ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for March 2014

Номер журнала № 3-2014

Номер журнала: март 2014  

covertp3-2014

  • Эффективность бета-адреноблокаторов в контроле артериальной гипертонии у больных с цереброваскулярными расстройствами
  • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при инфаркте миокарда: место зофеноприла
  • Антиангинальная терапия: фокус на ранолазин
  • Никорандил в клинической практике кардиолога. Реферативный обзор
  • Лечение острых венозных тромбозов с помощью бемипарина в амбулаторных условиях
  • Остеоартроз и остеоартрит – от новых взглядов в патогенезе к новому названию
  • Хондропротекторы в комплексной терапии болей в спине
  • Неспецифический остеомиелит позвоночника, вызванный метициллин-резистентным стафилококком: рациональная антибиотикотерапия
  • Особенности внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
  • Структура клинических форм туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом студентов РУДН
  • Сахарный диабет 2 типа: что мы знаем сегодня? Возможности глюренорма в клинической практике

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : cardiology, endocrinology, phlebology, Phtisiopneumology, rheumatology, кардиология, ревматология, флебология, фтизиопульмонология, эндокринология

Сахарный диабет 2 типа: что мы знаем сегодня? Возможности глюренорма в клинической практике

Номер журнала: март 2014  

Е.В. Бирюкова

Московский медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова

В статье приводится обзор патофизиологии, клинической картины, диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа. Подчеркивается, что препарат гликвидон (Глюренорм) имеет преимущества в фармакотерапии сахарного диабета 2 типа, в том числе возможность применения у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Использование препарата ассоциируется с низким риском побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и увеличение массы тела.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, лечение, гликвидон, Глюренорм.

Сведения об авторе:
Бирюкова Елена Валерьевна – д.м.н., профессор, ММСУ им. А.И.Евдокимова

Type 2 Diabetes: What Do We Know up to Today? Glurenorm Opportunities in Clinical Practice

E.V. Biryukova

A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and Dentistry University

The paper presents an overview on type 2 diabetes pathophysiology, clinical pattern, diagnostics, and the treatment. It underlines that the drug called gliquidone (Glurenorm) has benefits in type 2 diabetes treatment, including possibility of its use in patients with reduced glomerular filtration rate. Glurenorm is associated with a low risk of side effects such as hypoglycemic condition and weight gain.

Keywords: type 2 diabetes, treatment, gliquidone, Glurenorm.

===

Сахарный диабет (СД) является серьезной медико-социальной проблемой XI века, почти 90% случаев приходится на СД 2 типа (СД 2). Распространенность заболевания во всем мире непрерывно повышается; в частности на 01.01.2013 г. в России было зарегистрировано 3 млн 700 тыс человек. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения заболевания, хронические осложнения СД 2 до сих пор остаются главной проблемой для большинства пациентов [1, 2, 9, 20].

Этиология, патогенез заболевания

СД 2 – наиболее распространенная форма заболевания, представляющая собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. В последней этиологической классификации нарушений гликемии (ВОЗ, 1999) указывается, что СД 2 может быть с преимущественной инсулинорезистентностью (ИР) и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с ИР или без нее [1]. Большое значение в развитии СД 2 имеют так называемые факторы риска (ФР); условно их можно разделить на две группы: изменяемые (наличие избыточной массы тела, гиподинамия) и не изменяемые (возраст, наследственность и др.) [2, 19]. Избыточная масса тела увеличивает риск развития заболевания в любом возрасте, с ним связано более 80% случаев недуга. Среди больных ожирением у 2/3 развивается СД 2, а около 90% больных СД 2 имеют избыточную массу или ожирение [8]. Однако степень ИР и заболеваемость СД 2 наиболее выражены у лиц с абдоминальным ожирением. Низкий уровень физической активности независимо влияет на заболеваемость СД. Физические нагрузки увеличивают чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина.

Возраст представляет собой один из самых сильных ФР. Распространенность СД 2 увеличивается с возрастом. Однако в последнее время в связи с эпидемией тучности СД 2 стал выявляться не только у лиц молодого возраста, но даже у детей и подростков. СД 2 отличает генетическая предрасположенность [8]. Конкордантность у монозиготных близнецов составляет 60–90%. Наличие гестационного СД (ГСД) в анамнезе у женщины повышает риск его развития в последующие беременности и СД 2 будущем (в 7,5 раза). Существует определенная взаимосвязь между массой тела ребенка при рождении и риском развития у него СД 2. Лица как с высокой, так и с низкой молекулярной массой при рождении имеют повышенный риск развития заболевания. Относительный риск СД 2 во взрослой жизни повышен при массе тела >4,0 кг и <2,5 кг.

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при четком понимании его патогенеза. В развитии СД 2 имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: прогрессирующее нарушение функции b-клеток поджелудочной железы и различной степени выраженности ИР (нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие инсулина), которая намного опережает клиническую манифестацию СД 2 [2, 6, 13]. При СД 2 наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину печени, мышечной и жировой тканей. Известно немало различных состояний, при которых формируется ИР той или иной степени; она сопутствует стрессам, инфекциям, беременности, пожилому возрасту, приему алкоголя, ожирению и многим другим состояниям. Вместе с тем нарушение секреции инсулина встречается исключительно при СД 2 [6, 13]. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией (ГИ), способствующей поддержанию нормогликемии на этом этапе заболевания. ГИ принято считать маркером ИР и предвестников развития СД 2 [12]. Итак, начальные нарушения углеводного обмена возникают за 6–8 лет до момента диагностики СД 2, поэтому неудивительно, что к этому времени у половины пациентов уже присутствуют связанные с недугом осложнения, которые приводят к ухудшению качества жизни, быстрой инвалидизации и высокой смертности [20].

Со временем механизм компенсаторной ГИ утрачивается, и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к ИР. Нарастающая гипергликемия, равно как и увеличение уровня свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в кровоток из абдоминальных жировых депо, усугубляют ИР, снижают способность b-клеток секретировать необходимое количество инсулина в ответ на различные стимулы. Кроме того избыток СЖК стимулирует печеночный глюконеогенез, подавляет транспорт глюкозы в мышцы. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает именно после приема пищи. Первым показателем нарушения секреторной функции b-клеток служит утрата ранней фазы секреции инсулина, которая играет важную роль в метаболизме глюкозы в организме [26]. Ранняя фаза прандиального ответа инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, секреции глюкагона и липолиза, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Составляя около 10% от всего за сутки секретируемого инсулина, она ограничивает подъем гликемии в постпищевой период [4, 13)].

В настоящее время была сформулирована концепция сниженного «эффекта инкретинов» при СД 2. Речь идет о гормонах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулирующих секрецию инсулина и подавляющих секрецию глюкагона в ответ на прием пищи, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. У больных СД 2 эффективность эндогенных инкретинов снижается, что является одним из механизмов развития гипергликемии [22].

Клинические признаки заболевания, диагностика

Заболевание обычно поражает лиц среднего или пожилого возраста (>40–50 лет) и развивается не сразу, а в течение многих лет. Процесс потери массы b-клеток клинически долго не проявляется и занимает около 6–12 лет до момента диагностики СД 2. К этому времени более половины клеток не работают и не секретируют инсулин. К ранним скрытым нарушениям углеводного обмена относится нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе, которую диагностируют при проведении перорального глюкозотолерантного теста.

Почти все больные СД 2 страдают избыточной массой тела или ожирением. Симптомы гипергликемии часто отсутствуют или нарастают постепенно (полиурия, особенно в ночное время, полидипсия, полифагия, зуд промежности и половых органов).

Характерны рецидивирующие кожные инфекции (кандидоз, пиодермии), ксантаматоз (желтоватые бляшки на сгибательных поверхностях конечностей, на груди, лице, шее), ксантелазмы в области век, развивающиеся на фоне гиперлипидемии. Признаком ИР являются ворсинчатые гиперпигментированные разрастания, преимущест­венно в складках шеи и подмышечной впадине (Acanthosis nigricans). Иногда на коже одной или обеих голеней, реже других частей тела наблюдается липоидный некробиоз (плотные красно-коричневые пятна). Порезы, занозы и уколы часто остаются незамеченными из-за снижения чувствительности, легко инфицируются. Недостаточное кровоснабжение на фоне ангиопатии вносит свой вклад в образование язвенных дефектов голеней и стоп. Наблюдаются парадонтоз, гингвиты, стоматиты. У некоторых больных снижается моторная функция желудка, характерны дискинезии желчного пузыря, неалкогольная жировая болезнь печени.

Хроническая гипергликемия сочетается с повреждением, дисфункцией различных органов, особенно почек, сердечно-сосудистой, нервной системы, органов зрения. К моменту диагностики СД 2 осложнения, которые наблюдаются практически у половины, порою являются первым проявлением заболевания. Хронические (сосудистые) осложнения СД разделяют на микроангиопатии и макроангиопатии. Диабетические поражения сетчатки (пролиферативная ретинопатия и макулярный отек) являются основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста. Кроме того, при СД 2 возрастает риск катаракты. Диабетическая нефропатия может развиваться бессимптомно на протяжении 10–12 лет, а ее проявления (общая слабость, снижения аппетита, отеки, головные боли) характерны только для клинически выраженной стадии. Первым признаком данного осложнения СД 2 является наличие микроальбуминурии, с развитием протеинурии функция почек неуклонно снижается. Диабетическая нейропатия представляет собой поражение нервной системы при СД 2 и характеризуется большим разнообразием проявлений в зависимости от формы (периферическая, автономная). Трофические нарушения стоп и других отделов ног, онемение, гипо- и арефлексия, двигательные расстройства являются следствием периферической нейропатии; поражение обычно двустороннее. Проявлениями автономной нейропатии являются нарушение потоотделения ортостатическая гипотензия, замедленная эвакуация желудочного содержимого, поносы или запоры, недержание мочи.

Атеросклероз у больных СД 2 начинается раньше и протекает тяжелее; проявления его многообразны. Для СД 2 характерны гипертриглицеридемия, снижение концентрации ХС ЛПВП и гиперпродукция малых плотных ЛПНП, что наблюдается уже при НТГ. В основе диабетической дислипидемии лежит ИР. Вероятность развития инфаркта миокарда повышена при СД 2 в шесть раз, в риск инсульта – в три раза. При окклюзионном поражении периферических сосудов наблюдается перемежающая хромота, а у мужчин – эректильная дисфункция. Часто встречается «немая ишемия» и безболевой инфаркт миокарда, являющийся следствием автономной кардиальной невропатии.

СД 2 способствует развитию различных инфекционно-воспалительных заболевания, в частности легочной патологии, инфекциям мочевыводящих путей, которые нередко протекают без выраженных субъективных нарушений, со скудной симптоматикой. Присоединение таких нарушений вызывает быстрое ухудшение показателей гликемии, и нередко кетоз. Окончательный диагноз СД 2 уточняется рядом лабораторных исследований, основанных на диагностических критериях ВОЗ (1999-2006) (табл. 1). С 2011 г. для диагностики СД 2 одобрено использование уровня HbA1c – интегрального показателя, который отражает средний уровень гликемии за предшествующие 2–3 мес (табл. 2).

Лечение СД 2

Гипергликемия является не только неотъемлемым метаболическим признаком заболевания и ведущим фактором развития диабетических осложнений, но и главным нарушением против которого направлено его лечение. Выбор индивидуальных целей лечения заболевания зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии [1, 12] (табл. 3).

Немедикаментозные методы лечения СД 2 представляют важный компонент комплексной терапии СД 2. Современные рекомендации по питанию при СД 2 включают в себе следующие основные принципы: энергетическая ценность пищи, поддерживающая массу тела близкой к идеальной, а в случае избыточной массы – низкокалорийное питание. Снижение массы тела достигаются уменьшением калорийности рациона на 500–600 ккал/сут.; суммарная же суточная калорийность не должна быть меньше 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин. Согласно современным рекомендациям, клинически значимое снижение массы тела составляет 5–10% от величины исходной массы тела. Оптимальное снижение массы тела от 0,5 до 1 кг в неделю; все это выполнимо для большинства пациентов с СД 2. Рекомендуемое содержание углеводов – 50–55%, белков 15–20% от общей калорийности суточного рациона; предусматривается максимальное ограничение или исключение легкоусвояемых и преимущественное потребление сложных углеводов. Жиры, как наиболее энергоемкие из всех питательных веществ (1 г = 9 ккал), являются основной причиной накопления лишней массы. Доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, насыщенные жиры должны составлять не более 10% от всего потребляемого жира. Предусматривается включение полиненасыщенных жиров в качестве антиатерогенного средства, также необходимо снижение потребления холестерина (менее 300 мг в день) и повышение употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, клетчатки (от 20 до 40 г в сутки).

Физические нагрузки уменьшают выраженность ИР и стимулируют утилизацию глюкозы инсулинонезависимыми тканями. Хороший эффект оказывает рациональная физическая нагрузка, безопасная и эффективная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента, например пешие прогулки, плавание продолжительностью 30–45 мин 3–5 раз в неделю или любой посильный комплекс физических упражнений.

Современные сахароснижающие средства в зависимости от механизма фармакологического действия включают несколько основных групп (табл. 5):

  • Препараты, снижающие ИР: бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (ТЗД).
  • Препараты, стимулирующие секрецию инсулина: производные сульфонилмочевины (ПСМ), глиниды.
  • Препараты инкретинового ряда: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 типа, ингибиторы дипептидилпептидазы 4.
  • Препараты, блокирующие всасывание глюкозы в ЖКТ: ингибиторы a-глюкозидазы.
  • Инсулины.

Одним из наиболее известных и широко применяемых в терапии СД 2 являются ПСМ [9, 10]. Целесообразность их использования не подлежит сомнению, ибо важнейшее патогенетическое звено заболевания – это секреторный дефект b-клеток поджелудочной железы и, прежде всего, утрата ранней фазы секреции инсулина [6, 17, 22, 26]. ПСМ позволяют быстро снизить уровень гликемии, на монотерапии уровень HbA1с снижается в среднем на 1–2% [8, 9]. Исследования последних лет позволили получить точную характеристику взаимодействия различных ПСМ с рецепторами поджелудочной железы. ПСМ связываются со специфическими белками-рецепторами на клеточной мембране b-клеток – SUR-1, представляющими собой белки АТФ-зависимых К+-каналов. Препараты этой группы непосредственно стимулируют секрецию инсулина b-клетками, особенно в присутствии глюкозы. Взаимодействие ПСМ со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами (SUR1) на поверхности b-клеток, являющимися субъединицей в составе АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к закрытию последнего, деполяризации клеточной мембраны, открытию кальциевых каналов, входу кальция в клетку и секреции инсулина в кровоток путем экзоцитоза [8, 21].

Принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса сахароснижающей эффективности, безопасности лекарственного средства, путей метаболизма и выведения и доступности для пациента [6, 10, 17]. Кроме того, препараты внутри группы (в нашем случае ПСМ) могут быть более или менее предпочтительными в определенных клинических ситуациях из-за своих дополнительных преимуществ, приносящих большую пользу больному. Необходимо оценивать функциональное состояние печени и почек, поскольку при нарушении функции этих органов закономерно возникает ограничение в использование некоторых препаратов в зависимости от путей метаболизма, характеристик их метаболитов [9, 11, 13, 18].

Особенности гликвидона (глюренорм)

Среди ПСМ второй генерации препарат глюренорм (рис.1) выделяется благодаря ряду фармакологических особенностей, таких как кратковременность действия и минимальное выведение через почки (см. табл. 1). Согласно результатам клинических исследований (КИ), эффективность терапии глюренормом сравнима с некоторыми другими ПСМ. Исследования фармакокинетики препарата свидетельствуют, что после однократного приема внутрь глюренорм (15 мг или 30 мг) быстро и практически полностью (80–95%) всасывается из ЖКТ (9, 15–17).

Глюренорм полностью метаболизируется печенью, при этом его метаболиты не имеют или имеют слабо выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходным препаратом. Отличительная особенность глюренорма в том, что он на 95% выводится из организма через ЖКТ, практически минуя почки (только около 5% с мочой), что выгодно выделяет его среди других ПСМ. Клинические наблюдения свидетельствуют, что у пациентов с нарушением функции почек препарат не накапливается. Важно, что у пожилых пациентов и пациентов среднего возраста фармакокинетические показатели глюренорма аналогичны [3, 4, 14, 23].

Для глюренорма характерна отчетливая стимуляция секреции инсулина в ответ на прием пищи. Благодаря чему препарат эффективно воздействует на постпрандиальную гипергликемию, которая в настоящее время рассматривается как самостоятельный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 [2, 5].

Гипогликемия – основной и наиболее частый побочный эффект ПСМ. Гипогликемию может вызвать любой ПСМ, хотя и с разной вероятностью [6, 5]. Опасение гипогликемии, как со стороны врача, так и пациента является дополнительным препятствием для достижения целевого контроля. Другими словами, страх гипогликемий приводит к нежеланию начинать или интенсифицировать терапию в нужное время для пациентов, не достигающих терапевтических целей и нуждающихся в усилении лечения [7, 19]. По сравнению с другими представителями класса ПСМ глюренорм обладает низким риском развития гипогликемических состояний (1%). В сравнительных КИ было продемонстрировано, что терапия глюренормом была ассоциирована с меньшей частотой легких гипогликемий (5% – на глюренорме; 34% – на глибенкламиде). Более того, тяжелые гипогликемии не отмечались на фоне терапии глюренормом, на терапии глибенкламидом фиксировались в 1,5% случаев, гликлазида – 0,5% [14].

Следует дополнить, что наряду с не уступающей большинству ПСМ эффективностью, низким риском развития гипогликемических состояний, препарат не вызывает значимой прибавки массы тела [16, 25].

Применение глюренорма в особых клинических случаях

Хорошо известно, что диабетическая нефропатия – это одно из наиболее серьезных и инвалидизирующих последствий СД 2 [3, 15]. Примерно у трети больных СД 2 может со временем развиться хроническая болезнь почек (ХБП) (рис.2), риск развития которой в 2,6 раз выше при диабете [11]. Нарушение почечной функции накладывает серьезные ограничения на выбор сахароснижающего средства [9, 17]. Следует иметь в виду, что глюренорм является ПСМ, применение которого безопасно при нарушении функции почек, коррекции его дозы не требуется [3, 7, 16, 17]. Серьезной проблемой для пациентов с СД 2 и ХБП является повышение риска развития гипогликемии (рис. 3). Пациенты с нарушением функции почек имеют более высокий риск гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых пероральных сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза [16, 25]. Поэтому среди ПСМ предпочтение в такой клинической ситуации следует отдавать гликвидону также потому, что для него характерна низкая частота развития гипогликемических реакций.

