S. Leucht, C. Corves, D. Arbter, R.R. Engel, C. Li, J.M. Davis*
(расширенный реферат)

*Second generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: meta-analysis. Lancet, 2009, 37, p. 31-41.

РЕЗЮМЕ
В связи с дискуссиями о превосходстве антипсихотических препаратов второго поколения (АПВП) над антипсихотическими препаратами первого поколения проведён мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований для сравнения действия этих двух групп препаратов у пациентов, страдающих шизофренией.
Методы. Сравнивались девять АПВП с антипсихотическими препаратами первого поколения по показателям общей эффективности (основной подход), по влиянию на позитивные, негативные и депрессивные симптомы, частоту рецидивирования, качество жизни, выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, прибавку массы тела, седацию.
Результаты. В анализ были включены 150 двойных слепых, в основном коротких, исследований с участием 21 533 пациентов. Исключались открытые исследования, так как в них систематически отдавалось предпочтение АПВП. Четыре из девяти рассматриваемых нами препаратов продемонстрировали превосходство над традиционными нейролептиками по показателям общей эффективности, с низкой и средней выраженностью эффективности (амисульприд -0,31 [95 % CI от -0,44 до -0,19, p Выводы. АПВП имеют различия по многим параметрам (фармакокинетическим, химическим, механизму действия и т. д.) и не являются гомогенным классом. Настоящий мета-анализ предоставляет сведения для выбора индивидуальной терапии на основании показателей эффективности, побочных эффектов и стоимости препаратов.

ВВЕДЕНИЕ
Высокая стоимость АПВП, составившая в США в 2003 г. 7,5 миллиардов долларов [1], способствовала продолжению дебатов о превосходстве данных препаратов в сравнении с антипсихотиками первого поколения. Недостатком предшествующих обзоров [2, 3] являлся использованный в них анализ, касающийся лишь оценки результатов глобальной эффективности, в то время как основное преимущество АПВП заключается в широком спектре их эффективности. В частности, АА в большей степени влияют на уменьшение негативной симптоматики, депрессии и повышают качество жизни по сравнению с классическими нейролептиками. Помимо низкой частоты развития экстрапирамидных побочных эффектов, выраженная эффективность в отношении этой симптоматики и повышение уровня социальной активности является ключевыми характеристиками АПВП. В предшествующих мета-анализах (за исключением обзора Cochrane) побочные эффекты не были тщательно изучены, несмотря на то что они являются важным критерием при выборе лекарственного препарата. Более того, возросшее число контролируемых рандомизированных исследований по оценке действия антипсихотических препаратов делает необходимым проведение новых мета-анализов. В настоящей статье представлен мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований сравнения эффективности действия АПВП с антипсихотическими препаратами первого поколения по различным критериям эффективности у пациентов, страдающих шизофренией.

МЕТОДЫ
Были изучены (без языкового ограничения) реестр Группы Шизофрении по Cochrane [4], веб сайт Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США и предшествующие обзоры [2-4] рандомизированных контролируемых исследований, в которых проводилось сравнение пероральных форм АПВП (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зипрасидон и зотепин) с антипсихотическими препаратами первого поколения при лечении шизофрении или смежных с ней заболеваний (шизоаффективное, шизофреноформное или бредовое расстройство, независимо от использовавшихся диагностических критериев). Мы начали исследование в апреле 2005 г. и до октября 2006 г. проводили изучение Medline. В реестр Группы Шизофрении по Cochrane вошли доказательные исследования десяти электронных баз данных; он также был дополнен изучением соответствующих журналов и материалов конференций [4]. Согласно руководству Cochrane [5], включались только исследования, удовлетворяющие качественному критерию А (адекватная рандомизация) и Б (указанные как рандомизированные без детализации). Из исследований с фиксированной дозой мы отобрали лишь те, в которых были использованы оптимальные дозы АПВП (амисульприд 50-300 мг/сут, главным образом, для воздействия на негативные симптомы, арипипразол 10-30 мг/сут, оланзапин 10-20 мг/сут, кветиапин > 250 мг/сут, рисперидон 4-6 мг/сут, сертиндол 16-24 мг/сут и зипрасидон 120-160 мг/сут). Следует отметить, что в случае использования более высокой дозы кветиапина, эффективность могла снизиться, так дозировка 750 мг/сут являлась минимально эффективной дозой в единственном релевантном исследовании [6]. Для анализа исследования CATIE [7] (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) была использована шкала общей психопатологии и субшкалы Позитивных и Негативных Симптомов (PANSS), так как только они могли быть использованы у пациентов без поздней дискинезии [8, 9]. Включались исследования, в которых была возможна замена лекарственных препаратов в группах [10-12].
Все данные были выведены независимо двумя группами исследователей. Определялся средний показатель общего изменения симптомов в следующем порядке: изменение общего балла шкалы PANSS относительно исходного уровня, затем, в случае отсутствия изменений, изменение по Краткой Психиатрической Оценочной Шкале (BPRS), а затем изменения показателей этих шкал в самом конце исследования. Сходным образом был проведён анализ негативных, позитивных и депрессивных симптомов, а также симптомов шкалы общей психопатологии; кроме того, были проанализированы показатели респондеров с дихотомическими конечными результатами по числу пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ), индексу потенциального вреда (ИПВ) и показателям рецидива. 50 % редукция исходного балла шкалы PANSS или BPRS, или баллы значительного улучшения по Шкале Общего Клинического Впечатления (CGIS) были априори выбраны как пороговые (4, 13), однако, если пациентов с этими показателями не отмечалось, за разъяснением результатов обращались к авторам. Были проанализированы показатели увеличения массы тела и выраженности седативного действия. В отношении экстрапирамидных побочных расстройств и применения средств их купирования в случаях лечения АПВП по сравнению с низкопотентными антипсихотическими препаратами первого поколения сведений было слишком мало, поэтому пришлось в этих исследованиях использовать только одну работу.
Для анализа расчётов текущих данных мы использовали стандартизированное среднее расхождение Hedges’g. Непредставленные значения среднеквадратических отклонений были рассчитаны другими статистическими методами или получены из среднего показателя других исследований. При объединении исследований использовалась стандартная обратная величина вариации массы тела. Для дихотомических данных применялась оценка данных конечной точки, вычисление относительного риска в первую очередь, разность рисков, а также ЧБНЛ или ИПВ. В связи с существующей в некоторых аналитических работах значительной гетерогенности применялась модель Der-Simonian и Liard со случайными уровнями факторов.
В качестве факторов, влияющих на исход, оценивались индустриальное спонсирование, хронификация, продолжительность исследования, сравнение западных и восточных (в основном китайских исследований), дозы препаратов сравнения, различия в экстрапирамидных побочных эффектах антипсихотиков второго и первого поколения, профилактическая терапия экстрапирамидных расстройств, а также галоперидол в сопоставлении с низкопотентным препаратом (определённый как менее или равно потентный хлорпромазину) [16]. Были проанализированы эффекты дозировок препаратов сравнения со следующими пороговыми значениями: галоперидол 12 мг/сут [2, 16] или 7,5 мг/сут (адекватная дозировка согласно обзору Cochrane) [18], а для низкопотентных антипсихотиков первого поколения эквивалентные по хлорпромазину дозы 600 мг/сут [16, 17].
Спонсор не оказывал влияния на дизайн, анализ, интерпретацию исследования, а также на формирование выводов. Авторы имели полный доступ ко всем данным в исследовании и обладали полной свободой при публикации результатов и выводов работы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Материал исследования
Были изучены 4 166 ссылок. Из отобранных 411 были исключены 107 исследований по причине неадекватной рандомизации (n = 50), отсутствия адекватной терапии или контрольной группы (n = 29), неадекватного отбора участников исследования (n = 2), отсутствия приемлемых данных (n = 24), представления только подгрупп (n = 1), а также в виду недостаточной продолжительности (например, 5 дней, n = 1). Ещё 65 открытых или двойных слепых исследований были исключены в связи с несоответствием их критериям двойных слепых исследований.
В итоге в анализ были включены 239 публикаций, охватывающих 150 двойных слепых исследований с участием 21 533 пациентов. Галоперидол являлся препаратом сравнения в 95 исследованиях, хлорпромазин – в 28, перфеназин – в 5, флуфеназин – в 4, флупентиксол и перазин каждый в трёх исследованиях, тиоридазин и левомепромазин каждый в двух исследованиях, а все остальные препараты (клопентиксол, зуклопентиксол, мосапрамин, тиотиксен, клокапрамин, трифлуоперазин, перициазин и другие антипсихотические препараты первого поколения) каждый в одном исследовании. 35 исследований проходили в восточном регионе; в пяти исследованиях оценивался первый эпизод шизофрении; в 121 (81 %) работе исследование длилось 12 недель или менее; в 17 (11 %) – исследования длились до 6 месяцев; а в 12 (8 %) работах – продолжительность исследований превышала 6-месячный период. Средняя продолжительность заболевания составляла 11,8 лет (SD 7,7), а средний возраст пациентов – 36,2 лет (SD 7,1) (табл. 1).

Результаты
На рисунках 1-7 и в таблицах 1-7 представлены суммарные результаты. В таблицах 2-4 описываются подробные статистические данные, мета-регрессии и анализы чувствительности; на рисунках 1-7 представлены диаграммы; на рисунке 1 изображены воронкообразные графики, таблица 5 отображает дополнительные результаты и дискуссию о дозировках препарата сравнения; таблица 6 иллюстрирует профилактическую терапию экстрапирамидных расстройств; в таблице 7 показаны исследования эффекта и эффективности терапии.

Эффект несоответствия критериям метода двойного слепого исследования
В открытых и одиночных слепых исследованиях наблюдалась значительно более высокая результативность АА в сравнении с двойными слепыми исследованиями по нескольким сферам эффективности и переносимости (рис. 1, табл. 1). Кроме того, несоответствие критериям двойных слепых исследований, отмечавшееся в нескольких работах, касающихся отдельных АПВП, в т. ч. при оценке общей эффективности оланзапина (p = 0,040) и кветиапина (p = 0,009), также показывали более высокую результативность и переносимость в сравнении с антипсихотиками первого поколения.

Общая эффективность
Пять АПВП (арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипрасидон и зотепин) не имели значимого преимущества перед антипсихотиками первого поколения по влиянию на все симптомы (общий балл) (рис. 2, табл. 2). Четыре АПВП – амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон – не превосходили по эффективности (Hedges’g от -0,13 до -0,52) традиционные нейролептики (см. рис. 2, табл. 2). Показатель ЧБНЛ для одного дополнительного респондера был между 6 (95 % CI 4-10) для амисульприда и 15 (9-36) для рисперидона.

Психопатологическая симптоматика
Указанные выше четыре АПВП были более эффективны, чем традиционные нейролептики, при лечении позитивных и негативных симптомов (рис. 2, табл. 2).
Говоря об атипичности как о способности препаратов влиять на негативную симптоматику, необходимо отметить, что остальные пять атипичных антипсихотиков не были более эффективными в отношении негативных нарушений в сравнении с антипсихотическими препаратами первого поколения. Препараты также не показали большей, в сравнении с традиционными нейролептиками, эффективности в отношении позитивных симптомов, а кветиапин продемонстрировал меньшую эффективность.
Результаты по влиянию на депрессию были несколько иными: амисульприд, клозапин, оланзапин и арипипразол были значительно эффективнее, чем антипсихотики первого поколения, тогда как у рисперидона этого превосходства выявить не удалось.

Рецидив
Случаи рецидива были зафиксированы лишь в 14 длительных исследованиях. При лечении оланзапином (4 исследования, 1 008 пациентов, RR 0,67 [0,49-0,92], ЧБНЛ 17 [8-100]), рисперидоном (5, 1174, 0,74 [0,63-0,87], 11 [7-13]), и сертиндолом (1, 282, 0,17 [0,04-0,73], 14 [8-50]) было показано значительное превосходство противорецидивной эффективности этих преапаратов в сравнении с антипсихотическими препаратами первого поколения; в случаях амисульприда, арипипразола и клозапина значимого различия по сравнению с традиционными нейролептиками выявлено не было (табл. 2). В исследованиях остальных АА каких-либо сведений о противорецидивной активности препаратов обнаружить не удалось. В отношении кветиапина, в одном большом неопубликованном исследовании сообщалось о различиях противорецидивной активности кветиапина и галоперидола (n = 301) [20], однако в нём не было представлено необходимых для мета-анализа данных.

Качество жизни
О показателе качества жизни сообщалось в 17 исследованиях. Только амисульприд, клозапин и сертиндол превзошли традиционные нейролептики по этому показателю (рис. 3, табл. 3). В трёх исследованиях, касающихся оланзапина, не было установлено статистически значимых различий по показателю отношения пациентов к терапии (n = 171, -0,36 [95 % CI от -0,90 до 0,21, p = 0,21]).

Побочные эффекты
Согласно публикациям, высокопотентные и низкопотентные антипсихотические препараты первого поколения в равной степени эффективны, но имеют различия в побочных эффектах [21]. Исходя из этого, мы представили результаты по переносимости отдельно для галоперидола и низкопотентных препаратов сравнения.

Экстрапирамидные побочные эффекты
Все антипсихотические препараты второго поколения вызывали развитие экстрапирамидных побочных эффектов намного реже, чем галоперидол. Показатель ЧБНЛ находился между 2 для клозапина и 5 для зотепина (рис. 4, табл. 4). Однако, за исключением клозапина, оланзапина и рисперидона, антипсихотические препараты второго поколения не отличались от низкопотентных традиционных нейролептиков. Явное преимущество в отношении развития экстрапирамидной симптоматики было отмечено только при применении клозапина, который изучался в более чем двух исследованиях (рис. 4, табл. 4).

Увеличение массы тела
Амисульприд, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол и зотепин вызывали при применении более значительную прибавку массы тела в сравнении с галоперидолом, тогда как в случаях с арипипразолом и зипрасидоном этого не отмечалось (рис. 5, табл. 5). Не было также существенного различия в отношении увеличения массы тела между антипсихотическими препаратами второго поколения и низкопотентными традиционными нейролептиками (рис. 5, табл. 5).

Седативный эффект
Клозапин (ИПВ 5 [3-14]), кветиапин (13, [8-20]) и зотепин (ИПВ не значимый) вызывали более значительный седативный эффект в сравнении с галоперидолом, тогда как арипипразол (33 [20-1011]) вызывал значительно менее выраженный седативный эффект (рис. 6, табл. 6). В отличие от этого, только клозапин (13 [7-220]) вызывал более выраженный седативный эффект, чем низкопотентные традиционные нейролептики (рис. 6, табл. 6).
Влияние дозы препаратов сравнения
Не отмечалось чёткого влияния на эффективность АПВП дозы препарата сравнения и контролем. Рис. 7 и табл. 7 иллюстрируют сравнительные результаты на основании предельной дозы галоперидола 12 мг/сут. В дозе равной или меньше, чем 12 мг/сут, галоперидол назначался только в 12 исследованиях (табл. 5).
Более высокие дозировки галоперидола вызывали больше экстрапирамидных побочных эффектов, чем низкие дозы, однако влияние дозы было не всегда однородным (рис. 7, табл. 5, 7). При использовании низкопотентных классических нейролептиков только дозы выше 600 мг/сут вызывали экстрапирамидные побочные эффекты чаще, чем клозапин, единственный препарат с числом исследований достаточным для оценки.

Влияние на результаты исследований спонсирования работ фирмами производителями препаратов
Было представлено достаточно исследований по клозапину, оланзапину, кветиапину и рисперидону, которые осуществлялись без спонсирования фирмами производителей. Значимое различие между спонсируемыми и неспонсируемыми исследованиями было отмечено при оценке влияния клозапина на позитивные симптомы. Тем не менее, после исключения из анализа исследований, спонсируемых производителями, результативность применения (хотя она оставалась по-прежнему значимой) данного препарата снижалась (например, величина эффекта сократилась с -0,52 до -0,22). После исключения спонсируемых производителями исследований применение рисперидона не выявило значимое превосходство над типичными нейролептиками по показателю редукции общего балла. Результаты по оланзапину и кветиапину оставались неизменными.

ДИСКУССИЯ
Проведённый мета-анализ показал, что применение четырёх АПВП – амисульприда, клозапина, оланзапина и рисперидона – было более эффективным, чем антипсихотиков первого поколения (редукция общего балла, позитивные и негативные симптомы). Эффективность применения других пяти АПВП не превосходила таковую у антипсихотиков первого поколения (даже в отношении негативных симптомов). АПВП вызывали меньше экстрапирамидных побочных эффектов в сравнении с галоперидолом даже в тех случаях, когда дозировка галоперидола была ниже 7,5 мг/сут; однако между большинством АПВП и низкопотентными традиционными нейролептиками расхождений в частоте экстрапирамидных расстройств не наблюдалось. Большинство АПВП (кроме арипипразола и зипрасидона) вызывали более выраженную прибавку массы тела в сравнении с высокопотентными традиционными нейролептиками, но не больше, чем низкопотентные антипсихотики первого поколения.
Многие компании утверждали, что выраженная эффективность в купировании негативных симптомов является ключевой характеристикой атипичных антипсихотиков [22]. Проведённый мета-анализ не подтвердил эту общепринятую точку зрения, так как эффективность некоторых антипсихотиков второго поколения не была более значительной при сравнении с таковой у традиционных нейролептиков. Применение наиболее эффективных препаратов было более результативным во всех сферах, в то время как другие АА по выраженности действия на позитивные симптомы не превосходили антипсихотики первого поколения, хотя величина их эффекта на негативные симптомы была обычно больше. Влияние препаратов на депрессивные симптомы различалось: применение рисперидона не выявило преимущества над традиционными нейролептиками, тогда как арипипразол и кветиапин подтвердили данные о своей эффективности при депрессии [23, 24]. В другом мета-анализе применение АПВП выявило преимущество по показателю общего когнитивного функционирования (величина эффекта -0,24) [25]. Установлено, что клозапин снижает суицидальные тенденции в большей степени, чем оланзапин [26].
В отношении величины эффекта превосходство большинства АПВП было незначительным или средним, согласно классификации Cohen [27]. В другом обзоре величина эффекта АПВП в сравнении с плацебо составила -0,51, а показатель ЧБНЛ был равен 6 [28]. Такие различия, как более высокие показатели отказа пациентов от дальнейшего участия в плацебо-контролируемых исследованиях по сравнению с исследованиями с активным контролем, не позволяют считать, что клозапин вдвое эффективнее, чем плацебо (например, величина эффекта антипсихотических препаратов в сравнении с плацебо составляет 0,51 [29], а величина эффекта клозапина в сравнении с антипсихотиками первого поколения составляет 0,52). Впрочем, шизофрения – хроническое заболевание на протяжении всей жизни, и даже небольшое улучшение является важным.
АПВП вызывали экстрапирамидные побочные эффекты меньше, чем галоперидол. Это в большинстве случаев касалось даже тех исследований, в которых использовались дозы галоперидола 7,5 мг/сут. В отдельных исследованиях галоперидол в дозе 3-4 мг/сут вызывал более выраженные экстрапирамидные побочные эффекты, чем рисперидон или сертиндол [30, 31]. Лишь некоторые АПВП выявили превосходство над низкопотентными антипсихотиками первого поколения [17]. Ограничением во всех сравнительных анализах, касающихся низкопотентных препаратов, являлась меньшая, чем для высокопотентных антипсихотиков первого поколения, доказательная база.
При сравнении с галоперидолом (но не с низкопотентными классическими нейролептиками) клозапин, оланзапин, сертиндол и зотепин вызывали более выраженное увеличение массы тела, кветиапин и рисперидон вызывали среднюю прибавку в массе, амисульприд оказывал слабый эффект на увеличение массы, а для арипипразола и зипрасидона эффект увеличения массы тела не был значимым. Увеличение массы тела – показатель, зависимый от времени, в то время как большинство исследований были короткими. Тем не менее, иерархия препаратов по влиянию на массу согласуется с представленной в работе D. Allison и соавт. [32].
Клозапин, кветиапин и зотепин обладали более седативным действием, а арипипразол – менее седативным в сравнении с галоперидолом, тогда как некоторые АА могли оказывать меньший седативный эффект, чем низкопотентные классические нейролептики. Не следует игнорировать сопутствующий приём препаратов бензодиазепинового ряда в ходе исследований. Несмотря на то, что порой седативное действие носит временный характер, оно является важным побочным эффектом и требует дополнительного изучения.
Невыполнение критериев двойного слепого исследования может серьёзно искажать результаты работ. К сожалению, в предшествующие мета-анализы входили и открытые исследования (все обзоры Cochrane и другие [22, 23]. Мета-регрессионный и другие многофакторные анализы часто недостоверны из-за недостаточности данных в прогностической модели (редко сообщалось обо всех результатах исследования) и малого числа исследований. Несмотря на то, что доза препарата сравнения в некоторой степени влияла на выраженность экстрапирамидных побочных реакций, однородного влияния на эффективность выявлено не было. До сих пор неизвестна оптимальная доза галоперидола, что создаёт проблемы при его применении. В одном исследовании адекватная доза составляла примерно 3 мг/cут [32, 34], в то время как в другом исследовании эффективность возрастала при наращивании дозировок до 20 мг/сут [35], в руководстве Американской Ассоциации Психиатров рекомендован широкий диапазон дозировок от 5 до 20 мг/сут [16]. Применение низкопотентных антипсихотиков первого поколения не решает все проблемы, так как данные препараты вызывают прибавку массы тела и вызывают седативный эффект.
Невозможно чётко определить способность профилактической терапии экстрапирамидных расстройств изменять превосходство в эффективности АПВП. Эффекты были непостоянными, а терапия экстрапирамидных расстройств применялась только в 11 исследованиях. Применение профилактической терапии экстрапирамидных расстройств требует проведение дальнейших исследований; в руководствах по этому вопросу приводятся двойственные сведения [16, 36]. Преимуществом данных препаратов является предупреждение развития экстрапирамидных побочных эффектов, способных имитировать негативную симптоматику; недостаток заключается в том, что у многих пациентов данные симптомы могут отсутствовать, а антипаркинсонические препараты вызывают холинолитические реакции.
Не было обнаружено стойкого влияния спонсирования производителей на результаты исследований, так как эффективность оланзапина и кветиапина оставалась в основном без изменений. Причины возможного влияния спонсирования на исследования по клозапину и рисперидону требуют более детального изучения. Они могут быть связаны с расхождением в задаваемых вопросах, различиях в дизайне либо публикации только положительных исследований производителями [37, 38].
Обсуждение полученных нами результатов приводится в контексте исследований CATIE [7] и CUtLASS (Исследование по анализу затрат на антипсихотические препараты при шизофрении) [12]. В I фазе исследования CATIE результаты терапии оланзапином показали наименьший уровень отказа пациентов от дальнейшего участия в исследовании, но наибольший уровень прибавки массы тела. Во II фазе – клозапин оказался более эффективным по действию в сравнении с другими АПВП [39]. Результаты терапии антипсихотиком первого поколения перфеназином показали наивысший уровень отказа пациентов от дальнейшего участия в исследовании в связи с экстрапирамидными побочными эффектами, однако не имели различий по шкалам, оценивающим экстрапирамидные побочные эффекты [39]. Эффективность АПВП не превышала таковую для перфеназина по шкале общих баллов шкалы PANSS [8], по когнитивным функциям [40], стоимости [8], качеству жизни [9] и психосоциальному функционированию [9]. Несмотря на то, что некоторые результаты исследования CATIE соответствуют полученным в настоящей работе данным, в исследовании CutLASS [12] не было выявлено различий между антипсихотиками второго и первого поколений [41].
В исследованиях CATIE [7] и CutLASS [12] рассматривались разные вопросы с использованием разных методологических подходов. Более ранние исследования касались чистой эффективности и безопасности, тогда как в исследованиях CATIE и CatLASS внимание учёных было сфокусировано на эффективности в реальных условиях. В этих исследованиях были использованы расширенные критерии включения и допускалось сочетанное применение большего числа медикаментов, чем в ранних исследованиях по эффективности. В исследовании CutLASS врачи могли выбирать препараты из различных антипсихотических средств первого и второго поколений, и даже менять между собой препараты из разных групп. В обоих типах исследований были свои преимущества и недостатки. Преимуществом исследований CATIE и CutLASS являлось применение менее мощного в сравнении с галоперидолом препарата сравнения. Назначаемый изначально 50 % пациентов в исследовании CUtLASS препарат сульпирид, из группы антипсихотиков первого поколения, вызывает меньше экстрапирамидных побочных эффектов, чем другие традиционные нейролептики [42]. В настоящем мета-анализе основным ограничением являлось то, что галоперидол выступал препаратом сравнения в большинстве исследований, и количество исследований со среднепотентными антипсихотиками первого поколения было недостаточным. На основании результатов исследований CATIE и CUtLASS можно говорить о том, что среднепотентные антипсихотики первого поколения являются более подходящими, так как они в меньшей степени вызывают развитие экстрапирамидных побочных эффектов (ранее считалось, что перфеназин меньше вызывает дистонические расстройства в сравнении с флуфеназином) [43], а также не связаны с развитием седативного действия или c прибавкой массы тела. При использовании антипаркинсонических средств в одном исследовании не было выявлено различий между пациентами, получающими тиотиксен и зотепин [44], и в одном из двух контролируемых исследований перфеназина (с высокими дозами рисперидона 5-15 мг/сут) [45]. В другом контролируемом исследовании перфеназина с арипипразолом была выявлена лишь 10 % разница в применении антипаркинсонических препаратов [46]. Однако не правильно было бы сделать заключение на основании исследований CATIE и CUtLASS об одинаковости всех антипсихотиков, и в этой связи позволить врачам вернуться к старым плохим традициям, таким как широкое применение высоких доз галоперидола. Препарат долгое время с недостаточной эффективностью применялся во многих индустриально развитых странах [47-49].
АПВП представляют собой новую, потенциально перспективную, но достаточно разнородную группу препаратов. Кроме того, они являются дорогостоящими, а экономическая эффективность их не была доказана [8, 41, 50]. Учреждения здравоохранения могут сократить расходы, если организуют исследования для достоверной оценки некоторых старых препаратов, так как они детально не изучались в момент своего появления [51].
В виду того, что АПВП имеют различия по многим характеристикам, включая эффективность, побочные эффекты, стоимость (некоторые являются дженериками) и фармакологию (амисульприд не является блокатором серотониновых рецепторов), они не образуют гомогенный класс, также как и антипсихотические препараты первого поколения. Неверное обобщение создаёт путаницу, мешает созданию новой классификации.

