ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for June 2014

Номер журнала № 6-2014

Номер журнала: июнь 2014  

cover tp6-14

  • Контроль легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ: роль изосорбида мононитрата в длительной терапии
  • Низкомолекулярный гепарин второго поколения: эффективность, безопасность, мотивация приоритетного применения в клинической практике
  • Место ангиогенной терапии в программе лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей
  • Лечение тиреотоксикоза у пациентов с эндокринной офтальмопатией
  • Индивидуализация парентерального питания в хирургической онкологической практике
  • Диагностика и лечение желудочно-кишечных кровотечений с позиций терапевта
  • Технологии лечения ожогов и ран в водной среде: исторические, патофизиологические и клинические аспекты
  • Методы электростимуляции в восстановлении двигательных функций после позвоночно-спинномозговой травмы. Обзор литературы
  • Острое отравление дихлорэтаном (клинические наблюдения)
  • Меманталь – возможность коррекции когнитивных нарушений

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : Angiology, cardiology, emergency care, endocrinology, gastroenterology, neurology, oncology, traumatology, ангиология, гастроэнтерология, кардиология, неврология, неотложные состояния, онкология, травматология, эндокринология

Меманталь – возможность коррекции когнитивных нарушений

Номер журнала: июнь 2014  

П.Р. Камчатнов (1), М.А. Евзельман (2)

(1)  Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
(2) Орловский государственный университет, Орел

Деменция является одной из важнейших медико-социальных проблем. Имеющиеся сведения подтверждают возможность в значительной степени контролировать течение деменции, в частности, при болезни Альцгеймера, с использованием лекарственных средств. Перспективным в этом качестве представляется препарат мемантин, эффективность которого продемонстрирована в клинических исследованиях.
Ключевые слова: деменция, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, мемантин.

Сведения об авторе:
Камчатнов Павел Рудольфович – д.м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Memantal – Possibility for Correction of Cognitive Disorders

P.R. Kamchatnov (1), M.A. Evzelman (2)

(1) N.I. Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
(2) Oryol State University, Oryol

Dementia is a major health and social problem. Available data on this item confirm the possibility to control dementia progression using drugs, in particular in Alzheimer’s disease. Memantine is supposed to be the benefit drug in dementia, as its effectiveness has shown in clinical trials.
Keywords: dementia, cognitive disorders, cognitive reserve, memantine.

===

На сегодняшний день одной из исключительно серьезных медико-социальных проблем является деменция. Увеличение в популяции доли лиц пожилого и старческого возраста, изменение образа жизни, в частности, характера и объема физических и эмоциональных нагрузок, рациона питания, воздействия ряда химических факторов и другие факторы обусловливают увеличение распространенности когнитивных нарушений. Определенное значение имеют совершенствование качества методов клинической и инструментальной диагностики когнитивных расстройств. Социальная значимость проблемы деменции обусловлена значительными материальными затратами, которые связаны непосредственно с лечением пациента с деменцией, а также с осуществлением мероприятий по уходу за ним.

Наиболее частыми причинами развития деменции являются болезнь Альцгеймера (БА), сосудистые поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, болезнь Гентингтона и др.). Материальные затраты на лечение и уход за пациентами с деменцией исключительно высоки и характеризуются тенденцией к дальнейшему нарастанию. Согласно результатам математического анализа, в США в последнее десятилетие ХХ века они возросли втрое, по сравнению с предыдущими десятилетиями, предполагается, что в Великобритании к 2030 г они возрастут вдвое [25]. По мере нарастания выраженности когнитивного дефицита увеличиваются расходы на лечение и обслуживание пациента Так, в Великобритании ежегодные затраты на ведение больного с легкой деменцией составляют 8 тысяч фунтов стерлингов, а деменцией средней и тяжелой степени тяжести достигают 16 и 22 тысяч фунтов стерлингов соответственно [27]. Существует тесная зависимость нарастания частоты деменции с возрастом – она выявляется у 5% лиц старше 65 лет, тогда как среди лиц старше 85 лет она выявляется уже у 50% населения [16].

Вне зависимости от причин развития деменции, связанных с генетической предрасположенностью, влиянием заболеваний и пр., одним из факторов, способных замедлить наступление когнитивного снижения, является когнитивный резерв (КР). Врожденные структурно-функциональные особенности головного мозга, а также такие особенности жизнедеятельности, как уровень интеллектуальных нагрузок, образования, характер трудовой деятельности и проведения досуга в значительной степени определяют вероятность развития деменции. Длительное время предполагалось, что наиболее значимым для последующего развития интеллекта индивидуума является опыт, полученный в раннем детстве [14], однако, последующие исследования позволили установить, что поддержание интенсивной интеллектуальной деятельности в течение последующей жизни также вносит важный вклад в формирование КР. Более высокий уровень испытываемых индивидуумом в течение жизни интеллектуальных нагрузок и более высокий уровень образования связаны с меньшей вероятностью развития когнитивных расстройств в последующем.

Состояние КР определяется моделью социального поведения индивидуума, его положением в структуре социальной иерархии – более высокий уровень интеллектуального развития и активная форма социальное поведения, связанные с трудовой деятельностью и проведением досуга оказались ассоциироваными с большей сохранностью когнитивных функций в пожилом возрасте [13]. Более высокий исходный уровень КР, особенности образа жизни и социально-экономического положения способны снижать риск развития как БА, так и возрастного когнитивного снижения. Протективная роль КР в отношении развития деменции была подтверждена при изучении мозгового кровотока у пациентов с БА. Установлено, что его снижение является маркером выраженности структурных изменений вещества головного мозга при нейродегенеративном процессе [15]. У пациентов с более высоким КР наблюдалось более выраженное снижение кровотока в зонах мозга, в первую очередь страдающих при БА, однако, когнитивные функции у них оказались более сохранными. Эти результаты позволили сделать любопытный вывод о том, что высокий уровень КР, не предотвращая полностью развитие заболевания, позволяет с меньшим функциональным дефицитом переносить поражение мозгового вещества. Соответственно, сохранные клеточные структуры оказываются способными функционировать более эффективно, обеспечивая компенсацию нарушенных функций. Более высокий уровень КР позволяет с меньшим когнитивным дефицитом переносить органическое поражение головного мозга, в частности, БА. Роль КР в предупреждении развития когнитивных нарушений подтверждена и результатами морфологических исследований. Так, при исследовании мозга пациентов с сохранными когнитивными функциями, часто выявляются различной степени выраженности изменения, характерные для БА. Также интересно, что накопление в ткани головного мозга маркера амилоидных накоплений, характерных для БА, максимально выражено на развернутых стадиях заболевания, оно коррелирует с грубым когнитивным дефицитом. Однако, такая зависимость характерна для пациентов с низким КР, при более высоком его уровне, несмотря на обильные отложения амилоида, когнитивные функции остаются более сохранными [23].

Выделяют активный и пассивный механизмы формирования КР. Пассивный включает, в первую очередь, такие структурные характеристики головного мозга, как его объем и количество функционирующих синапсов, способные компенсировать нарушенные функции в условиях структурного повреждения [5]. Активный механизм подразумевает способность мозга более эффективно использовать имеющиеся нейронные связи, и, при необходимости, включать альтернативные пути передачи информации, которые не вовлекались ранее в решение подобных задач. В реальных условиях имеет место сочетанное функционирование обоих механизмов, позволяющее более эффективно использовать имеющиеся нейронные сети коры больших полушарий, благодаря чему многие важные функции головного мозга в должной степени реализуются в условиях меньших затрат энергии и более низкого кровотока.

Важным механизмом обеспечения защитных эффектов КР в условиях естественного старения является функциональная реорганизация ряда церебральных структур, ответственных за выполнение определенных функций. В зависимости от выполняемых задач наблюдается перераспределение активности между полушариями, а также между передними и задними отделами головного мозга, вследствие чего обеспечивается оптимизация выполнения когнитивных функций, создаются условия для эффективного выполнения различных видов деятельности в условиях органического поражения мозгового вещества.

Клиническая значимость концепции КР состоит в том, что его использование позволяет планировать стратегии терапии и профилактики развития деменции с использованием различных лекарственных и немедикаментозных воздействий. Когнитивные тренировки с использованием стимулов различной модальности способны не только замедлить развитие когнитивного снижения у пожилых людей, но и улучшить их мыслительные способности [11]. Вместе с тем, роль КР в предупреждении развития тяжелой деменции и замедлении темпов когнитивного снижения не исключает применения адекватно подобранной медикаментозной противодементной терапии. Обоснованность ее выбора определяется представлениями о патогенетических механизмах развития деменции.

На сегодняшний день достаточно подробно изучены молекулярные и клеточные механизмы развития деменции, протекающей как в рамках нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при БА, так и при сосудистом поражении головного мозга [1, 4]. В нормальных условиях глутамат и аспартат являются одними из основных стимулирующих нейротрансмиттеров в головном мозге, в частности в неокортексе, некоторых подкорковых образованиях. Благодаря их действию на постсинаптические мембраны развивается феномен потенциации синапсов, создаются условия для формирования устойчивых связей между нейронами. Именно их деятельность рассматривается в качестве ключевых механизмов, обеспечивающих процессы запоминания, приобретение новых навыков, обучение. Исключительно важна роль возбуждающих нейротрансмиттеров в процессах онтогенеза и формирования зрелого мозга. В значительной степени их функционирование обеспечивает процессы нейропластичности, включающие функциональную и структурную перестройку ткани головного мозга в ответ на различные повреждающие воздействия [2].

Вместе с тем, вследствие избыточного воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров, или гиперстимуляции их рецепторов, возможно повреждение или гибель нейронов, что рассматривается в рамках феномена эксайтотоксичности. Избыточная активность стимулирующей нейротрансмиссии может быть связана с целым рядом негативных эффектов. Чрезмерная, длительная активация соответствующих рецепторов ведет к избыточному возбуждению постсинаптических нейронов, накоплению в нервных клетках по рецептор-ассоциированным ионным каналам, ряду других негативных последствий [3]. В особенности важную роль эксайтотоксичность играет в условиях острого повреждения мозгового вещества, при острой ишемии, травма, когда концентрация нейротрансмиттеров в синаптической щели на протяжении долей секунды в сотни раз, а также при хроническом нейродегенеративном процессе. Итогом этих процессов является повреждение и последующая гибель нейронов, что было убедительно продемонстрировано как в экспериментальных, так и в клинических условиях [19]. Показана возможность отсроченной гибели нейронов, в частности, по механизму апоптоза, вследствие эксайтотоксичности, а также потенциально обратимое нарушение их функции, которое может рассматриваться в качестве объекта терапевтического вмешательства.

Неоднократно предпринимались попытки фармакологической регуляции глутаматергической нейротрансмиссии, ряд из которых окончился неудачно вследствие того, что значительное ее угнетение приводило к расстройствам сознания, поведения, нарастанию когнитивных нарушений. Вследствие этого некоторые лекарственные препараты, продемонстрировавшие определенный эффект в условиях эксперимента, не получили применения в клинической практике. В этой связи значительный интерес представляет препарат мемантин, новой генерической лекарственной формой которого является Меманталь. Данный препарат является умеренно аффинным неконкурентным антагонистом потенциалзависимых НМДА-рецепторов глутамата. Меманталь способен предохранять нейроны от повреждения в условиях избыточного выброса глутамата в синаптическую щель. В то же время, принципиальным отличием от многих созданных ранее антагонистов глутаматных рецепторов, является отсутствие угнетения нейротрансмиссии в нормально функционирующих синапсах вследствие применения мемантина в терапевтических дозировках. Вследствие этого его назначение не сопровождается расстройствами сознания и когнитивными нарушениями. В отличие от целого ряда препаратов, применяемых для лечения пациентов с когнитивными расстройствами, мемантин не только замедляет темпы прогрессирования деменции и позволяет добиться улучшения мнестических процессов, но и препятствует развитию нейродегенеративного процесса. Считается, что именно благодаря нейропротективному эффекту, препарат способствует улучшению выживаемости пула функционально сохранных нейронов в головном мозге.

Результаты проведенных многочисленных экспериментальных исследований позволили доказать эффективность мемантина как в культурах нервной ткани, так и в различных моделях дегенеративного поражения мозгового вещества. Эти результаты явились основанием для изучения клинических эффектов препарата в условиях рандомизированных исследований с включением тщательно отобранных групп пациентов, получавших активную терапию и плацебо [7]. С небольшим интервалом были опубликованы результаты рандомизированных клинических исследований, которые убедительно продемонстрировали высокую эффективность препарата при деменции, обусловленной БА [9, 21, 22].

Исключительно важным разделом исследований явилось изучение эффективности мемантина в зависимости от выраженности когнитивных нарушений на момент начала терапии. Так, в проведенный в Швеции метаанализ, были включены результаты 6 рандомизированных исследований, в которых приняли участие 1826 пациентов с умеренно выраженной и тяжелой деменцией (значения по Краткой шкале оценки психических функций – КШОПФ не более 20 баллов) вследствие БА. Результаты анализа позволили сделать вывод о том, что применение мемантина на протяжении достаточно длительного периода времени обеспечивает не только улучшение мнестических функций и способности к обучению, повышению эффективности выполнения ряда психометрических тестов, но и, что является не менее важным, расширение способности к самообслуживанию и повышению качества жизни больных [26].

В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге, по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [20, 28].

Эффективность препарата изучалась и у пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями вследствие БА (значения по КШОПФ составили от 20 до 23 баллов). Предварительные рандомизированные исследования продемонстрировали достаточно обнадеживающие результаты, в частности, среди больных с достаточно высоким исходным когнитивном уровнем, получавших мемантин на протяжении 24 недель [10]. Относительно менее убедительными оказались результаты проведенного в последующем метаанализа [24]. Не была подтверждена эффективность терапии в виде улучшения когнитивных функций у пациентов с легкой деменцией. Полученные результаты явились основанием для включения мемантина в рекомендации Европейского Союза по лечению пациентов с умеренной выраженной и тяжелой деменцией при БА (2002 г) и США (2003 г) [24].

Учитывая гетерогенность патогенетических механизмов развития деменции, ряд исследований был посвящен анализу эффективности мемантина у пациентов не только с БА, но и другими формами деменции. При оценке результатов лечения пациентов с БА, сосудистой и смешанной деменции, было показано, что применение препарата эффективно у пациентов с различными типами деменции, при этом более выраженный эффект наблюдается при использовании высоких доз препарата (20 мг в сутки) на протяжении не менее 6 недель [6]. Практически всеми исследователями была отмечена хорошая переносимость даже длительных курсов лечении, из побочных эффектов у отдельных пациентов были зарегистрированы эпизоды психомоторного возбуждения, как правило, купировавшиеся уменьшением суточной дозы препарата [17].

Таким образом, имеющиеся сведения подтверждают возможность в значительной степени контролировать течение деменции, в частности, при БА, с использованием как немедикаментозных, так и лекарственных средств. Перспективным в этом качестве представляется препарат Меманталь (мемантин), эффективность которого продемонстрирована в кинических исследованиях. Препарат зарегистрирован для лечения пациентов с деменцией средней и тяжелой степени при БА. Важной особенностью препарата является оказываемое им нейропротективное действие.

Литература

1. Власенко А.Г., Моррис Д.К., Минтон М.А. Регионарная характеристика накопления бета-амилоида на доклинической и клинической стадиях болезни Альцгеймера. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010; 4 (4): 10–14.
2. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность головного мозга в норме и патологии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2004; 2: 73–80.
3. Гусев Е. И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: 2001; 327.
4. Дамулин И.В., Нодель М.Р., Чердак М.А., Левченко А.Г. Паркинсонизм, дисбазия и деменция у пациента с дисциркуляторной энцефалопатией III стадии. Неврол. журн. 2010; 2: 43–51.
5. Слободин Т.Н., Горева А.В. Когнитивный резерв: причины снижения и защитные механизмы. Международный неврологический журнал. 2012; 3 (49): 45–51.
6. Areosa S., Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 3: CD003154.
7. Aprahamian I., Stella F., Forlenza O. New treatment strategies for Alzheimer’s disease: is there a hope? Indian J Med Res. 2013; 138 (4): 449–460.
8. Bakchine S. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008; 13 (1): 97–107.
9. Baskys A., Cheng J. Pharmacological prevention and treatment of vascular dementia: approaches and perspectives. Exp Gerontol. 2012; 47 (11): 887–891.
10. Doody R., Tariot P., Pfeiffer E., Olin J., Graham S. Meta-analysis of six-month memantine trials in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2007; 3 (1): 7–17.
11. Eckroth-Bucher M., Siberski J. Preserving cognition through an inte­grated cognitive stimulation and training program. Am J Alzheimers Dis Other Dement. 2009; 24 (3): 234–245.
12. Emre M., Tsolaki M., Bonuccelli U. Memantine for patients with Parkinson`s disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010; 9 (10): 969–977.
13. Ghaffar О., Fiati М., Feinstein А. Occupational Attainment as a Marker of Cognitive Reserve in Multiple Sclerosis. PLoS. 2012; 7 (10): e47206. doi:10.1371/journal.pone.0047206.
14. Hebb D. Psychology: a study of a science. 1959.
15. Hoffman J., Welsh-Bohmer K., Hanson M. et al. FDG PET imaging in patients with pathologically verified dementia. J Nucl Med. 2000; 41: 1920–1928.
16. Manthorpe J. Risk and dementia: models for community mental health nursing practice. Community Mental Health Nursing. J.Keady, C.Clarke, T.Adams (Eds.). Buckingham: Open University Press, 2003; 344.
17. Matsunaga S., Kishi T, Iwata N. Memantine for Lewy Body Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Geriatr Psychiatry. 2013 Dec 4. pii: S1064-7481(13)00420-X. doi: 10.1016/j.jagp.2013.11.007. [Epub ahead of print].
18. McShane R., Sastre A., Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 2: CD003154.
19. Olney J., Labruyere J., Price M. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science. 1989; 244 (4910): 1360–1362.
20. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stöffler A, et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33: 1834–1839.
21. Peskind E., Potkin S., Pomara N., Ott B., Graham S., Olin J. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006; 14 (8): 704–715.
22. Porsteinsson A., Grossberg G., Mintzer J., Olin J. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res. 2008; 5 (1): 83–89.
23. Rentz D., Locascio J., Becker J. Cognition, reserve, and amyloid deposition in normal aging. Ann Neurol. 2010; 67 (3): 353–64.
24. Schneider L., Dagerman K., Higgins J., McShane R. Lack of Evidence for the Efficacy of Memantine in Mild Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2011; 68 (8): 991–998.
25. Waldemar G., Dubois B., Emre M. Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia. European handbook of neurological management. R. Hughes, Brainin M., Gilhus N. (Ed.). Oxford: Blackwell Publishing. 2006; 640.
26. Winblad B., Jones R., Wirth Y., Stöffler A., Möbius H. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomised clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007; 24 (1): 20–27.
27. Wolstenholme J., Fenn P., Gray A. et al. Estimating the relationship between disease progression and cost of care in dementia. Br. J. Psychiatry. 2002; 181: 36–42.
28. Wilcock G., Möbius H.J., Stöffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 297–305.

Категория : Статьи
Tags : cognitive disorders, cognitive reserve, dementia, memantine, деменция, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, мемантин

Острое отравление дихлорэтаном (клинические наблюдения)

Номер журнала: июнь 2014  

И.С. Каштанова, Д.П. Лось, И.Н. Федотова

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Проведено клиническое исследование по диагностике и развитию патологических симптомов у больных с тяжелым острым отравлением дихлорэтаном. Определены факторы высокого риска осложнений и отражены основные принципы диагностики и терапии отравления.
Ключевые слова: дихлорэтан, отравление, патогенез, концентрация, детоксикация.

Сведения об авторе:
Каштанова Ирина Сергеевна – зав. отделением реанимации и интенсивной терапии с малой операционной для экстренной детоксикации НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Acute Poisoning with Dichloroethane (Case Reports)

I.S. Kashtanova, D.P. Los’, I.N. Fedotova

N.V. Sklifosovsky SRI for Emergency Care, Moscow

The paper presents clinical study on the diagnostics and development of pathological symptoms in severe acute poisoning with dichloroethane. The factors of the high risk of complications were detected; basic principles of its diagnostics and treatment have been described.
Keywords: dichloroethane, poisoning, pathogenesis, concentration, detoxification.

===

Развитие химической промышленности приводит к значительному распространению различных химических веществ на производствах, в сельском хозяйстве и в быту. В связи с этим население соприкасается с огромным количеством этих веществ, многие из которых потенциально токсичны для человека [4, 11, 13]. Важным условием производства и применения всех препаратов является их безвредность или низкая токсичность. В России каждый новый химический препарат тщательно проверяется и испытывается для определения степени опасности для человека и природы, что контролирует санитарно-эпидемиологическая служба МЗ. Вопросами бытовой химии занимается специальное управление по бытовой химии, а применением ядохимикатов (пестицидов) в сельском хозяйстве – специальный комитет по изучению и регламентации ядохимикатов МЗ РФ [1–3]. Такой специальный и строгий контроль над химизацией препятствует изготовлению и применению тех химических веществ, которые могут оказать вредное влияние на человека и окружающую природу [9, 10, 12].

Внедрение в производство и использование по назначению любого химического вещества должно сопровождаться обязательным соблюдением санитарно-гигиенических правил, а также правил техники безопасности, которые излагаются в специальных инструкциях. Они должны выполняться всеми людьми, занятыми на производстве, при транспортировке и применении тех или иных химических веществ. Выполнение требований, предусмотренных правилами, строго контролируется санитарным надзором, ответственным за охрану труда и технику безопасности [1, 3]. Химические вещества, употребляемые в бытовых целях, снабжаются краткой инструкцией, соблюдение которой гарантирует безопасность препарата. Несоблюдение элементарных правил использования химических препаратов, нарушение санитарно-гигиенических требований, личная неосторожность, халатность, небрежность при транспортировке или использовании этих препаратов могут повлечь вредные последствия для здоровья или смерть в результате отравления. В одних случаях это касается тех, кто имеет непосредственный контакт с химическими веществами при работе, в других тех, кто случайно соприкасается с тем или иным химическим препаратом. Удельный вес смертельных исходов и заболеваний от разнообразных отравлений все еще достаточно велик. Часто причиной отравления является недостаточное знание о вредности тех или иных химических веществ.

Диагностика и лечение острых отравлений дихлорэтаном (ДХЭ) остается до сих актуальной задачей для клинической токсикологии и клинической лабораторной диагностики, поскольку он принадлежит к группе сильнодействующих ядовитых веществ, отравления которыми является наиболее тяжелыми. ДХЭ относится к хлорорганическим соединениям, и представляет собой летучую жидкость со специфическим ароматическим запахом, хорошо растворимую в спиртах и жирах. Данное вещество используется только в производственных целях (химическая чистка одежды), из препаратов бытовой химии входит в состав пятновыводителей, и в свободную продажу не поступает.

Отравления ДХЭ носят, как правило, характер бытовых, случайных, с целью опьянения, но иногда встречаются и суицидальные попытки. В повседневной практике токсикологических отделений наиболее часто наблюдается пероральный путь приема, смертельная доза составляет 50 мл. Острые отравления 1,1-ДХЭ встречаются чаще других отравлений хлорированными углеводородами, отличаясь высокой летальностью, достигающей 100%, редко встречаются отравления с благоприятным исходом, что связано менее токсичной 1,2-изоформой ДХЭ.

Патогенез отравления ДХЭ обусловлен особенностями его токсикокинетики и токсикодинамики. После всасывания в желудочно-кишечном тракте он проникает и фиксируется в тканях, богатых липоидами – печень, ЦНС, сальник и т.д. Токсическое действие 1,1-ДХЭ обусловлено наркотическим влиянием на центральную нервную систему, поражает паренхиматозные органы, главным образом печень и сердечно-сосудистую систему. По характеру токсического действия ДХЭ относится к алкилирующим ядам, механизм действия которых состоит в способности вытеснять в клетках нуклеопротеиды и разрушать внутриклеточные структуры [5–8, 14]. Ключевым в патогенезе отравления ДХЭ является начальная дезорганизация деятельности центральной нервной системы с вторичными изменениями гемодинамики и внешнего дыхания – паралич жизненно-важных центров, депрессия миокарда, обструктивные нарушения вентиляции легких. В клетках печени в процессе метаболизма из ДХЭ образуются высокотоксичные вещества – хлорэтанол и монохлоруксусная кислота, основную роль в токсичности соединения играет метаболит хлорэтанол. Они оказывают еще более выраженное токсическое действие на клеточные структуры, вызывая повреждения клеточных мембран, нарушение внутриклеточного обмена и цитолиз клеток, а в наибольшей степени данное действие проявляется в ретикулоэндотелиальной системе печени, где осуществляется основной этап метаболизма ДХЭ, проявляя гепатотоксическое свойство. ДХЭ и его метаболиты повреждают эндотелий сосудистой стенки, в результате чего резко возрастает ее проницаемость, что способствует резкой потери части общего объема циркулирующей жидкости, развитию гиповолемии, сгущению крови, резкому снижению периферического сопротивления сосудов (V 2500–500), нарушению микроциркуляции и формированию клиники токсического шока. Указанные явления усугубляются нарастанием метаболического ацидоза и нарушением электролитного баланса.

Методы исследования. Концентрацию ДХЭ измеряли в сыворотке крови на газовом хроматографе «Кристалл 2000м» (Хроматэк Аналитик, Россия) с детектором по ионизации пламени [9]. Идентификация компонентов проводилась по абсолютным временам удерживания на двух колонках различной полярности. Концентрацию ДХЭ рассчитывали методом внутреннего стандарта (н-пропанол, 4000 мкг/мл). Подготовка пробы: 500 мкл крови и 500 мкл внутреннего стандарта помещались в пенициллиновый флакон и нагревались до 60ºС в течение 30 мин. Для ввода пробы в хроматограф отбирались 30 мкл паровоздушной фазы. Градуировку хроматографа на ДХЭ проводили в линейном диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл, коэффициент корреляции составлял 0,996, минимальной детектируемый уровень 1 мкг/мл. Относительное и абсолютное среднеквадратичное отклонение метода составляло 19,3% и 2,4%, соответственно.

Клинический пример №1

Больной Б., мужчина, 26 лет, доставлен в центр лечения острых отравлений НИИ СП им. Н.В.Склифосовского бригадой СМП из дома, где находился без сознания. Из анамнеза известно, что длительно находился в запойном состоянии, и случайно мог выпить ДХЭ (неизвестное количество) за 3 ч до поступления. На догоспитальном этапе (ДГЭ): ЧСС – до 80 уд/мин, АД – 60/20 мм рт.ст., нарушение дыхания. Проведена интубация трахеи, атропин 1,0, адреналин в/в, преднизолон 160 мг, промывание желудка через зонд. Отмечалось некоторое восстановление гемодинамики. В отделении состояние больного оставалось крайне тяжелым: пульс – 90 уд/мин, АД – 90/40, уровень сознания – кома. Кожные покровы были бледно-серые, акроцианоз, ощущался ароматический запах, гастроэнтерит, остановка сердца.

Со стороны центральной нервной системы отмечались мидриаз, отсутствие фотореакции; очаговой неврологической симптоматики и менингеальных знаков не было выявлено. Органы дыхания: дыхание через интубационную трубку, неадекватное, ЧДД 34–36 в мин, в легких выслушивается жесткое дыхание и обильные проводные хрипы. Органы кровообращения – тоны сердца глухие, ритмичные, ЧСС – 02 уд/мин. Органы пищеварения – язык влажный, запах алкоголя изо рта, живот не вздут, перитонеальных симптомов не выявлено. Органы мочевыделения – область почек не изменена, при катетеризации выделилось 200 мл светлой прозрачной мочи. Повторно был промыт желудок через зонд. При токсикологическом исследовании в крови были обнаружены: ДХЭ – 58 мкг/мл, ацетон – 41 мкг/мл (рис. 1) и этанол – 1,68‰ (рис. 2), в моче: ДХЭ – 65 мкг/мл, ацетон – 32 мкг/мл, этанол – 2,09‰. В анализе крови на КЩС: рН 7,196, ВЕ=-15,4 ммоль/л, К=2,86 ммоль/л, гемоглобин – 129 г/л, гематокрит – 37,9%. В биохимическом анализе крови: общий белок – 59,8 г/л, мочевина – 5,8 ммоль/л, креатинин – 62,5 ммоль/л, амилаза – 114 Ед.

