ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for October 2013

Номер журнала № 10-2013

Номер журнала: октябрь 2013  

tp10cover

  • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при остром коронарном синдроме: что надо знать практикующему врачу
  • Выбор антикоагулянта для раннего лечения острого коронарного синдрома
  • Место небиволола – бета-адреноблокатора третьего поколения – в лечении больных артериальной гипертензией
  • Эффективность применения препаратов калия и магния аспарагината в кардиологии
  • Предупреждение развития острого повреждения легких в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита
  • Воздушная эмболия как осложнение жидкостной гистероскопии (версия)
  • Билиарный сладж. Алгоритмы диагностики, схемы терапии
  • Оценка моторно-эвакуационной функции желчного пузыря у лиц молодого возраста
  • Обоснование выбора антигистаминного препарата в терапии хронической крапивницы с позиции “эффективность – безопасность”

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : аллергология, анестезиология и реаниматология, гастроэнтерология, кардиология

Обоснование выбора антигистаминного препарата в терапии хронической крапивницы с позиции «эффективность – безопасность»

Номер журнала: октябрь 2013  

О.В. Скороходкина, А.Р. Ключарова

Казанский государственный медицинский университет

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте аллергических заболеваний. Аллергическими заболеваниями страдают около 5% взрослого и до 15% детского населения. Среди аллергических заболеваний крапивница занимает третье место по распространенности. В статье приводятся результаты сравнительного анализа эффективности антигистаминных препаратов в терапии хронической крапивницы с учетом их влияния на когнитивные функции пациентов.

Ключевые слова: аллергия, крапивница, когнитивные функции, антигистаминные препараты, эбастин, Кестин.

Сведения об авторе:

Скороходкина Олеся Валерьевна – д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии Казанского государственного медицинского университета

Rationale for the choice of antihistamines for the treatment of chronic urticaria in terms of effectiveness and safety

O.V. Skorokhodkina, A.R. Klyucharova

Kazan State Medicine University

Current epidemiological trials detect the increase in allergic diseases (AD) prevalence. AD could be found in 5% of adults and in 15% of children. Urticaria has the third highest prevalence among AD. The article presents the results of comparative trial, in which effectiveness of different antihistamines in chronic urticaria were examined, taking into account the impact of antihistamines on cognitive function.

Keywords: allergy, urticaria, cognitive function, antihistamines, Ebastine, Kestine.

===

Современные эпидемиологические исследования отечественных и зарубежных авторов свидетельствуют о неуклонном росте аллергических заболеваний за последние 30–40 лет [1]. В настоящее время, по данным ВОЗ, около 5% взрослого и до 15% детского населения страдают аллергическими заболеваниями, а распространенность указанной патологии в различных регионах Российской Федерации в общей популяции колеблется от 5 до 20,5% [2]. Среди аллергических заболеваний крапивница занимает третье место по распространенности. Так, острая крапивница наблюдается у 25%, а хроническая у 5% населения [3]. Высокая распространенность крапивницы, которая наблюдается у пациентов в наиболее трудоспособном возрасте, значительное разнообразие форм заболевания, частая неэффективность диагностических и лечебных мероприятий обуславливают актуальность проблемы. Основные клинические проявления крапивницы: кожный зуд, наличие уртикарных элементов вызывают нарушение сна, чувство постоянной тревоги, снижают трудоспособность, что существенно ухудшает качество жизни больных и способно оказывать негативное влияние на когнитивные функции пациентов [2, 4].

Согласно существующим медицинским стандартам, антигистаминные препараты II поколения (АГП II) являются препаратами первой линии терапии хронической крапивницы, которые с целью достижения стойкого положительного эффекта необходимо принимать длительно [3]. Несмотря на очевидные преимущества блокаторов гистаминовых рецепторов II поколения, такие как высокое сродство к H1 гистаминовым рецепторам, неконкурентность связывания с ними, быстрое начало действия, достаточная продолжительность антигистаминного эффекта, отсутствие блокады других типов рецепторов и эффекта тахифилаксии, тем не менее, отдельные препараты способны оказывать седативный эффект, и как следствие, влиять на когнитивные функции больного [5].

Цель исследования: провести сравнительный анализ эффективности антигистаминных препаратов в терапии хронической крапивницы с учетом их влияния на когнитивные функции пациентов.

Материал и методы

Обследованы 209 пациентов, страдающих хронической крапивницей (ХК), в возрасте от 16 до 64 лет (33,8±13,8), в том числе 67 мужчин (32%) и 142 женщины (68%). Диагноз устанавливался на основании результатов общеклинических методов обследования, соответствующих стандартам диагностики заболевания (2007), а также специфического аллергологического исследования, которое включало в себя: анализ данных аллергологического анамнеза, проведение кожных проб с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами, определение уровня общего IgE. Кроме того, при подозрении на наличие физической формы крапивницы проводилась холодовая аппликационная проба, определение уртикарного дермографизма, пробы с дозированной физической нагрузкой, а в случае выявления аутоиммунной формы ХК – внутрикожный тест с аутосывороткой [3]. После установления диагноза ХК, пациенту назначался один из антигистаминных препаратов II поколения. Исходя из варианта выбранной базисной терапии заболевания, все обследуемые пациенты были разделены на 6 групп: I группу (39 человек) представляли больные, получающие цетиризин в дозе 10 мг в сутки, II была сформирована 32 пациентами, принимающими левоцетиризин по 5 мг в сутки, III группа состояла из 33 больных, которым был назначен фексофенадин в дозировке 180 мг в сутки, в IV группе 39 человек получали эбастин в терапевтической дозировке по 20 мг в сутки, V – была представлена 34 пациентами, получающими лоратадин, средняя суточная дозировка которого соответствовала 10 мг в сутки, и 6-я группа состояла из 32 больных, получающих дезлоратадин по 5 мг в сутки. Следует отметить, что пациентов рандомизировали на группы методом случайной выборки. Длительность назначенной медикаментозной терапии составляла 1 месяц.

С целью объективизации степени выраженности основных проявлений хронической крапивницы, а также оценки эффективности проводимой терапии нами был разработан индивидуальный дневник пациента, в котором фиксировались динамические изменения клинических симптомов заболевания. Количество уртикарных элементов оценивалось по трехбалльной шкале, где 0 баллов соответствовало отсутствию высыпаний на коже, 1 – наличию от 1 до 20 уртикарий , 2 – от 20 до 50 элементов, 3 балла – 50 волдырей и более. Степень выраженности кожного зуда также оценивалась по трехбалльной шкале. При отсутствии жалоб на кожный зуд выставлялось 0 баллов, при слабовыраженном зуде – 1 балл, при зуде средней интенсивности – 2 балла, при выраженном зуде в дневник заносилось 3 балла. Кроме того, больными ежедневно отмечалось в дневнике наличие или отсутствие уртикарного дермографизма, признаков ангиоотека, а также наличие приступов удушья и снижения артериального давления, то есть признаков анафилаксии.

Одновременно с оценкой динамики основных клинических проявлений ХК проводилось детальное исследование показателей состояния когнитивной сферы пациентов с хронической крапивницей исходно и на фоне приема АГП II, которое осуществлялось с помощью комплекса валидизированных психологических тестов.

Так, для оценки внимания, а также изучения работоспособности, упражняемости и утомляемости пациентов использовалась методика счета по Крепелину в модификации Шульте. Цель указанного метода состояла в изучении способности пациентов максимально быстро и точно производить сложение в уме однозначных чисел за 8 тридцатисекундных отрезков. После окончания выполнения задания подсчитывалось количество произведенных арифметических операций и допущенных ошибок за каждый отрезок времени [6].

Методика И.М.Лущихиной, выбранная для оценки активности вербального и образного мышления, была представлена 4 мини-заданиями, выполняемыми за определенный отрезок времени. В тесте на оценку беглости вербального мышления больной должен был записывать женские имена, начинающиеся на заданную букву, в дальнейшем задание усложнялось, и для оценки гибкости вербального мышления испытуемому необходимо было составить предложения, состоящие из четырех слов, начинающиеся на заданные буквы. В тесте на оценку беглости образного мышления пациенту предлагалось нарисовать простые рисунки из кружочков на заданную тему, а в тесте на гибкость образного мышления включить распечатанные фрагменты в законченные рисунки. Все задания, оценивающие мышление, выполнялись в течение одной минуты. Нормальными показателями активности мышления являлись показатели вербальной беглости, равные 5 именам, образной беглости – 5 рисункам, вербальной гибкости – 3 предложениям, образной гибкости – 5 рисункам [7].

Для оценки кратковременной памяти использовалась методика запоминания 10 слов, для изучения способности пациента к непосредственному краткосрочному произвольному запоминанию. Обследуемому зачитывалось десять слов, подобранных так, чтобы между ними было трудно установить какие-либо смысловые отношения. Непосредственно после зачитывания, а также через час после него испытуемому предлагалось воспроизвести эти слова в любом порядке. В случаях, когда пациент воспроизводил в четырех–пяти попытках менее 7 слов, задание считалось не выполненным, а непосредственное запоминание нарушенным [8].

Для исключения других факторов, способных оказывать влияние на когнитивную сферу человека, таких как возраст, образование, образ жизни, нами заведомо не включались в исследование пациенты младше 17 и старше 60 лет, не владеющие русским языком, не имеющие полного среднего образования, и у которых возникали трудности в усвоении условий тестовых заданий. Кроме того, в исследовании не принимали участия пациенты с хронической крапивницей, имеющие сопутствующую патологию, которая сама по себе способна оказывать негативное влияние на когнитивную сферу пациентов: атеросклероз сосудов головного мозга, состояние после острой недостаточности мозгового кровообращения и черепно-мозговой травмы, другие хронические заболевания в стадии декомпенсации, а также больные, состоящие на учете у психиатра, психотерапевта или психолога.

Группа контроля была представлена лицами (31 человек), аналогичного возраста, образования и социального статуса, не страдающими хронической крапивницей, а также не имеющими другие хронические заболевания в суб- и декомпенсированной стадии.

Статистический анализ полученных данных производился с помощью программ Microsoft Office Excel 2007, SPSS и Biostat. В связи с неравномерным распределением признаков, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики: внутри групп с помощью критерия Вилкоксона, а между группами, получающими лечение и группой контроля с помощью критерия Манна–Уитни. Корреляционный анализ производился ранговым методом Спирмена.

Результаты исследования

Анализ полученных результатов показал, что у подавляющего большинства обследуемых пациентов (71,7%) была выявлена хроническая идиопатическая крапивница (ХИК), в то время как крапивница, индуцируемая физическими факторами, наблюдалась у 22,5% пациентов, а аллергическая и холинергическая формы диагностированы только у 2 и 3,8% больных соответственно (рис. 1).

В последующем, проведенный тест с аутологичной сывороткой у 115 больных ХИК позволил выявить у 23,4% пациентов этой группы аутоиммунную форму крапивницы. При этом следует отметить, что во всех исследуемых группах распределение больных по форме крапивницы было сопоставимым.

Динамическое наблюдение больных с ХК на фоне проводимой базисной терапии АГП II поколения показало, что в целом, назначенное лечение было эффективно во всех исследуемых группах. Однако наиболее значимые результаты нами были зафиксированы, у пациентов, получающих эбастин, цетиризин и фексофенадин. Так, у больных, принимающих эбастин и цетиризин исходно, медиана балла количества уртикарных элементов составила 2 балла, а в группе получающей фексофенадин 1,5 балла (рис. 2). Уже к концу третьего дня лечения, у больных, принимающих цетиризин, этот показатель снизился до 0,7 (p<0,0001), а у пациентов получающих эбастин и фексофенадин до 0,5 (p<0,0001). В целом аналогичные изменения наблюдались и при оценке изменения выраженности кожного зуда (рис. 3). Полученные результаты показали, что исходные значения медианы интенсивности кожного зуда в группах, получающей эбастин и цетиризин на третьи сутки приема базисной терапии с 1,7 и 2 баллов соответственно снизились до нулевого значения.

Следует отметить, что в группах больных, получающих левоцетиризин, лоратадин и дезлоратадин, исходные показатели количества уртикарных элементов были сопоставимы и, в целом, соответствовали значениям пациентов I, III и IV групп. Так, в группе пациентов, принимающих левоцетиризин, медиана количества уртикарных элементов до начала медикаментозной терапии составила 2, в группе принимающей лоратадин – 1,6, а в группе, получающей дезлоратадин – 1,5 балла. Однако к концу 3 дня приема антигистаминных средств обсуждаемый показатель в этих группах уменьшился только до 1 балла. При исследовании же изменения выраженности кожного зуда медиана во II, IV, V и VI группах на третьи сутки базисной терапии уменьшилась только в 2 раза, а нулевого значения достигла только к концу первой недели терапии.

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить между динамикой изменений количества уртикарных элементов и динамикой изменения интенсивности кожного зуда на фоне базисной терапии во всех исследуемых группах сильную корреляционную связь. Так, у пациентов получающих эбастин, коэффициент корреляции составил 0,825, у больных, принимающих фексофенадин, дезлоратадин и цетиризин r=0,975, а у пациентов, получающих левоцетиризин и лоратадин, приблизился к единице.

Наряду с фиксацией динамики основных клинических симптомов заболевания на фоне проводимой базисной терапии ХК, нами изучалось влияние АГП II на когнитивные функции пациентов.

Первым этапом исследования проводилась оценка познавательных процессов больных ХК до начала приема базисной терапии. По результатам проведенных психологических исследований, у пациентов, страдающих ХК, исходно наблюдалось снижение концентрации внимания (рис. 4), ухудшение гибкости вербального и образного мышления (таблица), а также незначительное снижение кратковременной памяти (рис. 5).

Так, у 14,3% больных ХК истощение внимания было зафиксировано на третьей минуте выполнения задания (количество простых арифметических операций уменьшилось по сравнению с первыми 30 секундами на 15–20%), а 5% пациентов полностью не справились с тестом. При исследовании активности мышления, пациенты с легкостью выполняли задания, оценивающие беглость вербального и образного мышления. Однако, после усложнения теста, при оценке гибкости мышления, большинство больных (76,3%) с заданием не справились. Так, в проведенных тестах на оценку беглости вербального мышления пациенты фиксировали в среднем 8 слов, что согласно ключу теста соответствовало нормальным значениям. В то же время, в тестах, оценивающих гибкость вербального мышления, больные воспроизводили только два предложения при норме не менее трех (см. таблицу). Аналогичные изменения наблюдались и при оценке образного мышления: в тесте на беглость мышления пациенты воспроизводили более 6 рисунков, при норме 5, при усложнении задания и исследовании гибкости мышления, больные дорисовывали не более 4-х фрагментов, то есть данный показатель также был ниже нормального значения.

При проведении тестирования на оценку кратковременной памяти, исходно все пациенты с легкостью вспоминали 7 и более слов, однако, через час, при повторении задания, 10,9% больных с тестом не справилось (см. рис. 5).

Приведенные данные показывают, что само заболевание оказывает негативное влияние на внимание, активность мышления и кратковременную память. Следовательно, логично предположить возможное положительное влияние эффективной базисной терапии ХК и на когнитивные функции пациентов.

В то же время, анализ данных исследования познавательных процессов показал неоднозначное изменение когнитивных функций у больных ХК на фоне приема различных АГП II поколения. Так, у пациентов, получающих цетиризин, несмотря на положительную динамику течения основного заболевания (см. рис.2, 3), наблюдалось явное ухудшение внимания и активности мышления: при проведении в данной группе теста на оценку внимания 15,8% с заданием не справились, а у 10,5% больных выявлено истощение внимания (рис. 4). Кроме того, в данной группе пациентов результаты тестов, оценивающих активность мышления, были одни из самых низких. Больные с легкостью справились с заданием на оценку беглости мышления, но в более сложных заданиях, оценивающих гибкость вербального и образного мышления, полученные результаты были достоверно ниже, чем в контрольной группе и у пациентов с ХК вне приема медикаментозных средств (см. таблицу). Тем не менее, динамика нарушения кратковременной памяти у пациентов, принимающих цетиризин, было выявлено только у 5,8%.

В то же время, у пациентов получающих эбастин, на фоне значимого терапевтического эффекта, по результатам проведенных психологических тестов наблюдалось улучшение показателей и когнитивных функций. Следует отметить, что пациенты данной группы, справились с заданием на оценку внимания в полном объеме (рис. 4), а результаты тестов оценивающих активность мышления, были сопоставимы с группой контроля (см. таблицу). Кроме того, при проведении теста на оценку кратковременной памяти, на фоне приема эбастина нарушений выявлено не было ни у одного больного (см. рис. 5). Аналогичные изменения познавательных процессов наблюдались и у больных, получающих фексофенадин и лоратадин: у пациентов не наблюдалось истощения внимания, а результаты тестов на оценку активности мышления приближались к нормальным значениям. Так, в тесте на оценку гибкости вербального мышления больные в данных группах записывали от 2 до 3-х предложений, а в задании, оценивающем гибкость вербального мышления, рисовали более 5 рисунков, что соответствовало показателям группы контроля.

У пациентов, принимающих дезлоратадин и левоцетиризин, как указывалось ранее, в отличие от пациентов других исследуемых групп, терапевтический эффект был менее выражен. Кроме того, при оценке когнитивной сферы у 11,5% пациентов в группе, принимающей левоцетиризин, наблюдалось истощение внимания, а 7,7% больным выполнить задание не удалось. В то же время анализ результатов теста, оценивающего активность мышления, показал, что больные, получающие дезлоратадин и левоцетиризин, как и все остальные участники исследования, с легкостью справлялись с заданиями на беглость мышления, полученные результаты соответствовали нормальным значениям, но были меньше, чем в остальных исследуемых группах и группе контроля. При усложнении задания и оценке гибкости мышления, пациенты, получающие левоцетиризин и дезлоратадин, не справлялись с тестом, а значения полученных результатов были меньше, чем у больных ХК вне приема антигистаминных средств (см. таблицу). Помимо этого, у 24% больных, получающих левоцетиризин, и у 14,5% пациентов, принимающих дезлоратадин, выявлено ухудшение кратковременной памяти (см. рис. 5).

Таким образом, на основании полученных результатов, нами были сделаны следующие выводы:

1. Эбастин и фексофенадин являются наиболее эффективными антигистаминными препаратами в терапии хронической крапивницы. При этом, они не оказывают негативного влияния на когнитивные функции пациентов, и, соответственно, могут быть рекомендованы для продолжительной терапии ХК.
2. Цетиризин, несмотря на выраженный положительный терапевтический эффект, снижает внимание и ухудшает мышление у больных ХК. В связи с этим, назначение данного препарата на длительный срок пациентам, профессиональная деятельность которых требует повышенной концентрации внимания, должно осуществляться с осторожностью.
3. Применение лоратадина оказывает положительное влияние на внимание и мышление больных. Однако, учитывая его более низкую эффективность, назначение данного препарата может быть предпочтительным в качестве базисной терапии хронической крапивницы легкого течения.

Литература

1. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Клинические рекомендации. Аллергология. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008; 104–115.
2. Клиническая аллергология и иммунология: руководство для практикующих врачей / Под ред. Л.А. Горячкиной и К.П. Кашкина. М: Миклош, 2009; 222–272.
3. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек», рекомендации для практических врачей. М.: 2007; 126.
4. Staubach P., Eckhardt-Henn A., Dechene M.et al. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity / British Journal of Dermatology. 2006; 154: 294–298.
5. Татаурщикова Н.С. Современные аспекты применения антигистаминных препаратов в практике врача-терапевта. Фарматека. 2011; 11: 46–50.
6. Михайлов Б.В., Сердюк А.И., Федосеев В.А. Психотерапия в общесоматической медицине: Клиническое руководство / Под общ. ред. Б.В.Михайлова. Харьков: Прапор, 2002; 128.
7. Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии / В.Д.Балин, В.К.Гайда, В.К.Гербичевский и др. под общей редакцией А.А.Крылова, С.А.Маличева- Спб.: Питер, 2003; 506.
8. Столяренко Л.Д. Основы психологии: практикум. Ростов-на-Дону: Феникс, 2006; 704.

Категория : Статьи
Tags : allergy, antihistamines, cognitive function, Ebastine, Kestine, urticaria, аллергия, антигистаминные препараты, Кестин, когнитивные функции, крапивница, эбастин

Оценка моторно-эвакуационной функции желчного пузыря у лиц молодого возраста

Номер журнала: октябрь 2013  

Л.В. Дударь, Л.И. Гончаренко, Н.М. Назарко

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, Украина

Исследование проведено с целью разработки оптимального способа оценки моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, который обеспечил бы более высокую точность исследования за счет определения динамики плотности содержимого желчного пузыря. Исследовано 52 пациента молодого возраста, которым утром натощак в положении лежа проводилось ультразвуковое исследование желчного пузыря и ультразвуковое мониторирование его объема и эхо-плотности содержимого после приема желчегонного средства (сорбита) в исходном состоянии и в течение 1 ч после приема желчегонного средства с 5-минутными интервалами первые 30 мин, затем каждые 10 мин. В ходе исследования было обнаружено, что при изменении объема желчного пузыря после желчегонного завтрака изменяется также эхо-плотность его содержимого. Установлено, что измерения эхо-плотности содержимого желчного пузыря целесообразно (р<0,01) выполнять через 60 мин от начала проведения пробы, когда его объем максимально восстановился. При снижении средней градации на 12% и более диагностируют сохраненную функцию желчного пузыря, менее 12% – неудовлетворительную его функцию. Таким образом, данный способ позволяет более точно исследовать изменения содержимого желчного пузыря при приеме желчегонных средств и, таким образом, своевременно выявлять лиц с дисфункцией желчного пузыря и риском возникновения конкрементов.

Ключевые слова: плотность содержимого желчного пузыря, моторно-эвакуаторная функция, ультразвуковое исследование, проба с сорбитом.

Сведения об авторах:

Дударь Лариса Викторовна – д.м.н. профессор, зав. кафедрой физической реабилитации и спортивной медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца.
Гончаренко Людмила Ивановна – к.м.н., ассистент кафедры  физической реабилитации и спортивной медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца
Назарко Наталия Николаевна  – старший лаборант кафедры  физической реабилитации и спортивной медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Evaluation of motor and evacuation gallbladder function in young adults

L.V. Dudar, L.I. Goncharenko, N.M. Nazarko

Bogomolets National Medicine University, Kiev, Ukraine

The study was conducted in order to develop proper approach for estimation of gallbladder motor and evacuation function, which could provide receiving more exact data based on dynamics of gallbladder contents density. 52 young adults were investigated; all fasted underwent morning ultrasound examination of gallbladder at prone position and following ultrasound monitoring of its volume and content echo-density after cholagogue (sorbitol) intake (at baseline, each 5 minute during the first 30 min after cholagogue intake, than every 10 min during the next 30 min.) The study found that gallbladder volume changes after choleretic breakfast were followed by changes of its contents echo-density. It was found that measuring of contents echo-density is appropriate mostly after 60 min of the test beginning (p<0,01) when gallbladder maximum volume recovers. If average grades decrease for 12% and more, normal gallbladder function could be established; if less than 12%, gallbladder dysfunction should be diagnosed. Described approach provides getting more accurate data on gallbladder function and reveal patients with gallbladder dysfunction and risk of stones developing.

Keywords: gallbladder, contents density, motor and evacuation function, ultrasound, sorbitol.

===

Функциональные заболевания органов пищеварения, среди которых дисфункциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди, привлекают к себе все больше внимания клиницистов [1–3]. Согласно ІІІ Римского консенсуса, дисфункция желчного пузыря – это моторно-эвакуаторное расстройство его функции, которое клинически манифестирует болями в правом подреберье и является следствием любого из начальных метаболических нарушений (например, гиперсатурации желчи холестерином) или первичного нарушения моторики желчного пузыря [4]. Данное заболевание в дальнейшем может привести к развитию органической патологии, например, острого холецистита, желчекаменной болезни [5, 6]. Поэтому, своевременная диагностика дисфункции желчного пузыря является весьма актуальной.