Литература
1. Rosenheck R.A. Effectiveness versus efficacy of second-generation antipsychotics: haloperidol without anticholinergics as a comparator // Psychiatr Scrv. 2005; 56; 85-92.
2. Geddes J., Ereemantle N., Harrison P., Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis // BMJ 2000; 321: 1371-76.
3. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 553-64.
4. Adams C.E., Coutinho E., Davis J.M. et al. Cochrane Schizophrenia Group. The Cochrane Library. Chichester: John Wiley and Sons, 2006.
5. Higgins J.P.T., Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5. In: The Cochrane Library. Chichester: Wiley and Sons, 2005.
6. Arvanitis L.A., Miller B.G., Seroqucl trial 13 study group. Multiple fixed doses of «Seroquel» (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo // Biol Psychiatry. 1997; 42: 233-46.
7. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N Engl] Med. 2005; 353: 1209-23.
8. Rosenheck R.A., Leslie D.L., Sindelar J. et al. Cost-effectiveness of second-generation antipsychotics and perphenazine in a randomized trial of treatment of chronic schizophrenia // Am J Psychiatry. 2006; 163: 2080-89.
9. Swartz M.S., Perkins D.O., Stroup T.S. et al. Effects of antipsychotic.medications on psychosocial functioning in patients with chronic schizophrenia: Findings from the NIMH CATIE Study // Am J Psychiatry. 2007; 164: 428-36.
10. Rosenheck R., Cramer J., Xu W.C. et al. A comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia // N Engl J Med. 1997; 337: 809-15.
11. Roscnheck R., Perlick D., Bingham S. et al. Effectiveness and cost of
olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia – a randomized controlled trial // JAMA. 2003; 290: 2693-702.
12. Jones P.B., Barnes T.R.E., Davies L. et al. Randomized controlled trial of the effect on quality of life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia – cost utility of the latest antipsychotic drugs in schizophrenia study (CUtLASS 1) // Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1079-86.
13. Leucht S., Davis J.M., Engel R.R., Kane J.M., Wagenpfeil S. Defining ‘response’ in antipsychotic drug trials: recommendations for the use of stale-derived cutoffs // Neuropsychopharmacology. 2007; 32:1903-10.
14. Higgins J.P.T., Thompson S.G., Deeks J.J., Altman D.G. Measuring inconsistency in meta-analyses // BMJ. 2003; 327: 557-60.
15. Der-Simonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials // Control Clin Trials. 1986; 7: 177-88.
16. Lehman A.F., Lieberman J.A., Dixon L.B. et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, 2nd edn. // Am J Psychiatry. 2004; 161; 1-56.
17. Leucht S. Wahlbeck K., Hamann J., Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2003; 361: 1581-89.
18. Waraich P., Adams C., Hammill K., Marti J., Roque M. Haloperidol dose for the acutely ill phase of schizophrenia // Cochrane Database Syst Rev. 2002; 2: CD001951.
19. Borenstein M., Hedges L.V., Higgins J.P.T., Rothstein H. Comprehensive meta-analysis version 2, 2006. http://www.meta-analysis. com (accessed Nov 24. 2008).
20. Mosholder A.D. Review and evaluation of clinical data. Application information. NDA 20-639. Food and Drug Administration 1997.
21. Davis J.M., Barter J.T., Kane J.M. Antipsychotic drugs. In: Kaplan HJ, Saddock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. 5th cdn. Baltimore: Williams and Wilkins. 1989: 1591-626.
22. Sernyak M., Roscnheck R. Experience of VA psychiatrists with pharmaceutical detailing of antipsychotic medications // Psychiatr Serv. 2007; 58: 1292-96.
23. Berman R.M., Marcus R.N., Swanink R. et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin Psychiatry. 200; 68: 843-53.
24. Calabrese J.R., Keck P.E., Macfadden W. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapinc in the treatment of bipolar I or II depression // Am J Psychiatry 2005; 162: 1351-60.
25. Woodward N.D., Purdon S.H., Meltzer H.Y., Zald D.H. A meta-analysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, qucliapine and risperidone in schizophrenia // Int J Neuropsychopharmacol. 2005; 8: 1-16.
26. Meltzer H.Y., Alphs L., Green Al. et al. Clozapine treatment for suicidally in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT) // Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 82-91.
27. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd edn. Hillsdale, New Jersey: Lawrence Eribaum Associates, 1988.
28. Leucht S., Arbter D., Engel R.R., Kissling W., Davis J.M. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry 2008; published online Jan 08. DOL10.1038/sj.mp.4002136.
29. Kemmler G., Hummer M., Widschwendter C., Fleischhacker W. Dropout rates in placebo-controlled and active-control clinical trials of antipsychotic drugs; a meta-analysis // Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1305-12.
30. Schooler N., Rabinowitz J., Davidson M. et al. Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial // Am J Psychiatry. 2005; 162: 947-53.
31. Zimbroff D.L., Kane J.M., Tamminga C.A. et al. Controlled, dose response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia // Am J Psychiatry. 1997; 154: 782-91.
32. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Am J Psychiatry. 1999; 156: 1686-96.
33. Leucht S., Pitschel-Walz G., Engel R., Kissling W. Amisulpride – an unusual atypical antipsychotic, A meta-analysis of randomized controlled trials // Am J Psychiatry. 2002; 159: 180-90.
34. McEvoy J.P., Hogarty G.E., Steingard S. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 740-45.
35. Van Putten T., Marder S.R., Mintz J. A controlled dose comparison of haloperidol in newly admitted schizophrenic patients // Arch Gen Psychiatry. 1990; 47: 754-58.
36. WHO. Prophylactic use of anticholinergics in patients on long-term neuroleptic treatment. A consensus statement. World Health Organization heads of centres collaborating in WHO co-ordinated studies on biological aspects of mental illness // Br J Psychiatry. 1990; 156: 412-14.
37. Turner E.H., Matthews A.M., Linardatos E., Tell R.A., Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy // N F.nglJ Med. 2008; 358: 252-60.
38. Heres S., Davis J., Maino K., Jetzinger H., Kissling W., Leucht S. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-hcad comparison studies of second-generation antipsychotics // Am J Psychiatry. 2006; 163: 185-94.
39. McEvoy J.P., Lieberman J.A., Stroup T.S. et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment Am J Psychiatry. 2006; 163: 600-10.
40. Keefe R.S.E., Bilder R.M., Davis S.M. et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE trial // Arch Gen Psychiatry. 2007; 64; 633-7.
41. Davies L.M., Lewis S., Jones P.B. et al. Cost-effectiveness of first- v. second-generation antipsychotic drugs: results from a randomised controlled trial in schizophrenia responding poorly to previous therapy // Br J Psychiatry. 2007; 191: 14-22.
42. Soares B.G.O., Fenton M., Chue P. Sulpiride for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 1999; 1: CD001162.
43. Klein D.F., Davis J.M. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams and Wilkins, 1969.
44. Sarai K., Okada M. Comparison of efficacy of zotepine and thiothixene in schizophrenia in a double-blind study // Pharmacopsychiatry. 1987; 20: 38-46.
45. Hoyberg O.J., Fensbo C., Remvig J., Lingjacrde O., Sloth-Nielsen M., Salvesen I. Risperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations // Acta Psychiatr Scand. 1993; 88: 395-402.
46. Kane J.M., Meltzer H.Y., Carson W.H., McQuade R.D., Marcus R.N., Sanchez R. Aripiprazole for treatment-resistant schizophrenia: results of a multicenter, randomized, double-blind, comparison study versus perphenazine // J Clin Psychiatry. 2007; 68; 213-23.
47. Lohse M.J., Lorenzen A., Muller-Oerlinghauscn B. Psychopharmaka. In: Schwabe U, Pfa/fraLh D, eds. Ar/neimittelvcrordnungsreport, Heidelberg: Springer, 2005: 820-64.
48. Paton C., Lelliott P., Harrington M., Okocha C., Sensky T., Duffett R. Patterns of antipsychotic and anticholinergic prescribing for hospital inpatients // J Psychopharmacol. 2003; 17: 223-29.
49. Kaye J.A., Bradbury B.D., Jick H. Changes in antipsychotic drug prescribing by general practitioners in the United Kingdom from 1991 to 2000: a population-based observational study // Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 569-75.
50. Polsky D., Doshi J.A., Bauer M.S., Glick H.A. Clinical trial-based cost-effectiveness analyses of antipsychotic use // Am j Psychiatry. 2006; 163: 2047-56.
51. Hartung B., Wada M., Laux G., Leucht S. Perphenazine for schizophrenia // Cochrane Database Syst Rev. 2005; 1: CD003443.

Woods, Scott W.*
(расширенный реферат)

*Chlorpromazine Equivalent Doses for the Newer Atypical Antipsychotics. J Clin Psychiatry 2003; 64: 663-667.

Резюме
Некоторые клинические и исследовательские задачи требуют определения эквивалентных терапевтических дозировок для антипсихотических препаратов. С появлением современных атипичных антипсихотиков возникла необходимость в определении новых эквивалентных дозировок. В ходе всех доступных плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозировкой были определены минимальные эффективные дозы для каждого атипичного антипсихотического препарата и галоперидола. Затем эти минимальные эффективные эквивалентные дозировки по галоперидолу были переведены в хлорпромазиновые эквиваленты в соответствии с имеющимся условным соглашением, что «2 мг галоперидола соответствуют 100 мг хлорпромазина». Для выявления исследований с фиксированной дозировкой были изучены следующие источники до июня 2002 года: MEDLINE, библиографии отчётов, публикации мета-анализов и обзоров; обзоры Cochrane; полученные от Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) материалы Закона о свободном доступе к информации и выдержки из некоторых научных конференций за период с 1997 г. по 2002 г. Эквивалентная 100 мг/сут хлорпромазина дозировка для рисперидона составила 2 мг/сут, для оланзапина – 5 мг/сут, для кветиапина – 75 мг/сут, для зипрасидона – 60 мг/сут и 7,5 мг/сут – для арипипразола. Приведённые эквиваленты могут найти применение в решении клинических и исследовательских задач. Источники литературы по определению эквивалентных дозировок имеют доказательную базу и однородные данные в отношении тех или иных препаратов.

Некоторые клинические и исследовательские задачи требуют определения эквивалентных терапевтических дозировок для антипсихотических препаратов. Клиницисты часто используют показатели терапевтической эквивалентности при замене одного антипсихотика другим. Определение эквивалентности также требуется при планировании многих исследований. В исследованиях по сравнению действия различных лекарственных препаратов, например при оценке побочных эффектов, соблюдении указаний врача или стоимости лечения, определении эквивалентных дозировок, необходимо отграничить эффекты различных лекарственных препаратов от эффекта различных дозировок. Также определение эквивалентных доз необходимо в ходе натуралистических исследований при сравнении режимов дозирования в группах пациентов, получающих различные лекарственные препараты. Примером такого наиболее современного дизайна являются исследования определения влияния расы пациента или диагноза на режим дозирования на практике.
Таблицы по эквивалентным дозировкам для стандартных антипсихотических препаратов часто встречаются в статьях и обзорах по психофармакологии. Первоисточником большинства подобных таблиц может, вероятно, быть классическая публикация J.M. Davis [1].
С появлением современных атипичных антипсихотиков возникла необходимость в определении новых эквивалентных дозировок. Предлагалось несколько вариантов их приблизительной оценки, которые, однако, колеблются в широких пределах. Для рисперидона были предложены следующие точные или приблизительные дозировки, эквивалентные 100 мг/сут хлорпромазина: 1 мг/сут [2], 1,5 мг/сут [3], 1-2 мг/сут [4], 2 мг/сут [5] и 2,5 мг/сут [6]. Эквивалентные дозы для оланзапина варьировались от «2 до 3?» мг/сут [4] и 5 мг/сут [3] до 10 мг/сут [6]. Для кветиапина указывались эквивалентные дозы в диапазоне от «50 до 100?» мг/сут [4] до 100 мг/сут [3]. Ни для одного из этих расчётов не было определено базы или обоснования. Определения эквивалентности для зипрасидона или арипипразола не публиковалось.
Идеальные исследования по определению терапевтических эквивалентных дозировок должны рандомизировать большую репрезентативную выборку пациентов с острым эпизодом шизофрении для увеличения числа фиксированных дозировок и числа различных препаратов. Вряд ли в ближайшем будущем у нас появятся подобные данные. В случае отсутствия таких идеальных данных может быть использован замещающий метод: коэффициенты эквивалентности рассчитываются по данным фиксированных дозировок, поступающим из отдельных программ по разработке лекарственных средств. Настоящий отчёт устанавливает коэффициенты эквивалентности для рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипрасидона и арипипразола, используя такой замещающий метод.

МЕТОД
Для расчёта коэффициентов в программах по разработке лекарственных препаратов были определены минимальные эффективные дозы для каждого препарата. Минимальные эффективные дозы, установленные в ходе программ по разработке лекарственных препаратов, определялись на основании низших доз, превосходивших плацебо по основной оценке эффективности (общий балл Краткой Психиатрической Оценочной Шкалы [BPRS] либо Шкалы Позитивных или Негативных Синдромов [PANSS]), во всех доступных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозировкой, в ходе intent-to-treat анализа (анализ в соответствии с исходно назначенным лечением).
Данные по минимальным эффективным дозам были получены в ходе обзора всех доступных плацебо-контролируемых с фиксированной дозировкой и фиксированным диапазоном дозировок исследований по рисперидону, оланзапину, кветиапину и зипрасидону. Для определения этих исследований были изучены следующие источники до июня 2002 года: MEDLINE, библиографии отчётов, публикации мета-анализов и обзоров [7-13]; обзоры Cochrane [14-21]; полученные от Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), материалы Закона о свободном доступе к информации, выдержки из Ежегодных конференций Американской Ассоциации Психиатров 1997-2002 гг., Международного Конгресса по Исследованию Шизофрении 1999 и 2001 гг., а также проходящей раз в два года зимней конференции по шизофрении 2000 и 2002 гг. Для исследований с фиксированным диапазоном дозировок средняя доза, определённая в пределах диапазона, использовалась в качестве релевантной. В марте 2003 г. FDA обнародовало на своём веб-сайте FOI результаты исследований по недавно зарегистрированному новому атипичному антипсихотику арипипразолу. Эти данные были также изучены для определения минимальной эффективной дозы по арипипразолу.
Установленные минимальные эффективные дозы были приведены к хлорпромазиновому эквиваленту. Сначала были определены эквивалентные дозировки по галоперидолу. Данный метод был выбран в связи с тем, что определение минимальной эффективной дозы галоперидола было возможно по источникам, одновременно содержащим данные по атипичным антипсихотикам, многофакторного исследования по галоперидолу с фиксированным диапазоном дозировок и атипичного антипсихотика, никогда не поступавшего на рынок [22]. После этого эквиваленты по галоперидолу были переведены в эквивалентные дозировки по хлорпромазину с применением общего правила «2 мг/сут галоперидола соответствуют 100 мг/сут хлорпромазина».

