов

Центральный НИИ гастроэнтерологии Московского клинического научного центра, Москва

В статье обсуждаются трудности дифференциальной диагностики хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) с раком ПЖ, приводятся характерные клинические наблюдения. Указывается роль применения препаратов ферментов ПЖ у пациентов с хроническим заболеванием ПЖ.
Ключевые слова: поджелудочная железа, хроническое заболевание, рак, дифференциальная диагностика.

Сведения об авторах:
Дубцова Елена Анатольевна – д.м.н., ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Винокурова Людмила Васильевна – д.м.н., ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Diseases of the Pancreas – Difficulty of Differential Diagnosis

E.A. Dubtsova, L.V. Vinokurova, K.A. Nikolskaya, M.A. Agafonov

Central Science and Research Institute for Gastroenterology of Moscow State Clinical Science Center, Moscow

The paper discusses difficulties in differential diagnostics of chronic pancreatic disease and pancreatic cancer; it presents relevant clinical cases. The role of pancreatic enzymes preparations in patients with chronic pancreatic disease is highlighted.
Keywords: pancreas, chronic disease, cancer, differential diagnosis.

===

Одним из основных вопросов диагностики заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) остается определение их принадлежности к злокачественному или доброкачественному процессу и решение вопроса о необходимости радикального лечения при раке ПЖ и адекватности проведения оперативного вмешательства при хроническом панкреатите (ХП). Дифференциальная диагностика ХП и рака ПЖ является одной из наиболее сложных клинических проблем. Рак ПЖ занимает одно из ведущих мест в заболеваемости и смертности среди онкологических заболеваний органов пищеварения в большинстве развитых стран. К факторам риска рака ПЖ относят употребление в пищу большого количества жиров, курение, ХП, сахарный диабет. По литературным данным, риск возникновения рака ПЖ при ХП в 20 раз, а при наследственном – в 60 раз выше, чем в популяции [1–6]. По сводным данным зарубежных и отечественных авторов, рак ПЖ чаще выявляется на терминальной стадии, при этом в момент диагностирования заболевания резектабельность опухоли не превышает 10–15%, а у остальных 85–90% пациентов выявляется нерезектабельная опухоль или отдаленные метастазы [7, 8].

Наиболее важными диагностическими методами визуализации является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) [2, 9, 10].

В последнее десятилетие достаточно много публикаций посвящено диагностике аутоиммунного панкреатита (АИП). Особенности клинической картины этого заболевания схожи с таковой при раке ПЖ, что требует проведения дифференциальной диагностики между этими заболеваниями. Установление правильного диагноза принципиально важно, так как АИП, в отличие от рака ПЖ – процесс обратимый, а лечение может быть эффективным при применении стероидных препаратов. Имеются публикации ретроспективных исследований, где у больных АИП были выполнены панкреатодуоденальные резекции в связи с подозрением на новообразование ПЖ. В США, например, ретроспективно, по результатам гистологических исследований после резекции ПЖ, АИП выявлен в 10–11% случаев [11, 12].

Приведем два клинических примера.
Клинический пример 1.

Больной С., 62 лет, заболел за 3 месяца до госпитализации. Появилась резкая слабость, желтуха, снижение массы тела на 10 кг за 3 мес.

УЗИ брюшной полости от 14.05.14 – увеличение и диффузные изменения печени. Билиарная гипертензия. Выявлено утолщение стенок долевых протоков, общего, пузырного протоков, билиарный сладж в ОЖП. признаки хронического холецистита и полип желчного пузыря. Отмечено увеличение лимфатических узлов по ходу гепато-дуоденальной связки. Необходимо провести дифференциальную диагностику между аутоиммунным панкреатитом и отеком поджелудочной железы на фоне новообразования головки ПЖ.

В биохимическом анализе крови от 14.05.14 г – повышение уровня АСТ – 212,4 Ед/л, ГГТП – 1800 Ед/л, ЩФ – 602,2 Ед/л, СРБ – 12.9; Ig G4 – 14.5 (норма: 0.08 – 1.4) г/л, СА 19-9 – 265 Ед/мл.

По результатам ЭУС выявлено диффузное поражение поджелудочной железы (аутоиммуного? опухолевого? генеза). Образование головки поджелудочной железы необходимо верифицировать по результатам морфологического исследования. Билиарная гипертензия (до 15 мм). Утолщение стенок гепатикохоледоха (до 3,5 мм), пузырного протока, желчного пузыря. Билиарный сладж. Увеличение парапанкреатических лимфатических узлов и лимфатических узлов по ходу гепатодуоденальной связки до 26×18мм, 20×11 мм (рис. 1). МСКТ – опухоль панкреатической части холедоха. Билиарная гипертензия (рис. 2).

Цитологическое исследование: мелкие кусочки ткани поджелудочной железы с картиной хронического индуративного панкреатита. Элементов опухоли не найдено.

Проводился дифференциальный диагноз между аутоиммунным панкреатитом и опухолью панкреатической части холедоха. В пользу аутоиммунного панкреатита: повышение IgG4 в 10 раз, отсутствие морфологических признаков опухоли по результатам пункционной биопсии поджелудочной железы. В пользу опухоли повышение онкомаркеров СА 19-9 до 265, заключение МСКТ.

Учитывая значительное повышение IgG4, решено провести курс консервативной терапии. Больному были назначены: омепразол 40 мг/сут., панкреатин в мини-таблетках (Пангрол) 50000 Ед/сут (по 10000 Ед с каждым приемом пищи), а также курс преднизолона в дозе 0,6 мг/кг/сут в течение 3 недель под контролем глюкозы крови с последующим снижением дозы до 5–10 мг в сутки. С целью уменьшения явлений холестаза была назначена урсодезоксихолевая кислота 1000 мг/сут.

Спустя 6 недель планировалось оценить состояние поджелудочной железы по данным визуализации. При отсутствии положительной динамики в виде уменьшения объема образования головки поджелудочной железы решить вопрос об оперативном лечении.

На фоне лечения отмечается положительная динамика в виде снижения АСТ с 212,4 Ед/л до нормы, нормализация уровня билирубина, снижение ГГТП с 1800 Ед/л до 175,2 Ед/л, щелочной фосфатазы с 602,2 Ед/л до 125,7 Ед/л, уменьшение СОЭ с 90 до 25 мм/ч. Отмечается снижение IgG4с 14,5 до 1,7 г/л и онкомаркеров СА 19-9 с 265 до 137 Ед/мл.

В течение дальнейших трех месяцев больной продолжал принимать преднизолон в поддерживающей дозе (10 мг/сут), препарат урсодезоксихолевой кислоты 1000 мг/сут и полиферментную терапию (Пангрол – 50000 Ед/сут). Результатом проводимой терапии была нормализация уровня всех онкомаркеров и биохимических показателей. Сохранялось повышение ГГТП (227 Ед/л), щелочной фосфатазы (174,2 Ед/л) и умеренное повышение IgG4 до 2,5 г/л. Слабость прошла, боли не беспокоят, больной прибавил в массе тела, он остается под наблюдением в МКНЦ.

Подбор доз панкреатических ферментов больным ХП проводится индивидуально. В данном случае у больного не было тяжелого нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, поэтому была назначена стандартная доза препарата Пангрол 50000 Ед в сутки.

Описанным клиническим случаем хотелось бы продемонстрировать сложности дифференциальной диагностики аутоиммунного панкреатита и рака поджелудочной железы.

