April :: 2014 :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

Archive for April 2014

Номер журнала № 4-2014

Номер журнала: апрель 2014

Tags : allergology, cardiology, endocrinology, gynecology, neurology, pulmonology, аллергология, гинекология, кардиология, неврология, пульмонология, эндокринология

Опыт лечения нарушений менструального цикла центрального генеза с помощью карбамазепина

Номер журнала: апрель 2014

Г.Ю.Ветлугина (1), Е.Е.Рыжова (1), А.А.Ахмеева (1), Т.И.Мансур (2), С.Н.Беклемешева (1), Г.В.Бубнова (1)

(1) Поликлиника № 2 УДП РФ, Москва
(2) Российский университет дружбы народов, Москва

В статье приводятся результаты применения карбамазепина в комплексном лечении нарушений менструального цикла центрального генеза. Показана высокая эффективность препарата при данной патологии.
Ключевые слова: нарушение менструального цикла, неврология, карбамазепин.

Сведения об авторах:
Ветлугина Галина Юрьевна – врач-невролог Поликлиники №2 УДП РФ, Москва
Рыжова Елена Евгеньевна – зав. неврологическим отделением Поликлиники №2 УДП РФ, Москва

Experience in Treating Menstrual Disorders of Central Origin Using Carbamazepine

G.Yu.Vetlugina (1), E.E.Ryzhova (1), A.A.Akhmeeva (1), T.I.Mansur (2), S.N.Beklemesheva (1), G.V.Bubnova (1)

(1) Polyclinic № 2 of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow
(2) PFUR, Moscow

Article presents the results of carbamazepine usage in complex treatment for menstrual disorders of central origin. The drug showed high efficiency in this pathology.
Keywords: menstrual disorders, neurology, carbamazepine.

===

Нарушение менструального цикла в последнее время считают самой распространенной патологией в гинекологии. Согласно статистике, данные расстройства имеются почти у каждой второй женщины детородного периода и достаточно часто сопровождаются бесплодием. К дисменореям относятся изменение ритма менструального цикла (редкие менструации, задержка цикла), уменьшение или увеличение количества теряемой крови (гипоменорея, гиперменорея), укорочение, либо удлинение менструаций (олигоменорея, полименорея), аменорея (отсутствие менструаций в течение 6 мес и более).

В основе патогенеза нарушений менструального цикла центрального генеза лежат психо- и неврогенные механизмы. При эмоционально-психической травме, стрессовых ситуациях происходят метаболические сдвиги в гипофизотропных структурах гипоталамуса: усиливается выделение эндорфинов, нейротрансмиттеров класса эндогенных пептидов, уменьшается образование дофамина, нейротрансмитеров класса биогенных аминов, гонадолиберинов, возникает торможение гонадотропной функции гипофиза [1]. В основе нарушений репродуктивной функции центрального генеза часто лежит несостоятельность одного или нескольких механизмов гипоталамо–гипофизарных взаимоотношений, в частности, нейромедиаторного [2]. Нейромедиаторы (норадреналин, серотонин, адреналин, дофамин, нейротензин, ГАМК и другие) несут нейрогенную информацию, необходимую для работы нейросекреторных нейронов, определяющих секрецию гонадотропинов и пролактина. Используя препараты, оказывающие усиление или ослабление функции нейромедиаторов, можно воздействовать на репродуктивную систему гипоталамус – гипофиз – яичники. В частности, к таким препаратам можно отнести карбамазепин, который блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток, уменьшает активность возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), угнетает метаболизм допамина и норадреналина, усиливает тормозные ГАМК-эргические процессы, взаимодействует с центральными аденозиновыми рецепторами, оказывает выраженное противосудорожное, умеренное антидепрессивное и нормотимическое действие [3].

Цель нашей работы – изучение эффективности карбамазепина в комплексной терапии женщин с дисменореей центрального генеза и подбор эффективной комбинированной терапии (патогенетическое лечение).

Материал и методы

В исследование включено 100 женщин в возрасте 25±4 лет, страдающих нарушениями менструальной функции от 6 мес до 3 лет – аменорея (n=21), дисменорея (n=59), бесплодие (n=20) и имеющих неврологические жалобы в виде частых головных болей (n=75), несистемных головокружений (n=10), синкопальных состояний (n=15), астенических проявлений (n=76), раздражительности (n=54), дистального гипергидроза (n=80). Критериями исключения являлись воспалительные заболевания органов малого таза, опухолевые и эндометриоидные изменения матки и яичников, тяжелая соматическая патология. Контрольная группа составила 55 женщин. Всем пациенткам проводился осмотр гинеколога с проведением функциональных диагностических тестов (базальная температура, симптом «зрачка», симптом натяжения цервикальной слизи), неврологический осмотр, УЗИ органов малого таза, электроэнцефалография, транскраниальная допплерография, осмотр глазного дна.

При гинекологическом осмотре аномалии развития и воспалительные изменения матки и яичников не выявлены. У всех пациенток при проведении функциональных проб отмечалась недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла. При ультразвуковом исследовании у 29 пациенток имелись функциональные фолликулярные кисты яичников. При проведении объективного неврологического осмотра выявлены следующие изменения: вегетативная дисфункция (дистальный гипергидроз, тремор пальцев рук, разлитой красный или белый дермографизм) (n=70), оживление сухожильных рефлексов (n =35), кистевые флексорные симптомы (n=30), снижение мышечного тонуса (n=43). По данным электроэнцефалографии снижение биоэлектрической активности выявлено у 15% пациенток, ирритация коры головного мозга, появление редуцированных эпифеноменов, снижение порога судорожной готовности отмечалось у 54%, эпилептическая активность регистрировалась у 9% женщин. По результатам транскраниальной допплерографии, косвенные признаки внутричерепной гипертензии в виде увеличения индексов сосудистого сопротивления имели место в 52% случаев, сосудистая ангиодистония в виде изменения допплерограммы кровотока (гипо- или гиперкинетический кровоток, незначительная асимметрия кровотока) отмечалась в 32% случаев, венозная дисфункция в виде увеличения скорости кровотока в глазных венах и прямом синусе регистрировалась у 70% пациенток.

Для лечения нарушений менструальной функции применялись карбамазепин по схеме: 0,05 г утром, 0,05 г днем и 0,1 г на ночь, диакарб – 0,25 г утром по схеме: «три дня прием – один день перерыв» на фоне приема аспаркама по 1 таблетке 3 раза в день (при наличии явлений внутричерепной гипертензии на допплерограммах), эскузан – 0,02 г 3 раза в день, пантогам – 0,25 г 3 раза в день в течение 3 мес. У пациенток контрольной группы проводилась традиционная терапия, включающая назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и поливитаминов.

Результаты

После проведенного курса лечения у 83 пациенток основной группы отмечена нормализация менструального цикла, у 14 пациенток произошло восстановление репродуктивной функции, значительно регрессировали неврологические жалобы (у 89% пациенток), в неврологическом статусе уменьшились явления вегетативной дисфункции (n=30), восстановился мышечный тонус (n=23), регрессировали флексорные знаки (n=15). По данным ЭЭГ, отмечено регрессирование эпифеноменов и эпиактивности (n=71) (рис. 1), при контрольной ТКДГ уменьшились явления внутричерепной гипертензии (n=64) и венозной дисфункции (n=57) (рис. 2).

У пациенток контрольной группы, получавших традиционную терапию, отмечено нестойкое улучшение менструальной функции в половине случаев, неврологические жалобы сохранялись как во время, так и после лечения.

Выводы

У пациенток с центральным нарушением менструального цикла возможно успешное применение карбамазепина. Отчетливый положительный эффект (62%) был зарегистрирован у пациенток с выраженным альфа-ритмом и пароксизмальной активностью на ЭЭГ. Изменения неврологического статуса предшествовали нормализации менструальной функции. Комбинированная терапия препаратами патогенетического действия (диакарб, эскузан, пантогам) оптимизирует результаты лечения.

Литература

1. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктиной системы. Пущино 1995; 240.
2. Gibbs R.B. Estrogen and nerve growth factor-related system in brain. Ann NY Asad Sci 1994; 743: 165–199.
3. Кулаков В.И., Авакян Г.И., Назаренко Т.А. Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН, кафедра нейрохирургии и нервных болезней РГМУ. «Применение карбамазепина в лечении аменореи центрального генеза». Проблемы репродукции»2001; 7: 3: 20–22.

Категория : Статьи

Tags : carbamazepine, menstrual disorders, neurology, карбамазепин, нарушение менструального цикла, неврология

Особенности течения патологии шейки матки у женщин с тазовым болевым синдромом аденомиоза

Номер журнала: апрель 2014

М.Р. Оразов

НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького, Донецк, Украина

Статья посвящена одной из актуальнейших проблем современной гинекологии – тазовой боли, обусловленной аденомиозом, и патологии шейки матки. Удельная частота аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 70–90%. Интерес к проблеме заключается в том, что одновременное синхронное вовлечение в патологический процесс мышечной и эндометриальной ткани, а также соединительнотканных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, не может не касаться эпителиальной ткани шейки матки. В исследовании участвовали 24 женщины репродуктивного возраста с болевым синдромом аденомиоза как основная группа, группу сравнения составили 10 женщин аналогичного возраста с безболевым течением заболевания. Результаты исследования показали, что у пациенток с болевым синдромом аденомиоза в репродуктивном возрасте весьма распространены сопутствующие патологические состояния в цервикальном эпителии с преобладанием вирус-ассоциированных интраэпителиальных поражений.
Ключевые слова: аденомиоз, тазовая боль, цервикальная патология, интраэпителиальное поражение.

Сведение об авторе:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., врач высшей квалификационной категории, докторант НИИ медицинских проблем семьи ДОННМУ, Донецк, Украина

Features of Cervical Pathology in Women with Pelvic Pain Caused by Adenomyosis

M.R. Orazov

Science and Research Institute for Medical Problems in Family, M. Gorky Donetsk National Medicine University, Ukraine

The article is devoted to the one of the most topical problems in gynecology – to pelvic pain caused by adenomyosis and cervical pathology. Prevalence of adenomyosis in the structure of genital endometriosis types reaches 70-90%. As muscles, endometrium and extracellular matrix of connective tissue are simultaneous involved in the pathological process, epithelium of cervix is often injured. The study involved 24 women of reproductive age with pain caused by adenomyosis as a basic group; 10 women with painless adenomyosis formed control group. The results of the study showed that in reproductive age patients with pain caused by adenomyosis cervical epithelium is quite common altered, with predominance of viral intraepithelial lesions.
Keywords: adenomyosis, pelvic pain, cervical pathology, intraepithelial lesions.

===

Актуальность проблемы

В последние годы эндометриоз тела матки – аденомиоз принято рассматривать в качестве особого заболевания, которое существенно отличается от наружного эндометриоза по патогенезу, эпидемиологии и клинической картине (Сидорова И.С., Коган Е.А., 2008; Bergeron С. et al., 2006).

Удельная частота аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 70–90%. На основании клинических проявлений диагноз «аденомиоз» может быть поставлен в лучшем случае в 50% наблюдений, в 75% случаев диагноз не устанавливается, в 35% наблюдается гипердиагностика (Гаврилова Т.Ю., 2007). Это связано с тем, что этиология и патогенетические механизмы, ответственные за развитие аденомиоза, до сих пор недостаточно подробно изучены и для корректной диагностики требуется гистопатологическое заключение после удаления матки.

В настоящее время в доступной литературе очень мало работ по изучению цервикальной патологии при тазовом болевом синдроме аденомиоза. Интерес к проблеме заключается в том, что одновременное синхронное вовлечение в патологический процесс мышечной и эндометриальной ткани, а также соединительнотканных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, не может не касаться эпителиальной ткани шейки матки. Несмотря на то что матка четко подразделяется на два анатомо-функциональных раздела – верхний сегмент, включающий тело матки, и нижний сегмент – шейку, матка имеет общие кровоснабжение, иннервацию, нейро-гуморальную регуляцию и жизнеобеспечение как единый орган. (Сидорова И.С.,2009).

Патология шейки матки у больных с гинекологическими заболеваниями значительно выше, чем в общей популяции, составляя свыше 50–60%. Если частота лейкоплакии (дискератоз) шейки матки в общей популяции составляет 1,1%, то у больных с гинекологической патологией тела матки – 23–37%, а при сочетании миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия – достигает 60–67% (Бауэр Г., 2002; Прилепская В.Н. 2002; Фролова И.И. и соавт. 2000).

Цервикальный рак в настоящее время остается одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований женских половых органов, занимая 2 место в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями, уступая лишь раку молочной железы. Данное заболевание является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья во всех экономически развитых странах мира. В мире ежегодно диагностируется около 500 000 новых случаев рака шейки матки, из них почти половина (234 тыс) заканчивается летально. Широкое распространение рака шейки матки отмечено в развивающихся странах, на которые приходится 81% новых больных в мире, где он составляет 14,8% от всех злокачественных новообразований у женщин (в развитых – 4,2%) и является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака. По данным ВОЗ, наиболее высокий уровень заболеваемости в Бразилии – 31 случай на 100 000 женщин, самый низкий в Финляндии – 2,7 на 100 000 женщин [2, 4, 5]. Заболевания шейки матки делятся на фоновые состояния, предраковые (дисплазия), преинвазивный и инвазивный рак. По данной классификации, фоновыми процессами считаются эндоцервикоз, полип, папиллома, простые формы лейкоплакии, гормональная эктопия, травматический выворот, эрозия. В группу предрака включены: очаговые одиночные или множественные пролифераты с явлениями атипии клеток (дисплазия, лейкоплакия с атипией клеточных элементов, аденоматоз). Предраковые изменения обычно возникают при наличии фоновых процессов, но иногда развиваются и на неизмененной шейке. Морфологически их обозначают как дисплазию, базально-клеточную и атипическую гиперплазию, анаплазию, предраковую метаплазию. В основе этих процессов лежит пролиферация клеток базального слоя многослойного плоского эпителия и нарушение дифференцировки пролиферирующих клеток с последующей их атипией. Предраковые изменения шейки матки могут развиваться также вследствие непрямой метаплазии призматического эпителия области эндоцервикса. Доброкачественные, или фоновые, процессы составляют 85% патологических изменений шейки матки. Морфологически они характеризуются нормоплазией эпителия без нарушения биохимических процессов и с сохранением диплоидного набора хромосом. К ним относятся фоновые процессы гормонального, воспалительного и травматического характера: эктопия, доброкачественная зона трансформации, экзо и эндоцервицит, субэпителиальный эндометриоз и эрозия.

Именно поэтому, своевременная и эффективная диагностика неопластических процессов шейки матки на раннем этапе в настоящее время остается серьезной проблемой.

В последние годы обозначилась тревожная тенденция роста заболеваемости раком шейки матки среди женщин молодого возраста, представляющих не только репродуктивно значимую часть населения, но и активную в социальном отношении группу [7, 9].

Возможности цитологического скрининга ограничены ложнопозитивными (от 5 до 70%) и ложнонегативными результатами (от 5 до 50%), охватывая как безобидную вирусную пролиферацию, так и предрак шейки матки [11]. Одним из путей повышения возможностей скрининга является ВПЧ-тестирование, что помогает идентифицировать от 20 до 30% женщин с цервикальными заболеваниями, которые имели ложноотрицательные цитологические результаты. [12, 15]. Однако ВПЧ-тестирование имеет низкую специфичность у молодых женщин, что приводит к значительной гипердиагностике и к избыточной терапии [9].

Уточняющими методами диагностики заболеваний шейки матки является кольпоскопия и гистологическое исследование. Возможности кольпоскопии ограничены ложно-позитивными (от 4 до 33%) и ложно-негативными результатами (от 15 до 62%) [6, 7, 9, 11]. В настоящее время также подвергается сомнению возможность при кольпоскопии точно установить характер патологического процесса и правильно определить участок шейки матки, подлежащий прицельной биопсии, т.к. под любой кольпоскопической картиной может скрываться вся гамма морфологических признаков эпителиальных неоплазий и преклинического рака [3, 5, 6]. Аномальные кольпоскопические картины недостаточно специфичные, и индекс малигнизации варьирует в широких пределах от 1,3 до 52,2% [14]. Кроме того, данный признак приводящие к диагностическим ошибкам, выявляются также при активной метаплазии в зоне превращения, которая чаще наблюдается у молодых женщин [5].

«Золотым стандартом» исследования для точной диагностики патологии экзо и эндоцервикса является традиционная эксцизионная биопсия [5, 7]. Решающим преимуществом этого метода является возможность исследования структурных изменений экто- и эндоцервикса на клеточном уровне, а главным недостатком – инвазивность, ограничивающая его широкое применение в силу травматизации шейки матки и стимуляции пролиферативных процессов в зоне заживления [7]. Кроме того, эксцизионная биопсия исключает мультиочаговые исследования, динамическое наблюдение за развитием и эволюцией процесса, что имеет значение для дифференциальной диагностики и является необходимым для контроля эффективности терапии [8], а также метод достаточно трудоемок, требует много времени, материальных затрат, участия многих лиц.

Цель настоящего исследования – изучение особенностей клинического течения патологии шейки матки у женщин с тазовым болевым синдромом аденомиоза.

Материал и методы

В настоящем исследовании участвовали 24 женщины репродуктивного возраста с болевой формой аденомиоза (как основная группа) и 10 женщин с без болевой формой (как группа сравнения). Диагноз аденомиоза верифицирован на основании анамнестических, обьективных гинекологических, эхографических, эндоскопических и морфологических критерий. Оценку тяжести болевого синдрома определяли по шкале ВАШ. Для определения качественных (эмоциональная и сенсорная) характеристик боли использовали болевой опросник Мак-Гилла. Опросник содержит 20 вопросов, сгруппированных в две шкалы, где пациентки сами отмечали по одному слову из 20 строк, наиболее точно совпавшую с их болью. Значения вычисляли в баллах, что позволило получить достаточно обьективное итоговое представление о болевом синдроме каждой пациентки. Для более глубокого изучения состояния шейки матки проводили кольпоскопию с использованием традиционных сосудистых тестов при помощи бинокулярного кольпоскопа МК-300 с видеосистемой (Киль, Украина). Для лабораторной диагностики ВПЧ-инфекции проведенные ПЦР методом использовались сертифицированные тест-системы. Мазки по Папаниколау (микроскопическое исследование соскобов из цервикального канала брали с помощью специальных щеток – эндобраншей и шпателей. Средний возраст пациенток в трех исследуемых группах детально не отличался и составил в среднем 37,0±2,5 года.

Критерием включения в группу являлся установленный диагноз – аденомиоз и наличие доминирующего симптома: хроническая тазовая боль и репродуктивный возраст, информированное согласие женщин на проведение данного исследования.

Критерием исключения женщин были воспалительные заболевания матки и придатков в периоде обострения, миома матки и опухоли яичников, менопаузальный возраст, отсутствие информированного согласия больных.

Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t–критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования

Учитывая доминирующую симптоматику пациенток основной группы 100% (хроническая тазовая боль) наряду с этим у данной группы пациенток отмечено достоверное повышение симптомов дисбаланса влагалища, таких как: обильные выделения из половых путей, зуд и дискомфорт, дизурические явления (p<0,05).

Провели оценку среднего возраста начала половой жизни, количества и частоты смены половых партнеров. Анализ показал, что средний возраст начала половой жизни составил 15,9 ± 1,4 года, и только 56% имели одного партнера, а остальные 44% имели полигамность половых связей. Нарушение менструального цикла в раннем периоде менархе отметили 74% женщин, а у 26% обнаружено вторичные нарушения после изначально регулярного менструального цикла. Изучение показателей инфекционного индекса выявило у 45.2% пациенток основной группы перенесенных детских инфекций – ветряная оспа, коревая краснуха, скарлатина, что говорит о глубоких изменениях иммунологического звена гомеостаза с самого раннего детства.