РЕЗУЛЬТАТЫ
По рисперидону были проведены 3 плацебо-контролируемых исследования, но только в двух применялись фиксированные дозировки: исследование по рисперидону 0204 [23, 24] и исследование по рисперидону 72 [25]. В исследовании 0204 применялись фиксированные дозировки по 2, 6, 10 и 16 мг/сут, а в исследовании 72 применялись дозировки по 4 и 8 мг/сут. В исследовании 72 по результатам анализа пациентов, прошедших рандомизацию, при сравнении 4 мг рисперидона и плацебо по общему баллу шкалы PANSS величина р составила 0,051. Минимальная эффективная доза для рисперидона была определена как 4 мг/сут.
По оланзапину было проведено 2 исследования с фиксированной дозировкой: исследование по оланзапину HGAP [26] и исследование по оланзапину HGAD [27]. В исследовании HGAP применялись фиксированные дозировки 1 и 10 мг/сут. В исследовании HGAD применялся фиксированный диапазон дозировок, и средние дозы составляли 6,6, 11,6 и 16,3 мг/сут. Минимальная эффективная доза была определена как 10 мг/сут.
По кветиапину было проведено 4 плацебо-контролируемых исследования, но только в двух применялись фиксированные дозировки: исследование по кветиапину 0004 [28] и исследование по кветиапину 0013 [29]. В исследовании 0004 пациенты были рандомизированы в группу плацебо и группу, получающую 250 мг/сут кветиапина. В исследовании 0013 пациенты были рандомизированы по фиксированным дозировкам в 75, 150, 300, 600 и 750 мг/сут. Подтверждённая минимальная эффективная доза была определена как 150 мг/сут.
По зипрасидону были проведены 4 плацебо-контролируемых исследования с фиксированной дозировкой у пациентов с острой экзацербацией симптоматики: исследование по зипрасидону 106 [30], исследование по зипрасидону 114 [31] и два неопубликованных исследования по зипрасидону 115 и 104 [32]. В исследовании 106 применялись фиксированные дозировки по 40 и 120 мг/сут; в исследовании 114 – фиксированные дозировки по 80 и 160 мг/сут; в исследовании 115 – фиксированные дозировки по 40, 120 и 200 мг/сут; в исследовании 104 – фиксированные дозировки по 10, 40 и 80 мг/сут. Дозировка 40 мг/сут не продемонстрировала статистически значимого превосходства над плацебо в двух (исследования 106 и 104) из трёх исследованиях, а дозировка 80 мг/сут не продемонстрировала статистически значимого превосходства над плацебо в одном (исследование 104) из двух исследований. Дозировка 120 мг/сут статистически значимо превосходила плацебо в двух из двух исследований (исследования 106 и 115) и была определена в качестве подтверждённой минимальной эффективной дозы.
По арипипразолу были проведены 4 плацебо-контролируемых исследования с фиксированной дозировкой у пациентов с острой экзацербацией симптоматики: исследование по арипипразолу 97 201 [33] и 3 неопубликованных исследования – 94 202, 97 202 и 138 001 [34]. Кроме того, здесь также не будет учитываться маленькое исследование с наращиванием дозы (исследование по арипипразолу 93 202), в виду отсутствия в нём фиксированной дозировки. В исследовании 97 201 применялись фиксированные дозировки по 15 и 30 мг/сут; в исследовании 94 202 – фиксированные дозировки по 2, 10 и 30 мг/сут; в исследовании 97 202 – фиксированные дозировки по 20 и 30 мг/сут; в исследовании 138 001 – фиксированные дозировки по 10, 15 и 20 мг/сут. Дозировка 15 мг/сут статистически значимо превосходила плацебо в двух из двух исследований (исследования 97 201 и 138 001) и была определена в качестве минимальной эффективной дозы. Дозировки, которые были ниже минимальной эффективной дозы, статистически не превосходили плацебо. Дозировка 2 мг/сут не превосходила плацебо в исследовании 94 202, а дозировка 10 мг/сут не превосходила плацебо в одном (исследование 94 202) из двух исследований. Дозировки, которые были выше минимальной эффективной дозы, всегда статистически значимо превосходили плацебо с одним частичным исключением. Дозировка 20 мг/сут превосходила плацебо в обоих из двух исследований (исследования 97 202 и 138 001), а дозировка 30 мг/сут превосходила плацебо в двух исследованиях (исследования 97 201 и 97 202) и в одной из двух первичных оценок в третьем исследовании (исследование 94 202).
По галоперидолу было проведено 1 плацебо-контролируемое исследование с фиксированной дозировкой [22]. В этом исследовании применялись дозировки галоперидола по 4, 8 и 16 мг/сут. Минимальной эффективной дозой в этом исследовании было 4 мг/сут. Более низкие дозировки ещё не изучались.
Подтверждённые минимальные эффективные дозы и эквивалентные дозировки по хлорпромазину представлены в таблице 1.

ОБСУЖДЕНИЕ
Главным выводом настоящего исследования является то, что минимальные эффективные дозировки могут быть определены на основании результатов современных исследований с фиксированными дозами по рисперидону, оланзапину, кветиапину, зипрасидону, арипипразолу и галоперидолу, и что эти минимальные эффективные дозы могут быть использованы для подсчёта эквивалентных дозировок для атипичных антипсихотических препаратов. Источники определения эквивалентных дозировок являются доказательными и сопоставимыми для разных препаратов.
Исследований по клозапину с фиксированной дозировкой не проводилось, а значит, данный метод не может быть применён в отношении клозапина. Эквивалентной 100 мг/сут хлорпромазина может быть предложена доза клозапина 50 мг/сут.
Сильной стороной исследования является детальная стратегия поиска, используемая в проведении соответствующих исследований. Несмотря на то, что большинство соответствующих исследований опубликованы, одно ключевое исследование по рисперидону 72 [25] было обнаружено только в форме тезисов, а полная версия данных по исследованию содержалась в материалах Закона о свободном доступе к информации FDA. Подобным образом, исследование по рисперидону 0204 по решению FDA было объединено в одно, несмотря на то, что результаты из клинических центров Канады [23] и США [24] поступали независимо друг от друга.
Важное ограничение предложенного метода заключается в его зависимости от плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозировкой для установления подтверждённой минимальной эффективной дозы, которая являлась базой для установления эквивалентов. Иногда низкие дозировки, являющиеся промежуточными между неэффективными и минимально эффективными по данным исследования, в клинической практике могут быть высокоэффективными. Однако с учётом того, что такие дозировки не исследовались с применением методов, требующихся при изучении лекарственных средств, они не могут быть использованы в установлении эквивалентных дозировок по доказательной системе.
Подчёркивая данное ограничение, предложенные здесь эквиваленты основываются на одиночном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозировкой по галоперидолу [22] с пересчётом эквивалентов галоперидола в эквиваленты по хлорпромазину. Согласно настоящим данным, минимальная эффективная доза галоперидола равна приблизительно 4 мг/сут, а минимальная эффективная доза хлорпромазина равна приблизительно 200 мг/сут. Большинство прежних плацебо-контролируемых исследований по галоперидолу [20] и хлорпромазину [21], представленных в обзорах Cochrane, в достаточной мере согласуются с данными определениями. Перекрёстное сравнительное исследование галоперидола в дозировке 4,5 мг/сут и плацебо у 29 пациентов показало значительное преимущество галопериодла по сравнению с плацебо [35]. Исследование по галоперидолу в дозировке от 3 до 4,5 мг/сут у группы в 25 пациентов продемонстрировало значительное общее улучшение у пациентов, принимающих галоперидол, по сравнению с пациентами, получающими плацебо, однако не было выявлено статистически значимого улучшения [36]. Крупнейшее плацебо-контролируемое исследование по хлорпромазину, в ходе которого проводилось сравнение 208 пациентов, страдавщих шизофренией и получавщих фиксированную дозу 300 мг/сут, с 212 пациентами, получавшими плацебо, показало статистическое превосходство 300 мг/сут над плацебо по оценке общего улучшения. Два других небольших исследования показали, что у пациентов с шизофренией, получавших 150 мг/сут, наблюдалось статистически значимое улучшения по BPRS по сравнению с пациентами, получающими плацебо [38, 39]. Однако недавно проведённое исследования с участием 53 пациентов, страдавших шизофренией и получавших хлорпромазин в фиксированных дозах 300 либо 600 мг/сут, показало, что улучшение по шкале BPRS в двух группах, получавших хлорпромазин, статистически не превосходило улучшения, наблюдаемого в сопоставимых по численности группах плацебо.
Аналогично этому, данные по рисперидону, оланзапину, кветиапину, зипрасидону и арипипразолу также были получены в ходе только небольшого числа исследований. Минимальные эффективные дозы были определены только в 1 из 2 исследований для каждого препарата. Достоверность в показателях подтверждённой минимальной эффективной дозы подкрепляется в некоторой степени данными, демонстрирующими, что дозировки, которые меньше чем подтверждённые минимальные эффективные дозы (рисперидон – 2 мг/сут, оланзапин – 1 мг/сут и приблизительно 6,6 мг/сут, кветиапин – 75 мг/сут, зипрасидон – 40 и 80 мг/сут и арипипразол – 2 и 10 мг/сут), не отличаются от плацебо в 9 из 11 сравнительных исследований. Однако средние дозировки, такие как 3 мг/сут рисперидона или 8 мг/сут оланзапина, не изучались.
Другим ограничением предложенного метода является тот факт, что соответствие показателей эквивалентности по одному из пунктов в диапазоне дозировок необязательно определяет аналогичную эквивалентность для больших дозировок. Расчёт эквивалентности основывается на кривых дозозависимых ответов с использованием всех данных по всем исследованным дозировкам, однако к этому подходу следует применить допущение, что порядок соотношения дозы и эффекта (линейной, квадратичной) будет идентичным у разных лекарственных препаратов.
В качестве альтернативы предложенному методу с фиксированными дозировками возможно повторение метода с гибкими дозировками, применявшегося в ранее упоминаемых классических работах J.M. Davis [1]. В ходе этого анализа происходит сбор исследований с активным контролем и гибкими дозировками классических антипсихотиков и извлечение коэффициентов эквивалентности из полученных средних дозировок. Предлагаемое J.M. Davis обоснование заключалось в титровании дозировок в ходе исследований с гибкими дозировками для достижения оптимального эффекта. Преимущество в попытках использования метода с гибкими дозировками для определения эквивалентов для современных атипичных антипсихотиков заключается в том, что данные по некоторым лекарственным средствам могут быть не слишком ограниченными. Более того, большинство сравнительных анализов с гибкими дозировками по атипичным антипсихотикам, по-видимому, со временем будут включены в литературные источники. Возможность обогатить лежащую в основе эквивалентности доказательную базу подтверждает преимущество данного метода.
Однако метод гибких дозировок может дать необъективную оценку терапевтической эквивалентности. Как отмечает J.M. Davis, относительные дозировки, установленные в ходе испытаний с гибкими дозами, находятся под влиянием не только эффективности, но также сравнительной эффективности дозировок в мг. Существует вероятность того, что относительная мощность дозы, подобранной для слепого исследования препарата, может даже перевешивать оценку эффективности в определении достигнутых дозировок. Это потенциальное смещение в некоторой степени может иметь решающее влияние тогда, когда ограничения максимальной или минимальной дозировки заданы протоколом. Другая сложность, связанная со сравнительным методом гибких дозировок, заключается в необходимости согласования любых различий эффективности между лекарственными препаратами. Дополнительная проблема заключается в том, что во многих исследованиях с активным контролем и гибкими дозировками отсутствует группа плацебо, и только активный контроль определяет доказательность эффективности. Будущие исследования должны адаптировать метод гибких дозировок для исследований современных атипичных антипсихотиков и сравнить полученные эквивалентные дозы с представленными здесь дозами, установленными на основании исследований с фиксированными дозировками.

Литература
1. Davis J.M. Dose equivalence of the antipsychotic drags // J. Psychiatr. Res. 1974; 11: 65-69.
2. Miller Cll, Mohr F., Umbricht D. et al. The prevalence of acute extrapyramidal signs and symptoms in patients treated with clozapine, risperidone, and conventional antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. 1998; 59: 69-75.
3. McEvoy J.P., Scheifler P.L., Frances A. eds. Expert Consensus Guideline Scries: Treatment of Schizophrenia 1999 // J. Clin. Psychiatry. 1999; 60: Suppl 11: 1-80.
4. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1997; 154: Suppl 4: l-6.
5. Remington G., Kapur S., Zipursky R. АРА practice guideline for schizophrenia: risperidone equivalents [letter with reply] // Am. J. Psychiatry. 1998; 155: 1301-1302.
6. Remington G., Shammi C.M., Sethna R. et al. Antipsychotic dosing patterns for schizoplircnia in three treatment settings // Psychiatr. Scrv. 2001; 52: 96-98.
7. Song F. Risperidone in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Psychopharmacol. 1997; 11: 65-71.
8. Leucht S., Pitschel-Walz G., Abraham D. et al. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials // Schizophr. Res. 1999; 35: 51-68.
9. Mattes J.A. Risperidone: how good is the evidence for efficacy? // Schizophr. Bull. 1997; 23: 155-161.
10. de Oliveira I.R., Miranda-Scippa A.M., de Sena E.P. et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis comparing their efficacy and safety // J. Clin. Pharai. Thcr. 1996; 21: 349-358.
11. Geddes J., Freemantle N., Harrison P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis // BMJ 2000; 321: 1371-1376.
12. Markowitz I.S., Brown C.S., Moore T.R. Atypical antipsychotics, pt 1: pharmacology, pharmacokinetics, and efficacy // Ann/ Pharmacother. 1999; 33: 73-85.
13. Bech P., Peuskens С., Marder S.R. et al. Meta-analytic study of the benefits and risks of treating chronic schizophrenia with risperidone or conventional neuroleptics // Eur. Psychiatry. 1998; 13: 310-314.
14. Tuunainen A., Wahlbeck K., Gilbody S.M. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford. England: Update Software; 2000.
15. Gilbody S.M., Bagnall A.M., Duggan L. et al. Risperidone vs other atypical antipsychotic medication for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford, England: Update Software; 2000.
16. Srisurapanont M., Disayavanish C., Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. 2000. Oxford, England: Update Software: 2000.
17. Duggan L., Fenton M., Dardennes R.M. et al. Olanzapine for schizophrenia (Cochrane Review)// In: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford, England: Update Software; 2000.
18. Kennedy E., Song F., Hunter R. et al. Risperidone versus typical anti¬psychotic medication for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000.- Oxford, England: Update Software; 2000.
19. Bagnall A-M., Lewis R.A., Leitner M.L. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford, England: Update Software; 2001.
20. Joy C.B., Adams C.E., Lawrie S.M. Haloperidol versus placebo for schizo¬phrenia (Cochrane Review)// In: The Cochrane Library, Issue 1. 2002. Oxford, England: Update Software: 2002.
21. Thornley B., Adams C.E., Awad G. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford, England: Update Software; 2002.
22. Zimbroff D.L., Kane J.M., Tamminga С.A. et al, and the Sertindole Study-Group. Controlled, dosc-rcsponse study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1997; 154: 782-791.
23. Chouinard G., Jones B., Remington G. et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients // J. Clin. Psychopharmacol. 1993; 13: 25-40. Correction 1993;13: 149.
24. Marder S.R., Meibach R.C. Risperidone in the treatment of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1994; 151: 825-835.
25. Potkin S.G. Efficacy and safety of once-daily dosing with risperidone in patients with schizophrenia. In: New Research Program and Abstracts of the 150th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 21, 1997. San Diego, Calif. Abstract NR590:227.
26. Beasley C.M. Jr., Sanger T., Satterlee W. et al. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial // Psychophar-macology (Berl). 1996; 124: 159-167.
27. Beasley C.M. Jr., Tollefson G., Tran P. et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial (see comments).// Neuropsychopharmacology. 1996; 14: 111-123.
28. Fabre L.F. Jr., Arvanitis L., Pultz J. et al. ICI 204,636, a novel, atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and subchronic schizophrenia // Clin. Thcr. 1995; 17: 366-378.
29. Arvanitis L.A., Miller B.G. Multiple fixed doses of «Seroquel» (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 Study Group // Biol. Psychiatry. 1997; 42: 233-246.
30. Keck P.Jr., Buffenstein A., Ferguson L. et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo-controlled trial // Psychopharmacology (Bert). 1998; 140: 173-184.
31 .Daniel D.G., Zimbroff D.L., Potkin S.G. et al. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial // Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 491-505.
32. FDA/CDER Freedom of Information. Approval Package, Geodon (ziprasidone HC1) capsules. Food and Drug Administration Web site. Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/nda’2001 /20-825_Geodan.htm
33. Kane J.M., Carson W.H., Saha A.R. et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J. Clin. Psychiatry. 2002; 63: 763-771.
34. FDA/CDER Freedom of Information. Approval Package, Ability (aripiprazole) tablets. Food and Drug Administration Web site. Available at: http://w’ww.fda.gov/cder/foL”nda/2002/21-436_Abilify_mcdr_P3.pdf
35. Vichaiya V. Clinical trial of haloperidol in schizophrenia // J. Psychiatr. Assoc. Thai. 1971; 16: 31-43.
36. Garry J.W., Leonard T.J. Haloperidol: a controlled trial in chronic schizophrenia // J. Mcnt. Sci. 1962; 108: 105-107.
37. Prien R., Cole J.O. High dose chlorpromazine therapy in chronic schizophrenia: report of National Institute of Mental Health-Psychopharmacology Research Branch Collaborative Study Group // Arch. Gen. Psychiatry. 1968; 18: 482-495.
38. Clark M.L. Ramsey H.R., Ragland R.E. et al. Chlorpromazine in chronic schizophrenia: behavioral dose-response relationships // Psychopharmacologia. 1970; 18: 260-270.
39. Grygier P., Waters M.A. Chlorpromazine used with an intensive occupational therapy program // AMA Arch. Neurol. Psychiatry. 1958; 79: 697-705.

Л.А. Бурыгина, Ю.В. Ушаков, С.Н. Мосолов

Психоневрологический диспансер № 21 Центрального административного округа г. Москвы

Резюме
В настоящей работе представлены результаты сравнительной эффективности медикаментозного и комплексного медикаментозно-психообразовательного подходов при оказании амбулаторной помощи больным параноидной шизофренией с частыми обострениями. Всего было обследовано 109 больных. В первую группу вошли 33 пациента, принимавшие традиционные антипсихотики (галоперидол, трифлуоперазин и т. д.). Во второй группе 43 больных получали атипичные антипсихотики (рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд), и, наконец, в третьей группе 33 больных лечились антипсихотиком пролонгированного действия – рисперидоном конста. С момента начала исследования все 109 больных продолжали получать ту же антипсихотическую терапию наряду с идентичной психообразовательной программой. Более трети больных параноидной шизофренией с частыми обострениями нарушали предписанный им режим терапии, что приводило к снижению комплаенса, госпитализациям, смене терапии и выбыванию из исследования. Эти больные составили как бы ядерную группу больных с крайне тяжёлым течением болезни (41,2 %), терапия которых с помощью современного арсенала средств оказалась недостаточно эффективной, а применение психообразовательной методики не приводило к её существенному повышению. Лечение большей части больных параноидной шизофренией с частыми обострениями (58,8 %) современными антипсихотическими препаратами в сочетании с психообразообразовательными методами позволяло повысить эффективность амбулаторной терапии в большей или меньшей степени: снижением числа и продолжительности госпитализаций, снижением выраженности позитивной и негативной симптоматики. Регулярность приёма препаратов, более сознательное отношение к лечению возрастало при подключении психообразовательных методов, направленных, прежде всего, именно на улучшение комплаенса.

ВВЕДЕНИЕ
Основным методом терапии больных шизофренией остается длительная антипсихотическая фармакотерапия [1, 8, 9, 11, 12, 14, 25]. Хотя выбор препарата определяется множеством факторов, в качестве базовых до настоящего времени используются две группы антипсихотических средств: традиционные нейролептики и атипичные антипсихотики [17, 18].
Большинством авторов длительная терапия антипсихотиками признается важной для предупреждения рецидива и улучшения результатов лечения при шизофрении [4, 7]. Постоянный приём препаратов повышает устойчивость ремиссий и стабильность состояния пациентов, снижает частоту повторных госпитализаций, улучшает показатели социального функционирования и качества жизни пациентов, приводит к снижению общего экономического бремени заболевания [19, 24, 27].
Вместе с тем, плохая переносимость нейролептиков и непонимание пациентами, а зачастую и их ближайшим окружением, необходимости длительной поддерживающей терапии приводит к нарушению режима лечения, к отказу от приёма лекарств, следствием чего являются частые рецидивы заболевания [2, 3, 6, 9, 10, 20, 21].
Рецидив возникает примерно у 70 % больных, перенесших дебют шизофрении. С каждым новым рецидивом растёт риск перехода к непрерывному течению, снижается эффективность лечения, падает уровень социального функционирования и адаптации больных. Основной фактор, влияющий на прогноз рецидива и число регоспитализаций, недостаточная комплаентность больных, то есть согласие сотрудничать с врачом и соблюдать режим приёма препаратов. После прекращения лечения риск рецидива у больных возрастает примерно в 5 раз [15, 16].
В связи с этим, медикаментозная терапия может рассматриваться как необходимый, но не исчерпывающий, редко достаточный элемент адекватного терапевтического воздействия. Рациональное комбинирование фармакотерапии с психосоциальными вмешательствами, с активным вовлечением больного и его родственников в лечебный процесс может способствовать увеличению эффективности долгосрочной фармакотерапии, главным образом, за счёт улучшения показателей коплаентности и, таким образом, снижению частоты рецидивов [9, 21, 22]. Из различных вариантов психосоциальных стратегий для улучшения соблюдения режима терапии эксперты в качестве одной из ведущих методик называют психообразовательные программы [20].
Сочетание медикаментозной терапии с психообразовательной работой может активизировать участие пациента в партнерстве с врачом, повысить вероятность получения ответственного согласия больного на длительное лечение и соблюдение режима терапии, стать одним из адекватных вариантов, продлевающих противорецидивный эффект [21, 23].
Таким образом, основной парадигмой лечения шизофрении в настоящее время является долгосрочная антипсихотическая терапия. Несоблюдение режима лечения в значительной степени компрометирует стратегию долгосрочной терапии, отрицательно влияет на результаты лечения. Поэтому психосоциальные мероприятия, повышающие комплаенс, становятся не менее важными, чем собственно фармакотерапия.
Вместе с тем, число больных с частыми госпитализациями (1 раз в год и более в течение трёх лет) достигает 208 человек на 100 000 человек населения. Составляя относительно небольшую часть больных шизофренией, находящихся под диспансерным наблюдением, они ежегодно обуславливают до 90 % от всех госпитализаций с каждого врачебного участка, отвлекая на себя непропорционально большую часть ресурсов психиатрической службы [5].
До настоящего времени в нашей стране расширенных сравнительных исследований, касающихся сочетания психофармакотерапии и психосоциальных вмешательств у больных шизофренией с частыми обострениями с целью повышения эффективности длительной поддерживающей терапии, не проводилось. Это связано с трудностями сравнения эффективности различных подходов из-за больших различий в методологии исследований, с одной стороны, и с другой – слишком обширными задачами психосоциальных методик, направленными на улучшение функционирования и качества жизни больных, повышение коммуникабельности, достижение функциональной и социальной автономии, реинтеграцию в общество и реабилитацию больных в самом широком смысле. Согласно современным данным [23, 29], применение специализированных методик, фокусированных на соблюдении режима терапии, более успешно, чем применение других стратегий, имеющих более широкие цели. Вместе с тем, имеется недостаток работ, посвящённых прицельному изучению эффективности антипсихотиков как традиционных, так и нового поколения при их сочетании с психообразовательными программами в сравнении с результатами лечения, применяемого в рутинной амбулаторной психиатрической практике. Актуальность исследования диктуется и решением широкого круга задач, связанных с профилактической направленностью терапии больных шизофренией.
Целью данного исследования является сравнение различий клинической эффективности медикаментозного и комплексного медикаментозно-психообразовательного подходов у больных параноидной шизофренией с частыми обострениями в процессе длительного амбулаторного наблюдения и лечения.

