ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for November 2014

Номер журнала № 11-2014

Номер журнала: ноябрь 2014  

tp11-14cover

  • Амбулаторное лечение резистентной артериальной гипертонии (случай из практики)
  • Использование эналаприла при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН
  • Кардиоселективные адреноблокаторы в практике врача первичного звена при лечении артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением
  • Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии, акцент на лерканидипин
  • Клиническая эффективность применения карведилола и орнитина у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в сочетании с алкогольной болезнью печени
  • Возможности антиоксидантной терапии в лечении хронической ишемии мозга и профилактике острых дисгемий
  • Миофасциальный синдром: происхождение, проявления, принципы лечения (обзор литературы)
  • Анальгетическая терапия при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: место мелоксикама
  • Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после венэктомии

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : cardiology, neurology, surgery, кардиология, неврология, хирургия

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после венэктомии

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.И. Кириенко, А.В. Миронов, Е.А. Захарова, Е.П. Москаленко

ГБУЗ Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Венозные тромбоэмболические осложнения могут наблюдаться практически после любого хирургического вмешательства, что ставит острый вопрос о мерах по их первичной профилактике. В статье приводятся результаты исследования по использованию бемипарина в качестве средства первичной профилактики венозных тромбозов после венэктомии, подтверждающие эффективность препарата и безопасность его использования.
Ключевые слова: венэктомия, венозный тромбоз, первичная профилактика, бемипарин.

(Статья ранее опубликована в журнале Consilium medicum. Хирургия. 2014; 1: 20–22.)

Сведения об авторе:
Кириенко Александр Иванович – д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой факультетской хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Primary Prevention of Thromboembolism after Venectomy

A.I. Kirienko, A.V. Mironov, E.A. Zakharova, E.P. Moskalenko

N.I.Pirogov City Clinical Hospital № 1, Moscow
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Venous thromboembolism could develop after almost any surgery, so its’ prevention is essential. The paper presents the results of the trial of bemiparin usage for primary prevention of venous thromboembolism after venectomy, confirming that this drug is effective and safe for that indication.
Keywords: venectomy, venous thrombosis, primary prevention, bemiparin.

Текст статьи доступен здесь.

Категория : Статьи
Tags : bemiparin, primary prevention, venectomy, venous thrombosis, бемипарин, венозный тромбоз, венэктомия, первичная профилактика

Анальгетическая терапия при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: место мелоксикама

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.Е. Каратеев

НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой, Москва

Мелоксикам – преимущественно селективный ингибитор ЦОГ-2, который широко используется во многих странах мира в качестве эффективного и удобного анальгетического средства. Его отличает хорошая переносимость (низкая частота диспепсии и кожных реакций) и относительно низкий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Появление на российском рынке относительно нового генерика мелоксикама – Амелотекса расширяет возможности для контроля острой и хронической боли. Этот препарат доступен в виде различных лекарственных форм: для инъекций, перорального приема и локального применения (гель). Терапевтический потенциал Амелотекса подтверждается серией клинических исследований. В настоящем обзоре рассмотрены основные аспекты применения мелоксикама и его генерика Амелотекса в медицинской практике.
Ключевые слова: мелоксикам, Амелотекс, боль, ревматология.

Сведения об авторе:
Каратеев Андрей Евгеньевич – д.м.н., ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой

Analgesic Therapyfor the Diseases of Musculoskeletal System: Position of Meloxicam

A.E. Karateev

V.A.Nasonova Science and Research Center for Rheumatology, Moscow

Meloxicam is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that selectively inhibits mostly COX-2 over COX-1. It is used widely in many countries due to effectiveness and convenience of application. It is characterized with well tolerance (low frequency of dyspepsia, skin reaction) and relatively low risk of serious complications from gastrointestinal tract and cardiovascular system. Appearance of new meloxicam generic called Amelotex at the Russian market expands new possibilities for the control of acute and chronic pain. This drug is available in various dosage forms, including injections, oral administration and topical application (gel). Therapeutic benefits of Amelotex have been confirmed by a series of clinical studies. This paper reviews main aspects of meloxicam and its generic preparation Amelotex usage in medical practice.
Keywords: meloxicam, Amelotex, pain, rheumatology.

===

Основным направлением лечения любого заболевания является целенаправленный патогенетический подход. Он подразумевает четкое представление о механизме развития болезни и точное фармакологическое воздействие на его основные звенья, позволяющее остановить прогрессирование патологического процесса [1]. К сожалению, патогенетическое лечение не всегда приводит к быстрому терапевтическому успеху, поэтому не меньшее значение следует уделять симптоматической терапии, направленной на устранение наиболее неприятных проявлений заболевания, прежде всего, боли [2].

Особое значение рациональная анальгезия имеет при заболеваниях опорно-двигательной системы, таких как остеоартроз (ОА) и боль в нижней части спины (БНЧС). С одной стороны, боль является их основным проявлением; с другой – рациональная патогенетическая терапия этих нозологических форм еще не разработана.

По современным представлениям, хроническую боль следует рассматривать в качестве самостоятельного клинического синдрома, в наибольшей степени определяющего нарушение функции, снижение социального статуса, а во многом и продолжительность жизни пациента. Ведь боль сопровождается серьезными изменениями гомеостаза, которые связаны с реакцией симпатоадреналовой системы: повышением артериального давления, частоты сердечных сокращений и активацией тромбоцитов. В конечном счете, это приводит к существенному повышению риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), способных привести к гибели пациента [2, 3].

Есть веские данные, что потенциально «несмертельные» заболевания – ОА и БНЧС, которые сами по себе не сопровождаются висцеральной патологией, могут, тем не менее, весьма существенно влиять на продолжительность жизни за счет присутствия выраженной хронической боли.

Наглядным примером влияния хронической боли на риск осложнений со стороны ССС является работа I.Haugen и соавт. Ученые в рамках фраменгеймского исследования проанализировали взаимосвязь между ОА суставов кистей, прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), развитием инфаркта миокарда в когорте, состоящей из 1348 человек. Риск развития кардиоваскулярных осложнений у лиц с ОА (n=186) оказался выше более чем в 2 раза – отношение шансов (ОШ) 2,26, но лишь в том случае, когда имелась четкая симптоматика заболевания, т.е. хроническая боль. Наличие лишь рентгенологических признаков ОА кистей (узелки Гибердена) без клинических проявлений, не повышало опасности прогрессирования заболеваний ССС [3].

Аналогичные данные были показаны в работах E.Nüesch и соавт. и M.Tsuboi и соавт., которые изучали риск гибели от кардиоваскулярных причин у больных ОА крупных суставов [4, 5].

Ученые из Австралии K.Zhu и соавт. в течение 5 лет наблюдали группу, состоящую из 1484 пожилых женщин (старше 70 лет), страдающих хронической БНЧС. Среди них 21,7% исходно и 26,9% в конце периода наблюдения испытывали болевые ощущения ежедневно. В этой подгруппе риск гибели от кардиоваскулярных осложнений оказался выше более чем в 2 раза – ОШ 2,13, в сравнении с теми пациентками, у которых боль отмечалась более редко [6].

Следует четко понимать, что пациенты обращаются к врачу в первую очередь за облегчением страданий. Поэтому быстрое и максимально полное купирование основных симптомов является наиболее действенным способом завоевать доверие пациента и добиться его приверженности длительной и сложной патогенетической терапии. И напротив, чрезмерное увлечение диагностическими мероприятиями и «базисными» средствами, в ущерб простым и эффективным методам контроля боли, может вызвать негативное отношение пациента к лечащему врачу и отвратить его от методов классической медицины [1, 2].

Однако добиться уверенного контроля хронической боли не так просто. Например, испанские ученые L.Arboleya и соавт. провели анализ удовлетворенности лечением 897 больных ОА, не менее 6 месяцев получавших анальгетики, наиболее часто – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): диклофенак, ацеклофенак и пироксикам. Почти половина опрошенных – 46%, оказались недовольны действием назначенных лекарств, и лишь 1 из 6 больных считал себя полностью удовлетворенным результатами проведенной терапии [7].

Основная проблема, с которой приходится сталкиваться при назначении анальгетической терапии, определяется сложным, многокомпонентным характером хронической боли. При заболеваниях опорно-двигательного аппарата ее развитие связано с местным воспалением, стойким напряжением мышц, повреждение структур связочного аппарата, нарушениями биомеханики, дисфункцией ноцицептивной системы (периферическая и центральная сенситизация, «истощение» противоболевых влияний и др.) [1, 2, 8, 9]. Поэтому добиться успеха при использовании какого-либо одного средства удается далеко не всегда. Наиболее перспективным здесь является комплексный подход, основанный на комбинированном применении лекарств с различными фармакологическими эффектами.

Однако любая комплексная терапия должна иметь свою основу, и при лечении острой или хронической ноцицептивной боли этой основой является назначение НПВП. Они сочетают в себе анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее действие, что обеспечивают эффективное воздействие на основные симптомы, вызванные заболеваниями опорно-двигательной системы [1, 2].

Главный фармакологический эффект НПВП связан с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ) – 2, который образуется клетками «воспалительного ответа» и отвечает за активный синтез простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли. Однако анальгетическое действие НПВП определяется не только снижением возбудимости периферических болевых рецепторов. Возможно, весьма существенное значение имеет и действие НПВП на центральные механизмы ноцицепции – феномен «центральной сенситизации», который также опосредован гиперпродукцией ПГ («асептическое нейрональное воспаление») и активацией глиальных клеток, возникающих в ответ на стойкое и мощное болевое раздражение структур нервной системы [1,2].

Очевидно, что важная роль процесса воспаления (даже субклинического, как при ОА и БНЧС) в развитии хронической боли, определяет целесообразность применения НПВП. Более того, в этой ситуации, как показывают данные большого числа клинических исследований, НПВП однозначно выигрывают в сравнении с анальгетиками других лекарственных групп – парацетамолом и опиоидами, которые не имеют значимого противовоспалительного эффекта [1, 2].

В настоящее время в России используется девятнадцать разных НПВП, представляющих собой самостоятельные химические субстанции. Общее количество оригинальных препаратов и генериков, созданных на их основе, превышает сотню. Такое разнообразие, к сожалению, достаточно четко показывает, что ни один из современных НПВП не может считаться идеальным (иначе проблемы выбора не было!), и каждый из них, если имеет определенное преимущество в сравнении с другими, наверняка будет иметь и какие-либо недостатки.

Анальгетическое действие всех НПВП, при условии их применения в эффективной терапевтической дозе, практически одинаково. По крайней мере, нет неоспоримых данных, полученных в ходе хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), что какой-либо препарат из этой группы существенно превосходит другие по обезболивающему потенциалу. Зато НПВП очень существенно отличаются по своей безопасности [2].

НПВП образуют две основных группы, в зависимости от селективности по отношению к их главной фармакологической «мишени» (ЦОГ-2): неселективные (н-НПВП) и высокоселективные – т.н. «коксибы». Селективность НПВП позволяет избежать подавления активности биохимического «собрата» ЦОГ-2 – фермента ЦОГ-1, работа которого необходима для поддержания многих жизненных функций – таких, как защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ. Блокада ЦОГ-1, которая характерна для н-НПВП, приводит к значительному повышению риска развития угрожающей жизни патологии ЖКТ: т.н. НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии [2].

Коксибы вызывают осложнения со стороны ЖКТ гораздо реже. Однако избирательная блокада ЦОГ-2 может вызывать дисбаланс синтеза тромбоксана А2 и простациклина, что повышает риск сосудистого тромбоза. У больных с заболеваниями ССС это может приводить к нарастанию риска «кардиоваскулярных катастроф» – инфаркта миокарда и ишемического инсульта [2].

Очевидно, что и н-НПВП, и коксибы могут применяться далеко не у всех больных. «Целевой группой» для первых являются либо пациенты без коморбидной патологии, либо больные с умеренным кардиоваскулярным риском, но без существенных факторов риска НПВП – гастропатии. Однако во многих случаях эти препараты могут быть использованы лишь в комбинации с мощными гастропротекторами (ингибиторами протонной помпы, ИПП). Коксибы наиболее «выигрышно» использовать у относительно молодых пациентов без клинически выраженной патологии ССС, но имеющих факторы риска НПВП-гастропатии и/или диспепсию, и нуждающихся в относительно кратковременном лечении боли (табл. 1).

Среднее положение между н-НПВП и коксибами занимают препараты с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, применение которых ассоциируется с меньшим риском осложнений со стороны ЖКТ, но при этом не приводит к значительному повышению частоты осложнений со стороны ССС. Это «золотая середина», препараты, которые могут использоваться у большинства пациентов.

Такую позицию сегодня занимает умеренно селективный ЦОГ-2 ингибитор мелоксикам. Хотя он появился на фармакологическом рынке почти двадцать лет назад (в 1995 г.), до настоящего времени этот удобный и эффективный препарат активно используется почти во всех странах мира и остается одним из наиболее востребованных представителей группы НПВП.

За два десятилетия мелоксикам прошел серьезную проверку; его терапевтический потенциал изучался при широком круге заболеваний и патологических состояний, начиная от анестезиологической практики и заканчивая хроническими заболеваниями суставов. Большое число клинических исследований однозначно подтвердило, что этот препарат не уступает по своей эффективности «традиционным» НПВП при наиболее распространенных заболеваниях, характеризующихся мышечно-скелетной болью: ОА, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите [10–16].

Следует отметить успешный опыт применения этого препарата при острой люмбалгии, в т.ч. сопровождавшейся радикулопатией. Эта патология является определенной «моделью» для оценки выраженности обезболивающего действия НПВП. При этом мелоксикам применялся в виде различных лекарственных форм – в т.ч. внутримышечно (в/м) и перирадикулярно, что обеспечивало более быстрый и более стойкий анальгетический эффект [17–20].

Но все же главным преимуществом мелоксикама следует считать его хорошую переносимость. Серия масштабных РКИ четко показала значительно меньшее число осложнений со стоны ЖКТ при использовании этого препарата, в сравнении с н-НПВП.

Так, в ходе 4-недельного исследования MELISSA (n=9323) мелоксикам в дозе 7,5 мг сравнивался с диклофенаком в дозе 100 мг/сут. Суммарное число побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании мелоксикама было достоверно меньше – 13,3% против 18,7% на диклофенаке. При этом число эпизодов прекращения терапии из-за осложнений у больных, получавших мелоксикам, было в 2 раза меньше: 3,0% и 6,1% соответственно (р<0,001). Опасные осложнения – клинически выраженные язвы, кровотечения и перфорации на фоне приема мелоксикама отмечались также реже (правда, недостоверно) – 5 и 7 случаев соответственно [21].

РКИ SELECT (n=8656) было проведено по аналогичному дизайну, однако в качестве сравнения использовался пироксикам 20 мг. Это исследование показало достоверное преимущество мелоксикама в отношении риска развития серьезных ЖКТ-осложнений, возникших у 7 и 16 больных соответственно (р<0,05). Так же, как и в MELISSA, диспепсия и связанные с ней эпизоды отмены терапии достоверно чаще отмечалась у больных, получавших препарат сравнения: 10,3% и 3,8% vs. 15,4% и 5,3% соответственно (р<0,001) [22].

В работе D.Yocum и соавт. 774 больных с ОА в течение 3 месяцев получали мелоксикам в дозе 3,75 мг, 7,5 мг, 15 мг, диклофенак 100 мг или плацебо. Результаты исследования показали, что суммарно число осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема мелоксикама было достоверно меньше, чем при использовании диклофенака – 19% и 28% соответственно (р <0,05) [23].

Безопасность мелоксикама была так же подтверждена рядом когортных исследований, таких как работа H.Zeidler и соавт., (2002). В исследовании приняли участие 2155 врачей Германии, наблюдавших 13307 больных ревматологического профиля, в течение от 1 до 3 месяцев получавших мелоксикам в дозе 7,5 мг (65%) или 15 мг (33%). Эффективность и переносимость препарата оценивалась путем анализа данных, предоставленных лечащими врачами в соответствующих анкетах. Хотя большинство больных были старше 60 лет, а 12% имели язвенный анамнез, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ были отмечены у 0,8%, а серьезные ЖКТ-осложнения возникли лишь у 5 больных (4 неосложненных язвы желудка и 1 перфорация) [24].

В 1999 г. P.Schoenfeld и соавт. провели метаанализ 12 РКИ длительностью от 1 до 24 недель, в которых мелоксикам сравнивался с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном у больных ОА, РА и дорсалгией. Было показано, что прием мелоксикама ассоциировался с достоверно меньшим суммарным числом ЖКТ-осложнений: ОШ 0,64, развитием диспепсии – 0,73, симптоматических язв, ЖКК и перфораций – 0,52, а так же риском отмен терапии из-за ЖКТ-осложнений – 0,59 [25].

Более поздний метаанализ G.Singh, включавший данные 28 РКИ (суммарно 24196 больных), также подтверждает положение о большей гастроинтестинальной безопасности мелоксикама в дозе 7,5 мг по сравнению с традиционными НПВП [25]. Так, частота ЖКТ-кровотечений при использовании этой дозы мелоксикама составила лишь 0,03% (при приеме 15 мг – 0,2%), в то время как у получавших диклофенак 100–150 мг/сут – 0,15% [26].

Для оценки влияния мелоксикама на верхние отделы ЖКТ несколько лет назад мы провели ретроспективный анализ развития язв желудка и/или ДПК у ревматологических пациентов, находившихся в 2002–2005 гг. на стационарном лечении в клинике ФГБУ НИИР РАМН. Исследуемые группы составили лица, которым в этот период по различным причинам была проведена эзофагогастродуоденоскопия: 425 больных, получавших мелоксикам, и 2428 больных, получавших диклофенак (рис. 1). Как видно, у пациентов, принимавших мелоксикам, язвы возникли почти в 2 раза реже – в т.ч. у лиц, которые имели такой серьезный фактор риска, как язвенный анамнез [27].

К сожалению, негативное влияние НПВП на ЖКТ не ограничивается только его верхними отделами. Большое клиническое значение имеет «НПВП-энтеропатия», ятрогенное повреждение тонкой кишки, которое сопровождается повышением ее проницаемости и развитием хронического воспаления, связанного с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе. Это осложнение может проявить себя тяжелыми кишечными кровотечениями, перфорацией и стриктурами тонкой кишки; однако наиболее характерным его признаком является субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА) [2, 28, 29]. В последнее время интерес к данной патологии очень велик, поскольку даже при отсутствии угрожающих жизни осложнений НПВП-энтеропатия может оказывать существенное негативное влияние на состояние здоровья пациента. Ведь хроническая ЖДА определяет существенное снижение кислородной емкости крови, уменьшение устойчивости к нагрузкам и, в конечном счете, повышение риска развития кардиоваскулярных катастроф.

Это подтверждает работа G.Sands и соавт., которые провели метаанализ 51 РКИ сравнительной безопасности целекоксиба и н-НПВП (n=50116) для определения взаимосвязи между снижением уровня гемоглобина и системными осложнениями. Оказалось, что наличие анемии резко увеличивало риск развития кардиоваскулярных катастроф. Так, у 932 лиц, у которых развилось клинически выраженное снижение гемоглобина (более 20 г/л), частота инфаркта миокарда составила 0,6%, в то время как у пациентов, не имевших признаков анемии – лишь 0,2%. Аналогично, прогрессирование ИБС было отмечено у 1,2% и 0,3% больных [30].

Развитие НПВП-энтеропатии характерно для н-НПВП. Имеются веские доказательства, что с-НПВП значительно более безопасны в отношении риска развития данной патологии, в сравнении с «традиционными» НПВП [2].

Наиболее точным диагностическим методом, позволяющим выявлять патологию слизистой тощей и подвздошной кишки, возникающую на фоне приема НПВП, является видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ). Именно она использовалась в ходе ряда исследований, в которых проводилось сравнение влияния коксибов и н-НПВП на состояние тонкой кишки [2, 31].

В последнее время появились первые сообщения о сравнительно низкой частоте развития НПВП-энтеропатии при использовании мелоксикама, подтвержденные данными ВКЭ. Например, в ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой было проведена работа, в которой изучалось влияние мелоксикама и диклофенака на состояние тонкой кишки у 15 больных АС. Выбор этой нозологической формы для изучения развития НПВП-энтеропатии был не случаен. Пациенты, страдающие АС, имеют повышенный риск развития патологии тонкой кишки – известна ассоциация между хроническими воспалительными заболеваниями кишки и серонегативными спондилитами. Кроме этого, больные АС весьма привержены терапии НПВП, которые нередко используют длительно и в высоких дозах [32].

Согласно полученным результатам, те или иные изменения слизистой тонкой кишки – наличие воспаления, геморрагий, эрозий или язв, выявлялись с одинаковой частотой на фоне приема мелоксикама 15 мг/сутки или диклофенака 100–200 мг/сутки: 71,4% и 75% соответственно. Однако среднее число эрозий было недостоверно меньшим у получавших мелоксикам: 6,2 + 4,7 и 9,4 + 7,3 соответственно [32].