Сегодня общепринята оценка моторики билиарного тракта с помощью динамического трансабдоминального ультразвукового исследования желчного пузыря с приемом стимуляторов его сокращения (сорбита и др.) пероральным путем. Этот способ наиболее распространен в клинической практике благодаря его неинвазивности, отсутствию противопоказаний, а также доступности по стоимости [7, 8]. Однако он не дает возможности определить динамику плотности содержимого желчного пузыря после приема холекинетика и количественно оценить изменения этого показателя во время пробы, поскольку  именно плотность желчи наиболее существенно влияет на дальнейшее развитие органической патологии билиарной системы и является важнейшей характеристикой его моторно-эвакуаторной функции.

Цель работы – разработать новый способ оценки моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, который обеспечил бы более высокую точность исследования за счет определения динамики плотности содержимого желчного пузыря.

Материалы и методы

Исследовано 52 молодых человека, средний возраст которых составил 21±0,5 года. Всем обследованным утром натощак в положении лежа выполнялось ультразвуковое исследование желчного пузыря. В исходном состоянии и на протяжении одного часа после приема желчегонного средства (специально приготовленного раствора 20 г сорбита в 50 мл кипяченой води) с 5-минутными интервалами первые 30 мин, затем каждые 10 мин проводилась трассировка содержимого желчного пузыря и с помощью специальной программы, которая заложена в ультразвуковом диагностическом аппарате ALOKA SSD-1700, измерялся объем и рассчитывалась средняя градация ультразвуковой плотности содержимого желчного пузыря.

Результаты исследования и обсуждение

При проведении ультразвукового исследования желчного пузыря 52 пациентам молодого возраста оказалось, что средний объем желчного пузыря  у них натощак составил 23,3±2,2 мл3, а средняя плотность содержимого желчного пузыря (средняя градация)  –  22,38±1,1 усл. ед. (таблица). Одновременно следует отметить, что максимальный показатель плотности  в группе    равен 36,7 усл. ед., а минимальный – 12,0 усл. ед.

После приема сорбита на 5-й минуте исследования объем желчного пузыря уменьшился на 20,4±1,2%, что является статистически незначимым (р>0,05). При дальнейшем анализе изменений объема желчного пузыря на 10-й минуте наблюдалось достоверное снижение данного показателя на 29,6±2,6% (р<0,05). Эта тенденция сохранялась в течение следующих 10-ти минут исследования.

На 20-й минуте произошло максимальное сокращение объема желчного пузыря у большинства обследованных. В среднем оно достигло 14,4±1,5 мл3, что на 38,27±1,7% (р<0,05)  меньше по сравнению с исходным состоянием (рис. 1). Восстановление объема желчного пузыря начиналось с 30-й минуты и к 60 минуте исследования объем желчного пузыря возвратился  к исходному.

Интересным оказался тот факт, что при изменении объема желчного пузыря отмечено динамику эхо-плотности его содержимого (рис. 2). Данный показатель уменьшался постепенно от 2,5 до 11% в среднем в течение первых 30 мин исследования. Указанные изменения статистически были не достоверными (р>0,05).

Начиная с 40 минуты обследования с достоверностью (р<0,05) можно отметить существенное снижение эхо-плотности содержимого желчного пузыря. Максимально низкая плотность наблюдалась на 60-й минуте и составила в среднем 18,2±1,9% (р<0,01), а среднее квадратическое отклонение средней величины (d) – 6,0. Принято, что при снижении средней градации в пределах двух d средней величины [9], то есть  на 12% и больше,   диагностируют сохраненную функцию желчного пузыря, менее двух d средней величины (<12%) – неудовлетворительную его функцию [10].

Соотношение лиц с неудовлетворительной и сохраненной моторно-эвакуаторной функцией  желчного  пузыря, выявленных  с  помощью  данного  способа  представлена на рис. 3.

Клинический пример: Больная К., 19 лет, жалуется на наличие постоянной, тупой, ноющей боли в правом подреберье, диспепсические нарушения, повышенную утомляемость. Из анамнеза известно, что питается она нерегулярно: 2 приема пищи в сутки, большие промежутки между ними, преобладание в рационе углеводов.

Больной сделано ультразвуковое исследование функционального состояния желчного пузыря с помощью пробы с сорбитом. Натощак было обнаружено умеренное увеличение размеров желчного пузыря, толщина стенки 1 мм. Средняя градация (плотность) содержимого желчного пузыря составила 27,0 усл. ед.

После приема 20 г сорбита, растворенного в 50 мл воды, средняя градация содержимого желчного пузыря на 60 минуте составляла 24,2 усл. ед. Процент снижения средней градации содержимого желчного пузыря на 60 минуте по отношению к исходному состоянию составил 10,4%, то есть меньше двух d средней величины ее снижения (<12%). Это свидетельствует о неудовлетворительном функциональном состоянии желчного пузыря, то есть наличие его дисфункции по гипотоническому типу и риска возникновения конкрементов.

Выводы

1. При выполнении пробы с сорбитом для оценки моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря меняется не только его объем, но и эхо-плотность содержимого.
2. Измерения эхо-плотности содержимого желчного пузыря целесообразно (р<0,01) выполнять на 60-й минуте от начала проведения пробы, когда его объем максимально восстановился.
3. Данный способ позволяет более точно исследовать изменения содержимого желчного пузыря при приеме желчегонных средств и, таким образом, своевременно выявлять лиц с дисфункцией желчного пузыря и риском возникновения конкрементов.
Перспектива дальнейших исследований состоит в применении данного способа для оценки моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря у лиц молодого возраста при проведении ультразвукового исследования в учреждениях практического здравоохранения.

Литература

1. Губергриц Н.Б., Бен Хмида Макрем Бен Мекк. Билиарный сладж: констатировать или лечить? Современная гастроэнтерология. 2005; 4 (24): 9–19.
2. Ильченко А.А., Вихрова Т.И. Современный взгляд на проблему билиарного сладжа. Клин. медицина. 2003; 8: 17–22.
3. Маев И.В., Самсонов А.А., Салова Л.М. и др. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей: учеб.пособие.  М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ; 2003.
4. Пиманов С.И., Силивончик Н.Н. Римский III Консенсус: избранные разделы и коментарии. Витебск: Издательство ВГМУ; 2006.
5. Бойко Т.И., Гравировская Н.Г., Майкова Т.В. и др. Клиническая гастроэнтерология (протоколы диагностики и лечения). Днепропетровск: «Журфонд»; 2003.
6. Ильченко А.А., Делюкина О.В. Клиническое значение билиарного сладжа Consillium medicum (приложение Гастроэнтерология). 2005; 2: 8–13.
7. Пат. 19955 Украины, МПК А61В8/00. Способ диагностики дискинезии желчевыводящих путей и желчного пузыря / Гравировская Н.Г., Крекнина О.Ф. (Украина). № u200605105; заявл.10.05.06; опубл. 15.01.07.
8. Пат. 2228142 России, МПК А61В8/00. Способ ультразвуковой диагностики нарушений холединамики у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта: / Казанцева  М.В., Чернышов В.Н., Яковлев А.А., Неласов Н.Ю. (Россия). – №2003118467/14; заявл. 18.06.03; опубл. 10.05.04.
9. Москаленко В.Ф., Гульчий О.П., Голубчиков M.B. Биостатистика. К.: Книга плюс; 2009.
10. Дударь Л.В., Гончаренко Л.И., Назарко Н.М. Пат. 71508 Украины, МПК А61В8/00. Способ диагностики дисфункции желчного пузыря у лиц молодого возраста. Украина. № u201202561; заявл.03.03.12; опубл. 10.07.12, бюл. № 13.

Категория : Статьи
Tags : contents density, gallbladder, motor and evacuation function, sorbitol, ultrasound, моторно-эвакуаторная функция, плотность содержимого желчного пузыря, проба с сорбитом, ультразвуковое исследование

Билиарный сладж. Алгоритмы диагностики, схемы терапии

Номер журнала: октябрь 2013  

Т.Е. Полунина

МГМСУ, Москва

Статья посвящена обсуждению нового вида патологии – билиарному сладжу, которые был описан благодаря внедрению современных методов визуализации. Данное состояние представляет собой скопление кристаллов холестерина, пигментных кристаллов и солей кальция в желчевыводящих путях и желчном пузыре. Обсуждаются вопросы этиологии, клинических проявлений и лечения билиарного сладжа.

Ключевые слова: билиарный сладж, сфинктер Одди, литогенность желчи, Резалют Про.

Сведения об авторе:

Полунина Татьяна Евгеньевна – д.м.н., профессор МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Biliary sludge. Algorithms of diagnostics, treatment regimens

T.E. Polunina

MSMDU, Moscow

The paper is dedicated to new pathology called biliary sludge, which was described with novel imaging techniques. This condition develops due to accumulation of cholesterol crystals, pigment crystals, and calcium salts in the biliary tract and gallbladder. The paper discusses etiology, clinical manifestations and treatment of biliary sludge.

Keywords: biliary sludge, sphincter of Oddi, bile lithogenicity, Rezalut pro.

===

В связи с внедрением в клиническую практику ультразвуковых методов визуализации появилась новая нозологическая форма заболеваний гепатобилиарного тракта – «билиарный сладж». Билиарный сладж (от латинского «biliaris» – желчный и английского «sludge» – грязь, тина, ледяная каша, ил, взвесь) – это скопление кристаллов холестерина, пигментных кристаллов и солей кальция в одном образовании, возникающее в желчевыводящих путях и желчном пузыре (рис. 1). Билиарный сладж (БС) возникает в том случае, если имеется застой желчи, именно застой создает условия для его образования.

Анализ многочисленных исследований показывает, что частота выявления билиарного сладжа в различных популяциях колеблется в широких пределах и составляет [4, 10]:
– в общей популяции среди лиц, не страдающих ЖКБ – 1,7–4%;
– среди лиц, предъявляющих жалобы со стороны органов пищеварения – 7–8%;
– среди лиц, предъявляющих жалобы, характерные для диспепсии билиарного типа – 24,4–55%.

Наиболее часто билиарный сладж выявляется у лиц с билиарной патологией.

Во врачебной среде существует неоднозначность взглядов на клиническое значение БС. Существует две точки зрения на прогноз БС. С одной стороны, представляется, что это транзиторное состояние, не требующее лечения, с другой – это начальная стадия желчно-каменной болезни (ЖКБ), характеризующаяся повышением литогенности желчи и снижением сократительной способности желчного пузыря.

Существует несколько классификаций этого заболевания, основанных на этиологии, сонографической картине и химическом составе сладжа.

Классификация Sporea Loan с учетом генеза БС [11]:
1. Первичный БС (не выявлено ни одно из указанных ниже состояний).
2. Вторичный БС:
– после ударно-волновой литотрипсии по поводу желчных конкрементов;
– при ЖКБ;
– при беременности;
– при циррозе печени;
– при механической желтухе;
– при водянке желчного пузыря;
– при длительном парентеральном питании;
– при сахарном диабете (неалкогольной жировой болезни печени);
– при серповидно-клеточной анемии;
– после приема цефтриаксона.

Классификация билиарного сладжа [5]
1. Микролитиаз (мелкие, до 4–5 мм, гиперэхогенные включения без акустической тени, выяв-
ляемые при перемене положения тела больного).
2. Сгустки замазкообразной желчи.
3. Сочетание микролитиаза с густой желчью.
 
Состав билиарного сладжа:
1. Кристаллы холестерина в композиции с муцином.
2. Преобладание в составе солей кальция.
3. Преобладание билирубинсодержащих пигментов.

Ряд авторов предлагают другой вариант рабочей классификации [7]:
1. По УЗИ-форме билиарного сладжа:

  • эховзвесь – начальные проявления сладжа;
  • билиарные сладж-сгустки;
  • особые формы (микрохолелитиаз, холестериновые полипы желчного пузыря, замазкообразная желчь при «отключенном» желчном пузыре).

2. По состоянию сократительной функции желчного пузыря (оцененной при динамической сцинтиграфии): с сохраненной сократительной функцией; со сниженной сократительной функцией; отключенный желчный пузырь.
3. По сочетанию с холелитиазом: без конкрементов в желчном пузыре; с конкрементами в желчном пузыре.

В формировании БС выделяют несколько этапов [3]:
• перенасыщение желчи ХС;
• нарушение динамического равновесия между про- и антинуклеирующими факторами;
• нуклеация и преципитация кристаллов ХС;
• агрегация кристаллов в микролиты и их дальнейший рост.

Ранняя диагностика и лечение патологии БС имеет большое клиническое значение из-за возможности трансформации БС в хронический холецистит и желчнокаменную болезнь.

Лабораторные исследования:
– клинический анализ крови: лейкоцитоз свидетельствует о присоединении к функциональным расстройствам воспалительного процесса; его выраженность коррелирует со степенью тяжести осложнений БС (холецистита, ЖКБ) и влияет на исход;
– общий анализ мочи;
– копрограмма (при холепатиях в копрограмме капельки нейтрального жира плюс умеренное количество жирных кислот, каловые массы имеют блестящий цвет, тенденция к запорам);
– билирубин и его фракции;
– холестерин;
– АЛТ (аланинаминотрансфераза);
– АСТ (аспартатаминотрансфераза);
– ЩФ (при обострении холецистита умеренное повышение щелочной фосфатазы, билирубина, повышение АЛТ);
– ГГТП (гаммаглютамилтранспептидаза);
– общий белок и белковые фракции;
– амилаза сыворотки крови;
– определение холестеринового индекса (соотношение между содержанием в желчи желчных кислот и холестерина).

Инструментальное обследование:
– УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы;
– фракционное хроматическое дуоденальное зондирование с микроскопическим и биохимическим исследованием желчи;
– перроральная и внутривенная холецистография;
– сцинтиграфия желчного пузыря и желчевыводящих путей;
– чрезкожная чрезпеченочная холангиография (ЧЧХ) – с помощью иглы Хиба под контролем УЗИ игла пунктирует желчный проток и затем вводится водорастворимый контраст; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) с манометрией СО – позволяет выявить холедохолитиаз, стриктуры СО, первичный склерозирующий холангит;
– компьютерная томография – для диагностики опухолей желчного пузыря, метастазов.

Функциональные расстройства билиарного тракта, которые приводят к формированию БС:
– первичные дискинезии, обусловливающие нарушение оттока желчи и/или панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку при отсутствии органических препятствий;
– дисфункция желчного пузыря;
– дисфункция сфинктера Одди;
– вторичные дискинезии билиарного тракта, сочетающиеся с органическими изменениями желчного пузыря и сфинктера Одди.

Алгоритм диагностики больного при дисфункции желчного пузыря, предствавлен на рис. 2. Алгоритм представляет собой целенаправленные действия врача по выявлению патологии ЖП и назначению соответствующего лечения или дополнительных обследований.

Дисфункция сфинктера Одди

Гладкие круговые мышцы, окружающие окончания общего желчного протока (сфинктер холедоха) и главного протока поджелудочной железы (сфинктер поджелудочной железы), и предохраняющие их на уровне Фатерова соска, называются сфинктером Одди (рис. 3).

Дисфункция СО характеризуется частичным нарушением проходимости протоков на уровне сфинктера и может иметь как органическую (структурную), так и функциональную природу (нарушение двигательной активности, тонуса сфинктера холедоха и/или панкреатического протока). Клинически дисфункция СО проявляется нарушением оттока желчи и панкреатического сока.

Стеноз СО является аномалией с частичным или полным сужением сфинктера Одди вследствие хронического воспаления и фиброза (рис. 4). Основными условиями развития стеноза являются: холедохолитиаз, панкреатит, травматические хирургические вмешательства брюшной полости, неспецифические воспалительные заболевания кишечника и редко, юкстапапиллярный дивертикул двенадцатиперстной кишки.

Дисфункция СО может привести к желчным коликам. До одной трети больных с необъяснимой желчной коликой, особенно после холецистэктомии, с не измененными внепеченочными билиарными протоками и протоками поджелудочной железы, имеют манометрические доказанные дисфункции СО. Этот тип дисфункции вызван реакцией холецистокинина, приводящей к повышению базального давления или увеличению амплитуды и частоты схваток.

В основе гипертонии СО чаще всего лежат психогенные воздействия (стрессы, эмоциональные перенапряжения), реализуемые через повышение тонуса блуждающего нерва. Алгоритм диагностики дисфункции СО представлен на рис. 5.

Клинические проявления дисфункции СО:
· эпизоды выраженной устойчивой боли. Локализованной в эпигастрии и правом верхнем квадранте живота;
· болевые эпизоды, длящиеся более 20 мин, чередующиеся с безболевым интервалом;
· повторяющиеся приступы в течение 3 и более месяцев;
· устойчивость болевого синдрома, нарушающего трудовую деятельность;
· боль может сочетаться со следующими признаками: начало после приема пищи, появление в ночные часы, присутствие тошноты и/или рвоты;
· отсутствие данных о структурных изменениях органов.

С учетом различий в клинической картине пациентов с дисфункцией СО классифицируют на три категории:
1. При изолированной дисфункции сфинктера холедоха развиваются билиарные боли. Боль локализуется в эпигастрии или правом подреберье с иррадиацией в спину или правую лопатку.
2. При преимущественном вовлечении в процесс сфинктера панкреатического протока – панкреатические. Боль локализуется в левом подреберье с иррадиацией в спину, уменьшающаяся при наклоне вперед.
3. При патологии общего сфинктера – сочетанные билиарно-панкреатические боли. Боль опоясывающая.

Лабораторно-инструментальные признаки дисфункции СО:
-изменение уровня печеночных и/или панкреатических ферментов (2-кратное превышение нормального уровня АСТ и/или -щелочной фосфатазы по крайней мере при 2-кратных исследованиях);
-замедление выведения контрастного вещества из холедоха при ЭРХПГ (>45 мин);
-расширение холедоха (>12мм) или главного панкреатического протока.

В настоящее время наиболее достоверным методом изучения функции СО является эндоскопическая манометрия СО. При этом возможно раздельное канюлирование холедоха и Вирсунгова протока с проведением манометрии их сфинктеров, что позволяет выделить преимущественно билиарный или панкреатический тип расстройств, а также установить этиологию рецидивирующих панкреатитов у больных, перенесших холецистэктомию и папиллотомию. Признаками дисфункции СО являются: повышение базального давления в просвете сфинктеров (выше 30–40 мм рт. ст.), повышение амплитуды и частоты фазовых сокращений (тахиоддия); увеличение частоты ретроградных сокращений.

Следует учитывать, что длительно существующие функциональные расстройства в желчевыводящей системе могут приводить в дальнейшем к гипокинезии желчного пузыря с застоем желчи, нарушению ее коллоидной стабильности, образованию БС и формированию желчных камней. Кроме того, застой желчи на фоне дисфункции СО желчного пузыря может способствовать присоединению инфекции, то есть способствует возникновению холецистита. Следующим важным моментом является предрасположенность к синдрому холестаза. Так, длительно существующий спазм СО может приводить к проявлениям холестаза, вторичному поражению печени (холестатический гепатит, вторичный билиарный цирроз).

Повышение литогенности желчи чаще всего обусловлено нарушением соотношения холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. При наличии избытка холестерина желчь не может поддерживаться в солюбилизированном состоянии, а значит, осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина, создавая основу для формирования БС. При сохраненной сократительной активности желчного пузыря, агломерировавшие частицы эвакуируются в двенадцатиперстную кишку через сфинктер Одди (см. рис. 3). Таким образом, персистенция БС возможна лишь в условиях билиарной дисфункции по гипокинетическому типу [6].

Лечение билиарного сладжа

Показанием к проведению курсов консервативной терапии при БС, даже не сопровождающемся клинической симптоматикой, является стойкое его выявление, по данным УЗИ, на протяжении 3 месяцев [4].

В зависимости от особенностей клинического течения билиарного сладжа определяется и тактика ведения больных [8]:
I – не требующие лечения, так как устранение этиологического фактора приводит к регрессу БС.
II – нуждающиеся в терапевтическом лечении, ибо без соответствующего лечения БС трансформируется в желчные камни с вовлечением в патологический процесс других органов и систем.
III – нуждающиеся в хирургическом лечении, без которого возможны осложнения, требующие неотложного хирургического вмешательства, с высоким риском гнойных осложнений и летальности.

Однако выбор тактики ведения и лечения при БС должен исходить не только из особенностей клинического течения, но и диагностированных с помощью УЗИ вариантов билиарного сладжа. При БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц (микролитах) хирургическое вмешательство не целесообразно. Исключение могут составлять лишь случаи, когда вследствие длительной персистенции БС формируются стриктура терминального отдела общего желчного протока или стенозирующий папиллит, затрудняющие отток желчи. Сгустки замазкообразной желчи могут вызывать закупорку желчных протоков в наиболее узких местах. Таковыми являются пузырный проток и дистальные отделы общего желчного протока.

Для получения максимального клинического эффекта патогенетическая терапия при БС должна оказывать влияние на следующие основные звенья билиарного литогенеза [3]:
• сопровождаться уменьшением синтеза ХС в гепатоците;
• стимулировать синтез первичных желчных кислот;
• повышать экскрецию ХС с желчью;
• восстанавливать сократительную функцию желчного пузыря;
• устранять гипертонус сфинктера Одди;
• уменьшать всасывание ХС в кишечнике;
• способствовать восстановлению кишечного транзита.

Для снижения литогенных свойств желчи за счет уменьшения синтеза холестерина в настоящее время имеется большое количество лекарственных препаратов, в число которых можно отнести современный препарат Резалют Про. Одним из свойств Резалют Про является его способность уменьшать содержание холестерина в крови и, соответственно снижать насыщенность холестерином желчи, за счет подавления синтеза холестерина в печени [1,2]. Клинический эффект терапии Резалют Про при БС в первую очередь обусловлен снижением литогенности желчи, что в конечном итоге предупреждает образование микролитов. Препарат Резалют Про назначают в дозе 2 капсулы 3 раза в сутки. Курс лечения зависит от формы билиарного сладжа. Для элиминации билиарного сладжа в виде взвеси гиперэхогенных частиц обычно достаточно месячного курса лечения. При других формах БС курс лечения более длительный, но, как правило, не превышающий трех месяцев.

Для улучшения оттока желчи традиционно применяются желчегонные препараты и, в частности, урсодеоксихолевая кислота (УДХК).

Для устранения дискинезии желчных путей, спастических болей, улучшения желчеоттока назначают симптоматическую терапию мебеверином. При наличии рефлюкса желчи в желудок рекомендуются антацидные препараты. Обобщенная схема терапии БС представлена на рис. 6.

Препарат Резалют Про стабилизируют физико-химические свойства желчи [1]. Препарат нормализует липидный обмен, снижая уровень холестерина путем повышения образования его эфиров и линолевой кислоты.

В настоящее время продолжаются пострегистрационные исследования по оценке эффективности Резалют Про у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной и сердечно-сосудистой системы для получения доказательной базы по действию на липидный профиль.

Таким образом, наиболее оптимальной схемой в лечении билиарного сладжа в виде взвеси гиперэхогенных частиц является сочетание препаратов Резалют Про и мебеверина. Примененная схема лечения позволяет устранить явления дисхолии и нарушения моторики билиарного тракта, уменьшает сроки лечения.

Литература

1. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г. Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-терапевта. Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010; 8: 72–76.
2. Балакина И.В. Изучение эффективности препарата РезалютR в лечении неалкогольного
стеатогепатита, сопровождающегося дислипопротеидемией. Поликлиника. 2012; 1: 118–119.
3. Ильченко А.А. Билиарный сладж: причины формирования, диагностика и лечение. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2012; 2: 18–21.
4. Ильченко А.А. Современный взгляд на проблему билиарного сладжа. РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2010; 28: 1707–1713.
5. Ильченко А.А., Делюкина О.В. Клиническое значение билиарного сладжа // Consilium medicum. – 2005. –№ 7. – С. 134–137.
6. Маев И.В., Дичева Д.Т., Бурагина Т.А. Диагностика и лечение билиарного сладжа у больных язвенной болезнью. Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007; 4.
7. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Богданов Р.Н. Билиарный сладж: нерешенные вопросы. Лечащий врач. 2007; 6: 24–28.
8. Чубенко С.С. Микрохолелитиаз. Doctor. 2004; 3: 23–24.
9. Gallstone Disease; Sphincter of Oddi Dysfunction. http://www.hopkins-gi.org.
10. Jüngst C., Kullak-Ublick G.A., Jüngst D. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge. Best Pract. Res.Clin. Gastroenterol. 2006; 20: 6: 1053–1062.
11. Sporea Loan. О частоте выявления «желчного сладжа» с помощью УЗИ. Мед. журн. SonoAce International. 1999; 5; 34–39.