ДИЗАЙН И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящей работе представлены результаты проведённого на базе психоневрологического диспансера № 21 г. Москвы обследования больных параноидной шизофренией с 2006 по 2009 годы.
Основным критерием отбора больных являлось наличие у них верифицированного диагноза параноидной шизофрении в соответствии с МКБ-10 с частыми развёрнутыми, психотического уровня обострениями (аффективно-параноидными, параноидными, галлюцинаторно-параноидного, кататоно-параноидными и другими), с количеством эпизодов не менее двух за год, предшествующих началу исследования. В исследование не включались больные с органическими заболеваниями ЦНС; острыми и хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; больные старше 60 лет, для исключения возможных возрастных и патопластических сосудистых влияний на терапию и клиническую картину заболевания, а также больные в остром психотическом состоянии, депрессиями психотического уровня, больные с выраженным дефектом и грубым интеллектуальным снижением.
Полученные в начале и в конце исследования статистические клинические и социальные показатели заносились в специально разработанную «карту обследования».
В начале и в конце исследования состояние больных изучалось с помощью клинико-психопатологического и клинико-катамнестического методов, а также регистрировались сравнительная частота посещений диспансера, частота и продолжительность госпитализаций на протяжении контрольного и проспективного периодов, отражающих количество рецидивов, Для оценки динамики психического состояния использовались следующие психометрические шкалы: Шкала Глобального Клинического Впечатления (CGI) и валидизированная отечественная версия Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS). Оценка состояния по шкале PANSS являлась одним из важных показателей оценки эффективности комплексной терапии от её начала (исходное состояние) к концу изучаемого периода: изменение общего балла PANSS, а также изменения баллов по различным подшкалам (позитивных симптомов, негативных симптомов, общих психопатологических симптомов). Клиническое улучшение регистрировалось при более чем 20 % редукции общего суммарного балла PANSS к концу исследования по сравнению с исходным состоянием. Также оценивалось соответствие критериям ремиссии в начале проспективного периода и в конце его по современным международным критериям [13]. Для оценки влияния терапии на социальное функционирование больных использовалась «Шкала социального функционирования» (GAF) с последующей интегративной оценкой показателей в баллах. Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты анализировались в процессе регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования, а также по шкале оценки экстрапирамидных симптомов (Симпсона-Ангуса) в начале и в конце исследования [28].
Прекращение участия больного в исследовании было обусловлено следующими причинами: 1) при отказе пациента от участия в исследовании, 2) из-за серьёзного побочного нежелательного явления, 3) при ухудшении или изменении психического состояния, требовавшего госпитализации и существенного изменения терапии, 4) по любой другой причине. Все антипсихотические средства назначались в основном в виде монотерапии, за исключением группы традиционных нейролептиков, где допускалась комбинация нескольких препаратов, например традиционного нейролептика и антидепрессанта. Исключались как сочетания традиционных нейролептиков между собой, так и комбинации антипсихотиков второго поколения и традиционных антипсихотиков. Допускалось использование бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, нитразепам), назначаемых симптоматически для купирования выраженного психомоторного возбуждения и бессонницы, антидепрессантов в случае клинической необходимости и корректоров нейролептической терапии (тригексифенидил) – при развитии экстрапирамидных побочных эффектов.
Для выполнения поставленных задач все больные в настоящем исследовании были распределены в три терапевтические группы в зависимости от характера получаемой ими антипсихотической терапии. Первичное назначение того или иного традиционного нейролептика или их комбинации осуществлялось врачами стационара, дневного стационара или психоневрологического диспансера в соответствии с их личным опытом и клинической необходимостью. Использование той или иной дозы, её повышение или понижение осуществлялось теми же врачами и связывалось с клиническими факторами, но во всех случаях дозы были признаны адекватными. Монотерапия антипсихотических средств не изменялась на протяжении двух лет: первый год до начала исследования, оцениваемый ретроспективно, и второй год – с момента присоединения психообразовательной программы – проспективно. В тех случаях, когда больные в проспективный период госпитализировались в психиатрические клиники, но терапия при этом не изменялась (кроме некоторого увеличения доз), после выписки из стационара эти пациенты не исключались из исследования.
Всего было обследовано 109 больных. В первую группу вошли 33 пациента, принимавшие традиционные антипсихотики (галоперидол, трифлуоперазин и т. д.). Во второй группе 43 больных получали атипичные антипсихотики (рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд), и, наконец, в третьей группе 33 больных лечились антипсихотиком пролонгированного действия – рисперидоном конста. С момента начала исследования все 109 больных продолжали получать ту же антипсихотическую терапию, наряду с идентичной психообразовательной программой.
Комплексная медикаментозная и психообразовательная терапия, адаптированная для существующей системы амбулаторной психиатрической помощи, проводилась на протяжении года от начала исследования с пациентами всех трёх групп. Занятия проводились индивидуально (при желании больного на занятиях присутствовали родственники) с каждым больным по 45 минут, 1-2 раза в неделю, 4 занятия за один цикл. Циклы в последующем повторялись через каждые 3 месяца на протяжении года (в 3, 6, 9, 12 месяцев).
При проведении психообразовательных занятий главным являлось комплексное использование информационного воздействия для укрепления терапевтического альянса и повышения комплаенса.
Проведение занятий осуществлял психиатр. В содержательную часть программы включались пять, фокусированных на повышении комплаентности информационных модулей. На протяжении одного занятия модули могли повторяться или акцент делался на одном из них, наиболее важном в данном конкретном случае. Информационные модули включали в себя:

Специфичность психообразовательной программы, применяемой у больных параноидной шизофренией с частыми обострениями, её отличие от других методик, заключалось в концентрации информации на лечебных мероприятиях, адаптированных индивидуально для каждого больного. Модули были составлены таким образом, чтобы быть вполне доступными каждому психиатру без дополнительного психотерапевтического образования и могли бы проводиться с больным непосредственно в амбулаторных условиях в структуре существующей психиатрической диспансерной помощи.
Основными методами исследования являлись сравнительный клинический и ретроспективно-проспективный с психометрическим шкалированием. Сочетание этих двух методов представлялось оптимальным для проведения сравнительного изучения различий клинической эффективности долгосрочной терапии в амбулаторных условиях у больных параноидной шизофренией с частыми обострениями. Такой подход позволил получить данные о месте и характере влияния конкретной психообразовательной программы у больных параноидной шизофренией на тот или иной вид антипсихотической долгосрочной терапии, проводимой в амбулаторных условиях, оценить эффективность комплексной медикаментозной и психообразовательной терапии в связи с повышением комплаентности, оценить степень воздействия влияния психообразовательной программы на устранение причин несоблюдения режима терапии у больных параноидной шизофренией при проведении долгосрочной терапии.
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ (ППП) Statistica версия 6,0. Статистический анализ основных клинических, социальных и психометрических показателей эффективности терапии проводился с учётом статистической достоверности различия признаков, которые определялись по критерию Стьюдента. Статистически достоверными считались различия между признаками при Р
МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ
Были обследованы 109 больных, клинико-демографические и социальные характеристики которых приводятся в таблицах 1 и 2.
Большинство больных находилось в возрасте от 18 до 29 лет (73,8 % пациентов). Манифестация первого психотического эпизода в среднем приходилась на 27 лет. Длительность болезни у большинства (80,7 %) составляла от 6 до 20 лет. Доля больных с продолжительностью болезни более 10 лет составляла 47,7 %. Обращает на себя внимание значительное число больных с непрерывными и ближе к непрерывным формами течения заболевания (45,8 %), а также тяжесть приступов и экзацербаций. Галлюцинаторно-параноидные, параноидные и кататоно-параноидные приступы составили 69 % от всех приступов.
Как видно из данных таблицы, больные редко проживали в браке – 20,18 %. Чаще брака не было или он был расторгнут. Очень незначительная часть пациентов работала. Большинство больных (87,16 %) получали пенсию по инвалидности, либо находились на иждивении родственников. Более чем у половины пациентов социальная адаптация была снижена, либо они были полностью дезадаптированы (62,5 %).
Ниже приведено описание терапии всех 3 терапевтических групп (табл. 3, 4).
Таким образом, как это видно из таблиц 3 и 4, по клиническим, демографическим и социальным показателям больные трёх терапевтических групп статистически достоверно не отличались, за исключением несколько более выраженной социальной дезадаптации в 1-й группе больных.
Все пациенты 1-й группы (33 человека) к началу исследования уже получали традиционные антипсихотики какой-то период времени (от полугода до 2-3 лет) и продолжали получать их на протяжении 2 лет исследования без смены препарата в контрольный и проспективный периоды наблюдения, что являлось критерием включения в эту группу. Применение той или иной дозы, её повышение или понижение было связано с состоянием больных.
Из 33 больных этой группы модитен-депо получали 12 больных (36,36 %) по 1,0 мл внутримышечно один раз в месяц в сочетании с таблетированным галоперидолом в средней дозе 9,75 ± 2,3 мг/сутки и тригексифенидилом (циклодолом). Галоперидол в виде монотерапии в средней суточной дозе 12,2 ± 3,5 мг получали 17 больных (51,52 %). Ещё 4 больных (12,12 %) принимали монотерапию трифлуоперазином в средней дозе 15 мг/сутки. Для уменьшения выраженности экстрапирамидных расстройств все больные первой группы на протяжении всего исследования принимали тригексифенидил (циклодол) в течение всего исследования. Средняя доза его составила 6,0 ± 1,0 мг/сутки. Некоторым больным в случаях ухудшения состояния (усиление агрессивности, расстройство сна, повышение напряженности) добавляли клозапин (азалептин), в основном на ночь – 18 больных (54,55 %) в средней дозе 50,0 ± 25,0 мг/сутки.
В связи с тем, что наряду с занимавшими ведущее место галлюцинаторными, бредовыми, галлюцинаторно-параноидными расстройствами в клинической картине эпизодически выявлялись аффективно-тревожные и неврозоподобные проявления, дополнительно с антипсихотическими препаратами назначались антидепрессанты и транквилизаторы в адекватных дозах. Антидепрессанты периодически принимали практически все больные первой группы (29 человек – 87,87 %). 11 пациентов принимали кломипрамин (анафранил) в средней дозе 75,0 ± 25,0 мг/сутки, амитриптилин – 18 человек, в средней дозе 75,0 ± 25 мг/сутки. Ещё 3 больных принимали феназепам на ночь.
Во второй терапевтической группе из 43 больных, монотерапию рисперидоном получали 24 пациента (55,14 %), кветиапином – 12 пациентов (27,91 %), оланзапином – 4 больных (9,3 %), амисульпридом – 2 больных (4,65 %). Средняя доза рисперидона составляла 3,9 ± 2,1 мг/ сутки, кветиапина – 328,5 ± 20,5 мг/сутки, оланзапина – 13,3 ± 1,3 мг/сутки, амисульприда – 300 мг/сутки. Хотя атипичные антипсихотики, как известно, не приводят к выраженным неврологическим побочным эффектам, более половины больных получали маленькие дозы тригексифенидила (в среднем 2-4 мг) из-за отмечавшихся у них акатизии и незначительных проявлений мышечной гипертонии. В подгруппе больных, принимавших рисперидон, 15 пациентов (34,8 %) принимали тригексифенидил в течение всего исследования в средней дозе 3,8 ± 0,4 мг/сутки. В подгруппе больных, принимавших кветиапин, назначение тригексифенидила потребовалось 5 пациентам (11,6 %). Средняя доза составила 2,85 ± 0,3 мг/сутки. Один из больных, принимавший в качестве поддерживающей терапии амисульприд, принимал тригексифенидил в дозе 4,0 мг в сутки. В связи с тем, что наряду с занимавшими ведущее место галлюцинаторными, бредовыми, галлюцинаторно-параноидными расстройствами в клинической картине выявлялись аффективно-тревожные и неврозоподобные проявления, дополнительно с антипсихотическими препаратами назначались антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, пароксетин) и транквилизаторы (феназепам, диазепам, клоназепам). Антидепрессанты принимали 8 больных (18,6 %), транквилизаторы (в основном феназепам) – 7 пациентов (16,3 %).
Все 33 пациента 3-й группы получали только внутримышечные инъекции пролонгированного рисперидона 25 мг, 37,5 мг или 50 мг каждые 2 недели и продолжали получать его на протяжении 2 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
45 пациентов (41,2 %) досрочно, до 1 года наблюдения, выбыли из исследования. Число лиц, выбывших из исследования, в каждой терапевтической группе статистически достоверно не отличалось, и в основном больные всех трёх терапевтических групп прерывали лечение из-за его недостаточной эффективности. Присоединение психообразовательной программы не приводило в этих случаях к существенному усилению эффективности терапии. Анализ сроков (по методике Каплана-Мейера) и различных причин выбывания пациентов из исследования не объяснил недостаточной эффективности комплексной терапии (антипсихотической терапии в сочетании с психообразовательной программой) у этой части обследуемых больных. Однако сравнение клинико-демографических характеристик больных и социальных показателей в группе больных, закончивших исследование и прервавших лечение, позволили выявить значительные различия между этими группами пациентов и объяснить эффективность терапии в одних случаях и исключение пациентов из исследования со сменой терапии – в других. Группа пациентов, у которых терапия была прервана по клинико-демографическим, психометрическим и социальным показателям и их динамике отличались более тяжёлым течением заболевания. Эта ядерная группа больных, которую можно было выделить по ряду показателей уже до начала исследования, страдала крайне тяжёлой формой течения шизофрении, где повышение комплаентности с помощью психообразования не могло повысить эффективность терапии, так как была неэффективна и сама психофармакотерапия.
У другой части пациентов (64 больных – 58,8 %) при оценке показателей эффективности комплексного лечения на протяжении проспективного периода по сравнению с контрольным отмечалась существенная положительная динамика по клиническим, психометрическим и социальным параметрам, которая обнаруживалась во всех 3 группах больных: 1) клиническое улучшение состояния; 2) отчётливое уменьшение выраженности психопатологических расстройств на протяжении проспективного годового исследования; 3) выраженное и достоверное сокращение частоты и продолжительности повторных госпитализаций. Изменение показателей психометрических шкал – достоверная редукция баллов по шкале PANSS, улучшение по шкалам CGI и GAF (в целом иногда умеренное, но статистически достоверное), также отчётливо отражало явную тенденцию к постепенному клиническому улучшению в исследуемой группе больных.
Основными показателями эффективности терапии больных шизофренией являлись показатели частоты и продолжительности рецидивов и повторных госпитализаций (табл. 5).
Как можно видеть из данных таблицы 5, наиболее значимое снижение средних показателей госпитализаций имело место у пациентов 3-й и 2-й групп (соответственно на 78 и 81,6 %), несколько меньшее, но вполне убедительное и статистически достоверное (Р К концу исследования у больных всех трёх групп по сравнению с исходным состоянием по шкале CGI произошло достоверное улучшение (Р Сравнительная глобальная оценка динамики психического состояния по шкале CGI, отражающая эффективность комплексной терапии у больных трёх групп, завершивших исследование, приведена в таблице 6.
Одним из важных показателей оценки эффективности комплексной терапии от её начала (исходное состояние) к концу изучаемого периода были изменения общего суммарного балла PANSS, а также динамика суммарных баллов по различным шкалам (позитивных симптомов, негативных симптомов, общих психопатологических симптомов). Число больных с более чем 20 % редукцией общего суммарного балла по шкале PANSS (респондеры), а также по различным подшкалам было больше у больных 3-й группы, чем у больных 2- и 1-й групп (табл. 7).
Во всех трёх группах в конце исследования отмечена достоверная редукция как среднего общего балла по шкале PANSS, так и по каждой из субшкал PANSS. Редукция симптоматики более 50 % не отмечалась ни у одного больного.
Максимальное снижение баллов по шкале PANSS как суммарных, так и по шкалам позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов наблюдалась у больных 3-й группы, у пациентов 2- и 1-й групп редукция баллов по шкале PANSS была менее выраженной (табл. 8).
При этом редукция симптоматики регистрировалась во всех трёх группах с высокой степенью достоверности (P Аналогичные различия наблюдались и по суммарному баллу по шкале PANSS и по отдельным подшкалам (табл. 9).
Максимальная редукция (в среднем на 28,5 и 34,85 %) отмечалась по шкале общих психопатологических симптомов у больных 2- и 3-й групп (см. табл. 9), касаясь в основном таких симптомов, как малоконтактность, трудности концентрации внимания, снижение критических функций и осознание болезни, отрешённость от реальности, стремление к социальной изоляции. Положительная динамика по этой рубрике шкалы указывала на более чёткое соблюдение режима лечения и наметившуюся тенденцию повышения клинической эффективности терапии. У больных 1-й группы редукции баллов более чем на 20 % не наблюдалось ни по одной из шкал, как и не отмечалось достоверного снижения значений по какой-либо из субшкал PANSS и общего суммарного значения. Следует отметить, что ни один больной во всех трёх группах не достиг уровня ремиссии, определяемой по международным критериям ремиссий [13], что, скорее всего, объяснялось активным этапом течения и тяжестью заболевания у исследуемых больных.
Отмечено достоверное улучшение социального функционирования по шкале GAF на протяжении всего проспективного периода в процессе комплексного лечения во всех трёх группах больных. Более выраженная положительная динамика имела место у больных 3-й группы: с 50,6 ± 14,3 баллов в исходном состоянии до 59,3 ± 18,4 баллов к концу исследования. Соответственно эти цифры для 2-й группы были 48,4 ± 13,6 и 57,3 ± 18,4, а для пациентов 1-й группы – 46,4 ± 15,6 и 56,1 ± 19,3.
Результатами лечения больных параноидной шизофренией с частыми обострениями в активном периоде течения заболевания, завершивших исследование с использованием комплексных методов терапии типичными и атипичными антипсихотиками и пролонгированным атипичным антипсихотиком рисперидоном конста в сочетании с психообразовательной программой во всех 3-х группах больных обнаружилась существенная положительная динамика по клиническим, социальным и психометрическим параметрам в проспективный период сравнительно с контрольным, что несомненно обусловливалось повышением комплаентности у этих больных. В то же время сравнительное изучение выраженности динамики этих показателей при комплексной терапии по этим показателям по данным только проспективного исследования показало, что их изменения были неодинаковыми. Более результативным по всем показателям было лечение в 3-й и 2-й терапевтических группах по сравнению с 1-й группой. Сочетание терапии антипсихотиками новой генерации с психообразовательной программой в ещё большей степени способствовало формированию полноценного терапевтического альянса и значительному улучшению показателей эффективности лечения в проспективном периоде. Это убедительно было выявлено при проведении сравнительного анализа различных показателей у трёх групп больных, завершивших исследование.

ВЫВОДЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Более трети больных параноидной шизофренией с частыми обострениями в нашем исследовании нарушали предписанный им режим терапии, что приводило к снижению комплаенса, госпитализациям, смене терапии и выбыванию из исследования. Эти больные составили как бы ядерную группу больных с крайне тяжёлым течением болезни (41,2 %), терапия которых с помощью современного арсенала средств оказалась недостаточно эффективной, а применение психообразовательной методики не приводило к её существенному повышению.
Лечение большей части больных параноидной шизофренией с частыми обострениями (58,8 %) современными антипсихотическими препаратами в сочетании с психообразовательными методами позволяло повысить эффективность амбулаторной терапии в большей или меньшей степени: снижением числа и продолжительности госпитализаций, снижением выраженности позитивной и негативной симптоматики. Регулярность приёма препаратов, более сознательное отношение к лечению возрастало при подключении психообразовательных методов, направленных, прежде всего, на улучшение комплаенса.
Специфичность психообразовательной программы, применяемой у больных параноидной шизофренией с частыми обострениями, её отличие от других методик, заключалось в концентрации информации на лечебных мероприятиях, адаптированных индивидуально для каждого больного. Разработка специальных психообразовательных модулей обеспечивало их доступность для каждого психиатра без получения дополнительного психотерапевтического образования и возможность их применения в амбулаторных условиях в структуре существующей психиатрической помощи.
Успешность терапии у таких больных во многом зависела от типа применяемых антипсихотических средств. Из существующего арсенала средств препаратами выбора для больных параноидной шизофренией с частыми обострениями могли служить атипичные антипсихотики пролонгированного действия, а также таблетированные формы современных атипичных антипсихотиков при условии их регулярного использования. Предложенный комплексный подход к лечению больных параноидной шизофрении с частыми обострениями может быть использован для оптимизации существующей системы диспансерной помощи.
Таким образом, результаты долгосрочного исследования продемонстрировали, что рациональная терапия больных параноидной шизофренией может привести к дополнительному повышению качества лечебного эффекта при использовании комплексного подхода – сочетания психофармакотерапии типичными и атипичными антипсихотиками с простой психообразовательной методикой. Использованная комплексная форма терапевтического вмешательства (сочетание психообразовательных программ с фармакотерапией), являясь частью реабилитационного процесса больных параноидной шизофренией, нуждающихся в длительном поддерживающем лечении, позволяла добиться лучшего уровня психического и социального функционирования пациентов и существенно повышала уровень комплаентности больных. Предложенная методика не требовала дополнительных материальных затрат и в силу несложности в использовании, могла эффективно применяться каждым врачом диспансерной службы и имела высокий ресурсосберегающий потенциал, поскольку уменьшала частоту и продолжительность госпитализаций, социальную дезадаптацию и потерю трудоспособности, а также облегчала уровень нагрузки на семью.

