ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for September 2013

Номер журнала № 8-9-2013

Номер журнала: сентябрь 2013  

TP-8-9-2013

  • Клинический опыт использования метода аргоноплазменной аблации в лечении патологии шейки матки в репродуктивном возрасте
  • Некоторые гистероскопические критерии диагностики тазовой боли, обусловленной аденомиозом
  • Спорные и нерешенные вопросы лечения и профилактики миомы матки у больных репродуктивного периода
  • Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста
  • Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин
  • Использование бемипарина в акушерстве
  • К вопросу об использовании препаратов гидроксиэтилкрахмала в педиатрии
  • Трудности диагностики ревматической хореи у детей (клинический случай)
  • Азитромицин в лечении заболеваний органов дыхания у детей
  • Экоантибиотики: новые возможности антибиотикотерапии в педиатрической практике
  • Патогенетические возможности профилактики аллергии у детей

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : gynecology, pediatrics, гинекология, педиатрия

Патогенетические возможности профилактики аллергии у детей

Номер журнала: сентябрь 2013  

С.В. Зайцева

Кафедра педиатрии МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва

В статье представлен обзор литературных данных, посвященных вопросам этиопатогенеза аллергии и возможностях ее профилактики у детей. Обсуждается вопрос  влияния  микрофлоры на иммунную систему кишечника и процесс формирования пищевой толерантности. Отмечена возможность применения пробиотиков в профилактике аллергии.

Ключевые слова: аллергия, пищевая толерантность, пробиотики, дети.

Сведения об авторе:
Зайцева Светлана Владимировна – к. м. н., доцент кафедры педиатрии МГМСУ им А.И.Евдокимова

Pathogenic opportunities for the prevention of allergy in children

S.V. Zaytseva

Department of Pediatrics, A.I.Evdokimov MSMDU, Moscow

The article reviews data on etiology and pathogenesis of allergic process in children and opportunities for its prevention. Impact of microflora on the intestine immune system and food tolerance formation are also discussed. The paper highlights the role of probiotics in prevention of allergy.

Keywords: allergy, food tolerance, probiotics, children.

===

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что распространенность аллергических заболеваний в последние десять лет увеличилась в 3 раза и в настоящее время составляет серьезную социальную, экономическую и медицинскую проблему [1].

Среди аллергических заболеваний у детей пищевая аллергия чаще является стартовой. Она может клинически существовать в форме кожных, гастроинтестинальных и респираторных симптомов и выявляется у 6–8% детей первых лет жизни [2]. С возрастом количество пациентов с пищевой аллергией уменьшается и диагностируется она лишь у 1–2% взрослых. Вместе с этим у 60% детей с пищевой аллергией формируются респираторные формы аллергии – аллергический ринит и конъюнктивит, бронхиальная астма [3].

Рост распространенности, многообразие и тяжесть клинических проявлений аллергии, активизировали поиск путей предупреждения развития аллергических заболеваний. В результате были пересмотрены многие устаревшие принципы и сформулированы новые возможности профилактики аллергии у детей.

В настоящее время неоспоримым является факт, что в основе аллергических заболеваний лежит генетическая предрасположенность. Однако только изменением генотипа нельзя объяснить возрастающую роль аллергии в мире. Как показали наблюдения, часто влияние окружающей среды определяет возможность реализации наследственной информации. Именно поэтому определению факторов риска развития аллергии посвящено немало работ.

Результатом поиска решений данной проблемы стало появление нескольких гипотез, объясняющих высокий уровень аллергии в ХХ веке. Так, в 1989г. английский врач D.P.Strachan опубликовал данные, которые в последующем нашли отражение в развитии «гигиенической концепции» аллергии[4]. В соответствии с его наблюдениями, перенесенные в первые два года жизни ребенком инфекционные заболевания могут оказывать протективный эффект по отношению к респираторной аллергии. Его анализ жизни более чем 17 тыс пациентов показал, что чем меньше ребенок имеет контакт с инфекционным фактором, тем выше риск развития аллергических заболеваний.

Данная теория нашла немало экспериментальных подтверждений в последующие годы. Так исследовательской группой ALEX (allergies and endotoxin) из Швейцарии, Мюнхена и Зальцбурга было показано, что дети, родившиеся и выросшие на фермах, где родители занимались сельским хозяйством, в 3 раза реже имели сенсибилизацию к пыльцевым аллергенам и клинику поллиноза, чем дети, не имеющие контакта с крестьянским хозяйством [5].

На современном уровне иммунологическая основа гигиенической теории объясняется дисбалансом субпопуляций T-хелперов (Th):Th1-профиля и Th2-профиля лимфоцитов. Любой иммунный ответ развивается в направлении либо Th1-, либо Th2-типа и определяет характер заболеваний. Обе эти субпопуляции различаются по набору синтезируемых цитокинов. У человека Th1-клетки, посредством синтеза определенного профиля цитокинов, участвуют в опосредованных клетками воспалительных реакциях. Некоторые из цитокинов, выделяемые Th1, обладают противовоспалительной активностью, а также стимулируют цитотоксические клетки и T-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа [1,6].

В противоположность Th1-клеткам, клетки Th2 синтезируют цитокины, которые усиливают образование антител, особенно класса IgE, а также активируют хемотаксис эозинофилов в очаг воспаления. В случае реализации этого пути более вероятно развитие аллергических реакций. Помимо этого, цитокины Th1-профиля, подавляют активность Th2, и наоборот.

С учетом вышесказанного становится понятным, что определение факторов, стимулирующих дифференцировку нулевых Тh в направлении Th1-типа является перспективным направлением в профилактике и лечении аллергических заболеваний [7].

Как известно, внутриутробно эмбриональные лимфоциты человека смещены в сторону Тh2-профиля, что обеспечивает благоприятное течение беременности. Существует мнение, что наличие внутриутробной гипоксии плода может быть фактором риска развития аллергии у детей.

В постнатальном периоде под активным воздействием инфекции происходит переключение Th2-профиля иммунной системы на Th1-профиль, что в свою очередь предупреждает развитие атопии. Причины, блокирующие данный процесс в настоящее время окончательно неизвестны. [8–12]. Однако ряд исследований указывают на профилактическую роль инфекций в развитии отсроченной аллергии у детей. Так, установлено, что посещение детских учреждений в первые два года жизни ребенка, наличие старших братьев и сестер имеет превентивное воздействие на развитие атопических заболеваний [13].

Объяснение данному феномену попытались дать работы последних лет, посвященные изучению врожденного иммунитета и его регулирующего влияния на адаптивный иммунитет. Так, определение роли антиген-презентирующих клеток, образраспознающих Toll-рецепторов в последующей активации Т-регуляторных (Treg) лимфоцитов и модулировании иммунного баланса между Th1 и Th2 клетками является большим достижением [14].

Эра изучения роли врожденной иммунной системы в иммунологическом ответе организма началась с описания в 1997 г. в лаборатории К.Дженувея Toll-подобного рецептора (Toll-lake receptor) на моноцитах человека. В настоящее время установлено, что большое значение в модулировании иммунного ответа играют дендритные клетки. Они первые распознают патогенные антигены, с помощью образраспознающих рецепторов (PRR –pattern recognition receptors) на своей поверхности. Эти рецепторы обладают специфичностью реагирования в зависимости от антигена и играют важную роль в последующей стимуляции Treg. Следующим шагом является секреция Treg лимфоцитами цитокинов, которые определяют направление иммунного ответа в сторону Th1 или Th2 [14].

Таким образом, воздействие факторов внешней среды стимулирует врожденную иммунную систему организма и определяет последующее направление ответа адаптивной иммунной системы. При этом считается, что воспалительная реакция врожденной иммунной системы, особенно секреция интерлейкина-12 дендритными клетками, является важным регулятором защитных Th1-реакций в отношении развития аллергии.

Согласно литературным данным, в последнее десятилетие активно обсуждается роль естественной микробной флоры кишечника и влияние инфекционного фактора в первые месяцы жизни ребенка на Toll-lake receptor с последующей стимуляцией постнатального Тh1 иммунного ответа [14,15].

В этом плане интересна еще одна гипотеза двойственного воздействия аллергенов. Эта гипотеза свидетельствует о том, что воздействие аллергена на организм ребенка в первые месяцы жизни способствует формированию иммунологической толерантности.Как известно, пищевая толерантность – это специфическое подавление иммунного ответа при пероральном поступлении антигена. Механизм пищевой толерантности антиген-специфический и зависит от возраста ребенка, дозы и свойств поступившего антигена. Своевременное формирование пищевой толерантности является наиважнейшим гарантом профилактики аллергии у ребенка и связано с участием трех ключевых и одновременно взаимосвязанных компонентов кишечника: лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой кишечника, факторами межклеточного взаимодействия цитокинами и бактериями-комменсалами. Клетки эпителия слизистых кишечника являются антиген-представляющими. В них представлены Toll-lake рецепторы, распознающие патогенные антигенны. Воздействие естественной флоры кишечника способствует формированию иммунного ответа в направлении Тh1 [8,10,11]. В последние десятилетия установлено, что в собственной пластинке слизистой оболочки есть Тh-лимфоциты которые принимают активное участие в формировании иммунологической толерантности. Этот процесс обеспечивается в основном за счет продукции противовоспалительных цитокинов –интерлейкина 10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста b (TGF-b),которые оказывают в числе прочих эффектов регуляторное влияние на иммунный ответ. Подтверждением этого могут быть данные последних лет, доказывающие, что грудное молоко содержит IL-10 и TGF-b-цитокины, которые снижают риск развития аллергии и способствуют формированию у ребенка пищевой толерантности. Чем выше уровень TGF-b в молозиве матерей, тем реже у детей впоследствии развиваются атопические заболевания. Защитный эффект грудного молока в отношении развития аллергии был продемонстрирован в нескольких клинических исследованиях. Так, в работе Кull при обследовании более 4 тыс. детей было установлено, что продолжительное грудное вскармливание снижало риск развития не только пищевой, но и респираторной аллергии [16].

Адекватное вскармливание детей первого года жизни, безусловно, является важным фактором предупреждения пищевой аллергии. Необходимо учитывать, что физиологическая незрелость желудочно-кишечного тракта (который обеспечивает толерантность к антигенам пищи за счет иммунных и не иммунных механизмов), повышенная проницаемость слизистой для чужеродного белка и особенности неонатального иммунного ответа (поляризацией в направлении Th2), нередко определяют тяжесть и высокую частоту пищевой аллергии у детей раннего возраста.

Неоспоримо, что оптимальным для детей первых месяцев жизни (не менее 4-6 месяцев) является грудное вскармливание. Первые проявления аллергии у детей не являются основанием для перевода ребенка на заменители грудного молока. В этом случае рекомендуется сбалансированная диета матери с исключением предполагаемых аллергенов. При отсутствии или недостаточном объеме грудного молока наиболее важным для здоровья ребенка является правильный выбор его заменителей. Искусственное питание должно обеспечить полноценное развитие детей, не получающих грудное молоко.

В соответствии с этим, детям из группы риска по развитию аллергии не рекомендуется назначать смеси на основе цельного белка коровьего молока. Для них разработаны специальные смеси на основе частично гидролизованного белка. Эти смеси, во-первых, предупреждают развитие аллергии, а во-вторых, что особенно важно, способствуют формированию пищевой толерантности у ребенка, то есть обладают отдаленным профилактическим действием. Эти данные были подтверждены в ходе интервенционного исследования питания детей грудного возраста (1995–1998 гг.), проведенного в Германии –GINI (German Infant Nutritional Intervention Study). В исследовании было отмечено значительное уменьшение числа случаев заболевания атопическим дерматитом в возрасте до 6 лет при кормлении детей частично гидролизованными смесями (NAN-Гипоаллергенный) в течение первых 4 месяцев их жизни.

Таким образом, адекватное полноценное питание детей первых месяцев жизни является важным фактором профилактики развития аллергических заболеваний [3,7,17].

В последние годы уделяется особое внимание иммуномодулирующей активности естественной микрофлоры кишечника на формирование оральной толерантности. Установлено, что микрофлора, взаимодействуя с рецепторами антиген-представляющих клеток, обеспечивает баланс противовоспалительных и антивоспалительных цитокинов на слизистых оболочках. Изменение в первоначальной колонизации кишечника, может неблагоприятно отразиться на последующем развитии аллергии [14]. Подтверждением тому являются данные о высоком риске развития аллергических заболеваний у детей, рожденных посредством операции кесарева сечения [18,19,20,21].Повторные курсы антибактериальной терапии у детей на первом году жизни нарушают состояние биоциноза у ребенка. В литературе имеются данные, свидетельствующие, что изменения микрофлоры кишечника могут предшествовать появлению клинических симптомов аллергии. Так установлено, что эти изменения чаще характеризуются снижением количества бифидобактерий и увеличением уровня клостридий и бактероидов. Вероятно, бифидобактерии, достигая определенного количественного уровня, оказывают регуляторное действие на параметры иммунитета слизистых оболочек. При снижении уровня бифидобактерий вследствие различных причин, регуляторные процессы нарушаются, что в определенных случаях приводит к дисбалансу дифференцировки Т-лимфоцитов в сторону увеличения доли Th2-лимфоцитов и развитию аллергического воспаления [22]. Важно, что бифидо- и лактобактерии, характерные для раннего детского возраста, в меньшей степени способны к продукции провоспалительных цитокинов, чем бифидо- и лактобактерии, характерные для более старших возрастных групп. Вероятно, это обусловлено тем, что одной из важнейших функций нормальной микрофлоры детей раннего возраста является формирование механизмов иммунологической толерантности[23,24].

Таким образом, с современных позиций микробиоциноз кишечника является важнейшим фактором в становления иммунитета и формирования пищевой толерантности, что вероятно может быть использовано в предупреждении пищевой аллергии.

Учитывая роль микрофлоры в индукции пищевой толерантности, в настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на возможности использования ее в целях предотвращения пищевой аллергии. В этом плане интересны перспективы использования пробиотиков.

Пробиотики – это живые организмы микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции через оптимизацию его микробиологического статуса. Термин «пробиотики» впервые был введен в 1965 г. Лилли и Стиллуэллом в противоположность антибиотикам. Пробиотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер подчеркнул необходимость жизнеспособности пробиотиков и выдвинул идею об их положительном влиянии на пациентов. В качестве пробиотиков чаще используются штаммы лакто- и бифидобактерий. Также в этой роли могут выступать дрожжевые Saccharomyces cerevisiae и некоторые штаммы кишечной палочки.

В настоящее время данными многочисленных исследований доказано, что эффективность пробиотиков состоит не в нормализации микрофлоры организма. Пробиотики не становятся членами нормальной микрофлоры организма. Они исчезают из кишечника через 48–72ч после их приема. Влияние пробиотиков на организм заключается в том, что они оказывают иммуномодулирующее действие на эпителиальныеи дендритные клетки субэпителиального слоя, где они активируют образраспознающие рецепторы, которые продуцируя цитокины, увеличивают количество и активируют регуляторные Т-клетки. Именно это крайне важно для формирования пищевой толерантности в организме[14].

Данные литературы по эффективности пробиотиков в терапевтических целях при аллергии неоднозначны. В настоящее время установлено несколько путей, посредством которых пробиотики модулируют аллергическое воспаление. Среди них, например, воздействие протеаз на белки пищи. Так выявлено, что протеазы пробиотиков разрушают казеин коровьего молока, при этом изменяются иммуногенные свойства белка. Экспериментально установлено, что у детей, сенсибилизированных к коровьему молоку, Lactobacillus GG протеолитически воздействует на казеин, ингибирует синтез IgE и активацию эозинофилов[10,11].Другой путь реализуется воздействием на цитокиновый профиль, как Lactobacillus rhamnosus GG. Ее применение способствует снижению секреции фактора некроза опухоли, повышению синтеза интерферона в кишечнике у больных, страдающих аллергией к коровьему молоку. Установлено, что пробиотики могут уменьшать интестинальную проницаемость, предупреждая проникновение аллергенов, стимулировать синтез иммуноглобулина А [25].

Существует ряд клинических исследований, посвященных оценке профилактического и лечебного эффекта пробиотиков при атопических заболеваниях, проведенных в последние годы. Наиболее изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях штаммы L. Rhamnosus GG и B. Lactis Вb-12. Метаанализы результатов свидетельствуют об эффективности пробиотического штамма L. Rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Вb-12 в профилактике и лечении атопической экземы [26,27,28]. Благоприятный профиль безопасности этих лакто- и бифидобактерий позволяет широко рекомендовать данные пробиотические микроорганизмы практически у всех категорий пациентов.

Важно отметить, что применение пробиотиков при беременности и грудном вскармливании включено в Рекомендации по ведению пациентов с атопическим дерматитом», разработанные Американской академией дерматологии, и имеет самый высокий уровень доказательности [29]. Профилактическое влияние пробиотиков на развитие аллергии у детей опосредовано качественной и количественной модуляцией иммунного ответа слизистой оболочки [22].

Классификации пробиотиков основываются на количестве микроорганизмов, входящих в препарат, их родовой принадлежности или наличии дополнительных компонентов в составе препарата. Пробиотики подразделяют на монокомпонентные (монопробиотики), однокомпонентные сорбированные, поликомпонентные (полипробиотики), комбинированные (синбиотики); по составу – на бифидосодержащие, лактосодержащие, колисодержащие и состоящие из споровых бактерий и сахаромицет (самоэлиминирующиеся антагонисты) [30].

Несмотря на довольно широкое использование, бактериальные препараты на основе живых микроорганизмов не всегда оказываются высокоэффективными. Это связано, с одной стороны, с быстрой элиминацией штаммов, вводимых в агрессивную среду желудочно-кишечного тракта, с другой – наличием доказательств, что при попадании в желудочно-кишечный тракт активизируется лишь 5% лиофилизированных бактерий, представляющих основу пробиотика.

Поэтому в настоящее время предпочтение отдается полипробиотикам. Их преимущество заключается в том, что различные штаммы с разнообразными отличительными особенностями имеют больше шансов на выживание и колонизацию. Их пробиотический эффект усилен за счет сочетания специфических свойств штаммов, а положительные взаимоотношения между штаммами повышает их биологическую активность [31].

С конца 2010 г. в России впервые появились полипробиотики РиоФлора компании Никомед, разработанные на основе препаратов компании Winclove BioIndustries B.V. (Нидерланды). Winclove имеет более чем 20-летний опыт в разработке и производстве пробиотических препаратов. Winclove разрабатывает и создает полипробиотики в сотрудничестве с ведущими больницами университетов Европы. За эти годы были разработаны полипробитики, показанные для применения при антибиотик-ассоциированной диарее, запоре, воспалительных заболеваниях кишечника, диарее путешественников, аллергии и вагинальных инфекциях. Сбалансированная комбинация пробиотических микроорганизмов (Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus lactis и Streptococcus thermophilus) способствует укреплению иммунитета. Баланс кишечной микрофлоры обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.

Входящие в состав пробиотического комплекса бактерии нормализуют баланс микрофлоры кишечника, положительно влияют на иммунитет и способствуют формированию оральной толерантности. На нашем рынке предложено два препарата: «РиоФлора Иммуно Нео»и «РиоФлора Баланс Нео».

Комплексный препарат «РиоФлора Иммуно Нео» содержит 9 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis NIZO 3680, Bifidobacterium lactis NIZO 3882, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Вifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophiles. Каждая капсула содержит не менее одного миллиарда (1,0 × 109) КОЕ/капс. пробиотических микроорганизмов.

Комплексный препарат «РиоФлора Баланс Нео» содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius. Каждая капсула содержит не менее двух с половиной миллиардов (2,5 × 109) КОЕ/капс. пробиотических микроорганизмов.

Эти препараты рекомендуются в качестве биологически активной добавки к пище, как источник пробиотических микроорганизмов (бифидо- и лактобактерий). Рекомендуется прием капсул взрослым и детям старше 3 лет желательно натощак (утром или перед сном). Возможно растворение содержимого капсулы в теплой воде, (при невозможности проглотить целую капсулу).

Необходимо также отметить, что не существует достоверных данных о влиянии гипоаллергенной диеты матери во время беременности и кормлении грудью на профилактику аллергии у детей. В последние годы появились данные, свидетельствующие, что введение продуктов с высокой степенью сенсибилизирующей активностью (арахис, яйцо, рыба) в диету матери во время беременности и лактации, а так же ребенку в возрасте 4–6 мес ,может оказать протективное действие на развитие гиперчувствительности к данным продуктам [32–36]. Следовательно, рекомендации о соблюдении ограничений в пищевом рационе матери во время беременности и лактации с целью профилактики аллергии не являются обоснованными [3,6,7,17,29]. Вместе с этим необходимо проведение разъяснительной работы среди родителей о протективном влиянии грудного вскармливания на развитие аллергии и необходимости своевременного введения продуктов прикорма в рацион младенцев.

Таким образом, выявление факторов риска развития аллергии является важным направлением в профилактике аллергии у детей. Согласно современным исследованиям, такими факторами могут являться: осложненное течение беременности, проблемы интранатального периода с гипоксией плода и новорожденного, оперативное ведение родов (кесарево сечение), необоснованное назначение антибиотиков, раннее искусственное вскармливание, дефицит в диете кормящей матери и ребенка некоторых нутриентов (например, полиненасыщенных жирных кислот, витамина Д), раннее (до 5 мес) и/или позднее (позже 6 мес) введение прикорма. Вместе с этим, экспериментальные данные последних лет и клинические наблюдения указывают на важную роль естественной микрофлоры в формировании пищевой толерантности и профилактике аллергии. Однако требуется дальнейшие исследования, которые позволили бы определить необходимые штаммы микроорганизмов, дозы, режимы назначения и показания к использованию пробиотиков в профилактике и лечении пищевой аллергии.

Литература

1. Аллергия у детей: от теории к практике. /Под редакцией Л.С.Намазовой-Барановой. М.: Союз педиатров России, 2010–2011; 608.
2. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Утверждена на ХVI Съезде педиатров России. Москва. Союз педиатров России. 2011; 68.
3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel.J Allergy ClinImmunol.2010; 126; 6.
4. Strachan D.P.Hay fever, hygiene, and household size. BMJ.1989; 299 (6710): 1259–60.
5. LauenerR.P. Allergien: Genetisch determiniertes Schicksaloderdurch Umweltein flussebestimmte Krankheit? Die Ontogenese der Immun-Kompetenz und Allergie-Entstehung. Monatsschrft Kinderheilkunde, 2003;Suppl 1.
6. Пищевая аллергия у детей /Под редакцией И.И.Балаболкина, В.А.Ревякиной. М.:Династия, 2010; 190.
7. Первичная профилактика аллергии у детей. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М.: 2010; 72.
8. Martinez F.D., Holt P.G..Role of microbial burden in etiology of allergy and asthma.Lancet. 1999; 354:Suppl 2: SII 12–5.
9. Holt P.G. Environmental factors and primary T-cell sensitisation to inhalant allergens in infancy: reappraisal of the role of infections and air pollution. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology.1995;6(1):1–10.
10. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет. Русский медицинский журнал. 2003; 11(3): 122–125.
11. Бельмер С.В., Симбирцев А.С., Головенки О.В., Бубнова Л.В., Карпина Л.М., Щиголева Н.Е., Михайлова Т.Л. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. Русский медицинский журнал. 2003; 11(3):116–119.
12. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy. ClinImmunol. 2002; 109 (1): 119–21.
13. Martinez F.D. The coming-of-age of the hygiene hypothesis.Respir.Res. 2001;2:129–32.
14. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология). М.: Книжный дом «Либроком», 2009; 256.
15. Holt P.G. Environmental factors and primary T-cell sensitisation to inhalant allergens in infancy: reappraisal of the role of infections and air pollution. Pediatric allergy and immunology: official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 1995;6(1):1–10.
16. Кull I., Wickmann N., Lilja G., et al. Breast feeding and allergic diseases in infants-a prospective birth cohort study. Arch Dis Child. 2002 Dec; 87 (6): 478–81.
17. ICON: Food allergy.A. Wesley Burks, AffiliationsDepartment of Pediatrics, University of North Carolina, Chapel Hill, NCCorresponding author: A. Wesley Burks, MD, Department of Pediatrics, University of North Carolina, 260 MacNider Building, CB#7220, Chapel Hill, NC 27599-7220.Mimi Tang, Scott Sicherer, Affiliations Jaffe Food Allergy Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, NYetol. The J Allergy ClinImmunol 2012;129: (4): 906–920.
18. XuВ.,Pekkanen J., Hartikainen A.L., Jarvelin M.R. Caesarean section and risk of asthma and allergy in adulthood. J. Allergy Clin. Immunol.2001; 107 (4): 732–3.
19. Kero J., Gissler M., Gronlund M.M., Kero P., Koskinen P., Hemminki E., Isolauri E. Mode of delivery and asthma — is there a connection? Pediatr. Res. 2002 Jul;52(1):6–11.
20.Bager P., Melbye M., Rostgaard K., Stabell B.C., Westergaard T. Mode of delivery and risk of allergic rhinitis and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2003 Jan;11: 1(1):51–6.
21. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C., Hubbard R. Mode of delivery and risk of developing allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2002 May;109(5): 800–2.
22. Penders J., Thijs C., van der Brandt P.A. et al. Gut micribiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study.Gut. 2007; 56(5):661–7.
23. Tanabe S., Kinuta Y.,Saito Y. Bifidobacterium infantis suppresses proinflammatory interleukin-17 production in murine splenocytes and dextrain sodium sulfate-induced intestinal inflammation. IntJMolMed. 2008; 22(2):181–5.
24. Hessle C., Hansen L.A., Wold A.E. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL-12 production. ClinExpImmunol. 1999; 116(2):276–82.
25. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунная система ЖКТ: особенности строения и функционирования в норме и патологии. Иммунология. 1997; 5:4–7.
26. Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. et al. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial.Allergy. 2005; 60 (4): 494–500.
27. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy. ClinImmunol. 2002; 109 (1): 119–21.
28. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy. ClinImmunol. 2002; 109 (1): 119–21.
29. Hanifin J. M., Cooper K. D., Ho V. C. et al. Guidelines of care for atopic dermatitis, developed in accordance with the American Academy of Dermatology (AAD) / American Academy ofDermatology Association Administrative Regulations for Evidence-Based Clinical Practice Guidelines J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 50 (3): 391–404.
30. Мазанкова Л.Н., Лыкова Е.А. Пробиотики: Характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике. Детские инфекции. 2004; 1: 18–23.
31. Timmerman H.M., Koning C.J.M., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – Acomparison of functionality and efficacy. International Journal of Food Microbiology. 2004; 96: 3: 219–233.
32. Muche-Borowskiet el. Preventing allergy. DtschArztebl Int. 2009; 106 (39):625–31.
33. KoplinJ.J., OsborneN.J., WakeM., MartinP.E., GurrinL.C., RobinsonM.N. etal.Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? Apopulation-based study. J Allergy ClinImmunol. 2010; 126:807–813.
34. Du ToitG., KatzY., SasieniP., MesherD., MalekiS.J., FisherH.R. etal. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy ClinImmunol.2008; 122:984–991.
35. FoxA.T., SasieniP., du ToitG., SyedH., LackG. Household peanut consumption as a risk factor for the development of peanut allergy. J Allergy ClinImmunol.2009;123:417–423.
36. LackG. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy ClinImmunol.2008; 121:1331–1336.

