А.М. Савичева

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт Петербург

Врождённые инфекции известны человечеству очень давно. Одной из первых врождённых инфекций, которая привлекла внимание не только врачей, но и простого населения был сифилис, главным образом потому, что он имеет очень яркую клиническую картину. С 1944 г. после наблюдений Грегга о связи врождённых пороков сердца, катаракт и ряда других поражений с перенесённой во время беременности краснухой, последовала серия работ, достаточно ярко охарактеризовавших всю полноту повреждений плода при краснухе у матери.
Периодически в медицинской общественности возникал повышенный интерес к так называемому тератогенному действию токсоплазм, вирусов краснухи, цитомегалии герпеса. Возник термин TORCH, которым обозначили синдром у новорожденных детей, клинически сходный для всех перечисленных агентов: Т – токсоплазмоз, R – rubella (краснуха), С – цитомегалия, Н – герпес. Были разработаны серологические тесты для обследования беременных.
Однако время неудержимо бежит вперед, появились новые болезни, которых ранее не знало человечество: например, СПИД, заболевание, вызванное парвовирусом В-19, гепатиты, отличные от типов А и В. Снова встал вопрос о разработке диагностических тестов для новых возбудителей. Кроме того, раскрепощённая сексуальная жизнь, связь женщин с несколькими половыми партнерами, «облегчённая» медицинская помощь в анонимных венерологических кабинетах имели следствием значительный, иногда эпидемический рост венерических болезней. Стал регистрироваться врождённый сифилис, врождённое инфицирование вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатитов В и С. Однако, выявление возбудителя той или иной инфекции у беременной далеко не всегда говорит о передаче его плоду. Так известно, что в 100 % плоду передаются листерии, в 50-70 % хламидии, в 37 % стрептококки группы В, в 30 % микоплазмы, в 40 % – вирус цитомегалии при первичной инфекции во время беременности [5, 13]
Следует отметить, что даже те инфекции, которые ранее не связывали с половым путём передачи, цитомегалия, например, приобрели актуальное значение для внутриутробной передачи и возникновения заболевания у плода. Немалую роль сыграли новые и новейшие технологии, применяемые для диагностики как «новых», так и давно известных инфекций. К их числу относятся молекулярно-биологические методы, основанные на гибридизации или амплификации нуклеиновых кислот и позволяющие за счёт высокой чувствительности определять ничтожно малые количества ДНК инфекционных агентов. Здесь хотелось бы отметить и обратную сторону медали, а именно, выявление латентных инфекций, которые не передаются плоду и не требуют лечебных мер. Отмечается рост числа пациентов консультационных кабинетов, в которые обращаются пациентки (беременные и небеременные) с длинным перечнем микроорганизмов, выявляемых с помощью ПЦР. Иногда трудно объяснить не только пациентке, но и её врачу, почему большинством полученных таким образом результатов можно пренебречь и не использовать современные мощные лечебные препараты, пользы от которых заведомо нельзя ожидать.
Создается парадоксальное положение: всё внимание устремлено на выявление совсем не той патологии, которая важна для беременной и её плода. Используются высоко чувствительные методы для выявления всей генитальной микрофлоры, а далее врач не знает, что делать, если у беременной выявлен цитомегаловирус или вирус простого герпеса в цервикальном канале.
Среди абсолютных патогенов, выявление которых требует обязательного назначения лекарственных препаратов, выделены трепонемы (Treponema pallidum), гонококки (Neisseria gonorrhoeae), хламидии (Chlamydia trachomatis) и трихомонады (Trichomonas vaginalis). Остальные бактерии, присутствующие в урогенитальном тракте беременных и небеременных женщин, относятся к так называемым условно патогенным микроорганизмам. Вирусы, передающиеся при сексуальном контакте и обнаруженные у беременной женщины, могут передаваться плоду. Хотя вирусы, передающиеся при сексуальном контакте и обнаруженные у беременной женщины, могут трансплацентарно передаваться плоду, большое значение имеет наличие к ним иммунитета. Лишь в отсутствие защитных антител инфекционные заболевания, возникшие впервые во время беременности, могут трансплацентарно передаваться плоду. Инфицирование беременных опасно тем, что возможно развитие невынашивания беременности в виде самопроизвольных выкидышей, неразвивающейся беременности, а также поражение многих органов плода и формирование пороков развития. Большинство вирусов, особенно относящихся к вирусам герпетической группы (герпеса 1/2 типов, герпес зостер, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы 6, 7, 8 типов), являются персистирующими, т. е. однажды попав в организм, остаются там навсегда. Показателем персистенции вирусов является обнаружение специфических IgG. Обнаружение этих иммуноглобулинов в сыворотке крови беременных говорит об иммунитете и о том, что женщина здорова. Обнаружение IgM в отсутствие IgG свидетельствует об острой инфекции, опасной для плода. Одновременное присутствие обоих классов иммуноглобулинов говорит об обострении инфекции (табл. 1)
Следует особо подчеркнуть, что при беременности возможно получение ложноположительного результата при исследовании на наличие антител класса М вследствие перекрестной реакции с различными белками крови беременных [11] Поэтому при выявлении специфических антител класса М необходимо проводить повторное исследование с интервалом в 2 недели с обязательным прогреванием сывороток при 56 °С для денатурации белков.
Колебания в количестве антител, возможность получения ложноположительных и ложноотрицательных реакций, в особенности М-антител, побудили провести поиск более надежных способов уверенной диагностики первичной инфекции во время беременности и возможной трансмиссии возбудителя плоду. Универсальным методом, предложенным в 1993 г. [8], стало определение авидности IgG, т. е. степени сродства антител к антигену и прочности образующегося комплекса антиген-антитело. По одному образцу крови стало возможным подтвердить или исключить острую инфекцию с наличием низкоавидных антител (индекс авидности менее 32 %) или же констатировать инфекцию в анамнензе по присутствию высокоавидных антител (индекс авидности более 42 %).
Авидность – это сила и прочность связывания антител с антигеном, характеризующая иммунный ответ. Так как антиген имеет много детерминант, на ранних стадиях антитела образуются лишь к тем из них, которые являются наиболее сильными. По мере развития инфекционного процесса образуются антитела и к другим детерминантам. Авидность определяется на основе резистентности G антител к мочевине путём обработки исследуемой сыворотки в лунках буфером с мочевиной и сравнения титра реакции этой сыворотки с титром не обработанной мочевиной сыворотки. Индекс авидности – это процент активных антител после обработки сыворотки крови мочевинным буфером в сравнении с исходной концентрацией антител. В табл. 2 представлен индекс авидности при различных инфекциях у матери. Высокая авидность имеет преимущество перед низкой для осуществления многих реакций, таких как иммунная элиминация антигена, нейтрализация вирусов, защита от бактерий и так далее.
Группу риска по инфицированию плода составляют женщины, у которых отсутствуют иммуноглобулины к возбудителям, составляющим TORCH-синдром. Для таких беременных показаны повторные серологические исследования, чтобы проследить возникшую первичную инфекцию, особенно опасную для плода. Кроме того, для выявления группы риска очень важно проводить обследование женщин, планирующих беременность. Наиболее реально обследование беременных на ранних сроках беременности, в основном при постановке на учет в женской консультации.
Эпидемиологическая ситуация в нашей стране такова, что по цитомегалии 96 % женщин репродуктивного возраста имеют антитела класса G, т. е. имею иммунитет к цитомегаловирусной инфекции; 67 % женщин имеют антитела этого класса к токсоплазмам, 75 % – к вирусу краснухи.
Из TORCH-микроорганизмов по частоте встречаемости антител к ним у беременных на первом месте стоит цитомегалия. Специфические IgG антитела выявляются у 80-95 % женщин, что говорит о защищённости плода материнскими антителами. При рецидиве инфекции у матери все же возможно инфицирование ребёнка, которое наблюдается в единичных случаях (с частотой 1 : 6000 родов), при этом клинически выраженные формы врождённой цитомегалии чрезвычайно редки (0-1 %) [2, 13]
У неимунных беременных, которые не имеют IgG и IgM антител к вирусу цитомегалии, в 1-4 % случаев наблюдается первичная цитомегаловирусная инфекция, которая передаётся плоду в 40-50 % случаев. Рождение детей с явной или бессимптомной цитомегалией возможно у 10-15 % таких беременных. Входящие в группу риска неиммунные беременные требуют особого внимания. Они должны быть переведены на другую работу, если их служебная деятельность сопряжена с тесным контактом с детьми и иммунодефицитными взрослыми – главными выделителями цитомегаловируса с мочой, слюной (детсады, закрытые детские учреждения, больницы с тяжёлыми больными).
Опасной для плода является инфекция, впервые возникшая во время данной беременности. Поэтому женщину необходимо обследовать на наличие IgG – антител с определением индекса авидности и на IgM – антитела. Наличие антител низкой авидности или IgM – антител говорит об острой фазе и даёт основание предполагать внутриутробное инфицирование плода [12,13]
По нашим данным, IgG к антигенам вируса цитомегалии обнаружены в 100 % исследованных сывороток, IgМ не были обнаружены, низкоавидные IgG присутствовали в 1,9 % сывороток. Иными словами, об острой цитомегалии можно судить лишь в 1,9 % случаев.
Токсоплазмоз встречается в нашем регионе намного реже, чем цитомегалия. Антитела IgG класса выявляются у 37-45 % беременных женщин. Это говорит об инфицировании их в прошлом, и латентном течении токсоплазмоза на момент обследования. Латентный токсоплазмоз не подлежит лечению на протяжении беременности. Выявление IgM-антител, наличие одновременно IgG и IgM-антител или, что особенно важно, определение низкоавидных IgG служит доказательством острой фазы первичного токсоплазмоза и побуждает провести этиотропное лечение и во время беременности [3, 4] Нами IgG к антигену токсоплазм были выявлены в 48 % сывороток беременных, IgМ – в 0,25 %, низкоавидные IgG – в 1,2 %. По данным F. Pratlong et al., 1996, риск заражения плода токсоплазмами выше в III триместре беременности, чем в I и II и составляет, соответственно, 53 %, 4 % и 17 % 16] Иными словами, с увеличением срока беременности риск внутриутробного инфицирования плода при остром токсоплазмозе увеличивается.
В нашей стране краснуха распространена чрезвычайно широко. Контакты беременных женщин с больными краснухой, особенно находящимися в инкубационном периоде, а также в период появления высыпаний очень опасны для плода. Вирус краснухи, как известно, наиболее часто вызывает внутриутробную инфекцию у плода с поражением многих органов и систем. Здесь наиболее опасным является ранний срок беременности (до 12-16 недель), когда происходит органогенез. Для прогноза исхода заболевания для плода очень важно провести серологическое исследование сыворотки крови беременной, находившейся в контакте с больным. В такой ситуации следует установить, имеется ли у беременной специфический иммунитет против краснухи. Поэтому женщины, планирующие беременность, должны обследоваться с целью обнаружения специфических IgG к вирусу краснухи и при их отсутствии, возможно, провести вакцинацию.
При выявлении у беременных серологических показателей текущей инфекции (наличие специфических IgM-антител или сероконверсии, т. е. появление антител класса М или G после зарегистрированной отрицательной реакции, а также наличие низкоавидных антител класса G) в ранние сроки, рекомендуется прерывание беременности из-за вероятности слишком тяжёлого поражения плода.
При определении М-антител довольно часто по разным причинам наблюдаются ложноположительные реакции. В таких случаях динамика титров IgG-антител в сыворотках крови, взятых с интервалом 10-14 дней, в частности нарастание в 4 и более раз, служит подтверждением краснухи у матери и, как правило, показанием к прерыванию беременности. Особенно важно при наличии IgG-антител определение индекса авидности. Об инфекции, впервые возникшей во время беременности, свидетельствует определение низкоавидных IgG. В табл. 3 представлены данные по возможной интерпретации результатов исследований при контакте беременной с больным, имеющим сыпь.
Нужно остановится ещё на одном вирусном заболевании, сходном с краснухой. Возбудитель его парвовирус В-19, известный ранее как вирус, вызывающий неиммунную водянку плода (hydros fetuses), приобретает сейчас примерно такое же распространение, как и вирус краснухи с аналогичным поражением плода. На фоне повышения температуры тела в течение примерно одной недели возможно обнаружение вируса в крови и в носоглотке. В дальнейшем диагностика основывается на выявлении специфических IgG и IgM. Тактика врача при выявлении специфических антител к парвовирусу В-19 такая же, как при краснухе [7, 14]
Что касается возбудителей внутриутробных инфекций, передающихся плоду восходящим путём, то это могут быть как сексуально трансмиссивные микроорганизмы, так и комменсаллы, обычно обитающие в нижних отделах половых путей. Проникновение возбудителя в полость матки с развитием хориоамнионита может происходить как при интактных плодных оболочках, так и при их разрыве.
Однако не каждое выявление тех или иных микроорганизмов свидетельствует об инфекции нижнего отдела гениталий.
Микрофлора влагалища, по данным современных исследований, обильна, представлена многочисленными видами бактерий, грибов, простейших. Принято считать, что выделение или выявление каких-либо микроорганизмов без признаков воспаления, является колонизацией и по большей части не требует врачебных вмешательств. Наличие воспалительных изменений позволяет говорить об инфекции и проводить соответствующую терапию. Разумеется, граница между колонизацией и инфекцией зыбка, различия прослеживаются с трудом. Стремление удалить тот или иной колонизирующий микроорганизм с помощью антимикробного агента приводит лишь к временному его исчезновению.
Нормальную или, как принято сейчас говорить, резидентную микрофлору влагалища определяют преимущественно микроскопически, оценивая микробное население (микробиоту) и морфологическую реакцию со стороны организма (наличие лейкоцитов, слизи). Нормальный физиологический микробиоценоз влагалища отличается доминированием лактобацилл и отсутствием лейкоцитов во влагалищных выделениях. Кроме того, в состав нормальной микрофлоры входит большое число разнообразных видов анаэробных бактерий в больших количествах (108-109 КОЕ/мл), а также факультативных анаэробов в относительно меньшем количестве (102-103 КОЕ/мл). Последние представлены фекальной микрофлорой – E. coli, Enterococcus spp. и др. По данным S.H. Hiller, 1993, в состав нормальной микрофлоры входят микоплазмы и уреаплазмы [6]
В диагностической практике необходимо проводить микроскопическое исследование вагинальных выделений, а также отделяемого из цервикального канала шейки матки и уретры с выявлением микроорганизмов, лейкоцитов, эпителия, слизи и, что очень важно, определение соотношения числа лейкоцитов и клеток многослойного плоского эпителия. Здесь уместно отметить наш опыт сотрудничества с Уппсальским университетом (Швеция) по обучению врачей акушеров-гинекологов проведению метода прямой (bed side) микроскопии, позволяющей практическому врачу на первичном приёме поставить диагноз уретрита, цервицита, вагинита (кандидозного, трихомонадного), бактериального вагиноза.
Для беременных, даже в случаях выявления нормального микробиоценоза, желательны посевы влагалищных выделений для определения колонизации Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В). В случае присутствия этих стрептококков во влагалищных выделениях необходимо сделать посев мочи. Наши наблюдения говорят о том, что колонизация влагалища стрептококками группы В с одновременным присутствием этих микроорганизмов в моче нередко сочетается с повторными выкидышами. При этом плод бывает инфицирован одноименным с матерью типом стрептококка В [17] Кроме того, S. аgalactiae может обусловить неонатальный сепсис и неонатальный менингит. Инфицирование восходящим путём околоплодных вод и плода рекомендуется предупреждать, назначая за неделю до родов и в родах амоксициллин, ампициллин или другой антибиотик в соответствии с определяемой в лаборатории чувствительностью штамма к антибиотикам.
Среди сексуально трансмиссибельных заболеваний в настоящее время как наиболее часто встречающихся отмечают генитальный хламидиоз и генитальный герпес. Частота выявления хламидий в нашем регионе составляет 12-20 %, генитального герпеса, по различным данным, от 4 до 20 %.
Возбудителем генитального герпеса является второй серологический тип вируса простого герпеса (HSV-2), хотя и HSV-1 может вызвать генитальный герпес. В диагностике генитального герпеса важное значение имеет не только и не столько выявление специфических антител, но и выявление самого возбудителя в половых путях или в элементах пузырьковых высыпаний, который довольно легко обнаруживается разными лабораторными методами (ПИФ, ПЦР, заражением клеточных культур и т. п.). Особое значение имеет наличие клинических проявлений генитального герпеса. Тактика врача зависит от времени обострения инфекции и степени риска поражения для плода (табл. 4). При инфекции, возникшей впервые за несколько дней или за месяц до родов, риск заражения плода является наибольшим и составляет 70 %. Для уменьшения вероятности инфицирования плода рекомендуется родоразрешение путём операции кесарева сечения. Чаще всего встречается рецидивирующий герпес гениталий. При рецидиве генитального герпеса за несколько дней до родов риск поражения плода равен 2-5 %. В этой ситуации рекомендуется также кесарево сечение. В случае обострения генитального герпеса за 4 недели до родов или наличия его в анамнезе риск инфицирования плода небольшой (0,1 %). При этом рекомендуется родоразрешение через естественные родовые пути. При обнаружении вируса герпеса в нижних отделах генитального тракта без клинических проявлений генитального герпеса никаких специальных мероприятий не проводится, т. к. риск поражения плода при этом составляет 0,01 %.
Частота выявления антител к вирусу герпеса 1/2 типа составляет 80-90 %. [2] По нашим данным, IgG к вирусу простого герпеса выявлены в 100 % исследуемых сывороток, IgМ – в трёх сыворотках, индекс авидности IgG в этих случаях был равен 96, 92 и 72, 5 %.
Урогенитальная хламидийная инфекция широко распространена в нашей стране. У беременных женщин эта инфекция встречается с частотой 10-12 %. При частоте передачи инфекции 50-70 %, следует ожидать частоту инфицирования плода примерно в 6-8 % [1] Хламидии, первично локализуясь в цервикальном канале шейки матки, могут интраканаликулярно распространяться на эндометрий, фаллопиевы трубы, вызывая развитие эндометрита, сальпингита с последующим развитием трубного бесплодия, эктопической беременности, а также перигепатита, периаппендицита, перисальпингита и др. Хламидийная инфекция во время беременности может привести к преждевременным родам, выкидышам, мертворождению, гипотрофии плода.
Диагностика этого заболевания претерпела в последние годы весьма значительные изменения. Основной упор сделан на выявлении больных хламидиозом скрининговым методом, чтобы охватывать большие контингенты людей. Это необходимо для более полного выявления инфицированных, назначения лечения и обеспечение тем самым прерывания дальнейшего распространения заболевания, передаваемого почти исключительно при половом контакте.
Для проведения исследования необходимы высокочувствительные методы выявления возбудителя или его генома. В качестве таких методов используют методы амплификации нуклеиновых кислот в разной аранжировке. В России получила распространение ПЦР – полимеразная цепная реакция. Для постановки ПЦР необходимо специальное оборудование, отдельные помещения и специальные наборы для постановки реакции. Сейчас работает большое количество лабораторий, занятых ПЦР-диагностикой многих инфекций.
В настоящее время проводится совершенствование методов молекулярно-биологической диагностики, которое направлено на автоматизацию всех этапов, возможность контроля реакции и главное – на количественное определение копий ДНК/РНК. Этим параметрам отвечает методика ПЦР в реальном времени (Real time PCR). Эта новейшая методика позволяет не только контролировать сам процесс реакции, но и проводить мониторинг терапии, определяя количество возбудителя, что особенно важно при вирусных инфекциях, таких как цитомегалия, герпес и особенно гепатитах В и С.
Достижения молекулярной биологии позволили создать ещё более усовершенствованную систему для диагностики урогенитальных инфекций, позволяющую определить репродуктивную фазу возбудителя, что позволит совместить молекулярно-биологический и культуральный методы – NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification) в реальном времени. В основе метода NASBA лежит экспоненциальное накопление одноцепочечных фрагментов РНК за счёт конкурентного действия трёх ферментов – AMV-ревертазы, рибонуклеазы-Н и РНК-полимеразы фага Т7 с двумя специфическими праймерами в изотермических условиях. При начальном количестве 10-100 копий РНК-мишени в результате реакции может генерироваться до 1014 копий РНК-продукта. Поскольку мишенью для амплификации методом NASBA служат НК, существующие в одноцепочечной форме – РНК, то основными областями применения этого метода являются диагностика инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами, изучение экспрессии бактериальных и вирусных генов, а также диагностика бактериальных инфекций, основанная на выявлении рибосомной РНК (рРНК). Так как в живых микроорганизмах количество рибосом может находиться в пределах от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч на бактериальную клетку, то рРНК является идеальной мишенью с точки зрения высокой чувствительности теста. Использование технологии NASBA для диагностики хламидийной инфекции описано Mahony J.B. с соавт. [9] и Morre S. с соавт. [10], однако достаточно трудоёмкие методы детекции продуктов амплификации, используемые в данных работах, препятствовали широкому внедрению этой технологии. Не так давно для детекции продуктов NASBA была предложена технология флуоресцентно-меченых зондов – молекулярных маячков (molecular beacons), используемая в современной модификации ПЦР – ПЦР в реальном времени. Данная технология позволяет регистрировать накопление специфического продукта амплификации непосредственно в процессе реакции, в режиме реального времени, что существенно сокращает время анализа, снижает риск контаминации и увеличивает специфичность теста.
Вопросы патогенеза внутриутробных инфекций сложны, в литературе приводятся противоречивые сведения. При хламидийной инфекции повреждение, связанное с воспалением, благодаря клеточной активации в результате длительной антигенной презентации высвобождает цитокины провоспалительного действия и протеин теплового шока. Этот белок обладает сильной иммуногенностью и вызывает выработку секреторных аутоантител и антител к белку хламидий. В частности, при экстракорпоральном оплодотворении обнаружение антител к HSP 60 сопровождается нарушением имплантации оплодотворенной клетки. Предположительно роль белка теплового шока заключается в презентации антигенов и в транспорте протеинов вдоль мембран. Для акушерства большое значение имеют формирующиеся антитела к белковым антигенам возбудителей и даже к аутоантигенам, например, к белкам теплового шока человека, к фосфолипидам клеток организма. Последнее состояние для краткости обозначают как антифосфолипидный синдром, нередко влекущий за собой невынашивание беременности.
Таким образом, на сегодня наиболее частыми инфекциями, которые передаются от матери плоду, являются сексуально трансмиссибельные бактериальные инфекции, с возбудителями которых справляются современные антибиотики. Лечение инфицированных беременных всегда сопряжено с определёнными ограничениями из-за неблагоприятного действия антибиотиков на плод. Антибиотики – макролиды лишены этого неприятного свойства. Наш опыт показал высокую эффективность таких «новых» макролидов, как вильпрафен (джозамицин) при лечении хламидиоза у беременных женщин, новорождённых детей и родильниц.
Более сложным представляется лечение вирусных инфекций, поскольку все они обладают способностью пожизненного сохранения в организме с периодической реактивацией при снижении иммунитета. Несмотря на обширный список иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, их применение во время беременности весьма ограничено, если не сказать противопоказано. Новые противогерпетические препараты также имеют ограниченное применение у беременных и новорождённых
Стратегия повышения здоровья населения в целом и новорождённых детей в особенности должна быть направлена на предотвращение инфекций, передающихся половым путём. Комплекс микробиологических и серологических исследований у беременных позволяет прогнозировать возможность передачи возбудителя плоду и даже предотвратить неблагоприятный исход беременности для матери и плода. В скрининге инфекций, составляющих так называемый TORCH-синдром, у новорождённых должны использоваться серологические методы диагностики с выявлением специфических антител класса G, M и с обязательным выявлением индекса авидности IgG. Что касается урогенитальных инфекций, в частности хламидиоза, то серологические методы диагностики не приемлемы вообще. Здесь диагностические стратегии должны строиться на выявлении возбудителя или его ДНК/РНК.

Литература
1. Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия Изд. НГМА.1998; 151.
2. Савичева А.М., Башмакова М.А., Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. Инфекции у беременных (диагностика, лечение, профилактика) //Журнал акушерства и женских болезней. 2002; 2: 1-77.
3. Dunn D., Wallon M., Peyron F. et al. Mother – to – child transmission of toxoplasmosis, risk estimates for clinical counselling // Lancet. 1999; 353: 1829-1833.
4. Gilbert R. Toxoplasmosis. In «Congenital and prenatal infections» Cambrige university press. 2000; 305-320.
5. Higa K., Dan K., Manabe H. Varicella zoster virus infection during pregnancy, hypothesis concerning the mechanisms of congenital malformations // Obstet. Gynecol. 1987; 69: 214-222.
6. Hiller S.H. The normal vaginal flora, H2O2 – producing lactobacilli, and bacterial vaginosis in pregnant women // Clin. Infect. Dis. 1993; 16: Suppl. 4: 273-281.
7. Kurtzman G.F., Cohen B.J., Meyers P. et al. Persistent B19 infection as a cause of severe chronic anemia in children with acute lymphocytic leucemia // Lancet. 1988; 2: 1159-1162.
8. Lappalainen M. et al. Toxoplasmosis equired during pregnancy: improved serodiagnosis based on avidity of IgG // J. Inf. Dis. 1993; 67: 691-697.
9. Mahony J.B., Song X., Chong S. et al. Evaluation of the NucliSens Basic kit for detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in genital tract specimens using nucleic acid sequence-based amplification of 16S rRNA // J. Clin. Microbiol. 2001; 39: 1429-1435.
10. Morre S., Sillekens P., Jacobs M.V., et al. RNA amplification by nucleic acid sequence-based amplification with an internal standard enables reliable detection of Chlamydia trachomatis in cervical scrapings and urine samples// J. Clin. Microbiol. 1996; 34: 3108-3114.
11. Naot Y., Barnett E.V., Remington J.S. Method for avoiding falspositive results occuring in immunoglobulin M enzyme-liked factor and antinuclear antibodies // J. Clin. Microbiol. 1985; 21: 931-935.
12. Nicolini U., Kusterman A., Tassis B. Et al. Prenatal diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection // Prenatal Diagn. 1997; 14: 903-906.
13. Peckman C.S. Cytomegalovirus infection, congenital and neonatal disease // Scand. J. Infect. 1991; 78: 82-87.
14. PHLS Working Party on Fifth Disease. Prospective study of human parvovirus (B19) infection in pregnancy // BMJ. 1990; 300: 1166-1170.
15. Revello M.G., Balanti F., Furione M. et al. Polymerase chain reaction for prenatal diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection // J. Med. Vir. 1995; 47: 462-466.
16. Pratlong F., Boulot P., Villen G. et. Al. Antenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: evaluation of biological parameters in a cohort of 286 patients // Br. J. Obstet. Gynecol. 1996; 103: 552-557.
17. Satsiorskaja S., Bashmakova M. Puerperal and neonatal infections due to group B streptococcus // Pathogenic Streptococci – present and future / Lancer publication. St. Petersburg. Russia. 1994; 351-352.

