Archive for May 2014

Номер журнала № 5-2014

Номер журнала: май 2014  

ТП5-14 cover

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : , , , , , , , , , , ,

Формы групповой психологической работы с пациентами, страдающими от последствий спинномозговой травмы

Номер журнала: май 2014  

И.Д. Булюбаш

Нижегородский НИИ травматологии и ортопедии, Нижний Новгород

Психологическое благополучие личности и лучшее психологическое приспособление пациентов с последствиями спинномозговой травмы может быть достигнуто путем участия в групповой психологической работе. Среди наиболее эффективных форм групповой работы можно выделить: групповую психотерапию, групповые тренинги и группы поддержки. Позитивное влияние на степень субъективного благополучия оказывает участие в групповой терапии партнеров пациентов. Групповая психотерапия и тренинги улучшают адаптацию, нивелируя оппозиционные формы поведения пациентов в отношении врачей и госпитальной среды, обеспечивая должное информирование о болезни и реабилитации, реинтеграцию пациента в семью и сообщество, способствуя адекватному личному осмыслению опыта болезни и личностному росту.
Ключевые слова: спинномозговая травма, реабилитация, групповая психотерапия, тренинг, личностный рост.

Сведения об авторе:
Булюбаш Ирина Дмитриевна – к.м.н., старший научный сотрудник, отделение реабилитации ФГБУ «ННИИТО» Минздрава России

Types of Psychological Group Therapy for Patients with Consequences after Spinal Cord Injury

I.D. Boulyubash

N.Novgorog SRI for Traumatology and Orthopedics

Psychological well-being for patients and better psychological adjustment in patients with consequences after spinal cord injury can be achieved by psychological group therapy. Among the most effective forms of group psychosocial therapy there can be highlighted group psychotherapy, group training and support group therapy. Participation of patients’ partners in group therapy also has a positive impact on the well-being degree. Group therapy improves patients’ adaptation to disorders by decreasing oppositional relation to physicians and hospital circumstances, providing information on disease and rehabilitation plan, as well as patients’ reintegration into family and society, promoting adequate personal reflection on the illness experience and personal growth.
Keywords: spinal cord injury, rehabilitation, group therapy, training, personal growth.

===

Психологическое благополучие личности и жизнь после травмы. Групповая терапия как путь к психологическому благополучию пациентов с ПСМТ

Спинномозговая травма существенно влияет на всю последующую жизнь пациента. Это обусловлено глубокой и постоянной фрустрацией потребностей пациента из-за развития многочисленных ограничений во многих сферах жизни. При такой травме человеку недостаточно только выжить или приспособиться к ограничениям, ему необходимо заново научиться жить полноценной жизнью и личностно развиваться, обрести новые цели, ценности и смыслы. Именно от этого зависит будущее психологическое благополучие и удовлетворенность пациента собственной жизнью [38].

Психологическое благополучие личности описывается несколькими категориями [33]. Это самопринятие – состояние, при котором индивидуум нравится себе, признавая в себе и положительные и негативные черты, а также чувствует себя хорошо в отношении своего прошлого. Психологически благополучный человек позитивно относится к другим людям, способен на теплые близкие отношения, вовлечен в жизнь близких и готов с ними сотрудничать. Он также автономен: определяет свои цели, принимает решения и отстаивает свои интересы. Кроме того, психологическое благополучие предполагает управление окружением: эффективное использование возможностей, предоставляемых ситуацией, выбор своего окружения и поддержку своих потребностей. У психологически благополучного индивидуума есть смысл жизни, краткосрочные и долгосрочные цели, к которым он движется, личные убеждения и воззрения. Он оценивает себя как растущую личность и стремится реализовать свой потенциал, ощущая себя продуктивным человеком. Все эти факторы имеют прямое отношение к удовлетворенности своей жизнью.

Среди факторов, связанных с удовлетворенностью жизнью у пациентов с последствиями спинномозговой травмы (ПСМТ), называют хорошее физическое и психическое здоровье, эмоциональную стабильность, принятие инвалидности, социальную поддержку и поддержку сверстников, независимую жизнь. Наиболее продуктивные личности характеризуются предусмотрительностью, целенаправленностью и эффективным социальным функционированием [22].

B.Dibb и соавт. [12] выделяет четыре основных аспекта хорошего приспособления у пациентов с ПСМТ. Это способность к управлению своими целями и ожиданиями, позитивное сравнение себя с другими, ощущение себя нужным и принятым другими людьми. Одной из основных стратегий достижения хорошего приспособления авторы называют фокусирование на маленьких достижениях, самостоятельное планирование целей, а также фокусирование не только на физических, но и на всех факторах, определяющих жизнь пациента [12].

В то же время социальная изоляция, увеличивающаяся на втором году после травмы (жизнь после выписки из стационара)? негативно влияет на самооценку пациентов [26]. В этот период уровень социальной поддержки обычно падает, что влечет за собой снижение удовлетворенности своей жизнью. В связи с этим большинство пациентов нуждается в социально-психологической помощи для реинтеграции в общество. Маркером эффективной психотерапии пациентов с ПСМТ является именно реинтеграция в общество – приспособление к новому образу жизни с удовлетворением потребности в межличностных отношениях, социальных ролях и самовыражении [2–4].

Таким образом, многие из факторов, определяющих психологическое благополучие у пациентов с ПСМТ, связаны с общением с другими людьми – родственниками, друзьями, сверстниками. От способности пациента поддерживать отношения с ними будет зависеть его самооценка, продуктивность деятельности и удовлетворенность своей жизнью. В соответствии с этим особую значимость приобретают групповые формы психологической работы с данными пациентами (групповая психотерапия, групповые тренинги), формат которых, уже сам по себе, подразумевает развитие коммуникативных навыков, обуславливает социальную поддержку, а также обретение новых целей, ценностей и смыслов.

Наибольшее количество исследований эффективности групповых форм работы с пациентами с ПСМТ было проведено в семидесятые годы прошлого столетия, после чего число работ, посвященных такой работе, неоправданно снизилось. Тем не менее, остается актуальной разработка и определение эффективных моделей групповой работы и идентификация оптимальных стратегий [39]. Среди основных форм групповой работы с пациентами выделяют: когнитивно-бихевиоральную психотерапию, тренинги копинг-эффективности, тренинги, ориентированные на достижение целей, тренинги для достижения специализированных навыков, собственно групповую психотерапию и группы поддержки (support groups).

Особенности группового подхода в психологической работе с пациентами с ПСМТ: цели и эффекты групповой терапии

Анализ пятнадцати исследований, описывающих применение групповой терапии в соматической медицине (1970–1977 гг.), выделил, по крайней мере, пять стрессогенных факторов, которые характеризуют столкновение с серьезными медицинскими проблемами и четыре основных психотерапевтических цели по отношению к стрессогенным аспектам медицинского контекста [11]. Среди проблем названы:

1. Зависимость. Медицинские процедуры формируют зависимость от медперсонала даже в отношении простых потребностей в еде, тепле для тела и выделении.
2. Потеря контроля над жизнью. Личное благополучие оказывается в руках других людей, в компетентности, интересе и заботе которых пациент нуждается.
3. Изменение норм поведения. Болезнь и госпитализация ведут к потере приватности, понижению статуса и изменению личности. Болезнь также влечет за собой принятие роли больного, предполагающей пассивность и беспомощность.
4. Страх. Пациенты могут бояться смерти, незнания, ожидать осложнений или побочных реакций от медикаментов.
5. Беспокойство по поводу реакций других людей в отношении собственного состояния. Болезнь и потеря функций могут вызывать напряжение в отношениях между пациентом и его семьей и близкими. Здесь часты фрустрация, чувство вины и страх отвержения.

Основными психотерапевтическими целями являются:

  • Информирование по поводу болезни и ее исхода.
  • Реинтеграция пациента в семью и сообщество.
  • Адекватное личное осмысление опыта болезни.
  • Личностный рост.

Авторы считают, что участие в таких группах помогает индивидуумам достичь вышеуказанных результатов. В этой связи выделяется два типа групп – подготовительные (подготовиться к событию – родам или операции) и адаптирующие. Эти группы нужны для того, чтобы получить нужную информацию, разрешить проблему или научиться копинг-техникам [11].

Первый этап групповой психотерапии для женщин с физической инвалидностью должен быть направлен на достижение доверия и групповой сплоченности и включает техники отражения и самораскрытия, а также позитивного подкрепления и ролевого моделирования [25]. На втором этапе участницам оказывается помощь в осознавании и установлении приоритетности потребностей, а также установлении реалистических целей. На сессиях обсуждаются: сексуальность, зависимость, гнев и самопринятие. Исследование эффективности такой групповой работы выявило увеличение принятия ограничений и зависимости, вызванных инвалидностью, улучшение образа себя и повышение самооценки, большее принятие других и уменьшение страха отвержения. Авторы предположили, что групповая терапия способствует достижению более адаптивного стиля приспособления и готовности к достижению целей.

Изучение эффекта групповой терапии, предпринятое в 1992 г. R.A.Frank (Rosenberg Self-Esteem Scale) у пациентов с ПСМТ, также выявило тенденцию к улучшению самооценки у пациентов, посещавших психотерапевтические группы (по сравнению с контрольной группой) [19]. Помимо улучшения самооценки значимые отличия были также получены по категориям «фактические представления и знания об инвалидности» и «Я-концепция» [28].

Известно также стрессогенное воздействие спинномозговой травмы на родственников пациентов, осуществляющих непосредственный уход за пациентом. Участие партнеров в групповой терапии оказывает позитивное влияние на степень их субъективного благополучия [36]. Кроме того, групповые формы работы улучшают адаптацию пациентов, нивелируя оппозиционные формы поведения пациентов в отношении врачей и госпитальной среды [30], а также помогают в борьбе с химической зависимостью и проблемами с ней связанными [29].

Когнитивно-бихевиоральная терапия и тренинги в групповом формате

Доказана эффективность групповой когнитивно-бихевиоральной терапии при депрессивных состояниях у пациентов со спинномозговой травмой [13, 20, 21]. Были выявлены значимые отличия в уровне адаптации и приспособления пациентов, а также в уровне удовлетворенности жизнью и степени участия в социальной активности после когнитивно-бихевиорального тренинга [15, 20, 21, 37]. Снижение уровня депрессии и тревоги расценивалось авторами как улучшение психологического приспособления при ПСМТ, а приобретенные навыки копинга как необходимые для дальнейшей жизни пациентов [24].

Аналогичные виды тренинга использовались и для родственников, ухаживающих за пациентами (группы поддержки по телефону). Особое внимание уделялось тренингу копинг-стратегий, когнитивному переосмыслению, техникам разрешения проблем и управления стрессом. В работу включались и образовательные технологии, касающиеся самопомощи и здорового поведения [35].

Описываются и трудности в применении когнитивно-бихевиоральной терапии в групповом формате. Это проблемы с мотивацией участия в таких группах и проблемы с посещаемостью (нередко связанные с актуальным соматическим состоянием пациентов или с насыщенным расписанием), а также избегающее и конфликтное поведение пациентов. Несмотря на практические и мотивационные проблемы большинство пациентов позитивно отзывались о программе и рекомендовали применять ее в качестве постоянного элемента стационарной реабилитации. Важно, чтобы медработники и психологи осознавали эти трудности и предпринимали усилия по их устранению [10].

Среди групповых тренингов, базирующихся на когнитивно-бихевиоральной теории использовались: тренинги копинг-эффективности, тренинги, ориентированные на разрешение проблем, и тренинги, ориентированные на достижение навыков.

А.Тренинги копинг-эффективности

Групповой тренинг может быть нацелен на фасилитацию инструментального копинга (просьбы о поддержке и ее принятие со стороны других людей) и повышение самооценки, что достигается с помощью участия в групповой психотерапии [7]. Доказана большая эффективность тренинга копинг-стратегий в сравнении с группами поддержки в отношении симптомов депрессии, которые уменьшались быстрее в группе участников тренинга копинг-эффективности. В данных группах участвовало от 4-х до 9 участников, занимающихся от 1-2 часов в неделю, продолжительнотью от 7 до 10 недель [15].

Б. Тренинги, ориентированные на достижение целей

Целеориентированный подход базируется на теории контроля, теории динамики двигательной системы, а также терапии занятостью. Предполагается, что паттерны движения являются следствием взаимодействия между способностями личности, средой и целями индивидуума. Интервенции психотерапевта связаны с фасилитацией достижения целей [18]. Осмысленные, выделенные индивидуумами цели используются для обеспечения возможности решения проблем и непрямо стимулируют движение к решению задач повседневной жизни.

В тренинге достижения целей выделяют четыре этапа:
1. Постановка осмысленных целей.
2. Анализ основных действий.
3. Внедрение в практику.
4. Оценка результата [27].

Участников группового тренинга фокусируют на целях и новом поведении, необходимом для их достижения, и алгоритме активного разрешения проблем. Время лечения уменьшается за счет адресного разрешения проблем и удовлетворения индивидуальных потребностей. Описаны и другие виды структурированных групп – группы жизненных тем и жизненных кризисов [14]. Такие группы имеют общую концептуальную основу с группами жизненных умений, но в меньшей степени акцентированы на поведении пациентов. Целью группы жизненных тем является исследование основных ценностей и убеждений. Кризисные группы имеют целью подготовку почвы для совладания с критическими жизненными этапами. Примерами таких групп и являются группы, занимающиеся психологическими проблемами, возникающими в связи с физической нетрудоспособностью.

Одна из таких программ ставит целью развитие умения устанавливать и поддерживать межличностные отношения. Она предусматривает обучение навыку эмоционального самовыражения, не вызывающего у других враждебности и стремления защититься. Отрабатываются четыре типа поведенческих навыков:

1) самовыражение (с осознаванием чувств в межличностном взаимодействии, а также описанием возникающих впечатлений и потребностей);
2) эмпатический ответ, который подразумевает способность правильно понять состояние других людей и выразить это понимание;
3) способность к переключению, которая предусматривает своевременный переход от самовыражения к эмпатическому восприятию;
4) умение эффективно обучать других людей трем вышеперечисленным навыкам [14]. Клиническое исследование ста пациентов с ПСМТ (547 встреч с установлением 8531 цели) показало, что 75% целей были достигнуты ко второй встрече, на последующих встречах оценка достижений снизилась до 56%. Все 100 пациентов оценили данную программу как позитивно влияющую на их физическое, социальное и психологическое приспособление к спинномозговой травме [9].

B.M.Schroer с соавт. [34] предложил программу мотивационного консультирования, которая может быть реализована на 4-5 групповых встречах.

Стратегия включает:

  • активацию текущих проблем клиентов путем использования релаксации и воображения;
  • оценку текущих проблем и перевод их в заявление о целях;
  • предвосхищение и оценку различных аспектов целей;
  • выделение основных целей;
  • выводы относительно мотивационной структуры в процессе обратной связи с фокусировкой на структуре и содержании спорных целей. Во внимание принимаются предыдущие попытки их достижения и особенности саморегуляции клиентов;
  • конструирование иерархии целей и определение конкретных подцелей.

На первой групповой сессии устанавливаются актуальные проблемы пациентов. Для этого используется метод релаксации, во время которого пациенты должны вспомнить вещи, оказывающие важное влияние на их жизнь. Вторая групповая сессия посвящена оценке влияния проблем на текущую ситуацию и обнаружению целей, достижение которых будет решением данной проблемы. Клиентов побуждают сформулировать цели для каждой проблемы, начиная с фразы «я буду» и «я хочу». Несмотря на то, что многие проблемы могут быть похожи, поставленные цели могут отличаться из-за различного восприятия проблем. Тренеры побуждают участников к осознаванию позитивных аспектов имеющейся проблемной ситуации (осознавание выгоды положения). Балльная оценка позволяет участникам тренинга понять, в какой степени неизменяемая ситуация полезна, а в какой степени обременяет его. В тех случаях, когда реализация целей затрагивает интересы партнера, участники должны сформулировать в деталях границы собственной ответственности.

Целью третьей групповой сессии является рефлексия участников по поводу необходимости собственных действий, оценка трудностей и срочности в достижении целей, оценка готовности к действию, субъективная оценка вероятности успеха, а также формулирование конкретных обязательств. Расплывчатые описания желаемых целей могут вести к бессознательному игнорированию целей или появляющихся возможностей. Для поддержки действия, направленного для достижения цели, необходима разработка пошагового плана действия. В таких случаях участников тренинга побуждают подумать о промежуточных действиях, ведущих к достижению целей (что сделать сегодня, что завтра). Четвертая и пятая групповые сессии характеризуются высоким уровнем межличностных взаимодействий в виде открытой дискуссии. Участников побуждают обсуждать не только свои цели, но и делать заключения в отношении других участников. Обратная связь осуществляется в структурированной манере. Это делается для того, чтобы не усиливать сопротивление процессу, а также для создания атмосферы взаимного интереса и уважения.

Результатом работы в группе являются индивидуальные критерии для отбора сфокусированных целей, типы целей (подход, избегание, поддержка, прояснение) и индивидуальный опыт постановки целей для их достижения. Такая программа может быть использована и для пациентов с ПСМТ.

В. Тренинги, ориентированные на достижение навыков (социальных навыков, личных достижений, разрешения проблем)

Для достижения межличностных навыков и роста ассертивности используются структурированные группы [16]. D.Rogers с соавт. [32] предложил программы для подростков с ПСМТ, фокусирующиеся на развитии социальных компетенций через дидактические навыки, моделирование ситуаций и проигрывание различных ролей. Большое значение имеет аутентичное социальное взаимодействие в терапевтических группах или группах поддержки, а также опыт общения. Такие тренинги включают адаптирование или модификацию поведения, а также поиск индивидуальных стратегий копинга в социальных ситуациях. Из программ тренинга социальных навыков важны программы, развивающие ассертивность, коммуникативные навыки и навыки самоорганизации. Достижение всего этого является неотъемлемой частью социальной реабилитации, улучшая качество жизни и приспособление пациентов [32]. Для улучшения коммуникации между пациентами и реабилитационным персоналом предложены тренинги специальных коммуникативных навыков для персонала, фасилитирующие восстановительный процесс [1].

Программа тренинга личных достижений (Personal achievement skills group approach – PAS) включает как тренировку социальных навыков на первом этапе, так и постановку целей на втором [31]. Сначала участники получают межличностные навыки, улучшающие социальное функционирование. После этого они в состоянии обсуждать свои ценности и цели и продвигаться к конструктивным действиям. По окончании тренинга его участники (пациенты-инвалиды) имели более оптимистическую жизненную перспективу в целом, а также больший оптимизм в отношении возвращения к труду в сравнении с контрольной группой. Кроме того, в группе участников тренинга личных достижений было значимо больше поставленных самостоятельно целей [31].

Известно, что высокая оценка собственной способности решать проблемы позитивно связана с низким уровнем депрессии и шкалы психосоциальных нарушений, а также с высокой способностью поступать независимо. Люди, положительно оценивающие свою способность справляться с эмоциями и решать проблемы, лучше справляются и со своими физическими недостатками. В связи с этим для пациентов с ПСМТ может быть полезным тренинг проблеморазрешения [17].

Предложенная P.Kennedy [23] групповая программа включает 7 тематических занятий, проводимых 2 раза в неделю, и имеет целью достижение эффективного копинга –способности справляться с травмой и управлять своей жизнью [23]. В условиях безопасной и благоприятной групповой среды пациенты могут обсудить свои чувства, проблемы и трудности вместе с психологом.

Первая встреча посвящена знакомству участников группы, а также краткому популярному изложению темы «стресс». Обсуждаются реакции на стресс, внешние и внутренние триггеры стресса, а также способы справиться со стрессом. Используются «домашние задания», заключающиеся в наблюдении за собой в периоды стресса и описании поведенческих стратегий, направленных на его регулирование.

На втором занятии обсуждаются эмоциональные реакции на травму (страх, тревога, гнев). Участников обучают пошаговой системе осознавания проблемных ситуаций, их характеристик, людей, которых можно попросить об изменении условий, возможностей адаптивного изменения собственного поведения. Акцентируется ориентация на разрешение проблем, включающая решение проблем, активное преодоление стресса, переоценку ценностей и изменение смысла ситуаций, развитие коммуникативных навыков.

Третье занятие ориентировано на обучении стратегии разрешения проблем. Решение любой проблемы состоит из нескольких этапов: определение проблемы, определение ее последствий, разработка возможных решений (методика «мозгового штурма»), выбор лучшего решения с оценкой последствий и недостатков, действие и оценка успешности решения. Участникам дается задание определить беспокоящие их ситуации и прописать возможные решения.

Четвертое занятие фокусируется на управлении эмоциональными состояниями. Обсуждаются способы самоподдержки – влияния на свое эмоциональное состояние.

Пятое занятие посвящено изменению негативного мышления и негативных убеждений. Рассматривается склонность к генерализации, автоматическим негативным мыслям, катастрофическому мышлению, бездоказательным выводам, «чтению мыслей» (негативным проекциям на окружающих), а также ответственность за события, не поддающиеся контролю.

На шестом занятии детально обсуждаются адаптивные стратегии преодоления стресса: принятие травмы, положительное переосмысление, поиск социальной поддержки, конфронтация со стрессом и активное разрешение проблем. Одновременно акцентируются и неадаптивные стратегии преодоления стресса, такие как отрицание последствий травмы, пассивное ожидание улучшения, жалость к себе, экстремальное выражение эмоций, употребление алкоголя и психоактивных веществ.

Интерактивная беседа на седьмом занятии акцентируется на поиске социальной поддержки (и видах такой поддержки) и отношениях с близкими, друзьями и знакомыми. Особое внимание уделяется праву пациентов выражать свою точку зрения или мнение, изменять их, открыто выражать свои чувства, а также принимать решения, касающиеся собственной жизни.

Группы поддержки (Support groups)

Нередким влиянием спинномозговой травмы на поведение пациентов является социальная изоляция [6]. Группы поддержки противостоят такой социальной изоляции с помощью сверстников, друзей и семей. Помощь пациентам может заключаться в предоставлении соответствующей информации, личного опыта, образования и руководства, обеспечения эмпатического понимания и установления социальных связей. Целью большинства из них является улучшение качества жизни участников. Исследование выявило положительный эффект групп поддержки на психологическое благополучие не только пациентов с ПСМТ, но их партнеров (ухаживающих) [36].

Такая группа дает возможность поделиться опытом и получить пользу от других участников, находящихся в сходных обстоятельствах. Процесс запуска группы поддержки делится на пять этапов. На первом этапе нужно определить, сколько людей нуждается в помощи. Кроме того, необходимо решить будут ли в группе только инвалиды или родственники и близкие тоже. Второй этап – это планирование, основанное на оценке потребностей инвалидов. Для этого нужно оценить потребности инвалидов, которые находятся между «Что есть» и «Что должно быть?». Третий этап – определение места встреч, оно должно быть удобным для транспортировки инвалидов. Четвертый этап – обеспечение рекламы (газеты, радио, телевидение). Пятый этап – разработка темы встречи, основанная на оценке потребностей инвалидов [5].

Результатом участия в группах поддержки является повышение чувства общности и близости, поскольку группы поддержки удовлетворяют потребности пациентов в социальных контактах и связях, информации в отношении здоровья, способов передвижения и эмоциональных проблем. Наилучшими форматами является личная встреча один раз в месяц с публикацией материалов, а также разделение группы на подгруппы ухаживающих и пациентов для обсуждения общих для каждой из групп вопросов [5].

Кроме того, популярными форматами групповых встреч являются не только очные встречи, но и общение участников на форумах. Среди наиболее полезных тем отмечены: получение медицинской информации (85,7%), выступления приглашенного докладчика (78,6%), информация об адаптирующих технологиях (64,3%), копинг-техники (57,2%) и решение психологических проблем (50%) [6]. Темы, которые поднимались в работе двухгодичной группы для молодых пациентов с ПСМТ, касались: достижения независимости, смены ролей, коммуникации и самовыражения, отношений с реабилитационной командой. Клиенты, отказывающиеся от участия в группе, могли получать индивидуальные консультации, готовящие их к участию в группе. Наличие таких групп в реабилитационном стационаре уменьшает количество конфликтов, связанных с нарушениями поведения пациентов [8].

Выводы

Таким образом, психологическое благополучие личности, удовлетворенность своей жизнью и лучшее психологическое приспособление пациентов с ПСМТ может быть достигнуто через участие в групповой психологической работе. Среди наиболее эффективных форм групповой работы можно выделить: групповую психотерапию (в т.ч. когнитивно-бихевиоральную терапию), групповые тренинги (тренинги копинг-эффективности, тренинги, ориентированные на разрешение проблем и тренинги, ориентированные на достижение навыков) и группы поддержки. Участие партнеров пациентов в групповой терапии также оказывает позитивное влияние на степень их субъективного благополучия. Групповые формы работы улучшают адаптацию пациентов, нивелируя оппозиционные формы поведения пациентов в отношении врачей и госпитальной среды, обеспечивая информирование по поводу болезни и ее исхода, реинтеграцию пациента в семью и сообщество, способствуя адекватному личному осмыслению опыта болезни и личностному росту.