Категория : Статьи
Tags : allergy, children, food tolerance, probiotics, аллергия, дети, пищевая толерантность, пробиотики

Экоантибиотики: новые возможности антибиотикотерапии в педиатрической практике

Номер журнала: сентябрь 2013  

О.А. Низовцева

РМАПО, Москва

В статье рассматриваются осложнения антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей у детей, в том числе нарушение работы кишечника. Лечение дисбиозов кишечника с помощью пробиотиков не всегда оказывается успешным. В настоящее время доступен новый класс препаратов – экоантибиотики, которые содержат в своем составе непосредственно антибиотик и самый эффективный пребиотик – лактулозу в особой форме ангидро.

Ключевые слова: антибиотики, экоантибиотики, лактулоза, дети.

Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна – к.м.н., РМАПО, научный сотрудник Института клинической фармакологии НЦЭСМП

Ecoantibiotics: new approaches to antibiotics usage in pediatrics

O.A. Nizovtseva

RMAPE, Moscow

The paper reviews antibiotic-associated complications during the treatment of respiratory tract infections in children. Those include disturbances in intestine function. Strategy of intestine dysbiosis correction with probiotics is not always effective. Nowadays a new form of antibiotics called ecoantibiotics is available. These drugs consist of antibacterial agent (as in ordinary antibiotics) and plus the most effective probiotic agent – lactulose in special anhydrous form.

Keywords: antibiotics, ecoantibiotics, lactulose, children.

===

Острота проблемы респираторных инфекционных заболеваний в педиатрической практике связана с их широким и повсеместным распространением в детской популяции, риском развития серьезных осложнений, особенно у детей раннего возраста. Среди возбудителей респираторных заболеваний бактерии занимают одно из ведущих мест и считаются основной причиной возникновения первичной или вторичной (поствирусной) инфекции. Необходимость улучшения результатов лечения воспалительных и гнойно-септических заболеваний у детей не вызывает сомнений [1]. Эта проблема особенно актуальна сегодня, в условиях быстро пополняющегося арсенала антибактериальных средств, меняющегося спектра микроорганизмов и их чувствительности к препаратам.

Наиболее широко при лечении бронхитов у детей в настоящее время используются три группы препаратов – пенициллин и его производные из группы аминопенициллинов, оральные цефалоспорины второго поколения и макролиды [3]. Наиболее принятой практикой [2] является назначение при типичной картине острого бронхита (высокая температура, интоксикация, кашель, выраженные физикальные изменения в легких) в качестве препарата выбора амоксициллина или, лучше, амоксициллина клавуланата. Альтернативными препаратами (при неэффективности в течение 48–72 ч терапии, непереносимости) могут стать цефалоспорины и макролиды.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (амоксициллин, ко-амоксиклав) и цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим аксетил) эффективны против наиболее вероятных возбудителей внебольничных бронхитов и пневмоний (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis), относятся к наиболее безопасным группам антибиотиков и все имеют пероральные формы. При типичной картине заболевания (высокая температура, интоксикация, кашель, выраженные физикальные изменения в легких) они рассматриваются в качестве препаратов выбора.

При атипичных проявлениях болезни (нормальная или субфебрильная температура, отсутствие отчетливой интоксикации и одышки, невыразительность физикальных данных при наличии упорного, сухого или непродуктивного коклюшеподобного навязчивого кашля) препаратами выбора являются макролиды. Макролиды рекомендуется использовать у детей в качестве стартовой терапии при лечении атипичных инфекций органов дыхания (микоплазменные и хламидийные бронхиты и пневмонии), а также в тех случаях, когда имеется непереносимость бета-лактамных антибиотиков. Их включение в перечень препаратов выбора при пневмониях у детей старше 5 лет связано с возрастанием этиологической роли микоплазменной и хламидофильной инфекции в этом возрасте. В остальных случаях (при ангинах, фарингитах, бронхитах, а также при пневмониях у детей младше 5 лет) они рассматриваются как альтернативные антибактериальные средства, которые могут быть назначены в случае отсутствия эффекта от стартовой терапии, при развитии побочных и нежелательных явлений, связанных с применением препаратов первого ряда [5, 7].

Одна из наиболее важных проблем при лечении заболеваний органов дыхания у детей – это отсутствие эффективных антибиотиков, способных подавлять патогенные микроорганизмы, не вызывая иммунологических сдвигов и негативного воздействия на эндогенную микрофлору кишечника.

Многочисленная кишечная микрофлора, заселяющая практически все отделы желудочно-кишечного тракта (максимально представленная в толстой кишке), выполняет жизненно важные для макроорганизма функции, обеспечивая его питательными веществами, витаминами, поддерживая функциональную активность иммунной системы и многое другие. Установлено, что около 80% всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано в слизистой оболочке кишечника; она на 25% состоит из иммунологически активной ткани, а каждый метр кишечника содержит около 1010 лимфоцитов. Под воздействием эндогенных и/или экзогенных факторов состав кишечной микрофлоры может меняться, что нарушает нормальное течение физиологических процессов, а в отдельных случаях – приводит к тяжелым патологическим состояниям [10–12]. Причиной нарушения кишечного микробиоценоза может стать практически любое заболевание органов пищеварения, в первую очередь – заболевания, сопровождающиеся нарушениями процессов переваривания и всасывания, вследствие чего меняется состав внутренней среды в кишке и условия существования кишечных микроорганизмов. Другая возможная причина развития дисбактериоза кишечника – применение антибиотиков, которые прямо влияют на микроорганизмы и существенно изменяют «микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В процессе лечения обычными (однокомпонентными) антибиотиками подавляется не только патогенная, но и полезная микрофлора пищеварительного тракта.

Дисбактериозом кишечника называют качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры, он всегда вторичен. Среди современных антибактериальных средств весьма сложно найти препараты, которые не обладали бы негативным действием на ЖКТ. Для обозначения комплекса изменений в кишечнике и соответствующих клинических проявлений, связанных с дисбактериозом на фоне применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто используется термин антибиотик-ассоциированная диарея (antibiotic associated diarrhea) (АДД), эквивалентом которого, по существу, является термин «антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника» [8]. Можно выделить три группы причин диареи, развивающейся на фоне приема антибиотиков [6]:

  • аллергические, токсические, и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков;
  • осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике;
  • избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты.

Частота ААД, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%. Среди детей, получавших перорально антибактериальные средства широкого спектра действия, частота регистрации этого состояния составляла от 5 до 62% [1–15]. Под термином АДД в настоящее время принято понимать появление трех или более эпизодов жидкого стула в течение двух или более последовательных дней, развивающихся на фоне начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика [9]. Симптомы, развившиеся на фоне применения антибиотикотерапии, могут варьировать от незначительного преходящего интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и колита.

Наиболее серьезным и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотик-ассоциированным дисбактериозом кишечника, является так называемый С.difficile-ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С.difficile. Последний в норме выявляют при бактериологическом исследовании у 1–3% здоровых лиц, но более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию. У некоторых больных, на фоне угнетения нормальной флоры приемом антибиотиков происходит лавинообразный рост популяции С.difficile с изменением его токсигенных свойств, в том числе повышением синтеза энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Чаще всего С.difficile-ассоциированный колит развивается при применении клиндамицина или линкомицина, полусинтетических пенициллинов, реже – цефалоспоринов с широким спектром антибактериального действия. Наиболее тяжелой формой С.difficile-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, летальность при развитии которого достигает 30% [16–18].

Типичными симптомами псевдомембранозного колита являются сильные боли в животе, подъем температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато-желтых бляшек размером 0,5–2,0 см в диаметре на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембранозном колите является определение в фекалиях токсина А С.difficile методом латекс-агглютинации [14].

Первый год жизни ребенка, и особенно первые его месяцы, являются наиболее уязвимыми с точки зрения развития любого дисбактериоза кишечника, в том числе антибиотик-ассоциированного. Это связано с процессом становления микрофлоры, что в сочетании с незрелостью иммунной системы делает ее весьма неустойчивой по отношению ко многим экзогенным факторам. Антибиотикотерапия, даже обоснованная, у детей первого года жизни может привести к тяжелому дисбактериозу кишечника, особенно это касается детей, находящихся на искусственном вскармливании.

Риск развития дисбактериозов также особенно высок в многочисленной группе часто болеющих детей (ЧБД). ЧБД – это группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми респираторными инфекциями, возникающими из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них. ЧБД имеют наиболее высокий риск по развитию бактериальных осложнений при острых респираторных заболеваниях, что делает обоснованным назначение антибактериальной терапии в ряде случаев. В результате повышенной чувствительности организма к различным инфекционным агентам и снижения защитных механизмов у таких детей наиболее велика вероятность развития осложнений со стороны ЖКТ, которые могут переходить в хронический и вялотекущий процесс. К группе риска развития ААД на фоне приема антибиотиков относятся дети, страдающие различными хроническими заболеваниями ЖКТ – запоры и поносы различного происхождения, хронический гастродуоденит, синдром нарушенного кишечного всасывания, болезни толстой кишки, непереносимость определенных продуктов, пищевая аллергия; а также дети, имеющие ранее в анамнезе дисбактериоз. Перенесенные операции, наличие хронических очагов инфекций, психоэмоциональные стрессы приводят к ослаблению иммунной системы, что значительно повышает риск развития неблагоприятных явлений при лечении антибиотиками.

Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза, хотя действие каждого из них имеет определенные особенности. Наиболее часто диарея возникает у пациентов при приеме пенициллинов, линкозамидов, цефалоспоринов, макролидов и тетрациклинов [13]. Одним из наиболее часто применяемых антибиотиков в педиатрической практике является комбинированный препарат, содержащий полусинтетический пенициллин – амоксициллин и ингибитор лактамаз – клавулановую кислоту. Данная комбинация обеспечивает высокую бактерицидную активность на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, Staphylococcus spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides spp.). Однако, как известно, для амоксициллина в его комбинации с клавуланатом, особенно при приеме per os, характерны выраженные расстройств ЖКТ. Причиной считается высокая активность антибиотика против энтерококков и анаэробов, то есть нормальной микрофлоры кишечника [16]. Большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С.difficile. Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов семейства Enterobacteriaceae и, в меньшей степени – энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С.difficile [18–20].

Лечение дисбактериозов, возникших в результате проведенной антибиотикотерапии, возможно путем назначения различных пробиотиков, которые не всегда совместимы с представителями нормофлоры, модулируют иммунное воспаление и в течение нескольких дней элиминируются из кишечника. Физиологический подход к поддержанию и восстановлению собственной микрофлоры кишечника состоит в использовании пребиотиков.

В связи с этим особый интерес представляет появление на российском рынке Экоантибиотиков – уникальных антибактериальных препаратов. Экоантибиотики – это препараты, в состав которых помимо антибиотика входит еще и пребиотик – лактулоза, который снижает повреждающее действие антибиотика на нормальную микрофлору кишечника и риски побочных эффектов, связанные с дисбактериозом. Такое сочетание позволяет проводить антибактериальную терапию известными и хорошо зарекомендовавшими себя антибиотиками, при этом используя их более безопасные формы.

Экоантибиотики биоэквивалентны антибиотикам соответствующих МНН по противомикробной активности, что подтверждено заключениями о биоэквивалентности. Эти оригинальные препараты защищены патентами более чем в 30 странах мира. В России инновационные средства производятся на предприятии компании ОАО «АВВА РУС», входящем в состав российско-швейцарского холдинга AVVA AG.

Экоантибитики представлены тремя классами, являющимися основными для эффективной системной антибактериальной терапии: b-лактамы Экобол (амоксициллин) – таблетки 250 и 500 мг и Экоклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) – таблетки п/о 250 мг + 125 мг; 500 мг + 125 мг; 875 мг + 125 мг и порошок для суспензий для приема внутрь 125 мг + 31,25 мг и 250 мг + 62,5 мг; макролиды – Экомед (азитромицин) – капсулы 250 мг и таблетки п/о 500 мг и Экозитрин (кларитромицин) – таблетки п/о 250 и 500 мг; фторхинолоны – Эколевид (левофлоксацин) – таблетки п/о 250 и 500 мг и Экоцифол (ципрофлоксацин) – таблетки п/о 500 мг.

Каждый экоантибиотик содержит стандартную дозировку обычного антибиотика и самый эффективный пребиотик – лактулозу в особой форме ангидро. Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы. В небольших количествах лактулоза может образовываться в естественных условиях из лактозы: при нагревании молока до температур выше 100°С. Для промышленного же производства лактулозы разработаны специальные способы ее синтеза [20, 21]. Пребиотический эффект этого соединения был доказан в многочисленных исследованиях. В частности, было продемонстрировано, что микрофлора способна эффективно метаболизировать лактулозу до короткоцепочечных жирных кислот, которые, в свою очередь, утилизируются колоноцитами. В результате нормализуется трофика эпителия толстой кишки, улучшается микроциркуляция в ней, обеспечивается адекватная моторика, всасывание воды, магния и кальция. Постепенно по мере приема лактулозы метаболическая активность микрофлоры кишечника возрастает и увеличивается ее способность метаболизировать более высокие дозы лактулозы, вплоть до 15–20 мл. Таким образом, одномоментный прием пребиотической дозы лактулозы не приводит к изменению частоты стула, а наоборот, и способен оказывать антидиарейное действие. Также было установлено, что прием лактулозы снижает популяцию Clostridium spp. Безопасность лактулозы доказана в клинических испытаниях, что определяет возможность ее применения даже у недоношенных детей [22].

Лактулоза ангидро, входящая в состав каждого экоантибиотика, имеет самый высокий индекс активности среди известных пребиотиков. Содержание ее равно пребиотическим дозам – 1–2 г/сут, что не влияет на моторику кишечника и не вызывает метеоризма, диареи. Лактулоза в инновационной форме ангидро принципиально отличается от обычной лактулозы, входящей в состав других лекарственных препаратов, высочайшей степенью очистки. Обычная лактулоза применяется в фармацевтике в форме 65% сиропа и содержит значительное (до 35%) количество примесей. В отличие от нее, лактулоза ангидро содержит 97–99% чистой лактулозы, а количество примесей в ней суммарно не превышает 3%.

Как пребиотик, лактулоза ангидро стимулирует рост и жизнедеятельность собственной полезной микрофлоры, является идеальным субстратом и источником энергии для бифидобактерий и лактобацилл, составляющих ее основу. В отличие от некоторых пробиотиков, лактулоза ангидро не несет опасности трансмиссивной антибиотикорезистентности. Кроме того, поддерживая кишечную микроэкологию, лактулоза ангидро стимулирует собственный иммунитет.

После приема внутрь абсорбируемая часть антибиотика через кровоток и печень воздействует на очаг инфекции, оказывая бактерицидное действие на патогенную микрофлору, при этом повреждая нормальную микрофлору кишечника. Но, одновременно, лактулоза ангидро стимулирует рост кишечной нормофлоры и компенсирует негативное влияние антибиотика.

Препаратами выбора при бактериальных воспалениях верхних дыхательных путей, как и остальных инфекционных респираторных заболеваний у детей, являются амоксициллины в чистом виде или в сочетании с клавулановой кислотой. В легких и среднетяжелых случаях целесообразно назначать пенициллины для орального приема в частности Экобол, который представлен в дозах 250 и 500 мг. Наиболее частым возбудителем ангин, фарингитов у детей является бета-гемолитический стрептококк группы А, который имеет высокую чувствительность к природным бета-лактамным антибиотикам. Экоклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) представлен как в таблетированной форме, так и в виде суспензии, что делает возможным использование его у детей первого года жизни.

В результате применения Экоантибиотики в процессе антибиотикотерапии:

  • обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем обычные антибиотики;
  • поддерживают нормальную микроэкологию кишечника и сохраняют баланс кишечной микрофлоры;
  • препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи (AAD);
  • не вызывают кандидозов;
  • поддерживают иммунный статус.

Курс терапии экоантибиотиками является довольно экономичным. Данные медикаменты стоят чуть дороже традиционных генериков, однако при их использовании не нужно будет тратить деньги на коррекцию тех или иных осложнений, которые могут возникнуть на фоне лечения обычными антибиотическими средствами. Экоантибиотики обладают лучшей переносимостью, повышают комплаенс и качество жизни пациентов.

Профилактика и коррекция ААД у детей является достаточно трудной задачей, особенно у тех пациентов, которые относятся к группе риска по возникновению дисбиозов. Экоантибиотики сохраняют баланс кишечной микрофлоры в процессе лечения, препятствуют развитию дисбиозов и, соответственно, обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем традиционные антибиотики. Включение экоантибиотиков в повседневную терапевтическую практику, особенно у часто  болеющих детей, создает новые стандарты антибактериальной терапии, в которых эффективность лекарств гармонично сочетается с их безопасностью.

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Справочное рук-во. М.: 1996; 144–147.
2. Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Болезни органов дыхания у детей. Матер. конф. М.: 21–22.09.99: 112.
3. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. М.: Педиатрия. 1999: 48.
4. Дисбактериоз кишечника: пути решения проблемы / Под ред. В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева. Москва. 2004; 24.
5. Минушкин О. Н., Ардатская М. Д., Зверков И. В. и др. Дисбактериоз кишечника (понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции). Современные возможности пребиотической терапии. М.: 2010; 50.
6. Хавкин А. И. Нарушения микроэкологии кишечника. Принципы коррекции. Методические рекомендации. М.: 2004; 40.
7. Кучумова С.Ю., Полуэктова Е.А., Шептулин А.А. и др. Физиологическое значение кишечной микрофлоры. Consilium medicum. 2011; 2: 75–78.
8. Мухина Ю.Г. Диагностика и коррекция дисбактериоза у детей. Русский медицинский журнал. 1999; 7 (11): 487–494ю.
9. McFarland L. V. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008; 3 (5): 563–578.
10. Wistrom J., Norrby S. R., Myhre E. B. et al. Frequency of antibioticassociated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemother. 2001; 47 (1): 43–50.
11. LaRosa M., Bottaro G., Gulino N. et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children: a multi-centric double-blind vs. placebo study. Minerva Pediatr. 2003; 55: 447–452.
12. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (4): 812–822.
13. Edlund C., Nord C.E.. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection. J.Antimicrob.Chemoter. 2000; 46 (S1): 41–41
14. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестник хирургии им.И.И.Грекова. 1997; 156: 2: 108–111.
15. Sullivan A., Edlund C., Nord C.E. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect.Dis. 2001; 1 (2): 101–114.
16. McFarland L.V. Risk factor for antibiotic-associated diarrhea. Ann.Med.Intern. (Paris) 1998; 149 (9): 5: 261–266.
17. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr. 2003; 91: 48–55.
18. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения. Тер архив. 2001; 2: 67–72.
19. Szajewska H., Ruszczynski M., Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a metaanalysisof randomized controlled trials. J. Pediatr. 2006; 149 (3): 367–372.
20. Сурков А.Н. Современные технологии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (5): 146–151.
21. Татьянина О.Ф. Современные антибактериальные препараты: новые возможности в профилактике дисбиотических нарушений. Вопросы современной педиатрии. 2011;10 (6): 77–82.
22. Benno Y., Sawada K., Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast–fed and bottle–fed infants. Microbiol.Immunol. 1984; 28 (9): 975–986.

Категория : Статьи
Tags : antibiotics, children, ecoantibiotics, lactulose, антибиотики, дети, лактулоза, экоантибиотики

Азитромицин в лечении заболеваний органов дыхания у детей

Номер журнала: сентябрь 2013  

Б.М. Блохин

РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье рассматриваются вопросы этиологии болезней органов дыхания у детей и подходы к рациональной антибиотикотерапии, а частности, представителя группы макролидов азитромицина. Высокая эффективность, иммуномодулирующее действие, отсутствие выраженных нежелательных явлений позволяют рекомендовать этот антибиотик для широкого применения в педиатрии.

Ключевые слова: азитромицин, органы дыхания, дети.

Сведения об авторе:
Блохин Борис Моисеевич – д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, завю кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии, скорой медицинской помощи

Azithromycin in the treatment of respiratory diseases in children

B.M. Blokhin

N.I.Pirogov RNRMU, Moscow

The article reviews etiology of respiratory diseases in children and approaches to their proper treatment using antibiotics, including azithromycin, which belongs to macrolide group. High effectiveness, immunomodulatory impact, and almost complete absence of side effects allow using this drug widely in pediatrics.

Keywords: azithromycin, respiratory tract, children.

===

Инфекции дыхательных путей являются одними из наиболее частых заболеваний у детей. Очевидно, что наряду с противовирусной и симптоматической терапией, важнейшим компонентом комплексного лечения заболеваний органов дыхания у детей является антибиотикотерапия. Выбор антибактериального препарата определяется эффективностью в сочетании с высоким профилем безопасности, фармако-экономическими моментами. Создание новых пероральных пролонгированных форм антибиотиков, способствующих сокращению кратности их введения, особенно важно при применении у маленьких пациентов. Эффективность антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей у детей определяется быстрым достижением высоких концентраций препарата в очаге инфекции, высокой чувствительностью к препарату, предотвращением селекции резистентных штаммов, отсутствием нежелательных лекарственных реакций.

При решении вопроса о назначении антибиотиков необходимо учитывать этиологическую структуру заболеваний органов дыхания. Наиболее частыми возбудителями внебольничных пневмоний, особенно осложненных ее форм, у новорожденных и детей первых месяцев жизни являются Staphylococсus aureus (58%), реже выделяются S. pneumoniae и Haemophilus influenzae (10–15%). В более старшем возрасте увеличивается роль Streptococcus pneumoniae (35–60% и более).

По данным различных исследований, микробный спектр при острых и обострении хронических бронхолегочных заболеваний у детей представлен в основном пневмотропными микроорганизмам – пневмококк, H. influenza, .внутриклеточными возбудителями. H. influenzae остается доминирующим причинным фактором инфекционного процесса, в значительном количестве случаев она находится в ассоциации с пневмококком, реже выявляются Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis , Klebsiella pneumoniae , Streptococcus pyogenes, S. aureus (данные клинико-бактериологического мониторинга НИИ педиатрии НЦЗД РАМН). Также во всем мире в последние годы отмечается рост распространенности атипичных внутриклеточных микроорганизмов при заболеваниях органов дыхания у детей и взрослых, таких как Chlamydia trachomatis, C. pneumoniae, Myсoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae. Атипические возбудители пневмонии у детей в возрасте 1–6 месяцев выявляются более чем у 10–20%, чаще это C. trachomatis, реже Mycoplasma hominis. M. pneumonia. В школьном возрасте увеличивается частота пневмоний, вызванных M. pneumoniae и C. pneumoniae . Внутриклеточные возбудители определяются также при бронхитах, особенно при рецидивирующих обструктивных бронхитах, часто выявляется сочетание хламидийной и микоплазменной инфекций. Обострение хронических бронхолегочных заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы, часто связано с персистированием внутриклеточных инфекций.