В этом плане интересны результаты КИ, которое показало, что лечение глюренормом в течение 24 нед приводило к улучшению не только показателей гликемии, но и функции почек: у 19% больных СД 2 с микроальбуминурией была достигнута нормоальбуминурия [4]. В группе пациентов с протеинурией улучшение гликемического контроля также сопровождалось значительным уменьшением экскреции белка с мочой. Лечение глюренормом не было ассоциировано с ухудшением функции почек, что подтверждает безопасность длительного применения препарата у больных СД 2 даже на стадии начальной ХПН. Экспериментальные исследования Jian-Ting Ke и соавт. (2013 г.) на модельных организмах (крысы линии Goto-Kakizaki) с диабетической нефропатией показали существенное снижение протеинурии, улучшение тубулярной реабсорбции через 4 недели терапии глюренормом [15]. По результатам КИ Tuerk T.R. и соавт. глюренорм является эффективным и безопасным средством терапии лиц, заболевших СД после трансплантации почки. Так было отмечено достоверное снижение гликемии с 154±62 до 120±30 мг/% (р=0,002) у больных, перенесших трансплантацию почки [22].

Есть данные о том, что метаболизм глюренорма не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. В КИ у пациентов с СД и нарушениями функции печени разной степени тяжести (включая острый цирроз печени с портальной гипертензией) глюренорм не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не увеличивалась, гипогликемические реакции не выявлялись [16, 25]. R.Yanardag и соавт. в эксперименте на крысах со стрептозоцин–индуцированным СД показали, что на фоне введения глюренорма (10 мг/кг) уменьшалось повреждение клеток печени [24].

Итак, глюренорм отличает короткая продолжительность действия, выведение из организма, минуя почки, низкий риск гипогликемий, что позволяет активно и безопасно применять препарат в лечении пациентов с СД 2 любого возраста, включая пожилых лиц, c диабетической нефропатией, с начальной стадией ХПН, не опасаясь ее прогрессирования, с сопутствующей патологией почек и пациентов с высоким риском гипогликемий. Препарат может быть использован в качестве монотерапии или комбинации с другими сахароснижающими лекарственными средствами. При комбинированной терапии глюренорм назначают с метформином, меглитинидами, тиазолидиндионами и инсулином, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии [9, 16, 17].

Лечение глюренормом начинают с дозы 15–30 мг, при необходимости постепенно ее повышая: разовую дозу до 30 мг, а суточную – до 120 мг; cредняя терапевтическая доза составляет 120-180 мг/сут. Глюренорм следует принимать за 30 мин до начала приема пищи, кратность приема 2–3 раза в сутки.

В заключение следует отметить, что глюренорм имеет свое обоснованное место в фармакотерапии СД 2 и обладает целым рядом несомненных достоинств: возможность применения у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, низкий риск побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и прибавка массы тела. Все это позволяет на практике решать проблему выбора сахароснижающей терапии у пациентов разных категорий, в том числе пожилого возраста.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом / Под редакцией И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, 6-й выпуск, М.: 2013.
2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: ООО «МИА», 2011.
3. Каширина Е.П., Брызгалина С.М., Балаболкин М.И., Клиценко О.А. Влияние глюренорма и глибенкламида на течение диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 1999; 3: 36–39.
4. Чугунова Л.А., Шамхалова М. Ш. Шестакова М. В. Глюренорм: опыт применения в амбулаторной практике у больных сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропатии. РМЖ. 2003; 11: 12: 749–752.
5. Adeghate E., Schatiner P., Dunn E. An update on the etiology and epidemiology of diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1084 (1): 1–29.
6. Ashcroft F. Mechanisms of the glycaemic effects of sulfonylureas. Horm Metab Res. 1996; 28: 456–463.
7. Bennett W.L., Odelola O.A., Wilson L.M. et al. Evaluation of guideline recommendations on oral medication for type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Ann Intern Med 2012; 156: 27–36.
8. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. 2013; 6: 327–338.
9. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2006; 55: 5: Suppl 1: S20–7.
10. Desai N.R., Shrank W.H., Fischer M.A. et al. Patterns of medication initiation in newly diagnosed diabetes mellitus: quality and cost implications. Am J Med. 2012; 125 (302): e301–e307.
11. Fox C.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA. 2004; 291: 844–50.
12. Ismail-Beigi F, Moghissi E., Tiktin M. et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med. 2011; 154: 554–559.
13. Hartmann B., Czock D., Keller F. Drug therapy in patients with chronic renal failure. Dtsch Arztebl Int. 2010; 107 (37): 647–55.
14. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and ß-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003: 46 (1): 3–19.
15. Ke J.T., Li M., Xu S.Q.et al. Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats. J Endocrinol. 2014; 220 (2): 129–41.
16. Limmer J., Klahre H. Experiences with glurenorm from worldwide clinical investigation. Diabet. Croat. 1996; 5: 481–500.
17. Malaisse W.J. Gliquidone contributes to improvement of type 2 diabetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical trial data. Drugs. 2006; 7 (6): 331–7.
18. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012; 60 (5): 850–886.
19. Philippe J., Raccah D. Treating type 2 diabetes: how safe are current therapeutic agent? Int J Clin Pract. 2009; 63: 321–32.
20. Ruigomez A., Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor. Eur. J. Epidemiol. 1998; 14 (15): 439–45.
21. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels. Prog Biophys Mol Biol. 2003; 81 (2): 133–76.
22. Tahrani A.A., Bailey .CJ., Del Prato S., Barnett A.H. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet. 2011; 378: 182–197.
23. Tuerk T.R., Bandur S. Nuemberger J. Gliquidone therapy of new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation. Clin Nephrol. 2008; 70 (1): 26–32.
24. Yanardag R., Ozsoy-Sacan O., Orak H., Ozgey Y. Protective еffects of glurenorm (gliquidone) еreatment on the liver injury of experimental diabetes drug and chemical toxicology. 2005; 28: 4: 483–497.
25. von Nicolai H., Brickl R., Eschey H. et al. Duration of action and pharmacokinetics of the oral antidiabetic drug gliquidone in patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Arzneimittelforschung. 1997; 47 (3): 247–52.
26. Waijchenberg B.L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr. Rev. 2007; 28: 187–218.

Категория : Статьи
Tags : gliquidone, Glurenorm, treatment, type 2 diabetes, ахарный диабет 2 типа, гликвидон, Глюренорм, лечение

Структура клинических форм туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом студентов РУДН

Номер журнала: март 2014  

В.А. Кошечкин, З.А. Иванова, В.И. Ширманов, М.В. Буракова

Кафедра туберкулеза Российского университета дружбы народов, Москва

Туберкулез, как заболевание, поражающее людей, известен с древних времен, однако, и на современном этапе развития медицины он продолжает оставаться серьезной проблемой человечества. Эпидемия туберкулеза, развившаяся в России и во многих странах мира, сопровождается увеличением частоты тяжелых, быстро прогрессирующих и нередко приводящих к летальному исходу форм этого заболевания. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Москве в течение последних лет стабилизировалась, чему способствовали широко применяемые мероприятия по раннему выявлению туберкулеза в медицинских организациях города, но продолжает оставаться напряженной в целом по стране. Целью работы явилось изучение структуры клинических форм впервые диагностированного туберкулеза у студентов из стран Азии, Африки и Латинской Америки, обучавшихся в РУДН для оценки факторов риска заболевания, своевременности выявления, прогноза на излечение.

Ключевые слова: туберкулез легких, туберкулез внелегочных локализаций, заболеваемость среди студентов, профилактический осмотр, факторы риска.

Сведения об авторах:
Кошечкин В.А.– д.м.н., профессор, зав. кафедрой туберкулеза РУДН
Иванова З.А. – к.м.н, профессор кафедры туберкулеза РУДН
Ширманов В.И. – ассистент кафедры туберкулеза РУДН
Буракова М.В. – ассистент кафедры туберкулеза РУДН

The structure of clinical forms of TB in new TB cases in students of Peoples’ Friendship University of Russia

V.A. Koshehkin, Z.A. Ivanova, V.I. Shirmanov, M.V. Burakova

Department of Tuberculosis, PFUR, Moscow

Tuberculosis as a disease that affects people has known since ancient times, however, at the present stage of development of medicine, it remains a serious problem. The epidemics of tuberculosis, which developed in Russia and many other countries, were accompanied by increased frequency of severe, rapidly progressing and often fatal forms of the disease. Tuberculosis epidemiological situation in Moscow in last years has stabilized, due to early detection of tuberculosis in medical institutions of the city, but it continues in general in other parts of the country. The aim of the study was to estimate clinical forms of first diagnosed tuberculosis in students from Asia, Africa and Latin America, who studied at PFUR, risk factors, in-time detection, and prediction of recovery.

Keywords: pulmonary tuberculosis, extrapulmonary tuberculosis, students, routine inspection, risk factors.

===

Среди инфекционных заболеваний туберкулез продолжает оставаться одной из ведущих причин заболеваемости и смертности взрослого населения во всем мире. Приблизительно 2 млрд человек населения земного шара инфицированы M.tuberculosis [1]. Каждый год почти 9 млн человек заболевают активной формой заболевания и 2 млн людей погибает от него [2]. Большинство случаев заболевания в 2011 г. произошло в Азии (59%) и Африке (26%) [1].

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации продолжает сохранять напряженный характер. Показатель общей заболеваемости в стране на 2012 г. составил 68,1 на 100 000 населения. Общая инвалидность по причине туберкулеза составила 43,4 на 100 000 населения. При этом охват профилактическими осмотрами на туберкулез составил: всего населения всеми методами – 65,7%; детей в возрасте 0–14 лет туберкулинодиагностикой – 89,5%; подростков и взрослых флюорографией органов грудной клетки –58,1% [4].

Более благоприятная ситуация в Москве отмечается в сравнении с рядом регионов РФ и характеризуется в 2013 году заболеваемостью – 41,1 на 100 000 населения. Анализ социального состава больных туберкулезом в городе Москве за 2013 г. показал, что студенты составили 2,6% (работающие студенты учитывались в группе «работающие») [5].

Молодые люди, обучающиеся в высших учебных заведениях, представляют собой особую группу, подвергающуюся ряду факторов риска [7]. И наиболее уязвимыми среди них являются лица, приезжающие на обучение из стран с высокой заболеваемостью туберкулезом, более жарким климатом, особенно в первые годы обучения. Молодежь приезжает на учебу в РУДН из стран с более жарким климатом, меняется не только привычный образ жизни, питание, но и повышается интенсивность учебной нагрузки.

Изменение условий среды обитания, адаптация к более суровому северному климату, не могут не сказаться на иммунном состоянии организма студентов. На фоне сниженного иммунитета обостряются латентно протекающие заболевания, повышается восприимчивость к инфекционным болезням, в том числе к туберкулезной инфекции. Высокая заболеваемость туберкулезом учащейся молодежи в перспективе может неблагоприятно отразиться на их трудоспособности, повысить риск эндогенных рецидивов и развитие хронических форм.

Мы провели анализ заболеваемости туберкулезом студентов РУДН в период 1996–2004 гг. Распределение клинических форм туберкулеза представлено в табл. 1. Всего выявлено 166 случаев впервые диагностированного туберкулеза, из которых 89,2% приходится на долю туберкулеза органов дыхания, 10,8% составляют внелегочные специфические процессы. Сочетанное поражение легких с внелегочной локализацией туберкулеза выявлено у 8 студентов, которые учтены в группе больных туберкулеза легких как основного заболевания. Из клинических форм туберкулеза легких наибольший удельный вес занимает инфильтративный туберкулез легких (40%), вторым по частоте является очаговый туберкулез (18,7%), что соответствует клинической структуре у вновь выявленных больных туберкулезом по городу Москве.

Особенностью клинических проявлений туберкулеза у студентов РУДН была большая частота случаев экссудативного плеврита (18,3%) и полисерозита (2,4%), что более чем в 2 раза превышает средний показатель по данной форме туберкулеза среди лиц молодого по городу Москве. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) выявлен у 7,3% студентов, гематогенно-диссеминированный (в том числе 3 случая остро прогрессирующего милиарного туберкулеза) у 4,3%. Следует отметить, что среди форм туберкулеза у студентов из стран из Азии, Африки, Латинской Америки преобладают процессы с экссудативным типов воспалительных реакций: экссудативный плеврит, полисерозит, инфильтративный туберкулез легких. Это, возможно, обусловлено высокой гиперсенсибилизацией (как общей, так и местной) легочной ткани у лиц молодого возраста. Характерной особенностью туберкулеза у студентов из стран Азии, Африки и Латинской Америки является преобладание форм первичного туберкулеза ВГЛУ, экссудативного плеврита, полисерозита, менингита.

В структуре клинических форм туберкулеза у студентов-иностранцев, ранее не болевших туберкулезом, в 10% случаев отмечены остро прогрессирующие процессы: казеозная пневмония, милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, инфильтративный туберкулез легких, протекающий с высокой температурой под маской пневмонии, что затрудняло своевременную диагностику. Среди форм грудного туберкулеза выявлены лишь единичные случаи далеко зашедших процессов: фиброзно-кавернозный туберкулез (1 больной), цирротический туберкулез (4 больных).

Большой удельный вес занимают формы внелегочного туберкулеза (10,8%). Из внелегочных локализаций преобладали поражения лимфатических узлов, мезадениты, туберкулез костей и суставов. Наблюдались единичные случаи поражения глаз и кожи. По данным Ф.А.Батырова, в Москве за этот же период (1996–2001 гг.) в структуре клинических форм внелегочного туберкулеза на общем фоне снижения показателей заболеваемости отмечалось увеличение числа больных урогенитальным туберкулезом и туберкулезом центральной нервной системы [6].

Если принять все случаи внелегочных локализаций за 100%, то у студентов РУДН 27% приходится на туберкулез периферических лимфатических узлов, 16% на костно-суставной туберкулез, по 11% составляют туберкулезный менингит, полисерозиты, ли мочеполовой туберкулез 28,5%, поражение костно-суставной системы 26,5%, ВГЛУ – 23%.

В РУДН сложилась стройная система мер по выявлению по выявлению туберкулеза: ежегодная диспансеризация, которая в обязательном порядке включает флюорографию органов грудной клетки и клинические лабораторные анализы. Туберкулинодиагностика проводится среди абитуриентов-иностранцев, во время их нахождения в карантине. Данные меры направлены на как можно более раннее выявление туберкулеза среди студентов.

Необходимо дальнейшее совершенствование диагностической работы: лучевой диагностики, включая КТ, внедрение новых технологий: обнаружение ДНК МБТ методом ПЦР, как наиболее информативных методов диагностики. Только научно-обоснованная организация противотуберкулезных мероприятий может обеспечить успехи в раннем выявлении туберкулеза, а следовательно, и своевременного лечения студентов.

Литература

1. Global tuberculosis control. WHO report. 2011; 3: 10.
2. Global tuberculosis control – surveillance, planning, financing. WHO Report. 2008; 3.
3. Ситуация по туберкулезу и работе противотуберкулезной службы Российской Федерации в 2012 году. 2012; 1–3.
4. Богородская Е.М. Пресс- конференция «Выявление и диагностика туберкулеза» Эпидемиологические показатели по туберкулезу в Москве. М.: 2012.
5. Веретенцева Н.А., Рыбка Л.Н. и др. Возможности повышения качества выявления туберкулеза в медицинских организациях города Москвы. Архив внутренней медицины 2013; 2 (10): 15–21.
6. Батыров Ф.А. и др, Динамика основных эпидемиологических показателей по внелегочному туберкулезу за последние 9 лет у постоянных жителей Москвы. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: 2003.
7. Алексеев Д.Ю., Сонец Е.И., Убелс М.А. Характеристика туберкулезной инфекции у студентов и пути ее выявления. Материалы Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» 2004 г. СПб.: 2004; 9.

Категория : Статьи
Tags : extrapulmonary tuberculosis, pulmonary tuberculosis, risk factors, routine inspection, students, заболеваемость среди студентов, профилактический осмотр, туберкулез внелегочных локализаций, туберкулез легких, факторы риска

Особенности внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Номер журнала: март 2014  

Н.А. Кузубова (1), О.Н. Титова (1), В.А. Волчков (2), А.Г. Козырев (1)

(1) НИИ пульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
(2) Введенская городская клиническая больница, Санкт-Петербург

В статье приводятся сведения о внебольничной пневмонии (ВП) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ): частота, предрасполагающие факторы, отличительные черты этиологии и патогенеза, предикторы неблагоприятных исходов лечения. Анализируется применение шкал для оценки тяжести течения ВП у пациентов с ХОБЛ, позволяющих охарактеризовать риск неблагоприятного исхода и определить оптимальное место лечения. На примере клинического случая обсуждаются особенности терапии таких больных.

Ключевые слова: внебольничная пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких.

Сведения об авторах:
Кузубова Наталия Анатольевна – д.м.н., зам директора по научной работе, НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова»
Титова Ольга Николаевна – д.м.н., директор, НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова»
Волчков Владимир Анатольевич – д.м.н., главный врач, СПб ГБУЗ «Введенская городская клиническая больница»
Козырев Андрей Геннадьевич – к.м.н., зав. лабораторией, НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова»

The features of community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease

N.A. Kuzubova (1), O.N. Titova (1), V.A. Volchkov (2), A.G. Kozyrev (1)

(1) Research Institute of Pulmonology, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
(2) Vvedenskaya City Clinical Hospital, St. Petersburg

The article provides data on community-acquired pneumonia (CAP) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): frequency, predisposing factors, the distinctive features of etiology and pathogenesis, predictors of treatment failure. The authors analyze the use of severity assessment scores for САР in patients with COPD, allowing to characterize the risk of treatment failure and to determine the optimal treatment site. By the example of a clinical case the distinctions in treatment of such patients are discussed.

Keywords: community-acquired pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease.

===

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин инвалидности, заболеванием, медико-социальное значение которого трудно переоценить. По результатам проспективных эпидемиологических исследований, ХОБЛ к 2020 г. займет третье место в мире среди всех причин смертности от заболеваний [1]. Внебольничная пневмония (ВП) – фактор, оказывающий дополнительное влияние на прогноз жизни и трудоспособности больного ХОБЛ. Как показали исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) и CHS (Cardiovascular Health Study), проанализировавшие результаты наблюдения за 20375 пациентами 45 лет и старше, вероятность госпитализации по поводу ВП у лиц с нормальными показателями функции внешнего дыхания составляла 1,5 случаев на 1000 человек-лет. В то же время, у больных ХОБЛ III–IV стадий эта величина достигала уже 22,7 случаев [2]. Наблюдение за группой больных ХОБЛ из 40414 пациентов 45 лет и старше показало, что ВП у них имели место с частотой 22,4 случаев на 1000 человек-лет, которая существенно возрастала у лиц старше 65 лет [3]. Наряду с тяжестью течения ХОБЛ и возрастом пациента, к независимым факторам риска развития ВП следует отнести предшествующие госпитализации по поводу обострений заболевания, хроническую гипоксемическую дыхательную недостаточность, требующую проведения длительной кислородотерапии (ДКТ) на дому, сопутствующие заболевания (табл. 1).