В результате анализа полученных данных отмечено, что большинство женщин имели высокий инфекционный индекс. Наличие абортов у 36% женщин, осложненных родов – у 28% в анамнезе, травматических повреждений шейки матки – у 31,5% вероятно, увеличивало риск возникновения патологии шейки матки, в том числе и цервикального канала. Наши исследования позволяют сделать вывод о том, что инфекция репродуктивного тракта сопутствует гиперпластическим процессам эндо- и миометрия, помимо патологии эндоцервикса, и, вероятно, играет определенную роль в патогенезе миом матки, тазового болевого синдрома аденомиоза.

Анализ соматического здоровья выявил высокую распространенность экстрагенитальной патологии почти у каждой четвертой женщины. На первом месте заболевания желудочно-кишечного тракта (48,6%), на втором –эндокринная патология (34%) и на третьем месте – патология сердечно сосудистой и нервной системы (17,4%), что значительно чаще выявляется у пациенток с болевой формой аденомиоза ( p<0,05) В исследованиях (Я.В.Бохман, В.Ф.Семиглазов, 1996) описано, что сопутствующие и длительно текущие экстрагенитальные заболевания, сочетанная гинекологическая патология сопровождаются соматической мутацией генома, нарушением репарации поврежденных клеток, что в конечном итоге приводит к гиперпластическим и пролиферативным процессам.

В профилактике развития инфекций, передающиеся половым путем, в том числе и цервикальной патологии, важное место занимает использование различных методов контрацепции. В нашем исследовании установлено, что 24% женщин вообще не использовали средства контрацепции. Барьерной контрацепцию использовали 39% женщины, 37% женщин применяли гормональные методы контрацепции физиологический метод.

Результаты определения характеристики и тяжести, интенсивности тазового болевого синдрома по системе визуальной аналоговой шкалы ( ВАШ) показало, что у пациенток основной группы (n=24) у 8 (33,3%) обнаружен слабовыраженный болевой синдром, у 10 (41,6%) – умеренно выраженный болевой синдром и наконец резко выраженная тазовая боль выявлена у 6 (25,1%).

Определение инфекций, передающиеся половым путем, методом ПЦР и бактериоскопии, позволило не только типирование ВПЧ-инфекции, но и другие причины воспалительного процесса на шейке матки. На каждую третью пациентку приходится по 3 генитальных инфекций, передаваемых половым путем, моноинфекция – только в 14,8%, а микст-инфекция – в 34,4% наблюдениях. Инфицирование вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска выявлено у 64,3% женщин, что подтверждается в исследованиях (Г.Я. Шараповой, Л.А.Коломиец, Л.Н.Уразова, 2002).

Анализ цитологического скрининга изучался по системе Бетесда, которая наиболее соответствует биологии цервикального канцерогенеза. Итак, интраэпителиальные поражения низкой степени у 8 (33,3%) пациенток, интраэпителиальные поражения высокой степени – у 11 (45,8%) и наконец, атипические сквамозные клетки неопределенного значения – у 4-х (16,5%). Цитологическое исследование цервикальных мазков является основным методом скрининга предраковых заболеваний шейки матки. Результаты цитологического исследования, нередко позволяют выявить предраковые изменения за 3–5 лет до развития рака шейки матки (В.И. Кулаков., Прилепская В.Н., 2001).

Результаты расширенного кольпоскопического исследования, которое проведено у всех исследуемых, свидетельствует о том, что нормальные картины (многослойный плоский эпителий и цилиндрический эпителий на влагалищной порции шейки и соответственно в цервикальном канале) отмечены только у 6 (25%).

Аномальные кольпоскопические картины были представлены в виде ацетобелого эпителия, мозаики (нежная и грубая), пунктации (нежная и грубая), йод-негативной зоны, лейкоплакии, атипических сосудов. Ацетобелый эпителий, характерный для всех степеней CIN определялся у 19 (79,1%), из них (n=19) мозаика была выявлена у 11 (57,8%) женщин выглядела как многоугольные участки, разделенные красными нитями капилляров, нежная мозаика – у 21%, напоминала сетчатую мраморность, не возвышающуюся над окружающими тканями. Проба Шиллера, как правильно, была отрицательной, а при обработке уксусной кислотой картина грубой мозаика становилась более отчетливой.

Пунктация определялась у 9 из 19 женщин как йоднегативный участок, покрытый одинаковыми по величине красными точками, а нежная пунктуация характеризовалась мелкими, одинаковыми, равномерно расположенными точками; грубая – крупными, рельефными, неравномерными точками.

При доброкачественной пролиферации эпителия увеличивается количество субэпителиальных сосудов, дальнейшее повышение эпителиальной активности, за которым не успевает развитие кровообращения, приводит вначале к сосудистой гипертрофии, а за тем и к атипии. Атипические сосуды отличаются хаотичным расположением, отсутствием анастомозов и причудливой формой. Появление последнего признака обусловлено выраженной извитостью, благодаря которой сосуды приобретают форму штопора, шпильки, петли, запятой. Чем более атипична сосудистая сеть при кольпоскопии, тем выше вероятность инвазивного рака. [11, 13, 14]. В нашем исследовании атипические сосуды определялись у 4-х (21%) женщин основной группы.

Проведенные углубленные исследования (кольпоскопическая визуализация, цитологическая диагностика, ВПЧ-тест с определением вирусной нагрузки), цитологическая диагностика явились показанием для морфологических исследований. После проведения противовоспалительного лечения пациенткам была произведена биопсия шейки матки. Биопсия выполнялась на аппарате Сургитрон в режиме «резания без коагуляции». При морфологическом исследовании из 19 женщин с аномальными кольпоскопическими картинами у 4 (21%) больных обнаружены признаки хронического воспалительного процесса, у одной – сочетание с плоскоклеточной метаплазией, у 10 (52,6%) цервикальная инраэпителиальная неоплазия первой степени, а у 4 (26,4%) – диспластическое поражение второй и у одной – третьей степени.

Подтверждением высокой диагностической ценности сформированного алгоритма диагностики цервикальной патологии у пациенток с болевым синдромом аденомиоза явилась значимость совпадения клинико-лабораторной и морфологической составляющих у 86,2% наблюдаемых. Чувствительность и специфичность диагностики у наблюдаемых больных удалось достигнуть при последовательном применении вышеуказанных традиционных методов исследования.

Таким образом, приведенные данные позволяют сделать заключение о том, что у пациенток с болевым синдромом аденомиоза в репродуктивном возрасте весьма распространены сопутствующие патологические состояния в цервикальном эпителии с преобладанием вирус ассоциированных интраэпителиальных поражений.

Литература

1. Адамян Л.В., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. М.: 2001.
2. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2002; 452.
3. Вихляева Е.М., Адамян Л.В., Уварова Е.В. и др. Альтернативное решение вопроса о ведении больных с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия. Акуш. и гинекол. 1990; 8: 45–48.
4. Ищенко А.И.,Кудрина Е.А.Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002; 104.
5. Сидорова И. С., Унанян А. Л. Дифференцированный подход к лечению аденомиоза. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 2: 16–20.
6. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина 1980; 168.
7. Сидорова И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения), М.: МИА, 2003.
8. Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратянц О.В., Унанян А.Л., Леваков С.А. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; 3: 32–38.
9. Унанян А.Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 3: 6–11.
10. Haney A. F. The pathogenesis and aetiology of endometriosis. Modern approaches to endometriosis Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London. 1991; 3-19.
11. Bory J., Cucherousset J., Lorenzato M. et al. Recurrent human papillomavirus infection detected with hybrid capture assay selects women with normal smears at risk for developing high grade cervical lesions: a longitudinal stady of 3,091 vomen. Int J Cancer. 2002; 102: 5: 519–525.
12. Dalstein V., Bory J., Graesslin O. et al. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening. Monsonego J. (ed): Emerging issues on HPV infections: from science to practice. Basel: Karger. 2006; 103–119.
13. Kraus I., Molden T., Holm R. et al. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16,18, 31, 33 and 45 in the majority of cervical. J Clin Microbiol. 2006; 44: 4: 1310–1317.
14. Woodman C.B. Natural bistori of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal coboort study. Lancet. 2001; 357: 1831.
15. Gross G.E.&Barrassso R. Human Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas 1997.
16. Sach K.V., Kessis T.D., Sach F. et al. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed toinvasive cancer. Int J Gynecolog Pathol. 1996.
17. Ferguson A.W., Svoboda-Nevman S.M., Frank T.S. Analisis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix. Mod Pathol. 1998.
18. Cox J.Е., Lorincs A.T., Shiffman M.H. et al. Human papillomavirus testing by gybrid capture appears to be useful in triaging women with a cytologic diagnosisjf atypical squamous cell of undetermined significans. Am J obstet Gynecol. 1995.
19. Hall S., Lorins A., Shah F. et al. Нuman papillomavirus DNA detection in cervical specimtns by Hybrid Capture correlation with cytology and hystologic diagnosis of squamous intraepithelial lesions of cervics. Gynecol Oncol. 1996.
20. Muti P. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology. Nov. 2000; 11 (6): 635–406.

Категория : Статьи

Tags : adenomyosis, cervical pathology, intraepithelial lesions, pelvic pain, аденомиоз, интраэпителиальное поражение, тазовая боль, цервикальная патология

Люмбосакральная радикулопатия – принципы консервативной терапии

Номер журнала: апрель 2014

О.В.Воробьева

Кафедра нервных болезней института профессионального образования ПМГМУ им. И.М.Сеченова

В статье обсуждается патогенез, клиническая диагностика и подходы к лечению люмбосакральной радикулопатии. Приводится подробный обзор медикаментозного лечения данного заболевания.
Ключевые слова: радикулопатия, диагностика, лечение, мелоксикам.

Сведения об авторе:
Воробьева Ольга Владимировна – д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней институт профессионального образования ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Lumbosacral Radiculopathy – Principles of Conservative Treatment

O.V. Vorobyova

Department of Nervous Diseases, Institute for Professional Training, I.M. Sechenov First Moscow State Medicine University

The paper discusses pathogenesis, diagnostics and approaches to the treatment of lumbosacral radiculopathy. Detailed overview of the drug treatment for this disease is presented.
Keywords: radiculopathy, diagnostics, treatment, meloxicam.

===

Хронические боли в спине – одна из наиболее значимых медикосоциальных проблем индустриальных стран. Хронические боли, составляя не более 20% от всех болевых синдромов, локализованных в области спины, «оттягивают на себя» более 85% от всех ресурсов здравоохранения, затрачиваемых в целом на боли в спине. Одна из важнейших причин острой и хронической боли в спине – люмбосакральная радикулопатия. Люмбосакральная радикулопатия возникает у 3–5% популяции, мужчины и женщины страдают приблизительно одинаково, но в разные возрастные периоды. Пик заболеваемости у мужчин приходится на период около 40 лет, в то время как женщины страдают в возрасте 50–60 лет [1]. Обычно симптомы радикулопатии персистируют свыше шести недель. Некоторые виды физической активности предрасполагают к возникновению проблем с поясничным отделом позвоночника, в частности к люмбосакральной радикулопатии. К таким видам активности относятся спортивные танцы, гольф, тяжелая атлетика.

Механизм формирования люмбосакральной радикулопатической боли. Анатомия люмбального эпидурального пространства – ключ к пониманию механизмов радикулоалгии. Практические все структуры эпидурального пространства (твердая мозговая оболочка, задняя продольная связка, задняя поверхность фиброзного кольца, внутрипозвоночное венозное сплетение, передняя часть желтой связки, надкостница, капсулы, суставы позвонков) иннервирует нерв Лушки. Синувертебральный нерв (нерв Лушки) представляет собой возвратную менингиальную ветвь спинального нерва. Этот нерв выходит из спинального ганглия и проникает в межпозвонковое отверстие, где делится на восходящую и нисходящую ветви.

Наличие чужеродного материала диска (секвестр, вклинение грыжи и т.д.) в эпидуральном пространстве приводит к прямому токсическому повреждению нервного волокна, вследствие чего возникает интра и экстраневральный отек, сопровождающийся блоком проведения. Важно понимать, что размер грыжи не коррелирует с тяжестью боли пациента. Чувство боли также поддерживается воспалительными механизмами, в которые вовлекаются такие альгогенные субстанции как фосфалипаза А2, оксид азота, простагландин Е. Фосфалипаза А2 в высоких концентрациях содержится в грыжевом материале. Эта субстанция повреждает мембрану клеток, из поврежденных мембран выделяется арахидоновая кислота – предшественник простагландинов и лейкотриенов, запускающих дальнейший воспалительный каскад, активирующий болевые рецепторы. Дополнительно лейкотриен В4 и тромбоксан В2 напрямую стимулируют ноцицептивные рецепторы, запускающие передачу болевого сигнала.

Безусловно, поврежденное нервное волокно в дальнейшем может стать источником нейропатического компонента боли. Нейропатический компонент связан с повреждением волокон корешка компрессией, интерневральным отеком, ишемией и воспалением. Повреждению подвергается как миелиновая оболочка волокна (демиелинизация), так и собственно волокно (аксональная дегенерация) [2]. В настоящее время высоко доказанным является участие в формировании боли ионных каналов мембран нервных волокон. Именно благодаря ионным каналам поврежденного нервного волокна генерируются и проводятся эктопические (спонтанные) разряды, воспринимаемые мозгом как чувство боли. Образование новых патологических синаптических связей (спрутинг–феномен) афферентных аксональных терминалей в заднем роге спинного мозга приводит к ошибочному восприятию неболевой информации как болевой (клинический феномен аллодинии) – еще один из возможных патологических механизмов. Доказано, что симпатическая вегетативная нервная система может участвовать в формировании нейропатической боли. Симпатические постганглионарные волокны образуют новые связи, благодаря чему происходит обмен информацией между симпатическими и соматосенсорными афферентами и активация симпатических постганглионарных волокон приводит к возбуждению ноцицепторов. Рассмотренные нейропластические изменения, участвующие в поддержании нейропатической боли, предположительно индуцируются изменениями в нейротрасмиссии. Действительно на животных моделях боли показано, что имеется редукция количества ГАМК-содержащих нейронов в спинном мозге, и повышение глютаматергической нейротрансмиссии. Таким образом, радикулярная боль включает как ноцицептивный (воспалительный) компонент, так и нейропатический компонент, что требует мультимодального обезболивания, начиная с острого периода.

Симптомы. Совокупность симптомов люмбальной радикулопатии может включать чувство онемения и слабости в зоне иннервации корешка, но более часто проявляется исключительно болью в ноге. В отличие от неспецифической боли в спине, для которой типична билатеральная локализация, боль, ассоциированная с радикулопатией, как правило, унилатеральная. Начало заболевания острое с боли в спине с последующей иррадиацией по задней или заднелатеральной поверхности ноги до голеностопа или стопы. Некоторые пациенты говорят об исчезновении боли в спине, когда появляется нестерпимая боль в ноге. Боль бывает стреляющей или пронизывающей, а иногда становится постоянной высокой интенсивности. Как правило, боль ирадиирует по задней поверхности ноги, спускаясь ниже колена в случае радикулопатии L5 и S1 (ишиас) или в более редких случаях локализуется в бедре или паху в случае радикулопатии L2, L3, и L4. Чтобы определить, какой корешок страдает и какова степень его поражения, необходимо провести неврологическое обследование. Об уровне поражения корешка только по иррадиации боли судить нельзя. Только сочетание боли с гипестезией в соответствующем дерматоме может служить надежным маркером топирования радикулопатии.

Радикулопатию L3 следует дифференцировать с невропатией бедренного нерва. Ключом к дифференциальному диагнозу радикулопатии L3 является наличие слабости аддукторов бедра. Для невропатии бедренного нерва характерна слабость квадрицепса в сочетании со слабостью аддукторов бедра. Радикулопатии L3 характеризуется только слабостью четырехглавой мышцы.

Слабость мышц при дискогенных радикулопатиях обычно бывает легкой. Исключение составляет парализующий ишиас, характеризующийся выраженным парезом стопы. Развитие данного синдрома связывают с острой ишемией артерий, питающих корешки L5 или S1. В большинстве случаев парез благополучно регрессирует в течение несколько недель. Постуральные изменения (люмбальная экстензия) также могут дополнительно указывать на дискогенную этиологию боли.

МРТ является высокочувствительным методом в диагностике люмбальных грыж межпозвонковых дисков и диско-радикулярного конфликта. Но нельзя переоценивать этот диагностический метод, поскольку достаточно высока распространенность асимптомных патологических находок. Боль и морфологические изменения часто находятся в диспропорциональных отношениях. МРТ не обязательно проводить всем пациентам с клиническими проявлениями радикулопатии. В первую очередь МРТ проводится в тех случаях, когда результаты нейровизуализации могут повлиять на выбор метода лечения. Немедленное проведение МРТ требуется пациентам с прогрессирующим неврологическим дефицитом или синдромом конского хвоста, пациентам с подозрением на онкологический процесс или воспалительное заболевание, а также пациентам, имеющим симптомы «красного флага». При отсутствии ожидаемого ответа от терапии также полезно проводить МРТ исследование.

Терапия. У большинства пациентов с радикулопатией консервативное лечение оказывается высоэффективным. Конечно, прогрессирование чувствительных и моторных нарушений, а также появление синдрома конского хвоста (сенсорные нарушения в зоне гениталий, ануса или промежности в сочетании с нарушеним контроля функции тазовых органов) требует незамедлительного оперативного лечения. Большинство источников в литературе свидетельствуют о более ранней редукции боли и возможно более раннем восстановлении функции после оперативного вмешательства, но долговременные (наблюдение более 6–12 месяцев) результаты подтверждают идентичную эффективность обоих методов лечения [3, 4]. Несмотря на множество проведенных сравнительных проспективных исследований до сих пор не выработаны стандарты выбора метода лечения. Поэтому чаще всего выбор зависит от желания и индивидуальных запросов пациента. В связи с этим пациент должен быть информирован о возможных рисках и преимуществах оперативного лечения. Для большинства случаев радикулопатии, когда болевой синдром является ведущим, консервативное ведение пациентов большинством экспертов признается наиболее предпочтительным.

Длительное время считалось, что наиболее успешным методом лечения радикулярной боли являются эпидуральные стероидные инъекции. Однако мнения в отношении эффективности этого метода лечения достаточно противоречивы. В целом считалось, что эффективность этого метода лечения зависит от длительности болевого синдрома и наиболее успешное лечение наблюдается в остром периоде радикулярной боли. Однако в недавнем контролируемом исследовании у пациентов с хронической люмбальной радикулопатией было показано, что эффективность терапии не зависела от длительности болевого синдрома (6, 12 или 52 недели) [5]. Безусловно, эпидуральное введение лекарственных средств имеет свои ограничения и в каждом конкретном случае должны быть оценен баланс пользы и индивидуальных рисков. Периневральные инъекции (трансламирные, эпидуральные трансфораминальные, или селективная блокада корешка) должны проводиться только после МРТ подтверждения клинического топического диагноза. Осложнения крайне редки и составляют менее одного процента. Введение кортикостероидов вызывает редукцию боли, но нет четких доказательств их влияния на отдаленный исход радикулопатии [6]. В тоже время отдельные проспективные рандомизированные исследования демонстрируют отсутствие каких либо различий между группой, леченой стероидными инъекциями, и контрольной группой [7].

Нестероидные противовоспалительные аналгетики (НПВП) – главная опора клинициста при инициальной терапии радикулярной боли. При использовании любых НПВП у пожилых пациентов необходимо мониторировать гастроинтестинальную и ренальную токсичность. НПВП обладают анальгетической, противовоспалительной и антипирической активностью. Механизм действия НПВП хорошо известен. В первую очередь это ингибиция активности циклооксегиназы и как следствие подавление синтеза простагландинов, основного компонента анальгетического коктеля. Кроме того, НПВП в разной степени могут ингибировать синтез лейкотриенов, выброс лизосомальных энзимов, активность липоксигеназу, агрегацию нейтрофилов.

Несмотря на многолетний опыт применения НПВП, при индивидуальном подборе препарата врач испытывает определенные трудности, связанные как с широким ассортиментом лекарственных препаратов, так и с существенным колебанием эффективности одного и того же лекарственного средства у отдельных больных со схожей формой заболевания. Тем не менее абсолютно доказанным считается, что аналгетическая эффективность НПВП имеет выраженный дозозависимый характер, но при сравнении равнозначных дозировок эффективность различных НПВП существенно не различается. Скорость развития аналгетического эффекта зависит от способа введения препарата (инъекционные формы демонстрируют наиболее быстрое развития эффекта) и скорости адсорбции.