Другой актуальной проблемой антибиотикотерапии при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей является проблема антибиотикорезистентости, то есть роста устойчивости штаммов микроорганизмов. По данным проведенного многоцентрового клинико-бактериологического исследования антибиотикорезистентности (ПеГАС I и ПеГАС II 1999–2005 гг.) отмечается сохранение высокой чувствительности основных пневмотропных бактерий к аминопенициллинам и макролидам при высокой их резистентности к ко-тримоксазолу (40,8%) и тетрациклину (29%). По даным исследования, H. influenzae также сохраняет высокую чувствительность к азитромицину, амоксициллину, амоксициллину – клавуланату, хлорамфениколу (левомицетину), аминогликозидам и цефалоспоринам II–III поколений. Почти все штаммы H. influenzae обладают резистентностью к таким антибиотикам, как оксациллин (84%), олеандомицин (97%), линкомицин (100%), что подтверждает нецелесообразность их применения в этих случаях. Низкой и средней активностью обладают другие макролиды и цефалоспорины I поколения при сохранении высокой чувствительности к азитромицину и препаратам цефалоспоринового ряда II–III поколений. Штаммы Br. catarrhalis обладают резистентностью к пенициллину (70–80%), но сохраняют высокую чувствительность к амоксициллину — клавуланату, макролидам, азитромицину, цефалоспоринам II и III поколений.

В настоящее время наблюдается возросший интерес к применению макролидов в педиатрической практике. Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространенными внебольничными инфекциями, в частности с синуситом, отитом, внебольничной пневмонией, занимая ведущее место как в предпочтениях как врачей, так и пациентов.

Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо; в зависимости от числа содержащихся в нем атомов углерода различают 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) макролиды. Широкий спектр антибактериальной активности включает большинство возбудителей респираторных инфекций, в том числе внутриклеточных, резистентных к традиционной терапии препаратами пенициллинового ряда.

Механизм действия макролидов бактерицидный, они высокоактивны в отношении грамположительных кокков (стрептококк, стафилококк) и внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хламидия). Особенностью макролидов является создание концентрации в тканях, в несколько раз превышающей плазменные концентрации, их характеризует высокий профиль безопасности, отсутствие перекрестной аллергии с беталактамными антибиотиками (что особенно актуально в связи с возросшим числом детей с лекарственной аллергией на препараты пенициллинового и цефалоспоринового ряда). Макроиды способны уменьшать степень колонизации и формирования биопленок, снижая продукцию альгината, обеспечивающего адгезию бактерий на поверхностях тканей, а также уменьшая подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis.

Являясь «тканевыми» антибиотиками, макролиды наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете; проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, создавая концентрации, многократно превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Это имеет существенное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенными микроорганизмами – легионеллами, микоплазмами, хламидиями. Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться с ними в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток.

Также изучены противовоспалительный, иммуномодулирующий и мукорегулирующий эффекты макролидов, которые опосредованы подавлением образования окислителей, таких как NO,влиянию на фагоцитоз, хемотаксис, усилением дегрануляции нейтрофилов, активности Т-киллеров, усилением секреции провоспалительных цитокинов – ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, подавлением выделения провоспалительных интерлейкинов – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО . Из всех препаратов группы макролидов, азитромицин имеет наибольший противовоспалительный и иммунорегулирующий эффект благодаря наибольшей степени проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы в сравнении с кларитромицином и эритромицином. У пациентов с избыточной секрецией мокроты макролиды обеспечивают мукорегуляторный эффект благодаря снижению вязкости и элатичности секрета, увеличивая мукоцилиарный клиренс.

В различных исследованиях была продемонстрирована зависимость направленности иммуномодулирующего действия макролидов от применяемой дозы, длительности назначения антибиотика. В условиях in vitro при воздействии азитромицина в дозе 4,0 мкг/мл наблюдалось повышение продукции IL-8 альвеолярными макрофагами, в дозе 400 мкг/мл продукция снижалась. Аналогичные закономерности были продемонстрированы при использовании in vitro различных доз рокситромицина: в дозе 50 мкг/мл препарат вызывает супрессию продукции IL-8 макрофагами и нейтрофилами, а в дозе 0,5 мкг/мл – стимулирует продукцию цитокина этими клетками. Важно также отметить, что макролиды обладают универсальным свойством стимулировать фагоцитоз и хемотаксис макрофагов.

Для всех макролидов характерно продолжение подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение. Постантибиотический эффект макролидов отмечен в отношении S. pneumoniae, S. aureus, b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila. Наиболее продолжительный постантибиотический эффект отмечен у азитромицина.

Азитромицин является первым представителем группы полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков (азалидов) и применяется в клинической практике более 20 лет. Благодаря высокой активности в отношении как типичных, так и атипичных бактериальных возбудителей дыхательных путей, особенностям фармакокинетики (накоплению в тканях в высоких концентрациях, пролонгированному действию), является наиболее часто назначаемым антибитиком во многих странах мира, особенно в педиатрической амбулаторной практике.

Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, отличающимся от других макролидов по своей структуре, фармакологическим свойствам и длительности периода полувыведения. В связи этими уникальными свойствами, азитромицин выделяют в новую группу антибиотиков, названную «азалидами».

Стабильность в кислой среде, абсолютная биодоступность, целенаправленный транспорт в очаг инфекции, длительный период полувыведения обеспечивают его высокую эффективность при коротком курсе применения (3–5 дней) с кратностью введения один раз в сутки. Спектр действия этого пролонгированного антибиотика значительно шире других макролидов. Различные формы выпуска (суспензия, суспензия форте, саше, таблетки), возможность приема препарата 1 раз в сутки, удовлетворительные вкусовые качества позволяют широко применять препарат в педиатрической практике, При пятидневном курсе лечения препарат дается в первый день 10 мг/кг массы в сутки, затем в следующие 4 дня – по 5 мг/кг в сутки. При трехдневном курсе лечения препарат назначается ежедневно по 10 мг/кг в сутки. Способность азитромицина максимально проникать и накапливаться в бронхиальном секрете и легочной ткани способствует оптимизации антибактериальной терапии при заболеваниях органов дыхания, особенно вызванных внутриклеточными возбудителями.

Механизм антибактериального действия азитромицина основан на подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 5OS субъединицей рибосомы. Биодоступность препарата составляет около 40%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5–3 часа. Большое значение имеет быстрое проникновение азитромицина в очаг воспаления с созданием высоких концентраций в тканях при внутриклеточной локализации. Благодаря этому уровень антибиотика в миндалинах, аденоидах, слизистой оболочке бронхов, альвеолярной жидкости значительно превышает его содержание в плазме крови, что способствует оптимизации антибактериальной терапии при заболеваниях органов дыхания. Особенностью азитромицина, в отличие от других макролидов, является длительный период полувыведения. У детей он достигает 32–55 ч, с медленным высвобождением из тканей и медленным его выведением, что позволяет применять антибиотик один раз в сутки. Достоинством азитромицина является отсутствие взаимодействия с теофиллином и антигистаминными препаратами, что обосновывает его применение у детей с аллергическими болезнями, в том числе при бронхиальной астме в случае необходимости назначения антибиотиков.

Препарат, наряду с бактериологическим действием обладают неантибактериальными свойствами, оказывая противовоспалительное, иммуномодулирующее, мукорегулирующее действие, также способны уменьшать гиперреактивность бронхов.

Азитромицин оказывает модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис и апоптоз нейтрофилов; подавляет окислительный «взрыв», в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, способных повреждать клетки и ткани; ингибирует синтез и секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа; усиливает секрецию противовоспалительных цитокинов – интерлейкинов; уменьшает гиперреактивность бронхов, снижает бронхоконстрикцию, обусловленную угнетением выработки ацетилхолина. Азитромицин на раннем этапе подавляет продукцию интерлейкина-8, имеет высокую степень проникновения в полиморфноядерные лейкоциты и задерживается в них, что повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Все это способствует более быстрому разрешению воспаления, уменьшению симптомов заболевания, в том числе при рецидивирующих и хронических бронхолегочных заболеваниях.

В последние годы при изучении влияния азитромицина на белки, образующие межклеточные соединения в респираторном эпителии, были получены новые данные о новых неантибактериальных свойствах азитромицина. Установлено, что азитромицин увеличивает электрическое сопротивление респираторного эпителия за счет влияния на регуляцию транспорта ионов и растворов через межклеточное пространство и регулирует локализацию белков межклеточных контактов эпителия (клаудин-1, клаудин-4, адгезивная молекула А), которые обеспечивают целостность эпителиальной ткани и являются ключевым компонентом структурной и функциональной защиты эпителия дыхательных путей. Этими свойствами не обладают другие антибиотики. Важным является отсутствие отрицательного влияния азитромицина на жизнеспособность респираторного эпителия.

Новые данные о неантибактериальных свойствах азитромицина могут иметь определенное значение для показаний его применения при таких заболеваниях, как диффузный панбронхиолит, внебольничные пневмонии и муковисцидоз, что позволяет расширить границы использования азитромицина как вспомогательного средства, обеспечивающего повышение неспецифической резистентности к инфекциям при лечении широкого спектра заболеваний.

Основными показаниями для назначения азитромицина при заболеваниях органов дыхания у детей являются: атипичные воспалительные заболевания органов дыхания (бронхиты, пневмонии) хламидийной и микоплазменной этиологии; внебольничные неосложненные пневмонии легкого или среднетяжелого течения при установленной или вероятной этиологии (с учетом чувствительности); обострения рецидивирующих бронхитов и хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний (легкое или среднетяжелое течение); неэффективность бета-лактамных антибиотиков; непереносимость препаратов пенициллинового ряда;наличие общего аллергологического анамнеза или аллергических заболеваний у ребенка; при необходимость проведения антибактериальной терапии больным бронхиальной астмой.

Многочисленные клинические исследования эффективности азитромицина в детской практике, проведенные в России, при лечении детей с заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, включая острую внебольничную пневмонию, показали достаточно высокую эффективность антибиотика (91–88%), в том числе при эмпирическом применении препарата. При этом отмечена хорошая переносимость препарата, высокий профиль безопасности. Клиническая эффективность 3–5-дневных курсов составляла 82–98%, бактериологическая – 52–100%. По этим показателям азитромицин превосходил эритромицин, рокситромицин и кларитромицин, цефаклор и другие препараты, продолжительность лечения которыми составляла 7–10 дней. При лечении азитромицином более быстро нормализовывалась температура тела, исчезал лейкоцитоз и наступало субъективное улучшение.

Таким образом, азитромицин является эффективным антибактериальным препаратом при лечении внебольничных неосложненных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, в том числе назначается при пневмониях, бронхитах, являясь препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокая чувствительность к азитромицину основных пневмотропных и атипичных возбудителей, удобство в применении, наличие детских лекарственных форм, сокращение кратности приема до одного раза в сутки, высокая эффективность, иммуномодулирующее действие, отсутствие выраженных нежелательных явлений позволяют рекомендовать этот антибиотик для широкого применения в педиатрии.

Рекомендуемая литература

1. Bartholow M. Langtry H. D., Balfour J. A. Azithromycin: a review of its use in paediatric infectious diseases. Drugs. 1998; 56: 273–297.
2. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J. 2004; 24: 171–181.
3. Principi N., Esposito S., Cavagna R. et al. Recurrent respiratory tract infections in pediatric age: a population-based survey of the therapeutic role of macrolides. J Chemother. 2003; 15 (1): 53–9.
4. Esposito S., Bosis S., Faelli N. et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24 (5): 438–444.
5. Langley J. M., Halperin S. A., Boucher F. D. et al. Azithromycin is as effective as and better tolerated than erythromycin estolate for the treatment of pertussis. Pediatrics. 2004; 114: 96–101.
6. Wang K., Chalker V., Bermingham A. et al. Mycoplasma pneumoniae and respiratory virus infections in children with persistent cough in England: a retrospective analysis. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30 (12): 1047–1051.
7. Bass J. W., Freitas B. C., Freitas A. D. et al. Prospective randomized double blind placebo-controlled evaluation of azithromycin for treatment of cat-scratch disease. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17 (6): 447–452. Klotz S. A., Ianas V., Elliott S. P. Cat-scratch Disease. Am Fam Physician. 2011; 83 (2): 152–5.
8. И. В. Андреева, О. У. Стецюк, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития России. Новые направления клинического использования азитромицина в педиатрической практике. Лечащий врач. 2012; 8.
9. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Методические рекомендации под ред. А. А. Баранова и Л. С. Страчунского. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 9 (3): 200–210.
10. Козлов Р. С., Сивая О. В., Шпынев К. В. И др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005; 7 (2): 154–166.
11. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 28 th ed. Elk Grove Village, Ill: American Academy of Pediatrics; 2009.
12. Козлов Р. С., Сивая О. В., Кречикова О. И., Иванчик Н. В. и группа исследователей проекта «ПеГАС». Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12: 329–341.
13. Safety and Efficacy of SumamedR Therapy in the Treatment of Respiratory Tract Infections in Adults and Children: International, Multicenter, Non-Comparative Study. Phase IV study. Study code: SUM-2006/01-NT, EudraCT No 2006–006220–19.
14. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия. Consilium Medicum. Прил. Педиатрия. 2006; 2: 23–6.
15. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Принципы терапии острых респираторных заболеваний (ОРВИ, бронхитов и пневмоний). В кн.: Ребенок и лекарство / Под ред. А.Д.Царегородцева. М.: Оверлей, 2008; Т. II: 479–99.
16. Смоленов И.В., Красильникова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничных пневмониях у взрослых. Фарматека. 2003; 13: 78–87.
17. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Микоплазменные пневмонии: диагностика и лечение. Consilium Medicum. 2005; 10: 839–43.
18. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Литера, 2004.

Категория : Статьи
Tags : azithromycin, children, respiratory tract, азитромицин, дети, органы дыхания

Трудности диагностики ревматической хореи у детей (клинический случай)

Номер журнала: сентябрь 2013  

М.Г. Кантемирова (1,2), О.А. Коровина (1,2), В.А. Артамонова (1), Ю.Ю. Новикова (1), В.Д. Русакова (2), А.А.Шокин (2), Д.Ю. Овсянников (1,2), И.Е. Колтунов (1,2)

(1) Российский университет дружбы народов, Москва
(2) Морозовская городская детская клиническая больница, Москва

В статье представлено клиническое наблюдение ребенка с острой ревматической лихорадкой с поражением сердца и нервной системы. Одним из самых загадочных проявлений ревматической лихорадки, представляющим особые сложности в проведении дифференциальной диагностики является ревматическая хорея, которая может протекать изолированно или в сочетании с другими проявлениями заболевания. Особенностями описанного клинического наблюдения является «психотическая маска» хореи (шизофреноподобный синдром) и развитие у ребенка тяжелого эндомиокардита с комбинированным поражением митрального и аортального клапанов, формированием порока сердца в исходе заболевания.

Ключевые слова: острая ревматическая лихорадка, хорея, эндомиокардит, дети.

Сведения об авторе:
Кантемирова Марина Григорьевна – к.м.н., доцент кафедры педиатрии медицинского факультета РУДН

The difficulties in diagnostics of rheumatic chorea in children (case report)

M.G. Kantemirova (1,2), O.A. Korovina (1,2), V.A. Artamonova (1), Yu.Yu. Novikova (1), V.D. Rusakova (2), A.A. Shokin (2), D.Yu. Ovsyannikov (1,2), I.E. Koltunov (1,2)

(1) PFUR, Moscow
(2) Morozov City Children Hospital, Moscow

This paper describes a clinical case of acute rheumatic fever (ARF) in a child with combined involvement of the heart and nervous system. Chorea is one of the most mysterious manifestations of rheumatic fever, representing special difficulties in the differential diagnosis. Rheumatic chorea may be presented as isolated syndrome or in combination with other manifestations of the disease. The features of this clinical observation are «psychotic mask» of chorea (schizophrenia-like syndrome) and sever endomyocarditis with mitral and aortic valve defect in the outcome of the disease.

Keywords: acute rheumatic fever, chorea, endomyocarditis, children.

===

Клиническая картина ревматизма в последние десятилетия XX века на фоне продолжающегося снижения общей и первичной заболеваемости острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) претерпела определенные изменения: уменьшение активности системного воспаления привело к большему распространению маломанифестных форм заболевания, что значительно затрудняет своевременную диагностику [1]. По мнению J.Stollerman к самым загадочным проявлениям ревматической лихорадки, представляющем особые сложности в проведении дифференциальной диагностике, следует отнести ревматическую хорею [2]. В начале 80-х годов XX века в работах Н.А.Тюрина с соавторами отмечалась большая частота малой хореи, диагностируемой у 36% детей с ревматизмом [3, 4]. На рубеже XX века на долю нейроревматизма по данным отечественных ревматологов приходилось от 12 до 17% [1, 5].

Проведенный анализ семиотики ревматической лихорадки, по материалам многопрофильной Морозовской детской городской клинической больницы (МДГКБ) за последнее десятилетие, в сравнении с данными Н.Н.Кузьминой с соавт. (2010) и J.H.Stollerman (1997) [1, 2], показал, что клинические проявления ревматической лихорадки в большей степени сопоставимы с данными «вспышки» ОРЛ в США (штат Юта) 1985–86 гг., чем с данными НИИ ревматологии РАМН [6]. Согласно этому сопоставлению, хорея в виде моносиндрома или в сочетании с другими клиническим проявлениями ОРЛ, по нашим данным, встречалась в 1,5 раза чаще, чем в США и в 3 раза чаще, чем в Москве в 1980–1990-х годах (40,9, 28,2 и 12,6% соответственно) (рис. 1). Были проанализированы истории болезней 18 детей с ревматической хореей, госпитализированных в МДГКБ в период с 2001 по 2011 гг. Среди детей преобладали девочки (11 из 18 детей). Возраст детей составил от 6 до 15 лет (9,7±2,1). При отсутствии или слабой выраженности ревмокардита, кроме общепринятых методов, проводилось обследование для исключения других причин гиперкинетических синдромов (КТ, МРТ головного мозга, ЭЭГ, электромиография, определение АТ к кардиолипинам, АНФ, Mn, Fe, церулоплазмина сыворотки крови и мочи, осмотр окулиста, невролога). У детей с хореей достоверно чаще, чем у детей с ревматической лихорадкой без поражения нервной системы (p<0,05), в перинатальном анамнезе выявлялись поражения нервной системы гипоксически-травматического характера (61% и 35% соответственно), патология родов (22% и 11%), а также достоверно чаще (p<0,01) развивались состояния, требовавшие наблюдения невролога в раннем и дошкольном возрасте (50 и 15% соответственно). Как и в предыдущие годы, абсолютно преобладала гемихорея (78%) с подострым началом (72%), постепенным нарастанием симптоматики в виде хореических гиперкинезов (100%), мышечной гипотонии (100%) от умеренной до выраженной (до степени гемипареза у 17% детей), нарушения координации (94%); у подавляющего большинства пациентов регистрировалось нарушение почерка (89%), гиперрефлексия (72%), нарушение речи (61%), эмоциональная лабильность (61%). У троих девочек малая хорея в дебюте заболевания была единственным проявлением болезни, протекала по типу моносиндрома.

Всем детям с хореей проводилась стандартная терапия ОРЛ. Антибактериальная терапия: включала преимущественно пенициллин 10-14 дней с переводом на дюрантные формы (экстенциллин, ретарпен, бициллин-5); противовоспалительная терапия – преднизолон 0,75-1 мг/кг 7-10 дней с последующим постепенным снижением. Попытки применения нестероидных противовоспалительных препаратов не приводили к улучшению состояния больных, уменьшению клинической симптоматики нейроревматизма. При лечении хореи использовались также фенобарбитал, сонапакс, фенибут, физиотерапия (УВЧ по лобно-затылочной методике, электрофорез по Щербаку с CaBr2, электросон) [6].

Таким образом, в результате проведенного исследования были установлены следующие особенности современного течения ревматической хореи: увеличение частоты нейроревматизма у детей; яркий гиперкинетический синдром у подавляющего большинства пациентов, с выраженной мышечной гипотонией по типу «гемипарезов» у 17% больных; высокая концентрация неблагоприятных перинатальных факторов поражения нервной системы и связанных с этим состояний, требующих наблюдения невролога в раннем, дошкольном возрасте и после перенесенной хореи; необходимость терапии глюкокортикостероидными гормонами (при обязательном условии исключения моносиндромного дебюта системной красной волчанки и опухоли мозга).

Приводим клиническое наблюдение полисиндромного течения ОРЛ с выраженными проявлениями хореи. Мальчик Никита В. 11 лет поступил в психоневрологическое отделение для детей-сирот МДГКБ 23 июня 2009 г с направляющим диагнозом: дилатационная кардиомиопатия, гиперкинетический синдром.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 2-й беременности (1-я беременность – медаборт). Мать в женской консультации не наблюдалась. Роды на 36-й неделе гестации, масса при рождении – 2450 г, длина – 45 см. После рождения состояние расценивалось как тяжелое, находился на ИВЛ 8 суток, перенес бактериальный менингит, омфалит. Воспитывался в детских государственных учреждениях. Перенесенные заболевания: частые ОРВИ, протекающие с высокой лихорадкой, ветряная оспа. Профилактические прививки проводились по индивидуальному графику, без осложнений. Находился под наблюдением психиатра, невролога в связи с нарушениями поведения, умеренной умственной отсталостью на резидуально-органическом фоне, астеноневротическим синдромом. Получал постоянную психокоррегирующую терапию курсами (сонапакс, финлепсин, тизерцин, неулептин, хлорпротиксен). Регулярно проходил диспансерные осмотры: клинико-инструментальных изменений сердечно-сосудистой системы, гиперкинезов, воспалительной активности в анализах крови не было. Последняя диспансеризация в марте 2008 г. (таблица). Анамнестических данных о перенесенных заболеваниях в течение последнего месяца перед госпитализацией нет.

С 20 июня 2009 г. появились «вычурные движения», нарушение походки. 22 июня консультирован неврологом, поставлен диагноз: гиперкинетический синдром. В этот же день на диспансерном обследовании при проведении эхокардиографии выявлено расширение левых отделов сердца (левое предсердие 39×45 мм, левый желудочек: КДР – 53 мм, КСР – 31 мм) при нормальной систолической функции левого желудочка (ФВ – 75%), дисфункция створок митрального и аортального клапанов с умеренной митральной и аортальной недостаточностью. После консультации кардиолога ребенок был госпитализирован с направляющим диагнозом: дилятационная кардиомиопатия, гиперкинетический синдром, умственная отсталость умеренная с нарушениями поведения, расходящееся косоглазие.

При поступлении в отделение обращали внимание выраженные нестереотипные гиперкинезы в лицевой мускулатуре, конечностях, оживление сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, нарушение походки, координационных проб, «смазанная» отрывистая речь. Также были выражена эмоциональная лабильность (дурашливость, хихиканье сменялись раздражительностью, плаксивостью), проявления ваготонии (акрогипергидроз, красный дермографизм). Кожа – бледная, отеков нет. Суставы – не изменены. Отмечалась небольшая одышка в покое, ЧД – 28 в мин. В легких дыхание жестковатое, хрипы не выслушиваются. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до передней подмышечной линии. Тоны значительно приглушены, непостоянно трехчленный ритм, тахикардия, ЧСС – 110 в мин. Выслушивается дующий систолический шум на верхушке, проводящийся влево, усиливающийся стоя, короткий диастолический шум в V точке. АД – 90/40 мм рт.ст. Живот – мягкий, безболезненный. Печень – +1 см из-под края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Диурез не снижен.

В день поступления, учитывая выраженные проявления психоневрологической симптоматики, ребенок был проконсультирован психиатром, поставлен диагноз: шизофреноподобный синдром. Учитывая острое появление и нарастание тикоподобных движений, для исключения течения органического процесса, рекомендовано проведение КТ головного мозга с возможным последующим лечением в психиатрическом стационаре.

При проведении КТ головного мозга: признаки ликворной кисты 3,5×4,8 мм, умеренное расширение височного рога левого бокового желудочка. На ЭЭГ: фоновая активность дезорганизована, умеренно замедлена. Фотопароксизмальной реакции не выявлено. Эпилептиформных паттернов не выявлено. Во время исследования массивные гиперкинезы с бросковыми движениями в конечностях.

Сочетание неврологической симптоматики (нарастающие хореиформные гиперкинезы, повышение сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, нарушение координации, эмоциональная лабильность, ваготония) с признаками эндомиокардита, симптомами сердечной недостаточности (расширение границ сердца влево, органический шум недостаточности митрального и аортального клапанов, глухость сердечных тонов, трехчленный ритм, одышка, тахикардия в покое, небольшое увеличение печени), позволило поставить предварительный диагноз: ОРЛ.

При лабораторном исследовании были выявлены: лейкоцитоз (14,4×109/л), нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом (п/я – 7%, с/я – 77%), ускорение СОЭ (26 мм/ч); отмечалось увеличение С-реактивного белка (СРБ) до 0,019 г/л, серомукоида – до 0,596 ед (N – 0,100–0,200 ед), ЛДГ – до539 ед/л (N – до 450 ед/л), повышение титров АСЛ-О (1:500→1:2000→1:1000). На ЭКГ: тенденция к удлинению атриовентрикулярной проводимости (PR – 0,17 с) на фоне синусовой тахикардии (ЧСС – 95–96) с последующей нормализацией PR (0,14 с) при ЧСС – 77–83. На ЭХО-КГ (рис. 2) выявлено увеличение размеров левого предсердия, левого желудочка, утолщение и неполное смыкание створок митрального и аортального клапанов с выраженной регургитацией до 4+, повышение расчетного давления в легочной артерии (45/30 мм рт.ст.). Систолическая функция левого желудочка сохранена (ФВ –70%).

