Я.И. Левин, профессор, д.м.н.

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

В настоящее время рассматривают следующие клинические модели патологии церебральных дофаминергических систем (ДАС):

Вышеперечисленные клинические модели объединяет то, что в их этиологии и патогенезе нарушение функции церебральных ДАС является определяющим, и в их терапии используются препараты, воздействующие на эти системы. В таблице 1 представлены функции ДАС и клинические эквиваленты их поражения. Церебральные ДАС выполняют важнейшую роль, контролируя психику, моторику, эндокринную сферу, вегетатику, восприятие боли, выработку ликвора, восприятие света и запаха. Более того, поражение эфферентной системы среднего мозга (в которую входят нигростриарная, мезолимбическая и мезокортикальная подсистемы) и туберо-инфундибулярной системы имеет чёткие клинические синдромы нарушений в двигательной, психической и зндокринной сферах. В дальнейшем рассмотрение клинических моделей будет происходить с позиций функционального состояния тех или иных церебральных ДАС. В таблице 2 отражены современные подходы к нарушениям функций, регулируемых ДАС, при клинических моделях поражения церебральных ДАС. Отчётливо видно, что степень вовлечения ДАС различна – от заинтересованности всех функций при паркинсонизме, шизофрении и нейролептическом синдроме до единичных нарушений при гиперпролактинемии, акромегалии и синдроме беспокойных ног.

Клинические модели патологии церебральных ДАС со сниженными функциональными возможностями
Паркинсонизм (П) – это заболевание, изучение которого в значительной степени продвинуло вперед представления о ДАС. Наличие современных методов лечения П – это «прорыв» фундаментальных нейроморфологических, нейрохимических и нейрофизиологических исследований в клиническую практику. Особый толчок к изучению роли ДАС был получен с выявлением дефицита ДА в мозге больных П и с созданием представлений о ДА как о медиаторе. С этого времени начинаются подробные исследования чёрной субстанции как месте сосредоточения ДА-ергических нейронов. Важным моментом явилось также использование в клинической практике левовращающего изомера диоксифенилаланина (Л-ДОФА), проникающего через гематоэнцефалический барьер. Использование парлодела для лечения П стимулировало изучение роли ДА-ергических постсинаптических рецепторов. Ещё одним важнейшим событием в исследовании П (а следовательно и ДАС) явилось применение метилфенилтетрапиридина (МФТП) для создания модели П на животных. Это вещество позволило смоделировать в эксперименте многие клинические феномены П человека, что ранее сделать не удавалось, и изучить этапность появления некоторых симптомов заболевания. Так, у обезьян удалось выявить некоторые вегетативные феномены, возникающие после введения МФТП и предшествующие двигательным нарушениям – слюнотечение, потливость.
В паркинсонологии стало уже аксиомой поражение нигростиарной ДАС. Последние 25 лет активно разрабатываются представления о заинтересованности других ДАС при П. Так, большая частота встречаемости депрессии (от 50 до 100 %) выводит на обсуждение роли мезолимбической и мезокортикальной систем, при этом их функциональные возможности считаются сниженными. Появление так называемых «дофаминовых психозов» после приёма Л-ДОФА также актуализирует особенности функционирования ДАС этого уровня.
Вегетативные нарушения при П являются облигатными. Генез их сложен, однако в последние годы представляется несомненным существование вегетативных нарушений в рамках синдрома прогрессирующей вегетативной недостаточности. По-видимому, определенную роль в возникновении вегетативных нарушений играет дисфункция диенцефально-спинальной ДАС, а также патология периферических вегетативных образований, содержащих ДА.
Распространённость у больных П болевых ощущений делает актуальным изучение состояния периакведуктальной ДАС, хотя это лишь гипотеза, не имеющая подтверждений. А вот тесная функциональная связь между ДАС разного уровня и эндорфинергическими ноципетивными системами несомненна.
При П существенным образом нарушены восприятие света и запаха, что свидетельствует о заинтересованности ретинальной и ольфакторной ДАС.
Таким образом, все вышесказанное «разрушает» образ паркинсонизма, как чисто двигательного дефекта с поражением нигростриарной системы, и вводит это заболевание в рамки проблемы поражения многих ДАС разного уровня. Пожалуй, лишь туберо-инфундибулярная ДАС остаётся относительно интактной при паркинсонизме, так как нет описаний сочетания идиопатического П и синдрома персистирующей галактореи-аменореи, а также не выявлено при П существенных нарушений уровней пролактина или СТГ. Основной мыслью, которую нам хотелось подчеркнуть, является та, что П – это заболевание, характеризующееся поражением многих ДАС, со снижением их функциональных возможностей.
Синдром персистирующей галактореи-аменореи (СПГА) изучается в течение 100 лет, однако наиболее активный период его исследования начинается с момента установления факта наличия пролактина у человека и с выявлением факторов стимулирующих и ингибирующих его синтез и секрецию. Было показано, что в регуляции секреции пролактина ведущая роль принадлежит ДА-ергическим нейронам медиобазального гипоталамуса, а ДА является мощным ингибитором освобождения пролактина из передней доли гипофиза. Все фармакологические и нефармакологические нагрузки, повышающие активность ДАС снижают уровни пролактина у человека и животных. Важным этапом изучения СПГА стало появление в клинической практике производных алкалоидов спорыньи – парлодела, лисенила.
Не рассматривая многообразия причин возникновения СПГА, остановимся лишь на трёх: опухоль аденогипофиза, продуцирующая пролактин (пролактинома); гипоталамическая дисфункция (или гипоталамический синдром); применение фармакологических препаратов (ингибиторы синтеза моноаминов; средства, снижающие запасы моноаминов; антагонисты ДА-ергических рецепторов; эстрогены; наркотики). СПГА, обусловленный гипоталамической дисфункцией, нередко обозначают как «идиопатическую гиперпролактинемию». Дифференциальный диагноз между СПГА, обусловленным пролактиномой или гипоталамической дисфункцией нередко бывает сложен. Уровни пролактина и современные нейровизуализационные исследования, к сожалению, не всегда дают отчётливые различия, тем более что при морфологических исследованиях гипофиза женщин в 25 % были выявлены микроаденомы (пролактиномы), не имевшие клинических проявлений. Вопрос о патогенезе пролактинсекретирующих опухолей в плане патологии гипоталамуса или гипофиза окончательно не решён. В пользу гипоталамического происхождения свидетельствуют следующие факты:

В пользу гипофизарного генеза пролактином свидетельствует то, что после успешного удаления микроаденом восстанавливается менструальный цикл и фертильность. Некоторые авторы считают, что образование пролактинсекретирующих опухолей в одних случаях имеет гипофизарное, а в других – гипоталамическое происхождение.
То, что при СПГА, вне зависимости от его происхождения, меняется (снижается) функциональная активность туберо-инфундибулярной ДАС является аксиомой нейроэндокринологии. Заинтересованность ДАС других уровней представляется сомнительной. Следует отметить частое сочетание СПГА и депрессивных проявлений. Однако эти последние нельзя расценивать только как изолированную патологию только ДАС.
Акромегалия. В аспекте патологии туберо-инфундибулярной ДАС с проблемой СПГА смыкается проблема акромегалии. Эта патология в основном обусловлена опухолью аденогипофиза – соматотропиномой. Происхождение соматотропиномы, также как и пролактиномы, расценивается неоднозначно – есть факты и в пользу гипоталамического, и в пользу гипофизарного генеза этой опухоли. Однако однозначным является факт положительного действия дофаминомиметиков при акромегалии со снижением уровня СТГ. У здоровых людей Л-ДОФА вызывает повышение содержания СТГ в крови. Это объясняется тем, что туберо-инфундибулярная система не обладает столь однозначным, как пролактин, действием на синтез и секрецию СТГ, а кроме того на эти феномены влияет и гипоталамические соматостатин и соматолиберин.
Депрессия. Депрессия не является однородным состоянием, и её ажитированные формы отличаются от меланхолических. Об участии ДАС в патогенезе депрессивных состояний свидетельствуют следующие факты:

Всё это в большей степени относится к меланхолической депрессии, хотя при ажитированной депрессии также широко применяются трициклические антидепрессанты. Кроме того, при депрессии нередко наблюдаются нарушения терморегуляции и вегетативная дистония; генез этих синдромов сложен, но участие ДАС разных уровней в их проявлении несомненно.
Нейролептический синдром. Нейролептики вошли в современную медицину в начале 50-х годов XX века благодаря усилиям P. Deniker. Все претенденты на «высокое звание нейролептика» являются антагонистами церебральных ДАС, в основном благодаря блокаде постсинаптических ДА-ергических рецепторов (кроме резерпина, истощающего запасы катехоламинов в пресинаптических образованиях) и естественно, что уже через несколько лет стали описывать осложнения, связанные с нейролептиками:

Данные таблиц 1 и 2 объясняют и иллюстрируют многообразие клинических проявлений при нейролептическом синдроме (НС). Нелогичным представляются гиперкинезы при НС, возникновение которых непонятно с точки зрения действия нейролептиков. Есть несколько гипотез, объясняющих эту ситуацию:

Возникающие гиперкинетические осложнения нейролептической терапии нельзя в полной степени отнести к проявлениям недостаточности ДАС, но скорее к нарушению взаимодействия ДАС с другими мозговыми системами. В рамках вегетативных осложнений при НС следует подчеркнуть возможность развития периферической вегетативной недостаточности, которая утяжеляет состояние пациентов. Депрессия, которой проявляются психические осложнения нейролептической терапии, может достигать суицидального уровня и требовать специальной терапии. Наиболее опасным осложнением нейролептической терапии является злокачественный нейролептический синдром, который можно назвать «апофеозом» снижения функциональной активности ДАС всех уровней и моделью тотальной (или субтотальной) блокады ДА-ергических рецепторов. Он проявляется лишь у 0,3-0,6 % принимавших нейролептики, причём не выявлено прямой зависимости от дозы и длительности приёма этих препаратов. Этот синдром проявляется экстрапирамидной ригидностью, гипертермией и другими грубыми проявлениями вегетативной регуляции, снижением уровня сознания вплоть до комы; летательные исходы составляют от 10 до 30 %. К сожалению, в этой ситуации практически не исследуется состояние эндокринной сферы. В большинстве работ, рассматривающих проблему осложнений нейролептической терапии, эндокринные нарушения практически не изучаются, т. к. они не имеют столь манифестных клинических проявлений, как гипо- и гиперкинетические и, кроме того, потому что проблемы фертильности женщин или снижение либидо мужчин для психически больных людей не столь актуальны.
Всё это характерно для типичных нейролептиков, в равной степени воздействующих на D1 и D2-подобные постсинаптические ДА-ергические рецепторы. Когда стало известно, что эти подтипы рецепторов по-разному представлены в разных ДАС, появились атипичные нейролептики, которые в основном действуют на D2-подобные постсинаптические ДА-ергические рецепторы, в значительной степени представленные в мезолимбической и мезокортикальной системах. Это позволило существенно снизить моторные осложнения нейролептической терапии и даже перейти на другую терминологию, называя эти препараты антипсихотики. Рецепторный профиль атипичных нейролептиков сложен – D2 и 5-HT2 антагонизм, что указывает на роль серотонинергических систем, а также воздействия на другие рецепторы: D1, D3, D4 рецепторы; серотониновые 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 рецепторы; α1 и α2-адренергические рецепторы, Н1 гистаминовые рецепторы, мускариновые холинергические рецепторы, кроме того, дополнительный эффект на обратный захват серотонина и норадреналина. Отсюда и многообразие возможных побочных эффектов. Большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60 % D2-рецепторов. Между тем, согласно результатам исследований, проведённых с помощью ПЭТ, для антипсихотического эффекта необходима блокада 60-75 % D2-рецепторов. Следовательно, антипсихотическая активность атипичных нейролептиков не может быть объяснена только воздействием на эти рецепторы. Многие атипичные нейролептики (клозапин, рисперидон, оланзапин, сертиндол и зипрасидон) являются мощными антагонистами 5-НТ2-рецепторов, что, по мнению некоторых исследователей, объясняет влияние (впрочем, недостаточно доказанное) атипичных антипсихотических препаратов на негативную симптоматику и нарушения мышления. Кроме того, считается, что при определённом уровне блокады D2-рецепторов антагонистическое воздействие на 5-НТ2-рецепторы приводит к антипсихотическому эффекту. Однако этот механизм действия не может быть универсальным, так как некоторые атипичные антипсихотики, например кветиапин, обладают низкой аффинностью к 5-НТ2-рецепторам.
Общая закономерность такова – чем меньше рецепторов включается в процесс, тем меньше побочных эффектов. Использование атипичных нейролептиков снижает развитие следующих побочных эффектов: экстрапирамидных, седативных, когнитивных, антихолинергических, кардиоваскулярных (Experts Consensus Guidelines Series; J Clin Psychiatry 1999,60 (suppl 11).
Синдром беспокойных ног (СБН) и синдром периодических движений конечностей (СПДК). Причины возникновения СБН и СПДК многообразны. Это полинейропатии, ревматоидный артрит (более 30 %), паркинсонизм, депрессия, беременность (11 %), анемия, уремия (15-20 %), кофеинизм. Применение некоторых препаратов (нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО), также как отмена других (бензодиазепины, барбитураты) могут приводить к развитию СБН и СПДК.
СБН и СПДК являются двигательными расстройствами, наиболее ярко проявляющимися в период сна; они часто сосуществуют, имеют сходную клиническую феноменологию (сочетание болевого синдрома и непроизвольных движений), одинаково лечатся. Вместе с тем существуют и определённые различия: СБН в отличие от СПДК имеет выраженные чувствительные расстройства; СПДК отличается высокой стереотипностью; СБН и ПДК при популяционных исследованиях демонстрируют разное распределение в зависимости от возраста пациентов. Несомненно, что общим звеном патогенеза этих страданий является дисфункция церебральных (в виде снижения плотности дофаминовых D2-рецепторов в стриатуме) и периферических ДАС.
Международная группа по изучению синдрома беспокойных ног предложила следующие диагностические критерии:

Диагностические критерии:

Движения ног при СПДК напоминают вышеописанные для СБН; сгибательные движения могут наблюдаться и в руках. Движение начинается с судорог в ногах, следующими друг за другом с интервалами в миллисекунды, и тонических сокращений. Судороги встречаются в начале каждого движения. В промежутках между движениями ноги неподвижны. Одна ночь может отличаться от другой по количеству движений. Движения могут происходить в одной или обеих ногах, но чаще вовлекаются обе. Картина сокращения одной ноги может отличаться от другой, сокращения не обязательно синхронны.
Все вышеперечисленные клинические модели при всём их разнообразии клинических проявлений объединяет одно – снижение функциональных возможностей церебральных ДАС. Сравнение данных обследованных больных паркинсонизмом и пролактиномой (как клинических форм с наиболее точно известной локализацией патологии ДАС, с априорно сниженными функциональными возможностями соответственно нигростриарной и туберо-инфундибулярной систем) демонстрирует гетерогенность в деятельности ДАС разных уровней. Так, при паркинсонизме грубо страдает моторный и психический статус, тогда как эндокринные изменения минимальны (речь идет лишь о фоновых показателях); у больных пролактиномой двигательный и психический статусы изменены минимально, тогда как эндокринный – грубо нарушен. Вместе с тем у пациентов этих групп имеются однонаправленные сдвиги в интегральных показателях обмена КА – сниженные общей секреторной активности (ОСА) симпато-адреналовой системы (САС), скорость оборота катехоламинов (КА), относительная секреторная активность и инактивация ДА (в т. ч. и по пути сульфообразования); повышенное образование свободного ДА из ДОФА. Несмотря на указанную общность, следует подчеркнуть следующие различия – более низкие ОСА САС и секреторные возможности ДАС у больных паркинсонизмом, что определяет более низкий уровень свободного ДА, кроме того, у этих пациентов снижено металирование свободного А.
Выявленная большая дефектность обмена КА в целом и ДА в частности у больных паркинсонизмом, по сравнению с больными пролактиномой, являются базой большей «массивности» клинических проявлений патологии церебральных ДА-ергических систем, т. е. верифицируют более низкий тонус этих систем. Конечно же, нет прямой зависимости между уровнями снижения секреторной активности САС и ДАС и выраженностью клинических проявлений. Но нельзя не отметить, что больные паркинсонизмом, с одной стороны, имеют наиболее распространённые клинические проявления патологии ДАС и, с другой – одни из самых низких показателей ОСА САС, скорости оборота КА, секреции и инактивации ДА, в том числе и по пути сульфообразования (процесс, происходящий в основном в ЦНС). С учётом облигатности вегетативных нарушений при паркинсонизме можно утверждать, что при этом заболевании страдают практически все церебральные ДАС. В наименьшей мере это относится к туберо-инфундибулярной и инсерто-гипоталамической системам, ответственным за секрецию некоторых тропных гормонов.
Выявление однонаправленности снижения функциональных возможностей ДА-ергических систем при паркинсонизме. Такая же реакция описывается при применении типичных нейролептиков, блокирующих Д1 и Д2 рецепторы, однако клинические её проявления гораздо более грубые – злокачественный нейролептический синдром. В этих случаях, как правило, не изучаются пролактин и СТГ, но априорно можно предполагать изменения уровней этих гормонов. Этот синдром рассматривается как крайний вариант блокады ДА-ергических рецепторов, но поскольку он развивается вне зависимости от дозы и длительности применения нейролептиков, и частота его не превышает 0,5 % от количества больных, принимающих препараты этой группы, то предполагается наличие исходной дефектности ДАС. Менее грубым вариантом осложнений нейролептической терапии служит лекарственный (нейролептический) паркинсонизм, имеющий в клинической картине все признаки идиопатического паркинсонизма, но отличающийся от последнего большей частотой окулогирных кризов и почти в 30 % встречающейся мышечной гипотонией. Также страдают нигростриарная, мезолимбокортикальная, диенцефально-спинальная и другие ДАС. Практически не проводились исследования тропных гормонов при нейролептическом паркинсонизме. Нечасто встречается сочетание нейролептического паркинсонизма и поздней дискинезии. Так называемые атипичные нейролептики, не имея в качестве осложнения паркинсонизм, вызывают существенные нейроэндокринные нарушения – аменорею, лакторею, бесплодие. Таким образом, патологический процесс, разрушающий ДА-ергические нейроны и воздействия, блокирующие ДА-ергические рецепторы, оказывают однонаправленное влияние на все ДА-ергические системы, снижая их функциональные возможности.
С учётом снижения функциональных возможностей церебральных ДАС и без учёта разнообразия клинических проявлений у этих пациентов применяют дофаминомиметики – в виде препаратов, содержащих Л-ДОФА, ингибиторов МАО Б или агонистов постсинаптических ДА-ергических рецепторов – парлодел, селегилин, мирапекс и др.

Клинические модели патологии церебральных ДАС с повышенными функциональными возможностями
Шизофрения. Концепция «дофаминергической» гиперактивности (ДаГ) при шизофрении является на данный момент ведущей, несмотря на постоянную её критику целым рядом исследователей. Эта теория базируется на двух очень важных группах факторов:

В дальнейшем участие церебральных ДаГ была подтверждена нейровизуализаций и ПЭТ, которые показали не только повышенный метаболизм в мезолимбической и мезокортикальной ДАС, но также снижение их активности под влиянием нейролептиков.
Интересно, что концепция ДаГ сформировалась только после описания всех церебральных ДАС и более чем через 20 лет от начала применения нейролептиков.
Основной постулат ДаГ обусловливает развитие шизофрении повышенным функционированием в ЦНС дофаминергических путей передачи информации. Предполагается, что вследствие этого нарушается работа иннервируемых областей, а ведущая роль отводится дезорганизации префронтальной коры. В формировании этой системы взглядов базовая роль принадлежит фармакологическим наблюдениям, в частности обнаруживаемой дофаминблокирующей активности антипсихотических препаратов. В пионерских работах, рассматривавших механизм действия нейролептиков.
В клинической картине шизофрении выделяют позитивную психотическую симптоматику (бред, галлюцинации и т. д.), негативную дефицитарную симптоматику (эмоциональная тупость, безразличие, асоциальность и т. д.) и нарушения мышления. При этом у больных шизофренией нарушается (кроме психики и моторики) эндокринная и вегетативная сферы, восприятие боли, выработка ликвора, восприятие света и запаха, т. е. выявляется многообразие нарушений функций церебральных ДАС.
Все нейролептики успешно воздействуют на позитивную симптоматику. Предполагается, что атипичные нейролептики могут воздействовать на негативную симптоматику и на нарушения мышления.
Таким образом, шизофрения и осложнения нейролептической терапии это разные полюса функционального состояния церебральных ДАС.
Гиперкинетические синдромы. Гиперкинетические синдромы рассматриваются как состояние избыточного функционирования ДАС этого уровня. Такой взгляд сложился под влиянием эффективности препаратов, влияющих на ДАС при некоторых гиперкинетических синдромах, а также вследствие положительных результатов нейрохирургических вмешательств с «выключением» некоторых подкорковых образований. В отличие от паркинсонизма, в большинстве случаев гиперкинетических синдромов не выявлено морфологического субстрата этих заболеваний. Особенно это относится к фокальным дистоническим гиперкинезам, о которых и пойдет в дальнейшем речь в этом разделе и в последующих главах. Таким образом, фокальные дистонические гиперкинезы противоположны П как по основному клиническому феномену (гиперкинезия у первых, гипокинезия у вторых) так и отсутствием морфологического мозгового субстрата.
В этом разделе мы также не будем останавливаться на известных клинических и параклинических данных, характеризующих СК и (ОМД), причём две последние формы часто встречаются вместе (Б-ОМД).
Б-ОМД хорошо и подробно описаны в работах многих авторов. Остановимся лишь на фактах, несомненно, свидетельствующих о заинтересованности ДАС при спастической кривошеи (СК) и блефароспазме и оро-мандибулярной дистонии (Б-ОМД):

Дистонические гиперкинезы не являются полноценной моделью гиперактивности ДАС, т. к. являют собой гетерогенную группу и в ряде случаев лечебный эффект получают от препаратов Д-ДОФА.
С учётом повышения функциональных возможностей церебральных ДАС и без учёта разнообразия клинических проявлений у пациентов с шизофренией и гиперкинезами применяют нейролептики как типичные, так и атипичные.
Рассмотрение церебральной патологии, с точки зрения нарушения функций медиаторных систем, является важным этапом в познании патогенеза и симптотообразования заболеваний головного мозга, имея конечной целью разработку специфических, селективно действующих препаратов. В этом направлении сделаны лишь первые шаги, так как ранее изучались только отдельные проявления нарушений этих систем, причём в нишах отдельных специальностей – неврологии, эндокринологии, психиатрии, т. е. в зависимости от ведущих клинических проявлений (двигательных, эндокринных, психических). Вне зависимости от ведущих клинических проявлений, терапия этих заболеваний зависит от функционального состояния медиаторных систем, их тонуса и реактивности. Мы изучали все это на примере ДАС, которые, несомненно, уникальны, т. к. имеются отчётливые клинические эквиваленты их поражения. В силу этого неврология ДАС – первый этап в ряду изучения неврологии других медиаторных систем, поражение которых имеет менее специфические клинические проявления.
Проведённое исследование функциональных возможностей ДАС продемонстрировало, что патологические процессы приводят к снижению тонуса и реактивности этих систем (первое оценивается по результатам фоновых исследований, а второе – по динамике на предъявляемые нагрузки; оба эти понятия тесно взаимосвязаны, т. к. под дофаминергическим тонусом или тонусом ДАС понимают такое их (ДАС) состояние, которое позволяет адекватно реагировать на некоторые фармакологические нагрузки), причём это не всегда гомогенные сдвиги во всех ДАС. Чем больше ДАС разных уровней имеют одинаковую направленность функциональной активности, тем более выражен патологический процесс и тем ригиднее система.
С точки зрения целостной организации деятельности, ДАС – это понятие, включающее морфо-биохимически-функциональные соотношения и обязательно учитывающее конечный поведенческий и/или клинический эффекты. С этих позиций представляется более адекватным говорить о дофаминергических системах с различной локализацией ДА-ергических нейронов и их проекциями.
Таким образом, нейрохимическая медицина – это новый интегративный взгляд на современную медицину, которая позволяет воссоединить неврологию и психиатрию и использовать как базу для большой семьи нейронаук.

(рандомизированное контролируемое исследование)

С.Н. Мосолов, Э.Э. Цукарзи, А.В. Потапов

Московский НИИ психиатрии Росздрава

Резюме
Методы. В исследование были включены 40 амбулаторных пациентов с диагнозом шизофрении и шизоаффективного расстройства по МКБ-10 в возрасте от 18 до 65 лет и суммарным баллом по PANSS не менее 60. Больные были рандомизированы в две терапевтические группы в зависимости от применяемого препарата – пролонированного рисперидона и перорального оланзапина (по 20 человек в каждой). Для оценки эффективности учитывалось число пациентов, прервавших исследование, количество респондеров, к которым относились больные с 20 % редукцией психопатологической клинической симптоматики, а также на 0-, 5-, 9-, 13-, 25-, 37- и 53-й неделях проводилась оценка с использованием шкал CGI-S, PANSS. Кроме того, оценивалось соответствие современным критериям ремиссии и социальное функционирование по шкале PSP до начала исследования на 3-, 6-, 9- и 12-м месяцах исследования. Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты учитывались посредством регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования, а также с помощью Шкалы Симпсона-Ангуса (SAS).
Результаты. 60 % пациентов в группе рисперидона пролонгированного действия и 55 % в группе оланзапина завершили исследование (оценка Каплана-Мейера, p > 0,3). Среднее время прекращения терапии по всем причинам составляло 224 (SD ± 85,4) для пролонгированного рисперидона и 156,3 (SD ± 127,4) для оланзапина (p
Выводы. Таким образом, оба антипсихотика обеспечивают эффективный контроль над психотическими расстройствами, включая позитивные и негативные симптомы, а также положительно влияют на социальное функционирование. Средние сроки выбывания из исследования в группе пролонгированного рисперидона были больше на 67,7 дней, и значительная часть больных соблюдала режим терапии. При суммарно равной эффективности число респондеров в конце исследования было больше в группе пролонгированного рисперидона. Кроме того, в данной группе отмечалось более значительное уменьшение суммарного балла по шкале PANSS, в основном за счёт влияния на позитивные симптомы, а редукция симптоматики была более гармоничной и продолжалась в течение всего исследования.

