А.Г. Евдокимова

МГМСУ, Москва

Артериальная гипертония (АГ, системная гипертензия) – это состояние, при котором АД систолическое превышает 140 мм рт. ст. и более и/или АД диастолическое превышает 90 мм рт. ст. (в результате минимум трёх измерений, произведённых в спокойной обстановке в различное время без приёма лекарств).
При отсутствии явной причины АГ она называется первичной, эссенциальной, идиопатической, а в нашей стране – гипертонической болезнью. АГ – самое распространённое сердечно-сосудистое заболевание в России и является социально-значимой пандемией, так как по-прежнему сохраняется высокий риск смертельных исходов от осложнений АГ в более молодом возрасте, поздняя диагостика АГ, отсутствие приверженности населения к адекватному лечению и высокая инвалидизация с последующими проблемами обеспечения лечения и жизнеобеспечения на государственном уровне.
Так, в России, по результатам исследования, проведённого в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в РФ» (2006), было показано, что распространённость АГ в целом составляет 40 %, осведомлённость о наличии АГ – 77,9 %, лечатся – 59,4 %, а эффективно лечатся только – 21,5 %.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что необходима длительная антигипертензивная терапия, учитывая повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с повышением АД. Согласно Европейским рекомендациям (2007) и отечественным рекомендациям ВНОК (2008), необходимо не только адекватно снизить АД до желаемого уровня во всех популяциях

Наиболее характерным поражением сердца при АГ является ГЛЖ, которая диагностируется у 30-60 % больных АГ и является независимым, прогностически плохим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Так, по результатам Фрамингемского исследования, показано, что ГЛЖ сопряжена с 5-кратным увеличением смертности в течение 5 лет заболевания. Кроме того, если выявленная ГЛЖ при ЭХОКГ через 6 лет увеличилась на 1 мм, то риск смертельных осложнений увеличивается в 7 раз.
На первом месте по числу назначений антигипертензивных препаратов (70 %) находятся ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (иАПФ).
История создания первого иАПФ начинается с 1975 г., когда был синтезирован первый препарат этой группы – каптоприл. В 1980 г. был разработан новый класс иАПФ – карбоксильный дипептид – эналаприл. В настоящее время в нашей стране применяется около 15 препаратов и химическая классификация иАПФ представлена следующим образом:

Большинство иАПФ элиминируется через почки и только четыре препарата имеют два пути выведения (через печень и почки) – зофеноприл, фозиноприл, трандолаприл и спираприл. Таким образом, для пациентов с заболеваниями печени актуально назначение препарата, который выводится исключительно почечной экскрецией.
Основной механизм действия иАПФ заключается в блокировании синтеза ангиотензина II (АТII), который оказывает мощное вазоконстрикторное действие, повышает активность симпато-адреналовой системы (САС), стимулирует образование альдостерона с последующей задержкой Na и воды. Кроме того, на фоне приёма иАПФ активируется калликреин-кининовая система с замедлением инактивации брадикинина, что приводит к увеличению оксида азота (NO) и простагландинов с последующими их положительными эффектами (вазодилатирующий, антиагрегантный, антиоксидантный, антипролиферативный).
Выделяют ряд положительных класс-эффектов иАПФ, которые дают им полное право занимать первое место в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

I. Гемодинамические и кардиопротективные эффекты:

II. Нейрогуморальные эффекты:

III. Антипролиферативные эффекты:

IV. Вазопротективные эффекты:

V. Нефропротективные эффекты.
Механизм повреждения почек при АГ сложен. Предполагается, что в условиях внутриклубочковой гипертензии резко возрастает фильтрация белка через базальную мембрану, повреждается эндотелий, подоциты, повышается выброс цитокинов и других растворимых медиаторов, приводящих в итоге к развитию фиброзной ткани в почках. Ключевая роль при этом принадлежит ATII, в присутствии которого усиливается клеточная пролиферация, воспалительные процессы и накопление мезангиального матрикса (Есаян А.М., 2001). По сравнению с другими антигипертензивными препаратами иАПФ обладают несомненными преимуществами. В результате их применения снижается тонус эфферентной артериолы, увеличивается отток крови из клубочков, уменьшается давление в петлях капилляров клубочков независимо от уровня снижения системного АД.
Уменьшение содержания ATII предотвращает развитие гипертрофии клубочков, восстанавливает нарушенную проницаемость базальной мембраны клубочков, предотвращает накопление макромолекул в мезангиуме и пролиферацию мезангиального матрикса, при этом подавляется образование альдостерона, которому в последнее время придаётся существенное значение в прогрессировании почечной недостаточности.
Таким образом, снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток, уменьшается почечное сосудистое сопротивление, увеличивается выделение Nа и снижение К-уреза, отмечается рост общего диуреза.
Кроме того, по современным представлениям, предполагается, что почечная вазодилатация может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов из-за уменьшения их деградации при применении иАПФ.

VI. Фибринолитическая система и иАПФ.
Способность иАПФ снижать уровень ATII приводит к уменьшению синтеза ингибитора активатора плазминогена 1 и подавлению агрегации тромбоцитов. Кроме того, повышение образования брадикинина приводит к стимулированию активатора тканевого плазминогена, что также способствует нормализации фибринолитической активности крови.

VII. Антиатеросклеротические эффекты.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что применение иАПФ приводит к замедлению атеросклеротического процесса за счёт снижения образования ATII, повышения уровня брадикинина и NO, что способствует улучшению эндотелиальной функции. Анализ клинических исследований, проведённых с участием более 30 000 больных (HOPE, EUROPA, PEACE, PhYLLIS), продемонстрировал, что иАПФ при наличии атеросклероза приводили к достоверному снижению смертности и замедлению развития атеросклеротических процессов.
Несомненным достоинством иАПФ является их метаболическая нейтральность: не ухудшается липидный спектр, не повышается уровень мочевой кислоты, снижается инсулинорезистентность (ИР) у больных с метаболическим синдромом. Поэтому иАПФ с успехом применяются при АГ у лиц любого возраста и пола, с дислипидемией (ДЛП), нарушением углеводного и пуринового обмена, ИБС, после перенесённого инфаркта миокарда (ИМ), при дисфункции ЛЖ, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и бронхиальной астме (БА), атеросклерозе сосудов нижних конечностей.
Особенности лечения АГ у отдельных групп больных представлены достаточно подробно в Национальных клинических рекомендациях ВНОК (2008 г.). Хотелось бы ещё раз обсудить наиболее значимые коморбидные состояния, когда терапия иАПФ играет ведущую роль.

Артериальная гипертония и сахарный диабет
СД определён ВОЗ как эпидемия неинфекционного заболевания. Эта болезнь характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью от сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что при СД 2 типа риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта возрастает в 2-3 раза, ХПН – в 15-20 раз, гангрены – в 20 раз, полной потери зрения – в 10-20 раз (Аметов А.С. и соавт., 2005). Если СД сочетается с АГ, то риск осложнений возрастает ещё в 2-3 раза, даже при нормальном контроле метаболических нарушений. АГ при СД 2 типа может быть частью общего симптомокомплекса, в основе которого лежит ИР периферических тканей (мышечной, жировой, клеток эндотелия), запускающая «каскад» патофизиологичеких реакций вначале на клеточном уровне, а затем и полиорганном, с развитием нефрокардиального синдрома. В связи с вышеизложенным, адекватная коррекция АД является главной задачей в лечении больных СД.
У больных АГ и СД препаратами выбора являются иАПФ, обладающие органопротекцией и предотвращающие развитие диабетической нефропатии. Следует отметить, что АГ у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем в обычной популяции. Назначение иАПФ способствует не только снижению АД и уменьшению МАУ за счёт улучшения микроваскулярных нарушений, но и нивелируют макроваскулярные нарушения, которые являются чаще всего причиной смерти у больных СД 1 и 2 типа. Поэтому является крайне важным профилактика не столько почечных, сколько сердечно-сосудистых осложнений – эту задачу с успехом могут решить иАПФ.

Кардиоренальный синдром при АГ
В последние годы широко обсуждается очень важная для практического здравоохранения тема кардиоренальных взаимоотношений. Так, у больных с эссенциальной АГ сочетание ГЛЖ с МАУ может достигать 55 %. Роль АГ в прогрессировании диабетической и недиабетической нефропатии подтверждается прямой корреляционной связью между уровнем среднего АД и величиной альбуминурии и обратной зависимостью со скоростью клубочковой фильтрации. То есть, чем выше уровень АД, тем больше протеинурия и ниже фильтрационная функция почек.
Доказано, что своевременная диагностика и коррекция таких состояний как АГ, протеинурия, ГЛЖ, ИБС, ХСН, СД значительно уменьшают риск развития ХПН. ИАПФ показали высокую эффективность и безопасность при лечении этих заболеваний во многих проведённых исследованиях (АСЕi-1, Trial, BRILLIANT,AIPRI).
Кроме того, остаётся крайне важным вопрос о правильном ведении больных с уже развившейся ХПН на её ранних этапах, чтобы предупредить или отдалить сроки возникновения терминальной ХПН, требующей заместительной почечной терапии. Установлено, что даже небольшое снижение сердечного выброса приводит к уменьшению ренальной перфузии, ишемии почек, стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с повышением уровня ATII, являющегося мощным вазоконстриктором, что в свою очередь по принципу «порочного круга» вызывает прогрессирование гемодинамических расстройств. Не следует забывать и тот факт, что АГ может быть как причиной, так и следствием хронических заболеваний почек и приводить к развитию артериолонефроангиосклероза, уменьшению массы действующих нефронов и снижению клубочковой фильтрации. Но не только АГ, но и протеинурию связывают с активацией РААС, при этом повышенное образование ATII приводит к системной и внутриклубочковой гипертензии, гиперфильтрации и развитию тубулоинтерстициального фиброза и протеинурии, выработке других вазоактивных веществ, цитокинов и факторов роста (Багдасарян А.Р. и соавт., 2003; Земченков А.Ю., Томилина Н.А., 2004; Гендлин Г.Е., 2007). В исходе подобных изменений развивается ХПН. Протеинурию так же, как и АГ, считают не только независимым фактором прогрессирования ХПН, но и стигматом поражения других органов-мишеней и фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, применение иАПФ является патогенетически оправданным. В крупных многоцентровых исследованиях было доказано, что антипротеинурический эффект иАПФ превосходит другие препараты и независим от степени снижения АД. Также было установлено, что у больных с хроническим заболеванием почек, МАУ, диабетической нефропатией длительное применение иАПФ тормозит развитие ХПН, терминальной ХПН и потребность в заместительной почечной терапии. Анализ исследований (FACET, ABCD) показал, что нефропротективный эффект иАПФ проявляется вне зависимости от исходного уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и определяется длительностью приёма препарата. В целом иАПФ отодвигают у больных ХПН развитие терминальной стадии с необходимостью заместительной почечной терапии на 4 года (Гендлин Г.Е., 2007).
До настоящего времени идёт дискуссия о возможности назначения иАПФ у больных АГ и ХПН. Согласно результатам исследований, рост уровня креатинина и снижение СКФ отмечаются в первые 4 месяца лечения, а затем через 1/2-1 год от начала терапии значение этих показателей становится минимальным. Этот эффект напрямую связан с достижением уровня целевого АД. Конечно, за такими больными надо наблюдать, постоянно контролировать уровень креатинина. И если уровень креатинина в течение 4-х месяцев терапии не увеличивается более чем на 30 % от первоначального, то лечение иАПФ следует продолжить. Однако доза иАПФ должна быть ниже, так как у больного имеется почечная недостаточность. Следует помнить о том, что наиболее грозным осложнением от применения иАПФ является развитие острой почечной недостаточности (ОПН) на фоне уже имеющейся ХПН. К факторам риска возникновения ОПН относятся: пожилой возраст, выраженный системный атеросклероз, СД, ХСН, гиповолемия.

Механизм действия иАПФ при АГ:

Применение эналаприла при АГ
Наиболее изученным иАПФ является эналаприл, который широко применяется в мировой клинической практике более 25 лет. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована эффективность и безопасность эналаприла при лечении АГ, поэтому его применение основывается на хорошей доказательной базе, и до настоящего времени этот препарат является «золотым стандартом» среди иАПФ.
Так, в исследовании ANBP2 (Wing LM и соавт., 2003, продолжавшемся 4,1 года у 6 083 больных с АГ в возрасте 65-84 лет, сравнивали эффект эналаприла и гидрохлортиазида. По антигипертензивному эффекту эти препараты были сопоставимы, но только эналаприл уменьшал риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 11 % (р = 0,05) в основном за счёт снижения частоты инфаркта миокарда у мужчин.
В исследовании STOP-2, проведённом на 6 614 больных с АГ старше 70 лет, сравнивали лечение бета-блокаторами и диуретиками с эналаприлом и лизиноприлом. Снижение АД оказалось одинаковым в обеих группах, частота сердечно-сосудистой смертности и других осложнений также были одинаковыми (Hansson L. и соавт., 1999).
Эналаприл способен предотвращать сердечно-сосудистые осложнения и улучшать прогноз у больных с АГ и СД, не приводя к развитию диабетической нефропатии или замедляя прогрессирование уже существующей нефропатии. Это подтверждают результаты многоцентрового рандомизированного исследования АВСD, которое продемонстрировало, что эналаприл значительно эффективнее, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция улучшает продолжительность жизни и прогноз. С точки зрения микроваскулярных нарушений, которые в основном определяют развитие нефропатии у больных СД, патогенетически оправдано назначение эналаприла (рис. 1). Однако причиной смерти у больных СД являются чаще всего макроваскулярные нарушения. Поэтому является важным профилактика не только почечных, но и сердечно-сосудистых осложнений. И эту задачу с успехом выполняет эналаприл. Так, ретроспективный анализ исследования SOLVD показал удивительные результаты: в группе больных, принимавших эналаприл, СД развивался только у 5,9 %, в группе плацебо – у 22,4 %, и эти различия являются высокодостоверными (р
Эналаприл, АГ и ХСН
Согласно исследованию ЭПОХА-ХСН (2002), наиболее частой причиной развития ХСН в нашей стране является АГ (80 %), на 2-м месте – ИБС (66 %). В связи с этим нельзя не остановиться на исследовании CONSENSUS (1987), которое является самым ярким, знаковым событием в мировой кардиологии. Это первое исследование, доказавшее эффективность именно эналаприла в улучшении прогноза больных с ХСН самого тяжёлого (IV) функционального класса в комбинации с диуретиками и сердечными гликозидами, при этом риск смерти через 6 месяцев уменьшился на 40 %, а через год был подтверждён стойкий эффект терапии. Это исследование было прекращено досрочно, поскольку смертность в контрольной группе больных, не получавших эналаприл, была значительно выше и составила 54 %. Все больные, участвующие в исследовании, в дальнейшем стали принимать эналаприл. Анализ результатов лечения через 10 лет показал, что продолжительность жизни столь тяжёлого контингента больных увеличилась в 1,5 раза, и снижение риска смерти составило 30 %. Затем и другие исследования: самое уникальное по продолжительности (12 лет) – SOLVD (Jong P. и др. 2003; Dries D. и др. 2002) и V-HeFT-II (Loeb HS и др., 1993) также доказали высокую эффективность эналаприла по уменьшению смертности, улучшению показателей гемодинамики и нейрогуморальной активности. Согласно статистическим данным, достоверное снижение смертности у больных ХСН вызывает лишь эналаприл, тогда как влияние других иАПФ на выживаемость проявляется на уровне положительной тенденции, не достигая статистически значимых величин (Ольбинская Л.И., 2001).

Эналаприл, АГ и метаболический синдром
Согласно национальным рекомендациям, для коррекции АД у больных с метаболическим синдромом, антигипертензивный препарат должен отвечать трём важным требованиям:

Лечение эналаприлом приводит к достижению целевого уровня АД у большинства больных с метаболическим синдромом со снижением инсулинорезистентности и липидмодулирующим эффектом (Мамедов М.Н. и соавт., 2006).
Одним из самых эффективных генериков эналаприла бесспорно является препарат Берлиприл® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) – эналаприла малеат – это иАПФ с липофильными свойствами, обладающий пролонгированным действием (в течение 12-24 часов) и всеми класс-эффектами.

Точки приложения действия Берлиприла:

Биодоступность препарата составляет 40 % и не зависит от приёма пищи. При приёме Берлиприла® до 60 % всасывается в желудочно-кишечном тракте, он метаболизируется в печени, где образуется активный метаболит – эналаприлат. Начало действия обусловлено самим эналаприлом и проявляется через 1-2 часа, а затем наступает действие эналаприлата, которое становится максимальным через 3-4 часа. Стабильные концентрация и эффект наступают к концу первой недели и сохраняются в дальнейшем на всём протяжении терапии препаратом.
Берлиприл® является одним из лучших генериков эналаприла, так как только он имеет уникальную структуру – систему внутренней стабилизации (СВС), которая предохраняет препарат от преждевременного гидролиза на этапах хранения и обеспечивает его высокую биодоступность при приёме внутрь. По данным института Химии Варшавской Медицинской Академии производителей, благодаря СВС, Берлиприл® становится устойчив к перепадам температуры более 30 °С, повышению влажности окружающей среды. Препарат выпускается в удобных дозировках: 5, 10, 20 мг, в упаковке – 30 таблеток, что чётко обеспечивает месячный курс лечения. Начальная доза при лечении АГ составляет 5 мг Берлиприла®, периоды титрования дозы составляют 2 недели, целевая доза – 40 мг в сутки. Следует отметить и то, что немаловажное значение в систематическом лечении имеет соотношение цена/эффективность, которая у препарата является весьма привлекательной.

Противопоказания к применению:

Заключение
Ингибиторы АПФ, в частности Берлиприл®, благодаря высокой антигипертензивной эффективности, метаболической нейтральности, органопротективным свойствам, способности влиять на макро- и микрососудистые нарушения и улучшать прогноз с успехом можно применять для лечения АГ у лиц любого возраста и пола, ДЛП, нарушением углеводного и пуринового обмена, с ИБС, ГЛЖ, атеросклерозом сосудов нижних конечностей, после ИМ, дисфункцией ЛЖ, ХСН, ХОБЛ, БА, ХПН. У больных с АГ и СД иАПФ являются препаратами выбора, предотвращая развитие инсулинорезистентности, диабетической нефропатии и терминальной ХПН.

Рекомендуемая литература
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Галиева О.Р. Ингибиторы АПФ в профилактике и лечении сосудистых осложнений сахарного диабета // Кардиология. 2005; 11:109-112.
2. Багдасарян А.Р., Столяревич Е.С., Ким И.Г. и др. Влияние эналаприла на скорость прогрессирования трансплантационной нефропатии // Нефрология и гемодиализ. 2003; 5: 33-42.
3. Гендлин Г.Е., Борисовская С.В., Эттингер О.А. и др. Лечение иАПФ больных с преддиализной почечной недостаточностью // Consilium medicum/Кардиология. 2007; 11: 3-7.
4. Земченков А.Ю., Томилина Н.А. «К / ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности // Нефрология и гемодиализ. 2004; 6: 3: 204-220.
5. Мамедов М.Н., Косматова О.В., Чудакова И.В. и др. Выбор гипотензивной терапии при метаболическом синдроме: действие эналаприла на липидный и углеводный обмен // Сердце. 2006, 3: 129-133.
6. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Микроальбуминурия- интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии // Сonsilium medicum/Кардиология. 2007; 5: 13-19.
7. Национальные клинические рекомендации ВНОК. М.: 2008; 512.
8. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническое лёгочное сердце. М.: 2001; 342.
9. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространённость, осведомлённость, приём антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Рос. кард. журнал. 2006; 4: 45-50.
10. Dries D.L., Strong M.H., Cooper R.S. et al. Efficacy of angiotensin – convertion enzyme inhibition in reducing progression from asymptomatic left ventricular dysfunction to symptomatic heart failure in block and white patients // J. Am Coll Cardiol. 2002; 40; 311-317.
11. Hansson L., Lindholm L., Erbom T. et al. Randomiset trial of old and new antihipertensive drugs in elderli patients: cardiovascular mortality morbility the Swedish Trial on Old Patients with Hypertension-2 stude // Lancet. 1999; 354: 1751-6.
12. Loeb H.S., Johnson G., Henrick A. Et al. Effect of enalapril, hydralazine plus isosorbide dinitrate and prazosin on hospitalization in patient with chronic congestive heart failure. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group // Circulation. 1993; 87; 6: 178-87.
13. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patient with reduced left ventricular ejection fractions// N Engl J Med. 1992; 327: 685-691.
14. Vermes E., Tardif J.C. ., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of atrial fibrilation in patients with chronic heart failure: insight from the stadies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // Circulation. 2003; 107: 9: 2926-31.
15. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure : insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // Circulation. 2003; 107: 9: 1291-6.
16. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzime inhibitors and diuretics for hypertension in the erderly // N Engl J Med. 2003; 348: 7: 583-592.
17. Yong P., Ynsuf S., Roussean M. et al. Effect of enalapril on 12 – year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction : a follow – up study // Lancet. 2003; 361: 9372: 1843-48.