Категория : Статьи
Tags : bile lithogenicity, biliary sludge, Rezalut pro, sphincter of Oddi, билиарный сладж, литогенность желчи, Резалют Про, сфинктер Одди

Воздушная эмболия как осложнение жидкостной гистероскопии (версия)

Номер журнала: октябрь 2013  

О.В. Возгомент

ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера, Пермь

Описан случай редкого осложнения жидкостной гистероскопии, предположительно, воздушной эмболии, явившейся причиной неблагоприятного исхода у женщины 45 лет. Заключение о вероятной природе возникшего осложнения сделано на основании экспертной оценки клинической ситуации и вопреки выводу судебного эксперта о внезапной коронарной смерти, для возникновения которой не было ни морфологических, ни ситуационных причин.

Ключевые слова: гистероскопия, осложнение, воздушная эмболия, экспертиза.

Сведения об авторе:

Возгомент Олег Васильевич – к. м. н., доцент кафедры анестезиологии реаниматологии ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера

Air embolism as a complication at fluid hysteroscopy (version)

O.V. Vozgoment

E.A.Vagner PSMA, Perm

Paper describes the case of uncommon complication during fluid hysteroscopy – air embolism, which was likely to develop and resulted in patient death (woman aged 45). Conclusion on the probable cause of death was made using expert clinical assessment, despite the results of forensic examination that established sudden cardiac death, although there were no morphological or conditional for that.

Keywords: hysteroscopy, complication, air embolism, expert clinical assessment.

===

Гистероскопия и гистерорезекция, как любое хирургическое вмешательство, могут сопровождаться осложнениями. Согласно данным мировой литературы, частота осложнений гистерорезектоскопии варьирует в пределах 0,7–6% [6]. Среди хирургических осложнений выделяют: интраоперационные и послеоперационные осложнения. К интраоперационным осложнениям относятся: перфорация матки, кровотечение, воздушная эмболия, термические повреждения внутренних органов, ожог мягких тканей в области пассивного электрода, тромбоз глубоких вен голени [4]. Воздушная эмболия, по данным литературных источников – возможное, но редкое осложнение гистероскопии, чаще встречается при газовой, но возможна и при жидкостной гистероскопии [1, 3]. Ниже описывается такое осложнение, возникшее при жидкостной гистероскопии.

Больная О., 45 лет, поступила в гинекологическое отделение ЦРБ 22/12 по направлению фельдшера ФАП с жалобами на обильные кровянистые выделения из половых путей, со сгустками. Больна с 13/12. Выделения усилились 22/12. Последняя менструация 13/12 в срок. Родов 2, абортов 3, выкидышей 0. Течение беременностей, родов без особенностей. Менструации не регулярные последние полгода. Гинекологические болезни: гиперплазия эндометрия (соскоб – полтора года назад). Со слов пациентки лечение проведено не полностью. Операций не было. Перенесенные заболевания простудные. Вирусный гепатит, туберкулез, вензаболевания, травмы, вредные привычки отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Общее состояние относительно удовлетворительное. Температура 36,8°С. Кожные покровы бледной окраски. АД 110/80 мм рт.ст. Язык влажный. Пульс 76 уд/мин. Тоны сердца ритмичные. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, не вздут, доступен глубокой пальпации, болезненный в нижних отделах. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. ССПО с обеих сторон отрицательный. Мочеиспускание не нарушено. Стул в норме. Отеков нет. Выделения обильные, кровянистые. Паховые лимфоузлы без особенностей. PV: Шейка не эрозирована. Выделения со сгустками. Матка до 8 недель, бугристая. Придатки без особенностей. Д/3: Миома матки, кровотечение. ЖГЭ (железистая гиперплазия эндометрия)?

Под в/в наркозом (тиопентал натрия 600 мг) 22/12 – сделано аbrasiо cavj uterj, соскоб пышный, отправлен на гистологию. Выход из наркоза без осложнений. Д/3: Гиперплазия эндометрия, кровотечение. Миома матки, субмукозный узел? Вторичная анемия. Назначена гемостатическая терапия (окситоцин, этамзилат, АКК), лечение анемии (сорбифер, В12), антибиотик с профилактической целью (цeфaзoлин). В последующие дни состояние относительно удовлетворительное. 23/12 – беспокоит слабость, головокружение. Бледная. АД – 120/70 мм рт. ст.. Живот – мягкий, безболезненный. Выделения – скудные, мажущие. 24/12 –усилились кровянистые выделения. Бледная. Нb – 78 г/л. АД – 120/70 мм рт. ст. Живот – мягкий, безболезненный. Выделения – яркие, кровянистые, обильные. Физиологические отправления – в норме. 24/12. УЗИ: матка – 78×75 мм, контур неровный, по задней стенке в полости узел диаметром 44 мм(?). Яичники не видны. Субмукозная миома матки? 27/12 – Жалобы на слабость. Состояние удовлетворительное. Бледная. АД – 110/80 мм рт.ст. Живот – мягкий, безболезненный. Выделения – скудные, коричневатые. 28/12, 10 ч 00 мин – состояние удовлетворительное. Бледная. АД – 120/80 мм рт.ст. Пульс – 80 уд/мин. Живот безболезненный. Выделений – нет. 28/12 – для уточнения диагноза с согласия больной выполнена гистероскопия. В 10 ч 35 мин – больная на столе. АД – 100/70 мм рт.ст. Пульс –76 уд/мин. Катетеризирована кубитальная вена. Инфузия хлорида натрия 0,9% – 500 мл. 10 ч 40 мин – премедикация: атропин 0,5 мг. Вводный наркоз – тиопентал натрия 350 мг в/в, фракционно + 50 мг дополнительно во время исследования. Общая доза тиопентала натрия 400 мг в/в. Течение наркоза – без особенностей. АД – 110/70 мм рт.ст. Пульс – 80 уд/мин. Дыхание адекватное. 10 ч 55 мин – по окончании манипуляции больная приоткрыла глаза, произнесла несколько слов. Через 1 мин внезапно появился цианоз лица и шеи, исчез пульс на сонных артериях. Зрачки были расширены, без реакции на свет, дыхание отсутствует. Немедленно начаты ИВЛ маской аппаратом РО6, интубация трахеи трубкой Portex с первой попытки без релаксантов. Дыхание прослушивается во всех отделах, хрипов нет. При интубации в полости рта содержимого желудка нет. Параллельно начат непрямой массаж сердца 15:2 с ИВЛ. Проведена дефибрилляция × 3 р. В/в: адреналин 1мг, атропин 1 мг, преднизолон 75 мг. 28/12, 11 ч.05. Сердечная деятельность – не восстанавливается. Зрачки – широкие, без реакции на свет. Пульса на сонных артериях нет. Продолжен непрямой массаж сердца 100/мин, дефибрилляция 360 дж × 10 р., адреналин 1 мг через 3 мин., атропин 1 мг × 3 р., преднизолон 50 мг, инфузионная терапия: стабизол 500 мл, хлорид натрия 0,9% – 1000 мл. 28/12. 11 ч.40. Проведенные реанимационные мероприятия успеха не имели. Констатирована смерть.

В общем анализе крови (ОАК) от 23/12: Эритроциты – 2,8·×1012/л; Нв – 78 г/л; Тромбоциты – 380×109/л; Л 5,9×109/л; Эозинофилы – 2%; Палочкоядерные – 1%; Сегментоядерные – 75%; Лимфоциты – 20%; Моноциты – 2%; Анизоцитоз +; Пойкилоцитоз +; Свертываемость крови – 3 мин, СОЭ – 40 мм/ч; Ht – 18%. В общем анализе мочи от 23/12 – цвет желтый, мутная, белок – 0,033‰; Лейкоциты – 1–3; Эритроциты – до 5; Эпителий плоский – ед. Ураты ++++. В OAK от 28/12: Эритроциты – 2,9×1012/л ; Нв – 84 г/л; Лейкоциты – 6,4×109/л; СОЭ – 42 мм/ч. ЭКГ от 28/12 – Заключение: синусовый ритм 85 мин., гипертрофия левого желудочка.

Гистероскопия: В асептических условиях шейка матки взята на пулевые щипцы. Длина полости матки по зонду – 8 см. Цервикальный канал расширен под в/в наркозом расширителем Гегара 9,5 без затруднений. В полость матки введен гистероскоп, для расширения полости матки – хлорид натрия 0,9%, давление – 86 мм рт. ст. Полость матки деформирована за счет субмукозно-интерстициально расположенного миоматозного узла, исходящего из передней стенки. Диаметр узла – 5,5 см. Слизистая бледно-розовая. Сосудистый рисунок не выражен. Устья маточных труб свободны. Заключение: Субмукозный узел на широком основании.

Заключительный диагноз: Тромбоэмболия легочной артерии? Воздушная эмболия? Анафилактическая реакция. Постнаркозная остановка сердечной деятельности.
Сопутствующий диагноз: Миома матки с геморрагическим и анемическим синдромом. Субмукозное расположение узла.
Судебно-гистологический диагноз: Острое застойное полнокровие микроциркуляторного русла миокарда. Межуточный отек миокарда с участками фрагментации или волнообразной деформации и фрагментации кардиомиоцитов. Отек мозга. Альвеолярный отек легких. Очаговая острая эмфизема легких. Паренхиматозная и диффузная мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Паренхиматозная дистрофия нефротелия. Острое застойное венозно-капиллярное полнокровие внутренних органов. Единичные периваскулярные кровоизлияния в ткани мозга, мелкоочаговые кровоизлияния в селезенке, мелкоочаговые периваскулярные кровоизлияния в межуточной ткани почек и яичника. Застойная печень. Лейомиома матки. Мелкие периваскулярные фокусы продуктивного воспаления в миометрии.
Судебно-медицинский диагноз: Внезапная коронарная смерть.

Выводы: На основании судебно-медицинского исследования трупа О., 45 лет, данных лабораторных исследований сделан вывод, что смерть наступила от остановки сердца, при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточности, что подтверждается характерной патоморфологической картиной, установленной на вскрытии.

Комментарий. Установленный судебным экспертом диагноз «внезапная коронарная смерть» может лишь свидетельствовать о том, что причина смерти осталась неясной. Причин для коронарной смерти не было ни морфологических, ни ситуационных. То обстоятельство, что не получен эффект от своевременно начатых реанимационных мероприятий, тоже свидетельствует против коронарной смерти. Очевидно, что причиной смерти явилось осложнение гистероскопии. Наиболее вероятной причиной остановки кровообращения в анализируемом случае следует считать воздушную эмболию. В медицинской карте описывается типичная клиника такого осложнения – внезапно появившийся цианоз области лица и шеи, потеря сознания, остановка кровообращения и дыхания. Источником эмболии мог быть воздух, попавший в сосуды матки при проведении гистероскопии. Воздушная эмболия, по данным литературных источников – возможное, но редкое осложнение гистероскопии, чаще встречается при газовой, но возможна и при жидкостной гистероскопии [1, 3]. Воздушная эмболия может возникнуть, если во время процедуры матка располагается выше уровня расположения сердца (когда больная находится в положении Тренделенбурга) и при попадании воздуха в систему трубок эндомата [1]. Риск этого осложнения увеличивается, если пациентка, как в анализируемом случае, находится на спонтанном дыхании. При этом давление воздуха может быть выше венозного давления, что приводит к поступлению воздуха в сосудистое русло с эмболией и возможным смертельным исходом. Установлено, что одномоментное поступление 100 мл воздуха в кровообращение является фатальным [6], было подсчитано, что это количество воздуха может поступить через просвет канюли в 1,5 мм в течение 1 секунды (!) при градиенте 5 см Н2О [7]. Учитывая наличие у больной в анамнезе кровотечения, выраженной анемизации, можно полагать, что способствующим фактором развития воздушной эмболии могла быть и гиповолемия. Положение больной в протоколе гистероскопии у пациентки О. не описывается, но это и не существенно, так как развитию осложнения могло способствовать и достаточно высокое давление, создаваемое в полости матки хлоридом натрия при проведении манипуляции (86 мм рт. ст.). Массивная воздушная эмболия, а по клинике это так, явилась причиной и отсутствия эффекта от проводимой сердечно-легочной реанимации. Этот диагноз мог быть подтвержден морфологически, если бы вскрытие сердца и сосудов малого круга проводилось под водой, что является методом идентификации наличия воздуха в сосудистой системе. К сожалению этого не было сделано, несмотря на то, что в заключительном клиническом диагнозе воздушная эмболия фигурировала. Тромбоэмболия, тоже фигурировавшая в заключительном клиническом диагнозе, не была подтверждена морфологически. Аллергическую реакцию тоже можно исключить в связи с тем, что при поступлении проводилось обезболивание с использованием тех же препаратов, что и при гистероскопии и никаких осложнений не наблюдалось. Таким образом, путем исключения можно прийти к выводу, что практически безальтернативным осложнением проведения жидкостной гистероскопии, приведшим к неблагоприятному исходу у больной О., явилась массивная воздушная эмболия. Симптомы воздушной эмболии могут наступать или немедленно вслед за вхождением воздуха или с некоторой отсрочкой (замедленная воздушная эмболия); последнее обусловливается задержкой воздушных пузырей в венозных сплетениях области травмы или в самом сердце, где крупные пузыри воздуха могут в течение какого-то срока проделывать круговые движения, например в правом предсердии, не продвигаясь далее с током крови [2]. Симптомы, характерные для воздушной эмболии, у больной О. зарегистрированы в 10 ч 55 мин по окончании процедуры и восстановления сознания. Время же вхождения воздуха в сосуды можно указать только предположительно. Скорей всего это время выполнения гистероскопии, когда создавалось давление в полости матки.

Для предотвращения этого грозного осложнения необходимо внимательно следить, чтобы воздух не попадал в систему трубок для подачи жидкости, и не проводить операцию в положении пациентки с опущенным головным концом, особенно, если больная находится на спонтанном дыхании [3]. Осложнение для персонала стало неожиданностью. Диагноз воздушная эмболия установлен под вопросом посмертно, и мер для ее ликвидации не предпринималось. Между тем, еще Николас Сенн в 1885 г. [6] писал, что своевременное удаление воздуха является единственным рациональным лечением во всех случаях, когда простые мероприятия оказываются неадекватными в предотвращении фатального исхода. Методом абсолютной верификации воздушной эмболии в настоящее время является аспирация воздуха по центральному венозному катетеру. В.Тито, А.Перец-Тамайо [5] рекомендуют при малейшем подозрении на воздушную эмболию немедленно начать лечение:

1. Ингаляцию чистого кислорода.
2. Больного укладывают на левый бок и опускают изголовье, чтобы задержать пузырьки воздуха в правом желудочке сердца.
3. Аспирацию воздуха через катетер, установленный в центральную вену.
4. При необходимости – ИВЛ или самостоятельное дыхание под постоянным положительным давлением.

Из этих мероприятий можно было попробовать экстренно аспирировать воздух из центрального катетера, но он не был установлен. Установка его требовала времени, поэтому могла быть произведена только в ущерб сердечно-легочной реанимации, что в принципе недопустимо. Можно было ввести иглу через грудную стенку непосредственно в правый желудочек и аспирировать максимально возможное количество воздуха. К сожалению, это малоэффективно при массивной воздушной эмболии, и летальность в таких случаях даже при применении указанных лечебных мероприятий не снизится. СЛР проводилась с некоторым отступлением от протокола. Не был установлен вид остановки кровообращения, в связи с чем лекарственная терапия проводилась не дифференцировано. Но вряд ли это существенным образом сказалось на результате реанимации, так как не была устранена причина остановки кровообращения.

Литература

1. Гладышев В.Ю. Диагностическая и оперативная гистероскопия. Мет. рекомендации. Воронеж.2008; 89.
2. Зильбер А.П., Шифман Е.М.. Акушерство глазами анестезиолога. Этюды критической медицины. Петрозаводск: Издательство ПГУ, 1997.
3. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Капушева Л.М. Гистероскопия. М.: ГЭОТАР-МЕД, 1999; 176 c.
4. Саркисов С.Э., Куковенко Е.М., Литвинцева Н.Г. Мат-лы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя» 2006; 509–510.
5. Тито В., Перец-Тамайо А. Эмболия легочной артерии. Клиническая хирургия. М.: 1998; 466–476.
6. Эльбин М.С. Научный обзор. Медицина неотложных состоянийю 2008; 3(16).
7. Wolf S., Albin M.S., Winnem B. Spontaneous migration of a central venous catheter and its repositioning: Technical note. Neurosurgery. 1980; 6: 652.

Категория : Статьи
Tags : air embolism, complication, expert clinical assessment, hysteroscopy, воздушная эмболия, гистероскопия, осложнение, экспертиза

Предупреждение развития острого повреждения легких в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита

Номер журнала: октябрь 2013  

С.Е. Хорошилов, А.В. Марухов

Отделение анестезиологии и реаниматологии (структурное подразделение № 2) Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко

В статье приводится клинический случай лечения тяжелого острого панкреатита и профилактики повреждения легких с помощью плазмафереза, примененного с целью снижения гиперферментемии как основного патогенетического фактора острого повреждения ткани легких.

Ключевые слова: острый панкреатит, повреждение легких, плазмаферез, случай из практики.

Сведения об авторе:

Хорошилов Сергей Евгеньевич – д.м.н., профессор, отделение анестезиологии и реаниматологии (структурное подразделение № 2) Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко

Prevention of lung injury at enzyme phase of severe acute pancreatitis

S.E. Khoroshilov, A.V. Marukhov

Anesthesiology and Intensive Care Dep. (structural unit 2), N.N. Burdenko Head Military Hospital, Moscow

The paper describes clinical case of severe acute pancreatitis treatment including prevention of lung injury using plasmapheresis in order to decrease enzymes blood levels, which are known to be the main pathological cause of acute lung damage.

Keywords: acute pancreatitis, lung injury, plasmapheresis, case report.

===

Введение

В патогенезе экстраабдоминальных осложнений острого панкреатита особую роль играет повреждение легочной ткани. На ранних этапах развития заболевания следствием патологических процессов в поджелудочной железе является несостоятельность биологических барьеров, в результате которой происходит «уклонение» активированных панкреатических ферментов в системный кровоток. Факторы панкреатической агрессии поступают во внутреннюю среду организма двумя путями: через портальную систему и грудной лимфатический проток. Таким образом, одним из первых биологических «фильтров» на пути липо- и протеолитических ферментов, а также вторичных факторов аутоагрессии, является микроциркуляторное русло легких [1, 2]. Именно по этой причине одним из наиболее ранних клинических проявлений панкреатогенной ферментемии является легочная дисфункция, которая возникает у 30–35% больных острым тяжелым панкреатитом (ОТП) и проявляется своеобразными патофизиологическими изменениями и клиническими признаками, комплекс которых в современной литературе носит название: синдром острого повреждения легких (СОПЛ) или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [3–5]. Проявлениями ОРДС принято считать прогрессирующую гипоксемию, внутрилегочное шунтирование крови, двустороннюю инфильтрацию легочных полей на фронтальной рентгенограмме грудной клетки, быстрое снижение податливости легочной ткани, легочную гипертензию при отсутствии признаков левожелудочковой недостаточности [6]. По мере изучения причин развития и патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома возникла концепция, согласно которой под ним стали понимать крайнее проявление более широкого процесса, именуемого острым повреждением легких (ОПЛ) [7–10].

Синдром ОПЛ, являясь одним из наиболее ранних и наиболее опасных осложнений острого тяжелого панкреатита, представляет собой проявление диффузного повреждения эндотелия легочных капилляров, сопровождающегося нарушением целостности альвеоло-капиллярной мембраны, под воздействием панкреатогенных токсинов, основными из которых в первые 3-5 суток от начала заболевания являются активированные панкреатические ферменты [11,12,13]. Это обстоятельство диктует необходимость удаления из организма панкреатогенных энзимов, вторичных факторов аутоагрессии.

В настоящее время наиболее эффективными методами элиминации эндотоксинов из организма являются операции экстракорпоральной детоксикации [14]. Так, в последние десятилетия в составе комплекса интенсивной терапии острого панкреатита широко применяются методы эфферентной терапии, такие как гемосорбция [1, 15–18], лимфосорбция [19–21] , плазмосорбция [22, 23], гемофильтрация [24–26], ультрафиолетовое и лазерное облучение крови [27], ксеноперфузия [28, 29]. Все перечисленные методы, посредством воздействия на кровь, лимфу или плазму, способствуют снижению уровня эндотоксемии у больных ОТП. Однако, несмотря на большое разнообразие методов экстракорпоральной детоксикации и гемокоррекции, в большинстве клиник для лечения больных ОТП применяют плазмаферез (ПА) [30–32], гемофильтрацию и гемодиафильтрацию [33–35], что обусловлено их наибольшей эффективностью при применении в составе комплексной терапии ОТП.

В последние годы все большую популярность среди практикующих клиницистов для купирования эндотоксикоза при ОТП приобретает применение продленных фильтрационных методов экстракорпоральной детоксикации таких, как непрерывная вено-венозная гемофильтрация и гемодиафильтрация [33, 34]. Однако спектр элиминируемых с помощью этих операций эндотоксинов в большинстве случаев ограничивается веществами низкой и средней молекулярной массы [24, 25], тогда как ферменты поджелудочной железы, являясь наиболее значимыми факторами острого повреждения легких на ранних стадиях ОТП, обладают значительно большей массой. Так, молекулярная масса липазы составляет 48000 Да, эластазы – 28000 Да, трипсина – 24000 Да, фософолипазы А2 – около 15000 Да [36]. Данные факторы панкреатической агрессии могут быть удалены из внутренней среды организма с помощью плазмафереза [37, 38].

Таким образом, на наш взгляд, является целесообразным исследование эффективности применения плазмафереза для предупреждения острого повреждения легких в ферментативной фазе острого тяжелого панкреатита.

Характеристика больных и методы исследования

В работе представлен клинический случай. Объектом исследования стал больной – мужчина, 25 лет, лечившийся в отделении реанимации военного госпиталя (г. Сергиев Посад) в 2012 г. с диагнозом «острый тяжелый панкреатит». Больному проводили всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Выполнялся анализ клинических и лабораторных показателей при поступлении в стационар, до и после проведения операций экстракорпоральной детоксикации. Исследовали уровень панкреатических ферментов в эксфузированной плазме. Состояние больных ежедневно оценивали по шкале APACHE II, тяжесть заболевания – по собственно панкреатическим шкалам Glasgow и Ranson, степень острого повреждения легких – по шкале Murrey. Операции экстракорпоральной детоксикации проводили в ранние сроки от начала заболевания (2–3 сутки) в режиме среднеобъемного плазмафереза аппаратом центрифужного действия «PCS-2» (Hemonetics, США).

Результаты

Больной К., 25 лет, поступил 03.05.12 г. в стационар с жалобами на боли в животе больше в правой половине, сухость во рту, общую слабость. Вышеуказанные жалобы возникли после приема алкоголя, жирной пищи и беспокоили в течение 16 ч. Самостоятельно не лечился. В связи с сохранением и нарастанием болевого синдрома обратился за медицинской помощью, бригадой «Скорой медицинской помощи» доставлен в приемное отделение военного госпиталя с диагнозом: «Острый аппендицит».

При осмотре: состояние тяжелое. В сознании, контактен, адекватен. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, обычной окраски, сухие. Отеков нет. Ректальная температура 38,5°С. Дыхание везикулярное с жестким оттенком, несколько ослаблено в нижних отделах легких. Частота дыхательных движений 22 в 1 мин. Перкуторный звук – ясный легочный. Хрипов нет. ЧСС – 92 в 1 мин. АД –130/80 мм рт. ст. Язык суховат, обложен белым налетом. Живот обычной формы, умеренно вздут, болезненный при пальпации в эпигастральной области, в правом подреберье и по правому фланку живота. Там же определяется положительный симптом Щеткина-Блюмберга. Симптомы Ортнера, Мейо-Робсона слабоположительные. Притупления перкуторного звука в отлогих местах нет. Шума «плеска» нет. Перистальтика кишечника не выслушивается. Объемные образования в брюшной полости не определяются. Печень по краю реберной дуги, печеночная тупость сохранена. Желчный пузырь не пальпируется. Селезенка не пальпируется.