Недооценка тяжести патологии, как и гипердиагностика могут привести к выбору неправильной тактики ведения больных – динамическое наблюдение за больными, которым показано оперативное лечение либо их медикаментозное лечение при недиагностированном опухолевом процессе.

Клинический пример 2.

Больной Ж., 55 лет, жалобы на постоянные боли в верхней половине живота с иррадиацией в спину, интенсивность которых усиливается после приема пищи.

Из анамнеза: начало болей в верхней половине живота после алкогольного эксцесса; боли продолжаются несколько месяцев; снижение массы тела на 15 кг в течение нескольких месяцев.

Уровень ферментов ПЖ в крови в пределах нормы, билирубин – 39,6 (прямой – 19,8) мкмоль/л, ГГТП – 1101,3 Ед/л, ЩФ – 615,8 Ед/л, АСТ – 188,3 Ед/л, АЛТ – 518,1 Ед/л; С-реактивный протеин – 3,53, глюкоза – 5,6 ммоль/л.

Выявлено повышение онкомаркеров: СА 19-9 – 152,0, СА 242 – 78,2, РЭА – 74,3 Ед/мл.

По данным УЗИ брюшной полости, увеличение головки поджелудочной железы за счет объемного образования в ней. Вирсунгов проток 3,2 мм в диаметре.

Эндоскопическая ультрасонография – расширение общего желчного протока (ОЖП) и главного панкреатического протока (ГПП). Хронический панкреатит. Необходимо дифференцировать очаговое образование головки поджелудочной железы и псевдотуморозную форму панкреатита (рис. 3).

Дважды проводилась тонкоигольная пункция ПЖ, по результатам которой атипичные клетки не выявлены (рис.4).

Дифференциальный диагноз проводился между двумя нозологиями: хронический панкреатит с преимущественным поражением головки поджелудочной железы и опухолью головки поджелудочной железы.

В пользу последнего свидетельствует:

– отрицательная динамика СА 19-9 в течение месяца: с 152 до 220 Ед/мл;
– отсутствие воспалительных изменений в крови (СРБ и лейкоциты в пределах нормы);
– отсутствует положительная динамика размеров образования головки ПЖ на фоне длительной консервативной терапии.

У больного имелся стойкий болевой синдром и подозрение на опухоль ПЖ по результатам визуализации, без морфологического подтверждения диагноза, что явилось показанием к хирургическому лечению. Больному была проведена панкреатодуоденальная резекция. Результаты гистологического и цитологического исследования операционного материала показали наличие аденокарциномы (рис. 5).

После проведенной резекции поджелудочной железы больные нуждаются в ферментозаместительной терапии, в зависимости от объема операции и степени внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Степень внешнесекреторной недостаточности ПЖ можно определить по уровню эластазы кала. В норме уровень эластазы-1 в кале составляет 200–500 мкг/г кала и более. Экзокринная недостаточность средней и легкой степени 100–200 мкг/г, тяжелой степени – менее 100 мкг/г.

К экзокринной недостаточности, помимо резекции ПЖ, может приводить длительно протекающий и осложненный кистами и кальцинатами хронический панкреатит. Больным, перенесшим резекцию ПЖ, и больным, страдающим хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью ПЖ, показан постоянный прием средних и высоких доз высокоэффективных капсулированных ферментных препаратов.

Одним из таких препаратов является Пангрол – современный капсулированный препарат панкреатина, произведенный по инновационной запатентованной технологии. Капсулы содержат мини-таблетки одного размера, покрытые кишечнорастворимой и функциональной мембраной для контролируемого высвобождения липазы. Одинаковый размер мини таблеток способствует их равномерному перемешиванию с пищей и оптимальному распространению ферментов. Кислотоустойчивая оболочка мини-таблеток способствует защите от агрессивных факторов в желудке и началу активации ферментов только в кишечнике. Пангрол назначается по 20000–50000 Ед 3 раза в день, во время каждого приема пищи. При необходимости, а именно – при тяжелой экзокринной недостаточности, доза препарата может быть увеличена до 150000–200000 Ед/сут. Критерием адекватно подобранной дозы служит уменьшение таких клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы как диарея, стеаторея, метеоризм, снижение массы тела. Препарат Пангрол может быть рекомендован пациентам с различной степенью выраженности внешнесекреторной недостаточности как врачом гастроэнтерологом, так и врачом- терапевтом поликлинического звена, потому что чаще всего такие пациенты находятся под наблюдением участкового-терапевта. И очень важно, что бы врачи этого звена могли своевременно назначить эффективную терапию таким пациентам.

Итак, в описанных выше клинических примерах мы встретились с трудностями дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака ПЖ. При наличии механической желтухи у больных хроническим панкреатитом, стойкого повышения активности липазы в крови, повышения уровня онкомаркеров следует заподозрить новообразование ПЖ. В качестве наиболее достоверных методов обследования рекомендуется использовать эндоскопическую ультрасонографию с тонкоигольной пункцией поджелудочной железы и компьютерную томографию органов брюшной полости.

Литература

1. Krejs G.J. Pancreatic cancer: epidemiology and risk factors. Digestive Diseases. 2010; 28: 2: 355–358.
2. Hǜser N., Assfalg V., Hartman D. et. al. Диагностика и хирургическое лечение рака поджелудочной железы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 7: 102–111.
3. Bartosch- Härlid A., Andesson R, Diabetes Mellitus in Pancreatic Cancer and the Need for Diagnosis of Asymptomatic Disease. Pancreatology. 2010; 10: 4: 423–428.
4. Lilley M, Gilchrist D. The hereditary spectrum of pancreatic cancer: the Edmonton experience. Can J Gastroenterol. 2004; 18 (1): 17–21.
5. McKay C. J., Glen P., McMillan D.C. Chronic inflammation and pancreatic cancer. Clinical Gastroenterology. 2008; 22: 1: 65–73.
6. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M., Maisonneuve, Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection. Clinical Gastroenterology. 2010; 24: 3: 349–358.
7. Кармазановский Г.Г.,Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Яшина Н.И. и др. Хронический псевдотуморозный панкреатит. Возможности дифференциальной лучевой диагностики. Материалы I Конгресса Московских хирургов. Неотложная и специализированная помощь. М.: 2005; 300.
8. Путов Н.В., Артемьев Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. – М.: Питер, 2005; 396.
9. Bronstein Y.L., Loyer E.M., Kaur H. et al. Detection of small pancreatic tumors with multiphasic helical CT. AJR Am J Roentgenol. 2004; 182 (3): 619–623.
10. Bipat S., Phoa S.S., van Delden O.M. et al. Ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis. J Comput Assist Tomogr. 2005; 29 (4): 438–445.
11. Шапошникова Ю.Н. Аутоиммуный панкреатит: особенности диагностики и лечения. Сучасна Гастроэнтерологiя. 2011; 51: 1: 102–108.
12. Gardner T.B., Levy M.J. et al. Misdiagnosis of Autoimmune pancreatitis a caution to clinicians. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104, iss.7advance online publicftion, 104. 1620–1623. – dol: 10.1038/fug.2008.