А.Н. Бойко, А.В. Чугунов, П.Р. Камчатнов

РГМУ, Москва

Хронические цереброваскулярные расстройства (ХЦВЗ) – одна из наиболее распространённых форм сосудистых поражений головного мозга [4]. В отечественной литературе указанные состояния традиционно рассматриваются как дисциркуляторная энцефалопатия, ишемическая болезнь головного мозга. В МКБ-10 пересмотра им соответствуют рубрики I 65 (Закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга), I 66 (Закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга), I 67 (Другие цереброваскулярные болезни: I 67.2 – церебральный атеросклероз; I 67.3 – прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия, болезнь Бинсвангера, I 67.3 – гипертензивная энцефалопатия, I 67.4 – другие уточнённые поражения сосудов мозга: острая цереброваскулярная недостаточность, ишемия мозга хроническая). Кроме того, возможна постановка синдромологического диагноза хронических цереброваскулярных расстройств с учётом преобладания когнитивных нарушений (F 01.0 – сосудистая деменция с острым началом, F – 01.1 мультиинфарктная деменция, F 01.2 – подкорковая сосудистая деменция, F 01.3 – смешанная корковая и подкорковая деменция), ряда иных неврологических синдромов, рассматриваемых в качестве последствий перенесённых цереброваскулярных заболеваний (рубрика I 69). Значительный интерес исследователей привлекают мягкие (лёгкие когнитивные нарушения (F 06.7), характеризующиеся негрубыми расстройствами памяти, внимания, обучения, ассоциированные с риском последующего развития деменции, в частности, сосудистого типа.
Патогенез. Ведущими причинами формирования ХЦВЗ являются артериальная гипертензия, стенозирующее поражение экстра- и интракраниальных сосудов, расстройства микроциркуляции. При артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, некоторых васкулитах в первую очередь страдают артерии мелкого калибра (50-500 мкм), кровоснабжающие основную массу белого вещества больших полушарий [1]. Указанные сосуды являются артериями конечного типа, не анастомозирующими друг с другом.
Наличие гемодинамически значимого стеноза внутренней сонной артерии связано не только с риском развития ишемического инсульта, но и с прогрессирующим нарастанием неврологического дефицита, в частности, с расстройствами высших мозговых функций [11]. Когнитивное снижение в особенности выражено при поражении сосуда, кровоснабжающего доминантное полушарие [10].
В развитии ХЦВЗ существенную роль могут играть артерио-артериальные микроэмболии из изъязвляющейся атеросклеротической бляшки, тромбоцитарные агрегаты, окклюзирующие артериолы. Риск микроэмболий и тромбозов возрастает при дислипопротениемиях, гиперфибриногенемии, повышенной вязкости крови, нарушениях в системе гемостаза и реологии крови [18].
Церебральная ишемия сопровождается угнетением аэробного гликолиза и дефицитом энергопродукции. Вследствие этого нарушается работа ионных насосов, в клетке накапливаются ионы кальция и лактат, активируются процессы перекисного окисления липидов. Выраженное цитотоксическое действие оказывает увеличение концентрации в синаптической щели глутамата и аспартата, оказывающих токсическое действие [3]. Острая ишемия запускает каскад механизмов отсроченной гибели клеток по типу апоптоза, нейродегенерации, демиелинизациии аксонов [20, 23]. Возможно сочетание ишемического и собственно нейродегенеративного поражения головного мозга, в особенности у пожилых пациентов. Течение ХЦВР носит более тяжёлый характер у больных с бронхолёгочной патологией, поражением почек, другими соматическими заболеваниями.
Клиническая картина. Представлена психопатологическим, вестибулярно-атактическим, пирамидным, амиостатическим, псевдобульбарным синдромами. В изолированном виде эти синдромы наблюдаются редко, как правило, в дебюте заболевания, при этом преобладают когнитивные и эмоциональные нарушения. На протяжении определённого периода времени заболевание может протекать субклинически и выявляется лишь при специализированном обследовании.
Привлекают внимание лёгкие когнитивные нарушения, характеризующиеся снижением памяти, сохранной социальной адаптацией, нормальным состоянием интеллекта и отсутствием проявлений деменции [17]. Важной особенностью является критичное отношение пациента к своему состоянию, осознание имеющегося дефекта.
Выделяют корковый и подкорковый типы когнитивных нарушений. Преимущественно подкорковое поражение проявляется снижением способности к запоминанию, замедлением темпа умственной деятельности и снижением её качества. Снижение активности и избиpательности запоминания, ограничение способности к концентрации внимания проявляются модально-неспецифическими мнестическими pасстpойствами. Сами пациенты обращают внимание на быструю утомляемость даже при выполнении привычных интеллектуальных задач, снижение способности к усвоению новой информации. Возможны лёгкая или умеренная динамическая апpаксия с нарушением pеципpокной кооpдинации, тpудностью заучивания и воспроизведения двигательных пpогpамм [6].
Корковый тип поражения характеризуется очаговыми расстройствами высших мозговых функций (речи, гнозиса, праксиса). При прогрессировании заболевания нарастают расстройства предметного и пространственного гнозиса, динамического и пространственного праксиса, речевых функций (обеднение стpуктуpы pечевых высказываний, нарушение понимания логико-гpамматических конструкций). Зачастую оба типа поражения сочетаются, что позволяет говорить о диффузном поражении мозга.
При прогрессировании заболевания клиническая картина усложняется. Типичным для сосудистых поражений мозга является острое (подострое) начало, ступенеобразное нарастание неврологического дефицита, при тщательном расспросе больного или его родственников можно выявить эпизоды значительного ухудшения состояния. Наличие периодов нарастания очагового неврологического дефицита (ТИА, инсульты) – важный диагностический признак сосудистого характера заболевания.
Эмоционально-аффективные нарушения носят чаще астенический, депрессивный характер, проявляются слезливостью, слабодушием, повышенной утомляемостью. В дальнейшем на первый план выступает депрессия с утратой интереса к происходящему, сужением круга интересов. Нарастание дисмнестических, интеллектуальных и эмоциональных расстройств может привести к формированию психоорганического синдрома (деменции).
Пирамидные нарушения проявляются оживлением сухожильных и периостальных рефлексов, появлением патологических рефлексов. Параличи, парезы встречаются редко. Экстрапирамидные нарушения (мышечная ригидность, гипобрадикинезия, затруднения инициации движений) могут сопровождаться подкорковыми когнитивными расстройствами, элементами псевдобульбарного синдрома.
Вертебрально-базилярная недостаточность проявляется головокружением, динамической атаксией, глазодвигательными нарушениями, проводниковыми двигательными и чувствительными нарушениями.
Диагностика. Важная задача – установление причинно-следственной связи имеющегося неврологического дефицита и сосудистого поражения мозга. Для выявления и оценки степени выраженности когнитивных нарушений широко используются рейтинговые шкалы – краткая шкала исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE), клиническая рейтинговая шкала деменции (Clinical Dementia Rating – CDR), общая шкала нарушений (Global Deterioration Scale – GDR). Углублённое нейропсихологическое обследование требует участия подготовленного специалиста.
Структура мозга, наличие очагового поражения, изменения белого вещества (лейкоареоз) требуют проведения МРТ, одновременно могут быть исключены структурные поражения мозга, сопровождающиеся когнитивными нарушениями (опухоли, гематомы и пр.). Кровоток по экстра- и интракраниальным артериям оценивается по результатам ультразвуковой допплерографии, которые позволяют не только измерить скорость кровотока, но и выявить атеросклеротические бляшки, оценить их положение, структуру и размеры, величину комплекса интима-медиа (дуплексное сканирование).
По показаниям проводится углублённое кардиологическое обследование (мониторирование ЭКГ и артериального давления, ЭХО-кардиография), оценка свёртывающих и реологических свойств крови, липидного и углеводного обмена.
Лечение и вторичная профилактика. Основными направлениями вторичной профилактики острых и хронических расстройств мозгового кровообращения, эффективность которых была установлена в значительном числе рандомизированных клинических исследований, являются контроль артериального давления, применение антиагрегантов, нормализация уровня в крови глюкозы и липопротеидов. Несомненно важным является обеспечение здорового образа жизни (контроль массы тела, отказ от курения, ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, легкоусвояемых углеводов достаточный уровень физической активности).
Доказана целесообразность проведения своевременных (до развития выраженного неврологического или когнитивного дефицита) лечебно-профилактических мероприятий даже у пациентов с минимально выраженными явлениями ишемии головного мозга [21]. В этой ситуации трудно переоценить роль правильно сформированной диеты с пониженной калорийностью, ограниченным содержанием животного жира и поваренной соли, богатой витаминами, клетчаткой, полиненасыщенными жирами. Риск ишемического инсульта достоверно снижается при систематическом потреблении морской рыбы [13].
Доказана эффективность контроля артериального давления, применения антиагрегантов, препаратов некоторых других групп как средств предупреждения различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе цереброваскулярных расстройств [8, 14, 22]. В силу широкой распространённости гипертензии исключительно важен контроль уровня артериального давления. Это особо важно для пациентов со сформировавшимся поражением органов-мишеней (миокард, почки, сетчатка), а также сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. При коррекции артериального давления необходимо добиваться его стабильного в течение суток уровня, необходимо иметь в виду, что пациентам, в особенности пожилого возраста, нежелательно иметь как повышенный уровень артериального давления, так и его низкие значения в виду риска развития церебральной ишемии.
Применение антигипертензивных препаратов, как правило, является постоянным. Нежелательны перерывы в лечении, в особенности, проводимые без контроля врача, частая смена лекарственных средств. Особое внимание следует уделять повышению приверженности больных к лечению в связи с тем, что многие пациенты самостоятельно прекращают начатое лечение или уменьшают дозировки предписанных врачом препаратов. В клинике нервных болезней это в значительной степени обусловлено значительным когнитивным снижением пациентов.
Исключительно важным средством вторичной профилактики цереброваскулярных заболеваний является применение антиагрегантов. Наиболее широко применяется ацетилсалициловая кислота, возможно также назначение других антиагрегантов. Серьёзной проблемой является нередкая нечувствительность больного к назначению антиагрегантов. Следует учитывать, что резистентность к аспирину – понятие клиническое, суть которого заключается в развитии эпизодов острой церебральной (коронарной) ишемии, нередко – на уровне нормальных показателей агрегации тромбоцитов.
Недостаточный эффект от применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) требует одновременного назначения другого антиагреганта, наиболее часто добавляется дипиридамол (преимущество имеет пролонгированная форма), а в качестве монотерапии – клопидогрел, тиклопидин и пр. На сегодняшний день считается нецелесообразным широкое одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантов. Необходимо учитывать, что недостаточная эффективность лечения может быть обусловлена нерегулярным применением лекарственных препаратов, нарушением режима дозирования.
Причины резистентности разнообразны и включают нарушения всасывание препарата, особенности его взаимодействия с рецепторами, индивидуальные генетические и иные различия организма больного, другие факторы. Серьёзной причиной резистентности является применение неадекватных доз препарата, несистематический его приём, прерывание лечения без согласования с врачом. Прекращение приёма АСК является самостоятельным фактором риска развития ишемического инсульта [12].
Важным направлением вторичной профилактики цереброваскулярных нарушений является применение непрямых антикоагулянтов с целью предупреждения развития кардиогенных эмболий. Правильное определение показаний для начала лечения, регулярный контроль МНО, проведение лечения с учётом сопутствующих заболеваний позволяют добиться снижения частоты эмболических осложнений в значительном числе случаев.
Исходя из современных представлений о развитии сосудистых поражения мозга, в качестве средства вторичной профилактики ХЦВЗ могут использоваться статины [19]. Имеются данные о том, что их эффект обусловлен не только снижением уровня холестерина в крови, но и другими (плейотропными) механизмами.
Несмотря на убедительно доказанную эффективность контроля уровня артериального давления, применение антиагрегантов, проведение лечения способно замедлить или предотвратить формирование хронического сосудистого поражения головного мозга. Необходимо иметь в виду, что даже эффективная терапия антигипертензивными или антитромботическими препаратами неспособна устранить уже сформировавшийся когнитивный дефект [16].
В этой связи исключительный интерес представляет возможность коррекции церебрального метаболизма, применение препаратов, обладающих нейротрофическим действием [3, 5]. Одним из препаратов нейротрофического действия, убедительно зарекомендовавших себя в клинике, является церебролизин – гидролизат белковой вытяжки из головного мозга свиней, основной активной фракцией которого являются мозгоспецифичные пептиды с молекулярной массой до 10 кДа. Церебролизин оказывает модулирующее влияние на энергетический метаболизм, уменьшая потребность мозга в кислороде, активируя аэробный гликолиз, снижая уровень лактата в нервной ткани [25]. Исключительно важным представляется способность церебролизина взаимодействовать с системами нейропептидов и нейромедиаторов, способствуя, тем самым, реализации процессов нейропластичности [2].
Убедительно доказано, что применение церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде, способствует более раннему и полному восстановлению нарушенных неврологических функций [7]. Целый ряд исследований, посвящённый изучению эффективности применения препарата у больных с когнитивными нарушениями, свидетельствует о том, что применение церебролизина оказывает положительный эффект у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией [Bae, Muresanu]. Проведённый в последующем мета-анализ полученных результатов даёт основания для широкого применения церебролизина у больных с когнитивными нарушениями вследствие сосудистого поражения головного мозга [24]. Максимальный эффект наблюдается у пациентов с лёгкими и умеренными когнитивными расстройствами, при этом целесообразно использовать адекватные дозы препарата – 20-30 мл в сутки на протяжении 2-3 недель. При необходимости для закрепления эффекта желательно повторять курсы введения препарата. Применение церебролизина обязательно следует сочетать с воздействием на имеющиеся факторы сосудистого риска использованием немедикаментозных способов лечения.

Литература
1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997; 288.
2. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность головного мозга в норме и патологии // Журнал неврол. и психиатр. 2004; 2: 73-80.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; 327.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии. 2003; 8: 4-9.
5. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. и др. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии: Метод. рекомендации. М.: Издатель Е. Разумова, 2003; 56.
6. 3ахаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. Москва: ГеотарМед. 2003; 150.
7. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Шамалов Н.А., Кербиков О.Б. Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом // Журнал неврол. и психиатр. Инсульт. 2006; 16: 41-47.
8. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002; 324: 71-86.
9. Bae C., Cho C., Cho K. et al. A double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 12: 1566-71.
10. Johnston S., O’Meara S., Manolio A. et al. Cognitive Impairment and Decline Are Associated with Carotid Artery Disease in Patients without Clinically Evident Cerebrovascular Disease // Ann Intern Med. 2004; 140: 237-247.
11. Mathiesen E.B., Waterloo K., Joakimsen O., Bakke S.J., Jacobsen E.A., Bønaa K.H. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromso Study // Neurology. 2004; 62: 5: 695-701.
12. Maulaz A., Bezerra D., Michel P., Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke // Arch Neurol. 2005 Aug; 62: 8: 1217-1220.
13. Mozaffarian D., Longstreth W. T., Lemaitre R. N. et al. Fish Consumption and Stroke Risk in Elderly Individuals The Cardiovascular Health Study // Arch Intern Med. 2005; 165: 200-206.
14. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // The Lancet. 2002; 360: 7-22.
15. Muresanu D., Alvarez X., Moessler H. et al. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration // J Neurol Sci. 2008; 267: 1-2: 112-119.
16. Peters R., Beckett N., Forette F. et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG) // The Lancet Neurology. 2008; 7; 8: 683-689.
17. Petersen R., Doody R., Kurz A. et al. Current concepts in mild cognitive impairment // Archives of Neurology. 2001; 58: 1985-1892.
18. Purandare N., Burns A., Daly K. et al. Cerebral emboli as a potential cause of Alzheimer’s disease and vascular dementia: case-control study // BMJ 2006; 332; 1119-1124.
19. Sever P., DahlЪf B., Poulter N. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Eur Heart J. 2006 Dec; 27: 24: 2982-8.
20. Shibata M., Ohtani R., Ihara M., Tomimoto H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion // Stroke. 2004; 35: 11: 2598-603.
21. Schindler R.J. Dementia with cerebrovascular disease: the benefits of early treatment // European Journal of Neurology. 2005; 12; s3: 17-21.
22. Staessen J., Fagard R, Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators // Lancet. 1997; 350: 757-764.
23. Wang H., Yu S., Koh W., Lew J., Coombs C. Apoptosis-Inducing Factor Substitutes for Caspase Executioners in NMDA-Triggered Excitotoxic Neuronal Death // The Journal of Neuroscience. 2004; 24: 48: 10963-10973.
24. Wei Z., He Q., Wang H., Su B. Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease // J Neural Transm. 2007; 114: 5: 629-34.
25. Windisch M., Gshanes A., Hatter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain-derived peptide preparation // J Neural Transmis. 1998; 53: 289-98.

М.Л. Кукушкин

ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

Боли в спине остаются социально значимой проблемой из-за высокой распространённости и больших экономических потерь для общества. Острые боли в спине той или иной интенсивности отмечаются практически у каждого человека, у 15-20 % острые боли трансформируются в длительную боль (до 2-х месяцев), а у 8-10 % – в хроническую, что служит причиной длительной нетрудоспособности [1, 2, 4, 5, 11].
В зависимости от причин возникновения, боли в спине подразделяют на первичные (неспецифические) и вторичные (специфические) [2, 5, 6, 11]. Основной причиной первичных болей в спине в большинстве случаев считают дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника: межпозвонковых дисков и дугоотростчатых суставов с последующим вовлечением в процесс связок, мышц, сухожилий и фасций [2, 7, 11]. Как правило, первичные боли в спине носят доброкачественный характер и связаны с «механической» причиной вследствие перегрузочного воздействия на связки, мышцы, межпозвонковые диски и суставы позвоночника. Вторичные боли являются следствием других заболеваний – опухолевого или травматического поражения позвоночника, инфекционных процессов, метаболических нарушений (остеопороза), заболеваний внутренних органов и т. д. Частота возникновения вторичных болей в спине не превышает 8-10 %, однако именно их в первую очередь необходимо исключать врачу при диагностическом исследовании.
Клиническая картина болей в спине чаще всего представлена сочетанием скелетно-мышечной и радикулярной боли, которые согласно патогенетической классификации болей относятся соответственно к ноцицептивным и невропатическим болевым синдромам. Скелетно-мышечная боль возникает вследствие ноцицептивной импульсации от пораженных дисков, связок и суставов позвоночника при статической или динамической перегрузке. Это приводит к рефлекторному напряжению мышц, которое вначале имеет защитный характер и иммобилизирует пораженный сегмент. Однако в дальнейшем тонически напряженная мышца сама становится источником боли.
Радикулярные боли характеризуются наличием острых простреливающих болей, парестезий и других сенсорных нарушений, которые могут сочетаться с двигательными нарушениями и со снижением чувствительности в зоне иннервации поражённого корешка.
Несмотря на то, что по первичным этиологическим факторам и ряду клинических симптомов можно провести разграничение ноцицептивной и невропатической боли, с патофизиологических позиций такую дифференцировку провести трудно. Это обусловлено не только одновременным, сочетанным вовлечением в патологический процесс у пациентов с болями в спине тканевых и нейрональных образований, но и последующими пластическими преобразованиями в системе регуляции болевой чувствительности, в результате которых центральные ноцицептивные нейроны становятся чрезвычайно активными. Возникающая и при ноцицептивной, и при невропатической боли сенситизация спинальных и супраспинальных ноцицептивных нейронов вследствие дефицита центрального торможения и повышения эффективности синаптической передачи в ноцицептивных структурах по существу стирает патофизиологические разграничения между ноцицептивной и невропатической болью [3, 9].
С точки зрения патофизиологии боли, появление болевого синдрома возможно только при активации ноцицепторов – первичных, чувствительных нейронов, реагирующих на повреждающие стимулы [3]. Ноцицепторы богато представлены в надкостнице позвонков, наружной трети фиброзного кольца межпозвонковых дисков, вентральной части твёрдой мозговой оболочки, дугоотросчатых (фасеточных) суставах, задней продольной, жёлтой, межостистой связках, эпидуральной жировой клетчатке, стенках артерий и вен, паравертебральных мышцах, чувствительных и вегетативных ганглиях [1, 7, 11]. И, следовательно, вовлечение в патологических процесс любой из перечисленных структур позвоночного двигательного сегмента может приводить к возникновению боли.
Ноцицепторы могут быть активированы не только антероградно при повреждении тканей, но и ретроградно в результате ирритации чувствительных корешков, периферических нервов или симпатических эфферентных влияний на них при психоэмоциональных расстройствах. При повреждении тканей происходит мощный выброс тканевых и плазменных альгогенов (простагландинов, цитокинов, биогенных аминов, нейрокининов и др.), которые и сенситизируют периферические терминали ноцицепторов, то есть повышают их возбудимость. В случае ретроградной активации ноцицепторов из периферических терминалей С-афферентов в ткани секретируются нейрокинины – субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин ген родственный пептид, которые способствуют развитию асептического нейрогенного воспаления в иннервируемых ими тканях и развитию сенситизации ноцицепторов. При сенситизации ноцицепторов нервное волокно становится более чувствительным к повреждающим стимулам, что клинически проявляется развитием зон первичной гиперальгезии (участков с повышенной болевой чувствительностью в области повреждения). Представленные механизмы сенситизации характерны для всех типов ноцицепторов, локализованных в любой ткани, и развитие гиперальгезии отмечается не только в коже, но и в мышцах, суставах, костях и внутренних органах. Вторичная гиперальгезия (участки повышенной болевой чувствительности вне зоны повреждения) возникает в результате центральной сенситизации (повышения возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС). Патофизиологической основой сенситизации центральных ноцицептивных нейронов является длительное деполяризующее влияние глутамата и нейрокининов вследствие усиленной афферентной ноцицептивной импульсации из зоны повреждения.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что повреждение тканей и/или ирритация корешков неминуемо приводят к сенситизации ноцицепторов, которая и становится ключевым звеном в развитии болевого синдрома. Появление активного генератора ноцицептивных импульсов из повреждённых тканей не только инициирует сенситизацию спинальных и супраспинальных ноцицептивных нейронов, но и поддерживает её. Такая зависимость центральной сенситизации от периферического входа была доказана как в экспериментальных, так и клинических исследованиях. Например, лидокаиновая анестезия нервов, иннервирующих участок каррагининового или формалинового воспаления, блокирует развитие центральной сенситизации и вторичной гиперальгезии у крыс [3, 10]. В клинической практике проведение диагностических блокад местными анестетиками, в случае их правильного использования, всегда приводит к устранению стимул зависимой боли и в 90 % случаев – постоянной боли, в том числе и фантомной [9]. Приведённые факты указывают на то, что для проведения эффективной терапии болевого синдрома, в арсенале врача должны всегда быть средства, направленные на блокаду ноцицептивной импульсации из повреждённых тканей.
Лечебный алгоритм пациентов с болями в спине должен учитывать особенности клинической картины, быть простым, безопасным и эффективным. Лекарственные средства должны назначаться и приниматься строго по расписанию в индивидуальной дозировке. Принципы этиопатогенетической терапии пациентов с болями в спине включают:

Наиболее выраженным обезболивающим эффектом среди препаратов, снижающих синтез альгогенов, обладают ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Для лечения болей в спине могут быть использованы как неселективные НПВП – ибупрофен, диклофенак натрия, кетопрофен, лорноксикам, так и селективные ингибиторы циклоокигеназы – целекоксиб, мелоксикам.
Ограничение входа ноцицептивной импульсации в ЦНС достигается при помощи местных анестетиков, которые не только могут предотвратить сенситизацию ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации в зоне повреждения микроциркуляции, уменьшению воспалительных реакций и улучшению обмена веществ. Наряду с этим, местные анестетики, расслабляя поперечнополосатую мускулатуру, устраняют патологическое рефлекторное напряжения мышц, которое является дополнительным источником боли.
Механизм действия местных анестетиков связан с блокированием Na+-каналов на мембране нервных волокон и торможением генерации потенциалов действия. Однако резорбтивный эффект лидокаина при регионарных блокадах может приводить к ряду негативных последствий со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Для решения данной проблемы были разработаны специальные пластины с лидокаином – «Версатис» [4]. Система «Версатис» представляет собой мягкую эластичную пластину на клейкой поверхности (10 × 14 см), содержащую 5 % раствор лидокаина (700 мг) и предназначена для местного применения с целью лечения болевого синдрома.
При наклеивании пластины на область наибольшей болезненности лидокаин медленно высвобождается и, глубоко проникая через все слои кожи, блокирует натриевые каналы в ноцицептивных афферентах, что не только эффективно устраняет болевой синдром, но и снижает выраженность центральной сенситизации ноцицептивных нейронов, при этом системная абсорбция лидокаина из наклеенной пластины остаётся минимальной. Это гарантирует эффективность и безопасность лечения. Пластину с лидокаином необходимо прикреплять к болезненному участку, стараясь полностью закрыть зону гипералгезии. В этом случае достигается максимальный клинический эффект. Желательно назначать пластины с лидокаином в комплексной терапии пациентов с болями в спине как можно раньше, чтобы максимально снизить возможность развития центральной сенситизации и обеспечить профилактику хронизации болевого синдрома.
Активация структур антиноцицептивной системы может быть осуществлена при помощи методов рефлексотерапии (акупунктуры, чрескожной электронейростимуляции) или анальгетиков центрального действия.
В последнее время особый интерес вызывают результаты по сочетанному применению трамадола с ненаркотическими анальгетиками или НПВС, обеспечивающие не только высокий анальгетический эффект, но и снижение побочных эффектов от монотерапии НПВС. Наиболее удачной признана комбинация трамадола 37,5 мг и ацетаминофена (парацетамол) 325 мг в виде препарата Залдиар (ZALDIAR®).
Устранение болезненного мышечного спазма достигается миореласантами. Доказано, что миорелаксанты, устраняя мышечное напряжение и улучшая подвижность позвоночника, разрывают патологический круг: боль – мышечный спазм – боль и способствуют регрессу боли. В качестве миорелаксантов при болях в спине обычно применяют толперизон или тизанидин.
При наличии у пациентов с болями в спине невропатической боли необходимо использовать антиконвульсанты и антидепрессанты, обеспечивающие подавление патологической активности в периферических ноцицепторах и гипервозбудимых нейронах ЦНС [8].

Литература
1. Алексеев В.В. Диагностика и лечение болей в пояснице // Consilium Medicum. 2002; 4: 2: 96-102.
2. Вознесенская Т.Г. Боли в спине и конечностях. //Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. А.М. Вейна. М.: МЕДпресс-информ, 2001; 217-283.
3. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004; 144.
4. Левин О.С. Новое в фармакотерапии боли. Применение трансдермальной терапевтической системы с лидокаином в лечении болевых синдромов // Consilium Medicum. 2007; 9: 2: 22-27.
5. Павленко С.С. Боли в нижней части спины (эпидемиология, клинико-диагностическая классификация, современные направления в диагностике, лечении и стандартизации медицинской помощи. Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2007; 172.
6. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н., Алексеев В.В. и соавт. Хронические болевые синдромы пояснично-крестцовой локализации: значение структурных скелетно-мышечных расстройств и психологических факторов // Боль. 2003; 1: 38-43.
7. Хабиров Ф.А. Клиническая неврология позвоночника. Казань, 2002; 472.
8. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T. S., Nurmikko T., Sampaio C., Sindrup S., Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // European Journal of Neurology. 2006; 13: 1153-1169.
9. Devor M., Basbaum A.J., Bennett G.J. et al. Group report: Mechanisms of neuropathic pain following peripheral injury. In: Towards a new pharmacotherapy of pain / Ed: A.J. Basbaum, J.M. Besson, J. Dahlem, 1991; 417-440.
10. Kissin I., Lee S., Bradley E. Effect of prolonged nerve block on inflammatory hyperalgesia in rats: prevention of the late hyperalgesia // Anesthesiology. 1998; 88: 224-232.
11. Waddell G., Burton A.K. Occupational health guidelines for the management of low back pain at work: evidence review // Occup. Med. 2001; 51: 2: 124-135.

К.В. Антонова, Л.В. Недосугова

ММА им. И.М. Сеченова

Высокая и постоянно увеличивающаяся заболеваемость сахарным диабетом (СД) в масштабах всего мира очевидно приводит и к увеличению распространённости его хронических осложнений. В качестве фактора, лимитирующего качество и продолжительность жизни, выходят поздние осложнения СД: ангиопатия, нейропатия, ретинопатия и нефропатия.
Частота развития различных форм нейропатии среди больных СД составляет 65-80 %. Следовательно, при ожидаемом к 2025 году количестве больных диабетом в 300-380 млн. человек (International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 2006.), число пациентов с нейропатическими осложнениями будет насчитывать сотни миллионов [1].
Основная повреждающая роль в развитии осложнений при диабете отводится хронической гипергликемии. Исходя из современных представлений, патогенез СД 2 типа обусловлен двумя ключевыми нарушениями: инсулинорезистентностью периферических тканей-мишеней и неадекватной секрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности. Оба эти дефекта взаимно усиливают друг друга: за счёт компенсаторной гиперинсулинемии усугубляется инсулинорезистентность, за счёт снижения чувствительности к инсулину возрастает потребность в секреции инсулина. Развивающаяся в итоге гипергликемия, вызывающая окислительный стресс за счёт аутоокисления глюкозы, приводит к повреждению фосфолипидного слоя плазматических мембран тканей-мишеней и β-клеток, способствуя прогрессированию инсулинорезистентности и снижению секреторных возможностей инсулярного аппарата за счёт апоптоза β-клеток.
Повреждающее действие гипергликемии приводит к увеличению образования активных форм кислорода и развитию окислительного стресса. Эти высокореактивные соединения способны окислять и повреждать ДНК, протеины и липиды. Гипергликемия за счёт активации стресс-чувствительных путей, не только играет роль в развитии осложнений СД 1 и 2 типа, но и инсулинорезистентности и нарушения инсулиновой секреции при СД 2 типа [2].
Следует подчеркнуть, что окислительный стресс ассоциирован с инсулинорезистентностью и у пациентов с риском развития СД ещё до дебюта заболевания [3].
В живом организме существуют регуляторные механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов – свободных радикалов: это естественные антиоксиданты, такие как витамины С, Е, глютатион и антиоксидантные ферменты. Чрезмерное накопление свободных радикалов, приводящее к развитию окислительного стресса, при СД может быть обусловлено как самоокислением глюкозы в условиях гипергликемии, так и снижением активности антиоксидантной защиты.
В развитии поздних осложнений СД участвуют несколько механизмов, включая образование свободных радикалов [4].
Патогенез диабетической полинейропатии сложен. Предложено несколько теорий, объясняющих патогенез диабетической полинейропатии: гипотезы накопления сорбитола, недостаточности миоинозитола, неферментного гликозилирования белков, недостаточности синтеза NADF-H, глутатиона, усиления перекисного окисления липидов и недостаточности антиоксидантной системы (АОС), сосудистая, аутоиммунная теории и др.
Развитие диабетической нейропатии является результатом многочисленных факторов. Однако наибольшее значение имеет хроническая гипергликемия. Развитие этого осложнения СД обусловлено как метаболическими (активация полиолового пути метаболизма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями с формированием эндоневральной гипоксии на фоне снижения продукции оксида азота и развития окислительного стресса [5]. Следует отметить, что в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование белков нерва, нарушая их функцию. В нервной системе в первую очередь повреждается структура миелина и тубулина. Это приводит к хроническому замедлению проведения возбуждения по нерву, нарушению аксонального транспорта, к структурному повреждению волокон периферического нерва при диабете, а также к нарушению функциональной активности нерва [6].
Увеличение количества конечных продуктов гликозилирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидантной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы (активация полиолового пути осуществляется посредством фермента альдозоредуктазы) и изменения синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса, который через активирование транскриптационного фактора Nf-kB непосредственно изменяет функцию многих генов, ответственных за синтез белков, являющихся компонентами клеток сосудистой стенки и других тканей организма [7].
Активация сорбитолового пути обмена глюкозы при СД приводит к накоплению сорбитола в периферическом нерве. Активация полиолового пути утилизации глюкозы вызывает изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, приводя к формированию феномена псевдогипоксии с активацией протеинкиназы С [8]. Повышение активности альдозоредуктазы при активации полиолового пути приводит к истощению NADF-H и ухудшению образования глутатиона, являющегося одним из важнейших антиоксидантов, ослабляя тем самым антиоксидантную защиту в условиях характерного для СД избыточного образования свободных радикалов.
Поскольку мембраны шванновских клеток образованы в основном липидами, активация процессов перекисного окисления липидов способствует их дестабилизации и разрушению.
Следует подчеркнуть, что NADF-H является необходимым компонентом NO-синтазы, недостаточное образование NO ухудшает кровоснабжение нерва.
При СД отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. В наибольшей степени поражаются эндоневральные сосуды. Выявлена обратная корреляция между толщиной базальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плотностью волокон в нерве при СД, что свидетельствует о роли нарушений эндоневрального кровотока в развитии диабетической полинейропатии [9]. При диабетической нейропатии уменьшается периваскулярная иннервация.
Интересен тот факт, что развитие диабетической полинейропатии определяется не только длительностью и качеством контроля СД, но и генетическими факторами. В России и США распространённость диабетической полинейропатии в популяции больных СД составляет 50 %, в то время как у индусов – менее 20 %.
Было показано, что развитие диабетической полинейропатии может быть связано с полиморфизмом генов антиоксидантной защиты организма [10].
Диабетическая нейропатия – патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая нейропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная нейропатия) [11].
У пациентов с диабетической нейропатией чаще отмечается диффузная периферическая полинейропатия, составляя 80 %.
Следует подчеркнуть, что прогноз у больных при наличии диабетической нейропатии ухудшается. В большей степени это относится к автономной диабетической нейропатии, которая обнаруживается у 15 % больных на момент диагностики СД и у 50 % через 20 лет от начала заболевания. Тяжёлое поражение автономной нервной системы усугубляет течение основного заболевания за счёт вариабельности всасывания углеводов в кишечнике, а также столь опасного проявления – неспособности распознавать гипогликемические состояния. Поражение вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы увеличивает риск возникновения желудочковых аритмий, в т. ч. фибрилляции желудочков, повышая летальность.
Выделяют диффузную и фокальную нейропатию.
Диффузная нейропатия:

При диабетической нейропатии происходит поражение сенсорных нервных волокон разного диаметра. Как правило, в первую очередь в патологический процесс вовлекаются более тонкие нервные волокна. Поражение тонких сенсорных нервных волокон проявляется снижением или потерей температурной, болевой чувствительности. При этом пациенты предъявляют жалобы на парестезии, чувство зябкости, жжения, острые, колющие боли в области стоп. Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к нарушению вибрационной и проприоцептивной чувствительности, развивается ослабление глубоких сухожильных рефлексов и замедление скорости распространения возбуждения. При сенсорной полинейропатии больные часто отмечают онемение, чувство покалывания, иногда ощущение наличия инородного тела в области стоп. При поражении моторных нервов развивается атрофия мелких мышц стопы, нарушение тонуса сгибателей и разгибателей пальцев, атрофия межкостных мышц, приводя к развитию деформации пальцев стопы.

Фокальная нейропатия:

Проявления диабетической нейропатии на субклинической стадии обнаруживаются специальными количественными неврологическими тестами. При прогрессировании данного осложнения развиваются клинические признаки нейропатии, обусловленные нарушением функции нервов. Выраженные нарушения функции нервов приводят к тяжёлым осложнениям, в том числе к развитию синдрома диабетической стопы.
Нейропатия и ишемия являются основными факторами, приводящими к развитию синдрома диабетической стопы. В условиях тяжёлой нейропатии, при которой имеет место полное отсутствие чувствительности стоп, нарушение целостности кожи приводит к образованию язвенных дефектов. По результатам эпидемиологических исследований, в структуре всех ампутаций нижних конечностей нетравматического характера, больные СД составляют 50-70 %.
Кардиоваскулярная автономная нейропатия является наиболее изученной и клинически значимой формой автономной нейропатии [12].
Из всех форм диабетической нейропатии наибольшую медицинскую и социальную значимость имеет сенсомоторная симметричная дистальная полинейропатия. В популяции больных СД, проживающих в Москве, отмечается более чем у 50 % [4, 13]. Болевой синдром отмечается у четверти больных с диабетической полинейропатией [14]. Болевой синдром у пациентов с диабетической полинейропатией чаще возникает постепенно, возможно и острое развитие в течение нескольких дней или недель с локализацией в дистальных отделах нижних конечностей. Хронический болевой синдром протекает со спонтанными болями различной интенсивности, усиливающимися в вечерние и ночные часы. Боли в ногах могут беспокоить пациента в течение весьма продолжительного времени, затягиваясь на годы и десятки лет.
Острая болевая полинейропатия, полинейропатия малых волокон, синдром Элленберга протекает с интенсивными болями, длительностью обычно 9-10 месяцев, сопровождается потерей массы тела и депрессией.
Развитие острой гипергликемической полинейропатии сопровождается высоким уровнем гликемии и исчезновением болей при достижении компенсации, продолжительность болей от нескольких дней до 2-3 недель.
На фоне начала инсулинотерапии и быстрого снижения уровня гликемии до нормальных значений возможно развитие болевого синдрома, имеющего продолжительность также 9-10 мес.
Боль при диабетической полинейропатии имеет невропатический характер, возникает при отсутствии прямого раздражения болевых рецепторов за счёт травмы или заболевания. В зависимости от вида повреждённых волокон формируются основные симптомокомплексы.
При повреждении тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность, вовлечении в процесс симпатических нервных волокон развиваются дизестетические боли, зябкость, болевая и температурная гипестезия. Хронизация боли обусловлена развитием центральной сенситизации.
При патологии слабомиелинизированных волокон с активацией «спящих» ноцицепторов возникают трункальные (ломящие, ноющие боли) и статическая гипреальгезия на перкуссию и тупое надавливание. При поражении толстых проприоцептивных слабомиелинизированных волокон отмечается онемение, парестезии, тактильная и вибрационная гипестезия. Указанные симптомокомплексы могут отмечаться у пациентов в различных комбинациях [14]. Формирование болевых симптомокомплексов связано с разнообразными нарушениями механизмов генерации и распространения ноцицептивного сигнала и изменениями в ЦНС [15]. Ведущим механизмом формирования болевых ощущений являются спонтанные эктопические разряды в зонах демиелинизации волокон периферического нерва и регенеративного ветвления аксонов, ишемией эндоневрия.
Более 10 лет назад было показано, что главным условием для профилактики нейропатии при СД является поддержание максимально приближенных к нормальным значений гликемии [16, 17]. Однако существующие в настоящее время методы лечения СД не позволяют добиться и поддерживать состояние компенсации у большинства пациентов, а также полностью предотвратить развитие хронических осложнений. Причём, длительное поддержание нормогликемии приводит к замедлению прогрессирующего поражения нервных волокон, но не обеспечивает быструю ликвидацию проявлений нейропатии.
Учитывая это, для профилактики развития тяжёлых форм хронических осложнений в дополнение к оптимизации сахароснижающей терапии целесообразно подключать и специфическую, патогенетическую терапию.
Современная эффективная фармакотерапия диабетической нейропатии препятствует прогрессированию синдрома диабетической стопы и, в конечном итоге, уменьшает риск оперативного вмешательства.
Один из современных подходов к лечению диабетической нейропатии – применение антиоксидантной терапии, направленной на снижение уровня нейротоксических продуктов свободно-радикального окисления [18]. Антиоксидантную терапию можно по праву считать патогенетической, так как роль свободных радикалов в патогенезе СД и его осложнений в настоящее время не вызывает сомнений. На современном этапе антиоксидантная терапия может рассматриваться как один из обязательных компонентов комплексной терапии диабетической нейропатии.
Процессы свободнорадикального окисления и активность системы антиоксидантной защиты в организме находятся в постоянном равновесии, которое нарушено у больных СД. При этом скорость процессов свободнорадикального окисления превышает способность антиоксидантной системы гасить избыточное образование свободных радикалов. Это обуславливает целесообразность применения антиоксидантов в комплексном лечении СД [19].
Современная антиоксидантная терапия представлена различными препаратами (препараты тиоктовой кислоты, альфа-токоферола, витамина С, селена и др.), которые широко применяются для лечения не только диабета, но других системных заболеваний [20].
Антиоксиданты необходимы на разных «линиях защиты»: во внеклеточной жидкости, на мембране и в цитозоле клетки. Защита внутриклеточных структур должна осуществляться соединениями, которые растворяются как в воде, так и в жирах, поскольку они сначала должны проникнуть через мембрану клетки, а затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту. Тиоктовая кислота представлена во всех средах: внеклеточной жидкости, мембране и цитозоле.
Недостаточность эндогенной антиоксидантной защиты при высокой активности процессов свободнорадикального окисления обуславливает целесообразность включения в терапию антиоксидантных препаратов, таких как тиоктовая кислота. Тиоктовая кислота с позиций доказательной медицины зарекомендовала себя как эффективный препарат для лечения полинейропатии, наиболее известные из клинических исследований, посвященных этому вопросу – ALADIN,1995; DEKAN, 1997.
Тиоктовая или альфа-липоевая кислота используется для лечения полинейропатии более 40 лет. Впервые открытая E.E. Snell и соавт. (1937) получила название «томатного фактора роста». Выделена впервые в 1951 году L. Reed и соавт. Серьёзный интерес к этому препарату возник в середине 90-х годов прошлого века после публикаций D. Ziegler, посвящённых исследованию ALADIN. Им было показано, что тиоктовая кислота имеет отчётливый дозозависимый эффект на позитивную невропатическую симптоматику при диабетической полинейропатии.
Препарат обладает широким спектром воздействия на патогенетические механизмы развития диабетической полинейропатии.
Тиоктовая кислота представлена в качестве кофактора во многоферментных комплексах и митохондриальных ферментах, катализирующих окислительное декарбоксилирование пирувата и др. α-кетокислот. Восстановленная форма тиоктовой кислоты является сильным восстановителем регенерирующих окисленных антиоксидантов, таких как аскорбат, глутатион, коэнзим Q10 и витамин Е.
Тиоктовая кислота и её лекарственная форма тиоктацид является мощным природным антиоксидантом. Так, тиоктовая кислота инактивирует пероксид водорода, синглетый кислород, гидроксильный радикал и др. Липоевая кислота является идеальным антиоксидантом [20]. Основной формой тиоктовой кислоты, которая взаимодействует со свободными радикалами, является дигидролипоевая кислота. Наличие антиоксидантного эффекта обусловлено присутствием в молекуле двух тиоловых групп и способностью связывать молекулы радикалов и ионов металлов, входящих в состав ферментов – катализаторов окисления. Применение тиоктовой кислоты сопровождается повышением синтеза глютатиона, который является важным эндогенным антиоксидантом.
При применении тиоктовой кислоты отмечено уменьшение перекисного окисления липидов в крови и мембранах эритроцитов, улучшение скорости капиллярного кровотока [21].
Было показано, что тиоктовая кислота чётко накапливается в нервной ткани при многократном приёме внутрь. Фирмой «ASTA Medica» был разработан препарат Тиоктацид 600 БВ, который быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, причём постоянная абсорбция сохраняется у всех больных. Имеются данные о том, что приём 1800 мг (формы быстрого высвобождения) в течение 3 недель не уступает по эффективности внутривенному введению препарата (Тиоктацид 600 Т) [22]. Появление новой таблетированной лекарственной формы Тиоктацида БВ (быстрого высвобождения) позволяет обеспечить предсказуемость фармакокинетики препарата и большую биодоступность, чем при применении обычных таблетированных форм тиоктовой кислоты, и имеет лучшие перспективы в лечении пациентов с диабетической полинейропатией. Новая форма Тиоктацида БВ – таблетки быстрого высвобождения – основана на современных технологиях и обеспечивает быстрое предсказуемое высвобождение и всасывание лекарственного вещества из ЖКТ.
Показано, что тиоктовая кислота нормализует окислительный статус у больных диабетической полинейропатией, способствует восстановлению баланса в системе ПОЛ – АОС, уменьшает проявления окислительного стресса, улучшает функциональное состояние периферических нервов [23].
Тиоктовая кислота в настоящее время применяется в виде её трометамоловой соли (препарат тиоктацид). В ряде работ показана эффективность тиоктацида при лечении диабетической и алкогольной полинейропатии, энцефалопатии типа Вернике, острых ишемических и травматических повреждений мозга.
Тиоктовая кислота уменьшает окислительный стресс, способна предотвратить образование конечных продуктов гликирования, усиливает выделение фактора роста нервов, увеличивает эндоневральный кровоток, что сопровождается значительным увеличением скорости проведения по нервам. Лечение тиоктацидом снижает выраженность клинических проявлений полинейропатии у больных СД 1 типа; на фоне лечения препаратом улучшается скорость проведения возбуждения по нервам (по данным ЭМГ). На фоне лечения тиоктацидом отмечается положительное влияние тиоктацида на вегетативную регуляцию сердечного ритма. Тиоктацид является препаратом выбора для лечения диабетической нейропатии, особенно в случаях с выраженным болевым синдромом [24].
Немаловажное значение имеет и эффект усиления утилизации глюкозы и снижение инсулинорезистентности у больных СД 2 типа.
Антиоксидантная терапия способствует улучшению компенсации СД, нормализации уровня гликемии: поскольку степень активации транскриптационного фактора Nf-kB у больных с диабетом связана корреляционной зависимостью с качеством контроля уровня глюкозы, применение тиоктовой кислоты, ведущее к подавлению окислительного стресса и уменьшению активации Nf-kB, способствует устранению гипергликемии [25, 26].
Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота занимает важное место в обеспечении энергетического обмена в организме, препятствует развитию метаболического ацидоза и жировой дистрофии печени, способствует окислению глюкозы, улучшает процессы образования энергии и энергетический обмен. Тиоктовая кислота является кофактором пируватдегидрогеназного комплекса, и назначение тиоктовой кислоты больным СД, у которых имеется субклиническая недостаточность этих ферментов, приводит к улучшению эффективности использования глюкозы как у пациентов с избыточной, так и с нормальной массой тела.
Тиоктовая кислота улучшает утилизацию глюкозы периферическим тканями, стимулируя поглощение глюкозы, влияя на активирование и транслокацию ГЛЮТ-4 [27].
Исследования A.E. Midaoui и соавт. (2003) показали, что тиоктовая кислота не только является антиоксидантом, но и обладает антигипергликемическим, антигипертензивным эффектом и, нормализуя образование митохондриального супероксида аниона, блокирует образование конечных продуктов гликирования, снижает инсулинорезистентность.
Окислительный стресс, очевидно, является центральным звеном патогенеза диабета и его поздних осложнений, а применение тиоктовой кислоты можно рассматривать как направленное на его основные патогенетические механизмы.
Подводя итог, следует указать, что влияние тиоктовой кислоты на организм, включая нервную систему, представлено следующими механизмами:

Результаты последних исследований показывают, что митохондриальная дисфункция вовлечена в дисфункцию β-клеток, и превентивный приём митохондриальных протекторов, таких как тиоктовая кислота, может быть эффективной стратегией, направленной на предупреждение дисфункции инсулярного аппарата [30].
На основании многих исследований можно заключить, что тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, являясь мощным антиоксидантом, представляет собой препарат для лечения различных осложнений СД, в особенности: нейропатии, инсулинорезистентности, атеросклероза, нейродегенеративных заболеваний, ишемии, дисфункции эндотелия [31].
Таким образом, тиоктовая кислота (Тиоктацид) оказывает многоплановое положительное действие не только на течение диабетической нейропатии, но и прогрессирование СД в целом, и должна применяться в комплексном лечении сахарного диабета.

Литература
1. King, H., Aubert, R.E. and Herman W.H. Global Burden of Diabetes, 1995-2025. Prevalence, Numerical Estimates and Projections // Diabetes Care. 1998; 21: 1414-1431.
2. Evans J., Goldfine I. , Maddux B. , Grodsky G. Are Oxidative Stress-Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and Beta-Cell Dysfunction? // Diabetes. 2003; 52: 1: 1-8.
3. Meigs J., Larson M., Fox C., Keaney J. et al. Association of Oxidative Stress, Insulin Resistance, and Diabetes Risk Phenotypes The Framingham Offspring Study // Diabetes Care. 2007; 30: 2529-2535.
4. Baynes J.W., Thorpe S.R. The role of oxidative stress in diabetic complications // Diabetes. 1999; 48: 1-9.
5. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414: 813-820.
6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М.: «Медицина». 2005; 512.
7. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е. М., Креминская В.М. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс. Пособие для врачей. М.: 2003; 85.
8. Балаболкин М.И. Диабетология // М.: Медицина, 2000.
9. Giannini C., Dyck P.J. Pathologic alterations of human diabetic polyneuropathy // Diabetic neuropathy / Eds. Dyck P.J., Tomas P.K. 2nd, Ed. Phyladelphia. Saunders W.B., 1999; 270-295.
10. Спицина Е.В., Якунина Н.Ю., Чудакова Д.А., Никитин А.Г., Светлова Г.Н., Солуянова Т.Н., Строков И.А., Носиков В.В. Ассоциация полиморфных маркеров pro72arg и c(-594)cc гена tp53 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 в русской популяции г. Москвы // Молекулярная биология. 2007; 41: 6: 989-993.
11. Эндокринология. Национальное руководство / Под. ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008.
12. Vinik А., Maser R., Mitchell B., Freeman R. Diabetic Autonomic Neuropathy // Diabetes Care. 2003; 26: 1553-1579.
13. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Рос. Мед. Вести. 2001; 1: 35-40.
14. Строков И.А., Пегасова О.М., Моргоева Ф.Э. Клиника и лечение болевых форм диабетической полинейропатии // Российский медицинский журнал. 2004; 2: 23-27.
15. Кукушкин М.Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов // Боль. 2003; 1: 5-12.
16. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the diabetes control and complications trial // Ann Neurol. 1995; 38: 869-880.
17. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1993; 329: 977-896.
18. Giannini C., Dyck P.J. Pathologic alterations of human diabetic polyneuropathy // Diabetic neuropathy / Eds. Dyck P.J., Tomas P.K. 2nd. Ed. Phyladelphia W.B. Saunders, 1999; 270-295.
19. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Фадеева Н.И., Клебанова Е.М., Кравченко Т.В., Креминская В.М. Антиоксидантная терапия диабета и его поздних осложнений. Пособие для врачей. М.: 2001; 24.
20. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М.: Медицина. 2005; 512.
21. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее // Росс медицинские вести. 2001; 4: 1: 35-40.
22. Галстян Г., Удовиченко О., Анциферов М. Тиоктацид в лечении диабетической полинейропатии // Врач. 2000; 1.
23. Горбачева Ф.Е, Зиновьева О.Е., Мохова О.И., Абдулина О.В. Сравнительная оценка эффективности антиоксидантной терапии в лечении диабетической полинейропатии // Неврологический журнал. 2004; 9: 1: 36-39.
24. Северина Т.И., Тарасов А.В., Трельская Н.Ю., Шилова О.Л. , Дрометр Д.А. Результаты применения тиоктацида в лечении диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2000; 4.
25. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете. Пособие для врачей / Под ред. Дедова И.И. М.: 2003; 40.
26. Mohamed A.K., Bierhaus A., Schiekofer S. et al. The role of oxidative stress and NF-kappaB activation in late diabetic complications // Biofactirs. 1999; 10: 2-3: 157-167.
27. Konrad D., Somwar R., Sweeney G., Yaworsky K., Hayashi M., Ramlal T., Klip A. The antihyperglycemic drug alpha-lipoic acid stimulates glucose uptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation: potential role of p38 mitogen-activated protein kinase in GLUT4 activation // Diabetes. 2001; 50: 1464-1471.
28 Ziegler D., Haneteld M., Ruhnan et al. // Diabetologie. 1995; 38: 1425-1433.
29. Недосугова Л.В. Альфа-липоевая кислота в комплексном лечении диабетической нейропатии. // Международный эндокринологический журнал. 2007; 2: 8: 49-51.
30. Shen W., Liu K., Tian C. et al. Protective effects of R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine in MIN6 and isolated rat islet cells chronically exposed to oleic acid // J Cell Biochem. 2008 Jul; 1: 104: 4: 1232-43..
31. Ghibu S., Richard C., Delemasure S. et al. An endogenous dithiol with antioxidant properties: alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases. // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2008 Jun; 57: 3: 161-165.

С.И. Овчаренко, Н.В. Морозова, Е.М. Давыдова, О.И. Кейко

Кафедра факультетской терапии № 1
ММА им. И.М. Сеченова

Ревматическая полимиалгия – это системное воспалительное заболевание неясной этиологии, характерное, как правило, для людей пожилого возраста и характеризующееся болями и скованностью мышц плечевого и/или тазового пояса. Больным в течение нескольких недель, а нередко и лет ставятся ошибочные диагнозы, поскольку основным проявлением болезни является такой неспецифический синдром как боль.
Эпидемиология ревматической полимиалгии стала изучаться лишь в последние 20-30 лет. Так, в США заболевают представители только белой расы в возрасте 50 лет и старше с частотой 53,7 на 100 тыс., в Швеции – 28,6 на 100 тыс., в Норвегии – 32,8 на 100 тысяч. Ревматической полимиалгией болеют и жители южных стран, например, Италии и Испании [1].
Нередко встречается сочетание ревматической полимиалгии с височным артериитом. Ревматическая полимиалгия обнаруживается у 40-60 % пациентов с височным артериитом, а её клинические проявления наблюдаются на ранних стадиях заболевания в 20-40 % случаев таких больных и, наоборот, височный артериит может развиваться у больных с ревматической полимиалгией. При этом в Скандинавских странах отмечена распространённость височного артериита больше, чем в других Европейских государствах и в США [2].
В настоящее время общепризнанно, что ревматическую полимиалгию нельзя относить к редкой патологии. По данным мировой статистики, её частота колеблется от 28,6 до 133 на 100 тыс. населения старше 50 лет с возрастным пиком в 65-75 лет. Дебют заболевания относится исключительно к пожилому возрасту. Крайне редко поражаются более молодые лица (45-49 лет). Примечательно, что ревматическая полимиалгия развивается почти исключительно у физически крепких людей, без серьёзных соматических расстройств и в 2-3 раза чаще у женщин, чем у мужчин.
Несмотря на то, что изучением этого заболевания занимаются более 50 лет, этиология его остается неизвестной. Предполагается роль вирусной или бактериальной инфекции.
Заболевание развивается остро. Нередко больные могут назвать день и час, когда внезапно и без видимой причины появляются интенсивные боли в мышцах дергающего, режущего, тянущего характера. В разгар болезни локализация и характер боли стереотипны: область плечевого пояса, шеи, тазового пояса. В 100 % случаев поражения симметричны, хотя в самом начале возможна односторонность поражения. Одновременно боли отмечаются не менее чем в двух из указанных трёх областей. Постоянные боли режущего, тянущего, рвущего характера резко усиливаются при движении. Характерна утренняя скованность. Кроме того, ощущение скованности появляется после любого периода неподвижности.
Интенсивность болей чёко связана с активностью болезни. Из-за болей ограничиваются движения: больным трудно встать, сесть, поднять руки, завести их за спину, невозможно без помощи войти в транспорт и т. д. Важно пронаблюдать, как больной поднимается с постели: сначала медленно, морщась от боли, поворачивается на бок, подтягивает ноги к животу, спускает их с постели, опираясь руками, с трудом садится и лишь затем, также с помощью рук, встает. Боли могут возникать и в других областях опорно-двигательного аппарата (бедрах, голенях, ягодицах, спине, даже в предплечьях), но не столь закономерно. В покое боли обычно стихают, хотя в 25-30 % случаев сохраняется их интенсивность. Часто беспокоят ночные боли, которые усиливаются под влиянием тяжести тела, давления. Сон из-за этого становится прерывистым, отдых нарушается.
Симптоматика болезни постепенно нарастает и через 2-6 недель достигает пика, при этом объективные изменения невелики. При пальпации мышц болезненность небольшая или отсутствует вообще. Нет ни атрофий, ни инфильтратов в мышцах плечевого и тазового пояса. При пальпации периартикулярных тканей плечевого сустава в области большого бугорка головки плечевой кости или в области ключично-акромиальных сочленений сухожильно-связочный аппарат и мышцы бывают болезненными. Хотя больные жалуются на большую слабость, сила скелетных мышц сохранена.
Общее состояние больных ухудшается. Снижается аппетит, появляется похудание. Возможна стойкая лихорадка. Нередко возникает депрессия, особенно если больной не находит понимания в лице врача, а назначенная терапия не приносит облегчения.
Артриты при ревматической полимиалгии обычно появляются через несколько месяцев после возникновения мышечных болей: это ремиттирующий серонегативный симметричный синовит с небольшим отёком – признак обострения ревматической полимиалгии. Очень редко бывают боли в кистях, синовииты, воспаление связочного аппарата кистей, тендовагиниты и т. д., которые манифестируют заболевание (так называемая дистальная мышечно-скелетная манифестация ревматической полимиалгии). Отмечаются следующие особенности суставного синдрома [3]:

Выделяют следующие варианты течения ревматической полимиалгии [1]:

Диагностика основывается, как правило, на клинических проявлениях, однако ориентироваться только на них нельзя, так как это может привести к грубым диагностическим ошибкам.
Наиболее характерный признак заболевания – сочетание болевого синдрома с резким и стойким ускорением СОЭ: 50-70 мм/час и выше. Ускорение СОЭ – чрезвычайно важный показатель, именно на его динамику должны ориентироваться врачи при проведении лечения. Определяются также и другие лабораторные признаки, характеризующие воспаление: отмечается рост С-реактивного белка, фибриногена, повышаются белки острой фазы (альфа2 и глобулины), а также уровень сиаловых кислот, серомукоида. Может снижаться содержание гемоглобина и эритроцитов в крови.
Ещё в 1972 г. В. Hamrin предложил диагностические критерии ревматической полимиалгии, которые включают [4]:

Первые 5 критериев считаются обязательными, остальные – дополнительными. В последнее время критерии ревматической полимиалгии представляются в виде аббревиатуры SECRET: S – Stiffness and pain – скованность и боли; E – Elderly individuals – пожилой возраст больных; C – Constitutional symptoms – общие конституциональные симптомы; R – Arthritis (rheumatism) – артрит; E – Elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) – повышенная COЭ; T – Temporal arteritis – височный артериит.
Ниже приводится клиническое наблюдение, подтверждающее сложность диагностики ревматической полимиалгии.