ВП у больных ХОБЛ часто характеризуются неблагоприятными результатами лечения. При анализе смертности от ВП наличие ХОБЛ достоверно ассоциировалось с летальным исходом, особенно при нарастании гипоксемии и гиперкапнии [4]. Другими предикторами летальности являются тяжелое течение болезни, требующее направления пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), двусторонняя инфильтрация, развитие шока [5], наличие показаний для проведения ДКТ вследствие тяжелой хронической дыхательной недостаточности [6].

Из 596 больных, за которыми наблюдали в течение 3-летнего периода [7] у 75 развилась, по крайней мере, одна пневмония (55,1 случаев на 1000 человек-лет). При оценке по шкале PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), предложенной M.J. Fine и соавт., 1997 [8], с определением индекса тяжести пневмонии PSI (Pneumonia Severity Index) более половины случаев пневмоний (55,3%) были отнесены к прогностически неблагоприятным классам PSI IV и V. Напротив, группу с PSI I–II классов, предполагающих возможность амбулаторного лечения, составили только 14 больных (18,7%). При обследовании 744 госпитализированных больных ВП значение PSI у пациентов с ХОБЛ было существенно выше, чем у пациентов без этой патологии, 105±32 и 87±34 [9].

Развитие ВП у больного ХОБЛ сопряжено с более тяжелым прогнозом в сравнении с инфекционным обострением (ИО) заболевания без инфильтративных изменений в легочной ткани. Анализ результатов лечения 9338 госпитализированных больных ХОБЛ, у 1505 из которых развилась именно ВП, показал, что в группах, сопоставимых по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям и ряду других параметров, вероятность внутрибольничного летального исхода была выше на 19% [10]. Два состояния, инфекционное обострение ХОБЛ и ВП у больного ХОБЛ, отличаются и патогенетическими особенностями, что в ряде случаев может иметь дифференциально-диагностическое значение. В частности, у пациентов с ВП и ХОБЛ, в сравнении с ИО заболевания, наблюдались более высокие концентрации С-реактивного белка, прокальцитонина, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови [11]. Вероятно, это сопровождается различными фенотипами активации макрофагов в мокроте пациентов [12]. У больных ХОБЛ с ВП отмечался М1-фенотип, когда в макрофагах повышалась экспрессия рецепторов к ФНО-a и ИЛ-6. Такие изменения ассоциируются с процессами воспаления, деструкции внеклеточного матрикса и с бактерицидной активностью. Напротив, в случае ИО ХОБЛ (без инфильтрации легочной ткани) наблюдался М2-подобный фенотип (увеличение уровней экспрессии рецепторов к маннозе, аргиназе), что способствует регенерации тканей, ангиогенезу, клеточной пролиферации и ингибированию воспалительного ответа.

Прогноз ВП у больных ХОБЛ ухудшается также в случае сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [13]. В свою очередь, ВП на фоне ХОБЛ сравнительно часто, в 12% случаев [14], приводит к сердечно-сосудистым осложнениям (аритмии, инфаркт миокарда, отек легких).

Этиология ВП у больных ХОБЛ, в сравнении с ИО заболевания без развития инфильтрации легочной ткани, чаще ассоциируется с S. pneumoniae, атипичными возбудителями, реже – с грамотрицательными энтеробактериями и сопоставима в отношении H.influenzae [15, 16]. У больных ХОБЛ с ВП выше, чем у пациентов, не страдающих ХОБЛ, вероятность выделения P.aeruginosa, соответственно в 5,6 и 1,3% случаев [9]. Это необходимо иметь в виду при выборе антибактериальной пневмонии заболевания. Иллюстрацией к проблеме ВП у больных ХОБЛ является следующий клинический пример.

Пациент Г., 62 лет, поступил в приемное отделение стационара с предположением о ВП в левом легком и жалобами на одышку в покое, удушье при минимальной физической нагрузке, кашель с отделением значительного количества слизисто-гнойной мокроты, боль в левом боку, субфебрилитет.

В течение 5 лет до настоящей госпитализации больной наблюдался с диагнозом ХОБЛ (ретроспективно симптоматика заболевания отмечалась не менее 12 лет). Интенсивность одышки постепенно увеличивалась, в последние месяцы пациент мог подняться по лестнице без остановки не более одного пролета. Постбронхолитический уровень объема форсированного выдоха за первую секунду составлял 27% от должного уровня. За год, предшествовавший описываемым событиям, пациента трижды госпитализировали в связи с ИО ХОБЛ. Прекратил курить два года назад, стаж курения – 42 пачко-лет. Таким образом, у больного имела место ХОБЛ IV стадии, группа D.

Объем проводившейся терапии возрастал по мере прогрессирования заболевания. В течение первых полутора – двух лет применялись только бронхолитики короткого действия. В последние 8 месяцев ингалировал (не вполне регулярно) тиотропиум (18 мкг/сут), будесонид/формотерол (160 мкг/4,5 мкг, 4 дозы/сут), фенотерол/ипратропиум (50 мкг/20 мкг) по требованию (в дни, предшествовавшие госпитализации – более 10 р/сут, с незначительным эффектом).

Сопутствующая патология была представлена гипертонической болезнью II стадии (достигнутая степень АГ – 1, риск сердечно-сосудистых осложнений – 3), ИБС, стенокардией напряжения II функционального класса, атеросклеротическим кардиосклерозом, дислипидемией, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Настоящее ухудшение респираторного заболевания началось за 5 дней до поступления в стационар. В течение 3 дней пациент по рекомендации участкового терапевта принимал амоксициллин/клавуланат (875 мкг/125 мкг, по 2 таблетки в сутки), без существенного эффекта.

При поступлении констатировано тяжелое состояние больного. Контакт с пациентом был затруднен. Отмечались тахикардия (114 ударов в минуту), тахипноэ (32 в минуту), снижение АД (95/65 мм рт. ст.). Над нижними и средними отделами левого легкого выявлялось притупление перкуторного звука. Аускультативно на фоне ослабленного дыхания и рассеянных сухих хрипов в указанной зоне выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы. Уровень рО2 артериальной крови составлял 48 мм рт. ст., рСО2 – 46 мм рт. ст., рН – 7,68, сатурация О2 – 80%. Рентгенологически было подтверждено инфильтративное затенение в нижней доле и в язычковых сегментах верхней доли левого легкого. В клиническом анализе крови обращали на себя внимание снижение числа эритроцитов до 3,65×1012, гемоглобина – до 117 г/л, гематокрита – до 32,7, лейкопения (3,9×106). Уровень мочевины соответствовал 7,2 ммоль/л.

Пациент направили в ОРИТ, где он был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в режиме IPPV, затем применялся вспомогательный режим ИВЛ (SIMV). Антимикробная химиотерапия проводилась парентерально и включала в себя цефтазидим 4 г/сут и левофлоксацин 0,5 г/сут, общая ее продолжительность составила 12 дней. Применялись глюкокортикостероид дексаметазон в дозе 16 мг/сут, фунгистатик флуконазол 100 мг/сут Проводилась также дезинтоксикационная и бронхолитическая терапия в необходимом объеме.

В результате проведенного лечения была достигнута положительная клинико-рентгенологическая динамика. Учитывая, что ко времени выписки больного на амбулаторное лечение сатурация крови составляла около 89–90%, пациенту рекомендовали динамическое наблюдение для определения показаний к назначению ДКТ. К лечению добавили рофлумиласт в дозе 500 мкг/сут. Были даны рекомендации о необходимости противогриппозной и пневмококковой вакцинации.

Наряду с иллюстрацией тяжелого течения заболевания, которым сравнительно часто характеризуется ВП у пациентов с ХОБЛ, приведенный пример поднимает проблему использования шкал, оценивающих тяжесть течения заболевания у таких больных. Шкалы позволяют не только охарактеризовать риск неблагоприятного исхода ВП, но и определить оптимальное место лечения пациента: в амбулаторных или в стационарных условиях, в т.ч. в ОРИТ. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВП, принятые в нашей стране в 2010 г. [17], в первую очередь ориентируют практического врача на использование шкалы CURB-65 (Confusion, Urea, Respiratory Rate, Blood pressure, Age >65: нарушение сознания, частота дыхания, артериальное давление, возраст больного >65 лет) (табл. 2) [18]. Два балла по шкале CURB-65 (спутанность сознания, мочевина сыворотки – >7 ммоль/л), начисленные в случае с больным Г., предполагали лишь кратковременную госпитализацию или даже амбулаторное лечение и недостаточно отражали тяжесть течения болезни у пациента с хронической респираторной патологией. Чтобы избежать гиподиагностики тяжелой ВП в анализируемой ситуации, целесообразно было воспользоваться шкалой IDSA/ATS, 2007 г., разработанной Американским обществом инфекционных болезней/Американским торакальным обществом, 2007 г. (табл. 3) и позволяющей более точно оценивать необходимость направления больного ВП в ОРИТ [19]. В случае с больным Г. при оценке по IDSA/ATS, 2007 г. определялись один большой критерий (необходимость инвазивной механической вентиляции) и четыре малых (мультилобарная инфильтрация, спутанность сознания/дезориентация, мочевина сыворотки – >7 ммоль/л, лейкоциты – <4000 /мм3). Это является несомненным указанием на необходимость направления больного в ОРИТ, что и было сделано.

Учитывая отсутствие успеха от первоначального антибактериального лечения на догоспитальном этапе (амоксициллин/клавуланат), нельзя было исключить этиологию ВП, обусловленную резистентными к исходной терапии штаммами S.pneumoniaе, грамотрицательных энтеробактерий, P.аeruginosa. Поэтому, в соответствии с рекомендациями по лечению ВП и учитывая тяжелое состояние пациента, была назначена комбинация цефалоспорина III поколения и респираторного фторхинолона, обладавших антисинегнойной активностью: цефтазидима и левофлоксацина.

Следует отметить ряд изъянов в амбулаторном ведении пациента на протяжении нескольких лет. Частые (более 2 раз в год) инфекционные обострения крайне тяжело протекающего заболевания, выраженные обструктивные нарушения (ОФВ1 <50% от должного уровня), сопутствующая сердечно-сосудистая патология предполагают, наряду с обеспечением регулярности ингаляционного лечения ХОБЛ, усиление противовоспалительной терапии рофлумиластом [20]. Кроме того, отсутствовал контроль состояния газообмена; между тем, на этапе выписки уровень сатурации кислородом был пограничным для назначения ДКТ, что делает необходимым уточнение показаний к такому лечению. Наконец, выявление анемии является поводом еще для одного дополнительного обследования и анализа анамнестических данных. Снижение числа эритроцитов у больного ХОБЛ, для которой более характерен симптоматический эритроцитоз, может отражать как дефицит или перераспределение железа, так и системные эффекты основного заболевания. Известно, что даже тенденция к анемии у больного с хронической дыхательной недостаточностью является неблагоприятным прогностическим признаком [21], поэтому уточнение генеза отклонений в анализе крови необходимо для определения дальнейшей тактики ведения пациента.

Таким образом, лечение ХОБЛ, построенное в соответствии с общепринятыми протоколами (GOLD, 2014), позволяет замедлить прогрессирование заболевания и предупредить развитие осложнений, в т.ч. ВП. Успешному лечению ВП у больного ХОБЛ способствуют оценка риска неблагоприятного исхода болезни с помощью прогностических шкал, выбор антибактериального лечения с учетом вероятных возбудителей, своевременная коррекция сопутствующей патологии.

Литература

1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997; 349 (9064): 1498–1504.
2. Mannino DM, Davis KJ, Kiri VA. Chronic obstructive pulmonary disease and hospitalizations for pneumonia in a US cohort. Respir Med. 2009 Feb;103(2):224-9.
3. Müllerova H, Chigbo C, Hagan GW, Woodhead MA, Miravitlles M, Davis KJ, Wedzicha JA. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respir Med. 2012 Aug;106(8):1124-33.
4. Molinos L, Clemente MG, Miranda B, Alvarez C, del Busto B, Cocina BR, Alvarez F, Gorostidi J, Orejas C; ASTURPAR Group. Community-acquired pneumonia in patients with and without chronic obstructive pulmonary disease. J Infect. 2009 Jun;58(6):417-24.
5. Rello J, Rodriguez A, Torres A, Roig J, Sole-Violan J, Garnacho-Montero J, de la Torre MV, Sirvent JM, Bodi M. Implications of COPD in patients admitted to the intensive care unit by community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006 Jun;27(6):1210-6.
6. Ruiz De Oña JM, Gómez Fernández M, Celdrán J, Puente-Maestu L. Pneumonia in the patient with chronic obstructive pulmonary disease. Levels of severity and risk classification. Arch Bronconeumol. 2003 Mar;39(3):101-5.
7. Merino-Sánchez M, Alfageme-Michavila I, Reyes-Núñez N, Lima-Alvarez J. Prognosis in patients with pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol. 2005 Nov;41(11):607-11.
8. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, Coley CM, Marrie TJ, Kapoor WN. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997 Jan 23;336(4):243-50.
9. Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006 Aug;28(2):346-51.
10 Myint PK, Lowe D, Stone RA, Buckingham RJ, Roberts CM.U.K. National COPD Resources and Outcomes Project 2008: patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations who present with radiological pneumonia have worse outcome compared to those with non-pneumonic chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Respiration. 2011;82(4):320-7.
11. Huerta A, Crisafulli E, Menéndez R, Martínez R, Soler N, Guerrero M, Montull B, Torres A.Pneumonic and nonpneumonic exacerbations of COPD: inflammatory response and clinical characteristics. Chest. 2013 Oct;144(4):1134-42.
12. Gutierrez P, Closa D, Piñer R, Bulbena O, Menéndez R, Torres A. Macrophage activation in exacerbated COPD with and without community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2010 Aug;36(2):285-91.
13. Sibila O, Mortensen EM, Anzueto A, Laserna E, Restrepo MI. Prior cardiovascular disease increases long-term mortality in COPD patients with pneumonia. Eur Respir J. 2014 Jan;43(1):36-42.
14. Griffin AT, Wiemken TL, Arnold FW. Risk factors for cardiovascular events in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Int J Infect Dis. 2013 Dec;17(12):e1125-9.
15. Li XJ, Li Q, Si LY, Yuan QY. Bacteriological differences between COPD exacerbation and community-acquired pneumonia. Respir Care. 2011 Nov;56(11):1818-24.
16. Reissig A, Mempel C, Schumacher U, Copetti R, Gross F, Aliberti S. Microbiological diagnosis and antibiotic therapy in patients with community-acquired pneumonia and acute COPD exacerbation in daily clinical practice: comparison to current guidelines. Lung. 2013 Jun;191(3):239-46.
17. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2010. 106 с.
18. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, Boersma WG, Karalus N, Town GI, Lewis SA, Macfarlane JT. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003 May;58(5):377-82.
19. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Niederman MS, Torres A, Whitney CG; Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.
20. http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report2014_Jan30.pdf.
21. Kollert F, Tippelt A, Müller C, Jörres RA, Porzelius C, Pfeifer M, Budweiser S. Hemoglobin levels above anemia thresholds are maximally predictive for long-term survival in COPD with chronic respiratory failure. Respir Care. 2013 Jul;58(7):1204-12.

Категория : Статьи
Tags : chronic obstructive pulmonary disease, community-acquired pneumonia, внебольничная пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких

Неспецифический остеомиелит позвоночника, вызванный метициллин-резистентным стафилококком: рациональная антибиотикотерапия

Номер журнала: март 2014  

А.А. Вишневский (1), С.В. Бабак (2)

(1) Санкт-Перербургский НИИ фтизиопульмонологии; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова
(2) Городская многопрофильная больница №2, Санкт-Петербург

Локальный мониторинг структуры возбудителей и их чувствительности к антибиотикам на уровне стационаров и его верификация при пункционной биопсии является основой для выбора рациональной эмпирической терапии в лечении неспецифического остеомиелита позвоночника (НОП). Анализ хирургического лечения 196 пациентов с НОП показал, что в посевах преобладала грамположительная микрофлора (75,2%), из которых в 57,3% (51 пациент) верифицированы различные штаммы стафилококков. У 11 пациентов выявлены штаммы MRSA. В 6 случаях входными воротами стафилококковой бактериемии являлся подключичный катетер. Госпитальные штаммы MRSA характеризовались полирезистентностью.

Ключевые слова: метициллин-резистентный стафилококк, спондилит, неспецифический остеомиелит позвоночника, антибиотикотерапия.

Сведения об авторе:
Вишневский А.А. – д.м.н., руководитель отдела фтизиовертебрологии, С.-Пб НИИ фтизоиопульмонологии

Nonspecific Osteomyelitis of the Spine Caused by Methicillin-resistant Staphylococcus: Rational Antibiotic Treatment

A.A. Vishnevsky (1), S.V. Babak (2)

(1) St-Petersburg SRC for Phthisiopneumology, and I.I.Mechnikov North-West State Medicine University, St.Petersburg
(2) City Multihospital №2, St.Petersburg

Monitoring of pathogens types and their antibiotics resistance at a hospital level, as well as pathogens verifying after needle biopsy is the basis for the treatment of non-specific osteomyelitis of the spine (NOS). Data gained from 196 surgical inpatients with NOP showed that Gram-positive pathogens (75,2% of all cases) prevailed in crops, among them there were 57.3% various strains of staphylococci (51 patients). In 11 patients (12,3% of all cases) MRSA strains revealed. In 6 cases a gateway for staphylococcal bacteremia was subclavian catheter. Nosocomial MRSA strains were characterized by polyresistance.

Keywords: methicillin-resistant staphylococcus, spondylitis, nonspecific osteomyelitis of the spine, antibiotic treatment.

===

Проблема выбора рациональной антибиотикотерапии (АБТ) при хирургических инфекциях, и в частности, при cпондилитах имеет не только медицинское, но и важное экономическое значение. Прежде всего, это определяется большими финансовыми затратами, обусловленными резистентными формами микроорганизмов. В бактериологических исследованиях послеоперационного материала при хирургическом лечении неспецифического остеомиелита позвоночника (НОП) в 70–80% случаев выявляют грамположительную микрофлору, которая более чем в половине случаев представлена различными штаммами золотистого стафилококка [1–3].

Рациональное применение антибиотиков имеет исключительное значение для хирургии, поскольку подразумевает не только получение хорошего результата при профилактике хирургической инфекции, но и при лечении уже развившейся нозокомиальной инфекции (НИ). На основании многочисленных исследований установлено, что в 40–60% случаев стартовая эмпирическая антибактериальная терапия НИ является неадекватной [4, 5]. В большинстве случаев это объясняется полирезистентностью микрофлоры [6, 7]. В частности, в 8,0–12,3% всех случаев НИ выявляются госпитальные штаммы золотистого стафилококка, которые характеризуются тем, что они нечувствительные ко всему классу бета-лактамов, включая карбапенемы [8–10].

