Archive for July 2014

Номер журнала № 7-2014

Номер журнала: июль 2014  

TP-7-14

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : , , ,

Современные методы диагностики и лечения синдрома гипотиреоза

Номер журнала: июль 2014  

Ф.М. Абдулхабирова, М.Б. Бабарина

Эндокринологический научный центр, Москва

Гипотиреоз – одно из частых патологий эндокринной системы. Распространенность гипотиреоза в общей популяции достигает 3,7%. Гипотиреоз является первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. Оптимальный уровень ТТГ на фоне заместительной терапии должен находиться в диапазоне 0,4 до 2,5 мЕд/л. Для лечения гипотиреоза любой этиологии используются препараты левотироксина.
Ключевые слова: гипотиреоз, заместительная терапия, левотироксин, Эутирокс.

Сведения об авторах:
Абдулхабирова Фатима Магомедовна – к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапии с группой ожирения, ФГБУ ЭНЦ
Бабарина Мария Борисовна – к.м.н. старший научный сотрудник отделения терапии эндокринопатий, ФГБУ ЭНЦ

Current Methods of Diagnostics and Treatment of Hypothyroidism Syndrome

F.M. Abdulkhabirova, M.B. Babarina

Endocrinology Science Center, Moscow

Hypothyroidism is one of the most frequent pathologies of endocrine system. Prevalence of hypothyroidism reaches 3,7% in general population. Hypothyroidism is the first endocrine disorder in which replacement therapy was used. Optimal TSH level in case of replacement therapy is in the range 0,4–2,5 mU/l. For the treatment of hypothyroidism of any etiology different levothyroxine preparations should be used.
Keywords: hypothyroidism, replacement therapy, levothyroxine, Euthyrox.

===

Гипотиреоз – одна из частых патологий эндокринной системы, вызванная дефицитом тиреоидных гормонов или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Распространенность гипотиреоза в общей популяции достигает 3,7% [1] , зависит от возраста, пола, уровня потребления йода. Частота манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2,0%, субклинического – до 10% у женщин и до 3% – у мужчин. Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди женщин старшей возрастной группы, где показатель распространенности увеличивается до 12%.

===

Гипотиреоз – одна из частых патологий эндокринной системы, вызванная дефицитом тиреоидных гормонов или снижением их биологического эф фекта на тканевом уровне. Распространенность гипотиреоза в общей популяции достигает 3,7% [1], зависит от возраста, пола, уровня потребления йода. Частота манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2,0%, субклинического – до 10% у женщин и до 3% – у мужчин. Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди женщин старшей возрастной группы, где показатель распространенности увеличивается до 12%.

Этиопатогенез

В основе гипотиреоза может лежать множество причин. Различают первичный, вторичный, третичный и периферический гипотиреоз.

При первичной форме заболевания процесс, приводящий к развитию гипотиреоза, локализуется непосредственно в щитовидной железе (врожденный дефект развития щитовидной железы, уменьшение объема ее функционирующей ткани после операции/ воспаления, разрушения радиоактивным йодом или опухолью и т.д.). На долю первичного гипотиреоза приходится подавляющее большинство случаев данного синдрома (95 % всех случаев гипотиреоза). Если же снижение функции щитовидной железы (ЩЖ) происходит из-за нехватки или отсутствия стимулирующего влияния тиреотропного гормона (ТТГ) или рилизинг-гормона (ТТГ-РГ), то речь идет о вторичном и третичном гипотиреозе гипофизарного или гипоталамического генеза, соответственно (в настоящее время эти формы нередко объединяют в одну – вторичный или центральный гипотиреоз). Значительно реже встречается периферический или тканевой гипотиреоз.

Патогенетическая классификация гипотиреоза представлена следующим образом:

Первичный

1. Гипотиреоз, обусловленный нарушением эмбрионального развития ЩЖ (врожденный гипотиреоз):

  • аплазия ЩЖ;
  • гипоплазия ЩЖ;

2. Гипотиреоз, обусловленный уменьшением количества функционирующей ткани щитовидной железы:

  • послеоперационный гипотиреоз;
  • пострадиационный гипотиреоз;
  • гипотиреоз, обусловленный аутоиммунным поражением ЩЖ (аутоиммунный тиреоидит);
  • гипотиреоз, обусловленный вирусным поражением ЩЖ;
  • гипотиреоз на фоне новообразований щитовидной железы;

3. Гипотиреоз, обусловленный нарушением синтеза тиреоидных гормонов

  • эндемический зоб с гипотиреозом (в регионах тяжелого йодного дефицита);
  • спорадический зоб с гипотиреозом (дефекты биосинтеза гормонов щитовидной железы на различных биосинтетических уровнях);
  • медикаментозный гипотиреоз (тиамазол, метимазол, пропилтиоурацил, фармакологические дозы (более 1000 мкг) йода, перхлорат, тиоцианат, литий и др);
  • зоб и гипотиреоз/ развившиеся в результате употребления пищи, содержащей зобогенные вещества.

Центральный гипотиреоз (гипоталамо-гипофизарный, вторичный, третичный)

1. Разрушение или недостаток клеток, продуцирующих ТТГ и/или ТРГ:

  • травматическое или лучевое повреждение (хирургические операции, протонотерапия);
  • ишемические и геморрагические повреждения, аневризма внутренней сонной артерии;
  • инфекционные и инфильтративные процессы (абсцесс,туберкулез,гистиоцитоз);

• хронический лимфоцитарный гипофизит;

  • врожденные нарушения (гипоплазия гипофиза)
  • опухоли гипоталамо- гипофизарной области.

2. Нарушение синтеза ТТГ и/или ТРГ

• мутации, затрагивающие синтез рецептора ТРГ, β – субъединицы ТТГ, ген Pit – 1;

  • медикаментозные и токсические воздействия.

Первичный гипотиреоз подразделяют на:

  • субклинический (ТТГ повышен, тироксин ( Т4), трийодтиронин (Т3) норма);
  • манифестный (ТТГ повышен, понижены Т4, Т3, есть клинические проявления гипотиреоза):

– компенсированный медикаментозно (ТТГ – в пределах нормы);

– декомпенсированный;

– тяжелый гипотиреоз (осложненный выпотом в плевральную полость, перикард, сердечной недостаточностью, кретинизмом, вторичной аденомой гипофиза, гипотиреодной комой).

По характеру течения гипотиреоз, как правило, бывает перманентным. Транзиторный гипотиреоз может развиться при безболевом и послеродовом тиреоидите, на фоне лечения цитокинами (альфа-интерферон, интерлейкин-2), при хроническом аутоиммунном тиреоидите у детей и подростков.

Факторы риска и скрининг

Факторы риска гипотиреоза определены его этиопатогенезом. Так наиболее частой причиной развития первичного гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ). Также среди всех случаев первичного гипотиреоза не менее трети приходится на ятрогенный, развившийся после хирургических операций на ЩЖ или после терапии радиоактивным йодом (131I).

Причиной вторичного гипотиреоза, как правило, являются макроаденомы гипофиза, операции и облучение гипоталамо-гипофизарной области.

Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз проводится во многих странах мира и является обязательным в Российской Федерации. У взрослых целесообразность скринига на гипотиреоз (определения уровня ТТГ) без каких-либо клинических показаний и факторов риска является дискутабельной. Группой населения, в отношении которой чаще всего обсуждается необходимость скрининга гипотиреоза, являются женщины в возрасте старше 35–50 лет. Проблема скрининга нарушений функции ЩЖ актуальна для беременных женщин, женщин, планирующих беременность, и в настоящее время входит в алгоритм обследования пациенток с бесплодием. Даже минимальное повышение ТТГ может ассоциироваться с риском нарушения течения беременности и аномалиями развития плода.

Тем не менее, на сегодняшний день, когда скрининг на гипотиреоз у взрослых еще не получил распространения, определение уровня ТТГ является наиболее часто проводимым гормональным исследованием.

В последнее время появились новые масштабные научные работы, принципиально меняющие взгляды на существующие референсные значения ТТГ. Национальной академией клинической биохимии США в 2003 г. опубликованы данные о том, что уровень ТТГ, превышающий 2,5 мЕд/л у взрослых, может являться предиктором развития гипотиреоза. Появилось понятие о с «высоконормальным» уровне ТТГ [2]. Однако эти положения пока еще во многом спорны, введение их в клиническую практику может привести гипердиагностике гипотиреоза и неоправданной терапевтической тактике практически во всех случаях «высоконормального ТТГ», за исключением группы беременных женщин.

Диагностика

Клиническая картина гипотиреоза различна в зависимости от длительности и выраженности дефицита гормонов ЩЖ. Также на проявление симптомов влияет наличие у больного сопутствующих заболеваний и возраст. Длительный дефицит специфического действия тиреоидных гормонов на органы-мишени приводит к снижению скорости окислительно-восстановительных реакций, снижению активности анаболических и катаболических процессов, накоплению продуктов обмена и, как следствие, функциональным и органическим нарушениям сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной, пищеварительной и других систем. Для гипотиреоза характерен слизистый (микседематозный) отек, наиболее выраженный в соединительной ткани. Развитие микседемы обусловлено накоплением во внесосудистом пространстве гликозаминогликанов (продуктов распада белка), обладающих высокой гидрофильностью. В то же самое время, гипотиреоз является одним из немногих заболеваний, в диагностике которого клиническая симптоматика не имеет определяющего значения и является вторичной Ошибки при диагностике гипотиреоза, как правило, связаны с полиморфизмом проявлений синдрома, его многочисленные «клинические маски» нередко служат основой для ошибочного диагноза, а иногда и неадекватного лечения. Синдром гипотиреоза может протекать, имитируя заболевания практически всех систем организма. Гипотиреоз может длительное время протекать под масками бесплодия и аменореи, анемии, депрессии, нефрита и полисерозита, ишемической болезни сердца. Клинические проявления гипотиреоза – это отек лица и конечностей, периорбитальный отек, сухость и желтушность кожных покровов с гиперкератозом в области коленных и локтевых суставов, ломкость и выпадение волос на голове. Больные предъявляют жалобы на сонливость, слабость, снижение памяти, запоры, боли в мышцах, зябкость, затруднение носового дыхания, снижение слуха, охриплость голоса. Все перечисленные симптомы и жалобы неспецифичны и могут присутствовать при заболеваниях другой этиологии. Нередко больные гипотиреозом длительно лечатся у кардиологов, невропатологов, гематологов и врачей других специальностей. В таблице суммированы основные симптомы и клинические проявления гипотиреоза.

Вероятность наличия гипотиреоза наиболее высока: у женщин старше 40 лет; у пациентов с повышенным уровнем холестерина крови при нормальном ИМТ; при указании в анамнезе на проведение лучевой терапии области головы и/или шеи; при приеме таких препаратов, как литий и амиодарон (кордарон); при наличии любых аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артит, СКВ, пернициозная анемия, витилиго и т.д.) и ряда заболеваний эндокринной системы (сахарный диабет, первичная надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия), при отягощенной наследственности по заболеванию щитовидной железы.

Лабораторно-инструментальные исследования

Все лабораторно-диагностические методы, используемые для диагностики гипотиреоза, можно разделить на основные и дополнительные. Методы основного обследования пациента при подозрении на гипотиреоз включают в себя: определение базального уровня ТТГ, свободного Т4 (свТ4). При этом обнаружение изолированного повышения ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 – о явном или манифестном гипотиреозе. Для вторичного гипотиреоза будут характерны снижение уровня ТТГ и свТ4.

К дополнительным методам, уточняющим диагноз, относятся: УЗИ щитовидной железы, изотопная сцинтиграфия, тонкоигольная пункционная биопсия, определение антител к ткани щитовидной железы.

Основные методы, как правило, позволяют диагностировать наличие гипотиреоза как такового, а дополнительные – установить его причину и провести дифференциальную диагностику.

Терапия

Гипотиреоз является первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов щитовидной железы животных. Левотироксин является одним из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных препаратов.

Впервые тироксин был получен в 1915 г. Kendall, а открытие в 1970 г. Braverman и Sterling периферического превращения тироксина в трийодтиронин послужило основой к использованию в дальнейшем монотерапии синтетическим левотироксином. Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме уровня тироидных гормонов, который удовлетворяет физиологические потребности.

Для лечения гипотиреоза любой этиологии используются препараты левотироксина, которые позволяют поддерживать эутиреоз на фоне приема препарата 1 раз в сутки. Эутирокс принимают утром натощак, как минимум за 30 мин до еды, запивают небольшим количеством воды. При приеме натощак всасывается около 80% тироксина, тогда как при его приеме после еды всасывание уменьшается. Максимальная концентрация тироксина в крови наблюдается через 3–4 ч после приема.

Одним из препаратов левотироксина является Эутирокс (фармацевтическая компания «Такеда»). Активное вещество Эутирокса – левотироксин, Nа–син­тетический левовращающийся изомер тироксина.

Фармакологическое действие Эутирокса

Эутирокс – препарат гормонов щитовидной железы, синтетический левовращающийся изомер тироксина. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма оказывает влияние на рост и развитие тканей, на обмен веществ.

При применении в низких дозах левотироксин оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. При применении в средних дозах стимулирует рост и развитие организма, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно–сосудистой системы и ЦНС. При применении в высоких дозах угнетает выработку тиротропин-рили­зинг гормона гипоталамуса и тиротропного гормона гипофиза. Показания к назначению левотироксина: гипотиреоз, эутироидный зоб, в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы, рак щитовидной железы (после оперативного лечения), диффузный токсический зоб после достижения эутироидного состояния тиреостатиками (в качестве комбинированной терапии или монотерапии), в качестве диагностического средства при проведении теста тироидной супрессии.

При первичном гипотиреозе рекомендуется назначение такой дозы левотироксина, которая будет поддерживать уровень ТТГ в норме. Средняя доза Эутирокса для лечения манифестного гипотиреоза у взрослого составляет, как правило, 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела. У пациентов после тиреоидэктомии доза левотироксина может достигать 2,0 мкг/кг массы, при этом супрессивная терапия расчитывается исходя из 2,3 мкг на 1 кг массы. Потребность в левотироксине у детей значительно выше, варьирует от 3 до 5 мкг/кг в сутки, а при врожденном гипотиреозе рекомендованная стартовая доза составляет 10–15 мкг/кг/сутки. Начальная доза препарата и время достижения полной заместительной дозы определяется индивидуально, в зависимости от генеза гипотиреоза, возраста, массы тела пациента и наличия сопутствующей патологии сердца. Так, при верификации гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита у пациентов молодого и среднего возраста, без заболеваний сердечно-сосудистой системы возможно назначение полной заместительной дозы препарата без предварительного титрования. Также заместительная терапия в полном объеме назначается у больных на первые сутки после тиреоидэктомии или субтотальной резекции щитовидной железы, при диагностировании гипотиреоза во время беременности и врожденном гипотиреозе.

Цель терапии гипотиреоза – клиническая ремиссия и лабораторная компенсация гипотиреоза. По современным представлениям оптимальный уровень ТТГ на фоне заместительной терапии должен находиться в диапазоне 0,4 до 2,5 мЕд/л, что соответствует нормальному уровню ТТГ у большинства здоровых взрослых [6].

В настоящее время препарат Эутирокс представлен в 9 дозировках, что позволяет максимально точно подобрать индивидуальную дозу левотироксина. Эутирокс представлен в девяти дозировках (25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 мкг), что облегчает проведение заместительной терапии гипотиреоза, гарантируя точность дозировки и обеспечивая лучшую компенсацию заболевания. Отсутствие необходимости дробления таблеток повышает комплаентность пациентов. Различная дозировка таблеток позволяет врачам и пациентам осуществлять наиболее точный подбор дозировки Эутирокса, тем самым лучше достигать компенсации в лечении заболеваний щитовидной железы и при необходимости производить коррекцию в лечении. Лечение гипотиреоза левотироксином (Эутирокс) повышает качество жизни пациентов, уменьшает нейропсихические проявления, а также способствует снижению риска кардиоваскулярных заболеваний и увеличению сократительной способности миокарда.

На начальном этапе лечения гипотиреоза следует учитывать возраст пациента и наличие сопутствующей патологии, в первую очередь заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Назначение терапии при гипотиреозе требует индивидуального дозирования препарата. У больных с кардиальной патологией доза левотироксина назначается из расчета 0,9 мкг на 1 кг веса, начальная доза левотироксина должна составлять 12,5–25,0 мкг/сут. с последующим увеличением на 12,5–25 мкг каждые 2–4 нед до нормализации уровня ТТГ. Назначение левотироксина может потребовать коррекции лекарственной терапии сердечно-сосудистого заболевания. В том случае, если гипотиреоз у пожилого пациента развился быстро (например, после тиреоидэктомии), полная заместительная доза левотироксина может быть назначена сразу.

Полная компенсация гипотиреоза у пожилого пациента с сердечно-сосудистой патологией может быть затруднительна. В таком случае уровень ТТГ должен составлять не более 10 мЕД/л. При наличии манифестного гипотиреоза заместительную терапию назначают в обязательном порядке. Заместительную терапию проводят под контролем ЭКГ или мониторирования ЭКГ по Холтеру, не допуская при этом декомпенсации кардиальной патологии или развития аритмии. На фоне приема Эутирокса у большинства больных отмечается положительная динамика, которая связана с улучшением сократительной функции сердца, уменьшением периферического сопротивления и увеличением сердечного выброса. Однако у ряда больных наблюдается ухудшение течения сердечной патологии, особенно ИБС, что может препятствовать подбору полной заместительной дозы левотироксина. В такой ситуации рекомендуется более медленный и длительный подбор дозы препарата. При неадекватной тактике лечения у пациентов с кардиальной патологией могут произойти усиление ишемии миокарда, развитие инфаркта миокарда и аритмий. Если на фоне заместительной терапии произошло ухудшение течения предшествующей кардиальной патологии или усиление симптомов предшествующей стенокардии, рекомендуется снизить дозу Эутирокса, исследовать уровень кардиоспецифических ферментов, оптимизировать лечение исходной патологии миокарда.

При беременности расчетная доза Эутирокса составляет 2,0–2,3 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Во время беременности потребность в тиреоидных гормонах возрастает примерно на 50%, поэтому дозу левотироксина следует увеличить сразу (обычно на 50 мкг/сут), как только констатирована беременность у женщин с компенсированным гипотиреозом.

Тяжесть и длительность гипотиреоза являются основными критериями, определяющими тактику врача в момент начала лечения.