Мелоксикам является одним из наиболее изученных препаратов среди селективных ингибиторов ЦОГ-2. Безопасность и эффективность мелоксикама была оценена у 5000 пациентов с ревматоидным артритом, остеоартрозом, болью в спине, среди которых почти треть пациентов подвергались воздействию около года [8]. Этот глобальный анализ показал преимущества мелоксикама в отношении гастроинтестинальной толерантности по сравнению со стандартными дозами пироксикама, диклофенака и напроксена. В 1996 году было проведено сравнительное рандомизированное исследование ступенчатой терапии, включающей внутривенное введение мелоксикама с переходом на таблетированные формы и внутримышечное введение диклофенака с переходом на таблетированные формы у пациентов с болями в спине [9]. В свободной клинической практике ступенчатая терапия НПВП наиболее востребованная тактика для лечения боли в спине средней и высокой степени выраженности. Сравнение мелоксикама с диклофенаком показало преимущества эффективности мелоксикама по следующим позициям:

иньекционное введение мелоксикама приводит к более быстрой реализации аналгетического эффекта (30 мин) по сравнению с диклофенаком (60 мин);
редукция боли, связанная с двигательной активностью более значительна через 30 минут после введения первой дозы мелоксикама по сравнению с диклофенаком;
согласно глобальной шкалы эффективности мелоксикам оказался более эффективным как по оценке врача (р=0,02), так и по оценке пациента (р=0,01);
мелоксикам достоверно улучшал качество жизни.

Также в данном исследовании была подтверждена хорошая локальная и общая переносимость мелоксикама. Наличие высококачественных дженериковых форм мелоксикама (Амелотекс) делает этот препарат доступным для большинства потребителей. Амелотекс представлен в двух формах инъекционной и таблетированной.

Быстрое купирование болевого синдрома в сочетании с хорошей переносимостью важная характеристика аналгетика для лечении боли в спине. Мелоксикам вполне отвечает этому требованию. В открытых исследованиях и свободной клинической практике для лечения тяжелой и средней степени выраженности боли в спине наиболее хорошо зарекомендовала себя ступенчатая тактика, включающая 3 внутривенных иньекции мелоксикама, затем пероральный прием мелоксикама 15 мг/сут в течение 3 недель (или до полного купирования боли). Ступенчатая тактика может применяться как для купирования ноцицептивной боли, так и при смешанных болях, включающих нейропатический компонент. Пациентам старше 65 лет следует назначать меньшие дозы мелоксикама, поскольку именно эта категория больных имеет наиболее выраженный риск развития побочных эффектов НПВП. Обычно мелоксикам хорошо переносится, большинство побочных эффектов транзиторны и подвержены спонтанному регрессу. Некоторые побочные эффекты должны заслуживать особого врачебного внимания – запоры или диарея, трудности глотания, головокружение, газообразование, изжога. Для уменьшения побочных эффектов рекомендуется запивать лекарство полным стаканом воды и не ложиться в постель в течение 10 мин после приема лекарства.

Большинство антиконвульсантов эффективны в купировании нейропатической боли, реализуя свой эффект в основном на уровне ноцицептивных систем. Наибольшей доказательной базой эффективности с позиции доказательной медицины обладают карбамазепин, габапептин, прегабалин. Эти препараты можно использовать в острый период боли при доминировании нейропатического компонента, а также при хронической радикулярной боли. Из антиконвульсантов в лечение нейропатического боли наиболее эффективным оказался прегабалин. Рекомендуемая доза прегабалина составляет 150 мг в сутки, разделенная на два приема. При отсутствии удовлетворительного эффекта доза может быть увеличена до 300–600мг/сут.

Миорелаксанты – не являются препаратами первой линии, среди препаратов, включенных в мультимодальную терапию радикулярной боли. Но могут быть полезны при наличии у пациента отчетливого мышечного спазма.

Высокие дозы витаминов группы В является потенциальным резервом повышения эффективности консервативной терапии радикулопатии. Нет качественных рандомизированных контролируемых исследований по применению этих агентов у пациентов с радикулярной болью. Но многочисленные исследования и клинические наблюдения показывают эффективность этих препаратов для лечения радикулопатии.

Аналгетический механизм витаминов группы В остается недостаточно изученным. Как минимум две гипотезы объясняют аналгетический эффект витаминов группы В. Во-первых, аналгетический эффект может достигаться в результате ингибиции синтеза и блокирования действия воспалительных медиаторов [10]. Во-вторых, аналгетический эффект витамина В12 связан с повышением активности норадренергической и серотонинергической трансмиссии выполняющей ингибиторную функцию в ноцицептивной системе [11]. Показательно, что анальгетические механизмы витаминов группы В реализуются только при использовании высоких доз витаминов.

Обзор клинических исследований позволяет рекомендовать включение витаминов группы В в качестве дополнительного препарата в мультимодальное лечение боли в спине с и без невропатического компонента. У Российских клиницистов имеется достаточный опыт работы с препаратом Комплигам В, содержащем тиамин 100 мг, пиридоксин 100 мг, цианкоболамин 1 мг и лидокаин гидрохлорид 20 мг.

Наблюдательное исследование по оценке различных схем мультимодального лечения боли в спине показало пользу совместного применения препаратов Амелотекс и Комплигам. В частности при болях в спине, обусловленных радикулопатиями шейного и поясничного отделов позвоночника в амбулаторных условиях может быть использована следующая схема: Амелотекс – ежедневно при выраженном болевом синдроме внутримышечно по 15 мг/сут 5 дней, далее с 6-го по 15 день – в таблетках по 15 мг/сут, Комплигам В – внутримышечно по 2,0 мл/сут в течение 15 дней. При назначении такой схемы лечения достигается быстрое снятие болевого синдрома и улучшение состояния больного [12].

В фазу восстановления пациентам с люмбосакральной радикулопатией необходимо градуированно наращивать физическую активность по мере снижения интенсивности болевого синдрома. При этом физическая активность должна быть направлена на функциональную стабилизацию поясничного отдела позвоночника.

Литература

1. Tarulli A.W., Raynor E.M. Lumbosacral radiculopathy. Neurol Clin. 2007; 25 (2): 387–405.
2. Baron R., Binder A. How neuropathic is sciatica? The mixed pain concept. Orthopade. 2004; 33: 568–575
3. Anderson P.A., McCormick P.C., Angevine P.D. Randomized controlled trials of the treatment of lumbar disk herniation: 1983–2007. J Am Acad Orthop Surg. 2008; 16: 566–573.
4. Atlas S.J., Keller R.B., Wu Y.A., Deyo R.A., Singer D.E. Long-term outcomes of surgical and nonsurgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation: 10 year results from the Maine Lumbar Spine Study. Spine. 2005; 30: 927–935.
5. Iversen T., Solberg T.K., Romner B. et al. Effect of caudal epidural steroid or saline injection in chronic lumbar radiculopathy: multicentre, blinded, randomised controlled trial. BMJ. 2011; 343: d5278.
6. Carragee E.J., Hurwitz E.L., Cheng I. et al. Treatment of neck pain: injections and surgical interventions: results of the Bone and Joint Decade 2000–2010 Task Force on Neck Pain and Its Associated Disorders. Spine. 2008; 33 (4): Suppl: S153–169.
7. Anderberg L., Annertz M., Persson L., Brandt L., Sveland H. Transforaminal steroid injections for the treatment of cervical radiculopathy: a prospective and randomised study. Eur Spine J. 2007; 16 (3):321–328.
8. Distel M., Bluhmki E. Global analysis of safety of meloxicam, a new enolic acid derived non-steroidal anti-inflammatory agent. Rheumatol Europe. 1995; 3 Abstract e259.
9. Colberg K., Hettich M., Sigmand R. et al. The efficacy and tolerability of an 8-day administration of intravenous and oral meloxicam: a comparison with intramuscular and oral diclofenac in patients with acute lumbago. Curr. Med. Res. Opin. 1996; 13: 363–377.
10. França D.S., Souza A.L., Almeida K.R. et al. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice. Eur J Phamacol. 2001; 421: 157–64.
11. Jurna I. Analgesic and analgesia-potentiating action of B vitamins. Schmerz. 1998; 12: 136–41.
12. Гутянский О.Г. Применение препаратов Амелотекс и Комплигам В в поликлинической практике у больных с болевым синдроме в области спины. РМЖ. 2010; 18: 6: 1–4.

Категория : Статьи

Tags : diagnostics, meloxicam, radiculopathy, treatment, диагностика, лечение, мелоксикам, радикулопатия

Лизиноприл при диабетической нефропатии

Номер журнала: апрель 2014

Н.П.Трубицына, И.И.Клефортова

Эндокринологический научный центр, Москва

Диабетическая нефропатия представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете, которое сопровождается формированием диффузного и затем узелкового гломерулосклероза, проводящего к развитию хронической почечной недостаточности. В статье приводятся современные сведения о проблеме диабетической нефропатии и обзор исследований, в которых были показаны нефропротективные свойства лизиноприла.
Ключевые слова: диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, лизиноприл.

Сведения об авторах:
Трубицына Наталья Петровна – к.м.н., Отделение диабетической нефропатии и гемодиализа, ЭНЦ МЗ РФ
Клефортова Инна Игоревна – к.м.н., Отделение диабетической нефропатии и гемодиализа, ЭНЦ МЗ РФ

Lisinopril for Diabetic Nephropathy

N.P.Trubitsyna, I.I.Klefortova

Endocrinology Research Center, Moscow

Diabetic nephropathy is specific type of renal impairment due to diabetes mellitus, in which diffuse and then nodular glomerulosclerosis develops, and this changes are followed by chronic renal failure. The paper presents current data on diabetic nephropathy and reviews clinical trials that showed nephroprotective properties of lisinopril.
Keywords: diabetic nephropathy, microalbuminuria, lisinopril.

===

Диабетическая нефропатия представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), которое сопровождается формированием диффузного (на ранних стадия) и узелкового (на поздних стадиях) гломерулосклероза, проводящего к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН).

Термин «специфическое поражение почек» подразумевает, что структурные изменения ткани почек характерны только для СД и отличаются от таковых при других болезнях почек.

Рост популяции больных с диабетической нефропатией – одна из актуальнейших проблем современного здравоохранения. По потребности в заместительных видах почечной терапии занимает первое место, вытеснив первично-почечные заболевания другой этиологии. Можно ли приостановить рост распространенности диабетической нефропатии? Какие диагностические возможности есть в руках специалистов? Одновременная оценка двух основных показателей – СКФ и альбуминурии/протеинурии занимает центральное место в первичной диагностике ДН, также эти показатели используются для определения прогноза, контроля течения и темпов ее прогрессирования [1]. Альбуминурия/протеинурия рассматривается как маркер ренальной дисфункции, а также является интегральной характеристикой ХБП [2]. Данный признак отражает:

– повышение проницаемости клеточных мембран;
– изменение транспортных процессов в проксимальных канальцах;
– повышение гемодинамической нагрузки на клубочек;
– наличие системной и ренальной эндотелиальной дисфункции.

Длительное время «нормальным уровнем альбуминурии считали его мочевую экскрецию <30 мг/сут. Тем не менее, при использовании альбуминурии для диагностики и классификации ХБП существенным и пока дискутируемым моментом остается граница нормального показателя. Накопленные в настоящее время данные делают более обоснованной верхнюю границу нормы экскреции альбумина 10 мг/сутки, так как уровень в диапазоне 10–29 мг/сут отчетливо ассоциируется с повышением рисков общей и сердечно-сосудистой смертности [3, 4].

Таким образом, для описания выраженности мочевой экскреции альбумина с мочой предложено использовать определения «оптимальный» (<10 мг/г), «высоконормальный» (10–20 мг/г), «высокий» (30–299 мг/г), «очень высокий» (300–1999 мг/г) и нефротический (>2000 мг/г) [5]. В нашей стране используются прежние диагностические показатели альбуминурии – нормоальбуминурия, микроальбуминурия, протеинурия (табл. 1).

Критерием снижения функции почек является уровень скорости клубочковой фильтрации, стандартизированной на поверхность тела, находящийся ниже нормальных значений, т.е. ниже 90 мл/мин/1,73 м2. СКФ в пределах 60–89 мл/мин/1,73 м2 расценивается как начальное или незначительное ее снижение. Для установления ХБП в этом случае необходимо наличие также и маркеров почечного повреждения.

До настоящего времени нет метода исследования СКФ, безупречного с точки зрения точности, доступности и удобства использования. Наиболее точными являются клиренсовые методы оценки функции почек – по клиренсу экзогенных веществ: инулина, 51Cr‐ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 99mTcDTPA (диэтилентриаминопентауксусная кислота), 125I‐йоталамата или йогексола, которые вводятся в кровь. Они остаются «золотым стандартом» измерения СКФ, однако техническая сложность и трудоемкость, необходимость введения чужеродного вещества в кровь, высокая стоимость ограничивают их применение.

Первой формулой для оценки СКФ была формула Кокрофта–Голта, она используется и в настоящее время. Более точная формула MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), однако она имеет ряд недостатков. На 3–5-й стадиях ХБП она точнее отражает функцию почек, чем формула Cockcroft–Gault, однако при истинной СКФ выше 60 мл/мин/1,73 м2 она дает неточные результаты [6]. В 2009–2011 гг. был разработан наиболее универсальный и точный метод расчета СКФ, работающий на любой стадии ХБП и у представителей всех рас – CKD‐EPI.

Классификация ХБП включает 5 стадий, из них 3 стадия подразделяется на 2 подстадии (3 а и 3 б). Целесообразность разделения на подстадии обоснована тем, что почечный и сердечно-сосудистый прогноз неодинаковы у больных с ХБП 3 (табл. 2).

Какие эффективные терапевтические возможности при ДН есть в руках специалистов? Конечно, на всех этапах патологического процесса лечебная тактика базируется на достижении оптимальной компенсации углеводного обмена, АД, липидного профиля. На поздних стадиях требуется также коррекция анемии, фосфорно-кальциевого обмена. При развитии терминальной почечной недостаточности требуется заместительная почечная терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ, пересадка почки). Важным в лечении ДН является коррекция образа жизни и характера питания с целью наиболее полного воздействия на модифицируемые факторы риска развития и прогрессирования ДН. Хорошо известно, что высокий уровень поступления хлорида натрия с пищей четко ассоциирован с развитием и прогрессированием артериальной гипертензии, которая, в свою очередь, служит важной детерминантой повреждения почек и сердца. На фоне высокого потребления соли усиливаются эффекты ангиотензина II и альдостерона. Однако повреждающее действие высокосолевой диеты на органы‐мишени не исчерпывается влиянием хлорида натрия на системную и внутрипочечную гемодинамику, оно может реализовываться механизмами, не связанными напрямую с ростом АД [7]. В частности, было показано, что при значительном содержании в рационе хлорида натрия в эндотелии почек и аорты возрастает экспрессия важного профиброгенного цитокина – трансформирующего фактора роста [8, 9]. Однако решающее значение имеет торможение прогрессирования дисфункции почек не только с точки зрения отдаления неблагоприятного исхода в виде ТПН, но и как важнейшая мера кардиопротекции, поскольку риск сердечно‐сосудистых осложнений резко повышается на каждой стадии ХБП и задолго до развития ТПН. При выборе доз и тактики применения препаратов с двойным рено‐ и кардиопротективным действием задачи ренопротекции (максимальное снижение альбуминурии/протеинурии и стабилизация функции) являются первостепенными.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования убедительно показали, что АГ является одним из наиболее значимых факторов развития и прогрессирования ДН [10, 11]. Исследование UKPDS, включавшее более 5 тыс больных СД 2 с исходным уровнем АД 160/94 мм. рт.ст., показало, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. уменьшает риск микрососудистых осложнений на 37%, макрососудистых – на 34%. Наиболее выраженным оказалось снижение риска инсульта (на 44%) [12].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) традиционно считается основным регуляторным механизмом, поддерживающим артериальное давление и объем циркулирующей крови. Хроническая гиперактивация РАС является важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции. Это связано с тем, что основная часть ключевого фермента этой системы – ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположена непосредственно на мембране эндотелиальных клеток [13]. Повышение активности локальных РАС органов и тканей, к которым относятся почки и эндотелий сосудов, ведет к гиперпродукции ангиотензина II – мощного медиатора прогрессирования патологии почек. Механизм патогенного влияния ангиотензина II обусловлен не только активным вазоконстрикторным действием, ведущим к формированию внутриклубочковой и системной гипертензии, но также пролиферативной, прооксидантной и проагрегантной активностью. Установлено, что ангиотензин II способствует активации ростовых факторов, таких как трансформирующий фактор роста b (TGF–b), фактор роста тромбоцитов (PDGF) [14], а также повышает экспрессию рецепторов к ним.

Комплексное воздействие блокады РААС включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты (опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора роста – бета и других цитокинов), а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии.

Современная стратегия нефропротекции, как уже говорилось выше, представляет собой комплекс лечебных воздействий, прежде всего лекарственных, направленных на торможение прогрессирования поражения почек и предупреждение (или замедление темпов развития) ХБП. Основу этой стратегии составляют ИАПФ, защитный эффект которых обусловлен снижением внутриклубочкового давления и протеинурии, что обеспечивает антигипертензивный эффект [15, 16]. Другой особенностью действия ингибиторов АПФ является торможение деградации брадикинина – мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, фактор гиперполяризации и простациклин [16].

Впервые о нефропротективном эффекте ИАПФ стали говорить после завершения пилотного плацебо-контролируемого исследования ACE-I – Trial [17], в котором лечение каптоприлом в течение 4 лет привело к двукратному уменьшению скорости прогрессирования ХПН и двукратному снижению потребности в лечении гемодиализом. Это исследование было первым, показавшим универсальное нефропротективное действие ИАПФ.

Кроме каптоприла, имеющего короткий профиль действия, остальные препараты из группы ИАПФ имеют суточный профиль действия. Одним из них, показавшим свою эффективность при диабетической патологии почек является лизиноприл.

Лизиноприл – длительно действующий ингибитор АПФ III поколения, поступающий в организм в активной форме. В отличие от других препаратов этой группы, Лизиноприл не метаболизируется в печени, не накапливающийся в жировой ткани [18], выводится почками в неизмененном виде. Препарат не подвергается пресистемному метаболизму. Пик плазменной концентрации (Сmax) наступает через 6 часов. Биодоступность варьирует от 25 до 50%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. С белками плазмы не связывается. В быструю фазу элиминации период полувыведения составляет 12,6 ч. Вторая фаза элиминации – около 30 ч (обусловлена временем связывания с АПФ). Состояние стабильной равновесной концентрации наступает на вторые–третьи сутки постоянного приема. Средний почечный клиренс при применении в дозе в 2,5–5 мг составляет 3,11–3,76 л/ч. Клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому по мере снижения клиренса креатинина уменьшается и выведение лизиноприла. У больных с хронической почечной недостаточностью выведение препарата замедлено, в связи с чем требуется коррекция дозы. Лизиноприл вызывает значительное снижение показателей величины и скорости утреннего повышения АД и улучшает характеристики исходно измененного суточного профиля АД, не нарушая нормального двухфазного ритма. Перечисленные свойства обеспечили преимущества действия препарата в утренние часы.

Клиническая эффективность и безопасность лизиноприла, а также способность улучшать прогноз у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями убедительно доказана в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (TROPHY, ALLHAT, GISSI-3, ATLAS) [19–22].