Литература

1. Булюбаш И.Д. Реабилитационный персонал и пациенты с последствиями спинномозговой травмы: оценка состояния, проблемы отношений, стратегии и навыки психологической поддержки. Трудный пациент. 2013; 6: 14–19.
2. Булюбаш И.Д. Психотерапия в восстановительном лечении пациентов с последствиями спинномозговой травмы. Консультативная психология и психотерапия. 2012; 1: 119–138.
3. Булюбаш И.Д., Морозов И.Н., Приходько М.С. Психологическая реабилитация пациентов с последствиями спинальной травмы. Самара: Бахрах-М, 2011; 272.
4. Котова О.А., Байкова И.А. Основные стратегии психотерапии в реабилитации пациентов, перенесших спинномозговую травму. Актуальные проблемы медицины: материалы Респуб. научн.-практ. конф., Гомель, 14–15 ноябр. 2013 г. Гомель, 2013.
5. Anderson C., Balik A., Rubens J., Thoreson J. Implementation and Evaluation of a Pilot Support Group for Individuals with Spinal Cord Injuries. UW-L J. Undergr. Res. 2003; 6: 1–11.
6. Baldwin J., Brown N., Johnson A., Rivard S. The Needs Assessment of a Support Group for Spinal Cord Injury Members of the La Crosse and Surrounding Areas. University of Wisconsin La Crosse J. of Undergrad. Res. 2002; 5: 457–468. http://www.learningace.com/doc/1894995/027e6e0779fd01895437cbec8f93376e/baldwin-brown-johnson-rivard
7. Beasley C.M. The Impact of anxiety, depression in spinal cord injury after trauma on response to psychotherapy. Thesis – http://www.research-degree-thesis.com/showinfo-55-508755-0.html49
8. Bowers J.E., Clark-Mahoney J.P., Forshee T., Reiner K.A., Schilling J.E., Snyder B.S. Analysis of a support group for young spinal cord-injured males. Rehabil. Nurs. 1987; 12: 6: 313–315, 322.
9. Byrnes M., Beilby J., Ray P., McLennan R., Ker J., Schug S. Patient-focused goal planning process and outcome after spinal cord injury rehabilitation: quantitative and qualitative audit. Clin. Rehabil. 2012; 26: 12: 1141–1149.
10. Craig A., Hancock K. Difficulties in implementing group cognitive behavior therapy for spinal cord injured persons: A clinical discussion. Austr. Psychologist. 1994; 29: 2: 98–102.
11. Democker J.D., Zimpfer D.G. Group approaches to psychosocial intervention in medical care (Rosenberg Self-Esteem Scale): A synthesis. Int. J. Group Psychotherapy. 1981; 31: 2: 247–260.
12. Dibb B., Ellis-Hill C., Donovan-Hall M., Burridge J., Rushton D. Exploring positive adjustment in people with spinal cord injury. J. of Health Psychol. 2013. http://eprints.soton.ac.uk/355901/1/Exploring%20positive%20adjustment%20in%20people%20with%20spinal%20cord%20injury.pdf
13. Dorstyn D., Mathias J., Denson L. Efficacy of cognitive behavior therapy for the management of psychological outcomes following spinal cord injury a meta-analysis. J. of Health Psychol. 2011; 16: 2: 374–391.
14. Drum J., Knott J.E. Structuring groups for facilitating development. New York: Human Services Press, 1977.
15. Duchnick J.J., Letsch E.A., Curtiss G. Coping effectiveness training during acute rehabilitation of spinal cord injury/dysfunction: a randomized clinical trial. Rehab. Psychol. 2009; 54: 2: 123–132.
16. Dunn M., Van Horn E., Herman S.H. Social skills and spinal cord injury: A comparison of three training procedures. Behavioral Therapy. 1981; 12: 2: 153–164.
17. Elliott T.R., Godshall F.J., Herrick S.M., Witty T.E. Problem-Solving Appraisal and Psychological Adjustment Following Spinal Cord Injury. Cognitive Therapy and Research. 1991; 15: 5: 387–398.
18. Evans R.L., Halar E.M., Smith K.M. Cognitive therapy to achieve personal goals: Results of telephone group counseling with disabled adults. Arch. Phys. Med. Rehab. 1985; 66: 10: 693–696.
19. Frank R.A. Structured Group Psychotherapy for Individuals with Spinal Cord Injury. A Thesis, Oregon State University, 1992.
20. Kahan J.S., Mitchell J.M., Kemp B.J., Adkins R.H. The results of a 6-month treatment for depression on symptoms, life satisfaction, and community activities among individuals aging with a disability. Rehab. Psychol. 2006; 51: 1: 13–22.
21. Kemp B.J., Kahan J.S., Krause J.S., Adkins R.H., Nava G. Treatment of major depression in individuals with spinal cord injury. J. Spinal Cord Med. 2004; 27: 1: 22–28.
22. Kemp B., Vash C. Productivity after injury in a sample of spinal cord injured persons: A pilot study. J. of Chronic Dis. 1971; 24: 4: 259–275.
23. Kennedy P. Coping Effectively With Spinal Cord Injuries: A Group Program. Oxford University Press, Inc. 2009; 96.
24. King C., Kennedy P. Coping effectiveness training for people with spinal cord injury: preliminary results of a controlled trial. Brit. J. Clin. Psychol. 1999; 38: 1: 5–14.
25. Kriegsman K.H., Celotta B. Creative coping: A program of group counseling for women with physical disabilities. J. Rehab. 1981; 31: 1: 36–39.
26. Marini I., Rogers L. Self-Esteem Differences Among Persons With Spinal Cord Injury. Rehab. Counsel. Bull. 1995; 38: 3: 198–206.
27. Mastos M., Miller K., Eliasson A.C., Imms C. Goal-directed training: linking theories of treatment to clinical practice for improved functional activities in daily life. Clin. Rehabil. 2007; 21: 1: 47–51.
28. Miller D., Wolfe M., Spiegel M. Therapeutic groups for patients with spinal cord injuries. Arch. Phys. Med. Rehab. 1975; 56: 3: 130–135.
29. Perez M., Pilsecker C. Group psychotherapy with spinal cord injured substance abusers. Paraplegia. 1994; 32: 3:188–192.
30. Roback H.B., Raulston G., Catron D., Dengler S. Group therapy with the antisocial spinal-cord-injured patient. J. Spinal Disord. 1990; 3: 2: 183–187.
31. Roessler R., Milligan T., Ohlson A. Personal adjustment training for the spinal cord injured. Rehab. Counsel. Bull. 1976; 19: 6: 544–550.
32. Rogers D., Lee Y., Yang H. Adolescents with spinal cord injury: Indications and suggestions for recreation therapy practice. Amer. J. Recreation Therapy. 2007; 6: 1: 13–24.
33. Ryff C., Keyes C. The structure of psychological well-being revisited. J. of Personality and Social Psychol. 1995; 69: 4: 719–727.
34. Schroer B.M., Fuhrmann A., Jong-Meyer R. Systematic Motivational Counseling in Groups: Clarifying Motivational Structure during Psychotherapy. Handbook of Motivational Counseling / Ed. by W. Miles, E. Klinger. – Jonh Wiley&Sons, Ltd. 2004; 239–258.
35. Schulz R., Czaja S.J., Lustig A., Zdaniuk B., Martire L.M., Perdomo D. Improving the quality of life of caregivers of persons with spinal cord injury: a randomized controlled trial. Rehabilitation Psychology. 2009; 54: 1: 1–15.
36. Sheija A., Manigandan C. Efficacy of support groups for spouses of patients with spinal cord injury and its impact on their quality of life. Int. J. Rehabil. Res. 2005; 28: 4: 379–83.
37. Swati M., Orenczuk S., Hansen K. T., Aubut J-A. L., Hitzig S. L., Legassic M., Teasell R.W. An Evidence-Based Review of the Effectiveness of Cognitive Behavioral Therapy for Psychosocial Issues Post Spinal Cord Injury. Rehabil. Psychol. 2011; 56: 1: 15–25.
38. Whiteneck G.G., Charlifue S.W., Fankel H.L., Fraser M.H., Gardener B.P., Gerhart K.A., Krishman K.R., Menter R.R., Nuseibeh I., Short D.J., Silver J.R. Mortality, morbidity, and psychosocial outcomes of persons spinal cord injured more than 20 years ago. Paraplegia 1992; 30: 9: 617–630.
39. Zanca J.M., Dijkers M.P., Hsieh C.H., Heinemann A.W., Horn S.D., Smout R.J., Backus D. Group therapy utilization in inpatient spinal cord injury rehabilitation. Аrch. Phys. Med. Rehabil. 2013; 94: Suppl. 4: 145–153.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Применение инъекционной формы хондроитина сульфата в терапии остеоартроза

Номер журнала: май 2014  

С.Г. Аникин, Е.М. Зайцева

НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва

В статье приводится обзорные литературные данные об эффективности использования хондроитина сульфата в комплексной терапии остеоартроза. Обсуждаются вопросы использования препарата хондроитина сульфата в инъекционной форме в разных клинических ситуациях.
Ключевые слова: остеоартроз, хондроитина сульфат, лечение.

Сведения об авторах:
Аникин С.Г. – к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «НИИР им. В.А.Насоновой» РАМН
Зайцева Е.М. – к.м.н., научный сотрудник ФГБУ «НИИР им. В.А.Насоновой» РАМН

Chondroitin Sulfate for Injection in Treatment of Osteoarthritis

S.G. Anikin, E.M. Zaytseva

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

Paper presents data review on effectiveness of chondroitin sulfate in complex treatment for osteoarthritis. The usage of chondroitin sulfate injections in different clinical circumstances has been discussed.
Keywords: osteoarthritis, chondroitin sulfate, treatment.

===

На сегодняшний день остеоартроз (ОА) входит в число наиболее распространенных заболеваний и является одной из главных причин нетрудоспособности населения. К основным факторам риска возникновения и прогрессирования ОА относятся пожилой возраст, травмы и спортивные нагрузки в анамнезе, избыточная масса тела, наличие деформаций суставов, хронический синовит, высокие значения минеральной плотности костной ткани, наличие очагов отека костного мозга (по данным МРТ) [1]. Согласно современным представлениям, ОА рассматривается не как изолированное поражение суставного хряща, а как комплексное заболевание, в которое вовлекаются все ткани сустава. В патогенезе ОА имеют значения изменения, происходящие как в суставном хряще, так и в синовии и субхондральной кости (СХК). Известно, что при ОА происходит не только потеря объема суставного хряща, но и нарушение его механических (амортизационных) свойств. Механические способности суставного хряща зависят от структурной организации хрящевого матрикса, а именно взаимодействия молекул воды и макромолекул – коллагена, протеогликанов и неколлагеновых белков. В свою очередь, синтез матриксных макромолекул определяется функциональной активностью хондроцитов, которая убывает с возрастом [2,3], что в итоге приводит к нарушению нормального соотношения компонентов суставного хряща и прогрессированию его дегенерации. Нарушение ремоделирования СХК, наблюдаемое уже на ранних стадиях развития ОА, также способствует деградации хрящевой ткани. Помимо этого, важную роль в развитии хондропатии играют провоспалительные цитокины. Часть из них, такие как ИЛ-1, ИЛ-1b превращающий энзим и тип 1 рецептора ИЛ-1, продуцируется хондроцитами. Другим источником цитокинов является СХК, из которой они транспортируются в вышележащий хрящ. К наиболее важным цитокинам относится ИЛ-1b, который индуцирует экспрессию металлопротеиназ (ММП) и эйкозаноидов, способных вызывать деградацию матриксных макромолекул, ингибировать синтез коллагена и протеогликанов. Цитокины играют роль не только в обменных процессах в суставном хряще, но и в поддержании нормальной костной структуры, принимая участие в регулировании баланса между формированием и резорбцией кости. Накопленные знания о патогенезе ОА создают предпосылки для разработки новых подходов к терапии заболевания. Однако проблема лечения ОА не решена и остается актуальной и в настоящее время. Это обусловлено постоянно растущим числом пациентов и высоким процентом их инвалидизации, что влечет за собой увеличение экономических затрат на лечение.

Традиционно основными целями лечения ОА являются замедление прогрессирование заболевания, предотвращение развития деформаций и инвалидности, уменьшение боли, подавление воспаления, снижение риска поражения новых суставов и улучшение качества жизни. Все методы лечения ОА можно разделить на нефармакологические, фармакологические и хирургические. К немедикаментозным методам относятся: обучение больных, ЛФК, программы, направленные на снижение веса, ортопедическая коррекция и физиотерапевтическое лечение. С целью уменьшения боли в суставах используются симптоматические средства – парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако проведение данной терапии у пациентов с ОА сталкивается с определенными проблемами, обусловленными преимущественно пожилым возрастом этой категории больных, а также наличием у них сопутствующей патологии, требующей назначения дополнительных препаратов. С учетом того, что таким больным, как правило, необходимо длительное лечение, создается опасность повышения частоты и выраженности побочных эффектов, а также лекарственных взаимодействий.

Наиболее важным этапом лечения ОА является использование так называемых симптоматических средств с медленным развитием эффекта. Считается, что эти лекарственные препараты помимо симптоматического эффекта, возможно, обладают и способностью замедлять прогрессирование заболевания, по крайней мере, у части пациентов, а также не вызывают нежелательных эффектов, свойственных НПВП. Одним из представителей этой группы является хондроитин сульфат (ХС).

ХС представляет собой полидисахаридную молекулу гликозаминогликана с молекулярной массой от 6 000 Да до 50 000 Да. Механизмы действия ХС многообразны. Препарат способствует эндогенной продукции гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов, стимулирует метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибирует синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы [4, 5]. В исследованиях in vitro было обнаружено, что добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. В ряде лабораторных исследований продемонстрирована способность ХС подавлять воспалительный процесс посредством NF-kB-пути [6]. Этот важный механизм действия ХС подтвержден в экспериментальных исследованиях. Так, на модели адъювантного артрита у крыс, ХС достоверно уменьшал тяжесть артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, СРБ и фагоцитарную активность [7]. В другой экспериментальной модели ОА назначение глюкозамина и ХС снижало экспрессию мРНК ММП, в частности ММП-3, и уменьшало дегенерацию суставного хряща [8].

Однако терапевтический эффект ХС не ограничивается действием на суставной хрящ. В недавнем исследовании E.Pecchi и соавт. [9] изучено потенциальное влияние ХС на СХК у больных ОА. Авторами описана способность ХС достоверно ингибировать продукцию ЦОГ-2, простагландина Е2 и ММП ИЛ-1b-стимулированными остеобластами.

Симптоматический эффект ХС у больных ОА подтвержден целым рядом клинических исследований. На основании данных, полученных из баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASE, проведен анализ 39 работ, изучающих эффективность ХС при ОА. Эти данные опубликованы в 2012 году в Швейцарии H.Schneider и соавт. [10]. Подробно приводятся данные анализа 3-х исследований, в которых оценивался эффект ХС при ОА коленных суставов. Исследования включали 588 больных, 291 из которых принимали ХС, и 297 – плацебо. Результаты этих работ подтвердили, что ХС в дозе 1 г/сут статистически значимо уменьшает интенсивность боли и улучшает функциональное состояние суставов. Аналогичные данные получены в исследовании GAIT (международное, рандомизированное, двойное слепое плацебо контролируемое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов), в ходе которого подтвержден симптоматический эффект ХС (20% снижение интенсивности боли по WOMAC через 6 месяцев терапии, р=0,002), длительность наблюдения составила 2 года [11]. В другой части исследований был проанализирован структурно-модифицирующий эффект ХС у больных с ОА коленных суставов. В 2005 г. в двойном слепом рандомизированном исследовании продолжительностью 2 года оценивалась динамика сужения суставной щели у 300 пациентов с гонартрозом, принимавших ХС в суточной дозе 800 мг или плацебо (по 150 больных в каждой группе). В группе ХС выявлено значимое замедление прогрессирования гонартроза: ширина суставной щели (как минимальная, так и средняя) в конце исследования статистически не отличалась от исходной величины, в отличие от группы плацебо [12].

Эффективность ХС при ОА подтверждена так же и в недавних исследованиях. В 2013 г. J.Martel-Pelletier с соавт. опубликовали данные исследования с участием 600 пациентов с манифестным ОА коленных суставов. Больные в течение 2-х лет получали комбинированную терапию глюкозамином и ХС. Структурно-модифицирующий эффект оценивался с помощью МРТ. Было установлено, что у больных, принимавших глюкозамин и ХС, независимо от необходимости дополнительного приема анальгетиков и НПВП, отмечено достоверное замедление потери объема суставного хряща [13].

В 2013 г. так же были опубликованы данные анализа всех рандомизированных контролируемых исследований, мета-анализов и систематических обзоров посвященных изучению эффективности ХС при ОА. Была использована база данных MEDLINE за период с I–1996 по VIII-2012 гг. M.Hochberg с соавт. приводят доказательства симптоматического эффекта ХС, а также указывают на возможность замедления сужения суставной щели на фоне терапии этим препаратом. Было так же отмечено, что ХС рекомендован для лечения ОА коленных и тазобедренных суставов несколькими интернациональными сообществами. Более того, ХС имеет лучший профиль безопасности по сравнению с другими средствами для лечения ОА [14].

Вместе с тем, в настоящее время значение препаратов из группы симптоматических средств с медленным развитием эффекта в терапии ОА до конца не определено [15]. Это связано с большой гетерогенностью получаемых данных. Эффективность ХС зависит от целого ряда факторов, среди которых большое значение имеет число сульфатных групп и молекулярный вес [16]. В природных полимерах наиболее часто встречается ХС с сульфатными группами в 4-м и в 6-м положениях. Сульфатные группы во 2-м положении или их отсутствие встречаются редко, возможно существование молекул дисахаридов ХС-4,6, ХС-2,4, ХС-2,6. Очень редко встречаются дисахариды с сульфатными группами в трех положениях. Таким образом, ХС, выпускаемый фармацевтическими компаниями, представляет собой комплекс из разных молекул ХС, отличающихся молекулярной массой и разным процентным содержанием сульфатированных дисахаридов, что зависит от источника животного происхождения из которого был получен препарат [16]. Определенное значение имеет методика выделения ХС и его очистки, что так же может влиять на структуру молекулы и в конечном итоге на функциональную активность ХС.

Большая часть ХС, выпускается в виде форм для перорального применения. В желудочно-кишечном тракте происходит разрушение большинства молекул ХС и в системный кровоток попадают преимущественно моносахариды, а так же небольшая часть ди-, олиго- и полисахаридов. В целом, абсорбция крупномолекулярных комплексов ХС близка к нулю, в то время как для низкомолекулярных полисахаридов она может достигать 8–12%, особенно для полисахаридов с высокой степенью сульфатирования [17–19]. Исследования фармакокинетики с использованием радиоактивным меток показали, что ХС накапливается в органах и тканях, принимающих участие в его обмене и выведении его из организма: тонкий кишечник, печень, почки. ХС так же активно накапливался в хрящевой ткани суставов и синовиальной жидкости [17, 19].

Фармакокиненика ХС изучалась так же в клинических исследованиях с использованием ХС, полученного из животных источников и рыб. Однократное назначение 4 г ХС, полученного из трахеи коров, приводило к быстрому нарастанию его концентрации в плазме, максимальная концентрация препарата достигала своего значения через 2 ч, повышенный уровень сохранялся на протяжении 6 ч с последующим быстрым снижением до исходного [20]. При назначении 4 г ХС, полученного из акул, была выявлена более медленная его адсорбция, время достижения пиковой концентрации составляло более 8 ч, максимальная концентрация была значимо ниже, а период полувыведения больше. Его повышенная концентрация в плазме крови сохранялась более 16 ч [21]. Таким образом, оказалось, что ХС животного происхождения, имеющий меньшую молекулярную массу, всасывался быстрее, его максимальная концентрация в крови нарастала быстрее, ее уровень был больше, а период полувыведения был короче, по сравнению с ХС, полученным из хряща акул. Все эти различия так же могут оказывать влияние на эффективность применяемых препаратов. В целом, при приеме per os стандартных доз, максимальная концентрация в плазме достигается через 3-4 часа, а в синовиальной жидкости через 4–5 часов.

Использование ХС в виде форм для внутримышечного введения позволяет существенно увеличить биодоступность препарата и число активных молекул в кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии и скорость достижения симптоматического эффекта. При внутримышечном введении значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а максимальная концентрация достигается через час. В синовиальной жидкости при внутримышечном способе введения препарат выявляется уже через 15 мин. Максимальная концентрация ХС в хрящевой ткани определяется через 48 ч [19].

Хондрогард представляет собой раствор хондроитина сульфата натрия, выпускаемый для внутримышечного введения. В ряде исследований проводилась оценка эффективности и безопасности применения Хондрогарда при некоторых заболеваниях и патологических состояниях.

Л.И.Алексеева и соавт. [22] оценивали эффективность и безопасность применения Хондрогарда при остеоартрозе коленных суставов (n=70). Препарат назначался по стандартной схеме, внутримышечно, через день, на протяжении двух месяцев. Критериями включения являлись: мужчины и женщины в возрасте 45–70 лет, установленный диагноз первичного ОА в тибиофеморальном отделе сустава согласно критериям АКР, боль при ходьбе – не менее 40 мм по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), II или III рентгенологические стадии по Kellgren–Lawrence, потребность в приеме НПВП в стабильной дозе длительностью не менее 30 дней за предшествующие три месяца. Критериями исключения были: вторичный гонартроз, внутрисуставное введение любых препаратов за последние шесть недель до начала исследования, случаи хондрокальциноза, асептического некроза мыщелков бедренных и большеберцовых костей, оперативных вмешательств на коленном суставе;
наличие известной повышенной чувствительности к ХС, тяжелые сопутствующие заболевания, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последнего месяца, кровотечения в анамнезе, тромбофлебиты, беременность и период лактации, а как же прием препаратов, обладающих симптоматическими и структурно-модифицирующими свойствами. Терапия ХС в виде внутримышечных инъекций была эффективна у большинства больных. Были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности, так и WOMAC в целом. Значимое уменьшение боли по шкале WOMAC отмечалось уже через 2 недели на 14%, или в абсолютных значениях – на 35 мм (95% ДИ 21, 49, р<0,001). При продолжении терапии ко 2-му месяцу снижение боли составляло 43%, или 104 мм (95% ДИ 85, 124; р<0,001). Скованность в коленном суставе через 2 недели значимо уменьшалась на 14 мм (95% ДИ 8, 22; р<0,001) (15%), и через 2 месяца на 39 мм (95% ДИ 31, 51; р<0,001) (41%). Авторы выявили так же значимое улучшение функциональных показателей, достигавшее через 2 недели 13% и снижение функциональной недостаточности на 116 мм (95% ДИ 78, 154; р<0,001); ко 2-му месяцу терапии улучшение составило 37%, а показатели ФН снизились на 321 мм (95% ДИ 265, 393; р<0,001). Из 63 пациентов, отметивших положительный эффект от проводимой терапии, полностью прекратили прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) 28 (44%) человек или 40% от общего числа участников исследования. Уменьшили дозу в два раза или стали принимать НПВП не чаще одного раза в три дня 21 (33%) человек или 30% от общего числа участников. Отметили улучшение состояния, но продолжали принимать прежнюю дозу НПВП 14 (22%) человек, или 20% от общего числа участников. Хороший эффект препарата отметили 41 (59%) пациент, удовлетворительный – 22 (31%) и 5 (7%) не отметили какого-либо эффекта. Таким образом, применение Хондрогарда при терапии остеоартроза коленных суставов сопровождалось клинически значимым симптоматическим эффектом, что позволяет рекомендовать его для терапии этого заболевания.

А.Е.Барулин и О.В.Курушина [23] оценивали эффективность Хондрогарда при хронических неспецифических болях в спине (n=90). Было сформировано три группы. Пациенты первых двух групп получали терапию хондрогардом на протяжении 10 дней с последующим переходом на традиционную фармакотерапию. Пациенты третьей группы получали только традиционную фармакологическую терапию. Хондрогард назначался внутримышечно, либо по стандартной методике, либо инъекции проводились в мышцы паравертебральной области. Критериями включения были наличие мышечно-рефлекторных проявлений различных отделов позвоночника и подострый период заболевания. Исключались органические заболевания нервной системы, психические заболевания, травмы позвоночника и головного мозга в анамнезе, секвестрированные грыжи, грыжи дисков более 8 мм, выраженная гипермобильность и спондилолистезы более 5 мм, а так же наличие деструктивных изменений позвонков. В результате проведенного исследования было отмечено уменьшение боли, скованности и улучшение функциональной активности во всех трех группах. При этом, развитие эффекта от проводимой терапии отмечалось несколько раньше среди лиц получавших паравертебральные внутримышечные инъекции- в среднем на 3-4 сутки по сравнению с другими способами лечения – 6–7 день. Максимальный эффект развивался к десятому дню.

Считается, что у 15–20% больных перенесших инсульт могут развиваться артропатии на стороне поражения, сопровождающиеся структурными изменениями и нарушением функции сустава [4]. Т.В.Балуева и соавт. [24] провели оценку эффективности Хондрогарда в комплексной терапии боли в плечевом суставе у больных перенесших инсульт (n=40). Основная группа получала традиционную комплексную терапию, включавшую НПВП, кинезиотерапию и массаж, а так же внутримышечные инъекции Хондрогарда 100 мг через день в область надостной и дельтовидной мышц, всего 20 инъекций. Группа сравнения получала только традиционную комплексную терапию. Было показано, что в оба способа лечения приводили к уменьшению боли и улучшению функциональных показателей. Однако у лиц дополнительно получавшие терапию хондрогардом, результаты были значимо лучше. Снижение боли по ВАШ в среднем составляло с 71 мм до 21 мм и с 69 мм до 39 мм соответственно (p<0,05). Объем движения в плечевом суставе увеличивался в среднем от 720 до 1000 в основной группе и от 680 до 84 в группе контроля (p<0,05). Индекс мобильности увеличивался в большей степени у лиц, получавших дополнительную терапию хондрогардом, – в среднем с 7,3 до 12,8 а в группе контроля – с 7,4 до 10,5 (p<0,05). При этом пациенты, получающие дополнительно терапию хондрогардом, испытывали меньшую потребность в НПВП.

Хондрогард обладает высоким профилем безопасности, что было продемонстрировано в целом ряде клинических исследований. Побочные эффекты при применении этого препарата в основном сводятся к локальным реакциям в виде небольших уплотнений или геморрагий в месте введения препарата, диспепсическим явлениям, так же возможно развитие аллергических реакций: кожного зуда, крапивницы, дерматита.

Применение хондрогарда противопоказано при гиперчувствительности и состояниях, связанных с повышенной склонностью к кровоточивости и тромбозам. При беременности и кормлении грудью, его применение ограничено.

Препарат вводится внутримышечно через день по 100 мг (1 ампула). При хорошей переносимости через четыре дня дозу увеличивают до 200 мг (2 ампулы). Курс терапии рассчитан на 25–30 инъекций.

В настоящее время хондрогард зарегистрирован для лечения остеоартроза. Однако полученные данные по его эффективности и при других патологических состояниях, хорошей переносимости и высокой безопасности могут свидетельствовать о возможности расширения показаний для его применения в будущем.

Литература

1. Bijlsma J.W.J, Berenbaum F., Lafeber F.PJ.G. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet. 2011; 377: 2115–26.
2. Martin J.A., Buckwalter J.A. Human chondrocyte senescence and osteoarthritis. Biorheology 2002; 39: 145–52.
3. Buckwalter J.A., Roughley P.J., Rosenberg L.C. Age-related changes in cartilage proteoglycans: quantitative electron microscopic studies. Microsc Res Tech. 1994; 28: 298–408.
4. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998; 6: S14–S21.
5. Lippiello L., Woodward J., Karpman R., Hammad T.A. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Orthop Relat Res. 2000; 381: 229–240.
6. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011; 19 (6): 299–306.
7. Bauerova K., Ponist S., Kuncirova V., et al. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats. Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19 (11): 1373–9.
8. Taniguchi S., Ryu J., Seki M. et al. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs. J Orthop Res. 2012; 30 (5): 673–8.
9. Pecchi E., Priam S., Mladenovic Z. et al. A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-1β-stimulated osteoblasts. Osteoarthritis Cartilage. 2012; 20 (2): 127–35.
10. Schneider H., Maheu E., Cucherat M. Symptom-modifying effect of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials performed with structumR. Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–9.
11. Sawitzke A.D., Shi H., Finco M.F., et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (8): 1459–64.
12. Michel B.A., Stucki G., Frey D., et al. Chrondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52: 779–786.
13. Martel-Pelletier J., Roubille C., Abram F., et al. First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Ann Rheum Dis. 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203906.
14. Hochberg M., Chevalier X., Henrotin Y., et al. Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin sulfate: what’s the evidence? Curr Med Res Opin. 2013; 29 (3): 259–67.
15. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22 (3): 363–88.
16. Volpi N. Chondroitin sulfate: structure, role and pharmacological activity. Amsterdam: Academic Press, 2006.
17. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacokinetic aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Arzneimittelforschung.1995; 45: 918–925.
18. Morrison M. Therapeutic applications of chondroitin-4-sulfate, appraisal of biological properties. Folia Angiol. 1977; 25: 225–232.
19. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage.1998; 6: 14–21.
20. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002; 10 (10): 768–77.
21. Volpi N. Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11 (6): 433–41.
22. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М. и соавт. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата хондрогард у пациентов с остеоартрозом. Фарматека 2013; 7: 60–64.
23. Барулин А.Е., Курушина О.В. Хондропротекторы в комплексной терапии болей в спине. РМЖ. 2013; 5: 1–3.
24. Балуева Т.В., Гусев В.В., Львова О.А. Эффективность применения хондропротекторов при болевом синдроме в плечевом суставе в восстановительном периоде после инсульта. РМЖ. 2013; 21: 1044–1045.

