September :: 2014 :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

журнал для врачей

Archive for September 2014

Номер журнала № 8-9-2014

Номер журнала: сентябрь 2014

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров

Tags : gynecology, pediatrics, гинекология, педиатрия

Целесообразность применения препарата «РиоФлора Иммуно Нео» в комплексной терапии часто болеющих детей

Номер журнала: сентябрь 2014

Е.Н. Серебрякова

Кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России

В статье обсуждаются проблемы часто болеющих детей (ЧБД) и мероприятия, способствующие снижению заболеваемости острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в детской популяции. Рассматриваются вопросы эффективности пробиотиков как способа снижения частоты эпизодов ОРЗ у детей и патогенетические механизмы, обеспечивающие иммуномодулирующий эффект под влиянием пробиотиков. Показано, что препарат «РиоФлора Иммуно Нео» может быть использован в комплексной терапии ЧБД.
Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные заболевания, пробиотики, иммунная система, РиоФлора Иммуно Нео.

Сведения об авторе:
Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»

Feasibility of Using the Drug “RioFlora Immuno Neo” in the Treatment of Sickly Children

E.N. Serebryakova

Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology of South Ural State Medicine University, Ministry of Russian Healthcare

The paper discuses sickly children clinics and the ways to decrease ARD morbidity in this population. Paper overviews the effectiveness of probiotics as the drug approaches to decrease ARD episodes and as well mechanisms of immunomodulating action of these drugs. The paper shows that the drug called RioFlora Immuno Neo might be used for complex therapy in sickly children.
Keywords: sickly children, ARD, probiotics, immune system, RioFlora Immuno Neo.

===

В отечественной медицинской литературе термин «часто болеющие дети» появился в 80-х годах XX века. Термином «часто болеющие дети» (ЧБД) обозначали группу диспансерного наблюдения детей, для которых была характерна высокая заболеваемость острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Критериями для включения в группу ЧБД, предложенными в 1986 г. В.Ю.Альбицким и А.А.Барановым, были заболеваемость ОРЗ в возрасте до одного года 4 и более раз, в возрасте 1–3 года – 6 и более раз, в возрасте 4–5 лет 5 и более раз, в возрасте старше 5 лет – 4 и более раз.

Целесообразность выделения данной группы диспансерного наблюдения была обусловлена необходимостью уделять ЧБД более пристальное внимание, так как в группе ЧБД значительно чаще выявлялись хронические заболевания ЛОР-органов, бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания [1]. Следует отметить, что для детей дошкольного возраста в целом характерна относительно высокая по сравнению с другими возрастными группами заболеваемость ОРЗ и, по данным ВОЗ, частота ОРЗ до 8 раз в год для детей дошкольного и младшего школьного возраста, начавших посещать детские учреждения считается среднестатистической [2, 3].

Высокая частота ОРЗ у ЧБД может быть связана как с большим количеством контактов с потенциальными возбудителями ОРЗ, связанных, в частности, с процессами социализации – началом посещения детских дошкольных учреждений, так и с особенностями функционирования иммунной системы, которые в значительной степени связаны с процессами ее развития и созревания. Особенности функционирования иммунной системы у ЧБД, предрасполагающие к более высокой частоте ОРЗ, не эквивалентны термину «иммунодефицитное состояние», не имеют четких клинических и лабораторных критериев [2, 4]. К факторам, увеличивающим частоту ОРЗ у детей, относят отягощенный перинатальный анамнез, раннее искусственное вскармливание, низкий социально-экономический статус семьи, наличие хронических очагов инфекции у членов семьи и лиц, ухаживающих за ребенком, пассивное курение, загрязнение окружающей среды [5]. Тщательный сбор анамнеза и объективный осмотр, оценка физического и нервно-психического развития, дополнительные методы обследования позволяют выявить у детей в группе ЧБД такие заболевания как бронхиальная астма, первичный иммунодефицит, врожденные пороки развития органов дыхания и хронические неспецифические заболевания легких, врожденные пороки сердца, врожденные пороки развития ЛОР-органов, микробно-воспалительные заболевания органов мочевыделительной системы. В таких случаях дети должны наблюдаться в диспансерной группе по основному заболеванию, и исключены из категории ЧБД [2, 5, 6, 7].

При обследовании иммунного статуса у ЧБД с сочетанием рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций нередко выявляют так называемые малые В-клеточные дефекты иммунной системы – селективный дефицит IgA, дефицит субклассов IgG, селективный дефицит специфических антител, транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста [3]. Без подробного анализа, таким образом, одним и тем же термином – ЧБД можно описать как совершенно здоровых детей, высокая частота ОРЗ которых обусловлена социализацией, так и детей с серьезными хроническими заболеваниями. В первом случае ребенок подвергается необоснованным обследованиям и терапевтическому вмешательству, во втором случае ребенок не получает адекватной терапии в связи с отсутствием уточненного диагноза, в чем ряд авторов видят опасность термина ЧБД [2, 3].

Расходы на лечение и уход за детьми с частыми ОРЗ наносят существенный экономический ущерб не только семье ребенка, но и государству, и составляют от 3000 до 5000 руб. на 1 случай ОРЗ [5], что диктует необходимость проведения мероприятий по снижению частоты ОРЗ в детской популяции. Организация медицинской помощи ЧБД складывается из реабилитационных мероприятий, направленных на организацию оптимального режима труда и отдыха, рационального, полноценного, сбалансированного питания, нормализацию психологического климата в семье ЧБД, санитарно-просветительской работы, закаливающих мероприятий. Медикаментозная терапия включает в себя топические и системные антимикробные, противовирусные препараты, а также препараты, обладающие иммуномодулирующим эффектом, вакцинацию против часто встречающихся возбудителей ОРЗ, для которых созданы вакцины [1, 2, 4, 6, 7].

Желудочно-кишечный тракт, как известно, является органом иммунной системы, содержит лимфоидную ткань, и принимает участие в формировании иммунного ответа [5, 8]. Предположение о позитивной роли для организма человека определенных видов бактерий кишечника было высказано русским ученым И.И.Мечниковым более 100 лет назад. Множество проведенных исследований пролили свет и значительно расширили знания о роли кишечной микрофлоры в организме человека на сегодняшний день. В настоящее время рациональное использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью предложено не только для заболеваний желудочно-кишечного тракта, но и для аллергических заболеваний, заболеваний респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, получены данные о влиянии пробиотиков на фармакокинетику лекарственных препаратов, липидный обмен [8–11].

Использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью при заблеваниях респираторного тракта в педиатрии особенно актуально, учитывая высокую заболеваемость ОРЗ среди детей, что послужило поводом для организации крупных клинических испытаний, свидетельствующих об эффективности пробиотиков и их потенциальной способности снижать заболеваемость и длительность ОРЗ у детей.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G.J.Leyer и соавт. (2009) с участием 326 детей 3–5 лет изучалось влияние Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium lactis на заболеваемость респираторными инфекциями. Исследование продолжалось 6 месяцев, показано, что у детей, получавших пребиотики, в сравнении с детьми, получавшими плацебо имело место сокращение длительности лихорадочного периода, кашля, ринореи, снизилась частота использования антибактериальных препаратов и продолжительность дней, пропущенных в детском учреждении по болезни [12].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I.Hojsak и соавт. (2010) c участием 742 госпитализированных детей было показано снижение риска внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей в группе детей, получавших ежедневно Lactobacillus rhamnosus в 100 мл молочнокислого продукта [13].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Sazawal и соавт. (2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей, получавших с молоком Bifidobacterium lactis в течение года, показано снижение заболеваемости дизентерией и респираторными инфекциями нижних дыхательных путей [14].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Rerksuppaphol и соавт. (2012) с участием 80 детей в возрасте 8–13 лет, было показано, что в группе детей, получавших ежедневно в течение 3 мес Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum, риск лихорадки, кашля, насморка, пропусков занятий в школе по болезни был ниже, чем в группе детей, получавших плацебо [15].

Снижение частоты и длительности эпизодов ОРЗ и других острых инфекционных заболеваний связаны со способностью определенных штаммов пробиотиков оказывать влияние на иммунную систему, в частности, стимулировать активацию макрофагов, естественных клеток-киллеров, антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, способствовать синтезу цитокинов и IgA [16, 17].

Учитывая штаммо-специфическое и дозозависимое влияние пробиотических микроорганизмов на иммунную систему [16], эффект пробиотиков зависит от оптимальной комбинации пробиотических штаммов. В частности, препарат «Риофлора Иммуно Нео» содержит в своем составе 9 штаммов пробиотических бактерий — Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilic.

Известно, что бифидобактерии и лактобактерии оказывают иммуномодулирующее влияние на иммунную систему, смещая баланс Th1/Th2 в сторону Th1, способствуя увеличению синтеза интерферона-g [18]. Показано, что Lactobacillus plantarum при пероральном приеме способствуют усилению синтеза IgA как в кишечнике, так и в легких [19]. У штаммов бактерий Lactococcus lactis выявлена способность снижать синтез IgE, увеличивать синтез интерферона-γ и снижать синтез интерлейкина-4. [20]. Streptococcus thermophilic способствует синтезу интерлейкина-12, усиливающего цитотоксическую активность натуральных клеток-киллеров и Т-цитотоксических лимфоцитов [21].

Препарат «РиоФлора Иммуно Нео», таким образом, обеспечивает стимуляцию противовирусного иммунитета, активируя клеточный иммунитет, синтез интерферона-γ и IgA, а вирусы, как известно, являются основными этиологическими агентами ОРЗ у детей [1], стимуляция синтеза IgA обеспечивает защиту от бактерий и снижает вероятность развития ОРЗ бактериальной этиологии [19].

ОРЗ бактериальной этиологии у ЧБД часто являются показанием для назначения системной антибактериальной терапии [1]. Препарат «РиоФлора Баланс Нео» – форма, содержащая 8 специально подобранных штаммов, которые способствуют снижению риска развития антибиотик-ассоциированной диареи и восстановлению кишечного микробиоценоза, устраняя неприятные симптомы и улучшая полостное пищеварение [22].

Применение препарата «РиоФлора Иммуно Нео» в комплексной терапии ЧБД является, таким образом, обоснованным, учитывая возможности данного препарата оказывать иммуномодулирующий эффект, и, тем самым, снижать частоту и длительность эпизодов ОРЗ у ЧБД, а также восстанавливать нормальный микробиоценоз кишечника в случае необходимости проведения системной антибактериальной терапии.

Литература

1. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2005; 1: 66–73.
2. Делягин В.М. Часто болеющие дети (что такое хорошо и что такое плохо?). Медицинский совет. 2012; 7: 92–97.
3. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Щербина А.Ю., Продеус А.П., Румянцев А.Г. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле? Трудный пациент. 2007; 5: 2: 25–27.
4. Торшхоева Р.М., Ботвиньева В.В., Тагизаде Т.Г., Намазова Л.С., Таранушенко Т.Е. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций. Практическая фармакология. 2006; 1: 13–17.
5. Иванова Н.А. Часто болеющие дети: нужны ли иммуномодуляторы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006; 4: 18–21.
6. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Часто болеющие дети и современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. Трудный пациент. 2006; 4: 9: 1: 29–32.
7. Заплатников А.Л., Коровина Н.А. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы. Вопросы практической педиатрии. 2008; 3: 5: 103–109.
8. Ahanchian H., Jones C.M., Chen Y.S., Sly P.D. Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them? BMC Pediatr. 2012 Sep 13; 12: 147.
9. Caramia G. Probiotics: from Metchnikoff to the current preventive and therapeutic possibilities. Pediatr Med Chir. 2004 Jan-Feb; 26 (1): 19–33.
10. Tuohy K.M., Fava F., Viola R. The way to a man’s heart is through his gut microbiota – dietary pro- and prebiotics for the management of cardiovascular risk. Proc Nutr Soc. 2014; Feb 4: 1–14.
11. Matuskova Z., Anzenbacherova E., Vecera R., Tlaskalova-Hogenova H., Kolar M., Anzenbacher P. Administration of a Probiotic Can Change Drug Pharmacokinetics: Effect of E. coli Nissle 1917 on Amidarone Absorption in Rats.PLoS One. 2014 Feb 5; 9 (2): e87150.
12. Leyer G.J., Li S., Mubasher M.E., Reifer C., Ouwehand A.C. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 2009 Aug; 124 (2): e172-9. doi: 10.1542/peds.2008-2666. Epub 2009 Jul 27.
13. Hojsak I., Abdović S., Szajewska H., Milosević M., Krznarić Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5): e1171–7. doi: 10.1542/peds.2009-2568.
14. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G., Sarkar A., Dhingra P., Dutta A., Verma P., Menon V.P., Black R.E. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010 Aug 13; 5 (8): e12164.
15. Rerksuppaphol S., Rerksuppaphol L. Randomized controlled trial of probiotics to reduce common cold in schoolchildren. Pediatr Int. 2012 Oct; 54 (5): 682–7.
16. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014; 54 (7): 938–56.
17. Forsythe P. Probiotics and lung immune responses. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jan; 11 Suppl 1: S33–7.
18. Li C.Y., Lin H.C., Lai C.H., Lu J.J., Wu S.F., Fang S.H. Immunomodulatory effects of lactobacillus and Bifidobacterium on both murine and human mitogen-activated T cells. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 156 (2): 128–36.
19. Kikuchi Y., Kunitoh-Asari A., Hayakawa K., Imai S., Kasuya K., Abe K., Adachi Y., Fukudome S., Takahashi Y., Hachimura S. Oral Administration of Lactobacillus plantarum Strain AYA Enhances IgA Secretion and Provides Survival Protection against Influenza Virus Infection in Mice. PLoS One. 2014 Jan 22; 9 (1): e86416.
20. Mei H.C., Liu Y.W., Chiang Y.C., Chao S.H., Mei N.W., Liu Y.W., Tsai Y.C. Immunomodulatory Activity of Lactococcus lactis A17 from Taiwan Fermented Cabbage in OVA-Sensitized BALB/c Mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 287803.
21. Lactobacillus rhamnosus GG and Streptococcus thermophiles induce suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) gene expression directly and indirectly via interleukin-10 in human primary macrophages. Clin Exp Immunol. 2011 Jul; 165 (1): 94–103.
22. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 11: 2–3: 22–29.

Категория : Статьи

Tags : ARD, immune system, probiotics, RioFlora Immuno Neo, sickly children, иммунная система, острые респираторные заболевания, пробиотики, РиоФлора Иммуно Нео, часто болеющие дети

Современный подход к ферментотерапии

Номер журнала: сентябрь 2014

И.Н. Холодова, Л.И. Ильенко, Г.А. Семашина

РНИМУ им.Н.И.Пирогова, Москва

Статья посвящена современным подходам к использованию препаратов – ферментов поджелудочной железы в педиатрической практике, в частности, при экзокринной панкреатической недостаточности и муковисцидозе. Рассматриваются вопросы дозирования ферментных препаратов, причины неэффективности и ограничения к применению.
Ключевые слова: поджелудочная железа, экзокринная гипофункция, ферментные препараты, муковисцидоз, дети.

Сведения об авторе:
Холодова Ирина Николаевна – д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

Current Approach to Pancreatic Enzymes Use

I.N. Kholodova, L.I. Il’enko, G.A. Semashina

N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Paper is dedicated to current approaches to usage of pancreatic enzymes’ preparations in pediatrics, in particular, for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency and mucoviscidosis. Issues on dosage, ineffectiveness and limitations for use have been discussed.
Keywords: pancreas, exocrine hypofunction, enzyme preparations, mucoviscidosis, children.

===

Анализ результатов анкетирования об информированности медицинских и фармацевтических работников в отношении препаратов, содержащих панкреатин, показал, что:

– 61% фармацевтических работников затруднились ответить на вопрос об области применения исследуемой группы препаратов, не смогли охарактеризовать препараты с различным содержанием липазы и указать критерии их выбора;
– около 7% гастроэнтерологов и 2% терапевтов предполагают наличие препаратов панкреатина в виде суспензии, что не соответствует действительности;
– 13% врачей-терапевтов считают, что препаратам панкреатина присущ гиполипидемический эффект;
– 8% врачей-терапевтов считают, что препаратам панкреатина присущ дезинтоксикационный эффект [1].

С другой стороны, в настоящее время отмечается увеличение случаев первичного и вторичного поражения поджелудочной железы, когда требуется назначение препаратов, содержащих панкреатин, для улучшения пищеварения и поддержания функции данного органа. Так, по данным И.Е.Маева с соавт. [2], у взрослых за 10 лет рост числа больных хроническим панкреатитом отмечен в 3 раза, а у подростков – в 4 раза. При этом у детей в 86% случаев хронический панкреатит – вторичный, т.е. развивается на фоне другой патологии [3]. Все вышесказанное предъявляет особые требования к врачам: необходимы знания основных причин поражения поджелудочной железы, подходов к назначению ферментотерапии, а также свойства, состав и преимущества современных ферментных препаратов.

По происхождению поражение поджелудочной железы может быть первичным (врожденным) и вторичным (приобретенным) [4]. Первичная (врожденная) экзокринная панкреатическая недостаточность (ЭПН) формируется во внутриутробном периоде и обусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и генетическими дефектами. Вторичная (приобретенная) ЭПН связана с заболеваниями, развивающимися в постнатальном периоде.

По механизму развития: абсолютная и относительная [4]. Абсолютная ЭПН обусловлена недостаточным поступлением панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в связи со снижением их продукции секреторными клетками ПЖ или/и нарушением оттока панкреатического секрета по протокам (например, при муковисцидозе, гипоплазии поджелудочной железы, синдроме Швахмана–Даймонда и др.). Относительная ЭПН обусловлена отсутствием условий для адекватной работы ферментов (собственных или введенных извне) в ДПК, например при язвенной болезни, холепатиях, гастродуоденитах, болезни кишечника, нарушение моторики ЖКТ и др. Абсолютная ЭПН может сочетаться с относительной, что часто является причиной неэффективности проводимой ферментотерапии (например, при муковисцидозе недостаток поступления ферментов в ДПК может сочетаться с низкими значениями рН в кишке, гиперацидностью, дефицитом желчных кислот).

Основными функциями поджелудочной железы являются: эндокринная – продукция инсулина и глюкогона, регулирующих углеводный обмен; экзокринная – образование и депонирование ферментов для переваривания жиров, белков и углеводов – главным образом, трипсина и химотрипсина, панкреатической липазы и амилазы. Основной панкреатический секрет содержит и ионы бикарбоната, участвующие в нейтрализации кислого желудочного химуса. Ферменты обеспечивают расщепление пищевых субстратов, продукты которых всасываются и обеспечивают энергетические и пластические потребности организма.

Соответственно, при поражении поджелудочной железы происходит нарушение пищеварения, которое клинически проявляется как:

диарея со стеатореей (жирный стул, который плохо смывается с горшка);
полифекалия;
метеоризм;
боли в животе (часто основной симптом, который не купируется ни анальгетиками, ни спазмолитиками);
тошнота, рецидивирующая рвота;
снижение аппетита, похудание;
общая слабость, снижение физической активности;
отставание в росте (при тяжелых формах).

Кроме клинических симптомов, для уточнения функции поджелудочной железы используются копрологический анализ фекалий (выявляются креаторея и стеаторея 1 типа за счет нейтрального жира при абсолютной недостаточности и незначительная стеаторея при относительной недостаточности); липидограмма кала (увеличение экскреции триглицеридов); тест с фекальной эластазой – 1 (при абсолютной недостаточности – снижение ее активности менее 200 мг/г; при относительной недостаточности, как правило, ее значение не меняется или меняется незначительно); прямые тесты внешнесекреторной функции (исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом); исследование изоферментов амилазы, трипсина, липазы сыворотки крови; РАВА или ПАБК-тест (пептидный или бентираминовый тест) – после нагрузки параминобензойной кислотой исследуют мочу.

При наличии клинических и лабораторно-инструментальных признаков экзокринной недостаточности поджелудочной железы показано назначение ферментных препаратов. Основными требованиями, предъявляемыми к современным препаратам [4–6]:

наличие в своем составе липазы, расщепляющей липиды, обеспечивающие тепловой баланс организма;
наличие достаточного количества ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости 12-перстной кишки;
равномерное и быстрое перемешивание с пищей, одновременный пассаж через привратник в 12-ти перстную кишку;
отсутствие компонентов желчи;
отсутствие токсичных веществ и побочных реакций;
хорошая переносимость;
оптимум действия при рН 5–7,5;
устойчивость к действию НСl, пепсинов, протеаз;
доступность по цене.