При обследовании: гемоглобин – 188 г/л, эритроциты – 4,4 ×1012/л, гематокрит –45,0 %, тромбоциты – 195 ×109/л, лейкоциты – 15,3×109/л, СОЭ – 10 мм/час, натрий – 150 ммоль/л, калий – 4,4 ммоль/л, хлориды – 90 ммоль/л. Плотность мочи – 1020, лейкоциты – 1–3 в поле зрения, белок – отсутствует, амилаза мочи – 212 Е/л. Выполнение биохимического анализа крови затруднено из-за хилезности сыворотки, в связи с этим невозможна оценка степени тяжести заболевания с помощью собственно панкреатических шкал (Glasgow, Ranson).

Оценка тяжести состояния больного при поступлении: по шкале APACHE II – 9 баллов.

Выставлен предварительный диагноз: «Острый перитонит». Принято решение о выполнении оперативного вмешательства по неотложным показаниям. Проведена операция: верхне-срединная лапаротомия, ревизия органов брюшной полости. Санация и дренирование брюшной полости. При ревизии: поджелудочная железа увеличена, плотная, дольчатость сглажена. В головке и теле железы обнаружены три очага стеатонекроза до 2 см в диаметре.

Выставлен послеоперационный диагноз: «Острый тяжелый панкреатит. Ферментативный перитонит».

Для дальнейшего лечения больной переведен в отделение реанимации, где выполнена катетеризация правой подключичной вены, эпидурального пространства, мочевого пузыря. Выполнена ФЭГДС, установлен назоинтестинальный зонд.

Начата базовая терапия: инфузионная (кристаллоиды, коллоиды), антибактериальная (метронидазол, цефепим), антиферментная (соматостатин), профилактика стресс язв желудочно-кишечного тракта (квамател), нутритивная поддержка (питательная смесь «Нутризон» через назоинтестинальный зонд), профилактика тромбоэмбообразования (нефракционированный гепарин), эпидуральная блокада (лидокаин).

В послеоперационном периоде, несмотря на проводимую интенсивную терапию, появились признаки легочной дисфункции: тахипноэ до 25 в минуту; аускультативно: дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах легких. По данным исследования газового состава артериальной крови: РаО2 72 мм рт. ст., РаСО2 47 мм рт. ст., рН 7,320, ВЕ(ecf) -6,7 ммоль/л, РаО2/FiO2 240. По данным рентгенологического исследования органов грудной полости: рентгенологические признаки дисковидных ателектазов в базальных отделах обоих легких. Оценка тяжести острого повреждения легких по шкале Murrey – 2 балла.

Учитывая тяжелое течение заболевания у данного больного, результаты обследования и оперативного вмешательства, выраженность эндотоксикоза, наличие признаков острого повреждения легких, на вторые сутки от начала заболевания решено выполнить сеанс плазмафереза.

Методика: плазмаферез проведен аппаратом «PCS-2» (Hemonetics, США), антикоагуляция осуществлялась раствором цитрата натрия. Объем удаленной плазмы равен 35% ОЦП (1000 мл), замещение в изоволемическом режиме кристаллоидами, коллоидами (ГЭК), свежезамороженной плазмой в соотношении 1:1:1. Определен уровень панкреатических ферментов в удаленной плазме: а-амилаза – 556 Е/л, липаза – 158 Е/л.

После проведения операции экстракорпоральной детоксикации состояние больного улучшилось: разрешился парез кишечника, ЧСС снизилась до 78–82 в минуту, ЧДД – до 19 в минуту нормализовалась температура тела, лейкоцитарный индекс интоксикации снизился с 1,7 до 0,8. Нивелирован хилез сыворотки, что позволило выполнить биохимический анализ крови: глюкоза – 8,1 ммоль/л, АЛТ – 87 Е/л, АСТ – 128 Е/л, общий билирубин – 23,6 мкмоль/л, прямой билирубин – 6,4 мкмоль/л, непрямой билирубин – 17,2 мкмоль/л, мочевина – 2,0 ммоль/л, креатинин – 62,8 мкмоль/л, общий белок – 54 г/л, панкреатическая а-амилаза крови – 124 Е/л , ЛДГ – 566 , липаза – 63,9 Е/л; амилаза мочи – 124 Е/л. Нормализовались лабораторные показатели газообмена и кислотно-основного состояния: РаО2 – 80 мм рт. ст., РаСО2 – 42 мм рт.ст., рН – 7,353, ВЕ(ecf) – 2,1 ммоль/л, РаО2/FiO2 – 381. Проведена оценка степени тяжести заболевания по шкале Glasgow – 3 балла, тяжесть состояния больного по шкале APACHE II – 6 баллов.

На 3-и сутки от начала заболевания проведен повторный сеанс плазмафереза в прежнем режиме плазмозамещения. Определен уровень панкреатических ферментов в удаленной плазме: а-амилаза – 208 Е/л, липаза – 82 Е/л. После операции экстакорпоральной детоксикации отмечено дальнейшее улучшение клинико-лабораторных показателей: ЧСС – 60–65 в минуту, ЧДД – 16 в минуту, лейкоцитарный индекс интоксикации снизился до 0,7; до нормальных значений снизились панкреатическая а-амилаза (28 Е/л), липаза (50,0 Е/л), ЛДГ (320 Е/л), АСТ (43 Е/л), глюкоза (4,5 ммоль/л) крови. Проведена оценка степени тяжести заболевания по шкале Glasgow – 1 балл, тяжесть состояния больного по шкале APACHE II – 3 балла.

На 4-е сутки от начала заболевания больному выполнена компьютерная томография органов брюшной полости, по ее данным: диффузное увеличение (отек) поджелудочной железы, участков деструкции поджелудочной железы не выявлено. По данным повторного рентгенологического исследования, органов грудной полости: легкие расправлены, очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Оценка тяжести острого повреждения легких по шкале Murrey – 0 баллов.

В удовлетворительном состоянии больной переведен в профильное отделение 07.05.12 г. (на 4-е сутки с момента госпитализации), через 5 дней был выписан под наблюдение хирурга поликлиники (общий срок госпитализации – 9 суток).

Обсуждение

Данный клинический случай, на наш взгляд, демонстрирует высокую эффективность применения среднеобъемного плазмафереза в составе комплексной терапии ОТП в ферментативной фазе (1-ая неделя заболевания). Показано достоверное снижение панкреатических ферментов в крови и моче (а-амилаза, липаза), печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин), купирование клинических и лабораторных признаков эндотоксикоза (снижение до нормальных величин ЧСС, температуры тела, лейкоцитарного индекса интоксикации); объективное улучшение состояния исследованных больных, оцененного по собственнопанкреатическим и общереаниматологическим шкалам. Продемонстрирована эффективность плазмафереза, примененного с целью купирования развития легочной дисфункции: показано улучшение клинико-лабораторных показателей газообмена (снижение тахипное, увеличение РаО2, снижение РаСО2, увеличение индекса оксигенации), рентгенологичекой картины (регресс рентгенологических признаков острого повреждения легких), а также снижение выраженности признаков острого повреждения легких, оцененных по шкале Murrey.

Таким образом, плазмаферез примененный в составе комплексной интенсивной терапии в ферментативной фазе ОТП, обеспечивает достаточную элиминацию крупномолекулярных эндотоксинов, прежде всего, активированных ферментов поджелудочной железы. Так как именно ферментная токсемия определяет тяжесть патогенетических изменений в организме в ранние сроки развития заболевания, то удаление из системного кровотока панкреатогенных энзимов является необходимым методом активной детоксикации, позволяющим снизить риск повреждения витальных органов и систем, развития органных дисфункций, среди которых одним из наиболее ранних и опасных патологических состояний является острое повреждение легких.

В настоящее время, даже в условиях постоянного совершенствования методов интенсивной терапии, лечение синдрома ОПЛ, в том числе и у больных острым тяжелым панкреатитом, во многих случаях является трудноразрешимой задачей. Это, прежде всего, связано с тем, что ОПЛ имеет многофакторный характер патогенеза, многокомпонентность нарушений структуры и функции легких, обладает полиморфными клиническими признаками с отсутствием четких диагностичесих критериев, что значительно осложняет выбор необходимой лечебной тактики и прогнозирование исхода заболевания [5, 39]. Все вышеперечисленные проблемы терапии ОПЛ, выводят на особое место вопросы профилактики вторичного повреждения легких. С этой целью, на наш взгляд, возможно эффективное применение методов эктракорпоральной детоксикации в ферментативной фазе острого тяжелого панкреатита.

По нашему мнению, применение плазмафереза с целью предупреждения развития ОПЛ в ферментативной фазе ОТП является патогенетически обоснованным, а потому высокоэффективным методом эфферентной терапии. На основании изложенных данных, мы считаем, что плазмаферез, как способ снижения уровня гиперферментемии, может успешно применяться с целью предупреждения развития ОПЛ/ОРДС на ранних сроках развития острого тяжелого панкреатита.

Литература

1. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология. Спб.: Деан; 2000; 19–20; 480.
2. Недашковский Э.В., Бобовник С.В., Дуберман Б.Л. и др. Острый панкреатит. М.
3. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. Russ. J. Immunol. 1999; 4 (1): 46–52.
4. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений. Вестник интенсивной терапии. 2000; 4. 3–7.
5. Кассиль В.Л., ЗолотокрылинаЕ.С. Острый респираторный |дистресс-синдром. М.: Медицина, 2003; 223.
6. Bernard G.R. Report of the American – European Consensus Conference on Acute Respiratory Distress Syndrome: Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. J. Crit. Care. 1994; 9. 72–81.
7. Bulger E.M., Maier R.V. Lipid mediators in the pathophysiology of critical illness. Crit Care Med. 2000; 28 (4): 27–36.
8. Hartog A., Gommers D., Haitsma J.J., Lachmann B. Improvement of lung mechanics by exogenous surfactant: effect of prior application of high positive end-expiratory pressure. 9. British Journal of Anaesthesia. 2000; 85: 752–756.
9. Spragg R.G. Acute respiratory distress syndrome. Surfactant replacement therapy. Clinics in Chest Medicine. 2000; 21.
10. van Soeren M.H., Diehl–Jones W.L., Maykut R.J., Haddara W.M. Pathophysiology and implications for treatment of acute respiratory distress syndrome. AACN Clin Issues. 2000; 11 (2): 179–197.
11. Яковлев В.Н. Токсический отек легких. Моск. мед. журн. 1998; 8 (5): 16–19. 12. Киров, М. Ю.. Острое повреждение легких при сепсисе. Правда Севера. 2004; 219.
13. Veldhuizen R., Nag K., Orgeig S., Possmayer F. The role of lipids in pulmonary surfactant. Biochim Biophys Acta. 1998; 19 (10): 90–93.
14. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия. СПб: ИКФ «Фолиант» 2000; 12–13.
15. Кирковский В.В., Мерзляков А.Е. Применение биоспецифического антипротеиназного гемосорбента в лечении больных с острым деструктивным панкреатитом. Волгоград: Тез. докл. IX Всерос. съезда хирургов. 2000; 68.
16. Мартов Ю.Б., Мартов В.Ю., Горбуков А.Л. и др. Консервативная тера­пия у больных острым деструктивным панкреатитом. Волгоград: Тез. докл. IX Всерос. съезда хирургов. 2000; 81.
17. Совцов С.А., Струнина О.А. Диагностика и лечение панкреатогенного перитонита. Хирургия. 2001; 11: 39–43.
18. Мастыков В.Э., Ильин А.П., Набегаев А.И. и др. Опыт применения эфферентной терапии при панкреонекрозах. Эффер. терап. 2003; 9 (1): 100–101.
19. Федосеев А.В., Тарасенко СВ., Зайцев О.В. Электрохимическая детоксикация лимфы в лечении больных с гнойно-резорбтивным эндотоксикозом. Анест.и реаним. 2001; 2: 48–51.
20. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и соавт. Анналы хирург. гепатологии. 2001; 6 (2): 115–122.
21. Немытин Ю.В., Ермолов А.С., Выренков Ю.Е. и соавт. Лимфогенные методы в лечении деструктивного панкреатита. Анналы хирургии. 2002; 6: 35–39.
22. Коновчук В.Н., Калугин В.А., Акентьев С.А. и др. Плазмосорбция при ле­чении больных с эндотоксикозами в условиях интенсивной терапии. Эффер. терапия. 2003; 9 (2): 90–91.
23. Багненко С.Ф., Громов М.И., Федоров А.Б. ,Экстракорпоральная детоксикацпя у пострадавших с осложненным течением травматической болезни и больных с острыми хирургическими заболеваниями: пособие для врачей. СПб: НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе; 2005; 32–34.
24. Ronco C., Bellomo R., Homel P. et al. Effects of different doses in continuous veno-venous heamofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet. 2000; 356: 26–30.
25. Kellum J.A., Bellomo R., Mehta R., Ronco C. Blood purification in non-renal critical illness. Blood Purif. 2003; 21: 6–13.
26. Фомин A.M., Чемерис АН., Кошелев Р.В., Строителева Е.М. Продленная гемофильтрация при синдроме полиорганной недостаточности. М: МОНИКИ; 2008; 4–10.
27. Сергеев И.В., Ковалев К.В., Зиновьев Д.Ю. и соавт. Панкреонекроз. Тактика лечения. Волгоград: Тез. докл. IX Всерос. съезда хирургов; 2000; 105.
28. Лелянов А.Д., Касумьян С.А., Сергиенко В.И. и соавт. Альтернативные методы детоксикации в комплексном лечении больных деструктивным панкреатитом. Волгоград: Тез. докл. IX Всерос. съезда хирургов. 2000.
29. Шевелев В. В., Подолужный В. И., Коваль С.С. Ксеноспленоперфузия и ксеноспленосорбция в комплексной терапии острого панкреатита. Матер, конгресса анест. и реаним. Центр. Федер. округа. 13–14 ноября 2003 г. М., Петразаводск: ИнтелТек; 2003; 228.
30. Гендель Л.Л., Чолария Н.Х., Губанова С.Н. Значение методов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении больных с острым пан­креатитом. Эффер. терапия 2003; 9 (1): 67–68.
31. Букаев О.Б., Тишков Е.А., Аронов Б.З. и соавт. Эфферентная терапия приостром панкреатите. Эффер. Терапия. 2003; 8 (1): 61–62.
32. Desideri F., Van Vlierberghe H. Necrotizing acute pancreatitis following therapeutic plasmapheresis in HCV-related cryoglobulinemia. Acta Gastroenterol Belg. 2011; 74 (2): 355–363.
33. Подкорытова О.Л., Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. и соавт. Применение заместительной почечной терапии в комплексном лечении тяжелого острого панкреатита. Нефрология и диализ. 2008; 6: 226–233.
34. Gong D., Zhang P., Ji D., Chen Z., Li W., Li J., Li L., Liu Z. Improvement of immune dysfunction in patients with severe acute pancreatitis by high-volume hemofiltration: a preliminary report. Int J Artif Organs. 2010; 1: 22–31.
35. Александрова И.В., Постоянная вено-венозная гемофильтрация в комплексном лечении тяжелого острого панкреатита. Анестезиология и реаниматология. 2011; 3: 54–58.
36. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. СП6.: 2001; 338–342.
37. Кичин В. В., Сунгуров В. А., Рябов С. В. и соавт. Обменный плазмаферез в комплексном лечении больных с панкреонекрозом. Альманах анестезиологии и реаниматологии. 2005; 5: 24.
38. Zhang G., Feng J., Xu Q.P. et al. Double filtration plasmapheresis in treatment of hyperlipidemic acute pancreatitis. 2008; 37 (1): 93–99.
39. Dias F.S, Almeida N., Wawrzeniack I.C, Nery P.B. Role of multiple organ dysfunction syndrome in ARDS mortality. Critical Care. 2002; 3–5.

 

Категория : Статьи
Tags : acute pancreatitis, case report, lung injury, plasmapheresis, острый панкреатит, плазмаферез, повреждение легких, случай из практики

Эффективность применения препаратов калия и магния аспарагината в кардиологии

Номер журнала: октябрь 2013  

Е.Н. Серебрякова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

В статье обсуждаются вопросы эффективности и профиля безопасности препаратов калия и магния аспарагината у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Последние данные свидетельствуют о важной роли дефицита магния в генезе ССЗ и увеличении смертности. Гипокалиемию и гипомагниемию часто регистрируют у пациентов кардиологического профиля. Выявление и восполнение дефицита калия и магния снижает риск возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма. Своевременная коррекция и профилактика гипокалиемии и гипомагниемии у пациентов с ССЗ, требующих интенсивной терапии и кардиохирургического вмешательства, способствует снижению смертности у данной категории пациентов.

Ключевые слова: калия и магния аспарагинат, дефицит магния, нарушения ритма сердца, кардиология.

Сведения об авторе:

Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии Южно-Уральского государственного медицинского университета

Effectiveness of magnesium potassium aspartate in cardiology

E.N. Serebryakova

South Ural SMU, Chelyabinsk

The paper discusses effectiveness and safety of magnesium potassium aspartate in patients with cardiovascular diseases (CVD). Latest data show an important role of magnesium deficiency in CVD developing and cardiovascular mortality increasing. Hypopotassemia and hypomagnesemia is rather common in cardiology patients. Identifying and filling the deficiency of potassium and magnesium reduces the risk of life-threatening arrhythmias. The timely correction and prevention of hypopotassemia and hypomagnesemia reduces mortality in cardiovascular patients who require intensive care or cardiac surgery.

Keywords: magnesium potassium aspartate, magnesium deficiency, cardiac arrhythmias, cardiology.

===

Оптимальный баланс электролитов во внеклеточном и внутриклеточном пространствах организма крайне важен для обеспечения основ жизнедеятельности. Калий и магний являются самыми распространенными катионами во внутриклеточном пространстве, и, наряду с натрием и кальцием, – во внеклеточном пространстве. С участием ионов калия в организме осуществляется мембранный потенциал и мышечные сокращения, поддерживается водный, кислотно-основной и осмотический балансы. Магний участвует в процессах окислительного фосфорилирования, синтезе белков, липидов, нуклеиновых кислот, гормонов, макроэргических соединений, участвует в метаболизме нескольких сотен ферментов организма человека, в том числе натрий-калиевой АТФазы, обеспечивающей сопряженный транспорт калия из клетки и натрия в клетку, тем самым участвуя в передаче нервного импульса и способствуя осуществлению мышечного сокращения. Магний также играет важную роль в синтезе и метаболизме витамина D. Высокий уровень потребления магния ассоциируется со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака [1-4].

Известно, что дефицит магния широко распространен в человеческой популяции. По данным A.M.Khan и соавт., полученным из проспективного когортного исследования в рамках Фремингемского исследования (Framingham Heart Study), проводившегося в течение 20 лет с участием 3530 человек, низкий уровень магния в сыворотке крови ассоциируется с риском возникновения фибрилляции предсердий даже в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Фибрилляция предсердий является наиболее частым нарушением ритма в послеоперационном периоде у пациентов кардиохирургического профиля, может приводить к нарушению гемодинамики, повышению риска инсульта и эмболии, увеличению сроков госпитализации, смертности и повышению стоимости лечения. Изучение целесообразности применения препаратов магния с целью профилактики и лечения фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде у пациентов кардиохирургического профиля продолжается до настоящего времени [6, 7].

В рандомизированном исследовании R.B.Singh и соавт. с участием 355 пациентов, наблюдение за которыми продолжалось в течение 2 лет, показано снижение смертности и снижение риска развития нарушений ритма в группе пациентов, получавших препараты калия и магния внутривенно в первые 3 суток после острой ишемии миокарда, а в последующем перорально [8]. Ретроспективное исследование с участием 200 пациентов (H.Kohno и соавт.), в котором изучалась эффективность назначения препаратов магния для снижения риска развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде после проведения аортокоронарного шунтирования, показало, что назначение препаратов магния в послеоперационном периоде снижает риск развития фибрилляции предсердий, однако наличие пожилого возраста и сниженной сократительной способности миокарда увеличивают риск развития фибрилляции предсердий даже на фоне терапии препаратами магния [9].

Мета-анализ, проведенный W.J.Gu и соавт., с участием 1028 пациентов, в котором оценивали действие внутривенного введения магния пациентам в послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования, свидетельствует об эффективности данного препарата в качестве средства профилактики фибрилляции предсердий [10].

Благодаря многим проведенным эпидемиологическим и клиническим исследованиям, на сегодняшний день накоплено достаточно данных, свидетельствующих о роли дефицита магния в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Дефицит магния может быть предрасполагающим фактором риска развития ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма после операций на открытом сердце, застойной сердечной недостаточности. В последних исследованиях показано, что дополнительное назначение препаратов магния снижает смертность пациентов от острого инфаркта миокарда и оказывает кардиопротективный эффект. Назначение препаратов магния пациентам после кардиохирургических операций снижает риск развития нарушений ритма сердца, уменьшает проявления застойной сердечной недостаточности в послеоперационном периоде [11].

Изолированная гипомагниемия встречается, по данным P.M.Soave и соавт. [3], у 7–11% госпитализированных пациентов кардиологического профиля, а в сочетании с дефицитом других катионов, в частности с калием, фосфором, и реже с натрием и кальцием – достигает 40%. Гипомагниемию необходимо выявлять и устранять, так как дефицит магния увеличивает заболеваемость и смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Негативные эффекты гипомагниемии и гипокалиемии изучены в кардиологии, в частности у пациентов с инфарктом миокарда, нарушениями ритма, кардиохирургическими вмешательствами [3, 12]. Восполнение дефицита калия и магния увеличивает сократительную способность миокарда [13]. Коррекция магниевого гомеостаза необходима у пациентов в критических состояниях [14].

По данным Германского общества исследований магния (German Society for Magnesium Research), необходимо распознавать и устранять дефицит магния у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: применение препаратов магния рекомендовано как у пациентов с нарушениями ритма сердца, так и у пациентов с риском возникновения аритмий, возможно также назначение магния у пациентов с нарушениями ритма в отсутствие гипомагниемии. Пероральное применение магния безопасно, в случае парентерального применения магния важно использовать адекватные дозы, контролировать состояние сердечно-сосудистой и нервной систем и учитывать противопоказания [15]. Магний может быть использован в качестве монотерапии при фибрилляции предсердий у кардиохирургических пациентов в послеоперационном периоде [16]. В последних исследованиях показано, что применение препаратов магния во время оперативного вмешательства снижает потребность в анестетиках и миорелаксантах, так как магний способен оказывать антиноцицептивный эффект. Магний снижает выброс катехоламинов в ответ на стрессовые манипуляции, такие как, например, интубация трахеи. Описан нейропротективный эффект магния в терапии тяжелой формы бронхиальной астмы [3].