В отделении реанимации проводилась инфузионная, детоксикационная, симптоматическая терапия, антибактериальная терапия, 2 сеанса гемофильтрации, респираторная поддержка, инотропная терапия, При повторном токсикологическом исследовании крови ДХЭ обнаруживался в следовых количествах – 2 мкг/мл (рис. 3), а этанол 0,6‰. Несмотря на проводимую терапию, состояние больного прогрессивно ухудшалось, доза введенных вазопрессоров постоянно возрастала. На фоне проводимой ИВЛ, не купирующегося коллапса произошла остановка сердечной деятельности. АД не определялся, пульс не пальпировался на магистральных сосудах. Реанимационные мероприятия были без эффекта, и был констатирован летальный исход на 2 койко-день.

Диагноз основной: отравление ДХЭ (Т53.6), экзотоксический шок, кома, осложненная нарушением дыхания по смешанному типу. Осложнения: постреанимационная болезнь, отек головного мозга, гнойный трахеобронхит, тяжелый гастроэнтерит.

Клинический пример № 2

Больной Е., мужчина, 61г., был доставлен бригадой СМП из дома, где за 3–4 часа до поступления с суицидальной целью принял 2 чайные ложки (10 мл) ДХЭ. На догоспитальном этапе отмечалась тошнота и многократная рвота. АД – 110/70 мм рт. ст, ЧСС – 80 в мин. Был промыт желудок через зонд и начата инфузионная терапия. Больной был госпитализирован в токсикореанимацию НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

При осмотре в отделении отмечалось тяжелое состояние пациента. Больной был в сознании, контактен и ориентирован, критика снижена. Кожные покровы были обычной окраски, сухие. Отмечалось адекватное, самостоятельное дыхание, ЧДД – 18 в мин, приглушенные и аритмичные тоны сердца, АД – 120/80 мм рт.ст., ЧСС – 72 в мин. Язык был влажный, обложен белым налетом у корня, при осмотре живот не был вздут, равномерно участвовал в акте дыхания, мягкий при пальпации и без реакции. Перитонеальных симптомов не отмечалось. Рентгенологическом исследование грудной клетки показало венозное полнокровие на фоне диффузного пневмосклероза. При осмотре кардиологом был поставлен диагноз: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Постоянная форма мерцательной аритмии. Гипертоническая болезнь 3ст, ХСН 2А. Течение заболевания осложнилось развитием алкогольного психоза.

При токсикологическом исследовании отмечались концентрации ДХЭ в биосредах (6,6 мкг/мл – в крови и 5,1 мкг/мл – в моче), а также этанола в крови – 2,08 ‰ (в моче 2,88‰). Проводились инфузионная терапия, и активные методы детоксикации – форсированный диурез, кишечный лаваж, гемодиализ, гемодиафильтрация. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика состояния больного. При повторном токсикологическом исследовании ДХЭ в крови не обнаруживался. Для дальнейшего лечения больной был переведен в отделение реабилитации ЦЛОО.

Он находился в сознании, был контактен, ориентирован, вял и астенизирован. Отмечалось самостоятельное и адекватное дыхание, ЧД – 16 в мин, приглушенные тоны сердца. Пациент жаловался на частое и прерывистое мочеиспускание, а также на отечность правой конечности, ограничение движений в лучезапястном, локтевом и плечевом суставе, потертости справа в подмышечной области с очагом инфильтрата (4×5 см). Больной был осмотрен хирургом и физиотерапевтом. Были назначены курс УФО, магнитотерапии №5, рекомендованы мазевые повязки (левомиколь) ч/день. Также проводилась антибактериальное лечение.

Результаты повторного рентгенологического осмотра грудной клетки: легочные поля прозрачны с явлениями пневмосклероза, корни легких структурны и уплотнены, диафрагма четкая и обычно расположена, гидропневмоторакс не обнаружен, тень средостения не смещена, тень сердца расширена за счет правого желудочка. При осмотре больного урологом было обнаружено обострение хронического простатита, были даны рекомендации. При осмотре психиатром был выставлен диагноз: органическое заболевание ЦНС, осложненное синдромом алкогольной зависимости. Суицид. Депрессивный эпизод F07.0Х66. В целом состояние больного было удовлетворительное, в сознании, контактен, ориентирован, критика снижена, мышление заторможено, без психоза, суицидальных мыслей нет. Дыхание самостоятельное, адекватное, проводились во все отделы, ЧД – 16 в мин, тоны сердца приглушены, ритмичные, АД – 120/80 мм рт. ст., ЧСС – 86 в мин. Физиологические отправления в норме, диурез адекватный. В правой подмышечной области сохранялись трофические нарушения, была наложена мазевая повязка с левомиколем.

В клиническом анализе крови: гемоглобин – 114 г/л, эритроциты – 3,45×1012/л, лейкоциты 9,93×109/л, лимфоцитов 72×109/л, количество палочкоядерных нейтрофилов – 2, сегментоядерных – 74. В биохимическом анализе крови: общий белок – 50,4 г/л, мочевина – 8,27 ммоль/л, креатинин – 99,6 мкмоль/л, билирубин общий – 10,7 мкмоль/л, альфа-амилаза – 27,8 Е/л, ЛДГ – 227 Е/л, АЛТ – 108,3 Е/л, глюкоза крови – 6,2 ммоль/л.

В общем анализе мочи рН 6,5, относительная плотность – 1013, белок и глюкоза не определялись. Поскольку проявления интоксикации были купированы, и пациент в токсикологическом лечении не нуждался, его выписали домой через 23 койко-дня. Было рекомендовано наблюдение психиатра в психоневрологическом диспансере, а также кардиолога, уролога и эндокринолога по месту жительства.

Клинический диагноз. Основной: отравление дихлорэтаном Т 53.6. Алкогольное опьянение. Осложнения: Астенический синдром. Сопутствующий: Органическое заболевание ЦНС. Осложненное синдромом алкогольной зависимости. Суицидальная попытка. Депрессивный эпизод F07.0X66 ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Постоянная форма мерцательной аритмии. Гипертоническая болезнь 3 ст. ХСН 2А. Сахарный диабет. Хронический простатит.

Заключение

Приведенные примеры показывают, что в первом случае у больного была фаза резорбции. Высокие концентрации ДХЭ в крови привели к экзотоксическому шоку и на его фоне остановка сердечной деятельности с развитием постреанимационной болезни. По тяжести состояния невозможно было провести детоксикационные мероприятия в полном объеме и на вторые сутки был констатирован летальный исход.

У второго пациента концентрация ДХЭ в крови была значительно ниже. Была проведена детоксикационная терапия в полном объеме, что и решило его благоприятный исход.

Приведенные клинические примеры позволяют говорить о тактике своевременного специфического лечения у таких больных, а также о целесообразности применения методов детоксикации на догоспитальном этапе.

Литература

1. Приказ № 40 от 27.01.2006 г. «Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ».
2. Приказ № 925 от 15.11.2012 г. «О порядке оказания медицинской помощи больным с острыми химическими отравлениями».
3. Приказ №57 от 17.07.2013 г. «Организация работы центров острых отравлений по внедрению современных лечебно-диагностических и информационных технологий».
4. Альберт А. Избирательная токсичность: физико-химические основы терапии: в 2 т. Т. 1, 2. Пер. с англ. М.А.Думпис, М.Б.Ганиной / Под.ред.В.А.Филова. М.:Медицина, 1989.
5. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Суходолова Г.Н. и др. Интенсивная терапия: Национальное руководство/ Под общ. ред. Б.Р.Гельфанда, А.И.Салтанова. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2009; 11: 441–482.
6. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. Руководство для врачей. Медицина, М.: 1989.
7. Маткевич В.А., Лужников Е.А., Гальперин Ю.М. Детоксикация крови портальной системы в комплексном лечении пероральных отравлений. Фармакология и токсикология. М.: Медицина, 1984; 5.
8. Медицинская токсикология. Национальное руководство / Под ред. акад. РАМН Е.А.Лужникова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012; 923.
9. Савчук С.А., Веденин А.Н. Обнаружение и количественное определение летучих токсических веществ и гликолей в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Методические рекомендации / Под ред. Б.Н.Изотова, 2003; 30.
10. Химико-токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание. Методические указания / Под ред. Б.Н.Изотова, М.: 1989; 122.
11. Pfeifer S. Pharmakokinetik und Biotransformation / Pfeifer S., Borchert. Berlin: Verlang Volk und Gesundheit, 1980.
12. Stead A.H., Moffat A.C. A collection of therapeutic, toxic and fatal blood drug concentration in men / Stead A.H., Moffat A.C. Hum Toxicol. 1983; 2:3: 437–464.
13. Testa B., Jenner P. Drug Metabolism: Chemical and Biochemical Aspects. NY Dekker, 1976; 297.
14. Uges: Drug Concentrations, Therapeutic and toxic Drug Concentrations. Bull TIAF. 1996; 26: Suppl 1: 1–34.

Категория : Статьи
Tags : concentration, detoxification, dichloroethane, pathogenesis, poisoning, детоксикация, дихлорэтан, концентрация, отравление, патогенез

Методы электростимуляции в восстановлении двигательных функций после позвоночно-спинномозговой травмы. Обзор литературы

Номер журнала: июнь 2014  

А.Н. Белова, С.Н. Балдова

Нижегородский НИИ травматологии и ортопедии, Нижний Новгород

Позвоночно-спинномозговые травмы зачастую приводят к выраженным и мало обратимым двигательным нарушениям, что ассоциируется с тяжелой инвалидизацией. Поэтому актуальным является поиск эффективных способов восстановления моторики. В статье рассмотрены различные методы электростимуляции для восстановления нарушенных движений. Дана характеристика таким методам, как функциональная электростимуляция, эпидуральная и чрескожная стимуляция спинного мозга, интраспинальная микростимуляция. Представлен обзор исследований, посвященных анализу эффективности этих видов вмешательств у больных с травматическим повреждением спинного мозга. Рассмотрены возможные физиологические механизмы действия электростимуляции на проводящие структуры спинного мозга.
Ключевые слова: электростимуляция, двигательные функции, спинномозговая травма.

Сведения об авторах:
Белова Анна Наумовна – д.м.н., профессор, невролог, руководитель отделения функциональной диагностики ФГБУ «НИИ травматологии и ортопедии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Балдова Светлана Николаевна – к.м.н., старший научный сотрудник отделения функциональной диагностики ФГБУ «НИИ травматологии и ортопедии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Methods of Electrical Stimulation for Restoring Motor Function after Spinal Cord Injury. A Literature Review

A.N. Belova, S.N. Baldova

N.Novgorog SRI for Traumatology and Orthopedics

Spinal cord injuries often result in severe and hardly reversible motor disorders that are associated with severe disability. Therefore it is important to find effective ways to restore motor function. The article presents various methods of electrical stimulation to restore motor disorders. It briefly describes such methods as functional electrical stimulation, transcutaneous and epidural spinal cord stimulation, intraspinal microstimulation. Presented literature review analyses effectiveness of different types of electrical stimulation after spinal cord injury. It also reviews some possible physiological mechanisms of action of electrical stimulation on conducting structures in spinal cord.
Keywords: electrical stimulation, motor function, spinal cord injury.

===

Позвоночно-спинномозговая травма (ПСМТ) – это механическое повреждение позвоночника и/или спинного мозга, которое часто приводит к нарушению функции тазовых органов и к утрате произвольных движений. Проблема восстановления утраченных после ПСМТ функций является особенно актуальной в связи с тем, что более половины пострадавших – лица моложе 40 лет [1]. Прогноз восстановления зависит от степени и уровня повреждения спинного мозга; чем грубее нарушение проводниковых функций спинного мозга и чем более краниальным является уровень повреждения, тем менее утешителен прогноз.

Механизмы нарушения и восстановления функций при позвоночно-спинномозговой травме

В момент приложения травматической силы происходит первичное непосредственное повреждение мозговой ткани (контузия паренхимы мозга, ее сдавление, дисциркуляторные расстройства), морфологическим проявлением которого является очаг некроза в спинном мозге [2]. Параллельно запускаются механизмы вторичного повреждения клеток, к которым относятся ишемия, воспалительная реакция, глиальная реакция, апоптоз. Постепенно некротический очаг эволюционирует в глиально-соединительнотканный рубец, окруженный посттравматическими кистами различного размера. Морфологической основой последствий повреждения спинного мозга при ПСМТ служат атрофия спинного мозга, очаги некроза или глиоза, кистозная дегенерация; патофизиологической основой – прерывание проводящих путей спинного мозга, приводящее к утрате произвольного контроля над мышцами, иннервируемыми расположенными ниже уровня травмы сегментами спинного мозга [3]. Соответственно, возможность восстановления утраченных функций зависит в первую очередь от степени восстановления спинальной проводимости [4, 5].

В случаях полного нарушения проводимости (морфологического перерыва спинного мозга) развивается автоматизация его отделов, расположенных книзу от уровня перерыва. В случаях частичного нарушения проводимости (частичного повреждения спинного мозга) возможно медленное восстановление функций, которое происходит за счет сохранившихся клеток и волокон после устранения парабиотического состояния нервных клеток, ликвидации отека и циркуляторных расстройств [2, 3].

Среди методов восстановительной неврологии, используемых при реабилитации больных, перенесших ПСМТ, особые надежды возлагают на методы электростимуляции спинного мозга, целью которых является реактивация сохранных нейрональных цепей, координирующих и контролирующих гладкие и поперечно-полосатые мышцы ниже уровня травмы [6]. В основе действия этих методов лежит свойство нейропластичности – способность нервных структур изменяться под воздействием стимуляции [7]. Изменения касаются экспрессии генов [8], модификации синапсов [9, 10], усиления миелинизации [11–13], роста аксонов [14] и в итоге приводят к модификации нейрональной активности. Полагают, что оптимизация активности нейронов спинного мозга под воздействием электростимуляции крайне важна для регенераторных процессов: известно, что повышение и понижение активности нейронов спинного мозга способно соответственно усиливать и ослаблять процессы спонтанной регенерации [15, 16]. У значительного числа пациентов даже с так называемым полным поперечным повреждением спинного мозга в зоне травмы остаются сохранными хотя бы некоторые проводящие элементы (нефункционирующие миелинизированные либо лишенные миелина аксоны), которые потенциально при оптимальной активации могут обеспечить проведение импульсов [17].

Методы электростимуляции

С целью восстановления двигательных функций после повреждения спинного мозга в клинике и в эксперименте предпринимаются попытки использовать различные методы электростимуляции – функциональную электростимуляцию, эпидуральную стимуляцию спинного мозга, чрезкожную стимуляцию поясничного отдела спинного мозга, интраспинальную микростимуляцию.

Функциональная электростимуляция (ФЭС) – метод, использующий курсовую терапию импульсами электрического тока для вызывания определенного паттерна мышечных сокращений и движений, необходимых для выполнения конкретной функции; мышцы активируются в результате стимуляции двигательной точки мышцы (т.е. сохранного нижнего мотонейрона), электростимуляция сочетается с выполнением целевых упражнений [18, 19]. ФЭС относится к наиболее распространенным и изученным у больных с ПСМТ методам электростимуляции; наиболее часто применяют накожное расположение электродов, что делает эту методику неинвазивной. Для пациентов с нижней параплегией разработаны специальные многоканальные устройства, предназначенные для тренировки стояния или для выработки шаговых движений [20]. С помощью накожных электродов производится стимуляция малоберцового нерва и четырехглавой мышцы бедра с обеих сторон, иногда совместно с ягодичными мышцами; микрокомпьютер обеспечивает такую последовательность стимулирующих импульсов, которая позволяет выполнять разгибание ног/удержание туловища в вертикальном положении в фазу стояния и сгибание-разгибание в голеностопных суставах при инициации ходьбы [19]. Для поддержания вертикальной позы и обеспечения устойчивости одновременно с ФЭС используются дополнительные механические приспособления и ходунки. При неполном поперечном поражении спинного мозга у лиц с достаточной силой проксимальных мышц ног, но слабостью тыльных сгибателей стопы, применяют электростимуляцию малоберцовых нервов, сочетая ее с занятиями на беговой дорожке [18].

Показано, что регулярное использование ФЭС у пациентов, перенесших ПСМТ, приводило к улучшению способности совершать шаговые движения, и индуцировало активацию центрального паттерна ходьбы [21, 22], у некоторых больных сопровождалось повышением баллов моторики и чувствительности по шкале ASIA (American Spinal Injury Assosiation (Американская Ассоциация Спинальной Травмы) – 5-pанговая шкала степени нарушения проводимости спинного мозга) и некоторым уменьшением степени пареза [23]. Положительный эффект может быть достигнут даже при полном поперечном повреждении спинного мозга [24]. Помимо изменения спинальной активности, ФЭС сопровождалась увеличением массы, силы и выносливости тренируемых мышц [25, 26]; биопсия продемонстрировала конверсию мышечных волокон типа IIB в тип IIA и тип I, что подтверждало повышение аэробной активности мышц [27]. Денситометрия выявила увеличение плотности костной ткани, что снижало риск переломов у лиц, перенесших ПСМТ [28]. Кроме того, не менее важным в отношении улучшения качества жизни является позитивное воздействие ФЭС на сердечно-сосудистую систему. Так, регулярные процедуры ФЭС (с частотой 2–3 раза в неделю на протяжении 6–12 месяцев) приводили к более чем двукратному увеличению максимального потребления кислорода и к повышению толерантности к физическим нагрузкам пациентов с ПСМТ шейной и грудной локализации [29–31].

Проведение ФЭС требует обязательной сохранности нижнего мотонейрона на уровне предполагаемой стимуляции (т.е. интактных мотонейронов передних рогов спинного мозга, спинномозговых корешков и периферических нервов); по данным M.Mulcahey, мышца с интактной периферической иннервацией при стимуляции с частотой 10–20 Гц и частотой импульсов 200–400 µs должна давать сокращение силой не менее 3 баллов, в противном случае сохранность ее периферической иннервации вызывает сомнения [32]. Кроме того, важным является подбор правильных параметров стимуляции (форма, амплитуда, частота, скважность, скорость нарастания, продолжительность импульсов). Вызванные ФЭС мышечные сокращения, в отличие от физиологических, более резкие (происходит синхронное возбуждение двигательных единиц), мышца быстро утомляется [17]. Для профилактики утомления мышц при проведении ФЭС подбирают минимальные по нагрузке параметры стимуляции, обеспечивающие нужное движение одной или нескольких мышц. Локализацию электродов подбирают такую, чтобы вызывать целенаправленное функционально значимое движение (например, сжатие пальцев кисти с целью удержания предмета, или шаговые движения, или перемещение из положения лежа в положение сидя). Показано, что комбинация ФЭС с попыткой совершить произвольное движение дает более эффективное и сильное мышечное сокращение, поскольку при этом рекрутируются различные двигательные единицы. Противопоказаниями к ФЭС могут служить наличие в анамнезе у пациента эпилепсии, тромбозов или кровотечений, имплантированные электронные устройства [17].

Эпидуральная стимуляция спинного мозга (ЭССМ) – стимуляция корешков спинного мозга эпидуральными электродами (генератор электрических импульсов имплантируется подкожно в нижнюю часть живота или ягодиц, управляется дистанционно с пульта). В отличие от курсового применения ФЭС, ЭССМ проводится долговременно. ЭССМ первоначально применялась при ПСМТ с целью снижения спастичности; у пациентов с ПСМТ грудной и шейной локализацией стимуляция была направлена на верхние поясничные сегменты спинного мозга в связи с гипотезой об особой физиологической роли этого отдела спинного мозга в условиях его перерыва [33]. В процессе клинических исследований было обнаружено, что ЭССМ не только влияет на спинальную активность и вызывает в ряде случаев снижение спастичности, но и может вызывать двигательные реакции в конечностях, характер которых зависит от параметров стимуляции [34]. M.R.Dimitrijevic и соавт. показали, что эпидуральная электростимуляция поясничных сегментов спинного мозга у пациентов с нижней параплегией вследствие хронической ПСМТ может вызвать ритмичную моторную активность в парализованных конечностях, подтвержденную с помощью электромиографии [35]. С целью вызывания ритмической двигательной активности применялась частота стимуляции 25–60 Гц [36]. При стимуляции поясничного отдела спинного мозга с более низкой частотой (5–15 Гц) вызывалась двусторонняя разгибательная реакция нижних конечностей (у пациента с полным перерывом двигательных путей, лежащего на спине с пассивно согнутыми в коленных и тазобедренных суставах ногами, стимуляция сопровождалась сильным и быстрым разгибанием ног, которое сохранялось в течение всего периода стимуляции) [34, 37].

У 2 пациентов с полным поперечным перерывом спинного мозга вследствие ПСМТ использование поясничной ЭССМ с частотой 20–50 Гц позволило в значительной степени облегчить тренировку шаговых движений на роботизированном тренажере; авторы объясняли этот факт интеграцией ритмической проприоцепции, обусловленной пассивными шаговыми движениями, и тонической афферентации, вызванной ЭССМ [34, 38]. Достичь самостоятельных активных движений, однако, у этих пациентов так и не удалось. Похожие результаты получил S. Harkema и коллеги: ЭССМ с частотой 30–40 Гц позволила у больного с нижней параплегией вследствие ПСМТ, занимавшегося локомоторными тренировками на роботизированном тренажере, увеличить ритмическую мышечную активность в ногах. Хотя получить спонтанных шаговых движений также не удалось, но при частоте стимуляции 15 Гц удавалось достичь самостоятельного удержания туловища в вертикальном положении; кроме того, через 7 месяцев на фоне процедур ЭССМ появлялся произвольный контроль над некоторыми мышцами [39].

При неполном поперечном повреждении спинного мозга эффект ЭССМ может быть еще выше. Так, R.Herman и соавторы дали описание двух случаев, когда пациентам с нижним парапарезом, прикованным к инвалидному креслу, проводились занятия ходьбой на роботизированном локомоторном тренажере, однако существенной положительной динамики не наблюдалось. Когда, помимо тренировок на тренажере, пациентам была начата тораколюмбальная ЭССМ частотой 20-60 Гц, у них не просто возросла мышечная сила нижних конечностей, но пациенты научились самостоятельно ходить, используя полученные на тренажере навыки шаговых движений [40–42]. J.M.Waltz выявил улучшение двигательной функции под влиянием ЭССМ у 65% из числа 303 пациентов с травмой шейного отдела спинного мозга; улучшение касалось тех мышечных групп, в которых был сохранен некоторый произвольный контроль [43].

Механизм воздействия ЭССМ при ПСМТ продолжают изучать. Электрофизиологические [36, 44] и нейровизуализационные [45, 46] исследования показали, что при люмбальной ЭССМ происходит стимуляция афферентных волокон задних корешков. Кроме того, было подтверждено, что поясничный отдел спинного мозга человека содержит нейрональные цепи, которые даже в отсутствии связей с супраспинальными структурами способны в ответ на афферентную тоническую импульсацию генерировать координированную осцилляторную активность в ответ на тоническую афферентную импульсацию [47]. Тоническая импульсация, следующая в спинной мозг по афферентам задних корешков, вероятно, вызывает сегментарный мышечный ответ в нижних конечностях по типу моносинаптического рефлекса. При неполном поперечном повреждении спинного мозга (при частичной сохранности восходящих и нисходящих путей спинного мозга) в модуляции сегментарной активности, вероятно, принимают участие также сохранные дорсальные спинально-стволовые нейрональные петли, активизируемые посредством транссинаптических связей [35].

Таким образом, в настоящее время считается доказанным, что моторный контроль со стороны поясничных сегментов спинного мозга возможен даже после хронической сепарации этого отдела от вышележащих супраспинальных структур, и эти возможности можно активировать путем эпидуральной стимуляции неповрежденных сегментарных афферентных путей. ЭССМ модулирует сегментарную спинальную активность и позволяет использовать резервные возможности нейрональных рефлекторных цепей спинного мозга, при этом получаемые в результате двигательные реакции зависят от локализации, частоты и интенсивности стимуляции: стимуляция с частотой 5-15 Гц вызывает разгибательный ответ в мышцах нижних конечностей, стимуляция с частотой 25–60 Гц может вызвать или облегчить ритмическую активность мышц, а частота стимуляции 50-100 Гц ассоциируется с ослаблением чрезмерной активности спинальных нейронов и снижением спастичности в ногах [37, 39, 48, 49].

Положительные результаты ЭССМ, которая активизирует спинальные нейроны не непосредственно, а путем обеспечения дополнительной афферентации по задним спинномозговым корешкам, индуцировали попытки использовать с этой же целью неинвазивный метод чрезкожной стимуляции поясничного отдела спинного мозга (ЧССМ), при котором электрическая стимуляция задних корешков и спинальных афферентов осуществляется с помощью кожных электродов [50, 51]. Активные электроды накладываются паравертебрально на уровне L2–S2 сегментов спинного мозга (между Th11 и Th12 остистыми отростками), референтный электрод – на нижние отделы живота. При стимуляции возникает локальная деполяризация волокон задних корешков, при этом, с учетом встречающихся на пути тока мягкотканых препятствий величина деполяризации может отличаться от наблюдаемой при ЭССМ [52]. Однако первые результаты применения ЧССМ у пациентов с повреждением спинного мозга вследствие ПСМТ обнадеживают. Так, трем пациентам с неполным поперечным поражением спинного мозга был проведен курс процедур ЧССМ, процедуры проводились в положении лежа, по 30 минут, частота 50 Гц, интенсивность тока – до возникновения парестезий в нижних конечностях. У 2 из этих трех пациентов значительно выросла скорость ходьбы (один из них стал самостоятельно ходить с двумя костылями, второй – в ходунках) [50, 53]. Есть работы, подтверждающие появление ритмической биоэлектрической активности в ранее «молчавших» мышцах нижних конечностей у пациентов с полным поперечным повреждением спинного мозга, которым процедуры ЧССМ с частотой стимуляции 30 Гц сочетали с занятиями на роботизированном локомоторном тренажере [51, 53].

Интраспинальная микростимуляция (ИСМС) – метод стимуляции спинальных мотонейронов имплантированными в спинной мозг микроэлектродами, относится к наиболее инвазивным из всех перечисленных выше методов электростимуляции и пока апробирован только на животных. Является примером прямой стимуляции спинного мозга. Длительное время ИСМС применялась в эксперименте исключительно с целью изучения проводящих путей спинного мозга [54, 55]. Результатом этих научных работ стала гипотеза о том, что вставочные нейроны спинного мозга организуют автономные нейрональные цепи, активация которых способна вызывать определенные компоненты простых движений; эти сложные и функционально гибкие мотонейрональные пулы находятся под влиянием нисходящей центральной импульсации [6, 54]. Полученные знания легли в основу работ, касающихся возможности применения ИСМС с целью обеспечения стояния и шаговых движений после ПСМТ. Исследования проводились на крысах и кошках. Применялись металлические электроды диаметром 30 µm, со специальным покрытием, которые имплантировались с двух сторон в поясничные сегменты спинного мозга животного, в IX пластину серого вещества, представляющую собой первичную моторную область, а именно – соматотопически расположенные спинальные мотонейроны; электростимуляция проводилась под контролем селективной активации конкретных мышечных групп при частоте 20–50 импульсов в секунду [56, 57]. Стимуляция приводила к сокращениям целевых мышц с увеличением силы сокращения в зависимости от интенсивности стимуляции; возможно было вызвать не только одиночные мышечные сокращения, но и функционально-ориентированные движения всей конечности или обеих конечностей (разгибание и сгибание конечности в суставе, шаговые движения, поддержание туловища при стоянии). Полагают, что простые движения типа сгибания-разгибания в суставе вызваны активацией дискретного пула мотонейронов, тогда как синергичные движения многих мышечных групп – транссинаптической активацией множества мотонейрональных пулов вследствие включения спинальных сегментарных цепей, в том числе ипси- и контралатеральных реципрокных тормозных путей [58]. Важным преимуществами ИСМС являются сходный с физиологическим порядок рекрутирования двигательных единиц мышц и, соответственно, плавность мышечных сокращений и низкая мышечная утомляемость [59]. При амплитуде ИСМС до 300 µА болевых или неприятных ощущений у животного не возникало [60]. Посмертные гистологические исследования тканей спинного мозга крыс, которым на протяжении 30 дней ежедневно проводилась ИСМС, обнаружило воспалительные изменения в зонах, окружающих имплантированный электрод [61], однако аналогичные исследования у кошек, которым на протяжении 6 месяцев выполнялась ИСМС с частотой 2–3 раза в неделю, не выявили признаков воспаления; это может свидетельствовать о постепенном стихании воспалительной реакции в случаях адекватной интенсивности хронического воздействия и стабильности имплантанта [6]. По-видимому, ИСМС может оказаться высокоэффективным методом терапии пациентов, перенесших ПСМТ, однако клинических исследований этой методики пока еще не проводилось.