Литература
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина. 1988.
2. Гурович И.Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 2: 1.
3. Гурович И.Я. Реформирование психиатрической помощи: организационно – методический аспект // Доклад на XIV съезде психиатров России, 15 ноября 2002; 10 с.
4. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. и др. Помощь больным шизофренией с первыми психическими эпизодами: применение кветиапина // Социальная и клиническая психиатрия. 2006;.1: 2: 8.
5. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Шашкова Н.Г. и др. Оптимизация психиатрической помощи (фармако-и психосоциальной терапии) больным шизофренией с длительными госпитализациями // Пособие для врачей, М.: 2007; 26.
6. Иванов М.В., Мазо Г.Э. Вовин Р.Я., Костерин Д.И. «Применение атипичного антипсихотика рисполепта в стационарной и амбулаторной терапии больных шизофренией (часть I) // Журнал «Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева», 2004; 1: 10-14.
7. Коцюбинский А.П., Скорик А.И. Оценка динамики психического состояния // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2006; 2: 4-12.
8. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Медицинское информационное агентство, С. П. 1995; 568.
9. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Русский медицинский журнал. 2002; 10: 1 -13.
10. Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Проблема комплаенса в клинической психиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6: 4: 159-167.
11. Тиганов А. С. (ред.) Руководство по психиатрии // 1999. (глава 8. Распространённость психических болезней и организация психиатрической помощи. Эпидемиология психических заболеваний).
12. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia 2nd // American Journal Psychiatry. 2004; 161: Suppl 2: 1-114.
13. Andreasen N.C., Capenter W.T. Jr., Kane J.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rational for consensus // Am. J. Psychiat. 2005; 162: 441-449.
14. Deutsche Gesellschaft fur Psychiatrie, Psychotherapie and Nervenheilkunde (DGPPN), editors 1998. Praxisleitlinien in der Psychiatrie and Psychotherapie. Band 1, Behandlungsleitline schizophrenie. Darmstadt: steinkopf.
15. DursunS.M., Devarajan S. Clozapine weigt gain, plus topiramate weigt loss // Can J Psychiatri. 2000; 45: 2: 198-205.
16. DursunS.M., Deakin J.F.W. Augmenting antipsychotic treatment with lamotrigine or topiramate in patients with treatment resistent schizophrenia. A naturalistic case-series outcome study // J psychopharmacol. 2001; 15: 4: 297-301.
17. Falkai P., Wobrock T., Lieberman J. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidlines for Biological Treatment of schizophrenia, Part 1: Acute treatment of schizophrenia // The World Journal of Biological Psyhiatry, 2005. 6(3). p. 132-191.
18. Falkai P., Wobrock T., Lieberman J. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidlines for Biological treatment of schizophrenia, Part 2: Long- term treatment of schizophrenia// The world Journal of Biological Psychiatry. 2006; 7: 1: 5-40.
19. Hogarty G. E., Ulrich R. F. The Limitations of antipsychotic medication on schizophrenia: relapse and adjustment and the contributions of psychosocial treatment // J. Psychiatry. Res. 1998; 32: 243-250.
20. Kane J. M., Zeucht S., Carpenter D. et al. Optimizing Pharmacologic Treatment of psychotic disorders. Expert consensus Guialine series // The journal of clinical psychiatry. 2003; 64: Suppl. 12: 30.
21. Leucht S., Barnes T.R. Kissling W. et al. Relapse prevention in schizophrenia with new – generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta – analysis of randomized, controlled trials // Am. J. Psychiatry. 2003; 160: 1209-1222.
22. Liberman J., Stroup T., Mc Evoy J. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1209-1223.
23. Littrerll K., Jones-Vaughn J. E., Mc FarianeJ. Соблюдение режима лечения в психиатрии: что должен знать каждый врач, лечащий больных шизофренией (реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 07: 4: 238-243.
24. Marder S. R., McQuade R.D., Stock E. Et al. Aripiprazole in the treatment in schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials // Schizophr Res. 2003; 61: 123-136.
25. National Institute for Clinical Excellence. 2002. Guidance on the use of newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of Schizophrenia. Technology Appraisal Guidance No. 43, London, www. nice. org. uk.
26. Novel Antipsychotic use in schizophrenia // J. Clin. Psyhiatry. 2000; 61: 3: 223-232.
27. Robinson D.G., Woerner M.G., Alvir J.M. et al. Predictor of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 241-247.
28. Simpson G.M., Angus J. W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Psychiat. Scand. 1970; 212: 1: 11-19.
29. Zygmunt A. et al. Interventions to improve medication adherence in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2002; 159: 10: 1653-1664.

В.Ю. Андреюк1, А.Б. Холмогорова2

1Государственное учреждение здравоохранения Нижегородской области «Консультативно – диагностический центр по охране психического здоровья детей и подростков», Нижний Новгород
2Лаборатория клинической психологии и психотерапии ФГУ «Московский НИИ психиатрии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

РЕЗЮМЕ
Приводятся данные комплексного исследования факторов возникновения и развития школьной дезадаптации в форме систематических пропусков занятий. У 76 % подростков, уклоняющихся от учёбы, выявлены психопатологические расстройства; у всех пропускающих занятия отмечена достоверно худшая успеваемость. Описана программа психосоциальной реабилитации, разработанная с учётом выявленных факторов. Приводится оценка эффективности проведённой программы на основе динамического анализа выявленных нарушений. После проведения психопрофилактической программы констатированы уменьшение количества прогулов, снижение эмоциональных расстройств.

Ключевые слова: школьная дезадаптация; систематические пропуски занятий, «истинные прогульщики», «группа риска»; программа психосоциальной реабилитации.

Школьная дезадаптация в форме уклонения от учёбы и систематических пропусков занятий, вплоть до полного отказа от посещения школы, значительно распространена во всём мире [13-15]. Как показывает практический опыт работы с такими подростками и данные исследований отечественных и зарубежных авторов, большинство из этих подростков отличаются определёнными психологическими особенностями и имеют психические отклонения, которые при отсутствии адекватных психопрофилактических и лечебно-коррекционных мероприятий часто приводят к психическим расстройствам и нарушению социальной адаптации [1-8, 10, 12]. Между тем в отечественной литературе практически отсутствуют работы по методам профилактики и коррекции такой уже достаточно выраженной формы школьной дезадаптации, как школьные прогулы. Таким образом, изучение психопатологических особенностей, разработка и внедрение принципиально новой программы психосоциальной реабилитации пропускающих занятия школьников, с учётом рекомендаций зарубежных специалистов и особенностей микросоциальных условий и системы образования нашей страны, представляет важную практическую и теоретическую значимость.
Цель исследования: комплексный анализ факторов возникновения и развития школьной дезадаптации в форме систематических пропусков занятий; разработка программы психосоциальной реабилитации с учётом выявленных факторов; оценка эффективности проведённой программы на основе динамического анализа выявленных нарушений.
Задачи исследования:

Объект исследования: учащиеся среднего звена общеобразовательной школы со школьной дезадаптацией в виде систематических пропусков занятий; динамика школьной адаптации в ходе проведения программы психосоциальной реабилитации.
Критерии отбора детей и подростков для исследования:

Были обследованы учащиеся среднего звена двух общеобразовательных школ г. Нижнего Новгорода.
В экспериментальной школе обследованы 621 человек – 310 мальчиков, 311 девочек; средний возраст обследованных 13,04 ± 1,65) лет. В результате обследования выявлено 83 человека (13,36 % от общего количества учащихся), систематически уклоняющихся от учёбы. В зависимости от количества пропущенных занятий подростки разделены на две группы:

В контрольной школе обследованы 415 человек – 211 мальчиков, 204 девочки; средний возраст обследованных 13,25 ± 1,35 лет. В результате обследования выявлено 48 подростков, пропускающих занятия (11,56 % от общего количества учащихся). Средний возраст 13,05 ± 1,6 лет, 22 девочки, 26 мальчиков. Среднее число дней отсутствия в школе за 2004 год составило 15,2 дня. Подростки контрольной школы, где программа психосоциальной реабилитации, клиническое обследование и комплексное тестирование не проводились, были включены в исследование с целью сравнительного изучения динамики систематических пропусков занятий и социальной адаптации в ходе катамнестического исследования через 2 года (в 2007 году). При предварительном сравнительном изучении показателей успеваемости, социального статуса и уровня благополучия школьной ситуации пропускающих занятия подростков обеих школ статистических различий выявлено не было.

Методы исследования
Клинико-психопатологический метод: беседы и консультации психиатра с подростками, родителями и педагогами до и после проведения программы психосоциальной реабилитации; занятия по программе психосоциальной реабилитации с подростками, пропускающими занятия, психообразовательные семинары для родителей и педагогов.

При клинико-психопатологическом анализе нарушений у пропускающих занятия подростков мы пользовались понятием донозологического нервно-психического расстройства [9], отражающего «психические и поведенческие расстройства, не отвечающие в полной мере диагностическому алгоритму принятой классификации психических и поведенческих расстройств». Личность, страдающая подобным расстройством, часто входит «в противоречие с социально-средовыми условиями, требованиями, следствием которых являются различные варианты дезадаптации с феноменами психогенных расстройств» [9]. Донозологические формы нервно-психических расстройств широко выявлялись при диагностике гиперкинетических расстройств и расстройств поведения. Допороговыми являлись такие состояния, когда присутствовала недостаточность критериев гиперактивности, дефицита внимания или нарушений поведения, или они выявлялись лишь в единственной ситуации (дома или в школе).
По результатам клинического исследования, в группе «истинных прогульщиков» 43,40 % подростков имеют следующие психопатологические отклонения: гиперкинетические расстройства (наиболее часто встречающиеся), органические астенические расстройства (сопутствующий диагноз), расстройства поведения, адаптации и социального функционирования, лёгкие депрессивные расстройства; а 21,6 % – донозологические формы данных расстройств или поведенческие и соматические депрессивные эквиваленты. В группе риска таких подростков соответственно 43,50 % и 47,80 %.
Подростки без гиперактивности и нарушений поведения, страдающие в основном расстройством адаптации и социального функционирования, чаще имеют сопутствующие соматоформные вегетативные дисфункции (от 4 до 9,5 %). Можно предположить, что у этих подростков депрессивное настроение, тревога и беспокойство тесно связаны с жизненными событиями, трудностями и конфликтами и проявляются как в виде эмоционально-поведенческих нарушений, так и в форме соматических симптомов.
В результате клинико-психопатологического анализа групп пропускающих занятия подростков констатированы донозологические проявления следующих расстройств (табл. 1).
Были выявлены следующие поведенческие и соматические эквиваленты депрессии (табл. 2).
Изучение личностных особенностей подростков проводилось с использованием патохарактерологического диагностического опросника А.Е. Личко (1994). Как известно, акцентуации характера являются одним из факторов, способствующих развитию психопатологических расстройств. В контрольной группе выявлено 21,35 % подростков с акцентуациями характера; наиболее часто встречающаяся акцентуация – эпилептоидная. В группе «истинных прогульщиков» 37,82 % подростков имеют следующие основные акцентуации характера: гипертимная, эпилептоидная и шизоидная. В группе риска акцентуации характера выявлены у 30,44 % подростков; основные из них: эпилептоидная, гипертимная, психастеническая, неустойчивая и истероидная. В группах пропускающих занятия обнаружен больший разброс типов акцентуаций характера, чем в группе контроля: кроме отмеченных выше, встречаются астено-невротический, неустойчивый и лабильный типы.
Здоровые подростки – таких было выявлено 35,13 % в группе «истинных прогульщиков» и 8,70 % в группе риска – объясняли свои прогулы отсутствием интереса к школьным предметам, усталостью, нарушением контактов с педагогами вследствие их некорректного отношения к учащимся, наличием интересов и увлечений вне школы. У некоторых подростков имелись реальные планы на будущее: учёба и работа по интересующей их специальности. Эмоциональные отношения в семьях этих ребят были достаточно тёплыми и доверительными, родители понимали сложившуюся ситуацию.
В группе «истинных прогульщиков» 90 % подростков имели оценки «удовлетворительно» и «неудовлетворительно». В группе риска таких подростков выявлено 84,77 %, тогда как в контрольной группе 36,75 % подростков имели оценку «удовлетворительно»; подростков с оценкой «неудовлетворительно» выявлено не было.
Достоверно больший процент пропускающих занятия подростков по сравнению с контрольной группой проявляли агрессию по отношению к сверстникам (24,33 % в группе «истинных прогульщиков» и 17,40 % в группе риска; в основном это были дети, страдающие гиперкинетическими расстройствами, расстройствами поведения и органическим расстройством личности), а также сами являлись объектами агрессии (18,92 % в группе «истинных прогульщиков» и 26,08 % в группе риска); это были дети с гиперкинетическим, и оппозиционно-вызывающим расстройствами, расстройствами адаптации и социального функционирования, истерическим расстройством личности. В контрольной группе таких детей было соответственно 0 и 4,30 %.
У пропускающих занятия, особенно у «истинных прогульщиков», мы выявили достоверно более отрицательное отношение к учёбе, больше трудностей в учёбе, связанных с непониманием пропущенного учебного материала, который трудно освоить самостоятельно. Они не получали помощи ни от родителей, ни от педагогов, с большинством из которых у прогульщиков сложились плохие отношения (рис. 1).
В семьях пропускающих занятия выявлены эмоциональная напряженность и негативизм детско-родительских отношений в сочетании с желанием сохранить видимость внешнего благополучия. Детям предъявляются требования без учёта и понимания природы их психопатологических нарушений. Подростки испытывают тревогу, фиксируются на собственных проблемах, не имея реальной возможности справиться с ними. Возможно, прогулы являются способом пассивного протеста или ухода от сложившейся в школе и семье тяжёлой ситуации и связанных с ней отрицательных эмоций.
У «истинных прогульщиков» и детей группы риска выявлены достоверно более высокие показатели поведенческих нарушений и низкие показатели просоциального поведения, что свидетельствует о трудностях социальной адаптации. Эти подростки реже и менее охотно участвовали в классных мероприятиях, чем дети из группы контроля, им не нравилась организация досуга в школе.
В целом, для пропускающих занятия характерны нарушения поведения, повышенная гиперактивность, нарушения внимания, снижение успеваемости, нарушения отношений с педагогами. Поведенческие нарушения и снижение успеваемости могут являться как причиной, так и следствием пропусков занятий.
На основании проведённого исследования были выделены следующие мишени психотерапевтической работы:

В настоящей работе использовался международный опыт психосоциальной реабилитации (в частности – рекомендации бразильского детского психиатра Л. Роде [16] и американского психолога П. Йенсена [15]). Внимание педагогов и родителей акцентировалось на таких проблемах, как синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства поведения, расстройства социального функционирования. Подчёркивалась частая связь эмоциональных проблем, тревоги, депрессии и нарушений поведения у детей и подростков.
Мероприятия, проводимые в экспериментальной школе в рамках программы психосоциальной реабилитации, подразделялись на две группы:

В рамках первой группы мероприятий были проведены три лекции для родителей учащихся среднего звена по проблемам тревоги и депрессии в детско-подростковом возрасте и основным позитивным воспитательным техникам.
Вторая группа мероприятий была ориентирована на пропускающих занятия подростков, их родителей и педагогов. Были проведены два семинара с педагогами, распространены шесть информационных писем для родителей по основным признакам тревоги и депрессии, осуществлялись регулярные встречи и телефонные контакты родителей прогульщиков со специалистами.
Родителям и педагогам подробно разъяснялись симптомы тревоги и депрессии у детей и подростков, их причины и связанные с ними поведенческие нарушения. Среди признаков депрессивного состояния назывались такие, как нарушение настроения (грусть, раздражительность), потеря предшествующих интересов и увлечений, нарушение сна и аппетита, снижение активности, чувство вины, ощущение бессмысленности и безнадежности, суицидальные мысли. Подчёркивалось, что признаками повышенной тревожности у подростков могут быть вегетативные нарушения (сердцебиение, одышка, головные боли, слабость, неприятные ощущения в животе, затруднения при глотании), раздражительность, ухудшение памяти и внимания, страх смерти. Родителям предлагалось отслеживать наличие подобных признаков у детей. В индивидуальных беседах с родителями прогульщиков мы старались прицельно изучить причины пропусков занятий и разработать конкретные психопрофилактические мероприятия на уровне семьи.
Перед педагогами и родителями были поставлены следующие задачи с формулированием соответствующих рекомендаций:

Родителям давались конкретные рекомендации о том, как в семье следует реагировать на проблемы ребенка. Предлагалось выслушивать проблему, заявленную ребёнком, не перебивая его и не вмешиваясь попутно с собственными комментариями. Родителям предлагалось помогать детям в определении возникающих у них «отрицательных» мыслей и возникающих вслед за ними чувств, с последующей заменой их на «положительные», конструктивные, более реалистичные и адаптивные. Далее предполагалось коллективное обсуждение сути проблемы и способов её решения с использованием приёмов «активного слушания».
Мы напоминали родителям о том, что подростки предпочли бы услышать не совет или готовую рекомендацию, а быть услышанными и понятыми. Этим родители могли бы дать понять своим детям, что с ними всё в порядке, что они (подростки) в состоянии сами справиться со своими проблемами и управлять собственным поведением, что в семье их считают состоявшимися личностями, любимыми и достойными [11].
Педагогов, помимо аналогичного обучения позитивным воспитательным техникам, мы ориентировали на то, что они могут довести до сведения родителей информацию о причинах проблемного поведения подростков и рекомендовать им обратиться к специалистам – психиатрам и психологам – для ранней коррекции поведенческих нарушений и профилактики дальнейшей школьной дезадаптации.
В работе с подростками использовались методы когнитивно-бихевиоральной психотерапии. Занятия проводились с группами от трёх до пяти подростков (обычно из одного класса) два раза в неделю в течение трёх месяцев (с перерывом на весенние каникулы). Всего было проведено двадцать занятий, длительность одного занятия составляла 45 минут (урок). Мы обучали подростков способам распознавания и отслеживания собственных эмоций и мыслей – позитивных и негативных. Акцент делался на «отрицательных» мыслях и их влиянии на чувства и поступки. Целью обучения подростков являлось не только отслеживание негативных мыслей, но и умение менять их на позитивные с целью уменьшения симптомов тревоги и депрессии и коррекции собственного поведения. Согласно центральному положению когнитивной психотерапии симптомы ситуационной тревоги и депрессии являются следствием «отрицательных» автоматических (плохо осознаваемых) мыслей о себе и дефицита навыков их активного устранения. Поэтому основная задача работы заключалась в развитии навыков эмоциональной саморегуляции на основе развития способности фиксировать, оценивать и перестраивать автоматические мысли негативного содержания. Подобные навыки призваны также улучшить социальные отношения подростков.
После первичного знакомства подростков с основными симптомами тревоги и депрессии и объяснения им того факта, что в подростковом возрасте подобные состояния часто сопровождаются поведенческими нарушениями, мы предлагали участникам занятий дома в течении семи дней вести дневник, где они отмечали бы основные негативные и позитивные мысли, возникающие в течении дня, а также эмоции и поступки, которые следуют за этими мыслями. Подростки отслеживали, как реагирует их тело, какие изменения в самочувствии вызываются «отрицательными» мыслями и как меняются телесные ощущения при переходе к позитивным мыслям.
Далее подросткам предлагалось при появлении неконструктивных «отрицательных» мыслей («у меня ничего не получится», «я хуже всех» и т. п.) перестравать их в опоре на положительный опыт, то есть находить в себе реальные «хорошие» черты, поступки, вспоминать радостные ситуации и «переживать» их ещё раз. При появлении проблемы нужно было, прежде всего, признать её наличие и изучить её: когда, как и почему возникла проблема, в чем её суть, зависит ли её решение от самого подростка. Далее подростку предлагалось разработать несколько планов её решения (не менее пяти вариантов) и выбрать наиболее подходящий, по его мнению, вариант, воплотить его в жизнь и оценить результат. Если проблема не разрешалась, ему предлагалось попробовать следующий вариант. В любом случае подросток должен сказать себе: «Я проделал хорошую работу»; «Я попробовал этот вариант и должен попробовать что-то ещё». Так мы учили подростков более гибко реагировать на жизненные ситуации и брать на себя ответственность за свои решения и поведение.
Таким образом, программа психосоциальной реабилитации носила комплексный характер и была направлена:

Результаты контрольного тестирования в 2005 году (через год после проведения программы) показали, что у 75,70 % «истинных прогульщиков» и у 74,00 % подростков с донозологическими формами расстройств, а также имеющих соматические и поведенческие депрессивные эквиваленты, при условии активного участия родителей в программе значительно снизились уровни тревоги и депрессии, произошла коррекция поведенческих расстройств и появилась критика к ним, улучшилось эмоциональное состояние родителей. Практически произошла редукция донозологических расстройств. В обеих группах пропускающих занятия снизилась частота нарушений настроения, сопровождающихся повышенной школьной и самооценочной тревожностью.
По сравнению с контрольной школой, где программа психосоциальной реабилитации не проводилась, достоверно большее число бывших прогульщиков успешно осваивают школьную программу, поступили в техникумы и высшие учебные заведения, реже заняты на неквалифицированных работах; меньшее число их осуждены, но несколько большее – наблюдается у психиатра (табл. 3).
В группе «истинных прогульщиков» число прогулов сократилось в 2 раза. В школе, где программа реабилитации не проводилась, напротив, частота пропусков занятий возросла с 15,2 дня до 17,5 дня. В обеих группах пропускающих занятия несколько улучшилась успеваемость: увеличилось количество подростков, успевающих на «хорошо» (46 % «истинных прогульщиков» и 39,13 % подростков группы риска); подростки стали проводить больше времени в школе, улучшились отношения с педагогами, родители стали больше помогать подросткам в учёбе. Указанные позитивные изменения можно увидеть на основе данных динамического исследования с помощью опросника «Школьная ситуация» (рис. 2, 3).
В семьях пропускающих занятия произошло снижение эмоциональной напряженности в детско-родительских отношениях как за счёт понимания родителями природы психопатологических нарушений подростков и возможностей их коррекции, так и за счёт коррекции эмоциональных и поведенческих расстройств самих подростков. В обеих группах пропускающих занятия произошла «переоценка» подростками своих прежних дружеских связей, появилось более критичное отношением к своему окружению. Улучшились отношения с педагогами, повысился уровень просоциального поведения – как за счёт изменения социальных ориентиров самих подростков, так и благодаря коррекции требований и отношения взрослых.