Коррекцию ферментативной недостаточности осуществляют, в основном, препаратами на основе панкреатина. Они представляют собой заместительные препараты, производимые на основе свиного панкреатина. Свиной панкреатин содержит панкреатическую липазу и колипазу, которые по ферментативным свойствам очень близки человеческим белкам. Этот свиной панкреатин отличается особенно высокой липолитической активностью. Из известных свойств ферментов (нестабильность в кислой среде) следует особая проблема защиты препаратов панкреатина от действия кислот. Галеновый препарат должен быть настолько устойчивым, чтобы ферменты могли пройти через желудок, в т.ч. через химус, без потери активности [6].

После поступления химуса вместе с защищенными от действия кислот препаратами в двенадцатиперстную кишку решающее значение имеет наиболее быстрый распад для обеспечения быстрого высвобождения липазы и, следовательно, ее эффективности.

В любом лечении важным является правильный подбор дозы препарата. В случае коррекции функции поджелудочной железы необходимо подобрать такую дозу, чтобы препарат оказал максимальное терапевтическое воздействие, ликвидировал все патологические симптомы, но не блокировал собственную функцию органа и при окончании курса лечения не отмечался «синдром отмены». Накопленный опыт по применению ферментных препаратов у детей различного возраста позволил определить дозы препаратов на основе панкреатина, причем расчет дозы осуществляется по содержанию липазы, как наиболее важному ферменту, участвующему в переваривании липидов. На последнем Конгрессе детских гастроэнтерологов (2014 г.) ведущими специалистами в этой области были разработаны и утверждены дозы ферментных препаратов для детей различного возраста, которые рекомендовано использовать при лечении симптомов экзокринной недостаточности поджелудочной железы [4].

Коррекция вторичной / относительной экзокринной недостаточности

Коррекцию этого варианта ЭПН следует начинать с лечения основного заболевания. Суточная доза разделяется на 3–4 основных приема пищи, а во время приема легкого «перекуса» принимают половину индивидуальной дозы.

Коррекция дозы. При отсутствии эффекта (наличие жира в стуле, нейтрального жира в копрограмме) в течение 4–5 дней необходимо оценить правильность основного диагноза и, если сомнений в правильности диагноза нет, повысить дозу препарата.

Терапия основного заболевания является обязательным условием эффективного лечения, определяется характером патологического процесса и продолжается от 2–4 недель до нескольких месяцев.

При лечении детей, больных муковисцидозом, используются более высокие дозы ферментов в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по заместительной терапии панкреатическими ферментами при муковисцидозе. Опыт Российского центра муковисцидоза позволил предложить модифицированную таблицу по назначению панкреатических ферментов больным муковисцидозом [7].

Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции ПЖ, должна проводиться современными высокоактивными препаратами панкреатических ферментов [4]. Наибольшей активностью обладают минимикросферические и минитаблетированные формы ферментных препаратов с рНчувствительной (кислотоустойчивой) оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов, вовторых, маленьким размером микрочастиц панкреатина, обеспечивающим равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение вместе с химусом в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рНчувствительная (кислотоустойчивая) оболочка микрочастиц панкреатина защищает ферменты от разрушения в желудке и высвобождает их в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, минимикросферы и минитаблетки помещены в капсулы, которые защищают активное вещество (панкреатин) от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе (где, так же как и в ДПК, щелочная pH среда), и облегчают прием препарата.

Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а минимикросферы и минитаблетки высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В ДПК при значениях рН около 5,5 рНчувствительная оболочка растворяется, и высокоактивные ферменты начинают свое действие.

Заместительная терапия препаратами панкреатических ферментов должна сопровождаться терапией основного заболевания, особенно, при относительной ЭПН.

В педиатрической практике не рекомендуется применять комбинированные препараты панкреатических ферментов, содержащие желчные кислоты и гемицеллюлазу, поскольку последние могут усиливать моторику кишечника, уменьшая возможность адекватного смешивания ферментов с химусом. При нарушении оттока панкреатического секрета (дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу, панкреатит) целесообразно применение спазмолитических препаратов.

Противопоказания к назначению препаратов панкреатических ферментов [4]:

острый панкреатит (в первые 7–10 суток);
обострение хронического панкреатита (в первые 3–5 суток);
аллергические реакции на свинину или говядину в анамнезе.

Способ приема препаратов: с 4–5 лет дети могут глотать таблетки и капсулы. Капсулы следует принимать в начале или во время каждого приема пищи (в т.ч. «перекуса»), проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, запивая достаточным количеством жидкости. У детей раннего возраста (до 4–5 лет) следует вскрыть капсулу и необходимое количество минитаблеток или микросфер смешать с грудным молоком или пищей ребенка.

Продолжительность применения высокоактивных препаратов панкреатических ферментов определяется индивидуально на основании характера заболевания. Побочных эффектов в связи с длительным применением препаратов не описано. Если ферментные препараты назначены пациенту с абсолютной недостаточностью поджелудочной железы (например, муковисцидоз), то пожизненно. Если речь идет об относительной панкреатической недостаточности, то обычно курс составляет от 2 нед до 1 мес [9]. О возможности прекращения терапии судят по симптомам: устойчивая нормализация стула, восстановление аппетита, набор массы тела, восстановление параметров копрологического исследования.

Синдрома отмены после прекращения лечения ферментными препаратами не возникает, поскольку поджелудочная железа обладает большим потенциалом [9]. Она синтезирует в сутки от 300 000 до 600 000 ЕД липазы, а при относительной панкреатической недостаточности назначается всего 1/10–1/20 этого количества. В поджелудочной железе есть большой запас ферментов. Синдром отмены возникает только в случае, когда проводится заместительная терапия (например, при муковисцидозе), и необоснованно она отменяется.

Причины неэффективности терапии ферментными препаратами [10]:

– неточная диагностика заболеваний, неадекватность терапии;
– несоблюдение назначенной схемы лечения: снижение кратности приема или прием фермента в неправильное время;
– наличие гиперхлоргидрии, воспалительных изменений желудка и ДПК приводит к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы с их частичной инактивацией и требует назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов;
– наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.);
– Расстройства моторики кишечника требуют дополнительной коррекции дискинетических нарушений и применения про или нормокинетиков.

Современным препаратом, удовлетворяющим всем требованиям, предъявляемым сегодня к ферментным препаратам, с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности является ПангролR, произведенный по инновационной запатентованной технологии.

Препарат представляет собой капсулы с кислотоустойчивой оболочкой. Отличие данного препарата от других капсулированных форм, содержащих микронизированные частицы панкреатина, состоит в том, что внутрь капсулы помещены минитаблетки одинакового размера с дозировкой ~ 500 ЕД по липазе, обеспечивающие удобство подбора дозы для самых маленьких пациентов. В то время как минимикросферы имеют различный размер и дозировки микрочастиц. Инновационная технология «Eurand MinitabsR Technology» заключается в следующем:

1. Используется многократное прессование субстанции, сверхточная лазерная резка плотных частиц размером 2×2 мм, которые названы минитаблетками. В каждой капсуле содержится стандартизированное количество минитаблеток. 1 минитаблетка ~ 500 ЕД липазы.
2. Применение полимеров типа Eudragit (инновационное галеновое решение) дает возможность получить минитаблетки с функциональной мембраной и энтеросолюбильным покрытием. Функциональная мембрана обеспечивает модифицированное высвобождение липазы (пролонгированное).

Контролируемое высвобождение липазы и оптимальная активация ферментов обеспечивают пролонгированное действие: высвобождение липазы через 3,75 часа после растворения кислотоустойчивой оболочки сохраняется на уровне 73% (11).

На фоне терапии капсулированным препаратом, содержащим минитаблетки, в работах P.G.Lankisch c соавт. [12] убедительно показано достоверное уменьшение стеатореи и полифекалии у больных с тяжелой формой недостаточности поджелудочной железы уже на 5 сутки от начала лечения.

Таким образом, в связи с наличием высокоактивных ферментных препаратов поджелудочной железы с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности у врачей появилась реальная возможность помочь больным в ликвидации симптомов экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Литература

1. Гришин А.В., Ливзан М.А., Предейн Н.А. Алгоритм консультирования при выборе препаратов, содержащих панкреатин. Ремедиум. 2011; 1: 57–58.
2. Маев И.Е., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые вопросы эпидемиологии хронического панкреатита. Материалы 3 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, Красноярск, 2003; 9–52.
3. Римарчук Г.В. Лечение хронического панкреатита у детей. Гастроньюслайн, 2008; 2: 34–42.
4. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф., Рычкова С.В. и др. Применение высокоактивных форм панкреатина в педиатрической практике (проект протокола).Материалы 21 Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. М.: 2014; 249–254.
5. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 34–35.
6. R.Bohm, J. Kobowicz, W.Muller. Lipase-Freistzung aus Pankreatin-Praparaten. Therapiewoche. 1995; 33: 3–5.
7. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. Издание четвертое (первое – 2001 г.) переработанное и дополненное / Под редакцией Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: 2011; 124.
8. Бельмер С.В, Гасилина Т.В. Болезни поджелудочной железы у детей. Первичная и вторичная экзокринная панкреатическая недостаточность. Лечащий врач. 2010; 6: 6-10.
9. Хавкин А.И. Нарушение пищеварения у детей: когда и как давать ферменты? Участковый педиатр. 2014; 2: 18–19.
10. Захарова И.Н., Коровина, Н.А., Пыков М.И. и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: что делать? Как лечить? Учебное пособие для врачей. М.: 2012: 78.
11. Bohm R. Therapiewoche 33 (1995).
12. Lankisch P.G et al. Dtsch Med Wochenschr. 1988; 113 (1).

Категория : Статьи

Tags : children, enzyme preparations, exocrine hypofunction, mucoviscidosis, pancreas, дети, муковисцидоз, поджелудочная железа, ферментные препараты, экзокринная гипофункция

Предикторы летального исхода у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности

Номер журнала: сентябрь 2014

Е.Н. Серебрякова, П.И. Миночкин, Д.К. Волосников

Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) является одной из самых актуальных проблем в неонатологии. Цель настоящего исследования – определить прогностические критерии летального исхода у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности. В исследование включено 453 новорожденных с СПОН, летальность в группе обследованных новорожденных составила 17,9%. В качестве прогностических критериев летального исхода изучены оценка по шкале NEOMOD, количество нормобластов в периферической крови, показатель распределения эритроцитов по объему (RDW), доставка кислорода, ударный индекс, длительность интервала QT. Исследование показало, что данные критерии в совокупности позволяют прогнозировать наступление летального исхода и осуществлять оптимизацию терапии СПОН у новорожденных.
Ключевые слова: новорожденные, полиорганная недостаточность, прогностические критерии летального исхода, шкала NEOMOD, доставка кислорода, нормобласты в периферической крови, показатель распределения эритроцитов по объему.

Сведения об авторах:
Серебрякова Е.Н. – к.м.н., ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Челябинск
Миночкин П.И. – к.м.н., доцент, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Челябинск
Волосников Д.К. – д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Челябинск

Predictors of Lethal Outcome in Newborns with Multiple Organ Dysfunction Syndrome

E.N. Serebryakova, P.I. Minochkin, D.K. Volosnikov

South Ural State Medicine University, Chelyabinsk

Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) is one of the most topical problems in neonatology. The aim of presented study was to assess prognosis criteria of lethal outcome in newborns with MODS. It included 453 newborns with MODS, mortality due to MODS reached 17,9%. As prognosis criteria of lethal outcome were assessed NEOMOD scale, normoblasts level in peripheral blood, red cell distribution width (RDW), oxygenation, heart volume index, QT interval duration. Study results showed that all these criteria together might have been used as predictors of lethal outcome, as well as for control of MODS therapy effectiveness.
Keywords: newborns, MODS, prognosis criteria of lethal outcome, NEOMOD scale, oxygenation, normoblasts in peripheral blood, RDW.

===

Введение

Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от СПОН среди детей имеют место у новорожденных [1, 4]. Оценка тяжести СПОН с использованием специально разработанных шкал широко применяется при изучении проблемы СПОН [4, 7]. Шкалы оценки тяжести СПОН не позволяют рассчитать вероятность летального исхода с высокой чувствительностью и специфичностью у конкретного пациента, по этой причине многими исследователями предпринимаются попытки использовать различные физиологические и биохимические параметры в качестве маркеров, которые наряду с оценкой по шкале могли бы уточнить прогноз и выбрать оптимальные в каждом конкретном случае методы терапии СПОН [4, 6]. Разработка эффективных методов оценки и мониторинга метаболических изменений у пациентов с СПОН позволит индивидуализировать терапию, и, тем самым, повысить эффективность терапевтических стратегий [8].

Цель настоящего исследования — определить предикторы летального исхода у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности.

Материал и методы

В исследование включено 453 новорожденных с СПОН, поступивших в раннем неонатальном периоде в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРиИТ) Челябинской детской областной клинической больницы с января 2009 года по май 2011 года. Критерии включения: недостаточность двух и более систем органов на момент поступления в ОРиИТ. Критерии исключения: хромосомные аномалии, пребывание новорожденного в ЧОДКБ менее 48 ч. Летальность среди обследованных новорожденных с СПОН составила 17,9%, летальный исход имел место у 81 новорожденного. В качестве предикторов летального исхода изучены количество нормобластов в периферической крови, показатель распределения эритроцитов по объему, доставка кислорода, ударный индекс, длительность интервала QT по данным суточного холтеровского мониторирования ЭКГ. Ежедневно все включенные в исследование новорожденные оценивались по шкале NEOMOD [5].

Подсчет нормобластов (НБ) осуществлен в мазке периферической крови, окрашенном по Романовскому-Гимза, количество НБ выражали по отношению к 100 лейкоцитам. Подсчет НБ проведен у 453 обследованных новорожденных (372 выживших, 81 умершего новорожденного). Определение показателя распределения эритроцитов по объему (RDW, red cell distribution width) определено на гематологическом анализаторе «Аbacus DIATRON» (Австрия) у 219 новорожденных (178 выживших, 41 умершего новорожденного). Учитывая, что параметры системы эритрона изменяются в течение неонатального периода, прогностическая ценность изучаемых параметров указана на момент исследования (сутки жизни).

Доставку кислорода (DO2) рассчитывали по формуле:

DO2=УО×ЧСС×СаО2/ППТ [3], где

DO2– доставка кислорода, мл/мин/м2; УО – ударный объем, мл, определен с использованием эхокардиографического исследования, которое проводили на аппарате «Aloka 500» (Япония); ЧСС – частота сердечных сокращений в минуту; СаО2 — содержание кислорода в 1 мл артериальной крови, мл; ППТ – площадь поверхности тела, м2. СаО2 рассчитывали по формуле:

СаО2= 1,36×Hb×SaO₂+0,003×PaO₂ [3], где

СаО2 — содержание кислорода в 1 мл артериальной крови, мл; 1,36 – коэффициент Хюфнера; Hb – количество гемоглобина, г/мл; SaO2 – насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом, %; 0,003 – коэффициент Бунзена; PaO2 — парциальное давление кислорода в артериальной крови, мм рт. ст. VO2 рассчитано по формуле:

VO2=УО×ЧСС×(СаО2-СvО₂)/ППТ [3], где

VO2 – потребление кислорода, мл/мин/м²; УО – ударный объем, мл; ЧСС – частота сердечных сокращений в минуту; СаО2 – содержание кислорода в 1 мл артериальной крови, мл; СvО2 – содержание кислорода в 1 мл венозной крови, мл, рассчитывалось по формуле, аналогичной расчету СаО2:

СvО2=1,36×Hb×SвO2+0,003×PвO2_,, [3], где

SвO2 — насыщение гемоглобина венозной крови кислородом, %; PвO2 — напряжение кислорода в венозной крови, мм рт. ст. Определение уровня лактата, количества гемоглобина, SaO2_,PaO2_,SвO2, PвO2, проводилось на гемоксиметре «ABL 800 Flex Radiometer Copenhagen» (Дания). Ударный индекс рассчитывали делением ударного объема (УО) на площадь поверхности тела (ППТ). Параметры гемодинамики и доставка кислорода определены у 119 новорожденных (87 выживших новорожденных, 32 умерших новорожденных). Холтеровское суточное мониторирование сердечного ритма проведено в раннем неонатальном периоде 97 включенным в исследование новорожденным (74 выжившим новорожденным, 23 умершим новорожденным) с иcпользованием аппаратно-программного диагностического комплекса «КардиоР» (Россия).

Для оценки информативности и клинической значимости предикторов летального исхода проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis), позволяющий оценить качество диагностического теста и отображающий соотношение между чувствительностью диагностического теста (доли истинно положительных результатов от числа лиц с заданным исходом) и долей ложно-положительных результатов от числа лиц с отсутствием заданного исхода. Специфичностью диагностического теста считают долю истинно отрицательных результатов теста от числа лиц с отсутствием заданного исхода. ROC-анализ используется для поиска количественного значения диагностического теста с наиболее оптимальным соотношением чувствительности и специфичности. Количественную интерпретацию ROC-анализа оценивает показатель AUC (area under curve, численное значение клинической значимости диагностического теста). По экспертной шкале для значений AUC показатель в пределах 0,5–0,6 свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в пределах 0,6–0,7 – о среднем качестве диагностического теста, в пределах 0,7–0,8 – о хорошем качестве диагностического теста, в пределах 0,8–0,9 – очень хорошем, 0,9–1,0 – отличном качестве диагностического теста, то есть, чем выше показатель AUC, тем выше качество диагностического теста [2]. Для проведения ROC-анализа было использовано программное обеспечение «MedCalc» (MedCalc Software, Бельгия).

Обсуждение результатов

Среди включенных в исследование новорожденных мальчиков было 269 (59,4%), девочек 184 (40,6%). Недоношенными были 297 (65,6%) новорожденных. Среди умерших недоношенных новорожденных было 62 (76,5%), среди выживших – 235 (63,2%), р=0,03 (двухсторонний тест Фишера). Среди умерших новорожденных экстремально низкая масса тела при рождении имела место чаще (11,1%), чем среди выживших новорожденных (4,3%), р=0,03 (двухсторонний тест Фишера).

Асфиксия, как этиологический фактор СПОН имела место у 281 (62%) новорожденных, респираторный дистресс-синдром как этиологический фактор СПОН имел место у 387 (85,4%) новорожденных, неонатальный сепсис в качестве этиологического фактора СПОН был установлен у 126 (26,8%) из обследованных новорожденных. Медиана возраста, в котором наступил летальный исход в группе умерших новорожденных равна 17 (10–31) сут, т. е. у половины новорожденных смертельный исход наступил между 10 и 31 сутками жизни. В структуре патологоанатомического диагноза в качестве первоначальной причины смерти наиболее часто был указан респираторный дистресс-синдром – 31 (38%) случаев.

Изучение клинической значимости оценки по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде в качестве прогностического критерия летального исхода у новорожденных с СПОН показало, что оптимальным в отношении прогнозирования риска летального исхода у новорожденных с СПОН является значение шкалы NEOMOD 5 и более баллов (чувствительность – 93,8%, специфичность – 46,7%, показатель AUC – 0,739), то есть шкала NEOMOD обладает в отношении предсказания летального исхода у новорожденных с СПОН высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, то есть переоценивает вероятность летального исхода, что согласуется с данными других авторов [4, 6].

Данные о диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической специфичности (ДС), клинической значимости (AUC) прогностических критериев летальных исходов у новорожденных с СПОН представлены в таблице. Как показано в таблице, определение количества нормобластов (НБ) на 3-и сутки жизни, показателя разброса эритроцитов по объему (RDW) на 7-е сутки жизни, определение ударного индекса показало среднее качество диагностического теста. Хорошее качество диагностического теста в отношении прогнозирования летальных исходов имело при определении показателя RDW на 3-и, 11-е сутки жизни, количества НБ – на 7-е, 11-е сутки жизни. Очень хорошее качество диагностического теста имело место при определении RDW на 15-е сутки жизни, количества НБ на 20-е сутки жизни. Отличное качество диагностического теста имело место при определении количества НБ 28-е сутки жизни, определении интервала QT в раннем неонатальном периоде с использованием холтеровского суточного мониторирования ЭКГ.

Следует отметить, что в настоящее время общепринятые протоколы лечения СПОН у новорожденных отсутствуют, принятие решения об отлучении новорожденного от искусственной вентиляции легких (ИВЛ), отмене инотропной поддержки, начале энтерального питания и скорости его расширения принимается интуитивно, что снижает эффективность данного решения. В частности, в нашем исследовании у 33 новорожденных с летальным исходом имел место период, когда тяжесть СПОН снижалась, средняя длительность такого периода составила 9 (5–15) суток, cредняя минимальная оценка по шкале NEOMOD за период составила 2 (1–3) балла, после чего тяжесть СПОН вновь нарастала и наступал летальный исход. В этот период снижения тяжести СПОН новорожденным отменяли инотропную поддержку, экстубировали, увеличивали скорость энтерального питания. Так как нарастание тяжести СПОН у умерших новорожденных после некоторой стабилизации состояния имело место после отлучения новорожденных от ИВЛ, отмены инотропной поддержки, расширения энтерального питания, данный факт может свидетельствовать о неполном восстановлении системы дыхания, кровообращения, желудочно-кишечного тракта и несвоевременно проведенном отлучении от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, расширении энтерального питания.