 

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Пациенты, длительно получающие оральные антикоагулянты: мост-терапия при проведении некоторых видов хирургических операций и инвазивных процедур

Номер журнала: май 2014  

Н.В. Стуров, Э.В. Величко

Российский университет дружбы народов, Москва

В статье обсуждается вопрос мост-терапии – временной отмены оральных антикоагулянтов (варфарина и аценокумарола) при проведении некоторых хирургических операций и инвазивных процедур. Целью мост-терапии является снижение риска кровотечения с сохранением должной тромбопрофилактики. Приводятся особенности протоколов мост-терапии при стоматологических хирургических вмешательствах, при гастро- и колоноскопии и ряде операций, не относящихся к категории больших хирургических вмешательств. Приводятся результаты изучения эффективности и безопасности бемипарина при проведении мост-терапии, в том числе результаты исследования BERTA, рандомизированного двойного слепого по дизайну, в котором бемипарин сравнивался с нефракционированным гепарином.
Ключевые слова: оральные антикоагулянты, мост-терапия, профилактика тромбозов, хирургическая стоматология, инвазивные процедуры, хирургия, бемипарин.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Patients Receiving Long-term Oral Anticoagulant Treatment: Bridging Therapy to Provide Some Types of Surgery and Invasive Procedures

N.V. Sturov, E.V. Velichko

PFUR, Moscow

Paper discusses bridging therapy – temporary cessation of oral anticoagulants (acenocoumarol or warfarin) in order to provide some types of surgery on invasive procedures. The aim if bridging is to decrease the risk of bleeding maintaining proper thromboprophylaxis. It describes bridging therapy protocol for dental surgery, colonoscopy and gastroscopy and for other types of non-major surgery. Also it presents the results of trials on using bemiparin in bridging scheme, including BERTA randomized double-blind trial, in which effectiveness and safety of bemiparin and UFH were compared.
Keywords: oral anticoagulants, bridging therapy, thromboprophylaxis, dental surgery, invasive procedure, surgery, bemiparin.

===

В настоящее время практически все специалисты сталкиваются с необходимостью проведения инвазивных исследований и хирургических вмешательств пациентам, получающим антиагреганты или антикоагулянты на постоянной основе в связи с наличием заболевания, которое ассоциируется с риском артериального или венозного тромбоза. По статистическим данным, порядка 250 тыс. пациентов в Северной Америке сталкиваются с проблемой временного прекращения приема оральных антикоагулянтов (ОАК), причем преимущественно варфарина [1]. Применительно к таким пациентам предложена методология временного перехода с пероральной антикоагулянтной или антиагрегантной терапии на парентеральные гепарины с целью поддержания необходимой тромбопрофилактики и, одновременно, снижения риска кровотечений. Эта методология получила название мост-терапии.

Решение вопроса о целесообразности мост-терапии принимается в каждом отдельном случае. Следует помнить, что по статистике, примерно 20% артериальных тромбозов являются летальными и 40% приводят к пожизненной нетрудоспособности. До 6% повторных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) также являются летальными, но только 3% больших послеоперационных кровотечений приводят к летальному исходу [2-4].

Мост-тепария выполняется по сложной схеме, предполагающей поэтапную отмену и возобновление приема ОАК. Перечень заболеваний, при которых назначается длительная антитромботическая терапия, включает в себя:

1. Трепетание или фибрилляция и предсердий (ФП).
2. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (недавний или в анамнезе).
3.Ревматические и неревматические поражения клапанов сердца (аортального, митрального, трикуспидального).
4. Перенесенные ВТЭ (тромбозы глубоких вен, легочные эмболии) или болезни с риском их развития.
5. Кардиомиопатии.

Наиболее высоким считается риск развития артериальных тромбозов у пациентов с искусственными клапанами сердца и/или ФП. У таких больных целесообразно использование терапевтических доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) подкожно или нефракционированного гепарина (НФГ) внутривенно в схеме мост-терапии. При умеренном или низком риске тромбозов возможно использование низких (профилактических) доз НМГ. Стратификация риска развития артериальных и венозных тромбозов представлена в табл. 1.

Протокол мост-терапии

На время прекращения варфаринотерапии может использоваться как НФГ, так и НМГ, однако схемы использования этих препаратов отличаются. Мост-терапия, в целом, имеет следующий вид [6–8], который, в деталях может отличаться в разных медицинских центрах:

Варфарин:

1. Отменяется как минимум за 5 дней до операции.
2. МНО оценивается за 1 день до операции:

  • операция выполняется, если МНО <1,5;
  • если МНО=1,5–1,8, можно рассмотреть вопрос о введении небольшой дозы витамина К1 (в РФ не зарегистрирован);
  • если МНО>1,8, то используется витамин К1 (1 мг подкожно или 2,5 мг внутрь).

3. Оценивают МНО в день операции.
4. Прием варфарина в поддерживающей дозе возобновляют в день операции вечером или на следующее утро.
5. МНО контролируется постоянно до достижения целевых значений (2,0 и более).

НФГ внутривенно:

1. Введение начинается как минимум за 2 дня до операции в терапевтической дозе, высчитанной с учетом массы тела (80 МЕ/кг внутривенно болюсно, затем поддерживающая доза 18 МЕ/кг/ч внутривенно, под контролем АЧТВ).
2. Введение НФГ прекращается за 6 ч до операции.
3. Введение должно быть возобновлено не менее чем через 12 ч после (в случае проведения больших вмешательств типа эндопротезирования суставов – на 2–3 день) операции,в ранее рассчитанной поддерживающей дозе, при условии адекватного гемостаза в области операционного шва.
4. Введение прекращается, когда МНО в результате насыщения варфарином достигает целевых значений (2,0 и более).

НМГ подкожно:

1. Введение начинается как минимум за 2 дня до операции в терапевтической дозе (эноксапарин 1 мг/кг два раза в сутки, далтепарин 100 МЕ/кг два раза в сутки, бемипарин 3500 МЕ в сутки однократно).
2. Прекратить введение как минимум за 24 ч до операции (но ввести утреннюю дозу препарата накануне операции).
3. Возобновить введение НМГ в терапевтической дозе после операции по достижении должного гемостаза: в течение 24 ч после малых хирургических вмешательств; в течение 48–72 ч после больших хирургических вмешательств.
4. Введение прекращается, когда МНО в результате насыщения варфарином достигает целевых значений (2,0 и более).
5. НМГ целесообразно использовать в случае выполнения спинальной анестезии.

Мост-терапия при стоматологических хирургических вмешательствах

Ввиду распространенности стоматологических хирургических вмешательств в этой области имеется наибольший опыт использования мост-терапии. Так, предлагается 5 подходов к минимизации риска кровотечения [9, 10]:

1. Отмена ОАК без перехода на гепарины.
2. Отмена ОАК с переходом на внутривенный НФГ.
3. Отмена ОАК с переходом на НМГ.
4. Уменьшение дозы ОАК без их полной отмены.
5. Сохранение приема ОАК в прежнем объеме (без уменьшения дозы).

Первый метод заключается в том, что прием варфарина прекращается за 3–5 дней до операции, при достижении уровней МНО и ПВ близко к нормальным значениям выполняется операция. Данный подход используется у пациентов с низким риском тромбоэмболий с обязательным согласованием с врачом, лечащим основное заболевание и учетом данных анамнеза.

Второй подход используется у пациентов высокого риска (искусственные клапаны сердца, недавний ишемический инсульт или легочная эмболия в анамнезе). Эти больные госпитализируются и в течение 3–5 дней переводятся с варфарина на внутривенный НФГ, причем введение НФГ прекращается за несколько часов до операции. После проведенной операции и достижения должного гемостаза введение НФГ возобновляется, а на следующий день начинается постепенный переход на ОАК. По мере достижения целевого МНО НФГ отменяется.

Третий подход применяется у пациентов среднего риска тромбозов и более удобен, поскольку НМГ вводятся подкожно и действуют дольше. ОАК отменяются за 3–5 дней до операции с постепенным переходом на НМГ. Прием ОАК возобновляется в день операции, а НМГ по достижении целевого уровня МНО отменяются.

Четвертый подход предполагает уменьшение дозы ОАК таким образом, чтобы МНО находилось в пределах 2,0–2,5. После проведенной операции доза ОАК повышается до предоперационного уровня при условии адекватного гемостаза.

Пятый подход не предполагает изменений дозы ОАК. Оперативное вмешательство проводится при уровне МНО 2,0–4,0 и тщательном гемостазе с использованием местных гемостатических средств. Пациентов наблюдают в течение 5 дней во избежание кровотечений. Такой подход оправдан у пациентов с очень высоким риском тромбоэмболий [11–13].

При любом подходе риск возобновления кровотечения сохраняется в течение 10 дней после операции, что следует иметь в виду при планировании послеоперационного наблюдения.

При небольших вмешательствах на зубах отмена ОАК не требуется, рекомендуется активное использование местных гемостатических средств (полоскание полости рта транексамовой кислотой, коллагеновые губки и пр.) [1].

Использование бемипарина в протоколе мост-терапии при гастро- и колоноскопии

С момента появления в клинической практике бемипарин как наиболее современный НМГ стал использоваться в схемах мост-терапии. В 2004 г. было представлено первое проспективное исследование использования препарата у пациентов, получавших аценокумарол или варфарин на постоянной основе, для проведения гастро- и колоноскопии [14]. В работе использовались следующие схемы мост-терапии:

У пациентов, получавших аценокумарол:

  • день -3: отмена аценокумарола;
  • дни -2, -1, 0: бемипарин 3500 МЕ/сут подкожно;
  • дни +1, +2, +3: бемипарин 3500 МЕ/сут плюс аценокумарол;
  • день +5 и далее: только аценокумарол.

У пациентов, получавших варфарин:

  • дни -5, -4: отмена варфарина;
  • дни -3, -2, -1, 0: бемипарин 3500 МЕ/сут подкожно;
  • дни +1, +2, +3, +4: бемипарин 3500 МЕ/сут плюс варфарин;
  • день +5 и далее: только варфарин.

Мониторинг ВТЭ и кровотечений осуществлялся в течение трех месяцев. Всего в исследовании приняли участие 33 женщины и 32 мужчины. Средний возраст женщин составил 72 года (50–87 лет), мужчин – 72 года (39–86 лет). 53 пациента получали аценокумарол, 12 – варфарин. Показаниями к назначению OAК были протезированные митральные и/или аортальные клапаны, тромбофилия, тромбоэмболия на фоне ФП в анамнезе. 18 больным ОАК были назначены в связи с изолированной ФП и повышенным риском тромбоза, 4 пациентам – в связи с ишемической кардиомиопатией, в т.ч. в сочетании в ФП. Было выполнено 24 гастроскопии и 41 колоноскопия. За период наблюдения (3 мес) тромбоэмболических осложнений выявлено не было. Наблюдалось одно небольшое кровотечение, не связанное с применением бемипарина. У одного пациента развился зуд в месте инъекции. Случаев развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении зарегистрировано не было. Был сделан вывод, что предложенные схемы использования высоких доз бемипарина у пациентов, получающих ОАК и нуждающихся в инвазивных исследованиях, можно считать эффективными и имеющими высокий профиль безопасности.

Сравнение бемипарина и НФГ: результаты исследования BERTA

В рандомизированном двойном слепом исследовании BERTA сравнили эффективность НФГ и бемипарина в схемах мост-терапии [15]. Оба препараты вводились подкожно. Более подробная характеристика пациентов представлена в табл. 2. Основная часть больных получали ОАК в связи с высоким риском развития артериальных и венозных тромбоэмболий.

В исследовании BERTA был использован следующий протокол мост-терапии:
1. День 5 (за 5 дней до предполагаемого оперативного вмешательства) – отмена варфарина или день -3 – отмена аценокумарола.
2. День 4 – начало введения НФГ или бемипарина в случае предшествующего приема варфарина или день -3 для тех, кто получал аценокумарол.
3. День 0 (день операции) – введение НФГ или бемипарина после операции вечером.
4. День +1 – возобновление приема ОАК.
5. Отмена НФГ на 5–6 день после операции, при условии достижения целевого уровня МНО (в среднем 2,5).

Бемипарин в период мост-терапии использовался в дозе 3500 МЕ в стуки однократно, НФГ – в дозе 5000 МЕ дважды в сутки. В группе бемипарина в качестве «второй суточной дозы» вводилось плацебо. Период последующего наблюдения составил 3 месяца.

По результатам исследования, в период мост-терапии (дни -5 – +7) случаев развития артериальных и венозных тромбозов зафиксировано не было. В группе бемипарина у 4 пациентов (4,3%) развились малые кровотечения, в группе НФГ подобное осложнение наблюдалось у 6 пациентов (6,1%). Больших кровотечений и смертельных исходов не было.

В период последующего наблюдения (3 месяца) в группе пациентов, получавших бемипарин, у двух (2,2%) было отмечено развитие малых кровотечений, никаких других осложнений отмечено не было. В группе НФГ наблюдали развитие 2 случаев малых кровотечения (2%) и 4 случаев больших кровотечений (4%), а также у двух пациентов наблюдали тромбозы – образование тромба в левом предсердии (на 58 день после последнего введения НФГ) и тромбоз бедренной артерии (на 68 день после последнего введения НФГ). Смертельных исходов не наблюдалось.

Таким образом, несмотря на малый объем выборки, исследование BERTA показало преимущество бемипарина по эффективности и безопасности, в сравнении с НФГ.

Заключение

Показания к проведению и эффективность мост-терапии продолжают оставаться предметом изучения. В разных странах и клинических центрах имеются различия в подходах к методам осуществления мост-терапии, однако общие ее принципы можно считать выработанными. Использование НМГ, в том числе бемипарина в схемах мост-терапии позволяет обеспечить должную профилактику тромботических осложнений, при этом минимизировав риск кровотечений как в раннем, так и в отдаленном периоде после операции. Требуется широкая апробация протоколов мост-терапии при проведении больших хирургических вмешательств.

Литература

1. Douketis J.D., Berger P.B., Dunn A.S. et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133 (6 Suppl): 299S–339S.
2. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Божкова С.А. и соавт. Периоперационное ведение больных, получающих длительную антитромботическую терапию. Клинические рекомендации. 2013; 25. Доступно: http://www.far.org.ru/
3. Horlocker T.T., Wedel D.J., Rowlingson J.C. et al. Regional anesthesia in the Patient Receiving Antithrombotic or Thrombolytic Therapy (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence- Based Guidelines, Third Edition). Reg Anesth Pain Med. 2010; 35: 102–105.
4. Baglin T.P., Keeling D.M., Watson H.G. Guidelines on oral anticoagulation. Br J Haematol. 2006; 132: 277–85.
5. Kaatz S., Paje D. Update in bridging anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2011 Apr; 31 (3): 259–64.
6. Spyropoulos A.C., Jenkins P., Bornikova L. A disease management protocol for outpatient perioperative bridge therapy with enoxaparin in patients requiring temporary interruption of long-term oral anticoagulation. Pharmacotherapy. 2004 May; 24 (5): 649–58.
7. Spyropoulos A.C. To bridge or not to bridge: that is the question. The argument for bridging therapy in patients on oral anticoagulants requiring temporary interruption for elective procedures. J Thromb Thrombolysis. 2010 Feb; 29 (2): 192–8.
8. Bridging anticoagulation: is it needed when warfarin is interrupted around the time of a surgery or procedure? Circulation. 2012 Mar 27; 125 (12): e496–8.
9. Doonquah L., Mitchell A.D. Oral surgery for patients on anticoagulant therapy: current thoughts on patient management. Dent Clin North Am. 2012 Jan; 56 (1): 25–41.
10. Milligan P.E., Banet G.A., Gage B.F. Perioperative reduction of the warfarin dose. Am J Med 2003; 115: 741–2.
11. Ansell J. Issues in thrombosis management and anticoagulation: warfarin versus new agents: interpreting the data. Hematology. 2010; 2010: 221–8.
12. Johnson-Leong C., Rada R.E. The use of low-molecular-weight heparins in outpatient oral surgery for patients receiving anticoagulation therapy. J Am Dent Assoc. 2002; 133: 1083–7.
13. Morimoto Y., Niwa H., Minematsu K. Risk factors affecting postoperative hemorrhage after tooth extraction in patients receiving oral antithrombotic therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2011; 69: 1550–6.
14. Santamaría A., Mateo J., Pujol N. et al. Management of anticoagulation in patients who require colonoscopy or gastroscopy with bemiparin sodium (Hibor). 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology. December 4-7, 2004, San Diego (California). Blood. 2004; 104 (11): Abstract #4060.
15. Santamaría A., Ugarriza A., Muñoz C et al. Bemiparin versus unfractionated heparin as bridging therapy in the perioperative management of patients on vitamin K antagonists: the BERTA study. Clin Drug Investig. 2013 Dec; 33 (12): 921–8.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , , , ,

Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции

Номер журнала: май 2014  

О.С. Левин

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Смешанная деменция возникает в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания; предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к лечению.
Ключевые слова: смешанная деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, диагностика, лечение.

Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, член исполнительного комитета Европейской секции Movement Disorders Society, Член Правления Всероссийского общества неврологов, член Президиума Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений

Current Approaches to Diagnostics and Treatment of Mixed Dementia

O.S. Levin

Neurology Department, Russian Medicine Academy of Postgraduate Training, Moscow

Mixed dementia results from two or several simultaneous pathological processes. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from a combination of Alzheimer’s disease and cerebrovascular disease, proposes diagnostic criteria for mixed dementia, and discusses rational approaches to treatment.
Keywords: mixed dementia, vascular dementia, Alzheimer’s disease, diagnostics, treatment.

===

Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и некоторые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это «отозвалось» явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания БА и цереброваскулярного заболевания, предлагаются критерии ее диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.

Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания, в литературе можно встретить примеры и других вариантов смешанной деменции, возникающих при сочетании:

  • БА с болезнью телец Леви («вариант БА с тельцами Леви»);
  • болезни телец Леви с цереброваскулярным заболеванием;
  • последствий черепно-мозговой травмы с цереброваскулярным или дегенеративным заболеванием и т.д. [2, 10, 12, 22, 29, 35]. У некоторых пациентов возможно сочетание не двух, а трех патологических процессов, например, БА, нейродегенерации с формированием телец Леви и цереброваскулярного заболевания.

Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярное заболевание

Точная распространенность смешанной деменции неизвестна. Согласно патоморфологическим данным, смешанная деменция может составлять от 6 до 60% случаев деменции [29, 23]. Согласно J.Schneider и соавт. (2008), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% случаев – деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями, и лишь в 12% случаев – с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патоморфологических исследований, не менее 50% больных с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается неясной. С другой стороны, около 80% больных с сосудистой деменцией имеют альцгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у трети больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37].

Вероятность выявления смешанной патоморфологии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать «чистые» формы заболеваний, то деменция, начавшаяся в сенильном возрасте, особенно часто имеет смешанную природу [21].

Столь частое сочетание БА и цереброваскулярного заболевания может объясняться различным образом. Прежде всего, общностью факторов риска – артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия предрасполагают к развитию не только сосудистого поражения мозга, но и БА (хотя при БА латентный период их действия может быть существенно выше) [4, 16]. Эпидемиологические исследования также показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА [5, 11, 31].

Взаимоотношения сосудистого и дегенеративного процессов

Дегенеративные и сосудистые изменения могут:

  • не вступать во взаимодействие, если один или оба компонента оказываются асимптомными;
  • оказывать аддитивное действие (клиническая картина становится итогом суммации проявлений обоих процессов);
  • оказывать синергическое действие (проявление одного патологического процесса усиливает проявления другого, либо оба процесса взаимно усиливают проявления друг друга);
  • оказывать конкурирующее действие (симптоматика одного патологического процесса «маскирует» проявление другого патологического процесса).

У пожилых людей, не страдающих деменцией, часто встречаются асимптомные микроваскулярные изменения и некоторые альцгеймеровские изменения, например, сенильные бляшки, связанные с отложением амилоида. В связи с этим даже констатация наличия сосудистых и дегенеративных изменений при патоморфологическом исследовании сама по себе, по-видимому, еще не дает оснований для диагностики смешанной деменции. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем может свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [23]. Согласно R.Kalaria и соавт. (2004), смешанную деменцию следует констатировать при наличии, по меньшей мере, трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубочков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку – начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией [23]. K.Jellinger (2010) на основании патоморфологического обследования более тысячи пациентов с деменцией, пришил к выводу, что у пациентов с БА значительно чаще встречаются цереброваскулярные изменения, чем при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. Более того, при БА они, по-видимому, существенно не влияют на уровень когнитивного снижения (за исключением случаев тяжелого мультифокального сосудистого поражения мозга) [22].

С другой стороны, смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений [10]. Важность взаимодействия дегенеративных и сосудистых процессов была показана в ряде исследований, определивших, что стойкость когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от выраженности церебральной атрофии, нежели от размеров или локализации инфаркта [24, 37]. Описаны случаи, когда инсульт лишь способствовал выявлению субклинически протекавшего до этого дегенеративного заболевания – суммарный объем поражения в этом случае преодолевал порог клинического проявления деменции.

В других случаях дегенеративные и сосудистые процессы могут вызывать поражение одних и тех же нейронных кругов, но на разных уровнях, инфаркты в этом случае обычно локализуются в стратегических зонах мозга. Так, сосудистое поражение дорсомедиальной области таламуса, связанной с холинергическими нейронами переднебазальных отделов, и в первую очередь с ядром Мейнерта, может усугублять дефект у больных с субклинически развивающейся БА. Хотя, при чистых поражениях таламуса дефект бывает относительно ограниченным и связанным преимущественно с нарушением внимания [34].

Современные представления о механизмах развития БА и сосудистой деменции позволяют предполагать, что взаимодействие между сосудистым и дегенеративным процессами выходит за рамки аддитивного эффекта и приобретает характер синергизма за счет взаимодействия на уровне промежуточных звеньев патогенеза. В результате цереброваскулярное заболевание и БА могут формировать своего рода порочный круг, основными патогенетическими звеньями которого являются: снижение реактивности микрососудов (наблюдаемое как при цереброваскулярной патологии, так и, в меньшей степени, при БА), ишемия, нейрогенное воспаление, нарушение клиренса и накопление бета-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а, с другой стороны, приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [9, 18]. Указанный порочный круг предопределяет более обширное поражение мозгового вещества при смешанной деменции [19, 34, 42].

Особым вариантом смешанной деменции, по мнению ряда авторов, следует считать случаи БА, при которых имеется диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, которые в одних случаях могут быть связаны с сопутствующим цереброваскулярным заболеванием (например, гипертонической микроангиопатией), а в других отражать наличие церебральной амилоидной ангиопатии. И в том, и другом случае поражение мозга может быть представлено не только ишемическими изменениями, но и макро- или микрокровоизлияниями, которые могут вносить свой вклад в когнитивное снижение [20, 22]. Модель, когда один патологический процесс «маскирует» клинические проявления другого патологического процесса, отмечена у пациентов, одновременно имеющих признаки альцгеймеровского процесса и дегенерации с формированием телец Леви. У больных с сопутствующими альцгеймеровскими изменениями были менее выражены некоторые типичные клинические проявления дегенерации с тельцами Леви.

Как клинически диагностировать смешанную деменцию?

Смешанную деменцию принято диагностировать при одновременном выявлении клинических и/или нейровизуализационных признаков как БА, так и цереброваскулярного заболевания [32]. Однако простая констатация одновременного наличия сосудистых очагов (как ишемических, так и геморрагических) или лейкоареоза и церебральной атрофии, по данным КТ или МРТ, не может служить основанием для диагностики смешанной деменции, так как, например, инсульт может лишь сопутствовать БА, не сказываясь существенным образом на когнитивных функциях пациента. Тем более, нет оснований для ее диагностики у пациента с клиникой БА, если у того выявляются сосудистые факторы риска (например, артериальная гипертензия) или атеросклеротический стеноз сонных артерий либо имеются анамнестические указания на инсульт, не подтверждаемые данными нейровизуализации [32].

По-видимому, диагностика смешанной деменции оправдана лишь в том случае, когда, исходя из концепции одного заболевания, невозможно объяснить клиническую картину или особенности течения процесса у данного пациента.

Следует учитывать, что БА – более скрыто протекающий процесс, который не проявляется драматической картиной инсульта или легко выявляемыми специфическими изменениями на КТ и МРТ. Тем не менее, о его наличии можно судить по характерному когнитивному профилю, отражающему преимущественное вовлечение височно-теменных структур, прогрессирующему течению заболевания c характерной эволюцией нейропсихологического статуса. О возможности БА следует подумать и при наличии в семейном анамнезе указаний на это заболевание [4].

По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев скорее ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Таким образом, наличие «сосудистого компонента» может способствовать более раннему дебюту БА, развитию более выраженного дизрегуляторного (лобного) дефекта, однако на более позднем этапе развития именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [5, 12, 17, 22, 25].

В соответствие с этим находятся данные D.Lisbon и соавт. (2008), согласно которым у пациентов с обширным лейкоарезом выявляется нейропсихологический профиль, характерный для ДЭП, то есть выраженный дизрегуляторный дефект при относительной сохранности памяти (оцениваемой не по воспроизведению, а по узнаванию), тогда как для пациентов с легким лейкоареозом характерно обратное соотношение: выраженное снижение памяти при умеренном нарушении выполнения тестов, оценивающих психический контроль, что более характерно для БА [25]. Можно полагать, что развитием смешанной деменции можно объяснить феномен «альцгеймеризации» нейропсихологического профиля у части пациентов с дисциркуляторной энцефалопатии [4].