Больной П., 75 лет поступил в Клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова 09.03.2007 г.
При поступлении больной предъявляет жалобы на кашель с отделением небольшого количества слизисто-гнойной мокроты, повышение температуры тела до 38 °С, головные боли преимущественно в затылочной области, общую слабость, недомогание, умеренно выраженные ноющие боли в коленных и плечевых суставах, беспокоящие больного только при повышении температуры тела, снижение аппетита.
Больной проживает в Москве, имеет высшее образование. Работал инженером-технологом, в настоящее время пенсионер. Не курит, алкоголем не злоупотребляет.
Из перенесённых заболеваний отмечает частые простудные заболевания. В 2005 г. выявлена мочекаменная болезнь.
С 1983 г. беспокоили приступы затруднённого дыхания. В 1990 г. у больного верифицирована бронхиальная астма. Аллергический риносинусит (полипозная форма). В этом же году произведена радикальная гайморотомия с хорошим эффектом – с этого времени заложенность носа не беспокоит. Обострения бронхиальной астмы у больного возникали редко. Приём антиастматической противовоспалительной терапии был недостаточно регулярным. В настоящее время по потребности пользуется вентолином, принимает беклазон 500 мкг/сут.
Ухудшение состояния отмечает с конца февраля 2007 г., когда внезапно повысилась температура тела до 39,2 °С, появились кашель с отделением небольшого количества мокроты, головные боли преимущественно в затылочной области, общее недомогание, слабость, умеренно выраженные боли в икроножных мышцах, коленных суставах при ходьбе (подъём по лестнице). В течение 6 дней принимал ципролет 500 мг – по 1 таблетке 2 раза в день, затем сумамед по схеме, эреспал 80 мг – 1 таблетка 2 раза в день последовательно без заметного улучшения. Амбулаторно больному было проведено рентгеновское исследование лёгких, по данным которого очаговых изменений выявлено не было. В марте 2007 г. госпитализирован для установления причины лихорадки и определения дальнейшей тактики лечения.
При поступлении состояние больного средней степени тяжести, пониженного питания: рост – 178 см, вес – 70 кг. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей. Отёков нет. В лёгких дыхание ослабленное, хрипы не выслушивались. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС – 76 в минуту. АД – 120 и 70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень опущена на 3 см от края реберной дуги, край её безболезненный. Селезёнка не увеличена. Симптом Пастернацкого – отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена. Неврологический статус без особенностей.
В клиническом анализе крови: Нb – 128 г/л, эритроциты – 4,2 млн/мл, ЦП – 0,89; лейкоциты – 8070, нейтрофилы – 65 %, лимфоциты – 20 %, моноциты – 11 %, эозинофилы – 1,6 %, базофилы – 0,55 %, тромбоциты – 488 тыс/мл, отмечалось повышение СОЭ до 47 мм/час, тромбоцитоз – 488 тыс/мл. В биохимическом анализе крови определялось повышение Г-ГТ до 135 ед/л.
При первичном исследовании крови определялось наличие РФ ++++, однако при повторном исследовании данных изменений выявлено не было (РФ не определялся).
Анализ мочи без особенностей.
В анализе мокроты: Спирали Куршмана – до 6 в препарате, Кристаллы Шарко-Лейдена – немного, эозинофилы – 5-10-15 в поле зрения.
На ЭКГ очаговых изменений и гипертрофии миокарда не определялось.
При исследовании функции внешнего дыхания выявлены вентиляционные нарушения обструктивного типа: ЖЕЛ – 80 %, ОФВ1 – 65 %, МОС25 – 41 %, МОС50 – 31 %, МОС75 – 27 %, ОФВ1/ФЖЕЛ – 56 %; после ингаляции вентолина: ОФВ1 – 74 %, МОС25 – 57 %, МОС50 – 38 %, МОС75 – 32 %, ОФВ1/ФЖЕЛ – 59 %. Снижение индекса Тиффно у больного 75 лет, страдающего в течение 17 лет бронхиальной астмой, по поводу которой получал недостаточные дозы базисной антиастматической терапии (принимал лекарства нерегулярно), может быть обусловлено развитием ремоделирования стенки бронхов.
Приступая к диагностическому поиску, в первую очередь, у больного с лихорадкой и ускорением СОЭ необходимо было исключить очаги инфекции, в связи с чем проведены следующие исследования и получены приведённые ниже результаты:
Произведён посев крови на стерильность (двукратно) – роста микрофлоры не выявлено.
При эхокардиографии свежих вегетаций, свидетельствующих в пользу инфекционного эндокардита, не выявлено; не отмечалось признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, а также признаков лёгочной гипертензии (обращало на себя внимание уплотнение фиброзного кольца и створок митрального и аортального клапанов, утолщение и уплотнение стенок аорты, снижение функции диастолического расслабления миокарда).
При КТ органов грудной клетки определялся участок линейного фиброза в язычковых сегментах, справа в 8-9 сегментах субплеврально – участок ограниченного фиброза, костальная плевра сзади в базальных отделах на этом уровне утолщена, деформирована. Пневматизация и васкуляризация других отделов лёгочной ткани не изменена. Прослеживаются просветы бронхов до сегментарных разветвлений, стенки бронхов уплотнены. Жидкости в плевральных полостях не определялось. Структуры средостения и корней лёгких дифференцированы. Признаков лимфоаденопатии не выявлялось. Визуализировались обызвествлённые лимфоузлы претрахеальные и бронхопульмональные справа. Заключение: ограниченный фиброз обоих лёгких. Хронический бронхит. Посттуберкулезные изменения медиастинальных лимфоузлов.
При проведении УЗИ органов брюшной полости обнаружилась гемангиома печени 12 × 9 мм во втором сегменте, диффузные изменения поджелудочной железы. Состояние желчного пузыря без особенностей.
При КТ придаточных пазух носа костно-деструктивных изменений не выявлялось. Отмечалось ограниченное неравномерное утолщение слизистой альвеолярных бухт обеих в/челюстных пазух с небольшим количеством жидкости справа, отмечалось также утолщение слизистой основной пазухи с наличием небольшого количества жидкости слева. Лобные пазухи, клетки решетчатого лабиринта свободны. Носовая перегородка S-образно искривлена.
В связи с данными, полученными при КТ придаточных пазух носа, больному проведено эндоскопическое исследование полости носа, по результатам которого оториноларингологом состояние было расценено как проявление хронического катарального сфеноидита с обеих сторон, хронического правостороннего катарального гайморита. Рекомендована пункция гайморовой пазухи справа и проведение антибактериальной терапии (лендацин 1 г в/м × 2 р/день).
Учитывая головные боли, перед проведением пункции гайморовой пазухи больной консультирован неврологом (была диагностирована атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия II ст. с преимущественной заинтересованностью вертебро-базилярного бассейна в стадии компенсации) и окулистом (изменений со стороны глазного дна и повышения внутриглазного давления выявлено не было).
Несмотря на начатую антибактериальную терапию, у больного сохранялась повышенная температура тела и прежние жалобы.
Кроме исключения очагов инфекции рассматривались другие возможные причины лихорадки: инфекционное заболевание бактериальной или вирусной этиологии, специфический процесс, учитывая данные КТ лёгких (посттуберкулезные изменения медиастинальных лимфоузлов), паранеопластический процесс, а также не исключалась вероятность гематологического или ревматического заболевания.
Больной консультирован инфекционистом, которым было высказано предположение о наличии вирусного заболевания, осложнившегося хроническим гайморитом. Обращено внимание на очень умеренное увеличение подмышечных лимфатических узлов. Рекомендовано провести следующие исследования крови: 1) кровь на малярию; 2) кровь на хламидиоз (Ig М, Ig G); РСК с орнитозным антигеном; 3) кровь на (ПЦР) на вирусы герпеса I и II типа, VI типа, ЕВV; СМV; 4) кровь на токсоплазмоз (Ig М, Ig G). Результаты всех выполненных исследований оказались отрицательными.
Пациент консультирован фтизиатром: данных за активный туберкулёз лёгких в настоящее время нет.
Пациент был консультирован гематологом, по мнению которого, данных за наличие гематологического заболевания на сегодняшний день нет.
Для исключения природы лихорадки и повышения СОЭ в рамках диагностики паранеопластического процесса выполнены следующие исследования:
КТ органов брюшной полости с контрастированием: печень обычной формы, размеров и положения, не увеличена. Контур печени ровный, чёткий. Структура печени в других отделах однородная, внутрипечёночные протоки не визуализируются, контрастирование равномерное, участков патологической плотности не выявлено. Ворота печени дифференцированы, диаметр воротной вены 11 мм.
Желчный пузырь обычной формы, образует перегиб в теле, стенки его не утолщены, содержимое однородное, конкрементов не содержит. Селезёнка не изменена. Диаметр селезёночной вены 7 мм. Поджелудочная железа расположена типично, форма и строение железы обычные. Контуры железы чёткие. Размер железы в головке 15,5 мм, в теле – 9 мм и хвостовой части – 15 мм. Диаметр общего желчного протока в терминальном отделе 4 мм. Парапанкреатическая клетчатка не изменена.
Почки обычной формы, размеров и положения. Кортико-медулярная дифференциация чётко выражена. Накопление и выведение контрастного вещества своевременное. Чашечно-лоханочная система не деформирована. Мочеточники визуализируются на всём протяжении исследования. Почечные артерии обычно расположены. Надпочечники не увеличены. Магистральные сосуды обычного калибра. Признаков лимфаденопатии не выявлено. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Сросшийся перелом рёбер справа. В теле шестого грудного позвонка гиподенсный очаг 8 мм, рекомендована сцинтиграфия скелета.
Сцинтиграфия скелета: признаки вторичного очагового поражения костей не выявлены.
Гастродуоденоскопия: пищевод свободно проходим, не изменён. Кардия смыкается. В желудке небольшое количество прозрачной жидкости. Рельеф обычный, складки эластичные, воздухом расправляются. Слизистая неравномерно окрашена, с явлениями атрофии. Малая кривизна и угол ровные. Привратник округлый. Открывается полностью. Луковица 12-перстной кишки и нисходящий отдел её не изменены. Заключение: хронический гастрит с атрофией слизистой.
Колоноскопия: внутренний геморрой в стадии стихающего обострения. Рубцующаяся анальная трещина. В области баугиниевой заслонки валикообразная складка. Взята биопсия для уточнения состояния.
При гистологическом исследовании: слизистая оболочка толстой и тонкой кишки – явления хронического воспаления, признаков туберкулёза не найдено.
УЗИ щитовидной железы: щитовидная железа не увеличена. Правая доля – 16 × 40 × 15 мм, левая доля 14 × 38 × 14 мм, перешеек 3 мм. Контуры чёткие, ровные. Структура незначительно диффузно неоднородная, нормальной эхогенности. Кровоток незначительно повышен.
При проведении УЗИ периферических лимфоузлов выявлены множественные неизменённые подмышечные лимфоузлы. В целях морфологической верификации диагноза произведена попытка выполнения биопсии периферических лимфоузлов, но, по заключению хирурга, взятие биопсийного материала невозможно, т. к. периферические лимфатические узлы не увеличены.
УЗИ предстательной железы: мочевой пузырь округлой формы, стенки не изменены. Камней, образований не выявлено. Предстательная железа больше нормы, контуры ровные, размерами 49 × 35 × 31 мм, неоднородной структуры с участками фиброза в центральной доле до 6,7 мм. Остаточной мочи нет. Урологом эти изменения расценены как гиперплазия предстательной железы.
Таким образом, по результатам проведённого онкопоиска, данных за опухолевую природу заболевания не получено.
За время пребывания в клинике у больного сохранялась лихорадка (температура тела в пределах 37,8-38,5), отмечалось нарастание общей слабости, усиление болей в коленных и плечевых суставах. Появилась боль в мышцах верхнего плечевого пояса и груди. Наряду с этим сохранялось ускорение СОЭ (48-54 мм/ч).
Учитывая наличие вышеизложенного симптомокомплекса, при отсутствии данных, подтверждающих туберкулёз, инфекционно-бактериальное или вирусное заболевание, опухолевый процесс, отсутствие эффекта от антибактериальной терапии, наиболее вероятной причиной представлялось системное заболевание соединительной ткани, а именно наличие у больного ревматической полимиалгии. Данный диагноз был поддержан заведующей ревматологическим отделением Н.В. Петухой.
Пациенту была начата терапия метипредом в дозе 16 мг/сутки, на фоне которой к вечеру этого же дня нормализовалась температура тела. В последующем отмечено уменьшение слабости, ноющих болей в коленных и плечевых суставах, болей в мышцах верхнего плечевого пояса и груди.
С улучшением пациент был выписан домой. Регулярно принимал рекомендованные препараты. В течение первого месяца наблюдения в амбулаторных условиях у больного продолжало сохраняться хорошее самочувствие и отмечено первоначально снижение, а затем и нормализация СОЭ. В настоящее время самочувствие хорошее.
Особенность данного клинического случая заключается в том, что боль и скованность мышц возникли на фоне предшествующей длительной лихорадки и ускоренной СОЭ, что и заставило врачей проводить диагностический поиск в рамках проявления этих синдромов.

Лечение ревматической полимиалгии предполагает назначение системного глюкокортикостероида – преднизолона. Больные «оживают» уже на следующий день после приёма небольших доз преднизолона, а через 2-4 недели наступает клинико-лабораторная ремиссия заболевания. Стандартная доза преднизолона – 15 мг/сут, причём она должна распределяться равномерно по 5 мг 3 раза в день [5)].
Альтернирующая схема (приём через день) для лечения этого заболевания не даёт эффекта. Назначение преднизолона обязательно и должно осуществляться сразу при постановке диагноза, что снизит риск присоединения височного артериита. При наличии височного артериита требуются значительно большие дозы кортикостероидов. Другие препараты не требуются, кроме тех, которые снижают вероятность развития осложнений глюкокортикоидной терапии – гипокалиемии, остеопороза, артериальной гипертонии, стероидных язв желудка, стероидной миопатии, сахарного диабета, катаракты и др. Препараты кальция и витамин D3 необходимо назначать сразу же при планировании глюкокортикоидной терапии. Ремиссию удаётся достичь через 2-3 недели, а затем подобранная доза должна сохраняться ещё в течение месяца. Достижение ремиссии – это первый этап лечения.
Второй этап лечения – постепенное снижение дозы преднизолона – производится очень медленно, на 1/4 таблетки с интервалом приблизительно в 14 дней под контролем СОЭ. Малейшие признаки обострения ревматической полимиалгии заставляют вернуться к предыдущей дозе гормона, то есть темп снижения дозы должен быть индивидуальным (подбор поддерживающей терапии ревматической полимиалгии кортикостероидами называют искусством).
Отмена глюкокортикоидов возможна в среднем через год, редко – через 6 месяцев, если не возникали обострения. Однако некоторые больные вынуждены принимать преднизолон до 3-10 лет. Оптимальная поддерживающая доза 5 мг/сутки, при которой развитие осложнений минимально.
Изучены факторы, затягивающие отмену препарата: женский пол, более молодой возраст (менее 65 лет), рефрактерность к начальной дозе преднизолона 10 мг, развитие первого обострения при его дозе более 5 мг/сут. Важную роль в лечении заболевания играет обучение пациентов. Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) врачи используют чаще, чем следует, с целью облегчить боли у пожилого больного. Однако НПВП не устраняют болевой синдром; их можно применять только при умеренных проявлениях ревматической полимиалгии и обязательно сочетать с терапией преднизолоном: это позволяет применять меньшие дозы последнего, что важно при признаках стероидной миопатии (появляется слабость в ногах при ходьбе, особенно по лестнице, приседании).
В последние годы для лечения ревматической полимиалгии, особенно при наличии противопоказаний к глюкокортикоидной терапии, при рефрактерности к преднизолону, стали успешно использовать препараты аминохинолинового ряда – гидроксихлорохин и метотрексат. Накоплен опыт комбинированного применения преднизолона и метотрексата: меньшими дозами обоих препаратов удаётся добиться стойкой ремиссии и избежать осложнений, присущих глюкокортикоидам и цитостатикам.

Литература
1. Swanell A.J. Polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: diagnosis and man-agement // BMJ. 1997.
2. Бунчук Н.В. Гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия. М: Эрус, 1992.
3. Dasgupta B., Gray J., Fernandez L., Olliff C. The treatment of polymyalgia rheu-matica // Ann. Rheum. 1991.
4. Значимость диагностических критериев ревматической полимиалгии – тезисы / Э.Н. Оттева, А.Б. Островский, Т.Ю. Кочерова //Российская ревматология. 1999; 5: 62.
5. Клиническая картина и лечение ревматической полимиалгии. Э. Н. Оттева, Т. Ю. Кочерова, Е. В. Григорьева, Н. Л. Худина // Научно-практическая ревматология. 2005; 3: 368.

В.А. Лебедев, В.М. Пашков

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава
Кафедра акушерства и гинекологии № 2 лечебного факультета

Железодефицитная анемия (ЖДА) – заболевание, при котором снижено содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо. При ЖДА нарушается образование гемоглобина, возникает гипохромная анемия, прогрессирующая гемическая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств [19].
Распространённость анемий зависит от пола, возраста, экологии, производственных и климато-географических условий. Наиболее часто среди анемий встречаются железодефицитные анемии (ЖДА), составляющие у женщин 30-90 %, у мужчин до 80 %; латентный дефицит железа встречается у 19,5-30 % женщин, а факторы развития анемии регистрируются у 50-80 % пациенток. По данным ВОЗ, во всем мире ЖДА страдает свыше 700 млн. человек [Доклад ВОЗ].
Ежесуточное потребление железа с пищей составляет 10-20 мг, а физиологическое всасывание железа из пищевых продуктов – 1-1,5 мг. При повышении потребности организма в железе из пищи утилизируется не более 2,5 мг. Транспорт плазменного железа и его эффективность неразрывно связаны с функцией депонирования железа в виде ферритина и гемосидерина [8]. Основная часть железа (65 %) находится в гемоглобине, меньше в миоглобине (3,5 %), небольшое, но функционально важное количество в тканевых ферментах (0,5 %), плазме (0,1 %), остальное в депо (печень, селезенка и др. – 31 %). Всего в организме человека имеется 4 г железа [11, 26, 28, 30].
Основная клиническая картина анемии обусловлена неполным кислородным обеспечением тканей, прогрессирующей гемической гипоксией с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Клинические симптомы появляются по мере возрастания тяжести заболевания: общая слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, бессонница. Симптомы, присущие только ЖДА, характеризуются изменениями кожи, ногтей, волос, мышечной слабостью, не соответствующей степени анемии, извращением вкусовых ощущений. Кожа становится сухой, на ней появляются трещины. Наблюдается лёгкая желтизна рук и треугольника под носом вследствие нарушения обмена каротина при дефиците железа. Иногда возникает ангулярный стоматит – трещины в углах рта. Изменяется форма ногтей, они уплощаются и даже становятся вогнутыми и ломкими. Волосы становятся сухими, ломкими, обильно выпадают. Часто у больных отмечается отчетливая «синева» склер. При ЖДА также возможны симптомы поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, боли в груди и иногда отёки на ногах. В ряде случае возникают значительные трофические изменения волос (истончение и выпадение), появляется седина, извращение вкуса, возникают признаки инконтиненции мочи различной степени тяжести [1, 7, 9, 11, 17].
К наиболее распространённым тестам для исследования обмена железа в клинической практике относится определение ряда показателей периферической крови: гемоглобина, эритроцитов, цветного показателя, гематокрита. Основными критериями ЖДА, отличающими её от других патогенетических вариантов анемий, являются: низкий цветовой показатель, гипохромия эритроцитов, снижение содержания сывороточного железа. О тяжести течения болезни судят по уровню гемоглобина. Лёгкая степень анемии характеризуется снижением гемоглобина до 110-90 г/л; средняя степень – от 89 до 70 г/л; тяжёлая – 69 г/л и ниже [7, 10, 25].
Для оценки запасов железа в организме используют также определение ферритина сыворотки. У здоровых женщин уровень ферритина сыворотки равен 32-35 мкг/л, при ЖДА – 12 мкг/л и менее. Однако содержание ферритина сыворотки не всегда отражает запасы железа. Оно зависит также от скорости освобождения ферритина из тканей и плазмы [2, 27, 28].
Ведущим компонентом лечебных мероприятий ЖДА является применение лекарственных пероральных препаратов железа. В первую очередь следует учитывать, что всасывается только двухвалентное железо. Поэтому требуемая суточная доза двухвалентного железа должна составлять 100-300 мг. В связи с этим при выборе препарата железа и определении суточной его дозировки следует ориентироваться не только на общее содержание в нем железа, но и на количество двухвалентного железа, содержащегося в данном препарате. Основными требованиями к антианемическим средствам являются: препарат должен быть хорошо изучен, содержать достаточное количество железа в сочетании с антиоксидантами, всасывание должно осуществляться в верхних отделах тонкого кишечника.
Чаще всего для коррекции дефицита железа назначают ферропрепараты для перорального применения – при этом достигается соизмеримая с парентеральным введением скорость восстановления гемоглобина с меньшим числом побочных симптомов [4, 8, 13, 14, 22, 27].
Этим критериям удовлетворяет ряд препаратов для перорального применения, в частности Ферро-Фольгамма (Германия), из парентеральных препаратов приемлемы «Венофер» (Швейцария) и «Феррум-лек» (Швейцария).
Железо, с одной стороны, является важнейшим кофактором для энзимов в митохондриальной дыхательной цепи, в цитратном цикле, в синтезе ДНК, с другой – играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином (Нb) и миоглобином, железосодержащие белки необходимы также для метаболизма коллагена, тирозина и катехоламинов [7, 16, 20, 24, 29].
Входящие в состав многих лекарственных форм аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, мальтоза и другие усиливают всасывание железа. Для лучшей переносимости препараты железа следует принимать во время еды. Кроме этого, обязательным требованием к железосодержащим препаратам, использующимся для профилактики ЖДА, является наличие таких компонентов, как фолиевая кислота и цианокобаламин (витамин В12).
Немаловажным фактором терапии ЖДА является диета, включающая продукты (мясные, рыбные, растительные и молочные), богатые белками и железом, витамины. Максимальное количество железа, которое может всасываться из пищи – 2,5 мг/сут. Особенно полезны мясные продукты. Из мяса всасывается 6 % железа, из яиц, рыбы – в 2 раза меньше, а из растительной пищи – только 0,2 %. Часть растительных продуктов нужно съедать в сыром виде (морковь, репа, капуста, яблоки). Наряду с этим показаны витамины: С, А, В1, В2, РР.
Выбор железосодержащего антианемического средства должен основываться на нескольких факторах. Поскольку из желудочно-кишечного тракта ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме и большое значение в этом процессе играет аскорбиновая кислота, то очень важно её наличие в препарате. Существенная роль в гемопоэзе принадлежит фолиевой кислоте, усиливающей нуклеиновый обмен. Для нормального обмена фолиевой кислоты необходим цианокобаламин, который является основным фактором при образовании из неё активной формы. Дефицит этих веществ, часто возникающий при анемиях, связанных с кровопотерями, приводит к нарушению синтеза ДНК в кроветворных клетках, тогда как включение этих компонентов в препарат увеличивает активную абсорбцию железа в кишечнике, его дальнейшую утилизацию, а также освобождает дополнительное количество трансферрина и ферритина. Всё это значительно увеличивает скорость синтеза гемоглобина и повышает эффективность терапии железодефицитных состояний и железодефицитной анемии.
Всем этим требованиям удовлетворяет комплексный антианемический препарат Ферро-Фольгамма (Вёрваг Фарма, Германия), содержащий 100 мг сульфата железа, 5 мг фолиевой кислоты, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты. Данное лекарственное средство является мультифакторным гемопоэтиком, который обеспечивает стимуляцию структурного синтеза гемоглобина и повышение продукции эритроцитов ростом красного костного мозга. Он обладает избирательно стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей гемоглобина. Препарат Ферро-Фольгамма содержит умеренное количество железа, содержит вещества, необходимые для формирования элементов крови, предотвращает появление избыточной концентрации железа в желудке. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую желудка способствует хорошей переносимости препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. Ферро-Фольгамма назначается по 1 капсуле 3 раза в день [3, 12, 15, 17, 26].
Для оценки эффективности антианемического действия препарата Ферро-Фольгамма нами было обследовано 68 больных с хронической железодефицитной анемией. У 45 (66,2 %) из них была установлена миома матки, у 23 (33,8 %) – аденомиоз.
Миома матки является одним из наиболее распространённых доброкачественных опухолевых заболеваний женской половой системы, которое диагностируется у 20-30 % женщин репродуктивного возраста. Внутренний эндометриоз тела матки встречается также весьма часто и занимает 3-4 место в структуре гинекологических заболеваний [5,18, 21, 23].
Одним их характерных клинических проявления миомы матки и аденомиоза является повышение менструальной кровопотери, в ряде случаев вплоть до маточных кровотечений. Генез патологической кровопотери при подслизистой миоме матки связан, прежде всего, с ростом и локализацией узлов опухоли, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подслизистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициальная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, прежде всего, поражением мышечного слоя матки.
Наличие миомы матки было подтверждено данными клинического обследования, а также результатами эхографического и эндоскопического исследований. При клиническом обследовании определялось увеличение размеров матки до 8-11 недель беременности. Эхографическое исследование указывало на наличие подслизистых и межмышечных узлов миомы. При этом на подслизистое расположение узлов миомы указывало наличие внутри расширенной полости матки округлой или овоидной формы образований с ровными контурами и средней эхогенностью. Подслизистые узлы с большим диаметром изменяли конфигурацию полости матки в соответствии с формой опухоли. Ультразвуковая диагностика межмышечных узлов миомы с центрипетальным ростом основывалась на выявлении деформированного маточного эха. Межмышечные миоматозные узлы эхографически устанавливались при наличии увеличения размеров матки, деформации её внешних контуров, появлением в стенках матки (или в её полости) округлой или овальной формы структур с меньшей акустической плотностью, чем у неизменённого миометрия.
Диагноз подслизистой миомы матки был подтверждён эндоскопически. При этом в полости матки определялись образования округлой или овальной формы бледно-розового цвета с гладкой поверхностью. Подслизистые узлы миомы на широком основании идентифицировались в виде фиксированного бугорка на поверхности одной из стенок матки. Межмышечная миома матки с центрипетальным ростом определялась в виде выпячивания над одной из стенок матки бледно-розового цвета с гладкой поверхностью.
Диагноз аденомиоза был установлен на основании обнаружения увеличения матки при клиническом обследовании до 7-9 недель беременности, округлой её формы, малоподвижной. Эхографическими критериями аденомиоза служили: увеличение переднезаднего размера матки; округлость её формы; обнаружение в миометрии образований неправильной формы, без чётких контуров и с меньшей эхоплотностью, чем у неизменённой мышечной ткани (узловая форма аденомиоза).
Наличие аденомиоза также было подтверждено при гистероскопии. При этом было установлено увеличение размеров полости матки, которое сопровождалось изменением рельефа её стенок (феномен волнообразования) или же в сочетании с деформацией одной из стенок матки за счёт локального выпячивания в просвет полости образования с бледно-жёлтым оттенком, неправильной формы, без чётких границ. Реже подобные изменения сопровождались наличием картины «пчелиных сот».
У всех обследованных женщин установлена железодефицитная анемия. Критериями анемии были следующие: концентрация гемоглобина – на уровне 110 г/л, цветной показатель – Основные клинические симптомы анемии у обследованных больных были: слабость, недомогание, раздражительность, забывчивость, снижение уровня работоспособности. А 18 (26,4 %) обследованных больных, кроме этого, жаловались на головокружение, одышку, сухость кожи и слизистых, мышечную слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей.
Уменьшение концентрации гемоглобина приводило к компенсаторному усилению работы сердца (насосной функции): повышению ударного объёма – до 102 мл, минутного объёма – до 9,8 л/мин, ударного индекса – до 62 мл/м2, частоты сердечных сокращений – до 92-98 уд/мин.
Все обследованные больные получали лечение препаратом Ферро-Фольгамма по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3-4 недель.
Кроме патогенетической терапии препаратами железа, рекомендовалось полноценное питание, содержащее достаточное количество железа и белка в мясных, рыбных и молочных продуктах. Часть овощей и фруктов нужно было съедать в сыром виде (морковь, репа, капуста, яблоки). Кроме этого, всем пациенткам были рекомендованы витамины.
Эффективность лечения контролировали на основании изменения клинической картины (улучшение самочувствия больных, исчезновение жалоб), а также по результатам гематологических и феррокинетических параметров: концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, уровня гематокрита, концентрации ферритина и сывороточного железа.
В результате проведённого лечения было установлено существенное изменение клинической картины, выражавшееся в исчезновении жалоб обследованных пациенток; самочувствие их значительно улучшилось. Пациентки перестали ощущать слабость, недомогание, раздражительность, забывчивость, головокружение, одышку, снижение уровня работоспособности, сухость кожи и слизистых, мышечную слабость, боли в области сердца, ломкость ногтей.
Изменения контролируемых показателей у обследованных пациенток после проведённой терапии (через 3-4 недели) представлены в таблице и на рисунке. Проведённое лечение препаратом Ферро-Фольгамма приводило к значимым изменениям гематологических и феррокинетических параметров. При этом концентрации гемоглобина возрастали на 18,5 %, эритроцитов – на 9,7 %, гематокрита – на 17 %, ферритина – на 59 % и сывороточного железа – на 39,9 % (p Проведённое антианемическое лечение препаратом Ферро-Фольгамма также оказало благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, ударный объём сердца соответствовал 82 мл, минутный объём – 6,4 л/мин, частота сердечных сокращений – 78 уд/мин.
Таким образом, результаты проведённого исследования указывают, что применение препарата Ферро-Фольгамма оказало благоприятное воздействие на организм женщин, позволило добиться полной клинической и гематологической ремиссии у 62 женщин (92,6 %) из общего количества 68 с миомой матки и аденомиозом. Данная терапия позволила осуществить основную стратегическую задачу у обследованных – подготовить их к выполнению планового оперативного лечения.
При проведении антианемической терапии у обследованных нами женщин с применением препарата Ферро-Фольгамма мы не наблюдали случаев непереносимости, аллергических реакций и отрицательного влияния на организм обследованных. Необходимо отметить, что достоинством данного лекарственного средства является оптимальная доза легкоусвояемого железа. Меньшая доза железа малоэффективна, а большая может вызвать осложнения, так как ионы железа, являясь прооксидантами, увеличивают перекисное воздействие на мембраны клеток, усиливая отрицательный эффект гипоксии.
Таким образом, с целью подготовки гинекологических больных к плановому оперативному лечению с анемией, вызванной миомой матки и аденомиозом, целесообразно применять препарат Ферро-Фольгамма.