Лабораторное исследование уровней ТТГ и тиреоидных гормонов в сыворотке крови является основным в диагностике снижения функции ЩЖ. Основная роль отводится определению ТТГ высокочувствительными методами. Исследование уровня свТ4 не является обязательным, а определение общего Т4 не имеет диагностического значения, т.к. его уровень зависит от содержания белков-транспортеров. Также нецелесообразно определение уровня Т3, т.к. при гипотиреозе ускоряется периферическая конверсия Т4 в Т3, вследствие чего уровень Т3 в сыворотке крови может быть нормальным.

Исследование уровня ТТГ проводится не ранее чем через 1,5–2 мес после подбора полной заместительной дозы препарата. В том случае, если доза была изменена в процессе лечения, определение уровня ТТГ также должно проводиться не ранее чем через 1,5–2 мес. Обычно контроль уровня ТТГ осуществляется один раз в год или при появлении признаков декомпенсации заболевания. При снижении ТТГ до нормальных значений повторное исследование необходимо провести через 4–6 мес, т.к. при достижении эутиреоза увеличивается клиренс левотироксина и может потребоваться увеличение дозы препарата. В дальнейшем больному показан ежегодный контроль ТТГ.

Лечение центрального гипотиреоза проводится по тем же принципам, что и лечение первичного гипотиреоза. Оценивать эффективность лечения необходимо по уровню св. Т4 в крови, который должен соответствовать средним значениям нормативного диапазона. Следует учитывать, что одновременный прием других лекарственных средств влияет на дозу левотироксина. При приеме эстрогенов, препаратов, снижающих всасывание тироксина в кишечнике, вызывающих повышение клиренса тироксина, необходимо повышение дозы препарата. Увеличение дозы левотироксина также может быть необходимо в период беременности, при наличии у больного синдрома мальабсорбции или целиакии. У пожилых больных может возникнуть необходимость в снижении дозы тироксина вследствие снижения клиренса препарата.

Помимо указанных выше препаратов, увеличивающих потребность в тиреоидных гормонах, существуют и другие медикаменты, которые широко используются в клинической практике и могут при определенных обстоятельствах влиять на функцию щитовидной железы, имитируя синдром гипотиреоза (лекарственные препараты, содержащие фармакологические дозы йода,например, амиодарон, и рентгеноконтрастные вещества, препараты лития, тиреостатики). У пациентов, получающих такие лекарства, судить об истинном тиреоидном статусе можно только после их отмены.

Однозначного мнения по поводу целесообразности терапии субклинического гипотиреоза в настоящее время нет [4]. Но, если такая терапия проводится, то она должна сопровождаться адекватным и своевременным наблюдением за пациентом, включающим в себя определение уровня ТТГ. Чаще заместительную терапию при субклиническом гипотиреозе начинают при уровне ТТГ 10 мЕ/л и выше, и Эутирокс назначается в дозе 1 мкг на кг массы тела. В обязательном порядке лечиться субклинический гипотиреоз у беременных женщин и женщин, планирующих беременность. Подходы к лечению субклинического и манифестного гипотиреоза во время беременности одинаковы. [3]. При планировании беременности и субклиническом гипотиреозе исходная необходимая доза левотироксина также составляет обычно около 1 мкг на 1 кг массы тела.

Для адекватной терапии Эутирокс должен приниматься натощак за 30 мин до завтрака, и желательно, как минимум, с интервалом в 4 ч до или после приема других препаратов или витаминов [5].

Грудным детям суточную дозу Эутирокса дают в один прием за 30 мин. до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси непосредственно перед приемом препарата.

При тяжелом, длительно существующем гипотиреозе лечение следует начинать с особой осторожностью в низких дозах – 12,5 мкг/сут. Дозу увеличивают до поддерживающей через более продолжительные интервалы времени – на 12,5–25 мкг/сут. При тиреотоксикозе препарат принимают при необходимости только в комплексной терапии с тиреостатиками после достижения эутироидного или гипотиреоидного состояния.

Основные побочные действия препаратов тиреоидных гормонов (сердцебиение, тремор, гиперкинезы, повышенная возбудимость, диарея, уменьшение массы тела) возникают только при передозировке и обусловлены развитием медикаментозного тиреотоксикоза, что требует коррекции проводимой терапии.

Противопоказания к назначению левотироксина: нелеченый тиреотоксикоз, острый инфаркт миокарда, нелеченая недостаточность коры надпочечников, аллергические реакции и повышенная индивидуальная чувствительность и к препарату. Благодаря наличию большого выбора дозировки препарата в одной таблетке, можно более точно подобрать необходимую дозу препарата.

Литература

1. Aoki Y., Belin R.M., Clickner R. et al. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999–2002). Thyroid 2007; 17: 1211–1223.
2. Baloch Z., Carayon P., Conte”Devolx B. et al. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003; 13: 3–126.
3. De Groot L., Abalovich M., Alexander E.K. et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97: 2543–2565.
4. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H. et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Co_sponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr. Pract. 2012; 11: 1–207.
5. International Thyroid Testing Guidelines. National Academy of Clinical Biochemistry. — Los Angeles, 2001. (http:// www.nacb.org/Thyroid_LMPG.htm).
6. McDermott M.T., Haugen B.R., Lezotte D.C. et al. Management practices among primary care physicians and thyroid specialists in the care of hypothyroid patients. Thyroid. 2001; 11: 757–764.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Комплексная терапия сердечно-сосудистых заболеваний и дефицит магния

Номер журнала: июль 2014  

О.А. Низовцева

Институт клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения, Москва

Дефицит магния в организме может сопровождаться повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. В статье рассматриваются результаты исследований, посвященных месту нарушений магниевого обмена в патогенезе распространенных заболеваний системы кровообращения. Использование препаратов магния в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний способствует профилактике атеросклероза, нормализации артериального давления, снижению риска аритмических осложнений. В связи с этим патогенетически обосновано использование комплексного препарата МагнеротR, в состав которого, помимо магния, входит оротовая кислота, способствующая проникновению его внутрь клетки.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, дефицит магния, Магнерот.

Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна – к.м.н., Институт клинической фармакологии НЦЭСМП

Combined Therapy of Cardiovascular Diseases and Magnesium Deficiency

O.A. Nizovtseva

Clinical Pharmacology Institute, Science Center for Medical Products Expertise, Moscow

Magnesium deficiency in the body can be accompanied by an increased risk of cardiovascular disease. The article discusses the results of studies on magnesium metabolism disorders in the pathogenesis of circulatory system common diseases. The use of magnesium in the complex therapy of cardiovascular diseases contributes to the prevention of atherosclerosis, normalization of blood pressure, reduces the risk of arrhythmic events. In this regard, it is pathogenetically justified to use a complex preparation MagnerotR, comprising, in addition to magnesium, orotic acid, which facilitates its penetration into the cell.
Keywords: cardiovascular diseases, magnesium deficiency, Magnerot.

===

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), по данным статистики, стабильно занимают первое место в ряду наиболее распространенных причин заболеваемости и высокой смертности населения. Ежегодно от болезней сердца умирают около 17 млн человек, что составляет примерно 29% всех случаев смерти. Согласно данным экспертов ВОЗ, ССЗ в 2010 г. занимали лидирующее место в структуре летальности среди социально значимой группы населения в большинстве экономически развитых стран мира: от этой патологии умерли около 18,5 млн, а уже в 2015 г. эта цифра достигнет 20 млн человек.

Эффективное, в первую очередь, патогенетическое лечение ССЗ является одной из главных задач современной фармакотерапии. При рассмотрении данной проблемы особое внимание необходимо уделить изучению биологической роли макро- и микроэлементов, которые играют важное значение в нормальном функционировании организма, в частности, в работе сердечно-сосудистой системы. В последние годы все большее внимание ученых в различных областях клинической медицины обращено к проблеме дефицита магния – снижения его концентрации внутри клетки – и его роли при различных патологических состояниях органов и систем [1, 2].

Значение магния для организма человека нельзя недооценивать – данный химический элемент является ко-фактором почти 300 клеточных ферментов. Магний необходим для нормального протекания множества биохимических реакций и физиологических процессов, что определяет его значение в обеспечении системного функционирования и позволяет рассматривать его как важнейший регулирующий фактор жизнедеятельности организма человека. В организме содержится до 25–30 г магния [4]. Около 67% его входит в состав костной ткани, дентина и эмали зубов, примерно 31% содержится внутриклеточно (в основном в мышечных клетках, где магний находится в комплексе с АТФ). Среди электролитов, присутствующих в организме человека, магний (Mg2+) занимает четвертое место после кальция (Са2+), натрия и калия по содержанию в сыворотке крови, а по содержанию внутри клетки – второе место после калия [3]. В сыворотке крови в норме 0,65–1,1 ммоль/л магния (25% связано с альбуминами и около 8% с глобулинами), лишь около 1% магния содержится во внеклеточной жидкости (70% находится в ионизированном состоянии, около 30% связано с молекулами белка).

Магний поступает в организм с пищей, водой и солью. Норма поступления обычно составляет 200–400 мг в течение суток. Особенно богата магнием растительная пища: бобовые и злаки, шпинат, салаты, орехи. Однако содержание магния в них может существенно варьировать в зависимости от почвы произрастания. Также важным источником служит вода, чем она жестче, тем выше в ней содержание магния [5, 6]. В регионах с мягкой водой высока частота встречаемости гипомагниемии. Для усвоения магния требуется поступление в организм в достаточном количестве кофакторов: молочной, аспарагиновой, оротовой кислот и витамина В6. Витамины B1, B6, C, D, E, кальций, фосфор (поступающие в оптимальных количествах), белок, эстрогены способствуют повышению уровня магния в организме [7]. Выводится магний преимущественно почками, а также с потоотделением.

В настоящее время установлено наличие около 600 белков, которые способны связывать магний как ко-фактор и участвовать более чем в 500 внутриклеточных биохимических реакциях, в частности, в гликолизе и гидролитическом расщеплении АТФ. В форме Mg2+-зависимой АТФазы магний обеспечивает высвобождение энергии, что является необходимым элементом практически для всех внутриклеточных энергообразующих и энергопотребляющих процессов различных органов и систем. Магний является естественным физиологическим антагонистом кальция, конкурирующим с ним, в отличие от блокаторов быстрых и медленных кальциевых каналов, не только в структуре клеточной мембранны, но и на всех уровнях вутриклеточной системы [7, 8]. В мышечной клетке Mg2+, конкурируя на каналах сарколеммы, сдерживает «тригерный» вход Са2+ внутрь клетки, вызывающего сокращение миофибрилл, непосредственно вытесняет его из связи с тропонином С, что регулирует сократительное состояние кардиомиоцита. Выполняя эту роль, магний участвует в расслаблении мышечного волокна (в том числе, в сосудистой стенке) и поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электро-возбудимых тканях. Способствуя фиксации калия в клетке и обеспечивая поляризацию клеточных мембран, он имеет исключительное значение в функционировании тканей с проводящей способностью и спонтанной электрической активностью (миокард, его проводящая система) [10, 11]. При изменении внутриклеточного соотношения Са/Mg и преобладании Са2+ происходит активация Са-чувствительных протеаз и липаз, приводящих к повреждению мембран; благодаря антагонизму кальция, магний выступает как цитопротективный фактор. За счет способности стимулировать синтез оксида азота и участия в агрегации тромбоцитов, магний влияет и на функцию эндотелия. Доказано, что дефицит магния увеличивает активность тромбоксана А2, что, как известно, сопровождается повреждением эндотелия и гиперкоагуляцией [12].

Исходя из представленных фактов, значение магния в функционировании органов системы кровообращения исключительно велико. Поэтому неудивительно, что недостаток этого элемента влияет на развитие и прогрессирование заболеваний системы кровообращения [13]. Дефицит магния в организме является очень распространенным явлением в современной популяции. Выделяют первичный (генетически обусловленный) и вторичный (алиментарный и др.) магниевый дефицит. Наиболее распространен алиментарный дефицит магния: как недостаточное его содержание в пище, воде или недоедание, так и избыток кальция, натрия, белка или жира в полноценной по другим параметрам пище существенно снижают его поступление в организм из-за образования невсасывающихся комплексов магния. Усугубляет дефицит магния злоупотребление алкоголем, физическое перенапряжение, стресс, беременность и лактация, т. е. ситуации, связанные с недостаточным всасыванием магния в желудочно-кишечном тракте, увеличением его выведения или повышенным расходованием [13, 14]. В России, по данным эпидемиологических исследований, около 30% жителей получают в день менее 70% суточной дозы магния, при этом дефицит магния манифистируется значительно чаще у женщин, чем у мужчин.

Дефицит магния может играть значительную роль в патогенезе развития многих ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, некоторых видов аритмий и внезапной сердечной смерти [16]. По данным масштабных эпидемиологических исследований известно, что инфаркт миокарда и внезапная смерть чаще развиваются у лиц, живущих в местности с «мягкой» водой, и, наоборот, в регионах с «жесткой» водой подобная патология встречается реже. А миокард больных, умерших от сердечно-сосудистых заболеваний, содержит почти в 2 раза меньше магния, чем в других обследованных группах. По данным общества кардиологов Финляндии (2005), в результате реализации правительственной программы по профилактике магниевого дефицита у населения страны в течение последних 15 лет частота инфарктов миокарда снизилась более чем в 2 раза. Хроническая недостаточность магния и калия неблагоприятно сказывается на течении ИБС, что обусловлено нарушениями функции эндотелия, активацией перекисного окисления, прогрессированием атеросклероза [16–18]. При ИБС в механизмы развития защитного эффекта ишемического прекондиционирования вовлечено множество различных факторов. Согласно последним данным, в поддержании нормального внутриклеточного энергофосфатного баланса ведущую роль играют митохондриальные ионы Mg2+, активизирующие К+-каналы, которые участвуют в электронно-транспортной цепи окислительного фосфорилирования в митохондриях. Фармакологическое открытие АТФ-зависимых К+-каналов с помощью внутривенного или перорального введения калий-магниевого состава полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования – защиту кардиомицитов от ишемического повреждения [19].

Существуют доказательства взаимосвязи дефицита магния и атеросклероза. Показано, что дефицит магния ассоциируется с повышением уровня общего холестерина, липидов низкой плотности, триглицеридов, снижением активности лецитин-холестерол-аминотрансферазы и липопротеинлипазы, повышением активности ГМК–КОА-редуктазы [13]. В нескольких экспериментах на животных показано, что на фоне приема дополнительного магния, даже в сочетании с атерогенной диетой, прогресс атеросклероза замедлялся по сравнению с контрольной группой, независимо от уровня холестерина. В некоторых исследованиях среди пациентов с гиперлипидемией был получен положительный достоверный эффект по снижению уровня общего холестерина и его атерогенных фракций. Кроме того, несколько факторов риска, таких как артериальная гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, имеют общий знаменатель – дефицит магния.

Риск возникновения артериальной гипертонии также тесно связан с дефицитом магния в организме. Многочисленные исследования выявили тесную связь между недостаточным содержанием магния в крови, который может привести к гипомагниемии, и уровнем артериального давления, что позволяет говорить о большом значении магния в составе пищевых добавок или лекарственных препаратов для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний [7]. В частности, по результатам скринингового исследования, проведенного в Нидерландах, было установлено, что уровень артериального давления находится в обратной зависимости от уровня интенсивности потребления магнийсодержащих продуктов – мясо, орехи, отруби и т. д. К аналогичным выводам о влиянии гипомагниемии на уровень АД пришли и американские исследователи в ходе опроса, проведенного среди двух тысяч девочек. В рамках исследования была произведена оценка трехдневного пищевого рациона на предмет содержания магния, в результате чего было установлено, что каждые 100 мг магния, принятые вместе с пищей, способствуют снижению уровня артериального давления на 3,22 мм ртутного столба.

Роль дефицита магния весьма существенна при остром инфаркте миокарда. Показано, что до 95% больных имеют гипомагниемию в остром периоде заболевания. Кардиомиоцит теряет магний в ответ на ишемию, что приводит к истощению энергетических запасов АТФ в клетке и изменению соотношения основных катионов в клетке. После медикаментозного, инструментального или спонтанного улучшение кровоснабжения миокарда при остром инфаркте дефицит магния может привести к нарушениям ритма сердца (так называемый реперфузионный синдром) [12, 15, 16]. Но не только при инфаркте миокарда дефицит магния может служить причиной тахикардий и различных аритмий. Наиболее характерным является желудочковая тахикардия типа «пируэт», пароксизмальная суправентрикулярная аритмия, мономорфная желудочковая аритмия.

Исследование Framinghem Heart Study продемонстрировало, что длительная гипомагниемия коррелирует с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. В исследовании PROMISE Study была выявлена большая частота желудочковой экстрасистолии и высокая летальность в группе пациентов с гипомагниемией в сравнении с группами, в которых отмечалась нормо- и гипермагниемия. Препараты магния давно используются как антиаритмические средства, сочетающие свойства антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV классов (антагонисты кальция). Магний предотвращает потерю калия клеткой и уменьшает вариабельность длительности интервала QT, которая является прогностически неблагоприятным фактором развития фатальных аритмий. Кроме того, магний способен ингибировать симпатические влияния на сердце [14, 17]. В качестве антиаритмика соли магния наиболее эффективны (препарат выбора) при пируэтной желудочковой аритмии (torsades de pointes), благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций и укорачивать длительность интервала QT [11, 19]. Магний также используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения антиаритмиков I класса. Приобретенное удлинение QT интервала может возникнуть при атеросклеротическом или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного мио- или перикардита. Увеличение дисперсии интервала QT (более 0,47 мс) может также являться предиктором развития аритмогенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT необходим постоянный прием b-блокаторов в сочетании с препаратами магния.

Результаты рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого исследования MAGICA позволили рассматривать препараты магния и калия как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий у пациентов на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявляется спустя 3 недели от начала лечения и позволяет снизить число желудочковых экстрасистол на 12% и общее число экстрасистол на 60–70% [15].

Исходя из представленных фактов, значение Mg2+ в функционировании органов системы кровообращения исключительно велико. К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, подтверждающие эффективность применения препаратов магния при различных патологических состояниях системы кровообращения.

Одним из наиболее удачных соединений является магния оротат (МагнеротR), который не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием [12]. Оротат магния обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку, поскольку его диссоциация происходит только внутри клетки. Оротат магния не усугубляет внутриклеточный ацидоз (в отличие от препаратов, содержащих лактат магния), который часто встречается у пациентов при сердечной недостаточности. Выраженность антиаритмическго эффекта препарата МагнеротR столь высока, что именно нарушения ритма считаются основным показанием к его применению. Показана способность препарата МагнеротR предупреждать и купировать экстрасистолию, как наджелудочковую, так и желудочковую, а также другие суправентрикулярные нарушения ритма. МагнеротR эффективен в качестве поддерживающего средства после купирования приступа мерцательной аритмии [16]. Положительный эффект препарата МагнеротR отмечен и при желудочковых аритмиях, но при тяжелых нарушениях ритма лучше его комбинировать с другими антиаритмическим средствами. Одно из наиболее важных и перспективных показаний к назначению магнерота – борьба с проаритмическими эффектами антиаритмиков I и III классов. МагнеротR может быть использован при идиопатических нарушениях ритма у детей, а также у детей с удлинением интервала QT.