Важное диагностическое значение может иметь скорость когнитивного снижения. Уже упоминались результаты метаанализа G.Frisoni и соавт. (2007), приростом выраженности лейкоэнцефалопатии (лейкоареза) можно объяснить снижение оценки по Краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) в среднем на 0,28 баллов в год (для сравнения: при естественном старении оценка по MMSE в год снижается менее чем на одну тысячную балла, то есть остается практически стабильной, а при БА снижается примерно на 3 балла) [17]. Не удивительно, что по результатам проспективных исследований, смешанная деменция по скорости когнитивного снижения занимает промежуточное положение между БА, характеризующейся более высокой скоростью когнитивного снижения (2-4 балла по MMSE в год) и чисто СД (0,5–1,0 балла в год) [17].

С другой стороны, не всегда явным является и цереброваскулярный процесс, который, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрытно, без эпизодов инсульта, но, тем не менее, ускорять дебют или видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности, и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [32, 33]. Хотя методы нейровизуализации играют ключевую роль в выявлении сосудистого компонента смешанной деменции, некоторые микроваскулярные поражения (например, корковые микроинфаркты) остаются «невидимыми» для современных методов структурной нейровизуализации и могут выявляться лишь при патоморфологическом исследовании [28, 42]. Это размывает клинико-нейровизуализационные корреляции и затрудняет выявление смешанного характера деменции. Затрудняет нозологическую диагностику деменции и существование атипичных форм БА, прежде всего ее «лобной формы», характеризующейся ранним развитием регуляторных когнитивных нарушений [41].

В клинической практике смешанную деменцию чаще всего диагностируют в 3 ситуациях. Во-первых, при быстром нарастании когнитивного дефекта после перенесенного инсульта у больного, ранее страдавшего БА. Во-вторых, при развитии прогрессирующей деменции с выраженным корковым (височно-теменным) компонентом в течение нескольких месяцев после перенесенного инсульта у исходно сохранного больного (уже упоминалось, примерно в трети случаев постинсультная деменция объясняется присоединением или ускорением развития альцгеймеровской дегенерации). В-третьих, смешанная деменция может характеризоваться параллельным развитием диффузного ишемического поражения глубинных отделов белого вещества больших полушарий и дегенерации височной доли, которые можно выявить с помощью нейровизуализации [3, 4].

Еще раз следует подчеркнуть, что основным принципом диагностики смешанной деменции должно быть соответствие между характером, степенью и локализацией нейровизуализационных изменений и клиническими (когнитивными, поведенческими, двигательными) нарушениями – с учетом установленных клинико-нейровизуализационных корреляций. Например, выраженности атрофии височно-теменной области и гиппокампа должны соответствовать определенные нарушения памяти, речи и зрительно-пространственных функций, а наличию лейкоареоза – когнитивные или двигательные нарушения подкоркового (лобно-подкоркового) типа [39]. Кроме того, важное значение имеет оценка течения: например, несоразмерная сосудистому очагу стойкость остро развившихся когнитивных нарушений также указывает на возможность смешанной деменции. Таким образом, одновременный анализ клинических и нейровизуализационных проявлений способствует диагностике «смешанной» деменции и оценке «вклада» каждого из заболеваний в итоговую клиническую картину.

Основываясь на этих данных, критерии смешанной деменции в наиболее общем виде могут быть сформулированы следующим образом:

1) Наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на цереброваскулярное заболевание.
И/или
2) Сочетание МРТ изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и СД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания недостаточных для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита [4].

Признаки, которые могут свидетельствовать в пользу смешанной деменции, у пациентов с явной клинической картиной БА или цереброваскулярного заболевания, суммированы в таблице.

Сходный подход был предложен в 2010 году уже упоминавшейся международной группой экспертов во главе с B.Dubois [12]. Согласно ему, «смешанную БА» следует диагностировать, если типичный клинический фенотип БА одним или несколькими элементами, в том числе анамнестическими указаниями на недавний или ранее перенесенный инсульт, рано развивающиеся нарушения ходьбы или паркинсонизм, психотические нарушения или когнитивные флуктуации, достаточно выраженные нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания.

Предполагалось, что выявление биомаркеров БА и других дегенеративных деменций (например, уровня бета-амилоида и тау-протеина в ЦСЖ) в будущем позволят точнее устанавливать диагноз смешанной деменции. Однако, согласно недавним публикациям, даже при чистой сосудистой деменции возможно выявление в ЦСЖ повышенного уровня общего тау-протеина, что считалось типичным для БА. Хотя низкий уровень бета-амилоида скорее свидетельствует в пользу БА или смешанной деменции с альцгеймеровским компонентом, его дифференциально-диагностическая значимость в должной мере не оценена. Таким образом, указанные биомаркеры несомненно могут способствовать ранней диагностике БА, дифференцируя ее с возрастной нормой, однако их значимость в дифференциальной диагностике БА, сосудистой и смешанной деменции на сегодняшний день остается неясной.

Принципы лечения

Исходя из общих соображений лечение смешанной деменции должно быть направлено на все выявляющиеся у больного патологические процессы [43]. Даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, как и при чисто сосудистой деменции. Соответственно лечение должно включать меры по коррекции сосудистых факторов риска, включая применение гипотензивных средств, статинов и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов (например, антиагреганты) [4, 26, 43]. Особое значение может иметь применение статинов, которые не только способствуют нормализации липидного профиля, но и, как показывают экспериментальные данные, оказывают противовоспалительный и антитромбогенный эффект, снижаюте накопления бета-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность мозговых сосудов.

Вместе с тем, серия исследований, оценивающих эффективность гипотензивных средств, статинов, аспирина у больных с уже развившейся БА дала отрицательные результаты [16, 26, 43]. Фактором риска деменции является также гипергомоцистеинемия, которую можно корригировать с помощью фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Хотя роль гомоцистеина как фактора риска как сосудистой, так и дегенеративной деменции хорошо доказана, до сих пор не удается доказать, что снижение уровня гомоцистеина сопровождается уменьшением риска цереброваскулярных поражений и когнитивных нарушений. Это приводит к выводу о том, что гипергомоцистеинемия может быть скорее маркером повышенного риска деменции, чем ее причиной.

Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при смешанной деменции можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярных единиц при микроваскулярной патологии. На настоящий момент в эксперименте показано, что, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также холиномиметики способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается неясным. Антиоксиданты (в частности нейрокс), которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и кровоснабжающих их мелких сосудов [43].

К сожалению, на данный момент, нет доказанных возможностей этиопатогенетического воздействия на дегенеративный компонент смешанной деменции, которые бы, по меньшей мере, замедляли процесс дегенерации и гибель клеток [1, 4, 36]. Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении смешанной деменции остается не доказанной. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания вызывает серьезные сомнения. Ослабление реактивности пораженных мелких сосудов может быть серьезным препятствием на пути их лечебного эффекта.

Тем не менее, современные антидементные препараты (ингибиторы холинэстеразы и мемантин) дают возможность замедлить процесс когнитивного снижения и отсрочить развитие поведенческих нарушений и полной утраты бытовой автономии у пациентов с БА. Указанные препараты, как показывают контролируемые исследования, способны также уменьшить когнитивный дефицит, свойственный сосудистой деменции [36, 43].

Основанием для применения ингибиторов холинэстеразы при БА служит выявленный при этом заболевании дефицит холинергической системы [1]. В отношении цереброваскулярной патологии данные о состоянии холинергической системы более разноречивы [27, 28]. Как показывают некоторые исследования, дефицит холинергической системы более или менее предсказуемо обнаруживается при цереброваскулярной патологии только при наличии дополнительных альцгеймеровских изменений [7, 43]. В связи с этим, применение ингибиторов холинэстеразы у пациентов со смешанной деменции представляется перспективным.

На данный момент в контролируемых клинических испытаниях при смешанной деменции доказана эффективность ингибитора холинэстеразы галантамина, который также усиливает холинергическую передачу за счет модуляции центральных Н-холинорецепторов [13, 14]. Анализ результатов исследования ривастигмина у пациентов с сосудистой деменцией показал, что препарат был более эффективным в тех случаях, когда деменция более вероятно носила смешанный характер (у пациентов старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей) [7]. Однако и в этой категории больных ривастигмин скорее улучшал когнитивные функции, нежели состояние повседневной активности.

Приведенные данные подтверждают, что холинергический дефицит у пациентов с сосудистой деменцией скорее отражает наличие сопутствующего альцгеймерровского компонента. С другой стороны, в одном из более ранних исследований ривастигмина было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что дополнительно обосновывает применение холиномиметических средств при смешанной деменции [15].

Помимо влияния на когнитивные функции, как показывают экспериментальные данные, холиномиметики могут тормозить накопление бета-амилоида и формирование амилоидных отложений в мозге, способствующих «альцгеймеризации» когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилятирующий эффект на сосуды коры головного мозга [36]. Более того, показано, что холинергические средства способны повышать реактивность мелких сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент их действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота – ключевое звено регуляции тонуса сосудов [8]. Кроме того, холиномиметики могут воздействовать на еще одно промежуточное звено сосудистого и дегенеративного процесса – процесс нейровоспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [36].

В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [30, 40].

Одним из перспективных подходов, способных повысить эффективность смешанной деменции, является применение предшественников ацетилхолина, в частности холина альфосцерата (церетона). Группа предшественников ацетилхолина, которые исторически были первыми холиномиметическими средствами, которые стали применяться при когнитивных нарушениях. Тем не менее, клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения – холина и фосфатидилхолина (лецитина) – оказались безуспешными (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гематоэнцефалический барьер.

Препараты второго поколения (в том числе холина альфосцерат) лишены этого недостатка. Холина альфосцерат, попадая в организм, расщепляется на холин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и электрической нейтральности холин, освобождаемый при распаде холина альфосцерата, проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в биосинтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинергической активности как за счет увеличения синтеза ацетилхолина и его высвобождения.

Согласно экспериментальным данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхолина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Наряду с препаратами некоторых других групп (серотонинергическими антидепрессантами, малыми дозами леводопы), холина альфосцерат способен стимулировать активность прогениторных клеток в гиппокампе и субвентрикулярной зоне и процессы неонейрогенеза. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при постинсультной деменции, в том числе в комбинации с ингибиторами холинэстеразы и мемантина. Аналогичный подход может быть перспективен и при смешанной деменции [4].

Литература

1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: 2003; 319.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. М.: 2002; 85.
3. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд. мед наук. М.: 1996.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009; 255.
5. Ферстл Г., Мелике А., Вейхель К. Деменция. Пер с нем. М.: Медпресс-информ, 2010; 250.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; 11: Прил. 1: 4–13.
7. Ballard C., Sauter M., Scheltens P. et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Current Medical Research and Opinion. 2008; 24: 2561–2574.
8. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N.et al Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Аlzheimer’s disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke. 2007; 38: 3186–3192.
9. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of Alzheimer disease? Neurology. 2007; 68: 1730–1732.
10. Blessed G., Tomlinson B.E., Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. Br. J. Psychiatry. 1968; 114: 797–811.
11. Bruandet A., Richard F., Bombois S. Alzheimer disease with cerebrovascular disease compared with Alzheimer disease and vascular dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009; 80: 133–139.
12. Dubois B., Feldman H., Jacova C. et el. Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurology. 2010; 9: 1118–1127.
13. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1283–1290.
14. Erkinjuntti T., Kurz A., Small G.W. et al. An open-label extension trial of galantamine in patients with probable vascular dementia and mixed dementia. Clin Ther. 2003; 25: 1765–1782.
15. Erkinjuntti T., Skoog I., Lane R., Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease and concurrent hypertension. Int. J. Clin. Pract. 2002; 56: 791–796.
16. Feldman H.H., Doody R.S., Kivipelto M. et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2010; 74: 956–964.
17. Frisoni G.B., Galluzzi S., Pantoni L. et al. The effect of white matter lisions on cognition in the elderly. Nat.Clin.Pract.Neurology. 2007; 3: 620–627.
18. Girouard H., Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease. J.Appl.Physiol. 2006; 100: 328–335.
19. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 347–360.
20. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol (Berl). 2007; 113: 349–388.
21. Jellinger K.A., Attems J. Is there pure vascular dementia in old age? J Neurol Sci. 2010; 299; 150–155.
22. Jellinger K.A. Prevalence and Impact of Cerebrovascular Lesions in Alzheimer and Lewy Body Diseases. Neurodegenerative Dis. 2010; 7: 112–115.
23. Kalaria R.N., Kenny R.A., Ballard C. et al. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia. J. Neurol Sci. 2004; 226: 75–80.
24. Leys D., Неnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol. 2005; 752–759.
25. Libon D., Price C., Giovannetti T et al Linking MRI hyperintensities with patterns of neuropsychological impairment. Stroke. 2008; 39: 806–813.
26. McGuinness B., Todd S., Passmore A. P. et al. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 4–5.
27. Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology. 2003; 60: 1183–1185.
28. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurology. 2003; 2: 89–98.
29. O’Connor D. Epidemiology. / A.Burns et al (eds). Dementia. 3-d ed. New York, Holder Arnold, 2005; 16–23.
30. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stöffler A, et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33: 1834–1839.
31. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology. 2000; 54: 447–451.
32. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993; 43: 250–260.
33. Román GC, Royall DR. Executive control function: a rational basis for the diagnosis of vascular dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1999; 13: Suppl 3: 69–80.
34. Roman G.C., Kalaria R.N. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiol aging. 2006; 27: 1769–1785.
35. Schneider J.A., Arvanitakis Z., Bang W., Bennett D.A. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology. 2007; 69: 2197–2204.
36. Shanks M., Kivipelto M., BullockR. Cholinesterase inhibition: is there evidence for
disease-modifying effects? Current Medical Research and Opinion. 2009; 25: 2439–2446.
37. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A., et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun Study. JAMA. 1997; 277: 813–817.
38. Sparks D.L., Sabbagh M.N., Connor D.J., et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol. 2005; 62: 753–757.
39. Staekenborg S., Van der Flier W., Van Straaten E. et al. Neurological signs in relation of type of cerebrovascular disease in vascular dementia. Stroke. 2008; 39: 317–322.
40. Wilcock G., Möbius H.J., Stöffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 297–305.
41. Woodward M., Brodaty H., Boundy K. Does executive impairment define a frontal variant of Alzheimer’s disease? International Psychogeriatrics. 2010; 22: 1280–1290.
42. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc. 2002; 50: 1431–1438.
43. Zekry D., Gold G. Management of Mixed Dementia. Drugs and Aging. 2010; 27: 715–728.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Ранолазин: новые перспективы в лечении стабильной стенокардии

Номер журнала: май 2014  

Н.В. Стуров

РУДН, Москва

В статье обсуждается фармакологические особенности и перспективы клинического использования антиишемического препарата ранолазин, недавно одобренного к использованию в России. Приводится обзор клинических исследований, позволивших включить ранолазин в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии.
Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, сахарный диабет, клинические исследования, международные рекомендации.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Ranolazine: New Perspectives in the Treatment of Stable Angina Pectoris

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper discusses clinical pharmacology and clinical perspectives of new anti-ischemic drug called ranolazine, which was recently approved for use in Russia. The paper provides an overview of clinical trials that allowed including ranolazine into US and European guidelines for the treatment of stable angina.
Keywords: ranolazine, angina pectoris, IHD, diabetes mellitus, clinical trials, international guidelines.

===

Для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) широко используются не только медикаментозные, но и хирургические методы лечения. Однако даже тем пациентам, которые перенесли различные варианты хирургического лечения ИБС, требуется постоянная лекарственная терапия, направленная, в первую очередь, на замедление прогрессирования коронарного атеросклероза. Параллельно растет число больных, которым необходимо обеспечить качественную терапию с учетом или непереносимости основных антиишемических средств (бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), или изначальной склонности к артериальной гипотензии и брадикардии.

Ранолазин, несмотря на большой опыт использования за рубежом, является новым для нашей страны антиишемическим препаратом, отличительными особенностями которого следует считать особый механизм действия, отсутствие влияния на основные гемодинамические параметры – артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) и доказанную клиническую эффективность.

Клиническая фармакология ранолазина

Ранолазин – первый представитель нового класса антиишемических препаратов – селективных ингибиторов позднего тока через натриевые каналы. Препарат ингибирует поздний натриевый ток в ишемизированных кардиомиоцитах, препятствуя тем самым внутриклеточной перегрузке ионами натрия и, соответственно, ионами кальция (работа натриево-кальциевого обменника), что, в свою очередь, способствует улучшению диастолического расслабления миокарда. За счет последнего улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу.

На электрокардиограмме (ЭКГ) на фоне приема ранолазина отмечается дозозависимое удлинение корригированного интервала QT (около 6 мс при приеме 1000 мг дважды в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых редких случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению интервала QT относительно исходного уровня в среднем на 2,4-2,6 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. [1, 2]. В клинических исследованиях ранолазина частота возникновения аритмий, вызванных воздействием на интервал QT, в группе ранолазина была сопоставима с группой плацебо, более того, были показаны антиаритмические свойства препарата.

При стенокардии препарат преимущественно используется в комбинации с бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, нитратами. При изначально низких значениях АД и ЧСС возможна монотерапия ранолазином. При сахарном диабете (СД) антиишемическое действие ранолазина более выражено у пациентов с высоким значением HbA1c, при этом препарат способствует более быстрому снижению уровня HbA1c [3].

После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови достигается через 2-6 ч. Биодоступность после приема внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Пища не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. При приеме препарата два раза в сутки стационарная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев стационарная концентрация составляет 1770 нг/мл, связь с белками плазмы – 62%.

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Препарат метаболизируется системой цитохромов (изоферменты CYP3A4 иCYP2D6). При недостаточной функции печени или приеме ингибиторов цитохрома плазменная концентрация ранолазина может увеличиваться. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 7 ч.

Ранолазин назначают в дозе 500 мг дважды в сутки, затем, при необходимости и хорошей переносимости, дозу постепенно увеличивают до стандартной – 1000 мг дважды в сутки [1, 2].

Ранолазин в лекарственной форме замедленного высвобождения одобрен к использованию в США (с 2006 г.) и странах Евросоюза (с 2009 г.). В нашей стране ранолазин доступен с 2013 г. под торговым названием Ранекса [4].

Клинические исследования ранолазина

Одной из наиболее значимых работ по изучению клинической эффективности ранолазина следует считать многоцентровое двойное слепое исследование CARISA [5], в котором приняли участие 823 больных стабильной стенокардией тяжелого течения и неудовлетворительными показателями тредмил-теста (подробнее см. табл. 1). Все пациенты на момент включения в исследование получали атенолол (50 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут) или дилтиазем (180 мг/сут) в качестве основного антиишемического средства. Нитраты использовались по потребности под язык. Все пациенты были рандомизированы в группы дополнительного приема ранолазина в дозе 750 мг 2 раза в сутки, ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 12 недель.

Исследование показало, что на фоне приема ранолазина (в обоих режимах дозирования) в течение 12 недель у больных стенокардией достоверно улучшается переносимость физической нагрузки, что подтверждается результатам тестирования на тредмиле, снижением количества приступов загрудинных болей при обычной нагрузке и снижением потребления нитратов (табл. 2, 3).

Таким образом, в сравнении с группой плацебо, частота приступов стенокардии на фоне лечения ранолазином (1000 мг дважды в сутки) снизилась на 36,4%, в потребление нитроглицерина – почти на 42%. Была показана не только антиишемическая эффективность ранолазина, но и зависимость эффекта препарата от дозы, поскольку в группе приема препарата 1000 мг дважды в сутки снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина оказалось более выраженным, хотя и не достигло статистических различий с группой приема ранолазина в дозе 750 мг дважды в сутки. Так же было показано, что к ранолазину не развивается толерантность и не наблюдается синдром отмены после прекращения приема препарата. Ранолазин не оказывал клинически значимого влияния на АД и ЧСС.

Эффективность ранолазина была показана при применении у пациентов со стенокардией тяжелого течения, которые продолжали испытывать ангинозные приступы, несмотря на получаемые антиишемические средства в максимально возможных дозах. Так, в исследование ERICA [6] было включено 565 пациентов со стабильной стенокардией, которые продолжали испытывать ангинозные приступы (не менее трех в неделю), несмотря на прием амлодипина в максимальной рекомендованной дозе 10 мг/сут (см. табл. 4). Больные были рандомизированы в группы приема амлодипина с ранолазином (n=281) и амлодипина с плацебо (n=284). Ранолазин в первую неделю назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем – 1000 мг 2раза в сутки. Порядка 45% больных в каждой группе получали пролонгированные нитраты; сопутствующая терапия так же включала ацетилсалициловую кислоту, ИАПФ, статины, диуретики, противодиабетические средства (в т.ч. инсулин). Общая продолжительность лечения составила 6 недель.

Наиболее важные результаты – достоверное снижение ангинозных приступов (p =0,028) и потребления нитроглицерина (p = 0,014) – представлены в табл. 5. Эффективность ранолазина не зависела от возраста больных и сопутствующего применения пролонгированных нитратов. Чем чаще пациент изначально испытывал приступы стенокардии, тем более выраженным был эффект ранолазина. Исследование подтвердило отсутствие у препарата гемодинамических эффектов и его хорошую переносимость.

В более раннем многоцентровом перекрестном исследовании MARISA [7] была показана эффективность монотерапии ранолазином в профилактике приступов стенокардии. В это плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n=191) были включены пациенты со стенокардией напряжения, лимитированной физической нагрузкой, получавшие бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и/или органические нитраты. Средний возраст больных составил 64,3±9,4 года, из них 73,3% мужчин. 52,3% имели в анамнезе ИМ. Перед началом исследования все антиишемические препараты, кроме нитроглицерина по потребности, были отменены. Далее пациенты получали 500, 1000, 1500 мг ранолазина или плацебо дважды в сутки в течение 1 недели, после чего проводили тестирование на тредмиле. Было показано, что монотерапия ранолазином во всех дозировках хорошо переносилась и оказалась эффективной в увеличении продолжительности физической нагрузки, соответственно на 94, 103 и 116 сек для доз ранолазина в 500, 750 и 1000 мг дважды в сутки (р<0,005 по сравнению с плацебо). Гемодинамические показатели (АД, ЧСС) на фоне ранолазина практически не менялись.

По окончании данной части исследования 143 пациента продолжили прием ранолазина (более 70% из них получали препарат в дозе 1000 мг 2р/сут), а также дополнительные антиишемические средства при необходимости. Одно- и двухгодичная выживаемость составила соответственно 96,3% и 93,6%.

В похожем по дизайну перекрестном плацебо-контролируемом исследовании RAN080 [8] сравнили влияние ранолазина быстрого высвобождения (400 мг трижды в сутки), атенолола (100 мг один раз в сутки) после недельной терапии на симптоматику стабильной стенокардией, лимитированной физической нагрузкой, у 158 больных. Было показано статистическое преимущество ранолазина в плане переносимости физической нагрузки и увеличения времени до развития приступа стенокардии. Как и в группе плацебо и в противовес атенололу, на фоне ранолазина изменений гемодинамических параметров не наблюдалось.

В исследовании MERLIN-TIMI 36 [9] (n=6560) помимо оценки эффективности ранолазина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (на фоне стандартной медикаментозной терапии), было изучено влияние ранолазина на сердечный ритм. Пациентам проводили длительное мониторирование ЭКГ (в течении 7 суток после рандомизации); в результате на фоне препарата наблюдалось достоверно меньшее число эпизодов желудочковой тахикардии (166 [5,3%] против 265 [8,3%] в группе контроля, p<0,001), суправентрикулярной тахикардии (1413 [44,7%] против 1752 [55,0%] в группе контроля, p<0,001), впервые возникшей фибрилляции предсердий (55 [1,7%] против 75 [2,4%] в группе контроля, р=0,08), пауз от 3 с и более (97 [3,1%] против 136 [4,3%], р=0,01).

Таким образом, ранолазин не только не показал проаритмического действия (которое могло иметь место в связи со свойством препарата удлинять корригированный интервал QT), но и способность профилактировать развитие некоторых нарушений ритма при остром коронарном синдроме, однако данное свойство требует дальнейшего изучения.

В этом же исследовании было показано, что у пациентов со стенокардией и СД терапия ранолазином в течение 4 месяцев ведет к достоверному снижению частоты возникновения новых случаев повышения уровня гликированного гемоглобина на 32% и уменьшению частоты возникновения приступов стенокардии [10].

Недавнее рандомизированное исследование TERISA с участием 949 больных стенокардией и СД 2 типа, получавших 1–2 антиангинальных препарата [11], подтвердило эффективность ранолазина при добавлении к получаемому лечению. В частности, было показано статистически достоверное клиническое улучшение течения стенокардии, уменьшение числа ангинозных приступов и потребности в нитратах, улучшение переносимости физической нагрузки и снижение плазменных концентраций гликированного гемоглобина.

Ранолазин в международных рекомендациях

Ранолазин включен в действующие международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения.

В обновленных совместных рекомендациях по диагностике и лечению ИБС Американской ассоциации сердца (AHA), Американской коллегии кардиологов и других профессиональных сообществ специалистов по патологии сердца за 2012 г. [12] говорится, что ранолазин замедленного высвобождения может быть использован вместо бета-адреноблокаторов для облегчения симптомов стабильной стенокардии, если прием бета-адреноблокаторов приводит в развитию тяжелых побочных реакций, противопоказан или недостаточно эффективен (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). Так же ранолазин может быть использован в комбинации с бета-адреноблокаторами, в случае если стартовая терапия бета-адреноблокаторами оказалась недостаточно эффективной (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). В остальном данные рекомендации сохраняют базовые принципы медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения с использованием бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и пролонгированных нитратов (класс доказательности I, уровень доказательности В). Триметазидин и ивабрадин упоминаются как средства, не зарегистрированные в США, доказательная база которых требует уточнения.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИБС, представленных в обновленной версии в августе 2013 года [13], указано, что при стабильной стенокардии напряжения в качестве средств первого ряда рекомендовано использование бета-адреноблокаторов и/или блокаторов кальциевых каналов (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). При необходимости и с учетом АД и ЧСС к ним добавляют препараты второго ряда, в качестве которых рекомендованы ранолазин, пролонгированные нитраты, ивабрадин и никорандил (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). В качестве препарата второго ряда рассматривается так же и триметазидин (класс IIВ, уровень доказательности В). У отдельных больных, с учетом сопутствующей патологии и переносимости, препараты второго ряда (в т.ч. ранолазин) могут быть использованы сразу в качестве средств первого ряда (класс доказательности I, уровень доказательности С). Например, ранолазин, триметазидин и ивабрадин (при синусовом ритме и нормальной ЧСС) рекомендуется использовать у лиц с изначальной артериальной гипотензией. В рекомендация особо подчеркивается эффективность ранолазина у пациентов со стенокардией и высоким уровнем гликированного гемоглобина.