Таким образом, после проведенного дообследования в соответствие с критериями Киселя–Джонса был поставлен клинический диагноз ОРЛ: эндомиокардит с поражением митрального и аортального клапанов; хорея. НК 2А. У мальчика имели место следующие критерии Киселя-Джонса: большие критерии (кардит – имелись клинико-инструментальные признаки эндомиокардита с поражением митрального и аортального клапанов; хорея – нарастающие хореиформные гиперкинезы, повышение сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, нарушение координации, эмоциональная лабильность, ваготония); малые критерии (лабораторные – ускорение СОЭ, повышение СРБ; инструментальные – удлинение PR на ЭКГ с быстрой нормализацией на фоне противовоспалительной терапии, утолщение и неполное смыкание створок митрального и аортального клапанов, митральная и аортальная регургитация при Эхо-кардиографияческом исследовании), данные, подтверждающие стрептококковую инфекцию (нарастание титров АСЛ-О).

Было назначено следующее лечение. Постельный режим, диета: стол №5 с дополнительным назначением белка (творога и отварного мяса). Бензилпенициллина натриевая соль 1 млн ЕД × 3 раза в день в/м в течение 2 нед с последующим переходом на пролонгированные формы пенициллина (ретарпен 2,4 млн ЕД 1 раз в месяц). Преднизолон 1 мг/кг/сутки (50 мг в сутки) в течение 10 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение 5 нед. Ацетилсалициловая кислота 1,5 г в сутки 1,5 месяца, затем 1,0 г в сутки (на этой дозе ребенок переведен в санаторий). По рекомендации психиатра, невролога – фенибут, тизерцин. Лечение сердечной недостаточности включало верошпирон, капотен в субгипотензивной дозе.

На фоне проводимой терапии состояние ребенка улучшилось. Исчезли гиперкинезы, нормализовались походка и координация, речь. Сохранялись явления ваготонии и легкая мышечная гипотония. Ребенок общителен, доброжелателен, спокоен. Сократились границы относительной сердечной тупости, тоны сердца стали громче, значительно уменьшился систолический шум, исчезли диастолический шум, одышка, тахикардия, нормализовались размеры печени. При лабораторном обследовании в динамике нормализовались показатели СОЭ, СРБ. На ЭКГ – нормализация интервала PR на фоне снижения ЧСС. При Эхо-КГ (рис. 3) – нормализовались размеры левого предсердия, сократились размеры левого желудочка, сохранялось уплотнение створок митрального и аортального клапанов, регургитация на них уменьшилась до 3+, нормализовалось давление в легочной артерии (см. таблицу). В стадии стихания активной фазы ревматического процесса ребенок был переведен в кардиоревматологический санаторий «Красная Пахра» 31 августа 2009 г.

В дальнейшем мальчик дважды поступал в МДГКБ для контрольного обследования. Ребенку регулярно проводилась вторичная профилактика ревматизма под наблюдением кардиоревматолога. Признаков повторной ревматической лихорадки как клинических, так и лабораторных не отмечалось. Сохранялась утомляемость при физических нагрузках, умеренное повышение АСЛ-О (350-370 ед. при норме до 200 ед.). Эхо-КГ в динамике: размеры полостей, систолическая функция левого желудочка в пределах нормы незначительное уплотнение створок митрального и аортального клапанов, регургитация на них уменьшилась до 1,5–2+.

В настоящее время ребенок наблюдается с диагнозом: Хроническая ревматическая болезнь сердца: Недостаточность митрального клапана 1–2 ст, недостаточность аортального клапана 2 ст. НК 1 ст. Проводится круглогодичная профилактика 1 раз в 4 недели бициллин-5, курсами верошпирон, субгипотензивные дозы капотена, курсы кардиоцитопротекторной терапии, сосудистых и ноотропных припаратов. Курируется психиатром.

Таким образом, особенностями данного клинического наблюдения являются следующие:

1. «Психотическая маска» хореи (шизофреноподобный синдром) – «вычурность» гиперкинезов, значительное нарушение походки выраженные эмоциональные нарушения от дурашливого смеха до раздражения и слез.
2. Острое течение ревматической хореи на фоне резидуально-органического поражения ЦНС.
3. Сочетание хореи с тяжелым эндомиокардитом, комбинированным поражением митрального и аортального клапанов, формированием порока сердца в исходе заболевания.

Литература

1. Кузьмина Н.Н., Медынцева Л.Г., Мовсисян Г.Р. Острая ревматическая лихорадка у детей: 50-летний опыт наблюдения (от прошлого к будущему). Научно-практическая ревматология. 2010; 1: 9–14.
2. Stollerman J.H. Rheumatic Fever. Lancet. 1997; 349: 935–942.
3. Тюрин Н.А., Александрова К.А., Артамонова В.А. и др. Основные принципы лечения и исход малой хореи у детей. Педиатрия. 1985; 8: 56–58.
4. Тюрин Н.А., Артамонова В.А., Александрова К.А. и др. Особенности современного течения малой хореи у детей. Педиатрия. 1987; 2: 20–23.
5. Детская ревматология (Руководство для врачей) / Под ред. Баранова А.А., Баженовой Л.К., 2002; 49.
6. Кантемирова М.Г., Коровина О.А., Артамонова В.А. и др. Острая ревматическая лихорадка у детей: облик болезни в начале XXI века. Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперантского, 2012; 91 (5): 17–21.

Категория : Статьи
Tags : acute rheumatic fever, children, chorea, endomyocarditis, дети, острая ревматическая лихорадка, хорея, эндомиокардит

К вопросу об использовании препаратов гидроксиэтилкрахмала в педиатрии

Номер журнала: сентябрь 2013  

Е.Н. Серебрякова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск

В статье рассматриваются проблемы эффективности и безопасности использования препаратов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) в педиатрии. Немногочисленные исследования использования ГЭК у детей свидетельствуют о хорошей переносимости препаратов ГЭК у этой группы пациентов. В свете последних данных об увеличении риска смерти, кровотечения, почечной недостаточности в результате использования препаратов ГЭК, преимущества и риски, связанные с применением ГЭК у детей, требуют обсуждения.

Ключевые слова: гидроксиэтилкрахмал, дети, новорожденные, побочные эффекты.

Сведения об авторе:
Серебрякова Елена – к.м.н. ассистент кафедры госпитальной педиатрии клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»

Hydroxyethyl starch in pediatrics

E.N. Serebryakova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk

The paper reviews efficacy and safety of Hydroxyethyl Starch (HES) in pediatrics. Few studies have shown that HES is well tolerated in children. Nevertheless risks and benefits of HES should be discussed, due to the latest data on increase in the risk of death, bleeding, renal failure as a result of HES administration.

Keywords: HES, children, newborns, side effects.

===

Изучение эффективности и профиля безопасности гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) как коллоидного плазмозамещающего средства началось в 70-е годы XX века в качестве альтернативы свежезамороженной плазме и альбумину, имеющим высокую стоимость и небезопасным в отношении передачи инфекционных заболеваний, а также препаратам на основе желатина и полимеров глюкозы, обладающим как рядом преимуществ, так и недостатками [1]. Препараты ГЭК в последнее десятилетие стали наиболее популярными синтетическими коллоидным плазмозамещающими растворами [2].

ГЭК является высокомолекулярным соединением на основе нативного крахмала (амилопектина), который подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой и гидроксиэтилированию, при котором свободные гидроксильные группы замещаются гидроксиэтиловыми группами, что способствует уменьшению скорости гидролиза амилопектина сывороточной амилазой и увеличению длительности его пребывания в крови. Основными характеристиками препаратов ГЭК, оказывающими влияние на длительность и эффективность плазмозамещающего эффекта, являются концентрация, молекулярная масса и степень замещения гидроксильных групп гидроксиэтиловыми. Средой для ГЭК может быть изотонический раствор хлорида натрия либо сбалансированный раствор электролитов, идентичный физиологической концентрации электролитов в плазме. Обычно в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или сбалансированного раствора электролитов содержится 6 или 10 г ГЭК. По молекулярной массе ГЭК можно разделить на низкомолекулярные (менее 70 кДа), среднемолекулярные (130–270 кДа) и высокомолекулярные (более 450 кДа). Степень замещения гидроксильных групп гидроксиэтиловыми может быть низкой (0,4–0,5) и высокой (0,62–0,7). В частности, соотношение 0,5 означает, что на 10 гидроксильных групп приходится 5 гидроксиэтиловых. Препараты ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения более длительное время сохраняются в кровеносном русле. К побочным эффектам препаратов ГЭК относят нефротоксичность, гипокоагуляцию, кожный зуд [3]. Высокая молекулярная масса и высокая степень замещения гидроксильных групп в препаратах ГЭК ассоциировалась с увеличением риска развития негативных побочных эффектов, поэтому использование в клинической практике препаратов ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения было прекращено [4]. В работе N.Haase, A.Perner показано, что нет оснований утверждать, что новый препарат ГЭК с молекулярной массой 200 кДа и степенью замещения 0,4 (200/0,4) обладает более высоким профилем безопасности, чем препараты ГЭК предыдущих «высокомолекулярных» генераций [5].

Исследований по изучению эффективности и профиля безопасности синтетических коллоидов у детей, в том числе препаратов ГЭК, немного. Первые исследования препаратов ГЭК в 90-е годы у детей были небольшими по объему, и их результаты свидетельствовали о хорошей переносимости ГЭК у педиатрических пациентов хирургического профиля в различных возрастных группах, отсутствии негативных побочных эффектов и низкого риска кровотечений [6–8].

В рандомизированном контролируемом исследовании M.Paul et al с участием 64 детей в возрасте от 1 до 38 мес, нуждающихся в инфузионной терапии во время проведения урологических операций длительностью более 2 ч было проведено сравнение препарата ГЭК 70/0,5 с раствором Рингера, было показано, что препарат ГЭК является более эффективным плазмозамещающим средством, и препараты ГЭК возможно использовать в педиатрической популяции [9]. Рандомизированное двойное слепое пилотное исследование среднемолекулярного ГЭК с участием 26 новорожденных без патологии сердца, почек, гемостаза показало отсутствие негативного влияния ГЭК в дозе 10 мл/кг на уровень креатинина в сыворотке [10].

В небольшом по объему проспективном рандомизированном слепом исследовании не получено данных, что ГЭК имеет преимущество перед солевым раствором при лечении гиповолемии у новорожденных [11].

Изучение влияния у 50 педиатрических пациентов хирургического профиля в дозе 10 мл/кг 6% ГЭК с молекулярной массой 130 кДА и степенью замещения 0,5 (130/0,5) на показатели тромбоэластограммы в сравнении с 4% желатином, показало сравнимые изменения. Факт влияния препаратов желатина на коагуляцию отсутствует [12].

Рандомизированное исследование влияния умеренных (10 мл/кг) доз ГЭК 130/0,5 у 42 педиатрических пациентов кардиохирургического профиля в возрасте от 6 до 10 лет в сравнении со свежезамороженной плазмой показало статистически значимое увеличение международного нормализованного соотношения в группе ГЭК, однако отсутствие различий в объеме кровопотери и потребности в трансфузии эритроцитов [13].

Европейское проспективное мультицентровое исследование безопасности 6% ГЭК 130/0,5 в средних дозах 11 (5–47) мл/кг у 316 педиатрических пациентов различного хирургического профиля с отсутствием патологии почек и системы гемостаза в возрасте от 0–12 лет показало, что вероятность серьезных побочных эффектов при использовании препаратов ГЭК менее 1%. Одним из выявленных побочных эффектов применения ГЭК было увеличение концентрации хлоридов и уменьшение анионного провала, что в принципе могло иметь клиническое значение. Уменьшение анионного провала в связи с применением ГЭК может маскировать первые признаки нарушения функции почек и сепсиса, а гиперхлоремия может оказывать негативное влияние на артериальное давление, почечный кровоток, провоцировать тошноту и рвоту в послеоперационном периоде [3, 14]. В дальнейшем исследование было продолжено, в анализ было включено 1104 ребенка младше 12 лет. Профиль безопасности 6% ГЭК 130/0,5 в средних дозах был изучен у новорожденных и детей раннего возраста с вероятностью развития серьезных побочных эффектов менее 0,3% [15].

Проспективное рандомизированное исследование C.Hanart et al. с участием 119 детей, которые нуждались в проведении кардиохирургических операций, ставило перед собой целью сравнить 4% альбумина и ГЭК 130/0,4 как плазмозамещающие средств. В результате не было получено различий в объеме инфузионной терапии во время операции, объем кровопотери не отличался в обеих группах, потребность в трансфузиях эритроцитов была ниже в группе ГЭК, не получено различий в исходах. На основании этого был сделан вывод, что учитывая высокую стоимость альбумина, ГЭК 130/0,4 4% у детей с кардиохирургическими операциями является приемлемой альтернативой [16].

Таким образом, данные немногочисленных клинических исследований профиля безопасности и эффективности ГЭК у детей в целом показали удовлетворительные результаты. Вследствие небольшого количества исследований по использованию ГЭК у детей, систематические обзоры и данные мета-анализа включают в себя выборки взрослых пациентов, либо детей включают в систематические обзоры и мета-анализ наряду со взрослыми. Систематический обзор, проведенный в 2002 г., охватывающий исследования с 1974 по 2000 годы с анализом эффективности и безопасности различных коллоидных средств у больных в критическом состоянии и у больных хирургического профиля с включением 52 исследований с участием в них 2311 пациентов, не позволил выявить преимуществ в отношении эффективности и безопасности какого-либо коллоидного плазмозамещающего средства по отношению к любому другому, и, так как некоторые исследования были малочисленными и невысоко качества, для окончательного вывода, по мнению авторов, необходимы дополнительные исследования [17].

Оценка влияния ГЭК на функцию почек у больных различного профиля была проведена в систематическом обзоре A.B.Dart et al. в 2010 году, с включением в анализ 34 рандомизированных клинических испытания и 2607 пациентов. Авторами показано, что риск почечной недостаточности при использовании препаратов ГЭК выше у пациентов с сепсисом. Но данных, чтобы утверждать о различиях в профиле безопасности в отношении развития почечной недостаточности между различными препаратами ГЭК, недостаточно. [18].

У пациентов кардиохирургического профиля была показана безопасность использования ГЭК в систематическом обзоре X.Y. Shi et al. c включением в анализ 52 рандомизированных контролируемых исследования с участием 3234 пациентов [19]. В исследовании S.G. Raja et al. была проведена оценка степени кровопотери при использовании ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 у пациентов кардиохирургического профиля в 9 клинических исследованиях. Было показано, что кровопотеря при использовании ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 сопоставима [20]. В то же время в мета-анализе R.J.Navickis et al. показано, что использование во время операции ГЭК у пациентов кардиохирургического профиля в сравнении с альбумином увеличивает риск кровотечения, потребности в трансфузиях и риск повторных операций по причине кровотечения [21]. В рандомизированном проспективном исследовании H.A. Gurbuz et al. не было выявлено отрицательного влияния ГЭК на функцию почек и потребность в трансфузиях у пациентов с проведенным аорто-коронарным шунтированием [22]. Также не было получено доказательств нарушения функции почек при использовании ГЭК 130/0,4 у хирургических больных в мета-анализе C.Martin et al. [23].

Использование ГЭК в качестве средства экстренного восстановления объема циркулирующей крови у больных в критическом состоянии не может быть рекомендовано, так как ожидаемый вред перевешивает преимущества – такой вывод был сделан R.Zarychanski et al. в систематическом обзоре и N.Haase, A.Perner в метаанализе [5, 24].

В мета-анализе C.J.Wiedermann et al., который включал 13 клинических испытаний с участием 1131 пациента, была отмечена тенденция к увеличению уровня смертности у пациентов, получавших препараты ГЭК. Но, по мнению автора, необходимы крупномасштабные исследования, чтобы сделать окончательные выводы [25].

В систематическом обзоре T.C.Mutter et al. проведен анализ 42 клинических испытаний хорошего качества с участием 11399 пациентов. В обзоре показано, что риск острой почечной недостаточности и потребности в проведении заместительной почечной терапии увеличен во всех группах пациентов, вне зависимости от молекулярной массы и степени замещения препарата ГЭК. Различия между пациентами с сепсисом и пациентами без сепсиса в отношении риска нарушения функции почек незначительные. Авторами сделан вывод, что не рекомендуется использовать препараты ГЭК в качестве плазмозамещающих растворов [26]. Важность индивидуального подхода при выборе плазмозамещающих средств с целью снижения риска появления негативных побочных эффектов отмечается рядом авторов [27, 28].

Данные систематических обзоров и метаанализа о тенденции к увеличению уровня смертности, увеличению риска острой почечной недостаточности и потребности в заместительной почечной терапии при использовании препаратов ГЭК стали поводом в июне 2013 года для обсуждения в Европейском агентстве лекарственных средств (European Medicines Agency) вопроса об изъятии препаратов ГЭК из продажи до предоставления убедительных данных, что имеются группы пациентов, у которых преимущества использования ГЭК перевешивают риски. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA, США) рекомендует не использовать препараты ГЭК у пациентов с сепсисом, у пациентов в критических состояниях, у больных с операциями на открытом сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения из-за риска кровотечения. Препарат ГЭК должен быть отменен при первых признаках нарушения функции почек и коагулопатии. Также в июне 2013 года было приостановлено использование препаратов ГЭК у пациентов в критических состояниях и после хирургических вмешательств в Великобритании [29–31].

Таким образом, вопрос о применении препаратов ГЭК в педиатрии остается открытым. Учитывая данные немногочисленных клинических испытаний, свидетельствующих в целом о хорошей переносимости препаратов ГЭК у детей с периода новорожденности, а также данные последних систематических обзоров и метаанализов, свидетельствующих о тенденции к увеличению уровня смертности и увеличения риска острой почечной недостаточности и потребности в проведении заместительной терапии, а также увеличению риска кровотечения у больных кардиохирургического профиля при использовании препаратов ГЭК, у детей препараты ГЭК должны использоваться в средних дозах при отсутствии нарушения функции почек и системы гемостаза. При первых признаках нарушения функции почек и коагулопатии препараты ГЭК должны быть отменены. Не следует, вероятно, использовать препараты ГЭК у детей с сепсисом и шоком — в таких случаях в качестве плазмозамещающего средства можно использовать кристаллоиды. Следует с осторожностью использовать препараты ГЭК у педиатрических пациентов кардиохирургического профиля. Ожидаемые преимущества от использования препаратов ГЭК у детей в каждом конкретном случае должны превышать вероятные риски.

Литература

1. Saudan S. Is the use of colloids for fluid replacement harmless in children? Curr Opin Anaeshesiol. 2010 Jun; 23 (3): 363–7.
2. Mitra S., Khandelwal P. Are all colloids same? How to select the right colloid? Indian J Anaesth. 2009 Oct; 53 (5): 592–607.
3. Bailey A.G., McNaull P.P., Jooste E., Tuchman J.B. Perioperative crystalloid and colloid fluid management in children: where are we and how did we get here?Anesth Analg. 2010 Feb 1; 110 (2): 375–90.
4. Argalious M.Y. Colloid update. Curr Pharm Des. 2012; 18 (38): 6291–7.
5. Haase N., Perner A.Hydroxyethyl starch for resuscitation. Curr Opin Crit Care. 2013 Aug; 19 (4): 321–5.
6. Boldt J., Knothe C., Schindler E., Hammermann H., Dapper F., Hempelmann G. Volume replacement with hydroxyethyl starch solution in children. Br J Anaesth. 1993 Jun; 70 (6): 661–5.
7. Brutocao D., Bratton S.L., Thomas J.R., Schrader P.F., Coles P.G., Lynn A.M. Comparison of hetastarch with albumin for postoperative volume expansion in children after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1996 Apr; 10 (3): 348–51.
8. Takahashi Y., Tatsuno K., Kikuchi T., Suzuki Y., Kasahara K., Furusawa T., Okada Y. Open heart surgery without homologous blood transfusion for tetralogy of Fallot-use of hydroxyethyl starchdiminishes the necessity of protein transfusion.Nihon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1997 May; 45 (5): 694–9. Japanese.
9. Paul M., Dueck M., Joachim Herrmann H, Holzki J. A randomized, controlled study of fluid management in infants and toddlers during surgery: hydroxyethyl starch 6% (HES 70/0.5) vs lactated Ringer’s solution.Paediatr Anaesth. 2003 Sep; 13 (7): 603–8.
10. Liet J.M., Bellouin A.S., Boscher C., Lejus C., Rozé J.C. Plasma volume expansion by medium molecular weight hydroxyethyl starch in neonates: a pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2003 Jul; 4 (3): 305–7.
11. Liet J.M., Kuster A., Denizot S., Caillaux-Varin G., Gras-Leguen C., Rozé J.C. Effects of hydroxyethyl starch on cardiac output in hypotensive neonates: a comparison with isotonic saline and 5% albumin. Acta Paediatr. 2006 May; 95 (5): 555–60.
12. Osthaus W.A., Witt L., Johanning K., Boethig D., Winterhalter M., Huber D., Heimbucher C., Suempelmann R. Equal effects of gelatin and hydroxyethyl starch (6% HES 130/0.42) on modified thrombelastography in children. Acta Anaesthesiol Scand. 2009 Mar; 53 (3): 305–10.
13. Chong Sung K., Kum Suk P., Mi Ja Y., Kyoung Ok K. Effects of intravascular volume therapy using hydroxyethyl starch (130/0.4) on post-operative bleeding and transfusion requirements in children undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Jan; 50 (1): 108–11.
14. Sümpelmann R., Kretz F.J., Gäbler R., Luntzer R., Baroncini S., Osterkorn D., Haeger M.C., Osthaus W.A. Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in children: preliminary results of a European Prospective Multicenter Observational Postauthorization Safety Study (PASS). Paediatr Anaesth. 2008 Oct; 18 (10): 929–33.
15. Sümpelmann R., Kretz F.J., Luntzer R., de Leeuw T.G., Mixa V., Gäbler R., Eich C., Hollmann M.W., Osthaus W.A. Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in 1130 children: results of an European prospective multicenter observational postauthorization safety study (PASS). Paediatr Anaesth. 2012 Apr; 22 (4): 371–8.
16. Hanart C., Khalife M., De Villé A., Otte F., De Hert S., Van der Linden P. Perioperative volume replacement in children undergoing cardiac surgery: albumin versus hydroxyethyl starch130/0.4. Crit Care Med. 2009 Feb; 37 (2): 696–701.
17. Bunn F., Alderson P., Hawkins V. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (1): CD001319.
18. Dart A.B., Mutter T.C., Ruth C.A., Taback S.P. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20; (1): CD007594.
19. Shi X.Y., Zou Z., He X.Y., Xu H.T., Yuan H.B., Liu H. Hydroxyethyl starch for cardiovascular surgery: a systematic review of randomized controlled trials.Eur J Clin Pharmacol. 2011 Aug; 67 (8): 767–82.
20. Raja S.G., Akhtar S., Shahbaz Y., Masood A. In cardiac surgery patients does Voluven(R) impair coagulation less than other colloids? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011 Jun; 12 (6): 1022–7.
21. Navickis R.J., Haynes G.R., Wilkes M.M. Effect of hydroxyethyl starch on bleeding after cardiopulmonary bypass: a meta-analysis of randomized trials. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Jul; 144 (1): 223–30.
22. Gurbuz H.A., Durukan A.B., Salman N., Tavlasoglu M., Durukan E., Ucar H.İ., Yorgancioglu C. Hydroxyethyl starch 6%, 130/0.4 vs. a balanced crystalloid solution in cardiopulmonary bypass priming: a randomized, prospective study. J Cardiothorac Surg. 2013 Apr 8; 8: 71.
23. Martin C., Jacob M., Vicaut E., Guidet B., Van Aken H., Kurz A. Effect of waxy maize-derived hydroxyethyl starch 130/0.4 on renal function in surgical patients. Anesthesiology. 2013 Feb; 118 (2): 387–94.
24. Zarychanski R., Abou-Setta A.M., Turgeon A.F., Houston B.L., McIntyre L., Marshall J.C., Fergusson D.A. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013 Feb 20; 309 (7): 678–88.
25. Wiedermann C.J., Joannidis M. Mortality after hydroxyethyl starch 130/0.4 infusion: an updated meta-analysis of randomized trials. Swiss Med Wkly. 2012 Jul 30; 142: w13656.
26. Mutter T.C., Ruth C.A., Dart A.B. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23; 7: CD007594.
27. Husedzinović I., Ehrenfreund T., Hauptman A. Voluven-third generation plasma expander. Lijec Vjesn. 2010; 132: Suppl 1: 4–6.
28. Peng Z.Y., Kellum J.A. Perioperative fluids: a clear road ahead? Curr Opin Crit Care. 2013 Aug; 19 (4): 353–8.
29. PRAC recommends suspending marketing authorisations for infusion solutions containing hydroxyethyl starch 29. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/news_detail_001814.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
30. Press release: MHRA suspends use of hydroxyethyl starch (HES) drips http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON287028
31. FDA Safety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.ht

Категория : Статьи
Tags : children, HES, newborns, side effects, гидроксиэтилкрахмал, дети, новорожденные, побочные эффекты

Использование бемипарина в акушерстве

Номер журнала: сентябрь 2013  

Н.В. Стуров

РУДН, Москва

В статье приводится обзор исследований и рекомендаций по проведению тромбопрофилактики с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в акушерстве. Рассматриваются вопросы использования бемипарина после операций кесарева сечения, у беременных женщин с анамнезом венозных тромбозов и эмболий, тромбофилиями, антифосфолипидным синдромом, протезированными клапанами сердца, а также при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

Ключевые слова: акушерство, беременность, венозные тромбозы и эмболии, кесарево сечение, тромбофилия, протезированные клапаны сердца, антифосфолипидный синдром, вспомогательные репродуктивные технологии.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Bemiparin in obstetrics

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

The paper reviews clinical researches and guidelines on thrombosis prevention in obstetrics using low-molecular-weight heparins (LMWH) including bemiparin. It discusses bemiparin benefits after cesarean section, in women with history of previous venous thromboembolism, thrombophilias, antiphospholipid syndrome, prosthetic heart valves, as well as in assisted reproductive technologies protocol.

