ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for November 2013

Номер журнала № 11-2013

Номер журнала: ноябрь 2013  

tp-11-2013

  • Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у женщин: фокус на лерканидипин
  • Эффективность фиксированной комбинированной антигипертензивной терапии у больных с цереброваскулярной патологией (фокус на Конкор АМ)
  • Профилактика венозных тромбоэмболий у нехирургических больных
  • Электроимпульсная миостимуляция в комплексном лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей
  • Принципы терапии железодефицитной анемии у гинекологических больных
  • Новые возможности в терапии метроррагий, вызванных аденомиозом
  • Иммуномодуляция пробиотиками: спектр клинического приложения и условия эффективности
  • Алгоритм терапии миофасциального болевого синдрома
  • Психологические факторы, определяющие мотивацию у пациентов с последствиями спинномозговой травмы в восстановительном периоде

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : cardiology, gastroenterology, gynecology, neurology, phlebology, psychology, гастроэнтерология, гинекология, кардиология, неврология, психология, флебология

Психологические факторы, определяющие мотивацию у пациентов с последствиями спинномозговой травмы в восстановительном периоде

Номер журнала: ноябрь 2013  

И.Д. Булюбаш, А.В. Букеева

Нижегородский НИИ травматологии и ортопедии, Нижний Новгород

Количество психологических факторов, определяющих мотивацию пациентов с последствиями спинномозговой травмы (ПСМТ), достаточно велико. Целью исследования явилось выявление связей между показателями, характеризующими мотивацию пациента, и показателями, характеризующими его эмоциональное состояние, локус контроля, отношение к себе и уровень адаптации или дезадаптации. Исследование показало, что фокус внимания психолога-консультанта (психотерапевта), нацеленного в своей работе на мотивацию пациентов с ПСМТ на этапе восстановительного лечения, должен быть направлен не только на достижение способности пациентов устанавливать цели и добиваться результата, но и на особенности, способствующие мотивации достижения результата или препятствующие ей. Стратегии психотерапии включают: коррекцию эмоционального состояния пациентов, принятие пациентом себя и новой жизненной ситуации, уменьшение зависимости от других людей и увеличение собственной ответственности за происходящее, а также улучшение межличностного взаимодействия пациентов. Такая работа будет благоприятствовать осмыслению пациентами своей жизни, ее позитивной оценке, а также субъективному ощущению жизненной компетентности и возможности управлять жизненными процессами.
Ключевые слова: спинномозговая травма, мотивация, реабилитация, эмоциональное состояние, адаптация, фокусы психотерапии.

Сведения об авторах:
Булюбаш Ирина Дмитриевна – к.м.н., старший научный сотрудник, отделение реабилитации ФГБУ «ННИИТО» Минздрава России, г. Нижний Новгород.
Букеева Анна Владимировна – клинический психолог – стажер ФГБУ «ННИИТО» Минздрава России

Psychological factors determining motivation in patients after spinal cord injury during rehabilitation

I.D. Boulyubash, A.V. Bukeeva

N.Novgorog SRI for Traumatology and Orthopedics

Number of psychological factors that determine motivation in patients with consequences of spinal cord injury (CSCI) is large enough. The aim of the study was to identify relationships between motivation indicators and emotional state, locus of control, patients’ attitudes toward themselves and the level of adaptation or maladjustment. The study found that consulting psychologists (psychotherapists) who work on motivation in patients with CSCI on rehabilitation stage should train them not only to set goals and obtain results, but also pay attention to factors that could help or obstruct motivation. Psychotherapy strategies include: correction of emotional status, patient self acceptance in new life circumstances, decreasing dependence on others and increasing personal responsibility for everything that happens, helping CSCI patients communicate each other. This work will help CSCI patients to get used to living in new circumstances, evaluate life positive, as well as to feel life competence and ability to control life process.
Keywords: spinal cord injury, motivation, rehabilitation, emotional state, adaptation, psychotherapy.

===

Известно, что получаемый в процессе восстановительного лечения результат в значительной степени зависит от общей активности пациента и его мотивации. Мотивация – это осознанное внутреннее побуждение к активности, деятельности для достижения целей. В восстановительном процессе ее рассматривают как комплексный целенаправленный процесс, включающий множество факторов и предопределяющий результат восстановительного лечения [10].

Высокая мотивация предполагает активную жизненную позицию по отношению ко всему, что происходит с индивидуумом. Активный жизненный стиль пациента с последствиями спинномозговой травмы (ПСМТ), считающийся оптимальным результатом реабилитации, выгоден и обществу, и пациенту, поскольку уменьшает затраты на лечение пациента за счет уменьшения числа вторичных осложнений и улучшает приспособление пациента к последствиям травмы. Он включает максимально возможное физическое, психологическое и социальное функционирование, а также способность к достижению личных целей и потребностей [3]. Одним из препятствий к формированию такого активного жизненного стиля (в том числе адекватной физической активности) у пациентов с последствиями спинномозговой травмы называют недостаток мотивации [2, 9, 11, 12].

Мотивация достижения (результата, цели) выражается в стремлении к улучшению результатов, настойчивости в достижении своих целей и оказывает влияние на всю человеческую жизнь. Лица с высоким уровнем потребности в достижениях отличаются: упорством в достижении своих целей, постоянным стремлением сделать дело лучше, чем раньше, потребностью изобретать новые приемы работы в исполнении самых обычных дел, готовностью принять помощь и помогать другим при решении трудных задач. Именно поэтому высокий уровень мотивации достижения пациентов с ПСМТ играет важную роль в условиях восстановительного лечения.

В связи с этим в фокусе психотерапии пациентов с ПСМТ должны оказаться факторы, способствующие или препятствующие адекватной мотивации пациентов в отношении восстановительного лечения и жизни в целом. При этом количество факторов, прямо или косвенно влияющих на мотивацию пациента, достаточно велико [1]. Среди таких факторов, на которые могут эффективно повлиять психотерапевтические интервенции, могут оказаться: эмоциональное состояние пациента, особенности его отношений с близкими и сверстниками, отношение к себе, способность устанавливать цели, находить средства их достижения, удовлетворенность результатом, особенности его социальной адаптации и другие факторы. Диагностика и коррекция психологических факторов, негативно влияющих на мотивацию пациента, может стать основой индивидуальной реабилитационной программы пациента с ПСМТ.

Цель исследования – выявление связей между показателями, характеризующими мотивацию пациента, и показателями, характеризующими его эмоциональное состояние, локус контроля, отношение к себе и уровень адаптации или дезадаптации.

Материал и методы исследования

В работе были использованы: методика диагностики социально-психологической адаптации Роджерса-Даймонда [7, 8], тест смысложизненных ориентаций (СЖО) в адаптации Д.А. Леонтьева [5], опросник потребности в достижении цели Ю.М. Орлова [4, 6], госпитальная шкала тревоги и депрессии [13]. При этом были изучены следующие психодиагностические показатели:

А. Уровень тревоги и уровень депрессии (Госпитальная шкала тревоги и депрессии).
Б. Показатели по тесту смысложизненных ориентаций (СЖО). Показатель «СЖО-цель» характеризует наличие или отсутствие в жизни испытуемого целей в будущем, которые придают жизни осмысленность, направленность и временную перспективу. Показатель «СЖО-процесс» – субъективное восприятие жизненного процесса как наполненного смыслом, удовлетворенность жизнью. Показатель «СЖО-результат» отражает оценку индивидуумом прожитого отрезка жизни, ее продуктивность и осмысленность. Показатель «Локус контроля-Я» характеризует представление индивидуума о себе как о личности, обладающей свободой выбора в отношении собственных целей, а показатель «Локус контроля-жизнь» – представление индивидуума о себе как о человеке, способном контролировать свою жизнь, принимать решения и воплощать их в жизнь.
В. Уровень потребности в достижении (Опросник потребности в достижении цели Ю.М.Орлова).
Г. Показатели: адаптивность и дезадаптивность, принятие себя и принятие других, непринятие себя и непринятие других, эмоциональный комфорт и эмоциональный дискомфорт, внешний и внутренний контроль, ведомость и доминирование, интернальность и эскапизм, а также интегральные показатели: адаптация, принятие других, самопринятие, интернальность, эмоциональный комфорт, стремление к доминированию (Методика диагностики социально-психологической адаптации Роджерса-Даймонда).

Адаптивность выражается в согласовании, а дезадаптивность – в рассогласовании целей и результатов. Внутренний контроль характеризует ориентацию на личные достижения, этот показатель оценивает личную ответственность и компетентность. Внешний контроль – это расчет на влияние и поддержку извне, пассивность в решении жизненных задач. Показатель «интернальность» отражает склонность индивидуума принимать ответственность за свои поступки на себя. Ведомость характеризует зависимость от других людей, а показатель «доминирование» – склонность влиять на других людей.

В исследование вошли 35 пациентов с последствиями спинномозговой травмы (коды по МКБ-10 Т.91.1, Т.91.2 и Т.91.3), получавших восстановительное лечение в ФГБУ «ННИИТО» Минздрава России в 2012-2013 гг. Среди пациентов преобладали мужчины (31 пациент) трудоспособного возраста (18–20 лет – 2 пациента, 21–30 лет – 16 пациентов, 31–40 лет – 10 пациентов, 41–50 лет – 6 пациентов, 51–60 лет – 1 пациент). При этом последствия травмы шейного отдела позвоночника (тетраплегия/тетрапарез, нарушение функции тазовых органов) наблюдалось у 12 пациентов, последствия травмы грудного отдела (с параплегией/парапарезом и нарушением функции тазовых органов) – у 9 пациентов, а последствия травмы поясничного отдела (с параплегией/парапарезом и нарушением функции тазовых органов) – у 14 пациентов.

Для изучения взаимосвязей между показателями, характеризующими мотивацию пациентов, и показателями, характеризующими их эмоциональное состояние, локус контроля, отношение к себе и уровень адаптации, использовали корреляционный анализ (ранговый коэффициент корреляции Спирмена). Уровень статистической значимости был принят равным 0,05.

Результаты исследования

Оценка актуального состояния мотивации пациентов с ПСМТ проводилась с помощью опросника потребности в достижении (Ю.Орлова) и опросника смысложизненных ориентаций (показатель СЖО-цель).

А. Психологические факторы, связанные с потребностью в достижении

При исследовании корреляционных связей между показателями «потребность в достижении» и «тревога» установлена значимая отрицательная корреляционная связь (в абсолютной балльной оценке – r=- 0,37, в уровнях – r=-0,47). В связи с этим можно предположить, что при нарастании тревоги потребность в достижении результата в группе пациентов с ПСМТ уменьшается, что может негативно сказываться на их способности принимать активное участие в восстановительном процессе. Указанная закономерность подтверждается также наличием умеренной отрицательной корреляционной связи между показателями «эмоциональный дискомфорт» (опросник социально-психологической адаптации) и «потребность в достижении» (r=-0,40). Более того, показатель «потребность в достижении» негативно связан с показателем «внешний контроль», оценивающим пассивное поведение пациента (r=- 0,45), и позитивно − с показателем «интернальность» − способность осознавать личную ответственность за происходящее (r=+0,43) (опросник социально-психологической адаптации). Таким образом, пациент с ПСМТ, имеющий высокую интернальность, в большей степени склонен добиваться поставленных перед собой целей и, наоборот, высокая экстернальность, как склонность видеть причины событий в независящих от себя факторах (другие люди, случай, судьба), может обуславливать низкую активность пациента в отношении восстановительного лечения.

Б. Психологические факторы, связанные со способностью пациентов устанавливать цели

Способность пациента ставить цели (опросник СЖО, показатель СЖО-цель) уменьшается с ростом уровня депрессии и тревоги (r=-0,44 и r=-0,37). Кроме того, этот показатель положительно связан с адаптивностью (r=+0,56), принятием себя (r=+0,65), интернальностью (r=+0,47), эмоциональным комфортом (r=+0,39), внутренним контролем (r=+0,46) и отрицательно – с тревогой (r=-0,37), депрессией (r=-0,44), дезадаптивностью (r=-0,51), эмоциональным дискомфортом (r=-0,61), ведомостью (r=-0,39), непринятием себя (r=- 0,61) и внешним контролем (r=-0,44). Рис. 2 иллюстрирует основные фокусы психотерапии, центральным элементом которой является такой важный аспект мотивации пациента, как способность пациента ставить цели.

В. Эмоциональное состояние пациента и факторы, свидетельствующие о состоянии способности к управлению собственной жизнью

Рис. 3 иллюстрирует связь эмоционального дискомфорта с показателями, отражающими: способность пациента ставить цели (r=-0,69), ощущение свободы выбора целей (r=-0, 68), способность пациентов контролировать свою жизнь (r=-0,45), представления о жизненной компетентности и наличие самоуважения (r=-0,56), а также потребность в достижении цели (r=-0,40) и уровень депрессии (r=-0,45). Пациенты с высоким эмоциональным дискомфортом в меньшей степени способны устанавливать жизненные цели и обладают меньшей потребностью в достижении целей. Чем выше эмоциональный дискомфорт пациентов с ПСМТ, тем меньше позитивная оценка и осмысленность своей жизни, а также ниже субъективное ощущение жизненной компетентности и управляемости своей жизнью.

Таким образом, снижение эмоционального дискомфорта может позитивно отразиться на способности пациентов к достижению целей и ощущении управляемости жизнью в целом.

Выводы

Таким образом, фокус внимания психолога-консультанта (психотерапевта), нацеленного в своей работе на мотивацию пациентов с ПСМТ на этапе восстановительного лечения, должен быть направлен не только на достижение способности пациентов устанавливать цели и добиваться результата, но и на особенности, способствующие мотивации достижения результата или препятствующие ей. Стратегии психотерапии включают: коррекцию эмоционального состояния пациентов и принятие пациентом себя, принятие новой жизненной ситуации, уменьшение зависимости от других людей и увеличение собственной ответственности за происходящее, а также улучшение межличностного взаимодействия пациентов. Такая работа будет благоприятствовать осмыслению пациентами своей жизни, ее позитивной оценке, а также субъективному ощущению жизненной компетентности и возможности управлять жизненными процессами.

Литература

1. Булюбаш И.Д. Мотивация пациентов с последствиями спинномозговой травмы в процессе восстановительного лечения. Паллиативная медицина и реабилитация. 2013; 2: 51–56.
2. Булюбаш И.Д, Морозов И.Н. Эмоциональное состояние и особенности мотивации в восстановительном лечении пациентов с последствиями спинальной травмы. Паллиативная медицина и реабилитация. 2012; 4: 51–54.
3. Булюбаш И.Д., Морозов И.Н., Приходько М.С. Психологическая реабилитация пациентов с последствиями спинальной травмы. Самара: Бахрах-М, 2011; 272.
4. Елисеев О. П. Практикум по психологии личности. СПб.: Питер, 2001; 560.
5. Леонтьев Д.А. Тест смысложизненных ориентаций (СЖО). 2-е изд. М.: Смысл, 2000; 18.
6. Практикум по возрастной психологии: Учеб. пособие / Под ред. Л.А.Головей, Е.Ф.Рыбалко. СПб: Речь. 2002; 694.
7. Практическая психодиагностика. Методики и тесты. Учебное пособие / ред. сост. Райгородский Д.Я. Самара: Издательский Дом «БАХРАХ». 1998; 672.
8. Фетискин Н.П., Козлов В.В., Мануйлов Г.М. Социально-психологическая диагностика развития личности и малых групп. М.: Изд-во Института Психотерапии. 2002; 490.
9. Geyh S., Müller R., Peter C., Bickenbach J.E., Post M.W., Stucki G., Cieza A. Capturing the psychological-personal perspective in spinal cord injury. Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011; 90: 11: Suppl. 2: 79–96.
10. Maclean N. Pound P. A critical review of the concept of patient motivation in the literature on physical rehabilitation. Social Science and Medicine. 2000; 50: 4: 495–506.
11. Rovniak L. S., Winett R.A., Stephens R.S. Social cognitive determinants of physical activity in young adults: A prospective structural equation analysis. Ann. Behav. Med. 2002; 24: 2: 149–156.
12. Tasiemski T., Kennedy P., Gardener B.P. Examining the continuity of recreation engagement in individuals with spinal cord injuries. Therapeutic Recreation Journal. 2006; 40: 2: 77–93.
13. Zigmond A. S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983; 67: 361–370.

Категория : Статьи
Tags : adaptation, emotional state, motivation, psychotherapy, rehabilitation, spinal cord injury, адаптация, мотивация, реабилитация, спинномозговая травма, фокусы психотерапии, эмоциональное состояние

Алгоритм терапии миофасциального болевого синдрома

Номер журнала: ноябрь 2013  

М.Н. Дадашева, Б.В. Агафонов, Н.Н. Шевцова

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Миофасциальный болевой синдром широко распространен в клинической практике. Для него характерны мышечный спазм и наличие триггерных точек, при пальпации которых отмечается усиление боли. Миофасциальный болевой синдром в шее с осложненным течением в виде онемения рук зачастую наблюдается у лиц, чья профессия связана с длительным нахождением в вынужденной позе. Приведенное клиническое наблюдение больного с миофасциальным синдромом показало, что благодаря быстрому и эффективному аналгетическому эффекту препаратом выбора может быть декскетопрофен (дексалгин).
Ключевые слова: миофасциальный болевой синдром, боль в шее, декскетопрофен, Дексалгин.

Сведения об авторах:
Дадашева Марина Николаевна – д.м.н., профессор кафедры общей врачебной практики, (семейной медицины) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
Агафонов Борис Валентинович к.м.н., доцент, профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики (семейной медицины): ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского
Шевцова Наталья Николаевна – к.м.н., доцент, кафедра общей врачебной практики (семейной медицины) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

Algorithm for the treatment of myofascial pain

M.N. Dadasheva, B.V. Agafonov, N.N. Shevtsova

M.F. Vladimirsky MRSRCI, Moscow

Myofascial pain is widespread in clinical practice. It is characterized by muscle spasm and trigger points; palpation of those points results in pain increasing. Myofascial pain in the neck complicated with numbness in hands is frequently observed in individuals whose working conditions are associated with long-term forced positions. The paper reports the case of myofascial pain relieved with dexketoprofen (Dexalgin) due to the fast and effective analgesic effect of the drug, so dexketoprofen may be used as drug of choice for myofascial pain.
Keywords: myofascial pain, neck pain, dexketoprofen, Dexalgin.

===

Боль в спине является одной из наиболее распространенных жалоб, с которой пациент обращается к врачу. Боль в спине снижает качество жизни, трудоспособность и нередко является причиной инвалидизации. Ведущими синдромами при боли в спине является мышечно-тонический, миофасциальный и фасеточный синдромы [1–3].

Мышечно-тонический синдром развивается после какого-либо провоцирующего фактора, который запускает определенные биохимические реакции с выделением алгогенов – гистамина, брадикинина. При достаточной аккумуляции этих медиаторов происходит активация периферических рецепторов А-альфа нервных волокон, формирующая участки ноцицепции. Возникающая ноцицептивная импульсация поступает по нервным волокнам в ганглии заднего корешка и заднего рога, переключается на передние рога и вызывает рефлекторное мышечное сокращение. Болевой спазм способствует формированию порочного круга «боль–мышечный спазм–боль», который вызывает хронизацию процесса, и с трудом поддается лечению. Фоном, на котором развивается мышечно-тонический синдром, является дегенеративно-дистрофический процесс в позвоночнике, связках, мышцах. Провоцирующим фактором может быть значительная физическая нагрузка или, наоборот, гиподинамия, а также длительное нахождение в фиксированной позе, общее или местное переохлаждение, резкое движение. Для мышечно-тонического синдрома характерны напряжение и уплотнение мышцы, и ограничение объема движения в соответствующем двигательном сегменте в результате возникшего спазма. Повышенный мышечный тонус может быть различным по интенсивности (от незначительного до резко выраженного ) и охватывать часть или всю мышцу, а также распространяться на несколько мышц. Продолжительность мышечного спазма может варьировать. Выделяют периодический приступообразный мышечный спазм – от нескольких секунд до нескольких минут, при этом боль уменьшается в покое и усиливается при движении. При постоянном характере мышечного спазма продолжительностью от нескольких дней до нескольких месяцев боль не зависит от движений и позы. Кроме боли и мышечного спазма при мышечно-тоническом синдроме возможно появление чувства онемения, холода или жара в конечностях, локальные парестезии [1–4].

Фасеточный синдром – это болевой синдром, обусловленный артрозом дугоотросчатых (фасеточных) суставов, то есть спондилоартрозом. Наиболее частой причиной этого синдрома является дегенеративно-дистрофический процесс в самом хряще межпозвоночного сустава – дистрофические и метаболические изменения в хряще суставов могут привести к подвывихам позвонков, разрывам капсулы суставов, микропереломам в них. Изменение в суставах может быть вызвано также острым или хроническим инфекционным заболеванием (например, туберкулезным спондилитом), системным ревматоидным артритом, метаболическими расстройствами (подагрой). Для фасеточного синдрома характерны тугоподвижность и локальная боль в зоне воспаленного сустава, что обусловлено многочисленной иннервацией суставов мелкими волокнами. Боль в позвоночнике при этом синдроме усиливается в утренние часы после сна, а также при движении, особенно вращательно-разгибательного характера. Интенсивность болевого приступа может меняться в течение дня – после облегчения, которое, как правило, наступает через несколько часов после сна, отмечается усиление ее к вечеру. Боль, как правило, локализована паравертебрально, в отдельных случаях может иррадиировать, при этом зона отражения не всегда совпадает с ходом нервного корешка. Так, при цервикальной локализации боль может отдавать в голову, верхне-грудной отдел, плечи, при люмбальной – в ягодичную область, бедра. Боль при фасеточном синдроме нередко приобретает реммитирующий характер, когда боль средней интенсивности чередуется с приступами острейшей боли [1–4].