В последние годы ВОЗ были разработаны специальные рекомендации, которым должны соответствовать препараты, применяемые для лечения инфекций: эффективность препарата не менее 95%, доступная цена, хорошая переносимость и малая токсичность, возможность однократного применения, пероральный прием, медленное развитие резистентности микроорганизмов к средствам терапии [1]. При этом подразумевается и снижение расходов на антибиотикотерапию, являющейся одной из самых затратных видов фармакотерапии в [12].

Таким образом, трудность терапии заболеваний, вызванных резистентными штаммами стафилококков, в первую очередь – MRSA, связана с ограничением выбора эффективных антибиотиков, а неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии существенно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации и стоимость лечения.

Материал и методы

В период с 1995 по 2012 гг. в Санкт-Петербургском Центре хирургии позвоночника (Городская многопрофильная больница №2) и СПб НИИ фтизиопульмонологии было пролечено 196 больных НОП. Диагноз НОП у всех больных был верифицирован при гистологическом и бактериологическом исследованиях. Верификацию возбудителя проводили по методике культурологического типирования и определения чувствительности микроорганизма к антибиотику с применением дисков Научно-исследовательского центра фармакотерапии (С.-Петербург) и дисков фирмы Bristol Myers Squibb (Англия).

Результаты бактериологического исследования посевов крови позволили обнаружить микрофлору у 64 (32,6%) пациентов. При посевах крови и послеоперационного материала лишь у 89 (45,4%) больного верифицирована микрофлора. В посевах преобладала грамположительная флора – у 67 (75,2%) больного, у 22 (24,8%) пациентов выявлена грамотрицательная микрофлора (кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, клебсиелла и т.д.). Среди грамположительных микроорганизмов у 51 (57,3%) пациентов верифицированы различные штаммы стафилококков. У 11 (12,3%) пациентов выявлены MRSA штаммы.

Проведенный анализ материала показал, что у штаммов Staphylococcus aureus отсутствует чувствительность к природным и полусинтетическим пенициллинам, а также к цефалоспориновым актибиотикам III–IV поколений (цефипим, цефатоксим). В то время, сохраняется умеренная чувствительность к цефлоспоринам I–II поколения (цефазолину, цефамандолу, цефуроксиму) и в 50–70% случаев сохраняется чувствительность к гликопептидам (ванкомицин) и карбапенемам (меронем, имепинем) (табл. 1.). Эти данные согласуются с результатами исследования С.В.Яковлева [9], который показал, что чувствительность госпитальных штаммов S.aureus к оксациллину составляет 67%, к линкомицину – 56%, к ципрофлоксацину – 50%.

При неизвестном возбудителе все пациенты в качестве стартовой терапии в течении 2-х недель получали стартовую антибикотикотерапию (цефалоспориновые антибиотики I–II поколения в сочетании с аминогликозидами) [9]. В дальнейшем, в соответствии с полученными результатами посевов крови и биопсии, пациенты были разбиты на 2 группы. В первую группу (I) вошли пациенты (n=40), у которых был были выявлены микроорганизмы с широкий спектром чувствительности к антибиотикам. В качестве этиотропной терапии были использованы оксациллин или цефалоспориновые антибиотики. При выявлении резистентных штаммов стафилококка у 11 пациентов (II группа) были использованы гликопептиды (ванкомицин, линезолид, тейкопланин), карбапенемы (имипенем, меронем) или рифампицин в сочтеании с ко-тримоксазолом. Курс антибиотикотерапии был не менее 6–8 недель, поскольку при коротких курсах (до 2–3х недель) рецидивы заболевания возникают в 19–25% случаев [13, 14].

Своевременное назначение антибиотикотерапии дает лучшие результаты и позволяет в начальной стадии затормозить развитие НОП и снижает риск развития септического шока. Клиническая эффективность действия антибиотика проявляется снижением температуры тела, уменьшением выраженности болевого синдрома, как правило, на 2–3 сутки после назначения. Однако ориентироваться только на клинические признаки не следует. Целесообразно оценивать выраженность системного воспалительного ответа, определять концентрацию антибиотика в крови пациента [1, 2].

Расчет для каждой альтернативной схемы лечения антибиотиков проводился отдельно и был представлен в виде затрат на единицу эффективности с последующим сравнением полученных результатов. Анализ «затраты–эффективность»(cost–effectiveness relationships – СER) применялся для сравнения разницы стоимости двух и более вмешательств, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах [15].

Затраты на АБТ разделяли на прямые и непрямые. Прямые затраты подразделяли на медицинские и немедицинские. При расчете прямых медицинских затрат были учтены следующие расходы, связанные с оказанием медицинской помощи:

1. Стоимость основной антибактериальной терапии.
2. Стоимость дополнительной антибактериальной терапии, назначенной в связи с неэффективностью основной антибактериальной терапии.
3. Стоимость пребывания пациента в стационаре рассчитывалась как стоимость пребывания пациента в специализированном отделении, умноженная на среднее количество суток, в течение которых пациенты каждой подгруппы в нем находились.

Стоимость пребывания пациентов в отделении и в палате интенсивной терапии была взята из тарифов Спб НИИФ (соответственно 1000 и 9000 руб. в сутки). Средний срок пребывания пациентов в стационаре для I группы составил 37,2±2,4 дня, для II – 57,1± 5,6 дня, для III – 54,4±2,8 дня. В данном исследовании стоимость оперативного вмешательства не учитывалась. Анализ прямых немедицинских затрат не проводился, т.к. все включенные в исследование пациенты с документированным диагнозом спондилит находились в отделении по поводу основного заболевания и прямые немедицинские затраты (транспортирование пациента в ЛПУ, спецодежда, питание, лабораторные материалы и др.) были приняты как одинаковые для обеих групп. Анализ непрямых затрат не проводился, т.к. протокол клинического исследования не предполагал сбор информации о социальном статусе пациентов и не представлялось возможным оценить затраты на оплату больничных листов, стоимость производственных потерь и т.д. (табл. 2).

Данный тип анализа заключается в расчете для каждой альтернативной схемы лечения соотношения затраты/эффективность по формуле: СЕR = (DC+IC )/E, где: СЕR – коэффициент «затраты/эффективность» (показывает затраты, необходимые на единицу эффективности, например, на одного вылеченного больного); DC – прямые затраты, включают прямые медицинские затраты и прямые немедицинские затраты; IC – непрямые затраты; E – эффективность лечения (относительное количество вылеченных больных). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0, используя критерий K2. Значимыми считали различия при доверительном интервале равном 95% (p=0,05).

Результаты исследования и обсуждение

В настоящее время нет оптимального антибиотика для стартовой терапии НОП, но с учетом преобладания грамположительной флоры для выбора эмпирической антибиотикотерапии пациенты в течении 2-х недель получали антибиотики широкого спектра действия (комбинация оксациллина, цефалоспоринов 1-го поколения или ингибиторозащищенных пенициллинов в сочетании с аминогликозидами). Таким образом, средние затраты на антибиотикотерапию до выявления возбудителя (2-недельный курс) составили от 1220 руб. (при комбинации оксациллина и гентамицина) до 3880 руб. (при сочетании ципрофлоксацина и гентамицина).

При выявлении резистентных штаммов стафилококка (II группа) предпочтительно использовать гликопептиды (ванкомицин, линезолид, тейкопланин), карбапенемы (имипенем, меронем) или циклические липопептиды (даптомицин). Менее затратным было использование рифампицина (0,45–0,9 г в сутки) в сочетании с ко-тримоксазолом. Использовать рифампицин в качестве монотерапии нельзя в силу того, что к нему быстро развивается устойчивость. Месячный курс антибиотикотерапии во II группе составлял от 15600 до 168 000 руб. (табл. 3.).

С целью оптимизации антибиотикотерапии при лечении НОП необходимо придерживаться следующих принципов выбора препарата:

  • определение спектра антимикробной активности препарата in vitro;
  • доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях;
  • определение способа введения препарата и его кратности;
  • безопасность и отсутствие токсичности препарата;
  • фармакоэкономическая обоснованность применения препарата.

Таким образом, при выборе эмпирической антибиотикотерапии при НОП следует ориентироваться на спектр потенциального возбудителя, учитывать первичные данные микробиологического исследования (посевы крови и материала свищевого содержимого), уровень эндотоксемии, тяжесть состояния пациента (по шкалам SAPS, APACHE). Кроме того, при выборе той или иной схемы антибактериальной терапии необходимо учитывать не только механизм действия препаратов, их групповую характеристику, но и особенности взаимодействия лекарственных средств между собой, а также особенности чувствительности микрофлоры в конкретном стационаре.

Мы не проводим операции на позвоночнике по поводу спондилита на фоне генерализованного септического состояния или при выраженном системном воспалительном ответе. В течение 2-3 недель необходима подготовка к операции, включающая дезинтоксикационную терапию, экстракорпоральную детоксикацию, рациональную антибиотикотерапию и т.д. Эти мероприятия позволили исключить возможные осложнения и летальные исходы при операциях.

При септических состояниях и SAPS >20 рекомендуется применение максипима в сочетании с метронидазолом или карбопенемы (0,5–1,0 3 раза в сутки), а при SAPS<20 – цефоперазон (цефобид) в дозе 2,0, аугментин в сочетании с метронидазолом или левофлоксацинх [17]. При неотягощенном течении заболевания следует выбирать препарат с длительным периодом полувыведения (например, цефтриаксон), что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность делают цефалоспорины при НОП средствами выбора. В тоже время ограничением применения цефалоспориновых антибиотиков III поколения являются резистентные штаммы микрорганизмов продуцирующих b-лактамазы. Гликопептидный антибиотик ванкомицин в течение многих лет оставался препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако чрезмерное его использование привело к появлению первых случаев резистентности.

В последнее время в клинической практике появились новые антибактериальные препараты широкого спектра действия фторхинолонового ряда (левофлоксацин, моксифлоксацин), а также гликопептид тейкопланин, комбинация стрептограминов хинупристин/дальфопристин и представитель нового класса циклических липопептидов – даптомицин. Их отличает высокая активность в отношении типичных и атипичных возбудителей, в том числе при сепсисе и остеомиелите. Представляет интерес представитель нового класса антибиотиков оксазолидонов – линезолид, который обладает высокой эффективностью в отношении резистентных к другим антибиотикам грамположительных бактерий, в том числе и к метициллинорезистентным и ванкомицинорезистентным штамамам стафилококка.

При назначении рациональной антибиотикотерапии мы не только ориентировались на спектр потенциального возбудителя инфекции, переносимость препарата пациентом, но и на его стоимость. Как показали наши исследования, практически все резистентные штаммы стафилококка имели высокую чувствительность к ванкомицину и рифампицину, что позволило минимизировать прямые медицинские затраты. Коэффициент «затраты–эффективность» для терапии во II группе пациентов был в 2–3 раза выше, чем в I группе. Однако в некоторых случаях, при резистентных формах стафилококка, цена антибиотикотерапии c использованием препаратов резерва, может увеличиваться в 20 раз.

С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть антибиотикотерапии в структуре CER занимала от 10 до 40%. Эти данные совпадают с мнением других авторов, которые указывают на то, что в бюджете многопрофильного стационара на антибактериальные препараты приходится от 25 до 40% общих расходов на лечение пациентов НИ [17, 18].

Заключение

Для проведения рациональной АБТ НОП целесообразно учитывать эпидемилогическую ситуацию, сложившуюся в конкретном лечебном учреждении, поэтому участие клинического фармаколога имеет решающее значение. При верификации стафилококка используются оксациллин и фторхинолоновые препараты 1–2 ряда, а в качестве альтернативной терапии, особенно при выявлении MRSA, целесообразно применение антибиотиков фторхинолонового ряда (левофлоксацин, моксифлоксацин), гликопетидов (тейкопланин, меропенем) или даптомицина. При выборе препарата для рациональной АБТ нельзя исходить из практики «минимизации» расходов, так как при недостаточной эффективности антибиотиков возможен переход НОП в хроническую форму, а это в свою очередь, ведет к удорожанию общей стоимости лечения и реабилитации больного. Получение достоверных сведений о том, как на практике осуществляется антибиотикопрофилактика, а, следовательно, и контроль ее качества, должны обеспечить фармакоэпидемиологические исследования.

Выводы

1. Бактериологическая верификация позволила выявить возбудитель НОП у 89 (45,4%) оперированных пациентов. В большинстве случаев (51 пациент – 57,3% были обнаружены различные штаммы стафилококка.
2. Наибольшая чувствительность золотистого стафилококка сохраняется к оксациллину и фторхинолоновым антибиотикам (цефамандолу, цефуроксиму, офлоксацину, цефотаксиму). При выделении MRSA предпочтительно использовать препараты резерва- рифампицин в сочетании с котримоксазолом, линезолид или гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин).
3. С учетом всех медицинских затрат (включая стоимость оперативного лечения) составляющая часть АБТ, при расчете коэффициента «эффективность\стоимость», составляла от 10 до 40%. Стоимость лечения пациентов с НОП на фоне резистентных штаммов стафилококка возрастала в 2–3 раза.

Литература

1. Вишневский А.А. Неспецифический остеомиелит позвоночника у взрослых (клиника, диагностика и лечение). Автореф.дис. д.м.н. С.-Пб.: 2008; 40.
2. Musher D.M., Lamm N., Darouiche R.O. et al. The current spectrum of Staphylococcus aureus infection in a tertiary care hospital. Medicine 1994; 73: 186–208.
3. Сarragee E.J. Pyogenic vertebral osteomyelitis J. Bone Joint Surg. 1997; 79-A: 6: 874–880.
4. Kolef M. Inadequate antimicrobial treatment: an inmortante determinant of outcome for hospitalized patients. Clin. Infect. Dis. 2000; 31 (Suppl. 4): S131–S138.
5. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections. Drugs 2003; 63:20: 2157–2168.
6. Trouillet J.-L., Chastre J., Vuagnat A. et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 2: 531–539.
7. Cosgrove S., Kaye K., Eliopoulous G., Carmelli Y. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1: 185–190.
8. Вишневский А.А., Бабак С.В., Тиходеев С.А. Неспецифический остеомиелит позвоночника как проблема внутрибольничной инфекции. Труды ГМПБ № 2., Из-во Ольга, 2003; 175–183.
9. Яковлев С.В. Современные проблемы антибактериальной терапии госпитальных инфекции: «горячие точки» резистентности. Хирургия. Приложение № 1. 2005; 31–36.
10. Como-Sabetti К., Harriman K.H., Buck J.M. et al. Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Trends in Case and Isolate Characteristics from Six Years of Prospective Surveillance. Public Health Rep.2009; 124: 3: 427–435.
11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии /Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: 2007; 248.
12. Хвещук П.В., Рудакова А.В. Основы доказательной фармакотерапии// Спб: Из-во ВМА. 2003; 235.
13. Sapico F.L., Montgomerie J.Z., Vertebral osteomyelitis. Infect. Dis. Clin. North. Am. 1990; 4: 539–550.
14. Currier B.L. Spinal infections, in An HS (ed): Principles and Techniques of Spine Surgery. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998; 567–603.
15. Прикладная фармакоэкономика: Учебное пособие / Под ред. В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 336.
16. Хирургические инфекции / Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляпниковаю Спб.: Издат.дом «Питер», 2003; 853.
17. Шаповалова Ю.С. Оптимизация использования антимикробных препаратов в отделениях многопрофильного стационара на основе данных клинико-экономического анализа и фармакоэпидемиологического мониторинга. Автореф.дис. к.м.н. Челябинск, 2008: 23.
18. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. М.: Бионика, 2002; 1: 368.

Категория : Статьи
Tags : antibiotic treatment, methicillin-resistant staphylococcus, nonspecific osteomyelitis of the spine, spondylitis, антибиотикотерапия, метициллин-резистентный стафилококк, неспецифический остеомиелит позвоночника, спондилит

Хондропротекторы в комплексной терапии болей в спине

Номер журнала: март 2014  

А.Е. Барулин, О.В. Курушина

Кафедра неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград

В статье обсуждаются причины развития неспецифических болей в спине, подходы к лечению, а также результаты исследования по локальному введению хондропротектора хондроитина сульфата при данной патологии.

Ключевые слова: боль в спине, хондропротекторы, хондроитина сульфат.

Сведения об авторах:
Барулин А.Е. –д.м.н., Волгоградский государственный медицинский университет, Кафедра неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики
Курушина О.В. – д.м.н., Волгоградский государственный медицинский университет, Кафедра неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики

Chondroprotectors in Сomplex Treatment for Back Pain

A.E. Barulin, O.V. Kurushina

Department of neurology, neurosurgery with medicine genetics course, Volgograd State Medicine University, Volgograd

The article discusses causes of non-specific back pain, its treatment approaches, and results of the study on locally-injected chondroprotector called chondroitin sulfate for the treatment of this disorder.

Keywords: back pain, chondroprotectors, chondroitin sulfate.

===

Справедливо заметить, что вертеброневрологические заболевания – это мультидисциплинарная проблема, решение которой требует участия многих специалистов, таких как нейрофизиологи, неврологи, альгологи, кинезиологи, мануальные терапевты, травматологи-ортопеды. Связано это, в основном, с тем, что дорсопатии являются многофакторными и полиэтиологическими заболеваниями.

В клинической практике врачей-неврологов в настоящее время формируется парадоксальная тенденция: количество методов и способов диагностики болевых расстройств увеличивается ежегодно, но при этом также возрастает их терапевтическая резистентность и их распространенность в популяции.

При этом, парадоксальной становится ситуация: расходы на лекарственную терапию боли в спине растут быстрее, чем расходы на обращения в отделения экстренной медицинской помощи, ведение стационарных и амбулаторных больных (Altman R., 2009).

Считается, что Дорсопатия по характеру вовлечения структур имеет практически всегда: мышечный компонент – 100%, фасциально-связочный компонент – 75%, суставной компонент – 50%, и лишь дискогенный компонент – 2,5% (Иваничев Г.А., 2010).

Большой интерес в понимании причин развития дорсопатий вызывает теория многофакторности развития, согласно которой для данного заболевания необходима генетическая предрасположенность, а для его проявлений – воздействие различных средовых факторов. В настоящее время к наиболее изученным факторам риска возникновения дорсопатий и их неврологических проявлений относят: женский пол, средний возраст, травму позвоночника в анамнезе, наследственность, тяжелые и несбалансированные физические нагрузки, длительное нахождение в вынужденной и нефизиологической позе, монотонную работа, курение, ожирение, неудовлетворенность профессиональной деятельностью и т.д.