Заключение

Таким образом, ранолазин продленного действия (Ранекса) является современным антиишемическим препаратом, обладающим наряду с антиишемической эффективностью и хорошей переносимостью, индивидуальными преимуществами – отсутствием воздействия на системную гемодинамику (АД, ЧСС) и доказанной антиангинаной эффективностью у пациентов с сахарным диабетом… Убедительная доказательная база препарата позволила включить данное средство в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения, причем сразу на позиции с высокой доказательностью. Ранолазин был недавно зарегистрирован в РФ, что открывает новые перспективы в лечении ИБС.

Литература

1. Ранекса. Инструкция по применению. Источник: http://vidal.ru/poisk_preparatov/ranexa.
RANEXA (ranolazine) tablet, film coated, extended release. DailyMed. Current Medical Information. Available at: http://dailymed.nlm.nih.gov.
2. Keating G.M. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs. 2008;68(17):2483-503.
3. Стуров Н.В., Кузнецов В.И., Кобыляну Г.Н. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике: Учебное пособие. М.: «Академиздат», 2014; 72.
4. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 21; 291 (3): 309–16.
5. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1; 48 (3): 566–75.
6. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21; 43 (8): 1375–82.
7. Rousseau M.F., Pouleur H., Cocco G. et al. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol. 2005 Feb 1; 95 (3): 311–6.
8. Scirica B.M., Morrow D.A., Hod H. et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation. 2007 Oct 9; 116 (15): 1647–52.
9. Morrow D.A., Scirica B.M., Chaitman B.R. et al. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation. 2009 Apr 21; 119 (15): 2032–9.
10. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013 May 21; 61 (20): 2038–45.
11. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. 2012 ACCF/ AHA/ ACP/ AATS/ PCNA/ SCAI/ STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18; 60 (24): e44–e164.
13. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949–3003.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , ,

ИАПФ при ХСН: обоснованность терапии при смене ее целей

Номер журнала: май 2014  

А.Г. Арутюнов

Кафедра внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Декомпенсация кровообращения является одним из наиболее жизнеугрожающих состояний у пациента с хронической сердечной недостаточностью. Каждая декомпенсация неминуемо влечет за собой госпитализацию пациента, что по данным последних исследований является независимым прогностическим фактором, влияющим на продолжительность жизни пациента. Что диктует новые цели терапии – снижение числа госпитализаций. Декомпенсация кровообращения часто провоцируется внекардиальными причинами, в частности прогрессией ХБП. Данные доказательной медицины, говорят о сохраняющейся актуальности назначения иАПФ и эналаприла в частности, пациентам с ХБП и ХСН при смещении акцентов в целях проводимой терапии. Так, в исследовании ОРАКУЛ-РФ обнаружено достоверное снижение числа повторных госпитализаций в течение 90 дней среди всех пациентов получавших иАПФ на 10,1% и на 13,37% – в суб-популяции с ХБП и декомпенсацией кровообращения (р=0,019).
Ключевые слова: ХСН, декомпенсация, ИАПФ, эналаприл, ОРАКУЛ-РФ.

Сведения об авторе:
Арутюнов Александр Григорьевич – к.м.н., доцент РНИМУ им. Н.И.Пирогова

ACE Inhibitors in CHF: Necessity despite the Change of Goals

A.G. Arutyunov

Department of Internal Medicine and General Physiotherapy, Pediatric School, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Decompensated heart failure is one of the most life threatening conditions of CHF patient. Acutely decompensated heart failure leads to hospitalization, and the last data equate hospitalizations with independent prognostic factor. Each hospitalization will influence on risk of rehospitalization and death. Thus new aims of heart failure patients are born – decreasing of number of hospitalization. Acutely decompensated heart failure syndrome is often caused by non cardiac comorbidities, particularly CKD. Data from literature shows us maintain role of ACEi and enalapril in CKD and CHF patients, despite the changes in treatment aims. In ORACLE-RF registry rehospitalization rate during 90 days between patients receiving ACEi was lower on 10,1% in all registry population, and on 13,37% lower in subgroup with both CKD 3 stage and higher and decompensated heart failure syndrome(p=0,019).
Keywords: CHF, decompensation, ACEI, enalapril, ORACLE-RF.

===

Эпидемиологические исследования последних лет позволяют с уверенностью утверждать, что число пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стремится к масштабам эпидемии. Это происходит по разным причинам, играет роль и увеличение продолжительности жизни, и более эффективные схемы ранней диагностики и лечения пациентов.

Однако наиболее летальным этапом в сердечно-сосудистом континууме пациента с ХСН, был и остается этап развития декомпенсации кровообращения или синдром острой декомпенсации ХСН. Исследования последних лет направлены в основном на разработку схем максимально раннего выявления и предотвращения развития декомпенсации кровообращения. Необходимо понимать, что развивающаяся декомпенсация кровообращения на фоне уже существующей ХСН, неминуемо повлечет за собой госпитализацию пациента, что является независимым фактором риска летального исхода.

Анализ, выполненный J.Fang в 2008 г., демонстрирует рост числа госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения с 1979 по 2004 гг. с 1274000 до 3860000 в год на территории США [1]. Анализ данных ЭПОХА-О-ХСН, крупнейшего Российского исследования в области ХСН демонстрирует, что госпитализация по причине декомпенсации кровообращения достигает 4,9% от всех случаев госпитализации. И основной когортой – источником этих госпитализаций являются пациенты III–IV ФК по NYHA, число которых достигает 3000000 на территории РФ [2]. Данные Европейского регистра EHFS говорят о 65% госпитализаций, связанных с декомпенсаций уже существующей ХСН у пожилых пациентов.

Из приведенных данных можно сделать вывод о масштабах проблемы. Декомпенсация ХСН занимает одно из лидирующих мест среди причин госпитализации пациента в стационар [3]. Сам факт госпитализации пациента в стационар является независимым прогностическим параметром, влияющим на риск смерти пациента по любой причине, в том числе, внекардиальной. В исследовании OPTIMIZE-HF из 14374 пациентов до четвертой по счету регоспитализации дожило всего 417 пациентов[4]. Таким образом, возможность влияния на число повторных госпитализаций пациента представляет собой одну из ключевых реперных точек в лечении.

Следует понимать, что часто причиной декомпенсации кровообращения является не сама сердечно-сосудистая патология или отсутствие приверженности пациента к лечению. Пусковым механизмом триады декомпенсации кровообращения – нейрогормонального дисбаланса, прогрессии системного воспаления и снижения насосной функции сердца часто является сопутствующее заболевание. По результатам Всероссийского регистра ОРАКУЛ-РФ, можно утверждать, что наиболее часто это внегоспитальная пневмония, прогрессия хронической болезни почек (ХБП), цирроз печени, анемия и др.

Смена схем лечения ХСН на амбулаторном этапе, произошедшая за последние 30 лет с 1981 по 2011 гг., значимо повлияла на выживаемость пациентов. Уход от старой схемы, ограниченной сочетанием нитратов и мочегонных препаратов, и включение в нее ИАПФ, бета-адреноблокаторов, современных диуретиков позволило добиться снижения общей смертности на 58% по сравнению с данными 30-летней давности. Тем не менее, значимо повлиять на прогноз госпитализированных пациентов практически не возможно. Так, число повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки составляет в среднем 18 и 30% для III–IV ФК по NYHA, 69% пациентов регоспитализируются в течение 1 года после выписки. Эти показатели, по данным M.Gheorghiade, остаются неизменным последние 22 года [5–7].

Анализ крупнейших мировых регистров в области декомпенсации кровообращения таких как ADHERE, OPTIMIZE-HF, EHFS, CANADA-AHF, ОРАКУЛ-РФ демонстрирует уровень летальности этих пациентов в пределах 30% в течение 1 года [6].

Следует понимать, что влияние на прогноз относительно уровня летальности и/или повторных госпитализаций сильно разнится для препаратов, назначаемых на этапе госпитализации и на амбулаторном этапе. На сегодняшний день не существует убедительных доказательств влияния интенсивных схем терапии, применяемых в процессе госпитализации, на долгосрочный прогноз.

Так, в своем субанализе регистров ADHERE и OPTIMIZE-HF, в который вошли 5791 пациент, G.Fonarrow демонстрирует значимое влияние на прогноз назначенных ИАПФ, в частности эналаприла, тогда как бета-адреноблокаторы, оказывающие достоверный положительный эффект в долгосрочной перспективе, не оказали значимого влияния на частоту повторных госпитализаций в период 60–90 дней после выписки. В исследованной популяции частота регоспитализаций в этот период составила 36,2% [8].

Таким образом, можно с уверенностью говорить, что одним из ключевых параметров эффективности назначаемой терапии является степень ее влияния на срок наступления повторной госпитализации и соответственно, что подтверждено множеством исследований, на прогноз касательно летального исхода. Происходит отход от собирательного понятия комплаентность пациента к понятию эффективности индивидуального плана лечения ХСН как элемента персонализированной медицины.

Для врача первичного звена ключевыми целями лечения является контроль состояния пациента на таком уровне и такая выбранная индивидуально схема лечения, которые позволят максимально долго удерживать состояние пациента на стабильном, не требующем госпитализации уровне.

Обращаясь к патогенезу развития декомпенсации кровообращения, следует упомянуть, что под действием прогрессии самой ХСН и снижения насосной функции сердца, а также под действием сопутствующей патологии, прежде всего, развивается или усиливается гемодинамический застой, не выявляемый при рутинном клиническом осмотре. Ключевую роль в развитии застоя будут играть снижение СКФ на фоне прогрессивного снижения функции почки [9].

Рассматривая развитие гемодинамического застоя на фоне хронической болезни почек (ХБП), следует обратится к звеньям патогенеза ХБП. На фоне бесконтрольного назначения фуросемида на госпитальном и внегоспитальном этапах, стойкого снижения кровотока по приносящей артериоле у пациента со сниженной фракцией выброса, чрезмерной активности юкстагломерулярного аппарата развивается диффузная постгломерулярная ишемия интерстиция почки. В проксимальных и дистальных извитых канальцах происходит нарушение динамического равновесия между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса, отложение типичного и атипичного коллагена в канальцах с прекращением их нормального функционирования, прогрессия локального воспаления и развитие мозаичной картины почечного кровотока вплоть до абсолютной олигонефронии.

Именно эти изменения приведут к стойкому снижению фильтрационной функции почки, чрезмерной реабсорбции натрия, и как следствие к непрерывной задержке жидкости, нарушению баланса потребляемой – выделяемой жидкости, а значит и к развитию гемодинамического застоя и декомпенсации кровообращения [10,11].

Альбуминурия, считавшаяся ранним маркером поражения почек, рассматривается сейчас и как независимый предвестник сердечно-сосудистой смертности. Исследование, выполненное в Рейкъявике, демонстрирует повышенный на 33% риск развития ИБС у здоровых добровольцев со значениями СКФ ниже 60 мл/мин. Сниженная <60 мл/мин СКФ являлась независимым прогностическим фактором ранней регоспитализации в Павловском регистре [12].

У пациента с ХСН, рациональная мочегонная терапия решает лишь проблему задержки жидкости, но не поддержания почечной функции. В такой ситуации схема терапии, назначаемая пациенту врачом первичного звена, должна быть ориентирована, в первую очередь, на нефропротекцию. ИАПФ давно и прочно зарекомендовали себя в качестве препаратов с рядом плейотропных эффектов, в том числе нефропротективных, начиная с одного из первых исследований в этой области, – EUCLID 1997 г.

Исследования ABCD и Micro-Hope, относящиеся 2000 годам, подтверждают нефропротективные свойства иАПФ и их способность влиять на уровень альбуминурии [13]. Мета-анализ, выполненный Colin и Pontremoli, демонстрирует выраженность нефропротективных свойств эналаприла и лерканидипина (табл. 1) [14]. Недавние работы демонстрируют способность эналаприла влиять на летальность в процессе госпитализации и долгосрочные прогнозы у пациентов со сниженной функцией почки и ХСН.

Y.H.Yang и соавт. в своем исследовании отмечают достоверное снижение смертности при назначении ИАПФ у госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения пациентов со сниженной СКФ. Пациенты, не получавшие ИАПФ, имели на 16,7% более высокий риск летального исхода в процессе госпитализации [15].

Однако в настоящее время существует мнение о недопустимости интерполирования исследований выполненных за рубежом на популяцию Российских пациентов, считающуюся более тяжелой. В данном случае, результаты исследований и мета-анализов, выполненных в Европе, полностью подтверждаются полученными в Российских работах данными.

Так, согласно данным национального регистра ОРАКУЛ-РФ, – крупнейшего в России исследования в области декомпенсации кровообращения (n=2423), хроническая болезнь почек играла одну из ключевых ролей в прогнозе пациентов, как касательно риска регоспитализации, так и летального исхода (табл. 2) [16].

Таким образом, шансов выжить после 360 дней наблюдения у пациентов, не имеющих среди сопутствующих заболеваний пневмонии и ХБП в 2,5 раза больше, чем у пациентов, у которых среди сопутствующих заболеваний обнаружены пневмония и ХБП[16].

Однако при анализе подгрупп исследования обнаружено достоверное снижение числа повторных госпитализаций в течение 90 дней среди всех пациентов, получавших ИАПФ, на 10,1% и на 13,37% в субпопуляции с ХБП и декомпенсацией кровообращения (р=0,019). Это подтверждает связь эффективной нефропротекции с прогнозом пациента и достижении цели по снижению числа повторных госпитализаций [16, 17].

Следует отметить, что среди всех пациентов регистра, госпитализированных с декомпенсацией кровообращения, на стационарном этапе ИАПФ получали лишь 66%, что является недостаточным назначением и не соответствует мировым рекомендациям [16, 17].

В заключение следует сказать, что роль ИАПФ отдельно и в комбинированных препаратах, была и остается ключевой в прогнозе пациентов с ХСН как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах. Меняются цели терапии, внедряется более персонализированный подход к пациенту, но при отсутствии противопоказаний, назначение базовой терапии врачом первичного звена является обязательным и ассоциируется с достоверным, доказанным эффектом по снижению смертности и числа повторных госпитализаций.

Литература

1. Fang J., Mensah G., Groft J., Keenan N. Heart Failure-Related Hospitalization in the U.S., 1979 to 2004. J Am Coll 33 Cardiol. 2008; 52 (6): 428–434.
2. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы Первые результаты национального эпидемиологического исследования. Эпидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной практике (по Обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (3): 116–20.
3. Nieminen M., Brutsaert D., Dickstain K. et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J. 2006; 27 (22): 2725–2736.
4. O’Connor C.M., Abraham W.T., Albert N.M. at al Predictors of mortality after discharge in patients hospitalized with heart failure: an analysis from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Am Heart J. 2008; 156 (4): 662–73.
5. Setoguchi S., Stevenson L. Hospitalizations in Patients With Heart Failure: Who and Why. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (18): 1703–1705.
6. Gheorghiade M., Mebasaa A. Introduction to acute HF syndrome. Am J Cardiol. 2005; 96: (6A): 1–4.
7. Gheorghiade M., Vaduganathan M., Fonarow G. et al. Rehospitalization for Heart FailureProblems and Perspectives. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (4): 391–403.
8. Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (8): 768–777.
9. Merrill A.J. Edema and decreased renal blood flow in patients with chronic congestive heart failure; evidence of forward failure as the primary cause of edema. J Clin Invest. 1946; 25: 389–400.
10. Ruggenenti P., Remuzzi G. Worsening kidney function in decompensated heart failure: treat the heart, don’t mind the kidney. Eur Heart J. 2011; 32 (20): 2476–2478.
11. Rennke H., Bradley M. Denker Renal Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins, 2013; 270–282.
12. Арутюнов А.Г., Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (павловский регистр). Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов. Журнал сердечная недостаточность. 2014; 4 (1): 135–141.
13. Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Рылова Н.В. и др. Рациональная нефропротекция у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом второго типа. Лечащий врач. 2003; 6: 8–12.
14. Egan C.G., Pontremoli R. Role of the fixed-dose combination lercanidipine–enalapril in renal protection. J Nephrol. 2011; 24 (04): 428–437.
15. Yang Y.H., Wang L., An F. et al Renal dysfunction and survival in hospitalized patients with chronic heart failure: a retrospective analysis. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Aug; 37 (8): 729–33.
16. Арутюнов Г.П. Национальный проект ОРАКУЛ-РФ отчет о завершении исследования. Москва. VIII Национальный конгресс терапевтов. 20.11.2013.
17. Арутюнов А.Г. Отчет об статистическом анализе подгрупп национального регистра ОРАКУЛ-РФ Белгород. Межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ 13.03.2014.

 

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

О роли лимфатико-гипопластического диатеза в фатальном развитии патологических процессов у детей и критериях его диагностики

Номер журнала: май 2014  

О.В. Возгомент (1), О.В. Возгомент (2)

(1) Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера
(2) Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения, Пермь

При проведении посмертной экспертизы историй болезни детей, умерших внезапно или скоропостижно от инфекционных заболевания (ОРВИ, пневмония) выявлено, что в большинстве случаев при патологоанатомическом исследовании у этих детей имелись признаки лимфатико-гипопластического диатеза, который сопровождается недостаточностью лимфатической системы, дисфункцией эндокринной системы (гипофункцией надпочечников, симпатоадреналовой системы и др.). Дано описание трех клинических случаев внезапной смерти детей раннего возраста с морфологическими признаками лимфатического диатеза. Описана оригинальная методика ультразвуковой морфометрии, которая по предложенной формуле позволяет рассчитать коэффициент массы селезенки, являющийся одним из объективных прижизненных критериев диагностики лимфатического диатеза.
Ключевые слова: лимфатико-гипопластический диатез, экспертиза, диагностика, ультразвуковая морфометрия.

Сведения об авторе:
Возгомент Олег Васильевич – к. м. н., доцент кафедры анестезиологии реаниматологии ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера МЗ РФ

To the Role of Lymphohypoplastic Diathesis in Children Fatal Pathology, and Criteria for its Diagnosis

O.V. Vozgoment (1), O.V. Vozgoment (2)

(1) E.A.Vagner Perm State Medicine Academy
(2) Federal Science Center of Healthcare Technologies for Public Health Risk Management, Perm

Post-mortem examination of medical records of children who died suddenly or unexpectedly due to infectious diseases (ARVI, pneumonia) revealed signs of lymphohypoplastic diathesis that in most cases; this disorder was accompanied by the failure of lymphatic system and dysfunction of endocrine system (adrenal hypofunction, sympathetic system hypofunction, ect.), according to autopsy. The paper presents 3 cases of death in early age children with morphologically proven lymphatic diathesis. It describes original technique of ultrasound morphometry for spleen weight coefficient estimation, which is one of the objective intravital criteria for the diagnosis of lymphatic diathesis.
Keywords: lymphohypoplastic diathesis, expertise, diagnostics, ultrasound morphometry.

===

При проведении посмертной экспертизы историй болезни детей, умерших внезапно или скоропостижно от инфекционных заболевания (ОРВИ, пневмония) выявлено, что в большинстве случаев при патологоанатомическом исследовании у этих детей обнаружены признаки лимфатико-гипопластического диатеза. Как известно, лимфатический диатез (ЛГД – лимфатико-гипопластический) – это аномалия конституции, наследственно обусловленная недостаточность лимфатической системы, связанная со сниженной функцией вилочковой железы как основного органа, контролирующего созревание лимфоцитов; характеризуется генерализованным стойким увеличением лимфатических узлов, дисфункцией эндокринной системы (гипофункция надпочечников, симпатоадреналовой системы и др.), Эти дети плохо переносят любые инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. Данные состояния могут привести к быстрому истощению надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Лимфатический диатез создает специфический фон, на котором любое заболевание меняет свое течение и клиническую картину [7]. По данным литературы, значительное число случаев синдрома внезапной смерти связано с тимико-лимфатическими состояниями, близкими по этиопатогенезу к ЛГД. Распространенность ЛГД ниже, чем экссудативно-катарального, и составляет 10–12%, а среди больных сепсисом и пневмонией – 30%. Лимфатико-гипопластический диатез формируется к 2–3 годам жизни и, как правило, заканчивается к пубертатному периоду [3]. Примером такого фатального течения патологических процессов могут быть следующие наблюдения.

Клинический пример 1. Больная М., 3,5 мес. Ребенок заболел остро 31.05.12 г. – повысилась температура тела до 39ºС, что мама связывала с длительным пребыванием младенца на солнцепеке. Была вызвана СМП, которая установила диагноз: ОРВИ, ринит средней степени тяжести. Рекомендовано обратиться к участковому врачу. В анамнезе у ребенка гнойный отит в 2-х месячном возрасте. 1.06. обращались в поликлинику. 2.06. девочка была активной, хорошо кушала, уснула быстро. Утром 3.06., около 4 ч мама увидела, что та не дышит, губки стали синюшными. Взяла ее на руки, стала трясти. Девочка была вялой, не реагировала на потряхивания. Мама с ребенком побежала к соседям. Была вызвана СМП. Сосед сдавливал грудную клетку, дышал изо рта в рот. Девочка пришла в себя, задышала, заплакала, порозовела. Бригадой СМП состояние оценено как средней тяжести, температура тела 36,6ºС, ЧДД – 32 в мин, ЧСС – 130 в мин. Диагноз: ОРВИ. Функциональное расстройство ЖКТ. Постперинатальная энцефалопатия. Синдром срыгивания. (Мама отмечала частые срыгивания после перевода на смесь). Рекомендовано наблюдение за состоянием ребенка, даны рекомендации по технике кормления и при ухудшении состояния вызвать СМП. 3.06. в 7 ч утра, проснувшись, мама обнаружила ребенка без признаков жизни. СМП прибыла в 7.27. (вызов поступил в 7.17.). Диагноз: Синдром внезапной смерти. Биологическая смерть до прибытия бригады. Тем не менее, реанимационные мероприятия проводились. Туалет полости рта (рвотных масс не выявлено). ИВЛ мешком Амбу. Закрытый массаж сердца. Адреналин эндотрахеально. На ЭКГ – асистолия.

Судебно-медицинский диагноз. Основной. Острая респираторная вирусная инфекция. Катарально-десквамативный бронхит, бронхиолит с бронхиолообструктивным синдромом. Мелкоочаговая вирусно-бактериальная лейкоцитарно-десквамативная пневмония с интерстициальным компонентом. Альвеолярный и интраальвеолярный отек легких. Отек головного мозга.

Фоновый. Паренхиматозная дистрофия миокарда, печени, почек. Признаки иммунного дефицита. Гипоплазия долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля. Гиперплазия фолликулов селезенки, лимфоидной ткани легких, стенок кишечника, лимфатического узла. Атрофия надпочечников. Морфологическая незрелость органов (фетопатия).

Комментарий. Синдром внезапной смерти, который фигурирует в клиническом и предварительном судебно-медицинском диагнозе в данном случае не подтвердился, так как морфологически обнаруженная патология, сформулированная в судебно-медицинском диагнозе, вполне объясняет суть происшедшего. Действительно, причиной смерти в данном случае явилась острая респираторная вирусная инфекция, осложненная бронхитом, бронхиолитом с бронхиолообструктивным синдромом, мелкоочаговой вирусно-бактериальной лейкоцитарно-десквамативной пневмонией с интерстициальным компонентом. Вместе с тем мы имеем дело с необычной клинической ситуацией, когда неблагоприятный исход явился не финалом, а скорей дебютом заболевания. Фактически в данном случае речь идет о внезапной смерти, (но не о синдроме внезапной смерти), что, видимо, обусловлено документированным на аутопсии неблагоприятным фоном. Данные патологоанатомического исследования свидетельствуют, о наличии у больной так называемого лимфатико-гипопластического диатеза, сопровождающегося гипофункцией симпатоадреналовой системы и парциальной иммунологической недостаточностью. Это выявленные: гипоплазия долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля; гиперплазия фолликулов селезенки, лимфоидной ткани легких, стенок кишечника, лимфатического узла; атрофия надпочечников. На таком фоне развитие сочетанной вирусно-бактериальной инфекции, осложнившейся как в анализируемом случае бронхиолитом с бронхиолообструктивным синдромом, мелкоочаговой вирусно-бактериальной лейкоцитарно-десквамативной пневмонией с интерстициальным компонентом привело к развитию и явилось проявлением токсикоза и можно сказать сепсиса, который в настоящее время рассматривается как вариант системной воспалительной реакции, признаки которого выявлены на аутопсии, в том числе соскоб ткани селезенки, данные бактериологического исследования.

Наиболее серьезным недостатком оказания медицинской помощи больной М. является недооценка тяжести состояния бригадой СМП 3.06. в 4 ч. Наличие витальных нарушений, даже устраненных, с учетом анамнеза, возраста больной и имеющейся основной патологии должно было быть безоговорочным показанием к госпитализации и проведению интенсивной терапии в условиях ПИТ или ОРИТ. К сожалению, этот единственный шанс сохранения жизни пациенту был упущен.

Клинический пример 2. Больной О., 2 г. 4 мес. 31.10. около 11 ч на детской площадке д/с во время прогулки детей воспитательница обнаружила ребенка в бессознательном состоянии. Ребенок в 10 ч 58 мин был доставлен в медпункт без признаков жизни. Врачом-педиатром начаты реанимационные мероприятия, вызвана бригада СМП, которая прибыла через 7 мин и подключилась к проведению реанимационных мероприятий, был вызван реаниматолог. В 11 ч 30 мин он произвел интубацию трахеи и продолжил реанимацию. В 11ч 45 мин появилось сердцебиение, после чего ребенок в 12 ч 10 мин был госпитализирован в реанимационное отделение ЦРБ. Диагноз: Состояние после клинической смерти после эпилептического судорожного припадка? Отек головного мозга, мозговая кома. Состояние при поступлении крайне тяжелое. Кома IV, арефлексия, мидриаз без фотореакции, АД – 80/40 мм рт ст, ЧСС –136 в мин. Продолжена ИВЛ, инфузионная терапия, инотропная поддержка, глюкокортикоиды, антигипоксанты, антибиотики. Однако состояние не улучшалось и в 18 ч 40 мин наступила остановка сердца, на ЭКГ – асистолия. Реанимационные мероприятия не эффективны.

Обследование включало консультации педиатра, хирурга, офтальмолога, невролога. Проведена ЭХО ЭЭГ – дислокации не выявлено. В общем анализе крови (АК): эритроциты – 4,7×1012, Hb –143 г/л, тромбоциты – 380×1012, лейкоциты – 15,7×109, базофилы – 2%, эозинофилы – 3%, моноциты – 1%, палочкоядерные – 16%, сегментоядерные – 18%, л- 55%, моноциты – 5%. Биохимический АК: глюкоза – 12,7 ммоль/л, ост. азот – 23,7 ммоль/л, мочевина – 7,5 ммоль/л, креатинин – 0,133 ммоль/л, АСАТ – 1,59 ммоль, АЛАТ – 1,89 ммоль, альфа-амилаза – 7,4 ммоль/л, тимоловая проба – 1,4, общий белок – 50,5 ммоль/л.

