А.Г. Евдокимова
МГМСУ, Москва
Артериальная гипертония (АГ, системная гипертензия) – это состояние, при котором АД систолическое превышает 140 мм рт. ст. и более и/или АД диастолическое превышает 90 мм рт. ст. (в результате минимум трёх измерений, произведённых в спокойной обстановке в различное время без приёма лекарств).
При отсутствии явной причины АГ она называется первичной, эссенциальной, идиопатической, а в нашей стране – гипертонической болезнью. АГ – самое распространённое сердечно-сосудистое заболевание в России и является социально-значимой пандемией, так как по-прежнему сохраняется высокий риск смертельных исходов от осложнений АГ в более молодом возрасте, поздняя диагостика АГ, отсутствие приверженности населения к адекватному лечению и высокая инвалидизация с последующими проблемами обеспечения лечения и жизнеобеспечения на государственном уровне.
Так, в России, по результатам исследования, проведённого в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в РФ» (2006), было показано, что распространённость АГ в целом составляет 40 %, осведомлённость о наличии АГ – 77,9 %, лечатся – 59,4 %, а эффективно лечатся только – 21,5 %.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что необходима длительная антигипертензивная терапия, учитывая повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с повышением АД. Согласно Европейским рекомендациям (2007) и отечественным рекомендациям ВНОК (2008), необходимо не только адекватно снизить АД до желаемого уровня во всех популяциях
2) уменьшить микро-и макроальбуминурию и предотвратить ХПН, замедлить развитие стенозирующего повреждения сосудов и предотвратить развитие мозгового инсульта, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, почечной недостаточности, внезапной сердечно-сосудистой смерти.
Наиболее характерным поражением сердца при АГ является ГЛЖ, которая диагностируется у 30-60 % больных АГ и является независимым, прогностически плохим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Так, по результатам Фрамингемского исследования, показано, что ГЛЖ сопряжена с 5-кратным увеличением смертности в течение 5 лет заболевания. Кроме того, если выявленная ГЛЖ при ЭХОКГ через 6 лет увеличилась на 1 мм, то риск смертельных осложнений увеличивается в 7 раз.
На первом месте по числу назначений антигипертензивных препаратов (70 %) находятся ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (иАПФ).
История создания первого иАПФ начинается с 1975 г., когда был синтезирован первый препарат этой группы – каптоприл. В 1980 г. был разработан новый класс иАПФ – карбоксильный дипептид – эналаприл. В настоящее время в нашей стране применяется около 15 препаратов и химическая классификация иАПФ представлена следующим образом:
• содержащие карбоксильную группу: эналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, трандолаприл, беназеприл, спираприл, цилазаприл, лизиноприл;
• содержащие фосфильную группу: фозиноприл.
Большинство иАПФ элиминируется через почки и только четыре препарата имеют два пути выведения (через печень и почки) – зофеноприл, фозиноприл, трандолаприл и спираприл. Таким образом, для пациентов с заболеваниями печени актуально назначение препарата, который выводится исключительно почечной экскрецией.
Основной механизм действия иАПФ заключается в блокировании синтеза ангиотензина II (АТII), который оказывает мощное вазоконстрикторное действие, повышает активность симпато-адреналовой системы (САС), стимулирует образование альдостерона с последующей задержкой Na и воды. Кроме того, на фоне приёма иАПФ активируется калликреин-кининовая система с замедлением инактивации брадикинина, что приводит к увеличению оксида азота (NO) и простагландинов с последующими их положительными эффектами (вазодилатирующий, антиагрегантный, антиоксидантный, антипролиферативный).
Выделяют ряд положительных класс-эффектов иАПФ, которые дают им полное право занимать первое место в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
I. Гемодинамические и кардиопротективные эффекты:
• уменьшение ОПСС;
• снижение давления в лёгочной артерии;
• уменьшение объёма и массы ЛЖ;
• замедление процессов ремоделирования ЛЖ;
• повышение фракции выброса (ФВ) ЛЖ при длительном применении без оказания существенного влияния на минутный объём и частоту сердечных сокращений;
• антиаритмическое действие.