Препараты калия и магния в виде соли аспарагиновой кислоты применяют в кардиологии более 20 лет [17]. Следует отметить, что аспарагинат в качестве аниона осуществляет эффективный транспорт калия и магния через мембрану кардиомиоцита [18], а также способствует активации синтеза АТФ, тем самым улучшая энергетический баланс в кардиомиоцитах [19]. В проспективном рандомизированном исследовании D.Knüttgen и соавт. (1990) показано, что инфузия препарата калия и магния аспартата эффективно восстанавливала синусовый ритм у пациентов с возникшей интраоперационно изоритмической атриовентрикулярной диссоциацией [20]. В проспективном рандомизированном исследовании H.Wulf и соавт. с участием 205 пациентов, в котором для поддержания оптимального уровня калия в сыворотке крови у пациентов с операциями на сердце в условиях искусственного кровообращения интраоперационно применяли либо калия хлорид, либо калия и магния аспарагинат. В качестве кардиоплегического раствора использовался раствор госпиталя св. Томаса (St. Thomas’ Solution). Уровень магния был значительно ниже в группе пациентов, получавших калия хлорид, значимых различий в электрической деятельности сердца после реперфузии в группах пациентов не получено, риск фибрилляции желудочков значительно повышался в обеих группах пациентов при снижении уровня калия в сыворотке крови менее 4,5 ммоль/л [21]. Отсутствие различий в электрической деятельности сердца после реперфузии во время введения калия хлорида или калия и магния аспарагината , вероятно, связано с коротким периодом наблюдения, так как клинические и экспериментальные исследования, проведенные в последующем, свидетельствовали об эффективности калия и магния аспарагината в отношении предотвращения нарушений ритма после реперфузии. В рандомизированном исследовании B.Ji и соавт. c участием 40 пациентов, нуждавшихся в проведении аортокоронарного шунтирования в плановом порядке, изучена эффективность кардиоплегического раствора, содержащего калия и магния аспарагинат. У пациентов, получивших во время кардиоплегии раствор, содержащий калия и магния аспарагинат, время достижения кардиоплегии было короче, спонтанный ритм восстанавливался чаще, реже имели место эпизоды фибрилляции предсердий, длительность искусственной вентиляции легких была ниже в сравнении с пациентами, у которых кардиоплегический раствор не содержал калия и магния аспарагинат [22]. В экспериментальном исследовании О.И.Писаренко и др., в котором на лабораторных животных создавали модель ишемии миокарда с последующим введением калия и магния аспарагината во время реперфузии, показано уменьшение зоны инфаркта миокарда, улучшение энергетического баланса в постишемизированном миокарде после введения калия и магния аспарагината в сравнении с физиологическим раствором [23]. В рандомизированном экспериментальном исследовании J.Pu и соавт. с моделированием у лабораторных животных ишемии миокарда и введением во время реперфузии калия и магния аспарагината с регистрацией электрических явлений в миокарде показано, что введение калия и магния аспарагината значительно снижает частоту желудочковых нарушений ритма в постишемизированном миокарде [24].

S.N.Piper и соавт. было проведено двойное слепое рандомизированное клиническое испытание с участием 88 пациентов с выполненным в плановом порядке аортокоронарным шунтированием. В течение 48 часов после операции для поддержания оптимального уровня калия в сыворотке крови одной группе пациентов вводился калия и магния аспарагинат, другой группе пациентов – калия хлорид, наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 5 сут, у пациентов в динамике определяли уровни калия и магния в сыворотке и учитывали эпизоды фибрилляции предсердий. Статистически значимых различий в отношении возникновения эпизодов фибрилляции предсердий и уровня сывороточного калия в группах пациентов получено не было; уровень магния в сыворотке крови был выше в группе пациентов, получавших калия и магния аспарагинат [25]. Отсутствие различий в данном исследовании в частоте фибрилляции предсердий при использовании калия хлорида либо калия и магния аспартата, вероятно, связано с наличием вмешивающихся факторов, таких как возраст и состояние миокарда, по данным H.Kohno и соавт. [9], у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда риск фибрилляции предсердий высокий даже на фоне терапии препаратами магния. Как известно, увеличение мощности исследования уменьшает влияние вмешивающихся факторов. Мета-анализ, проведенный W.J.Gu и соавт. [10], свидетельствует об эффективности внутривенного введения магния в качестве метода профилактики фибрилляции предсердий.

В ряде работ показано позитивное влияние калия и магния аспартата на сосудистое сопротивление, микроциркуляцию и состояние гемостаза. Проспективное рандомизированное двойное слепое исследование P.Späth и соавт., с участием 20 пациентов, которым во время проведения аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения вводили калия и магния аспарагинат, либо калия хлорид. В группе пациентов, которым вводили калия и магния аспарагинат, перфузионное давление и периферическое сосудистое сопротивление было ниже, чем в группе пациентов, которым вводили калия хлорид, где имела место вазоконстрикция [26]. В исследовании Б.А.Аксельрод и и др. с участием 77 пациентов показано, что использование калия и магния аспарагината у пациентов с операциями реваскуляризации миокарда позволяет снизить частоту эпизодов интраоперационной артериальной гипертензии и улучшает периферическую микроциркуляцию [27]. В исследовании Н.А.Трековой и др. с участием 42 пациентов показано, что введение калия и магния аспарагината пациентам во время кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения имеет ряд преимуществ в сравнении с другими растворами кристаллоидов – оптимальный баланс уровня магния и улучшение показателей гемостаза [28].

Таким образом, в свете последних данных о роли магния в генезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца и нарушений сердечного ритма, высокой частоте выявления у пациентов кардиологического профиля сочетанного дефицита калия и магния, применение калия и магния аспарагината у пациентов с кардиохирургическими вмешательствами, острым коронарным синдромом с учетом противопоказаний и под контролем калиевого и магниевого гомеостаза представляется перспективным терапевтическим методом, позволяющим снизить риск нарушений сердечного ритма, увеличить выживаемость пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и снизить стоимость их лечения.

Учитывая целесообразность применения препаратов калия и магния у стационарных больных, в том числе у больных, требующих пребывания в отделениях реанимации и интенсивной терапии, следует обратить внимание на препарат калия и магния аспарагинат Берлин-Хеми (Potassium-magnesium asparaginate Berlin-Chemie), предназначенный для внутривенного введения. Преимуществами данного препарата является оптимальное соотношение ионов калия и магния в качестве соли аспарагиновой кислоты, а аспарагинат, как известно, обеспечивает эффективный транспорт ионов калия и магния через клеточную мембрану и способствует улучшению энергетического баланса в кардиомиоцитах. Отсутствие необходимости дополнительного разведения препарата облегчает его использование. Препарат выпускается во флаконах по 250 и 500 мл, что позволяет рассчитывать необходимый объем инфузии с учетом индивидуальных потребностей пациента.

Литература

1. Буланова Е.Л., Буланов А.Ю., Красносельский М.Ю. Калия и магния аспарагинат – инфузионный раствор с антиаритмическими свойствами. Трудный пациент. 2012; 10: 14–19.
2. Былова Н.А. Калия и магния аспарагинат в практике терапевта. Трудный пациент. 2013; 1: 21–24.
3. Soave P.M., Conti G., Costa R., Arcangeli A. Magnesium and anaesthesia. Curr Drug Targets. 2009 Aug;10(8):734-43.
4. Deng X., Song Y., Manson J.E., Signorello L.B., Zhang S.M., Shrubsole M.J., Ness R.M., Seidner D.L., Dai Q. Magnesium, vitamin D status and mortality: results from US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III. BMC Med. 2013 Aug 27; 11 (1): 187.
5. Khan A.M., Lubitz S.A., Sullivan L.M., Sun J.X., Levy D., Vasan R.S., Magnani J.W., Ellinor P.T., Benjamin E.J., Wang T.J. Low serum magnesium and the development of atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2013 Jan 1; 127 (1): 33–8.
6. Orenes-Piñero E., Montoro-García S., Banerjee A., Valdés M., Lip G.Y., Marín F. Pre and post-operative treatments for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery. Mini Rev Med Chem. 2012 Nov; 12 (13): 1419–31.
7. Obrenović-Kirćanski B., Orbović B., Vraneš M., Parapid B., Kovačević-Kostić N., Velinović M., Ristić S. Atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: possibilities of prevention. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 521–7.
8. Singh R.B., Singh N.K., Niaz M.A., Sharma J.P. Effect of treatment with magnesium and potassium on mortality and reinfarction rate of patients with suspected acute myocardial infarction. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 May; 34 (5): 219–25.
9. Kohno H., Koyanagi T., Kasegawa H., Miyazaki M. Three-day magnesium administration prevents atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2005 Jan; 79 (1): 117–26.
10. Gu W.J., Wu Z.J., Wang P.F., Aung L.H., Yin R.X. Intravenous magnesium prevents atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a meta-analysis of 7 double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials. Trials. 2012 Apr 20; 13: 41.
11. Hoshino K. Magnesium metabolism and therapeutic strategy in cardiovascular disease. Clin Calcium. 2012 Aug; 22 (8): 1227–34.
12. Maciejewski P., Bednarz B., Chamiec T., Górecki A., Łukaszewicz R., Ceremuzyński L. Acute coronary syndrome: potassium, magnesium and cardiac arrhythmia. Kardiol Pol. 2003 Nov; 59 (11): 402–7.
13. Yildiz M., Yildiz B.S., Karakoyun S., Cakal S., Sahin A., Aladag N.B. The effects of serum potassium and magnesium levels in a patient with Gitelman’s syndrome on the timing of ventricular wall motion and the pattern of ventricular strain and torsion. Echocardiography. 2013 Feb; 30 (2): E 47–50.
14. Акарачкова Е.С., Вершинина С.В., Котова О.В Магний в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний. Кардиология. 2012; 52 (9): 80–6.
15. Vierling W., Liebscher D.H., Micke O., von Ehrlich B., Kisters K. Magnesium deficiency and therapy in cardiac arrhythmias: recommendations of the German Society for Magnesium Research. Dtsch Med Wochenschr. 2013 May; 138 (22): 1165–71.
16. Ganga H.V., Noyes A., White C.M., Kluger J. Magnesium Adjunctive Therapy in Atrial Arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol. 2013 Jun 3. doi: 10.1111/pace.12189.
17. Yang J.P., Zhang G.L., Guo Y.S. Potentiated polarized liquid therapy and heart emergency. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1992 Oct; 31 (10): 617–8, 657–8.
18. von Bormann B., Weidler B., Boldt J., Kling D., Scheld H.H., Kling N., Hempelmann G. Modified substitution of intracellular cations. Anaesthesist. 1987 Jan; 36 (1): 26–33.
19. Chong Y.S., Cottier D.S., Gavin J.B. Myocardial protection during prolonged ischaemic cardiac arrest: experimental evaluation of three crystalloid cardioplegic solutions. J Cardiovasc Surg (Torino). 1994 Feb; 35 (1): 35–44.
20. Knüttgen D., Weidemann D., Doehn M. Restoring sinus rhythm after intraoperatively occurring isorhythmic AV dissociation by the use of K-Mg aspartate or Mg aspartate. Magnes Trace Elem. 1990; 9 (6): 303–8.
21. Wulf H., Schulzeck S., Petry A., Hollander D. Potassium substitution during coronary surgery: K(+)-Mg+(+)-aspartate-complex (Inzolen) versus potassium chloride. Anaesthesiol Reanim. 1993; 18 (6): 158–63.
22. Ji B., Liu J., Liu M., Feng Z., Wang G., Lu F., Long C. Effect of cold blood cardioplegia enriched with potassium-magnesium aspartate during coronary artery bypass grafting. J Cardiovasc Surg (Torino). 2006 Dec; 47 (6): 671–5.
23. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В., Студнева И.М Уменьшение летального повреждения сердца крыс при реперфузии метаболическими протекторами. 2008; 54 (6): 659–70.
24. Pu J., Zhang C., Quan X., Zhao G., Lv J., Li B., Bai R., Liu N., Ruan Y., He B. Effects of potassium aspartate and magnesium on ventricular arrhythmia in ischemia-reperfusion rabbit heart. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2008 Oct; 28 (5): 517–9.
25. Piper S.N., Kiessling A.H., Suttner S.W., Ducke M., Boldt J., Röhm K.D. Prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass graft surgery using a potassium-magnesium-aspartatesolution (Inzolen). Thorac Cardiovasc Surg. 2007 Oct; 55 (7): 418–23.
26. Späth P., Barankay A., Richter J.A. The influence of rapid potassium administration on hemodynamics and endogenous catecholamine production during extracorporeal circulation. J Cardiothorac Anesth. 1989 Apr; 3 (2): 176–80.
27. Аксельрод Б.А., Толстова И.А., Андрианова М.Ю., Трекова Н.А. Роль магния в реализации сосудистых реакций во время анестезии у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2011; 3: 8–13.
28. Трекова Н.А., Андрианова М.Ю., Толстова П.А., Аксельрод Б.А., Зайцева С.В., Морозов Ю.А. Применение раствора калия и магния аспарагината для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008; 5: 17–21.

Категория : Статьи
Tags : cardiac arrhythmias, cardiology, magnesium deficiency, magnesium potassium aspartate, дефицит магния, калия и магния аспарагинат, кардиология, нарушения ритма сердца

Место небиволола – бета-адреноблокатора третьего поколения – в лечении больных артериальной гипертензией

Номер журнала: октябрь 2013  

Н.М. Чихладзе

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии РКНПК, Москва

В статье приводится обзор клинико-фармакологических свойств небиволола, относящегося к группе кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Обсуждаются клинические исследования, показавшие эффективность препарата у пациентов при артериальной гипертензии, в т.ч. с сопутствующей стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: небиволол, артериальная гипертензия, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность.

Сведения об авторе:

Чихладзе Н.М. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Отдел гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РК НПК» Минздрава России, Москва

Nebivolol – third generation beta-blocker – for the treatment of arterial hypertension

N.M. Chikhladze

Systemic Hypertension Dep., Institute for Clinical Cardiology of RCSPC, Moscow

The paper reviews clinical pharmacology of nebivolol – beta-blocker of 3d generation. Clinical trials that showed effectiveness of nebivolol in patients with hypertension, including those with co-existing angina pectoris or chronic heart failure have been discussed.

Keywords: nebivolol, hypertension, angina pectoris, chronic heart failure.

===

Бета-адреноблокаторы (ББ) входят в состав основных пяти классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ). ББ – неоднородная по своим фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов, которые различаются по липофильности, наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего, мембраностабилизирующего и антиагрегантного эффектов.

В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению ББ у больных АГ, что было связано с наличием у многих ББ ряда побочных эффектов, ухудшающих переносимость этих препаратов [1].

Кроме того, были представлены результаты мета-анализов, свидетельствующих о том, что ББ уступают другим антигипертензивным препаратам в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В предпринятом в 2006 г. мета-анализе приведены данные, согласно которым ББ менее эффективны в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с некоторыми другими классами препаратов. Они были менее эффективны по сравнению с антагонистами кальция (АК), но не с диуретиками и блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) по прогнозу общих смертельных исходов и частоты сердечно-сосудистых осложнений. Менее эффективны по сравнению с АК и блокаторами РААС по предотвращению нарушений мозгового кровообращения и проявляли такую же эффективность как АК, блокаторы РААС и диуретики в отношении ишемической болезни сердца [2]. Важно подчеркнуть, что в анализируемых исследованиях применялись разные ББ, отличающиеся по своим фармакологическим свойствам, достаточно часто использовался атенолол. В дальнейших публикациях высказывалось сомнение по поводу возможности распространения выводов по одному препарату (в частности по атенололу) на группу в целом, тем более такую гетерогенную как ББ. [3, 4]. В дальнейшем в другом мета-анализе было показано, что терапия ББ также эффективна как и терапия другими основными классами антигипертензивных препаратов по предотвращению коронарных осложнений и особенно эффективна в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с хронической сердечной недостаточностью [5].

Эффективность ББ в значительной мере определяется выраженностью селективности к b1-рецепторам и наличием дополнительных вазодилатирущих способностей.

Степень b1- селективности (кардиоселективности) ББ имеет важное клиническое значение: чем более она выражена, тем незначительнее влияние ББ на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2-адренорецепторами (вазодилатация, бронходилатация). b1-селективные ББ в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидного спектра крови, чем неселективные ББ.

Наиболее выраженная b1-селективность у ББ третьего поколения небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Небиволол – наиболее селективный из имеющихся в настоящее время ББ: его селективность к b1-адренорецепторам в 321 раз выше в сопоставлении с b2-адренорецепторами [6]. При экспериментальном исследовании индекса b1-селективности ряда ББ установлено, что у небиволола этот показатель составил 1:360, у целипролола – 1:72, у метопролола – 1:25–20 и у атенолола 1:15–35 [7].

За последние годы был создан ряд высокоселективных ББ третьего поколения с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые были опосредованы через различные механизмы действия.

Небиволол является высокоселективным липофильным ББ, без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), с наличием очень важных дополнительных свойств – а именно – сосудорасширяющим действием, которое связано с влиянием на систему L-аргинин-оксид азота в эндотелии сосудов. Показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелиальных клеток [8]. В активации небивололом системы L-аргинин-оксид азота участвуют несколько механизмов: через стимуляцию b2- или b3-адренорецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов и через взаимодействие с процессами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [9,10].

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров D и L с разным механизмом действия: D-небиволол обеспечивает высокую b1-селективность и длительность действия ББ, а влиянием L-небиволола на синтез и высвобождение NO обуславливается сосудорасширяющее действие препарата.

Небиволол воздействует на NO путем опосредуемой эндотелием экспрессии NO, а также путем влияния на оксидативный стресс, что ведет к снижению деградации NO. Дисфункция эндотелия играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии и развития сосудистых осложнений. В клинической практике способность небиволола улучшать функцию эндотелия создает предпосылки для обеспечения дополнительного эффекта вазопротекции.

Двойной механизм действия небиволола продемонстрирован в исследовании Tzemos и соавт. при сопоставлении эффектов небиволола и атенолола у больных АГ [11]. При равной степени снижения АД на фоне лечения обоими препаратами, терапия небивололом сопровождалась эффектом стимуляции эндотелиального NO и вазодилатацией, тогда как при терапии атенололом подобного действия не было выявлено. В другом исследовании у больных АГ изучалась способность небиволола функционировать в качестве антиоксиданта и воздействовать на маркеры оксидативного стресса, которые исследовались исходно и через 4 недели лечения небивололом (5 мг в день) или атенололом (100 мг в день) [12]. Параметры оксидативного стресса достоверно снижались в группе небиволола по сравнению с группой атенолола. Продемонстрирована способность небиволола, благодаря коррекции образования NO, тормозить агрегацию тромбоцитов [13], пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [14] и повышать чувствительность клеток к инсулину [15]. Эти свойства небиволола не связаны с его b-блокирующим действием и отличают его от других представителей этого класса препаратов.

В ряде клинических исследований показана способность небиволола эффективно контролировать АД на протяжении суток. При приеме 1 раз в день небиволол равномерно снижает АД на протяжении суток, не изменяя физиологического суточного ритма АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [16,17]. Среднее значение отношения остаточного – конечного эффекта (через 24 часа приема препарата 1 раз в сутки) к наибольшему эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата) для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут составило 84–89% [18]. Эти показания означают, что через 24 ч после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности.

Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола оценивалась у больных АГ 1-й и 2-й степени при сопоставлении с плацебо, с другими ББ, а также с препаратами из других основных классов антигипертензивных препаратов.

У больных с мягкой АГ небиволол в дозе 5мг 1 раз в сутки приводил к нормализации АД уже в течение первого месяца монотерапии, а у больных с умеренной АГ – через 8 недель монотерапии [19]. При нарушении суточного ритма АД прием небиволола приводил к улучшению его показателей.

Антигипертензивная эффективность небиволола в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ продемонстрирована в ряде исследований [20, 21].

В отличие от ББ первого и второго поколения, терапия небивололом не только достоверно снижала уровень систолического и диастолического АД, но приводила также к снижению в крови уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы [22].

Представлены результаты сравнительного анализа эффективности терапии небивололом и другими ББ у больных АГ. В этих исследованиях показано, что при сопоставимом с другими ББ антигипертензивном эффекте, небиволол, в силу особенностей своей гемодинамики, оказывает дополнительное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Так, в двойном слепом исследовании у больных с нелеченой АГ небиволол (5 мг/сут) и атенолол (100 мг/сут) достоверно снижали АД. Вместе с тем, только небиволол, помимо снижения АД, статистически достоверно уменьшал ЧСС, периферическое сосудистое сопротивление и повышал ударный объем, приводя к небольшому увеличению сердечного выброса, тогда как на фоне терапии атенололом сердечный выброс уменьшался, а периферическое сосудистое сопротивление нарастало [23].

Сопоставление антигипертензивной эффективности небиволола и атенолола представлено в исследовании и других авторов, при этом отмечено отсутствие ортостатических колебаний АД при приеме небиволола [24].

В равной мере выраженный антигипертензивный эффект небиволола (5 мг) в сопоставлении с препаратами других классов (с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 10 мг, дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (5–10 мг), блокатором АТ1 рецепторов лозартаном (50 мг) представлен в ряде исследований у больных с мягкой и умеренной АГ [16, 25, 26].

Определенный интерес вызывают исследования эффективности небиволола в зависимости от пола и возраста больных АГ. У 430 больных мягкой и умеренной АГ обоего пола на протяжении 6 недель проводилась терапия небивололом (5 мг 1 р/сутки), среднее снижение систолического и диастолического АД составило 22,3 и 22,6% соответственно. Существенных различий в выраженности антигипертензивного эффекта у мужчин и женщин не было выявлено [27].

Возрастные аспекты лечения больных АГ – предмет особого интереса и внимания. Возраст мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет – фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистого риска [28]. С возрастом увеличивается распространенность АГ, и следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У лиц пожилого возраста по сравнению с молодым в 3–4 раза выше риск развития последних. АГ в старших возрастных группах – ведущий фактор развития нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, коронарной патологии, хронической почечной недостаточности [29]. Учитывая, что дисфункция эндотелия – важный патогенетический механизм, приводящий к развитию АГ у пожилых, интерес представляет возможность применения небиволола, как препарата, обладающего NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами, у этой категории больных. Mazza и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования у 168 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше [25]. В двух параллельных группах оценивали результаты лечения небивололом (2,5–5 мг/день) и амлодипином (5–10 мг/день). Через 12 недель лечения по степени снижения диастолического АД в положении сидя различий в обеих группах не было. Степень снижения систолического АД через 4 и 8 недель лечения была более выражена в группе амлодипина. В ортостазе существенных различий между группами не было, но систолическое АД в большей мере снижалось через 8 недель в группе лечения амлодипином.

Проведены исследования эффективности небиволола у категории больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний.

В рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставляли эффекты небиволола (5 мг/день) и другого кардиоселективного ББ – метопролола сукцината (50–100 мг/день), длительность лечения составляла 1 год [30]. Оба препарата достоверно уменьшали ЧСС и АД. Однако только в группе лечения небивололом наблюдалось снижение центрального систолического АД, центрального пульсового АД и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Установлена корреляционная зависимость между показателями изменения ТЗСЛЖ и величинами центрального систолического и пульсового АД.

Небиволол эффективен у больных ИБС, – антиангинальный и антиишемический эффект препарата представлен в ряде работ [31]. Ангиопротективная и кардиопротективная активность небиволола представлена и в других экспериментальных и клинических исследованиях [32, 33, 34].

Высокая кардиоселективность небиволола и наличие вазодилатирующей способности, связанной с модуляцией синтеза NO эндотелием и последующим снижением периферического сосудистого сопротивления, послужила основанием для анализа его влияния на клинические исходы у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – исследование SENIORS [35]. Это крупное международное (с участием 11 стран) рандомизированное двойное слепое исследование сравнения небиволола и плацебо у лиц пожилого возраста (n=2128, возраст ≥70 лет). В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ХСН или документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ)≤35% в течение предшествующих 6 месяцев. Небиволол назначали в дозе 1,25–10 мг (средняя доза 7,7 мг) на фоне стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Длительность наблюдения составила в среднем 21 месяц. Состав исследования включал 50% лиц в возрасте ≥75 лет, 37% женщин; у одной трети пациентов ФВ была более 35%. Первичная конечная точка – общая смертность или госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составила 31,1% в группе приема небиволола и 35,3% (р=0,039) в группе плацебо. Достоверного влияния возраста, пола или фракции выброса на конечные исходы не было выявлено. Отмечена хорошая переносимость и редкость возникновения побочных эффектов при приеме небиволола пожилыми пациентами. Это исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние небиволола на клинические исходы у наименее изученной категории пациентов старше 70 лет. Эта категория больных высокого риска заслуживает особого внимания, так как именно в старших возрастных группах значительно возрастает распространенность ХСН.

В связи с отсутствием убедительных сведений об эффективности ББ у пожилых больных с ХСН с сохраненной ФВ в рамках исследования SENIORS был предпринят более детальный анализ влияния небиволола на конечные исходы у пациентов со сниженной ФВ (≤35%) и сохраненной ФВ (>35%) [36].

В группе пациентов с сохраненной ФВ по сравнению с группой с нарушенной ФВ больше было лиц женского пола, имелся более низкий функциональный класс ХСН, чаще отмечалась АГ и реже – патология коронарных артерий. В результате исследования было установлено, что эффект небиволола на упомянутую первичную точку был сходным в обеих группах.