Литература
1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных состояний. Учебно-методическое пособие. М.: 1999: 22-25.
2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е. и др. Объёмный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией // Пробл репрод. 1999; 2: 1014.
3. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Гаспаров А.С., Барабанова О.Э., Коробицын Л.П. Рекомбинантный эритропоэтин в предоперационном лечении анемии у больных миомой матки // Проблемы репродукции. 2003; 5: 23-27.
4. Бурлев В.А., Гаспаров А.С, Коноводова Е.Н., Барабанова О.Э., Коробицын Л.П. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии // Проблемы репродукции. 2003; 6: 59-64.
5. Вихляева Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснования современной стратегии при лейомиоме матки // Вопросы онкологии. 2001; 47: 2-3.
6. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
7. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М.: 1998; 37.
8. Жаров Е.В., Ковальчук Я.Н. Оценка эффективности препарата Фенюльс в акушерскогинекологической практике. //Вестник Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 1999; 1: 110-111.
9. Казакова Л.М. Железодефицитная анемия у беременных // Мед. Помощь. 1993; 1: 157.
10. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии // Клинич. фармакол. и терапия. 2000; 2: 88-91.
11. Козловская Л.В. Гипохромные анемии: дифференциальный диагноз и лечение // Новый мед. журн. 1996; 56: 8-12.
12. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией // Русский медицинский журнал. 2003; 11: 16: 899-901.
13. Митерев Ю.Г., Валова Г.М., Замчий А.А. Профилактика и лечение железодефицитной анемии беременных. Анемия и анемические синдромы. Уфа, 1991; 99-101.
14. Мурашко Л.Е. Коноводова Е.Н, Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объёмный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро-Фольгаммой // РМЖ. 2002; 10: 7: 364-367.
15. Петрухин В.А., Гришин В.Л. Лечение анемии беременных с использованием препарата ферро-фольгамма // Проблемы репродукции. 2002; 6.
16. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагостике, профилактике и лечении анемий. М.: 2003; 447.
17. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни // Атмосфера. Кардиология. 2008; 2: 17-20.
18. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография: 2D и 3D методы. М.: ОСЛН, 2006.
19. Шехтман М.М. // Гинекология. 2000; 6: 2: 164.
20. Шевченко Ю.Л., Данильченко В.В. и др. Эритропоэтин в профилактике и лечении анемии // Военно-медицинский журнал. 1996; 5: 45-47.
21. Andreotti RF, Fleischer AC. The sonographic diagnosis of adenomyosis // Ultrasound Q. 2005; 21: 3: 167-70.
22. Bachmann G.A. Epoetin alfa use in gynecology. Past, present and future // J Reprod Med. 2001; 46: 5: Suppl: 539-44.
23. Brosens I, Puttemans P, Campo R, Gordts S, Brosens J. Non-invasive methods of diagnosis of endometriosis // Curr Opin Obstet Gynecol. 2003; 15: 6: 519-22.
24. Dicato M., Duhem C., Berchem G., Ries F. Clinical benefit from erythropoietin // Curr Opin Oncol. 2000; 12: 4: 297-302.
25. Ho C.H., Yuan C.C., Yeh S.H. Serrum ferritin levels and their significance in normal fullterm pregnant women // Int J Gynaecol Obstet 1987; 25; 291-295.
26. Pakarinen P. et al. // Seminars in Reproductive Medicine. 2001; 19; 4: 365.
27. Ponka P., Beaumont C., Richardson D.R. Function and regulation of transferrin and ferritin //Seminars in Hematology. 1998; 35: 1: 35-54.
28. Provan D. Mechanisms and management of iron deficiency anaemia // Br J Haematol. 1999; 105: Suppl 1: 19-26.
29. Singh K., Fong Y.F., Arulkumaran S. The role of prophylactic iron supplementation in pregnancy // Int J Food Sci Nutr. 1998; 49: 5: 38-39.
30. Umbreit J.N., Conrad M.E., Moore E.G. et al. Iron absorbtion and cellular transport: the mobilferrin/paraferrin paradigm //Seminars in Hematology. 1998; 35: 1: 13-26.

Д.А. Бешлиев

НИИ урологии Росмедтехнологий, Москва

Введение
Технология избавления больных от камней почек и мочеточников дистанционной литотрипсией существенно отличается от альтернативных оперативных методов лечения, при которых камень, как правило, полностью удаляется в ходе операции. Удаление камней из верхних мочевыводящих путей при дистанционной литотрипсии отличается, в основном, двумя факторами. Первый – связан с ударной волной, которая оказывает определённое травматическое воздействие на паренхиму почки, подвергнутой дистанционной литотрипсии, и вызывает в ней неспецифическое воспаление, что лабораторно проявляется активизацией процессов перекисного окисления липидов и резким возрастанием ферментурии. Второй фактор связан с обструктивным моментом той или иной степени, обусловленный фрагментами разрушенного камня, которые после дистанционной литотрипсии должны самостоятельно отойти и при этом обычно вызывают нарушение пассажа мочи из почки различной степени.
Учёт этих факторов требует пересмотра некоторых традиционных подходов ведения больных с мочекаменной болезнью, сложившихся в урологической практике, в пред- и послеоперационном периодах. При этом основным отличием от альтернативных способов удаления камней из почек и мочеточников является то, что после дистанционной литотрипсии значительно большее внимание необходимо уделять фармакотерапии, в первую очередь противоинфекционной терапии. Её необходимость до и после дистанционной литотрипсии камней почек не является общепризнанной точкой зрения при лечении больных уролитиазом.
Цель данного исследования – оценить значение противоинфекционной терапии в предоперационном периоде дистанционной литотрипсии.

Материалы и методы
В исследование были включены 473 больных в возрасте от 18 до 72 лет с первичными односторонними камнями почек до 1,5 см, среди обследованных мужчин было 224, женщин – 249.
В предоперационном периоде с целью подготовки к дистанционной литотрипсии всем пациентам проводились общеклинические исследования по общепринятой методике. В обязательном порядке больные сдавали бактериологический анализ мочи из мочевого пузыря с определением антибиотикограммы при выявлении бактериурии.
Бактериологические анализы мочи проводились методом секторного посева на питательную среду (5 % кровяного агара) с последующим определением степени бактериурии по количеству колоний. Для определения чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам применялись методы, заключающиеся в способности исследуемых препаратов подавлять рост микрофлоры мочи на различных питательных средах с помощью стандартных бумажных дисков, помещённых на плотную питательную среду в чашке Петри.
Согласно полученным данным общего и бактериологического анализа мочи, проводилась предоперационная подготовка к дистанционной литотрипсии и сама литотрипсия. В дальнейшем бактериологический анализ мочи в обязательном порядке проводился при возникновении осложнений, необходимости коррекции назначенной антибактериальной терапии.
Мы умышленно не брали в исследование камни больших размеров. Это связано с тем, что при одномоментном разрушении при дистанционной литотрипсии в виде монотерапии всей массы крупных камней, число осложнений в виде обструкции мочеточников значительно возрастает. Кроме того, в ходе лечения более крупных камней значительно чаще возникает необходимость дренирования почки тем или иным путём, в результате появляется опасность дополнительного инфицирования пациентов, что, несомненно, сказалось бы на результатах исследования.
Для полного разрушения камней у всех больных проведено 567 сеансов литотрипсии на литотрипторах «Урат П» и «Дорнье U-50».

Результаты и обсуждение
Из обследованных 473 больных хронический пиелонефрит в активной стадии был выявлен у 119 (25,2 %). При этом истинная бактериурия (105 КОЕ в 1 мл мочи) выявлена у 96 (20,3 %) пациентов (1-я группа), у 23 (15,8 %) больных (2-я группа) с локализацией камня в почке отмечена лейкоцитурия, а бактериологические исследования мочи бактериурию не выявляли, либо она присутствовала в минимальных титрах, в связи с чем антибиотикограмма не производилась. В таблице 1 приведены сведения о распределении микроорганизмов по видам возбудителя пиелонефрита у 96 больных 1-й группы.
Из данных таблицы 1 следует, что основную массу возбудителей пиелонефрита в наших исследованиях составили представители грамотрицательной микробной флоры (89,6 %), тогда как на долю грамположительных микроорганизмов приходится всего 9,4 %.
Первая часть исследований состояла в следующем. Всем 96 больным 1-й группы с истинной бактериурией и имевших антибиотикограмму перед и после дистанционной литотрипсии, лечение проводилось согласно чувствительности выявленной микробной флоры к антибактериальным препаратам.
У этих больных реже встречаются и грамотрицательные «госпитальные штаммы» микроорганизмов (энтеробактер, синегнойная палочка). Мы связываем этот факт с тем, все 96 обследованных больных были первичными, ранее не госпитализированные в стационар, и которые имели меньше шансов быть инфицированными госпитальными штаммами микроорганизмов.
В связи с тем, что подготовку больных к дистанционной литотрипсии мы предпочитаем проводить амбулаторно, поэтому при прочих равных условиях предпочтение отдавалось пероральному назначению препаратов с учётом их стоимости. Лишь при невозможности перорального применения антибактериальные препараты назначались парентерально также с учётом их стоимости и токсичности, для чего больные госпитализировались в стационар, и подготовка к литотрипсии проходила в этих условиях. При этом 71 больному, которым подготовка к литотрипсии проводилась амбулаторно, учитывая фармакокинетику препарата и его высокую биодоступность при пероральном приёме, назначался фторхинолоновый антибиотик ципрофлоксацин (ципролет). В 11 наблюдениях назначались более дорогостоящие цефалоспорины III и IV поколений и лишь 4 больным – аминогликозиды.
Считали вполне достаточным назначение антибактериальной терапии в течение 5-7 дней до дистанционной литотрипсии и в течение такого же срока после её проведения. За это время большая масса фрагментов разрушенного камня успевала отходить из верхних мочевыводящих путей.
23 больным только с лейкоцитурией (2-я группа), у которых отсутствовала антибиотикограмма антибактериальная терапия назначалась по обычной методике, принятой в клинике. Антибиотики назначались за 5 дней до дистанционной литотрипсии с продолжением её в течение 5-7 дней послеоперационного периода. Ввиду отсутствия у больных антибиотикограммы, для подготовки больных к дистанционной литотрипсии использовались наиболее часто применяемые в клинике антибиотики широкого спектра действия (ампициллин или амоксициллин – 3 больным, цефазолин – 6, гентамицин – 7 и ципрофлоксацинцин – 7 больным).
В таблице 2 представлена информация о локализации камней в обеих группах больных.
У 87 (90,6 %) из 96 больных с выявленной бактериурией камни локализовались в лоханке и лоханочно-мочеточниковом сегменте, у 9 (9,4 %) – в чашечках почки; у 53 (55,2 %) из этих больных камни были с максимальным линейным размером до 1 см, у 43 (44,8 %) – от 1,1 до 1,5 см. В группе больных без бактериурии локализация камней в лоханке и лоханочно-мочеточниковом сегменте встретилась у 20 (86,9 %), чашечках – у 3 (13,1 %) больных, размеры камней до 1 см и от 1,1 до 1,5 см были у 14 (60,9 %) и 9 (39,1 %) соответственно.
При камнях до 1,5 см максимального линейного размера (объёмом до 2,25 см3) технология проведения дистанционной литотрипсии требует их разрушения за один сеанс. Разрушенные в ходе процедуры фрагменты камня и песок способны отойти самостоятельно в ближайшие послеоперационные дни и недели, как правило, без дополнительных инструментальных эндоскопических манипуляций. Такой подход в выборе больных для исследования максимально отсекал дополнительные факторы, способные повлиять на результаты исследования. Следует указать, что камни разрушены до частиц, способных отойти самостоятельно (максимально 3-4 мм) за один сеанс в 81 (84,4 %) наблюдениях у больных с бактериурией и у 19 (82,6 %) – без бактериурии, а 2 сеанса дистанционной литотрипсии потребовалось в 15 (15,6 %) и 4 (17,4 %) наблюдениях соответственно. Таким образом, как подбор групп, так и результаты литотрипсии в обеих группах больных были вполне сопоставимы.
Результаты отхождения фрагментов камня после дистанционной литотрипсии у больных обеих групп приведены в таблицах 3 и 4.
Данные таблицы 3 свидетельствуют, что отхождение фрагментов камней у больных с бактериурией произошло у 95 из 96 больных в течение сроков наблюдения, у одного больного небольшой фрагмент камня до 0,3 мм оставался в нижней чашечке, и поскольку он был клинически незначащим, то за этим пациентом продолжалось динамическое наблюдение и проводилась противорецидивная терапия.
Данные таблицы 4 свидетельствуют, что отхождение фрагментов камней у больных без бактериурии произошло у 22 из 23 больных в течение сроков наблюдения, а один больной, также как и в первой группе подвергался динамическому наблюдению и противорецидивному лечению из-за небольшого клинически незначащего фрагмента камня в нижней чашечке.
В целом отхождение фрагментов камней у больных с бактериурией по срокам практически мало отличалось от такового у больных без нее. В течение 15 дней фрагменты камня отошли у 18 (83,6 %) больных с бактериурией и у 17 (73,9 %) – без бактериурии. У 80 (83,3 %) больных с бактериурией и у 16 (69,5 %) без нее с локализацией камней в лоханке и лоханочно-мочеточниковом сегменте верхние мочевыводящие пути также были свободными от фрагментов через 15 дней после проведения литотрипсии.
Отхождение фрагментов камней, разрушенных в лоханке и лоханочно-мочеточниковом сегменте, происходило дольше лишь у 14 (14,6 %) больных с бактериурией и 5 (21,7 %) – без неё, что потребовало дополнительного проведения лечебных мероприятий в виде физиотерапевтического лечения и приёма минеральной воды. При этом, учитывая отсутствие выраженной обструкции мочеточника и признаков обострения пиелонефрита, применение антибактериальной терапии через неделю после дистанционной литотрипсии прекращалось. Среди больных 1-й группы обострение хронического пиелонефрита после дистанционной литотрипсии отмечалось в 1 (1,1 %) наблюдении, которое купировано катетеризацией лоханки почки мочеточниковым катетером и усилением антибактериальной терапии. У пациентов без бактериурии на фоне лейкоцитурии (2-я группа) острый пиелонефрит на 3-5 сутки после проведения ДЛТ возник в 3 (13,1 %) наблюдениях. В одном из этих трёх случаев атака пиелонефрита купирована консервативно усилением антибактериальной и противовоспалительной терапии, в 2 – дополнительно потребовалась катетеризация лоханки почки мочеточниковым катетером. У одной больной после купирования атаки пиелонефрита, ввиду отсутствия фрагментов в мочеточнике, катетер был удалён, у другой – мочеточниковый катетер был заменён на внутренний стент с последующей дистанционной литотрипсией фрагмента камня в нижней трети мочеточника с хорошим эффектом. Фрагменты камня отошли, внутренний стент был удалён. При этом необходимо отметить, что у больных 2-й группы, принимавших в ходе лечения ципрофлоксацин, обострения хронического пиелонефрита не отмечено.
Следует отметить также и то, что антибактериальная терапия в 1-й группе осложнилась аллергической реакцией на цефалоспориновый антибиотик у одного пациента. Аллергических реакций в группе больных получавших ципрофлоксацин (ципролет) отмечено не было, переносимость препарата была удовлетворительной, все больные завершили курс лечения.
Таким образом, у больных 1-й группы частота возникновения острого пиелонефрита (1,1 %) существенно меньше, чем во 2-й группе (13,1 %), несмотря на проведённое лечение антибактериальными препаратами, традиционно применяемыми в клинике, за исключением больных, принимавших ципрофлоксацин. Данный факт свидетельствует о том, что адекватная целенаправленная антибактериальная терапия целесообразна и необходима при подготовке к дистанционной литотрипсии и её проведении у всех больных с хроническим пиелонефритом, независимо от того, подтверждён он или нет бактериологическим анализом мочи. При этом следует отметить, что применение препарата ципрофлоксацин в амбулаторных условиях при подготовке больных к дистанционной литотрипсии не менее эффективно, чем подготовка больных в стационаре парентерально назначаемыми антибиотиками. Это позволяет существенно сократить предоперационный койко-день у больных, которым предстоит дистанционная литотрипсия, тем более что 18 (25,4 %) из 71 больных, получавших ципрофлоксацин дистанционная литотрипсия вообще произведена амбулаторно без госпитализации в стационар, что несомненно имеет и экономический эффект.
Назначение антибактериальных препаратов показано и при подозрении на наличие пиелонефрита, особенно у больных с лейкоцитурией, даже при отсутствии бактериурии или при её выявлении в минимальных титрах. Очевидно при выявлении у больных, готовящихся к дистанционной литотрипсии, даже незначительной бактериурии (до 104 КОЕ в 1 мл мочи) имеет смысл производить антибиотикограмму, чтобы более целенаправленно проводить антибактериальную терапию в плане подготовки к этой процедуре, при этом препаратом выбора может являться ципрофлоксацин.
В качестве примера успешного применения ципрофлоксацина при дистанционной литотрипсии у больной с активной стадией хронического пиелонефрита и аномалией строения чашечно-лоханочной системы, при которой альтернативные методы удаления камня были бы технически трудновыполнимы и чреваты послеоперационными осложнениями, приводим следующее наблюдение.

