Archive for July 2013

Номер журнала № 7-2013

Номер журнала: июль 2013  

tp7-2013

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров
Tags : , , ,

Синдром тиреотоксикоза. Дифференциальная диагностика и консервативное лечение (лекция для врачей)

Номер журнала: июль 2013  

Е.А. Трошина

Институт клинической эндокринологии ЭНЦ, Москва

Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм. Болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб и гипертиреоидная фаза хронического аутоиммунного тиреоидита – наиболее частые причины тиреотоксикоза, требующие проведения дифференциальной диагностики. Кроме того, следует помнить и о наличии транзиторного гипертиреоза во время беременности, физиологического состояния, не требующего инициации терапии. В статье приводится обзор этиологии, клинической картины, дифференциальной диагностики и подходов к консервативному лечению тиреотоксикоза.

Ключевые слова: тиреотоксикоз, тиамазол, Тирозол.

Сведения об авторе:
Трошина Екатерина Анатольевна – д.м.н., профессор, врач высшей категории, зав. отделением терапии Эндокринологического научного центра, Москва

Thyrotoxicosis. Differential diagnosis and non-surgical treatment (lecture to physicians)

E.A. Troshina

Clinical Endocrinology Institute of ESC, Moscow

Thyrotoxicosis is a clinical syndrome caused by the negative impact of persistent excess of thyroid hormones on the body. Graves’ disease, toxic multinodular goiter and hyperthyroid phase of chronic autoimmune thyroiditis are known to be the most common causes of hyperthyroidism, so differential diagnosis is required. In addition, it should be mentioned that transient hyperthyroidism during pregnancy might developed, but in this case it should be recognized as physiological state, which does not need any treatment. The paper reviews etiology, clinical features, differential diagnosis and approaches to the non-surgical treatment of thyrotoxicosis.

Keywords: thyrotoxicosis, thiamazole, Thyrozol.

===

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) широко распространены во всем мире. Например, в крупном популяционном викгемском исследовании, результаты которого были опубликованы Tunbridge et al. в 1977 г., было показано, что тиреотоксикоз и гипотиреоз встречаются, по крайней мере, у 2% женщин и у 0,2% мужчин, проживающих в Великобритании. За 20 лет наблюдения частота возникновения тиреотоксикоза у женщин в среднем составила 0,8 случая на 1000 человек в год.

Наиболее грозными осложнениями длительного некомпенсированного тиреотоксикоза являются сердечно-сосудистые, в первую очередь, нарушения ритма сердца. Несмотря на возможность успешного лечения, влияние тиреотоксикоза на сердечно-сосудистую систему остается ключевой важнейшей проблемой, как при выявлении заболевания щитовидной железы, так и во время его лечения. Кроме того, появляется все больше и больше доказательств в пользу отдаленных последствий тиреотоксикоза и его терапии на поздние сердечно-сосудистые осложнения и смертность. Таким образом, своевременное лечение тиреотоксикоза – важнейшая задача клинической эндокринологии.

Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм.

Причины тиреотоксикоза

Гиперфункция ЩЖ:

  • Болезнь Грейвса-Базедова (ДТЗ)
  • Многоузловой токсический зоб
  • Токсическая аденома ЩЖ
  • ТТГ-секретирующая аденома гипофиза
  • Избирательная резистентность гипофиза к гормонам ЩЖ
  • Пузырный занос и хорионкарцинома
  • Гестационный тиреотоксикоз

Разрушение ЩЖ (пассивное поступление тиреоидных гормонов в кровь):

  • Острый тиреоидит (редко)
  • Подострый тиреоидит де Кервена (тиреотоксическая стадия)
  • Хронический аутоиммунный тиреоидит (редко)

Прочие:

  • Передозировка тиреоидных гормонов
  • Т4- и Т3-секретирующая тератома яичника (яичниковая струма)
  • Метастазы рака ЩЖ

Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб), многоузловой токсический зоб (функциональная автономия щитовидной железы) и гипертиреоидная фаза хронического аутоиммунного тироидита  наиболее частые причины тиротоксикоза, требущие проведения дифференциальной диагностики. Кроме того, следует помнить и о наличии транзиторного гипертиреоза во время беременности, физиологического состояния, не требующего инициации терапии.

Болезнь Грейвса – это аутоиммунное заболевание, для которого характерно:

  • лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ, выработка стимулирующих аутоантител к рецептору ТТГ;
  • постоянная и автономная стимуляция ЩЖ аутоантителами к рецептору ТТГ;
  • аутоиммунный гипертиреоз, семейная предрасположенность, и возможность наличия других аутоиммунных заболеваний.

Функциональная автономия щитовидной железы – это повышенная продукция тироидных гомонов, не зависящая от регуляторного влияния тиреотропного гормона (ТТГ).

В условиях хронической гиперстимуляции щитовидной железы при длительном дефиците йода, в тироцитах с наибольшим пролиферогенным потенциалом накапливаются соматические активирующие мутации, ведущие к автономному функционированию фолликулярных клеток железы. Такие автономно функционирующие тиреоциты могут быть рассеяны по всей железе, что клинически проявляется диссеминированной ее автономией. Но чаще всего (примерно, в 80%) случаев, они выявляются в активно пролиферирующих коллоидных узлах (узловой или многоузловой токсический зоб – крайняя степень проявления функциональной автономии). Клиническим проявлением функциональной автономии является тиреотоксикоз.

Процесс развития функциональной автономии длится годами и приводит к клиническим проявлениям функциональной автономии, в основном, у лиц старшей возрастной группы (после 45 лет). Напротив, диффузные формы зоба чаще встречаются у детей и подростков и лиц детородного возраста. На ранних стадиях развития функциональная автономия может ничем себя клинически не проявлять. У таких больных уровни тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) остаются в пределах нормы, но при сцинтиграфии щитовидной железы выявляются участки, активно поглощающие изотопы 131I или Tc99m («горячие» узлы). Такая автономия называется компенсированной. Если продукция тиреоидных гормонов автономными образованиями превышает физиологическую потребность, у больного разовьется тиреотоксикоз. Развитие функциональной автономии, преимущественно, у лиц пожилого возраста определяет клинические особенности данного заболевания. Часто эти больные страдают сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, патологией пищеварительного тракта, неврологическими заболеваниями, что маскирует основную причину заболевания. Существующие методы визуализации позволяют установить наличие узлов с высоким захватом радиоактивного йода при пониженном захвате в остальной ткани щитовидной железы. Лечение функциональной автономии щитовидной железы радикальное, методом выбора является радиойдтерапия. В случае наличия компрессионного синдрома – показано оперативное лечение при условии предоперационной компенсации тиреотоксикоза тионамидами. Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ представлена в табл. 1.

Хронический аутоиммунный тироидит (АИТ) – это аутоиммунное заболевание, для которого характерно:

  • лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ, выработка блокирующих аутоантител к рецептору ТТГ;
  • наличие фазы транзиторного гипертиреоза;
  • стойкий аутоиммунный гипотиреоз, семейная предрасположенность, и возможность наличия других аутоиммунных заболеваний.

Наибольшие трудности для дифференциальной диагностики представляет гипертиреоидная фаза хронического аутоиммунного тиреоидита. Обычно, тиреотоксикоз развивается в начале АИТ и продолжается не более 4–6 месяцев с последующим восстановлением функции щитовидной железы и дальнейшим развитием гипотиреоза. Симптомы тиреотоксикоза нередко носят субклинический характер. Классические антитиреоидные антитела (к ТГ и ТПО) определяются у 80-95% больных АИТ и больных болезнью Грейвса, что не позволяет использовать их для дифференциальной диагностики. УЗИ щитовидной железы также не дает абсолютных критериев для дифференциальной диагностики АИТа и болезни Грейвса. Более информативным методом при проведении дифференциальной диагностики является сцинтиграфия щитовидной железы. Поглощение радиоактивного изотопа при АИТ может быть нормальным, пониженным или повышенным, распределение изотопа неравномерным, что определяет «пеструю» сканограмму у этих больных с зонами повышенного и пониженного захвата. В том случае, если результаты обследования не позволяют уточнить диагноз, необходимо тщательно наблюдать за течением заболевания и ответом на проводимую терапию. Если симптомы тиреотоксикоза не выражены, следует ограничиться назначением бета-блокаторов, препаратов седативного ряда. При более выраженной картине следует расценивать заболевание как болезнь Грейвса и проводить тиреостатическую терапию тионамидами в соответствии с принципами лечения, речь о которых пойдет ниже.

Транзиторный гипертиреоз беременных – связан с значительным повышением уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в крови (данный гормон имеет структурное сходство с ТТГ). Транзиторный гипертиреоз не требует лечения, самостоятельно проходит к середине второго триместра беременности. Дифференциальная диагностика транзиторного гипертиреоза беременных и тиреотоксикоза вследствие заболеваний щитовидной железы (болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб) представлена в табл. 2.

Консервативное лечение тиротоксикоза

Компенсация тиреотоксикоза – основная цель лечения при помощи тиреостатических средств. Консервативное лечение назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением, а также, в отдельных группах пациентов, в качестве базового длительного курса, который, в некоторых случаях, приводит к стойкой ремиссии. Длительная тиреостатическая терапия возможна только при условии готовности пациента следовать рекомендациям врача и при наличии доступной квалифицированной эндокринологической помощи.

К основным тиреостатическим средствам относятся препараты из группы тионамидов: тиамазол (например, Тирозол (Такеда) ) и пропилтиоурацил (например, пропицил). Механизм действия тионамидов состоит в блокировании действия ключевого фермента – тиреоидной пероксидазы, в результате чего ингибируется синтез гормонов щитовидной железы, что, соответственно, приводит к устранению тиреотоксикоза.

Тионамиды в начале назначаются в относительно больших дозах: 30-40 мг (до 60 мг в отдельных случаях) тиамазола (в 1-2 приема) или ПТУ – 300 мг (в 3-4 приема). Таблетки следует принимать после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. В начале лечения разовые дозы принимают в течение дня в строго определенное время. Поддерживающую дозу следует принимать в один прием после завтрака.

На фоне такой терапии спустя 4-8 недель у большинства пациентов с тиреотоксикозом удается достичь эутиреоидного состояния, первым лабораторным признаком которого является нормализация уровня свободного Т4. Уровень ТТГ, как правило, будет долго оставаться сниженным и достигнет нормальных значений не ранее, чем через 2-4 месяца от начала терапии. Тиреостатическая терапия комбинируется с терапией бета-адреноблокаторами. При тяжелом, длительном тиреотоксикозе и при наличии симптомов надпочечниковой недостаточности показано назначение глюкортикостероидов, например, преднизолона 10-15 мг/сут.

Если речь идет о лечении болезни Грейвса, то после нормализации уровня свободного Т4 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и, примерно через 2-3 недели, переходят на прием поддерживающей дозы (например, 10-15 мг Тирозола в день). Параллельно, начиная от момента нормализации уровня Т4 или несколько позже пациенту назначается левотироксин в дозе 50-100 мкг в день. Такая схема получила название «Блокируй и замещай» (не используется у беременных женщин, лечение должно проводиться исключительно антитиреоидными препаратами с применением минимальных доз со снятием препаратов при первой возможности, обычно с 4-6 месяца беременности. Для лечения используют не более 300 мг пропицила, или не более 20 мг Тирозола в сутки. Избыточные дозировки антитиреоидных препаратов могут вызвать гипотиреоз и зоб у плода).

Критерием адекватности терапии тиреотоксикоза является стойкое поддержание нормального уровня Т4 и ТТГ. Поддерживающая терапия продолжается от 12 до максимум 24 мес. На протяжении всего лечения у пациента с интервалом не менее чем 1 раз в месяц необходимо проводить определение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, поскольку редким (0,06%), но наиболее опасным побочным эффектом тионамидов является агранулоцитоз.

После окончания курса лечения препараты отменяются; наиболее часто рецидив развивается в течение первого года после прекращения терапии. Определение антител к рецептору ТТГ может служить прогностическим признаком наступления/ненаступления рецидива болезни Грейвса. Значительно повышенный уровень антител к рецептору ТТГ, как правило, свидетельствует о высоком риске рецидива тиреотоксикоза, и может быть весомым аргументов в пользу радикального лечения при болезни Грейвса.

Компенсация тиреотоксикоза при наличии функциональной тиреоидной автономии необходима в предоперационный период. В данном случае схема лечения «блокируй-замещай» не используется. При подготовке к операции пациентов с тиреотоксикозом лечение препаратом проводится до достижения эутиреоидного состояния в течение 3-4 недель до запланированного дня операции (иногда более длительно). Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач, ориентируясь на клиническое состояние пациента и данные гормональных анализов крови на фоне лечения.

Длительный (пожизненный) прием тионамидов при многоузловом токсическом зобе возможен у пожилых пациентов с серьезной соматической патологией и противопоказаниями для проведения лечения радиоактивным йодом или хирургического лечения. В этом случае вести пациента следует на минимально возможных для поддержания эутиреоидного состояния дозировках тиреостатика ( например, 10-15 мг Тирозола).

Рекомендуемая литература

1. Абрамова Н.А., Фадеев В.В. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии. Клин. эксперим. Тиреоидол. 2005; 6: 44-50.
2. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Болезнь Грейвса ( клиническая лекция). Эндокринная хирургия. 2013; 1: 23-33.
3. Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Шеремета М.С. и др. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия / Под ред. И.И.Дедова и акад. РАМН Мельниченко). М.: 2012; 143.
4. Трошина Е.А. Зоб. М.: 2012; 334.
5. Braverman L. Diseases of the thyroid. Humana Press. 1997.
6. Falk S.A. Thyroid disease. Lippincott-Raven. 1997.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Реперфузионное лечение острого коронарного синдрома со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ: что изменилось после исследования STREAM

Номер журнала: июль 2013  

И.С. Явелов

НИИ физико-химической медицины ФМБА России, Москва

Скорейшее восстановление кровотока – наиболее действенный способ лечения острого коронарного синдрома со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ. При этом вне зависимости от способа, которым оно осуществляется, критически важным является время, прошедшее после начала симптомов. В статье приводятся и анализируются результаты исследования STREAM – наиболее крупного проспективного контролируемого клинического исследования по сопоставлению фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ в ранние сроки ОКС со стойкими подъемами сегмента ST.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, стойкий подъем сегмента ST, фибринолитики, чрескожное коронарное вмешательство.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор, НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Reperfusion therapy for ACS with persistent ST-segment elevation: what positions have changed after STREAM trial?

I.S. Yavelov

Physical and Chemical Medicine SRC of FAMB, Russia, Moscow

Early recovery of blood flow is the most effective method for treating acute coronary syndrome (ACS) with persistent ST-segment elevation on ECG. Regardless the way of this recovery, time passed after symptoms onset is the most critical. The paper presents and analyses the data from the STREAM trial, which is the biggest clinical research, designed as prospective and randomized in order to compare two approaches to reperfusion in early ASC with persistent ST-segment elevation: pharmaco-invasive approach or primary percutaneous coronary intervention.

Keywords: ACS, persistent ST-segment elevation, fibrinolytics, percutaneous coronary intervention.

===

Реперфузионная терапия при признаках стойкой окклюзии коронарной артерии: сложившиеся представления и клинические рекомендации

Скорейшее восстановление кровотока – наиболее действенный способ лечения больных с недавно возникшей окклюзией крупной эпикардиальной коронарной артерии (острым коронарным синдромом со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ – ОКСпST) [1, 2]. При этом вне зависимости от способа, которым оно осуществляется, критически важным является время, прошедшее после начала симптомов [3, 4]. Соответственно, несомненные преимущества первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) перед тромболитической терапией могут нивелироваться задержкой, неизбежно возникающий из-за необходимости транспортировки больного в стационар, располагающий возможностями неотложного инвазивного лечения острой коронарной патологии [5–12]. В настоящее время, опираясь на анализ накопленных фактов, скорейшее начало тромболитической терапии рекомендуют предпочесть в случаях, когда прогнозируемое время задержки от первого контакта с медицинским работником до введения проводника в инфаркт-связанную коронарную артерию превысит 120 мин [1,2].

Вместе с тем, хорошо известно, что наибольшее положительное влияние реперфузионной терапии на смертность ожидается в первые 1–3 ч от начала симптомов, что связывают с возможностью предотвратить гибель основной массы ишемизированного жизнеспособного миокарда при быстром восстановлении кровотока по окклюзированной коронарной артерии именно в эти сроки заболевания [13]. В подобных условиях, когда даже небольшая задержка до начала реперфузионного лечения может оказаться неприемлемой, догоспитальная тромболитическая терапия представляется особенно привлекательной. Так, в клиническом исследовании CAPTIM, включавшем 840 больных с ОКСпST, в подгруппе рандомизированных в первые 2 ч от начала симптомов догоспитальная тромболитическая терапия алтеплазой имела явное преимущество перед первичным ЧКВ и способствовала снижению относительного риска (ОР) смерти в ближайшие 5 лет на 50% (р=0,04), что соответствовало предотвращению 53 летальных исходов на каждую 1000 леченных, в то время как у рандомизированных через 2–6 часов от начала симптомов смертность при догоспитальном тромболизисе и первичном ЧКВ существенно не различались [14]. При этом медиана времени задержки начала реперфузионного лечения при выполнении первичного ЧКВ по сравнению с началом тромболитической терапией составила 60 минут, а верхняя 95% граница доверительного интервала (ДИ), характеризующая почти максимальный срок подобной задержки, – 75 мин. По данным метаанализа исследований CAPTIM и WEST (в совокупности 1168 больных) преимущество догоспитальной тромболитической терапии перед первичным ЧКВ по влиянию на смертность в течение ближайшего года отмечалось только в случаях, когда от начала симптомов прошло не более 127 мин при медиане задержки до начала реперфузионного лечения по сравнению с началом тромболитической терапии в группах первичного ЧКВ 67 мин и верхней 95% границе ДИ 77 мин [15]. Похожий результат был получен и в повседневной врачебной практике. Так, по данным национального регистра USIC 2000, включавшего информацию о 1922 больных с ОКСпST, собранную в ноябре 2000 года в 83% блоков интенсивной терапии во Франции, при медиане времени госпитализации около 3,5 часов от начала симптомов выживаемость в ближайший год была наилучшей при догоспитальной тромболитической терапии по сравнению с тромболизисом в стационаре и первичным ЧКВ, причем использование догоспитального тромболизиса являлось независимым предиктором более низкой смертности [16].

В текущей версии рекомендаций Европейского кардиологического общества в первые 2 ч от начала симптомов у больных с обширными участками жизнеспособного миокарда, находящимися в зоне риска, тромболитическую терапию предлагается предпочесть в случаях, когда ожидаемое время задержки до первичного ЧКВ составляет более 90 мин после первого контакта с медицинским работником [1]. В рекомендациях Американских коллегии кардиологов и Ассоциации сердца определенные временные интервалы не рассматриваются, но указано, что «у немедленной тромболитической терапии может быть преимущество перед любой задержкой до первичного ЧКВ в первые 1–2 часа после начала симптомов у больных с низким риском кровотечений» [2].

В последние годы стало очевидным, что эффективность тромболитической терапии можно повысить за счет ее сочетания с широким выполнением ЧКВ. Так, согласно мета-анализу 8 рандомизированных исследований, включавших в совокупности 3195 больных, фармако-инвазивный подход, предполагающий коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ в области инфаркт-связанного поражения не только у больных без признаков реперфузии миокарда или с возобновляющейся ишемией, но и в ближайшие сутки после успешной тромболитической терапии при неосложненном течением заболевания, достаточно безопасен и способствует снижению риска рецидива инфаркта и возобновления ишемии миокарда [17].

Соответственно, назрела необходимость уточнить, какой из способов реперфузионного лечения предпочтителен в первые несколько часов после возникновения ОКСпST – оптимальный подход к тромболитической терапии или первичное ЧКВ. В результате было выполнено клиническое исследование STREAM [18].

Результаты исследования STREAM

В многоцентровое (99 лечебных учреждения в 15 странах) проспективное рандомизированное открытое исследование STREAM были включены 1892 больных (из них 327 в РФ) в первые 3 ч от начала симптомов ОКСпST. К необходимым условиям относили подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ как минимум в 2 смежных отведениях ЭКГ, а также невозможность выполнить первичное ЧКВ в ближайшие 60 минут после первого контакта с медицинским работником. (Первоначально для смежных отведений II, III, aVF требовался подъем сегмента ST как минимум на 0,3 мВ, однако после включения 21% больных необходимое смещение ST в этих отведениях уменьшили до 0,2 мВ).

В исследование не включались больные с блокадой левой ножки пучка Гиса или ритмом электрокардиостимулятора, кардиогенным шоком, массой тела ниже 55 кг, а также абсолютными и относительными противопоказаниями к тромболитической терапии.

Больные, рандомизированные в группу фармако-инвазивного подхода к реперфузионному лечению, получали тенектеплазу в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (первая доза 150–325 мг, затем 75–325 мг 1 раз в сутки), клопидогрелом (первая доза 300 мг у лиц моложе 75 лет, 75 мг в возрасте 75 лет и старше, затем 75 мг 1 раз в сутки) и эноксапарином (внутривенно болюсом 30 мг/кг, в ближайшие 15 минут подкожно 1 мг/кг 2 раза в сутки у лиц моложе 75 лет; подкожно 0,75 мг/кг без болюса у больных в возрасте 75 лет и старше; подкожно 1 мг/кг каждые 24 часа при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин вне зависимости от возраста). Введение эноксапарина должно было продолжаться вплоть до дня 4 или более ранней выписки [20]. После включения в исследование 21% больных доза тенектеплазы у больных 75 лет и старше была уменьшена наполовину из-за высокой частоты внутричерепных кровотечений. Тромболитическая терапия проводилась врачами скорой помощи в 81% случаев, остальным фибринолитик вводился в «неинвазивных» стационарах. Все больные транспортировались в «инвазивный» стационар. Если максимально смещенный сегмент ST через 90 мин после введения фибринолитика не снижался как минимум на 50% от исходного, больному как можно быстрее рекомендовалось выполнить коронарную ангиографию и по ее результатам принять решение о «спасающем» ЧКВ. При неинвазивных признаках успешной тромболитической терапии у стабильных больных коронарную ангиографию с намерением выполнить ЧКВ или операцию коронарного шунтирования по показаниям рекомендовалось провести через 6–24 часа после введения фибринолитика [20]. Процедуры ЧКВ выполнялись на фоне использования эноксапарина без дополнительного применения других парентеральный антикоагулянтов.

У больных, рандомизированным в группу первичного ЧКВ, тромболитическая терапия не проводилась, а антиагреганты и антикоагулянты использовались в соответствии с местными стандартами. При этом ЧКВ было выполнено у 89,8% больных и у 95,6% из них был установлен стент.