Миофасциальный болевой синдром является распространенным болевым синдромом. По определению, рекомендованному Международной Ассоциацией по изучению боли (IASP), миофасциальный болевой синдром является хроническим болевым синдромом, который возникает от одного или нескольких триггерных пунктов мышц позвоночника. Главное отличие миофасциального болевого синдрома – это первичное поражение мышцы, которое может сформироваться самостоятельно или на фоне дегенеративно-дистрофического процесса. Провоцирующими факторами этого синдрома могут быть те же, что и при мышечно-тоническом синдроме – переохлаждение, врожденная аномалия развития позвоночника (шейные ребра, синостоз позвонков, аномалия Киммерли, сакрализация, люмбализация), нарушение осанки, длительное нахождение в фиксированной позе, физическая перегрузка, травма, остеопороз, стрессы. Выделяют также соматогенные миофасциальные болевые синдромы, которые развиваются на фоне хронического заболевания висцеральных органов (желудочно-кишечного тракта, эндометриоза у женщин). Во время осмотра пациента в спазмированной мышце пальпируется болезненный тяж и появляется «узнаваемая» пациентом боль, которая усиливается в триггерных точках и уменьшается при растяжении или при инъекции в мышцу. Триггерная точка представляет собой болезненный участок мышечного уплотнения, при надавливании на который наблюдается усиление и иррадиация боли. При вовлечении в процесс нескольких мышц зоны отраженных болей перекрывают друг друга и затрудняют диагностику. При осложненном течении миофасциального болевого синдрома возможно расстройство чувствительности в виде парестезий [3–6].

Боль в спине является настолько распространенным явлением, что нередко, если она не очень интенсивная, пациенты адаптируются к ней, эпизодически занимаются самолечением и не всегда обращаются за медицинской помощью, что приводит к хронизации процесса и впоследствии затрудняет лечение.

Примером этому служит наше клиническое наблюдение. Больная К., 37 лет, обратилась к неврологу поликлиники с жалобами на острую боль в шее, плечах, онемение рук к концу рабочего дня и после сна.

Сообщила, что 10 лет работает парикмахером, рабочий день продолжается по 12 ч. В последние 3 года отмечается практически постоянная, ежедневная боль умеренного характера, которая не снижает работоспособность и не нарушает активность в повседневной жизни, поэтому к неврологу она не обращалась. Редкие рецидивы были связаны с длительным характером работы или переохлаждением. Год назад при обострении по совету коллеги обратилась к мануальному терапевту, однако уже после первого сеанса боль в шее усилилась, появилось головокружение и онемение рук, из-за чего вынуждена была прервать курс лечения. После этого в период обострения принимала но-шпу и различные противовоспалительные мази, которые давали временное облегчение. Настоящее обострение, как считает пациентка, было вызвано тем, что в последние 3 дня из-за болезни напарницы работала без выходных. Длительное нахождение в вынужденной позе вызвало резкое усиление боли в шее, плечах и онемение в руках. У нее появилось опасение за свое здоровье, в связи с чем решила обратиться в медицинское учреждение.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Несколько повышенного питания. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 16 в минуту. Тоны сердца ритмичные, артериальное давление 110/70 мм.рт.ст. Пульс – 60 ударов в минуту. Живот мягкий безболезненный при пальпации, физиологические отправления в норме.

В неврологическом статусе менингеальных знаков нет. Черепно-мозговые нервы в пределах нормы. Вынужденное положение головы и плеч – голова и плечи несколько опущены вниз из-за боли. Осанка нарушена из-за кифосколиоза и усиленного поясничного лордоза. Небольшой перекос таза («симптом короткой правой ноги»). Плоскостопие. Движение в шее и плечевых суставах ограничено из-за боли. Пальпация паравертебральных точек и перкуссия остистых отростков на уровне СIII–CVII болезненна. Выявляется напряжение мышц шеи, области надплечий, болезненность при пальпации точек выхода большого и малого затылочных нервов, поверхностно расположенных связок (выйной, межкостной и надостной связок). При пальпации задних мышц шеи отмечаются болезненные участки в виде «тяжей», в спазмированных мышцах определяются точки максимальной болезненности, при надавливании на которые пациентка отмечает резкое усиление боли. Сухожильные рефлексы симметричные, умеренной живости. Гипестезия в зоне дерматомов CV–CVI. В позе Ромберга легкая неустойчивость.

Для уточнения диагноза были назначены общий анализ крови и мочи, ЭКГ, рентгенография плечевых суставов и шейного отдела позвоночника с функциональными пробами.

Учитывая выраженную боль в шее и плечах, пациентке была сделана блокада анестетиком в триггерные точки и введено 2,0 мл внутримышечно декскетопрофена. За то время, пока пациентке выписывались назначения и оформлялся лист нетрудоспособности, болевой синдром в шее и плечах значительно уменьшился. Поскольку дома имелась возможность делать внутримышечные инъекции был назначен курс препарата ДексалгинR: в первые 2 дня в виде инъекций 3 раза в день с последующим переходом на таблетированную форму по 1 таблетке 25мг 3 раза в день. Также был назначен миорелаксант и ношение ортопедического мягкого шейного воротника Шанца для обеспечения фиксации и поддержки шейного отдела позвоночника. Шейный воротник разгружает шею, снимает мышечный спазм, улучшает кровоснабжение и предотвращает сдавливание нервных окончаний, ограничивает движения в шейном отделе [7–9].

Пациентке было предложено прийти повторно через 3 дня. При последующем обращении пациентка отметила значительную положительную динамику – уменьшилась боль в шее и плечах, нарос объем движения в шейном отделе позвоночника.

Результаты обследования. В общем анализе крови и мочи, на ЭКГ отклонений выявлено не было. На рентгеновском снимке шейного отдела позвоночника отмечались начальные признаки дегенеративно-дистрофического процесса: шейный лордоз выпрямлен, смещения позвонков не выявлено, признаки остеохондроза, более выраженные на уровне СIV–СVI в виде спондилеза. Патологических изменений в плечевых суставах не отмечалось. Пациентке был поставлен диагноз: Дорсопатия. Остеохондроз позвоночника, спондилез. Миофасциальный болевой синдром.

При повторном осмотре мышечное напряжение в шее значительно уменьшилось. Однако при пальпации все еще определялись триггерные точки. Было рекомендовано продолжить курс медикаментозного лечения еще несколько дней. Кроме этого была назначена немедикаментозная терапия: физиотерапия (магнитотерапия) и мануальная терапия с применением щадящей техники в виде постизометрической релаксации, метода, практически не имеющего противопоказаний, который может быть использован в любой период боли как в острый, так и в подострый [7–10].

Кроме этого была проведена беседа о необходимости перерывов во время работы с обязательным расслаблением мышц, а также рекомендованы постоянные занятия лечебной физкультурой, так как правильная осанка во время работы, которая будет сформирована во время физических упражнений и периодическая релаксация мышц позволит избежать рецидивов.

При острой боли в спине, в том числе в шее, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) является патогенетически обоснованным. Механизм действия НПВП заключается в ингибировании циклооксигеназы-1,2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2), способствующей превращению арахидоновой кислоты в простагландины, Выбор препарата Дексалгин (декскетопрофен) был обоснован тем, что он обладает выраженным и быстрым обезболивающим и противовоспалительным эффектом, а также хорошим профилем безопасности, что обусловлено его коротким периодом полувыведения и отсутствием кумулятивного эффекта. Декскетопрофен является неселективным НПВП и представляет собой водорастворимую соль правовращающего изомера кетопрофена. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 30 мин после приема. Анальгетический эффект сохраняется 4–6 часов. Своевременное адекватное обезболивание позволяет не только предотвратить формирование «болевой памяти», но и препятствует хронизации боли. Наличие двух форм выпуска позволяет удобно комбинировать терапию – препарат ДексалгинR выпускается в ампулах по 2 мл и таблетках по 25 мг. Как и другие препараты этого класса ДексалгинR назначается коротким курсом, раствор не более 2-х дней, таблетированная форма до 5 дней. При наличии факторов риска, к которым относят язвенный анамнез, пожилой возраст, прием антикоагулянтов, других НПВП или глюкокорттикоидов, в соответствии со стандартами 2012 года назначается гастропротекция омепразолом [7–9].

Таким образом, представленное клиническое наблюдение является типичным примером миофасциального болевого синдрома у лиц, длительно находящихся в фиксированном положении. Анализ приведенного случая свидетельствует о вреде самолечения, необходимости комплексного подхода к терапии такой группы больных. Учитывая результаты многочисленных клинических исследований, свой собственный практический опыт, можно сделать вывод, что с целью оптимизации терапии представляется целесообразным включение в лечебный комплекс миофасциального синдрома блокад в триггерные точки, нестероидных противовоспалительных препаратов, миорелаксантов. Эффективна также не медикаментозная терапия: ортезы, физиотерапия, мануальная терапия, массаж, лечебная физкультура.

Литература

1. Болевые синдромы в неврологической практике /Под ред. чл.–корр. РАМН А.М.Вейна. М.: МЕДпресс–информ, 2001; 5–72.
2. Голубев В.Л. Боль – междисциплинарная проблема. РМЖ. 2008; 16: 3–7.
3. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. – М.: Медицина, 2004; 144.
4. Попелянский Я. Ю. Ортопедическая неврология. М: МЕДпресс-информ, 2003; 670.
5. Болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. М.: 2001; 1.
6. Матхаликов А. Ф. Неврологические синдромы шейного остеохондроза. Методическое пособие. Ташкент, 2003; 25.
7. Ситель А. Б. Мануальная терапия. М.: Издатцентр, 1998; 304.
8. Соков Е. Л. Лечебные блокады в нейроортопедии. М.: Изд–во РУДН, 1995; 192.
9. Иваничев Г. А. Мануальная медицина. М: МЕДпресс–информ, 2003; 485.
10. Von Albert H. Diagnosis and therapy in neurology. Cervical syndrome, shoulder–neck pain: clinical picture and diagnosis. Fortschr. Med. 1990; 108 (15): 301–304.

Категория : Статьи
Tags : Dexalgin, dexketoprofen, myofascial pain, neck pain, боль в шее, Дексалгин®, декскетопрофен, миофасциальный болевой синдром

Иммуномодуляция пробиотиками: спектр клинического приложения и условия эффективности

Номер журнала: ноябрь 2013  

М.А. Шевяков, А.В. Соболев

Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург

В статье приводится современных взгляд на место пробиотиков в лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта. Особое внимание уделяется иммуномодулирующей активности пробиотиков.
Ключевые слова: пробиотики, иммунитет, РиоФлора Иммуно Нео.

Сведения об авторе:
Шевяков Михаил Александрович – д.м.н., профессор, кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова

Immunomodulation by using probiotics: range of clinical applications and conditions for effectiveness

M.A. Shevyakov, A.V. Sobolev

Clinical Mycology, Allergology and Immunology Dep., I.I.Mechnikov NWSMU, St. Petersburg

The article presents modern view on the place of probiotics in the treatment of gastrointestinal tract diseases. Particular attention is paid to immunomodulating activity of probiotics.
Keywords: probiotics, immunity, RioFlora Immuno Neo.

===

Пробиотики – средства, содержащие живые микроорганизмы, вызывающие благоприятные клинические эффекты при адекватном назначении. Сегодня, после завершения больших научных исследований, спектр их клинического приложения значительно расширился. Еще недавно пробиотики рассматривали как средства с узкой «кишечной» направленностью, но теперь стало ясно, что применяя современные пробиотики, мы вправе рассчитывать на благоприятные иммуномодулирующие и метаболические эффекты. Иммуномодуляторы – средства, вызывающие усиление желательных функций иммунитета (например противоинфекционную и противоопухолевую) и одновременно ограничивающие нежелательные реакции (например аллергию и аутоиммунную атаку).

В гастроэнтерологии пробиотики прочно заняли место как часть терапевтического плана в лечении запора, синдрома раздраженного кишечника, непереносимости лактозы, печеночной энцефалопатии, синдрома избыточного бактериального роста (в тонкой кишке), пищевой аллергии, H. pylori-ассоциированных заболеваний, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, дивертикулита, радиационного энтерита, антибиотик-ассоциированной диареи, инфекционной диареи и коллагенового колита [1].

Согласно данным литературы, антибиотик-ассоциированная диарея развивается в среднем у 5% пациентов, получивших антибиотикотерапию [2]. Симптомокомплекс, развившийся на фоне применения антибиотикотерапии, может варьировать от незначительного преходящего интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и колита.

Псевдомембранозный колит – самое тяжелое проявление антибиотик-ассоциированной диареи. В клинической картине доминируют симптомы прогрессирующей интоксикации, а при эндоскопическом осмотре кроме типичных признаков колита отмечают псевдомембранозные наложения, иногда полностью обтурирующие просвет кишечника. Такая эндоскопическая картина напоминает т.н. «молочницу», что иногда ведет к ошибкам – диагностируют кандидоз, в то время как этиология псевдомембранозного колита связана с Clostridium difficile. Главные факторы риска антибиотик-ассоциированной диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, – пожилой возраст и госпитализация. Лечение цефалоспоринами, клиндамицином, пенициллинами широкого спектра действия также повышает риск. Диагноз удается подтвердить культурально только в 55% случаев. Метод определения цитотоксина В клостридий в стуле к сожалению не имеет достаточной чувствительности и специфичности [3]. Случаи антибиотик-ассоциированной диареи, вызванные Clostridium difficile, требуют специфической антибиотикотерапии. Лечение метронидазолом 500 мг 3–4 раза в сутки или ванкомицином 125 мг 4 раза в сутки не менее 10 дней является стандартным, однако не всегда приводит в успеху, определенные перспективы лечения псевдомембранозного колита связывают со скорым введением в практику нового антибиотика – фидаксомицина.

Сегментарный геморрагический колит встречается реже, при эндоскопическом исследовании отмечают признаки геморрагического колита, этиологически связанного с Klebsiella oxytoca [4]. К сожалению, часто этиология антибиотик-ассоциированной диареи остается неизвестной, а лечение неэффективным.

Одним из главных вопросов современной клинической практики остается поиск эффективных способов предотвращения антибиотик-ассоциированной диареи. Контролируемые научные исследования показывают, что используя одновременное назначение антибиотиков и мультиштаммовых (содержащих до 8 штаммов пробиотических бактерий родов бифидумбактерий и лактобацилл, например Риофлора Баланс Нео) можно снизить вероятность АД до 0,5%! [5].

В середине 50-х годов прошлого века в идустриализированных странах отметили интенсивный рост заболеваемости так называемыми «иммунозависимыми» болезнями – аллергическими, аутоиммунными, «оппортунистическими» инфекциями. По ряду причин каждые 10–15 лет стало удваиваться число больных, например, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергической риносинусопатией, ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, псориазом, кандидозом и инфекциями, вызываемыми герпес-вирусами. Напротив, в развивающихся странах, с высоким уровнем традиционной инфекционной заболеваемости такой тенденции не отмечали.

Среди многих причин таких кардинальных перемен назвали общее улучшение санитарных условий жизни, вакцинация, и широкое введение в клиническую практику антибиотикотерапии. Действительно, достижения медицинской науки существенно ограничили влияние вековых врагов человечества – инфекционных эпидемий.

В то же время ряд исследователей сопоставили эти успехи с увеличением встречаемости иммунозависимых заболеваний. Так в 1989 г. D.P.Strachan сформулировал так называемую «гигиеническую гипотезу». Основное положение этой гипотезы можно передать следующим образом: широкое применение детергентов и антимикробных средств лишили иммунную систему «цивилизованного» человека «привычной» инфекционной нагрузки и кардинально изменили микробиологический характер биопленок открытых систем человека (кожи и слизистых оболочек). Это привело, прежде всего, к сдвигам в системе «прайминг – дифференцировка Т-клеток» и драматическому увеличению заболеваемости аллергическими и аутоиммунными болезнями. В частности, антиген-презентирующие клетки кожи и слизистых оболочек (прежде всего дендритные) и антиген-презентирующие клетки «закрытых», тканевых пространств (макрофаги) стали представлять нативным Т-клеткам массу «непривычных» микробных антигенов. Это может нарушать гармоничную дифференцировку Т-клеток – Th1, Th2, Th17 и Treg, что в итоге влияет на характер воспаления в макроорганизме.

К заболеваниям, ассоциированным с гигиенической гипотезой традиционно относят бронхиальную астму, сенную лихорадку, пищевую аллергию, атопический дерматит, болезнь Крона и язвенный колит. Подтверждения «гигиенической» гипотезы стали получать и в результате тщательно спланированных эпидемиологических клинических исследований. Так, группа французских эпидемиологов под руководством G.Pulverer сообщила о том, что использование пероральных антибиотиков по различным показаниям в первые 2 года жизни независимо от действия других факторов (этнических, жилищно-бытовых, наследственных) с высокой вероятностью повышало частоту астмы, поллиноза и экземы – в 4-6 раз! [6].

Пытаясь объяснить «эпидемию аллергозов», принимали во внимание загрязнение окружающей среды с конца 19 века, широкое введение в клиническую практику антибиотиков с середины 20 века, распространение чистых современных жилищ с синтетической отделкой с конца 20 века.

В большом числе клинико-иммунологических работ отметили, что уменьшение антигенной стимуляции в результате снижения заболеваемости детскими инфекциями привело к снижению уровней регуляторных цитокинов ИЛ-10 и ТФР-бета. Так же было установлено что «дети фермеров» болеют аллергозами реже. Обнаружена связь относительно низкой частоты аллергозов с уровнем эндотоксина в домашней пыли [7].

Эндотоксин – это липополисахарид, формирующий наружный слой мембраны клетки грамотрицательных бактерий. Уровни эндотоксина в окружающей среде различны, но имеют тенденцию к высокому на фермах, где выращивают коров, лошадей и свиней. Таким образом, главный источник эндотоксина – фекалии крупных млекопитающих. Эффект воздействия эндотоксина на иммунную систему человека дозозависим, в первую очередь воздействие распространяется на CD14 (это маркер зрелых моноцитов/макрофагов). Так же эндотоксин стимулирует выработку дефензинов и коллектинов, таких как протеин А сурфактанта, но в больших дозах – способен вызвать пневмонит, за счет стимуляции провоспалительных медиаторов. Интересно что схожие эффекты дают белок теплового шока (hsp) и 1.3 глюкан (мембрана микромицетов).

Итак, учитывая профилактический в отношении атопии эффект воздействия эндотоксина, содержащегося в высоких концентрациях в грязи и пыли, мы могли бы давать следующие советы, например, родителям – аллергикам, ожидающим ребенка и опасающимся развития у него астмы или атопического дерматита: переезжайте на ферму, заведите собаку или кошку в доме, не убирайтесь в доме тщательно. Однако ясно, что давая такие советы, мы рискуем уронить профессиональную репутацию.

Каков же выход? К счастью, сходные с эндотоксином благоприятные иммуномодулирующие эффекты обнаружены у пробиотиков.

Одна из первых «доказательных» работ по клиническому эффекту коррекции дисбиоза, опубликованная M.Kalliomak и соавт. в 2003 г журнале Lancet, показала, что назначение пробиотиков беременным и новорожденным достоверно уменьшает риск «ранних» атопических заболеваний – астмы и атопического дерматита [8]. Так же получены обнадеживающие результаты применения пробиотиков при атопическом дерматите у детей в ходе мультицентрового двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PANDA (2009). Беременным женщинам, имеющим анамнез аллергического заболевания, предлагали мультипробиотик – смесь Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis и Lactococcus lactis. Матери получали мультипробиотик 6 недель последнего триместра беременности, а затем в течение 12 месяцев этот же препарат – их новорожденные. Первым результатом клинической оценки мультипробиотика у 3-месячных детей была существенно низкая частота атопического дерматита, а в дальнейшем установили что этот «антиаллергический» эффект держится по крайней мере до 2-х летнего возраста! [9]. Известно, что пробиотики могут существенно сократить длительность вирусной диареи и острых респираторных заболеваний [1].

Иммуномодулирующие свойства пробиотиков обобщены в цитируемом метаанализе В.И.Пилипенко [10]. Согласно этим данным модулирование иммунного ответа хозяина пробиотическими микроорганизмами кишечника включает в себя:

1) стимуляцию продукции антител;
2) стимуляцию активности натуральных киллеров;
3) модулирование функциональной активности дендритных клеток;
4) модулирование регуляторов экспрессии генов ядерного фактора каппа B и активирующего белка AP-1;
5) изменение продукции цитокинов;
6) индукция регуляторных Т-клеток;
7) создание рецепторов, активируемых индукторами пероксисом;
8) модуляция апоптоза;
9) ингибирование активности протеосом.

