Archive for December 2013

Номер журнала № 12-2013

Номер журнала: декабрь 2013  

tp-12-2013

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : , , , , , , , , , , ,

Клинический случай лабильного течения сахарного диабета 1 типа с выраженной инсулинорезистентностью

Номер журнала: декабрь 2013  

С.Е. Костяков, И.Л. Алимова

Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск

В статье приводится описание случая сахарного диабета 1 типа, протекавшего с выраженной инсулинорезистентностью на подкожное и внутримышечное введение инсулина (DRIASM). Обычно для компенсации метаболических нарушений требуется длительное внутривенное введение инсулина. Патогенез данного состояния в настоящее время до конца не установлен, хотя у отдельных пациентов выявлена массивная деградация и нарушенная адсорбция инсулина в подкожной жировой клетчатке и мышечной ткани.
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, инсулинорезистентность, случай из практики.

Сведения об авторах:
Костяков Сергей Евгеньевич – аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, эндокринолог-диабетолог ОГБУЗ «Смоленская областная детская клиническая больница», ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России
Алимова Ирина Леонидовна – д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, главный детский специалист-эксперт эндокринолог Департамента Смоленской области по здравоохранению

Case of Labile Type 1 Diabetes Mellitus with Severe Insulin Resistance

S.E. Kostyakov, I.L. Alimova

Smolensk State Medicine Academy, Smolensk

The paper reports the case of type 1 diabetes mellitus with resistance to insulin administered subcutaneously or intramuscularly (DRIASM). Usually to compensate metabolic disorders long-term intravenous insulin administration is required. Pathogenesis of DRIASM is currently not fully established, although some patients had massive degradation and impaired adsorption of insulin in the subcutaneous fat and muscle tissue.
Keywords: type 1 diabetes, insulin resistance, case report.

===

В современной клинической практике сахарный диабет 1 типа, протекающий с выраженной инсулинорезистентностью встречается редко. Первое клиническое описание экстремальной инсулинорезистентности при подкожных инъекциях инсулина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа было сделано A.J.Schneider и R.H.Bennett в 1975 г. [1]. Позднее, в 1976 г. E.P.Paulsen предположил, что инсулинорезистентность у данной группы пациентов обусловлена массивной деградацией инсулина специфическим протеолитическим ферментом подкожной жировой клетчатки [2]. В тоже время действие инсулина, введенного внутривенно, было нормальным и сопровождалось исчезновением инсулинорезистентности у данной категории пациентов [3, 4].

Вследствие перечисленных особенностей данный вариант сахарного диабета 1 типа был назван как сахарный диабет с резистентностью к подкожному и внутримышечному введению инсулина – DRIASM (diabetes mellitus with resistance to insulin administered subcutaneously or intramuscularly) [5]. В мировой литературе насчитывается всего около 30 клинических описаний пациентов с DRIASM [6].

Несмотря на серьезный прогноз больных с DRIASM, до настоящего времени этиология подкожной инсулинорезистентности окончательно не установлена. В современной литературе обсуждается роль массивного распада и нарушенной адсорбции инсулина в подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани в качестве основных патогенетических факторов данного состояния [7–10]. Однако следует отметить, что только у 20% пациентов с DRIASM находят перечисленные аномалии локальной кинетики инсулина [6].

Выраженная подкожная инсулинорезистентность, которая способна длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, может спонтанно исчезать по неизвестным причинам. Поэтому у больных с DRIASM диабет приобретает характерное волнообразное течение. Периоды подкожной инсулинорезистентности и декомпенсации углеводного обмена с персистирующим кетоацидозом, требующие постоянного внутривенного введения инсулина, чередуются с нормальной подкожной сенситивностью и относительно стабильным течением диабета.

В данной публикации мы приводим собственное клиническое наблюдение синдрома DRIASM.

Пациентка Р.С., 1995 г.р. Сахарный диабет 1 типа диагностирован в 11-летнем возрасте на основании типичной клинической картины заболевания, гипергликемии до 21 ммоль/л, кетонурии до 55,0 ммоль/л. Назначенная заместительная терапия инсулинами аспарт и детемир в базис-болюсом режиме в суточной дозе 35 ед/сут (0,77 ед/кг/сут) привела к нормализации гликемии, общего состояния больной, и до декабря 2010 г. заболевание протекало стабильно, без эпизодов кетоацидоза. В семейном анамнезе отягощенной наследственности по сахарному диабету не выявлено.

В течение 2011 г. пациентка многократно поступала на стационарное лечение с декомпенсацией углеводного обмена, развитием кетоацидоза. На протяжении данного периода времени коррекция инсулинотерапии имела нестойкий положительный эффект, отмечались колебания гликемии в диапазоне 3–27 ммоль/л. В связи с лабильным течением сахарного диабета с мая 2011 г. пациентка была переведена на помповую инсулинотерапию инсулином-лизпро с положительным эффектом, удалось достичь компенсации диабета на суточной дозе инсулина 90-95 ед (1,73–1,82 ед/кг/сут). В октябре 2011 г. госпитализирована в связи с декомпенсацией диабета, развитием кетоацидоза на фоне помповой инсулинотерапии. В ходе лечебных мероприятий отмечалась выраженная инсулинорезистентность. Суточная доза инсулина, вводимого через помпу в подкожно-жировую клетчатку, доходила до 150–170 ед/сут (2,75–3,11 ед/кг/сут). При этом пациентке постоянно требовалась дополнительная внутривенная инфузия актрапида (по 10–20 ед 2–3 р/сут), на которую развивалось отчетливое снижение гликемии (рис. 1). Суммарная суточная доза инсулина, вводимого п/к и в/в, достигала 250–300 ед (5,0–6,0 ед/кг/сут).

Аналогичная тактика лечения применялась при госпитализации пациентки в ФГБУ «Российская детская клиническая больница» и ФГБУ «Эндокринологический научный центр». В очередную госпитализацию была снята инсулиновая помпа по причине возможной ее неисправности и назначена терапия гларгином и глулизином в суточной дозе 80 ед (1,6 ед/кг/сут). На короткий период времени была достигнута компенсация диабета, однако через месяц вновь появились симптомы декомпенсации заболевания.

Больной повторно была установлена инсулиновая помпа с глулизином, доза которого постепенно была доведена до 200–300 ед/сут (4,0–6,0 ед/кг/сут), однако оказалась недостаточной для купирования кетоацидоза. Только при внутривенной инфузии актрапида, которая продолжалась в течение 2-х недель, удалось добиться снижения гликемии и исчезновения кетоацидоза.

В одну из госпитализаций по поводу очередного рецидива тяжелого кетоацидоза, устраненного с помощью длительной внутривенной инфузии актрапида (по 10–20 ед 2–3 р/день), пациентке был назначен метформин в дозе 1500 мг/сут при нормальном индексе массы тела – 22,9 кг/м2. Терапия метформином в сочетании с подкожными инъекциями инсулина (80–90 ед/кг/сут) положительного эффекта не принесла, наблюдалась декомпенсация углеводного обмена, возникновение и нарастание кетоацидоза, в связи с чем метформин был отменен.

В дальнейшем, на протяжении 2012–2013 гг., несмотря на строгий учет съеденных хлебных единиц, отсутствие нарушений режима инсулинотерапии и строгий самоконтроль, пациентка имела 9 случаев продолжительных госпитализаций с гипергликемией, кетоацидозом и выраженной резистентностью к подкожным, в меньшей степени, внутримышечным инъекциям инсулина.

Следует заметить, что во время многократных госпитализаций пациентке проводилось полное лабораторно-инструментальное обследование с целью поиска возможных причин инсулинорезистентности. Каких-либо значимых отклонений выявлено не было. Кроме того, следует отметить:

– уровень гликированного гемоглобина А1с на протяжении этих лет находился в диапазоне от 10,7 до 12,5%, что указывало на хроническую декомпенсацию углеводного обмена;
– содержание антител к инсулину (в период кетоацидоза) оказалось в нормальном диапазоне (1,9 ед/мл; норма <10,0 ед/мл), что исключало возможную иммунологическую нейтрализацию циркулирующего инсулина;
– уровень С-пептида, как индикатора b-клеточного резерва островкового аппарата поджелудочной железы, оказался сниженным (73,0 пмоль/л; норма: 264,0–1390,0 пмоль/л), что подтверждало значительный дефицит эндогенного инсулярного аппарата и низкую вероятность существования инсулинорезистентности инсулинозависимых тканей.

Таким образом, наблюдаемый нами клинический случай, как и большинство других описанных клинических наблюдений, это молодые девушки-подростки или женщины с сахарным диабетом 1 типа, у которых сверхфизиологические дозы инсулина, вводимые подкожно, не в состоянии предупредить декомпенсацию углеводного обмена. В связи с тем, что на вводимый внутривенно инсулин больные реагируют адекватно, длительная внутривенная инсулинотерапия является основным методом лечения данного состояния. Однако длительное использование венозного доступа увеличивает риск развития тромбозов, тромбоэмболических и септических осложнений, что лимитирует длительность его применения [3]. В качестве альтернативного метода лечения в настоящее время предлагается использование имплантируемых инсулиновых помп с интраперитонеальной подачей инсулина [11, 12]. Также имеются отдельные сообщения о положительном опыте использования имплантируемых инсулиновых помп с длительной внутривенной подачей инсулина, а также пересадки поджелудочной железы [5, 6]. В ряде случаев был получен положительный эффект от подкожных инъекций с добавлением к раствору инсулина ингибитора протеазы – апротинина или использование высококонцентрированного раствора инсулина (500 ЕД/мл) [7, 10, 13]. Имеются отдельные сообщения о возможности редукции подкожной инсулинорезистентности с помощью инъекций инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 [14, 15].

Несмотря на приведенные выше рекомендации, эффективная коррекция выраженной подкожной инсулинорезистентности у больных с сахарным диабетом 1 типа остается по-прежнему открытым и до конца не решенным вопросом клинической практики.

Литература

1. Schneider A.J., Bennett R.H. Impaired absorption of insulin as a cause of insulin resistance. Diabetes. 1975; 24: 393–448.
2. Paulsen E.P. An insulin-degrading enzyme in a diabetic girl causing massive destruction of subcutaneous insulin. Diabetes. 1976; 25: 321–396.
3. Diaz-Pereda L., Yang T.I., Knowles H.C.Jr. Long term use of intravenous insulin because of failure of subcutaneous insulin treatment. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1979; 90: 102–108.
4. Dandona P., Foster M., Healey F., Greenbury E., Beckett A.G. Low-dose insulin infusions in diabetic patients with high insulin requirements. Lancet. 1978 Aug 5; 2 (8084): 283–5.
5. Buchwald H., Chute E.P., Goldenberg F.J., Hitchcock C.R., Hoogwerf B.J., Barbosa J.J., Rupp W.M., Rohde T.D. Implantable infusion pump management of insulin resistant diabetes mellitus. Ann Surg. 1985; 202 (3): 278–282.
6. Sa J.R., Alvarenga M.A., Rangel E.B., Melaragno C.S., Gonzalez A.M., Linhares M.M., Salzedas A., Carmona A.K., Tonetto-Fernandes V., Gabbay M.A., Medina Pestana J.O., Dib S.A. Extreme Subcutaneous, Intramuscular and Inhaled Insulin Resistance Treated by Pancreas Transplantation Alone. American Journal of Transplantation. 2010 Jan; 10 (1): 184–188.
7. Paulsen E.P, Courtney J.W. 3rd, Duckworth WC. Insulin resistance caused by massive degradation of subcutaneous insulin. Diabetes. 1979; 28: 640–645.
8. Soudan B., Girardot C., Fermon C., Verlet E., Pattou F., Vantyghem M.C. Extreme subcutaneous insulin resistance: A misunderstood syndrome. Diabetes Metab. 2003; 29: 539–546.
9. Maberly G.F., Wait G.A., Kilpatrick J.A., Loten E.G., Gain K.R., Stewart R.D., Eastman C.J. Evidence for insulin degradation by muscle and fat tissue in an insulin resistant diabetic patient. Diabetologia. 1982; 23 (4): 333–336.
10. Freidenberg G.R., White N., Cataland S., O’Dorisio T.M., Sotos J.F., Santiago J.V. Diabetes responsive to intravenous but not subcutaneous insulin: effectiveness of aprotinin. N Engl J Med. 1981; 305 (7): 363–8.
11. Mounia G., Naceur M., Niar S., Zennaki A., Bessahraoui M., Touhami M. A case of extreme subcutaneous insulin resistance otherwise than by pump at the child. Pediatric Diabetes. 2012; 13: Suppl 17: S121.
12. Riveline J.P., Vantyghem M.C., Fermon C., Brunet C., Gautier J.F., Renard E., Charpentier G. for the EVADIAC group. Subcutaneous insulin resistance successfully circumvented on long term by peritoneal insulin delivery from an implantable pump in four diabetic patients. Diabetes Metab. 2005; 31: 496–498.
13. Braunwald E., Martin J.B., Wilson J.D., Isselbacher K.J., Kasper D.L., Longo D.L., Fauci A.S., Hauser S.L. editors. Harrison’s Principles of internal medicine. 14th ed. McGraw-Hill; 2005.
14. Misbin R.I., Almira E.C., Froesch E.R., Merimee T.J., Zapf J. Resistance to subcutaneous and intramuscular insulin associated with deficiency of insulin-like growth factor (IGF) 2. Metabolism. 1983 Jun; 32 (6): 537–9.
15. Usala A.L., Madigan T., Burguera B., Cefalu W., Sinha M.K., Powell J.G., Usala S.J. High dose intravenous, but not low dose subcutaneous, insulin-like growth factor-I therapy induces sustained insulin sensitivity in severely resistant type I diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Aug; 79 (2): 435–40.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Железодефицитные анемии. Диагностика и лечение

Номер журнала: декабрь 2013  

А.В. Струтынский

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

В статье подробно обсуждаются вопросы диагностики, дифференциальной диагностики и лечения ЖДА, нередко встречающейся в практике работы врачей-терапевтов, в том числе у больных с хроническими заболеваниями ЖКТ. Подчеркивается необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования больных с гипохромными (микроцитарными) анемиями, что связано со сложностью дифференцирования ЖДА и анемии хронических заболеваний. Подробно обсуждается проблема длительной терапии больных ЖДА различными железосодержащими препаратами, и подчеркиваются преимущества использования для лечения дефицита железа высокоэффективного комплексного препарата Ферро-Фольгамма.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, препараты железа, Ферро-Фольгамма.

Сведения об авторе:
Струтынский Андрей Владиславович – заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова», д.м.н, профессор.

Iron Deficiency Anemia. Diagnostics and Treatment

A.V. Strutynsky

N.I. Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

The article discusses in details diagnostics, differential diagnosis and treatment of iron deficiency anemia (IDA), which is rather widespread in everyday practice, including patients with chronic gastrointestinal diseases. It emphasizes the need for integrated clinical and laboratory examination of patients with hypochromic (microcytic) anemias, due to chronic disease anemias differentiation complexity. The paper presents the detailed discussion of long-term treatment for IDA patients using various iron-containing drugs, highlighting the benefits of drug called Ferro-Folgamma, which is iron-contained complex drug of high effectiveness.
Keywords: iron deficiency anemia, iron-containing drugs, Ferro-Folgamma.

===

Железодефицитная анемия (ЖДА) – это наиболее распространенная форма анемии, составляющая 80–90% всех случаев анемий [1]. Чаще всего она встречается у женщин детородного возраста, беременных женщин, детей раннего возраста (особенно до 1 года), а также у пациентов старше 65 лет, нередко страдающих хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, алиментарной недостаточностью. ЖДА наблюдается не менее чем у 10–15% взрослого населения России, достигая в отдельных регионах 25–30% среди женщин детородного возраста [2].

По данным ВОЗ во всем мире насчитывается 1,8 млрд больных ЖДА и 3,6 млрд пациентов со скрытым дефицитом железа [3], при котором анемия до поры до времени отсутствует, но транспортные и органные запасы железа уже истощены. Это подчеркивает медико-социальное значение своевременной диагностики и лечения ЖДА и профилактики дефицита железа.

Наиболее частыми причинами развития ЖДА являются:

1. Хронические кровопотери: маточные, пищеводно-желудочные, кишечные, почечные, геморагический синдром при нарушениях свертывания крови, заболеваниях печени, системных васкулитах, передозировке антикоагулянтов и т.п.
2. Нарушения всасывания пищевого железа и пристеночного пищеварения в тонком кишечнике и развитие синдрома мальабсорбции: болезнь Крона, туберкулез кишечника, дисахаридазная недостаточность, глютеновая энтеропатия (целиакия), опухоли тонкой кишки (лимфомы), пострезекционные синдромы, паразитарные инвазии; внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы; гастрогенная недостаточность всасывания железа (хронический атрофический гастрит, рак желудка, гастрэктомия).
3. Повышенная потребность в железе: беременность, лактация, интенсивный рост (у детей), заместительная терапия рекомбинантным эритропоэтином больных хронической почечной недостаточностью, пациентов с миелодиспластическим синдромом и др.
4. Алиментарная недостаточность железа: недостаточное питание, анорексии различного происхождения, вегетарианство.
Важно подчеркнуть, что при перечисленных выше поражениях ЖКТ, являющихся причиной развития ЖДА, как правило, наблюдается также нарушение всасывания витамина В12, фолиевой кислоты и микроэлементов, которые стимулируют процессы нормального созревания эритроцитов в костном мозге [4].

Следует помнить еще об одной важной причине развития анемии, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, обусловленной низким содержанием железа в сыворотке крови и возникающей при тяжелых хронических или острых воспалительных и онкологических заболеваниях внутренних органов (сепсис, тяжелые пневмонии, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные опухоли различной локализации и др.). Этот вариант анемии получил название «анемия хронических заболеваний» (АХЗ), или «анемия воспаления». В этих случаях снижение содержания сывороточного железа и рефрактерность к лечению пероральными препаратами железа обусловлены нарушением функции белков, регулирующих метаболизм железа в организме – гепсидина и ферропортинов [5].

Напомним, что эндогенное железо, являющееся основным источником железа в организме и освобождающееся при распаде эритроцитов в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки, а также пищевое железо, абсорбированное в 12-перстной кишке, может быть либо сохранено в макрофагах и энтероцитах в форме ферритина, либо перенесено в плазму крови при помощи транспортного белка ферропортина. Регуляторный пептид гепсидин, синтезируемый печенью, взаимодействуя с рецепторами ферропортинов, ограничивает их функцию и снижает или прекращает транспортировку железа из энтероцитов и макрофагов в кровь.

При тяжелых хронических и острых заболеваниях внутренних органов, при которых, как известно, повышается уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-10), стимулирующих образование гепсидина [5–7], чрезмерная концентрация которого приводит к прекращению функции ферропортинов. В результате железо не поступает в кровь ни из энтероцитов, ни из макрофагов, оказываясь как бы в «клеточной ловушке». Содержание сывороточного железа снижается, что сопровождается развитием анемии, тогда как паренхиматозные органы перегружены железом.

Диагностика ЖДА

Клиническая картина ЖДА складывается из двух основных синдромов: анемического и сидеропенического. Признаками анемического синдрома, обусловленного гемической гипоксией органов и тканей, является немотивированная слабость, быстрая утомляемость, головокружения, синкопальные и предсинкопальные состояния, одышка, повышенная раздражительность, плаксивость, бледность кожных покровов и видимых слизистых, тенденция к снижению АД, тахикардия, функциональный систолический шум над сердцем.

Сидеропенический синдром, обусловленный тканевым дефицитом железа, приводит к снижению активности многих ферментов, в состав которых входит железо (цитохромоксидазы, пероксидазы, сукцинат-дегидрогеназы и др.), и появлению характерных симптомов – извращению вкуса (pica chlorotica) и обоняния, снижению мышечной силы в связи с дефицитом миоглобина и ферментов тканевого дыхания, сухости кожи, истончению, ломкости и поперечной исчерченности ногтей, койлонихиям, ангулярному стоматиту, глосситу, а также к атрофическим изменениям слизистой оболочки пищевода (сидеропеническая дисфагия), желудка и кишечника (атрофический гастрит, энтерит).

Лабораторная диагностика. При рутинном исследовании периферической крови выявляется снижение числа эритроцитов и содержания гемоглобина (Hb), по уровню которого обычно судят о тяжести течения болезни: легкая степень анемии характеризуется снижением Нb до 110–90 г/л; средняя степень – от 89 до 70 г/л; тяжелая – 69 г/л и ниже. Определяется также уменьшение цветового показателя <0,85, среднего содержания Нb в эритроците (МСН) <26 пг, средней концентрации Нb в эритроците (МСНС) <30% и среднего объема эритроцита (МСV) <80 фл, что свидетельствует о гипохромном и микроцитарном характере анемии [4, 8]. В большинстве случаев этих данных недостаточно для диагностики ЖДА, поскольку гипохромный и микроцитарный характер анемии свойственен и для других форм анемии, в том числе АХЗ, сидероахрестической, гемолитической анемиях, талассемии и др.