Универсальный режим приема препарата МагнеротR – 2 таблетки 3 раза в день в течение первой недели лечения, а затем по 1 таблетке 3 раза в сутки последующие 5 нед. МагнеротR можно применять длительное время. Исследователи единодушны в том, что МагнеротR хорошо переносится пациентами и побочных эффектов не возникает. У больных со склонностью к запорам отмечается нормализация стула. МагнеротR нельзя применять при нарушениях функции почек, мочекаменной болезни.

Таким образом, препараты магния играют важную роль в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией, прежде всего, благодаря их способности благоприятно влиять на имеющиеся факторы риска и снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний на уровне популяции. Во всем мире препараты магния в качестве терапевтического средства приобретают все большее значение, поскольку они эффективны, практически лишены побочных действий и экономически доступны.

Литература

1. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М.: 2006; 303.
2. White R.E., Hurtle H.C. Magnesium ions in cardiac function: Regulator of ion channels and second messengers. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 859–867.
3. Elin R.J. Magnesium metabolism in health and disease. In Disease–a–Month. (Ed. Bone RC). Year Book Medical Publishers, Inc. 1988.
4. Classen H.G. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence. Rom. J. Intern. Med. 2004; 42 (3): 491–501.
5. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. on behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial. Circulation. 1998; 98: 2227–2234.
6. Городецкий В. В. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. В. В. Городецкий, О. Б. Талибов. М.: Медпрактика, 2003: 44.
7. Maier J.A. Low magnesium and atherosclerosis: an evidence-based. Molecular Aspects of Medicine. 2003; 24: 3–9.
8. Iezhitsa I.N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure–pathophysiology, consequences and replenishment. Clin Calcium. 2005; 15 (11): 123–33.
9. Iezhitsa I. N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure–pathophysiology, consequences and replenishment. Clin Calcium. 2005; 15 (11): 123–33.
10. Roberts D.M., Buckley N.A. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4).
11. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния. Обучающие программы Юнеско. Москва РСЦ Институт микроэлементов. 2006; 3–176.
12. Ежов А. В., Пименов Л. Т., Замостьянов М. В. Клиническая эффективность магнерота в лечении стабильной стенокардии напряжения в сочетании с артериальной гипертензией у лиц пожилого возраста. Рос. мед. вести. 2001, (1): 71–74.
13. Rosenfeldt F. Metabolic supplementation with orotic acid and magnesium orotate. Ca rdiovasc Drugs Ther. 1998; 12 (2): 147–152.
14. Hoshino K., Ogawa K., Hishitani T. et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome. Pediatr Int. 2006; 48(2): 112–7.
15. Лазебник Л. Б., Дроздова С. Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии. Кардиология. 1997 (5): 103–104.
16. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. М.: Медпрактика. 2002: 28.
17. Рагозина Н. П., Чурин К. В., Чурина С. К. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий. Вестник аритмологии. 2000; 19: 23–28.
18. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3 (4): 231–9.
19. Zehender M., Meinertz T., Just H. Magnesium deficiency and magnesium substitution. Effect on ventricular cardiac arrhythmias of various etiology. Herz. 1997; 22 (1): 56–62.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Калий, магний и летальность кардиологических больных

Номер журнала: июль 2014  

Н.Ю. Семиголовский

Кафедра анестезиологии и реаниматологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова; Отделение кардиореанимации Клинической больницы №122 им. Л.Г.Соколова ФМБА, Санкт-Петербург

В статье обсуждаются вопросы использования калия и магния аспарагината в неотложной кардиологии.
Ключевые слова: калия и магния аспарагинат, острый инфаркт миокарда, неотложная кардиология.

Сведения об авторе:
Семиголовский Никита Юрьевич – д. м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, зав. отделением кардиореанимации ФГБУЗ “Клиническая больница №122 им. Л.Г.Соколова” ФМБА РФ

Potassium, Magnesium and Mortality of Cardiac Patients

N.Yu. Semigolovskiy

Department of Anesthesiology and Intensive Care of I.I.Mechnikov North-West State Medicine University & Cardiac Intensive Care Unit of L.G.Sokolova Clinical Hospital № 122  of FMBA, St.Petersburg

Article discusses the use of potassium and magnesium aspartate in urgent cardiology.
Keywords: potassium and magnesium aspartate, acute myocardium infarction, urgent cardiology.

===

В Рекомендациях Всероссийских научных обществ кардиологов и специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по диагностике и лечению фибрилляции предсердий 2011 года вы не встретите даже упоминания калия, магния и аспарагината [1]. А жаль. Именно с поляризующей смеси или Калия–магния аспарагината обычно начинают на практике лечить больных с пароксизмом этой самой распространенной аритмии.

С другой стороны, в Национальных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2008 [2]) «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» (ИМпST) в разделе «Профилактика фибрилляции желудочков», сообщается: «целесообразно также поддерживать концентрацию калия >4 ммоль/л, магния >1 ммоль/л. Нарушение содержания электролитов в крови, в частности снижение концентрации калия, при ИМпST наблюдается настолько часто, что в/в инфузия препаратов солей калия – почти универсальное мероприятие в начальном периоде заболевания». Правда, в разделе рекомендаций «Метаболическая» терапия и контроль уровня глюкозы в крови» читаем: «введение «поляризующих смесей», содержащих в высокой концентрации глюкозу, калий и большие дозы инсулина, не оправдало себя так же, как и применение антиоксидантов…».

Чему верить? Лишь в 2012 г. в США были опубликованы результаты собственного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) IMMEDIATE [3], которые, наконец, и в Северной Америке показали, что калий, глюкоза и инсулин – не «пустой звук»… Таким образом, спустя 50 лет после первой публикации мексиканцев D.Sodi-Pallares с соавт. (1962) [4] об эффективности глюкозо–калиево–инсулиновой смеси (ГКИС) даже в «империи Добра» была доказана целесообразность раннего введения этого «коктейля» острым коронарным больным!

Надо сказать, что РКИ IMMEDIATE было посвящено проверке гипотезы, согласно которой введение ГКИС на догоспитальном этапе больным с диагностированным острым коронарным синдромом может снизить частоту развития ИМ в первые 24 ч (1-я конечная точка), а также частоту остановок сердца, развития сердечной недостаточности (СН), летальность и размер ИМ спустя 30 дней. Для этого парамедиками из Бостона было рандомизировано 911 больных с использованием данных ЭКГ. В РКИ не включались пациенты с выраженными СН и почечной недостаточностью, а также невозможностью подписать информированное согласие. Диагностика ИМ базировалось на динамике ЭКГ и определении биомаркеров. ГКИС содержала 30% глюкозу, 50 Ед/л инсулина и 80 мэкв хлорида калия, а в качестве плацебо служил раствор 5% глюкозы [3].

По результатам IMMEDIATE доли больных с развитием ИМ в группах достоверно не различались, как и 30-дневная летальность, которая составила 4,4% (ГКИС) и 6,1% (плацебо) (р=0,27), но суммарная точка частоты остановки сердца + госпитальная летальность была достоверно ниже в группе ГКИС (4,4% против 8,7%, р=0,01). В небольших подгруппах (49 больных ГКИС и 61 плацебо) сцинтиграфия миокарда с Технецием 99m выявила достоверное снижение размеров ИМ при использовании ГКИС (2% против 10%, р=0,01). Как и ожидалось, уровень свободных жирных кислот в группе ГКИС был ниже, чем при использовании плацебо (р=0,001).

Надо отметить, что ранее самый большой метаанализ по изучению ГКИС в дотромболитическую эру [5] суммировал данные о 1932 пациентах и показал снижение летальности при ИМ под влиянием ГКИС на 28–48% (в зависимости от доз и времени ее введения). Крупнейшее РКИ тромболитической эры – латиноамериканское ECLA – оценивало эффективность ГКИС разной концентрации у 407 больных, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала ИМ [6]. Введение ГКИС сопровождалось 66% снижением риска госпитальной летальности у 252 больных, получавших реперфузионную терапию (95% – тромболизис, 5% – ангиопластику). Причем лечение ГКИС, начатое в этом РКИ не сразу, а через 10–11 ч от начала заболевания, сопровождалось выигрышем даже в 1-летней выживаемости больных, и эта закономерность носила дозозависимый характер.

В исследованиях ГКИС были и негативные результаты. Так, голландское исследование 2007 г. (ГКИС – 20% глюкоза с 80 ммоль/л KCl – у 444 больных ИМпST без СН в сравнении с традиционным лечением у 445 пациентов при последующем годовом наблюдении) [7] не выявило влияния терапии ни на ближайший, ни на отсроченный прогноз. Примечательно, что группа из 155 пациентов, леченных без реперфузии, в РКИ ECLA от введения ГКИС также ничего не выиграла (их госпитальная летальность составила 8,4%). Явное противоречие с приведенным выше метаанализом [5] объясняют именно немногочисленностью анализируемой группы, наличием возможности спонтанного тромболизиса [8]. Кстати, автор названного комментария недавно умерший Карл Эпштейн, руководитель Бостонской лаборатории изучения миокарда был большим энтузиастом ГКИС. По результатам РКИ DIGAMI (1996) [9] по введению глюкозоинсулиновой смеси диабетикам с ИМ, снизившей относительный риск смерти на 29–58%, он заключает, что тромболитическая эра окончательно доказала эффективность ГКИС при острых коронарных синдромах, а также в РКИ при кардиогенном шоке [10] и при операциях аорто-коронарного шунтирования [11, 12]. Проведенное следом польское исследование эффективности ГКИС при ИМ 1997 года [13], между тем вновь имело обратные результаты и было даже досрочно прекращено из-за роста общей смертности леченных ГКИС по сравнению с группой контроля.

В таблице приведены серьезные РКИ последнего десятилетия по применению глюкозо-калиево-инсулиновой смеси у больных острым инфарктом миокарда чаще с подъемом сегмента ST.

Итак, результаты применения ГКИС при ОИМ являются все еще достаточно противоречивыми, что, возможно, обусловлено необходимостью индивидуального подбора концентрации ингредиентов ГКИС, доз и схем ее введения. Во многом это касается эффекта глюкозы у больных сахарным диабетом, которых, как известно, немало среди коронарных пациентов. Немаловажно и содержание инсулина, который в случае передозировки совсем не улучшает состояние ишемизированного миокарда.

Еще по данным Д.М.Гротэля (1940) [14], автора первой в СССР монографии «Острый инфаркт миокарда» внутривенное введение концентрированной глюкозы в остром периоде ИМ (25мл 40–50% глюкозы ежедневно) имеет целью восстановление содержания гликогена в миокарде, снижающегося при «аноксии». Автор справедливо настаивал на необходимости осторожного введения инсулина диабетикам, описывая случаи закономерного ухудшения состояния коронарных больных «в связи с инсулиновой гипогликемией».

К механизмам защитного действия ГКИС относят увеличение захвата и окисления глюкозы миокардом, а также снижение циркуляции и захвата токсичных свободных жирных кислот [15]. Установлено, что нарушение локальной сократимости миокарда, которое в условиях введения допамина трактуется как гибернирующий миокард, может исчезать на фоне введения ГКИС, отчего применение смеси считают весьма перспективным в терапии больных с тяжелой сердечной недостаточностью [18].

Помимо недостатка калия при ИМ, как известно, развивается и дефицит магния. Это происходит под влиянием гиперкатехоламинемии, гиперкортицизма и гиперальдостеронизма – закономерных реакций организма на стресс. Магний, в свою очередь, способствует нормализации внутриклеточного содержания калия и кальция и тем самым снижает тонус сосудов, предотвращает некроз клеток и их электрическую нестабильность. Не случайно многие исследователи рекомендуют использовать магний в составе поляризующей смеси у больных ИМ [17, 18].

Снижение больничной летальности у 1301 больного ИМ при введении магния в свое время выявил известный метаанализ РКИ [19]. Примерно тогда же английское исследование LIMIT-2 подтвердило эффективность применения магния у больных ИМ, не подвергавшихся тромболизису [20]. Было показано, что при внутривенном введении сернокислой магнезии на 24% уменьшается летальность при ИМ и на 25% снижается частота развития СН. Соли магния используют и как антиаритмическое средство, сочетающее качества антиаритмика I и IV классов (мембраностабилизирующие и антагонисты кальция соответственно). Доказано, что магний обладает способностью препятствовать потерям калия клеткой и уменьшать дисперсию длительности интервала QT по ЭКГ, которая рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор в плане развития фатальных аритмий.

Положительный эффект введения магния при ИМ был доказан и M.Shechter с соавт. (1995), использовавшими сульфат магния у пациентов, которым тромболизис был противопоказан [21]. Госпитальная летальность таких больных составила 4% против 17% в контрольной группе (получавшей в качестве препарата сравнения глюкозу). Было показано также, что применение пероральных препаратов магния и калия при ИБС достоверно увеличивает эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии по сравнению с плацебо (на 15,5%). Причем была выявлена линейная корреляционная связь между внутриклеточной концентрацией магния и степенью вазодилатации [22].

Ввиду антиатерогенных эффектов препаратов магния коррекция его дефицита может способствовать замедлению прогрессирования ИБС. В РКИ ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) после 4–7 лет наблюдения за когортой в 13 922 человек было показано наличие связи между развитием ИБС и гипомагниемией [23]. Как было установлено [24], наиболее выраженный дефицит магния, имеет место у пациентов с повышенным содержанием атерогенных липидов. Было показано также, что применение препаратов магния у пациентов с метаболическим синдромом способствует улучшению инсулинозависимой утилизации глюкозы [25].

Большую популярность приобрел в настоящее время препарат K-Mg-аспарагинат (КМА), включающий достаточные дозы и калия и магния, а также ксилит и аспарагиновую кислоту. Последняя, как известно, относится к активным глюкопластическим аминокислотам. Она легко проникает в клетку и участвует в промежуточном обмене веществ также и в качестве транспортера электролитов. Комбинацию этой аминокислоты с калием и магнием предложил еще в 1958 г. великий Ганс Селье для лечения и предупреждения остро возникающих ишемических, гипоксических и некротических процессов в миокарде [26]. Тогда же появились и работы одного из отцов-основателей анестезиологии Анри Лабори о высокой эффективности калиево-магниевой соли аспарагиновой кислоты при гипоксии, ишемии, интоксикациях, а также при состояниях, сопровождающихся накоплением в организме аммиака и недоокисленных продуктов обмена. Им было показано, что аспарагиновая кислота, включаясь в цикл Кребса, нормализует нарушенные соотношения трикарбоновых кислот, активно участвует в синтезе АТФ, способствует поступлению калия и магния внутрь клетки и восстанавливает адекватную работу ионных насосов в условиях гипоксии. Аспарагиновая кислота в свободном виде играет также важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований, а также мочевины.

Аспарагиновая кислота способствует увеличению запасов гликогена, что важно для нутритивной поддержки в целях обеспечения белково-энергетического гомеостаза. Аспарагинат защищает ЦНС, уменьшая содержание аммиака. Он способен нормализовать процессы возбуждения и торможения в ЦНС, а также стимулировать иммунную систему. Соли аспарагиновой кислоты повышают выносливость, сопротивляемость организма к различным воздействиям, т.е. обладают адаптационным эффектом [27].

В клинической практике активное применение K-Mg-аспарагината началось еще в 1970-е годы. Эффективность КМА была показана у больных ИМ, СН, интоксикацией сердечными гликозидами [28–30]. Препарат успешно используют при операциях на открытом сердце [31, 32]. К достоинствам КМА для кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, относят отсутствие в растворе натрия и глюкозы. А ксилит, используемый в качестве энергетического субстрата, обладает высоким профилем безопасности относительно пациентов с сахарным диабетом.

В зависимости от показаний доза КМА подбирается индивидуально. Рекомендуемая суточная доза составляет в среднем 1–2 внутривенных введений по 250–500 мл инфузионного раствора. Скорость введения составляет 15–45 кап/мин в зависимости от индивидуальной переносимости (с ее увеличением может возникнуть болезненность по ходу вены и в отдельных случаях – диспетические расстройства). Введение по 500 мл препарата в сутки начинают обычно за неделю до кардиохирургического вмешательства и продолжают в течение недели после операции на сердце.

При стремлении ограничить инфузионную нагрузку кардиохирургического больного или пациента с ИМ современная фасовка КМА позволяет использовать малые флаконы/пакеты по 250 мл раствора. Отсутствие побочных реакций и противопоказаний к использованию делает КМА надежным инструментом метаболического воздействия на миокард, предполагая ускоренное заживление, антиаритмический эффект, умеренное гипотензивное и реоактивное действие.

Быстрое внутривенное введение КМА или передозировка препарата сопровождается развитием симптомов гиперкалиемии (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление AV-проводимости, аритмии, остановка сердца) и гипермагниемии (гиперемия лица, жажда, выраженное снижение АД, нарушение нервно-мышечной передачи, угнетение дыхательного центра, аритмия, судороги). Этот эффект обратим введением 10% раствора кальция глюконата и проведением симптоматической терапии для коррекции возникших нарушений. При необходимости проводят гемодиализ, с чем нам за 14 лет работы с КМА сталкиваться не приходилось.

Личный опыт использования КМА свидетельствует об эффективности и высоком профиле безопасности этого средства. Работая по современным стандартам ведения больных ИМ с использованием тромболитической терапии, ранней катетеризации сердца для определения показаний к коронарной ангиопластике, стентированию или аорто-коронарному шунтированию, применяя современные схемы фармакотерапии с обязательной индивидуализацией назначений, мы достигли весьма скромной госпитальной летальности больных ИМ, составляющей 2,9–4,2% при среднем возрасте умерших – 77–80 лет. Вклад КМА в этот конечный результат не вызывает сомнений, однако вычленить его достаточно трудно.

Показаниями для назначения КМА считаем острый коронарный синдром (включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда); сопутствующий сахарный диабет; тахиаритмические осложнения и экстрасистолию; пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий с гипокалиемией; подготовку к коронароангиопластике и к операции аортокоронарного шунтирования, а также послеоперационное ведение таких больных; интоксикацию сердечными гликозидами; предшествующее и текущее использование салуретиков; обильное потоотделение («дачные», «банные» инфаркты); диспептические расстройства.