Действительно, в зависимости от штамма и дозы, пробиотики взаимодействуют с иммунными и эпителиальными клетками кишечного эпителия, в результате чего происходит модулирование физиологических и иммунных функций. Активные сигнальные компоненты пробиотиков включают энзимы, секретируемые факторы, протеины поверхностного слоя, изолированную ДНК, продукты ферментации, и пептидогликаны клеточной стенки. Сигнальные молекулы пробиотиков взаимодействуют с антиген-распознающими рецепторами (TLRs – Toll-like receptors, NLRs – The NOD-like receptors или Nucleotide Oligomerization Domain receptors) и другими поверхностными рецепторами в итоге вызывая дифференцировку Т-клеток в Пейеровых бляшках (Th1, Th2, Th17, Treg) и выделение ими различных хемокинов и цитокинов.

Однако при дисбиозе кишечника в условиях дефицита нормальной микрофлоры в кишечной биопленке может наблюдаться доминирование оппортунистических микроорганизмов, например родов Clostridium, Candida, Staphylococcus, условно-патогенной кишечной палочки и др. Последне приводит к смещению вектора дифференцировки Т-клеток в сторону преобладания Th1- или Th2-клеток. В первом случае – это может привести к персистирующему повышению уровня провоспалительных цитокинов (IFNg, TNFa) и в итоге – к повышению риска аутоиммунной атаки, а во втором – к доминированию IL4, IL5, IL13, наработке избыточных количеств иммуноглобулина класса Е, что повышает вероятность атопического заболевания.

Эти теоретические данные легли в основу клинических испытаний пробиотиков как иммуномодуляторов при аутоиммунных колитах. В США и Канаде основные работы проводились мультиштаммовым пробиотиком, включащим 4 штамма лактобацилл – L.casei, L.plantarum, L.acidophilus, L.bulgaricus, 3 штамма бифидобактерий – B.longum, B.breve, b.infantis и один штамм Streptococcus thermophilus (итого – 8 пробиотических культур), причем каждая доза содержала 450 биллионов (10×12) КОЕ пробиотических микроорганизмов. На сегодняшний день в лечении воспалительных заболеваний кишечника эффект пробиотиков остается неясным, в частности нет доказательств, что пробиотики эффективны при болезни Крона. В то же время у пациентов с язвенным колитом очевидно, что мультипробиотик может быть эффективным при достижении ремиссии, особенно у детей. В частности, лечение больных с мягкой и умеренной формой язвенного колита, не отвечающего на традиционную терапию, в результате вызывало ремиссию у 77% пациентов, без каких-либо побочных эффектов. При этом ПЦР кала показали, что по крайней мере некоторые бактерии, входящие в состав пробиотиков, достигли толстой кишки [11, 12].

Известно, что «становление» иммунной системы человека в основном происходит в первый год его жизни. Поскольку влияние кишечной микрофлоры на развитие иммунной системы наиболее значимо в ранний постнатальный период, возможно, что целевое назначение пробиотика как лечебная стратегия у взрослых слишком запаздывает, что бы быть достаточно эффективной. Это же может объяснять, почему явный терапевтический эффект пробиотиков на животных моделях с воспалительными заболеваниями кишечника не может быть полностью повторен при клинических исследованиях у взрослых людей.

Накопленные факты и изменили понимание проблемы коррекции дисбиоза кишечника и роли пробиотиков в лечении иммунозависимых заболеваний. С этих позиций на наш взгляд определение термина «дисбиоз кишечника» могло бы звучать следующим образом: это клинико-микробиологический синдром, характеризующийся устойчивым дефицитом нормальной микробиоты и избыточным ростом оппортунистической микробиоты кишечника, детерминирующий раздражение кишечника.

Итак, интерес к пробиотикам как иммуномодуляторам увеличивается. Разночтения при получении клинических результатов могут быть объяснены как штаммовой разнородностью самих пробиотиков, так и особенностями их клинического применения. По-видимому, эффективность пробиотика в различных группах пациентов связана не только с возрастом, но и с генетическими особенностями популяции, в которой они применены. Известно, что эффективность пробиотиков у взрослых может существенно редуцироваться из-за высокой активности желудочно-кишечного микробицидного барьера. Определенные сложности в практической работе вызывает низкое качество некоторых пробиотических средств.

Нельзя сказать, что назначая пробиотики, мы ничем не рискуем. Показано, что у пациентов с выраженными нарушениями иммунитета некоторые пробиотические бактерии и микромицеты могут вызвать септические осложнения [13].

Предъявляя требования к современному пробиотику, нужно отметить важнейшие критерии выбора:

1. «Защищенность» от воздействия желудочных ферментов и желчи, что обеспечивает целевую доставку в кишечник.
2. Эффективность, стабильность и безопасность пробиотических штаммов, доказанные в результате клинических исследований.
3. Мультипробиотический состав, увеличивающий вероятность благоприятной модуляции иммунного ответа.
4. Гарантированное и постоянно контролируемое на производстве качество лиофилизации, очистки и генетическая стабильность пробиотических штаммов.
5. «Защищенность» от воздействия антибиотиков (при совместном применении).
6. Использование так называемых «донорских» пробиотических штаммов, полученных от здоровых добровольцев, что уменьшает вероятность конфликта с иммунной системой пациента.

Всем указанным требованиям в настоящий момент отвечает пробиотик РиоФлора Иммуно Нео. РиоФлора Иммуно Нео – сбалансированная комбинация пробиотических микроорганизмов (Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus lactis и Streptococcus thermophilus) способствует укреплению иммунитета, снижению риска развития простуды и гриппа, увеличению адаптационных возможностей при стрессе, нерациональном питании.

Баланс кишечной микрофлоры обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. Входящие в состав пробиотического комплекса бактерии нормализуют баланс микрофлоры кишечника, способствуют снижению риска развития кишечных расстройств (диарея, запоры, вздутие живота), положительно влияют на иммунитет (повышают уровень иммуноглобулинов, регуляторных цитокинов). В период эпидемий, при ослабленном иммунитете прием пробиотиков «РиоФлора Иммуно Нео» позволяет нормализовать баланс микрофлоры кишечника и укрепить иммунитет. Комплексный препарат «РиоФлора Иммуно Нео» содержит 9 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis. Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus.Каждая капсула содержит не менее 5,0 × 108 KOЕ/г пробиотических микроорганизмов.

Литература

1. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению / Под ред. Е.И.Ткаченко, А.Н.Суворова. СПб.: СпецЛит, 2007; 238.
2. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granstrom G., Lagergren L., Englund G., Nord C.E., Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001; 47: 43–50.
3. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (5): 334–339.
4. Hogenauer C., Langner C., Krause R., Gerstgrasser N., Krejs G.J., Hinterleitner T.A. Antibiotic-associated segmental hemorrhagic colitis: clinical features, and influence of Klebsiella oxytoca in its patogenesis. Abstracts of 12 UEGW, Gut. 2004; 53: Suppl VI: A135.
5. Use of a multi-species probiotic for the prevention of antibiotic associated diarrhea. Nutrafoods. 2010; 9 (2) 27–31.
6. Pulverer G., Ko H.L., Beuth J. Immunomodulating effects of antibiotics influencing digestive flora. Pathol. Biol. (Paris). 1993; 41: 753–758.
7. Braun-Fahrländer C., J.Riedler, Herz U. et al. Environmental Exposure to Endotoxin and Its Relation to Asthma in School-Age Children, N. Engl. J. Med. 2002; 347: 869–877September 19, 2002.
8. Kalliomaki M. et. al. Proboitics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001; 357: 1076–1079.
9. Niers L.E., Martin R. et al. Panda study. Allergy. 2009; 64: 1341–1358.
10. Пилипенко В.И. Пробиотики как сигнальные молекулы: Saccharomyces boulardii. Клиническая гастроэнтерология и гепатология русское издание. 2008; 1: 6: 456–462.
11. Bibiloni R., Fedorak R.N., Tannock G.W., Madsen K.L., Gionchetti P., Campieri M., De Simone C., Sartor R.B. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2005 Jul; 100 (7): 1539–46.
12. Balfuor R. Microbial Influences in Inflammatory Bowel Diseases, Gasroenterology 2008; 134: 577–594.
13. Salminen M.K. et. al. Clin.Inf.Dis. 2006; 42:.35–44.

Категория : Статьи
Tags : immunity, probiotics, RioFlora Immuno Neo, иммунитет, пробиотики, РиоФлора Иммуно Нео

Новые возможности в терапии метроррагий, вызванных аденомиозом

Номер журнала: ноябрь 2013  

М.Р. Оразов, А.В. Чайка, Е.Н. Носенко

НИИ медицинских проблем семьи, Донецкий национальный медицинский университет, Украина

Эндометриоз является одной из актуальных проблем в гинекологической практике. Целью исследования явилось изучение клинической эффективности применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов в ликвидации метроррагий у женщин фертильного возраста с аденомиозом. В исследование включили 56 пациенток в возрасте 32-40лет с аденомиозом матки, осложненным кровотечением. Учитывая предварительно полученные результаты (исследования отдаленных результатов и других параметров продолжаются), позволяют применять препараты из группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов с тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом для лечения метроррагий, вызванных аденомиозом.
Ключевые слова: аденомиоз, метроррагия, репродуктивный возраст, улипристал.

Сведения об авторах:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., докторант НИИ медицинских проблем семьи, Донецк, Украина, врач высшей квалификационной категории
Чайка Андрей Владимирович – д.м.н., профессор, директор НИИ медицинских проблем семьи. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Носенко Елена Николаевна – д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе, НИИ медицинских проблем семьи

New opportunities in the treatment of metrorrhagias caused by adenomyosis

М.R. Orazov, A.V. Chaika, E.N. Nosenko

SRI for Medical Problems in Family, Donetsk National Medicine University, Ukraine

Endometriosis is one of the important problems in gynecology. The aim of presented study was to investigate effectiveness of selective progesterone receptor modulators in the treatment of metrorrhagias in women of fertile age with adenomyosis. The study included 56 patients aged 32-40 with uterine bleeding caused by adenomyosis. Preliminary results (long-term outcomes and other data are being evaluated) allow use of selective progesterone receptor modulators with tissue-specific partial antiprogesterone effect for the treatment of metrorrhagias caused by adenomyosis.
Keywords: adenomyosis, metrorrhagia, fertile age, ulipristal.

===

Введение

Эндометриоз является одной из актуальных проблем современной медицины, оставаясь в ряду самых загадочных и труднообъяснимых заболеваний, приносящих значительный ущерб здоровью женщин. Частота эндометриоза, по данным разных исследователей, варьируется от 12 до 50% у женщин репродуктивного возраста. Эндометриоз – это заболевание, характеризующееся наличием функционально активных структур эктопического эндометрия (желез и стромы) за пределами полости матки, с признаками клеточной активности, разрастание их приводит к образованию спаек и нарушению физиологических процессов [1–3, 5] В структуре генитального эндометриоза наиболее часто встречается аденомиоз – поражение тела матки [5].

Аденомиоз является широко распространенным заболеванием. Частота его выявления в популяции, по данным различных авторов, варьирует от 10 до 53% [3–5]. Эта патология является одной из существенных, а по некоторым данным, основной причиной дисменореи, гиперменорреи и тазовых болей [3, 7].

От 28 до 44% случаев метроррагий органического генеза ассоциированы с аденомиозом. Кровотечения, вызванные аденомиозом, у 87% пациенток являются рефрактерными к консервативной терапии, причем у 22% из них требуют удаления матки по экстренным показаниям [15].

На сегодняшний день в литературе отмечается выраженная тенденция к гиподиагностике данной патологии. Частота диагностических ошибок, по данным различных авторов, составляет от 25 до 40% [3, 5, 17]. В то же время отмечается гипердиагностика данной патологии, связанная с отсутствием общепринятых стандартов обследования [8]. Свыше 80% больных направляют в стационар без предположительного диагноза «аденомиоз» с указанием на другую патологию или отдельный симптом заболевания [4]

Аденомиоз часто сопутствует гиперплазии эндометрия и миоме матки, что снижает чувствительность и специфичность многих инструментальных методов исследования в диагностике аденомиоза [7]. Окончательную клиническую верификацию диагноза аденомиоза можно установить только после морфологического исследования миометрия (препараты удаленной матки, биоптаты миометрия), что не представляется возможным в ходе инструментального обследования методом выскабливания полости матки, традиционно используемого с диагностической и лечебной целями у женщин с прогрессирующими метроррагиями. Несвоевременно определяются показания к радикальному хирургическому лечению, в том числе за счет того, что больные зачастую подвергаются многократным диагностическим выскабливаниям матки. Генез патологической кровопотери при аденомиозе связан, прежде всего, с формой и активностью процесса, глубиной и характером поражения миометрия эндометриоидными гетеротопиями, возможно присоединении патологии эндометрия [6] Продолжительные метроррагии приводят к дефициту железа с последующим формированием различных серьезных осложнений, в том числе и клинико-гематологического синдрома железодефицитной анемии [4].

В связи с высоким удельным весом больных с аденомиозом, особенно важным является индивидуальный и современный подход к подтверждению диагноза. Своевременная диагностика и лечение аденомиоза дают возможность сохранить либо восстановить репродуктивную функцию, избежать возможных осложнений, увеличить удельный вес органосохраняющих операций по данному поводу и снизить число выполняемых гистерэктомий [2, 4, 6, 9].

Дифференциальная диагностика генеза метроррагии в репродуктивном возрасте является одной из актуальных проблем клинической гинекологии. Сохранение репродуктивной функции женщин с внедрением высокоэффективных достоверных и применимых в клинической практике методов лечения метроррагий, связанных аденомиозом, является важной задачей репродуктологии.

В последнее время многими учеными активно изучается применение селективных модуляторов прогестероновых рецепторов для лечения доброкачественных опухолей женской половой сферы, включая миому матки. В данном случае речь идет о применении из этой группы препарата улипристала ацетат, оказывающего специфический и прямой эффект на эндометрий и миому матки, вызывая уменьшения их размеров через ряд механизмов , включающих подавления пролиферации клеток и индукцию апоптоза. Прогестерон считается фактором риска многих пролиферативных заболеваний матки, что стимулирует рост интереса к модулированию прогестеронового пути. В ряде исследований селективных модуляторов прогестероновых рецепторов установлено, что прогестероновый антагонизм, частичное снижение концентрации эстрогенов посредством частичного подавления секреции ФСГ и ЛГ и прямого воздействия на эндометрий вызывает аменорею, что вызывает благоприятных эффект при лечении миомы и других пролиферативных заболеваний матки и эндометрия [11–13].

Однако в доступной литературе имеются единичные сведения, касающиеся эффективности применения данного препарата в устранении геморрагической симптоматики аденомиоза, что и послужило целью для продолжения изучения целесообразности селективных модуляторов прогестероновых рецепторов именно при этой патологии.

Материал и методы

В настоящее исследование включили 56 пациенток в возрасте от 32 до 40 лет с аденомиозом матки, осложненным кровотечением, поступивших в гинекологическое отделение стационара, со средней продолжительностью заболевания 4±2 года. Всем пациенткам на момент поступления для установления генеза метроррагии было произведено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком по стандартной методике на аппарате AcuVista RS880t( Ray Systems), для эндоскопической верификации и уточнения морфологической картины эндометрия выполняли гистероскопию по традиционной методике на аппарате известной компании Karl Stors с последующим раздельным лечебно-диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала. В зависимости от ультразвуковой и гистероскопической картины аденомиоза, исследуемые женщины разделены на 3 группы. Первую группу составили 19 (33,9%) женщин с аденомиозом 1-й степени, вторую – 23 (41%) с аденомиозом 2-й степени и наконец 14 (25,1%) пациенток с аденомиозом 3-й степени. Средний возраст пациенток в трех исследуемых группах детально не отличался и составил в среднем 36±2 года. Критерием включения в группу являлся установленный диагноз аденомиоз и наличие доминирующего симптома: метроррагия и репродуктивный возраст, информированное согласие женщин на проведение данного исследования. Критерием исключения женщин были воспалительные заболевания матки и придатков, миома матки и опухоли яичников, менопаузальный возраст, отсутствие информированного согласия больных.

Для уточнения функционального состояния различных отделов репродуктивной системы и выявления их резервных возможностей всем пациентам исследовали сыворотку крови на показатели гормонального стероидного профиля (профиль женских половых гормонов) на момент поступления в гинекологический стационар и далее на фоне проводимой терапии в динамике через 1, 2, 3 месяца с использованием анализатора Alisei Q.S. (SEAC, Италия) методом ИФА–БИО, используя стандартизированные наборы производства ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ» и ООО «Компания Алкор Био». Всем женщинам из трех групп одинаково, независимо от степени течения заболевания, согласно инструкции, с целью лечения метроррагии назначен препарат улипристала ацетат в суточной дозе 5 мг, по одной таблетке один раз в день, независимо от приема пищи, сразу после проведения гистероскопии в течение трех месяцев. Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t–критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Изученные анамнестические данные всех женщин исследуемых групп (n=56) выявило: раннее менархе у 19 (33,9%), своевременное менархе 13 (23,3%) и у 24 (42,8%) пациенток- позднее менархе. Это свидетельствует о функциональной неполноценности механизмов регуляции менструального цикла, прежде всего в системе гипоталамус–гипофиз–яичники еще с самого начала – периода становления репродуктивной системы.

Паритетные параметры исследуемых (n=56) показали, что количество рожавших женщин 33 (58,9%) было намного больше, чем количество не рожавших 23 (41,2%). При этом, в анамнезе имели 1 роды – 9 (16%), в анамнезе двое родов и больше – 24 (42,8%) женщин. Количество самопроизвольных родов 21 (63,7%) превалировало над количеством оперативных родов 12 (27,3%) исследуемых пациенток. В репродуктивных показателях анамнеза заслуживает внимание для развития заболевания важные фактор потенциальной репродуктивной агрессии, такие как: аборт, который в анамнезе встречался у 34 (34,35%)женщин, самопроизвольные выкидыши у 19 (33,9%) и различные иные инструментальные вмешательства в полость матки – 14 (14,14%) пациенток (таблица).

Изучение основных показателей фертильности у данных женщин (n=56) показало: первичное бесплодие выявлено у 12 (21,4%) и у 22 (39,2%) пациенток вторичное бесплодие соответственно. В таблице представлены все параметры гинекологического, паритетного, репродуктивного анамнеза исследуемых женщин.

Детальный анализ клинической картины аденомиоза выявил следующее: доминирующим симптомом заболевания во всех трех группах является метроррагия-ациклические маточные кровотечения органического генеза различной степени выраженности. При этом мы обратили внимание на то, что у всех пациенток отмечались сочетание нескольких симптомов одновременно. Итак, на дисменорею и полименоррею жаловались 44 (35,78%) и 33 (26,83%) в подавляющем большинстве случаев, чем на меноррагию 28 (22,76%) и межменструальные кровянистые выделения 18 (14,63%) женщин с аденомиозом соответственно. В приведенном рисунке указаны все клинические проявления нарушения менструального цикла (сочетание симптомов).

Изучалась также и морфология соскобов эндометрия. Структура морфологических особенностей соскобов эндометрия после раздельного диагностического выскабливания стенок матки и цервикального канала выявило, что из всех женщин с аденомиозом (n=56) у 34 (60,7%) основная патология сочеталась с пролиферативной патологией эндометрия. Итак, из них у 20(58,8%) была выявления железистая гиперплазия эндометрия, у 11 (32,3%) железисто-кистозная гиперплазия и у 3 (8,9%) пациенток диагностирован полип эндометрия. В ходе оценки результатов первичного гормонального тестирования женщин сыворотки крови, мы отметили что в первой группе женщин исходно (с А1степени, n=19) у 4 (21%) обнаружена гиперпролактинемия и у 5 (26,4%) – гиперэстрогенемия, во второй группе (n=23 с А2степени) у 6 (26,1%) женщин гиперпролактинемия и у 8(34,7%) – гиперэстрогенемия и наконец в третьей группе (с А3 степени, n=14) у 12 (85%) выявлено гиперпролактинемия и и почти у всех (98,5%) – гиперэстрогенемия.

На фоне приема препарата улипристала ацетат в суточной дозе 5мг, изучили динамику клинической эффективности терапии доминирующего симптома аденомиоза. В течение первой недели применения препарата кровяные выделения прекратились у 17 (89,5%) женщин первой группы и 13 (56,5%) второй группы. В течение второй недели у пациенток первой группы полностью у всех, со второй группы у 6 (21,1%) и всего лишь у троих женщин (21,4%) из третьей группы соответственно отмечался положительный эффект. Дальнейшее изучение в течение третьей недели показало, что у оставшихся пациенток из второй группы 4 (17,4%) полностью ликвидировалась данная симптоматика. Статистика в третьей группе складывалась следующим образом: у 4 (28,6%) аналогично наблюдали положительный эффект, а у остальных полная клиническая эффективность не наблюдалась. В конце четвертой недели остались 3 (21,4%) пациентки из третьей группы без динамики и у 2 кровотечение не прекратилось вообще. В дальнейшем данным пациентам была пересмотрена тактика ведения лечения. Через 4 недели во время лечения мы обнаружили рецидив метроррагии у 2-х женщин (14,3%) из третьей группы, у которых ранее был отмечен положительный эффект, но тем не менее это не явилось основанием для отмены терапии, а, наоборот, доза препарата была удвоена (10 мг) и получен положительный результат через 7–8 дней. Наши данные совпадают с таковыми в исследованиях A.Agarwal (2006), J.P.Pelage et al (2008).