Введение
Значительная часть пациентов, получающих антипсихотическую терапию и расцениваемых врачами как симптоматически стабильные, не достигают оптимального уровня функционирования [11]. К наиболее известной причине ограничения эффективности психофармакотерапии можно отнести несоблюдение режима терапии. Более 35 % пациентов начинают нарушать режим терапии в течение первых 4-6 недель лечения, а в течение двух лет только 75 % больных частично соблюдают рекомендованный режим [4].
Важным достижением в терапии шизофрении явилось создание в 1960 годах депонированных антипсихотиков. Как известно, препараты пролонгированного действия обладают по сравнению с обычными лекарственными формами рядом преимуществ, одним из которых является уменьшение суточных колебаний плазменной концентрации препарата, что обеспечивает повышение эффективности и безопасности [12]. Другим объективным преимуществом пролонгированных препаратов является полный контроль за соблюдением режима терапии. Более того, в некоторых исследованиях показано, что депонированные формы более эффективны, чем свои пероральные аналоги [6].
До последнего времени все пролонгированные формы были представлены традиционными нейролептиками и несли в себе все недостатки этого класса, включающие недостаточную эффективность в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений, плохую неврологическую переносимость, что ограничивало их применение.
Новым этапом развития в фармакотерапии шизофрении явилось появление атипичных антипсихотиков. Антипсихотики второй генерации превосходят традиционные по эффективности при длительной терапии, снижая частоту обострений, обладают антинегативным действием и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов [5]. Вместе с тем, ожидания улучшения комплаенса и снижение уровня рецидивов при длительной терапии атипичными антипсихотиками нельзя считать в достаточной мере оправданными.
Пролонгированный рисперидон первым объединил в себе преимущества дюрантной формы с эффективностью и безопасностью атипичных антипсихотиков. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях подтверждено, что препарат уменьшает выраженность симптомов шизофрении и хорошо переносится пациентами [13].
К настоящему времени проведено множество сравнительных исследований антипсихотиков второй генерации с использованием различных параметров эффективности. В некоторых из них помимо сходств были выявлены и существенные различия в профилях эффективности и безопасности представителей данной группы [9, 10, 17, 21]. Например, в недавно проведённом исследовании CATIE [15] было выявлено, что оланзапин превосходит другие препараты по длительности времени до прекращения терапии, что является одним из важнейших интегративных показателей эффективности при длительной терапии шизофрении.
Таким образом, представляется актуальным исследование эффективности, переносимости и социального функционирования при длительном применении первого пролонгированного атипичного антипсихотика рисперидона и оланзапина у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством.

Дизайн и методика исследования
В исследование включались больные в возрасте от 18 до 65 лет, давшие добровольное согласие на участие в исследовании, находившиеся на амбулаторном наблюдении в Московском научно-исследовательском институте психиатрии с диагнозом по МКБ-10: шизофрения (F20) и шизоаффективное расстройство (F25) и с суммарным баллом по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) не менее 60. Состояние пациентов характеризовалось подострой психопатологической симптоматикой (сумма баллов по шкале PANSS в среднем по терапевтическим группам была равна 76,4), по шкале CGI-S в обеих группах преобладали больные с умеренными и выраженными психическими нарушениями.
Больные рандомизированно (с использованием последовательности случайных чисел, полученных с помощью ППП Statistica 6.0) были распределены в две терапевтические группы. В первой проводилась терапия пролонгированной формой рисперидона, во второй – оланзапином.
У пациентов, распределённых в первую терапевтическую группу, в течение 2-недельного периода включения прекращалась терапия любым антипсихотиком, кроме рисперидона. Пациентам, ранее принимавшим другой антипсихотический препарат, рисперидон назначался перорально в дозах от 2 до 6 мг в сутки. Больные продолжали получать пероральный рисперидон (2-6 мг) в течение первых 3 недель в начале 12-месячного периода исследования. При обострении симптоматики дополнительно допускался временный приём перорального рисперидона. Инъекции препарата проводились 1 раз в две недели. Исследователь мог скорректировать дозу пролонгированного рисперидона в любой момент, когда считал это необходимым.
Во второй группе лечение оланзапином начинали с 5 мг в сутки с постепенной отменой предыдущей терапии и наращиванием доз в течение 2 недель до необходимой, но не превышающей 20 мг в сутки. Препарат мог назначаться однократно в сутки, либо делиться на два приёма. Перевод больных на данные виды терапии с предшествующих антипсихотических препаратов осуществлялся с учётом аминазиновых эквивалентов [2], в дальнейшем исследователь мог скорректировать дозу в любой момент, когда считал это необходимым.
В исследовании разрешалось применение бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, феназепам, нитразепам), которые назначались симптоматически для купирования выраженного психомоторного возбуждения и бессонницы; корректоров нейролептической терапии (тригексифенидил), которые применялись в случае возникновения экстрапирамидных побочных эффектов; антидепрессантов и нормотимических средств при развитии аффективных расстройств.
Эффективность препаратов оценивалась с использованием валидизированной отечественной версии Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) [1] и Шкалы общего клинического впечатления (CGI). Оценка динамики психопатологической симптоматики по шкалам проводилась до терапии, а также на 5-, 9-, 13-, 25-, 37- и 53-й неделях лечения. Отдельно анализировался когнитивный фактор PANSS, включающий четыре симптома – концептуальная дезорганизация (P2) (специфические нарушения мышления), нарушение абстрактного мышления (N5), дезориентация (G10), нарушения внимания (G11), которые были определены как достаточно валидная прогностическая оценка глобального когнитивного функционирования при шизофрении. Данный когнитивный фактор статистически значимо коррелировал (r = 0,55, p Сравнительная оценка общей эффективности препаратов проводилась путем подсчёта числа респондеров терапии, к которым относились больные, в течении лечения ответившие на терапию антипсихотиками не менее чем 20 % редукцией суммарного балла по шкале PANSS, а также по оценке параметра «прерывания приёма препарата по любой/всем причинам». Также оценивалось соответствие критериям ремиссии до начала исследования, на 3-, 6-, 9- и 12-м месяцах исследования. Существующие современные критерии основаны на оценке выраженности восьми показателей шкалы PANSS и включают: бред, расстройства мышления, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей, манерность и позирование, притупленный аффект, социальную отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи. Для верификации ремиссии у пациента все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1-3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 месяцев [3].
Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты оценивались посредством регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования, а также с помощью Шкалы Симпсона-Ангуса (SAS) [19].
Оценка социального функционирования проводилась с использованием Шкалы социального функционирования (PSP) до начала лечения, на 3-, 6-, 9- и 12-м месяцах терапии. Данная шкала позволяет оценивать 4 основных области социального функционирования («социально полезная деятельность», «отношения с близкими и прочие социальные отношения», «самообслуживание», также «беспокоящее, т. е. нарушающее спокойствие окружающих и агрессивное поведение») с последующей интегративной оценкой показателей в баллах [16].
Комплаентность пациентов, получавших пролонгированный рисперидон, оценивалась по контролю посещаемости инъекций. Больные, пропустившие две инъекции подряд, исключались из исследования. В группе больных, получавших оланзапин, производился учёт блистеров с препаратом. Пациенты, пропустившие приём более 5 % таблетированного препарата с момента последнего визита, исключались из исследования.
Статистический анализ проводился с использованием ППП Statistica версия 6.0. Межгрупповые статистические различия для количественных данных, выраженных в абсолютных значениях, имеющих нормальное распределение и равные дисперсии, рассчитывались по t-критерию Стьюдента для независимых групп, если данные условия применимости не выполнялись или данные были качественными порядковыми – с помощью U-критерия Манна-Уитни, для относительных величин – по критерию Фишера. Пропущенные данные замещались методом LOCF (продвижение последнего доступного наблюдения). Для оценки параметра прерывания терапии использовался анализ выживаемости с применением F-критерия Кокса. Для исследования взаимосвязи между переменными использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

Характеристика пациентов в исследовании
Всего в исследование были включены 40 человек (23 мужчины и 17 женщин). Больные равномерно распределились в терапевтические группы пролонгированного рисперидона и оланзапина (по 20 человек в каждой). В группе, получавшей пролонгированный рисперидон, было 13 мужчин и 7 женщин, средний возраст – 32,5 ± 8,18 года, средняя продолжительность заболевания – 9,3 ± 6,6 лет, среднее количество предыдущих госпитализаций – 4,3 ± 2,7. Количество больных, страдающих параноидной шизофренией (F20.0), составило 10 (50 %), кататонической шизофренией (F20.2) – 1 (5 %), недифференцированной шизофренией (F20.7) – 3 (15 %), шизоаффективным расстройством (F25) – 6 (30 %). В подгруппе оланзапина количество мужчин и женщин было равным, по 10 человек. Средний возраст составил 36,5 ± 9,04, средняя длительность заболевания – 12,9 ± 9,03, среднее количество предыдущих госпитализаций – 5,2 ± 2,3. Число пациентов с параноидной шизофренией (F20.0) было равным 14 (70 %), кататонической шизофренией (F20.2) – 1 (5 %), недифференцированной шизофренией (F20.7) – 2 (10 %), шизоаффективным расстройством (F25) – 3 (15 %). Основные клинико-демографические характеристики больных в сравниваемых терапевтических группах представлены в таблице 1.
Статистически значимых различий по основным клинико-демографическим характеристикам между группами, получавших рисперидон и оланзапин, выявлено не было. Однако отмечались статистически значимые различия при оценке уровня социального функционирования по шкале PSP. Так, в группе рисперидона средний общий балл составил 61,8 ± 7,3, а в группе оланзапина – 55,6 ± 10,1 (p Средняя доза пролонгированного рисперидона в исследовании составила 41,7 ± 10,6 мг, среднесуточная доза оланзапина была равна 15,9 ± 5,0 мг.

Результаты исследования

Сравнительная оценка эффективности терапии
Для оценки глобальной эффективности терапии рисперидоном и оланзапином проводилась сравнительная оценка числа респондеров с 20 % редукцией суммарного балла по шкале PANSS в процессе терапии (табл. 2).
В обеих группах эффект отмечался уже с 5-й недели терапии, при этом в группе больных, принимавших оланзапин, респондеров было 8 (40 %), а в группе, получавшей рисперидон, 5 (25 %). В процессе дальнейшей терапии число респондеров продолжало увеличиваться, и в группе рисперидона максимальное число респондеров было 15 (75 %) на 25-й неделе, а в группе оланзапина составило 12 (60 %) на 37-й неделе.
При сравнительной оценке динамики симптоматики по шкале CGI-S в процессе исследования статистических различий между терапевтическими группами выявлено не было (табл. 3). Однако достоверные изменения при оценке по данной шкале по отношению к началу терапии в группе больных, получавших рисперидон, отмечались уже на 5-й неделе терапии. К этому времени уменьшилось число больных с оценкой состояния «тяжёлые» и «выраженные психические нарушения», а «пограничное состояние» и «слабые психические расстройства» наблюдались у 7 (35 %) пациентов (p Сравнительная длительность приёма сравниваемых препаратов, оцененная методом выживаемости, в группах статистически достоверно не различалась (рисунок). Выбытие пациентов из исследования происходило относительно равномерно в обеих группах на протяжении всего периода наблюдения. В результате к концу исследования в группе рисперидона было 12 (60 %) пациентов, закончивших исследование, а в группе оланзапина – 11 (55 %). Однако подсчёт суммарного количества дней в исследовании для всех пациентов в каждой из групп различался. Так, в группе больных, получавших рисперидон, суммарное количество дней в исследовании для всех пациентов составило 6244, а в группе оланзапина – 5488 дней (p Большинство пациентов в группе рисперидона регулярно (1 раз в 2 недели) посещали врача для получения инъекции препарата, три пациента пропустили по одной инъекции, однако никто из данной группы из исследования исключен в связи с этим не был. В группе оланзапина значительная часть пациентов периодически нарушали режим терапии, пропуская приём препарата. Один больной был исключен из исследования по данной причине, т. к. пропустил приём более 5 % таблетированного препарата. Анализ причин преждевременного выхода пациентов из исследования отображен в таблице 4.
На момент начала исследования в группе пролонгированного рисперидона было 5 (25 %) пациентов, соответствующих симптоматическому критерию ремиссии, и 1 (5 %) – временному критерию. В дальнейшем количество больных, удовлетворяющих обоим критериям, продолжало возрастать и на 12-м месяце терапии составило 9 (45 %) и 8 (40 %) соответственно. В группе оланзапина число больных, соответствующих симптоматическому критерию на момент включения было 2 (10 %), временному критерию соответствовал 1 (5 %) пациент. В конце исследования имелось 10 (50 %) пациентов, удовлетворяющих симптоматическому критерию, и 7 (35 %) – временному критерию ремиссии (табл. 5).

Анализ динамики психопатологической симптоматики
Для оценки влияния сравниваемых препаратов на отдельные психопатологические синдромы проводился анализ динамики суммарных баллов по отдельным подшкалам PANSS (табл. 6).
Анализ данных, приведённых в таблице, показывает, что сравниваемые препараты статистически значимо не различались по способности редуцировать психопатологическую симптоматику как по отдельным подшкалам, так и по суммарному баллу шкалы PANSS. Однако в обеих группах отмечалось выраженное статистически достоверное различие по этому показателю по сравнению с фоном, наиболее заметное в группе рисперидона.
В группе рисперидона максимальная редукция суммарного балла по шкале PANSS наблюдалась на 25-й неделе и составила 21 балл (с 75,4 ± 12,6 до 54,4 ± 14,6) или в относительном выражении – 27,9 %. Однако к концу исследования происходило постепенное увеличение оценки по шкале PANSS, и к 53-й неделе убыль суммарного балла была 16,8 (21,3 %). В группе оланзапина максимальная редукция суммарного балла по шкале PANSS отмечалась на 9-й неделе исследования и была равна 14,3 балла (с 77,6 ± 9 до 61,3 ± 17,6), в относительном выражении – 21 %. К концу исследования также имелось некоторое нарастание её выраженности, и на 53-й неделе убыль суммарного показателя PANSS составила 12,5 баллов (16 %). Обращает внимание, что редукция суммарного балла в группе рисперидона была значительнее и более плавно нарастала в процессе исследования. В группе же оланзапина после выраженного уменьшения суммарного балла PANSS в начале исследования, дальнейшего его уменьшения не наблюдалось.
Сравнительный анализ влияния на подшкалу позитивной симптоматики также не выявил статистически значимых различий между рисперидоном и оланзапином. Оба препарата эффективно воздействовали на позитивную симптоматику, при этом наблюдалось выраженное статистически значимое различие по сравнению с фоном в обеих группах. Так, максимальная убыль позитивной симптоматики в группе больных, получавших рисперидон, отмечалась на 37-й неделе и составила 7,3 балла (38,6 %), тогда как в группе оланзапина на 9-й неделе и составила 6,8 баллов (34 %). При применении рисперидона уменьшение выраженности позитивной симптоматики происходило постепенно, нарастая в ходе терапии, в группе же оланзапина значительная редукция позитивной симптоматики была преимущественно в начале исследования.
Результаты воздействия антипсихотиков на негативные расстройства (подшкала негативной симптоматики PANSS) были более выражены у оланзапина. Так, максимальная редукция на 9-й неделе составила 2,6 балла (14,3 %), в дальнейшем же её тяжесть не уменьшалась и даже имела тенденцию к некоторому усилению, и к концу исследования редукция балла по данной подшкале была 1,7 (9,3 %). В группе пациентов, получавших рисперидон, происходила постепенная редукция негативной симптоматики к концу исследования, и её максимальная убыль была равна 2,2 балла (12,6 %). В целом, следует отметить, что в обеих терапевтических группах не было обнаружено значительного уменьшения тяжести негативных расстройств.
По способности воздействовать на общую психопатологическую симптоматику отмечалось более выраженное и гармоничное влияние рисперидона, постепенно усиливающееся в процессе терапии. Максимальная редукция составила 10,5 балла (27 %). При применении оланзапина уменьшение выраженности общей психопатологической симптоматики наблюдалось в первой половине исследования (абсолютная убыль в баллах – 7,4 (18,6 %)), а к концу исследования происходило постепенное нарастание её выраженности.
По влиянию препаратов на когнитивный фактор PANSS (P2, N5, G10, G11) статистической разницы между препаратами не выявлено. Однако в группе пролонгированного рисперидона отмечалось статистически достоверное различие по сравнению с фоном на с 25-й и 37-й неделях. На этих же неделях терапии отмечалась максимальная убыль, которая составила 2,8 балла (28,3 %). В группе оланзапина статистически значимые различия по сравнению с фоном не наблюдались. Максимальная редукция была на 25-й неделе и составила 2,1 балла (22,8 %).
Таким образом, проведённый анализ полученных данных показал, что пролонгированный рисперидон обладал более гармоничным воздействием на все группы симптомов, и его эффективность постепенно нарастала в процессе терапии. Эффективность применения оланзапина была наиболее выраженной на 5-й и 9-й неделях исследования, а к концу происходило нарастание выраженности всех групп симптомов, однако также не достигающее первоначальной выраженности.

Анализ динамики социального функционирования пациентов в процессе исследования
Для оценки влияния сравниваемых препаратов на социальное функционирование («социально полезная деятельность, включая работу и учёбу», «отношения с близкими и прочие социальные отношения», «самообслуживание», «беспокоящее и агрессивное поведение») использовалась шкала PSP (социально-ориентированного и социального функционирования) (табл. 7).
Данные, приведённые в таблице, показывают, что в области «социально-полезной деятельности, включающей работу и учёбу», в группе рисперидона отмечалось постепенное уменьшение количества больных с выраженными степенями затруднений, и в конце исследования значительные нарушения были у 3 пациентов, заметные и слабые – у 14, отсутствовали затруднения в данной области у 3 пациентов. В группе оланзапина на момент включения преобладали пациенты с сильной и значительной степенью затруднений. В процессе терапии число больных с сильной степенью затруднений оставалось стабильным до конца исследования и составляло 4 пациента. Однако основная подгруппа включала пациентов с положительной динамикой, и в конце исследования заметные затруднения имелись у 7 человек, слабые – у 2, у 4 – нарушения отсутствовали.
В обеих группах в области «отношения с близкими» у значительного числа пациентов отмечалось достаточно полное восстановление функционирования. Так, на 12-м месяце исследования в группе рисперидона соотношение было следующим: у 10 человек затруднения отсутствовали, у 5 имелись слабые затруднения, у 4 – заметные и лишь у 1 – значительные. В группе оланзапина было примерно сходное соотношение: у 9 – затруднения отсутствовали, у 8 была слабая выраженность, у 2 – заметные нарушения и только у 1 пациента они оставались стабильно значительными. Интересно заметить, что параллельно отмечались значительные улучшения в сфере «беспокоящего и агрессивного поведения». Таким образом, возможно восстановление функционирования в сфере интерперсональных отношений частично связано с уменьшением выраженности дезорганизованного поведения больных, т. е. происходит за счёт редукции психотической симптоматики.
В области «самообслуживания» у больных, получавших рисперидон, наблюдалось значительное улучшение функционирования, и на 12-м месяце только 7 пациентов имели заметные нарушения в данной сфере, 9 – слабые и у 4 – затруднения отсутствовали. В группе оланзапина в конце исследования также наблюдалось значительное улучшение: у 1 пациента нарушения отсутствовали, у 14 – отмечались слабые нарушения, 2 больных имели заметные нарушения, 2 – значительные, 1 – сильные.
Оба препарата эффективно воздействовали на сферу «беспокоящее и агрессивное поведение», на 12-м месяце исследования только у одного пациента из группы оланзапина имелись значительные проблемы в данной сфере.
Динамика общего балла по шкале PSP отображена в таблице 8. На момент включения пациентов в исследование отмечались статистически значимые различия в социальном функционировании между группами. Так, балл по шкале PSP в группе рисперидона составлял 61,8 ± 7,3, а в группе оланзапина – 55,6 ± 10,1 (p При проведении корреляционного анализа между клинической симптоматикой и социальным функционированием в группе рисперидона отмечались значимые отрицательные корреляции между подшкалой негативной симптоматики по PANSS и баллом по шкале PSP (r = -0,78, p Корреляционный анализ между интегративным баллом по шкале PSP и числом больных, соответствующих критериям ремиссии в группе пролонгированного рисперидона, выявил положительные статистически значимые корреляции (r = +0,62, p
Анализ побочных эффектов
Сравнительный анализ переносимости пролонгированного рисперидона и оланзапина выявил в целом некоторые ожидаемые различия в спектре побочных эффектов (табл. 9).
Наиболее часто встречающие и выраженные экстрапирамидные побочные эффекты наблюдались в виде акатизии и акинето-ригидного синдрома у 8 (40 %) больных, получавших 50 мг пролонгированного рисперидона. У 3 пациентов выраженность данного нежелательного явления привела к прекращению терапии. Все пациенты в данной подгруппе получали в качестве корректора тригексифенидил в дозах от 2 до 6 мг/сут (средняя доза составила 3,7 ± 1,2 мг). В группе оланзапина экстрапирамидные побочные эффекты наблюдались у 6 (30 %) и, по сравнению с рисперидоном, отличались меньшей степенью выраженности и эффективно купировались приёмом тригексифенидила (средняя доза – 2,1 ± 1,9). Динамика экстрапирамидной симптоматики выявила статистически значимые различия между препаратами (табл. 10). В группе оланзапина чаще наблюдалось повышение массы тела (более 7 % по сравнению с фоном) – всего 7 (35 %), что привело к прерыванию приёма у 2 пациентов, в группе рисперидона повышение массы тела наблюдалось у 4 (20 %).
В обеих группах наблюдались такие нежелательные явления, как сонливость в начале лечения, головокружение. Заложенность носа наблюдалась у 2 пациентов в группе пролонгированного рисперидона, сухость во рту и запоры у 3 пациентов, получавших оланзапин. При приёме максимальных рекомендованных доз оланзапина (20 мг/сут) у одного пациента отмечалась ортостатическая гипотензия.

Обсуждение
Результаты настоящего сравнительного длительного исследования продемонстрировали, что оба антипсихотика обеспечивают эффективный контроль над психотическими расстройствами, включая позитивные и негативные симптомы, а также положительно влияют на социальное функционирование в 4 основных областях: «социально полезная деятельность», «отношения с близкими», «самообслуживание», «беспокоящее и агрессивное поведение».
Несмотря на то, что число пациентов, преждевременно закончивших исследование, было приблизительно равным в обеих группах, средние сроки выбывания из исследования в группе пролонгированного рисперидона были больше на 67,7 дней, и значительная часть больных соблюдала режим терапии. В конечном итоге пациенты в данной группе достигали лучшего уровня социального функционирования и контроля над симптоматикой, что, по-видимому, связано с более высокой комплаентностью. Следует также отметить, что набор материала происходил на базе Московского НИИ психиатрии, куда обращаются заведомо более комплаентные и нацеленные на терапию пациенты, с чем, вероятно, связано относительно равное количество больных, завершивших исследование в обеих группах.
При суммарно равной эффективности число респондеров в конце исследования было больше в группе пролонгированного рисперидона. Кроме того, отмечалось более значительное уменьшение суммарного балла по шкале PANSS, в основном за счёт влияния на позитивные симптомы, а также на тревожно-депрессивный компонент, моторную заторможенность и нарушения внимания. Редукция симптоматики была более гармоничной и продолжалась в течение всего исследования.
В группе больных, получавших оланзапин, максимальный эффект терапии развивался в первые недели лечения, но затем определённого прироста эффективности не наблюдалось. Оба препарата выявили способность уменьшать тяжесть негативной симптоматики, причём этот эффект был несколько более выражен при лечении оланзапином. Эти данные согласуются с рядом зарубежных сравнительных исследований рисперидона и оланзапина [9, 10, 20].
При лечении обоими препаратами наблюдалось постепенное улучшение социального функционирования. Наибольший отклик на терапию наблюдался в двух сферах: «отношения с близкими» и «беспокоящее и агрессивное поведение». Затруднения в данных сферах в конце исследования у большинства пациентов либо отсутствовали, либо были слабо выражены. Труднее поддавались коррекции «социально полезная деятельность» и «самообслуживание». У некоторых пациентов в обеих группах, несмотря на отсутствие редукции психопатологической симптоматики, происходило улучшение социального функционирования, что, возможно, связано с самостоятельной способностью атипичных антипсихотиков смягчать выраженность когнитивных нарушений, которые, по мнению ряда авторов, тесно связаны с уровнем социального функционирования [7, 8]. В данном исследовании в группе пролонгированного рисперидона отмечалась более значительная редукция когнитивного фактора PANSS. Наблюдалась она преимущественно в группе пациентов с неблагоприятным течением и большей длительностью заболевания, в то время как основная часть позитивной и негативной симптоматики оставалась без изменений.
Анализ нежелательных явлений выявил в целом ожидаемые результаты [9, 10, 20]. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами в обеих группах были экстрапирамидная симптоматика и увеличение массы тела. Причём преобладание первых отмечалось в группе пролонгированного рисперидона, тогда как увеличение массы тела чаще наблюдалось в группе больных, получавших оланзапин.
Таким образом, в ходе открытого рандомизированного сравнительного 12-месячного исследования пролонгированный рисперидон и оланзапин продемонстрировали достаточно высокую эффективность при длительном лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства. Интересно, что имевшиеся некоторые различия по силе, скорости и спектру клинической эффективности каждого препарата не достигли статистической значимости и наблюдались на уровне тенденции. Возможно, данный факт связан с относительно небольшим размером выборки, что определяет несомненный интерес к проведению дальнейших исследований.
В этой связи представляется обоснованным подтвердить потенциальные преимущества пролонгированного рисперидона при проведении длительной противорецидивной терапии шизофрении. Представляется важным, что терапевтическое действие пролонга рисперидона развивалось плавно и несколько отставлено, а психопатологическая симптоматика редуцировалась более полно с установлением ремиссии у большинства больных. Хотя прирост эффективности терапии сохранялся до окончания исследования, максимальное улучшение состояния больных наблюдалось уже после 4-6 месяцев непрерывного лечения. Пациенты практически не пропускали инъекций и, как следствие этого, более длительно удерживались в исследовании, что в свою очередь обеспечивало стабильность поддержания ремиссии и более высокий уровень социальной адаптации больных.