Литература

1. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. М.: 2011; 84.
2. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. М.: Силицея-Полиграф, 2008; 240–330.
3. Selker H.P., Beshansky J.R., Sheehan P.R. et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose–insulin–potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial. JAMA. 2012; 9 (307): 1925–1933.
4. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium-insulin-glucose solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am J Cardiol. 1962; 9: 66–181.
5. Fath-Ordoubadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomized placebo – controlled trials. Circulation. 1997; 96: 1152–1156.
6. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. On behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial. Circulation. 1998; 98: 2227–2234.
7. Rasoul S., Ottervanger J.P., Timmer J.R. еt al. One year outcomes after glucose-insulin-potassium in ST elevation myocardial infarction. The Glucose-insulin-potassium study II. Int J Cardiol. 2007; 122 (1): 52–55.
8. Apstein С.S. Remarkable Results From a New Prospective, Randomized Trial. Circulation. 1998; 98: 2223–2226.
9. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. еt al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction: DIGAMI study group: Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J. 1996; 17: 1337–1344.
10. Coven D.L., Suter T.M., Eberli F.R., Apstein C.S. Dobutamine and glucose-insulin-potassium (GIK) improve cardiac function and survival in a randomized trial of cardiogenic shock. Circulation. 1994; 90: Suppl I: 1–480.
11. Coleman G.M., Gradinac S., Taegtmeyer H. et al. Efficacy of metabolic support with glucose-insulin-potassium for left ventricular pump failure after aortocoronary bypass surgery. Circulation. 1989; 80: Suppl I): 1-96.
12. Lazar H.L., Philippides G., Fitzgerald C. et al. Glucose-insulin-potassium solutions enhance recovery after urgent coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997; 113: 354–362.
13. Ceremuzynski L., Budaj A., Czepiel A. et al. Low-dose polarizing mixture (Glucose-Insulin-Kalium) in acute myocardial infarction. Pol-GIK Multicenter Trial (abstract). Circulation. 1997; 96: Suppl: 206.
14. Гротэль Д.М. Острый инфаркт миокарда. Л.: I Ленинградский медицинский институт им. Акад. И.П.Павлова, 1940; 220.
15. Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias. Lancet. 1994; 343: 155–158.
16. Шляхто Е.В. Метаболизм миокарда у больных ИБС. Сердечная недостаточность. 2003; 4: 1: 19–21.
17. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981; 288.
18. Руксин В.В. Неотложная кардиология. СПб.: Невский Диалект, 1997; 471.
19. Teo K.K., Yusuf S., Collins R. e.al. Effects of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction. Overview of randomised trials. Brit. Med. J. 1991; 303: 1499–1503.
20. Woods K.L., Fletcheer S., Foffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction. Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet. 1992; 343: 816–819.
21. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. et. al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 321–323.
22. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102 (19): 2353–2358.
23. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 1998; 136 (3): 480–490.
24. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences. Magnes Res. 2005; 18 (4): 275–284.
25. Lima Mde L., Cruz T., Rodrigues L.E. et al. Serum and intracellular magnesium deficiency in patients with metabolic syndrome–evidences for its relation to insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2009; 83 (2): 257–262.
26. Selye H. The Chemical Prevention of Cardiac Necrosis. New York: Ronald Press, 1958.
27. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях. Самара: Офорт, 2010; 140.
28. Kabelitz H.J. On infusion therapy with potassium-magnesium aspartate in acute myocardial infarct, chronically insufficient heart and digitalis intoxication. Med Klin. 1968; 63 (32): 1267–1271.
29. Grujic M, Perinovic M. Treatment of acute myocardial infarct and chronic heart failure using potassium-magnesium aspartate. Med Welt. 1974; 13: 2124–2126.
30. Zola-Sleczek E, Mochalski W. Potassium magnesium aspartate (K-Mg-aspartate) in the treatment of digitalis glycoside poisoning. Folia Med Cracov. 1979; 21: 323–331.
31. Трекова Н.А., Андрианова М.Ю., Толстова И.А. и соавт. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008; 5: 17–21.
32. Аксельрод Б.А., Толстова И.А., Андрианова М.Ю., Трекова Н.А. Роль магния в реализации сосудистых реакций во время анестезии у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2011; 3: 8–13.
33. Daz R., Goyal A., Mehta S.R. et al. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA. 2007; 298: 2399–2405.
34. Mehta S.R., Yusuf S., Daz R. et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293: 437–446.
35. Bucciarelli-Ducci C., Bianchi M., De Luca L. et al. Effects of glucose-insulin-potassium infusion on myocardial perfusion and left ventricular remodeling in patients treated with primary angioplasty for ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006; 98: 1349–1353.
36. Krljanac G., Vasiljevic Z., Radovanovic M. et al. Effects of glucose-insulinpotassium infusion on ST-elevation myocardial infarction in patients treated with thrombolytic therapy. Am J Cardiol. 2005; 96: 1053–1058.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Рациональная антигипертензивная терапия – основа церебропротекции и профилактики когнитивных нарушений

Номер журнала: июль 2014  

Л.О. Минушкина

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова: олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention

L.O. Minushkina

Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow

The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords: olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.

===

Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности. Снижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий [1]. Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.

Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта

Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст [2]. Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.

При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления. Общее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами [3]. Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо [4]. Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.

В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта [5].

До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% [6].

Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% [7, 8].

Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции [9].

Профилактика сосудистой деменции

Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения. Связь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.

Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении [10].

Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.

Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений

Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.

Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт. ст., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время [2].

Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT [11]. Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.

Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.

У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.

Эффективность олмесартана у пожилых

Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.

Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов [12].

Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет [13].

При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей [14].

В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным [15]. Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса [16].

735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами [17].

Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением [18].

У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% [19].

Ангиопротективные эффекты олмесартана

Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными [20].

Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств [21].

Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. [22].

В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым [23].

Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления [24].

В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации [25].

На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов [26].

Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.

Церебропротективные свойства олмесартана

Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы [27].

В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE [28, 29]. При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE [30].

Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.

Литература

1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension : efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Антитромботическая терапия у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий: выбор, основанный на доказательствах эффективности и безопасности

Номер журнала: июль 2014  

C.Г. Канорский

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар

В статье представлен обзор современных данных о соотношении эффективности и безопасности варфарина и новых оральных антикоагулянтов (НОА) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) на основе крупных рандомизированных исследований и недавних метаанализов. Обсуждаются некоторые нерешенные вопросы практического применения НОА. НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с НФП. Главная цель антикоагулянтной терапии при НФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, варфарин, новые оральные антикоагулянты.

Сведения об авторе:
Канорский Сергей Григорьевич – д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар

Antithrombotic Therapy in Non-Valvular Atrial Fibrillation: Choice Based on Effectiveness and Safety Evidence

S.G. Kanorskiy

Kuban State Medical University, Krasnodar

The article presents an overview of recent data on effectiveness and safety of warfarin and new oral anticoagulants (NOAs) in patients with non-valvular atrial fibrillation (NAF), based on large randomized trials and recent meta-analyzes results. Some of unresolved issues of NOAs practical application have been discussed. NOAs generally outweigh well controlled warfarin therapy in thromboembolic risk reduction, in particular, such complication as iatrogenic hemorrhagic stroke in patients with NAF. The main purpose of anticoagulation therapy in case of NAF is to prevent cardioembolic stroke which may be successfully achieved using dabigatran 150 mg BID.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, new oral anticoagulants.

===

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, одной из основных причин заболеваемости и смертности современного человека [1]. У больных с ФП риск инсульта повышается в среднем в 5 раз вследствие застоя крови в предсердиях и тромбообразования, чаще в ушке левого предсердия, с последующим развитием кардиоэмболии. Ишемический инсульт у пациентов с ФП протекает тяжелее, чем у пациентов без ФП, ассоциируется с более высокими летальностью, функциональным и неврологическим дефицитом [2]. В результате старения населения прогнозируется дальнейший быстрый рост распространенности ФП с увеличением доли этой патологии в расходах систем здравоохранения [3].

Для предупреждения инсульта и системной эмболии пациентам с ФП старше 50 лет с дополнительными факторами риска, представленными в системах его стратификации CHADS2 и CHA2DS2-VASc, рекомендуется прием пероральных антикоагулянтов [4–7]. В течение длительного времени антагонисты витамина К, как правило варфарин, оставались единственным способом такой терапии. Эффективность варфарина не вызывала сомнений, по данным метаанализа у пациентов с ФП он снижал риск инсульта (на 64%) и даже общую смертность (на 26%) по сравнению с контролем [8]. Однако ряд известных ограничений варфарина (медленное начало действия, узкое «терапевтическое окно», высокая индивидуальная вариабельность ответа на лечение, потребность в регулярном мониторинге достигающейся степени антикоагуляции и коррекции дозы, взаимодействие с пищей и множеством лекарственных средств) стимулировали создание новых оральных антикоагулянтов (НОА). Преимуществами НОА (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана, а также исследованного, но еще не разрешенного для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП эдоксабана) являются быстрое развитие, выраженность и минимальная индивидуальная вариабельность антикоагулянтного эффекта, широкое «терапевтическое окно», предсказуемый результат лечения и отсутствие потребности в мониторинге, низкая вероятность взаимодействия с другими препаратами и пищей. Между тем НОА присущи существенные различия, которые следует учитывать в клинической практике, выбирая один из них для конкретного больного с ФП. Результаты рандомизированных клинических исследований НОА в сравнении с варфарином представлены в таблице.

Предупреждение ишемического инсульта

Главная цель лечения НОА пациента с ФП – предупреждение инсульта и системной эмболии. Поэтому указанные осложнения являлись компонентами первичной конечной точки в крупных рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности НОА в сравнении с варфарином [9–12]. Статистически значимое снижение риска ишемического инсульта на 25% (относительный риск – ОР=0,75 при 95% доверительном интервале – ДИ от 0,58 до 0,97; р=0,03) против тщательно контролируемого лечения варфарином достигалось только в проекте RE-LY при приеме дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [9]. Терапия ривароксабаном или апиксабаном обеспечивала тенденцию к уменьшению частоты данного важнейшего осложнения ФП (p=0,581 и p=0,42, соответственно) [10, 11]. На этой основе сформулировано положение, содержащееся в действующих европейских и российских Рекомендациях по лечению ФП «…при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксабана врач может рассмотреть возможность перевода пациента на дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки» [5, 6]. Мощный антитромботический эффект дабигатрана, казалось, способен ассоциироваться с повышенным риском внутрицеребрального кровотечения.

Частота геморрагического инсульта

Сравнение НОА с варфарином в отношении их влияния на частоту развития геморрагического инсульта у больных с ФП вновь продемонстрировало преимущество дабигатрана. Снижение частоты этого тяжелого осложнения антикоагулянтной терапии при лечении дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в сутки составляло 69% (ОР – 0,31 при 95% ДИ – от 0,17 до 0,56; p<0,001), в дозе 150 мг 2 раза в сутки – 74% (ОР – 0,26 при 95% ДИ – от 0,14 до 0,49; p<0,001) [9]. Терапия ривароксабаном сопровождалась уменьшением числа случаев геморрагического инсульта на 41% (ОР – 0,59 при 95% ДИ – от 0,37 до 0,93; p=0,024) [10], апиксабаном – на 49% (ОР – 0,51 при 95% ДИ – от 0,35 до 0,75; p<0,001) [11].

Итоги сравнения новых антикоагулянтов с варфарином

Суммарные результаты трех рандомизированных исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, сопоставлявших эффективность и безопасность варфарина и новых антикоагулянтов у 50578 пациентов с неклапанной ФП представлены в работе L.Testa и соавт. [13]. В целом НОА, по меньшей мере, не уступали варфарину в отношении предупреждения суммы таких осложнений как тромбоэмболический инсульт и системная эмболия, а также отдельно тромбоэмболического инсульта. При этом НОА достоверно снижали риск системной эмболии (OР – 0,64 при 95% ДИ – от 0,44 до 0,94; р=0,02). НОА по сравнению с варфарином значительно снижали риск геморрагического инсульта (OР – 0,43 при 95% ДИ – от 0,34 до 0,55; р<0,001) и смерти от всех причин (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,84 до 0,96; р=0,03). Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки демонстрировал лучшее соотношение эффективность/безопасность среди всех НОА по сравнению с варфарином.

Food and Drug Administration (FDA) США одобрила применение дабигатрана (Прадакса фирмы Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Германия) для снижения риска инсульта у пациентов с неклапанной ФП в октябре 2010 года. Примечательно, что в США дабигатран рекомендован по этому показанию [7] и широко назначается в дозе 150 мг, но также по 75 мг – при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин). Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, рекомендованная в Европе и России [4–6], пользующаяся в нашей стране большой популярностью, в США не одобрена из-за того, что не превосходит варфарин в эффективности. Однако при равной эффективности такая доза НОА гораздо безопаснее тщательно контролируемой терапии варфарином, что позволяет с успехом применять ее у больных с ФП пожилого и старческого возраста [14]. Пожилой возраст является основным клиническим признаком, ассоциирующимся с возможным повышением концентрации дабигатрана в крови [15].

В недавний метаанализ сравнительных исследований НОА (n=42411) с варфарином (n=29272) у больных с ФП C.T.Ruff и соавт. [16] добавили результаты проекта ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение варфарина с новым ингибитором фактора Xa эдоксабаном) [12]. В метаанализе подтверждены благоприятное соотношение пользы и риска НОА, значительное снижение риска инсульта или системной эмболии на 19% по сравнению с варфарином (ОР – 0,81 при 95% ДИ – от 0,73 до 0,91; р<0,0001), главным образом за счет уменьшения частоты геморрагического инсульта (ОР – 0,49 при 95% ДИ – от 0,38 до 0,64; р<0,0001). НОА также значительно снижали общую смертность (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,85 до 0,95; р=0,0003) и риск внутричерепного кровоизлияния (ОР – 0,48 при 95% ДИ – от 0,39 до 0,59; р<0,0001).

Наконец, С.Cameron и соавт. [17] дополнили оценку современных способов антитромботической терапии у больных с ФП путем включения в свой систематический обзор и сетевой метаанализ результатов применения антитромбоцитарных агентов. В сравнении с варфарином низкие дозы аспирина и его комбинация с клопидогрелом повышали риск инсульта или системной тромбоэмболии, не уменьшая риск кровотечения.

НОА и инфаркт миокарда

При прямом проспективном сравнении варфарина и дабигатрана в исследовании RE-LY регистрировалось незначительное увеличение риска инфаркта миокарда в группе НОА в дозе 150 мг 2 раза в день (ОР – 1,27 при 95% ДИ – от 0,94 до 1,71; р=0,12) [18]. Данные о влиянии дабигатрана на риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ФП в сравнении с варфарином послужили основанием для дискуссии. Последующие публикации представляли собой метаанализы с привлечением результатов ранних сравнительных исследований дабигатрана и эноксапарина/варфарина с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций.

В метаанализе разнородных сравнительных исследований дабигатрана J.Douxfils и соавт. [19] сообщалось о повышении частоты инфаркта миокарда (ОР – 1,41 при 95% ДИ – от 1,11 до 1,80; p=0,005) с одновременным снижением общей смертности (ОР – 0,90 при 95% ДИ – от 0,81 до 1,01; р=0,061). Статистические данные, собранные FDA США, напротив, указывали на тенденцию к снижению риска инфаркта миокарда при лечении дабигатраном (ОР – 0,92 при 95% ДИ – от 0,78 до 1,08) и вновь на снижение общей смертности (ОР – 0,86 при 95% ДИ – от 0,77 до 0,96) против варфарина [20].

Анализ всех 14 сравнительных исследований дабигатрана с варфарином или эноксапарином у больных с неклапанной ФП или венозными тромбоэмболиями (n=42484) позволяет сформулировать следующее заключение. Тщательно контролируемое лечение варфарином, но не эноксапарином, способно оказывать больший, по сравнению с дабигатраном, защитный эффект в отношении предотвращения инфаркта миокарда в некоторых клинических ситуациях. Дабигатран превосходит варфарин в суммарном положительном влиянии на частоту осложнений, включая сердечно-сосудистую и общую смертность при применении по всем зарегистрированным показаниям. Инфаркт миокарда не является побочным эффектом терапии дабигатраном [21].

Важное значение для клиницистов имеют результаты применения НОА с целью улучшения исходов у больных с острым коронарным синдромом. Исследование дополнительного приема апиксабана в дозе, рекомендованной при ФП (5 мг 2 раза в сутки), или плацебо больными, получавшими стандартную антитромбоцитарную терапию острых коронарных синдромов, пришлось остановить досрочно. При медиане наблюдения 241 день комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) регистрировалась у 7,5% пациентов в группе апиксабана и 7,9% – в группе плацебо (ОР – 0,95 при 95% ДИ – от 0,80 до 1,11; р=0,51). Кровотечение наблюдалось у 1,3% получавших апиксабан и 0,5% – плацебо (ОР – 2,59 при 95% ДИ – от 1,50 до 4,46; р=0,001) [22].

В исследовании ATLAS ACS 2–TIMI 51 ривароксабан в сниженной дозе 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки (рекомендованные дозы для больных с ФП 20 или 15 мг 1 раз в сутки) или плацебо добавляли к стандартному лечению пациентов с острыми коронарными синдромами. В среднем через 13 мес контролируемой терапии НОА снижал частоту наступления комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) – 8,9% против 10,7% в группе плацебо (ОР – 0,84 95% ДИ – от 0,74 до 0,96; р=0,008). Ривароксабан уменьшал общую смертность больных только в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (2,9% против 4,5% случаев при добавлении плацебо; p=0,002). По сравнению с плацебо ривароксабан увеличивал частоту кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (2,1% против 0,6%; p<0,001), и внутричерепных кровоизлияний (0,6% против 0,2%; p=0,009) [23]. Основываясь на этих данных, Европейское медицинское агентство одобрило применение ривароксабана для лечения инфаркта миокарда со стойкими подъемами сегмента ST при условии низкого риска кровотечения [24], однако FDA США подобного решения не приняла.