Больная М., 25 лет, поступила в клинику с диагнозом: камень правой почки, хронический пиелонефрит. Год назад во время беременности перенесла острый правосторонний пиелонефрит, лечилась в стационаре по месту жительства. На обзорном снимке, в проекции правой почки – тень камня 1,3 см (рис. 1). Экскреторная урография выявила аномалию строения чашечно-лоханочной системы по типу удвоения и резко внутрипочечную практически невыраженную лоханку (рис. 2). На этапе амбулаторного обследования в моче выявлен Proteus mirabilis 106 КОЕ в 1 мл мочи, нечувствительный к имеющимся в клинике традиционным антибиотикам и высокочувствительный к ципрофлоксацину. Больной назначен ципрофлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. На 6-е сутки лечения больная поступила в стационар, взят бактериологический анализ мочи, и в этот же день проведён сеанс дистанционной литотрипсии на литотрипторе «Урат П». Камень полностью фрагментирован. В послеоперационном периоде, который протекал без обострения пиелонефрита, на фоне проводимой комплексной лекарственной терапии и постуральной терапии постепенно отходили мелкие фрагменты и песок. На обзорном снимке через 2 дня в нижней трети мочеточника имеется небольшая «каменная дорожка» из мелких фрагментов до 1,5 см. В проекции почки в её нижнем сегменте также имеются мелкие фрагменты камня (рис. 3). На следующий день у больной отошла «каменная дорожка» из нижней трети мочеточника, и больная выписана на амбулаторное лечение. Через месяц на обзорном снимке теней, подозрительных на конкременты, не обнаружено (рис. 4). При ультразвуковом исследовании почка не изменена, чашечно-лоханочная система не расширена, камней нет. Анализы мочи нормальные. Через 2 года рецидива камнеобразования нет, анализы мочи в норме. При динамической нефросцинтиграфии уменьшение дефицита секреции правой почки с 25 % (до литотрипсии) до 15 %.

Этот пример также свидетельствует о том, что подготовка больных к нефролитотрипсии без бактериологического анализа мочи, выявления мочевой инфекции, её санации является ошибкой, чреватой обструктивными гнойно-воспалительными осложнениями.
При отсутствии возможности проведения бактериологического анализа мочи и определения чувствительности к антибактериальным препаратам допускается антибактериальная подготовка больных к дистанционной литотрипсии заведомо «работающими» в данном конкретном стационаре антибиотиками в адекватных дозах и достаточной (не менее 5-7 дней) продолжительности. Однако такая тактика должна быть скорее исключением и проводиться в крайних случаях, так как широкое применение резервных антибиотиков, как известно, способствует более быстрому возникновению госпитальных штаммов микроорганизмов.
Вместе с тем наличие камня при выявлении нарушенной уродинамики верхних мочевыводящих путей нередко приводит к присоединению инфекции, что обязательно должно быть оценено перед дистанционной литотрипсии, так как инфекционный фактор резко усугубляет состояние больных и ограничивает возможность её применения. Настороженность врача в отношении наличия хронического калькулезного пиелонефрита должны вызывать не только общий и бактериологический анализы мочи, но и урологический анамнез (ранее перенесённые операции, манипуляции), клиническое течение заболевания (наличие в анамнезе обострений пиелонефрита, острый цистит и др.). При показаниях к дистанционной литотрипсии с использованием предварительного дренирования почки, последнее должно выполняться с соблюдением всех правил асептики, поскольку в противном случае в ходе дренирования почки мочевыводящие пути могут инфицироваться госпитальными штаммами микробов, которые в условиях минимального нарушения пассажа мочи вызывают тяжело протекающие формы острого пиелонефрита.

Заключение
Проведённое исследование свидетельствуют о том, что при подготовке больных с камнями почек к дистанционной литотрипсии бактериологический анализ мочи является необходимым исследованием. На основании полученной при этом антибиотикограммы должна строиться антибактериальная стратегия до- и после дистанционной литотрипсии. Учитывая то, что подготовка больных к дистанционной литотрипсии, как правило, проводится амбулаторно, предпочтение должно отдаваться пероральным антибактериальным средствам, в частности фторхинолонам, среди которых при первичных камнях почек хорошо зарекомендовал себя ципрофлоксацин.

Рекомендуемая литература
1. Бешлиев Д.А. Принципы медикаментозного обеспечения дистанционной литотрипсии // Новые лекарственные препараты. 1995; 12: 16-20.
2. Деревянко И.И. , Дзеранов Н.К., Ларинова Л.Н. «Посев мочи» в диагностике калькулезного пиелонефрита перед дистанционной литотрипсией. Материалы пленума правления Российского общества урологов. Сочи, 28-30 апреля 2003г. М.: 2003: 120-121.
3. Дзеранов Н.К., Бешлиев Д.А. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия. Терапевтический и травматический эффекты: Тезисы докладов конференции «Современные аспекты мочекаменной болезни». Новосибирск, 1998; 17-19.
4. Дзеранов Н.К., Лопаткин Н.А., Яненко Э.К. и др. «Клинически незначимые» камни после дистанционной литотрипсии. Материалы пленума правления Российского общества урологов. Сочи, 28-30 апреля 2003г. М.: 2003; 128-129.
5. Неймарк А.И., Фидиркин А.В., Жуков В.Н. Влияние дистанционной ударно-волновой литотрпсии на показатели энзимурии у больных нефролтиазом // Урол. и нефрол. 1997; 4: 11-13.
6. Перепанова Т.С. Комплексние лечение и профилактика госпитальной инфекции мочевых путей. Автореферат дисс. доктора мед. наук. М.: 1996.
7. Трапезникова М.Ф., Дутов В.В. Современные аспекты дистанционной литотрипсии // Урология и нефрология. 1999; 1: 8-12.
8. Фарбирович В.Я. Голенда И.Л., Минин В.В. и др. Повреждающее действие дистанционной ударно-волновой терапии Урология и нефрология. 2001; 3: 32-34.
9. Lahme S., Wilbert-D.M., Bichler-K.H. Significance of clinically insignificant residual fragments (CIFR) after ESWL // J. Urology. 1997; 159: 3: 226-230.
10. Muller-Mattheis V.G., Schmale D., Seewald M. et al. Bacteremia during extracorporeal shock wave lithotripsy of renal calculi // J. Urol. 1991; 146: 3: 733-736.
11. Zudaire J.J., Berian J.M. Prophylactic antibiotic therapy in extracorporeal shock-wave lithotripsy:prospective, randomized study // Actas-Urol. Esp. 1991; Sep-Oct; 15: 5: 442-445.

ç.Ç. ëÚÛÓ‚, åÓÒÍ‚‡

Введение
Биполярные расстройства (БР) относятся к наиболее распространённым и тяжёлым патологиям настроения и характеризуются сменой (сочетанием) эпизодов маний (гипоманий) с эпизодами депрессий [1]. В отсутствии лечения или при назначении нерациональной фармакотерапии БР сопровождаются высокой летальностью от суицидальных попыток. Больные с БР находятся в группе повышенного риска развития некоторых соматических (в том числе онкологических) болезней [1, 2]. БР нарушают нормальное взаимодействие больных с социумом, что выражается в высоком уровне разводов, бездетности, безработицы [3]. Для медикаментозной терапии БР используются соли лития, противоэпилептические средства, некоторые нейролептики и бензодиазепины. Знание особенностей применяемых при БР препаратов помогает достигать стойкого терапевтического эффекта, который, прежде всего, заключается в преодолении социальной дезадаптации, и снижает к минимуму затраты, связанные с обострениями заболевания и стационарным лечением пациентов.
Принципы выбора препаратов при БР сегодня сводятся к следующим положениям [4-6]:

Противосудорожные препараты

Карбамазепин (Финлепсин)
Широкое использование карбамазепина при БР началось в 60-х годах XX века в Японии, где препарат использовался в психиатрических стационарах, а соли лития не были зарегистрированы [7]. Карбамазепин является антиконвульсантом, нормотимиком (стабилизатором настроения) и обладает обезболивающей активностью, что используется при лечении БР, эпилепсии, тригеминальной невралгии. Механизм действия заключается в способности блокировать натриевые каналы в нейронах и тем самым снижать возбудимость и замедлять передачу сигналов в нервной ткани. Карбамазепин стимулирует свой собственный метаболизм в печени, поэтому при постоянном приёме в течение 3-4 недель период полувыведения препарата может снизиться в 2-3 раза, что потребует коррекции назначенных доз. В целом, при мании доза постепенно наращивается до 1000-1200 мг/сут [8].
Несмотря на значительные методологические недостатки исследований с участием карбамазепина при БР [9], препарат по-прежнему широко используется в лечении этого заболевания. Карбамазепин (Финлепсин) можно использовать при наличии у больного смешанных эпизодов (т. е. одновременно соответствующих критериям мании и депрессии), а также при БР с быстрой цикличностью. Карбамазепин служит альтернативой препаратам лития при нарушении функции почек.
Эффективность карбамазепина при острой мании оценивалась в 15 контролируемых исследованиях и сравнивалась с плацебо, нейролептиками и солями лития. В этих исследованиях карбамазепин оказывал антиманиакальное действие примерно у 60 % больных [6]. Недавно показана эффективность пролонгированной формы карбамазепина при острой мании [10].
При использовании карбамазепина во время беременности повышается риск развития врождённых больших и малых аномалий. Среди других НПР наиболее опасными являются агранулоцитоз (риск особенно высок в сочетании с клозапином), гипонатриемия [11], но в ряду наиболее широко применяемых противосудорожных препаратов карбамазепин (Финлепсин) является одним из наиболее безопасных препаратов.

Окскарбазепин
Окскарбазепин является производным карбамазепина, механизм действия заключается в блокаде натриевых и кальциевых каналов на мембранах нейронов. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не индуцирует свой собственный метаболизм, что исключает необходимость контроля сывороточных концентраций препарата. Спектр НПР аналогичен таковому у карбамазепина, однако считается более благоприятным. Случаи гипонатриемии и гипергидратации на фоне окскарбазепина регистрируются чаще [12], поэтому перед началом и на ранних этапах лечения рекомендуется мониторировать содержание электролитов в крови. Препарат проходит через плаценту и в грудное молоко, однако воздействие его на плод и грудных детей ввиду ограниченного использования изучено мало [13].
Начальная доза окскарбазепина при БР составляет 600-1200 мг/сут с последующим постепенным наращиванием до получения желаемого терапевтического действия (до 1400-2400 мг/сут) [14].
Эффективность окскарбазепина показана только в нескольких малых исследованиях, поэтому применением препарата при БР обосновывается сходством с карбамазепином.

Вальпроевая кислота (вальпроат)
Действие вальпроата заключается в способности усиливать ГАМК-ергическую передачу за счёт повышения синтеза и замедления катаболизма ГАМК. Помимо этого, при длительном применении вальпроат повышает плотность ГАМК-рецепторов типа В в головном мозге [15]. Вальпроат является препаратом с хорошей переносимостью и относительно благоприятным спектром неблагоприятных побочных реакций (НПР), преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы [16]. Наиболее тяжёлыми из известных НПР при использовании вальпроата считаются медикаментозный гепатит и панкреатит, однако эти осложнения регистрируются редко и обычно связаны с параллельным приёмом средств, токсичных в отношении печени и поджелудочной железы.
При лечении эпизода мании дозу вальпроата быстро наращивают до достижения желаемого терапевтического эффекта (максимальная доза 60 мг/кг/сут), а оптимальная плазменная концентрация составляет 50-120 мкг/мл [16-18].
Эффективность вальпроата была продемонстрирована более чем в 20 крупных исследованиях, однако большинство из них были по дизайну неконтролируемыми. Как правило, на фоне вальпроата необходимый терапевтических эффект достигался у 60 % больных с острой манией. В сравнительных испытаниях вальпроат оказывался эффективнее препаратов лития, выступал в качестве альтернативы при предшествующем отсутствии терапевтического ответа на литий [6, 19]. Лечение эпизодов маний вальпроатом было наиболее успешно у пациентов с наличием сопутствующих симптомов депрессии, смешанными эпизодами или быстрой цикличностью [20]. Некоторые открытые исследования показали высокую профилактическую активность вальпроата в отношении маниакальных эпизодов [6, 20].
Вальпроат противопоказан при беременности, особенно в первом триместре. Считается, что препарат мало проникает в молоко кормящей матери, однако это не исключает необходимости мониторинга гематологических показателей, функции нервной системы и печени у грудных детей [21].

Габапентин
Габапентин является аминокислотой, похожей по структуре на ГАМК. Препарат активизирует ГАМК-ергические процессы, усиливая синтез ГАМК и способствуя её накоплению, а также блокирует кальциевые каналы нейронов. Препарат не метаболизируется и выводится почками, поэтому при снижении почечной функции может накапливаться в организме. К положительным свойствам можно отнести широкий диапазон терапевтических доз при БР (900-3600 мг/сут). К основным НПР относятся седация, атаксия (мягкого течения, обратимая), отёк нижних конечностей [22].
Габапентин продемонстрировал эффективность при острой мании в ряде открытых исследований, которая, однако, не была подтверждена в сравнительных испытаниях [23]. Эффективность габапентина в профилактике острых маниакальных эпизодов не изучалась [6].

Топирамат
Механизм действия топирамата заключается в усилении ГАМК-ергических процессов и блокировании кальциевых каналов мембран нейронов, ингибировании карбоангидразы и антагонизме с глутаматом [24]. Основными НПР являются: патологическая сонливость, повышенная утомляемость, анорексия и потеря массы тела. НПР обычно наиболее выражены в начале лечения и вызваны быстрым наращиванием дозы препарата. Также описаны повреждения печени [25].
Эффективность топирамата, в т. ч. при быстрой цикличности, продемонстрирована в нескольких открытых исследованиях [26]. Данные сравнительных испытаний на сегодняшний день можно назвать противоречивыми. Уточнения требует так же вопрос о профилактической эффективности топирамата при маниакальных эпизодах.

Ламотриджин
Ламотриджин блокирует натриевые и кальциевые каналы нейронов, снижая возбудимость нервной ткани. При БР дозу наращивают постепенно до 50-200 мг/сут. Основной НПР является кожная сыпь, которая появляется примерно у 10 % пациентов на ранних этапах лечения (в течение первых 8 недель) и иногда носит токсический характер [27]. В случае развития кожной сыпи ламотриджин отменяют. Препарат не вызывает повышения массы тела, неврологические расстройства в сравнении с другими антиконвульсантами регистрируются реже.
Вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и удлиняет период полувыведения в 2 раза, поэтому при совместном назначении начальную дозу последнего удваивают. При назначении с карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном, фенитоином плазменная концентрация ламотриджина снижается практически вдвое [6, 28].
Эффективность ламотриджина при мании показана в ограниченном количестве непродолжительных исследований. В них продемонстрирована эффективность при эпизодах маний, биполярной депрессии, в профилактике быстрой цикличности [29, 30]. По выраженности эффекта ламотриджин сравним с солями лития [31].
Ламотриджин провоцирует развитие врождённых аномалий, причём риск их развития возрастает при совместном назначении с вальпроатом. Препарат проходит в грудное молоко и может вызвать кожную сыпь у грудного ребёнка.

Соли лития (карбонат лития, оксибутират лития)
Механизм действия лития до конца не изучен. Известно, что ионы лития конкурируют с ионами натрия в нервных клетках. В присутствии лития усиливается внутриклеточная деградация норадреналина и серотонинергическая активность. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других структур мозга к дофамину.
Противоманиакальные свойства солей лития известны довольно давно – с начала XIX века. Соли лития оказывают наиболее выраженное терапевтическое действие при классических маниях (у 62-80 % пациентов), менее эффективны при смешанных состояниях (35-40 %), при быстрой цикличности положительный результат терапии достигается лишь у 22-30 % больных [32].
Для успешной терапии чрезвычайно важно определять концентрацию лития, что делают обычно через 8-12 ч после приёма последней дозы. Наиболее оптимальным считается содержание лития в пределах 0,5-1,4 ммоль/л [32].
К достоинству солей лития следует отнести способность к равномерной редукции маниакальных симптомов без избыточной седации и риска развития депрессии. Преимуществом перед нейролептиками считается отсутствие экстрапирамидных расстройств. К недостаткам относится медленное развитие терапевтического эффекта (10-14 дней) и токсичность. Соли лития негативно влияют на функцию почек и щитовидной железы, противопоказаны при беременности и грудном вскармливании.

Бензодиазепины
При острой мании возможно применение клоназепама [33], который обладает антиманиакальным действием. Клоназепам способен замедлять учащённую смену циклов и может выступать в качестве альтернативы нейролептикам при наличии противопоказаний к последним или плохой переносимости [34]. Антиманиакальные свойства лоразепама изучены недостаточно. В целом, снотворное действие бензодиазепинов при маниях можно считать благоприятным, поскольку сопутствующая бессонница утяжеляет течение мании.

Нейролептики
Применение антипсихотических средств (нейролептиков) при маниакальных состояниях обусловлено необходимостью купирования психической симптоматики. Так, половина случаев острой мании сопровождается бредовыми идеями, у значительной части пациентов формируются галлюцинации и тяжёлые расстройства мышления [35]. Следует помнить, что длительное применение нейролептиков при БР зачастую не обосновано клинически и приводит к формированию неврологических расстройств, утяжелению депрессии и хронизации аффективно-бредовых расстройств [36].
В настоящее время при лечении БР используются атипичные нейролептики ввиду их лучшей переносимости при длительном применении (прежде всего, благодаря отсутствию неблагоприятного действия на экстрапирамидную систему). Терапевтическая активность нейролептиков при БР связана со способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы мезолимбического пути [37].
Нейролептики проходят гематоплацентарный барьер и способны негативно воздействовать на передачу нервных импульсов в развивающемся мозге, поэтому их назначение беременным предпочтительно только по жизненным показаниям. Из-за возможного влияния на организм ребёнка при назначении матери нейролептиков грудное вскармливание прекращают.
Хлорпромазин (аминазин) и галоперидол являются наиболее изученными нейролептиками, которые применяются при острых маниях. Большинство исследований посвящено сравнению этих препаратов с нормотимиками, при этом показано, что добавление нейролептика к нормотимику повышает эффективность лечения БР [38].
Эффективность клозапина при БР изучена на очень малом количестве пациентов. Препарат при острой мании оказался сравним с хлорпромазином, а также продемонстрировал активность у пациентов с резистентными психотическими симптомами [39].
Рисперидон (Риссет) и оланзапин усиливают эффект нормотимиков при острой мании [40, 41]. В сравнении с галоперидолом, оланзапин обладает той же эффективностью, но реже вызывает экстрапирамидные расстройства, однако способен повышать массу тела [42].
Имеются работы, демонстрирующие возможность использования при острой мании других антипсихотических средств (арипипразола, зипрасидона, кветиапина) [20, 43, 44]. В целом, ни одно из исследований не продемонстрировало их достоверных преимуществ перед другими нейролептиками и нормотимиками.
В мировой литературе практически нет работ, посвящённых изучению воздействия нейролептиков на больных при депрессивных эпизодах. Показано лишь, что оланзапин в качестве монотерапии или в сочетании с флуоксетином достоверно улучшает состояние пациентов в депрессивную фазу биполярного расстройства [45].

Заключение
Итак, при БР возможно использование значительного числа разнообразных психотропных средств. Применение большинства препаратов обосновывается опытом и наличием доказательной базы в виде открытых испытаний, при этом ощущается дефицит сравнительных исследований, демонстрирующих преимущества тех или иных средств перед другими при разных вариантах течения БР. Рациональная терапия невозможна и без учёта кинетических особенностей назначаемых медикаментов. Знание особенностей препаратов обеспечивает возможность индивидуального подхода к терапии БР у каждого пациента.