Более надежными методами диагностики ЖДА является определение концентрации железа в сыворотке крови, содержания трансферрина и ферритина, а также общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процента насыщения трансферрина железом (таблица). Как видно из таблицы, снижение содержания сывороточного железа <8,5–10 мкмоль/л вместе с уменьшением процента насыщения трансферрина железом <15–20% может наблюдаться не только при ЖДА, но и при АХЗ.

Для ЖДА наиболее характерно сочетание уменьшения содержания сывороточного железа с компенсаторным увеличением синтеза транспортного белка трансферрина (норма – 2,50–3,80 г/л), значений ОЖСС (норма – 44,7–71,6 мкмоль/л), а также с уменьшением концентрации ферритина (норма – 20–250 мкг/л), что отражает истинный дефицит железа в организме, в том числе снижение его депонирования в различных внутренних органах.

При АХЗ уменьшение сывороточного железа сочетается с нормальным или умеренно сниженным содержанием трансферрина и значений ОЖСС и повышенной концентрацией ферритина, что указывает на усиленное депонирование железа в паренхиматозных органах и невозможность поступления его в кровь из энтероцитов и макрофагов.

Таким образом, наиболее значимыми лабораторными показателями, позволяющими дифференцировать ЖДА и АХЗ, являются содержание ферритина и значения ОЖСС [9].

Лечение

Лечение больных ЖДА должно быть направлено на возможное устранение основной причины, вызвавшей развитие анемии, а также на скорейшее восстановление содержания железа в организме. При этом следует придерживаться основных принципов лечения ЖДА, сформулированных Л.И.Идельсоном в 1981 г. [10]:

1) возместить дефицит железа только с помощью диетотерапии без препаратов железа невозможно;
2) терапия ЖДА должна проводиться преимущественно пероральными препаратами железа;
3) терапия ЖДА не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина.

Диета. Всем пациентам с ЖДА в пищевом рационе следует предусмотреть прием продуктов с относительно высоким содержанием железа: мяса, свиной и говяжьей печени, гречневой крупы, яблок, гранатов, грибов, капусты, фасоли, шоколада, красного вина и др. Одновременно назначают прием аскорбиновой кислоты, которая является сильным стимулятором всасывания железа в кишечнике, способствуя частичной ионизации пищевого железа (Fe3+) и образованию ионов Fe2+. Кроме того, всасыванию железа способствуют также продукты питания, полученные путем естественной ферментации (например, кефир, квас, квашеная капуста и др.). Кислота, присутствующая в таких продуктах, легко вступая в контакт с железом, препятствует образованию плохо всасывающихся фитатов железа, в связи с чем ускоряется проникновение железа в энтероциты. Уменьшению образования фитатов железа способствует также термическая обработка растительных продуктов и их измельчение.

Естественными ингибиторами всасывания железа в кишечнике являются:

  • кальций, содержащийся в молочных продуктах;
  • фенольные соединения, которые присутствуют в растительных продуктах, в чае, кофе, какао;
  • фитаты, богатые минералами и фосфатами, которые содержатся в большом количестве в злаковых, овощах, семенах, орехах и образуют с железом фитаты железа, плохо всасывающиеся в кишечнике.

Лечение препаратами железа. Практически во всех случаях ЖДА необходим длительный прием железосодержащих лекарственных препаратов, что способствует не только восстановлению уровня гемоглобина, но и пополнению запасов депо железа. В большинстве случаев терапия проводится пероральными препаратами железа, выбору которых придается особое значение, поскольку длительность лечения составляет несколько месяцев [11].

Наиболее эффективными пероральными железосодержащими препаратами являются так называемые ионные препараты, которые содержат соли двухвалентного железа (Fe2+), в частности сульфат железа (II). Они обладают хорошей растворимостью и высокой способностью к диссоциации, легко проникают в кровь путем пассивной диффузии.

Тем не менее, многим из этих препаратов присущи разнообразные нежелательные побочные эффекты, обусловленные повреждающим действием свободных радикалов на слизистую оболочку ЖКТ, образующихся при окислении Fe2+ до Fe3+, а также местным раздражающим действием солей тяжелого металла на слизистую оболочку: металлический вкус во рту, дискомфорт или боли в эпигастрии, тошнота, иногда рвота, запоры, диарея. Именно это нередко ограничивает длительное применение пероральных железосодержащих препаратов у больных ЖДА и снижает приверженность больных к лечению. Особенно это касается пациентов, страдающих хроническими заболеваниями ЖКТ, печени и поджелудочной железы.

При этом частота побочных эффектов во многом зависит от содержания элементарного двухвалентного железа в препарате. Поэтому стремление врачей быстрее достичь положительного эффекта лечения ЖДА с помощью высоких суточных доз препаратов железа нередко приводит к увеличению частоты побочных эффектов и отказу многих больных от продолжения лечения.

В последнее время было убедительно показано, что повышение эффективности лечения ЖДА пероральными железосодержащими препаратами может быть достигнуто путем, включения в их состав дополнительных компонентов, существенно облегчающих абсорбцию Fe2+ в тонкой кишке и способствующих ускорению его использования в процессе костномозгового кроветворения. В этом отношении наибольший интерес представляет использование для длительной терапии ЖДА комплексного препарата Ферро-Фольгамма (компания Вёрваг Фарма, Германия), уникальные антианемические свойства которого связаны, прежде всего, с включением в его состав, помимо сульфата железа (II), цианкобаламина (10 мкг), фолиевой (5 мг) и аскорбиновой кислоты (100 мг).

Высокое содержание аскорбиновой кислоты в препарате обеспечивает значительное ускорение всасывания Fe2+ в кишечнике, а также быстрое окисление его в сосудистом русле до Fe3+, который активно захватывается трансферрином и ферритином. Кроме того, аскорбиновая кислота, являющаяся одним из наиболее эффективных антиоксидантов, способствует уменьшению повреждающего действия свободных радикалов на слизистую оболочку ЖКТ.

Включение в состав препарата Ферро-Фольгамма фолиевой кислоты и цианкобаламина, дефицит которых также нередко встречается при ЖДА, способствуют синтезу ДНК в клетках костного мозга, ускоряя, таким образом, гемопоэз и утилизацию всосавшегося железа [12]. В результате значительно увеличивается скорость синтеза Нb и существенно повышается эффективность терапии ЖДА [12, 13]. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание в верхнем отделе тонкой кишки и значительно уменьшает местное раздражающее действие препарата на слизистую желудка, способствуя хорошей переносимости препарата со стороны ЖКТ [12, 14–16]. Этому способствует также оптимальное содержание элементарного железа Fe2+ в одной капсуле препарата (37 мг).

У больных ЖДА Ферро-Фольгамма назначается по 1 капсуле 3 раза в день после еды. При анемии легкой степени продолжительность лечения составляет не менее 4–6 недель, при среднетяжелом течении – 8–12 недель и при тяжелой степени анемии – на протяжении 16 недель и более. После нормализации содержания Нb и эритроцитов в крови прием препарата следует продолжить еще в течение 1–1,5 месяцев с целью создания в организме полноценного депо железа.

Высокая эффективность и безопасность применения препарата Ферро-Фольгамма у больных ЖДА подтверждена результатами многочисленных клинических исследований [12–23]. Так, применение препарата Ферро-Фольгамма у женщин с хронической ЖДА, развившейся на фоне миомы матки, позволило добиться полной клинической и гематологической ремиссии в 92,6% случаев [17]. При этом содержание Нb возрастало на 18,5%, ферритина – на 59% и сывороточного железа – на 39,9%.

Сходные данные приведены в работах Е.Н.Коноводовой и В.А.Бурлева [12] и В.Н.Серова с соавт. [16], показавших, что применение препарата Ферро-Фольгамма более чем у 90% беременных и родильниц с ЖДА приводит к возрастанию Нb, сывороточного железа и ферритина, а также снижает частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода. Положительные результаты лечения препаратом Ферро-Фольгамма беременных с гестозом и ЖДА продемонстрированы в работах [14, 15, 18, 19].

По данным В.Ф.Коколиной с соавт. [20] применение препарата Ферро-Фольгамма у больных ЖДА, развившейся на фоне рецидивирующих ювенильных маточных кровотечений, в 87–90% случаев приводило к почти полному восстановлению уровня Нb и других показателей гемостаза через 4–16 недель от начала лечения.

В работе А.М.Шилова с соавт. [21] было показано, что у больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК по NYHA, страдающих ЖДА, включение в состав комбинированной терапии препарата Ферро-фольгамма сопровождается не только быстрым восстановлением всех гематологических показателей, но и заметным улучшением по сравнению с контрольной группой систолической функции ЛЖ, снижением ОПСС и ЧСС.

В исследовании А.Л.Верткина с соавт. [13] высокая эффективность и безопасность применения препарата Ферро-Фольгамма продемонстрирована у больных с хронической ЖДА различной этиологии, в том числе у пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ. При этом была показана более высокая скорость восстановления гематологических показателей у больных ЖДА, чем при применении других сравниваемых препаратов железа. Интересно, что после прекращения лечения препаратом Ферро-Фольгамма уровень Нb и сывороточного железа продолжал нарастать, тогда как через месяц после завершения приема других железосодержащих препаратов вновь наблюдалось постепенное снижение Нb. Такие же данные приводит В.В. Городецкий с соавт. [22].

Важно отметить, что все авторы, изучавшие эффективность длительного лечения Ферро-Фольгаммой больных ЖДА, отмечают исключительно хорошую переносимость препарата и очень редкое развитие нежелательных побочных эффектов [12–23].

Таким образом, Ферро-Фольгамма может быть рекомендована в качестве основного препарата для длительной терапии больных с хронической ЖДА различной этиологии, в том числе у больных с поражением ЖКТ и лиц пожилого и старческого возраста, у которых анемия нередко носит полиэтиологический характер (алиментарная недостаточность, гипопротеинемия, атрофический гастрит, опухоли желудка, кишечника, дефицит витамина В12 и др.).

Литература

1. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М.: 1998; 37.
2. Цветкова О.А. Медико–социальные аспекты железодефицитной анемии. Русский медицинский журнал. 2009; 3.
3. WHO/NHD. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention and Control: A guide for programme managers, 2001.
4. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Лабораторная и инструментальная диагностика. М.: МЕДпресс-информ, 2011; 800.
5. Kaushansky K., Lichtman M., Beutler E. et al. Williams Hematology. Anemia of Chronic Disease, 2010.
6. Дворецкий Л.И., Дятлов Н.В. Анемия у больных ХСН. Фарматека. 2011; 14: 24–29.
7. Бирюкова Л.С. Оптимальная терапия железом и средствами, стимулирующими эритропоэз, у пациентов с хронической болезнью почек. Лечебное дело. 2012; 1: 44–48.
8. Белевитин А.Б., Щербак С.Г. (Ред.) Клиническая интерпретация лабораторных исследований. 2006; 397.
9. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–1023.
10. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина, 1981; 192.
11. Alleyne M., Horne M.K., Miller J.L. Individualized treatment for iron deficiency anemia in adults. Am. J. Med. 2008; 121 (11): 943–48.
12. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 16: 899–901.
13. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Годулян О.В. Сравнительная эффективность и переносимость различных железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2004; 5: 309–313.
14. Мурашко Л.Е. Коноводова Е.Н, Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро-Фольгаммой. Русский медицинский журнал. 2002; 10: 7: 364–367.
15. Петрухин В.А., Гришин В.Л. Лечение анемии беременных с использованием препарата Ферро-Фольгамма. Проблемы репродукции. 2002; 6: 28–33.
16. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни. Кардиология. 2008; 2: 17–20.
17. Лебедев В.А., ПашковВ.М. Принципы терапии железодефицитной анемии у беременных. Трудный пациент. 2010; 8: 28–31.
18. Сопоева Ж.А. Коррекция железодефицитных анемий у беременных с гестозом. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 2002.
19. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е. и др. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом. Проблемы репродукции. 2002; 6: 30–34.
20. Коколина В.Ф. Опыт применения препарата Ферро-Фольгамма в лечении железо-дефицитных анемий у больных с ювенильными маточными кровотечениями. // Справочник педиатра. 2005; 6: 13.
21. Шилов А.М., Мельник М.В., Ким И.Р и др. Особенности течения ИБС на фоне анемического синдрома различной этиологии. Фарматека. 2006; 11: 32–36.
22. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. М.: Изд-во Медпрактика. 2004; 3: 28.
23. Никитин Е. Н., Красноперова О. В., Никитин Ю. Е. Опыт лечения железодефицитной анемии препаратом Ферро-Фольгамма. Клиническая медицина. 2009; 3: 64–67.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Нейромодуляция и спинальная спастичность

Номер журнала: декабрь 2013  

А.Н. Белова, С.Н. Балдова

ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Минздрава России, Нижний Новгород

В обзоре рассмотрены современные представления о механизмах развития спастичности при повреждении спинного мозга и возможности коррекции повышенного мышечного тонуса путем нейромодуляции, которая предполагает использование резервных возможностей сохранившихся структур спинного мозга. Спастичность – это явление, связанное с повышением тонического и фазического рефлексов растяжения в условиях прерывания нисходящих двигательных путей внутри головного или спинного мозга. Основное внимание уделено эпидуральной стимуляции спинного мозга как наиболее изученному при спастичности методу нейромодуляции. Дано описание ряда исследований, посвященных анализу эффективности эпидуральной стимуляции спинного мозга при спастичности у пациентов с рассеянным склерозом и у больных, перенесших позвоночно-спинномозговую травму. Физиологические механизмы воздействия эпидуральной стимуляции на спастичность при разных вариантах поражения центральной нервной системы и при различной локализации эпидуральных электродов изучены еще недостаточно. Вероятно, снижение спастичности может происходить как в результате модификации активности нейрональных сетей и нейронов непосредственно на сегментарном уровне, так и путем влияния на восходящие и нисходящие проводящие пути спинного мозга с торможением повышенной спинальной рефлекторной активности. Необходимо дальнейшее изучение механизмов и совершенствования технологий нейромодуляции, что требует совместных усилий неврологов, нейрохирургов, нейрофизиологов и специалистов по биомедицине.
Ключевые слова: нейромодуляция, спастичность, эпидуральная стимуляция, спинной мозг.

Сведения об авторах:
Белова Анна Наумовна – д.м.н., профессор, невролог, руководитель отделения функциональной диагностики ФГБУ «ННИИТО» МЗ РФ
Балдова Светлана Николаевна – к.м.н., старший научный сотрудник отделения функциональной диагностики ФГБУ «ННИИТО» МЗ РФ

Neuromodulation and Spinal Spasticity

A.N.Belova, S.N.Baldova

Nizhny Novgorod Science and Research Institute for Traumatology and Orthopedics, Nizhny Novgorod, Russia

This review focuses on spasticity mechanisms after spinal cord impairment and on the neuromodulation as spasticity treatment method based on activation of remaining spinal cord structures capacity. Spasticity is the phenomenon of tonic and phasic stretch reflexes increasing in subjects with lesions of descending motor pathways. Main attention in this article is paid to epidural spinal cord stimulation (ESCS) because it is the most investigated neuromodulation approach to spinal spasticity control. Studies related to effectiveness of ESCS in spasticity due to multiple sclerosis or spinal cord injury are shortly described. Physiological mechanisms of ESCS are not yet well investigated. This may include direct involvement of specific segmental spinal circuits and modulation of ascending and descending tracts, with increased descending inhibition of excessive spinal reflex activity. Further research of neuromodulation should be dedicated to its mechanisms and technological improvement, with participation of neurologists, neurosurgeons, neurophysiologists and biomedical engineers.
Keywords: neuromodulation, spasticity, epidural stimulation, spinal cord.

===

Cпастичность – особое, стойкое патологическое повышение мышечного тонуса, характеризующееся повышением тонических рефлексов растяжения в сочетании с повышением сухожильных рефлексов [1]. Спастичность является одним из ключевых феноменов «синдрома верхнего мотонейрона», которым обозначают двигательные расстройства, возникающие при повреждении нисходящих двигательных путей, вне зависимости от причины этого повреждения [2, 3].

Механизмы развития мышечной спастичности

Основная роль в поддержании и изменении мышечного тонуса отводится функциональному состоянию сегментарной дуги рефлекса растяжения (миотатического, или проприоцептивного рефлекса) [4]. Этот рефлекс обеспечивается сложной координированной работой различных структур, к которым относятся спинальные a-большие, a-малые и g-мотонейроны; вставочные клетки Реншоу; сухожильный орган Гольджи; афферентные волокна Iа (первичные афференты мышечных веретен), Ib (афференты органа Гольджи) и II (вторичные афференты мышечных веретен), эфферентные g-волокна (фузимоторные нервные волокна мышечных веретен). Чувствительность мышечных веретен (рецепторов поперечнополосатых мышц, контролирующих скорость и степень их сокращения и растяжения) регулируется g-эфферентами. Возбуждение g-нейронов, передаваясь по g-волокнам к мышечному веретену, сопровождается сокращением полярных отделов интрафузальных волокон и растяжением их экваториальной части, при этом происходит деформация афферентных окончаний и изменяется исходная чувствительность рецепторов к растяжению (происходит снижение порога возбудимости рецепторов растяжения, и усиливается тоническое напряжение мышцы). G-мотонейроны, в свою очередь, находятся под влиянием центральных (супрасегментарных) воздействий, которые идут от мотонейронов оральных отделов головного мозга в составе пирамидного, ретикулоспинального, вестибулоспинального трактов. Стволовые проекционные пути, помимо этого, осуществляют дифференцированную реципрокную или нереципрокную регуляцию a-мотонейронов, клеток Реншоу, тормозных мотонейронов [5, 6].

Спастичность –явление, связанное с повышением тонического и фазического рефлексов растяжения в условиях прерывания нисходящих двигательных (пирамидных и экстрапирамидных) путей внутри головного или спинного мозга [7].

Развитие спастичности современные авторы связывают с изменением нисходящей активности вышележащих моторных центров и ее влияния на механизмы формирования сегментарного рефлекса растяжения. Было показано, что спастичность не связана с усилением афферентации от мышечных веретен [8], а обусловлена гипервозбудимостью спинальных a-мотонейронов в результате снижения активности тормозных механизмов. В частности, в условиях нарушения супраспинальных влияний, возможно, становятся менее активными вставочные нейроны спинного мозга, осуществляющие пресинаптическое торможение a-нейронов [7, 9].

Полагают, что патофизиологические механизмы спастичности «церебральной» (при повреждениях на уровне головного мозга) и «спинальной» (при повреждениях на уровне спинного мозга) несколько различаются [6].Так, больные с церебральными и спинальными спастическими параличами характеризуются разным изменением позы: при поражении на уровне головного мозга спастичность возникает преимущественно в «антигравитационных» мышцах (в сгибателях верхней конечности и в разгибателях нижней конечности); кроме того, «церебральная» спастичность, в отличие от «спинальной», существенно реже сопровождается болезненными мышечными спазмами. Особенности церебральный и спинальной спастичности, по-видимому, обусловлены неодинаковым состоянием a-g сопряжения, преобладанием a- или g-спастичности (цит. по [10]). A-g-сопряжение подразумевает однонаправленность изменения активности a- и g-нейронов при выполнении здоровым человеком различных видов двигательной активности. Нарушение нисходящих регулирующих влияний приводит к нарушению a-g сопряжения и возникновению a-спастичности (избирательное выпадение нисходящих влияний, адресованных альфа-мотонейронам) или g-спастичности (селективное повышение активности гамма-нейронов при одновременном угнетении a-клеток) [11]. G-спастичность чаще наблюдается при спинальных поражениях, чем при церебральной патологии (цит. по [10]).

Спастичность приводит к целому ряду клинических проблем (боль, мышечные спазмы, деформация конечности, пролежни и трофические язвы и пр.), к нарушению у больного активных функций и способности к самообслуживанию, к затруднению ухода за пациентом. В то же время медикаментозная терапия при спинальной спастичности часто оказывается недостаточно эффективной, что определяет необходимость разработки новых методов терапии спастичности [12].

Нейромодуляция в восстановительной неврологии

Нейромодуляция – это быстро развивающаяся мультидисциплинарная биомедицинская и биотехнологическая область, относящаяся к сфере восстановительной неврологии. Теоретической основой нейромодуляции является способность воздействовать на нейроны, нейрональные сети или нейромедиаторы таким образом, чтобы при этом происходила модуляция (возбуждение, торможение либо гармонизация) смежных или расположенных на отдалении нейронов, позволяющая адаптировать организм к нуждам окружающей среды и в итоге улучшить качество жизни пациентов [13]. Нейромодуляция начала свое развитие с 1960-х годов, ее теоретической парадигмой стала модификация активности центральной нервной системы (ЦНС) вместо необратимых деструктивных воздействий на ее структуры [14]. К числу первых исследований по функциональной электротерапии относится работа V.Liberson, который использовал электростимуляцию для улучшения функции стопы у пациента после инсульта [15]; метод функциональной электротерапии был позднее переименован в метод функциональной электростимуляции. В 1967 г. был имплантирован первый стимулятор задних столбов спинного мозга для купирования боли у пациента с тяжелым болевым синдромом [16]; вскоре было обнаружено, что новая методика, названная методикой стимуляции спинного мозга, обладает потенциалом снижения спинальной спастичности [17].