Несмотря на все разнообразие факторов, практически во всех теориях развития дорсопатий фигурируют два основных аспекта: декомпенсация в трофических системах и перегрузки позвоночно-двигательных сегментов (ПДС). Локальные перегрузки ПДС возникают под воздействием как экзогенных (перегрузки в быту, на производстве), так и эндогенных факторов (врожденные особенности функционирования мышечно-связочного аппарата). Все это является еще и предопределяющими условиями для разрушающего воздействия на хрящевую ткань, с вовлечением, как межпозвонковых дисков, так и межпозвонковых суставов.

Хрящевая ткань представляет собой разновидность соединительной ткани и внешне напоминает гель. Толщина хряща составляет 1-7 мм, и зависит от типа сустава и его функциональной нагрузки. Суставной хрящ представляет собой высокоспециализированную хрящевую ткань, покрытую надхрящницей, которая выполняет в организме две важнейшие функции – обеспечивает скольжение суставных поверхностей, а также равномерно распределяет нагрузку при воздействии механических факторов, снижая тем самым травмирующий эффект при движении.

В межпозвоночных дисках, подвижных сочленениях находится волокнистая, или фиброзная, хрящевая ткань. Ее межклеточное вещество содержит параллельно направленные коллагеновые пучки, которые составляют до 97%, постепенно разрыхляющиеся и переходящие в гиалиновый хрящ. Кроме коллагеновых волокон ее межклеточное вещество или внеклеточный матрикс состоит из основного вещества, включающего до 70% воды, гиалуроновой кислоты и протеогликанов около 10–20%. Целостность этой матрицы соответственно определяет биомеханические свойства суставного хряща. Структура протеогликана обеспечивает очень высокую гидрофобность, что в сочетании с низкой вязкостью делает его идеальной молекулой для противодействия нагрузке на сустав.

Хрящ не имеет нервных окончаний, сосудов. Его питание осуществляется пассивно из синовиальной жидкости и сосудов подлежащей кости, которая носит название субхондральная кость. Поэтому, по мере старения организма в хрящевой ткани уменьшаются концентрация протеогликанов и связанная с ними гидрофильность ткани. Ослабляются процессы размножения хондробластов и молодых хондроцитов.

Ряд авторов считает, что дегенеративная болезнь диска и артроз фасеточных суставов, являются главными компонентами формирования остеоартроза позвоночника.

Тем не менее, по данным (Kendall N., Linton S., Main C., 1997; Оssrau G., 2008; Zaproudina N., 2009), суть диагностики вертеброневрологической патологии в западноевропейской практике сводится в основном к «сортировке» пациентов со специфическими и неспецифическими болями путем выявления так называемых «Красных Флажков». при необходимости – проведение дополнительных методов исследования (рентгенологическое исследование позвоночника, рентгеновская компьютерная – КТ или магнитно-резонансная – МРТ – томография позвоночника, общий анализ крови, биохимический анализ крови и др.).

У пожилых пациентов (чаще, чем в популяции) боль в спине может быть обусловлена невертеброгенными причинами. Заболевания внутренних органов, сопровождаются в ряде случаев отраженной болью в спине. Необходимо дифференцировать с заболеваниями почек и мочевыводящих путей, поджелудочной железы, ретроверсией и опущением матки, объемными и воспалительными процессами в малом тазу и т.д. И в отношении возможных этих заболеваний, требуется принципиально иного лечения.

Лечение неспецифических болей в спине

Учитывая, что врач часто сталкивается с затруднениями в оценке эффективности и объективизации результатов лечения, то начнем с клинических критерий эффективности лечения:

1. Изменение интенсивности болевых ощущений (по шкале ВАШ).
2. Изменение качественных (вербальных) характеристик боли.
3. Изменение площади рисунка боли.
4. Наличие «светлых» безболевых промежутков в течение суток.
5. Изменение болезненности тканей при пальпации.
6. Изменение степени мышечного напряжения.
7. Динамика гнездного уплотнения в мышцах.
8. Изменение функции (увеличение объема движений) пораженного отдела туловища и конечностей (шея, поясница, плечевой, тазобедренный сустав).
9. Изменение функции пораженного корешка или нерва (уменьшение степени пареза, нарушений чувствительности).

Использование данных рекомендаций просто и наглядно позволит демонстрировать динамику состояния пациента в процессе лечения, что позволяет и врачу и, что немаловажно, пациенту (учитывая психологические аспекты) «видеть» результаты проведенного лечения. Прежде чем приступать к лечению необходимо отметить, что нецелесообразно делать:

· чередование приема НПВП, аналгетиков и пр.;
· неадекватные комбинации препаратов;
· внутривенное введение анестетиков (новокаин, лидокаин);
· системное введение кортикостероидов
· одно–двукратное применение чрескожных лекарственных форм;
· локальное введение сложных комбинаций препаратов.

Пациенту необходимо дать адекватную информацию о заболевании и убедить его в доброкачественности состояния. В рекомендациях Европейского симпозиума, посвященного проблеме боли в спине, важное место выделено советам по активизации больных в период острой боли (это положение имеет доказательную базу А). Без компрессии корешка постельный режим не должен превышать 48 часов. С точки зрения доказательной медицины ранняя активизация больных в момент периода острой боли дает:

· быстрый регресс боли;
· оптимальные условия для реституции поврежденных тканей (мышц, сухожилий, межостистых связок, диска и др.);
· быстрейшее выздоровление;
· предупреждение инвалидизации.

Постельный режим отрицательно сказывается на результатах терапии. Двигательный рацион должен расширяться постепенно, в начальный период с ограничением физической активности (поднятия тяжести, наклоны, длительного сидения и т.д.). Необходимо научить пациента правильно совершать движения. Раннее возвращение к привычному для больного уровню двигательной активности способствует более быстрому купированию боли и предупреждает ее хронизацию. Предикторами хронизации болевого синдрома являются (Valat J. et al., 2000):

· наличие корешковых нарушений;
· длительное пребывание на постельном режиме;
· избыточные физические нагрузки;
· психосоциальные факторы (эмоциональные) (ощущение беспомощности, безвыходности).

Учитывая мировой опыт комбинированную анальгетическую терапию боли рекомендуют применять многие официальные медицинские организации, в частности ВОЗ, Американская Ассоциация боли усиливая при этом ее введением хондропротективных препаратов.

Хондропротекторы. Это препараты, обладающие симптом–модифицирующим действием (уменьшают боль и способствуют улучшению функции суставов и позвоночника) и структурно-модифицирующим эффектом (задерживают или приостанавливают прогрессирование дегенеративно–дистрофического процесса). Данная группа препаратов включена в рекомендации российских и зарубежных руководств по лечению остеоартроза и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний. Принимая во внимание родство патогенетических механизмов дегенеративных процессов позвоночника и крупных суставов в настоящее время в базисную терапию стали все чаще включать препараты, обладающие хондропротективной активностью.

В комплексном лечении хронических неспецифических болей в области спины у пациентов с клинические признаки спондилоартроза («фасеточный» синдром) целесообразным является включение препаратов группы хондропротекторов, замедляющих процессы дегенерации хрящевой ткани. На основании международных критериев выделено несколько химических соединений, используемых для лечения как остеоартроза крупных и мелких суставов, в том числе позвоночника.

Препараты со структурно-модифицирующими свойствами
· глюкозамин сульфат;
· хондроитин сульфат;
· комбинированные препараты хондроитин сульфат + Глюкозамин;
· неомыляемые вещества сои и авокадо;
· биоактивный концентрат из мелкой морской рыбы;
· препараты гиалуроновой кислоты;
· стронция ранелат;
· имбирь (стандартизованный препарат экстракта Zingler officinale и Alpinia galanga);
· эстрогены.

Наиболее изученными на сегодняшней день являются хондроитин сульфат и глюкозамин. Хондроитин сульфат – гетерогенная группа соединений, имеющих различную молекулярную массу и удельный вес. Особенностью хондроитина является его способность сохранять воду в толще хряща в виде водных полостей, создающих хорошую амортизацию и поглощающих удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани.

Впервые применение хондропротекторов (хондроитин сульфата) при хронической болях в спине было предпринято в исследовании Christensen, K.D., Bucci, L.R., 1989 г., где была продемонстрирована их эффективность. Эффективность применения хондроитина сульфата подтверждена в таких исследованиях как STOPP, GUIDE. Данные, приведенные в рекомендациях Международного научно-исследовательского общества по проблемам остеартрита (OARSI) показывают, что уровень доказательности повышается. Однако практически не существует работ, направленных на изучение локального введения препаратов с включением в региональный кровоток. Ввиду вышеизложенного на базе кафедры неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики было проведение исследование «Хондроитин сульфат (Хондрогард) в комплексном лечении болевых синдромов в области спины.

Все группы были стратифицированы по возрастному, гендерному признакам и соматотипам. При формировании групп был применен способ случайного распределения пациентов (рандомизация). Общими критериями включения для всех групп являлись: наличие мышечно-рефлекторных проявлений дорсопатий различных отделов позвоночника, подострый период заболевания. Общие критерии исключения: наличие органических заболеваний нервной системы, психических заболеваний, наличие травм головного мозга и позвоночника в анамнезе, соматические заболевания в стадии декомпенсации.

Дополнительные критерия исключения для группы пациентов: секвестрированные грыжи и грыжи дисков более 8мм; выраженная гипермобильность, спондилолистезы более 5мм; наличие деструктивных изменений в телах позвонков. В исследовании для группы пациентов были использованы диагностические критерии Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (ВОЗ, 1984). Возрастной диапазон обследуемых варьировал от 35 до 55 лет включительно, что соответствовало второй группе зрелого возраста.

По характеру трудовой деятельности больные распределились следующим образом: лица, занимающиеся физическим трудом – 23,1%, служащие – 76,9%. Анализ занятости больных показал, что гиподинамия, статические нагрузки, позозависимые положения, работа с компьютером, профессиональные и психоэмоциональные перегрузки в последние годы выходят на ведущее место среди причин в развитии заболеваний позвоночника и мягких тканей.

Разделение пациентов на группы по способу введения Хондроитина сульфата (Хондрогард):

· 1-я группа (30 пациентов) – Хондрогард был назначен ежедневно по 2 мл, с разделением этой дозы на 2 инъекции паравертебрально внутримышечно. Курс лечения продолжался 10 дней + традиционная фармакотерапия +ФТЛ.
· 2-я группа (30 пациентов) получала Хондрогард по 2,0 мл внутримышечно ежедневно на протяжении 10 дней + традиционная фармакотерапия +ФТЛ.
· 3-я группа – традиционная фармакотерапия +ФТЛ.

Все пациенты неоднократно в течение предыдущих лет принимали лечение: амбулаторно, стационарно, а также проходили санаторно-курортное лечение. Интенсивность болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале – ВАШ (Association for the Study of Pain, 1986). Количественная оценка миогенного болевого синдрома осуществлялась с помощью балльной оценки по Хабирову. Оценивались обзорные рентгенограммы отделов позвоночника. Для уточнения патологических изменений костных структур позвоночника и изучения структурных изменений в межпозвонковых дисках, спинном мозге проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ).

Методика введения препарата

В первый день для определения чувствительности и переносимости вводилось 100 мг (1 мл) Хондрогарда. Доза распределялась на 2 точки инъекций, расположенных в паравертебральных зонах. В последующие дни препарат вводился в дозе 200 мг (2мл) в 4 точки. Выбор точек введения зависел от локализации болевого синдрома и определялся с помощью исследования вертеброневрологического статуса и пальпации триггерных точек. Пример введения в триггерные точки представлены на рисунке.

Необходимо отметить, что препарат вводился внутримышечно, что обеспечивало его быстрое распределение в регионарном кровотоке. Как известно, при внутримышечном введении он обнаруживается в крови в значительных концентрациях уже через 30 мин после инъекции. Максимальная концентрация Хондрогарда в плазме достигается через 1 ч, затем постепенно снижается в течение 2 сут. Однако выбор точек, наиболее приближенных к патогенной зоне, обеспечивало максимальную концентрацию именно в синовиальной жидкости пораженных суставов. Хондрогард накапливается, главным образом, в хрящевой ткани суставов. Синовиальная оболочка не является препятствием для проникновения препарата в полость сустава.

В экспериментах показано, что через 15 мин после внутримышечной инъекции хондроитина сульфат обнаруживается в синовиальной жидкости, затем проникает в суставной хрящ, где его Сmах достигается через 48 ч. При введении Хондрогард можно сочетать с анестетиками, например с раствором новокаина 0,25% – 10 мл, что обеспечивает дополнительный обезболивающий эффект. В таком случае дополнительно комплекс препаратов можно вводить в точки максимальной болезненности, которые выявляются у каждого пациента.

Курс терапии Хондрогардом зависит от степени выраженности изменений и может составлять от 10 до 20 паравертебральных внутримышечных инъекций, которые проводятся через день. Следует отметить, что введение препарата Хондрогард не сопровождалось серьезными нежелательными явлениями. Препарат обладает высоким профилем безопасности, что подчеркивается рекомендациями EULAR, которая рассматривает хондроитина сульфат в качестве одного из самых безопасных лекарственных препаратов терапии остеоартроза. Местные побочные явления (небольшие гематомы в месте введения препарата, болезненные уплотнения в месте инъекции, чувство жара после инъекции) возникали редко и никогда не приводили к отказу пациента от продолжения лечения.

Результаты

Все пациенты хорошо переносили терапию:
· Из побочных явлений были выявлены только геморрагии в месте инъекций у 3 пациентов.
· В первой группе – в среднем к 3–4-м суткам пациенты отметили уменьшение болей по ходу позвоночника, уменьшение скованности по утрам.
· К 9–10-м суткам пациенты этих групп отметили увеличение подвижности пораженных суставов и позвоночника, а также уменьшилась крепитация при движении.
· Во второй группе – эффект от проводимой терапии пациенты стали отмечать к 6–7-у дню лечения.
· На 10-й день все пациенты отмечали также значительное уменьшение боли, значительное уменьшение утренней скованности и увеличение подвижности.
· В третьей группе – пациенты также отметили улучшение состояния, пройдя десятидневный курс традиционной фармакотерапии + ФТЛ, но уменьшение болевого синдрома отмечали лишь на 9-й день, при этом сохранялась утренняя скованность и лишь незначительное увеличение объема движений в позвоночнике.

Выводы

Хондроитин сульфат (Хондрогард) целесообразно вводить паравертебрально и (или) локально возле крупного сустава (внутримышечно), что позволяет быстрее и эффективнее достигать максимальных концентраций хондроитина сульфата в региональном кровотоке пораженных участков опорно-двигательного аппарата, что приводит к укорочению сроков нетрудоспособности и повышению эффективности лечения.

Литература

1. Алексеев В.В. Хондропротекторы в неврологии: основания к применению. Consilium Medicum. 2012; 14: 9.
2. Бадокин В.В. Существуют ли хондропротективные препараты? / РМЖ. 2010; 30.
3. Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурно-модифицирующими препаратами», 2004–2007 гг. Клинич. фармакология и фармакоэкономика. 2008; 1: 55–88.
4. «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)» / Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. M.: 2004; выпуск 5.
5. Du Souich P. Immunomodulatory and anti–inflammatory effects of chondroitin sulphate. European Musculoskeletal Review 2009; 4 (2): 8–10.
6. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) / Ann 6. Rheum Dis. 2003; 62: 1145–1155. doi: 10.1136/ard.2003.011742
7. Traynor L.M., Thiessen C.N., Traynor A.P. Pharmacotherapy of fibromyalgia. Am J Health Syst Pharm. 2011 Jul 15; 68 (14): 1307–19. doi: 10.2146/ajhp100322.
8. Radcliffe M. Pain management is still not being taken seriously. Nurs Times. 2008 Nov 25–Dec 1; 104 (47): 17.
9. Schnitzer T.J. Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain. Clin Rheumatol. 2006; 25 Suppl 1: S22-9. Epub 2006 Jun 2.
10. Vickers A.J., Maschino A.C. The Acupuncture Trialists’ Collaboration: individual patient data meta-analysis of chronic pain trials. Acupunct Med. 2009 Sep; 27 (3): 126–7. doi: 10.1136/aim.2009.001313.

Категория : Статьи
Tags : back pain, chondroitin sulfate, chondroprotectors, боль в спине, хондроитина сульфат, хондропротекторы

Остеоартроз и остеоартрит – от новых взглядов в патогенезе к новому названию

Номер журнала: март 2014  

Н.А. Хитров

ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва

Представлены данные о патогенезе и клинике остеоартроза (ОА), в основе которого лежат как воспалительные процессы, так и механизм дегенерации тканей суставов. Представлена характеристика синовита при ОА, полученная с помощью ультразвукового исследования. Описана терапия ОА коленного сустава в фазе обострения амелотексом и комплигамом В. Получены хорошие клинические результаты в виде уменьшения боли и припухлости сустава, увеличения объема движений, при хорошей переносимости препаратов.

Ключевые слова: артроз, артрит, остеоартроз, остеоартрит, синовит, амелотекс, комплигам В.

Сведения об авторе:
Хитров Николай Аркадьевич – д.м.н., заведующий ревматологическим отделением ФГУ ЦКБ с поликлиникой УДП РФ

Osteoarthrosis and Osteoarthritis – from the Novel Views on Pathogenesis to the New Disease Name

N.A. Khitrov

Federal State Institution «Central Hospital with Policlinics» of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow

The paper presents data on pathogenesis and clinical symptoms of osteoarthritis (OA), which resulted basically from inflammatory and degeneration of joint tissues. It presents characteristics of OA-associated sinovitis gained by ultrasound. The treatment for knee OA in acute phase using Amelotex and Compligam B has been described. Results obtained revealed effectiveness of these drugs, including pain relief, reduction in joint swelling, increase in the range of motion, and proper tolerability.

Keywords: arthrosis, arthritis, osteoarthritis, sinovitis, Amelotex, Compligam B.

===

«Малое количество тем могут вызвать такие сонливость и отчаяние, как конференция, посвященная обсуждению проблемы остеоартрита. Область настолько бесплодна? Результат – минимальный…»
J. K. Spender

«Как корабль назовешь, так он и поплывет»
поговорка

Остеоартроз (ОА) (или остеоартрит как называется данное страдание в англоязычной литературе) длительное время считался «золушкой в ревматологии». ОА не уделялось должного внимания как в частных этиопатогенетических механизмах развития данного страдания, так и в общемедицинских воззрениях на данную болезнь. Недопонимание многих существенных моментов ОА сказывалось в частности на том, что в настоящее время в России одна и та же болезнь называется то остеоартрозом, то остеоартритом.