Наши результаты согласуются с данными, опубликованными японскими учеными Y.Maehata и соавт. в 2012 г. Они провели ВКЭ 29 добровольцам с исходно нормальным состоянием слизистой ТК, которые в течение 2 недель получали мелоксикам 10 мг/сут или целекоксиб 200 мг/сут. Число лиц, у которых после курса НПВП была выявлена какая-либо патология ТК, при использовании мелоксикама оказалось ниже, чем на фоне приема коксиба – 26,7% и 42,9% соответственно [33].

О риске осложнений со стороны ССС в отношении мелоксикама можно сказать, что этот препарат, как минимум, не хуже, чем «традиционные» НПВП. Например, по данным упомянутого выше метаанализа 28 РКИ, проведенного G.Singh, частота инфаркта миокарда при использовании мелоксикама оказалась ниже, чем у диклофенака: 0,09% для дозы 7,5 мг/сут, 0,19% для 15 мг/сут и 0,22% для диклофенака 100–150 мг/сут [26].

Аналогичные данные были получены финскими эпидемиологами исследования A.Helin-Salmivaara А. и соавт. В этом масштабном исследовании (суммарно 33309 больных с инфарктом миокарда, 138949 – контроль), соответствующий уровень риска для принимавших мелоксикам находился на среднем уровне – ОШ 1,25. Это было несколько больше, чем у принимавших напроксен (OШ 1,19), но явно меньше в сравнении с диклофенаком (OШ 1,35) и – особенно, нимесулидом (OШ 1,69) (рис. 2) [34].

Наиболее полный материал по уровню риска развития инфаркта миокарда для отдельных НПВП (в т.ч. мелоксикама) дает исследование C.Varas-Lorenzo и соавт. Это метаанализ 25 популяционных исследований, включающих 18 независимых популяций и примерно ~100 000 эпизодов фатального и нефатального инфаркта. Согласно полученным данным, мелоксикам занимает промежуточную позицию между препаратами с наименьшим риском (таким как напроксен) и другими НПВП; ОШ для мелоксикама составило 1,25. Это существенно меньше, чем ОШ для диклофенака (1,37) и эторикоксиба (1,97) [35].

Следует обратить внимание на еще одно важное преимущество мелоксикама. Этот препарат, в отличие от «традиционных» НПВП, не обладает неблагоприятным взаимодействием с низкими дозами аспирина и не уменьшает антитромбоцитарный потенциал последних. Подтверждением этого факта стало эпидемиологическое исследование G.Singh и соавт., основанное на анализе Калифорнийской базы данных по больным, перенесшим инфаркт миокарда (n=15343). У пациентов, получавших мелоксикам в комбинации с аспирином, риск инфаркта миокарда был значительно ниже, в сравнении с лицами, получавшими этот препарат без аспирина: OШ 0,53 и 1,56, соответственно. В то же время, популярный анальгетик ибупрофен явно ухудшал эффект аспирина. У пациентов, получавших эти препараты вместе, риск инфаркта оказался даже несколько выше, в сравнении с принимавшими только ибупрофен: OШ 1,2 и 1,08 соответственно [36].

Продолжая обсуждение достоинств мелоксикама, нельзя не отметить низкий риск кожных аллергических реакций. Хотя эти осложнения при использовании НПВП возникают достаточно редко (в сравнении с ЖКТ и ССС), тем не менее, в ряде случаев они могут стать серьезной проблемой. Мелоксикам в этом плане достаточно безопасен. Так, по данным американских авторов, за первые два года использования этого препарата в США не было зафиксировано ни одного эпизода синдрома Стивенса–Джонсона или токсического эпидермального некролиза (к примеру, на фоне приема целекоксиба – 47 эпизодов) [37]. Низкая частота кожных реакций при использовании мелоксикама была также отмечена K.Ward и соавт., опубликовавших в 2010 г. методический обзор по данной проблеме [38].

Более того, имеется ряд работ, показавших возможность применения мелоксикама у пациентов, ранее имевших кожные аллергические или бронхоспастические реакции при использовании аспирина или других «традиционных» НПВП [39, 40].

Опасные осложнения со стороны печени также относятся к числу редких побочных эффектов НПВП. Тем не менее, оценка риска гепатотоксических осложнений актуальна для ряда представителей этой лекарственной группы, таких как диклофенак и нимесулид [2]. Например, среди 17289 участников 18-месячного РКИ MEDAL (сравнение эторикоксиба и диклофенака), получавших диклофенак, 3-кратное повышение АЛТ было отмечено у 3,1%, а 10-кратное – у 0,5% пациентов [41]. Хотя при этом не было зафиксировано ни одного эпизода развития печеночной недостаточности или желтухи, столь явная отрицательная динамика биохимических показателей вызывает беспокойство и является причиной прерывания терапии.

Для мелоксикама подобные проблемы совершенно не свойственны. В медицинской литературе отмечены лишь единичные случаи клинически выраженных осложнений со стороны печени или существенного бессимптомного повышения трансаминаз на фоне лечения этим препаратом [42, 43].

Есть масштабное популяционное исследование, в котором изучалась сравнительная гепатотоксичность различных НПВП. Это работа итальянских авторов G.Traversa и соавт., оценивших частоту осложнений со стороны печени у 397537 больных, получавших НПВП в 1997–2001 гг. Согласно полученным данным, мелоксикам демонстрировал наилучшую переносимость. Частота гепатотоксических реакций при его использовании составила 23,6 эпизода на 100000 пациентов/лет. Аналогичный показатель для нимесулида, диклофенака и ибупрофена составил 35,2; 39,2 и 44,6, т.е. оказался существенно выше [44].

Однако оценка преимущества того или иного препарата зависит не только от данных клинических исследований, подтверждающих его терапевтический потенциал и хорошую переносимость. Едва ли не большее значение имеет репутация лекарства, которая приобретается с годами его широкого и успешного применения в реальной клинической практике. Несомненно, что у мелоксикама такая репутация есть: он хорошо известен врачам всего мира, они часто назначают его, доверяют ему и в целом вполне удовлетворены результатами его использования. Именно отличная репутация оригинального мелоксикама стала причиной появления его многочисленных генериков. Данный процесс отражает интерес потребителей (пациентов и врачей) к расширению возможностей использования этого препарата, в т.ч. за счет его большей финансовой доступности.

Одним из относительно новых и весьма удачных «мелоксикамов» на российской рынке является АмелотексR. Этот препарат прошел серьезную проверку в ходе ряда открытых клинических исследований, причем его основной точкой приложения стало купирование выраженной боли, связанной с заболеваниями опорно-двигательного аппарата [45, 46].

Так, имеется ряд исследований, в которых АмелотексR с успехом использовался для лечения люмбалгии, причем основным методом его применения была т.н. «ступенчатая терапия» – начало с парентерального (в/м) введения в течение первых 5 дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием. При этом АмелотексR обычно назначали в сочетании с комплексным препаратом витаминов группы В (КомплигамВR)– весьма популярным в нашей стране средством для комбинированной терапии различных видов боли в области спины [47–49].

Одной из наиболее интересных работ, демонстрирующих возможности Амелотекса, стало исследование В.А.Широкова и др. Ученые использовали оригинальную методику применения НПВП – локальные инъекции в «триггерные» точки, являющиеся характерным проявлением миофасциального болевого синдрома. 62 пациента, ставших участниками исследования, составили три исследуемые группы. В первой пациенты получали оригинальный мелоксикам (мовалис) в виде инъекций в «триггерные» точки в течение 3-х дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием, во второй – мовалис в/м в течение трех дней с дальнейшим переходом на пероральный прием, в третьей лечение соответствовало схеме первой группы, но при этом был использован Амелотекс. Согласно полученным данным, генерик нисколько не уступал оригинальному препарату по скорости и выраженности обезболивающего действия. Так, через сутки после инъекции средняя выраженность боли (см ВАШ) снизилась в первой группе с 5,6 до 4,2, во второй – с 5,2 до 4,6, в третьей – с 5,9 до 5; через 7 дней выраженность боли составила 2, 2 и 2,8 см соответственно (разница недостоверна). Переносимость Амелотекса также не отличалась от оригинального препарата: во всех группах она была очень хорошей [50].

Говоря о достоинствах нового генерика мелоксикама, нельзя не отметить появление новой безрецептурной лекарственной формы этого препарата – геля для накожного нанесения. Вообще, в последние годы интерес к локальным формам НПВП заметно возрос. Пристальное внимание медицинской общественности к проблеме осложнений, связанных с использованием этой лекарственной группы, определяет необходимость поиск подходов к их более безопасному использованию. Очевидно, что у существенного контингента больных с тяжелой коморбидной патологией (например, у лиц с ИБС, перенесших кардиоваскулярные катастрофы) системное назначение НПВП может представлять серьезную и вполне реальную угрозу жизни. Единственным методом безопасного применения НПВП у этих пациентов может считаться только использование локальных форм.

В последние годы были опубликованы несколько масштабных работ, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость локальных форм НПВП. Так, в 2010 г. были представлены данные метаанализа Cochrane, в котором определялись терапевтические возможности этого средства для купирования острой боли, связанной с мышечно-скелетной патологией. Его авторы – T.Massey и соавт., изучили результаты 47 РКИ, в которых участвовали 3455 больных, получавших НПВП в виде мази, геля или спрея, или плацебо, в течение 6–14 дней. Эта терапия оказалась эффективной в большинстве случаев. При этом число больных, которых было необходимо «пролечить» для наблюдения случая облегчения страданий как минимум на 50% (индекс NNT – «numbers needed to treat») составил в среднем 4,5. Основным осложнением были умеренно выраженные местные кожные реакции, но в целом их частота не отличалось от частоты осложнений, отмеченных в группах плацебо. Системные побочные эффекты отмечались крайне редко [51].

Следует отметить, что молекула мелоксикама представляет большой интерес как основа для локальных обезболивающих средств. Относительно крупные размеры и устойчивость в биологических средах позволяет мелоксикаму задерживаться в мягких тканях на достаточно долгий срок, обеспечивая длительное действие; этому же способствует более продолжительный, чем у многих других НПВП, период полувыведения этого препарата. В настоящее время разработаны методы эффективного чрескожного транспорта мелоксикама с использованием современных трансдермальных фармакологических систем. Лабораторные данные четко подтверждают эффективность мелоксикама в виде этой лекарственной формы [52–54].

Появление препарата Амелотекс-гельR существенно расширяет возможности анальгетической терапии. Очевидно, что для доктора, привыкшего работать с данным препаратом как в виде инъекционной, так и пероральной формы, будет удобно использовать его локальную форму. Показаниями к назначению этого препарата в виде геля будет умеренная боль (когда можно рассчитывать на ее контроль с помощью только локальной формы), для «усиления» системной терапии или в тех случаях, когда системное назначение Амелотекса невозможно из-за наличия жестких противопоказаний к назначению НПВП.

Итак, мелоксикам (АмелотексR) – «золотая середина» в длинном перечне НПВП, используемых в современной клинической практике. Данное положение сегодня представляется очень важным (табл. 2). Мы не может утверждать, что этот препарат совершенно лишен побочных эффектов, собственно, как и любой другой препарат из группы НПВП. Однако его отличает удобство использования (однократный прием), низкая частота диспепсии и кожных реакций, а также относительно небольшой риск развития серьезных осложнений со стороны пищеварительной и кардиоваскулярной системы. Эти качества позволяют говорить о мелоксикаме как о весьма удачном средстве контроля острой и хронической боли, которое подходит для лечения большинства больных.

Литература

1. Боль (практическое руководство для врачей) / Под ред. Н.Н.Яхно, М.Л.Кукушкина. М.: Издательство РАМН, 2012; 512.
2. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Филатова Е.Г., Мороз Е.В., Тюрин В.П., Насонов Е.Л. Обезболивающие препараты в терапевтической практике. М.: ООО ИМА-ПРЕСС, 2013; 134. УДК 616.1/.4-085.214.
3. Haugen I., Ramachandran V., Misra D. et al. Hand osteoarthritis in relation to mortality and incidence of cardiovascular disease: data from the Framingham Heart Study. Ann Rheum Dis. 2013 Sep 18. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203789. [Epub ahead of print].
4. Nüesch E., Dieppe P., Reichenbach S., et al. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ. 2011; 342:d1165. doi: 10.1136/bmj.d1165.
5. Tsuboi M., Hasegawa Y., Matsuyama Y., et al. Do musculoskeletal degenerative diseases affect mortality and cause of death after 10 years in Japan? J Bone Miner Metab. 2011; 29 (2): 217–223.
6. Zhu K., Devine A., Dick I., Prince R. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly women. Spine. 2007; 32 (18): 2012–2018.
7. Arboleya L., de la Figuera E., Soledad García M., Aragón B. Management pattern for patients with osteoarthritis treated with traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs in Spain prior to introduction of Coxibs. Curr Med Res Opin. 2003; 19 (4): 278–287.
8. McDougall J., Linton P. Neurophysiology of Arthritis Pain. Curr Pain Headache Rep. 2012 Sep 29. [Epub ahead of print].
9. Schaible H. Mechanisms of chronic pain in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14 (6): 549–556.
10. Цветкова Е.С. Мовалис при остеоартрозе. Тер. Архив. 1999; 11: 48–50.
11. Коган К.М., Золотарева Г.Д., Шмидт Е.И. Опыт применения мовалиса у больных остеоартритом в клиниках Москвы. Тер. архив. 1999; 11: 52–54.
12. Шостак Н.А., Аксенова А.В., Шеметов Д.А., Аринина Е.Е. Опыт применения мовалиса при синдроме болей в нижней части спины (LBP). Тер. архив. 1999; 11: 50–52.
13. Thompson J., Sharpe P., Kiani S., Owen-Smith O. Effect of meloxicam on postoperative pain after abdominal hysterectomy. Br J Anaesth. 2000; 84 (2): 151–154.
14. Furst D., Kolba K., Fleischmann R., et al. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac. J Rheumatol. 2002; 29 (3): 436–446.
15. Combe B., Vélicitat P., Garzón N., Bluhmki E. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res. 2001 Mar; 50: Suppl 1: S10-6.
16. Dougados M., Gueguen A., Nakache J., et al. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non-steroidal anti-inflammatory drug trial. Rheumatology (Oxford). 1999; 38 (3): 235–244.
17. Dreiser R., Le Parc J., Vélicitat P., Lleu P. Oral meloxicam is effective in acute sciatica: two randomised, double-blind trials versus placebo or diclofenac. Inflamm Res. 2001; 50: Suppl 1: 17–23.
18. Bosch H., Sigmund R., Hettich M. Efficacy and tolerability of intramuscular and oral meloxicam in patients with acute lumbago: a comparison with intramuscular and oral piroxicam. Curr Med Res Opin. 1997; 14 (1): 29–38.
19. Auvinet B., Ziller R., Appelboom T., Velicitat P. Comparison of the onset and intensity of action of intramuscular meloxicam and oral meloxicam in patients with acute sciatica. Clin Ther. 1995 Nov-Dec; 17 (6): 1078–98.
20. Borghi B., Aurini L., White P.F. et al. Long-lasting beneficial effects of periradicular injection of meloxicam for treating chronic low back pain and sciatica. Minerva Anestesiol. 2013 Apr; 79 (4): 370–8. Epub 2013 Jan 10.
21. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumat. 1998; 37: 1142–1147.
22. Dequerker J., Hawkey C., Kahan A., et al.. Improvement in gastrointestinal tolerability of selective cyclooxyenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large Scale Evaluation of COX inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol. 1998; 37: 946–951.
23. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med. 2000; 160: 2947–2954.
24. Zeidler H., Kaltwasser J., Leonard J., et al. Prescription and tolerability of meloxicam in day-to-day practice. Postmarketing observational cohort study of 13.307 patients in Germany. J. Clin. Rheumatol. 2002; 8: 305–315.
25. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am. J. Med. 1999; 107: 48–54.
26. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med. 2004; 117: 100–106.
27. Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема мелоксикама в реальной клинической практике. Научно-практ. ревматол. 2006; 16: 28–33.
28. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. Архив. 2003; 5: 74–78.
29. Davies N., Saleh J., Skjodt N. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. J Pharm Pharm Sci. 2000; 3: 137–155.
30. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database. Open Rheumatol J. 2012; 6: 44–49.
31. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5 (9): 1040–1045.
32. Каратеев А.Е., Бочкова А.Г., Румянцева О.А., Тюхова Е.Ю., Насонов Е.Л. Применение капсульной эндоскопии для оценки влияния мелоксикама и диклофенака на слизистую оболочку тонкой кишки у больных с анкилозирующим спондилитом: первый опыт. НПР. 2011; 4: 31–35.
33. Maehata Y., Esaki M., Morishita T. et al. Small bowel injury induced by selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a prospective, double-blind, randomized clinical trial comparing celecoxib and meloxicam. J Gastroenterol. 2012; 47 (4): 387–393.
34. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J. 2006; 27 (14): 1657–663.
35. Varas-Lorenzo С., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2013; 22: 559–570.
36. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (OP0024 abst).
37. La Grenade L., Lee L., Weaver J. et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2 inhibitors. Drug Saf. 2005; 28 (10): 917–24.
38. Ward K., Archambault R., Mersfelder T. Severe adverse skin reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs: A review of the literature. Am J Health Syst Pharm. 2010; 67 (3): 206–213.
39. Senna G., Bilò M., Antonicelli L. et al. Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2004; 36 (6): 215–218.
40. Göksel O., Aydin O., Misirligil Z. et al. Safety of meloxicam in patients with aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria and angioedema. J Dermatol. 2010; 37 (11): 973–979.
41. Laine L., Goldkind L., Curtis S. et al. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am J Gastroenterol. 2009; 104 (2): 356–362.
42. Raber A., Heras J., Costa J., et al. Incidence of spontaneous notifications of adverse reactions with aceclofenac, meloxicam, and rofecoxib during the first year after marketing in the United Kingdom. Ther Clin Risk Manag. 2007; 3 (2): 225–230.
43. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3 (5): 489–498.
44. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003, 327: 18–22.
45. Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Амелотекса при заболеваниях опорно–двигательного аппарата. РМЖ. 2010; 9: 536–540.
46. Елисеев М.С., Владимиров С.А. Применение мелоксикама (АмелотексR) у больных пирофосфатной артропатией. Современная ревматология. 2011; 3: 34–38.
47. Логинова Г.В. Клиническая эффективность применения препаратов АмелотексR и КомплигамВ® при вертеброгенной люмбоишалгии. Трудный пациент. 2010; 8 (3): 35–38.
48. Агеносова О.П. Изучение эффективности комбинированной терапии препаратами Амелотекс и КомплигамВ в лечении болевого синдрома при дорсопатии пояснично–крестцового отдела позвоночника в разных возрастных группах. РМЖ. 2011; 19: 1204–1207.
49. Бочарова Т.Ю. Эффективность мелоксикама (Амелотекса) 15 мг/сутки и комплексных витаминов группы В (Комплигам В) 2 мл в нижении боли и ограничении функции у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника и остеоартрозом суставов. Современная ревматология. 2011; 1: 84.
50. Широков В.А., Потатурко А.В., Гончаренко И.М. Безопасность и эффективность введения препарата Амелотекс® в триггерные зоны при нижнепоясничном болевом синдроме. Эффективная фармакотерапия. 2013, 47 (5): 32–36.
51. Massey T., Derry S., Moore R., McQuay H. Topical NSAIDs for acute pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 6: CD007402.
52. Gupta S.K., Bansal P., Bhardwaj R.K., Jaiswal J., Velpandian T. Comparison of analgesic and anti-inflammatory activity of meloxicam gel with diclofenac and piroxicam gels in animal models: pharmacokinetic parameters after topical application. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2002 Mar-Apr; 15 (2): 105–11.
53. Jantharaprapap R., Stagni G. Effects of penetration enhancers on in vitro permeability of meloxicam gels. Int J Pharm. 2007 Oct 1; 343 (1–2): 26–33.
54. Bachhav Y.G., Patravale V.B. Formulation of meloxicam gel for topical application: In vitro and in vivo evaluation. Acta Pharm. 2010 Jun; 60 (2): 153–63.

Категория : Статьи
Tags : Amelotex, meloxicam, pain, rheumatology, амелотекс, боль, мелоксикам, ревматология

Миофасциальный синдром: происхождение, проявления, принципы лечения (обзор литературы)

Номер журнала: ноябрь 2014  

М.В. Тардов

Московский научно-практический центр оториноларингологии им. Л.И.Свержевского Департамента здравоохранения г.Москвы

В обзоре представлены современные взгляды на формирование миофасциального синдрома. Рассмотрены миографические и ультразвуковые методы диагностики триггерных точек, характерные признаки локальных мышечных гипертонусов – болевые и неболевые. Особое внимание уделено таким феноменам, как дисфункция височно-нижнечелюстного сустава и постхлыстовой синдром. Описана лечебная тактика, а именно медикаментозные и немедикаментозные подходы.
Ключевые слова: миофасциальный синдром, триггерная точка, ультразвуковая диагностика, электромиография, височно-нижнечелюстной сустав.