От рандомизированных исследований к повседневной практике

Хорошо известно, что результаты рандомизированных клинических исследований, в которые включают или не включают пациентов с учетом множества критериев, могут не совпадать с данными о препарате, накапливающимися в процессе повседневной клинической практики. Дабигатран – исторически первый НОА, который получил широкое распространение в качестве средства предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, имеющий наибольший опыт применения «в реальном мире». Крупные Датские регистры [25, 26] подтвердили по меньшей мере сопоставимость дабигатрана и варфарина в эффективности и безопасности, не выявили повышения риска инфаркта миокарда на фоне терапии этим НОА. Подобных сообщений о результатах широкого практического использования ривароксабана и апиксабана пока не имеется. В настоящее время проводятся регистры ORBIT-AF [27] и GARFIELD [28], собирающие информацию о результатах и исходах лечения больных с ФП новыми антикоагулянтами. Наиболее крупным международным регистром, в котором оцениваются эффективность и безопасность терапии дабигатраном в общеклинической практике у 56000 пациентов с ФП из 50 стран Азии, Европы, Северной и Латинской Америки, Африки и Среднего Востока, является проект GLORIA-AF [29].

Проблема выбора нового антикоагулянта для больного с ФП

В условиях отсутствия прямых сравнительных исследований НОА между собой практикующим врачам предлагается выбирать препарат с учетом особенностей конкретного больного с ФП [30, 31]. Представляет интерес анализ различий отдельных исследований НОА, фармакологических свойств дабигатрана, ривароксабана и апиксабана.

Необходимо признать, что качество терапии варфарином в главных исследованиях НОА у пациентов с ФП существенно различалось. В исследовании RE-LY (сравнение с дабигатраном) международное нормализованное отношение находилось в целевом диапазоне от 2,0 до 3,0 64% времени [9], в ROCKET AF (сравнение с ривароксабаном) – 55% [10], в ARISTOTLE (сравнение с апиксабаном) – 62% [11]. Приходится констатировать, что ривароксабан сопоставлялся с варфарином, профилактические возможности которого использовались в меньшей мере, чем в исследованиях дабигатрана и апиксабана. Субтерапевтические значения международного нормализованного отношения могут полностью нивелировать пользу антагонистов витамина К. По современным представлениям, это происходит в случаях, когда значения международного нормализованного отношения находятся в терапевтическом диапазоне менее 60% времени [5, 6].

Обращает на себя внимание, что дабигатран и апиксабан, имеющие период полувыведения 12–17 ч и 8–15 ч соответственно, применяются 2 раза в сутки, а ривароксабан со значением этого показателя 5–9 ч у молодых и 11–13 ч у пожилых – 1 раз в сутки [32, 33]. Однократный прием препарата в сутки удобнее, но обеспечивается ли при этом стабильность эффекта ривароксабана?

А.Sairaku и соавт. [34], кратковременно отменяя ривароксабан или дабигатран перед процедурой радиочастотной катетерной абляции ФП, наблюдали значительное повышение уровня D-димера только при прерывании лечения первым из двух этих НОА. Ретроспективный анализ данных исследования ROCKET AF [35] показал чрезвычайно высокую частоту тромботических событий (25,6 на 100 пациенто-лет) у пациентов, окончательно прекращавших прием ривароксабана, что заставляло обсуждать возможность развития «феномена отскока». Подобное явление отмечалось в субанализе результатов исследования ARISTOTLE [11], в котором проводилось сравнение апиксабана (также ингибитора фактора Xa) с варфарином.

В обзорной статье С.Hermans и D.Claeys [36] еще в 2006 г. указывалось, что НОА, такие как ингибиторы фактора Xa, способны вызвать «феномен отскока» после резкого прекращения терапии. Эти авторы предположили, что сильное одноцелевое ингибирование может привести к большей «ретро-активации» каскада свертывания крови в случае прекращения ингибирования. Если данное предположение верно, то не только ингибиторы фактора Ха, но и ингибиторы тромбина, должны иметь «феномен отскока». Однако это явление не наблюдалось в исследовании RE-LY [9] при сравнении дабигатрана с варфарином. Рассматривая возможные причины такого различия, можно думать, что более высокий уровень блокирования каскада коагуляции с большей вероятностью способствует развитию «феномена отскока». Другим логичным объяснением преходящей гиперкоагуляции при кратковременном прекращении приема ривароксабана [34], что не является редкостью в клинической практике, может служить несоответствие между периодом полувыведения и режимом дозирования ривароксабана. FDA США отмечалось, что применение ривароксабана 1 раз в сутки в исследовании ROCKET AF не поддерживается доступными фармакокинетическими и фармакодинамическими данными [37].

Проблемы применения НОА

Важным препятствием на пути расширения назначения НОА больным с ФП в нашей стране является их стоимость. Наличие на фармацевтическом рынке нескольких препаратов данной группы создает условия для ценовой конкуренции. В настоящее время недоступны антидоты, быстро устраняющие антикоагулянтный эффект НОА. Однако интенсивные исследования по их разработке близки к завершению. При лечении НОА от больного требуется строгая приверженность терапии, поскольку эти препараты имеют достаточно короткий период полувыведения. НОА хорошо переносятся, среди побочных эффектов, не связанных с антикоагулянтным действием, следует упомянуть диспепсию, возникавшую примерно у 10% пациентов, получавших дабигатран, но обычно устраняющуюся при приеме препарата во время еды.

Заключение

НОА в целом превосходят тщательно контролируемую терапию варфарином в способности снижать риск тромбоэмболических осложнений и, особенно, ятрогенного геморрагического инсульта у больных с неклапанной ФП, значительно удобнее для практического применения. Главная цель антикоагулянтной терапии при неклапанной ФП – предупреждение кардиоэмболического инсульта – наиболее успешно достигается при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В условиях отсутствия результатов прямых сравнительных исследований НОА выбор препарата для конкретного больного следует проводить с учетом его индивидуальных особенностей.

Литература

1. Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation. 2014; 129: 837–847.
2. Reiffel J.A. Atrial fibrillation and stroke: epidemiology. Am J Med. 2014; 127: e15–е16.
3. Zoni-Berisso M., Lercari F., Carazza T., Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014; 6: 213–220.
4. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010; 12: 1360–1420.
5. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012; 14: 1385–1413.
6. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.
7. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S. et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014 Apr 10. [Epub ahead of print].
8. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867.
9. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
11. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
12. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: 2093–2104.
13. Testa L., Agnifili M., Latini R.A. et al. Adjusted indirect comparison of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. QJM 2012;105:949–957.
14. Шевелев В.И., Канорский С.Г. Сравнение трех методов антитромботической терапии у пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2012; 7: 56–60.
15. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. et al.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014; 63:321–328.
16. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: 955–962.
17. Cameron C., Coyle D., Richter T. et al. Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation. BMJ Open. 2014; 4:e004301.
18. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
19. Douxfils J., Buckinx F., Mullier F. et al. Dabigatran Etexilate and Risk of Myocardial Infarction, Other Cardiovascular Events, Major Bleeding, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2014; 3:e000515.
20. Food and Drug Administration. FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin [press release]. May 13, 2014.
21. Clemens A., Fraessdorf M., Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 599–615.
22. Alexander J.H., Lopes R.D., James S. et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011; 365: 699–708.
23. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9–19.
24. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Badano%20LP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22922416
25. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F. et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 2264–2273.
26. Sorensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C. et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013; 3 (5).
27. Piccini J.P., Fraulo E.S., Ansell J.E. et al. Outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation: rationale and design of ORBIT-AF. Am Heart J. 2011; 162: 606–612.
28. Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P. et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012; 163:.13–19.
29. Huisman M.V., Lip G.Y., Diener H.C. et al. Design and rationale of Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on long-term oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2014; 167: 329-334.
30. Savelieva I., Camm A.J. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2014; 37: 32–47.
31. Deitelzweig S. Practical considerations in the use of novel oral anticoagulants for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation. Cardiovasc Ther. 2014; 32: 74–81.
32. Mani H., Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 789–798.
33. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625–651.
34. Sairaku A., Yoshida Y., Ando M. et al. A head-to-head comparison of periprocedural coagulability under anticoagulation with rivaroxaban versus dabigatran in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Clin Drug Investig. 2013; 33:8 47–853.
35. Patel M.R., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 651–658.
36. Hermans C., Claeys D. Review of the rebound phenomenon in new anticoagulant treatments. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 471–481.
37. Fleming T.R., Emerson S.S. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation—regulatory considerations. N Engl J Med 2011; 365: 1557–1559.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Качество жизни у больных ИБС

Номер журнала: июль 2014  

О.М. Драпкина

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова

В статье обсуждаются вопросы, касающиеся качества жизни и улучшения прогноза больных ИБС, в т.ч. использую современные метаболические средства (ранолазин).
Ключевые слова: качество жизни, ИБС, стенокардия, ранолазин.

Сведения об авторе:
Драпкина Оксана Михайловна – д.м.н., профессор, ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Quality of Life in Patients with Coronary Artery Disease

O.M. Drapkina

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

The paper discusses issues relating to quality of life and prognosis in patients with coronary artery disease (CAD), including the usage modern metabolic agents (ranolazine).
Keywords: quality of life, CAD, angina, ranolazine.

===

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) известна давно. В книге «История природы» Плиний описал случаи внезапной смерти, сочетавшиеся с интенсивными болями в грудной клетке. В 1698 г. R.Chirac продемонстрировал в эксперименте, что перевязка коронарной артерии у собак провоцирует остановку сердца и смерть. В 1772 г. на собрании Лондонского Королевского общества английский врач У.Геберден выступил с докладом, в котором охарактеризовал клиническую картину грудной жабы [1].

В 1909 г. на первом съезде российских терапевтов было дано классическое описание клиники инфаркта миокарда (ИМ) в основополагающем труде В.П.Образцова и Н.Д.Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». ИМ – наиболее драматическая страница ИБС. Большинство больных идут к этому осложнению долгие годы, им диагностируют стенокардию напряжения различных функциональных классов. Иногда первый же приступ стенокардии заканчивается сердечной катастрофой, подтверждая правильность слов корифея русской школы Д.Д.Плетнева: «Сущность грудной жабы как клинического синдрома сводится к двум основным пунктам: боль и смерть. Правилом можно считать положения, что каждый припадок грудной жабы может стать последним …».

Смертность от ИБС высока [2]. В этой связи мировая медицинская общественность детализирует, улучшает рекомендации по лечению и диагностике ИБС. Так, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2013 года перед врачом ставится 2 основные задачи [3]:

  • Улучшение прогноза и предупреждение возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти, и, соответственно, продление жизни.
  • Уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии, и соответственно, улучшение качества повседневной жизни пациентов.

Средства, влияющие на прогноз жизни, доказали свою эффективность во многих авторитетных международных рандомизированных исследованиях. К ним относятся:

– ежедневный прием аспирина в малых дозах всеми пациентами (IA);
– в случае непереносимости аспирина альтернативный прием клопидогреля (IB);
– назначение статинов всем пациентам с ИБС (IA);
– назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в случае наличия сопутствующих заболеваний (артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета) (IА).

Вторая цель лечения ИБС не менее важна. Частота и интенсивность приступов стенокардии – важный фактор риска прогноза пациентов с ИБС. Чем реже возникает боль за грудиной, тем выше качество жизни и лучше прогноз пациента с ИБС. Под качеством жизни, связанным со здоровьем (health related quality of life – HRQL) понимают интегральную характеристику физического, психологического, социального и эмоционального состояния пациента, оцениваемую исходя из его субъективного восприятия. Существует несколько определений качества жизни. Так, ВОЗ в1996 г. определила качество жизни как «индивидуальное восприятие своей позиции в жизни в контексте с культурной средой и системой ценностей, в которой проживает индивид, и в соотношении с его целями, ожиданиями, стандартами и воззрениями» [4].

Когда качество жизни становится основной целью лечения? Во-первых, это касается терапии пациентов с хроническими заболеваниями. К ним как раз и относится ИБС и многие другие заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС). Во-вторых, это заболевания с однозначно плохим прогнозом. Примером могут служить тяжелые онкологические заболевания. В-третьих, напротив, это заболевания, которые не влекут за собой опасности для жизни, но сопровождаются неприятной субъективной симптоматикой, к примеру, функциональные расстройства ЖКТ.

Все более популярен новый термин – «год жизни с поправкой на качество» (quality-adjusted life year QALY) . Коэффициент QALY может принимать значения от 0 до 1, согласно субъективной оценке пациента. Один год абсолютно здоровой жизни оценивается как 1,0 QALY. Если пациент оценивает QALY как 0,5, то у данного пациента два года жизни равняются одному году здоровой жизни.

Улучшение качества жизни больных ИБС может быть достигнуто при условии уменьшения приступов стенокардии и увеличения толерантности к физическим нагрузкам. Европейские рекомендации 2013 рекомендуют применение препаратов, влияющих на симптоматику. Так, рекомендуется применение короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии (IB). Для контроля ЧСС и симптоматики препаратами первой линии выступают бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов(IA). К препаратам второй линии, которые могут быть присоединены к препаратам первой линии, относят длительно действующие нитраты, ивабрадин, никорандил или ранолазин (IIaB). В качестве препаратов второй линии можно рассматривать триметазидин (IIbB). Важным дополнением в рекомендациях служит следующее утверждение: У пациентов с коморбидными состояниями и непереносимостью препаратов первой линии возможно назначение сразу препаратов второй линии (IC).

В списке препаратов, направленных на улучшение симптоматики в рекомендациях 2013 г. появляется относительно новый антиангинальный препарат ранолазин. Для объяснения механизма действия ранолазина стоит вспомнить метаболизм миокарда в норме и в условиях ишемии. В норме необходимое для нормального функционирования кардиомиоцитов количество АТФ (в сутки до 30 кг) образуется в их митохондриях в результате последовательной цепи химических превращений с потреблением кислорода: это цикл трикарбоновых кислот или Кребса, а затем окислительное фосфорилирование. Исходным субстратом для этих реакций служит ацетил-конзим А (ацетил СоА), который окисляется в цикле Кребса до СО2 с образованием АТФ и восстановленной формы никотинамид-аденин-динуклеотида (NADH), который, попадая в сложную полиферментную цепь переноса электронов, локализованную во внутренней мембране митохондрий, окисляется с образованием в итоге воды и главной доли всей синтезируемой АТФ. Необходимое количество исходного субстрата для вышеуказанной цепи реакций – ацетил СоА – образуется, в основном, в результате параллельного функционирования двух различных биохимических путей, для одного из которых исходным субстратом являются свободные жирные кислоты (СЖК), а для другого – глюкоза (рис. 1).

При возникновении умеренной ишемии миокарда немедленно увеличивается захват клетками из крови глюкозы и ее образование из гликогена. При этом резко возрастает скорость реакции превращения пирувата в лактат. Накапливающаяся в клетке и не потребляемая (из-за сдвига обратимой реакции пируват–лактат в сторону образования последнего) молочная кислота обусловливает закисление внутриклеточной среды в виде избытка водородных ионов, что влечет за собой избыток в клетке ионов Na+, а затем Са2+ . Примечательно, что изменение активности натриевых каналов влечет за собой переизбыток кальция внутри клетки. Избыток Са2+ в цитозоле клетки, активируя фосфолипазы, выступает как один из триггерных факторов повреждения мембран кардиомиоцитов (рис.2) [5].

Таким образом, блокирование активности натриевых каналов таит в себе мощный антиангинальный потенциал. Именно этот феномен и составляет основу механизма действия ранолазина. Кроме предотвращения кальциевой перегрузки кардиомиоцита и антиангинального действия, результами приема ранолазина являются: уменьшение предуготованности миокарда к аритмиям, улучшение диастолической функции, а также снижение потребление АТФ и увеличение его синтеза.

Доказательная база применения ранолазина пополняется новыми исследованиями. Так, в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, 4-этапном перекрестном исследовании MARISA оценивали влияние ранолазина на длительность физической нагрузки в зависимости от дозы препарата. В исследование были включены 191 пациент со стенокардией напряжения с анамнезом минимум 3-месячной стенокардии напряжения, с положительным ответом на стандартную терапию после прекращения приема антиангинальных препаратов был рандомизирован в группы терапии ранолазином замедленного высвобождения 500, 1000, 1500 мг, или плацебо. Прием каждого из препаратов осуществлялся 2 раза в день в течение одной недели. Конечной точкой считалась длительность физической нагрузки на фоне минимальной концентрации препарата в плазме крови.

Статистический анализ продемонстрировал значимое увеличение времени нагрузки до появления приступа стенокардии при терапии ранолазином при максимальной и минимальной концентрациях препарата в плазме крови. Также увеличивалось время нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при максимальной и минимальной концентрациях ранолазина плазме крови. Прием ранолазина хорошо переносился, не было отмечено клинически значимых изменений ЧСС или АД в покое или при нагрузке [6].

В другом рандомизированном, двойном слепом исследовании с участием ранолазина CARISA оценивались антиангинальные эффекты ранолазина в комбинации со стандартной антиангинальной терапией бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов, 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии были рандомизированы в группу плацебо и группу пациентов, принимающих ранолазин пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в сутки в дополнение к стандартной антиангинальной терапии.

Основными конечными точками служили: изменение длительности ФН, продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии, длительность физической нагрузки до появления признаков ишемии на ЭКГ, потребность в приеме нитроглицерина, частота приступов стенокардии.

Результаты исследования продемонстрировали, что ранолазин оказывает дополнительные антиангинальный и противоишемический эффекты у пациентов с тяжелой стенокардией, симптомы которой сохраняются, несмотря на лечение стандартными дозами бета-блокаторов и антагонистов кальция. В группе пациентов, принимавших ранолазин, увеличивается продолжительность ФН, время нагрузки до появления стенокардии и депрессии сегмента ST, уменьшается потребление нитроглицерина. Ранолазин статистически значимо уменьшал частоту приступов стенокардии по сравнению с плацебо. Исследователи пришли к выводу, что антиангинальный и антиишемический эффекты ранолазина не зависят от изменений АД, ЧСС и исходной антиангинальной терапии и сохраняются в течение 12 недель. Следовательно, 2 приведенных исследования демонстрируют хороший антиангинальный эффект ранолазина и его благотворное влияние на качество жизни пациентов ИБС.

Таким образом, лечение больных ИБС остается сложной задачей, требующей интегрального подхода знаний и личного опыта врача. Безусловно, улучшение прогноза пациентов ИБС остается приоритетным направлением. В погоне за увеличением продолжительности жизни нельзя забывать о ее качестве. Чем больше препаратов, влияющих на симптоматику ИБС и качество жизни, будет доступно в клинической практике, тем легче мы сможем достичь целей терапии ИБС.