Уменьшение болевого синдрома отметили 59,8% женщин, выраженность дисменореи уменьшилось в 64,2% исследуемых. Контрольные ультразвуковые показатели эхоструктуры эндометрия не выявило пролиферативных изменений на фоне лечения и даже через два месяца после отмены препарата.

Показатели гормонов крови во всех трех группах имели определенную тенденцию: при допустимых значениях, существенных изменений в процессе терапии ЛГ, DEA-S,тестостерон, прогестерон не выявлено. Динамика остальных определяемых гормонов через 1,2,3 месяца после терапии улипристала ацетатом показал достоверные различия в уровне гонадотропных гормонов до начала лечения и после окончания. Отмечены эти изменения во всех трех группах исследования. Терапия улипристала ацетатом способствовала снижению уровня ФСГ (р<0,01) и в меньшей степени Е2 (р<0,05). Исходная гиперпролактинемия во всех трех группах значимую тенденцию к снижению не имела, хотя незначительное снижение пролактина было более выражено в первой и во второй группе. Это, наверняка, связано с определенным преморбидным фоном, часто встречающимся при данной патологии. Гиперэстрогенемия, ликвидированная на фоне терапии во всех группах исследования, с нашей точки зрения, обусловлена уникальным действием данного препарата и достоверна во всех трех группах, с незначительной разницей между группами. (р<0,05) К концу лечения средние показатели эстрадиола соответствовали уровню характерных для показателей середины фолликулиновой фазы менструального цикла. Полученные нами данные сопоставимы с результатами других исследователей [8, 12]

Наиболее часто из побочных эффектов встречалась головная боль, приливы жара и незначительные боли в области молочных желез. Но, несмотря на данные проявления побочного действия препарата, ни одна пациентка не отказалась от его применения. Частота возникновения побочных эффектов между тремя группами достоверно не различалась.

В свете того, что единственным методом лечения, устраняющий всю симптоматику аденомиоза, является гистерэктомия, настоящая малоинвазивная и медикаментозная терапия ликвидации симптоматики заболевания, является эффективной и актуальной.

Применение в качестве медикаментозной терапии селективных модуляторов прогестероновых рецепторов связано с прямым действием препарата на эндометрий и тканеспецифическим антагонистическим действием на рецепторы прогестерона. Терапия улипристала ацетатом в лечении метроррагии у больных аденомиозом способствует восстановлению гематологических показателей крови в результате быстрой ликвидации геморрагической симптоматики. (Goodwin SC, McLucas B, Lee M, et al. 2008)

Вывод

Применение препарата улипристала ацетата показало клиническую эффективность в быстром устранении симптома – метрорагии, уменьшении интенсивности боли и дискомфорта, в значительном улучшении эхографических параметров, по данным лабораторных анализов, не вызывает повышения уровня гонадотропных гормонов характерных для постменопаузального периода при этом сохраняя эстрогенопротективность и минимальное количество побочных эффектов.

Литература

1. Адамян JI.B., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: клиника, диагностика, лечение: Методические рекомендации. Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН. М.: 1997; 31.
2. Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Гистероскопия в диагностике и лечении патологии матки. Эндоскопия в гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, Л.В.Адамян. М.: 1997; 63–70.
3. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998; 320.
4. Айламазян Э.К. Отдаленные последствия лечения больных наружным генигальным эндометриозом препаратом золадекс. Акушерство и гинекология. 1995; 5 (Приложение).
5. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе. СПб.: 1998; 33.
6. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. М.: Тверь, 2002; 294.
7. Погасов А.Г. Эффективность хирургического лечения миомы матки в сочетании с аденомиозом: Автореф. дис.канд. мед. наук. М.: 1998; 21.
8. Левитина Е.И.Усовершенствование диагностики аденомиоза при ургентных не гравидарных метроррагиях. Автореф. дис.канд. мед. наук. М.: 2004; 29–32.
9. Сидорова И.С., Коган Е.А., Заиратьянц О.В. и др. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; З: 32–38.
10. Vercellini P., Parazzini F., Oldani S. Adenomyosis at hysterectomy: a study on frequency distribution and patient characteristics. Hum. Reprod. 1995; 10 (5): 1160–1662.
11. Vercellini P., Trespidi L., Panazza S. et al. Laparoscopic uterine biopsy for diagnosing diffuse adenomyosis. J. Reprod. Med. 1996; 41 (4): 220–224.
12. Wiczyk H.P., Janus C.L., Richards C.L. et.al. Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasound in evaluating follicular and endometrial development throughout the normal cycle. Fértil. Steril. 1988; 49: 969.
13. Wood C. Surgical and medical treatment of adenomyosis. Hum. Reprod. Update (England).-Jul. Aug. 1998; 4 (4): 323–336.
14. Wood C., Maher P., Hill D. Biopsy diagnosis and conservative surgical treatment of adenomyosis. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1994; 1 (4): 313–316.
15. Batista M.C., Cartledge T.P., Zellmer A.W., Merino M.J., Axiotis C., Loriaux D.L., Nieman L.K. Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU 486: a potential new contraceptive strategy. Am J Obstet Gynecol. 1992 Jul; 167 (1): 60–5.
16. Burroughs K.D., Howe S.R., Okubo Y., Fuchs-Young R., LeRoith D., Walker C.L. Dysregulation of IGF-I signaling in uterine leiomyoma. J Endocrinol. 2002 Jan; 172 (1): 83–93.
17. Cadepond F., Ulmann A., Baulieu E.E. RU486 (mifepristone): mechanisms of action and clinical uses. Annu Rev Med. 1997; 48: 129–56.
18. Levens E.D., Wesley R., Premkumar A., Blocker W., Nieman L.K. Magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasound for determining fibroid burden: implications for research and clinical care. Am J Obstet Gynecol. 2009 May; 200 (5): 537. e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2008.12.037. Epub 2009 Mar 9.
19. Nieman L.K., Blocker W., Nansel T., Mahoney S., Reynolds J., Blithe D., Wesley R., Armstrong A. Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study. Fertil Steril. 2011 Feb; 95 (2): 767–72.e1-2. Epub 2010 Nov 5.

Категория : Статьи
Tags : adenomyosis, fertile age, metrorrhagia, ulipristal, аденомиоз, метроррагия, репродуктивный возраст, улипристал

Принципы терапии железодефицитной анемии у гинекологических больных

Номер журнала: ноябрь 2013  

В.А. Лебедев, В.М. Пашков

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова

В статье приводится анализ основных причин развития железодефицитной анемии у женщин, методы оценки тяжести анемии и эффективности лечения, а также результаты использования препарата Ферро-Фольгамма для коррекции хронической ЖДА у 112 женщин.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, аденомиоз, миома матки, дисфункциональное маточное кровотечение, Ферро-Фольгамма.

Treatment of iron deficiency anemia in patients with gynecologic disorders

V.A. Lebedev, V.M. Pashkov

Obstetrics, Gynecology and Perinatology Dep., I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

The paper analyzes the main causes of iron deficiency anemia in women, assesses methods for anemia severity and treatment efficacy, and presents the results of Ferro-Folgamma intake to correct chronic IDA in 112 women.
Keywords: iron deficiency anemia, adenomyosis, uterine myoma, dysfunctional uterine bleeding, Ferro-Folgamma.

===

Железодефицитная анемия (ЖДА) – гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. По данным ВОЗ, ЖДА выявляется более чем у 2 млрд. человек, большая часть из них – женщины и дети. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [12, 24, 26].

Важность проведения рациональной и эффективной терапии ЖДА обусловлена медико-социальным значением и высокой распространенностью данного состояния среди населения, особенно женщин детородного возраста, так как женщины детородного возраста составляют основную группу риска развития ЖДА, запасы железа в организме женщин в 3 раза меньше, чем у мужчин, потребление железа у девушек и фертильных женщин в развитых странах (США) составляет 55–60% от должного, латентный дефицит железа в некоторых регионах России достигает 50% [5, 7, 8, 11].

Железо является незаменимым биометаллом, играющим важную роль в функционировании клеток многих систем организма. Биологическое значение железа определяется его способностью обратимо окисляться и восстанавливаться. Это свойство обеспечивает участие железа в процессах тканевого дыхания. Железо составляет лишь 0,0065% массы тела. В организме мужчины с массой тела 70 кг содержится примерно 3,5 г (50 мг/кг массы тела) железа. Содержание железа в организме женщины с массой тела 60 кг составляет примерно 2,1 г (35 мг/кг массы тела). Соединения железа имеют различное строение, обладают характерной только для них функциональной активностью и играют важную биологическую роль. К наиболее важным железосодержащим соединениям относятся: гемопротеины, структурным компонентом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза), ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза), ферритин, гемосидерин, трансферрин. Железо входит в состав комплексных соединений и распределено в организме следующим образом: гемовое железо – 70%; депо железа – 18% (внутриклеточное накопление в форме ферритина и гемосидерина); функционирующее железо – 12% (миоглобин и содержащие железо энзимы); транспортируемое железо – 0,1% (железо, связанное с трансферрином) [1, 19, 23, 25].

Различают два вида железа: гемовое и негемовое. Гемовое железо входит в состав гемоглобина. Оно содержится лишь в небольшой части пищевого рациона (мясные продукты), хорошо всасывается (на 20–30%), на его всасывание практически не влияют другие компоненты пищи. Негемовое железо находится в свободной ионной форме – двухвалентного (Fe II) или трехвалентного железа (Fe III). Большая часть пищевого железа – негемовое (содержится преимущественно в овощах). Степень его усвоения ниже, чем гемового, и зависит от целого ряда факторов. Из продуктов питания усваивается только двухвалентное негемовое железо. Чтобы «превратить» трехвалентное железо в двухвалентное, необходим восстановитель, роль которого в большинстве случаев играет аскорбиновая кислота (витамин С). В процессе всасывания в клетках слизистой оболочки кишечника закисное железо Fe2+ превращается в окисное Fe3+ и связывается со специальным белком-носителем – трансферрином, который осуществляет транспорт железа к гемопоэтическим тканям и местам депонирования железа [2, 3, 9, 14].

ЖДА связана с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Оно входит в состав гема – соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина, который связывает кислород, что необходимо для сократительных процессов в мышцах. Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Среди геминовых наибольшее количество, примерно 3000 мг, находится в гемоглобине, 25 мг содержится в дыхательных ферментах клеток (цитохромы, каталаза, пероксидаза). В то же время организм располагает богатым резервом негеминовых соединений – до 1500 мг, которые в форме ферритина и гемосидерина отлагаются в печени, селезенке и костном мозге. К ним относится сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат железа. В депонировании железа в организме главную роль играют ферритин и гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин [1, 24, 26].

При трактовке результатов анализа крови практикующий врач должен обязательно обращать внимание не только на цветовой показатель (может быть рассчитан неправильно при ошибке в подсчете лаборантом количества эритроцитов), но и на морфологическую картину эритроцитов, которая описывается врачом–лаборантом при просмотре мазка (например, гипохромия, микроцитоз и т.д.) [6, 10, 15].

Таким образом, о наличии ЖДА можно говорить в случаях гипохромной анемии, сопровождающейся снижением содержания сывороточного железа, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), снижением концентрации ферритина. Во избежание ошибок при трактовке результатов определения содержания железа в сыворотке необходимо учитывать следующие правила и рекомендации: исследование должно проводиться до начала лечения препаратами железа. В противном случае, даже при приеме препаратов в течение короткого промежутка времени, полученные показатели не отражают истинного содержания железа в сыворотке. Если препараты железа были назначены, то исследование может проводиться не ранее чем через 7 дней после их отмены [7, 13, 16].

В основе развития ЖДА лежат разнообразные причины, среди которых основное значение имеют хронические кровопотери различной локализации (желудочно-кишечные, маточные, носовые, почечные) вследствие различных заболеваний.

Нередко ЖДА бывает у женщин, страдающих меноррагиями. Независимо от причины меноррагий (миома, эндометриоз, дисфункция яичников, тромбоцитопатии и др.) и необходимости воздействия на соответствующий фактор, требуется длительная терапия препаратами железа (ПЖ) для приема внутрь. Доза, режим дозирования и конкретный ПЖ подбираются индивидуально с учетом содержания железа в препарате, его переносимости и т.д. При выраженной анемии с клиническими признаками гипосидероза целесообразно назначение препаратов с высоким содержанием двухвалентного железа (100 мг), что позволяет, с одной стороны, осуществлять адекватную компенсацию дефицита железа, а с другой – облегчает и делает более удобным прием железосодержащих препаратов (1–2 раза в сутки). После нормализации уровня гемоглобина необходимо проводить поддерживающую терапию ПЖ в течение 5–7 дней после окончания менструации. При удовлетворительном состоянии и стабильных показателях гемоглобина возможны перерывы в лечении, которые, однако, не должны быть длительными, так как продолжающиеся у женщин меноррагии быстро истощают запасы железа с риском рецидива ЖДА [7, 22].

Основная клиническая картина анемии обусловлена неполным кислородным обеспечением тканей, прогрессирующей гемической гипоксией с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Клинические симптомы появляются по мере возрастания тяжести заболевания: общая слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, бессонница. Симптомы, присущие только ЖДА, характеризуются изменениями кожи, ногтей, волос, мышечной слабостью, не соответствующей степени анемии, извращением вкусовых ощущений. Кожа становится сухой, на ней появляются трещины. Наблюдается легкая желтизна рук и треугольника под носом вследствие нарушения обмена каротина при дефиците железа. Иногда возникает ангулярный стоматит – трещины в углах рта. Изменяется форма ногтей, они уплощаются и даже становятся вогнутыми и ломкими. Волосы становятся сухими, ломкими, обильно выпадают. Часто у больных отмечается отчетливая «синева» склер. При ЖДА также возможны симптомы поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, боли в груди и иногда отеки на ногах. В ряде случае возникают значительные трофические изменения волос (истончение и выпадение), появляется седина, извращение вкуса, возникают признаки инконтиненции мочи различной степени тяжести [1, 6, 10, 16]. К наиболее распространенным тестам для исследования обмена железа в клинической практике относится определение ряда показателей периферической крови: гемоглобина, эритроцитов, цветного показателя, гематокрита. Основными критериями ЖДА, отличающими ее от других патогенетических вариантов анемий, являются: низкий цветовой показатель, гипохромия эритроцитов, снижение содержания сывороточного железа. О тяжести течения болезни судят по уровню гемоглобина. Легкая степень анемии характеризуется снижением гемоглобина до 110–90 г/л; средняя степень – от 89 до 70 г/л; тяжелая – 69 г/л и ниже [7, 8, 22].

Для оценки запасов железа в организме используют также определение ферритина сыворотки. У здоровых женщин уровень ферритина сыворотки равен 32–35 мкг/л, при ЖДА – 12 мкг/л и менее. Однако содержание ферритина сыворотки не всегда отражает запасы железа. Оно зависит также от скорости освобождения ферритина из тканей и плазмы [7, 8, 24].

При выборе конкретного препарата и оптимального режима дозирования необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина при наличии ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. Таким образом, минимальная эффективная доза составляет 100 мг, максимальная – 300 мг двухвалентного железа в сутки. Индивидуальные колебания в количестве необходимого железа обусловлены степенью дефицита железа в организме, истощения запасов, скоростью эритропоэза, всасываемостью, переносимостью и некоторыми другими факторами. С учетом этого при выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться не только на содержание в нем общего количества, но главным образом на количество двухвалентного железа, которое всасывается только в кишечнике.

Для оценки эффективности антианемического действия препарата Ферро-Фольгамма (Верваг Фарма, Германия) нами было обследовано 112 больных с хронической железодефицитной анемией. Клинико-инструментальное обследование позволило выявить причину хронической постгеморрагической анемии. При этом у 63 (56,2%) гиперполименорея была обусловлена миомой матки, у 28 (25,0%)– аденомиозом, у 21 (18,8%) – дисфункциональными маточными кровотечениями перименопаузального периода.

Миома матки является одним из наиболее распространенных доброкачественных опухолевых заболеваний женской половой системы, которое диагностируется у 20–30% женщин репродуктивного возраста. Внутренний эндометриоз тела матки встречается также весьма часто и занимает 3–4-е место в структуре гинекологических заболеваний [4, 17, 18, 20, 21].

Одним их характерных клинических проявления миомы матки и аденомиоза является повышение менструальной кровопотери, в ряде случаев вплоть до маточных кровотечений. Генез патологической кровопотери при подслизистой миоме матки связан, прежде всего, с ростом и локализацией узлов опухоли, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подслизистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициальная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, прежде всего, поражением мышечного слоя матки. Наличие миомы матки было подтверждено данными клинического обследования, а также результатами эхографического и эндоскопического исследований. При клиническом обследовании определялось увеличение размеров матки до 8–11 недель беременности. Эхографическое исследование указывало на наличие подслизистых и межмышечных узлов миомы. При этом на подслизистое расположение узлов миомы указывало наличие внутри расширенной полости матки округлой или овоидной формы образований с ровными контурами и средней эхогенностью. Подслизистые узлы с большим диаметром изменяли конфигурацию полости матки в соответствии с формой опухоли. Ультразвуковая диагностика межмышечных узлов миомы с центрипетальным ростом основывалась на выявлении деформированного маточного эха. Межмышечные миоматозные узлы эхографически устанавливались при наличии увеличения размеров матки, деформации ее внешних контуров, появлением в стенках матки (или в ее полости) округлой или овальной формы структур с меньшей акустической плотностью, чем у неизмененного миометрия. Диагноз подслизистой миомы матки был подтвержден эндоскопически. При этом в полости матки определялись образования округлой или овальной формы бледно-розового цвета с гладкой поверхностью. Подслизистые узлы миомы на широком основании идентифицировались в виде фиксированного бугорка на поверхности одной из стенок матки. Межмышечная миома матки с центрипетальным ростом определялась в виде выпячивания над одной из стенок матки бледно-розового цвета с гладкой поверхностью.

При дисфункциональном маточном кровотечении перименопаузального периода клиническое обследование позволяло установить нормальные размеры матки. При ультразвуковом исследовании в зоне расположения срединного маточного эха, увеличенного в переднезаднем направлении, обнаруживались овальной формы образования, с однородной структурой и повышенной акустической плотностью. Также определялись ровные утолщенные (до 4–7 мм) контуры эндометрия с низким уровнем звукопроводимости, ограничивающие гомогенную зону с меньшим волновым импедансом. При гистероскопии эндометрий был неравномерно утолщен, имел складчатое строение, от бледно-розового до ярко-красного цвета. Изменение давления в полости матки при ее расширении жидкими средами позволяло визуализировать волнообразные движения слизистой оболочки – признак «подводных растений». Высота слизистой определялась продолжительностью маточного кровотечения. При отсутствии кровотечения эндометрий может достигать 20 мм; в основном – варьирует в пределах 10–15 мм. Сосудистый рисунок резко выражен.

Диагноз аденомиоза был установлен на основании обнаружения увеличения матки при клиническом обследовании до 7–9 недель беременности, округлой ее формы, малоподвижной. Эхографическими критериями аденомиоза служили: увеличение переднезаднего размера матки; округлость ее формы; обнаружение в миометрии образований неправильной формы, без четких контуров и с меньшей эхоплотностью, чем у неизмененной мышечной ткани (узловая форма аденомиоза). Наличие аденомиоза также было подтверждено при гистероскопии. При этом было установлено увеличение размеров полости матки, которое сопровождалось изменением рельефа ее стенок (феномен волнообразования) или же в сочетании с деформацией одной из стенок матки за счет локального выпячивания в просвет полости образования с бледно-желтым оттенком, неправильной формы, без четких границ. Реже подобные изменения сопровождались наличием картины «пчелиных сот».

У всех обследованных женщин установлена железодефицитная анемия. Критериями анемии были следующие: концентрация гемоглобина – на уровне 110 г/л, цветной показатель – <0,85, гематокрит – ≤33 %, содержание сывороточного железа – <12,5 мкмоль/л, ферритин сыворотки – <16 мкг/л [7, 11].

У обследованных больных анемия проявлялась следующими клиническими симптомами: слабостью, недомоганием, раздражительностью, забывчивостью, снижением уровня работоспособности. Кроме того, у 27 (24,1%) обследованных больных были отмечены: головокружение, одышка, сухость кожи и слизистых, мышечная слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей. Уменьшение концентрации гемоглобина приводило к компенсаторному усилению работы сердца (насосной функции): повышению ударного объема – до 1042 мл, минутного объема – до 9,78 л/мин, ударного индекса – до 632 мл/м2, частоты сердечных сокращений – до 90–102 уд/мин. Всем обследованным больным была проведена комплексная патогенетически обоснованная терапия (препараты железа, диета).