Выводы
1. В основе возникновения и развития школьной дезадаптации в форме систематических пропусков занятий лежат различные индивидуальные и средовые факторы: комплекс психопатологических расстройств, определённые психологические качества личности подростков (повышенный уровень тревожности, снижение учебной мотивации, неспособность адекватной оценки себя в учебной деятельности), а также особенности реагирования на эти проблемы учителей и родителей.
2. Разработанный методический комплекс позволяет проводить диагностику факторов школьной дезадаптации и своевременно намечать задачи психосоциальной реабилитации. В качестве надежно выявляющего группу подростков со школьной дезадаптацией и особенно чувствительного к позитивным изменениям в процессе психосоциальной реабилитации зарекомендовал себя опросник «Школьная ситуация», разработанный В.К. Зарецким и А.Б. Холмогоровой.
3. Разработанная программа психосоциальной реабилитации привела к существенному снижению проявлений школьной дезадаптации: возрос уровень критики пропускающих занятия к своим поведенческим и эмоциональным нарушениям, уменьшилось число прогулов, повысилась успеваемость и просоциальная направленность поведения, снизился уровень эмоциональных нарушений. Динамика клинической симптоматики характеризуется редукцией донозологических и существенным снижением выраженности психопатологических расстройств.

Литература
1. Батыгина Г.З. Школьная дезадаптация как этап формирования социальной дезадаптации у подростков с депрессивными расстройствами. Социальная дезадаптация: нарушения поведения у детей и подростков. Материалы Российской научно-практической конференции. М.: 1996: 42-43.
2. Иовчук Н.М., Северный А.А. Что такое школьная дезадаптация? Социальная дезадаптация детей и подростков: причины, проявления, преодоление. М.: 1995; 22 – 30.
3. Каган В.Е. Психогенные формы школьной дезадаптации // Вопросы психологии. 1984; 4: 89-95.
4. Казьмин С.А. Взаимосвязь нарушений поведения и стойкой неуспеваемости в массовой школе. Социальная дезадаптация: нарушения поведения у детей и подростков. Материалы Российской научно-практической конференции. М.: 1996; 51-52.
5. Личко А.Е., Иванов Н.Я. Акцентуации характера у подростков как причина школьной дезадаптации. Актуальные вопросы неврологии и психиатрии детского возраста. Тезисы докладов. Ташкент: Медицина, 1984; 181-183.
6. Новикова Е.В. Зависимость школьной адаптации подростка от субъективного отражения отношения к нему в семье. Семья и личность. В 2-х т. / Под ред. А.А. Бодалева. М.: МГУ, 1985; 2.
7. Прихожан А.М. Тревожность у детей и подростков: психологическая природа и возрастная динамика. М.: Московский психологический институт; Воронеж: Издательство НПО «Модек», 2000; 304. Психология развивающейся личности. / Под ред. А.В. Петровского. М.: Педагогика, 1987; 240.
8. Сухотина Н.К. Нервно-психическое здоровье детей в аспекте школьной адаптации // Социальная и клиническая психиатрия. 1999; 9; 4: 34-38.
9. Сухотина Н.К. Типология донозологических форм нервно-психических расстройств у детей. М.: 2006.
10. Шац И.К. Клинико-психологические, социально-педагогические и коррекционные аспекты школьной дезадаптации при психических расстройствах у детей // Социальная и клиническая психиатрия. М.: 2003; 13: 2: 47-50.
11. Шевченко Ю.С. Коррекция поведения детей с гиперактивностью и психопатоподобным синдромом. М.: 1997.
12. Astone N.M., McLanahan S.S. Family structure, residential mobility, and school dropout: a research note // Demography. 1994; 31: 575-584.
13. Dixon B.J. Peer acceptance and peer rejection outcomes of adolescents at risk for school dropout. Dissertation-Abstracts-International-Section-A:-Humanities-and-Social-Sciences. 1999; 59: 12-A: 4357.
14. Ensminger M.E., Slusarcick A.L. Paths to high school graduation or dropout: a longitudinal study of a first-grade cohort // Sociological Education 1992; 65: 95-113.
15. Jensen P., Bauermeister J., So C., et al. Helping Children and Youth with Behavioral and Emotional Problems/. Treatment Manuals, Task Force on Prevention of the Presidential WPA Program on Global Child Mental Health. 2004.
16. Soledade Graeff-Martins A., Oswald S., Comassetto J.O., Kieling Ch., Concalves R.R, Rohde L.A. A Comprehensive Intervention for the Prevention of School Dropout in Brazil. The Mental Heals of Children and Adolescents. An area of global neglect. A report from the World Psychiatric Association Presidential Programme on Child Mental Heals. Wiley: 2007; 195-200.

Joo-Cheol Shim, M.D., Ph.D., Jae-Goo K. Shin, M.D., Ph.D., Deanna L. Kelly, Ph.D., Do-Un Jung, M.D., Young-Soo Seo, M.D., Ph.D., Kwang-Hyeon Liu, Ph.D., Ji-Hong Shon, M.D., Ph.D., Robert R. Conley, M.D.

Цель: Гиперпролактинемия и связанные с ней побочные эффекты часто возникают при лечении антипсихотиками. Авторы изучали влияние дополнительного назначения арипипразола на гиперпролактинемию и психопатологические проявления у пациентов с шизофренией, получающих поддерживающую терапию галоперидолом.
Метод: В исследование были включены 56 пациентов с гиперпролактинемией, принимающих галоперидол. Пациенты получали галоперидол в фиксированной дозе; арипипразол назначался в дозе 15 мг/сутки в первые 4 недели, затем доза увеличивалась до 30 мг/сутки на последующие 4 недели. Измерялись уровни содержания пролактина, галоперидола и арипипразола в плазме крови. Выраженность симптомов и побочных эффектов оценивалась с помощью Краткой психиатрической шкалы оценки симптомов (BPRS), Шкалы оценки негативных симптомов, Шкалы общего клинического впечатления, Шкалы Симпсона-Ангуса и Шкалы акатизии Барнса на 1-, 2-, 4-, 6- и 8-й неделях.
Результаты: Уровень пролактина у пациентов, получавших арипипразол существенно снижался с течением времени, демонстрируя значительную зависимость от времени и от терапевтической группы. В группе арипипразола у 88,5 % пациентов на 8-й неделе терапии нормализовался уровень пролактина в сравнении с 3,6 % в группе пациентов, получавших плацебо. Среди 11 пациенток с менструальными нарушениями, рандомизированных на арипипразол, у 7 на протяжении исследования восстановилась менструальная функция, в то время как этого не произошло ни у одной пациентки на фоне приёма плацебо. Уровень галоперидола в плазме значительно не менялся. Не было отмечено значительных изменений по шкале BPRS, Шкале оценки негативных симптомов и Шкале Симпсона-Ангуса ни в зависимости от времени, ни в зависимости от терапевтической группы.
Выводы: Дополнительное назначение арипипразола устраняло гиперпролактинемию у пациентов обоего пола, что приводило к восстановлению менструальной функции у женщин. Значительного эффекта на психопатологические и экстрапирамидные симптомы отмечено не было. Арипипразол обладает более высоким сродством к дофаминовым D2 рецепторам, чем галоперидол, что, вероятно, может объяснить результаты этого наблюдения.

Расширенный реферат статьи опубликованной в Am J Psychiatry 2007; 164: 1404-1410

Гиперпролактинемия является частым и серьёзным побочным эффектом при лечении антипсихотиками. Отмечено, что у 48-93 % женщин до менопаузы и у 42-47 % мужчин, принимающих антипсихотики возникает гиперпролактинемия [1, 2]. Гиперпролактинемия может служить причиной сексуальной дисфункции, аменореи, бесплодия, галактореи и остеопороза [3]. По данным исследований у 25-65 % больных шизофренией, принимающих антипсихотики, обнаруживается остеопороз после приёма антипсихотических препаратов [4-5]. Переломы костей у больных шизофренией, принимающих антипсихотики, также встречаются чаще, чем в общей популяции [6].
Хотя с появлением антипсихотиков второго поколения уменьшились частота и выраженность гиперпролактинемии, она всё продолжает возникать у пациентов, получающих галоперидол и многие другие антипсихотики. За пределами США галоперидол часто используется в качестве первой линии терапии при лечении психозов. Более того, некоторые антипсихотики второго поколения также вызывают значительное и устойчивое повышение уровня пролактина [7-11]. В целом для лечения этого состояния рекомендовано 3 стратегии: уменьшение дозы антипсихотика, дополнительное назначение агонистов дофамина, таких как амантадин и бромкриптин, либо прекращение приёма препарата с переводом на другой антипсихотик. Однако эти стратегии могут привести к другим нежелательным последствиям, возможно худшим, чем сама по себе гиперпролактинемия. Перевод на антипсихотики второго поколения, незначительно влияющие на уровень пролактина, такие как оланзапин, кветиапин или клозапин, может быть эффективным в плане лечения гиперпролактинемии [9, 12]. Однако перевод на эти препараты в клинической практике не всегда возможен, особенно когда препарат, вызывающий гиперпролактинемию, эффективен у данного пациента. Более того, эти антипсихотики могут вызывать другие побочные эффекты, такие как увеличение массы тела, сахарный диабет и сердечно-сосудистые нарушения.
Арипипразол является высокопотентным частичным агонистом D2 дофаминовых рецепторов, частичным агонистом серотониновых 5-НТ1А и антагонистом серотониновых 5-НТ2А рецепторов. Он действует как функциональный антагонист D2 рецепторов в условиях повышенной дофаминовой активности, но проявляет свойства функционального агониста в условиях пониженной дофаминовой активности [13]. Благодаря этому уникальному фармакологическому профилю, монотерапия арипипразолом мало влияет на уровень пролактина и может даже снизить уровень пролактина у пациентов, ранее получавших антипсихотики [14, 15]. Кроме того, арипипразол обладает хорошим профилем переносимости в лечении шизофрении [15, 16]. Таким образом, основываясь на фармакологии арипипразола и его доказанной эффективности в лечении шизофрении, этот препарат может быть идеальным дополнительным средством для вторичной гиперпролактинемии. Хотя перевод на арипипразол является понятной и полезной терапевтической стратегией, мы предполагали, что эффект арипипразола в качестве дополнительной терапии менее изучен. Если арипипразол устраняет индуцированную галоперидолом гиперпролактинемию, можно использовать скорейшее назначение его в качестве дополнительной терапии с постепенной отменой галоперидола в дальнейшем.
Таким образом, первичная цель настоящего исследования была выяснить устраняет ли арипипразол, частичный агонист дофамина, гиперпролактинемию, индуцированную галоперидолом, мощным блокатором дофамина, у пациентов с шизофренией. Вторичной задачей было оценить, влияет ли дополнительное назначение арипипразола на эффективность в отношении симптомов шизофрении, не ведёт ли это к появлению новых побочных эффектов.

Метод
56 пациентов с подтверждённым, согласно критериям DSM-IV, диагнозом шизофрении были включены в 8-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Критерии включения были следующими: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет, клинически стабильные, находящиеся на монотерапии галоперидолом в стабильной дозе на протяжении как минимум 3 месяцев. Другие требования для участия в исследовании включали наличие гиперпролактинемии, отсутствие в анамнезе злоупотребления наркотиками и алкоголем, а также отсутствие соматической и/или неврологической патологии.
Арипипразол назначался в дозе 15 мг/сутки в течение первых 4-х недель, а затем его доза повышалась до 30 мг/сутки на последующие 4 недели при условии хорошей переносимости. Препараты исследования назначались однократно или дважды в день. Доза галоперидола оставалась фиксированной на протяжении всего исследования, и не разрешалось использовать никакие другие препараты, влияющие на изменение уровня пролактина. В случае необходимости для устранения бессонницы и тревоги разрешалось использование лоразепама.
Уровень пролактина измерялся в 9 часов утра, через 12 часов после получения вечерней дозы галоперидола. Утренняя доза принималась после взятия анализа крови. Анализы крови брались на исходном уровне, 4-й и 8-й неделях после рандомизации. У женщин включение в исследование и лабораторные пробы по времени совпадали с менструациями. У женщин с нерегулярным менструальным циклом или аменореей включение в исследование и ежемесячный анализ крови проводились независимо от менструального цикла. Уровень пролактина в плазме определялся с помощью электрохимического люминесцентного иммуноанализа. Гиперпролактинемия определялась как уровень пролактина > 24 нг/мл для женщин и > 20 нг/мл для мужчин. Олигоменорея определялась как нечастые, нерегулярные по времени эпизоды кровотечения, с интервалом более 35 дней после предыдущего менструального цикла, аменорея определялась как отсутствие менструации на протяжении 3-х менструальных циклов или 6 месяцев [17].
Тяжесть психопатологических проявлений и побочных эффектов оценивалась с помощью Краткой психиатрической шкалы, Шкалы для оценки негативных симптомов [18], Шкалы общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести симптомов, Шкалы Симпсона-Ангуса [19], Шкалы акатизии Барнса [20] и Перечня побочных эффектов, состоящего из пунктов физических и автономных категорий шкалы UKU для оценки степени выраженности побочных эффектов [21]. Тестирование проводилось на исходном уровне, а затем на 1, 2, 4, 6 и 8 неделях. Менструальная дисфункция и галакторея оценивались с помощью Опросника оценки побочных эффектов, связанных с пролактином [22] на исходном уровне и на 4 и 8 неделях.
Уровни галоперидола и арипипразола в плазме измерялись на исходном уровне и 1-, 2-, 4-, 6- и 8-й неделях.
Для характеристики различий демографических и клинических вариаций между группами арипипразола и плацебо использовались тест на основе двойной выборки Стьюдента и проверка по критерию хи-квадрат. Повторные измерения с анализом вариаций (ANOVA) использовались для оценки временных изменений и временных изменений в зависимости от терапевтической группы в показателях уровня пролактина, клинических оценочных шкал и уровня препаратов в плазме. Тест Стьюдента использовался для оценки различий в уровне пролактина и показателей клинических шкал между группами в каждой временной точке. Коэффициент корреляции Пирсона использовался для оценки соотношений между уровнем пролактина, концентрацией препарата и показателями шкалы Симпсона-Ангуса и шкалы Оценки негативных симптомов. Уровень a
Результаты

Демографические и клинические характеристики
В исследование были включены 56 пациентов с диагнозом шизофрении. Два пациента из распределённых в группу арипипразола выбыли из исследования сразу после рандомизации. Таким образом, были проанализированы данные по 54 пациентам (26 на арипипразоле и 28 на плацебо). Из 54 пациентов 52 (96,2 %) завершили исследование (24 – в группе арипипразола и 28 в группе плацебо); два пациента (одна женщина и один мужчина) в группе арипипразола выбыли из исследования по причине ухудшения клинической симптоматики. Значительных отличий в клинических характеристиках между группами арипипразола и плацебо не было (табл. 1).

Уровень пролактина
Уровень пролактина на исходном уровне не имел значимых отличий между двумя группами. На протяжении 8-недельного исследования уровень пролактина был значительно ниже в группе арипипразола, демонстрируя значительный эффект в зависимости от времени (F = 19,8, df = 2, 98, p ≤ 0,0001) а также в зависимости от времени и терапевтической группы (F = 31,8, df = 2, 98, p 2 = 36,2, df = 1, p = 0,001). Когда были отдельно проанализированы данные по пациентам мужского и женского пола, обнаружилось, что средний уровень пролактина исходно был значительно выше у женщин, чем у мужчин (94,6, SD = 38,1 нг/мл по сравнению с 56,9 нг/мл, SD = 24,3) (t = -3,55, df = 51, p = 0,0009). Однако изменение уровня пролактина в процентном отношении от исходного уровня к 4- и 8-й неделям значимо не отличался между пациентами мужского и женского пола; женщины были представлены в равной пропорции в обеих группах.

Симптомы, связанные с пролактином
Менструальные симптомы. На исходном уровне у 78,1 % (25 из 32) пациенток отмечались менструальные нарушения (у 9 пациенток – аменорея и у 16 – олигоменорея). Средние показатели уровня пролактина были значительно выше у пациенток с менструальными нарушениями в сравнении с теми, у кого таких нарушений не было (114,0 нг/мл, SD = 94,5 в сравнении с 58,6 нг/мл, SD = 25,1) (t = -2,95, df = 50, p В группе арипипразола на исходном уровне у 11 (73,3 %) из 15 пациенток отмечались менструальные нарушения (у 5 пациенток – олигоменорея и у 6 – аменорея). На протяжении исследования у 7 (63,6 %) из 11 пациенток восстановилась менструальная функция (у 2 пациенток с олигоменореей и у 5 – с аменореей). В группе плацебо при оценке на исходном уровне менструальные нарушения отмечались у 14 из 17 (82,3 %) пациенток (у 11 пациенток – олигоменорея и у трёх – аменорея). На протяжении исследования ни у одной пациентки в группе плацебо не отмечено восстановления менструальной функции. У 3 пациенток с олигоменореей, рандомизированных в группу плацебо, на протяжении исследования отмечались крайне скудные менструальные кровотечения, продолжительностью 1-2 дня. Средний уровень пролактина в группе пациенток, рандомизированных на арипипразол, с восстановившейся менструальной функцией был 94,1 нг/мл, SD = 27,9 на исходном уровне 31,7 нг/мл, SD = 24,6 на 4-й неделе и 18,9 нг/мл, SD = 14,9 на 8-й неделе.
Молочные железы. У 5 пациенток на исходном уровне отмечалась галакторея: 2 были рандомизированы в группу арипипразола и 3 получали плацебо. На 8-й неделе одна из двух пациенток (50 %), получавших арипипразол, не предъявляла более жалоб на признаки галактореи, в то время как у всех пациенток, получающих плацебо, галакторея продолжала отмечаться. У мужчин, принимавших участие в данном исследовании, не наблюдалось признаков галактореи и гинекомастии.

Психопатология
При повторной оценке с помощью модели ANOVA не было отмечено статистически значимых временных изменений и временных изменений в зависимости от терапевтической группы по общему баллу и подшкалам BPRS, Шкале оценки негативных симптомов и шкале CGI-S (тяжесть симптомов) (см. табл. 1). У двух пациентов в группе арипипразола отмечались бессонница, тревога и раздражительность, и оба предпочли прекратить участие в исследовании на 4-й неделе.

Побочные эффекты
В целом не было отмечено значимых изменений по баллам Шкалы Симпсона-Ангуса и Шкалы акатизии Барнса с течением времени в обеих терапевтических группах (табл. 1). Однако в группе арипипразола у 5 (19 %) из 26 пациентов отмечалось улучшение более чем на 20 % по Шкале Симпсона-Ангуса со средним значением на исходном уровне и в конце исследования 11,8, SD = 5,7 и 4,4, SD = 2,1 соответственно. Исходные значения по Шкале Симпсона-Ангуса были значительно выше у пациентов с редукцией баллов более чем на 20 % в сравнении с теми, у которых редукция баллов была менее 20 % (11,8, SD = 5,7 в сравнении с 3,2, SD = 2,6) (t = 5,22, df = 24, p = 0,001). Ни у одного пациента в обеих терапевтических группах не отмечалось ухудшения экстрапирамидных симптомов или акатизии после дополнительного назначения арипипразола по результатам оценки с помощью этих шкал.
В целом, наблюдались следующие побочные эффекты у пациентов, рандомизированных в группу арипипразола: бессонница (42 %), сухость во рту (31 %), головная боль (23 %), седация (12 %) и слабость (8 %). Бессонница, сухость во рту и седация наблюдались чаще в период получения арипипразола в дозе 15 мг/сут, в сравнении с последними 4 неделями исследования, когда пациенты получали его в дозе 30 мг/сут; однако статистически значимых различий по частоте возникновения между дозами не отмечалось.