II. Нейрогуморальные эффекты:
• снижение уровня альдостерона, адреналина, норадреналина и вазопрессина;
• повышение концентрации ренина.
III. Антипролиферативные эффекты:
2) снижение уровня ATII приводит к уменьшению симпатикотонии, уменьшению образования коллагена;
3) уменьшение пролиферации фибробластов за счёт ингибирования гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина (Peng H. и соавт., 2005).
IV. Вазопротективные эффекты:
• прямое антиатерогенное, антипролиферативное и антимиграционное действие в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов, приводящее к улучшению функции эндотелия, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, приводящие к улучшению податливости артерий и их тонусу.
V. Нефропротективные эффекты.
Механизм повреждения почек при АГ сложен. Предполагается, что в условиях внутриклубочковой гипертензии резко возрастает фильтрация белка через базальную мембрану, повреждается эндотелий, подоциты, повышается выброс цитокинов и других растворимых медиаторов, приводящих в итоге к развитию фиброзной ткани в почках. Ключевая роль при этом принадлежит ATII, в присутствии которого усиливается клеточная пролиферация, воспалительные процессы и накопление мезангиального матрикса (Есаян А.М., 2001). По сравнению с другими антигипертензивными препаратами иАПФ обладают несомненными преимуществами. В результате их применения снижается тонус эфферентной артериолы, увеличивается отток крови из клубочков, уменьшается давление в петлях капилляров клубочков независимо от уровня снижения системного АД.
Уменьшение содержания ATII предотвращает развитие гипертрофии клубочков, восстанавливает нарушенную проницаемость базальной мембраны клубочков, предотвращает накопление макромолекул в мезангиуме и пролиферацию мезангиального матрикса, при этом подавляется образование альдостерона, которому в последнее время придаётся существенное значение в прогрессировании почечной недостаточности.
Таким образом, снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток, уменьшается почечное сосудистое сопротивление, увеличивается выделение Nа и снижение К-уреза, отмечается рост общего диуреза.
Кроме того, по современным представлениям, предполагается, что почечная вазодилатация может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов из-за уменьшения их деградации при применении иАПФ.
VI. Фибринолитическая система и иАПФ.
Способность иАПФ снижать уровень ATII приводит к уменьшению синтеза ингибитора активатора плазминогена 1 и подавлению агрегации тромбоцитов. Кроме того, повышение образования брадикинина приводит к стимулированию активатора тканевого плазминогена, что также способствует нормализации фибринолитической активности крови.
VII. Антиатеросклеротические эффекты.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что применение иАПФ приводит к замедлению атеросклеротического процесса за счёт снижения образования ATII, повышения уровня брадикинина и NO, что способствует улучшению эндотелиальной функции. Анализ клинических исследований, проведённых с участием более 30 000 больных (HOPE, EUROPA, PEACE, PhYLLIS), продемонстрировал, что иАПФ при наличии атеросклероза приводили к достоверному снижению смертности и замедлению развития атеросклеротических процессов.
Несомненным достоинством иАПФ является их метаболическая нейтральность: не ухудшается липидный спектр, не повышается уровень мочевой кислоты, снижается инсулинорезистентность (ИР) у больных с метаболическим синдромом. Поэтому иАПФ с успехом применяются при АГ у лиц любого возраста и пола, с дислипидемией (ДЛП), нарушением углеводного и пуринового обмена, ИБС, после перенесённого инфаркта миокарда (ИМ), при дисфункции ЛЖ, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и бронхиальной астме (БА), атеросклерозе сосудов нижних конечностей.
Особенности лечения АГ у отдельных групп больных представлены достаточно подробно в Национальных клинических рекомендациях ВНОК (2008 г.). Хотелось бы ещё раз обсудить наиболее значимые коморбидные состояния, когда терапия иАПФ играет ведущую роль.