Выбор конкретного препарата железа и оптимального режима его дозирования должен определяться количеством и биодоступностью содержащегося в нем железа, переносимостью, стоимостью. При этом необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг элементарного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг элементарного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается [3, 7].

Препараты солей железа содержат двухвалентное железо, которое после поступления в кровь превращается в трехвалентное железо для последующего его включения в молекулу гемоглобина. Процесс превращения двухвалентного в трехвалентное железо благодаря потере одного электрона может сопровождаться образованием свободных радикалов, что обозначается как оксидативный стресс, способный оказывать негативное влияние на физиологические процессы в различных органах и тканях. В то же время препараты железосодержащих комплексов, в состав которых входит трехвалентное железо, непосредственно использующееся для построения молекулы гемоглобина, лишены возможного прооксидантного действия. Это различие между двумя группами железосодержащих препаратов постулируется как недостаток препаратов, содержащих соли железа и преимущество железосодержащих комплексов. Способность препаратов солей железа вызывать оксидативный стресс, в отличие от железосодержащих комплексов, показана в эксперименте на крысах и в условиях in vitro. Реальность феномена оксидативного стресса при лечении препаратами солей железа в клинических условиях оставалась недоказанной. В последние годы были проведены исследования различных показателей активности свободнорадикального перекисного окисления липидов (базальная и стимулированная хемолюминисценция, малоновый диальдегид) и антиперекисной активности плазмы, и при этом не было выявлено активизации процессов свободноперекисного окисления у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами солей железа (в частности, препаратом Ферро-Фольгамма).

Для выбора железосодержащего препарата необходимо учитывать ряд обстоятельств. Из желудочно-кишечного тракта ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме; в этом процессе большое значение имеет аскорбиновая кислота, поэтому очень важно ее наличие в препарате. В гемопоэзе существенная роль принадлежит фолиевой кислоте, усиливающей нуклеиновый обмен. Для нормального обмена фолиевой кислоты необходим цианокобаламин, который является основным фактором при образовании из нее активной формы. Дефицит этих веществ, часто возникающий при анемиях, связанных с кровопотерями, приводит к нарушению синтеза ДНК в кроветворных клетках, тогда как включение этих компонентов в препарат увеличивает активную абсорбцию железа в кишечнике, его дальнейшую утилизацию, а также освобождает дополнительное количество трансферрина и ферритина. Наличие в лекарственном препарате аскорбиновой и фолиевой кислот, а также цианокобаламина значительно увеличивает скорость синтеза гемоглобина и повышает эффективность терапии железодефицитных состояний и железодефицитной анемии [7].

Перечисленными выше свойствами обладает комплексный антианемический препарат Ферро-Фольгамма, содержащий 112,6 мг сульфата железа, 5 мг фолиевой кислоты, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Данный препарат представляет собой мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты, обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза гемоглобина и повышающие репродукцию эритроцитов. Универсальность препарата связана с его избирательно-стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей гемоглобина. Так, сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в желудочно-кишечном тракте и практически не образует в последнем малодоступных сложных соединений. Абсорбционный коэффициент в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты [3, 7, 12].

Медикаментозная терапия анемии включала применение препарата Ферро-Фольгамма по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3–4 недель. Помимо этого рекомендовалось полноценное питание, содержащее достаточное количество железа и белка в мясных, рыбных и молочных продуктах. Часть овощей и фруктов нужно было съедать в сыром виде (морковь, репа, капуста, яблоки). Кроме этого, всем пациенткам были рекомендованы витамины.

Эффективность лечения оценивали на основании изменения клинической симптоматики (улучшение самочувствия больных, исчезновение жалоб), а также по результатам гематологических и феррокинетических параметров: концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, уровня гематокрита, концентрации ферритина и сывороточного железа.

После окончания терапии было установлено значительное клиническое улучшение самочувствия пациенток, купирование жалоб. Больные отметили повышение уровня работоспособности, перестали ощущать слабость, недомогание, раздражительность, забывчивость, головокружение, одышку. Из клинической картины исчезли сухость кожи и слизистых, мышечная слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей.

Проведенное лечение препаратом Ферро-Фольгамма приводило к значимым изменениям гематологических и феррокинетических параметров. При этом концентрации гемоглобина возрастали на 27,5%, эритроцитов – на 13,8%, гематокрита – на 17,4%, ферритина – на 62,2% и сывороточного железа – на 62,2% (p <0,05). Проведенное антианемическое лечение препаратом Ферро-ФольгаммаR также оказало благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, ударный объем сердца соответствовал 84 мл, минутный объем – 6,3 л/мин, частота сердечных сокращений – 82 уд/мин (таблица).

Таким образом, данные представленной работы указывают, что терапия препаратом Ферро-Фольгамма позволила добиться полной клинической и гематологической ремиссии у подавляющего большинства обследованных больных – у 101 женщины (90,2%) из 112 с анемией, обусловленной миомой матки, аденомиозом или дисфункциональными маточными кровотечениями перименпаузального периода. Данная терапия позволила осуществить основную стратегическую задачу у обследованных – подготовить их к выполнению планового оперативного лечения (больные с миомой матки и аденомиозом) и повысить качество жизни больных с дисфункциональными маточными кровотечениями.

В данном исследовании при проведении антианемической терапии у обследованных нами женщин с применением препарата Ферро-Фольгамма не наблюдали случаев непереносимости, аллергических реакций и отрицательного влияния на организм обследованных. Необходимо отметить, что достоинством данного лекарственного средства является оптимальная доза легкоусвояемого железа (одна капсула содержит 37 мг Fe2+). Меньшая доза железа малоэффективна, а большая может вызвать осложнения, так как ионы железа, являясь прооксидантами, увеличивают перекисное воздействие на мембраны клеток, усиливая отрицательный эффект гипоксии.

В заключение необходимо указать, что антианемическая терапия с применением препарата Ферро-Фольгамма является высокоэффективной и не имеющей побочных реакцией.

Литература

1. Алексеев Н.А. Анемии. СПб.: 2004; 510.
2. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных состояний. Учебно-методическое пособие. М.: 1999: 22–25.
3. Бурлев В.А., Гаспаров А.С. и др. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии. Проблемы репродукции. 2003; 6: 59–64.
4. Вихляева Е.М. Молекулярно–генетические детерминанты опухолевого роста и обоснования современной стратегии при лейомиоме матки. Вопросы онкологии. 2001; 47: 2–3.
5. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
6. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М.: 1998; 37.
7. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Железодефицитные анемии в практике акушера–гинеколога. РМЖ. 2008; 29: 1898.
8. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии. Клин. фармакол. и тер. 2000; 2: 88–91.
9. Касабулатов Н.М., Железодефицитная анемия беременных. РМЖ. 2003; 11, 1: 18–20.
10. Козловская Л.В. Гипохромные анемии: дифференциальный диагноз и лечение. Новый мед. журн. 1996; 56: 8–12.
11. Коноводова Е.Н., Докуева Р.С-Э., Якунина Н.А. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике. РМЖ, 2011; 20: 1228–1231.
12. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией. РМЖ. 2003; 11: 16: 899–901.
13. Лебедев В.А., Пашков В.М. Лечение хронической железодефицитной анемии у больных с миомой матки и аденомиозом. Трудный пациент. 2008, 6, 10: 27–30.
14. Лебедев В.А., Пашков В.М. Принципы терапии железодефицитной анемии у беременных. Трудный пациент. 2010, 8, 8, 20–24.
15. Лебедев В.А., Пашков В.М. Патогенез и терапия железодефицитной анемии беременных. Трудный пациент. 2011, 9, 2–3: 8–12.
16. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни. Атмосфера. Кардиология.2008; 2: 17–20.
17. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография: 2D и 3D методы. М.: ОСЛН, 2006.
18. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и др. Доброкачественные заболевания матки. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2011; 288.
19. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: 1999; 8–15.
20. Andreotti R.F., Fleischer A.C. The sonographic diagnosis of adenomyosis. Ultrasound Q. 2005; 21: 3: 167–70.
21. Brosens I., Puttemans P., Campo R., Gordts S., Brosens J. Non-invasive methods of diagnosis of endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003; 15: 6: 519–22.
22. Ho C.H., Yuan C.C., Yeh S.H. Serrum ferritin levels and their significance in normal fullterm pregnant women. Int J Gynaecol Obstet. 1987; 25; 291–295.
23. Johnson–Wimbley T.D., Graham D.Y. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century. Therap. Adv. Gastroenterol. 2011; 4 (3): 177–84.
24. Pasricha S.R., Flecknoe–Brown S.C., Allen K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. Med. J. Aust. 2010; 193 (9): 525–32.
25. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO/NHD, 2001.
26. Perewusnyk G., Huch R., Breymann C. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron–sucrose complex. Br. J. Nutr. 2002; 88: 3–10.

 

Категория : Статьи
Tags : adenomyosis, dysfunctional uterine bleeding, Ferro-Folgamma, iron deficiency anemia, uterine myoma, аденомиоз, дисфункциональное маточное кровотечение, железодефицитная анемия, миома матки, Ферро-фольгамма®

Электроимпульсная миостимуляция в комплексном лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

Номер журнала: ноябрь 2013  

И.П. Михайлов, Е.В. Кунгурцев, Ю.А. Виноградова

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Повышение эффективности лечения больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей остается достаточной важной проблемой. Наряду с медикаментозным лечением, существуют нефармакологические методы, такие как тренировочная (дозированная) ходьба. Однако не у всех больных, особенно IV степени, при наличии трофических расстройств в пораженной конечности, болевым синдромом в покое и пр., тренировочная ходьба может быть применима в полном объеме. В качестве альтернативы был предложен метод стимуляции мышц нижних конечностей посредством электрических импульсов. В данной работе проведено предварительное исследование эффективности электроимпульсной миостимуляции в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей.
Ключевые слова: облитерирующий атеросклероз, тренировочная ходьба, электроимпульсная миостимуляция.

Сведения об авторе:
Михайлов Игорь Петрович – д.м.н., профессор, руководитель отделения неотложной сосудистой хирургии НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского

Electrical pulse muscle stimulation for complex treatment of obliterating atherosclerosis in lower limbs

I.P. Mikhailov, E.V. Kungurtsev, Yu.A. Vinogradova

N.V.Sklifosovsky SRI for Emergency Care, Moscow

Improvement of treatment for chronic obliterating diseases of lower limbs arteries belongs to current clinical issues. Besides medications, there are non-pharmacological methods such as training (dosage) walk. However, not in all patients, especially at the IV stage of the process, presenting trophic damages, pain at rest, and so on, walk training can be applied in full. As alternative, electrical pulse muscle stimulation method was proposed. In this paper, preliminary study of electrical miostimulation effectiveness for lower limb atherosclerotic lesions has been described.
Keywords: obliterating atherosclerosis, training walk, electrical pulse muscle stimulation.

===

Введение

Хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей страдает 2–3% населения, среди которых на долю облитерирующего атеросклероза артерий приходится 80–90%. Ежегодно это заболевание становится причиной ампутации конечностей у 35 тыс пациентов. Социальная значимость проблемы лечения этих больных определяется не только распространенностью данной патологии, но и значительным числом среди этих пациентов людей трудоспособного возраста и их инвалидизацией [1].

Лечение больных с хронической ишемией нижних конечностей во многом определяется имеющимися факторами риска возникновения и развития заболевания. Недостаточные физические нагрузки – крайне важный фактор риска возникновения и прогрессирования хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ХОЗАНК). Недостаток физической активности усугубляет нарушение липидного спектра крови и, соответственно, способствует прогрессированию атеросклероза. Кроме того, гиподинамия затрудняет процесс адаптации нарушенного периферического кровообращения – как микроциркуляции, так и макрогемодинамики – к новой гемодинамической ситуации [1–3].

Наряду с медикаментозной терапией, может быть перспективным нефармакологический лечебный подход. Это, в частности, относится к так называемой, «тренировочной (дозированной) ходьбе» (т.е. работе мышц голени) при поражении артериальных сосудов нижних конечностей [2–4].

Программа тренировочной ходьбы рассматривается как необходимая часть, особенно на начальном лечении пациентов с перемежающейся хромотой. Она заключается в ходьбе в течение 40–60мин 4–5 раз в неделю со скоростью 4–5 км/час. Данная методика направлена на развитие коллатеральных сосудов, вследствие чего происходит улучшение кровоснабжения в ишемизированных тканях нижних конечностей. Применение в клинической практике тренировочной ходьбы у больных, получающих комплексную консервативную терапию или в качестве монотерапии, способствует улучшению клинических проявлений заболевания (возрастает возможность ходьбы), а также микро- и макрогемодинамики [2–4].

Доказано, что при тренировочной ходьбе наилучшие результаты получены у больных с преимущественным поражением бедренно-подколенного и подколенно-берцового сегментов артериального русла.

К сожалению, сопутствующие заболевания, наличие трофических расстройств в пораженной конечности, болевой синдром не позволяют проводить ее в полном объеме у 50–70% больных.

В связи с этим были предприняты попытки найти альтернативу «тренировочной ходьбы» в виде стимуляции мышц нижних конечностей посредством электрических импульсов, контралатеральной компрессии и др.

Актуальность

Известна роль стимуляции мышц голени электрическим импульсом в усилении венозного оттока и профилактике тромбоэмболических осложнений, однако эта процедура не находила до поры широкого применения в связи с интенсивными болевыми ощущениями у пациентов во время мышечного сокращения. Ситуация изменилась с появлением портативного аппарата Veinoplus. Меняющаяся конфигурация электрического импульса сделала процедуру безболезненной и исключила появление тетанических мышечных сокращений. При проведении сеанса электроимпульсной миостимуляции (ЭИМС) данным аппаратом объемная скорость кровотока в зависимости от уровня и частоты стимуляции увеличивается в 12 раз, а пиковая линейная скорость кровотока – в 10 раз, при этом объем циркулирующей крови в конечности увеличивается в 7 раз [5–8]. На сегодняшний день данных по эффективности применения технологии электроимпульсной миостимуляции в лечении больных с хронической артериальной патологией нижних конечностей нами не найдено, что и явилось поводом для проведения данного исследования.

Материал и методы

Проанализированы результаты комплексного лечения 31 пациента с различной степенью хронической ишемией нижних конечностей, находившихся на лечении в отделении неотложной сосудистой хирургии НИИ СП им. Н.В.Склифосовского с мая по сентябрь 2012 г. У всех больных были диагностированы сопутствующие заболевания: ИБС, гипертоническая болезнь, нарушения ритма сердца и т.д. Сахарный диабет 2 типа был диагностирован у 5 больных (3 женщины и 2 мужчины), из них 1 человек страдал инсулинопотребным диабетом 2 типа. Средний возраст больных от 50 до 84 лет составил 64.3 года. Мужчин было 20 человек, а женщин – 11 человек. Все больные не имели сопутствующую венозную патологию. Большинство пациентов были с хронической критической ишемией нижних конечностей (22 пациента (70,97%)), 10 (45,4%) из которых имели трофические нарушения, у остальных 9 (29,03%) больных была поставлена хроническая ишемия нижних конечностей 2Бст. по Фонтейну–Покровскому.

Общий принцип ведения больных включал в себя диагностику сосудистой патологии, оценку выраженности болевого синдрома, степени ишемии, контроль и коррекцию гликемии при необходимости, выбор оптимальной хирургической тактики, фармакотерапию (проведение рациональной сосудорасширяющей терапии, лечение нейропатии и ангиопатии, применение препаратов метаболического действия), использование перевязочных средств и препаратов местного действия при наличие трофических язв, применение дополнительных методов лечения.

Всем пациентам проводилась консервативная сосудорасширяющая (трентал) инфузионная, антиагрегантная, кардиологическая и симптоматическая терапия, коррекция уровня глюкозы. 17 больным были добавлены сеансы гипербарической оксигенации. У 13 пациентов были выполнены реконструктивные операции на магистральных артериях нижних конечностей.

При этом в исследуемой группе (21 человек) также применялась электроимпульсная стимуляция мышц пораженной конечности аппаратом Veinoplus arterial: при максимальном отключении конечности от осевых нагрузок курсы «тренировочной ходьбы» проводились в постели.

Сеанс ЭИМС длительностью в среднем 30 мин и с индивидуальным подбором силы тока проводился во время инфузионной ангиотропной терапии (с целью улучшения перфузии препаратов в ткани конечностей). Кратность сеансов составила от 2 до 5 раз в сутки. Техника заключалась в наложении на кожу задней поверхности голени на границе ее верхней и средней трети двух самофиксирующихся электродов, затем устанавливался режим сессии электроимпульсной миостимуляции. Сила электрического импульса дозировалась индивидуально с учетом ощущения пациента, и составляла до 30–40 условных единиц. После инструктажа пациенты самостоятельно использовали аппарат. При наличии трофических изменений в зоне предполагаемого наложения электродов, последние смещались выше (верхняя треть голени), или накладывались на бедро по передней и задней медиальной поверхности, тем самым запускалась мышечная помпа бедра.

С осторожностью надо использовать данную технологию при «пергаментной коже» у пациентов с системной длительной гормонотерапией фоновых заболеваний. В нашем исследовании таких пациентов не было.

Противопоказанием электроимпульсной мышечной стимуляции служило наличие кардиостимулятора, эмболии артерий нижних конечностей, острые тромбозы артерий нижних конечностей эмбологенной этиологии, не санированный очаг в стопе, обширные некрозы стопы и/или голени.

Результаты

Стимуляцию мышечно-венозной помпы голени осуществляли с помощью аппарата Veinoplus arterial. Оценка результатов проводилась на 1-, 5-, 10-е сутки от начала консервативной терапии, затем каждые 5 суток (у пациентов после выполнения реконструктивных операций на артериях пораженной конечности). Общий срок наблюдения и оценки показателей составил 11 дней у пациентов, проходивших только курс консервативной терапии, и 20 дней, у больных, получавших консервативное лечение, дополненное реконструктивной операцией. Критерием оценки стали степень уменьшения болевого синдрома, увеличение дистанции безболевой ходьбы, уменьшение отека голени и стопы (у прооперированных больных), размеры трофических расстройств.

В группе сравнения на 1-е сутки консервативной терапии отмечалось клинически некоторое улучшение кровообращения в пораженной конечности. На 5-е сутки больные отмечали уменьшение болевого синдрома в покое и при минимальной ходьбе, увеличение дистанции безболевой ходьбы в среднем на 50 м. На 10-е сутки 8 больных отмечали положительный эффект: отсутствие болей в покое в пораженной конечности – 3 пациентов, увеличение дистанции безболевой ходьбы до 100 м – 6 больных; до 200 м – 3 пациента, до 300 м – 1пациент, уменьшение размеров трофических расстройств было отмечено у 1 пациента. 8 больным из группы сравнения в связи с недостаточным эффектом консервативной терапии, угрозой развития ишемической гангрены нижней конечности были выполнены реконструктивные операции (рис. 1).

В 5 случаях выполнено бедренно-подколенное протезирование, у 3-х пациентов произведены эндартерэктомии с пластикой артериотомического отверстия синтетической заплатой.

В исследуемой группе на 1-е сутки начатого консервативного лечения с одновременным использованием аппарата не было отмечено видимых различий с группой сравнения. На 5-е сутки 14 (66,6%) больных отмечали уменьшение болевого синдрома при ходьбе и в покое, увеличение дистанции безболевой ходьбы в среднем на 100 м. На 10-е сутки 19 (90,48%) больных отмечали положительный эффект: отсутствие болей в покое в пораженной конечности – 8 пациентов, увеличение дистанции безболевой ходьбы до 300 м – 14 пациентов, до 500 м – 5 пациентов, уменьшение размеров трофических расстройств – 5 пациентов. У двоих пациентов использование аппарата пришлось прекратить из-за плохой переносимости электроимпульсной стимуляции самими больными. Реконструктивные операции на артериях нижних конечностей в связи с недостаточным эффектом консервативного лечения были выполнены 5 больным (23,81%) (рис. 2). 1 пациенту было выполнено бедренно-подколенное протезирование, 4 – эндартерэктомии с пластикой артериотомического отверстия синтетической заплатой).

У прооперированных больных оценивалась степень уменьшения отека голени и стопы на реваскуляризированной конечности. Было отмечено, что в исследуемой группе у всех 5 прооперированных пациентов отек уменьшился в 1-е сутки на 40%, на 5-е сутки – на 50%, на 10-е сутки отеки были купированы, рецидивы отеков не выявлены. В группе сравнения на 1-е сутки – отечность сохранялась, на 5-е сутки – отечность сокращалась на 30%, на 10-е сутки – сохранялась пастозность голени и стопы у 5 больных (рис. 3).

Выводы

Полученные результаты комплексного лечения хронической ишемии нижних конечностей с применением электроимпульсной миостимуляции можно считать обнадеживающими. Улучшая венозный отток, электроимпульсная миостимуляция усиливает и приток артериальной крови, улучшая перфузию кислорода в ткани стопы и голени, а также локальную эффективность применяемых лекарственных препаратов в органе – «мишени».