Keywords: obstetrics, pregnancy, venous thromboembolism, cesarean section, thrombophilia, prosthetic heart valves, antiphospholipid syndrome, assisted reproductive technology.

===

Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) остаются одной из ведущих причин материнской смертности в развитых странах, преимущественно за счет ТЭЛА – до 20% в структуре акушерских ВТЭ [1, 2]. Послеродовый период является наиболее опасным в плане развития ассоциированных с беременностью и родами тромбозов, риск которых достигает в среднем 2‰ [3]. При проведении кесарева сечения частота ВТЭ, по разным оценкам, достигает 18 случаев на 1000 операций [4]. Данные клинических исследований позволили выделить, наряду с общехирургическими, большие и малые факторы риска ВТЭ в акушерстве [5–8]:

  • большие факторы (наличие хотя бы одного фактора делает риск ВТЭ выше 3%): иммобилизация; послеродовое кровотечение, потребовавшее хирургическое вмешательство; ВТЭ в анамнезе; преэклампсия с задержкой развития плода; тромбофилия (дефицит антитромбина, мутация гена протромбина G20210A, фактор V Лейдена); системные заболевания (системная красная волчанка, болезни сердца, серповидноклеточная анемия); переливание крови; послеродовая инфекция;
  • малые факторы (наличие хотя бы двух факторов или одного фактора в сочетании с внеплановым кесаревым сечением делает риск ВТЭ выше 3%): индекс массы тела более 30 кг/м2; многоплодная беременность; малое кровотечение в послеродовом периоде, не потребовавшее хирургического вмешательства; курение; задержка развития плода; тромбофилия (дефицит протеина S, дефицит протеина C); преэклампсия.

Наиболее часто ВТЭ развиваются в случаях, если возраст женщины старше 35 лет, имеется ожирение или родоразрешение выполняется путем кесарева сечения (КС) [9].

Использование антикоагулянтов при беременности может спровоцировать осложнения как у беременной женщины, так и у плода, тем не менее, тяжесть последствий тромботических осложнений оправдывает необходимость их назначения. Согласно последним рекомендациям Американского общества специалистов по заболеваниям органов грудной клетки (ACCP), при беременности для тромбопрофилактики следует отдавать предпочтение низкомолекулярным гепаринам (НМГ), а не обычному гепарину [4]. Необходимо воздерживаться от использования непрямых антикоагулянтов при беременности (тератогенность, кровотечения у плода), а также прямых ингибиторов тромбина (типа дабигатрана) и пероральных блокаторов Xa фактора (типа ривароксабана).

В последнее время появилось несколько исследований, продемонстрировавших эффективность бемипарина при ряде акушерских патологий [10].

Фармакологические свойства бемипарина

Бемипарин является НМГ новой генерации. Препарат имеет среднюю молекулярную массу 3,6 кДа, причем 74,6% фракций имеет массу 2–6 кДа, а доля гепариновых фракций с массой выше 6 кДа намного ниже, чем у других НМГ (табл. 1). Таким образом, бемипарин обладает наименьшей молекулярной массой из всех используемых сегодня НМГ. Именно низкомолекулярные фракции определяют анти-Xa-активность, а избыток средне- и высокомолекулярных фракций дает анти-IIa-активность, т.е. активность в отношении тромбина, что повышает риск развития кровотечений. Анти-Xa-активность бемипарина составляет 80–110 МЕ/мг, а анти-IIa-активность – 5–10 МЕ/мг, то есть соотношение анти-Xa/анти-IIa-активности составляет 8:1. Биодоступность бемипарина, как и у остальных НМГ, очень высокая и после подкожного введения достигает 96% [11–13].

Профилактика ВТЭ после кесарева сечения

Установлено, что риск развития ВТЭ в раннем послеродовом периоде достоверно более высок у женщин после КС [14]. С точки зрения патофизиологии, это объясняется развитием венозного застоя в области малого таза, особенно если операция длится более 30 мин. [9]. Профилактику ВТЭ с помощью НМГ целесообразно использовать у женщин, перенесших КС по неотложным показаниям, и у тех, кому было произведено плановое КС при наличии факторов риска развития ВТЭ. Продолжительность тромбопрофилактики остается предметом дискуссии, хотя большинство авторов считает, что она должна составлять 7 дней [15]. При проведении терапии не стоит забывать о компрессионных методах профилактики ВТЭ.

В исследовании эффективности бемипарина в качестве средства профилактики ВТЭ после операции КС приняли участие 646 женщин, которых рандомизировали в группы сравнения двух режимов использования препарата: 3500 МЕ подкожно однократно в сутки в течение 5 дней или в той же дозировке в течение 10 дней [16]. Как видно из табл. 2, наиболее распространенными факторами риска ВТЭ были возраст старше 35 лет, избыточная масса/ожирение и курение.

После проведенной операции КС в качестве вновь возникших факторов риска ВТЭ наиболее часто наблюдали анемию (75,4%), артериальную гипертензию (4,9%) и инфекционный процесс (6,4%).

По итогам исследования, наблюдался только один случай венозного тромбоза (ТЭЛА в первый день после КС). Различий в эффективности и переносимости двух режимов дозирования выявлено не было, что позволило сделать заключение о достаточности 5–дневной профилактической терапии бемипарином.

Профилактика тромбозов при тромбофилии и ВТЭ в анамнезе

Известно, что наличие ВТЭ в анамнезе существенно повышает риск развития ВТЭ в послеродовом периоде. У женщин детородного возраста нередко имеются состояния, предрасполагающие к развитию венозных тромбозов, – врожденные тромбофилии. Наибольший риск тромбоза наблюдается при наличии гомозиготного варианта гена фактора V Лейдена и протромбина G20210A. При гетерозиготных вариантах данных генов риск тромбозов выражен в меньшей степени.

Приобретенные тромбофилии изучены меньше, однако известно, что серия повторных положительных тестов на антифосфолипидные антитела говорит о повышенном риске ВТЭ. Большое значение имеет семейный анамнез: вне зависимости от причин ВТЭ у родителей и других близких родственников, риск послеродовых ВТЭ так же более высок. Аналогичные связи установлены для гипергомоцистеинемии.

В рекомендациях АССР касательно тромбофилий и ВТЭ в анамнезе имеются следующие положения [4]:

  • всем женщинам с ВТЭ в анамнезе целесообразно проводить тромбопрофилактику в послеродовом периоде в течение 6 нед. с использованием низких (профилактических) или средних доз НМГ или с помощью непрямых антикоагулянтов под контролем МНО (в пределах 2,0–3,0) (уровень доказательности 2В);
  • женщинам со средним или высоким риском повторных ВТЭ (в том числе одиночные или множественные ВТЭ неакушерской этиологии или эстроген-индуцированные ВТЭ без последующего приема препаратов для тромбопрофилактики в анамнезе) – вероятно, более рационально назначение профилактических или средних доз НМГ в дородовом периоде, что представляется более оправданным, чем рутинное наблюдение (уровень доказательности 2В);
  • беременным женщинам без анамнеза ВТЭ, но имеющим гомозиготный генотип по фактору V Лейдена или ген протромбина 20210A и отягощенный семейный анамнез ВТЭ – вероятно, более рационально назначение профилактических или средних доз НМГ в дородовом периоде с продолжением профилактической терапии в послеродовом периоде в течение 6 нед. (в послеродовом периоде могут быть использованы непрямые антикоагулянты под контролем МНО в пределах 2,0–3,0) (уровень доказательности 2В);
  • беременным женщинам без анамнеза ВТЭ с другими видами тромбофилий и семейным анамнезом ВТЭ – вероятно, целесообразно дородовое наблюдение и послеродовое назначение профилактических или средних доз НМГ, а в случае дефицита протеинов C или S – непрямых антикоагулянтов под контролем МНО в пределах 2,0–3,0) (уровень доказательности 2C);
  • беременным женщинам без анамнеза ВТЭ, гомозиготным по фактору V Лейдена или гену протромбина 20210A и семейным анамнезом ВТЭ – вероятно, целесообразно предродовое наблюдение с продолжением в послеродовом периоде в виде профилактической терапии в течение 6 нед. с использованием профилактических или средних доз НМГ или непрямых антикоагулянтов под контролем МНО в пределах 2,0–3,0 (уровень доказательности 2В).

В наблюдательном клиническом исследовании [17] были изучены осложнения и исходы беременности у 57 женщин, получавших НМГ – бемипарин или тинзапарин – во время беременности по поводу имевшихся в анамнезе тромбофилий, материнского плацентарного синдрома, тромбозов глубоких вен. Использование НМГ в профилактических и лечебных дозах во всех случаях оказалось безопасным и улучшало течение беременности.

Описан опыт использования бемипарина в терапевтической дозе у 13 беременных женщин (у 4 имелись ВТЭ в анамнезе, у 9 – установленный диагноз тромбофилии). Анти-Ха-активность сыворотки измерялась через 4 ч после подкожного введения препарата в каждом триместре, среднее значение составило 0,65–0,9 МЕ/мл. Никаких осложнений ни у новорожденных, ни у родильниц не наблюдалось [18].

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания беременности. При этом заболевании наблюдается избыточная продукция тромбина и развитие множественных тромбозов сосудов плаценты. Для профилактики тромбозов при АФЛ рекомендованы низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) и НФГ [19]. Имеются данные Европейского регистра EUROAPS, показывающие возможность успешного лечения АФС низкими дозами АСК в сочетании с НМГ [20]. В рекомендациях АССР говорится, что при АФЛ возможно использование низких доз АСК (75–100 мг/сут) в сочетании как с НФГ, так и с НМГ (уровень доказательности 1В).

Известны данные сравнительного исследования с участием 141 женщины с анамнезом двух и более подряд невынашиваний беременности в связи с АФЛ, которые были рандомизированы в группы терапии бемипарином 2500 МЕ/сут или АСК в дозе 100 мг/сут. Лечение проводилось с периода до зачатия и до 36 недели гестации. В итоге в группе бемипарина частота рождения живого ребенка составила 86,25%, а в группе АСК – 72,13%. Масса тела новорожденных так же была выше в группе бемипарина. Осложнений со стороны матери и плода в группе бемипарина не наблюдалось [21].

Профилактика ВТЭ при наличии протезированных сердечных клапанов

Беременность повышает риск формирования тромбов, однако при наличии искусственных клапанов привычные средства тромбопрофилактики – непрямые антикоагулянты – использовать нельзя ввиду эмбриотоксичности. НФГ является альтернативным средством тромбопрофилактики, однако его использование требует лабораторного мониторинга и может вести как к повышению частоты тромбозов (при недостаточной дозировке), так и развитию кровотечений при назначении избыточных доз. Предполагается, что НМГ в этом случае более предпочтительны, однако клинических исследований об эффективности и безопасности длительного применения НМГ у беременных недостаточно [22].

На примере далтепарина было показано, что при назначении рекомендованной дозы НМГ достаточный уровень анти-Ха-активности плазмы крови практически не достигается, что может быть связано как с увеличением объема циркулирующей жидкости при беременности, так и с усилением почечной фильтрации [23]. Возможно, НМГ при беременности могут назначаться в более высоких дозах под контролем анти-Ха-активности плазмы, но этот вопрос требует дальнейшего изучения.

В обновленных рекомендациях АССР [4] говорится, что наиболее приемлемо (уровень доказательности 1А) использовать НМГ 2 раза в сутки с мониторингом рекомендованных производителем уровней анти-Ха-активности плазмы или НФГ каждые 12 ч под контролем АЧТВ или уровня плазменной анти-Ха-активности гепарина в пределах 0,35–0,7 ЕД/мл. Возможен вариант применения НМГ или НФГ по предложенной методике до 13 нед. гестации с последующим переходом на непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К), а ближе к ожидаемой дате родов вновь вернуться к НМГ или НФГ.

При крайне высоком риске тромбозов (искусственные клапаны более старых поколений, особенно митральный, отягощенный анамнез по тромбозам) рекомендуется использовать непрямые антикоагулянты в течение всей беременности, а переход на НМГ или НФГ делать перед ожидаемым временем родов (уровень доказательности 2С).

Вспомогательные репродуктивные технологии

Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ассоциируется с повышенным риском ВТЭ, особенно в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников [4]. Поэтому при применении ВРТ, особенно повторных, целесообразно осуществлении тромбопрофилактики.

В проспективное исследование [24] были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее неудачные имплантации. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. В итоге уровень удачных повторных имплантаций в этой группе составил 55%, что позволило предположить положительную роль проведенной терапии бемипарином.

Заключение

Имеющиеся клинические данные говорят об эффективности и высоком профиле безопасности использования НМГ, в т.ч. бемипарина, в акушерстве для профилактики тромбозов. Требуется проведение новых исследований, уточняющих показания к применению и схемы назначения бемипарина беременным женщинам.

Литература

1. James A.H., Tapson V.F., Goldhaber S.Z. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol. 2005 Jul; 193 (1): 216–9.
2. Chang J., Elam-Evans L.D., Berg C.J. et al. Pregnancy-related mortality surveillance–United States, 1991–1999. MMWR Surveill Summ. 2003 Feb 21; 52 (2): 1–8.
3. National Clinical Guideline Centre – Acute and Chronic Conditions (UK). Venous Thromboembolism: Reducing the Risk of Venous Thromboembolism (Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism) in 4. Patients Admitted to Hospital. London: Royal College of Physicians (UK); 2010.
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141 (2 Suppl): e691S–736S.
5. Chan W.S. The ‘ART’ of thrombosis: a review of arterial and venous thrombosis in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Jun; 21 (3): 207–18.
6. Jacobsen A.F., Drolsum A., Klow N.E. et al. Deep vein thrombosis after elective cesarean section. Thromb Res. 2004; 113 (5): 283–8.
7. Lindqvist P., Dahlbäck B., Marŝál K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol. 1999 Oct;94 (4): 595–9.
8. James A.H., Jamison M.G., Brancazio L.R. et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006 May; 194 (5): 1311-5.
9. Marik P.E. Venous thromboembolism in pregnancy. Clin Chest Med. 2010 Dec; 31 (4) :731–40.
10. Gonzalez J.M. Use of bemiparin in pregnancy and puerperium. LAB. FCOS. ROVI S.A. / MEDICAL DPT. 2012; 12.
11. Planès A. Review of bemiparin sodium–a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep; 4 (9): 1551–61.
12. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003;63(21):2357–77.
13. Falkon L., Garí M., Sáenz-Campos D. et al. Kinetic behaviour of the TFPI and anti-FXa effects, after the injection of a LMWH (RO-11) in healthy subjects. Thromb Haemost. 1995 Apr; 73 (4): 728–9.
14. Tooher R., Gates S., Dowswell T. et al. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12; (5): CD001689.
15. Scottish Intercollegiate Guidelines Netword (SIGN), Prevention and Management of Venous Thromboembolism, A National Clinical Guideline, 2010.
16. Cruz M., Fernández-Alonso A.M., Rodríguez I. et al. Postcesarean thromboprophylaxis with two different regimens of bemiparin. Obstet Gynecol Int. 2011;2011:548327.
17. Santamaria A., Vila J., Marco A. et al. Clinical management using low-molecular-weight heparin (LMWH) in pregnant women with thrombophilia, thromboembolic disease (DVT) or thrombophilia-related maternoplacental syndrome: experience in one center. J Thromb Haemost. 2007; 5 Suppl. 2: P-W-587.
18. Sierra A., Santamaria A., Hernandez L. et al. Monitoring Anti-Xa activity of tinzaparin and bemiparin [low-molecular–weight-heparins(LMWHs)] at therapeutic dosages during pregnancy. Thromb Res. 2011; 127: Suppl. 3: S136.
19. Greer I.A. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? J Thromb Haemost. 2011 Jul; 9 Suppl 1: 302–5.
20. Alijotas-Reig J., Ferrer-Oliveras R. EUROAPS Study Group. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a preliminary first year report. Lupus. 2012 Jun; 21 (7): 766–8.
21. Alalaf S. Bemiparin versus low dose aspirin for management of recurrent early pregnancy losses due to antiphospholipd antibody syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2012 Mar; 285 (3): 641–7.
22. Lee J.H., Park N.H., Keum D.Y. et al. Low molecular weight heparin treatment in pregnant women with a mechanical heart valve prosthesis. J Korean Med Sci. 2007; 22 (2): 258–61.
23. Barbour L.A., Oja J.L., Schultz L.K. A prospective trial that demonstrates that dalteparin requirements increase in pregnancy to maintain therapeutic levels of anticoagulation. Am J Obstet Gynecol. 2004 Sep; 191 (3): 1024–9.
24. Sharif K.W., Ghunaim S. Management of 273 cases of recurrent implantation failure: results of a combined evidence-based protocol. Reprod Biomed Online. 2010 Sep; 21 (3): 373–80.

Категория : Статьи
Tags : antiphospholipid syndrome, assisted reproductive technology, cesarean section, obstetrics, pregnancy, prosthetic heart valves, thrombophilia, venous thromboembolism, акушерство, антифосфолипидный синдром, беременность, венозные тромбозы и эмболии, вспомогательные репродуктивные технологии, кесарево сечение, протезированные клапаны сердца, тромбофилия

Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин

Номер журнала: сентябрь 2013  

Е.В. Ших, А.А. Махова

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Фолиевая кислота – вещество, полученное путем химического синтеза, которое не является метаболически активным. Метафолин® – синтетической производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата. Преимуществами метафолина являются: непосредственное поступление в организм вещества в биологически активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов  677C T полиморфизма метилтетрагидрофолатредуктазы. С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблем, связанных с пониженной активностью МТГФР, с целью профилактики и лечения различных патологических состояний, связанных с дефицитом фолатов во время беременности, целесообразно применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие метафолин – активную форму фолатов с высокой биодоступностью.

Ключевые слова: фолиевая кислота, метафолин, МТГФР, беременность.

Сведения об авторах:
Ших Евгения Валерьевна – д.м.н., профессор, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Махова А.А. – к.м.н., кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Benefits of folate status correction using metafolin-contained vitamin-mineral complex

E.V. Shikh, A.A. Makhova

Department of clinical pharmacology and internal medicine propaedeutics, I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Folic acid as substance obtained by chemical synthesis and has no own metabolic activity. Metafolin® is a synthetic compound derived from 5-methyl-tetrahydrofolate. Benefits of Metafolin include direct intake of biologically active substances; optimal form and effect of the drug even in case of homozygous and/or heterozygous genotypes 677C T polymorphism of MTHFR. Considering high prevalence of MTHFR genetic polymorphism and its reduced activity, metafolin-contained vitamin-mineral supplements are preferred as Metafolin is the active form of folic acid which presents high bioavailability.

Keywords: folic acid, Metafolin, MTHFR, pregnancy.

===

Введение
Постоянный интерес специалистов к фолатам объясняется тем, что учеными установлена роль этого витамина в лечении широкого спектра различных заболеваний. В 1931 г. Люси Уилс описала эффективность экстракта дрожжей в борьбе с тропической макроцитарной анемией на поздних сроках беременности в условиях Индии. Это был первый в мире опыт использования фолатов для профилактики болезней. В 1991 г. группа по исследованию витаминов при Медицинском исследовательском совете подтвердила значение применения фолатов на ранних сроках беременности для предотвращения развития патологии позвоночника плода [1].
В 1995 г. был опубликован анализ 27 исследований более чем у 4000 пациентам с сосудистыми заболеваниями и таким же числом пациентов в контроле, подтвердивший, что гомоцистеин является независимым дифференцированным фактором риска в отношении атеросклероза коронарных, церебральных и периферических сосудов. Снижение уровня гомоцистеина путем образования метионина открыло новые возможности для использования фолатов в профилактике болезней [2].

Фолиевая кислота в профилактике и лечении заболеваний
Фолиевая кислота, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам более чем 80 исследований показано, что даже умеренное повышение уровня гомоцистеина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ обсервационных исследований показал, что длительное снижение уровня гомоцистеина в плазме крови только лишь на 1 ммоль/л приводит к снижению сердечно-сосудистого риска на 10%. Из трех витаминов, которые регулируют уровень гомоцистеина, фолиевая кислота имеет наибольший эффект в снижении базального уровня гомоцистеина в крови, при отсутствии существенного дефицита витамина B12 или витамина В6.
Диета, богатая фолиевой кислотой связана с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Исследование, проведенное в Финляндии в течение 10 лет показало, что те мужчины, которые потребляли большее количество пищевых фолатов имели на 55% более низкий риск острых коронарных событий по сравнению с теми, кто потреблял меньшее количество фолатов [4]. Увеличение потребления фолатов с пищей или продуктами, обогащенными фолиевой кислотой приводит к снижению уровня гомоцистеина [5]. Недавно проведенный метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований показал, что дополнительный прием 0,8 мг фолиевой кислоты максимально уменьшает уровень гомоцистеина в плазме; в суточных дозах 0,2 и 0,4 мг фолиевой кислоты был связан с 60% и 90% снижением уровня гомоцистеина в плазме крови соответственно. Американская ассоциация Сердца рекомендует дополнительный прием 400 мкг фолиевой кислоты, 2 мг витамина В6 и 6 мкг витамина В12 в качестве стартовой терапии гипергомоцистеинемии, в случае, если диета, богатая фолатами, не приводит к адекватному снижению уровня гомоцистеина в плазме крови [6]. При этом, хотя дополнительный прием фолиевой кислоты приводит к снижению уровня гомоцистеина в плазме крови, остается не известным, снижает ли фолиевая кислота риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Онкологические заболевания. Предполагается, что рак, происходит от повреждения ДНК, когда процессы репарации замедлены или при чрезмерной экспрессии некоторых генов. Поскольку фолиевая кислота играет важную роль в синтезе ДНК и РНК и метилировании, возможно, что фолаты могут влиять на процессы репарации ДНК и экспрессии генов. Обсервационные исследования показали, что пониженный статус по фолиевой кислоте связан с повышением рака шейки матки, толстой и прямой кишки, легких, пищевода, головного мозга, поджелудочной железы и молочной железы. Интервенционные исследования по фолиевой кислоте в организме человека были проведены главным образом по отношению к раку шейки матки и колоректальному раку. Сочетание высокого потребления алкоголя с одновременным низким потреблением фолиевой кислоты приводит к повышенному риску развития рака толстой кишки [7]. Однако не следует забывать, что связь между приемом фолиевой кислоты, уровнями фолатов в крови и онкологическими заболеваниями двунаправленна: онкологический риск повышается как при дефиците, так и при избытке фолиевой кислоты [8].
Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения. Роль фолиевой кислоты в синтезе нуклеиновых кислот и реакций метилирования имеет важное значение для нормального функционирования мозга. За последнее десятилетие в нескольких исследованиях описана связь между снижением уровня фолатов и когнитивными нарушениями у пожилых людей [9].
В большом перекрестном исследовании у пожилых канадцев обнаружили, что люди, имеющие низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови, имеют больший риск развития слабоумия и депрессии. В похожем исследовании, низкие сывороточные уровни фолата были связанны с проблемами с краткосрочной памятью у пожилых людей, которые не имели признаков деменции [10]. Исследования разных авторов дают противоречивые сведения относительно влияния фолиевой кислоты на риск болезни Альцгеймера. В одном из исследований у пожилых людей преимущественно испанской и афро-американской этнических групп с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний было обнаружено, что более высокое потребление фолиевой кислоты связано с пониженным риском развития болезни Альцгеймера [11]. Другое проспективное исследование у пожилых людей выявило, что пищевые фолаты не влияют на развитие болезни Альцгеймера [12]. Умеренное повышение уровня гомоцистеина, так же как и снижение уровня фолатов и витамина В12 ассоциировано с болезнью Альцгеймера и сосудистыми деменциями. В исследовании, проведенном у 370 пожилых мужчинах и женщинах, в течение 3 лет низкий сывороточный уровень фолатов (<10 нмоль/л) или витамина В12 (<150 пмоль/л) был ассоциирован с двойным риском развития болезни Альцгеймера [13].