Категория : Статьи

Tags : cancer, chronic disease, differential diagnosis, pancreas, дифференциальная диагностика, поджелудочная железа, рак, хроническое заболевание

Применение препаратов магния у пациентов, страдающих пролапсом митрального клапана

Номер журнала: декабрь 2014

Л.С. Пак, А.И. Завьялова

Кафедра госпитальной терапии №1 МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва

Наличие пролапса митрального клапана (ПМК) сопровождается выраженными клиническими и фенотипическими нарушениями, изменением функционального состояния сердечно-сосудистой системы, уменьшением содержания магния в волосах, комплексом морфологических изменений кожи и снижением качества жизни. Применение магниевой соли оротовой кислоты Магнерота оказывает у пациентов с ПМК нормализующее влияние на клиническую картину и качество жизни, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и выраженность морфологических нарушений кожи, при этом содержание Mg в волосах увеличивается. Продемонстрирована хорошая объективная и субъективная эффективность 6-месячной терапии Магнеротом в дозе 3000 мг/сут.
Ключевые слова: пролапс митрального клапана, магний, Магнерот.

Сведения об авторах:
Пак Людмила Семеновна – профессор, д.м.н., кафедра госпитальной терапии №1 МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Завьялова А.И. – доцент, к.м.н., кафедра госпитальной терапии №1 МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Magnesium Preparations in Patients with Mitral Valve Prolapse

L.S. Pak, A.I. Zav’yalova

Department of Hospital Therapy №1, A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University, Moscow

Mitral valve prolapse (MVP) is accompanied by prominent clinical and phenotypic disorders, changes in cardiovascular system function, decreasing in magnesium content in hair, morphological complex skin abnormalities, and life quality impairment. In patients with MVP, intake of magnesium orotic salt improves clinical symptoms, life quality, cardiovascular function, and skin condition; magnesium content in hair increases. The objective and subjective effectiveness of 6 months Magnerot treatment in the dose of 3000 mg daily have been revealed.
Keywords: mitral valve prolapse, magnesium, Magnerot.

===

Проблема дисплазии соединительной ткани (ДСТ), наиболее распространенным и часто диагностируемым проявлением которой является пролапс митрального клапана (ПМК), привлекает к себе пристальное внимание исследователей. ПМК выявляется, по разным данным, у 1,8–38% населения [1, 2]. Чрезвычайно важным представляется то обстоятельство, что большинство лиц с впервые выявленным ПМК молоды, и большое практическое значение приобретают аспекты оценки их трудоспособности, возможности деторождения и службы в армии. Малоизученными остаются вопросы прогноза течения ПМК, необходимости лечения и способов коррекции. В последние годы в многочисленных публикациях обсуждаются проблемы наследственных аномалий и заболеваний соединительной ткани ограниченного или распространенного характера, имеющих важное значение для терапевтов, кардиологов и врачей других специальностей.

Патология со стороны сердечно-сосудистой системы включает: ПМК, пролапсы трикуспидального, аортального и легочного клапанов, расширение луковицы аорты, аневризмы легочной артерии, межпредсердной перегородки и синусов Вальсальвы, ложные хорды левого желудочка и бикуспидальную аорту.

Наиболее распространенным проявлением синдрома ДСТ является пролапс митрального клапана сердца. Большинство исследователей считает, что ПМК является изолированным синдромом, состоящим из симптомокомплекса кардиальных и экстракардиальных проявлений. Следует отметить, что клиническая диагностика ПМК представляет определенные сложности и требует особой тщательности в исследовании больного.

Актуальным представляется вопрос о развитии разнообразных серьезных осложнений у больных с ПМК, особенно если учесть, что это лица молодого и трудоспособного возраста. Самым грозным осложнением является внезапная смерть, частота которой составляет 1,9:10000. Хотя эта цифра намного меньше смертности от других сердечно-сосудистых заболеваний, однако, с учетом высокой распространенности ПМК в популяции, эта проблема является очень важной. В большинстве случаев внезапная смерть связана с предшествующей желудочковой тахикардией или с острой левожелудочковой недостаточностью вследствие разрыва хорд. К факторам риска внезапной смерти при ПМК относят: женский пол, гемодинамически значимую митральную регургитацию III–IV ст, удлинение интервала QT, нарушения реполяризации, ЭхоКГ-критерии миксоматозной дегенерации(МД) створок МК, наличие в анамнезе синкопов, а также случаи внезапной смерти среди родственников.

Следующее место по степени тяжести занимают различные неврологические осложнения, особенно такие опасные, как преходящие нарушения мозгового кровообращения и ишемические инсульты. Установлено, что при ПМК частота ишемического инсульта составляет 2–5%, а транзиторные ишемические атаки выявляют у 20% пациентов с ПМК. С другой стороны, у больных с ишемическим инсультом ПМК был обнаружен в 8,4–38% случаев. По мнению многих исследователей, причиной неврологических осложнений при ПМК является тромбоэмболия с миксоматозно измененных створок МК, которая служит основой для формирования микро- и макротромбов и/или изменения системы гемостаза. Описаны случаи одно- или двухсторонней эмболии центральной артерии сетчатки с развитием преходящей слепоты.

У 3,6–6,0% пациентов с ПМК развивается инфекционный эндокардит, наиболее вероятно, связанный с наличием МД пролабирующих створок МК. Обсуждается вопрос о необходимости превентивной антибактериальной терапии у больных с ПМК при наличии МД створок. У пациентов с ПМК также имеется комплекс симптомов, преимущественно обусловленный сосудистой дисфункцией: липотимии, синкопы, мигрень, головокружения, изменение окраски конечностей.

Частота липотимий (комплекс ощущений, предшествующих потере сознания) и синкопов при ПМК варьирует от 4,0 до 33,4%. Среди причин подобных состояний выделяют ортостатическую гипотензию, выявляемую у 13,9% лиц с ПМК. Некоторые авторы объясняют феномен ортостатической гипотензии в этом случае снижением объема циркулирующей крови, что приводит к уменьшению конечного диастолического объема левого желудочка и снижению сердечного выброса Большинство авторов ведущую роль в патогенезе синкопальных состояний у больных с ПМК отводят нарушениям сердечного ритма в виде пароксизмальной над- и желудочковой тахикардии, экстрасистолии. Однако R.A.Winkle и соавт. [3] сообщают о синкопальных состояниях у лиц с нормальными цифрами АД и редкими ЖЭ. Аналогичные сведения приводятся в работе A.D.Santos [4], который лишь у одного из 20 больных с ПМК подтвердил аритмогенное происхождение синкопальных состояний.

По данным многих авторов, у пациентов с ПМК отмечены разнообразные нарушения ритма и проводимости сердца. Так, частота ЖЭ при холтеровском мониторировании ЭКГ колеблется от 18,2 до 90,6%.. При этом, частота прогностически значимых ЖЭ IV и V градаций Лауна составляет 6,3–33,3%. НЖЭ регистрируются у 16–80% больных с ПМК, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия – у 2,0–27,2%. Значительно реже обнаружены при ПМК нарушения проводимости: синоатриальная блокада – в 3,2–5%, атриовентрикулярная блокада I и II cт. – в 0,9–4,8% и блокада правой ножки пучка Гиса – в 0,9–9% случаев. Некоторые авторы отмечают у больных с ПМК прямую взаимосвязь нарушений ритма сердца с МД створок, с гемодинамически значимой митральной регургитацией.

Большое внимание уделяется в настоящее время синдрому удлиненного интервала QТ как возможному прогностическому критерию внезапной смерти.. У больных с ПМК частота его варьирует в широких пределах и зависит от применяемого метода диагностики – ЭКГ покоя – 2,5–26,6%, холтеровское мониторирование ЭКГ – 35,7%, тесты с физической нагрузкой – 41,6%.