Диагноз клинический: Острая сердечно-сосудистая недостаточность неясной этиологии. ОРВИ? Отек головного мозга. Диагноз патологоанатомический основной: Сочетанная вирусная инфекция, морфологически грипп + парагрипп, выраженный метаморфоз эпителия гортани, трахеи, главных бронхов и кишечника. Катарально-десквамативный ларинготрахеобронхит. Фоновый: Иммунодефицитное состояние. Гиперплазия фолликулов селезенки. Тимомегалия с гипоплазией долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля со слабо выраженным иммунным ответом по смешанному. Истощение лимфоидной ткани лимфоузлов. Гиперплазия пееровых бляшек тонкой кишки. Атрофия надпочечников с минимальной реактивной активностью. Коллоидный макромикрофолликулярный зоб с явлениями резорбции коллоидов. Очаговый гломерулосклероз. Внутричерепная гипертензия клинически.

Осложнения: Двусторонняя очагово-сливная вирусно-бактериальная лейкоцитарная пневмония с геморрагическим компонентом. Очаговый серозный сиалоаденит. Отек легких. Катарально-десквамативный энтероколит. Акцидентальная инволюция вилочковой железы. Отек головного мозга. Венозное полнокровие и дистрофические изменения миокарда, печени, почек. Отек и набухание головного мозга.

Комментарий. Трудно не согласиться с заключением патологоанатома, что смерть О. наступила в результате двусторонней очагово-сливной вирусно-бактериальной лейкоцитарной пневмонии с геморрагическим компонентом, причиной которой явилась сочетанная вирусная инфекция (грипп + парагрипп). И в этом случае мы имеем дело с необычной клинической ситуацией, когда неблагоприятный исход явился не финалом, а скорей дебютом заболевания. Фактически и в данном случае речь идет о внезапной смерти, (но не о синдроме внезапной смерти). К сожалению, внезапная смерть у детей печальная реальность. По данным литературы [1], внезапная смерть составляет около 5% от всех случаев смерти детей (частота от 1,5 до 8,0 на 100000 в год). По расчетам от 5000 до 7000 внешне здоровых детей в США ежегодно умирают внезапно. Внезапная смерть среди лиц молодого возраста в 20% наступает во время занятий спортом, в 30% – во время сна, в 50% – при различных обстоятельствах в период бодрствования. Непосредственной причиной смерти у детей старшего возраста и у детей с органической патологией сердца независимо от возраста в 80% является фибрилляция желудочков, в то время как в младших возрастных группах в 88% регистрируется асистолия. Таким образом, это в основном сердечная смерть. И то обстоятельство, что на секции не обнаружено органической патологии сердца, не исключает наличие причин, приведших к фатальному исходу. В анализируемом случае это, прежде всего, неблагоприятный фон. Данные патологоанатомического исследования свидетельствуют, о наличии у больного лимфатико-гипопластического диатеза, сопровождающегося гипофункцией симпатоадреналовой системы и парциальной иммунологической недостаточностью. Об этом свидетельствует и наличие лимфоцитоза на фоне тенденции к нейтропении, выявленной у ребенка. Кроме того, у этого ребенка в анамнезе фигурирует наличие аффективно-респираторных пароксизмов, которые являются эквивалентом судорожных состояний. Возникновение, спровоцированной аноксическим приступом критической брадикардии и асистолии может приводить к угрозе остановки кровообращения и нуждается в сердечно-легочной реанимации [8]. Не исключено, что и в данном случае фатальную роль мог сыграть аффективно-респираторный пароксизм.

На таком фоне развитие сочетанной вирусной инфекции, осложнившейся двусторонней очагово-сливной вирусно-бактериальной лейкоцитарной пневмонией с геморрагическим компонентом, привело к развитию токсикоза, можно сказать шока, в основе которого лежит системная воспалительная реакция, признаки которого выявлены на аутопсии. Одним из вариантов вирусного токсикоза мог быть гипермотильный синдром или синдром Кишша, проявляющийся острой коронарной недостаточностью, нарушением сердечного ритма, что реально могло угрожать жизни. При этом вряд ли причиной остановки кровообращения явилась дыхательная недостаточность вследствие пневмонии. Для этой патологии нехарактерна внезапная остановка кровообращения. Таким образом, основания для подобного развития патологического процесса у ребенка были. Предсказать, а тем более профилактировать такое осложнение было практически невозможно. Объем лечебных мероприятий в общем соответствовал клинической ситуации и возможностям каждого этапа оказания медицинской помощи. Ограниченность этих возможностей у линейной бригады СМП не позволила раньше восстановить сердечную деятельность, а, следовательно, уменьшить вероятность развития необратимости процесса. С другой стороны, весьма приблизительно установлено и время остановки кровообращения, поэтому не исключено, что и реанимация начата поздно.

Клиническое наблюдение 3. Девочка Т., 1 г. 8 мес., с неблагоприятным преморбидным фоном (ПЭП, СДР; МАРС (ООО); рахит I) с 6-месячного возраста плохо прибывала в массе, к 8 месяцам имела гипотрофию I, а к 9-месячному возрасту – гипотрофию II степени, неоднократно переболела ОРВИ). Последнее заболевание началось с 8.07., появился жидкий стул, с 4-го дня болезни – катаральные явления. Подобная клиническая картина отмечалась и у старшего брата. Лечилась амбулаторно, регулярно наблюдалась педиатром. Во время болезни с 8.07 по 26.07. ребенок посещал детское учреждение, т.е. нарушался назначенный врачом режим, и лечение выполнялись не в полном объеме. Ухудшение состояния девочки произошло в детском садике 25.07., 26.07 – повысилась температура до 39,5ºС. В 21 ч осмотрена врачом неотложной помощи: температура – 37,2ºС, головная боль, установлен диагноз ОРВИ, острый фарингит, средней степени тяжести. Назначено соответствующее лечение и актив на 28.07. При ухудшении состояния рекомендован вызов ГССП. До 28.07. держалась фебрильная температура, головная боль; 27.07 с утра ребенок вялый, плохо ест, не встает; с 20 ч – резкая бледность, потливость, частое дыхание, вялость, отказ от еды, высокая температура. За медицинской помощью 27.07 не обращались, бригада 03 вызвана лишь в 03 ч 59 мин 28.07. при возникновении у больной судорог. СМП прибыла в 04 ч 12мин. Жалобы на температуру – 39,5º С, вялость, головную боль, рвоту однократно, судороги. Эпидемиологический анамнез: в детском саду был контакт с детьми, больными ОРВИ, старший брат болен ОРВИ. Общее состояние тяжелое, кожа бледная, мраморная, акроцианоз, цианоз губ, ногтей, холодные конечности. Губы бледные, сухие, в зеве гиперемия миндалин, задней стенки глотки. Сознание – состояние оглушения. Менингиальных симптомов нет. Смешанная одышка с участием вспомогательной мускулатуры, среднепузырчатые хрипы в легких с обеих сторон. Пульс слабый, тоны сердца глухие. Тахикардия. Диагноз: Внебольничная двухсторонняя пневмония. Острая дыхательная недостаточность II–III степени. Нейротоксикоз II. Судорожный синдром. Инфекционный миокардит? Альвеолярный отек легких. Инфекционно-токсический шок III ст. При бригаде в 04 ч 15 мин появились тонические судороги. Для снятия судорог вводились реланиум, литическая смесь, дексаметазон, проводилась оксигенотерапия. Препараты вводились внутримышечно из-за слабой выраженности периферических вен. Судороги купированы. В связи с развитием критической ситуации в 04 ч 15 мин вызвана реанимационная бригада «на себя». Ребенок передан реанимационной бригаде в 04 ч 38 мин. Состояние ребенка крайне тяжелое. Находился в сопоре. Над всей поверхностью легких выслушивались влажные хрипы. ЧД – 50 в мин; SaO2 – 72–70 %; ЧCC – 180 в мин, АД – 40/0 мм рт. ст. Выполнена катетеризация периферической вены. В/в введены: реланиум – 5 мг; атропин – 0,1 мг; кетамин – 25 мг; интубация, ИВЛ мешком АМБУ. Далее – дексаметазон – 20 мг; фурасемид – 5 мг; 250,0 мл физиологического раствора с дофамином 12 мкг/кг/мин. Из трахеи выделяется большое количество розовой жидкой мокроты. Произошла остановка кровообращения. В/в – адреналин, атропин по 0,2×4 раза. Физиологический раствор – 250,0 мл с адреналином. Диагноз: ОРВИ. Двухсторонняя пневмония. Инфекционно токсическая кардиопатия. Левожелудочковая недостаточность. Отек легких. Нейротоксикоз. Судорожный синдром. Отек мозга.

28.07. в 05 ч 55 мин. ребенок доставлен в ближайшее АРО в состоянии клинической смерти. Проводимые реанимационные мероприятия оказались неэффективными. Во время проведения реанимационных мероприятий выполнены АК и б/х АК. Отмечено наличие анемии, смешанного декомпенсированного ацидоза, гипоксемии, повышение АЛТ и АСТ.

Диагноз, установленный при поступлении: ОРВИ? Пневмония? Инфекционно- токсический шок? Кардиогенный шок. Острая левожелудочковая недостаточность. Отек легких. ДН 3 ст. ССН 3 ст. Состояние клинической смерти.

Патологоанатомический диагноз. Основной. Генерализованная вирусная инфекция с полиорганным поражением. Серозный менингит, подострое течение, с исходом в склероз мягкой мозговой оболочки. Очаговый межуточный миокардит. Катарально-десквамативный трахеобронхит. Распространенная десквамация, дезорганизация, очаговая регенерация эпителия трахеи и бронхов. Очаговая лейкоцитарная пневмония с интерстициальным компонентом.

Фон. Признаки иммунодефицитного статуса. Гипоплазия долек тимуса с выраженными дистрофическими изменениями телец Гассаля, неравномерным их распределением и уменьшением количества. Атрофия надпочечников с минимальной регенераторной активностью. Гиперплазия фолликулов селезенки с выраженной макрофагальной реакцией в периартериальных зонах, лимфоидной ткани легких, внутригрудных лимфатических узлов, брыжейки кишечника, кишечной стенки.

Осложнения. Акцидентальная инволюция тимуса, 2 фаза. Нарушения воздушности легочной ткани с наличием очаговой эмфиземы и мелкоочаговых ателектазов по типу геморрагических. Элементы смешанных свертков крови в ветвях легочной артерии. Венозное полнокровие внутренних органов. Паренхиматозная белковая дистрофия миокарда, печени, почек. Очаговая жировая дистрофия кардиомиоцитов. Тяжелая дистрофия невроцитов с формированием участков выпадения клеток. Кровоизлияния в корковый слой почек, в альвеолы, плевру, междольковые прослойки легких, в дольки тимуса, в периваскулярные зоны головного мозга. Тканевые отеки. Альвеолярный и интерстициальный отек легких. Отек периваскулярных и перицеллюлярных областей головного мозга. Гидроторакс.

Эпикриз. Т., 1 г. 8 мес, заболела вирусной инфекцией, принявшей генерализованный характер течения с полиорганным поражением, умерла при прогрессировании легочно-сердечной недостаточности с явлениями отека легких.

Комментарий. Причиной смерти больной Т. явился инфекционный токсикоз, в виде нейротоксикоза или токсической энцефалопатии, осложнившей ОРВИ. Современная концепция рассматривает инфекционный токсикоз как системную воспалительную реакцию, вызванную в данном случае вирусной инфекцией, т. е. фактически как сепсис вирусной этиологии, который приводит к органной недостаточности. При генерализованной вирусной инфекции органом-мишенью чаще является головной мозг. Развивается отек–набухание головного мозга, сопровождающийся и обусловленный гипертермическим и судорожным синдромом. Прогрессирующий отек головного мозга приводит к недостаточности систем жизнеобеспечения и прежде всего дыхания и кровообращения, что имело место в анализируемом случае. Условием развития инфекционного токсикоза, обычно, является иммунная недостаточность, выявленная у б-ной при патологоанатомическом исследовании. Обнаруженные при исследовании изменения соответствуют картине лимфатического диатеза, сопровождающегося гипофункцией симпатоадреналовой системы и парциальной иммунной недостаточностью. Таким образом, мы имеем дело с очень тяжелым осложнением казалось бы банального заболевания, которым является ОРВИ, осложнением, которое сегодня можно назвать инфекционно-токсическим (септическим) шоком и которое дает высокую летальность до 80%.

Однозначно, на этапе оказания реанимационной помощи ребенок был уже в инкурабельном состоянии. Заболевание приобрело фульминантный характер. Проводимые реанимационные мероприятия, в общем, соответствовали принятому стандарту. На этапе лечения в стационаре реанимационные мероприятия проводились в достаточном объеме. Возможно, шансов остаться в живых у ребенка было бы больше при своевременной госпитализации. Нарушение лечебного режима, неблагоприятный фон, иммунная недостаточность, несвоевременное обращение родителей при ухудшении состояния и поздняя госпитализация – все это способствовало неблагоприятному течению патологического процесса, приведшего к фатальному исходу.

Таким образом, во всех описанных случаях выявлены морфологические признаки иммунодефицита, обусловленного наличием ЛГД. Возникновение ЛГД связывают с первичным повреждением коры надпочечников. Гипокортицизм приводит к развитию артериальной гипотензии и мышечной гипотонии, непереносимости стрессовых ситуаций; в результате активации гипофиза возникает гиперпродукция адренокортикотропного гормона и соматотропного гормона [3, 4]. Кроме того, дисфункция может быть генетически обусловленной или вызванной неблагоприятными условиями внутри- и внеутробного развития (длительной гипоксией, асфиксией в родах, тяжелыми заболеваниями, интоксикациями и т.д.). Снижение синтеза катехоламинов и глюкокортикоидов приводит к дискортицизму, преобладанию минералокортикоидов и вторичной (компенсаторной) гиперплазии лимфоидной ткани, в том числе вилочковой железы. У детей отмечают неустойчивость водно-солевого обмена, непереносимость стрессовых ситуаций, легко возникающие расстройства микроциркуляции, высокую проницаемость сосудистых стенок. Следствием этого являются быстрое развитие токсикозов, гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве, раннее развитие астматического синдрома. В ряде случаев лимфатико-гипопластический диатез включает наследственный дефект иммунной системы (неклассифицируемый иммунодефицит) со снижением как гуморального, так и клеточного иммунитета, что способствует развитию частых ОРВИ и тяжело протекающих бактериальных заболеваний [3].

Отсюда вывод – подобные состояния требуют своевременной диагностики. Диагностика лимфатико-гипопластического диатеза базируется на основании клинических проявлений, и подтверждается лабораторными маркерами и увеличением вилочковой железы при рентгенологическом или ультразвуковом исследовании. Дети с лимфатико-гипопластическим диатезом обычно рождаются крупными, пастозными, легко теряют и набирают массу тела; тургор тканей и мышечный тонус у них снижены. Отмечается вялость и адинамия, симулирующие отставание в психомоторном развитии, быстрая утомляемость, сниженное артериальное давление. Частые респираторные заболевания протекают тяжело, нередко сопровождаются гипертермией, нарушением микроциркуляции и нейротоксикозом. Высыпания на коже (у 30% детей) аналогичны таковым при экссудативно-катаральном диатезе, но располагаются обычно на ягодицах и нижних конечностях. Характерны возникновение опрелостей в кожных складках, мраморность кожи. Телосложение диспропорциональное, с чрезмерно длинными конечностями, распределение подкожной жировой клетчатки неравномерное (больше на нижней части туловища). Все группы периферических лимфатических узлов и миндалины обычно увеличены («периферический лимфатизм»), нередко выявляют спленомегалию. У 70% детей увеличена вилочковая железа (по данным рентгенологического исследования). У таких детей выявляют множественные признаки дизэмбриогенеза: гипоплазию сердца и крупных сосудов, почек, наружных половых органов, эндокринных желез, малые пороки развития, что и позволяет называть этот диатез лимфатико-гипопластическим [3].

В периферической крови выявляют абсолютный и относительный лимфоцитоз, нейтро- и моноцитопению. При биохимическом анализе крови обнаруживают снижение концентрации глюкозы, повышение концентрации холестерина и фосфолипидов. В иммунограмме определяют снижение IgA, IgG, количества Т- и В-лимфоцитов, нарушение соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры, повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Выявляют снижение концентрации факторов вилочковой железы в крови и 17-кетостероидов в моче [3].

В последние годы, в связи с развитием инновационных технологий в инструментальных исследованиях, ценную диагностическую информацию при описанных выше состояниях дают современные методы визуализации. Существует работы по оценке размеров тимуса – одного из центральных органов иммунной системы у детей и диагностике тимомегалии на ультразвуковом исследовании [5]. Нами проведен ряд исследований в оценке самого крупного органа периферической иммунной системы – селезенки методом ультразвукового сканирования. По данным литературы [6], в норме соотношение массы селезенки к массе тела составляет 0,25–0,3%. В процессе исследований 2 228 здоровых детей и 60 макропрепаратов селезенки [2], получили формулу определения массы селезенки по данным ультразвуковой морфометрии, которая позволяет вычислить массу органа по результатам измерений ультразвуковой длины и толщины: m = 0,34 l22× h, где l -длина селезенки (см) , h – толщина селезенки (см). Затем был вычислен показатель Км (коэффициент массы селезенки), отражающий соотношение расчетной массы селезенки к массе тела ребенка, что позволяет определять размер селезенки, с учетом массы тела. Определен также диапазон его нормативных значений – примерно от 2 до 4, то есть, соотношение массы селезенки к массе тела составляет 0,2–0,4 % , а в среднем – 0,3%., что соответствует литературным данным. Коэффициент массы селезенки рассчитывается по формуле:

Коэффициент массы (Кm) = масса селезенки (г) × 1000/ масса тела (г);
Km = 0,34 l2 × h × 1000/M,
где l – длина селезенки (см), h – толщина селезенки (см), M – масса тела ребенка (г).

Как было обозначено выше во всех приведенных случаях, по данным аутопсии у детей наблюдалось увеличение селезенки. Используя новый нормативный показатель оценки селезенки, был вычислен Км всем детям, и, действительно, обнаружено выраженное его увеличение: 1. Больная М., 3,5 мес – Км = 5,2; 2. Больной О. 2 г. 4 мес – Км = 4,9; 3. Больная Т. 1 г. 8 мес – Км = 4,5. Увеличение коэффициента массы селезенки отражает наличие лимфатико-гипопластического диатеза, и как следствие, наличие парциальной иммунологической недостаточности.

Поэтому предложенный коэффициент массы селезенки, отражающий отношение селезеночной массы к массе тела и рассчитываемый при стандартной неинвазивной и широко доступной ультразвуковой морфометрии с использованием обычного ультразвукового аппарата, имеющегося на базе подавляющего числа медицинских учреждений, можно считать одним из объективных критериев диагностики лимфатического диатеза у детей [2, 9].

Таким образом, эти дети, составляющие группу риска, требуют особого наблюдения и настороженности, особенно, во время заболевания или предстоящего оперативного вмешательства. Должны быть расширены показания к госпитализации. Такие дети подлежат диспансеризации участковым педиатром. Корригирующие мероприятия включают нормализацию обменных процессов. Серьезное внимание следует уделять так называемой общеукрепляющей терапии, рациональному питанию. По показаниям назначаются адаптогены, гормоны, иммунокорригирующая терапия.

Литература

1. Зубов Л.А., Богданов Ю.М., Томилов В.И. Внезапная сердечная смерть у детей и подростков: обзор литературы. Актуальные проблемы педиатрии. Архангельск, 2000. Вып. 43: 23–35.
2. Возгомент О.В., Пыков М.И., Зайцева Н.В. Новые подходы к ультразвуковой оценке селезенки у детей. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013; 6: 56–63.
3. Лимфатико-гипопластический диатез. Доступно: ttp://www.eurolab.ua/encyclopedia/352/2675/
4. Роджерс М., Хелфаер М. Руководство по педиатрии. Питер. 1999; 1116.
5. Сиротина О.Б. Ультразвуковое исследование тимуса у детей в норме, при некоторых заболеваниях и состояниях: Дис… докт. мед. наук. Хабаровск. Дальневост. гос. мед. универ. 2012; 193.
6. Е.И. Соколов и соавт. Клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998; 272.
7. Степанова В.А., Юсипова Т.А., Абазова М. и соавт. Актуальные вопросы анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств у детей. Обзорная информация. Вып. 2.  М.: 1989. 68 с.
8. Школьникова, М. А., Миклашевич, И. М., Школенко и соавт. Пароксизмальная брадикардия и асистолия у детей с аффективно-респираторными приступами: естественное течение, прогноз и тактика ведения. ВА-N46 от 30/01/2007, 63–68.
9. Возгомент О.В., Зайцева Н. В., Пыков М.И. и соавт. Способ оценки соответствия размеров селезенки норме или отклонению от нее у детей методом ультразвуковой диагностики. Патент 2502471 Российская Федерация, МПК А61В. заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» (RU). № 2012136029; заявл. 21.08.2012; опубл.27.12.2013, Бюл. № 36.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Применение пробиотиков для профилактики и лечения диареи у детей

Номер журнала: май 2014  

Е.Н. Серебрякова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

В статье обсуждаются вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики диареи у детей. Рассматриваются вопросы эффективности пробиотиков как метода лечения и профилактики диареи, позволяющего сократить длительность диареи у детей и снизить вероятность ее возникновения. Показано, что препарат РиоФлора Баланс Нео может быть использован для профилактики и лечения диареи у детей.
Ключевые слова: диарея, дети, лечение, профилактика, пробиотики, РиоФлора Баланс Нео.

Сведения об авторе:
Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»

Probiotics for Prevention and Treatment of Diarrhea in Children

E.N. Serebryakova

South Ural State Medicine University, Chelyabinsk

Paper discusses etiology, pathogenesis, symptoms, diagnostics and ways for prevention of diarrhea in children. Is highlights effectiveness of probiotics in treatment and prevention of diarrhea, in particular that probiotics provides reduce duration of diarrhea and decrease the risk of its onset. It was shown that the preparation called RioFlora Balance Neo might be used for prevention and treatment of diarrhea in children.
Keywords: diarrhea, children, prevention, probiotics, RioFlora Balance Neo.

===

Диарея – определение понятия

Термин «диарея» происходит от греческого слова (διάρροια), и определяет патологическое состояние, характеризующееся учащенной дефекацией, увеличением объема и жидкой консистенцией стула. Увеличение кратности и объема стула при развитии диареи у детей быстро приводит к дегидратации, электролитным нарушениям, развитию гиповолемического шока, при этом вероятность развития тяжелой дегидратации и шока увеличивается со снижением возраста ребенка [1, 2]. В развивающихся странах диарея является частой причиной развития гиповолемического шока и смертельного исхода у детей раннего возраста [3, 4]. При длительно текущей диарее нарушение пищеварения приводит к потере витаминов и микроэлементов задержке физического развития, анемии, нарушению качества жизни [5].

Этиология диареи у детей

Наиболее часто причиной диареи у детей является инфекция – вирусы, бактерии, простейшие, а также токсины, образующиеся в процессе жизнедеятельности микроорганизмов. Самыми частыми возбудителями, выявляемыми при инфекционной диарее у детей являются ротавирусы, норавирусы, энтеровирусы, астровирусы, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, патогенные штаммы эшерихий, лямблии. Следует отметить, что снижение заболеваемости кишечными инфекциями среди населения значительно связано с доступностью источников водоснабжения, защищенных от загрязнения сточными водами. Наиболее эффективной мерой профилактики кишечных инфекций среди населения до настоящего времени является мытье рук [2–4]. Диарея у детей может быть симптомом воспалительных заболеваний кишечника, врожденных дефектов метаболизма и врожденных пороков развития кишечника, непереносимости пищевых продуктов, иммунного дефицита, заболеваний эндокринной системы [6].

Причиной диареи может быть прием лекарственных препаратов, в частности антибиотиков. С приемом антибактериальных препаратов связывают диарею, вызванную Clostridium dificile, так называемый псевдомембранозный колит, характеризующийся лихорадкой, болями в животе и диареей с примесью крови, развивающимися через несколько дней после начала антибактериальной терапии. Для пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии риск летального исхода от псевдомембранозного колита является высоким. Следует отметить, что для детей грудного возраста характерно бессимптомное носительство Clostridium dificile [1, 7, 8].

У лиц с иммунным дефицитом и детей первых месяцев жизни диарея может быть вызвана условно патогенной флорой. У детей грудного возраста диарея, вызванная сальмонеллой, может протекать с развитием сепсиса [4].

Причиной персистирующей диареи у детей, характеризующейся жидким стулом без примеси крови два и более раз в сутки без лихорадки и выраженных болей в животе может быть синдром раздраженного кишечника, развивающегося в результате разнообразных причин, к которым относится избыточное употребление фруктовых соков, увеличение двигательной активности кишечника, повышенная секреция в просвет кишечника желчных кислот и натрия, нарушение регуляции синтеза кишечных простогландинов, Нечастыми причинами диареи у детей могут быть новообразования, секретирующие активные гормоны желудочно-кишечного тракта [6, 7].

Типы диареи

Увеличение объема и изменение консистенции каловых масс при диарее может связано с ускоренным продвижением содержимого желудочно-кишечного тракта, нарушением формирования каловых масс в толстом кишечнике в результате нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта. Для секреторной диареи характерна активация аденилатциклазы в энтероцитах и нарушение трансмембранного транспорта ионов натрия и хлора с накоплением их в просвете кишечника, вслед за которыми по осмотическому градиенту следует вода, что приводит к образованию обильного жидкого стула. При инвазивной диарее в стенке кишечника в результате инвазии микроорганизмов развивается воспалительный процесс. Для осмотической диареи, часто связанной с внутриклеточным паразитированием вирусов, характерно нарушение пристеночного пищеварения и накопление в просвете кишечника дисахаридов, пептонов, и других неферментированных субстратов, увеличивающих осмолярность содержимого кишечника, и по закону осмотического градиента удерживающего воду с образованием объемного водянистого стула [1, 2, 4, 7].