Эффективность лизиноприла при ДН также доказана многими клиническими исследованиями. Так, в плацебо-контролируемом исследовании EUCLID лечение лизиноприлом пациентов СД 1 типа с нормоальбуминурией (НАУ) или микроальбуминурией (МАУ) показало, что через 2 года лечения наблюдалось достоверное снижение экскреции альбумина с мочой на 46% в группе с МАУ и на 13% – в группес НАУ. Антипротеинурический эффект лечения лизиноприлом был отчетливо выражен и достоверно не изменялся в ходе исследования, несмотря на исходно нормальный уровень АД. Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибиторов АПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ. Интересно, что в исследовании EUCLID было проанализировано влияние I/D-полиморфизма гена, кодирующего АПФ на течение ДН и выраженность антимикроальбуминурического эффекта лизиноприла [23]. Носители II варианта гена АПФ продемонстрировали максимальный темп нарастания соотношения альбумин/креатинин мочи в ситуации, когда они не получали ингибитор АПФ, но лизиноприл обусловливал у них максимальное снижение мочевой экскреции альбумина. Тем не менее, способность лизиноприла уменьшать альбуминурию при СД 2 сохраняется независимо от генотипа генов, кодирующих компоненты РААС. Лизиноприл позволяет улучшить у больных СД адаптацию к факторам, способствующим нарастанию экскреции альбумина с мочой, в частности к физической нагрузке.

Еще в 1996 г. C.Rangemark и соавторы [23] показали, что степень снижения альбуминурии у больных СД, принимавших лизиноприл больше, чем у получавших атенолол. Этот эффект сохраняется и при длительном применении лизиноприла. J.A.Tuominen и соавторы [24] исследовали 26 больных СД 2, на инсулинотерапии, исходно не имевших микроальбуминурии, получавших лизиноприл или плацебо. Через год у пациентов, принимавших лизиноприл, величина индуцируемой физической нагрузкой альбуминурии снизилась на 46%, через 2 года на 66%, при этом динамика достигла статистической достоверности. У пациентов, не получавших лизиноприл, этот показатель оказался практически неизмененным. Способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой заметна уже при очень низких исходных значениях альбуминурии: это четко показано, в частности, у больных СД 1 [25].

Лизиноприл благоприятно влияет на внутрипочечную гемодинамику, что особенно важно для больных ДН. Результаты сравнительных исследований эффективности лизиноприла и различных препаратов антагонистов кальция дигидропиридинового ряда подтверждают приоритет ингибиторов АПФ в терапии АГ при диабетической нефропатии [24–28]. Более выраженный антипротеинурический эффект лизиноприла в дозе 10–20 мг/сутки продемонстрирован по сравнению с нисолдипином 20–40 мг/сут у больных СД 1 типа с МАУ, протеинурией и начальной ХПН; нифедипином ретард 20-40 мг/сутки на стадии МАУ при СД 1 типа и СД 2 типа, а также у больных СД 1 типа с протеинурией и начальной стадией ХПН; лацидипином 8 мг/сутки у больных СД 2 типа с различными стадиями ДН [29–30].

Нефропротективное действие лизиноприла не зависело от антигипертензивного эффекта препарата. Снижение уровня АД было достигнуто во всех группах пациентов вне зависимости от вида терапии. При этом уровень альбуминурии достоверно снижался только у пациентов, получавших ингибитор АПФ (на 30–50% по сравнению с исходным уровнем во всех исследованиях), в то время как на терапии блокаторами кальциевых каналов уровень альбуминурии либо значимо не изменялся, либо повышался [30, 31]. По данным G.Leoncini и соавт. [32], именно лизиноприл, а не нифедипин обусловливает уменьшение не только мочевой экскреции альбумина, но и индекса резистентности, что указывает на существенное снижение внутрипочечного сосудистого сопротивления.

Рено- и кардиопротекция представляет собой единую задачу, требующую комплексного подхода, поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений тесно взаимосвязаны.

Таким образом, терапевтическая тактика должна быть основана на выборе препарата с двойным положительным эффектом: рено- и кардиопротективным, что имеет большое значение для пациентов с ДН и ХБП. Для достижения целевых значений АД в качестве препаратов первой линии или основного компонента лечения следует использовать ИАПФ. Лизиноприл (например, Лизигамма, Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ) как эффективный антигипертензивный препарат с высокими нефро- и кардиопротективными свойствами, отвечает всем требованиям для применения ИАПФ при ДН и может быть использован в качестве препарата выбора при монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Литература

1. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Клефортова И.И., Сухарева О.Ю., Викулова О.К., Зайцева Н.В., Мартынов С.А., Кварацхелия М.В., Тарасов Е.В., Трубицына Н.П. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения. Сахарный диабет. 2011;http://elibrary.ru/contents.asp?issueid=1014846&selid=17703224 1: 81–88.
2. Смирнов А.В. , Добронравов В.А., Каюков И.Г. Проблема модификации классификации хронической болезни почек. Нефрология 2010; 15 (2):7–15.
3. Brantsma A.H., Bakker S.J., Hillege H.L. et al. Urinary albumin excretion and its relation with C‐reactive protein and the metabolic syndrome in the prediction of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (10): 2525–2530.
4. Levey A.S., de Jong P.E., Coresh J. et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2010; http:/www.kidney‐international.org
5. Schmieder R.E. Schrader J., Zidek W. et al. Low‐grade albuminuria and cardiovascular risk: what is the evidence? Clin Res Cardiol. 2007; 96 (5): 247–257.
6. Hallan S., Asberg A., Lindberg M., Johnsen H. Validation of the Modification of Diet in Renal Diseaseformula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis. 2004; 44 (1): 84–93.
7. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H. et al.Therapeutic benefits of ACE inhibitors and оther antihypertensive drugs in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 888–92.
8. Anderson A. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. Kidney Int. 1997; Suppl. 63: S107–S110.
9. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor–beta and angiotensin II in renal fibrosis. Hypertension. 1998; 31: 1: 2: 181–188.
10. Burnier M., Phan O., Wang Q. High salt intake: a cause of blood pressure‐independent left ventricular hypertrophy? Nephrol Dial Transplant. 2007; 22 (9): 2426–2429.
11. Ritz E., Dikow R, Morath C, Schwenger V. Salt‐friend or foe? Nephrol Dial Transplant. 2006; 21 (8): 2052–2056.
12. Ritz E. Salt‐a potential‚ uremic toxin? Blood Purif. 2006; 24 (1): 63–66.
13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 705–13.
14. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. (Perspectives in Clinical Nephrology). Kydney Int. 1996; 49:578–597.
15. Abbound H. Growth factors and diabetic nephropathy: an overview. Kidney Int. 1997; 52 (60): S3–S6.
16. Дедов М.В., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: 2006.
17. Викулова O.K., Ярек-Мартынова И.Р., Трубицына Н.П., Шестакова М.В. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология. 2008; 48 (11): 47–53.
18. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endothelium derived vasoactive substances in vascular disease. Cardiovasc Dis. 1995; 38: 5–28.
19. Lewis E.J., Hunsickeler L.G., Bain R.P., Rohde R.D., for the Collaborative Study Group. The effect of angiotension converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The collaborative study group N Engl Med. 1993; 329: 1456–62.
20. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet. 1997; 349 (9068): 1787–92.
21. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert. 1997; Jul 30: 140–5.
22. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.
23. Six-month effects of early treatment with lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together withdrawn six weeks after acute myocardial infarction: the GISSI-3 trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27 (2): 337–44.
24. Шестакова М.В., Викулова О.К. Клиническая эффективность лизиноприла при диабетической нефропатии. Русский медицинский журнал. 2005; 13 (28): 1952–1955.
25. Parving H.H. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. J Diabetes Complications. 1996; 10 (3): 133–135.
26. Chaturvedi N., Stevenson J., Fuller J.H., Rottiers R., Ferriss B. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet. 1997; 349: 1787–1792.
27. Penno G., Chaturvedi N., Talmud P.J., Cotroneo P. et el. Effect of angiotensin–converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients. Findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial. Diabetes. 1998; 47: 1507–1511.
28. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С., Ли В.В., Демичева О.Ю. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска. Русский медицинский журнал. 2003; 11 (2): 62–65.
29. Терентьев В.П., Хайло Н.В., Денисова Ю.П., Лынник Л.В. Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (Диротона) у больных гипертонической болезнью I–II стадию. Клиническая фармакология. 2002; 11 (3): 69–72.
30. Holdaas H., Hartmann A., Lien M.G., Nilsen L. et el. Contrasting effects of lisinopril and nifedipine on albuminuria and tubular transport functions in insulin dependent diabetics with nephropathy. J Intern Med. 1991; 229 (2): 163–170.
31. ODonnell M.J., Rowe B.R., Lawson N., Horton A. et el. Comparison of the effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist in hypertensive, macroproteinuric diabetic patients: a randomized double–blind study. J Hum Hypertens, 1993; 7 (4): 333–339.
32. Salako B.L., Finomo F.O., Kadiri S., Arije A., Olatosin A.O. Comparative effect of lisinopril and lacidipine on urinary albumin excretion in patients with type II diabetic nephropathy. Afr J Med Med Sci. 2002; 31 (1): 53–57.
33. Leoncini G., Martinoli C., Viazzi F. et al Changes in renal resistive index and urinaryalbumin excretion in hypertensivepatients under long-term treatment withlisinopril or nifedipine GITS. Nephron. 2002; 90 (2): 169–73.

Категория : Статьи

Tags : diabetic nephropathy, lisinopril, microalbuminuria, диабетическая нефропатия, лизиноприл, микроальбуминурия

Фармакоэкономический анализ инсулинотерапии сахарного диабета 2 типа в госпитальных условиях

Номер журнала: апрель 2014

Ю.А.Сорокина, И.М.Седельникова, В.В.Столярова, О.В.Занозина

Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород

В статье приводятся результаты фармакоэкономического анализа лечения сахарного диабета 2 типа различными препаратами инсулина в Нижегородской области.
Ключевые слова: инсулин, цена, фармакоэкономика, сахарный диабет 2 типа, госпитальные больные.

Сведения об авторе:
Сорокина Юлия Андреевна – ГБОУВПО «Нижегородская Государственная Медицинская Академия МЗ РФ»

Pharmacoeconomic Analysis of Insulin Therapy for Type 2 Diabetes in Hospital

Yu.A.Sorokina, I.M.Sedelnikova, V.V.Stolyarova, O.V.Zanozina

Nizhny Novgorod State Medicine Academy

Paper presents the results of pharmacoeconomic analysis of treatment for type 2 diabetes using different preparations of insulin in Nizhny Novgorod region.
Keywords: insulin, price, pharmacoeconomics, type 2 diabetes, inpatients.

===

Актуальность. Обеспечение больных сахарным диабетом (СД) сахароснижающими препаратами и, в первую очередь, инсулином является приоритетной задачей здравоохранения [1–4].

Наличие собственного инсулинового производства – одна из необходимых составляющих лекарственной безопасности страны. Собственное производство инсулина для России – вопрос национального престижа [5–8].

В 2004 г. был получен первый высококачественный инсулин с полным циклом производства на территории Российской Федерации – Ринсулин. На основе субстанции ОАО «Национальные биотехнологии» (затем «ГЕРОФАРМ-Био») производится государственный стандартный образец генно-инженерного инсулина человека, который используется для тестирования препаратов как произведенных в России, так и ввозимых из-за рубежа. В 2009 г. три европейские лаборатории (Proteome Factory AG Berlin, Prolytic GmbH Frankfurt am Main, Labor L+S A) подтвердили соответствие выпускаемой субстанции инсулина качеству европейской фармакопеи [9]. В дальнейшем в России были проведены клинические исследования, подтвердившие высокую терапевтическую эффективность Ринсулинов [10–13]. В то же время, немаловажное значение имеет и экономическая целесообразность производства [14–16].

Материал и методы

Использовалась база «Фармэксперт: Аудит государственных и муниципальных закупок лекарственных средств в РФ за 2011–2012 годы» по инсулинам для Нижнего Новгорода и области. Рассмотрены следующие статьи: суммы контрактов, количество упаковок препарата и цена за одну упаковку, по которой произведена закупка [17].

Для расчета фармакоэкономической целесообразности использовали метод «минимизации затрат», который предусматривал расчет экономической выгоды от применения равнозначного по эффективности, но менее затратного по цене лекарственного препарата, и показатель «упущенных возможностей», который показывает сколько дополнительно можно пролечить пациентов в год при переходе на менее затратное лекарственное средство [15–16]:

Расчет стоимости фармакотерапии состоял из следующих этапов:
1. Расчет стоимости единицы действующего вещества:
Сostед = Costуп/(D×N), где:

Сostед – стоимость единицы действующего вещества;
Costуп – средняя цена упаковки препарата в рублях;
D – дозировка;
N – количество единиц ЛС упаковке;

2. Расчет стоимости прописываемой суточной дозы (PDD):
Costpdd = Сostед×PDD, где:

Costpdd – стоимость прописываемой суточной дозы;
PDD – прописываемая суточная доза;
Сostед – стоимость единицы действующего вещества.

I. Метод «минимизации затрат».
Расчет:

CMA = DC1 – DC2, где:
CMA – разница затрат сравниваемых вмешательств;
DC1 –затраты на стандартный метод лечения;
DC2– затраты на анализируемый метод лечения.

II. Расчет «упущенных возможностей» проводился по формуле:
Q = CMA / Clow, × 100%, где:

Q – % упущенных возможностей;
CMA – разница затрат сравниваемых вмешательств;
Clow – затраты на лечение по более выгодной схеме.

Результаты обработаны с помощью программы Statistica 10.0 [18].

Результаты

Предельная розничная цена препаратов инсулина, установленная МЗ и СР Российской Федерации для Нижнего Новгорода и области, представлена в табл. 1.

Раннее проведенные исследования свидетельствуют о том, что инсулин средней продолжительности действия Ринсулин НПХ значимо не отличается от международного эталона инсулина средней продолжительности действия – Хумулин НПХ [13] и в среднем суточная доза Ринсулина НПХ составляет 20 МЕ [10–12].

Сравнительный анализ стоимости препаратов инсулина человека корректно может быть проведен только в сопоставимых единицах измерения. Следовательно, применяя формулу для расчета единицы стоимости 1 единицы инсулина Сostед = Costуп/(D×N), можно сказать, что 1 ед. Протафана НПХ стоит 0,47 руб. (472,47/100×100), 1 ед. Хумулина НПХ стоит 0,62 руб. (615,75/100×100) и т. д. В табл. 2 приведена стоимость терапии инсулинами продленного действия, применяемых для лечения больных сахарным диабетом в Нижегородской области. Протафан НМ оказался наименее затратным вариантом из всех представленных.

В результате проведенного анализа итогов аукционов, проведенных по МНН, была установлена окончательная цена препаратов, по которым осуществляется заключение контракта с лечебными учреждениями (табл. 3). Анализ данных табл. 3 позволяет сделать вывод, что в условиях конкуренции произошло значительное снижение цен. В данном случае лидером оказался Ринсулин НПХ, снизив стоимость препарата на 35% (с 563,43 руб. до 361 руб.). Был проведен расчет новой стоимости терапии (табл. 4). Вполне закономерно, что курс лечения препаратом Ринсулин НПХ оказался наиболее выгодным. Полученные результаты были использованы в анализе «минимизации затрат» и «упущенных возможностей».

Применяя формулу для анализа «минимизации затрат» (CMA = DC1 – DC2, где CMA – разница затрат сравниваемых вмешательств; DC1 –затраты на стандартный метод лечения; DC2 – затраты на анализируемый метод лечения), можно рассчитать экономическую выгоду от использования препарата Ринсулин НПХ по сравнению с препаратом Хумулин НПХ, а именно: 445,2 – 433,2 = 12 (СМА составляет 12 руб). По сравнению с Протафаном НМ, при использовании Ринсулина НПХ СМА составляет 54 руб (487,2 – 433,2 = 54,0) и т. д. (табл. 5).

Для расчета по методу «упущенных возможностей», используя формулу Q = CMA/Clow, где Q – % упущенных возможностей; CMA – разница затрат сравниваемых вмешательств; Clow – затраты на лечение по более выгодной схеме, получаем, что при использовании Ринсулина НПХ при сравнении с инсулином Хумулин НПХ, % упущенных возможностей (Q) составляет 2,7% (12/433,2 = 0,027 × 100 = 2,7%). При использовании Ринсулина НПХ при сравнении с инсулином Протафан НМ % упущенных возможностей (Q) составляет 12,47% (54/433,2 = 0,1246 × 100= 12,47%) и т.д. Результаты анализа представлены в табл. 5. Экономическая выгода от применения Ринсулина НПХ, являясь не столь явной по сравнению с Хумулином НПХ (СМА = 12 руб., Q = 2,77%), значительно увеличивается от Протафана НМ (12,47%) до Инсумана Базал ГТ (41,27%).

Таким образом, учитывая результат анализа «упущенных возможностей», при переходе в лечении 1000 пациентов с инсулина Хумулин НПХ на Рисулин НПХ можно дополнительно пролечить 27 пациентов. А по сравнению с Протафаном НМ, дополнительно можно обеспечить инсулином уже 124 человека. Существенные различия отмечаются при переходе с Биосулина Н и с Инсумана Базал ГТ на Ринсулин НПХ (304 и 412 человек соответственно).

Проведенное исследование демонстрирует, что препарат Ринсулин НПХ может служить не только качественной заменой импортного Хумулина НПХ, но и быть более экономически целесообразным по сравнению с остальными препаратами в анализируемой группе.

Выводы

использование РинсулинаR НПХ не только эффективно, но и экономически выгодно: осуществляется доступ отечественных производителей к государственному заказу, ускоряется процесс импортозамещения, рационально распределяется бюджет, а самое главное – больше пациентов обеспечивается жизненно необходимыми лекарственными средствами.

Литература

1. Постановление Правительства Российской Федерации от 07.10.1996 г. №1171 «О Федеральной Целевой Программе «Сахарный Диабет»».
2. Приказ Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 10.12.96 №404 «О мерах по реализации федеральной целевой программы «Сахарный диабет».
3. Указ Президента Российской Федерации от 08.05.1996 г. № 676 «О мерах государственной поддержки лиц, больных сахарным диабетом».
4. Постановление Правительства РФ от 10.05.2007 г. №280 «О федеральной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 – 2012 годы)» (с изменениями от 18 февраля, 2 июня 2008 г., 9 апреля 2009 г., 6 апреля, 28 декабря 2011 г.).
5. Постановление Правительства РФ от 28.12.2011 г. № 1167 «О внесении изменений в федеральную целевую программу «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 – 2012 годы)».
6. Постановление от 17.02.2011 г. № 91 «О федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
7. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 06.07.2010 г. №1141-р «Об утверждении перечня стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации для лечения наиболее распространенных заболеваний».
8. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 г. № 2199-р «Об утверждении Перечня Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год».
9. «Национальные биотехнологии»: новые возможности инсулинотерапии. Фармацевтический вестник. 2008; 17 (507): 9.
10. Занозина О.В. и др. Опыт применения Ринсулина в амбулаторной практике врача-эндокринолога. Современные методы диагностики и лечения основных заболеваний человека. Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XIX Российского конгресса «Человек и лекарство» 23–27 апреля 2012. М.: 2012; 92.
11. Занозина О.В. и др. К вопросу о национальной безопасности на инсулиновом фронте. Тезисы научно-практической конференция с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины»17–19 октября 2012. С.-Пб.: 2012; 45.
12. Доскина Е. В. Современные возможности и опыт применения Ринсулина. Клиническая эффективность. 2010; 2: 30–34.
13. Калинникова А.А. и др. Динамика гликемии после подкожного введения инсулинов Ринсулин НПХ и Р в сравнении с инсулинами Протафан и Актрапид при старте инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Проблемы эндокринологии. 2011; 5: 38–41.
14. Шестакова М.В. и др. Клинико-экономический анализ инсулина гларгин при сахарном диабете типа 2. Клин. фарм. и терапия. 2009; 18 (2): 92–96.
15. Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономический анализ терапии сахарного диабета аналогами инсулина длительного действия. Фармакоэкономика. 2010; 3 (1): 26–30.
16. Ягудина Р.И., Кулика А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономика сахарного диабета второго типа. М.: «Медицинское информационное агентство», 2011; 352.
17. Ежемесячный розничный аудит фармацевтического рынка РФ. DSM Group [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.dsm.ru
18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2006; 312.