Фолаты при беременности
Профилактика пороков развития плода. Частота диагностики дефектов нервной трубки (ДНТ) плода в России составляет около 0,5%; ежегодно погибают до 300 новорожденных с этим диагнозом, что составляет примерно 2% в структуре общей детской смертности [14].
Рост и развитие плода характеризуются повышенное клеточной продукцией. Адекватное поступление фолатов является критическим для синтеза ДНК и РНК. ДНТ являются врожденными пороками развития, иногда фатальными, характеризующимися анэнцефалией или расщеплением позвоночника (spina bifida). Дефекты возникают между 21 и 27 днем гестации. Это период, когда многие женщины, еще не знают о своей беременности [15].
Результаты рандомизированных исследований показали 60-100% сокращение ДНТ, в случае дополнительного потребления женщинами фолиевой кислоты на фоне полноценного разнообразного питания на протяжении одного месяца до зачатия и одного месяца после зачатия. В США рекомендуется употребление 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно всем женщинам, репродуктивного возраста для предотвращения ДНТ, кроме этого с 1998 г. все зерновые продукты дополнительно обогащаются фолиевой кислотой, что привело к 26% снижению данных пороков развития плода. В Канаде, где так же проводится обогащение продуктов питания аналогичное США (1,5 и 1,4 мг фолиевой кислоты/кг зерна соответственно), сообщается о большем снижении частоты случаев ДНТ до 50% [16, 17].
Известным является факт, что чем ниже уровень фолатов в эритроцитах крови, тем выше риск рождения ребенка с пороком развития нервной трубки. Достаточный с точки зрения профилактики ПРНР уровень фолатов составляет >906 нмоль/л.
В вопросе преконцепционной профилактики дефектов нервной трубки, как наиболее статистически значимого осложнения фолатного дефицита, современная российская ситуация ничем не уступает таковой в странах Евросоюза. Эффективность первичной профилактики показала, что у пар, принимавших фолиевую кислоту до зачатия, частота ДНТ плода по итогам многолетних наблюдений снижается в 3 раза по сравнению с популяционной распространенностью данной группы пороков.
Фолиевая кислота напрямую участвует в формировании сосудистого русла плаценты и нарушения ангиогенеза в этой области ассоциированы с патогенезом преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности, в том числе с задержкой роста и антенатальной гибелью плода [14].
Адекватное потребление фолиевой кислоты способствует также предотвращению возникновения других видов врожденных пороков, в том числе пороков сердца и недоразвития конечностей. Кроме того, низкий уровень потребления фолатов во время беременности ассоциируются с повышенной частотой преждевременных родов и низкой массой тела младенца при рождении. В последнее время считается, что повышенное содержание в крови гомоцистеина, является индикатором функциональной фолатной недостаточности и связывается с повышенным риском выкидыша и таким осложнениями беременности как эклампсия и преждевременная отслойка плаценты [18]
Дефицит фолиевой кислоты приводит к реализации наиболее неблагоприятных звеньев патогенеза артериальной гипертензии у беременных – к тотальной ангиопатии, микротромбозам, нарастанию инсулинорезистентности.
Согласно данным, опубликованным в зарубежной литературе, фолатный дефицит и полиморфизм метилтетрагидрофолатредуктазы связаны с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными абортами, привычным невынашиванием вследствие распространенных дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла; преэклампсией [19].
Таким образом, есть основания для продолжения дополнительного потребления фолиевой кислоты в течение всей беременности, даже после закрытия нервной трубки, чтобы уменьшить риск других возможных осложнений.
В последние годы получены многочисленные доказательства того, что среди женщин с осложненной беременностью значительно чаще встречаются гомозиготные (ТТ) и даже гетерозиготные (СТ) генотипы. Таким образом, в некоторых случаях недостаточно и неэффективно употреблять просто фолиевую кислоту. В связи с этим с целью коррекции фолатного статуса во время беременности целесообразно использовать биологически активные формы фолатов в виде 5-метилтетрагидрофолата (метафолин).

Контрацепция и фолиевая кислота
Поскольку реально проходящих полноценную предгравидарную подготовку женщин гораздо меньше, чем нуждающихся в коррекции фолатного дефицита, необходимость альтернативных путей обеспечения пациенток препаратами фолиевой кислоты как для России, так и для других стран является актуальной.
На совещании Надзорного комитета по препаратам для репродуктивного здоровья FDA в 2003 г. было выдвинуто предположение о том, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут служить обоснованным методом доставки фолатных добавок в организм женщин детородного возраста.
Добавление фолата в состав современных микродозированных КОК может существенно снизить процент ДНТ в популяции – только среди женщин, принимающих гормональные контрацептивы, число незапланированных беременностей исчисляется миллионами случаев в год, что связано с погрешностями при использовании метода (пропуск таблетки и др.).
По данным Американского общества по репродуктивной медицине (2010), прием КОК с метафолином снижает частоту ДНТ на 23,7-31,4% в сравнении с пациентками, использующими обычные гормональные контрацептивы [19].

Рекомендации по приему фолатов
По данным крупных исследований, включающих десятки тысяч человек, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами. В частности, изучение потребления фолатов населением Германии на протяжении 1997-2000 гг. показало, что в среднем потребление фолатов взрослыми составляет 250 мкг/сут вместо установленных для Германии 320 мкг/сут. При этом у 25% женщин детородного возраста содержание фолата в эритроцитах и плазме крови снижено.
Наибольшие количества фолиевой кислоты содержат такие продукты, как печень, дрожжи, листовые овощи (шпинат, петрушка, салат латук, перо лука и др.). Необходимый уровень фолатов может обеспечить потребление 800 г свежего салата, 500 г свежей петрушки или 500 г вареной печени в день, что маловероятно в реальной жизни. Таким образом, очевидно, что в большинстве случаев не обойтись без дополнительного приема витаминно-минеральных комплексов.
Беременным и кормящим женщинам рекомендуется употреблять 400-800 мкг/сут, а всем остальным – 400 мкг/сут фолатов, верхний предел физиологической потребности – 1000 мкг (Нормы РФ, 2008). Суточная доза потребления фолиевой кислоты для женщин репродуктивного возраста для беременных с неотягощенным акушерским анамнезом составляют 400-600 кг/сут, для кормящих – 500 мкг/сут [8].
Учитывая высокий показатель распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблемы, связанные с пониженной активностью фермента, и соответственно меньшим количеством биологически доступного L-метилфолата, вопросы коррекции фолатного статуса стали фокусироваться скорее на использовании L-метилфолата, а не на дополнительном приеме фолиевой кислоты в качестве средства профилактики патологий, связанных с дефицитом фолатов.

Фолаты, фолиевая кислота, L-метилфолат и Метафолин
Термин фолаты обычно используется как непатентованное название для группы химически родственных соединений на основе структуры фолиевой кислоты.
Фолат или витамин B9 считается одним 13 незаменимых витаминов. Фолаты не синтезируются заново в организме, их нужно получать либо из пищи, либо посредством дополнительного приема. Пищевые фолаты – это питательные вещества, присутствующие в натуральных пищевых продуктах, таких как зеленые листовые овощи, бобовые, яичный желток, печень и цитрусовые. Фолиевая кислота – это синтетическая пищевая добавка, которая присутствует в обогащенных пищевых продуктах и витаминных препаратах. Ни фолаты, ни фолиевая кислота не являются метаболически активными. Биологической активностью обладают лишь тетрагидрофолат и его производные, а фолиевая кислота сама по себе не является биологически активным соединением.
Чтобы участвовать в клеточном метаболизме, фолиевая кислота и фолаты должны подвергнуться редуцированию. L-5-метилтетрагидрофолат (L-метилфолат) является доминирующей формой фолата, которая циркулирует в плазме крови и участвует в биологических процессах [20].
МетафолинR синтетической производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата. Единственное различие между Метафолином и 5-MТГФ – присутствие иона кальция. В организме МетафолинR распадается на ионы кальция и 5-МТГФ. Метафолин (кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты) – молекула, идентичная фолатам, содержащимся в пищевых продуктах и организме человека (рис. 1).

Метафолин имеет ряд преимуществ, к которым в первую очередь относятся непосредственное поступление в организм вещества в биологически активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов 677C T полиморфизма MTГФР.
Чтобы превратиться в метаболически активную форму, фолиевая кислота должна сначала превратиться в дигидрофолат (ДГФ), а затем в тетрагидрофолат (ТГФ) посредством ферментативного восстановления, которое катализируется ферментом ДГФ редуктазой (ДГФР). Затем ТГФ с помощью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы может превратиться в биологически активную форму L-метилфолат (МТГФР). Это ключевое превращение нужно, чтобы обеспечить L-метилфолат для реакции переноса одноуглеродных групп (передача метила), необходимого для синтеза пурина/пиримидина в процессе сборки ДНК и РНК, для метилирования ДНК и для регулирования метаболизма гомоцистеина (рис. 2) МТГФР является важнейшим ферментом практически для всех биологических процессов, которые включают метаболизм фолатов и метионина [20].
Метаболизм гомоцистеина – промежуточного звена в обмене серосодержащих аминокислот, представляет собой пример взаимосвязи питательных веществ, необходимых для оптимального физиологического функционирования организма человека. У здоровых людей работают два различных пути метаболизма гомоцистеина. Один путь синтезирует метионин из гомоцистеина и зависит от фолатных коферментов и витамин B12-зависимого фермента. Другой путь-преобразование гомоцистеина в аминокислоту-цистеин, требует двух витамин B6-зависимых ферментов. Таким образом, количество гомоцистеина в крови регулируется тремя витаминами: фолиевой кислотой, витамином B12, витамином B6 [21].
Генетические полиморфизмы и метаболизм фолиевой кислоты
В процессе метаболизма фолатов важную роль играет полиморфизм генов. В организме каждой второй женщины из-за ограниченной активности ферментов фолиевая кислота не может полностью превратиться в биологически активную форму – 5-метилтетрагидрофолат.
Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-МТГФ, что необходимо для превращения гомоцистеина в метионин за счет присоединения углеродного остатка. Существует вариант гена МТГФР, в котором цитозин в положении 677 заменен на тимин (полиморфизм 677Ц?Т), в результате чего аминокислота аланин замещается валином. Среди европейцев с полиморфизмом данного гена 12% составляют гомозиготы (ТТ), 43% – гетерозиготы (СТ), а 45% – аллели “дикого типа” (СС). В условиях in vitro активность фермента в случае генотипа ТТ снижена на 75% по сравнению с аллелем “дикого типа” СС, что ассоциировано с повышением сывороточного уровня гомоцистеина как следствие подавления синтеза 5-МТГФ (это становится особенно заметным при низком содержании в крови фолиевой кислоты). Более того, установлено, что вариант гена МТГФР 677Ц?Т служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки, вызывая до 19% случаев этой разновидности пороков развития [22, 23].
В ходе недавно завершенных клинических испытаний было показано, что 5-МТГФ не менее эффективен по сравнению с фолиевой кислотой с точки зрения содержания фолатов в крови и эритроцитах; он также снижает уровень гомоцистеина как у клинически здоровых лиц, так и при наличии какой-либо патологии. Ранее при проведении исследований не принималось во внимание существование мутантного генотипа МТГФР (677Ц?Т), генотип ТТ исключался, или же работа велась в небольших группах пациентов с гомозиготным генотипом, которым назначили разное лечение. Таким образом, до последнего времени данные о влиянии [6S]-5-МТГФ и фолиевой кислоты на содержание фолатов в крови у лиц генотипом ТТ были ограничены.
В отличие от [6S]-5-МТГФ, фолиевая кислота должна быть восстановлена путем замены одного углеродного остатка. Этот процесс катализирует МТГФР. Затем продукт метаболизма в виде 5-МТГФ поступает в системный кровоток. Следовательно, в случае снижения активности МТГФР (что характерно для генотипа ТТ) эффект фолиевой кислоты относительно сывороточного уровня фолатов выражен в меньшей степени по сравнению с [6S]-5-МТГФ.
Из баз данных предыдущих исследований, проводимых Институтом питания (Университет Бонна, Германия)были отобраны с мутацией гена МТГФР 677Ц?Т по генотипу ТТ или СС клинически здоровые женщины репродуктивного возраста с индексом массы тела 17-25 кг/м2, нормальными показателями общего и биохимического анализов крови, соответствующим содержанием фолатов (>6,8 нМ в плазме крови и >317 нМ в эритроцитах) и витамина В12 (>110 рМ в плазме крови). Испытуемые придерживались стандартного режима питания в течение 4 недель до начала исследования и на протяжении всего срока его проведения, избегая при этом дополнительного приема витаминов или употребления пищи, обогащенной фолатами.
В соответствии с дизайном было проведено рандомизированное двойное слепок перекрестное исследование. Клиническая часть заняла три дня (скрининг, день I и день II), причем скрининг выполнялся за 12 дней до первого дня исследования. День I и день II были разделены промежутком в 6 суток (период отмывки). Испытуемым назначали таблетки немедленного высвобождения, покрытые пленчатой оболочкой, которые содержали 400 мкг фолиевой кислоты или 416 мкг [6S]-5-МТГФ. Женщин подвергли рандомизации для выбора одной из схем назначения исследуемых препаратов – [6S]-5-МТГФ – в первый день и фолиевая кислота – во второй день или фолиевая кислота – в первый день и [6S]-5-МТГФ – во второй день. Рандомизацию стратифицировали в соответствии с полиморфизмом гена МТГФР 677Ц?Т, чтобы обеспечить одинаковое распределение генотипов ТТ и СС в обеих группах назначения препаратов. Утром первого и второго дней исследования у пациенток брали кровь натощак (после 12-часового перерыва в приеме пищи). Сразу после взятия анализа крови испытуемые однократно принимали фолиевую кислоту или [6S]-5-МТГФ и запивали таблетку 200 мл воды. Затем кровь повторно брали на анализ в течение 8 ч после приема таблетки (через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 мин).
В группе лиц с генотипом ТТ средняя AUC и Cmax для общей концентрации фолатов в крови оказались статистически достоверно выше (в два раза) после приема [6S]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой (p<0,0001). Среднее tmax было статистически достоверно меньше для [6S]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой.
Аналогичная картина наблюдалась и у испытуемых с генотипом СС (табл. 2). Это было справедливо как для средней AUC и Cmax (p<0,005), так и tmax (p<0,05).
Статистически достоверные различия по фармакокинетике между генотипами ТТ и СС были выявлены только для tmax на фоне применения фолиевой кислоты (среднее tmax оказалось выше в группе ТТ по сравнению с группой СС).
Результаты исследования показали, что вне зависимости от генотипа [6S]-5-МТГФ в однократной дозировке обладает большей биодоступностью, чем фолиевая кислота в такой же дозировке. Об этом можно судить по соотношениям значений AUC (для ТТ 200,95% при 95% ДИ 169,61-232,3%; для СС 159,2% при 95 ДИ 126,54-191,87%) (таблица).
Полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о том, что при назначении на непродолжительный срок в физиологической дозировке [6S]-5-МТГФ в большей степени, чем фолиевая кислота, способствует повышению уровня фолатов в плазме крови, причем вне зависимости от генотипа мутации 677Ц?Т гена МТГФР. Поскольку о наличии у [6S]-5-МТГФ серьезных побочных эффектов ничего неизвестно, препараты на основе этой природной биологически активной формы фолатов могут выступать в качестве более эффективной альтернативы добавкам с фолиевой кислотой.

Монокомпоненты или витаминно-минеральные комплексы?
Фолиевая кислота не является эндогенным фолатом и в дозах, превышающих рекомендованные нормы, приводит к развитию функционального дефицита фолатов. После перорального приема фолиевой кислоты происходит ее абсорбция в тонком кишечнике и в течение 2-3 часов уровни фолиевой кислоты достигают максимума в плазме крови. С током крови привнесенная фолиевая кислота поступает практически во все органы и ткани и взаимодействует с фолат-транспортерами (или так называемыми фолат-рецепторами) – белками, связанными с полисахаридами мембраны и переносящими фолаты внутрь клетки. Фолат-транспортеры имеют более высокое сродство к экзогенной фолиевой кислоте, чем к основным формам фолатов крови (тетрагидрофолатам). Следовательно, избыток экзогенной фолиевой кислоты в плазме крови ингибирует транспорт эндогенных фолатов, более востребованных для нужд организма. В результате на фоне избыточного приема фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток эндогенных фолатов, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические маршруты оккупированы избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты [24].
Метафолин в дозе 200 мкг входит в состав витаминно- минерального комплекса Фемибион I Наталкер, который помимо этого компонента содержит витамины С, РР, Е, В1, В2,В5, В6, В12, важная метаболическая функция которых во время беременности безусловно доказана.
Витамин B12 является кофактором фермента гомоцистеинметилтрансферазы, участвующей в превращении гомоцистеина в метионин. С метаболизмом фолиевой кислоты и цианокоболамина в период беременности очень тесно связан метаболизм пантотеновой кислоты и аскорбиновой кислоты. Тиамин – один из наиболее важных витаминов в энергетическом обмене беременной. В результате дефицита витамина В1 у беременной нарушается углеводный и другие виды обмена, следствием чего является избыточное накопление в организме альфа-кетокислот и пентозосахаров; развивается отрицательный азотистый баланс; с мочой в повышенных количествах начинают выделяться аминокислоты и креатинин. Так же в этом случае возможно повышение уровня кетокислот, сдвиг кислотно-щелочного равновесия, снижение синтеза белков. Токоферол участвует в процессах тканевого дыхания и метаболизме белков, жиров и углеводов; выступает как антиоксидант. Токоферолы так же оказывают влияние на функцию половых и других эндокринных желез, защищая их гормоны от чрезмерного окисления. Это способствует нормальному течению беременности [25].
Профессор Э.И. Цейтель, научный директор Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, проводил сравнение эффективности поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, и монотерапии фолиевой кислотой. Риск дефектов нервной трубки снизился на 92% при приеме поливитаминов и лишь на 32% – при приеме монопрепаратов фолиевой кислоты. Установлено снижение распространенности пороков развития сердечно-сосудистой системы как после использования поливитаминов, так и после использования высоких доз фолиевой кислоты, однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности пороков развития мочевыводящих путей, врожденного пилоростеноза и пороков развития конечностей было отмечено только после использования поливитаминов как в исследованиях Э.И. Цейтеля, так и в других обсервационных исследованиях [24].

Заключение
С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения, и проблем, связанных с пониженной активностью фермента метилтетрагидрофолатредуктазы, с целью профилактики и лечения различных патологических состояний, связанных с дефицитом фолатов во время беременности, целесообразно применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие метафолин – активную форму фолатов с высокой биодоступностью.

Литература

1. Группа по исследованию витаминов при Медицинском исследовательском совете. Предотвращение дефектов нервных трубок: результаты исследования Медицинского исследовательского совета. Lancet. 1991; 338: 131-7.
2. Буши К.Дж., Берсфорд С.А., Омен Г.С., Мотульский А.Г. Количественная оценка содержания гомоцистеина в плазме как фактора риска возникновения сосудистых заболеваний: возможные преимущества повышенного потребления фолиевой кислоты. JAMA. 1995; 274: 1049-57.
3. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Folate. In: Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: National Academy Press. 1998; 196-305.
4. Voutilainen S., Rissanen T.H., Virtanen J., Lakka T.A. Salonen J.T.; Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Low dietary folate intake is as excess incidence of acute coronary events: The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Circulation. 2001; 103 (22): 2674-2680.
5. Shane B. Folic acid, vitamin Bl2, and vitamin B6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological aspects of Human Nutrition. Philadelphia,PA6: WB Saunders Co.; 2000; 483-518.
6. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine, diet, and cardiovascular diseases: a healthcare professionals from the Nutrition Commitee, American Heart Associate.Circulation. 1999; 99 (1): 178-182.
7. Giovannucci E., Rimm E.B., Ascherio A., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C. Alcohol, low-methionine-low-folate diets, and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst. 1995; 87 (4): 265-273.
8. Громова О.А., Торшин И.Ю. Наталбен – Супра витаминно-минеральный комплекс для беременных и кормящих, обогащенный омега-3 ПНЖК. Методическое пособие для врачей.
9. Weir D.G., Molloy A.M. Microvascular disease and dementia in the elderly: are they related to hyperhomocysteinemia? Am J Clin Nutr. 2000; 71 (4): 859-860.
10. Ebly E.M., Schaefer J.P., Campbell N.R., Hogan D.B. Folate status, vascular disease and cognition in elderly Canadians. Age Ageing. 1998; 27 (4): 485-491.
11. Shane B. Folic acid, vitamin B-l2, and vitamin B-6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 2000; 483-518.
12. Morris M.C., Evans D.A., Schneider J.A., Tangney C.C., Bienias J.L., Aggarwal N.T. Dietary folate and vitamins B-12 and B-6 not associated with incident Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2006; 9 (4): 435-443.
13. Wang H.X., Wahlin A., Basun H., Fastbom J., Winblad B., Fratiglioni L. Vitamin B(12) and folate in relation to the development of Alzheimer’s disease. Neurology. 2001; 56 (9): 1188-1194.
14. Галина Т.В., Симоновская Х.Ю. Метафолин в составе КОК – инвестиция в репродуктивное благополучие. Мировые новости: современная контрацепция как новые возможности предгравидарной подготовки / Под ред. В.Е.Радзинского. М.: Редакция журнала StatusPraesens. 2013; 24.
15. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neuronal tube defects. Am J Clin Nutr. 2000; 71: 5 Suppl: 1308S-1311S.
16. Shane B. Folic acid, vitamin B-l2, and vitamin B-6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition. Philadelphia, PA: WB Saunders Co.; 2000; 483-518.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate-United States, 1995-1996 and 1999- 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53 (17): 362-365.
18. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neuronal tube defects. Am J Clin Nutr. 2000; 71: 5 Suppl: 1308S-1311S.
19. Centers for Disease Control and Prevention. Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate-United States, 1995-1996 and 1999-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53 (17): 362-365.
20. Дополнительный прием фолиевой кислоты и беременность: профилактика дефектов нервной трубки и не только / Д.А.Гринберг, С.Дж.Белл, Й.Гуан, Й.Йу.
21. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 1999; 10 (5): 417-428.
22. Третьяк Е.Б. Реферат по материалам статьи R. Prinz-Langenohl, S. Br?mswig, O. Tobolski, et al. “[6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C,T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase” British Journal of Pharmacology. 2009; 158: 2014-2021.
23. Мальцева Л.И., Павлова Т.В. Анализ ассоциации полиморфизма генов сосудистой системы, эндотелиальной дисфункции и системы свертывания крови с развитием гестоза у первородящих женщин. Практическая медицина. 2011 сентябрь; 4 (52).
24. Громова О.А. XIII Всероссийский научный форум “Мать и дитя”. Сателлитный симпозиум компании “Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.”. Фолаты: мифы и реальность. Избыточные дозы фолиевой кислоты. Чего больше – вреда или пользы? Гинекология. 2012; 5.
25. Ших Е.В., Ильенко Л.И. Клинико-фармакологические аспекты применения витаминно-минеральных комплексов у женщин в период беременности. М: Медпрактика-М.: 2007; 80.

Категория : Статьи
Tags : folic acid, Metafolin, MTHFR, pregnancy, беременность, метафолин, МТГФР, фолиевая кислота

Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста

Номер журнала: сентябрь 2013  

Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Т.А. Аникина

Кафедра акушерства и гинекологии НижГМА, Н.Новгород
НПО «Микроген», Н.Новгород

В статье представлены сведения о традиционном и альтернативном подходах к лечению инфекционно- воспалительных процессов в эндометрии, побочных эффектах использования антибиотиков, дана оценка целесообразности применения бактериофагов при лечении хронического эндометрита.

Ключевые слова: хронический эндометрит, антибиотики, побочные эффекты, бактериофаги, пробиотики.

Сведения об авторах:
Мотовилова Татьяна Михайловна – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА
Качалина Татьяна Симоновна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА
Аникина Татьяна Анатольевна – зав. производством бактериофагов ФГУП «НПО «Микроген»

Assessment of bacteriophages as etiotropic treatment for infectious and inflammatory processes on the pattern of chronic non-specific endometritis. The clinical view

T.M. Motovilova, T.S. Kachalina, T.A. Anikina

Obstetrics and Gynecology Department, NizhSMA, N.Novgorod
SPA Microgen, N.Novgorod

The paper presents data on accepted and alternative approaches to the treatment for infectious and inflammatory processes in endometrium, side effects of antibiotics, and assessment of bacteriophages usage for chronic endometritis.

Keywords: chronic endometritis, antibiotics, side effects, bacteriophages, probiotics.

===

Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин нарушения менструальной функции, невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток ЭКО, гиперпластических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции. Необходимость продолжения разработки более совершенных методов диагностики и терапии хронического эндометрита диктуется его медицинской и социальной значимостью, поскольку большая часть пациенток с данной патологией являются женщинами активного репродуктивного возраста [6, 7, 10].

Общепринятой на сегодняшний день является точка зрения о возникновении хронического воспаления в эндометрии в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами – представителями микробиоценоза, с другой [12, 14]. Развитие заболевания связывают как с неадекватным лечением острого эндометрита, так и с первичной хронизацией процесса у женщин с нарушениями местных механизмов противоинфекционной защиты (с бактериальным вагинозом, эндоцервицитами, иммунодефицитами, перенесших инвазивные вмешательства на половых органах, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), носительниц ВМК, подвергшихся лучевой терапии в области малого таза). Рост частоты данной патологии обусловлен широким распространением инфекций, передающихся половым путем (ИППП) и внутриматочных вмешательств, в том числе абортов, диагностических выскабливаний, гистероскопий, гистеросальпингографий, внутриматочной контрацепции, процедур в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2, 6–8, 10, 12, 14, 17].

Основными чертами хронического воспаления эндометрия на современном этапе являются: преобладание ассоциаций микроорганизмов с постепенной главенствующей ролью условно-патогенной флоры, малосимптомное волнообразно-прогрессирующее течение заболевания, рост резистентности к традиционным методам терапии, длительные сроки лечения, его трудоемкость и высокая стоимость.