В группе фармако-инвазивного подхода немедленная коронарная ангиография из-за неэффективности тромболитической терапии потребовалась в 36,3% случаев; медиана времени до «спасающего» ЧКВ составила при этом 2,2 ч после введения фибринолитика. У больных с признаками успешной реперфузии миокарда медиана времени до коронарной ангиографии составила 17 ч. В итоге ЧКВ было выполнено у 80,4% больных и у 95,7% из них был установлен стент.

Медиана времени от появления симптомов до начала реперфузионного лечения при фармако-инвазивном подходе составила 100 мин при 95% границах ДИ от 75 до 143 мин, при первичном ЧКВ – 178 мин при 95% границах ДИ от 135 до 230 мин. Медиана времени от первого контакта с медперсоналом до начала реперфузионного лечения при фармако-инвазивном подходе составила 38 мин при 95% границах ДИ от 35 до 43 мин, при первичном ЧКВ – 117 мин при 95% границах ДИ от 100 до 130 мин.

Соответственно, медиана задержки до начала реперфузионной терапии при первичном ЧКВ по сравнению с преимущественно догоспитальной тромболитической терапией составила 79 мин при верхней 95% границе ДИ 87 минут.

Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти, шока, застойной сердечной недостаточности или рецидива инфаркта миокарда в ближайшие 30 суток. Существенны различий по совокупности этих событий между группами не было – их частота составила 12,4% при фармако-инвазивном подходе и 14,3% – при первичном ЧКВ (ОР 0,86 при 95% границах ДИ 0,68–1,09; р=0,21) (рисунок). Существенных различий по каждой из составляющих первичной конечной точки также не было. Результат заметно не различался у больных моложе 75 лет и в более старшей возрастной группе, у рандомизированных в первые 2 часа от начала симптомов и позже, у мужчин и женщин, при разном исходном систолическом АД и классе по Killip, у больных с артериальной гипертензией в анамнезе и без нее, у больных с сахарным диабетом и без него, у больных с разной массой тела, при различной локализации инфаркта миокарда (хотя имелась тенденция к преимуществу фармако-инвазивного подхода при нижнем инфаркте миокарда – значение критерия статистической значимости в этой подгруппе составило 0,01; р для взаимодействия – 0,06), у больных с количеством баллов менее 5 и больше по критериям TIMI, при проведении тромболитической терапии бригадой скорой помощи и в «неинвазивном» стационаре, а также до и после снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше (хотя в последнем случае имелась некоторая тенденция к преимуществу фармако-инвазивного подхода – значение критерия статистической значимости в данной подгруппе составило 0,07; р для взаимодействия 0,13). Частота выполнения операции коронарного шунтирования после коронарной ангиографии или ЧКВ составляла 4,7% в группе фармако-инвазивного подхода и 2,1% при первичном ЧКВ (р=0,002).

Частота инсультов при фармако-инвазивном подходе составила 1,6%, первичном ЧКВ 0,5% (р=0,03), внутричерепных кровотечений – 1,0% и 0,2% соответственно (р=0,04). После снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет и старше наполовину частота инсультов и внутричерепных кровотечений в группах фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ стала сопоставимой и составила 1,2% против 0,66% (p=0,30) и 0,5% против 0,3% соответственно (р=0,45). Среди больных 75 лет и старше частота внутричерепных кровотечений при применении стандартной дозы тенектеплазы составляла 8,1% (3 из 37), в то время как после снижения дозы фибринолитика подобных случаев отмечено не было (0 из 97). Существенных различий по частоте крупных не внутричерепных кровотечений и потребности в переливании крови между рандомизированными к фармако-инвазивному подходу и первичному ЧКВ не было.

Что изменили результаты исследования STREAM

В настоящее время STREAM – наиболее крупное проспективное контролируемое клиническое исследование по сопоставлению фармако-инвазивного подхода и первичного ЧКВ в ранние сроки ОКСпST. Его результаты позволили расширить представления о наилучших способах реперфузионной терапии у подобных больных. Однако следует учитывать, что речь идет не о всех больных с ОКСпST – их контингент был ограничен лицами с достаточно выраженной ишемией миокарда (подъемы сегмента ST как минимум на 0,2 мВ), попавшими в поле зрения медперсонала в первые 3 ч от начала симптомов при условии невозможности проведения первичного ЧКВ в ближайший час после первого контакта с медицинским работником.

При этом, с одной стороны, было доказано, что в ранние сроки заболевания своевременно выполненное первичное ЧКВ (преимущественно стентирование) не уступает фармако-инвазивному подходу (оптимальному использованию тромболитической терапии) в случаях, когда задержка до инвазивного лечения не превышает 120 мин после первого контакта с медицинским работником, а задержка между введением фибринолитика и первичным ЧКВ – 90 мин. Соответственно, несмотря на известную роль временнóго фактора в первые несколько часов после возникновения стойкой окклюзии коронарной артерии, когда любая отсрочка реперфузионной терапии потенциально способна неблагоприятно сказаться на клинической эффективности лечения, результаты исследования STREAM указывают, что в эти сроки заболевания пока нет оснований пересматривать рекомендуемое время задержки до первичного ЧКВ, при превышении которого следует предпочесть скорейшее выполнение тромболитической терапии.

С другой стороны, очевидно, что при невозможности своевременно выполнить первичное ЧКВ не меньшей эффективностью обладает фармако-инвазивный подход, когда срочно (преимущественно догоспитально) вводится тенектеплаза и больной транспортируется в стационар с возможностями инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии, где во всех случаях в первые сутки будет выполняться коронарная ангиография с возможным последующим ЧКВ, срочность которых определяется суждением об эффективности тромболитической терапии. При этом помимо введения тенектеплазы, изученный подход к тромболитической терапии характеризуется современным сопутствующим антитромботическим лечением с применением сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и эноксапарина, на фоне которых в последующем при необходимости выполняется ЧКВ. Кроме того, в исследовании STREAM отмечена тенденция к преимуществу фармако-инвазивного подхода в ранние сроки ОКСпST и остается надежда, что в более крупном исследовании она могла бы получить статистическое подтверждение. Однако на сегодняшний день есть основания говорить только о клинической эквивалентности сопоставлявшихся подходов к реперфузионному лечению.

В исследовании STREAM также отмечено, что как минимум у трети больных после тромболитической терапии тенектеплазой в ранние сроки ОКСпST отсутствуют неинвазивные признаки реперфузии миокарда и, соответственно, имеются показания к «спасающему» ЧКВ. Эта находка также соответствует современным рекомендациям, предписывающим после начала тромболитической терапии госпитализировать больных в стационар с возможностями срочного инвазивного обследования и лечения острой коронарной патологии.

Тромболитическая терапия стандартными дозами тенектеплазы в ранние сроки ОКСпST у пожилых в исследовании STREAM была сопряжена с более высокой частотой внутричерепных кровотечений по сравнению с первичным ЧКВ; при использовании половинной дозы фибринолитика частота подобных осложнений уменьшилась и оказалась сопоставимой с первичным ЧКВ. Согласно результатам анализа подгрупп, эффективность лечения от этого не пострадала. Однако поскольку дозу фибринолитика изменили по ходу исследования и число изученных больных старческого возраста было сравнительно невелико, полагают, что до внесения изменений в официальные рекомендации эффективность и безопасность подобного подхода нуждается в дополнительной проверке [20].

Исследование STREAM не дает ответа на вопрос, в какие сроки у стабильных больных с неинвазивными признаками эффективности тромболитической терапии лучше всего выполнять коронарную ангиографию с намерением осуществить стентирование инфаркт-связанного поражения. В данном клиническом испытании в подобных случаях коронарную ангиографию выполняли как минимум через 6 ч от начала тромболизиса. Соответственно, имеет ли преимущество более раннее вмешательство у подобных больных, остается открытым. Кроме того, очевидно, что исследование STREAM не позволяет сопоставить эффективность и безопасность первичного ЧКВ и иных подходов к реперфузионному лечению, в основе которых лежит тромболитическая терапия (введение фибринолитика без последующего инвазивного лечения, введение фибринолитика с последующим «спасающим» ЧКВ и консервативном ведением больных с неинвазивными признаками успешной реперфузии миокарда и неосложненным течением заболевания по крайней мере в первые сутки).

Литература

1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
2. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: 485–510.
3. Boersma E., Maas A.C.P., Deckers J.W., Simoons M.L. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet. 1996; 348:771–775.
4. G. De Luca, Suryapranata H., Ottervanger J.P., Antman E.M. Time delay to treatment and mortality in primary angioplasty for acute myocardial infarction: every minute of delay counts. Circulation. 2004; 109: 1223–1225.
5. Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003; 361: 13–20.
6. Huynh T., Perron S., O’Loughlin J., et al. Comparison of Primary Percutaneous Coronary Intervention and Fibrinolytic Therapy in ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction. Bayesian Hierarchical Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials and Observational Studies. Circulation. 2009; 119: 3101–3109.
7. Stenestrand U., Lindback J., Wallentin L., for the RIKS-HIA Registry. Long-term Outcome of Primary Percutaneous Coronary Intervention vs Prehospital and In-Hospital Thrombolysis for Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. JAMA. 2006; 296: 1749–1756.
8. Terkelsen C.J, Sørensen J.T., Maeng M., et al. System Delay and Mortality Among Patients With STEMI Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2010; 304: 763–771.
9. Nallamothu B.K., Bates E.R. Percutaneous coronary intervention versus fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: is timing (almost) everything? Am J Cardiol. 2003; 92: 824-826.
Pinto D.S., Kirtane A.J., Nallamothu B.K., et al. Hospital Delays in Reperfusion for ST-Elevation Myocardial Infarction. Implications When Selecting a Reperfusion Strategy. Circulation. 2006; 114: 2019–2025.
10. Pinto D.S., Frederick Р.D., Chakrabarti A.K., et al.; for the National Registry of Myocardial Infarction Investigators. Benefit of Transferring ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction Patients for Percutaneous Coronary Intervention Compared With Administration of Onsite Fibrinolytic Declines as Delays Increase. Circulation. 2011; 124: 2512–2521.
11. Boersma E. and The Primary Coronary Angioplasty vs. Thrombolysis (PCAT)-2 Trialists Collaborative Group. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J. 2006; 27: 779–788.
12. Gersh B.J., Stone G.W., White H.D., Holmes D.R. Jr. Pharmacological facilitation of primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: is the slope of the curve the shape of the future? JAMA. 2005; 293: 979–986.
13. Bonnefoy E., Steg P.G., Boutitie F., et al., for the CAPTIM Investigators. Comparison of primary angioplasty and pre-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction (CAPTIM) trial: a 5-year follow-up. Eur Heart J. 2009; 30: 1598–1606.
14. Westerhout C.M., Bonnefoy E., Welsh R.C., et al. The influence of time from symptom onset and reperfusion strategy on 1-year survival in ST-elevation myocardial infarction: A pooled analysis of an early fibrinolytic strategy versus primary percutaneous coronary intervention from CAPTIM and WEST. Am Heart J. 2011; 161: 283–290.
15. Danchin N., Blanchard D., Steg P.G., et al.; for the USIC 2000 Investigators. Impact of Prehospital Thrombolysis for Acute Myocardial Infarction on 1-Year Outcome. Results From the French Nationwide USIC 2000 Registry. Circulation. 2004; 110: 1909–1915.
16. D’Souza S. P., Mamas M.A., Fraser D.G., Fath-Ordoubadi F. Routine early coronary angioplasty versus ischaemia-guided angioplasty after thrombolysis in acute ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Eur Heart J. 2011; 32: 972–982.
17. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al., for the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
18. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P., et al., on behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Am Heart J. 2010; 160: 30–35.
19. Bhatt D.L. Timely PCI for STEMI — Still the Treatment of Choice. N Engl J. Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMe1302670.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Возможность отбора пациентов для первичного инвазивного вмешательства при ОКС с подъемом сегмента ST при помощи модифицированной шкалы «РЕКОРД»

Номер журнала: июль 2013  

А.Д. Эрлих

НИИ физико-химической медицины ФМБА России, Москва
от имени всех участников регистров РЕКОРД, РЕКОРД-2 и Первого московского регистра ОКС

В статье приводятся результаты исследования по использованию модифицированной шкалы «РЕКОРД» для отбора пациентов, которым требуется проведение первичного инвазивного вмешательства при остром коронарном синдроме (ОКС).

Ключевые слова: ОКС, модифицированная шкала «РЕКОРД», чрескожное коронарное вмешательство.

Сведения об авторе:
Эрлих Алексей Дмитриевич – к.м.н., Лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Opportunity to select patients for primary invasive intervention in ACS with ST-segment elevation using “RECORD” modified scale

A.D. Erlikh

Physical and Chemical Medicine SRI of FAMB, Russia, Moscow
on behalf of all members of RECORD, RECORD-2 and 1st Moscow ACS registers

The paper presents trial results on the usage of “RECORD” modified scale in order to select patients who require primary invasive intervention for acute coronary syndrome (ACS) treatment.

Keywords: ACS, “RECORD” modified scale, percutaneous coronary intervention.

===

Предпосылки

Выполнение первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) должно рассматриваться для всех пациентов с острым коронарным синдромом с подъемами ST (ОКСпST) [1]. Однако в рутинной клинической практике российских стационаров возможности применения пЧКВ нередко ограничены, что заставляет врачей проводить отбор среди пациентов. Критериев такого отбора не существует. В результате этого пациенты, которым особенно показано пЧКВ, нередко остаются без вмешательства. Особенно эта проблема стала актуальной в последние годы, когда стала широко использоваться тактика лечения с использованием тромболитической терапии (ТЛТ) на догоспитальном этапе. При этом догоспитальная ТЛТ нередко выполнялась даже тем пациентам, которые, попав в стационар, могли бы получить пЧКВ. Так, например, по данным федерального российского регистра ОКС, в те регионах, где работали инвазивные центры, частота догоспитальной ТЛТ в 2011 г. составила 25,2% [2].

Есть данные, что пЧКВ более эффективна у пациентов высокого риска [3, 4]. Однако пока не существует хорошо установленного инструмента для оценки риска перед выполнением пЧКВ. Прогностическая шкала РЕКОРД позволяет точно выделить больных высокого риска, но пока нет данных о том, что ее можно использовать для отбора пациентов для пЧКВ.

Цель. Проверить гипотезу о том, что выполнение пЧКВ у пациентов с ОКСпST и высоким риском по шкале РЕКОРД связано с лучшим прогнозом, по сравнению с пациентами невысокого риска.

Материал и методы

Анализировались объединенные данные пациентов, включенных в российские регистры ОКС РЕКОРД (2007–2008 гг.; n=796) [5], РЕКОРД-2 (2009–2011 гг.; n=1656) [6], а также в первый московский регистр ОКС (ноябрь 2012 г.; n=584). Прогностическая шкала РЕКОРД включает в себя 6 параметров, каждому из которых присвоен 1 балл: класс Killip ≥II, подъем сегмента ST на исходной ЭКГ ≥1 мм, систолической АД ≤100 мм рт. ст., уровень гемоглобина при поступлении <110 г/л, возраст ≥65 лет, сахарный диабет в анамнезе. Высоким риском по шкале РЕКОРД считалось наличие 2 баллов [7].

Для оценки возможности применять шкалу РЕКОРД на догоспитальном этапе использовалась ее модификация, в которой не учитывалось значение гемоглобина, так как нет необходимости определять его уровень догоспитально. Таким образом, модифицированная шкала РЕКОРД включала в себя 5 показателей, наличие 2-х из которых было критерием высокого риска. В качестве «конечной точки» оценивались случаи смерти в стационаре.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ STATISTICA и SPSS. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществлялось с помощью t-теста. Для сравнения непрерывных величин при неправильном распределении показателя использовался непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий). Сравнение дискретных величин проводилось с использованием критерия x2 с поправкой на непрерывность по Йетсу. Различия считались статистически достоверными при значениях двустороннего р<0,05. Для выявления факторов, связанных с неблагоприятными событиями, выполнялся однофакторный и многофакторный пошаговый анализ методом логистической регрессии. Изучаемые факторы включались в анализ в дискретном виде. В многофакторный анализ изучаемый показатель попадал в том случае, если в однофакторном анализе значение р для него было меньше 0,1. Показатель Number need to treat (число пациентов, которых нужно пролечить, чтобы избежать одного неблагоприятного исхода) был рассчитан по формуле 1/Абсолютное снижение риска.

Результаты исследования

Общая численность анализируемой группы составила 3036 пациентов, из которых у 1130 (37,2%) был ОКСпST, пЧКВ была выполнена у 393 пациентов с ОКСпST (34,8%). В табл. 1 представлена связь выполнения пЧКВ с различными клиническими и анамнестическими факторами и шкалами риска.

Частота выполнения ТЛТ у пациентов, не получивших пЧКВ, в группах высокого и невысокого риска по шкале РЕКОРД составила 48,3% и 44,0% соответственно (р=0,34), а в группах высокого и невысокого риска по модифицированной шкале РЕКОРД – 48,0% и 44,5% соответственно (р=0,45).

Путем выполнения многофакторного регрессионного анализа были выявлены независимые предикторы проведения пЧКВ. Ими стали возраст ≥65 лет (отношение шансов [ОШ] 0,36; 95%-й доверительный интервал [95ДИ] 0,27-0,48; р<0,0001), класс Killip ≥II (ОШ 0,54; 95ДИ 0,38–0,78; р=0,001). Частота смертельных исходов за время госпитализации в зависимости от проведения пЧКВ у пациентов с разным риском по шкале РЕКОРД и модифицированной шкале РЕКОРД представлена в табл. 2.

Среди пациентов с высоким риском по шкале РЕКОРД и с пЧКВ госпитальная летальность составила 10,9%, а без пЧКВ – 21,0% (относительный риск [ОР] 0,46; 95ДИ] 0,27–0,77; р=0,003). Число пациентов в этой группе, которым нужно выполнить пЧКВ, чтобы предотвратить одну смерть (number need to treatment – NNT) было 10. Среди пациентов с невысоким риском по шкале РЕКОРД и пЧКВ умерли 1,4%, а без пЧКВ – 3,4% (ОР 0,42; 95 ДИ 0,11–1,56; р=0,19). NNT в этой группе – 50.

Среди пациентов с высоким риском по модифицированной шкале РЕКОРД и пЧКВ госпитальная летальность составила 11,5%, а без пЧКВ – 21,4% (ОР 0,48; 95ДИ 0,29–0,80; р=0,005). NNT в этой группе – 10. Среди пациентов с невысоким риском по модифицированной шкале РЕКОРД и пЧКВ в стационаре умерли 1,4%, а без пЧКВ – 3,3% (ОР 0,41; 95ДИ 0,11-1,53; р=0,18). NNT в этой группе – 53.

Независимыми предикторами смерти за время госпитализации стали высокий риск по модифицированной шкале РЕКОРД (ОШ 3,77; 95 ДИ 1,63–8,70; р=0,002), высокий риск по шкале GRACE (ОШ 2,98; 95ДИ 1,66–5,38; р<0,0001), класс Killip ≥II (ОШ 2,68; 95 ДИ 1,68–4,28; р<0,0001), инфаркт миокарда в анамнезе (ОШ 1,89; 95 ДИ 1,24–2,89; р=0,003). При исключении из анализа значения модифицированной шкалы РЕКОРД ее место занимает высокий риск по шкале РЕКОРД (ОШ 3,37; 95ДИ 1,45–7,81; р=0,005).

Обсуждение

Настоящий анализ проведен на когорте пациентов, составленной из групп пациентов, включенных в три регистра, проведенных с 2007 по 2012 гг. Участниками этих регистров были российские стационары со сходными тенденциями в лечении ОКС. Хотя включение пациентов в эти регистры проходило по разным схемам, основные принципы включения были схожими, что позволило объединить группы из этих регистров (рисунок).

Представленный в статье анализ выполнен для того, чтобы оценить возможность практического использования прогностической шкалы РЕКОРД для отбора наиболее подходящих кандидатов для выполнения пЧКВ при ОКСпST. Необходимость такого выбора обусловлена отсутствием технической возможности проводить пЧКВ всем нуждающимся пациентам. В этих условиях крайне желательно, чтобы инвазивную реперфузию получили те пациенты, которые особенно в ней нуждаются. Так как к таким пациентам в первую очередь относятся пациенты с признаками высокого риска, логично было предположить, что прогностические шкалы, сочетающие в себе несколько факторов риска, смогут с наибольшей точностью отбирать потенциальных кандидатов для пЧКВ.

Прогностическая шкала РЕКОРД – простой и удобный инструмент для оценки риска при ОКС. Пожалуй, из всех существующих прогностических шкал, именно шкала РЕКОРД оказалась наиболее приспособленной для использования на догоспитальном этапе. Для этого шкала РЕКОРД была подвергнута небольшой модификации – из нее было исключено значение гемоглобина. Результаты настоящего анализа показали, что модифицированная шкала РЕКОРД может играть ту же роль, что и ее первоначальный вариант.

Интересно, что результаты анализа уже подтвердили известные данные о том, что пЧКВ при ОКС в российских стационарах выполняется у пациентов с меньшим риском как по отдельным факторам, так и с меньшим риском, оцененным прогностическими шкалами, в том числе модифицированной шкалой РЕКОРД.

В ходе анализа было показано, что выполнение пЧКВ было ассоциировано с достоверно меньшей госпитальной летальностью только у пациентов с высоким риском по шкале РЕКОРД и модифицированной шкале РЕКОРД, но не у пациентов с низким рискам по этим шкалам. Даже при том, что снижение относительного риска от проведения пЧКВ у пациентов с высоким и невысоким риском по этим шкалам отличалось немного, достоверное различие этого показателя было получено только для пациентов высокого риска. Полученные находки подчеркиваются значением показателя NNT. Оказалось, для того, чтобы предотвратить одно смертельное событие пЧКВ должно быть проведено у 10 пациентов с высоким риском по шкале РЕКОРД, но у 50 пациентов с невысоким риском. Схожие показатели получены для модифицированной шкалы РЕКОРД.

Важной находкой оказалось выявление высокого риска по модифицированной шкалы РЕКОРД в качестве независимого предиктора смерти за время госпитализации. Интересно, что в этом качестве модифицированная шкала РЕКОРД оказалась мощнее своего исходного варианта.

Можно говорить, что полученные результаты демонстрируют явную связь высокого риска по модифицированной шкале РЕКОРД с исходами при ОКСпST, а также особенное преимущество выполнения пЧКВ у пациентов с высоким риском по этой шкале.