Заключение

Определение в динамике количества нормобластов в периферической крови, показателя разброса эритроцитов по объему, доставки кислорода, ударного индекса, интервала QT позволяют прогнозировать вероятность летального исхода у новорожденных с СПОН. Увеличить точность прогноза летального исхода возможно при одновременном использовании данных параметров и оценки по шкалы NEOMOD. Новорожденные с СПОН и высокой вероятностью летального исхода нуждаются в особом внимании. Такие мероприятия, как ранняя экстубация, снятие с инотропной поддержки, увеличение объема энтерального питания у новорожденных рекомендуется проводить с учетом определения риска летального исхода. У новорожденных с высокой вероятностью летального исхода мероприятия по отлучению от искусственной вентиляции легких, снятие с инотропной поддержки, быстрое увеличение объема энтерального питания могут привести к прогрессированию СПОН и наступлении летального исхода. Снижение риска летального исхода в динамике, которое можно оценить на основании определения изученных параметров может быть обоснованием для мероприятий по отлучению от искусственной вентиляции легких, снятию с инотропной поддержки, увеличению скорости расширения энтерального питания.

Литература

1. Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Пшениснов К.В., Паршин Е.В. Особенности течения синдрома полиорганной недостаточности у доношенных и недоношенных новорожденных. Вопр. практ. Педиатрии. 2009; 4 (1): 14–16.
2. Власов, В.В. Эффективность диагностических исследований. М.: Медицина, 1988; 253.
3. Камкин А., Каменский А. Фундаментальная и клиническая физиология: Учебник для студ. высш. учеб. Заведений. М.: Издательский центр «Академия», 2004; 807.
4. Bestati N, Leteurtre S, Duhamel A, et al. Differences in organ dysfunctions between neonates and older children: a prospective, observational, multicenter study. Crit Care. 2010; 14 (6): R202.
5. Janota J., Simak J., Stranak Z. at al. Critically ill newborns with multiple organ dysfunction: assessment by NEOMOD score in a tertiary NICU. Ir J Med Sci. 2008 Mar; 177 (1): 11–17.
6. Mongardon N., Dyson A., Singer M. Is MOF an outcome parameter or a transient, adaptive state in critical illness? Curr Opin Crit Care. 2009. 15 (5): 431–436.
7. Vincent J.L. Organ dysfunction in patients with severe sepsis. Surg Infect (Larchmt). 2006; Suppl. 2 (7): 69–72.
8. Vincent, J.L. Metabolic support in sepsis and multiple organ failure: more questions than answers. Crit Care Med. 2007; Supp l. 35 (9): 436–440.

Категория : Статьи

Tags : MODS, NEOMOD scale, newborns, normoblasts in peripheral blood, oxygenation, prognosis criteria of lethal outcome, RDW, доставка кислорода, новорожденные, нормобласты в периферической крови, показатель распределения эритроцитов по объему, полиорганная недостаточность, прогностические критерии летального исхода, шкала NEOMOD

Магнерот в комплексной терапии угрожающего прерывания беременности в первом триместре

Номер журнала: сентябрь 2014

В.А. Лебедев, И.В. Игнатко, В.М. Пашков

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии, Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

В статье обсуждаются роль ионов магния и перспективы использования препаратов магния (Магнерот) в комплексном лечении различных видов патологии ранних сроков беременности, в том числе угрожающего прерывания беременности в первом триместре.
Ключевые слова: беременность, первый триместр, угрожающее прерывание беременности, магний.

Сведения об авторе:
Владимир Александрович Лебедев, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Magnerot in Complex Therapy of Threatened Abortion during the First Trimester of Pregnancy

V.A. Lebedev, I.V. Ignatko, V.M. Pashkov

Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

The article discusses the role of magnesium ions and perspectives of magnesium preparations (Magnerot) usage in the complex treatment of various types of early pregnancy pathologies, including threatened abortion during the first trimester.
Keywords: pregnancy, first trimester, threatened abortion, magnesium.

===

В последние годы сфера научных интересов в перинатальной охране плода сместилась к ранним срокам беременности – к первому триместру, так как именно в этот период происходит формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей плода, экстраэмбриональных структур, что в большинстве наблюдений определяет дальнейшее течение беременности. В более поздние сроки беременности при возникновении осложнений и наличии у женщины экстрагенитальной патологии усложняются вопросы диагностики состояния фетоплацентарной системы и плода, акушерской тактики. Благодаря внедрению высокоэффективных методов исследования, появилась возможность комплексной диагностики нарушений состояния плода с самых ранних сроков, определение их степени тяжести и патогенетических особенностей развития клинических проявлений плацентарной недостаточности [ 5, 14].

Одними из наиболее частых причин формирования хронического страдания плода являются угрожающее и начавшееся прерывания беременности, наиболее часто отмечаемые у женщин с привычной потерей беременности. Медицинская и социальная значимость проблемы невынашивания беременности, влияния ее на показатели перинатальной заболеваемости и смертности и репродуктивное здоровье женщин ставят научные исследования в этой области в ряд важнейших задач современной фундаментальной и клинический медицины.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении угрожающего прерывания беременности и привычной ее потери, частота самопроизвольных выкидышей остается стабильной и достаточно высокой. Так, по данным разных авторов она составляет от 2 до 55%, достигая в I триместре 50% [11, 13]. Помимо частоты ранних репродуктивных потерь актуальность проблемы невынашивания беременности обусловлена высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности. По данным Ю.И. Барашнева [1], высокий уровень перинатальной и детской заболеваемости при угрозе прерывания определяется высокой частотой плацентарной недостаточности, которая развивается в 47,1–84,8%. Стремление снизить перинатальную заболеваемость и смертность при синдроме потери плода служит поводом для поиска основных принципов ранней профилактики, своевременной диагностики и адекватной терапии осложнений беременности.

Особенно важное значение имеет угроза прерывания беременности в I триместре, так именно в это время происходит первая волна инвазии цитотрофобласта и гестационная пререстройка спиральных артерий, аррозия их концевых отделов с последующим проникновением цитотрофобласта в просвет бывших спиральных артерий и его активная пролиферация в зоне погибшего эндотелия. Тем самым, особенно при наличии повышенного тонуса миометрия, создаются дополнительные препятствия для полноценного развития плодного яйца со снижением глубины инвазии и формированием в последующем нарушений фетоплацетарного кровотока [14].

Весьма намаловажную роль в патогенезе угрожающего прерывания беременности принадлежит микроэлементам, в частности, магнию. Поэтому в клинической картине угрожающего прерывания беременности будет и болевой синдром, обусловленный повышенным тонусом миометрия. и психофизиологический дискомфорт, которые возникают вследствие дефицита магния.

Магний является одним из жизненно важных микроэлементов и находится в основном в костной, мышечной и нервной тканях. Менее 1% всего магния в организме содержится в плазме и эритроцитах. Около 60% магния, содержащегося в плазме, находится в ионизированном состоянии, а остальной – связан с альбумином или находится в комплексе с ионами, в основном с цитратом и фосфатом [18].

Магний принимает активное участие в регуляции многих физиологических процессов человеческого организма. По содержанию в организме магний занимает четвертое место после натрия, калия и кальция, а по содержанию в клетке – второе (после калия). До 80–90 % внутриклеточного магния находится в комплексе с АТФ, в связи с чем уровень АТФ является одним из основных факторов, лимитирующих его накопление в клетке [2, 6, 8].

По своему удельному весу в химическом составе организма магний занимает четвертое место после натрия, калия и кальция, а его общее содержание достигает 25 г, причем практически весь магний является внутриклеточным катионом. Магний служит обязательным кофактором для более чем 300 ферментов, регулирующих в норме различные функции организма [7, 16, 17]. Магний играет ведущую роль в энергетическом, пластическом и электролитном обмене. Он выступает в качестве регулятора клеточного роста, необходим на всех этапах синтеза белковых молекул. В частности, от наличия достаточного количества магния зависит нормальное функционирование рибосом и связывание с ними информационной РНК – ключевого механизма биосинтеза белка. Микроэлемент непосредственно регулирует состояние клеточной мембраны и трансмембранный перенос ионов кальция и натрия, а также самостоятельно участвует во многих метаболических реакциях по образованию, накоплению, переносу и утилизации энергии, свободных радикалов и продуктов их окисления. Магний называют металлом жизни. Все энергетические процессы в организме идут при его участии.

Магний участвует в регуляции обменных процессов в организме: в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот) и электролитном обменах. Кроме того, он является кофактором множества ферментов, выполняет роль антагониста кальция и принимает участие в расслаблении мышечных волокон, кроме сердечной мышцы. Магний также снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях, влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе, в частности, за счет продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Доказано, что дефицит ионов магния увеличивает активность тромбоксана А2, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. Защитное действие магния на нейроны проявляется ингибированием кальциевых каналов и антагонизмом с рецептором N-метил-D-аспарагиновой кислоты [18].

Суточная потребность в магнии составляет 350 мг для мужчин и 280 мг для женщин и возрастает при беременности и лактации не менее чем в полтора раза (360–400 мг/сут). Во время беременности ежедневная потребность в магнии повышается вследствие увеличения массы матки от 100 до 1000 г и общей массы крови (из-за роста количества эритроцитов) на 18–30%. В связи с этим у врачей нередко возникает вопрос о нормальном уровне электролита для беременности. Часто концентрация ионов магния находится в пределах нормы (0,8–1,1 ммоль/л), а организм уже страдает от его дефицита.

При грудном вскармливании для нормального развития растущего организма новорожденного концентрация магния в грудном молоке должна составлять 30–40 мг/л [15]. Наиболее богаты магнием зерновые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30–35%.

Регуляция содержания магния зависит от почечной экскреции. Избыток плазменного кальция и магния активирует кальциевый рецептор в почках и усиливает тем самым диурез с целью удаления избытка обоих ионов. Таким образом, магний приводит к усилению собственного клиренса при нормальной функции почек.

Общепринятый уровень плазменного магния составляет 0,75–1,0 ммоль/л. Однако магний является внутриклеточным ионом, поэтому его недостаток в организме может присутствовать даже при нормальном и повышенном уровне плазменного магния [18].

Выявлено, что уровень магния снижается во время беременности, достигая минимального значения к концу I триместра, частично вследствие дилюции и выхода во внеклеточное пространство и частично из-за абсолютного дефицита магния. Дефицит магния имеет многочисленные последствия, включая состояние хронической усталости, делирий, слабость и судороги, нарушенный метаболизм глюкозы, разнообразные аритмии, сосудистые расстройства и нарушения электролитного обмена, в особенности калия. К непосредственным проявлениям дефицита магния чаще всего относится быстро развившийся недостаток магния в организме, который приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Клинически он проявляется мышечными подергиваниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета. Дефицит магния во время беременности может приводить к развитию плацентарной недостаточности, преэклампсии вследствие спазма маточных артерий и синдрому задержки развития плода [18]. Также магний оказывает значительное влияние на состояние соединительной ткани. При беременности длительный дефицит магния может провоцировать развитие растяжек в области груди и живота у женщины в период быстрого роста груди, увеличения матки. Роды у женщин с дефицитом магния чаще осложняются разрывами промежности [4].

Недостаток магния вызывает гиперкальциемию и гиперфосфатемию. Магний очень важен для нормальной активности клеточных мембран. Магний активизирует выделение гормона околощитовидной железы, нормализуя тем самым процесс всасывания из кишечника. Способствует всасыванию фосфора, калия, витаминов группы В, С, Е.

Кроме того, магний принимает участие в обмене фосфора, синтезе АТФ, регуляции гликолиза, построении костной ткани и др. Особо важной представляется роль магния в процессах мембранного транспорта, где он является естественным антагонистом кальция. Магний способствует торможению сократительной активности гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры за счет расслабления отдельных клеток – миоцитов путем блокады кальций-зависимого взаимодействия сократительных белков [3, 15, 20]. При регулировании мышечной возбудимости магний является естественным антогонистом кальция. В определенных дозах он способен сдерживать сокращение изолированной гладкой и поперечной мускулатуры независимо от этиологии констрикции. Магний служит фактором расслабления миоцита, так как активный транспорт кальция в цистерны, обеспечивающий снижение его концентрации в цитоплазме и приводящий к прекращению взаимодействия сократительных белков, осуществляется за счет гидролиза АТФ с участием кальций-магний-зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума. Это и есть спазмолитический и противосудоржный механимзм действия магния [3, 18].

Наконец, важнейшая роль магния связана с его центральным действием. Магний служит естественным антистрессовым фактором, тормозя развитие процессов возбуждения в центральной нервной системе и снижая чувствительность организма к внешним воздействиям [3, 19].

Именно отсутствие токолитического действия магния и повышение процессов возбуждения в центральной нервной системе вследствие дефицита данного микроэлемента являются немаловажными компонентами патогенеза угрожающего прерывания беременности.

Дефицит магния проявляется разнообразными клиническими симптомами и синдромами, которые можно сгруппировать по нарушениям основных функций магния [3, 10].

Первая группа заболеваний обусловлена участием магния в ферментах по обслуживанию энергетических реакций – обмена углеводов и АТФ. Поэтому недостаток магния сопровождается повышенной утомляемостью (умственной и физической) при обычных нагрузках, неадекватным теплообменом (быстрая истощаемость энергоресурсов, зябкость).

Вторая группа заболеваний связана с нарушением электрической возбудимости клетки. При дефиците ионов Mg2+ нарушается их обмен на мембране клеток, электрическая возбудимость клеток повышается и клетка становится перевозбудимой:

• сверхвозбудимость нервных клеток проявляется эмоциональной лабильностью, плаксивостью, раздражительностью, тревожным, подавленным состоянием, плохим сном;
• повышение возбудимости кардиомиоцитов может привести к тахикардии и эктопическим аритмиям;
• гипервозбудимость клеток гладкой мускулатуры сосудов сопровождается повышенным артериальным давлением и головной болью;
• повышенная возбудимость гладкой мускулатуры внутренних органов дает симптомы неустойчивого стула (запор, понос, боли в животе при нарушении моторики кишечника), боли в желудке, бронхоспазмов, гипертонуса матки, спазма шейки матки в родах.

Третья группа нарушений функций магния связана с его структурообразующей ролью в медиаторном обмене:

• во-первых, магний образует участки в структуре ряда рецепторов (NMDA-, AMPA-рецепторов к ацетилхолину, норадреналину и дофамину);
• во-вторых, магний необходим для нормального обмена нейромедиаторов (катехоламинов, тирозина, дофамина, норадреналина, серотонина, g-аминомасляной кислоты).

Эта группа причин ведет к депрессии, нарушению координации движений, внимания, памяти, настроения, участвует в развитии эпилепсии, аутизма, всевозможных фобий и маний. У одной и той же больной может быть совокупность признаков из разных групп [3, 6].

Длительно существующий дефицит магния приводит к развитию обменных нарушений. В первую очередь формируется патологическая компартментализация элементов под воздействием гипомагнегистии в различных органах, биологических жидкостях и тканях. В гипомагниевых биосредах с годами накапливаются соли кальция (кальцификация суставов, связочного аппарата, старение кости), кальцификация атеросклеротических бляшек аорты и других сосудистых локализаций (потенцируется дефицитом пиридоксина). Также инициируется камнеобразование в желчном пузыре, в почках и мочевом пузыре (потенцируется дефицитом пиридоксина), накопление токсичных элементов (Ni, Pb, Cd, Be, Al). К долговременным последствиям дефицита магния относится развитие артериальной гипертензии, сердечно-сосудистой патологии, повышенный риск инфаркта миокарда, инсульта мозга, атеросклероза (потенцируется дефицитом пиридоксина), диабета. Соматических проявлений дефицита магния могут быть:

1) сердечно-сосудистыми (тахикардия, экстрасистолия, неприятные ощущения или боли в области груди);
2) дыхательными (чувство нехватки воздуха, одышка);
3) неврологическими (головокружение, головные боли, парестезии, напряжение и боль в мышцах, нарушения сна);
4) желудочно-кишечными (тошнота, диспепсия, боли в животе, метеоризм, нарушения аппетита);
5) мочеполовыми (учащенное мочеиспускание, снижение либидо);
6) терморегуляторными (беспричинные субфебрилитеты и ознобы).

В настоящее время доказана роль недостаточности магния в развитии самых разнообразных форм патологии: сердечно-сосудистой (артериальная гипертензия, аритмии, ишемическая болезнь сердца), эндокринной (сахарный диабет), психоневрологической (тревога, депрессии, головокружение, мигрень, расстройства памяти, судорожный синдром), ПМС [2, 19].

Суточная потребность в магнии составляет 350–400 мг для мужчин и 280–300 мг для женщин. В то же время беременность и лактация повышают потребность в магнии на 20-30% – до 340–355 мг. Дефицит магния в организме встречается весьма часто. Статистические данные указывают, что, например, в США у 25–30% населения выявляется недостаточное поступление магния с пищей [19]. В значительной степени это связано с современными технологиями обработки пищевых продуктов (рафинирование) и применением минеральных удобрений, приводящих к дефициту магния в почве и, соответственно, в растительных продуктах. Кроме того, причиной магниевой недостаточности могут быть нарушения режима питания, избыток кальция в пище, алкоголизм, применение диуретиков, нарушение всасывания в тонком кишечнике, инфекционно-воспалительные заболевания – энтерит, гастроэнтерит, эндокринная патология (сахарный диабет, гиперсекреция альдостерона и гормонов щитовидной железы), хронический стресс, спортивные нагрузки, а также периоды беременности и лактации [2, 19].

Дефицит магния сложно диагностировать. Легкодоступный в клинике анализ крови не дает полной информации о содержании магния в организме, поскольку снижение концентрации магния может быть компенсировано его высвобождением из депо костей. Тем не менее при обнаружении концентрации ниже 0,8 ммоль/л в плазме крови практически можно поставить диагноз дефицита магния.

Следует отметить, что нормальный уровень магния в организме признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. С 1994 г. ВОЗ классифицировала патологическое состояние «недостаточность магния» как заболевание, имеющее свой код; по МКБ «недостаточность магния» кодируется как Е61.3 и чаще встречается как сопутствующий диагноз [3].

В настоящее время существует несколько методов оценки уровня магния в организме. В большинстве случаев дефицит этого микроэлемента не имеет патогномоничных клинических признаков и характеризуется полисимптомностью проявлений, которые обусловлены его участием в регуляции многих физиологических процессов человеческого организма. Норма содержания магния в сыворотке крови у взрослых – 0,75–1,26 ммоль/л; у беременных – 0,8–1,05 ммоль/л (дефицит у беременных часто недооценивается из-за неправильной интерпретации по «взрослой» шкале); у детей – 0,74–1,15 ммоль/л. Однако уровень магния в сыворотке крови может сохраняться в нормальных пределах даже при снижении общего количества магния в организме на 80% благодаря высвобождению микроэлемента из депо костей. Следовательно, нормомагнезиемия не исключает возможного дефицита магния. Поэтому обнаружение гипомагнезиемии (магний сыворотки меньше 0,8 ммоль/л) является признаком выраженного дефицита магния в организме. Метод определения содержания магния в волосах позволяет охарактеризовать состояние магниевого гомеостаза в целом и отражает устойчивые показатели, сформировавшиеся за большие промежутки времени (недели, месяцы, годы). Данный метод, согласно проведенным фундаментальным исследованиям, позволяет достоверно выявить и оценить степень магниевого дефицита [3].

Учитывая вышеизложенное, применение препаратов магния в комплексном лечении угрожающего прерывания беременности следует считать патогенетически обоснованным. Лекарственные препараты магния могут быть неорганическими и органическими. К первому поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму – органические соединения: магния оротат, лактат, пидолат и другие[3, 10, 12]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность оротата магния в несколько раз (в 5–6 раз) превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают при этом более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.

Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксаторнапример, оротовую кислоту. Оротовая кислота является хорошим магнезиофиксатором, т.к. она улучшает биодоступность магния, способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри [3, 9, 10].

Учитывая большую значимость магния в патогенезе угрожающего прерывания беременности, нами была проведена клиническая оценка терапевтического эффекта препарата Магнерот, 1 таблетка препарата Магнерот (Woerwag Pharma, Германия) содержит: 500 мг магния оротата– (32,8 мг в пересчете на чистый магний).