Диагностика и дифференциальная диагностика диареи у детей

Для поиска причин диареи используют лабораторные и инструментальные методы. При необходимости производится общий анализ кала. Выявление в кале полиморфноядерных лейкоцитов является более достоверным признаком бактериальной этиологии диареи, чем обнаружение в кале крови. При необходимости используется бактериологический анализ кала, выявление в кале антигенов вирусов, токсинов, паразитов и простейших, определение специфических антител к этиологическим агентам диареи в сыворотке крови [3, 4]. Для исключения сепсиса сальмонеллезной этиологии у детей первого года жизни с диареей и фебрильной лихорадкой проводят бактериологические посевы крови, исследуют ликвор. Для исключения воспалительных заболеваний кишечника и врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта могут быть необходимы рентгенографическое исследование с контрастированием, эндоскопические методы исследования со взятием биопсии и морфологическим исследованием биоптата [4]. Для выявления врожденных аномалий строения мембраны микроворсинок энтероцитов проводится электроннная микроскопия. Для исключения гиперфункции щитовидной железы как причины диареи проводят исследования уровня тиреотропного гормона. Диарея у новорожденных детей может быть проявлением врожденной дисфункции коры надпочечников и требует исследования уровня электролитов и метаболитов гормонов коры надпочечников в сыворотке крови. Синдром раздраженного кишечника устанавливается методом исключения инфекционных и воспалительных заболеваний кишечника, непереносимости пищевых продуктов, паразитарных инвазий [7, 9]. Следует помнить, что диарея у детей может быть симптомом хирургических заболеваний, требующих неотложного хирургического вмешательства, в частности, аппендицита. Диарея может осложняться развитием состояний, требующих неотложного хирургического вмешательства – инвагинация, перфорация стенки кишечника [4].

Принципы лечения диареи у детей

Основным методом лечения диареи является пероральная регидратация, которая имеет значительные преимущества перед парентеральной регидратацией в силу простоты, безопасности и возможности проведения в амбулаторных условиях. Наиболее эффективным считается поить ребенка с ложки небольшими порциями жидкостью комнатной температуры через короткие интервалы времени. В последние годы в растворы для пероральной регидратации, кроме электролитов, включают аминокислоты, а также используют регидратационные растворы на основе злаков и полимерных соединений [1, 10]. Дефицит жидкости восполняют в течение 6–10 ч и затем назначается щадящая диета. Исследования, проведенные в последние годы показали, что раннее назначение энтерального питания детям с острым гастроэнтеритом сокращает длительность диареи. Детям первого года жизни с диареей в восстановительный период могут быть рекомендованы смеси с низким содержанием лактозы. Из питания детей раннего и старшего возраста в восстановительный период следует исключить пищу и напитки с большим содержанием сахара. Как правило, в восстановительный период хорошо переносятся кисломолочные продукты. При вирусном гастроэнтерите гистологическое восстановление слизистой оболочки кишечника имеет место на 7–10 сутки, а полное восстановление наступает через 2 недели. У грудных детей после вирусного гастроэнтерита диарея, связанная с преходящей дисахаридазной недостаточностью, может сохраняться до 6–12 недель [4, 11, 12].

Прием энтеросорбентов широко используется в качестве этиотропной и патогенетической терапии диареи [13, 14]. Антибактериальную терапию при инфекционных диареях, вызванных бактериями, назначают при высокой вероятности развития бактериемии – у детей первого года жизни, при наличии иммунного дефицита, а также при тяжелом течении диареи [4]. Антидиарейные антисекреторные средства при лечении инфекционной диареи у детей часто не показаны, так как имеется высокая вероятность появления тяжелых побочных эффектов, связанных с приемом данных препаратов [1, 4, 10].

При развитии псевдомембранозного колита отменяют антибактериальную терапию и назначают симптоматическое лечение. В тяжелых случаях назначается метронидазол и ванкомицин перорально [1].

При врожденных дефектах метаболизма и непереносимости пищевых продуктов используют элиминационную диету. При воспалительных заболеваниях кишечника используют противовоспалительную терапию, в самых тяжелых случаях возможен перевод на полное парентеральное питание до стихания воспалительного процесса в кишечнике. При наличии дефицита микроэлементов и витаминов, связанных с длительно текущей диареей, назначают препараты витаминов и микроэлементов [7, 9].

Роль пробиотиков в лечении и профилактике диареи у детей

Особая роль в лечении и профилактике диареи различной этиологии у детей принадлежит пробиотикам. Желудочно-кишечный тракт, как известно, является органом иммунной системы, содержит лимфоидную ткань, и принимает участие в формировании иммунного ответа. Предположение о позитивной роли для организма человека определенных видов бактерий кишечника было высказано русским ученым И.И.Мечниковым более 100 лет назад. Множество проведенных исследований пролили свет и значительно расширили знания о роли кишечной микрофлоры в организме человека на сегодняшний день. В настоящее время рациональное использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью предложено не только для заболеваний желудочно-кишечного тракта, но и для аллергических заболеваний, заболеваний респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, получены данные о влиянии пробиотиков на фармакокинетику лекарственных препаратов, липидный обмен [15–18].

Использование пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника, при инфекционной диарее, антибиотик-ассоциированной диарее, в том числе диарее, вызванной Clostridium dificile, в настоящее время признано эффективным методом профилактики и лечения диареи [19, 20]. В клинические рекомендации Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, ESPGAN) и Европейского общества детских инфекционистов (European Society for Paediatric Infectious Diseases, ESPID) по лечению острого гастроэнтерита у детей (2014) включены пробиотики [21]. По данным L.Vitetta и соавт. (2014) использование пробиотиков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в генезе которых имело значение воспаление, в большинстве случаев оказывало положительный эффект [22]. По данным X.L.Liu et al (2013) назначение пробиотиков детям раннего и дошкольного возраста снижало у них вероятность возникновения диареи [23].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I. Hojsak и соавт. (2010) c участием 742 госпитализированных детей было показано снижение риска внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей в группе детей, получавших ежедневно Lactobacillus rhamnosus в 100 мл молочнокислого продукта [24]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Sazawal и соавт. (2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей, получавших с молоком Bifidobacterium lactis в течение года, показано снижение заболеваемости дизентерией и респираторными инфекциями нижних дыхательных путей [25]. По данным систематического обзора J.A.Applegate и соавт. (2013) включение пробиотиков в терапию острой диареи у детей младше 5 лет сокращало длительность диареи и кратность стула начиная со второго дня заболевания [26]. Использование Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum в терапии детей, госпитализированных в стационар по поводу острой диареи, сокращало сроки их госпитализации по данным N.Phavichitr и соавт. (2013) [27]. Метаанализ H.Szajewska и соавт. (2013), в котором было проанализировано 15 рандомизированных клинических испытаний с участием 2963 детей с острым гастроэнтеритом показал, что включение в терапию Lactobacillus rhamnosus (LGG) снижало у детей длительность диареи [28].

По данным метаанализа G.Bernaola Aponte и соавт. (2013) пробиотики могут быть эффективны при хронической (персистирующей) диарее у детей, сокращая длительность диареи, кратность стула. Неблагоприятных побочных эффектов пробиотиков в исследовании выявлено не было [29].

Исследования, проведенные в последние годы показали, что эффект пробиотиков зависит от оптимальной комбинации пробиотических штаммов [30, 31]. В частности, препарат «Риофлора Баланс Нео» содержит в своем составе 8 штаммов пробиотических бактерий – Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius.

Известно, что бифидобактерии и лактобактерии оказывают иммуномодулирующее влияние на иммунную систему, смещая баланс Th1/Th2 в сторону Th1, способствуя увеличению синтеза интерферона-g [32]. Показано, что Lactobacillus plantarum при пероральном приеме способствуют усилению синтеза IgA как в кишечнике, так и в легких [33].

Препарат «РиоФлора Баланс Нео», таким образом, обеспечивает стимуляцию противовирусного иммунитета, активируя клеточный иммунитет, синтез интерферона-γ и IgA, а вирусы, как известно, являются частыми этиологическими агентами инфекционной диареи у детей [2–4], стимуляция синтеза IgA обеспечивает защиту от бактерий и снижает вероятность развития диареи бактериальной этиологии [33].

Как известно, острые респираторные заболевания бактериальной этиологии у детей часто являются показанием для назначения системной антибактериальной терапии. Препарат «РиоФлора Баланс Нео» снижает вероятность развития антибиотик-ассоциированной диареи, способствуя восстановлению кишечного микробиоценоза и улучшая полостное пищеварение [34]. В 2013 г. Ю.П.Успенским и соавт. было проведено изучение эффективности и безопасности препарата «РиоФлора Баланс Нео» в качестве профилактики и лечения антибиотик-ассоцииированной диареи, в исследовании было показано снижение вероятности возникновения антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата «РиоФлора Баланс Нео» и улучшение микробиоценоза кишечника [35].

Применение препарата «РиоФлора Баланс Нео» у детей для профилактики и лечения диареи различной этиологии является, таким образом, обоснованным. Пробиотические штаммы, входящие в состав препарата «РиоФлора Баланс Нео» устойчивы к агрессивной среде желудочно-кишечного тракта и обладают хорошей адгезией к стенке кишечника. Благодаря специально подобранному мультиштаммовому составу препарат «РиоФлора Баланс Нео» оказывает терапевтическое воздействие на трех уровнях – антагонистически взаимодействуя с патогенной кишечной флорой препятствует ее размножению и инвазии, восстанавливает нормальный биоценоз кишечника, стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, стимулируя синтез антител и цитокинов.

Литература

1. Лазарева Т.С. Острая диарея у детей. Вопросы современной педиатрии. 2008; 7: 2: 131–134.
2. Куличенко Т.В., Бакрадзе М.Д., Патрушева Ю.С. Острая инфекционная диарея у детей. Педиатрическая фармакология. 2009; 6: 3: 97–103.
3. Иволгина А.В., Молочный В.П. Клинические особенности вирусных диарей у детей первого года жизни. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2008; 12: 32–35.
4. Куличенко Т.В. Острая инфекционная диарея у детей. Медицинский совет. 2010; 5–6: 28–37.
5. Жвания Ф.Ф., Лазарева Т.С., Лукушкина Е.Ф., Винярская И.В. Показатели качества жизни детей раннего возраста с хронической диареей. Вопросы современной педиатрии. 2009; 8: 2: 16–18.
6. Куличенко Т.В., Бакрадзе М.Д., Патрушева Ю.С. Острая инфекционная диарея у детей. Педиатрическая фармакология. 2009; 6: 3: 97–103.
7. Захарова И.Н., Андрюхина Е.Н., Дмитриева Ю.А. Инфекционные и неинфекционные диареи у детей: алгоритм диагностики и лечения. Вопросы практической педиатрии. 2009; 4: 6: 40–46.
8. Захарова И.Н., Сугян Н.Г. Антибиотикассоциированные диареи у детей и их профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009; 54: 5: 44–52.
9. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Дифференциальная диагностика и общие принципы терапии хронической диареи у детей. Фарматека. 2011; 1: 54–58.
10. Шаевска X., Дзехцаж П., Мрукович И. Мета-анализ: смектит диоктаэдрический в лечении острой диареи у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6: 3: 32–41.
11. Эйберман А.С., Спиваковский Ю.М., Морозов Д.А., Чередникова Е.С., Цыплаков А.Н. Опыт лечебного питания детей с неинфекционной диареей в соматическом стационаре. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6: 5: 105–108.
12. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001; 1248.
13. Шаевска X., Дзехцаж П., Мрукович И. Мета-анализ: смектит диоктаэдрический в лечении острой диареи у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007; 6: 3: 32–41.
14. Хавкин А. Роль энтеросорбентов при лечении диареи у детей. Врач. 2009; 8: 25–27.
15. Ahanchian H., Jones C.M., Chen Y.S., Sly P.D. Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them? BMC Pediatr. 2012 Sep 13; 12: 147.
16. Caramia G. Probiotics: from Metchnikoff to the current preventive and therapeutic possibilities. Pediatr Med Chir. 2004 Jan-Feb; 26 (1): 19–33.
17. Tuohy K.M., Fava F., Viola R. The way to a man’s heart is through his gut microbiota’ – dietary pro- and prebiotics for the management of cardiovascular risk. Proc Nutr Soc. 2014 Feb; 4: 1–14.
18. Matuskova Z., Anzenbacherova E., Vecera R., Tlaskalova-Hogenova H., Kolar M., Anzenbacher P. Administration of a probiotic can change drug Pharmacokinetics: Effect of E.coli Nissle 1917 on amidarone absorption in rats. PLoS One. 2014 Feb 5; 9 (2): e87150.
19. Taibi A., Comelli E.M. Practical approaches to probiotics use. Appl Physiol Nutr Metab. 2014 May; 5: 1–7.
20. Goldenberg J.Z., Ma S.S., Saxton J.D., Martzen M.R., Vandvik P.O., Thorlund K., Guyatt G.H., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; 5: CD006095.
21. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D., Vecchio A.L., Shamir R., Szajewska H. European society for paediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe: Update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Mar 31. [Epub ahead of print].
22. Vitetta L., Briskey D., Alford H., Hall S., Coulson S. Probiotics, prebiotics and the gastrointestinal tract in health and disease. Inflammopharmacology. 2014 Mart 16. [Epub ahead of print].
23. Liu X.L., Li M.L., Ma W.X., Xia S.L., Xu B.L.Clinical trial on the prevention of diarrhea by oral BIFICO for infants aged 1-6 years. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2013 Aug; 27 (4): 277–9. Chinese.
24. Hojsak I., Abdović S., Szajewska H., Milosević M., Krznarić Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5): e1171–7.
25. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G., Sarkar A., Dhingra P., Dutta A., Verma P., Menon V.P., Black R.E. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010 Aug 13; 5 (8): e12164.
26. Applegate J.A., Fischer Walker C.L., Ambikapathi R., Black R.E. Systematic review of probiotics for the treatment of community-acquired acute diarrhea in children. BMC Public Health. 2013;13 Suppl 3:S16. doi: 10.1186/1471-2458-13-S3-S16.
27. Phavichitr N., Puwdee P., Tantibhaedhyangkul R. Cost-benefit analysis of the probiotic treatment of children hospitalized for acute diarrhea in Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2013 Nov; 44 (6): 1065–71.
28. Szajewska H., Skórka A., Ruszczyński M., Gieruszczak-Białek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children — updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep; 38 (5): 467–76.
29. Bernaola Aponte G., Bada Mancilla C.A., Carreazo N.Y., Rojas Galarza R.A. Probiotics for treating persistent diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 20; 8: CD007401.
30. Dinleyici E.C., Dalgic N., Guven S., Ozen M., Kara A., Arica V., Metin-Timur O., Sancar M., Kurugol Z., Tanir G., Ozturk D., Aydogdu S., Tutanc M., Eren M., Vandenplas Y. The effect of a multispecies synbiotic mixture on the duration of diarrhea and length of hospital stay in children with acute diarrhea in Turkey: single blinded randomized study. Eur J Pediatr. 2013 Apr; 172 (4): 459–64.
31. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014; 54 (7): 938–56.
32. Li C.Y., Lin H.C., Lai C.H., Lu J.J., Wu S.F., Fang S.H. Immunomodulatory effects of lactobacillus and Bifidobacterium on both murine and human mitogen-activated T cells. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 156 (2): 128–36.
33. Kikuchi Y., Kunitoh-Asari A., Hayakawa K., Imai S., Kasuya K., Abe K., Adachi Y., Fukudome S., Takahashi Y., Hachimura S. Oral Administration of Lactobacillus plantarum Strain AYA Enhances IgA Secretion and Provides Survival Protection against Influenza Virus Infection in Mice. PLoS One. 2014 Jan 22; 9 (1): e86416.
34. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 11: 2–3: 22–29.
35. Успенский Ю.П., Захаренко С.М., Фоминых Ю.А. Перспективы использования мультивидовых пробиотиков для профилактики развития антибиотик-ассоциированной диареи. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 2: 54–64.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , ,

Младенческие кишечные колики: причины, механизмы развития, возможности коррекции

Номер журнала: май 2014  

Н.И. Урсова

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

В данном обзоре детализируются современные воззрения на проблему младенческих кишечных колик, которые свойственны детям раннего возраста. При этом обсуждаются особенности пищеварения, кишечного микробиоценоза у здоровых младенцев. Рассмотрены пути коррекции, предложены принципы выбора пробиотиков, клиническая эффективность которых доказана у детей, находящихся на ранних этапах постнатального развития.
Ключевые слова: дети раннего возраста, младенческие кишечные колики, вскармливание, пробиотики.

Сведения об авторе:
Урсова Наталья Игоревна – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, профессор кафедры педиатрии ФУВ, главный детский гастроэнтеролог Московской области

Infant Intestinal Colic: Causes, Mechanisms of Development, Ways for Correction

N.I. Ursova

M.F.Vladimirsky Moscow Region Science and Research Clinical Institute, Moscow

This paper details the modern view on the infant colic, which often develop in young children. It discusses the features of the digestive system, gastrointestinal microbiocenosis in healthy infants. The ways of colic correction are presented, including approaches to probiotics choosing, using data on proven clinical effectiveness in children of early postnatal ages.
Keywords: young children, infant intestinal colic, feeding, probiotics.

===

Сложность решения проблемы функциональных расстройств пищеварения у детей, находящихся на ранних этапах постнатального развития обусловлена: многообразием этиологически значимых признаков; объективными трудностями с проведением специально спланированных исследований и эмпирическим подбором начальной терапии.

Младенческие кишечные колики (МКК) относятся к наиболее интригующим разделам педиатрии с множеством нерешенных проблем. Последние связаны с одной стороны со спорными вопросами диагностики, включая дифференциальную диагностику, с другой – аспектами доказательности тех или иных лечебных вмешательств. К настоящему времени соответственно рекомендациям международного консенсуса (Римские критерии III) МКК стали рассматриваться как один из многочисленных вариантов функциональных расстройств ЖКТ у детей раннего возраста. Достоверно определено, что МКК представляют собой результат повторяющихся эпизодов беспокойства и плача ребенка, которые продолжаются более 3 часов в день, 3 и более дней в неделю. Плач, как, безусловно, ключевой симптом МКК, специфичен для абдоминальной боли и имеет следующие особенности: манифестация с двухнедельного возраста с максимальной отчетливой симптоматикой на втором месяце жизни младенца с постепенным его уменьшением и исчезновением к 4 месяцам. Типично появление плача в вечернее время, его приступы возникают и заканчиваются внезапно, без каких-либо видимых провоцирующих причин. Дополнительным аргументом для подтверждения боли в животе можно считать информативные признаки поведения ребенка: он прижимает ручки к телу, сжимает кулачки, сучит ножками, выгибает спину, его лицо краснеет, принимает страдальческое выражение. При этом объективно обнаруживается вздутие и напряжение живота, отхождение газов, срыгивание, заметное облегчение сразу после дефекации. Эпизодические симптомы не нарушают общее соматическое состояние младенца, в межприступный период ребенок спокоен, нормально прибавляет в массе, у него хороший аппетит.

Таким образом, определяющими параметрами диагноза МКК считаются данные анализа разнообразных жалоб родителей, осмотра и типичные клинические симптомы, основным из которых является абдоминальная боль.

Патофизиология

Уместно вспомнить, что кишечная колика – это кратковременная острая абдоминальная боль. Причины развития абдоминальной боли у детей достаточно интенсивно дискутируются в литературе. В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что боль представляет собой субъективную реакцию человека на восприятие вредного раздражителя [1]. Последний ощущается периферическим рецептором, болевой сигнал передается через афферентные волокна в спинной мозг, где через восходящие нервные пути попадает в синапсы особых зон среднего мозга, варолиева моста и промежуточного мозга. Из этих нижних отделов центральной нервной системы ноцицептивная (болезненная) информация может передаваться в лимбические и соматосенсорные зоны коры головного мозга, где происходит субъективное осознание переживания боли [2].

С учетом новейших данных в число сигнального рецепторного аппарата входят две категории сенсорных рецепторов. Достоверно определено, что существуют четкие различия между ними. Как оказалось, первая группа рецепторов расположена в ободочной кишке, тонкой кишке, мочеточнике, мочевом пузыре, желчных путях, сердце и работает по принципу специфической реакции на вредные раздражители [3]. Другое семейство афферентных висцеральных рецепторов неспецифично в отношении к боли и реагирует только на высокий разряд импульсов. Если уровень раздражения нормальный, рецепторы передают физиологическую информацию об органе (механическую, химическую, термальную или осмолярную). В ответ на чрезмерную висцеральную стимуляцию происходит повышенная активация данных рецепторов, которая реализуется болью.

По мнению ряда авторов, наиболее важную роль играют специфические ноцицептивные рецепторы. Чем более специфичны рецепторные связи, тем острее и непродолжительнее будет боль. В последующем, соответственно универсальным закономерностям сигнального каскада, при рецидивирующем стрессовом воздействии, подключаются дополнительные неспецифические рецепторы, абдоминальная боль усиливается, становится более упорной, при этом в центральной нервной системе образуются прочные взаимосвязи, и со временем боль становится хронической [3]. Эти сведения являются принципиально важными в клиническом отношении, так как они объясняют, почему хроническую боль лечить значительно труднее, чем острую и обосновывают необходимость как можно раннего назначения препаратов, устраняющих абдоминальный синдром.

Как показывают многолетние научные исследования, моторика толстой кишки регулируется с участием системы эндогенных опиатов. Основанием для высказывания гипотезы о наличии нарушения центрального высвобождения биогенных аминов в ответ на висцеральную стимуляцию являются исследования физиологической роли холецистокинина, кальций-ген-зависимого пептида, гистамина, мотилина, серотонина и др. [4]. Большинство из вышеперечисленных нейромедиаторов обнаруживают как в кишечнике, так и головном мозге, что создает потенциал для интегрированных результатов болевой модуляции. На сегодняшний день известно, что у детей с МКК повышена концентрация мотилина, уровень же гастрина и вазоактивного интестинального пептида не отличается от нормы. Более того, в течение первых месяцев жизни уровень серотонина в крови младенцев высокий, а холецистокинина низкий. Эти биологически активные вещества выступают как нейротрансмиттеры, холецистокинин еще участвует в восприятии боли и чувства насыщения. Предполагается, что возрастные и индивидуальные колебания уровня вышеперечисленных гормонов, имеют значение в возникновении МКК.

Кроме того, к патофизиологическим факторам развития МКК относят наличие не окончательно зрелых ганглий энтеральной нервной системы, доказано, что к моменту рождения ребенка их количество в десятки раз меньше, чем у взрослых. Все эти указанные особенности объясняют не упорядочение нейрогуморальных механизмов регуляции моторики ЖКТ у детей раннего возраста и возникновение острой кишечной боли.

Многочисленные данные, которые демонстрируют определенные различия в физиологии между детьми разных возрастных групп, подтверждают неоспоримый факт активного функционирования системы передачи боли уже при рождении ребенка. Установлено, что к 20-й неделе беременности у плода насчитывается десять миллиардов корковых нейронов, к 29-й неделе заканчивается формирование взаимосвязей между гипоталамусом и корой головного мозга. Миелинизация, включающая таламокортикальные соединения, завершается к последним неделям беременности [5].

Тем не менее, ранее ошибочно считалось, что у новорожденных из-за недостаточной пластичности нейронов проведение болевой импульсации в структурах центральной нервной системы заторможено. Более того, из-за незрелости ассоциативных областей коры головного мозга, дети раннего постнатального периода лишены высшей психической функции – памяти, то есть – не обладают способностью запоминать боль. Из этого следует логичное представление о том, что новорожденные и младенцы не испытывают боль в том смысле, как чувствуют ее взрослые [6]. В связи с этим, несколько десятилетий тому назад, существовала клиническая практика, при которой все оперативные вмешательства младенцам проводили без назначения традиционных на сегодняшний день схем обезболивания. Контраргументом этому могут служить объективные факты, свидетельствующие о том, что при отсутствии оптимального алгоритма аналгезии у оперированных новорожденных с наибольшей частотой встречались тяжелые послеоперационные осложнения [7].

Доказательством вышеизложенных суждений служат также исследования, изучающие нейрофизиологические механизмы, ответственные за реакцию новорожденного в условиях острого стресса. Установлено, что, как и у взрослых, у младенцев имеется типичный гуморальный ответ на стресс, реализующийся через гипоталамо-гипофизарную и пептидергическую систему. Образуются и высвобождаются эндогенные субстанции: катехоламины, бета-эндорфин, кортикотропин-релизинг гормон, тиреотропин-релизинг гормон, глюкагон, альдостерон и другие кортикостероиды, запускающие каскад биохимических реакций. При этом увеличивается частота сердечных сокращений, повышается артериальное давление, изменяется метаболизм углеводов и жиров, то есть возникают гемодинамические и гормональные нарушения с синдромом гиперметаболизма, которые купируются или минимизируются адекватным обезболиванием [8]. Учитывая имеющиеся данные о том, что у детей грудного возраста значительно больше синаптических соединений и более короткие расстояния для прохождения сигналов, чем у взрослых, рецидивирующая или хроническая боль может способствовать образованию в центральной нервной системе прочных взаимосвязей, что приведет, в свою очередь, к значительно более тяжелым и долговременным сердечно-сосудистым, гормональным и метаболическим нарушениям.

В данном обзоре следует также обсудить такой фактор, как родительские стимулы поведения ребенка. Бесспорно, что плачущий младенец это колоссальная психоэмоциональная нагрузка для окружающих, которая, в конечном итоге, психофизически выражается в снижении настроения, ощущении раздражения, присутствии чувства беспомощности и вины. Была изучена зависимость возникновения функциональной абдоминальной боли у детей и родительского поведения. Установлено, что абдоминальный синдром может быть сопряженным с показателями душевного здоровья и характерологическими особенностями матерей. Отмечено наличие ранимости, подозрительности, самообвинения, имеющиеся более высокие показатели нейротизма, депрессии, ситуативной и личностной тревожности [9].

Представленные данные позволяют сформулировать следующее заключение: многие детали процесса восприятия боли у детей раннего возраста подверглись концептуальному переосмыслению, что является безусловно важным с практической точки зрения, так как должны использоваться для точной верификации и своевременной коррекции этого клинического симптома.

В разное время были опубликованы работы, в которых достаточно подробно и убедительно описаны функциональные взаимосвязи нарушения микрофлоры с целым рядом патологических состояний, в том числе МКК. В настоящее время не вызывает сомнения, что дисбактериоз толстой кишки (как у кормящей женщины, так и у ребенка) является фактором высокого риска развития повышенного газообразования [10].

На сегодняшний день общепринято гастроинтестинальную микрофлору, по типу потребляемого субстрата (белки, углеводы) и выделяемых ферментов, подразделять на протеолитическую и сахаролитическую. Протеолитическая активность наиболее выражена у таких кишечных микроорганизмов как Clostridium spp. и Bacillus spp., в меньшей степени у представителей родов Escherichia, Proteus, Streptococcus spp. и Bacteroides spp. Процессы метаболизации пищевого белка протекают благодаря продукции более десятка микробных ферментов, в результате чего образуются органические кислоты, газы (углекислый газ, метан, сероводород) и ядовитые вещества (фенол, скатол, индол, крезол), которые после всасывания в кровь обезвреживаются в печени. Текущие исследования свидетельствуют, что метаболическая активность бактерий не всегда является доброкачественной. Например, в условиях дисбактериоза, когда возрастает концентрация продуктов гниения белков, нормальные механизмы регуляции или компенсации метаболических процессов становятся неэффективными, развиваются клеточные нарушения, инициирующие болезненные процессы [11–14].