Результаты анализа говорят о том, что модифицированная шкала РЕКОРД является простым, удобным и точным инструментом для выбора пациентов, которым выполнение пЧКВ будет особенно полезно. Можно предложить следующую схему догоспитальной тактики при ОКСпST: пациенты, у которых бригада «Скорой помощи» выявит 2 и более баллов по модифицированной шкале РЕКОРД должны быть как можно скорее госпитализированы в инвазивный стационар для проведения пЧКВ. Пациентам со значением этой шкалы <2 возможно провести ТЛТ на догоспитальном этапе или госпитализировать в неинвазивный стационар, чтобы там им выполнили ТЛТ, а затем перевели бы в инвазивную больницу. Используя эту шкалу еще на догоспитальном этапе можно добиться более значимого снижения госпитальной летальности при ОКСпST.

Заключение

У объединенной группы пациентов с ОКСпST, включенных в российские регистры РЕКОРД, РЕКОРД-2, а также в московский регистр ОКС, пЧКВ выполняется преимущественно у пациентов меньшего риска. Выполнение пЧКВ в изучаемой группе ассоциировалось с достоверно меньшей летальностью только у тех, кто имел высокий риск по шкале РЕКОРД или модифицированной шкале РЕКОРД, но не у пациентов невысокого риска. Для предотвращения одного смертельного исхода пЧКВ должно быть выполнено у 10 пациентов с высоким риском по модифицированной шкале РЕКОРД и у 53 пациентов с невысоким риском. Высокий риск по модифицированной шкале РЕКОРД стал одним из независимых предикторов госпитальной летальности в исследуемой группе. Возможно при ограниченном доступе к проведению коронарных вмешательств оценка риска по модифицированной шкале РЕКОРД на догоспитальном этапе позволит отбирать пациентов с ОКСпST, у которых выполнение пЧКВ будет связано с наибольшим снижением летальности.

Литература

1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC)European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs215ю
2. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Гриднев В.И. и др. Трехлетний опыт работы регистра больных с острым коронарным синдромом в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях. Кардиологический вестник. 2012; 1: VII (XIX): 5–9.
3. de Boer S., Barnes E., Westerhout C. et al. High-risk patients with ST-elevation myocardial infarction derive greatest absolute benefit from primary percutaneous coronary intervention. Result from Primary Coronary Angioplasty Trialist Versus Thrombolysis (PCAT)-2 Collaboration. Am Heart J. 2011; 161 (3): 500–507.
4. Erlikh A.D., Gratsiansky N.A., participants of registries RECORD and RACORD-2. Invasive treatment of ST-elevation acute coronary syndrome in Russian hospitals is predominantly used in low risk patients. American Heart Association scientific session 2012. Abstract 18692. Текст с сайта http://athero.ru/Erlikh-abstr-AHA2012.pdf
5. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А., от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7–8: 4–12.
6. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени всех участников регистров РЕКОРД и РЕКОРД-2. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST в практике российских стационаров: сравнительные данные регистров РЕКОРД-2 и РЕКОРД. Кардиология. 2012; 10: 9–16.
7. Эрлих А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда в период пребывания в стационаре больных с острыми коронарными синдромами (на основании данных регистра РЕКОРД). Кардиология. 2010; 10: 11–16.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Диагностическая значимость NT-proBNP у кардиологических больных

Номер журнала: июль 2013  

И.Н. Федотова (1), А.А. Белопольский (2), Н.В. Стуров (3)

(1) НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
(2) РМАПО, Москва
(3) РУДН, Москва

В данной работе рассматриваются вопросы предикторной роли натрийуретического пептида (NT-proBNP) в развитии острого коронарного синдрома (ОКС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Ключевые слова: натрийуретический пептид, NT-proBNP, дисфункция миокарда, экспресс-диагностика.

Сведения об авторе:
Белопольский Александр Александрович – д.м.н., кафедра общей патологии и патофизиологии РМАПО, Москва

Diagnostic value of NT-proBNP in cardiac patients

I.N. Fedotova (1), A.A. Belopolsky (2), N.V. Sturov (3)

(1) N.V.Sklifosovsky SRI for Emergency Care, Moscow
(2) RMAPE, Moscow
(3) PFUR, Moscow

 This paper discusses prognostic role of natriuretic peptide NT-proBNP in acute coronary syndrome (ACS) and chronic heart failure (CHF).

Keywords: natriuretic peptide, NT-proBNP, myocardial dysfunction, express diagnostics.

===

Применение лабораторного критерия NT-proBNP позволяет объективно диагностировать дисфункцию миокарда с высокой аналитической чувствительностью и специфичностью. Он принадлежит к семейству натриуретических пептидов (НП), состоящему из ANP (А тип), BNP (B тип) и СNP (С тип). ANP и BNP являются антагонистами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и позволяют оценить натриуретические, диуретические изменения электролитного и водного баланса в организме [1, 2].

История открытия семейства НП

В начале XX века было высказано предположение об эндокринной функции сердца и было показано, что расширение предсердий вызывает натрийурез. Применение электронной микроскопии выявило внутриклеточные гранулы в миоцитах предсердий, похожие на гранулы эндокринных клеток. В 1981 г. в экспериментах на крысах было показано, что введение экстрактов предсердных миоцитов крысам вызывает натрийурез и диурез. Позже было установлено, что активным фактором является предсердный натрийуретический пептид (ANP) [1,2]. В 1985 году были обобщены данные по эндокринной функции сердца, в которой рассматривалась роль ANP как гормонального фактора, регулирующего водно-электролитный гомеостаз и артериальное давление. В 1988 г. из мозга свиньи был выделен НП, похожий на ANP, который был назван мозговым натрийуретическим пептидом (BNP). Эксперименты показали, что BNP продуцируется в кардиомиоцитах, и имеет общие периферические рецепторы с ANP. В последующем был выявлен третий НП, названный CNP, который продуцируется в мозге и эндотелии и не секретируется кардиомиоцитами [3, 4].

Физиологическая роль NТ-proBNP

BNP синтезируется в кардиальных миоцитах и кардиальных фибробластах как прогормон. Под влиянием соответствующих стимулов к высвобождению НП расщепляются и поступают в циркулирующую кровь в виде гормонально активных пептидов – С- и N-концевых фрагментов, где присутствуют в эквивалентных концентрациях. В результате расщепления НП в почках образуется уродилатин с ауто-паракринной активностью. Ген BNP у человека находится в 1 хромосоме, кодируя прогормон (proBNP) из 108 аминокислот. Циркулирующий в крови биологически активный гормон BNP состоит из 32 аминокислот, и отделен от N-терминального участка прогормона NT- proBNP. ProBNP состоит из 180 аминокислотных остатков, секретируется преимущественно в желудочках, при этом образуется физиологически активный BNP (77–108) и гормонально не активный NT-proBNP (N-terminal fragment, 1-76) [5].

В настоящее время окончательно не ясен точный механизм, контролирующий уровень BNP в плазме крови. Наиболее вероятно, что ведущим стимулом синтеза-секреции НП предсердиями и желудочками является повышение растяжимости миокарда и давления в камерах сердца. Связывание НП со своими специфическими рецепторами опосредуют свои физиологические эффекты: диурез, вазодилатацию, торможение выработки ренина и альдостерона.

Основным механизмом НП клиренса является путь ренальной экскреции (основной для NT-pro BNP и в меньшей степени BNP). Удаление из плазмы крови происходит путем связывания с рецепторами С типа с последующим эндоцитозом и лизосомальной деградацией за счет протеолиза пептидазами. Наиболее изученной пептидазой считается нейтральная эндопептидаза – цинк содержащий эндофермент, который отсутствует в плазме крови и обнаруживается на апикальном полюсе эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефрона, в легких и эндотелии сосудистой стенки. Подавление этого фермента может быть регулятором уровней НП в крови [6].

Определение NT-proBNP

Изначально уровень NT-proBNP определялся радиоиммунным методом с использованием специфической антисыворотки кролика для N-терминального участка proBNP (1–31 аминокислоты) или человеческий N-терминальный фрагмент proBNP (1–21). В настоящее время наиболее точным является стандартный электрохемилюминесцентный метод тест-системами на иммунохимических анализаторах линии Elecsys (Roche Diagnostic GmbH, Mанхайм, Германия). Тест-система содержит два поликлональных антитела к определенным эпитопам, локализующиеся в N-терминальной части (1–76) proBNP (1–108). Около 90–100% измеряемой концентрации находится в пределах 2-х сигм с аналитической чувствительности с коэффициентом корреляции >0,95. Минимально детектируемая концентрация (нижний предел определения) составляет 5 пг/мл. Аналитическая специфичность теста определяется в пределах 300–3000 пг/мл. Функциональная чувствительность или концентрация аналита, которая может быть измерена в пределах коэффициента вариации 20% составляет <50 пг/мл. Перекрестные реакции с субстанциями – адреномедуллин, альдостерон, ангиотензин 1, ангиотензин 2, ангиотензин 3, ANP, вазопрессин, BNP, CNP, эндотелин, NT-proANP, ренин, уродилатин – отсутствуют. Аналит NT-proBNP отличается высокой стабильностью, и сохранен при температуре 20–25ºС в течение 3 дней, 2–8ºС – 6 дней и при 20ºС – 12 месяцев и после 5 замораживаний. На анализ не влияет основные преаналитические дефекты сыворотки крови (гемолизность иктеричность, хилезность). Тест-система позволяет определять концентрацию NT-proBNP в сыворотке и в гепаринизированной плазме.

Наиболее предпочтительным для оценки семейства НП является определение NT-proBNP перед BNP. Это обусловлено высокими концентрациями в крови в связи с большим молекулярным весом, что обеспечивает легкое детектирование NT-proBNP на ранних стадиях нарушения функции миокарда и диастолических дисфункций. В то же время низкий уровень BNP не позволяет диагностировать ХСН на ранних стадиях и высоких функциональных классов сердечной недостаточности. Высокая аналитическая стабильность в кровотоке, отсутствие гормональной активности, низкая аналитическая (1,6%) и биологическая вариабельность (33%) позволяет измерять NT-proBNP с высокой аналитической точностью. Гормон BNP больше подвержен циркадным ритмам, что связано с его коротким периодом полувыведения – 20 мин, в отличие от NT-proBNP, 1–2 ч. Зависимость концентрации в крови от суточных колебаний BNP позволяет оценить состояние миокарда только в момент определения, и она быстро меняется в зависимости от состояния и функции левого желудочка. Кумулятивный уровень NT-proBNP отражает функцию миокарда в целом, его концентрация в крови коррелирует со степенью нарушения сердечной функции, то есть позволяет более объективно оценить стадию заболевания и прогноз, а также применяться с целью длительного мониторинга заболевания. Уровень NT-proBNP в крови пациентов не зависит от проводимой терапии, а концентрация BNP зависит от терапии натрексоном [3, 6].

Клиническое значение NT-proBNP

Активность маркера учитывается в диагностике степени миокардиальной дисфункции в широком диапазоне: от клинически бессимптомных легких форм до декомпенсированной стадии ХСН, а также в оценке изменения ее тяжести под воздействием лечения [7]. ХСН – клинический синдром, который связан с недостаточной насосной функции сердца из-за ишемии миокарда. Уменьшение притока крови в сосудистую сеть сердца вследствие ишемии приводит к уменьшению кровоснабжения органов и систем, и является пусковым механизмом для развития полиорганной или моноорганной недостаточности.

Уровень NT-proBNP позволяет оценить неблагоприятный прогноз у пациентов с ХСН, а также мониторировать чувствительность пациентов с дисфункцией левого желудочка (ДЛЖ) к проводимой терапии [8, 9]. Эта дисфункция развивается вследствии ИБС, артериальной гипертензии, клапанной кардиопатии и заболеваний миокарда, а ее прогрессирование всегда связано с высоким риском летальности, в том числе внезапной. Диагностическое значение НП в оценке нарушения функции сердечно-сосудистой системы связанной с ДЛЖ в настоящее время считается доказанным [10]. Тест позволяет дифференцировать симптомы кардиального происхождения и идентифицировать пациентов с ДЛЖ. Европейская Ассоциация кардиологов (TackForce) рекомендует НП, включая NT-proBNP, для диагностики и оценки риска неблагоприятных прогнозов (исходов) [11]. У пациентов с ДЛЖ и острым коронарным синдромом (ОКС) повышенная концентрация в крови НП является негативным прогностическим критерием [12]. В течение 1 года вероятность летальности составляла 53% у пациентов декомпенсированной ХСН, при неустановленном прогнозе – 11% [1]. При рекомендованной оценке прогнозов с помощью NT-proBNP теста неблагоприятные прогнозы выявляются в 97–100% случаев [13]. Изменение уровня NT-proBNP позволяет оценить эффективность терапии у пациентов ДЛЖ, а также процесс сосудистого ремоделирования в индивидуальном реабилитационном периоде. Исследования GUSTO IV, включившие обследование более чем 6800 пациентов ОКС, показали, что NT-proBNP является независимым предиктором летальности в течение 1 года [14].

Интерпретация результатов NT-proBNP

При интерпретации уровня NT-proBNP необходимо рассматривать суммарно анамнестические, клинические и лабораторные данные, а также учитывать терапевтические эффекты и референтные диапазоны. Следует также учитывать возраст, поскольку у пожилых пациентов отмечается повышенный уровень гормона, что связано с возрастной дисфункцией сердца вследствие фиброза и пол, так как концентрация для мужчин NT-proBNP 93 пг/мл и 144 пг/мл для женщин позволяет надежно исключить сердечную недостаточность с 97% клинической специфичностью [11].

Для стандартной диагностики наиболее приемлемым является уровень порогового решения (cut-off) 125 пг/мл, поскольку исключается зависимость от пола. Основываясь на клинических исследованиях, был разработан следующий упрощенный алгоритм для исключения ХСН у пациентов с клиническими симптомами. Сердечная недостаточность маловероятна при уровне NT-proBNP <125 пг/мл, считаемым нормальным, и нарушения функции сердца могут быть исключены с высокой вероятностью (клиническая специфичность 97%). При уровне >125 пг/мл сердечная недостаточность вполне вероятна, что отражает наличие или развитие нарушений функции сердца и ассоциируется с повышенным риском сердечных осложнений [4].

При интерпретации уровня NT-proBNP следует учитывать, что критерий позволяет дифференцировать нормальную функцию сердца от дисфункции, развитие которой индивидуально и бессимптомно на начальных стадиях. Повышение уровня маркера может отмечаться при атеросклерозе и фиброзе сердца с исходом в дисфункцию миокарда.

NYHA различает четыре класса ХСН. Когда пациентов с ХСН группировали по классам, ориентировались на уровень NT-proBNP и степень кардиальной дисфункции. Корреляции NT-proBNP с NYHA классификацией у пациентов с диагностированной ХСН и с рестриктивным левым желудочковым типом кровотока (преобладает после терапии) представлены в табл. 1.

В исследовании ICON (International Collaborative of NT-proBNP) был проанализирован уровень NT-proBNP в крови пациентов с диспноэ в зависимости от наличия обострения ИБС. Исследования проводились в образцах крови 1256 пациентов, в анамнезе которых были гипертензия, болезнь коронарных артерий, миокардиальный инфаркт, стенокардия или болезнь легких, и лечившихся дома по поводу остро возникшей стенокардии, обратившихся в департамент и позднее госпитализированных. Вторая группа включала 720 пациентов с обострением ИБС, клинически выраженной в виде одышки (табл. 2) [16]. Результаты табл. 2 показывают необходимость интерпретации уровня NT-proBNP у пациентов с острой одышкой в зависимости наличия обострения ИБС.

Экономическая эффективность применения NT-proBNP

По данным отечественных и зарубежных авторов было показано, что практическое применение тестов на определение НП позволяет снизить стоимость обследования больных ХСН, позволяя достаточно точно диагностировать наличие или отсутствие ДЛЖ до проведения УЗИ сердца. Несмотря на то, что Эхо-КГ долгое время являлась «золотым стандартом» в диагностике систолической дисфункции, необходимо отметить, что данный метод является дорогостоящим, не всегда доступен и имеет ряд ограничений, в частности в диагностике неотложных состояний. В исследованиях по сравнению NT-proBNP и Эхо-КГ была показана их сопоставимая клиническая эффективность. При этом средние затраты по мониторированию НП оказались ниже.

Клинический пример

Больной М., 49 лет, поступил в кардиореанимацию с диагнозом скорой помощи «нестабильная стенокардия». Причиной вызова послужили интенсивные давящие загрудинные боли в покое, возникшие в день поступления, продолжительностью до 15 мин с небольшими перерывами до 1–2 часов, со слабым эффектом от нитроглицерина. В анамнезе в течение последних месяцев типичная стенокардия. Последние 5 лет страдает артериальной гипертонией, корригируемой монотерапией. На догоспитальном этапе была выполнена ЭКГ, где изменений выявлено не было. При поступлении в стационар ЧДД 18/мин., ЧСС78/мин., АД 160/80 мм.рт.ст., на ЭКГ ритм синусовый, признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Был поставлен диагноз «ИБС, острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. Артериальная гипертония». В биохимическом анализе крови КФК при поступлении – 154 Е/л, на следующие сутки – 287 Е/л (норма до 280 Е/л), тропонин Т через 6 часов от начала болевого синдрома 0,05 нг/мл, через 14 часов 0,08 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл). NT-proBNP на 3 сутки 3890 пг/мл, на 7 день 2950 пг/мл (норма до 125 пг/мл). Выявленные показатели NT-proBNP свидетельствовали о высоком риске неблагоприятного исхода, связанном с обострением ИБС на фоне отсутствия лабораторных данных за некроз миокарда. По данным эхокардиографии была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка, признаки диастолической дисфункции левого желудочка I типа, фракция выброса 68%, зон с нарушенной локальной сократимостью не обнаружено.

В связи с тем, что болевой синдром не рецидивировал, уровень тропонина в норме, на ЭКГ не отмечалось отрицательной динамики, больному был поставлен диагноз «ИБС, прогрессирующая стенокардия. Артериальная гипертония. Группа низкого риска по TIMI». Состояние больного было стабильным, ангинозные боли не рецидивировали, одышка не беспокоила, нормальные цифры АД и ЭКГ-признаки без динамики. Через 4 суток больной был переведен в кардиологическое отделение. На 11-е сутки заболевания у больного в утреннее время развился тяжелый ангинозный приступ, в связи с чем был переведен в кардиореанимацию. При поступлении состояние тяжелое: гипотония (АД 90/60 мм.рт.ст.) с болевым синдром. На ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 95/мин., подъем сегмента ST в отведениях V1–V4 и депрессия ST в III, aVF отведениях. Во время проведения тромболитической терапии возникли реперфузионные нарушения ритма, фибрилляция желудочков, в связи с чем проводилась интенсивная терапия. В дальнейшем течение заболевания осложнилось развитием острой аневризмы левого желудочка с пристеночным тромбозом, нарушением систолической функции левого желудочка и снижением фракции выброса до 36%, пароксизмальной формой мерцательной аритмии. На 20-е сутки констатирован рецидив острого ИМ, подтвержденный лабораторным анализом. На 22-е сутки наступил летальный исход от наружного разрыва миокарда, что было подтверждено секционными данными.

Данный клинический пример показывает, что повышение уровня NT-proBNP в 30 раз выше нормы являлось прогностически значимым в отношении неблагоприятного исхода. При отсутствии ХСН в анамнезе данный уровень маркера соответствовал обострению ИБС. Своевременная оценка концентрации NT-proBNP позволила предсказать неблагоприятный исход для пациента.

Таким образом, определение NT-proBNP-теста при ОКС и ХСН целесообразно в клиническом и экономическом аспектах. Клинические преимущества использования теста состоят в возможности скрининга ХСН на ранних стадиях, оценивать риск и прогноз с высокой аналитической точностью. Интерпретация уровня НП в крови относительно пола, возрастной нормы, наличие/отсутствие ХСН в анамнезе, позволяет объективно оценить значимость изменений и предотвратить неблагоприятный прогноз. Применение экспресс систем NT-proBNP является эффективным в неотложной медицине в связи с аналитической простотой и отсутствием специальной подготовки пробы. Тест позволяет снизить количество ложных результатов при использовании других диагностических методов, следовательно, способствует повышению точности диагностики.

Литература

1. De Bold A.J., Boerenstein H.B., Veress A.T. et al. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial extracts in rats. Life Sci. 1981 Jan 5; 28 (1): 89–94.
2. Epstein M., Loutzenhiser R., Friedland E. et al. Relationship of increased plasma atrial natriuretic factor and renal sodium handling during immersion-induced central hypervolemia in normal humans. J Clin Invest. 1987 Mar; 79 (3): 738–45.
3. Bentzen H., Pedersen R.S., Pedersen H.B. et al. Abnormal rhythmic oscillations of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in heart failure. Clin Sci (Lond). 2003 Mar; 104 (3): 303–12.
4. Galasko G.I., Lahiri A., Barnes S.C. et al. What is the normal range for N-terminal pro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular disease? Eur Heart J. 2005 Nov; 26 (21): 2269–76.
5. de Bold A.J. Atrial Natriuretic Factor: A Hormone produced by the Heart. Sceince. 1985; 230: 767–70.
6. Swedberg K.B., Hall C., Nielsen O.W. et al. New frontiers in cardiovascular management. Clinical experiences and state-of-the-art research on N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP). A Report from the 1st International Symposium on NT-proBNP. May 16-17, 2003 Lisbon, Portugal. Available at: http://www.cardiologieactualites.ca/crus/202-035_English.pdf
7. Mueller T., Gegenhuber A., Poelz W. et al. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin Chim Acta. 2004 Mar; 341 (1–2): 41–8.
8. Troughton R.W., Frampton C.M., Yandle T.G. et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet. 2000 Apr 1; 355 (9210): 1126–30.
9. Troughton R.W., Frampton C.M., Yandle T.G. et al. Plasma amino-terminal B-type natriuretic peptide measured by Elecsys 2010 assay in a trial of hormone-guided treatment for heart failure. Clin Chem. 2003 Jul; 49 (7): 1212–5.
10. Richards A.M., Nicholls M.G., Yandle T.G. et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1998 May 19; 97 (19): 1921–9.
11. Remme W.J., Swedberg K., European Society of Cardiology. Comprehensive guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2002 Jan; 4 (1): 11–22.
12. Struthers A.D. How to use natriuretic peptide levels for diagnosis and prognosis. Eur Heart J. 1999 Oct; 20 (19): 1374–5.
13. McDonagh T.A., Robb S.D., Murdoch D.R. et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet. 1998 Jan 3; 351 (9095): 9–13.
14. James S.K., Lindahl B., Siegbahn A. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation. 2003 Jul 22; 108 (3): 275–81.
15. Hunt P.J., Richards A.M., Nicholls M.G. et al. Immunireactive amino terminal pro-brain natriurtic peptide (NT-PROBNP): a new marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol (Oxf). 1997 Sep; 47 (3): 287–96.
16. Januzzi J.L., van Kimmenade R., Lainchbury J. et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J. 2006 Feb; 27 (3): 330–7.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , ,

Применение пероральных антикоагулянтов во вторичной профилактике острого коронарного синдрома: что известно к середине 2013 года?