С целью оценки эффективности применения препарата Магнерот в комплексной терапии угрожающего прерывания беременности нами было проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование 64 беременных c клиническими проявлениями угрожающего прерывания в сроки от 5 до 13 нед гестации в возрасте от 19 до 38 лет, средний возраст 22,3±2,7 лет. Обследование включало тщательное изучение анамнеза, оценка клинических данных угрожающего прерывания беременности (степень выраженности болевого синдрома), детальное ультразвуковое исследование (с эмбриометрией), определение концентрации магния в сыворотке крови до и в процессе терапии. Нормальными показателями концентрации магния считались 0,8–1,0 ммоль/л. Магнезиальную терапию препаратом Магнерот назначали следующим образом: в 1-ю неделю – по 2 таблетки 3 раза в сутки ежедневно, со 2-й по 4-ю недели – по 1 таблетке 3 раза в сутки ежедневно.

Результаты исследований показали, что первородящих женщин было 40 (62,5%), повторнородящих – 24 (37,5%). Большинство обследованных имели отягощенный акушерский анамнез: искусственные аборты – у 23 (35,9%), самопроизвольные выкидыши – у 11 (17,2%). Из экстрагенитальной патологии наиболее часто встречались: вегето-сосудистая дистония – у 10, хронический холецистит – у 3, хронический пиелонефрит – у 6.

В результате проведенной терапии у большинства женщин (52–81,25%) наступило значительное улучшение: купировались явления угрожающего прерывания беременности (прекратился болевой синдром, нормализовался тонус матки по данным УЗИ). У всех пациенток отмечена нормализация показателей концентрации магния в крови (таблица). 12 пациенткам из общего количества 64 обследованных потребовалось усиление сохраняющей терапии с добавлением натурального микронизированного прогестерона (утрожестана), в результате чего был достигнут клинический эффект.

Таким образом, проведенные исследования показали, что угрожающее прерывание беременности сопровождается снижением концентрации магния в крови. Применение препарата Магнерот у большинства больных обеспечивает выраженный клинический и биохимический эффект. Полученные данные свидетельствуют, что препарат Магнерот может быть рекомендован в качестве эффективного терапевтического средства для угрожающего прерывания беременности.

Литература

1. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Триада-Х, 2001.
2. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике (Малая энциклопедия магния). М.: Медпрактика-М, 2003.
3. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. М.: 2006.
4. Кошелева Н. Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее коррекции. Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999; 1: 42–46.
5. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности: Этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение, СПб.: 2003; 70.
6. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
7. Патофизиология. Курс лекций: учебное пособие / Под ред. П.Ф. Литвицкого. М.: Медицина, 1995.
8. Межевитинова Е.А., Акопян А.Н. Магнийдефицитные состояния в гинекологической практике: клиническая оценка и методы коррекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6 (4): 91–98.
9. Нинкова Е., Владова Д., Маринова М. Препарат Магнерот в лечении угрожающих абортов и преждевременных родов. Болгарский врач. 1997; 82: 8: 4.
10. Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г. Применение магния в акушерстве. Лечащий врач. 2010; 11: 33–39.
11. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. и соавт. Улучшение перинатальных исходов – одна из основных проблем современного акушерства. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008: 6: 56–60.
12. Сидельникова В.М. Применение препарата Магне В6 в клинике невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2002; 6: 47–48.
13. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. Триада-Х, 2004.
14. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Мартиросян Н.Т. Принципы комплексной терапии угрожающего прерывания беременности у женщин с привычным невынашиванием. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008; 7: 2.
15. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев, 1992.
16. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesium: a brief review. Magnesium & Trace Elements. 1991; 10: 167–171.
17. Ebel H., Gunther T. Magnesium metabolism: a review. J. Clin. Chem. & Clin. Biochem. 1998; 18: 257–270.
18. James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract & Res Clin Obst & Gyn. 2010; 24: 3: 327–337.
19. Planells E., Montellano M.A. et al. Vitamin B6 and B12 and folate status in an adult Meditterranean population. Eur J Clin Nutr. 2003; 57: 775–854.
20. Institute of medicine (US). Standing Committee on the Scientific Evaluation of dietary reference intakes. Food and nutrician board. Diatary reference intakes for folate, other B viatamins and choline. Washington DC: National Academy press. 1999; 150–195.

Категория : Статьи

Tags : first trimester, magnesium, pregnancy, threatened abortion, беременность, магний, первый триместр, угрожающее прерывание беременности

Когда целесообразно назначать препарат Ферро-Фольгамма беременным?

Номер журнала: сентябрь 2014

Е.Н. Коноводова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова, Москва
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, Москва

Статья подготовлена на основе клинического протокола: «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц». Протокол представляет собой алгоритм диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц, не имеющий аналогов благодаря применению индивидуально подобранной терапии (препарат железа, доза, форма выпуска, способ введения и длительность приема, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина), с учетом стадии заболевания, клинического варианта и степени тяжести манифестного дефицита железа, адекватности продукции эритропоэтина. Особый акцент в статье сделан на клинические ситуации, при которых применение препарата Ферро-Фольгамма является наиболее рациональным, согласно научно-практическому опыту.
Ключевые слова: беременные, железодефицитные состояния, препараты железа, Ферро-Фольгамма.

Примечание. Статья составлена на основе клинического протокола: «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц», Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др., утвержденного директором ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Минздрава России, академиком Сухих Г.Т. 25 октября 2012 г.

Сведения об авторе:
Коноводова Елена Николаевна – д.м.н., ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздрава России», Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

When It Is Appropriate to Prescribe Ferro-Folgamma to Pregnant Women?

E.N. Konovodova

V.I.Kulakov Science Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow
I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

The paper is based on the clinical protocol called “Diagnostics, prevention and treatment of iron deficiency in pregnant and postpartum women”. This protocol in fact is the algorithm of diagnostics, prevention and treatment of iron deficiency in pregnant and postpartum women; it has no analogs as it describes individual approaches to the treatment (including such steps as choosing iron-containing preparation, dosage, rote of administration, duration of treatment, combinations with multi-vitamins or erythropoietin), according to the stage, type and severity of iron deficiency, and internal produce of erythropoietin. The paper highlights clinical cases in which use of the drug called Ferro-Folgamma is most appropriate, according to science and practical experience.
Keywords: pregnant women, iron deficiency, iron-containing preparations, Ferro-Folgamma.

===

Частота железодефицитной анемии (ЖДА) или манифестного дефицита железа (МДЖ) у беременных в мире колеблется от 25 до 50%, в развивающихся странах от 35 до 75%, а в развитых составляет 18–20%. Частота предлатентного (ПДЖ) и латентного дефицита железа (ЛДЖ) существенно превышает таковую по МДЖ и составляет до 92% [14].

Дефицит железа (ДЖ) у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития ДЖ и анемии у грудных детей, отставания в психомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни [16, 17].

В ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздрава России (директор академик РАМН Г.Т.Сухих) в течение ряда лет проводились научные исследования по проблеме ЖДС у беременных, родильниц и гинекологических больных. Итогом проведенных научных исследований являются многочисленные научные статьи, диссертация, учебное пособие, медицинские технологии, клинические протоколы [3, 6, 10–13, 15].

Клинический протокол «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц» был утвержден директором ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздрава России, академиком Сухих Г.Т. 25 октября 2012 г. Данный протокол представляет собой алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц не имеющий аналогов, благодаря применению индивидуально подобранной терапии (препараты железа, доза, форма выпуска, способ введения и длительность приема, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина), с учетом стадии ЖДС, клинического варианта и степени тяжести МДЖ, адекватности продукции эритропоэтина (ЭПО).

Применение протокола позволяет в 94% наблюдений предупреждать развитие МДЖ у беременных и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, а также снизить частоту его развития на 40% у родильниц, проводить эффективное патогенетическое лечение МДЖ у беременных, улучшить качество их жизни, снизить частоту осложнений и гемотрансфузий у родильниц.

В ходе выполнения научных исследований, для лечении ЖДС применялись различные препараты железа (ПЖ) и ЭПО, которые и были рекомендованы для использования в клиническом протоколе. Наиболее полно была изучена клиническая эффективность препарата Ферро-Фольгамма, который с успехом использовался нами для лечения ЛДЖ и МДЖ у пациенток акушерского профиля в том числе и в сочетании с препаратами ЭПО.

Ферро-Фольгамма (компания Верваг Фарма, Германия, содержит в 1 капсуле сульфат железа 100 мг, цианкобаламин 5 мкг, фолиевую кислоту 10 мг, аскорбиновую кислоту 75 мг) – мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты, обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза гемоглобина (Hb) и повышающие репродукцию эритроцитов красным ростком костного мозга. Универсальность препарата связана с его избирательно-стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей Hb. Так, сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в желудочно-кишечном тракте и, практически, не образует в последнем малодоступных сложных соединений. Абсорбционный коэффициент в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты.

Ниже приводим данные из клинического протокола: «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц» с акцентом на клинические ситуации, при которых применение препарата Ферро-Фольгамма является наиболее рациональным, согласно нашему научно-практическому опыту [10].

Железодефицитные состояния (ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ) вызываются нарушениями метаболизма железа, вследствие его дефицита в организме и характеризуются клиническими и лабораторными признаками, выраженность которых зависит от стадии дефицита железа. ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ у беременных обусловлены повышенным потреблением железа матерью и плодом на фоне его недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения и встречаются в любом сроке гестации.

ПДЖ характеризуется отсутствием клинических и биохимических признаков дефицита данного микроэлемента. В физиологических условиях (при беременности, неосложненной ДЖ в I триместре) ПДЖ развивается к концу III триместра и характеризуется достоверным снижением (в пределах нормативных значений) показателей всех фондов метаболизма железа. При ЛДЖ также отсутствуют клинические признаки дефицита последнего. При этом характерным является снижение запасов железа в депо, однако уровень Hb, Ht и количество RBC находятся в пределах нормативных значений. Отсутствие лечения беременных с ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% и увеличению частоты осложненного течения беременности. При МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа (функциональном, транспортном, запасном и железо-регуляторном), имеются клинические признаки ДЖ и выше частота акушерских осложнений.

МДЖ у беременных имеет два клинических варианта: МДЖ у беременных без хронического воспаления и МДЖ у беременных с хроническим воспалением. При МДЖ у беременных без хронического воспаления определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при МДЖ у беременных с хроническим воспалением – во всех фондах, кроме запасного. Следует отметить, что при МДЖ, кроме лабораторных изменений, имеются клинические признаки ДЖ, а частота связанных с ним осложнений зависит от клинического варианта его течения.

У беременных и родильниц при развитии ЖДС отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции ЭПО (КАэпо) пропорционально стадии ДЖ. Частота неадекватной продукции ЭПО в среднем выявляется у 47,2% беременных с МДЖ легкой степени, а у родильниц – пропорционально степени тяжести МДЖ (у 12% родильниц при легкой степени тяжести, у 50% – при средней и у 80% – при тяжелой степени тяжести МДЖ).

Необходимо отметить, что эффективность лечения беременных и родильниц с МДЖ зависит от суточной дозы элементарного железа и от уровня эндогенного ЭПО. При адекватном уровне ЭПО, эффективность лечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковой у беременных с неадекватным уровнем. Кроме того, применение препаратов ЭПО в сочетании с ПЖ у беременных и родильниц с МДЖ приводит к достоверно большему росту уровня Hb, Ht, RBC и объемного транспорта кислорода и, следовательно, более выраженному клиническому эффекту, по сравнению с таковым у женщин, получающих только ПЖ.

Основными свойствами ЖДС являются их обратимость и возможность предупреждения, чем и объясняется их меньшая частота в развитых странах. Даже в самых ранних, латентных стадиях, ДЖ имеет биохимические признаки, позволяющие его выявлять. Согласно проведенным исследованиям, отсутствие лечения беременных с ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% из них.

Показания к использованию клинического протокола

Ранние стадии ЖДС (ПДЖ и ЛДЖ), МДЖ и постгеморрагическая анемия легкой, средней и тяжелой степеней тяжести у беременных и родильниц, подтвержденные результатами клинического и лабораторного обследования. Необходимо учитывать те же противопоказания, которые указаны в инструкциях к применению лекарственных средств, рекомендуемых к использованию в данном протоколе.

Алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц

1. Проведение скрининга на ЖДС у женщин в 5–6 недель беременности или в более поздние сроки (при первичном обращении к врачу) – определение Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ, а у родильниц – на 2-е сутки после родов – Hb, RBC, Ht. С учетом диагностических критериев ЖДС необходимо определение стадии ДЖ: ПДЖ, ЛДЖ, МДЖ (табл. 1, 2). При выявлении МДЖ, следует оценить степень тяжести МДЖ (легкая, средняя или тяжелая) (табл. 3). При выявлении МДЖ у беременных необходимо определить его клинический вариант (см. табл.1).

2. Профилактика ПДЖ и ЛДЖ проводится по алгоритму (табл. 4). Беременным и родильницам при нормативных значениях показателей Hb, RBC, Ht, целесообразно проводить профилактику развития ПДЖ и ЛДЖ путем назначения поливитаминных препаратов для беременных и кормящих, содержащих не менее 20 мг элементарного железа в суточной дозе (табл. 4).

3. Профилактика МДЖ проводится по алгоритму (см. табл. 4). Для профилактики МДЖ у беременных и родильниц, необходимо своевременно выявлять у них ЛДЖ и назначать лечение ПЖ (проводить селективную профилактику). При ЛДЖ помимо поливитаминов с железом (1 таблетка или капсула в сутки), в течение 6 недель показан прием 50-100 мг элементарного железа в сутки. Рекомендуются препараты Fe²⁺ по 50 мг элементарного железа в сутки или препараты Fe³⁺ по 100 мг элементарного железа в сутки.

Для лечения беременных с ЛДЖ целесообразно применять препарат Ферро-Фольгамму по 1 капсуле 1 раз в день в течение 1,5 мес. Такое лечение ЛДЖ не уступает по эффективности применению препаратов Fe³⁺ железа гидроксид полимальтозат, а в ряде случаев, при наличие сопутствующего дефицита фолиевой кислоты или цианокобаламина является более эффективным. Как следует из проведенных нами научных исследований ЖДС у беременных нередко сопровождается дефицитом этих витаминов [1].

При отсутствии лабораторных возможностей определения уровня СФ решение вопроса о назначении селективной профилактики беременным (в виде исключения) может быть принято на основании гематологических критериев (Hb, RBC, Ht), соответствующих стадии ЛДЖ (см. табл. 1). Оценка эффективности селективной профилактики проводится через 6 недель от начала приема ПЖ путем определения гематологических (Hb, Ht, RBC) и феррокинетических (СФ, СЖ, КНТ) показателей. Эффективность селективной профилактики у беременных составляет >90%.

Профилактикой МДЖ у родильниц являются мероприятия, способствующие уменьшению кровопотери при родоразрешении (профилактика кровотечения и адекватный гемостаз) и/или ее восполнению (реинфузия, аутодонорство), предупреждению острых или рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в послеродовом периоде, своевременная и адекватная коррекция ЛДЖ у женщин в III триместре беременности.

4. Лечение беременных и родильниц с МДЖ проводится по алгоритму (см. табл.4) с индивидуальным подбором ПЖ и препаратов ЭПО, способов их применения, с учетом степени тяжести МДЖ, клинической ситуации и имеющихся в наличии препаратов (табл. 5).

5. Лечение МДЖ легкой степени тяжести. «Золотым» стандартом патогенетического лечения при МДЖ является применение ПЖ внутрь: способ №1 (табл. 5). Лечение беременных и родильниц с МДЖ должно быть комплексным. Помимо ПЖ Fe2+ или Fe3+ перорально показан прием поливитаминов для беременных и кормящих, содержащих железо.

Для лечения МДЖ легкой степени тяжести у беременных целесообразно назначать препарат Ферро-Фольгамма по 1 капсуле 2 раза в день в течение 2 мес. Затем, при достижении уровня Hb, Ht, RBC, соответствующих ЛДЖ, суточная доза снижается до 1 капсулы в день (лечение ЛДЖ) и продолжается 1,5 месяца. Научные исследования показали, что соотношение между оптимальным содержанием двухвалентного железа, фолиевой кислоты и цианкобаламина в одной капсуле Ферро-Фольгаммы, позволяет добиться отличных результатов в лечении МДЖ легкой степени у беременных при суточной дозе 75 мг элементарного железа, в то время как для достижения такого же эффекта при лечении препаратами полимальтозного комплекса гидроокиси трехвалентного железа, необходимо 200 мг элементарного железа в сутки [4, 7–9].

Начальная доза элементарного железа в сутки и длительность лечения МДЖ зависят от исходной степени тяжести МДЖ (табл.4). Оценка эффективности лечения МДЖ проводится через 2–3 недели от начала лечения ПЖ путем подсчета процентного роста значений гематологических показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к исходному уровню. Повышения Hb менее чем на 6% (2% в неделю); Ht – менее чем на 1,5% (0,5% в неделю); RBC – менее чем на 3% (1% за неделю) свидетельствуют о неэффективности лечения.

Неэффективность лечения МДЖ легкой степени у беременных при пероральном приеме ПЖ (способ №1) может быть связана с нарушением всасывания железа в кишечнике или с неадекватной продукцией ЭПО, что служит показанием для применения других способов (№2, №3, №4, №5, №6) в зависимости от имеющихся в наличии препаратов (табл. 5).

Для лечения МДЖ легкой степени у беременных с неадекватной продукцией ЭПО экономически оптимальным и доступным для амбулаторного применения является способ №4 (а и б) (см. табл. 5). В качестве перорального препарата сульфата железа рекомендуется прием Ферро-Фольгаммы по 1 капсуле 3 раза в день в сочетании с препаратами рекомбинантного ЭПО по 50 ед/кг массы подкожно 1 раз в 3 дня (обычно достаточно 3–4 инъекций, или в сочетании с препаратами пролонгированного ЭПО (0,6 мкг/кг, однократно). Такой способ лечения МДЖ легкой степени тяжести у беременных, устойчивых к терапии только ПЖ является весьма эффективным [2, 6].

6. Лечение МДЖ средней и тяжелой степени

Целесообразно применение способов №3, №4, №5 или №6 (табл. 5) в зависимости от имеющихся в наличии препаратов. После повышения значений Hb, Ht, RBC до уровня, соответствующего МДЖ легкой степени тяжести – продолжить лечение способом №1 или №2 (см. пункт 5).

Для лечения МДЖ средней и тяжелой степени у беременных целесообразным является применения способа №4 (а и б) (см. табл. 5). В качестве перорального препарата сульфата железа рекомендуется прием Ферро-Фольгаммы по 1 капсуле 3 раза в день в сочетании с препаратами рекомбинантного ЭПО по 50 ед/кг массы подкожно 1 раз в 3 дня (обычно достаточно 6 инъекций, или в сочетании с препаратами пролонгированного ЭПО (0,6 мкг/кг, однократно). Высокая эффективность такого способа лечения была подтверждена научными исследованиями, проведенными на группе не только беременных, но и родильниц с МДЖ средней и тяжелой степени тяжести у которых частота неадекватной продукции ЭПО высокая [5, 6].

7. Лечение беременных с клиническим вариантом МДЖ у беременных с хроническим воспалением, развившимся на фоне заболеваний, сопровождающихся воспалением (заболевания почек; острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания; аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования и др.). Терапии препаратами железа должно предшествовать лечение основного заболевания, вызвавшего воспалительный процесс в организме. После купирования клинико-лабораторных признаков острого воспалительного процесса в организме, целесообразно начать лечение анемии. При лечении клинического варианта «МДЖ у беременных с хроническим воспалением» легкой, средней и тяжелой степени тяжести рекомендуется применять способы №2 №4, №5 (см. табл. 5).

8. Принцип этапности лечения ЖДС. Восполнение ДЖ при ЖДС следует проводить поэтапно. Доза элементарного железа в сутки и продолжительность приема его препаратов зависят от этапа терапии. При лечении МДЖ тяжелой степени необходимо проведение 5 этапов восполнения ДЖ; при МДЖ средней степени тяжести – 4 этапа; при МДЖ легкой степени тяжести – 3 этапа; при ЛДЖ – 2 этапа; при ПДЖ – 1 этап. Обоснованием перехода к следующему этапу лечения служат значения гематологических (Hb, RBC, Ht) и феррокинетических показателей (СЖ, КНТ, СФ), соответствующих определенным стадиям ДЖ. Гематологические и феррокинетические показатели рекомендуется определять в начале и в конце каждого этапа лечения (см. табл.4).

9. Индивидуальный расчет общей дозы железа в мг. Общая доза железа, требуемая для достижения целевого уровня Hb, например 120 г/л и восполнения запасов железа, зависит от массы тела пациента и концентрации Hb у него до начала лечения. Необходимая доза железа для в/в введения в миллиграммах рассчитывается по специальной таблице [10] или по формуле:

(целевая концентрация Hb (г/л) – концентрация Hb (г/л) пациента) × (Масса тела × 0,24) + 500 мг*

*Примечание: дополнительные 500 мг применимы только для пациентов с массой выше 35 кг.