П.В. Буданов, П.А. Асланова, М.В. Буданова

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова РМАПО

Одной из актуальнейших проблем современной клинической медицины являются инфекции с внутриклеточной персистенцией возбудителя. Несмотря на широкое изучение хламидийной инфекции, высокая частота осложнений, рецидивирования и неэффективности терапии, диктует необходимость разработки новых подходов к лечению данной патологии. В последние годы возросла частота хламидийной инфекции, борьба с которой представляет значительные сложности в связи с развивающейся устойчивостью микроорганизмов к антибиотикам и особенностями ответных реакций организма. По-прежнему высокой остаётся частота урогенитального хламидиоза у беременных, колеблющаяся от 3 до 74 %, по данным различных авторов [1-3, 7, 9, 16].
Рандомизированные исследования, проводимые под контролем ВОЗ показывают, что у 35-50 % новорождённых, матери которых инфицированы C. trachomatis, развивается хламидийная офтальмия (в 5 раз чаще гонококковой), у 11-20 % – пневмония, а общая частота инфицирования детей достигает 70 % [2, 16].
В настоящее время известны четыре вида хламидий: Chlamydia pecorum, Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis. Chlamydia trachomatis серотипов D – К является облигатным паразитом человека. Заражение происходит при половом контакте, редко – бытовым путём [7, 8, 11].
Хламидии представляют собой группу облигатных внутриклеточных паразитов. Все хламидии имеют общий групповой, родоспецифичный антиген (липополисахаридный комплекс, реактивной половиной которого является 2-кето-З-дезоксиоктановая кислота), что используется при диагностике хламидиоза иммунофлюоресцентными методами [3, 8].
Высокая частота персистирущей хламидийной инфекции, не имеющей клинических проявлений, приводит к выявлению её только при возникновении осложнений. Хламидийная инфекция ведёт к потерям беременности, невынашиванию, развитию фетоплацентарной недостаточности, внутриутробному инфицированию (ВУИ) плода, послеродовым воспалительным заболеваниям, неонатальным инфекциям [2, 7, 9, 11, 16].
В I триместре беременности наиболее характерным осложнением является угрожающий выкидыш, неразвивающаяся беременность и спонтанный аборт. Во II и III триместрах угроза прерывания беременности имеет длительное течение, а токолитическая терапия даёт, как правило, нестойкий эффект. Это связано с инфицированием амниона хламидиями, которое встречается у 65 % беременных. Тельца Chlamydia trachomatis выявлены во всех тканевых структурах плаценты женщин с генитальным хламидиозом. Отмечено, что поражённые хламидиями клетки обнаружены в просвете капилляров ворсин хориона, что указывает на возможный гематогенный путь передачи инфекции от матери к плоду. В плацентах женщин с генитальным хламидиозом происходит нарушение иммунного гомеостаза с образованием патогенных иммунных комплексов (ПИК), включающих IgM, IgG, IgA и фиксирующих С3-фракцию комплемента как маркер патогенности. Показано, что фиксация ПИК на мембранных структурах плаценты приводит к разрушению мембран синцития и плацентарного барьера. Последнее вызывает развитие плацентарной недостаточности и повреждение фетоплацентарной системы.
В случаях инфицирования амниотических оболочек может развиться многоводие, специфическое поражение плаценты (плацентит), плацентарная недостаточность, гипотрофия и гипоксия плода. Истинные пороки развития плода не являются патогномоничными для хламидийной инфекции.
В процессе эхографического обследования беременных с внутриутробным инфицированием достоверно чаще встречаются следующие эхографические признаки: многоводие, маловодие, гиперэхогенная взвесь в околоплодных водах, изменения плаценты. При проведении ультразвуковой плацентографии у женщин с инфекционной патологией гениталий обнаруживаются следующие изменения: утолщение плаценты, разнородная эхогенность паренхимы плаценты, преждевременное «старение» плаценты, расширение межворсинчатых пространств, расширение субхориального пространства, утолщение/удвоение контура базальной пластинки. В 75 % имеется сочетание двух или нескольких вариантов изменения эхографической структуры плаценты.
Следует отметить, что при наличии более двух эхографических маркеров у новорождённого в 82 % наблюдений постнатально диагностируется внутриутробная инфекция [9].
Для беременных с хламидийной инфекцией и фетоплацентарной недостаточностью первичными её проявлениями являются нарушения внутриплацентарного кровотока.
Ведущим механизмом инфицирования тканей беременности и плода является интраканаликулярный (восходящий), реализующийся наиболее часто (70-80 %), даже при неповреждённых околоплодных оболочках. Вообще механизмы внутриутробной инфекции при хламидийной инфекции включают следующие пути распространения инфекции: восходящий – при наличии специфического поражения нижних отделов полового тракта; нисходящий – при локализации воспалительного очага в области придатков матки; трансдецидуальный – при наличии инфекции в эндометрии; гематогенный – в большинстве случаев обусловлен способностью хламидий длительно персистировать в лимфоцитах периферической крови; контагиозный – прямая контаминация новорождённого при прохождении через родовой канал. При отсутствии гипоксии плода и аспирации инфицированного содержимого родового канала риск развития тяжёлой инфекции у новорождённого ниже, чем при длительном контакте плода с инфицированной средой во время беременности. Так, почти половина новорождённых от матерей с хламидиозом имеют клинически выраженную инфекцию.
К неонатальным проявлениям хламидийной инфекции относятся поражения кожи и слизистых (конъюнктивит), пневмония, отит, вульвит, уретрит. У недоношенных детей возможно развитие специфического миокардита после хламидийной пневмонии, описаны случаи хламидийного менингита и энцефалита.
В зависимости от пути заражения и инфицирующей дозы проявления перинатальной хламидийной инфекции могут встречаться не только в первые 168 часов жизни новорождённого (ранний неонатальный период), но и реализовываться в течение первых месяцев жизни ребёнка. Основным методом борьбы с подобными осложнениями является своевременное проведение рациональной этиотропной антибиотикотерапии.
В то же время, подавляющее большинство (62-84 %) генитальных инфекций имеют смешанную этиологию. Среди сопутствующих возбудителей наиболее часто выявляются микоплазмы и уреаплазмы, вирусы, анаэробы и грибы (возбудители нарушений микроценоза влагалища). В связи с этим, для лечения инфекций, передаваемых половым путем, должны использоваться антибактериальные препараты с высокой биодоступностью и активностью в отношении других бактериальных возбудителей с внутриклеточной персистенцией. Различный спектр осложнений беременности, ассоциированных с инфекционным процессом и многоочаговость поражений, присущая хламидиозу, требует комплексных подходов к терапии.
Пациенткам с бактериальными ИППП, как правило, назначают системную терапию антибактериальными препаратами с учётом предполагаемой или определяемой чувствительности возбудителя. Имеются работы о том, что применение одной дозы (1,0 г) азитромицина рекомендуется как метод выбора в лечении хламидийной инфекции в III триместре беременности [4, 5, 12, 13, 15, 17].
Общими положениями являются: преимущественное использование макролидов как препаратов выбора для лечения хламидийной, и связанной с микоплазмами инфекции у беременных, начало лечения во все сроки гестации.
Для лечения урогенитального хламидиоза в гинекологической практике используют тетрациклины, фторхинолоны и макролиды. Применение тетрациклинов и фторхинолонов во время беременности противопоказано, а в период лактации – ограничено из-за наличия неблагоприятных эффектов для эмбриона, плода и новорождённого [10, 17].
Наибольшее распространение для лечения беременных с генитальными инфекциями, получили антибиотики группы макролидов, использование которых с учётом срока гестации безопасно для матери и плода [10, 14, 17].
В 2006 г. опубликовано новое Руководство CDC (Center for Diseases Control and Prevention, США) по ведению больных ИППП, в котором представлены рекомендованные и альтернативные схемы назначения этиотропных препаратов. На первом месте среди рекомендованных во время беременности препаратов находится азитромицин, используемый в режиме однократного приёма [17].
Макролидный антибиотик азитромицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая максимальную концентрацию в плазме крови уже через 2 часа, при этом биодоступность препарата достигает 37 %. Важным аспектом, определяющим успех лечения, является достижение высоких концентраций препарата в тканях, по сравнению с плазмой крови (в среднем – в 20-30 раз выше). Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекционного агента, где действующее вещество освобождается в процессе фагоцитоза, причём концентрация азитромицина в очаге инфекции на 30 % выше, чем в здоровых тканях. После однократного приёма бактерицидные концентрации препарата сохраняются в очаге воспаления на протяжении 5-7 дней [10, 12, 19, 21].
Следует отметить, что в настоящее время бактериостатический антибиотик эритромицин практически не используется для лечения урогенитального хламидиоза, так как его микробиологическая эффективность зачастую не превышает 30 % [12, 14, 19]. Поэтому уровень доказательности эффективности азитромицина для лечения хламидиоза – I, а уровень рекомендаций для клинического применения у беременных достигает показателей первой группы (A-Ia) [19-22].
С целью выявления частоты генитальных инфекций, факторов риска их развития, ассоциированных с инфекцией осложнений беременности, родов и их исходов для новорождённого было проведено слепое про- и ретроспективное обследование 5430 беременных на базе родильного дома и консультативно-диагностического центра при 7 ГКБ с 2001 по 2007 гг.
Частота встречаемости заболеваний, передаваемых половым путем, составила 17,85 % (969). Структура ИППП у беременных была представлена хламидийной инфекцией – 24,56 %, ассоциированной с микоплазмами – 11,46 %, трихомонадной – 4,85 %, смешанной инфекцией – 59,13 %.
Острые и обострения хронических вирусных заболеваний наблюдались в 10,24 % (556 случаев) и были представлены герпетическими поражениями в 8,34 %, цитомегаловирусной инфекцией – в 0,78 % и папилломавирусной инфекцией – в 1,12 %.
Высокая частота смешанных инфекций при хламидиозе, наличие малосимптомного и латентного его течения приводит к необходимости комплексной диагностики инфекций, передаваемых половым путем, и нарушений микроценоза влагалища.
Ни один из современных методов диагностики хламидиоза не обеспечивает 100 % надёжности. Поэтому лабораторная диагностика должна основываться на сочетании минимум двух методов, одним из которых должен являться культуральный.
Непосредственная идентификация элементарных телец (ЭТ) и ретикулярных телец (РТ) хламидий возможна при микроскопии мазков, окрашенных по Романовскому-Гимзе. Цитоплазматические включения определяются в виде микроколоний, окрашенных в темно-синий или розовый цвет (тельца Гальберштадтера-Провачека). Чувствительность цитологического метода обнаружения хламидий не превышает 10-12 %. Метод позволяет оценить состояние микроценоза влагалища, количество лейкоцитов, выявить наличие дрожжебодобных грибов, влагалищных трихомонад.
Наиболее распространённый метод диагностики хламидийной инфекции – иммуноцитологический основан на реакции прямой или непрямой иммунофлюоресценции (определение антигена С. trachomatis). Для первичной диагностики заболевания важнейшим скрининговым методом является метод прямой иммунофлюоресценции. При его использовании к биологическому материалу добавляются меченые флюоресцинами моноклональные антитела. Полученные мазки оценивают под люминесцентным микроскопом. Чувствительность метода колеблется в пределах 65-90 %, а специфичность – 85-90 %. Главным недостатком метода является его низкая чувствительность при малых количествах ЭТ в исследуемом материале. Кроме того, люминесцентная микроскопия – субъективный метод оценки интенсивности флюоресценции.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) обладает преимуществами по сравнению с иммунологическими методами: высокая специфичность – 95 %; максимальная чувствительность; быстрота проведения (4-5 часов). Недостатком ПЦР-диагностики хламидиоза является возможное получение ложноположительных результатов при проведении исследования ранее, чем через месяц после окончания курса лечения. Это связано с тем, что метод амплификации ДНК/РНК не позволяет оценить жизнеспособность клетки, даёт положительные результаты при малых количествах возбудителя и наличии отдельных фрагментов его генома. При получении положительного результата показано проведение микробиологического исследования, а при невозможности последнего – повторная ПЦР через 5-6 недель.
Наиболее достоверным методом диагностики хламидиоза является сочетание культурального исследования и полимеразной цепной реакции. В некоторых наблюдениях только культуральное исследование позволяет диагностировать хламидийную инфекцию. Чувствительность этого метода зависит от соблюдения правил забора и доставки материала, качества питательных сред и культуры клеток, правильного культивирования, квалификации персонала. Продолжительность микробиологического исследования в среднем составляет 4-7 дней.
Следует отметить, что чувствительность хламидий к антибиотикам in vitro может быть существенно ниже, чем реальная микробиологическая и клиническая эффективность препарата у пациента [18]. Подобные исследования требуют руководствоваться в выборе этиотропного антибиотика не результатами культурального исследования, а доказанной клинической эффективностью конкретного препарата и способов его введения. К методам непрямой диагностики хламидийной инфекции относится определение уровня специфических антител. Накопление антител классов М, G и А происходит через разные промежутки времени и зависит от характера инфицирования (первичная инфекция, реинфекция). При первичном инфицировании вначале появляются IgM, затем – G, потом – А. При вторичном инфицировании отмечается быстрое нарастание антител классов G и А, на фоне отсутствия IgM. Этот метод исследования позволяет определить стадию заболевания, оценить эффективность проводимого лечения, доказать хламидийную этиологию экстрагенитальных поражений.
Определение ДНК Chlamidia trachomatis проводили путём полимеразной цепной реакции. Материалами для исследований служили соскоб из цервикального канала, со слизистых, слюна, моча и кровь новорождённых. Все соскобы забирали с использованием одноразовых стерильных цитологических щёточек фирмы PathFinder (США). Использовали многоканальный амплификатор ДНК «Терцик™» и наборы реактивов к нему (АО «Петровакс», Институт Иммунологии, Москва).
Из 238 беременных острая хламидийная инфекция (длительность заболевания менее 2 месяцев) имелась у 79 (33,19 %), хроническая (более 2 месяцев) – у 61 (25,63 %), персистирующая – у 98 (41,18 %). Таким образом, преобладающим вариантом течения являлась персистирующая и острая хламидийная инфекция.
Под нашим наблюдением в ходе проспективной части исследования находились 72 беременные со сроком гестации 29-41 неделя, у 33 (45,83 %) из которых диагностирована неэффективность лечения в анамнезе острого или хронического хламидиоза, а также 28 (38,89 %) женщин с персистирующей инфекцией и 11 (15,28 %) беременных, прекративших ранее начатую терапию по немотивированным причинам. До включения в исследование больные получали различную антибиотикотерапию: в первой подгруппе 16 (57,14 %) беременных по поводу хламидийной инфекции принимали эритромицин по 1-3 г в сутки, 9 – джозамицин по 1 г в сутки, 8 – спирамицин по 9 млн ЕД в сутки. Необходимо отметить неадекватность суточной дозы эритромицина и джозамицина для лечения хламидиоза. Интересным представляется факт, что 9 из 11 беременных, прекративших начатое лечение самостоятельно (81 %), получали эритромицин и спирамицин. При целенаправленном расспросе в ходе настоящего исследования удалось выяснить, что они мотивировали отказ от терапии «опасностью для ребёнка» при приёме «таких высоких доз» антибиотика. Всем пациенткам после проведения собеседования, включавшего разъяснение особенностей течения хламидийной инфекции, её опасности для беременной и плода, необходимости проведения антибактериальной терапии и лечения, направленного на купирование осложнений беременности, действия препарата азитромицина и схемы его применения, была назначена терапия, включавшая однократный пероральный приём 1,0 г препарата. Всем половым партнерам больных проводилось обследование и лечение генитальных инфекций. После использования азитромицина беременные в течение 3 дней проводили самоанкетирование, включавшее описание возможных побочных эффектов препарата (тошнота, рвота, боль в животе, изменение характера стула, метеоризм, сыпь, кожный зуд).
Контроль за эффективностью терапии осуществляли на основании результатов полимеразной цепной реакции или микробиологического исследования через 4 недели после приёма азитромицина. Лечение считали эффективным при отсутствии обнаружения генома Chlamydia trachomatis. Максимальная продолжительность наблюдения за пациентками и катамнестическое обследование детей составляло 2 года.
Микробиологическая эффективность применения азитромицина у беременных с хламидийной инфекцией по результатам первого контрольного обследования составила 93,06 %. В трёх наблюдениях при положительных результатах полимеразной цепной реакции не обнаружено роста C. trachomatis на культуре клеток McCoy. В течение 3 месяцев наблюдения микробиологически верифицированная персистенция хламидий после лечения сохранялась у 2 женщин (2,78 %) (рис. 1).
Как видно на рис. 1, показатели микробиологической и клинической эффективности лечения беременных с хламидиозом достигали максимальных значений к 4-й неделе после окончания лечения. Только при проведении первого контроля клиническая эффективность превалировала над микробиологической. За 1,5 года показатели эффективности терапии урогенитальной хламидийной инфекции после использования однократной дозы азитромицина снижаются незначительно.
Таким образом, однократный пероральный приём 1,0 г азитромицина обладает высокой терапевтической эффективностью (97,22 %) для лечения урогенитального хламидиоза во время беременности. Важно отметить, что такие высокие показатели эффективности лечения достигнуты в группе женщин с рецидивирующей и персистирующей хламидийной инфекцией.
Не было зарегистрировано отказов от рекомендованного лечения. Побочные реакции на фоне приёма азитромицина в виде тошноты отметили 2 беременные и в виде «тяжести» в животе – 1 женщина (всего – 4,17 %). Особенностью персистирующей хламидийной инфекции является отсутствие клинических проявлений заболевания, что приводит к поздней диагностике. В то же время, нерациональная антибиотикотерапия не только обусловливает возникновение резистентности возбудителя, но и приводит к позднему началу адекватного лечения. Высокая частота ассоциированных с инфекцией осложнений требует проведения высокоинформативных методов диагностики хламидиоза и назначение этиотропной терапии в комплексном лечении беременных.
В настоящем исследовании принимали участие пациентки в III триместре беременности. Это привело к незначительному снижению частоты сонографических и морфологических изменений последа после проведённого лечения. В то же время, частота перинатальных инфекций, достигавшая 67,8 % у женщин со специфическими инфекциями, снизилась до 7,06 % (7) после проведения терапии азитромицином. При этом общие показатели перинатальной заболеваемости составили 511,48 и 347,22 ‰ соответственно. Не было отмечено случаев хламидийной пневмонии и генерализованной инфекции у новорождённых, матери которых получали терапию азитромицином.
Таким образом, у беременных с ИППП эхографические маркеры инфекции обнаруживаются почти в 30 %. У женщин с восходящим инфицированием плода в 80 % выявляется сочетание трёх и более эхографических маркеров инфекции. Частота фетоплацентарной недостаточности у этих женщин возрастает почти в 2 раза. Гемодинамические нарушения у беременных с восходящим инфицированием плода преимущественно регистрируются в плодово-плацентарном звене кровообращения.
Так как персистирующая и рецидивирующая хламидийная инфекция приводит к изменениям фетоплацентарного комплекса, необходимо своевременно диагностировать хламидийные поражения и осуществлять комплексную этиотропную терапию с учётом степени распространения процесса, срока беременности и наличия сопутствующих осложнений.
Однократный приём 1,0 г азитромицина является высокоэффективным способом лечения хламидиоза у беременных и обладает высокой комплаентностью. Кроме того, высокая эффективность достигается и при неэффективности других антибактериальных препаратов.
Лечение хламидийной инфекции у беременных с помощью однократных доз азитромицина эффективно уменьшает частоту материнских и перинатальных осложнений, имеет хорошую переносимость, обладает наиболее высоким удобством для соблюдения режима приёма и психологического комфорта пациенток.

Литература
1. Асцатурова О.Р., Остроумов О.А., Гурская Т.Ю., Никонов А.П. Сравнительная эффективность азитромицина и эритромицина в терапии урогенитального хламидиоза в III триместре беременности // Главный врач. 2002; 5: 14-20.
2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Генитальный хламидиоз: исходы беременности и проявления инфекции у доношенных новорождённых. Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций. Москва, Медицина, 2000; 52-55.
3. Глазкова Л.К., Башмакова Н.В., Моторнюк Ю.И., Ремизова И.И. Особенности течения хламидийной инфекции у беременных, совершенствование диагностики и лечения // ИППП, 2002; 2: 15-20.
4. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Новое в рекомендациях по лечению хламидийной инфекции во время беременности // Репродуктивное здоровье женщины. 2007; 2: 31.
5. Евсюкова И.И. Антибиотикотерапия хламидийной инфекции у беременных и новорождённых детей // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2001; 3: 11-15.
6. Кисина В.И. Урогенитальный хламидиоз: оптимальная программа лечения // Consilium medicum. 2006; 08: 1.
7. Клиника, диагностика и лечение хламидийной инфекции. Пособие для врачей / Кудрявцева Л.В., Мисюрина О.Ю., Генезоров Э.В. и др. М.: Изд. РМАПО, 2001; 61.
8. Медицинская микробиология. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998.
9. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.: Издательский дом «Династия», Москва, 2003, 140.
10. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып.1, 2005; 496-497.
11. Чеботарев В.В. Дискуссионные вопросы урогенитальных инфекций // Росс. Журнал кож. и венер. болезней. 2002; 1: 53-59.
12. Adair GD, Gunter M, Stovall TG et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet Gynecol. 1998; 91: 2: 165-8.
13. Jacobson GF, Kirby RP, Liverman EM, Motly RV. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 7: 1352-4.
14. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides // Int. J. of Antimicrobial Agents. 2001; 18: S71-76.
15. Wehben HA, Rugeirio RM, Skahem S, Lopes G. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J Reprod Med. 1998; 43: 6: 509-14.
16. Whittington W.L.H., Kent Ch., Kissinger P. et al. Determinants of persistent and recurrent Chlamydia trachomatis infection in young women. Results of multicenter control study. STD, Feb. 2001; 117-123.
17. Center for Disease Control and Prevention. MMWR; 2006.
18. Шипицина Е.В., Савичева А.М., Хуснутдинова Т.А., Шалепо К.В., Мисюрина О.Ю., Говорун В.М., Домейка М. Устойчивость Chlamydia trachomatis к антибиотикам: методологические аспекты и клиническое значение // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004; 6: 1: 54-64.
19. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. Медицинская литература. 2006; 272.
20. Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2000 Issue 4 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD000054.
21. Pitsouni E, Iavazzo C, Athanasiou S, Falagas ME. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials // Int J Antimicrob Agents. 2007 Sep;30: 3: 213-21.
22. Epub 2007 Jun 26. Antibiotherapy applied to uncomplicated urethritis and cervicitis. French agency for health product safety // Med Mal Infect. 2006; Jan; 36: 1: 27-35.

Е.В. Уварова, Н.М. Веселова, И.П. Белоконь, И.А. Сальникова, И.М. Лободина

ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий

В ныне действующей редакции Международной классификации болезней и причин смерти (МКБ-10) нарушения менструального цикла, в том числе в подростковом возрасте, отнесены к подразделу «Невоспалительные болезни женских половых органов (N80-N99)». Притом, дисфункциональные маточные кровотечения, возникающие с менархе до периода половой зрелости, в МКБ-10 трактуются как обильные менструации или маточные кровотечения в пубертатном периоде (N92.2) с клиническими вариантами: обильные кровотечения с началом менструации (с менархе); пубертатные циклические кровотечения (меноррагии) и пубертатные ациклические кровотечения (метроррагии). Российскими специалистами этот тип нарушений менструаций традиционно обозначается ювенильными маточными кровотечениями (ЮМК).
Недостатки терминологии приводят к двойственному толкованию маточных кровотечений пубертатного периода (МКПП). С одной стороны, МКПП объединяют все варианты маточных кровотечений любого происхождения, с другой стороны, подразумевают наличие конкретной нозологической формы – дисфункциональных маточных кровотечений пубертатного периода. В результате, одни специалисты считают, что только ациклические и не имеющие органической причины кровотечения следует квалифицировать как МКПП. В соответствии с международными клиническими рекомендациями МКПП следует обозначать маточные кровотечения, возникшие у девушек в течение 3 лет с менархе вне связи со специфическими гинекологическими заболеваниями, беременностью, абортами и родами [25, 27, 41]. По мнению ряда российских авторов, любое маточное кровотечение в возрасте от 10 до 20 лет можно обозначать МКПП, поскольку в этом возрастном периоде органические и функциональные причины наиболее взаимосвязаны [4, 11].
В структуре гинекологических заболеваний частота МКПП колеблется от 10 до 37,5 % [12, 17]. Однако истинную частоту МКПП установить достаточно сложно, что обусловлено нерегулярным и поздним обращением родителей или самой девочки за медицинской помощью к специалистам, а также недооценкой проблемы маточного кровотечения у девочек участковыми врачами детских поликлиник и женских консультаций.
Кроме этого, сохраняется распространённое заблуждение, что маточные кровотечения у подростков являются лишь естественной особенностью периода полового созревания.
В то же время, согласно данным современной статистки, МКПП составляют вторую причину по частоте обращений девочек-подростков к гинекологу после воспалительных заболеваний половых органов. В настоящее время МКПП встречается чаще, чем у каждой второй девушки с нарушениями менструаций. Затяжное и рецидивирующее течение маточных кровотечений приводит к тому, что у девушек из-за частой утраты трудоспособности снижается образовательный уровень. Обильное маточное кровотечение может вызвать возникновение вторичных дефектов гемостаза за счёт усиленного потребления факторов свёртывания крови, что, в свою очередь, ведёт к продолжению кровотечения. При длительных и обильных кровотечениях развивается постгеморрагическая анемия. В связи с этим пациентки нередко жалуются на слабость, головокружение, понижение работоспособности. Изменяется и психическое состояние девушки: подавленность, психологическое напряжение, связанное с невозможностью вести полноценный образ жизни, с постоянным ожиданием следующего кровотечения, с различными врачебными манипуляциями. Не менее серьёзной проблемой является сохранение нарушений менструального цикла, в том числе рецидивов маточных кровотечений у 85 % женщин в последующие годы их жизни. Более того, 82 % пациенток с МКПП в анамнезе страдают первичным бесплодием, 8 % – невынашиванием беременности и лишь каждая десятая имеет ребёнка [5, 9, 13, 15].
Основной причиной МКПП является разрегулирование, либо несовершенство регуляции репродуктивной системы в препубертатном периоде (с 8 лет до менархе) и I фазе пубертатного периода (с менархе до 15 лет включительно). Основной отличительной чертой МКПП является практически полная обратимость морфо-функциональных изменений репродуктивной системы. Обратимость может быть спонтанной за счёт резервных возможностей молодого организма, но чаще восстановление состояния эндометрия и функции репродуктивной системы достигается своевременным и адекватным медицинским вмешательством.
Провоцирующими моментами возникновения МК в период физиологической «неустойчивости» функционирования репродуктивной системы могут оказаться любые неблагоприятные факторы. Даже при нормальном течении периода полового созревания, организм подростка находится в значительном напряжении, связанным не только с гормональной перестройкой. Кроме приспособительных реакций, связанных с гендерной самоидентификацией, обусловленной физиологическими изменениями (вторичные половые признаки), происходит социально-психологическая адаптация, поскольку факторы этого круга собственно отличают человека от остального животного мира. Естественно, в случаях отставания (ретардация), или ускорения (акселерация), или нарушения синхронности развития организма (асинхронное развитие, десинхроноз) адаптационное напряжение систем организма подростка существенно усиливается. В генезе МКПП важная роль принадлежит особенностям реагирования девушек на стрессовые ситуации и перегрузки [3, 10]. Личностное восприятие собственного «Я» и окружения является ведущим компонентом при формировании картины болезни и возникновении вегетативных, эндокринных, висцеральных и других нарушений.
У девочек-подростков с маточными кровотечениями имеется дефект отрицательной обратной связи яичников и гипоталамо-гипофизарной области ЦНС. Характерное для периода полового созревания увеличение уровня эстрогенов не приводит у подобных девочек к уменьшению секреции гонадотропных гормонов (ФСГ и/или ЛГ), что, в свою очередь, вызывает неадекватное и ациклическое развития полостных фолликулов. Сохранение более высокой, чем в норме, секреции ФСГ является фактором, обуславливающим преждевременную атрезию полостных фолликулов, а паразитарные пики ЛГ тормозят развитие доминантного фолликула, но сохраняют пул одновременно созревающих полостных фолликулов. Чаще всего у больных с МКПП имеется, как правило, беспорядочный характер выделения ЛГ и ФСГ. Притом, при возникновении МКПП с менархе уровень ЛГ и ФСГ в плазме крови превышает нормативные величины. По данным В.Ф. Колиной [10], средние значения ЛГ превышают возрастную норму у больных с МКПП в возрасте 12-13 лет, а уровень секреции ФСГ – в возрасте 13-16 лет. Во II фазе пубертатного периода (16-18 лет) и, особенно при рецидивах МК, выявляется монотонный низкий или повышенный уровень экскреции ЛГ [15]. МКПП могут возникнуть по причине функциональной незрелости или генетически обусловленной недостаточности стероидогенеза в яичниках. В соответствии с преобладанием влияния ФСГ или ЛГ в клинической картине МКПП преобладают проявления либо атрезии, либо персистенции фолликулов. У 57,7 % девушек с МК имелись клинические проявления атрезии фолликулов, а у 42,3 % – персистенции фолликула [21 ,33].
Непосредственным пусковым механизмом кровотечения являются колебания уровня гормонов. Отсутствие овуляции и последующей выработки прогестерона жёлтым телом создаёт состояние хронического влияния эстрогенов на органы мишени, в том числе на эндометрий. Монотонная и длительная продукция эстрогенов вызывает пролиферацию эндометрия. Эстрогены усиливают пролиферацию клеток эндометрия, а прогестерон вызывает дифференцировку клеток эндометрия, благодаря прямому и опосредованному действию. Прямое влияние осуществляется через клетки, содержащие специфические рецепторы, а опосредованное влияние – путём стимуляции паракринных факторов (факторов роста или цитокинов), которые регулируют не только пролиферацию и дифференцировку клеток, но и другие функции клеток эндометрия [40]. При дефиците прогестерона эндометрий не подвергается секреторной трансформации, а гиперплазируется и претерпевает железисто-кистозные изменения. Затянувшийся период отсутствия овуляции и дефицита прогестероновых влияний существенно повышает риск МКПП, тогда как даже одной случайной овуляции бывает достаточно для временной стабилизации эндометрия и более полноценного его отторжения без кровотечения [8].
Многими исследователями [17, 19, 26] обсуждается роль эндометрия в возникновении кровотечений. В течение каждого овуляторного цикла происходят специфические изменения морфологических, биохимических и функциональных характеристик эндометрия. Различные клетки эндометрия способны синтезировать разные факторы роста и цитокины, которые в свою очередь, выступают как посредники проявления различных стероидзависимых функций. Факторы роста влияют на пролиферацию клеток эндометрия, дифференцировку и ангиогенез [42]. Когда пролиферирующий эндометрий переполняет полость матки, на отдельных участках возникают нарушения кровоснабжения эндометрия, появляются очаги застойного полнокровия, гипоксии, ишемии, некроза с последующим неравномерным отторжением эндометрия и кровотечением [4]. Кровотечение поддерживается повышенным образованием простагландинов в длительно пролиферирующем эндометрии.
Кроме изменений в сосудах, возникновению кровотечений способствует повышение чувствительности эндометрия к эстрогенам при одновременном снижении сократительной способности матки, что в период полового созревания наблюдается особенно часто [24].
Наличие в полости матки некротизированных тканей и сгустков крови способствует распространению восходящей инфекции и развитию эндометрита, сальпингоофорита с развитием вторичного иммунодефицита, изменениями гемокоагуляции и фибринолиза в сосудистом русле и нарушениями внутриматочного гемостаза, способствующими продолжению кровотечения [4, 6].
В литературе МКПП часто называют «диагнозом исключения» [30, 33, 39, 40], так как они в период полового созревания могут быть симптомом системных заболеваний и заболеваний половых органов, в том числе:

В соответствии с этим, важным аспектом терапии МКПП является, помимо остановки, выявление и своевременное устранение основной и сопутствующих причин заболевания.
У подростков с дисфункциональными МКПП можно выделить клинические типы заболевания с учётом уровня эстрогенной насыщенности. До проведённого нами исследования в публикациях российских исследователей имелись сведения о гипоэстрогенном и гиперэстрогенном типе кровотечения. Полученные нами данные позволили выделить нормоэстрогенный тип МКПП [3, 21].
Наиболее часто у современных девочек-подростков с МКПП выявляется гипоэстрогенный тип МКПП (в 41,3 % случаев). Концентрация эстрадиола при подобном типе кровотечения колебалась в пределах 28-189 пмоль/л, что в 2-2,5 раза ниже возрастных нормативных значений. Заслуживает внимания значительное несоответствие ювенильного облика («хрупкое» телосложение, степень развития вторичных половых признаков значительно отстаёт от возрастной нормы) и довольно высоким уровнем психологического развития с элементами так называемого «перфекционизма» (стремление превосходить окружающих во всем). В типичных случаях, развитие которых более вероятно во всех возрастных группах, матка в объёме значительно отстает от возрастной нормы (до полутора раз), эндометрий тонкий, яичники скорее симметричные и в объёме немного превышают нормальные показатели. Уровень концентрации кортизола в плазме крови значительно превосходит нормальные значения. Следует особо отметить постоянную готовность к стрессовым реакциям на фоне хронического влияния психогенных факторов у подобных больных. Наиболее часто у пациенток с гипоэстрогенным типом МКПП наблюдаются депрессивно-тревожные расстройства в сочетании с нарушением сна.
Второе место по частоте выявления заняли девочки-подростки с нормоэстрогенным типом МКПП (в 37,5 % случаев). Данные антропометрии и степень развития вторичных половых признаков свидетельствовали о гармоничном развитии подобных больных. Однако размеры матки были меньше возрастной нормы. По всей видимости, это обстоятельство служило причиной, по которой данный тип МКПП некоторые исследователи относят к гипоэстрогенному типу. Особенностью гормонального фона явилось нормативное содержание эстрадиола (194-324 пмоль/л) при гиперсекреции ЛГ и кортизола. Повышенное содержание коритизола свидетельствует о высокой вероятности эмоционально-стрессового происхождения нормоэстрогенных маточных кровотечений. Подобный тип МКПП нами встретился в основном у пациенток в возрасте от 13 до 16 лет.
Согласно полученным нами данным, гиперэстрогенный тип наблюдается у 21,2 % больных с МКПП. В случае гиперэстрогенного типа МКПП (уровень эстрадиола колебался в пределах 329-732 пмоль/л, что в полтора раза выше возрастной нормы) происходит дисгармоничное ускорение развития эффекторных органов и тканей репродуктивной системы в сочетании с физической акселерацией. Функциональные нарушения скорее обусловлены задержкой формирования полноценного взаимодействия всех звеньев ЦНС. Внешне такие больные выглядят вполне физически развитыми, но в психологическом плане могут обнаруживать незрелость в суждениях и поступках. Роль психологического дистресса в происхождении гиперэстрогенных МКПП сомнительна, так как уровень концентрации кортизола находится в пределах нормативных значений. Наибольшая вероятность развития гиперэстрогенного типа МКПП в начале (11-12 лет) и конце (17-18 лет) пубертатного периода.
Современные методы лечения и предлагаемые профилактические программы в большей степени учитывают этиологию заболевания и клинический диагноз, чем индивидуальные особенности конкретного индивидуума. Вместе с тем, учёт конституции детей и подростков позволяет персонифицировать лечение и, что очень важно, ускорить лечебный эффект, как в процессе остановки кровотечения, так и при последующей регуляции ритма менструаций.
Общими целями медикаментозного лечения маточных кровотечений пубертатного периода являются [25, 32, 40]:

Существуют доказательные данные о низкой эффективности этамзилата натрия в рекомендуемых дозах для остановки профузных маточных кровотечений [28].
У больных с маточным кровотечением на первом этапе лечения целесообразно использование ингибиторов перехода плазминогена в плазмин (транексамовой кислоты и аминокапроновой кислоты). Интенсивность кровотечения снижается за счёт уменьшения фибринолитической активности плазмы крови. Транексамовая кислота назначается per os в дозе 4-5 г в течение первого часа терапии, затем по 1 г каждый час до полной остановки кровотечения. Возможно внутривенное введение 4-5 г препарата в течение 1-го часа, затем капельное введение по 1 г в час в течение 8 часов. Суммарная суточная доза не должна превышать 30 г. При больших дозах увеличивается опасность развития синдрома внутрисосудистого свёртывания, а при одновременном применении эстрогенов – высокая вероятность тромбоэмболических осложнений. Возможно использование препарата в дозировке 1 г 4 раза в сутки с 1-го по 4-й день менструации, что уменьшает объём кровопотери на 50 % [34].
Достоверно доказано, что существенное уменьшение кровопотери у больных с меноррагиями наблюдается при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, монофазных комбинированных оральных контрацептивов и даназола. Даназол у девочек с МКПП используется очень редко из-за выраженных побочных реакций (тошнота, огрубение голоса, выпадение и повышение сальности волос, появление угревой сыпи и гирсутизма) [26, 29].
Нестероидные противовоспалительные препараты (мефенамовая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, немесулид и др.) за счёт подавления активности циклооксигеназы типа 1 и 2, регулируют метаболизм арахидоновой кислоты, снижают продукцию простагландинов и тромбоксанов в эндометрии, уменьшая объём кровопотери во время менструации на 30-38 % [28].
Ибупрофен назначается по 400 мг каждые 4-6 часов (суточная доза 1200-3200 мг) в дни меноррагий. Для мефенамовой кислоты стартовая доза составляет 500 мг, затем назначается по 250 мг 4 раза в день [41]. Нимесулид назначается по 50 мг 3 раза в сутки. Увеличение суточной дозировки может вызвать нежелательное увеличение протромбинового времени и повышение в сыворотке крови содержания лития.
В случае отсутствия эффекта от симптоматической терапии решается вопрос о назначении гормональной терапии. Показаниями к проведению гормонального гемостаза являются:

Выбор метода гемостаза определяется общим состоянием больной и степенью кровопотери. Такая тактика подтверждается исследованиями Е.А. Дикушиной и соавторов [7], показавших, что при выраженной анемизации у девушек с МК может развиться ДВС-синдром.
С целью гормонального гемостаза у девушек с МКПП возможно использование эстрогенов в виде моновоздействия и в составе комбинированных оральных контрацептивов [23, 34, 39].
В целях гемостаза у женщин репродуктивного возраста примененяют пероральные препараты, содержащих натуральные (эстрадиол валерат, 17β-эстрадиол) эстрогены, по 1 таблетке 2 раза в сутки до остановки кровотечения. По данным зарубежных авторов [28, 31, 32], для остановки МК чаще всего используются конъюгированные эстрогены (Премарин). Высокие дозы вводимого внутривенно препарата (25 мг каждые 8 часов – 3 инъекции), позволяют, согласно мнению иностранных исследователей, быстро ликвидировать спад гормонов, нормализовать соотношение пептидных и стероидных гормонов, способствуют лучшей регенерации тканей и усиливают агрегацию тромбоцитов, а также увеличивают уровень фибриногена, факторов свёртывания V и IX. Возможно использование таблетированной формы эстрогенов конъюгированных по 0,625-3,75 мкг каждые 4-6 часов до полной остановки кровотечения с постепенным понижением дозы в течение последующих трёх дней до 1 таблетки (0,675 мг) в сутки или эстрадиола (17β-эстрадиол, эстрадиола валерат) по аналогичной схеме с начальной дозой 4 мг/сут. После остановки кровотечения предлагается использовать прогестагены 10-13 дней [27, 42,]. По мнению I. Fraser [35], введение эстрогенов с постепенным уменьшением суточной дозы целесообразно продолжить до полной ликвидации анемии, и лишь затем дополнить лечение препаратами, содержащими прогестагены. После остановки кровотечения назначаются прогестагены.
Вне кровотечения с целью регуляции менструального цикла назначаются эстрогены коньюгированные (по 0,675 мг/сут) или эстрадиол (по 2 мг/сут) для перорального применения в течение 21 дня и обязательным добавлением прогестерона в течение 12-14 дней во вторую фазу модулированного цикла.
Существуют доказательные данные о низкой эффективности применения малых доз прогестерона на фоне профузного маточного кровотечения и во 2-ю фазу менструального цикла при меноррагиях [26]. У больных с обильным кровотечением в репродуктивном периоде эффективен приём высоких доз прогестерона (медроксипрогестерона ацетата по 5-10 мг, микронизированного прогестерона по 100 мг или дидрогестерона по 10 мг) каждые 2 часа или 3 раза в день в течение суток до прекращения кровотечения. По данным зарубежных исследователей, гемостаз гестагенами эффективен лишь при гиперэстрогенном типе маточного кровотечения, но не на фоне профузного МК. При меноррагиях [39] медроксипрогестерон может быть назначен по 5-10-20 мг в сутки во 2 фазу (в случаях с НЛФ) или по 10 мг в сутки с 5 по 25 день менструального цикла (в случаях овуляторных меноррагий). У больных с ановуляторными маточными кровотечениями прогестагены целесообразно назначать во 2 фазу менструального цикла на фоне постоянного применения эстрогенов. Возможно использование микронизированного прогестерона в суточной дозе 200 мг 12 дней в месяц на фоне непрерывной терапии эстрогенами [38].
Гестагенный гемостаз в период полового созревания практически не применяется в связи с достаточно частым усилением кровотечения [2, 18]. Полученные данные позволили считать его небезопасным у больных с МКПП.
С конца 70-х годов с гемостатической целью применяются комбинированные оральные контрацептивы [9, 12, 13, 28]. Тинилэстрадиол в составе КОК обеспечивает гемостатический эффект, а прогестагены – стабилизацию стромы и базального слоя эндометрия. Для остановки кровотечения используются только монофазные КОК [37]. Применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) позволяет уменьшить суммарную дозу эстрогенов, а одновременный приём гестагенов ведёт к тому, что вместе с регенерацией эндометрия и закрытием кровоточащих участков происходит децидуаподобная трансформация эндометрия, то есть подготовка к полному его отторжению. Более длительный приём КОК обусловливает уменьшение толщины слизистой оболочки матки [31].
Пероральные низкодозированные контрацептивы являются наиболее часто используемыми препаратами у больных с профузными и ациклическими маточными кровотечениями.
Существует множество схем применения КОК в гемостатических целях у больных с маточными кровотечениями [2, 4, 28, 32, 36, 37]. В международных клинических рекомендациях наиболее популярна следующая схема применения монофазных комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол (30 мкг ЭЭ) и дезогестрел (150 мкг ДЗГ): 1 таблетка 4 раза в день 4 дня, затем 1 таблетка 3 раза в день 3 дня, затем 1 таблетка 2 раза в день, затем 1 таблетка в день до конца второй упаковки препарата. Суммарная гемостатическая доза при использовании подобной схемы составляет 8 таблеток, т. е. 240 мкг этинилэстрадиола и 1200 мкг дезогестрела.
Применение КОК в указанном режиме сопряжено с рядом серьёзных побочных эффектов – повышение АД, тромбофлебиты, тошнота и рвота, аллергия. Кроме того, возникают сложности подбора подходящей антианемической терапии.
Нами была клинически доказана высокая эффективность применения Регулона (30 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ) по 1/2 таблетки через каждые 4 часа до наступления полного гемостаза [23]. Основанием этому явились данные о том, что максимальная концентрация КОК в крови достигается через 3-4 часа после перорального приёма препарата и существенно уменьшается в последующие 2-3 часа. Суммарная гемостатическая доза этинилэстрадиола (ЕЕ), при этом, колеблется от 60 до 90 мкг, что более чем в 3 раза меньше традиционно используемой дозы ЕЕ. Постепенное уменьшение дозы КОК (Регулона) по 1/2 таблетки в сутки до 1 таблетки не вызывает, как правило, возобновления кровотечения и даёт возможность продолжить приём препарата с учётом уровня гемоглобина. Как правило, продолжительность первого цикла приёма КОК не должна быть меньше 21 дня, считая с первого дня от начала гормонального гемостаза. Первые 5-7 дней приёма КОК возможно временное увеличение толщины эндометрия, который регрессирует без кровотечения при продолжении лечения.
Продолжение кровотечения на фоне гормонального гемостаза является показанием для производства гистероскопии в целях уточнения состояния эндометрия.
Контроль эффективности гормональной терапии может проводиться с учётом данных УЗИ матки и придатков. О полноценности гемостаза может свидетельствовать уменьшение объёма яичников и обратное развитие кистозных включений в них [14].
В дальнейшем в целях регуляции ритма менструации и профилактики рецидивов МК препарат назначается по стандартной схеме приёма КОК (21-дневные курсы с 7-дневными перерывами между ними). У всех больных, принимавших препарат по описанной схеме, отмечена хорошая переносимость при отсутствии побочных эффектов. Патогенетически не оправдано применение КОК короткими курсами (по 10 дней во 2 фазу модулируемого цикла или в 21-дневном режиме до 3 месяцев).
Продолжение кровотечения на фоне гормонального гемостаза является показанием для производства гистероскопии для уточнения состояния эндометрия.
Всем больным с МКПП показано назначение препаратов железа для предотвращения и профилактики развития железодефицитной анемии. Доказана высокая эффективность применения сульфата железа в комбинации с аскорбиновой кислотой, который обеспечивает поступление в организм больной 100 мг двухвалентного железа в сутки [41]. Суточная доза сульфата железа подбирается с учётом уровня гемоглобина в сыворотке крови. Критерием правильного подбора и адекватности ферротерапии при железодефицитных анемиях является наличие ретикулоцитарного криза, т. е. 3-х и более кратное повышение количества ретикулоцитов на 7-10 день приёма железосодержащего препарата. Антианемическая терапия назначается на период не менее 1-3 месяцев. С осторожностью следует применять соли железа у пациентов с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.
Не менее сложной задачей, чем остановка кровотечения у девушек с МК, является проведение терапии, направленной на регуляцию менструального цикла и профилактику рецидива кровотечения. Важным компонентом противорецидивного лечения МКПП является соблюдение режима труда и отдыха, а также осуществление общих оздоровительных мероприятий с целью повышения иммунитета. Девочки не должны освобождаться от занятий по физкультуре, кроме критических дней. Необходимо назначение комплекса поливитаминов и минералов. Питание должно быть калорийным и разнообразным с достаточным количеством белка (обязательное включение в рацион мяса, печени) [10].
Несмотря на множество методов негормонального лечебного воздействия, наиболее популярным и рекомендуемым международными экспертами способом коррекции менструального цикла и профилактики рецидивов кровотечений у девушек остаётся применение гормональных препаратов. Наиболее часто в целях регуляции менструального цикла гинекологи детей и подростков используют гестагены или комбинированные оральные контрацептивы. Секвенциальные гормональные препараты, содержащие аналоги натурального эстрадиола, при ведении девушек с МК применяются довольно редко. Как правило, выбор препарата и количества циклов его приёма зависит от уровня эстрогенной насыщенности, состояния эндометрия и характера сопутствующей патологии. У пациенток с высоким уровнем эстрогенов, при ановуляции в сочетании с гиперплазией эндометрия показан приём гестагенов во 2-ю фазу цикла по 10-дневной схеме в течение 3-4-6 циклов [4, 20, 22]. Выбор гестагенов зависит от состояния эндометрия. При атипической гиперплазиии эндометрия показано назначение гестагенов в непрерывном режиме, не менее 6 циклов, с последующим контрольным диагностическим выскабливанием полости матки [3, 12]. При пролиферативных процессах или простой гиперплазии более показано лечение аналогами прогестерона: микронизированный прогестерон, дидрогестерон. Главной особенностью микронизированного прогестерона в семействе С-21 стероидов является его естественный метаболизм и наиболее полное проявление всех физиологических эффектов эндогенного прогестерона. Путь введения микронизированного прогестерона может быть вагинальный и пероральный. Применение микронизированного прогестерона обеспечивает надежное восстановление репродуктивной системы девочек с МКПП [20]. При выборе для коррекции ритма менструации у больных с МКПП дидрогестерона следует учитывать его отличный регулирующий эффект и отсутствие побочных реакций [22].
У больных с МКПП, имевших при контрольном обследовании после остановки кровотечения высокий базальный уровень секреции ЛГ (индекс ЛГ/ФСГ > 2,5), патогенетически обосновано использование монофазных низко- или микродозированных комбинированных оральных контрацептивов [32]. Продолжительность лечения, как правило, составляет 6 и более месяцев. Преимущества микродозированных КОК, например, новинета (20 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ), заключается в снижении риска эстрогензависимых побочных эффектов, отсутствии клинически значимого влияния на свёртываемость крови. По нашим данным [23], сбалансированное соотношение эстрогенов и гестагенов в микродозированных КОК способствует устранению различных вегетативных проявлений, сопутствующих развитию нарушений становления репродуктивной системы. По данным ЭЭГ, у девушек с дисменореей и МКПП уже через 3 месяца от начала приёма КОК чётко прослеживалась тенденция к восстановлению соотношения корково-подкорковых структур и активности синхронизирующих и десинхронизирующих влияний ствола на разных уровнях головного мозга.
Проведённый В.А. Мироновой [15, 16] ретроспективный анализ анамнестических данных у здоровых женщин активного репродуктивного возраста, имевших в прошлом МКПП, показал, что у больных без признаков стёртой вирилизации полноценное восстановление репродуктивной системы стало возможным благодаря приёму КОК. В то же время у женщин, имевших в прошлом МКПП и выраженные клинические проявления гипоталамической дисфункции, наиболее адекватным оказалось комплексное лечебное воздействие, сочетающее в себе диетотерапию, витаминотерапию, а также терапию, обеспечивающую дегидратацию, улучшение трофики головного мозга.
Н.В. Кобозева и соавторы [9] провели сопоставление данных менограммы с характером экскреции гонадотропинов и картиной ЭЭГ на первом месяце после отмены гормонотерапии. Оказалось, что у больных, имевших после отмены препаратов благоприятные изменения электрической активности мозга и восстановление секреции ЛГ, формировались полноценные овуляторные менструальные циклы. Если же этого не происходило, то самостоятельные менструации после отмены гормонотерапии отсутствовали. По мнению авторов, подобные отклонения являются отражением гиперторможения в гипоталамо-гипофизарной системе. Проведение повторных курсов гормональной терапии в такой клинической ситуации окажется бесполезным, и, наоборот, использование физиотерапии, витаминотерапии, а лишь затем гормональной терапии, может обеспечить желанный результат.
Установлено, что применение КОК наиболее эффективно у больных, имеющих после менархе период регулярных менструаций, и наименее благоприятно у больных с рецидивирующими кровотечениями с менархе. F. Zhow [43] на основании оценки отдалённых результатов лечения МКПП (через 2-15 лет), определил, что частота нормальных менструальных циклов оказалась обратно пропорциональной длительности заболевания и частоте его рецидивирования, но прямо пропорциональной адекватности проведённого лечения. Стимулирующий эффект оценивался как положительный, если у больных с ановуляцией после отмены препаратов устанавливаются регулярные менструальные циклы.
Согласно полученным нами данным, эффект лечения в первую очередь зависит от клинического типа МКПП. При гиперэстрогенном типе МКПП наиболее вероятными исходами терапии КОК является нормализация менструального цикла. При назначении прогестагенов имеются равновероятные исходы регуляции менструального цикла (регулярные менструации – рецидивы).
При нормоэстрогенном типе МК наибольшая вероятность рецидивов заболевания отмечается после проведения терапии прогестагенами, а при регуляции менструального цикла КОК имеется наибольшая вероятность развития нерегулярных менструаций.
При гипоэстрогенном типе МК применение КОК в равной мере может привести к равноценным исходам регуляции менструального цикла (нерегулярные-регулярные менструации). Терапия прогестагенами также приводит к вероятному равноценному клиническому исходу регуляции менструального цикла (регулярные-нерегулярные менструации-рецидив).
Вместе с тем, следует учесть, что лечение конкретной больной может быть неэффективным вследствие случайных, неконтролируемых факторов, которые вполне могут определять резистентность больной к избранным методам лечения или свидетельствовать о неправильно поставленном диагнозе. Возможно, МКПП у подобных больных возникло вследствие других заболеваний.
Пациентки с маточными кровотечениями пубертатного периода нуждаются в постоянном динамическом наблюдении 1 раз в месяц до стабилизации менструального цикла, затем возможно ограничить частоту контрольного обследования до 1 раза в 3-6 месяцев. Проведение эхографии органов малого таза должно осуществляться не реже 1 раза в 6-12 месяцев. Все больные должны быть обучены правилам ведения менструального календаря и оценке интенсивности кровотечения, что позволит оценить эффективность проводимой терапии.
Больные должны быть информированы о целесообразности коррекции и поддержании оптимальной массы тела (как при дефиците, так и при избыточной массе тела), нормализации режима труда и отдыха.
Учитывая высокую частоту последующего возникновения гинекологической патологии у женщин, имевших в пубертатном возрасте МК, залогом успешного сохранения репродуктивного здоровья подобных больных является обязательное диспансерное наблюдение на протяжении всей жизни. Ведь не секрет, что успех лечения любого заболевания зависит от того, насколько точно была определена основная мишень терапевтического воздействия, насколько правильно были подобраны средства, поражающее её с максимальной эффективностью и наименьшей тратой сил.