Сведения об авторе:
Тардов Михаил Владимирович – д.м.н., ведущий научный сотрудник Московского научно-практического центра оториноларингологии им. Л.И.Свержевского Департамента здравоохранения г. Москвы

Myofascial Syndrome: Origin, Manifestations, Treatment Approaches (A Literature Review)

M.V. Tardov

L.I.Sverzhevsky Science and Practical Center for Otorhinolaryngology, Moscow

The paper reviews current data on myofascial syndrome origin. Ultrasound and myographic signs for trigger point detection are described, as well as significant symptoms of local muscular hypertonic nodes, that may be painful or painless. Special attention is paid to such phenomena as mandibular joint dysfunction and whiplash syndrome. The paper presents drug and physical principles for treatment.
Keywords: myofacial syndrome, trigger point, ultrasound, myography, temporomandibular joint.

===

Мышцы присутствуют во всех частях тела и, соответственно, продуцируя болевой синдром, могут маскировать самые разные заболевания, относящиеся к данной анатомической области. Кроме того, благодаря некоторым рефлекторным механизмам, зона возбуждения в мышце может провоцировать множество, с первого взгляда, не связанных с мышечной системой, явлений: вегетативные симптомы в виде изменения потоотделения и цвета кожи; головокружения; шума в ухе и снижения слуха. Несмотря на широкое распространение перечисленных феноменов, болевые проявления описываются, как правило, в рамках отдельных специальностей применительно к узкому спектру нозологий, а неболевые миогенные симптомы вообще упускаются. В настоящем обзоре предпринята попытка суммировать факты о мышечно-тонических синдромах, накопленные к сегодняшнему дню в разных отраслях медицины.

Доктором J.Travell в 1948 г. было введено понятие миофасциальной триггерной точки (ТТ), под которой понимали «гипервозбудимую точку, расположенную обычно в пределах плотного пучка скелетной мышцы или в мышечной фасции, которая болезненна при компрессии и может вызывать характерную отраженную боль, болезненность, и автономные (вегетативные) явления».

Учитывая высокую распространенность мышечной боли во всех возрастных группах, достигающую по оценке многих исследователей 65–75%, понятен интерес научных работников и практических докторов к данной проблеме во все времена. Frorier в 1834 г. называл «мышечной мозолью» болезненные тяжи в мышцах. Вирхов пользовался термином «мышечный ревматизм», а Lewellyn и Jones (1915 г.) те же явления описывали как «фиброзит». В литературе можно встретить понятия «зоны миогеллеза» Шаде, «миалгические точки» Гатштейна, узелки Корнелиуса, узлы Мюллера, отраженные мышечные боли Келлгрена. Наиболее фундаментальным исследованием по миофасциальному синдрому стал труд J.Travell и D.Simons, опубликованный в 1984 г. [1]. Со времени издания этой работы весь мир стал пользоваться единой терминологией.

Причины, способствующие образованию ТТ связаны с прямыми или опосредованными воздействиями на мышцу: ушиб или растяжение при неудачном резком движении, сдавление (лямки рюкзака, бюстгальтер, тяжелая шуба, ремень), напряжение нетренированных мышц (дачный сезон). К длительному избыточному напряжению мышцы приводят такие распространенные скелетные аномалии как плоскостопие, асимметрия длины нижних конечностей более 1 см, узкие плечи, удлинение второй плюсневой кости. Провоцирующими факторами могут быть: длительная иммобилизация конечности (во сне, посттравматическая фиксация), позное напряжение в нефизиологическом положении (работа с клавиатурой и монитором, вождение автомобиля, чтение текста в наладонных компьютерах; профессии музыканта, парикмахера, дантиста), общее или локальное переохлаждение [2]. Также имеют большое значение висцеральная импульсация от пораженных органов и суставов, эмоциональные стрессы (универсальная инстинктивная защитная реакция – напряжение мышц лица и пояса верхних конечностей).

Представление о структуре и механизмах формирования ТТ важно для осуществления мероприятий по их элиминации, а также предотвращению возникновения и рецидивирования. Анатомически ТТ – это, конечно, не точка, а объемный очаг спазмированных мышечных волокон в глубине поперечно-полосатой мышцы размером 1–3 мм3, однако группа из нескольких таких очагов может достигать в диаметре 1 см [3].

Образование ТТ связывают [4] в первую очередь с длительным мышечным напряжением малой интенсивности, которое приводит к существенному повышению внутримышечного давления, нарушающего тканевую перфузию. Вследствие этого происходит переход на анаэробный гликолиз, который в условиях нарушенной микроциркуляции приводит к накоплению в мышце молочной кислоты. Нарастающий ацидоз вызывает снижение активности ацетилхолинестеразы и высвобождение медиаторов воспаления, что усиливает эффект ацетилхолина на постсинаптической мембране: поддерживается сокращение саркомера, замыкая патологическую цепь событий. Еще один патологический круг связан с накоплением свободных ионов кальция, которые в обычных условиях благодаря кальциевой помпе возвращаются в саркоплазматическую сеть после размыкания актин-миозиновых мотиков. При гипоксии энергии для такого размыкания недостаточно, в связи с чем концентрация ионов кальция растет, поддерживая спазм саркомера и вызывая деструкцию мышечного волокна. Описанные на клеточном уровне процессы способствуют развитию локального мышечного гипертонуса – ТТ. Исследования [1, 5] подтверждают большую вероятность формирования ТТ в зоне моторной концевой пластинки, а не в области мышечного веретена. На основании тех же данных выдвинуто предположение о мультифокальном характере триггерного пункта, включающего несколько ТТ.

Целый ряд гипотез, к которым относятся теория «Золушки», субмаксимального концентрического и эксцентрического сокращений, обосновывают формирование ТТ за счет последовательной реакции тонких и толстых волокон и деструкции мышечного цитоскелета под влиянием различных вариантов стимуляции [6]. В итоге сверхраздражимые участки мышцы служат основой феномена периферической сенситизации, который заключается в усилении возбудимости интрафузальных волокон под действием ноцицептивной стимуляции. Активированные таким образом рецепторные структуры обеспечивают повышение афферентации к дорсальным рогам спинного мозга, что приводит в свою очередь к возрастанию реактивности их нейронов. Данный механизм приводит к центральной сенситизации, формируется генератор патологически усиленного возбуждения и зоны вторичной гипералгезии: процесс переходит в хроническую фазу.

Пальпаторно ТТ воспринимается как ограниченное уплотнение или узелок; несколько сливающихся узлов могут формировать тяж. Надавливание на ТТ вызывает острую локальную боль, сопровождающуюся вздрагиванием (симптом прыжка), а также боль, иррадиирующую (отраженную) в отдаленную строго определенную зону. Картография зон отраженной боли подробно представлена в руководстве J. Travell & D. Simons. Каждая ТТ имеет специфическую зону отражения болей, находящуюся в пределах соответствующего склеротома. Отраженная боль обычно характеризуется как тупая или ноющая и может сопровождаться парестезиями в той же области и вегетативными проявлениями в виде изменения потоотделения, цвета кожи, волосяного покрова [7, 8].

Активные ТТ проявляются спонтанной и отраженной болью, для латентных ТТ характерна локальная болезненность лишь при пальпации без иррадиации в типичную зону. Латентные ТТ встречаются в 10 раз чаще, чем активные. При воздействии провоцирующих факторов латентные ТТ могут трансформироваться в активную форму. Кроме того первичная ТТ может активировать вторичную ТТ в зоне отраженных болей, которая аналогичным образом способна стимулировать ТТ третьего порядка и т.д.

Активные ТТ служат основой для миофасциального болевого синдрома (МФБС), который, по определению, рекомендованному Международной Ассоциацией по Изучению Боли (IASP), представляет собой хронический болевой синдром, возникающий от одного или нескольких триггерных пунктов одной или нескольких мышц позвоночника. МФБС характеризуется не только болью: наличие ТТ в мышце приводит к ее укорочению и ослаблению, компенсаторному усилению активности окружающих мышц, изменению двигательного стереотипа и формированию дисфункциональной вынужденной позы. Выделяют три фазы миофасциального болевого синдрома [9]:

І. Острая фаза характеризуется постоянной мучительной болью, поддерживаемой активными триггерными точками.
ІІ. Подострая фаза: боли возникает только при движении и отсутствует в покое.
ІІІ. Хроническая фаза. Сохраняется умеренная мышечная дисфункция с чувством дискомфорта. Выявляются только латентные триггерные точки, способные к реактивации при воздействии дополнительных факторов.

Критерии диагностики МФБС, предложенные J.Travell, D.Simons и одобренные IASP:

А. «Большие» критерии, включающие все 5 признаков:
1) жалобы на местную или региональную боль;
2) пальпируемый «тугой» тяж в мышце;
3) участок повышенной чувствительности в пределах «тугого» тяжа;
4) характерный рисунок отраженной боли или обнаружение зон расстройств чувствительности;
5) ограничение функциональной активности мышцы, имеющей ТТ.
Б. «Малые» критерии (необходим хотя бы 1 из 3):
1) воспроизводимость боли или чувствительных нарушений при стимуляции ТТ;
2) локальный судорожный ответ при пальпации ТТ пораженной мышцы или при проколе ее инъекционной иглой;
3) уменьшение боли при растяжении мышцы, поверхностном охлаждении (хлорэтил) или при введении в ТТ анестетика.

В МКБ-10 термин, полностью соответствующий МФБС, отсутствует, что достаточно странно, учитывая частоту его встречаемости, высокую долю среди причин госпитализации и обилие соответствующей литературы. Из относительно близких по клинике заболеваний представлены в классе болезней костно-мышечной системы: миозит (М60.9), острый миофасциит (М60.9), миофиброз (М62.8), миофиброзит (М79.0), межреберная миалгия (М79.1), фасциит (М72.5). В классе болезней нервной системы боли в мышцах представлены такой нозологической формой как миопатия (G72.9). К ревматизму неуточненной этиологии относят фибромиалгию (М79.0), которая (ФМА), согласно определению IASP, представляет собой мышечно-скелетную дисфункцию в сочетании с болью диффузного характера и зонами гипералгезии, свойства которых, в сущности, не отличаются от МФТП. По поводу родства МФБС и ФМА существуют разные мнения, но, по-видимому, ФМА можно рассматривать как хронический МФБС, поддерживаемый персистированием множества латентных ТТ. Вот почему при ФМА в отличие от МФБС давление на характерные точки не вызывает симптома прыжка и типичного распространения отраженной боли.

Терминологическую путаницу представляет одновременное существование в русскоязычной прессе термина МФБС и «мышечно-тонический синдром» (МТС). Ряд авторов [10] разделяет эти понятия, подразумевая под МТС рефлекторный мышечный спазм в ответ на болевое раздражение грыжевым выпячиванием нерва Люшка, иннервирующего внешнюю фиброзную капсулу межпозвонкового диска, в отличие от МФБС, при котором мышцы страдают первично. Принципиальная разница в происхождении МТС и МФБС не очевидна: в обоих случаях речь идет о спастической реакции мышцы под воздействием различных факторов. Логичным представляется предположение об универсальной мышечной реакции на внешнюю или внутреннюю стимуляцию; отличия могут быть связаны с интенсивностью воздействия и проявляться в формировании активных или латентных ТТ, а также в их количестве [11]. В англоязычной литературе существует понятие «myotonic syndrome», что и на русский переводится как «миотонический синдром», клинически проявляется неполной релаксацией мышцы после произвольного сокращения или прямой перкуссии мышцы и рассматривается в разделе генетически детерминированных нервно-мышечных заболеваний. По-видимому, с целью унифицирования терминологии более целесообразно пользоваться термином МФБС.

Для объективизации ТТ возможно использование электронейромиографических (ЭМГ) методик. По данным D.G.Simons (1993), спонтанная активность ЭМГ в области ТТ не регистрируется. При выполнении игольчатой ЭМГ введение электрода непосредственно в болезненную точку мышцы, не находящейся под нагрузкой, вызывает залпообразную активность, связанную с локальным судорожным ответом [12], аналогичная картина наблюдается при компрессии ТТ. Противоречивы данные о наличии у больных МФБС электродиагностических признаков текущего денервационного процесса: их не обнаруживает часть авторов [13, 14], но подтверждают другие, регистрируя разнообразные по форме и длительности разряды спонтанной активности в зоне ТТ [15]. Интерференционная ЭМГ с отведением биопотенциалов в зоне МТП не обнаруживает существенных изменений. Согласно Г.А.Иваничеву [16], электромиографические критерии ТТ включают: 1) потенциалы погружения игольчатых электродов, сохраняющиеся более 10 с; 2) распределение гистограммы ПДДЕ с наличием укороченных (меньше 5 мс в 25 % от общего количества) и удлиненных (больше 10 мс в 25 % от общего количества) потенциалов; 3) залп электромиографической активности при поперечной пальпации мышцы, что соответствует локальному судорожному ответу.

Визуализация ТТ возможна при помощи ультразвукового исследования (УЗИ). При УЗИ неизмененные мышцы характеризуются наличием тонких гиперэхогенных полосок, параллельных длинной оси мышцы, на гипоэхогенном фоне [17]. Такая исчерченность обусловлена соединительнотканными перимизиальными оболочками, покрывающими каждый мышечный пучок. При произвольном сокращении эхогенность мышцы более однородна. МФБС характеризуется появлением точечных и линейных гиперэхогенных включений в соединительнотканные структуры мышцы, нарушающих непрерывность фасцикулярных линий. Эхогенность нарастает по мере увеличения степени фиброзирования, таким образом ТТ предстает негомогенной зоной, где на гипоэхогенном фоне регистрируются локальные повышения эхогенной плотности в толще мышцы [18, 19]. Современные ультразвуковые сканеры позволяют идентифицировать ТТ в В-режиме при исследовании линейным датчиком. Качество изображения можно улучшить, применяя режимы тканевой гармоники и изменения цветовой палитры. Описан метод диагностирования ТТ при помощи вибрационной соноэластографии [20]. Адаптированные для проводниковой анестезии аппараты дают возможность прицельного введения иглы – «сухой» или с местным анестетиком – непосредственно в ТТ.

Говоря о болевых проявлениях МФБС, необходимо упомянуть такие нозологические формы как головные боли напряжения (ГБН), синдром «хлыстовой» травмы (ХТ) и болевую дисфункцию височно-нижнечелюстного сустава (ДВНЧС). ГБН встречаются у 70% общей популяции, из них в 80% случаев в основе болей лежит именно МФБС, о причинах которого говорилось выше [21, 22]. Тем не менее, до сих пор диагностика этой болевой формы нередко запаздывает: пациенты часто годами получают противомигренозную терапию, лечение «от остеохондроза», а если в составе лечебного комплекса иногда и встречаются миорелаксанты, то локальные процедуры для расслабления мышц – крайне редко.

ХТ шеи – широко распространенное явление, особенно характерное для людей, испытавших резкое торможение в транспорте: при этом происходит внезапное чрезмерное сгибание, а, затем, резкое переразгибание шеи. В результате травматизации связок и мышц образуются ТТ: в подзатылочной группе мышц либо в кивательных мышцах; зачастую – в обеих группах. В некоторых случаях – особенно при легкой травматизации – формирование развернутой клинической картины занимает несколько месяцев. Совокупность болевых проявлений и связанных с теми же механизмами головокружений формируют постхлыстовой синдром [23, 24]. Пациент к моменту дебюта алгических проявлений может не помнить о травме; диагностика страдает и проводится лечение «вертебро-базилярной недостаточности» [25].

Особенно сложную задачу представляет диагностика ДВНЧС. По данным разных авторов синдром встречается у 15–30% молодых людей. Причины: разного рода травмы, нарушение прикуса врожденное или приобретенное, бруксизм и др. Проявления: щелчки и блокирование в суставах, головные и лицевые боли, боли в самих суставах, изменение прикуса; боль, заложенность в ухе, снижение слуха вплоть до его полной потери [26]. Подробная информация о роли височно-нижнечелюстных суставов в поддержании позы тела и позиции головы, о биомеханических взаимоотношениях всей группы жевательных, подзатылочных и кивательных мышц приводится в обзоре В.В.Иванова и Н.М.Маркова [27]. Предлагаемая авторами обзора концепция обосновывает поэтапное развитие МФБС в мышцах перечисленных групп при патологии височно-нижнечелюстного сустава. Зачастую прозопалгия такого рода трактуется как тригеминальная невралгия или синусогенная боль, в то время как несколько дополнительных вопросов и пальпация височных, жевательных мышц и области прикрепления крыловидных мышц к нижнечелюстной кости легко обеспечивают адекватную диагностику.

Понимание этих закономерностей важно для назначения лечения – не только медикаментозного, но и местных процедур, направленных непосредственно на расслабление перенапряженных мышц и коррекцию прикуса. Лишь в редких случаях возникают показания к артропластике.

Следует отметить, что присоединение МФБС к уже имеющемуся иному болевому феномену усугубляет страдание и усложняет диагностику. Представлены сочетания МФБС с невралгией тройничного нерва [28] и с мигренью без ауры [29]; показано существенное облегчение клинической картины при введении в терапевтическую схему средств лечения мышечных болей. Наличие комплекса болевых синдромов в одной анатомической области всегда заставляет задуматься: какой из патологических процессов был первичен у конкретного больного? В Клинике ЛОР-болезней, например, часто приходится сталкиваться с болями, имитирующими фарингит, синусит или отит, которые при детальном мануальном обследовании оказываются маской МФБС кивательных, жевательных, подзатылочных или мимических мышц [30]. Также МФБС может имитировать боли характерные для висцеральных заболеваний, включая заболевания почек, поджелудочной железы и желчного пузыря, язву двенадцатиперстной кишки, дивертикулит толстой кишки и эндометриоз.

МФБС может скрываться не только под видом различных болевых синдромов, но и проявляться неболевыми признаками и даже сложными симптомокомплексами. К этой группе синдромов можно отнести уже упомянутый «постхлыстовой» синдром, синдром нижней косой мышцы головы, синдром передней лестничной мышцы. Все они и многие другие подробно описаны в работах казанской неврологической школы [8, 12].

Заслуживают внимания проявления МФБС, мимикрирующие проявления патологии уха и перечисленные при описании ДВНЧС, включая острую нейросенсорную тугоухость и меньероподобные приступы [31]. Глухота может быть обусловленна нарушением функции мышцы напрягающей барабанную перепонку вследствие формирования в ней вторичной ТТ – в зоне отражения ТТ кивательной мышцы. Звон в ухе может возникать при активации ТТ в стременной мышце, находящейся в области иррадиации ТТ верхних волокон глубокой части жевательной мышцы [1, 32]. Заложенность или чувство наполненности в ухе часто связаны с локальным гипертонусом в медиальной крыловидной мышце, под которой ущемляется мышца напрягающая мягкое небо, в результате чего утрачивается возможность открытия устья слуховой трубы.

Принципы лечения миофасциальных синдромов с учетом опыта многочисленных исследователей были сформулированы Д.Г.Симонс и Д.Г.Трэвелл более 30 лет назад [1]. Основные элементы лечения: обезболивание, расслабление и растяжение. В каждой группе присутствуют фармакологические и нефармакологические методы.

Обезболивание достигается применением нестероидные противовоспалительных препаратов, особенно селективных ингибиторов ЦОГ-2. В исключительных случаях могут применяться опиоидные аналгетики. Местная анестезия достигается новокаиновыми или лидокаиновыми блокадами; допустимо использование метода «сухой иглы» – введение стерильной иглы без лечебного состава в ТТ. Также эффективно действуют пластыри с лидокаином. При хроническом болевом процессе обязательным элементом анталгической терапии являются антидепрессанты (группы трициклических и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), противосудорожные препараты [33].

Для расслабления мышцы с успехом используются миорелаксанты центрального действия: доступные в РФ (тизанидин, мидокалм, баклофен) и еще не зарегистрированные в РФ (Cyclobenzaprine, Thiocolchicoside) [34]. В сочетании с медикаментозной терапией эффективны местные процедуры: компрессия (после анестезии) для достижения постишемической гиперемии, горячие примочки, разогревающие мази. Широко используются физиотерапевтические методы воздействия, оказывающие и обезболивающий, и расслабляющий эффект на мышцу: ультразвуковые, лазерные, электрофоретические; транскутанная электронейростимуляция и внутримышечная электростимуляция, магнитная стимуляция. В последние годы обосновано применение ботулинического токсина типа А [35]. Возможно применение аналгезирующих и релаксирующих средств с помощью помп – инфузоматов, подводящих лекарственное вещество через эпидуральный катетер в подоболочечное пространство спинного мозга и создающих постоянную концентрацию препарата в цереброспинальной жидкости.