Таким образом, методы электростимуляции относятся к перспективным средствам терапии двигательных нарушений, возникающих вследствие травмы спинного мозга, позволяя использовать резидуальные возможности поврежденного спинного мозга [62]. В целом, однако, доказательная база эффективности методов электростимуляции в реабилитации больных, перенесших ПСМТ, пока не может считаться достаточной.

Литература

1. Tee J.W., Chan P.C., Rosenfeld J.V., Gruen R.L. Dedicated Spine Trauma Clinical Quality Registries: A Systematic Review. Global Spine J. 2013 Dec; 3 (4): 265–272.
2. Tansey K.E. Neural plasticity and locomotor recovery after spinal cord injury. Pm R. 2010; 2 (12): 220–226.
3. Hillen B.K., Abbas J.J., Jung R. Accelerating locomotor recovery after incomplete spinal injury. Ann N Y Acad Sci. 2013 Mar; 1279: 164–174.
4. Beauparlant J., van den Brand R., Barraud Q., Friedli L., Musienko P., Dietz V., Courtine G. Undirected compensatory plasticity contributes to neuronal dysfunction after severe spinal cord injury. Brain. 2013; 136: 3347–3361.
5. Hubli M., Dietz V. The physiological basis of neurorehabilitation–locomotor training after spinal cord injury. J Neuroeng Rehabil. 2013; 10: 15–17.
6. Bamford J.A., Mushahwar V.K. Intraspinal microstimulation for the recovery of function following spinal cord injury. Brain Res. 2011; 194: 227–239.
7. Martin R., Sadowsky C., Obst K., Meyer B. Functional Electrical Stimulation in Spinal Cord Injury. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2012; 18 (1): 28–33.
8. Muslimov I., Banker G., Brosius J., Tiedge H. Activity-derived regulation of dendritic BCI RNA in hippocampal neurons in culture. J Cell Biol. 1998; 141: 1601–1611.
9. Zhou Q., Poo M. Reversal and consolidation of active-induced synaptic modification. Trends Neurosci. 2004; 7: 378–383.
10. Daoudal G., Debanne D. Long-term plasticity of intrinsic excitability: learning rules and mechanisms. Learn Mem. 2003; 10: 456–465.
11. Becker D., Sadowsky C., McDonald J. Restoring function after spinal cord injury. Neurologist. 2003; 9: 1–15.
12. McDonald J., Becker D., Sadowsky C., Jane J., Conturo T., Schultz L. Late recovery following spinal cord injury. Case report and review of the literature. J Neurosurg. 2002; 97: 252–265.
13. McDonald J. Repairing the damaged spinal cord: from stem cells to activity-based restoration therapies. Clin Neurosurg. 2004; 51: 207–227.
14. Howe C. Depolarization of PC12 cells induces neurite outgrowth and enhances nerve growth factor induced neurite outgrowth in rats. Neurosci Lett. 2003; 351: 41–45.
15. Perreau V., Adlard P., Anderson A., Cotman C. Exercise-induced gene expression changes in the rat spinal cord. Gene Expr. 2005; 12: 107–121.
16. Engesser-Cesar C., Anderson A., Basso D., Edgerton V., Cotman C. Voluntary wheel running improves recovery from a moderate spinal cord injury. J Neurotrauma. 2005; 22: 157–171.
17. Martin R., Sadowsky C., Obst K., Meyer B. Functional Electrical Stimulation in Spinal Cord Injury. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2012; 18 (1): 28–33.
18. Dimitrijevic M.M., Dimitrijevic M.R. Clinical elements for the neuromuscular stimulation and functional electrical stimulation protocols in the practice of neurorehabilitation. Artif Organs. 2002; 26: 256–259.
19. Bijak M., Rakos M., Hofer C., Mayr W., Strohhofer M., Raschka D. Stimulation parameter optimization for FES supported standing up and walking in SCI patients. Artif Organs. 2005; 29: 220–223.
20. Kilgore K.L., Keith M.W., Peckham P.H. Stimulation for return of upper and lower extremity function. In: E. S. Krames, P. H. Peckham, A. R. Rezai (ed). Neuromodulation. Elsevier-Academic Press; London: 2009; 767–776.
21. Querry R., Pacheco F., Annaswamy T. et al. Synchronous stimulation and monitoring of soleus H reflex during robotic body weight-supported ambulation in subjects with spinal cord injury. J Rehabil res Dev. 2008; 45 (1): 175–186.
22. Behrman A.L., Lawless-Dixon A.R., Davis S.B. et al. Locomotor training progression and outcomes after incomplete spinal cord injury. Phys Ther. 2005; 85: 1356–1371.
23. Griffin L., Decker M., Hwang J. et al. Functional electrical stimulation cycling improves body composition, metabolic and neural factors in persons with spinal cord injury. J Electomyogr Kinesiol. 2009; 19: 614–622.
24. Graupe D., Cerrel-Bazo H., Kern H., Carraro U. Walking performance, medical outcomes and patient training in FES of innervated muscles for ambulation by thoracic-level complete paraplegics. Neurol Res. 2008; 30: 123–130.
25. Field-Fote E.C., Lindley S.D., Sherman A.L. Locomotor training approaches for individuals with spinal cord injury: a preliminary report of walking-related outcomes. J Neurol Phys Ther. 2005; 29 (3): 127–137.
26. Postans N.J., Hasler J.P., Granat M.H., Maxwell D.J. Functional electric stimulation to augment partial weightbearing supported treadmill training for patients with acute incomplete spinal cord injury: a pilot study. Arch Phys Med Rehabil. 2004; 85: 604–610.
27. Davis G., Hamzaid N., Fornusek C. Cardiorespiratory, metabolic, and biomechanical responses during functional electrical stimulation leg exercise: health and fitness benefits. Artificial Organs. 2008; 32 (8): 625–629.
28. Frotzler A., Coupaud S., Perret C., Kakebeeke T., Hunt K., Eser P. Effect of detraining on bone and muscle tissue in subjects with chronic spinal cord injury after a period of electrically-stimulated cycling: a small cohort study. J Rehabil Med. 2009; 41: 282–285.
29. Fornusek C., Davis G.M. Cardiovascular and metabolic responses during functional electric stimulation cycling at different cadences. Arch Phys Med Rehabil. 2008; 89: 719–725.
30. Kakebeeke T., Hofer P., Frotzler A., Lechner H., Hunt K., Perret C. Training and detraining of a tetraplegic subject: high-volume FES cycle training. Am J Phys Med Rehabil. 2008; 87: 56–64.
31. Bhambhani Y., Tuchak C., Burnham R., Jeon J., Maikala R. Quadriceps muscle deoxygenation during functional electrical stimulation in adults with spinal cord injury. Spinal Cord. 2000; 38: 630–638.
32. Mulcahey M., Smith B., Betz R. Evaluation of the lower motor neuron integrity of upper extremity muscles in high level spinal cord injury. Spinal Cord. 1999; 37: 585–591.
33. Pinter M.M., Gerstenbrand F., Dimitrijevic M.R. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 3. Control of spasticity. Spinal Cord. 2000; 38: 524–531.
34. Minassian K., Persy I., Rattay F., Pinter M.M., Kern H., Dimitrijevic M.R. Human lumbar cord circuitries can be activated by extrinsic tonic input to generate locomotor-like activity. Hum Mov Sci. 2007; 26: 275–295.
35. Dimitrijevic M.R., Gerasimenko Y., Pinter M.M. Evidence for a spinal central pattern generator in humans. Ann NY Acad Sci. 1998; 860: 360–376.
36. Minassian K., Jilge B., Rattay F., Pinter M.M., Binder H., Gerstenbrand F. Stepping-like movements in humans with complete spinal cord injury induced by epidural stimulation of the lumbar cord: electromyographic study of compound muscle action potentials. Spinal Cord. 2004; 42: 401–416.
37. Jilge B., Minassian K., Rattay F., Pinter M.M., Gerstenbrand F., Binder H. Initiating extension of the lower limbs in subjects with complete spinal cord injury by epidural lumbar cord stimulation. Exp Brain Res. 2004; 154: 308–326.
38. Minassian K., Persy I., Rattay F., Dimitrijevic M.R. Effect of peripheral afferent and central afferent input to the human lumbar spinal cord isolated from brain control. Biocyber Biomed Eng. 2005; 25: 11–29.
39. Harkema S., Gerasimenko Y., Hodes J., Burdick J., Angeli C., Chen Y. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet. 2011; 377: 1938–1947.
40. Herman R., He J., D’Luzansky S., Willis W., Dilli S. Spinal cord stimulation facilitates functional walking in a chronic, incomplete spinal cord injured. Spinal Cord. 2002; 40: 65–68.
41. Carhart M.R., He J., Herman R., D’Luzansky S., Willis W.T. Epidural spinal-cord stimulation facilitates recovery of functional walking following incomplete spinal-cord injury. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2004; 12: 32–42.
42. Ganley G.J., Willis W.T., Carhart M.R., He J., Herman R.M. Epidural spinal cord stimulation improves locomotor performance in low ASIA C, wheelchair-dependent, spinal cord-injured individuals: Insights from metabolic response. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2005; 11: 50–63.
43. Waltz J.M. Chronic stimulation for motor disorders. In: Gindelberg P.L., Tasker R.R., editors. Textbook for stereotactic and functional neurosurgery. McGraw-Hill; New York: 1998; 1087–1099.
44. Murg M., Binder H., Dimitrijevic M.R. Epidural electric stimulation of posterior structures of the human lumbar spinal cord: 1. Muscle twitches – a functional method to define the site of stimulation. Spinal Cord. 2000; 38: 394–402.
45. Rattay F., Minassian K., Dimitrijevic M.R. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 2. Quantitative analysis by computer modeling. Spinal Cord. 2000; 38: 473–489.
46. Ladenbauer J., Minassian K., Hofstoetter U.S., Dimitrijevic M.R., Rattay F. Stimulation of the human lumbar spinal cord with implanted and surface electrodes: a computer simulation study. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2010; 18: 637–645.
47. Ю.П. Герасименко. Генераторы шагательных движений человека: спинальные механизмы их активации. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2002; 36: 3:14–24.
48. Edgerton V.R., Harkema S.J. Epidural stimulation of the spinal cord in spinal cord injury: current status and future challenges. Expert Rev Neurother. 2011; 11 (10): 1351–1353.
49. Roy R.R., Harkema S.J., Engerton V.R. Basic concepts of activity-based interventions for improved recovery of motor function after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2012; 93 (9): 1487–1497.
50. Hofstoetter U., Mayr W., Rattay F., Dimitrijevic M.R., Minassian K. Society for Neuroscience; Washington, DC: 2011. Effects of transcutaneous spinal cord stimulation on spasticity electrophysiologically evaluated in spinal cord injured individuals. Program No. 808. 02. Abstract Viewer/Itinerary Planner.
51. Minassian K., Hofstoetter U.S., Rattay F. Transcutaneous lumbar posterior root stimulation for motor control studies and modification of motor activity after spinal cord injury. In: Dimitrijevic M.R., Kakulas B.A., McKay W.B., Vrbova G., editors. Restorative neurology of spinal cord injury. Oxford University Press; New York: 2011. pp. 226–255.
52. Danner S.M., Hofstoetter U.S., Ladenbauer J., Rattay F., Minassian K. Can the human lumbar posterior columns be stimulated by transcutaneous spinal cord stimulation? A modeling study. Artif Organs. 2011; 35: 257–262.
53. Minassian K., Hofstoetter U., Tansey K., Rattay F., Mayr W., Dimitrijevic M.R. Society for Neuroscience; San Diego, CA: 2010. Transcutaneous stimulation of the human lumbar spinal cord: Facilitating locomotor output in spinal cord injury. Program No. 286. 19. Neuroscience Meeting Planner.
54. Lemay M.A., Grill W.M. Modularity of motor output evoked by intraspinal microstimulation in cats. Journal of Neurophysiology. 2004; 91: 502–514.
55. Saltiel P. et al. Muscle synergies encoded within the spinal cord: Evidence from focal intraspinal NMDA iontophoresis in the frog. Journal of Neurophysiology. 2001;85:605–619.
56. Mushahwar V.K., et al. Movements generated by intraspinal microstimulation in the intermediate gray matter of the anesthetized, decerebrate, and spinal cat. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2004; 82: 702–714.
57. Saigal R., Renzi C., Mushahwar V.K. Intraspinal microstimulation generates functional movements after spinal-cord injury. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 2004; 12: 430–440.
58. Guevremont L, et al. Locomotor-related networks in the lumbosacral enlargement of the adult spinal cat: Activation through intraspinal microstimulation. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 2006; 14: 266–272.
59. Bamford J.A., Putman C.T., Mushahwar V.K. Intraspinal microstimulation preferentially recruits fatigue-resistant muscle fibres and generates gradual force in rat. The Journal of Physiology. 2005; 569: 873–884.
60. Mushahwar V.K., Horch K.W. Selective activation of muscle groups in the feline hindlimb through electrical microstimulation of the ventral lumbosacral spinal cord. IEEE Transactions on Rehabilitation Engineering. 2000; 8: 11–21.
61. Bamford J.A., Todd K.G., Mushahwar V.K. The effects of intraspinal microstimulation on spinal cord tissue in the rat. Biomaterials. 2010.
62. Vrbova G., Slawinska U. Summary of strategies used to repair the injured spinal cord. In: Dimitrijevic M.R., Kakulas B.A., McKay W.B., Vrbova G., editors. Restorative neurology of spinal cord injury. Oxford University Press; New York: 2011; 93–133.

Категория : Статьи
Tags : electrical stimulation, motor function, spinal cord injury, двигательные функции, спинномозговая травма, электростимуляция

Технологии лечения ожогов и ран в водной среде: исторические, патофизиологические и клинические аспекты

Номер журнала: июнь 2014  

Н.Н. Карякин, А.К. Мартусевич

Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, г. Нижний Новгород

В статье приводится обзор литературы, посвященный лечению ран и ожогов в водной среде. Подробно обсуждается история изучения проблемы и патофизиологические аспекты регенерации тканей в водной среде.
Ключевые слова: раны, ожоги, водная среда, регенерация тканей.

Сведения об авторах:
Карякин Н.Н. – к.м.н., директор ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Минздрава России
Мартусевич А.К. – к.м.н., с.н.с. отделения экспериментальной медицины ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Минздрава России

Technologies of Burn and Wound Treatment in Water Medium: Historical, Pathophysiological and Clinical Aspects

N.N. Karyakin, А.К. Martusevich

Nizhniy Novgorod Research Institute for Traumatology and Orthopedics

Paper presents review of the literature devoted to the treatment of wounds and burns in the water medium. It discusses in detail the history of studying of this issue and pathophysiological aspects of tissue regeneration in the water medium.
Keywords: wound, burn, water medium, tissue regeneration.

===

По данным Всемирной организации здравоохранения, ожоги занимают третье место по частоте среди прочих травм, особенно резко их число возрастает в случае стихийных бедствий, военных конфликтов [1, 2]. Известно, что среди обожженных преобладают больные с поверхностными и ограниченными глубокими ожогами, составляя 75–80% [3, 4]. Такие поражения не приводят к развитию ожоговой болезни, но требуют эффективного консервативного местного лечения, которое стимулировало бы регенерационные процессы в зоне раневого дефекта. К настоящему времени в местном лечении ожогов достигнуты значительные успехи – только за последние 25–30 лет предложено и применяется несколько сотен препаратов и средств неорганического и органического, животного и растительного происхождения [3, 5–7]. Однако не существует ни одного лекарственного препарата, который бы оказывал благоприятное действие на различных стадиях заживления ожоговых ран, у многих из них существуют побочные эффекты [3, 4, 8–11]. Все покрытия, используемые для лечения ожогов, не могут быть признаны идеальными – при смене повязок возникает дополнительная травматизация ожоговой поверхности; культивирование аутогенных клеток требует значительных затрат времени и средств; трупный и фетальный материалы не всегда доступны и являются лишь временными покрытиями; коллагеновые мембраны чувствительны к инфекции, при заживлении они замещаются рубцовой тканью [5, 11, 12].

Исходом неадекватного консервативного лечения ожогов может быть развитие рубцовых деформаций, контрактур, трофических язв, обуславливающих неудовлетворительные функциональные и косметические результаты [10, 13]. Количество больных, нуждающихся в реконструктивных операциях, достигает 40–75% [2, 14]. Потребность в реабилитации испытывают практически все больные с глубокими ожогами, а также многие пострадавшие с ожогами IIIА степени, у которых часто образуются келоидные и гипертрофические рубцы, приводящие к деформациям и контрактурам [3, 4].

Значительное количество публикаций по вопросам местного лечения ожоговых ран, необходимость совершенствования системы реабилитации пациентов с ожоговой болезнью свидетельствуют об актуальности проблемы восстановительного лечения пациентов с термической травмой. Поэтому разработка и усовершенствование методов местного лечения пострадавших от ожогов является одной из важных задач хирургии и комбустиологии [3, 4, 9, 10, 14, 42].

При ожоговых поражениях одним из перспективных подходов к оптимизации процессов репаративной регенерации считается обеспечение их протекания в условиях влажной среды. В этих условиях предупреждаются избыточное высыхание тканей и углубление некроза, что важно с точки зрения предотвращения рубцовых деформаций и контрактур [3, 43].

Изменение внешних условий над раневой поверхностью оказывает существенное влияние на ход процесса заживления. В связи с этим представляют интерес появившиеся в последние годы работы по изучению посттравматической регенерации органов в жидкой или влажной среде [15-20]. Создание влажной среды для лечения ожогов II–III степени приводит к быстрой эпителизации раневой поверхности и в дальнейшем обеспечивает хороший функциональный и косметический результат [16, 17, 21].

В иностранной литературе имеются единичные сообщения о заживлении ожогов в 0,9% растворе хлорида натрия у животных [22, 23]. Авторы отмечают отсутствие струпа, формирование меньшего некроза по сравнению с «сухим» заживлением, а также ускорение процесса заживления ожога IIIА степени в жидкой среде у свиней. При заживлении глубоких ожоговых ран на хвосте у крыс наблюдалась их полная эпителизация и сохранение участка хвоста, расположенного дистальнее места повреждения [16]. Детальных исследований полноты восстановления и морфологических особенностей течения заживления ожогов в жидкой среде в литературе не найдено.

Применение водных растворов для лечения ран и ожогов

В XIX столетии язвы, ожоги и раны лечили непрерывным погружением в ванны с водой или водными растворами [16, 19, 20]. Было обнаружено, что пациенты испытывали меньше боли, при меньшем разрушении тканей [F.V.Hebra, 1861]. Пациенты с обширными ожогами погружались в ванны с водой, где находились недели и даже месяцы [C.Thiersch, 1886]. Это позволяло достигать восстановления кожного покрова, или увеличения продолжительности жизни после термической травмы. Позже, во время второй мировой войны, британский военно-морской хирург Bunyan, широко применял лечение ран и ожогов в водной среде [J.Bunyan, 1941]. В настоящее время также применяется длительное промывание водными антибактериальными растворами ран (активный антибактериальный дренаж, длительный проточный закрытый антибактериальный дренаж). Длительное промывание обеспечивает достаточную механическую очистку гнойной раны от тканевого детрита, что вместе с использованием антибактериальных растворов, позволяет через 5–7 дней понизить число микробов в ране ниже критического уровня (<105 КОЕ/мг ткани). Через 10–12 дней, более чем в половине случаев, раны становятся стерильными [24]. Интересен вывод Б.М.Костюченок и соавт. о том, что основной лечебный эффект связан «с механическим действием» водного раствора. Использование обычной кипяченой воды или изотонического раствора натрия хлорида без антимикробных препаратов не ведет к значимому ухудшению результатов лечения [24].

Известно, что больные с обширными ожогами хорошо переносят ванны с физиологическим раствором не только не испытывая никакой боли, но и получают при этом удовольствие. В ванне легче производить упражнения и движения конечностями. Больным с обширными ожогами и нагноением показано купание в ванне с эстетической и гигиенической целью [19, 25, 26]. Мытье больных с обширными ожогами в ванной с мыльными и порошковыми растворами улучшает их общее самочувствие и сокращает сроки отторжения струпа и эпителизации поверхности ожогов [3, 13, 27]. Ванны с антисептическими растворами применяют для перевязок тяжелых ожоговых больных [9, 10, 13, 27].

Исследовалось длительное влияние жидкости – силиконового масла – на восстановление кожи руки после термической травмы. Эта прозрачная маслянистая жидкость, нерастворима в воде, не вязкая, устойчива к воздействию тепла, химически инертна. Растворимость кислорода в ней в 10 раз больше, чем в плазме и физиологическом растворе. Было отмечено снижение воспаления в области травмы, ускоренное отделение некротических и инфицированных масс, а также более быстрое образование здоровых тканей. Ускоряется процесс выздоровления, улучшаются косметические результаты после заживления [28–30].

Также было установлено, что использование крема сульфадиазина серебра с моделированием вокруг дистальных отделов конечностей влажной среды является более предпочтительным методом лечения по сравнению с водорастворимыми мазями [31]. В частности, более быстро происходит очищение ран от омертвевших тканей и в более ранние сроки завершается эпителизация. На основании полученных данных было сделано заключение о том, что влажное окружение благотворно сказывается на заживлении ран кожи [22, 23, 32].

Известен способ лечения ран у детей под пленочным покрытием Dressing-Dressing Breitman-Menzul в собственном экссудате – в «собственной жидкой среде», позволяющий в ходе консервативного лечения достичь эпителизации всей или части ожоговой поверхности, что сокращает количество пересаженной кожи и объем оперативных вмешательств [21]. Сохранению под собой слой раневого экссудата способствуют и углеродные перевязочные материалы – Сорусал и Легиус. При их использовании отмечается бестравматичность и безболезненность перевязок, что делает эти покрытия наиболее комфортным для больных, резко снижает расход анальгетиков (в том числе и наркотических) при перевязках, а также делает перевязки более безопасными для общего состояния у тяжелых больных.

В литературе описан метод извлечения токсических продуктов из обожженной кожи [3, 4, 33]. Суть этого метода состоит в том, что белым крысам наносился ожог только кожи без поражения подлежащих мышц. Затем в область ожога вводился изотонический раствор, и через 5 мин жидкость извлекалась. Выделенные из полученного раствора вещества вызывали летальный исход у мышей и крыс, как в остром, так и в хроническом эксперименте. Продемонстрированная возможность удаления в экспериментальных условиях токсинов из обожженной кожи путем их диффузии в изотонический раствор, позволила разработать способ местного консервативного лечения ожоговой интоксикации в водной среде [16]. Токсические продукты удаляются путем диффузии с поверхности ожога в постоянно омывающий тело животного физиологический раствор. Экспериментальное животное находиться в камере-изоляторе с раствором на протяжении всего периода ожоговой интоксикации. Смена раствора 4–10 раз в сутки поддерживает концентрацию токсических веществ в омываемом растворе на низком уровне, что ведет к их постоянному и длительному «вымыванию» из поврежденных тканей и, соответственно, к уменьшению токсемии. Турбулентное течение раствора при его смене способствует активному щадящему механическому очищению раневой поверхности от некротических масс. Слой жидкости изолирует раневую поверхность от микробного загрязнения. Добавление в раствор антибактериальных препаратов позволяет избежать инфекционных осложнений.

Обнаружено, что погружение обожженного животного в изолятор с водной средой, позволяет облегчить адаптацию организма к термическому повреждению, сохранить способность кожи к репаративной регенерации при обширных ожогах. У животных контрольной группы в клетках кожи окружающей ожоговую поверхность резко уменьшается показатель синтетической активности, отсутствуют признаки краевой эпителизации. В условиях водной среды понижение показателя менее значительно, происходит краевая эпителизация.

В нашей стране наиболее активные исследования по оценке эффективности применения водной среды для лечения ожогов и ран проводились на кафедре биологии с экологией Ивановской ГМА с 1990 г. под руководством д.б.н., проф. П.П.Иванищука. Для экспериментального изучения вопроса сотрудники кафедры разработали ряд камер-изоляторов, обеспечивающих длительное и непрерывное пребывание раневой поверхности в жидкой среде. Репаративный процесс анализировали с помощью гистоморфологических, люминесцентно-микроскопических и электронно-микроскопических методов.

В диссертационном исследовании Т.В.Сураковой впервые был обнаружен стимулирующий эффект 0,9% водного раствора хлорида натрия на процессы регенерации кожных ран [34]. В дальнейших работах А.В.Ковалева и О.В.Холмогорской было доказано его положительное действие на заживление кожных ран и ожогов II степени у крыс [16–20, 34, 35]. Результаты этих изысканий позволили авторам установить, что жидкая среда обладает тканесохраняющим эффектом, препятствуя дегидратации раневой поверхности и углублению некроза, обеспечивает жизнеспособность сохранных дериватов; способствует более быстрому очищению ран от некротизированных тканей, ускоряет эпителизацию, уменьшает степень развития грануляций, в результате чего формируется регенерат, по своей морфологической структуре приближающийся к неповрежденной коже.

А.В.Ковалеву и Д.Н.Герасимову удалось получить в условиях жидкой среды частичную регенерацию кончика хвоста и фаланг пальцев новорожденных крысят, не восстанавливающихся в обычных условиях [16]. Данная методика впоследствии была использована для стимуляции посттравматической регенерации ногтевых фаланг пальцев у детей [17]. Также были предложены новые способы трансплантации кожи у млекопитающих при постоянном погружении реципиентной поверхности в водный раствор, позволяющие при дефиците донорских тканей использовать отдельные клетки или их кластеры в качестве источников для регенерации кожи [20, 34].

В целом, в отечественной и зарубежной литературе имеется определенное количество исследований, свидетельствующих о том, что водная изотоническая среда является благоприятной для регенерации кожи [6, 15–20, 22, 23]. Показано не только уменьшение выраженности склероза в кожных регенератах, но и повышение полноты посттравматической регенерации кожи с восстановлением в ряде случаев кожных дериватов [15, 36]. Продемонстрирована возможность лечения ожогов разных степеней поражения внутри изоляторов, постоянно заполненных водной средой [16, 17]. Изменение состава водной среды, например, добавление факторов роста [37], особых питательных сред [10], высоких концентраций антибиотиков, внедрением генетически модифицированных клеток [6, 10, 11, 38–40] позволяет в определенной степени управлять раневым процессом.

Особые перспективы связаны с применением клеточных технологий в лечении травматических повреждений кожи. В условиях водной среды значительно возрастает эффективность применения культивированных эпидермоцитов [10, 28, 41], мезотелиоцитов сальника, эпидермоцитов и фибробластов, выращиваемых на матрице, заякоренной на раневой поверхности [16, 20].