Литература
1. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: Медицинское информационное агентство, 2000; 332.
2. Богданова Е.А. Комбинированные оральные контрацептивы в терапии заболеваний репродуктивной системы у девочек // Русской Медицинский журнал. 2001; 19: 829-833.
3. Веселова Н.М. Оценка эффективности различных методов регулирующей терапии у девочек-подростков с маточными кровотечениями пубертатного периода. Проблемы репродукции. Материалы первого международного конгресса по репродуктивной медицине. М.: Медиа сфера, 2006; 38-39.
4. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. СПб.: Фолитант, 2005; 560.
5. Гуркин Ю.А. Концепция «перинатального следа» в детской гинекологии. Сборник научных трудов 4 Всероссийской конференции по детской и подростковой гинекологии «Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии». Москва, 2000; 55.
6. Дебольская А.И., Веселова Н.М. Некоторые спорные вопросы классификации, этиологии и патогенеза маточных кровотечений пубертатного периода // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2006; 1: 28-32.
7. Дикушина Е.А. Марвелон в терапии ювенильных маточных кровотечений. Сборник научных трудов 4 Всероссийской конференции по детской и подростковой гинекологии «Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии». Москва, 2000; 55-56.
8. Йен С.С., Джаффе Р.В. Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М. Медицина 1998; 704.
9. Кобозева Н.В., Кротин П.Н. Генеративная функция женщин, страдающих ювенильными маточными кровотечениями. Вторая Всероссийская конференция по гинекологии детей и подростков: Тезисы докладов. М.: 1990; 91.
10. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1995; 2: 88-94.
11. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков. МИА, М.: 2007; 154-212.
12. Кузнецова М.Н. Ювенильные маточные кровотечения», Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М.Вихляевой. Мед. информ. Агентство, М.: 2006: 274-292.
13. Кузнецова И.В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин с патологическим становлением менструальной функции. Дисс. д.м.н., М., 1999; 200.
14. Кузнецова М.Н., Саидова Р.А., Мартыш Н.С. Диагностика, лечение и эхографический контроль за лечением девочек с ЮМК // Акушерство и гинекология. 1990; 4: 21-25.
15. Миронова В.А. Особенности репродуктивной системы женщин детородного возраста с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе: Автореф. дисс. … кан. мед. наук. – Москва, 1996; 27.
16. Миронова В.А., Кузнецова И.В. Особенности системы гипоталамус-гипофиз-яичники у женщин с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе // Акушерство и гинекология. 1997; 2: 40-43
17. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2000; 592.
18. Саидова Р.А. Патогенез и принципы терапии дисфункциональных маточных кровотечений у больных с дефектами системы гемостаза: Дис. … докт. мед. наук. Москва, 1998.
19. Саидова Р.С., Макацария А.Д. Патогенез ювенильных маточных кровотечений у больных с латентными формами нарушений системы гемостаза // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000; 3: 34-38.
20. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Сальникова И.А. Результаты применения микронизированного прогестерона у девочек подростков с маточными кровотечениями // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2005; 1: 28-33.
21. Уварова Е.В. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (междисциплинарное решение гинекологической проблемы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2005; 3: 30-38.
22. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Обоснование выбора гестагенов для лечения маточных кровотечений в пубертатном периоде // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005; 5: 2: 61-63.
23. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Мешкова И.П., Сальникова И.А. К вопросу о стандартах диагностики и терапии при маточных кровотечениях пубертатного периода // Русский медицинский журнал. 2005; 13: 1: 225: 48-52.
24. Чайка В.К., Матыцина Л.А. Диагностика и лечение гинекологических заболеваний у девочек и девушек. Донецк, 1996; 137.
25. Bayer S.R., DeCherney A.H. Clinical manifestations and treatment of dysfunctional uterine bleeding // JAMA. 1993; 269: 1823-8.
26. Bonduelle M., Walker J.J., Calder A.A. A comparative study of danazol and norethisterone in dysfunctional uterine bleeding presenting as menorrhagia // Postgrad Med J. 1991; 67: 833.
27. Cameron I.I. Dysfunctional uterine bleeding // Baillieres Clin.Obstet.Gynecol. 1989; 3: 403-419.
28. Caufriez A. Menstrual disorders in adolescence: Pathophysiology and treatment // Horm Res 1991; 36: 156.
29. Chimbira T.H., Anderson A.B.M., Naish D. et al. Reduction of menstrual blood loss by danazol in unexplained menorrhagia: Lack of effect of placebo // Br J Obstet Gynaecol. 1980; 87: 1152.
30. Coupey S.M., Ahlstrom P. Common menstrual disorders // Pediatr Clin North Amer. 1989; 36: 3: 558-67.
31. Cowan B.D., Morisson J.C. Management of abnormal genital bleeding in girls and women // The New England Journal of Medicine. 1991; 324: 24: 1710-1715.
32. Deligeoroglou E. Dysfunctional uterine bleeding // Ann N Y Acad Sci. 1997; 816: 158-164.
33. Duflos-Cohade C., Amandruz M., Thibaud E. Pubertal metrorrhagia // J Pediatr Adolesc Gynecol. 1996; 9: 16.
34. Emans J.S., Goldstein D.P. Pediatric and Adolescent Gynecology. 3rd ed. Boston, Mass: Little, Brown and Company; 1990.
35. Fraser I.S. Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestagens // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol. 1990; 30: 4: 353-356.
36. Herndon E.J., Zieman M. New contraceptive options // Am.Fam. Physician. 2004; 69: 853-60.
37. Iyer V., Farquhar C., Jepson R. Oral contraceptive pills for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK.
38. Mariotti S., Sansoni P., Barbesino G. et al. // Lancet. 1992; 339: 1506-1508.
39. Queennan John Jr. MD Dysfunctional Uterine Bleeding. Medline, American College of Obstetrics and Gynecology Practice bulletin, 2004.
40. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. eds. Dysfunctional uterine bleeding In: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 6 th ed. Copywriting: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
41. Strickland J.L., Wall J.W. Abnormal uterine bleeding in adolescents // Obstet Gynecol Clin North Am. 2003; 30: 321-35.
42. Whitehead M.I., Hillard T.C., Crook D. The role and use of progestagens // Obstet. Gynecol. 1990; 75: Suppl .4: 59-76.
43. Zhou F.Z. Prognosis of dysfunctional uterine bleeding at puberty // Chung Hua Fu Chan Ko Tsu Chin. 1992; 27: 4: 204-205, 249.

О.А. Громова1, В.Н. Серов2, И.Ю. Торшин1

1 Российский сателлитный центр института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

2 ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Первое назначения магния было проведено французским акушером М. Бертраном для снятия судорог при эклампсии в 1906 г. Основной причиной применения магния у беременных всё это время были невынашивание беременности и эклампсия. С развитием клинической нутрициологии обозначилась другая сторона проблемы – хронический магниевый дефицит, часто встречаемый у женщин и, особенно, у беременных. Не следует смешивать эти две проблемы – применение магния как токолитика в виде сульфата магния (или хлорида магния в растворах для в/м и в/в инфузий) и применение магния для нутрициальной поддержки и рационального питания. Рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребёнка.
Среди патологий элементного статуса у женщин недостаточность магния занимает лидирующую позицию. По данным проведённого в Германии исследования (H.F. Schimatschek, 2001), включившем 16 000 человек, распространённость гипомагнезиемии в общей популяции составляет 14,5 %, а субоптимальный уровень магния обнаружен у 33,7 % [63]. Согласно недавно опубликованным данным, 30 % россиян получают в день менее 70 % от суточных потребностей железа и магния [12]. Жители Японии и Новой Зеландии, активно использующие в своем рационе продукты-концентраторы магния, рыбу, морепродукты, водоросли, отличаются наиболее высокой обеспеченностью магнием. Тем не менее, в любой стране, существует та или иная по численности популяция женщин, имеющих длительный и глубокий дефицит магния: например, пациентки испытывающие состояние хронического количественного и качественного голода, живущие в состоянии повышенной нервной, физической и эмоциональной напряженности, страдающие депрессией, курением, алкоголизмом, инфекционными заболеваниями, бронхиальной астмой, остеопорозом, диабетом, ятрогениями (диуретики такие как гидрохлортиазид или фуросемид, антибиотики класса аминогликозидов, эстрогены и т. п.) [5, 15, 18].
Ятрогении имеют особую роль в дефиците магния. Беременность, наступившая непосредственно после отмены эстрогенсодержащих контрацептивов чаще заканчивается рождением ребенка с недоразвитием нервной трубки [4, 13, 45]. В результате регулярного приёма оральных контрацептивов или средств для заместительной гормональной терапии с эстрогенами возникает относительный дефицит пиридоксина и ионов магния. 12 двойных плацебо-контролируемых исследований показали, что высокая доза оральных контрацептивов приводит к резкому падению концентраций витамина В6 в течение первых 1-3 мес. их применения [45]. 25 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований подтвердили эффективность использования высоких доз витамина В6 (до 100 мг/сут) для лечения предменструального синдрома, сочетающегося с депрессией, мигренозной головной болью, гиперчувствительностью и нагрубанием молочных желез [45]. β-адреноблокаторы, простагландин Е1 замедляют поступление магния в клетку. Инсулин, кофеин, теобромин, эуфиллин, эфедрин способствуют выходу внутриклеточного магния во внеклеточную среду.
Среди всех катионов Mg2+ занимает 2-е место после К+ по содержанию в клетке. Магний составляет 0,027 % по массе, что соответствует у взрослого человека около 21-28 г [2, 3, 5, 7]. Абсорбция магния в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. В среднем всасывается до 35-50 % поступившего с пищей магния. Почки являются основным регулятором поддержания постоянного уровня магния в организме. В среднем с мочой выводится 30 % магния поступившего с пищей. До 53 % магния концентрируется в костной ткани, дентине и эмали зубов и около 20 % – в тканях с высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, надпочечники, почки, печень, плацента).
Вследствие меньшего радиуса иона и большей энергии ионизации ион Mg2+ образует более прочные связи, чем ион Са2+, и поэтому является более активным катализатором ферментативных процессов [14]. Как показывает анализ аннотированных генов человеческого генома, в организме человека существует не менее 500 магний-зависимых белков. В частности, магний необходим для функционирования более 300 ферментов, в том числе ферментов энергетического метаболизма, включая ферменты синтеза АТФ [4, 6, 16]. Магний-содержащие ферменты и свободные ионы Mg2+, кроме поддержания разнообразных энергетических и пластических процессов, обеспечивают фазу покоя при проведении нервно-мышечных импульсов [3, 15], участвуют в регулировании осмотического баланса, регулируют синтез ряда нейропептидов головного мозга и, в частности, синтез и деградацию катехоламинов и ацетилхолина [6, 23], являющимися наиважнейшими медиаторами физиологической реакции на стресс.
Стресс и метаболизм магния являются взаимо-обуславливаемыми процессами: при адекватном снабжении клеток магнием отрицательные эффекты катехоламинов удаётся снизить, в результате чего повышается резистентность к стрессу [17]. Процесс беременности следует рассматривать как стресс вследствие большой (но крайне необходимой) нагрузки на материнский организм. Подобная постановка вопроса позволяет взглянуть на проблему магниевого дефицита у беременных с оригинальной и, в то же время, с весьма продуктивной точки зрения. Соответственно постепенно меняется и отношение высококвалифицированных профессиональных гинекологов к применению препаратов магния в период беременности и родов.
При обсуждении вопроса о роли магния для поддержки беременности наиболее важными являются пять следующих вопросов: 1) дефицит магния в организме и его клинические проявления; 2) преэклампсия и эклампсия; 3) преждевременные роды, невынашивание беременности; 4) глюкозотолерантность, гестационный диабет, метаболический синдром после родов с избыточной прибавкой массы тела во время беременности; 5) используемые препараты магния, в т. ч. сульфат магния и пероральные формы.

Клиника дефицита магния при беременности
Применение препаратов магния – важное назначение при нормокальциевой тетании. Встречается и гипокальциевая-гипомагниевая тетания. Противорецидивное лечение спазмофилии заключается в продолжительном введении препаратов магния [10, 11]. Следует иметь в виду, что дефицит магния может проявляться в виде обменных нарушений. В то время как непосредственные (быстрые) проявления ограничены, в основном, тетанией, долговременные нарушения приводят не только к нарушению энергетического обмена, но также к гиперчувствительности, к стрессу и дисплазиям соединительной ткани.
Непосредственные проявления дефицита. Чаще всего, быстро развившийся недостаток магния в организме приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Это особенно заметно на мышечных клетках, у которых деполяризация является основной функцией. При дефиците магния они испытывают нарушение деполяризации, что проявляется в избыточности процессов сокращения по отношению к процессам расслабления. Клинически – это мышечные подергивания и судороги, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния.
Долговременные, преимущественно обменные, нарушения. В первую очередь они формируются под воздействием гипомагниемии в различных органах, биологических жидкостях и тканях. Происходит патологическая компартментализации элементов. Например, кальцификация плаценты (так называемый феномен старения плаценты), кальцификация суставов, связочного аппарата; старение кости, кальцификация атеросклеротических бляшек аорты и других сосудов. Темпы кальцификации ускрояются при дефиците пиридоксина, витамина В12 и фолатов. Нередко встречается камнеобразование в желчных путях, в почках и мочевом пузыре, а также накопление токсичных элементов: Ni, Pb, Cd, Be, Al. К отдалённым последствиям дефицита магния относится развитие во время беременности артериальной гипертонии, в частности, у женщин с гиперальдостеронизмом. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета.
Известно, что дефицит магния во время беременности может вызывать нежелательные материнские и эмбриональные (тератогенные) последствия. У детей магниевый обмен протекает особенно интенсивно. У новорождённых отмечается снижение уровня магния сыворотки крови, что наряду с гипокальциемией может вызывать у ребёнка судороги. Гипомагниемия может наблюдаться у детей, получавших высокие дозы витамина D или при избытке в крови кальция.
Существуют две клинические формы хронических гестационных магний-дефицитов у женщин: 1) преждевременные схватки, когда хронический материнский Mg-дефицит является причиной повышенной утробной возбудимости; 2) синдром внезапной смерти у младенцев [Sudden Infant Death Syndrome (SIDS)], вызываемый дефицитом магния и его истощением в организме [34].
При дефиците магния любой этиологии профилактический приём препаратов магния, является, по своей сути, этиопатогенетическим, атоксическим и токолитическим лечением, вспомогательным, но нужным фактором при наклонности к преждевременным схваткам. Этот дефицит может вызвать неблагоприятные последствия: замедление внутриутробного роста; повышение риска развития сахарного диабета, метаболического синдрома во взрослой жизни [69].
Нежелательные проявления совместного дефицита пиридоксина и магния проявляются уже в первом триместре беременности, а назначение беременным препаратов магния, начиная с 4-5-й недели беременности, приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [10, 11, 14]. Гипомагнеземия приводит к гипотрофии плода из-за недостаточной передачи магния от матери к плоду через плаценту, а также из-за нарушения объёма циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой недостаточности, дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток и к усилению трансмембранного обмена.
Повышенная потребность в магнии при беременности возникает не только по причине роста плода, но и в силу определённых изменений в организме женщины. Это увеличение массы матки от 100 до 1000 г, увеличение общей массы крови из-за роста количества эритроцитов на 20-30 %, увеличение молочных желез, высокий уровень эстрогенов, повышение уровня альдостерона. Снижение содержания в сыворотке крови ионов магния ниже 1,81 мг даже рассматривается как критерий начала родовой деятельности [11]. Начиная с 37-й недели беременности уровень прогестерона заметно снижается, что позволяет гипомагнеземии, вызванной эндогенным альдостероном, стимулировать тонус мускулатуры матки. Доказательная медицина представляет данные высокого уровня достоверности по мета-анализу 5 плацебо-контролируемых исследований по применению органических солей магния 2-го поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе 150 мг, 2 раза в день) у беременных. При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10 ммоль вечером) [75].
Тканями, наиболее зависящими от магния, являются ткани, имеющие максимальную плотность митохондрий – плацента, матка, мозг, миокард и, несколько меньше – мышечная ткань. В мозге магний имеет более высокую концентрацию в сером веществе фронтальной коры [5]. Оптимальный уровень магнезиемии является необходимым для нормального функционирования эпифиза и супрахиазматических ядер, играющих роль биологических часов. При этом предполагается наличие центральных механизмов регуляции магниевого гомеостаза. Вызванная различными факторами (работа по ночам, депривация сна, частые авиаперелеты и пересечение часовых поясов, ночной образ жизни) дисфункция «биологических часов» приводит к снижению уровня магния, что создаёт базу для различных хронопатологических заболеваний: фибромиалгия, синдром хронической усталости, диссомнии, бронхиальная астма. Женщины с глубоким дефицитом магния чаще имеют роды в дневные часы, тогда как при нормомагнемии большинство родов укладывается в диапазон 21-8 часов.
В обзоре M.S. Seelig и соавт. (1994) анализируются опубликованные факты о повышенной потребности организма в магнии при активации симпатической нервной системы, при активации липолиза и при избыточном расходовании АТФ. Стресс, независимо от этиологии, вызывает снижение внутриклеточной концентрации Mg2+ и повышение его уровня в крови, что подтверждено различными исследованиями [17]. Регуляция магниевого гомеостаза на клеточном и организменном уровне осуществляется с помощью белков подсемейства TRP (transient receptor potential) – TRPM6 и TRPM7. Оба этих белка являются бифункциональными, являясь, с одной стороны, ионным каналом для двухвалентных катионов, с другой стороны, обладая киназной активностью. TRPM6 ответственен за магниевый гомеостаз на организменном, а TRPM7 – на клеточном уровне. TRPM6 экспрессируется преимущественно в почках, кишечнике, лёгких, TRPM7 – во всех органах и тканях. Снижение содержания магния в пище приводит к усилению экспрессии гена TRPM6 в почках, что вызывает усиление реабсорбции магния в восходящем колене петли Генле [66]. Эпидемиологические исследования показали, что материнская депрессия или возбуждение, другие проявления гестационного стресса ассоциируются с эмоциональными проблемами у новорождённых [64]. Стрессу способствуют физические (высокая температура, простуда, случайная или хирургическая травма, ожог) и эмоциональные (боль, возбуждение, волнение, депрессия), факторы, которые повышают потребность организма в магнии [66].
Дефицит магния может усиливается даже при внешне благоприятных рационах питания, например, при избыточном потреблении жира и кальция.
Соединительная ткань. Магний оказывает значительное влияние на состояние соединительной ткани [16]. В процессе интенсивного роста у плодов, детей, подростков, а также у беременных, недостаток магния нарушает процесс формирования соединительной ткани. Это проявляется в образовании пороков развития митрального клапана сердца, суставов, разнообразных стигм развития соединительной ткани, гипермобильности кожи и т. д. Например, в период быстрого роста (подростковый рывок) у подростков формируются растяжки: у девочек – в области бедер, груди и живота, у мальчиков – в области нижней трети спины, на боках. Впоследствии при беременности, длительный дефицит магния может провоцировать развитие растяжек в области груди и живота у женщины в период быстрого роста груди, увеличения матки. Женщины с дефицитом магния в родах дают более высокую частоту разрывов промежности [10].
Терапию следует начинать с введения препаратов магния в течение 1-2 недель, после чего следует постепенно вводить кальциевые препараты. При назначении важно соблюдать пропорцию Ca : Mg равную 2 : 1 (например 800 мг солей кальция и 400 мг солей магния). В тех случаях, когда причина дефицита магния установлена, ситуацию удаётся нормализовать. Например, иногда больной достаточно прекратить приём диуретиков. При применении пиридоксина ежедневно в дозе до 25-30 мг нет противопоказаний к его применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) [15]. Н.Г. Кошелева (2003) предлагает выделять акушерские причины гипомагниемии: гестоз, угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, гипотрофия плода, гиповитаминоз D, ранний возраст первородящих, частые и многократные роды, стресс, антифосфолипидный синдром, массивная или продолжительная диуретическая терапия [11].

Преэклампсия, эклампсия и терапия сульфатом магния
Наиболее драматичным быстроразвивающимся последствием дефицита магния у беременных является эклампсия. Она проявляется в виде симптомов поражения центральной нервной системы по типу гипертензивной энцефалопатии. Во время эклампсии уровень магния может падать в несколько раз. Максимально уровень магния при эклампсии может снизиться в 9 раз. В соответствии с определением, данным в Большой медицинской энциклопедии (1978), эклампсия – это состояние, соответствующее пику гипомагниемии. В настоящее время, например, в США 18 % случаев смерти беременных связаны с гипертензивными расстройствами и эклампсией. В этой стране женщинам с преэклампсией регулярно предписывался сульфат магния на протяжении почти 3-х десятилетий. Сульфат магния небезопасен для пациентки и плода, может давать осложнения, поэтому остро стоит вопрос об альтернативе этому препарату [21]. Поскольку сульфат магния продолжает широко использоваться в различных странах мира как токолитик (иногда на протяжении длительного времени), его эффективность стала предметом многочисленных исследований. Так, в ходе одного сравнительного исследования одна из групп (78 чел.) получала препарат более 48 ч, контроль (77 чел.) – нет. В группе, получавших сульфат магния, материнская заболеваемость была выше, чем в контроле, а у новорождённых все показатели были одинаковыми [59]. В одной из больниц Нигерии сравнивали эффективность терапии с использованием сульфата магния и кесарево сечение. Изучались периоды 1995-1997 гг. и 2002-2004 гг. (после либерализации кесарева сечения). Результаты проведённого анализа показали, что после расширения показаний к кесареву сечению (от 10 % до 49,7 %) в группе рожениц с кесаревым сечением перинатальная смертность уменьшилась с 54,8 до 24,3 % [49]. С другой стороны, у 7 новорождённых от женщин, перенесших преэклампсию и получавших сульфат магния, профиль липопротеина стал более «атерогенным», что может послужить фактором риска для последующего прогрессирования атеросклероза [74]. Сульфат магния, назначенный матерям, изменяет функциональное состояние нейтрофилов в пуповинной крови у недоношенных. Сульфат магния рассматривают как фактор риска, способствующий возникновению изменений в нейтрофилах и снижению их антимикробной способности [56].
Высокая дозировка токолитика сульфата магния (MgSO4), введённого беременным женщинам в течение преждевременных схваток, может быть токсичной, а и иногда и смертельной для их новорождённых (Cochrane Database of Systematic Reviews), вызывая острое повреждение мозга. Предполагается, что это вызвано ионизацией вводимого магния и возникающим в связи с этим кровоизлиянием в желудочки мозга. Кровоизлияние связано с лентикулярной васкулопатией и необычным минерализирующем повреждением таламуса и базального ганглия [57]. Таким образом, отношение среди акушеров к сульфату магния неоднозначно, особенно при преждевременных схватках и преждевременных родах.
Магния сульфат в/в или в/м назначают беременным для лечения эклампсии. Препарат беспрепятственно проходит через плаценту и при введении в/в струйно или в/в быстро капельно резко повышает концентрации магния в сыворотке крови и у женщины, и у плода. Действие избытка магния на новорождённого имеет ряд отрицательных эффектов, включая развитие гипотонии, гипорефлексии и угнетение дыхания. Препараты магния сульфата категорически запрещены к назначению в сроке за 2 часа до родов, за исключением эклампсии. В случае, если угнетения дыхания у новорождённого связано с гипермагнеземией, вводится раствор кальция хлорида в вену пуповины.
Критерии для проведения терапии раствором сульфата магния отличаются в разных странах. Безопасный предел магния в крови для плода, по Российским данным, составляет 2,5-3,75 ммоль/л, в Японии – 1,8-3 ммоль/л. При уровне 3,5-5 ммоль/л возникает угроза для здоровья плода, а при 5-6,5 ммоль/л наступает дыхательный паралич и смерть плода внутриутробно. У плода при гипермагнеземии более 3 ммоль/л могут развиться необратимые, различные по площади поражения головного мозга, в виде микрогеморрагий, преимущественно внутрижелудочковой локализации, мозаичные лейкомаляции.
Дополнительно при проведении введения сернокислой магнезии у беременных следует оценивать следующие обстоятельства: выделение мочи – должно быть не менее 30 мл/ч, частота дыхания – не менее 15-16 в мин, частота пульса – не реже 60 в мин, наличие коленных рефлексов (их угнетение наступает раньше угнетения дыхания).

Невынашивание беременности
Самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель, самопроизвольный аборт (самопроизвольное прерывание беременности в сроки до 28 недель), преждевременные схватки, а также преждевременные роды (самопроизвольное прерывание беременности в сроки от 28 до 37 недель) часто происходят на фоне глубокого дефицита магния. Недоношенность беременности, часто развивающаяся на фоне дефицита магния, весьма часто сопровождается нежелательными последствиями для ребенка. Известно, что гипермагниемия токсична для эмбриона и нарушает минерализацию костей [73], а продолжительное лечение матерей повторными введениями сульфата магния при преждевременных схватках вызывает у недоношенных младенцев (10 младенцев) гипермагниемию до 4,5 ± 0,2 мг/дл (!), гипокальциемию до 6,0 ± 0,3 мг/дл, повышение активности щелочной фосфатазы до 574 ± 96 U/I, диффузную остеопению длинных костей, переломы ребер. Несмотря на то, что показатели обычно нормализуются к 9 месяцам, эти побочные эффекты заставляют врачей взвесить риски гипермагнеземии и её последствия [50]. Неслучайно, что практикующие акушеры D.A. Grimes, K. Nanda (2006) в своем обзоре делают упор на том факте, что внутривенное введение сульфата магния (как токолитика) для предотвращения преждевременной родовой деятельности остаётся «североамериканской аномалией». Такой «метод компенсации дефицита магния» основан на слабой научной базе и более на рекомендациях т. н. «авторитетов». В настоящее время считается, что сульфат магния не является токолитиком и даёт много осложнений. Высказываются даже категорические мнения, что его употребление недопустимо при преждевременной родовой деятельности [39].
В обстоятельном обзоре E.C. Tan с соавт. (2006) дана клиническая оценка следующим токолитикам, применяемым при преждевременных схватках: β-блокаторы, ингибиторы простагландин синтетазы, метиндол, блокаторы каналов кальция, нифедипин, блокаторы рецепторов окситоцина и сульфат магния [70]. Побочные эффекты у матерей в виде отёка лёгких, аритмии, гипокалиемии были обусловлены, скорее всего, β-блокаторами; результаты применения антагонистов кальция свидетельствуют об их преимуществе перед β-блокаторами. Результаты применения сульфата магния, метиндола и др. препаратов крайне неоднозначны [70]. Были определены сроки пребывания в больнице рожениц (основная группа – 24 чел.; контрольная – 30), которым по поводу преждевременных схваток проводился токолизис внутривенным введением сульфата магния, сопровождаемого приёмом нифедипина внутрь. Все женщины получали бетаметазон и профилактически антибиотики. Антропометрические данные младенцев и сроки пребывания в больнице в целом по группам не различались. Таким образом, токолитическая терапия не сократила сроки пребывания младенца и матери в больнице [46].
Анализ публикаций по основным базам данных для оценки эффективности орального применения токолитиков с целью предупреждения развития преждевременных схваток включает 11 рандомизированных испытаний. β-блокаторы сравнивались с тербуталином, сульфатом магния, плацебо. Результаты проведённых исследований свидетельствовали о том, что не было существенного различия между β-блокатором и плацебо, между другими токолитиками и плацебо по показателям заболеваемости и смертности. Авторы исследования полагают, что профилактический приём β-блокатора для предотвращения преждевременных схваток неэффективен [32].
E. Azria и соавт. (2004) проанализировали данные по применению растворов MgSO4 за период 1966-2003 гг. Сульфат магния всегда использовался для профилактики преждевременных родов и профилактики эклампсии (нейропротективный эффект), причём рандомизированные исследования и систематические обзоры демонстрировали эффективность сульфата магния в предотвращении эклампсии у беременных с предэклампсией и эклампсией. По анализу данных складывается впечатление, что сульфат магния малоэффективен для предотвращения преждевременного рождения, то есть тогда когда он используется именно как токолитик. Кроме того, есть доказательства, что высокие курсовые дозы сульфата магния связаны с увеличенной детской смертности. Хотя эффективность терапии сульфатом магния для женщин с эклампсией и предэклампсией может подтверждаться вплоть до настоящего времени, сульфат магния не должен использоваться с целью предотвращения преждевременных схваток [19].
В обзоре J.M. Bourre (2006) анализируется роль Mg в числе элементов (Li, Zn, Cu, I, Mn), наиболее значимых для развития мозга; простой пищевой дефицит магния во время беременности в последствии может приводить к отставанию в физическом и психическом развитии, учёбе и сложностях поведения у ребёнка [22].