К методам нейромодуляции, используемых в восстановительной медицине и основанных на использовании интактных периферических нервов и возможностей сохранившихся после травмы спинальных нейронов, относят несколько технологий. Необходимо отметить, что в литературе существует определенная терминологическая путаница; ниже мы приводим термины, используемые в системных обзорах последних лет [14, 18–20].

1. Нервно-мышечная электрическая стимуляция – метод нанесения электрического раздражителя на поверхность кожи в области проекции интактного нервного ствола с целью вызывания потенциалов действия нерва и соответствующего мышечного сокращения.
2. Функциональная электростимуляция (ФЭС) – метод использования курсов терапии импульсами электрического тока для вызывания определенного паттерна мышечных сокращений и движений, необходимых для выполнения конкретной функции. ФЭС широко применяется в нейрореабилитации у пациентов с поражением верхнего мотонейрона и обычно сочетается с выполнением целевых упражнений. Мышцы активируются в результате стимуляции либо сохранного нижнего мотонейрона (обычно вблизи соответствующей двигательной точки мышцы), либо периферических афферентных нервных волокон (вызывание спинального рефлекса).
3. Чрескожная электронейростимуляция (ЧЭНС) — метод модуляции поступающей в спинной мозг импульсации путем чреcкожного возбуждения периферических нервов короткими импульсами слабого тока различной частоты.
4. Эпидуральная стимуляция спинного мозга – стимуляция корешков спинного мозга эпидурально расположенными электродами; является наиболее широко используемым в настоящее время методом нейромодуляции, при котором, в отличие от ФЭС, стимуляция проводится долговременно.
5. Чреcкожная стимуляция поясничного отдела спинного мозга – неинвазивный метод, при котором активация спинальных нейронов осуществляется путем постоянной электрической стимуляции задних корешков и спинальных афферентов с помощью кожных электродов, расположенных паравертебрально на уровне L2-S2 сегментов спинного мозга.
6. Интраспинальная микростимуляция – метод стимуляции спинальных мотонейронов имплантированными в спинной мозг микроэлектродами.

При применении любых вариантов электростимуляции важно помнить об отличиях физиологического и электрически вызванного мышечного сокращения [18]. Во-первых, электрически вызванный потенциал действия распространяется и антеградно к нервно-мышечному синапсу, и ретроградно, к переднему рогу спинного мозга. Во-вторых, различается характер рекрутирования двигательных единиц. При физиологическом сокращении мышцы вначале происходит рекрутирование преимущественно медленных, устойчивых к утомлению мышечных волокон (I типа), и лишь затем – быстрых, способных на сильное сокращение, но быстро утомляемых (волокна II типа). Двигательные единицы активируются асинхронно, постепенно, что обеспечивает плавность мышечного сокращения и дает возможность отдыхать различным двигательным единицам. При электрической стимуляции аксоны более крупного диаметра активируются легче, поэтому рекрутирование происходит в обратном порядке, от более крупных, быстропроводящих, к более мелким, медленнопроводящим волокнам; происходит синхронное возбуждение двигательных единиц, сокращения мышцы резкие, мышца быстро утомляется.

Для снижения спастичности пробуют использовать разные методики нейромодуляции. Так, есть данные о том, что ЧЭНС (метод, доказавший свою эффективность в терапии болевых синдромов) может быть эффективен и при управлении мышечным тонусом и мышечной спастичностью [18]. Появились пилотные исследования воздействия тонической чрескожной стимуляции поясничного отдела спинного мозга на спинальную спастичность [19, 21]. Трем пациентам с неполным поперечным поражением спинного мозга после позвоночно-спинномозговой травмы (ПСМТ) процедуры проводились в положении лежа по 30 мин с частотой воздействия 50 Гц и интенсивностью тока до возникновения парестезий в нижних конечностях. После процедур отмечено статистически достоверное уменьшение мышечного гипертонуса. Механизмы воздействия чрескожной электростимуляции на спастичность пока еще только изучаются; полагают, что постоянная чрескожная электростимуляция деполяризует афференты задних корешков спинного мозга, модулируя моносинаптические рефлексы на сегментарном уровне, а также, в зависимости от интенсивности стимула, может дополнительно активизировать волокна передних корешков, идущих в составе конского хвоста [22].

Однако наибольшее применение в терапии спинальной спастичности нашел метод эпидуральной стимуляция спинного мозга (ЭССМ).

Эффективность эпидуральной стимуляции спинного мозга при спинальной спастичности

ЭССМ осуществляется с помощью эпидурально имплантируемых стимулирующих электродов, генератора электрических импульсов, который имплантируется подкожно в нижнюю часть живота или ягодиц, а также соединительных проводов и устройства дистанционного управления генератором. Воздействие ЭССМ на спинальную спастичность клинически наиболее полно изучено у двух категорий пациентов: у больных рассеянным склерозом (РС) и у пациентов, перенесших ПСМТ.

Впервые терапевтическую эффективность ЭССМ у пациентов с РС продемонстрировали A.W.Cook и S.P.Weinstein около 40 лет назад [17]. Дальнейшие работы подтвердили способность ЭССМ снижать спинальную спастичность при этом заболевании [23–25]. В работе J.Siegfried и соавторов ЭССМ была применена у 10 пациентов со спинальной спастичностью (6 из этих пациентов страдали РС). Электроды накладывались на уровне C3/C4 – T1/T2 позвонков, была использована прерывистая стимуляция частотой от 50 Гц до 100 Гц. Такая стимуляция вызывала парестезии, в зависимости от уровня расположения эпидуральных электродов, в шейных либо грудных дерматомах и, при нарастании интенсивности тока, в нижних либо в нижних и верхних конечностях. ЭССМ способствовала значительному снижению мышечного тонуса в ногах, в особенности у пациентов с РС [24]. J.M.Waltz в 1998 г. проанализировал эффективность ЭССМ у большой когорты пациентов (электроды располагались между уровнями C2–C4 позвонков, частота стимуляции составляла от 100 до 1500 Гц). У больных с рассеянным склерозом (130) в 58% случаев наблюдалось значительное уменьшение спастичности либо нормализация мышечного тонуса в ногах; лучший ответ был получен при частоте стимуляции 100–200 Гц [25].

Физиологический механизм ЭССМ при РС пока до конца не выяснен. Электрофизиологические исследования, включавшие регистрацию стволовых и соматосенсорных вызванных потенциалов, показали, что воздействие ЭССМ реализуется и на стволовом, и на спинальном уровнях: зарегистрированные во время ЭССМ изменения вызванных потенциалов были интерпретированы как изменения афферентной импульсации в задних рогах спинного мозга и в клиновидном ядре [26]. J.Gybels и D.van Roost полагали, что воздействие ЭССМ объясняется не столько локальными механизмами, сколько усилением нисходящих тормозных влияний, что снижает повышенную спинальную рефлекторную активность [27]. Высказывались предположения о модулирующем влиянии ЭССМ на нисходящие и восходящие пути спинного мозга [25], о высвобождении нейротрансмиттеров и изменении уровня возбуждения в структурах ЦНС [28]. Поскольку в различных исследованиях применялись различные уровни расположения стимулирующих электродов (от C2 до Th10 позвонков), логично было предположить вовлечение диффузной системы, включавшей восходящие и нисходящие пути (последние – путем синаптической активации), специфические сегментарные нейронные цепи [28]. К.Minassian и соавт. полагают, что терапевтическая специфичность ЭССМ основана на прямом вовлечении специфичных сегментарных нейрональных кругов и использовании резервных возможностей поясничных сегментов спинного мозга (расположенных на уровне T11–T12 позвонков) контролировать двигательные функции нижних конечностей [19].

Положительное влияние ЭССМ на спастичность при РС мотивировало к применению этого метода у больных, перенесших ПСМТ. R.R.Richardson и коллеги располагали электроды ниже уровня травмы, между L1 и L4 вертебральными уровнями, и использовали частоту стимуляции 33–75 Гц; у 6 пациентов с посттравматическим полным поперечным поражением спинного мозга отмечалось уменьшение выраженности флексорных спазмов и спастичности в ногах [29]. Однако результаты последующих исследований оказались противоречивыми. J.Siegfried и соавт., исследовав 15 пациентов с последствиями ПСМТ, не подтвердили удовлетворительного действия ЭССМ на спастичность (электроды располагались ростральнее уровня повреждения спинного мозга) [30]. В то же время G.Barolat и соавт. в большой серии случаев подтвердили эффективность и безопасность ЭССМ у пациентов со спастичностью после ПСМТ [31]. J.M.Waltz, применив ЭССМ у 303 пациентов с травмой спинного мозга шейной локализации, выявил улучшение двигательной функции, в том числе уменьшение спастичности в 65% случаев; при этом преимуществ той или иной частоты в пределах 100–1500 Гц не было отмечено [25]. M.M.Dimitrijevic и соавт. изучили влияние ЭССМ на спастичность у 59 больных с ПСМТ; эпидуральные электроды устанавливались на уровне C2-Th12 позвонков, частота стимуляции составляла 30–50 Гц. Положительный эффект был получен в 63% случаев; результат зависел от рострально-каудального расположения электродов, но не от исходной степени повышения мышечного тонуса [32, 33]. Проанализировав собственные результаты и данные других исследователей, M.M.Dimitrijevic пришел к заключению, что при повреждении грудного отдела спинного мозга оптимальным является расположение эпидуральных электродов ниже уровня повреждения [33]. Предполагалось, что такая тораколюмбальная стимуляция приводит к антидромной активации резидуальных продольных структур спинного мозга ниже уровня травмы, что сопровождается модуляцией активности тех сегментарных нейронов, которые участвуют в патофизиологических механизмах повышения мышечного тонуса. При неполном поперечном повреждении спинного мозга (при частичной сохранности восходящих и нисходящих путей спинного мозга) в модуляции сегментарной активности, вероятно, принимают участие также сохранные дорсальные спинально-стволовые нейрональные петли [33].

В связи с появлением гипотезы об особой роли верхних поясничных сегментов спинного мозга было проведено исследование эффективности дополнительной стимуляции именно этих отделов спинного мозга [34]. У 8 пациентов с хронической ПСМТ (у 3 имелось поражение на С5–С6 уровнях, у 5 – на уровнях Т3–Т6) и тяжелой спастичностью в ногах эпидуральные электроды располагались не просто ниже уровня повреждения, а точно на уровне верхних поясничных сегментов. Точность локализации электродов контролировалась флюороскопически и нейрофизиологически (целевая позиция электродов определялась наиболее низкими порогами ответных реакций в аддукторах и четырехглавой мышце бедра) [35]. Нейрофизиологическая оценка подтвердила значительный регресс спастичности в ногах во всех случаях, когда частота стимуляции составляла 30–50 ГЦ, а расположение электродов соответствовало целевой позиции; в тоже время при расположении электродов над проекцией нижних грудных сегментов ЭССМ не оказывала воздействия на спастичность, независимо от интенсивности и частоты стимуляции [34]. Специфичность воздействия на спастичность в зависимости от сегментарного расположения стимулирующих электродов служит подтверждением тому, что снижение мышечного тонуса происходит за счет стимуляции сегментарных афферентов (вероятно, афферентных волокон Iа типа) в прилежащих задних корешках, что, в свою очередь, транссинаптически активирует локальные нейрональные процессы в поясничном отделе спинного мозга [36].

Эту гипотезу подтверждают электрофизиологические [35, 37] и нейровизуализационные [38, 39] исследования. В них показано, что при люмбальной ЭССМ преимущественно происходит стимуляция афферентных волокон задних корешков. В настоящее время полагают, что тоническая импульсация, следующая в спинной мозг по афферентам задних корешков, оказывает параллельные эффекты: с одной стороны, вызывается сегментарный мышечный ответ в нижних конечностях (моносинаптический сегментарный рефлекс «задний корешок-мышца»); с другой стороны, посредством транссинаптических связей происходит ко-активация люмбальных интранейрональных кругов [40]. Генерируемая ЭССМ сенсорная афферентная импульсация, по аналогии с проприоцепцией, модулирует сегментарную спинальную активность, позволяя использовать резервные возможности нейрональных рефлекторных цепей спинного мозга [41, 42].

Таким образом, методы нейромодуляции относятся к перспективным средствам терапии спинальной спастичности, позволяя использовать резидуальные возможности поврежденного спинного мозга [43]. Подавление спастичности под воздействием ЭССМ в зависимости от расположения эпидуральных электродов, частоты и интенсивности воздействия может происходить как в результате модификации активности нейрональных сетей и нейронов на сегментарном уровне, так и путем влияния на проводящие пути спинного мозга. Для дальнейшего совершенствования технологий нейромодуляции и доказательства их эффективности необходимы совместные усилия неврологов, нейрохирургов, нейрофизиологов и специалистов по биомедицине.

Литература

1. Lance J.W. Symposium synopsis. In: R. G. Feldman, R. R. Young, W. P. Koella (ed)s. Spasticity: Disordered Motor Control. Chicago: Year Book Medical Publishers; 1980; 485–494.
2. Mayer N.H., Esquenazi A. Muscle overactivity and movement dysfunction in the upper motoneuron syndrome. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003; 14: 855–883.
3. Завалишин И.А., Осадчих А.И., Власов Я.В. (ред.). Синдром верхнего мотонейрона. Самара: Самарское отд. Литфонда, 2005; 440.
4. Young R.R. Spasticity: a review. Neurology. 1994; 44 (9): 512–520.
5. Sheean G. Neurophysiology of spasticity. In: Barnes MP, Johnson GR, eds. Upper Motor Neurone Syndrome and Spasticity, Clinical Management and Neurophysiology. Cambridge: Cambridge University Press, 2001; 12–78.
6. Mayer N.H., Herman R.M. Phenomenology of muscle overactivity in the upper motor neuron syndrome. Eur Med Phys. 2004; 40: 85–110.
7. Dewald J.P.A., Rymer W.Z. Factors underlying abnormal posture and movement in spastic hemiparesis. In: Thilmann A.F., Burke D.J., Rymer W.Z., eds. Spasticity: Mechanisms and Management. Berlin: Springer-Verlag; 1993; 123–138.
8. Burke D. Critical examination of the case for or against fusimotor involvement in disorders of muscle tone. In: Desmedt JE, ed. Motor Control Mechanisms in Health and Disease. New York: Raven Press, 1983; 133–150.
9. Gracies J-M. Pathophysiology of spastic paresis. II: Emergence of muscle overactivity. Muscle Nerve, 2005; 31: 552–571.
10. Костенко Е.В., Батышева Т.Т., Рябухина О.В., Петрова Л.В., Бойко А.Н. Современные методы лечения спастического мышечного тонуса с применением ботулинотерапии. М.: 2011; 110.
11. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Спастичность. Русс. Мед. Журн. 1999; 7 (12): 567–572.
12. Dietz V. Spastic movement disorder: what is the impact of research on clinical practice? J Neurol Neurosurg Psychiat. 2003; 74: 820–821.
13. Damianos E. Sakas; Brian Simpson; Elliot S. Krames Operative Neuromodulation Volume 1: Functional Neuroprosthetic Surgery. (Acta Neurochirurgica Supplementum 97) An introduction. 2007; X: 482.
14. Minassian K., Hofstoetter U., Tansey K. et al. Neuromodulation of lower limb motor control in restorative neurology. Clin Neurol Neurosurg. 2012; 114 (5): 489–497.
15. Liberson W.T., Holmquest H.J., Scot D., Dow M. Functional electrotherapy: stimulation of the peroneal nerve synchronized with the swing phase of the gait of hemiplegic patients. Arch Phys Med Rehabil. 1961; 42: 101–105.
16. Shealy C.N., Mortimer J.T., Reswick J.B. Electrical inhibition of pain by stimulation of the dorsal columns: preliminary clinical report. Anesth Analg. 1967; 46: 489–491.
17. Cook A.W., Weinstein S.P. Chronic dorsal column stimulation in multiple sclerosis. Preliminary report. NY State J Med. 1973; 73: 2868–2872.
18. Martin R., Sadowsky C., Obst K., Meyer B. Functional Electrical Stimulation in Spinal Cord Injury. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2012; 18 (1): 28–33.
19. Minassian K., Hofstoetter U.S., Rattay F. Transcutaneous lumbar posterior root stimulation for motor control studies and modification of motor activity after spinal cord injury. In: Dimitrijevic M.R., Kakulas B.A., McKay W.B., Vrbova G., editors. Restorative neurology of spinal cord injury. Oxford University Press; New York, 2011; 226–255.
20. Bamford J.A., Mushahwar V.K. Intraspinal microstimulation for the recovery of function following spinal cord injury. Brain Res. 2011; 194: 227–239.
21. Hofstoetter U., Mayr W., Rattay F., Dimitrijevic M.R., Minassian K. Society for Neuroscience; Washington, DC: 2011. Effects of transcutaneous spinal cord stimulation on spasticity electrophysiologically evaluated in spinal cord injured individuals. Program No. 808. 02. Abstract Viewer/Itinerary Planner.
22. Minassian K., Persy I., Rattay F., Pinter M.M., Kern H., Dimitrijevic M.R. Human lumbar cord circuitries can be activated by extrinsic tonic input to generate locomotor-like activity. Hum Mov Sci. 2007; 26: 275–295.
23. Cook A.W. Electrical stimulation in multiple sclerosis. Hosp Pract. 1976; 11: 51–58.
24. Siegfried J., Krainick J.U., Haas H., Adorjani C., Meyer M., Thoden U. Electrical spinal cord stimulation for spastic movement disorders. Appl Neurophysiol. 1978; 41: 134–141.
25. Waltz J.M. Chronic stimulation for motor disorders. In: Gindelberg P.L., Tasker R.R., editors. Textbook for stereotactic and functional neurosurgery. McGraw-Hill; New York: 1998; 1087–1099.
26. Sedgwick E.M., Illis L.S., Tallis R.C., Thornton A.R., Abraham P., El-Negamy E. Evoked potentials and contingent negative variation during treatment of multiple sclerosis with spinal cord stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1980; 43: 15–24.
27. Gybels J., van Roost D. Spinal cord stimulation for the modification of dystonic and hyperkinetic conditions: a critical review. In: Eccles J., Dimitrijevic M.R., editors. vol. 1. S Karger AG; Basel: 1985: 58–70. (Upper motor neuron functions and dysfunctions. Recent achievements in restorative neurology).
28. Illis L.S., Oygar A.E., Sedgwick E.M., Awadalla M.A. Dorsal-column stimulation in the rehabilitation of patients with multiple sclerosis. Lancet. 1976; 1: 1383–1386.
29. Richardson R.R., McLone D.G. Percutaneous epidural neurostimulation for paraplegic spasticity. Surg Neurol. 1978; 9: 153–155.
30. Siegfried J., Lazorthes Y., Broggi G. Electrical spinal cord stimulation for spastic movement disorders. Appl Neurophysiol. 1981; 44: 77–92.
31. Barolat G., Singh-Sahni K., Staas W.E., Jr., Shatin D., Ketcik B., Allen K. Epidural spinal cord stimulation in the management of spasms in spinal cord injury: a prospective study. Stereotact Funct Neurosurg. 1995; 64: 153–164.
32. Dimitrijevic M.M., Dimitrijevic M.R., Illis L.S., Nakajima K., Sharkey P.C., Sherwood A.M. Spinal cord stimulation for the control of spasticity in patients with chronic spinal cord injury: I. Clinical observations. Cent Nerv Syst Trauma. 1986; 3: 129–144.
33. Dimitrijevic M.R., Illis L.S., Nakajima K., Sharkey P.C., Sherwood A.M. Spinal cord stimulation for the control of spasticity in patients with chronic spinal cord injury: II. Neurophysiologic observations. Cent Nerv Syst Trauma. 1986; 3: 145–152.
34. Pinter M.M., Gerstenbrand F., Dimitrijevic M.R. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 3. Control of spasticity. Spinal Cord. 2000; 38: 524–531.
35. Murg M., Binder H., Dimitrijevic M.R. Epidural electric stimulation of posterior structures of the human lumbar spinal cord: 1. Muscle twitches – a functional method to define the site of stimulation. Spinal Cord. 2000; 38: 394–402.
36. Minassian K., Persy I., Rattay F., Dimitrijevic M.R., Hofer C., & Kern H. Posterior root-muscle reflexes elicited by transcutaneous stimulation of the human lumbosacral cord. Muscle Nerve. 2007; 35 (3): 327–336.
37. Minassian K., Jilge B., Rattay F., Pinter M.M., Binder H., Gerstenbrand F. Stepping-like movements in humans with complete spinal cord injury induced by epidural stimulation of the lumbar cord: electromyographic study of compound muscle action potentials. Spinal Cord. 2004; 42: 401–416.
38. Rattay F., Minassian K., Dimitrijevic M.R. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 2. Quantitative analysis by computer modeling. Spinal Cord. 2000; 38: 473–489.
39. Ladenbauer J., Minassian K., Hofstoetter U.S., Dimitrijevic M.R., Rattay F. Stimulation of the human lumbar spinal cord with implanted and surface electrodes: a computer simulation study. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2010; 18: 637–645.
40. Jilge B., Minassian K., Rattay F., Pinter M.M., Gerstenbrand F., Binder H. Initiating extension of the lower limbs in subjects with complete spinal cord injury by epidural lumbar cord stimulation. Exp Brain Res. 2004; 154: 308–326.
41. Edgerton V.R., Harkema S.J. Epidural stimulation of the spinal cord in spinal cord injury: current status and future challenges. Expert Rev Neurother. 2011; 11 (10): 1351–1353.
42. Roy R.R., Harkema S.J., Edgerton V.R. Basic concepts of activity-based interventions for improved recovery of motor function after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2012; 93 (9): 1487–1497.
43. Vrbova G., Slawinska U. Summary of strategies used to repair the injured spinal cord. In: Dimitrijevic M.R., Kakulas B.A., McKay W.B., Vrbova G., editors. Restorative neurology of spinal cord injury. Oxford University Press; New York, 2011; 93–133.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Оценка безопасности применения комбинированной формы диклофенака у геронтологических пациентов с синдромом хронической боли

Номер журнала: декабрь 2013  

О.В. Машкунова, М.Г. Ногаева

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, Алматы, Республика Казахстан

По данным нашего исследования, выявлено, что боли в различных частях тела являются одной из частых жалоб больных пожилого и старческого возраста. Болевые ощущения ухудшают качество жизни и часто сопровождаются снижением двигательной активности со всеми неблагоприятными для данного возрастного контингента последствиями. Немаловажное значение в лечение имеет безопасность и быстрое купирование боли различной интенсивности, отсутствие тяжелых побочных реакций у больных пожилого и старческого возраста.
Ключевые слова: боль, больные пожилого и старческого возраста, лечение.