Растяжение пораженной ТТ мышцы осуществляется последовательно по мере обезболивания и расслабления. Используются сочетания мягкотканевых методик мануальной терапии и остеопатии, упражнения постизометрической релаксации [36, 37]. По достижении эффекта – регресс боли, восстановление полного объема движений, отсутствие ТТ – необходимо поддерживать стабильное состояние. Эта часть лечебного процесса зависит преимущественно от выполнения пациентом предписанного комплекса лечебной физкультуры и регулярных дозированных динамических физических нагрузок: оптимально – плавание правильным стилем.

Заключение

В настоящем обзоре отражены диагностика и лечение МФБС, разрабатываемые в течение многих лет врачами разных профилей по всему миру. Тем не менее, на практике адекватный диагноз и назначение терапии нередко запаздывают из-за многообразия клинических проявлений МФБС. По-видимому, для более успешной курации больных целесообразно шире информировать молодых докторов в разных отраслях медицины о возможности объяснения «необычной» клинической картины развитием МФБС и о принципах лечения ТТ. Диагностика основана на твердом следовании алгоритму изучения алгического синдрома, ядром которого по-прежнему являются детальная характеристика боли и мануальное исследование зон интереса, а также учет неболевых проявлений. Разработка индивидуальной лечебной программы помимо мер, непосредственно купирующих болевой синдром, может потребовать совместной деятельности невролога, ортопеда, челюстного-лицевого хирурга и других специалистов, особенно при работе с такими полисимптомными нозологиями как ДВНЧС.

Литература

1. Трэвелл Д.Г., Симонс Д.Г. Миофасциальные боли. 1989; 2.
2. Данилов А.Б. Возможности применения тизанидина в клинической практике. РМЖ. 2009; 20: 1370–1376.
3. Годзенко А.А., Бадокин В.В. Локальная терапия миофасциального болевого синдрома. РМЖ. Ревматология. 2007; 26: 1998–2003.
4. Bron C., Dommerholt J.D. Etiology of Myofascial Trigger Points. Curr Pain Headache Rep. 2012; 16: 439–444.
5. Пилипович А.А. Миофасциальный болевой синдром. Новая аптека. 2011; 9: 68–72.
6. Hagg G.M. Human muscle fibre abnormalities related to occupational load. Eur J Appl Physiol. 2000; 83: 159–65.
7. Campbell D., Parsons C. Referred head pain and its concomitants. J Nerv Mental Dis. 1944; 99: 544–51.
8. Иваничев Г.А. Мануальная терапия: руководство, атлас. Казань, 1997; 448.
9. Карлов В.А. Неврология: Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агентство, 2011; 664.
10. Федотова А.В., Вознесенская T.Г. Баклофен при лечении болей в спине мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов. Лечение нервных болезней. 2004; 2 (14): 19–22.
11. Дадашева М.Н., Агафонов Б.В., Шевцова Н.Н. Алгоритм терапии миофасциального болевого синдрома. Трудный пациент. 2013; 11: 47–50.
12. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы. М.: Медицина, 1989; 462 .
13. Durette M.R., Rodriquez A.A., Agre J.C. Needle electromyographic evaluation of patients with myofacial or fibromyalgic pain. Am J Phys Med Rehabil. 1991: 70 (3): 154–156.
14. Hubbard D.R., Berkoff G.M. Myofacial trigger points show spontaneous needle EMG activity. Spine. 1993; 18: 1803–1807.
15. Есин Р.Г., Файзуллин Р.И., Рогожин А.А., Девликамова Ф.И. Клиническая миология. Казань: Фэн, 2003: 272.
16. Иваничев Г.А. Патогенетические аспекты формирования и проявления классических болевых мышечных синдромов. Мануальная терапия. 2009; 3 (35): 3–12.
17. Бубнов Р.В., Клитинский Ю.В. Использование «сухого» иглоукалывания триггерных точек под ультразвуковым контролем в лечении дисфункции височно-нижнечелюстного сустава. Дентальные технологии. 2010; 1 (44): 45–52.
18. Kenneth P.B., Kavita Sharma, Romeo S., Bharat C.P. Ultrasound-Guided Trigger Point Injections in the Cervicothoracic Musculature: A New and Unreported Technique. Pain Physician. 2008; 11: 885–889.
19. Thomas K., Shankar H. Targeting myofascial taut bands by ultrasound. Curr Pain Headache Rep. 2013 Jul; 17 (7): 349.
20. Sikdar S., Shah J.P., Gebreab T., Yen R.H. et al. Novel applications of ultrasound technology to visualize and characterize myofascial trigger points and surrounding soft tissue. Arch Phys Med Rehabil. 2009 Nov; 90 (11): 1829–38.
21. Морозова О.Г., Ярошевский А.А. Миофасциальная дисфункция и нарушение биомеханики позвоночника в генезе головной боли и головокружения. Международный неврологический журнал. 2012; 4 (50): 44–56.
22. Fiahin N., Karatafl O., Ozkaya M., Cakmak A., Berker E. Demographics features, clinical findings and functional status in a group of subjects with cervical myofascial pain syndrome. AGRI. 2008; 20: 3: 14–19.
23. Packard RC. The relationship of neck injury and post-traumatic headache. Curr Pain Headache Rep. 2002 Aug; 6 (4): 301–7.
24. Graziano D.L., Nitsch W., Huijbregts P.A. Positive Cervical Artery Testing in a Patient with Chronic Whiplash Syndrome: Clinical Decision-Making in the Presence of Diagnostic Uncertainty. J Man Manip Ther. 2007; 15 (3): 45–63.
25. Brandt T, Bronstein A.M. Cervical vertigo. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 71: 8–12.
26. Manolopoulos L., Vlastarakos P.V., Georgiou L., Giotakis I., Loizos A., Nikolopoulos T.P. Myofascial pain syndromes in the maxillofacial area: a common but underdiagnosed cause of head and neck pain. Int J Oral Maxillofac Surg. 2008 Nov; 37 (11): 975–84.
27. Иванов В.В., Марков Н.М. Влияние зубочелюстной системы на постуральный статус пациента. Мануальная терапия. 2013; 3 (51): 83–89.
28. Беглярова М., Орлова О. Вторичный миофасциальный болевой синдром при невралгии тройничного нерва. Врач. 2007; 36: 105–107.
29. Якупова А.А., Исмагилов М.Ф. Миофасциальный болевой синдром как фактор, влияющий на тяжесть клинических проявлений мигрени без ауры. Неврологический журнал. 2008; 2: 21–23.
30. Ferendiuk E., Zajdel K., Pihut M. Incidence of Otolaryngological Symptoms in Patients with Temporomandibular Joint Dysfunctions. Hindawi Publishing CorporationBioMed Research International:Volume 2014, Article ID 824684, 5 pages http://dx.doi.org/10.1155/2014/824684.
31. Tanit Ganz Sanchez, Carina Bezerra Rocha. Diagnosis and management of somatosensory tinnitus: review article. Clinics. 2011; 66 (6): 1089–1094.
32. Calderon P. dos Santos, Hildenberg P.B., Rosetti L.M., Laurenti J.V., Conti P.C. Influence of tinnitus on pain severity and quality of life in patients with temporomandibular disorders. J Appl Oral Sci. 2012; 20 (2): 170–3.
33. Wheeler AH. Myofascial pain disorders: theory to therapy. Drugs. 2004; 64 (1): 45–62.
34. Mehul J. Desai, Vikramjeet Saini, Shawnjeet S. Myofascial Pain Syndrome: A Treatment Review Pain Ther. Jun 2013; 2 (1): 21–36.
35. Soares A, Andriolo RB, Atallah AN, da Silva EM. Botulinum toxin for myofascial pain syndromes in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18; 4.
36. Peter C. Emary DC. Chiropractic management of a 40-year-old female patient with Meniere disease. Journal of Chiropractic Medicine. 2010; 9: 22–27.
37. Richard G. Strunk DC, Cheryl Hawk DC. Effects of chiropractic care on dizziness, neck pain, and balance: a single-group, preexperimental, feasibility study. Journal of Chiropractic Medicine. 2009; 8: 156–164.

Категория : Статьи
Tags : myofacial syndrome, myography, temporomandibular joint, trigger point, ultrasound, височно-нижнечелюстной сустав, миофасциальный синдром, триггерная точка, ультразвуковая диагностика, электромиография

Возможности антиоксидантной терапии в лечении хронической ишемии мозга и профилактике острых дисгемий

Номер журнала: ноябрь 2014  

О.В. Воробьева

Кафедра нервных болезней Института профессионального образования врачей Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, Москва

В статье рассматриваются основные подходы к стратификации больных хронической ишемией мозга с высоким риском срыва антиоксидантных защитных механизмов для проведения целевой антиоксидантной терапии. Анализируются возможности протективной терапии острых дисгемий препаратом Нейрокс.
Ключевые слова: хроническая ишемия мозга, эндотелиальная дисфункция, оксидантный стресс, антиоксидантная терапия, Нейрокс.

Сведения об авторе:
Воробьева Ольга Владимировна – д.м.н. профессор кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Possibilities of Antioxidant Treatment for Chronic Cerebral Ischemia and Prevention of Acute Dishemia

O.V. Vorob’eva

Department of Neurological Diseases, Institute for Professional Education of Physicians, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

The paper discusses issues on antioxidant treatmentusing emoxipine for chronic cerebral ischemia, as well as for vascular protection and prevention of cognitive decline.
Keywords: cerebral protection, cognition, dishemia.

===

Цереброваскулярные заболевания – наиболее распространенные патологические состояния в неврологической и общетерапевтической практике. Социо-демографические изменения и улучшение качества системы здравоохранения в развитых странах привели к скачкообразному увеличению продолжительности жизни, но в тоже время создали условия для увеличения в популяции цереброваскулярной патологии. Только в нашей стране в течение последних десяти лет распространенность данной патологии увеличилась в два раза. Хроническая ишемия мозга – наиболее частая форма цереброваскулярных заболеваний. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, связанных с патологией крупных экстра – и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, хроническая ишемия мозга обусловлена поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией). Однако поражение мелких церебральных сосудов значительно увеличивает риск инсульта. В случае поражения мелких сосудов ишемизации подвергаются зоны, кровоснабжающиеся перфорирующими артериями, в частности базальные ганглии и белое вещество глубинных отделов мозга. МРТ маркерами этого процесса являются лакунарные инфаркты и очевидное поражение перивентрикулярного белого вещества. Наличие этих МРТ находок значительно повышает риск инсульта, когнитивного дефицита, деменции и смертности, как в общей популяции, так и у пациентов перенесших инсульт.

Основу современной превентивной ангионеврологии составляет прогнозирование вероятных механизмов возможного инсульта и своевременная коррекция выявленных патологических процессов. К поражению мелких сосудов чаще всего приводят соматические заболевания, такие как гипертоническая болезнь или сахарный диабет. Понимание патогенеза микроангиопатии и целевое терапевтическое воздействие на известные звенья патогенеза может иметь колоссальное влияние на общественное здоровье и качество жизни больших групп населения. Безусловно, атеросклероз, артериальная гипертензия оказывают негативное воздействие на церебральные сосуды, но не меньшую роль играет эндотелиальная дисфункция – основной патогенетический фактор микроангиопатии. В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению состояния эндотелия сосудов при различных заболеваниях. Формирование гипертензивных состояний, ишемических нарушений сердца, изменений гомеостаза, нарушений метаболизма по типу гиперхолестеринемии и гипергликемии, ведущих к возникновению атеросклероза, диабета, ожирения обусловлено изменениями функции эндотелия, и в первую очередь нарушениями продукции дилатационных и констрикторных субстанций, а также факторов, регулирующих взаимодействие эндотелия с клетками крови. К настоящему времени известно, что факторы риска, такие как артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия, во многом реализуют свое патологическое влияние именно через эндотелиальную дисфункцию. При наличии инсулин резистентности происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелий зависимой вазодилатации. Текущие исследования свидетельствуют, что эндотелий сосудистого русла не только доставляет метаболические субстанции к тканям, но и индуктивный сигнал к органогенезу (нейрогенезу) [1, 2]. Эндотелиальная дисфункция может значительно влиять на степень поражения мозговой ткани при ишемии. Эндотелиальная дисфункция идет рука об руку с оксидантным стрессом. Снижение мозгового кровотока и, соответственно, возникновение гипоксии, приводит к развитию оксидантный стресса. В тоже время оксидантный стресс – один из важнейших предиспозиционных факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая болезни позднего возраста (в частности нейродегенеративные), диабет, атеросклероз.

Окислительный стресс как важное звено ишемического повреждения мозга. Оксидантный стресс (ОС) определяется как нарушение баланса между продукцией производных свободнорадикального окисления (СРО) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способностью к удалению (нейтрализации) из организма этих высокореактивных веществ. В основе оксидантного стресса может лежать как повышение продукции производных СРО и ПОЛ, так и истощение антиоксидантных защитных механизмов, но в случае эндотелиальной дисфункции в патологический процесс вовлекаются оба эти звена.

Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины и ОС в обоих случаях выступает как универсальный патологический процесс, одного из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. Ишемический инсульт в большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфофункциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого значительно нарастают в постинсультном периоде. Острый ишемический процесс, в свою очередь, запускает каскад реакций, в том числе ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [3]. Однако, несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.

В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания для проведения антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить целевые группы больных дисциркуляторной энцефалопатией, в зависимости от про/антиоксидантного состояния. Известно, что по мере прогрессирования хронической недостаточности мозгового кровообращения происходит нарастающее снижение защитных саногенетических механизмов, в том числе и антиоксидантных свойств плазмы. Например, показана значимая связь между степенью истощения антиоксидантных свойств плазмы (содержание SH-групп в плазме, антиокислительная активность альбумина, витамин Е) и возрастом, а также выраженностью когнитивных нарушений (количеством баллов по шкале ММSE), атерогенными фракциями липопротеинов, индексом атерогенности. Кроме того, у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, протекающей с острыми эпизодами дисгемии, обнаружено повышение маркеров активации свободно-радикальных процессов и эндотелиальной дисфункции [4]. Согласно большинству исследований основными клиническими факторами, способствующими развитию оксидантного стресса у больных, страдающих хронической ишемией мозга, являются: возраст старше 60 лет, артериальная гипертония, артериальная гипертония в сочетании с атеросклерозом, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточной массой тела. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, которые обусловлены снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию острых состояний.

Исходя из экспериментальных исследований и научных наблюдений, можно рекомендовать антиоксидантную терапию с целью профилактики острых дисгемий, в том числе завершенных инсультов при следующих состояниях:

  • хронической ишемии мозга, протекающей с острыми эпизодами дисгемии;
  • умеренных когнитивных нарушениях;
  • нестабильности системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца);
  • возраст старше 60 лет с сопутствующими дисметаболическими состояниями (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела);
  • наличие лакунарных инфарктов и/или поражение белого вещества глубинных отделов головного мозга при МРТ исследовании.

Обычно у пациентов наблюдается несколько патологических состояний ассоциированных с нарушениями про/антиоксидантной защиты. Большинство из описанных патологических состояний не вызывают диагностических затруднений. Однако васкулярные или сосудистые когнитивные нарушения (СКН) могут длительное время рассматриваться как возрастное снижение памяти.

Диагностика васкулярных когнитивных нарушений. В первую очередь врачу не следует пренебрегать активной жалобой пациента на забывчивость. Необходимо проанализировать как «забывчивость» пациента отражается на его ежедневном функционировании. Также важно получить объективное свидетельство родственников о чрезмерной забывчивости пациента в последнее время. Например, свидетельство о том, что пациент не может запомнить новые имена, имеет затруднения при счетных операциях. Умеренные когнитивные нарушения характеризуются постоянной забывчивостью, утомляемостью при выполнении обычной умственной работы. Описанные нарушения вызывают у пациента затруднения, но не лишают его независимости. Такой пациент не может правильно организовать свою деятельность, быстро устает, часто допускает ошибки из-за невнимательности. При беседе с пациентом врач может заметить, что пациент затрудняется самостоятельно полно изложить анамнез, не понимает рекомендаций врача. Если такой пациент оказывается на приеме у врача с сопровождающим, например, родственником, то при попытке ответить на вопрос врача, он поворачивается к сопровождающему лицу, ища поддержки или подсказки. Данный феномен получил название «симптом поворачивающейся головы». Множество неспецифических жалоб у пожилого пациента также должно настораживать клинициста, особенно если пациент не может объяснить их суть. При подозрении на наличие когнитивного дефицита в анамнезе у пациента следует попытаться выявить и взвесить факторы риска СКН: артериальную гипертензию неустановленной давности, наличие избыточного веса в прошлом, кардиальную патологию, нарушение гликемического контроля и другие. Когнитивные нарушения сосудистой природы обязательно сопровождаются нарушениями со стороны неврологического статуса, в частности почти всегда нарушается походка. Эти нарушения походки легко может рассмотреть даже врач, не имеющий навыков неврологического осмотра. Походка у пациента становится замедленной, он испытывает трудности при начале ходьбы, поворотах, иногда шаркает, могут быть падения. В целом походка напоминает «осторожную» ходьбу. Пациент может активно жаловаться на неустойчивость.

Для выявления когнитивных нарушений также полезно использовать простые и нетрудоемкие скрининговые тесты, например МИНИ-КОГ. МИНИ-КОГ представляет собой комбинацию теста на запоминание трех слов (лимон, ключ, шар) и рисования часов. Если пациент забыл хотя бы одно слово из трех и ему не удается вспомнить это слово после подсказки или неверно нарисовал часы, то это свидетельствуют об УКН. Проверка теста на валидность показала, что он демонстрирует наилучшее соотношение сенситивность/специфичность для УКН.

Терапия больных с хронической ишемией мозга включает неспецифическое профилактическое лечение с учетом факторов риска, имеющее целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в том числе развития острых состояний. Популяционные профилактические стратегии включают:

  • нормализацию АД, углеводного и липидного обмена при их нарушении;
  • борьбу с курением, ожирением и гиподинамией;
  • ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров;
  • при стенозирующем атеросклерозе магистральных артерий головы – оперативную коррекцию.

Хроническая васкулярная протекция активно применяется у лиц перенесших мозговой инсульт и/или имеющих хроническую недостаточность перфузии головного мозга. Васкулярная протекция включает следующие направления: улучшение эндотелиальной функции; сдерживание процессов апоптоза эндотелиальных клеток; супрессию тромбообразования и воспалительных процессов в васкулярном русле. Доказанным эффектом в отношении васкулярной протекции обладают статины, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Поэтому приоритет в лечении хронической ишемии мозга должен быть направлен на подбор адекватной гипотензивной, гиполипидемической терапии, воздействия на тромбоцитарное звено гемостаза. Эти направления, оптимизируя мозговой кровоток, одновременно выполняют и ангиопротективную функцию.

В связи с той большой ролью, которую играет оксидантный стресс в гибели мозгового вещества, отдельным категориям больных с хронической ишемией мозга показаны курсы антиоксидантной терапии [5]. Эффективность антиоксидантной терапии при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях подчеркивается большим количеством исследователей [6, 7]. Известные к настоящему времени биологические и химически синтезированные антиоксиданты (АО) подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Среди жирорастворимых АО наиболее известен a-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород.

Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода. Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты. Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. Фенолы выступают в роли ловушек свободных радикалов, превращаясь сами в малоактивные феноксильные радикалы. Помимо антиоксидантных веществ, вырабатываемые организмом, важны и АО, поступающие в составе пищи. К такого рода АО относятся также минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флаваноиды). Природный фитоалексин, содержащийся в винограде и красном вине, демонстрирует редукцию зоны повреждения связанной с инсультом на животных моделях. Поэтому диета с превалированием растительных продуктов с минимальной технологической обработкой наиболее показана лицам пожилого возраста.

Применение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород, показано в комплексе интенсивной терапии ишемического инсульта. Токоферол также успешно используется при хронической ишемии мозга. Однако строгих доказательств эффективности токоферола пока недостаточно.

Среди существующих антиоксидантов наиболее эффективными оказались препараты янтарной кислоты, в частности, этилметилгидрооксипиридина сукцинат. Фармацевтическая компания «Сотекс» (Россия) выпускает данный препарат под названием Нейрокс. Основными эффектами препарата является торможение ПОЛ и активация антиоксидантной системы. В частности под его воздействием происходит увеличение концентрации восстановленной формы глутатиона, активация антиоксидантной системы супероксиддисмутазы и церулоплазмина. Благодаря этим эффектам нивелируется выраженность ОС и его последствий. Кроме этого, препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий, повышая устойчивость клеток мозга к гипоксии и ишемии. Антигипоксический эффект реализуется, благодарю прямому окислению сукцината (составной части препарата), что приводит к усилению эндогенного дыхания, сопровождающееся восстановлением флавинопротеидов. Дополнительным важным эффектом этилметилгидрооксипиридина сукцината является его гиполипидемическое действие (повышает содержание липопротеидов высокой плотности, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности).