Дозы препаратов и уровень в плазме
Средние дозы галоперидола значимо не различались у пациентов, рандомизированных в группы арипипразола и плацебо (20,7 мг/сут, SD = 12,6 в сравнении с 24,8 мг/сут, SD = 14,2). Исходные уровни галоперидола и редуцированного галоперидола в плазме в двух терапевтических группах значимо не отличались. При повторных измерениях с помощью дизайна ANOVA не выявлено статистически значимых временных изменений и временных изменений в зависимости от терапевтической группы плазменного уровня галоперидола и редуцированного галоперидола (рис. 2). Уровень арипипразола в плазме был 680,2 нМ, SD = 405,5 на 4-й неделе и 1 233,9 нМ, SD = 536,5 на 8-й неделе (t = -9,33, df = 21, p
Обсуждение
В настоящем исследовании дополнительное назначение арипипразола успешно облегчало симптомы гиперпролактинемии у 84,6 % пациентов с шизофренией и уменьшало уровень пролактина на 84,2 % в сравнении с исходным уровнем. У 2-х пациентов к концу исследования сохранялась гиперпролактинемия (183,6 нг/мл и 37,7 нг/мл); однако у них уровень пролактина также снизился на 60,9 % и 71,7 % от исходного уровня (470,0 нг/мл и 133,4 нг/мл). В соответствии со снижением уровня пролактина, отмеченном на фоне дополнительного назначения арипипразола, у 7 (63,6 %) из 11 пациенток восстановилась менструальная функция, в то время как в группе плацебо этого не наблюдалось. Эти данные позволяют предположить, что дополнительное назначение арипипразола может быть полезным в лечении нарушений менструальной фунции, вызванных галоперидолом. У пациентов, получающих антагонисты дофамина, особенно у женщин, отмечаются крайне высокие показатели уровня пролактина. Хотя существует вероятность того, что такой высокий уровень пролактина и возникающие вследствие этого менструальные нарушения могут быть обусловлены опухолью гипофиза, в нашем исследовании у пациентки с уровнем пролактина 470 нг/мл были нормальные данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) за 3 месяца до включения в исследование. Таким образом, арипипразол эффективно нормализовал уровень пролактина у большинства пациентов с гиперпролактинемией, принимающих галоперидол на протяжении 8 недель исследования и более чем у 60 % пациенток с нарушением менструальной функции она восстановилась в течение 2 месяцев от начала лечения арипипразолом. Для пациентов с очень высоким уровнем пролактина (не связанном с опухолью) может потребоваться более длительный, чем 8 недель, период времени.
В предшествующих исследованиях была продемонстрирована эффективность арипипразола в лечении позитивных и негативных симптомов, а также благоприятный профиль его безопасности и переносимости как в начале лечения, так и при переводе с других препаратов у пациентов с шизофренией (14-16). В настоящем исследовании дополнительное назначение арипипразола к терапии галоперидолом не привело к значимым изменениям психопатологических симптомов в целом при их оценке с помощью шкалы BPRS, Шкалы оценки негативных симптомов и шкалы CGI – тяжесть симптомов от исходного уровня до конца исследования в сравнении с группой плацебо. В настоящее время данные относительно эффективности антипсихотиков второго поколения, включая арипипразол, в лечении пациентов с хронической и/или резистентной шизофренией остаются недостаточными. В нашем исследовании пациенты с хроническим заболеванием были клинически стабильны и имели в анамнезе длительный срок болезни с многочисленными госпитализациями. Такие характеристики предполагают, что трудно обнаружить улучшение психопатологической картины, особенно за такой короткий срок как 8 недель. Тем не менее, важно отметить, что в целом клинического ухудшения или утяжеления симптомов при дополнительном назначении арипипразола с целью коррекции гиперпролактинемии не произошло. Мы наблюдали количественно более высокий процент пациентов с клиническим ответом в отношении негативных симптомов при оценке с помощью Шкалы негативных симптомов в группе арипипразола в сравнении с группой плацебо (30,8 % в сравнении с 14,3 %), хотя это различие не достигало уровня статистической достоверности. Эти обнадеживающие данные предполагают, что эффективность арипипразола в качестве дополнительной терапии в лечении негативных симптомов у пациентов с хронической шизофренией нуждается в дальнейшем изучении. Также необходимо дальнейшее изучение возможности отмены галоперидола после стабилизации пациента на фоне приёма арипипразола.
Серьёзных нежелательных явлений в данном исследовании отмечено не было. У двух пациентов отмечались бессонница, тревога и раздражительность при отсутствии изменений по Шкале акатизии Барнса. Известно, что подобные побочные эффекты отмечаются в небольшом проценте случаев у пациентов, получающих арипипразол. Как и ожидалось, дополнительное назначение арипипразола не ухудшало экстрапирамидные симптомы, и фактически было отмечено улучшение, особенно при изначально высоком значении по Шкале Симпсона-Ангуса. При назначении арипипразола в качестве дополнительной терапии рекомендуется обращать внимание на симптомы бессонницы, тревоги и раздражительность.
Поскольку арипипразол и галоперидол метаболизируются в первую очередь ферментными системами печени, такими как цитохромы P4503A4 и 2D6 [26, 27], дополнительное назначение арипипразола к терапии галоперидолом потенциально может нарушать плазменную концентрацию и метаболизм галоперидола и его метаболита. В данном исследовании плазменная концентрация и галоперидола, и его главного метаболита, редуцированного галоперидола, после дополнительного назначения арипипразола значимо не менялась. Арипипразол по сравнению с галоперидолом имеет более высокий аффинитет к дофаминовым рецепторам [28], действуя на них как парциальный агонист. Следовательно, при совместном назначении арипипразола и галоперидола, арипипразол может более прочно связываться с дофаминовыми рецепторами, чем галоперидол, и оказывать агонистическое дофаминовое воздействие при гиподофаминергическом состоянии, вызванном длительным использованием галоперидола. Относительно результатов нашего исследования мы можем предположить, что изменение уровня пролактина может быть обусловлено скорее фармакодинамическим воздействием на рецепторы, а не фармакокинетическим взаимодействием между арипипразолом и галоперидолом.
Необходимо иметь в виду некоторые ограничения нашего исследования. Во-первых, в нашем исследовании не было установлено, имело ли дополнительное назначение арипипразола преимущество перед использованием арипипразола в качестве монотерапии либо в сочетании с более низкими дозами галоперидола в лечении гиперпролактинемии. Однако в данном исследовании был высокий риск обострения, т. к. в нём участвовали хронические пациенты с длительным анамнезом заболевания. Поскольку пациенты оставались стабильными на фоне определённой дозы галоперидола, отменить его было клинически сложно. Во-вторых, суточная доза галоперидола, возможно, была слишком высокой и не позволяла минимизировать гиперпролактинемию; однако эта доза была назначена врачами в реальной клинической практике как необходимая для лечения хронических пациентов. В-третьих, корреляция между суточной дозой арипипразола и изменением уровня пролактина не может быть адекватно оценена, поскольку начальная доза арипипразола была 15 мг/сут, а затем повышалась до 30 мг/сут. В предыдущих исследованиях был отмечен клинический эффект арипипразола как частичного агониста в дозе 2 мг/сут [29, 30]. Это значит, что уровень пролактина может быть снижен при использовании арипипразола в дозе менее 15 мг/сут. Зависимость уровня пролактина от дозы дополнительно назначенного арипипразола нуждается в более полном изучении. Кроме того, также должно изучаться действие умеренных доз галоперидола как первичного агента в сочетании с арипипразолом. В-четвёртых, при включении пациентов в исследование не проводилась МРТ для выявления опухоли гипофиза, однако, как уже отмечалось, у одной пациентки с очень высоким уровнем пролактина были нормальные данные МРТ за 3 месяца до включения в исследование. Тем не менее, при таком высоком уровне пролактина, прежде чем назначить дополнительное лечение арипипразолом, необходимо насторожиться в плане поиска других причин гиперпролактинемии, таких как пролактинома. И, наконец, 8-недельный период исследования, возможно, слишком мал для подтверждения эффективности дополнительного назначения арипипразола в лечении менструальных нарушений. Более длительное исследование (больше 3-х менструальных циклов), возможно, продемонстрирует более убедительные данные. Менструальные нарушения могут также быть вызваны пременопаузальным состоянием, уровнем эстрогена или других гормонов, ни один из которых в данном исследовании не определялся.
В целом, дополнительное назначение арипипразола в течение 8 недель было эффективным, безопасным и хорошо переносимым методом лечения для коррекции гиперпролактинемии и восстановления менструальной функции у пациентов с хронической шизофренией в стабильном состоянии на поддерживающей терапии галоперидолом. Арипипразол имеет более высокое сродство к D2-рецепторам, чем галоперидол, что, вероятно, объясняет результаты этого наблюдения. Однако эффективность дополнительного назначения арипипразола в отношении психопатологических симптомов и долгосрочная переносимость такой комбинации нуждается в дальнейшем изучении.

Литература
1. Kinon B.J., Gilmore J.A., Liu H., Halbreich U.M. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone // Psychoneuroendocrinology. 2003; 28: Suppl 2: 55-68.
2. Jung D.U., Seo Y.S., Park J.H., Jeong C.Y., Conley R.R., Kelly D.L., Shim J.C. The prevalence of hyperprolactinemia after long-term haloperidol use in patients with chronic schizophrenia // J Clin Psychopharmacol. 2005; 25: 613-615.
3. Knegtering H., van der Moolen A.E., Castelein S., Kluiter H., van den Bosch R.J. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? // Psychoneuroendocrinology. 2003; 28: Suppl 2: 109-123.
4. Meaney A.M., Smith S., Howes O.D., O’Brien M., Murray R.M., O’Keane V. Effects of long-term prolactin-raising antipsychotic medication on bone mineral density in patients with schizophrenia // Br J Psychiatry. 2004; 184: 503-508.
5. O’Keane V., Meaney A.M. Antipsychotic drugs: a new risk factor for osteoporosis in young women with schizophrenia? // J Clin Psychopharmacol. 2005; 25: 26-31.
6. Yarden P.E., Finkel M.G., Raps C.S., Girvan J.J. Adverse outcome of hip fractures in older schizophrenic patients // Am J Psychiatry. 1989; 146: 377-379.
7. Turrone P., Kapur S., Seeman M.V., Flint A.J. Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics // Am J Psychiatry. 2002; 159: 133-135.
8. Kelly D.L., Conley R.R., Carpenter W.T. First-episode schizophrenia: a focus on pharmacological treatment and safety considerations // Drugs. 2005; 65: 1113-1138.
9. Kinon B.J., Gilmore J.A., Liu H., Halbreich U.M. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: characterization across comparative clinical trials // Psychoneuroendocrinology. 2003; 28: Suppl 2: 69-82.
10. Bench C.J., Lammertsma A.A., Grasby P.M., Dolan R.J., Warrington S.J., Boyce M., Gunn K.P., Brannick L.Y., Frackowiak R.S. The time course of binding to striatal dopamine D2 receptors by the neuroleptic ziprasidone (CP-88,059-01) determined by positron emission tomography // Psychopharmacology (Berl). 1996; 124: 141-147.
11. Montgomery J., Winterbottom E., Jessani M., Kohegyi E., Fulmer J., Seamonds B., Josiassen R.C. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment // J Clin Psychiatry. 2004; 65: 1491-1498.
12. Kim K.S., Pae C.U., Chae J.H., Bahk W.M., Jun T.Y., Kim D.J., Dickson R.A. Effects of olanzapine on prolactin levels of female patients with schizophrenia treated with risperidone // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 408-413.
13. Cada D.J., Levien T., Baker D.E. Aripiprazole // Hosp Pharmacy. 2003; 38: 247-256.
14. Casey D.E., Carson W.H., Saha A.R., Liebeskind A., Ali M.W., Jody D., Ingenito G.G. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study // Psychopharmacology (Berl). 2003; 166: 391-399.
15. Marder S.R., McQuade R.D., Stock E., Kaplita S., Marcus R., Safferman A.Z., Saha A., Ali M., Iwamoto T. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials // Schizophr Res. 2003; 61: 123-136.
16. Kane J.M., Carson W.H., Saha A.R., McQuade R.D., Ingenito G.G., Zimbroff D.L., Ali M.W. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 763-771.
17. Berek J.S. Novak’s Gynecology, 13th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002.
18. Andreasen N.C. Negative symptoms in schizophrenia: definition and reliability // Arch Gen Psychiatry. 1982; 39: 784-788.
Simpson G.M., Angus J.W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970; 212: 11-19.
20. Barnes T.R.E. A rating scale for drug-induced akathisia // Br J Psychiatry. 1989; 154: 672-676.
21. Lingjærde O., Ahlfors U.G., Bech P., Dencker S.J., Elgen K. The UKU Side Effect Rating Scale: a new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987; 334:1-100.
22. Kelly D.L., Conley R.R. A randomized double-blind 12-week study of quetiapine, risperidone or fluphenazine on sexual functioning in people with schizophrenia // Psychoneuroendocrinology. 2006; 31: 340-346.
23. Kubo M., Mizooku Y., Hirao Y., Osumi T. Development and validation of an LC-MS/MS method for the quantitative determination of aripiprazole and its metabolite, OPC-14857, in human plasma // J Chromatogr B. 2005; 822: 294-299.
24. Hempenius J., Steenvoorden R.J., Lagerwerf F.M., Wieling J., Jonkman J.H. High throughput solid-phase extraction technology and turbo ionspray LC-MS/MS applied to the determination of haloperidol in human plasma // J Pharm Biomed Anal. 1999; 20: 889-898.
25. Hoja H., Marquet P., Verneuil B., Lotfi H., Dupuy J.L., Penicaut B., Lachatre G. Determination of haloperidol and its reduced metabolite in human plasma by liquid chromatography-mass spectrometry with electrospray ionization // J Chromatogr B. 1997; 688: 275-280.
26. Swainston Harrison T., Perry C.M. Aripiprazole: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder // Drugs. 2004; 64:1715-1736.
27. Kudo S., Odomi M. Involvement of human cytochrome P450 3A4 in reduced haloperidol oxidation. // Eur J Clin Pharmacol. 1998; 54: 253-259.
28. Burris K.D., Molski T.F., Xu C., Ryan E., Tottori K., Kikuchi T., Yocca F.D., Molinoff P.B. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a highaffinity partial agonist at human dopamine D2 receptors // J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: 381-389.
29. Yokoi F., Grunder G., Biziere K., Stephane M., Dogan A.S., Dannals R.F., Ravert H., Suri A., Bramer S., Wong D.F. Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride. // Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 248-259.
30. Grunder G., Carlsson A., Wong D.F. Mechanism of new antipsychotic medications: occupancy is not just antagonism. // Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 974-977.

В.И. Максимов

ПНД № 21, г. Москва

Топирамат относится к последнему поколению антиконвульсантов, пришедших на смену или существенно дополнивших действие препаратов предыдущих лет. К перечню этих препаратов традиционно относятся барбитураты (фенобарбитал, бензонал, гексамидин), гидантоины (дифенин), карбамазепины (финлепсин, тегретол) – первое поколение; производные вальпроевой кислоты (депакин, вальпарин, конвулекс) – второе поколение; ламотриджин (ламиктал), левитирацетам (кеппра), окскарбамазепин (трилептал) и, наконец, собственно топирамат – третье поколение.
Среди препаратов последнего поколения топирамат является, пожалуй, самым изученным, и, тем не менее, наиболее интригующим средством, благодаря необычной сульфат-замещённой моносахаридной структуре и уникальному спектру механизмов биохимического действия, включающего практически все известные виды антиэпилептического влияния на нейроны. В основном это влияние проявляется в активации ГАМК-эргической и блокаде глутамат-эргической систем, отвечающих, соответственно, за базовые процессы торможения и возбуждения центральной нервной системы [1-10].
Так, топирамат, является активатором оборота биогенной аминокислоты ГАМК (γ-аминомасляная кислота – GABA) – основного тормозного медиатора нейронной системы, посредством положительной селективной модуляции рецепторов GABAA. Топирамат открывает потенциал зависимые каналы проникновения ионов хлора и бикарбонатов, что активирует бензодиазепиновый и барбитуратный сайты GABAA, действуя подобно бензодиазепинам и барбитуратам. Одновременно препарат ингибирует действие глутамата (заменимая аминокислота) – базового возбуждающего нейромедиатора. Топирамат блокирует потенциал зависимые каналы проникновения ионов натрия и кальция, инактивируя тем самым два основных глутаматных рецептора – каинатного (аффинитетного к каинатной кислоте) и AMPA (аффинитетного к a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте), отвечающих за процессы возбуждения в синаптической системе. Вместе с тем, топирамат не увеличивает или слегка понижает активность третьего вида глутаматных рецепторов – NMDA (N-метил-D-аспартат зависимого), опосредующего возбуждающее действие глутамата и являющегося пролонгатором процессов возбуждения в нейронах. Тормозящее действие на обмен глутамата, как и у топирамата, является основой нейромодуляторного действия карбамазепина и производных вальпроевой кислоты.
Кроме отмеченного действия, топирамат селективно влияет на систему карбоангидразных энзимов (СА), блокируя СА II (цитоплазматическая карбоангидраза) и СА IV (цитоплазматическая мембранная карбоангидраза). Эти энзимы обладают неспецифическим диуретическим действием за счёт деактивации карбоангидраз почек, снижают образование ликвора и внутричерепное давление и осуществляют подавление активности глутаматных рецепторов путём элиминации межнейрональных ионов натрия и кальция, что способствует ослаблению возбуждающих процессов в ЦНС. Подобный механизм действия, в более резкой форме, присущ препарату ацетазоламид (диакарб), который блокирует все карбоангидразы.
Стоит отметить, что ГАМК образуется из глутамата посредством глутаматдекарбоксилазы, а сам глутамат является производным от глутамина, одной из двадцати аминокислот, поступающих в организм с пищей. Однако глутамин и его производные не проникают через гематоэнцефалический барьер, и весь глутамат в ЦНС синтезируется в нейронах.
Клиническое применение топирамата началось в 1995 г., сначала как дополнительного препарата, а затем основного средства для лечения и предотвращения эпилептических припадков практически при всех видах пароксизмальных состояний. Этому способствовали особенности фармакокинетики топирамата: биодоступность 81 % вне связи с приёмом пищи, линейная зависимость концентрации в крови от суточной дозировки, постоянный плазменный клиренс не зависящий от дозы, стабильное время выравнивания концентрации за 5-8 дней. Время полувыведения (Т1/2) составляет 21 ч, при утилизации ферментами печени топирамат образует неактивные метаболиты, которые выводятся в основном через почки. Такие особенности означают возможность применения в любом возрасте с одно- или двукратным приёмом в сутки, простоту подбора дозы без использования плазменного мониторинга, отсутствие эффекта кумуляции и возможность быстрого очищения организма путём гемодиализа [10-12].
Начало исследований эффективности топирамата при его монотерапии было положено рядом работ 1997-2002 гг. На разных группах больных от 22 до 292 человек был назначен топирамат в дозе от 100 до 1 600 мг для лечения парциальных и генерализованных припадков в течение 3-13 месяцев. Оказалось, что через 6 месяцев лечения доля респондентов (ДР) с редукцией приступов > 50 % составила 46-58 %, ДР с редукцией > 75 % – 25-37 %, ДР с редукцией 100 % – 11-13 %. При этом обнаружился более выраженный терапевтический эффект топирамата у первично выявленных больных – ДР с редукций 100 % припадков до 60 %, а в случаях резистентности к ранее проводимому лечению генерализованных приступов – ДР с редукцией 100 % достигала 35 %. Причём дозировка в 1 000 мг была заметно эффективнее 100 мг [13-18].
Дальнейшее изучение эффективности топирамата получило развитие в применении препарата при детской эпилепсии, особенно при наиболее тяжёлых её формах. К последним относится синдром Веста (West – «младенческий» спазм или «сааламовы» судороги с характерными парциальными пароксизмами в виде «кивков»), Леннокса-Гасто (Lennox-Gastaut – полимофные припадки с выраженной энцефалопатией и задержкой развития), Ретта (Rett – генерализованные тонико-клонические судороги, моторные стереотипии, выраженный психофизический регресс, дыхательные нарушения у девочек), Ландау-Клеффнера (Landau-Kleffner – парциальные моторные приступы, афазия, аутизм с агрессивностью), синдром Драве (Dravet – тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенческого возраста). У большей части детей (60-86 %) топирамат уменьшал количество приступов в > 50 %, а D. Ormrod и K. McClellan добились ремиссии в 31 % случаев. Лучший контроль был достигнут над атипичными абсансами, атоническими, клоническими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также над расстройствами дыхания [19-27].
Дальнейшее изучение эффективности топамакса прошло в долгосрочных исследованиях с применение двойного слепого рандомизированного метода у взрослых пациентов с парциальной и генерализованной эпилепсией.
При парциальной эпилепсии длительное лечение топироматом на протяжении от 1 до 5 лет приводило к сокращению приступов на > 50 % в 27-52 % случаев, а полная редукция происходила только у 0-10 % пациентов [28-31].
Более значимые результаты были достигнуты в случаях применения топирамата у взрослых пациентов с генерализованными припадками. Уменьшение числа пароксизмальных состояний с развёрнутыми судорожными состояниями на > 50 % наблюдалось в 45-60 % случаев, стойкая ремиссия с полным исчезновением судорог была достигнута у 20-35 % пациентов. Во всех наблюдениях было характерно упрощение и уменьшение продолжительности продромальных признаков, редукция структуры и сокращение времени пароксизмальных состояний, исчезновение послесудорожных расстройств, а также купирование сопутствующих продуктивных психических нарушений. Особенно топирамат был показан к применению в тяжёлых состояниях, таких как юношеская миоклоническая эпилепсия, идиопатическая генерализованная эпилепсия [32-38].
Топирамат применяется и в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, причём сам топирамат не влияет на эти препараты, но сочетание его с карбамазепином, фенитоином (дифенин), фелбаматом ведёт к снижению концентрации топирамата в крови. Это связано с активизацией карбамазепином и другими указанными лекарствами ферментов печени, ускорением утилизации топирамата и снижению концентрации в крови более, чем на 50 %. В подобных случаях рекомендовано повышение дозы топирамата до 400 мг [34, 39].
Помимо противосудорожного действия топирамат обнаруживает и другие эффекты. К ним относится нейропротективное действие, психотропная активность, влияние на массу тела, лечение мигрени и возможность использования при наркозависимых состояниях.
Нейропротективный эффект был выявлен на моделях различных поражений ЦНС, таких как эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, что связывают с активацией ГАМК-эргической системы. Топирамат успешно применялся для лечения эссенциального тремора, а у больных эпилепсией, принимающих препарат, было отмечено замедление темпов эпилептических изменений личности и интеллектуально-мнестического снижения [40-44].
Психотропное действие топирамата также обусловлено воздействием на ГАМК-эргическую и глутамат-эргическую системы и определяется общим неспецифическим сбалансированным седативно-активизирующим влиянием, действующим, прежде всего, на дистимические расстройства при эпилепсии. Выявлена также способность топирамата сглаживать биполярные аффективные расстройства, особенно при быстрой их цикличности и он, ещё пока в редких случаях, используется как нормотимик и при депрессии, и при мании [39, 45-48].
Особым свойством топирамата является снижение массы тела. Этот феномен основан на селективном уменьшении образования и накопления липидов в жировой клетчатке и наблюдается примерно у 17 % больных при больших дозировках препарата. Так, приём топирамата в дозе 200 мг вызывал снижение массы тела на 1 кг, в в дозе 800 мг – на 6 кг. Снижение массы воспринимается неоднозначно и трактуется одними авторами как нежелательный побочный эффект, а другими – как положительное действие в случаях наличия сопутствующих эндокринных заболеваний, сопровождающихся ожирением. Способность снижать массу тела топирамата является дозозависимой и полностью обратима при уменьшении приёма препарата [24, 49-51].
Наряду с этим, имеются сообщения о неспецифическом использовании топирамата у здоровых людей без эпилептических расстройств в качестве средства для похудения. В частности, его начали использовать спортсмены для быстрого уменьшения массы тела перед соревнованиями [www.SciTecLibrary.ru, www.Ironworld.ru].
Имеются указания на возможность применения топирамата при мигрени. Так, было проведено 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 487 больных. Топирамат в дозе 100-200 мг более чем у половины пациентов снижал частоту приступов мигрени на > 50 % [52].
Топирамат оказывает положительное воздействие на наркозависимые состояния, что было показано в ряде исследований. Так, на 127 больных с алкогольным абстинентным синдромом было проведено изучение действия топирамата в дозе 100 мг, по 25 мг 4 раза в сутки. Топирамат статистически достоверно редуцировал тревогу, депрессивную симптоматику, расстройства сна, снимал влечение к алкоголю, а также купировал тремор и астено-вегетативные нарушения. В основе, по мнению исследователя, лежал антиглуматоэргический механизм действия топирамата [53, 54].
Имеются сообщения и на способность топирамата снижать влечение к алкоголю не только в периодах между приёмами алкоголя, но и во время запоев. B. Johson (2003), руководитель исследований по алкоголизму и наркомании Техасского университета, отметил значительную эффективность топирамата, опережающую эффект налтрексона и акапрозата [www.Inopressa.ru].
На территории России топирамат представлен следующими торговыми наименованиями: Тореал – таблетки 25 и 100 мг № 28 (ЗАО Лекко ФФ, Россия), Макситопир – таблетки 50 и 100 мг № 10 (Actavis hf, Исландия), Топсавер 25 и 100 мг № 28 (Pliva Hrvatska d.o.o., Хорватия) и Топамакс капсулы 15, 25 и 50 мг № 60, таблетки 25 и 100 мг № 28 (Janssen Cilag Pharmaceutica N.V., Бельгия).
Важно учитывать, что назначение противоэпилептического средства, как правило, является постоянным, иногда пожизненным фактором, при котором экономические характеристики выступают на передний план.
Если сравнить наиболее распространённые препараты – Топсавер и Топамакс – по их фармакоэкономическому показателю при условиях, что ежедневная эффективная поддерживающая доза топирамата составляет 200 мг в сутки, а наиболее удобной формой является таблетированная 100 мг № 28, то получаются следующие результаты. Стоимость суточной дозы Топсавера составляет от 73,98 до 93,57 руб., в среднем 83,78 руб. – первые десять предложений по аптечной сети г. Москвы, а месячной от 2 219,40 до 2 807,10 руб., в среднем 2 513,40 руб. Для Топамакса эти цифры составят от 165,21 до 185,00 руб., в среднем 175,11 руб. – суточная доза, от 4 956,30 до 5 550,00 руб, в среднем 5 253,30 руб. – месячная (www.apteka.mos.ru).
Разница более чем в двое, несомненно, говорит в пользу Топсавера, который может стать ведущим лекарственным средством не только при эпилепсии, но и при других состояниях. Особенно значим тот факт, что стоимость месячной дозы хорватского препарата ниже психологически приемлемой суммы в 3 000 руб./мес.
Что касается побочных явлений, то на начальных этапах начала приёма топирамата чаще всего появляются головокружение, утомляемость, затруднения мышления, головная боль и спутанность сознания. В большинстве случаев это наблюдается при быстром наращивании доз топирамата.
В связи с этим лечение следует начинать с 25-50 мг в сутки и далее медленно титровать дозу на 25-50 мг с шагом в одну неделю до достижения 200 мг в день. Обычно эта доза делиться на два приёма по 100 мг. При монотерапии эффективная доза составляет 200 мг, хотя у отдельных больных может быть и 100 мг в сутки. В случаях сочетания топирамата с другими антиконвульсантами, особенно с карбамазепином и фенитоином эффективная доза составляет не менее 400 мг в день.
Для большинства больных суточная эффективная доза находится в диапазоне 200-600 мг, а максимально допустимая доза у некоторых больных составляет 1 600 мг в день [55].
Важно отметить, что топирамату не свойствен ряд серьёзных побочных эффектов, характерных для других противоэпилептических препаратов. Так, отсутствие какого-либо влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для вальпроатов, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно репродуктивного возраста. Данный препарат также практически лишен риска развития аллергических реакций, которые могут стать серьёзной клинической проблемой при терапии ламотриджином [55-58].
В заключение можно подчеркнуть главные особенности препарата топирамат.
1. Топирамат обладает всем спектром антиэпилептической активности и включает в себя действие всех известных противосудорожных препаратов.
2. Топирамат может использоваться в качестве монотерапии при любом типе припадков и в любом возрасте.
3. Топирамат эффективен даже в наиболее неблагоприятных вариантах эпилепсии и при резистентности к большинству противосудорожных препаратов.
4. Топиромат прост в назначении и имеет линейную фармакокинетику, хотя и требует осторожности при постепенном наращивании (титровании) дозировки.
5. Побочные явления при терапии топироматом не бывают слишком серьёзными и являются дозозависимыми, что позволяет избавиться от нежелательных явлений путём коррекции дозировки препарата.
6. Топиромат, наряду с противоэпилептическим действием, обладает рядом соматотропных, нейротропных и психотропных свойств, что не только облегчает течение заболеваний с пароксизмальными состояниями, но и позволяет использовать его при расстройствах, далёких от эпилепсии.