Но высокая частота заболевания и плохие результаты прогнозов в плане качества жизни и трудовой профпригодности больного ОА заставили обратить внимание врачей в целом, и ревматологов в частности, на данное заболевание. «Никакая другая болезнь так не затрудняет ходьбу, подъем по лестнице и другие движения, выполняемые нижними конечностями, как ОА. Пациенты с ОА тратят больше времени и сил на выполнение своих ежедневных обязанностей, у них меньше времени остается на отдых. Они очень зависимы от своих родственников и близких, и им требуется больше денег на медицинскую помощь и поддержание здоровья, чем людям того же пола и возраста из общей популяции» – писали E. Yelin и L.F. Callahan в 1995 г.

Еще в 1911 г. T. Muller предложил выделить группу заболеваний суставов дегенеративно-дистрофической природы как «arthrosis deformans», где ОА отводилось ведущее место. На сегодняшний день ОА является одним из самых частых суставных заболеваний и приводит к значительным материальным затратам на лечебно-реабилитационные мероприятия и, в конечном итоге, во многом определяющим качество жизни прежде всего пожилых людей, у которых ОА встречается наиболее часто. ОА сыграл не малую роль в том, что Всемирная Организация Здравоохранения посвятила первую декаду нового тысячелетия (2000–2010 гг.) изучению заболеваний костно-суставной системы.

На протяжении всей истории медицины в названия болезней закладывалась топическая принадлежность, особенности патогенеза данного заболевания (воспалительный, сосудисто-трофический характер и т.п.), например: пиелонефрит, инфаркт миокарда, цирроз печени и т.д. «Правильность» названия болезни помогала врачу разработать верный путь лечения больного с данной нозологией: посоветовать нужный режим, рекомендации по питанию; выбрать тактику медикаментозной терапии: противовоспалительной, сосудистой, метаболической и т.д. Само название болезни часто «узаконивала» для врача (и для пациента тоже) правильность или неверность выбранной тактики лечения, повышала комплаенс – сотрудничество в лечении между врачом и пациентом.

По мере развития научных знаний о сущности патогенетических процессов рождаются новые, не известные ранее, нозологические формы и новые названия старых болезней. Данный процесс никогда не будет завершен, и по мере развития медицинских представлений о сути болезни, будут пересматриваться их названия.

ОА традиционно определялся как «хроническое прогрессирующее невоспалительное заболевание суставов, неизвестной этиологии, характеризующееся дегенерацией суставного хряща и структурными изменениями субхондральной кости, а также явно или скрыто протекающим умеренно выраженным синовитом» [1]. В последние годы произошел коперниковский поворот в воззрениях на ОА. Ранее заболевание расценивалось как стигма старения организма в целом и сопутствующей этому процессу дегенерации суставных структур в частности. В настоящее время ОА воспринимается как агрессивный катаболизм суставного хряща, на фоне протекающего воспаления в суставе, требующий активного противовоспалительного и хондропротективного лечения [2–4].

Сегодня за ОА принимается гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [5]. Вторичные воспалительные процессы и, прежде всего, синовит, сопровождают течение ОА, играют значительную роль, как в формировании клиники болезни, так и в дальнейшей деструкции суставных структур [5, 6].

В данном определении примечательно несколько моментов. Во-первых, ОА расценивается как группа нескольких заболеваний. Наверняка, в недалеком будущем из ОА отдельно выделятся полиостеоартроз межфаланговых суставов кистей, передающийся по наследству в основном по женской линии; гонартроз, часто возникающий в менопаузу у женщин и связанный с возникающей в этот момент эстрогенной недостаточностью; различные вторичные, прежде всего посттравматические артрозы, и многие другие формы ОА.

Во-вторых, до конца не ясно, что является первичным эпицентром поражения при ОА – гиалиновый хрящ или субхондральная кость. Суставной хрящ не имеет ни кровеносных сосудов, ни нервных окончаний и неясно, как протекает иннервация хряща и, особенно, его трофика: из синовиальной жидкости или из субхондральной кости? Поэтому не исключено, что первичным субстратом поражения в суставе при ОА является подлежащая под гиалиновым хрящом кость, а суставной хрящ страдает вторично, так как недополучает адекватного питания из подхрящевого отдела кости.

Все больше и больше уделяется внимание суставу не как совокупности костных суставных поверхностей, хрящевых структур, синовиальной жидкости, суставной капсулы и параартикулярного аппарата, а как единому органу с присущими ему едиными нейротрофическими, метаболическими, иммунными и функциональными составляющими.

Морфологические изменения при ОА отмечаются во всех суставных структурах, прежде всего в гиалиновом хряще в виде истончения, потери эластичности, разволокнения. На рис. 1 показан нормальный гиалиновый хрящ надмыщелка бедренной кости (отмеченный стрелкой) при ультразвуковом исследовании (УЗИ): он эхопрозрачный, гомогенный, структурный, равномерной толщины. На рис. 2 данный хрящ при ОА, также отмеченный стрелкой, изменен: он неравномерно отечен, неоднороден, тускл, гипоэхогенен, с неоднородными включениями.

Изменения при ОА отмечаются в интра- и параартикулярных связках, сухожилиях в виде лигаментитов, теносиновитов, энтезитов; в виде гипо- и атрофий параартикулярных мышц; бурситов околосуставных сумок; в субхондральной костной ткани в виде остеосклероза, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, формирования краевых остеофитов, хорошо видимых при рентгенологическом исследовании и УЗИ суставов.

При УЗИ коленного сустава на рис. 3 показано заострение костных краевых суставных поверхностей тибиофеморального сустава с формированием мелких остеофитов при ОА в начальной стадии. На рис. 4 показаны грубые костные остеофиты (показанные стрелками) при далеко зашедших стадиях ОА коленного сустава.

В третьих, параартикулярные мышечные структуры страдают как от реактивного воспаления, развивающегося в суставах, так и от нарушения кинематических функций больного сустава. При этом мышечный аппарат берет на себя повышенную механическую нагрузку, которая, в конечном итоге, приводит к дистрофическим и гипотрофическим процессам в мышцах.

В четвертых, до конца не выяснена роль нервного внутрисуставного и параартикулярного аппарата. При ОА страдают структуры неиннервированного хряща, высокоиннервированные компоненты сустава в виде прилегающей к суставу надкостницы и многие другие. Многообразный характер боли при ОА позволяет заподозрить значимую роль нервной системы как в поддержании воспаления и дегенерации суставных тканей, так и важный момент ее в формировании болевого синдрома.

В пятых, в последних определениях ОА все больше и больше размываются понятия об основных механизмах, ведущих к поражению суставных тканей – дегенеративно-дистрофических процессах или воспалительном синовите, который, в конечном итоге, определил в англоязычной литературе название болезни как остеоартрит. Значение синовита при ОА подлежит дальнейшему изучению. Синовит при ОА усиливает деструкцию суставных структур. Активизирующиеся при синовите различные медиаторы воспаления: цитокины, интерлейкины, фактор некроза опухоли, простагландины, металлопротеиназы, супероксидные радикалы, оксид азота и многие другие пагубно, деструктивно влияют на различные суставные структуры и, прежде всего, на гиалиновый хрящ, усиливая в них катаболические – разрушительные процессы [7, 8]. Главная трагедия синовита при ОА состоит в его деструктивном действии на хрящ за счет активации литических ферментов на фоне активации фагоцитарных, воспалительных, иммунных и ферментноклеточных реакций, которые усиливают катаболические процессы в структурах сустава.

Обострение ОА характеризуется усилением вторичного синовита сустава, когда увеличивается боль, припухлость сустава из-за скопления в его полости воспалительной жидкости, ухудшения подвижности в нем. Воспалительная жидкость и воспаленная утолщенная синовиальная оболочка, выстилающая полость суставной капсулы при синовите, хорошо видна при УЗИ коленного сустава (рис. 5). Длинными стрелками указаны утолщения синовиальной оболочки в верхнем завороте коленного сустава, хорошо визуализируемые на фоне гиперпродукции анэхогенной гомогенной синовиальной жидкости – короткие стрелки.

Синовит при ОА занимает значимое место не только в патогенезе болезни, но и в клинической картине заболевания, резко усугубляя страдания, и заставляя больного обращаться за врачебной помощью. Клиника ОА во многом определяется болевым синдромом, который многогранен при ОА.

Боль при ОА носит неоднородный характер. В целом для ОА характерен механический ритм болей – возникновение боли под влиянием физической нагрузки и стихание ее за период отдыха, что связано со снижением амортизационных способностей хряща и подхрящевых костных структур к нагрузкам.

Возможны ночные боли, связанные с венозным стазом и повышением кровяного внутрикостного давления в спонгиозной подхрящевой части кости. Нередко боли в пораженных суставах усиливаются под влиянием неблагоприятных метеорологических условий – высокого атмосферного давления, низкой температуры, повышения влажности, которые могут воздействовать на интраартикулярные рецепторы.

Кратковременная «стартовая боль» возникает при первых движениях после покоя и вскоре проходит на фоне двигательной активности. Стартовые боли обусловлены трением суставных поверхностей, на которых оседает детрит – продукт разрушения хрящевой ткани. После нескольких движений в суставе детрит выталкивается в завороты суставной сумки и боли прекращаются.

Возможна так называемая «блокада сустава» – быстро развивающийся резко выраженный болевой синдром вследствие ущемления «суставной мыши» – костного или хрящевого фрагмента между суставными поверхностями. При этом боль лишает больного возможности выполнять малейшие движения в данном суставе. Блокаде коленного сустава часто способствует параллельно развивающаяся при ОА дегенеративная менископатия.

Боли при движении, «стартовая» боль и «блокада сустава» объясняются нарушениями кинематики сустава, поэтому в покое данная болезненность, как правило, уменьшается. ОА – первично хроническое заболевание. Человек, у которого возник ОА, обречен страдать им навсегда, и сталкивается с суставной болью на протяжении всей своей оставшейся жизни. В данных случаях боль носит охранительный характер и, как «сторожевой пес здоровья», определяет лечебный щадящий двигательный режим для больного, является своего рода индикатором адекватности физической нагрузки на суставы.

Иной механизм боли формируется при синовите. При синовите появляется постоянная боль, связанная с длительной сенситизацией ноцицепторов в процессе воспаления и мало связанная с механическими нагрузками на сустав. Данную боль, которой сопутствуют утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры, можно трактовать как хроническую, которая в сочетании с вегетативными, психологическими и эмоциональными факторами теряет приспособительное биологическое значение.

Синовит при ОА характеризуется повышенным образованием провоспалительных цитокинов, простагландинов, фактора некроза опухоли, лизосомальных и других ферментов, которые не только поддерживают воспаление в суставе, но и усиливают катаболические процессы в хрящевой и субхондральной костной ткани сустава. Сложная связь взаимодействий цитокинов, ферментов, свободных радикалов и продуктов распада матрикса приводит к уменьшению содержания протеогликанов в матриксе хряща (молекулярный уровень), нарушению архитектоники хряща (макромолекулярный уровень), появлению микротрещин (микроскопический уровень) и истончению и надрывам хряща (макроскопический уровень).

Синовит побуждает врача (и больного) к проведению противовоспалительного лечения, которое на сегодняшний момент сохраняется краеугольным камнем в курации данной болезни, несмотря на активное внедрение хондропротективной терапии. Противовоспалительная терапия не только снимает тягостный для пациента симптом суставной боли, но и устраняет другие симптомы воспаления при ОА: припухлость, гипертермию сустава, улучшает его функцию. Более важный смысл противовоспалительной терапии при ОА заключается в ингибиции провоспалительных цитокинов и, за счет этого, уменьшения катаболических процессов суставных структур [9].

Учитывая то, что ОА сочетает как воспалительные, так и метаболические дегенеративные интра- и параартикулярные расстройства желательно лечение данных больных препаратами, воздействующими на оба данных нарушения.

Лечение синовита и сопутствующего болевого синдрома при ОА предпочтительно препаратами, подавляющими воспаление, к которым, прежде всего, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Для лечения болевого и воспалительного синдрома при обострении ОА коленного сустава был выбран Амелотекс (АМТ) – международное непатентованное название мелоксикам – НПВП, относящийся к классу оксикамов. Амелотекс селективно ингибирует ферментативную активность ЦОГ-2, чем подавляет синтез провоспалительных простагландинов в области воспаления в большей степени, чем физиологических простагландинов [10–12].

Для коррекции нарушений метаболического характера и воздействия на проводники боли был выбран поливитаминный препарат с нейротропной направленностью Комплигам В (КГ) – комбинированный продукт, содержащий витамины группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин), а также лидокаин. Витамины группы В оказывают благоприятное действие на воспалительные и дегенеративные заболевания двигательного аппарата и нервов. Они применяются для устранения дефицитных состояний, а в больших дозах обладают анальгезирующими свойствами, способствуют усилению кровотока, нормализуют работу нервной системы и процесс кроветворения. Тиамин (витамин В1) играет ключевую роль в процессах углеводного обмена, имеющих решающее значение в обменных процессах нервной ткани. Пиридоксин (витамин В6) участвует в метаболизме белков, и частично, в метаболизме углеводов и жиров. Физиологической функцией обоих витаминов (В1 и В6) является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы. Цианокобаламин (витамин В12) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, сокращает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты. Лидокаин – местноанестезирующее средство, вызывает все виды местной анестезии.

15 пациентов (2 мужчин, 13 женщин, среднего возраста 61,8±9,7 лет, давностью заболевания 7,8±4,5 лет, преимущественно II-й и III-й рентгенологической стадии по Kellgren) с ОА коленных суставов в фазе обострения получали АМТ И КГ. Обострение характеризовалось усилением болей в суставе и в параартикулярных мышцах, как при движении, так и появлением болей в покое, а также припухлостью сустава, уменьшением подвижности в нем. В течение 10 дней больные получали АМТ по 15 мг в день перорально, а также КГ внутримышечно по 2 мл в сутки. На фоне лечения АМТ и КГ другая терапия не проводилась, кроме стандартных рекомендаций по режиму. Также другие методы лечения ОА не использовались в течение 2 недель до начала лечения АМТ и КГ. Внутрисуставные и параартикулярные инъекции глюкокортикоидов не проводились пациентам за 1 месяц до начала терапией АМТ м КГ.

На фоне проведенного лечения у значительного большинства пациентов уменьшилась боль в суставе, что выражалось улучшением самочувствия, повышением настроения, уменьшением раздражительности и нормализацией сна, прежде всего за счет уменьшения ночных болей. До начала лечения боль по оценке больных по ВАШ равнялась 68,6±8,3 мм, в конце лечения боль составила 30,7±6,4 мм. Средняя окружность больного коленного сустава уменьшилась с 43,7±3,6 см до 42,3±3,5 см. Объем сгибания в суставе в среднем увеличился с 94,3±9,6° до 121,4±7,5°. Уменьшение болей и увеличение амплитуды движений в суставе привели к положительной динамике индекса WOMAC, который уменьшился на фоне терапии с 678,7±134,5 мм до 427,4±121,3 мм. По окончании лечения АМТ и КГ значительное улучшение отметили 8 больных, улучшение – 6, отсутствие динамики 1 больной. Отрицательной динамики при лечении не отмечено. У 9 больных на фоне терапии отмечено значительное уменьшение количества жидкости в полости коленного сустава в конце лечения по данным ультразвукового исследования. Уменьшение жидкости в суставе вместе со снижением параартикулярных воспалительных процессов отразились на уменьшении окружности коленного сустава в процессе терапии. Полученные хорошие клинически результаты позволяют использовать АМТ и КГ в лечении ОА, а ОА расценивать как воспалительное и метаболическое расстройство.

В целом, как видно из данной работы, синовит определяет боль, патоморфогенез, клинику, качество жизни при ОА и требует активного лечения. С другой стороны, синовит при ОА не вызывает лихорадочного синдрома, симптомов хронического воспаления (слабости, психастении, анорексии, похудания), что не позволяет ему возвыситься до роли синовита, как, например, при ревматоидном артрите.

Данные о трагических воспалительных процессах в артрозном суставе, ведущих к катастрофическим деструктивным процессам в нем, эффективность противовоспалительной терапии артроза склоняет нас пересмотреть название ОА в пользу остеоартрита. Это позволит врачам «узаконить» и уточнить противовоспалительную терапию при данном процессе. С другой стороны название болезни остеоартрит с воспалительным окончанием на «-ит», может побудить практических врачей к ошибке сблизить данное заболевание с такими воспалительными суставными нозологиями, как ревматоидный артрит, реактивный артрит и т. п., отличающимися активной, даже агрессивной, и во многом единственной, противовоспалительной терапией. Тщательное изучение различных вариантов воспаления в суставе позволят закрепить и обособить название «остеоартрит», а термин «остеоартроз» останется частным понятием, отражающим конечные морфологические дегенеративно-деструктивные итоги в суставе при остеоартрите.

Распространение ОА по данным экспертов ВОЗ достигло размеров широкомасштабной неинфекционной эпидемии, развитием ОА у лиц молодого и среднего трудоспособного возраста, что обусловливает большую социально-экономическую значимость проблемы ОА и стимулирует поиск новых и эффективных методов консервативного лечения. Полученные результаты исследований, выполненных в соответствии с требованиями доказательной медицины, посвященных изучению эффективности комплексного применения витаминов группы В и НПВП (Амелотекс + Комплигам В) при лечении пациентов с ОА показали сокращение сроков купирования болевого синдрома, снижением параартикулярных воспалительных процессов, снижение потребности пациентов в приеме НПВП, но и привели к увеличению периода ремиссии. В свою очередь, правильная дефиниция ОА послужит как более точной диагностике, так и конструктивной патогенетической терапии данного заболевания.

Литература

1. Ревматические болезни: Рук. для врачей. Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 1997; 385–396.
2. Raisz L.G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage. 1999; 79: 83–94.
3. Laufer S., Gay S., Brune K. Inflammation and Rheumatic Diseases: The molecular basis of novel therapies. Georg Thieme Verlag. 2003; 139.
4. Grushko G., Schneiderman R., Maroudas A. Some biochemical and biophysical parameters for the study of the pathogenesis of osteoarthritis: a comparison between the processes of aging and degeneration in human hip cartilage. Connec Tissue Res. 1989; 19: 149–176.
5. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 573–588.
6. Hedbom E., Huselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation. Cell Mol Life Sci., 2002; 59: 45–53.
7. Pickvance E.A., Oegema T.R. Jr., Thompson R.C. Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine articular cartilage after transarticular loading. J. Orthop. Res. 1993; 113: 313–323.
8. Agarwal S., Long P., Seyedain A., et al. A central role for the nuclear factor-kB pathway in anti-inflammatory and proinflammatory actions of mechanical strain. FASEB J. 2003; 17: 899–901.
9. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Русский медицинский журнал. 2006; 14: 25: 1769–1777.
10. Feldman M., McMahon A.T. Do cyclooxigenase–2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti–inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? Ann. Intern. Med. 2000; 132: 134–143.
11. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченок Н.Г., Рубцов О.В. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе. Consilium medicum. 2004; 6:2: 100.
12. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата. Справочник практического врача. 2007; 5: 5: 13–17.