Патогенез хронического эндометрита сложен и не до конца изучен, однако достаточно хорошо известны его основные звенья. Длительная антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия, циркуляция неутилизированных иммунных комплексов, гиперпродукция цитокинов и других биологически активных веществ неизбежно вызывают декомпенсацию локальных регуляторных механизмов и пролонгирование инфекционно-воспалительного процесса. Расстройства микроциркуляции и морфологические изменения в тканях затрудняют доступ лекарственных препаратов в очаг воспаления, приводят к нарушению рецептивности и циклической трансформации эндометрия, а также его патологической регенерации либо атрофии [2, 3, 6, 8, 10]. Персистенция микроорганизмов, относящихся к нормальной и условно-патогенной микрофлоре человека, связана с тем, что они имеют общие антигены с тканевыми антигенами организма, поэтому важное место в патогенезе хронического воспаления занимает аутоиммунная агрессия [27]. Ввиду неполноценности иммунного ответа слизистой оболочки полости матки индигенная флора со временем становится ведущим микробным фактором воспалительного процесса.

В настоящее время общепринятой тактикой в терапии хронического эндометрита является комплексный поэтапный подход, включающий противомикробное, иммуномодулирующее, общеукрепляющее и физиотерапевтическое воздействие [2, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 17]. Первым шагом является элиминация инфекционных агентов, то есть этиотропная терапия, затем следует курс, направленный на восстановление эндометрия.

В современных условиях приоритет антибиотиков в лечении острых воспалительных процессов любых локализаций, включая эндометрий, очевиден; бесспорна и их эффективность, доказанная многими десятилетиями применения. Количество производимых и потребляемых антибиотиков постоянно увеличивается, но при этом необходимо помнить, что все химиопрепараты обладают в той или иной степени выраженными побочными эффектами и органотоксичностью. Значительная часть антибиотика нередко инактивируется печенью, накапливается в жировой ткани, минуя очаг воспаления. Кроме того, чрезмерное использование и активное внедрение новых пролонгированных лекарств поддерживает формирование антибиотикорезистентности, лекарственной аллергии, диспепсии, токсических осложнений, колонизации условно-патогенной флорой, суперинфекции и т. д. [4, 9, 13, 18, 19, 21–25]. В литературе последних лет сообщается о способности антибиотиков вызывать структурно-функциональные изменения биоценозов с формированием патологических сообществ микробов в различных биотопах организма [13, 18]. Существенным фактором, влияющим на частоту и тяжесть негативных побочных действий антибиотиков, является самолечение и бесконтрольное использование лекарственных средств. Распространенность и доступность противомикробных препаратов, приводит к развитию нежелательных эффектов, поскольку в данном случае практически отсутствует гарантия правильного использования препарата в соответствии с показаниями, оптимальной дозой, кратностью приема, учетом совместимости [1]. Немаловажным является широкое применение антибиотиков в животноводстве с целью стимуляции роста животных и профилактики их болезней. Употребление в пищу мяса этих животных так или иначе сенсибилизирует организм человека, способствует распространению лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов, создает условия, благоприятствующие поддержанию вялотекущих, хронических патологических процессов. В последние годы сообщается о наличии нескольких суперинфектов, против которых малоэффективно большинство современных антибиотиков – кишечной палочки, стафилококка, клебсиеллы и стрептококка [20]. В связи с этим вполне объяснимо, что формирование резистентных форм микробов, а также развитие негативных реакций в процессе использования химиопрепаратов существенно затрудняет лечение больных. При этом осведомленность о возможных эффектах действия того или иного лечебного средства возлагает на врача серьезную моральную ответственность при его назначении, заставляя учитывать жизненно важную необходимость его применения [15].

В стремлении усовершенствовать лекарственные препараты, сделать их более эффективными и безопасными исследователями продолжается поиск и разработка новых антибиотиков, что является длительным, кропотливым и дорогостоящим процессом, однако в данный момент не гарантирует успеха [9, 20].

Учитывая сказанное выше, в качестве альтернативы применению антибиотиков в ряде случаев может быть предложено использование биопрепаратов, в частности, бактериофагов.

Лечение инфекционно-воспалительных процессов, включая женскую половую сферу, при помощи бактериофагов интересовало ученых еще первой половины XX века. В 1940 г. Г.И.Цициашвили впервые применил введение в полость матки бактериофага при послеродовых эндометритах, что обеспечило высокий лечебный эффект и способствовало сокращению продолжительности заболевания в 4 раза [16]. Однако последующее открытие антибиотиков привело к постепенному прекращению работ в данной области. Несмотря на то что на фазе ранних исследований был показан существенный успех, фаготерапии на тот момент не удалось стать общепринятой практикой.

Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных побочных эффектов, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Согласно результатам современных исследований, препараты бактериофагов оказывают должный эффект в 78,3–93,6% случаев, нередко становясь средством выбора [7, 9]. Данные препараты представляют собой стерильные фильтраты бактериальных фаголизатов, их назначают для применения внутрь, местно для орошения ран и слизистых, введения в полости. Форма выпуска чаще жидкая, либо в таблетках в кислотоустойчивой оболочке, либо в суппозиториях, мазях, линиментах. Активность бактериофага выражают степенью его разведения (титром), при котором происходит полный лизис чувствительной тестовой микробной культуры. Жидкие формы сохраняют свою активность до нескольких лет при оптимальной температуре без доступа света [5, 9]. Лечебно-профилактическое действие фагов обусловлено их литической активностью, а также иммуномодулирующим антигенным свойством находящихся в фаголизатах компонентов разрушенных микробных клеток, особенно при неоднократном введении препарата.

Бактериофаговая терапия обладает рядом важных свойств, которые могут определять ее приоритет во многих случаях. В частности, она эффективна против лекарственно-устойчивых организмов и может использоваться в качестве альтернативной терапии пациентов, имеющих аллергию к антибиотикам. Кроме этого, бактериофаги обладают высокой специфичностью по отношению к таргетным организмам и не оказывают влияния на другие микробы. Стоит отметить, что обратной стороной специфичности является необходимость тщательного подбора фагов для элиминации каждого отдельного патогена, что не всегда осуществимо в случае острого процесса, учитывая сроки идентификации и определения чувствительности возбудителей, но вполне доступно при хроническом воспалении. Другим недостатком может стать теоретическая возможность развития фагорезистентности, что компенсируется чрезвычайным «эволюционным полиморфизмом» бактериофагов [11]. Бактериофаги изменяются естественным образом в ответ на формирование устойчивых штаммов бактерии-хозяина, а также могут быть подвергнуты целенаправленной лабораторной мутации. Стоит особо подчеркнуть, что в настоящее время имеется возможность применения поливалентных и комбинированных препаратов для воздействия на множество возбудителей одновременно. Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии позволяет отбирать оптимальные фаги и адаптировать их. Будучи введенными в организм, фаги являются самокопирующимися и самолимитирующимися частицами и воспроизводятся до тех пор, пока все бактерии–цели не будут уничтожены.

Клинический эффект пробиотиков в профилактике ряда осложнений антибактериальной терапии подробно описан в отечественной и зарубежной литературе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пробиотики снижают риск развития гастроинтестинальных расстройств, вызванных антибиотикотерапией, инициируют восстановление кишечного микробиоценоза и других нарушенных физиологических процессов в организме [13, 19, 21, 26]. По данным научных исследований, комбинированное применение фагов и пробиотиков позволяет, с одной стороны, создать более надежный микроэкологический барьер на пути патогена, а с другой – обеспечить его более эффективную элиминацию [11].

На данный момент использование бактериофаготерапии не означает полный отказ от антибиотиков, однако будет способствовать ограничению их неоправданно широкого применения со всеми вытекающими последствиями. Наряду с прочими антимикробными средствами, биопрепараты вполне могут претендовать на особое место в лечении таких заболеваний, как, например, хронический эндометрит. В процессе его лечения важно помнить, что неадекватные терапевтические мероприятия сами по себе могут приводить к трансформации заболевания в латентную, персистирующую форму, что может существенно затруднить последующую реабилитацию. В отношении необходимости проведения антибиотикотерапии при хроническом эндометрите существуют различные точки зрения и продолжаются дискуссии [2, 6–8, 10, 12, 14]. Полагаем, что в отсутствие специфической флоры антибиотики имеет смысл использовать лишь в случае обострения заболевания, а назначение их в период ремиссии необоснованно. Безусловно, необходимость санации эндометрия не вызывает сомнения, однако проведение традиционной антибактериальной терапии хронического неспецифического эндометрита зачастую малоэффективно, принимая во внимание неадекватную концентрацию препарата в очаге хронического воспаления, смену ведущих возбудителей с течением времени, развитие антибиотикорезистентности. В данном случае неоспоримыми преимуществами фаготерапии могут стать: возможность воздействия на большой спектр возбудителей инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии при помощи поливалентных препаратов, включая внутриматочное введение, отсутствие серьезных токсических реакций при их использовании.

На базе гинекологической клиники кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА для лечения хронического неспецифического эндометрита в течение последнего времени применяются процедуры внутриматочного введения поливалентного пиобактериофага и инфракрасного лазера, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия. Известно, что в случае одновременного использования двух терапевтических факторов возможно взаимопотенцирование их физиологического и лечебного действия. При этом в клинической практике в ряде случаев отмечается инициирование новых лечебных эффектов, что позволяет активизировать общие саногенетические механизмы и местные реакции, направленные на борьбу с патологическим процессом. Бактериофаги сравнимы по эффективности с антибиотиками в отношении чувствительных микроорганизмов, но при этом не имеют противопоказаний к применению. Введение бактериофагов активизирует факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно действенно для терапии длительных, хронических заболеваний, возникших в результате иммунодефицита [9]. При воздействии низкоинтенсивного лазерного излучения на органном уровне изменяется рецепторная чувствительность, уменьшаются интерстициальный отек и напряжение тканей, нормализуется скорость кровотока, происходит образование новых коллатералей, сокращается длительность фазы воспаления. Целесообразность совместного применения лазера и бактериофага в лечении ВЗОМТ была обоснована нами опытным путем в доклиническом эксперименте. При облучении препаратов бактериофагов инфракрасным лазером с наиболее часто применяемыми в терапии частотами (80–1500 Гц) в течение 3 мин установлено, что литическая активность фаговых частиц под воздействием низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного спектра по отношению к ряду значимых в клиническом аспекте, потенциально патогенных микроорганизмов (стафилококки, определенные сероварианты кишечной палочки и штаммы синегнойной палочки) имеет выраженную тенденцию к усилению. В предложенной нами методике курс лечения начинают после окончания менструации, на 5–7-й день менструального цикла. Бактериофаги вводят в полость матки трижды через день. Нами используется комплексный жидкий пиобактериофаг производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ России (г. Нижний Новгород), который активен против стафилококков, стрептококков, энтерококков, протея, клебсиелл пневмония и окситока, синегнойной и кишечной палочек. После опорожнения мочевого пузыря пациентка располагается на гинекологическом кресле. В асептических условиях в полость матки медленно через тонкий гибкий катетер с помощью шприца вводят 4–7 мл жидкого препарата бактериофага в зависимости от размеров матки и реакции со стороны пациентки на введение. После этого в задний свод влагалища вводят смоченный бактериофагом тампон для предупреждения вытекания препарата и реализации его противомикробного действия на уровне слизистой влагалища. Затем проводят сеанс лазерной терапии. Для этого накожно на низ живота (на 7–10 мин), на кубитальные ямки и яремную вырезку (на 2–3 мин) устанавливают лазерные излучатели (с зеркальными насадками) инфракрасного спектра с длиной волны 0,89 мкм, частотой следования импульсов 80–1500 Гц, мощностью в импульсе 5 Вт. Сеансы лазеротерапии проводят ежедневно, общая продолжительность курса лечения 7–10 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет улучшения микроциркуляции в органах малого таза, нормализации трофики внутренней оболочки матки, устранения отека и инфильтрации эндометрия, подавления роста неспецифической микрофлоры, оптимизации факторов местного и общего иммунитета, снижения частоты вероятных системных побочных эффектов. При совместном применении лазерного излучения и бактериофагов, учитывая их комплексное положительное воздействие на очаг хронического неспецифического воспаления и организм в целом, возможен отказ от назначения антибактериальных химиопрепаратов, антиагрегантов, иммуностимуляторов, что имеет значительный экономический эффект. Предлагаемый способ – простой, доступный, он легковоспроизводим, не требует существенных экономических затрат, хорошо переносится больными. Из 32 пролеченных таким образом больных с хроническим эндометритом улучшение самочувствия, уменьшение болевых ощущений и исчезновение белей отметили все пациентки. Нормализация менструальной функции в виде нивелирования проявлений меноррагии и межменструальных выделений произошла у 84,4% женщин из числа имевших подобные нарушения до лечения (27 пациенток). По данным УЗИ и допплерометрии эндометрия, по окончании терапевтических мероприятий выраженная положительная динамика отмечена в 78,2% случаев, что проявлялось улучшением эхоструктуры эндометрия и показателей гемодинамики в сосудах матки. Остаточные явления воспалительного процесса при контрольном УЗИ визуализировались у 7 женщин (21,8%). Кроме этого, у большинства больных в течение 2 мес по окончании терапии произошла нормализация или существенное снижение уровня ИЛ-6 в цервикальной слизи (71,8%). В течение года после завершения курса лечения самостоятельная беременность наступила в 9 (28,1%) случаях и закончилась нормальными срочными родами в 8 из них; одна пациентка по личным мотивам прервала беременность. После успешной очередной попытки ЭКО и ПЭ наступила беременность у женщины с привычным невынашиванием в анамнезе без признаков угрозы прерывания. Две пациентки в настоящее время проходят прегравидарную подготовку и планируют беременность, остальные на данный момент по разным причинам в реализации репродуктивной функции не заинтересованы. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности продолжения исследований в данном направлении.

В условиях формирования устойчивости у патогенных бактерий необходимость в новых антимикробных препаратах и альтернативных лечебных технологиях приобретает все большую значимость. По всей видимости, бактериофагам еще предстоит внести существенный вклад в терапию воспалительных заболеваний, в том числе в сочетании с другими лечебными факторами.

Литература

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: руководство по фармаконадзору. М.: Когито-Центр. 2004; 200.
2. Дубницкая Л.В., Назаренко Т.А. Хронический эндометрит: современные подходы к терапии. Медицинский альманах. 2010; 2 (11): 182–184.
3. Ковалева Л.А. Возможности ферментной терапии при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза. РМЖ. Мать и дитя. Акушерство и гинекология. 2010; 19: 1162–1164.
4. Коковин Л.А. Побочные эффекты антибиотиков и некоторые особенности их применения. Российские аптеки. 2002; 10.
5. Красильников И. В., Лыско К. А., Отрашевская Е. В., Лобастова А. К. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития. СМЖ (Томск). 2011; 2–2.
6. Лебедев В.А., Пашков В.М., Клиндухов И.А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом. Трудный пациент. 2012; 5: 30–38.
7. Падруль М.М., Меззи Халед, Олина А.А. Применение бактериофага в лечении хронического эндометрита. Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.: 2003; 287.
8. Рудакова Е.Б., Мозговой С.И. и др. Хронический эндометрит: от современного диагностического подхода к оптимизации лечения. Лечащ. врач. 2008; 10.
9. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотик-ассоциированную диарею. Трудный пациент. 2012; 6: 16–24.
10. Сидорова И.С., Макаров И.О., Унанян А.Л. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция). Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 3: 21–24.
11. Скобликов Н.Э., Кононенко С.И., Зимин А.А. Комбинированное применение нетрансдуцирующих бактериофагов E. coli с пробиотиком в постотъемном периоде у поросят. Куб ГАУ, 2012; 78 (4): 1–10.
12. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; 64.
13. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 2–3: 22–28.
14. Хашукоева А.З., Цомаева Е.А., Водяник Н.Д., Хлынова С. А. Хронический эндометрит – проблема и решения. Гинекология Коллоквиум. 2012; 3: 34–38.
15. Хлобыстова Т.С., Соколова В.И., Романов В.Е. Тяжелые гематологические осложнения, индуцированные антибиотиками при лечении ветряной оспы. Трудный пациент. 2011; 5: 43–46.
16. Цициашвили Г.И. К вопросу о применении бактериофага при пуэрперальных инфекционных заболеваниях. Акушерство и гинекология. 1940; 12.
17. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему. Consilium Medicum (женское здоровье). 2011; 6: 13: 36–39.
18. Chassany O., Michaux A., Bergmann J.F. Drug-induced diarrhea. Drug Saf. 2000; 22: 53–72.
19. D’Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J. et al. Probiotics in prevention of antibiotic-associated diarrhea: meta-analysis. BMJ. 2002; 324 (7350): 1361.
20. http://www.who.int/bulletin/volumes/89/2/11-030211/ru/
21. Johnston B.C., Supina A.L., Ospina M. et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 2: CD004827.
22. Levine D.P. Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. 2006; 42: Suppl: 1:Р.5–12.
23. Lopez–Lozano J.M., Monnet D.L., Yague A. et al. Modelling and forecasting antimicrobial resistance and its dynamic relationship to antimicrobial use: a time series analysis. Int J Antimicrob Agents. 2000; 14: 21–31.
24. Marlies E.J., Hulsher L., Richard P. et al., Antibiotic prescribing in hospitals: a social and behavioural scientific approach. The Lancet Infectious Diseases. 2010; 1 (4): 237–247.
25. Tacconelli E. Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings. Curr Opin Infect Dis. 2009; 22: 352–58.
26. Timmerman H.M., Koning C.J.M., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics. A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004; 96: 219–33.
27. Tyring S.K., Thilaganathan B., Carroll S.G., Plachouras N.et al. Fetal immunological and haematological changes in intrauterine infection. British J. of Obstet. And Gynaecol. 1994; 101: 418–421.

Категория : Статьи
Tags : antibiotics, bacteriophages, chronic endometritis, probiotics, side effects, антибиотики, бактериофаги, побочные эффекты, пробиотики, хронический эндометрит

Спорные и нерешенные вопросы лечения и профилактики миомы матки у больных репродуктивного периода

Номер журнала: сентябрь 2013  

В.А. Лебедев, А.И. Давыдов, В.М. Пашков

ПМГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Миома матки относительно редко встречается у женщин 20-30 лет; однако риск заболевания существенно возрастает после 35-40 лет. Все чаще необходимость сохранения детородной функции возникает у женщин c миомой матки позднего репродуктивного возраста. Методом выбора хирургического лечения больных миомой матки репродуктивного периода является консервативная миомэктомия. В статье описываются виды и методики проведения консервативной миомэктомии, а также обсуждается вспомогательная медикаментозная терапия.

Ключевые слова: миома матки, консервативная миомэктомия, мифепристон, азоприснил, прогестины.

Сведения об авторе:
Лебедев Владимир Александрович – д.м.н., профессор, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова

Controversial and unsolved treatment and prevention issues of uterine myoma in reproductive age

V.A. Lebedev, A.I. Davydov, V.M. Pashkov

I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Uterine myomas are relatively rare in women aged 20-30, but disease risk increases significantly after the age of 35-40. The need to preserve fertility occurs in women of late reproductive age with uterine myoma also increases. Conservative myomectomy is considered to be the method of choice for surgical treatment of uterine myomas in reproductive period. The article describes types and techniques of conservative myomectomy, as well as concomitant drug therapy.

Keywords: uterine myoma, conservative myomectomy, mifepristone, azoprisnil, progestins.

===

Миома матки продолжает привлекать пристальное внимание практикующих гинекологов, научных исследователей, специалистов молекулярной биологии, генетиков, клинических патологов. Постоянный интерес к данной проблеме обусловлен высокой значимостью миомы матки среди причин бесплодия, маточных кровотечений, сопровождающихся выраженной анемией. В структуре гинекологической заболеваемости миома матки занимает второе место после воспалительных процессов и ее частота составляет от 20 до 50% [1, 6, 10].

Миома матки относительно редко встречается у женщин 20–30 лет, однако риск заболевания существенно возрастает после 35–40 лет. Несмотря на то, что первые клинические проявления заболевания значительно чаще возникают в позднем репродуктивном периоде и пременопаузе, можно полагать, что развитие опухоли происходит раньше, задолго до ее выявления. В настоящее время, по разным оценкам, миома матки может ассоциироваться с бесплодием в 5–10%, и быть единственной причиной бесплодия – от 1 до 3% [12].

Современные направления репродуктивной медицины и демографические тенденции общества таковы, что необходимость в сохранении детородной функции все чаще возникает у женщин позднего репродуктивного возраста, когда риск заболевания значительно возрастает. Ряд авторов отмечает настойчивое желание современных женщин, даже находящихся в позднем репродуктивном периоде и пременопаузе, выполнить им органосберегающую операцию – консервативную миомэктомию [2, 8, 26, 39].

В настоящее время установлено, что радикальное лечение миомы матки (гистерэктомия) у каждой третьей женщины может сопровождаться возникновением постгистерэктомического синдрома, в основе которого лежит значительное снижение яичникового кровотока. Это обусловлено анатомическими особенностями, которые отмечаются у 30–35% женщин, а именно: основное кровоснабжение яичника осуществляется через яичниковую ветвь маточной артерии, которая пересекается и лигируется при удалении матки. Вследствие этого отмечается резкое уменьшение продукции стероидных гормонов [6, 9, 10]. При этом возникает разнообразный спектр патологических изменений психоэмоционального, вегетативно-сосудистого и метаболического характера, наиболее серьезными проявлениями которого являются возрастание сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз. Возникшие осложнения приводят к значительному снижению качества здоровья пациенток.

А в современной медицине лечебные мероприятия должны быть не только высокоэффективными, но и сохраняющими достаточно высокий уровень качества здоровья пациенток [2, 6, 9, 10].

Поэтому в настоящее время общепризнанным является положение, согласно которому методом выбора хирургического лечения больных миомой матки репродуктивного периода является консервативная миомэктомия. В предшествующие годы были разработаны различные модификации миомэктомии, отличающиеся методом разреза передней брюшной стенки, доступом (лапаротомия, мини-лапаротомия, лапароскопия) и методикой ушивания раны на матке [1, 6, 10, 40].

Большинство авторов указывают на высокую эффективность реконструктивно-пластических операций при миоме матки, отмечая такие ее преимущества, как восстановление нарушенного гомеостаза, сохранение репродуктивной и менструальной функции, снижение риска рака молочных желез. Однако, частота осложнений после миомэктомии выше, чем после радикальных операций и колеблется в пределах 7,7–12,7%. В то же время энуклеация узлов миомы не устраняет причину заболевания и, следовательно, не предохраняет от возникновения рецидива, частота которого по данным разных авторов колеблется от 2,5 до 23% [14, 23, 33, 37]. При этом факторами риска являлись: большое количество миоматозных узлов, большие размеры подслизистого узла и их неполная резекция. Авторы установили, что скорректированная частота повторной операции составляет 5% в год [25, 31].

В настоящее время оперативная лапароскопия является ведущим методом абдоминального хирургического вмешательства в гинекологии. В целом лапароскопия является методом выбора хирургического лечения больных миомой матки репродуктивного периода, обеспечивающая как эффективность терапии, так и благоприятное течение послеоперационного периода с минимальным риском развития осложнений, нарушающих детородную функцию. Вместе с тем, лапароскопическую миомэктомию при множественной миоме, больших размерах опухоли, преимущественно межмышечной локализации относят к операциям высокой сложности, часто сопровождающиеся осложнениями. Более того, риск разрыва матки в родах по рубцу после лапароскопической миомэктомии достигает 1%. Это происходит вследствие формирования неполноценного рубца на матке из-за:

1) использования высоких энергий, вызывающих ожог миометрия, что препятствует нормальной репарации тканей;
2) сложности наложения двухрядного шва, необходимого для полноценного восстановления матки после удаления межмышечных опухолей. Наш опыт убеждает, что существующие эндоскопические технологии не способны обеспечить анатомическое сопоставление краев раны на матке. Поэтому мы считаем, что лапароскопическая миомэктомия оправдана при наличии узлов на ножке или неглубоком широком основании, когда необходимость применения высоких энергий сведено к минимуму. В остальных случаях методом выбора доступа должна быть лапаротомия.

Необходимо отметить, что частота спаечного процесса после чревосечения незначительно выше, чем после лапароскопической миомэктомии. А развитие спаечного процесса и его выраженность зависят не только и не столько от доступа, но и от, так называемой «спаечной готовности» организма, а так же от квалификации хирурга и правильного восстановления целостности передней брюшной стенки.

Методом, объединяющим лапароскопию и чревосечение, является мини-лапаротомия. В современной гинекологии этот метод успешно применяется для хирургического лечения миомы матки. Преимуществами мини-лапаротомии являются эстетичность разреза, возможность бережного извлечения образований матки, отсутствие необходимости в использовании дорогостоящей эндоскопической аппаратуры. «Открытая» лапароскопия способствует анатомичному сопоставлению раневых поверхностей на матке после удаления межмышечных и подбрюшинных опухолей с широким и глубоким основанием и более благоприятному заживлению, формированию полноценного рубца. К недостаткам метода следует отнести отсутствие широкого обзора брюшной полости, технические трудности при наличии выраженного спаечного процесса в области малого таза [8, 10].