Сведения об авторах:
Машкунова Ольга Васильевна – к.м.н., доцент модуля «Ревматология» Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова
Ногаева Марал Газизовна – к.м.н., и.о. доцента кафедры амбулаторно-поликлинической терапии Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова

Safety Evaluation of Diclofenac Combined Form in Geriatric Patients with Chronic Pain

O.V. Mashkunova, M.G. Nogaeva

S.D.Asfendiyarov Kazakh National Medicine University, Almaty, Republic of Kazakhstan

The paper presents results of the study showed that chronic pain of different location is rather common in elderly patients. Chronic pain worsens the quality of life and often leads to decreasing in motion activity, which is followed by predictable complications in elderly. Equally important in the treatment of pain in elderly and senile patients is safety and rapid pain relief regardless of intensity, the absence of severe adverse reactions.
Keywords: pain, elderly patients, treatment.

===

Хронический болевой синдром в геронтологии чаще связан с патологией опорно-двигательного аппарата и костно-мышечной системы, наиболее частой из которой является остеоартроз (ОА). ОА представляет собой самое известное и частое в мире заболевание суставов с возраст-ассоциированной распространенностью: им страдает приблизительно 15–20% населения, из которых около 65% – люди в возрасте 60 лет и старше [1]. Более того, наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) ОА является одной из лидирующих причин функциональной недостаточности и потери трудоспособности у взрослых [1, 2]. Болевые ощущения сами по себе ухудшают качество жизни (КЖ) и часто сопровождаются снижением двигательной активности со всеми неблагоприятными для данного возрастного контингента последствиями.

Снижение двигательной активности из-за болей в суставах, костях и мышцах приобретает особенно негативное значение у пожилых и людей старческого возраста. Боли в суставах имеют различное происхождение и связаны с воспалительными, дегенеративными и метаболическими нарушениями в различных структурах суставного аппарата. Длительное пребывание в постели из-за болей в суставах оказывает неблагоприятные последствия в виде ухудшения функции кишечника, нарушений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы (ССС), развития компрессионных нейропатий, прогрессирования остеопороза (ОП) и т.д. Устранение или уменьшение болей в суставах, позвоночнике позволяет поддерживать способность к самообслуживанию, психосоциальную адаптацию, улучшая тем самым КЖ пожилых и людей старческого возраста. Современный пожилой больной представляет собой уникальный клинический феномен с точки зрения наличия и сочетания у него разнообразной по характеру и течению патологии, конкурирующей по своей прогностической значимости и влиянию на КЖ. Конец ХХ века внес в нашу практику термин «неизбежные спутники старения» [3]. Данное определение предложено Национальной академией наук США и включает в себя: сердечно-сосудистые заболевания (болезнь сердца, инсульт), ОА, остеопороз (ОП), деменцию, сахарный диабет (СД) и рак. В медицинских публикациях последних лет все чаще появляется информация о том, что люди, страдающие ОА, имеют более высокий риск развития ССЗ, а также более высокий уровень общей смертности по сравнению с популяцией [4].

В настоящее время требования к медикаментозной терапии, способной уменьшить выраженность воспаления и боли, с учетом необходимости длительного приема препаратов определяются выраженностью анальгетического и противовоспалительного эффекта и их безопасностью.

В данной статье дан «портрет» для такого классического нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), как диклофенак. Рассматриваются те особенности препарата, которые позволяют успешно применять его при острой боли. Противоболевой эффект диклофенака обусловлен, прежде всего, подавлением циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), которые являются медиаторами воспаления, боли и лихорадки [5]. Диклофенак ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ-2 (рисунок). По сравнению с ибупрофеном и напроксеном он меньше влияет на ЦОГ-1, в связи с чем реже вызывает поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В то же время ингибирование ЦОГ-1 (хотя и менее выраженное, чем у неселективных НПВП) может объяснять большую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб) в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ-1. Воздействие на ЦОГ-2 у диклофенака меньше, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обусловливает уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений [3]. Таким образом, диклофенак обладает сбалансированным воздействием на ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Большой интерес для лечения острой боли представляют инъекционные формы диклофенака. При внутримышечном введении анальгетический эффект препарата наступает через 15–30 мин. По этой причине инъекционные формы диклофенака хорошо подходят для лечения острой боли. Как правило, назначают 1 инъекцию в сутки, однако в тяжелых случаях можно дважды вводить по 75 мг диклофенкака с интервалом в несколько часов, меняя стороны введения. Длительность парентерального применения не должна превышать 2 дней, при необходимости продолжения лечения используют таблетки либо ректальные суппозитории.

Диклофенак пользуется заслуженной популярностью в лечении острой боли. К положительным качествам препарата относятся сбалансированный фармакодинамический профиль, включающий наряду с анальгетической активностью противовоспалительную, возможность достижения оптимальных фармакокинетических характеристик благодаря наличию различных лекарственных форм; высокая безопасность и доступная цена. Кроме того, большим преимуществом данного препарата является длительный опыт его применения: за 37 лет клинической практики диклофенак был проверен временем, и не только не устарел, но и стал классикой. Данный факт стоит многого.

Одной из инъекционных форм диклофенака является препарат швейцарской фирмы «Мефа» Олфен. Оригинальность данной формы препарата заключается в добавлении к раствору диклофенака 1% раствора лидокаина. Это дает ряд преимуществ при применении этого препарата, отличая его от стандартных растворов диклофенака. Фармакологически доказано, что добавление лидокаина потенцирует лучшую всасываемость диклофенака и уменьшает боль после инъекции. Объем раствора 2 мл обеспечивает минимальный риск развития абсцесса и уменьшает риск повреждения мягких тканей. Комбинированное действие диклофенака и лидокаина обеспечивает очень быстрое начало действия и идеально подходит для лечения острой боли.

Цель исследования: изучить профиль безопасности инъекционной комбинированной формы диклофенака у пожилых пациентов с синдромом хронической боли.

Материал и методы

Проведено открытое клиническое рандомизированное исследование. Обследовано 37 человек, среди которых 69% женщин и 31% мужчин. Средний возраст пациентов 68,7 лет. Препарат Олфен назначали по 75 мг внутримышечно 1 раз в сутки для купирования хронической боли в течение 5–7 дней с переходом на другие формы этого препарата: пероральную и ректальную. Всем больным проводили рутинные, общеклинические, лабораторно-инструментальные методы обследования. Степень болевого синдрома устанавливали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) для оценки интенсивности боли. Больные были объединены в следующие группы: 54,5% – с ОА (в стадии реактивного синовита) и хроническим подагрическим артритом, 9,1% – с фибромиалгией и посттравматическими болями; 6,1% – с ревматоидным артритом (РА). Все пациенты имели коморбидную патологию: 73% – АГ 1 и 2 степени, 4% – язвенную болезнь 12-перстной кишки в стадии ремиссии, 16% – сердечную недостаточность (СН) 1–3 функционального класса (ФК); 7% – хронический гастрит и панкреатит.

Результаты исследования

Анальгетическая активность комбинированной препарата диклофена и лидокаина по общей заболеваемости составила по ВАШ 6,0±0,2 до начала лечения и 2,4±0,5 – после лечения (р<0,001). Общая эффективность препарата составила: в 43,6% случаев – значительное улучшение и в 56,4% – улучшение. Случаев неэффективности препарата не наблюдали.

С учетом коморбидной патологии фиксировали следующие параметры: колебания уровней артериального давления (АД), увеличение функционального класса СН, появление или усугубление диспепсии, случаи обострения язвенной болезни или гастрита, появление абсцедирования, инфильтрации места инъекции, аллергические реакции.

Выводы

1. У комбинированной формы диклофенака наблюдается выраженный анальгетический эффект в первые дни приема.
2. Препарат применим для купирования хронической боли различной интенсивности.
3. Безопасен у пациентов геронтологической группы вследствие минимальности побочных эффектов.
4. Не влияет на ухудшение коморбидных показателей у пожилых пациентов.

Литература

1. Mahdy A.M., Galley H.F., Abdel-Wahed M.A., Korny K.F., Sheta S.A., Webster N.R. Differential modulation of interleukin–6 and interleukin-10 by diclofenac in patients undergoing major surgery. Br J Anaesth. 2004 Jun; 88 (6): 797–802.
2. O’brien W.M. Adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Diclofenac compared with other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1986 Apr 28; 80 (4B): 70–80.
3. Grosser T., Fries S., FitzGerald G.A. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX–2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006; 116:4–15.
4. Справочник РЛС. http://www.rlsnet.ru
5. Ревматология. Национальное руководство /Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. М.: 2010.
6. Bourlert A. Diclofenac intramuscular single dose to decrease pain in post operative Caesarean section: a double blind randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2005 Jan; 88 (1): 15–9.
7. Buyukkurt M.C., Gungormus M., Kaya O. The effect of a single dose prednisolone with and without diclofenac on pain, trismus, and swelling after removal of mandibular third molars. Oral Maxillofac Surg. 2006 Dec; 64 (12): 1761.
8. Дворецкий Л.И. Пожилой больной с болями в костях, суставах и мышцах. Российский медицинский журнал. 2010; 7: 21.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Профессиональная хроническая пояснично-крестцовая радикулопатия

Номер журнала: декабрь 2013  

С.А. Бабанов, Н.А. Татаровская, Р.А. Бараева

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Статья посвящена хронической пояснично-крестцовой радикулопатии – профессиональному заболеванию, возникающему при выполнении работ, в которых имеются систематические длительные (не менее 10 лет) статические напряжения мышц, значительное физическое напряжение, связанное с вынужденным положением тела, частыми глубокими наклонами туловища во время работы, длительное сидение или стояние при неизменной рабочей позе,. Описываются клинические, диагностические особенности хронической пояснично-крестцовой радикулопатии, особенности фармакотерапии.
Ключевые слова: хроническая пояснично-крестцовая радикулопатия, диагностика, фармакотерапия.

Сведения об авторах:
Бабанов Сергей Анатольевич – д.м.н., профессор кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Татаровская Наталья Алексеевна –очный аспирант кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Бараева Римма Анатольевна – заочный аспирант кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Occupational Chronic Lumbosacral Radiculopathy

S.A. Babanov, N.A. Tatarovskaya, R.A. Baraeva

State Budgetary Educational Institution “Samara State Medicine University” of Russian Federation Ministry for Healthcare

Article is devoted to chronic lumbosacral radiculopathy – an occupational disease arising during the working conditions of long-term static muscle tension (at least 10 years duration), significant physical tensions related to forced posture, frequent deep bend of the trunk, prolonged sitting or standing at a fixed posture, ect. The paper describes clinical, diagnostic features of chronic lumbosacral radiculopathy, and its drug therapy.
Keywords: chronic lumbosacral radiculopathy, diagnostics, drug therapy.

===

До настоящего времени наиболее трудным для практикующих врачей всех специальностей является постановка диагноза у больных с болевыми синдромами, связанными с поражениями позвоночника. В историческом аспекте при этих заболеваниях прослеживаются различные трактовки и диагнозы. В учебной и научной литературе по нервным болезням конца ХIХ–начала ХХ века боль в поясничной области и в нижних конечностях объяснялась воспалительным заболеванием седалищного нерва. В первой половине ХХ в. появился термин «радикулит», с которым связывали воспаление спинномозговых корешков. В 60-х годах Я.Ю.Попелянский, основываясь на работах немецких морфологов Х.Люшка и К.Шморля, ввел в отечественную литературу термин «остеохондроз позвоночника». В монографии Х.Люшка (H.vonLuschka. Die Halbgelenkedes Menschlichen Korpers. Berlin: G. Reimer, 1858) остеохондрозом была названа дегенерация межпозвонкового диска, в то время как Я.Ю.Попелянский дал этому термину расширенное толкование и распространил его на весь класс дегенеративных поражений позвоночника. В 1981 г. в нашей стране была принята предложенная И.П.Антоновым классификация болезней периферической нервной системы, в которую был включен «остеохондроз позвоночника». В ней имеются два положения, принципиально противоречащие международной классификации: 1) болезни периферической нервной системы и болезни костно-мышечной системы, к которым относятся дегенеративные заболевания позвоночника, являются самостоятельными и различными классами заболеваний; 2) термин «остеохондроз» применим только к дегенерации диска, и им неправомерно называть весь спектр дегенеративных заболеваний позвоночника.

В МКБ-10 дегенеративные заболевания позвоночника включены в класс «болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (М00–М99)», при этом выделены: «артропатии (М00–М25); системные поражения соединительной ткани (М30–М36); дорсопатии (М40–М54); болезни мягких тканей (М60–М79); остеопатии и хондропатии (М80–М94); другие нарушения мышечной системы и соединительной ткани (М95–М99)». Под термином «дорсопатии» подразумеваются болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии и связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника. Таким образом, термин «дорсопатии» в соответствии с МКБ10 должен заменить до сих пор применяющийся в нашей стране термин «остеохондроз позвоночника» [1]. В клинике профессиональных болезней уже длительное время используется термин хроническая пояснично-крестцовая радикулопатия (приказ №555 МЗ СССР, Приказ №90 МЗ и МП РФ, Приказ №417н МЗ РФ).

Хроническая профессиональная пояснично-крестцовая радикулопатия, согласно Перечня профессиональных заболеваний, утвержденному приказом №417н Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 27.04.2012 «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний», может развиваться при выполнении работ, в которых имеются систематические длительные (не менее 10 лет) статические напряжения мышц, однотипные движения, выполняемые в быстром темпе; вынужденное положение туловища или конечностей; значительное физическое напряжение, связанное с вынужденным положением тела или частыми глубокими наклонами туловища во время работы, длительное сидение или стояние при неизменной рабочей позе, неудобная фиксированная рабочая поза, монотонность выполняемой работы, однотипность рабочих операций (серийная работа), cтатические и динамические нагрузки на туловище (частые наклоны, пребывание в вынужденной рабочей позе – на коленях, на корточках, лежа, с наклоном вперед, в подвеске); неравномерный ритм работы; неправильные приемы работы. Больные профессиональной хронической пояснично-крестцовой радикулопатией – это в равной степени мужчины и женщины, работники промышленности, сельского хозяйства (прежде всего механизаторы и водители), медицинские работники (прежде всего врачи и фельдшеры скорой медицинской помощи) [2–5], профессиональные спортсмены и др. (табл. 1).

При связи заболевания с профессией учитываются показатели рабочей нагрузки (эргометрические показатели) и рабочего напряжения (физиологические показатели). Так, существенная роль в возникновении профессиональной хронической пояснично-крестцовой радикулопатии отводится хроническому перерастяжению задних отделов межпозвонкового сегмента и задней продольной связки при физическом напряжении в положении максимального сгибания. При подъеме груза 40 кг задние сегменты капсулярно-связочного аппарата оказываются под воздействием силы в 360–400 кг.

Факторами, провоцирующими развитие профессиональной хронической пояснично-крестцовой радикулопатии, являются: микротравматизация конечностей, туловища, неблагоприятные производственные микроклиматические условия, химические вещества, используемые в технологических операциях, производственная вибрация рабочих мест, превышающая предельно-допустимые уровни, особенно на транспортном оборудовании. Также синдром пояснично-крестцовой радикулопатии входит в классификацию вибрационной болезни, утвержденную Минздравом СССР 01 сентября 1982 № 10–11/60 и характеризует наличие выраженных форм вибрационной болезни от воздействия общей вибрации. Воздействие общей вибрации приводит к прямому микротравмирующему действию на позвоночник вследствие значительных аксиальных нагрузок на межпозвоночные диски, локальных перегрузок в позвоночно-двигательном сегменте‚ что приводит к дегенерации диска. Возникает деформация тканей позвоночно-двигательного сегмента, раздражение его рецепторов, повреждение тех или иных структур, в зависимости от того, какие структуры вовлекаются в процесс в каждом конкретном случае.

Для профессиональных заболеваний спины характерны их постепенное развитие, наличие улучшения при длительных перерывах в работе, обострение проявлений после перерывов – феномен детренированности, отсутствие травм, инфекционных и эндокринных заболеваний в анамнезе [1, 2]. Иногда производственные факторы усугубляют функциональную неполноценность, недостаточность нервно-мышечного и костно-суставного аппарата врожденного или приобретенного характера, создавая предпосылки к развитию и отягощению патологического процесса при хронической пояснично-крестцовой радикулопатии. Так, сопутствующими общемедицинскими факторами риска профессиональных дорсопатий являются: возраст от 30 до 45 лет, женский пол, ожирение (индекс массы тела выше 30), слабая и недостаточно развитая скелетная мускулатура, указание на боли в спине в прошлом, нарушения развития и формирования скелета (врожденные аномалии и дисплазии), беременность и роды [3–5].

Клиническая картина при пояснично-крестцовой радикулопатии состоит из вертебральных симптомов (изменение статики и динамики поясничного отдела позвоночника) и корешковых нарушений (двигательные, чувствительные, вегетативно-трофические нарушения). Основной жалобой являются боли – локальная в области поясницы и в глубинных тканях в зоне тазобедренного, коленного и голеностопного суставов; острая, «простреливающая» от поясницы в ягодичную область и по ноге до пальцев (по ходу пораженного корешка нерва) [1, 2].

Клинически пояснично-крестцовая радикулопатия характеризуется остро или подостро развивающейся пароксизмальной (стреляющей или пронизывающей) или постоянной интенсивной болью, которая хотя бы эпизодически иррадиирует в дистальную зону дерматома (например, при приеме Ласега). Боль в ноге обычно сопровождается болью в пояснице, но у молодых она может быть только в ноге. Боль может развиться внезапно – после резкого неподготовленного движения, подъема тяжести или падения. В анамнезе у таких пациентов часто бывают указания на повторные эпизоды люмбалгии и люмбоишиалгии. Поначалу боль может быть тупой, ноющей, но постепенно нарастает, реже сразу же достигает максимальной интенсивности.

Отмечается выраженное напряжение паравертебральных мышц, уменьшающееся в положении лежа. Характерны нарушение чувствительности (болевой, температурной, вибрационной и др.) в соответствующем дерматоме (в виде парестезий, гипер- или гипалгезии, аллодинии, гиперпатии), снижение или выпадение сухожильных рефлексов, замыкающихся через соответствующий сегмент спинного мозга, гипотония и слабость мышц, иннервируемых данным корешком.

Типично наличие симптомов натяжения и прежде всего симптома Ласега, однако данный симптом не специфичен для радикулопатии. Он пригоден для оценки тяжести и динамики вертеброгенного болевого синдрома. Симптом Ласега проверяют, медленно (!) поднимая прямую ногу больного вверх, ожидая воспроизведения корешковой иррадиации боли. При вовлечении корешков L5 и S1 боль появляется или резко усиливается при подъеме ноги до 30–40°, а при последующем сгибании ноги в коленном и тазобедренном суставах она проходит (в противном случае она может быть обусловлена патологией тазобедренного сустава или имеет психогенный характер).

При выполнении приема Ласега боль в пояснице и ноге может возникать также при напряжении паравертебральных мышц или задних мышц бедра и голени. Чтобы подтвердить корешковую природу симптома Ласега, ногу поднимают до предела, выше которого возникает боль, а затем форсированно сгибают стопу в голеностопном суставе, что при радикулопатии вызывает корешковую иррадиацию боли.

При вовлечении корешка L4 возможен «передний» симптом натяжения – симптом Вассермана: его проверяют у больного, лежащего на животе, поднимая прямую ногу вверх и разгибая бедро в тазобедренном суставе либо сгибая ногу в коленном суставе.При компрессии корешка в корешковом канале боль часто развивается более медленно, постепенно приобретая корешковую иррадиацию (ягодица–бедро–голень–стопа), нередко сохраняется в покое, но нарастает при ходьбе и пребывании в вертикальном положении, но в отличие от грыжи диска облегчается при сидении.