Как известно, синдром слабости синусового узла лежит в основе многих нарушений сердечного ритма или способствует их возникновению. Выделяют «функциональный» синдром слабости синусового узла – с преходящей его дисфункцией, которая чаще всего связана с преобладающим влиянием парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и «органический» – со стойкими изменениями синусового узла. В немногочисленных работах приводятся сведения о частоте синдрома слабости синусового узла у больных с ПМК: дисфункция синусового узла определяется в 2,4–17,5%, а органический синдром слабости синусового узла – в 4–15% случаев.

Спорна клиническая трактовка синдрома ранней реполяризации желудочков, поскольку некоторые авторы рассматривают его как вариант нормы. Ряд исследователей отмечает, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями при наличии этого синдрома стабильные нарушения ритма сердца встречаются в 2,4 раза чаще, чем при его отсутствии. Частота этого ЭКГ-феномена при ПМК колеблется от 12,5 до 35,0%.

Требуют уточнения вопросы этиологии и патогенеза ПМК. В литературе высказывается предположение о наличии генетически детерминированного дефекта синтеза коллагена [5], снижении внутритканевого магния (Mg), в условиях дефицита которого фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген створок митрального клапана (МК) [6]. Необходимость изучения данного вопроса представляется важной и может, в определенной степени, уточнить некоторые вопросы патогегеза ПМК и служить методом контроля эффективности лечения.

Существует мнение, что различные клинические симптомы у больных с ПМК также зависят от дефицита Mg [7, 8]. Изучение некоторых аспектов обмена Mg и его влияния на динамику течения ПМК представляется весьма актуальным. Возможно, с этим же связана повышенная частота инфекционых заболеваний, так как дефицит Mg приводит к дисрегуляции иммунной системы. Состояние интерфероновой системы у лиц с ПМК не исследовано.

Неоднозначно трактуется вопрос о тактике ведения лиц с ПМК. Имеется тенденция к отрицанию необходимости какого-либо вмешательства и попытка оценки таких пациентов как практически здоровых людей [9, 10]. Некоторые авторы также отрицают их отличия от пациентов с болями в левой половине грудной клетки, не имеющих ПМК [11], либо проводят у лиц с ПМК лечение дисфункции вегетативной нервной системы и сопутствующих осложнений. Однако, учитывая снижение качества жизни (КЖ), опасность развития серьезных осложнений, инвалидизации и даже внезапной смерти у лиц трудоспособного возраста, становится понятной необходимость тщательного изучения этого вопроса и разработки превентивных и лечебных мероприятий.

В литературе широко освещается вопрос о применении препаратов Mg у лиц с ПМК и имеется целый ряд работ, свидетельствующих об их положительном терапевтическом эффекте [12–15]. По мнению многих авторов [16], лечение солями Mg следует рассматривать как специфическую заместительную терапию. Оценка эффективности применения препаратов Mg является весьма актуальной и имеет большое практическое значение.

В последние годы проявляется повышенный интерес к понятию качества жизни (КЖ.) Его улучшение, наряду с ограничением прогрессирования болезни и улучшением функциональных возможностей пациента, становится важной целью терапевтической стратегии [17, 18]. Оценка КЖ пациентов с ПМК, как правило, предъявляющих много жалоб, но сохраняющих трудоспособность, представляется достаточно актуальной как в плане лучшего понимания сущности этой патологии, так и для выработки подходов к ее коррекции [19].

В литературе имеется ряд работ о применении препаратов Mg при ПМК [16] считает, что для этих пациентов терапия Mg является этиопатогенетической. Не существует однозначного мнения о продолжительности терапии солями Mg, хотя C.D.Zeana и соавт. [7] полагают, что она должна проводиться в течение длительного периода времени.

Таким образом, у лиц с ПМК большинство исследователей предполагают наличие генетически детерминированного дефекта синтеза коллагена, которое приводит к снижению содержания внутритканевого Mg. Многие авторы отмечают связь дефицита Mg с полиморфизмом и выраженностью клинической симптоматики у этих пациентов. Лечение Mg рассматривается как специфическая этиопатогенетическая терапия ПМК. При этом на фоне нормализации содержания Mg в сыворотке крови отмечено уменьшение выраженности многих клинических симптомов, а в ряде случаев – исчезновение эхокардиографических признаков пролабирования створок митрального клапана.

До настоящего времени суждения о тактике ведения пациентов с ПМК противоречивы, что может быть связано как с отсутствием единого мнения об этиологии и патогенезе ПМК, так и с отрицанием необходимости какого-либо лечения этих лиц. Поэтому их терапия носит, как правило, симптоматический характер и является, по существу, лечением синдрома вегетативной дистонии и сопутствующих осложнений. Таким образом, детальная оценка применения препаратов Mg в проведенном нами исследовании позволила уточнить его роль в этиопатогенезе ПМК и определить эффективность указанной терапии.

В настоящей работе обследовано 290 пациентов, страдающих пролапсом митрального клапана. Из них у 60 человек (в 21 % случаев) выявлено бессимптомное течение болезни. По результатам проведенных исследований фенотипа и психопатологического статуса больные были разделены на две клинические группы:

1) больные с выраженными фенотипическими маркерами «слабости» соединительной ткани – 84 человека;
2) больные, страдающие различными формами тревожно-фонических расстройств, – 79 человек.

Проведено комплексное обследование 84 больных с выраженными фенотипическими маркерами «слабости» соединительной ткани, которые были рандомизированы на две группы – группу лечения (43 человека) и группу наблюдения (41 человек). Группа наблюдения была сопоставима по возрасту и полу с группой лечения (25,3±1,2 и 24,1±1,0 года, 51,2 и 55,8 % мужчин соответственно). Было выделено четыре клинических синдрома (синдром вегетативной дистонии, сосудистые, геморрагические и психопатологические расстройства), и у всех больных были диагностированы симптомы, составляющие не менее двух из четырех синдромов. Для исследования фенотипа применяли модифицированную нами фенотипическую карту M.J.Glesby [20]. Установлено 10 фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани (астенический тип конституции, повышенная растяжимость кожи, миопия, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз, поперечное и продольное плоскостопие, признак большого пальца и запястья, гипермобильность суставов), и у всех пациентов исследуемой группы диагностировано наличие не менее 5 из них.

Всем больным осуществлялось суточное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления, исследовался вегетативный гомеостаз методом спектрального анализа вариабельности ритма сердца, проводилась эхокардиография в одномерном и двухмерном режимах, определялось наличие миксоматозной дегенерации створок с использованием критериев T.Takamoto и соавт. [21]. Качество жизни определяли на основании самооценки пациентов до и после терапии по шкалам VAS (Visual Analog Scale) и DISS (Disability Scale). У 11 больных в динамике определяли содержание Mg в волосах. У 8 больных с ПМК в динамике было изучено строение кожи внутренней поверхности верхней трети бедра.

Пациенты группы лечения получали таблетки Магнерот (Верваг Фарма Гмбх, Германия), содержащие 500 мг оротата Mg (32,8 мг элементарного Mg) в суточной дозе 3000 мг в течение 6 месяцев. Лицам обеих групп было проведено обследование в начале исследования и через полгода.

Эффективность терапии Магнеротом у каждого пациента оценивали как клинически значимую при уменьшении тяжести четырех указанных клинических синдромов (в баллах) на 50% и более от исходного уровня.