Категория : Статьи

Tags : inpatients, insulin, pharmacoeconomics, price, type 2 diabetes, госпитальные больные, инсулин, сахарный диабет 2 типа, фармакоэкономика, цена

Факторы, влияющие на клиническую эффективность антигистаминных препаратов

Номер журнала: апрель 2014

Л.В.Лусс

Государственный научный центр “Институт иммунологии” ФМБА России, Москва

В статье приводятся факторы, влияющие на клиническую эффективность антигистаминных средств, в том числе особенности всасывания и метаболизма, влияние на интервал QT и пр. Указывается, что антигистаминное средство кестин (эбастин) обладает выгодными фармакологическими характеристиками, что обеспечивает эффективность и безопасность препарата.
Ключевые слова: аллергические заболевания, антигистаминные препараты, эффективность, эбастин, Кестин.

Сведения об авторе:
Лусс Людмила Васильевна – д.м.н., проф., ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России

Factors Affecting Clinical Effectiveness of Antihistamines

L.V.Luss

Institution State Science Center “Immunology Institute”, Moscow

The paper presents factors affecting clinical effectiveness of antihistamines, including absorption and metabolism, impact on QT interval, ect. It states that antihistamine called Kestine (ebastine) presents beneficial pharmacological properties that provide effectiveness and safety of the drug.
Keywords: allergic disease, antihistamines, effectiveness, ebastine, Kestine.

===

В настоящее время антигистаминные препараты (АГП) широко представлены на фармацевтическом рынке и относятся к наиболее используемым ЛС для лечения аллергических заболеваний (АЗ). Уже давно известно, что механизм действия АГП, несмотря на их название, далеко не исчерпывается лишь блокадой Н1-гистаминовых рецепторов, но и характеризуются воздействием на другие медиаторы – участники аллергического воспаления.

Однако, учитывая важнейшую роль гистамина в механизме развития как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа, АГП являются препаратами первой линии в лечении аллергического ринита (АР), крапивницы и ангиоотека и других гистамин-зависимых реакций (аллергия, псевдоаллергия, некоторые виды воспаления и т.п.).

В то же время практический врач, нередко стоит перед выбором, какой же из многих АГП следует назначить конкретному пациенту с конкретной аллергопатологией. Как известно, АГП различаются по химическому строению, механизмам действия, способам получения и другим характеристикам. Существует несколько классификаций АГП, хотя ни одна из них не является общепринятой. В анатомо-терапевтической и химической (Anatomical Therapeutic Chemical — ATC) классификации ВОЗ пересмотра 2004 г. [1] представлены шесть основных групп АГП, различающиеся по химической принадлежности, используемые в лечении АЗ респираторного тракта (табл. 1).

Однако эта классификация не используется врачами, поскольку включает препараты различного механизма действия, комбинированные средства, не учитывается нозологическая форма заболевания и, просто неудобная.

В клинической практике, в основном используется современная рабочая классификация АГП, в которой выделяют классические или седативные препараты и современные или неседативные АГП, различающиеся по химическому строению и механизмам действия (табл. 2).

Большинство используемых в настоящее время АГП обладает рядом сходных специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Все АГП имеют следующие сходные эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамин-индуцированного бронхоспазма и др. [2].

Некоторые из этих свойств обусловлены не блокадой гистаминовых рецепторов, а особенностями структуры препарата. По своему химическому строению большинство из АГП относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают похожей структурой. Ядро их определяет выраженность антигистаминной активности и некоторых других свойств. Зная состав АГП, можно предположить выраженность клинического и наличие побочных эффектов препарата (например, способность проникать через ГЭБ). Обладая высокой липофильностью, АГП 1 поколения хорошо проникают через ГЭБ, вызывая сонливость, головокружение, нарушение координации. Наличие антихолинергических свойств у некоторых АГП, наиболее выраженные у этаноламинов и этилендиаминов, могут приводить к сухости во рту и носоглотке, задержке мочи, запорам, тахикардии, нарушению зрения, усилению обструкции при бронхиальной астме (БА) из-за увеличения вязкости мокроты. В связи с этим, АГП 1 поколения противопоказаны у больных с БА, глаукомой, при аденоме предстательной железы, запорах и др.

В то же время выраженный антисеротониновый эффект у производных хинуклидинов объясняет выраженный клинический эффект АГП этой группы, не только при АР, но и при зудящих дерматозах, а ципрогептадина – при мигрени. Непосредственное действие дифенгидрамина на кашлевой центр в продолговатом мозге реализуется противокашлевым эффектом, однако, дифенгидрамин и прометазин обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

Вместе с тем, хорошо известно, что максимального клинического эффекта терапии можно достигнуть лишь при индивидуальном подходе к назначению препаратов с учетом всех особенностей действия препарата и состояния пациента. В клинической практике при назначении АГП важно учитывать все фармакокинетические факторы, оказывающие влияние на эффективность ЛС (свойства лекарственных субстанций, такие как размер молекулы, растворимость, стабильность, степень ионизации, способность образовывать хелаты и комплексы и т. д, состояние ЖКТ, сопутствующие заболевания и многие другие).

К факторам, влияющим на клиническую эффективность АГП, относятся:
– особенности химического строения препарата;
– скорость всасывания препарата;
– особенности метаболизма;
– особенности выведения препарата;
– наличие сопутствующих заболеваний и другие.

Изменение скорости всасывания. Препараты, используемые для перорального приема, поступают в кровоток через слизистую оболочку желудка или тонкой кишки. В связи с этим одновременный прием пищи и лекарства может замедлять всасывание ЛС. Например, тетрациклины не всасываются нормально, если их принимают в течение часа после приема пищи, содержащей кальций (например, молока). Таким образом, назначая АГП, необходимо указать пациенту, что он должен строго придерживаться рекомендаций врача: особенности диеты, прием препарата до, после или во время еды в соответствии с инструкцией по применению ЛС.

Изменение метаболизма. Многие ЛС циркулируя в организме с кровью, проходят через печень, где с помощью ферментов, в частности P-450, инактивируются. В печени ферменты расщепляют ЛС или изменяют структуру так, чтобы почки смогли отфильтровать их.

Существуют препараты, способные изменять действие этих ферментов, вызывая более быструю или более медленную, чем обычно, инактивацию АГП. Например, во многих случаях антигистаминной активностью обладают не сами Н1-блокаторы II поколения, а метаболиты, которые из них образуются. В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая веретенообразная тахикардия, на ЭКГ — удлинение интервала QТ).

Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450.

В частности, указанный побочный эффект, характерен для терфенадина и астемизола. Использование терфенадина и астемизола из-за особенностей метаболизма или взаимодействия с другими лекарственными препаратами в некоторых случаях приводило к задержке реполяризации сердца, к увеличению интервала QT путем блокады калиевых каналов, что вызывало нарушение желудочкового сердечного ритма вплоть до желудочковой тахикардии и внезапной смерти.

Позже было установлено, что одной из причин нарушения сердечного ритма после приема терфенадина и астемизола может служить мутация в гене, который детерминирует работу натриевых и калиевых каналов [3]. Сообщения о подобных осложнениях после приема терфенадина и астемизола послужили основанием для запрета их использования в США (в 1997 г.), а затем в Европе, России и ряде других стран. Но, в последующих исследованиях было доказано, что метаболит терфенадина – фексафенадин, сохраняя выраженные антигистаминные свойства, не обладает кардиотоксическим эффектом. Вследствие этих исследований появился новый эффективный АГП 2 поколения – фексафенадин.

Развитие кардиотоксического эффекта возможно не только после введения, указанных выше препаратов, но и других АГП, антихолинэргических, местных анестетиков, ангиоблокаторов, седативных и других средств (табл. 3).

Изменение скорости выведения. Некоторые ЛС влияют на скорость выведения препаратов почками, например, за счет изменения кислотности мочи, что в свою очередь воздействует на скорость выведения лекарств (например, большая доза витамина С).

Наличие сопутствующих заболеваний

Многие ЛС, в том числе АГП, оказывают влияние на функцию различных органов и систем, изменяя течение других болезней. В связи с этим, прежде чем рекомендовать новый АГП, врач должен узнать о наличии всех сопутствующих заболеваний у своего пациента. Как указано выше, особенно важно предупредить о возможных побочных фармакологических эффектах АГП у больных при сахарном диабете, заболеваниях печени и почек, высоком или низком АД, глаукоме, энурезе, увеличении предстательной железы, бессоннице и др.

Немалое значение, наряду с высоким профилем безопасности и высокой клинической эффективностью, имеет и удобство дозирования препарата, разные способы применения (доставки), которые были бы декларированы в инструкции по применению АГП.

С конца 70-х – начала 80-х годов прошлого века началась эра создания АГП 2 поколения, к которым предъявлялись повышенные требования, отвечающих условиям современной доказательной медицины с акцентом на клиническую эффективность и безопасность [4]

Были созданы новые АГП второго поколения (эбастин, лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, левоцетиризин и др.), рекомендованные для лечения АЗ, с возможностью приема препаратов один раз в сутки в любое время, наличию различных лекарственных форм в виде таблеток, сиропа (для применения в детской практике), пластинок, аэрозолей для местного применения и др.

В специальных клинических исследованиях, проведенных на большом контингенте пациентов с АЗ (более 100 качественных клинических исследований, более чем 1,9 млн дней лечения аллергии), были показаны высокая клиническая эффективность и высокий профиль безопасности Эбастина (торговое название препарата, зарегистрированного в России – Кестин), сопоставимые с эффективностью цетиризина, лоратадина и др. современных АГП [6–8].

Особенностью фармакокинетики эбастина является очень быстрая метаболизация в фармакологически активный метаболит – каребастин. Выраженное противоаллергическое действие препарата начинается через 1 час после однократного приема эбастина 10 или 20 мг (Кестина). Эбастин обладает высокой биодоступностью. Прием пищи не влияет на скорость наступления клинического эффекта, что позволяет принимать Кестин независимо от приема пищи. Максимальная концентрация каребастина в плазме крови возрастает в зависимости от принятой дозы Кестина, но время достижения максимальной концентрации и конечный период полувыведения остаются стабильными как у молодых, так и у пожилых лиц, что позволяет принимать этот препарат всем пациентам без коррекции дозы в зависимости от возраста. В дозах (60 мг/сут), в 3–6 раз превышающих терапевтические, эбастин не оказывает заметного действия на интервал QT, о чем свидетельствовало отсутствие разницы с данными, полученными при испытании «плацебо», в то время как терфенадин при трехкратном превышении терапевтической дозы оказывал выраженное нежелательное действие, существенно удлиняя интервал QT. Не обнаружено взаимодействия каребастина с этанолом и диазепамом, что избавляет от необходимости менять образ жизни или принимаемое по поводу других заболеваний лечение [8] Расширенные испытания клинической эффективности эбастина при АР, проведенные двойным слепым плацебо-контролируемым методом, показали, что терапевтический эффект препарата увеличивается с повышением дозы с 10 мг до 20 мг в сутки при однократном приеме, но при этом сохраняется хорошая переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений [9, 10] Обращает на себя внимание, что эбастин оказывает положительное влияние на все симптомы АР (как интермиттирующего, так и персистирующего), в том числе, для такого сложно контролируемого проявления как заложенность носа. При приеме Кестина 20 улучшается сон, что косвенно говорит о полноценном контроле симптомов АР в течение суток.

Высокая клиническая эффективность эбастина продемонстрирована не только у больных АР, крапивницей, но и при БА [11]. По данным 4-х исследований (n=963) применение эбастина позволяет значительно снизить выраженность симптомов интермиттирующей, легкой атопической БА, выражающейся в уменьшении выраженности специфического воспаления в ВДП, уменьшении уровня эозинофилов в периферической крови, улучшении показателей функции внешнего дыхания [11].

В России эбастин в дозе 20 мг зарегистрирован как самостоятельная лечебная форма и единственный АГП разрешенный к применению в 2-кратной дозе. Эффективность препарата сохраняется и увеличивается даже после одного года применения. Эбастин не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему.

В настоящее время, зарегистрирована новая форма препарата Кестин – «Быстрое растворение», имеющая ряд преимуществ, и получивших предпочтение у пациентов в выборе АГП для лечения АЗ. К ним относятся:

1) наибольшее удобство применения – не требуется запивать водой, можно применять в любое время в любом месте;
2) гарантированный результат при «внезапной аллергии»;
3) возможность осуществлять лечение и профилактику аллергии, не зависимо от стадии и выраженности проявлений симптомов аллергии;
4) после 5-дневного курса лечения антигистаминная активность сохраняется в течение 72 ч за счет действия активного метаболита;
5) при длительном приеме сохраняется высокий уровень блокады периферических H1-гистаминовых рецепторов без развития тахифилаксии.

Также как и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Кестин «Быстрое растворение» не оказывает выраженного антихолинергического и седативного эффекта. Не отмечено влияния препарата КестинR таблеток лиофилизированных 20 мг на Q-T-интервал ЭКГ, даже в дозе 100 мг, превышающей рекомендованную суточную дозу (20 мг) в 5 раз.

Кестин «Быстрое растворение» применяется для рассасывания в полости рта, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 15 лет назначают 1 лиофилизированную таблетку (20 мг) один раз в сутки. Курс лечения определяется исчезновением симптомов заболевания.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что на эффективность фармакотерапии, в том числе АГП, могут влиять самые различные факторы, и ключевой проблемой повышения эффективности терапии является необходимость учета всех факторов, влияющих на лечебный процесс, поскольку лекарства наряду с лечебным действием нередко могут оказывать непредвиденные и нежелательные побочные эффекты.

Выбор специалистом АГП для лечения АЗ у конкретного больного должен осуществляться с учетом нозологической формы аллергии, особенностей механизма действия АГП и обусловленных ими лечебных и побочных эффектов, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и способности пациента выполнять указания врача.

Литература

1. Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification index with Defined Daily Doses (DDD’s). WHO collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo, Norway. January, 2004.
2. Гущин И.С. Перспективы совершенствования противоаллергического действия Н1-антигистаминных препаратов. Лечащий врач. 2009; 5: 1–4.
3. Deplon E., Ualenzuela C., Tamargo J. Blockade of cardiac potassium and other channels by antihistamines. Drug Saf. 1999; 21 (Suppl 1): 11–18.
4. Гущин И.С., Тузлукова Е.Б. Кардиобезопасность антигистаминных препаратов 2-го поколения. РАЖ. 2005; 5: 76–80.
5. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарственные средства: удлинение интервала QT Безопасность лекарств. 2002; 1: 3.
6. Campbell A., Michel F.B., Bremard-Oury C. et al. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamin effect. Drugs. 1996; 52: Supp l 1: 15–9.
7. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Современная диагностика и терапия аллергического ринита: рациональность и обоснованность выбора. Аллергология. 2003; 3: 51–54.
8. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Патогенетически обоснованный подход к лечению аллергического ринита: выбор антигистаминного препарата. РАЖ. 2007; 2: 83–88.
9. Mattila M.J., Kuitunen T., Pletan Y. Lack of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of antihistamine ebastine with ethanol in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 179–184.
10. Ankier S.I., Warrington S.J. A doubleblind placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of ebastine against hayfever in general practice patients. J Intern Med. 1989; 226: 453–458.
11. Campbell A., Michel F.B., Bremard-Oury C. et al. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamin effect. Drugs. 1996; 52: Supp l 1: 5–29.

Категория : Статьи

Tags : allergic disease, antihistamines, Ebastine, effectiveness, Kestine, аллергические заболевания, антигистаминные препараты, Кестин, эбастин, эффективность

Проблемы в лечение ХОБЛ и возможности их устранения

Номер журнала: апрель 2014

О.А. Низовцева

Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП, Москва

В статье обсуждаются распространенность, патофизиология, подходы к диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также перспективы использования при этом заболевании нового препарата – Онбрез бризхайлер (индакатерол).
Ключевые слова: ХОБЛ, диагностика, лечение, индакатерол, Онбрез бризхайлер.

Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна – к.м.н., научный сотрудник Института клинической фармакологии НЦЭСМП

Problems in Treatment of COPD and Possible Ways out

O.A. Nizovtseva

Clinical Pharmacology Institute, Science Center for Medical Products Expertise, Moscow

The article discusses prevalence, pathological physiology, approaches to diagnostics and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as perspectives of the new drug called indacaterol (Onbrez Breezhaler) for COPD treatment.
Keywords: COPD, diagnostics, treatment, indacaterol, Onbrez Breezhaler.

===

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – распространенное заболевание, которое характеризуется устойчивым ограничением воздушного потока, обычно прогрессирует и связано с хроническим воспалительным ответом бронхов и легких на токсичные частицы или газы [1].

ХОБЛ является ведущей причиной заболеваемости и смертности по всему миру, что ведет к значительному, все возрастающему экономическому и социальному ущербу. Во всем мире ХОБЛ страдает около 210 млн человек. В структуре заболеваемости она входит в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности и причинам инвалидности.

В России ХОБЛ занимает 1-ое место (55%) в структуре распространенности болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму (19%) и пневмонию (14%) [2, 3]. По официальным данным Министерства Здравоохранения РФ, в стране насчитывается около 1 млн больных ХОБЛ, в то время как, по данным эпидемиологических исследований, число таких больных в нашей стране может превышать 11 млн человек. В отличие от многих других заболеваний, смертность от ХОБЛ не только уменьшается, но, напротив, растет. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. ХОБЛ будет занимать 3-е место в мире среди всех причин смертности (после таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и инсульт). Сейчас ХОБЛ является 4-й причиной смертности [9], что в первую очередь обусловлено широкой распространенностью курения как среди мужчин, так и женщин.

Основными факторами риска развития ХОБЛ являются: курение; воздействие профессиональных вредностей (пыль, химические полютанты, пары кислот и щелочей) и промышленных полютантов (SO2, NO2, черный дым и т.п.); атмосферное и домашнее (дым от приготовления пищи и органического топлива) загрязнения воздуха; наследственная предрасположенность [4].

ХОБЛ – это медленно прогрессирующее заболевание. Наиболее ранним симптомом болезни, как правило, является кашель, который часто недооценивается пациентами [5]. На первых стадиях заболевания он появляется эпизодически, но позже возникает ежедневно, изредка – появляется только по ночам. Вне обострения кашель, как правило, не сопровождается отделением мокроты. Иногда кашель отсутствует при наличии спирометрических подтверждений бронхиальной обструкции. Также к относительно ранним симптомам ХОБЛ относится появление мокроты. В начальных стадиях она выделяется в небольшом количестве, как правило, по утрам, и имеет слизистый характер. Гнойная, обильная мокрота – признак обострения заболевания [9]. Одышка возникает примерно на 10 лет позже кашля и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливаясь при респираторных инфекциях. Чаще она носит смешанный характер, реже встречается экспираторная. Одышка является кардинальным признаком ХОБЛ и служит тем поводом, по которому основная масса больных обращается к врачу, так как она – основной фактор, ограничивающий их физическую активность. Довольно часто диагноз ХОБЛ устанавливается именно на этой стадии заболевания [4].

Основа диагностики ХОБЛ – это исследование функции внешнего дыхания (спирометрия). Наиболее информативными и доступными показателями для оценки степени бронхиальной обструкции при ХОБЛ соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких), так называемый индекс Тифно. Спирометрическим критерием ограничения скорости воздушного потока остается постбронходилатационное отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70, что свидетельствует о бронхиальной обструкции. Однако нет данных о том, что спирометрический скрининг эффективен для разработки лечебных направлений или играет роль в улучшении результатов лечения ХОБЛ у пациентов, которые были выявлены до развития клинически значимых симптомов [12]. Таким образом, рекомендуется активно выявлять ХОБЛ, а не использовать спирометрию в качестве метода скрининга.

Основные направления лечебных мероприятий, осуществляющихся при ХОБЛ включают в себя ряд пунктов:
1. отказ пациента от курения;
2. снижение воздействия других этиологических факторов;
3. рациональную фармакотерапию (базисную терапию при стабильном состоянии больного и лечение обострений заболевания);
4. оксигенотерапию на поздних стадиях заболевания;
5. методы хирургического лечения по показаниям.