В исследовании SENIORS у четвертой части пациентов (в 26,1%) был выявлен сахарный диабет (СД). При детальном анализе конечных исходов установлено, что у пациентов с ХСН в возрасте 70 лет и старше наличие СД ассоциировалось с ухудшением прогноза. По влиянию на отдаленный прогноз небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем в группе ХСН без СД в возрасте ≥ 70 лет [37].

Возможность применения небиволола у больных сахарным диабетом требует особого внимания и отдельного рассмотрения.  АГ наблюдается у большинства больных СД 2 типа, эти пациенты составляют категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и цель их лечения не только достижение оптимального контроля АД, но и предотвращение развития тяжелых осложнений со стороны почек, сосудов и сердца. Длительное время применение ББ у больных СД было ограничено вследствие их неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен. Высокоселективные ББ третьего поколения, к числу которых относится небиволол, способны блокировать только b1-адренорецепторы и не проявлять антагонизма в отношении b2-адренорецепторов в поджелудочной железе, блокада этих рецепторов приводила ранее при использовании недостаточно селективных ББ к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. При изучении патогенеза АГ у больных СД установлена важная роль дисфункции эндотелия в нарушении тонуса сосудов и развитии последующих атеросклеротических сосудистых изменений и связанных с ними осложнений. Наличие у небиволола дополнительных уникальных вазодилатирующих свойств и его ангиопротективная активность обосновывают возможность применения препарата у больных АГ, имеющих СД. Кроме того, небиволол проявляет метаболическую нейтральность и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмены. [38, 39].

Некоторые, недостаточно селективные ББ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития СД у предрасположенных к нему больных [40]. Поэтому не все препараты из класса ББ рекомендуется использовать для антигипертензивной терапии у больных с предрасположенностью к развитию СД.

Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность небиволола у больных СД 2 типа в средней дозе 5 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [39, 41]. Примечательно, что применение небиволола позволило адекватно контролировать АД даже в случаях рефрактерности к предшествующей антигипертензивной терапии [41]. Терапия небивололом улучшила профиль глюкозы, а также достоверно уменьшила уровень общего холестерина в крови. И пациентами, и врачами отмечена хорошая переносимость препарата, что повышало приверженность к лечению [41].

Небиволол, как сверхселективный b1-адреноблокатор, оказывает минимальное влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее селективными препаратами, и по этой причине значительно лучше переносится при длительном применении, что было продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [38, 42, 43]. Эти свойства небиволола расширяют возможности его применения, особенно у пожилых пациентов.

В старших возрастных группах нередко бывает трудно подобрать адекватную антигипертензивную терапию с учетом сопутствующей патологии, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

У больных АГ и ХОБЛ прием небиволола эффективно контролировал АГ, наблюдалось увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации и достоверное снижение систолического АД в легочной артерии [44].

В двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставили эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с перемежающейся хромотой [45]. В обеих группах отмечено в равной мере выраженное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов на протяжении всего периода лечения – 1 год. Увеличение дистанции ходьбы достоверно возрастало на 33,9% у больных, принимавших небиволол и только на 16,6% в группе сравнения.

Переносимость небиволола значительно лучше, чем других ББ. Такие наиболее частые побочные эффекты ББ как слабость, сонливость, брадикардия, одышка наблюдаются значительно реже у больных, получающих небиволол по сравнению с другими ББ, что объясняется как его высокой b1-селективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием.

Среди побочных эффектов многих ББ при длительном их применении отмечено негативное влияние на сексуальную функцию у мужчин. В отличие от других ББ, терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на эректильную функцию у больных АГ. Подобное преимущество небиволола вероятно связано с его вазодилатирующим эффектом, что способствует релаксации гладкомышечных элементов кавернозной ткани.

Хорошая переносимость небиволола способствует повышению приверженности к проводимой терапии, что было продемонстрировано в ретроспективном сравнительном анализе переносимости небиволола и других ББ (атенолола, метопролола, карведилола и некоторых других). Показано, что наибольшей приверженностью отличалась терапия небивололом [46].

Завершая обзор эффективности применения высокоселективного ББ небиволола при АГ, следует отметить, что этот препарат имеет ряд принципиальных отличий от других кардиоселективных ББ. Независимо от бета-блокирующей активности, уникальные свойства небиволола индуцировать синтез оксида азота в эндотелии сосудов, улучшать функцию эндотелия, делая его препаратом, способным оказывать вазопротективное действие, определяющее благоприятный прогноз сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ.

Небиволол в виде моно- или комбинированной терапии эффективно контролирует артериальное давления и может успешно применяться у больных АГ разного возраста с поражением органов-мишеней и наличием ассоциированных и сопутствующих заболеваний.

Особо следует отметить обоснованность применения небиволола в старших возрастных группах у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких. Антигипертензивная эффективность, хорошо изученный профиль безопасности, низкая частота возникновения побочных реакций и хорошая переносимость небиволола при длительном применении позволяет не только молодым, но и пациентам старше 50–60 лет избежать тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни.

Литература

1. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about beta-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians. J Gen Intern Med. 2003 Dec;18 (12): 977–83.
2. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006 Nov; 24 (11): 2131–41.
3. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet. 2005 Feb 19; 365 (9460): 656.
4. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Lyle P.A., Zhang Z., Edelman J.M. Atenolol as a comparator in outcome trials in hypertension: a correct choice in the past, but not for the future? Blood Press. 2007; 16 (1): 6–12.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
6. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000; 21: 249–252.
7. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2–25.
8. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W.,  Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am J Hypertens. 2005; 18 (S4): 51A–52A.
9. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22: 3: 155–168.
10. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating bв1-blocker. J. Clin. Pharmacol. 2008: 478: 225–239.
11. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation. 2001; 104: 511–514.
12. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens. 2005; 23: 589–596.
13. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38 (6): 922–929.
14. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001 Feb l; 49 (2): 430–439.
15. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hypertens. 2001; 19 (8): 1429–1435.
16. van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double–blind randomised trial. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 813–819.
17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового b-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология. 2000; 9: 27–32.
18. van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose–response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertension. 1997; 11: 139–144.
19. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.. Результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости небиволола у больных с артериальной гипертонией. Международный журнал медицинской практики. 2000; 7: 37–42.
20. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension. Curr Ther Res. 2001; 62: 451–61.
21. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al. Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. Am J Ther. 2006; 13: 192–7.
22. Fallois J.V., Faulhaber H-D. Nebivolol, a third generation beta-blocker:the current treatment of arterial hypertension. Praxis. 2001; 90: 435–41.
23. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol. 2003; 92: 344–8.
24. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1998;12: 135–40.
25. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002; 11: 182–8.
26. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005; 18: 1060–6.
27. Despotović N., Matić-Cvetković D., Ivanović B. Prospective follow-up of nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2012 Jul-Aug; 140 (7–8): 425–30.
28. РМОАГ, ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М.: 2010.
29. Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation.J Clin Hypertens (Greenwich). 2002 Mar-Apr; 4 (2): 108–12: 119.
30. В.И.Маколкин. Небиволол – представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2000; 1: 69–71.
31. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
32. Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013 Jun; 14 (2): 146–55.
33. Radhika Soanker, M.U.R Naidu, Sree Bhushan Raju et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension.Indian J Pharmacol. 2012 May–Jun; 44 (3): 407–411.
34. Ca lar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci. 2011; 15 (12): 1359–68.
35. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (3): 215–25.
36. van Veldhuisen D.J., Cohen–Solal A., Böhm M. D.et al. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;9: 2150–2158.
37. de Boer R.A., Doehner W., van der Horst I.C., et al. SENIORS Investigators Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients > or =70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol. 2010 Jul 1;106 (1): 78–86.
38. Agabiti Rosey E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
39. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig 2007; 27: 841–849.
40. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 905–912.
41. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
42. The Task Force on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenegic receptor blockers. Europ. Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
43. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head–to–head clinical trials versus other cardioselective b–blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press. 2002; 12 (1): 27–35.
44. Martiniuc C., Branishte T. The use of b-blocker Nebivolol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012; 116 (1): 218–21.
45. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. b-Blockers in patients with intermittent claudication and arterial hypertension: results from the nebivolol or metoprolol in arterial occlusive disease trial. Hypertension. 2011; 58 (2): 148–54.
46. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.

Категория : Статьи
Tags : angina pectoris, chronic heart failure, hypertension, nebivolol, артериальная гипертензия, небиволол, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность

Выбор антикоагулянта для раннего лечения острого коронарного синдрома

Номер журнала: октябрь 2013  

И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

Антикоагулянты являются обязательным компонентом раннего лечения острого коронарного синдрома (ОКС) у больных, не имеющих противопоказаний. При этом в настоящее время возможно использование шести лекарственных средств, относящихся к данной группе – нефракционированного гепарина, одного из низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина, далтепарина или надропарина), фондапаринукса натрия, а также бивалирудина. В статье обсуждаются вопросы выбора антикоагулянтов при различных вариантах течения ОКС и сопутствующих клинических ситуациях.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, антикоагулянты, лечение.

Сведения об авторе:

Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Choice of anticoagulant for early treatment of ACS

I.S. Yavelov

Clinical Pharmacology Dep., N.I.Pirogov RNRMU, Moscow

Anticoagulants are essential for early treatment of acute coronary syndrome (ACS) and should be administrated if no contraindications presented. It is possible to use six anticoagulants – unfractionated heparin, LMWH (enoxaparin, dalteparin or nadroparin), fondaparinux sodium, and bivalirudin. The paper discusses what drug to use, depending on type of ACS and concomitant clinical circumstances.

Keywords: acute coronary syndrome, anticoagulants, treatment.

===

Парентеральное введение антикоагулянтов является обязательным компонентом раннего лечения острого коронарного синдрома (ОКС) у больных, не имеющих противопоказаний. При этом в настоящее время возможно использование шести лекарственных средств, относящихся к данной группе – нефракционированного гепарина, одного из низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина, далтепарина или надропарина), фондапаринукса натрия, а также бивалирудина [1–5]. Соответственно, выбор препарата в каждой конкретной клинической ситуации зачастую представляет собой непростую задачу. Для ее решения прежде всего надо знать, какие клинические эффекты ожидаются при использовании того или иного антикоагулянта у разных категорий больных при разных подходах к их ведению. Эти сведения можно получить, анализируя результаты контролируемых клинических исследований. Однако во многих случаях ситуация не укладывается в рамки изученного и решение приходится принимать, опираясь в основном на здравый смысл и знание фармакологических особенностей доступных лекарственных средств. В любом случае крайне важно строго следовать методике применения антитромботических препаратов, поскольку пренебрежение деталями способно серьезно сказаться на эффективности и безопасности лечения, сделав его результат очень далеким от ожидаемого. Все это предъявляет серьезные требования к информированности и знаниям практикующего врача, который к моменту принятия решения (часто достаточно срочного) должен свободно владеть обширной фактической информацией.

Обычно наиболее существенные сведения, практические советы и предписания аккумулируются в регулярно обновляемых клинических рекомендациях. Однако далеко не всегда в этих документах удается найти однозначные указания на наилучшие подходы к ведению конкретного больного. Так, с одной стороны современные рекомендации Европейского кардиологического общества и Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по лечению острого коронарного синдрома, совпадая при изложении основных (принципиальных) подходов, в ряде случаев фокусируются на разных аспектах использования антитромботических препаратов и таким образом взаимно дополняют друг друга. Однако по отдельным позициям в них представлены различные, зачастую противоречащие друг другу точки зрения (табл. 1). Для понимания причин имеющихся несовпадений и определения собственного отношения к спорным проблемам необходимо знать, на каких фактах основано то или иное умозаключение.

Ниже изложены основные сведения, которые стоит учитывать при выборе антикоагулянта для парентерального введения у больных с ОКС.

Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ

Необходимость добавления антикоагулянта к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и блокатора рецептора тромбоцитов P2Y12 к аденозиндифосфату (клопидогрелу, тикагрелору или прасугрелу) при ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКСбпST) в настоящее время сомнений не вызывает (табл. 1) [3–5]. И хотя предлагают сделать это как можно быстрее, указаний на предпочтительность начала лечения на догоспитальном этапе в текущих версиях клинических рекомендаций нет. Причина заключается в отсутствии доказательств положительного влияния такого подхода на дальнейшее течение заболевания.

В контролируемых клинических исследованиях применялось два подхода к длительности парентерального введения антикоагулянтов – индивидуализированная, от 2-х до 8-ми суток по усмотрению лечащего врача (и его суждения о том, была ли достигнута клиническая стабилизация), и фиксированная, когда препараты стремились использовать во всех случаях вплоть до 8-х суток, если больной не был выписан в более ранние сроки после госпитализации. Прямого сравнения эффективности и безопасности этих подходов не проводилось, однако в последние годы господствует точка зрения о необходимости длительного применения антикоагулянтов вне зависимости от суждения о времени наступления клинической стабилизации. Эти представления основываются на успехе длительного подкожного введения эноксапарина или фондапаринукса при тромболитической терапии, а также сведениях о снижении риска реактивации заболевания (феномена отмены) при продленном использовании антикоагулянтов у больных, которые лечатся консервативно [6]. Тем не менее, индивидуализированную длительность лечения антикоагулянтами (с обязательным минимумом в двое суток) кажется разумным рассматривать у больных с высоким риском кровотечений, у которых на фоне начатого лечения достаточно быстро удается справиться с проявлениями ишемии миокарда. Важно, что ряд антикоагулянтов был изучен только в условиях достаточно длительного применения (фондапаринукс, далтепарин, надропарин), в то время как при более коротком индивидуализированном использовании изучены только эноксапарин и нефракционированный гепарин [7–12]. Очевидно также, что длительное лечение парентеральными антикоагулянтами на практике реализуемо в основном при применении препаратов для подкожного введения, в то время как осуществлять внутривенную инфузию нефракционированного гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) более 48 ч затруднительно.

С 2007 г. из текста рекомендаций исчезло указание на возможность прекращения начатого парентерального введения антикоагулянта при ОКСбпST в случаях, когда станет очевидно, что больной относится к группе с низким риском неблагоприятного течения заболевания (обычно это происходит в первые 12 часов после начала лечения). Напротив, в текущих рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца отдельно указано, что и у больных с низким риском неблагоприятного исхода целесообразно вводить низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс вплоть до 8-х суток пребывания в стационаре. Тем не менее представляется, что накопленные факты не позволяют окончательно отвергнуть идею отказа от добавления антикоагулянта к антиагрегантам у больных с низким риском неблагоприятного исхода при консервативном лечении в ранние сроки заболевания (ко меньшей мере, если уровень сердечного тропонина окажется нормальным, нет смещений сегмента ST и, возможно, сумма баллов по шкале GRACE небольшая). Так, в 1990-е годы, когда целесообразность использования препаратов гепарина при ОКСбпST еще не была установлена (и было возможно проводить плацебо-контролируемые исследования), в специально спланированном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FRISC, включавшем 1506 больных, было показано, что уменьшение частоты клинически важных неблагоприятных исходов (сумма случаев смерти и инфаркта миокарда [ИМ]) при применении низкомолекулярного гепарина далтепарина отмечается только у больных с достаточно высоким содержанием сердечного тропонина Т в крови (≥0,1 мкг/л) [13]. При отсутствии подобного повышения далтепарин пользы не приносил. Однако специально спланированных клинических исследований, в которых изучался (или практиковался) подход, предусматривающий отказ от использования антикоагулянтов у больных с низким риском неблагоприятного исхода, проведено не было. С другой стороны, в ряде клинических исследований продемонстрировано, что при неинвазивном (только медикаментозном) лечении ОКСбпST после прекращения 2–6-дневного лечения препаратами гепарина возможно возникновение феномена отмены, который проявляется повышением уровня в крови биохимических маркеров увеличения образования тромбина (стандартно используется определение содержания комплекса тромбин-антитромбин, фрагмента протромбина 1+2) и возобновлением ишемии миокарда (вплоть до ИМ) в ближайшие 24 часа после прекращения или существенного ослабления действия антикоагулянта [6, 14–16]. У больных с продленным введением антикоагулянта (вплоть до 1,5 месяцев) клинически выраженного феномена отмены не отмечалось [6]. Однако при этом оказалось, что частота появления неблагоприятных исходов после отмены антикоагулянта зависит от числа факторов риска по шкале TIMI [6]. Так, у больных, получавших низкомолекулярный гепарин эноксапарин, частота суммы случаев смерти, ИМ и выраженной ишемии, потребовавшей инвазивного вмешательства, составляла 0, когда число факторов риска не превышало 2, 0,3% – при наличии 3 факторов риска, 0,4% – при наличии 4 факторов риска и 1,2% – при наличии 5 факторов риска.

Парентеральное введение антикоагулянта рекомендуют не продолжать после успешно выполненного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), даже если после начала лечения прошло менее 8 суток. Основная причина – отсутствие убедительных свидетельств пользы подобного подхода и реальная опасность возникновения клинически значимых кровотечений при продлении использования антикоагулянта. Однако из-за недостаточной изученности этот вопрос продолжает оставаться открытым для обсуждения.

Важное значение имеет выбор антикоагулянта. Так, при сравнении с внутривенной инфузией нефракционированного гепарина эноксапарин обеспечивал более низкую частоту неблагоприятных исходов, причем при надлежащем применении эноксапарина эта закономерность прослеживалась как при консервативном, так и инвазивном подходах к ведению больных в ранние сроки после госпитализации [10–12, 17, 18]. Отмечено также, что преимущество эноксапарина перед нефракционированным гепарином по влиянию на сумму случаев смерти, ИМ и возобновления тяжелой ишемии миокарда, ставшей поводом для неотложной реваскуляризации, выражено в наибольшей степени у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания [6, 19]. Далтепарин и надропарин оказались эквивалентны по эффективности нефракционированному гепарину и их изучение в рамках крупных контролируемых исследований при ОКС было фактически прекращено до 2000 года, что не позволяет судить об их роли при современном лечении ОКСбпST [8, 9]. В этих условиях закономерно, что в современных рекомендациях среди низкомолекулярных гепаринов предпочтение отдается эноксапарину (хотя далтепарин и надропарин продолжают упоминаться) [3–5]. Крайне важным итогом изучения стал фактический запрет перехода с эноксапарина на нефракционированный гепарин и с начатого введения нефракционированного гепарина на эноксапарин, что, как оказалось, способно скомпрометировать как эффективность, так и безопасность антитромботического лечения ОКС [20–23]. Существенное преимущество эноксапарина – возможность его применения при ЧКВ, доказанное как в рамках многочисленных контролируемых клинических исследований, так и при многолетней врачебной практике (табл. 2) [24].

При прямом сопоставлении эноксапарина и фондапаринукса у больных высокого риска в рамках рандомизированного контролируемого исследования OASIS-5 оказалось, что при достаточно длительном использовании (в среднем чуть более 5 суток) фондапаринукс при сопоставимой с эноксапарином эффективности (аналогичной совокупной частоте смерти, ИМ и рефрактерной ишемии миокарда) характеризуются большей безопасностью (более редким возникновением крупных и иных клинически значимых кровотечений) [7]. Это обеспечило более низкую смертность у получавших фондапаринукс, что стало заметным уже через месяц после начала лечения и сохранялось как минимум в ближайшие 6 месяцев. При более детальном рассмотрении оказалось, что в наибольшей степени совокупное преимущество фондапаринукса перед эноксапарином (сумма случаев смерти, ИМ, рефрактерной ишемии и крупных кровотечений в ближайшие 30 суток) проявляется у больных с умеренным нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации ниже 58 мл/мин на 1,73 м2), в то время как при более сохранной функции почек различие между этими препаратами представляются не столь существенным (рис. 1) [25]. Поскольку среди наиболее вероятных причин преимущества фондапаринукса в безопасности является менее выраженное, чем у эноксапарина, угнетение процесса свертывания крови, привлекательной представляется идея снижения дозы эноксапарина не только при тяжелом, но и менее выраженном снижении функции почек (по крайней мере до 0,75 мг/кг при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин) [26]. Однако этот подход не проверен на практике. В итоге в рекомендациях Европейского кардиологического общества фондапаринукс поставлен на первое место среди антикоагулянтов, показанных для лечения ОКСбпST (эноксапарин оказался на втором, а нефракционированный гепарин на третьем месте). В рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца указано, что фондапаринукс и эноксапарин предпочтительнее нефракционированного гепарина, а фондапаринукс предпочтительнее эноксапарина не во всех случаях, а только у больных с повышенным риском кровотечений.

При выполнении ЧКВ у больных, получающих фондапаринукс, необходимо использовать достаточно высокие болюсы нефракционированного гепарина под контролем активированного времени свертывания крови для предотвращения тромбоза проводниковых катетеров (табл. 2) [27].

Внутривенная инфузия нефракционированного гепарина представляется наиболее уместной при выраженной почечной недостаточности, когда применение фондапаринукса и эноксапарина противопоказано, а также в целом у больных с высоким риском кровотечений, поскольку из-за короткого периода полувыведения нефракционированный гепарин достаточно быстро прекращает действовать после остановки внутривенной инфузии (через 4–6 ч), а в случае профузного кровотечения, не реагирующего на обычные мероприятия, у него есть полноценный антидот (протамина сульфат). С учетом приведенных выше данных о безопасности, при высоком риске кровотечения можно рассматривать также использование фондапаринукса, однако длительный период полувыведения, отсутствие антидота и данных о краткосрочном применении при ОКСбпST свидетельствуют не в пользу такого подхода. Кроме того, даже если фондапаринукс в дозе, применяемой при ОКС, достаточно безопасен (по некоторым данным частота крупных кровотечений при его введении вплоть до 8-ми суток не отличается от плацебо), очевидно, что больные наиболее высокого риска не включаются в клинические испытания новых антикоагулянтов [28].

Если вскоре после начала лечения у больных с умеренным и высоким риском неблагоприятного течения заболевания планируется выполнить коронарную ангиографию и при необходимости быстро осуществить реваскуляризацию миокарда (планируется инвазивный подход к лечению ОКСбпST) вместо сочетания гепарина с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов может использоваться бивалирудин, который в этой ситуации при сопоставимой эффективности способствует снижению риска крупных кровотечений [29]. При этом предполагается, что блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов будут применяться достаточно редко, только во время ЧКВ у больных с неожиданными тромботическими осложнениями во время процедуры, поскольку широкое использование последних устраняет преимущество бивалирудина перед гепарином в безопасности. Для профилактики тромбоза стента при данном подходе надо уделять особое внимание надлежащему применению блокаторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов в добавление к ацетилсалициловой кислоте [30]. Достаточно широкому применению бивалирудина при ОКСбпST препятствует его высокая стоимость. Кроме того, в настоящее время блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов до диагностической коронарной ангиографии используют редко, ограничиваясь избирательным перипроцедурным введением у больных с повышенным риском внутрикоронарного тромбоза [3–5].

Подходы в использовании парентеральных антикоагулянтов после диагностической коронарной ангиографии в ранние сроки после начала лечения ОКСбпST наиболее детально изложены в рекомендациях Американских Коллегии кардиологов и ассоциации сердца и представлены в табл. 1 и 2.

Вместе с тем, очевидно, что клинические рекомендации предлагают наилучший с позиций сегодняшнего дня способ действия, подходящий для большинства клинических ситуаций. Однако если больной или обстоятельства его лечения существенно отличаются от некого «типичного», «усредненного» варианта, врач может выбрать иные подходы, которые в данной конкретной ситуации представляются наиболее приемлемыми. Основные особенности разных антикоагулянтов для парентерального введения, которые стоит учитывать в подобных случаях, представлены в табл. 3.

Важнейшая задача антитромботического лечения ОКС: обеспечить преемственность подходов в использовании различных препаратов, избегая неоправданного перехода с одного препарата на другой, если это не диктуется проверенными на практике схемами их клинического применения. Возможные переходы в ранние сроки ОКСбпST представлены в табл. 4. Очевидно, чтобы избежать нежелательной смены препарата, догоспитальное начало введения антикоагулянтов может быть оправданным только в случаях, когда есть возможность обеспечить преемственность лечения со стационаром и с самого начала выбирать лекарственные средства, обеспечивающие наилучший клинический результат. При этом, поскольку при использовании нефракционированного гепарина необходимо быстро создать и затем поддерживать определенный уровень антикоагуляции, практика догоспитального введения болюса с отказом от начала внутривенной инфузии этого препарата при ОКСбпST представляется не обоснованной.