«Влажное окружение» в ранах можно создать также: посредством аппликации раневых покрытий: «DDB» и «DDBM», «Полипор» [21], за счет применения гидрогелевых покрытий «DuoDerm», «Vigilon», «Omiderm» и им подобных [46] и другими способами.

Патофизиологические аспекты регенерации тканей в водной среде

Во влажной среде облегчаются межклеточное взаимодействие, транспорт нутриентов, биологически-активных молекул (гистамина, серотонина, простагландина E2), факторов роста (эпидермального, фибробластического), гормонов (минералокортикоидов, соматотропного гормона, альдостерона). При этом иммунокомпетентные клетки (нейтрофилы, B-, T-лимфоциты, моноциты) и клетки собственно кожи (дермы) легче осуществляют экскрецию внеклеточного матрикса и цитокинов [19, 20]. В целом, в таких условиях лучше сохраняется водный баланс глубоких структур, располагающихся под эпидермисом (собственно кожа, подкожно-жировая клетчатка, мышечная ткань и т.д.), а также предотвращается избыточная перспирация [22]. Все это способствует синтезу коллагена, ускорению пролиферации кератиноцитов и эндотелиоцитов, эпителизации ран [19, 22, 23,34, 39,45].

Для обеспечения течения раневого процесса во влажной среде большое значение имеют ее состав, физико-химические характеристики, содержание в ней лекарственных ингредиентов.

Отдельного обсуждения заслуживает влияние газового состава воздуха вокруг раны на репаративные процессы. В литературе имеются немногочисленные публикации по этому вопросу. Известно, что высокое содержание кислорода ускоряет заживление ран, но усиливает формирование рубцовой ткани [27]. Низкое содержание кислорода в воздушной смеси пакетов также оказывает положительное воздействие. В частности, известно, что гипоксия стимулирует ангиогенез [9, 37]. По-видимому, определенную позитивную роль в быстром заживлении ран играет выпадающий на поверхности фибронектин, который усиливает миграцию клеток и процессы фагоцитоза [45]. Позитивную роль играет также прохождение больших объемов жидкости через зону «паранекроза». При обычном ведении ран часть ткани, находящаяся в зоне сосудистых нарушений омертвевает спустя некоторое время после травмы. При осуществлении данного способа лечения, через раневые поверхности (в т.ч. через зону «паранекроза», где клетки повреждены, но еще не потеряли окончательно своей жизнеспособности) протекает большое количества жидкости, близкой по составу к плазме крови. При этом, во-первых, не происходит высыхание тканей паранекротической зоны; во-вторых, клетки (пораженные, но не погибшие) получают лучшее питание и частично «реанимируются». В тех случаях, когда зона «первичного некроза» затрагивала все слои кожи, истечение раневой жидкости вообще не происходило. Это было обусловлено тем, что в момент получения травмы произошло тромбирование сосудов. Другим позитивным моментом является то, что у этих пострадавших не развиваются грубые рубцовые деформации.

Для создания «влажного окружения среды» в ране в настоящее время предложены серебросодержащие кремы, а также ряд гидроколлоидных или липидоколлоидных раневых покрытий с различной пропиткой, в частности, с сульфадиазином серебра [44].

Их саногенетический эффект, по видимому, связан с увеличением продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), являющимся индуцибельным белком, продукция которого осуществляется преимущественно моноцитами и макрофагами [31]. Его синтез начинается в ответ на внедрение микроорганизмов, либо при повреждении тканей. Данный цитокин необходим для осуществления комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом [39]. ИЛ-1 участвует в местном иммунном ответе, протекающем в норме локально, и не попадает в циркуляцию [28, 35]. Помимо стимуляции выхода нейтрофилов в очаг воспаления ИЛ-1 вызывает также их активацию, усиливая хемотаксис, дегрануляцию и продукцию супероксиданиона [30]. Кроме того, ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов и увеличивает продукцию ими простагландинов, ростовых факторов и ряда цитокинов, включая колониестимулирующие факторы, интерлейкины и интерферон [28, 39]. ИЛ-1 влияет на продукцию фибробластами протеогликанов и коллагена. Интересно, что кератиноциты продуцируют неактивную форму интерлейкина и лишь в случае поражения кожи, образующиеся при этом раневые протеазы, превращают неактивную форму этого вещества в активную [37]. Вместе с тем, ИЛ-1 действует на нейтрофилы не прямо, а опосредованно, путем индукции синтеза других цитокинов, в том числе, интерлейкина-8, который в свою очередь, способствует миграции нейтрофильных клеток в ткань.

Заключение

В целом, имеющиеся данные о патогенетических аспектах раневого процесса, а также результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предполагать эффективность лечебных технологий, основанных на ведении раны в искусственной водной среде. Их разработка позволит создать платформу для инновационных методов лечения ран.

Литература

1. Азолов В.В., Жегалов В.А., Перетягин С.П. Состояние и перспективы развития комбустиологии в России. Комбустиология. 1999; 1.
2. Нормативно-правовые и экономические аспекты деятельности ведомственного медицинского учреждения / А.Б. Белевитин [и др.]. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2004; 2: 119–123.
3. Анисимов В.Н. и др. Лечение ран мягких тканей. М.: Граница, 1996; 56.
4. Хирургическая инфекция: Руководство для врачей / Е.А. Столяров и др. Самара, 2004; 229.
5. Чадаев А.П., Климиашвили А.Д. Современные методы местного медикаментозного лечения инфицированных ран. Российский медицинский журнал. 2002; 10: 26: 12–14.
6. Shilling J. A wound healing. Surg. Clin. N. Amer. 2006; 56: 4: 859–875.
7. Stadelman W.K., Digenis A.G., Tobin G.R. Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. Am. J. Surg. 1999; 176: 2: 38.
8. Давыдов Ю.А., Абрамов А.Ю. Регуляция раневого процесса у больных пожилого и старческого возраста методом вакуум-терапии. Хирургия. 1994; 9: 160.
9. Давыдов Ю.А., Ларичев А.Б. Вакуум-терапия ран и раневой процесс. М.: Медицина, 1999; 160.
10. Колсанов А.В. Комплексное лечение раневых дефектов кожи и мягких тканей различной этиологии с применением клеточных культур и биопокрытий. Дисс. докт. мед. наук. Самара, 2004; 300.
11. Jocobson S. et al. Studies on healing of dedrisan Treated wounds. Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. 1997; 10: 2: 135–139.
12. Яремин Б.И. Применение тканевых компонентов с комплексами антисептиков в местном лечении язв и ран при заболеваниях сосудов. Автореф. дисс. к.м.н. Самара, 2003; 27.
13. Герасимов Л.И., Смирнов С.В. Эффективность применения активированных растворов хлорида калия в лечении ожоговых ран. Электрохимические методы в медицине. Тез. докл. конф. Дагомыс. М.: 1991; 61.
14. Стручков А.А. и др. Применение раневого покрытия «Биотекст» для местного лечения ожогов. Вопросы травматологии и ортопедии. 2012; 2: 16–17.
15. Иванищук П.П., Ковалев А.В., Холмогорская О.В. Некоторые итоги изучения посттравматической регенерации наружных органов млекопитающих в условиях постоянного смывания раневой поверхности физиологическим раствором NaCl. Вестник Ивановской медицинской академии. 1996; 1: 1: 28–31.
16. Ковалев А.В. и др. Изучение посттравматической регенерации кожи в жидкой среде. Вестник Ивановской государственной медицинской академии. 2009; 14: 10–11.
17. Ковалев А.В. и др. Восстановление поврежденных ногтевых фаланг пальцев кисти у детей с помощью камер-изоляторов с водной средой. Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2008; 4: 56–60.
18. Холмогорская О.В. и др. Влияние жидкофазных препаратов торфа на заживление экспериментальных ожогов кожи у крыс. Вестник Ивановской государственной медицинской академии. 2010; 15: 1: 18–22.
19. Холмогорская О.В., Иванищук П.П. Методы стимуляции регенерационных процессов при лечении ожогов. Вестник Ивановской медицинской академии. 1997; 2: 3: 92–101.
20. Холмогорская О.В., Иванищук П.П. Полипептидные факторы регуляции клеточных реакций. Вестник Ивановской медицинской академии. 1997; 2: 1–2: 105–109.
21. Мензул В.А., Брейтман Р.Ш. Новые технологии и средства для лечения ожоговых ран у детей. Мат. научн. конф. «Актуальные проблемы травматологии и ортопедии». Ч. 2. Термическая травма. Нижний Новгород, 2001; 174–175.
22. Lam D.G., Rastomjee D., Dynan Y. Wound irrigation: a simple, reproducible device. Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2000; 82: 5: 346–347.
23. Moscati R. et al. Comparison of normal saline with tap water for wound irrigation. Am. J. Emerg. Med. 1998; 16: 379–381.
24. Костюченок Б.М, Шимкевич Б.Л. Цитологическое изменение обширных гнойных ран в процессе лечения в управляемой абактериальной среде. Советская медицина. 1983; 4: 33–40.
25. Агзамходжаев С.Е., Инагамов Я.В. Опыт лечения омагниченной водой больных с гнойными заболеваниями. Мед. журнал Узбекистана. 1986; 10: 39–40.
26. Ляпунов Н.А., Башура Г.С. Исследование антисептического моющего средства для лечения ожоговых ран и обработки рук хирургов. Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М.: 1986: 96–97.
27. Буянов В.М., Родоман Г.В., Ишутдинов В.Д. Методы контроля за течением раневого процесса в послеоперационной ране. Хирургия. 1991; 1: 124–125.
28. Shupp J.W. et al. A review of the local pathophysiologic bases of burn wound progression. J. Burn Care Res. 2010; 31: 6: 849–873.
29. Smith D.J., Thomson P.D. Changing flora in burn and trauma units: historical perspective-experience. J. Burns. 2000; 13: 1: 276–280.
30. Zonies D. et al. Verifi ed centers, nonverifi ed centers, or other facilities: a national analysis of burn patient treatment location. J. Am. Coll. Surg. 2010; 21: 3: 299–305.
31. Opasanon S., Muangman P., Namviriyachote N. Clinical effectiveness of alginate silver dressing in outpatient management of partial-thickness burns. Int Wound J. 2010; 7: 6: 467–471.
32. Lohmeyer J.A. et al. Use of gene-modifi ed keratinocytes and fibroblasts to enhance regeneration in a full skin defect. Langenbecks Arch Surg. 2011; 2: 3: 76–79.
33. Леонтьев А.Е. Влияние переменного магнитного поля на заживление послеоперационных ран (экспериментально-клиническое исследование. Автореф. дис. канд. мед. наук. Н. Новгород, 2006; 22.
34. Холмогорская О.В. и др. Изменение синтетической активности эпителиоцитов кожи у крыс в процессе заживления ожоговых ран под струпом в жидкой среде. Цитология. 2005; 47: 5: 388–392.
35. Холмогорская О.В. и др. Изменение микроциркуляторного русла при заживлении ожоговых ран кожи у новорожденных крысят в условиях жидкой среды. Морфология. 1999; 117; 3: 129.
36. Иванищук П.П. и др. Исходы заживления экспериментальных механических и термических повреждений кожи в камерах-изоляторах с изотоничным водным раствором хлорида натрия. Мат. научн. конф. «Актуальные проблемы травматологии и ортопедии». Ч. II. Термическая травма. Н. Новгород, 2001; 166–167.
37. Виноградов В.М. Стимуляция заживления послеоперационных ран в эксперименте с помощью комплекса лекарственных препаратов, моделирующего свойства основного вещества соединительной ткани. Здравоохранение Белоруссии. 1987; 4: 29–33.
38. Саркисов Д.С., Костюченок Б.М. Морфология гнойной раны в процессе лечения в регулируемой среде. Архив патологии. 1997; 8: 83–89.
39. Goldsmith L.A. Physiology, Biochemistry and molecular biology of the skin. New York, 1991; 481–508.
40. Goodfield M. Optimal management of chronic leg ulcers in the elderly. Drugs Aging. 1997; 10: 5: 341.
41. Козель А.И., Попов Г.К Механизм действия лазерного облучения на тканевом и клеточном уровнях. Вестник российской академии медицинских наук. 2000; 4: 48–52.
42. Погодин И.Е., Ручин М.В., Стручков А.А. Лечение дермальных ожогов с применением гидрохирургической системы «Versajet» и биополимера «Реперен». Медицинский альманах. 2013; 3: 120–121.
43. Шойхет Я.Н., Овчинников В.И., Пластунов В.Д. Ультразвуковая кавитация и лазерная терапия при острых гнойных заболеваниях мягких тканей и железистых органов. Хирургия. 1988; 4: 39–41.
44. Monafo W.W. Bacteriological studies of burn wounds treated with silver nitrate solution. J. Trauma. 1997; 37: 1: 99–105.
45. Raekallio J. Enzyme histochemistry of wound healing. Stuttgard, 1999; 150.
46. Ryssel H. et al. Dermal substitution with Matriderm in burns. Burns. 2010; 25: 4: 567.

Категория : Статьи
Tags : burn, tissue regeneration, water medium, wound, водная среда, ожоги, раны, регенерация тканей

Диагностика и лечение желудочно-кишечных кровотечений с позиций терапевта

Номер журнала: июнь 2014  

Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев, Н.Г. Андреев

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России

В статье рассматриваются общие вопросы клиники, диагностики и лечения желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Рассмотрены терапевтические аспекты рационального лечения пациентов с ЖКК из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Обозначена роль современных мультикомпонентных препаратов железа в восстановлении естественного гемопоэза в рамках комплексной терапии ЖКК.
Ключевые слова: желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия, Ферро-Фольгамма.

Сведения об авторах:
Кучерявый Юрий Александрович – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Андреев Дмитрий Николаевич – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Андреев Николай Германович – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Diagnostics and Treatment of Gastrointestinal Bleeding from Viewpoint of Internist

Yu.A. Kucheryaviy, D.N. Andreev, N.G. Andreev

Department of Internal Medicine Propaedeutics and Gastroenterology, A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University

Paper discusses clinics, diagnostics and treatment of gastrointestinal bleeding (GIB). It reviews therapeutic aspects of rational treatment for GIB from the upper and lower parts of gastrointestinal tract. The paper defines the role of modern multicomponent iron supplemental drugs for restoring hematopoiesis as a part of GIB therapy.
Keywords: gastrointestinal bleeding, iron deficiency anemia, Ferro-Folgamma.

===

Введение

На настоящий момент желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) являются одной из главных причин экстренной госпитализации в экономически развитых странах мира [1]. Способность своевременно диагностировать ЖКК, знание и учет факторов риска, позволяющих прогнозировать кровотечение и его рецидив, вооружают врача общей практики необходимыми знаниями для минимизации летальности, обусловленной этим грозным осложнением [2].

Главной задачей, которая стоит перед врачами первичного звена, терапевтами и гастроэнтерологами в лечении пациентов с ЖКК является снижение смертности и, безусловно, уменьшение потребности в хирургическом лечении. Реализация этой задачи может быть обеспечена двумя путями. Во-первых, эти специалисты обязаны принимать максимум мер по предотвращению госпитализации по поводу ЖКК путем профилактики и правильного лечения тех заболеваний, которые могут вызвать это грозное осложнение. Во-вторых, они обязаны знать все клинические признаки ЖКК, своевременно диагностировать осложнение и безотлагательно госпитализировать больного в стационар [2]. Ведь от того насколько клиницист ориентирован в современных методах диагностики и адекватном выборе тактики лечения ЖКК, в конечном счете, зависит жизнь больного [3].

Актуальность проблемы ЖКК в медицинском сообществе подчеркивается уровнем летальности, который, несмотря на существенные достижения в области терапии, эндоскопии и хирургии, практически не изменился с 70-х годов прошлого столетия [1]. Так, в странах Западной Европы и США уровень летальности колеблется от 5 до 15%, а в группе пациентов с тяжелым рецидивирующим кровотечением достигает 30–40% [4–6].

Классификационные принципы ЖКК. Традиционно различают кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В первом случае источник кровотечения располагается выше связки Трейтца (ЖКК из пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки), в свою очередь ЖКК из нижних отделов ЖКТ происходят из тонкой и толстой кишки [1, 3, 7]. По наличию симптомов выделяют клинически-манифестные, в том числе фульминантные, и скрытые ЖКК. Также различают варикозные и неварикозные кровотечения, отличающиеся не только источником и патофизиологией (что понятно из самого названия), но и подходами к профилактике и лечению [3, 7, 8].

Кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ занимают главенствующее место в структуре всех ЖКК и составляют более 70% случаев [1]. Среди причин кровотечений из верхних отделов ЖКТ выделяют две большие группы – кровотечения язвенной природы (44–49% случаев) и кровотечения неязвенной природы (51–56% случаев) (табл. 1) [3].

Клиническая картина ЖКК из верхних отделов ЖКТ зависит от скорости и объема кровопотери и может проявляться [2]:

  • симптомами хронической железодефицитной анемии при повторных эпизодах с минимальной кровопотерей; такое кровотечение, как правило, рецидивное, иногда может не сопровождаться меленой;
  • меленой (дегтеобразный черный стул) при кровотечениях умеренной интенсивности, которая появляется спустя несколько часов (как правило, от 3 и не более 24 ч) от момента кровотечения;
  • кровавой диарей (крайне редко при массивном кровотечении из верхних отделов), сочетается с картиной геморрагического шока, наиболее часто встречается при болезнях Дьелафуа и Рендю-Ослера;
  • рвотой с примесью свежей крови, сгустками крови или «кофейной гущи» (характер рвотных масс зависит от скорости кровопотери, экспозиции крови в желудке);
  • клиническими маркерами гиповолемии при гемодинамически значимом кровотечении (общая слабость, головокружение, гипотония, тахикардия, бледность кожных покровов, гипотермия) вплоть до клинической картины геморрагического шока.

В целом, выраженность клинических симптомов при ЖКК отражает индивидуальную реакцию больного на кровопотерю и определяется как интенсивностью и массивностью самого кровотечения, так и исходным состоянием организма, его компенсаторными возможностями [8]. Наиболее яркие клинические проявления наблюдаются при массивных кровотечениях с потерей около 25% объема циркулирующей крови (ОЦК) в течение достаточно небольшого временного интервала (минуты-часы) [3]. В таких случаях клиническая картина соответствует геморрагическому (гиповолемическому) шоку и проявляется гипотонией, тахикардией, мраморностью кожных покровов, снижением центрального венозного давления [9]. Стоит отметить, что при массивном кровотечении (в случае внутрипросветного выделения более 1500 мл крови) не происходит формирование мелены, а из прямой кишки может отмечаться выделение малоизмененной алой крови (гематохезия) [3, 10].

В зависимости от объема кровопотери и дефицита ОЦК выделяют 3 степени тяжести ЖКК (табл. 2). Для вычисления ОЦК нередко используют показатель шокового индекса Алговера–Бурри, определяемый соотношением частоты пульса и уровня систолического артериального давления. При индексе 0,8 и менее – объем кровопотери равен 10% ОЦК, при 1,3–1,4 – 30%, при 1,5 и выше – 50% ОЦК и более [11].

В диагностике ЖКК из верхних отделов ЖКТ большое значение имеют анамнестические данные пациента. С учетом того, что у превалирующего числа пациентов кровотечение возникает на фоне обострения язвенной болезни, можно выявить характерные для этого заболевания клинические проявления (наличие «голодных» болей, часто сопровождающихся изжогой, облегчающихся после приема антацидов и ингибиторов протонной помпы (ИПП), нередко носящих сезонный характер) [2, 3, 8, 11].

Инструментальные методы исследования направлены на выявление точной локализации зоны кровотечения. На сегодня ведущим инструментальным методом диагностики ЖКК является экстренная (неотложная) эзофагогастродуоденоскопия [2, 3, 9, 11]. Данный метод дает возможность наиболее точно верифицировать источник и характер кровотечения, а также оценить риск ранних рецидивов. Помимо этого эндоскопическая картина лежит в основе классификации активности язвенных ЖКК (по J.A. Forrest, 1974) [12]. В соответствии с этой классификацией выделяют:

  • Активное кровотечение:

– Forrest I a – струйное, пульсирующее, артериальное кровотечение;
– Forrest I b – венозное, медленное, паренхиматозное кровотечение;
– Forrest I c – капиллярное кровотечение;

  • Состоявшееся кровотечение:

– Forrest II a – видимый тромбированный сосуд;
– Forrest II b – фиксированный тромб или сгусток;
– Forrest II – геморрагическое пропитывание дня язвы;

  • Повреждение без признаков кровотечения:

– Forrest III – чистое дно язвы, отсутствие прямых визуальных вышеперечисленных признаков.

Эффективное лечение неварикозных ЖКК из верхних отделов ЖКТ с минимизацией риска рецидива возможно только при сочетании современных методов эндоскопического гемостаза с консервативными мероприятиями, направленными на коррекцию гиповолемии, потенцирование общего и местного гемостаза [2, 13].

Методы консервативного гемостаза направлены на создание условий для формирования, ретракции и организации тромба в просвете кровоточащего сосуда, предотвращения лизиса и дислокации тромба [14]. В ряде случаев выбирается комбинированный эндоскопический гемостаз, сочетающий инъекционное введение в края язвы адреналина и спирт-новокаиновой смеси с аргоноплазменной коагуляцией или диатермокоагуляцией. Однако успех терапии язвенных ЖКК заключается в сочетании эндоскопического гемостаза с адекватной медикаментозной терапией, базисными препаратами которой являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [2, 8, 14, 15].

В настоящее время общеизвестно, что использование высоких доз ИПП после эндоскопического гемостаза уменьшает риск повторных ЖКК и улучшает клиническое течение у пациентов с язвенной болезнью [16]. Адъювантное использование высоких доз ИПП при эндоскопической остановке кровотечений было одобрено и рекомендовано несколькими консенсусами [17, 18, 19] и подтверждено рядом метаанализов, в которых было показано достоверное снижение риска рецидива кровотечения и смертности от ЖКК при использовании ИПП [20–22].

Действительно, для остановки кровотечения из верхних отделов ЖКТ важным условием является уровень внутрижелудочного рН ³6, так как только при таком уровне происходит агрегация тромбоцитов и уменьшается риск рецидива кровотечения [23]. Кроме того, желательно не только достижение этого уровня pH, но и поддержание его на постоянном уровне в течение длительного периода времени, что может быть обеспечено только при непрерывном введении ИПП (внутривенном, дозировано через инфузомат) [13, 24, 25].

Согласно современным рекомендациям все пациенты, перенесшие язвенное кровотечение должны тестироваться на наличие инфекции Helicobacter pylori и в случае его обнаружения получать эрадикационную терапию [19]. Помимо этого, в рамках стратегии профилактирования рецидива кровотечения очень важен контроль эрадикации H. pylori у каждого пациента, ведь далеко не у всех больных можно добиться 100% успеха эрадикации, что определено ростом количества резистентных штаммов микроорганизма в популяции, а также вариативной генетической предиспозицией к успешности лечения [26, 27]. В этой связи, поддерживающая терапия ИПП должна продолжаться длительно, по крайней мере, до получения положительных результатов по эрадикации [8].

Для купирования ЖКК при варикозном расширении вен пищевода применяют сосудосуживающие препараты. Препаратом выбора в этом случае является синтетический аналог соматостатина (октреотид), вытеснивший в настоящее время вазопрессин [7]. При небольшом по объему кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода основной формой лечения является эндоскопическая склерозирующая терапия или наложение лигатур. При массивных кровотечениях, в случаях, когда склерозирующая терапия невозможна, целесообразно использование зонда Сенгстейкена–Блейкмора [11].

Кровотечения из нижних отделов ЖКТ. В отличие от кровотечений из верхних отделов ЖКТ, большинство кровотечений из нижних отделов ЖКТ скрытые или незначительные, непостоянные и не требуют госпитализации [3, 7]. Среди различных причин ЖКК из нижних отделов ЖКТ (табл. 1) наиболее распространенными являются дивертикулез кишечника (до 30%), опухоли, воспалительные заболевания кишечника, а также различные заболевания аноректальной области. Средний возраст пациентов с кровотечениями из нижних отделов ЖКТ выше, чем у больных с кровотечениями из верхних отделов ЖКТ [7, 10]. Так, возраст большинства госпитализированных пациентов превышает 70 лет [1].

Большое значение в диагностике кровотечений из нижних отделов ЖКТ имеют сведения, полученные при сборе анамнеза и объективном обследовании больного. Существенную роль играет отягощенная наследственность, перенесенная и имеющаяся хроническая патология (онкологические заболевания у пациента и родственников, в том числе семейный поллипоз толстой кишки, гепатит, цирроз печени, урогенитальная патология), а также условия жизни и работы [8].

Осмотр больного часто позволяет сделать целый ряд выводов, например, наличие множественных телеангиэктазий на коже и слизистых предполагает, что они имеются и в кишечной стенке. Кроме того, важно учитывать симптомы имеющейся постгеморрагической железодефицитной анемии, абдоминальных болей, диареи, анорексии, потери массы тела или наличия пальпируемых образований в брюшной полости [7, 9].

Дивертикулярное кровотечение часто манифестирует как острое, безболезненное и проявляется наличием ярко-красной неизмененной крови (гематохезии) в кале, хотя может наблюдаться и мелена, если источник кровотечения располагается в тонкой кишке [28]. Причем чем светлее кровь, тем дистальнее располагается очаг кровотечения. Подобная картина часто отмечается и при ангиодисплазиях [10].

Опухолевые процессы редко дают острое кровотечение, в основном они становятся причиной хронической, скрытой кровопотери с развитием железодефицитной анемии.

Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) характеризует болевой синдром, который, как правило, предшествует кровотечению. Кровь у данных пациентов обычно смешивается со стулом, что изменяет его цвет, так как источник кровотечения чаще расположен выше ректосигмоидного отдела толстой кишки. Помимо этого характерны и другие признаки воспалительных заболеваний кишечника, такие как диарея, тенезмы и пр. [8].

При внутреннем геморрое болевой синдром чаще всего отсутствует, а кровотечение может быть в виде струйки алой крови либо проявляться наличием на туалетной бумаге или вокруг стула крови, но не смешанной с калом, который сохраняет свой обычный цвет [7].

Неоценимое значение в диагностике кровотечений из нижних отделов ЖКТ имеет эндоскопическое исследование толстой кишки (ректороманоскопия или колоноскопия), позволяющая установить источник кровотечения более чем у 90% больных [7, 10, 11].

В 80% случаев острые кровотечения из нижних отделов ЖКТ останавливаются самостоятельно или в ходе лечебных мероприятий, направленных на терапию основного заболевания [7]. Наиболее эффективной терапией дивертикулярного и ангиодиспластического кровотечений являются:

  • селективная катетеризация с внутриартериальным введением вазопрессина;
  • чрескатетерная эмболизация кишечных артерий;
  • эндоскопическая электро- и лазерокоагуляция;
  • склеротерапия.

Учитывая тот факт, что кровотечения из нижних отделов ЖКТ, значительно чаще имеют скрытый характер и сопровождаются хронической железодефицитной анемией, следует в каждом случае проводить диагностику оккультных кровопотерь и их своевременную терапевтическую коррекцию с использованием препаратов железа [7, 8]. Помимо этого восстановление естественного гемопоэза оказывает положительное влияние на течение послеоперационного периода у больных с постгеморрагической анемией, в том числе и при ЖКК их верхних отделов ЖКТ [29].

В вышеописанных ситуациях, терапией выбора может являться мультикомпонентный препарат Ферро-Фольгамма, в состав которого входит:

  • 100 мг железа сульфата безводного или 37 мг железа;
  • фолиевая кислота (5 мг);
  • цианокобаламин (10 мкг);
  • аскорбиновая кислота (100 мг).

Сочетание указанных компонентов в одной лекарственной форме создает условия наиболее эффективного всасывания железа и коррекции патологических процессов. Кроме того, присутствие в препарате рапсового масла, как носителя, защищает слизистую желудка от раздражающего действия железа, что имеет большое значение при его сопутствующем поражении.