После применения Магнерота у больных с ПМК выявлено достоверное уменьшение частоты всех симптомов синдрома вегетативной дистонии. Так, частота вегетативных кризов уменьшилась с 62,8 до 4,6%, нарушений вегетативной регуляции ритма сердца – с 74,4 до 13,9%, нарушений терморегуляции – с 55,8 до 18,6%, кардиалгий – с 95,3 до 37,2%, расстройств желудочно-кишечного тракта – с 69,8 до 27,9% и психогенной дизурии – c 30,2 до 13,9%. Клинически значимая эффективность терапии отмечена у 65,1% лиц (75% мужчин и 47,4% женщин).

Установлено достоверное уменьшение частоты сосудистых нарушений: утренней головной боли c 72,1 до 23,3%, синкопов – c 27,9 до 4,6%, липотимии – с 62,8 до 13,9%, мигрени – c 27,9 до 7,0%, головной боли напряжения – c 72,1 до 23,3%, сосудистых нарушений в конечностях – с 88,4 до 44,2% и головокружений – c 74,4 до 44,2%. Клинически значимая эффективность терапии выявлена у 72,1% больных (70,8% мужчин и 73,7% женщин).

Полученные результаты согласуются с данными литературы об уменьшении частоты спазма периферических сосудов, мигрени, головокружений, липотимий и обмороков у пациентов с ПМК после применения препаратов Mg.

Нами обнаружено также достоверное уменьшение частоты геморрагических нарушений: обильных и/или длительных менструаций – c 20,9 до 2,3%, носовых кровотечений – с 30,2 до 13,9%, исчезла кровоточивость десен. Клинически значимая эффективность терапии отмечена у 81,4 % пациентов (75% мужчин и 89,5% женщин).

Интересно мнение J.B.Pierce [22] о том, что Mg, обладая антикоагулянтными свойствами, не вызывает кровотечений. V.L.Serebruany и соавт. [23] установили, что использование препаратов Mg у здоровых лиц, наряду с увеличением его содержания в крови, приводит к достоверной гиперагрегации тромбоцитов, к повышению содержания антитромбина III, тромбоксана и снижению эндотелеина 1, протеинов S и С. Приведенные данные, возможно, позволяют объяснить уменьшение выраженности геморрагических расстройств при использовании соли Mg у пациентов с ПМК.

После лечения достоверно уменьшилась частота таких психопатологических расстройств, как неврастения (с 65,1 до 16,3%), и расстройств настроения (с 46,5 до 13,9%). Частота тревожно-фобических нарушений не изменилась. Клинически значимая эффективность терапии выявлена у 51,2% лиц (54,2% мужчин и 47,4% женщин).

Полученные результаты согласуются с мнением H.C.Coghlan и G.Natello [14, В.Lichodziejewska и соавт. [15] об уменьшении частоты астении и расстройств настроения после применения препаратов Mg у больных с ПМК. Однако наша работа, а также сообщение J.Simoes-Fernandes и соавт. [24] не подтверждает данные приведенных выше авторов о снижении тревожности у этих лиц. Установлено, что применение Магнерота не повлияло на частоту маркеров фенотипической выраженности ДСТ.

В литературе имеются единичные работы о влиянии применения солей Mg на нарушения ритма и проводимости сердца у больных с ПМК. Так, H.C.Coghlan и соавт. [14] после терапии оксидом Mg у 27% пациентов с ПМК отметили уменьшение количества желудочковых экстрасистол. T.Fazekas и соавт. [25] также рекомендуют использование солей Mg для предупреждения и лечения нарушений ритма сердца при ПМК.

При анализе изменений показателей холтеровского мониторирования электрокардиограммы после терапии по сравнению с исходным уровнем нами установлено достоверное уменьшение за сутки частоты сердечных сокращений (средней –7,2±0,8 и максимальной – 10,6±1,7), количества эпизодов тахикардии (-44,4±2,5), над- и желудочковых экстрасистол (-35,4±7,2 и -36,4±9,6 соответственно), а также уменьшение продолжительности интервала QT 4с 0 (в ночное -1,5±0,4 и дневное время -2,5±0,4), что свидетельствует о благоприятном влиянии Магнерота на нарушения ритма и проводимости.

Учитывая значительный процент лиц с АГ среди больных с ПМК, представляют интерес данные литературы о применении препаратов Mg у пациентов с АГ. В основе гипотензивного действия Mg лежат депрессивное влияние на центральные механизмы регуляции АД, подавление прессорных рефлексов, частичная блокада проведения нервных импульсов, уменьшение выделения катехоламинов, альдостерона, понижение чувствительности сосудов к прессорным агентам, а также прямое вазодилатирующее действие. При этом максимальный терапевтический эффект солей Mg отмечен при симптоматических АГ, обусловленных заболеваниями почек. Интересно, что L.Widman и соавт. [26] выявили достоверное снижение систолического и диастолического АД у лиц с АГ.

При суточном мониторировании АД после терапии Магнеротом установлено достоверное снижение частоты артериальной гипертензии с 37,2 до 23,3%, выявлены достоверные изменения максимального и среднего систолического (-7,9±1,6 и -2,1±0,7) и диастолического (-10,7±2,2 и -3,6±0,9) АД, уменьшение гипертонической нагрузки систолическим (-39,5±10,2) и диастолическим (-52,7±9,0) АД и повышенной вариабельности систолического и диастолического АД. При этом уменьшилось число пациентов с мягкой артериальной гипертонией – с 37,2 до 23,3% (p <0,05).

По нашим данным, у пациентов с ПМК обнаружено нарушение циркадного ритма АД: суточный профиль АД типа «non-dipper» определялся у 27,9% больных. Такие пациенты имеют повышенный риск развития гипертрофии левого желудочка, инсульта и ишемической болезни сердца, а также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Применение Магнерота привело к уменьшению числа лиц с этим типом суточного профиля АД до 21,0%.

По результатам спектрального анализа вариабельности ритма сердца после терапии Магнеротом число лиц с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы уменьшилось в два раза, парасимпатического – увеличилось в 1,5 раза, а количество пациентов с равным тонусом увеличилось в 9 раз (p <0,001).

Имеется ряд работ, посвященных влиянию солей Mg на ЭхоКГ-показатели при ПМК. Так, по мнению A. Reba и соавт. [13], многомесячное лечение препаратами Mg пациентов с ПМК и латентной тетанией может приводить не только к уменьшению выраженности клинической симптоматики, но и устранять ЭхоКГ-признаки ПМК. Напротив, G.Frances и соавт. [12] не отметили связи между улучшением клинической симптоматики и эхокардиографической картины после терапии пирролидонкарбоксилатом и лактатом Mg у больных с ПМК. По нашим данным, изначально в группе пациентов у 81,7% была обнаружена 1 степень, а у 18,3% – 2 степень пролабироваия митрального клапана. Глубина пролабирования составила 4,6±0,4 мм. После терапии Магнеротом отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования (3,5±0,1 мм, p <0,001) и степени митральной регургитации. Также уменьшился размер левого предсердия с 3,2±0,1 до 2,9±0,1 (p <0,001).

Миксоматозная дегенерация пролабирующих створок митрального клапана выявлена изначально у 34,9% больных, а после лечения Магнеротом – лишь у 20,9%. Максимальная степень фенотипической выраженности дисплазии соединительной ткани чаще отмечена у больных с миксоматозной дегенерацией.