Номер журнала: июль 2013  

И.С. Явелов

Лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины ФМБА России, Москва

Частота неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), остается высокой на протяжении достаточно длительного времени. Поэтому в настоящее время господствует точка зрения, что подобные больные на протяжении ближайшего 1 года нуждаются в более интенсивной антитромботической терапии. В статье приводится обзор современных тенденций противотромботической терапии после ОКС.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, ОКС, профилактика тромбов.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., Лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Oral anticoagulants for secondary prevention of ACS: what do we know in mid-2013?

I.S. Yavelov

Clinical Cardiology Lab., Physical and Chemical Medicine SRC of FAMB, Russia, Moscow

The frequency of adverse outcomes in patients after acute coronary syndrome (ACS) remains high for quite a long time. Therefore, today dominates the viewpoint that such patients should receive more “aggressive” antithrombotic treatment during 1 year after ACS. The paper reviews current trends in antithrombotic treatments after ACS.

Keywords: acute coronary syndrome, ACS, thrombosis prevention.

===

Частота неблагоприятных исходов (случаи смерти, инфаркта миокарда [ИМ], а также возобновление ишемии миокарда, требующее выполнения процедур реваскуляризации) у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), остается высокой на протяжении достаточно длительного времени [1-6]. Поэтому в настоящее время господствует точка зрения, что подобные больные на протяжении ближайшего 1 года нуждаются в более активной антитромботической терапии. Если за этот срок реактивации заболевания не произошло, предполагают, что коронарная болезнь сердца перешла в фазу стабильного (хронического) течения и интенсивность угнетающего воздействия на процессы тромбообразования можно уменьшить [7-10].

В целом антитромботическое лечение, основанное на приеме антиагрегантов, после ОКС считается предпочтительным, прежде всего из-за несомненного удобства применения на практике (ежедневный прием таблеток в фиксированной дозе при отсутствии необходимости в лабораторном контроле) [10]. Однако существуют больные, у которых не удается использовать сочетание ацетилсалициловой кислоты с блокатором рецептора P2Y12 тромбоцитов из-за непереносимости ацетилсалициловой кислоты и/или невозможность ее сочетания ни с одним из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов, одобренных для широкого клинического использования. Кроме того, при ряде заболеваний требуется длительное применение достаточно высоких (лечебных) антикоагулянтов, которые нельзя заменить на антиагреганты. К подобным случаях относятся:

1. Наличие свежего тромба в полости левого желудочка (рекомендуемая длительность использования антикоагулянтов – как минимум 3 месяца);
2. Фибрилляция предсердий (показан пожизненный прием антикоагулянтов);
3. Наличие механических протезов клапанов сердца (показан пожизненный прием антикоагулянтов);
4. Недавно перенесенный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии (применение антикоагулянтов от 3 месяцев до неопределенно долгого) [7-9,11-15].

Средством выбора во всех этих ситуациях является подход, основанный на антагонистах витамина К. Эффективность и безопасность антагонистов витамина К после ОКС была изучена в ряде достаточно крупных контролируемых клинических исследований, результаты которых обобщенны в нескольких мета-анализах [16-18].

При мета-анализе, выполненном в 2005 году и учитывавшем результаты 10 контролируемых исследований, включавших в совокупности 5938 больных (11334 человеко-лет), перенесших ОКС и не подвергавшихся коронарному стентированию, применение сочетания варфарина с целевыми значениями МНО >2 с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ассоциировалось с более низкой ежегодной частотой ИМ (относительный риск [ОР] 0,56 при 95% границах доверительного интервала [ДИ] 0,46–0,69), ишемического инсульта (ОР 0,46 при 95% границах ДИ 0,27–0,77) и реваскуляризации миокарда (ОР 0,80 при 95% границах ДИ 0,67–0,95) [17]. При этом кривые накопления случаев ИМ продолжали расходиться в пользу сочетания варфарина с ацетилсалициловой кислотой по крайней мере на протяжении 5,5 лет терапии, а снижение ОР ИМ и ишемического инсульта происходило во всех исследованиях вне зависимости от их продолжительности и варианта ОКС. С другой стороны отмечалось увеличение частоты крупных и мелких кровотечений (ОР 2,5 при 95% границах ДИ 1,7–3,7 и 2,6 при 95% границах ДИ 2,0–3,3, соответственно). Частота геморрагических инсультов было невелика, и по самому неблагоприятному сценарию при применении сочетания антитромботических препаратов можно ожидать 1 дополнительного внутричерепного кровотечений на 1800 человеко-лет. Различий по смертности между группами не было.  В абсолютном выражении в зависимости от исходного риска сердечнососудистых осложнений добавление варфарина к ацетилсалициловой кислоте предотвращало от 18 до 83 случаев ИМ и от 7 до 43 случаев ишемического инсульта на каждую 1000 человеко-лет с одной стороны, провоцируя в зависимости от исходного риска от 6 до 180 крупных кровотечений на каждую 1000 человеко-лет. При этом примерно половина всей пользы и риска приходилась на первые 3 месяца лечения, а в дальнейшем (особенно после 1-го года терапии) частота всех неблагоприятных исходов (и, соответственно, польза и риск от продолжения использования сочетания ацетилсалициловой кислоты и варфарина) в обеих группах снижалась.

При мета-анализе, выполненном в 2006 году и учитывавшем результаты 14 контролируемых исследований, включавших в совокупности 25307 больных, перенесших ОКС, применение варфарина с целевым МНО 2–3 в сочетании с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой обеспечивало снижение частоты суммы случаев смерти, не смертельного ИМ и не смертельного тромбоэмболического инсульта (ОР 0,73 при 95% границах ДИ 0,63-0,84; р<0,0001) [18]. Это преимущество было достигнуто за счет положительного влияния на частоту не смертельного ИМ и не смертельного инсульта, в то время как различий по общей смертности между группами не было. И хотя на фоне двойной антитромботической терапии отмечалась более высокая частота крупных кровотечений (ОР 2,32 при 95% границах ДИ 1,63–3,29; р<0,00001), польза подобного подхода заметно перевешивала монотерапию ацетилсалициловой кислотой (расчетное число больных, которых необходимо лечить сочетанием варфарина с ацетилсалициловой кислоты для предотвращения одного неблагоприятного исхода составляло 33, для провоцирования одного крупного кровотечения 100). При этом отмечалось увеличение частоты крупных внечерепных кровотечений; опасность внутричерепных кровотечений существенно не повышалась.

Сведения об эффективности и безопасности монотерапии антагонистами витамина К с более высокими целевыми значениями МНО (около 3) после ОКС получены в исследованиях ASPECT-2 и WARIS II. В многоцентровое рандомизированное открытое исследование ASPECT-2 были включены 999 больных с ИМ или нестабильной стенокардией, перенесенными в ближайшие 8 недель [19]. При учете суммы случаев смерти, ИМ или инсульта вплоть до 26 (медиана 13) месяцев сочетание низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (80 мг/сут) с антагонистом витамина К (фенпрокумон или аценокумарол) с целевым МНО 2-2,5 (медиана во время исследования 2,4) оказалось сопоставимо c антагонистами витамина К при целевом МНО 3–4 (медиана во время исследования 3,2) и оба этих подхода превосходили по эффективности монотерапию ацетилсалициловой кислотой. При сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ОР суммы указанных неблагоприятных исходов для комбинированного лечения составил 0,50 (95% границы ДИ 0,27–0,92; р=0,03), для монотерапии антагонистами витамина К 0,55 (95% границы ДИ 0,30–1,0; р=0,048). Частота крупных кровотечений составила 1%, 2% и 1%, соответственно (различия статистически незначимы). Вместе с тем, данное исследование было преждевременно остановлено из-за низкого темпа набора больных, что снижает надежность полученного результата.

Аналогичный результат был практически одновременно получен и в более крупном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании WARIS II на 3630 больных, госпитализированных с острым ИМ [20]. Сумма случаев смерти, не смертельного ИМ и кардиоэмболического инсульта на протяжении в среднем 4 лет на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой в дозе 160 мг/сут составила 20,0%, на фоне сочетания ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сут с варфарином с целевым МНО 2-2,5 (в среднем во время исследования 2,2) – 15,0% (отношение частот 0,71 при 95% границах ДИ 0,60–0,83; р=0,001), при монотерапии варфарином с целевым МНО 2,8–4,2 (в среднем во время исследования 2,8)  – 16,7% (отношение частот 0,81 при 95% границах ДИ 0,69–0,96; р=0,03). Это преимущество было достигнуто за счет уменьшения риска повторного ИМ и тромбоэмболического инсульта, в то время как заметного различия сопоставлявшихся подходов по влиянию на смертность не отмечено. Частота крупных не смертельных кровотечений составляла 0,17% при монотерапии ацетилсалициловой кислотой и по 0,62% для каждого из вариантов более активной антитромботической терапии на каждый год лечения, соответственно (р<0,001).

Зависимость эффекта антагонистов витамина К от избранных целевых значений МНО иллюстрируют также результаты исследовании CARS [21]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у 8803 больных, недавно перенесших ИМ, сопоставлялась монотерапия ацетилсалициловой кислотой в дозе 160 мг/сут и сочетание ацетилсалициловой кислоты в дозе 80 мг/сут с фиксированными дозами варфарина 1 или 3 мг (у абсолютного большинства больных в ходе исследования МНО оказалось <2). При учете суммы случаев сердечнососудистой смерти, рецидива ИМ и не смертельного ишемического инсульта вплоть до 33 (медиана 14) месяцев существенных различий между данными подходами не было. Частота спонтанно возникших крупных кровотечений на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой и ее сочетания с 3 мг варфарина составляла 0,74% и 1,4% в год (р=0,014). По данным мета-анализа 3 исследований, выполненных на больных с коронарной болезнью сердца и включавших в совокупности 8435 больных, добавление антагониста витамина К с МНО <2 к ацетилсалициловой кислоте по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой не способствовало снижению смертности, частоты ИМ или инсульта, но приводило к увеличению риска крупных кровотечений в 1,3 раза (95% границы ДИ 1–1,8) [16].

Результаты рандомизированных контролируемых исследований в последующем были дополнены сведениями, полученными в широкой врачебной практике. Так, результаты ретроспективного анализа базы данных национального регистра в Дании, включавшей сведения о 40812 больных, прошедших через стационар в 2000–2005 гг. с первые возникшим ИМ, при учете наличия других факторов риска, ОР смерти больных, которым предписывалась монотерапия ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом был одинаков (рис. 1) [22]. Выписка рецептов на сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, сочетание ацетилсалициловой кислоты с антагонистом витамина К, а также монотерапию антагонистами витамина К ассоциировалось с более низкой смертностью. С другой стороны, по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ОР суммы случаев госпитализаций с кровотечением или смерти от кровотечений был выше при ее сочетании с клопидогрелом или антагонистом витамина К (рис. 2). Аналогичная тенденция отмечалась также при назначении монотерапии антагонистами витамина К. При этом очевидно, что увеличение риска кровотечений не устраняло положительного влияния более активной антитромботической терапии на смертность. Тенденция к увеличению риска серьезных кровотечений при использовании монотерапии варфарином в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой могла быть обусловлено поддержанием более высоких целевых значений МНО после ОКС, поскольку при анализе результатов применения варфарина в том же регистре у больных с фибрилляцией предсердий, где целевые значения МНO составляют 2-3, заметных различий по частоте кровотечений между указанными подходами не было [23]. Кроме того, в эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай–контроль» на 8309 больных, риск кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии этими лекарственными средствами был сопоставимым и в обоих случаях увеличивался примерно в 3 раза [24].

Таким образом, антагонисты витамина К как минимум не уступают ацетилсалициловой кислоте в способности предотвращать повторные тромботические коронарные осложнения, и обладают преимуществом по способности предотвращать кардиоэмболические и венозные тромбоэмболические осложнения. При этом установлено, что эффективность антагонистов витамина К в отношении предотвращения тромботических осложнений коронарного атеросклероза зависит от дозы – при целевом значении МНО 2–3 она представляется как минимум сопоставимой с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, при МНО около 3 (2,5–3,5) она превосходит монотерапию ацетилсалициловой кислотой и сопоставима с сочетанием варфарина при МНО 2–2,5 с ацетилсалициловой кислотой. Аналогичные закономерности отмечаются и при учете частоты крупных кровотечений – при целевом значении МНО 2-3 антагонисты витамина К она представляется сопоставимой с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, а при МНО около 3 (2,5–3,5) выше, чем при монотерапии ацетилсалициловой кислотой и сопоставима с сочетанием антагониста витамина К при МНО 2–2,5 с ацетилсалициловой кислотой. При снижении МНО <2 на фоне использования антагонистов витамина К их профилактическая эффективность фактически утрачивается.

Прямого сопоставления эффективности и безопасности режимов вторичной профилактики после ОКС, основанных на антагонистах витамина К, и сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, не проводилось. Было проведено непрямое сопоставление 10 исследований по изучению сравнительной эффективности и безопасности сочетания ацетилсалициловой кислоты с варфарином при целевом МНО 2–3 или сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом (исследования CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT) с монотерапией ацетилсалициловой кислотой [25]. Существенных различий по влиянию добавления к ацетилсалициловой кислоте варфарина или клопидогрела на сумму случаев смерти, ИМ, инсульта и крупных кровотечений, а также смерти и ИМ, взятых по-отдельности, не найдено. Вместе с тем, при применении сочетания ацетилсалициловой кислоты с варфарином была существенно ниже частота тромбоэмболических инсультов (ОР 0,53 при 95% границах ДИ 0,31–0,88; для предотвращения одного события необходимо лечить 60 больных), а также инсультов любой этиологии (ОР 0,58 при 95% границах ДИ 0,35–0,94) ценой увеличения частоты крупных кровотечений (ОР 1,9 при 95% границах доверительного интервала 1,2–2,8; для возникновения одного события необходимо лечить 300 больных). В целом при добавлении к ацетилсалициловой кислоте варфарина с целевым МНО 2–3 вместо клопидогрела на каждые 1000 больных ожидается предотвращение 17 тромбоэмболических инсультов ценой дополнительного возникновения 3 крупных кровотечений. Очевидно, что с учетом доказанного ранее преимущества варфарина перед сочетанием ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом в профилактике ишемического инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий и сердечнососудистыми факторами риска [41], это свидетельствуют о предпочтительности режима вторичной профилактики, основанного на варфарине, после ОКС у больных с повышенным риском кардиоэмболических осложнений.

Судить о сравнительной эффективности и безопасности сочетания ацетилсалициловой кислоты с варфарином или монотерапии варфарином и сочетания ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором или прасугрелом в настоящее время не представляется возможным.

Антагонисты витамина К в составе тройной антитромботической терапии

Более высокая эффективность сочетания двух антитромботических препаратов в профилактике коронарных тромботических осложнений после ОКС стало стимулом для попыток достаточно широкого применения тройной антитромботической терапии – сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и антагониста витамина К. Данные об эффектах подобного подхода немногочисленны. Так, согласно результатам мета-анализа результатов 10 контролируемых исследований, включавших в совокупности 10883 больных с обширным передним ИМ, подвергнутых коронарному стентированию, использование тройной антитромботической терапии при сравнении с сочетанием ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела не способствовало снижению общей смертности (ОР 1,0 при 95% границах ДИ 0,82–1,22), однако уменьшало опасность не смертельного рецидива ИМ (ОР 0,69 при 95% границах ДИ 0,54–0,88) и не смертельного (по-видимому, в основном кардиоэмболического) инсульта (ОР 0,56 при 95% границах ДИ 0,39–0,82) [10]. С другой стороны ОР крупных внечерепных кровотечений при этом увеличился в 2,37 раза (95% границах ДИ 1,62–3,47). В абсолютном выражении на каждую 1000 леченных больных удавалось предотвратить 18 случаев не смертельного ИМ или инсульта ценой возникновения 15 крупных кровотечений. Иначе говоря, польза и риск добавления антагониста витамина К к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у данной категории больных оказались фактически одинаковыми. Соответственно, при отсутствии особых обстоятельств (диспропорционально высокий риск тромботических осложнений или кровотечений) предвидеть, какой эффект в итоге окажется преобладающим у конкретного больного (удастся ли у него предотвратить ишемические – тромботические – осложнения или на первый план выйдет кровотечение и его многочисленные неблагоприятные последствия, включая возможный отказ от дальнейшей надлежащей антитромботической терапии) не представляется возможным. По имеющимся данным больше пользы получали больные с видимым тромбом в полости левого желудочка – у них добавление антагониста витамина К предотвращало 44 не смертельных инсульта на каждую 1000 леченных, что указывает на оправданность такого подхода только у больных с достаточно высоким риском кардиоэмболических осложнений.

Есть и другие указания на то, что высокий риск кровотечений ставит под сомнение целесообразность использования тройной антитромботической терапии, включающей антагонист витамина К, после коронарного стентирования у больных с ОКС. Так, ретроспективный анализ исследования HORIZONS-AMI, в котором больным с ОКС со стойкими подъемами сегмента ST выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показал, что сочетание ацетилсалициловой кислоты, тиенопиридина и антагониста витамина К по сравнению с сочетанием ацетилсалициловой кислоты с тиенопиридином не сопровождалось снижением смертности, частоты рецидивов ИМ и возобновления ишемии, требующей повторного инвазивного вмешательства на том же сосуде (рис. 3) [27]. При этом на фоне тройной антитромботической терапии была существенно выше частота инсульта, удвоилась частота крупных кровотечений и имелась тенденция к более частому возникновению тромбоза стента. Представляется, что подобное увеличение числа ишемических событий является следствием чаще возникающих клинически значимых кровотечений, тем более что проведение тройной антитромботической терапии было независимым предиктором крупного кровотечения в ближайший 1 месяц и 1 год.

По данным уже упомянутого ретроспективного анализа национального регистра в Дании, применение сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и антагониста витамина К не способствовало изменению смертности, но приводило как минимум к 4-кратному увеличению ОР серьезных кровотечений (см. рис. 1, 2) [22].

Таким образом, хотя есть свидетельства дополнительной пользы при профилактике ишемических (тромботических) осложнений после ОКС при добавлении антагониста витамина К к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, ожидаемый положительный эффект может полностью нивелироваться увеличением частоты клинически значимых кровотечений (последствия которых могут оказаться как минимум столь же неблагоприятны). В целом не исключено, что подобный подход может обсуждаться у отдельных категорий больных с очень высокой вероятностью повторных эпизодов коронарного тромбоза с одной стороны (в особенности, если в силу тех или иных причин возможно только не инвазивное лечение) и низким риском кровотечений с другой. Однако обычно вероятности ишемических и геморрагических осложнений повышены одновременно, что не позволяет a priori судить о том, к каким последствиям в каждом конкретном случае приведет интенсификация антитромботического лечения.

В настоящее время единственным признанным основанием для длительного применения сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и антагониста витамина К после ОКС является коронарное стентирование у больных, нуждающихся в длительном применении антикоагулянтов. Их доля среди подвергнутых коронарному стентированию может составлять 5–10% [28]. При этом из-за высокого риска кровотечений предлагают использовать подобное сочетание лекарственных средств максимально короткое время: как минимум 1 месяц после установки голометаллического стента и как минимум 6 месяцев после установки стента, выделяющего антипролиферативные лекарства (таблица) [29]. В дальнейшем на срок до 1 года после ОКС советуют перейти на сочетание двух антитромботических препаратов (антагонист витамина К в сочетании с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), а затем оставить монотерапию антагонистами витамина К с МНО 2–3 (при сохранении потребности в антикоагулянтах), ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом. У больных с фибрилляцией предсердий и, возможно, венозными тромбоэмболическими осложнениями, через 1 год после ОКС допустимо использовать также монотерапию новыми пероральными антикоагулянтами (без добавления к ним ацетилсалициловой кислоты) [9].

Вместе с тем, с учетом приведенных выше данных существует стремление в принципе отказаться от тройной антитромботической терапии после коронарного стентирования. Первое клиническое испытание, показавшее возможность отказа от одного из ее компонентов, было опубликовано в 2013 г. [30]. В многоцентровое открытое исследование WOEST было включено 573 больных, имевших показания к длительному использованию антикоагулянтов и подвергнутых коронарному стентированию. ОКС имели 27% из них. Часть была рандомизировано к одновременному использованию сочетания ацетилсалициловой кислоты в дозе 80-100 мг в сутки, клопидогрела в дозе 75 мг/сут и антагониста витамина К с целевым МНО 2. Другие получали сочетание клопидогрела и антагониста витамина К. Длительность применения антиагрегантов определялась лечащим врачом и могла составлять от 1 месяца (установка голометаллического стента у стабильных больных) до 1 года (установка стента, выделяющего лекарства или больные с острым коронарным синдромом). Через 1 год оказалось, что кровотечения возникали у 44,4% больных, получавших тройную антитромботическую терапию, и у 19,4% больных при отказе от использования ацетилсалициловой кислоты (ОР 0,36 при 95% границах ДИ 0,26–0,50; р<0,0001). При этом в группе сочетания антагониста витамина К с клопидогрелом оказалась достоверно ниже общая смертность и имелась тенденция к меньшей частоте возникновения ИМ, ишемического инсульта и тромбоза стента. По-видимому, наиболее очевидным объяснением подобного результата может служить преимущество в безопасности  двойной антитромботической терапией перед длительным использованием сочетания трех активных лекарственных средств.

Эти находки получили подтверждение и при анализе базы данных национального регистра в Дании [31]. В нем у больных с фибрилляцией предсердий, госпитализированных с инфарктом миокарда и/или подвергнутых ЧКВ, были проанализированы исходы заболевания в зависимости от проводимого антитромботического лечения. При учете различий между группами по возрасту, полу, году изучения, наличию ИМ, выполнению ЧКВ, а также сумме баллов по шкалам HAS-BLED и CHADS2 применение сочетания антагониста витамина К с клопидогрелом как минимум не уступало тройной антитромботической терапии по эффективности (при учете частоты ИМ, сосудистой смерти, ишемического инсульта) и безопасности (частоте клинически значимых – зарегистрированных в базе данных – кровотечений). Сочетание антагониста витамина К с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с тройной антитромботической терапией характеризовалось более высоким риском смерти от любой причины (среди которых около половины были сердечнососудистыми), а сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела – более высоким риском смерти от любой причины и ишемического инсульта.  С другой стороны, сочетание антагониста витамина К с ацетилсалициловой кислотой и сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом имели преимущество перед тройной антитромботической терапии в безопасности.