Препарат Ферро-Фольгамма обеспечивает прирост гемоглобина в среднем 2,5 г/л/сут, что является наибольшей скоростью прироста гемоглобина среди препаратов сульфата железа [30]. При использовании Ферро-Фольгаммы ослабление клинической симптоматики постгеморрагической анемии отмечается в течение первых 10 дней приема, что выгодно отличает данный препарат от других мультикомпонентных комплексов железа. Важно отметить, что препарат Ферро-Фольгамма хорошо переносится пациентами в отличие от ряда аналогов [31].

Дозы и продолжительность лечения подбираются индивидуально согласно лабораторным и клиническим показателям. В случае железодефицитной анемии легкой степени препарат назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3–4 недель. При среднетяжелом течении анемии дозировка остается прежней, но длительность лечения увеличивается до 8–12 недель. При тяжелом течении анемии возможно увеличение дозы до 4 капсул с пролонгацией курса лечения до 16 недель и более.

Литература

1. Savides T.J., Jensen D.M. Gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010.
2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Диагностика и лечение неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: взгляд врача общей практики. Фарматека. 2011; 2: 32–39.
3. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости. Под редакцией В.С. Савельева. М.: Триада-Х; 2005.
4. Targownik LE, Nabalamba A. Trends in management and outcomes of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: 1993-2003. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1459–66.
5. Paspatis G.A., Matrella E., Kapsoritakis A., et al. An epidemiological study of acute upper gastrointestinal bleeding in Crete, Greece. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 12: 1215–1220.
6. Lewis J.D., Bilker W.B., Brensinger C. et al. Hospitalization and mortality rates from peptic ulcer disease and GI bleeding in the 1990s: Relationship to sales of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acid suppression medications. Am J Gastroenterol. 2002; 97:2540–9.
7. Маев И.В., Самсонов А.А., Бусарова Г.А., Агапова Н.Р. Острые желудочно-кишечные кровотечения (клиника, диагностика, терапия). Лечащий врач. 2003; 1: 18–22.
8. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Желудочно-кишечные кровотечения: клиника, диагностика и лечение. Фарматека. 2014; 2: 47–53.
9. Хирургические болезни: учебник. Под ред. В.С. Савельева, А.И. Кириенко. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.
10. Общая и неотложная хирургия: руководство. Под ред. С. Патерсон-Браун; пер. с англ. под ред. В.К. Гостищева. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
11. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР Медиа, 2011.
12. Forrest J.A., Finlayson N.D., Shearman D.J. Endoscopy in gastrointestinal bleeding. Lancet. 1974; 2 (7877): 394–7.
13. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Преемственность в лечении неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Хирургическая практика. 2013; 2: 26–32.
14. Евсеев М.А. Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии. М.: 2009.
15. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы. Мед вест МВД. 2013; 3: 9–14.
16. Lau J.Y., Sung J.J., Lee K.K. et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 310–316.
17. Palmer K. Non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage: guidelines. Gut. 2002; 51 (Suppl. 4): 1–6.
18. Barkun A.N., Sabbah S., Enns R. et al. The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding and Endoscopy (RUGBE): endoscopic hemostasis and proton pump inhibition are associated with improved outcomes in a real-life setting. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 1238–1246.
19. Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J. et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann. Intern. Med. 2010; 152: 101–113.
20. Bardou M., Toubouti Y., Benhaberou-Brun D. et al. Meta-analysis: proton-pump inhibition in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 21: 677–686.
21. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin. Proc. 2007; 82: 286–296.
22. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Withdrawn: Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 12 (5): CD002094.
23. Green F.W. Jr., Kaplan M.M., Curtis L.E., Levine P.H. Effect of acid and pepsin onblood coagulation and platelet aggregation: a possible contributor prolonged gastroduodenal muscosal hemorrhage. Gastroenterology. 1978; 74: 38–43.
24. Маев И.В., Цуканов В.В., Третьякова О.В., и др. Терапевтические аспекты лечения язвенных кровотечений. Фарматека. 2012; 2: 56–59.
25. Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т., и др. Лечение язвенных кровотечений и профилактика их рецидивов: взгляд терапевта. Медицинский совет. 2013; 10: 22–26.
26. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии. Cons Med. 2013; 8: 5–9.
27. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sciences Journal. 2014; 30: 134–140.
28. McGuire Jr H.H. Bleeding colonic diverticula. A reappraisal of natural history and management. Ann Surg 1994; 220:653–6.
29. Дибиров М.Д. Гастродуоденальные кровотечения у лиц пожилого и старческого возраста. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2013; 1: 18–24.
30. Грацианская А.Н. Железодефицитная анемия: Ферро-Фольгамма. РМЖ. 2013; 29: 1–3.
31. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В., Скотников А.С. Железодефицитная анемия и выбор препарата для ее коррекции. РМЖ. Гематология. 2010; 18 (4): 1–4.

Категория : Статьи
Tags : Ferro-Folgamma, gastrointestinal bleeding, iron deficiency anemia, железодефицитная анемия, желудочно-кишечные кровотечения, Ферро-фольгамма®

Индивидуализация парентерального питания в хирургической онкологической практике

Номер журнала: июнь 2014  

Е.Ю. Халикова

Кафедра анестезиологии и реаниматологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова

В статье обсуждаются подходы к организации парентерального питания раствором аминокислот (Инфезол) у онкологических больных в периоперационном периоде.
Ключевые слова: онкология, хирургия, парантеральное питания, аминокислоты, Инфезол.

Сведения об авторе:
Халикова Елена Юрьевна – к.м.н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Individual Approach to Parenteral Nutrition in Surgical Oncology

E.Yu. Khalikova

Department of Anesthesiology and Intensive Care, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

The article discusses approaches to parenteral nutrition for cancer patients using solution of amino acids (Infezol) in the perioperative period.
Keywords: oncology, surgery, parenteral nutrition, amino acids, Infezol.

===

Необходимость питания больных, подвергшимся обширным операциям по поводу онкологических заболеваний, не вызывает никакого сомнения. Разумеется, большее внимание уделяется послеоперационному периоду. На сегодняшний день приорететы расставлены следующим образом; как можно более раннее энтеральное питание, а при необходимости парентерального – как можно более частое употребление контейнеров типа «все в одном». Число состояний, при которых парентеральный путь введения имеет приоритетное значение, очень мало. Ранее существующие представления, согласно которым «покой кишечника», обеспечиваемый проведением полного парентерального питания (ПП), предпочтителен и уменьшает количество послеоперационных осложнений, пересмотрены. Сегодня убедительно доказано, что прекращение использования энтерального пути способствует атрофии слизистой оболочки кишечника, нарушает его гормональную функцию, увеличивает проницаемость кишечной стенки, способствует развитию патогенной кишечной флоры [1–3].

Однако, с нашей точки зрения, существует ряд вопросов при проведении нутритивной поддержки онкологических больных, на которые врач должен ответить самостоятельно с учетом индивидуального статуса своего пациента. К этим вопросам относятся: необходима ли дооперационная коррекция трофического статуса, следует ли учитывать объем жидкости переливаемый пациенту, содержащийся в контейнере типа «три в одном» при проведении парентерального питания и всегда ли достаточна и безопасна стандартная схема использования контейнера типа «три в одном».

Текущие рекомендации: Согласно рекомендациям Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания, стандартное парентеральное питание следует начинать сбалансированными смесями аминокислот в расчете 1,3–1,5 г/кг идеальной массы тела в сутки на фоне адекватного энергетического обеспечения. Стартовые энергетические потребности больного рассчитываются как 25 ккал/кг идеальной МТ/сут с увеличением калорийности до 30 ккал/кг идеальной МТ/сут в течение последующих нескольких дней. На долю белка в суточном энергетическом обеспечении должно приходиться около 20% от общих энергетических потребностей больного. Оптимальное соотношение белки : жиры : углеводы составляет 20 : 30 : 50% [4, 5].

Основной целью назначения аминокислот является обеспечение материалом для синтеза белка в висцеральных органах с высоким уровнем обмена белка, а также в миофибриллах. При этом рассчитать оптимальные потребности в белке достаточно трудно, так как не существует точного метода измерения белковых потерь (потери азота в критическом состоянии не могут служить надежным ориентиром для адекватной оценки синтеза белка в печени, поврежденных тканях, слизистой кишечника или иммунной системе) [6]. А распад белка при критических состояниях может достигать 260 г/сут. Например, у больного с тяжелым сепсисом ежедневные потери мышечной ткани при отсутствии искусственного питания составляют около 1 кг/сут. Клинически это проявляется значительным снижением концентрации белковых фракций крови (общий белок, альбумин, преальбумин) и достоверным увеличением частоты инфекционных осложнений и летальности [7]. Аминокислоты, образовавшиеся из миофибрилл, используются в качестве строительного материала для синтеза белков острой фазы воспаления, альбумина, фибриногена, гликопротеинов, факторов комплемента и т.д.

Учитывая ключевую роль в процессах синтеза, к современным растворам аминокислот предъявляются определенные требования, в том числе высокое содержание незаменимых аминокислот, без которых невозможен полноценный белковый синтез [8]. Кроме того, немаловажное значение играет осмолярность препарата, общее содержание азота, а также наличие электролитов и энергоносителей. Сегодня медицинский рынок аминокислотных смесей предлагает широкий выбор высококачественных продуктов. Одним из широко употребляемых растворов является Инфезол, выпускаемый в двух концентрациях: Инфезол 40 и Инфезол 100. В состав 4% раствора аминокислот Инфезол 40 входят 8 незаменимых и 6 заменимых аминокислот, ксилитол и электролиты (калий и магний). Низкое содержание ароматических аминокислот позволяет использовать его в схеме парентерального питания при патологии печени (за исключением тяжелых поражений печени), а ксилитол, для метаболических превращений которого не требуется инсулин, уменьшает протеолиз и предупреждает образование кетоновых тел. Низкая осмолярность раствора (801,8 мОсмоль/л) позволяет использовать его для проведения парентерального питания через периферический венозный доступ.

Инфезол 100 – сбалансированный 10% раствор аминокислот, состоящий из 19 аминокислот, в том числе 8 незаменимых. Одним из преимуществ Инфезола 100 является высокая концентрация аргинина – аминокислоты, которая становится условно незаменимой при нарушении функции печени и почек. Именно благодаря аргинину аммиак трансформируется в мочевину, что позволяет снизить уровень аммиака крови. Также показано, что на фоне применения аргинина происходит стимуляция секреции инсулина и гормона роста, что усиливает анаболические процессы [9]. У истощенных пациентов отмечается повышенная потребность в аланине, который в процессе трансаминирования превращается в пируват, являющийся субстратом для глюконеогенеза. В растворе инфезола концентрация аланина достаточно высокая, 15,5 г/л [10]. Глутаминовая кислота, концентрация которой составляет 5 г/л, обладает нейропротективными свойствами за счет своего участия в синтезе нейротрансмиттеров (например, g-аминомасляной кислоты – ГАМК). Кроме того, глутамин влияет на процессы репарации поврежденных клеток кишечника, поджелудочной железы, печени, почек, легочных альвеол, костного мозга и лимфоидной ткани [11]. Инфезол 100 содержит также глицин в высоких концентрациях (7,55 г/л), участвующий в конъюгировании желчных кислот. Гистидин, концентрация которого равна 3,3 г/л, в результате метаболических процессов превращается в гистамин, стимулирующий моторику желудочно-кишечного тракта, а цистеин – в таурин, предшественник глутатиона, участвующего в антиоксидантной защите. Имеющийся в составе раствора орнитин стимулирует глюкозо-индуцированную выработку инсулина, способствуя увеличению утилизации глюкозы периферическими тканями, синтезу мочевины, и в сочетании с аспарагином уменьшению уровня аммиака. Высокое содержание пролина (7,5 г/л) и лейцина (6,24 г/л) способствует сохранению синтеза коллагена, высокие концентрации которого содержатся в костях, соединительной ткани и коже. Яблочная кислота необходима для регенерации аргинина и как энергетический источник для синтеза мочевины [12–13].

Классификация жирных кислот основывается на характеристиках их структуры, включающих длину углеродной цепи, наличие и положение двойных связей в цепи и их конфигурацию. В зависимости от длины цепи жирные кислоты разделяют на короткоцепочечные (<8 атомов углерода), среднецепочечные (8–14 атомов углерода) и длинноцепочечные (16 или более атомов углерода). По положению двойной связи в углеродной цепи, как правило, выделяют три семейства: омега-3, омега-6 и омега-9. Жирные кислоты выполняют множество различных функций, включающих обеспечение энергией, участие в формировании структуры и физических свойств клеточной мембраны, регуляцию клеточных реакций, они являются предшественниками биоактивных липидных метаболитов, таких как простагландины. В человеческом организме может синтезироваться большинство жирных кислот, за исключением двух (линолевая кислота – омега-6-жирная кислота, состоящая из 18 атомов углерода, и альфа-линоленовая кислота – омега-3-жирная кислота, также состоящая из 18 атомов углерода). Эти жирные кислоты должны поступать в организм человека извне; их называют незаменимыми жирными кислотами.

Линейка жировых эмульсий, сегодня, представлена достаточно широким спектром препаратов трех поколений. Первое поколение содержит только длинноцепочечные липиды, так называемые – ЛСТ-эмульсии (Интралипид, Липовеноз, Липозин). Второе поколение представлена смесью среднецепочечных и длинноцепочечных липидов МСТ/ЛСТ эмульсии (Липофундин, Medialipid, Structolipid). В третьем поколении жировых эмульсий наряду со смесью средне и длинноцепочечных жиров присутствуют 3 омега жирные кислоты, обладающие выраженными противовоспалительными свойствами МСТ/ЛСТ/3 омега ЖК (LipoPlus, SMOF Lipid). Согласно сегодняшним представлениям, пациентам в критических состояниях, с тяжелым сепсисом 30–50% небелковых калорий следует вводить за счет липидов. Для этого следует использовать жировые эмульсии представляющие собой смесь ЛСТ и МСТ, ЛСТ и оливкового масла, МСТ ± оливковое масло и рыбий жир, но не чистые ЛСТ-эмульсии [14].

Предоперационная оценка: Недостаточный трофический статус является общей проблемой для онкологических пациентов и является доказанным фактором риска для развития постоперационных осложнений. По данным литературы, у 85% пациентов с раком поджелудочной железы или желудка на момент установления диагноза имеется потеря массы тела, которая у 30% этих пациентов определяется как тяжелая [15]. У пациентов, которым проводятся обширные операции по поводу злокачественных опухолей головы, шеи и органов брюшной полости (резекция гортани, глотки или пищевода, гастрэктомия, панкреатодуоденэктомия), также имеется определенная степень недостаточности питания [16–23].

Частота и тяжесть потери массы тела коррелируют со стадией онкологического процесса [24, 25]. Проведение операции и противоопухолевой терапии сопряжено с анорексией и сниженным приемом пищи, что приводит к дальнейшей потере массы тела [26, 27]. У онкологических пациентов, имеющих недостаточность питания, наблюдается более высокая частота повторной госпитализации, увеличение продолжительности пребывания в стационаре [28], выраженности клинических проявлений [29] и снижение качества жизни [30].

Одновременно с потерей массы тела и тяжелой недостаточностью питания, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается повышение уровня воспалительных маркеров [31–34]. Выделение цитокинов, катаболических гормонов и ряда регуляторных пептидов, по-видимому, является основной реакцией тканей пациента на онкологический процесс [31–33]. Провоспалительные изменения внутренней среды [34] индуцируют протеолиз в скелетной мускулатуре [35], приводя к потере мышечной массы [36–38].

Давно известно о таком явлении, наблюдаемом у онкологических больных, как снижение толерантности к глюкозе, обусловленное инсулинорезистентностью [39]. При этом наблюдается снижение величины соотношения «инсулин – кортизол», и, как следствие, возрастает интенсивность метаболизма глюкозы и глюконеогенеза [40].

Потеря массы тела у онкологических пациентов также сопровождается потерей жировой массы и увеличением уровня триглицеридов в крови. С 1971 [41] года известно, что у пациентов с онкологическими заболеваниями жиры используются в качестве основного источника энергии. При увеличении активности липолиза [42, 43] интенсивность окисления липидов повышается [43] или находится на верхней границе нормального диапазона [42], а окисление глюкозы снижается. Эти наблюдения поддерживают рекомендацию об увеличении соотношения жиры/углеводы в питании пациентов с онкологическими заболеваниями [44].

В настоящее время невозможно определить, какое количество аминокислот является оптимальным для пациента с онкологическим заболеванием [45]. Рекомендованное количество варьирует в диапазоне от минимального количества аминокислот, составляющего 1 г/кг/сут [45], до 1,2–2 г/кг/сут [46, 47].

В двух РКИ, проведенных с участием пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых происходила потеря массы тела, было показано, что периоперационное энтеральное питание (ЭП) (включающее иммунные нутриенты или не содержащее их) было более эффективным, чем периоперационное парентеральное питание (ПП). Однако у многих пациентов с онкологическими заболеваниями имеется кахексия и гипофагия, обусловленные подострой обструкцией кишечника в связи с растущей опухолью или карциноматозом брюшины. Такие больные нуждаются в проведении парентерального питания. Проведение ПП, начатое за 7–10 дней до оперативного вмешательства и продолжающееся в послеоперационном периоде, может способствовать снижению частоты осложнений и/или смертности, что было показано в двух РКИ [48, 49].

Таким образом, согласно современным представлениям больные с умеренной недостаточностью питания не требует интенсивной коррекции т.к. по результатам современных исследований это не улучшает течение послеоперационного периода. Однако эффективность предоперационной коррекции отрицательного азотистого баланса у пациентов, имеющих тяжелую недостаточность питания, абсолютно доказана (класс А).

Эффективность выбора энтерального или парентерального питания в предоперационном периоде по-прежнему обсуждается. Большое количество онкологических больных демонстрируют резистентность к коррекции трофического статуса и этим больным необходима индивидуализация нутритивной поддержки. Стандартные контейнеры типа «три в одном» должны быть заменены индивидуальным подбором аминокислот (например Инфезол 40, Инфезол 100) из расчета до 2г/кг/сутки. Большая, чем обычно, доля липидов (например, 50% общей небелковой энергии), может оказать положительное действие на состояние пациентов с выраженной кахексией (Класс С). Эффект пищевых добавок остается неясным [50].

Послеоперационный период: Назначая нутриционную поддержку пациентам, подвергающимся хирургическим вмешательствам, необходимо понимать изменения метаболизма, которые происходят в результате хирургической травмы. Оперативное вмешательство, также как и любое другое повреждение, запускает ряд реакций, включающих высвобождение стрессовых гормонов и медиаторов воспаления. Поступление этих медиаторов в кровоток оказывает значительное воздействие на обмен веществ. Они обусловливают катаболизм гликогена, жиров и белков, в результате чего в систему кровообращения поступает глюкоза, свободные жирные кислоты и аминокислоты. Для того чтобы реабилитация и заживление ран были оптимальными, организм должен получать достаточное питание. Нутриционная поддержка должна обеспечить синтез белков острой фазы, образование лейкоцитов, фибробластов, коллагена и других компонентов тканей поврежденной зоны.

В современной хирургической практике лечение в послеоперационном периоде рекомендуется проводить по усовершенствованным протоколам, согласно которым пациент начинает питаться обычной пищей через 1–3 дня после операции. В связи с этим периоперационное искусственное питание занимает малое место. Однако в нескольких исследованиях было показано, что периоперационное питание, проводимое в течение 7–10 дней, способствовало улучшению исходов у пациентов, имеющих тяжелую недостаточность питания [52–57]. Риск развития тяжелой недостаточности повышен, когда имеется хотя бы один из следующих критериев: потеря массы тела более 10–15% за последние 6 месяцев; ИМТ<18 кг/м2; (класс С) по субъективной глобальной оценке; уровень альбумина в сыворотке <30 г/л (при отсутствии признаков дисфункции печени или почек).

Парентеральное питание в послеоперационном периоде рекомендуется проводить тем пациентам, у которых в течение 7–10 дней потребность в энергии не может быть удовлетворена пероральным или энтеральным путем. Основные состояния, при которых энтеральное питание противопоказано (что делает обязательным проведение полного парентерального питания), включают: обструкцию кишечника, мальабсорбцию, наличие множественных свищей с высоким объемом потерь по ним, ишемию кишечника, тяжелый шок с нарушением перфузии спланхнического русла и тяжелый сепсис.

Согласно действующим рекомендациям, вопрос о проведении сочетанного энтерального и парентерального питания, следует рассматривать у тех пациентов, у которых имеются показания к проведению нутриционной поддержки и у которых более 60% потребности в энергии не может быть удовлетворено энтеральным питанием, например при наличии кишечно-кожных свищей с высоким объемом потерь (Класс С), или при наличии доброкачественных или злокачественных заболеваний, обусловливающих частичную обструкцию желудочно-кишечного тракта и не допускающих проведение энтерального питания (Класс С).

Категория онкологических больных с обширными хирургическими вмешательствами часто требует от врача индивидуализации и отхода от стандартной нутритивной терапии в связи с исходной гипопротеинемией, повышенным липолизом и катаболизмом, развитием толерантности к глюкозе, иммуносупрессивной терапией и т.д. В этих случаях врач обязан выстроить план нутритивной терапии, используя отдельное введение аминокислот (Инфезол 100), исходя из уровня белка и суточных потерь азота добавив адекватное количество донаторов энергии.

Часто соотношение липиды – глюкоза смещается в сторону увеличения доли липидов (иногда до 60:40). Необходим контроль уровня триглицеридов (при их повышении к назначению липидов относятся очень взвешенно). Отсутствуют данные, которые бы свидетельствовали о том, что введение азота в избыточном количестве ведет к отрицательным последствиям, за исключением тех случаев, когда пациент получает в избыточном количестве не только азот, но и жиры и углеводы [58].

Одним из положительных эффектов дополнительного введения аминокислот является предоставляемая ими возможность увеличения активности иммунной системы. Для этого требуется повышенное количество глутамина и аланина. Они образуются путем трансаминирования углеродного скелета с использованием аминогрупп аминокислот с разветвленной цепью, которые в этом процессе необратимо разрушаются и после этого не могут быть использованы повторно для синтеза белка. Является установленным фактом, что распад мышечного белка стимулируется провоспалительными медиаторами, такими как фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-6 и другими [59]. Значение нутритивной поддержки определяется тем, что она поддерживает синтез белка в мышечной ткани и, что наиболее важно, в печени, в которой синтезируются белки острой фазы, и в иммунной системе, обеспечивая образование лейкоцитов – клеток, которые играют важнейшую роль в реакции на заболевание. Благодаря этому проведение нутритивной поддержки способствует ограничению потерь белка [60, 61].

Значительное внимание уделяется также аргинину, что связано с его способностью стимулировать Т-лимфоциты, а также с тем, что он является предшественником оксида азота. В недавно проведенных исследованиях было показано, что аргинин при его применении совместно с другими иммуномодулирующими нутриентами способствовал снижению частоты послеоперационных инфекционных осложнений и длительности госпитализации пациентов с онкологическими заболеваниями, которым проводились оперативные вмешательства на органах брюшной полости [62].

Как правило, пациентам, которым проводятся обширные резекции каких-либо отделов желудочно-кишечного тракта, в ходе операции и в послеоперационном периоде внутривенно вводятся большие объемы кристаллоидов. Введение жидкости и электролитов в избыточном количестве ведет к значительному увеличению массы тела и образованию отеков. Высказано предположение, что такая перегрузка является основной причиной паралитической кишечной непроходимости и замедления опорожнения желудка в послеоперационном периоде [63–65]. По современным представлениям, стандартный парентеральный контейнер « три в одном» емкостью от 1 до 2 л не учитывается в балансе инфузионной терапии. Тем не менее, у больных с сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью, выраженной гипопротеинемией назначение такого количества дополнительной жидкости может также привести к нарушению функции кишечника.

Таким образом, ситуаций, в которых нельзя проводить стандартизованную нутритивную поддержку, довольно много:

  • Для пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, будет более подходящим проведение питания с применением растворов с повышенной концентрацией нутриентов. Для удовлетворения нутриционных потребностей потребуется введение меньшего объема. Иногда таким пациентам необходимо ограничивать количество вводимого натрия.
  • Пациентам с хронической почечной недостаточностью и олигурией часто требуется ограничивать количество вводимого натрия и калия и объем жидкости. В общем случае, ограничение белка/ азота не рекомендуется, так как оно может способствовать нарастанию недостаточности питания, которая часто сопутствует хронической почечной недостаточности [66].

Заключение

  • Несмотря на общепринятый и удобный для врача стандартизированный подход к назначению нутритивной поддержки существует большое количество пациентов требующих его индивидуализации.
  • Онкологические больные с обширными хирургическими вмешательствами часто требуют от врача индивидуализации в связи с исходной гипопротеинемией, повышенным липолизом и катаболизмом, развитием толерантности к глюкозе, иммуносупрессией терапии и т.д.
  • Несмотря на приоритетный энтеральный путь введения нутриентов, часть больных нуждается в парентеральном или частично парентеральном питании.
  • Проведение парентерального питания в предоперационном периоде показано онкологическим пациентам, имеющим недостаточность питания тяжелой степени, которые не могут адекватно питаться пероральным или энтеральным путем.
  • Проведение парентерального или частичного парентерального питания в послеоперационном периоде оказывает положительное влияние на состояние пациентов, имеющих недостаточность питания, которым невозможно проводить полное энтеральное питание, или которые плохо его переносят.
  • Аминокислотные смеси в дозах, превышающих стандартные часто требуются для индивидуальной схемы нутритивной поддержки. Отсутствуют данные, которые бы свидетельствовали о том, что введение азота в избыточном количестве ведет к отрицательным последствиям.
  • Соотношение липиды – глюкоза смещается в сторону увеличения доли липидов. Необходим контроль уровня триглицеридов.
  • Ограничение объма переливаемой жидкости часто требуют больные с обширными операциями и сопутствующими сердечно-сосудистой недостаточностью, почечной недостаточностью. Объем смесей для парентерального питания в таких случаях также уменьшается в пользу индивидуального применения однокомпонентных смесей.