Возможные осложнения при использовании клинического протокола и способы их устранения. Следует строго учитывать рекомендации к применению каждого препарата. Препараты железа для парентерального введения могут применяться во II и III триместрах беременности. Возможными, крайне редкими осложнениями при применении парентеральных ПЖ являются аллергические и анафилактические реакции. Поэтому введение ПЖ в/в должно проводиться в условиях доступности реанимационной помощи. Препараты ЭПО не проникают к плоду через плаценту и могут применяться со 2-й половины беременности.

Заключение

Таким образом, целесообразность применения препарата Ферро-Фольгамма при различных железодефицитных состояниях у беременных не вызывает сомнения. Уникальное соотношение между оптимальным содержанием элементарного двухвалентного железа, фолиевой кислоты и цианкобаламина в одной капсуле позволяет добиться хороших результатов. Наличие в препарате фолиевой кислоты и витамина В12ё является его дополнительным преимуществом, так как при железодефицитных состояниях у беременных часто имеет место дефицит этих витаминов. Наличие аскорбиновой кислоты улучшает всасывание и усвоение железа. Микрокапсулированная форма препарата, исключает местное раздражение желудка и кишечника. Целесообразность применения Ферро-Фольгаммы в акушерской практике доказана научно-практическим опытом и закреплена такими документами, как медицинские технологии и клинический протокол.

Литература

1. Бурлев В.А., Мурашко Л.Е, Коноводова Е.Н. Антиоксидантные витамины у беременных с железодефицитной анемией и гестозом на фоне лечения. Акушерство и гинекология. 2002; 6: 16–20.
2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Тютюнник В.Л., Ильясова Н.А. Эффективность лечения манифестного дефицита железа у беременных с различным уровнем эндогенного эритропоэтина. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12: 1: 28–34.
3. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Федорова Т.А., Данилов А.Ю., Тютюнник В.Л. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у гинекологических больных (клинический протокол). Акушерство и гинекология. 2014; 3: 3–10.
4. Коноводова, Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. Русский мед. журнал. 2003; 11: 16: 899–901.
5. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Тютюнник В.Л., Вердян Г.А. Рациональные схемы лечения родильниц с железодефицитной анемией. Русский мед. журнал. 2005; 13: 1: 25–27.
6. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). Автореферат дис.на соискание ученой степени д.м.н. М.: 2008; 46.
7. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Применение препарата Ферро-Фольгамма у женщин с железодефицитными состояниями. РМЖ. 2010; 18: 4 (368): 204–208.
8. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Сравнительная эффективность лечения манифестного дефицита железа у беременных различными препаратами железа. РМЖ. 2009; 17: 16: 1028–1031.
9. Мурашко Л.Е, Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро-Фольгаммой. Русский мед. журнал. 2002; 10: 7 (151): 364–367.
10. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц (клинический протокол). Акушерство и гинекология. 2014; 3: 11–17.
11. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соав. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. Учебное пособие. / Под редакцией Г.Т.Сухих, Т.А.Протопоповой, М.: 2009; 80.
12. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Профилактика манифестного дефицита железа у беременных и родильниц. Медицинская техноогия. ООО «Медэкспресс Пресс»Москва, 2010; 17. Федер. Служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Серия АА 0000150, ФС№ 2010/004 от 18 января 2010.
13. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц. Медицинская техноогия. ООО «Медэкспресс Пресс», М.: 2010; 27. Федер. Служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Серия АА 0000151, ФС№ 2010/003 от 18 января 2010.
14. Хух Р., Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде. М.: Триада, 2007; 73.
15. Шифман Е.М., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и соавт. Лечение железодефицитных состояний у больных с миомой матки. Медицинская технология. М.: 2012. Разрешение Федер. Служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Серия АА 0000957, ФС№ 2011/957 от 16 ноября 2011.
16. Lozoff B. Iron deficiency and child development. Food Nutr Bull. 2007; 28: 4: Suppl: S560–71.
17. Scholl T.O. Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and infant / T.O. Scholl. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 81: 5: 1218S–1222S.

Категория : Статьи

Tags : Ferro-Folgamma, iron deficiency, iron-containing preparations, pregnant women, беременные, железодефицитные состояния, препараты железа, Ферро-фольгамма®

Патогенетические аспекты применения низкомолекулярных гепаринов при наличии тромбофилии в рамках вспомогательных репродуктивных технологий

Номер журнала: сентябрь 2014

М.А. Литневская

Омская государственная медицинская академия, Омск

В статье рассмотрены аспекты применения низкомолекулярных гепаринов у женщин группы риска по тромботическим осложнениям в репродуктивной медицине.
Ключевые слова: генетическая тромбофилия, невынашивание беременности, антифосфолипидный синдром, низкомолекулярные гепарины, бемипарин.

Сведения об авторе:
Литневская М.А. – к.м.н., ОГМА

Pathogenic Aspects of LMWH Administration in Case of Thrombophilia as a Part of Assisted Reproductive Technologies

M.A. Litnevskaya

Omsk State Medicine Academy, Omsk

Paper reviews issues on the use of low-molecular-weight heparins in women of high thrombotic risk in reproductive medicine.
Keywords: inherited thrombophilia, miscarriage, antiphospholipid syndrome, LMWH, bemiparin.

===

Важнейшее значение при желании супружеской пары стать родителями имеет возможность зачатия и способность вынашивания желанной беременности.

Проблема бесплодного брака во всем мире приобрела в настоящее время не только медицинское, но и существенное социально-демографическое значение. По данным ВОЗ, частота бесплодного брака составляет 10–15% от числа супружеских пар и имеется тенденция к росту этого показателя. В отдельных регионах России, по данным ряда эпидемиологических исследований, этот показатель с каждым годом увеличивается и приближается в настоящее время к 20%. В нашей стране эта проблема приобретает особую значимость в связи с прогрессивным снижением рождаемости в последние десятилетия [1–4].

Активное внедрение в клиническую практику программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) делает актуальным повышение эффективности и профиля безопасности данных процедур для здоровья матери и будущего ребенка. Не каждая беременность приводит к материнству и после проведения этой высокотехнологичной методики.

Научные исследования, посвященные изучению физиологии и патологии системы гемостаза, дополнили сведения о механизмах различных видов тромбообразования, выявили ранее неизвестные наследственные дефекты системы гемостаза (тромбофилии) и некоторые иммунные формы тромбозов. По данным литературы, около 30% населения имеют генетические формы тромбофилии. Доказана важная роль этих нарушений в патогенезе различных видов патологии у матери и плода, привычном невынашивании беременности [5–7].

При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) практически отсутствуют ограничения по отбору пациенток в программу ЭКО, несмотря на то, что индукция суперовуляции связана со значительной экзогенной гормональной нагрузкой на организм женщины с возможным развитием тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, как следствие этого, высоким риском тромбоэмболических осложнений [8]. Частота СГЯ при проведении ЭКО варьируется от 15 до 29% в зависимости от используемой схемы стимуляции суперовуляции (легкая степень – до 14%, средняя – до 11%, тяжелая – от 0,2 до 9%). При использовании «чистой схемы» (только человеческим менопаузальным гонадотропином – ЧМГ) частота этого осложнения составляет 15%, комбинированной схемы (антиэстрогенные препараты + ЧМГ) – 19%, при использовании а-Гл частота СГЯ в 1,5–2 выше, чем при применении других схем – 29% [9].

Неоспоримо доказано, что тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при тяжелых формах СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [10]. Описаны тромбозы глубоких вен конечностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Могут поражаться церебральные, позвоночные, подключичные, сонные, бедренные и брыжеечные артерии, аорта [8, 11].

При наличии генетических и приобретенных (антифосфолипидный синдром – АФС) форм тромбофилии могут иметь место субклинические аборты, что маскируется в виде бесплодия неясного генеза. У пациенток с бесплодием неясного генеза и неудачами ЭКО (при исключении всех других возможных причин бесплодия и неудач ЭКО) необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии, поскольку бесплодие в таких случаях может быть обусловлено ранними преэмбрионическими потерями вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки [12, 13].

При возникновении беременности спонтанно, вне проведения процедуры ЭКО, возникает физиологическая активация внутрисосудистого свертывания крови.

При проведении стимуляции овуляции на уровни коагуляционных факторов влияют не столько уровни сывороточных концентраций эстрадиола (которые иногда в 10 раз выше, чем в регулярном физиологическом менструальном цикле), сколько биохимические изменения, развивающиеся после индукции овуляции хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Достоверно известно, что если после стимуляции овуляции ЧМГ концентрация факторов свертывания крови в фазу пролиферации остается в пределах нормативных значений, то после индукции с помощью ХГЧ уровни фибриногена, факторов II, V, VII, VIII и IX, достоверно увеличиваются, хотя при этом уровень сывороточного эстрадиола снижен. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что эстрогены при стимуляции яичников прямо «не ответственны» за биохимические изменения, способствующие развитию СГЯ и гиперкоагуляции. После назначения ХГЧ обнаруживается активация не только коагуляционного каскада, но и фибринолиза, о чем свидетельствуют повышение концентрации плазминогена, снижение уровня ингибитора а2-плазмина и повышение концентрации фибрина/фибриногена (Д-димер). Этот «фибринолитический феномен» развивается спустя несколько дней после проявления «протромботического феномена». Такой отсроченный фибринолитический ответ свидетельствует о развитии так называемого репаративного фибринолиза в рамках компенсированного ДВС-синдрома (внутрисосудистого микротромбообразования) [12]. Следовательно, гормональная стимуляция суперовуляции при проведении программы ЭКО является мощным активирующим фактором запуска процесса патогенетического микротромбообразования в условиях уже имеющегося гиперкоагуляционного сдвига. Наличие недиагностированных процессов активации внутрисосудистого свертывания крови перед проведением программы ЭКО является предрасполагающим фактором развития таких осложнений, как СГЯ, невынашивание беременности, гестоз, плацентарная недостаточность, в патогенезе которых важным звеном является хронический ДВС-синдром [4].

В течение ряда последних лет выявлено существенное количество ранее неизвестных скрытых генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбообразованию и становящихся позитивными при возникновении запускающего фактора (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, синдром липких тромбоцитов, гипергомоцистеинемия и пр.) [14, 15].

К факторам риска венозных тромбозов в акушерской практике относятся: проведение стимуляции суперовуляции в программе ЭКО, сопряженное с гиперэстрогенией, возраст старше 35 лет, кесарево сечение, многочисленные роды, ожирение (масса тела больше 80 кг), иммобилизация и ограничение подвижности, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания сердца, нефропатический синдром и другая экстрагенитальная патология, гестозы, многоплодная беременность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоз глубоких вен в анамнезе или легочная эмболия в связи беременностью, операцией или приемов оральных контрацептивов, АФС, генетические дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбозу, подавление лактации эстрогенами или длительный прием оральных контрацептивов до беременности [16, 17]. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится от 2 до 5 тромботических осложнений [18].

Эффекты тромбофилии, генетически обусловленной, или у женщин с АФС, представляются как дефект имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия [12, 19].

По данным разных авторов, генетические формы тромбофилии среди причин привычной потери беременности составляют 10–30%. Большинство исследований подтверждают, что более 50% беременных после ЭКО сталкивается с проблемой невынашивания, особенно велик риск прерывания беременности в I триместре. Частота самопроизвольных выкидышей в I триместре при беременности, наступившей в результате ЭКО, достигает 21%. По данным работ [12, 20], нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, поэтому важно еще до зачатия проводить профилактику более поздних осложнений. Мутация протромбина G20210A впервые была описана Poort et al. в 1996 г., когда были обследованы 28 больных с семейным анамнезом. Риск возникновения тромбозов при этой мутации возрастает почти в 3 раза. Функциональные исследования в ряде случаев (почти у 87% с мутацией протромбина) выявляют повышенный уровень протромбина (>115%). Согласно данным мультицентрового трайла, проведенного в 9 странах, включавшего 5527 пациентов, была выявлена гетерозиготная форма мутации протромбина G20210A. Недавно были опубликованы данные о частом сочетании мутации гена протромбина и V фактора. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20–25 лет, с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов [21].

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике [22]. Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития, а также тромбозы и тромбоэмболии. Впервые резистентность к активированному протеину С (APC-R), как причина наследственной тромбофилии, была описана в 3 разных семьях Dahlbaeck и соавт. в 1993 г. Следствием этой мутации являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей собой важнейший естественный антикоагулянтный путь. В условиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путем расщепления ограниченного числа пептидных связей как в интактном, так и в активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII факторе (FVIII/FVIlla). АРС-зависимое расщепление FVa стимулируется протеином S и протеолитически модифицированного FV под действием АРС.

По данным J.Meinardi и соавт. (1999), среди 228 носителей мутации риск прерывания в 2 раза выше, чем в группе женщин с невынашиванием, но не носителей мутации, 80% потерь беременности у носителей мутации были в I триместре и до 16 недель [23].

В исследовании S.N.Ваге и соавт. (2000) сообщили, что риск выкидыша и бесплодия в 2,5 раза выше для носителей мутация V Leiden [24]. По данным A.Gerhardt и соавт. (2000), лейденская мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты являются сложным процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромбофилии, в том числе и в случае генетических дефектов свертывания [25]. Уровень ингибитора активатора плазминогена I (PAI-I) у лиц с 4G/4G почти на 25% выше, чем у лиц с 5G/5G. Мутация 4G/4G ассоциируется при этом с повышенным риском тромбозов. Кроме того, следует отметить, что ряд исследователей свидетельствует о высокой корреляции между мутацией 4G/4G и инсулинорезистентностью, которая часто сопровождает, как известно, и синдром поликистозных яичников. Важно подчеркнуть, что высокий уровень PAI-1 (результат полиморфизма гена PAI-1 4G/4G) уже на этапе имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта оказывает свое негативное влияние и способствует неполноценной нидации и недостаточной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, объясняет высокую частоту как ранних выкидышей, так и плацентарных аномалий и гестоза [12, 26]. АФА повышают экспрессию PAI- I и тканевого фактора (ТФ), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, что ведет к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта [12].

В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания PAI-I, тканевого фактора и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов [27, 28]. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагии при инвазии трофобласта. В свою очередь эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов (t-PA и u-РА) и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацелюлярного матрикса в процессе имплантации. Дозированное разрушение матрикса происходит с помощью ферментов, секретируемых эмбрионов. Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы «отодвигаются» посредством контактного ингибирования. Освободившееся место занимает эмбрион. Влияя на синтез PAI-1 и ТФ (повышая их экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Антифосфолипидные антитела напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантанции и ранние эмбрионические стадии. Согласно данным литературы [20], частота гибели эмбриона/плода без лечения у женщин с АФА составляет 80–95%. В литературе имеются данные о том, что АФА обнаруживается в общей популяции с частотой 5–17%; значительно чаще встречаются при привычном невынашивании, заболеваниях органов малого таза, таких как эндометриоз, хронический сальпингоофорит и спаечный процесс, бесплодии неясного генеза, повторных неудачных попытках ЭКО. Предполагается возможная этиологическая роль АФА в генезе бесплодия и привычного выкидыша. АФА могут препятствовать развитию цитотрофобласта в синцитиотрофобласт на ранних сроках беременности [29].

При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, G, А, к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами – b2-гликопротеин-1, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулянтов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию.

Повреждающее действие может осуществляться АФА вследствие изменения адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, нарушения слияния синцития и снижения глубины инвазии трофобласта, а также подавления продукции ХГЧ. Тромботические тенденции усиливаются за счет предоставления матриц для реакций свертывания [4, 26]. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина. Этот процесс нарушается при наличии АФА.

Таким образом, вышеизложенное показывает, что:

1. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (программы ЭКО и ПЭ) прием массивных доз препаратов для стимуляции суперовуляции у пациенток, имеющих мультигенную форму тромбофилии (сочетание циркуляции АФА и генетических дефектов системы гемостаза) может являться причиной тромботических осложнений.
2. При наличии тромбофилии имеет место прерывание беременности на ранней эмбриональной стадии, что связано с влиянием тромбофилии на имплантацию плодного яйца, инвазию трофобласта и плацентацию.
3. При наличии факторов риска, которые возникают при проведении программы ВРТ в процессе стимуляции овуляции, понижается процент преодоления эмбрионического порога при наступлении беременности после ЭКО и повышается риск тромботических осложнений.

При выявлении активации внутрисосудистого свертывания крови базисной является противотромботическая терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Коррекция состояния системы гемостаза препаратами данной группы требует контроля исходного уровня тромбоцитов и динамического контроля этого показателя, с учетом возможного развития гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Бемипарин является НМГ новой генерации. Препарат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Ха-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-Па-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Ха-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-Па-активность – 5–10 МЕ/мг, то есть соотношение анти-Ха/анти-Па-активности составляет 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высока и после подкожного введения достигает 96% [30–32].

В последнее время появились исследования, продемонстрировавшие эффективность бемипарина при ряде акушерских патологий и высокий профиль безопасности в акушерстве для профилактики тромбозов [33]. Известно проспективное исследование [34], в которое были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее репродуктивные неудачи. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В итоге уровень благоприятных репродуктивных исходов в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль проведенной терапии бемипарином.

Учитывая, экзогенную гормональную нагрузку при проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и риск развития СГЯ, а также возможного возникновения тромботических осложнений, угрожающих жизни пациенток, необходим скрининг и контроль системы гемостаза не только для благополучного исхода беременности, но и для безопасности проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО и ПЭ). Это позволит лечащему врачу иметь точку отсчета для начала медикаментозной терапии, определять дозу и кратность вводимого антикоагулянта (бемипарина), осуществлять контроль эффективности при проведении терапии и влиять на реализацию положительного репродуктивного исхода.

Литература

1. Балахонов А.В. Преодоление бесплодия. СПб.: 2000; 256.
2. Богатырева Р.В., Иркина Т.К., Репродуктивное здоровье и планирование семьи: социально-медицинские аспекты. Репродуктивное здоровье (руководство для врачей). К.: 1999; 5–8.
3. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения, перспективы. Пробл. репрод. 1999; 2: 6–9.
4. Очан А.С. Плазмаферез в подготовке женщин с трубно-перитонеальным бесплодием к проведению программы ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) и ПЭ в полость матки. Дис. … канд. мед. наук. М.: 2003.
5. Капанадзе М.Ю. Принципы профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения в группах высокого риска. Акушерства и гинекология. 1999; 2: 26–30.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидный синдромом. Акуш. и гинек. 1999; 2: 13–17.
7. Баркаган З.С. Очерки антитромбической фармакопрофилактики и терапии. М.:. 2000; 143.
8. Mc Gowan B.M., Kay L.A., Perry D.J. Deep vein thrombosis followed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the prothrombin 3′ UTR and factor V Leiden mutations. Am J. Haematol. 2003 Aug; 73 (4): 276–278.
9. Beerendok C.C., Van Dop P.A., Braat D.D., Merkus J.M. Ovarian hyperstimulation syndrom: facts and fallacies. Obstet. Gynecol. Suerv. 1998; 53: 7: 439–449.
10. Kaaja R., Sieberg R., Titinen A. Severe OHSS and deep venous thrombosis. Lancet. 1989; 1213–1215.
11. Nakauchi-Tanaka Т., Sohda S., Someya K. et al. Acquired haemophilia due to factor VIII inhibitors in ovarian hyperstimulation syndrome: case report. Hum. Reprod. 2003; 18: 3: 506–508.
12. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.
13. Foad A., Ariel M., Israel Y., Ami A., Joseph В., Lessing and Michael J. Kupferminc. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Human Reproduction. 2004 February; 19: 2: 368–370.
14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко А.Л. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо. 2000; 343.
15. Grandone E., Colaizzo D., Vergura P., Cappucci F., Vecchione G., Lo Bue A., Cittadini E., Margaglione M. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation. Hum. Reprod. 2004 Aug; 19 (8): 2004 Jun 03. P. 1796–1799.
16. Громыко Г.Л., Зубжицкая Л.Б. Особенности течения и исходы беременностей у женщин с антифосфолипидным синдромом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Екатеринбург. 1999.
17. Mc Coll M.D., Ramsay J.E., Tait R.C. et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Tromb. Haemost. 1997; 78: 1183–1188.
18. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Акуш. и гин. 1999; 2: 37–41.
19. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Материалы VI Российского Форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 29–30.
20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: Russo, 2001; 703.
21. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W., Struve S., Bender H.G., Pillny M., Sandmann W., Zotz R.B. Prothrombin and factor V mutation in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (6): 374–380.
22. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. Российский Вестник акушера-гинеколога. 2004; 4: 3: 11–15.
23. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M., van Pampus EC, Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Risk 0f venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001 Dec; 2 (8): 713–20.
24. Bare S.N., Poka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility. J. Obstet. Gynecol. 2000 May; 40 (2): 186–190.
25. Джамолова Н.Г., Макацария А.Д. Гипергомоцистеинемия и фолатдефицитные состояния. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 69.
26. Пшеничникова Т. Б., Макацария А. Д. Клиническое значение выявления генетической формы тромбофилии и антифосфолипидных антител у женщин с бесплодием, метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников. Материалы 4 Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2004; 454–7.
27. Asherson R.A., Zulman J., Hughes G.R., Pulmonary thromboembolism associated with procainamide induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies. Ann. Rheum. Dis. 1989; 82: 50–52.
28. Merrill J.T., Shen C, Gugnani M., Lahita R.G., Mongey A.B. High prevalence of antiphospholipid antibodies in patients taking procainamide. J. Rheumatol. 1997; 24: 1083–1087.
29. Гатаулина Р.Г., Менжинская И.В., Ванько Л.В., Ежова Л.С., Батов А.Б., Сухих Г.Т. Антифосфолипидные антитела у больных с нарушением репродуктивной функции и доброкачественными образованиями яичников. Материалы IV Российского форума «Мать и Дитя». М.: 2002; 120–123.
30. Planes A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
31. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
32. Falkon L, Gari M., Saenz-Campos D. et al. Kinetic behaviour of the TFPI and anti-FXa effects, after the injection of a LMWH (RO-11) in healthy subjects. Thromb Haemost. 1995 Apr; 73 (4): 728–9.
33. Gonzalez J.M. Use of bemiparin in pregnancy and puerperium. LAB. FCOS. ROVI S.A. / MEDICAL DPT. 2012; 12.
34. Sharif K.W., Ghunaim S. Management of 273 cases of recurrent implantation failure: results of a combined evidence-based protocol. Reprod Biomed Online. 2010 Sep; 21 (3): 373–80.