Метаболический синдром, глюкозотолерантность
Обсуждается вопрос о взаимосвязи развития избыточной прибавки в массе тела во время беременности, метаболического синдрома в послеродовый период и гестационного диабета с дефицитом магния [37]. Известно, что нормальное потребление пищевого магния обратно пропорционально риску развития артериальной гипертонии и гестационного диабета у беременных. Анализ 608 случаев метаболического синдрома у женщин показал, что выраженность тех или иных проявлений этого синдрома, в т. ч. уровень инсулина, обратно пропорциональна уровню потребления магния с пищей. У молодых женщин с достаточным потреблением магния риск развития метаболического синдрома понижен [42]. В связи с вестернизацией образа жизни, например, у японцев резко уменьшилось потребление магния (снизилась квота зерновых, ячменя, морских водорослей, овощей, орехов) и параллельно увеличилось число больных с метаболическим синдромом, гипомагниемией, ожирением, гипертонией, гипергликемией, гиперлипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому в Японии всё более актуальным становится вопрос о профилактическом приёме препаратов магния [51]. Уровень магния в сыворотке крови у женщин с диабетом отрицательно коррелирует с содержанием липидов в крови и жировой массой пациентки [62]. Диабет у беременных сопровождается клеточным и внеклеточным истощением магния. Эпидемиологическими исследованиями убедительно подтверждено наличие гипомагниеземии у беременных с диабетом [20]. Ассоциации с диабетом вполне понятны, так как магний – кофактор ряда ключевых ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Кроме того, магний необходим для функционирования инсулин-рецепторов в различных тканях. Магний требуется для адекватного использования глюкозы и передачи сигналов инсулину [68]. Полагается, что одним из механизмов данной патологии является тот факт, что недостаточное количество магния не в состоянии активизировать тирозинкиназу, которая является рецептором инсулина [44].
Экспериментальный дефицит магния через несколько дней вызывает клинически выраженный воспалительный ответ, характеризующийся лейкоцитозом, активацией макрофагов, выделением воспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления и чрезмерным производством свободных радикалов. Воспаление вносит вклад в проатерогенные изменения в метаболизме липопротеинов, в эндотелиальную функцию и тромбообразование. Таким образом, дефицит магния ухудшает процессы метаболизма, создавая условия для формирования клинически выраженного метаболического синдрома [54]. В результате проведённых исследований было подтверждено известное положение о том, что гипомагниемия характерна для метаболического синдрома с ожирением [40]. Обследовано 290 больных диабетом второго типа. Гипомагниемия была у 143 больных (49,3 %). Исследованием установлено, что уровень ионизированного магния был значительно снижен у больных с избыточной массой тела, высоким артериальным давлением, с протеинурией, с микроальбуминурией, а также с высоким уровнем плазменных триглицеридов [27].
Дефицит магния у беременных женщин часто обусловлен неадекватным или низким потреблением магния. Дефицит магния в течение беременности может вызвать не только материнские и эмбриональные проблемы, но также и последствия, которые сохраняются в потомстве на протяжении всей жизни. К ним относятся, например, внутриматочное замедление роста, связанное с резистентностью к инсулину. В одном исследовании 255 больных с метаболическим синдромом, помимо гипомагниемии, было установлено наличие гипофосфатемии. Повышенная потеря магния с мочой у этих женщин была сопряжена с гиперинсулинемией [48].

Препараты магния
Поскольку, как показывают данные доказательной медицины, внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении определённого срока может быть весьма небезопасно как для матери, так и для ребёнка, актуальным остаётся вопрос перорального использования магния во время беременности в виде его разнообразных препаратов. Нутрициальную коррекцию органическими препаратами магния рассматривают как самостоятельный вид метаболической терапии и не смешивают с введением высоких доз сульфата магния с токолитической целью. J.L. Caddell (2001) подчёркивает важность материнского диетического магния для роста, развития и выживания потомства. Недостаток магния имеет значение при развитии внезапного младенческого смертельного синдрома (SIDS). Этнические группы с низкими величинами SIDS (ниже 1 случая на 1000 живых рождений) имеют, как правило, богатые диетические источники магния. В то же время в группах с числом случаев SIDS более 5 на 1000, пищевые продукты содержат крайне низкие концентрации магния. Экспериментальные и клинические наблюдения показывают, что гестационный дефицит магния приводит к субоптимальному росту у потомства – дети не выходят на нормальный оптимум роста [24].
При коррекции глубокого магниевого дефицита трудно обойтись только диетой. Разработаны препараты, обеспечивающие нутрициальную поддержку у беременных и детей при дефиците магния. Так, наиболее часто используемым и изученным в акушерстве и гинекологии считается препарат Магне B6 – комбинация органической соли магния второго поколения (лактат или пидолят) и витамина B6 (пиридоксина). У девочек в в пре- и пубертатном возрасте (8-14 лет) ежедневный приём магния в дозе 300 мг на протяжении 12 месяцев способствовал лучшей, по сравнению с контролем, минерализации костей. В последующем это коррелирует с формированием магниевого депо в костной ткани, что в дальнейшем улучшает магниевый статус в репродуктивно активном возрасте и при беременности [25].
К первому поколению препаратов магния принято относить неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму – органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат [5, 14]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько раз (в 5-6 раз) превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли [28]. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе) [38].
В эксперименте на крысах определены возрастные различия всасывания отдельных микроэлементов. С этой целью предварительно 40 крыс различных возрастов (9, 22, 44, и 88 недель) кормились полуочищенной диетой на протяжении 30 дней. Затем они по группам получили устойчивые изотопы: Ca44, Mg25, Zn67 и Cu65. Результаты исследования свидетельствовали о том, что кишечное поглощение Ca44 и Zn67 значительно уменьшилось с возрастом, тогда как поглощение магния уменьшилось только умеренно. Количество магния в крови и в эритроцитах с возрастом не изменилось, однако накопление магния в костях заметно уменьшились [29].
Коррекция дефицита магния и принципы дозировки. Текущая физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых составляет около 400 мг/сут, максимально – до 800 мг/сут. При идеальном состоянии желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника, и отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжёлыми нарушениями обмена магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут; беременным женщинам (или кормящим матерям) – 10-15 мг/кг/сут; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10-15 мг/кг/сут.
Для подбора диеты следует учитывать количественное содержания магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зелёный лук и т. д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния. При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т. д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. Эпидемиологически доказано, что дефицит магния летом встречается реже, а у пациента с магний-дефицитной конституцией он менее глубокий летом, нежели зимой [14]. В одном и том же виде продукта концентрация магния может значительно колебаться. Так, в пшеничных отрубях, выращенных на Российских почвах, средние значения концентрации магния ниже (448 мг/100 г), чем концентрация магния в пшеничных отрубях, выращенных в Европе (590 мг/100 г). Определённое значение при составлении диетической коррекции имеет лечение минеральной водой с ионами и солями магния: Баталинская (Mg – 1,52 г/л), воды Донат, Словения (Mg – 1,26 г/л), воды Лысогорской скважины, Пятигорск (Mg – 0,65 г/л), воды курорта Кука (скважина № 27, Mg – 0,23 г/л), а также Крымский нарзан и Кисловодские нарзаны. Все остальные воды имеют, как правило, очень низкое содержание магния.
Внутримышечное введение некоторых препаратов магния, столь широко распространённое в России, не применяется в развитых странах по этическим соображениям из-за выраженной болезненности в месте введения и реальной угрозе абсцедирования [4]. Парентеральная магнезиотерапия показана лишь в тяжёлых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжёлых осложнений (гестоза) или ургентных состояний (угрозы прерывания беременности). С другой стороны, следует подчеркнуть, что пероральные препараты магния должны рассматриваться, прежде всего, как эффективная, если она проводится в адекватной дозе, витамино- и минералотерапия, а не лечебное средство первой линии при гестозе и невынашивании беременности.
Обычная парентеральная доза составляет 100 мг/час внутривенно капельно или с помощью автоматических шприцев в течение 4-6 часов в сутки. В острой ситуации, например, при эклампсии, допустимо медленное внутривенное введение 25 % магния сульфата в дозе 10-20 мл. Быстрое введение магния чревато гипермагнезиемией. Парентеральная магнезиотерапия при острой необходимости должна проводится лишь в стационарных условиях. Лекарственные формы для парентерального введения и уровень элементного магния в растворах для внутривенного введения существенно отличаются друг от друга по количеству магния и по лиганду [35]. Сохраняет свое значение и физиотерапевтический метод введения магния – аэрозоль с 2 % магния сульфатом (лечение спазма бронхов), ионофорез по Щербаку на воротниковую зону с 2 % магния сульфатом (расслабляющий и гипотензивный эффект).
Препараты магния для приёма внутрь. Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приёма внутрь. При этом органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта. Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую кислоту и, особенно, инсулин – строго по необходимости. Витамин В1 в физиологических дозах 1-1,5 мг/сут улучшает метаболизм магния, а магний входит в состав тиаминзависимых ферментов.
Магнезиофиксатор пиридоксин (витамин B6) очень удачен для усиления эффекта органической соли. Пиридоксин улучшает биодоступность магния: магний образует комплексы с витамином, которые всасываются лучше, чем сам магний. Витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри клеток. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются друг с другом, дефицит витамина В6 сопровождается клиническими симптомами, которые часто наблюдаются при недостаточности магния. Наконец, витамин В6 с успехом использовали для лечения некоторых состояний, при которых продемонстрирована эффективность магния. Немаловажным является и то, что в отличие, например, от оротовой кислоты, витамин B6 транспортирует не один атом магния, а образует биокоординационную связь сразу с 4 атомами магния, что улучшает его биодоступность. В комплексе с магнием пиридоксин значительно лучше проникает через липидный слой мембраны любых клеток.
Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат, магния тиосульфат, магния лактат (в составе препарата Магне В6 в таблетках) и магния пидолат (в составе препарата Магне В6 в форме раствора для питья). Содержание элементного магния в лекарственных формах неодинаково. Например, магния глюконат, таб. 0,5 г содержит 27 мг; магния цитрат, таб. шипучие 0,15 г – 24,3 мг; магния оротат, таб. 0,5 г – 32,8 мг; магния тиосульфат, таб. 0,5 г – 49,7 мг; магния лактат (в составе препарата Магне В6 в табл., таб. 470 мг) – 48 мг. Максимальное содержание элементарного магния в ампульной форме Магне В6 – 100 мг [18, 60].
Максимальный лечебный эффект коррекции дефицита магния достигается при использовании потенцированных органических форм магния внутрь: Магне В6 (таблетированная и питьевая формы), Магнерот, магния цитрат, магния глицинат и др. Так, наибольшее число доказательных исследований в области применения магниевых препаратов в нефрологии (профилактика оксалатурии и формирования оксалатных камней) принадлежит Магне В6 (магния лактат с пиридоксином), комбинации магния оксида в комплексе с пиридоксином, магнию цитрату в комплексе с пиридоксином [6, 8]. Важно отметить, что практически во все витаминно-минеральные комплексы для беременных магний включен в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, оставляют желать лучшего в плане очистки от вредных примесей, в частности от свинца. У беременных не допустимо использовать биологически активные добавки к пище не имеющие специальной рекомендации для беременных.
Разработаны схемы назначения органических солей магния (Магне В6 в таблетках и Магне В6 – в ампулах для питья) при различных патологиях беременности – привычном невынашивании, гестозе и у беременных с гипотензией. В отделении профилактики и терапии невынашивания беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова РАМН (Москва) пероральные препараты магния (Магне В6) много лет успешно применяются в качестве базовой терапии практически у всех пациенток независимо от патогенетических механизмов невынашивания беременности. Используемая схема 4 таблетки в день с 5-6 недели на протяжении длительного времени (возможно, до конца беременности) достоверно снижает уровень осложнений и госпитализаций по сравнению с контрольной группой [14]. При хорошей переносимости перерывов можно не делать. У беременных с гипотензией в средней суточной дозе (4 таблетки в сутки) гипотензия не возникает.
В опубликованном недавно исследовании, проводившемся на базе кафедры акушерства и гинекологии ММА им. Сеченова, исследовалось влияние комбинированной терапии с препаратом Магне В6 на частоту привычных невынашиваний. Через месяц терапии, проводившейся по схеме 6 таблеток в день, в основной группе частота самопроизвольных выкидышей и ранних репродуктивных потерь снизилась в 1,8 раз [76].
Что касается гестоза, то для его профилактики назначают по 4 таблетки в день в течение 10-12, 20-22 и 30-32 недель [10]. Поскольку препарат надо запивать достаточным количеством воды, иногда высказываются опасения по поводу пероральной терапии у этой категории пациенток. Мы считаем, что ограничение водной нагрузки во всем мире признано неэффективным и используется лишь в отдельных странах. Наоборот, современное лечение гестоза рекомендуется начинать с восполнения объёма циркулирующей плазмы. Однако если врач продолжает ограничивать жидкость у беременных, то можно назначать питьевой раствор (Магне В6), или запивать таблетки 2/3 стаканами воды.
Иногда высказывается точка зрения, что при гестозе для лечения нарушения микроциркуляции эффективны лишь антиагреганты и антикоагулянты, а пероральные препараты (например, Магне В6) обладает лишь опосредованным антиагрегантным и сосудистым действием. Кроме того, по этим препаратам нет крупных рандомизированных клинических исследований, подтверждающих необходимоcть и эффективность их назначения для лечения гестоза. Представляется, что сравнение пероральных препаратов с антикоагулянтами и антиагрегантами некорректно. Эти препараты относятся к различным группам лекарственных средств, ведь никто не сравнивает витаминные комплексы с гепаринами. Основная задача при пероральном приёме препаратов магния – профилактика дефицита магния, создание депо магния, ликвидация мышечного спазма как в стенках сосудов, так и гладкомышечной мускулатуре, в частности миометрия. Есть российские работы об эффективности назначения препаратов магния с ранних сроков беременности именно для профилактики гестоза, плацентарной недостаточности, задержки развития плода [10, 11]. При развившейся клинической картине тяжёлого гестоза и при гестозе средней тяжести ни антикоагулянты, ни антиагреганты, эту проблему не решат. В этом случае речь идет именно о назначении в целях профилактики вышеперечисленных препаратов.
В связи с тем, что усваивается не более 50 % поступившего в организм магния, возникает вопрос об эффективности пероральной терапии. Действительно, если женщина принимает 4-6 таблетки Магне В6 в день, то суммарно она получает не более 150 мг элементного вещества (6 таб. × 48 мг = 300 мг, из которых усваивается не более 150 мг). Если потребность в магнии у беременных – 500-700 мг в сутки то для восполнения дефицита потребовалось бы до 5 раз большая суточная дозировка или до 30 таблеток. Вместе с тем, это противоречие является мнимым. Нет необходимости принимать столь большое количество препарата, так как в большинстве случаев дефицит магния у беременных не носит ярко выраженного характера и 100-150 мг дополнительного магния вполне компенсирует потребность в нём. Остальное организм получит из пищи. Эффективность подобного подхода, как отмечалось выше, вполне себя оправдал и описан в работах ведущих отечественных акушеров-гинекологов.
Что касается витамина В6, то согласно Американским нормам [77], пиридоксин безопасен в дозах до 100 мг. В организме отсутствует депо витамина В6, поэтому необходимо его постоянное поступление. Европейские нормы более строги (25 мг в сутки) и основываются на результатах одного исследования, имевшего явные недостатки с точки зрения методологии. Следует отметить, что указанные предельные дозы были определены для пищевых продуктов, которые используются без контроля врача и в течение неограниченного времени, в отличие от лекарственных препаратов, таких как Магне В6. Обычно назначаемые в России 4 таблетки препарата Магне В6 означают поступление 20 мг пиридоксина в сутки; такая практика показала полную безопасность при длительном применении.
Гипермагниеземия у беременных. За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а также обезвоживания, гипермагнеземия у беременных, как правило, является ятрогенно-спровоцированным состоянием, обуславливающим необходимость исключения приёма магний-содержащих антацидов для снижения повышенной кислотности желудка, а также исключение в/в введения сульфата магния.
Противопоказания к магнезиальной терапии у беременных: кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. При этом почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение в 2 часа) – абсолютное противопоказание, в т. ч. и для применения магний-содержащих препаратов 2-го поколения в режиме per os. Противопоказано назначение внутривенно растворов сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин), брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при тромбофилии, тромбоцитопении. Приём максимальных лечебных доз магния предполагает диагностированный магниевый дефицит и исключение больных с олигурией, хронической почечной недостаточностью, тромбофилией и тромбоцитопенией.

Заключение
Как показывают данные доказательной медицины и физиологические исследования, терапия препаратами магния играет существенную роль при беременности, в родах, для послеродовой реабилитации, а также для профилактики гестационного диабета и ожирения. Широко используемое лечение сульфатом магния связано с высоким риском развития побочных эффектов при использовании высоких доз магния, быстром введении в вену, не говоря о малой эффективности при профилактике преждевременных родов. Терапия сульфатом магния ограничена весьма узким перечнем нозологий: она сохраняет свои позиции в лечении эклампсии и судорог у беременных. Более того, нет преимуществ магния хлорида перед магнием сульфатом в плане переносимости и токсичности. Накопленный опыт показывает, что хронический дефицит магния, нередко приводящий к серьёзным осложнениям беременности, должен быть заблаговременно, не дожидаясь развития ургентных ситуаций, с самых ранних сроков беременности компенсирован приёмом специальных препаратов органического магния, наибольшую доказательную базу из которых имеют лактат и цитрат магния. Терапия современными пероральными препаратами магния (такими как Магне В6) приобретает особое значение во время беременности и в предродовом периоде вследствие высокой биоусвояемости магния в этих препаратах, их высокой эффективности и низкой реактогенности.

Литература
1. Авцын А.П. Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. (1994). Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. М.: Медицина. 496 с.
2. Виноградов А.П. (1935). Химический элементный состав организмов и периодическая система Д.Н. Менделеева. Тр. Биохим. Лаб. АН СССР. Вып. 3. С. 3-30.
3. Воронцов И.М. (1999). Педиатрические аспекты пищевого обеспечения женщин при подготвке к беременности и при её врачебном мониторинге. Педиатрия. 5. С. 87-92.
4. Громова О.А. (2006). Витамины и микроэлементы в преконцепции, при беременности и у кормящих матерей. Клиническая фармакология. Обучающие программы ЮНЕСКО, Пособие для врачей под ред. В.М. Сидельниковой, Москва, 124 с.
5. Громова О.А. (2006). Магний и пиридоксин: основы знаний ПротоТип, 234 с.
6. Громова О.А., Андреев А.В., Скальный А.В., Быков А.Т. (2000). Влияние препарата Магне В6 на цереброваскулярную реактивность у детей с синдромом дефицита внимания в зависимости от содержания магния в организме. Журн. Клиническая фармакология и терапия. № 5, с. 31-34.
7. Громова О.А., Андреев А.В., Бурцев Е.М., Скоромец А.А. (2000). Применение кавинтона при лечении ранних форм цереброваскулярной патологии у молодых. Эффективность при различных патогенетических вариантах. Геденон Рихтер в СНГ. № 4. с. 29-34.
8. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. «Алев-В». 2001. 272 с.
9. Громова О.А., Серов В.Н., Уварова Е.В., Торшин И.Ю. Обзор исследований данных библиотеки Кокрейновского общества доказательной медицины по применению магниевых препаратов у беременных, Акушерство и гинекология, 2008 (подано в печать).
10. Кошелева Н.Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее коррекции. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. № 1. с. 42-46.
11. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности: Этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение, СПб, 2003, 70 с.
12. Орлова С.В. Хелатные комплексы в нутрициологии и диетологии, Москва, Издание 3-е, переработанное и дополненное, 2007, с. 72.
13. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. М.: АЛЕВ-В. 2003. 670 с.
14. Сидельникова В.М. Применение препарата Магне В6 в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология, 2002, № 6, с. 47-48.
15. Спасов А.А. Магний в медицинской практике / А.А. Спасов. Волгоград, 2000. 272 с.
16. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008, 1488 с.
17. Торшин И.Ю., Громова О.А. Молекулярные механизмы магния в развитии дисплазии соединительной ткани, Российский медицинский журнал, 2008, № 4, с. 203-209.
18. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев. 101 с.
19. Azria E, Tsatsaris V, Goffinet F, Kayem G, Mignon A, Cabrol D. Magnesium sulfate in obstetrics: current data. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2004 Oct; 33(6 Pt 1): 510-7.
20. Barbagallo M, Dominguez LJ. Magnesium metabolism in type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome and insulin resistance. Arch Biochem Biophys. 2007 Feb 1; 458(1): 40-7. Epub 2006 Jun 12.
21. Belfort MA, Clark SL, Sibai B. Cerebral hemodynamics in preeclampsia: cerebral perfusion and the rationale for an alternative to magnesium sulfate. Obstet Gynecol Surv. 2006 Oct; 61(10): 655-65.
22. Bourre JM. Effects of nutrients (in food) on the structure and function of the nervous system: update on dietary requirements for brain. Part 1: micronutrients. J Nutr Health Aging. 2006 Sep-Oct; 10(5): 377-85.
23. Bruno V. (1995). Antidegenerativ effects of Mg2+-valproate in cultured cerebellar neurons. Funct. Neirol., 10 (3). P. 121-130.
24. Caddell J.L. The apparent impact of gestational magnesium (Mg) deficiency on the sudden infant death syndrome (SIDS). Magnes Res. 2001 Dec; 14(4): 291-303.
25. Carpenter TO, DeLucia MC, Zhang JH, Bejnerowicz G, Tartamella L, Dziura J, Petersen KF, Befroy D, Cohen D. A randomized controlled study of effects of dietary magnesium oxide supplementation on bone mineral content in healthy girls. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec; 91(12): 4866-72. Epub 2006 Oct 3.
26. Comparative study of the antiarrhythmic activity of magnesium aspartate L-, D- and DL-aspartate stereoisomers. Kardiologiia. 2006; 46(7): 62-5.).. [No authors listed].
27. Corica F, Corsonello A, Ientile R, Cucinotta D, Di Benedetto A, Perticone F, Dominguez LJ, Barbagallo M. Serum ionized magnesium levels in relation to metabolic syndrome in type 2 diabetic patients. J Am Coll Nutr. 2006 Jun; 25(3): 210-5.
28. Coudray C. Rambeau М. Feillecct-Coudray C. Gueux E. Tressol JC. Mazur. Rayssiguier Y. Study of magnesium bioavailability from ten organic and inorganic Mg salts in Mg-depleted rats using a stable isotope approach. Magnes Res. 2005 Dec; 18(4): 215-23.
29. Coudray C, Feillet-Coudray C, Rambeau M, Tressol JC, Gueux E, Mazur A, Rayssiguier Y. The effect of aging on intestinal absorption and status of calcium, magnesium, zinc, and copper in rats: a stable isotope study. J Trace Elem Med Biol. 2006; 20(2): 73-81. Epub 2005 Dec 20.
30. De Blasio MJ, Dodic M, Jefferies AJ, Moritz KM, Wintour EM, Owens JA. Maternal exposure to dexamethasone or cortisol in early pregnancy differentially alters insulin secretion and glucose homeostasis in adult male sheep offspring. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Mar 13.
31. De Block C. (1999). The thymus: a barometer of malnutrition. Br. J. Nutr. May; Vol. 81, P. 345-347.
32. Dodd JM, Crowther CA, Dare MR, Middleton P. Oral betamimetics for maintenance therapy after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25; (1).
33. Dolinska B., Ryszka F. Influence of salt form and concentration on the absorption of magnesium in rat small intestine. Boll Chim Farm. 2004 May; 143(4): 163-5.
34. Durlach J. Pages N. Bac P. Bara M. Guiet-Bara A Magnesium deficit and sudden infant death syndrome (SIDS): SIDS due to magnesium deficiency and SIDS due to various forms of magnesium depletion: possible importance of the chronopathological form. Magnes Res. 2002 Dec; 15(3-4): 269-78.
35. Durlach J, Guiet-Bara A, Pages N, Bac P, Bara M. Magnesium chloride or magnesium sulfate: a genuine question. 1: Magnes Res. 2005 Sep; 18(3): 187-92.
36. Durlach J, Pages N, Bac P, Bara M, Guiet-Bara A. New data on the importance of gestational Mg deficiency. Magnes Res. 2004 Jun; 17(2): 116-25.
37. Feldeisen SE, Tucker KL. Nutritional strategies in the prevention and treatment of metabolic syndrome.Appl Physiol Nutr Metab. 2007 Feb; 32(1): 46-60.
38. Firoz M. Graber M. Bioavailability of US commercial magnesium preparations.Magnes Res. 2001 Dec; 14(4): 257-62.
39. Grimes DA, Nanda K. Magnesium sulfate tocolysis: time to quit. Obstet Gynecol. 2006 Oct;108(4):986-9.
40. Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M. Hypomagnesemia, oxidative stress, inflammation, and metabolic syndrome. Diabetes Metab Res Re v. 2006 Nov-Dec; 22(6): 471-6.
41. Gulczynska E, Gadzinowski J, Wilczynski J, Zylinska L.Prenatal MgSO4 treatment modifies the erythrocyte band 3 in preterm neonates.Pharmacol Res. 2006 Apr; 53(4): 347-52. Epub 2006 Feb 14.
42. He K, Liu K, Daviglus ML, Morris SJ, Loria CM, Van Horn L, Jacobs DR Jr, Savage PJ. Magnesium intake and incidence of metabolic syndrome among young adults. Circulation. 2006 Apr 4; 113(13): 1675-82. Epub 2006 Mar 27.
43. Henriksen EJ. Exercise training and the antioxidant alpha-lipoic acid in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes.Free Radic Biol Med. 2006 Jan 1; 40(1): 3-12.
44. Higashiura K, Shimamoto K. Magnesium and insulin resistance. [Article in Japanese]. Clin Calcium. 2005 Feb; 15(2): 251-254.
45. Higdon J. En Evidence-Based Approach to Vitamins and minerals . New York-Stuttgart, 2005
46. How HY, Zafaranchi L, Stella CL, Recht K, Maxwell RA, Sibai BM, Spinnato JA. Tocolysis in women with preterm labor between 32 0/7 and 34 6/7 weeks of gestation: a randomized controlled pilot study. Am J Obstet Gynecol. 2006 Apr; 194(4): 976-81.
47. Ji Y, Diao J, Han Y, Huang Y, Bai H, Chen Q, Fan L, Ferro A. Pyridoxine prevents dysfunction of endothelial cell nitric oxide production in response to low-density lipoprotein. Atherosclerosis. 2006 Sep; 188(1): 84-94. Epub 2005 Nov 21.
48. Kalaitzidis R, Tsimihodimos V, Bairaktari E, Siamopoulos KC, Elisaf M. Disturbances of phosphate metabolism: another feature of metabolic syndrome. Am J Kidney Dis. 2005 May; 45(5): 851-8.
49. Kamilya G, Bharracharyya SK, Mukherji J. Changing trends in the management of eclampsia from a teaching hospital. J Indian Med Assoc. 2005 Mar; 103(3): 132, 134-5.
50. Kaplan W, Haymond MW, McKay S, Karaviti LP. Osteopenic effects of MgSO4 in multiple pregnancies. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 Oct; 19(10): 1225-30.
51. Kumeda Y, Inaba M. Metabolic syndrome and magnesium. [Article in Japanese]. Clin Calcium. 2005 Nov; 15(11): 97-104.
52. Marret S, Marpeau L, Zupan-Simunek V, Eurin D, Leveque C, Hellot MF, Benichou J; PREMAG trial group.Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infant brain: the randomised controlled PREMAG trial*. BJOG. 2007 Mar; 114(3): 310-8. Epub 2006 Dec 4.
53. Matxain JM, Ristila M, Strid A, Eriksson LA. Theoretical Study of the Reaction of Vitamin B(6) with (1)O(2).Chemistry. 2007 Mar 9; [Epub ahead of print].
54. Mazur A, Maier JA, Rock E, Gueux E, Nowacki W, Rayssiguier Y. Magnesium and the inflammatory response: potential physiopathological implications.Arch Biochem Biophys. 2007 Feb 1; 458(1): 48-56. Epub 2006 Apr 19.
55. McCarty MF. High-dose pyridoxine as an ‘anti-stress’ strategy. Med Hypotheses. 2000 May; 54(5): 803-7.
56. Mehta R, Petrova A. Intrapartum magnesium sulfate exposure attenuates neutrophil function in preterm neonates. Biol Neonate. 2006; 89(2): 99-103. Epub 2005 Sep 26.
57. Mittendorf R, Dammann O, Lee KS. Brain lesions in newborns exposed to high-dose magnesium sulfate during preterm labor. J Perinatol. 2006 Jan 1; 26(1): 57-63.
58. Mocci F. Canalis P. Tomasi PA. Casu F. Pettinato S. The effect of noise on serum and urinary magnesium and catecholamines in humans. Occup Med (Lond). 2001 Feb; 51(1): 56-61.
59. Nassar AH, Sakhel K, Maarouf H, Naassan GR, Usta IM. Adverse maternal and neonatal outcome of prolonged course of magnesium sulfate tocolysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006; 85(9): 1099-103.
60. Nogovitsina OR, Levitina EV. Effect of MAGNE-B6 on the clinical and biochemical manifestations of the syndrome of attention deficit and hyperactivity in children. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2006 Jan-Feb; 69(1): 74-7.
61. Ogunyemi D. Risk factors for acute pulmonary edema in preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007 Feb 26.
62. Randell EW, Mathews M, Gadag V, Zhang H, Sun G. Relationship between serum magnesium values, lipids and anthropometric risk factors. Atherosclerosis. 2006 Dec 7; [Epub ahead of print].
63. Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16 000 individuals. Magnes Res. 2001 Dec; 14(4): 283-90.
64. Rice F, Jones I, Thapar A. The impact of gestational stress and prenatal growth on emotional problems in offspring: a review. Acta Psychiatr Scand. 2007 Mar; 115(3): 171-83.
65. Russell R. Stress signaling in the heart by AMP-activated protein kinase. Curr Hypertens Rep. 2006 Dec; 8(6): 446-50.
66. Seelig MS. Consequences of magnesium deficiency on the enhancement of stress reactions; preventive and therapeutic implications (a review). J Am Coll Nutr. 1994 Oct; 13(5): 429-46.
67. Sontia B, Touyz RM. Role of magnesium in hypertension. Arch Biochem Biophys. 2007 Feb 1; 458(1): 33-9. Epub 2006 May 24.
68. Takaya J, Higashino H, Kobayashi Y. Intracellular magnesium and insulin resistance. Magnes Res. 2004 Jun; 17(2): 126-36.
69. Takaya J, Yamato F, Kaneko K. Possible relationship between low birth weight and magnesium status: from the standpoint of «fetal origin» hypothesis. Magnes Res. 2006 Mar; 19(1): 63-9.
70. Tan TC, Devendra K, Tan LK, Tan HK. Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review. Singapore Med J. 2006 May; 47(5): 361-6.
71. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for children at 18 months.BJOG. 2007 Mar; 114(3): 289-299. Epub 2006 Dec 12.
72. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for women at 2 years. BJOG. 2007 Mar; 114(3): 300-309. Epub 2006 Dec 12.
73. Wedig KE, Kogan J, Schorry EK, Whitsett JA. Skeletal demineralization and fractures caused by fetal magnesium toxicity. J Perinatol. 2006 Jun; 26(6): 371-4.
74. Yavuz T, Yavuz O, Ozdemir I, Afsar Y. Cord blood lipoprotein profile after magnesium sulphate treatment in pre-eclamptic patients. Acta Paediatr. 2006 Oct; 95(10): 1224-7.
75. Young GL, Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2002 (1).
76. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Мартиросян Н.Т. Принципы комплексной терапии угрожающего прерывания беременности у женщин с привычным невынашиванием. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. том 7. № 2.
77. Institute of medicine (US). Standing Committee on the Scientific Evaluation of dietary reference intakes. Food and nutrician board. Diatary reference intakes for folate, other B viatamins and choline. Washington DC: National Academy press. 1999. pp 150-195