Литература

1. Bozzetti F. HPN in radiation enteropathy. In: Bozzetti F, Staun M, Van Gossum A, editors. Home parenteral nutrition. CAB International. 2006; 93–102.
2. Smoke A., Delegge H. Chyle leaks: consensus on management? Nutr Clin Pract 2008; 23: 529–32.
3. Sheng-Zhang L., Hong-Fei T., Zhong-Lin N. et al. Treatment and prevention of lymphorrhea. J Cancer Res Clin Oncol. 2008; 10.
4. Sobotka L., Soeters P.B.., Raguso C A. et al. Basics in Clinical Nutrition: Nutritional support in critically ill and septic patients. ESPEN the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism. 2010; 5: e97–e99.
5. Singer P., Berger M.M., Van den Berghe G. et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition. 2009; 28: 387–400.
6. Sobotka L., Soeters P. B. Basics in clinical nutrition: Metabolic response to injury and sepsis. ESPEN the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism. 2009; 4: e1–e3.
7. Нехаев И.В. Сепсис в торакоабдоминальной онкологии (этиология, патогенез, интенсивная терапия). Дисс. … д-ра мед.наук. М.: 2008; 307.
8. Салтанов А.И. Современные требования к растворам аминокислот для парентерального питания в онкологии. Consilium Medicum, Интенсивная терапия. 2003; 5: 6: 22. http://www. Consilium medicum.ru.
9. Braga M., Ljungqvist O., Soeters P., et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Surgery. Clinical Nutrition. 2009; 28: 378–386.
10. Предеина Н.С. и др. Применение аланил-глутамина при критических состояниях в детской онкогематологии. Вестник интенсивной терапии. 2007; 2: 84.
11. Dupertuis Y.M Raguso C.A., Pichard C. Basics in clinical nutrition: Nutrients which influence immunity – Clinical and experimental data. The European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism. 2009; 4: e7–e9.
12. Шестопалов А.Е. и др. Растворы аминокислот для парентерального питания в интенсивной терапии критических состояний. Трудный пациент. 2005; 10–11: 15.
13.. Обухова О.А. и др. Компоненты парентерального питания: аминокислоты.  Трудный пациент. 2010; 10.
14. Reinhart K. et al. Diagnose and Therapie der Sepsis. Anaesthesist. 2006; Suppl. 1: 55: S 43–56. German Sepsis Guideline.
15. DeWys W.D., Begg C., Lavin P.T. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Am J Med. 1980; 69: 491–7.
16. van Bokhorst-de van der Schueren M.A., van Leeuwen P.A., Sauerwein H.P., Kuik D.J., Snow G.B., Quak J.J. Assessment of malnutrition parameters in head and neck cancer and their relation to postoperative complications. Head Neck. 1997; 19: 419–25.
17. van Bokhorst-de van der Schuer, van Leeuwen P.A., Kuik D.J., Klop W.M., Sauerwein H.P., Snow G.B. et al. The impact of nutritional status on the prognoses of patients with advanced head and neck cancer. Cancer. 1999; 86: 519–27.
18 Guo C.B., Ma D.Q., Zhang K.H. Applicability of the general nutritional status score to patients with oral and maxillofacial malignancies. Int J Oral Maxillofac Surg. 1994; 23: 167–9.
19 Guo C.B., Zhang W., Ma D.Q., Zhang K.H., Huang J.Q. Hand grip strength: an indicator of nutritional state and the mix of postoperative complications in patients with oral and maxillofacial cancers. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996; 34: 325–7.
20.Butters M., Straub M., Kraft K., Bittner R. Studies on nutritional status in general surgery patients by clinical, anthropometric, and laboratory parameters. Nutrition. 1996; 12: 405–10.
21. Rey-Ferro M., Castano R., Orozco O., Serna A., Moreno A. Nutritional and immunologic evaluation of patients with gastric cancer before and after surgery. Nutrition. 1997; 13: 878–81.
22. Bollschweiler E., Shroder W., Holscher A.H., Siewert J.R. Preoperative risk analysis in patients with adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the oesophagus. Br J Surg 2000; 87: 1106–10.
23. Takagi K., Yamamori H., Morishima Y., Toyoda Y., Nakajima N., Tashiro T. Preoperative immunosuppression: its relationship with high morbidity and mortality in patients receiving thoracic esophagectomy. Nutrition. 2001; 17: 13–7.
24. Bozzetti F., Migliavacca S., Scotti A. et al. Impact of cancer, type, site, stage and treatment on the nutritional status of patients. Ann Surg. 1982; 196 (2): 170–9.
25. Andreyev H.J.N., Norman A.R., Oates J., Cunningham D. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer. 1998; 34 (4): 503–9.
26. Costa G., Donaldson S.S. Current concepts in cancer. N Engl J Med. 1979; 300 (26): 1471–3.
27. McAnena O.J., Daly J.M. Impact of antitumor therapy on nutrition. Surg Clin North Am. 1986; 66 (6): 1213–28.
28. Correia M.I., Waitzberg D.L. The impact of malnutrition on morbidity, mortality, length of hospital stay and costs evaluated through a multivariate model analysis. Clin Nutr. 2003; 22: 235–9.
29. Sarna L., Lindsey A.M., Dean H., et al. Weight change and lung cancer: relationship with symptom distress, functional status, and smoking. Res Nurs Health. 1994; 17: 371–9.
30. Ollenschlager G., Thomas W., Konkol K., Diehl V., Roth E. Nutritional behaviour and quality of life during oncological polychemotherapy: results of a prospective study on the efficacy of oral nutrition therapy in patients with acute leukaemia. Eur J Clin Invest. 1992; 22 (8): 5–23.
31. Moldawer L.L., Copeland E.M. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome. Cancer. 1997; 79: 1828–39.
32. de Blaauw I., Deutz NEP, von Meyenfeldt M.F. Metabolic changes of cancer cachexia – second of two parts. Clin Nutr. 1997; 16: 223–8.
33. de Blaauw I., Deutz NEP, von Meyenfeldt M.F. Metabolic changes in cancer cachexia – first of two parts. Clin Nutr. 1997; 16: 169–76.
34. Barber M.D. The pathophysiology and treatment of cancer cachexia. Nutr Clin Pract. 2002; 17: 203–9.
35. Tisdale M.J. Protein loss in cancer cachexia. Science. 2000; 289: 2293.
36. Cabal-Manzano R., Bhargava P., Torres-Duarte A., Marshall J., Bhargava P., Wainer I.W. Proteolysis-inducing factor is expressed in tumours of patients with gastrointestinal cancers and correlates with weight loss. Br J Cancer. 2001; 84 (12): 1599–601.
37. Jeevanandam M., Horowitz G.D., Lowry S.F., Brennan M.F. Cancer cachexia and protein metabolism. Lancet. 1984; 1: 1424–6.
38. Williams A., Sun X., Fischer J.F., Hasselgren P.O. The expression of genes in the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway is increased in skeletal muscle from patients with cancer. Surgery. 1999; 126: 744–50.
39. Lundholm K., Holm G., Schersten T. Insulin resistance in patients with cancer. Cancer Res. 1978; 38 (12): 4665–70.
40. Starnes H F, Warren RS, Brennan M F. Protein synthesis in hepatocytes isolated from patients with gastrointestinal malignancy. J Clin Invest. 2002; 80: 1384–90.
41. Waterhouse C., Kemperman J.H. Carbohydrate metabolism in subjects with cancer. Cancer Res. 1971; 31: 1273–8.
42. Shaw J.H.F., Wolfe R.R. Fatty acid and glycerol kinetics in septic patients and in patients with gastrointestinal cancer. Ann Surg. 1997; 205: 368–76.
43. Zuijdgeest-van Leeuwen S.D., van den Berg J.W., Wattimena J.L.D. et al. Lipolysis and lipid oxidation in weight-losing cancer patients and healthy subjects. Metabolism. 2000; 49 (7): 931–6.
44. Korber J., Pricelius S., Heidrich M., Muller M.J. Increased lipid utilization in weight losing and weight stable cancer patients with normal body weight. Eur J Clin Nutr. 1999; 53: 740–5.
45. Nitenberg G., Raynard B. Nutritional Support of the cancer patient: issues and dilemmas. Crit Rev Oncol Hematol. 2000; 34 (3): 137–68.
46. Barrera R. Nutritional support in cancer patients. J Parenter Enteral Nutr. 2002; 26 (Suppl. 5): 563–71.
47. Baracos V.E. Meeting the amino acid requirements for protein anabolism in cancer cachexia. In: Mantovani G, editor. Cachexia and wasting. A modern approach. Milan: Springer; 2006; 631–4.
48. Meguid M.M., Curtas M., Meguid V. et al. Effects of preoperative TPN on surgical risk- preliminary report. Br J Clin Pract. 1988; 42: Suppl. 63: 53–8.
49. Bozzetti F., Gavazzi C., Miceli R. et al. Perioperative parenteral nutrition in malnourished gastrointestinal cancer patients. A randomised clinical trial. J Parenter Enteral Nutr. 2000; 24: 7–14.
50. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15; 8: CD007605. doi: 10.1002/14651858.CD007605.pub2.
51. Jeevanandam M., Horowitz G.D., Lowry S.F., Brennan M.F. Cancer cachexia and protein metabolism. Lancet. 1984; 1: 1424–6.
52. Sandstrom R., Drott C., Hyltander A., Arfvidsson B., Schersten T., Wickstrom I. et al. The effect of postoperative intravenous feeding (TPN) on outcome following major surgery evaluated in a randomized study. Ann Surg. 1993; 217: 185–95.
53. Correia M.I., Caiaffa W.T., da Silva A.L.,Waitzberg D.L. Risk factors for malnutrition in patients undergoing gastroenterological and hernia surgery: an analysis of 374 patients. Nutr Hosp. 2001; 16: 59–64.
54. Butters M., Straub M., Kraft K., Bittner R. Studies on nutritional status in general surgery patients by clinical, anthropometric, and laboratory parameters. Nutrition. 1996; 12: 405–10.
55. Saito T., Kuwahara A., Shigemitsu Y., Kinoshita T., Shimoda K., Miyahara M. et al. Factors related to malnutrition in patients with esophageal cancer. Nutrition. 1991; 7: 117–21.
56. Bollschweiler E., Schroder W., Holscher A.H., Siewert J.R. Preoperative risk analysis in patients with adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the oesophagus. Br J Surg. 2000; 87: 1106–10.
57. Padillo F.J., Andicoberry B., Muntane J., Lozano J.M., Mino G., Sitges-Serra A. et al. Factors predicting nutritional derangements in patients with obstructive jaundice: multivariate analysis. World J Surg. 2001; 25: 413–8.
58. Braga M., Gianotti L., Nespoli L. et al. Nutritional approach in malnourished surgical patients: a prospective randomized study. Arch Surg. 2002; 137: 174–80.
59. Duerksen D.R., Ting E., Thomson P. et al. Is there a role for TPN in terminally ill patients with bowel obstruction? Nutrition. 2004; 20: 760–3.
60. Cozzaglio L., Balzola F., Cosentino F. et al. Outcome of cancer patients receiving home parenteral nutrition. J Parenter Enteral Nutr. 1997; 21: 339–42.
61. Moreno Villares J.M., Gomis Munoz P., Valero Zanuy M.A., Leon Sanz M. Home parenteral nutrition in patients with advanced cancer: experience of a single centre over ten years. Nutr Hosp. 2004; 19: 253–8.
62. Luiking Y.C., Deutz N.E. Exogenous arginine in sepsis. Crit Care Med. 2007; 35: S557–63.
63. Lobo D.N., Bostock K.A., Neal K.R., Perkins A.C., Rowlands B.J., Allison S.P. Effect of salt and water balance on recovery of gastrointestinal function after elective colonic resection: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 359: 1812–8.
64. Noblett S.E., Snowden C.P., Shenton B.K., Horgan A.F. Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg. 2006; 93: 1069–76.
65. MacKay G., Fearon K., Mc Connachie A., Serpell M.G., Molloy R.G., O’Dwier P.J. Randomized clinical trial of the effect of postoperative intravenous fluid restriction on recovery after elective colorectal surgery. Br J Surg. 2006; 93: 1469–74.
66. Scheinkestel C., Kar L., Marshall K. et al. Prospective randomized controlled trial to access caloric and protein needs of critically ill, anuric ventilated patients requiring continuous renal replacement therapy. Nutrition. 2003; 19: 909–16.

Категория : Статьи
Tags : amino acids, Infezol, oncology, parenteral nutrition, surgery, аминокислоты, Инфезол, онкология, парантеральное питания, хирургия

Лечение тиреотоксикоза у пациентов с эндокринной офтальмопатией

Номер журнала: июнь 2014  

Н.Ю. Свириденко

Институт клинической эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

В обзорной статье приводятся современные сведения о патогенезе, клинических стадиях и подходах к лечению эндокринной офтальмопатии, развившейся в результате гиперфункции щитовидной железы.
Ключевые слова: болезнь Грейвса, эндокринная офтальмопатия, тиреоидэктомия, радиойодтерапия.

Сведения об авторе:
Свириденко Наталья Юрьевна – д.м.н., профессор, заместитель директора Института клинической эндокринологии ФГБУ ЭНЦ МЗРФ по лечебной работе, главный научный сотрудник отделения терапии

Treatment of Hyperthyroidism in Patients with Endocrine Ophthalmopathy

N.Yu. Sviridenko

Clinical Endocrinology Institute of Endocrinology Science Center, Moscow

Review article presents current data on pathogenesis, clinical stages and treatment strategies of endocrine ophthalmopathy, which develops as a result of hyperthyroidism.
Keywords: Graves’ disease, endocrine ophthalmopathy, thyroidectomy, radioiodine therapy.

===

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является одной из сложных патологий в эндокринологии и офтальмологии. Частота развития клинически явной ЭОП при болезни Грейвса (диффузном токсическом зобе, Базедовой болезни) составляет 30–50%. Доказано, что реальная частота ЭОП намного выше, если учитывать долю субклинических форм [1, 2]. Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: ретробульбарной клетчатке (РБК), экстраокулярных мышцах (ЭОМ), вовлечением зрительного нерва и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы) [3]. Крайне тяжелое течение ЭОП развивается примерно в 5% случаях и приводит к резкому ухудшению зрения вследствие развития оптической нейропатии (ОН), кератоконьюктивита, язвы роговицы. Нарушение функции щитовидной железы оказывает отрицательный эффект на ЭОП, течение и исход которой непосредственно зависят от степени компенсации тиреотоксикоза, тактики и результата лечения болезни Грейвса. Необходимость компенсации тиреотоксикоза, равно как и гипотиреоза не вызывает сомнений. Вместе с тем, при выборе способа лечения болезни Грейвса не всегда учитывается состояние органа зрения.

Диагностика болезни Грейвса

Болезнь Грейвса является одной из форм тиреотоксикоза, обусловленного избыточной продукцией тиреоидных гормонов: тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) и их токсическим действием на органы и ткани. Пациенты с болезнью Грейвса предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, эмоциональную лабильность, плаксивость, беспокойство, нарушение сна, суетливость, нарушение концентрации внимания, слабость, потливость, сердцебиения, дрожь в теле, потерю массы тела. Нередко, больные отмечают увеличение щитовидной железы, частый стул, нарушение менструального цикла, снижение потенции. Очень часто больные предъявляют жалобы на мышечную слабость. При длительном нелеченном тиреотоксикозе может развиться снижение костной массы – остеопения. Снижение костной плотности, особенно у пожилых, является фактором риска развития переломов. Наиболее уязвимы в этом отношении женщины в постменопаузе, имеющие снижение костной массы за счет дефицита эстрогенов. Течение заболевания может осложниться развитием фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, надпочечниковой недостаточности, токсического гепатита, дистрофических изменений паренхиматозных органов, психоза, кахексии.

Своевременная диагностика и лечение тиреотоксикоза предупреждает развитие осложнений и улучшает исход болезни Грейвса. Диагноз болезни Грейвса основывается на характерной клинической картине, данных ультразвукового исследования, лабораторных показателей: высокого уровня свободных (св) фракций Т4 и Т3 и низкого содержания тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Cпецифическим маркером заболевания являются антитела к рецептору (р) ТТГ [4–6].

Диагностика эндокринной офтальмопатии

По современным представлениям ЭОП – это аутоиммунное заболевание, тесно связанное с аутоиммунной патологией щитовидной железы [7, 8]. В настоящее время нет четких данных о причине возникновения и последовательности развития ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса. Существует гипотеза, что щитовидная железа и орбитальные ткани имеют одинаковые антигены и ЭОП может развиться вследствие перекрестного реагирования антител к антигенам щитовидной железы с тканями орбиты [9]. Одним из кандидатов на роль антигена-мишени является рТТГ [10]. Установлено, что у больных с болезнью Грейвса и ЭОП имеется более высокий уровень антител к рТТГ, по сравнению с больными болезнью Грейвса без офтальмопатии [11]. По нашим данным [12], у пациентов с низкой и высокой активностью ЭОП определялся более высокий уровень антител к рТТГ (19,9±19,6 IU/l; 40,8±43,2 IU/l) по сравнению с неактивной фазой (12,7±15,1 IU/l) (рис. 1).

Мы также установили связь между уровнем антител к рТТГ и тяжестью ЭОП. Уровень антител к рТТГ был существенно выше при более тяжелом течении ЭОП, по сравнению со средней и легкой степенью тяжести (19,5 IU/l; 12,9 IU/l; 4,5 IU/l) (рис. 2).

ЭОП может возникать как до появления функциональных нарушений щитовидной железы (по нашим данным в 26,3%), так и на фоне манифестации тиреотоксикоза (18,4%), или во время пребывания пациента в эутиреозе после медикаментозной коррекции (44,7%). ЭОП имеет две клинические характеристики: активность и тяжесть. В течении ЭОП выделяют 2 основные фазы заболевания: фазу воспаления и фазу фиброза. Под активностью ЭОП понимают воспалительную фазу заболевания c момента атаки и появления первых симптомов до купирования симптомов и стабилизации процесса. Таким образом, активность – это динамический процесс, при котором активно манифестируют и прогрессивно нарастают клинические проявления ЭОП с ухудшением исходного состояния. В неактивную фазу ЭОП процесс остается стабильным, несмотря на то, что пациент продолжает предъявлять определенные жалобы. Активность определяется с помощью шкалы CAS (Clinical activity score), предложенной Mourits MP. с соавторами в 1989 г.[13]. Об активности процесса свидетельствует суммарный балл по данной шкале 3 и более (таблица).

Шкала клинической активности эндокринной офтальмопатии (СAS – clinical activity score):
1. Болезненное чувство давления за или перед глазами (спонтанная ретробульбарная болезненность)
2. Боль при попытках посмотреть вверх, в стороны или вниз (боль при движении глаз)
3. Краснота (эритема) века (век)
4. Покраснение конъюктивы
5. Припухлость (отек) века (век)
6. Хемоз
7. Отек слезного мясца (карункулы) или плики (полулунной складки)
Количество баллов по шкале СAS

Определение активности заболевания становится обязательным для выбора тактики лечения пациента, потому что иммуносупрессивная или лучевая терапия будут эффективны только при наличии активного воспаления. Напротив, хирургические методы лечения, например, устранение косоглазия, могут проводиться только в неактивной фазе ЭОП при отсутствии вероятности возникновения спонтанных рецидивов.

Тяжесть заболевания является второй ключевой характеристикой ЭОП. Она определяет степень функциональных и косметических нарушений на любой из стадий/фаз заболевания вне зависимости от активности процесса и определяется по классификации NOSPECS [14]. Классификация NOSPECS была предложена Werner SC. в 1969 г., позднее усовершенствована (1977г). Классификация NOSPECS была разработана и предложена для обеспечения единства методических подходов в оценке клинического материала по ЭОП и его международной сопоставимости.

Наиболее грозным осложнением ЭОП является развитие ОН. По данным Европейской группы по ЭОП (EUGOGO), 2006 г ОН при ЭОП выявляется в 76,6% случаев. При этом, офтальмоскопические изменения наблюдаются только в половине случаев [15]. ОН может иметь место даже при неизмененной центральной остроте зрения (1.0) [16].

Среди возможных причин поздней диагностики ОН следует рассматривать отсутствие у клиницистов настороженности в отношении развития ОН при ЭОП. Между тем, раннее ее выявление способствует профилактике дальнейших зрительных нарушений. Больные с далеко зашедшей ОН составляют группу высокого риска развития необратимой слепоты (17). Необходимо помнить о возможности развития ОН у всех пациентов с активной стадией ЭОП и проводить последовательный диагностический поиск этого осложнения.

Основной причиной развития ОН является сдавление орбитальной части зрительного нерва увеличенными в объеме ЭОМ (апикальный синдром, синдром вершины орбиты, crowded orbital apex syndrome). Другой причиной является резкое натяжение зрительного нервы при выраженном экзофтальме, нарушение кровообращения и венозного оттока в орбите.

Клиническая манифестация ОН ассоциируется с жалобами пациентов на ощущение дискомфорта в глазу, боль и признаки ограничения мышечной подвижности. Обычно ОН является бинокулярной (70% больных), поэтому относительное нарушение содружественной реакции зрачков отсутствует, зато выявляются нарушения цветового зрения. Периметрия позволяет обнаружить дефекты у большинства пациентов с признаками ОН. Чаще всего это центральные, парацентральные и/или расположенные в нижне-височной области относительные или абсолютные дефекты в поле зрения в виде скотом. [18].

Влияние консервативных методов лечения тиреотоксикоза на течение эндокринной офтальмопатии

Длительный некомпенсированный тиреотоксикоз является установленным фактором риска тяжелого течения ЭОП, что определяет необходимость компенсации тиреотоксикоза в минимально возможные сроки. В настоящее время нет убедительных данных о влиянии дозы или режима приема тиреостатиков (монотерапии или блокирования с последующим приемом левотироксина) на течение ЭОП, но в отдельных случаях, когда трудно добиться стойкой компенсации, схема «блокируй и замещай» может иметь преимущество, так как позволяет длительно поддерживать эутиреоидное состояние.

Препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения тиреотоксикоза при болезни Грейвса является группа тиамазола (тирозол). Тиамазол в начале назначаются в относительно больших дозах: 30–40 мг (на 2 приема). На фоне такой терапии спустя 4–6 недель у 90% пациентов удается достичь эутиреоидного состояния, первым признаком которого является нормализация уровня св Т4 и свТ3. Уровень ТТГ может еще долго оставаться пониженным. На период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок, пациентам с тиреотоксикозом целесообразно назначение бета-адреноблокаторов (анаприлин 120 мг/сут на 3–4 приема или длительно действующие препараты, например, конкор 5 мг/сут.). После нормализации уровня свТ4 и свТ3 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и, примерно через 2-3 недели, переходят на прием поддерживающей дозы (10 мг в день). Начиная от момента нормализации уровня свТ4 и свТ3 или несколько позже пациенту назначается левотироксин (эутирокс) в дозе 25–50 мкг в день. Такая схема получила название «блокируй и замещай». По нашим данным, при использовании схемы «блокируй и замещай» отмечалось более благоприятное течение ЭОП по сравнению с монотерапией тиреостатиками (более быстрое снижение среднего показателя активности ЭОП р=0,0015, более быстрое и более значимое снижение среднего показателя тяжести ЭОП р=0,00003, более быстрое повышение качества жизни пациентов р=0,045) что позволяет рекомендовать именно эту схему для компенсации тиреотоксикоза у больных с синхронным проявлением ЭОП и болезни Грейвса [19]. Критерием адекватности терапии является стойкое поддержание нормального уровня свТ4 и ТТГ. Пациент должен быть предупрежден о побочных эффектах тиреостатических препаратов и необходимости без промедления обратиться к лечащему врачу при появлении зудящей сыпи, желтухи (пожелтения кожных покровов), ахолического кала или потемнения мочи, артралгии, болей в животе, тошноты, лихорадки или фарингита. До начала медикаментозной терапии и при каждом последующем визите пациент должен быть оповещен о том, что он должен незамедлительно прекратить прием препаратов и обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут быть связаны с развитием агранулоцитоза или повреждением печени. Если тирозол выбран в качестве начальной терапии болезни Грейвса, то лекарственная терапия должна продолжаться около 12–18 месяцев, после чего она постепенно отменяется, если у пациента нормальный уровень ТТГ. Перед отменой желательно определить уровень антител к рТТГ, так как это помогает в прогнозировании исхода лечения: больше шансов на стойкую ремиссию имеют пациенты с низким уровнем антител к рТТГ. При правильно проведенном лечении частота рецидивов после отмены тиреостатических препаратов составляет 70% и более. Если у пациента после отмены тирозола вновь развивается тиреотоксикоз, необходимо рассмотреть вопрос о проведении радиойодтерапии (РЙТ) или хирургического лечения.

Влияние хирургического лечения болезни Грейвса на течение эндокринной офтальмопатии

В качестве хирургического лечения болезни Грейвса используются три вида оперативного вмешательства: тиреоидэктомия, предельно-субтотальная резекция и субтотальная резекция.

Представление о присутствии общих антигенов в щитовидной железе и в орбите стало определять хирургическую стратегию при ЭОП, при которой выбор отдается способу лечения с максимальным удалением ткани щитовидной железы. Анализ литературных данных свидетельствует о преимуществе тиреоидэктомии перед субтотальной резекцией щитовидной железы [20]. В собственном проспективном исследовании мы наблюдали ухудшение течения ЭОП после хирургического лечения в 14,3% случаев. Из них, 50% – после субтотальной резекции щитовидной железы, 38% – после предельно-субтотальной резекции и 12% – после тиреоидэктомии [21]. Наблюдение за больными в течение года показало, что радикальное хирургическое лечение (тиреоидэктомия) улучшает клиническое течение ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса, способствуя более быстрому снижению активности по CAS, тяжести по NOSPECS и существенному повышению качества жизни по визуальным и косметическим характеристикам. Предполагается, что длительная персистенция антител к рТТГ после нерадикального удаления щитовидной железы способствует затяжному течению ЭОП с поддержанием активности воспаления, приводя к увеличению проптоза, ретракции век и ширины глазной щели, т.е. к увеличению тяжести. Это в целом снижает шансы пациентов с болезнью Грейвса и ЭОП на возврат к исходному косметическому статусу со стороны глаз и зрительному комфорту.

Благодаря проведению многофакторного анализа стало возможным выявить факторы риска ухудшения течения ЭОП после хирургического лечения болезни Грейвса. К последним относятся: некомпенсированный послеоперационный гипотиреоз (RR=5,8; p<0,001), персистенция антител к рТТГ ≥15 UI/l (RR=5,4; p<0,01), неадекватный объем оперативного вмешательства (резекция щитовидной железы) (RR=4,5; p<0,01), курение (RR=6,9; p<0,01), ожирение (RR=9,5; p<0,001).

Курение – известный фактор риска прогрессирования и более тяжелого течения ЭОП, подтвержденный многими исследованиями [22]. В нашей работе мы также получили достоверное отличие показателей активности (X2-– 14,8, р=0,001) и тяжести (X2 – 17,7, р=0,01) ЭОП у курящих и некурящих лиц.

Неожиданно, мы выявили присутствие еще одного фактора риска ЭОП – ожирения. У пациентов с ИМТ ≥ 30кг/м2 чаще выявлялись высокоактивные формы (CAS>4) (X2-12,2, р=0,002) и более тяжелые формы (X2-14,6, р=0,001) ЭОП. Через 1 год наблюдения в группе пациентов с ожирением сохранялись те же тенденции: большая частота высоко активных и большая частота тяжелых форм ЭОП, чем в группе без ожирения.

Влияние радиойодтерапии болезни Грейвса на течение эндокринной офтальмопатии

РЙТ основана на избирательном поглощении 131I щитовидной железой. Разрушающее действие 131I на ткань щитовидной железы оказывают бета-частицы, которые обладают небольшой длиной пробега в тканях. 90% энергии распада бета-частиц в тиреоидной ткани поглощается в пределах 1–2 мм. Гамма-кванты, испускаемые 131I, не оказывают заметного биологического действия (из-за своей высокой проникающей способности), но позволяют следить за местопребыванием и количеством 131I в организме. Посредством Na-I-симпортера 131I прицельно проникает в клетки фолликулярного эпителия щитовидной железы. Это позволяет минимизировать риск повреждения нормальных тканей и уменьшить лучевую нагрузку на организм. Период полураспада 131I составляет 8.04 сут, что также способствует уменьшению лучевого воздействия на организм. Выделение 131I из организма осуществляется главным образом почками в первые часы после его введения (до 70–80% введенного количества) и частично другими секреторными железами (слюнными железами, слизистой желудка). Простота технологий РЙТ, которые практически не отличаются от технологий введения в организм диагностических радиофармпрепаратов и возможность проведения ее в амбулаторном режиме определяют основные преимущества РЙТ для использования в широкой клинической практике [23]. Целью РЙТ является ликвидация тиреотоксикоза путем разрушения гиперфункционирующей ткани щитовидной железы и достижение стойкого гипотиреоидного состояния.

До проведения РЙТ необходимо устранить тиреотоксикоз. Предварительная терапия тиреостатиками необходима, т.к. развитие радиационного тиреоидита может спровоцировать утяжеление симптомов тиреотоксикоза вследствие выброса ранее синтезированных тиреоидных гормонов в кровь и ухудшение течения ЭОП.

Основным исходом РЙТ болезни Грейвса является гипотиреоз, требующий заместительной терапии. Следует иметь в виду, что гипотиреоз, развившийся ранее, чем через 6 мес после назначения 131I, может быть транзиторным [24]. Подводить итоги терапии 131I нужно как раз через полгода: сохранение тиреотоксикоза дольше этого срока, как правило, требует повторного проведения РЙТ.