Острый коронарный синдром со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ

Выбор антикоагулянтов и особенности их применения при ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST) зависят от подхода к реперфузионному лечению в ранние сроки заболевания.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство. Хотя клинические исследования, подтверждающие целесообразность такого подхода, отсутствуют, традиционно первичное ЧКВ выполняется на фоне введения достаточно больших болюсов нефракционированного гепарина, призванных поддерживать определенные значения активированного времени свертывания крови во время процедуры [1–2].

При первичном стентировании коронарной артерии альтернативой сочетанию нефракционированного гепарина с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов может служить бивалирудин, который в этой ситуации наряду со снижением риска крупных кровотечений обладает преимуществом по влиянию на смертность [31]. Недостаток бивалирудина – более высокая частота тромбоза стентов в первые сутки после процедуры (обычно без существенных клинических последствий), противодействовать которому может догоспитальное введение болюса нефракционированного гепарина, достаточная степень блокады рецептора P2Y12 (что, как оказалось, далеко не всегда осуществимо даже при использовании современных пероральных препаратов), а также, как полагают, продление инфузии бивалирудина на несколько часов после окончания вмешательства [32].

В целом, при планируемом первичном ЧКВ с использованием нефракционированного гепарина или бивалирудина догоспитальное введение небольшого (около 5000 ЕД) болюса нефракционированного гепарина кажется небезосновательным, поскольку способно обеспечить несколько лучшую проходимость коронарной артерии к моменту вмешательства и, возможно, положительно сказаться на частоте тромбоза стента.

Альтернативой нефракционированному гепарину может также служить внутривенное введение эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг, способное, согласно результатам исследования ATOLL, включавшего 910 больных, обеспечить как минимум сопоставимую клиническую эффективности и безопасность (а при анализе больных, получавших лечение в соответствии с протоколом клинического испытания, существенно большую эффективность при меньшей частоте крупных кровотечений) [33, 34].

В настоящее время в рекомендациях Европейского кардиологического общества при выполнении первичного чрескожного коронарного вмешательства бивалирудину или эноксапарину предлагается отдать предпочтение. Позиция Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца более сдержанна – в соответствующих рекомендациях речь идет о выборе между нефракционированным гепарином и бивалирудином и последний считают предпочтительным у больных с высоким риском кровотечений (см. табл. 1). Сведения с преемственности использования антикоагулянтов представлены в табл 5.

Тромболитическая терапия. По современным представлениям стандартным дополнением к тромболитической терапии, наряду с антиагрегантами (сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) служит парентеральное введение антикоагулянтов (табл. 1, 6) [1–2].

Исторически сложившаяся схема использования фибринспецифичных препаратов (алтеплазы, тенектеплазы, ретеплазы) включает 48-часовую инфузию нефракционированного гепарина. При мета-анализе 26 рандомизированных исследований, включавшем в совокупности 68000 больных, 93% из которых получало фибринолитик (в основном стрептокиназу), добавление нефракционированного гепарина к ацетилсалициловой кислоте за время госпитализации на каждую 1000 леченных позволяло предотвратить в среднем 5 смертей (р=0,03), 3 повторных ИМ (р=0,04) и 1 тромбоэмболию легочной артерии (р=0,01) [35]. Этот положительный эффект сопровождался высоко достоверным увеличением числа серьезных кровотечений и инсульта (в среднем 3 и 1 на каждую 1000 леченных соответственно). В целом представляется, что краткосрочное введение нефракционированного при использовании стрептокиназы хотя и сравнительно безопасно (если введение надлежащим образом контролируется и не используются слишком высокие дозы препарата), но не позволяет существенно улучшить клинические результаты лечения. Поэтому если из-за высокого риска кровотечений применение антикоагулянта представляется нежелательным, можно думать о возможность использования стрептокиназы без антикоагулянтов.

С появлением парентеральных антикоагулянтов, более удобных для повседневного использования (подкожное введение 1 или 2 раза в сутки без строгой необходимости в коагулологическом контроле), появилась возможность не только существенно упростить лечение, но и проверить гипотезу о целесообразности продления активного антитромботического лечения после тромболитической терапии, по крайней мере, вплоть до 1 недели [36]. История изучения эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов в сочетании с тромболитической терапией при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST на ЭКГ насчитывает более 10 лет [37–51]. При этом абсолютное большинство рандомизированных клинических испытаний были выполнены с использованием эноксапарина. Данные небольших клинических исследований показали, что 4–8-дневное лечение низкомолекулярными гепаринами (в основном эноксапарином) по сравнению с 2–3-дневной инфузией НФГ способствует снижению частоты рецидивов ИМ примерно наполовину без существенного увеличения риска крупных кровотечений (включая внутричерепные) и это преимущество сохраняется, по крайней мере, на протяжении ближайшего месяца [52, 53]. Однако размер большинства из них был небольшим и поэтому полученные результаты не могли служить основанием для каких-либо практических рекомендаций.

Наиболее крупным клиническим испытанием, которое определило место низкомолекулярных гепаринов при тромболитической терапии у больных с ОКСпST и позволило сформировать суждение о целесообразности продленного введения антикоагулянта является крупное контролируемое исследование ExTRACT-TIMI 25 [50, 54]. В этом клиническом испытании при проведении тромболитической терапии в первые 6 часов от начала заболевания как минимум 48-часовая инфузия нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ сопоставлялась с подкожным введением эноксапарина до 8-х суток или до выписки, если она наступала ранее. В итоге длительное применение эноксапарина обеспечивала более низкую сумму случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ в ближайшие 30 суток, в основном за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ, начиная с первых 48 ч после начала исследования. В группе эноксапарина достоверно реже возникала потребность в неотложной реваскуляризации миокарда из-за возобновившейся ишемии. В абсолютном выражении преимущество эноксапарина по влиянию на сумму указанных неблагоприятных исходов, наметившееся через 48 ч (предотвращено 5 случаев смерти или не смертельного рецидива ИМ на каждую 1000 леченных; р=0,08) заметно увеличилось к 8-м суткам (предотвращен 21 исход на каждую 1000 леченных; р<0,001) и сохранялось неизменным вплоть до 30-х суток. Очевидно, этот результат свидетельствует о целесообразности достаточно продолжительного введения эноксапарина. С другой стороны, частота крупных кровотечений (включая внутричерепные) оказалась выше у получавших эноксапарин уже с первых 48 ч от начала лечения (4 дополнительных случая на каждые 1000 леченных; р=0,004), причем несмотря на большую длительность введения эноксапарина по сравнению с НФГ это различие к 30-м суткам серьезно не увеличилось (7 дополнительных случаев на каждые 1000 леченных; р<0,001). По частоте внутричерепных кровотечений группы достоверно не различались. Использование более низкой дозы эноксапарина у пожилых способствовало повышению безопасности лечения (уменьшению частоты серьезных кровотечений), но не привело к потере его эффективности.

При учете совокупного клинического эффекта вмешательства (сумма случаев смерти, несмертельного рецидива ИМ и несмертельного крупного кровотечения) преимущество эноксапарина распространялось в основном на больных с клиренсом креатинина выше 60 мл/мин и менее 30 мл/мин (когда дозу препарата снижали) [55] (рис. 2). Также, как и при ОКСбпST, это может свидетельствовать о целесообразности уменьшения дозы эноксапарина у больных с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин, однако такой подход не проверен на практике.

Преимущество эноксапарина перед нефракционированным гепарином по влиянию на сумму случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 суток, отмеченное в исследовании в целом, прослеживалось при применении всех изученных фибринолитиков (стрептокиназы, алтеплазы, тенектеплазы) [56]. При этом польза от замены нефракционированного гепарина на эноксапарин во всех случаях заметно превосходила опасность геморрагических осложнений.

Преимущество эноксапарина сохранялось и в том случае, если на фоне продолжающегося введения сопоставлявшихся препаратов проводилось ЧКВ, при том, что частота кровотечений не увеличилась [57]. Уменьшение частоты неблагоприятных исходов отмечалось как в случаях, когда эноксапарин или нефракционированный гепарин продолжали использовать непосредственно до ЧКВ, так и в случаях, когда двойное слепое лечение ко времени вмешательства уже прекратилось и было возобновлено для проведения процедуры. Таким образом, результаты исследования ExTRACT-TIMI 25 свидетельствуют в пользу преимущества эноксапарина перед нефракционированным гепарином не только при медикаментозном лечении ОКСпST, но и в случаях, когда на фоне лечения антикоагулянтами возникает необходимость в ЧКВ. При этом процедуру безопасно выполнять на эноксапарине, не прибегая к введению других антикоагулянтов.

В 2007 г. был проведен новый мета-анализ 6 наиболее крупных сравнительных исследований эноксапарина и нефракционированного гепарина при тромболитической терапии у больных ИМ, включавших в совокупности 27131 больного [58]. Было показано, что подход, предусматривающий 4–8-дневные подкожные инъекции эноксапарина, по сравнению с 2–3-дневной внутривенной инфузией нефракционированного гепарина обеспечивает уменьшение частоты наиболее важных неблагоприятных исходов, объединяющих как эффективность, так и безопасность лечения (сумма случаев смерти, рецидива ИМ и крупных кровотечений) с 12,9 до 11,1% в ближайшие 30 суток, что соответствует достоверному уменьшению относительного риска на 16% (р=0,018). При этом относительный риск рецидива ИМ у получавших эноксапарин уменьшился на 46% (р=0,001), суммы случаев смерти и рецидива ИМ – на 22% (р=0,002). И хотя частота крупных кровотечений оказалась выше в группах эноксапарина – 1,8 и 2,5% соответственно (увеличение риска на 45%; р=0,001), это не устранило положительное воздействие вмешательства, которое, как представляется, в основном связано с предотвращением рецидива ИМ.

Данные о результатах применения фондапаринукса на протяжении 8 суток или до более ранней выписки из стационара при тромболитической терапии у больных с ОКСпST были получены в крупном плацебо-контролируемом исследовании OASIS-6 [28]. Это клиническое испытание было достаточно сложно организовано, чтобы охватить наиболее широкий контингент больных и определить место фондапаринукса при различных подходах к лечению заболевания (первичное ЧКВ, тромболитическая терапия с использованием различных фибринолитиков, а также отсутствие реперфузионного лечения). При этом фондапаринукс в зависимости от обстоятельств (тип применяемого фибринолитика, наличие других показаний к антикоагулянтам) сопоставлялся либо с 24–48-часовой инфузией нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ, либо с плацебо. В целом фондапаринукс обеспечивал достоверное снижение относительного риска смерти или рецидива ИМ в первые 9 суток на 17%, однако этот эффект распространялся только на больных, получавших стрептокиназу (когда фондапаринукс сопоставлялся в основном с плацебо). Число больных, у которых использовались фибринспецифичные фибринолитики, было очень мало, и у них эффективность длительного введения фондапаринукса существенно не отличалась от группы сравнения, в которой большинство больных получали краткосрочную инфузию нефракционированного гепарина [59]. При этом фондапаринукс в использующейся низкой дозе в этом исследовании подтвердил свою безопасность – частота крупных кровотечений существенно не отличалась от плацебо.

В случаях, когда на фоне продолжающегося использования фондапаринукса выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (231 человек), протокол исследования OASIS-6 предусматривал внутривенное болюсное введение стандартных доз нефракционированного гепарина, как это принято в ангиографической лаборатории. В итоге частота осложнений процедуры в группе фондапаринукса и стандартного лечения существенно не различалась, случаев тромбоза проводникового катетера отмечено не было.

Таким образом, очевидно, что 1-недельное введение фондапаринукса при тромболитической терапии положительно влияет на исходы заболевания и при надлежащем отборе больных достаточно безопасно. В последующем на фоне начатого лечения фондапаринуксом можно выполнять ЧКВ при условии, что во время процедуры будут вводится стандартные дозы нефракционированного гепарина. Вместе с тем свидетельства пользы продленного введения фондапаринукса касаются только больных, получавших стрептокиназу, в то время как его сочетание с другими фибринолитиками малоизученно.

В целом на сегодняшний день представляется, что наилучшим доходом к использованию антикоагулянтов при тромболитической терапии является длительное (1-недельное) подкожное введение эноксапарина или фондапаринукса (другие лекарственные средства не обладают здесь достаточной доказательной базой). При введении стрептокиназы свидетельства пользы есть как для эноксапарина, так и для фондапаринукса. Из-за отсутствия прямого сравнения и существенных различий в характере проведенного изучения нельзя определить, какое из этих лекарственных средств является предпочтительным. Основные особенности, которые стоит учитывать при выборе фондапаринукса или эноксапарина при использовании стрептокиназы, представлены в табл. 7.

При использовании фибринспецифичных фибринолитиков положительный результат был получен только при изучении эноксапарина, в то время как данные по фондапаринуксу крайне ограничены.

Для обеспечения приемлемого соотношения эффективности и безопасности лечения у получающих эноксапарин необходимо строго придерживаться методики его введения, изложенной в аннотации к препарату (определять дозу, исходя из реальной массы тела, уменьшать дозу у больных старческого возраста и при тяжелом нарушении функции почек).

Следует также учитывать, что длительное подкожное введение антикоагулянтов было изучено на больных, исходно не имевших чрезмерно высокого риска кровотечений и выраженного повышения креатинина в крови. Очевидно, что при наличии подобных обстоятельств разумно ограничиться менее длительным (24–48-часовым) и более управляемым режимом поддержания гипокоагуляции (внутривенной инфузией нефракционированного гепарина). При этом согласно современным представлениям использовать фибринспецифичные препараты (алтеплазы, тенектеплазы, ретеплазы) без сопутствующего введения гепарина нельзя. Если используется стрептокиназа, в ситуации, когда приоритетом является снижение риска геморрагических осложнений, может быть разумным пожертвовать возможной дополнительной эффективностью в пользу безопасности и воздержаться от введения антикоагулянтов (см. табл. 6).

Не следует также забывать, что важнейшее условие безопасного применения нефракционированного гепарина – строгий контроль АЧТВ, особенно в ранние сроки после начала введения препарата, когда его действие накладывается на эффект введенного фибринолитика.

Отсутствие реперфузионного лечения. При анализе подгруппы больных, не получавших реперфузионного лечения в крупном контролируемом исследовании OASIS-6, подкожные инъекции фондапаринукса до 8-х суток или более ранней выписки обеспечивали снижение суммы смерти и рецидивов ИМ без существенного роста частоты крупных кровотечений [60]. При этом положительных эффект отмечался как при сравнении с плацебо, так и с 24–48-часовой инфузией нефракционированного гепарина. Соответственно, именно такой подход предлагается использовать в рекомендациях Европейского кардиологического общества у больных, не имеющих противопоказаний (табл. 1). Характерно, что в обновленной версии рекомендаций Американских Коллегии Кардиологов и Ассоциации сердца подходы к лечению больных с ОКСпST, не получавших реперфузионного лечения, не рассматриваются.

Заключение

Выбор парентерального антикоагулянта для раннего лечения острого коронарного синдрома – одна из наиболее сложных клинических задач, при решении которой необходимо учитывать множество факторов, включающих не только особенности конкретного больного и другое антитромботическое лечение, но и ожидаемые лечебные подходы, которые могут меняться по мере получения новой клинической информации или при изменении течения заболевания на фоне уже выбранного антикоагулянта. Соответственно, необходимо иметь представление о том, какие ограничения наложит выбор того или иного препарата, если план лечения больного внезапно изменится (в частности, возникнет потребность в срочном инвазивном вмешательстве или будет спровоцировано кровотечение). Кроме того, важно обеспечить надлежащую преемственность в лечении, поскольку во многих случаях замена одного препарата на другой либо может иметь неблагоприятные клинические последствия, либо систематически не изучалась.

Литература

1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
2. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: 485–510.
3. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999–3054.
4. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: 104–123.
5. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2012; 654–690.
6. Bijsterveld N.R., Peters R.J.G., Murphy S.A. et al., for the TIMI 11B/ESSENCE Study Groups. Recurrent Cardiac Ischemic Events Early After Discontinuation of Short-Term Heparin Treatment in Acute Coronary Syndromes. Results From the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B and Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non–Q-Wave Coronary Events (ESSENCE) Studies. JACC. 2003; 42: 2083–2039.
7. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2006; 354: 1464–1476.
8. The FRAX.I.S. Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndrome). Eur Heart J. 1999; 20: 1553–1562.
9. Klein W., Buchwald A., Hillis S. et al. Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin With Unfractionated Heparin Acutely and With Placebo for 6 Weeks in the Management of Unstable Coronary Artery Disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation. 1997; 96: 61–68.
10. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E. et al. A comparison of low-molecular-weight heрarin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med. 1997; 337: 447–452.
11. Goodman S., Cohen M., Bigonzi F. et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: 1-year results of the ESSENCE Study. JACC. 2000; 36: 493–698.
12. Antman E.M., McCabe C., Gurfinkel E. et al. Enoxaparin Prevents Death and Cardiac Ischemic Events in Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial. Circulation. 1999: 100: 1593–1601.
13. Lindahl B., Venge P., Wallentin L., for the FRAGMIN IN UNSTABLE CORONARY ARTERY DISEASE (FRISC) STUDY GROUP. Troponin T Identifies Patients With Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit From Long-Term Antithrombotic Protection. JACC. 1997; 29: 43–48.
14. Granger C.B., Miller J.M., Bovill E.G., et al. Rebound Increase in Thrombin Generation and Activity After Cessation of Intravenous Heparin in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation. 1995; 91: 1929–1935.
15. Bijsterveld N.R., Moons A.H., Meijers J.C.M. et al. Rebound Thrombin Generation After Heparin Therapy in Unstable Angina. A Randomized Comparison Between Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin. JACC. 2002; 39: 811–817.
16. Theroux P., Waters D., Lam J., Juneau M., McCans J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med. 1992; 327: 141–145.
17. Antman Е.M., Cohen M., Radley D. et al. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. TIMI 11B-ESSENCE Meta-Analysis. Circulation. 1999: 100: 1602–1608.
18. Antman Е.M. Cohen M., McCabe S. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J. 2002; 23: 308–314.
19. Antman E.M., Cohen M., Bernink P. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000; 284: 835–842.
20. The SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin vs Unfractionated Heparin in High-Risk Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary SyndromesManaged With an Intended Early Invasive Strategy. Primary Results of the SYNERGY Randomized Trial. JAMA. 2004; 292: 45–54.
21. Cohen M., Mahaffey K.W., Pieper K. et al.; on behalf of the SYNERGY Trial Investigators. A Subgroup Analysis of the Impact of Prerandomization Antithrombin Therapy on Outcomes in the SYNERGY Trial. JACC. 2006; 48: 1346–1354.
22. Petersen J.L., Mahaffey K.W., Hasselblad V., et al. Efficacy and Bleeding Complications Among Patients Randomized to Enoxaparin or Unfractionated Heparin for Antithrombin Therapy in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. A Systematic Overview. JAMA. 2004; 292: 89–96
23. Gore J.M., Spencer F.A., Goldberg R.J., et al; on behalf of the GRACE Investigators. Use of Heparins in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. Am J Med. 2007; 120: 63–71.
24. Wong G.C., Giugliano R.P., Antman E.M.. Use of Low-Molecular-Weight Heparins in the Management of Acute Coronary Artery Syndromes and Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2003; 289: 331–342.
25. Fox K.A.A., Bassand J.-P., Mehta S.R., et al.; on behalf of the OASIS 5 Investigators. Influence of Renal Function on the Efficacy and Safety of Fondaparinux Relative to Enoxaparin in Non-STSegment Elevation Acute Coronary Syndromes. Ann Intern Med. 2007; 147: 304–310.
26. Anderson J.A., Hirsh J., Yusuf S., et al. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost. 2010; 8: 243–249.
27. FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA. 2010; 22; 304: 1339–1349.
28. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA. 2006; 295: 1519–1530.
29. Stone G.W., McLaurin B.T., Cox D.A., et al., for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2006; 355: 2203–2216&
30. Aoki J., Lansky A.J., Mehran R., et al. Early Stent Thrombosis in Patients With Acute Coronary Syndromes Treated With Drug-Eluting and Bare Metal Stents. The Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Trial. Circulation. 2009; 119: 687–698.
31. Stone G.W., Witzenbichler B., Guagliumi G., et al., for the HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2008; 358: 2218–2230.
32. Dangas G.D., Caixeta A., Mehran R, et al.; Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI). Trial Investigators.Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction. Circulation. 2011; 123: 1745–1756.
33. Montalescot, G.,  Zeymer U., Silvain J., et al., for the ATOLL Investigators. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open–label ATOLL trial. The Lancet. 2011; 378: 693–703.
34. Collet J.-P, Huber K., Cohen M., et al., for the ATOLL Investigators. A Direct Comparison of Intravenous Enoxaparin With Unfractionated Heparin in Primary Percutaneous Coronary Intervention (from the ATOLL Trial) Am J Cardiol 2013; doi: 10.1016/j.amjcard.2013.07.003.
35. Collins R. Drug Therapy: Aspirin, heparin and Fibrinolytic Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 1997; 336: 847–860.
36. Hirsh J., Bauer K.A., Donati M.B. et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 141S–159S.
37. Chamuleau S.A.J., de Winter R.J., Levi M. et al., on behalf of the Fraxiparin Anticoagulant Therapy in Myocardial Infarction Study Amsterdam (FATIMA) Study Group Low molecular weight heparin as an adjunct to thrombolysis for acute myocardial infarction: the FATIMA study. Heart. 1998; 80: 35–39.
38. Curylo A.M., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D., et al. Nadroparin calcium in the treatment of acute myocardial infarction. Med Sci Monit 1997; 3: 700–703.
39. Frostfeldt G., Ahlberg G., Gustafsson G. et al. Low Molecular Weight Heparin (Dalteparin) as Adjuvant Treatment to Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction – A Pilot Study: Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes (BIOMACS II). JACC. 1999; 33: 627–633.
40. Kontny F., Dale J., Abildgaard U.et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. JACC. 1997; 39: 962–969.
41. Wallentin L., Dellborg D., Nilsson B. et al. The Low-Molecular-Weight Heparin Dalteparin as Adjuvant Therapy in Acute Myocardial Infarction: the ASSENT PLUS study. Clin Cardiol. 2001; 24: Suppl. I: I–12–I–14.
42. Glick A., Kornowski R., Michowich Y. et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low-molecular-weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1996; 77: 1145–1148.
43. Simoons M., Krzeminska-Pakula M., Alonso A. et al., for the AMI-SK Investigators. Improved reperfusion and clinical outcome with enoxaparin as an adjuvant to streptokinase thrombolysis in acute myocardial infarction: The AMI-SK study. Eur Heart J. 2002; 23: 1282–1290.
44. Tatu-Chitoiu G., Teodorescu C., Fluerasu A., et al. Accelerated SK + enoxaparine – a new thrombolytic regimen in acute MI. The ASENOX study. Rom J Intern Med 1998; 36: 183–196.
45. Baird S., Menown I., McBride S. et al. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin following fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2002; 23: 627–632.
46. Antman E., Louwerenburg H., Baars H., et al. Enoxaparin as Adjunctive Antithrombin Therapy for ST-Elevation Myocardial Infarction. Results of the ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation. 2002; 105: 1642–1649.
47. Ross A., Molhoek P., Lundergan C., et al. Randomized Comparison of Enoxaparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, With Unfractionated Heparin Adjunctive to Recombinant Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis and Aspirin Second Trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation. 2001; 104: 648–652.
48. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001; 358: 605–613.
49. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W., et al. Efficacy and Safety of Tenecteplase in Combination With the Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin or Unfractionated Heparin in the Prehospital Setting. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS Randomized Trial in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003; 108: 135–142.
50. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2006; 354: 1477–1488.
51. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA. 2005; 293: 427–436.
52. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Mehta S.R. et al. Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction. A Meta-Analysis of the Randomized Trials. Circulation. 2005; 112: 3855–3867.
53. Theroux P., Welsh R.C. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2003; 91: 860–864.
54. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al. for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators Enoxaparin versus unfractionated heparin as antithrombin therapy in patients receiving fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction: Design and rationale for the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 25 (ExTRACT-TIMI 25). Am Heart J. 2005; 149: 217–226.
55. Fox K.A.A., Antman E.M., Montalescot G. et al. The Impact of Renal Dysfunction on Outcomes in the ExTRACT-TIMI 25 Trial. JACC 2007; 49: 2249–2255.
56. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R., et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007; 28: 1566–1573.
57. Gibson C.M., Murphy S.A., Montalescot G. et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Percutaneous Coronary Intervention in Patients Receiving Enoxaparin or Unfractionated Heparin After Fibrinolytic Therapy for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction in the ExTRACT-TIMI 25 Trial. JACC. 2007; 49: 2238–2246.
58. Murphy S.A., Gibson C.M., Morrow D.A., et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J 2007; 28: 2077–2086.
59. Peters R.J.G., Joyner C., Bassand J.-P., et al., for the OASIS-6 investigators. The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. Eur Heart J. 2008; 29: 324–331.
60. Oldgren J., Wallentin L., Afzal R., et al., for the OASIS-6 Investigators. Effects of fondaparinux in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction not receiving reperfusion treatment. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehm578.