Литература

1. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым ИМ и постинфарктным кардиосклерозом. Дисс. на соискание д.м.н. 2004.
2. Карпов Ю.А. Антиангинальная терапия: фокус на ранолазин. Трудный пациент. 2014; 3(12): 18–23.
3. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949–3003.
4. Всемирная организация здравоохранения, 1995.
5. Драпкина ОМ. www.internist.ru. Качество жизни у больных ИБС.
6. Chaitman B.R. et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375–82.
7. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1; 48 (3): 566–75.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Определение кардиоспецифичного тропонина Т в диагностике острого повторного инфаркта миокарда

Номер журнала: июль 2014  

И.Н. Федотова (1), А.А. Белопольский (2)

(1) Городская поликлиника № 2, г. Химки, Московская область
(2) Городская поликлиника № 11, филиал № 3, Москва

Проблема острого повторного инфаркта миокарда (пИМ), актуально для неотложной кардиологии в связи с высоким риском летального исхода. Диагностика данного заболевания имеет ряд сложностей из-за наличия ранее имевшихся постинфарктных изменений на ЭКГ, может иметь место маловыраженный болевой симптом. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ИМ является измерение концентрации кардиоспецифичных тропонинов в крови. Оценка результатов измерения тропонина Т при острым пИМ позволяет проводить дифференциальную диагностику острой боли в грудной клетке. Интерпретация концентрации тропонина Т (ТнТ) в крови относительно диагностически значимых уровней позволяло более точно оценить кардиологический риск крупноочаговых или мелкоочаговых форм, в том числе и перед АКШ с ИК.
Ключевые слова: острый повторный инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, некроз миокарда, тропонин Т.

Сведения об авторах:
Федотова Ирина Николаевна – зав. клинико-диагностической лабораторией Химкинской городской поликлиники № 2, Московская обл.
Белопольский Александр Александрович – д.м.н., врач-методист Городской поликлиники № 11, Москва

Cardiac-specific Troponin T Detection for Diagnostics of Acute Myocardial Reinfarction

I.N. Fedotova (1), A.A. Belopolskiy (2)

(1) Khimki City Polyclinic № 2, Moscow Region
(2) City Polyclinic № 11, Moscow

Early detection of acute myocardial reinfarction (AMRI) is very important, due to high risk of death. Diagnostics of AMRI is often complicated with previous changes on ECG and with weak pain. At present, detection of cardiac-specific troponins in blood is “gold standard” for myocardial infarction diagnostics. In particular, troponin T level allows originating acute chest pain; assess cardiac risk in case of large or small focus infarction or before CABG.
Keywords: acute myocardial reinfarction, CABG, myocardial necrosis, troponin T.

===

Проблема диагностики острого повторного инфаркта миокарда (пИМ) актуальна для неотложной кардиологии в связи с гораздо более высоким риском летального исхода, чем при первичном инфаркте. При этом клинически болевой синдром при данном заболевании может быть слабо выражен или отсутствовать, что обусловлено снижением болевой чувствительности ранее пораженного миокарда и изменением рецепторного аппарата сердца. Во-вторых, электрокардиографическая диагностика пИМ осложняется наличием постинфарктных изменений (полная блокада пучка Гиса, признаки обширного рубцевания), что искажает картину ЭКГ. Также необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, для которых типичен болевой синдром в области грудной клетки. Поэтому, диагностика острого пИМ требует детального изучения анамнеза и клинических симптомов болезни, а также наблюдения биомаркеров в динамике. В связи с чем, для улучшения оказания медицинской помощи пациентам острым пИМ оценивают уровень кардиоспецифичного тропонина Т (ТнТ). ТнТ является компонентом контрактильного аппарата кардиомиоцитов, и чувствительным высокоспецифичным маркером некроза миокарда [1,2]. В настоящее время концентрация ТнТ измеряется в сыворотке крови аналитически точным стандартным методом [3], контроль качества которого проводится с помощью контрольных материалов нормального и патологических уровней согласно требованиям современных лабораторных ГОСТов [4–6]. Также, в отношении уровня кардиоспецифичного тропонина существуют рекомендации профессиональных кардиологических сообществ, позволяющих интерпретировать его уровень для дифференциальной диагностики некроза миокарда и острого инфаркта миокарда [7, 8].

Цель работы: оценка значимости результатов определения ТнТ в диагностике острого пИМ.

Материалы и методы

Проводился ретроспективный анализ базы клинико-диагностических данных 58 пациентов острым пИМ среднего возраста 64±3 г., в интервале от 50 до 86 лет (из них 29% женщин, 71% мужчин). Пациенты поступали в среднем через 8,1±1,5 ч (в течение 0,9–24 ч) от начала острых болей в грудной клетке.

Диагностика включала в себя клинический осмотр, инструментальные методы (ЭКГ, Эхо-КГ, коронароангиография (КАГ)) и измерение уровня ТнТ в сыворотке крови. Исходный риск смерти определяли по TIMI. Реперфузионная терапия включала в себя фармакологическую тромболитическую терапию (ТЛТ) на догоспитальном этапе и механическое восстановление коронарного кровотока посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в стационаре. Пациентам с многососудистым поражением коронарного русла было выполнено аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Взятие крови на измерение уровня ТнТ осуществлялось в течение 4–48 ч от момента поступления. Концентрацию измеряли тест-системой ElecsysRTroponinT Stat на автоматическом анализаторе «Elecsys 2010» (Roche Diagnostics GmbH, Германия). Внутренний контроль аналитического качества (точности и правильности) метода проводился с применением аттестованных контрольных материалов PreciControl Troponin T (Roche Diagnostics GmbH, Германия). Для снижения влияния на анализ интерферирующих реакций анализируемой матрицы (сыворотки крови) исключалось образцы с гемолизом и липидемией. Уровень аналитической погрешности оценивался по коэффициенту аналитической вариации (CVa, %). Внешний контроль качества обеспечивался участием в программе «Федеральная система внешнего контроля качества» (ФСВОК).

Результаты и обсуждение

ТнТ относится к группе лабораторных методов (ПФИА), для которых характерна высокая аналитическая точность. Тест-система ТнТ Elecsys является чувствительной и специфичной аналитической системой определения кардиоспецифичной изоформы тропонинового комплекса. Кросс-реактивность, по нашим данным, составила менее 0,11% с h-скелетным и h-кардиальным ТнТ, h-скелетно-мышечным и h-кардиальный тропомиозином, h-кардиальным миозином. Аналитическая чувствительность метода составила 96%, аналитическая специфичность – 89%. Внутренний контроль качества работы аналитической системы показал, что коэффициент аналитической вариации составлял в среднем 4% в диапазоне 2–7%. Оценка результатов внешнего контроля качества по системе ФСВОК выявило соответствие высокому классу точности по международной системе. Минимально детектируемый уровень (LOD) для ТнТ составляет 0,01 нг/мл. Для интерпретации результатов тропонина – норма или патология, используется клинически значимый пороговый уровень или отсечная точка (cut-off), составляющий 0,1 нг/мл. Указанный пороговый уровень является верхним референтным пределом (в.р.п.), учитывающим аналитическую погрешность, сопоставимый в различных лабораториях. Также в каждой лаборатории для оценки правильности работы аналитической системы измеряются аттестованные контрольные материалы нормального и патологических концентраций. Средний нормальный уровень для ТнТ составлял 0,07±0,003 нг/мл, диапазон 0,06–0,08 нг/мл. Средний патологический уровень, соответствующий острому ИМ составлял в среднем 2,17±0,04 нг/мл в диапазоне 2,09–2,25 нг/мл. Полученные результаты свидетельствовали о правильной работе аналитической системы тропонина в различии нормальных и патологических значений.

В современных рекомендациях, составленных профессиональными кардиологическими сообществами [7, 8], указывается на возможность некроза миокарда при различной патологии – ранения сердца, нестабильная стенокардия и ряд других заболеваний, а также после различных диагностических, хирургических вмешательств на сердце. Дифференцировать некроз и ИМ позволяют именно кардиоспецифичные тропонины, которые повышаются только при повреждении миокарда. Данные рекомендации считают диагностическим критерием острого ИМ уровень ТнТ, в 3 раза превышающий в.р.п., т. е. 0,3 нг/мл, вне зависимости от этиологии повреждения. Концентрации ниже указанных уровней свидетельствуют о наличии некроза миокарда и низкой вероятности ИМ.

Средний уровень ТнТ в крови больных повторным ИМ составлял 6,75±1,8 нг/мл в диапазоне 0,01–49,0 нг/мл. Из 58 пациентов острым пИМ у 30 была диагностирована крупноочаговая форма (пКИМ), а у 28 – мелкоочаговая форма (пМИМ). Средняя концентрация ТнТ в крови больных пКИМ превышала в 1,95 раз пациентов пМИМ, составляя 8,26±2,0 нг/мл (до 49,0 нг/мл) и 4,24±1,60нг/мл (до 22,8 нг/мл) соответственно.

Таким образом, на основании аналитических характеристик метода ТнТ Elecsys, современных рекомендаций кардиологических сообществ и анализа результатов тропонина у пациентов острым пИМ можно выделить четыре основных диагностически значимых уровня. Первый уровень – диапазон аналитической погрешности метода или нормальные значения ТнТ, составляющие 0,01–0,1 нг/мл. Второй диапазон – интервал «некроза миокарда», составляющий 0,1–0,3 нг/мл. Третий и четвертый диапазоны, соответствующие мелкоочаговой и крупноочаговой форме ИМ, составляли 0,3–4,0 нг/мл и 4,0–49,0 нг/мл соответственно. Распределение результатов пациентов пИМ в зависимости от вышеперечисленных уровней, представлено в таблице.

Результаты показывают, что среди больных острых пИМ обеих форм встречаются пациенты и с нормальным содержанием ТнТ, и с уровнем некроза миокарда, и с разными формами ИМ. Результаты таблицы также показывают, что уровень ТнТ в крови соответствовал степени выраженности клинических изменений: из всех пациентов пИМ более чем 50% соотносились со степенью гипертропонинемии.

Исходя из этого, можно утверждать, что пациенты пКИМ с нормальным содержанием ТнТ, уровнем некроза или мелкоочаговой формой ИМ имеют меньший риск коронарных событий, в том числе и летального исхода, и более благоприятный прогноз, чем пациенты с более высоким уровнем биомаркера. Аналогично, и пациенты с пМИМ и нормальным уровнем ТнТ или уровнем, соответствовавшему некрозу миокарда, являлись прогностически более благоприятными, чем с уровнем мелкоочаговой формы ИМ. Данное предположение соотносится с данными различных литературных источников о том, что повышенный уровень тропонина является значимым в отношении прогноза во всех группах кардиологических больных [9–14].

Вышеперечисленные диагностически значимые уровни ТнТ также могут быть полезны в оценке уровня коронарного риска у пациентов пИМ перед операцией АКШ с искусственным кровообращением или без него. Хирургическое лечение пИМ в более ранние сроки позволяет повысить эффективность их лечения, поскольку такие пациенты являются толерантными к медикаментозному лечению, а также с высоким риском летального исхода. Опасность летальности увеличивается при укорочении межинфарктных периодов. Поскольку сама АКШ всегда связана с высоким риском из-за травматичности на миокард, то гипертропонинемия является абсолютным противопоказанием к выполнению операции. Пациентам может быть рекомендовано хирургическое лечение на фоне нормализации уровня ТнТ или с исходно невысоком концентрацией ТнТ (менее 4 нг/мл), оцениваемый как небольшая степень некроза миокарда или мелкоочаговый ИМ, связанный с невысоким кардиологическим риском. С учетом рекомендаций профессиональных кардиологических сообществ, уровень тропонинемиии должен рассматриваться в совокупности с клиническими и другими диагностическими признаками.

Нормальные значения ТнТ также требуют внимательного рассмотрения при остром пИМ. Поскольку известно, что кардиоспецифичные тропонины являются специфичным критерием ИМ, составляющим 100%. Их клиническая чувствительность варьирует в зависимости от сроков взятия крови от момента возникновения острого ишемического симптома. Через 3 ч количество положительных результатов составлять 50%, через 6 ч – 78% и через 12–18 ч достигает 100% и остается повышенным в крови 7–14 сут в зависимости от тяжести острого ИМ. Поэтому выявление нормального содержания ТнТ в первые сутки является проблемным вопросом диагностики острого ИМ. При этом, повышение ферментов (КФК, КК-МВ, ЛДГ, АСТ), миоглобина и белка, связывающего жирные кислоты, (БСЖК), как известно, не является специфичным для повреждения миокарда, что также нужно рассматривать в каждом отдельном случае.

Клинический пример № 1. Больной К., 75 лет, поступил с диагнозом «ИБС, повторный ИМ». Доставлен бригадой скорой помощи через 2,5 ч от момента заболеваний. При поступлении в лабораторных анализах: КФК 372 Е/л (норма 0–150), КК–МВ – 28 Е/л (норма 0–12), через сутки: ТнТ – 0,09 нг/мл (норма 0,01–0,1). В связи с повышенным содержанием КК–МВ, КФК и нормальным уровнем ТнТ, острый повторный ИМ был исключен, был диагностирован отек легких.

Клинический пример № 2. Больная Щ., 73 года, поступила в стационар с диагнозом «ИБС, ОИМ, сердечная астма» через 6 ч от момента заболевания. Через сутки уровень ТнТ составлял 0,8 нг/мл. В связи с невысоким кардиальным риском больной было рекомендовано хирургическое лечение по реваскуляризации миокарда, но после осмотра кардиохирурга в проведении операции было отказано в связи с психическим статусом пациентки.

Клинический пример № 3. Больной Л., 57 лет, поступил с диагнозом «ИБС, прогрессирующая нестабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз нижний локализации и передний неизвестной давности. Атеросклероз коронарных артерий. Фоновые заболевания: артериальная гипертония III ст., 3 ст, риск 4. Осложнения: единичная желудочковая экстрасистолия, хроническая сердечная недостаточность IIА. Сопутствующие: хронический обструктивный бронхит курильщика, ожирение II». За 1,5 мес до этого больной находился на стационарном лечении в другом ЛПУ г. Москвы по поводу «ИБС. Острый крупноочаговый ИМ задней стенки левого желудочка. Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца». Поводом для госпитализации послужили интенсивные давящие боли за грудиной, возникающие в покое в утренние часы. Поступил с жалобами на давящие боли за грудиной и в области сердца. В анамнезе: беспокоили боли за грудиной сжимающего характера, возникающие при ходьбе на растояние 300–500 м, которые купировались в покое. Гипертоническая болезнь в анамнезе – 130/80 мм рт. ст, принимает постоянно гипотензивные (какие именно – не помнит). На ЭКГ умеренная дилатация левого желудочка и левого предсердия. Корень аорты расширен. Уплотнение стенок аорты. Фиброз подклапанных структур митрального клапана. Регургитация на митральном клапане и на клапане легочной артерии. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Сократительная функция миокарда сохранена. Зона акинезии стенок левого желудочка не выявляется. Повышение общего периферического сопротивления. Нарушение диастолической функции левого желудочка I типа.

При поступлении через месяц в отделение неотложной кардиологии у больного при осмотре терапевтом были отмечено давление за грудиной и слабость, в связи с чем поставлен диагноз «ИБС: прогрессирующая стенокардия». На ЭКГ дилатация полостей левого желудочка и левого предсердия. Эксцентричная гипертрофия левого желудочка. Легочная гипертензия. Систолическая функция левого желудочка снижена. Гипокинез заднебазальный, нижний. Диастолическая функция левого желудочка нарушена по 1 типу. Аортальный клапан: створки уплотнены по краям, движение правого типа. Митральный клапан: створки умеренно уплотнены, движение правого типа. Корень аорты расширен. ЭОС сдвинута влево на 24ºС влево, умеренная гипертрофия миокарда левых отделов сердца, дистрофические изменения миокарда переднесептальных и боковых отделов. По сравнению с предыдущей ЭКГ отмечается динамика острого ИМ с формированием рубцовой стадии. Желудочковые экстрасистолы, рубцующийся ИМ с Q задней стенки. Ишемия миокарда в передней и боковой стенках. На ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 74–81, горизонтальное положение э/о. Изменения миокарда левого желудочка в нижне-боковой стенке и в области верхушки, о характере которых можно судить с учетом клиники и ЭКГ динамики.

В анализах крови КФК 138 Е/л (норма 0–171), КК-МВ 16 Е/л (норма 0–24), тропонин Т 0,014 нг/мл (норма 0,01–0,1), лейкоциты – 9,4×109/л (норма 4–9). Холестерин – 5,4 мкмоль/л (норма 3,2–5,2), креатинин – 128 мкмоль/л (норма 72–127), глюкоза – 6,2 ммоль/л (норма 3,8–6,1), мочевина – 7,9 ммоль/л (норма 3,5–5,1). Коагулограмма и лейкоцитарная формула крови в норме. В общем анализе мочи обнаружены единичные неизмененные эритроциты 3–4 в п/з (норма 0–3) и гемоглобин 5 мг/мл (норма 0). После оценки лабораторных признаков наличия кровотечения больному была скорректирована антикоагулянтная терапия. В связи с прогрессирующей стенокардией пациенту была назначена и выполнена коронароангиография, рекомендовано хирургическое лечение. Нормальный уровень тропонина и отсутствие кардиального риска позволяло прогнозировать благоприятный исход операции АКШ, однако был получен отказ пациента, и больной был выписан в удовлетворительном состоянии.

Заключение

Таким образом, нами было показано, что тест-система ТнТ Elecsys является чувствительной и специфичной аналитической системой определения кардиоспецифичной изоформы тропонинового комплекса, а также соответствует критериям лабораторных стандартов по точности и правильности. Оценка результатов биомаркера пациентов с острым пИМ позволяет проводить дифференциальную диагностику острой боли в грудной клетке. Интерпретация концентрации ТнТ в крови относительно диагностически значимых уровней способствует более точной оценке кардиологического риска крупноочаговых или мелкоочаговых форм, в том числе и перед АКШ с ИК.

Литература

1. Katus H.A. et al. Proteins of the troponin complex. Laboratory Medicine, 1992; 23 (5): 311–317.
2. Perry S.V. The regulation of the contractile activity in muscle. Biochem Soc Trans. 1979; 7: 593–617.
3. National Committee for Clinical Laboratory Standards. How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline – Second Edition. NCCLS Document C.28–A2. Wayne, PA: NCCLS, 2000.
4. ГОСТ Р ИСО 15189 Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности. Национальный стандарт Российской Федерации. 2007; 40.
5. ГОСТ Р 53022.3. Национальный стандарт Российской Федерации Технологии медицинские. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов (часть 3). 2008; 18.
6. Приказ Минздрава РФ от 26 мая 2003г. N 220 “Об утверждении отраслевого стандарта «Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов»”. 2003; 20.
7. Thygesen K. et al. On behalf of the Joint ESC/ACC/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007; 28 (20): 2525–2538; Circulation. 2007; 116: 2634–2653.
8. Alpert J.S., Thygesen K. Myocardial Infarction redefined – A consensus document of the joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology committee for the redefinition of myocardial infarction. JACC. 2000; 36: 959–969.
9. Giannitsis E. et al. / Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation. 2000; 102: 211–217.
10. Hamm C.W. et al. / The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med. 1992; 327(3): 146–150.
11. Lindahl B. et al. / The FRISC II investigators. Mechanisms behind the prognostic value of Troponin T in unstable coronary artery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Card. 2001; 38: 979–986.
12. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. / Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. Circulat. 1996; 93: 1651–1657.
13. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. / Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term Antithrombotic protection. Fragmin in unstable coronary artery diease (FRISC) Study Group. J Am Coll Cardiol. 1997; 29 (1): 43–48.
14. Lopez-Jimenez F et al. / Prognostic value of cardiac troponin T after non-cardiac surgery: 6 month follow up data. JACC. 1997; 29: 1241–1245.