Л.В. Иткина, Е.В. Мозговая

ГУ НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург

В связи с тем, что этиология и патогенез позднего гестоза в настоящее время остаются окончательно не выясненными, актуальной проблемой современного акушерства до сих пор является поиск эффективных методов лечения этого осложнения беременности.
В настоящее время очевидна решающая роль дисфункции эндотелия в развитии гестоза, которая создаёт условия для повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов, спазма сосудов, нарушения микроциркуляции, тромботических осложнений. Исходя из современных представлений о механизме развития гестоза, патогенетически обоснованным в его лечении является применение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов. На сегодняшний день наиболее известным антикоагулянтным средством, применяемым в акушерстве, является гепарин, который не проникает через плаценту и не оказывает вредного влияния на плод. По механизму действия гепарин является прямым ингибитором тромбина, а по биохимическому строению – гликозаминогликаном (ГАГ). ГАГ, синтезируемые в эндотелии, поддерживают отрицательный заряд сосудистой стенки, регулируют водный и питательный обмен, активируют процессы фибринолиза, а, попадая в циркулирующую кровь, оказывают сильнейшее антитромботическое действие и восстанавливают повреждённый эндотелий. Однако при длительном применении гепарина может развиваться ряд тяжёлых осложнений, при его назначении требуется осторожность и строгий контроль состояния беременной. Поэтому более целесообразным представляется применение низкомолекулярных производных гепарина (НМГ), имеющих ряд преимуществ перед нефракционированным гепарином (НФГ): хорошая биодоступность, длительное действие, более предсказуемый антикоагулянтный эффект, низкая частота развития побочных эффектов. Убедительно доказана их безопасность, в т. ч. отсутствие трансплацентарного перехода и тератогенного действия на плод.
Нами было проведено сравнительное исследование эффективности традиционной терапии гестоза, а также с использованием в комплексном лечении НМГ фраксипарина. Всего была обследована 51 пациентка с гестозом – нефропатией I и II степени тяжести в третьем триместре беременности. Все пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли беременные, получавшие наряду с общепринятой терапией позднего гестоза препарат НМГ – фраксипарин (23 человека). Вторую группу составили 28 беременных, получавших только традиционную терапию гестоза. Беременные обеих групп были сопоставимы по возрасту, сроку гестации, паритету, характеру сопутствующей соматической и гинекологической патологии. Все беременные получали общепринятую терапию гестоза, которая включала магнезиальную, гипотензивную, седативную, инфузионную терапию, препараты, улучшающие почечный кровоток.
Показанием для назначения фраксипарина служило наличие гестоза – нефропатии I и II степени тяжести. Противопоказаниями к назначению данной терапии являлись декомпенсированный сахарный диабет со свежими кровоизлияниями на глазном дне, тяжёлые формы гестоза (нефропатия III степени, преэклампсия, эклампсия), тяжёлая артериальная гипертензия (более 160/100 мм рт. ст.), нарушение функции печени, полное предлежание плаценты, обострение гастро-дуоденальной язвы, повышенная чувствительность к гепарину, гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе.
Фраксипарин использовался в дозировке 0,3 и 0,6 мл 1 раз в день в виде подкожных инъекций. Дозировка препарата зависела от массы тела (до 70 кг – 0,3 мл, более 70 кг – 0,6 мл) и тяжести гестоза (при нефропатии II степени дозировка увеличивалась до 0,6 мл независимо от массы тела, 16 (69,6 %) беременных получали по 0,6 мл препарата, 7 (30,4 %) человек – по 0,3 мл. Длительность терапии определялась динамикой клинических появлений гестоза, что при нефропатии I степени составило 6,8 ± 2,7 дней, а при нефропатии II степени 8,3 ± 2,9 дня.
До и после проведённого курса терапии в обеих группах анализировались клинико-лабораторные данные, показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а также уровень маркеров эндотелиальной дисфункции и исходы беременности для матери и плода.
При анализе полученных данных выявлено, что в результате традиционной терапии нефропатии I степени наблюдалось снижение уровней систолического АД с 136,4 ± 0,9 мм рт. ст. до 121,3 ± 2,2 мм рт. ст. (р В группе пациенток, применявших фраксипарин в комплексной терапии нефропатии I степени, в отличие от общепринятой терапии, различий не было выявлено. В то же время, при применении фраксипарина у беременных с нефропатией II степени, при аналогичных изменениях показателей гемодинамики, не отмечалось ухудшения концентрационно-выделительной функции почек.
При анализе показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза до лечения отмечено, что у беременных с гестозом, по сравнению со здоровыми беременными женщинами, интенсивность агрегации была выше. Однако при увеличении тяжести нефропатии от I до II степени происходило ослабление интенсивности агрегации и возрастание нарушений обратимости первичной агрегации тромбоцитов.
При анализе эффективности терапии нефропатии I степени с применением только традиционных средств выявлено усугубление гиперагрегационных изменений, что проявлялось ускорением времени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 14 % – с 4,3 ± 0,06 мин до 3,7 ± 0,1 мин (р Показатели свертывающей системы у беременных с гестозом характеризовались гиперкоагуляцией, прогрессирующей по мере увеличения тяжести нефропатии. При лечении беременных с использованием общепринятой терапии, не отмечено улучшения показателей коагуляционного потенциала крови, а после добавления в терапию фраксипарина отмечено удлинение индекса АПТВ: с 0,9 ± 0,01 до 1,01 ± 0,03 (р В нашем исследовании проводился также анализ изменения уровня маркеров эндотелиальной дисфункции, отражающих воздействие препаратов на функционирование сосудистого эпителия. Анализ данных нашего исследования выявил повышение уровня нитритов крови, как конечных продуктов метаболизма NO, фактора Виллебранда и количества десквамированных эндотелиоцитов у беременных с гестозом соответственно тяжести нефропатии.
После проведения лечения только общепринятыми препаратами, происходило увеличение уровня всех маркеров: нитритов на 14,3 % (с 7,2 ± 0,4 мкМ до 8,4 ± 0,3 мкМ (р 4/л до 23,7 ± 1,7 × 104/л) при нефропатии II степени. После добавления в спектр лечения фраксипарина ухудшения этих показателей не происходило.
При использовании препаратов НМГ в комплексной терапии гестоза, по сравнению с общепринятой терапией, отмечено улучшение показателей, характеризующих благополучие исхода беременности для матери и плода, что отражено в таблице. Уменьшалось число случаев досрочного родоразрешения в связи с прогрессированием гестоза, беременность пролонгировалась на более длительный срок, новорождённые имели более высокую оценку по шкале Апгар, большие росто-весовые показатели, а также в 2 раза снижалось количество детей, требовавших лечения в условиях палаты интенсивной терапии. Отмечена также достаточно высокая безопасность фраксипарина в отношении геморрагических осложнений: случаев патологической кровопотери и не отмечено.
Таким образом, анализ изменения клинико-лабораторных данных, агрегационной активности тромбоцитов, параметров свёртывающей системы крови и исхода беременности для матери и плода показал положительное влияние препарата НМГ фраксипарина в комплексном лечении гестоза, что позволяет рекомендовать его как эффективное средства для лечения сосудистых повреждений при позднем гестозе.
Для иллюстрации данных нашего исследования приводим клинические примеры:

Пациентка П., 29 лет, страдающая хроническим пиелонефритом, поступила в клинику при сроке беременности 35 недель с диагнозом нефропатии I степени. При поступлении уровень АД 140/90 мм рт. ст, протеинурия 0,19 г/л, явления гиперкоагуляции по данным коагулограммы, повышение степени и скорости агрегации тромбоцитов, снижение порога чувствительности первичной агрегации. Была начата комплексная терапия гестоза и назначен фраксипарин 0,3 мл 1 раз в день в течение 7 дней. В результате проведённого лечения произошло снижение и стабилизация уровня АД в пределах 120/80-130/80 мм рт. ст., протеинурия в разовой порции мочи не превышала 0,033 г/л, отмечено снижение интенсивности агрегации тромбоцитов. Пациентка была родоразрешена в срок через естественные родовые пути, оценка новорождённого по Апгар 8 баллов. Кровопотеря в родах составила 200 мл. Мать и новорождённый были выписаны домой на 7-е сутки послеродового периода.

Пациентка Д., 36 лет, страдающая гипертонической болезнью IIа cтадии, варикозной болезнью и ожирением, предыдущая беременность которой осложнилась тяжёлым гестозом и досрочным прерыванием беременности при сроке 35 недель, поступила в клинику при сроке беременности 34 недели. Уровень АД, несмотря на гипотензивную терапию составлял 150/100-160/100 мм рт. ст., протеинурия 0,066 г/л, снижение суточного диуреза, выраженные отёки голеней, кистей рук, передней брюшной стенки. По данным коагулограммы выявлялась гиперкоагуляция (уровень фибриногена превышал 5 г/л), гиперагрегация тромбоцитов. В результате проведённой терапии с применением фраксипарина 0,6 мл в сутки в течение 10 дней удалось стабилизировать АД в пределах 130/90 мм рт. ст. без увеличения дозировки гипотензивных средств, произошла нормализация диуреза, протеинурии. Отмечено улучшение показателей свёртывающей системы крови (снижение уровня фибриногена до 4-4,2 г/л), снижение интенсивности агрегации тромбоцитов. Беременность была пролонгирована до доношенного срока, пациентка родоразрешена через естественные родовые пути с применением длительной эпидуральной анестезии, оценка новорождённого по Апгар составила 7, через 5 минут – 8 баллов. Кровопотеря в родах – 250 мл. Послеродовый период протекал без осложнений и пациентка с ребёнком выписаны домой на 9-е сутки.

Пациентка Ц., 21 года, первородящая, с миопией высокой степени и дистрофическими изменениями в сетчатке поступила в клинику при сроке беременности 34/35 недель с явлениями гестоза – нефропатии II степени, хронической плацентарной недостаточностью. Уровень АД – 150/100 мм рт. ст., протеинурия в разовой порции мочи 0,099 г/л, по данным тромбограммы – снижение скорости АДФ-индуцированной агрегации. По данным фетометрии – ассиметричная форма гипотрофии плода, повышение резистентности кровотоку в маточных артериях и артерии пуповины без централизации плодового кровотока. После проведённой терапии гестоза с применением фраксипарина 0,6 мл в течение 14 дней, АД стабилизировано в пределах 130/80-130/90 мм рт. ст, протеинурия не более 0,033 г/л, нормализовался диурез, уменьшилась выраженность отёков, показатели интенсивности агрегации тромбоцитов пришли в соответствие с нормой для данного срока беременности. По данным допплерометрии отмечено снижение резистентности кровотока в артерии пуповины. Беременность была пролонгирована до 37 недель, пациентка родоразрешена операцией планового кесарева сечения под эпидуральной анестезией в связи с миопией. Фраксипарин отменен за сутки до родоразрешения. Родился доношенный мальчик с признаками гипотрофии I степени, с оценкой по Апгар 7, через 5 минут – 8 баллов. Кровопотеря во время операции составила 600 мл. Послеродовый период протекал без осложнений, мать с ребёнком выписаны домой на 12-е сутки.

Статья подготовлена при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline.

П.В. Буданов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова РМАПО

Рациональное питание женщин во время беременности определяет как её собственное здоровье, так и полноценное развитие и здоровье будущего ребёнка. Особая роль в этом принадлежит незаменимым аминокислотам, полиненасыщенным жирным кислотам и витаминам. Организм матери во время беременности является единственным источником пищевых веществ для плода.
Рождение здорового ребёнка в современных условиях нашей жизни стало определённой проблемой: у 80-85 % новорождённых наблюдаются различные отклонения в состоянии здоровья. Среди проблем вызывающих тревогу педиатров – замедление физического, нервно-психического и репродуктивного развития детей. Всего за последние 10 лет в России стало в 4 раза больше низкорослых детей и в 2 раза больше детей – инвалидов. Многие врождённые аномалии развития новорождённых – следствие неправильного питания будущей матери, дефицита тех или иных питательных веществ.
Вызывают тревогу данные о распространённости дефицита витаминов в различных регионах России, в т. ч. у беременных и кормящих женщин, а также новорождённых и грудных детей.
Широкомасштабные эпидемиологические исследования, выполненные Институтом питания РАМН, позволили выявить такие важные нарушения в пищевом статусе населения России, как избыточное потребление животных жиров; дефицит большинства витаминов (в т. ч. витаминов антиоксидантного ряда – С, Е, А и b-каротина; дефицит минеральных веществ – кальция, железа; дефицит микроэлементов – йода, фтора, селена, цинка; дефицит растительных и (иногда) животных белков; дефицит полиненасыщенных жирных кислот; выраженный дефицит пищевых волокон. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20-100 % обследованных, аскорбиновой кислоты – у 13-50 %, каротиноидов – у 25-94 % при относительно хорошей обеспеченности витаминами А и Е. В целом, практически не обнаруживается женщин, обеспеченных всеми витаминами. У подавляющего большинства обследованных (70-80 %) наблюдается сочетанный дефицит трёх и более витаминов, т. е. полигиповитаминозные состояния независимо от возраста, времени года, места проживания и профессиональной принадлежности.
Не намного лучше обстоит ситуация с потреблением белка, особенно полноценного, содержащего необходимый набор незаменимых аминокислот в оптимальной пропорции. За последние 10 лет потребление белка населением нашей страны неуклонно снижалось, в частности, у женщин, живущих в городских условиях – с 75 до 51,9 г в сутки, у живущих в сельских условиях – с 89,7 до 54,9 г в сутки. Особенно существенно снизилось среднесуточное потребление животного белка – до 30-34 г в сутки.
Существующая дефицитная структура питания оказывает неблагоприятное влияние, прежде всего на защитные системы организма, подавляя реакции неспецифической резистентности организма, создавая и обусловливая формирование факторов риска любых заболеваний.
Таким образом, недостаточное потребление витаминов является массовым и постоянно действующим фактором, оказывающим отрицательное воздействие на здоровье, развитие и жизнеспособность всей нации.
В период беременности значительно возрастает (на 25 %) потребность женщины в витаминах и минералах. Даже при физиологически протекающей беременности с четвёртого месяца потребность организма женщины в витаминах начинает увеличиваться, так как запасы витаминов и микроэлементов используются для роста плода. Высокая потребность в железе и некоторых витаминах связана с увеличением объёма крови при беременности и кровопотерей во время родов. Секреция грудного молока (в среднем 700-900 мл в сутки) в период кормления ребёнка грудью также способствует истощению запасов витаминов и микроэлементов. Потребность в витаминах у женщин во время беременности и лактации возрастает более чем в 1,5 раза.
Дефицит питательных веществ в преконцептуальный период и тем более во время беременности, когда потребность женского организма особенно велика, наносит ущерб здоровью матери и ребёнка, повышает риск перинатальной патологии, увеличивает детскую смертность, является одной из причин недоношенности, врождённых уродств, нарушений физического и умственного развития детей.
Дефицит различных нутриентов на ранних этапах онтогенеза (первые 3 месяца беременности) может приводить к нарушениям нормального внутриутробного развития и даже к гибели плода. Так, дефицит витаминов способствует возникновению и развитию железодефицитной анемии, поскольку обеспеченность витаминами С и В2 влияет на всасывание и транспорт железа, в синтезе гема участвуют фолиевая кислота и витамин В12, в созревании эритроцитов – витамин В6.
Недостаточность витамина В6 нередко является одной из причин раннего токсикоза, а его достаточное поступление нормализует обмен триптофана и тем самым оказывает нейропротекторное действие. Кроме того, недостаток витамина В6 способствует задержке жидкости в организме.
Дефицит витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови, обладающего не только цито-, но и нейротоксическим действием, а также увеличивающего у беременных угрозу выкидыша.
Однако каким бы сбалансированным не было питание беременной и кормящей матери, полностью удовлетворить её потребности за счёт пищи в витамине Д и фолиевой кислоте невозможно. Дефицит фолата ведёт к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и белка, следствием чего является торможение роста и деления клеток, особенно в быстро пролифелирующих тканях: костный мозг, эпителий кишечника и др. Дефицит фолиевой кислоты при беременности существенно повышает риск возникновения врождённых пороков, обусловленных дефектами нервной трубки (серьёзный порок развития нервной системы эмбриона), а также гипотрофии и недоношенности.
По данным многоцентровых исследований, у 80 % исследуемых женщин в возрасте от 18 до 40 лет уровень содержания фолиевой кислоты находился на субоптимальном уровне. В свою очередь, недостаток фолиевой кислоты в первом триместре беременности является причиной возникновения дефектов нервной трубки.
Закладка нервной трубки происходит между 22 и 28 днями гестации. К патологии закладки нервной трубки относятся менингоцеле, менингомиелоцеле, энцефалоцеле. Данные пороки встречаются в среднем у 15 на 1000 новорождённых. На сегодняшний день считают, что в возникновении этих изменений имеют значение как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Значение факторов окружающей среды подтверждает географическая неоднородность встречаемости данной патологии, связь с социально-экономическим положением беременной женщины. При повторном возникновении пороков развития нервной трубки нужно думать о генетических факторах. Тем не менее, в обоих случаях назначение фолиевой кислоты имеет большое значение, как мера профилактики возникновения данных пороков. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, отсюда и её необходимость для нормального развития и дифференцировки тканей плода.
Часть генетически обусловленных пороков развития нервной трубки плода связана с нарушением обмена гомоцистеина, на который влияет фолиевая кислота. Гомоцистеинметилтрансфераза катализирует гомоцистеин в метионин. Данный процесс требует присутствия фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. Гипергомоцистеинемия возникает при генетически обусловленном дефекте гомоцистеинметилтрансферазы. В свою очередь, гомоцистеин оказывает токсическое воздействие на нервную ткань. Компенсация пониженной активности гомоцистеинметилтрансферазы может быть частично осуществлена путём назначения фолиевой кислоты. По данным ряда авторов, генетически обусловленная гипергомоцистеинемия, как самостоятельная причина возникновения пороков нервной трубки, встречается от 12 до 27,4 % случаев всех пороков развития нервной трубки.
Ещё задолго до доказательства этой взаимосвязи многочисленные исследования указали положительное влияние фолиевой кислоты на риск возникновения пороков нервной трубки. В 1992 году были опубликованы данные многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, показавшие, что у беременных женщин, у которых во время предыдущий беременности родился ребёнок с пороком развития нервной трубки, риск развития повторных пороков нервной трубки уменьшается на 72 % при периконцептуальном приёме фолиевой кислоты.
В связи с этим в США и Великобритании более 60 % всего населения (почти 100 % детей и беременных женщин) регулярно принимают витаминно-минеральные комплексы и нутриентные питательные смеси, а в России это цифра едва достигает 5 %.
Приём комплексных нутриентных препаратов, содержащих физиологические дозы, нельзя рассматривать в качестве медикаментозного вмешательства. Так, в поливитаминных препаратах витамины содержатся в профилактических дозах, т. е. дозах, близких к физиологической потребности организма в витаминах. Витамины в этих дозах не являются лекарством, а обеспечивают витаминную полноценность рациона и снижают риск нехватки витаминов. Профилактика нутриентной недостаточности у беременных женщин направлена на обеспечение полного соответствия между потребностями в аминокислотах, витаминах и микроэлементах и их поступлением с пищей.
В последнее время появилось очень много препаратов, содержащих наряду с витаминами комплекс микроэлементов. Поскольку наиболее распространёнными в нашей стране дефицитными минеральными веществами являются кальций, железо, магний и цинк, то предпочтение следует отдавать препаратам, содержащих, в первую очередь, именно эти минеральные вещества.
Кроме того, многие незаменимые аминокислоты участвуют в формировании функции надпочечников и щитовидной железы, синтезе серотонина, развития мозговой ткани, сетчатки глаза, надпочечников, синтеза гемоглобина, роста костной ткани, развития органа слуха, репродуктивной функции и умственного развития детей.
В настоящее время доказана роль более 40 незаменимых для организма органических и неорганических веществ, которые должны регулярно поступать с пищей. Среди органических соединений, необходимых матери и плоду 10 аминокислот (валин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, таурин, треонин, триптофан, фенилаланин), две полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая и линоленовая), 13 витаминов (А, С, Д, Е, К, В1, В2, В6, В12, РР, фолиевая и пантотеновая кислоты, биотин). Из неорганических минеральных веществ незаменимыми являются натрий, калий, кальций, хлор, фосфор, магний, йод, железо, цинк, медь, кобальт, хром, марганец, молибден и селен.
Адекватное и сбалансированное питание беременных и кормящих женщин имеет, безусловно, большое значение для благоприятного течения и исхода беременности, последующего развития и здоровья ребёнка. Поступающие в организм женщины пищевые вещества или нутриенты (белки, жиры, углеводы, макро- и микроэлементы, витамины) используются как для питания материнского организма, так и для построения органов и структур плода и его жизнеобеспечения.
Рациональное питание даже при неосложнённом течении беременности остаётся сложной задачей. Качество предлагаемых продуктов зависит от состава почвы, степени загрязнения окружающей среды ксенобиотиками, широты использования различных химических добавок (красителей, консервантов, усилителей вкуса и др.) при производстве готовых продуктов. Если беременная или кормящая грудью женщина ограничивается употреблением только обычных продуктов питания, то в условиях повышенной потребности во всех нутриентах риск развития их дефицита будет довольно высоким.
Таким образом, недостаточное потребление нутриентов является массовым и постоянно действующим фактором, оказывающим отрицательное воздействие на здоровье, развитие и жизнеспособность всей нации.
Коррекция витаминного состава рациона путём подбора и дополнительного введения в него традиционно используемых продуктов-витаминоносителей неизбежно приводит к увеличению потребления пищевых веществ и энергии, что нежелательно, так как влечёт за собой избыточное увеличение массы тела беременной женщины и плода. Поэтому для обогащения рациона беременной незаменимыми питательными веществами и витаминами целесообразно использовать приём комбинированных нутриентов, которые являются полноценными и хорошо сбалансированными лечебными продуктами питания.
Оптимально подобранная диета должна обеспечивать не только поддержание энергетических и пластических потребностей организма пациентки, но и быть самостоятельно воздействующим лечебным фактором, т. е. речь, по сути, следует вести о целенаправленной терапии питанием. Используя такой подход с помощью специально созданного состава вводимых нутриентов возможно обеспечить коррекцию ключевых звеньев тканевого метаболизма, нарушенных в результате течения патологического процесса.
Отсюда вполне закономерно, что среди многочисленных требований, которым должна удовлетворять адекватная терапия питанием фигурирует обеспечение адаптации и компенсации нарушенных функций, нормализации нарушений обмена веществ, иммуномодулирующий, антиоксидантный и другие эффекты.
Одним из современных препаратов, используемых для нутриционной поддержки беременных и кормящих женщин является сбалансированная смесь Берламин Модуляр.
В последние годы для обогащения рациона беременных и кормящих женщин незаменимыми пищевыми веществами широко используются специальные препараты и лечебные продукты: витаминно-минеральные комплексы и сбалансированные смеси для дополнительного и основного питания беременных и кормящих женщин (Думил мама-плюс, Берламин® Модуляр и др.).
Препараты первой группы содержат все необходимые витамины, макро- и микроэлементы в соответствии с полной суточной потребностью организма беременной и кормящей женщины. Однако они не имеют в составе незаменимых аминокислот, жирных кислот и источников энергии, поэтому могут использоваться только на фоне полноценного рациона питания (табл. 1). Учитывая же наличие микронутриентов, в частности витаминов А, В1, В6, В12, РР и др., микроэлементов (йода, цинка и др.) в потребляемых продуктах питания, их введение в организм может оказаться избыточным и привести к нежелательным последствиям для беременной и ребёнка.
Препараты второй группы представляют собой полностью сбалансированные питательные смеси, содержащие все необходимые для организма пищевые вещества (макро- и микронутриенты).
Их преимуществами являются:

Для дополнительного обеспечения организма беременной и кормящей матери во всех незаменимых веществах достаточно ежедневного потребления 100-150 г питательной смеси Берламин Модуляр. Для приготовления 1 стакана такого напитка необходимо растворить 30-45 г смеси (2-3 столовые ложки) в 200 мл теплой (30-40 °С) кипяченой воды. Можно добавлять смесь в готовые блюда (каши, молоко, чай).
В составе Берламин Модуляра 77 % жиров – полиненасыщенные жирные кислоты, в т. ч. 50 % – линолевая кислота. Остальные липиды представлены эмульгатором диглицеридом.
В углеводном компоненте преобладают мальтодекстрины (82,1 %) и мальтоза (15 %), т. е. олигосахариды. Содержание глюкозы в смеси 1,6 %, лактоза практически отсутствует (0,02 %). Питательная смесь Берламин Модуляр содержит все незаменимые макро- и микроэлементы. В Берламин Модуляре содержатся все необходимые организму 9 водорастворимых и 4 жирорастворимых витамина.
Кроме того, приём смеси Берламин Модуляр сопровождается восстановлением нормального микробиоценоза кишечника за счёт снижения содержания условно-патогенных и элиминации патогенных микроорганизмов, а также увеличения представительства бифидо- и лактофлоры.
С целью выяснения эффективности питательной смеси Берламин Модуляр, содержащей комплекс основных нутриентов, для профилактики осложнений гестации и перинатальной заболеваемости были обследованы 135 женщин.
Средний возраст пациенток существенно не различался и составил 26,4 ± 1,7 лет. Все женщины были распределены по группам и отобраны более чем из 600 пациенток. Для достижения однородности обследованных отбор проводился с учётом соматических и гинекологических заболеваний, инфекционного индекса, социального статуса и среднего уровня доходов, паритета родов, метода родоразрешения, наследственного риска врождённых аномалий развития плода.
Результаты проведения исследования показали, что наименьшая частота осложнений беременности была у женщин первой группы, получавших Берламин Модуляр на протяжении гестации и в период грудного вскармливания.
Отмечено снижение частоты анемии беременных на 37,1 %, рождения детей с массой тела менее 3000 г в 2,6 раза. Риск развития раннего токсикоза и невынашивания наиболее значимо уменьшался при начале приёма смеси Берламин Модуляр до наступления беременности (на 44,3 % и 23,6 % соответственно).
Пороки развития нервной трубки эмбриона/плода были зарегистрированы только в группе беременных, не получавших ни нутриентные смеси, ни поливитамины. Пренатально была диагностирована spina bifida (ребёнок успешно прооперирован в возрасте 1 месяца жизни) и 1 микроцефалия.
Обращает на себя внимание важность применения Берламин Модуляра в период лактации. Так, среди женщин продолживших принимать Берламин Модуляр после родоразрешения средняя продолжительность лактации составила 1,1 ± 0,6 года, а в 3 и 4 группах – 0,65 ± 0,4 года. Частота гипогалактии также была ниже у пациенток, принимавших Берламин Модуляр, в 1,8 раза.
Интересным представляется и повышение общей резистентности организма на фоне приёма сбалансированного продукта питания Берламин Модуляр. Хотя специального анализа не проводилось, отмечена более высокая общая инфекционная заболеваемость у женщин, не получавших препарат.
В целом можно определить следующие показания к применению питательной смеси Берламин Модуляр:

Итак, отсутствие нутриентов на определённых этапах внутриутробного развития может приводить к формированию органической патологии и даже к гибели плода. Для обогащения рациона питания беременных и кормящих женщин незаменимыми нутриентами могут служить питательные смеси, которые содержат комплекс незаменимых аминокислот, полиненасыщенных жирных кислот и источников энергии.
Таким образом, рациональное питание беременных и кормящих женщин включает обеспечение организма матери, плода и ребёнка всеми необходимыми пищевыми веществами (белки, жиры, углеводы, макро- и микроэлементы, витамины), которое повышает неспецифическую резистентность организма матери, снижает частоту осложнений беременности и улучшает показатели здоровья новорождённого.