Основой лечения уже сформировавшейся ХОБЛ является фармакотерапия. Целью базисной фармакотерапии является контролирование симптомов, замедление темпов прогрессирования заболевания, уменьшения частоты и тяжести обострений, предупреждение развития осложнений, улучшение состояния здоровья и переносимости физической нагрузки, снижение летальности.

В настоящее время существует широкий диапазон вариантов терапии для лечения ХОБЛ. Основой лечения ХОБЛ является воздействие на ведущий патогенетический механизм – бронхообструкцию [13]. Поэтому необходимо использование бронхолитиков, которые расслабляют гладкую мышцу в легочной ткани и расширяют бронхи. Из существующих бронхорасширяющих средств в лечении ХОБЛ используются антихолинергические препараты (коротко- и длительнодействующие), b2-агонисты (коротко- и длительно-действующие), метилксантины и комбинированные препараты [6]. Последовательность применения и сочетание этих средств зависит от тяжести заболевания, индивидуальных особенностей его прогрессирования. Начиная со второй стадии течения ХОБЛ, согласно рекомендациям GOLD (международной стратегии лечения и профилактики ХОБЛ), показано лечение одним или более длительно-действующим бронходилататором. Как b-агонисты, так и антихолинергические препараты длительного действия предпочтительнее препаратов короткого действия[7].

В Новосибирской области было проведено крупное исследование в рамках изучения заболеваемости ХОБЛ и бронхиальной астмы. Оценка проводилась с помощью введения электронных карт, где отмечались все основные статистические данные по заболеванию и проводимой терапии. Цель данного исследования – оптимизация лечебного процесса, повышение эффективности диагностики на ранних стадиях, осуществление правильной терапии согласно последним рекомендациям GOLD. В данное исследование вошло 1183 пациента, из них 337 больных с бронхиальной астмой и 935 человек, страдающих ХОБЛ. На основании полученных данных из электронных карт было выявлено, что среди больных ХОБЛ превалировали мужчины преимущественно от 50 до 66 летнего возраста, в меньшей степени заболеванию подвержены женщины (рис. 1).

Анализ данных спирометрии и числа обострений показал, что больше половины пациентов имели III степень тяжести ХОБЛ, что составило 54%, 38% имели II степень и 8% пациентов – крайне тяжелую IV степень тяжести заболевания. Количественный анализ обострений ХОБЛ не является точным в связи с отсутствием четкого определения в рекомендациях по ХОБЛ, а также в связи с пограничной оценкой их количества. Что касается данных по инвалидности, то было выявлено, что среди пациентов со II степенью тяжести инвалидность 3-й группы имели 10,4% и 2-й группы – 6,4%, в отношении пациентов III степени инвалиды 3-й группы составили 32,79%, 2-й группы – 17,49%, и данные по больным с IV степенью заболевания показали, что 3-ю группу имели 40% пациентов и 2-ю группу – 36% (рис. 2).

По отношению к факторам риска были получены следующие результаты: курильщики составили 43,88%, бросившие курить – 36,42, ранее не курящие – 22,69% и лица, имеющие профессиональные риски – 27,89%. Из сопутствующих заболеваний самыми частыми были: бронхиальная астма (43,92%), респираторные инфекции (36,2%), артериальная гипертензия (47,48%), ишемическая болезнь сердца (21,36%), сахарный диабет (8,31%), сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета (6,53%). При оценке течения ХОБЛ за 12 месяцев было выявлено, что без обострений заболевание протекало у 14,5%, 1–2 обострения в год отмечалось у 57,1%, 3 и более обострения – у 28,4% (рис. 3).

Необходимость в стационарном лечении составила: 34,66% – это одна госпитализация в течение 12 месяцев, 14,72% – две и более госпитализации за год. В оказании скорой медицинской помощи нуждалось 32,05% среди исследуемых пациентов. Анализ данных по дате постановке диагноза и выявлению первых симптомов показал, что в более чем 70% случаях разница во времени составила от 4-х до 10 лет, и в 30% случаях год установления заболевания совпадал с выявлением первых симптомов ХОБЛ.

Оценка терапии, которую получали пациенты, показала следующие результаты: 30% больных в качестве базисного лечения получали комбинированные ингаляционные препараты, включающие глюкортикоиды и b2-агонисты длительного действия; такое же количество пациентов получали Беродуал Н – комбинированный бронхолитический препарат (ипратропия бромид – м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид – бета2-адреномиметик); 15% принимали ингаляции глюкортикоидов (беклометазон); 7% получали ингаляции длительнодействующих b2-агонистов (форматерол, индакатерол); у 5% больных основная терапия в виде ингаляций блокатора м-холинорецепторов продолжительного действия – тиотропия бромида; 10% пациентов получали гормональную терапию (преднизолон, полькортолон, кеналог перрорально); 3% принимали внутрь таблетки эуфиллина, теофедрина.

Анализ полученных результатов по изучению заболеваемости ХОБЛ в Новосибирской области показал ряд важных проблем, которые влияют на качество, своевременность и правильность ведения пациентов по данной нозологии. Одной из важных проблем является несвоевременная диагностика болезни, большой промежуток времени от появления первых симптомов до постановки диагноза. ХОБЛ часто сочетается с другими заболеваниями и часто у пациентов, обратившихся по другой проблеме, случайно при исследовании ФВД, диагностируют ХОБЛ.

Начиная со второй стадии течения ХОБЛ, согласно рекомендациям GOLD, показано лечение одним или более длительно-действующим бронходилататором. Однако на практике получается, что только половина пациентов получают адекватную терапию, включающую b2-агонисты и антихолинергические препараты длительного действия, комбинированные ингаляционные препараты, остальные пациенты пользуются короткодействующими b- агонистами, необоснованно получают гормональную терапию.

В рамках последнего пересмотра рекомендаций GOLD в 2010 г. в список рекомендуемых длительнодействующих бронхолитиков был включен новый селективным агонист b2-адренорецепторов длительного действия Индакатерол (Онбрез Бризхалер) [1]. Фармакологическое действие индакатерола обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Молекула индакатерола была создана из модифицированной гидрофильной головной группы молекулы формотерола, обеспечивающей его высокую внутреннюю активность, и липофильного хвоста – более ригидного, компактного и короткого по сравнению с салметеролом.

Индакатерол имеет крайне высокое сродство с липидными рафтами мембраны клетки. Задерживаясь в них, он способен действовать 24 ч, тем самым позволяя использование его один раз в сутки. В работе Lombardi (2009) было отмечено,что сродство индакатерола c липидными рафтами более чем в 2 раза выше, чем у салметерола. После ингаляции препарат оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ [12, 13]. Препарат позволяет значительно увеличить ОФВ1, уменьшить выраженность одышки и повысить качество жизни пациента (уровень доказательности А). Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах b2-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни больных [14].

В соответствие с рекомендациями GOLD основными группами для назначения индакатерола являются [1]:
• молодые пациенты с впервые выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшим ДДБД;
• получающие короткодействующие бронхолитики, ИГКС и другие препараты, не соответствующие их тяжести;
• в том случае если назначение тиотропия бромида недостаточно эффективно (сохраняются обострения, пациент не удовлетворен качеством проводимой терапии и т.п.), и тогда возможна замена тиотропия на индакатерол или добавление его к проводимой терапии.

Рекомендуемая доза индакатерола для пациентов с ХОБЛ составляет 150 мкг 1 р./сут. Для более тяжелых больных ХОБЛ возможен выбор дозы индакатерола 300 мкг (в 1 капсуле), так как повышение дозы препарата может обеспечить дополнительный клинический эффект. Лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 1 меc. терапии. Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью капсульного дозированного порошкового ингалятора – Бризхалера. В отличие от традиционных дозированных аэрозольных ингаляторов при использовании Бризхалера не требуется координация вдоха с нажатием на баллончик, что существенно повышает легочную депозицию действующего вещества и, соответственно, эффективность ингаляции. Благодаря этому Бризхалер может эффективно использоваться пациентами с ХОБЛ любой степени тяжести, даже с тяжелыми нарушениями функции легких [13]. Сохраняемый эффект в конце периода дозирования по ОФВ1 численно и статистически превышает показатели групп сравнения, а скорость наступления максимального эффекта после приема препарата дает возможность пациенту максимально быстро и эффективно «раздышаться» с утра [15, 16].

По данным проведенных исследований, все показатели, связанные с профилем кардиологической безопасности, соответствовали данным групп сравнения. В настоящий момент за 3 года применения индакатерола в мировой клинической практике не было отмечено случаев серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. По частоте и структуре нежелательных явлений (назофарингит, кашель, инфекции верхних дыхательных путей и головная боль) индакатерол сопоставим с тиотропием, салметеролом, формотеролом и плацебо. Механизм кашля, возможно, связан со стимулирующим влиянием препарата на кашлевые рецепторы в верхних/центральных дыхательных путях [14].

К настоящему времени накоплена солидная доказательная база эффективности и безопасности индакатерола, и этот препарат включен в рекомендации GOLD. В целом в клинических испытаниях по изучению индакатерола приняло участие более 10 тыс пациентов с ХОБЛ [15, 17]. Было убедительно показано, что индакатерол существенно превосходит по эффективности не только плацебо, но и другие современные бронхолитики для базисной терапии ХОБЛ (салметерол, формотерол и тиотропий). На настоящий момент Онбрез Бризхалер – это единственный препарат, ультрадлительного действия с однократным приемом в сутки, и обеспечивающий быстрый бронхолитический эффект через 5 мин после ингаляции. Кроме того, Онбрез Бризхалер снижает частоту обострений у пациентов с ХОБЛ [14, 18].

В нашей стране проблема ХОБЛ стоит особенно остро, что обусловлено широким распространением курения, неблагоприятной экологической обстановкой, климатическими факторами и несвоевременной диагностикой заболевания. Задачами становится определение новых способов ранней диагностики, назначение своевременной и адекватной терапии согласно последним международным рекомендациям GOLD. Не менее важно осуществлять контроль над правильностью выполнения всех рекомендаций по лечению, что поможет предотвратить прогрессирование заболевания, уменьшить частоту обострений. Одним из возможных решением данной проблемы может послужить ведение электронных карт, которые помогут в практической деятельности врача.

Литература

1. GOLD Guidelines. COPD Diagnosis and Management. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Available from: http://www.goldcopd.com
2. European Respiratory Society. European Lung White Book: Huddersfield, European Respiratory Society Journals Ltd, 2003.
3. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации: Отчет по исследованию за 2008–2009 гг. М.: 4ТЕ АРТ. 2010; 64.
4. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: Практ. рук-во для врачей. 2-е изд. М:. 2004; 15–18.
5. Лещенко И.В., Эсаулава Н.А. Пульмонология. 2005; 3: 101–111.
6. Sestini P., Renzoni E., Robinson S., Poole P., Ram F.S. Short-acting beta 2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002; CD001495.
7. Sears M.R. Adverse effects of beta-agonists. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: 22–8.
8. Brienza N.S., Amor–Carro O., Ramos–Barbon D. An update on the use of indacaterol in patients with COPD. Ther Adv Respir Dis. 2011; 5: 29–40.
9. Dahl R., Chung K.F., Buhl R. et al. Efficacy of a new once daily long–acting inhaled b2–agonist indacaterol versus twice–daily formoterol in COPD. Thorax. 2010; 65: 473–479.
10. Donohue J.F., Fogarty C., Lotvall J. et al. Once–daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 155–162.
11. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н. и др. Место препарата Онбрез Бризхалер (индакатерол) в терапии хронической обструктивной болезни легких: заключение экспертного совета. Пульмонология. 2011; 6: 124–125.
12. Сhronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax. 2004; 59: Suppl 1: 1–232.
13. Цветкова О.А. Онбрез Бризхалер: новый препарат в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2013; 7.
14. Yorgancioglu A. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease. An update for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2012; 3: 25–36.
15. Duvauchelle T., Elharrar B., Knight H., Krebs-Brown A., Perry S., Freeman P., Brookman L. Single dose indacaterol, a novel 24-hour β2-agonist, is well tolerated in patients with mild asthma [abstract]. Eur Respir J. 2005; 26: Suppl 49: 253s, P1727.
16. Brienza N.S., Amor–Carro O., Ramos–Barbon D. An update on the use of indacaterol in patients with COPD. Ther Adv Respir Dis. 2011; 5: 29–40.
17. Chuchalin A.G., Tsoi A.N., Richter K. et al. Cardiovascular safety of indacaterol (QAB149), a novel 24-hour b2-agonist, in patients with asthma. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: A356.
18. Pascoe S., Knowles J., Glasbrenner M., Duvauchelle T., Fuhr R., Brookman J. Efficacy and safety of therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol compared to salmeterol and salbutamol in mild-to-moderate asthma. Eur Respir J. 2006; 28: Suppl. 50: 207S.

Категория : Статьи

Tags : COPD, diagnostics, indacaterol, Onbrez Breezhaler, treatment, диагностика, индакатерол, лечение, Онбрез бризхайлер, ХОБЛ

Применение препаратов калия и магния аспарагината в лечении и профилактике нарушений сердечного ритма

Номер журнала: апрель 2014

Г.А.Глазырина, Е.Н.Серебрякова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск

В статье обсуждаются вопросы применения препаратов калия и магния аспарагината для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма. Гипокалиемию и гипомагниемию часто регистрируют у пациентов с нарушениями ритма сердца. Последние данные свидетельствуют о важной роли дефицита магния в генезе сердечно-сосудистых заболеваний и увеличении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Выявление и восполнение дефицита калия и магния снижает риск жизнеугрожающих нарушений ритма у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, способствует снижению смертности у данной категории пациентов. Жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма возможны в связи с развитием гипокалиемии и гипомагниемии при приеме ряда лекарственных препаратов, заболеваниях почек, резком увеличении калорийности питания у истощенных пациентов, при интенсивных физических нагрузках. Устранение гипокалиемии и гипомагниемии является эффективной терапевтической стратегией у пациентов с нарушениями сердечного ритма.
Ключевые слова: калий, магний, калия и магния аспарагинат, нарушения сердечного ритма.

Сведения об авторах:
Глазырина Г.А. – к.м.н., ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
Серебрякова Е.Н. – ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Potassium and Magnesium Aspartate in the Treatment and Prevention of Cardiac Arrhythmias

G.A.Glazyrina, E.N.Serebryakova

South Ural State Medicine University, Chelyabinsk

The paper discusses usage of potassium and magnesium aspartate for treatment and prevention of cardiac arrhythmias. Hypopotassemia and hypomagnesemia are often detected in patients with heart rhythm disorders. Recent data suggest an important role of magnesium deficiency in the genesis of cardiovascular disease and increased mortality due to cardiovascular complications. Revealing and filling potassium and magnesium deficiency reduces the risk of life-threatening rhythm disturbances. Life-threatening cardiac arrhythmias development are possible due to hypopotassemia and hypomagnesemia in case of taking certain drugs, kidney disease, sharp increase in caloric intake in malnourished patients, or intense physical exertion. Filling hypopotassemia and hypomagnesemia is effective treatment strategy in case of cardiac arrhythmias.
Keywords: potassium, magnesium, aspartate, cardiac arrhythmias.

===

Вопросы изучения деятельности сердца и природы нарушений сердечного ритма привлекали ученых еще с античных времен. С деятельностью сердца У.Гарвей (1578–1657), известный английский физиолог XVII века связывал понятие самой жизни. Революционным этапом в исследовании нарушений сердечного ритма стало использование с начала XX века электрокардиографии и регистрации электрических явлений в сердце [1]. Каждый человек в течение жизни, вероятно, переносит спорадические или повторяющиеся нарушения сердечного ритма и проводимости, часто не сопровождающиеся клиническими проявлениями. Нарушения сердечного ритма и проводимости могут приобретать самостоятельное клиническое значение, либо быть проявлением органического поражения миокарда и проводящей системы сердца. Клинические формы сердечных аритмий в структуре сердечно-сосудистых заболеваний по распространенности уступают только ишемической болезни сердца. К нарушениям сердечного ритма и проводимости относят изменения нормальной частоты, регулярности и источника возбуждения сердца, расстройства проведения импульса, нарушение связи между активацией предсердий и желудочков. Причинами аритмий являются изменения в нейрогенной и эндокринной регуляции сердечного ритма, влияющие на электрические процессы в миокарде, врожденные или приобретенные дефекты, характеризующиеся изменением электрической активности кардиомиоцитов и разрушением кардиомиоцитов проводящей системы сердца и миокарда. Сердечная аритмия является следствием нарушения биоэлектрических процессов в миокарде на уровне клеточных мембран, конечного результата воздействия многочисленных этиологических факторов [1, 2].

В 70–80-е годы XX века для лечения нарушений сердечного ритма и проводимости было создано множество препаратов с различной химической структурой, обладающих антиаритмическим эффектом, однако у практически всех противоаритмических препаратов была выявлена та или иная степень проаритмогенного действия. Отрицательный инотропный эффект многих противоаритмических препаратов может оказывать более негативный эффект на гемодинамику, чем нарушение сердечного ритма, по поводу которого препарат был назначен [1, 3].

Нарушения сердечного ритма и проводимости, связанные с возникновением дисбаланса в вегетативной нервной системе известны и широко описаны. Аритмогенный эффект психогенного стресса как важной причины вегетативного дисбаланса опосредуется гипокалиемией, развивающейся в результате гиперадреналинемии. У пациентов с изменениями миокарда остро возникающая в результате психоэмоционального стресса гипокалиемия создает угрозу для возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма [4].

Противоаритмический эффект солей калия известен с 30-х годов XX века. Лечение тахиаритмии без устранения дефицита калия и магния не является эффективным, риск нарушений сердечного ритма, связанный с возникновением гипокалиемии и гипомагниемии следует учитывать при введении пациентам высоких доз глюкокортикоидов, инсулина, адреналина, диуретиков, антибиотиков из ряда макролидов [1, 5, 6].

Калий и магний являются самыми распространенными катионами во внутриклеточном пространстве, и, наряду с натрием и кальцием – во внеклеточном пространстве. Оптимальный баланс электролитов во внеклеточном и внутриклеточном пространствах организма крайне важен для обеспечения основ жизнедеятельности. С участием ионов калия в организме осуществляется мембранный потенциал и мышечные сокращения, поддерживается водный, кислотно-основной и осмотический баланс. Магний участвует в процессах окислительного фосфорилирования, синтезе белков, липидов, нуклеиновых кислот, гормонов, макроэргических соединений, участвует в метаболизме нескольких сотен ферментов организма человека, в том числе натрий-калиевой АТФазы, обеспечивающей сопряженный транспорт калия из клетки и натрия в клетку, тем самым участвуя в передаче нервного импульса и способствуя осуществлению мышечного сокращения. Магний играет важную роль в синтезе и метаболизме витамина D. Высокий уровень потребления магния ассоциируется со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака [7–10].

Известно, что дефицит магния широко распространен в человеческой популяции. По данным A.M.Khan и соавт. (2013), полученным из проспективного когортного исследования в рамках Фремингемского исследования (Framingham Heart Study), проводившегося в течение 20 лет с участием 3530 человек, низкий уровень магния в сыворотке крови ассоциируется с риском фибрилляции предсердий даже в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний [11].

В рандомизированном исследовании R.B.Singh и соавт. (1996) с участием 355 пациентов, наблюдение за которыми продолжалось в течение 2 лет, показано снижение смертности и снижение риска нарушений ритма в группе пациентов, получавших препараты калия и магния внутривенно в первые 3 суток после острой ишемии миокарда, а в последующем перорально [12]. Риск снижения фибрилляции предсердий после введении препаратов магния показан у пациентов после аортокоронарного шунтирования [13, 14].

Благодаря многим проведенным эпидемиологическим и клиническим исследованиям на сегодняшний день накоплено достаточно данных, свидетельствующих о роли дефицита магния в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Дефицит магния может быть предрасполагающим фактором ишемической болезни сердца, нарушения сердечного ритма после операции на открытом сердце, застойной сердечной недостаточности. В последних исследованиях показано, что дополнительное назначение препаратов магния снижает смертность пациентов от острого инфаркта миокарда и обладает кардиопротективным эффектом, назначение препаратов магния пациентам после кардиохирургических операций снижает риск развития нарушений ритма сердца, уменьшает проявления застойной сердечной недостаточности [15].