Приведенные данные открыты для критики и пока не привели к отказу от сложившихся стереотипов. Так, исследование WOEST было сравнительно небольшим и объединяло очень разные категории больных и многочисленные особенности их ведения, оставленные на усмотрение лечащего врача. Ограничения, присущие фактам, полученным на основании анализа регистров, общеизвестны. Наиболее существенным из них представляется отсутствие рандомизации при формировании сравниваемых групп, что не дает возможности полностью избавиться от их несбалансированности по факторам, способным оказать существенное влияние на исходы заболевания, и связанные с этим сомнения в том, что различия в частоте неблагоприятных исходов обусловлены исключительно применяемыми лечебными подходами. Тем не менее, все больше фактов говорит о том, что в качестве антиагреганта в добавление в антагонисту витамина К лучше добавить клопидогрел, а не ацетилсалициловую кислоту.

Добавление пероральных антикоагулянтов к сочетанию ацетилсалициловой кислоты с прасугрелом или тикагрелором не изучено (в исследованиях TRITON и PLATO, доказавших приемлемость применения подобной комбинации лекарственных средств у ряда категорий больных с ОКС, потребность в использовании пероральных антикоагулянтов являлась одним из критериев невключения). Однако в повседневной врачебной практике такие сочетания препаратов, как оказалось, все-таки используется. Так, при анализе результатов лечения у 377 больных, которым был имплантирован стент, выделяющий лекарства, и в дальнейшем применялась терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту, антагонист витамина К и клопидогрел или прасугрел, оказалось, что частота крупных и мелких кровотечений у 21 больных, получавших прасугрел, существенно выше, чем на клопидогреле (28,6 и 6,7% соответственно; ОР при учете наличия других предрасполагающих факторов 3,2 при 95% границах ДИ 1,1–9,1; p=0,03) [32]. При этом существенной разницы по частоте ишемических событий у получавших прасугрел и клопидогрел отмечено не было. Таким образом, была подтверждена опасность замены клопидогрела на прасугрел в составе тройной антитромботической терапии, включающей антагонист витамина К, что наряду с отсутствием дополнительной пользы указывает на очевидную нежелательность подобного подхода.

Некоторые особенности практического использования антагонистов витамина К

Чтобы обеспечить наилучший клинический результат при использовании антагонистов витамина К, необходимо учитывать, что их эффективность и безопасность критически зависят от способности поддерживать МНО в границах терапевтического диапазона. [33,34]. Известно, что более успешному поддержанию МНО в границах целевого диапазона, снижению частоты кровотечений и даже смертности способствует регулярное определение больным МНО самим больным с помощью портативных приборов (по крайней мере, в случаях, когда пациент может быть этому обучен) [35].

Особенно опасен период подбора дозы антагонистов витамина К, когда возможны существенные колебания МНО в ту или иную сторону. Этот уязвимый период может продолжаться вплоть до 3 месяцев от начала лечения [26,36,37]. В целом представляется, что частота серьезных кровотечений в первые 3 месяца после начала лечения антагонистами витамина К как минимум сопоставима с ежегодной частотой подобных осложнений в дальнейшем. Один из способов избежать длительной чрезмерной антикоагуляции в начале подбора дозы варфарина – использовать низкие начальные дозы препарата (до 5 мг) при ожидаемой повышенной чувствительности к нему, среди которых высокий риск кровотечений, старческий возраст, хроническая сердечная недостаточность, болезни печени, недавняя крупная операции, прием препаратов, повышающих чувствительность к варфарину (в частности, амиодарона), а также неизвестная генетическая чувствительность [34,38].

Появляются также свидетельства нежелательности замены препарата варфарина одного производителя на препарат варфарина другого производителя. Так, при ретроспективном анализе сведений о 37756 больных с фибрилляцией предсердий в базе данных страховых компаний США, включающей сведения о выписанных рецептах, оказалось, что любая смена производителя варфарина в процессе лечения была сопряжена с повышенным риском возникновения геморрагических осложнений с одной стороны и тромботических с другой по сравнению с продолжением выписки рецептов на препарат одного и того же производителя (оригинальный или генерик) [39]. Эта закономерность наиболее отчетливо проявлялась у больных с достаточно тяжелой сопутствующей патологией (значениями индекса сопутствующих заболеваний Charlson ≥3). Очевидно, такой результат заставляет сомневаться по крайней мере в сопоставимости доз препаратов варфарина разных производителей, необходимых для поддержания целевых значений МНО. По-видимому, переход на препарат варфарина другого производителя требует повторной оценки МНО и при необходимости коррекции дозы лекарственного средства. Это обстоятельство делает крайне нежелательным «механическую» (и по сути бесконтрольную) замену препарата варфарина (в частности, на уровне аптеки), когда о произошедшем не ставится в известность лечащий врач.

Новые пероральные антикоагулянты

«Низкие» дозы новых пероральных антикоагулянтов с добавлением к антиагрегантам. Единственное исследование при ОКС, давшее положительный результат, было выполнено с использованием низкой дозы ривароксабана, который применялся в добавление к монотерапии ацетилсалициловой кислотой или ее сочетанию с клопидогрелом [40]. При этом успешно использованная доза ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) была в 3–4 раза ниже доз, изученных в профилактике инсульта и артериальных тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, а также при длительном лечении венозных тромбоэмболических осложнений (15–20 мг 1 раз в сутки). Попытка увеличение дозы до 10 мг в сутки в составе комбинированной антитромботической терапии ОКС сопровождалось существенным увеличением частоты крупных кровотечений, в значительной степени нивелировавших пользу подобного лечения. Соответственно, использование ривароксабана после ОКС предполагает отсутствие дополнительных показаний к длительному приему пероральных антикоагулянтов.

В целом накопленные факты свидетельствуют, что при добавлении невысоких доз новых пероральных антикоагулянтов к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела ожидаемая польза легко нивелируется или перевешивается повышенным риском крупных кровотечений. Очевидно, если указанный подход в принципе оправдан, для реализации его преимуществ требуется особая тщательность при отборе больных, для которых соотношение пользы и риска кажется приемлемым [8]. “Портрет” такого больного еще предстоит детализировать. На основании исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 представляется, что кандидат для добавления к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела очень низкой дозы ривароксабана после окончания стандартного периода лечения парентеральными антикоагулянтами – это стабилизированные больные с ОКС без стойких подъемов сегмента ST c умеренным или высоким риском неблагоприятного исхода или ОКС с подъемами сегмента ST, не имеющие высокого риска кровотечений (включая, по-видимому, пожилой возраст, умеренную почечную недостаточность), без инсульта или ТИА в анамнезе, фибрилляции предсердий, клиренса креатинина менее 30 мл/мин, значимого заболевания печени, регулярно не принимающие сильные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 и гликопротеина Р. Иначе говоря, в целом это относительно молодой человек без серьезных сопутствующих заболеваний, который лечится неинвазивно или подвергается ЧКВ. Кроме того, не совсем ясно, какое сочетание антитромботических препаратов предпочтительнее для больного, теоретически подходящего для использования низкой дозы ривароксабана – тройная антитромботическая терапия с использованием ривароксабана или также превосходящее по эффективности “стандартное” сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела сочетание ацетилсалициловой кислоты и тикагрелора.

Число больных, получавших сочетание монотерапии ацетилсалициловой кислоты с низкой дозой новых пероральных антикоагулянтов, в рамках клинических испытаний 3 фазы слишком мало для определенных выводов, имеющих практическое значение.

«Высокие» дозы новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий. Доказано, что применение достаточно высоких доз новых пероральных антикоагулянтов, по меньшей мере, не уступает варфарину с целевым МНО 2–3 в профилактике кардиоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий [41-43]. Можно ли рассматривать их как альтернативный варфарину способ предотвращения тромботических также после недавно перенесенного ОКС (в качестве монотерапии или в добавление к ацетилсалициловой кислоте)? Ответ на этот вопрос фактически отсутствует. Так, доля больных с ИМ в анамнезе в исследованиях новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции составляла около 15% (от примерно 2500 до 3000 человек). При этом нет отдельных сведений о случаях ИМ, перенесенного в ближайший 1 год. Примерно 35% больных до начала исследований принимало либо ацетилсалициловую кислоту, либо клопидогрел, однако за исключением исследования RE-LY нет сведений о том, как часто больные продолжали их прием в последующем. Сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела до включения в исследование, которое может косвенно свидетельствовать о недавно перенесенном ИМ или стентировании коронарных артерий, принимали единичные больные и подобное сочетание препаратов было запрещено после включения в исследования ROCKET-AF с использованием ривароксабана и ARISTOTLE с использованием апиксабана. По результатам этих клинических испытаний частота возникновения новых случаев ИМ была невысока и существенно не отличалась от варфарина при использовании апиксабана и ривароксабана. В исследовании RE-LY с использованием дабигатрана этексилата имелась тенденция к более частому выявлению ИМ в группе больных, рандомизированных к приему дабигатрана, однако эти события были очень редкими (так, чтобы увидеть 1 дополнительный случай ИМ было необходимость использовать дабигатран вместо варфарина с целевым МНО 2-3 более чем у 500 больных). Кроме того, при столь редких событиях надежность сопоставления их встречаемости с точки зрения статистики вызывает серьезные сомнения. В настоящее время у больных с неклапанной ФП любой из новых пероральных антикоагулянтов разрешено использовать в качестве монотерапии через 1 год после ОКС [9]. Однако очевидно, что судить о возможности их применения в более ранние сроки после выраженного обострения коронарной болезни сердца по имеющимся фактам не представляется возможным.

В исследовании RE-LY сочетание дабигатрана с антиагрегантами (преимущественно монотерапией ацетилсалициловой кислотой) использовалось во время исследования у 27% больных; сочетание ацетилсалициловой кислоты и производным тиенопиридина (клопидогрелом) было возможным и к началу исследования применялось у 812 (4,5%) больных [44]. Согласно полученным данным при сочетании и дабигатрана, и варфарина с одним антиагрегантом увеличивался риск крупных кровотечений; в наибольшей степени это происходило при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. Однако с другой стороны, преимущества каждой из доз дабигатрана перед варфарином, отмеченные в исследовании в целом, сохранялись при его использовании в сочетании с антиагрегантами. В частности, при сопоставимой эффективности риск кровотечений был наиболее низким при использовании дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки.  По-видимому, эти данные можно рассматривать как свидетельство в пользу потенциальной возможности применения дабигатрана вместо антагонистов витамина К при необходимости тройной антитромботической терапии после коронарного стентирования при ОКС. Очевидно, что здесь не будет обеспокоенности недостаточной защищенностью больного от возникновения тромбоза стента и других тромботических коронарных осложнений с одной стороны, а дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки, обеспечивая не меньшую, чем варфарин, степень защиты от кардиоэмболических осложнений, может оказаться более безопасным в плане возникновения кровотечений с другой. Однако следует учитывать, доказательная база в пользу подобного подхода крайне скудна и пока нет ясности, сколько из 812 больных, получавших дабигатран в составе тройной антитромботической терапии в исследовании RE-LY недавно перенесли ОКС.

Возможные способы профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений с использование пероральных антикоагулянтов у больных, перенесших ОКС, представлены на рис. 4. Очевидно, что в большинстве случае наилучший эффект обеспечивает антитромботическая терапия с использованием сочетания двух лекарственных средств или монотерапия антагонистом витамина К с достаточно высокими значениями МНО. При этом польза обычно заметно превосходит риск возникновения клинически значимых кровотечений. Однако если вероятность серьезного кровотечения представляется неприемлемо высокой или его ожидаемые последствия у данного больного особенно неблагоприятны, может быть принято решение от отказе от второго компонента комбинированного антитромботического лечения и использовании монотерапии ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом или антагонистов витамина К с МНО 2-3 (если есть потребность в длительном применении антикоагулянтов). Очевидно, это решение пожертвовать дополнительной эффективностью в пользу безопасности должно быть достаточно хорошо аргументированно. Существуют также ситуации, когда из-за крайне высокого риска приходится отказываться от любого антитромботического лечения.

Заключение

Для снижения риска осложнений, связанных с возникновением или прогрессированием тромбоза в коронарных артериях, у больных перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), на протяжении ближайшего 1 года рекомендуют использовать комбинированную антитромботическую терапию. При этом в большинстве случаев речь идет о сочетании ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, тикагрелором или прасугрелом. Однако, если одновременно существует необходимость профилактики или лечения кардиоэмболических или иных тромбоэмболических осложнений, следует использовать способы вторичной профилактики, основанные на антагонистах витамина К, сочетающие в себе возможности предупреждения как коронарных, так и всех остальных тромботических и тромбоэмболических осложнений. Продолжают уточняться целесообразность тройной антитромботической терапии и связанные с ней особенности, а также возможность использования новых пероральных антикоагулянтов после недавно перенесенного острого коронарного синдрома.

Литература

1. Hasdai D., Behar S., Wallentin L., et al. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J. 2002; 23: 1190–1201.
2. Goldberg R.J., Currie K., White K. et al. Six-month outcomes in a multinational registry of patients hospitalized with an acute coronary syndrome (the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). Am J Cardiol. 2004; 93: 288–293.
3. Yan A.T., Tan M., Fitchett D. et al. One-year outcome of patients after acute coronary syndromes (from the Canadian Acute Coronary Syndromes Registry).Yan AT, Tan M, Fitchett D, Chow CM, Fowlis RA, McAvinue TG, Roe MT, Peterson ED, Tu JV, Langer A, Goodman SG; Canadian Acute Coronary Syndromes Registry Investigators. Am J Cardiol 2004; 94: 25–29.
4. Fox Keith.A.A., Carruthers K.F., Dunbar D.R., et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK–Belgian Study). Eur Heart J. 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq326.
5. Chan M.Y., Mahaffey K.W.,  Sun L.J., et al.  Prevalence, Predictors, and Impact of Conservative Medical Management for Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Who Have Angiographically Documented Significant Coronary Disease. JACC: Cardiovascular Interventions, Volume 1, Issue 5, October 2008, Pages 600-601JACC Cardiovasc Int. 2008; 1: 369–378.
6. Chan M.Y.,  Sun J.L.,  Newby L.K. et al. Long-Term Mortality of Patients Undergoing Cardiac Catheterization for ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2009; 119: 3110–3117.
7. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: doi:10.1016/j.jacc.2012.11.019.
8. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs215.
9. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
10. Vandvik P.O., Lincoff A. M., Gore J.M.,et al. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e637S–e668S.
11. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e419S–e494S.
12. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs109.
13. Management of Patients With Atrial Fibrillation (Compilation of 2006 ACCF/AHA/ESC and 2011 ACCF/AHA/HRS Recommendations). A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127. Доступен на http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/04/01/CIR.0b013e318290826d.citation.
14. 2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease) JACC. 2008; 52: e1–142.
15. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2276–2315.
16. Anand S.S., Yusuf S. Oral Anticoagulants Therapy in Patients With Coronary Artery disease. A Meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 2058–2067.
17. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D., et al. Warfarin plus Aspirin after Myocardial Infarction or the Acute Coronary Syndrome: Meta-Analysis with Estimates of Risk and Benefit. Ann Intern Med. 2005; 143: 241–250.
18. Andreotti F., Testa L., Giuseppe G.L., et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients Eur Heart J. 2006; 27: 519–526.
19. van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A., et al., for the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 109–113.
20. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002; 347: 969–974.
21. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS). Investigators Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 389–396.
22. Sørensen R., Hansen M.L., Abildstrom S.Z., et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet. 2009; 374: 1967–1974.
23. Hansen M.L., Sørensen R., Clausen M.T., et al. Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med. 2010; 170: 1433–1441.
24. Lanas A., Garcia–Rodriguez L.A., Arroyo M.T., et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731–1738.
25. Testa L., Zoccai G.B., Porto I. et al. Adjusted Indirect Meta-Analysis of Aspirin Plus Warfarin at International Normalized Ratios 2 to 3 Versus Aspirin Plus Clopidogrel After Acute Coronary Syndromes. Am J Cardiol. 2007; 99: 1637–1642.
26. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.
27. Nikolsky E., Mehran R., Dangas G.D., et al. After Primary Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction (from the Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction [HORIZONS-AMI] Trial). Am J Cardiol. 2012; 109: 831–838.
28. Schomig A., Sarafoff N., Seyfarth M. Triple antithrombotic management after stent implantation: when and how? Heart. 2009; 95:1280–1285.
29. Lip G.Y.H., Huber K., Andreotti F. et al.  Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/ Stenting. A Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association [EHRA] and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions [EAPCI]. Thromb Haemost 2010; 103: 13–28.
30. Dewilde W.J.M., Oirbans T., Verheugt F.W.A. et al., for the WOEST study investigators Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62177-1.
31. Lamberts M., Gislason G.H., Olesen J.B. et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. JACC. 2013; doi:10.1016/j.jacc.2013.05.029
32. Sarafoff N., Martischnig A., Wealer J., et al. Triple therapy with aspirin, prasugrel and vitamin K antagonists in patients with drug eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. JACC 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.036.
33. White H.D., Gruber M., Feyzi J., et al. Comparison of Outcomes Among Patients Randomized to Warfarin Therapy According to Anticoagulant Control. Results From SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007; 167: 239–245.
34. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A. et al. Oral Anticoagulant Therapy. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl): e44S–e88S.
35. Heneghan C., Alonso–Coello P., Garcia–Alamino J.M., et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367: 404–411.
36. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2003; 139: 893–900.
37. Hylek E.M., Evans–Molina C., Shea C. et al. Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients With Atrial Fibrillation. Circulation 2007; 115: 2689–2696.
38. Электронный ресурс FDA. Available at: www.accessdata.fda.gov/
39. Ghate S.R., Biskupiak J.E., Ye X., et al. Hemorrhagic and Thrombotic Events Associated with Generic Substitution of Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation: A Retrospective Analysis. Ann Pharmacother. 2011; 45: 701–712.
40. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29–38.
41. Connolly S.J., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1351.
42. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–891.
43. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992.
44. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634–640.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Артериальная гипертония и атеросклероз: как правильно выбрать антигипертензивные препараты?

Номер журнала: июль 2013  

О.Д. Остроумова, М.Л. Максимов, О.В. Дралова, А.С. Ермолаева

МГМСУ им. А.И.Евдокимова, Москва
ПМГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами риска развития осложнений при сердечно-сосудистых заболеваний, что требует адекватного терапевтического вмешательства для первичной и вторичной профилактики. В статье рассматриваются вопросы патогенеза атеросклеротического процесса и рациональная терапия артериальной гипертензии на фоне атеросклероза.

Ключевые слова: атеросклероз, артериальная гипертензия, олмесартан.

Сведения об авторе:
Остроумова Ольга Дмитриевна – д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Hypertension and atherosclerosis: how to choose antihypertensive drugs?

O.D. Ostroumova, M.L. Maximov, O.V. Dralova, A.S. Ermolaeva

A.I.Evdokimov MSMDU, Moscow
I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Hypertension and atherosclerosis are both the most significant risk factors of severe complications in cardiovascular diseases, so proper drugs for primary and secondary prevention are required. The paper reviews pathogenesis of atherosclerosis and rational treatment for hypertension at background of atherosclerosis.

Keywords: atherosclerosis, hypertension, olmesartan.

===

В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что требует адекватного терапевтического вмешательства для первичной и вторичной профилактики [1].

О взаимосвязи атеросклероза и АГ еще в 1965 году выдающийся отечественный кардиолог, основатель научной школы А.Л. Мясников в работе «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» писал: «При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две точки зрения. Согласно одной из них, гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) – болезнь нервная, другая (атеросклероз) – преимущественно метаболическая; одна – чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая – органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными, с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни… Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико-анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях – клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим болезненным процессом одновременно».

Действительно, сочетание АГ и атеросклероза – наиболее распространенная коморбидность. Так, результаты эпидемиологического обследования выборки мужчин в возрасте 20–59 лет, проживающих в Москве, показали высокую распространенность АГ в сочетании с дислипидемией. У больных АГ (артериальное давление (АД) более 160/95 мм рт.ст.) из этой выборки в 54,5% случаев имелась дислипидемия, а среди лиц с дислипидемией у 41% была АГ [2]. Наличие АГ у лиц с дислипидемией повышает смертность от ССЗ в 3 раза, а при сочетании с другими факторами риска – в 5–6 раз [2].

Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и дислипопротеинемии на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень АД [2]. Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие и о влиянии повышенного АД на уровни липидов. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) дополнительно способствует процессу атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1 типа рецепторов (АТ1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, потенцирующий вазоконстрикторную роль пептидов путем увеличения катаболизма оксида азота (NО), что может способствовать атерогенезу путем окисления липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс, частично запущенный ангиотензином II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов [3, 4]. Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессировании атеросклероза [5]. Гиперактивация РААС стимулирует атерогенез, вазоконстрикцию, и увеличивает содержание свободных радикалов, что способствует развитию как АГ, так и атеросклероза [6].

Сам по себе повышенный уровень АД способен повреждать эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к повышению синтеза коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками. Регуляция синтеза оксида азота зависит от сосудистой релаксации и повышения проницаемости для липопротеинов [7,8]. АГ также способна вызвать активацию ферментов липидного окисления [9]. Окисляясь, ЛПНП участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток, формирующих вместе с липидными включениями ядро атеросклеротической бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций (туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные ЛПНП, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия [10]. Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному повышению риска ССЗ.

Безусловно, при сочетании АГ и атеросклероза необходимо корригировать оба фактора риска одновременно, то есть назначать антигипертензивные препараты и статины [11]. Однако крайне важен и выбор антигипертензивного препарата, поскольку известно, что некоторые антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики в больших дозах, неселективные бета-блокаторы) способны негативно влиять на липидный обмен [11].

В свете вышесказанного, особого внимания заслуживают антигипертензивные препараты, способные блокировать РААС, особенно сартаны. Один из представителей данного класса, олмесартан, обладает доказанным в ряде исследований, выраженным антиатеросклеротическим действием на различных этапах атерогенеза, независимо от возраста пациентов (рис.1).