Необходимо отметить, что к важным аспектам консервативной миомэктомии следует отнести поиск новых методов, улучшающих заживление раны на матке, учитывая, что основная цель реконструктивных операций на матке – создание полноценного рубца, не препятствующего зачатию и способного выдержать напряжение мышечных волокон при доношенной беременности. Основную роль здесь играет ряд факторов: усовершенствованная техника наложения швов на матку, использование низкоаллергенных шовных материалов, применение антимикробной профилактики послеоперационных осложнений, а также применение плазменной энергии. Использование плазменной энергии (экзогенный монооксид азота) при хирургическом органосберегающем лечении больных миомой матки обеспечивает ряд важных эффектов, главный из которых – обогащение тканей матки экзогенным монооксидом азота, усиливающим репарацию тканей. Эти эффекты обусловлены следующими основными механизмами монооксида азота: прямым или опосредованным бактерицидным воздействием; индукцией фагоцитоза бактерий и некротического детрита нейтрофилами и макрофагами; ингибицией свободных кислородных радикалов, оказывающих патогенное воздействие; нормализацией микроциркуляции за счет регуляции тонуса сосудов, антиагрегантных и антикоагулянтных свойств NO, что улучшает сосудистую трофику и тканевой обмен; секрецией активированными макрофагами цитокинов, усиливающих рост фибробластов (ИЛ-1b, ФНО-a, ИЛ-8 и других); прямой индукцией пролиферации фибробластов и синтеза ими белка; усилением и регуляцией синтеза коллагена; регуляцией апоптоза при ремоделировании грануляционно-фиброзной ткани.

В настоящее время гистерорезектоскопия представляет наиболее прогрессивный метод современной оперативной гинекологии, обеспечивающий адекватное выполнение консервативной миомэктомии. Проведенные нами ранее исследования свидетельствуют, что при соблюдении противопоказаний и условий для гистерорезектоскопии, ее эффективность составляет 98% [10].

Основными факторами, ограничивающими выполнение трансцервикальной миомэктомии, являются размеры подслизистой опухоли и глубина ее залегания в миометрий. Мы считаем, что изолированную трансцервикальную миомэктомию целесообразно производить при величине матки, не превышающей 9–10 нед беременности и величине подслизистых узлов миомы не более 60–65 мм. Удаление подслизистых миоматозных узлов, превышающих 65 мм, сопровождается большими техническими трудностями, приводящими к резкому возрастанию частоты интра- и послеоперационных осложнений: маточному кровотечению, перфорации матки, гипонатриемии вследствие большого расхода инстиллируемой жидкости.

После проведения органосохраняющего хирургического лечения больные нуждаются в динамическом наблюдении: не возобновились ли жалобы, которые были до операции, клиническом обследовании, трансвагинальной эхографии [2, 10]. Послеоперационное ведение больных миомой матки должно основываться на следующих принципах:

1) назначение антимикробных средств (цефалоспорины 3-го поколения);
2) применение гормональных препаратов для профилактики миомы матки;
3) антианемическое лечение.

В настоящее время господствующим является положение, в соответствии с которым миома матки является гормональнозависимой опухолью [1, 6]. Поэтому принято считать, что использование препаратов с антиэстрогенным действием на клетки, содержащие рецепторы эстрадиола, способно в той или иной степени тормозить рост опухоли.

Учитывая эти факты, гормональная терапия на протяжении десятилетий занимала важное место в лечении больных миомой матки. Используемые гормональные средства, отличающиеся по своей химической структуре, в конечном итоге должны были обладать одним неоспоримым свойством, а именно – антиэстрогенной активностью.

Сначала использовались препараты андрогенных гормонов, применение которых способствовало нормализации или уменьшению размеров миомы матки в 50% наблюдений.

Длительный период для лечения миомы матки использовались комбинированные эстроген-гестагенные препараты, основным механизмом лечебного действия которых являлось подавление синтеза гонадотропин-рилизинг-фактора (ГТРФ) и, соответственно, секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Затем в клинической практике начали широко применять прогестагены, производные норстероидного ряда (норэтистерон, норэтистерон-ацетат, норэтинодрел). Эффективность действия прогестагенов также была обусловлена их антиэстрогенным эффектом, и относительным увеличением доли андрогенов. Данные литературы свидетельствуют, что у больных миомой матки было отмечено торможение роста опухоли в 41% наблюдений, уменьшение ее размеров – в 46% [1].

Наиболее эффективными гормональными препаратами для лечения миомы матки оказались аналоги гонадотропин–рилизинг-гормонов (ГнРГ). Основной механизм тормозящего влияния агонистов ГнРГ на рост миомы обусловлен гипоэстрогенией. Данные препараты также индуцируют процессы апоптоза в клетках миомы матки за счет активизации Fas/FasL пути. При терапии агонистами гонадолиберина значительно снижается экспрессия в ткани миомы всех основных факторов роста и их рецепторов: трансформирующего, эпидермального, инсулиноподобного, фактора роста фибробластов.

Многочисленные мультицентровые исследования применения агонистов ГнРГ для лечения миомы матки показали, что через 6 мес после введения препарата объем матки и опухоли уменьшается обычно в среднем на 50%. Но, также доказано, что у женщин репродуктивного возраста через 3–12 месяцев после окончания курса этой терапии увеличение размеров миомы матки возобновляется. Поэтому в последние годы разрабатываются два направления в использовании агонистов ГнРГ для лечения больных миомой матки: первое – применение ГнРГ в качестве адъювантной терапии перед хирургическим вмешательством, второе – как самостоятельное лечение, позволяющее в ряде случаев избежать оперативного вмешательства (в основном, у женщин пременопаузального возраста).

Длительность терапии агонистами гонадолиберина ограничена 4–6 месяцами, так как после этого развиваются тяжелые эстрогендефицитные состояния (остеопороз).

К настоящему времени накоплены определенные данные о важной роли прогестерона в генезе миомы матки. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное за счет экспрессии различных факторов роста [6, 10]. Гиперплазия и гипертрофия миометрия проистекают равномерно преимущественно благодаря сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип – эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия. При отсутствии зачатия концентрация прогестерона в крови женщины падает, и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого совершается элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размерах от цикла к циклу.

Вероятно, в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором может выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза. С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но их судьба может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться зачатки миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. Активный зачаток роста на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обусловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани), и значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.

В настоящее время дискутируется так называемая прогестероновая гипотеза в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, сопутствующих развитию миомы матки [6]. Проведенные исследования показали резкое увеличение митотической активности в клеточных элементах ткани опухоли у пациенток, получивших перед хирургическим вмешательством препараты прогестеронового ряда. Это дало развитие идеи использовать антипрогестиновые соединения для подавления роста миомы матки. Сегодня для этих целей с успехом используется антипрогестин – мифепристон. Благодаря своим тканеселективным свойствам (избирательное действие на рецепторы к прогестерону в тканях-мишенях), мифепристон применяется в качестве адъювантной терапии больных миомой матки.

Клинический эффект мифепристона связывают со снижением уровней прогестероновых рецепторов, экспрессия которых существенно повышена в центральном и периферическом отделах опухоли на протяжении всего менструального цикла. Другим возможным механизмом регрессии миомы матки под влиянием мифепристона является воздействие антипрогестина на содержание мРНК эпидермального фактора роста в ткани опухоли, а также его рецепторов.

Немаловажную роль в механизме ингибирующего влияния мифепристона на опухоль миометрия играет его влияние на процессы ангиогенеза в самой опухоли – снижение повышенного уровня основного индуктора ангиогенеза (СЭФР-А) при достоверном повышении Ang-2 – ингибитора ангиогенеза, что обеспечивает усиление антиангиогенного действия мифепристона.

Наиболее часто мифепристон в качестве адъювантного воздействия на миому матки используется в дозе 5–10 мг/сут в течение 3 месяцев. При этом объем опухоли уменьшался на 39–48%, а матки – на 27–30% [13,15]. Восстановление менструального цикла происходит уже в течение первого месяца после отмены препарата, что свидетельствует об отсутствии длительного угнетающего воздействия мифепристона на специфические функции репродуктивной системы женщины [22, 24, 35].

В последние годы появились работы, указывающие на определенную эффективность применения селективных модуляторов рецептора прогестерона для консервативной терапии миомы матки. Наиболее эффективными из этой группы препаратов являются азоприснил и улипристал.

Азоприснил – селективный модулятор рецепторов прогестерона, представляет собой новый класс лиганд прогестероновых рецепторов. Данные препараты оказывают клинически значимые ткани-селективные прогестероновые агонистические, антагонистические или смешанные агонист/антагонистические эффекты на различные прогестерон чувствительные ткани in vivo. Азоприснил (J867) – первый селективный модулятор рецепторов прогестерона, достигший стадии клинической разработки для лечения симптомной миомы матки и эндометриоза. Азоприснил относится к классу 11b-замещенных эстратриенов, которые обладают частичным прогестероновым агонист/антагонистическим эффектом с высокой рецепторной прогестероновой специфичностью для животных и человека. Азоприснил не имеет антиглюкокортикоидной активности в организме человека в терапевтических дозах. Он обладает антипролиферативным воздействие на эндометрий и легкие у приматов. У женщин с миомой матки, азоприснил подавляет длительность и интенсивность маточных кровотечений в дозозависимой форме и снижает объем опухоли в отсутствие эстрогенного влияния. У пациентов с эндометриозом, азоприснил был эффективным в уменьшении дисменореи [18, 27, 32].

В настоящее время установлены определенные механизмы, которые объясняют сокращение объема лейомиомы. Таковыми являются: прямые антипролиферативные и проапоптотические эффекты на клетки лейомиомы, торможение факторов роста, модуляция экстрацеллюлярного матричного синтеза, редукция маточного кровотока. Азоприснил ингибирует экспрессию эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста-I, трансформирующего фактора роста b3 и их рецепторов в культивируемых клетках лейомиомы, не оказывая влияние на их экспрессию в клетках миометрия. Кроме того, этой же цели может способствовать редукция кровотока в матке после лечения данным препаратом [41, 48].

Молекулярный механизм селективности ткани модуляторов рецептора стероида был недавно предложен как основанный на способности прогестероновых рецепторов взаимодействовать с различным корегуляторами в зависимости от определенного лиганда. Корегуляторы (коактиваторы и корепрессоры) являются ядерными белками, которые формируют многократные комплексы с ядерными рецепторами и модулируют их транскрипционную активность. Коактиваторы увеличивают транскрипционную активность ядерных рецепторов, тогда как корепрессоры выявляют подавляющие эффекты на ядерные рецепторы [16, 19, 21].

Оба препарата (азоприснил и улипристал) оказывают антипролиферативный, проапоптотический, и антифиброзные эффекты на культуру клеток лейомиомы in vitro в отсутствие подобных эффектов на клетки нормального миометрия. Как показали проведенные исследования, азоприснил и/или улипристал скорректировали отношение изоформ рецептора прогестерона (PR-A и PR-B) в культивируемых клетках лейомиомы; привели к уменьшению жизнеспособности клеток; подавлению экспрессии факторов роста, ангиогенных факторов и их рецепторы в этих клетках; и индуцировали апоптоз посредством активации митохондриального лиганда и лиганда, связанного с фактором некроза опухоли, вызывающего апоптоз и деструкцию эндоплазматического ретикулума. Кроме того, эти препараты подавляли синтез коллагена, модулируя ферменты экстрацеллюлярного матрикса в культивируемых клетках лейомиомы, не оказывая влияние на подобные процессы в культивируемых клетках нормального миометрия. Полученные данные являются обоснованием возможности клинического применения данных препаратов для консервативного лечения лейомиомы [17, 20, 48].

В дополнение к исследованиям in vitro данные, полученные при рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у больных с лейомиомами, показали, что пероральный прием препаратов азоприснил и улипристал в течение 3 месяцев приводил к значительному уменьшению объема лейомиомы и купированию связанных с ней симптомов [30, 34]. Так, при назначении улипристала в течение 3-х месяцев отмечено уменьшение миомы матки на 21–36% [22].

Нередко данный препарат использовали в качестве предоперационной подготовки. У пациенток, которым не производилась операция, сокращение объема миомы матки было отмечено в течение по крайней мере 6 месяцев после лечения. Также существенно уменьшились симптомы миомы матки, что приводило к значительному улучшению качества жизни, оцениваемой по шкале Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life questionnaire (UFS-QOL), разработанной для женщин с миомой матки [30, 45]. Данные препараты хорошо переносились пациентками, побочные эффекты встречались реже, чем при лечении агонистами гонадолиберина [20, 30, 35, 38, 45].

Данные современной литературы позволяют считать, что для профилактики миомы матки после консервативной миомэктомии могут быть использованы синтетические прогестагены. Эти препараты значительно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимость. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы [5, 7, 36].

Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами:

1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного сходства с тестостероном;
2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – глобулинсвязывающим половым стероидом (ГСПС);
3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона.

Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, связанные с воздействием на андрогенные, эстрогенные или глюкокортикоидные рецепторы, было синтезировано несколько новых прогестинов, которые включают диеногест, дросперинон, несторон, номегестрол ацетат и тримегестон. Данные препараты были разработаны с целью максимального их приближения к физиологическому действию прогестерона. Дроспиренон отличается от классических прогестинов, так как он был получен путем химического превращения спиронолактона. Это, по сути, антиминералокортикостероидный препарат с не андрогенным и частично с антиандрогенным эффектом [43]. Дроспиренон и диеногест, не имея андрогенных свойств, не оказывают отрицательного влияния на липидный профиль. Поэтому данные прогестины могут иметь нейтральное влияние на метаболические и сосудистые риски гормональной терапии [44].

Прогестаген дроспиренон– производное 17a-спиронолактона, спектр эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и антиандрогенный, свойственен натуральному прогестерону. Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с антиминералокортикоидной активностью). Результатами этого свойства препарата являются уменьшение массы тела и снижение систолического и диастолического артериального давления. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек.

Как прогестаген дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам. Однако в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами. Исследования показали, что и прогестерон, и дроспиренон являются полными антагонистами прогестероновых рецепторов, сильными антагонистами минералокортикоидных рецепторов и антагонистами андрогенных рецепторов [29, 46].

В настоящее время в отечественной литературе начали появляться сообщения об эффективности применения комбинированных оральных контрацептивов, содержащих прогестаген последнего поколения дроспиренон [4]. Через 3 месяца после приема дроспиренонсодержащих препаратов было установлено уменьшение параметров матки (длины, передне-заднего размера, объема оперированного органа). Также были благоприятными метаболические эффекты данного препарата: уменьшение массы тела, снижение частоты масталгии.

В современной литературе появились отдельные сообщения об успешном применении ультрамикродозированного кольца НоваРинг с целью профилактики миомы матки [11]. Авторы считают, что данное средство способно эффективно сокращать заболеваемость миомой матки за счет: предотвращения ежемесячных не реализованных в беременности циклических процессов; обеспечения стабильной монотонности стероидогенеза в отсроченном репродуктивном потенциале современных молодых женщин.

Отдельного внимания заслуживает относительно новый прогестаген – диеногест, объединяющий преимущества производных нортестостерона и прогестерона. Химически диеногест является производным 19-нортестостерона. Подобно 19-норстероидам, диеногест оказывает сильное трансформирующее влияние на эндометрий, имеет высокую биодоступность при пероральном применении, короткий период полувыведения из крови и не кумулирует в организме. Подобно производным прогестерона, диеногест обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и оказывает минимальное влияние на различные метаболические параметры [3, 5, 42, 47]. Помимо этого, диеногест имеет ряд уникальных свойств: не связывается с транспортными глобулинами крови (глобулином, переносящим половые стероиды, и транскортином) и циркулирует в крови преимущественно в виде свободной фракции, что позволяет использовать относительно малые дозы препарата, минимально влияет на цитохромзависимые ферменты печени, оказывает антипролиферативное действие на раковые клетки молочной железы [7].

Результаты доклинических исследований, включая эксперименты in vivo, свидетельствуют об антипролиферативном действии диеногеста на раковые клетки молочной железы, в настоящее время они подтверждаются данными клинических испытаний. Возможно, что в механизме этого очень важного эффекта диеногеста имеет значение его способность уменьшать уровень инсулиноподобного фактора роста, что в свою очередь будет оказывать влияние на патогенез миомы матки.

Данные биологические свойства диеногеста позволяют рассматривать этот препарат как перспективное средство для профилактики миомы матки после консервативной миомэктомии. В современной литературе появились сообщения об эффективном применении данного препарата для лечения миомы матки [28]. Сравнительный анализ показал, что при назначении диеногеста в течение 6 месяцев больным с миомой матки было установлено уменьшение общего объема матки на 59,7±7,0% в группе женщин, получавших диеногест, и на 51,9±5,5% в группе пациенток, получавших агонисты гонадолиберина. Авторы считают, что данный препарат будет особенно применим у женщин в перименопаузе.

Таким образом, следует считать перспективным проведение дальнейших исследований по применению патогенетически обоснованной гормональной терапии у больных после миомэктомии с целью поиска эффективных путей профилактики рецидивов миомы матки.

Литература

1. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. Медпресс, 2004.
2. Давыдов А.И., Панкратов В.В., Ягудаева И.П. Восстановительное лечение после органосберегающих операций у больных подслизистой миомой матки и аденомиозом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2011; 10 (6): 13–21.
3. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Гэотар-медиа, 2009.
4. Пекарев О.Г. Дроспиренонсодержащие препараты после миомэктомии. Контрацепция и здоровье: звенья одной цепи. 2012; 13–14.
5. Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: 2006.
6. Сидорова И.С. Миома матки: современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения. МИА. 2003.
7. Сперофф Л., Дарни Ф. Клиническое руководство по контрацепции. Бином, 2009.
8. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Бахтияров К.Р. Органосберегающее хирургическое лечение доброкачественных заболеваний матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003; 2 (3): 5–9.
9. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А., Клиндухов И.А. Миометрэктомия – метод выбора органосберегающего лечения больных аденомиозом при больших размерах матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6 (5): 109–12.
10. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А. Доброкачественные заболевания матки. ГЭОТАР, 2011.
11. Тихомиров А.Л., Леденкова А.А., Батаева А.Е. Патогенетическое обоснование профилактики миомы матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011, 10 (1): 75–78.
12. Bendifallah S., Brun J.L., Fernandez H.J. Myomectomy for infertile women: the role of surgery. Gynecol Obstet Biol Reprod. 2011; 40 (8): 885–901.
13. Bouchard P. Current and future medical treatments for menometrorrhagia during the premenopause. Gynecol Endocrinol. 2011; 27 Suppl 1: 1120–5.
14. Bourdel N., Bonnefoy C. et al. Hysteroscopic myomectomy: recurrence and satisfaction survey at short- and long-term. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2011 Apr; 40 (2): 116–22.
15. Carbonell J.L., Riverón A.M. et al. Mifepristone 2.5 mg versus 5 mg daily in the treatment of leiomyoma before surgery. Int J Womens Health. 2012; 4: 75–84.
16. Chabbert-Buffet N., Meduri G. et al. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update. 2005; 11 (3): 293–307.
17. Chwalisz K, DeManno D, Garg R, Larsen L, Mattia-Goldberg C, Stickler T. Therapeutic potential for the selective progesterone receptor modulator asoprisnil in the treatment of leiomyomata. Semin Reprod Med. 2004 May; 22 (2): 113–9.
18. Chwalisz K., Perez M.C. et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr Rev. 2005; 26 (3): 423–-38.
19. Chwalisz K., Garg R. et al. Role of nonhuman primate models in the discovery and clinical development of selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Reprod Biol Endocrinol. 2006; 4 Suppl 1: S8.
20. Croxtall J.D. Ulipristal acetate: in uterine fibroids. Drugs. 2012; 72 (8): 1075–85.
21. DeManno D., Elger W. et al. Asoprisnil (J867): a selective progesterone receptor modulator for gynecological therapy. Steroids. 2003; 68 (10–13): 1019–32.
22. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P. et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med. 2012 Feb 2; 366 (5): 409–20.
23. Doridot V., Dubuisson J.B. et al. Recurrence of leiomyomata after laparoscopic myomectomy. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2001 Nov; 8 (4): 495–500.
24. Esteve J.L., Acosta R. et al. Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months, post-treatment evolution over 12 months: double-blind randomised clinical trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012; 161 (2): 202–8.
25. Gambadauro P. Dealing with uterine fibroids in reproductive medicine. J Obstet Gynaecol. 2012; 32 (3): 210–6.
26. Giraudet G., Lucot J.P.ь et al. Except fertility, place of myomectomy in perimenopause and after menopause. Gynecol Obstet Biol Reprod. 2011; 40 (8): 902–17.
27. Halbreich U., Backstrom T. et al. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies. Genecolodical. Endocrinol. 2007; 23 (3): 123–130.
28. Ichigo S., Takagi H. et al. Beneficial effects of dienogest on uterine myoma volume: a retrospective controlled study comparing with gonadotropin-releasing hormone agonist. Arch Gynecol Obstet. 2011 Sep; 284 (3): 667–70.
29. Kelekci K.H., Kelekci S., Yengel I. et al. Cyproterone acetate or drospirenone–containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: Randomized comparison of three regimens. J.Dermatolog. Treat. 2011; 1: 22.
30. Levens E.D., Potlog-Nahari C. et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008 May; 111 (5): 1129–36.
31. Li M.H., Leng J.H. et al. Comparison of postoperative residue, recurrence and pregnancy outcome between laparoscopic and transabdominal myomectomy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011 Sep; 46 (9): 669–73.
32. Machado R.B., PompeiLde M., Giribela A.G., Giribela C.G. Drospirenone/ethinylestradiol: a review on efficacy and noncontraceptive benefits // Womens Health (LondEngl). 2011; 7 (1): 19–30.
33. Marret H., Chevillot M. et al. A retrospective multicentre study comparing myomectomy by laparoscopy and laparotomy in current surgical practice. What are the best patient selection criteria? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Nov 10; 117 (1): 82–6.
34. Maruo T., Ohara N. et al. Lessons learned from the preclinical drug discovery of asoprisnil and ulipristal for non-surgical treatment of uterine leiomyomas. Expert Opin Drug Discov. 2011; 6 (9): 897–911.
35. Melis G.B., Piras B. et al. Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine leiomyoma treatment. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012; 10: 34–38.
36. Paul G., Bell C. et al. The real deal: A feasibility study of peer–led sex education for early school leavers. Contraception Reproductive Health Care. 2010; 5 (5); 343–357.
37. Reed S.D., Newton K.M. et al. The incidence of repeat uterine surgery following myomectomy. J Womens Health (Larchmt). 2006 Nov; 15 (9): 1046–52.
38. Roeder H., Jayes F. et al. CDB-4124 does not cause apoptosis in cultured fibroid cells. Reprod Sci. 2011; 18 (9): 850–7.
39. Radosa M.P., Winzer H. et al. Laparoscopic myomectomy in peri- and post-menopausal women is safe, efficacious and associated with long-term patient satisfaction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Jun; 162 (2): 192–6.
40. Rolli R., Favilli A. et al. Vaginal myomectomy is a safe and feasible procedure: A retrospective study of 46 cases. J Obstet Gynaecol Res. 2012; 8: 48–51.
41. Schubert G., Elger W. et al. Discovery, chemistry, and reproductive pharmacology of asoprisnil and related 11beta-benzaldoxime substituted selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Semin Reprod Med. 2005 Feb; 23 (1): 58–73.
42. Sitruk-Ware R, Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12 (2): 63–75.
43. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update. 2006; 12 (2): 169–78.
44. Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer progestins for contraception. Contraception. 2010; 82 (5): 410–7.
45. Su Y, Lian QQ, Ge RS. Contraceptives with novel benefits. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21 (1): 83–90.
46. Tan J.K., Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenoneoral contraceptives in the treatment of acne. Int. J. Womens Health. 2010; 9: 1: 213–221.
47. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. Contraception Reproductive Health Care. 2010; 5 (5): 305–314.
48. Yoshida S., Ohara N. et al. Cell-type specific actions of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth. Semin Reprod Med. 2010 May; 28 (3): 260–73.

Категория : Статьи
Tags : azoprisnil, conservative myomectomy, mifepristone, progestins, uterine myoma, азоприснил, консервативная миомэктомия, миома матки, мифепристон, прогестины
Следующая страница »

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • На западе столицы машина вылетела на тротуар и сбила пешехода 27/03/2023
  • Рогов назвал приезд Зеленского в Запорожскую область самозванщиной 27/03/2023
  • ЦСКА и "Локомотив" определят победителя серии в седьмом матче 27/03/2023
  • Совбез ООН не принял резолюцию о создании комиссии по расследованию диверсии на "Северных потоках" 27/03/2023
  • Военный эксперт Леонков - о размещении тактического ядерного оружия в Беларуси 27/03/2023
  • Племянница Юрия Гагарина высказалась о "попсе", уехавшей из России 27/03/2023
  • "Макрон, а не Путин". Во Франции назвали ее президента главной угрозой стране 27/03/2023

Ключевые слова

реабилитация probiotics clinical case беременность ревматология хроническая сердечная недостаточность surgery diabetes mellitus сахарный диабет неврология педиатрия кардиология urology neurology internal medicine эндокринология children бемипарин pregnancy oncology гинекология endocrinology онкология cardiology bemiparin острый коронарный синдром rehabilitation gynecology prevention пробиотики pediatrics профилактика rheumatology arterial hypertension diagnostics диагностика инфаркт миокарда инсульт хирургия артериальная гипертензия treatment клинический случай дети терапия урология
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"