Нейрокс может вводиться внутримышечно, внутривенно струйно (медленно в течение 5–7 минут) и внутривенно капельно на физиологическом растворе со скоростью 40–60 капель в минуту. Нейрокс при острых нарушениях мозгового кровообращения применяется внутривенно капельно по 200–300 мг 1 раз/сут. в течение первых 7–10 дней, затем внутримышечно по 100 мг 2–3 раза в сутки в течение 10–15 дней.

При хронической ишемии мозга Нейрокс применяется в виде курсового лечения (2–3 раза в год) внутримышечно по 100-250 мг 1–2 раза в сутки в течение 15–20 дней. Исследователи отмечали на фоне проведенного лечения повышение работоспособности, двигательной активности, улучшение памяти и концентрации внимания (увеличивается количество заучиваемых слов, уменьшается число ошибок). Субъективный и объективный положительный эффект при лечении Нейроксом наблюдается приблизительно через неделю от начала терапии.

Если на фоне дисциркуляторной энцефалопатии возникают дисгемические состояния (головокружения, появления (или усиления) неустойчивости, резкая общая слабость, усиления когнитивных нарушений), то рекомендуется внутривенное введение антиоксидантной терапии. В этом случае Нейрокс назначается внутривенно струйно (медленно) или лучше внутривенно капельно по 250-500 мг 1–2 раза/сут. на протяжении 14 дней, затем по 250 мг внутримышечно на протяжении последующих 14 дней [8].

Так как нарушение биохимии про/антиоксидантных систем у данных больных, а также у пациентов с сосудистой коморбидностью, является постоянным, применение антиоксидантов становится базовой нейропротекторной терапией. Оптимальной при данных патологиях является пунктирная схема применения Нейрокса: в отсутствие симптомов декомпенсации препарат применяют в течение 2 месяцев в стандартной суточной дозе 100-250 мг, затем после 2-месячного перерыва курс повторяется.

В целом антиоксидантная терапия является патогенетически обоснованным звеном профилактики острых состояний у пациентов с цереброваскулярными нарушениями.

Литература

1. Lammert E., Cleaver O., Melton D. Induction of pancreatic differentiation by signals from blood vessels. Science. 2001; 294: 564–567.
2. Matsumoto K., Yoshitomi H., Rossant J., Zaret K.S. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function. Science. 2001; 294: 559–563.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина, 2001; 327.
4. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А., Бекман Э.М., Асейчев А.В., Федин А.И., Азизова О.А. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии мозга. Ж-л неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. М.: 2008; 6: 34–45.
5. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. Миклош. 2006; 192.
6. Камчатнов П.Р., Михайлова Н.А., Жданова С.В. Коррекция свободнорадикального окисления у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Трудный пациент.2010; 8: 6–7: 26–30.
7. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатр. 2000; 10: 34–38.
8. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга. РМЖ. 2010; 18: 6: 1–4.

Категория : Статьи
Tags : cerebral protection, cognition, dishemia, антиоксидантная терапия, нейрокс, оксидантный стресс, хроническая ишемия мозга, эндотелиальная дисфункция

Клиническая эффективность применения карведилола и орнитина у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в сочетании с алкогольной болезнью печени

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.Г. Евдокимова, А.В. Томова, О.И. Терещенко, Л.В. Жуколенко, Г.С.Слободкина

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Городская клиническая больница №52, Москва

В статье приводится результат исследований, показавший клиническую эффективность применения карведилола и орнитина в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью в сочетании с алкогольной болезнью печени.
Ключевые слова: карведилол, орнитин, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, алкогольная болезнь печени, печеночная энцефалопатия.

Сведения об авторах:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Терещенко Ольга Игоревна – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Жуколенко Людмила Витальевна – к.м.н. кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова
Томова Алена Игоревна – к.м.н., врач отделения гастроэнтерологии ГКБ № 52
Слободкина Галина Стефановна – заведующая отделением гастроэнтерологии ГКБ № 52

Clinical Effectiveness of Carvedilol and Ornithine in Chronic Heart Failure of Ischemic Origin with Concomitant Alcoholic Liver Disease

A.G. Evdokimova, A.V. Tomova, O.I. Tereschenko, L.V. Zhukolenko, G.S. Slobodkina

A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University
City Clinical Hospital №52, Moscow

The paper presents the results of the trials that showed clinical effectiveness of carvedilol and ornithine in complex treatment of ischemic heart disease, postinfarction cardiosclerosis and chronic heart failure with concomitant alcohol liver disease.
Keywords: carvedilol, ornithine, ischemic heart disease, chronic heart failure, alcohol liver disease, hepatic encephalopathy.

===

За последние десятилетия отмечается стремительный рост заболеваемости хронической сердечной недостаточностью (ХСН). По мнению эпидемиологов, она станет главной причиной смертности в XXI веке.

Распространенность клинически выраженной ХСН, согласно первому Российскому исследованию ЭПОХА-ХСН, составляет в среднем 5,5% [1]. Однако внутри определенных популяционных групп ХСН выявляются специфические для нашей страны особенности. Установлено, что злоупотребление алкоголем способствует развитию артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), которые в 80% случаев являются причиной развития ХСН [1–4 ]. Увеличение приема алкоголя наблюдается во всем мире, особенно в странах Европы, США и России. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных хроническим алкоголизмом. В исследованиях ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН была доказана негативная роль алкоголя в прогрессировании ХСН [5]. Выявлено, что 63,9% пациентов с ХСН злоупотребляют алкоголем, доля которых увеличивается среди больных ХСН III–IV функционального класса (ФК) и составляет 66,5%.

Печень наиболее подвержена действию алкоголя, так как именно в печени происходит окисление этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы, образующийся ацетальдегид приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП): стеатозу, хроническому алкогольному гепатиту и циррозу. При ХСН поражение печени развивается в достаточно большом числе случаев в виде гепатомегалии, как классического проявления застоя, однако, в большинстве своем она не является прогностически значимой [5–7].

Сочетание ИБС с ХСН и АБП является взаимоотягощающим и создает определенные трудности в терапии этих состояний. По современным представлениям липофильные бета-адреноблокаторы (БАБ) обладают доказанной эффективностью в отношении ХСН. Однако их применение у больных с АБП может усугубить печеночную недостаточность и ухудшить прогноз ХСН [ 8–11].

В настоящем исследовании оценивалась эффективность карведилола (акридилол, Акрихин, РФ) и L-орнитина-L-аспартата (Гепа-Мерц, Мерц Фарма ГмбХ и Ко, Германия) у больных с ХСН II-III ФК (по NYHA) на фоне ИБС и АБП в составе комплексной терапии.

Карведилол – неселективный b1, b2 и a1-адреноблокатор, оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, не имеет внутренней симпатомиметической активности и обладает минимальной липофильностью. При введении препарат всасывается быстро и достаточно полно. Максимальная концентрация в плазме достигается через час и обычно пропорциональна принятым пероральным дозам. Биодоступность составляет 25–30%. Препарат связывается с белками плазмы на 98%. Период полувыведения составляет около 6 ч. Карведилол метаболизируется, в основном, в результате окисления ароматического кольца, глюкоронизации и сульфирования. Диметилизация и гидрооксиляция фенолового кольца приводит к появлению трех активных метаболитов с бета-блокирующим действием, оказывающие антиишемический, антипролиферативный и антиоксидантный эффекты.

На основании проведенных международных исследований (COMET, COPERNICUS) карведилол рекомендован как препарат основного ряда в лечении ХСН (Класс рекомендаций I, уровень доказательства А) [1].

Второй препарат состоит из двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата, контролирует гипераммониемию за счет связывания с аммонием. Препарат активирует ферменты: карбамилфосфатазу и орнитинкарбамилтрансферазу, участвует в синтезе мочевины. L-орнитин L-аспартат стимулирует дезинтоксикационную функцию печени с обезвреживанием нейротоксинов и регулирует метаболизм в гепатоцитах, что приводит к исчезновению печеночной энцефалопатии и регрессу порто-кавальных коллатералей. Одно из важных свойств препарата связано с ингибированием катаболизма белка в мышцах, нормализацией соотношения содержания аминокислот крови и с оказанием антиоксидантного эффекта [9–11].

Цель исследования: изучить клиническую эффективность карведилола и L-орнитина L-аспартата в составе комплексной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, нитраты по показаниям), оценить их влияние на качество жизни, показатели центральной гемодинамики, процессы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ), показатели воспалительной активности энзимов в сыворотке крови у больных ХСН II-III ФК с ИБС и АБП.

Материал и методы

Обследовано 93 пациента в возрасте 45-75 лет, средний возраст 58,2 ±1,2 лет, с ХСН II-III ФК. Причиной развития ХСН у всех больных явилась ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. Для наблюдения отбирались больные с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45% по данным эхокардиографии.

Все больные подписали информированное согласие на проводимую терапию со строгим отказом от приема алкоголя.

Диагноз АБП ставился на основании результатов опросника CAGE, клинических проявлений, биохимических показателей, УЗИ признаков поражения печени, повышения титра IgА, консультации невролога.

В исследование не включались больные с инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, с острым коронарным синдромом, со стойкой гипотонией (АД £90/60 мм рт. ст.), синдромом слабости синусового узла, АV-блокадой II-III степени, страдающие выраженной брадикардией (<50 уд./мин), клинически значимыми обструктивными заболеваниями легких.

АБП была диагностирована у 59 пациентов, из них у 39% (23 человека) диагностирован стеатоз; у 39,5% (18 человек) – хронический алкогольный гепатит (ХАГ), у 30,5% (18 человек) – цирроз печени (ЦП).

В условиях стационара достигалась стабилизация клинического состояния больных, когда не повторялись приступы сердечной астмы, прекращалось нарастание одышки, наступал стабильный положительный диурез и появлялась возможность перевода на терапию per os.

Больные были распределены на 3 группы методом свободной выборки. Больные 1-й группы (37 человек), имеющие ХСН на фоне ИБС, получали карведилол в дозе 12,5–50мг в сутки (в среднем 32,8+4,7 мг в сутки) в дополнение к комплексной терапии, включающей каптоприл в средней дозе 25,8+1,5 мг в сутки, диуретики, сердечные гликозиды (0,25 мг в сутки) у 12 человек (32,4%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Пролонгированные нитраты (моночинкве 20–40мг в сутки) получали 14 пациентов (37,8%), со стенокардией II–III ФК.

Больные 2-й группы (32 человека) – страдающие ХСН на фоне ИБС и АБП получали карведилол в дозе 6,25 – 37,5 мг/сутки (в среднем 25,4 ± 1,6 мг/сутки), L-орнитин-L-аспартат в дозе 5 г гранулята 2 раза в сутки в течение 2-х недель, а затем 5 г/сутки – 4месяца. Базисная терапия включала каптоприл (в дозе 12,5–50 мг) в средней дозе 22,6±2,3 мг/сутки; дигоксин (0,25мг) применялся у 11 больных (34,3%) с мерцательной тахиаритмией, нитраты (моночинкве 20–40 мг) у 9 больных (28%) – со стенокардией II–III ФК.

Контрольную группу №3 составили 27 больных ХСН с ИБС и АБП, получавших карведилол 6,25–37,5 мг/сутки (26,3±3,5 мг/сутки)., базисную терапию каптоприлом в дозе 12,5-50 мг/сутки (в среднем 25,6±5,4 мг/сутки); дигоксин применялся у 8 (30%) больных с мерцательной аритмией, пролонгированные нитраты – моночинкве 20-40 мг/сутки у 6 больных (20%) со стенокардией II-III ФК. В 3 группе больные не принимали L-орнитин-L-аспартат. В качестве гепатопротектора был назначен гептрал в дозе по 400 мг 2 раза в сутки 2 недели, а затем 400 мг/сут – 4 месяца. Основные клинические характеристики группы наблюдений представлены в таблице 1.

Группы наблюдений исходно существенно не отличались по основным клиническим характеристикам, кроме ТЦП, что позволило сравнивать их в дальнейшем. Подбор дозы карведилола проводился методом титрования с этапами не менее 2 недель под тщательным контролем клинического состояния больного, уровня АД, ЧСС, суточного диуреза, трансаминаз. Подбиралась клинически эффективная доза препарата, целевой дозой считалось 25–37,5 мг/сутки с учетом нарушения метаболических процессов печени у больных с АБП, в 1-ой группе больных ХСН с ИБС целевая доза считалась 25–50 мг/сут.

В работе использовались общеклинические методы исследования с учетом динамики ХСН на этапах титрования карведилола, далее ежемесячно до 4 месяцев лечения. Оценивалась динамика следующих симптомов: наличие одышки, акроцианоз, набухание шейных вен, приступы сердечной астмы, застойные хрипы в легких, число дыханий, ЧСС, АД, гепатомегалия, признаки портальной гипертензии, периферические отеки, динамика веса тела, объем живота на уровне пупка, динамика показателей трансаминаз, ЩФ, ГГТП. Для определения толерантности к физической нагрузке использовалась проба с 6-минутной ходьбой. Качество жизни больных оценивали с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ). Результат оценивали по сумме баллов, наилучшему качеству жизни соответствует 0 баллов, наихудшему – 105 баллов. Тест на цифровую последовательность (ТЦП) использовали для оценки степени выраженности печеночной энцефалопатии. Исследование параметров центральной гемодинамики осуществлялось ЭХОКГ методом на аппарате VOLUSON-730 Expert (США) по стандартной методике. Изучались показатели: конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры в см, конечно-систолический объемы (КСО) ЛЖ в мл, ударный объем (УО) ЛЖ в мл и ФВЛЖ в %, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (см) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ (см) в конце диастолы, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ (г/м2).

Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) и контроля АД проводилось суточное мониторирование ЭКГ и АД с помощью портативного регистратора (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08с после точки j, продолжительностью не менее 1 минуты. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistaka 6.0» (Statsoft, США).

Результаты исследования

За 4 месяца наблюдения за больными отмечено, что терапия карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом в комплексной терапии хорошо переносилась всеми пациентами, отмены и отказов от приема препаратом не было.

Было отмечено, что течение ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП протекает более неблагоприятно, что приводит к удлинению сроков госпитализации и замедлению обратного развития клинических, гемодинамических и биохимических показателей.

Во второй группе больных, получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат через 4 месяца отмечалось более выраженное (по сравнению с контрольной группой) улучшение клинического состояния больных; наблюдался более ускоренный регресс клинических, гемодинамических и биохимических показателей ХСН и признаков поражения печени по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в уменьшении одышки, отеков, асцита, явлений портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В целом отмечено уменьшение сонливости, нормализация ритма сна, улучшение памяти, внимания, снижение астериксиса и размашистого тремора рук, астенического синдрома у 85% больных второй группы и у 65% больных третьей группы.

Динамика изменений тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой), средний балл качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 2.

К концу срока наблюдения положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, толерантности к физической нагрузке отмечалась во всех группах, однако, более выраженный достоверный характер изменения в сторону улучшения были в первых двух группах больных, получавших терапию карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом.

Все больные с АБП, наблюдаемые нами в стационаре, страдали печеночной энцефалопатией (ПЭ) латентной, I–II стадии. Для оценки степени выраженности ПЭ применялся тест на цифровую последовательность в начале и в конце срока наблюдения. Как видно из таблицы 2 скорость выполнения ТЦП возросла в среднем во 2-й группе на 54,4 с, а у лиц в контрольной группе на 28,6 с (р<0,05), что указывает на обратимость печеночной энцефалопатии на фоне проводимой терапии карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом. В 1-й группе клинически выраженных признаков энцефалопатии не наблюдалось исходно. Изучались основные показатели гемодинамики, представленные в табл. 3.

По данным ЭХОКГ у больных ХСН во всех трех группах исходно выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявления дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочная гипертензия более значимые у больных с АБП.

Через 4 месяца во всех группах отмечалось уменьшение размера желудочков, ИММ ЛЖ, повышение ФВ, уменьшение степени легочной гипертензии. Положительная динамика перечисленных показателей была более выражена в 1-й и 2-й группах, т.е. у больных без АБП и в группе больных с АБП, принимавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат.

Следует отметить, что во 2-й группе получены достоверные положительные изменения центральной гемодинамики (ЦГД) и дезадаптивного ремоделирования, по сравнению с контрольной группой. Так ФВЛЖ, как интегральный показатель улучшения систолической функции, возросла на 28%, а в контрольной группе на 19% (p<0,05). Среднее ДЛА во второй группе снизилось более значимо – на 25%, что указывает на способность L-орнитина L-аспартата при длительной терапии регрессировать портоковальные коллатерали с уменьшением явлений правожелудочковой недостаточности.

Таким образом, включение карведилола и L-орнитина L-аспартата в состав комплексной терапии ХСН у больных ИБС с АБП приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков.

Через 4 месяца, по данным суточного мониторирования и ЭКГ, во всех группах наблюдения общая длительность эпизодов ББИМ и число эпизодов ББИМ за сутки снизилось в первой группе на 39,8 % и 44,2 %, во второй группе на 40,1 % и 45,2 %, а в третьей группе на 37,6 % и 42,1 % соответственно.

Нами были изучены биохимические параметры на фоне проводимой терапии. В первой группе наблюдения к началу титрования карведилола средние значения АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП существенно не отличались от нормы. Динамика указанных параметров была выраженной во 2-ой и 3-ей группах больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с АБП.

Так, под влиянием улучшения гемодинамических параметров, прямого воздействия L-орнитина-L-аспартата через 4 месяца показатели воспалительной активности энзимов: АСТ, АЛТ, ЩФ, g-ГТП у больных стеатозом (n=13) достоверно уменьшилось на 86,2%, 69,6%, 68,3%, 55% соответственно (p<0,05).

При хроническом алкогольном гепатите (n=9) АСТ, АЛТ, ЩФ, γ-ГТП уменьшились на 83,3%, 71%, 50%, 48,6% соответственно. Динамика показателей была достоверной (p<0,05). При циррозе печени (n=10) АСТ и АЛТ снизились на 36%, ЩФ – на 46%, γ-ГТП на 53% (p<0,05).

Отмечалась тенденция к увеличению содержания общего белка, что указывает на улучшение синтетической функции печени. В основной группе повысилась концентрация мочевины в пределах допустимых нормальных величин в среднем с 5,2±09 до 7,2±1,2 ммоль/л, что косвенно доказывает выведения аммиака через образования мочевины с помощью L-орнитина L-аспартата.

В контрольной группе у 10 больных был стеатоз, у 9 – ХГ, у 8 – цирроз печени. Динамика изучаемых энзимов в конце курса лечения была менее выраженной, чем в основной группе, по средним данным АСТ и АЛТ снизились на 25 и 16%, ЩФ – на 16%, g-ГТП на 23%.

Результаты полученных исследований указывают на выраженную клиническую эффективность L-орнитина L-аспартата в виде снижения активности энзимов, достигших в итоге по средним данным нормальных значений АСТ и АЛТ при стеатозе и ХГ. Динамика показателей ЩФ и g-ГТП также была положительной, но не достигла нормальных значений. Отмечались положительные сдвиги в синтетической и нарастании дезинтоксикационной функций печени.

Выводы

1.Применение карведилола и L-орнитина L-аспартата в комплексной терапии больных ХСН II-III ФК с ИБС в сочетании с АБП является безопасным и эффективным методом лечения, улучшает клиническое состояние больных, качество жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ, уменьшает явления печеночной энцефалопатии.

2. Включение карведилола в состав комплексной терапии больных ХСН с ИБС и АБП улучшает параметры центральной гемодинамики, замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования левого и правого желудочков, уменьшает выраженность легочной гипертензии.

3. Включение карведилола в состав терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с АБП не ухудшает функционального состояния печени, а в комбинации с L-орнитина L-аспартатом способствует существенному снижению воспалительной активности энзимов в сыворотке крови, положительно влияя на синтетическую и дезинтоксикационную функции печени.

Литература

1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН (четвертый пересмотр). М.: 2013.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний здоровья населения России. Журнал Сердце 2003; 2: 58–62.
3. Shaper A., Wannamethee S. Alcohol intake and mortality in middle aged men with diagnosed coronary heart disease. Heart. 2000; 83 (4): 394–399.
4. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность ч.1 Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал Сердечная недостаточность. 2004; 5: 252–255.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 3: 116–121.
6. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени. Рос. мед. вестник. 1998; 1: 40–44.
7. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А.Поражение печени при хронической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность. 2005; 6: 1: 28–32.
8. Евдокимова А.Г. Современные аспекты комплексной терапии ИБС с хронической сердечной недостаточностью и алкогольной болезнью печени. Труды ХV Росссийского национального конгресса «Человек и лекарство». 2009; 2: 97–113.
9. Евдокимова А.Г., Томова А.В., Жуколенко Л.В., Евдокимов В.В. Применение L-орнитин- L-аспартата и карведилола в комплексной терапии ХСН в сочетании с алкогольной болезнью печени. Журнал врач-аспирант. 2011; 2: 265–272.
10. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Библиотека РМЖ. 2001; 3: 1: 25–27.
11. Carrao G., Rubbiati L., Bagnardi V. et al. Alcohol and Coronary heart disease: a meta – analysis. Addiction. 2000; 95 (10): 1505–1523.