На фоне применения методики электроимпульсной миостимуляции совместно с медикаментозным лечением отмечены уменьшение болевого синдрома, увеличение дистанции безболевой ходьбы, быстрое купирование отека на оперированной конечности, улучшение гемодинамики в области трофических расстройств, улучшение оксигенации тканей, что в конечном итоге положительно влияет на общие результаты комплексного лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и как следствие уменьшение степени ишемии.

Заключение

В данной работе попытались оценить консервативное лечение больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с использованием электроимпульсной миостимуляции, определить категорию больных, которым наиболее эффективна данная методика. Аппарат для электроимпульсной миостимуляции целесообразно использовать в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей, особенно у больных с критической ишемией (III–IV степень по Фонтейну–Покровскому). Применение электромиостимуляции с помощью аппарата Veinoplus в лечении артериальной патологии у пациентов с хронической ишемией усиливает эффект классических методов терапии (сосудорасширяющая инфузионная терапия, гипербарическая оксигенация) и способствует более быстрому формированию коллатералей. Портативность, простота и безопасность технологии позволяет применять аппарат Veinoplus в амбулаторных условиях. Хочется подчеркнуть, что достигнуть положительных результатов возможно лишь при комплексном использовании данной методики и с индивидуальным подходом к лечению каждого больного. Применение электроимпульсной миостимуляции аппаратом Veinoplus arterial у больных с хронической артериальной патологией нижних конечностей требует дальнейшего проведения клинических исследований.

Литература

1. Оболенский В.Н., Яншин Д.В., Исаев Г.А., Плотников А.А. Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей – диагностика и тактика лечения. РМЖ. 2010; 17: 1049–1054.
2. Синякин К.И. Динамические физические нагрузки в комплексной терапии облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей: автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 2009; 145.
3. Кошкин В.М., Дадова Л.В., Калашов П.Б., Синякин К.И. Консервативное лечение хронических заболеваний артерий конечностей. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции. Новокузнецк, 12–13 октября, 2006; 120–121.
4. Кошкин В.М., Синяки О.Д., Наставшева О.Д. Тренировочная ходьба – одно из приоритетных направлений лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2007; 2: 110–112.
5. Леваль Б.Ш., Оболенский В.Н., Никитин В.Г. Применение электроимпульсной миостимуляции в комплексном лечении пациентов с синдромом диабетической стопы. Клинические испытания Veinoplus.
6. Сапелкин С.В., Волков С.К. Опыт применения миостимуляции с использованием аппарата Veinoplus у пациентов с ангиодисплазями в раннем послеоперационном периоде. Клинические испытания Veinoplus.
7. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецова А.Н., Шекоян А.О. Электромышечная стимуляция новый метод лечения хронической венозной недостаточности. Флебология. 2010; 4: 1: 22–27.
8. Griffin M., Nicolaides A.N., Bond D., Geroulakos G., Kalodiki E. The efficacy of a new stimulation technology to increase venous flow and prevent venous stasis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010; 40 (6): 766–71.

Категория : Статьи
Tags : electrical pulse muscle stimulation, obliterating atherosclerosis, training walk, облитерирующий атеросклероз, тренировочная ходьба, электроимпульсная миостимуляция

Профилактика венозных тромбоэмболий у нехирургических больных

Номер журнала: ноябрь 2013  

Н.В. Стуров

РУДН, Москва

В статье обсуждается проблема развития венозных тромбозов у нехирургических больных, приводится обзор исследований, посвященных эффективности бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов и эмболий у стационарных пациентов нехирургического профиля.
Ключевые слова: бемипарин, нехирургические больные, стационарные больные, иммобилизация, хроническая сердечная недостаточность.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Prevention of Venous Thromboembolism in Non-Surgical Inpatients

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews data on the problem of venous thrombosis in non-surgical patients and on the clinical studies that showed effectiveness of bemiparin for prevention of venous thromboembolism in non-surgical inpatients.
Keywords: bemiparin, non-surgical patients, inpatients, immobilization, CHF.

===

Проблема ВТЭ у нехирургических больных

Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) при патологоанатомическом исследовании выявляются примерно у 1/3 пациентов, умерших в стационаре [1], при этом у 10–12% развившиеся ВТЭ являются непосредственной причиной смертельного исхода [2]. Около 80% смертельных ТЭЛА развиваются у больных нехирургического профиля [3].

В терапевтических отделениях риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей в случае отсутствия тромбопрофилактики оценивается в 19% [4], что говорит о неоспоримых преимуществах проведения активной тромбопрофилактики у нехирургических больных и недооценке проблемы ВТЭ в нехирургических отделениях. НМГ должны рассматриваться в подобных случаях в качестве препаратов выбора [5, 6].

Рекомендации по профилактике ВТЭ у нехирургических больных

Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [7], профилактику ВТЭ с использованием обычного гепарина или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) следует проводить у остро заболевших нехирургических больных, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности, тяжелого заболевания легких или любой патологии, требующей длительного постельного режима/иммобилизации. Проведение тромбопрофилактики обосновано при таких состояниях, как ВТЭ в анамнезе, активные онкологические заболевания, сепсис, воспалительные заболевания кишечника, заболевания центральной или периферической нервной системы, в том числе острые нарушения мозгового кровообращения с глубокими парезами или плегиями нижних конечностей. Алгоритм оценки риска ВТЭ у нехирургических больных представлен на рисунке 1 [7].

Нельзя пренебрегать механическими способами тромбопрофилактики (компрессия и пр.), которые повышают эффективность антикоагулянтов и могут быть использованы практически без ограничений у тех больных, которым медикаментозная тромбопрофилактика противопоказана. В Рекомендациях подчеркивается, что профилактические мероприятия следует начать как можно быстрее после поступления больного в стационар (не позднее 2-х суток госпитализации на весь период пребывания в стационаре; вопрос о продленной тромбопрофилактике решается отдельно) [7].

В научной печати существует критика подобных оценочных схем, подвергающая сомнению их надлежащую «работоспособность» в повседневных клинических условиях [8]. Альтернативой является предложенный Американской коллегией торакальных врачей индекс прогноза Padua, который был сконструирован эмпирически для выявления пациентов низкого и высокого риска ВТЭ (табл. 1) [9].

Касательно длительности медикаментозной и механической тромбопрофилактики при инсультах, они должны проводиться хотя бы до мобилизации пациента (даже частичной), то есть озвученный в Рекомендациях срок в 7 дней [7] следует считать минимальным. Вероятно, последующие исследования обоснуют продлённую тромбопрофилактику у неврологических больных.

Касательно состояний внутричерепного кровоизлияния, медикаментозную профилактику ВТЭ целесообразно начинать с 5–7-х суток от момента кровоизлияния и как минимум до полной активизации пациента. Во всех случаях ухудшения неврологического статуса пациента на фоне медикаментозной тромбопрофилактики данную терапию требуется приостановить до выяснения причин ухудшения состояния больного [7].

При остром инфаркте миокарда тромбопрофилактика с помощью обычного гепарина или НМГ целесообразна в случаях, когда постельный режим затягивается, и есть дополнительные факторы риска ВТЭ (например, декомпенсация сердечной недостаточности). При этом к подкожному введению профилактических доз гепарина или НМГ как минимум до прекращения постельного режима следует прибегать в случаях, когда больной не получает более высоких доз этих антикоагулянтов по другим показаниям или не получает фондапаринукс [7].

Таким образом, общая продолжительность тромбопрофилактики у нехирургических больных должна составлять минимум 6–14 дней, после чего поднимается вопрос о продлённой тромбопрофилактике дополнительным кусом до 2–6 недель. В каждом случае этот вопрос решается индивидуально, с учетом всех рисков ВТЭ и вероятных осложнений лечения. К сожалению, более конкретные рекомендации по профилактике ВТЭ у нехирургических больных до сих пор не приняты.

НМГ в качестве профилактики ВТЭ у больных терапевтического профиля

Использование нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ в качестве средства медикаментозной профилактики ВТЭ у нехирургических больных ассоциируется со снижением риска развития ТГВ на 56%, а летальных ТЭЛА – на 52% [10]. Эти данные подтверждены результатами селективной венографии и тестами с меченным фибриногеном. Применение НМГ является более безопасным в плане развития больших и малых кровотечений и не требуют рутинного мониторинга коагулограммы [6]. В качестве средства тромбопрофилактики может быть успешно использован бемипарин – препарат НМГ II поколения с более выгодными фармакокинетическими и связанными с ними клиническими характеристиками.

Клиническая фармакология бемипарина

Бемипарин является первым НМГ второй генерации. Препарат имеет биологическое происхождение: полученный из слизистой оболочки кишечника свиней гепарин подвергают фракционированию специальными методами в безводной среде.

Благодаря особенностям фракционирования бемипарин имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% препарата имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ (табл. 2) [11–13]. Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Данные хроматографии также показывают, что у бемипарина наибольшая часть фракций обладают молекулярной массой 2-6 кДа [14]. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Xa-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-IIa-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Xa-активность бемипарина составляет 80-110 МЕ/мг, а анти-IIa-активность – 5-10 МЕ/мг, т.е. соотношение анти-Xa/анти-IIa-активности составляет примерно 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высокая: после подкожного введения она достигает 96%.

Опыт применения бемипарина в стационарных отделениях нехирургического профиля

Для оценки эффективности и безопасности профилактических и лечебных доз бемипарина (2500 и 3500 МЕ однократно в сутки подкожно) было проведено открытое нерандомизированное исследование с участием 297 больных из 13 лечебных центров (табл. 3) [15]. Средняя продолжительность госпитализации составила 9 дней, средняя длительность терапии бемипарином – 9 дней (1–45 дней). Наиболее часто в качестве сопутствующих медикаментов выступали диуретики (19,7%). 78 больных (26,6%) получали препараты, влияющие на гемостаз (НПВС, кортикостероиды, антиагреганты; наиболее часто – ацетилсалициловую кислоту или трифлузал (13,8%)).

Случаев ТГВ не наблюдалось ни у одного из пациентов. Клинически выраженную ВТЭ в виде несмертельной ТЭЛА наблюдали только у одного пациента, получавшего 2500 МЕ бемипарина. Данный случай можно расценить как результат недооценки риска ВТЭ: несмотря на возраст 85 лет, ожирение, длительную иммобилизацию и ХСН пациент был отнесен в группу умеренного риска развития ВТЭ. Препарат продемонстрировал хороший профиль переносимости: на время лечения и последующего наблюдения. Было выявлено 8 случаев больших и малых геморрагий (2,7%), которые развивались, в среднем, на 13 день терапии. Так же имели место 2 случая тромбоцитопении (0,7%), которые, однако, не потребовали отмены бемипарина. В 46 случаях наблюдались экхимозы в месте введения препарата.

Целью открытого проспективного исследования ANCIANOS стало изучение эффективности и безопасности бемипарина в качестве средства тромбопрофилактики у нехирургических больных старше 65 лет (72% – женщины, средний возраст – 82±8 лет), иммобилизированных как минимум 4 суток [16]. В данной работе приняли участие 507 больных из 49 медицинских центров. В зависимости от оценки риска ВТЭ, больным назначали бемипарин в дозе 2500 или 3500 МЕ однократно в сутки подкожно. Период дополнительного наблюдения составил 3 мес.

Основными причинами иммобилизации послужили ХСН (30,4%), инфекционные заболевания (29,8%), острая дыхательная недостаточность (19,9%), ревматологическая патология (например, остеоартроз, ревматоидный артрит, остеопороз) – 15,4%, острые нарушения мозгового кровообращения (14,4%). Более половины больных (63%) имели высокий риск развития ВТЭ и получали бемипарин в дозе 3500 МЕ. Средняя продолжительность терапии бемипарином составила 33 дня.

В итоге частота ВТЭ составила 0,6% (три дистальных ТГВ, подтвержденных с помощью ультразвуковой допплерографии). Других видов ВТЭ не наблюдалось. Из осложнений, развились 2 больших и 8 малых кровотечений, а также 7 случаев мягкой тромбоцитопении. У 24 больных наблюдали нетяжелые экхимозы в местах введения препарата.

J. Martínez-González с соавт. провели объединенный анализ 4 исследований (одно – с плацебо-контролем) по использованию бемипарина для тромбопрофилактики у нехирургических больных [17]. Всего в эти исследования суммарно были включены 928 больных, средний возраст составил 80 лет. 885 получали бемипарин в дозировке согласно степени риска ВТЭ, 43 – плацебо. Средняя продолжительность тромбопрофилактики составила 39 дней (9–180 дней). В итоге в группе бемипарина частота симптомных ВТЭ составила 0,7%, больших кровотечений – 0,7%, смертельных исходов по любым причинам – 5,7%. В группе плацебо эти показатели оказались равны 2,3%, 0% и 20,9% соответственно.

Воздействие бемипарина на коагуляцию при ХСН

Известно, что у пациентов с ХСН наблюдается гиперкоагуляция и, соответственно, имеется повышенный риск развития ВТЭ. Для оценки эффективности бемипарина в дозе 3500 МЕ/сут у пациентов с ХСН было проведено рандомизированное исследование с участием 100 больных ХСН II-IV ФК [18]. Для оценки воздействия бемипарина на коагуляцию изучали образцы крови, полученные до рандомизации, затем через сутки после рандомизации и перед выпиской (или через 10 дней после рандомизации). Минимальный срок терапии составлял 5 дней. Итоговые данные сведены в табл. 4. Результаты исследования говорят в пользу того, что гиперкоагуляция при ХСН может быть корригирована с помощью бемипарина.

Заключение

Обзор проведенных исследований показывает, что бемипарин эффективен в качестве средства тромбопрофилактики у стационарных больных нехирургического профиля с умеренным и высоким риском развития венозных тромбозов и эмболий.

Литература

1. Lindblad B., Sternby N.H., Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ. 1991 Mar 23; 302 (6778): 709–11.
2. McKelvie P.A. Autopsy evidence of pulmonary thromboembolism. Med J. Aust 1994 Feb 7; 160 (3): 127–8.
3. Alikhan R., Peters F., Wilmott R. et al. Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review. J Clin Pathol. 2004 Dec; 57 (12): 1254–7.
4. Mismetti P., Laporte–Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83 (1): 14–9.
5. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest. 2004 Sep; 126: 3 Suppl: 338S–400S.
6. Nicolaides A.N., Breddin H.K., Fareed J. et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol. 2001 Mar; 20 (1): 1–37.
7. Российские клинические рекомендации по диагностике, лени и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1: 2: 1–37.
8. Явелов И.С. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, госпитализированных с нехирургическими заболеваниями. Трудный пациент. 2012;.10: 7: 4–10.
9. Barbar S., Noventa F., Rosetto V. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. Thromb Haemost. 2010; 8: 2450–2457.
10. Mismetti P., Laporte–Simitsidis S., Tardy B. et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83 (1): 14–9.
11. Planès A. Review of bemiparin sodium – a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
12. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357–77.
13. Juárez Alonso S. Utilización de Bemiparina en los servicios de urgencias hospitalalarios: tratamiento y profilaxis. Emergencias. 2004; 15: S5–S10.
14. Garcia Frade U., Peсarrubia M.J. Relaciуn estructura quimica-actividad de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ¿Hacia una segunda generaciуn de heparinas de bajo peso molecular? Rev lberoamer Tromb Hemost. 2000; 13: 7–13.
15. Miras-Parra F., Navascués-Martínez E. et al. Utilisation and safety of bemiparin, a low-molecular-weight heparin, in medical patients : a prospective, uncontrolled cohort study. Clin Drug Investig. 2005; 25 (7): 463–72.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R., Veiga–Fernández F. et al. Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337–45.
17. Martínez-González J., Gómez Outes A., Rocha E. Bemiparin thromboprophylasis in medical patients. XXth International Congress of Thrombosis. Athens. 25–28 Jun 2008. P144.
18. De Lorenzo F., Newberry D., Scully M. et al. Low molecular weight heparin (bemiparin sodium) and the coagulation profile of patients with heart failure. Am Heart J. 2002 Apr; 143 (4): 689.

Категория : Статьи
Tags : bemiparin, CHF, immobilization, inpatients, non-surgical patients, бемипарин, иммобилизация, нехирургические больные, стационарные больные, хроническая сердечная недостаточность

Эффективность фиксированной комбинированной антигипертензивной терапии у больных с цереброваскулярной патологией (фокус на Конкор АМ)

Номер журнала: ноябрь 2013  

А.Г. Евдокимова, К.И. Теблоев, В.В. Евдокимов

МГМСУ им. А.Е. Евдокимова

В статье обсуждается вопрос поражения сосудов и вещества головного мозга при артериальной гипертензии, развития гипертонической энцефалопатии. Обсуждаются перспективы использования новой фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина у пациентов с гипертонической энцефалопатией.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия, бисопролол, амлодипин.

Сведения об авторе:
Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор МГМСУ им А.Е. Евдокимова

Effectiveness of fixed antihypertensive combinations in cerebrovascular disease (focus on Concor AM)

A.G. Evdokimova, K.I. Tebloev, V.V. Evdokimov

A.E. Evdokimov MSMDU, Moscow

The article discusses lesions of cerebral vessels and brain substance in hypertension, and following development of hypertensive encephalopathy. Potential applications of new fixed antihypertensive combination of bisoprolol and amlodipine in patients with hypertensive encephalopathy have been evaluated.
Keywords: arterial hypertension, hypertensive encephalopathy, bisoprolol, amlodipine.

===

Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) стоит на втором месте после ишемической болезни сердца (ИБС) среди причин смерти во всем мире. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний головного мозга в России – одни из самых высоких в мире, чему способствуют неблагоприятные условия жизни и низкое качество медицинского обслуживания, которое по многим параметрам отстает от стандартов, принятых в большинстве развитых стран. Инсульты занимают второе место в структуре смертности населения России, приводят к потере трудоспособности и тяжелым нарушениям функций головного мозга у 80% больных, переживших острую фазу. По статистике, почти половина россиян, перенесших мозговой инсульт (МИ), умирает от связанных с ним патологических процессов в течение года [1]. Известно, что целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний лежит в основе острых и хронических поражений головного мозга, однако ведущее место занимает артериальная гипертония (АГ).Именно АГ является одной из важнейших причин развития хронических форм недостаточности кровообращения головного мозга, геморрагического и ишемического инсультов (первичного и повторного), когнитивных нарушений [3–8].

Выделяют следующие факторы риска развития инсульта, связанные с АГ:

  • уровень АД;
  • высокая активность ренина плазмы крови;
  • наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ);
  • высокое АД в утренние часы;
  • гипертонические кризы, приводящие к срывам механизмов мозговой ауторегуляции;
  • высокая вариабельность АД (колебания АД от высоких до низких значений).

Известно, что церебральная гемодинамика находится под постоянным контролем системы мозговой ауторегуляции, сложной нейрогуморальной системы, которая снижает мозговой кровоток при избытке притока крови и увеличивает при дефиците. Система ауторегуляции контролирует приток крови к головному мозгу в пределах АД от 60 до 150 мм рт. ст. (комплекс для уровня среднего АД: диастолическое АД (ДАД) + 1/3 пульсового давления). У больных с АГ эти пределы смещены вверх, вследствие повышения сосудистого сопротивления и нижняя граница систолического АД составляет 85 мм рт. ст., что создает предпосылки для плохой переносимости гипотензивных состояний.

В структуре ЦВБ одно из ведущих мест занимает гипертоническая энцефалопатия (ГЭ, МКБ-10, рубрика I67.4).

ГЭ (хроническая форма) – медленно прогрессирующее диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга, обусловленное хроническим нарушением мозгового кровообращения в мозге, связанным с длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертензией [9–11] и является вариантом дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ).

Впервые понятие ГЭ описали нейрофизиолог И.В.Ганушкина. и невролог Н.В.Лебедева в 1985 г. Авторы отметили, что у больных с АГ «имеется значительное несоответствие между данными клиники о перенесенных инсультах и наличием большого числа очагов в подкорковых узлах и белом веществе мозга (по данным КТ) и еще большем числом очагов обнаруживаемых при вскрытии». Патологические процессы, развивающиеся при АГ в головном мозге проявляются вследствие плазматического и геморрагического пропитывания, некрозе стенки сосудов с ее последующим истончением. Для ГЭ характерно раннее поражение белого вещества головного мозга с признаками деструкции миелина нервных волокон, наличием мелких полостей, расширением периваскулярного пространства [11]. Эти изменения развиваются перивентрикулярно вокруг передних рогов боковых желудочков, распространяясь далее по боковым отделам желудочков симметрично в обоих полушариях мозга. Диффузные изменения могут сочетаться с очаговыми изменениями в белом веществе – лакунарным инфарктом.