В том случае, если у пациента сохраняются симптомы тиреотоксикоза, следует назначить тиреостатики сроком на 2–6 мес (до наступления действия 131I) с последующей их отменой и контролем уровня тиреоидных гормонов. Особенно это касается лиц с сопутствующей кардиальной патологией, сердечной аритмией, сердечной недостаточностью и ЭОП.

Мы проанализировали течение ЭОП в зависимости от исходов РЙТ. Мы выделили две группы пациентов по исходам РЙТ. В первой группе (19 пациентов) сохранялся тиреотоксикоз на протяжении всего срока наблюдения, и они продолжали принимать тиреостатики. У других 19 пациентов развился гипотиреоз на ранних сроках наблюдения (3 и 6 мес), в связи с чем была назначена заместительная терапия левотироксином (эутироксом).

После РЙТ отмечено достоверное снижение объема щитовидной железы у всех наблюдаемых пациентов. Тем не менее, средний объем в группе с сохранявшимся тиреотоксикозом оставался большим – 13 мл [3,1–35,8], чем в группе с гипотиреозом – 3,9 мл [2,1–5,7] (p=0,0001).

Аналогичная тенденция прослеживалась и для антител к рТТГ. Исходно достоверных различий в антителах к рТТГ выявлено не было (14,0±14,8 и 13,1±14,4, соответственно). Однако через 12 мес в группе с тиреотоксикозом уровень антител к рТТГ оказался достоверно выше, чем в группе, где развился пострадиационный гипотиреоз (10,8±8,3 и 2,9±2,0 соответственно, p=0,0003).

Следует отметить, что несмотря на одинаковый стаж ЭОП на момент проведения РЙТ, в группе с тиреотоксикозом активность сохранялась и через 12 мес после приема 131I, в группе с гипотиреозом уже через 6 мес активных форм выявлено не было, они не появились и к 12 мес.

Таким образом, установлено, что достижение пострадиационного гипотиреоза имеет существенное значение для клинического течения ЭОП. Количественный показатель активности ЭОП был достоверно выше через 6 и 12 мес после РЙТ у пациентов в группе с тиреотоксикозом, по сравнению с аналогичными показателями группы больных с гипотиреозом (p=0,017 и p=0,028).

Методом многофакторного анализа были определены наиболее значимые факторы риска ухудшения течения ЭОП после РЙТ [25]: отсутствие компенсации тиреотоксикоза до проведения РЙТ (RR=9,8; p<0,001), тиреотоксикоз через 6 месяцев после РЙТ (RR=6,5; p<0,01), тиреотоксикоз через 12 мес после РЙТ (RR=5,1; p<0,01), исходный объем щитовидной железы ≥ 50 мл (RR=6,7; p<0,001), персистенция антител к рТТГ ≥10 UI/l в течение года (RR=5,4; p<0,01), курение (RR=3,2; p<0,001).

Подготовка пациентов с эндокринной офтальмопатией к хирургическому лечению или радиойодтерапии болезни Грейвса

При планировании оперативного лечения или РЙТ болезни Грейвса необходимо учитывать степень активности ЭОП [26,27]. Пациентам с неактивной фазой ЭОП (CAS<3) предварительная подготовка не требуется, назначается только симптоматическое лечение в зависимости от выявляемой симптоматики (синдром «сухого» глаза, ретракция век, диплопия, лагофтальм, повышение внутриглазного давления).

При наличии синдрома «сухого» глаза (ощущение песка в глазах, слезотечение и фотофобия) и лагофтальма назначаются искусственные заменители слезы и глазные гели. При повышении внутриглазного давления назначаются антиглаукомные капли.

При высокоактивном процессе в орбитах (CAS≥5) хирургическое лечение или РЙТ следует отложить до уменьшения выраженности воспаления. Пациентам назначается терапия глюкокортикоидами. После уменьшения воспалительных симптомов пациенты направляются на хирургическое лечение или РЙТ. При низкоактивном процессе в орбитах (CAS=3–4) глюкокортикоиды вводятся перорально за 5-10 дней до и после операции или РЙТ (начиная с 0,3–0,5 мг преднизолона на кг массы тела в день с последующим снижением дозы и отменой препарата примерно через 1–3 месяца).

Заключение

При наличии клинической картины тиреотоксикоза, обусловленного аутоиммунным поражением щитовидной железы, и характерных глазных симптомов (периорбитальные отеки, ретракция век, проптоз) постановка диагноза ЭОП, обычно, не представляет затруднений. Сложнее выявить стертые формы офтальмопатии и ЭОП, развившуюся до манифестации тиреотоксикоза. Кроме того, пациенты с ЭОП часто имеют сопутствующую патологию глаз, которая еще больше затрудняет диагностику. Достаточно сложным является определение активности и тяжести процесса, выявление симптомов ОН. Потенциальной угрозой потери зрения является наличие ОН, изъязвление роговицы, подвывих глазного яблока. Развитие данных осложнений требует немедленного направления пациента в специализированную клинику для проведения срочного лечения. Изменение функции щитовидной железы, как в сторону гипотиреоза, так и тиреотоксикоза, может утяжелить симптомы ЭОП. В связи с этим, требуется стабилизация тиреоидного статуса в кратчайшие сроки. В активной декомпенсированной стадии ЭОП проведение струмэктомии или РЙТ может ухудшить течение заболевания. В этой связи, при планировании оперативного лечения или РЙТ необходимо учитывать степень активности ЭОП. Пациентам с неактивной фазой ЭОП предварительная подготовка не требуется, назначается только симптоматическое лечение. В активную фазу до проведения хирургического лечения или РЙТ необходимо лечение глюкокортикоидами. Следует отметить, что при проведении лечения ЭОП необходим индивидуальный подход.

Литература

1. Wiersinga W., Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002; 12; 10: 855–860.
2. Пантелеева О.Г. Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии. Автореф. дис. д. мед. наук. М.:. 2007.
3. Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия. ГЭОТАР-МЕД, 2008.
4. Gupta М.К. Thyrotropin_receptor antibodies in thyroid diseases: advances in detection techniques and clinical applications. Clinica Chimica Acta. 2000; 293: 1–29.
5. Pedersen I.B., Knudsen N., Perrild H. et al. TSH_receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves’ disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two competitive binding assays. Clin. Endocrinol. 2001; 55: 3: 381–390.
6. Фадеев В.В., Абрамова Н.А., Гитель Е.П., Паункович Н., Паункович Д., Прокофьев С.А., Мельниченко Г.А. Диагностическое значение определения уровня антител к рецептору тиреотропного гормона методами 1-го и 2-го поколений. Клин. эксперимент. тиреоидол. 2006; 2: 48–55.
7. Wiersinga W.M., Prummel M.F. Pathogenesis of Graves’ Ophthalmopathy—Current Understanding. J Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 2: 501–503.
8. Orgiazzi J. Pathogenesis. Graves’ Orbitopathy: A Multidisciplinary Approach / eds. Wiersinga W.M., Kahaly G.J.- Basel, Karger, 2007; 41–55.
9. Bartalena L., Wiersinga W.M., Pinchera A. Graves’ ophthalmopathy: state of the art and perspectives. J. Endocrinol. Invest. 2004; 27: 295–301.
10. Drexhage H. Are there more than antibodies to the thyroid-stimulating hormone receptor that meet the eye in Graves’ disease? Endocrinology. 2006; 147: 9–12.
11. Герасимов Г.А., Петунина Н.А., Павлова Т.Л., Трухина Л.В. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии. Пробл. эндокринол. 2001; 47: 4: 38–40.
12. Свириденко Н.Ю., Лихванцева В.Г., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Табеева К.И. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса. Пробл. эндокринол. 2011; 2: 23–26.
13. Mourits M.P., Koorneef L., Wiersinga W.M., Prummel M.F., Berghout A., van der Gaag R. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989; 73: 639–644.
14. Werner S.C. Modification of the classification of the eye changes of Graves’ disease. Am. J. Ophthalmol. 1977; 83: 725–727.
15. McKeag D., Lane C, Lazarus JH, Baldeshi L., Boboridis K, Dickinson AJ, et al. Clinical features of dysthyroid optic nervopathy: a European on Graves‘ Orbitopathy (EUGOGO) survey. Br J Ophthalmol. 2007; 91: 455–458.
16. Dickinson A.J., Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin. Endocrinol. 2001; 55: 283–303.
17. Пантелеева О.Г., Куроедов А.В., Шамшинова А.М., Саакян С.В., Романова Е.В., Пономарева Е.Н. Морфофункциональные характеристики сетчатки и зрительного нерва при эндокринной офтальмопатии. Вестник офтальмологии. 2006; 4: 25–28.
18. Шамшинова А.М., Бровкина А.Ф., Пантелеева О.Г. Изменения поля зрения при ранних формах оптической нейропатии у больных эндокринной офтальмопатией. Актуальные вопросы нейроофтальмологии. М.: 2004; 37–38.
19. Табеева К.И. Клиническое течение эндокринной офтальмопатии после хирургического лечения болезни Грейвса. Дисс. к-та мед. наук, М.: 2010: 51–69.
20. Järhult J., Rudberg C., Larsson E. et al. Graves’ disease with moderate-severe endocrine ophthalmopathy-long term results of a prospective, randomized study of total or subtotal thyroid resection. Thyroid. 2005; 15: 10: 1157–1164.
21. Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Табеева К.И., Ремизов О.В Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия. М.: МАИ-ПРИНТ, 2012.
22. Cawood.T.J., Moriarty P., O’Farrelly C., O’Shea D. Smoking and thyroid-associated ophthalmopathy: a novel explanation of the biological link. J Clin Endocrinol Matabol. 2007; 92: 1: 59–64.
23. Наркевич Б.Я., Костылев В.А. Радионуклидная терапия и ее физико-математическое обеспечение. Мед. физика. 2004; 2: 64–71.
24. Фадеев В.В., Дроздовский Б.Я., Гарбузов П.И. и др. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным 131I. Проблемы эндокринологии. 2005; 51: 1: 3–10.
25. Шеремета М.С. Эндокринная офтальмопатия: диагностика, особенности течения после радиойодтерапии болезни Грейвса. Дисс. к-та мед. наук, М.: 2010: 69–73.
26. Bartalena L., Tanda M. L, Piantanida E., Lai, A. Glucocorticoids and outcome of radioactive iodine therapy for Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2005; 153: 13–18.
27. Prummel M.F., Bakker A., Wiersinga W.M., Baldeschi L., Mourits M.P., Kendall-Taylor P., Perros P., Neoh C., Dickinson A.J., Lazarus J.H., Lane C.M., Kahaly G.J., Pitz S., Orgiazzi J., Pinchera A., Marcocci C., Sartini M.S., Rocchi R., Nardi M., Krassas G.E., Halkias A. Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves’ orbitopathy: the first European Group on Graves’ Orbitopathy experience. Eur J Endocrinol. 2003; 148: 491–495.

Категория : Статьи
Tags : endocrine ophthalmopathy, Graves' disease, radioiodine therapy, thyroidectomy, болезнь Грейвса, радиойодтерапия, тиреоидэктомия, эндокринная офтальмопатия

Место ангиогенной терапии в программе лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей

Номер журнала: июнь 2014  

И.Н. Бродский (1), Р.В. Деев (2)

(1) Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.И. Сергеева, Хабаровск
(2) Институт стволовых клеток человека, Москва

В пилотном исследовании продемонстрированы результаты комплексного лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей, которым, в том числе, было показано применение аналога эндогенного простациклина; для улучшения анатомо-функциональных результатов в состав комплексной терапии был введен генный препарат Неоваскулген  (плазмидная конструкция, несущая ген эндотелиального сосудистого фактора роста). В исследовании приняло участие 6 человек; средний возраст – 65,1 лет. 5 пациентов изначально имели язвенно-некротические изменения: 1 пациент – некроз стопы, 3 пациента – некроз пальцев стопы, 1 – длительно незаживающую язву стопы.  Через 90 дней от начала проводимой терапии у двух пациентов отмечалось заживление,  у двух пациентов влажный некроз перешел в сухой, одному больному была проведена ампутация стопы по Шопару. При проведении тредмил-теста установлено, что максимально проходимая дистанция увеличилась в 2-4 раза. Таким образом, использование ангиогенных препаратов в комплексе с простациклинами позволяет добиться удовлетворительных анатомо-функциональных результатов при лечении больных в некротическими формами критической ишемии нижних конечностей. (*)
Ключевые слова: критическая ишемия нижних конечностей, сахарный диабет, диабетическая стопа, Неоваскулген, генная терапия, фактор роста эндотелия сосудов.

Сведения об авторе:
Бродский Игорь Николаевич – хирург отделения сосудистой хирургии КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева» Министерства здравоохранения Хабаровского края

Angiogenic Therapy in Treatment of Critical Limb Ischemia

I.N. Brodskiy (1), R.V. Deev (2)

(1) Professor S.I. Sergeev Regional Clinical Hospital № 1, Khabarovsk
(2) Human Stem Cell Institute, Moscow

Presented pilot study demonstrates results of the treatment of critical limb ischemia. Endogenous prostacyclin analog gene preparation called Neovasculgen was used in the study (this preparation is plasmid constructed complex that includes gene of vascular endothelial growth factor), in complex treatment. The study involved six people, mean age was 65.1 years. At baseline 5 patients had ulcerated necrotic changes: 1 patient – necrosis of foot, 3 patients – necrosis of the fingers on foot, 1 patient – long-term unhealed foot ulcer. After 90 days treatment 2 patients presented well healing, wet to dry stage of necrosis transformed in 2 patients, 1 patient had to be undergone Chopart amputation. During treadmill test it was found that the maximum distance had increased 2-4 times after treatment period. Thus, the use of angiogenic preparations in combination with prostacyclins is associated with proper results in patients with necrotic forms of critical limb ischemia.
Keywords: critical limb ischemia, diabetes, diabetic foot, Neovasculgen, gene therapy, vascular endothelial growth factor.

===

Введение

Проблема лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК) остается высокоактуальной для современного здравоохранения. Более того, как показали недавние исследования, опубликованные в журнале «The Lancet», несмотря на улучшение средств диагностики, коррекцию факторов риска и новые лекарственные средства только за последние 10 лет, число страдающих заболеваниями сосудов ног (хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей, ХОЗАНК) увеличилось на четверть и достигло рекордной цифры 202 млн (страны Тихого океана, Европы, Юго-восточной Азии) [1]. Не менее 30–40% ХОЗАНК сочетаются с декомпенсированным сахарным диабетом и диабетической ангиопатией сосудов ног. Несмотря на успехи фармакологии, совершенствование фармакокинетики инсулинов, появление более эффективных сосудистых препаратов, количество больных, подвергающихся высоким ампутациям нижних конечностей по поводу диабетических поражений, продолжает неуклонно увеличиваться. Синдром диабетической стопы (СДС) влечет за собой раннюю инвалидизацию и высокую смертность. По расчетным данным, в России ежегодно выполняется около не менее 30 тыс высоких ампутаций (по всем показаниям), что относительно больше, чем в других странах. После ампутации нижних конечностей послеоперационные осложнения наблюдаются у 64% больных, у каждого второго продолжительность жизни после операции не превышает двух лет. Статистика исходов в зарубежных клиниках несколько лучше, однако и она весьма драматична. Показано, что в течение полугода после диагностирования критической ишемии нижних конечностей (КИНК) конечность удается сохранить лишь в 40% случаев, 20% больных умрут, а остальным будет выполнена большая ампутация. К концу первого года после верификации диагноза лишь 45% пациентов имеют высокую вероятность сохранения конечности, причем не менее четверти пациентов не переживут этот временной рубеж [2]. Установлено, что таким пациентам для купирования признаков критической ишемии (купирование болей в покое и способствование заживлению трофических язв) целесообразно назначение пероральных препаратов групп простагландинов или простациклинов [3]. В качестве одного из элементов комплексного лечения пациентов с ХИНК может быть назначена ангиогенная терапия плазмидным препаратом с геном эндотелиального сосудистого фактора роста (Неоваскулген) [3, 4]. В недавно обновленных Национальных рекомендациях по ведению пациентов с заболеваниями нижних конечностей (2013) препараты этой группы упомянуты в разделе лечения как легких форм заболевания, проявляющихся преимущественно перемежающейся хромотой, так и в разделе лечения КИНК [3].

Цель настоящей работы – провести наблюдение за пациентами сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы (по ишемическому типу), в лечении которых применено сочетание препаратов-производных простациклина и ангиогенного препарата Неоваскулген.

Материал и методы

В пилотном исследовании приняло участие 6 человек: 3 мужчин и 3 женщин. Средний возраст составил 65,1 лет. 3 пациента получали в качестве базовой терапии аналог эндогенного простациклина – Иломедин (МНН: илопрост); 3 –– реополиглюкин, актовегин, пентоксифиллин, что составляло стандартную «сосудистую терапию» стационара. При включении в исследования одному из пациентов выполнена ампутация стопы по Шапару. Ввиду пилотного характера исследование проводилось в одной группе. Всем пациентам был назначен препарат Неоваскулген 1,2 мг, дважды с интервалом в 14 сут, в/м в икроножную мышцу. Программа обследования пациентов включала анализ клинической картины (оценка st. localis, выраженности болевого синдрома); контроль максимально проходимой дистанции (МПД) (тредмил-тест).

Результаты и обсуждение

В связи с тем, что выборка пациентов мала, представляется целесообразным привести полученные результаты в виде оценки отдельных клинических наблюдений (таблица).

Ранее были опубликованы результаты лечения больших групп пациентов с хронической ишемией нижних конечностей в стадии 2а–3 (по А.В.Покровскому–Фонтейну) [5]. Исследователи установили, что в среднем использование ангиогенной терапии в сочетании со стандартной «сосудистой» терапией (без применения препаратов простагландинов и простациклинов) у неоперабельных пациентов дает прирост основного критерия эффективности у данной категории больных – МПД через 0,5 года на 110%, а через 1 год – на 176,2% [6]. Пациенты с КИНК без некротической проявлений (3 ст. по А.В.Покровскому-Фонтейну) были отчетливыми респондерами, причем функциональные результаты лечения у них превышали средние данные, полученные по всей выборке: 547,5%, что, безусловно, было статистически достоверно отличалось от показателей группы контроля [6]. Важно отметить, что по некоторым данным, достигнутые результаты у пациентов с КИНК остаются стабильны в течение двух лет после лечения, а прирост по МПД регистрируется на уровне 282% [7].

Использование ангиогенной терапии у пациентов в некротической стадии болезни имеет не столь однозначные результаты. Так в ряде зарубежных исследований показана как положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении размеров язв при местном применении [8], так и результат недостаточной статистической силы при оценке количества ампутаций [9]. В настоящее время выявлено, что в лечении ангиопатии решающее значение имеет восстановление магистрального кровотока в пораженной конечности, т.е. сосудистая реконструкция, которая способствует заживлению язвы или раны на стопе. Дистальная сосудистая реконструкция, видимо, должна стать обязательной составляющей при лечении СДС. В арсенале сосудистых хирургов в настоящее время существует множество способов восстановления и улучшения дистального кровотока, начиная с эндоваскулярных вмешательств и заканчивая различными видами шунтирующих операций. К сожалению, не всегда возможно выполнение реконструктивного вмешательства. Около 20–30% пациентов относятся к «неоперабельным», имеют общее тяжелое соматическое состояние или дистальные формы поражений сосудов. Выполнение сосудистых реконструкций у этих пациентов весьма ограничено в связи с высоким риском тромбозов зон реконструкции в ближайшем послеоперационном периоде или отсутствием дистальных путей оттока.

По нашему мнению, назначение ангиогенной терапии пациентам с некротическими стадиями заболевания и с диабетической стопой в частности имеет ряд особенностей. Подобное лечение должно проводиться как элемент комплексной терапии, включающей показанные при этом средства купирующие критическую ишемию, лишь при увеличении кровотока в пораженном сегменте можно рассчитывать на ангиогенный эффект и эффективное отграничение некротических тканей.

Заключение

Таким образом, получены данные о сочетанном использовании препаратов различных групп на малой выборке пациентов, которые подтверждают ранее описанные феномены у более «легкой» группы больных. Сочетанное использование средств купирования критической ишемии с ангиогенной терапией препаратом Неоваскулген позволяет в относительно короткие сроки добиться как прекращения прогрессии ишемии, так и рассчитывать на заживление язв и отграничение некрозов.

Литература

1. Fowkes F.G.R., Rudan D., Rudan I. et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet, 2013; 6736: 13: 61249–61250.
2. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 33: 1–70.
3. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013; 19: 2: Приложение. 67.
4. Калинин Р.Е., Мжаванадзе Н.Д., Деев Р.В. Перемежающаяся хромота: лечебная тактика практикующего врача. Лечащий врач. 2013; 7: 1–6.
5. Швальб П.Г., Гавриленко А.В., Калинин Р.Е. и др. Эффективность и безопасность применения препарата Неоваскулген в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (II Б–III фаза клинических испытаний). Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011; 6 (3): 76–83.
6. Деев Р.В., Бозо И.Я., Мжаванадзе Н.Д. и др. Фаза 2б-3 клінічного дослідження геноопосередкованого терапевтичного ангіогенезу (vegf165) та відстрочене спостереження за пацієнтами з хронічною ішемією нижніх кінцівок IIа—III стадії. Серце і судини, 2013; 3; 77–86.
7. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г. и др. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты. Ангиология и сосудистая хирургия. 2012; 18: 3: Приложение: 19–27.
8. Shigematsu H., Yasuda K., Iwai T. et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia. Gene Ther. 2010; 17: 9: 1152–1161.
9. Belch J., Hiatt W.R., Baumgartner I. et al. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia. Lancet. 2011; 377: 1929–1937.

*Статья опубликована в журнале Медицинский альманах. Хирургия, 2013; 5 (29): 156–157.

Категория : Статьи
Tags : critical limb ischemia, diabetes, diabetic foot, gene therapy, Neovasculgen, vascular endothelial growth factor, генная терапия, диабетическая стопа, критическая ишемия нижних конечностей, Неоваскулген, сахарный диабет, фактор роста эндотелия сосудов

Низкомолекулярный гепарин второго поколения: эффективность, безопасность, мотивация приоритетного применения в клинической практике

Номер журнала: июнь 2014  

Н.Ю. Левшин, А.А. Баранов, А.В. Аршинов

Ярославская государственная медицинская академия

В статье обсуждаются вопросы эффективности и безопасности применения низкомолекулярного гепарина второго поколения бемипарина (Цибор). Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших его высокую антитромботическую эффективность и высокий профиль безопасности. Представлены собственные данные применения Цибора у пациентов с ревматоидным артритом как модели хронического воспаления и состояния тромбогенного риска. Показаны достоверные противовоспалительные эффекты бемипарина наряду с эффективной коррекцией состояния тромботической готовности.
Ключевые слова: профилактика тромбозов, низкомолекулярный гепарин, бемипарин, противовоспалительное действие.

Сведения об авторе:
Левшин Николай Юрьевич – к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом ОВП ИПДО ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России

Low Molecular Weight Heparin of Second Generation: Effectiveness, Safety and Motivation for its Priority Use in Clinical Practice

N.Yu. Levshin, A.A. Baranov, A.V. Arshinov

Yaroslavl State Medicine Academy

The paper discusses effectiveness and safety of 2nd generation low molecular weight heparin called bemiparin (Cibor). Review of the literature shows high antithrombotic properties of this drug and safety. Authors describe their own experience of bemiparin use in patients with rheumatoid arthritis as this disease is the model of chronic inflammation and thrombotic risk. Valid anti-inflammatory properties of bemiparin were shown together with the effective correction of increased thrombotic risk.
Keywords: thrombosis prevention, LMWH, bemiparin, anti-inflammatory effect.

===

Почти 100 лет минуло с того времени, когда Джей Мак Лин, студент медицинского факультета Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, случайно обнаружил антитромботические свойства эфирных экстрактов липоидов печени, а его наставник Виллиам Хауэлл в дальнейшем детально исследовал их свойства и назвал данную субстанцию «гепарином». Эпоха клинического применения гепарина началась в 1935 г., первые публикации о котором датируются 1937 г. Уже в годы Второй мировой войны гепарин применялся для профилактики тромботических осложнений, с конца 60-х годов препарат был выпущен в форме для подкожного введения. В 1975 г. в журнале Lancet была опубликована блестящая работа V.Kakkar, в которой была убедительно показана ведущая роль гепарина (кальципарина – высококонцентрированной кальциевой соли гепарина) в предотвращении послеоперационных тромбозов. [1]. И сегодня хорошо известный клиницистам нефракционированный гепарин (НФГ) лишь отчасти уступил свои позиции более современным антикоагулянтам, он по-прежнему остается в числе препаратов выбора в лечении и профилактике венозного тромоэмболизма и острого коронарного синдрома.

В 1976 г. практически одновременно в трех зарубежных лабораториях было сделано открытие, что гепарин неоднороден, обнаружено существование множества гепаринов, отличающихся по своей молекулярной массе, которая в свою очередь определяется длиной мукополисахаридной цепи и колеблется от 2000 до 30000 Да. Фракционирование гепаринов показало, что ингибирование Xa-фактора происходит в основном под действием гепарина с низкой молекулярной массой, а гепарины с большей молекулярной массой способны в большей степени угнетать функцию тромбина. Вскоре стал возможным выпуск лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов (НМГ), первый из них получил название надропарин (коммерческое название «Фраксипарин», 1982 г.), затем фирма KABI создала свой НМГ – дальтепарин («Фрагмин»), а фирма Ron-Poulenc-Rorer – эноксапарин («Клексан») [1]. На сегодняшний день в мире насчитывается достаточно большее количество низкомолекулярных гепаринов, на фармацевтический рынок вышли биоаналоги и дженерические формы оригинальных препаратов. Все НМГ получаются с помощью различных технологий – азотнокислой, гепариназной или щелочной деполимеризации, содержание в каждом из них фрагментов с различной молекулярной массой неодинаково, поэтому все они обладают различным соотношением своей активности против Xa- и IIa-факторов (табл. 1), а значит и терапевтическими характеристиками. Также необходимо отметить, что полное перенесение опыта работы с одним НМГ на другой в этой связи неправомочно.

Новой вехой в применении низкомолекулярных гепаринов в клинической практике стало создание НМГ так называемого 2-го поколения, которые представлены в России препаратом бемипарин натрия (ЦиборR). Бемипарин имеет самую низкую молекулярную массу из всех НМГ (3600 дальтон), минимальный «разброс» ее распределения по цепям (около 85% молекул бемипарина имеют ММ менее 6000 Дальтон) и наибольшее соотношение анти-Ха:анти-IIа активности (8:1) из всех НМГ [2]. Эти свойства подтверждают принадлежность бемипарина ко второму поколению НМГ и позволяют рассчитывать на лучшее соотношение эффективность/ профиль безопасности, чем другие НМГ [3]. Преимущества гепаринов второго поколения перед другими НМГ и НФГ во многом связаны с их большей способностью не только инактивировать фактор Xa, но и способствовать высвобождению эндотелием ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) [4], в меньшей степени связываться с макрофагами и белками опухолевых клеток, обладать меньшей иммуногенностью [5, 6], подавлять опухолевый ангиогенез [7].

Дозы бемипарина выражают в Международных единицах (МЕ) анти-Ха активности. Бемипарин в дозах, используемых в клинической практике, имеет период полувыведения около 5,2–5,4ч. [8], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и надропарина [9]. Анти-Ха активность определяется в течение 12 ч после введения профилактической дозы, максимальный плазменный анти-Ха эффект профилактических доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2–3 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 и 0,45 МЕ/мл соответственно [10]. Биодоступность препарата из места инъекции составляет 95%, длительность периода полувыведения и динамика анти-Ха активности позволяет использовать бемипарин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.

За 20-летний период применения бемипарина в биологии и медицине накоплена достаточная доказательная база эффективности его применения для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в абдоминальной хирургии [11], при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [12, 13], в том числе в виде продленной профилактики 5–6 недель, начиная с шестого часа после операции [14], а также у пациентов, страдающих сопутствующим ожирением [15]. Безопасность и эффективность бемипарина продемонстрированы при применении его для профилактики ВТЭО у пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима [16], при хирургических вмешательствах у онкологических больных [17, 18], а также с целью лечения и вторичной профилактики ВТЭО [19–22].