Гипомагниемию необходимо выявлять и устранять, так как дефицит магния увеличивает заболеваемость и смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Негативные эффекты гипомагниемии и гипокалиемии изучены в кардиологии, в частности у пациентов с инфарктом миокарда, нарушениями ритма, кардиохирургическим вмешательством [9, 16]. Восполнение дефицита калия и магния увеличивает сократительную способность миокарда [17].

По данным Германского общества исследований магния (German Society for Magnesium Research), необходимо распознавать и устранять дефицит магния у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, применение препаратов магния рекомендовано как у пациентов с нарушениями ритма сердца, так и у пациентов с риском развития аритмии, возможно назначение магния у пациентов с нарушениями ритма в отсутствие гипомагниемии. Пероральное применение магния обладает высоким профилем безопасности, в случае парентерального применения магния важно использовать адекватные дозы, контролировать состояние сердечно-сосудистой и нервной системы и учитывать противопоказания. Известно, что магний снижает выброс катехоламинов в ответ на стрессовую ситуацию [9, 18]. Препараты магния в ряде клинических ситуаций могут быть использованы в качестве монотерапии у пациентов с фибрилляцией предсердий [19].

Прием ряда антипсихотических препаратов и антидепрессантов сопровождается увеличением длительности интервала QT и увеличением риска возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» в присутствии таких дополнительных факторов риска, как гипомагниемия и гипокалиемия [20, 21]. Нарушения сердечного ритма в связи с развившейся гипокалиемией и гипомагниемией возможны при длительном приеме ингибиторов протонной помпы, заболеваниях почек [22, 23]. Жизнеугрожающие нарушения ритма в связи с развитием гипокалиемии и гипомагниемии возможны при развитии синдрома «возобновленного кормления» у истощенных пациентов при резком увеличении калорийности назначаемого питания. Быстрое увеличение концентрации глюкозы в крови после начала кормления способствует секреции инсулина и активации синтетических процессов с увеличением потребности в том числе в калии и магнии, концентрацию которых следует контролировать у пациентов после длительного голодания и при проведении лечебного питания [24]. Возникновение гипокалиемии и гипомагниемии возможно после интенсивных физических нагрузок, что следует учитывать у пациентов с риском развития аритмий [25]. Низкий уровень потребления магния с пищей сопровождается снижением содержания магния в эритроцитах, сыворотке крови, моче и увеличивает вероятность выявления наджелудочковых и желудочковых экстрасистол даже в отсутствие гипомагниемии. Лица, предрасположенные к развитию нарушений сердечного ритма, вероятно, нуждаются в более высоком уровне потребления магния [26].

Препараты калия и магния в виде соли аспарагиновой кислоты применяют в терапии сердечно-сосудистых заболеваний более 20 лет [26]. Следует отметить, что аспарагинат в качестве аниона осуществляет эффективный транспорт калия и магния через мембрану кардиомиоцита [27], а также способствует активации синтеза АТФ, тем самым улучшая энергетический баланс в кардиомиоцитах [28]. В экспериментальном исследовании О.И.Писаренко и соавт. (2008), в котором на лабораторных животных создавали модель ишемии миокарда с последующим введением калия и магния аспарагината во время реперфузии, показано уменьшение зоны инфаркта миокарда, улучшение энергетического баланса в постишемическом миокарде после введения калия и магния аспарагината в сравнении с физиологическим раствором [29]. В рандомизированном экспериментальном исследовании J.Pu и соавт. (2008) с моделированием у лабораторных животных ишемии миокарда и введением во время реперфузии калия и магния аспарагината с регистрацией электрических явлений в миокарде показано, что введение калия и магния аспарагината значительно снижает частоту желудочковых нарушений ритма в постишемизированном миокарде [30].

В ряде работ показано позитивное влияние калия и магния аспарагината на сосудистое сопротивление, микроциркуляцию и состояние гемостаза [31].

Таким образом, в свете последних данных о роли магния в генезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца и нарушений сердечного ритма, высокой частоте выявления у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями сочетанного дефицита калия и магния, развития гипокалиемии и гипомагниемии в результате разнообразных этиологических факторов и увеличения риска развития нарушений сердечного ритма, применение препаратов калия и магния аспарагината для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма представляется перспективным терапевтическим методом, позволяющим снизить риск нарушений сердечного ритма, увеличить выживаемость пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В качестве препарата, позволяющего устранить гипокалиемию и гипомагниемию у пациентов с нарушениями сердечного ритма различной этиологии, заслуживает внимания препарат Калия и магния аспарагинат, Берлин-Хеми/ А.Менарини (Potassium-Magnesium Asparaginate Berlin-Chemie), предназначенный для внутривенного введения. Преимуществом препарата является оптимальное соотношение ионов калия и магния в качестве солей аспарагиновой кислоты. Отсутствие необходимости дополнительного разведения препарата облегчает его использование. Препарат выпускается во флаконах по 250 и 500 мл, что позволяет рассчитывать необходимый объем инфузии с учетом индивидуальных потребностей пациента.

Литература

1. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Рук-во для врачей. С.-Пб.: 1999; 640.
2. Goel R., Srivathsan K., Mookadam M. Supraventricular and ventricular arrhythmias. Prim Care. 2013 Mar; 40 (1): 43–71.
3. Thireau J., Pasquié J.L., Martel E., Le Guennec J.Y., Richard S. Current antiarrhythmic drugs: an overview of mechanisms of action and potential clinical utility. Pharmacol Ther. 2011 Nov; 132 (2): 125–45.
4. Болдуева С.А., Трофимов О.В., Гимгина А.А. Взаимосвязь нарушений психики с состоянием вегетативной регуляции сердечного ритма и внезапной смертью больных, перенесших инфаркт миокарда. Российский кардиологический журнал. 2008; 1: 26–31.
5. Howard PA. Azithromycin-induced proarrhythmia and cardiovascular death. Ann Pharmacother. 2013 Nov; 47 (11): 1547–51.
6. Reno C.M., Daphna-Iken D., Chen Y.S., VanderWeele J., Jethi K., Fisher S.J. Severe hypoglycemia-induced lethal cardiac arrhythmias are mediated by sympathoadrenal activation. Diabetes. 2013 Oct; 62 (10): 3570–81.
7. Буланова Е.Л., Буланов А.Ю., Красносельский М.Ю. Калия и магния аспарагинат — инфузионный раствор с антиаритмическими свойствами. Трудный пациент. 2012; 10: 14–19.
8. Былова Н.А. Калия и магния аспарагинат в практике терапевта. Трудный пациент. 2013; 1: 21–24.
9. Soave P.M., Conti G., Costa R., Arcangeli A. Magnesium and anaesthesia. Curr Drug Targets. 2009 Aug;10(8):734-43.
10. Deng X., Song Y., Manson J.E., Signorello L.B., Zhang S.M., Shrubsole M.J., Ness R.M., Seidner D.L., Dai Q. Magnesium, vitamin D status and mortality: results from US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III. BMC Med. 2013 Aug 27; 11 (1): 187.
11. Khan A.M., Lubitz S.A., Sullivan L.M., Sun J.X., Levy D., Vasan R.S., Magnani J.W., Ellinor P.T., Benjamin E.J., Wang T.J. Low serum magnesium and the development of atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2013 Jan 1; 127 (1): 33–8.
12. Singh R.B., Singh N.K., Niaz M.A., Sharma J.P. Effect of treatment with magnesium and potassium on mortality and reinfarction rate of patients with suspected acute myocardial infarction. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 May; 34 (5): 219–25.
13. Kohno H., Koyanagi T., Kasegawa H., Miyazaki M. Three-day magnesium administration prevents atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2005 Jan; 79 (1): 117–26.
14. Gu W.J., Wu Z.J., Wang P.F., Aung L.H., Yin R.X. Intravenous magnesium prevents atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a meta-analysis of 7 double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials. Trials. 2012 Apr 20; 13: 41.
15. Hoshino K. Magnesium metabolism and therapeutic strategy in cardiovascular disease. Clin Calcium. 2012 Aug; 22 (8): 1227–34.
16. Maciejewski P., Bednarz B., Chamiec T., Górecki A., Łukaszewicz R., Ceremuzyński L. Acute coronary syndrome: potassium, magnesium and cardiac arrhythmia. Kardiol Pol. 2003 Nov; 59 (11): 402–7.
17. Yildiz M., Yildiz B.S., Karakoyun S., Cakal S., Sahin A., Aladag N.B. The effects of serum potassium and magnesium levels in a patient with Gitelman’s syndrome on the timing of ventricular wall motion and the pattern of ventricular strain and torsion. Echocardiography. 2013 Feb; 30 (2): E47–50.
18. Vierling W., Liebscher D.H., Micke O., von Ehrlich B., Kisters K. Magnesium deficiency and therapy in cardiac arrhythmias: recommendations of the German Society for Magnesium Research. Dtsch Med Wochenschr. 2013 May; 138 (22): 1165–71.
19. Ganga H.V., Noyes A., White C.M., Kluger J. Magnesium Adjunctive Therapy in Atrial Arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol. 2013 Jun 3. doi: 10.1111/pace.12189.
20. Wenzel-Seifert K., Wittmann M., Haen E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of Torsade de Pointes. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct; 108 (41): 687–93.
21. Raghu K.G., Singh R., Prathapan A., Yadav G.K. Modulation of haloperidol induced electrophysiological alterations on cardiac action potential by various risk factors and gender difference. Chem Biol Interact. 2009 Aug 14; 180 (3): 454–9.
22. Hoorn E.J., van der Hoek J., de Man R.A., Kuipers E.J., Bolwerk C., Zietse R. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Am J Kidney Dis. 2010 Jul; 56 (1): 112–6.
23. Assadi F. Hypomagnesemia: an evidence-based approach to clinical cases. Iran J Kidney Dis. 2010 Jan; 4 (1): 13–9.
24. Marinella M.A. Refeeding syndrome: an important aspect of supportive oncology. J Support Oncol. 2009 Jan-Feb; 7 (1): 11–6.
25. Scherr J., Schuster T., Pressler A., Roeh A., Christle J., Wolfarth B., Halle M. Repolarization perturbation and hypomagnesemia after extreme exercise. Med Sci Sports Exerc. 2012 Sep; 44 (9): 1637–43.
26. Klevay L.M., Milne D.B. Low dietary magnesium increases supraventricular ectopy. Am J Clin Nutr. 2002 Mar; 75 (3): 550–4.
27. Yang J.P., Zhang G.L., Guo Y.S. Potentiated polarized liquid therapy and heart emergency. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1992 Oct; 31 (10): 617–8, 657–8.
28. von Bormann B., Weidler B., Boldt J., Kling D., Scheld H.H., Kling N., Hempelmann 28. G. Modified substitution of intracellular cations.Anaesthesist. 1987 Jan; 36 (1): 26–33.
29. Chong Y.S., Cottier D.S., Gavin J.B. Myocardial protection during prolonged ischaemic cardiac arrest: experimental evaluation of three crystalloid cardioplegic solutions. J Cardiovasc Surg (Torino). 1994 Feb; 35 (1): 35–44.
30. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В., Студнева И.М Уменьшение летального повреждения сердца крыс при реперфузии метаболическими протекторами. 2008; 54 (6): 659–70.
31. Pu J., Zhang C., Quan X., Zhao G., Lv J., Li B., Bai R., Liu N., Ruan Y,. He B. Effects of potassium aspartate and magnesium on ventricular arrhythmia in ischemia-reperfusion rabbit heart. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2008 Oct; 28 (5): 517–9.
32. Späth P., Barankay A., Richter J.A. The influence of rapid potassium administration on hemodynamics and endogenous catecholamine production during extracorporeal circulation. J Cardiothorac Anesth. 1989 Apr; 3 (2): 176–80.

Категория : Статьи

Tags : aspartate, cardiac arrhythmias, magnesium, potassium, калий, калия и магния аспарагинат, магний, нарушения сердечного ритма

Профилактика деменции у пациентов с артериальной гипертензией

Номер журнала: апрель 2014

В.Н.Шишкова

Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

В статье обсуждается распространенность сосудистой деменции, связь данного заболевания с артериальной гипертензией и возможности профилактики снижения когнитивных функций с помощью современных антигипертензивных средств.
Ключевые слова: деменция, артериальная гипертензия, олмесартан.

Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. – к.м.н., старший научный сотрудник, ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации

Prevention of Dementia in Patients with Arterial Hypertension

V.N.Shishkova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow

The paper discusses prevalence of vascular dementia, its’ close connection with arterial hypertension and possible ways for prevention of cognitive decline using modern antihypertensive drugs.
Keywords: dementia, arterial hypertension, olmesartan.

===

Деменция – синдром, характеризующийся приобретенным, часто прогрессирующим снижением интеллекта, которое возникает в результате органических поражений головного мозга и приводит к нарушению социальной адаптации пациента, т.е. делает его неспособным к продолжению профессиональной деятельности и/или, ограничивая возможности самообслуживания, нарушает его бытовую независимость.

Развитие деменции лишает человека дееспособности и часто служит причиной его помещения в психиатрические лечебные учреждения или дома престарелых. Деменция ложится тяжким бременем на людей, ухаживающих за пациентами, родственников и общество в целом. В связи с увеличением доли пожилых людей в обществе проблема деменции в текущем столетии приобретает все более актуальное социальное звучание.

Распространенность деменции

По общим оценкам, на сегодняшний день в мире насчитывается около 24,3 млн больных с деменцией [1]. В России проблема не менее актуальна. Несмотря на то что в последнее десятилетие в нашей стране, к сожалению, отмечается значительное снижение средней продолжительности жизни, это снижение происходит в основном за счет повышения смертности лиц молодого и среднего возраста. Средняя продолжительность жизни пожилых людей в России практически не отличается от западноевропейских стран, поэтому доля населения пожилого возраста в нашей стране неуклонно растет. Соответственно, соотношение числа больных деменцией и работающего населения в России может в ближайшем будущем стать еще более неблагоприятным, чем в других странах, однако острота этой проблемы в неполной мере осознается и медицинской общественностью, и обществом в целом. К сожалению, следствием такого невнимания является то, что диагноз деменции в нашей стране значительному числу пациентов не ставится или ставится недопустимо поздно. Так, по данным эпидемиологического популяционного исследования, проведенного сотрудниками отдела по изучению болезни Альцгеймера Научного центра психического здоровья РАМН, 4,5% населения Москвы в возрасте 60 лет и старше страдают деменцией – болезнью Альцгеймера, причем в половине случаев впервые диагностировано заболевание уже в тяжелой стадии [2].

Наиболее распространенной причиной развития деменции, безусловно, является болезнь Альцгеймера (БА), которая лежит в основе примерно 50% случаев тяжелых когнитивных нарушений, вторая по распространенности – смешанная деменция, где в патогенезе объединяются механизмы БА и сосудистой деменции (СД), и третья, собственно СД является исходом прогрессии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) (табл 1).

БА – нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 г. представил описание 56-летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно-пространственными расстройствами, а также описал патоморфологические характеристики болезни. Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА гетерогенна [3]. Основная и наиболее широко обсуждаемая гипотеза базируется на интрацеребральном отложении бета-амилоида. Скопления нерастворимого бета-амилоидного белка в виде амилоидных (сенильных) бляшек вызывают процессы асептического воспаления в окружающей их нейроглии, сопровождающиеся оксидативным стрессом и эксайтоксичностью. Вследствие этого нейроны, вокруг амилоидных бляшек подвергаются нейродегенерации и гибнут. Однако в настоящее время также подтвержден факт выраженного влияния на прогрессию БА распространенных сосудистых факторов риска ЦВЗ – артериальной гипертензии (АГ), ожирения, гиподинамии, атеросклероза, сахарного диабета [4].

Под деменцией сосудистого генеза (СД) понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы [5]. Показатель распространенности СД, по данным различных исследований, составляет от 1,2 до 1,4% среди лиц старше 65 лет и увеличивается с возрастом. В последние годы во всем мире отмечается рост количества больных с СД, что обусловлено как постарением населения, так и значительным распространением в популяции таких факторов риска СД, как: артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз и фибрилляция предсердий.

Клинико-морфологические сопоставления, проведенные в последние годы прошлого и в начале этого века, показали, что когнитивные нарушения сравнительно редко имеют исключительно сосудистую или дегенеративную этиологию. По данным банка мозга штата Флорида, у 77% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная сосудистая деменция» при аутопсии, наряду с сосудистым поражением головного мозга, выявляются также морфологические признаки БА – сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения. С другой стороны, у 48% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная БА» при аутопсии выявляются признаки сосудистой мозговой недостаточности в виде лакунарных инфарктов и/или выраженного лейкоареоза. У пожилых лиц без деменции, указанные признаки цереброваскулярного заболевания встречались достоверно реже. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что в большинстве случаев деменции имеют в своей основе смешанную, сосудисто-дегенеративную морфологию. Столь частое сочетание сосудистой мозговой недостаточности и самого распространенного дегенеративного заболевания головного мозга не является случайным. Согласно эпидемиологическим данным, БА и СД имеют общие факторы риска. К числу последних относятся: пожилой возраст, атеросклероз магистральных артерий головы, артериальная гипертензия, другая сердечнососудистая патология, гиперилипидемия, гипергомоцистеинемия, носительство патологического гена АПОЕ4 и др. Общие факторы риска обусловливают одновременное возникновение БА и сосудистой мозговой недостаточности у одного и того же пациента. В дальнейшем, развившаяся хроническая ишемия мозга ускоряет прогрессирование нейродегенеративного процесса, что доказано в ряде экспериментальных исследований. С другой стороны, при БА нередко развивается амилоидная ангиопатия, которая, в свою очередь, увеличивает выраженность сосудистой мозговой недостаточности [6].

Таким образом, и БА, и СД могут иметь общий патогенез, объединяющий первично дегенеративный процесс и сосудистую патологию головного мозга, что важно понимать для уточнения прогноза у пациента. В России насчитывается не менее 1,5 млн человек, страдающих хроническими формами ЦВЗ с исходом в деменцию [7]. Следует отметить, что, учитывая крайне высокую распространенность ЦВЗ среди лиц пожилого возраста, частота не диагностированных сосудистых когнитивных нарушений разной степени выраженности в более молодом и среднем возрасте значительно выше, и, что самое печальное, чаще они остаются без врачебного внимания, что приводит к развитию быстро прогрессирующей деменции.

Артериальная гипертензия как этиологический и патогенетический фактор деменции

Артериальная гипертензия (АГ) – основной фактор риска развития и прогрессирования СД и независимый фактор риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [8]. Это связано как с высокой распространенностью АГ среди лиц среднего и пожилого возраста, так и с характером специфического поражения сосудов головного мозга при АГ, поэтому АГ и СД получили название «мозгового континуума», который может осуществляться напрямую, без развития инсульта или посредством инсульта. Даже в подростковом возрасте, как показано в исследованиях последних лет, высокий уровень АД сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей.

Безусловно, возраст остается одной из наиболее значимых детерминант возникновения когнитивных расстройств, при этом АГ выступает как катализатор развития инсульта и других изменений в сосудах мозга, способствуя снижению возрастного порога деменции. До 1996 г. специалисты предполагали, что гипотония предрасполагает к БА, однако в последующем было доказано, что максимальная частота БА наблюдается у больных, у которых за 9–15 лет до начала заболевания имелась АГ [8].

Мнение о том, что повышение АД является предрасполагающим фактором развития деменции и расстройства когнитивных функций было впервые высказано L.Skoog и соавт. [8] по итогам 15-летнего наблюдения пациентов старше 70 лет. В этом исследовании установлено, что у больных с исходно высоким уровнем АД (178/101 мм рт. ст.) после 79 лет деменция возникала чаще, чем у лиц с более низким АД (164/92 мм рт. ст.). Классическое представление о патогенезе сосудистой деменции, развивающейся вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (атеросклеротическое слабоумие) и множественных мозговых инфарктов (мультиинфарктная деменция) было дополнено данными о роли ишемического диффузного повреждения белого подкоркового вещества (субкортикальная лейкоэнцефалопатия). Основным фактором, вызывающим поражение сосудов микроциркуляторного русла головного мозга, теперь рассматривается повышенное АД [9].