Артериальная гипертония и сахарный диабет
СД определён ВОЗ как эпидемия неинфекционного заболевания. Эта болезнь характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью от сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что при СД 2 типа риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта возрастает в 2-3 раза, ХПН – в 15-20 раз, гангрены – в 20 раз, полной потери зрения – в 10-20 раз (Аметов А.С. и соавт., 2005). Если СД сочетается с АГ, то риск осложнений возрастает ещё в 2-3 раза, даже при нормальном контроле метаболических нарушений. АГ при СД 2 типа может быть частью общего симптомокомплекса, в основе которого лежит ИР периферических тканей (мышечной, жировой, клеток эндотелия), запускающая «каскад» патофизиологичеких реакций вначале на клеточном уровне, а затем и полиорганном, с развитием нефрокардиального синдрома. В связи с вышеизложенным, адекватная коррекция АД является главной задачей в лечении больных СД.
У больных АГ и СД препаратами выбора являются иАПФ, обладающие органопротекцией и предотвращающие развитие диабетической нефропатии. Следует отметить, что АГ у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем в обычной популяции. Назначение иАПФ способствует не только снижению АД и уменьшению МАУ за счёт улучшения микроваскулярных нарушений, но и нивелируют макроваскулярные нарушения, которые являются чаще всего причиной смерти у больных СД 1 и 2 типа. Поэтому является крайне важным профилактика не столько почечных, сколько сердечно-сосудистых осложнений – эту задачу с успехом могут решить иАПФ.
Кардиоренальный синдром при АГ
В последние годы широко обсуждается очень важная для практического здравоохранения тема кардиоренальных взаимоотношений. Так, у больных с эссенциальной АГ сочетание ГЛЖ с МАУ может достигать 55 %. Роль АГ в прогрессировании диабетической и недиабетической нефропатии подтверждается прямой корреляционной связью между уровнем среднего АД и величиной альбуминурии и обратной зависимостью со скоростью клубочковой фильтрации. То есть, чем выше уровень АД, тем больше протеинурия и ниже фильтрационная функция почек.
Доказано, что своевременная диагностика и коррекция таких состояний как АГ, протеинурия, ГЛЖ, ИБС, ХСН, СД значительно уменьшают риск развития ХПН. ИАПФ показали высокую эффективность и безопасность при лечении этих заболеваний во многих проведённых исследованиях (АСЕi-1, Trial, BRILLIANT,AIPRI).
Кроме того, остаётся крайне важным вопрос о правильном ведении больных с уже развившейся ХПН на её ранних этапах, чтобы предупредить или отдалить сроки возникновения терминальной ХПН, требующей заместительной почечной терапии. Установлено, что даже небольшое снижение сердечного выброса приводит к уменьшению ренальной перфузии, ишемии почек, стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с повышением уровня ATII, являющегося мощным вазоконстриктором, что в свою очередь по принципу «порочного круга» вызывает прогрессирование гемодинамических расстройств. Не следует забывать и тот факт, что АГ может быть как причиной, так и следствием хронических заболеваний почек и приводить к развитию артериолонефроангиосклероза, уменьшению массы действующих нефронов и снижению клубочковой фильтрации. Но не только АГ, но и протеинурию связывают с активацией РААС, при этом повышенное образование ATII приводит к системной и внутриклубочковой гипертензии, гиперфильтрации и развитию тубулоинтерстициального фиброза и протеинурии, выработке других вазоактивных веществ, цитокинов и факторов роста (Багдасарян А.Р. и соавт., 2003; Земченков А.Ю., Томилина Н.А., 2004; Гендлин Г.Е., 2007). В исходе подобных изменений развивается ХПН. Протеинурию так же, как и АГ, считают не только независимым фактором прогрессирования ХПН, но и стигматом поражения других органов-мишеней и фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, применение иАПФ является патогенетически оправданным. В крупных многоцентровых исследованиях было доказано, что антипротеинурический эффект иАПФ превосходит другие препараты и независим от степени снижения АД. Также было установлено, что у больных с хроническим заболеванием почек, МАУ, диабетической нефропатией длительное применение иАПФ тормозит развитие ХПН, терминальной ХПН и потребность в заместительной почечной терапии. Анализ исследований (FACET, ABCD) показал, что нефропротективный эффект иАПФ проявляется вне зависимости от исходного уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и определяется длительностью приёма препарата. В целом иАПФ отодвигают у больных ХПН развитие терминальной стадии с необходимостью заместительной почечной терапии на 4 года (Гендлин Г.Е., 2007).