Категория : Статьи

Tags : antiphospholipid syndrome, bemiparin, inherited thrombophilia, LMWH, miscarriage, антифосфолипидный синдром, бемипарин, генетическая тромбофилия, невынашивание беременности, низкомолекулярные гепарины

Достижения в области лечения метастатического рака молочной железы

Номер журнала: сентябрь 2014

Х. Кортес

Онкологический центр Vall d’Hebron, Барселона, Испания

В статье анализируются результаты 3-й фазы исследования по сравнению эффективности терапии эрибулином и препаратом по выбору врача, которое показало, что эрибулин является одним из наиболее эффективных способов продлить жизнь женщинам с метастатическим раком молочной железы. III фаза исследования EMBRACE проводилась с 2006 по 2008 гг. В исследовании участвовали 762 пациента из 19 стран, которые были разбиты на группы: часть женщин принимали эрибулин в качестве метода лечения, а другая часть – терапию по выбору врача (ТВВ), причем 96% из них получали химиотерапию. Среднее увеличение продолжительности жизни при лечении эрибулином составило 3,9 мес против 2,1 мес при терапии по выбору врача. Данное исследование показало, что выживаемость у пациентов, использующих эрибулин, выше, чем у женщин, использующих терапию врачебного выбора. Медиана средней выживаемости для эрибулина – 13,1 мес в сравнении с 10,6 месяцев у ТВВ. Выживаемость – 53,9% в группе эрибулина и 43,7% – у ТВВ. Глобальное исследование EMBRACE установило новый стандарт лечения для женщин с метастатическим раком молочной железы, в том числе с опытом химиотерапии. Согласно его данным, лечение эрибулином дает больший эффект, чем стандартные методы лечения. В заключение можно отметить, что препарат эрибулин безопасен и при этом повышает выживаемость женщин с метастатическим раком молочной железы. Эрибулин может стать новым стандартом лечения в России. Результаты исследования показывают, что увеличение выживаемости является реальной и достижимой целью при оценке новых методов лечения женщин с метастатическим раком молочной железы.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, эрибулин, терапия, продолжительность жизни.

Сведения об авторе:
Д-р Х.Кортес, глава программы по лечению рака молочной железы, онкологическое отделение ведущего университетского госпиталя Vall d’Hebron, Барселона

Advances in the Treatment of Metastatic Breast Cancer

J. Cortes

Vall d’Hebron Oncology Center, Barcelona, Spain

The paper analyses the results of 3d phase trial for comparison of eribulin and other drug (chosen by oncologist). The trial results show that eribulin is one of the most effective drugs to extend the life of women with metastatic breast cancer. 3d phase of EMBRACE trial was carried out in 2006-2008. This trial included 762 patients from 19 countries; all patients were divided into groups of eribulin treatment and “chosen by oncologist” treatment; 96% of patients were prescribed to chemotherapy. The average increase in life expectancy in eribulin group was 3.9 months vs 2.1 months in “chosen by oncologist” treatment group. This study showed that the survival in case of eribulin use was higher than other drug treatment. The median average survival for eribulin was 13.1 months compared to 10.6 months in “chosen by oncologist” treatment group. Survival rate in eribulin group was 53.9%, compared to 43.7% in the second group. Global EMBRACE study established a new standard of treatment for women with metastatic breast cancer, including the experience of chemotherapy. According to its data, eribulin treatment is more effective than standard treatment. In conclusion, it should be admitted that eribulin is safe and increases survival of women with metastatic breast cancer. Eribulin may become the new standard of treatment in Russia. Increase in survival is a realistic and achievable goal, according to the evaluation of new treatments approaches for metastatic breast cancer.
Keywords: metastatic breast cancer, eribulin, treatment, life expectancy.

===

В России рак груди является наиболее распространенной причиной смертности у женщин в возрасте 45–55 лет; только лишь за последние 20 лет уровень смертности из-за рака груди увеличился на 64%. Каждый год рак молочной железы диагностируется приблизительно у 50 000 российских женщин, при этом примерно у каждой восьмой женщины существует предрасположенность к развитию этого заболевания [1].

Крайне важно, чтобы онкологи, фармацевты и другие специалисты продолжали разработку новых форм и методов лечения рака молочной железы. В частности, в новых вариантах лечения нуждаются женщины с раком на поздней стадии или рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, особенно те из них, которые уже неоднократно проходили курсы лечения, поскольку многие из таких пациенток либо не отвечают на лечение, либо невосприимчивы к противоопухолевым агентам, таким как антрациклины или таксаны.

На сегодняшний день выбор лечения рака молочной железы зависит от типа рака и серьезности заболевания. Задачи лечения заключаются в том, чтобы контролировать симптомы, предотвращать развитие тяжелых осложнений, повысить выживаемость и поддерживать качество жизни. Обычно лечение рака молочной железы на поздней стадии ставит целью сохранение качества жизни, а не продление самого срока жизни, тем не менее, в последнее время наблюдаются определенные изменения в том, каким образом можно лечить распространенный рак молочной железы – появляются новые варианты лечения, позволяющие продлевать жизнь.

Статья посвящена анализу проведенного недавно третьего основного этапа испытаний EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician’s Choice – TPC Versus Eribulin E7389 – исследования эффективности лечения метастатического рака груди с использованием препарата эрибулин (E7389) по сравнению с лекарствами, назначенными лечащим врачом). Это глобальное мультицентровое рандомизированное открытое исследование эффективности эрибулина показало, что эрибулин является первым однокомпонентным препаратом, позволяющим значительно повысить общую выживаемость у женщин, уже проходивших многократное лечение метастатического рака молочной железы.

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Исследование EMBRACE
Материал и методы

В рамках третьего этапа испытаний EMBRACE [2] осуществлялось сравнение общего уровня выживаемости среди многократно проходивших лечение пациентов, которые получали эрибулин, по сравнению с пациентами, получившими другие виды терапии. За период с 16 ноября 2006 г. по 17 ноября 2008 г. 762 пациента из 135 центров в 19 странах мира были случайным образом распределены по группам лечения. В ходе испытаний 508 уже проходивших активное лечение женщин с локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы получали эрибулин (первая группа), и 254 женщины (вторая группа) получали лечение в соответствии с рекомендациями лечащего врача (treatment of physician choice – TPC). В ходе исследования 1% участников покинули его по различным причинам: в начале исследования в группе эрибулина принимало участие 508 человек – осталось 503 и в группе TPC – осталось 247. Ни один из пациентов второй группы не получал одну лишь паллиативную терапию; большинство (238 человек из 247 или 96%) получали химиотерапию, которая в большинстве случаев была представлена винорелбином, гемцитабином или капецитабином. В исследовании участвовали только те пациенты, которые прошли от двух до пяти схем химиотерапии, в том числе (при отсутствии противопоказаний) с использованием антрациклина и таксана. Основная цель исследования заключалась в сравнении общих показателей выживаемости между этими двумя группами пациентов. Вторая группа пациентов находилась в трех разных регионах, поэтому была разделена на 1, 2 и 3 регионы.

Базовые демографические показатели этих групп были тщательно сбалансированы. Пациенты уже проходили активное лечение (в среднем у пациентов уже было четыре курса химиотерапии); 559 (73%) человек из 762 пациентов уже принимали капецитабин. В целом у 16% (123 из 762 пациентов) наблюдался HER2-положительный рак и у 19% (144 пациентов) был трижды негативный рак молочной железы. Наиболее распространенными точками развития метастазов были кости и печень; у 386 (51%) пациентов из 762 наблюдалось метастатическое развитие, задевавшее 3 и более органов.

Медианная продолжительность лечения эрибулином (n=503) составляла 3,9 мес (от 0,7 до 16,3); 295 пациентов из 503 (59%) получали пять и более циклов эрибулина (от 1 до 23). Медианная длительность лечения TPC составила 2,1 мес (от 0,03 до 21,2) для пациентов, получающих химиотерапию (n=238), и 1,0 мес (от 0,8 до 6,2) для пациентов, которым была назначена гормональная терапия (n=9). Временные прекращения терапии, задержки и сокращения доз предпринимались, соответственно, для 28 (6%), 248 (49%) и 145 (29%) из 503 пациентов в группе, получавшей лечение эрибулином, и 21 (9%), 98 (41%) и 63 (26%) из 238 пациентов в группе, получавшей химиотерапию TPC.

Результаты исследования

Исследование достигло основной поставленной цели, продемонстрировав значительное увеличение среднего показателя выживаемости среди пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с пациентами в группе TPC (HR – 0,81; 95% CI – 0,66–0,99; p=0,041), при этом число смертей в группе эрибулина составляло 274 (54%), а в группе TPC – 148 (58%). Медианная общая выживаемость составила 13,1 мес (95% CI – 11,8–14,3) для пациентов, получавших эрибулин, и 10,6 мес (9,3–12,5) – для пациентов в группе TPC; выживаемость более года наблюдалась у 53,9% пациентов, получавших эрибулин, и у 43,7% пациентов – в группе TPC. Диагностический подгрупповой анализ с учетом коэффициента стратификации показал значительное увеличение общего показателя выживаемости в регионе 1 (n=488) для пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с теми, кто получал TPC (медианная выживаемость, соответственно, 13,1 мес [95% CI – 11,8–14,9] и 10,1 мес [8,4–10,9] (HR – 0,72, 95% CI – 0,57–0,92; p=0,009). Показатель HR был близок к 1 для пациентов из регионов 2 (n=193; HR 1,09, 95% CI 0,70–1,71) и 3 (n=81; HR 0,91, 0,47–1,78). По данным независимой экспертизы в популяции с назначенным лечением (ITT-population) медианная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 3,7 месяцев (95% CI 3,3–3,9) для пациентов, получавших эрибулин, и 2,2 месяца (2,1–3,4) для группы TPC (HR 0,87; 95% CI 0,71–1,05; p=0,137).

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была аналогичной и в исследовательской оценке популяции ITT, но разница между группами лечения была значительна (HR – 0,76, 95% CI – 0,64–0,90; p=0,002;). Из исследовательского анализа были исключены данные меньшего числа пациентов, чем из независимого анализа (127 против 241), в результате чего в исследовательском анализе наблюдалось большее число случаев прогрессирования, чем в независимом анализе (635 против 521). В протокольной популяции медиана выживаемости без прогрессирования была схожей с показателями ITT популяции, при этом значительные улучшения при использовании эрибулина по сравнению с TPC наблюдались как в независимом, так и в исследовательском анализе. Объективный ответ на лечение был зафиксирован у 57 (12%) из 468 пациентов, получивших лечение эрибулином, и у 10 (5%) из 214 пациентов, получивших TPC лечение (p=0,002) в рамках независимого анализа среди пациентов с измеряемыми проявлениями болезни, включая три полных ответа для пациентов, получавших эрибулин, и ни одного ответа у пациентов из группы TPC. Медиана продолжительности ответа у пациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2 мес (95% CI – 3,8–5,0), а у пациентов из группы TPC – 6,7 мес (6,7–7,0) (p=0,159); уровень клинического ответа составил 23% для пациентов, получавших эрибулин (106 из 468 пациентов) и 17% для пациентов, получавших TPC (36 из 214 пациентов). Результаты объективного ответа и клинические результаты были схожими и в исследовательском анализе.

Нежелательные явления наблюдалось у 497 (99%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у 230 (93%) из 247 пациентов, получавших TPC. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 126 (25%) пациентов, получавших эрибулин, и у 64 (26%) пациентов из группы TPC. При этом нежелательные явления, повлекшие прекращение лечения, наблюдались у 67 (13%) пациентов, получавших эрибулин, и у 38 (15%) пациентов из группы TPC. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в обеих группах были астения (или утомляемость) и нейтропения (большинство нежелательных явлений были явлениями 1-й и 2-й степени в соответствии с общими критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE). Среди нежелательных явлений 3-й и 4-й степени, чаще наблюдаемых у пациентов, получавших эрибулин, были нейтропения, лейкопения и периферическая нейропатия. Нежелательные явления, повлекшие смертельный исход, наблюдались у 20 (4%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у 18 (7%) из 247 пациентов группы TPC. При этом эти нежелательные явления были, согласно отчету, связаны с лечением для 5 (1%) больных, получавших эрибулин (фебрильная нейтропения, инфекция легких и бронхопневмония, по одному заболеванию у каждого пациента, и диспноэ у двух пациентов) и у двух (1%) пациентов из группы TPC (фебрильная нейтропения, аспергилез – по одному заболеванию у каждого из пациентов). Нейтропения оказалась наиболее распространенным нежелательным клиническим явлением 3-й или 4-й степени (т.е. таким, которое исследователь посчитал значимым) для пациентов, получавших эрибулин: 3-й степени – у 106 (21%); 4-й степени – у 121 (24%) и у подгрупп TPC, получавших винорелбин: 3-й степени – у 18 [30%] из 61 пациентов; 4-й степени – у шести [10%] из 61 пациентов; таксан: 3-й степени – у 5 (13%) из 38 пациентов; 4-й степени – у 6 (16%) из 38 пациентов и гемцитабин: 3-й степени – у 9 (20%) из 46 пациентов; 4-й степени у 3 (7%) из 46 пациентов. Для контроля нейтропении применялись задержки в лечении, сокращение доз и использовался ГКСФ у 89 (18%) пациентов, получавших эрибулин, и у 19 (8%) пациентов в группе TPC). Фебрильная нейтропения наблюдалась лишь у небольшого числа пациентов, получавших эрибулин – 23 (5%) и в группе TPC – у 4 (2%) пациентов; (n=1, среди получавших винорелбин, гемцитабин, липосомальный доксорубицин и этопозид). Четыре (<1%) пациента прекратили эрибулин в связи с нежелательными явлениями гематологического характер. Содержание нейтрофилов 3-й или 4-й степени наблюдалось у 287 (57%) пациентов, получавших эрибулин (результаты лабораторного исследования); среднее время до низшей точки за цикл составляло примерно 13 дней, среднее время восстановления до 2-й степени и ниже составляло примерно 8 дней.

Заболеваемость периферической нейропатией у пациентов, получавших эрибулин – всего у 174 (35%): 3-й степени – у 39 пациентов (8%); 4-й степени –у 2 пациентов (<1%) была схожа с этим показателем у подгруппы пациентов, получавших таксан (всего у 17 [45%] из 38 пациентов; 3-й степени у 2 [5%] пациентов; 4-й степени – ни у одного). Периферическая нейропатия была наиболее частым нежелательным явлением, приводящим к прекращению приема эрибулина (у 24 [5%] пациентов). У пациентов с периферической нейропатией 3-й или 4-й степени, продолжавших лечение, нейропатия уменьшилась до 2-й степени и ниже на более поздних циклах после приостановок в терапии или снижении дозы. Заболеваемость нейропатией 3-й или 4-й степени была схожа с этим показателем у пациентов с уже существовавшей нейропатией 1-й или 2-й степени (у 13 [13%] из 103 пациентов с нейропатией 3-й степени; и ни у кого с нейропатией 4-й степени), и у тех, у кого не было нейропатии (3-я степень – у 27 [7%] из 386 пациентов; 4-я степень – у 2 [1%] из 386 пациентов). Выпадение волос наблюдалось у 224 (45%) больных, получавших эрибулин (1-й степени – у 132 [26%]; 2-й степени – у 87 [17%] пациентов). Повышенная чувствительность, связанная с исследуемым лекарством, наблюдалась у 4 (1%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и у одного (<1%) из 247 пациентов группы TPC.

Обновленный анализ общей выживаемости (не заданный предварительно условиями протокола), который был затребован европейскими и американскими регулирующими органами, включал 589 смертей (386 случаев [76%] среди пациентов, получавших эрибулин и 203 случая [80%] в группе TPC) по сравнению с 422 смертями в первичном анализе. Эти результаты подтвердили значительное увеличение выживаемости у пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с группой TPC в популяции ITT (HR –0,81; 95% CI – 0,67–0,96; p=0,014;. медиана общей выживаемости составила 13,2 мес (95% CI – 12,1–14,4) для группы, получавшей эрибулин, и 10,5 мес (9,2–12,0) для группы TPC; выживаемость в течение 1 года составила 54,5% для пациентов, получавших эрибулин, и 42,8% для пациентов из группы TPC.

Полные данные для лечения после завершения испытаний по протоколу не требовались, за исключением первого противоракового лечения после лечения в рамках испытаний с целью отбраковки показателей выживаемости без прогрессирования заболевания. Дополнительная информация не запрашивалась. По результатам имеющихся данных не было отмечено каких-либо различий между группами пациентов в отношении этого первого противоракового лечения: химиотерапия была получена 274 (54%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, и 123 (50%) из 247 пациентов, получавших TPC; гормональная терапия получена 52 пациентами (10%) среди получавших эрибулин, и 30 (12%) пациентами из группы TPC; и радиотерапия – 34 (7%) пациентами среди получавших эрибулин, и восьмью (3%) пациентами из группы TPC.

Комментарии

Третья фаза глобального исследования подтвердила эффективность потенциально нового стандарта лечения для женщин, уже многократно проходивших лечение, с метастатическим раком молочной железы, для которых ранее отсутствовало химиотерапевтическое решение, с проверенным эффектом увеличения выживаемости. Исследование достигло своей основной конечной цели – подтвердило значительное улучшение общего показателя выживаемости при лечении эрибулином по сравнению с другими существовавшими видами схемами лечения на тот момент времени (2006–2008) для женщин с метастатическим раком молочной железы, которые к моменту проведения исследования прошли в среднем четыре курса химиотерапии. EMBRACE – это первое крупное исследование однокомпонентного лекарства с цитотоксическим или биологическим агентом, продемонстрировавшее значительное увеличение выживаемости у уже проходивших лечение пациентов с метастатическим раком груди.

Немаловажно и то, что эти преимущества являются клинически значимыми, поскольку увеличение медианы выживаемости на 2,5 мес представляет для этих женщин увеличение на 23%, что схоже с результатами, полученными при сравнении лечения доцетакселом против митомицина и винбластина (31%), или капецитбином и доцетакселом против доцетаксела (26%). Преимущества эрибулина выражаются и в достижении управляемости токсического воздействия.

На основании результатов этого исследования эрибулин получил одобрение Европейской Комиссии в марте 2011 на лечение местно-распространенного или метастатического рака молочной железы у пациентов, у которых наблюдалось развитие болезни после, по крайней мере, двух курсов химиотерапии на поздней стадии заболевания. Предшествующая терапия должна была включать два общих вида химиотерапии: на базе антрациклина и таксана, если только у пациентов не было к тому противопоказаний. Эрибулин в настоящее время доступен более чем в 50 странах мира.