Литература
1. Barnard E.A, Skolnick P., Olsen R.W., et al. International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acid A receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function // Pharmacol. Rev. 1998: 50: 2: 291-313.
2. Chen Y.C., Kung S.S., Chen B.Y., et al. Identifications, classification, and evolution of the vertebrate alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptor subunit genes // J. Mol. Evol. 2001: 53: 6: 690-702.
3. Costa E. From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABA-ergic inhibition // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998: 38: 321-350.
4. Mehta A.K. and Ticku M.K. An update on GABAA receptors Brain Res.-Brain Res // Rev. 1999: 29: 2/3: 196-217.
5. Carpenter D. NMDA receptors and the molecular mechanisms of excitotoxicity, in Oxidative Stress at Molecular, Cellular and Organ Levels / Еds P.Johnson, A.Boldyrev // Research Signpost. Trivandrum. 2002: 77-88.
6. Essrich C., Lorez M., Benson J. A. et al. Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin // Nat. Neurosci. 1998: 1: 7: 563-571.
7. Семьянов А.В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: Типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия (обзор) // Нейрофизиология. 2002: 34: 1.
8. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J., Maryanoff B.E. An overview of preclinical aspects of topiromate: pharmacology, pharmacokinetics, and mecanisn of action // Epilepsia. 2000: 41: Suppl 1: 3-9.
9. French J. Clinical efficacy of new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy: experience in the United Staits with tree novel drugs // Epilepsia. 1996: 37: suppl 2: 23-26.
10. Реестр лекарственных средств России. М. 2008.
11. Кузьминова М.В. Клинический опыт применения топирамата в режиме монотерапии у больных эпилепсией // Медицинский вестник. 2007: 14: 399.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: 2008.
13. Sachdeo R., Reife R., Lim P. et al. Topiramate monotherapy for partial onset seizures // Epilepsia. 1997: 38: 3: 294-300.
14. AbouKhalil B. and the topiramate YOL study group. Topiramat in the longterm management of refractory epilepsy // Epilepsia. 2000: 41: Suppl 1: 72-76.
15. Faught E. Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 24-27.
16. BenMenachem E. Clinical efficacy of topiramate as addon therapy in refractory partial epilepsy: the European experience // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 28-30.
17. Cross JH et.al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy in children with newly diagnosed epilepsy // Epilepsia. 2001: 42: 2: 87.
18. Salinas Estabane R. Openlabel study with topiramate monotherapy of newly diagnosed epilepsy in adults [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany, 2223. March 2002: 220.
19. Elterman R.D., Glauser T.A., Wyllie E. et al. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizures in children // Neurology. 1999: 52: 1338-1344.
20. Albsoul-Younes A.M., Salem H.A., Ajlouni S.F., Al-Safi S.A. Topiramate slow dose titration: improved efficacy and tolerability // Pediat Neurol. 2004. 31: 5: 349-352.
21. Ormrod D., McClellan K. Topiramate: a review of its use in childhood epilepsy // Paediat Drugs. 2001: 3: 4: 293-319.
22. Glauser T.A. Preliminary observation on topiramate in pediatric epilepsies // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 37-41.
23. Goyal M., O’Riordan M.A., Wiznitzer M. Effect of topiramate on seizures and respiratory dysrhythmia in Rett syndrome // J. Child Neurol. 2004: 19: 8: 588-591.
24. Tassinari C.A. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy // Epilepsia. 1996: 37: 763-768.
25. The Felbamate Study Group in Lennox-Gaustaut Syndrome. The efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut Syndrome) // New Engl. J. Med. 1993: 328: 29-33.
26. Chiron C, Dulac 0, Beaumont D, Palaclos L, Pajot N, Mumford J. Therapeutic trial of vigabatrin in refractory infantile spasms // J.Child Neurol. 1991: Suppl 2: 52-59.
27. Watanabe K, Takaesu E, Matsumoto A, Negoro T, Aso K, Furune S, Yamamoto N, Takahashi l. Intractable epilepsy in children // Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1987: Sep: 41(3): 361-363.
28. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность топирамата (топамакса) у больных эпилепсией разного возраста // Ж.неврол. психиат. 2006: 6.
29. Privitera M.D., Brodie M.J., Mattson R.H. et al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy // Acta Neurol. Scand. 2003: 107: 3: 165-175.
30. Rosenfeld W.E., Sachedo R.C. et. al. Long-term experience with topiramate as adjunctive therapy and as monotherapy in patients with partial onset seizures: retrospective survey of open-label treatment // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 34-36.
31. Wheless J.W., Neto W., Wang S. Topiramate, carbamazepine, and valproate in children with newly diagnosed epilepsy: a unique trial design // Neurology. 2001: 56: Suppl 3.
32. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С. и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Ж. неврол. психиат. 2004: 104: 8: 35-40.
33. Marson A.G., Appleton R., Baker G.A. et al. A randomised controlled trial examining the longer-term outcomes of standard versus new antiepileptic drugs. The SANAD trial // Health Technol. Assess. 2007: 11: 1-134.
34. Lyseng-Williamson K.A., Yang L.P. Topiramate: a review of its use in the treatment of epilepsy // Drugs. 2007: 67: 2231-2256.
35. BenMenachem E. Preliminary results in primary generalized seizures [Abstract]. Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy 3 September 1996. Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology: P. 7.
36. Biton V. Preliminary openlabel experience with topiramate in primery generflized seizures // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 42-44.
37. Montouris G., Biton V.,Rosenfeld W. et al. Nonfocal generalized tonicclonic seizures: response during longterm topiramate treatment // Epilepsia. 2000: 41: Suppl 1: 77-81.
38. Shreiner A. Topiramat add-on: clinical experience in 746 patients with epilepcy // Epilepsia. 2002: 43: Suppl 8: 149.
39. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс // Рус. мед. журн. 2002: 25: 1179-1186.
40. Holmes G. Advances in disease modification: protecting the immature brain from neuronal insults // Neuroscience in Action: from Clinical Dilemma to Therapeutic Breakthrough. Conf. Abstr. 22-23 March 2002, Hamburg, Germany. Hamburg. 2002. P. 50.
41. Lee S., Sziklas V., Andermann F. et al. The Effects of Adjunctive Topiramate on Cognitive Function in Patients with Epilepsy // Epilepsia. 2003: 44: 3: 339-348.
42. Авакян, Г.Н., Бадалян, О.Л., Бойко, А.Н., Бурд С.Г. Опыт применения топамакса в режиме монотерапии при эпилепсии в поликлинических учреждениях. // Ж.неврол. психиат. 2005: 2.
43. Lyons K.E. et al. Benefit and risks of pharmacological treatment for essential tremor // Drug Saf. 2003: 26: 461-481.
44. Залялова З.А., Латыпова Г.Р. Топирамат в лечении эссенциального тремора. // Ж.неврол. психиат. 2008: 108: 11: 39-42.
45. Ketter T., Post R., Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders // Neurology. 1999: 53: Suppl 2: 53-67.
46. Hussain M.Z., Chaudry Z.A., Hussain S. Topiramate in treatment refractory bipolar depression // Bipolar Disord. 2001: 3: 1: 43.
47. Calabrese J., Shelton M., Keck P. et al. Topiramate in severe treatmentrefractory mania [Abstract] // Proc. 151st Ann Meet American Psychiatric Association. 1998: 121-122.
48. Vieta E. Anticonvulsants and bipolar disorder: impact on mood and body weight // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 2223 march 2002 Programme and abstract book: P. 40.
49. Федин А.И., Генералов В.О., Мишнякова Л.П. Топирамат в лечении эпилепсии у взрослых. // Вестник эпилептологии. 2006: 1: 3-5.
50. Loiseau P. Tolerability of newer and older antiepileptic drugs: a comparative review // CNS Drugs. 1996: 6: 148-166.
51. Shorvon S., Stefan H. Overview of the Safety of newer antiepileptic drugs // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 45-51.
52. Stephen D. Silberstein, Walter Neto, Jennifer Schmitt, David Jacobs, for the MTGR-001 Study Group. Топирамат в профилактике мигрени: результаты крупного контролируемого исследования (реферат). // Кардиология. 2004: 14: 91.
53. Rudenko A. The pilot study of topiromate for alcohol withdrawal syndrome / E. Krupitsky, A. Rudenko, E. Zvartau, T. Slavina, A Grinenko // Alcohol and Alcoholism. 2003: 38: 5: 508 – 509.
54. Руденко А.А. Антиглутаматергические препараты в терапии алкогольного абстинентного синдрома: двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование ламотриджина, мемантина и топирамата / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, А.М. Бураков, Э.Э. Звартау, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Д.Х. Кристалл. Тезисы Международного рабочего совещания «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования». СПб. 2003: 13-14.
55. Sander J. Practical aspects of the use of topiramate in patients with epilepsy // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 56-58.
56. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Ж. неврол. психиат. 2004: 104: 8: 28-34.
57. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. 1999: 40: 985-991.
58. Latini G., Verrotti A., Manco R. et al. Topiramate : its pharmacological properties and therapeutic efficacy in epilepsy // Mini Rev. Med. Chem. 2008: 8: 10-23.

И.А. Тихомирова
Научно-исследовательский Институт уха горла носа и речи, Санкт-Петербург

Наиболее часто предъявляемой жалобой у ЛОР пациентов является затруднение носового дыхания. Нужно отметить, что в большинстве случаев, жалоба имеет субъективную окраску и нередко, особенно у старших детей, жалобы родителей ребёнка и самого ребёнка расходятся. Количественная характеристика затруднения носового дыхания не менее важна для принятия решения о выборе тактики, объективизации клинической картины, что послужило поводом к принятию Европейским Обществом оториноларингологов декларации об обязательном проведении риноманометрии и введении её в стандарт обследования пациента с синдромом назальной обструкции.
Несмотря на широчайший круг нозологических единиц, ассоциированных с синдромом затруднения носового дыхания, стереотипность мышления нередко ставит на первое место в структуре причин назальной обструкции у детей аденоиды. Для детей старшего возраста и взрослых характерен поиск между искривлением носовой перегородки и вазомоторно-аллергическим ринитом. Кроме того, существует определённая разница в подходах к лечению хронического затруднения носового дыхания у взрослых и детей, не столько в выборе фармпрепаратов, сколько в выборе тактики и техники операций.
В то же время, в разные возрастные периоды значимость тех или иных причин назальной обструкции меняется. Так для новорождённых более логично думать о пороках развития полости носа (атрезия хоан/хоаны), у детей 2-3 лет не исключены инородные тела, у подростков – новообразования (ювенильная ангиофиброма). Однако, как показывает опыт, в любой возрастной группе можно столкнуться с причиной или причинами назальной обструкции, казалось бы, не вполне характерными. Так, автор имеет личный опыт первичной диагностики односторонней атрезии хоаны у ребёнка 18 лет, диагностики аплазии верхнечелюстной пазухи у ребёнка 10 лет, диагностики новообразования в возрасте 4 лет, диагностики внутриносовой локализации мозговой грыжи, имитировавшей рост полипа у ребёнка 6 лет.
В то же время, перечень заболеваний, сопровождающихся заложенностью носа, неизмеримо шире.
Читать полностью

А.Л. Тихомиров
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются одной из самых распространённых причин обращения женщины к гинекологу. По данным правительства РФ и Министерства здравоохранения и социального развития, за 2008 год основной причиной ухудшения репродуктивного здоровья населения являлась высокая инфекционная заболеваемость в стране, особенно урогенитальными инфекциями.
Инфекции, передающиеся половым путём, оказывают множество неблагоприятных воздействий на здоровье человека, но наиболее значимым из них является урон, наносимый репродуктивной функции. Страдают как мужчины, так и женщины, однако надо признать, что женское здоровье в осуществлении репродуктивной функции играет большую роль. Больные с ВЗОМТ составляют 60-65 % всех пациенток на приёме у гинеколога, при этом именно воспалительные заболевания органов малого таза являются самой частой причиной негормонального бесплодия, эктопических беременностей, невынашивания беременности, болезней и пороков развития плода. Приведём некоторые цифры: в США и странах Европы ежегодная частота развития сальпингита у женщин от 15 до 39 лет составляет 10-13 на 1 000 женщин; среди них 75 % – женщины моложе 25 лет, из них 75 % – нерожавшие. Острые воспалительные заболевания чаще всего наблюдаются в возрастной группе 20-24 года, хронические процессы и их последствия встречаются у женщин 25-34 лет.
Читать полностью

Н.И. Тапильская
Кафедра акушерства гинекологии Санкт-Петербургской Государственной педиатрической медицинской академии

Согласно статистическим данным, ежегодно в России теряется каждая 5-я желанная беременность. Среди многочисленных факторов, приводящих к бесплодию и невынашиванию беременности лидирующее место занимают сексуально-трансмиссибельные бактериальные инфекции. На XX Европейском конгрессе акушеров-гинекологов был достигнут консенсус о том, что бактериальные инфекции являются тригером преждевременных родов при сроке беременности до 30 недель.
Одной из важных причин бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения, невынашивания беременности является хронический эндометрит. На Международном конгрессе в Барселоне в 2007 году принято решение ставить диагноз и лечить хронический эндометрит у всех женщин, перенесших хотя бы одну неразвивающуюся беременность. Среди женщин с верифицированным хроническим эндометритом бесплодие диагностируется у 60,4 %, неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе отмечены у 37 % женщин.
Хронический эндометрит (ХЭ) впервые выделен как нозологическая форма в Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти IX пересмотра в 1975 году и безусловно фигурирует как отдельная нозологическая форма в МКБ-10.
Читать полностью

И.В. Кузнецова
Кафедра акушерства и гинекологии РМАПО, Москва

Диффузные гиперпластические процессы эндометрия относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролифераций желез до моноклональных разрастаний генетически изменённой ткани [1].
Истинную распространённость гиперпластических процессов эндометрия оценить очень сложно, в лучшем случае, исследования касаются тех женщин, которые обратились по различным поводам в гинекологический стационар и, следовательно, в большинстве своём имели нарушения репродуктивного здоровья. Например, по данным Г.Е. Чернухи [2], железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,1 %, а аденоматозная гиперплазия – у 6,6 % пациенток. По нашим данным, распространённость сложной гиперплазии эндометрия в пременопаузе сохраняется на уровне репродуктивного возраста (6,5 %), а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17 %.
Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия определяет не столько их распространённость, сколько несомненная связь со злокачественным пролиферативным процессом тела матки – раком эндометрия.
Читать полностью