До настоящего времени идёт дискуссия о возможности назначения иАПФ у больных АГ и ХПН. Согласно результатам исследований, рост уровня креатинина и снижение СКФ отмечаются в первые 4 месяца лечения, а затем через 1/2-1 год от начала терапии значение этих показателей становится минимальным. Этот эффект напрямую связан с достижением уровня целевого АД. Конечно, за такими больными надо наблюдать, постоянно контролировать уровень креатинина. И если уровень креатинина в течение 4-х месяцев терапии не увеличивается более чем на 30 % от первоначального, то лечение иАПФ следует продолжить. Однако доза иАПФ должна быть ниже, так как у больного имеется почечная недостаточность. Следует помнить о том, что наиболее грозным осложнением от применения иАПФ является развитие острой почечной недостаточности (ОПН) на фоне уже имеющейся ХПН. К факторам риска возникновения ОПН относятся: пожилой возраст, выраженный системный атеросклероз, СД, ХСН, гиповолемия.
Механизм действия иАПФ при АГ:
2. Уменьшение активности САС через блокаду стимуляции аТ1-рецепторов, чувствительных к ATII.
3. Уменьшение высвобождения эндотелина (вазоконстриктора) из сосудистого эндотелия.
4. Увеличение образования брадикинина и простагландина (вазодилататоров).
5. Увеличение почечного кровотока, Na-уреза, снижение уровня альдостерона.
6. Влияние на уровень инсулина, способствующего задержке Na и стимуляция аТ1-рецепторов, определяя их вклад в уровень АД.
7. Уменьшение ИР с компенсаторным уменьшением гиперинсулинемии, способствующих нормализации АД, положительно влияя на липидный профиль и ожирение.
Применение эналаприла при АГ
Наиболее изученным иАПФ является эналаприл, который широко применяется в мировой клинической практике более 25 лет. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована эффективность и безопасность эналаприла при лечении АГ, поэтому его применение основывается на хорошей доказательной базе, и до настоящего времени этот препарат является «золотым стандартом» среди иАПФ.
Так, в исследовании ANBP2 (Wing LM и соавт., 2003, продолжавшемся 4,1 года у 6 083 больных с АГ в возрасте 65-84 лет, сравнивали эффект эналаприла и гидрохлортиазида. По антигипертензивному эффекту эти препараты были сопоставимы, но только эналаприл уменьшал риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 11 % (р = 0,05) в основном за счёт снижения частоты инфаркта миокарда у мужчин.
В исследовании STOP-2, проведённом на 6 614 больных с АГ старше 70 лет, сравнивали лечение бета-блокаторами и диуретиками с эналаприлом и лизиноприлом. Снижение АД оказалось одинаковым в обеих группах, частота сердечно-сосудистой смертности и других осложнений также были одинаковыми (Hansson L. и соавт., 1999).