Роль АГ в формировании деменции была показана в таких крупных эпидемиологических исследованиях, как Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study [10–13]. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты показателей всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, программирование действий, умозаключение, произвольное внимание. Когнитивные нарушения (КН) выявляются у 73% пациентов как среднего, так и пожилого возраста, с длительностью АГ более 5 лет, причем в виде умеренных когнитивных расстройств – 26,5% и легких КН – 46,5%[13]. По мере утяжеления течения АГ отмечается рост числа и выраженности КН. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет – чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция. В продолжавшемся около 30 лет исследовании Honolulu-Asia Aging Study, в котором приняли участие 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, было показано, что высокое систолическое АД в середине жизни прямо коррелировало с риском деменции в пожилом возрасте[13]. Таким образом, АГ сегодня рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии.

Ранние клинические проявления когнитивных нарушений и их диагностика

Важно понимать, что у пациентов с АГ, на самых ранних этапах развития нарушения кровообращения в головном мозге в молодом и среднем возрасте, почти всегда отмечаются когнитивные расстройства различной степени выраженности. КН представляют собой одно из наиболее распространенных проявлений органического поражения головного мозга, лучше других проявлений коррелируют с объемом пораженной ткани мозга и зачастую определяют общую тяжесть состояния [4].

Учитывая, что пациентов с впервые выявленной АГ в молодом или среднем возрасте могут наблюдать только терапевты или кардиологи, нужно дать характеристику стадиям данного процесса, понятную врачу не-неврологу. Итак, в своем развитии сосудистые КН нарушения проходят следующие этапы:

1) сердечно-сосудистые заболевания без поражения головного мозга;
2) клинически бессимптомные сосудистые поражения головного мозга;
3) легкие сосудистые когнитивные нарушения;
4) умеренные сосудистые когнитивные нарушения;
5) сосудистая деменция [9].

В современном мире часто действия врачей первичного звена являются определяющими в прогнозе развития деменции, так как выявление ранних недементных форм КН и своевременное адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась, а деменция никогда не наступила.

Учитывая высокую распространенность КН у больных в практике врача-терапевта или кардиолога, необходимо иметь определенную настороженность в этом отношении. Исследование когнитивной сферы у всех пациентов неоправданно. Однако такое исследование весьма целесообразно у впервые обратившихся пациентов, особенно среднего возраста, при:

активных (самостоятельно излагаемых) пациентом жалобах на снижение памяти или трудности концентрации внимания;
свидетельствах родственников о когнитивном снижении за последнее время;
невозможности для пациента самостоятельно и полно изложить свой анамнез или правильно выполнять рекомендации врача;
симптоме «поворачивающейся головы»: в ответ на вопрос врача пациент поворачивает голову к сопровождающему его родственнику и переадресовывает вопрос ему.

Для исследования когнитивных функций врач может использовать любые известные ему нейропсихологические методы и тесты. Врачам различных специальностей, в том числе терапевтам и кардиологам, рекомендуется методика «Мини-Ког» (табл. 2). Не отнимая много времени, данная методика является весьма чувствительной. Невозможность вспомнить после подсказки хотя бы 1 слово или ошибки при рисовании часов свидетельствуют о наличии клинически значимых КН (рисунок). Определить выраженность таких нарушений можно в беседе с родственниками, задавая им вопросы о степени профессиональной, социальной и бытовой адаптации пациентов.

Возможности современной гипотензивной терапии в профилактике КН

В долговременных эпидемиологических исследованиях была показана не только связь АГ с развитием КН и деменции, но и терапевтические возможности гипотензивной терапии в снижении риска развития деменции. Первым исследованием, в котором оценивалось влияние терапии на КФ у пожилых лиц с АГ было Medical Research Council, включившее 2584 пациента. Через 54 месяца лечения существенной разницы в развитии КН у лиц, получавших b-адреноблокатор или диуретик (гидрохлоротиазид + амилорид) или плацебо не наблюдалось [14]. В исследовании SHEP диуретик хлорталидон также не смог продемонстрировать существенной разницы по влиянию на развитие деменции между группой активного лечения и плацебо. В субисследование SYST-EUR в 1998 г. было включено 418 пациентов с изолированной систолической гипертензией (САД в положении сидя – 160–219 мм рт. ст. и ДАД – <95 мм рт. ст.), одна половина из них получала плацебо, другая – базовую терапию антагонистом кальция нитрендипином. Через 2 года терапии в группе плацебо деменция развилась в 1,8% случаев, а в группе нитрендипина – в 0,9% случаев (р=0,05). По данным 5-летнего наблюдения антигипертензивная терапия антагонистами кальция предотвращала развитие деменции в 19 случаях на 1000 леченых пациентов с АГ [15].

Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с b-адреноблокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с аретриальной гипертензией), в котором участвовало 9138 пациентов [16]. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД, лозартан снижает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний – на 13% эффективнее, чем атенолол. Дальнейшие исследования эффективности новой группы антигипертензивных препаратов – БРА выявили положительное влияние на КФ и риск развития БА, и тем самым предопределили выигрышную позицию всей группы в метаанализе O.Hanon (табл. 3) [17].

В последние годы множество данных указывает на то, что определенную защитную роль может играть стимуляция ангиотензиновых (АТ) рецепторов 2 типа при повышении уровня ангиотензина II в крови. В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.J.Brown и J.Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции [18]. Связано это с тем, что ангиотензин II, стимулируя АТ рецепторы 1 типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко–Бушара и их разрыва. A.Fournier и соавт. предположили, что стимуляция АТ рецепторов 2 типа способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга [19]. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Авторы предположили, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарственные средства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, относятся блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция.

В августе 2007 г. была опубликована работа, в которой данные различных исследований оценивались исходя из вышеупомянутой гипотезы. В метаанализ были включены результаты 26 проспективных рандомизированных исследований, охвативших данные более 206 тыс пациентов; общее количество инсультов составило 7505. Полученные данные продемонстрировали, что уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, не оказывал существенного влияния на риск инсульта. Более того, в группе пациентов, принимавших препараты, снижающие уровень ангиотензина II в крови, относительный риск инсульта достоверно увеличился на 17% (р=0,03) по сравнению с больными, получавшими лекарственные средства, повышающие уровень ангиотензина, хотя разница в САД между группами составила лишь 1,3 мм рт. ст. Был сделан вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, блокаторы рецепторов ангиотензина II), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем лекарственные средства, уменьшающие содержание ангиотензина II (b-адреноблокаторы, ИАПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия) [20].

J.J.Braszko с сооавт. предложили гипотезу, согласно которой улучшение когнитивной функции на фоне терапии БРА также связывают со стимуляцией АТ рецепторов 4 типа в головном мозге ангиотензинном IV [21]. Блокада АТ рецепторов 1 типа антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвергенции в ангиотензин III, а затем в ангиотензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проводимых на животных с использованием стимуляторов рецепторов АТ 4 типа, антигипертензивных препаратов, в частности БРА, а также препаратов используемых непосредственно для лечения деменции, типа средств на основе гинкго билоба [22].

Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе БА

В основе БА лежит нейродегенеративный процесс, приводящий к гибели нейронов коры головного мозга, связанный с образованием в мозге нейрофибриллярных клубков и отложением сенильных или амилоидных бляшек, главным компонентом которых является бета-амилоид (Аb). Факторами риска развития БА являются возраст, артериальная гипертензия, атеросклероз, диабет и гиперхолестеринемия, в патогенез которых вовлечен ангиотензин превращающий фермент (АПФ), ключевой фермент ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой (ККС) систем. Недавно было обнаружено, что АПФ, наряду с другими металлопротеиназами, принимает участие в метаболизме Аb, расщепляя связи на N-концевом и С-концевом участках молекулы Аb. Интерес к роли АПФ в процессах деградации Аb связан с тем, что назначение ингибиторов АПФ (иАПФ) является терапевтическим подходом, применяемым при лечении различных форм гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Однако до сих пор не решен вопрос о том, могут ли применяться антигипертензивные препараты, тормозящие РАС, для лечения или предупреждения БА. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, посвященные поиску взаимосвязи между РАС и БА.

В норме секреция Аb не приводит к патологическим процессам, поскольку в здоровой ткани мозга существует баланс между продукцией пептидов и их деградацией различными системами организма, нарушение которого считается основной причиной развития БА. Одной из систем, поддерживающей низкий уровень Аb в тканях, являются цинковые металлопротеиназы [23]. Эти ферменты гидролизуют различные связи Аb, к их числу относится АПФ – ключевой фермент РАС, который помимо регуляции артериального давления вовлечён в обмен нейропептидов, репродуктивные процессы, защитные и иммунные реакции организма. Назначение ингибиторов АПФ (иАПФ) является одним из терапевтических подходов, применяемых при лечении различных форм АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Данные, полученные в экспериментах in vitro, показали, что торможение активности АПФ при применении иАПФ может усиливать патологические процессы, в которых принимает участие Аb, а именно – отложения амилоида в виде бляшек и образования фибрилл [24].

Ряд экспериментальных исследований, проведенных на культуре нейронов мозга мыши с моделью БА, также показали значение АПФ в метаболизме Аb. Изучение влияния антигипертензивных препаратов, относящихся к различным классам (в том числе иАПФ и БРА) на количество внеклеточных олигомеров Аb показало, что только при применении олмесартана (БРА, который не тормозит активность АПФ, а препятствует связыванию AII с рецепторами) наблюдается значительное снижение олигомеризаци и накопления Аb в головном мозге [25]. Эти данные согласуются с результатами других исследований in vivo, в одном из которых было показано, что применение олмесартана оказывает положительное влияние на конгитивную функцию мышей с моделью БА, способствуя улучшению пространственного обучения, в другом – наблюдалось существенное уменьшение цереброваскулярной дисфункции на фоне применения олмесартана в дозах значительно ниже гипотензивных, и непосредственно связанной с уменьшением отложения Аb [26,27].

Современные исследования направлены на выявление связей между РАС и БА. Они представляют интерес для выяснения роли различных компонентов РАС в патогенезе БА и оценке терапевтического потенциала антигипертензивных препаратов, тормозящих РАС, для лечения или предупреждения БА, одним из таких перспективных препаратов является олмесартан.

Олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), – высокоселективный БРА, обладающий наибольшей аффинностью к АТ1рецепторам в сравнении с другими представителями этого класса. Содержащийся в таблетке олмесартана медоксомил является пролекарством, при приеме внутрь гидролизуется в олмесартан в клетках слизистой кишечника. Период полувыведения составляет 10–15 часов, что длительнее в сравнении с другими БРА (для сравнения, у лозартана – 2 часа, валсартана – 6 часов). Длительность действия – более 24 часов. Олмесартан назначают в дозах от 10 до 40 мг. Рекомендуемая стартовая доза составляет 10 мг однократно в сутки. Снижение АД наблюдается уже через 2 недели, максимальный гипотензивный эффект – через 8 недель терапии. Частота побочных эффектов сравнима с плацебо и не зависит от дозы препарата. Так как олмесартан не метаболизируется цитохромом Р450, он не изменяет своих фармакокинетических свойств при совместном приеме с варфарином, дигоксином, антацидами [29].

В клинических исследованиях последних лет хорошо изучено применение олмесартана при АГ. При сопоставлении с другими средствами показано, что по выраженности гипотензивного эффекта, определяемого по данным офисного измерения АД и СМАД, он сопоставим с бета-блокаторами, антагонистами кальция (в частности, амлодипином и фелодипином), ингибиторами АПФ и другими БРА [29]. Однако его отличает большая результативность, выражаемая числом пациентов, достигших целевого АД. Так, при ретроспективном анализе результатов двухнедельного лечения пациентов с АГ было выявлено, что число достигнувших АД <140/90 мм рт. ст. было больше среди принимавших олмесартан, нежели у принимавших амлодипин (26,7 и 19,8%, соответственно) [30]. Быстрый достаточный эффект в первые две недели терапии также был отмечен в работах, в которых сопоставляли действие олмесартана 20 мг с кандесартаном в дозе 8 мг [31]. В этом же исследовании определено, что при амбулаторном мониторировании олмесартан оказался более эффективным по влиянию на суточный уровень АД, чем кандесартан. Отмечены и другие преимущества олмесартана. Например, хорошее влияние на снижение АД в утренние часы: при сравнении олмесартана с кандесартаном число пациентов, ответивших снижением АД в утренние часы, составило 26,9 и 19,6%, соответственно. Также выявлены преимущества олмесартана по влиянию на пульсовое АД [32]. Особо оценивали влияние олмесартана на состояние сосудистой стенки и поражение органов-мишеней при АГ. В крупных международных плацебо-контролируемых исследованиях European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA), OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound),) MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation), [33-34] и других было показано его положительное влияние на маркеры сосудистого воспаления, наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек и толщины интима-медиа сонных артерий, улучшалась эндотелиальная функция коронарных артерий и значительно уменьшалось сосудистое сопротивление в коронарных артериях.

Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [36] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. [36].

Заключение

Проведенные исследования продемонстрировали роль АГ, как основного устраняемого фактора риска развития КН, и показали, что не контролируемое терапией повышение АД является значимым фактором риска формирования деменции в дальнейшем. Исходя из данных доказательной медицины, влияние антигипертензивных препаратов на развитие деменции и КН у пациентов с АГ, полученные в различных исследованиях, разноречивы в отношении не только различных групп препаратов, но и отдельных представителей внутри одного класса. Связано это, возможно, и с трудностями проведения подобных исследований: неоднородностью групп сравнения (пациенты с АГ, как правило, имеют больше факторов риска сосудистых осложнений, чем группа плацебо), невозможностью полностью исключить влияния социальной среды, возраста, употребления алкоголя, курения, физической и социальной активности и других факторов, которые могут способствовать развитию деменции. А также с возможно действительно большей эффективностью лишь некоторых представителей из разных классов антигипертензивных препаратов, что хорошо продемонстрировали результаты исследований, выявивших защитное действие олмесартана на развитие БА и СД.

Учитывая количество позитивных результатов по влиянию на КН, лидерами среди современных антигипертензивных препаратов можно признать БРА, которые, помимо эффективного контроля АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени, и способны значимо замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятельности и развитие деменции.

Таким образом, деменция является серьезной социальной и медицинской проблемой; анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для профилактики и лечения деменции являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. В современном мире часто действия врачей первичного звена являются определяющими в прогнозе развития деменции у пациента, так как своевременное адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась, а деменция никогда не наступила.

Литература

1. Ferri CP, Prince M., Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005 Dec 17; 366 (9503): 2112–7.
2. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-средовые факторы и состояние психического здоровья пожилого населения. Вестник Рос. АМН2002; 9: 15–20.
3. Гаврилова С.И. Практическое руководство по диагностике и лечению болезни Альцгеймера. М.: 2002; 42.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: МЕД пресс-информ 2010; 256.
5. Roman G. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. JAGS. 2003; 51: S296–304.
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11: 1: 4–12.
7. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М.: МЕДпресс-информ, 2009; 352.
8. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. 15 year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996; 347 (9009): 11301.
9. Гусев Е.И, Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М: МЕДпреcс-информ. 2013; 176.
10. Elias M.F, Wolf P.A, D`Agostino, et all. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993; 138 (6): 353–64.
11. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. et all. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999; 53 (9): 1948–52.
12. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., et all. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H–70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001; 12 (1): 33–9.
13. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., et all. The association between midlife blood pressure level and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. JAMA. 1995; 274 (23): 1846–51.
14. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s trial of hypertension in older adults. BMJ. 1996 Mar 30; 312 (7034): 801–5.
15. Forette F., Seux M.L., The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the systolic hypertension in europe (syst-eur) study. Arch Intern Med. 2002 Oct 14; 162 (18): 2046–52.
16. Danlof B., Devereux R.B., Kieldsen S.E. et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
17. Hanon O. Effects of Antihypertensive Therapy on Cognitive Decline in Alzheimer’s N Engl J Med. 2003; 348: 1333–1341.
18. Brown M.J., Brown J. Does angiotensin-II protect against strokes? Lancet. 1986 Aug 23; 2 (8504): 427–9.
19. Fournier A. Cerebroprotection Mediated by Angiotensin II. A Hypothesis Supported by Recent Randomized Clinical Trials Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43: 8: 1343–1348.
20. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M., et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II. J Hypertens. 2007; 25: 1543–1553.
21. Braszko J. The contribution of AT1 and AT2 angiotensin receptors to its cognitive effects. Acta Neirobiol. Exp. 1996; 56: 49–54.
22. Wright J.W., Harding J.W. The angiotensin AT4 receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systems. 2008; 9: 226–237.
23. Miners J.S., Baig S., Palmer J., Palmer L.E., Kehoe P.G., Love S. Ab-degrading enzymes in Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2008; 18: 240–252.
24. Oba R., Igarashi A., Kamata M., Nagata K., Takano S., Nakagawa H. The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades Alzheimer amyloid b-peptide. Eur. J. Neurosci. 2005; 21: 733–740.
25. Pelisch N., Hosomi N., Ueno M., Blockade of AT1 Receptors Protects the Blood-Brain Barrier and Improves Cognition in Dahl Salt-Sensitive Hypertensive Rats. Am J Hypertens. 2011; 24: 362–368.
26. Mogi M., Tsukuda K. Inhibition of cognitive decline in mice fed a high-salt and cholesterol diet by the angiotensin receptor blocker, olmesartan. Neuropharmacology. 2007 Dec; 53 (8): 899–905.
27. Inaba S., Iwai M., Furuno M. et al. Continuous activation of renin-angiotensin system impairs cognitive function in renin/angiotensinogen transgenic mice. Hypertension. 2009; 53: 356–362.
28. Takeda S., Sato N., Takeuchi D. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension. 2009 Dec; 54 (6): 1345–52.
29. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68 (9): 1239–72.
30. Basile J.N., Chrysant S. The importance of early antihypertensive efficacy: the role of angiotensin II receptor blocker therapy. J Hum Hypertens. 2006; 20: 169–75.
31. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan сilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig. 2003; 23:419–30.
32. Giles T. D., Robinson T. D. Effects of olmesartan medoxomil on systolic blood pressure and pulse pressure in the management of hypertension. Am J Hypertens. 2004; 17 (8):690–5.
33. Fliser D., Buchholz K., Haller H.; EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation. 2004; 110 (9): 1103–7.
34. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 9; 55 (10): 976–82.
35. Ritz E. Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention Study
(ROADMAP). Pol Arch Med Wewn. 2011; 121 (5):145–7.
36. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134–8.

Категория : Статьи

Tags : arterial hypertension, dementia, olmesartan, артериальная гипертензия, деменция, олмесартан

Archive for April 2014

Г.Ю.Ветлугина (1), Е.Е.Рыжова (1), А.А.Ахмеева (1), Т.И.Мансур (2), С.Н.Беклемешева (1), Г.В.Бубнова (1)

Experience in Treating Menstrual Disorders of Central Origin Using Carbamazepine

Литература

М.Р. Оразов

Features of Cervical Pathology in Women with Pelvic Pain Caused by Adenomyosis

Литература

О.В.Воробьева

Lumbosacral Radiculopathy – Principles of Conservative Treatment

Литература

Н.П.Трубицына, И.И.Клефортова

Lisinopril for Diabetic Nephropathy

Литература

Ю.А.Сорокина, И.М.Седельникова, В.В.Столярова, О.В.Занозина

Pharmacoeconomic Analysis of Insulin Therapy for Type 2 Diabetes in Hospital

Литература

Л.В.Лусс

Factors Affecting Clinical Effectiveness of Antihistamines

Литература

О.А. Низовцева

Problems in Treatment of COPD and Possible Ways out

Литература

Г.А.Глазырина, Е.Н.Серебрякова

Potassium and Magnesium Aspartate in the Treatment and Prevention of Cardiac Arrhythmias

Литература

В.Н.Шишкова

Prevention of Dementia in Patients with Arterial Hypertension

Литература

Архив номеров

Подписка на журнал

Партнёры

Ключевые слова