Категория : Статьи
Tags : acute coronary syndrome, anticoagulants, treatment, антикоагулянты, лечение, острый коронарный синдром

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при остром коронарном синдроме: что надо знать практикующему врачу

Номер журнала: октябрь 2013  

И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) многие годы относят к обязательным компонентам лечения больных с острым коронарным синдромом. В статье приводятся факты, определившие современные представления о роли ИАПФ у острых коронарных больных, и вновь привлечь внимание к особенностям практического использования этих лекарственных средств.

Ключевые слова: ИАПФ, острый коронарный синдром, зофеноприл.

Сведения об авторе:

Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

ACE inhibitors in ACS: what physicians should know?

I.S. Yavelov

Clinical Pharmacology Dep., N.I.Pirogov RNRMU, Moscow

ACE inhibitors have been well known to be essential in acute coronary syndrome (ACS) for many years. The paper reviews data that showed ICE inhibitors effectiveness in ACS in order to pay attention to their usage in clinical practice.

Keywords: ACE inhibitors, acute coronary syndrome, zofenopril.

===

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) многие годы относят к обязательным компонентам лечения больных с острым коронарным синдромом [1–7]. При их широком применении наряду с положительным воздействием на проявления сердечной недостаточности (симптоматическим эффектом) ожидается не только более благоприятное течение заболевания, но и достаточно быстрое снижение общей смертности. Очевидно, что последнее является наиболее весомым и окончательным аргументом в пользу «поголовного» использования данного вмешательства в случаях, если нет противопоказаний. Цель данного сообщения – напомнить врачам факты, определившие современные представления о роли ИАПФ у острых коронарных больных, и вновь привлечь внимание к особенностям практического использования этих лекарственных средств.

Целесообразность раннего начала использования ИАПФ у больных с инфарктом миокарда (ИМ) активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований [8]. Из них 5 включали более 1000 больных [8–13]. Общая характеристика наиболее крупных клинических испытаний представлена в табл. 1. Первая доза ИАПФ назначалась в пределах 36 ч после начала симптомов, лечение продолжалось на протяжении 4–6 недель (за исключением исследования CONSENSUS II с более длительным сроком применения препарата). Важно, что в данных испытаниях изучался широкий круг больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось, прежде всего, на наличии типичной клиники и ишемических изменений на ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. Кроме того, определение уровня сердечных тропонинов в крови для выявления наличия некроза миокарда в то время широко не использовалось. Соответственно, очевидно, что при таких критериях отбора речь идет о достаточно широком контингенте больных с острым коронарном синдромом.

При мета-анализе 15 исследований, в совокупности включавших 100993 больных, оказалось, что в общей группе больных с разными вариантами ИМ применение ИАПФ с ранних сроков заболевания обеспечивает высоко достоверное снижение смертности с 7,73 до 7,27% и, соответственно, способно предотвратить 4,6 смертельных исхода на каждые 1000 леченных [12].

В последующем был проведен более углубленный анализ 4 исследований, включавших более 1000 больных, при котором учитывались индивидуальные данные на 98496 человек, что составляет около 98% популяции, изученной в клинических испытаниях ИАПФ в ранние сроки ИМ [13]. В него не вошли результаты исследования SMILE, поскольку в то время авторам не были доступны сведения, необходимые для объединения результатов. По совокупным данным, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах ИАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению риска на 7% (95% границы доверительного интервала – ДИ – 2–11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исхода на каждую 1000 леченных (95% ДИ 1,5-8,0). Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Важно, что влияние ИАПФ было достоверным уже в первые сутки ИМ, когда удалось предотвратить 1,9 смертельных исходов на каждую 1000 леченных, и эффект продолжал нарастать со 2-х по 7-е сутки, когда было предотвращено еще 2,2 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Соответственно, до 40% положительного влияния ИАПФ на смертность в ближайший месяц было достигнуто в первые сутки заболевания, примерно 45% со 2-х по 7-е сутки и только около 15% в оставшееся время лечения. Очевидно, эти факты свидетельствуют о целесообразности как можно более раннего начала использования ИАПФ. Однако с другой стороны, задержка начала приема ИАПФ в пределах 24-36 ч после начала ИМ заметно не сказывалась на их влиянии на смертность в ближайшие 30 суток, что указывает на возможность отстроченного назначения препаратов этой группы в случаях, когда в ранние сроки заболевания есть относительные противопоказания для начала титрования дозы (прежде всего артериальная гипотензия), а также свидетельствуют о целесообразности их использования и у поздно поступивших больных.

Вместе с тем нельзя не заметить, что при широком применении ИАПФ в абсолютном выражении успех лечения оказался сравнительно небольшим. Соответственно, хотя благодаря большому количеству изученных больных было подтверждено достоверное преимущество раннего применения ИАПФ перед отсутствием подобного лечения, клиническая целесообразность такого подхода у всех больных с подозрением на ИМ может вызывать сомнения. Однако подобные рассуждения не касаются больных с признаками обширного поражения миокарда и другими факторами риска неблагоприятного течения заболевания, у которых эффект вмешательства оказался заметно большим (табл. 2). Наряду с этим при анализе подгрупп оказалось, что вмешательство не оказывало заметного влияния на смертность при локализации ИМ, отличной от передней, исходной ЧСС <80 ударов в минуту, т.е. в случаях, когда тяжесть поражения миокарда была, по-видимому, не слишком большой. У больных в возрасте ³75 лет, а также при систолическом АД <100 мм рт. ст. имелась тенденция к увеличению смертности. Однако с достаточной надежностью оценить эффективность ИАПФ здесь не представляется возможным из-за сравнительно небольшого количества изученных больных. По той же причине недостаточно надежными оказались результаты у больных моложе 55 лет. Из-за недостатка данных судить о влиянии особенностей изменений на ЭКГ с эффективностью ИАПФ в раннем лечении ИМ также не представляется возможным.

Достоверное положительное влияние на смертность в ближайший месяц было отмечено только в наиболее крупных исследованиях GISSI-3 и ISIS-4. В исследовании CCS-1, выполненном в Китае, имелась аналогичная тенденция, но различия между группами не достигали статистической значимости. К возможным причинам можно отнести меньшее количество, а также несовпадение контингентов изученных больных. Тем не менее, нельзя не заметить, что целевая доза каптоприла в исследовании CCS-1 (12,5 мг 3 раза в сутки) была ниже, чем в исследовании ISIS-4 (50 мг 2 раза в сутки). Какую это сыграло роль, не понятно, однако это аргумент явно не в пользу применения слишком низких доз ИАПФ в раннем лечении ИМ.

В отличие от указанных трех клинических испытаний, в исследовании CONSENSUS II имелась тенденция к увеличению смертности в группе больных, получавших ИАПФ, что стало причиной преждевременного прекращения изучения [9]. Причина такого результата окончательно не ясна. По-видимому, определенную роль сыграла особенность использования ИАПФ (первоначальное внутривенное введение фиксированной дозы длительно действующего препарата), способствовавшая достаточно частому возникновению артериальной гипотензии, особенно у пожилых [14]. Однако, с другой стороны, полученный результат мог быть следствием случайности, поскольку размеры исследования оказались небольшими. Однако как бы то ни было, внутривенное введение ИАПФ в первые 24 ч у больных ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ в настоящее время считают нежелательным из-за угрозы артериальной гипотензии (с возможным исключением для больных с рефрактерной артериальной гипертензией) [6].

По совокупным данным раннее применение ИАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект достигался в первую неделю заболевания. Использование ИАПФ не сказалось на частоте рецидивов ИМ и инсульта, но сопровождалось более высокой частотой возникновения стойкой артериальной гипотензии, а также небольшим, но достоверным увеличением частоты кардиогенного шока и атриовентрикулярных блокад высокой степени (табл. 3). Однако клиническую значимость этих событий, в основном возникавших в первую неделю лечения, не стоит переоценивать, поскольку они не сказались на способности ИАПФ уменьшать смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности в те же сроки заболевания. На фоне применения ИАПФ чаще ухудшалась функция почек, однако при этом увеличения числа случаев тяжелой почечной недостаточности отмечено не было, а события отмечались достаточно редко, примерно с одинаковой частотой в первую неделю лечения и оставшийся срок приема ИАПФ. Риск возникновения стойкой артериальной гипотензии на фоне использования ИАПФ был достоверно выше у больных ³75 лет. В остальных подгруппах больных риск стойкой артериальной гипотензии, а также ухудшения функции почек оказался примерно одинаковым. Тем не менее, в абсолютном выражении стойкая артериальная гипотензия намного чаще возникала как у больных ³75 лет, так и при исходно низком систолическом АД (<100 мм рт. ст.), а дисфункция почек – только у больных ³75 лет.

При совокупном анализе 11 небольших исследований раннего применения ИАПФ при ИМ, включавших в совокупности 4294 больных, также отмечена тенденция к уменьшению смертности в ближайшие 4–6 недель [8]. Однако из-за небольшого количества наблюдений этот эффект, сопоставимый по выраженности с результатами более крупных клинических испытаний, не был статистически значимым. Наиболее крупным из них было многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE с применением зофеноприла, выполненное в Италии и включавшее 1556 больных ≤80 лет с ИМ передней локализации (табл. 1) [15]. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска (ОР) на 34% (р=0,018). При этом ОР возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению ОР у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года: в эти сроки заболевания смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению ОР на 29% (р=0,011). При этом после окончания 6-недельного двойного слепого периода исследования по 26% больных в каждой из групп продолжали принимать ИАПФ. Таким образом, очевидно, что у больных высокого риска (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано) положительное влияние 6-недельного использования ИАПФ, начатого в первые сутки заболевания, не утрачивается на протяжении ближайшего года. Аналогичная закономерность отмечена в крупном исследовании ISIS-4 с применением каптоприла [8]. Очевидно, здесь можно провести аналогию с тромболитической терапией, когда положительный эффект своевременного краткосрочного вмешательства в ранние сроки острого коронарного синдрома не утрачивается на протяжении долгого времени. Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE показал, что краткосрочный положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [16, 17]. Хотя снижение систолического АД <100 мм рт. ст. в целом чаще отмечалось в группе зофеноприла (17,1 против 8,9% у получавших плацебо, р<0,001), прием первой дозы препарата был с этой точки зрения достаточно безопасен (не приводил к увеличению частоты возникновения артериальной гипотензии).

Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла в ранние сроки ИМ у больных ≤75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [18]. Так, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти ИАПФ назначали в интервале от 90 мин до 12 ч после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД >200 мм рт. ст., диастолическое АД >115 мм рт. ст.). Режим титрования доз был более медленным, чем в проведенных ранее исследованиях (зофеноприл 7,5 мг 2 раза/сут в первые двое суток, затем 15 мг 2 раза/сут – на 3-и и 4-е сутки, далее 30 мг 2 раза/сут; лизиноприл 2,5 мг 1 раз/сут – в первые двое суток, затем 5 мг 1 раз/сут – на 3-и и 4-е сутки, далее 10 мг 1 раз/сут). При этом через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом как минимум 1 ч), связанной с применением ИАПФ (отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения), была ниже у получавших зофеноприл (6,7 против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048). Данная закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017, соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.

Таким образом, очевидно, что наибольшую пользу от применения ИАПФ с первых суток ИМ (как с подъемами сегмента ST, так и без них) получают больные с обширным (передним) ИМ, свидетельствами существенной сократительной дисфункции левого желудочка (включая клинические проявления сердечной недостаточности), сохраняющейся артериальной гипертензией, сахарным диабетом. При этом максимальное влияние на общую смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности ожидается в первую неделю после начала лечения. Основными факторами, ограничивающими применение ИАПФ и надлежащее увеличение (титрование) доз, являются артериальная гипотензия и ухудшение функции почек. В наибольшем внимании нуждаются больные ³75 лет, для которых нет данных о положительном влиянии вмешательства на смертность в ближайший месяц и у которых выше частота возникновения осложнений. Стандартными противопоказаниями для использования ИАПФ являются двусторонний стеноз почечных артерий, аллергические реакции, беременность. При отборе больных для раннего применения ИАПФ следует также учитывать, что лица с сохраняющейся выраженной артериальной гипотензией (систолическое АД ниже 90–100 мм рт. ст.), кардиогенным шоком, гиповолемией (в том числе связанной с использованием высоких доз мочегонных), а также существенным нарушением функции почек в проведенные крупные клинические исследования не включались. Поскольку ИАПФ являются вазодилататорами, их назначение больным с недостаточным давлением заполнения левого желудочка (абсолютной и относительной гиповолемией) может приводить к выраженному снижению АД. Чтобы уменьшить риск этого осложнения, до начала лечения стоит восполнить дефицит внутрисосудистой жидкости (стандартным способом является внутривенное введение физиологического раствора). Разумным представляется отложить начало титрования дозы ИАПФ до окончания фибринолитической терапии и стабилизации АД [2]. Возможное исключение из этого правила – рефрактерная артериальная гипертензия.

Достаточно крупные («доказательные») клинические исследования с положительным результатом по раннему использованию ИАПФ у больных с подозрением на ИМ были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Показано, что благоприятное воздействие на смертность, отмеченное на фоне лечения, продолжавшегося 4–6 недель (и достигнутое в основном в первую неделю после начала заболевания), сохраняется на протяжении ближайшего года [8, 15]. Вместе с тем, в настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких по данным рентгенографии, общая фракция выброса левого желудочка <40%, индекс сократимости левого желудочка £1,2) продление применения ИАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [19]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно продолжительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы. Положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза в сутки, рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза в сутки и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раза в сутки [20–22]. Титрование дозы ИАПФ в этих исследованиях начиналось с 3–16 суток ИМ и благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель (по совокупным данным было предотвращено 18 смертей на каждую 1000 леченных). Аналогичная закономерность отмечена и в исследованиях с использованием эналаприла в целевой дозе 10 мг 2 раза в сутки, в которых две трети больных перенесли ИМ >1 месяца назад [23, 24]. При этом наряду со снижением смертности уменьшалось частота госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и частота возникновения повторных ИМ [19]. Последняя находка дала основания полагать, что наряду с ожидаемым благоприятным воздействием на выраженность постинфарктных изменений сократительной функции левого желудочка ИАПФ способны уменьшить частоту осложнений, которые традиционно связывают с прогрессированием коронарного атеросклероза.

Прямое сопоставление длительного применения рамиприла и зофеноприла, у больных с проявлениями сердечной недостаточности и/или общей фракцией выброса левого желудочка <45%, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в сутки, было проведено в двойном слепом исследовании SMILE-4 [25]. При этом в первые 4 суток во всех случаях использовался зофеноприл, а на 5-й день больных рандомизировали к приему зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки. У 771 больного в группе зофеноприла по сравнению с группой рамиприла через год ОР смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистого заболевания оказался ниже на 30% (р=0,028). Подобное преимущество было достигнуто за счет более низкой частоты госпитализаций, притом, что существенных различий в смертности между группами не было. При этом на протяжении года отсутствовали статистически значимые различия между группами по величине АД, уровню N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателям, характеризующим безопасность (включая ухудшение функции почек). При ретроспективном анализе было показано, что общий результат исследования воспроизводится и у больных с артериальной гипертензией, в особенности изолированной систолической [26]. Преимущество зофеноприла подтвердилось также при фармакоэкономическом анализе [27]. В целом данное сравнительно небольшое клиническое исследование интересно прежде всего тем, что два ИАПФ сопоставлялись в условиях, наиболее приближенных к реальной практике лечения больных ИМ, когда при наличии сердечной недостаточности и/или сниженной общей фракции выброса левого желудочка титрование дозы ИАПФ начинается с первых суток лечения больного и применение препаратов этой группы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой продолжается достаточно долго.

Имеются также указания на целесообразность длительного применения ИАПФ после ИМ у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз в сутки, периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки) [28,29]. При этом речь идет не о раннем лечении острого коронарного синдрома, а о длительной вторичной профилактике, поскольку рамиприл назначали не ранее, чем через 1 месяц после ИМ, а периндоприл – не ранее, чем через 3 месяца. Наиболее впечатляющие результаты получены в рандомизированном двойном слепом м плацебо-контролируемом исследовании HOPE, включавшем больных 55 лет с старше, перенесших ИМ или имевших другие проявления коронарной болезни сердца, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку, с периферическим атеросклерозом или сахарным диабетом в сочетании как минимум с одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска [28]. Использование рамиприла в подобных условиях на протяжении в среднем 4,5 лет приводило к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты возникновения сердечной недостаточности, не смертельного ИМ и инсульта. При этом сумма сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта в равной степени снижалась и у больных с ИМ в анамнезе. У больных с меньшим риском неблагоприятного течения заболевания использование периндоприла также сопровождалось снижением ОР госпитализации из-за сердечной недостаточности и возникновения несмертельного ИМ [29]. Таким образом эти факты подтвердили наличие положительного воздействия ИАПФ на неблагоприятные последствия прогрессирования коронарного атеросклероза. Наличие у ИАФП антиишемического действия было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-ISHEMIA, включавшем 349 больных с сохранной общей фракцией выброса левого желудочка (>40%), перенесших ИМ в среднем 45 дней назад, подвергнутых тромболитической терапии и в дальнейшем получавших ИАПФ [30]. Через 6 месяцев приема зофеноприла в дозе от 30 до 60 мг в сутки (в зависимости от переносимости) достоверно реже выявлялись депрессии сегмента ST при амбулаторном (Холтеровском) мониторировании ЭКГ, а в ходе нагрузочного теста реже возникали депрессии сегмента ST, существенные депрессии сегмента ST, ангинозные приступы и серьезные желудочковые аритмии. Сумма случаев смерти, артериальной гипертензии, развития и утяжеления сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипотензии также оказалась меньшей у получавших зофеноприл (р=0,041).

Таким образом, в целом накопленные факты указывают, что при длительном применении ИАФП по меньшей мере у больных, перенесших ИМ, следует ожидать не только замедления прогрессирования или предотвращения возникновения сердечной недостаточности (вне зависимости от исходной фракции выброса левого желудочка), но и антиишемического эффекта, в том числе после реперфузионного лечения ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ.

Современные клинические рекомендации по ИАПФ при остром коронарном синдроме, сформулированные с учетом изложенных фактов, суммированы в табл. 4. При этом, хотя наличие большинства закономерностей было продемонстрировано преимущественно на больных с ИМ, в настоящее время накопленные доказательства экстраполируют и на другие варианты острого коронарного синдрома. Кроме того, поскольку при применении ИАПФ стремятся добиться не только симптоматического эффекта, но и обеспечить положительное влияние на прогноз, речь идет о преимущественном использовании лекарственных средств с доказанной эффективностью таким образом, чтобы порядок титрования доз и целевые дозы соответствовали клиническим испытаниям, давшим положительный результат.

Заключение

Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ИАПФ с первых суток острого коронарного синдрома (в первую очередь – инфаркта миокарда) и целесообразности длительного применения препаратов этой группы. При этом особой пользы можно ожидать у больных высокого риска. Достаточно крупные контролируемые клинические испытания с положительным результатом в ранние сроки заболевания были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Основная опасность раннего назначения ИАПФ состоит в увеличении частоты возникновения стойкой артериальной гипотензии. Однако есть свидетельство, что применение зофеноприла в ранние сроки инфаркта миокарда реже приводит к возникновению этого осложнения по сравнению с лизиноприлом, по крайней мере, у больных не старше 75 лет, когда лечение начато в пределах 12 часов после окончания тромболитической терапии. Необходимость длительного использования ИАПФ доказана в крупных клинических исследованиях с использованием каптоприла, рамиприла, трандолаприла и в меньшей степени эналаприла у больных с выраженной сократительной дисфункцией левого желудочка и/или признаками сердечной недостаточности, а также с применением рамиприла и периндоприла у больных без существенной сократительной дисфункции левого желудочка. Помимо снижения смертности и частоты возникновения или утяжеления сердечной недостаточности среди ожидаемых положительных эффектов длительного применения ИАПФ – уменьшение частоты возникновения инфаркта миокарда и антиишемическое действие, продемонстрированное с использованием зофеноприла.

Литература

1. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2003: 24; 28–66.
2. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). www.acc.org.
3. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
4. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2013; 61: 485–510.
5. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart. J 2011; 32: 2999–3054.
6. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: 104–123.
7. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2012; 654–690.
8. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669–685.
9. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678–684.
10. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
11. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet. 1995; 345: 686–687.
12. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., et al. ACE Inhibitor Use in Patients With Myocardial Infarction. Summary of Evidence From Clinical Trials. Circulation. 1995; 92: 3132–3137.
13. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation. 1998; 97: 2202–2212.
14. Kjekshus J., Swedberg K. for the CONSENSUS II Study Group. Importance of first dose hypotension with enalaprilat in acute myocardial infarction. JACC. 1992;9: abstract 206.
15. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 332: 80–85.
16. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12: 665–672.
17. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care. 2003; 26: 1862–1868.
18. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
19. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–1581.
20. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
21. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
22. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 333: 1670–1676.
23. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325: 293–302.
24. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992; 327: 685–91.
25. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S., et al.; on behalf of the SMILE-4 Working Party. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acidin Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; DOI:10.1002/clc.22017.
26. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al., on behalf of the SMILE-4 Working Party. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens 31; DOI:10.1097/HJH.0b013e3283605cd8.
27. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al. Cost-effectiveness of zofenopril in patientswith left ventricular systolic dysfunctionafter acute myocardial infarction: a posthoc analysis of SMILE-4. Clinico Economics and Outcomes Research. 2013; 5: 317–325.
28. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High–Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001; 104: 522–526.
29. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
30. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Аm Heart J. 2007; 153: 445.e72–445.e14.

Категория : Статьи
Tags : ACE inhibitors, acute coronary syndrome, zofenopril, зофеноприл, ИАПФ, острый коронарный синдром

Архив номеров

  • [+]2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Вирусологи пересмотрели взгляды относительно путей заражения коронавирусом 21/01/2021
  • В России начал расти рынок сомнительных предложений по вакцинации против коронавируса 21/01/2021
  • Раскрыт механизм получения антиоксидантов в теле человека 21/01/2021
  • Неврологи объяснили, зачем эволюция сохранила фазу глубокого сна 21/01/2021
  • Уникальная замена роговице спасает от потери зрения 21/01/2021
  • Открытие: генетические особенности могут привести к развитию ночного недержания мочи 21/01/2021
  • Онкологи назвали неожиданные симптомы рака 21/01/2021

Ключевые слова

ревматология кардиология профилактика prevention bemiparin pregnancy diagnostics педиатрия беременность инфаркт миокарда сахарный диабет internal medicine rheumatology endocrinology pediatrics диагностика терапия arterial hypertension cardiology эндокринология клинический случай neurology острый коронарный синдром gynecology probiotics железодефицитная анемия онкология children гастроэнтерология rehabilitation дети hypertension гинекология пробиотики артериальная гипертензия реабилитация хроническая сердечная недостаточность surgery treatment инсульт diabetes mellitus хирургия бемипарин oncology неврология
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2021 Издательский дом "Академиздат"