Эналаприл способен предотвращать сердечно-сосудистые осложнения и улучшать прогноз у больных с АГ и СД, не приводя к развитию диабетической нефропатии или замедляя прогрессирование уже существующей нефропатии. Это подтверждают результаты многоцентрового рандомизированного исследования АВСD, которое продемонстрировало, что эналаприл значительно эффективнее, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция улучшает продолжительность жизни и прогноз. С точки зрения микроваскулярных нарушений, которые в основном определяют развитие нефропатии у больных СД, патогенетически оправдано назначение эналаприла (рис. 1). Однако причиной смерти у больных СД являются чаще всего макроваскулярные нарушения. Поэтому является важным профилактика не только почечных, но и сердечно-сосудистых осложнений. И эту задачу с успехом выполняет эналаприл. Так, ретроспективный анализ исследования SOLVD показал удивительные результаты: в группе больных, принимавших эналаприл, СД развивался только у 5,9 %, в группе плацебо – у 22,4 %, и эти различия являются высокодостоверными (р
Эналаприл, АГ и ХСН
Согласно исследованию ЭПОХА-ХСН (2002), наиболее частой причиной развития ХСН в нашей стране является АГ (80 %), на 2-м месте – ИБС (66 %). В связи с этим нельзя не остановиться на исследовании CONSENSUS (1987), которое является самым ярким, знаковым событием в мировой кардиологии. Это первое исследование, доказавшее эффективность именно эналаприла в улучшении прогноза больных с ХСН самого тяжёлого (IV) функционального класса в комбинации с диуретиками и сердечными гликозидами, при этом риск смерти через 6 месяцев уменьшился на 40 %, а через год был подтверждён стойкий эффект терапии. Это исследование было прекращено досрочно, поскольку смертность в контрольной группе больных, не получавших эналаприл, была значительно выше и составила 54 %. Все больные, участвующие в исследовании, в дальнейшем стали принимать эналаприл. Анализ результатов лечения через 10 лет показал, что продолжительность жизни столь тяжёлого контингента больных увеличилась в 1,5 раза, и снижение риска смерти составило 30 %. Затем и другие исследования: самое уникальное по продолжительности (12 лет) – SOLVD (Jong P. и др. 2003; Dries D. и др. 2002) и V-HeFT-II (Loeb HS и др., 1993) также доказали высокую эффективность эналаприла по уменьшению смертности, улучшению показателей гемодинамики и нейрогуморальной активности. Согласно статистическим данным, достоверное снижение смертности у больных ХСН вызывает лишь эналаприл, тогда как влияние других иАПФ на выживаемость проявляется на уровне положительной тенденции, не достигая статистически значимых величин (Ольбинская Л.И., 2001).
Эналаприл, АГ и метаболический синдром
Согласно национальным рекомендациям, для коррекции АД у больных с метаболическим синдромом, антигипертензивный препарат должен отвечать трём важным требованиям:
2) нейтральный или положительный метаболический эффект;
3) снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
Лечение эналаприлом приводит к достижению целевого уровня АД у большинства больных с метаболическим синдромом со снижением инсулинорезистентности и липидмодулирующим эффектом (Мамедов М.Н. и соавт., 2006).
Одним из самых эффективных генериков эналаприла бесспорно является препарат Берлиприл® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) – эналаприла малеат – это иАПФ с липофильными свойствами, обладающий пролонгированным действием (в течение 12-24 часов) и всеми класс-эффектами.
Точки приложения действия Берлиприла:
• снижение пост- и преднагрузки;
• улучшение регионарного кровоснабжения в сердце, почках, ЦНС.
• почки;
• сосуды;
• головной мозг.
• торможение процессов атерогенеза.
Биодоступность препарата составляет 40 % и не зависит от приёма пищи. При приёме Берлиприла® до 60 % всасывается в желудочно-кишечном тракте, он метаболизируется в печени, где образуется активный метаболит – эналаприлат. Начало действия обусловлено самим эналаприлом и проявляется через 1-2 часа, а затем наступает действие эналаприлата, которое становится максимальным через 3-4 часа. Стабильные концентрация и эффект наступают к концу первой недели и сохраняются в дальнейшем на всём протяжении терапии препаратом.
Берлиприл® является одним из лучших генериков эналаприла, так как только он имеет уникальную структуру – систему внутренней стабилизации (СВС), которая предохраняет препарат от преждевременного гидролиза на этапах хранения и обеспечивает его высокую биодоступность при приёме внутрь. По данным института Химии Варшавской Медицинской Академии производителей, благодаря СВС, Берлиприл® становится устойчив к перепадам температуры более 30 °С, повышению влажности окружающей среды. Препарат выпускается в удобных дозировках: 5, 10, 20 мг, в упаковке – 30 таблеток, что чётко обеспечивает месячный курс лечения. Начальная доза при лечении АГ составляет 5 мг Берлиприла®, периоды титрования дозы составляют 2 недели, целевая доза – 40 мг в сутки. Следует отметить и то, что немаловажное значение в систематическом лечении имеет соотношение цена/эффективность, которая у препарата является весьма привлекательной.