Примечание: работа выполнена в НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Тенектеплаза в лечении острого коронарного синдрома: история изучения и особенности применения на практике

Номер журнала: июль 2014  

И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, Москва

В обзорной статье приводятся результаты основных клинических исследований, определивших современные особенности применения тенектеплазы в лечении острого коронарного синдрома со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST).
Ключевые слова: тенектеплаза, острый коронарный синдром, ОКСпST.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Tenecteplase in Acute Coronary Syndrome: History of Research and Application in Practice

I.S. Yavelov

Department of Clinical Pharmacology, Russian National Research Medicine University, Moscow

Review article presents results of the major clinical trials that determined features of current use of tenecteplase in acute coronary syndrome with persistent ST-segment elevation on ECG.
Keywords: tenecteplase, acute coronary syndrome, STE-ACS.

===

Тенектеплаза в лечении острого коронарного синдрома: история изучения и особенности применения на практике

Тенектеплаза – мутантная форма тканевого активатора плазминогена алтеплазы, созданная с помощью генной инженерии в результате замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению времени полувыведения препарата в плазме крови (с примерно 4 до 20 мин), повышению его фибрин-специфичности и устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа [1–7]. С практической точки зрения первое свойство позволяет не проводить достаточно длительную внутривенную инфузию, а остальные дают основания надеяться на большую эффективность и безопасность этого фибринолитика. Кроме того, тенектеплаза не иммуногенна, и поэтому при необходимости может вводиться повторно.

Цель данного сообщения – напомнить читателю основные результаты клинических исследований, определивших современные представления об особенностях применения тенектеплазы в лечении острого коронарного синдрома с признаками недавно возникшей окклюзии коронарной артерии – остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST).

Первые клинические исследования тенектеплазы. Первоначально для оценки особенностей действия и поиска наилучшей дозы тенектеплазы были выполнены клиническое исследование 1 фазы TIMI 10А и клинические исследования 2 фазы TIMI 10B и ASSENT-1 [4–6]. Их результаты позволяли предполагать, что в лечении ОКСпST однократное внутривенное болюсное введение тенектеплазы в дозе, подобранной по массе тела больного, может быть эквивалентно ускоренному режиму введения алтеплазы. При этом была продемонстрирована важность тщательного контроля дозы НФГ, от которой сильно зависела геморрагическая безопасность лечения. Была подтверждена более выраженная фибрин-специфичность тенектеплазы в сравнении с алтеплазой и продемонстрировано фактическое отсутствие иммунного ответа на введение препарата. Для клинических испытаний 3 фазы выбрали дозу тенектеплазы, соответствующую примерно 0,5 мг/кг. Кроме того, крайне важно, что начиная с исследований 1 фазы тенектеплазу использовали в сочетании как минимум с ацетилсалициловой кислотой и внутривенной инфузией нефракционированного гепарина (НФГ), доза которого подбиралась по значениям активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Соответственно, применять ее изолированно, без сопутствующего антитромботического лечения, нельзя.

Тенектеплаза при преимущественно медикаментозном (неинвазивном) подходе к реперфузионному лечению

Исследование ASSENT-2 [8] было спланировано, чтобы проверить гипотезу о не меньшей эффективности (эквивалентности) болюсного введения тенектеплазы в сравнении с 1,5-часовой инфузией алтеплазы в стационаре при ОКСпST. В это многоцентровое (1021 лечебное учреждение) международное (29 стран) двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 16949 больных в возрасте 18 лет и старше с давностью симптомов не более 6 ч до рандомизации. Тенектеплаза вводилась внутривенно болюсом за 5–10 секунд в дозе, подобранной по массе тела больного: 30 мг – при массе тела <60 кг, 35 мг – при массе тела 60–69,9 кг, 40 мг – при массе тела 70–79,9 кг, 45 мг – при массе тела 80–89,9 кг и 50 мг – при массе тела 90 кг и выше. Алтеплаза вводилась внутривенно болюсом в дозе 15 мг с последующей инфузией 0,75 мг/кг (максимально 50 мг) за 30 мин и 0,5 мг/кг (максимально 35 мг) в последующие 60 мин. Практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина использовались у 22% больных (очевидно, в основном у тех, кому в дальнейшем было выполнено чрескожное коронарное вмешательство [ЧКВ]). Всем на протяжении 48–72 ч внутривенно вводился НФГ: болюс 4000 ЕД и последующая инфузия с начальной скоростью 800 ЕД/ч у больных с массой тела ≤67; болюс 5000 ЕД и последующая инфузия с начальной скоростью 1000 ЕД/ч у больных с массой тела >67 кг. Доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале от 50 до 75 с.

За время госпитализации коронарная ангиопластика была выполнена в 24% случаев, стентирование в 19%, коронарному шунтированию подверглись около 6% больных.

По общей смертность за 30 суток группы больных, получавших тенектеплазу и алтеплазу, достоверно не различались (6,18 против 6,15% соответственно; относительный риск [ОР] 1,0). Этот результат соответствовал критерию эквивалентности двух сопоставлявшихся препаратов. Результат не зависел от возраста (≤75 или >75 лет), пола, наличия инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, локализации ИМ, исходного класса по Killip, наличия артериальной гипертензии и сахарного диабета. Вместе с тем в случаях, когда лечение было начато >4 часов после появления симптомов ОКСпST, тенектеплаза по влиянию на общую смертность заметно превосходила алтеплазу (7,0 против 9,2% соответственно, ОР 0,77; р=0,018).

При учете несмертельных осложнений заболевания оказалось, что при использовании тенектеплазы меньше больных имели выраженные проявления сердечной недостаточности (класс по Killip >1 у 6,1 против 7,0% соответственно; ОР 0,99; 95% ДИ 0,98–0,99; р=0,026) и подверглись операции коронарного шунтирования (5,5 против 6,2% соответственно, ОР 0,88; р=0,049).

По частоте инсультов и внутричерепных кровотечений группы тенектеплазы и алтеплазы статистически значимо не различались (1,78 против 1,66% и 0,93 против 0,94% соответственно). Невнутричерепные кровотечения достоверно реже возникали у получавших тенектеплазу (26,4 против 28,9%, р=0,0003 в целом; 4,66 против 5,94%, р=0,0002 для крупных кровотечений; 21,76 против 22,99% для незначительных кровотечений, р=0,055 соответственно). В результате в группе тенектеплазы заметно реже требовалось переливание крови (4,3 против 5,5%, р=0,0002).

Таким образом, в хорошо спланированном достаточно крупном клиническом испытании в условиях современного лечения заболевания была доказана как минимум равная эффективность тенектеплазы и алтеплазы в первые 6 ч ОКСпST. Другим важным итогом исследования ASSENT-2 является доказательство большей геморрагической безопасности тенектеплазы. Очевидно, что наряду с удобством введения (один внутривенный болюс вместо болюса и 1,5-часовой инфузии в меняющейся дозе), потенциально способным уменьшить количество ошибок при дозировании, это сделало ее сильным конкурентом алтеплазы [7, 9].

Результаты исследования ASSENT-2 послужили основанием для начала широкого использования тенектеплазы при ОКСпST. Дальнейшее изучение особенностей клинического применения этого фибринолитика при медикаментозном (неинвазивном) подходе к реперфузии миокарда касалось совершенствования сопутствующего антитромботического лечения. При этом с одной стороны изучалась целесообразность усиления антитромбоцитарного лечения, с другой – замены краткосрочной внутривенной инфузии НФГ под контролем АЧТВ на более длительные подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ), не требующего обязательного контроля показателей свертывания крови.

Исследование ASSENT-3 [10] предназначалось для сопоставления трех подходов к сопутствующему антитромботическому лечению ОКСпST в стационаре: сочетания стандартной дозы тенектеплазы и 48-часовой инфузии НФГ под контролем АЧТВ, стандартной дозы тенектеплазы и 1-недельного подкожного введения НМГ эноксапарина без коагулологического контроля, а также половинной дозы тенектеплазы в сочетании с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов абциксимабом и НФГ (результаты последней ветви показали нежелательность подобного сочетания препаратов и далее обсуждаться не будут). В это многоцентровое (575 лечебных учреждения) международное (26 стран) открытое рандомизированное клиническое испытание было включено 6095 больных в пределах 6 ч после возникновения ОКСпST. Критерии включения и невключения были аналогичны исследованию ASSENT-2. Кроме того, не включались больные, получившие внутривенный болюс 5000 ЕД или терапевтическую дозу НФГ подкожно в предшествующие 6 ч, имевшие тромбоцитопению (<100000 клеток в мкл), а также почечную недостаточность (креатинин >221 мкмоль/л у мужчин и >177 мкмоль/л у женщин).

Тенектеплаза вводились внутривенно болюсом за 5 с в дозе, подобранной по массе тела больного, аналогично исследованию ASSENT-2. Длительность использования НФГ составляла как минимум 48 ч: внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД) с последующей инфузией с начальной скоростью 12 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч). В дальнейшем доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале от 50 до 70 с; первый раз показатель определяли через 3 ч от начала лечения. Первая доза эноксапарина 30 мг вводилась внутривенно болюсом, после чего немедленно начинались подкожные инъекции в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч; при этом первые 2 дозы не должны были превышать 100 мг. Эноксапарин применялся до выписки или процедур реваскуляризации миокарда, но не более 7 суток.

Практически все больные получали ацетилсалициловую кислоту, производные тиенопиридина использовались у 30% (очевидно, не с ранних сроков заболевания, а при последующем выполнении ЧКВ). За время госпитализации реваскуляризация миокарда была выполнена примерно у 30% больных.

В сравнении с группой сочетания тенектеплазы с НФГ сумма случаев смерти за 30 суток, рецидива ИМ в стационаре и возобновление стенокардии в стационаре при использовании эноксапарина была достоверно меньше (15,4 против 11,4% соответственно, р=0,0002). Аналогичный результат был получен при одновременном учете крупных кровотечений (17,0 против 13,8% соответственно, р=0,0037). При этом различие между группами стало заметным уже через 48 ч, когда было прекращено введение НФГ. Оно было в основном обусловлено достоверно меньшей частотой рецидива инфаркта и рефрактерной ишемии в стационаре при отсутствии существенного различия в смертности. Частота внутричерепных кровотечений в стационаре при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином оказалась сопоставимой (0,93 и 0,88% соответственно). Существенно не различалась и частота крупных невнутричерепных кровотечений (2,2 против 3,0%). Увеличения числа случаев тромбоцитопении не отмечено.

В целом исследование ASSENT-3 предназначалось не для формирования окончательного суждения о преимуществе какого-либо из сопоставлявшихся подходов, а для поиска перспективных направлений дальнейшего изучения. Его результаты указали на возможность применения тенектеплазы в сочетании с достаточно длительными (вплоть до 1 недели) подкожными инъекциями эноксапарина и послужили основанием для проведения другого, более крупного и «доказательного» клинического испытания.

Исследование ASSENT-3 PLUS [11] планировалось как расширение исследования ASSENT-3. В этом многоцентровом (88 лечебных учреждений) международном (12 стран) рандомизированном открытом клиническом испытании, включавшем 1639 больных, сопоставлялась эффективность и безопасность догоспитального введения полной дозы тенектеплазы в сочетании с НФГ или НМГ.

Критерии включения и невключения, способ введения исследуемых препаратов и конечные точки были аналогичны исследованию ASSENT-3. Единственным отличием являлось начало лечения догоспитально персоналом, осуществлявшим неотложную помощь. Это позволило уменьшить задержку до введения болюса тенектеплазы: медиана времени от появления симптомов составляла 115 мин (на 47 мин меньше, чем в исследовании ASSENT-3), причем в первые 2 ч реперфузионное лечение было начато у 53% больных.

Помимо ацетилсалициловой кислоты часто использовались производные тиенопиридина (55%), что соответствовало частоте реваскуляризации миокарда в стационаре (около 50% больных).

При учете суммы случаев смерти за 30 суток, рецидива ИМ в стационаре и возобновление стенокардии в стационаре достоверных различий при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином не было (17,4 против 14,2% соответственно, р=0,08). При одновременном учете крупных кровотечений результат оказался аналогичным (20,3 против 18,3 % соответственно, р=0,29). Вместе с тем в группе эноксапарина в стационаре существенно чаще возникали внутричерепные кровотечения (0,97 против 2,2%, р=0,047), которые отмечались преимущественно в первые 2 суток после начала лечения. Неблагоприятное воздействие вмешательства касалось только больных в возрасте старше 75 лет: частота внутричерепных кровотечений при применении эноксапарина у них возросла с 0,8 до 6,7% (р=0,01), в то время как в более младшей возрастной группе такой закономерности отмечено не было (1,0 и 1,2% соответственно).

Соответственно, полученный результат свидетельствовал о неприемлемо высокой частоте внутричерепных кровотечений при догоспитальном начале тромболитической терапии у больных старше 75 лет с использованием сочетания тенектеплазы и эноксапарина. При дальнейшем изучении для повышения безопасности лечения у этой категории больных была уменьшена дозы эноксапарина.

Исследование EXTRACT-TIMI 25 планировалось, чтобы окончательно установить соотношение эффективности и безопасности продленного введения НМГ эноксапарина и стандартного использования НФГ при тромболитической терапии у больных ОКСпST [12]. В это рандомизированное многоцентровое (674 лечебных учреждения), международное (48 стран), двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с использованием метода двойной маскировки участвовали 20506 больных не моложе 18 лет. Выбор препарата оставлялся на усмотрение врача, но при рандомизации учитывался тип фибринолитика, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных внутри каждой из подгрупп. Не включались больные с кардиогенным шоком, получившие НМГ в предшествующие 8 ч, с уровнем креатинина в крови более 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и выше 175 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин.

Исследуемые препараты следовало ввести в промежуток времени от 15 мин до 30 мин после начала тромболитической терапии. Больным, рандомизированным в группу НФГ, первоначально вводился внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД). В ближайшие 15 мин начиналась постоянная внутривенная инфузия с начальной скоростью 12 ЕД/кг×ч (максимально 1000 ЕД/ч). В последующем доза (скорость введения) подбиралась таким образом, чтобы обеспечить увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2 раза выше нормального (контрольного) для данной лаборатории. Минимальная длительность введения НФГ или плацебо составляла 48 ч.

Доза эноксапарина корригировалась с учетом возраста и функции почек. У больных моложе 75 лет первоначально вводился болюс 30 мг. Через 15 мин начинали подкожные введения 1 мг/кг каждые 12 ч (2 раза/сут), причем первые две дозы не должны были превышать 100 мг. С учетом опыта предшествующих клинических испытаний, чтобы уменьшить риск геморрагических осложнений у больных ³75 лет болюс не применялся, и доза препарата для подкожного введения была ниже – 0,75 мг/кг каждые 12 ч (2 раза/сут), причем величина первых двух доз не должны была превышать 75 мг. В случаях, когда значение клиренса креатинина составляло <30 мл/мин, доза препарата уменьшалась до 1 мг/кг 1 раз/сут. Кроме того, если до включения в исследование больной в ближайшие 3 ч уже получил ³4000 ЕД НФГ, болюс эноксапарина не вводился. Длительность использования эноксапарина или плацебо составляла 8 суток или до выписки, если она наступала ранее. ЧКВ рекомендовалось отсрочить как минимум до 48 ч после рандомизации, если не было неотложных показаний к реваскуляризации миокарда (безуспешная тромболитическая терапия, возобновляющаяся ишемия миокарда, рецидив ИМ). Вмешательство рекомендовалось проводить на том антикоагулянте, который больной уже получал в рамках исследования (была предусмотрена процедура, позволяющая не нарушать принцип маскировки). При этом в группе эноксапарина дополнительная доза 0,3 мг/кг вводилась внутривенно в случаях, когда после последней подкожной инъекции препарата прошло более 8 ч. После успешного ЧКВ по решению врача антикоагулянты можно было отменить.

Первую дозу исследуемых препаратов в основном вводили в пределах 30 мин после начала тромболитической терапии. За время госпитализации ацетилсалициловую кислоту получали 95%, клопидогрел 28%. В первые 30 суток ЧКВ было выполнено у 23% больных (в связи с безуспешным тромболизисом у 2,8%, неотложно или в плановом порядке у 20%), коронарному шунтированию подверглись 2,8%.

Сумма случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 суток была ниже в группе эноксапарина (9,9 против 12,0% у получавших НФГ и это различие оказалось высокодостоверным (снижение ОР на 17%; р<0,001). Оно было достигнуто в основном за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ (снижение ОР на 33%; p<0,001), начиная с первых 48 ч после начала исследования. Эффект достоверно не различался в подгруппах больных, перенесших ЧКВ и лечившихся только медикаментозно, у мужчин и женщин, при переднем ИМ и другой локализации некроза, наличии и отсутствии сахарного диабета, наличии и отсутствии ИМ в анамнезе, применении стрептокиназы и фибрин-специфичных фибринолитиков. В абсолютном выражении преимущество эноксапарина по влиянию на сумму указанных неблагоприятных исходов, наметившееся через 48 ч (предотвращено 5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ на каждую 1000 леченных; р=0,08) заметно увеличилось к 8 суткам (предотвращен 21 исход на каждую 1000 леченных; р<0,001) и сохранялось неизменным вплоть до 30 суток.

Смертность в ближайший месяц в группе НФГ составляла 7,5%, в группе эноксапарина 6,9% (р=0,11). Потребность в неотложной реваскуляризации миокарда из-за возобновившейся ишемии миокарда достоверно реже возникала у получавших эноксапарин.