 

Категория : Статьи
Tags : Amelotex, arthritis, arthrosis, Compligam B, osteoarthritis, sinovitis, амелотекс, артрит, артроз, Комплигам В, остеоартрит, остеоартроз, синовит

Лечение острых венозных тромбозов с помощью бемипарина в амбулаторных условиях

Номер журнала: март 2014  

Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

В статье обсуждаются подходы к лечению острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Подчеркивается, что лечение острых ВТЭ подразделяется на два этапа – инициальную (до 10 дней) и поддерживающую терапию (3 месяца и более). В качестве инициальной терапии препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, а в качестве поддерживающей терапии наиболее часто назначаются пероральные антагонисты витамина К под контролем МНО. В статье приводится реферативный обзор исследования ESFERA, в котором была показана возможность лечения некоторых случаев острых ВТЭ бемипарином в амбулаторных условиях, причем как на стадии инициальной, так и поддерживающей терапии. Фармакоэкономический анализ показал, что при трехмесячном лечении бемипарином расходы не отличаются от затрат при использовании антагонистов витамина К.

Ключевые слова: острые венозные тромбозы, амбулаторные больные; инициальное лечение, поддерживающее лечение, бемипарин, антагонисты витамина К.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Bemiparin for Outpatient Treatment of Acute Venous Thrombosis

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The article discusses approaches to the treatment of venous thromboembolism (VTE), emphasizes that there are two stages of the treatment – initial and maintaining therapy (3 months and more). LMWH are drugs of choice for the initial anticoagulation in acute VTE; as for maintaining anticoagulation, vitamin K antagonists are widely used (especially warfarin) under control of INR. The paper completely reviews ESFERA study. This study showed that bemiparin could be prescribed both for initial and maintaining therapy for acute VTE, including outpatient treatment. Pharmacoeconomic analysis revealed that 3 month bemiparin treatment expenses were not different from vitamin K antagonists.

Keywords: established venous thrombosis, outpatients, initial treatment, maintaining treatment, bemiparin, vitamin K antagonists.

===

К венозным тромбозам и эмболиям (ВТЭ) относят тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА). Риск развития ВТЭ высок как у хирургических пациентов после перенесенных операций (ортопедических, гинекологических, общехирургических, онкологических и пр.), так и у больных нехирургического профиля, состояние которых связано с продолжительной иммобилизаций. Более того, в повседневной практике наблюдается развитие ВТЭ у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, причем частота ВТЭ в этом случае повышается с возрастом. Недооценка риска ВТЭ и их тяжелых последствий ведет к повышенной частоте развития острых ВТЭ и осложнений, оканчивающихся в ряде случаев смертельным исходом [1].

Алгоритмы лечения остро развившихся ВТЭ рознятся в зависимости от тяжести тромбоза, однако в целом, сводятся к госпитализации пациента, назначению в качестве инициальной терапии гепаринов (нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ), с последующим переходом на поддерживающую терапию оральными антикоагулянтами, а именно варфарином, который требуется принимать не менее 3 мес, в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины заболевания [2, 3].

В качестве инициального лечения предпочтение отдают НМГ (бемипарин, эноксапарин), поскольку эти препараты легко дозируются, вводятся подкожно и в большинстве случаев не требуют лабораторного мониторинга коагулограммы. Риск кровотечений на фоне НМГ минимален.

В ряде случаев (противопоказания к назначению варфарина, онкологическое заболевание и пр.) поддерживающую терапию так же осуществляют с помощью НМГ, при этом подкожное введение позволяет использовать данные препараты амбулаторно, т.е. на дому. К настоящему времени в западных странах накоплен большой опыт амбулаторного лечения препаратами НМГ [4–6], однако в нашей стране подобного подхода по-прежнему стараются избегать. При этом не следует считать, что амбулаторное назначение варфарина характеризуется более высоким профилем безопасности: эффект этого препарата зависит от режима питания, приема сопутствующих медикаментов; при этом контроль международного нормализованного отношения (МНО) осуществляется как на этапе подбора дозы, так и на протяжении всего периода лечения, во избежание как недостаточного эффекта, так и кровотечений.

Недавно в США был одобрен в качестве средства лечения ТГВ и ТЭЛА ривароксабан, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством инициальной и поддерживающей антикоагуляционной терапии [7].

В клинических исследованиях было показано, что при острых ВТЭ бемипарин является более эффективным, чем НФГ, в отношении уменьшения размеров тромба [8]. Использование препарата при кратковременном стационарном лечении ТГВ является экономически более выгодным [9]. Имеются данные, говорящие в пользу того, что бемипарин при проведении поддерживающей трехмесячной терапии после острого ВТЭ сравним по эффективности (профилактика повторных ВТЭ) и профилю безопасности с варфарином.

A.Santamaria и соавт. [10] было проведено исследование клинических исходов и финансовых затрат, ассоциированных с амбулаторным лечением и профилактикой рецидивов острых ВТЭ с помощью бемипарина. Исследование было организовано как открытое проспективное и осуществлялось на базе 54 медицинских центров; в нем приняли участие 583 пациента (из них 434 амбулаторных и 149 стационарных). Средний период наблюдения составил 98 дней.

В исследование включили пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА, подтвержденными с помощью специальных методов визуализации. Исключались больные с непереносимостью препаратов гепарина, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе, повышенным риском кровотечений (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аневризмами сосудов мозга и пр.) или склонностью к тромбофилии, а также серьезной патологией печени, поджелудочной железы, черепно-мозговой травмой и перенесенными в недавнем прошлом нейрохирургическими операциями в анамнезе.

Изначально все пациенты в зависимости от показаний, были определены в группы стационарного или амбулаторного лечения.

Основные показания к госпитализации и стационарному проведению инициального лечения были следующими:

  • сопутствующие заболевания, требующие госпитализации;
  • высокий риск повторных ВТЭ;
  • высокий риск кровотечений;
  • прогрессирование симптоматики острого ВТЭ;
  • необходимость проведения дополнительных процедур;
  • социальные аспекты и вероятно низкая приверженность к лечению дома.

Бемипарин вводился всем пациентам подкожно однократно в сутки в течение 7–10 дней. Расчет дозы осуществлялся исходя из массы тела больного (5000 МЕ/день при массе менее 50 кг; 7500 МЕ/день при массе от 50 до 70 кг; 10000 МЕ/день при массе от 70 до 100 кг; 115 МЕ/кг/день при массе более 100 кг). Затем в течение трех месяцев одна группа пациентов переводилась на прием оральных антагонистов витамина К (аценокумарол или варфарин) под контролем МНО (в пределах целевых значений 2,0–3,0). Другая группа пациентов продолжала получать бемипарин подкожно в том же режиме. Для соблюдения техники безопасности введения бемипарина пациентов обучали самостоятельным подкожным инъекциям.

Средняя общая продолжительность лечения бемипарином, в случае если препарат использовался для инициальной и поддерживающей терапии, составила 89 дней. При использовании для поддерживающей терапии антагонистов витамина К этот показатель составлял 97 дней. Подробнее о разделении больных на группы и другие характеристики представлены в табл. 1.

Основной фармакоэкономический анализ заключался в сравнении общих затрат на лечение бемипарином в амбулаторной и стационарной группах, а дополнительный – в сравнении общих затрат на лечение в группах поддерживающей терапии в течение трех месяцев. Учитывались только прямые медицинские расходы. Информация об удельной стоимости лечения во время проведения исследования представлена в табл. 2.

На протяжении 98-дневного периода наблюдения длительное введение бемипарина было ассоциировано с меньшим количеством нежелательных явлений, связанных с большими и малыми кровотечениями, чем последовательное использование бемипарина и антагонистов витамина К (подробнее см. табл. 3). Если рассматривать только период длительного лечения (10-98 день), то у пациентов из группы длительного введения бемипарина наблюдалось значительно меньшее число больших кровотечений (0,4% против 1,7%, p=0,047), кровотечений в целом (1,4% против 5,2%, p=0,041) и всех нежелательных явлений в целом (2,2% против 6%, p=0,043), чем у пациентов, принимавших антагонисты витамина К. Следует заметить, что по результатам последнего врачебного визита, только у 61,1% больных, получавших антагонисты витамина К, МНО находилось в пределах целевых значений (2,0–3,0).

Было зафиксировано четыре случая тромбоцитопении, все в мягкой форме (два на фоне бемипарина и два на фоне антагонистов витамина К); ни в одном случае прерывания лечения не потребовалось.

Амбулаторное лечение ассоциировалось с более низкими общими затратами, по сравнению со стационарным лечением (табл. 4) и приводило к экономии 3985 евро на каждого пациента (p < 0,001). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофакторного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что длительное лечение бемипарином останется сравнимым по затратам с кратковременным использованием бемипарина и переходом на антагонисты витамина К даже с учетом возможного повышения стоимости бемипарина на 50%.

Таким образом, представленное исследование продемонстрировало клиническую эффективность бемипарина в лечении острых ВТЭ как в условиях стационара, так и в домашних условиях. При длительном применении бемипарина в качестве средства поддерживающей терапии (вместо антагонистов витамина К) наблюдается меньше лекарственных осложнений, прежде всего, кровотечений. Фармакоэкономический анализ показал, что амбулаторное использование бемипарина (при наличии показаний к нему) более выгодно с финансовой точки зрения. Стоимость длительной терапии бемипарином и антагонистами витамина К оказалась сравнимой, при этом высокая цена бемипарина компенсировалась отсутствием существенных затрат на лечение лекарственных осложнений. Бемипарин может успешно использоваться в амбулаторных условиях, при этом пациенты могут вводить препарат самостоятельно.

Литература

1. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest. 2004; 126: Suppl.: 401S–28S.
2. Turpie A.G., Chin B.S., Lip G.Y. ABC of antithrombotic therapy: venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ. 2002; 325: 948–50.
3. Bergqvist D. Low molecular weight heparins. J Intern Med. 1996; 240: 63–72.
4. Schraibman I.G., Milne A.A., Royle E.M. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 2: CD003076.
5. Smith B.J., Weekley J.S., Pilotto L. et al. Cost comparison of at- home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin to in patient treatment with unfractionated heparin. Intern Med J. 2002; 32: 29–34.
6. Wells P.S., Kovacs M.J., Bormanis J. et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med. 1998; 158: 1809–12.
7. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.
8. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Bemiparin Investigators. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003; 89: 674–80.
9. Gomez-Outes A., Rocha E., Martınez-Gonzalez J. et al. Cost effectiveness of bemiparin versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
10. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518–25.

Категория : Статьи
Tags : bemiparin, established venous thrombosis, initial treatment, maintaining treatment, outpatients, vitamin K antagonists, амбулаторные больные; инициальное лечение, антагонисты витамина К, бемипарин, острые венозные тромбозы, поддерживающее лечение

Никорандил в клинической практике кардиолога. Реферативный обзор

Номер журнала: март 2014  

История разработки и опыт применения. Впервые никорандил синтезирован и запатентован в 1976 г. в Японии, с 1994 г. используется в Европе как антиангинальное средство. С 2009 г. лекарственный препарат на основе никорандила производится в России (OOO «ПИК-ФАРМА»).

Уникальный фармакологический профиль. Молекула никорандила содержит нитратную группу и остаток амида никотиновой кислоты, поэтому обладает свойствами органических нитратов и активаторов калиевых каналов. Открытие калиевых каналов вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны, что приводит к вазодилатации преимущественно артерий, т.е. снижению посленагрузки. Донация оксида азота (NO) способствует увеличению внутриклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к преимущественно венозной дилатации, т.е. снижению преднагрузки. Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда – обеспечивает одновременное снижение после- и преднагрузки на левый желудочек при минимальном влиянии на гемодинамику и не имеет многих недостатков, характерных для стандартных противоишемических средств. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрии, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях ишемии и реперфузии [1, 2]. Доказано также, что никорандил способен снижать частоту развития аритмий [3], уменьшать агрегацию тромбоцитов [4], стабилизировать коронарную бляшку [5], способствовать уменьшению выраженности совободнорадикального окисления [6], нормализовать функцию эндотелия [7] и симпатическую нервную активность в сердце [8, 9]. Никорандил не вызывает развития толерантности, не влияет на АД, ЧСС, на проводимость и сократимость миокарда, на липидный обмен и метаболизм глюкозы.

Клиническое применение никорандила в кардиологии. Уникальность никорандила заключается в том, что он в отличие от бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов не только оказывает антиангинальное действие, но и влияет на прогноз стабильной ИБС.

В исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina; Великобритания, n=5126, средний период наблюдения 1,6 года) доказано, что никорандил, относящийся к группе АТФ-зависимых активаторов калиевых каналов – высокоэффективное антиангинальное лекарственное средство для больных стабильной ИБС: на 17% снижает риск смерти от ИБС, нефатального ИМ и внеплановой госпитализации связи с сердечной болью (р=0,014), на 21% уменьшает риск возникновения острого коронарного синдрома (смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, p=0,028) [10].

В исследовании JCAD (Japanese Coronary Artery Disease; Япония, n=5116, средний период наблюдения 2,7 года) изучалось влияние никорандила на сердечно-сосудистые события и прогноз больных ИБС. Частота основной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила была достоверно ниже (-35%; р=0,0008), по сравнению с контрольной группой. Также в группе никорандила отмечалось достоверное снижение частоты дополнительных конечных точек: сердечной смерти (-56%), фатального ИМ (-56%), цереброваскулярной и сосудистой смерти (-71%), застойной сердечной недостаточности (-33%), внебольничной остановки кровообращения и дыхания (-64%) [11].

В исследовании OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study; Япония, n=1846, медиана периода наблюдения 709 дней) пациентам с ОИМ перенесшим экстренное ЧКВ никорандил, назначенный перорально с момента выписки, снижал риск возникновения смерти от любых причин на 50,5% (р=0,0393) вне зависимости от результата проведенного ЧКВ [12].

Алгоритм медикаментозной терапии стабильной стенокардии, рекомендованный Европейским обществом кардиологов, включает активаторы калиевых каналов, наиболее изученным представителем которых является никорандил [13]. Никорандил рекомендуется к назначению в качестве монотерапии при непереносимости или противопоказаниях к бета-адреноблокаторам и антагонистам кальция или как дополнительное лекарственное средство при их недостаточной эффективности. Он также рекомендован для лечения больных с микрососудистой стенокардий [13]. Никорандил включен «Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике»: класс рекомендаций I, уровень доказательств В [14].

В России никорандил зарегистрирован в качестве антиангинального средства под торговым наименованием Кординик и используется для профилактики приступов стабильной стенокардии как в комбинации с другими антиангинальными средствами, так и в монотерапии (в том числе, при толерантности к нитратам, противопоказаниях к применению или непереносимости бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция [15]), а также для купирования приступов стенокардии сублингвально.

Внедрение Кординика (никорандила) в клиническую практику можно рассматривать как важный этап развития современных методов лечения кардиологических больных, выведение их на уровень соответствия европейским стандартам оказания кардиологической помощи.

Литература

1. Kinoshita M., Sakai K. Pharmacology and Therapeutic Effects of Nicorandil. Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1990; 4: 1075–88.
2. Meany T.B., Richardson P., Camm A.J. et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Amer. J. Cardiology. 1989; 63: 66–70.
3. Airaksinen K.E., Huikuri H.V. Antiarrhythmic effect of repeated coronary occlusion during balloon angioplasty. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 29: 5: 1035.
4. Sakamoto T., Kaikita K., Miyamoto S., et al. Effects of nicorandil on endogenous fibrinolytic capacity in patients with coronary artery disease. Circ J. 2004; 68: 232–56.
5. Izumiya Y., Kojima S., Araki S., et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris. Atherosclerosis. 2011; 21 4(2): 415–21.
6. Markham A., Plosker G.L., Goa K.L. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardio-protective effects. Drugs. 2000; 60: 955–974.
7. Sekiya M., Sato M., Funada J., Ohtani T., et al. Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Jul; 46 (1): 63–7.
8. Kasama S., Toyama T., Sumino H. et al. Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in patients with first acute myocardial infarction. J Nucl Med. 2007 Oct; 48 (10): 1676–82.
9. Kasama S., Toyama T., Hatori T. et al. Comparative effects of nicorandil with isosorbide mononitrate on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular function in patients with ischemic cardiomyopathy. Am Heart J. 2005 Sep; 150 (3): 477.e1–477.e8.
10. The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1269–75.
11. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ. J. 2010; 74 (3): 503–9.
12. Sakata Y., Nakatani D., Shimizu M., et al. Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction. J Cardiol. 2012 Jan; 59 (1): 14–21.
13. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal. 2013; 34: 2949–3003.
14. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 10 (6); Прил. 2: 57.
15. Гиляревский С.Р. и др. Роль альтернативных подходов к противоишемической терапии у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. Кардиология 2013; 11 (6): 84–88.

Категория : Статьи
Tags : nicorandil, Кординик, никорандил

Антиангинальная терапия: фокус на ранолазин

Номер журнала: март 2014  

Ю.А. Карпов

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ

В статье обсуждается вопросы медикаментозного лечения стенокардии и приводятся фармакологические особенности антиишемического препарата ранолазин. Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших позитивное влияние препарата на течение стенокардии, хорошую переносимость и высокий профиль безопасности.

Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, клинические исследования.

Antianginal Therapy: Focus on Ranolazine

Yu.A. Karpov

A.L.Myasnikov Institute for Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Institution «Russian Cardiology Research and Production Complex» of Russian Ministry for Healthcare

The paper discusses drug treatment of angina pectoris including clinical pharmacology of antiischemic drug called ranolazine. The paper reviews clinical trials that showed effectiveness of ranolazine in angina, its’ safety profile and good tolerability.

Keywords: ranolazine, angina pectoris, SCAD, clinical trials.

===

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – крупнейшая проблема здравоохранения, ведущая причина смертности в нашей стране [1]. В 2011 г., по данным Росстата, впервые диагноз ИБС был установлен у 738 тыс. больных, а общее число больных достигло 7411 тыс. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом и наиболее часто возникает у мужчин среднего и пожилого возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является начальным проявлением ИБС примерно в половине случаев, примерно у 50% больных с острым коронарным синдромом (ОКС) имеются в анамнезе приступы ангинозных болей.

Клинические и инструментальные проявления обусловлены преходящей ишемией миокарда, в основе которой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по коронарным артериям [1–4]. В большинстве случаев причиной стенокардии является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. В последнее время, когда значительно увеличилось число больных с выполненными инвазивными вмешательствами, врачи все чаще сталкиваются с возобновлением приступов стенокардии после коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования (АКШ). По разным оценкам, в течение 1-го года после проведенного вмешательства от 25 до 60% больных необходимо проводить антиангинальное лечение.