Литература
1. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет. 2001; 237.
2. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. Новые достижения в терапии психических заболеваний / Под. ред. Мосолова С.Н. М.: Издательство Бином. 2002; 65-66.
3. Andreasen N.C., Carpenter W.T.Jr., Kane J.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rational for consensus // Am. J. Psychiat. 2005; 162: 441-9.
4. Bloch Y., Mendlovic S., Strupinsky S. et al. Injections of depot antipsychotic medications in patients suffering from schizophrenia: do they hurt? // J. Clin. Psychiatry. 2001; 62: 855-859.
5. Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2002; 346: 16-22.
6. Davis J.M., Matalon L., Watanabe M.D. et al. Depot antipsychotic drugs: place in therapy // Drugs. 1994; 48: 1571-1577.
7. Green M.F. What are functional consequences of neurocognitive deficit in schizophrenia? // Am. J. Psychiatry. 1996; 153: 321-330.
8. Green M.F., Kern R.S., Braff D., Mintz J. Neurocognitionand functional outcome in schizophrenia: are we measuring the right stuff? // Schizophr. Bull. 2000; 26: 119-136.
9. Gureje O., Miles W., Keks N. et al. Olanzapine versus risperidone in the management of schizophrenia: A randomized double-blind trial in Australia and New Zealand // Schizophr. Res. 2002; 61: 303-314.
10. Ho B., Miller D., Nopoulos P. et al. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia.// J. Clin. Psychiatry. 1999; 60; 658-663.
11. Kane J.M. Pharmacologic treatment of schizophrenia // Biol. Psychiatry. 1999; 46: 1396-1408.
12. Kane J.M., Aguglia E., Altamura A.C. et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia : European Neuropsychopharmacology Consensus Conference in Siena, Italy // Eur. Neuropsychoparmacol. 1998; 8: 55-66.
13. Kane J.M., Eerdekens M., Lindenmayer J.P., et al. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic // Am. J. Psychiatry. 2003; 60: 1125-1132.
14. Kay S.R., Fizbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. 1987; 13: 261.
15. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1209-1223.
16. Morosini P.L., Magliano L., Brambilla L., Ugolini S., Pioli R. Development, reliability and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2000; 101: 323-329.
17. Purdon S.E., Jones B.D., Stipp E. et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol // Arch Gen Psychiatry. 2000; 57: 249-258.
18. Rodrigez-Gimenez R., Martiner I., Jimener-Arriero M.A. at al. (Madrid). Poster. Congr. Biol. Psychiatry. Santiago, Chile, June 2007.
19. Simpson G.M., Angus J.W.S., A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta. Psychiat. Scand. 1970; 212: 1: 11-19.
20. Tran P.V., Hamilton S.H., Kuntz A.J. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. // J. Clin. Psychopharmacol. 1997; 17: 407-18.
21. Volavka J., Czobor P., Sheitman B. et al. Clozapine, olanzapine, risperidone and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. 2002; 159: 255-262.

М.В. Кузьминова

ФГУ Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Москва

Резюме
В статье рассматриваются вопросы, касающиеся влияния клинических и социальных факторов на качество жизни и социальное функционирование больных эпилепсией с психическими расстройствами. Обсуждается адаптация пациентов в семье, обществе, вопросы трудоспособности и трудовой занятости, затрагиваются также некоторые аспекты качества медицинской помощи и лекарственного обеспечения больных. По результатам проведённого исследования предложены рекомендации улучшения параметров социального функционирования, качества жизни больных эпилепсией с психическими расстройствами.

В последние годы критерий «качество жизни» (КЖ) является объединяющей основой развития современной медицины. Это обусловлено целостным биопсихосоциальным подходом к человеку, при котором внимание врача фокусируется не только на болезни, но и на больном как личности со всеми присущими ей проблемами [5, 4].
Качество жизни является одним из обязательных критериев состояния здоровья. Оно включает в себя 3 основных аспекта: физическое здоровье (ежедневная активность, общее самочувствие, отсутствие либо наличие соматических заболеваний); психическое здоровье (восприятие своего самочувствия, самооценка, наличие или отсутствие психических расстройств, беспокойство, депрессия) и социальное здоровье (социальная активность и взаимоотношения с семьей и друзьями).
Современная медицина постепенно приходит к тому, что хорошее состояние здоровья и жизненное благополучие пациента – это отражение удовлетворения его потребностей и адаптации в физической, психологической и социальной сферах. Целью лечения становится не только устранение клиники болезни, но и, главным образом, улучшение качества жизни больного.
К настоящему времени в медицине существует более 60 «инструментов», измеряющих различные аспекты связанного со здоровьем качества жизни. Часть из них – это обобщённые меры качества жизни, предназначенные для оценки жизненного благополучия в целом и общего состояния здоровья всего населения или его отдельных возрастных групп. Другие – это меры КЖ для отдельных диагностических групп пациентов, и, наконец, третья группа – частные меры КЖ, оценивающие влияние болезни и лечения на отдельные сферы жизни человека. В сравнении с диагностическими и лабораторными тестами, качество жизни конкретного человека оценивается по его функционированию в реальном мире (работа, независимое проживание, самооценка). Качество жизни – показатель субъективный в противоположность социальному функционированию (СФ), которое может быть оценено со стороны и носит объективный характер. В рамках СФ оцениваются такие показатели, как трудовая деятельность, финансовая успешность, социальные и семейные взаимоотношения, межличностные контакты, характер занятий в свободное время, юридические проблемы и пр. [7].
Принципиально значимой при оценке качества жизни является оценка физических и психологических функций, уровня независимости, социальных отношений, окружающей среды и духовной сферы, а также напрямую измеряется восприятие респондентом своего качества жизни и здоровья в целом. Выбор именно этих сфер обоснован в литературных данных их универсальностью, с одной стороны, и достаточно чёткими отличиями друг от друга – с другой [3].

Цель исследования
Целью исследования явилось определение закономерностей влияния клинических, социокультуральных и терапевтических факторов на качество жизни и социальное функционирование больных эпилепсией с психическими расстройствами.

Материал и методы исследования
Обследованы 138 человек с верифицированным диагнозом эпилепсии с психическими расстройствами, наблюдающихся в ПНД № 21 города Москвы, обратившихся в течение одного календарного года, из них 64 мужчины и 74 женщины.
По продолжительности заболевания 65,2 % составили лица с эпилепсией, протекающей более 15 лет, 11,6 % – до 10 лет, по 8,7 % – 5 и 15 лет, 4,4 % – до 3 лет и 1,5 % больных – до 1 года.
Учитывая, что показатели КЖ являются исключительно субъективными, а для получения достоверных результатов обязательным условием является возможность адекватно понимать поставленные вопросы, из исследования были исключены больные с деменцией.
Методы исследования: клинико-эпидемиологический, клинико-психопатологический, клинико-социологический, статистический.
Инструменты исследования: 1. Специально разработанная автором «Карта обследования», включающая социодемографический, социокультуральный и клинический разделы, 2. Адаптированный и валидизированный для России «Опросник для оценки социального функционирования и качества жизни психически больных» под редакцией И.Я. Гуровича и А.Б. Шмуклера (1994).

Результаты исследования
Предварительные результаты исследования качества жизни больных эпилепсией свидетельствуют о довольно противоречивой оценке опрошенными своего здоровья и общего благополучия. Так, удовлетворены жизнью в целом были 57,9 % больных, не удовлетворены – 42,1 %; 57,9 % пациентов считали, что жизнь в основном благополучна, 30,4 % – наоборот, считали жизнь неблагополучной, 7,3 % больных были абсолютно несчастливы, 4,4 % – полностью счастливы.
Свое психическое состояние считали хорошим 44,9 % больных, очень хорошим – 8,7 %, плохим и очень плохим – соответственно 37,7 и 8,7 % опрошенных. Были удовлетворены своим психическим состоянием 43,5 % больных, не удовлетворены – 56,5 %. Оценивали свое здоровье как хорошее 57,9 % пациентов, как плохое – 42,1 %. 17,4 % пациентов были не удовлетворены своим физическим самочувствием, 27,5 % – скорее не удовлетворены, чем удовлетворены, 42,0 % – скорее удовлетворены, 13,1 % – удовлетворены полностью.
Обращают на себя внимание достаточно высокие показатели физической работоспособности у обследованных пациентов. Так, работоспособность была восстановлена полностью у 44,9 % больных, 33,3 % работали без принуждения, но со сниженной продуктивностью, 15,9 % выполняли только элементарную домашнюю работу, 5,9 % обследованных могли с трудом выполнять только простейшие виды домашнего труда. При этом лишь 52,1 % больных были удовлетворены своей физической работоспособностью, а 47,9 % – были не удовлетворены.
У 47,8 % обследованных способность к интеллектуальной деятельности была восстановлена, но снижена её продуктивность, у 4,3 % – была ограничена возможность элементарных действий (смотреть телепередачи, читать литературу); у 17,4 % – была сохранена возможность элементарных действий, однако они выполняли их с трудом, была снижена продуктивность интеллектуальной деятельности, отсутствовала возможность к творчеству; у 31,9 % больных интеллектуальная продуктивность была восстановлена полностью. Ни один из обследованных не попал в категорию: «ничем не может заниматься» в сферах физическая работоспособность и интеллектуальная продуктивность. При этом 65,2 % больных были удовлетворены своей интеллектуальной продуктивностью.
Обращают на себя внимание также хорошие показатели дневной активности, которая оценивалась больными по способности выполнять повседневные дела. Так, 69,6 % больных оценили свою дневную активность как удовлетворительную, 15,9 % – как очень хорошую.
Характерными оказались нарушения сна у больных эпилепсией с психическими расстройствами. Так, 55,1 % респондентов отмечали у себя трудности засыпания, 55,2 % – частые пробуждения с кошмарными сновидениями, 33,3 % – стереотипные сны, 24,6 % – «припадочные» сны, у 36,2 % пациентов отсутствовал гедонистический компонент сна, 50,7 % – испытывали сонливость днём, у 18,8 % больных отмечалась агнозия сна, 27,5 % и 43,5 % соответственно страдали сомнамбулизмом и сноговорением.
37,7 % больных в силу своего материального положения не могли себе позволить ежегодный отдых, недорогой отдых могли себе позволить 37,7 % пациентов, и лишь у 24,6 % больных была возможность полноценно отдыхать. Таким образом, большинство больных не имели возможности полноценного отдыха.
В целом, хорошие показатели физической активности и работоспособности позволяют предположить, что отсутствие полноценного сна и отдыха не оказывают существенного влияния на повседневную активность больных эпилепсией. Несколько худшие показатели интеллектуальной продуктивности, скорее всего, связаны с характерными особенностями клиники эпилепсии – тугоподвижностью мышления, снижением памяти – даже при относительно благоприятном течении болезни.
Согласно данным литературы, вероятность вступления в брак у больных эпилепсией ниже по сравнению со здоровыми людьми (50 % больных эпилепсией мужчин не женаты и 69 % больных эпилепсией женщин не замужем), что получило название «страха перед поиском супруга». В то же время отмечается, что социальная адаптация у состоящих в браке больных лучше, чем у одиноких. [9].
Согласно нашим данным, 49,3 % обследованных были холосты (не замужем). Причём необходимо отметить, что больные не отрицали боязни иметь семью в силу различных причин: одни опасались реакции супруга(и) на эпилептические припадки, другие боялись передачи болезни потомству. В то же время доля разведённых среди обследованных была невысокой – 14,5 %, что лишний раз доказывает сложившееся мнение о больных эпилепсией, как о людях, любой ценой пытающихся сохранить семью, подобно их сложившемуся жизненному стереотипу. Женаты (замужем) были 31,9 % респондентов. В семье при этом несколько чаще отмечались доброжелательные, ровные взаимоотношения (47,8 % больных), конфликтные, неустойчивые взаимоотношения имели место в 39,1 % случаев, о холодных, формальных отношениях заявили 4,35 % пациентов. Обращает на себя внимание, что 65,2 % пациентов не имели детей. Семейным образом жизни были удовлетворены 58,0 % респондентов, 31,9 % – не удовлетворены, 10,1 % не имели семьи (были одиноки).
В 59,4 % случаев больной не являлся главой семьи, но с его мнением считались, он мог распоряжаться домашним бюджетом, 17,4 % респондентов являлись главами семей, где их мнение было решающим, 13,1 % – занимали подчиненное положение в семье. В целом, лишь 21,7 % обследованных не были удовлетворены своим положением в семье.
Таким образом, большинство больных были лишены столь важной составляющей их социального функционирования, как семья, что негативно отражалось на их КЖ. Между тем, хорошие семейные отношения содействуют удержанию больного эпилепсией в обществе, служат не только тонким индикатором развивающихся изменений личности, но и одним из важных показателей социальной адаптации в целом. Полученные нами настораживающие данные в отношении семейного статуса обследуемых должны непременно учитываться при разработке программ их ресоциализации.
Положение в семье у больных эпилепсией зависит и от продолжительности их заболевания. К пациентам с большей продолжительностью болезни родственники чаще относятся негативно, вследствие чего у больных могут возникать вторичные невротические расстройства. Для исследования социальной поддержки в кругу семьи и друзей нами были оценены взаимоотношения больных с родственниками. Хорошими они были лишь у 34,8 % обследованных, в 24,6 % случаев имели место конфликтные, напряженные отношения, в 34,8 % – неустойчивыми и у 5,8 % – нейтральными. Обращает на себя внимание, что 66,7 % больных были удовлетворены отношениями с родственниками. Возможно, это объясняется специфическими патологическими личностными особенностями больных эпилепсией.
Напряжённые, конфликтные, неустойчивые отношения с родственниками в семьях больных эпилепсией негативно отражаются не только на их КЖ, но зачастую и усугубляют клиническую картину болезни, опосредовано способствуют учащению эпилептических припадков, вызывают формирование вторично-реактивных образований. Психосоциальные проблемы в семьях больных эпилепсией можно считать, наряду с вопросами трудовой адаптации, осложняющими течение заболевания и снижающими качество жизни пациентов.
При оценке познавательных функций были исследованы мнения больных о собственном мышлении, способности усваивать новое (обучаться), памяти, способности к концентрации внимания и к принятию решений. Поскольку были исследованы пациенты без признаков деменции, то доля лиц, имеющих лёгкие когнитивные нарушения, оказалась среди них невысокой – 7,2 %.
Потребность иметь друзей у 37,7 % больных была средне выражена, у 23,0 % – слабо выражена и у 14,5 % – отсутствовала. 18,8 % больных заявили о сильной потребности иметь друзей. 34,8 % обследованных общались с домашними и небольшим количеством друзей и знакомых, в т. ч., по инициативе больного, 11,6 % – практически ни с кем не общались, 7,3 % – общались с узким кругом лиц, в основном, с членами семьи по их инициативе. Лишь 30,4 % больных имели разнообразный круг общения, в значительной степени по собственной инициативе. В общей сложности 69,6 % пациентов были удовлетворены широтой круга общения, что позволяет предположить характерную для больных эпилепсией замкнутость, возможно, вследствие недоверчивости окружающим.
Отношения с окружающими у 20,3 % пациентов были крайне конфликтными, у 26,1 % – отмечался общий фон недовольства, но они могли сдерживать себя; 13,0 % были раздражительны и с трудом сдерживали себя; 18,9 % – отмечали у себя лёгкую раздражительность, спокойны в отношениях с окружающими были лишь 21,7 % больных эпилепсией. При этом 69,6 % обследованных были удовлетворены характером взаимоотношений с окружающими.
Таким образом, сниженная потребность в общении, конфликтность в отношениях с окружающими у больных эпилепсией, скорее всего, не оказывают существенного влияния на качество жизни этих лиц.
Что касается влияния эпилепсии на образование, то мнения различных авторов по этому вопросу противоречивы. I. Hindmarch (1994) считает, что уже с детского возраста больные эпилепсией хуже своих здоровых сверстников успевают в школе; это обусловлено наличием у них когнитивных и эмоциональных расстройств, нарушений концентрации внимания, бедности мотиваций, моторной неловкости, а также нарушений социальных навыков.
В нашем исследовании обратил на себя внимание достаточно высокий образовательный уровень больных. Так, 53,6 % из них имели высшее, 7,3 % – незаконченное высшее образование, 24,6 % – среднее специальное образование, остальные больные имели среднее образование. При этом 73,9 % опрошенных были удовлетворены полученным образованием.
Почти для всех больных, которым впервые установлен диагноз эпилепсии, закономерно появление психосоциальных проблем различной степени выраженности. Чаще всего это адекватная или чрезмерная реакция на сам факт болезни и её последствий – страх повторного припадка, что служит причиной развития вторичных невротических расстройств. Постепенно формируется поведение с ограничением контактов, целой системой защитных действий, направленных на сокрытие от окружающих факта болезни [6]. Эти проблемы нередко усугубляются окружением больного, гиперопекой со стороны близких, различными ограничениями, повышенным вниманием к личности, приёму препаратов и другим вопросам жизни больного, в результате чего формируется личностная защита с реакциями избегания. У отдельных индивидуумов, особенно с тревожно-мнительными чертами, случившийся в присутствии знакомых эпилептический приступ может служить причиной развития реактивного состояния с волнообразным течением, которое поддерживается рядом вторичных ситуационных моментов, например, фиксацией больного на комментариях очевидцев припадка.
Проявления депрессии были выявлены нами у 42,1 % больных, причём у 37,7 % пациентов клинические признаки депрессивных расстройств были обусловлены побочным действием антиэпилептических препаратов. Астенический синдром установлен у 50,7 % пациентов. Тревожность, которая в большинстве случаев обусловливает появление вторично-реактивных образований, постоянно присутствовала у 24,6 % пациентов, а у 37,7 % – возникала в связи с психотравмирующей ситуацией. Различные фобии имели место практически у всех обследованных, различаясь лишь по фабуле. Так, у 76,8 % из них имел место страх повторения припадка, 53,6 % больных боялись, что эпилептический припадок разовьётся в присутствии окружающих и приведёт к телесным повреждениям. У 69,6 % пациентов фабула страха заключалась в передаче болезни потомству, у 52,2 % – был страх побочного действия лекарств, 42,0 % респондентов опасались посещения общественных мест, 30,4 % больных испытывали страх смерти во время припадка, 37,7 % – боялись увольнения с работы и 10,1 % – отстранения от учебы. Таким образом, вторично-реактивные образования существенно влияют на качество жизни больных эпилепсией с психическими расстройствами и опосредованно влияют на их семейный статус.
При исследовании зависимости пациентов от лечения установлено, что их абсолютное большинство (87 %) были вынуждены постоянно принимать медикаментозные препараты (прежде всего, антиэпилептические – АЭП). 10,1 % пациентов получали лечение эпизодически по собственному усмотрению и 2,9 % – отказывались от лечения в связи с редкими эпилептическими припадками. При этом на те или иные побочные явления АЭП указали все больные, принимавшие лечение. Из них: 78,3 % – на соматические нарушения – тошноту, кожные высыпания, облысение, гепато- и нефротоксичность, изменение формулы крови; 30,4 % заявили о приобретённом в результате употребления АЭП бесплодии; 37,7 % – на развитие депрессии.
Таким образом, поскольку больные эпилепсией чаще всего вынуждены годами принимать противосудорожные препараты, их высокая стоимость и отсутствие в «льготном списке», замена на «дженерики», а также наличие побочных эффектов отрицательно отражаются на качестве жизни пациентов, вызывают учащение эпилептических припадков, обострение психопатологической симптоматики вплоть до развития эпилептических психозов.
36,2 % пациентов были недовольны качеством врачебной помощи, считали, что им уделяется недостаточно внимания и времени, говорили о неэффективности проводимой терапии. Из-за рутинной выписки рецептов, большого потока пациентов врачу психоневрологического диспансера (ПНД) остаётся мало времени, для того чтобы уделить его полноценной беседе, оценить корректность дозировок и подобрать нужные больному антиэпилептические препараты с учётом клинических проявлений болезни. Пациенты не скрывали, что в большинстве случаев (84,1 %) обращались в ПНД формально, за получением рецепта, в т. ч. льготного.
Анализ литературы свидетельствует, что для клиницистов вопросы занятости и трудовой адаптации больных эпилепсией наиболее актуальны [1]. Была установлена достаточно тесная связь между податливостью эпилепсии терапевтическому воздействию, с одной стороны, и трудовой занятостью и экономической обеспеченностью пациентов, с другой [12].
«Интеллектуально сохранные» больные эпилепсией нередко занимают руководящие посты, успешно справляются с огромной и разносторонней работой; часто больные выбирают для себя профессии, требующие присущих эпилепсии характерологических особенностей – точности, бережливости, аккуратности, усидчивости, сосредоточенности: бухгалтер, контролер, экономист, научный сотрудник и пр. [2]. Несмотря на тот факт, что «стигматизация» больных эпилепсией является достаточно распространённой, большинство трудоустроенных больных эпилепсией чувствуют себя равными членами общества [13].
В нашем исследовании трудоспособность была восстановлена полностью лишь у 47,8 % пациентов. Инвалидность по психическому заболеванию имели: 20,3 % – II группу, 8,7 % – III группу, 1,5 % – I группу. 5,8 % пациентов были инвалидами по соматическому заболеванию.
Наиболее значимой причиной оформления группы инвалидности по психическому заболеванию явилось то, что больному стало трудно справляться с привычной работой – 24,6 % больных. Среди других причин оформления группы инвалидности в 21,7 % случаев были частые обострения и непрерывное течение заболевания, в 11,6 % – конфликтные отношения с коллективом и/или администрацией. Кроме того, у 7,2 % больных инвалидность была оформлена после выписки из психиатрического стационара, а у 2,9 % – отмечалось раннее начало заболевания (никогда не работали).
Имели сохранную трудоспособность 14,5 % больных эпилепсией, однако они нигде не работали вследствие «стигматизации». Узнав о заболевании своего работника (в т. ч. и при относительно благоприятном течении эпилепсии) работодатели старались избавиться от них. Утрата и длительный поиск новой работы часто приводил к вторично-реактивным образованиям, а в некоторых случаях к явному ухудшению течения эпилепсии – учащению пароксизмальных расстройств, возникновению дисфорий, негативизма, паранойяльных идей.
Таким образом, трудовые возможности больных эпилепсией изучены ещё недостаточно. Эпилепсия далеко не всегда приводит к снижению интеллекта, поэтому повышение возможностей социального приспособления больных в обществе и их участие в трудовой деятельности перерастают из проблемы медицинской в проблему социальную. Трудовая занятость имеет огромное «психотерапевтическое» значение для больного эпилепсией, содействует его социальной адаптации, ресоциализации, является лучшим психотерапевтическим стимулом, помогающим компенсировать чувство собственной неполноценности, обусловленное болезнью. Получается своеобразный замкнутый круг: наличие заболевания (эпилепсии) приводит к стигматизации, которая в свою очередь, ведёт к клиническому ухудшению заболевания и наслоению вторично-реактивных образований. В результате этого, некоторые больные вынуждены оформлять инвалидность при вполне сохранной трудоспособности.
Известно, что оценка человеком своих ресурсов как «достаточных», «удовлетворяющих потребности» и т. п., может весьма варьировать. Мы исследовали точку зрения пациентов на то, каковы их финансовые ресурсы, и степень, в которой они удовлетворяют его потребности. В частности, может ли пациент позволить себе приобретать то, что способно оказывать влияние на качество его жизни, чувство удовлетворенности/неудовлетворенности тем, что его доходы позволяют ему приобретать, зависимости/независимости, которое доставляют ему его финансовые ресурсы (или другие источники дохода), и ощущение, хватает ли ему того, что он имеет.
Учитывая социально-экономическую ситуацию в стране, можно предположить, что субъективная оценка больными своего материального дохода как низкого и крайне низкого (44,9 и 15,6 % обследованных соответственно) соответствует объективной действительности. 33,3 % больных с трудом «сводят концы с концами», средств хватает только на питание, 4,3 % имели сохранную трудоспособность, находятся в бедственном материальном положении, голодают, носят чрезвычайно ветхие и старые вещи. 37,7 % пациентов могут удовлетворительно питаться, периодически приобретать одежду, позволить себе недорогой отдых. И лишь у 24,6 % больных средств хватало на удовлетворительное питание, приобретение хорошей одежды, отдых. В целом, 63,8 % пациентов были не удовлетворены своим материальным положением.
Столь низкие показатели материальной обеспеченности больных эпилепсией существенно снижают их качество жизни, ограничивая возможности больных в здоровом образе жизни, полноценном отдыхе, а, зачастую, и в приобретении именно тех лекарств, которые им необходимы.
Таким образом, важность исследования социального функционирования и качества жизни больных эпилепсией очень высока. При настоящем исследовании выявлены такие достаточно уязвимые для больных эпилепсией показатели качества жизни, как ограниченная трудоспособность, проблемы с трудоустройством, снижение продуктивности их интеллектуальной деятельности, низкий материальный доход, преобладание конфликтных и неустойчивых отношений в семьях больных, их отгороженность, снижение потребности иметь друзей, нежелание (опасение) заводить собственную семью, детей, конфликтность, раздражительность в отношениях с окружающими, высокая распространённость вторично-реактивных образований, связанных с болезнью, зависимость от постоянного приёма антиэпилептических препаратов, выраженное побочное действие последних, некачественное обслуживание врачами, отсутствие возможности полноценно отдыхать. Помимо настораживающих моментов, установлен и ряд положительных характеристик, среди которых высокий образовательный уровень больных эпилепсией, хорошие показатели физической деятельности, ведения больными домашнего хозяйства, удовлетворительная дневная активность. Результаты исследования могут послужить важными предпосылками для разработки программ ресоциализации, и что особенно важно, семейной и трудовой адаптации больного эпилепсией как наиболее существенного фактора, оказывающего зачастую большее влияние на качество жизни больных эпилепсией, нежели сами эпилептические припадки.
Для повышения качества жизни больных эпилепсией необходимо создание специализированных служб помощи в трудоустройстве больных эпилепсией, совершенствование лечебно-реабилитационных мероприятий, в т. ч., более эффективная работа недавно созданных эпилептологических кабинетов при ПНД, адекватная терапия современными препаратами с минимумом побочных действий. На основе данных об особенностях показателей качества жизни пациентов могут приниматься решения о снабжении лечебных учреждений более широким выбором медикаментов, а большая доступность определённых препаратов будет выгодна тем пациентам, которые выберут лекарства, не только избавляющие от симптомов или уменьшающие их, но также улучшающие их качество жизни. Благодаря этим данным, врачи могут изменить свои стереотипы лекарственных и иных лечебных назначений. Фармацевтические фирмы могут сосредоточить усилия на поиске лекарств, которые улучшают качество жизни пациентов, а научно-исследовательские и учебные учреждения скорректировать свои планы и программы таким образом, чтобы развивать и внедрять те лечебные и реабилитационные программы, которые дают максимальный вклад в улучшение качества жизни. Административные органы здравоохранения получают инструмент для дополнительной оценки качества работы медицинских служб, а также для принятия решений, куда именно нужно направить средства и усилия при ограниченных ресурсах.

Литература
1. Агрба М.В. Рациональное трудоустройство больных эпилепсией как профилактический и лечебный фактор. Патогенетическое лечение эпилепсии. Л.: 1997; 100-104.
2. Болдырев А.И. Социальный аспект больных эпилепсией. М.: Медицина, 1997; 208.
3. Бурковский Г.В., Коцюбинский А.П., Левченко Е.В., Ломаченков А.С. Использование опросника качества жизни (версия ВОЗ) в психиатрической практике. Пособие для врачей и психологов. СПб: 1998; 53.
4. Вассерман Л.И., Трифонова Е.А. Методология исследования качества жизни в контексте психосоматических и соматопсихических соотношений. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им В.М.Бехтерева. 2006; 4: 12-15.
5. Ловелле Р.П., Кудрявая Н.В. Психологические основы деятельности врача. М.: 1999.
6. Максутова А., Фрёшер В. Психофармакотерапия эпилепсии. Блеквелл Виссеншафтс, 1998; 180.
7. Шмуклер А.Б. Проблема использования понятия «качество жизни» в психиатрии // Социальная и клиническая психиатрия. 1996; 1: 100-104.
8. Шмуклер А.Б., Гурович И.Я., Шашкова Н.Г. Социальное функционирование и качество жизни психически больных. // Социальная и клиническая психиатрия. 1994; 4: 38-45.
9. Batsel L.W., Dodrill C.B. Neuropsychological and emotional correlates of marital status and ability to live independently in individuals with epilepsy // Epilepsia. 1985; 25: 594- 598.
10. Dodrill C.B. et al. Psychosocial problems among adults with epilepsy // Epilepsia. 1984; 25: 168-175.
11. Hindmarch I. Zopiclone: From Clinical Practice to Quality of Life // Copenhagen. 1994; 13.
12. Pais-Ribeiro J., da Silva A.M., Meneses R.F., Falco C. Relationship between optimism, disease variables, and health perception and quality of life in individuals with epilepsy // Epilepsy Behav. 2007; Aug.; 11: 1: 33-8. Epub 2007 May 29.
13. Westphal-Guitti A.C., Alonso N.B., Migliorini R.C., da SilvaT.I, Azevedo A.M., Caboclo L.O., Sakamoto A.C., Yacubian E.M. Quality of life and burden in caregivers of patients with epilepsy // Journal Neurosci Nurs. 2007; Dec; 39: 6:354-60.

Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко, Е.И. Иванова

НЦПЗ РАМН, Москва

Резюме
Цель работы: выявление наиболее частых вариантов депрессивных расстройств настроения у подростков, их клиническая характеристика, включая лёгкие и субклинические формы аффективной патологии. Материал исследования составили подростковые контингенты психоневрологического диспансера № 21, подросткового центра при ПБ № 15 и общесоматической поликлиники г. Москвы. В общей сложности обследовано 5 тысяч больных в возрасте от 14 до 18 лет. Депрессивная патология выявлена в одной трети случаев. Результаты: установлена редкость формирования в подростковом возрасте депрессивных состояний, отвечающих критериям классической эндогенной депрессии. Рассмотрены факторы, предопределяющие «атипию» клинической картины депрессий у подростков. Приведена клиническая характеристика наиболее распространённых вариантов с преобладанием апатического и тревожного аффектов, а также стёртых гипотимических состояний с субсиндромальным уровнем аффективной патологии. В заключении обоснованы необходимость продолжения исследований в этой области и предпочтительность мультимодального терапевтического подхода при лечении депрессивных состояний у подростков.

Депрессивные расстройства относятся к наиболее распространённым видам психической патологии, встречающейся в любой возрастной категории, в т. ч. и подростковой. При этом «маскированные» психопатическими, псевдоорганическими и другими нарушениями, они могут длительно оставаться нераспознанными и приводить к неожиданным для окружающих аутоагрессивным поступкам, тяжёлым формам школьной дезадаптации.
У перенёсших депрессию в подростковом возрасте повышен риск развития аффективной патологии в последующей жизни, особенно если депрессия имела место уже после наступления половой зрелости [10]. Вероятность самоубийства также более высока у лиц, переболевших депрессией в детстве и в подростковом возрасте. Наличие депрессии значительно повышает суицидальную готовность подростков. По данным Ю.Б. Хмелевой и Ю.В. Дроздовского [8], у 15 % детей и подростков в возрасте от 8 до 18 лет, совершивших суицидальную попытку, были выявлены депрессивные реакции и состояния. В некоторых работах этот показатель достигает 25 % для юношей и 14 % для подростков женского пола [5]. B. Dubicka, J. Goodyor [9] считают аффективное расстройство наиболее частой психической патологией, ассоциирующейся с суицидальным поведением и завершённым самоубийством. В недавнем Британском эпидемиологическом исследовании было выявлено, что 41,2 % детей с депрессией в возрасте 11-15 лет пытались нанести себе повреждения или убить себя (H. Meltzer и соавт., цит. по [9]). Суицид, совершаемый по различным мотивам, является первой среди причин смертности у лиц в возрасте 25-34 лет и второй – в возрастном интервале 15-24 лет [11].
Marсelli D. [10] приводит показатели распространённости выраженных депрессий в подростковом возрасте 5-7 %, ещё около 5 % страдают более лёгкими формами, а у 30-40 % подростков отмечается «депрессивное настроение», которое описывается как угрюмость, мрачность, тревожно-депрессивный кризис. В популяции старших школьников депрессивные расстройства представлены преимущественно в стёртой форме и выявляются у 19 % [4]. Депрессивные расстройства, не столь типичные для препубертата, значительно учащаются у подростков.
Диагностика аффективного расстройства в последние годы возросла в геометрической прогрессии, в первую очередь, за счёт непсихотических депрессивных состояний. Напрашивается предположение, что речь идет не об «истинном» росте числа депрессивных больных, а о сборной группе нозологически различной патологии, относимой к кругу аффективной, но далеко не всегда отвечающей критериям аффективного расстройства в привычной интерпретации. Неоднозначное клиническое понимание термина «депрессия» приводит к включению в круг неглубоких депрессий патогенетически неоднородных состояний от чисто психологических эпизодов до астенических, тревожных и личностных расстройств [7]. Всё сказанное справедливо и по отношению к депрессивной патологии подросткового возраста.
Цель предпринятого нами исследования – выявление наиболее частых вариантов депрессивных расстройств настроения у подростков, их клиническая характеристика, включая лёгкие и субклинические формы аффективной патологии.

Обследованные контингенты
Исходя из многолетнего опыта обслуживания подростковых контингентов в психоневрологическом диспансере № 21, подростковом Центре при ПБ № 15, а также в общесоматической поликлинике г. Москвы, накоплённого сотрудниками отдела по изучению проблем подростковой психиатрии НЦПЗ РАМН, представилось возможным выделить ряд закономерностей, значимых для повседневной психиатрической практики. В общей сложности было обследовано свыше 5 тысяч больных в возрасте от 14 до 18 лет. У трети из них на протяжении подросткового периода отмечались нозологически гетерогенные депрессивные расстройства различной продолжительности и степени тяжести.
Прежде чем перейти непосредственно к их характеристике остановимся на некоторых факторах, определявших особенности психопатологической симптоматики у подростков и так называемую атипию наблюдаемых клинических картин.
Одним из них служит переживаемый подростками пубертатный криз с бурным гормональным созреванием, завершающим этапом формирования личностной структуры, вступлением в социум, который оказывает выраженное патопластическое влияние на любые психические отклонения.
Патоморфоз психических болезней (в т. ч. и аутохтонный) имеет своим следствием их видоизменение, появление в клинической картине психических проявлений, присущих более старшим возрастам, периоду психической зрелости. Это касается некоторых форм бредообразования, в частности, депрессивного, элементы которого в настоящее время можно наблюдать уже в детстве, «взрослой» структуры шизофренических психозов и т. д.
Характерная для современных подростков дисгармония психической деятельности, чаще всего сопровождающаяся ранним интеллектуальным развитием и запоздалым наступлением психологической зрелости, с отставленным формированием высших (эпикритических) эмоций, также обуславливает клиническую атипию и диссоциированность психопатологических состояний, к формированию которых причастна эмоциональная сфера (аффекты, чувства, настроения и т. д.).
Высокая встречаемость в современной популяции разнообразной психической патологии не только психотической, но и личностной, ассоциирующейся с зависимостью от психоактивных веществ, алкоголя, наркотиков, резидуально-органическая недостаточность создают неблагоприятный конституциональный фон, «дегенеративную» почву и обуславливает дизонтогенетическое развитие, также вносящее свою лепту в клиническое оформление психопатологических симптомов у подростков.

Результаты и их обсуждение
В настоящем сообщении мы не будем касаться депрессивной симптоматики, соотносимой с шизофреническим спектром расстройств, и ограничимся (аффективными) расстройствами настроения.
Если принять классическую эндогенную депрессию за известный эталон, то в наибольшей степени основные закономерности формирования аффективных нарушений выступают в среднем возрасте [1]. В отношении же детей и подростков общепринятым можно считать представление об атипичности выявляемых у них депрессивных расстройств. В раннем и дошкольном возрасте собственно аффективный компонент синдрома еще крайне рудиментарен при большом удельном весе соматовегетативных и двигательных нарушений. Становление депрессивного синдрома, включающего элементы депрессивной триады, наблюдается лишь с препубертатного возраста [1].
Л.С. Драгунская [3] считает, что атипия депрессий у больных молодого возраста обусловлена, наряду с онтогенетическими факторами, также возрастными особенностями, которые являются следствием социокультурной динамики. Больные более молодого возраста (до 30 лет), личностные особенности которых формируются в эпоху большей гетерогенности социальных структур, большей возможности выбора различных поведенческих шаблонов и ценностных образований, в эпоху большей социальной толерантности, демонстрируют менее глубокую полиморфную нечётко очерченную картину депрессий.
По мнению D. Marсelli [10] депрессивные проявления у подростков располагаются в виде определенного континуума, начиная от нормы и заканчивая тяжёлыми патологическими состояниями. В относительно недавней работе В.П. Лекомцев и др. [6] приходят к выводу, что, несмотря на феноменологическое своеобразие депрессий у подростков, типологически они все же вполне сопоставимы с депрессиями у взрослых, и выделяют 9 вариантов, основываясь на ведущем синдроме. У других исследователей приводится ещё большее количество вариантов.
По нашим наблюдениям тяжёлые эндогенные депрессии (тяжёлый депрессивный эпизод по МКБ-10) имели место в подростковом возрасте относительно редко, по крайней мере, в рамках аффективного расстройства. Так, они составляли менее 5 % аффективной патологии, наблюдаемой в подростковом контингенте ПНД, и по своей клинической картине были сопоставимы с депрессиями у взрослых, включая в себя все основные структурные компоненты, хотя проявления идеаторной заторможенности редко достигали степени выраженности, характерной для зрелого возраста.
Клинически очерченные аутохтонные депрессивные состояния, которые с некоторой долей условности можно было соотнести с умеренными депрессивными эпизодами по МКБ-10, отмечались у незначительного числа больных и преимущественно в старшем подростковом возрасте (15-17 лет). В части случаев (10 %) их формированию предшествовал длительный (1-2 года) период аффективной лабильности. Вероятность возникновения структурно сопоставимых с классическими эндогенных депрессий оказалась сравнительно невелика и отчётливо коррелировала с высокой степенью физической и психологической зрелости подростка. Для большинства больных типичной являлась высокая наследственная отягощённость эндогенной психической патологией (аффективного и шизофренического спектров), в т. ч. психозами.
Умеренные депрессивные эпизоды имели тенденцию к затяжному (полгода и более) течению. Клиническая картина депрессий у обследованных подростков несла черты атипии в сравнении с аналогичными эпизодами у взрослых, касавшейся, прежде всего, соотношения элементов депрессивной триады. Как правило, тимический компонент оказывался более выраженным, чем идеаторный и моторный. Тимическая составляющая была представлена в основном двумя видами аффекта – апатическим и тревожным, которые могли сменять друг друга на протяжении суток с преобладанием в утренние часы апатии, а в вечерние – тревоги. Витальные проявления отсутствовали либо были рудиментарны. Идеаторные расстройства выступали в виде трудностей сосредоточения, запоминания, повышенной рассеянности, но без явных признаков идеаторного торможения. Моторная заторможенность также не являлась типичной и отмечалась лишь в единичных случаях.
Соматовегетативный симптомокомплекс ограничивался расстройствами сна, аппетита, неустойчивым сосудистым тонусом. Часто отмечались разнообразные алгии (головные боли, неприятные болевые ощущения в области живота, ломота и напряжение в мышцах).
Идеи виновности, если и выявлялись, то «вектор вины» направлялся вовне, доминировали переживания обиды, неудовлетворенности жизненными обстоятельствами, окружающими. Депрессивная самооценка чаще всего ограничивалась недовольством своими волевыми качествами. Характерными являлись вариабельность глубины депрессивного аффекта на протяжении суток и болезненного эпизода в целом, в ряде случаев – необычный суточный ритм с двукратным ухудшением настроения в утренние и вечерние часы. Аналогичная картина депрессий у подростков в школьной популяции приводится Н.М. Йовчук и Г.З. Батыгиной [4].
Наиболее частыми клиническими типами депрессий лёгкой и умеренной тяжести в обследованном нами контингенте были апатический (апатический и астено-апатический) и тревожный (тревожный и тревожно-ипохондрический).
Более распространёнными оказались астено-апатические и апатические депрессивные состояния, которые определялись подростками как периоды скуки, безразличия, лени при отсутствии выраженного депрессивного аффекта, моторной и идеаторной заторможенности. При расспросе удавалось выявить утрату привычных интересов, быструю истощаемость при умственном напряжении, трудность совершения волевых усилий. По утрам доминировали чувство вялости, сниженного тонуса, а вечером – разбитость, усталость. Больные упрекали себя за несобранность, нежелание учиться.
Апатические депрессии развивались, как правило, исподволь, подростки не сразу прибегали к врачебной помощи, не считая свое состояние болезненным. Резкое снижение успеваемости из-за трудностей сосредоточения, запоминания и усвоения материала приводили к школьной дезадаптации. Нежелание учиться, потеря интереса к интеллектуальным занятиям при отсутствии отчётливой интеллектуальной заторможенности в какой-то мере сближали эти депрессии с явлениями ювенильной астенической несостоятельности. Будучи прогностически благоприятными, они обходились без заметного личностного ущерба.
Несколько реже отмечались тревожные и тревожно-ипохондрические депрессии, клиническая картина которых определялась преобладанием на всём протяжении беспричинной и неконкретизированной тревоги либо тревоги с ипохондрическими опасениями. В их структуре в качестве факультативных могли выступать расстройства невротического регистра (фобии, контрастные навязчивые мысли, алгии, реже – редуцированные панические проявления). Однако именно тревожные опасения за свое здоровье заставляли таких подростков искать помощи у врачей, что способствовало выявлению депрессии уже на ранних этапах.
Ещё реже имели место структурно более сложные аффективные состояния с дисморфофобическими включениями, рудиментарными проявлениями дереализации или элементами, характерными для метафизических или меланхолических депрессий. Тем не менее, хотя перечисленные симптомокомплексы и придавали некоторый полиморфизм клинической картине, они не являлись определяющими, представляя как бы «вкрапления» в неё. Основными клиническими компонентами депрессивного состояния оставались апатия, астения или (и) тревога.
Стёртые депрессивные расстройства в подростковом возрасте. Депрессивные расстройства непсихотического уровня (стёртые, субсиндромальные депрессии), как правило, характеризовались протрагированным, порой многолетним течением.
Классические циклотимические состояния (F 34.0) выявлялись крайне редко, в единичных случаях. Они наблюдались у подростков, опережавших сверстников по параметрам психологической зрелости и уровню развития эмоциональной сферы, и практически отсутствовали у лиц с признаками даже пограничной умственной отсталости.
Дистимические аффективные состояния также оказались нетипичными для подростков. Их формирование подразумевает вовлечённость всех сфер психической деятельности, которая, учитывая неравномерность её развития у подростков, встречается не так часто. По-видимому, в эту рубрику необоснованно относят депрессии на органически неполноценном фоне, столь часто имеющем место у современных детей.
Наибольшую сложность в плане их диагностики и лечения представляли состояния с субклиническим уровнем аффективных проявлений. Анализ особенностей психопатологической структуры и динамики показал их клиническую гетерогенность с возможностью выделения отдельных вариантов.
При одном из них, наряду со стёртой аффективной симптоматикой, выявлялись признаки лёгкой недостаточности «энергетической составляющей» психической деятельности. Невысокий уровень общего витального тонуса становился очевидным уже с периода школьного обучения, обнаруживаясь в медлительности, неорганизованности, затруднениях при выполнении школьных заданий, а также повышенной утомляемости и истощаемости.
Первоначально эти расстройства обычно трактовались как последствия перинатальной патологии, лёгких ЧМТ (ушибы головы, лёгкие сотрясения мозга), применения общего наркоза при операциях. Однако их тесная спаянность с особенностями личностного реагирования и, в части случаев возникновение, отставленное по времени от воздействия вышеуказанных вредностей, заставляло предполагать более сложную природу. Как обязательный фон присутствовали проявления когнитивной дисфункции – нарушения внимания (снижение концентрации и переключаемости, неустойчивость, трудности сосредоточения) и памяти (уменьшение объёма, трудности запоминания). Реже отмечались выраженные в лёгкой степени нарушения мышления – снижение избирательности, целенаправленности при отсутствии отчётливых признаков пониженной мотивации.
Появление в клинической картине субсиндромальных аффективных расстройств, как правило, было приурочено к началу подросткового возраста. Затяжные стёртые гипотимические состояния выступали сочетанно с присущими пубертату особенностями функционирования аффективной сферы: признаками «аффективного дисбаланса» (в частности, снижением порога «эмоционального дискомфорта» с преобладанием плохого настроения на протяжении длительного – 2-3-летнего периода, сезонно и психогенно обусловленными колебаниями в выраженности гипотимии), личностными реакциями, возникавшими в рамках актуального аффективного состояния. Последние сопровождались ощущением собственной неудачливости, неверием в свои силы, неустойчивостью самооценки и тенденцией к её занижению, склонностью к «застреванию» на негативно окрашенных переживаниях. Типичным являлось ухудшение настроения в утренние часы, нарушения сна и аппетита.
Преморбидно такие подростки обнаруживали признаки мозаичной личностной структуры с наибольшей представленностью интравертированного шизоидного радикала, не достигавшего, впрочем, в своей выраженности уровня формирующегося расстройства личности. Обращали на себя внимание диссоциированность психического развития, а именно, сочетание удовлетворительного для данного возраста уровня интеллекта с незрелостью эмоционально-волевых и поведенческих проявлений, а также ряд особенностей, характерных для «негативной» фазы пубертата. При этом реакции пассивного и активного протеста сосуществовали с соответствующими возрасту социально приемлемыми способами самоутверждения, рефлексивностью, удовлетворительно развитыми познавательными интересами.
Психологическое обследование обычно выявляло признаки пролонгированного пубертатного криза: недостаточную сформированность жизненной позиции, выраженную тревожность в ситуации проверки знаний и оценки со стороны, страх неудачи и поражения, потребность в опеке, защите, неуверенность в своих силах, чрезмерную зависимость от матери, проявление реакций эмансипации в кругу семьи, неустойчивость самооценки. Характерный для подростков этап поиска личностной идентичности затягивался, самооценка во многом зависела от мнения окружающих, недостаточный уровень самоуважения сочетался с неготовностью принимать свои недостатки и отсутствием сформированной потребности развития собственного «Я». Приобретение навыков межличностного взаимодействия обычно было замедлено, так же как и типичная для подросткового возраста презентация себя миру.
К 18-19 годам стёртые состояния гипотимии обходились, редуцировалась аффективная лабильность, не приводя к эмоциональной нивелированности и личностному обеднению.
Симптоматика психических нарушений у таких пациентов ограничивалась лёгкими регистрами, а собственно аффективные расстройства исчерпывались субсиндромальными явлениями «позитивной аффективности». Тимический компонент триады оставался рудиментарным, признаков моторного торможения не обнаруживалось. Когнитивная составляющая синдрома проявлялась в отличие от типичных аффективных состояний не в интеллектуальном торможении, а в усилении имеющейся изначально когнитивной дисфункции. Отсутствовала тенденция к депрессивному бредообразованию, хотя отмечались заниженная самооценка, снижение инициативы и трудности волевого напряжения, приводящие к школьной дезадаптации. Именно последняя чаще всего и служила причиной обращения к врачу.
Описанные субаффективные симптомокомплексы представлялось наиболее обоснованным рассматривать в контексте «аффективного дисбаланса», выступающего в процессе своеобразной пубертатной личностной динамики у лиц с особой наследственной конституцией и отягощённостью стёртой психической патологией.
При другом варианте, наблюдавшемся значительно реже, затяжные стёртые аффективные расстройства или, как их можно было бы назвать, парааффективные состояния несли в себе ряд признаков, клинически сопоставимых с постпроцессуальными. Отмечаемое у таких больных негрубое, но стойкое падение психического тонуса наступало лишь в подростковом возрасте, сменяя другие затяжные эндоформные состояния, в частности, многолетний период гиперактивности с дефицитом внимания и памяти. Наличие когнитивной дисфункции в последних случаях говорило в пользу наследственно и конституционально обусловленной уязвимости у таких больных собственно мотивационной сферы.
В картине субдепрессивных нарушений преобладали явления так называемой «негативной аффективности» – вялость, апатия, падение интересов. Существенной особенностью, определяющей сходство этих синдромально плохо очерченных аффективных состояний с дефицитарными, являлась стойкая многолетняя, не беспокоившая пациентов и не вызывавшая ответной рефлексии утрата способности к формированию положительных эмоций. Психопатологическая картина исчерпывалась, в основном, субклиническими, схожими с негативными, проявлениями (падение интересов, некоторое эмоциональное обеднение, незначительная, но отчётливая когнитивно-мотивационная недостаточность), указывающими на, по-видимому, эндогенную обусловленность этих состояний.
Распространённость описанных выше «атипичных» субдепрессий с дефицитом психической активности оказалась относительно высока. На их долю приходилось почти треть непсихотической аффективной патологии у обследованных подростков. Клинический прогноз обычно был благоприятным, несмотря на затяжное многолетнее течение, а социальный – проблематичным и зависящим во многом от своевременности и адекватности комплексных психосоциальных и психофармакологических воздействий. В связи с изначальным дефицитом психической активности для достижения желаемого результата возникала необходимость в качестве фоновой терапии длительного применения нейрометаболических стимуляторов и церебропротекторов (пикамилон, пантогам, мексидол, пирацетам, фенотропил), повышающих эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга и улучшающих внутриклеточный синтез белка в развивающемся мозге.
Отдельного упоминания заслуживают субдепрессивные состояния подросткового возраста, «маскированные» расстройствами поведения.
Многие исследователи отмечали психопатоподобные «маски» или психопатоподобные эквиваленты депрессий у подростков в форме широкого спектра поведенческих расстройств: повышенной аффективной возбудимости, психической неустойчивости со склонностью к агрессивным поступкам, прогулами, бродяжничеством [1, 6]. J. Toolаn (цит. по [2]) так называемые депрессивные эквиваленты: потерю интереса к работе, непереносимость одиночества, трудности концентрации внимания на одном занятии, неспособность к труду и агрессивное поведение считал атипичными проявлениями подростковых депрессий.
В обследованном нами контингенте депрессии с нарушениями поведения (психопатоподобные) наблюдались у 1/5 подростков с непсихотическими депрессиями. Их наиболее типичными характеристиками были: 1) отсутствие активно высказываемых жалоб на плохое настроение; 2) преобладание угрюмого с дисфорическим оттенком аффекта; 3) невыраженность идеаторного и моторного компонента депрессии; 4) незначительная представленность депрессивных идей малоценности; 5) ограничение расстройств поведения с озлобленностью, негативизмом, реакциями протеста преимущественно рамками семьи; 6) нетипичность развёрнутого синдрома расторможенности влечений; 7) сочетание агрессивного отношения к близким с явлениями аутоагрессии; 8) парциальность и преходящий характер психопатических проявлений; 9) отчётливый положительный эффект от применения антидепрессантов. Доминирование в клинической картине поведенческих расстройств над гипотимией было обусловлено неглубоким уровнем поражения собственно аффективной сферы, участием в оформлении синдрома явлений пубертатного криза и конституциональными особенностями.
Психологическими характеристиками, обеспечивающими формирование депрессий с нарушениями поведения, являлись ригидность психических процессов с готовностью к однотипному реагированию на различные психологические проблемы и несформированность дифференцированного интеллектуального механизма контроля над эмоциональными проявлениями, агрессивное поведение было проявлением дезадаптивной стратегии преодоления ситуации, попыткой справиться с отрицательными эмоциями. В связи с отсутствием чувства безопасности и внутренней защищенности окружающий мир воспринимался подростками как враждебный или угрожающий. Преобладание негибкой ригидной системы психологических защит и недостаточно конструктивная психологическая переработка личного опыта приводили к стереотипному агрессивному реагированию на различные психологические проблемы. Выявлялись незрелая личностная позиция, инфантильное негибкое мировосприятие, дефицит социальных навыков решения проблем и «пролонгирование» пубертатного кризиса.
Депрессивные расстройства, возникающие в подростковом возрасте, приводят к нарушению социального функционирования, затруднению процесса психологического созревания и социализации, снижению способности к обучению. Своевременное выявление депрессивного состояния предполагает и вовремя начатое лечение, однако выбор адекватной терапевтической тактики в этих случаях часто бывает сопряжён с целым комплексом проблем. Прежде всего, необходимо учитывать плохую переносимость подростками психофармакотерапии, объясняющуюся нестабильностью нейрогормонального фона и повышенной чувствительностью к фармакологическим воздействиям. Следует также иметь в виду, что депрессивные расстройства непсихотического уровня у подростков, как правило, характеризуются протрагированным, порой многолетним течением, поэтому требуют длительного назначения антидепрессантов. Кроме того, выраженная в большей или меньшей степени когнитивная дисфункция, сопровождая и зачастую маскируя собственно аффективную составляющую синдрома, вносит дополнительные трудности в вопросы диагностики и лечения этих состояний, особенно если речь идет о субклиническом уровне аффективных нарушений. Не менее важным является процесс формирования терапевтической мотивации, так как нерезко выраженные психические нарушения (стёртые депрессивные расстройства), далеко не всегда критически расцениваются как самими подростками, так и их родителями. К тому же в популяции к лечению психотропными препаратами все ещё остаётся настороженное или откровенно негативное отношение. Вследствие вышесказанного долговременная терапия (а именно она необходима при констатации непсихотической аффективной патологии у подростков) оказывается возможной лишь при использовании не обладающих острой и хронической токсичностью, но имеющих отчётливый антидепрессивный эффект препаратов. При выборе оптимальной психофармакотерапии непсихотических депрессий у подростков необходимо соотносить клиническую структуру аффективного состояния с особенностями терапевтического профиля препарата, характером побочных эффектов, безопасностью при длительном применении. При лечении атипичных стёртых затяжных субсиндромальных депрессий пубертатного периода наиболее перспективно использование тимолептиков со сбалансированным спектром клинической активности и мягким антидепрессивным действием, совмещающих в себе высокую эффективность, безопасность, не нарушающих когнитивные функции, не вызывающих расстройств социализации, наконец, способствующих повышению комплаентности, что и делает их препаратами выбора при амбулаторной терапии аффективных расстройств у подростков. К таким препаратам можно отнести разрешенные для использования у подростков современные серотонинергические антидепрессанты.