Перивентрикулярная зона белого вещества рассматривается как зона терминального кровоснабжения, что определяет ее особую чувствительность как к повышению АД, так и к гипотонии. Часто эти изменения не формируют симптоматику, приводя к развитию ГЭ. Следует напомнить прописную истину, что коварство АГ и заключается в том, что протекая длительное время бессимптомно, с эпизодами церебральной симптоматики в конце концов оказывает повреждающее действие на сосудистую систему и вещество головного мозга, приводя к формированию клинической картины ГЭ. Различают следующие факторы риска ГЭ:

1) неконтролируемая АГ;
2) гипертонические кризы (нарушение гематоэнцефалического барьера);
3) высокая вариабельность АД;
4) высокая ночная гипертензия;
5) избыточное снижение АД особенно в ночное время (включая ятрогенное);
6) высокое пульсовое АД.

Присоединение атеросклеротических процессов к АГ приводит к ускорению течения ухудшения мозгового кровоснабжения и прогрессированию смешанной дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП). Существенным отличием ГЭ от атеросклеротической энцефалопатии считается преимущественное массивное поражение в основном мелких ветвей сосудов головного мозга диаметром 70–500 мкм, а не крупных внечерепных и внутричерепных сосудов, приводящих к развитию инсульта. Однако клинически разделить эти состояния бывает достаточно трудно и является сомнительным.

Стадии и клинические синдромы ГЭ

Различают 3 стадии ГЭ.

I стадия – в клинике доминируют субъективные нарушения: слабость, утомляемость, эмоциональная лабильность, нарушение сна, снижение памяти, внимания, появление головных болей, отчетливых неврологических синдромов нет. Возможна анизорефлексия, дискоординация, симптомы орального автоматизма. Нарушение праксиса, гнозиса можно выявить при проведения специальных тестов.

II стадия – характеризуется усугубление жалоб, неврологическая симптоматика представлена в виде синдромов: вестибулярного, цефалгического, пирамидного, дискоординаторного, амиостатический, атактический, дисмнестический. При этом обычно доминирует один из перечисленных неврологических синдромов. Отмечается снижение социальной и профессиональной адаптации.

III стадия – нарастание неврологической симптоматики, сочетание различных синдромов, появление псевдобульбарного синдрома, синдромы пароксизмальных нарушений (дроп-атаки, синкопальные состояния, эпилептиформные джексоновские припадки), выраженные когнитивные нарушения. Утрата работоспособности, нарушение социальной и бытовой адаптации.

На всех стадиях ГЭ (ДЭ) наблюдаются когнитивные расстройства.

Так, при I стадии ГЭ – отмечаются легкие когнитивные расстройства, а именно:

– нарушение концентрации внимания;
– трудности сосредоточения и переключения с одной деятельности на другую;
– незначительное снижение оперативной памяти

При II стадии – умеренные когнитивные расстройства:

– происходит дальнейшее усугубление когнитивных расстройств;
– снижается мыслительная продукция;
– ухудшается память;
– отмечается вязкость мышления;
– сужается круг интересов.

При III стадии – выраженные (тяжелые) когнитивные расстройства:

– формирование грубых когнитивных нарушений;
– снижение критики;
– наблюдается изменение личности;
– имеются немотивированные поступки, неадекватные реакции и изменения психики, вплоть до социальной дезадаптации и деменции;
– деменция.

Факторами риска развития когнитивных нарушений и деменции, кроме ГЭ, являются сахарный диабет (СД), дислипопротеинемия (ДЛП), курение и наследственная предрасположенность.

Таким образом, важнейшим клиническим проявлением ГЭ, начиная даже с начальных стадий болезни, являются нарушения когнитивных функций и деменция. Кроме когнитивных расстройств у больных с ДЭ (ГЭ) могут наблюдаться аффективные нарушения в виде астенических проявлений в плоть до развития респираторных панических атак, тревожно-депрессивные расстройства и протрагированные депрессивные реакции. Однако, как справедливо отмечают ряд авторов [5, 9], изменения, происходящие при ГЭ, представляют собой «церебрососудистый континуум», причем ГЭ I стадии соответствует II стадия поражения органов-мишеней при АГ, а II–III стадии ГЭ в силу развития лакунарных инфарктов, диффузного поражения белого вещества головного мозга и, как правило, наличия выраженной клинической симптоматики представляет собой ассоциированное клиническое состояние (АГ III стадии).

Вышеизложенное подчеркивает значимость раннего выявления ГЭ не только неврологами, но и кардиологами и терапевтами. Для оценки когнитивных нарушений рекомендуется проводить нейропсихологическое тестирование, позволяющее выявить и оценить когнитивные расстройства. Для этого можно использовать тесты: MMSE (Mini-Mental Status Examination, M.F.Folstein et al, 1975), или тест МИНИ-КОГ, представляющий собой комбинации теста на запоминание трех слов и рисование часов. Данная шкала удобна для скрининга когнитивных нарушений, т.к. она не занимает много времени и в то же время достаточно чувствительна. Однако шкала пригодна для диагностики умеренно выраженных когнитивных нарушений.

С учетом выявленных факторов риска и неврологических изменений у больных с АГ необходимо определять специфические подходы к лечению таких больных.

Основные принципы лечения ГЭ:

1. Коррекция сосудистых факторов риска с нормализацией АГ.
2. Восстановление мозгового кровотока.
3. Улучшение церебрального метаболизма.

АГ является основным фактором риска развития когнитивных расстройств и деменции. Для профилактики и лечения этих осложнений необходимо снижать АД (особенно систолическое) до целевых уровней <140/90 мм рт.ст. (оптимальное АД – 130–139/80–85 мм рт. ст.) [12]. Темпы снижения АД должны быть осторожными и адекватными. Для этого рекомендуется применение пролонгированных препаратов, которые не только контролируют АД, но и обладают органопротективными свойствами, оказывая профилактическое и лечебное влияние на когнитивные расстройства и деменцию.

Известно, что АГ является многофакторным заболеванием, к развитию которого приводят несколько патофизиологических механизмов. Поэтому, для достижения целевого уровня АД, часто приходится прибегать к использованию комбинированных антигипертензивных препаратов (АГП). При этом следует отметить, что не только международные клинические исследования, но и отечественные эпидемиологические данные подтверждают необходимость частого назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Так, по данным исследования ПИФАГОР III, в котором изучалась практика назначениям АГП, около 70% практикующих врачей используют комбинированную терапию [13]. При этом в эффективных комбинациях сочетаются препараты разных классов для получения аддитивного эффекта с совместимой фармакокинетикой, отсутствием межлекарственного взаимодействия и одновременной минимизацией побочных реакций. Для лечения АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации как минимум двух лекарственных средств. Однако предпочтение следует отдавать фиксированной комбинации АГП и этому есть объяснение:

– фиксированная комбинация всегда будет рациональной;
– является самой эффективной стратегией достижения и поддержания целевого уровня АД;
– обеспечивает лучшие органопротективные эффекты и уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений;
– позволяет сократить количество принимаемых таблеток;
– повышает приверженность больных к лечению [12].

В первую очередь комбинированную АГТ следует назначать больным с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений ( АД >160/100 мм рт ст, 3 и более факторов риска, поражение органов-мишеней, наличие ассоциированных клинических состояний). В рекомендациях по лечению АГ приводятся рациональные комбинации АГП, основанные на принципах доказательной медицины: иАПФ (или БРА) + АК или диуретик, БАБ или АК + диуретик, БАБ + дигидропиридиновый АК[12, 14].

Конкор АМ – новый фиксированный комбинированный препарат для лечения АГ. Это единственный европейский препарат, который сочетает высокоселективный БАБ – бисопролол и пролонгированный дигидропиридиновый антагонист кальция – амлодипин и рекомендован для применения РМОАГ(2010) и Европейским обществом кардиологов (ESH/ESC, 2007).

Обоснование комбинированной терапии бисопрололом с амлодипином. В Российских рекомендациях по лечению АГ БАБ и АК продолжают оставаться препаратами I-го ряда для лечения АГ. За разработку первых БАБ и их значимость при лечении сердечно-сосудистых заболеваний группа ученых во главе с шотландским фармакологом J.Black в 1988 г. была удостоена Нобелевской премии. Нобелевский комитет высоко оценил значение БАБ для кардиологов, особо отметив, что «создание БАБ является высочайшим прорывом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний со времен открытия дигиталиса 200 лет назад». За истекшие 50 лет было создано несколько десятков БАБ с уточненными показаниями, выявленными побочными эффектами и противопоказаниями. В настоящее время достаточно четко определены показания к назначению БАБ при патологии сердечно-сосудистой системы. Благодаря чрезвычайно выраженному антигипертензивному, антиишемическому и антиангинальному действиям БАБ рекомендуется применять в лечении больных:

– с АГ, особенно на фоне тахикардии, в том числе у беременных;
– со стабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда;
– для вторичной профилактики ИБС после перенесенного инфаркта миокарда и хирургической реваскуляризации миокарда;
– в качестве антиаритмического препарата (классII) в лечении желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, контроля ЧСС при мерцательной тахиаритмии;
– с хронической сердечной недостаточностью;
– гипертрофической кардиомиопатией.

Кроме того, БАБ нашли широкое применение при лечении глаукомы, пролапса митрального клапана, аневризмы аорты, гипертиреозе, синдроме удлиненного QT-интервала, циррозе печени в качестве базисной терапии для уменьшения портальной гипертензии и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и геморроидальных узлов, при лечении мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома и др.

Предполагают следующие механизмы антигипертензивного действия БАБ (по Appleton, Lange, East Norwalk, USA):

– снижение сердечного выброса;
– центральное действие на симпато-адреналовую систему;
– ингибирование выработки ренина;
– уменьшение венозного возврата и объема плазмы;
– уменьшение периферического сосудистого сопротивления;
– восстановление чувствительности барорецепторов;
– эффекты на пресинаптические бета-адренорецепторы, уменьшение высвобождения норадреналина;
– предотвращение прессорного ответа на катехоламины при стрессе.

В настоящее время в России в клинической практике представляют интерес следующие БАБ: бисопролол, метопролол сукцинат, карведилол, небиволол. Многочисленные клинические исследования показали, что кардиопротективные эффекты БАБ зависят не только от наличия кардиоселективности, но и наличия дополнительных свойств: липофильности, отсутствия внутренней симпатомиметической активности, метаболической нейтральности. Примером такого БАБ является бисопролол.

В состав Конкора АМ входят препараты, которые достаточно широко применяются как в зарубежной, так и в общественной врачебной практике лечения АГ: бисопролол и амлодипин. Так, по данным исследования Пифагор III (2008 г.) частота назначения бисопролола составила 26%. Бисопролол – современный БАБ с высокой селективностью в отношении бета-1-адренорецепторов, контролирует уровень АД в течение 24 ч, нормализует вариабельность АД, улучшает эндотелиальную функцию, не оказывает отрицательного действия на углеводный и липидный обмены, не вызывает и не ухудшает бронхообструкцию [15]. В последние годы эволюция взглядов показала, что закончились сомнения в отношении применения БАБ как препаратов 1-го ряда в лечении больных с АГ. Метаанализ 31 исследования с участием 190 тыс больных с АГ разного возраста продемонстрировал отсутствие различий по влиянию БАБ, ИАПФ, АК на вероятность развития осложнений как у пожилых пациентов (старше 65лет), так и у лиц молодого возраста [16].

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы дипиридинов (таблица). Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 40 лет. Основной точкой приложения данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. Кроме того, кальциевые каналы участвуют в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атрио-вентрикулярному узлу. Блокада медленных кальциевых каналов L-типа приводит к вазодилатации коронарных артерий, периферических артерий и артериол, снижению общего периферического сосудистого сопротивления с последующим снижением АД. АК группы верапамила и дилтиазема обладают отрицательным инотропным действием на миокард. АК неоднородны по химической структуре и электрофизиологическим и фармакологическим свойствам и клиническому применению. Классификация АК представлена в таблице. Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, дополнительно опосредуется через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридиновых АК, примером которых является амлодипин. Широкому применению амлодипина в клинической практике способствует их высокая антигипертензивная эффективность, антиишемические и антиангинальные свойства, хорошая переносимость, установленная в крупных исследованиях (ALLHAT, 2002; ASCOT, 2005;ACCOMPLISH, 2008). Помимо снижения АД, нормализации АД в ранние утренние часы, амлодипин обладает положительными эффектами по замедлению атеросклероза в магистральных сосудах головы и коронарных артериях(PREVENT, 2003; CAMELOT, 2004).

Амлодипин, входящий в состав Конкор АМ, является АК III поколения, с периодом полувыведения более35 часов, имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов.Препарат практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла, атрио-вентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими АК (группы верапамила и дилтиазема).

Таким образом, механизмы действия компонентов комбинации различаются и являются взаимодополняющими в отношении снижения АД, поскольку они влияют на разные звенья патогенеза, позволяющие усилить антигипертензивную эффективность: вазоселективное действие амлодипина (уменьшение ОПСС) и кардиопротективное действие бисопролола(уменьшение сердечного выброса, урежение ЧСС), что в свою очередь способствует снижению риска развития патологических состояний при АГ, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, ремоделирование миокарда, мозговой инсульт [17].

В соответствии с российскими рекомендациями по лечению АГ, преимущественными показаниями к назначению Конкора АМ являются сочетание АГ с ИБС, атеросклеротическим поражением сонных и коронарных артерий, тахиаритмиями, а также изолированная систолическая АГ, АГ у пожилых пациентов, АГ у беременных [12]. Важно отметить, что ни в одном из проводимых клинических исследованиях не отмечено отрицательных влияний на углеводный и липидный обмены.

Крупномасштабные контролируемые международные исследования (MOSES, ASCOT, PROGRESS, LIVEи др.) доказали, что антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами (БАБ), тиазидными диуретиками или их комбинацией, иАПФ, антагонистами кальция 2–3 поколения, блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) снижает риск инсультов в среднем на 40%. Исследования свидетельствуют о важности самого факта снижения АД у больных с АГ в профилактике инсультов и развитии когнитивных нарушений [5, 11, 15, 16]. Применение комбинированной фиксированной терапии препаратом Конкор АМ позволяет в большей степени достигнуть целевых значений АД, вызвать органопротективные эффекты.

Эффективность и безопасность Конкора АМ

Конкор АМ назначается по 1 таблетке 1 раз в день. Препарат выпускается в диапазоне широко используемых доз бисопролола и амлодипина при их сочетании: 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, и 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг. Ряд проведенных клинических исследований демонстрирует положительные антигипертензивные эффекты при применении препарата Конкор АМ. Так, эффективность фиксированной комбинации бисопролола 5 мг и амлодипина 5 мг изучалась у 749 больных с АГ на протяжении 4 недель. Было получено значимое снижение среднего систолического АД (САД ср.) со 171,7 до 134,3 мм рт. ст., а среднего диастолического АД (ДАДср) с 103,9 до83,4 мм рт. ст. Целевой уровень АД АГ, (140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 82,5% пациентов. Указанная фиксированная комбинация продемонстрировала хорошую переносимость. Наиболее частым нежелательным явлением был отек стоп (8% случаев). В целом 90% больных оценили переносимость препарата как хорошую и отличную [18]. В другом исследовании применяли комбинацию бисопролола 2,5 мг и амлодипина 5 мг у106 больных с АГ. Через 8 недель наблюдения на фоне проводимой терапии было получено снижение САДср. со 163,4 до 130,6 мм рт/ ст., ДАДср – с 101,9 до 80,3 мм рт.ст. Нежелательные явления были легкими и не потребовали отмены препарата. Исследователи отметили общую переносимость препаратов как отличную и хорошую в 95% случаев [19].

Конкор АМ соответствует всем критериям рациональной комбинации для лечения АГ: обладает взаимодополняющими механизмами действия компонентов, влиянием на различные патогенетичесие механизмы АГ, совместимой фармакокинетикой. Снижая уровень АД, компоненты препарата Конкор АМ обладают дополнительными эффектами: бисопролол оказывает кардиопротективный эффект у больных с сочетанием АГ и ИБС; амлодипин снижает риск развития мозгового инсульта, замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса и гипертрофии левого желудочка.

Длительная эффективная антигипертензивная терапия при применении Конкора АМ способна восстановить нарушенную ауторегуляцию мозговых сосудов на более ранних стадиях, в то время как на далеко зашедших стадиях АГ и ГЭ возможности резко снижены. У больных с ГЭ II–III стадий, особенно пожилого возраста, рекомендуется достигать умеренного, но стабильного снижения АД на 15–20% от исходного уровня. По мере адаптации больного к достигаемому уровню АД возможно дальнейшее постепенное снижение давления, которое должно стремиться к целевому уровню. Первый период постепенного снижения АД у отдельных больных может достигать 6 месяцев. Лечение этих больных целесообразно проводить совместно с неврологом.

В лечении больных с ГЭ уже с I стадии необходимо добавлять препараты, улучшающие мозговой кровоток и метаболизм нервной ткани, действующие на внутренние факторы и способные улучшить прогноз [20, 21].

При хорошем контроле АД возможно назначение антиагрегантов с целью улучшения реологических свойств крови (ацетилсалициловая кислота – кардиомагнил, клопидогрель, дипиридамол). Исследования CAPRIE и ESРS-2 показали, что применение указанных препаратов уменьшает риск развития мозговых ишемий. Если у больных с ГЭ имеется мерцательная аритмия (постоянная или пароксизмальная форма) рекомендуется назначение оральных антикоагулянтов: варфарин под контролем МНО. С целью предупреждения прогрессирования атеросклеротических процессов необходимо назначение статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин). При лечении основных симптомов при ГЭ (ДЭ) должно уделяться особое внимание назначению препаратов, которые улучшают метаболические процессы в ткани головного мозга, к числу которых относится Актовегин. Препарат обладает инсулиноподобным антигипоксическим, антиоксидантным, анаболическим, энергетическим действиями. Актовегин активирует пируватдегидрогеназу, которая участвует в метаболическом каскаде окисления глюкозы, увеличивает утилизацию глюкозы клетками, аэробное окисление глюкозы, что является наиболее энергетически выгодным, активирует ферменты окислительного фосфорилирования (сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза), ускоряет процесс распада продуктов анаэробного гликолиза (лактата, гидроксибутирата). Актовегин способствует повышению устойчивости тканей к гипоксии, обеспечивает более эффективное потребление глюкозы и кислорода клетками мозга, повышает их энергетический статус, утилизирует кислые продукты обмена, что приводит к реальным нейрофизиологическим эффектам. Особенно важно отметить, что применение Актовегина при ГЭ является патогенетически обоснованным, стимулируя транспорт глюкозы с помощью ее транспортеров (Glut). Актовегин активирует Glut1 и Glut3. Так, Glut1, находится во многих тканях, в т.ч. в эндотелиальных клетках, в церебральных микрососудах, глиальных клетках, нейронах, гематоэнцефалическом барьере, что особенно важно при ГЭ, когда наблюдается снижение его активности. Актовегин, активируя Glut1 и Glut3, повышает приток глюкозы в мозг, поставку глюкозы в нейронах, оптимизирует энергетический баланс нервных клеток. Кроме того, препарат активирует фосфодиэстеразу. Способствует синтезу важного нейротрансмиттера – ацетилхолина; активирует ключевой фермент эндогенной антиокидантной системы – супероксиддисмутазу.

Таким образом, АГ является важнейшим фактором риска ГЭ, первичного и повторного инсультов, развития нарушений когнитивной функции. Оптимизация профилактики и лечения ГЭ заключается в адекватном комплексном лечении АГ (с применением препарата Конкор АМ), нарушений липидного обмена, коагулогических и реологических свойств крови с обязательным включением нейропротективной терапии, что позволяет уменьшить не только неврологическую симптоматику, но и улучшить прогноз заболевания и качество жизни больных.

Литература

1. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002; 118.
2. Суслина З.А., Гераськина Л.А., Фонякин А.В.. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. М.: 2008; 200.
3. Карпов Ю.А. Церебропротекция при лечении больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Русск. Мед. Журнал. 2008; 16: 21: 1423–28.
4. Строков И.А, Моргоева Ф.Э. Артериальная гипертония и дисциркуляторная энцефалопатия: алгоритм лечения. Русск. Мед. Журнал. 2004; 7: 501–505.
5. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия. Справочник поликлинического врача. 2004; 3; 3–7.
6. Стуров Н.В., Манякин И.С., Басова Е.А. Сосудистая энцефалопатия при артериальной гипертензии как сочетание когнитивных нарушений и органического поражения головного мозга. Трудный пациент. 2011; 9: 1: 26–29.
7. Кабалова Ж.Д., Толкачева В.В., Котовская Ю.В. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии. Качество жизни. Медицина. 2005; 3 (10): 17–21.
8. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2006; 11 (1): 4–12.
9. Румянцева С.А. Комплексная терапия гипертонической и смешанной энцефалопатии. Фармакотерапия. 2010; 1; 81–86.
10. Сoca A. Cerebral involvement in hypertensive cardiovascular disease. Eur Heart J. 2003; 5; 19–25.
11. Кабалова Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. М.: 2007; 198.
12. РМОАГ, Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. 2010.
13. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека. 2009; 12: 114–9.
14. Mancia G, de Backer G, Dominiczak A et al. 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2007; 25: 1105–87.
15. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Иванов К.П. и др. Роль бисопролола в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных МС и СД 2 типа. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2012; 26: 32–7.
16. Стрюк Р.И. Клиническое обоснование применения фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином при АГ. Consilium medicum. 2013; 1: 23–25.
17. Cruickshank J. Are we misunderstanding the beta block-ers. Int J Cardiol. 2007; 120: 10–27.
18. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008; 61: 225–34.
19. Mehta S, Shah A et fl. Efficacy and tolerability of a fixed dose combination of amlodipine and bisoprolol in essential hypertension. Indian Pract. 2005; 58: 751–9.
20. Строков И.А., Афонина Ж.А., Строков К.И. и др. Актовегин в лечении заболеваний нервной системы. РМЖ. 2008; 12: 16: 1–5.
21. Chalmer J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinicians manual on blood pressure and stroke prevention. Second ed. London, 2000; 129.