Боль не усиливается при кашле и чихании. Симптомы натяжения, как правило, менее выражены. Наклоны вперед ограничены меньше, чем при срединной или парамедианной грыже диска, а болевые ощущения чаще провоцируются разгибанием и ротацией. Часто наблюдаются парестезии, реже снижение чувствительности или мышечная слабость. Слабость мышц при дискогенных радикулопатиях обычно бывает легкой. Но иногда на фоне резкого усиления корешковых болей может остро возникать выраженный парез стопы (парализующий ишиас). Развитие данного синдрома связывают с ишемией корешков L5 или S1, вызванной сдавлением питающих его сосудов (радикулоишемия). В большинстве случаев парез благополучно регрессирует в течение нескольких недель.

Диагностика. Диагностический поиск при пояснично-крестцовой радикулопатии проводится при наличии дополнительных клинических проявлений, в том числе лихорадки (характерна для онкологической патологии, заболеваний соединительной ткани, инфекции дисков, туберкулеза); снижения массы тела (злокачественные опухоли); неспособности найти удобное положение (метастазы, мочекаменная болезнь); интенсивной локальной боли (эрозивный процесс) [3, 4] (табл. 2).

Злокачественные новообразования характеризуются атипичным течением клинических синдромов. Чаще всего в позвоночник метастазируют злокачественные опухоли молочной железы, предстательной железы, почки, легкого, реже – поджелудочной железы, печени, желчного пузыря. Неврологические нарушения обусловленые опухолями, не имеют специфических признаков.

При обращении таких пациентов к врачу необходимо помнить, что боль, связанная с новообразованиями, имеет ряд характерных черт:1) начинается в возрасте до 15 лет или после 60; 2) не носит механического характера (не уменьшается в покое, в положении лежа, ночное время); 3) со временем усиливается; 4) сопровождается повышением температуры, похудением, изменениями показателей в анализах крови и мочи; 5) в анамнезе больных есть указание на новообразования.

Характер неврологических симптомов при костном туберкулезе зависит от распространения гнойного процесса на эпидуральную клетчатку, компрессии корешков и спинного мозга деформированными позвонками и их секвестрами. Чаще поражаются грудные позвонки, реже – поясничные. В начале болезни появляются характерные опоясывающие боли и болезненность при перкуссии остистых отростков и осевой нагрузке, ограничение движения на уровне поражения. Для туберкулезного спондилита типичны рентгенологические изменения в виде снижения высоты тел позвонков, сужения межпозвоночных щелей, клиновидной деформации позвонков, появления тени натечника. Всегда присутствуют симптомы интоксикации.

Туберкулезный абсцесс (натечник) характеризуется скоплением гноя в мышечных и подапоневротических пространствах. В поясничном отделе он может располагаться в большой поясничной мышце, проникать в подвздошную область и в мышечную бедренную лакуну. При этом могут поражаться корешки пояснично-крестцового сплетения. Точная диагностика этого процесса возможна только с помощью КТ.

Эпидуральный абсцесс характеризуется корешковым синдромом с постепенным сдавлением спинного мозга на фоне выраженных септических проявлений. При хронизации процесса боли становятся умеренными, локализующимися, как правило, в грудном отделе, симптомы сдавления спинного мозга медленно нарастают. Кроме того болевые феномены в области поясничного отдела позвоночника возможны при развитии псоита – воспаления подвздошно-поясничной мышцы. При псоите типичны боли в поясничной и подвздошной области, усиливающиеся при ходьбе и иррадиирующие в бедро. Характерна сгибательная контрактура мышц бедра. Псоит отличается от поражения бедренного нерва гектической лихорадкой, обильным потоотделением, воспалительными изменениями крови.

Также возникновение болевых феноменов может быть связано с различными сосудистыми процессами (атипичные варианты инфаркта миокарда, аневризма грудного (брюшного) отдела аорты, забрюшинной и эпидуральной гематомой, костными инфарктами при гемоглобинопатиях). Боль носит иррадиирующий характер при заболеваниях органов малого таза (перекрут ножки кисты, простатит, цистит, периодическая боль при эндометриозе и др.) и брюшной полости (панкреатит, язва задней стенки двенадцатиперстной кишки, болезни почек и др.).

Для правильной постановки диагноза пациентам с дорсопатией позвоночного отдела рекомендуется проводить консультации у врачей смежных специальностей (терапевт, гинеколог, уролог, инфекционист).

Боль при пальпации и перкуссии остистых отростков позвоночника может указывать на наличие перелома или инфекции позвонка. Выявляема неспособность переступать с пятки на носок или совершать приседания характерна для синдрома конского хвоста и других неврологических расстройств. Болезненность при пальпации седалищной вырезки с иррадиацией в ногу указывает на раздражение седалищного нерва.

При физикальном исследовании можно выявить чрезмерный изгиб поясницы, сгорбленность, предполагающую врожденные аномалии или переломы, сколиоз, аномалии тазового скелета, ассимметричность паравертебральных и ягодичных мышц. Наблюдаемая болезненность в области пояснично-крестцового сочленения может быть следствием поражения люмбо-сакрального диска и ревматоидного артрита. При поражении корешка L5 возникают затруднения при ходьбе на пятках, при поражении корешка S1 – на носках. Оценка объема движений в позвоночнике имеет ограниченное диагностическое значение, но полезна для оценки эффективности лечения.

Исследование коленных и голеностопных (ахилловых) рефлексов у больных сналичием болевого синдрома в нижней части спины часто помогает топическому диагнозу. Ахиллов рефлекс ослабевает (выпадает) при грыже диска L5–S1. При грыже диска L4–L5 сухожильные рефлесы на ногах не выпадают. Ослабление коленного рефлекса возможно при радикулопатии L4 корешка у пожилых пациентов со стенозом позвоночного канала. Слабость при разгибании большого пальца и стопы указывает на вовлечение корешка L5. Для поражения корешка S1 характерен парез икроножной мышцы (больной не может ходить на носках). Радикулопатия S1 вызывает гипестезию по задней поверхности голени и наружному края стопы. Сдавление корешка L5 приводит к гипестезии тыльной поверхности стопы, большого пальца и I межпальцевого промежутка.

Кроме того прогрессирование патологического процесса при хронической пояснично-крестцовой радикулопатии может приводить к формированию радикулоишемии, радикуломиелопатии. Также возможно развитие миофасциального синдрома, так как любое повреждение в опорно-двигательном аппарате приводит к развитию локального мышечного спазма (в частности, активация альфа-мотонейронов спинного мозга приводит к усилению спазма – «спазм усиливает спазм»). Создается патологический мышечный корсет. Следует упомянуть, что различают рефлекторные мышечно-тонические синдромы вертеброгенного генеза с болевым синдромом (которые могут быть профессиональными) и собственно вертеброгенный болевой синдром.

Миофасциальный синдром проявляется спазмом мышц, болезненными мышечными уплотнениями, триггерными точками, зонами отраженных болей. Основными причинами являются антифизиологические позы, полное напряжение, психогенные факторы (тревога, депрессия, эмоциональный стресс), аномалии развития, болезни висцеральных органов, болезни опорно-двигательного аппарата, переохлаждение, перерастяжение и сдавление мышц.

Лабораторные тесты. При подозрении на опухоль или инфекционный процесс необходимы общий анализ крови и СОЭ. Другие исследования крови рекомендуются только при подозрении на какое-либо первичное заболевание, например анкилозирующий спондилит или миелому (анализ на HLA-B27 и электрофорез белков сыворотки соответственно). Для выявления остеопоретических поражений костей определяют уровни кальция, фосфатов и активность щелочной фосфатазы.

Данные электронейромиографии редко имеют практическую значимость при вертеброгенной радикулопатии, но иногда важны в дифференциальной диагностике с поражением периферического нерва или сплетения. Скорость проведения возбуждения по двигательным волокнам у пациентов с радикулопатией обычно остается нормальной даже при выявлении слабости в пораженном миотоме, так как только часть волокон в пределах нерва оказывается поврежденной. Если поражено более 50% двигательных аксонов, отмечается снижение амплитуды М-ответа в мышцах, иннервируемых пораженным корешком. Для вертеброгенной радикулопатии особенно характерно отсутствие F-волн при нормальной амплитуде М-ответа с соответствующей мышцы. Скорость проведения по чувствительным волокнам при радикулопатии также остается нормальной, поскольку поражение корешка (в отличие от поражения нерва или сплетения) обычно происходит проксимальнее спинномозгового ганглия. Исключение составляет радикулопатия L5 (примерно в половине случаев спинномозговой ганглий V поясничного корешка располагается в спинномозговом канале и может поражаться при грыже диска, что вызывает антероградную дегенерацию аксонов спинномозговых клеток).

В этом случае при стимуляции поверхностного малоберцового нерва может отсутствовать S-ответ. При игольчатой электромиографии можно выявить признаки денервации и реиннервации в мышцах, иннервируемых одним корешком. Исследование паравертебральных мышц помогает исключить плексопатию и невропатию.

При болях в поясничном отдела позвоночника проводится рентгенография соответствующего отдела позвоночника в прямой и боковой проекциях. Для выявления метастазов в позвоночник проводится радиоизотопная остеосцинтиграфия, при подозрении на компрессию спинного мозга — миелография. У лиц среднего и пожилого возраста при рецидивирующих болях в спине наряду с онкопатологией необходимо исключать остеопороз, особенно у лиц женского пола в постменопаузальном периоде (остеоденситометрия). При неясности картины можно дополнить проведенное рентгенологическое исследование проведением МРТ и КТ [5].

Лечение. В комплекс лечебных мероприятий включаются: медикаментозная терапия физиотерапевтические процедуры, ЛФК, мануальная терапия, ортопедические мероприятия (ношение бандажей и корсетов), психотерапия, санаторно-курортное лечение [6–8]. Возможно местное применение умеренного сухого тепла или (при остро возникшей механической боли) холода (грелка со льдом на поясницу до 15–20 мин 4–6 раз в день).

В период острой боли кроме немедикаментозных средств обязательно требуется подключение лекарственной терапии, и прежде всего нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые широко применяются в клинической практике уже более 100 лет (немецкий химик F.Hoffman сообщил об удачном синтезе стабильной формы ацетилсалициловой кислоты, пригодной для применения в лекарственных целях в 1897 г.). В начале 1970-х гг. английский фармаколог J.Vane показал, что фармакологическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов (Нобелевская премия в области физиологии и медицины 1982 г. «За открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ»).

Как выяснилось позже, ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландидов (ПГ) – медиаторов воспаления, а другая – за синтез защитных ПГ в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. были выделены изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Рабочая классификация НПВП делит их на четыре группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является достаточно условным):

1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
2) неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВС);
3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
4) специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [9–11].

Наиболее целесообразно, согласно современным представлениям, использование в терапии болевого синдрома нимесулида, и прежде всего его гранулированной формы –препарата Немулекс, что оправдано, как его доказанной клинической эффективностью, оптимальным профилем безопасности, оптимальным соотношением «стоимость–эффективность» с позиций фармакоэкономического анализа [6, 13].

В настоящее время наиболее предпочтительной и хорошо зарекомендовавшей себя формой нимесулида на Российском фармацевтическом рынке является препарат Немулекс (100 мг № 10 и № 30) – гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Гранулированная форма препарата нимесулид (Немулекс, компании «Сотекс» обладает лучшей биодоступностью, что позволяет быстрее обеспечивает наступление эффекта и позволяет быстрее купировать боль, чем другие – твердые формы препарата. Кроме того значимым преимуществом Немулекса является то, что в гранулах содержится меньшее количество вспомогательных веществ, а значит, он является более безопасным лекарственным средством. Так, в отличие от других гранулированных нимесулидов, в составе Немулекса отсутствует мальтодекстрин, который является высококалорийным полисахаридом, который противопоказан лицам с сахарным диабетом, избыточной массой тела, нарушениями обмена веществ. Вследствие чего отсутствие мальтодекстрина в составе препарата обеспечивает более высокий профиль безопасности для пациента. Немулекс купирует ноцицептивную боль, что обусловливает его быстрый обезболивающий эффект. Кроме того по данным кандидата медицинских наук Д.И.Лахина (ГУЗ «Областная больница №2» г. Липецк) применение Немулекса в комплексном лечении больных остеоартрозом позволяет достоверно снизить уровень СОЭ и СРБ, что говорит о высокой противовоспалительной активности препарата.

Немулекс обладает также оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками: абсорбция при приеме внутрь – высокая (прием пищи снижает скорость абсорбции, не влияя на ее степень). Tmax в крови – 1,5–2,5 ч. Связь с белками плазмы – 95%, эритроцитами – 2%, липопротеинами – 1%, кислым альфа1-гликопротеином – 1%. Изменение дозы не влияет на степень связывания. Сmaх – 3,5–6,5 мг/л. Vd – 0,19–0,35 л/кг. Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (40%), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через гистогематические барьеры. Метаболизируется в печени тканевыми монооксигеназами, основной метаболит – 4-гидроксинимесулид (25%) обладает сходной фармакологической активностью. 4-гидроксинимесулид является водорастворимым соединением, для выведения которого не требуются глутатион и реакции конъюгации II фазы метаболизма (сульфатирование, глюкуронирование). T1/2 нимесулида – 1,56–4,95 ч, 4-гидроксинимесулида – 2,89–4,78 ч. 4-гидроксинимесулид выводится почками (65%) и с желчью (35%), подвергается энтерогепатической рециркуляции. Немулекс является селективным ингибитором ЦОГ-2. Обладает выраженным противовоспалительным эффектом, купирует ноцицептивную боль. Кроме того молекула препарата обладает «щелочными» свойствами, легко проникает и накапливается в очаге воспаления, (например, в воспаленном суставе) в большей концентрации, чем в плазме крови. Подавляет синтез основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин–6, фактор некроза опухоли-a – ФНО), т.е. тех, которые запускают процесс воспаления. Обладает антигистаминным действием; подавляет активность фермента фосфодиэстеразы IV, стимулирующей макрофаги и нейтрофилы (т.е. клетки, имеющие значение для развития острого воспаления).

Кроме того характерной особенностью нимесулида также является низкий по сравнению с традиционными НПВС риск развития гастропатий, в первую очередь это касается его гранулированной формы (препарат Немулекс – для приготовления суспензии для приема внутрь). Так, при ретроспективном анализе частоты эрозивно–язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2 селективных НПВС у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 г. по ноябрь 2004 г. было продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв, при приеме ЦОГ-2 селективных НПВС, особенно в случае наличия язвенного анамнеза [14].

Кроме того в обзоре П.Р. Камчатнова и др. [15] показано, что препарат обладает низким уровнем кардиотоксичности по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2, в частности коксибами, что обеспечивает возможность его применения пациентами с факторами сердечно-сосудистого риска. Приведены данные обследования 100 больных по переносимости нимесулида в сравнении с напроксеном, которым выполнили хирургическое вмешательство по поводу ишемической болезни сердца в условиях кардиопульмонального шунтирования, и показано, что у пациентов, получавших нимесулид в дозе 100 мг 2 раза/сут, побочные эффекты на протяжении исследования отсутствовали.

Также установлена возможность использования нимесулида в случае предшествующего развития аллергических реакций при приеме других НПВС. По данным G.E.Senna с соавт., назначавшим нимесулид 381 больному с предшествующей аллергической реакцией при применении НПВС, в 98,4% случаях терапия немесулидом не сопровождалась какими-либо проявлениями аллергии [16].

Кроме хронической пояснично-крестцовой радикулопатии профессионального генеза, показаниями к применению Немулекса также являются, ревматоидный артрит; суставной синдром; анкилозирующий спондилоартрит; остеохондроз скорешковым синдромом; остеоартроз; артриты различной этиологии; артралгия; миалгия ревматического инеревматического генеза; воспаление связок, сухожилий, бурситы; постравматическое воспаление мягких тканей иопорно-двигательного аппарата; болевой синдром различного генеза; лихорадка различного генеза [14,18].

Несомненно, что Немулекс, характеризующийся высокой безопасностью и эффективностью, различными механизмами противовоспалительного и аналгетического действия, следует отнести к наиболее перспективным препаратам для применения в терапевтической, неврологической, ревматологической, профпатологической практике.

Миорелаксанты. При болевых феноменах в области поясничного отдела позвоночника при наличии мышечных спазмов используют миорелаксанты: которые прекращают мышечные спазмы, уменьшают контрактуры, снижают мультисинаптическую рефлекторную активность, преодолевая спинальный автоматизм. При болях в нижней части спины возможно применение глюкокортикоидной терапии, которая оказывает противовоспалительный эффект за счет угнетения синтеза медиаторов воспаления.

Физиотерапия и лечебная физкультура. После уменьшения боли и отсутствия ночных болей для улучшения обменно-трофических процессов используют гальванизацию и лекарственный электрофорез, импульсную гальванизацию, фонофорез, диадинамотерапию, амплипульстерапию, магнитотерапию, лазеротерапию, лазеромагнитотерапию. грязевые аппликации (озокерит, парафин, нафталан и др.), точечный, сегментарный, баночный массаж, рефлексотерапию, иглорефлексотерапию, электропунктуру, электроакупунктуру. Возможно назначение радоновых, лекарственных, минеральных и жемчужных ванн, может использоваться гидротерапия.Могут использоваться методы лечебной физкультуры, когда с помощью специальных упражнений укрепляют определенные группы мышц и увеличивают объем движений. Также показано санаторно-курортное лечение, в том числе бальнеологические курорты.

Профилактика. Складывается из выявления гипермобильных лиц, пациентов со сколиозом и другими врожденными деформациями позвоночника в подростковом возрасте и устранения факторов их прогрессирования, а также оптимизации эргономических показателей рабочего места [29,30]. В качестве основных противопоказаний при приеме на работу, связанную с перенапряжением опорно-двигательного аппарата, поясничного отделов позвоночника, провоцирующих развитие и прогрессирование болевых феноменов, являются заболевания опорно-двигательного аппарата с нарушением функции, хронические заболевания периферической нервной системы, облитерирующий эндартериит, синдром и болезнь Рейно, периферические сосудистые ангиоспазмы. В первичной профилактике ведущая роль принадлежит экспертизе профессиональной пригодности (предварительному и периодическим медицинским осмотрам) – соблюдению медицинских регламентов допуска к работе в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России №302н  от 12.04.2011 «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда».

Литература

1. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. М.: ГЭОТАР-медиа. 2010; 368.
2. Мухин Н.А., Косарев В.В., Бабанов С.А., Фомин В.В. Профессиональные болезни. М.: Гэотар-медиа. 2013; 496.
3. Недзведь Г.К. Факторы риска и вероятность возникновения неврологических проявлений поясничного остеохондроза (принципы первичной профилактики) / Методические рекомендации. Минск, 1998; 18.
4. Тещук В.Й., Ярош О.О. Причинно-наслідко візіставлення виникнення і розвитку больових синдромів хребтового походження. Лікарська справа.1999; 6: 82–87.
5. Карлов В.А. Неврология. Руководство для врачей. М.: МИА, 1999; 620.
6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: 2000.
7. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: «Алмаз», 2006; 88.
8. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: Инфра М. Вузовский учебник. 2012; 232.
9. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией. Научно–практическаяревматология. 2004; 2: 27–40.
10. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. Eur Heart J. 2006; 27 (14): 1657–1663.
11. Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003; 35 (10):393–396.
12. Degner F, Lanes S et al. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors / Ed. Vane J.R., Batting R.M. 2001; 23: 498–523.
13. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002; Supl: 128: 30–36.
14. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой. Терапевтический архив. 2005; 5: 69–72.
15.Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Кутенев А.В. и др. Возможность применения нимесулида (Найз) у больных с неспецифической болью в нижней части спины. РМЖ. 2009; 20:1341–1356.
16. Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Eur. Ann. AllergyClin.Immunol. 2003; 35 (10): 393–396.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Диагностика и фармакотерапия острых венозных тромбозов

Номер журнала: декабрь 2013  

Н.В. Стуров, Г.Н. Кобыляну

РУДН, Москва

В статье рассматриваются вопросы неотложной диагностики и лечения венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ), к которым относятся тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) как наиболее частое осложнение. Подчеркивается, что применение НМГ на ранней стадии лечения ВТЭ представляется наиболее целесообразным. Приводится доказательная база по применению бемипарина при острых ВТЭ, варианты использования препарата в разных клинических ситуациях. Обсуждается проблема развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и меры коррекции данного состояния.
Ключевые слова: венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, диагностика, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, бемипарин, эффективность.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Acute Venous Thrombosis Diagnostics and Drug Treatment

N.V. Sturov, G.N. Kobylyanu

PFUR, Moscow

The paper reviews urgent diagnostics issues and the drug treatment of venous thromboembolism (VT), which includes deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) as the most common complication of DVT. It highlights that LMWG administration in case of established VT is the way of choice. The article presents effectiveness evidence base of bemiparin for acute VT, as well as the ways of its usage in different clinical cases. Also the problem of heparin-induced thrombocytopenia and its treatment have been discussed.
Keywords: venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, heparin-induced thrombocytopenia, bemiparin, effectiveness.

===

Проблема диагностики и лечения острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ) стоит довольно остро. Так, в США ежегодно диагностируется до 1 млн случаев тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА), 10% которых заканчиваются летальным исходом [1]. По данным европейского совета по профилактике венозных тромбозов, острые ТГВ развиваются с частотой 160 случаев на 100 тыс человек населения, смертельная ТЭЛА – 60 случаев на 100 тыс человек населения в год [2].