Заключение
Результаты проведённого невыборочного исследования наблюдаемых психиатром подростковых контингентов позволяют говорить о редкости формирования в этом возрасте депрессивных состояний, сопоставимых с картиной классических эндогенных депрессий у взрослых. Депрессии у подростков представлены преимущественно астено-апатическими, реже – тревожно-ипохондрическими вариантами, а также стёртыми гипотимическими состояниями с субклиническим уровнем аффективных проявлений. Рассмотренные в настоящем сообщении разновидности депрессивных расстройств далеко не исчерпывают всего многообразия депрессивных состояний подросткового возраста, которые могут наблюдаться в рамках нозологически различной психической патологии, оказывающей на их клиническую картину существенное патопластическое влияние. Их дальнейшее изучение представляется важным с целью выделения ранних диагностических и прогностических критериев, уточнения клинической типологии и разработки социо-терапевтической тактики, учитывая высокую встречаемость этой патологии у подростков, её значимость для последующего психического здоровья и ассоциированность с психическими нарушениями в периоде взрослости.
Развивающиеся в подростковом возрасте депрессивные состояния полиморфной структуры и мультифакторной этиологии, требуют мультимодального терапевтического подхода с разработанными и более дифференцированными показаниями к психофармакотерапии, психотерапевтическому, психокоррекционному и психообразовательному воздействию. Медикаментозное лечение должно включать в себя и нейропротективную терапию. Некоторые поведенческие расстройства и эмоциональные нарушения могут купироваться нелекарственными (социально-педагогическими, психотерапевтическими) методами. Таким образом, эффективность лечебной помощи подросткам определяется рациональным соотношением методов медикаментозного, психотерапевтического и социально-педагогического воздействия.

Литература
1. Вертоградова О.П., Шахматов Н.Ф., Сосюкало О.Д. Возрастные аспекты проблемы депрессий. Возрастные аспекты депрессий (клиника, диагностика, терапия). Сб. научных трудов. М. Изд. Моск. НИИ Психиатрии МЗ РСФСР. 1987; 5-14.
2. Дмитриева Т.Б., Макушкин Е.В., Федина М.А. Расстройства аффективной сферы у детей и подростков // Психиатрия и психофармакотерапия. 3: 5: 154-158.
3. Драгунская Л.С. Социокультурный аспект возрастного патоморфоза эндогенной депрессии. Возрастные аспекты депрессий. Сб. научных трудов. М.: Изд. Московского НИИ психиатрии МЗ РСФСР. 1987;18-20.
4. Йовчук Н.М., Батыгина Г.З. Депрессии в школьной подростковой популяции // Росс. психиатр. журнал. 1999; 3: 37-40.
5. Корнетов А.Н. Мониторинг суицидальных попыток среди лиц подростково-юношеского возраста // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2001; 1: 33-38.
6. Лекомцев В.Т., И.А.Уварова, Н.В.Матвеева, Е.А.Панченко. К типологии депрессий у детей и подростков // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2000; 4: 23-29.
7. Точилов В.А. Неглубокие депрессии и их распознавание. История вопроса и современное состояние (обзор). // Обозрение психиатр. и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 1999; 3: 39-43.
8. Хмелева Ю.Б., Дроздовский Ю.В. Роль конституционально-психологического фактора при совершении суицидов детьми и подростками // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2002; 4: 20-22.
9. Dubicka B, Goodyor J. Should we prescribe antidepressants to children? // Psychiatric Bulletin. 2005; 29: 5: 164-167.
10. Marcelli D. Depression de l1adolescent. // Perspectives Psy. 1998; 37: 4: 241-248.
11. Помро К., М.Делорм., Ж.-М. Дрюо, Ф.-П. Тедо. Суицидальное поведение в юношеском возрасте // Социальная и клиническая психиатрия. 1997; 3: 63-68.

К.Ю. Ретюнский1, Т.С. Петренко2

1ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава, Екатеринбург,
2ГУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий, Екатеринбург*

* Ретюнский Константин Юрьевич – д.м.н., профессор кафедры психиатрии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, заведующий отделением исследования когнитивных расстройств у детей ГУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий, Петренко Тимур Сергеевич – врач-психиатр, сотрудник лаборатории исследования когнитивного дефицита у детей Института медицинских клеточных технологий.

Резюме
Статья посвящена дискуссионным аспектам патогенеза синдрома гиперактивности у детей, его терапии и реабилитации. Авторами предлагаются принципы результативной терапии и реабилитации данного расстройства.
Ключевые слова: гиперкинетическое расстройство у детей, синдром дефицита внимания и гиперактивности, патогенез, диагностика, терапия, реабилитация.

Актуальность
Гиперактивное поведение у детей с позиции современных международных классификаций рассматривается как гиперкинетическое расстройство (ГР, МКБ-10) либо синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ, DSM-IV-TR). Гиперкинетическое расстройство (ГР) представляет одну из самых часто встречаемых форм психической патологии у детей. Распространённость ГР, по мнению исследователей, варьирует в широком диапазоне от 1 до 30 % [1, 2, 5-8]. Расстройство формируется в дошкольном возрасте, сохраняется на протяжении всей жизни, ограничивая адаптационные возможности. Исследователи сходятся во мнении, что в детском возрасте при ГР наблюдается высокая коморбидность с тикозным расстройством, энурезом, заиканием, нарушениями тревожно-депрессивного спектра, парасомниями, трудностями в обучении [1, 2, 4-8]. Взрослые люди с ГР, как правило, имеют более низкий профессиональный статус, склонны к правонарушениям и злоупотреблению психоактивными веществами и алкоголем.
Различное толкование этиологии и патогенеза ГР обусловливает многообразие лечебно-реабилитационных подходов, носящих нередко взаимоисключающий характер. Биологические теории придают основное значение наследственной детерминированности и влиянию патогенных факторов на головной мозг на ранних этапах онтогенеза [1, 2, 5-8]. Результатом их воздействия является локальное повреждение лобно-стриарно-мозжечковых структур, обеспечивающего нарушения нейротрансмиттерного баланса. Достоверно установлен дисбаланс дофамина и норадреналина, что приводит к угнетению активирующих функций ретикулярной формации и к снижению способности к контролю двигательной активности. Пониженный уровень серотонина в указанных структурах вызывает импульсивность и неконтролируемую агрессию. Кроме того, исследования последних лет убедительно подтверждают, что при развитии гиперактивности выявляется нейрохимический дисбаланс катехоламиновой системы. Таким образом, современное понимание ГР предполагает наличие патологических лобно-стриарно-мозжечковых взаимосвязей с нарушением системы распределения норадреналина и дофамина в обозначенных мозговых локусах [5, 6].
Благодаря современным методам нейровизуализации выявлено уменьшение размеров правой префронтральной коры, бледного шара, червя мозжечка. С помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и спектральной томографии головного мозга у детей был выявлен нарушенный нейрометаболизм со снижением перфузии в лобных долях и хронической гипоксии мозга с последующим апоптозом [6]. Гибель нейронов и измененное функциональное состояние нервных клеток в зоне нейрометаболических нарушений приводит к возникновению гипергенераторной нейрональной активности, что реорганизует деятельность клеточных и межклеточных структур с формированием устойчивых патологических систем. Генерализация патологического процесса приводит к вовлечению в патологические связи новых нейрональных пулов [3]. Данный патологический механизм объясняет особенности компенсации повреждённого мозга, а также степень выраженности и клиническое разнообразие психопатологических проявлений расстройств при резидуально-органическом психосиндроме.
Нейропсихологические исследования связывают ГР с нарушением исполнительных функций, способности целенаправленно организовать деятельность. Многочисленные нейропсихологические девиации, дефицитарность психических функций обусловлена формированием патологических функциональных систем. С помощью клинической ЭЭГ при ГР выявляются нарушения корковой ритмики, дисбаланс тормозных и активирующих систем мозга, очаговые изменения. Электрофизиологический вклад в концепцию патогенеза ГР заключается в подтверждении дисфункции лобной коры и подкорковых образований [4, 7].
Психосоциальные теории, построенные на принципах поведенческой и психодинамической концепций, предполагают, что нарушение интеллектуального развития ребёнка опосредуется сочетанным действием социально-психологических и биологических факторов. Наибольшее значение придаётся таким факторам, как нежеланная беременность, попытки прерывания беременности, психическая травма в период беременности, неблагоприятный климат в семье. Данные условия порождают у детей состояние депривации, и как следствие, обеднение психической деятельности [6].
По мнению зарубежных и ряда отечественных исследователей, наиболее эффективным из доступных методов терапии считается длительное, а порой и пожизненное применение психостимуляторов (метилфенидат) и антидепрессантов (атомоксетин), способных восстановить нейротрансмиттерный баланс [2, 5-8]. Использование заместительной терапии отражает характерное синдромологическое мышление врачей, живущих в пространстве современных классификаций болезни. Кроме того, даже самые ярые сторонники заместительной терапии подтверждают кратковременность действия психостимуляторов, частые побочные эффекты и грозные осложнения при относительно невысокой результативности лечения, а также возможность развития в последующем зависимости от психостимуляторов [6].
Очевидно, что разработка эффективной биопсихосоциальной лечебно-реабилитационной модели ГР является остро востребованной. В решении данной проблемы перспективным выглядит сравнительно-возрастной подход с установлением клинико-параклинических закономерностей ГР у детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Результаты исследования
В ходе настоящего исследования в Институте медицинских клеточных технологий комплексному изучению были подвергнуты 74 ребёнка в возрасте 6-9 лет (43 мальчика и 31 девочка), посещавших детские дошкольные учреждения и начальные классы общеобразовательных школ. К критериям включения были отнесены: наличие клинических признаков ГР (в соответствии с МКБ-10 – F 90), возраст 6-9 лет, интеллектуальные показатели не ниже среднего по шкале Векслера. Из исследования исключались дети с нарушениями поведения вследствие иных психических расстройств. Контрольное сравнение проводилось с показателями в одновозрастных группах детей со средним уровнем интеллектуального развития без клинических признаков ГР (30 человек), посещавших детские дошкольные учреждения и общеобразовательные средние школы.
Клинический метод являлся основным и преследовал цель выявления и установления клинико-психопатологических и клинико-динамических закономерностей в сравниваемых группах. Компьютерная ЭЭГ диагностика служила для верификации нарушений биоэлектрической активности головного мозга. После нейропсихологического исследования (по А.В. Семенович, 2002) на основании топической диагностики предлагались варианты нейропсихологической коррекции. С помощью ультразвуковой допплерографии были оценены состояние кровотока в артерио-венозных магистралях головного мозга, адаптационные возможности ауторегуляторного аппарата церебральных сосудов при нагрузке. Клинические и параклинические показатели подвергались статистической обработке.
В результате исследования были установлены общие клинико-психологические и клинико-динамические особенности ГР в сравнительно-возрастном аспекте. Так, оказалось, что в происхождении ГР ведущую роль играют биологические факторы, в частности, резидуально-органическая церебральная недостаточность, выявленная в 100 % случаев. Характерным для ГР являются признаки стержневого психоорганического синдрома, близкие по своему значению к органическому расстройству личности F 07.9 (МКБ-10), но не соответствующие ему полностью. Клиническая динамика ГР и коморбидных им психопатологических расстройств обусловлена как декомпенсацией и неполной компенсацией нарушенных функций, так и процессами возрастного созревания систем мозга, что наблюдается при развитии расстройств психоорганического круга. В раннем детстве преобладают синдромы органической невропатии (95,8 %); в дошкольном возрасте доминирует синдром моторной расторможенности; в младшем школьном возрасте гиперактивность дополняют церебрастенические и эмоциональные расстройства с преобладанием аффективно-возбудимых реакций. Достоверность органической дисфункции мозга при ГР верифицирована с помощью электрофизиологического, нейропсихологического и ультразвукового исследований.
КЭЭГ-показатели при ГР свидетельствуют о преобладании двух ЭЭГ-типов: пограничного (71,0 %) и патологического (29,0 %). Соотнесение отчётливых эпилептиформных паттернов ЭЭГ с клиническими проявлениями психоорганических расстройств с высокой вероятностью отмечают высокую эпилептиформную готовность мозга. При нейропсихологическом обследовании выявляется церебральная дисфункция с вовлечением лобно-центральных, височных отделов, мезодиэнцефальных структур и межполушарных комиссур.
В ходе ультразвуковой допплерографии почти в 90 % наблюдений были установлены признаки увеличения линейной скорости кровотока в артериях вертебробазилярного бассейна с одновременным нарушением венозного оттока, обусловливающего синдром внутричерепной гипертензии. Более чем в 70 % случаев была выявлена экстравазальная компрессия сосудов на уровне сегментов С1-С2, что свидетельствовало о перинатальной травме с дислокацией шейных позвонков.
С учётом полученных данных были предложены принципы комплексной терапии ГР у детей, включающие медикаментозное лечение и психосоциореабилитационные тренинги.
Антиконвульсанты и нейрометаболики являются средствами патогенетической терапии, и выступают в качестве альтернативы заместительной терапии. В нашем исследовании при лечении ГР у детей наибольшая эффективность была отмечена при использовании карбамазепина (финлепсин-ретард), вальпроатов (конвульсофин), топирамата (топамакс) с учётом возрастных и весовых характеристик.
Программа психосоциореабилиации направлена как противодействие деструктивным и асоциальным тенденциям, обучение и тренинг социально-приемлемым формам поведения, формирование и закрепление навыков самоконтроля. Для педагогов более значимыми являются те случаи, при которых ГР сочетается со специфическими нарушениями школьных навыков, личностными, невротическими и аффективными нарушениями (тревожность, озабоченность своей неуспешностью, расстройства настроения с тревожными эмоционально-личностными реакциями, особенности межличностного взаимодействия с тенденцией к «избегающему поведению», робостью и стремлением находиться в изоляции).
Педагогическая коррекция ориентирована на преодоление симптомов невнимательности и гиперактивности/импульсивности. Стратегии по обучению детей с ГР представляют собой в большей степени хорошо разработанные педагогические методики, заключающиеся в объяснении ребенку того, что от него хотят, с опорой на наглядность, пошаговый метод подачи материала, «подсказки» по мере продвижения, письменный и устный инструктаж. Кроме того, психолого-педагогическая коррекция включает в себя создание положительной обратной связи, игнорирование «плохого» поведения ребенка, обучение взаимодействию, обучение детей вместе с родителями умению общаться с использованием мотиваций, формирующих социально одобряемое поведение и понимание вербальных и невербальных социальных знаков.
Коррекционно-педагогическая работа также включает в себя комплекс развивающих игр, позволяющих изолированно воздействовать на отдельные составляющие синдрома гиперактивности. Сюда относятся подвижные игры на внимание, дифференцированные по задействованным ориентировочным анализаторам (зрительный, слуховой, вестибулярный, кожный, обонятельный, вкусовой, тактильный) и по отдельным компонентам внимания (фиксация, концентрация, удержание, переключение, распределение); игры на усидчивость и неподвижность (не требующие напряжения активного внимания и допускающие проявления импульсивности); игры на сдержанность, самоконтроль импульсивности (позволяющие при этом быть невнимательным и подвижным); три вида игр с двуединой задачей (требующие быть одновременно внимательным и сдержанным, внимательным и неподвижным, неподвижным и неимпульсивным); игры с триединой задачей (с одновременной нагрузкой на внимание, усидчивость, сдержанность).
Психотерапевтическая коррекция направлена на отработку навыков контроля над поведением детей с ГР. Приемлемы различные виды индивидуальной и групповой психотерапии, направленные на разрешение внешних и внутренних психогенных конфликтов, личностный рост и гармонизацию межперсональных отношений, позитивную социализацию. Как и при других пограничных состояниях у детей обязательным условием успешности данной работы является семейный характер психотерапии.
При разработке подобных программ следует учитывать, что большинство психосоциальных методов и средств воздействия следует применять в течение длительного периода времени, при этом их глубокое влияние поначалу может казаться неочевидным. Рядом исследователей предлагается комплексная многоуровневая терапия и психокоррекция детей страдающих ГР, включающая метаболический, нейрофизиологический, синдромальный, поведенческий и личностный уровень воздействия (Ю.С. Шевченко, с соавт., 2006).
В последнее время получили развитие эффективные и неинвазивные методики лечения ГР. Широко применяется нейробиоуправление – методика биологической обратной связи, направленная на активизацию механизмов пластичности головного мозга (М.Б. Штарк, 2006).

Заключение
Таким образом, ГР следует отнести к расстройствам психоорганического круга, в основе которого лежат механизмы, схожие с эпилептогенезом. Формирование устойчивых патологических систем в результате гипергенераторных реакций мозга является важным механизмом его компенсации и служит объяснением всего перечня психопатологических синдромов резидуально-органического спектра, сопутствующих ГР. Антиконвульсанты и нейрометаболические стимуляторы, как средства патогенетической терапии, предлагаются в качестве альтернативы заместительной терапии. Полипрофессиональное воздействие силами специалистов многодисциплинарных бригад в амбулаторных условиях может быть осуществлено в школах и дошкольных учреждениях.

Литература
1. Заваденко Н.Н. Как понять ребенка: дети с гиперактивностыо и дефицитом внимания. 2-е изд. М.: Издательский дом «Школа-Пресс». 2001; 128 .
2. Заваденко Н.Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М.: МИА. 2005; 234.
3. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. М.: Медицина. 1997; 352.
4. Мачинская Р.И., Лукашевич И.П., Фишман М.Н. Динамика электрической активности мозга у детей 5-8 лет в норме и при трудностях обучения // Физиология человека. 1997; 23: 5: 5-11.
5. Barkley R.A. Taking charge of ADHD. New York, The Guilford Press. 1995.
6. Barkley R.A. ADHD (handbook). 3-ed. New York, The Guilford Press. 2006.
7. Pliszka S. Effect of anxiety on cognition, behavior, and stimulant response in ADHD // J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 1989; 28: 882-7.
8. Spetie L., Arnold E.L. Attention deficit / Hyperactivity dosorder. In: Lews’s Сhild and adolescent psychiatry: A Comprehensive Textbook. Fourth edition / ed. by Andres Martin, Fred R. Volkmar, Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer, 2007; 430-454.

А.Б. Холмогорова, Н.Г. Гаранян

Московский НИИ психиатрии Росздрава

Современные подходы к понятию «соматизация»
Понятие соматизации было предложено психоаналитиком W. Steckel в 1943 году как дополнительное для обозначения конверсионных расстройств, то есть истероформных соматических нарушений, рассматриваемых в психоанализе как символическое выражение бессознательного конфликта, как правило, сексуального по своей природе.
Позднее произошло расширение этого понятия, и оно стало применяться для обозначения соматических заболеваний, в происхождении которых большая роль отводится психологическим факторам. Эти заболевания получили название психосоматических.
Однако постепенно понятие соматизации, как акцентирующее психологические факторы в происхождении соматических болезней, отходит на второй план и начинает употребляться опять в несколько ином значении, а именно, в значении функционального расстройства, под которым понимаются нарушения функционирования той или иной системы без достаточного органического основания, но при важной роли психологических факторов. Так, в известной и многократно переиздаваемой коллективной монографии «Психосоматическая медицина» под редакцией T. Uexkuel (Uexkuel, 1996) термин соматизация употребляется всего несколько раз в вышеупомянутом значении функционального расстройства. При этом подчёркивается сложная многофакторная био-психосоциальная природа такого рода расстройств и необходимость сложных многоуровневых исследований. Однако пути реализации таких исследований являются предметом дискуссий в силу чрезвычайной сложности построения конкретных связей между реальностями (организм и психика), описываемыми разными научными языками (А.Ш. Тхостов, 2002).
В последние десятилетия понятие «соматизации» всё больше закрепляется за функциональными расстройствами при акцентировании ведущей роли социальных и психологических факторов. Обобщая итоги дискуссий и обсуждений, J. Lipowsky определил соматизацию как склонность переживать психологический стресс на физиологическом уровне (J. Lipowsky, 1989). Сходные определения предлагаются другими авторами: «Выражение личного и социального дистресса посредством телесных жалоб с поиском медицинской помощи» (A. Kleinman, цит. по R. Kellner, 1990, с. 151); «Использование соматических симптомов для достижения психологических целей» (Ford, 1986, цит. по R. Kellner, 1990, с.151). Разные авторы подчёркивают, что соматизация перекрывает различные клинические категории, представляя собой, таким образом, клинически неоднородное явление и не может быть представлена в виде однородного патологического процесса (R. Kellner, 1990).
В своем фундаментальном обзоре по соматизации R. Кеllner отождествляет её с функциональными соматическими симптомами и, обобщая разные точки зрения, даёт ей следующее определение: «Соматизация означает один или несколько соматических симптомов таких, как усталость, гастероинтеральные или уринальные боли, для которых при соответствующих обследованиях либо не находят никакой органической основы (в виде соматического расстройства или последствия травмы), либо физические жалобы и связанные с ними социальные и профессиональные ограничения сильно преувеличены в сравнении с выявляемой органической патологией.» (R. Kellner, 1990, с. 151).
Как видно, R. Кеllner избегает указания на психологический механизм соматизации, оставляя этот вопрос открытым, что указывает на отсутствие единой точки зрения на этот счёт. Вместе с тем вышеприведенные обзоры и определения свидетельствуют, что в науке явно намечается консенсус относительно того, что подразумевать под соматизацией. В 1980 годы J.I. Escobar и соавт. (J.I. Escobar, Canino, 1980; J.I. Escobar и соавт. 1987) выделили три наиболее часто употребляемых в настоящее время понимания соматизации.

Наряду с тенденцией сужения понятия соматизации до группы соматоформных расстройств (W. Rief, W. Hiller, 1998) существует тенденция к их расширительной трактовке (A. Van Hemert, M. Hengeveld и соавт., 1993). Согласно последней точке зрения, пациент-соматайзер – это любой пациент, предъявляющий соматические симптомы, не находящие подтверждения и объяснения с позиций общей медицины. По данным исследования A.M. Van Hemert и соавт. среди 192 больных, направленных в общемедицинскую амбулаторную сеть, около 52 % имеют необъяснимые с позиций общей медицины симптомы, что соответствует проценту необъяснимых симптомов у больных с абдоминальной болью (A. Van Hemert, W. Hengeveld, 1993; Harley, Salih, Read, 1983), хронической усталостью (R. Cathebas, B. Haiton, 1992) и болью в области грудной клетки (R. Mayou, B. Bryant, C. Forfar, D. Clark, 1994). В свою очередь, среди больных-соматайзеров значительно чаще встречаются психические расстройства, чем среди больных с подтвержденным соматическим диагнозом. По данным того же A.M. Van Hemert, среди соматайзеров 42 % страдают психическим расстройством (A. Van Hemert, M. Hengeveld, 1993). По мнению W. Katon (Katon, 1984), лишь 33 % так называемых соматайзеров можно отнести к соматоформным расстройствам. Остальные составляют депрессивные и тревожные расстройства. Обобщая данные различных исследований, R. Kellner отмечает, что цифры распространённости соматизации в первичной медицинской сети колеблются от 10 до 30 % (R. Kellner, 1990). Такие различия, по его мнению, связаны с различными диагностическими критериями соматизации. По данным J.I. Escobar и соавт. распространённость множественных хронических функциональных соматических симптомов среди населения свыше 4 % (J. Escobar, M. Burnam, M. Karno, 1987).

Соматоформные расстройства – статус, критерии, эпидемиология
Обратимся к группе расстройств, объединённых общим названием соматоформные расстройства. Как уже упоминалось, именно в этом кластере сконцентрированы те нарушения, к которым в современной медицине применяется термин соматизация в узком смысле этого слова, т. е. в смысле телесных симптомов без органической причины.
В противоположность многим другим психическим расстройствам, соматоформные расстройства долгое время оставались малоизученной «целиной» ( W. Rief, W. Hiller, 1998, стр. 1). В этом нет ничего удивительного, так как эти расстройства концентрируются, прежде всего, в общей медицине. Понятие соматоформные расстройства было введено в качестве самостоятельной клинической группы лишь в 1980 году в результате 3-го пересмотра американской диагностической системы. Однако, с другой стороны, само выделение этих расстройств в отдельную диагностическую группу можно связать с более тесным взаимодействием между психиатрией и общей медициной, а также эпидемиологическим ростом количества так называемых трудных больных или больных с телесными симптомами, но без объясняющего их соматического диагноза. Именно это дало толчок к интенсивной разработке и реформации понятия «соматизация» и закреплению этого понятия за определённой диагностической группой. В настоящее время число исследований, посвящённых соматоформным расстройствам, неуклонно растёт.
Соматоформные расстройства не являются гомогенной диагностической группой. Разнообразие симптоматики может быть очень значительным. Выделяются полисимптоматические и моносимптоматические нарушения. В первом случае речь идёт о разнообразных и изменяющихся с течением времени жалобах, когда в центр выдвигается предполагаемая дисфункция то одной, то другой системы. Во втором случае, напротив, жалобы ограничены по числу, относятся к одной системе и достаточно устойчивы во времени. И в том и в другом случае важным дополнительным диагностическим признаком является ложная интерпретация этого состояния как серьёзной или даже смертельной болезни.
В МКБ-10 соматоформные расстройства включены в главу F-4 «Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства». К полисимптоматическим относятся соматизированное расстройство (жалобы носят множественный и относительно изменчивый характер, зачастую предъявляются напористо и драматически, сопряжены с нарушениями семейного и социального функционирования); недифференцированное соматоформное расстройство (жалобы также множественны и варьируют, но нет типичного для соматизированного расстройства драматического эмоционального фона). Соматизированное расстройство, впервые введённое в классификации DSM-III в 1980 г. представляет собой фактически несколько видоизменённый синдром Брике, описанный С. Гуце в 60-х годах на основе работ известного французского психиатра и исследователя истерии. В 1972 г. этот синдром был описан С. Гуце и сотрудниками как заново сформулированный и операционализированный диагноз истерии. Одна из причин таких изменений заключается в стремлении составителей классификации бороться со стигматизацией и избавиться от негативно окрашенного контекста понятия «истерии».
К моносимптоматическим относится прежде всего хроническое соматоформное болевое расстройство, которое выражается в устойчивых жалобах на тот или иной болевой синдром и соматоформная вегетативная дисфункция (жалобы предъявляются больным таким образом, будто они обусловлены расстройством какой-то одной системы или органа, находящегося под значительным влиянием вегетативной нервной системы, т. е. сердечно-сосудистой, дыхательной и т. д.). Классическое психиатрическое конверсионное расстройство (обычно моносимптоматическое и выражающееся в неврологических симптомах) в МКБ-10 вынесено за пределы группы соматоформных расстройств, в то время как в американской классификации оно находится внутри этой группы на основании её центрального признака – соматически необъяснимые телесные симптомы. Эти различия ещё раз указывают на преемственность и близость понятий соматизации и конверсии, с одной стороны, и гипотетические различия в их механизмах – с другой.
В рамках группы соматоформных расстройств в обеих классификациях помещено давно известное в психиатрии ипохондрическое расстройство, где главным признаком является сильный и устойчивый страх тяжёлого или даже смертельного заболевания. В МКБ-10 в подгруппу ипохондрических синдромов включено дисморфофобическое расстройство, которое в американской классификации выделено в самостоятельное внутри группы соматоформных расстройств. Как ипохондрическое, так и дисморфофобическое расстройства занимают, фактически, промежуточное положение между тревожными и соматоформными расстройствами.
Как видно, понятие «соматизации» и связанное с ним понятие соматоформных расстройств имеет сложную историю. Одни и те же феномены в истории медицины получали разные названия и имели разную концептуализацию. Многие принятые прежде в среде медиков обозначения фактически соответствуют современному понятию «соматоформного расстройства»: функциональные нарушения, психовегетативный синдром, психовегетативная лабильность, психосоматические нарушения, «globus hystericus», соматизированная или ларвированная депрессия, вегетативная дистония, синдром хронической усталости, предменструальный синдром (W. Rief, W. Hiller, 1998).
В отечественной соматической медицине самым распространённым аналогом соматоформного расстройства является вегето-сосудистая дистония. Врачи общей практики крайне злоупотребляют этим диагнозом в затруднительных случаях, что нередко ведёт к ятрогениям, фиксации на болезни и неправильному лечению. Диагноз соматоформного расстройства может быть поставлен только в том случае, если наряду с соматическими жалобами имеет место социальная, профессиональная или семейная дезадаптация и если человек испытывает субъективные страдания.
Соматоформные расстройства относят к психическим нарушениям, наиболее распространённым среди населения. Однако поскольку чаще всего эти больные попадают в поле зрения врачей общей практики, недостаточно знакомых с психиатрией, они не выявляются в качестве соматоформных и не получают соответствующего лечения. Кроме того, имеются все основания полагать, что эти больные часто обращаются к альтернативной медицине (гомеопатия, акупунктура, фитотерапия) или же к так называемым экстрасенсам. Наиболее надёжным эпидемиологическим исследованием соматоформных расстройств до сих пор считается американское ЕСА-исследование (ЕСА – Epidemiological Catshment Area), направленное на выявление соматизированного расстройства и проведённое в 80-х годах. Однако, по мнению некоторых авторов, критерии, использованные для диагностики, носили чрезмерно жесткий характер (W. Rief, W. Hiller, 1998). Поэтому, несмотря на участие в исследовании самых опытных экспертов и использование высокоструктурированного интервью, распространённость соматизированного расстройства среди населения, согласно данным этого проекта, не превышает 0,5 % (т. е. не более 5 человек на тысячу населения).
Эти данные находятся в противоречии с повседневной практикой и были подвергнуты критике. Пересчёт данных на основании более современных критериев (SSI 4-6 или Индекса Соматических Симптомов 4-6) даёт десятикратное увеличение процента соматизированного синдрома среди населения (4,4 % всех обследованных). Индекс соматических симптомов 4-6 является критерием, согласно которому о наличии соматизированного синдрома можно говорить при наличии не менее 6 соматических симптомов у женщин и не менее 4 соматических симптомов у мужчин, при этом соответствующие исследования должны подтвердить отсутствие сообразных по масштабу соматических причин для этих симптомов. Коррегирующие оценки тех же американских данных свидетельствуют о том, что множественное соматизированное расстройство отмечается у 5-11 % населения (W. Rief, W. Hiller, 1998). Так же как при соматизированном расстройстве, у пациентов с синдромом соматизации 4-6 отмечается высокая коморбидность депрессивных расстройств, частые обращения за медицинской помощью и снижение трудоспособности.
Относительно других подгрупп соматоформных расстройств надёжные эпидемиологические данные фактически отсутствуют. Имеются лишь указания на очень незначительное распространение конверсионных расстройств (около 0,03 %) и на довольно широкое распространение соматоформного болевого расстройства.
В общемедицинской практике, по разным данным, наличие соматоформных расстройств оценивается как достаточно высокое – около 20 %. При этом следует учесть, что без выявления и при обычном лечении они обходятся медицине в 6-14 раз дороже средней суммы, затрачиваемой на лечение человека в западной популяции (W. Rief, W. Hiller, 1998, H. Wittchen, 2005).
Основная дифференциальная диагностика касается депрессивных, тревожных, личностных, а иногда и психотических расстройств. Наибольшие трудности связаны с дифференциальной диагностикой с тревожными и депрессивными расстройствами. Следует отметить, что эти трудности во многом обусловлены недостаточной проработанностью концепции соматоформных расстройств и их границ.