Категория : Статьи
Tags : alcohol liver disease, carvedilol, chronic heart failure, hepatic encephalopathy, ischemic heart disease, ornithine, алкогольная болезнь печени, ишемическая болезнь сердца, карведилол, орнитин, печеночная энцефалопатия, хроническая сердечная недостаточность

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии, акцент на лерканидипин

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.Н. Бритов

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье обсуждаются клинико-фармакологические свойства лерканидипина и место этого препарата в лечении артериальной гипертонии.
Ключевые слова: лерканидипин, артериальная гипертензия, лечение.

Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич – д.м.н., профессор, руководитель лаборатории профилактики артериальной гипертонии ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины, профессор кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Dihydropyridine Calcium Antagonists in the Treatment of Hypertension, Focus on Lercanidipine

A.N. Britov

State Science and Research Center for Preventive Medicine, Moscow
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

The paper discusses clinical and pharmacological properties of lercanidipine and its usage in the treatment of hypertension.
Keywords: lercanidipine, hypertension, treatment.

===

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения, что обусловлено ее высокой распространенностью (в России АГ страдают около 40% лиц старше 18 лет), а также способностью АГ вызывать поражение органов-мишеней (мозг, сердце, почки, сосуды). В конечном счете, это повышает частоту развития таких тяжелых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Несмотря на тенденцию последних лет к снижению смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в России, этот показатель на 100000 населения остается существенно выше при сравнении со странами Евросоюза (573 против 81 – для мужчин и 173 против 28 – для женщин) [1]. Естественно контроль основных факторов риска БСК, в первую очередь АГ, является приоритетной задачей здравоохранения. Наряду с немедикаментозными методами (оптимизация двигательной активности, отказ от курения, ограничение потребления поваренной соли и др.) большое значение имеют медикаментозные методы лечения АГ.

Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 года [2] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция (АК), используемые в клинической практике с 70-х годов прошлого века, в значительной степени расширили возможности лечения больных АГ, особенно при ее сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). В наше же время этот класс антигипертензивных препаратов широко используется практическими врачами для лечения больных АГ, в том числе с поражением органов мишеней и различными ассоциированными с ней клиническими состояниями. При этом хорошо известные побочные эффекты, в первую очередь ангионевротические отеки, при лечении современными АК III поколения возникают значительно реже благодаря их меньшим влиянием на сосудистую проницаемость. А кроме того это вполне компенсируются достигаемыми благоприятными эффектами. АК были рекомендованы как препараты первой линии для лечения АГ и в качестве одного из базовых средств при лечении стабильной стенокардии [3].

Как уже сказано АГ как фактор риска поражает сердце, вызывая даже при сравнительно умеренных повышениях уровня артериального давления (АД) гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), дисфункцию и дилатацию полостей сердца, раннее всего левого предсердия. Это может приводить к диастолической, а изредка и к систолической дисфункции сердца. В последнее время все чаще и справедливо данный симптомокомплекс именуется как гипертоническая болезнь сердца (по МКБ-10 – I11) [4]. Поэтому одно из направлений в терапии дисфункции ЛЖ осуществляется применением различных фармакологических препаратов, нацеленных на восстановление жизнеспособности миокарда путем снижения потребления кислорода и/или увеличения коронарного кровотока.

Все еще не существует неоспоримых доказательств, что такие препараты, как антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и b-блокаторы способны оказывать долговременное благоприятное влияние на хроническую дисфункцию ЛЖ, особенно, если она связана с ишемией. Однако очевидно, что в данной ситуации миокард должен быть защищен, пока не будет восстановлен нормальный или почти нормальный кровоток. Кардиопротекция, достигаемая с помощью фармакологических средств, направлена на снижение или сведение к минимуму метаболических затрат, с целью избежать крайне нежелательной метаболической ишемии. Это очень важная терапевтическая цель, так как возникающий в дальнейшем неблагоприятный дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, как правило, приводит к некрозу миокарда, т.е. оказывается причиной острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Это особенно характерно для пациентов с прогрессирующей гибернацией, у которых снижение функции по отношению к кровотоку достигает такой чрезмерной выраженности, при которой миокард едва только способен сохранять свою жизнеспособность [5–7]. Поэтому у пациентов с хронической дисфункцией ЛЖ, обусловленной гибернацией, необходимо избегать использования положительных инотропов. В этом случае целесообразно применение вазодилататоров, которые способны снижать постнагрузку и потребление миокардом кислорода [8].

Среди большого числа препаратов весьма эффективными в лечении дисфункции левого желудочка являются антагонисты кальция. Теоретически дигидропиридиновые антагонисты кальция могут иметь благоприятное влияние на эти процессы по трем направлениям. Во-первых, в связи со свойством коронарной вазодилататации они способны улучшать региональную перфузию посредством коллатеральных сосудов или корректируя избыточную вазоконстрикцию мелких артериол. Во-вторых, снижая постнагрузку, они могли бы уменьшать механическое напряжение в этих областях и снижать асинхронность движения стенок. В-третьих, они способны улучшать кальциевый гомеостаз клеток. Это последнее утверждение является, однако, в большей степени теоретическим, так как еще мало что известно о процессах возбуждения сокращения и состоянии различных кальциевых каналов в гибернирующем миокарде человека [6, 9]. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда имеют четкий артериоло- дилатирующий эффект и вследствие этого способны снижать системное сосудистое сопротивление. А благоприятный эффект антагонистов кальция на расслабление левого желудочка может также вести к улучшению диастолической функции [10]. Таким образом, антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, дилтиазем и верапамил) были исследованы и показали наличие положительного, но кратковременного действия у пациентов с сердечной недостаточностью.

Результаты длительных клинических исследований не были положительными, и имеющаяся информация демонстрирует риск, связанный с использованием первого поколения антагонистов кальция (и особенно дигидропиридинов) у пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В исследованиях средней продолжительности было показано, что эти препараты вызывают гемодинамическое и клиническое ухудшение у значительного числа больных и способны увеличивать распространенность сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде с клинически документированной сердечной недостаточностью [6, 11]. Механизм, ответственный за отсутствие эффекта и клиническое ухудшение, связанный с антагонистами кальция при сердечной недостаточности, по-видимому, многофакторный. Гемодинамическое ухудшение, вероятно, обусловлено отрицательным внутренним инотропным эффектом этих препаратов, главным образом из-за того, что в основном использовались большие дозы антагонистов кальция. Выявленные эпизоды клинического ухудшения могут являться свидетельством активации неблагоприятных нейрогормональных механизмов. Исследования с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда продемонстрировали активацию симпатической нервной системы, ренин-ангиотензиновой системы и вазопрессина. Еще одним возможным неблагоприятным механизмом может быть увеличение объема крови, так как при применении антагонистов кальция было выявлено увеличение массы тела и снижение гематокрита [6, 11].

Приведенные оценки влияния антагонистов кальция или блокаторов медленных кальциевых каналов (БКК) относятся в основном к 80-м – 90-м годам прошлого века. Они послужили стимулом к созданию новых дигидропиридиновых АК III поколения. Важной особенностью их явилась выраженная вазоселективность при минимальной влиянии на сократимость миокарда и проводящую систему сердца. Одним из новейших препаратов данной группы является лерканидипин. Лерканидипин – дигидропиридиновый БКК, обладающий выраженной липофильностью, что позволяет ему проявлять свои свойства непосредственно в гладкомышечных клетках сосудов и в кардиомиоцитах. Он конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых канальцев L-типа и ингибирует трансмембранный ток ионов кальция, тем самым вызывая расслабление гладкомышечной стенки сосудов [12].

Лерканидипин обладает высокой липофильностью, что позволяет ему накапливаться в мембранах гладкомышечных клеток, проявляя максимальную фармакологическую активность, с последующим медленным освобождением. Это позволяет ему проявлять антигипертензивное действие в течение более 24 ч. Высокая липофильность позволяет лерканидипину активно влиять на сосуды уже пораженные атеросклерозом, что также выгодно отличает его от других БКК, в частности, амлодипина и фелодипина [13]. Таким образом, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется главным образом через снижение общего периферического сосудистого сопротивления, главным образом на уровне артериол. Лерканидипин меньше влияет на проницаемость сосудов. Понимание этой его особенности весьма ценно при комбинировании с другими антигипертензивными средствами. Это же объясняет и то, что лерканидипин весьма редко проявляет нежелательный побочный эффект – отек лодыжек, свойственный другим БКК. Ценным свойством лерканидипина является его благоприятное влияние на почечный кровоток, что проявляется снижением внутриклубочкового давления и уменьшение альбуминурии [14].

Эффективность и безопасность лерканидипина были апробированы в нескольких рандомизированных многоцентровых сравнительных исследованиях. В исследовании LEAD лерканидипин сравнивался с другими БКК – фелодипином и нифедипином GITS. На 325 больных с диастолическим АД от 95 до 108 мм рт. ст. были рандомизированы в три группы (лерканидипина, фелодипина, нифедипина); суточные дозы лерканидипина и фелодипина – 10 мг, нифедипина – 30 мг, продолжительность терапии – 8 недель, при необходимости дозу удваивали через 4 недели. Антигипертензивный эффект был сопоставимым для всех групп, а в плане безопасности было показано преимущество лерканидипина, где побочные реакции отмечались лишь в 5,5%, в группе нифедипина – в 6,6%, а в группе фелодипина – в 13% (р<0,05). Лерканидипин не оказывал существенного влияния на ЧСС и биохимические параметры [15].

Другое сравнительное исследование COHORT было выполнено на 828 пациентах с АГ старше 60 лет, сравнивалась терапия Л с терапией амлодипином и лацидипином. Продолжительность лечения от 6 до 24 недель; была показана сопоставимость антигипертензивого эффекта. Показана хорошая переносимость всех применяемых БКК [16]. В еще одном сравнительном исследовании лерканидипин (10 мг) или гидрохлоротиазид (12,5 мг) использовали как препараты второго ряда, добавляя их к первично назначенному эналаприлу (20 мг) при условии не достижения целевого давления у 174 больных с АГ и контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Суммарная продолжительность терапии – 20 недель. Уровень диастолического АД в группах снизился соответственно на 9,3 и 7,4 мм рт. ст. (р<0,05). Целевого уровня АД (130/85 мм рт. ст.) удалось достигнуть в 30% при добавлении лерканидипина и только в 23% при добавлении гидрохлортиазида. [17]. Данная работа представляет ценнность еще и потому, что показывает безопасность лерканидипина у больных с коморбидными состояниями (АГ + сахарный диабет). В другом исследовании [18] также показано, что лерканидипин не нарушает липидный углеводный и электролитный метаболизм и даже благодаря плейотропному действию замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса.

Благоприятный эффект лерканидипина в отношении гипертонической болезни сердца не ограничивается только воздействием на процесс ремоделирования миокарда, что при длительном (подчас годами) лечении приводит даже к обратному развитию гипертрофии миокарда. Наблюдается также благоприятное воздействие на коронарный кровоток при сопутствующей стабильной стенокардии. А особенно выраженный клинический эффект отмечен у «трудных больных», у которых АГ сочетается с вазоспастической или микроциркулярной стенокардией [19].

Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1,5–3 ч; степень связывания с белками сыворотки крови – 98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет приблизительно 10%, при этом она снижается до 1/3 от того значения, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. T1/2 составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Cmax в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC соответственно 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести мало отличимая от таковой в общей популяции. При тяжелой степени дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (приблизительно 70%). При средней или тяжелой степени дисфункции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени. Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP 3A4 до неактивных метаболитов, около 50% которые выводится с мочой.

Рекомендованная доза для взрослых – 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и достигнутого эффекта доза может быть повышена до 20 мг. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения. Лерканидипин можно назначать больным с почечной и печеночной дисфункцией легкой и средней тяжести, но требуется соблюдение осторожности в случае превышения у них суточной дозы до 20 мг. Антигипертензивное действие препарата может усиливаться при нарушении функций печени, поэтому может быть необходима коррекция дозы.

Применение у женщин в период беременности и кормления грудью, а также у детей не рекомендуется ввиду отсутствия клинического опыта.

Комбинированная антигипертензивная терапия. Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства пациентов для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. В исследовании НОТ, в частности, было показано, что для снижения диастолического АД до уровня 80 мм рт. ст. 3/4 пациентов потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия. В Европейских рекомендациях 2013 г. [2] особое внимание уделяется желательным, допустимым и нежелательным комбинациям антигипертензивных препаратов. К первым относят комбинации препаратов, блокирующих РАС и БКК. Подчеркиваются несколько резонов применения комбинированной терапии на достаточно ранних стадиях лечения АГ. Во-первых, отмечается лучшая приверженность пациентов к терапии сравнительно небольшими дозами каждого из составляющих препаратов. Во-вторых, лучшая возможность добиваться целевых уровней АД при АГ с исходно более высоким АД. В-третьих, подчеркивается желательность антигипертензивного синергизма препаратов с разными механизмами действия. Наконец, отмечается меньшая частота побочных эффектов по сравнению с подходом значительного увеличения дозы при монотерапии. Правда, отмечается и недостаток ранней комбинированной терапии, т.к. один из препаратов может оказаться у конкретного пациента неэффективным.

В Рекомендациях отмечается, что в настоящее время имеется единственное рандомизированное исследование ACCOMPLISH [20], в котором сравнивалась комбинация ингибитора АПФ беназеприла с дигидропиридиновым БКК амлодипином или с гидрохлоротиазидом. Первая комбинация по сосудистым или органным осложнениям АГ показала большую эффективность на 21%, хотя по степени снижения уровней АД различия были недостоверны. В рекомендациях [2] делается предположение, что дело здесь в более выраженном снижении центрального АД при применении БКК по сравнению с диуретиком.

Есть и другие работы, показавшие преимущество комбинации БКК и ингибиторов АПФ в плане профилактики не только тяжелых проявлений коронарной болезни сердца, но инсультов. В том числе и за счет снижения центрального АД [21, 22].

Взаимодействия с другими лекарствами. Следует избегать одновременного применения препарата лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином). Результаты исследований свидетельствуют, что одновременное применение кетоконазола и лерканидипина приводит к значительному повышению в плазме крови концентрации последнего. Сочетанное применение лерканидипина с циклоспорином приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, поэтому лерканидипин и циклоспорин не следует применять одновременно. Метаболизм лерканидипина, как и других дигидропиридинов, замедляется при сочетанном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению его системной биодоступности и гипотензивного действия, поэтому запивать лекарнидипин грейпфрутовым соком не следует. Необходима осторожность при сочетании лерканидипина с терфенадином, астемизолом, амиодароном, квинидином. Одновременное применение лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин), и с рифампицином может приводить к уменьшению выраженности его антигипертензивного действия, в таком случае необходимо чаще контролировать АД. Следует учитывать, что сочетанное применение Леркамена с метопрололом (или другими блокаторами b-адренорецепторов) приводит к снижению его биодоступности на 50% ввиду снижения печеночного кровотока, поэтому может понадобиться коррекция дозы препарата. При одновременном применении лерканидипина с блокаторами b-адренорецепторов возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта. Сочетанное назначение лерканидипина в дозе 20 мг и β-метилдигоксина не приводит к их фармакокинетическому взаимодействию. Одновременное применение дигоксина и лерканидипина в дозе 20 мг приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 33%, поэтому необходим контроль в отношении возможного проявления интоксикации дигоксином. При одновременном приеме алкоголя и антигипертензивных препаратов повышается вазодилатирующее действие последних.

Таким образом, в арсенале антигипертензивных фармакопрепаратов мы имеем весьма эффективный и в то же время безопасный дигидропиридиновый блокатор медленных кальциевых канальцев, с минимальным количеством нежелательных побочных эффектов, в частности отеков голеней. Этот препарат благодаря фирме «Берлин-Хеми/А.Менарини», производящей его под торговым названием Леркамен в виде таблеток по 10 и 20 мг, является доступным большинству больных гипертонией, что позволит ему получить более широкое применение в повседневной клинической практике.

Литература

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской федерации; вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 1: 5–10.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. 2013; 1281–13.
3. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. РМЖ. 2001; 9: 10.
4. Georgiopoulou V.V., Kalogeopoulos A.P., Raggi P., Butler J. Prevention, diagnosis, and treatment of hypertensive heart disease. Cardiology clinics. Hypertension and Hypertensive Heart Disease. 2010; 28: 4: 675–692.
5. Rahimtoola S.H. Eur. Heart. J. 1993; 14: Suppl A: 22–26.
6. Карнута Г.Г., Гасилин В.С., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н.. Клиническое значение дисфункции левого желудочка при ишемической болезни сердца. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999; 2.
7. Sheiban I. , Tonni S. , Marini A. et al. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 23E–30E.
8. Opie L. H. Drugs Ther. 1994; 8: 297–364.
9. Ferrari R. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 71E–76E.
10. Lahiri A., Rodrigues E. A., Carboni G. P. et al. Circulation. 1990; 81: 130–138.
11. Elkayam V. , Shotan A. , Mehra A. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 139A–144A.
12. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Позиции антагониста кальция лерканидипина по данным доказательной медицины. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2010; 6: 4: 558–564.
13. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place the lercanidipine. Expert Opinion Drug Metabol Toxicol. 2009; 5: 8: 981–987.
14. Messerli F.H. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Amer J Hypertens. 2002; 15: 945–975.
15. Romito R., Pancini M., Francesco P.F. et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Lercanidine in adults (LEAD) study. JCN. 2003; 4: 5: 249–253.
16. Zancetti A., Bond G., Henning M et al., Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Supple 2, II: 17–20.
17. Agrawal R., Marx A., Haller Y. Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2006; 24 (1): 185–192.
18. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanipine. A review of its use in hypertension. Drugs. 2000; 60 (5): 1123–1140.
19. Трисветова Е.Л. Оптимизация лечения лерканидипином пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерпия в Кардиологии. 2014; 10 (3): 339–45.
20. Jamerson K., Weber M.A., Baker G.L., et al. Benezepril hlus amlodipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–2428.
21. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and Calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Yypertension. 2005; 46: 386–392.
22. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. Amlodipin-Valsartan combination decrease central systolic blood pressure more effectively than amlodipine-atenolol combination: EXPLOR Study. Hypertension. 2010; 55:.1314–1322.

Категория : Статьи
Tags : hypertension, lercanidipine, treatment, артериальная гипертензия, лерканидипин, лечение

Кардиоселективные адреноблокаторы в практике врача первичного звена при лечении артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.М. Шилов

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

Метаболический синдром – кластер факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, по прогнозу экспертов – пандемия XXI века. Лечение АГ, как компонента МС, является трудной задачей для врача общей практики, в которой приходится учитывать не только гипотензивные и органопротективне свойства лекарственных препаратов, но и их метаболические эффекты. В настоящем обзоре суммированы данные об эффективности кардиоселективных бета-блокаторов при лечении АГ сочетанной с МС. Бисогамма (дженерик бисопролола) обладает выраженной кардиоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, суммарно оказывает органопротективное действие, с минимальными побочными эффектами по сравнению с другими адреноблокаторами, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность больных к лечению.
Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, кардиоселективные бета-блокаторы, бисопролол.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Cardioselective Beta-blockers in Primary Care for the Treatment of Hypertension with Concomitant Obesity

A.M. Shilov

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

Metabolic syndrome (MS) as the sum of the major risk factors is supposed to be the pandemic in XXI century. Treatment of hypertension as a part of MS is adifficult task for general practitioner as it’s important to take into accounts not only hypotensive and organ protective properties, but also metabolic effects of the drugs. The paper summarizes data on effectiveness of cardioselective beta-blockers (BB) in hypertension with concomitant MS. Bisogamma (generic preparation of bisoprolol) presents high cardioselection, long hypotensive action, organ protection in sum of all effects; it presents minimal side effects, well tolerance and patients adherence to treatment with this drug.
Keywords: metabolic syndrome, hypertension, cardioselective beta-blockers, bisoprolol.

===

Клиническая кардиология в своем практическом развитии использует достижения в познании молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения-сокращения-расслабления сократительных элементов миоцитов, энергетику обеспечивающую эти процессы, в структуре тонических состояний сосудистой системы принимающих участие в регуляции гемодинамики. В настоящее время, без четкого представления на клеточном и молекулярном уровнях механизмов регуляции тонического состояния сосудов, невозможно наметить эффективные методы предупреждения развития и решать практические вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

За последние 5–10 лет, произошли существенные изменения во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию артериальной гипертонии (АГ), которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений. В настоящее время, гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр артериального давления (АД) – общепринятая концепция среди кардиологов клиницистов. Подобная «мозаичная теория» подразумевает тесное взаимодействие различных подсистем, составляющих интегральную систему регуляции АД [1–3, 7, 10, 12].