Литература
1. Ушкалова А.В. Биполярные расстройства: классификация, эпидемиология, диагностика и лечение // Фарматека. 2007; 7: 142: 18-27.
2. Angst J., Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder // Biol Psychiatry. 2000; 48: 6: 445-57.
3. Michalak E.E., Yatham L.N., Lam R.W. Quality of life in bipolar disorder: a review of the literature // Health Qual Life Outcomes. 2005; 3: 72.
4. Goodwin F.K. Rationale for using lithium in combination with other mood stabilizers in the management of bipolar disorder // J Clin Psychiatry. 2003; 64: Suppl 5: 18-24.
5. Zarate C.A. Jr., Quiroz J.A. Combination treatment in bipolar disorder: a review of controlled trials // Bipolar Disord. 2003; 5: 3: 217-25.
6. Moreno R.A., Moreno DH., Soares M.B. et al. Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder // Rev Bras Psiquiatr. 2004 Oct; 26: Suppl 3: 37-43.
7. Harris M., Chandran S., Chakraborty N. et al. Mood-stabilizers: the archeology of the concept // Bipolar Disord. 2003; 5: 6: 446-52.
8. Licht R.W., Vestergaard P., Kessing LV. et al. Psychopharmacological treatment with lithium and antiepileptic drugs: suggested guidelines from the Danish Psychiatric Association and the Child and Adolescent Psychiatric Association in Denmark // Acta Psychiatr Scand. 2003; 419: 1-22.
9. Bowden C.L. New concepts in mood stabilization: evidence for the effectiveness of valproate and lamotrigine // Neuropsychopharmacology. 1998 Sep; 19: 3: 194-9.
10. Weisler R.H., Keck P.E., Swann A.C. et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Clin Psychiatry. 2005; 66: 3: 323-30.
11. Eastham J.H., Jeste D.V., Young R.C. Assessment and treatment of bipolar disorder in the elderly // Drugs Aging. 1998; 12: 3: 205-24.
12. Ghaemi S.N., Berv D.A., Klugman J. et al. Oxcarbazepine treatment of bipolar disorder // J Clin Psychiatry. 2003; 64: 8: 943-5.
13. Iqbal M.M., Gundlapalli S.P., Ryan W.G. et al. Effects of antimanic mood-stabilizing drugs on fetuses, neonates, and nursing infants // South Med J. 2001; 94: 3: 304-22.
14. Treatment of bipolar disorder. The Expert Consensus Guideline Series // J Clin Psychiatry. 1996; 57: Suppl 12A: 3-88.
15. McElroy S.L, Pope H.G. Jr. Keck P.E. Jr. Valproate. In: Sadock BJ, Sadock VA, editors. Kaplan & Sadock’s comprehensive textbook of psychiatry, 7a ed. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins; 2000; 2289-99.
16. McElroy S.L., Keck P.E. Jr., Pope H.G. Jr. et al. Valproate in the treatment of bipolar disorder: literature review and clinical guidelines // J Clin Psychopharmacol. 1992; 12: 1: Suppl: 42S-52S.
17. Keck P.E. Jr., McElroy S.L., Tugrul K.C. et al. Valproate oral loading in the treatment of acute mania // J Clin Psychiatry. 1993; 54: 8: 305-8.
18. Bowden C.L., Janicak P.G., Orsulak P. et al. Relation of serum valproate concentration to response in mania // Am J Psychiatry. 1996; 153: 6: 765-70.
19. Post R.M., Ketter T.A., Denicoff K. et al. The place of anticonvulsant therapy in bipolar illness // Psychopharmacology (Berl). 1996; 128: 2: 115-29.
20. Keck P.E. Jr., McElroy S.L., Strakowski S.M. Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder // J Clin Psychiatry. 1998; 59: Suppl: 6: 74-82.
21. Chaudron L.H., Jefferson J.W. Mood stabilizers during breastfeeding: a review // J Clin Psychiatry. 2000; 61: 2: 79-90.
22. Carta M.G., Hardoy M.C., Hardoy M.J. et al. The clinical use of gabapentin in bipolar spectrum disorders // J Affect Disord. 2003; 75: 1: 83-91.
23. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A. et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders // J Clin Psychopharmacol. 2000; 20: 6: 607-14.
24. Calabrese J.R., Shelton M.D., Rapport D.J. et al. Bipolar disorders and the effectiveness of novel anticonvulsants // J Clin Psychiatry. 2002; 63: Suppl 3: 5-9.
25. Suppes T. Review of the use of topiramate for treatment of bipolar disorders // J Clin Psychopharmacol. 2002; 22: 6: 599-609.
26. Hussain M.Z., Chaudry Z.A., Hussain S. Topiramate in treatment refractory bipolar depression // Bipolar Disord. 2001; 3: 1: 43.
27. Calabrese J.R., Sullivan J.R., Bowden C.L. et al. Rash in multicenter trials of lamotrigine in mood disorders: clinical relevance and management // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 11: 1012-9.
28. Berk M. Lamotrigine and the treatment of mania in bipolar disorder // Eur Neuropsychopharmacol. 1999; 9: Suppl 4: S119-23.
29. Ichim L., Berk M., Brook S. Lamotrigine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial // Ann Clin Psychiatry. 2000; 12: 1: 5-10.
30. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L. et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder // J Clin Psychiatry. 2000; 61: 11: 841-50.
31. Calabrese J.R., Vieta E., Shelton M.D. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder // Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13: Suppl 2: S57-66.
32. Клинические рекомендации по терапии маниакальных и смешанных состояний при биполярном расстройстве (проект) // Современная терапия психических расстройств, 2007; 4: 33-46.
33. Curtin F., Schulz P. Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis // J Affect Disord. 2004; 78: 3: 201-8.
34. Winkler D., Willeit M., Wolf R. et al. Clonazepam in the long-term treatment of patients with unipolar depression, bipolar and schizoaffective disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13(2):129-34.
35. Goodwin F.K., Jamison K.R. Manic-Depressive Illness. Oxford University Press, New York, 1990; 369-596.
36. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Современные подходы к диагностике и фармакотерапии биполярного аффективного расстройства // Трудный пациент 2005; 12: 16-21.
37. Licht R.W. Drug treatment of mania: a critical review // Acta Psychiatr Scand. 1998; 97: 6: 387-97.
38. Sachs G.S., Grossman F., Ghaemi S.N. et al. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety // Am J Psychiatry. 2002; 159: 7: 1146-54.
39. Green A.I., Tohen M., Patel J.K. et al. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania // Am J Psychiatry. 2000; 157: 6: 982-6.
40. Yatham L.N., Grossman F., Augustyns I. et al. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double-blind, randomized controlled trial // Br J Psychiatry. 2003; 182: 141-7.
41. Tohen M., Chengappa K.N., Suppes T. et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy // Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 1: 62-9.
42. Tohen M., Goldberg J.F., Gonzalez-Pinto Arrillaga A.M. et al. A 12-week, double-blind comparison of olanzapine vs haloperidol in the treatment of acute mania // Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 12: 1218-26.
43. Delbello M.P., Schwiers M.L., Rosenberg H.L., Strakowski S.M. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002; 41: 10: 1216-23.
44. Zarate C.A. Jr., Tohen M. Double-blind comparison of the continued use of antipsychotic treatment versus its discontinuation in remitted manic patients // Am J Psychiatry. 2004; 161: 1: 169-71.
45. Suppes T., Webb A., Paul B. et al. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania // Am J Psychiatry. 1999; 156: 8: 1164-9.

И.Н. Бокарев, Л.В. Попова

Московская Медицинская академия им. И.М. Сеченова

Гепарин был открыт Джейем МакЛиным (J. McLean) в 1916 году совершенно случайно [1]. Будучи студентом медицинского факультета Университета Джона Хопкинса в Балтиморе он пришел к профессору кафедры физиологии В. Хауэллу, от которого и получил задание изучить тромбопластическую активность человека. Д. МакЛин стал исследовать липоиды-фосфатиды из печени (гепар-фосфатид) и сердца (куорин). Испытывая тромбопластическую активность экстрактов печени, он обнаружил, что гепар-фосфатид не только не повышает свертывание крови, а, наоборот, обладает антикоагулянтой активностью. Его наблюдение было опубликовано в Американском журнале физиологии в 1916 году (том 41, стр. 250).
В 1918 г. Виллиам Хауэлл совместно с Холтом произвели детальное исследование антикоагулянтной субстанции, обнаруженной Д. Маклиным, и назвали её гепарином. Уже в 1924 г. Мэсон из Детройта показал, что гепарин может предотвращать образование внутрисосудистых тромбов, что было показано в эксперименте на кроликах и собаках. Более того, полученный В. Хауэллом гепарин даже был введён внутривенно 33 здоровым добровольцам. В 30-х годах XX века группа учёных под руководством Ч. Беста получила из говяжей печени кристаллическую натриевую соль гепарина, а Э. Йорпес (Стокгольм) обнаружил, что гепарин продуцируется тучными клетками, и предположил вероятную его химическую структуру.
Основной элемент молекулы гепарина – трисульфированный дисахарид. Первые успешные попытки применения качественного гепарина для лечения больного тромбозом были сделаны C. Crafoord в 1929 г. В 1935 г. почти одновременно хирурги Г. Маррэй (Торонто) и К. Крафоорд (Стокгольм) начали клинические испытания гепарина в исследованиях по предупреждению послеоперационных тромбоэмболий лёгочной артерии. В 1937 г. в журнале Хирургия (Surgery – Murrey, Jaques, Best) и Скандинавском хирургическом журнале (Crafoord) были опубликованы результаты применения гепарина более чем у 1500 пациентов. Таким образом, началась эра гепаринотерапии.
Гепарин стали активно изучать во многих странах мира, и уже в 1941 г. французская Лаборатория Шой (Choay) разработала и ввела в лечебную практику свой коммерческий гепарин. Данный лекарственный препарат уже активно применялся во время второй мировой войны для профилактики тромботических осложнений. Однако механизм его действия и оптимальная терапевтическая тактика продолжали постоянно изучаться и совершенствоваться. В 1950 г. Ч. Бест предложил новую концепцию лечебного использования гепарина. Он полагал, что наиболее эффективным будет его действие в тех случаях, когда будут использоваться малые дозы данного препарата.
В настоящее время известно, что гепарины представляют собой смесь полисахаридных субстанций, которые состоят из различного количества и чередующихся в различных вариантах остатков д-глюкозамина и уроновой кислоты, подверженных разной степени сульфирования. Коммерческие гепарины производятся из различного сырья и неодинаковыми технологическими способами, что определяет различие в их антикоагулянтных потенциях. Гепарины, полученные из лёгких крупного рогатого скота, имеют меньшее сродство к антитромбину, по сравнению с гепаринами, полученными из слизистой кишечника свиней.
Механизм антикоагулянтного действия гепарина заключается в снижении фибринообразования за счёт угнетения функции активированного фактора IIa (тромбина) и активированного фактора Х (Ха). Антикоагулянтное действие гепарина происходит только при наличии в крови достаточного количества антитромбина III, что было описано U. Abildgaard в 1968 г. [1]. Гепарин в комплексе с антитромбином ингибирует и другие прокоагулянты – факторы – IX, XI, XII. Однако наиболее сильное влияние на гемокоагуляцию оказывает его действие на тромбин и фактор Ха.
Исследования активных участков гепарина почти одновременно в 1976 г. в трёх различных лабораториях – L.H. Lam и R. Rosenberg., M. Hook с коллегами, L-O. Andersson и T. Barrowcliffe с коллегами привели к неожиданному открытию. Эти учёные показали, что гепарин неоднороден. Было обнаружено существование множества гепаринов, отличающихся по своему молекулярному весу, который колебался от 2000 до 30 000 Дальтон, что определялось длиной мукополисахаридной цепочки. Фракционирование гепаринов показало, что ингибицией активного фактора Ха занимаются лишь низкомолекулярные гепарины. Гепарины с крупным молекулярным весом способны в большей степени угнетать функцию тромбина. Кроме того, соединение гепарин-антитромбин способно снижать активность тромбоцитов.
Первый гепарин низкого молекулярного веса был создан институтом Choay и получил название Nadroparin (надропарин), который стал выпускаться фирмой «Sanofi» под наименованием «Фраксипарин» (1985 г.) [1]. Применяемые на сегодняшний день гепарины низкомолекулярного веса (НМГ) отличаются друг от друга, так как могут готовиться из различного сырья и получаются с помощью различных технологий в ходе азотнокислой, гепариназной или щелочной деполимеризации, которой иногда может сопутствовать реакция бензиллирования. В связи с этим следует полагать, что перенесение опыта работы с одним НМГ на другой будет не правильно.
Во время терапии любыми гепаринами могут возникнуть осложнения, такие как кровоточивость, гепарининдуцированная тромбоцитопения, гепарин-ассоциированный остеопороз, аллергические реакции, гепарининдуцированное поражение кожи, повышение уровня трансаминаз в крови и др.
Низкомолекулярные гепарины более удобны в применении. В большинстве клинических случаев они не требуют лабораторного контроля, несколько реже являются причиной геморрагий и практически не вызывают гепарининдуцированную тромбоцитопению. Кроме того, действие НМГ более продолжительно. Они могут вводится 1-2 раза в сутки и поэтому доступны для амбулаторного применения [1].
Клиническая эффективность низкомолекулярных гепаринов доказана в многочисленных многоцентровых исследованиях, полностью соответствующих принципам «Медицины, основанной на доказательствах».
Гепарины применяют во всех случаях, когда требуется быстро снизить интенсивность гемокоагуляции. Гипокоагуляционное действие от гепаринов наступает практически сразу же после попадания его в кровь, поэтому данные препараты нашли широкое применение для лечения и профилактики венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). Данное понятие включает в себя как венозные тромбозы, так и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА). От ВТЭ ежегодно страдают миллионы людей (табл. 1). Причиной гибели 1 пациента из 1000 является именно ТЭЛА [2]. Более 80 % тромбозов глубоких вен протекает бессимптомно, однако и они способны приводить к развитию посттромботического синдрома. У 300 лиц из каждых 100 тыс. живущих, перенесённые ранее венозные тромбозы служат причиной развития трофических язв нижних конечностей [2]. Более того, 8 % пациентов с тромбозами глубоких вен (ТГВ) погибают в течение месяца [3]. Имеющиеся данные позволяют утверждать, что почти у 25 % населения мира в тот или иной период жизни возникает венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) [2]. По оценкам экспертов Ассоциации флебологов России, в нашей стране ежегодно венозный тромбоз возникает у 240 тыс. человек, из которых у 100 тыс. развивается ТЭЛА [4].
Клиническая картина тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) проявляется:

Достоверный диагноз ТГВ устанавливают на основании результатов инструментальных методов обследования: дуплексного ультразвукового сканирования (уровень убедительности доказательства – 2С) или флебографии [7].
Определение Д-димера проводится только после оценки клинической вероятности ТЭЛА и ТГВ. Нормальный уровень Д-димера (менее 500 мкг/л) в плазме позволяет с точностью более 90 % отвергнуть предположение о наличие ВТЭ у больных с низкой или средней клинической вероятностью [7].
Лечение острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей в большинстве случаев проводят подкожными введениями низкомолекулярного гепарина, а также внутривенным или подкожным введением нефракционированного гепарина (НФГ) в терапевтических дозах (уровень убедительности доказательства – IА) [8]. Лечение оральными антикоагулянтами начинают одновременно с назначением гепаринов. При достижении показателем МНО величины от 2,0 до 3,0 гепаринотерапию отменяют (уровень убедительности доказательства – IА) [8]. Продолжительность лечения гепаринами в среднем составляет 5-7 дней (уровень убедительности доказательства – IC) [8].
Изучение эффективности применения НМГ для лечения венозных тромбозов началось с конца 80-х годов прошлого века, когда G. Bratt с коллегами провели сравнительное изучение действия дальтепарина (фрагмин), введённого внутривенно, и НФГ, также вводимого внутривенно, для лечения ТГВ [9]. D. Lockner с коллегами провели подобное исследование, но сравнивали действие дальтепарина, вводимого уже подкожно [10]. Данные исследования проводились с обязательным применением лабораторного контроля за терапией НМГ, которое включало определение уровня антиХа-фактора. В дальнейшем были проведены исследования, где применялись для лечения ВТЭ и другие низкомолекулярные гепарины, такие как надропарин, эноксипарин, тинзапарин и др. [11]. По данным мета-анализа, проведённого L.R. Dolovich с коллегами и включившего 13 исследований, в лечении тромбозов глубоких вен преимущество отдаётся НМГ, а при лечении ТЭЛА – НФГ. В то же время малые кровотечения НМГ вызывали чаще, а большие – реже, по сравнению с НФГ. Общая смертность также была ниже при использовании низкомолекулярных гепаринов [11]. По данным другого мета-анализа (14 исследований, S.K. Volteas, 1996), НМГ показали преимущества перед стандартными НФГ при лечении ТГВ. При использовании НМГ быстрее происходил лизис тромба (определяемый на серии контрольных венографиях), наблюдалось меньше кровотечений, отмечалась более низкая летальность и меньший риск рецидива ТГВ в течение 90 дней у больных с онкологическими заболеваниями [13].
Исследование надропарина/фраксипарина проводилось в ряде работ P. Prandoni с коллегами (1990, 1992, 2004 гг.) [14-16], M.M.V. Koopman с коллегами (1996 г.) [17]. Результаты этих исследований говорят о том, что надропарин/фраксипарин имеет преимущество перед НФГ в лечении венозных тромбозов и лёгочной эмболии и реже вызывает кровоточивость. Кроме того, на фоне применения данного НМГ отмечались меньшие показатели смертности. Так, по данным M.M.V. Koopman, рецидивы тромбоза глубоких вен имели место у 6,9 % пациентов на фоне применения надропарина и у 8,6 % – при использовании нефракционированного гепарина. В то же время применение НФГ привело к развитию у 2,0 % больных кровоточивости, а введение низкомолекулярного гепарина – у 0,5 % лиц. Качество жизни улучшилось в обеих социальных группах, а физическая и социальная активность были достоверно выше в группе больных, леченных НМГ (надропарином) [17].
Под руководством P. Prandoni (2004 г.) проведено большое многоцентровое рандомизированное открытое исследование [16]. В нём оценивалась эффективность надропарина и нефракционированного гепарина при лечении таких проявлений венозного тромбоэмболизма, как тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии и рецидивирующий ТГВ. Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин) назначался подкожно в дозе 85 анти-Xa ед/кг дважды в день. НФГ также вводился подкожно в дозах, зависимых от массы тела. Одновременно с гепаринами назначались пероральные антикоагулянты в течение 12 недель. Лечение гепаринами продолжалось в течение 5 дней до достижения МНО значения 2,0. На 90-й день наблюдения рецидивы венозного тромбоэмболизма при использование фраксипарина/надропарина встречались у 3,9 % больных, а при применении нефракционированного гепарина – у 4,2 % пациентов. Смертность в обеих группах составила 3,3 %.
В настоящее время на рынке существует особая форма надропарина (фраксипарина) – фраксипарин форте. Она представляет собой двойную концентрацию надропарина кальция, но в том же объёме, что и фраксипарин и может вводиться один раз в сутки, что делает его более удобным в применении, в т. ч. и в амбулаторных условиях. Charbonnier с коллегами в 1998 г. были опубликованы результаты изучения эффективности данных двух форм надропарина при лечении тромбоза глубоких вен [19]. Это было многоцентровое (70 европейских центров) двойное слепое исследование, в котором надропарин вводился один раз в сутки или два раза в сутки подкожно. В работу были включены 651 пациент, страдающие проксимальными венозными тромбозами. Доза препарата определялась в соответствии с массой пациента (0,1 мл на 10 кг массы). Длительность применения НМГ составляла от 5 до 12 дней. Неэффективность лечения при использовании фраксипарина форте составила 4,1 %, при использовании обычного фраксипарина – 7,2 %, частота крупных кровотечений составила 1,3 и 1,2 % соответственно [19].
Низкомолекулярные гепарины, в т. ч. и надропарин, эффективно предотвращают и развитие венозных тромбозов в ситуациях, связанных с их высоким развитием как в хирургии, так и в терапии. Это было показано многочисленными исследованиями [8, 19].
Низкомолекулярные гепарины, в т. ч. и надропарин (фраксипарин), рекомендованы международными организациями [8] для лечения и профилактики венозного тромбоэмболизма. Они эффективно снижают риск повторных венозных тромбозов, уменьшают смертность и в большинстве случаев характеризуются несколько меньшей частотой развития больших кровотечений и других осложнений, чем при использовании НФГ. Кроме того, НМГ не требуют лабораторного контроля, удобны в применении и тем самым доступны для амбулаторного назначения.

Литература
1. Messmore H.L. et al. Studies comparing low molecular weigth heparin with heparin for the treatment of thromboembolism: a literature review // Curennt Farmaceutical Design;200;10;1001-1010.
2. Fletcher J. et al. The Australia and New Zealand working party on the management and prevention of venous thromboembolism. Prevention of venous thromboembolism. Best Practice Guidelines for Australia and New Zealand, 3rd edition.
3. Rosamond W. et al. Heart disease and stroke statistics – 2008 update. A report from the American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee, 2008; 93.
4. Российский Консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений». М.: 2000; 20с.
5. Heit J.A., et al., on behalf of the VTE Impact Assessment Group, Poster Estimated Annual Number of Incident and Recurrent, Nonfatal and Fatal VTE in the US ASH 2005.
6. Cohen A.T. et al. On behalf of the VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE): The Prevalence and Burden of Venous Thromboembolic Disease in Europe, Poster ISPOR 2005.
7. Бокарев И.Н и др. Венозные тромбозы и тромбоэмболия лёгочной артерии (венозные тромбоэмболические осложнения). Методические рекомендации. М.: 2007: 21.
8. Hirsh J. Guidelines for antithrombotic therapy. Eighth edition // BC Decker Inc Hamilton, London. 2008; 121.
9. Bratt G. et al. A comparison between low molecular weigth heparin (kabi 2165) and standart heparin in intravenouse treatment of deep vein thrombosis // Thromb Haemost. 1985; 54; 813-17.
10. Lockner D. et al. Intravenouse and subcutaneous administration of Fragmin in deep vein thrombosis // Haemost. 1986; 16: Sumpl 2: 25-9.
11. Van der Belt AG et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weigth heparin versus ajusted dose unfarctionated heparin for venouse thromboembolism (review). In Cohrane database systematic (review). 2000.
12. Dolovich L.R. et al. A meta-analysis comparing low molecular weigth heparin with unfarctionated heparin for the treatment of venouse thromboembolism // Arch Intre Med. 2000; 160: 181-8.
13. Volteas S.K. et al. Low molecular weight heparins in the initial treatment of deep vein thrombosis // Int Angiol. 1996; Mar; 15: 1: 67-74.
14. Prandoni P. et al. Treatment of deep vein thrombosis by fixed dose of low molecular weight heparins (CY216) // Haemost. 1900; 20: Sumpl 1: 220-3.
15. Prandoni P. et al. Comparison of low molecular weight heparin with standart intravenouse heparin in profilactis deep vein thrombosis // Lancet.1992; 339: 441-445.
16. Prandoni P. Toward the Simplification of Antithrombotic Treatment of Venous Thromboembolism // ANN INTERN MED: 2004; 140: 925-926.
17. Koopman M.М.W. et al. Treatment of Venous Thrombosis with Intravenous Unfractionated Heparin Administered in the Hospital as Compared with Subcutaneous Low-Molecular-Weight Heparin Administered at Home // N engl J Med. 1997; 337: 17: 1251.
18. Charbonnier et al. for the FRAXODI group, Thromb Haemost. 1998; 79: 897-901.
19. Buller HR et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytictherapy // Chest. 2004; sep; 126/3: Suppl: 401-28.