Проблема классификации и коморбидности соматоформных расстройств
В рамках концепции расстройств аффективного спектра соматоформные расстройства рассматриваются как имеющие общую биологическую природу наряду с депрессивными, тревожными и некоторыми другими. Данной унитарной концепции, подчеркивающей общие черты, противостоит дифференциальная, направленная на поиск различий, позволяющих считать эти расстройства самостоятельными. Значительную трудность представляет дифференциальная диагностика соматоформных расстройств с депрессивными. Так, в отечественной традиции концепция соматизированной депрессии продолжает оставаться чрезвычайно популярной и часто ведёт к гипердиагностике депрессий при недооценке соматоформных расстройств, на значительную распространённость которых указывает ряд зарубежных эпидемиологических исследований.
Концепция ларвированной или соматизированной депрессии в её оригинальном западном варианте основывается на предположении, что соматические симптомы являются защитой от аффекта, который не допускается в сознание, т. е. соматизированная депрессия представляет собой своего рода подавленную, вытесненную депрессию, проявляющуюся через соматические симптомы, в т. ч. и потому, что согласно социокультурным нормам соматические симптомы встречают большее сочувствие и более серьёзное отношение, чем психические нарушения (феномен так называемой «вторичной выгодности симптома»).
В современной классификации выход из указанных противоречий отчасти достигается за счёт введения принципа коморбидности. Преимущество принципа коморбидности в современной классификации в том, что диагноз соматизированная депрессия может быть заменён двойным диагнозом: депрессия и соматоформное расстройство. Соматоформное расстройство может предшествовать депрессии и наоборот. W. Rief и W. Hiller приводят данные, согласно которым коморбидность депрессивных и соматоформных расстройств очень высока: около 50 % больных соматоформными расстройствами страдают большой депрессией и около 30 % – дистимией.
Дифференциальный диагноз с тревожными расстройствами нередко представляет большие трудности, так как тревога за здоровье – один из центральных симптомов соматоформных больных. Важнейшим дифференциальным признаком является непосредственная связь между пугающей ситуацией и возникновением телесных симптомов при тревожных расстройствах. Эта связь наиболее очевидна при фобиях и панических атаках. Наибольшие трудности представляет дифференциация соматоформных расстройств с генерализованной тревогой. Фокус соматоформных расстройств – телесные нарушения, в то время как при генерализованной тревоге в центре оказываются аффективные компоненты, и жалобы на тревогу являются центральными. Тем не менее, в затруднительных случаях в современной диагностической системе всегда возможна и двойная диагностика.
W. Rief и W. Hiller, суммируя данные различных исследований проблемы коморбидности соматоформных расстройств, приводят следующее распределение частоты коморбидных тревожных расстройств – генерализованное тревожное расстройство – от 33 до 54 %, социальная фобия – от 31 до 40 %, панические атаки – от 20 до 34 %, специфическая фобия – от 18 до 34 %, обсессивно-компульсивное расстройство – 16-23 %, агорафобия без панических атак – от 3 до 5 %. Дополнительно приводятся данные о 16-26 % страдающих алкогольной зависимостью и 5-9 % – химической зависимостью. Ипохондрия особенно часто сочетается с различными тревожными расстройствами (свыше 80 % пациентов, страдающих ипохондрией, одновременно страдают каким-то тревожным расстройством и лишь 55 % – депрессивным).
Как отмечает один из ведущих немецких специалистов по соматоформным расстройствам В. Риф (W. Rief, 2005), высокая коморбидность депрессивных, тревожных и соматоформных расстройств приводит к тому, что многие специалисты (представители унитарной концепции) считают их одним расстройством, рассматривая соматоформные расстройства как особый вариант депрессии (маскированную депрессию). Он обращает внимание на то, что ретроспективные исследования нередко выявляют тот факт, что соматоформные или тревожные расстройства предшествуют депрессии. Если многие отечественные специалисты склонны рассматривать такую динамику как продром депрессии, В. Риф полагает, что последняя может присоединяться как результат безуспешных попыток лечения и социальной изоляции больных при соматоформных и тревожных расстройствах. Аналогичная динамика может быть и в случае, когда первичным является депрессивной расстройство – соматоформное и тревожное могут присоединяться к нему на фоне развития соматических симптомов депрессии и негативного отношения многих депрессивных пациентов к своему телу. Таким образом, этот исследователь выдвигает гипотезу о взаимных факторах риска, согласно которой каждое из трёх расстройств является фактором риска для развития и присоединения другого. При этом он подчёркивает, что на сегодняшний день не получено убедительных доказательств их общей природы, в т. ч. биологической.
Дифференциальный диагноз с личностными расстройствами основан на степени включённости соматических симптомов с детства или ранней юности, существующие личностные изменения соответствуют известным личностным расстройствам. Исторически дифференциальный диагноз между истерией (современными соматизированным и конверсионным расстройствами) и истерической личностью (сегодня обозначаемой как гистрионная) относился к центральным проблемам дифференциальной диагностики (W. Rief, W. Hiller, 1998).
Согласно МКБ-10 и DSM-IY, истерическая личность характеризуется чрезмерной эмоциональностью, требовательностью и тенденцией к театральности и драматизации в человеческих контактах. Когда соматоформное расстройство развивается у истерической личности, оно сопровождается ярким аффектом и зачастую театральностью предъявления жалоб. В случае наличия как гистрионного, так и соматоформного расстройства ставится двойной диагноз.
W. Rief и W. Hiller приводят данные американского исследования, согласно которому отмечается очень высокая коморбидность соматоформных и личностных расстройств (W. Rief, W. Hiller, 1998). Из 94 пациентов с соматизированным расстройством 61 % имели коморбидные личностные расстройства, которые распределялись по частоте следующим образом: 27 % – избегающие личности, 21 % – параноидные, 17 % – обсессивно-компульсивные, 15 % – шизотипальные, 13 % – гистрионные, 11 % – пограничные и 3 % – нарциссические. Следует отметить, что согласно этим данным личностные расстройства у соматоформных пациентов встречаются значимо чаще, чем в контрольной группе больных из общемедицинской практики.
На основании проведённого анализа распространённости, классификации и коморбидности расстройств аффективного спектра можно сделать следующие выводы:

Рекомендуемая литература
1. Алексеев Н.Г. Проектирование условий развития рефлексивного мышления. Дисс. … докт. псих. наук. М.: 2002.
2. Зарецкий В.К., Холмогорова А.Б. Смысловая регуляция решения творческих задач. Исследование проблем психологии творчества. М.: Наука, 1983; 62-101
3. Зейгарник Б.В., Холмогорова А.Б. Нарушение саморегуляции познавательной деятельности у больных шизофренией // Ж-л невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1985; 12: 1813-1819.
4. Зейгарник Б.В., Холмогорова А.Б., Мазур Е.С. Саморегуляция поведения в норме и патологии // Психол. журнал. 1989; 2: 122-132.
5. Николаева В.В. О психологической природе алекситимии. Телесность человека: междисциплинарные исследования. М.: 1991; 80-89.
6. Тхостов А.Ш. Психология телесности. М.: Смысл, 2002; 287.
7. Холмогорова А.Б. Когнитивная психотерапия и перспективы её развития в России // Московский психотерапевтический журнал. 2001; a: 4: 6-17.
8. Холмогорова А.Б. Когнитивная психотерапия и отечественная психология мышления // Московский психотерапевтический журнал. 2001; б: 4: 165-181.
9. Холмогорова А.Б. Многофакторная психосоциальная модель как основа интегративной психотерапии расстройств аффективного спектра. Материалы XIV съезда психиатров России, 15-18 ноября 2005 г. М.: 2005; 429.
10. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Групповая психотерапия неврозов с соматическими масками (часть 1). Теоретико-экспериментальное обоснование подхода // Московский психотерапевтический журнал. 1994; 2: 29-50.
11. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Групповая психотерапия неврозов с соматическими масками. (часть 2). Мишени, этапы и техники психотерапии неврозов с соматическими масками // Московский психотерапевтический журнал. 1996; а: 1: 59-73.
12. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Интеграция когнитивного и динамического подходов на примере психотерапии соматоформных расстройств // МПЖ. 1996; б: 3: 141-163.
13. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Когнитивно-бихевиоральная психотерапия // Основные направления современной психотерапии. Уч. пособие / Под ред. А.М. Боковикова. М.: Когито-Центр, 2000; 224-267.
14. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Принципы и навыки психогигиены эмоциональной жизни. Психология мотивации и эмоций. (Серия: Хрестоматия по психологии) / Под ред. Ю.Б. Гиппенрейтер и М.В. Фаликман. М.: 2002: 548-556.
15. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Психологическая помощь людям, пережившим травматический стресс. М.: Юнеско. МГППУ. 2006; 112.
16. Barsky A.J., Coeytaux R.R., Sarnie M.K. & Cleary P.D. Hypochondriacal patients beliefs about good health // American Journal of Psychiatry. 1993; 150: 1085-1089.
17. Barsky, A.J., Geringer E. & Wool C.A. A cognitive-educational treatment for hypochondriasis // General hospital Psychiatry. 1988; 10: 322-327.
18. Barsky A.J., Wyshak G..L. Hypochodriasis and somatosensory amplification // Brit. Jornal of Psychiatry. 1990; 157: 404-409.
19. Berenbaum H., James T. Correlates and retrospectively reported antecedents of alexithymia // Psychosom. Med. 1994; 56: 363-359.
20. Cathebras P.J., Robbins J.M. & Haiton B.C., Fatigue in primary care: prevalence, psychiatric comorbidity, illness behavior, and outcome // Journal Gen Intern Med. 1992; N7.
21. Escobar J.I., Burnam M.A., Karno M., Forythe A., GoldingJ.M. Somatization in the connunity // Archives of General Psychiatry. 1987; 44: 713-718.
22. Katon W. Depression: Relation to somatization and chronic medical illness // Journal Clin. Psychiatry. 1984; 45: 3: 4-11.
23. Kellner R. Somatization. Theories and Research // Journal of Nervous and Mental Disease. 1990; 3: 150-160.
24. Kleiman A., Neurasthenia and depression: a stady of somatization and calture in China // Cult. Med. Psychiatry. 1982; N6.
25. Kholmogorova A.B., Garanian N.G. Integration of cognitive and psychodynamic approaches in the psychotherapy of somatoform disorders // Journal of Russian and East European Psychology. 1997; 35: 6: 29-54.
26. Kholmogorova A.B., Garanian N.G. The integration of cognitive and dynamic approaches in the psychotherapy of emotional disorders // The Journal of the association of European psychiatrists, Standards of psychiatry. Copenhagen, 20-24 September, 1998; 272.
27. Kholmogorova A.B., Garanian N.G. Vernupfung kognitiver und psychodynamisher Komponenten in der Psychotherapie somatoformer Erkrankungen // Psychother. Psychosom. Med. Psychol. 2000; 51: 212-218.
28. Kleinberg J. Working with the alexithymic patient in groups // Psychoanalysis and Psychotherapy. 1996; 13: 1-12.
29. Krystal J.H. Integration and self-healing. Affect, trauma and alexithymia. Hillsdale. New Jersey: Analytic Press, 1988.
30. Leff J. Culture and differentiation of emotional states // Br. Journal of Psychiatry. 1973; 123: 299-306.
31. Lipowsky J. Somatization, the concept and its clinical application // Am. Journal of Psychiatry. 1988; 145: 1358-1368.
32. Lipowsky J. Somatisation: its definition and concept // American Journal of Psychiatry. 1989; 147: 7: 521-527.
33. Mayou R., Bryant B., Forfar C. & Clark D. Non-cardiac chest pain and bening palpitation in the cardiac clinic // Br. Heart J. 1994; 72.
34. Nickel R., Egle U. Somatoforme Stoerungen. Psychoanalytische Therapie. In Praxis der Psychotherapie. Ein integratives Lehrbuch / Senf W. & Broda M. (Eds.). Stutgart – New-York: Georg Thieme Verlag, 1999.; 418-424.
35. Rief W. Somatoforme und dissoziative Storungen (Konversionsstorungen): Atiologie/Bedingungesanalyse. In Lehrbuh: Klinische Psychologie – Psychotherapie (3 Auflage) / Perrez M., Baumann U. Bern: Verlag Hans Huber- Hogrefe AG, 2005; 947-956.
36. Rief W., Hiller W. Somatisierungsstoerung und Hypochodrie. Goettingen- Bern-Toronto-Seattle: Hogrefe, Verlag fuer Psychologie, 1998.
37. Salkovskis P.M. Somatic problems. Cognitive behavior therapy for psychiatric problems: a practical guide. / In: Havton K.E., Salkovskis P.M., Kirk J., Clark D.M. (Eds). Oxford: Oxford University Press, 1989.
38. Salkovskis P.M. Effective treatment of severe health anxiety (Hypochondrias). Copenhagen: World Congress of Behavioral & Cognitive Therapies, 1995.
39. Sifneos P. et al. The phenomenon of alexithymia observations in neurotic and psychosom. patients // Psychother. Psychosom. 1977; 28: 1-4: 45-57.
40. Taylor G.J. Alexithymia: concept, measurement and implications for treatment // Am. J. Psychiat. 1984; 141: 725-732.
41. Uexkuel T. Psychosomatische Medizin, Urban & Schwarzenberg. Muenchen-Wien-Baltimore. 1996; 1478.
42. Van Hemert A.M. Hengeveld M.W., Bolk J.H., Rooijmans H.G.M. & Vandenbroucke J.P. Psychiatric disoders in relation to medical illness among patients of a general medical out-patient clinic // Psychol. Med. 1993; 23.
43. Wittchen H.U. Отчёт рабочей группы Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (ECNP) и вопросам распространённости психических расстройств в Европе и связанным с ними бременем (реферат) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2005; 4: 42-46.

В.И. Максимов

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Резюме
В статье рассматриваются вопросы, касающиеся представителя современной группы антидепрессантов второго поколения – пароксетина, и его места в терапии депрессивных расстройств, а также состояний, которые сопровождаются тревожным компонентом. Приведены обобщённые результаты многочисленных исследований, подтверждающие высокую клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата.
Делается вывод о возможности коррекции наработанных клинических стереотипов, что позволит новым препаратам, в частности пароксетину, получить более широкое распространение.

Пароксетин (paroxetine) относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС/SSRI) – современной группе антидепрессантов второго поколения, получивших широкую популярность в лечении депрессивных расстройств. К распространённым представителям СИОЗС относятся флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин и собственно пароксетин.
В свете современных нейромедиаторных представлений повышение концентрации серотонина, чему способствует блокада постсинаптических 5-НТ рецепторов, обусловливает антидепрессивное и антитревожное действие группы СИОЗС. На стройную концепцию этих теоретических построений бросает «тень» лишь феномен препарата тианептина – активатора обратного захвата серотонина. Тианептин необъяснимым образом, понижая концентрацию серотонина, оказывает не только анксиолитический и тимоаналептический, но даже гипертимический эффект, в связи с чем он внесён в список предметно-количественного учёта [1, 2].
Что касается пароксетина, то он обладает уникальной биохимической активностью: всасывается вне зависимости от приёма пищи с усвояемостью выше 60 %, концентрация в крови нарастает по параболе в течение 5 часов, период полувыведения растянут на сутки, ферментная утилизация в организме не даёт активных метаболитов, способствующих развитию кумулятивного эффекта. В то же время влияние пароксетина на медиаторные структуры ограничивается в основном блокированием системы захвата серотонина, обходя стороной другие рецепторы, ответственные в случаях применения традиционных антидепрессантов групп трициклических антидепрессантов (ТЦА) и ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) за выраженные побочные явления (антихолинергические, антигистаминные и пр.). К достоинствам препарата также стоит отнести его малую метаболическую чувствительность к заболеваниям органов выведения лёгкой и даже средней степени; низкую токсичность – летальная доза в сотни раз превышает терапевтическую и, фактически, не определена [3].
Исследования, посвященные изучению действия пароксетина, проходят в двух направлениях. К первому относится изучение эффективности препарата при депрессивных расстройствах, ко второму – применение при других психопатологических состояниях.
Первое направление, в свою очередь, подразделяется на два: влияние пароксетина на отдельные симптомы депрессии, и сравнительная эффективность препарата в ряду антидепрессантов.
Второе направление делится также на два: действие пароксетина на недепрессивные психические расстройства и применение его при соматических состояниях.

Эффективность пароксетина при депрессивных расстройствах
Исследования на эту тему являются самыми многочисленными и включают значительные когорты больных. Так, например, D. Sheehan и соавт. использовали данные о лечении 2963 пациентов [4].
Обобщённые результаты свидетельствуют о том, что средняя терапевтическая доза препарата составляет 20 мг/сут, максимальная 60 мг/сут. Сразу после начала терапии, в некоторых случаях на 2-й день, проявляется тимоаналептическое действие. Причём уменьшение глубины депрессии является универсальным и не зависит от нозологии психопатологических проявлений, возраста и пола реципиентов. Несколько более отставленным оказывается анксиолитический эффект, хотя и наступает достаточно быстро – на протяжении первой недели терапии. К особенностям противотревожного действия относится восстановление правильного суточного режима сна: отсутствие сонливости днём и полноценный сон ночью. На третьей неделе терапии выступает мягкий активирующий эффект, не сопровождающийся обострением психопатологической симптоматики, сначала возрастает физическая выносливость, а на четвёртой неделе достоверно регистрируется восстановление интеллектуальной работоспособности. Полный клинический эффект в большинстве случаев наступает по истечению 4 недель терапии [3, 4, 16].
Особенностью применения пароксетина являются его особая значимость в качестве препарата 1-й линии при наличии коморбидных тревожно-фобических расстройств, а также соматической отягощенности сердечно-сосудистыми, эндокринными заболеваниями и патологией паренхиматозных органов. Благоприятные отзывы даны многими исследователями и практикующими врачами при депрессивных состояниях пубертатного и инволюционного возрастов, что связывается с повышенной чувствительностью и особенностями физиологии лиц этих возрастных периодов. Причём отсутствию побочных мускариновых эффектов и явлений кумуляции придаётся ведущее значение [3, 6, 7, 12].
Вторая подгруппа работ первого направления посвящена сравнительной эффективности пароксетина с другими антидепрессантами, преимущественно препаратами ТЦА и ИМАО.
По сравнению с ТЦА пароксетин обладает меньшей активностью, но лишь в тяжёлых, психотических состояниях. На начальных этапах развития депрессий, а также при лёгких и даже средних степенях заболевания некоторые исследователи отмечают больший эффект от лечения препаратами СИОЗС по сравнению с ТЦА. Отсутствие антихолинергического (сухость во рту, нечёткость зрения, затрудненное мочеиспускание, запоры, нарушения памяти, обострение краеугольной глаукомы), антигистаминного (седативный эффект, увеличение массы тела), альфа-адренолитического (ортостатическая гипотензия), сердечно-сосудистого (синусовая тахикардия, аритмии, замедление проводимости миокарда) и другого (половая дисфункция, нарушение когнитивных и психомоторных процессов, судорожные состояния) действия, свойственного ТЦА, делает применение пароксетина во многих случаях предпочтительным [3, 8].
Сравнение пароксетина с ИМАО представляется затруднительным в силу разнородности последних. Необратимые ИМАО в силу наличия «сырного» эффекта – гипертонического криза при употреблении продуктов, содержащих тирамин (сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, печень, бананы – внушительный список), гепатотоксического и грубого стимулирующего действия не сравнивались с СИОЗС. Что касается обратимых ИМАО, то есть мнения, что их фармакологическая активность сопоставима с ТЦА, т. е. выше, чем у пароксетина, но сопровождается антихолинергическими и сердечно-сосудистими побочными явлениями. Особый вопрос представляет сочетание препаратов обоих групп, что является весьма рискованным, ведущим к развитию «серотонинового» синдрома, о котором будет сказано ниже. При возникновении необходимости перехода с лекарств СИОЗС на ИМАО рекомендован «отмывочный» период 5 недель [8, 14, 17].

Применение пароксетина при недепрессивных расстройствах
Влияние препаратов СИОЗС на недепрессивные психические расстройства изучаются, главных образом, при состояниях, существенным компонентом которых выступает тревога.
Пароксетин успешно применяется при паническом расстройстве, социальной фобии, специфических фобиях, генерализованном тревожном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве и посттравматическом стрессовом расстройстве.
Исследования, проведённые на больших группах пациентов (от 100 до 1000 человек) показали значительную эффективность пароксетина. Он назначается в средней терапевтической дозе 40 мг/сут, максимальной терапевтической дозе 60 мг/сут. На второй неделе наступает заметный эффект, курс лечения до достижения значительного послабления симптоматики составляет 3 месяца. После активного лечения такие больные обычно требуют достаточно длительной поддерживающей терапии 20-40 мг/сутки в течение 6 месяцев. Действие пароксетина достоверно более эффективно, чем у кломипрамина – мощного неселективного серотонинергического препарата, транквилизаторов бензодиазепинового ряда и антидепрессантов обратимых ИМАО. Во время терапии нет побочных явлений, признаков привыкания и зависимости, употребление алкоголя не снижает эффекта препарата. Единственным слабым местом пароксетина является несколько отставленное, по сравнению с транквилизаторами, действие [5, 6, 7, 9].
Опыт применения пароксетина в клинике соматических болезней показал целесообразность его использования при соматических катастрофах: инсультах, инфарктах миокарда, гипертонических кризах как в остром периоде, так и при остаточных явлениях, т. е. в состояниях, помимо соматических включающих компонент паники или тревоги. Препарат назначается в средней терапевтической дозе 20 мг/сут на протяжении 2-3 недель. Признаки тревоги проходят примерно к концу первой недели терапии. К особенностям применения пароксетина в соматической практике исследователи относят одновременное положительное влияние на симптомы тревоги и заторможенности [11, 13].
Помимо описаний психотропного действия, есть упоминания о соматотропной активности препарата. Так, у больных перенесших инфаркт миокарда, пароксетин оказывает парасимпатическое влияние, снижающее риск возникновения желудочковых нарушений ритма, а пациенты с бронхиальной астмой обнаруживают прирост показателей бронхиальной проходимости [10, 11].
В ряду препаратов группы СИОЗС пароксетин занимает место, которое характеризуется наиболее уравновешенным действием с преобладанием анксиолитического эффекта, что отражено в нижеприведенной схеме (рис. 1).
Сравнение некоторых параметров наиболее известных СИОЗС приводится в таблице (S. Puzinski, 1995).
Как видно из таблицы наиболее активным препаратом с явлениями кумуляции и образованием психотропного метаболита, стимулирующим обострение продуктивной симптоматики, является флуоксетин, что требует осторожности при его применении в отличие от мягкого действия пароксетина.
Побочные явления при применении пароксетина являются нечастыми и представлены диспептическими расстройствами и единичными случаями возникновения гипоманий без убедительных доказательств, что гипертимические симптомы развились вследствие воздействия препарата, а не в рамках смены фазы основного заболевания [15].
Тяжёлым и изредка летальным осложнением является возможность развития «серотонинового» синдрома (СС) при сочетанной терапии СИОЗС и ИМАО, СИОЗС и ТЦА, СИОЗ и трамадолом, СИОЗ и солями лития, СИОЗ и карбамазепином. Этот синдром проявляется в виде симптомов расстройства желудочно-кишечного тракта (разнообразные диспептические явления), поражения ЦНС (экстрапирамидные явления, миоклонические судороги), маниакальноподобных нарушений, расстройств сознания (спутанность). На высоте развития СС напоминает злокачественный нейролептический синдром, а возможная смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. И хотя СС описан только при терапии флуоксетином, по-видимому, следует соблюдать осторожность и во время лечения другими препаратами СИОЗС [17].
Наконец, имеются сообщения о вероятном тератогенном эффекте пароксетина при его применении в первые три месяца беременности. Этот эффект якобы может проявляться в виде различных пороков сердца с вероятностью 1,5-2 %. Запланировано изучение всех препаратов СИОЗС на предмет выявления их влияния на плод человека. С другой стороны, многие специалисты советуют применять СИОЗС в качестве препарата выбора, по сравнению с ТЦА и ИМАО, при беременности [18, 19, 20].
В заключении приводится схема психотропного профиля пароксетина по сравнению с типичными представителями ТЦА – амитриптилином, и селективных ИМАО – пиразидолом (рис. 2).
Несмотря на очевидные преимущества новых антидепрессантов (в частности, пароксетина) перед ТЦА в определённых клинических ситуациях, в России до последнего времени для лечения большинства пациентов используются «старые» антидепрессанты. Одной из ведущих причин этого является годами наработанные клинические стереотипы, которые глубоко укоренились в сознании специалистов. Кроме того, серьёзным ограничивающим фактором широкого использования новых средств была их дороговизна. Но ситуация меняется. Год от года всё новые и новые средства становятся более доступны большинству пациентов. Именно этим требованиям удовлетворяет новый антидепрессант Плизил (пароксетин), произведённый компанией Плива (Хорватия).