Категория : Статьи
Tags : amlodipine, arterial hypertension, bisoprolol, hypertensive encephalopathy, амлодипин, артериальная гипертензия, бисопролол, гипертоническая энцефалопатия

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у женщин: фокус на лерканидипин

Номер журнала: ноябрь 2013  

Г.А. Барышникова, С.А. Чорбинская, И.И. Степанова

Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва

В статье обсуждаются особенности течения артериальной гипертензии (АГ) у женщин и обзор исследований, посвященных как монотерапии, так и комбинированного лечения АГ в этой категории пациентов с использованием лерканидипина – дигидропиридина III поколения.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, женщины, лерканидипин.

Сведения об авторах:
Барышникова Галина Анатольевна – д.м.н., профессор кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Чорбинская Светлана Алексеевна – д.м.н., профессор, зав кафедрой семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Степанова Ирина Ираклиевна – к.м.н., доцент кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Dihydropyridine calcium antagonists for the treatment of hypertension in women: focus on lercanidipine

G.A. Baryshnikova, S.A. Chorbinskaya, I.I. Stepanova

Educational and Science Medicine Center, Presidential Property Management Department of Russian Federation, Moscow

The article discusses features of arterial hypertension in women and reviews data on monotherapy and combination treatment of hypertension in these patients with lercanidipine –3d generation dihydropyridine calcium antagonist.
Keywords: hypertension, women, lercanidipine.

===

Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности в России. Распространенность артериальной гипертонии среди взрослого населения составляет 39,5% [1]. По данным эпидемиологических исследований, после 50 лет распространенность АГ у женщин значительно возрастает, достигая у женщин старшей возрастной группы 70–75% [2]. При этом увеличивается риск развития ИБС в 3 раза, мозгового инсульта – в 7 раз. По данным крупномасштабного исследования WHI (Women’s Health Initiative), распространенность АГ у женщин в постменопаузе увеличивается с возрастом; при этом степень снижения эффективности антигипертензивной терапии также прямо пропорциональна возрасту пациенток [3].

Артериальная гипертензия у женщин имеет ряд особенностей, например женщины чаще бывают солечувствительными, то есть ограничение ими употребления поваренной соли оказывается более эффективным в плане снижения артериального давления (АД), чем у мужчин. У женщин чаще встречается такой, неблагоприятный в отношении прогноза, вариант АГ как изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ), когда наряду с повышением систолического АД отмечается нормальное или даже сниженное диастолическое АД (следовательно, у женщин имеется более высокое пульсовое давление, являющееся фактором риска сердечно-сосудистых осложнений), чаще регистрируется вариабельность АД. Причем систолическое АД с возрастом у женщин увеличивается более резко (из-за развивающегося дефицита эстрогенов), и даже умеренная АГ у женщин чаще сопровождается развитием сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с мужчинами [4].

У женщин, страдающих АГ, чаще встречается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), причем по данным исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment) у женщин чаще встречается концентрическая ГЛЖ (у 53% по сравнению с 40% у мужчин), чаще сопровождающаяся развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения ритма, внезапная смерть [3].

Информированность об имеющейся АГ и охват лечением среди женщин, как правило, выше по сравнению с мужчинами, однако, как отмечалось выше, эффективность лечения уменьшается с возрастом: если до 50 лет эффективно лечится каждая пятая женщина, то в последующем их число уменьшается до 8%, и даже до 1,5% в старшей возрастной группе. По последним данным [5], эффективность лечения АГ у женщин в России достигает 27% против 18% – у мужчин.

По данным Фремингемского исследования, вклад АГ в риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе является достоверно большим, чем у мужчин того же возраста. Поэтому выбор эффективных антигипертензивных препаратов с хорошо изученным профилем безопасности для лечения женщин чрезвычайно важен.

Европейские и Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ [1, 6]. Согласно им, выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Дигидропиридиновые АК привлекательны доказанным органопротективным действием, включая кардио- и ангиопротективные эффекты, метаболической нейтральностью, минимумом противопоказаний, что делает их препаратами первого ряда, особенно у пациентов с ИСАГ, с сопутствующей ИБС, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. К их несомненным достоинствам относится также сохранение эффективности при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Для лечения АГ рекомендуется применять исключительно АК II–III поколений (пролонгированного действия) (табл. 1), которые достоверно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а по способности снизить риск инсульта даже являются лидерами среди прочих антигипертензивных препаратов (исследования ALLHAT, VALUE). При проведении метаанализа 13 крупных исследований (включавшего около 104 тыс пациентов с АГ) также было продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта при терапии дигидропиридиновыми АК, причем это снижение не было напрямую связано с влиянием на уровень АД [7].

Наряду с амлодипином и лацидипином к антагонистам кальция (АК) III поколения относится препарат лерканидипин, обладающий рядом преимуществ перед прочими АК. Прежде всего следует подчеркнуть более высокую сосудистую селективность лерканидипина по сравнению с амлодипином, фелодипином, лацидипином (рис. 1) [8] и его более высокую липофильность.

Лерканидипин, как и другие АК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается вазодилатацией, снижением периферического сосудистого сопротивления и снижением АД без существенного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Благодаря высокой липофильности и, соответственно, высокому мембранному коэффициенту распределения (мембранная фармакокинетика), лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Способность лерканидипина накапливаться в мембране обеспечивают продолжительную блокаду кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в крови (2–5 ч). В результате сосудорасширяющее и, соответственно, антигипертензивное действие препарата зависит именно от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме, как у других АК (с плазменной фармакокинетикой). Антигипертензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (коэффициент Т/Р превышает 83%), что обеспечивает эффективность терапии при однократном применении препарата в сутки.

В исследовании ELYPSE изучали антигипертензивную эффективность лерканидипина в дозе 10 мг/сутки у 9059 пациентов с АГ I–II степени [9]. Уже через месяц отмечено снижение систолического АД на 13,5±11,5, диастолического АД – на 9,4±7,7 мм рт. ст. (рис. 2). Через 3 месяца отмечено нарастание антигипертензивного эффекта и, что очень важно, незначительное, но достоверное (р<0,01) уменьшение ЧСС по сравнению с исходными показателями (как известно, увеличение ЧСС сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений).

У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лерканидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4-х недель приводила к нормализации АД в 72–89% случаев [10], увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут достоверно усиливало его антигипертензивный эффект [11].

У больных с тяжелой АГ при назначении лерканидипина 20 мг/сут через месяц ежедневного приема препарата диастолическое АД снизилось на 22 мм рт. ст. У пожилых пациентов с ИСАГ применение лерканидипина в суточной дозе 10–20 мг в течение 8 недель позволило достичь снижения систолического АД на 32 мм рт. ст. [12].

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10–20 мг/сутки), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД – на 20/10 мм рт.ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт.ст. – через 6 месяцев терапии [13]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В одном из исследований изучалась эффективность лерканидипина у женщин с мягкой и умеренной АГ в период постменопаузы: через 6 месяцев монотерапии АД нормализовалось у 49% женщин [14.].

Выше уже упоминалось о более частом развитии у женщин по сравнению с мужчинами ГЛЖ. Поскольку ГЛЖ является прогностически неблагоприятным признаком в отношении риска развития ИМ и внезапной смерти, способности антигипертензивных препаратов вызывать ее регресс придается большое значение. Было показано, что по способности обеспечить регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ, лерканидипин превосходит блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан (рис. 3) и сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом [15, 16]. Подобно другим АК, лерканидипин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладает антиатерогенным действием, несвязанным с его антигипертензивной активностью.

В отличие от большинства дигидропиридиновых антагонистов кальция, лерканидипин обладает также и нефропротективным действием. По данным M. Sabbatini и соавт. [17], лерканидипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы почечных клубочков, предупреждая тем самым повреждение гломерулярного аппарата у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно с этим связано наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно продемонстрировано в исследованиях DIAL и ZAFRA.

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании DIAL [18], в которое были включены 180 больных АГ, имеющих сахарный диабет 2 типа и персистирующую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сутки) и рамиприл (5 мг/сутки) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным уровнем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось (рис. 4).

В исследование ZAFRA [19] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 месяцев после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг в сутки увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек (рис. 5). Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН.

У больных пожилого возраста лерканидипин выглядит особенно привлекательным, поскольку, снижая АД, он улучшает мозговой кровоток (рис. 6) [20]; в этом отношении лерканидипин подобен нимодипину, назначаемому неврологами при субарахноидальных кровоизлияниях. А по способности уменьшать отношение толщины стенки церебральной артерии к ее просвету, лерканидипин в экспериментальном исследовании на крысах со спонтанной гипертензией превзошел такие антигипертензивные препараты как гидралазин, манидипин, нимодипин [21]. Важна еще и очень хорошая переносимость лерканидипина у пожилых пациентов. Во всяком случае, частота побочных эффектов у пожилых (5,4%) и более молодых пациентов (6,6%) достоверно не отличалась [22].

Лерканидипин не ухудшает липидный и углеводный виды обмена, более того в исследовании M.Cafiero с соавт. [23] при назначении лерканидипина в дозе 10–20 мг 355 больным с умеренной АГ через 12 месяцев число больных с отклонением от нормы уровня глюкозы, общего холестерина и креатинина достоверно уменьшилось (рис. 7).

Известно, что при применении антигипертензивных препаратов у женщин чаще выявляются побочные эффекты. По данным исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) [24], у женщин зарегистрировано в 2 раза больше нежелательных явлений, чем у мужчин. У женщин чаще развиваются гипокалиемия и гипонатриемия на фоне терапии диуретиками, сухой кашель на фоне приема ингибиторов АПФ, отеки голеней на фоне терапии антагонистами кальция. Отеки голеней нередко приводят к отказу женщин от продолжения терапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция.

Хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в целом ряде исследований. В иследовании C.Borghi с соавт. [25] перевод пациентов, получавших такие АК как амлодипин, нифедипин GITS и фелодипин, на терапию лерканидипином в дозе 10–20 мг/сутки привел к достоверному снижению частоты головных болей, приливов и отеков голеней через 4 недели терапии. При возврате к предыдущей терапии возвращались и ранее выявляемые побочные эффекты (рис. 8), что, несомненно, свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с вышеперечисленными АК. Лерканидипин хорошо переносился и в вышеупомянутом исследовании M.Cafiero с соавт. [26.]. Только у 5,6% больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. Через 12 месяцев приверженность к проводимой терапии составила более 80%. И, наконец, в упоминавшемся ранее исследовании Elypse [9] отмечено уменьшение частоты побочных эффектов через 3 месяца от начала терапии лерканидипином (рис. 9).

По данным метаанализа 20 клинических плацебо-контролируемых исследований, включавших около 1800 больных АГ, нежелательные явления встречались у 11,8% больных, получавших лерканидипин (10–20 мг/сутки, n=1317), и у 7% больных на плацебо (n=227). Доля больных, отказавшихся от продолжения терапии, в обеих группах не отличалась. Причем, если лечение лерканидипином сразу начинали с дозы 20 мг, частота побочных эффектов оказывалась выше, а если стартовой дозой была доза 10 мг, но позже дозу увеличивали до 20 мг, побочные эффекты регистрировались значительно ниже.

Прекрасная переносимость лерканидипина в суточной дозе 10 мг была отмечена в многоцентровом 6-недельном исследовании, включавшем 32345 больных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и дислипидемией. По завершении исследования была отмечена крайне низкая частота развития побочных реакций (покраснение лица – 0,3%, периферические отеки – 0,14%, сердцебиение – 0,06% [27].

Поскольку женщины в постменопаузальном периоде особенно подвержены развитию отеков голеней и стоп (нередко являющихся причиной отказа от приема антагонистов кальция), интересны результаты исследования R.Fogari с соавт. [28]. Авторы в своем исследовании использовали известный закон: тело, погруженное в воду, вытесняет объем жидкости, равный объему погруженного тела, то есть был исключен субъективизм в оценке выраженности претибиальных отеков. Оказалось, что при погружении в воду ног больных, получавших лерканидипин, объем вытесненной воды гораздо меньше по сравнению с больными, получавшими нифедипин GITS. В исследовании P.Lund-Johansen с соавт. [29] были получены сходные результаты: объем нижних конечностей на лерканидипине изменился в гораздо меньшей степени по сравнению с амлодипином; достоверно реже выявлялись отеки голеней и стоп (9,8% против 33,3%). В результате в группе амлодипина частота отмены препарата из-за развития отеков составила 6,8%, в то время как в группе лерканидипина не было зарегистрировано ни одного такого случая.

Лерканидипин хорошо себя зарекомендовал и в составе комбинированной терапии. При недостаточной эффективности атенолола, эналаприла или комбинации гидрохлоротиазида с амилоридом, назначение в дополнение к этим препаратам лерканидипина в дозе 10 мг/сут уже через 4 недели позволило достичь целевого уровня диастолического АД у 76% больных. Через 12 недель число больных, достигших целевого уровня диастолического АД, увеличилось до 92% [30]. Лерканидипин может быть добавлен к любому другому антигипертензивному препарату с целью добиться усиления эффекта. Есть основания считать очень хорошей комбинацию лерканидипина с ингибиторами АПФ, так как в этом случае помимо повышения эффективности антигипертензивной терапии можно рассчитывать на взаимное уменьшение выраженности возможных нежелательных эффектов. Лерканидипин способен уменьшить выраженность сухого кашля благодаря снижению гиперреактивности бронхов, а ингибитор АПФ, в свою очередь, уменьшить отеки стоп и голеней, которые потенциально могут появляться при использовании любого антагониста кальция из-за присущего им артериолярного вазодилатирующего эффекта, возникающего (за счет расширения посткапиллярных венул, приводящего к снижению гидростатического давления в капиллярах. За рубежом уже несколько лет с успехом применяется официнальная комбинация лерканидипина и эналаприла.

В Австралии страховыми компаниями была ретроспективно изучена общая смертность среди больных АГ, получавших дигидропиридиновые АК (амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин) в виде моно- или комбинированной терапии [31]. Через 4 года общая смертность в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина оказалась значительно выше по сравнению с лерканидипином. Следует отметить, что больные, получавшие лерканидипин, значительно реже отказывались от продолжения терапии. Одной из возможных причин лучшего влияния лерканидипина на прогноз может быть влияние на центральное пульсовое давление. S.Isla. с соавт. при назначении в течение 10 недель пациентам старше 60 лет с изолированной систолической АГ периндоприла, атенолола, лерканидипина или тиазидного диуретика бендрофлуазида, обнаружили снижение центрального пульсового давления в группе периндоприла, лерканидипина и ди­уретика, в то время как атенолол на центральное пульсовое давление влияния не оказывал. Лерканидипин также снижал индекс аугментации (снижение индекса означает уменьшение жесткости аорты), в то время как атенолол его повышал [32.].

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что антагонист кальция третьего поколения лерканидипин является высокоэффективным, длительно действующим антигипертензивным препаратом для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Он обладает органопротекторными свойствами, метаболически нейтрален, прекрасно переносится и может успешно применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими (кроме дигидропиридиновых антагонистов кальция) антигипертензивными препаратами как у мужчин, так и у женщин. А поскольку леркаменидипин не только эффективно снижает АД, но и обладает лучшей среди всех антагонистов кальция дигидропиридинового ряда переносимостью и удобен в применении (соответствие девизу «Один день – одна таблетка»), при его назначении есть основания рассчитывать на более высокий уровень приверженности пациентов к назначенной терапии.

У некоторых категорий больных АГ использование лерканидипина, как и других АК дигидропиридинового ряда, может быть предпочтительнее использования антигипертензивных препаратов других классов (табл. 2). «Нишей» для лерканидипина можно также считать пациентов с неудовлетворительным контролем АД при терапии препаратами других классов, при плохой переносимости других АК, женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

В России лерканидипин представлен под торговым названием Леркамен (компания «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Леркамен выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, по 28 штук в упаковке. Стартовая доза Леркамена составляет 10 мг 1 раз в сутки, при необходимости через 2 недели (по достижении максимального антивогипертензивного эффекта) дозу можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки. Несомненно, и врачей и пациентов обрадует информация о снижении стоимости Леркамена, что сделает его доступным для большинства больных.

Литература

1. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (IV пересмотр), 2010/
2. Burt V.I., Whelton P., Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991.NHANES III Hypertension. 1995; 25 (3): 305–13.
3. Wassertheil-Smoller S., Anderson G., Psaty B.M. et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension. 2000; 36: 780–789.
4. Оганов Р.Г. . Гендерные различия кардиоваскулярной патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. 11 (4): 101–104.
5. Оганов Р.Г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (1): 8–12.
6. Европейские рекомендации 2009.
7. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004 Sep; 17 (9): 817–22.
8. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J. Pharmacol. 1999; 51: 709–714.
9. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press. 2002; 11 (2): 95–100.
10. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs. 2003; 63: 2449–72.
11. Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S50–53.
12. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin. Exp. Res. 2000; 12: 5: 375–379.
13. .Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17–20.
14. Herrera J., Ghais Z., Gonzalez L. Antihypertensive treatment with a calcium channel blocker in postmenopausal women: prospective study in a primary health care setting [abstract no. P0680]. J Hypertens. 2002; 20: Suppl. 4: S162.
15. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract No. P1.191]. J. Hypertens. 2000; 18: Suppl. 2: S65.
16. Sanchez A., Sayans R., Alvarez J.L. et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract no. 12]. // Fourth European Meeting on Calcium Antagonists; 1999; Oct 27–29; Amsterdam.
17. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arteriolesin spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000; 35 (3): 775–9.
18. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004; 17 (5): 259–66.
19. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73–80.
20. Sironi G., Colombo D., Greto L et al. Regional vasodilating effects of lercanipine in dogs. ISHR XVI World Congress, 1998.
21. Sabbatini M., Tomassoni D., Amenta F. Influence of treatment with Ca2⁺ antagonistis on cerebral vasculature of spontaneously hypertensive rats. Mechanisms of Ageing and Development. 2001; 122: 795–809.
22. Leonetti G. The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with lercanidipine. High Blood Press. 8:92–101.
23. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45–49.
24. Grimm R.H., Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Arch Intern Med. 1997; 157 (6) :638–48.
25. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability to dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients [abstract]. J Hypertens. 2000; 18: Suppl 2: S155.
26. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29: Suppl 2: S45–49.
27. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C. et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidipine on patients with concomitant diseases. J Hypertens. 2004;  22: Suppl 2: S236.
28. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel-group study. Curr Ther Res. 2000; 61 (12): 850–62.
29. Lund-Johansen P., Stranden E., Helberg S. et al. Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with lercanidipine or amlodipine. J. Hypertens. 2003; 21: 1003–1010.
30. Rengo F., Romis L. Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendipine in combination treatment of resistant essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29: Suppl. 2: S54–58.
31. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensives . Hypertension. 2009; 53: 1116.
32. Mackenzie I.S., McEniery C.M. et al. Comparison of the Effects of Antihypertension Agents on Central Blood pressure and Arterial Stiffness in Isilated Systolic Hypertension. Hypertension. 2009; 54: 409–413.

Категория : Статьи
Tags : hypertension, lercanidipine, women, артериальная гипертензия, женщины, лерканидипин

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Мужчина упал с небоскреба "Москва Сити" 04/02/2023
  • Пушилин: Противник перекинул в Угледар бригаду морской пехоты, но мы справимся 04/02/2023
  • Олимпийскую чемпионку Щербакову не пригласили на "Оскар" для фигуристов "по соображением безопасности" 04/02/2023
  • Выигравшая в лотерею 40 млн австралийка сбрасывала звонки организаторов, думая, что это мошенники 04/02/2023
  • ABC: США закрыли воздушное пространство на юго-востоке страны из-за китайского аэростата 04/02/2023
  • Медведев напомнил, что возможная атака Украины на Крым будет означать нападение на Россию 04/02/2023
  • Мурашко анонсировал открытие в этом году четырех онкоцентров 04/02/2023

Ключевые слова

онкология children rehabilitation инфаркт миокарда cardiology bemiparin surgery prevention пробиотики urology терапия gynecology diabetes mellitus pediatrics бемипарин endocrinology урология реабилитация педиатрия arterial hypertension эндокринология беременность клинический случай internal medicine неврология ревматология treatment хирургия профилактика diagnostics neurology сахарный диабет oncology гинекология дети хроническая сердечная недостаточность острый коронарный синдром кардиология clinical case артериальная гипертензия rheumatology probiotics инсульт pregnancy диагностика
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"