В настоящее время главную роль в развитии неспецифического воспаления, в том числе при АГ и атерослерозе, отводят ангиотензину II, который активирует процессы воспаления в стенке сосудов посредством негемодинамических механизмов. Ангиотензин II стимулирует синтез ИЛ-6, ФНО-a и активизирует клеточный фактор. В свою очередь ФНО-a и ИЛ-6 активизируют синтез СРБ гепатоцитами. Ангиотензин II усиливает экспрессию молекул внутриклеточной адгезии, приводя к инфильтрации моноцитами и макрофагами стенки артерии с дальнейшим развитием неспецифического воспаления, на фоне ингибирования С-реактивным белком синтеза NO клетками эндотелия и влияния на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину типа I. Усугубляется дисфункция эндотелия и вазоконстрикция, приводящие к повышению АД [12–14]. Имеется теория, согласно которой, неспецифическое воспаление – это патогенетически единая поликомпонентная биологическая реакция, которая формируется в организме в ответ на нарушение «чистоты внутренней среды» при появлении в ней эндогенных патогенов, одним из представителей которых является С-реактивный белок (СРБ) [12]. Опубликованы данные 10-летнего проспективного наблюдения за более чем 20000 здоровыми женщинами в возрасте старше 45 лет с исходно нормальным уровнем АД. У женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка отмечалось более частое развитие АГ по сравнению с теми, у которых С-реактивный белок в крови был в пределах нормальных величин [15]. Сходные результаты были получены у 379 мужчин в течение 11-летнего наблюдения: у лиц с повышенным уровнем С-реактивного белка достоверно чаще развивалась АГ, чем при его отсутствии [16].

В исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosсlerоsis) оценивали влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ (n=100) по сравнению с плацебо (n=99) [17]. Всего период наблюдения составил 12 недель [17]. Через 6 недель всем пациентам добавлялся правастатин 20 мг/день. Через 6 недель на фоне лечения олмесартаном медоксомилом отмечено достоверное снижение уровеня СРБ на 15% (р <0,05) (рис. 2), туморнекротического фактора альфа (TNF-a) — на 8,9% (р <0,02), интерлейкина-6 (IL-6) – на 14% (р <0,05); в группе плацебо достоверных изменений данных показателей не выявлено. В конце исследования на фоне комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом плюс правастатин обнаружено еще большее снижение показателей сосудистого воспаления: СРБ – на 21,1% (р <0,01), TNF-a – на 13,6% (р <0,01), IL-6 – на 18% (р <0,01) [17]. На фоне изолированного приема правастатина динамика отсутствовала; его прием приводил только к существенному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности как в группе олмесартана, так и в группе плацебо. Такие изменения указывают на то, что олмесартан медоксомил наряду с антигипертензивным эффектом обладает противовоспалительным антиатерогенным эффектом у пациентов с АГ и атеросклерозом.

В MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation) при помощи двух- и трехмерного УЗИ сонных артерий исследовали изменения толщины интимы-медии сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек (исходный объем бляшки не менее медианного – 33,7 мл и более) в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20–40 мг по сравнению с атенололом 50–100 мг через 28, 52 и 104 недели терапии у пациентов с АГ (систолическое АД/диастолическое АД – 140–180/90–105 мм рт.ст.) [18]. В исследование было включено 155 больных АГ (77 больных в группе атенолола и 78 больных в группе олмесартана). Толщина интимы-медии и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек (на 11,5 мкл vs +0,6 мкл, соответственно, р=0,023 по сравнению с атенололом) (рис.3) [18]. При этом достоверное уменьшение среднего объема бляшки на фоне лечения олмесартаном отмечено уже через 28 недель лечения, через 52 и через 104 недели этот эффект усиливался, то есть происходило дальнейшее уменьшение объема атеросклеротической бляшки на фоне лечения олмесартаном (рис. 3) [18]. Следовательно, олмесартан достоверно улучшает измененную структуру артерий резистивного типа, независимо от снижения АД.

Вазопротективные свойства олмесартана оценивали также в исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [19]. Целью данного исследования была оценка влияния 12-месячного приема олмесартана (20–40 мг/сут) и атенолола (50–100 мг/сут) на сосудистое ремоделирование у 100 больных (61% мужчины, возраст 38–61 год) АГ 1-й степени при оптимальном контроле АД (целевое АД 120/80 мм рт.ст. и менее). Средняя длительность АГ на момент включения в исследования составила 10+9 лет. В конце периода наблюдения АД в группе олмесартана достоверно снизилось со 149+11/92+8 мм рт.ст. до 120+9/77+6 мм рт.ст., а в группе атенолола – со 147+10/90+6 до 125+12/78+7 мм рт.ст. У больных АГ через 1 год приема олмесартана достоверно уменьшилось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда (wall-to-lumen ratio, W/L) резистивных артерий в глютеальных подкожных биоптатах (11,1%±0,5 vs 14,9%±0,8 соответственно; р<0,01), в то время как в группе атенолола снижения отношения W/L не отмечено (рис. 4). Средние значения индекса аугментации (маркер сосудистой эластичности) достоверно снизились в группе олмесартана, но не изменились в группе атенолола. Таким образом, у больных с АГ 1-й степени терапия олмесартаном в течение 1 года способна привести к нормализации морфологии резистивных сосудов независимо от снижения уровня АД.

Антиатеросклеротические свойства олмесартана были выявлены также в проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании OLIVUS (Impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) [21], в котором пациентов со стабильной стенокардией и АГ (n=247) рандомизировали либо в контрольную группу (без блокаторов РААС), либо в основную группу (олмесартан в дозе 10–40 мг, с титрованием дозы до 40 мг в течение 8 нед). Для лечения основного заболевания пациенты могли получать также бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нитраты, сахароснижающие препараты и статины. Исходно и через 12–16 месяцев лечения больным проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование. В группе олмесартана было отмечено значительное снижение объема атеромы (-0,7% vs. 3,1%) и скорости ее увеличения (0,6% по сравнению с 5,4%). У пациентов с АГ, согласно результатам другого исследования [22], только олмесартан, но не блокатор кальциевых каналов амлодипин, через 6 месяцев лечения улучшает эндотелиальную функцию коронарных артерий, значительно уменьшает сосудистое сопротивление в коронарных артериях, демонстрируя тем самым ангиопротективный эффект. В группе олмесартана резерв коронарного кровотока до лечения составлял 1,9 (отношение после/до введения аденозина), а через 6 месяцев терапии – 3,1 (p=0,005).

В 2010 году появились дополнительные результаты цитируемого выше исследования EUTOPIA, касающиеся белка остеопонтина – это плейотропный цитокин, которому придают ключевое значение в прогрессировании атеросклероза при АГ [23]. До начала участия в исследовании уровень остеопонтина у включенных больных был 32,85 нг/мл, тогда как у здоровых лиц группы контроля 23,82 нг/мл (p=0,027). Монотерапия олмесартаном и двойная терапия в комбинации с правастатином достоверно снижали уровень циркулирующего в сыворотке остеопонтина по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Уровень этого белка, кроме того, положительно коррелировал с маркерами клеточного воспаления VCAM-1 (vascular cell adhesion moleсule-1) (r=0,27), ICAM-1 (ICAM-1 – intercelluar cell adhesion moleсule-1) (r=0,18), ИЛ-6 (r=0,35) и высокочувствительным С-реактивным белком (r=0,22); все показатели достоверны (p<0,01) [23].

В исследовании японских авторов [24] терапия как олмесартаном так и амлодипином обеспечивала достижение нормального АД, однако только в группе олмесартана были обнаружены дополнительные положительные ангиопротективные эффекты. Так, обнаружено снижение уровня СРБ, значительное улучшение эндотелиальной функции, антиоксидантной активности (снизился уровень 8-эпи-простагландина F2α мочи, увеличилась активность внеклеточной супероксиддисмутазы). Результаты исследования позволили авторам сделать заключение о том, что олмесартан улучшает функцию эндотелия и антиоксидантную активность крови вне зависимости от антигипертензивного эффекта [24]. E. Pimenta и соавт. [25] также сообщают, что олмесартан уменьшал выраженность воспаления и дисфункции эндотелия, способствовал регрессу ремоделирования сосудов.

Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [26] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений [26].

Олмесартан обладает очень хорошим фармакокинетическим профилем [27]. Являясь пролекарством, он при приеме внутрь быстро гидролизуется, превращаясь в активный метаболит; биодоступность олмесартана составляет около 25% (прием пищи на биодоступность не влияет). Олмесартан связывается с белками крови на 99%, имеет 2 пути экскреции: выводится с желчью и мочой, поэтому при умеренном нарушении функции печени и почек (клиренс креатинина – КК – свыше 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при КК более 20 мл/мин, согласно инструкции, применять препарат необходимо с осторожностью; у больных с КК менее 30 мл/мин – не следует превышать дозу олмесартана 20 мг/день; при КК менее 20 мл/мин, согласно инструкции, применение препарата противопоказано [27]. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема препарата. Период полувыведения составляет 12–18 ч, что обеспечивает очень большую длительность действия – более 24 ч при однократном приеме в сутки [27].

Однако подавляющее большинство больных с АГ и дислипидемией и атеросклерозом, имеют, согласно таблице стратификации риска, высокий или даже очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, и, следовательно, нуждаются в назначении комбинированной антигипертензивной терапии [11]. С каким препаратом лучше комбинировать олмесартан в данной клинической ситуации? Безусловно на первом месте стоят длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция. Именно комбинация блокаторов РААС (сартанов) с антагонистами кальция, в частности, с лерканидипином (дигидропиридиновый антагонист кальция третьего поколения сверхдлительного действия), согласно четвертой редакции российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (2010 г.) [11] является комбинацией первого выбора при сочетании АГ + дислипидемия, АГ + атеросклероз сонных и коронарных артерий, поскольку у антагонистов кальция также имеется антиатеросклеротический эффект. В исследованиях на животных и тканях человека выявлены некоторые возможные антиатеросклеротические механизмы действия лерканидипина, такие как угнетение пролиферации гладкомышечных клеток, торможение миграции миоцитов, угнетение эстерификации холестерина и, наконец, угнетение окисления холестерина-ЛПНП.

У антагонистов кальция была обнаружена способность уменьшать выраженность экспериментально вызываемого атеросклероза у животных, получающих высокохолестериновую диету. Этот эффект не был напрямую связан с уровнем липидов крови и уровнем АД. Была выдвинута гипотеза, предполагающая, что эти препараты могут оказывать прямое действие на пролиферацию и перемещение гладкомышечных клеток артериальной сосудистой стенки. Эти клетки играют ведущую роль в формировании атеросклеротической бляшки, которая, в конечном итоге, определяет клинические проявления и осложнения атеросклероза. Обычно при атеросклерозе мышечные клетки сосудистой стенки подвергаются фенотипическим изменениям, в результате которых клетка приобретает способность быстро пролиферировать и секретировать экстрацеллюлярный матрикс. Данные фенотипические изменения при атеросклеротическом процессе происходят очень рано. Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки – ведущий фактор атеросклеротического поражения сосудов.

Антиатеросклеротическая активность лерканидипина в концентрации 10–50 мкмоль/л изучалась в эксперименте на изолированных миоцитах из аорты крыс [28]. Лерканидипин вызывал угнетение пролиферации миоцитов. Степень угнетения пролиферации миоцитов зависела от дозы препарата. Сопоставимые эффекты были получены при исследовании миоцитов человека – ингибирование пролиферации миоцитов человека, ингибирование фибриноген-индуцированной миграции миоцитов [28]. В исследовании in vitro показано, что антагонисты кальция способны изменять метаболизм липидов в клеточных мембранах [29]. Это связывают с влиянием антагонистов кальция на проникновение холестерина внутрь клетки, влиянием на внутриклеточный катаболизм холестерина, опосредованно, через рецепторный аппарат клеток; а также с влиянием на внутриклеточный перенос холестерина. Антиатеросклеротическое действие лерканидипина изучали в эксперименте на кроликах, получающих высокохолестериновую диету [29]. Оценивали выраженность поражения аорты при пережатии ее силиконовым зажимом. Применение лерканидипина существенно уменьшало выраженность атеросклеротического поражения аорты на всех уровнях (грудная, брюшная аорта) [29].

Таким образом, антигипертензивная терапия при сочетании АГ и дислипидемии/атеросклероза должна состоять из комбинации блокатора РААС с дигидропиридиновым антагонистом кальция. Одной из оптимальных комбинаций является комбинация олмесартана с лерканидипином.

Литература

1. Павлова О.С. Современные возможности эффективной сердечно–сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. Мед. новости. 2012; 1: 62–68.
2. Артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и атеросклероз. В.В. Кухарчук. В «Руководство по артериальной гипертонии» / Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005; 289–299.
3. Klahr S., Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int. 2000; 57; Suppl 75: 7–14.
4. Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. Jn: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001.
5. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J. Mol. Cell. Cardiology. 2002; 34: 1577–1584.
6. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115–26.
7. O’Donnell VB. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antiox Redox Signal. 2003; 5: 195–203.
8. Wolfrum S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelium-dependent effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 729–36.
9. Kaplan M., Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase. ClinChem Lab Med. 1999; 37: 777–87.
10. Campese V.M., Bianchi S., Bigazzi R. Association between hyperlipidemia andmicroalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int. 1999; 56 (Suppl 71): S10–3.
11. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26.
12. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н. и соавт. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. Тер. Арх. 2007; 12: 18–25.
13. Breiser A., Recinos A., Eledrisi M. Vascular inflammation and the renin-angiotensen system. Atherioscler. Thromb Vasc. Biol. 2002; 22; 1257–1266.
14. Verma S., Bucshanan M., Anderson T. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation. 2003; 108: 2054–2059.
15. Sesso H., Burning J., Rifai N. et al. C-reactive protein and the risc of developing hypertension. JAMA. 2003; 290: 2945–2951.
16. Niscanen L., Laaksonen D., Nyyssonep K. et al. Inflammation, abdominal obesity and smoking as predictors of hypertension. Hypertension. 2004; 44 (6): 859–865.
17. Fliser D., Buchholz K., Haller H. For the European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investi Circulation. 2004; 110: 1103–7.
18. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2007; 1: 97–106.
19. Smith R.D., Yokoyama H., Averill D.B. et al. The protective effects of angiotensin II blockade with olmesartan medoxomil on resistance vessel remodeling (The VIOS study): rationale and baseline characteristics. Am J Cardiovasc Drugs. 2006; 6 (5): 335–42.
20. Smith R.D., Yokoyama H., Averill D.B., Schiffrin E.L., Ferrario C.M. Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of angiotensin II receptors. J Am Soc Hypertens. 2008; 2: 165–172.
21. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (10): 976–82.
22. Naya M., Tsukamoto T., Morita K. et al. Olmesartan, but not amlodipine, improves endothelium-dependent coronary dilation in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (12): 1144–9.
23. Lorenzen J.M., Neuhoeffer H., David S. Angiotensin II receptor blocker and statins lower elevated levels of osteopontin in essential hypertension – results from the EUTOPIA trial. Atherosclerosis. 2010; 209 (1): 184–8.
24. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011; 34 (6): 686–92.
25. Pimenta E., Oparil S. Impact of olmesartan on blood pressure, endothelial function and cardiovascular outcomes. Integr Blood Press Control. 2010; 3:113–23.
26. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134–8.
27. Brunner H.R. The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview. J Hum Hypertens. 2002; 16 (Suppl. 2): S13–16.
28. Corsini A. et al. Blood Pressure. 1998; 7 (Suppl 2): 18–22.
29. Catapano A. Cardiologia. 1997; 42 (Suppl 3): 19–26.

Категория : Статьи
Tags : , , , , ,

Есть ли место бета-адреноблокаторам в лечении больных с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском?

Номер журнала: июль 2013  

Л.О. Минушкина

Учебно-научный медицинский центр УДП РФ, Москва

В статье приводится описания двух клинических случаев успешного использования небиволола в качестве аддитивного средства у больных артериальной гипертензией (АГ) высокого риска, целевое артериальное давление у которых достигнуто не было. Приводится обзор литературы по использованию бета-адреноблокаторов при АГ, а также особенности использования небиволола.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, желудочковые нарушения ритма, бета-адреноблокаторы, небиволол, Небилет, пациенты высокого риска.

Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики Учебно-научного медицинского центра УДП РФ

Should we use beta-blockers in hypertensive patients of high cardiovascular risk?

L.O. Minushkina

Educational and Research Medical Center of PAD, Moscow

The article presents 2 cases of successful nebivolol addition to drug scheme in hypertensive high-risk patients without target BP levels. The data on beta-blockers in hypertension and features of nebivolol have been observed.

Keywords: hypertension, ventricular arrhythmias, beta-blockers, nebivolol, Nebilet, high-risk patients.

===

Основной целью терапии артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Для достижения этой цели, прежде всего, наиболее значимым является достижение целевых значений артериального давления (АД). В качестве такого снижения АД в настоящее время для большинства больных рассматривается уровень АД ниже 140/90 мм рт.ст. При этом активно обсуждается предпочтительная тактика антигипертензивной терапии и используемые в лечении АГ группы препаратов. Предпочтение той или иной группы препаратов основывается, прежде всего, на данных доказательной медицины. Однако, при выборе тех или иных конкретных препаратов для конкретного больного приходится учитывать прежде всего особенности клинической симптоматики, наличие сопутствующих заболеваний и т.п. Выбор препаратов и их сочетаний для больных с высоким риском осложнений остается не до конца решенной задачей. Иллюстрацией этого является приведенный ниже клинический случай.

Клинический пример

Больной Ш., 1966 г.р., наблюдается терапевтом в связи с АГ и метаболическим синдромом. Длительное время страдает АГ, АД не контролирует. Согласно медицинской документации, максимальное АД 160/100 мм рт. ст. Принимает экватор (10 мг амлодипина +20 мг лизиноприла). Курит 1 пачку сигарет в сутки. По поводу нарушений толерантности к глюкозе принимает глюкофаж 1000 мг 2 раза в сутки. Отягощен семейный анамнез – отец перенес аортокоронарное шунтирование (АКШ) в возрасте 65 лет. Пациент был направлен на консультацию к кардиологу. При первичном осмотре кардиологом 01.04.2013 получены следующие объективные данные:

Данные осмотра: рост – 182 см, масса тела – 102 кг, ИМТ – 56,04 кг/м2 , окружность талии – 111 см. Тоны сердца – звучные, ритм – правильный, ЧСС – 88/мин АД – 150/100 мм рт.ст.

Суточное мониторирование ЭКГ 31.03-01.04.2013: за время мониторирования регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС 83/мин. Минимальная ЧСС – 49 уд/мин (ночной сон), максимальная ЧСС – 153/мин (11:20 – вождение автомобиля). Выраженная синусовая аритмия. Эктопическая активность регистрировалась в дневное и ночное время. Наибольшая частота суправентрикулярной аритмии регистрировалась с 16:00 до 17:00 (до 6 экстрасистол/час). Зарегистрировано 1398 политопных, полиморфных желудочковых экстрасистол, временами – эпизоды би- и тригеминии. Эктопическая активность преобладала в периоды дневной активности. Диагностически значимых смещений сегмента ST не было.

Эхокардиография от 30.03.2013: полости сердца не расширены. Объем левого предсердия – 49 мл. Индекс массы миокарда – 118 г/м2 . Глобальная сократительная функция левого желудочка сохранена. Нарушений локальной сократимости не выявлено. Диаметр восходящего отдела аорты – 3,4 см, дуги аорты – 2,6 см. Уплотнение стенок аорты, фиброзного кольца и створок аортального клапана. Незначительное уплотнение фиброзного кольца митрального клапана. Митральная регургитация – 0–1 степени.

Биохимическое исследование крови 30.03.2013: глюкоза сыворотки – 7,4 ммоль/л, мочевая кислота – 377 мкмоль/л, мочевина – 3,6 ммоль/л, креатинин – 79 мкмоль/л, АСТ – 29 Ед/л, АЛТ – 32 Ед/л, холестерин – 7,18 ммоль/л, ЛПВП-холестерин – 0,98 ммоль/л, триглицериды – 3,56 ммоль/л.

Суточное мониторирование АД 31.03-01.04.2013: за 24 часа регистрировалась систолическая и диастолическая гипертензия (143/94 мм РТ ст), бодрствование – 143/95 мм рт.ст, сон – 146/90. Средняя ЧСС – 78/81/69/мин. Ночное снижение АД – 2% для САД, 5% – для ДАД. Утренний подьем –14,7 мм рт.ст. Нагрузка давлением – 74,5% САД, 72,8 – ДАД. Вариабельность АД – 12,7 мм рт. ст САД, 11,9 мм рт. ст. ДАД (рис1.).

Диагноз кардиолога: Гипертоническая болезнь 2 ст, АГ 2 ст., риск 3 (высокий). ИБС: нарушение ритма сердца: частая политопная желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия. Дислипидемия 2b типа. Ожирение. Нарушение толерантности к глюкозе. Метаболический синдром.

Рекомендованная пациенту терапия: продолжить приема препарата экватор, добавить к терапии небилет 5 мг/сут, крестор 10 мг/сут. Продолжить прием глюкофаж 1000 мг/2 раза в сутки. Соблюдение диеты со снижением соли, жидкости, углеводов. Контроль АД. Повторное холтеровское мониторирование ЭКГ, АД через 2 недели.

15.04.2013 была проведена повторная консультация и обследование больного. При повторном осмотре: Пациент жалоб не предъявляет. АД по дневнику самоконтроля 120–135/75-85 мм рт. ст, ЧСС – 65–70 уд/мин. Объективно: рост – 182 см, масса тела – 101,5 кг, ИМТ – 55,6 кг/м2, окружность талии – 111 см. Тоны сердца – звучные, ритм – правильный, ЧСС – 66/мин АД – 130/82 мм рт.ст.

Суточное мониторирование ЭКГ 14-15.04.2013: за время мониторирования регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС – 70/мин, средняя днем – 72 уд/мин (от 61 до 109 уд/мин), средняя ночью – 65 уд/мин (от 48 до 79 уд/мин). Максимальная дневная ЧСС зарегистрирована на фоне физической нагрузки (подъем на 6 этаж). Отмечалась синусовая аритмия. Редкая суправентрикулярная экстрасистолия (8 за сутки). Редкая желудочковая экстрасистолия (130 за сутки). Диагностически значимых смещений ST не выявлено.

Биохимическое исследование крови от 14.04.2013: глюкоза сыворотки – 6,3 ммоль/л, креатинин – 2 мкмоль/л, АСТ – 30 Ед/л, АЛТ – 18 Ед/л, холестерин – 4,17 ммоль/л, ЛПВП-холестерин – 1,27 ммоль/л, триглицериды – 1,5 ммоль/л.

Суточное мониторирование АД 15.04.2013: за 24 часа среднесуточные САД и ДАД в пределах нормы (120/70 мм рт. ст.), бодрствование – 121/72 мм рт. ст., сон – 117/66. Средняя ЧСС – 68/71/62/мин. Ночное снижение АД – 3% для САД, 8% – для ДАД. Утренний подьем – 14,0 мм рт. ст. Нагрузка давлением – 12,3% САД, 6,8% – ДАД. Вариабельность АД – 8,8 мм рт. ст. САД, 7,8 мм рт. ст. ДАД (рис 2.). Эффект терапии расценен как хороший, рекомендовано терапию продолжить.