Литература
1. Энциклопедия лекарств. М.: 2008;1500.
2. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 13.10.2006 г. N 703 «О внесении изменения в приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 14 декабря 2005 г. № 785».
3. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Место Паксила (пароксетина) среди других антидепрессантов и клинико-социальные аспекты его применения // Русский медицинский журнал. 2007; 5: 67-85.
4. Sheehan D., Dunbar G.C., Fuell D. The effect of paroxetine on anxiety and agitation associated with depression // Psychopharmacol. Bull. 1992; 28: 2: 139-143.
5. Nemeth A., Agoston G. The efficacy of paroxetine in the treatment of anxiety disorders. // Gyуgyszereink. 2002; 52: 46-49.
6. Baldwin D., Bobes J., Stein D.J., Scharwдchter I., Faure M., on behalf of the Paroxetine Study Group. Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomised, double-blind, placebo-controlled study. // Br. J. Psychiatry. 1999; 175: 120-6.
7. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Спб: 1995; 568.
8. Дробижев М.Ю. Лечение депрессий в общесоматической сети // Психиатрия и психофармакология. 2004; 5: 5: 190-193.
9. Волошин В.М. Типология хронического посттравматического стрессового расстройства // Ж. неврол. и психиатр. им. Корсакова. 2004; 1: 104: 17-23.
10. Дробижев М.Ю. с соавт. Пароксетин при лечении депрессивных и тревожно-фобических состояний у больных бронхиальной астмой (пилотное исследование). // Пульмонология. 2002; 12: 3: 55-63.
11. Трофимова О.В. и др. Лечение паксилом (пароксетином) тревожных депрессий у больных в раннем постинфарктном периоде // Лечащий врач. 2003; 7: 113-7.
12. Артюх В.В. Антидепрессивное действие пароксетина (паксила) у больных юношеского возраста // Психиатрия. 2005; 2: 14-17.
13. Подкорытов В.С. с соавт. Пароксетин в терапии тревожных и депрессивных расстройств у соматических больных // Medicus Amicus. 2006; 1: 112-4.
14. Пужинский С. Фармакотерапия депрессивных состояний. // Депрессия и коморбидные расстройства / Под ред. Смулевича А.Б. М.: 1997; 220.
15. Морисита Ш., Аритаб С. Распространённость индуцированного маниакального синдрома у пациентов, получавших милнаципран: сравнение с пароксетином (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 09: 1: 11-12.
16. Шейфер М.С. и др. Опыт клинического применения пароксетина (Паксила) при лечении депрессивных расстройств в условиях психиатрического стационара // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000; 01: 1: 19-20.
17. Мосолов С.Н. и др. Серотониновый синдром при лечении депрессии. // Международный журнал медицинской практики. 2000; 8: 56-59.
18. Louik C. et al. First-Trimester Use of Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors and the Risk of Birth Defects // N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2675-83.
19. O’Brien L., Bar-Oz B., Einarson T. et al. Paroxetine and congenital malformations: meta-аnalysis and consideration of potential confounding factors // Clin. Ther. 2007; May: 29: 5: 918-26.
20. Ушкалова Е.А. Фармакотерапия нервно-психических заболеваний у беременных // Фарматека. 2003; 4: 67: 18-21.

А.А. Шмилович

Кафедра психиатрии РГМУ, Москва

В марте 2008 года состоялось первое заседание Московского отделения «Дискуссионного клуба» психиатров, организованного по инициативе компании «Астра Зенека». Основной целью создания подобного формата конференций явилась потребность в продуктивной научно-практической интеграции психиатров ПНД и психиатрических больниц. В мероприятии принимали участие 28 психиатров из различных психоневрологических диспансеров и психиатрических больниц г. Москвы. Участники были разделены на две равные группы. Результаты работы в каждой из групп презентовались одним из её представителей, после чего инициировалась открытая свободная дискуссия по тем пунктам, где обнаруживалось расхождение мнений. Управление дискуссией осуществлялось модератором и группой технической поддержки.
Первое заседание «Дискуссионного клуба» проходило на тему: «Впервые заболевший молодой пациент». Речь шла о больных шизофренией, у которых манифестация эндогенного процесса пришлась на молодой, трудоспособный возраст. Обсуждение и дискуссия касалась вопросов социальной и профессиональной адаптации, психопрофилактики и психогигиены, психообразования и реабилитации, организации лечебного процесса на стационарном и амбулаторном этапах и многое другое.
На первом этапе дискуссии был определён перечень наиболее актуальных и насущных проблем, в т. ч. связанных с недостатками психиатрической службы, возникающих у впервые заболевших шизофренией пациентов молодого возраста:

Отмеченные проблемы, возникающие у впервые столкнувшегося с тяжёлым психическим заболеванием молодого пациента, не могут не сказаться на клинической картине, патокинезе и прогнозе шизофрении. Все единодушно отметили, что современное состояние психиатрии требует гораздо более широкого подхода к больным шизофренией с принципиально иным видением болезни, прежде всего с позиций биопсихосоциальной модели заболевания. Это особенно актуально в популяции молодых пациентов, для которых сама болезнь служит мощным психотравмирующим фактором, который, в свою очередь, порождает психогенные «наслоения», диагностически определяемые как «шизофренические нозогении».
Участникам дискутирующих групп было предложено в течение одного часа выдвинуть собственные предложения по реорганизации психиатрической службы с целью решения указанных ими же проблем. Ниже приведён перечень таких мероприятий, составленный по результатам работы двух групп врачей:

Эти и многие другие предложения участвовавших в работе «Дискуссионного клуба» врачей активно обсуждались и дискутировались всеми участниками мероприятия. Некоторый скептицизм, периодически возникавший у врачей в процессе работы, был связан с тем, что все их предложения могут оказаться бессмысленными, если они не дойдут до организаторов здравоохранения и руководителей министерств. Тем не менее, сам прецедент организации подобного формата научно-практических мероприятий во многом воодушевил врачей, большинство из которых выразили искреннее желание продолжить свое участие в «Дискуссионном клубе».
Мы надеемся, что презентация материалов первого заседания на страницах этого журнала послужит расширению аудитории активных, деятельных и заинтересованных в своей профессии врачей-психиатров через их вовлечение в работу на заседаниях клуба. Стать участником «Дискуссионного клуба» может любой психиатр. Подробную информацию об этом мероприятии можно получить у любого представителя компании «Астра Зенека», работающего в вашем медицинском учреждении.

(проект)*

*Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым и Е.Г. Костюковой в соответствии с решением ХIV съезда психиатров России и является частью общих клинических рекомендаций по терапии биполярного аффективного расстройства (рекомендации по терапии биполярной депрессии и маниакальных состояний были опубликованы в 3 и 4 номерах журнала). Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания и дополнения.

Само понятие вторичной лекарственной профилактики до конца 60-х – начала 70-х годов прошлого века было практически неизвестно в психиатрии. Ранее говорилось о так называемой «поддерживающей» или «амбулаторной» терапии, при которой происходит непрерывное подавление какой-либо продуктивной симптоматики. В настоящее время под «вторично профилактическим действием» понимают способность некоторых препаратов при длительном непрерывном приёме значительно смягчать выраженность очередной аффективной фазы или приступа шизоаффективной структуры.
Успех именно профилактической терапии определяет глобальную эффективность лечения биполярного аффективного расстройства (БАР) и позволяет существенно уменьшить или предотвратить социальную дезадаптацию пациентов, связанную с частым развитием обострений.

Диагностические критерии и классификация
По современным представлениям диагностику БАР определяет развитие маниакального состояния. В соответствии с МКБ-10 диагноз БАР ставится при наличии в течении заболевания хотя бы одного маниакального или смешанного эпизода и депрессивного эпизода. В отличие от МКБ-10, в которой БАР определяется единой рубрикой F31, в Американских диагностических критериях (DSM-IV) закреплена дифференцировка на БАР I и II типа. Для диагностики БАР-I необходимо наличие хотя бы одного эпизода развёрнутой мании или смешанного состояния и депрессии. БАР-II предполагает наличие хотя бы одного развёрнутого депрессивного и хотя бы одного гипоманиакального эпизода (но не развёрнутой мании или смешанного состояния). В МКБ-10 БАР-II лишь включено в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8), наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами, и для него не указываются даже диагностические критерии, хотя исследования феноменологии, наследственности и течения БАР-II определяют его как самостоятельное заболевание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР-I (W. Coryell, J. Endicott, J.D. Maser и соавт., 1995). Униполярная мания, встречающаяся лишь в 1-5 % случаев БАР, включена в рубрику БАР-I.

Эпидемиология
БАР чаще всего поражает людей молодого и наиболее трудоспособного возраста (обычно заболевание начинается в третьем десятилетии жизни, хотя может обнаруживаться и в юношеском возрасте). Последние эпидемиологические данные свидетельствуют в пользу значительного омоложения популяции больных БАР. В частности, когортное исследование 3000 больных с расстройствами биполярного спектра показало, что пик появления первых симптомов заболевания приходится на возраст 15-19 лет (D.J. Kupfer и соавт., 2002).
Распространённость БАР в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2 % (в среднем около 1 %) (H.G. Hwu и соавт., 1989; H.U. Wittchen и соавт., 1992; R.M.A. Hirschfeld и соавт., 2002 и др.), риск его развития в течение жизни, по некоторым данным, достигает 5 % (R.C. Kessler и соавт., 1994), а с учётом субсиндромальных форм – до 12 % (J. Angst. и соавт., 2003). При этом существенных различий в показателях заболеваемости, связанных с географическими или этническими причинами, не установлено (M.M. Weissman и соавт., 1996). Одно из последних невыборочных обследований 85 000 семей в США с помощью валидизированного на специфичность и чувствительность диагностического опросника по выявлению аффективных расстройств (Mood Disorder Questionhaire) обнаружило наличие биполярных нарушений у 3,7 % опрошенных, а в возрастной категории от 18 до 24 лет у 93 % (R.M. Hirschfeld и соавт., 2003). Значительный разброс показателей распространённости биполярного расстройства объясняется, c одной стороны, рядом методологических причин, прежде всего, недостаточной чувствительностью эпидемиологических критериев, использованных в ряде исследований, позволяющих выявлять лишь БАР-I, но не расстройства биполярного спектра, и с другой – проблемами диагностики этих заболеваний. Также как рекуррентная депрессия, БАР чаще встречается у женщин, чем у мужчин, в соотношении примерно 3 : 2 (при рекуррентной депрессии – 2 : 1). По данным Американской психиатрической ассоциации, распространённость БАР-II в популяции составляет 0,4 % (American Psychiatric Association, 2002). Униполярная мания, встречающаяся лишь в 1-5 % случаев БАР, включена в рубрику БАР-I.
Среди больных БАР значительно выше, чем в здоровой популяции, процент лиц, имеющих неприятности на работе, совершающих правонарушения, подвергающихся наказанию, аресту или оказывающихся в заключении (J. Calabrese и соавт., 2003).
Риск завершённого суицида составляет 20 % на протяжении жизни, что в 20-30 раз выше, чем в популяции, и выше, чем при рекуррентной депрессии. Так, R.C. Kessler и соавт. (1999) обнаружили, что суицидальную попытку, по крайней мере, один раз в жизни предпринимали 8 % больных БАР, а в новом исследовании J.N. Kogan и соавт. (2004) эта цифра составила 35,7 %.
Данные мета-анализа 29 исследований, оценивавших суицидальный риск у более чем 15 000 больных БАР, показывают, что стандартизованный к общей популяции уровень смертности у этой категории психически больных был более высоким (Т.Ф. Пападопулос, 1975), чем, например, при рекуррентной депрессии (С.Н. Мосолов и соавт, 2004) или в смешанной категории больных с токсикоманиями (L. Tondo и соавт., 2001). Риск завершённого суицида в течение года при БАР составлял 0,4 %, что в 27 раз выше, чем в общей популяции (0,014 %). Риск развития суицида в течение жизни был наиболее высок у больных БАР-II (24 %) по сравнению с БАР-I (17 %) или рекуррентной депрессией (12 %). Продолжительность жизни больных БАР за счёт завершённых суицидов на 10 лет меньше, чем в здоровой популяции (J.D. Lish и соавт., 1994).

Клинические признаки и течение
БАР является сложным заболеванием, в структуре которого в разные периоды времени встречаются различные психопатологические симптомокомплексы. Это и аффективные фазы разного полюса (мании и депрессии), различной степени выраженности и типологии, и смешанные состояния, и аффективно-бредовые образования. Наряду с нарушениями настроения и поведения, нередко расстраиваются и другие сферы психической деятельности (например, когнитивная, восприятие), а также присутствуют нейровегетативные симптомы (нарушения сна, аппетита, циркадианной ритмики, энергетического баланса и т. д.). В разные периоды заболевания наличие и выраженность этих симптомов может в значительной степени колебаться.
Фазы, как правило, развиваются аутохтонно и имеют тенденцию к такому же спонтанному, то есть без фармакотерапевтического вмешательства, разрешению. Интермиссия, наступающая вслед за завершением фазы, характеризуется эутимным настроением и формированием критичности к перенесённому болезненному эпизоду.
Исключением в плане формирования критичности является отношение к перенесённому гипоманиакальному состоянию, которое не только не воспринимается как болезненное, но, наоборот, переживается как ощущение сверхздоровья, энергичности, работоспособности, не приводя при этом, в отличие от развёрнутых маний, к нарушениям социального поведения и, напротив, сопровождаясь повышенной продуктивностью, работоспособностью. Больные, единожды пережившие гипоманию, часто «стремятся» к ней, идентифицируя с этим состоянием периоды нормального самочувствия.
Течение БАР, характеризующееся наступлением эутимного периода после очередной аффективной фазы, носит название альтернирующего. У некоторой части больных с течением времени возможно ускорение рецидивирования, причём частота обострений зависит не столько от возраста больных, сколько от длительности заболевания, а, главное, от количества перенесённых фаз (Т.Ф. Пападопулос, 1975; W. Coryell и соавт., 1995; J.C. Gillin и соавт., 1979 и др.). Интермиссия после первой фазы обычно является самой длительной и в среднем составляет 4,5 года. В течение последующих 3-5 фаз длительность светлых промежутков сокращается, а затем она стабилизируется и составляет в среднем 1 год (J. Angst, 1981; P.P. Roy-Byrne и соавт., 1985). У многих больных в период ремиссии может сохраняться резидуальная (субсиндромальная) аффективная симптоматика. Течение болезни обычно утяжеляется постепенно: лёгкие депрессии сменяются более тяжёлыми, потом появляются компенсаторно развивающиеся маниакальные состояния (сдвоенные фазы) и, наконец, у некоторых больных заболевание приобретает типично биполярный характер, светлые промежутки между фазами прогрессивно сокращаются, а затем и полностью исчезают, уступая место континуальному течению или быстрым циклам. Вместе с тем, даже в случае такого неблагоприятного развития заболевания иногда возможно становление довольно длительных эутимных периодов (G. Sachs, 2004).
Континуальное или, по терминологии американских исследователей, быстроциклическое течение является одним из наиболее неблагоприятных вариантов течения БАР. По современным представлениям и в соответствии с критериями DSM-IV быстроциклическое течение БАР определяется развитием не менее четырёх аффективных фаз (большой депрессивный эпизод, мания, гипомания, смешанный эпизод) за последний год. Эти аффективные эпизоды могут быть либо разделены периодом ремиссии длительностью не менее двух месяцев, либо могут завершаться инверсией аффекта и развитием фазы противоположного полюса. При этом каждый депрессивный эпизод должен иметь продолжительность не менее двух недель, каждый маниакальный или смешанный эпизод – не менее одной недели, каждый гипоманиакальный эпизод – не менее четырёх дней.
Степень социальной дезадаптации больных БАР крайне велика. Более половины жизни они проводят в болезненном состоянии. Несмотря на то, что речь идет, как правило, о физически здоровых людях, качество их жизни, особенно социального и семейного функционирования, а также вообще возможности самореализации даже в эутимном периоде, существенно ниже по сравнению с качеством жизни страдающих такими тяжёлыми дезадаптирующими хроническими соматическими заболеваниями, как множественный склероз и ревматоидный артрит. В среднем больной БАР теряет около 9 лет продуктивной жизни (J.D. Lish и соавт., 1994).
Для БАР характерна высокая частота развития коморбидных расстройств. По данным R.C. Kessler и соавт.(1994), 100 % больных БАР-I соответствуют также критериям одной или более осей по DSM-IV. По данным T. Suppes и соавт. (2001), основанным на обследовании 261 больного БАР, у 70 % имеет место та или иная психопатологическая симптоматика в межприступный период, у 65 % диагностируются коморбидные заболевания (чаще всего злоупотребление психоактивными веществами или тревожные расстройства).
Риск развития алкогольной зависимости при БАР в 6-7 раз выше, чем в общей популяции (R.C. Kessler и соавт., 1994), при этом у мужчин этот риск выше в 3 раза, а у женщин в 7 раз (M.A. Frye и соавт., 2003). По данным J. Angst (2003), паническая симптоматика при БАР наблюдается чаще, чем при рекуррентной депрессии, и может существенно затягивать фазу. Не менее редко наблюдается коморбидность с соматическими заболеваниями (наиболее часто встречаются сердечно-сосудистая патология, диабет, ожирение и тиреоидная дисфункция). У таких больных часто отмечается также недостаток волевых усилий и мотивации для борьбы соматическими факторами риска, что в конечном итоге приводит к повышению общей болезненности и смертности в популяции больных БАР (D.J. Kupfer, E. Frank, 2005). Все эти коморбидные расстройства являются отягощающим фактором, ухудшающим течение БАР.
При БАР крайне велик риск суицидальных попыток. Причём четверть всех суицидальных попыток совершается в первые 2 года после отчётливой клинической манифестации заболевания (L. Tondo и соавт., 2001), что находится в явном противоречии с тем фактом, что адекватную профилактическую терапию больные БАР начинают обычно получать не ранее, чем через 7 лет после начала заболевания.
Среди факторов, значительно повышающих суицидальный риск как у больных с БАР-I, так и БАР-II, наиболее часто перечисляются следующие:

Реже указываются и другие факторы, включая неожиданную потерю социальной поддержки, наличие суицидального опыта у родственников, применение физических мер воспитания или сексуальные домогательства в семье, личностная патология, коморбидные соматические расстройства и т. д. (R.J. Baldessarini, L. Tondo, 1998; L. Tondo и соавт., 2001в; F.K. Goodwin и соавт., 2003; G.S. Leverich и соавт., 2003). Все это важно учитывать для своевременного выявления таких больных, принятия надлежащих мер и быстрого назначения соответствующей адекватной терапии.

Дифференциальный диагноз
Многие из симптомов расстройств биполярного спектра могут встречаться при других заболеваниях, включая тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности и пр.
Циклотимия, впервые описанная K. Kahlbaum (1882), по своим клиническим проявлениям во многом сходна с континуальным и БЦ течением БАР. По современным представлениям она определяется как хроническое аффективное расстройство, характеризующееся нерезко выраженными колебаниями настроения от гипомании к депрессии, никогда не достигающими развёрнутых критериев БАР-I или БАР-II. Существующая тенденция к недооценке этого заболевания объясняется тем, что если развивающиеся депрессии субъективно и оцениваются как дискомфорт, недомогание или болезнь, то гипомании обычно воспринимаются как желаемые периоды хорошего самочувствия.
У таких пациентов наблюдается хроническое цикличное течение заболевания с многочисленными периодами гипоманиакальной или депрессивной симптоматики, которая никогда не бывает достаточно выраженной для того, чтобы удовлетворять диагностическим критериям гипомании или депрессии. Минимальный период существования аффективных расстройств, необходимый для постановки диагноза в соответствии с критериями DSM-IV, определяется двумя годами.
Как известно, гипоманиакальные состояния, типичные для БАР-II, не сопровождаются социальной дезадаптацией пациента и крайне редко являются причиной обращения к врачу. При этом пациенты субъективно оценивают такие состояния, как ощущение полного здоровья, хорошего тонуса, нормальной работоспособности и не рассказывают о них как о болезненных периодах. Для ретроспективного выявления гипоманиакальных состояний требуется целенаправленное квалифицированное выяснение анамнестических данных при осмотре пациента, обратившегося за медицинской помощью в связи с текущим депрессивным состоянием. При отсутствии такого тщательного диагностического подхода гипомания может выявляться случайно при плановом осмотре спустя много лет после начала заболевания.
Несвоевременное выявление гипоманиакальных состояний приводит к установлению ошибочного диагноза рекуррентной депрессии и неадекватной терапии антидепрессантами, которая приводит к утяжелению течения БАР и сама по себе может вызывать формирование быстроциклического течения.
Дифференциально диагностическим признаком шизоаффективного расстройства и БАР с аффективными эпизодами, в структуре которых имеется неконгруентная аффекту психотическая симптоматика, в соответствии с МКБ-10, является содержание бреда, которое не должно соответствовать критериям, перечисленным для шизофрении, т. е. при БАР бред не должен являться совершенно невероятным по содержанию или культурально неадекватным, а галлюцинации не должны иметь комментирующего характера.
Наличие коморбидных тревожных расстройств или алкогольной зависимости может маскировать наличие аффективных фаз. Также при быстроциклическом течении БАР без развития тяжёлых аффективных фаз возможна ошибочная диагностика расстройств личности, например, эмоционально лабильного или истерического типа. Во всех этих случаях необходима тщательная диагностика, направленная на выявление циркулярных аффективных фаз.

Психофармакотерапия

Цели и стратегия фармакотерапии
Целью фармакопрофилактики БАР является предотвращение развития повторных аффективных фаз. В этом аспекте речь, несомненно, идет о вторичной профилактике уже существующего заболевания.
На сегодняшний день чётко сформированных показаний для назначения профилактической терапии БАР не существует. Не определены также критерии, по которым уже в момент принятия решения о назначении фармакопрофилактики можно было бы иметь представления о необходимой и достаточной продолжительности такой терапии: несколько лет или пожизненно? В то же время решение о проведении такого рода терапии является весьма ответственным и для врача, и для пациента, поскольку речь идет, как правило, о соматически здоровых молодых людях, течение заболевания которых определяется более или менее частыми периодами обострений и более или менее длительными периодами полного здоровья. При этом любой нормотимик затрагивает большинство нейромедиаторных систем организма, что не может не отражаться на соматоневрологическом состоянии пациента. В ситуации отсутствия точных рекомендаций в клинической практике такое решение должно основываться на анализе многих факторов, в числе которых не только особенности течения заболевания, частота и тяжесть развивающихся рецидивов, но и такие факторы, как семейный и социальный статус, способность пациента и членов его семьи оценивать и контролировать изменения психического состояния для своевременного обращения к врачу в условиях тактики выжидания и наблюдения без фармакотерапевтического вмешательства и т. д. Ведь даже при наиболее лёгких вариантах течения БАР-II очень велик риск присоединения дезадаптирующих коморбидных расстройств (например, токсикоманий). Наиболее разработанными представляются показания к назначению профилактической терапии БАР, опубликованные Expert Consensus Guidelines Series (1996) (табл. 1).
При проведении профилактической терапии необходимо учитывать её основные принципы, а именно:

Отмена терапии, даже при полном благополучии, существенно повышает риск развития рецидива и может способствовать усилению неблагоприятных тенденций течения болезни. Мета-анализ результатов различных исследований (T. Suppes и соавт., 1991) показал, что отмена терапии литием в 28 раз увеличивает риск развития рецидива БАР. При этом чаще развиваются маниакальные состояния, чем депрессивные. В то же время в ежедневной практике необходимость прекращения ранее эффективной профилактической терапии возникает достаточно часто. Она может быть связана с наступлением беременности у женщин, развитием поздних побочных эффектов терапии или сопутствующих заболеваний, являющихся противопоказанием к дальнейшему применению первоначально назначенного препарата.
Выбор терапии проводится индивидуально для каждого пациента в зависимости от особенностей течения заболевания, а именно преобладающего типа полярности аффективных расстройств. Каждый из нормотимиков имеет собственный, отличающийся от остальных, спектр нормотимической активности (т. е. большее или меньшее профилактическое действие в отношении фаз разного полюса). При выборе терапии необходимо, конечно же, учитывать соматоневрологическое состояние пациента и сопутствующую терапию, принимаемую им в связи с другими хроническими заболеваниями.
В условиях адекватной фармакотерапии первостепенное значение приобретают психообразовательные программы, ставящие своей целью повышение критичности больных БАР и членов их семей к заболеванию в целом, предоставление важной информации о БАР и проводимой терапии, паттернов поведения больного в той или иной ситуации, обучение выявлению ранних предрецидивных расстройств и формирование мотивации на долговременную терапию (M.S. Bauer, 2001; M.S. Bauer и соавт., 2002). Психообразовательные мероприятия у этого контингента психически больных обладают высокой эффективностью и в значительной мере способствуют поддержанию ремиссии.
Важную роль в комплексной терапии больных БАР играет и более дифференцированное психотерапевтическое воздействие. Основными его целями являются установление и поддержание терапевтического альянса (партнерства) с больным, определение психосоциальных стрессовых факторов и помощь в адаптации к ним.
Длительный характер терапии требует, конечно, повышенной ответственности и внимания врача не только к психическому, но и к соматическому статусу пациента.
Для реабилитации больных БАР несомненно также требуется разработка комплекса социальных мероприятий.
Своевременное установление диагноза биполярного расстройства является залогом правильного выбора терапевтической тактики и существенной нивелировки возможных негативных последствий заболевания в будущем.

Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Граненов Г.М. Влияние рисперидона и галоперидола на уровни пролактина у больных биполярным и шизоаффективным расстройством. Современные проблемы психиатрической эндокринологии. Сборник научных трудов. Москва, 2004; 75-187.
2. Пападопулос Т.Ф. Острые эндогенные заболевания. М.: Медицина, 1975; 192.
3. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (revision) // Am J Psychiatry. 2002; 159: 4 suppl:1-50.
4. Angst J. Course of affective disorders. In Handbook of Biological Psychiatry / van Praag (ed). Marcel Dekker, New York, 1981; 225-242.
5. Angst J., Gamma A., Benazzi F., Ajdacic V., Eich D., RЪssler W. Diagnostic issues in bipolar disorder // Europ. Neuropsychopharm. 2003; 13: S43-S50.
6. Baldessarini R.J., Tondo L. Harvard Medical School Guide to Assessment and Intervention in Suicide. San Francisco, Calif: Jossey-Bass; 1998; 355.
7. Bauer M.S. An evidence-based review of psychosocial interventions for bipolar disorder // Psychopharmacol Bull. 2001; 35: 109-134.
8. Bauer M.S., McBride L. Structured group psychotherapy for manic-depressive disorder: The life goals program, 2nd ed. Springer-Verlag, New York 2002.
9. Calabrese J.R., Hirschfeld R.M., Reed M. et al. Impact of bipolar disorder on a US community sample // J Clin Psychiatry. 2003; 64: 425-432.
10. Coryell W., Endicott J., Maser J.D. et al. Long-term stability of polarity distinctions in the affective disorders // Am J Psychiatry. 1995; 152: 385-390.
11. Expert Consensus Guidline Series. Treatment of bipolar disorder // J Clin Psychiatry. 1996; 57: Suppl 12A.
12. Frye M.A., Altshuler L.L., McElroy S.L. et al. Gender differnces in prevalence, risk and clinical correlate of alcoholism comorbidity in bipolar disorder //Am. J. Psychiatry. 2003; 160: 883-889.
13. Gillin J.C., Duncan W.C., Pettigrew K.D. et al Successful sepsrstion of depressed, normal and insomniac subjects by EEG sleep data // Arch. Gen. Psychiat. 1979; 36: 85-90.
14. Goodwin F.K., Fireman B., Simon G.F. et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex // JAMA. 2003; 290: 1467-1473.
15. Hirschfeld R.M.A., Calabrese J.R., Weissman M. et al. Lifetime prevalence of bipolar I and II disorders in the United States [abstract]. Presented at the 155th American Psychiatric Association Annual Meeting, May 18-23, 2002, Philadelphia, PA, USA.
16. Hirschferld R.M., Calabrese J.R., Weissman M.M. et al. Sreening for bipolar disorder in the community //J. Clin. Psychiatry. 2003 (b); 64: 53-59.
17. Hwu H.G., Yeh E.K., Chang L.Y. Prevalence of psychiatric disorders in Taiwan defined by the Chinese Diagnostic Interview Schedule // Acta Psychiatr Scand. 1989; 79: 136-147.
18. Kahlbaum K. Uber cyclishes Irresein // Besl. Artz. Ztschr. 1882; 19: 217-221.
19. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S. et al. Lifetime and 12-month prevalence of DMS-III-R psychiatric disorders in the United States: Results from the National Comorbidity Survey // Arch. Gen. Psychiatry. 1994; 51: 8-19.
20. Kessler R.C., Stang P., Wittchen H.U. et al. Lifetime co-morbidities between social phobia and mood dis-i in the US National Comorbidity Survey // Psychol Med. 1999; 29: 555-567.
21. Kogan J.N., Otto M.W., Bauer M.S. et al. Demographic and diagnostic characteristics of the first 1000 patients enrolled in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) // Biol Psychiatry. 2004.
22. Kupfer D.J., Frank E. Trends in diagnosis and treatment of bipolar disorders //Medicographia. 2005; 27: 3: 254-260.
23. Kupfer D.J., Frank E., Grochocinski V.J. et al. Demographic and clinical characteristics of individuals in a bipolar disorder case registry // J. Clin. Psychiatry. 2002; Feb; 63: 2: 120-125.
24. Leverich G.S., Altshuler L.L., Frye M.A. et al. Factors associated with suicide attepmts in 648 patients with bipolar disorder in Stanley Foundation Bipolar Network // J. Clin. Psychiatry. 2003; 64: 506-515.
25. Lish J.D., Dime-Meenan S., Whybrow P.C., et al. The national Depressive and Manic-Depressive Association (DMDA) survey of bipolar members // J. Affect Disord. 1994; 31: 4: 281-294.
26. Roy-Byrne P., Post R.M., Uhde T.W. et al. The longitudinal course of recurrent affective illness: life chart data from research patients at the NIMH // Acta. Psychiatr. Scand. 1985; 317: 1-34.
27. Sachs G. Managing bipolar affective disorder. London, Science Press. 2004; 146.
28. Suppes T. Baldessarini R.J., Faedda G.L. et al. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder // Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 1082-1088.
29. Suppes T., Leverich G.S., Keck P.E. et al. The Stanley Foundation Bipolar treatment outcome Network II. Demographics and illness characteristics of the first 261 patients // J. Affect. Disorder. 2001; 67: 45-59.
30. Tondo L., Baldessarini R.J., Floris G. Long-term clinical effectiveness of lithium maintenance treatment in types I u II bipolar disorders // Brit. J. Psychiatry. 2001a; 178: Suppl 41: S.184-190.
31. Tondo L., Hennen J., Baldessarini R.J. Lower suicidal risk with long-term lithium treatment in major affective illness: A meta-analysis //Acta Psychiatr. Scand. 2001; 104: 163-172.
32. Weissman M.M., Bland R.C., Canino G.J. et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder // JAMA. 1996; 276: 293-299.
33. Wittchen H.U., Essau C.A., von Zerssen D., Krieg J.C., Zaudig M. Lifetime and six-month prevalence of mental disorders in the Munich Follow-Up Study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1992; 241: 247-258.

Ю.Л. Мизерницкий, Е.В. Сорокина

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Под острым бронхитом понимают острое воспаление слизистой оболочки бронхов без признаков поражения лёгочной ткани. Это одно из наиболее частых заболеваний нижних дыхательных путей, являющееся у детей обычно проявлением вирусной инфекции, реже – её бактериальным осложнением. В ряде случаев бронхиты могут быть обусловлены атипичной флорой (микоплазмами, хламидиями, легионеллами, пневмоцистами), редко – грибковой. Среди вирусных возбудителей наиболее частыми являются грипп, парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный, корона- и риновирус, ECHO- и Коксаки вирусы. Среди бактериальных возбудителей в настоящее время лидируют пневмококк (Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) и моракселла (Moraxella catarrhalis) [1-3].
Все методы этиологической диагностики имеют ретроспективный характер. Поэтому при назначении терапии руководствуются клиническими показаниями и эпидемиологической ситуацией. Для бронхитов, как и всех острых респираторных инфекций, характерна сезонность, более высокая частота в экологически неблагополучных регионах, в регионах жесткого климата, а также у детей раннего возраста в период расширения контактов, начала посещения детского коллектива.
Разнообразие клинической картины бронхита определяется этиологическим фактором респираторной инфекции. Основными симптомами острого бронхита являются: кашель (обычно сухой, навязчивый в начале заболевания, затем влажный, продуктивный); рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы; отсутствие перкуторных изменений. Рентгенологическая картина характеризуется отсутствием инфильтративных и очаговых изменений в лёгочной ткани, усилением лёгочного рисунка, расширением и неструктурностью корней лёгкого.
В современной классификации, наряду с острым (простым) бронхитом (J20), выделяют обструктивный бронхит и бронхиолит [4-5]. При остром простом бронхите в лёгких выслушиваются рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы. Рентгенологически при остром простом бронхите отмечается усиление бронхососудистого рисунка, чаще в прикорневых и нижнемедиальных зонах, расширение и неструктурность корней лёгкого.
Острый бронхиолит (J21) рассматривают как форму острой респираторно-вирусной инфекции с преимущественным поражением нижних отделов респираторного тракта (бронхиол), что клинически сопровождается выраженным бронхообструктивным синдромом (БОС) и дыхательной недостаточностью. Острый бронхиолит встречается преимущественно у детей первого полугодия жизни и часто обусловлен респираторно-синцитиальной или парагриппозной (III типа) инфекцией. Для острого бронхиолита характерны выраженная (до 60-80 дыханий в 1 мин) одышка с участием вспомогательной мускулатуры, втяжением уступчивых мест грудной клетки, раздуванием крыльев носа, цианозом, обилие влажных мелкопузырчатых и крепитирующих хрипов с обеих сторон (картина «влажного лёгкого»). Рентгенологически из-за резкого вздутия лёгочной ткани сосудистый рисунок может выглядеть обеднённым.
Прогноз бронхиолитов, как правило, благоприятный, за исключением редких случаев формирования стойких изменений в виде облитерирующего бронхиолита (чаще при микоплазменной, легионелёзной или аденовирусной инфекциях), ведущих к хронической обструктивной болезни лёгких.
Острый обструктивный бронхит (J20), так же как и бронхиолит, является проявлением острой респираторной вирусной инфекции, но в отличие от него характеризуется диффузным поражением бронхов разного калибра. Бронхообструктивный синдром, определяющий тяжесть состояния, обычно развивается на 3-4-й день острой респираторной инфекции и может, постепенно уменьшаясь, сохраняться неделю и более. Рентгенологически при обструктивном бронхите определяются признаки вздутия лёгочной ткани (повышенная прозрачность, горизонтальное положение рёбер, высокое стояние и уплощение куполов диафрагмы), усиление сосудистого рисунка.
Впоследствии на фоне ОРВИ у значительного числа детей раннего возраста (более чем у 50 %) возможны повторные эпизоды обструктивного бронхита, не сопровождающиеся, однако, развитием бронхиальной астмы. Частота их убывает с возрастом. Рецидивы обструктивного бронхита очевидно обусловлены гиперреактивностью бронхов, всегда связаны с ОРВИ и обычно прекращаются к возрасту 3-4 лет.
В случаях повторных (2-3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита (с обструкцией или без) речь может идти о рецидивирующем бронхите (согласно МКБ-Х, у детей кодируется как J20). Строго говоря, термин рецидивирующий бронхит не состоятелен, поскольку рецидивирование обусловлено особенностями не бронхита, а пациента. Поэтому важно в каждом конкретном случае установить причину рецидивирования и истинный диагноз. Тем не менее, этот термин иногда используется при диспансерном наблюдении больных до выяснения причины рецидивирования воспаления бронхов.
В практическом отношении важны критерии дифференциальной диагностики бронхитов и бактериальной пневмонии. Диффузные изменения в лёгких, как и выраженная обструкция, более характерны для бронхита. В пользу пневмонии свидетельствуют: стойкая фебрильная температура (выше 38 °С более 3 дней), выраженный токсикоз, одышка (более 50-60 в мин – у детей до 1 года, более 40 в мин – у детей старше 1 года), втяжение уступчивых мест грудной клетки при дыхании (в отсутствии крупа и бронхообструктивного синдрома), асимметрия физикальных данных, воспалительные гематологические сдвиги. Всем больным с локальной симптоматикой показано рентгенологическое обследование. Наличие очаговых, инфильтративных теней в ткани лёгких даёт основание для постановки диагноза пневмонии.
Лечение бронхитов желательно проводить в домашних условиях. Госпитализации подлежат лишь больные с тяжёлыми формами, а также дети из социально-неблагополучных условий и дети раннего возраста при невозможности организации их лечения в домашних условиях. Госпитализировать следует детей с ухудшением состояния вскоре после выписки из стационара, так как в этом случае их микробная флора часто устойчива к антибиотикам, применяющимся в домашних условиях, а так же больных, у которых лечение на дому в течение 2-3 дней не даёт эффекта.
Принципы и характер лечебных мероприятий при острых бронхитах определяются ведущими клиническими синдромами: наличием гипертермии, судорог, токсикоза, бронхиальной обструкции, дыхательной недостаточности.
В терапии острых бронхитов у детей используют:

Противовирусная терапия может включать:

Показано, что эффективность профилактического назначения арбидола существенно возрастает при его сочетании с селен-активом, т. к. при этом одновременно осуществляется воздействие не только на иммунный, но и на метаболический статус организма [6]. Не осложнённые бактериальной инфекцией бронхиты не требуют антибактериальной терапии [2, 3, 5, 7]!
Для профилактики бактериальных осложнений возможно применение (по показаниям) только местных антибактериальных средств (фузафунжин у детей старше 2,5 лет). Это местный антибактериальный препарат с противовоспалительным действием. Размер частиц фузафунжина составляет меньше 1 мкм, что позволяет им проникать в самые отдалённые участки респираторного тракта. Фузафунжин на 1/3 снижает потребность в назначении системных антибиотиков.
Антибактериальная терапия показана только при бронхитах, осложнённых бактериальной инфекцией (наличие соответствующей клинической картины и гематологических сдвигов, обусловленных бактериальной или атипичной флорой). Одновременное с антибактериальными средствами назначение с профилактической целью противогрибковых препаратов, как правило, нецелесообразно. При наличии показаний к назначению системного антибиотика выбор стартового препарата осуществляют эмпирически с учётом вероятной этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя (табл. 1). При этом всегда предпочтительна монотерапия пероральным лекарственным препаратом. Правильность выбора антибиотика подтверждается быстрой положительной клинической динамикой. При отсутствии таковой в течение 2-х дней решают вопрос о смене антибиотика или используют комбинацию препаратов для расширения антибактериального спектра. В настоящее время в качестве антибактериальных препаратов первого выбора наиболее широко в амбулаторной практике при лечении бронхитов используют три группы антибиотиков, так называемые препараты «золотого стандарта»: бета-лактамные антибиотики (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II-III поколения) и макролиды.
Для создания комбинированных «защищённых» препаратов наиболее часто используется сочетание амоксициллина и клавуланата. Добавление ингибитора b-лактамаз (клавулановой кислоты) к амоксициллину значительно повышает эффективность антибактериальной терапии, поскольку клавулановая кислота не только связывается с b-лактамазами, но и препятствует выработке этих энзимов. Наиболее эффективны новые формы этого антибиотика с повышенным содержанием амоксициллина и уменьшенным содержанием клавулановой кислоты – 7 : 1 (таблетки, содержащие 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата; суспензии, содержащие 400 мг амоксициллина и 57 мг клавуланата или 200 мг амоксициллина и 29 мг клавуланата в 5 мл). Таким образом, преодолевается основной негативный эффект амоксициллин/клавуланата – диарейный синдром, связанный с побочными эффектами клавулановой кислоты. Эффективность двукратных режимов дозирования препарата не уступает приёму амоксициллин/клавуланата 3 раза в сутки [10].
Большое удобство для педиатров представляют лекарственные формы аминопенициллинов для перорального приёма в виде растворимых таблеток (флемоксин солютаб, флемоклав солютаб), что существенно улучшает комплаенс [5].
Цефалоспорины имеют широкое применение в клинической практике благодаря высокой эффективности и низкой токсичности. Цефаклор и цефуроксим аксетил являются самыми распространёнными в мире цефалоспоринами II поколения для приёма внутрь и в настоящее время считаются эталонными пероральными препаратами для лечения инфекций дыхательных путей. Пероральные цефалоспорины III поколения (цефексим, цефтибутен) широко используются в терапии бронхитов средней тяжести. Для лечения тяжёлых форм бронхитов используются парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим). Несомненным преимуществом цефтриаксона является его уникальная фармакокинетика (период полувыведения этого антибиотика у детей составляет 5-7 часов), что позволяет применять этот препарат 1 раз в сутки, что особенно важно в педиатрической практике. Кроме того, при парентеральном введении цефтриаксон прекрасно проникает в лёгочную ткань, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных респираторных патогенов сохраняются в течение 23-53 часов.
Эмпирическая антибиотикотерапия инфекций нижних дыхательных путей у детей в большинстве случаев может быть успешна при использовании бета-лактамных антибиотиков. Неэффективность стартовой терапии бета-лактамами может свидетельствовать как о резистентности микрофлоры, так и об атипичной этиологии бронхита. В этом случае показано назначение макролидов. Макролиды также используются в качестве альтернативных при неэффективности или непереносимости бета-лактамных антибиотиков.
Высокая эффективность использования макролидных антибиотиков в терапии бронхитов связана со спектром их антимикробной активности, включающим большинство респираторных патогенов, в том числе и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы), устойчивостью к b-лактамазам, а также со способностью создавать в очагах воспаления высокие концентрации, превышающие таковые в сыворотке крови [9, 10]. Практически ценным является то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций [11]. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их в педиатрии для лечения детей всех возрастных групп.
Они высокоэффективны при пероральном применении, что особенно важно учитывать в детском возрасте. Новые макролиды, в отличие от эритромицина, обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют лучшие фармакокинетические параметры, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки коротким курсом (табл. 2).
Кларитромицин, по сравнению с другими макролидами, проявляет наилучший эффект в отношении стрептококков, золотистого стафилококка, легионелл, хламидий. Основной метаболит кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин также обладает антимикробной активностью, синергидной с основным препаратом. Азитромицин – единственный антибиотик-макролид, имеющий клинически значимую активность против Н. influenzae. Азитромицин также превосходит другие макролиды по действию на Мoraxella catarrhalis, Neisseria spp. Спирамицин активен против ряда пневмококков и b-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам.
После приёма внутрь антибиотики-макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты. Основное всасывание макролидов происходит в тонком кишечнике. Применение препаратов в виде капсул или гранул с энтерорастворимым покрытием, а также приём антибиотиков за 1 час до или через 2-3 часа после еды существенно повышают их биодоступность [12].
Несомненным достоинством макролидов является их способность создавать высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови [9, 10]. Тканевые концентрации джозамицина, кларитромицина, азитромицина в 10-100 раз выше плазменных, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Концентрации антибиотиков, создаваемые в лёгочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к лёгочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии бронхолёгочных заболеваний.
В отличие от многих других антибиотиков, кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток. Установлено, что эти препараты также обладают иммуностимулирующими свойствами [13, 14]. В частности, они повышают фагоцитарную активность и дегрануляцию фагоцитов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей.
Особое место в лечении бронхитов у детей занимают азитромицин и кларитромицин с замедленным высвобождением. Уникальная фармакокинетика и фармакодинамика (высокая биодоступность, низкое связывание с белками сыворотки, способность создавать в тканях концентрации, значительно превышающие сывороточные, длительный период полувыведения и постантибиотический эффект), удобный режим дозирования (1 раз в сутки), хорошая переносимость (при таком режиме дозирования реже отмечаются гастроинтестинальные нарушения) обеспечивают их высокую клиническую эффективность и комплаентность.
При среднетяжёлом и, особенно, при тяжёлом течении бронхита хорошо зарекомендовал себя метод «последовательной» (sequential therapy) или «ступенчатой» (step-down therapy) терапии. При использовании этого режима лечение начинается с парентерального введения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 3-5 суток), когда парентеральная терапия обеспечила улучшение состояния больного, возможен переход на пероральный приём антибиотика. Такая пошаговая терапия осуществляется одним и тем же антибиотиком (например, цефуроксим парентерально – цефуроксим аксетил перорально, амоксициллин/клавуланат парентерально – перорально) или разными антибиотиками (например, цефотаксим или цефтриаксон парентерально – цефуроксим аксетил, цефтибутен или цефиксим перорально). Преимуществом кларитромицина и спирамицина является наличие двух лекарственных форм (для внутривенного введения и приёма внутрь), что позволяет применять эти препараты в режиме ступенчатой терапии при тяжёлом течении бронхита у госпитализированных больных [15].
Если на фоне терапии состояние ребёнка улучшилось, снизилась температура, исчезли симптомы интоксикации, появился аппетит, ребёнок стал активнее, значит, выбор антибиотика был сделан правильно и лечение следует продолжить. Длительность антибактериального лечения, как правило, составляет от 5 до 10 дней. Если улучшения нет или оно незначительно, следует сменить антибиотик.
Показаниями для смены препарата или подключения второго препарата (как правило, речь идет о сочетании макролидного антибиотика с цефалоспорином III поколения) является клиническая неэффективность терапии (сохранение лихорадки, дыхательной недостаточности, интоксикации, развитие осложнений). При этом коррекцию терапии следует осуществлять уже с учётом результатов микробиологического исследования мокроты.
При бронхообструктивном синдроме используют ингаляции бронхолитиков (беродуал, сальбутамол) через небулайзер, по тяжести состояния – добавляют ингаляции суспензии будесонида (Пульмикорт®) или преднизолон (в/в, в/м, внутрь) [5].
Для борьбы с кашлем (если это необходимо) используют: противокашлевые препараты центрального действия (наркотические – кодеинсодержащие и ненаркотические – бутамират, глауцина гидрохлорид, окселадина цитрат), а также периферического (либексин, левопронт) действия. Применение противокашлевых препаратов у детей требует осторожности и зачастую не является необходимым.

Муколитики и отхаркивающие средства
Течение респираторных инфекций, как правило, сопровождается нарушением образования, изменением состава и вязкости бронхиальной слизи. Для улучшения реологических свойств секрета, активации механизмов эвакуации мокроты существует большое количество разнообразных муколитических и отхаркивающих средств [5, 16]. Удобная в практическом отношении их классификация представлена в таблице 3.
Муколитики (мукоактивные препараты прямого действия) – тиолики. Разжижают мокроту за счёт деполимеризации макромолекул секрета вследствие разрыва дисульфидных связей. Оказывают отхаркивающее, секретомоторное, муколитическое, противокашлевое и антиоксидантное действие, стимулируют выработку сурфактанта. Широко известный препарат этой группы: N-Ацетилцистеин (АЦЦ и др.).
Секретолитики (мукоактивные препараты непрямого действия) – Бромгексин и Амброксол – производные алкалоида вазицина. Снижают адгезию секрета, деполимеризуют мукопротеиновые и мукополисахаридовые волокна секрета. Оказывают секретолитический, секретомоторный и противокашлевой эффект.
Мукорегуляторы (мукоактивные препараты непрямого действия) – Карбоцистеин (Флюдитек®) – производные карбоцистеина. Регулируют выработку секрета железистыми клетками. Нормализуют реологические параметры секрета, ускоряют мукоцилиарный транспорт, оказывают противовоспалительное действие.
Традиционные отхаркивающие средства рефлекторного действия активируют гастро-пульмональный мукокинетический рефлекс и тем самым усиливают перистальтику бронхиальной мускулатуры, работу мерцательного эпителия, секрецию бронхиальных желез. В эту группу входят отхаркивающие препараты растительного происхождения.
Использование отхаркивающих средств рефлекторного действия внутрь необходимо сопровождать обильным питьем. При острых воспалительных процессах в дыхательных путях это наиболее эффективно. Традиционные отхаркивающие средства на основе глицеринового эфира гвиакола (Гвайфенезин) повышают эффективность кашлевого рефлекса и одновременно улучшают колебания ресничек мерцательного эпителия, в связи с чем ускоряют мукоцилиарный транспорт и оказывают разжижающий эффект.
Другие традиционные отхаркивающие средства (резорбтивного действия, мукогидратанты, бронхорроики) стимулируют бронхиальные железы и/или гидратируют секрет, разжижают мокроту.
Комбинированные препараты в последнее время довольно популярны и могут включать различные отхаркивающие, противокашлевые, спазмолитические и другие средства. Однако следует иметь в виду, что их назначение требует индивидуального подхода, а сочетания препаратов в них не всегда рациональны. Одним из примеров удачного сочетания компонентов в комбинированном препарате является сироп Аскорил®.
Принципы назначения отхаркивающих и мукоактивных средств [16]:

Выбор того или иного мукоактивного средства или их сочетаний должен определяться индивидуальными особенностями больного, характером заболевания, выраженностью кашля, экссудации, характером мокроты и опираться на знания механизмов действия и фармакокинетики лекарственных препаратов. В последнее время всё чаще в терапии ОРЗ используют противовоспалительные средства – с целью уменьшения выраженности воспалительной реакции и сокращения сроков болезни. Широкое распространение получил фенспирид, целесообразность применения которого подтверждается рядом фармакоэкономических исследований [3,5].
Немедикаментозная терапия, как правило, подключается в комплекс лечения по мере улучшения состояния ребёнка:

Профилактика
Выздоровление от любой респираторной вирусной инфекции всегда связано с активацией иммунных реакций и формированием иммунитета к возбудителю. Однако в силу высокого разнообразия этиологических агентов, защиты от ОРВИ в дальнейшем это не обеспечивает. Профилактическая вакцинация имеет ограниченное значение. До настоящего времени отношение к ней остаётся неоднозначным. Профилактика связана в основном с предотвращением контактов в эпидемический сезон, закаливанием, а также применением препаратов интерферона и других средств, повышающих неспецифическую резистентность организма, что в последнее время приобретает всё большую популярность. При частых, повторных бронхитах большое значение приобретает выяснение лежащей в основе причины и организация полноценной дифференцированной комплексной реабилитации таких детей [6].
Для профилактики инфекций, вызванных такими возбудителями, как S. pneumoniae, H. influenzae, в последнее появились вакцины «Пневмо 23» и «Акт-ХИБ», клиническая целесообразность широкого применения которых обсуждается.

Литература
1. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. (пер. с англ.) М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ» – «Невский диалект», 2000, 192.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М., 2002.
3. Практическая пульмонология детского возраста /Под ред. Таточенко В.К. – М.,2000. 268.
4. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр ВОЗ, 1995.
5. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения, М, 2006, Вып. 6. 60-65.
6. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Буркастова Л.Н., Марушков В.И., Доровская Н.Л. Опыт профилактики респираторных инфекций у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания. // Реабилитация в XXI веке. Смоленск, 2008. 24-29.
7. Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G. (Eds.) Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. New York, 1997, 1689 p.
8. White A.R., Kaye C., Poupard J. et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. // J Antimicrob Chemother 2004; 53 1: 3-20.
9. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1996, 176.
10. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2003 Mar; 7 Suppl 1: S 5-12.
11. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002.- 436 с.
12. Сорокина Е.В., Мизерницкий Ю.Л. Современные представления о механизмах действия макролидов. // Вестн. пед. фармакологии и нутрициологии, 2006, т 3, № 5, С. 9-12.
13. Amsden GW. Anti-inflammatory effects of macrolides an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J Antimicrob Chemother. 2005 Jan; 55 1: 10-21.
14. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. // Curr Opin Infect Dis. 2005 Apr; 18(2): 125-31.
15. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И., Аргеткина И.Н. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний. Инфекции и антимикробная терапия. 1999; 2: 44-46.
16. Мизерницкий Ю.Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей. В кн. «Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии» / под общей редакцией Царегородцева А.Д., Таболина В.А. – Т.1.Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии / Под ред. Каганова С.Ю. – М.:Медпрактика-М., 2002; 123-140.