В качестве инициальной антикоагуляционной терапии при острых ВТЭ нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс могут рассматриваться в качестве средств выбора со сравнимой эффективностью, однако НФГ уступает по безопасности и необходимости лабораторного мониторинга коагуляции.

Алгоритм диагностики ТГВ и ТЭЛА

До 80% ТГВ протекают бессимптомно [3], поэтому при диагностике ТГВ обращают внимание как на клиническую симптоматику, так и в обязательном порядке оценивают факторы риска развития острого ТГВ у больного (по шкале Уэллса для ТГВ), используют ультразвуковое дуплексное сканирование, тест на D-димер, флебографию.

D-димер – это лабораторный маркер фибринообразования. В диагностике ТГВ и ТЭЛА обладает крайне высокой чувствительность (до 99%), но низкой специфичностью. Так, нормальный уровень D-димера позволяет исключить диагноз тромбоза, в то время как повышенный его уровень может наблюдаться не только при тромбообразовании, но и в условиях выраженного воспаления или злокачественных опухолей. Существует мнение относительно необходимости поддерживающей антикоагуляционной терапии вплоть до нормализации уровня D-димера; опубликованы работы по оценке риска повторной ВТЭ на основании серии анализов на D-димер [4].

Клинические признаки в случае симптомного течения ТГВ наиболее часто включают в себя мягкие и асимметричные отеки ног, боль или болезненность при пальпации по ходу пораженных вен, боль в ноге при ходьбе. ТГВ подразделяют на дистальный (поражение вен ниже подколенной ямки) и проксимальный (поражение вен выше подколенной ямки с наиболее высоким риском развития ТЭЛА).

Шкала Уэллса для быстрой оценки вероятности острого ТГВ [5] включает в себя следующие показатели, каждый из которых имеет собственный балл:

  • злокачественное онкологическое заболевание (рак) в данный момент (1 балл);
  • паралич, парез или недавняя иммобилизация нижней конечности (1 балл);
  • недавний строгий постельный режим более 3 суток или большая хирургическая операция в течение последних 4 недель (1 балл);
  • ограниченная болезненность по ходу глубоких вен (1 балл);
  • разбухание всей нижней конечности (1 балл);
  • увеличение окружности голени >3 см в сравнении со здоровой конечностью (1 балл);
  • асимметричный отек нижней конечности (1 балл);
  • расширение поверхностных вен неварикозное (1 балл);
  • аналогичная по вероятности или более вероятная причина местных изменений (-2 балла).

При поражении обеих ног симптомы оценивают на той стороне, где они более выражены.

При сумме ≤0 баллов определяется низкий риск ТГВ; при сумме 1–2 балла – промежуточный риск, а при сумме ≥3 баллов – высокий риск ТГВ. На рис. 1 представлен примерный алгоритм диагностики острого ТГВ, разработанный ICSI [1].

При диагностике ТЭЛА следует иметь в виду, что ТГВ и ТЭЛА являются звеньями одного процесса – венозного тромбоза, поэтому диагноз ТЭЛА может быть поставлен при выявленном ТГВ, повышенном уровне D-димера даже в отсутствии результатов КТ-ангиопульмонографии.

До 50% пациентов с проксимальным ТГВ переносят бессимптомную ТЭЛА. В случае клинически выраженной ТЭЛА обращают на себя внимание такие признаки, как внезапная выраженная одышка, боль в груди, кашель и кровохарканье. В тяжелых случаях наблюдается резкое снижение артериального давления вплоть до шока, потеря сознания, внезапная смерть. Дифференцируют ТЭЛА с острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью, а также заболеваниями легких и плевры. Алгоритм диагностики острой ТЭЛА представлен на рис. 2 [1].

Для быстрой оценки вероятности острой ТЭЛА используют другую специальную шкалу Уэллса [6], которая так же состоит из нескольких вопросов, каждый из которых оценивается в определенный балл:

1) клинические симптомы ТГВ нижних конечностей (объективная припухлость нижней конечности, причиняющая боль пальпация) – 3 балла;
2) ТЭЛА более вероятна, чем другие патологии – 3 балла;
3) тахикардия >100 ударов/мин – 1,5 балла;
4) иммобилизация или хирургическое вмешательство на протяжении последних 3 дней – 1,5 балла;
5) ТГВ или ТЭЛА в анамнезе – 1,5 балла;
6) кровохарканье – 1 балл;
7) онкологическая патология в настоящее время или давностью до 6 мес – 1 балл.

Если сумма баллов меньше 2, то вероятность ТЭЛА оценивается как низкая; 2–6 баллов – умеренная; более 6 баллов – высокая.

В качестве дополнительных критериев (см. рис. 2) используют следующие 8 вопросов (если ответ хотя бы на один из них положительный, то предварительно можно считать, что диагноз ТЭЛА вероятен) [7]:

1. Пациент старше 49 лет?
2. Частота сердечных сокращений у пациента выше 99 ударов в мин.?
3. У пациента низкий показатель пульсоксиметрии?
4. У пациента есть кровохарканье?
5. Получает ли пациент эстроген-содержащие препараты?
6. Есть ли у пациента анамнез венозных тромбозов?
7. Было ли у пациента в предыдущие 4 нед. хирургическое вмешательство или другое состояние, требовавшее интубации и госпитализации?
8. Есть ли односторонний отек нижней конечности в области икр?

Фармакотерапия острых ВТЭ

При проведении фармакотерапии острых ВТЭ выделяют инициальную и поддерживающую антикоагуляционную терапию.

Для инициального лечения острых симптомных ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА) наиболее удобно использовать НМГ. За исключением отдельных ситуаций, лечения НМГ не требует лабораторного мониторинга коагулограммы. Из НМГ для лечения острых ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА) в разных странах одобрены эноксапарин (1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) и бемипарин (115 МЕ/кг подкожно однократно в сутки).

НФГ для инициального лечения назначается в виде непрерывной внутривенной инфузии (30000 МЕ/сут) после однократного болюсного введения 5000 МЕ. Наиболее целесообразно контролировать эффективность терапии НФГ по достижению целевого уровня АЧТВ, который должен быть выше нормального для данной лаборатории значения в 1,5–2,5 раза. Наиболее распространенным осложнениями введения НФГ являются кровотечения (при значении АЧТВ более чем в 2,5 раза выше нормы) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения [8].

Фондапаринукс для инициального лечения острых симптомных ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА) назначают в виде подкожных инъекций однократно в сутки в дозе 5 мг/сут при массе тела менее 50 кг, 7,5 мг – при массе тела пациента 50–100 кг и 10 мг – при массе тела выше 100 кг.

Гепарины и фондапаринукс назначаются как минимум на 7 дней, с постепенным переходом (начиная со 2–3-го дня) на поддерживающую терапию варфарином под контролем МНО (целевое значение 2,0–3,0). Гепарины и варфарин должны назначаться совместно как минимум 5 дней, до достижения уровня МНО выше 2,0 в течение двух дней подряд.

При наличии ракового заболевания НМГ считаются более предпочтительными как для инициальной антикоагуляционной терапии, так и для поддерживающей. Показано, что в этом случае риск повторных ВТЭ меньше, чем при переходе на варфарин [9].

Ривароксабан недавно был одобрен в США в качестве средства лечения ТЭЛА и ТГВ, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Преимуществом следует считать то, что ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством и инициальной, и поддерживающей антикоагуляционной терапии. В начале лечения ТГВ и ТЭЛА (в течение 21 дня) препарат назначается в дозе 15 мг дважды в сутки во время еды, затем переходят на однократный прием препарата в дозе 20 мг (как минимум, еще в течение 21 дня) [10].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

В наибольшей степени, помимо кровотечений, следует опасаться развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), которая по сути является аутоиммунной реакцией и наблюдается в 2–3% случаев при использовании НФГ и менее чем в 1% случаев при назначении НМГ. Развитие ГИТ опасно тем, что может осложниться парадоксальными венозными и артериальными тромбозами. Если пациент имеет ГИТ в анамнезе, назначения гепаринов следует избегать [11]. К факторам риска развития ГИТ на фоне гепаринов следует отнести развитие кожных реакций в месте инъекции, системную аллергическую реакцию на гепарин после болюсного введения, более чем половинное снижение числа тромбоцитов на фоне введения гепаринов.

Другой проблемой следует считать отсроченное развитие ГИТ, а именно, через 1–2 недели (до 40 дней) после прекращения терапии гепаринами. В этом случае развиваются повторные ВТЭ, причиной которых является уже собственно ГИТ, поэтому эти ВТЭ нельзя лечить гепаринами – это приведет только к усилению тромбообразования и тромбоцитопении. Для дифференциальной диагностики следует определять уровень антител к тромбоцитам. Вместо гепаринов при ГИТ назначают прямые ингибиторы тромбина – бивалирудин, аргатробан и, возможно, дабигатран [12].

При обнаружении ГИТ варфарин следует отменить во избежание развития гангрены конечностей. Пациенту следует ввести витамин К для того, чтобы обратить действие варфарина, и перейти на терапию прямыми ингибиторами тромбина. В дальнейшем, при условии полного восстановления уровня тромбоцитов и исключения риска повторных ГИТ-ассоциированных тромбозов, можно вернуть поддерживающие дозы варфарина, при этом совместное назначение прямых ингибиторов тромбина и варфарина при переходе на варфарин должно продолжаться не менее 5 суток [13].

Место ривароксабана и фондапаринукса при развитии ГИТ изучено недостаточно, хотя имели место сообщения об отдельных случаях ГИТ на фоне фондапаринукса.

Бемипарин при лечении ВТЭ

Эффективность бемипарина при развившемся ТГВ была изучена в рандомизированном многоцентровом исследовании, в котором препарат сравнили с НФГ [14]. Первичной конечной точкой при проведении инициальной антикоагулянтной терапии было уменьшение размеров тромба согласно шкале Marder к 14-му дню. Развитие повторного ТГВ или ТЭЛА приняли за вторичную конечную точку. В качестве эффективности поддерживающей терапии бемипарином использовали факт реканализации вовлеченных вен, подтвержденный методом ультразвуковой допплерографии.

В исследование включили больных с венографически подтвержденным ТГВ давностью не более 14 дней. Из 378 больных 98 были рандомизированы в группу инициального лечения НФГ с последующим переходом на варфарин, 105 – на инициальное лечение бемипарином с переходом на поддерживающую терапию варфарином, 94 – на инициальную и поддерживающую терапию только варфарином.

НФГ назначался первой дозой болюсно 5000 МЕ с последующей непрерывной внутривенной инфузией из расчета 40000 МЕ/сут при низком риске кровотечений и 30000 МЕ/сут – при высоком риске кровотечений (средняя продолжительность введения НФГ составила 7±2 дней), с последующим переходом на варфарин под контролем МНО (2,0–3,0) в течение 12 недель.

Группа инициального лечения бемипарином с переходом на варфарин получала вначале бемипарин подкожно в течение 7±2 дней в дозе, рассчитанной от массы тела (5000 МЕ/сут однократно при массе тела менее 50 кг, 7500 МЕ – при массе тела 50–70 кг, 10000 МЕ – при массе тела более 70 кг), с параллельным переходом на варфарин по схеме, аналогичной группе НФГ.

В группе инициальной и поддерживающей терапии бемипарином подкожно препарат назначался первые 10 дней согласно вышеописанной схеме в зависимости от массы тела, а затем в дозе 3500 МЕ/сут однократно подкожно в течение 80 дней.

В итоге обе группы терапии бемипарином показали превосходство в сравнении с НФГ по шкале Marder к 14-му дню лечения (72% в уменьшении размера тромба в обеих группах бемипарина против 52% в группе НФГ, p≤0,005). Поддерживающая терапия бемипарином оказалась одинаковой по эффективности стратегии перехода на поддерживающую терапию варфарином: частота повторных ВТЭ и уровни реканализации тромбов оказались одинаковыми, но повторные ВТЭ наблюдались реже при использовании режима бемипарин + варфарин (рис. 3) [15]. При этом длительное лечение бемипарином не требовало постоянного лабораторного мониторинга, изменений в диете и прочих ограничений, характерных для варфарина. В настоящее время проводится сравнительное исследование бемипарина и эноксапарина в лечении остро развившихся ТГВ [16].

Экономические аспекты лечения острых ВТЭ и их вторичной профилактики с помощью бемипарина в сравнении с НФГ были изучены в проспективном многоцентровом когортном исследовании ESFERA [17]. В данном исследовании приняли участие 434 стационарных и 149 амбулаторных больных; срок наблюдения составил в среднем 98 дней. В работе сравнили две схемы: использование бемипарина как средства инициальной и поддерживающей антикоагулянтной терапии и инициальной терапии бемипарином с последующим переходом на варфарин. Было показано, что по цене лечения использование схемы только на основе бемипарина как амбулаторно, так и стационарно, может иметь как клинические, так и экономические преимущества.

Заключение

Бемипарин, согласно имеющейся клинической практике и доказательной базе, может быть использован не только в качестве средства профилактики ВТЭ, но для лечения острых ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА). Препарат имеет явные преимущества перед НФГ в плане позитивных исходов, удобства использования и низкой частоты развития ГИТ. Бемипарин может быть использован у онкологических больных в качестве средства инициальной и поддерживающей антикоагуляционной терапии.

Литература

1. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.
2. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
3. Флебология: руководство для врачей / Под ред. В.С.Савельева. М.: Медицина, 2001; 662.
4. Eichinger S., Heinze G., Kyrle P.A. d-Dimer Levels Over Time and the Risk of Recurrent Venous Thromboembolism: An Update of the Vienna Prediction Model. J Am Heart Assoc. 2014 Jan 2; 3 (1): e000467.
5. Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J. et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997 Dec 20-27; 350 (9094): 1795–8.
6. Wells P.S., Anderson D.R., Rodger M. et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med. 2001 Jul 17; 135 (2): 98–107.
7. Fesmire F.M., Brown M.D., Espinosa J.A. et al. Critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med. 2011 Jun; 57 (6): 628–652.
8. Pineo G.F., Hull R.D. Classical anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis. 1994 Sep-Oct; 37 (2): 59–70.
9. Akl E.A., Labedi N., Barba M. et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15 6: CD006650.
10. DailyMed. Current Medication Information. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Xarelto (rivaroxaban) tablet, film coated. Available at: http://dailymed.nlm.nih.gov/.
11. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K. et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141 (2): Suppl: e495S530S.
12. Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004 Sep; 126 (3): Suppl: 311S–337S.
13. Warkentin T.E. An overview of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome. Semin Thromb Hemost. 2004 Jun; 30 (3): 273–83.
14. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003 Apr; 89 (4): 674–80.
15. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
16. A service of the U.S. National Institutes of Health. Avaliable at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01880216.
17. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518–25.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , , ,

Рациональная терапия артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом: возможности использования новых фиксированных комбинаций

Номер журнала: декабрь 2013  

Л.О. Минушкина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В статье обсуждается роль симпатической активации и особенности лечения артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с сахарным диабетом (СД). Приводятся фармакологические особенности амлодипина и бисопролола, подчеркивающие эффективность использования комбинации этих препаратов в лечении больных с АГ и СД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет, амлодипин, бисопролол, фиксированная комбинация.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ

Rational Treatment for Hypertension in Patients with Diabetes: Potential of New Fixed Combinations

L.O. Minushkina

Federal State Budgetary Institution “Educational and Science Medicine Center” of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow

The paper highlights the role of sympathetic activation and consequential features of hypertension treatment at the presence of diabetes. Pharmacological action of amlodipine and bisoprolol emphasizes effectiveness of these drugs combination for the treatment on hypertensive patients with diabetes.
Keywords: hypertension, diabetes, amlodipine, bisoprolol, fixed combination.

===

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет часто являются коморбидными состояниями. Распространенность АГ среди больных с сахарным диабетом составляет от 20 до 60%, отличаясь в зависимости от возраста, этнической принадлежности, индекса массы тела и других факторов [1, 2]. В настоящее время появились данные о том, что наличие АГ является предиктором сахарного диабета. В проспективном исследовании проведено наблюдение за 4176 больными с АГ, получавшими антигипертензивную терапию. Наблюдение продолжалось 3,57 года. Больные с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка или каротидный атеросклероз имели более высокий риск развития сахарного диабета, независимо от исходного метаболического статуса, возраста, индекса массы тела [3].

Появились данные о том, что эндотелиальная дисфункция может предшествовать сахарному диабету, предрасполагать к его развитию. Поражение периферических артерий способствует формированию дисфункции бета-клеток поджелудочной железы и нарушению экскреции инсулина [4]. Кроме того, для эндотелиальной дисфункции характерно нарушение синтеза NO эндотелием, что способствует снижению чувствительности тканей к инсулину и гипергликемии [5].

Особенности лечения больных с АГ и сахарным диабетом

Для больных с сахарным диабетом характерны некоторые клинические особенности течения артериальной гипертензии: необычная вариабельность АД, нарушения циркадного ритма, высокий утренний подъем АД определяют необходимость включения в план обследования таких больных суточного мониторирования АД. Среди пациентов с сахарным диабетом широко распространена изолированная амбулаторная (или «маскированная») артериальная гипертензия, ассоциирующаяся с высоким риском развития поражения органов-мишеней и неблагоприятных исходов.

Рациональная антигипертензивная терапия у больных с сахарным диабетом также имеет ряд особенностей. Согласно рекомендациям по ведению больных с артериальной гипертонией Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2013 г., для больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом целевым является снижение систолического АД до 140 мм рт. ст. и диастолического АД до 85 мм рт. ст. [6]. Более низкий, чем для большинства категорий больных, целевой уровень диастолического АД, рекомендованный для пациентов с сахарным диабетом, обоснован результатами исследования HOT [7]. В Американских, Канадских и Британских рекомендациях по ведению больных с АГ для больных с сахарным диабетом в качестве целевого рассматривается уровень АД 130/80 мм рт. ст., хотя полезность такого уровня АД не является до конца доказанной. Данные различных исследований в этой области оказались противоречивыми.

Больные, имеющие сочетание сахарного диабета и артериальной гипертензии, рассматриваются как группа больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и осложнений сахарного диабета (макро-, так и микроангиопатии, ретинопатии, нефропатии). Эффективное снижение АД у больных с сахарным диабетом не менее значимо для снижения риска осложнений, чем тщательный контроль гликемии. У этой группы больных лечение артериальной гипертонии может начинаться сразу с комбинированной терапии. Использование комбинаций препаратов разных групп позволяет добиться более эффективного снижения риска неблагоприятных коронарных исходов по сравнению с увеличением дозы одного и того же препарата. При этом у больных с сахарным диабетом снижение риска неблагоприятных исходов на фоне комбинированной терапии более значимо, чем у больных с АГ без сахарного диабета, фиксируется дополнительное снижение риска не только коронарных осложнений, но и инсульта [8]. Предпочтительным является использование рациональных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Это позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза артериальной гипертензии, добиваться более эффективного контроля за артериальным давлением в течении всех суток, повышать приверженность больных к лечению. Показано, что начало лечения больных с АГ сразу с фиксированных комбинаций позволяет улучшить контроль за АД и добиться нормализации АД в течении 1 года у 68% больных, что значимо больше, чем при использовании монотерапии или свободных комбинаций (59% больных) [9].

Для больных с сахарным диабетом и нефропатией приоритетом в использовании обладают комбинации на основе блокаторов активности ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа. Именно эти препараты способны замедлить прогрессирование нефропатии и обеспечить регрессию микроальбуминурии и протеинурии. Однако, при отсутствии нефропатии, значимых преимуществ этих групп препаратов нет.

Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). Тахикардия и симпатическая активация также ассоциированы с формированием поражения органов-мишеней, а также более высоким риском неблагоприятных исходов у больных с артериальной гипертонией (АГ). Показано, что увеличение ЧСС способствует формированию эндотелиальной дисфункции за счет более выраженной механической нагрузки на эндотелий [1].

У значительного числа пациентов с сахарным диабетом возникает необходимость во включении в комбинации бета-адреноблокаторов. Это связано с наличием у больных сопутствующей ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, тахиаритмий, а также преобладанием у этой группы больных активации симпатической нервной системы. Активация симпатической нервной системы является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения АД.

Среди преимуществ бета-адреноблокаторов можно отметить антиаритмический эффект, способность снижать риск неблагоприятных исходов у больных, перенесших ИМ, имеющих ХСН. Бета-адреноблокаторы имеют антиатеросклеротический эффект у больных с периферическим атеросклерозом, уменьшают напряжение сдвига на эндотелий и способствуют уменьшению дисфункции эндотелия.

С другой стороны бета-адреноблокаторы могут вызывать увеличение межвизитной вариабельности АД, способствуют увеличению амплитуды пульсовой волны и не влияют существенно на уровень центрального давления, с чем связывают отсутствие влияния бета-адреноблокаторов на риск инсульта.

Кроме того, известно, что бета-адреноблокаторам свойственны некоторые неблагоприятные метаболические эффекты – возможно повышение уровня липидов, глюкозы крови. Неблагоприятные метаболические эффекты, однако, свойственны не всем бета-адреноблокаторам в разной степени. Так, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующим свойствами (карведилол и небиволол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол) практически лишены этих свойств, что подтверждено данным клинических исследований.