При исследовании содержания Mg в волосах в настоящем исследовании у 72,7% пациентов с ПМК выявлено достоверное его снижение по сравнению с нормой (59,4±9,25 мкг/г).

После терапии Магнеротом нами обнаружено, что концентрация Mg нормализовалась у 62,5% лиц со сниженным его содержанием до лечения, не изменилась у всех пациентов с нормальной концентрацией Mg и уменьшилась у 37,5% обследуемых лиц со сниженным его содержанием. Интересно мнение A.3.Павловой [27], о том, что волосы, так же как и почки, являются экскреторным органом. Вероятно, терапию Магнеротом можно рассматривать как своеобразную нагрузочную пробу, при которой уменьшение выделения Mg с мочой (менее 80% от введенного количества Mg) определенно доказывает его дефицит и может свидетельствовать о продолжающемся накоплении Mg в организме.

При самооценке пациентов по шкале VAS установлено, что самочувствие у них было хуже, чем у здоровых людей (59,7±2,8 и 80,0±6,6 мм соответственно, p <0,01). После терапии препаратами Mg самочувствие больных улучшилось (41,5±7,5; p <0,01). Обнаружено, что у лиц с ПМК количество баллов по шкалам DISS – работа (3,4±0,4), социальная (3,0±0,3) и личная жизнь (3,7±0,4) – было достоверно больше, а следовательно, качество жизни – хуже по сравнению со здоровыми людьми (1,9±0,4; 1,1±0,6 и 0,7±0,2 баллов соответственно). После лечения выявлено улучшение во всех трех областях ежедневной деятельности (-49,5±5,3; -44,7±6,8 и -39,9±5,6 соответственно, p <0,001).

Полученные результаты подчеркивают важность проблемы оценки качества жизни пациентов с ПМК – молодых, и хотя, как правило, предъявляющих много жалоб, но сохраняющих трудоспособность лиц.

У пациентов с ПМК группы наблюдения изменений клинической картины (СВД, сосудистых, геморрагических и психопатологических расстройств), показателей функционального обследования (суточное мониторирование ЭКГ и АД, ЭхоКГ, спектральный анализ вариабельности ритма сердца) и качества жизни не обнаружено.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о значительных положительных сдвигах в клинико-функциональной и морфологической картине ПМК на фоне терапии Магнеротом, что, возможно, связано не только с восполнением дефицита Mg, но и с действием оротовой кислоты. Установлено, что оротовая кислота необходима для фиксации Mg в клетке, а также обладает анаболическим эффектом, который обусловлен ее участием в синтезе пиримидиновых оснований и нуклеиновых кислот, что приводит к стимуляции синтеза белка. Так, по данным ряда авторов, оротовая кислота оказывает положительный инотропный эффект на гипертрофированный миокард, повышает его сократимость и ускоряет процесс адаптации миокарда к повышенной нагрузке после ишемии.

Таким образом, установлено, что наличие ПМК сопровождается выраженными клиническими и фенотипическими нарушениями, изменением функционального состояния сердечно-сосудистой системы, уменьшением содержания Mg в волосах, комплексом морфологических изменений кожи и снижением качества жизни. Выявлено, что клиническая симптоматика зависит от тяжести этих изменений. Применение магниевой соли оротовой кислоты Магнерота оказывает у пациентов с ПМК нормализующее влияние на клиническую картину и качество жизни, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и выраженность морфологических нарушений кожи, при этом содержание Mg в волосах увеличивается.

Продемонстрирована хорошая объективная и субъективная эффективность 6-месячной терапии Магнеротом в дозе 3000 мг в сутки. Для получения более значительного эффекта возможно увеличение как суточной дозы препарата, так и продолжительности курса лечения.

Литература

1. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С. Пролабирование митрального клапана (лекция). Кардиология. 1990; 12: 88–93.
2. Barrett C.C., Kirtley M., Mangham R. Mitral valve prolapse. J. La State Med. Soc. 1991; 143: 5: 41–43.
3. Winkle R.A., Lopes M.G., Fitzgerald J.W. Arrhythmias in patients with mitral walve prolapse. Circulation. 1985; 52: 7: 73–79.
4 Santos A.D. Orthostatic hypotension: a commonly unrecognized cause of symptoms in mitral valve prolapse. Am. J. Med. 1981; 71: 8: 746–750.
5. Devereux R.B., Kramer-Fox R., Kligfield P. Mitral valve prolapse: causes, clinical manifestations, and management. Ann. Intern. Med. 1989; 111: 4: 305–317.
6. Galland L.D., Baker S.M., McLellan R.K. Magnesium deficiency in the pathogenesis of mitral valve prolapse. Magnesium. 1986; 5: 3–4: 165–174.
7. Zeana C.D. Recent data on mitral valve prolapse and magnesium deficit. Magnes-Res. 1988; 1: 3: 25–33.
8 Saint Mezard G., Chanudet X., Duret J.C. et al. Prolapsus valvulaire mitral et pectus excavatum. Expression d’une dystrophie du tissu conjonctif? Arch. Mal. Coeur. 1985; 79: 4: 431–434.
9. Durlach J. Primary mitral valve prolapse: a clinical form of primary magnesium deficit. Magnes. Res. 1994; 7: 3–4: 339–340.
10. Rubin D., Day H.D. Familial heart valve disorder is not related to autonomy, social iteraction style, or family dynamics. Perceptual and Motor Skills. 1993; 77: 1: 54–65.
11 Bowen R.C, D’Arcy C., Orchard R.C. The prevalence of anxiety disorders among patients with mitral valve prolapse syndrome and chest pain. Psychosomatics. 1991; 32: 4: 400–406.
12. Frances Y., ColletF., Luccioni R. Long-term follow-up of mitral valve prolapse and latent tetany. Preliminary data. Magnesium. 1986; 5: 3–4: 175–181.
13 Reba A., Lutfalla G., Darlu P. Magnesium et syndrom de Barlov. Inform. Cardiol. 1988; 12: 6: 511–518.
14. Coghlan H.C., Natello G. Erythrocyte magnesium in symptomatic patients with primary mitral valve prolapse: relationship to symptoms, mitral leaflet thickness, joint hypermobility and autonomic regulation. Magnes-Trace-Elem. 1991–92; 10: 2–4: 205–214.
15. Lichodziejewska В., Klos J., Rezler J. Symptoms of mitral valve prolapse are alleviated by correction of low serum magnesium. Placebo controlled, double-blined, crossover study. European Heart Journal. 1994; 15: Abstract. Suppl: 55.
16. Durlach J., Durlach V., Rayssiguier Y. et al. Magnesium and blood pressure. Magnes. Res. 1992; 5: 2: 147–153.
17. Беленков Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 1993; 2: 85–88.
18 Leonetti G., Comeria G., Cuspidi C. Evaluating quality of life in hypertensive patients. Jornal of Cardiovascular Pharmacology. 1994; 23: Suppl. 5: 54–58.
19. Мартынов А.И., Степура О.Б., Пак Л.С., и соавт. Влияние терапии на качество жизни кардиологических больных. Российские медицинские вести. 1999; 1: 28–34.
20. Glesby M.J., Pyentz R.E. Association of mitral valve prolaps and systemic abnornalities of connective tissue. A phenotypic continuum. J. Amer. Med. Ass. 1989; 262: 4: 523–528.
21 Takamoto T., Nitta M., Tsujibayashi T. et al. Prevalence and clinical features of pathologically abnormal mitral valve leaflets (myxomatous mitral valve) in the mitral valve prolapse syndrom: an echocrdiographic and pathological comparative. J. Car-diol. 1991; 21: Suppl. XXV: 75–86.
22. Pierce J.B. Heart healthy magnesium. Your nutritional key to cardiovascular wellness. Avery Publishing Group. Garden City Park, New York, 1994.
23. Serebruany V.L., Hezzog W.R., Paul A. Gurbll. Bolus magnesium infusion in humans is associated with predominantly unfavourable changes in platelet aggregation and certain haemostatic parameters. Europ. Heart J. 1996; 17: Abstract. Suppl: 77.
24 Simoes-Fernandes J., Pereira T., Carvalho G. et al. Therapeutic effect of a magnesium salt in patients suffering from mitral valvular prolapse and latent tetany. Magnesium. 1985; 4: 5–6: 283–90.
25. Fazekas T., Scherlag B.J. Vos M. et al. Magnesium and the heart: antiarhythmic therapy with magnesium. Clin. Cardiol. 1993; 16: 768–774.
26 Widman L., Wester P.O., Stegmayr B.K., Wirell M. The dose-dependent reduction in blood pressure through administration of magnesium. Am. J. Hypertens. 1993; 6: 1: 41–45.
27. Павлова А.З. Волосы человека (клинические, патогенетические и су- дебно-медицинские аспекты). Дисс. … д.м.н. М., 1994; 57.