Частота крупных кровотечений оказалась выше у получавших эноксапарин уже с первых 48 ч от начала лечения (4 дополнительных случая на каждые 1000 леченных; р=0,004), причем несмотря на большую длительность использования НМГ это различие к 30 суткам серьезно не увеличилось (7 дополнительных случаев на каждые 1000 леченных; р<0,001). По частоте внутричерепных и смертельных кровотечений группы достоверно не различались.

Таким образом, в данном исследовании сопоставлялись не только два препарата, но и два подхода к применению антикоагулянтов при ИМПST: краткосрочное введение НФГ и более длительное применение НМГ эноксапарина. Так же, как и в ряде других, менее крупных клинических испытаний, включая ASSENT-3, было показано, что последний подход способствует более редкому возникновению рецидивов ИМ и позволяет предотвратить возобновление ишемии миокарда (по крайней мере, достаточно тяжелой, чтобы стать поводом к неотложной реваскуляризации миокарда) [10, 13 ,14].

Преимущество эноксапарина перед НФГ по влиянию на сумму случаев смерти и ИМ распространялось на каждый из изученных фибринолитиков, в том числе и на тенектеплазу [15].

Цена за повышение эффективности лечения заключалась в увеличении частоты крупных и мелких кровотечений. При этом важно, что увеличения частоты внутричерепных кровотечений не произошло, а в целом частота крупных кровотечений оказалась достаточно низкой (менее 1% за 30 суток). В абсолютном выражении (число событий на каждую 1000 леченных) преимущество в эффективности длительного введения эноксапарина заметно превосходило опасность крупных кровотечений (5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ против 4 крупных кровотечений в первые 48 ч, 21 против 6 в первые 8 суток и 21 против 7 за 30 суток).

В этом снижение дозы эноксапарина у больных в возрасте ³75 лет в этом исследовании, очевидно способствовало тому, в этой возрастной категории существенно не увеличилась ни частота крупных кровотечений (3,3% в ближайшие 30 суток на эноксапарине против 2,2% в группе НФГ; р=0,53), ни внутричерепных кровотечений (1,6 против 1,7%, соответственно; р=0,85) [16].

В целом исследование EXTRACT-TIMI 25 показало, что у больных без высокого риска кровотечений и существенного увеличения уровня креатинина в крови длительное введение эноксапарина после тромболитической терапии эффективнее предотвращает несмертельные рецидивы ИМ и возобновление тяжелой ишемии миокарда, чем краткосрочная инфузия НФГ. И хотя при этом увеличивается частота возникновения геморрагических осложнений, ожидаемая польза вмешательства заметно превосходит риск. При этом нет оснований не распространять полученный результат на больных, получавших тенектеплазу. Очевидно также, что у больных в возрасте ³75 лет доза эноксапарина должна быть снижена.

В крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании OASIS-6 при тромболитической терапии сопоставлялась краткосрочная инфузия НФГ и длительное (около 1 недели) подкожное введение фондапаринукса [17]. Фибрин-специфичные фибринолитики (включая тенектеплазу) получало незначительное число больных и при сопоставлении с краткосрочной инфузией НФГ преимуществ в эффективности у длительного лечения фондапаринуксом не было. Соответственно, применение этого антикоагулянта в сочетании с тенектеплазой не оправдано.

Исследование CLARITY-TIMI 28 предназначалось для выяснения целесообразности добавления клопидогрела к сочетанию фибринолитика и ацетилсалициловой кислоты при медикаментозном (неинвазивном) подходе к реканализации коронарной артерии у больных ОКСпST [18]. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 3491 больных в возрасте 18–75 лет, госпитализированных в пределах 12 часов после возникновения симптомов.

Выбор фибринолитического средства осуществлялся лечащим врачом. В результате тенектеплаза применялась у 47% больных, ретеплаза – у 12%, алтеплаза – у 9%, стрептокиназа – у 31 %. Практически все получали ацетилсалициловую кислоту. Внутривенная инфузия гепарина была обязательной, если использовался фибринспецифичный тромболитик, и оставлялась на усмотрение врача в случае введения стрептокиназы.

Вскоре после начала введения фибринолитика (медиана времени – 10 минут) одним больным назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг 1 раз/сут), другим – плацебо. Прием клопидогрела или плацебо осуществлялся до выполнения коронарной ангиографии на 2–8-е (медиана – 3,5) сутки после рандомизации, во время которой оценивалась проходимость артерии, кровоснабжающей зону ИМ. У 6% больных коронарная ангиография не проводилась; они получали клопидогрел или плацебо до 8 суток или выписки, если она наступала ранее. Если после коронарной ангиографии, по решению врача, выполнялось стентирование коронарной артерии, рекомендовалось использовать клопидогрел независимо от лечения, проводимого до этого (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг 1 раз/сут), что было сделано в 55% случаев.

Добавление клопидогрела уменьшало ОР выявления полной или почти полной окклюзии коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, смерти или рецидива ИМ до коронарной ангиографии на 36%. На выраженность эффекта не влияли ни пол, ни локализация ИМ, ни тип фибринолитического агента, ни факт назначения гепарина. При этом помимо существенно меньшего числа больных с полной или почти полной окклюзией артерии, кровоснабжающей зону ИМ, в группе клопидогрела достоверно чаще оказывались нормальными кровоток по коронарной артерии и перфузия миокарда, реже выявлялся внутрикоронарный тромб, были меньше средняя степень стенозирования сосуда и больше средний минимальный диаметр его просвета. Кроме того, у получавших клопидогрел частота неотложной коронарной ангиографии в первые двое суток заболевания была достоверно ниже, а потребность в неотложной реваскуляризации миокарда во время госпитализации достоверно меньше.

При оценке отдаленного влияния краткосрочного применения клопидогрела следует учитывать, что после обязательной коронарной ангиографии ЧКВ (в 95% случаев – стентирование) было выполнено у 57% больных, коронарному шунтированию подверглись 6%. В итоге у получавших клопидогрел через месяц на 20% уменьшился ОР сердечно-сосудистой смерти, рецидива ИМ или ишемии миокарда, приведшей к неотложной реваскуляризации. Это преимущество было достигнуто в основном за счет достоверного уменьшения частоты рецидивов ИМ. По частоте кровотечений (включая внутричерепные) группы существенно не различались.

Таким образом, в результате проведенного изучения было доказано, что добавление клопидогрела к фибринолитику и ацетилсалициловой кислоте обеспечивает лучшую проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, уменьшает частоту внутрикоронарного тромбоза, выявляемого при ангиографии, и способствует снижению частоты ишемических осложнений в первые несколько суток ИМПST. Это положительное влияние могло быть следствием как более полноценной реканализации, тик и уменьшения риска реокклюзии сосуда. Вместе с тем предложенный подход, по-видимому, не ускорял реперфузию миокарда, поскольку средняя степень уменьшения подъемов сегмента ST на ЭКГ через 180 мин после начала тромболитической терапии в группе клопидогрела и плацебо заметно не различались. Отмечено также, что использование сочетания клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой за несколько суток до ЧКВ может способствовать не только уменьшению частоты ИМ до процедуры, но и суммы случаев сердечно-сосудистой смерти и ИМ в ближайший месяц после нее [19].

В данном исследовании в большинстве случаев применялась тенектеплаза и достоверных различий эффективности лечения в подгруппах больных, получавших различные фибринолитики, не было. Соответственно, полученный результат в наибольшей степени относится именно к случаям введения тенектеплазы.

Тенектеплаза при инвазивном подходе к реперфузионному лечению

Исследование STREAM – наиболее крупное проспективное контролируемое клиническое исследование по сопоставлению наиболее эффективных способов реперфузионного лечения в ранние сроки ОКСпST – фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ [20].

В это многоцентровое (99 лечебных учреждения в 15 странах) проспективное рандомизированное открытое исследование было включено 1892 больных в первые 3 ч от начала симптомов ОКСпST. К необходимым условиям относили подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ как минимум в 2 смежных отведениях ЭКГ, а также невозможность выполнить первичное ЧКВ в ближайшие 60 мин после первого контакта с медицинским работником.

Больные, рандомизированные в группу фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению, получали тенектеплазу в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом (первая доза: 300 мг – у лиц моложе 75 лет, 75 мг – в возрасте 75 лет и старше, затем 75 мг 1 раз в сутки) и эноксапарином (внутривенно болюсом 30 мг/кг, в ближайшие 15 мин подкожно 1 мг/кг 2 раза в сутки – у лиц моложе 75 лет; подкожно 0,75 мг/кг без болюса – у больных в возрасте 75 лет и старше; подкожно 1 мг/кг каждые 24 ч – при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин вне зависимости от возраста). Введение эноксапарина должно было продолжаться вплоть до дня 4 или до выписки в более ранние сроки от начала лечения [21]. После включения в исследование 21% больных доза тенектеплазы у больных 75 лет и старше была уменьшена наполовину из-за высокой частоты внутричерепных кровотечений. Тромболитическая терапия проводилась врачами скорой помощи в 81% случаев, остальным фибринолитик вводился в «неинвазивных» стационарах. Все больные транспортировались в «инвазивный» стационар. Если максимально смещенный сегмент ST через 90 мин после введения фибринолитика не снижался как минимум на 50% от исходного, больному как можно быстрее рекомендовалось выполнить коронарную ангиографию и по ее результатам принять решение о «спасающем» ЧКВ. При неинвазивных признаках успешной тромболитической терапии у стабильных больных коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ или операцию коронарного шунтирования по показаниям рекомендовалось провести через 6–24 ч после введения фибринолитика [21]. Процедуры ЧКВ выполнялись на фоне использования эноксапарина без дополнительного применения других парентеральный антикоагулянтов.

У больных, рандомизированным в группу первичного ЧКВ, тромболитическая терапия не проводилась, а антиагреганты и антикоагулянты использовались в соответствии с местными стандартами. При этом ЧКВ было выполнено у 89,8% больных и у 95,6% из них был установлен стент.

В группе фармако-инвазивного подхода немедленная коронарная ангиография из-за неэффективности тромболитической терапии потребовалась в 36,3% случаев. У больных с признаками успешной реперфузии миокарда медиана времени до коронарной ангиографии составила 17 ч. В итоге ЧКВ было выполнено у 80,4% больных, и у 95,7% из них был установлен стент.

Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти, шока, застойной сердечной недостаточности или рецидива инфаркта миокарда в ближайшие 30 суток. Существенных различий по совокупности этих событий между группами не было – их частота составила 12,4% при фармако-инвазивном подходе и 14,3% при первичном ЧКВ (ОР 0,86; р=0,21). Существенных различий по каждой из составляющих первичной конечной точки также не было. Результат заметно не различался у больных моложе 75 лет и в более старшей возрастной группе, у рандомизированных в первые 2 ч от начала симптомов и позже, у мужчин и женщин, при разном исходном систолическом АД и классе по Killip, у больных с артериальной гипертензией в анамнезе и без нее, у больных с сахарным диабетом и без него, у больных с разной массой тела, при различной локализации инфаркта миокарда, у больных с количеством баллов менее 5 и больше по критериям TIMI, при проведении тромболитической терапии бригадой скорой помощи и в «неинвазивном» стационаре, а также до и после снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше. Частота выполнения операции коронарного шунтирования после коронарной ангиографии или ЧКВ составляла 4,7% в группе фармако-инвазивного подхода и 2,1% при первичном ЧКВ (р=0,002).

Частота инсультов при фармако-инвазивном подходе составила 1,6%, первичном ЧКВ 0,5% (р=0,03), внутричерепных кровотечений – 1,0% и 0,2% соответственно (р=0,04). После снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше наполовину частота инсультов и внутричерепных кровотечений в группах фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ стала сопоставимой и составила 1,2% против 0,66% (p=0,30) и 0,5% против 0,3% соответственно (р=0,45). Среди больных 75 лет и старше частота внутричерепных кровотечений при применении стандартной дозы тенектеплазы составляла 8,1% (3 из 37), в то время как после снижения дозы фибринолитика подобных случаев отмечено не было (0 из 97). Существенных различий по частоте крупных не внутричерепных кровотечений и потребности в переливании крови между рандомизированными к фармако-инвазивному подходу и первичному ЧКВ не было.

Таким образом, результаты этого клинического исследования позволили расширить представления о наилучших способах реперфузионной терапии у подобных больных. Однако следует учитывать, что речь идет не о всех больных с ОКСпST – их контингент был ограничен лицами с достаточно выраженной ишемией миокарда (подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ), попавшими в поле зрения медперсонала в первые 3 ч от начала симптомов при условии невозможности проведения первичного ЧКВ в ближайший час после первого контакта с медицинским работником.

При этом было доказано, что при невозможности своевременно выполнить первичное ЧКВ не меньшей эффективностью обладает фармако-инвазивный подход, когда срочно (преимущественно догоспитально) вводится тенектеплаза и больной транспортируется в стационар с возможностями инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии, где во всех случаях в первые сутки будет выполняться коронарная ангиография с возможным последующим ЧКВ, срочность которых определяется суждением об эффективности тромболитической терапии. При этом помимо введения тенектеплазы, изученный подход к тромболитической терапии характеризуется современным сопутствующим антитромботическим лечением с применением сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и эноксапарина, на фоне которых в последующем при необходимости выполняется ЧКВ.

В исследовании STREAM также отмечено, что как минимум у трети больных после тромболитической терапии тенектеплазой в ранние сроки ОКСпST отсутствуют неинвазивные признаки реперфузии миокарда и, соответственно, имеются показания к «спасающему» ЧКВ. Эта находка также соответствует современным рекомендациям, предписывающим после начала тромболитической терапии госпитализировать больных в стационар с возможностями срочного инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии.

Тромболитическая терапия стандартными дозами тенектеплазы в ранние сроки ОКСпST у пожилых в исследовании STREAM была сопряжена с более высокой частотой внутричерепных кровотечений по сравнению с первичным ЧКВ; при использовании половинной дозы фибринолитика частота подобных осложнений уменьшилась и оказалась сопоставимой с первичным ЧКВ. Согласно результатам анализа подгрупп эффективность лечения от этого не пострадала. Однако поскольку дозу фибринолитика изменили по ходу исследования и число изученных больных старческого возраста было сравнительно невелико, многие полагают, что до внесения изменений в официальные рекомендации эффективность и безопасность подобного подхода нуждается в дополнительной проверке. Одной из альтернатив представляется также использование в данной ситуации не эноксапарина, а НФГ, однако очевидно, что эта гипотеза тоже нуждается в проверке. Не ясна и целесообразность уменьшения дозы тенектеплазы при догоспитальном тромболизисе у больных старше 75 лет в случаях, когда фармако-инвазивный подход не доступен (данных о частоте внутричерепных кровотечений при использовании в этой ситуации рекомендуемых на сегодняшний день уменьшенных доз эноксапарина нет, а при применении НФГ, по данным исследования ASSENT-PLUS, она и так представляется достаточно низкой – 0,8% в ближайшие 30 суток [19]).

Заключение

Тенектеплаза – фибринолитик, эффективность и безопасность которого при остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ хорошо охарактеризована в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что это лекарственное средство не уступает по эффективности 1,5-часовому введению алтеплазы, но имеет преимущество по удобству применения и геморрагической безопасности. Оптимальным (обеспечивающим наибольшую эффективность) представляется подход, когда в дополнение к тенектеплазе больной получает ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и достаточно длительное подкожное введение эноксапарина (вплоть до 1 недели или менее, если до истечения этого срока больной выписан или ему успешно выполнено чрескожное коронарное вмешательство). В ранние сроки остро возникшей окклюзии коронарной артерии подобный режим тромболитической терапии в рамках фармако-инвазивного подхода не уступает первичному чрескожному коронарному вмешательству. При этом крайне важно выбирать надлежащие дозы для каждого из компонентов тромболитической терапии. (Вопрос о целесообразности снижения тенектеплазы наполовину у больных в возрасте старше 75 лет, по крайнем мере, при начале лечения в ранние сроки заболевания и в рамках фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению остается открытым). При выраженной почечной недостаточности и других свидетельствах высокого риска клинически значимых кровотечений вместо длительного использования эноксапарина стоит отдать предпочтение 24–48-часовой внутривенной инфузии нефракционированного гепарина с обязательным строгим и достаточно частым контролем активированного частичного тромбопластинового времени. Применять тенектеплазу при остром коронарном синдроме без ацетилсалициловой кислоты и парентерального введения антикоагулянта нельзя.

Литература

1. Modi N.B., Eppler S., Breed J. et al. Pharmacokinetics of a slower clearing tissue plasminogen activator variant, TNK-tPA, in patient with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1998; 79: 134–139.
2. Keyt B.A., Paoni N.F., Refino C.J. et al. A faster-acting and more potent form of tissue plasminogen activator. ProcNatl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670–3674.
3. Benedict C.R., Refino C.J., Keyt B.A. et al. New variant of human tissue plasminogen activator (TPA) with enhanced efficacy and lower incidence of bleeding compared with recombinant human TPA. Circulation 1995; 92: 3032–3040.
4. Cannon C.P., McCabe C.H., Gibson C.M. et al., the TIMI 10A Investigators. TNK-tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation, 1997; 95: 351–356.
5. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al.; for the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. TNK–Tissue Plasminogen Activator Compared With Front-Loaded Alteplase in Acute Myocardial Infarction. Results of the TIMI 10B Trial. Circulation 1998; 98: 2805–2814.
6. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A., et al. Safety assessment of single bolus administration of TNK-tPA in acute myocardial infarction: the ASSENT-I trial. Am Heart J. 1999; 137: 786–791.
7. Menon V., Harrington R.A., Hochman J.S. et al. Thrombolysis and Adjunctive Therapy in Acute Myocardial Infarction. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004; 126: 549S–575S.
8. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999; 354: 716–722.
9. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
10. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet/ 2001; 358: 605–613.
11. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W., et al. Efficacy and Safety of Tenecteplase in Combination With the Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin or Unfractionated Heparin in the Prehospital Setting. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS Randomized Trial in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003; 108: 135–142.
12. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2006; 354: 1477–1488.
13. Theroux P., Welsh R.C. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2003; 91: 860–864.
14. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Mehta S.R. et al. Turpie AG, Menown IB, Yusuf S. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirintreated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation, 2005; 112: 3855–3867.
15. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007; 28: 1566–1573.
16. White H.D., Braunwald E., Murphy S.A. et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart Journal. 2007; 28: 1066–1071.
17. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006; 295: 1519–1530.
18. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179–1189.
19. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Effect of Clopidogrel Pretreatment Before Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction 21. Treated With Fibrinolytics The PCI-CLARITY Study. JAMA. 2005; 294: 1224–1232.
20. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al., for the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
21. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P., et al., on behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Am Heart J. 2010; 160: 30–35.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Архив номеров

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"