Большинство микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт, получают энергию за счет гидролитического расщепления моносахаридов и олигосахаридов, попадающих в организм с пищей или образующихся в толстой кишке из более сложных углеводсодержащих субстратов (крахмал, пектины, целлюлоза, гемицеллюлоза, инулины и другие крупные волокна). Эти не крахмальные полисахариды и пищевые волокна не перевариваются ферментами поджелудочной железы и кишечного содержимого. Они подвергаются микробному брожению за счет образования большого количества полисахаридаз и гликозидаз бактерий, принадлежащих к семейству Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.

Неоспорим тот факт, что для организма предпочтительнее, чтобы переваривание сложных углеводов происходило в толстой кишке, поскольку в этом случае снижается накопление токсических бактериальных метаболитов [15]. Анаэробное расщепление органических соединений в толстой кишке обозначается термином ферментация. В результате ферментации углеводсодержащих субстратов и белков возникает значительное количество короткоцепочечных жирных кислот – SCFA «short certain fatty acids». К ним относят уксусную (С2), пропионовую (С3), масляную (С4), изомасляную (iС4), валериановую (С5), изовалериановую (iС5), капроновую (С6), изокапроновую (iС6) кислоты. При анаэробном брожении углеводов образуются неразветвленные SCFA (уксусная, пропионовая и масляная), тогда как разветвленные кислоты: изо-масляная (из валина), и изовалериановая (из лейцина) являются продуктами гидролиза белков. SCFA быстро всасываются и, поступая в системный кровоток, выполняют большое число физиологических функций: метаболизм колоноцитов; рост и дифференцировка клеток; транспорт клеток эпителия; метаболизм липидов и углеводов в печени; моторика кишечника; образование энергии в мышцах, почках, сердце, головном мозге [16, 17]. Второй главный продукт бактериальной ферментации – газы, ежедневно (теоретически) их количество может достигать 2 литров и более. Элиминация газа осуществляется посредством отрыжки, диффузии в кровь, бактериального поглощения и выделения через прямую кишку. Объем выделяемого газа не зависит от пола и возраста, однако напрямую обусловлен количеством и качеством потребляемой пищи, составом кишечной микрофлоры и наличием заболеваний органов пищеварения. Такие продукты, как бобы, брюссельская капуста, некоторые фруктовые соки, а также растворимые пищевые волокна могут приводить в процессе ферментации к возникновению большого количества азота, водорода и углекислого газа. Химический состав кишечного газа широко варьируется, так содержание азота находится в диапазоне 11–92%, кислорода – 0–11%, углекислого газа – 3–54%, водорода – 1–10%, метана – 0–56%, сероводорода – 0–30%.

Водород образуется в процессе переработки анаэробными бактериями (Bacteroides clostridiformis, Fusobacterium necrophorium, Escherihia coli, Citrobacter spp, Enterobacter spp, и др.) сбраживаемых веществ (углеводов, аминокислот). Значительное количество водорода в толстой кишке, потребляется водородотрофными бактериями. Последние снижают парциальное давление водорода в желудочно-кишечном тракте и играют важную роль в микробной экологии [18]. Метан – это результат метаболизма, главным образом, таких кишечных бактерий как Methanobrevibacter smithii и Methanospaere stadmamiae. Известно, что способность каждого человека к продукции метана – величина относительно постоянная и не меняется с возрастом, в обеспечении данной функции обсуждается роль желчных кислот [19]. Углекислый газ может образовываться в процессе бактериальной ферментации, но основным его источником является взаимодействие бикарбонатных (слюна, желчь, панкреатический сок) и водородных ионов (хлористоводородная кислота). Заслуживает внимание то, что после приема пищи в тонкой кишке может освобождаться до 4 л углекислого газа, при этом значительная его часть здесь же реабсорбируется. В толстой кишке углекислый газ скапливается в результате ферментативного действия кишечных бактерий на не всосавшиеся в тонкой кишке нутриенты (растительные волокна, целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины).

Вышеперечисленные газы, на долю которых приходится почти 99% общего объема – не имеют запаха. Газы с запахом (<1%) представлены сероводородом, метанэтиолом, диметилсульфидом [20]. При дисбалансе между газопродуцирующими и газопотребляющими бактериями возникают условия для избыточного накопления газов в толстой кишке, т.е. для развития дисбиотического метеоризма. Следует иметь в виду, что газообразование в толстой кишке часто видоизменяется при заболеваниях кишечника. Последние исследования выявили, что у пациентов с функциональными расстройствами кишечника замедлен транзит и допустимое количество газа, поэтому метеоризм у них рассматривается как динамический. Пока четко не установлено, связаны ли эти дисфункции с сенсорно-моторным расстройством кишечника. Некоторые авторы считают, что эта связь минимальна или отсутствует вовсе, поэтому можно предположить потенциальную патогенетическую роль еще неизвестных нарушений в развитии метеоризма [21].

В настоящее время доказано, что кишечная флора ребенка находится в прямой зависимости от характера питания и это наиболее изученный фактор. Микробиота младенцев, питающихся исключительно материнским молоком, менее разнообразна, потому что вскармливание грудью обеспечивает образование доминантной микрофлоры на основе представителей Actinobacteria (36%) с преобладанием рода Bifidobacterium, а также типа Firmicutes (44%) [22-24]. При этом в отношении Enterobacteriaceae, Clostridium, Bacteroides установлена замедленная или малоактивная колонизация [20]. У детей, получающих искусственные смеси, микрофлора кишечника более разнообразна по составу: из бифидобактерий доминирует штамм B. longum, лактобактерии определяются в более высоком титре, клостридии превышают допустимый уровень, в увеличенном количестве появляются бактероиды и вейлонеллы [25].

В поисках причин, лежащих в основе различий микробиоценозов в зависимости от алиментарных факторов, исследователи сосредоточили свое внимание на выявлении принципиальных особенностей грудного и коровьего молока. Существенным преимуществом грудного молока является содержание в нем компонентов, которые могут быть классифицированы как «защитные факторы» (олигосахариды, нуклеотиды, антиоксиданты, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, цинк и др.). Действие этих нутриентов определяется разными механизмами, включающими рост бифидобактерий и лактобацилл, активизацию местного иммунного ответа, благоприятным влиянием на эпителий ЖКТ и др. [26]. Было обнаружено, что женское молоко содержит больше лактозы, меньше белка и фосфатов, обладает меньшей буферной емкостью. Доказано, что именно эти компоненты способствуют снижению рН содержимого толстого кишечника до ~ 5, за счет чего обеспечивается рост бифидобактерий.

С учетом новых данных, грудное молоко для младенца является источником пробиотических микроорганизмов – бифидобактерий и лактобацилл [27]. В ряде исследований установлено, что содержание бифидобактерий в нативном женском молоке в среднем составляет 1,4×10³ бактерий на 1 мл, при этом обнаружена достоверная ассоциация между количеством бифидобактерий в материнском молоке и кале младенцев. Основными штаммами бифидобактерий явились Bifidobacterium longum, B. infantis, B. suis, B. lactis, B. bifidum, B. adolescentis [27]. Согласно результатам последних исследований в образцах грудного молока были обнаружены L reuteri [28], при этом выявлена очевидная связь характера микробиоты грудного молока с местом проживания кормящих женщин (страна, город, село) [27].

Полагают, что вырабатываемые эпителиальными клетками молочной железы муцины и IgA к иммуногенам, презентируемым микрофлорой кишечника матери, создают на слизистой оболочке кишечника младенца защитную пленку для популяций бифидобактерий и лактобацилл [25]. Более того, содержащиеся в женском молоке IgA к иммуногенам, презентируемым Escherichia coli O и другим грамнегативным бактериям, подавляют их адгезию к слизистой оболочке кишечника младенца, что имеет важное биологическое значение в первые трое суток после рождения, когда такая микрофлора доминирует в кишечнике новорожденного [25].

В настоящее время накоплено множество данных о том, что иммуногенные характеристики IgA активируются бактериями с поверхности сосков грудных желез и окружающей их кожи, на которую во время кормления со слюной ребенка неизбежно переходит микрофлора из полости рта младенца [29]. Сегодня не оспаривается подтвержденная зависимость между содержанием грамнегативной и грампозитивной микрофлоры новорожденного и паттерном вырабатываемых маммарными клетками матери муцинов и sIgA к микрофлоре, присутствующей на поверхности сосков и окружающей их кожи, и по этим позициям приобретает особое значение для постнатальной оптимизации иммуногенного паттерна кишечной микрофлоры младенца. Согласно результатам разных исследований, поступающие с грудным молоком муцины и IgA создают преимущественные возможности для адгезии к слизистой кишечника младенца штаммов аутохтонной кишечной микрофлоры матери [30]. Поэтому, в процессе первичной колонизации такая микрофлора приобретает статус доминирующей благодаря повышенной способности стимулировать синтез комплементарного ей муцина секреторными эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника [31]. С другой стороны, бифидобактерии и лактобациллы, обладая синергической активностью, могут увеличивать иммуномодулирующий эффект на организм через IgA-реакцию к патогенной грамнегативной микрофлоре, воздействуя конкурентным исключением, затрудняющим прикрепление, рост патогенных бактерий и их транслокацию. Следовательно, высокая концентрация и разнообразие штаммов бифидобактерий и лактобацилл, может быть важным определяющим фактором в снижении риска развития функциональных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочевой системы, а также острого отита и сепсиса в первые месяцы жизни ребенка [26].

На сегодняшний день получены достоверные доказательства того, что олигосахариды, являющиеся одним из важнейших компонентов грудного молока, считаются естественными пребиотиками, поскольку они активно стимулируют пролиферацию колонизированных бифидобактерий и лактобацилл [32]. После лактозы олигосахариды представляют самую крупную углеводную фракцию женского молока, их содержание достигает 1г/100мл. Состав олигосахаридов грудного молока не зависит от диеты матери, но значительно различается по количеству и качеству у кормящих женщин. Полагают, что такие различия зависят от генетически обусловленной активности ферментов фукозилтрансфераз. В верхних отделах желудочно-кишечного тракта олигосахариды не подвергаются расщеплению и доходят в неизмененном виде до толстой кишки, где подвергаются процессу ферментации сахаролитическими бактериями. Во время ферментации образуются молочная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты, которые воздействуют на консистенцию кала и частоту актов дефекации. У детей, вскармливаемых грудным молоком, рН копрофильтратов ниже по сравнению с детьми, получающими искусственные смеси, благодаря именно высокой кислотности кала осуществляется подавление роста потенциально патогенных микроорганизмов [33]. Кроме конкурентного торможения развития условно-патогенной флоры, олигосахариды грудного молока имеют рецепторы для бактерий, вирусов (ротавирусов), токсинов, антител, блокируя тем самым их связывание с мембраной энтероцита. Становится все больше данных свидетельствующих о том, что олигосахариды грудного молока могут препятствовать адгезии бактерий за счет влияния на экспрессию определенных ферментов в кишечнике, необходимых для присоединения бактериальной клетки [12]. Таким образом осуществляется пребиотический эффект женского молока и в значительной мере определяет его протективное действие в отношении кишечных инфекций у детей грудного возраста [11–14].

Несмотря на то, что в литературе анализируются механизмы действия отдельно пре- и пробиотиков, очевидно что их комбинация создает более сложную синергическую реакцию и определяет приоритетное значение и интенсивный поиск новых форм продуктов детского питания с симбиотиками. Терапевтическое достоинство последних заключается в том, что они помогают формировать кишечный микробиоценоз и иммунитет младенца аналогично грудному молоку. Клиницистам хорошо известны смеси с синбиотиками: Similac Premium 1, 2. Согласно заключению Комитета нутрициологии ESPGHAN включение в состав молочных смесей пробиотиков (отдельно или в комбинации) безопасно и может быть ассоциировано с рядом положительных клинических эффектов: снижение риска неспецифических инфекций ЖКТ, уменьшения частоты назначения антибиотиков, меньшая распространенность МКК и явлений раздражения толстой кишки [34-36], что определяет целесообразность их применения при наличии соответствующих факторов риска.

Настоящий анализ, включавший большой набор объединенных данных, показал что, несмотря на уязвимость адаптационных механизмов у детей раннего возраста, ЖКТ здорового младенца способен поддерживать гомеостаз. Функциональная незрелость органов пищеварения и ограниченность их резервных возможностей проявляется прежде всего на фоне неправильного вскармливания, а также при функциональных нарушениях. Вопросы коррекции питания при невозможности грудного вскармливания, наличии функциональных расстройств пищеварительной системы, с целью коррекции дисбактериоза толстой кишки, профилактически для поддержания оптимального состава кишечной микрофлоры весьма актуальны и имеют большое клиническое значение.

Подходы к лечению

Оптимальной стратегией терапевтических вмешательств с точки зрения доказательной медицины является уход и питание. В ряде случаев только этих мер может оказаться достаточно, чтобы значительно уменьшить частоту, длительность и силу проявлений МКК. Обязательным компонентом лечения считается создание партнерских отношений между врачом и родителями, членами семьи младенца. Повышают эффективность лечения – образовательные программы. Большое значение имеет психокоррекция – поведенческая, семейная и индивидуальная. Этот подход представляется очень перспективным, так как функциональные абдоминальные боли у детей имели достоверные корреляционные связи с частотой эмоциональных и поведенческих нервно-психических расстройств их родителей [9]. С точки зрения педиатра к настоящему времени назрела необходимость пересмотра существующих диетических рекомендаций, имеющих важное терапевтическое значение для кормящих женщин. Известно, что с помощью специальных наборов продуктов и характера диеты можно влиять не только на функциональное состояние ЖКТ, но и его микрофлору (это касается и матери, и ребенка). Поэтому на сегодняшний день, в комплексе мероприятий по коррекции дисбиотических нарушений микробиоценоза кишечника кормящей женщины все шире используется нутриционная поддержка, предусматривающая назначение специальных питательных смесей и модулей, пре- и пробиотиков, биологически активных добавок к пище. Если у кормящей матери сформирован патологический пищевой стереотип, то начинать нужно с критического рассмотрения употребляемых в пищу продуктов. Помимо черного хлеба, бобовых (горох, фасоль, бобы), капусты, шпината, щавеля, винограда, сладких сортов яблок, малины, крыжовника, изюма, фиников из рациона необходимо исключить газированные и повышающие бродильные процессы напитки (квас, пиво, молодое вино). Желательно усилить питьевой режим до 1,5–2 л/сут, в выборе напитков отдавать предпочтение минеральной воде, сокам (морковному, персиковому, абрикосовому, сливовому, тыквенному) и кисломолочным продуктам. Овощи лучше употреблять в отварном виде, приготовленные на пару, в виде пюре (например, из свеклы и моркови). Рекомендуется рассыпчатая каша из гречневой и пшеничной крупы, мясо, птицу, рыбу лучше готовить в вареном или запеченном виде, куском. Учитывая факт преобладания в ЖКТ ферментирующих бактерий, необходимо создавать такие пищевые рационы, которые характеризуются более высокой долей нутриентов растительного происхождения, причем, достигающих толстой кишки в неизмененном состоянии – это фрукты, овощи, клубневые, молочнокислые продукты.

Во время эпизода колики, маленького ребенка необходимо взять на руки, прижать к себе, поносить его, ласково поговорить с ним. В подобных случаях это приносит пользу, так как визуальные, тактильные и слуховые стимулы способны оказывать успокаивающее воздействие. Результаты клинических испытаний показали, что физический комфорт младенцев восстанавливался в два раза быстрее в группе, где ребенка носили на руках и чаще кормили. При этом, широко применяемый в быту, массаж живота не продемонстрировал эффективности.

Те немногие данные, которые были получены в ходе доказательных исследований, подтверждают наличие определенного клинического эффекта при частом порционном кормлении ребенка. Такая техника кормления способствует лучшему перевариванию и усвоению нутриентов, оказывает более равномерное стимулирующее воздействие на уровень гастроинтестинальных гормонов, в частности, холецистокинина.

Следует также иметь в виду, что большинство детей с МКК имеют признаки лактазного дефицита, например, по данным водородного теста, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе у них повышена, что свидетельствует о неполном усвоении лактозы. Среди этих детей высока частота сенсибилизации к белку коровьего молока, поэтому в ряде случаев считается оправданным использование диетологического подхода. Если ребенок находится на естественном вскармливании, то матери следует рекомендовать ограниченное потребление коровьего молока, или вовсе – безмолочную диету, но при этом сохранить грудное вскармливание в полном объеме. Для искусственного питания – наиболее оправданным является применение смесей на основе умеренно гидролизованного молочного белка, а при транзиторной лактазной недостаточности – низколактозные смеси.

В последние годы в качестве приоритетных исследовательских направлений функциональных расстройств ЖКТ у детей раннего возраста выдвигается стратегия назначения известных и клинически апробированных пробиотиков (L. rhamnosus GG, L. acidophilus, B. infantis, B. bifidum). Большой научно-практический интерес представляет штамм Lactobacillus reuteri, имеющий доказанное позитивное влияние на основные звенья патогенеза МКК [37]. Включение пробиотика в комплекс лечебных мероприятий принципиально изменяло течение МКК и позволило избавиться от проявлений спастической дисфункции. В клинических испытаниях было установлено, что в результате приема L. reuteri нормализуется состав индигенной микрофлоры толстой кишки, исчезают метеоризм, болевой и диспепсический синдромы, наблюдается положительная динамика в изменениях копрограммы [38–42].

На протяжении многих лет в клинической практике в качестве симптоматического лечения, широко используются пеногасители. С точки зрения доказательной медицины эффект пеногасителей на конечные точки (влияние на изменения гастроинтестинальной физиологии) убедительно не доказан. Более того, есть отдельные публикации, в которых отмечено, что оценка эффективности симетикона при МКК не продемонстрировала его преимущества перед плацебо [43]. Тем не менее популярность пеногасителей, в частности симетикона (эспумизан) у практикующих врачей сохраняется. Нет сомнений в том, что само назначение препарата дисциплинирует родителей младенца, позволяет вселить надежду на эффективность рекомендаций, которые дает педиатр, настраивает на продуктивное сотрудничество. Эспумизан – это эмульсия для приема внутрь, первичной мишенью которой являются пузырьки газа в различных биотопах ЖКТ. Топическая аппликация препарата снижает поверхностное натяжение пузырьков газа, приводит к их слиянию и дальнейшей эвакуации из организма естественным путем. Из важных характеристик препарата следует отметить его метаболическую инертность по отношению к микрофлоре, эпителиальному и слизистому барьеру, питательным субстратам и пищеварительным ферментам. Токсикологические исследования демонстрируют пресистемную элиминацию препарата, что обеспечивает ему низкую вероятность развития побочных эффектов, а, следовательно, безопасность в отношении физиологического состояния организма ребенка.

Суммируя изложенное, остается добавить, что исследование особенностей течения кишечных колик, анализ множества разрозненных трудов и данных литературы, посвященных изучению проблемы функциональных расстройств ЖКТ, позволяют выявить различные патофизиологические факторы сложных изменений гастроинтестинальной физиологии у младенцев. Тем не менее, до настоящего времени существует неопределенность в вопросе создания единой, понятной патофизиологической модели МКК. Вполне вероятно, что многочисленные индивидуальные (генетические) особенности определяют предрасположенность и развитие МКК.

Литература

1. Al-Chaer E., Feng Y., Willis W.D. Visceral Pain: A disturbance in the sensorimotor continuum? Pain Forum. 1998; 3: 117–125.
2. Zeltzer L.K., Arnoult S., Hamilton A., DeLaura S. In: Human PE ed. Pediatric Gastrointestinal Motility Disorders. New York: Academy Professional Information Services; 1994: 155–176.
3. Cervero F. Mechanisms of Visceral Pain; Past and Present. In: Gebhart GF, eds. Visceral Pain: Progress in Pain Research and Management. Seattle, WA: IASP Press; 1995; 25–40.
4. Irving G.A., Wallace M.S. Pain Management for the Practicing Physician. New York, NY: Churchill Livingston; 1997.
5. Fitzgerald M. Development of pain pathways and mechanisms. In: Anand KJS, McGrath PJ, eds. Pain in Neonates. Amsterdam, Netherlands: Elsevier; 1993; 19–37.
6. Berde C.B., Sethna N.F., Anand K.S. Pediatric pain management. In: Gregory GA, ed. Pediatric Anesthesia. New York, NY: Churchill Livingston, 1989; 2: 679–727.
7. Anand K.J.S., Hickey P.R. Pain and its effects in the human neonate and fetus. N Engl J Med. 1997; 317: 1321–1326.
8. Bregman B.S. Development of serotonin immunoreactivity in the rat spinal cord and its plasticity after neonatal spinal lesions. Dev Brain Res. 1987; 34: 245–264.
9. Walker L.S., Garber J., Green J.W. Psychosocial correlates of recurrent childhood pain: a comparison of pediatric patients with recurrent abdominal pain, organic illness, and psychiatric disorders. J Abnorm Psychol. 1993; 102: 248–258.
10. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника в детском возрасте: инновации в диагностике, коррекции и профилактике. М.: 2013; 328.
11. Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде. Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004; 12: 16: 957–959.
12. Othman M., Aquero R., Lin HC. Alterations in intestinal microbial flora and human disease. Curr Opion Gastroenterol. 2008; 24:11–6.
13. Penders J., Stobberingh EE., van den Brandt PA., Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 2007; 62: 1223–36.
14. Shreiner A., Huffnagle G.B., Noverr M.C. The Microflora Hypothesis of allergic disease. Adv Exp Med Biol 2008; 635: 113–34.
15. Smith E.A., Macfarlan G.T. Studies on amine production in the human colon: Enumeration of amine forming bacteria and physiological effects of carbohydrates and pH. Anaerobe. 1996; 2: 286–297.
16. Cummings J.H., Macfarlan G.T. The control and conseguences of bacterial fermentation in the human colon. J. Appl. Bacteriol. 1991; 70: 443–459.
17. Fregeau G.J., Helgason C.D., Bleackley R.C. Two cytotoxic cell proteinase genes are differently sensitive to sodium butyrate. Nucleic Acids Res. 1992; 20: 3113–3119.
18. Gibson G.R., Macfarlane S., Macfarlane G.T. Metabolic interactions involving sulphate-reducing and methanogenic bacteria in the human large intestine. FEMS Microbio. Ecol. 1993; 12: 117–125.
19. Florin T.H., Jabbar I.A. A possible role for bile acid in the control of methanogenesis and the accumulation of hydrogen gas in the human colon. J Gastroenterol Hepatol. 1994; 9: 112.
20. Moore J.G.., Jessop L.D.., Osborne D.N. A gas chromatographic and mass spectrometric analysis of the odor of human feces. Gastroenterology. 1987; 93: 1321.
21. Salvioli B., Serra J., Azpiroz F. et al. Tolerance of ileal and colonic gas loads in patients with irritable bowel syndrome and functional bloating. Gastroenterology. 2001; 120: A755.
22. Macfariane S. Microbial biofilm communities in the gastrointestinal tract. J Clin Gastroenterol. 2008; 242 (3): S142–43.
23. Isolauri E., Salminen S., Ouwehand A.C. Microbial-gut interactions in health and disease. Probiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004; 18: 299–313.
24. Кузнецов О.Ю. Бактериальная колония как сложно организованное сообщество клеток Журн. микробиол. 2005; 2: 3–7.
25. Rajilic-Stojanovic M., Smidt H., de Vos W.M. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ Microbiol. 2007; 9: 2125–36.
26. Miller M.B., Bassler B.I. Quorum sensing in bacteria. Annu Rev Microbiol. 2001; 55: 165–99.
27. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states. Chemotherapy. 1995; 41: Suppl 1: 5–15.
28. Sinkiewicz G., Ljunggren L. Occurrence of Lactobacillus reuteri in human breast milk. Microb Ecol Health Dis 2008; 20: 122–26.
29. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н. Дисбактериоз кишечника. Росс. мед. журн. 1999; 3: 40–45.
30. Servin AL. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens. FEMS Microbiol Rev 2004; 28: 405–40.
31. Martin R., Jimenez E., Heilig H., et al. Isolation of bifidobacteria from breast milk and assessement of the bifidobacterial population by PCR-denaturing gradient gel electrophoresis and quantitative realtime PCR. Appl Environ Microbiol. 2009; 75 (4): 965–9.
32. Zoetendal E.G., Ben-Amor K., Harmsen H.J.M. et al. Quantification of uncultured Ruminococcus obeum-like bacteria in human fecal samples by fluorescent in situ hybridization and flow cytometry using 16S rRNA-targeted probes. Appl Environ Microbiol. 2002; 68: 4225–32.
33. Franks A.H., Harmen H.J.M., Raangs G.C. et al. Variations of bacterial populations in human feces measured by fluorescent in situ hybridization with group-specific 16S rRNA-targeted oligonucleotide probes. Appl Environ Microbiol. 1998; 64: 3336–45.
34. Braun-Fahrlander C., Ridler J., Herz U. et al., Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-aje children. New Engl. J. Med. 2002; 347: 869–877.
35. Lauener R.P., Birchler T., Adumski J. et al. Expression of CD14 and Toll-like receptor 2 in farmers’ and nonfarmers’ children. The Lancet. 2002; 360: 465–466.
36. Vidal K., Labeta M.O., Schiffrin E.J., Donnet-Hughes A. Soluble CD14 in human breast milk and its role in innate immune responses. Acta Odontol Scand. 2001; 59 (5): 330–34.
37. Shornikova A.V., Casas I.A., Mykkinen N. et al., Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr. Infect. Dis.1997; 19: 1103–07.
38. Abrahamsson T.R., Sinkiewicz G., Jakobsson T., Fredrikson M., Bjorksten B. Probiotic lactobacilli in breast milk and infant stool in relation to oral intake. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 49: 349–54.
39. Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of probiotic infant formula on infections in child care centres: Comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005; 115:5–9.
40. Savino F., Cordisco L., Tarasco V., Palumeri E., Calabrese R., Oggero R. et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics. 2010; 126: e526–e533.
41. Romano C., Ferrau V., Cavataio F., Iacono G., Spina M., Lionetti F. et al., Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). Paediatr Child Health. 2010. DOI: 10.1111/j.1440–1754.2010.01797.x.
42. Coccorullo P., Strisciuglio C., Martinelli M., Miele E., Greco L., Staino A. Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pediatrics. 2010; 157: 598–602.
43. Savino F., Pelle E., Palumeri E., Oggero R., Miniero R. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection strain ATCC 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. 2007; 119: 124–130.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,
Следующая страница »

Архив номеров

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2020 Издательский дом "Академиздат"