Категория : Статьи

Tags : Magnerot, magnesium, mitral valve prolapse, Магнерот®, магний, пролапс митрального клапана

Применение пролонгированных мононитратов

Номер журнала: декабрь 2014

Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

Пролонгированные органические нитраты по-прежнему широко используются у больных ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения). Хотя клинические подходы к лечению данного заболевания крайне разнообразны и включают целый ряд прогрессивных хирургических методик, нитраты не утратили своего значения. В статье обсуждаются вопросы использования изосорбид-5-мононитрата.
Ключевые слова: нитраты, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве).

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Clinical Application for Long-acting Mononitrates

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

Long-acting mononitrates are still wildly in use for the treatment of angina. Although there are quite a lot approaches to angina treatment including different advanced surgery strategies, nitrates have not lost their value. The paper discusses issues on 5-isosorbide mononitrate clinical application.
Keywords: nitrates, angina pectoris, myocardial infarction, 5-isosorbide mononitrate (Monocinque).

===

Ишемическая болезнь сердца занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности по всему миру. Известно, что из клинических форм этого заболевания чаще всего встречается стабильная стенокардия напряжения [1]. Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение перфузии миокарда, среди которых лекарственная терапия остается надежным и общедоступным методом. Пролонгированные нитраты используются в постинфарктном периоде для профилактики рецидивирования ангинозных приступов, наряду с бета-блокаторами [2, 3].

По химической структуре нитраты можно разделить на препараты с тремя нитрогруппами (нитроглицерин), двумя нитрогруппами (изосорбида динитрат) и одной нитрогруппой (изосорбида мононитрат). Существуют различные лекарственные формы нитратов, которые представлены в таблице [4].

Место нитратов в лечении стенокардии

Несмотря на обилие новых препаратов для лечения стабильной стенокардии, нитраты по-прежнему используют широко, причем не только для купирования острых приступов стенокардии, но и для профилактики их развития. Известно, что нитраты в составе комбинированной терапии получают более половины пациентов с ИБС [5, 6].

В отечественных и зарубежных рекомендациях препараты этой группы по-прежнему рассматриваются в качестве наиболее эффективных антиишемических средств [7–9].

Например, довольно значимые позиции отводятся им в рекомендациях Европейского общества кардиологов [9]. В ходе исследования ATP Survay было выявлено, что более 5 приступов стенокардии в неделю переносят 63% пациентов со стенокардией, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% [10].

Поскольку на сегодняшний день органические нитраты являются группой, наиболее быстро устраняющей болевой синдром стенокардии, причиной столь частого их назначения является необходимость улучшения качества жизни.

Как показало исследование COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года), качественно назначенная фармакотерапия при стенокардии (в т.ч. с использованием нитратов) по позитивному влиянию на прогноз сопоставима с результатами чрескожного коронарного вмешательства. В группе пациентов, получавших медикаментозную терапию и перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=1149), показатели были не лучше, чем показатели в группе, получавшей только фармакотерапию (n=1138). В группе больных, получавших только медикаментозную терапию, на разных этапах лечения 57–72% пациентов принимали изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН), 43–52% – антагонисты кальция, 86–89% – бета-адреноблокаторы [11].

Показано, что добавление органических нитратов к получаемой терапии у пациентов с тяжелыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, а именно повышает переносимость физической нагрузки, что дает возможность пациентам сохранять повседневную активность в быту, расширяются возможности самообслуживания [12].

Применение нитратов пролонгированного действия (в том числе 5-ИСМН) в качестве монотерапии возможно при плохой переносимости бета-адреноблокаторов или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности антагонистов кальция и/или их комбинации с бета-адреноблокаторами возможна замена антагониста кальция на пролонгированный нитрат в лекарственной форме, обеспечивающей ежедневный безнитратный период для предупреждения толерантности [13], как это обеспечивается препаратом Моночинкве ретард.

Больные стенокардией напряжения I–II функционального класса, как правило, не нуждаются в приеме нитратов длительного действия; при стенокардии напряжения III–IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения антиишемического эффекта в течение всего дня [14].

Механизм действия всех нитратов связан с тем, что они подвергаются биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота, в свою очередь, стимулирует вазодилатацию. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают преднагрузку на миокард (венодилатация), а также постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии [15].

Эффективность органических нитратов для качественного и длительного контроля эпизодов ишемии связана с целым рядом их дополнительных свойств, таких как улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита оксида азота [2], некоторое торможение процессов атерогенеза [16], цитопротекция [17], антитромботическая активность [18].

Достаточно широкое применение 5-ИСМН обосновано наличием и целого ряда выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения с применением 5-ИСМН способствуют минимизации возможных побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

Регулярный прием ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение примерно 17 ч. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится как раз на время наибольшей физической активности [19, 20].

Специальные ретардированные формы 5-ИСМН хорошо переносятся и улучшают течение стенокардии, что показано в исследовании Dutch Mononitrate Quality of Life (453 пациента, продолжительность 6 месяцев). В этой работе было установлено, что применение такой лекарственной формы 5-ИСМН в дозе 100 мг/сут однократно приводит к более выраженному улучшению функционального класса стенокардии по NYHA без увеличения частоты побочных явлений, в сравнении со средней дозой препарата (50 мг/сут однократно) [21].

В другом крупном исследовании (1350 больных) было продемонстрировано, что на терапию пролонгированным 5-ИСМН лучше отвечают пациенты со стабильной стенокардией и сопутствующей гиперхолестеринемией или сахарным диабетом [22]. Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный прием в сутки пролонгированных форм, в том числе 5-ИСМН.

Эффективность пролонгированных мононитратов после перенесенного инфаркта миокарда (перехода с внутривенного нитроглицрина на Моночинкве ретард) демонстрирует клинический пример.

Больная А., 78 лет, поступила в кардиологическое реанимационное отделение 05.03.2014 с клиническим диагнозом: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Постинфарктный кардиосклероз. Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

Из анамнеза известно, что больная А. длительное время страдает АГ, первый инфаркт миокарда случился в 2007 году, было проведено лечение согласно действовавшим стандартам. В последние годы регулярной терапии по поводу АГ и ИБС не получала.