Вторичные косвенные критерии эффективности, частота объективных ответов и показатели выживаемости без прогрессирования соответствовали основному критерию оценки. Частота объективных ответов у пациентов, получавших эрибулин, была значительно больше, чем в группе TPC, при этом клинически значимая медиана продолжительности ответа у пациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2 мес. Хотя этот показатель выше, чем в группе TPC, подобное сравнение двух групп неправомерно, поскольку, поскольку лишь 10 пациентов ответили на TPC. Выживаемость без прогрессирования также оказалась выше среди пациентов, получавших эрибулин, и была признана значительной в исследовательском анализе, но не в независимом анализе. Такая разница возникла в связи с тем, что в результатах независимого анализа не учитывались данные по вдвое большему числу пациентов, чем в результатах исследовательского анализа. Процедуры сканирования в рамках исследования (study scans) прекращались, как только исследователь объявлял о прогрессировании заболевания, в результате чего в исследовательском анализе не учитывались данные многих пациентов, для которых можно было оценить неизмеряемые проявления болезни в случае прогрессирования заболевания в нецелевых опухолевых очагах или возникновения новых очагов.

Результаты анализа подгрупп подтверждают и первичный анализ ITT популяции. Эрибулин продемонстрировал однозначное увеличение общей выживаемости в регионе 1 в сравнении с терапией TPC; в регионах 2 и 3 показатель общей выживаемости для эрибулина и TPC был схожим. Однако эти регионы были значительно меньше, по сравнению с регионом 1, и набор испытуемых здесь начался намного позже. Поэтому доверительные интервалы здесь были широкими и частично совпадающими, а результаты менее точными, чем в регионе 1. Аналогичным образом, число пациентов с HER2 раком и ранее получавших лечение капецитабином, а также отдельные виды TPC терапии, зачастую было небольшим, и доверительные интервалы в значительной мере совпадали. Обновленный анализ общей выживаемости, проведенный по запросу контрольно-надзорных органов США и европейских стран, подтвердил значительное увеличение показателя общей выживаемости при лечении эрибулином по сравнению с группой TPC. Эрибулин позволяет добиться контролируемого профиля токсических эффектов, что подтверждает результаты предыдущих исследований и соответствует показателям других химиотерапевтических агентов, используемых в этих условиях. Эрибулин также отличается относительной простотой применения, коротким периодом введения и не требует премедикации для предотвращения гиперчувствительности.

Важно отметить, что общая частота серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, ведущих к задержкам лечения или изменению схемы лечения, а также нежелательных эффектов, приведших к смерти, была практически одинаковой для обеих групп. Наиболее распространенным нежелательным эффектом 3-й или 4-й степени была нейтропения, при этом фебрильная нейтропения 3-й или 4-й степени была редкой для обеих групп, и количество случаев всех нежелательных явлений, обусловленных лечением и приведших к смертельному исходу, было одинаковым.

Астения или утомляемость 3-й или 4-й степени со схожей частотой наблюдалась как при лечении эрибулином, так и в группе TPC. Периферическая нейропатия наблюдалась у 174 (35%) из 503 пациентов, получавших эрибулин, но 3-й и 4-й степень периферическая нейропатия наблюдалась только у 41 (8%) пациентов, и привела к прекращению лечения только у 24 (5%) пациентов. В схеме этого исследования существует два аспекта, которые можно рассматривать как потенциальные слабые стороны: это контрольная группа TPC и основной конечный показатель общей выживаемости. Терапия TPC включала несколько видов химиотерапии, каждый из которых подразумевал свои собственные характерные токсические эффекты, исключающие таким образом возможность детального сравнения с терапией эрибулином. Аналогично, облегчение симптоматики, связанной с метастатическим раком молочной железы, является одной из важных задач лечения, но различные препараты, используемые в терапии TPC, осложнили бы оценку качества жизни, поэтому такой анализ не был предварительно обусловлен протоколом, и соответствующие данные не были включены в итоговые результаты исследования. Отсутствие таких данных является одним из ограничений этого исследования, но, возможно, не столь существенным в контексте того, что эрибулин позволяет повысить общую выживаемость.

Таким образом, эрибулин, вероятно, будет чаще применяться в клинической практике, чем если бы контрольное лечение было искусственно ограничено.

Вывод

В качестве вывода отметим, что этот 3-й этап рандомизированного испытания подтвердил, что эрибулин является безопасным лечением, обеспечивающим значительное увеличение общей выживаемости у женщин с предварительно лечившимся метастатическим раком молочной железы, по сравнению с имеющейся сегодня терапией цитотоксическими препаратами. Преимущества, продемонстрированные эрибулином в качестве монотерапевтического препарата в этих условиях означают, что эрибулин может стать новым стандартом лечения рака молочной железы в России, при этом необходима дальнейшая оценка эффективности препарата на ранних стадиях заболевания. Результаты исследования свидетельствуют о том, что эффективность цитотоксических агентов, направляемых точно в определенные цели, по-прежнему нуждается в оценке. Кроме того, эти результаты ставят под сомнение предположения, исходя из которых составлялась схема испытаний, и предполагают, что увеличение общей выживаемости возможно и достижимо при оценке новых методов лечений для женщин с предварительно лечившимся метастатическим раком молочной железы.

Литература

1. Программа “Женское здоровье” в Москве и Центральной России. http://www.hsph.harvard.edu/breastandhealth/files/ekaterina_bashta.pdf. Дата последнего обращения: сентябрь 2013 года.
2. Cortes J. et al. The Lancet. 2011; 377: 914–923.

Категория : Статьи

Tags : eribulin, life expectancy, metastatic breast cancer, treatment, метастатический рак молочной железы, продолжительность жизни, терапия, эрибулин

Особенности эндокринного баланса у женщин с болевым синдромом аденомиоза

Номер журнала: сентябрь 2014

М.Р. Оразов

НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького, Донецк, Украина

Статья посвящена одной из актуальных проблем современной гинекологии – проблеме эндометриоза, в частности аденомиоза. Эндометриоз, в том числе аденомиоз, является гормонозависимым заболеванием. Известно, что развитие различных форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В статье подробно описаны показатели гормонального баланса женщин с данной патологией. В исследование были включены 68 женщин репродуктивного возраста с аденомиозом, контрольную группу составили 50 условно здоровых женщин аналогичного возраста. Результаты проведенного исследования гормонального статуса у пациенток с тазовым болевым синдромом аденомиоза показали наличие функциональных нарушений гормонального статуса, которые являются вторичными и возникли на фоне основного заболевания. Полученные данные позволят оптимизировать подходы к диагностике нарушения гормонального статуса и помогут в дальнейшем для терапии, используемой в реализации репродуктивных планов данной категории женщин.
Ключевые слова: аденомиоз, тазовая боль, гормональный статус, репродуктивный возраст.

Сведение об авторе:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., врач высшей квалификационной категории, докторант НИИ медицинских проблем семьи, Донецк, Украина

Features of Endocrine Balance in Women with Adenomyosis-Induced Pain

M.R. Orazov

Science and Research Institute for Medical Problems in Family, M. Gorky Donetsk National Medicine University, Ukraine

The article is devoted to the problem of endometriosis, in particular adenomyosis. Endometriosis, including adenomyosis, is the hormone dependent disease. It is known that the development of different forms of endometriosis occurs at the background of hypothalamic-pituitary-ovarian system dysfunction. The article describes the indicators of hormonal balance in women with this pathology. The study included 68 reproductive aged women with adenomyosis; the control group included 50 apparently healthy women of similar ages. The results of the study of hormonal homeostasis in adenomyosis-induced pelvic pain revealed functional disorders in hormonal status, which were secondary and developed after pelvic pain. Obtained data allow optimizing approaches to the diagnostics hormonal status disorders and improving reproductive perspectives.
Keywords: adenomyosis, pelvic pain, hormonal status, reproductive age.

===

Актуальность проблемы

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, решению которой по настоящее время придается первостепенное значение, является эндометриоз. Несмотря на многочисленные исследования непосредственные причины развития эндометриоза, к сожалению, остаются невыясненными, уровень заболеваемости продолжает нарастать, а в структуре гинекологических заболеваний эта патология занимает третье место, принося значительный ущерб здоровью женщин (Адамян Л.В., 2006; Унанян А.Л., 2007; Фролова О.Г., 2007; Адамян Л.В. и соавт., 2008).

Генитальный эндометриоз представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Поражая от 7 до 50% женщин, эндометриоз отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние женщин, наносит физический и моральный ущерб и значительно снижает качество жизни. Кроме того, в течение последнего десятилетия отмечено возрастание частоты заболевания генитальным эндометриозом, требующим хирургического лечения (от 12 до 27% оперированных гинекологических больных).

Одну из форм эндометриоза – аденомиоз Л.В. Адамян и Е.Н. Андреева [1, 2] считают особой формой генитального эндометриоза, в развитии которой существенную роль играют перенесенные ранее заболевания матки и экстрагенитальная патология, высокая частота внутриматочных вмешательств и генетическая предрасположенность.

Аденомиоз является одной из самых распространенных причин хронического тазового болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и приводит к бесплодию. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3–4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в 1 триместре) колеблется от 10 до 50% [3]. Важность проблемы индуцировала многочисленные исследования, посвященные аденомиозу, однако и до настоящего времени этиология и патогенез этого заболевания окончательно не установлены. Изучение генитального эндометриоза может служить яркой иллюстрацией клинических исследований нарушений функции иммунной системы и эндокринного гомеостаза. Подтверждено также участие генетических факторов и влияние экологической среды в развитии заболевания [Баранов B.C., 2000; Bischoff F., 2004; Falconer H. et al., 2007].

Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз, в том числе аденомиоз является гормонозависимым заболеванием. Известно, что развитие различных форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования “гипоталамо-гипофизарно-яичниковой” системы [Абашова Е.И., 1999; Адамян Л.В., 2006]. Кроме того, обнаружено, что чувствительность рецепторов стероидных гормонов в эктопических очагах снижена или изменена, что проявляется резистентностью некоторых очагов эндометриоза к действию гормональных препаратов. Обзор литературы показывает, что не менее чем у 52–74% больных, получивших гормональную терапию, отмечается персистенция заболевания [Evers J., 1999; Punevska М. et al., 2004].

Проблема тазового болевого синдрома аденомиоза имеет особую актуальность для пациенток репродуктивного возраста, так как заболевание сопровождается значительными нарушениями гормонального гомеостаза. [3, 5, 8]. Контингент этих больных относится к особо страдающим. Тяжелые болевые приступы, изнуряющие, приводящие к анемизации, маточные кровотечения, расстройство функций жизненно важных органов и систем и эндокринного баланса снижающие трудоспособность и качество жизни больных, определяет актуальность для продолжения научных исследований в этом направлении. [9, 10].

Целью исследования явилось изучение клинико-анамнестических и гормональных параметров эндокринного гомеостаза у женщин с тазовым болевым синдромом аденомиоза.

Материалы и методы

В настоящее исследование были включены 68 женщин аденомиозом репродуктивного возраста как основная группа, а группу сравнения составили 50 условно здоровых женщин аналогичного возраста. Анализ анамнестических данных проводили путем изучения параметров преморбидного фона, наследственности, перенесенных и сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Также изучали характер менструального цикла с учетом возраста менархе, особенностей становления менструальной функции, длительности и объема кровопотери, болезненности, перименструальных выделений. Репродуктивную функцию оценивали по возрасту начала половой жизни, количеству беременностей, их течению, исходу, наличию осложнений, особенностям родов и послеродового периода. Оценку степени тяжести болевого синдрома определяли по шкале ВАШ. Шкала выглядит как линейка, на которой нанесены цифры от 0 (нет боли) до 10 ( нестерпимая боль) и расстояние между цифрами составляло 1 см, и каждый сантиметр соответствовал одному баллу. Таким образом, мы получали количественную характеристику боли. Для определения качественных (эмоциональная и сенсорная) характеристик боли использовали болевой опросник Мак-Гилла.

Всем больным проводилось УЗИ малого таза до и после менструации трансвагинальным датчиком по стандартной методике на аппарате AcuVista RS880t( RaySystems). Для определения состояния шейки матки всем пациенткам производили расширенную кольпоскопию по стандартной методике на аппарате «Olympus» (Япония) с одновременным цитологическим исследованием мазка из шейки матки.

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось на 3–5 день менструального цикла (1 фаза), 21–22-й день цикла (2 фаза) и включало определение содержания половых стероидов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона) и гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ПРЛ) с помощью стандартного набора с электрохемилюминесцентной детекцией (ECLIA), на анализаторе: Cobas 6000 (е 601 модуль), с диагностической тест-системой: Roche Diagnostics (Швейцария). Полученные данные сопоставлялись с нормальными значениями концентраций гормонов у здоровых небеременных женщин.

Средний возраст пациенток составил 32,5±3,3 года. Критерием включения больных явился установленный клинический диагноз аденомиоза с болевым синдромом и репродуктивный возраст. Критерием исключения из группы был перименопаузальный период, миома матки, воспалительные заболевания матки и придатков в фазе обострения, наружный эндометриоз и опухоли яичников.

Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t–критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Возраст наступления menarche был, сопоставим в обеих группах: в 1-й составил − 12,7+0,85 лет, во 2-й – 13,82+0,78 лет. Своевременным оно было в 87% в 1-й группе и 90% случаев 2-ой группе, ранним – у 9 и 5% пациенток соответственно, поздним – в 4 и 5% наблюдений в 1-й и 2-й группах.

По данным литературы, среди клинических проявлений генитального эндометриоза болевой синдром является наиболее частым симптомом аденомиоза (в 41,4% – 88,4% случаев) [3]. В нашем исследовании наиболее частой жалобой была тазовая боль – у 68 (100%) женщин. В зависимости от выраженности болевого синдрома (по системе ВАШ) исследуемые женщины основной группы (n=68) подразделились на три подгруппы: 1-я подгруппа (n=15) – со слабовыраженным болевым синдромом; 2-я подгруппа (n=20) – с умеренно выраженным болевым синдромом; 3-я подгруппа (n=33) – с резко выраженным болевым синдромом. Причем, начало болевого синдрома с возраста менархе отметили в 64,3% случаев, прогрессирующее усиление болей с течением времени – в 35,7% пациенток.

Дисменорея представляет собой симптомокомплекс, включающий широкий спектр нейровегетативных, обменно-эндокринных, психических и эмоциональных отклонений, сопровождающих процесс менструального отторжения эндометрия (Адамян Л.В., 2006; Sierralta F., 2003). В нашем исследовании почти все женщины 63 (92,6%) отмечали болевой синдром при менструации, причем каждая вторая женщина 31 (49,2%) жаловалась на боли сильной степени, каждая третья 21(33,3%) – умеренной степени. И только 11 (17,4%) женщин отмечали незначительную болезненность при менструации.

При оценке геморрагического синдрома, наиболее частыми жалобами больных были меноррагия – у 44 женщин (64,7%). Каждая четвертая пациентка жаловалась на короткий цикл 17(25%), каждая пятая женщина отметила менометроррагию 13 (19,1%), выделения из половых путей до и после менструации выявлены у 18 (26,4%) женщин. По-видимому, последнее наблюдение можно объяснить гиполютеинизмом, что нередко имеет место при тяжелых формах аденомиоза (Подзолкова Н.М., 2009; Фадеев В.В., 2009; Hlavacka S., 2000; Poppe K., 2004).

Сведения о сочетании генитального эндометриоза с бесплодием достаточно противоречивы. Частота бесплодия при генитальном эндометриозе колеблется от 30–40% (Стрижаков А.Н. и др., 2004) до 70–80 % (Коршунов M.Ю., 1993, Горбушин С.M., 1998). В нашем случае почти каждая вторая женщина 32 (47,05%)страдала бесплодием, причем частота вторичного бесплодия была намного выше 24 (75%), чем первичного 8(25%). Полученным данным мы нашли литературное подтверждение в таковых исследованиях. [7–9].

При анализе фертильного анамнеза выявлено преобладание в 3 раза (р<0,05) количества искусственного прерывания беременности и самопроизвольных выкидышей раннего срока у пациенток основной группы. Следует отметить, что в 44,1% выкидыши происходили на фоне неразвивающейся беременности, что в 4 раза чаще (р<0,05) в сравнении с группой сравнения женщин (9,78%). По всей видимости, исходный гормональный дисбаланс, на фоне которого наступает беременность, является причиной первичной плацентарной недостаточности, что неизбежно ведет к гибели эмбриона и прерыванию беременности на ранних сроках.

Согласно данным литературы, риск развития аденомиоза возрастает у женщин с частыми внутриматочными вмешательствами и хирургическими операциями на половых органах (Адалян Л.В. и др., 2007). Проведенный нами анализ показал, что частота перенесенных хирургических вмешательств на половых органах отмечены в 2,8 раза чаще у больных основной группы (55,6±6,7%), чем у пациенток группы сравнения (21,5±5,15, р<0,01).

В собственных наблюдениях установлен высокий процент воспалительных заболеваний гениталий 41,8% – 1-й и 32,4% – во 2-й группах соответственно, причем число случаев ИППП во 1-й группе (86,6%) в 1,3 раза (р<0,05) больше, в сравнении со 2-й (66%). Достоверно более частое инфицирование Сhlamidia trahomatis и вирусом папилломы человека высокого канцерогенного серотипа 18, 52, 56 пациенток основной группы связано, по-видимому, с вторичным иммунодефицитом, что согласуется с мнением многих авторов (K.Poppe, 2004; B.Velkeniers, 2004).

При расширенной кольпоскопии выявлен высокий уровень патологии шейки матки – у каждой третьей больной 22 (32,3%) наблюдались (вирус-индуцированные) цервициты – кольпоскопическая картина воспаления, у каждой четвертой 17(25%) – эктопия шейки матки на фоне воспаления, рубцовые деформации – у каждой пятой 13(19,1%) и у каждой шестой 11 (16,1%) – картина верифицировалась как неудовлетворительная на фоне –LSIL, которая потребовала дополнительных дообследований. Это еще раз доказывает мнение об измененном гормональном и иммунном статусе у женщин с аденомиозом и согласуется с данными литературы (Адамян Л.В. с соавт., 2006; Сидорова И.С., 2006).

Изучение гормонального профиля крови показало достоверное повышение уровня эстрадиола у женщин основной группы в фолликулярную фазу менструального цикла по сравнению с относительно здоровыми женщинами 522,7±41,8 пмоль/л и 396,1±44,2 пмоль/л соответственно, р<0,01), у женщин с первой группы с регулярным менструальным циклом (509,6±41,3 пмоль/л и 316,7±39,6 пмоль/л соответственно, р<0,01). У женщин основной группы в 50,4% случаев выявили нормогонадотропную овариальная недостаточность, из них у 78,8% проявляющаяся недостаточностью лютеиновой фазы, у 21,2% – ановуляцией, а у остальных 49,6% женщин наблюдался полноценный овуляторный менструальный цикл. Полученные результаты свидетельствуют о несомненном участии половых стероидов в развитии аденомиоза и важности гормональной коррекции этих нарушений.

Средние показатели гипофизарных гормонов по исследуемым группам существенно не различались. По результатам гормонального исследования (на 3–5-й день цикла) уровни ЛГ, ФСГ, были в пределах нормативных значений.

Однако отмечено достоверное повышение уровня пролактина у больных первой группы – 576,8±3,1 мМЕ/л по сравнению с контролем – 367,5±48,6 мМЕ/л, р<0,01. Полученные данные были расценены нами как проявления функциональной гиперпролактинемии. Постоянная патологическая эндогенная импульсация в ЦНС за счет функционирования гетеротопических очагов эндометриоза, может привести к нарушению нейроэндокринного контроля (дофаминэргического) секреции пролактина. Функциональная гиперпролактинемия у больных с эндометриозом, в частности с аденомиозом отмечена и другими авторами. ( И.С. Сидорова, Е.А. Коган, A.Л. Унанян, 2007).

Концентрации прогестерона на 21–22-й день цикла свидетельствовали о недостаточности лютеиновой фазы цикла у 39(57,3%) пациенток основной группы, при этом нарушений процесса овуляции не было выявлено (по данным тестов функциональной диагностики и мониторингу фолликулогенеза).

Таким образом, результаты проведенного исследования гормонального гомеостаза у пациенток с тазовым болевым синдромом аденомиоза свидетельствуют, по нашему мнению, о функциональных нарушениях гормонального статуса, которые являются вторичными и возникли на фоне основного заболевания. Полученные данные позволят оптимизировать подходы к диагностике нарушения эндобаланса и помогут в дальнейшем для терапии, используемой в реализации репродуктивных планов данной категории женщин.