В настоящее время появилась новая фиксированная комбинация, включающая бета-адреноблокатор бисопролол с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином – препарат Конкор АМ (Takeda). Комбинация бета-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция не повышает риск инсулинорезистентности и сахарного диабета [10]. Эта комбинация обеспечивает дополнительные сосудистые эффекты, связанные с преимущественным снижением центрального давления в аорте на фоне лечения амлодипином, а также нивелирует неблагоприятные эффекты, связанные с активацией симпатической нервной системы.

Фармакокинетические особенности бисопролола и амлодипина

Бисопролол (бисопролола фумарат) – кардиоселективный бета-адреноблокатор, не обладающей внутренней симпатомиметической и мембрано-стабилизирующей активностью. Кардиоселективность его несколько снижается при применении препарата в высоких дозах. При применении бисопролола более 20 мг/сут препарат может блокировать и b2-адренорецепторы. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Степень его абсорбции не зависит от приема пищи. Биодоступность при приеме внутрь дозы 10 мг/сут составляет до 80%. Однократный прием в сутки создает достаточную плазменную концентрацию препарата. Для бисопролола отмечен эффект кумуляции, в связи с чем после прекращения приема препарата его плазменная концентрация может сохраняться до 5 суток [11].

Препарат выводится почками (50%) и метаболизируется печенью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 20% принятой дозы препарата. Активных метаболитов не описано. Метаболизм препарата осуществляется с участием цитохрома 2D6. Почечная и печеночная недостаточность могут привести к двухкратному увеличению плазменной концентрации биспролола.

Амлодипин также имеет благоприятный фармакологический профиль. Этот препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность амлодипина достигает 90%. Амлодипин имеет достаточно длинный период полувыведения (до 35 часов), что обеспечивает достаточную продолжительность фармакологического эффекта и возможность приема препарата 1 раз в сутки. Амлодипин практически полностью метаболизируется печенью с участие цитохрома 3А4. Активных метаболитов у препарата нет.

При комбинировании амлодпина и бисопролола не возникает фармакокинетических взаимодействий. Плазменные концентрации, биодоступность, скорость метаболизма существенно не изменяются.

Эффективность в лечении АГ у больных с сахарным диабетом

Хорошая антигипертензивная эффективность и метаболическая безопасность доказана и для бисопролола и для амлодипина.

Бисопролол в лечении АГ в монотерапии при использовании в дозе 10 мг 1 р/сут снижает АД в среднем на 11,2/10,9 мм рт. ст. Бисопролол обладает большой продолжительностью антигипертензивного действия. Соотношение максимального и остаточного эффект составляет 86–93%, что существенно выше, чем при использовании других препаратов данной группы [12]. Высокая селективность бисопролола определяет меньший, чем при лечении другими бета-адреноблокаторами, риск развития неблагоприятных метаболических эффектов. При лечении больных с АГ было показано, что при сопоставимом антигипертензивном действии, бисопролол в меньшей степени вызывает увеличение уровня триглицеридов и не влияет на уровень ЛВП по сравнению с атенололом, пропранололом и пиндололом [13].

Для бисопролола получены данные о нефропротективных свойствах препарата. Так при сравнении эффективности бисопролола и лозартана оказалось, что параметры систолической и дистолической функции сердца, почечной гемодинамики и функции почек после 1 года лечения достоверно не отличались [14]. При лечении другой группы больных с артериальной гипертонией бисопрололом в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев также не отмечено снижения функции почек, параметров почечной гемодинамики и сердечного выброса [15].

При сравнении эффективности бисопролола и атенолола у больных АГ оказалось, что препараты по-разному влияют на центральное АД в аорте, вариабельность АД и чувствительность барорецепторов аорты. 5 мг бисопролола и 50 мг атенолола вызывали одинаковое снижение периферического АД. На фоне терапии бисопрололом достоверно более выраженным оказалось снижение систолического и пульсового АД в аорте. Индекс аугментации для ЧСС 75/мин уменьшался на фоне приема бисопролола (с 29%±11% до 25%±12%; p = 0,026). В группе бисопролола отмечена тенденция к увеличению чувствительности барорецепторов, по сравнению с группой атенолола, не достигшая, однако, статистической достоверности [16] Таким образом, для бисопролола оказались свойственны ангиопротективные эффекты.

Бисопролол при лечении артериальной гипертонии не оказывает существенного влияния на уровень липидов крови, углеводный обмен (по данным глюкозотолерантного теста) и улучшал качество жизни. Эти данные касаются больных разных возрастов – и пожилого и молодого возраста [17].

В одном из исследований на группе из 125 больных с АГ, ХСН и сахарным диабетом 2 типа сравнили влияние бисопролола и карведилола на состояние углеводного обмена, микроальбуминурию и скорость клубочковой фильтрации. Терапия карведилолом в среднем продолжалась 1,9 лет, бисопрололом – 1,4 года. В группе, получавшей карведилол, отмечено снижение уровня гликозилированного гемоглобина – с 7,8% до 7,3%. В подгруппе бисопролола и во всей группе достоверной динамики гликозилированного гемоглобина не отмечено. Не было достоверных различий в динамике СКФ, микроальбуминурии, уровня липидов крови. Таким образом, применение бета-адреноблокаторов не вызывало неблагоприятных метаболических изменений у больных с сахарным диабетом [18].

В исследовании на группе из 92 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа, получающих стабильную сахароснижающую терапию, провели сравнение антигипертензивной эффективности бисопролола и каптоприла. Лечение продолжалось 12 недель. В конце лечения между группами не отмечено достоверных различий по уровню систолического и диастолического АД. Кроме того, не отличались уровни глюкозы натощак, через 2 ч после нагрузки глюкозой, уровни гликозилированного гемоглобина. Таким образом, бисопролол не оказывал неблагоприятного воздействия на углеводный метаболизм у больных с сахарным диабетом [19].

В плацебо-контролируемом исследовании оценили эффективность бисопролола у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Бисопролол достоверно снижал АД, но не влиял существенно на состояние липидного и углеводного обмена [20].

Дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин также высокоэффективен в лечении АГ. В когортном исследовании, проведенном в Испании, провели анализ эффективности лечения амлодипином 7648 больных с АГ. Терапия амлодипином в дозе 5–10 мг/сут позволила снизить АД в среднем на -26,7/–14,6 мм рт. ст., 38,6% больных при этом достигли целевого снижения АД. 10-летний риск развития осложнений, рассчитанный по шкале SCORE, на фоне терапии снизился с 24,7% до 8,6% [21]. При метаанализе исследований, в которых амлодипин использовался в качестве антигипертензивной терапии, среднее снижение систолического АД на фоне монотерапии составило 17,5 мм рт. ст. Эффективность была выше у пожилых больных и больных с изолированной систолической АГ. Дополнительная эффективность амлодипина показана и при его использовании в комбинированной терапии, причем в 16 из 17 исследований применялись фиксированные комбинации с включением этого антагониста кальция [22].

В исследовании эффективности амлодипина у больных с сахарным диабетом (Amlodipine Diabetic Hypertension )Efficacy Response Evaluation Trial на группе из 411 больных с сахарным диабетом и АГ проанализировали эффективность этого антагониста кальция как компонента комбинированной терапии. Амлодипин в дозе 5–10 мг или плацебо добавлялись к лечению больных, получавших квинаприл или лизиноприл. Добавление амлодипина создало дополнительное снижение АД на 8,1/5,4 мм рт. ст. При этом дополнительно 27,5% больных достигали целевого снижения АД (в группе плацебо – 12% больных) [23].

У больных с сахарным диабетом 2 типа эффективная антигипертензивная терапия амлодипином способствует снижению инсулинорезистентности тканей к инсулину по индексу HOMA и снижению уровня фактора некроза опухолей [24].

При сравнении эффективности амлодипина в дозе 5–10 мг у больных с эссенциальной АГ и с АГ в сочетании с сахарным диабетом оказалось, что при одинаковой реакции АД, в группе больных с сахарным диабетом терапия амлодипином не влияет существенно на показатели углеводного обмена. У больных с эссенциальной АГ лечение амлодипином способствует снижению уровня инсулина после нагрузки глюкозой [25].

Фиксированная комбинация Конкор АМ существует в нескольких вариантах дозировок – сочетание 5 мг или 10 мг бисопролола с амлодипином в дозе 5 и 10 мг, что позволяет индивидуализировать терапию. Показано, что использование этих фиксированных комбинаций высокоэффективно и обеспечивает эффективный контроль за АД у 82,5% больных. Комбинация 5 мг бисопролола и 5 мг амлодипина позволяет добиться более быстрого снижения АД, чем монотерапия каждым из препаратов в монотерапии и получить дополнительное снижение АД [26]. Снижение АД при использовании комбинаций в полных дозах позволяет достичь снижения систолического АД на 37,4 мм рт. ст., а диастолического АД на 20,5 мм рт. ст. [27]. Кроме того, фиксировалось значимое уменьшение ЧСС, что говорит об эффективном подавлении активности симпатической нервной системы. Комбинация отличается и хорошей переносимостью.

Таким образом, фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина обладает хорошей антигипертензивной эффективностью. Каждый из компонентов этой комбинации имеет достаточную доказательную базу безопасности, хорошей переносимости и органопротективных свойств у больных с сахарным диабетом. Это расширяет возможности комбинированной терапии у этой группы больных, отличающихся высоким риском осложнений и требующих особых подходов в лечении.

Литература

1. Thorin E., Thorin-Trescases N. Vascular endothelial ageing, heartbeat after heartbeat. Cardiovasc Res. 2009 Oct 1; 84 (1): 24–32.
2. Makrilakis K., Bakris G. Diabetic hypertensive patients: improving their prognosis. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31: Suppl. 2: S34–S40.
3. Izzo R., de Simone G., Trimarco V. at al. Hypertensive target organ damage predicts incident diabetes mellitus. Eur Heart J. epub 27 June 2013.
4. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev. 1998; 19: 477–490.
5. Balletshofer B.M., Rittig K., Enderle M.D., Volk A., Maerker E., Jacob S., Matthaei S., Rett K., Haring H.U. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation. 2000; 101: 1780–1784.
6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31(10): 1925–1938.
7. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998 Jun 13; 351 (9118): 1755–1762.
8. Gradman A.H., Parisé H., Lefebvre P. et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013 Feb; 61 (2): 309–318.
9. Egan B.M., Bandyopadhyay D., Shaftman S.R. et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012 Jun; 59 (6): 1124–1131.
10. Cooper-DeHoff R.M., Bird S.T., Nichols G.A. et al. Antihypertensive drug class interactions and risk for incident diabetes: a nested case-control study. J Am Heart Assoc. 2013 Jun 10; 2 (3): e000125.
11. Borchard U. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance. Clin Physiol Biochem. 1990; 8 Suppl 2: 28–34.
12. Haasis R., Bethge H.. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987 Dec; 8 Suppl M: 103–113.
13. Fogari R., Zoppi A., Pasotti C. et al. Effects of different beta-blockers on lipid metabolism in chronic therapy of hypertension. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1988 Dec; 26 (12): 597–604.
14. Parrinello G., Paterna S., Torres D. et al. One-year renal and cardiac effects of bisoprolol versus losartan in recently diagnosed hypertensive patients: a randomized, double-blind study. Clin Drug Investig. 2009; 29 (9): 591–600.
15. Paterna S., Parrinello G., Di Pasquale P. et al. Medium-term effects of bisoprolol administration on renal hemodynamics and function in mild to moderate essential hypertension. Adv Ther. 2007 Nov–Dec; 24 (6): 1260–1270.
16. Zhou W.J., Wang R.Y., Li Y. et al. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension. PLoS One. 2013 Sep 10; 8 (9): e72102.
17. Haneda T., Ido A., Fujikane T. et al. Effect of bisoprolol, a beta 1-selective beta-blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1998 Jan; 35 (1): 33–38.
18. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardiovasc Diabetol. 2012 Feb 14; 11: 14.
19. Wang B., Song W.H., Liu G.Z.; Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Jul; 44 (7): 503–5.
20. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 Suppl 11: S96–99.
21. Zamorano J., Rodriguez Padial L., Cosín J. et al. Amlodipine reduces predicted risk of coronary heart disease in high-risk patients with hypertension in Spain (The CORONARIA Study). J Int Med Res. 2008 Nov–Dec; 36 (6): 1399–1417.
22. Levine C.B., Fahrbach K.R., Frame D. et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Ther. 2003 Jan; 25 (1): 35–57.
23. Kloner R.A., Neutel J., Roth E.M. et al. Blood pressure control with amlodipine add-on therapy in patients with hypertension and diabetes: results of the Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial. Ann Pharmacother. 2008 Nov; 42 (11): 1552–1562.
24. Ersoy C., Imamoğlu S., Budak F. et al. Effect of amlodipine on insulin resistance & tumor necrosis factor-alpha levels in hypertensive obese type 2 diabetic patients. Indian J Med Res. 2004 Nov; 120 (5): 481–488.
25. Zanetti-Elshater F., Pingitore R., Beretta-Piccoli C. et al. Calcium antagonists for treatment of diabetes-associated hypertension. Metabolic and renal effects of amlodipine. Am J Hypertens. 1994 Jan; 7 (1): 36–45.
26. Shirure P.A., Tadvi N.A., Bajait C.S. et al. Comparative effect of fixed dose combination of Amlodipine + Bisoprolol versus Amlodipine and Bisoprolol alone on blood pressure in stage-2 essential hypertensive patients. Int J Med Res Health Sci. 2012; 1 (1): 13–19.
27. Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008; 61: 225–234.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , ,

Препараты магния (Магнерот) и сердечно-сосудистые заболевания в практике врача первичного звена здравоохранения

Номер журнала: декабрь 2013  

А.М.Шилов, А.О.Осия

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М Сеченова, Москва

В статье обсуждается физиологическая роль магния и патофизиологические последствия дефицита магния со стороны сердечно-сосудистой системы. Дефицит магния может быть компенсирован с использованием препарата Магнерот.
Ключевые слова: дефицит магния, кардиология, интервал QT, Магнерот.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней Факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Magnesium-Containing Drugs (Magnerot) and Cardiovascular Diseases in Primary Health Care

A.M. Shilov, O.A. Osiya

I.M. Sechenov First Moscow State Medicine University, Moscow

The article discusses physiological role of magnesium and pathophysiological implications of magnesium deficiency on cardiovascular system. Magnesium deficiency could be corrected using the drug called Magnerot.
Keywords: magnesium deficiency, cardiology, QT interval, Magnerot.

===

В настоящее время, в странах Европейского союза документировано, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной каждого второго летального исхода во взрослой популяции населения и составляют более 1,9 млн смертей в год. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ ССЗ в 2010–2015 гг. займут лидирующее место в структуре летальности среди социально-значимой группы населения в большинстве экономически-развитых стран мира, и уже в 2015 г. эта цифра достигнет 20 млн человек.

По данным Фремингемского исследования, проведенного в течение 20 лет, 12% всех случаев естественной смертности приходится на внезапную смерть. В 70% случаев причиной внезапной сердечной смерти являются развившиеся фатальные нарушения ритма сердечной деятельности – аритмогенная смерть, вследствие патологически измененного внутриклеточного электролитного баланса («дефицит магния – калия»). Подобная статистика стала побудительным моментом для изучения биологической роли макро- и микроэлементов, в частности – калия и магния, их участия в возникновении функциональных расстройств и роли в этиологии и патогенезе различных заболеваний ССС. Особое внимание уделяется калию и магнию – одним из наиболее распространенных катионов в организме. Важность их оптимального взаимного баланса для нормальной жизнедеятельности человеческого организма в настоящее время постулирована и является отправной константой в изучении электролитного баланса организма человека [1, 2, 5, 10, 12]

Калий и Магний в ионизированной форме представляют положительные ионы – катионы, соответственно с одним (К+) и двойным положительными зарядами (Mg2+); являются одними из самых распространенных элементов на земле. Особенно много калия и магния в воде мирового океана, которая по электролитному составу близка к сыворотке крови.

Нормальный уровень магния в организме человека признан основополагающей константой контролирующей здоровье человека. При изучении внутриклеточной молекулярной биокинетики установлено наличие не менее 290 генов и белковых соединений в последовательности генома человека, которые способны связывать Mg2+ как кофактор множества ферментов, участвующих в более чем 300 внутриклеточных биохимических реакциях. Mg2+ – естественный физиологический антогонист Са2+; универсальный регулятор биохимических и физиологических процессов в организме, обеспечивает гидролиз АТФ, уменьшая разобщение окисления и фосфолирования; регулирует гликолиз, уменьшает накопление лактата; способствует фиксации К+ в клетках, обеспечивая поляризацию клеточных мембран, контролирует спонтанную электрическую активность нервной ткани и проводящей системы сердца; контролирует нормальное функционирование кардиомиоцита на всех уровнях клеточных и субклеточных структур – универсальный кардиоцитопротектор (рис.1).

Ионы Mg2+ способны образовывать обратимые хелатоподобные соединения с органическими веществами, обеспечивая возможность их участия в разнообразных биохимических реакциях, активируя более чем 300 ферментов. В роли кофактора он принимает участие во многих ферментативных процессах, в частности, в гликолизе, и гидролитическом расщеплении АТФ. Находясь в комплексах с АТФ, Mg2+ обеспечивает высвобождение энергии через активность Mg2+-зависимых АТФ-аз, Согласно закону единообразия действия, Mg2+, контролируя АТФ-зависимые реакции является необходимым элементом практически для всех внутриклеточных энергообразующих и энергопотребляющих процессов различных органов и систем человеческого организма.

В качестве кофактора пируватдегидрогеназного комплекса Mg2+ обеспечивает поступление продуктов гликолиза в цикл Кребса и этим препятствует накоплению лактата. Некоторые реакции самого цикла (например, превращения цитрата и α-глутарата) также находятся под контролем Mg2+. Роль Mg2+ в анаболических процессах проявляется в синтезе и распаде нуклеиновых кислот, синтезе белков, жирных кислот и липидов, в частности, фосфолипидов, через соучастие в синтезе циклической АМФ

Mg2+ является естественным физиологическим антагонистом ионов кальция (Са2+), конкурирующим с ним, в отличие от блокаторов быстрых и медленных кальциевых каналов, не только в структуре клеточной мембранны, но и на всех уровнях вутриклеточной системы. В мышечной клетке Mg2+, конкурируя на каналах сарколеммы, сдерживает «тригерный» вход Са2+ внутрь клетки, вызывающего сокращение миофибрилл, непосредственно вытесняет его из связи с тропонином С, что регулирует сократительное состояние кардиомиоцита. На подобной конкуренции основано ингибирование реакций в нервной и эндокринной системах. инициированных Са2+. При изменении внутриклеточного соотношения Са/Mg и преобладании Са2+ происходит активация Са-чувствительных протеаз и липаз, приводящих к повреждению мембран; благодаря антагонизму Са2+, Mg2+ выступает как цитопротективный фактор. Аналогичным механизмом обусловлена способность Mg2+ уменьшать разобщение внутриклеточного «дыхания» и окислительного фосфорилирования в митохондриях и потребность клетки в кислороде, вследствие чего уменьшаются непроизводительные потери энергии в виде тепла, увеличивается КПД синтеза АТФ (рис. 2).

Mg2+ способствует уменьшению Са2+ – зависимой передачи импульса в нервных окончаниях, препятствуя высвобождению медиаторов пресинаптической мембраной и активируя обратный их захват. Так, в адренергических синапсах он обеспечивает инактивацию и резервирование норадреналина путем связывания его в гранулах (этот процесс опосредован также через Mg2+ -зависимую Na+-К+-АТФ-азу, ответственную за обратный захват катехоламинов симпатическими нейронами), а в нервио-мышечных синапсах тормозит зависящее от поступления кальция высвобождение ацетилхолина. Существенное влияние на сокращения различных гладких мышц Mg2+ оказывает через торможение высвобождения гистамина из тучных клеток.

Антагонизмом с Са2+ связано снижение под действием ионов Mg2+ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и подавление других кальций зависимых реакций в каскадах коагуляции крови.

Внутриклеточная биодоступность магния в организме регулируется рядом генов, контролирующих «сборку» и функционирование белков на поверхности клеточных мембран, осуществляющих роль рецепторов или ионных каналов, среди которых TRPM-6 (Transient Receptor Potential Cation Channel) и TRPМ-7 являются наиболее важными. Белок TRPM-6 является ионным каналом, регулирующим транспорт двухвалентных катионов. TRPM-6, специфически взаимодействуя с другим Mg2+-проницаемым каналом – TRPM-7, способствует формированию («сборке») функциональных TRPM-6\TRPM-7 протеиновых комплексов на поверхности клеточных мембран. Экспериментальные и клинические исследования указывают, что изменения функционального состояния TRPM-7 под действием катехоламинов на фоне эмоционального стресса, способствуют развитию внутриклеточному «дефициту магния» [2].