Рекомендуемая литература
1. Буданов П.В., Асланов А.Г., Рыбин М.В. Профилактика гиповитаминозов у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006; 5: 2: 69-74.
2. Витамины и минеральные вещества: Полная энциклопедия Сост. Емельянова Т.П., СПб., Издательский Дом «Весь». 2001; 368.
3. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. «Витамины. Микро- и макроэлементы» Справочник, Минск, «Книжный Дом» 2002; 445.
4. Коноводова Е.Н., Тютюнник В.Л., Якунина Н.А., Применение поливитаминов при беременности и после родов // РМЖ. 2005; 13: 17.
5. Кукес В.Г., Тутельян В.А. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии. М.,: «Палея». 2001; 489.
6. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Метаболизм лекарственных средств. М., 2001; 176.
7. Мурашко А.В., Аль-Сейкал Т.С. Основы здорового питания беременной женщины // Consilium Provisorium. 2005; 4.
8. Нормы физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения СССР. МЗ СССР. М., 1991.
9. Педиатрия: лекции по нутрициологии. Кондратьева Е.И., Тропова Т.Е., Шемякина Т.А. и др. «Феникс», 2006; 252.
10. Профилактика врождённых пороков развития у плода и новорождённого (под ред. В.И. Краснопольского). М.: 2001.
11. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ. Методические рекомендации МР 2.3.1. 1915-04 (утверждены 02 июля 2004 года).- М., 2004.
12. Ших Е.В. Рациональная витаминотерапия с точки зрения взамодействий // Фармацевтический вестник. 2004; 11: 332: 8-9.
13. Barker DJP. «Mothers, babies, and disease in later life». London: Brit Med J Books, 1994.
14. Botto L.D., Mulinare J., Erickson J.D. Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal multivitamin use // Amer. J. Epidem. 2000; 878-884.
15. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid containing multivatamin supplementation. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998; 78: 151-161.
16. Czeizel A.E., Dudas I., Firtz G. The effect periconceptional multivitamin-mineral supplementation for vertigo, nausea and vomiting in the first trimester of pregnancy. // Arch. Gynecol. Obstet. 1992; 251: 181-185.
17. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. New Eng J Med. 1992; 327: 1832-1835.
18. Elwood M, Little J, Elwood JH. Epidemiology and control of the neural tube defects. Oxfords: Oxford University Press, 1992.
19. EUROCAT Working Group. Prevalence of neural tube defects in 20 regions of Europe and the impact of prenatal.J.Epid Commun H 1991; 45: 52-58.
20. Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism // J. Inherit Metab Dis. 1997; 20: 270-285.
21. Frank T., Bitsch R., Maiwald J. et al. Alteration of thiamine pharmacokinetics by end-stage renal disease // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 1999; 37: 9: 449-455.
22. Hort A, Brand H. Periconceptional multivitamin administration result in reduction of congenital abnormalities: adequate evidence for formulating national recommendations for Germany? // Gesundheitswesen. 1997; Apr; 59: 4: 248-51.
23. Kirke PN, Mills JL, Whitehead AS, Molloy A, Scott JM. Methylenenetetrahydrofolate reductase mutation and neural tube defects // Lancet. 1996; 248: 1037-1038.
24. Lucas A. A programming by early nutrition in man. In: Bock GR; Whelan J (eds): The childhood environment and adult disease. Ciba Foundation Symposium 156.
25. Shaw G.M., Lammer E.J., Wasserman C.R. et al. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally // Lancet. 1995, : 393-396.
26. Shrimpton D.H. Nutritional implications of micronutrients interactions. // Chemist and Druggist. 2004; 15: 38-41.

А.Л. Тихомиров, Г.П. Гришин, А.А. Кочарян, Д.С. Зинин

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, Москва

В последние время органосохраняющее лечение миомы матки становится одним из приоритетных направлений.
Эффективное органосохраняющее лечение миомы матки невозможно без полноценного осознания этого заболевания. В понятие «миома матки» входит гетерогенная группа состояний, характеризующая патологическое изменение матки. Миомой матки врач может называть единичный узел в матке размером 1 см, не имеющий никакого клинического проявления, и множественную миому матки, соответствующую 25 и более неделям беременности, проявляющуюся кровотечениями и компрессией смежных органов. Поэтому подход к лечению этого заболевания во многом зависит от правильного клинического классифицирования. Существующие на настоящий момент классификации (гистологическая и по локализации) неприемлемы в практической гинекологии и фактически не несут никакой тактической информации. Широко применяющиеся в настоящее время показания к гистерэктомии на практике дают возможность наблюдать больных до рубежа в 12 недель, т. е. допускают пассивность в отношении пациенток с меньшим размером миом. В настоящий момент можно выделить четыре основных подхода к лечению миомы матки: радикальный, консервативно-пластический, временно-регрессионный, стабильно-регрессионный.

Радикальный
Можно ли полностью обойтись без гистерэктомии в лечении больных миомой матки? В настоящий момент нет. Удалять матку в ряде случаев всё равно необходимо. Ниже мы рассмотрим именно те ситуации, при которых, несмотря ни на что, всё-таки приходится расставаться с органом.
Ситуация 1: у больной помимо миомы матки есть сопутствующие злокачественные или предраковые заболевания половых органов.
Ситуация 2: Миома матки гигантских размеров – сразу же возникает вопрос – что считать критерием «гигантскости»? Однозначно ответить сложно, эта оценка всё-таки слишком субъективная. Мы попробуем описать наши субъективные критерии. Миома матки гигантских размеров – такая миома должна быть обязательно множественной, т. е. узлов в матке столько, что даже невозможно найти фрагментов неизмененного миометрия, узлы различного размера и локализации, эндометрий плохо визуализируется и полость деформирована. При пальпации узлы «каменные», при допплеровском исследовании кровоток в них не определяется или незначителен. Вот такие миомы матки можно называть «гигантскими». Создавать ложное представление о гигантских миомах могут единичные крупные субсерозные узлы (10-20 см в диаметре). Тщательное УЗИ или МРТ исследование позволяет в таких наблюдениях обнаружить фактически неизменённую матку, из которой исходит такой узел. При таких ситуациях возможно успешное проведение консервативной миомэктомии.

Консервативно-пластический
Основной целью этого метода лечения является восстановление репродуктивной функции женщины. До появления эмболизации маточных артерий консервативная миомэктомия была фактически единственным эффективным методом органосохраняющего лечения больных миомой матки. За десятилетия использования этого метода зафиксированы случаи успешного проведения данной операции при наличии нескольких десятков миоматозных узлов. Таким образом, техническая возможность выполнения консервативной миомэктомии существует у большинства пациенток с миомой матки, но многое также зависит от подготовленности хирурга и целесообразности проведения подобной операции в современных условиях. Появление эмболизации маточных артерий сделало возможным лечить часть больных с использованием этого, менее травматичного метода, а накопленный опыт ведения беременностей на фоне миомы матки позволил в ряде случаев снимать показания к проведению консервативной миомэктомии у женщин желающих забеременеть.
Когда решается вопрос о необходимости проведения консервативной миомэктомии у женщины, планирующей беременность, очень важно чётко определить соотношение пользы и риска от хирургического вмешательства. Удаление миоматозных узлов, хотя и восстанавливает целостность и функциональность органа, но в то же время сопряжено с известными осложнениями и последствиями для репродуктивной системы. Основным осложнением в современных условиях хирургии является спаечный процесс, который в свою очередь может стать причиной бесплодия. Попытка удаления большого количества узлов также может быть не целесообразной, так как множество швов на матке может иметь более отрицательный эффект на последующую реализацию репродуктивной функции, чем удалённые узлы.
Существуют объективные показания к проведению консервативной миомэктомии у женщин планирующих беременность.

Безусловно, каждую конкретную ситуацию врач должен рассматривать индивидуально, но всё равно должна существовать клиническая целесообразность в назначении хирургического вмешательства. Если у женщины имеются небольшие субсерозные узлы, и ещё не было попыток беременности, то для неё должен существовать шанс беременности без предварительного хирургического вмешательства. Нужно чётко осознавать, какой результат будет получен после проведённой консервативной миомэктомии и насколько этот результат улучшит репродуктивные возможности пациентки.
Если у женщины нет репродуктивных планов, имеется ли вообще клиническая целесообразность выполнения консервативной миомэктомии, когда существует возможность проведения ей эмболизации маточных артерий – процедуры сопряженной с существенно меньшим риском для здоровья в целом.
Ещё один аспект целесообразности проведения консервативной миомэктомии у женщин, планирующих беременность, касается подготовки к операции. В ряде случаев мы сталкиваемся с множественной миомой матки, при которой имеются разнокалиберные узлы, и трудно отдать предпочтение тому или иному методу лечения: для консервативной миомэктомии – количество узлов слишком большое, что предполагает множество разрезов и швов и большую кровопотерю (хотя нами разработан и внедрён метод временной атравматичной управляемой интероперационной вазокомпрессии, резко снижающий кровопотерю и не требующий гемотрансфузии – рис. 1, а эмболизация маточных артерий – явно не уменьшит крупные узлы до незначительных размеров. В такой ситуации следует отдать предпочтение двухэтапному подходу: в начале выполняется эмболизация маточных артерий и через 6 месяцев решается вопрос о проведении консервативной миомэктомии. При таком подходе мелкие миоматозные узлы исчезают, а крупные становятся более доступными для аккуратного проведения консервативной миомэктомии.
Эффект каждой консервативной миомэктомии должен быть закреплен. Для этого после операции на 6 месяцев назначаются агонисты ГнРГ. Этот курс необходим как для полноценного формирования рубцов на матке, так и для профилактики рецидивов. Использование агонистов ГнРГ за несколько месяцев до операции, как это принято в ряде клиник, не рационально, поскольку уменьшение в размерах мелких миоматозных узлов до операции делает их незаметными во время операции, узлы пропускаются и не удаляются. В последующем именно из этих, не удалённых узлов, нередко возникают рецидивы.
Таким образом, консервативно-пластический метод лечения миомы матки направлен на восстановление репродуктивной функции у женщин с этим заболеванием. Однако его использование должно быть клинически целесообразным, т. е. эффект от его использования не должен ухудшать уже имеющуюся ситуацию.

Временно-регрессионный
С помощью этого метода лечения миомы матки возможно добиваться временной регрессии размеров миоматозных узлов и матки, а также нивелировать симптомы заболевания. Индукторами временной регрессии являются две группы препаратов: агонисты ГнРГ и блокаторы рецепторов прогестерона.
Временно-регрессионный метод с использованием агонистов ГнРГ целесообразно применять только в отношении маленьких миоматозных узлов и преимущественно у женщин в перименопаузе. Смысл метода заключается в уменьшении размеров миоматозных узлов до клинически незначимых размеров с последующим стабилизационным этапом или наступлением естественной менопаузы. Так как в среднем индукторы регрессии уменьшают размер узлов максимум до 50 %, то не целесообразно их применение при наличии узлов более 3-4 см в диаметре. После 6-ти месячного курса лечения агонистами ГнРГ у женщин в перименопаузе может развиться постменопауза, что, по сути, закрепляет и усиливает достигнутый эффект. Если менопауза не наступила, то возможно использование стабилизационного этапа в виде приёма низкодозированных оральных контрацептивов или введения внутриматочной гормональной рилизинг-системы (ВГС).
Препараты, ингибирующие биологическое действие прогестерона, также могут служить в качестве потенциально эффективных при консервативном лечении миомы матки. A. Murphy и соавторы (1993) показали, что применение мифепристона в суточной дозе 50 мг через 12 недель от начала применения приводило к уменьшению объёма миоматозных узлов на 49 %. Иммуногистохимический анализ выявил значительное снижение уровня рецепторов прогестерона в узлах, в то время как уровень рецепторов к эстрогенам на фоне лечения оставался неизменным. Указанные наблюдения позволили сделать вывод о том, что уменьшение размеров миоматозных узлов происходило за счёт прямого антипрогестеронового эффекта препарата. В серии исследований было показано, что эффективность мифепрестона при лечении миомы матки сопоставима с эффективностью агонистов ГнРГ. В целом, не до конца разрешённым остаётся ряд вопросов, касающихся клинических аспектов применения препаратов данной группы, в частности – выбор дозы антипрогестерона, оптимальная длительность терапии и подбор больных.
На основании приведённых данных можно сделать вывод – так как в среднем индукторы регрессии уменьшают размер узлов максимум до 50 %, то целесообразно их применение при наличии узлов не более 2-2,5 см в диаметре.
С появлением эмболизации маточных артерий использование временно-регрессионного метода лечения у молодых женщин стало клинически нецелесообразным. Это по большей части обусловлено тем, что стабилизационный этап у молодых женщин будет ощутимо долгим и за этот период может возобновиться рост узлов. Кроме этого не все пациентки могут быть настроены на длительный приём контрацептива или введение ВГС в связи с репродуктивными планами и по другим причинам. Эмболизация маточных артерий может серьёзно конкурировать с временно-регрессионым методом именно у пациенток молодого возраста за счёт того, что ЭМА фактически решает проблему пациентки за один день и в дальнейшем не требуется какого-либо дополнительного лечения. Однако эмболизация маточных артерий пока существенно проигрывает тем же агонистам ГнРГ доступностью метода и стоимостью. Кроме этого применение агонистов ГнРГ в перименопаузе особенно показано при сочетании миомы матки с эндометриозом, типичной гиперплазией эндометрия или удалёнными полипами. В этом случае эффект оказывается не только на миому матки, но и на сопутствующую патологию.
Временно-регрессионный метод появился до эмболизации маточных артерий и помог многим женщинам избежать гистерэктомии. Его применение до сих пор позволяет женщинам не подвергаться хирургическому лечению, но возрастающая доступность эмболизации или появление простого, схожего с эмболизацией ишемизационного метода лечения, может вскоре свести применение гормонального метода к минимуму.
Таким образом, временно-регрессионный метод лечения может использоваться у больных с маленькими миоматозными узлами, должен комбинироваться со вторым, стабилизационным, этапом (если не наступила естественная менопауза), особенно показан у женщин в перименопаузе при сочетании миомы матки с сопутствующей доброкачественной патологией.

Стабильно-регрессионный
Ишемия – «ахиллесова пята» миомы матки. При прекращении кровоснабжения миоматозных узлов любым методом (эмболизация маточных артерий – ЭМА, трансвагинальная окклюзия, лапароскопическое или лапаротомическое лигирование маточных артерий) в них происходят дегенеративные процессы, приводящие к необратимому уменьшению их размеров. На микроскопическом уровне миоматозные узлы подвергаются дегидратации коагуляционному некрозу, гиалинозу, и в дальнейшем кальцифицируются, чётко отграничиваясь от окружающего миометрия.
В настоящее время наиболее распространённым ишемизационным методом органосохраняющего лечения миомы матки является эмболизация маточных артерий. Как известно доступ к маточным артериям осуществляется посредством пункции правой бедренной артерий по стандартной методике Сельдингера. Перед непосредственным введением эмболизата производится селективная ангиография маточной артерии слева и справа (рис. 2), на которой видна аномально сформированная сосудистая сеть, состоящая из штопорообразно извитых сосудов, обильно васкуляризирующих ткань миомы, и её конфигурация, по сути, определяется этой аномальной сосудистой сетью (рис. 3). При этом целью эмболизации является полная окклюзия сосудистого русла миоматозных узлов, что достигается введением эмболизата. Двигаясь с током крови, эмболизат заклинивает просвет сосудов миомы (рис. 4). После эмболизации кровоток по тонким и извитым сосудам миомы прекращается, что видно на контрольных ангиограммах (рис. 4), появляется ретроградный ток во внутреннею подвздошную артерию. В маточных артериях остаётся медленный остаточный кровоток.
Однако наши исследования свидетельствует о том, что сосудистый рисунок ряда миоматозных узлов, с обильным кровообращением, по данным предоперационной допплерометрии, не всегда удаётся зарегистрировать при селективной двухсторонней ангиографии маточных артерий, что может резко снижать клиническую эффективность проведённого вмешательства. В таких наблюдениях, поднимаясь выше по аорте, через яичниковую артерию мы проводим селективную двухстороннюю ангиографию проксимальных отделов яичниковых ветвей восходящих отделов маточных артерий (рис. 5), что позволяет визуализировать и селективно эмболизировать, не контрастируемые стандартным доступом, сосудистые бассейны таких миоматозных узлов (рис. 6).
Это не только позволяет решать подчас не решаемую задачу при кровоснабжении узлов только из ветвей яичниковых артерий, но и значительно повышает эффективность проводимого ангиографического лечения миомы матки при ассоциированном их кровоснабжении. Поэтому уже давно в своей клинической практике мы используем название «Эмболизация миомы матки» и исключительно ценим стопроцентный консенсус гинеколога и интервенциального хирурга-радиолога.
Наиболее часто для эмболизации используются частицы из поливинилалкоголя (ПВА). Размер ПВА частиц, используемых для эмболизации маточных артерий колеблется от 355 до 710 микрон. Также для эмболизации могут быть использованы микросферы «Embosphere», золотые шарики и др. Нормальные миометриальные ветви маточных артерий остаются проходимыми.
Процедура занимает от 20 до 60 минут, в среднем 35 минут. Длительность процедуры определяется особенностью ангиоархитектоники сосудов малого таза, а также квалифицированностью врача, выполняющего данное вмешательство.
Доза облучения, которую получают яичники во время эмболизации маточных артерий, как показал ряд исследований, не оказывает значимого отрицательного воздействия как на организм в целом, так и на фертильную функцию женщины. В результате эмболизации маточных артерий происходит инфаркт миоматозных узлов, при этом ткань миометрия страдает в значительно меньшей степени. Это связано с тем, что артерии, питающие миоматозные узлы – концевые, а в миометрии имеется богатое коллатеральное кровоснабжение.
Технически выполнить эмболизацию можно при любом виде миомы матки, но накопленный за последние годы опыт показывает, что у этого метода существует ниша, обусловленная клинической целесообразностью. Выше мы уже описывали ситуации, в которых эмболизация маточных артерий показана пациенткам. Это, как правило, множественная миома матки, хотя возможно проведение ЭМА и при наличии одного узла, это также подготовка к консервативной миомэктомии при комбинации крупных и мелких миоматозных узлов. Добавим уникальный эффект ЭМА на субмукозные и перешеечные узлы, которые в последующем экспульсируются из матки. Но более подробно хотелось бы остановиться на ситуациях, когда ЭМА проводить не рекомендуется. В первую очередь это гигантские миомы матки – более 20-25 недель с множеством разнокалиберных узлов, практически полным отсутствием неизменённого миометрия. Эффект от такой эмболизации будет недостаточным, матка в целом существенно не уменьшится. ЭМА не следует проводить при наличии единичных субсерозных узлов на тонком основании – эти узлы уменьшатся, но, как правило, в будущем пациентку могут волновать периодически возникающие боли от оставшихся узлов. Такие узлы лучше всего оперировать. Итрамуральные, но не субмукозные узлы, размер которых приближается к 10 см и более при эмболизации уменьшаются несущественно, поэтому эмболизировать такие узлы можно либо перед консервативной миомэктомией, либо при настойчивом желании пациентки избежать полостной операции (лапаротомической или лапароскопической). Любые пограничные и злокачественные процессы в гениталиях, очевидно, также являются противопоказанием для ЭМА за исключением ургентной остановки маточного кровотечения в качестве подготовительного этапа к последующему основному или паллиативному лечению у онколога. Недостаточный эффект даёт эмболизация при изначально плохом кровоснабжении миоматозных узлов, поэтому допплерометрия является важнейшим методом обследования перед решением вопроса о проведении ЭМА. В том случае, если пациентка имеет непереносимость йода, себестоимость ЭМА резко возрастает, так как для проведения этой процедуры используется не стандартный не йод-содержащий контраст.
В отличие от большой хирургии эмболизация маточных артерий не закрывает путь к использованию всех остальных методов лечения миомы матки. Эмболизация маточных артерий может применяться у женщин, имеющих репродуктивные планы, так как накопленный опыт показывает, что существенных нарушений в протекании беременности у женщин, перенесших ЭМА, нет.
Таким образом, органосохраняющее лечение больных миомой матки – задача вполне выполнимая, и её осуществление возможно практически при любой ситуации если:

В.К. Лепахин, Н.В. Стуров, А.В. Астахова

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств Росздравнадзора, Москва

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Неуклонный рост количества потребляемых лекарственных средств (ЛС) во всем мире, появление препаратов с высокой биологической активностью, сенсибилизация населения, нерациональное использование ЛС, врачебные ошибки, применение некачественных ЛС и фальсификатов имеют целый ряд негативных медицинских, социальных и экономических последствий. При этом медицинские аспекты проблемы стоят на особом месте: применение препарата может приносить не только пользу, но и большой вред здоровью – от незначительных нарушений самочувстивия до инвалидизации, потери трудоспособности и смертельного исхода в результате развития неблагоприятных побочных реакций (НПР). Под НПР понимают любые непреднамеренные осложнения, возникающие при использовании ЛС в обычных дозах с целью профилактики, диагностики и лечения [1].

Масштаб проблемы НПР
По данным J. Lazarou и соавт., смертность от НПР в некоторых странах вышла на 4-6 место после сердечно-сосудистых заболеваний, травматизма и несчастных случаев, а также онкологической патологии [2]. В США от НПР умирают 100-200 тыс. человек ежегодно [3]. Велико и число госпитализированных больных в связи с осложнениями фармакотерапии. Так, в Норвегии оно составляет 11,5 % от общего числа госпитализаций, во Франции – 13 %, в Великобритании – 16 %, в США – до 28,2 % [4, 5]. НПР, которые развиваются в стационаре, становятся причиной смерти 0,1 % терапевтических и 0,01 % хирургических больных [6].
Увеличение числа НПР обусловлено не тольком ростом абсолютного потребления ЛС населением, но другими сопряжёнными факторами [7]. На мировом рынке возрастает количество генерических аналогов оригинальных ЛС, при этом контроль за их качеством и переносимостью во многих странах можно назвать условным, что выливается в целый ряд проблем, обусловленных недостаточной терапевтической эффективностью дженериков [8, 9]. При нарушении технологии производства в составе препарата могут обнаруживаться опасные контаминанты, которые провоцируют НПР. С проблемой неэффективности и плохой переносимости ЛС приходится сталкиваться и в случае использования фальсификатов.
Другим фактором, повышающим частоту и тяжесть НПР, является самолечение. Доступность сильнодействующих ЛС (прежде всего, анальгетиков и противомикробных средств), которые должны отпускаться по рецепту врача, неизбежно ведёт к росту НПР, поскольку в условиях самолечения практически отсутствует гарантия правильного использования ЛС (приём по показанию, дозировка и кратность).
Помимо медицинской, НПР представляют собой ещё и экономическую проблему: развившееся лекарственное осложнение может требовать немедленной госпитализации в стационар, медикаментозной и/или хирургической коррекции. В результате утраты трудоспособности (частичной или полной) или летального исхода государство несёт большие финансовые потери. По результатам исследований, проведённых в США, финансовые затраты, связанные с НПР, достигают 76,6 млрд. долларов в год, при этом на долю госпитализированных с НПР больных приходится 1/7 часть койко-дней, содержание которых обходится в сумму около 3 млрд. долларов в год [10, 11]. В последние годы в России стали проводиться фармакоэкономические исследования, позволяющие судить об экономической составляющей проблемы НПР.

Насколько необходим постмаркетинговый контроль НПР?
Не только население, но и многие медицинские работники ошибочно считают, что одобрение соответствующего контрольно-разрешительного органа к использованию в медицинской практике нового ЛС после экспериментальных и клинических испытаний является гарантией его безопасности [12]. Практика показала, что это далеко не так: в период с 1972 по 1994 год с рынка по соображениям безопасности было изъято около 10 % ЛС, что заставило пересмотреть существовавшую политику в отношении НПР [13]. Выявление всего спектра НПР возможно только в процессе широкого применения препаратов в медицинской практике, поскольку регистрационные исследования ограничены по сроку, нередко проводятся в условиях монотерапии, в них участвует ограниченное количество респондентов, которые соответствуют жестким критериям включения в исследование.