Литература

1. Адамян Л.В., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. М.: 2001.
2. Адамян Л.В., Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. Монография. Ставрополь. СГМА. 2004; 228.
3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб.: Издательство Н-Л. 2002; 452.
4. Вихляева Е.М., Адамян Л.В., Уварова Е.В. и др. Альтернативное решение вопроса о ведении больных с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия. Акушер. и гинекол. 1990; 8: 45–48.
5. Ищенко А.И.,Кудрина Е.А.Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002; 104.
6. Сидорова И. С., Унанян А. Л. Дифференцированный подход к лечению аденомиоза. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 2: 16–20.
7. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина, 1980; 168.
8. Сидорова И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения). М.: МИА, 2003.
9. Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратянц О.В., Унанян А.Л., Леваков С.А. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; 3: 32–38.
10. Стрижаков А.Н., Адамян Л.В. Современные принципы диагностики и лечения генитального эндометриоза. Акушерство и гинекол. 1980; 3: 57–60.
11. Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Качество жизни больных с наружным генитальным эндометриозом и синдромом хронической тазовой боли при применении гормональной терапии: проблемы и перспектива изучения. Вестник рос. Ассоц. Акуш. и гин. 2000; 1: 86–90.
12. Унанян А.Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 3: 6–11.
13.Agarwal A., Gupta S., K Sharma R. Role of oxidative stress in female reproduction. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3; 28.
14. Agarwal A., Gupta S., Krajcir N. Role of oxidative stress in endometriosis. Reproductive BioMedicine Online. 2006; 13: 1: 126–13.
15. Cao X., Yang D., Song M. et al. The presence of endometrial cells in the peritoneal cavity enhances monocyte recruitment and induces infl ammatory cytokines in mice: implications for endometriosis. Fertility and Sterility. 2004; 82: Suppl. 3: 999–1007.
16. Liu D.T.Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology. Br. J. Obstetr. Gynecol. 1986; 93: 859– 862.
17. Nothnick W.B. Novel targets for the treatment of endometriosis. Expert Opin Ther Targets. 2004; 8: 5: 459–471.
18. Scarselli G., Rizzello F., Cammilli F. et al. Diagnosis and treatment of endometriosis. A review. Minerva Ginecologica. 2005; 57: 55–78.
19. Schmidt C. Endometriosis:Pathogenesis and Treatment. Fertil. Steril. 1990; 53: 3: –407-410.
20. Haney A.F. The pathogenesis and aetiology of endometriosis. Modern approaches to endometriosis Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London. 2003; 7–21.

Категория : Статьи

Tags : adenomyosis, hormonal status, pelvic pain, reproductive age, аденомиоз, гормональный статус, репродуктивный возраст, тазовая боль

Возможности фаговой терапии гинекологической инфекции

Номер журнала: сентябрь 2014

Х.А. Белопольская (1), И.С. Сидорова (2), Л.С. Шахгиреева (3), А.А. Белопольский (4)

(1) Городская клиническая больница № 68, Москва
(2) Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, Москва
(3) Городская поликлиника № 66, Москва
(4) Городская поликлиника № 11, Москва

Проведенные исследования 267 женщин свидетельствуют о том, что бактериофаги по эффективности не уступают антибиотикам и их можно использовать при лечении инфекций нижнего отдела половых путей на фоне бактериального вагиноза. Для адекватной терапии используются бактериофаги, к которым чувствителен выделенный от больного возбудитель. Применение бактериофагов с профилактической целью нецелесообразно.
Ключевые слова: бактериофаги, инфекция, вагиноз.

Сведения об авторах:
Белопольская Христина Александровна – к.м.н., врач-гинеколог ГКБ № 68 Департамента здравоохранения г. Москвы;
Сидорова Ираида Степановна – член-корр. РАН, профессор, д.м.н., профессор ПМГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Perspectives of Phages Therapy for Gynecological Infections

Kh.A. Belopolskaya (1), I.S. Sidorova (2), L.S. Shakhgireeva (3), A.A. Belopolskiy (4)
(1) City Clinical Hospital № 68, Moscow
(2) I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow
(3) City Polyclinic № 66, Moscow
(4) City Polyclinic № 11, Moscow

Paper presents study on 267 women indicated that bacteriophages were not lower to antibiotics and could be used in the treatment for infections of the lower genital tract, including bacterial vaginosis. Bacteriophages might be used for proper infection therapy, considering sensitiveness of pathogens. Bacteriophages should not be used for prevention of infections of lower genital tract.
Keywords: bacteriophages, infection, vaginosis.
===
Несмотря на широкое применение антибиотиков, частота и тяжесть течения инфекционных заболеваний в гинекологии не имеет тенденций к снижению. Одной из причин этого является возрастание этиологической роли микроорганизмов, резистентных к большинству антибиотиков [1–3].
Перспективным направлением в усовершенствовании профилактики и лечения гинекологических инфекций является использование лечебных бактериофагов, которые могут воздействовать и на резистентные к антибиотикам штаммы бактерий. Они сами или в комплексе с другими антибактериальными препаратами повышают эффективность этиотропной терапии у больных. Кроме того, препараты бактериофагов не токсичны, не вызывают развитие дисбактериозов и других побочных реакций [4–7].
Бактериофаги приобретают все большую значимость в лечении дисбактериозов кишечника и дисбиоза влагалища [7, 8]. Однако после открытия и массового использования антибиотиков, интерес к бактериофагам резко снизился, но работы по изучению механизма действия бактериофагов продолжались и их использовали как модель в генетических исследованиях [9, 10]. Фаги могут применяться вместе с антибиотиками и иммунопрепаратами. Постоянно проводится адаптация бактериофагов путем сбора фагорезистентных штаммов микроорганизмов и включения их в производство. Таким образом, удается повышать литическую активность фагов, которая уже в течение 20 лет поддерживается примерно на одном уровне: для стафилококков – от 72 до 88%, для стрептококков – 60–82%, протея – 29–82%, кишечной и синегнойной палочек – 30–85% и 59–74% соответственно [11].
Бактериофаги успешно применяют в акушерско-гинекологической практике для предупреждения гнойно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении и лечении вагинитов аэробной этиологии [12, 13].
Несмотря на длительное применение бактериофагов с лечебной целью, они еще недостаточно широко используются в гинекологической практике и мало изучены вопросы фагокинетики и схем их назначения.
Так, бактериальный вагиноз, являющийся полимикробным вагинальным синдромом, часто нуждается в антимикробной терапии, но в то же время антибиотикотерапия не является исключительным методом в лечении генитальной инфекции нижнего отдела половых путей у больных с бактериальным вагинозом.
В нашем исследовании фаги использовали с лечебной целью после предварительного определения чувствительности выделенной микрофлоры.
У обследованных нами 267 больных женщин с различными формами инфекции нижних отделов половых путей (НОПП) при бактериальном вагинозе выявлено, что на долю обнаружения основной условно-патогенной микрофлоры приходилось 80,2 % случаев, где стафилококки составляли 34,3%; кишечная палочка – 23,5%; протей – 10,8%; клебсиелла – 8,2% и синегнойная палочка – 3,4%. При сопоставлении микробиоценоза влагалища и цервикального канала доля обнаружения микроорганизмов в его просветном и пристеночном слоях в процентном соотношении была неравнозначна.
В просветном микробиоценозе доля обнаружения стафилококка составила 16,8%; кишечной палочки – 12,1%; клебсиеллы – 9,4%; синегнойной палочки – 3,8% и протеев – 7,6%. В пристеночном микробиоценозе доля обнаружения этих микроорганизмов составила: 25,9; 17,2; 0,8; 0,4 и 6,0% соответственно.
Таким образом, при лечении инфекции НОПП необходимо учитывать наличие и разнообразие различных микробных биотопов, а также места их локализации.
При лечении антибиотиками в группе из 36 больных у 14 (38,9% случаев) отмечены побочные явления в виде тошноты, головокружения, диареи, кожных высыпаний, зуда и отечности наружных половых органов, дисбиотических нарушений. Кроме того, часто отмечались рецидивы, возникающие в различные сроки после лечения антибиотиками. Это связано с тем, что АБ-терапия, ликвидируя условно-патогенные микроорганизмы, часто не создает условия для восстановления нормального соотношения лактобактерий во влагалище, мотивируя изыскание альтернативных путей более безопасного лечения.
Поэтому перспективным направлением в антибактериальной терапии у больных с инфекцией НОПП является использование лечебных бактериофагов – препаратов строго специфической направленности в отношении определенных видов бактерий и в отличие от антибиотиков, не подавляющих нормальную микрофлору больного организма. Широкий диапазон действия фагов обеспечивает эффективность даже антибиотикорезистентных возбудителей. Применение бактериофагов возможно в виде монотерапии (местно или перорально) и в сочетании с другими антибактериальными средствами. Бактериофаг – вирус, способный инфицировать бактериальную клетку, репродуцироваться в ней, образуя множественное потомство и вызывать ее лизис, сопровождающийся выходом фаговых частиц (ФЧ) в среду обитания бактерий.
Нами, наряду с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам, определяли чувствительность к бактериофагам и успешно применяли их у гинекологических больных с бактериальным вагинозом, путем введения его во влагалище в виде орошения и в составе тампона сроком на 6–8 ч в течение 5–7 дней. У 42 больных применялся комбинированный препарат – ППФ, содержащий фаголизат различных видов микроорганизмов, Уфимского государственного производства. Бактериофаг применялся однократно перорально в количестве 30 мл или по 20 мл × 3 раза в день за час до или после еды с одновременным назначением его в виде орошения и тампонов. Одним из преимуществ бактериофагов является высокая специфичность, т. е. они влияют на штаммы бактерий, против которых направлены, поэтому исключаются дисбиозы и развитие побочных эффектов. Бактериофаги ни в одном случае не вызывали аллергию. Они могут применяться вместе с антибиотиками и иммунопрепаратами.
При исследовании литической активности (ЛА) поливалентного пиофага (ППФ) для 122 штаммов, выделенных от больных с инфекцией НОПП и признаками вагиноза, показано, что для стафилококков из 34 штаммов чувствительность была у 26 (76%); для кишечной палочки из 26 штаммов – у 19 (73,1%); протеев из 20 штаммов – у 11 (55,0%); клебсиеллы из 24 штаммов – у 17 (70,8%); синегнойной палочки из 18 штаммов – у 12 (66,7%).
Таким образом, чувствительность условно-патогенной микрофлоры влагалища к фагам составляла от 55 до 76%, что подтверждает эффективность их применения для лечения бактериальной инфекции НОПП.
Бактериофаги применяли без антибиотиков и, в ряде случаев, с антибиотиками. При этом отмечено, что клиническое улучшение происходило на 3–5 суток быстрее в группе, леченной фагами, чем в группе с антибиотиками.
Критериями эффективности фаготерапии (рис. 1) явились снижение микробного обсеменения вагинального отделяемого условно-патогенными микроорганизмами с 108–10 КОЕ/мл до 103–4 КОЕ/мл в течение 3–5 дней у 37 больных (88,1%) из 42, а в группе сравнения, леченных антибиотиками, положительный эффект был получен на 8–12-й день у 19 больных из 36 (52,7%). Расчет с помощью критерия Хи-квадрата позволил статистически значимо установить более высокую эффективность фаготерапии по сравнению с антибиотикотерапией (p=0,001) в степени снижения обсемененности вагинального содержимого. Нормализация содержания микрофлоры полимикробного характера, включающей факультативные и облигатные анаэробы, определялась через 10–12 дней после окончания лечения.
При сравнении результатов бактериоскопического исследования отделяемого влагалища у этих больных показано, что снижение микробного обсеменения в группе сравнения наблюдалось у 12 из 18 больных (р>0,05); фагами – у 9 больных из 16 (р>0,05) и антибиотиками с фагами – 17 из 19 больных (p <0,01). Оценка статистических показателей проводилась методом критерия знаков и расчета точного критерия Фишера, что указывает на максимальную эффективность сочетанного применения антибиотиков с бактериофагами в отношении элиминации представителей микрофлоры при БВ. Восстановление нормобиоценоза влагалища регистрировалось при фаготерапии через 1 месяц у 33 из 42 больных (78,0%), а леченных антибиотиками – у 11 больных из 36 (30,6%) в те же сроки. Сравнительная оценка результатов лечения проводилась, по данным клинического и микробиологического обследования, через 3, 6 и 12 мес и характеризовалась восстановлением нормобиоценоза, а также более низкой частотой рецидивирования. Данные представлены в табл. 1. Показано, что тенденцию к восстановлению нормобиоценоза у больных, леченных антибиотиками, наблюдали в 34,6% случаев (p>0,05); а восстановление микробиоценоза у леченных фагами – в 77,4% (p<0,01); у получавших их сочетание – в 82,6% (p<0,01).
Побочные явления в виде кожной сыпи, тошноты, диареи, головокружения при антибиотикотерапии отмечали в 42,3%; в группе, леченных ППФ побочные явления не определялись; при сочетанном их применении – в 17,3% случаев в виде диареи и легкого головокружения.
Рецидивирование инфекции НОПП при антибиотикотерапии отмечалось через 3 мес в 73,1%; через 6 мес – в 88,5% и через 12 мес – в 96,2% случаев. В группе больных, леченных ППФ, аналогичный эффект отмечали в 32,3; 41,9 и 87,1% случаев соответственно. При сочетанном их использовании число случаев рецидивов было значительно меньше и являлось статистически значимым через 3 мес, составляя только 26,1% (p <0,05). В более отдаленные сроки наблюдения (через 6 и 12 мес) эффект терапии антибиотиками и ППФ нивелировался и соответственно составлял 39,1 и 56,5%, (p>0,05). Таким образом, наиболее эффективной была сочетанная терапии антибиотиками и бактериофагом (p<0,05).
Для изучения проникновения и нахождения бактериофагов в отделяемом влагалища обследовано 9 пациенток с инфекцией НОПП на фоне БВ, которым выполнены бактериологические анализы отделяемого влагалища и исследовано 72 пробы на наличие стафилококкового, синегнойного, эшерихиозного и клебсиеллезного фагов, т. к. у всех больных в отделяемом влагалища присутствовали 2–4 условно-патогенных микроорганизма (Staphylococcus spp.; Escherichia coli; Klebsiella spp; Pseudomonas aeruginosa и др.). Установлено, что до перорального приема и введения пиобактериофага в отделяемом влагалища отсутствовали изучаемые фаговые частицы. Их обнаруживали в количестве от 10 до 112 ФЧ через 1–2 ч, – а через 3–6 ч и позже количество ФЧ значительно возрастало. При отсутствии гомологичного возбудителя в отделяемом влагалища ФЧ постепенно элиминировались из отделяемого и к концу исследования (48 ч) не обнаруживались. При наличии гомологичной фагам микрофлоры в отделяемом влагалища количество ФЧ зависело от динамики выведения микроорганизмов. Так, при пероральном приеме 30 мл бактериофага ФЧ выделяются от больных с вагинозом из мочи через 4 ч; из отделяемого влагалища регистрировались через 9–15 ч. Длительность пребывания ФЧ в организме зависела от присутствия гомологичного фагочувствительного штамма возбудителя и сохранялась до 5–7 сут. При местном введении и отсутствии фагочувствительного микроорганизма в изучаемом отделяемом влагалища количество фага резко снижается к 48 ч. При наличии микрофлоры гомологичной фагам в отделяемом влагалища количество ФЧ находилось в прямой зависимости от элиминации микроорганизмов.
Состояние гуморальных и клеточных показателей иммунной защиты определяли до и после курса восстановительной терапии антибиотиками или гомологичными лечебными бактериофагами. Было установлено (табл. 2), что до начала лечения у женщин с данной патологией определяется состояние напряженности большинства показателей неспецифической резистентности. Так, уровень фагоцитарной активности полинуклеарных лейкоцитов периферической крови возрастал с 75% (в норме) до 86% (p<0,01) параллельно с усилением в цитоплазме нейтрофилов окислительно-восстановительных микробоцидных процессов (НСТ-тест) с возрастанием относительного содержания активных лейкоцитов с 10,2% до 16,4% (p<0,01). Состояние усиления иммуногенеза также находит подтверждение в статистически значимом (p<0,01) увеличении в крови В-лимфоцитов с 14 до 24%, а также в гиперпродукции антител классов IgA с 3,4 г/л до 7,0 г/л, физиологическая роль которых заключается в защите слизистых оболочек, в т. ч. и мочеполового тракта. Одновременно в крови больных вагинозом значительно повышено относительное содержание IgM (с 2,8 г/л до 4,1 г/л; p<0,01), при одновременном снижении местного иммунитета в виде
угнетения продукции sIgA (с 0,43 г/л – в норме до 0,17 г/л), что также подтверждает наличие в организме персистирующего инфекционного процесса микробного происхождения.
Сравнительный анализ двух апробированных способов терапии инфекции НОПП на фоне бактериального вагиноза свидетельствует о наличии однонаправленной положительной динамики нормализации клеточных и гуморальных показателей иммунитета в динамике лечения, независимо от способа терапии: применения антибиотиков или гомологичных лечебных фагов, что указывает на их достаточно высокую и сопоставимую эффективность. Это обеспечивает возможность выбора рациональной терапии, учитывая наличие противопоказаний к назначению антибиотиков, с использованием альтернативного метода лечения инфекционной патологии с помощью бактериофагов.
Таким образом, перспективы использования бактериофагов в акушерско-гинекологической практике далеко не исчерпаны и их следует активно изучать и применять при всех видах урогенитальной инфекции нижнего отдела половых путей, особенно при выделении из влагалищного пространства полирезистентных штаммов микроорганизмов.

Литература

1. Бебнева Т.Н. Бессимптомное течение бактериального вагиноза: опыт применения клиона. Гинекология. 2005; 7: 4: 234–236.
2. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Омельяновский В.В. и др. Принципы выбора антибиотика для лечения гнойно-септических заболеваний в оперативной гинекологии. Акушерство и гинекология. 2001; 3: 6–9.
3. Воропаева С.Д. Этиология, патогенез и антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Consilium Medicum. 2008; 10: 1: 25–31.
4. Бартельс А.В. К вопросу о фаготерапии послеродовой инфекции. Межинститутская конференция по бактериофагу: тез. докладов 21–25 декабря 1940 г. М.: 22–23.
5. Брагина Л.Е., Васильева Л.И. Дисбиозы женской половой сферы при неспецифических вагинитах. Дисбактериозы и эубиотики: тез. докл. М.: 1996; 8.
6. Дарбеева О.С. Опыт использования адаптированных препаратов бактериофагов в урологическом стационаре. Биопрепараты. 2002; 1: 13–17.
7. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний. Дисс… канд. биол. наук. М.: 2003; 101.
8. Андреев С.В. Волянский А.В. Некоторые особенности местного иммунитета влагалища у женщин с острым и хроническим кольпитом. Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Харьков, 1993; 33.
9. Каттер Э, Сулаквелидзе А. Бактериофаги. Биология и практическое применение (пер. с англ.). М.: Научный мир, 2012; 640.
10. Merril C.R., School D., Adhya S.L. The prospect for bacteriophage therapy in western medicine. Nat. Rev. Drug Discov. 2003; 2: 489–497.
11. Лазарева Е.Б. Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах. Дисс… д.м.н. М.: 2007; 200.
12. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении. Автореф. дисс…. канд. мед. наук. Пермь. 2003; 21.
13. Ширева Ю.В. Совершенствование диагностики и лечения нарушений микробиоценоза влагалища с преобладанием аэробного компонента. Автореф. дисс… канд. мед. наук. Пермь. 2003; 24.

Категория : Статьи

Tags : bacteriophages, infection, vaginosis, бактериофаги, вагиноз, инфекция

Archive for September 2014

Е.Н. Серебрякова

Feasibility of Using the Drug “RioFlora Immuno Neo” in the Treatment of Sickly Children

Литература

И.Н. Холодова, Л.И. Ильенко, Г.А. Семашина

Current Approach to Pancreatic Enzymes Use

Литература

Е.Н. Серебрякова, П.И. Миночкин, Д.К. Волосников

Predictors of Lethal Outcome in Newborns with Multiple Organ Dysfunction Syndrome

Литература

В.А. Лебедев, И.В. Игнатко, В.М. Пашков

Magnerot in Complex Therapy of Threatened Abortion during the First Trimester of Pregnancy

Литература

Е.Н. Коноводова

When It Is Appropriate to Prescribe Ferro-Folgamma to Pregnant Women?

Литература

М.А. Литневская

Pathogenic Aspects of LMWH Administration in Case of Thrombophilia as a Part of Assisted Reproductive Technologies

Литература

Х. Кортес

Advances in the Treatment of Metastatic Breast Cancer

Литература

М.Р. Оразов

Features of Endocrine Balance in Women with Adenomyosis-Induced Pain

Литература

Х.А. Белопольская (1), И.С. Сидорова (2), Л.С. Шахгиреева (3), А.А. Белопольский (4)

Perspectives of Phages Therapy for Gynecological Infections

Литература

Архив номеров

Подписка на журнал

Партнёры

Ключевые слова