В данном случае на прием к кардиологу попал пациент имеющий критерии высокого сердечно-сосудистого риска. Мужчина 47 лет, имеющий артериальную гипертонию, соответствующую 2-й степени тяжести, имеющий избыточную массу тела, курильщик. У больного имеется наследственная отягощенность по ИБС. Кроме того, ранее у больного было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, в связи с чем пациент получает терапию метформином. При обследовании также выявляются дополнительные признаки высокого риска – дислипидемия, повышение тощаковой глюкозы (несмотря на терапию). На момент первого осмотра больной уже получал комбинированную терапию АГ, включающую антагонист кальция и ингибитор АПФ, однако, согласно данным осмотра и данным мониторирования АД, эффективность такой терапии была недостаточной. В данном случае и средние значения АД за сутки, и нагрузка давлением превышали норму, не было зарегистрировано достаточное снижение АД в ночное время. 10-летний риск сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE для этого больного составил 5,37%, что значительно выше популяционного и трактуется как высокий дополнительный риск. Именно наличие такого риска заставило кардиолога в данном случае назначить статины как средства первичной профилактики. Такой больной требует коррекции антигипертензивной терапии. При этом на момент осмотра больной получал терапию препаратом, представляющим фиксированную комбинацию иАПФ и антагониста кальция в максимальных дозах. В таком случаи встает вопрос о добавлении к терапии препаратов других групп. Для таких больных возможно добавление в первую очередь тиазидных диуретиков, однако обращают на себя внимание изменения выявленные при холтеровском мониторировании ЭКГ. Это и отчетливая тенденция к тахикардии, а также нарушения ритма сердца по типу частой политопной желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии. Наличие этих изменений заставило кардиолога выбирать препарат из группы бета-адреноблокаторов. Как показало повторное обследование, назначение небиволола было эффективным и для коррекции АД и для купирования нарушений ритма.

Использование бета-адреноблокаторов в лечении АГ

В последние годы продолжались дискуссии о возможности использования класса бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии с целью первичной профилактики. В последние годы завершилось ряд крупных многоцентровых исследований (прежде всего LIFE и ASCOT), в которых гипотензивная терапия, основанная на приеме бета-адреноблокатора атенолола, оказалась хуже по влиянию на прогноз, чем терапия с применением препаратов других групп (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов) [1,2]. Эти и другие аналогичные данные послужили основанием к для исключения бета-адреноблокаторов как препаратов первого ряда в лечении АГ из Британских национальных рекомендаций по лечению АГ 2006 г. Кроме того, как было показано в субисследовании CAFE в рамках ASCOT, терапия, основанная на приеме атенолола, существенно уступала режиму терапии, основанному на приеме антагониста кальция амлодипина в способности снижать центральное давление в аорте. Именно центральное давление в аорте при многофакторном анализе было независимо связано с риском неблагоприятных исходов [3].

Самый крупный из имеющихся на сегодняшний день метаанализ 147 исследований показал, что терапия бета-адреноблокаторами снижает риск инсульта на 13%, но при этом они все-таки уступают антигипертензивным препаратам других классов в способности предотвращать цереброваскулярные осложнения. При этом по отношению к коронарным событиям и сердечной недостаточности бета-адреноблокаторы оказались не хуже, а у больных, уже имеющих с анамнезе ИБС, – лучше других классов [4]. Однако, по-видимому, эти данные не относятся ко всем препаратам в данной группе. L.H.Lindholm и соавт. сопоставили отдельно влияние атенолола на риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и влияние других бета-адреноблокаторов на риск неблагоприятных исходов по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп [5]. Оказалось, что если атенолол среди белого населения уступает другим гипотензивным препаратами по снижению риска инсульта, то другие бета-адреноблокаторы по эффективности сопоставимы с другими видами терапии.

Несмотря на исключение бета-адреноблокаторов как препаратов первого ряда из схем лечения АГ Британские рекомендации в пересмотре 2011 г/ все же позволяют использовать бета-адреноблокаторы у некоторых групп больных [6]. Это пациенты с плохой переносимостью иАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, женщины детородного возраста, а также больные с преобладанием тонуса симпатической нервной системы (СНС). Активация СНС является одним из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). При этом увеличение ЧСС часто сопутствует и наличию метаболических нарушений – нарушениям углеводного обмена, сахарному диабету, метаболическому синдрому и является отражением постоянной симпатической стимуляции, характерной для этих состояний. Тахикардия может быть не только маркером, но и предиктором появления сахарного диабета и метаболического синдрома. Эта взаимосвязь опосредуется эффектами активации всех 3 подтипов бета-адренорецепторов, а также стимуляцией альфа-адренорецепторов, вызывающей артериолоспазм и инсулинорезистентность. В крупном метаанализе 22 рандомизированных исследований, проведенном S.Bangalore и соавт., было показано, что при использовании бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии отмечается снижение риска всех основных сердечно-сосудистых событий пропорционально уменьшению ЧСС [7]. Все эти данные заставляют рассматривать вопрос о назначении бета-адреноблокаторов у больных с тахикардией.

Вторым существенным ограничением для использования бета-адреноблокаторов являлись их побочные эффекты, прежде всего метаболические. Способность влиять на углеводный и липидный обмен, повышать уровень глюкозы и липидов крови дала основания в Рекомендациях Европейского общества кардиологов 2007 г. ограничить использование бета-адреноблокаторов, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками у больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. Однако в рекомендациях 2013 г., представленных на конгрессе Европейского общества гипертензии в июне 2013 г. сделаны оговорки, касающиеся бета-адреноблокаторов, обладающих вазодилатирующим свойствами. Среди таких препаратов называются целипролол, карведилол и небиволол [8]. Эти препараты способны снижать центральное давление в аорте и жесткость артерий. Кроме того, отмечается, что небиволол практически лишен неблагоприятных метаболических эффектов. Таким образом, именно этот препарат можно считать предпочтительным, если речь идет о пациенте с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом.

Особенности небиволола

Небиволол (Небилет, Берлин-Хеми) – это высокоселективный блокатор бета1-адренорецепторов 3 поколения. Особенностью данного препарата является его способность стимулировать синтез NO эндотелием за счет воздействия на бета-адренорецепторы 3 типа. Вероятно, их стимуляция вызывает высвобождение NO эндотелием. В ткани предсердий этот подтип рецепторов участвует в регуляции работы ионных каналов. К функциям этих рецепторов в жировой ткани относят регуляцию липолиза и углеводного обмена.

Увеличение синтеза оксида азота способствует вазодилатации, и, следовательно, создает условия для органопротективных эффектов небиволола и его хорошей переносимости. К преимуществам небиволола относится и его благоприятный фармакокинетический профиль. Препарат обладает хорошей биодоступностью и быстро всасывается при приеме внутрь. При этом достаточно длительный период полувыведения (12–19 часов) обеспечивает возможность однократного приема в сутки и достаточную продолжительность антигипертензивного эффекта.

Эффективность небиволола в лечении АГ достаточно хорошо изучена. Для лечения артериальной гипертензии используются дозы от 5 до 40 мг/сут . При анализе данных 3 больших плацебо-контролируемых исследований с включением в общей сложности 1811 больных и использованием дозировок небиволола от 1,25 до 40 мг/сут было показано, что терапия небивололом в среднем создавала дополнительное снижение САД на 12,4 мм рт ст. и ДАД на 11,1 мм рт.ст. Самым частым побочным эффектом небиволола была головная боль (7,3%). В целом переносимость небиволола была очень хорошей [9].

При анализе большой популяции 173200 больных, получающих бета-адреноблокаторы, оказалось, что частота отказов от приема небиволола через 30 дней лечения была около 8%. При этом эта частота оказалась достоверно меньше, чем при лечении метопрололом, карведилолом, атенололом и всеми другими бета-адреноблокаторами. Доля больных, продолжающих лечение, среди получающих небиволол, оставалась большей на 45-й и 60-й день наблюдения. Высокая приверженность больных к лечению небивололом связана с низким риском развития побочных эффектов [10].

В открытом исследовании на большой группе из 1468 больных с АГ небиволол назначался в монотерапии, как компонент комбинированной терапии или как замена существующей терапии. Во всех трех случаях препарат не только достоверно снижал АД, но и приводил к улучшению качества жизни больных. Этот эффект также связан с очень хорошей переносимостью препарата [11].

Интересны данные об использовании небиволола у больных с сахарным диабетом. В постмаркетинговое исследование было включено 510 больных с сахарным диабетом и АГ. Все больные получали терапию небивололом в течение 6 месяцев. Препарат приводил к достоверному снижению систолического и диастолического АД. При анализе биохимических показателей отмечено достоверное уменьшение уровня глюкозы крови, общего холестерина и холестерина ЛНП. Значимой динамики ЛВП и триглицеридов не выявлено [12]. В другом открытом исследовании оценили эффективность небиволола у больных с АГ и сахарным диабетом. Всего в исследование было включено 2838 больных. У 85% из них удалось достичь нормализации АД на фоне монотерапии небивололом в дозе 5 мг/сут. Было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД, а кроме того, улучшение метаболических параметров, в том числе снижение уровня липидов крови, микроальбуминурии и гликозилированного гемоглобина [13].

Интересны также данные о комбинации блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и разных бета-адреноблокаторов. У больных с сахарным диабетом 2 типа и АГ, неконтролируемой на фоне приема максимальных доз блокаторов РАС, к терапии для достижения контроля за АД добавили метопролол сукцинат или небиволол. Оказалось, что в конце лечения, снижение АД, скорость пульсовой волны, индекс аугментации достоверно не различались. В группе метопролола отмечалось достоверное нарастание уровня гликозилированного гемоглобина, а в группе небиволола уровень этого показателя оставался без динамики. Таким образом, терапия небивололом у больных сахарным диабетом помогает достичь целевого снижения АД, не нарушая компенсации углеводного обмена [14].

Имеются также данные о хорошей эффективности и изученном профиле безопасности небиволола в лечении больных с преддиабетом и метаболическим синдромом. У больных с метаболическим синдромом также сравнили эффективность метопролола и небиволола. Оценивали не только антигипертензивное действие, но и метаболические эффекты. Снижение АД, уменьшение ЧСС были одинаковыми. Метопролол снижал чувствительность тканей к инсулину, а также обладал прооксидантным и прокоагулянтным действием. Эффекты небиволола были противоположными, что может быть связано со стимуляцией синтеза оксида азота [15]. В метаанализе трех плацебо-контролируемых исследований небиволола специально оценили эффективность небиволола у лиц с нормальной и избыточной массой тела. Достоверное снижение диастолического АД было отмечено при использовании небиволола в дозе 2,5 мг /сут и более вне зависимости от массы тела. Достоверное снижение систолического АД отмечалось у лиц с нормальной массой тела при применении небиволола в дозе 5 мг/сут и более, у больных с избыточной массой тела – 2,5 мг/сут и более. Ни в одной из групп не отмечено неблагоприятных метаболических эффектов [16].

В многоцентровом рандомизированном исследовании сравнили эффективность небиволола, гипотиазида и плацебо у больных с АГ и преддиабетом. Все больные получали терапию ингибиторами АПФ или сартанами. При сохранении ДАД 90–110 мм рт. ст. к терапии добавлялся небиволол в дозе 5–40 мг/сут, гипотиазид в дозе 12,5–25 мг/сут или плацебо. Оценивалась динамика АД и основным биохимических параметров. В группе небиволола дополнительное снижение ДАД составило 9,4 мм рт. ст., САД – 10,4 мм рт. ст. При этом площадь под кривой теста толерантности к глюкозе достоверно не изменилась, а при использовании гипотиазида – увеличилась [17].

Таким образом, небиволол метаболически нейтрален, что дает возможность для его использования в том числе и у больных с ожирением и высоким риском сахарного диабета. Небиволол за счет хорошей антигипертензивной эффективности и наличия вазодилатирующих свойств является препаратом, обладающим органопротективными свойствами.

Показано, что небиволол может способствовать уменьшению гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В рандомизированном исследовании сравнили влияние рамиприла и небиволола на ГЛЖ у больных с АГ. Больные получали или рамиприл в дозе 2,5 мг или небиволол в дозе 5 мг/сут. Для достижения достаточного снижения АД большинство больных получали и тиазидные диуретики. Лечение продолжалось 39 недель. В конце лечения уровень АД в группах рамиприла и небиволола достоверно не отличался. В обеих группах было достигнуто уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, однако при лечении небивололом оно было существенно более выраженным [18].

Есть предпосылки и для наличия у небиволола нефропротективных свойств. В отличие от других бета-адреноблокаторов, небиволол способен расширять как приносящую, так и выносящую артериолу почечного клубочка, что создает предпосылки для нефропротективного действия препарата. Этот эффект связан со стимуляцией синтеза оксида азота при лечении небивололом. Совместное применение небиволола и ингибитора NO-синтетазы нивелирует воздействие препарата на тонус почечных сосудов [19].

Важными являются и ангиопротективные свойства небиволола. В небольшом исследовании на группе из 13 больных с АГ 3-й стадии оценили антигипертензивную эффективность небиволола в дозе 5 мг. Оказалось, что препарат не только достоверно снижает АД на плечевой артерии, но и вызывает достоверное уменьшение центрального давления в аорте, индекса аугментации и скорости пульсовой волны [20].

В исследовании на 80 больных с артериальной гипертонией сравнили эффективность небиволола 5 мг/сут и метопролола 50–100 мг/сут. Снижение периферического АД, центрального давления в аорте и уменьшение толщины стенок левого желудочка через 1 год от начала терапии было более выраженным в группе небиволола. Скорость распространения пульсовой волны и индекс аугментации достоверно не отличались между двумя группами и не изменились на протяжении исследования [21].

На небольшой группе больных с АГ сравнили влияние бисопролола и небиволола на состояние эндотелий-зависимой вазодилатации. Функцию эндотелия оценивали по тесту с реактивной гиперемией. После 8 недель лечения небивололом степень реактивной гиперемии возросла на 8,99%. На фоне лечения бисопрололом достоверной динамики эндотелий-зависимой вазодилатации не выявлено [22].

Таким образом, бета-адреноблокатор третьего поколения небиволол имеет ряд существенных преимуществ перед другими препаратами этой группы. Эти преимущества связаны, прежде всего, с вазодилатирующими свойствами небиволола, способностью стимулировать синтез NO и с удобным фармакокинетическим профилем. Все это создает предпосылки для высокой эффективности препарата, его хорошей переносимости и высокой приверженности больных к лечению небивололом. Наиболее интересными являются свойства небиволола влиять на функцию эндотелия, усиливать синтез NO, что создает условия для органопротекции. Все эти свойства необходимо учитывать при выборе препарата для терапии больных с АГ.

Литература

1. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
2. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906.
3. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7;113(9):1213–25
4. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials. Lancet. 2003; 362: 1527–1535.
5. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet. 2005; 366: 1545–53.
6. Krause T., Lovibond K., Caulfield M., McCormack T., Williams B. Guideline Development Group. Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ. 2011 Aug 25; 343: d4891.
7. Bangalore S., Wild D., Parkar S. et al. Beta-blockers for primary prevention of heartfailure in patients with hypertension: insights from a meta-analysis. JACC. 2008; 52: 1062–1072.
8. Authors/Task Force Members, Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 Jul; 34 (28): 2159–219.
9. Weiss R.J., Saunders E., Greathouse M. Efficacy and tolerability of nebivolol in stage I-II hypertension: a pooled analysis of data from three randomized, placebo-controlled monotherapy trials. Clin Ther. 2011 Sep; 33 (9): 1150–61.
10. Signorovitch J.E., Samuelson T.M., Ramakrishnan K. et al. Persistence with nebivolol in the treatment of hypertension: a retrospective claims analysis. Curr Med Res Opin. 2012 Apr; 28 (4): 591–9.
11. Hermans M.P., De Coster O., Seidel L. et al. Quality of life and efficacy of nebivolol in an open-label study in hypertensive patients. the QoLaN study. Blood Press Suppl. 2009 Oct; 1: 5–14.
12. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Sep; 14 (9): 749–58.
13. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K. et al. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study. Clin Drug Investig. 2007; 27 (12): 841–9.
14. Briasoulis A., Oliva R., Kalaitzidis R. et al. Effects of Nebivolol on Aortic Compliance in Patients With Diabetes and Maximal Renin Angiotensin System Blockade: The EFFORT Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Jul; 15 (7): 473–9.
15. Ayers K., Byrne L.M., DeMatteo A., Brown N.J. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension. 2012 Apr; 59 (4): 893–8.
16. Manrique C., Whaley-Connell A., Sowers J.R. Nebivolol in obese and non-obese hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Jun; 11 (6): 309–15.
17. Deedwania P., Shea J., Chen W., Brener L. Effects of add-on nebivolol on blood pressure and glucose parameters in hypertensive patients with prediabetes. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Apr; 15 (4): 270–8.
18. Cağlar N., Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011 Dec; 15 (12): 1359–68.
19. Feng M.G., Prieto M.C., Navar L.G. Nebivolol-induced vasodilation of renal afferent arterioles involves b3-adrenergic receptor and nitric oxide synthase activation. Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Sep; 303 (5): F775–82.
20. Soanker R., Naidu M.U., Raju S.B. et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Indian J Pharmacol. 2012 May; 44 (3): 407–11.
21. Kampus P., Serg M., Kals J. et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011 Jun; 57 (6): 1122–8.
22. Simova I.I., Todorova-Konstantinova R.R., Denchev S.V. Effects of nebivolol versus bisoprolol on endothelial function in hypertensive patients. Exp Clin Cardiol. 2009 Winter; 14 (4): 45–9.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , , , , , ,

Атеросклероз периферических артерий как важная цель профилактики сердечно-сосудистых заболеваний – акцент на антиагреганты

Номер журнала: июль 2013  

А.Н. Бритов (1), Т.В. Рыжова (2), Н.П. Беда (2)

(1) ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России, Москва
(2) МСЧ №170, г. Королев, Московская обл.

В статье обсуждаются последствия атеросклеротического поражения магистральных артерий нижних конечностей, головы и шеи. По мере усиления атеросклеротического процесса повышается вероятность тромботических осложнений в виде тромбозов артерий нижних конечностей, транзиторных ишемических атак и инсульта. Мета-анализы показывают, что эффективным средством профилактики тромбозов на фоне атеросклеротического процесса можно считать ацетилсалициловую кислоту (АСК). С целью минимизации желудочно-кишечных осложнений на фоне постоянного приема АСК разработаны специальные лекарственные формы, в том числе Кардиомагнил®.

Ключевые слова: периферический атеросклероз, профилактика тромбоза, ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил.

Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич – д.м.н., профессор ГНИЦ профилактической медицины, Москва

Peripheral atherosclerosis as an important target for CVD prevention – focus on antiplatelets

A.N.Britov (1), T.V.Ryzhova (2), N.P.Beda (2)

(1) State SRC for Preventive Medicine, Moscow
(2) Medical Care Unit №170, Korolyov City,Moscow Region

The paper reviews the outcomes of atherosclerotic process, which involves mainline arteries of lower limbs, head and neck. As this pathology is worsening, thrombotic complications such as peripheral artery thrombosis, transient ischemic attack or stroke are becoming more likely to develop. Meta-analyses have shown, that acetylsalicylic acid (ASA) is supposed to be an effective drug for thrombosis prevention in cardiovascular diseases (CVD). In order to minimize gastro-intestinal complications, special pharmaceutical forms of ASA were devised, e.g., Cardiomagnyl®.

Keywords: peripheral atherosclerosis, thrombosis prevention, acetylsalicylic acid, Cardiomagnyl.

===

Атеросклероз распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Данный патологический процесс лежит в основе частых причин смертности и инвалидности, таких как ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, хронические формы недостаточности кровоснабжения мозга, периферические тромбозы и др. Атеросклероз – системное заболевание и нередко приводит к одновременному поражению сосудов головного мозга, сердца, почек и конечностей. Часто первые признаки сосудистой недостаточности выявляются в пожилом возрасте, но могут наблюдаться уже в среднем и даже молодом возрасте.

Атеросклероз – это хроническое заболевание сосудов эластического и мышечно–эластического типа, то есть крупных артерий. Основными патогенетическими событиями атеросклероза являются липидная, а точнее холестериновая, инфильтрация интимы и разрастание соединительной ткани во всей сосудистой стенке. По мнению ряда авторов[1], именно сывороточный холестерин является истинным фактором риска как атеросклероза вообще, так и его главного последствия − коронарной болезни сердца. На первых стадиях патологического процесса липидная инфильтрация имеет вид так называемой жировой полоски, которая не возвышается над поверхностью сосудистой стенки и не проявляется клинически. Но в дальнейшем происходит формирование атеромы и разрастание соединительной ткани, что ведет к формированию атеросклеротической бляшки, которая уменьшает просвет сосуда и может разрываться и изъязвляться, вызывая тромбоэмболические осложнения. Закрытие просвета сосуда на 70% и более считается гемодинамически значимым стенозом, при котором риск ишемических осложнений очень высок. При наличии крупной атеросклеротической бляшки весьма значителен риск нарушения целостности сосудистой стенки с последующим развитием тромбоза [2].

Атеросклероз является почти универсальным патологическим процессом, который развивается у подавляющего большинства людей. При этом по данным патологоанатомических методов исследования [2], первые признаки атеросклероза нередко определяются уже в 15–20-летнем возрасте.

Основные факторы риска атеросклероза:

  • отягощенная наследственность;
  • возраст;
  • курение;
  • сахарный диабет;
  • гиперлипидемия;
  • абдоминальное ожирение;
  • артериальная гипертония;
  • гиподинамия.

По крайней мере, один из названных факторов риска присутствует у 85% мужчин и у 81% женщин, страдающих ишемической болезнью сердца [3].

Клиническая картина атеросклероза церебральных артерий: из магистральных артерий головы наиболее часто атеросклероз поражает сонные артерии. В частности, типичным местом локализации атеросклеротической бляшки является бифуркация общей сонной артерии на внутреннюю и наружную сонные артерии. Физикальным признаком стенозирующего процесса данной локализации является систолический шум, который выслушивается при аускультации сонных артерий. При полной закупорке артерии систолический шум отсутствует. Более надежными методами диагностики атеросклероза являются ультразвуковое дуплексное сканирование магистральных артерий головы, магнитно–резонансная или рентгеновская ангиография [4,5].