Настоящее ухудшение состояния с 25.02., когда почувствовала нарастающий дискомфорт за грудиной. Состояние прогрессивно ухудшалось, появилась выраженная одышка, затем выраженные боли за грудиной с типичной иррадиацией, что заставило больную вызвать бригаду СМП вечером 29.02. Была доставлена с предварительным диагнозом острого инфаркта миокарда в клиническую больницу по месту жительства, определена в кардиореанимацию. Получала стандартную терапию, включавшую в себя внутривенную инфузию гепарина и нитроглицерина. Нитроглицерин переносила плохо в связи с выраженной головной болью. Общее состояние не улучшалось, на следующие сутки загрудинные боли стали рецидивировать, но с меньшей интенсивностью.

В связи с отсутствием положительной динамики, неоднократным рецидивированием ангинозных приступов и с целью проведения коронароангиографии для определения дальнейшей тактики лечения больная А. была 05.03. переведена в кардиореанимационное отделение клинической больницы N.

При поступлении состояние тяжелое, кожные покровы нормальной окраски, доступные пальпации лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, АД – 140/80 мм рт. ст., ЧСС – 68 ударов в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Периферических отеков нет, пульсация на артериях стоп сохранена.

Диагноз: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Ранняя постинфарктная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз (2007). Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

07.03. проведена коронароангиография: правый тип коронарного кровоснабжения, многососудистое многоуровневое поражение коронарных артерий, хроническая окклюзия передней межжелудочковой ветви, множественные субтотальные стенозы огибающей ветви, ветви тупого края. От консультации кардиохирурга и рассмотрения вопроса хирургического лечения больная отказалась.

На фоне проводимой терапии (согласно стандарту) загрудинные боли рецидивировать перестали. По факту жалоб на выраженную головную боль на фоне нитроглицерина 12.03 больная была переведена на прием 5-ИСМН (Моночинкве ретард 50 мг однократно утром). На фоне препарата ангинозные приступы более не рецидивировали.

Больная была выписана 08.04. с рекомендациями по приему ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, карведилола, эналаприла, торасемида, аторвастатина и 5-ИСМН в виде Моночинкве ретард 50 мг утром.

На фоне проводимой терапии в течение АД стабилизировалось на целевом уровне (в среднем 125/70 мм рт. ст.), ангинозные приступы дома не рецидивировали. В течение двух месяцев больная полностью восстановила прежний уровень двигательной активности (передвижение по квартире, обслуживание себя в быту). Карведилол был заменен на бисопролол в эквивалентной дозе ввиду лучшей переносимости. Головные боли на фоне Моночинкве ретард не отмечались.

5-ИСМН обладает благоприятным спектром переносимости. Однако возможны проявления лекарственно-обусловленных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, которая, однако, может уменьшаться при продолжении лечения. При использовании любых нитратов следует контролировать артериальное давление и не назначать их совместно со средствами для улучшения эрекции (ингибиторами фосфодиэстеразы-5) в связи с риском опасных гемодинамических нарушений [23].

Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что, в свою очередь, снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения [24].

Кроме того, известно, что применение нитратов чревато развитием толерантности, признаки которой могут определяться уже через 12 ч после приема первой дозы. Чтобы избежать толерантности, используют специальную лекарственную форму 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества (Моночинкве ретард), которые обеспечивает при ежедневном приеме необходимый интервал времени (6–8 ч), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных групп [13]. При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), в том числе в утренние часы, сохраняется [25]. Эти данные подтвердили в рандомизированном исследовании с участием больных со стабильной стенокардией напряжения [26].

Литература

1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J. 2000; 139: 272–281.
2. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol. 2005 Sep 5; 51 (3): 307–20.
3. John G.F., Cleland J., Alamgir F. et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 22–7.
4. Стуров Н.В., Кобыляну Г.Н., Кузнецов В.И. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике. М.: Академиздат, 2014; 72.
5. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.
6. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211–6.
7. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902–3.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
10. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43–50.
11. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503–16.
12. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4–7.
13. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний : руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд., испр. и доп. М. : Литтерра, 2014; 1056.
15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: МИА, 2005; 1526.
16. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697–8.
17. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res. 2001; 306: 409–16.
18. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res. 1999; 84: 1416–21.
19. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4; 44 (3): 632–4.
20. Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид-5-мононитрата при ишемической болезни сердца: актуальны ли нитраты сегодня? Трудный пациент. 2008; Т: 6: 5–6: 11–14.
21. Zwinderman A.H., Cleophas T.J., van der Sluijs H. et al. Comparison of 50-mg and 100-mg sustained-release isosorbide mononitrate in the treatment of stable angina pectoris: effects on quality-of-life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1999 Dec; 50 (12): 963–9.
22. Jansen R., Niemeyer M.G., Cleophas T.J. et al. Independent determinants of the efficacy of nitrate therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec; 38 (12): 563–7.
23. Ishikura F., Beppu S., Hamada T. et al. Effects of sildenafil citrate (Viagra) combined with nitrate on the heart. Circulation. 2000; 102 (20): 2516–2521.
24. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May; 15 (5): 149–53.
25. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34: Suppl 2: S21–7.
26. O’Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl Cardiol. 2001 Mar; 26 (3): 189–238.
27. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994–2000.
28. O’Rourke S.T. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists. Am J Pharm Educ. 2007 Oct 15; 71 (5): 95.

Категория : Статьи

Tags : 5-isosorbide mononitrate, angina pectoris, myocardial infarction, nitrates, изосорбид-5-мононитрат, инфаркт миокарда, нитраты, стенокардия напряжения

Archive for December 2014

М.Р. Оразов

Immune Homeostasis in Peripheral Blood in Women with Adenomyosis Pain

Литература

Ж.Д. Новахова, П.В. Буданов, А.Н. Стрижаков, А.А. Чурганова

Modern Opportunities for Selective Antibiotic Treatment in Obstetrics and Gynecology

Рекомендуемая литература

В.С. Борисов, Т.А. Васина, Т.А. Черненькая, К.С. Смирнов

Features of Antibiotic Therapy in Severe Combined Injury

Литература

О.Г.Иванова, А.В.Мордык, С.В.Ситникова, Т.Л.Батищева, В.В.Антропова

Prevention of ARVI in Tuberculosis Hospital

Литература

М.М.Бобринев, А.А.Аксенов, А.А.Сафронов, А.М.Берщанская, А.А.Измайлов, Т.В.Кваскова, А.Г.Страчук (1), Р.В.Тедорадзе (1)

To the Prostate Cancer Screening

Литература

С.С. Серёгин (1), Л.Ю. Чуклинова (1), А.И. Бежин (2), В.В. Хвостовой (2)

Tactical Mistakes in Primary Diagnostics of Nodular Goiter

Литература

Е.А. Дубцова, Л.В. Винокурова, К.А. Никольская, М.А. Агафонов

Diseases of the Pancreas – Difficulty of Differential Diagnosis

Литература

Л.С. Пак, А.И. Завьялова

Magnesium Preparations in Patients with Mitral Valve Prolapse

Литература

Н.В. Стуров

Clinical Application for Long-acting Mononitrates

Литература

Архив номеров

Подписка на журнал

Партнёры

Ключевые слова