Клинический диагноз стенокардии ставится на основании данных детального квалифицированного опроса больного и внимательного изучения анамнеза. Все другие методы исследования используют для подтверждения или исключения диагноза, уточнения тяжести заболевания, прогноза, оценки эффективности лечения. Обследование и лабораторные методы позволяют выявить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, установить возможные причины и сопутствующие состояния, провоцирующие ишемию миокарда [1, 2].

Современная стратегия ведения больных с ИБС для профилактики сердечно-сосудистых осложнений предполагает обязательное назначение антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты – АСК – 75–150 мг или клопидогрела 75 мг), гиполипидемических препаратов (статины с достижением целевого уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности) и b-блокаторов для лиц, ранее перенесших инфаркт миокарда – ИМ [1–3]. В недавних рекомендациях American Heart Association (AHA)/ American College o Cardiology (ACC), США, отмечается, что у пациентов с очень высоким риском осложнений можно рассмотреть возможность назначения комбинации АСК и клопидогрела (в то время как пациентам с проведенными эндоваскулярными процедурами данная комбинация строго необходима), а у больных после перенесенного ИМ без артериальной гипертонии, без сахарного диабета, с фракцией выброса более 40% время лечения b-блокаторами можно ограничить 3 годами [4]. Присоединение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или, в случае их непереносимости, сартанов всем больным со стабильной ИБС, в том числе без признаков сердечной недостаточности, гарантирует снижение риска развития ИМ, что будет способствовать заметному улучшению прогноза этой категории пациентов.

Наряду со снижением риска осложнений и увеличением продолжительности жизни, другой основной целью в лечении стабильной ИБС является уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии с улучшением качества жизни пациента. Эта цель достигается с помощью рационального применения медикаментозных и инвазивных методов лечения (рис. 1).

Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии) за счет профилактики ишемии миокарда значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки. В настоящее время рекомендованы для применения 7 групп антиангинальных препаратов: b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), нитраты, ингибиторы If-каналов клеток синусового узла, метаболические препараты, никорандил и новый препарат ранолазин.

БАБ. Предпочтение следует отдавать селективным БАБ, таким как метопролола сукцинат, бисопролол, карведилол, эффективность которых была доказана в крупных клинических исследованиях в разных ситуациях. На эффект БАБ при стабильной стенокардии можно рассчитывать лишь в том случае, если при их применении достигается отчетливый эффект блокады b-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в пределах 55–60 уд/мин.

АК. Антиангинальным действием обладают обе подгруппы АК – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем). Механизм действия этих 2 групп существенно различается. В свойствах дигидропиридинов преобладает периферическая вазодилатация, в действиях недигидропиридинов – отрицательный хроно– и инотропный эффекты. Недигидропиридиновые АК используют вместо БАБ в тех случаях, когда последние противопоказаны (бронхиальная астма, тяжелые обструктивные заболевания легких, выраженный атеросклероз артерий нижних конечностей). АК особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии.

Нитраты. Применяют 3 препарата этой группы – нитроглицерин, который используется для купирования приступов, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат. Нитраты подразделяются на лекарственные формы короткого действия (до 1 ч), умеренного пролонгированного действия (до 6 ч) и значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч, иногда до 24 ч). Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием (по крайней мере, не уступающим БАБ и АК), однако при их регулярном приеме этот эффект может ослабевать или даже исчезать (развитие привыкания, или толерантности). Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии, в том числе у больных с толерантностью к нитратам.

Ингибиторы If-каналов клеток синусового узла. В рекомендациях по лечению стабильной стенокардии European Organization for Quality (ЕОК) 2006 г. был представлен новый класс антиангинальных средств – ингибиторы активности клеток синусового узла [2]. Этот препарат рекомендуется больным с противопоказаниями к БАБ или при невозможности принимать БАБ из-за побочных эффектов, а также в комбинации с БАБ при недостаточном эффекте последних.

Препараты метаболического действия, среди которых наиболее известен триметазидин – единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства, может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления действия других антиангинальных препаратов.

Активатор калиевых каналов никорандил одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимые калиевые каналы. Препарат используют как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии.

Несколько лет назад для лечения стабильной стенокардии был одобрен ранолазин – селективный ингибитор позднего натриевого тока (ПНТ), ослабляющий нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, ассоциированные с ишемией миокарда [5].

Селективный ингибитор ПНТ ранолазин

Ранолазин является новым антиангинальным препаратом с оригинальным механизмом действия, уменьшающим ишемию у больных со стабильной стенокардией. Хотя препарат обладает свойствами слабого a- и b-антагониста, в нормальных физиологических условиях эти свойства преобладают в его влиянии на автономную нервную систему [6–8]. Следовательно, он не относится ни к b-блокаторам, ни к АК, ни к вазодилататорам [9]. Ранолазин преимущественно блокирует поздние натриевые потенциалы сердца в концентрациях (рис. 2), которые не ингибируют peak transient current [10]. Предполагается, что этот новый механизм уменьшения выраженности стенокардии реализуется путем устранения внутриклеточной перегрузки кардиомиоцитов натрием, вызванной ишемией [11–13]. Также предполагается, что ранолазин частично ингибирует окисление жирных кислот [14], приводящее к переходу в метаболизм на глюкозу в условиях ишемии, что может способствовать уменьшению симптомов последней.

Независимо от предполагаемых механизмов действия, на основании его способности улучшать толерантность к физической нагрузке, увеличивать время до развития приступа стенокардии и снижать частоту приступов стенокардии (в монотерапии или в комбинации с другим антиангинальными препаратами), ранолазин был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), США, в 2006 г. для применения у больных со стабильной стенокардией [15]. Следует отметить, что, по данным исследований, на основании которых препарат получил одобрение FDA, ранолазин не оказывал влияния на ЧСС и артериальное давление (АД) и обычно хорошо переносился. При оценке профиля безопасности ранолазина опасение вызывало отмеченное в исследованиях удлинение корригированного интервала QT без клинических случаев развития опасных аритмий типа torsades de pointes. Это обстоятельство, влияющее на профиль безопасности препарата, было предметом детального изучения в исследовании Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST ACS (MERLIN-TIMI) 36, которое будет обсуждаться далее.

Фармакодинамика. Ранолазин – действующее вещество препарата Ранекса® («Берлин-Хеми/А.Менарини») – является ингибитором ПНТ в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии; снижение избытка внутриклеточного кальция способствует диастолическому расслаблению миокарда и, таким образом, снижает напряжение стенки желудочков в диастолу. Клиническим свидетельством ингибирования ПНТ под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT c учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развития толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значительное преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при выполнении тредмил-теста при приеме в дозе 500–1000 мг 2 раза в сутки. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза–эффект»: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.

Воздействие на гемодинамику. У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд/мин) и незначительное снижение систолического АД (<3 мм рт. ст.).

Фармакокинетика. Всасывание. После приема ранолазина внутрь его максимальная концентрация в плазме крови, как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности.

Выделение. В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Рандомизированные клинические исследования ранолазина. Влияние ранолазина на выраженность стенокардии и толерантность к нагрузке было изучено в нескольких клинических исследованиях у больных со стабильной стенокардией.

Исследование Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina (MARISA) – это плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по изучению влияния разных доз ранолазина (500; 1000 и 1500 мг, каждый из режимов назначался 2 раза в день) на общую продолжительность нагрузки у 191 больного с приступами стенокардии, ограничивающими физическую активность (рис. 3). Все дозы ранолазина хорошо переносились и были эффективными в снижении частоты приступов стенокардии и увеличении продолжительности нагрузки (на 94, 103 и 116 с, р<0,005 по сравнению с плацебо), когда использовались в монотерапии [9].

Combination Assessment of Ranolizine in Stable Angina (CARISA) – это рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с 3 параллельными группами с использованием двойного слепого метода, в котором в качестве первичной цели сравнивалась эффективность ранолазина 750 мг или 1000 мг против плацебо на продолжительность нагрузки на тредмиле у 823 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на применение максимальных доз атенолола, амлодипина или дилтиазема. В исследовании была показана способность ранолазина улучшать толерантность к физической нагрузке (продолжительность нагрузки увеличилась на 115,6 с от исходных в обоих группах ранолазина против 91,7 с в группе плацебо, р=0,01) и увеличилось время до начала приступа стенокардии (рис. 4) [14].

В исследовании Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment with Amlodipine (ERICA) изучалась возможность уменьшить выраженность стенокардии, если ранолазин присоединить к максимальной рекомендуемой дозе амлодипина, на фоне которой сохранялись приступы болей. Было включено 565 больных с верифицированной ИБС, принимающих максимальную дозу амлодипина и имеющих не менее 3 приступов стенокардии в неделю. Больных рандомизировали для приема 100 мг ранолазина против плацебо 2 раза в день в течение 6 нед. Было показано, что ранолазин в комбинации с амлодипином значительно снизил частоту приступов по сравнению с монотерапией амлодипина (средняя частота приступов в неделю 2,88 против 3,31, р=0,028; средняя потребность в нитроглицерине за неделю 2,03 против 2,68, р=0,014; рис. 5) [16].

В одном из последних крупных исследований MERLIN-TIMI 36 изучались эффективность и безопасность ранолазина у 6560 больных с ОКС без подъема ST. Хотя первичная конечная точка в этом исследовании не была достигнута (снижение комбинации сердечно-сосудистая смерть, ИМ и повторная ишемия в группе ранолазина по сравнению с группой стандартной терапии), частота повторной ишемии была достоверно меньше в группе ранолазина (13,9% против 16,1%; рис. 6) [11].

Профиль безопасности. В целом ранолазин продемонстрировал хорошую переносимость у больных со стабильной стенокардией и ОКС. Наиболее частыми нежелательными эффектами ранолазина, отмеченными во всех исследованиях, особенно на высоких дозах, были: запор, головокружение, тошнота, головная боль, астения и периферические отеки [9, 14, 16].

В исследованиях MARISA и CARISA было показано, что ранолазин увеличивает продолжительность корригированного интервала QT, но не имеет влияния на дисперсию QT и на развитие torsades de pointes [9, 14]. Более крупное исследование MERLINTIMI у больных с ОКС подтвердило высокий профиль безопасности ранолазина в популяции с высоким риском ишемических событий и не показало увеличения частоты развития жизнеопасных аритмий. Синкопы и постуральная гипотония встречались у принимающих высокие дозы препарата (до 2000 мг/сут). Однако при холтеровском мониторировании в первые 7 дней лечения в исследовании MERLIN-TIMI не было выявлено увеличения частоты ни тахиаритмий, ни брадиаритмий в группе ранолазина [17]. Нежелательные эффекты в большинстве случаев могут быть предотвращены при титрации ранолазина от небольших доз до максимальных с оценкой эффективности и переносимости.

В исследовании MERLIN не было получено данных об эффективности ранолазина в профилактике смерти или развития ИМ на протяжении периода наблюдения, но был подтвержден его высокий профиль безопасности и хорошая переносимость, а также получены новые доказательства антиангинальной эффективности препарата. В новых рекомендациях по лечению больных стабильной стенокардией (АНА/АСС, США) ранолазин является препаратом 2-й линии для интенсификации антиангинальной терапии в случае недостаточной эффективности препаратов 1-й линии [4].

Таким образом, в ходе 3 клинических плацебо-контролируемых исследований – в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии при добавлении к другим антиангинальным средствам, – ранолазин, по данным тредмил-теста, увеличивал время безболевой ходьбы, общее время выполнения физической нагрузки, время до появления ишемических изменений на электрокардиограмме, уменьшал число приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Показанием к применению ранолазина является стабильная стенокардия.

Препарат противопоказан в следующих ситуациях:

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелая;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол и др.);
• одновременное применение с антиаритмическими препаратами Iа класса (например, дофетилид), III класса, включая соталол (с амиодароном – с осторожностью).

Дозирование. Рекомендованная начальная доза препарата ранолазин составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 нед доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи.

Комбинированная антиангинальная терапия

При недостаточной эффективности одного препарата антиангинальную терапию следует конструировать в соответствии с индивидуальными особенностями больного. Если приступы стенокардии сохраняются на фоне приема БАБ, следует присоединить дигидропиридиновые АК или нитраты, при ЧСС более 60 уд/мин следует присоединить ивабрадин. Антиангинальная терапия может проводиться с помощью 3 и более антиишемических препаратов, например, БАБ, АК, нитраты, метаболические и др.

Реваскуляризация миокарда для лечения стенокардии

В соответствии с рекомендациями ЕОК при неэффективности 2 антиангинальных препаратов необходимо обсудить вопрос о проведении коронароангиографии и применении инвазивных методов лечения [2]. Следовательно, кандидатами на реваскуляризацию миокарда, которая может осуществляться как с помощью разных вариантов операций коронарного шунтирования, так и коронарной ангиопластики, являются пациенты, у которых медикаментозная терапия не обеспечивает удовлетворительный контроль симптомов; неинвазивные методы диагностики демонстрируют наличие распространенной зоны ишемии; имеется высокая вероятность успеха при допустимом риске послеоперационных осложнений. Выбор метода реваскуляризации основывается на следующих факторах: риск развития осложнений и смерти после вмешательства; вероятность успеха, включая техническую возможность выполнения ангиопластики или коронарного шунтирования; риск рестеноза или окклюзии шунта; полнота реваскуляризации; наличие сахарного диабета; опыт лечебного учреждения; желание больного. Окончательное решение принимается коллегиально – «коронарная» команда в составе лечащего кардиолога, интервенционного ангиолога (рентгенохирурга) и кардиохирурга.

Критерии эффективности лечения

Эффективность антиангинальных препаратов подвержена значительной индивидуальной вариабельности. Для достижения более полного эффекта, как уже отмечалось, нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов.

Терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I функциональный класс из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни [1, 2]. Если лечение 2 препаратами не позволяет добиться уменьшения симптомов, то целесообразно оценить возможность проведения реваскуляризации миокарда.

Качество жизни у больных со стенокардией

Несмотря на большие достижения медикаментозных и инвазивных технологий, у значительной часто больных с ИБС сохраняется стенокардия. Это не только транслируется в заметное ухудшение качества их жизни, но также представляет и крупную проблему здравоохранения [18, 19].

В исследованиях с ранолазином изучались разные индикаторы состояния здоровья и качества жизни: Сиэтловский опросник при стенокардии, шкалы одышки Rose, форма SF-12 и др. [11, 17, 19]. В частности, при дополнительном анализе результатов исследования MERLIN-TIMI было показано, что наибольшие преимущества при назначении ранолазина, отмеченные у пациентов со стенокардией, заключались в улучшении качества жизни и, в основном, были связаны с уменьшением числа приступов стенокардии [19]. В 2013 г. ранолазин был зарегистрирован в Российской Федерации для лечения стабильной стенокардии.

Заключение

В арсенале врача для успешного медикаментозного лечения больного со стабильной стенокардией имеется достаточное количество лекарственных препаратов с доказанными клиническими эффектами, а появление ранолазина в клинической практике в нашей стране еще больше увеличивает потенциал антиишемической терапии. Использование всех возможностей антиангинальной терапии позволяет рассчитывать на получение оптимального результата при лечении больных со стабильной стенокардией, что в долгосрочной перспективе не уступает методам инвазивного лечения.

Литература

1. ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Прил. 4). 2008.
2. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341–81.
3. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ИБС: стратегия и тактика лечения. 3-е изд. М.: МИА, 2012.
4. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients with Stable Ischemic Heart Disease. Circulation 2012; 126: e354–e471.
5. Aslam S, Gray D. Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther 2010; 27 (4): 193–201.
6. Letienne R, Vie B, Puech A et al. Evidence that ranolazine behaves as a weak b1- and b2-adrenoceptor antagonist in the cat cardiovascular system. Naunyn Schmiedebergs. Arch Pharmacol 2001; 363 (4): 464–71.
7. Allely MC, Brown CM, Kenny BA et al. Modulation of alpha 1-adrenoceptors in rat left ventricle by ischaemia and acyl carnitines: Protection by ranolazine. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21 (6): 869–73.
8. Zhao G, Walsh E, Shryock JC et al. Antiadrenergic and hemodynamic effects of ranolazine in conscious dogs. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57 (6): 639–47.
9. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (8): 1375–82.
10. Estacion M, Waxman SG, Dib-Hajj SD. Effects of ranolazine on wild-type and mutant hNav1.7 channels and on DRG neuron excitability. Mol Pain 2010; 6: 35.
11. Melloni C, Newby LK. Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIMI-36) study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (1): 9–16.
12. Dobesh PP, Trujillo TC. Ranolazine: A new option in the management of chronic stable angina. Pharmacotherapy 2007; 27 (12): 1659–76.
13. Siddiqui MA, Keam SJ. Ranolazine: A review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs 2006; 66 (5): 693–710.
14. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291 (3): 309–16.
15. US Food and Drug Administration. Available from: http://www.fda. gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/4012B2_01_Action%20Letter.pdf. Accessed April 4, 2007.
16. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (3): 566–75.
17. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al. Evaluation of a novel anti-ischemic agent in acute coronary syndromes: Design and rationale for the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less
Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 trial. Am Heart J 2006; 151 (6): e1181–e1189.
18. Arnold SV, Morrow DA, Lei Y et al. Economic impact of angina after an acute coronary syndrome: Insights from the MERLIN-TIMI 36 trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2 (4): 344–53.
19. Arnold SV, Morrow DA, Wang K et al. Effects of ranolazine on disease-specific health status and quality of life among patients with acute coronary syndromes: Results from the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1 (2): 107–15.

Категория : Статьи
Tags : angina pectoris, clinical trials, ranolazine, SCAD, ИБС, клинические исследования, ранолазин, стенокардия напряжения
Следующая страница »

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • В Крыму при столкновении поезда и легковушки погибли четыре человека 28/03/2023
  • Истребитель Су-27 ВВС Украины был сбит в ходе атаки дронов "Герань-2" 28/03/2023
  • От Великого поста к радости Пасхи: Православный календарь на апрель 28/03/2023
  • На грузинский Батуми обрушился сильнейший за десятилетия ураган 28/03/2023
  • Звезда "Страны глухих" Дина Корзун: Как я пришла в сознание 28/03/2023
  • Правда ли, что чиновникам будут давать льготную ипотеку 28/03/2023
  • Как меняются цены на вторичном рынке жилья в регионах 28/03/2023

Ключевые слова

prevention gynecology сахарный диабет cardiology дети инфаркт миокарда хирургия diabetes mellitus endocrinology гинекология oncology диагностика surgery клинический случай реабилитация беременность rehabilitation diagnostics педиатрия urology онкология инсульт профилактика ревматология treatment bemiparin pediatrics rheumatology бемипарин кардиология урология пробиотики хроническая сердечная недостаточность arterial hypertension терапия острый коронарный синдром children артериальная гипертензия neurology probiotics неврология эндокринология internal medicine clinical case pregnancy
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"