В настоящее время для выявления структурных изменений артерий широко используется ультразвуковое исследование (УЗИ). Ультразвук высокого разрешения является достоверным методом неинвазивной диагностики дебюта атеросклероза. Степень нарушения функции эндотелия коррелирует с процессами патологического ремоделирования артериальных сосудов при артериальной гипертонии (АГ) и особенно при сочетании АГ с ИБС.

В диагностике атеросклеротических стенозов УЗИ может успешно конкурировать с рентгенконтрастной ангиографией (РА). РА как метод выявления атеросклеротических бляшек вывел диагностику атеросклероза на качественно новый уровень и дал возможность количественно оценить степень сужения сосуда и точную локализацию стеноза. В настоящее время ангиография является “золотым” стандартом диагностики при планировании хирургических вмешательств на сосудах [5].

С внедрением в практику полостных ультразвуковых датчиков появилась возможность внутрисосудистого УЗИ. Преимущество данного метода состояло в том, что он позволял получать срезы сосуда по короткой оси на большом протяжении от устья и оценивать состояние слоев стенки, степень стеноза и характер бляшки. Его сочетание с классической рентгеноконтрастной ангиографией дало начало компьютерной ангиографии. Появилась возможность получать детальную информацию о состоянии артериальной стенки с количественной оценкой отложения кальция, наличии стенотических изменений просвета артерий. Это дает возможность диагностировать атеросклероз на ранних доклинических стадиях, фактически при любой его локализации.

Гемодинамически значимый атеросклеротический стеноз является одной из основных причин цереброваскулярных расстройств, таких как транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт и дисциркуляторная энцефалопатия [4–6].

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) – это преходящее нарушение мозгового кровообращения, в основе которого лежит локальная ишемия мозга, приводящая к формированию кратковременного неврологического дефицита. По определению, симптомы ТИА проходят в течение 24 ч (самостоятельно или на фоне терапии); в противном случае речь идет об ишемическом инсульте. Риск ТИА увеличивается при сочетании гемодинамически значимого атеросклероза и системных гемодинамических расстройств (падение артериального давления, сердечного выброса), которые приводят к декомпенсации церебрального кровотока. Кроме того, ТИА могут развиваться в результате микроэмболии фрагментами атеросклеротической бляшки или тромботическими массами при нарушении целостности сосудистой стенки в области стеноза [4–6]. Вариант ишемического инсульта, связанный с атеросклерозом магистральных артерий головы, получил название атеротромботического инсульта. Как видно из данного термина, в его основе лежат два патологических процесса: атеросклероз, который, при нарушении целостности сосудистой стенки, осложняется тромбозом. Развитие тромбоза ведет к полной окклюзии магистральной артерии или к артериальной эмболии. Атеротромботическому инсульту нередко предшествуют ТИА в том же бассейне. Полная окклюзия крупной артерии часто развивается постепенно, в течение нескольких часов (так называемый прогрессирующий инсульт) и приводит к формированию крупных корковых инфарктов со значительной неврологической симптоматикой.

Наряду с острыми нарушениями, атеросклероз является одной из основных причин хронической сосудистой мозговой недостаточности, которая в отечественной неврологической практике обозначатся термином дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) [5,6]. В качестве синонима ДЭ иногда употребляются выражения «хроническая ишемия мозга», «ишемическая болезнь мозга», «ангиоэнцефалопатия» и некоторые другие.

Цереброваскулярные расстройства являются лишь одним из проявлений системного атеросклероза и, как правило, сочетаются с поражением других органов-мишеней. В частности, нарушения мозгового кровообращения нередко сочетаются с периферической артериальной недостаточностью, основным проявлением которой является вазогенная перемежающая хромота. Популяционные исследования свидетельствуют, что встречаемость сосудистой перемежающей хромоты в возрастном промежутке от 55 до 74 лет составляет 4,5%. Еще у 8% лиц той же возрастной группы встречаются асимптомные атеросклеротические стенозы брюшной аорты и сосудов нижних конечностей [7, 8]. Атеросклероз нижних конечностей в 70% случаев сочетается с ишемической болезнью сердца и в 25% случаев – с сосудистой мозговой недостаточностью [9, 10].

В клинической картине преобладает боль в нижних конечностях при ходьбе (перемежающаяся хромота), выслушивается систолический шум над пораженными артериями.

Классификация облитерирующего периферического атеросклероза:

  • Стадия I– боль в икроножных мышцах появляется при спокойной ходьбе на дистанцию 1 км.
  • II А– пациент до появления болей может пройти более 200 м.
  • II Б– пациент до появления болей может пройти меньше 200 м обычным шагом
  • III– боли появляются в покое и при ходьбе на расстояние до25 м.
  • IV– язвенно-некротические изменения нижних конечностей.

В зависимости от степени выраженности клинической симптоматики различают четыре степени ишемии тканей конечностей:

  • I степень – функциональная компенсация;
  • II степень – декомпенсация при физической нагрузке;
  • III степень – декомпенсация в покое;
  • IV степень – появление некрозов.

При ишемии I степени артериография не фиксирует особых изменений со стороны периферических артерий можно не отметить. При II степени артериография указывает на облитерацию участка бедренной артерии, видны коллатеральные сосуды. При III степени артериография выявляет все нарастающую облитерацию артерий, процесс может быть двусторонним. Не только один ствол артерий отсутствует на артериограмме, но и артерия на другой ноге также нередко оказывается облитерированной. Наконец, при IV степени поражения артериография показывает полную двустороннюю облитерацию артериальных сосудов.

Специальные исследования периферического атеросклероза:

  • Дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей.
  • Лодыжечно-плечевой показатель (ЛПП) — отношение АД в области голеностопного сустава к АД в плечевой артерии.
  • Реовазография.
  • Внутривенная ангиография с цифровой обработкой изображения.
  • Артериальная ангиография с цифровой обработкой.
  • Обычная артериография — стандартный метод оценки сосудистых заболеваний.

При артериографии контрастное вещество вводят в артериальное русло либо путем пункции брюшной аорты в поясничной области (транслюмбальная аортография), либо путем пункции бедренной артерии специальным зондом, продвигаемым на нужное расстояние. Последовательно, по мере нисхождения контрастного вещества к периферии, производят серию рентгеновских снимков.

Дифференциальный диагноз:

  • Облитерирующий тромбангиит (воспалительное заболевание, чаще развивающееся у молодых курящих мужчин);
  • Острая артериальная непроходимость;
  • Фиброзно-мышечная дисплазия периферических сосудов (редкое заболевание);
  • Люмбоишиалгия – результат травмы и/или сдавления спинного мозга или его корешков (обычно травмы конского хвоста спинного мозга);
  • Остеоартроз бедренных и коленных суставов.

Основными методами лечения атеросклероза церебральных и периферических артерий является сосудистая хирургия, а также гиполипидемическая и антитромбоцитарная терапия. Имеет значение и воздействие на микроциркуляторное русло. По поводу гиполипидемических методов в последнее время опубликовано несколько исчерпывающих обзоров [11,12].

Здесь мы сошлемся на систематический обзор, оценивающий эффективность и безопасность статинов, применяемых для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [14]. Авторы изучили публикации в центральном регистре Cochrane (CENTRAL), а также базах данных MEDLINE и EMBASE. Было найдено 14 рандомизированных многоцентровых исследований, всего относительно 34272 больных, за период 1994–2006 гг. Во всех исследованиях сравнивалась терапия статинами с обычным лечением или с плацебо. Минимальная продолжительность терапии – один год, а минимальный период наблюдения после лечения – полгода. При применении статинов отмечено снижение случаев смерти от всех причин, новых случаев коронарной болезни сердца, инсульта или необходимости в процедуре реваскуляризации. Терапия статинами приводила к значимому снижению уровней общего холестерина крови и холестерина липопротеинов низкой плотности. Важно, что терапия статинами способствовала улучшению показателей качества и продолжительности жизни и не приводила к таким нежелательным эффектам, как новые случаи рака. Эти данные дали основание авторам обзора рекомендовать терапию статинами даже лица с низким риском для первичной профилактики ССЗ.

Медикаментозная терапия атеросклероза не исключает хирургических подходов. Так, для профилактики инсульта и других цереброваскулярных расстройств при наличии гемодинамически значимого стеноза магистральных артерий головы выполняется каротидная эндартерэктомия или стентирование сонных артерий. В настоящее время профилактический эффект оперативного вмешательства считается доказанным у пациентов с ТИА, малым инсультом или инсультом с минимальным неврологическим дефицитом в анамнезе. Более сложен вопрос о целесообразности хирургического лечения асимптомного (до развития ТИА или инсульта) стеноза церебральных артерий. В этих случаях убедительных данных, подтверждающих профилактический эффект оперативного вмешательства, пока не получено. При атеросклерозе сосудов нижних конечностей показанием к хирургическому лечению является 2Б и более поздние стадии патологического процесса [15,16].

Наличие атеросклеротического стеноза крупных артерий является безусловным показанием к назначению антитромбоцитарных средств. К препаратам с доказанной антитромбоцитарной активностью относятся ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе от 75 до 325 мг в сутки и клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. По статистике, антитромбоцитарная терапия снижает риск развития инфарктов миокарда, ишемических инсультов и периферических тромбозов на 20–25%.

Крупное исследование по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний среди 22 тыс. мужчин-врачей показало, что ежедневный прием 325 мг аспирина против плацебо в течение 5 лет привел к высоко значимому снижению случаев инфаркта миокарда на 44%, но не инсультов (по-видимому, за счет геморрагических осложнений) [17]. Другое крупное проспективное исследование было осуществлено на когорте женщин – медицинских сестер [18,19]. В исследование были вовлечены 87678 здоровых медицинских сестер в возрасте 34–65 лет. Среди тех, которые получали от одного до шести раз в неделю аспирин и возраст которых был старше 50 лет, новые случаи инфаркта миокарда отмечены на 32% реже. Однако имело место четырехкратное увеличение риска геморрагического инсульта, если группы были уравнены по другим факторам риска.

В известном исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) [20] группа около 9400 больных с артериальной гипертонией была рандомизирована на получающих 75 мг аспирина или плацебо. С помощью аспирина удалось снизить случаи любых сердечно-сосудистых событий на 15% (р=0,03), а случаи инфаркта миокарда – на 36% (р=0,002). На новые случаи инсульта аспирин эффекта не оказал. К сожалению, увеличились случаи несмертельных кровотечений.

Превентивная терапия повышенной агрегации тромбоцитов при указанных патологических процессах, связанных с атеросклерозом исключительно распространена. Используется АСК и для профилактики тромбозов в сердечно-сосудистой хирургии [21] (в пред- и послеоперационном периоде, а также после коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования). Антиагрегационный а также противовоспалительный эффекты связаны с необратимой ингибицией циклооксигеназы-1 за счет реакции ацетилирования. Уровень тромбоксана-А2 под влиянием АСК снижается в результате селективной ингибиции его синтеза. Нельзя исключить и другие механизмы снижения агрегации тромбоцитов при действии АСК.

Пожалуй, наиболее авторитетным является мета-анализ проведенный группой ученых «The Antiplatelet Trialists’ Collaboration» [22], в которых проанализированы данные 145 рандомизированных исследований на 70000 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с окклюзией артерий и 30000 пациентов низкого риска. Большинство из них часто принимали аспирин, для подавления активности тромбоцитов. У пациентов высокого риска существенно снизилась общая смертность (18%), случаи несмертельного инфаркта миокарда (35%), несмертельного инсульта (31%), у лиц с инфарктом миокарда в анамнезе – на 29% был ниже риск новых сердечно-сосудистых событий.

К сожалению препараты АСК, особенно чистый аспирин оказывают неблагоприятный раздражающий эффект в отношении слизистой желудка. Поэтому применяются различные подходы к ослаблению указанного побочного эффекта. Применяются лекарственные формы, растворяющиеся и всасывающиеся только в тонком кишечнике, однако полностью обезопасить слизистую желудка не всегда удается. Другим подходом является применение лекарственного препарата – Кардиомагнил. Его активные компоненты: АСК – 75 мг, гидроксид магния – 15,2 мг. Кардиомагнил форте: АСК – 150 мг, гидроксид магния – 30,39 мг. В этом сочетании гидроксид магния служит в роли антацида, что делает защиту слизистой желудка более эффективной, хотя у лиц, страдающих язвенной болезнью или гиперацидным гастритом, а также рефлюкс-эзофагитом приходится дополнительно назначать блокаторы протонной помпы.

Кардиомагнил в отношении тромбоцитов обладает антиагрегантным действием, является нестероидным противовоспалительным средством. Гидролиз АСК до салициловой кислоты происходит с участием эстераз в печени, кишечнике и плазме крови. Период полувыведения АСК составляет 15 минут, салициловой кислоты – 3 часа. Биодоступность метаболита АСК – салициловой кислоты – составляет от 80 до 100%. Биодоступность АСК примерно 70%. Впрочем, биодоступность может у конкретного больного оказаться ниже за счет пресистемного гидролиза в стенке желудка, кишечника и в клетках печени. Важно, что гидроксид магния в препарате Кардиомагнил не оказывает существенного негативного влияния на биодоступность АСК. При всех показаниях к антиагрегационной терапии рекомендуемые дозы составляют 1 таблетку Кардиомагнила форте или 2 таблетки препарата Кардиомагнил  (150 мг АСК) в первые дни или недели лечения, а далее – 75 мг (1 таблетка препарата Кардиомагнил) 1 раз каждый день. Таблетку запивают небольшим количеством воды. Если нужно таблетки разжевывают или измельчают. Рекомендуется употреблять во время и после приема пищи. Длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от клиники, показаний и степени тяжести заболевания. Но в большинстве случаев лечение, как и вся программа лечения осложнений атеросклероза проводится годами, по существу, всю оставшуюся жизнь, качество и продолжительность которой при этом становятся, как правило, лучше и длиннее.

Как и при любой терапии АСК возможны, хотя и редко аллергические реакции, бронхоспазм, геморрагический инсульт, кровотечение из ЖКТ. Могут возникнуть изжога, диспепсические расстройства, синдром раздраженного кишечника, язвы слизистой ЖКТ, прободение имеющейся язвы ЖКТ. Очевидно, что до начала лечения и в процессе состояние ЖКТ следует внимательно контролировать. В клиническом анализе крови может определиться эозинофилия, снижение количества тромбоцитов, апластическая анемия, нейтропения, агранулоцитоз. В коагулограмме отмечается гипопротромбинемия. Может отмечаться головная боль, шум в ушах, сонливость, головокружение.

Противопоказания к применению АСК, в том числе к препарату Кардиомагнил: склонность к кровотечением или недавний эпизод кровотечения (геморрагический диатез, геморрагический инсульт, гипотромбинемия, желудочно-кишечное кровотечение, гемофилия); аспириновая бронхиальная астма; аллергия к компонентам лекарственного средства (особенно АСК); дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; почечная недостаточность; прием метотрексата в дозе более 15 мг/неделю; возраст до 18 лет. Противопоказано применения препарата Кардиомагнил в 1-ом (аномалии развития плода) и 3-ем (высокая кровоточивость в родах, внутрижелудочковые кровоизлияния у плода, преждевременное закрытие овального протока плода, аномалии родовой деятельности) триместрах беременности, а также у кормящих женщин. Во 2-ом триместре АСК назначают с осторожностью.

С осторожностью назначают препарат при подагре или гиперурикемии (может снизить клиренс мочевой кислоты). Больные с сахарным диабетом при долгом приеме препарата Кардиомагнил требуют коррекции гипогликемических средств (АСК может вызвать гипогликемию).

Использование препарата Кардиомагнил с другими лекарственными препаратами
Совместное применения высокой дозы препарата Кардиомагнил и пероральных антикоагулятнов потенцирует действие последних. Кардиомагнил усиливает эффекты фибринолитиков, антиагрегантов. Диуретические средства (спиронолактон) и гипотензивные уменьшают свое действие при приеме препарата Кардиомагнил. Усиливает эффекты хлорпропамида и метотрексата. Всасывание препарата Кардиомагнил значительно снижается при употреблении антацидных средств и сорбентов. Не применяют совместно с ибупрофеном (нивелирование лечебного эффекта АСК). При приеме глюкокортикоидов возможно снижения уровня салицилатов в плазме крови, как последствие отмены глюкокортикоидов салицилаты повышаются (возникает риск передозировки). Во время приема препарата Кардиомагнил необходим контроль клинического анализа крови. Однако известна широкая вариабельность индивидуального ответа на антитромбоцитарную терапию. В частности, у некоторых пациентов (особенно женщин) на фоне назначения АСК (в том числе препарата Кардиомагнил) наблюдается парадоксальное увеличение агрегации форменных элементов крови. Поэтому после назначения антитромбоцитарной терапии для контроля эффективности необходимо лабораторное исследование состояния гемостаза [5,23]. При наличии гемодинамически значимого стеноза церебральных или периферических сосудов необходимо применение гиполипидемических препаратов для профилактики дальнейшего нарастания атеросклероза.. При наличии церебрального или периферического атеросклероза необходимо корригировать другие имеющиеся сосудистые факторы риска, такие как артериальная гипертензия, курение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и др. Следует, однако, соблюдать осторожность при проведении антигипертензивной терапии пациентам с выраженным стенозом магистральных артерий головы, а также при реноваскулярной гипертонии. В этих случаях излишне быстрое и выраженное снижение артериального давления не уменьшает, а напротив, увеличивает риск ишемического инсульта или почечной недостаточности.

В случаях, когда препараты АСК, в том числе Кардиомагнил, недостаточно эффективны или не могут быть применены из угрозы нежелательных эффектов, следует прибегнуть другим антиагрегантам. Из них наиболее перспективны тиклопинид и клопидогрель [24].

Коррекция микроциркуляторных нарушений. Важной стратегией лечения атеросклероза является медикаментозная оптимизация кровообращения в микроциркуляторном русле. Воздействие на микроциркуляцию оправдано как при церебральной, так и при периферической артериальной недостаточности. С этой целью используют так называемые вазоактивные («сосудистые») препараты. К ним относятся ингибиторы фосфодиэстеразы (теофиллин, пентоксифиллин, винпоцетин), блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин, нимодипин) и aльфа–адреноблокаторы (ницерголин). Одним из наиболее перспективных сосудистых препаратов для лечения церебральной и периферической артериальной недостаточности называют танакан, который оказывает разнонаправленное положительное воздействие на микроциркуляцию и нейрональный метаболизм [7,25].

Говоря о методах лечения с применением биологически активных добавок, нужно помнить о том, что они не являются альтернативой лекарственной терапии, а в лучшем случае могут усилить лечебный эффект.

Заключение

Таким образом, при лечении атеросклеротического поражения магистральных артерий головы, а также периферических артерий мы имеем наряду с хирургическими методами лечения современные гиполипидемические средства, а также эффективные и, что существенно, доступные для пациентов средства, подавляющие агрегационную активность тромбоцитов. Это дает реальную возможность уменьшить угрозу тяжелых осложнений атеросклероза.

Литература

1.Gotto A.M. Jr., LaRosa J.C., Hunninghake D. et al.,The cholesterol facts: a summary of evidence relating dietary fats,serum cholesterol and coronary heart disease. Circulation. 1990; 81:1721–1733.
2. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца (Монография). Реафарм, М.: 2005.
3. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003; 290:898–904.
4.Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Ж. ван Гейнидр. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Пер. с англ. СПб.: 1998; 629.
5.Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушение кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Н.Н..Яхно, И.В.Дамулина. М.: Изд–во «Медицина». 2001; 1: 239–302.
6. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга.Журнал невропатологии и психиатрии. 1985; 9: 1281–1288.
7. Fowkes F.G., Housley E., Cawood E.H. et al. Edinburgh artery study: prevalence оf asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidimiol. 1991; 20: 384–392.
8. Clostre F. De l’organisme aux membranes cellulaires : lex differents niveuax d’actions pharmacologiques de l’extrait de Ginkgo biloba. Presse Med. 1986; 15: 1529–1538.
9. Пирогова Л.Г., Ниеткалиева Г.С. Применение препарата танакан в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II–III стадии, перенесших малые инсульты и лакунарные инфаркты. Информационный бюллетень Новое в медицине и фармации. Алматы. 1998;2: 4.
10. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция/ Под ред. Н.Н.Яхно. М.: 2002; 85.
11. Baiqent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet. 2005; 366: 9493: 1967–1978.
12. Бритов А.Н. Интенсивная терапия статинами при остром коронарном синдроме и стабильной ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.2009; 6: 82–87.
13.Бритов А.Н., Гомазков О.А. Биохимический, структурный и клинический анализ плейотропных эффектов статинов. Кардиоваск. тер. профилак. 2009; 5: 92–102.
14. Taylor F., Ward K., Moore T.H.M. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease.Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub4
15. Затевахин И.И., Золкин В.Н., Степанов Н.В., Цициашвили М.Ш. Облитерирующие заболевания аорты и нижних конечностей. РМЖ. 2001; 3–4: 126–131.
16. Покровский А.В., Абрамова Н.Н., Анбатьелло С.Г. Клиническая ангиология. Руководство для врачей/ Под ред. А.В. Покровского. М.:2004. 808 с.
17. The Screening Committee of the Physicians’ Health Study Group.Final report on the aspirin component of the on –going Physician’ Health Study. N Engl J Med. 1989; 321:129–135.
18. Manson J.E., Stampfer J., Colditz G.A. et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of CVD in women. JAMA. 1991; 266:521–7.
19. Buring J.E., Hennekens C.H. for the Women’s Health Study Rsearch Group. The WHS: summary of the study design. J Myocardial Ischemia.1992; 4:27–29.
20. Hansson I., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al., Effect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet. 1998; 351:1755–1762.
21. Antiplatelet Trialists’ Collaboration.Collaborative overview of randomized trial of antiplatelet therapy: 1. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonget antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ. 1994; 308:81–106.
22. Кошкин В.М. Консервативная терапия хронических облитерирующих заболеваний артерий конечностей. РМЖ. 1997; 6: 13: 820.
23. Wong N.D., Ridker P.M. Thrombosis? Inflammation and infection. In: Preventive Cardiology. A practical approach.2-nd ed., 2004; 321–337.
24. Лобут О.А., Макарова Н.П. Клиническое применение препарата танакан у пациентов с хронической ишемией верхних конечностй. В сб.: Танакан: опыт применения в медицинской практике в странах СНГ. М.: 2001; 77 c.
25. Spinnewyn B. Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects against delayed neuronal death in gerbil. In : Y.Christen, J.Costentin, M.Lacour (eds): Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on central nervous system. Advances in Ginkgo biloba Extract research. Elsevier, Paris. 1992; 113–118.

Категория : Статьи
Tags : , , , , , , ,

Архив номеров

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"