Наиболее общий эффект воздействия Mg2+ на любую ткань заключается в том, что ионы Mg2+ стабилизируют структуру транспортной РНК, контролирующей общую скорость ресинтеза белков. При дефиците магния происходит дестабилизация транспортных-некодирующих РНК (увеличивается число дисфункциональных молекул РНК), что сопровождается снижением и замедлением скорости синтеза белковых структур клеток с относительным преобладанием процессов апоптоза (один из механизмов старения). «Ионная гипотеза» старения предполагает наличие нарушений внутриклеточных механизмов обмена кальция\магния, ведущих к нарушению реологических свойств крови (повышенная агрегационная активность тромбоцитов, повышенная жесткость мембран эритроцитов и снижение их подвижности), повышению коагуляционного потенциала крови, атерогенезу, что свойственно для людей пожилого возраста. Биологические изменения, связанные со старением организма, обусловлены накоплением образующихся свободных радикалов, в результате истощения антиоксидантной системы на фоне «дефицита магния», которые вызывают окисление липидов низкой плотности, перекисное окисление липидов клеточных мембран, аминокислот в белках клеточных рецепторов (инсулинорезистентность). Y.Rayssiguier с соавт. (Франция, 1993) показали, что у животных с дефицитом магния увеличивается чувствительность к оксидативному стрессу, увеличение чувствительности тканей к окислению, сопровождающихся увеличением продуктов перекисного окисления липидов, накопление которых способствует раннему «старению» клеток (в частности эндотелиальные клетки) [1–4, 13].

Ионы Mg2+ играют важную роль в процессах мембранного транспорта и электролитного баланса, требующих больших энергозатрат. Связываясь с клеточными, митохондриальными и другими внутриклеточными мембранами, ионы Mg2+ регулируют их проницаемость для других ионов, в частности для калия. Ионы Mg2+ имеют особое значение в поддержании трансмембранного потенциала. Активируя Mg2+ зависимую Na+-К+-АТФ-азу, они определяют работу К+/Na+ насосов, осуществляющих накопление калия внутри клетки и выведение натрия в межклеточное пространство, обеспечивая таким образом поляризацию и стабильность мембраны. Ионы Mg2+ являются регуляторами внутриклеточного электролитного баланса (Са2+, Na+, K+, Cl-) через энергетическое обеспечение ионных каналов клеточных, митохондриальных мембран и мембран саркоплазматического ретикулума путем активации Mg-зависимой Na+-K+-Са2+-АТФ-азы.

Регуляцией электролитного баланса в клетке (наряду с влиянием на энергетический обмен) объясняется способность Мg++ подавлять автоматизм, проводимость и возбудимость, увеличивать абсолютную и укорачивать относительную рефрактерность в тканях, обладающих всеми или какими-то из этих функциями, например, в миокарде, миометрии и др. [4, 5].

Принимая участие в высвобождении энергии, требующейся для функционирования мышечной клетки, и играя одну из главных ролей в сопряжении «сокращение – расслабление» миоцита, Mg2+ контролирует работу мышц, в частности, миокарда. Акт сокращения миоцита инициируется ионами кальция через активацию взаимодействия между четырьмя белками сократительного аппарата кардиомиоцита, с образованием актино-миозиновых мостиков и «гребущего» движения головок миозина, обеспечивающих последующее перемещение актиновых нитей вдоль миозина. Актино-миозиновый комплекс, обладая АТФ-азной активностью, в присутствии Са2+ и Mg2+ гидролизует АТФ и обеспечивает энергией сокращение мышцы, то есть систолу сердца. Высвобождаясь из комплекса с АТФ по мере потребления последней, Mg2+ способствует выходу Са2+ из связи с тропонином С, в результате чего прекращается взаимодействие актина и миозина (начало диастолы). Избыточно количество цитоплазматического Са2+ реабсорбируется против градиента концентрации в полость продольных канальцев саркоплазматического ретикулума (СПР), с помощью Са-насоса под влиянием Са2+ – Mg2+-зависимой АТФ-азы СПР, а оттуда по градиенту концентрации – в цистерны СПР. Таким образом осуществляется регуляция ионами Mg2+ цикла «систола – диастола» как за счет участия в энергетическом обмене, так и вследствие его прямого антагонизма с Са2+.

Описанные механизмы играют важную роль в вазодилатирующей активности Mg2+, которая, возможно, опосредуется через синтез циклической АМФ, являющейся мощным вазодилатирующим фактором, через ингибирующее влияние на ренин-ангиотензиновую систему и симпатическую иннервацию, а также через усиление натрийуреза вследствие повышения почечного кровотока посредством активации простациклина.

В эксперименте было показано ингибирующее влияние Mg2+ на выброс эндотелина, повышение которого, сопровождая тромбоз коронарной артерии при инфаркте миокарда, приводит к выраженной локальной вазоконстрикции в зоне ишемического риска. В этих исследованиях документированы гипокоагуляционный эффект Mg2+ через инактивацию протромбина, тромбина, фактора Кристмаса, проконвертина и плазменного компонента тромбопластина, а также его антиагрегантное действие на форменные элементы крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты) [8]

Важную роль Mg2+ играет в обеспечении нормальной структуры и функции нервных клеток, что позволяет ему контролировать деятельность как периферической, так и центральной нервной системы, включая психо-эмоциональную сферу. Имеются указания на его способность увеличивать устойчивость организма к стрессу.

Среди метаболических функций проявляющихся на уровне целостного организма, необходимо подчеркнуть его роль в поддержании нормального липидного спектра крови, участие в обеспечении ответа тканей на инсулин и торможение гормона паращитовидной железы [3, 5, 7, 8, 12].

Несмотря на то, что магний широко распространен в природе, его дефицит среди населения земного шара встречается чрезвычайно часто. По данным ВОЗ, «дефицит магния» занимает одно из ведущих мест в патологиях человека вызванных нарушениями минерального обмена (марганца, йода, цинка, меди, кальция) и согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, регистрируется как отдельное заболевание – Е 61.2. Достоверное выявление недостатка магния представляет определенные трудности, в связи с чем, его диагностика на практике нередко проводится на основании клинических признаков. Скрининговые исследования, проведенные в США, показали, что гипомагнезиемия (уровень сывороточного Мg2+ ниже 0,74 ммоль/л) встречается в 47,1% случаев, а клинические признаки «дефицита магния» (Мg2+ внутри клетки ниже 1,6 ммоль/л) выявляются более чем у 72% взрослых американцев.

В России, по данным эпидемиологических исследований, около 30% жителей получают в день менее 70% суточной дозы магния, при этом «дефицит магния» манифистируется значительно чаще у женщин, чем у мужчин [1, 2]

Статистика указывает: 40% пациентов, находящихся в стационарах имеют «дефицит магния», в 70% дефицит магния регистрируется у больных в блоках интенсивной терапии, в 90% «дефицит магния» имеет место у больных ОКС. Таким образом, многочисленные экспериментальные исследования, клинические наблюдения конца XX и начала XXI веков указывают на высокую частоту (до 70% и более) участия «дефицита магния» в патогенезе и прогрессировании ССЗ, что диктует необходимость включения препаратов магния в комплексное лечение различных заболеваний, сопряженных с метаболическими нарушениями углеводного и липидного обменов.

Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что в регионах, где пища и питьевая вода (жесткая вода) богаты магнием, значительно реже регистрируют пациентов с признаками МС (АГ, СД 2 типа, атерогенная дислипидемия, инсулинорезистентность), соединительнотканной дисплазией, синдромом длинного Q-T интервала. Низкий уровень свободного цитозольного магния и высокий уровень свободного внутриклеточного кальция ассоциируются с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией не только при АГ и СД 2 , но и при изолированной атерогенной дислипидемии, ожирении, гиперкоагуляционных состояниях и у пожилых людей [3, 9, 13].

По этиологии и причинам, выделяют первичный и вторичный «дефицит магния»: первичный (конституционный, латентный) «дефицит магния» – обусловлен дефектами в генах ответственных за трансмембранный обмен магния в организме, клинически проявляется судорожным синдромом (спазмофилия), «конституционной тетанией» или «нормокальциевой тетанией» на фоне нормального содержания Mg++ в сыворотке крови; вторичный дефицит магния – обусловлен социальными условиями и образом жизни, экологической обстановкой и особенностями питания, различными стрессорными ситуациями и заболеваниями.

Причины «магниевого дефицита», связанные с условиями жизни:

1. Стресс – острый и хронический (особенно!!!): по данным Министерства здравоохранения около 80% населения РФ проживают в условиях хронического стресса;
2. Напряженная физическая работа и физическое перенапряжение;
3. Злоупотребление алкоголем;
4. Воздействие высоких температур (жаркий климат, горячие цеха, избыточное посещение парных бань);
5. Беременность и лактация;
6. Гормональная контрацепция.

Причины «магниевого дефицита», связанные с питанием:

1. Потребление продуктов с ограниченным содержанием магния (мясо, птица, картофель, молоко и молочные продукты);
2. Потребление продуктов с высоким содержанием животных жиров и белков, фосфора, кальция, которые угнетают (препятствуют) абсорбции Mg в ЖКТ.

Причины «магниевого дефицита», связанные с патологическими процессами:

1. Нарушения абсорбции в ЖКТ в связи с заболеваниями или возрастными изменениями (синдром малой абсорбции – болезнь Крона, хронический дуоденит, дисбактериоз, неспецифический язвенный энтероколит и т.д.);
2. МС, НТГ, СД 2 тип (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия);

Причины «магниевого дефицита», связанные с эндокринными расстройствами: гиперкатехоламинемия, гиперальдостеронизм, гиперкортицизм, гипертиреоз, гиперпаратиреоз.

Причины «магниевого дефицита», связанные с ССЗ: ОКС; ХСН.

Ятрогенные причины «магниевого дефицита», связанные с:

1. Передозировкой сердечных гликозидов.
2. Злоупотреблением диуретиками.
3. Гормональной котрацепцией.
4. Применением глюкокортикоидов.
5. Цитостатической терапией.

Следует отметить, что негативную роль в недостатке магния играют продукты питания типа «Фаст-фуд». В Москве, приказом Департамента здравоохранения от 2003 г запрещено продавать в школьных буфетах продукты содержащие вытеснители магния: кока-кола, спрайт, чипсы, сушеные кальмары и другие пересоленные продукты, так как соль (NaCl) способствует активному выведению магния из организма и ингибирует его вхождение в клетку.

Существенное количество Mg может теряться при обильном потоотделении, тепловой нагрузке и избыточной физической работе, которые могут достигать 15%, в то время как в обычных ситуациях они не превышают 1,5 мг/сутки.

«Дефицит магния» – снижение концентрации магния внутри клети. По данным различных эпидемиологических исследований «дефицит магния» – довольно частое явление в широких слоях населения. В наших исследованиях, среди больных с острым коронарным синдромом (ОКС) «дефицит магния» имеет место в 90% наблюдений, среди пациентов находящихся в блоке интенсивной терапии «дефицит магния» регистрируется в 70% наблюдений, в 63% – у лиц с избыточной массой тела (ИМТ ≥25 кг\м2) и в 40% случаев среди пациентов находящихся в различных стационарах.

«Дефицит магния» – снижение концентрации Мg2+ в эритроците менее 1,6 ммоль/л, о «гипомагниемии» принято говорить при снижении концентрации магния в плазме крови менее 0,6 ммоль/л. «Дифецит магния» – синдром, обусловленный снижением внутриклеточного содержания магния в различных органах и системах, множество симптомов которого свидетельствуют о мультиорганных нарушениях функционального состояния целостного организма. Среди различных возрастных групп населения «дефицит магния» проявляется в виде основных четырех клинических блоков: сердечно-сосудистый, висцеральный, церебральный и мышечно-тетанический.

«Дефицит магния» проявляется множеством симптомов и синдромов: «синдром удлиненного QT-интервала» или «автаномная кардионейропатия» манифестируется наличием сердечных аритмий различных градаций и повышением АД; «метаболический синдром» – формированием инсулинорезистентности; «синдром хронической усталости» – снижением умственной, физической работоспособности, нарушением сна; «венозный тромбоэмболизм» – склонностью к тромбообразованию; «астматическмй статус» –спастическими сокращениями гладких мышц бронхов; «тетаноидный, судорожный синдром» – сокращениями скелетной мускулатуры, матки, кишечника.

Соединительная ткань составляет около 50% массы тела, является одним из четырех основных типов тканей человеческого организма (эпителиальная, мышечная, нервная), в синтезе и функционировании которой принимают активное участие ионы магния на молекулярно-генетическом уровнях (рис.3). В обзоре (И.Ю.Торшин, О.А.Громова, 2008 г) достаточно детально и убедительно представлена роль «дефицита магния» в формировании недифферицированой дисплазии соединительной ткани (нДСТ), являющейся основой синдрома ДСТ. Клинико-морфологические проявления синдрома ДСТ весьма разнообразны, сопровождаются изменениями со стороны костного скелета (деформация грудной клетки, опорно-двигательного аппарата – склонность к подвывихам, плоскостопие, сколиоз позвоночника, непропорционально длинные конечности), мышечной ткани (предрасположенность к бронхолегочной, васкулярной патологии и нарушениям функции ЖКТ), нервной ткани и сердечно-сосудистой системы. Поражения соединительной ткани ССС весьма разнообразны: проляпс створок клапанов сердца, наличие дополнительных хорд в полостях сердца, склонность к формированию высоких цифр АД, венозной недостаточности – варикозная болезнь, нарушения гемостаза [2, 4, 6].

Данные многочисленных исследований указывают на хронический дефицит ионов магния как причину возможных патогенетических механизмов неправильного формирования соединительнотканных структур с хаотическим расположением коллагеновых волокон, являющихся основным морфологическим признаком клинических проявлений дисплазии соединительной ткани, проявляющейся в виде проляпса створок клапанного аппарата сердца, синдрома «удлиненного QT интервала» [2, 4].

Синдром удлиненного интервала QT, представляющий собой сочетание удлинения интервала QT стандартной ЭКГ и угрожающих жизни полиморфных желудочковых тахикардий (torsade de pointes), часто вызванных эмоциональным стрессом или физической нагрузкой, может быть наследственным (идеопатическим) или приобретенным (вторичным).

При исследовании генеза аритмий, как основного фактора летальности при ОКС и инфаркте миокарда в первые часы его развития, актуальным является изучение механизмов приобретенного (вторичного) синдрома удлиненного интервала QT. Острая ишемия миокарда – «аварийная» ситуация, одним из компонентов которой являются нарушения электролитного баланса в кардиомиоците (потеря магния), ведущие к удлинению QT интервала на ЭКГ, электрической гетерогенности миокарда и тяжелым, нередко фатальным нарушениям ритма сердечной деятельности.

При удлинении QT интервала происходит «приближение» ранимой фазы к потенциальному эктопическому очагу с развитием феномена «R на Т» с последующим возникновением тахикардии или фибрилляции желудочков, что может послужить причиной внезапной смерти (рис. 4).

В нашем ретроспективном анализе 100 историй болезни больных, умерших в первые сутки развития ОИМ в результате нарушений ритма сердечной деятельности (т.е. ВСС) в 92% случаев имело место удлинение измеренного QT интервала, которое превышало QT должное на 27,4%, которое свидетельствует о выраженной электрической гетерогенности миокарда как источника нарушения ритма сердца, что документировалось при ЭКГ мониторировании в 68% наблюдений желудочковой экстрасистолией, в 32% – пароксизмами желудочковой тахикардии (синдром удлинения QT интервала), в 17 случаях закончившееся зарегистрированной желудочковой фибрилляцией миокарда.

Основной причиной ВСС у пациентов, страдающих ИБС, являются нарушения ритма сердечной деятельности, вызванные электролитными нарушениями в клетке в сторону увеличения внутриклеточной концентрации Ca2+ и уменьшения внутриклеточной концентрации K+ и Mg2+ на фоне острой коронарной недостаточности. Подобное нарушение внутриклеточного баланса электролитов клинически проявляется приступами сердцебиения с обмороками или потерей сознания, манифестацией на ЭКГ в виде удлинения интервала QT, желудочковыми аритмиями, нередко переходящими в фибрилляцию желудочков, что и является причиной ВСС. Пероральный прием препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) уменьшает длительность интервала QT и предупреждают нарушения ритма сердечной деятельности.

В рамках масштабной стратегической кампании в области здравоохранения РФ, которая проводится специалистами с целью сохранить здоровье населения и предотвратить прогрессирование хронической патологии сердечно-сосудистой системы, большое внимание уделяется модификации образа жизни, а также рациональному питанию. Однако далеко не всегда при современном ритме жизни нам удается уделить своему рациону должное внимание и ежедневно включать в него продукты, богатые калием и магнием. Вместе с тем, следует помнить о важной роли, которую играют эти микроэлементы для нормального функционирования организма. Вот почему сегодня так актуален хорошо известный врачам первичного звена Магнерот – лекарственный препарат от европейского производителя компании «Wörwag Pharma» (Германия), таблетированная форма выпуска которого относится к безрецептурным лекарственным средствам. Учитывая высокую распространенность ССЗ в РФ, этот препарат по праву занимает важное место в лечебных рекомендациях врачей первичного звена. В настоящее время, в клинической практике для купирования симптомов «дефицита магния» оптимальными препаратом магния является Магнерот (500 мг оротата магния – 32,8 мг Mg) для перорального применения, из расчета 3 г/сут (6 таблеток дробно).

Перспективным в клинической практике считается использование препаратов на основе органических солей магния, характеризующихся более высокой биодоступностью и биоусвояемостью по сравнению с неорганическими солями. Оратат магния в отличие от неорганических оксида или сульфата магния более эффективен при коррекции дефицита магния особенно у больных с ОКС и сердечной недостаточности, протекающие с нарушениями ритма сердечной деятельности как насоса.

Препараты на основе солей магния с органическими кислотами, в которых анион кислоты служит «переносчиком магния» (лиганд) внутрь клетки, характеризуются высокой биодоступностью. В то же время, эти анионы – переносчики (лиганды) могут обладать и самостоятельными «целевыми» эффектами. Хемоинформационный анализ молекулы оротовой кислоты показал сродство оротата с рядом молекул метаболома человека (метаболом человека – совокупность всех низкомолекулярных веществ с молекулярной массой ≤1000 дальтон, находящихся в клетках и тканях организма) и рядом лекарственных веществ. Подобный хемоинформационный анализ подтверждает кардиопротекторный эффект клинического опыта в применении оротовой кислоты у кардиологических пациентов. Кардиопротективный эффект оротовой кислоты опосредован через регуляцию фермента N-ацетилглюкозаминтрансферазы, ингибирование внутриклеточной фосфодиэстеразы и модулирования кофермента PQQ с противовоспалительным, антиоксидантным .и нейропротекторным эффектами [6, 11].

Таким образом, «дефицит магния» в виде различных системных синдромов частое явление в клинической практике врача первичного звена, является модифиципуемым фактором риска ССЗ. При уровне магния в сыворотке крови ниже 0,5 ммоль/л имеют место различной степени тяжести нарушения со стороны центральной нервной системы; начиная с 0,2 ммоль/л – возникает угрожающая опасность для жизни вследствие клонических судорог, что требует интенсивной возместительной терапии препаратами магния, в частности Магнерот для перорального применения до 3–6 г/сут.

Данные литературы и наши наблюдения указывают на высокую частоту (от 40 до 50%) сочетания МС с «дефицитом магния». Препараты магния в комплексной терапии ССЗ (Магнерот 3 г/сут) проявляют плейотропные клинические эффекты: антиаритмогенный, гипокоагуляционный, антиатерогенный, способствуют более эффективному снижению ИР, лежащей в основе метаболических нарушений (нормализация гликемического, липидного профилей и реологических параметров крови), что суммарно ведет к снижению АД, профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.

Литература

1. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. Медпрактика-М. М.: 2006.
2. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния. Обучающие программы Юнеско. Москва РСЦ Институт микроэлементов. 2006; 3–176.
3. Метаболический синдром. М.: «МЕДпрес-информ». 2007.
4. Нечаева Г.М., Яковлев В.М., Друк И.В., Тихонова О.В. Нарушения ритма сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Лечащий врач. 2008; 6: 2–7.
5. Рачин А.П., Сергеев А.В., Михейкина О.В. Дефицит магния: возможности применения препарата магне B6. Фарматека. 2008; 5: 54–60.
6. Торшин И.Ю., Громова О.А., Федотова Л.Э. и др. Хемоинформационный анализ молекулы оротовой кислоты указывает на противовоспалительные, нейропротективные и кардиопротективные свойства лиганда магния. Фарматека. 2013; 13: 95–103.
7. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевчено А.О. Артериальная гипертония и ожирение. М.: «Реофарм». 2006.
8. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. el al. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome. J. Physiol. Heart. Circ. 2005; 289: 228–236.
9. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003; 11: 1278–1289.
10. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. el al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006; 114: 2850–2870.
11. Jellinek H., Takacs E. Morphological aspects of the effects of orotic acid and magnesium. Arzneimittelforschung. 1995; 45 (8): 836–842.
12. Rabmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. and all. Obesity -associated Hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension. 2005; 45: 9–14.
13. Seelig M.S. Metabolic Sindrom-X. A complex of common diseases – diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity – marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium. Mineral Res. Intern. Tech. Prod. Infor. 2003; 1–11.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Архив номеров

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"