Для пациентов старшего возраста характерна множественность сопутствующих заболеваний – полиморбидность (независимое сочетание различных болезней у одного пациента), которые по принципу суперпозиции оказывают взаимовлияние на течение и клинические проявления патологий, что создает трудности для врача общей практики в своевременной диагностике и подборе адекватного комплексного лечения. Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) предусматривает многовекторный алгоритм лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость применения препаратов с фармакологической направленностью на различные гемодинамические звенья. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать среди пациентов повышению приверженности к лечению.

В клинической практике метаболический синдром (МС) своеобразная пространственно – временная модель полиморбидности – комплекс ССЗ (АГ, ИБС, ХСН) и метаболических нарушений патогенетически взаимосвязанных через инсулинорезистентность (ИР). Для МС характерно наличие нарушений углеводного обмена (НТГ или СД 2 типа), атерогенной дислипидемии (повышение триглициридов – ТГ, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), ассоциированных с висцерально-абдоминальным типом ожирением [4, 5, 7–10].

Зарубежные и отечественные исследователи в клинической медицине, эксперты ВОЗ характеризуют МС как «пандемию ХХI века». В 2012 г. Международная Федерация Диабета (МФД) представила эпидемиологические данные распространенности СД как составную часть МС: в 47 странах Европейского региона (в том числе Россия), в которых проводились исследования, зарегистрировано 52,8 млн пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих СД, что составляет 8,1% от населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 г. увеличится до 9,5%, что составит 64 миллиона человек. [7–10].

Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ – начала ХХI веков из-за широкой распространенности среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития ССЗ, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30% населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г.Ф.Ланг указывал на связь АГ с СД, ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [7, 8].

Основной причиной роста ожирения принято считать изменения образа жизни современного человека в сторону избыточного потребления высококалорийной пищи и снижения физической активности. Лидером по распространенности ожирения являются США, в Росси, по данным НИИ питания РАМН от 2005 г., 55% россиян имели избыточную массу тела, из них 22% страдали ожирением [6, 7].

С учетом выше изложенного, эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у пациентов с МС, основные положения которого представлены в международных рекомендациях по лечению АГ Европейского общества Кардиологов и Гипертонии.[10]. В настоящее время, кардио-селективные бета-блокаторы адренорецепторов рассматриваются как одна из основных групп лекарственных препаратов (ЛП) в лечении АГ, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований.

АГ в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний среди взрослого населения, с высоким риском поражения органов мишеней – мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз и развития ХСН.

Современные рекомендации по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) большое значение придают выявлению и коррекции ФР развития патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» – ЧСС, ожирение, уровень холестерина, уровень АД, наличие НТГ или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» – возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез, «мягкие» ФР – агрегационное состояние крови, низкий уровень ЛПВП и a-липопротеина, высокий уровень С-реактивного протеина, гомоцистеина, мочевой кислоты, тканевого активатора плазминогена-1, НФО-яa, ИЛ и т.д.

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – c 5,5% у пациентов с 1 ФР до 21,8% у пациентов с 8 и более ФР [2].

В 1991 г. V.Dzau V. и E.Braunwald сформулировали понятие единого «сердечно-сосудистого континуума», которое в течение последних 20 лет конца ХХ и начала ХХI веков прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине «континуум» (от английского «continuous» – постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания – от ФР до развития ХСН и летального исхода (рис.1).

В 2001 г. на совместном заседании Американского колледжа и Американской ассоциации сердца были разработаны и рекомендованы этапы (стадии) сердечно-сосудистого континуума:

Стадия А – это формирование ФР, начало профилактики и лечения каких либо первых признаков заболевания с целью предупреждения развития ХСН.
Стадия В – это годы лечения с использованием всех лечебно-профилактических мероприятий, с включением методов эффективного восстановления насосной деятельности сердца.
Стадия С – это месяцы лечения с помощью всех мероприятий стадий А и В с использованием лекарственных средств направленных на устранение осложнений и клинических признаков СН.
Стадия D – самая сложная стадия, когда нередко пациент нуждается в наблюдении и лечении в блоках интенсивной терапии, в ряде случаев вынуждено применять кардиореанимационные мероприятия, подсадку искусственного левого желудочка, клеточную терапию, пересадку сердца, т.е. то, что требует серьезных финансовых затрат (рис. 1) [2].

Проведение лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии болезни может улучшить качество (снизить заболеваемость) и прогноз жизни (уменьшить смертность) от ХСН. Следовательно логичны – ранняя профилактика и устранение ФР (адекватное лечение АГ, ИБС, СД 2 тип).

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы ß-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики b-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии ССЗ: АГ, ИБС, ХСН, которые в ряде случаев являются составной частью МС. Традиционно, в не осложненных случаях, медикаментозное лечение АГ начинают с b-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения, ХСН и внезапной кардиогенной смерти.

Общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.

Одним из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63857 пациентов из 44 стран, высокая распространенность избыточной массы тела и ожирения, особенно в странах Северной Америки. Распространенность ожирения, по данным измерения ИМТ, коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [6, 15–18].

Диагностика типа ожирения базируется на определении соотношения ОТ и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения – ОТ/ОБ ≥1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. По результатам мета – регерессивного анализа 15 проспективных исследований, посвященных МС, было выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2%, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5%.

У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление сопряженного с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-алдостероновой системы (РААС), с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию артериальной гипертонии и ХСН [6, 10, 16, 18].

В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ сочетающейся с матаболическими нарушениями со стороны липидного и глекимического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных b-блокаторов и тиазидных диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен [7–10]. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно, лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистым протективными эффектами.

Современное представление на ведение пациентов с АГ, предусматривает многофакторный метод лечения. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью для оптимизации в достижении необходимого терапевтического эффекта.

Все выше изложенное явилось побудительным моментом для проведения данного исследования с целью оценки метаболической нейтральности, гипотензивной эффективности кардиоселективного b-блокатора – Бисогаммы (Вёрваг Фарма) у больных АГ и избыточной массой тела в профилактике развития ХСН.

Материал и методы

В программу обследования и лечения было отобрано 96 пациентов с АГ I–II степени (52 – мужчины, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4±3,5 года), у 76 пациентов (79,2%) ИМТ ≥25 кг/м2 и в среднем по подгруппе составил 31,2±1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 1).

Всем больным, включенным в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card(X)plore, ЭхоКГ и, c целью изучения структурного состояния магистральных сосудов было проведено исследование величины комплекса интим-медиа (КИМ) дистальных участков общей сонной и бедренной артерий с помощью доплер УЗ-исследованием в В-режиме на аппарате ELEGRA фирмы Simens линейным датчиком 5–10 мГц. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности – ИА = [ОХС – 0,5ТГ – ЛПВП] / ЛПВП) и углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), содержание Mg в волосах. У 37 пациентов (38,5%) при исходном обследовании уровень содержания магния в волосах был меньше нормативной величины (n = 17 мкг/кг) и в среднем составил 13,2 ± 1,4 мкг/кг.

В качестве гитпотензивной монотерапии был назначен селективный b1-блокатор – Бисогамма по нарастающей схеме от 2,5 мг до 10,0 мг однократно – двукратно в сутки (в зависимости от клинического эффекта) в течение 4 месяцев. У 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза Бисогаммы составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим «дефицитом магния» (Mg в волосах <17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы составила 6,1±0,6 мг) был добавлен Магнерот 2 г/сут.

Одновременно, с целью коррекции уровня ИМТ были рекомендована ежедневная физическая нагрузка – ходьба в течении 40–60 мин и гипокаллорийная диета, а для коррекции атерогенной дислипидемии – Трайкор 145.

Результаты исследования до- и после лечения (через 4 месяца) представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, к концу исследования (контрольная точка), САД снизилось (статистически достоверно) по сравнению с исходным уровнем на 11,7%, ДАД уменьшилось на 13,1%, т.е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД – 136,7±4,8 мм рт. ст., ДАД – 84,1±2,9 мм рт ст).

Следует отметить, что при лечении больных АГ II ст. с «дефицитом магния» (Mg в волосах – 13,2±1,4 мкг/кг) Бисогаммой в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза – 6,1±0,6 мг) в сочетании с Магнеротом (2 г в сутки) практически в 90% наблюдений привело к снижению диастолического давления в среднем на 15,6±6,5 мм рт. ст. (на 16,3%, p<0,01).

Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой подтверждается результатами наших исследований: ИА в целом по группе снизился на 11% (р<0,05), преимущественно за счет его статистически достоверного уменьшения на 14% в подгруппе больных с ИА >2,5 (от 3,5±0,16 до 3,01±0,12, р<0,01). Уменьшение ИА произошло в результате суммарного изменения липидного спектра крови в сторону антиатерогенного состава: ХС ЛПВП увеличился на 15,6% (от 0,96±0,04 ммоль/л до 1,11±0,07 ммоль/л, р<0,01), концентрации ТГ и ХС ЛПНП снизились соответственно на 23,8% (от 2,1 до 1,6 ммоль/л, р<0,01) и на 6,0% (от 3,36 до 3,16 ммоль/л, р<0,05).

За период 4-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения. В подгруппе больных с исходным уровнем глюкозы натощак >5,5 ммоль/л к концу контрольного исследования отмечено статистически достоверное снижение глюкозы натощак на 16,4% (в среднем по подгруппе от 6,7 ± 0,18 ммоль/л до 5,6 ± 0,17 ммоль/л, р<0,01).

После проведенного лечения ААТр снизилась на 30,0% по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ увеличилась на 27,0%. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 27,0% суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения Бисогаммой, возможно опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава в мембранах эритроцитов является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а следовательно к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 30,0% суммарно по всей группе, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране b-адренорецепторов. Использование b-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями [5].

Метаболическая нейтральность (отсутствие «атерогенного и диабетогенного» эффектов), достоверная гипотензивная и дезагрегационная активность делают Бисогамму предпочтительным b-блокатором перед другими препаратами этой группы в программе лечения пациентов с АГ и ИМТ >25 кг/м2, сочетающихся с нарушением липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

КИМ в ОСА и ОБА на протяжении всего периода наблюдения не отличался от исходного уровня (р >0,05) независимо от программы лечения, что свидетельствует о профилактическом эффекте Бисогаммы на прогрессирование ремоделирования резистивных сосудов у больных АГ.

Суммарно – улучшение реологических свойств крови, нормализация углеводного и липидного спектров крови, снижение АД, опосредовано способствуют восстановлению микроциркуляции и насосной деятельности сердца, в нашем исследовании ФВ% к концу лечения (Бисогамма, Магнерот, Трайкор 145) статистически достоверно увеличилась на 17,5% (р<0,01).

Обсуждение результатов лечения

Препараты из группы b-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.

Общеизвестно, что применение кардиоселективных b-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т.е. уменьшение ударного объема (УО) и ЧСС, т.к. МОС = УО ×·ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов (рис. 2).

Важная роль среди эффектов b-адреноблокаторов – подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических b-адренорецепторов (рис.2) На фоне гипотензивного эффекта, b-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое b-адренергическими путями. Этот же механизм b-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, профилактирует тромбообразование.

В настоящее время многие страны мира переходят на использование дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик, выполненный на основе GMP производства в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании для широких слоев населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма – брэндовое название дженерика Бисопролола. Бисогамма (Бисопролол) – гидро-липофильный высокоселективный b1-адреноблокатор с мембраностабилизирующим эффектом, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). Индекс b-селективности (ci/b1 к ci/b2) для Бисогаммы равен 75:1, для Атенолола и Бетаксолола – 35:1, для Метопролола – 20:1 (рис.3). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 20 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении b2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на приферические артерии, не вызывает бронхоспазм. [14].

Фармакокинетической особенностью Бисогаммы, как кардиопротектора, является его высокая биодоступность (>90%) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации – через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика Бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых a1-гликопротеидов, т.к. только 30% активного вещества в крови связано с белком плазмы.

Бисогамма при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (триглицириды, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали Бисопролол (Бисогамма) в суточной дозе от 5–10 мг, не было зарегестрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, снижение концентрации ХС ЛПВП в сторону атерогенности. [16,17,18].

Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ. [5,10]. Имеются данные, что под влиянием b-адреноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТр) и увеличивается подвижность эритроцитов, за счет улучшение эластичности мембраны. Бета-адреноблокаторы способствуют уменьшению проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl- c снижением внутриклеточной концентрации Ca++. Подобная динамика электролитов улучшает морфофункциональные характеристики тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [4, 6]. В наших исследованиях, при лечении больных с АГ Бисогаммой, документировано снижение ААТр на 30,0% с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27%, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7%, и на 13,1%.

Таким образом, данные медицинской литературы и результаты исследования представленные в данной статье свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте Бисогаммы с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный b-блокатор при лечении больных с АГ сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови. Суммарно: многовекторность фармакологического воздействия Бисогаммы в континууме ССЗ определяет возможность профилактики развития ХСН.

Литература

1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999; 54–57.
2. Беленков Ю.Н. Вклад различных факторов риска в сердечно-сосудистую смертность. Что их объединяет? Пленум. Приложение к журналу «Сердце». 2006; 5 (5): 1–3.
3. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место ß – адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии. Фарматека. 2004; 6: 23–26.
4. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца. Фарматека. 2005; 10: 21–26.
5. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Станкевич Т.В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атенололом больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1993; 3: 40–44.
6. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. М.: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
7. Марцевич С.Ю. b-адреноблокаторы в леченнии гипертонической болезни – роль бисопролола (Конкор). РМЖ. 2005; 15 (10): 25–28.
8. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А. Рациональный подход в лечении артериальной гипертонии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2013; 2: 99–104.
9. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004; 6: 5: 3–7.
10. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения. (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008; 1–16.
11. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении. Лечащий врач. 2008; 4: 91–92.
12. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензией и ишемической болезни седца – новые возможности. CONSILIUM MTDICUM. Кардиология. 2011; 13: 5: 30–36.
13. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. European Heart Journal (Supplements G). 2004; 6: 3–7.
14. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. b-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16: Suppl. 5: 76–80.
15. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. et al. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. European Heart Jornal. 2007; 28 (7): 850–856.
16. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 35– 38.
17. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 55–67.
18. Steg P.G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии. Ишемическая болезнь сердца. 2007; 3: 2–3.

Категория : Статьи
Tags : bisoprolol, cardioselective beta-blockers, hypertension, metabolic syndrome, артериальная гипертония, бисопролол, кардиоселективные бета-блокаторы, метаболический синдром

Использование эналаприла при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН

Номер журнала: ноябрь 2014  

Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

В обзорной статье представлены результаты клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность эналаприла при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. Анализируется воздействие ингибиторов АПФ на патофизиологические звенья перечисленных заболеваний. В заключении приводятся особенности лекарственной формы препарата Берлиприл, которая позволяет увеличивать биодоступность эналаприла у кардиологических больных.
Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, биодоступность, система внутренней стабилизации.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Enalapril in Hypertension, CAD and CHF

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews results of the trials that showed clinical effectiveness of enalapril in hypertension, coronary artery disease (CAD), and chronic heart failure (CHF), including cases with concomitant diabetes. It analyses the impact of ACE inhibitors on pathological process in cardiac diseases. At the end the paper highlights the features of Berlipril tablets that increase enalapril bioavailability in cardiac patients.
Keywords: enalapril, hypertension, CAD, CHF, diabetes, bioavailability, internal stabilization system.

===

В ходе реформы здравоохранения амбулаторные учреждения стали ключевым звеном в оказании медицинской помощи населению. Вопрос рациональной фармакотерапии еще более актуализировался, поскольку за короткое время врачу необходимо подобрать эффективное и обладающее высоким профилем безопасности лечение, к которому пациент будет привержен. Особенно это касается лекарственных средств, назначаемых на постоянный прием (в первую очередь, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями), где велик риск самостоятельного отказа от препаратов.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) занимают прочные позиции в структуре выписываемых средств, они назначаются практически каждому кардиологическому больному из старших возрастных групп в отсутствии противопоказаний и обычно хорошо переносятся. Эналаприл считается эталонным препаратом – ИАПФ, эффективность которого доказана как в целом ряде крупным клинических исследований, так и повседневной клинической практикой. Достоинством препарата так же следует считать его бόльшую экономическую доступность, в сравнении с другими ИАПФ и сартанами.

Ингибирование АПФ с точки зрения патофизиологии

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ведущим звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также формирования и прогрессирования нефропатии при сахарном диабете (СД). Ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации и гипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, а также стимулирует и поддерживает хроническое воспаление в атеросклеротических очагах [1, 2]. Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существенное и разнонаправленное действие при болезнях сердца и сосудов. Расширение сосудов под действием ИАПФ преимущественно обусловлено отсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздействием брадикинина и некоторых простагландинов, повышением синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота предупреждает агрегацию тромбоцитов и снижает активность моноцитов в участках атеросклеротического поражения, препятствуя их трансформации в липидсодержащие макрофаги [4]. Важно отметить, что ИАПФ уменьшают возбудимость симпатодреналовой системы, что имеет клиническое значение в лечении АГ и ХСН. ИАПФ вызывают регресс сформировавшейся гипертрофии левого желудочка, являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [5].

Эналаприл в лечении артериальной гипертензии

Эналаприл эффективно снижает артериальное давление при АГ до целевых значений, помимо этого, способствует нормализации внутрисердечной гемодинамики, регрессу гипертрофии ЛЖ и мышечной стенки артерий среднего калибра, которые определяют уровень постнагрузки на сердце. Препарат улучшает функцию почек (улучшение перфузии и работы гломеруллярного аппарата, профилактика развития микроальбуминурии). Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именно с эналаприлом для подтверждения наличия у них столь же выраженных кардио-, нефропротективных свойств и профилактической активности в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

Обращает на себя внимание исследование ANBP2 [6], в котором эналаприл сравнивался с гидрохлоротиазидом в качестве начальной монотерапии АГ у пожилых лиц в качестве средства первичной профилактики. В исследование было включено 6083 пациента (мужчин 49%) в возрасте 65–84 года (в среднем 71,9 года). Критерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолического выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктов миокарда и др.). В исследование так же не включали пациентов с уровнем сывороточного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ и деменцией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине. Средняя продолжительность исследования составила 4,1 года.

В обеих группах к концу исследования наблюдали одинаковую степень снижения АД (в среднем, на 26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло 695 сердечно-сосудистых событий и смертей по любым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группе гидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эналаприла; число инсультов оказалось статистически идентичным в обеих группах. Наиболее существенным было снижение абсолютного риска по показателю «Любые сердечно-сосудистые события» на фоне эналаприла в сравнении с группой гидрохлоротиазида (разница в 13,1‰), а также по показателю «Коронарные события» (7,3‰ в пользу эналаприла).

Исследование ANBP2 показало, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.

В ряде работ было показано, что использование эналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочтительно, чем дигидропиридинов. Примером служит рандомизированное исследование ABCD(H) [7], в которое были включены пациенты (n=470) с инсулиннезависимым СД и АГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравнение монотерапии эналаприлом и нисолдипином в качества препаратов первой линии в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД; среднее время наблюдения составило 5,3 года. Было установлено, что оба препарата одинаково эффективны в снижении АД и не оказывают влияния на метаболические показатели (уровень глюкозы крови, липопротеинов). Однако терапия нисолдипином ассоциировалась с заметно большей частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем лечение эналаприлом (подробнее см. табл. 1).

Хотя более современные дигидропиридины приближаются по выраженности нефропротективных свойств к ИАПФ, следует придерживаться концепции, что ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, обладают органопротективными свойствами, не связанными с антигипертензивным действием, что предопределяет их преимущества перед остальными кардиологическими средствами у больных СД.

Эналаприл во вторичной профилактике инфаркта миокарда

Постоянный прием эналаприла после перенесенного инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет предупредить развитие ХСН и повторных сердечно-сосудистых событий. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющемся снижении сократимости миокарда левого желудочка.

Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, особое внимание на себя обращают результаты исследования SOLVD-Prevention [8]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевших в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо – n=2117, группа эналаприла – n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали регулярные приступы стенокардии на момент включения в исследование (34 %), значительная часть имела АГ (37%).

В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, число госпитализаций по поводу развития ХСН было ниже на 32%, как и уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо выявлено не было, однако названные изменения были достоверно показаны через 12 лет от начала исследования: в группе плацебо умерло 56,4% пациентов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0.001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [8, 9].

В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны главным образом больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения эналаприла всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (в частности, в исследовании CONSENSUS II) выявлены не были [10]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [11].