Более подробно с результатами указанных исследований можно ознакомиться в статьях Е.М.Шулутко, Н.В.Стурова, опубликованных ранее в журнале «Трудный пациент» [23, 24]. Стоит лишь подчеркнуть, что в данных исследованиях бемипарин показал высокую эффективность суточных доз 2500 и 3500МЕ, имел одинаковый профиль безопасности в отношении риска развития кровотечений у пациентов хирургического и нехирургического профиля по сравнению с НФГ и другими НМГ (эноксапарином), вызывал кровотечения реже, чем НФГ при большей антитромботической эффективности, имел преимущества над эноксапарином по частоте симптомного ВТЭ (1,2 против 4,2% соответственно при эндопротезировании коленного сустава).

Также в клинической практике применения бемипарина важна ее экономическая составляющая – в России он является наиболее доступным оригинальным низкомолекулярным гепарином по сравнению с другими оригинальными НМГ, тогда как одинаковую стоимость с ЦиборомR имеют лишь биоаналоги эноксапарина или субтерапевтические дозы фраксипарина (0,3 мл).

Стандарты и рекомендации по профилактике ВТЭО

Несмотря на большую доказательную базу эффективного применения бемипарина у пациентов различного профиля, на фармацевтический рынок России он выходит в условиях, когда клиницисты уже владеют достаточным опытом применения других НМГ, относящихся к первому поколению этого класса лекарственных средств (ЛС).

Основным показанием для применения НМГ является профилактика и лечение венозного тромбоэмболизма. В последние годы в России опубликованы и широко используются национальные рекомендации по профилактике ВТЭ у хирургических и нехирургических пациентов, где гепарины занимают ведущее место среди антикоагулянтов, применяемых на стационарном этапе лечения, а также являются препаратами выбора у многих пациентов для продленной профилактики, после выписки из стационара.

Хорошо известны преимущества НМГ перед нефракционированным (хотя он по-прежнему широко применяется в ургентной медицине, а также в связи с меньшим риском кумуляции и лучшей обратимостью своего эффекта в случае необходимости) – низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью из места подкожной инъекции, более длительным и стабильным эффектом, меньшей иммуногенностью и риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), отсутствием необходимости рутинного мониторинга терапевтических доз и проч.

Основными документами, регламентирующими применение гепаринов у пациентов хирургического профиля в России, являются: отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» 2003 г., а также регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами. Наиболее авторитетными и широко используемыми из них являются «Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» Ассоциации флебологов России, Всероссийского общества хирургов, опубликованные в 2010 г. [25]. В них суммирован отечественный и зарубежный опыт стратификации риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов различного профиля, даны четкие рекомендации по применению антикоагулянтов в зависимости от степени риска ВТЭО, приведена тактика лечения тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Также следует отметить отечественные рекомендации по профилактике ВТЭО в отдельных областях медицины – онкологии [26], травматологии [27] и др. – в которых учтена специфика риска развития и рецидивирования ВТЭО у конкретных категорий пациентов в зависимости от типа проводимой операции, консервативного лечения (химиотерапия и др.), тяжести общего состояния и др.

Достаточной популярностью среди специалистов в России пользуются и зарубежные рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО – публикуемые каждые 4 года рекомендации Американского общества торакальных врачей (American College of Chest Physicians), последние из которых вышли в 2012 г. [28], Международные рекомендации по профилактике ВТЭО в онкологии [29]. Отдельного внимания клиницистов заслуживает удобная в применении шкала оценки риска ВТЭО Каприни [30], использовать которую в России очень удобно в автоматизированном виде на сайте общества «Клиническая гемостазиология» www.hemostas.ru/caprini/index.shtml. Шкала Каприни рекомендована экспертами в ведущих международных рекомендациях [28], в первую очередь она подходит для пациентов хирургического профиля.

В любом случае, практика показывает, что индивидуализированный подход к оценке риска развития венозных тромбозов у каждого пациента, особенно госпитализированного в стационар, и дальнейшее следование существующим алгоритмам профилактики ВТЭО, является обязательным для предотвращения тромбозов и их жизнеугрожающих осложнений. Отечественный опыт исследования алгоритмов стратификации риска развития ВТЭО и его коррекции на основе использования индивидуальных оценочных листов в рамках проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений», проведенного в 2010 г., прекрасно иллюстрирует сказанное [31].

Проблема выбора

Несмотря на то, что в 2000-е годы для клиницистов практически всех специальностей было опубликовано достаточное количество указанных выше рекомендаций по профилактике ВТЭО, не все из них уже сегодня соответствуют требованиям врачей, и в первую очередь это касается медикаментозной профилактики тромбозов. С одной стороны, сама стратификация риска ВТЭО хорошо адаптирована для клинического мышления специалистов, большинство пациентов стационаров относятся к группе умеренного или высокого риска ВТЭО и нуждаются в его фармакологической коррекции. Несколько сложнее определение риска ВТЭО у амбулаторных пациентов, но и здесь хорошее знание врачом факторов риска тромбоза позволяет адекватно расценить его и своевременно начать применение антикоагулянтов. Вопрос же о том, какому из них отдать предпочтение, становится для клинициста все более сложным, так как за последние несколько лет на отечественный фармацевтический рынок вышли так называемые «новые» пероральные антикоагулянты – ривароксабан («Ксарелто»), дабигатран («Прадакса»), апиксабан («Эликвис»), о которых в национальных рекомендациях или не сказано вообще, либо они упомянуты поверхностно. С другой стороны, удобство приема таблетированных форм антикоагулянтов, формальное отсутствие необходимости лабораторного мониторинга их эффекта, формирующаяся доказательная база эффективного применения, а также активная позиция фармкомпаний в продвижении препаратов на медицинский рынок повысили интерес к данной группе ЛС. К сожалению, произошло это в ущерб уже хорошо знакомым нам гепаринам и варфарину, тогда как клинический опыт позволяет утверждать, что именно группа НМГ является предпочтительной у пациентов стационарного этапа лечения, а применение новых антиокагулянтов скорее расширяет возможности преемственности антитромботической профилактики и лечения между стационаром и поликлиникой. Это в свою очередь дает возможность длительного применения таблетированных антикоагулянтов, повышая приверженность пациента к лечению и обеспечивая более высокие результаты.

С другой стороны, любое подобное утверждение в XXI веке должно опираться на факты. В отношении низкомолекулярных гепаринов, как это ни покажется странным кому-то из специалистов, уже недостаточно результатов только доказательных исследований, полученных на искусственно созданной группе больных, так как далеко не всегда возможно экстраполировать эти данные на пациентов «реальной клинической практики» с их сложным набором сопутствующих заболеваний, применяемых препаратов, особенностей социального статуса и др. В этой связи показателен пример с препаратом ксимелагатран, который успешно показал свою эффективность и высокий профиль безопасности в профилактике и лечении тромоэмболических осложнений в клинических исследованиях, был разрешен к применению в 12 странах Европы и Южной Африки, но в дальнейшем запрещен к применению в связи с подтвержденными гепатотоксическими эффектами [32]. Другим примером могут служить данные о парадоксальной активации коагуляции низкими дозами прямых ингибиторов тромбина на доклинической стадии некоторых исследований [33, 34, 35].

Сказанное предполагает, помимо знаний о глобальных клинических эффектах препарата, понимание врачом патогенетических основ его действия на различные биологические системы организма и их клинической оценки в комплексе лечебно-диагностических мероприятий индивидуально у каждого пациента.

Преимущества новых представителей группы НМГ должны касаться не только высокой антитромботической активности при низком риске развития кровотечений на фоне их применения (о чем написано выше), но и возможности их влияния на течение основного патологического процесса, определяющего риск развития и прогрессирования ВТЭ, так как не вызывает сомнений участие системы гемостаза во всех патологических процессах организма, в первую очередь – воспалении, а также метастазировании опухолей, патологии беременности и др. Именно противовоспалительные эффекты современных НМГ способны дать им преимущество перед уже хорошо известными и широко назначаемыми клиницистами эноксапарином, надропарином и дальтепарином.

Ранее нами был получен опыт эффективного применения бемипарина натрия у пациентов с посттромбофлебитическим синдромом (положительная динамика клинической картины, в т.ч. трофических нарушений, а также снижение уровня D-димера) [36] у пациентов отделения хирургии и терапии многопрофильного стационара в части коррекции гиперфибриногенемии и предотвращения развития тромбозов при отсутствии геморрагических нарушений (данные будут опубликованы)

Целью настоящей работы стало более детальное исследование противовоспалительной активности нового низкомолекулярного гепарина II поколения бемипарина натрия (Цибор), под клиническим и лабораторным контролем эффективности и профиля безопасности его применения.

В качестве клинической модели классического воспалительного процесса, сопровождаемого клиническим риском развития тромбозов различной локализации, была сформирована группа пациентов с ревматоидным артритом, характеристика которой представлена в табл. 2.

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное аутоиммунное заболевание (0,5–2% в популяции), характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и возможным системным воспалительным поражением внутренних органов [37]. Важной проблемой при РА является высокая смертность больных от сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленных ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов на фоне активного воспалительного процесса. Известно, что воспалительная активация системы гемостаза при РА способствует развитию кардиоваскулярной патологии, а также повышает риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [38–40]. Наибольшим является риск развития ВТЭ в течение первого года после начала заболевания, т.е. на этапе подбора базисной противовоспалительной терапии [41].

Многочисленные данные исследований свидетельствуют о ведущей роли воспаления в развитии сосудистых осложнений РА, поэтому коррекция воспалительной активности должна проводиться под одновременным контролем риска развития тромбозов. Осуществление данной задачи возможно применением группы антикоагулянтов.

В исследование включены 15 пациентов ревматоидным артритом, 13 женщин и 2 мужчин, с умеренной и высокой активностью заболевания (по шкале DAS28). Средний возраст пациентов составил 44,6±9,6 лет, длительность заболевания – 19,2±15,2месяцев, базисная терапия проводилась большинству пациентов менее года (13 пациентов получали метотрексат в суточной дозе 10–15мг, 2 – лефлуномид в дозе 20 мг в сут).

Все пациенты получали терапию селективными НПВП (эторикоксиб, мелоксикам или нимесулид), риск кровотечений у них являлся умеренным (в соответствии со шкалой HUS-BLED, созданной для оценки риска кровотечений у пациентов, получающих варфарин при мерцательной аритмии, но затем успешно применяемой в мире для оценки риска кровотечений и при других нозологиях и приеме атитромботических средств), основными факторами риска служили артериальная гипертензия и прием НПВП. Также риск кровотечения перед назначением бемипарина оценивался скрининговыми тестами исследования гемостаза (количество тромбоцитов, АЧТВ, МНО, концентрация фибриногена), перед включением в исследование у пациентов оценивалась функция печени и почек. Указанные параметры находились в нормальных пределах практически у всех пациентов.

Ни один пациент не получал антиагрегантной профилактики до исследования и в ходе него. К программе лечения пациентов добавлялся только исследуемый бемипарин, других корректив терапии в ходе исследования не проводилось.

3 из 15 пациентов принимали преднизолон в суточной дозе 7,5–10 мг. У большинства обследуемых, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде болей, утренней скованности и/или припухлости в пораженных суставах. Средняя оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале составляла 37 мм. Ни у кого из пациентов на момент исследования не отмечалось системных проявлений РА (ревматоидные узелки, нейропатия и др.).

Основным показанием к назначению бемипарина в обследуемой группе пациентов являлся повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в связи с наличием у них активного воспалительного заболевания. Дополнительными факторами риска служили возраст старше 40 лет (n=9, 60%), избыточная масса тела (n=6, 40%), варикозная болезнь вен ног (n=7, 47%), учитывался также риск развития микроциркуляторных нарушений на фоне активного воспаления. Помимо этого, критерием включения в исследование было отсутствие у пациентов противопоказаний к применению бемипарина натрия в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Всеми пациентами подписывался информационный листок с согласием на участие в исследовании, каждому были даны рекомендации по соблюдению правил выполнения инъекций и другие необходимые для безопасного применения и правильной трактовки результатов исследования рекомендации.

Всем пациентам, включенным в исследование, назначался бемипарин натрия (ЦиборR) в виде подкожной инъекции 2500 МЕ двукратно в сутки, в течение 10 дней. Выбранная доза превышала профилактическую, но была ниже лечебной и выбрана потому, что низкомолекулярные гепарины в клинической практике служат начальным этапом коррекции гемостазиологических нарушений в связи с надежностью, предсказуемостью их эффекта при высоком профиле безопасности (наибольшая биодоступность из места инъекции, оптимальный период полувыведения). Также НМГ должны в короткие сроки обеспечить коррекцию изменений в крови для дальнейшей поддержки компенсированных нарушений другими группами антикоагулянтов. Также руководствовались тем, что современные рекомендации по применению НМГ допускают назначение даже лечебных доз НМГ в амбулаторных условиях в случае стабильного состояния пациента [28].

Параметры гемостаза и показатели острой фазы воспаления оценивались до начала инъекций и в последний день их проведения. Также на фоне терапии бемипарином каждые 3 дня проводился контроль количества тромбоцитов в периферической крови (общий анализ крови) для исключения развития ГИТ.

Для оценки параметров гемостаза была сформирована контрольная группа из 10 здоровых добровольцев, сопоставимая по возрасту с обследуемой группой. Для оценки эффективности применения бемипарина, его влияния на различные компоненты системы гемостаза, определялись следующие показатели:

1) Маркеры активации системы гемостаза и состояния тромботической готовности: количественное определение концентрации D-димера методом иммунохемилюминесценции (Immulite2000, Siemens), концентрации комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) методом ИФА (Assaypro, США). D-димер является маркером фибринообразования (поздний маркер гиперкоагуляции), повышение его концентрации используется как для диагностики тромбоза в случае наличия у пациента соответствующих симптомов, так и для оценки степени риска тромбоза. Также D-димер может использоваться как критерий эффективности антикоагулянтной терапии.

Комплекс ТАТ – специфичный маркер тромбинемии, которая в свою очередь может служить стимулом не только дальнейшего образования фибрина и тромба, но и регулятором активности других компонентов системы гемостаза (тромбоцитов и др.).

В целом оба показателя служат инструментами распознавания состояния тромботической готовности, наличие которой само по себе дает основание для проведения первичной или вторичной тромбопрофилактики [42].

2) Определение степени активации тромбоцитов методом агрегатометрии тромбоцитов с подпороговой дозой АДФ (2,5мкМ) (лазерный оптический двухканальный агрегометр ChronoLog 490D, США; реагент АДФ, Технология-Стандарт, Россия).

3) Определение маркеров фибринолиза: антигена и активности ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1), антигена и активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) методом ИФА (TechnozymR t-PA Combi Actibind ELISA Kit, TECHNOZYMR ActibindR PAI-1 ELISA Kit, TECHNOZYMR PAI-1 Antigen ELISA Kit, Австрия). Данные молекулы служат ключевыми регуляторами активности фибринолиза, in vivo – в связанном с фибрином состоянии [43].

4) Определение концентрации белков острой фазы воспаления: С-реактивный белок методом автоматической лазерной нефелометрии (BNProSpec, США, реагенты Siemens, Германия), концентрация фибриногена по Клауссу (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Multifibren U, Siemens, Германия).

5) Скрининговые коагуляционные тесты – АЧТВ, МНО, тромбиновое время (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагенты Siemens, Германия).

6) Определение анти-Ха-активности плазмы через 2,5–3 часа после подкожного введения бемипарина, однократно в ходе исследования амидолитическим методом с использованием хромогенного субстрата (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Berichrom Heparin, Siemens, Германия). Данный метод не является обязательным для контроля эффективности НМГ, он также не является методом оценки риска кровотечения, используется в клинике в случае риска передозирования препарата (пациенты с экстремально низкой массой тела, патология печени и почек и др.), беременности и ряде других состояний. В настоящем исследовании данный показатель оценивался для контроля фармакокинетических свойств бемипарина, полностью соответствовал заявленным в инструкции по медицинскому применению препарата.

7) Подсчет числа тромбоцитов (автоматический гематологический анализатор Nihon Kohden MEK 8222, Япония).Полученные результаты представлены в табл. 3.

Результаты и обсуждение

Наибольший интерес среди полученных результатов в отношении эффективности применения бемипарина представляет не только его предсказуемое влияние на параметры системы свертывания крови, но и достоверное положительное влияние на исходно повышенные показатели острой фазы воспаления. Среди антитромботических эффектов бемипарина также важно отметить его влияние не только на показатели коагуляции, но и другие компоненты свертывания – активность тромбоцитов и систему фибринолиза.

Исходно у пациентов с воспалительным процессом диагностированы следующие достоверные отклонения от группы контроля и нормальных референсных значений (см. табл. 2): повышение уровня D-димера при отсутствии тромбоза (всем пациентам с повышенным D-димером проводилось УЗИ вен нижних конечностей, у всех пациентов тромбы отсутствовали ,728,3 ± 253,1 нг ФЭЕ/мл), повышение уровня комплекса ТАТ (9,9 ± 3,8 нг/мл), свидетельствующее о тромбинемии на фоне воспалительного процесса. Данное превышение значений контрольной группы носило не ярко выраженный характер, который мы ожидали увидеть перед началом исследования. Однако имеющиеся в печати данные свидетельствуют, что «невысокий» характер тромбинемии может быть связан с положительным эффектом базисной терапии РА метотрексатом [44]. Также достоверно был повышена активность агрегации тромбоцитов с АДФ (43,1±23,9%), несмотря на прием НПВП. Данная картина подтверждала риск развития атеротромботических и микроциркуляторных нарушений у пациентов с воспалительными заболеваниями и РА в частности, а также связь степени активации тромбоцитов со сдвигами в других компонентах системы свертывания крови, помимо тромбоцитарно-сосудистого звена. В системе фибринолиза отмечен сдвиг уровня антигена PAI-1 в большую сторону по сравнению с группой контроля (164,1±70,8 нг/мл и 67,7±35,7 нг/мл, соответственно, р<0,05).

Выявленные нарушения коррелировали между собой. Наибольшего внимания заслуживает связь уровня маркеров тромботической готовности с параметрами воспаления: повышение D-димера коррелировало с повышенным уровнем С-реактивного белка (r=0,61), гиперагрегация тромбоцитов – с повышенным уровнем фибриногена (r=0,57). Также нарушение равновесия в системе фибринолиза (повышение антигена PAI-1) коррелировало с уровнем тромбинемии и фибринообразования (ТАТ и D-димер, r=0,59 и 0,53, соответственно), что говорит о возможности взаимной амплификации негативных сдвигов в различных компонентах гемостаза.

Применение бемипарина натрия (ЦибораR) показало отчетливые положительные результаты как в отношении коррекции повышенного риска тромбообразования, так и снижения воспалительной активности. На фоне его применения в течение 10 дней достоверно снизились и достигли нормальных значений уровни ТАТ-комплекса (5,3±2,6 нг/мл), D-димера (314,9±135,1 нг ФЭЕ/мл), антигена PAI-1 (81,8±47,7 нг/мл). Другие параметры гемостаза также имели положительную тенденцию, среди которых в первую очередь следует выделить снижение агрегационной активности тромбоцитов (данный показатель не вошел полностью в пределы значений группы контроля, но достоверно снижался на фоне инъекций бемипарина).

Важным результатом исследования стала констатация отчетливого противовоспалительного эффекта применения ЦибораR – на фоне его инъекций достоверно снизился уровень С-реактивного белка (в среднем до 2,3 мг/мл, р<0,05) и фибриногена (в среднем до 3,0 г/л, р<0,05), причем отмечено снижение исходно повышенных уровней данных белков и сохранение их нормальной концентрации у пациентов, не имеющих исходных нарушений в белках острой фазы.

Параметры системы фибринолиза на фоне применения бемипарина также имели тенденцию к нормализации – достоверно снизилась активность PAI-1 и несколько выросла активность t-PA.

Клинически за короткий период наблюдения пациентов значимого улучшения симптоматики РА не зафиксировано, лишь некоторые пациенты отметили некоторое уменьшение утренней скованности и увеличения подвижности в суставах, однако скорее всего эти ощущения носили психологический характер (эффект плацебо), так как для реального клинического улучшения необходима более длительная эффективная противовоспалительная терапия.

У всех пациентов исследуемой группы не было зафиксировано ни одного случая кровотечения на фоне применения «двойной» профилактической дозы, также не развилось ни одного случая ГИТ и аллергической реакции. Фармакокинетика препарата (степень анти-Ха-активности на пике концентрации в крови, 0,39±0,05 Ед/мл) соответствовала инструкции по медицинскому применению препарата.

Заключение

Низкомолекулярный гепарин второго поколения бемипарин натрия (ЦиборR) является эффективным и обладающим высоким профилем безопасности средством антитромботической профилактики. Препарат нормализует или значительно улучшает показатели ключевых компонентов системы гемостаза (фибринообразования, фибринолиза и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза), тем самым корректируя состояние тромботической готовности у пациентов в группах риска тромбоза. Также бемипарин натрия (Цибор) обладает отчетливой противовоспалительной активностью, что может служить важной мотивацией его применения в группах пациентов, у которых воспаление вносит существенное негативное влияние в поддержание тромбогенного риска (послеоперационный период, критические состояния, онкопатология, патология беременности, острый коронарный синдром, аутоиммунные заболевания и др.). Дальнейшее изучение эффектов низкомолекулярных гепаринов требуется для расширения показаний к их применению в различных областях медицины, собственный опыт применения нового поколения НМГ под адекватным контролем параметров гемостаза и воспаления поможет клиницистам в этом.

Литература

1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009; 512.
2. Kakkar W., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, doubleblind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523–529.
3. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2011; 4; 9; 42–48.
4. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al: Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119: Suppl. 1: 64S–94S.
5. Gebska M.A., Titley I., Paterson H.F. et al. High-affinity binding sites for heparin generated on leukocytes during apoptosis arise from nuclear structures segregated during cell death. Blood. 2002; 99: 2221–2227.
6. Morita S. et al. High affinity binding of heparin by necrotic tumour cells neutralises anticoagulant activity – implications for cancer related thromboembolism and heparin therapy. Thromb. Haemost. 2001; 86: 616–622.
7. Vignoli A. et al. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Invest. 2011 Feb; 29 (2): 153–61.
8. Falkon L. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers – a dose-finding study within the therapeutical range. Thromb. Haemost. 1997; 77: 133–136.
9. Collignon et al.: Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins – dalteparin, enoxaparin, nadroparin – administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb. Haemost. 1995; 73: 630–640.
10. Borrell M. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb. Haemost. 2001; 86: Suppl.: CD3578 (Abstract).
11. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepatogastroenterology. 1996; 43: 744–747.
12. Kakkar W. et al. Comparative, double-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523–529.
13. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 425–432.
14. Abad J.I et al. A prospective observational study on the effectiveness and safety of bemiparin, first dose administered 6 h after knee or hip replacement surgery. Arch Orthop Trauma Surg. 2007 Oct; 127 (8): 665–70.
15. Vavken P. et al. A prospective cohort study on the effectiveness of 3500 IU versus 5000 IU bemiparin in the prophylaxis of postoperative thrombotic events in obese patients undergoing orthopedic surgery. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121 (13–14): 454–8.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R, Veiga-Fernández F, Ruiz GM, González JM Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337–45.
17. Balibrea J.L. et al. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg. 2007 Apr; 5 (2): 114–9.
18. Kakkar V.V., Balibrea J.L., Martínez-González J., Prandoni P. Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBESURE randomized study. J Thromb Haemost. 2010 Jun; 8 (6): 1223–9.
19. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 2003; 89: 674–680.
20. Gómez-Outes A., Rocha E., Martínez-González J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
21. Santamaria A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA study. Int J Clin Pract. 2006; 60 (5): 518–25.
22. Lecumberri R., Rosario E., Pacho J., Rocha E. Fixed-dose low molecularweight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2504–8.
23. Шулутко Е.М. Бемипарин – низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий. Трудный пациент. 2011; 4: 9: 42–48.
24. Стуров Н.В. Использование бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов в общей хирургии и оперативной онкологии. Трудный пациент. 2012; 10: 12: 16–20.
25. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1–42.
26. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.
27. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации. Травматология и ортопедия России. 2012; 1 (63): 1–24.
28. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2) (Suppl): 7S–e801S.
29. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer / D.Farge et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 56–70.
30. Bahl V. et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring methodAnn Surg. 2010; 251 (2): 344–350.
31. Савельев В.С., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А., Леонтьев С.Г., Андрияшкин А.В. Итоги проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений». Флебология. 2011; 5: 4: 4–9.
32. Котельников М.В. Выбор антитромботических препаратов в реальной клинической практике. Труды Юбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. 114–147.
33. Furugohri T. et al. Different antithrombotic properties of Factor Xa inhibitor and thrombin inhibitor in rat thrombosis models. Eur J Pharmacol. 2005; 514: 35–42.
34. Furugohri T., Sugiyama N., Morishima Y., Shibano T. Antithrombin-independent thrombin inhibitors, but not direct Factor Xa inhibitors, enhance thrombin generation in plasma through inhibition of thrombin-thrombomodulin-protein C system. Thromb Haemost. 2011; 106: 1076–1083.
35. Furugohri T et al. Melagatran, a direct thrombin inhibitor, but not edoxaban, a direct Factor Xa inhibitor, nor heparin aggravates tissue factor-induced hypercoagulation in rats. Eur J Pharmacol. 2012; 686: 74–80.
36. Левшин Н.Ю., Ройтман Е.В. Новый низкомолекулярный гепарин (ЦиборR) в комплексе антитромботической профилактики у пожилого пациента. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 2: 55–57.
37. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010; 720.
38. Peters M.J. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis – TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann. rheum. dis. 2010; 69 (2): 325–331.
39. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M. Геотар-Медиа, 2010; 678–702.
40. Hron G. et al. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation. JAMA. 2006; 296: 397–402.
41. Johannesdottir S.A., Schmidt M. et al. Autoimmune skin and сonnective tissue diseases and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. J Thromb Haemost. 2012; 10: 815–21.
42. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и соавт. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: момнография. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2011; 138.
43. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография. Чита: Экспресс-издательство, 2010; 832.
44. Undas A. et al. Thrombin generation in rheumatoid arthritis: dependence on plasma factor composition. Thromb Haemost. 2010; 104: 224–30.

Категория : Статьи
Tags : anti-inflammatory effect, bemiparin, LMWH, thrombosis prevention, бемипарин, низкомолекулярный гепарин, противовоспалительное действие, профилактика тромбозов
Следующая страница »

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • У жителя Приморья отобрали гималайского медвежонка 07/07/2022
  • В Приамурье экс-полицейского обвинили в мошенничестве 07/07/2022
  • Жанне Агузаровой - 60. С какими песнями она вернулась на сцену в 2022 году 07/07/2022
  • В Хабаровском крае ввели режим ЧС из-за угрозы лесных пожаров 07/07/2022
  • Доминикана и Эквадор сообщили о выявлении первых случаев оспы обезьян 07/07/2022
  • 44 чиновника ушли в отставку из правительства Британии из-за несогласия с политикой Джонсона 07/07/2022
  • В Забайкалье автокран раздавил легковушку 07/07/2022

Ключевые слова

children diagnostics диагностика pediatrics rehabilitation pregnancy кардиология сахарный диабет пробиотики терапия oncology эндокринология gynecology профилактика дети endocrinology ревматология surgery cardiology neurology беременность инфаркт миокарда педиатрия бемипарин prevention урология clinical case bemiparin реабилитация treatment хирургия инсульт артериальная гипертензия клинический случай internal medicine гинекология urology probiotics хроническая сердечная недостаточность arterial hypertension неврология rheumatology острый коронарный синдром онкология diabetes mellitus
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2022 Издательский дом "Академиздат"