Противопоказания к применению:
• наличие в анамнезе указания на ангионевротический отёк, вызванный иАПФ;
• беременность (опасность тератогенного эффекта), лактация, детский возраст;
• двусторонний стеноз почечных артерий (опасность снижения почечного кровотока и провоцирование почечной недостаточности);
• гиперкалиемия.
Заключение
Ингибиторы АПФ, в частности Берлиприл®, благодаря высокой антигипертензивной эффективности, метаболической нейтральности, органопротективным свойствам, способности влиять на макро- и микрососудистые нарушения и улучшать прогноз с успехом можно применять для лечения АГ у лиц любого возраста и пола, ДЛП, нарушением углеводного и пуринового обмена, с ИБС, ГЛЖ, атеросклерозом сосудов нижних конечностей, после ИМ, дисфункцией ЛЖ, ХСН, ХОБЛ, БА, ХПН. У больных с АГ и СД иАПФ являются препаратами выбора, предотвращая развитие инсулинорезистентности, диабетической нефропатии и терминальной ХПН.
Рекомендуемая литература
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Галиева О.Р. Ингибиторы АПФ в профилактике и лечении сосудистых осложнений сахарного диабета // Кардиология. 2005; 11:109-112.
2. Багдасарян А.Р., Столяревич Е.С., Ким И.Г. и др. Влияние эналаприла на скорость прогрессирования трансплантационной нефропатии // Нефрология и гемодиализ. 2003; 5: 33-42.
3. Гендлин Г.Е., Борисовская С.В., Эттингер О.А. и др. Лечение иАПФ больных с преддиализной почечной недостаточностью // Consilium medicum/Кардиология. 2007; 11: 3-7.
4. Земченков А.Ю., Томилина Н.А. «К / ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности // Нефрология и гемодиализ. 2004; 6: 3: 204-220.
5. Мамедов М.Н., Косматова О.В., Чудакова И.В. и др. Выбор гипотензивной терапии при метаболическом синдроме: действие эналаприла на липидный и углеводный обмен // Сердце. 2006, 3: 129-133.
6. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Микроальбуминурия- интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии // Сonsilium medicum/Кардиология. 2007; 5: 13-19.
7. Национальные клинические рекомендации ВНОК. М.: 2008; 512.
8. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническое лёгочное сердце. М.: 2001; 342.
9. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространённость, осведомлённость, приём антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Рос. кард. журнал. 2006; 4: 45-50.
10. Dries D.L., Strong M.H., Cooper R.S. et al. Efficacy of angiotensin – convertion enzyme inhibition in reducing progression from asymptomatic left ventricular dysfunction to symptomatic heart failure in block and white patients // J. Am Coll Cardiol. 2002; 40; 311-317.
11. Hansson L., Lindholm L., Erbom T. et al. Randomiset trial of old and new antihipertensive drugs in elderli patients: cardiovascular mortality morbility the Swedish Trial on Old Patients with Hypertension-2 stude // Lancet. 1999; 354: 1751-6.
12. Loeb H.S., Johnson G., Henrick A. Et al. Effect of enalapril, hydralazine plus isosorbide dinitrate and prazosin on hospitalization in patient with chronic congestive heart failure. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group // Circulation. 1993; 87; 6: 178-87.
13. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patient with reduced left ventricular ejection fractions// N Engl J Med. 1992; 327: 685-691.
14. Vermes E., Tardif J.C. ., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of atrial fibrilation in patients with chronic heart failure: insight from the stadies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // Circulation. 2003; 107: 9: 2926-31.
15. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure : insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // Circulation. 2003; 107: 9: 1291-6.
16. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzime inhibitors and diuretics for hypertension in the erderly // N Engl J Med. 2003; 348: 7: 583-592.
17. Yong P., Ynsuf S., Roussean M. et al. Effect of enalapril on 12 – year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction : a follow – up study // Lancet. 2003; 361: 9372: 1843-48.