Исследование PRACTICAL показало, что при назначении эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости фракция выброса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Полость левого желудочка у пациентов группы эналаприла дилатировалась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [12]. Назначение эналаприла в первые 24 ч при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [13].

Назначая ИАПФ при остром инфаркте миокарда необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [14]. Эналаприл в таблетированной форме следует назначать в начальной дозе 2,5 мг с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг дважды в сутки [15]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием.

Эналаприл при ХСН

Эналаприл назначается при ХСН с целью уменьшения пред- и постнагрузки на миокард, уменьшения выраженности симптомов ХСН, снижения числа госпитализаций, вызванных обострениями ХСН, повышения качества жизни больных и увеличения продолжительности жизни.

Одним из первых исследований, показавших эффективность эналаприла при ХСН, стало двойное слепое исследование CONSENSUS [16], в которое были включены 253 пациента (средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизированы в группы приема эналаприла (2,5–40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имело ишемическую природу, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% — дилатационная кардиомиопатия. Через 6 месяцев лечения в группе эналаприла наблюдалось снижение смертности на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002), что соответствовало снижению смертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследования снижение риска смерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсолютного риска развития неблагоприятных исходов ХСН приведены в табл. 2.

Исследование SOLVD продемонстрировало эффективность эналаприла при ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 35% [17]. Средний возраст составил 61 год, женщин – 20%; у 72% ХСН имела ишемическую природу. Больные были рандомизированы в группы приема эналаприла (n=1285) и плацебо (n=1284). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдали достоверное снижение смертности, причем в основном, за счет воздействия на симптоматику ХСН (табл. 3). Способность эналаприла уменьшать сердечно-сосудистую летальность и улучшать течение ХСН было в дальнейшем подтверждено при более тщательном анализе результатов исследования SOLVD [18].

В исследовании SOLVD было так же установлено, что эналаприл достоверно снижает риск развития СД у пациентов с ХСН. В специально выделенной подгруппе пациентов для изучения этого вопроса за весь период наблюдения СД развился у 5,9% пациентов из группы эналаприла и у 22,4% из группы плацебо (p<0,0001). Профилактические свойства эналаприла в отношении развития СД были особенно выражены у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [19].

На сегодняшний день эналаприл относится к числу ИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН (улучшение симптоматики, снижение смертности) убедительно доказано в клинических исследованиях и не вызывает сомнений. Именно поэтому препарат давно включен в отечественные, европейские и североамериканские клинические рекомендации по лечению больных ХСН [20].

Особенности препарата Берлиприл

Степень абсорбции различных ИАПФ из кишечника составляет 25–75%. Определяющим фактором является взаимодействие с пищей. Например, пища может снизить всасывание каптоприла на 30–40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией из кишки, поэтому могут назначаться до и после еды [21].

У пациентов с застойной ХСН или кишечными заболеваниями прохождение содержимого по ЖКТ удлиняется во времени, что повышает риск химического воздействия агрессивной среды на препарат, увеличивается вероятность гидролиза. Особенно негативно воздействует кишечное содержимое на структуру тех ИАПФ, которые по своей природе являются пролекарствами. Например, чем дольше эналаприл (биодоступность после приема внутрь 60–70%) находится в просвете кишки, тем больше эналаприлата – активного метаболита с биодоступностью около 10% – образуется ещё до попадания в кровоток.

Примером решения подобной проблемы является специальная лекарственная форма препарата Берлиприл (действующее вещество – эналаприл), в основе которой лежит система внутренней стабилизации, которая достигается путем включения в защитную оболочку магния гидроксикарбоната. . В итоге препарат Берлиприл становится более устойчивым к агрессивной кишечной среде.

Это свойство подтверждено в исследовании по изучению способности препаратов эналаприла разных производителей противостоять гидролизу. In vitro было установлено, что под воздействием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше подвергается гидролизу и трансформации в эналаприлат (р <0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл является генерическим препаратом эналаприла, который, будучи биоэквивалентным оригинальному эналаприлу, обладает, в сравнении с другими генериками, большей биодоступностью при заболеваниях, замедляющих абсорбцию препаратов из кишки.

Литература

1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6 Suppl 1: 16S–23S.
2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldosterone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42–7.
3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nitric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8–18.
4. Стуров Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ. Трудный пациент. 2006; 4: 7: 18–21.
5. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91 (3): 698–706.
6. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583–92.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5; 338: 645–52.
8. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8.
9. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed): http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946.
10. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84.
11. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician. 2002 Aug 1; 66 (3): 461–8.
12. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6.
13. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15; 76 (11): 764–70.
14. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.
15. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.
16. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429–35.
17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293–302.
18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685–91.
19. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 2003 Mar 11; 107 (9): 1291–6.
20. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11: 1: 57.
21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13–24.
22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.
23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12–13. 37–42.

Категория : Статьи
Tags : bioavailability, CAD, CHF, diabetes, enalapril, hypertension, internal stabilization system, артериальная гипертензия, биодоступность, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, система внутренней стабилизации, хроническая сердечная недостаточность, эналаприл

Амбулаторное лечение резистентной артериальной гипертонии (случай из практики)

Номер журнала: ноябрь 2014  

А.В. Сыров

Консультативно-диагностический центр № 6, Москва

Проведен разбор клинического случая резистентной артериальной гипертонией (РАГ). Обсуждены основные причины неэффективности лечения артериальной гипертонии (АГ). Важнейшими факторами лечения АГ остаются коррекция образа жизни пациента и приверженность к лечению. Медикаментозная терапия в приведенном случае осложнялась сочетанием АГ с бронхиальной астмой, сахарным диабетом (СД) и ХПН. В отсутствии клинических исследований, сравнивающих эффективность конкретных схем лечения РАГ, выбор лечения лежит на враче, поэтому разобран подбор антигипертензивной терапии на конкретном примере из практики.
Ключевые слова: резистентная артериальная гипертония, лечение, случай из практики.

Сведения об авторе:
Сыров Андрей Валентинович – к.м.н., заведующий кардиологическим отделением Консультативно-диагностического центра №6 Департамента здравоохранения г. Москвы

Outpatient Treatment for Resistant Hypertension (Case Report)

A.V. Syrov

Consultative and Diagnostic Center №6, Moscow

The paper presents a clinical case of resistant hypertension. It discusses the main reasons of ineffectiveness inprevious treatments. Lifestyle modification and adherence to the treatment are considered to be the most important factors to reach target levels of blood pressure. Drug treatment in presented case was complicated withconcomitant bronchial asthma, diabetes, and chronic renal failure. As data oncomparisonof different drug combinations in resistant hypertension are not available to the date, all prescribesare totally up to physicians, so the paper presents the special way of choosing medicationsin single clinical case.
Keywords: resistant hypertension, treatment, resistant hypertension, case report.

===

Пациентка А., 69 лет, направлена терапевтом на консультацию к кардиологу в связи с высоким артериальным давлением (АД). Предъявляет жалобы на головные боли, головокружение, слабость, сердцебиение и учащенный пульс, одышку при обычной физической нагрузке, разнохарактерные длительные боли в грудной клетке без связи с физической нагрузкой, отеки ног, постоянно повышенное артериальное давление (АД), боли в коленных суставах.

В анамнезе у больной более 15 лет артериальная гипертония и бронхиальная астма; в течение многих лет ожирение; 5 лет назад диагностирован СД 2 типа, инсулин не получает. Последние 3года так же страдае тартрозом коленных суставов. Наблюдается у терапевта, пульмонолога, эндокринолога и ревматолога.

На момент осмотра больная получала следующую плановую терапию:лозартан 100 мг/сут, индапамид ретард 1,5 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут, метформин + глибенкламид (фиксированная комбинация)400/2,5 мгдваждыв сутки, тиотропия бромид ингаляционно18 мкг/сут, нимесулид 100 мг дважды в сутки, ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут.На фоне получаемого лечения АД остается стабильно повышенным и при измерении дома составляет 220–180/110–95 мм рт. ст.

При осмотре состояние удовлетворительное. Наблюдаются умеренные отеки голеней, больше справа, ИМТ составляет 38,2 кг/м2 (ожирение 2 ст.), объем талии 118 см. В легких жесткое дыхание, сухие хрипы при форсированном выдохе, одышки нет, выдох свободный. При аускультации тоны сердца ритмичные, ЧСС 94 удара в мин; акцент 2-го тона и пансистолический шум на аорте. АД на приеме 200/110 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный, значительно увеличен в размерах за счет подкожно-жировой клетчатки. Печень не увеличена. Небольшая отечность правого коленного сустава.

Диагноз резистентной артериальной гипертонии (РАГ) ставится в случае, если при адекватном изменении образа и жизни и лечении тремя гипотензивными препаратами в максимально переносимых дозах, включая диуретик, сохраняется уровень АД в 140/90 мм рт. ст. или выше [1]. Таким образом, у данной пациентки можно предположить наличие РАГ.

Истинным диагноз РАГ считают при оптимальном лечении и отсутствии вторичных причин АГ. Причинами псевдорезистентной АГ являются ошибки врача (недостаточное внимание к факторам риска, погрешности в гипотензивной терапии), низкая приверженность к лечению у пациента (несоблюдение рекомендаций врача по коррекции образа жизни, медикаментозной терапии), а также вторичный характер АГ.

По результатам исследований, распространенность истинной РАГ составляет 5–30% от общего количества случаев АГ и чаще встречается у пациентов старше 60 лет [1, 7, 12, 13]. Исследования показывают, что в 5–10% случаев выявленная «резистентная» АГ имеет вторичную причину, т.е. является вторичной АГ и требует принципиально иных подходов к лечению [1, 3].

Для постановки диагноза РАГ необходимо убедиться в том, что пациент принимает назначенные препараты и проверить соблюдении правил измерения АД. Важно исключить «гипертонию белого халата», используя ведение дневника АД и суточное мониторирование АД. В приводимом случае из практики повышенное АД регистрируется постоянно как при измерении в домашних условиях, так и на приеме у врача.

На приеме пациентке была разъяснена необходимость коррекции образа жизни. Рекомендована диета со строгим ограничением поваренной соли и животных жиров. Даны письменные рекомендации по диете и подсчете калорийности пищи. С учетом артроза коленных суставов рекомендованы ежедневные физические упражнения, лежа или сидя в кресле. Разъяснена необходимость ношения компрессионного трикотажа, объяснена техника надевания компрессионных чулок. 10-летний риск сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE составил более 10% (крайне высокий). Пациентке предложено пройти дополнительные обследования для исключения вторичных причин АГ. Рекомендовано посещение школы для пациентов с артериальной гипертонией.

Проведено обследование. Клинический анализ крови – без отклонений от нормы. Клинический анализ мочи – альбуминурия. В биохимическом анализе крови повышены креатинин – 170 мкмоль/л, расчетная СКФ – 28 мл/мин/1,73м2 – ХБП 4 ст. (ХПН II, консервативная стадия), калий – 5,1 ммоль/л, глюкоза крови – 9,1 ммоль/л, СРБ –5,2 мг/л, общий холестерина – 7,2 ммоль/л, ЛПНП – 4,6 ммоль/л, триглицериды – 2,1 ммоль/л, снижены ЛПВП (1,09 ммоль/л), гиперхолестеринемия и дислипидемия. Билирубин, АСТ, АЛТ и КФК – в норме.

На ЭКГ синусовый ритм,блокада передней левой ветви пучка Гиса, признаки гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и систолической его перегрузки.

При эхокардиографии выявлена гипертрофия ЛЖ (толщина межжелудочковой перегородки – 13 мм, задней стенки ЛЖ – 14 мм), небольшая дилатация левого предсердия, диастолическая дисфункция ЛЖ по 1 типу; митральный и аортальный клапаны уплотнены, митральная регургитация 1–2 ст. Систолическая функция ЛЖ не изменена, фракция выброса 55%.Выявленные изменения характерны для АГ и атеросклеротического поражения клапанов.

При проведении УЗИ почек и надпочечников патологии не выявлено. УЗДГ почечных артерий позволило исключить их стенозирование. УЗДГ вен нижних конечностей установило расширение поверхностных и коммуникантных вен. В связи с храпом в ночное время проведена полисомнография, которая позволила исключить синдром апноэ во сне.

Диагностика ИБС у данной пациентки в амбулаторных условиях не проводилась из-за невозможности осуществления нагрузочного теста (ожирение, боли в суставах) и мультиспектральной компьютерной томографии коронарный артерий (использование йодного контраста при хронической почечной недостаточности может осложниться развитием острой почечной недостаточности, ввиду чего противопоказано). Однако назначенное лечение учитывало крайне высокий риск ИБС у пациентки.

Поставлен диагноз: Гипертоническая болезнь 3 ст., АГ 3 ст. (рефрактерная АГ), риск 4 (очень высокий), гиперхолестеринемия, дислипидемия. Гипертоническая нефропатия, ХБП 4 ст. (ХПН II, консервативная cтадия). Ожирение 2 ст. ХСН 3 ФК. Сахарный диабет типа 2, среднетяжелого течения, субкомпенсация. Хроническая лимфо-венозная недостаточность нижних конечностей. Двухсторонний гонартроз.

В действующих рекомендациях по лечению АГ нет данных по сравнению эффективности различных схем гипотензивной терапии при лечении РАГ. Таким образом, выбор конкретной схемы лечения остается за врачом.

Проведена следующая коррекция получаемого лечения. Эффект гипотензивной терапии может быть ослаблен НПВС. Кроме того, совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с блокаторами рецепторов ангиотензина II (в т.ч. с лозартаном), может привести к ухудшению функции почек, включая возможность острой почечной недостаточности [1, 3]. В связи с вышесказанным нимесулид был отменен.

В связи с выраженным снижением расчетной СКФ прием метформина противопоказан. Рекомендовано продолжить прием глибенкламида. Назначена консультация эндокринолога для коррекции гипогликемической терапии.

Препаратами первого ряда для лечения АГ являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или сартаны, диуретики и блокаторы кальциевых каналов [2, 4–7]. Выбор ИАПФ или сартана остается за врачом, однако необходимо помнить, что при наличии ХСН возможно использование любого ИАПФ и только трех сартанов: валсартана, лозартана или кандесартана. Совместное применение ИАПФ и сартанов не рекомендуется [1, 3]. В отличие от американских, европейские и Российские национальные рекомендации включают бета-адреноблокаторы в список препаратов первого ряда для речения АГ [1,3]. В национальных рекомендациях также указано на отсутствие преимущества тиазидных диуретиков, в частности гидрохлоротиазида, перед индапамидом, рекомендаций по выбору конкретного диуретического препарата нет [1].

Если целевой уровень АД не будет достигнут при использовании вышеуказанных препаратов, рекомендовано использование низкой дозы спиронолактона в качестве четвертого гипотензивногосредства, однако только при условии что уровень калия сыворотки крови не превышает 4,5 ммоль/л, а расчетная СКФ выше 30 мл/мин/1,73м2. В противном случае рекомендуется усиление диуретической терапии [1–11].

В связи с повышением уровня калия плазмы и существенным снижением расчетной СКФ спиронолактон в приводимой ситуации противопоказан. При ХПН прием тиазидных диуретиков или индапамида малоэффективен [1, 3].

Индапамид был заменен на торасемид в дозе 5 мг/сут. В дозе 2,5–5 мг у торасемида преобладает гипотензивный эффект, значительный диуретический эффект проявляется в дозе 10 мг и выше.

В нашем случае, у пациентки с бронхиальной астмой периодически отмечается появлением кашля. В этой ситуации сартаны предпочтительнее ИАПФ. В связи с этим лечение лозартаном решено продолжить.

В связи с жалобами на сердцебиение, учащенный пульс, с учетом бронхиальной астмы и невозможности использования бета-адреноблокаторов, был назначен верапамил ретард в дозе 240 мг/сут (утром).

В случае РАГ и наличии сопутствующей патологии, ограничивающей назначение «традиционных» лекарственных комбинаций, возможно использование комбинаций, которые обычно не применяются. Например, к таковым относится комбинация пульсурежающих антагонистов кальция и дигидропиридинов [7]. У пациентов с бронхиальной астмой для контроля тахикардии также возможно использование иеивабрадина.

При крайне высоком риске сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE обязательно назначение статинов (с поддержанием уровня ЛПНП не выше 2,5 ммоль/л) и ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг/сут. При непереносимости ацетилсалициловой кислоты препарат может быть заменен на клопидогрелв дозе 75 мг/сут. Пациентке был назначен розувастатин в дозе 10 мг/сут.

При повторном осмотре через 2 недели самочувствие пациентки значительно улучшилось. Уменьшились головные боли, сердцебиение, одышка. Прошли отеки ног. АД в домашних условиях на уровне 170–150/90–100 ммрт.ст. Пульс 74–82 в мин. АД на приеме – 160/95 мм рт.ст. Доза верапамила увеличена до 480 мг/сут (по 240 мг утром и вечером). К лечению добавлен рилменидин 1 мг/сут утром.

Рилменидин, будучи селективным агонистом имидазолиновых рецепторов продолговатого мозга, ингибирует симпатическую активность как корковых и периферических центров, что ведет к снижению АД. Препарат не влияет на функцию сердца, не вызывает задержки натрия и воды, не влияет на углеводный и липидный обмен. У пациентов с ХПН легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина более 15 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата.

При контрольном осмотре через 4 недели АД на уровне 150–130/90–80 мм рт. ст. по дневнику контроля АД, пульс 68–78 в 1 мин. Значительно улучшилось самочувствие: сердцебиения и болей в грудной клетке нет, уменьшились одышка и отеки, меньше стали беспокоить головные боли, пациентка стала активнее. В анализах крови снижение креатинина – до 143 мкмоль/л., ЛПНП – 3,0ммоль/л, трансаминазы и КФК не повышены, глюкоза крови – 7,2 ммоль/л.

Было рекомендовано продолжать лечение, которое в конечном итоге приобрело следующий вид: лозартан 100 мг/сут однократно утром, торасемид 5 мг/сут утром, верапамил ретард 240 мг в два приема, амлодипин 10 мг/сут на ночь, рилменидин 1 мг/сут утром, глибенкламид 5 мг/сут, тиотропия бромид 18 мкг ингаляционно, ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут. Доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут.

В перспективе, в случае недостижения целевого АД возможно увеличение дозы лозартана до 150 мг/сут и рилменидина до 1 мг дважды в сутки.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, ВНОК. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии, 2010; 3: 5–26. http://www.scardio.ru.
2. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7). Hypertension. 2003; 42: 1206–1252.
3. The Task Force for the management ofarterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Hypertension. 2013; 31: 1281–1357.
4. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults. Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8), JAMA. 2014; 311 (5): 507–520. doi:10.1001/jama.2013.
5. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. NICE Clinical Guidelines (CG127). August 2011. www.nice.org.uk/guidance/cg127ю
6. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A sсientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008; 51: 1403.
7. Moser M., Setaro F. Resistant or difficult-to-control hypertension. N Engl J Med. 2006; 355: 389–92.
8. Myat A., Qureshi A.C., Williams B. Resistant hypertension. Clinical Review. BMJ. 2012; 345. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e7473 (Published 20 November 2012).
9. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension.Am J Hypertens. 2003; 16: 925–930.
10. Viera A. Resistant Hypertension. J Am Board Fam Med. July–August 2012; 25: 4: 487–495.
11. Vongpatanasin W. Resistant hypertension: a review of diagnosis and management. JAMA. 2014; 311: 2216.

Категория : Статьи
Tags : case report, resistant hypertension, treatment, лечение, резистентная артериальная гипертония, случай из практики

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Белорусские кондитеры запустили импортозамещающий проект по получению масла какао 31/03/2023
  • Вышел трейлер сериала "Сантехники Белого дома" с Вуди Харрельсоном и Линой Хиди 31/03/2023
  • Новый завод по ремонту ракетно-артиллерийского вооружения создадут в Брянске 31/03/2023
  • Замглавы МИД Украины Мельник заявил, что у Киева недостаточно танков для контрнаступления 31/03/2023
  • Аналитики рассказали, как россияне проверяют качество покупаемых в аптеке препаратов 31/03/2023
  • В Новой Москве ребенок отравился бытовой химией в детском саду 31/03/2023
  • Операция "Троянский конь": блиндаж ВСУ уничтожен с помощью FPV-дрона 31/03/2023

Ключевые слова

clinical case терапия урология neurology хирургия pediatrics endocrinology urology diabetes mellitus prevention гинекология реабилитация пробиотики острый коронарный синдром инсульт arterial hypertension педиатрия онкология хроническая сердечная недостаточность treatment cardiology инфаркт миокарда клинический случай артериальная гипертензия children беременность ревматология неврология rheumatology диагностика oncology кардиология pregnancy surgery дети профилактика bemiparin сахарный диабет бемипарин probiotics internal medicine rehabilitation эндокринология diagnostics gynecology
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"