Фармаконадзор
Необходимость изучения и контроля НПР послужила причиной быстрого развития во всем мире нового раздела клинической фармакологии – фармаконадзора. Фармаконадзор (pharmacovigilance) – это отрасль науки, деятельность которой направлена на выявление, оценку и предупреждение НПР и любых других проблем, связанных с применением ЛС, в том числе касающихся их неэффективности [14]. В разных странах в задачи фармаконадзора дополнительно внесён контроль безопасности препаратов крови, биологически активных добавок, средств традиционной медицины (включая лекарственные растения), вакцин и изделий медицинского назначения [1]. Конечной целью фармаконадзора является снижение заболеваемости и смертности, которые обусловлены применением ЛС.
С момента воссоздания Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств (ФЦМБЛС) Росздравнадзора в октябре 2007 года в России возобновилась активная работа по организации эффективной системы фармаконадзора. В нашей стране, имеющей огромную территорию и многомиллионное население, работа по контролю безопасности лекарств может быть успешной только при организации хорошо отлаженной системы фармаконадзора на местах. Вот почему с самого начала работы Федеральным центром были восстановлены контакты и активизирована работа существовавших, а также создан ряд новых региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств.
Важнейшим направлением в работе центров фармаконадзора является сбор и анализ случаев НПР на ЛС, причём для этих целей используются специальные методы выявления НПР, описанные в мировой литературе [15]. Центры фармаконадзора разрабатывают и внедряют в практику различные методы выявления и анализа НПР в условиях сложившейся системы здравоохранения той или иной страны, а также оценивают их возможности, взаимную дополняемость и рациональное использование в национальных и региональных центрах фармаконадзора, в стационарах и учреждениях поликлинического звена, а также с привлечением аптечных работников [16].

Методы регистрации НПР. Метод спонтанных сообщений
Метод спонтанных сообщений (МСС) является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах мира [17]. Суть метода состоит в том, что медицинский работник добровольно или в соответствии с государственным законодательством, сохраняя при желании полную анонимность, сообщает о подозреваемой НПР, заполняя специально разработанную карту-извещение и высылая её в орган фармаконадзора.

Согласно требованиям служб фармаконадзора сообщать следует:

Помимо клинических проявлений НПР, учёту подлежат нарушения в лабораторных показателях, осложнения, связанные с качеством препарата и отсутствием терапевтического эффекта, случаи развития резистентности, последствия передозировок и применения поддельных ЛС.
Полученные сообщения верифицируются, анализируются, систематизируются, определяется причинно-следственная связь между НПР и препаратом. Из сообщений формируется база данных НПР, которая подвергается статистическим исследованиям [18].
На основании полученной информации выявляются так называемые «сигналы» (серии однотипных сообщений о НПР на одно и то же ЛС), что можно использовать для раннего предупреждения о возможной НПР. Более глубокий анализ спонтанных сообщений позволяет подробно изучить условия возникновения НПР, общность симптоматики и синдроматики осложнений, выделить группы риска развития НПР на конкретные ЛС (возраст, пол, сопутствующая патология, сопутствующие ЛС, особенности анамнеза и др.).
Полученные данные о безопасности ЛС публикуются в виде информационных писем, помимо этого, они могут стать основанием для внесения изменений в инструкцию, ограничения и даже запрета на использование того или иного препарата. К достоинствам метода относятся возможность контролировать эффекты препаратов в течение всего срока их пребывания на рынке. МСС обеспечивает возможность выявления редких и неизвестных НПР, которые не могут быть обнаружены на малых популяциях больных при клинических испытаниях.
В России МСС имеет наибольшие перспективы. Объясняется это, прежде всего, простотой, дешевизной и возможностью массовой реализации в масштабах всей страны.
Описание НПР обычно легко разделить на составляющие симптомы и синдромы, что помогает использовать статистическую обработку и обнаруживать однотипные НПР, общности между клиникой НПР при использовании разных ЛС, говорить о групповой принадлежности некоторых осложнений и т. д. МСС позволяет выделять группы риска развития НПР при использовании разных ЛС, например зависимость разных осложнений от возраста, пола, сопутствующей патологии и пр.
Существенным недостатком МСС является то, что врачи сообщают не обо всех выявляемых НПР даже в тех странах, где система фармаконадзора работает на высоком уровне.
В России необходимость сообщать о НПР установлена законодательно. В Федеральном законе «О лекарственных средствах» сказано, что все субъекты обращения ЛС обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти в сфере здравоохранения и территориальным органам контроля качества ЛС обо всех случаях НПР и особенностях взаимодействия ЛС.
Однако до недавнего времени в нашей стране сообщаемость о НПР была крайне низка, большинство врачей даже не знало о существовании бланка-извещения о НПР.
Благодаря работе Федерального центра активность в этой области заметно увеличилась: за первую половину 2008 года ФЦМБЛС получил 822 сообщения о НПР, однако их количество остаётся очень низким для такой страны, как Россия. Недостаточная сообщаемость о НПР ведёт к задержке выявления новых, серьёзных НПР и, как следствие, недооценке частоты возникновения НПР и запаздыванию в принятии административных решений. Это говорит, с одной стороны, о необходимости информирования всех медицинских работников о МСС, а с другой стороны, обосновывает рациональность введения бланка-сообщения о НПР в качестве учётной формы в амбулаторных картах и историях болезней.
К недостаткам МСС следует отнести трудности в интерпретации полученных данных. МСС не позволяет выявлять весь спектр НПР, например, не эффективен там, где речь идет об отсроченных осложнениях, например, канцерогенных эффектах.
Ограничены возможности МСС и при определении истинной частоты развития НПР, поскольку неизвестно абсолютное количество больных, принимавших препарат. Тем не менее, данные спонтанных сообщений можно анализировать с помощью большого количества современных статистических методов.

Метод активного мониторинга в стационаре
Метод активного мониторинга в стационаре основан на получении всеобъемлющей информации (медицинской, демографической, социальной) о больных одного или (реже) нескольких стационаров. При проведении исследования под контролем находятся все больные, учитываются все назначаемые лекарства и все подозреваемые НПР.
Этот метод позволяет определить частоту НПР: с помощью журнала движения больных, который ведётся в каждом отделении, легко определить, сколько больных прошло лечение за определённый промежуток времени, отведённый для активного мониторинга.
Метод активного мониторинга обеспечивает возможность выявления НПР, которые произошли непосредственно в стационаре, а также тех НПР, которые имеются у больного на момент поступления в стационар (например, отклонения в лабораторных показателях на фоне регулярно получаемой медикаментозной терапии). Важную информацию об НПР, которые случались у больного, можно получить из анамнеза.
Поскольку исследователь непосредственно работает с медицинской документацией и врачами, полученная информация об НПР обычно более достоверна, чем в спонтанных сообщениях.
Метод активного мониторинга имеет ряд недостатков, ключевым из которых является дороговизна. Ввиду трудоёмкости активный мониторинг обычно проводят в органиченные сроки, а для осуществления постоянного активного мониторинга требуется выделения нескольких штатных единиц.
Активный мониторинг успешно использовался в работе Всесоюзного центра по изучению побочных эффектов лекарств Минздрава СССР. Сотрудники центра периодически посещали многопрофильные больницы г. Москвы, изучали истории болезней, консультировали лечащих врачей и заполняли карты-извещения о НПР.
ФЦМБЛС провёл апробацию метода активного мониторинга на базе терапевтического отделения одной из городских больниц г. Москвы. Согласно результатам проведённого исследования, НПР на ЛС, назначенные в стационаре, развились у 10,37 % больных, т. е. примерно 1/10 пациентов находились в группе риска удлинения сроков госпитализации, назначения дополнительных ЛС и процедур в результате развития НПР. 7,93 % пациетов поступили в больницу с НПР на ЛС, которые были назначены амбулаторно, 4,27 % – с НПР, которые они получали без рекомендации врача (самолечение). НПР можно рассматривать в качестве одной из причин госпитализации у 6,71 % пациентов, причём примерно у половины (3,05 %) – в качестве главной причины.
Активный мониторинг требует глубокого анализа как состояния больного, так и результатов дополнительных методов исследования, поэтому для осуществления этого метода требуются высокопрофессиональные клиницисты, обладающие достаточными знаниями в области безопасности лекарств. Проведение активного мониторинга является одной из должностных обязанностей клинического фармаколога. Более широкое использование этого метода рекомендовано региональным центрам контроля безопасности ЛС.

Ретроспективный анализ
Ретроспективный анализ подразумевает работу в архиве стационара, поликлиники или диспансера с целью выявления НПР, которые зарегистрированы врачом при первом и повторных визитах пациента. Помимо этого, исследователь может выявить изменения в лабораторных показателях, которые могли стать результатом приёма препарата, однако не отмеченные врачом в качестве НПР. Ретроспективный анализ требует высокой квалификации исследователя как в научном плане, так и в плане навыков работы с медицинской документацией.
При проведении ретроспективного анализа можно установить критерии включения в исследование, в качестве которых могут выступать временной интервал, определенная нозология, возратно-половая группа и пр.
Достоинства метода теоретически аналогичны таковым при проведении активного мониторинга, однако в условиях «гиподиагностики» НПР и нежелания медицинских работников упоминать о развитии осложнений в медицинской документации результаты ретроспективного анализа обычно бывают довольно скромны. Так, при проведении ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования Кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН на базе одного из медицинских учреждений г. Москвы из 6000 изученных амбулаторных карт упоминание о НПР присутствовало только в 41, т. е. лишь в 0,68 % от общего их числа. 75,6 % выявленных в исследовании НПР являлись следствием фармакодинамических свойств ЛС, 24,4 % – различными реакциями гиперчувствительности; 7,3 % НПР были серьёзными.
Все выявленные НПР можно назвать ожидаемыми, поскольку они упоминаются в инструкциях. Возможно, врач расценивает в качестве НПР только те изменения, которые указаны в аннотации к препарату, хотя в качестве НПР потенциально могут выступать все негативные изменения в организме больного, даже если причинно-следственная связь представляется условной.
Другим недостатком этого метода является отсутствие возможности беседы исследователя с пациентом и лечащим врачом. Поэтому при проведении ретроспективного анализа исследователь вынужден опираться только на те данные, которые задокументированы в карте больного, в связи с чем определение причинно-следственной связи и другой анализ крайне осложняются.

Другие методы
В связи с тем, что другие методы выявления, регистрации и анализа НПР используются относительно редко и в специальных исследованиях, ниже приводится их краткое описание. Более подробную информацию об этих методах можно найти в монографии А.В. Астаховой и В.К. Лепахина «Лекарства – неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности» (Москва, Эксмо ,2008).
Метод учёта выписанных рецептов подразумевает учёт назначений препаратов по числу выписанных рецептов. В процессе проведения такого вида исследования сопоставляют число и качественную характеристику развившихся НПР с количеством назначений исследуемого препарата по выписанным рецептам в период наблюдения. С помощью рецептурного мониторинга рационально производить изучение новых на фармацевтическом рынке ЛС. Метод довольно сложен в методическом плане, его осуществление возможно только при условии правильного функционирования системы рецептурного отпуска препаратов. Из недостатков следует отметить так же ограниченое число респондентов, отсутствие группы сравнения, невозможность учёта пациентов в стационарах.
Под исследованием серии случаев подразумевают описание нескольких сходных клинических ситуаций. Так, например, в 1965 г. на основании описания серии случаев рождения детей с аномалиями развития был подтверждён тератогенный эффект талидомида. Наличие серии одинаковых случаев повышает вероятность причинно-следственной связи между НПР и применением ЛС. Тем не менее, наличие серии случаев является поводом к более пристальному изучению безопасности препарата и принятия административных решений для профилактики тяжёлых осложнений фармакотерапии. Метод особенно важен при изучении безопасности препаратов, появившихся на рынке относительно недавно. При этом описания случаев могут быть получены из разных источников – спонтанных сообщений, сообщений в медицинской литературе и пр.
Изучение долговременных тенденций – анализ тенденций в использовании ЛС и частоты регистрации НПР с последующей оценкой взаимосвязи этих тенденций. Связь частоты назначений ЛС и частоты НПР может прослеживаться со временем, также возможен сравнительный анализ данных в разных регионах или странах. Этот вид исследований удобен для быстрой проверки какой-либо гипотезы, в то же время при изучении долговременных тенденций не учитывают влияния индивидуальных факторов пациента (возраст, пол, сопутствующие заболевания и т. п.) на вероятность развития изучаемого явления.
Исследование типа «случай-контроль» – это, как правило, ретроспективное исследование, в котором сравниваются пациенты с развившейся НПР и контрольная группа, оценивается частота приёма ЛС в каждой и влияние многих других факторов. Такие исследования позволяют оценить относительный риск применения ЛС. Исследования этого типа наиболее целесообразны при изучении редких заболеваний, выявлении кумулятивных эффектов в результате длительного лечения препаратами, серьёзных НПР, когда когортные исследования нельзя применить из-за необходимости формирования слишком больших когорт для сбора достаточного количества пациентов.
Когортные исследования – это проспективные или ретроспективные исследования, позволяющие выявить и сравнить частоту возникновения НПР (например, при различных заболеваниях), оценить степень абсолютного риска НПР. В ходе такого исследования формируют две группы пациентов, в одной из которых пациенты получают исследуемый препарат, а в другой нет. При этом большую группу пациентов наблюдают на протяжении длительного периода (обычно годы), выделяют подгруппы, в которых факторы риска присутствуют или отсутствуют, затем оценивают влияние данных факторов на исследуемые клинические переменные. Когортные исследования позволяют выявить риск возникновения, предрасполагающие факторы и частоту НПР. К недостаткам следует отнести трудоёмкость данного вида исследований, его дороговизну и продолжительность.
При проведении мета-анализа производят обобщение результатов опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях, посвящённых безопасности препаратов, выявлению НПР или определению частоты их развития. Такой подход повышает статистическую значимость полученных результатов, позволяет выявлять причины вариабельности результатов исследования. К недостаткам данного метода относятся гетерогенность, разный уровень организации и проведения исследований, которые берутся для анализа.
Метод, основанный на учёте всех медицинских записей о больном, по сути, является комплексным методологическим подходом, при котором учитываются все медицинские записи о больном на протяжении большей части его жизни из разных медучреждений (роддома, больницы, поликлиники с упоминанием всех назначений, выписанных рецептов, вакцинаций, вплоть до регистрации смерти). Процедура учёта и анализа записей значительно упростилась после появления компьютеров. Метод может оказаться довольно перспективным после введения в нашей стране электронных историй болезни. С помощью данного метода возможно проведение исследований ЛС не только на предмет НПР, но и для выявления новых терапевтических эффектов, для получения доказательств безопасности лекарств, для получения информации о внезапных летальных исходах в стационарах, о влиянии препаратов на плод и т. д.
Создание баз данных по безопасности ЛС в отдельных группах пациентов может быть инициировано как фирмой производителем, так и органами фармаконадзора (в этом случае возможно объединение сведений по безопасности по международному непатентованному названию препарата). Информация из этих реестров, в отличие от сведений из периодических отчётов по безопасности ЛС (PSUR), общедоступна и регулярно публикуется в соответствующих медицинских изданиях.
В качестве примера можно привести создание в некоторых странах (Австралия, Новая Зеландия, Великобритания) реестров по безопасности противоэпилептических препаратов при беременности [19]. Поскольку традиционные исследования безопасности ЛС с группами контроля у беременных неэтичны, данные из подобных реестров с указанием дозы препарата, результатов ультразвуковых исследований, частоты врождённых больших и малых аномалий и прочих сведений имеют крайне большое значение при выборе конкретного противоэпилептического препарата при беременности в определенной популяции.
Создание реестров также актуально в педиатрической практике для препаратов, которые назначаются детям только по особым (жизненным) показаниям (например, базы по безопасности фторхинолонов).

Заключение
Изучение безопасности ЛС становится всё более актуальным во всем мире. Эпидемиологические исследования показали огромный масштаб проблемы НПР и позволяют говорить о том, что недооценка и запоздалое её решение чреваты развитием самых серьёзных последствий.
С целью организации и проведения работ по контролю безопасности ЛС в нашей стране создаётся система фармаконадзора, включающая в себя Федеральный и региональные центры мониторинга безопасности ЛС. Основным звеном этой системы являются практикующие клиницисты и фармацевты. Для того чтобы эффективно участвовать в работе по выявлению, регистрации и профилактике НПР, специалисты должны хорошо знать методы выявления и оценки осложнений фармакотерапии. Активное участие в работе по фармаконадзору может спасти значительное число больных от тяжёлых лекарственных осложнений и предотвратить возникновение очередной лекарственной трагедии.

Литература
1. Edwards I.R., Biriell C. Harmonisation in Pharmacovigilance // Drug Safety. 1994; 10: 93-102.
2. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies // JAMA. 1998; Apr; 15: 279: 15: 1200-1205.
3. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related Morbidity and Mortality: A Cost-of-Illness Model // Archives of Internal Medicine. October; 1995; 155: 1949-1956.
4. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: руководство по фармаконадзору. М.: Когито-Центр. 2004; 200.
5. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related Morbidity and Mortality: A Cost-of-Illness Model // Archives of Internal Medicine. October; 1995; 155: 1949-1956.
6. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., Park B.K. Adverse drug reactions // BMJ. 1998; 316: 1295-1298.
7. Szarfman A., Tonning J.M., Doraiswamy P.M. Pharmacovigilance in the 21st century: new systematic tools for an old problem // Pharmacotherapy. 2004; Sep; 24: 9: 1099-104.
8. Probyn A.J. Some drugs more equal than others: pseudo-generics and commercial practice. Aust Health Rev. 2004 Nov 8; 28(2): 207-17.
9 Versantvoort C., Maliepaard M., Lekkerkerker F. Generics: what is the role of registration authorities // Neth J Med. 2008; Feb; 66: 2: 62-6.
10. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related Morbidity and Mortality: A Cost-of-Illness Model. Archives of Internal Medicine. October 1995; 155: 1949-1956.
11 Melmon K.L. Preventable drug reactions-causes and cures // N Engl J Med. 1971; Jun; 17: 284: 24: 1361-8.
12. Shea L.L., Hanson A., Guglielmetti T.M., Levy K. Cause and effect? Assessing postmarketing safety studies as evidence of causation in products liability cases // Food Drug Law J. 2007; 62: 3: 445-72.
13. Bravo A.E. Importance of dru-drug interactions in drug safety. Basel 2004., Baer RK. Postmarketing surveillance and reporting of adverse drug events // S D J Med. 2004; Jan; 57: 1: 13-4.
14. The importance of Pharmacovigilance. WHO, 2002.
15. Rheinstein PH. Reporting of adverse drug events: a key to postmarketing drug safety // Am Fam Physician. 1992; Sep; 46: 3: 873-4.
16. Bright R.A. Strategy for surveillance of adverse drug events // Food Drug Law J. 2007; 62: 3: 605-16.
17. Royer R.J. Mechanism of action of ADRs: an overview // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997; 6: Suppl 3: 843-850.
18. Hauben M. Early postmarketing drug safety surveillance: data mining points to consider // Ann Pharmacother. 2004; Oct; 38: 10: 1625-30.
19. Стуров Н.В. Эпилепсия и беременность: контроль тератогенности противоэпилептических препаратов // Трудный пациент. 2007; 5: 1: 50-54.

А.Г. Евдокимова, В.В. Евдокимов, Е.В. Золотарева, Н.Ю. Клевцова

МГМСУ, Москва

После открытия альфа и бета-адренорецепторов (Ahlgust, 1948) чувствительных к катехоламинам в 1962 г. был создан первый клинически эффективный бета-адреноблокатор (БАБ) пропранолол (индерал) для лечения больных с артериальной гипертонией (АГ) и стенокардией. В дальнейшем за разработку первых БАБ и их значимость при лечении сердечно-сосудистых заболеваний группа учёных во главе с J. Blach в 1988 г. была удостоена Нобелевской премии.
За истекшие 45 лет было создано несколько десятков БАБ с уточнёнными показаниями, выявленными побочными эффектами и противопоказаниями. Однако в течение последних нескольких лет продолжается спор о месте БАБ в лечении АГ. А всё началось с того, что врачи Великобритании на основании результатов исследований с участием атенолола, метопролола тартрата, пропранолола и пиндолола в июне 2006 г. исключили их из препаратов 1-го ряда для лечения АГ, переместив их на 4-ое место, т. к. указанные БАБ менее других предотвращали сердечно-сосудистые осложнения. Можно смело возразить, что перечисленные препараты являются не самыми современными, чтобы судить об этом классе в целом, так как есть БАБ с особыми свойствами, обладающие наибольшей терапевтической эффективностью и безопасностью. В 2007 г. экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (ЕОАГ/ЕОК) были приняты новые рекомендации по лечению артериальной гипертонии. Согласно этим и отечественным рекомендациям целью лечения больных с АГ является не только достижение нормального уровня АД, но и защита повреждённых органов-мишеней и обеспечение максимально возможного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности. В настоящее время рекомендуется применять следующие антигипертензивные средства:

Альфа-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов имеют небольшую доказательную базу и не являются основными препаратами для снижения АД. Таким образом, БАБ входят в первую тройку жизненноважных лекарственных средств в лечении АГ. В настоящее время в клинической практике представляют интерес БАБ III поколения (небиволол, карведилол), обладающие дополнительными свойствами. Многочисленные клинические исследования показали, что кардиопротективные эффекты БАБ не зависят от наличия или отсутствия у них β1-селективности. Доказано, что из всех дополнительных свойств имеют значение: липофильность, вазодилатирующий эффект, отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Примером такого БАБ является небиволол (Небилет, Berlin-Chemi, группа Menarini). Препарат обладает особыми свойствами, которых при всей их совокупности нет ни у одного БАБ.

Фармакологические свойства небиволола
Небиволол – суперселективный β1-адреноблокатор, липофильный, без ВСА, с вазодилатирующими свойствами за счёт модуляции синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. Его β1-селективность, доказанная in vitro c тканями сердца человека, составляет 1 : 22-46 (K. Brixius и соавт., 2001), что в 3-20 раз превышает другие кардиоселективные БАБ. Активное вещество небиволола – рацемат, состоящий из двух энантимеров: Д- и L-небиволола. Д-димер вызывает блокаду β1-адренорецепторов, снижая АД, урежая ЧСС, а L-небиволол обеспечивает лёгкое вазодилатирующее действие за счёт модуляции синтеза NO сосудистым эндотелием. Препарат после приёма внутрь быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через 0,5-2 часа. Период полувыведения составляет 10 ч, а его метаболитов – 20 ч, что позволяет принимать небиволол раз в сутки. Обладая липофильностью, небиволол хорошо проникает в ткани и оказывает органопротективные эффекты. Биодоступность препарата находится в пределах 12-90 % и зависит от генетически обусловленной способности организма. У «медленных» метаболизаторов биодоступность составляет почти 100 %, а у «быстрых» – 12 %. Однако связь с белками достаточно высокая и составляет 98 %. Препарат имеет двойной путь выведения: 38 % выводятся почками в неактивной метаболизированной форме, 48 % – кишечником. Применение небиволола у больных с АГ приводит к снижению уровня ренина и альдостерона в плазме крови. Небиволол соответствует всем требованиям идеального антигипертензивного средства: однократный приём позволяет снижать уровень АД в течение суток, сохраняя нормальный циркадный ритм колебания АД. Достаточно принять 5 мг препарата и можно достигнуть стойкого гипотензивного эффекта без развития эпизодов гипотонии благодаря оптимальному соотношению остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ), равному 90 %. Считается, что при соотношении ОЭ/НЭ > 60 %, препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом при приёме 1 раз в сутки.

Небиволол и суперселективность
Небиволол конкурентно и избирательно блокирует β1-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов.
Известно, что β1-селективные адреноблокаторы в минимальной степени влияют на β2- и β3-адренорецепторы. Так, блокада β2-адренорецепторов вызывает бронхообструкцию, вазоконстрикцию, повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), замедление гликогенолиза и глюконеогенеза, уменьшает секрецию инсулина, увеличивая риск развития сахарного диабета и эпизодов гипогликемии при введении инсулина или других сахароснижающих препаратов. Кроме того, тормозится активность липолиза, что приводит к повышению триглицеридов. В связи с отсутствием влияния на β2-адренорецепторы небиволол оказывает наименьшее влияние на бронхиальную проходимость, сосуды, печень, метаболизм глюкозы и липидов при длительном приёме.
Установлено, что небиволол оказывает минимальное воздействие на β3-адренорецепторы, локализованные в микрососудистом русле сердца, системных артериях, кавернозной части полового члена и опосредующие эндотелий-зависимую вазодилатацию на катехоламины, не вызывая эректильной дисфункции у мужчин с АГ. Также β3-адренорецепторы находятся в коричневой жировой ткани и влияют на липолиз и термогенез. Поэтому, в связи с отсутствием влияния на β2- и β3-адренорецепторы, небиволол является препаратом первого ряда у больных с АГ в сочетании с ХОБЛ, СД 2 типа, метаболическим синдромом, не вызывая эректильной дисфункции.

Небиволол и эндотелиальная дисфункция
Известно, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) развивается на самых ранних этапах сердечно-сосудистого континуума и является генерализованным, универсальным механизмом, который определяет дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, АГ, ХСН, поскольку способствует повышению ОПСС, нарушению кровообращения и атеросклерозу. Причём, даже на ранних стадиях неосложнённой АГ имеет место ухудшение функции эндотелия, при прогрессировании АГ и присоединении других сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома (МС) – ЭД нарастает как «снежный ком», приводя к потере способности мелких и крупных сосудов к вазодилатации.
ЭД – это системный процесс и характеризуется дисбалансом между продукцией вазодилатирующих и антипролиферативных факторов: оксида азота, простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов: эндотелина 1, супероксид-аниона, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена – с другой. Наиболее значимым агентом является NO, за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присвоена Нобелевская премия в 1998 г. Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами и вазодилатирующими эффектами, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиатерогенное и противовоспалительное действие.
При развитии ЭД снижается выработка NO, дефицит которого способствует развитию патологических процессов с ослаблением вазодилатации, нарастанию процессов ремоделирования в сосудистой стенке, миокардиальной ишемии, приводя к развитию атеросклероза и атеротромбоза у больных с АГ.
В настоящее время доказано, что ЭД может способствовать развитию и прогрессированию инсулинорезистентности (ИР). Гиперинсулинемия, стимулирующая в условиях АГ повреждающие сосудистые эффекты через стимуляцию факторов роста, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, пролиферацию фибробластов, увеличение синтеза коллагена, накопление внеклеточного матрикса приводит к развитию гипертрофии левого желудочка, ремоделированию сосудов, спазму артериол и повышению ОПСС (M. Kumado соавт., 2003).
Таким образом, эссенциальная АГ ассоциируется с ЭД, оксидативным стрессом, способствующему образованию свободных радикалов и снижению биодоступности NO. Возникает вопрос – какой БАБ может не только контролировать АД, но и корригировать ЭД? Таким препаратом является небиволол.
Небиволол модулирует высвобождение эндогенного вазодилатирующего фактора – оксида азота в сосудистом эндотелии как в крупных, так и в мелких (резистивных) артериях при участии кальций-зависимого механизма. В меньшей степени препарат вызывает и дилатацию вен. С одной стороны, небиволол увеличивает активность NO-синтазы, способствующей образованию NO из L-аргинина, а с другой – снижает разрушение оксида азота супероксидными радикалами (L. Jgnarro и соавт., 2004).
В последние годы уточнены новые механизмы, способствующие увеличению биодоступности NO. Так, после открытия β3-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, активация которых приводит к эндотелий-зависимой и NO-зависимой вазодилатации, S. Dessy и соавт. (2005) в эксперименте показали, что небиволол влияет на эти рецепторы. Препарат расширял коронарные микрососуды и стимулировал неоангиогенез. Подобных эффектов не отмечено у других БАБ, блокирующих β1- и β2-рецепторы.
В другом исследовании H. Garban и соавт. (2004) показали, что эндотелий-зависимый ответ сосудов при приёме небиволола связан в какой-то степени с его взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами, способствуя увеличению их сродства к эстрадиолу с последующим сосудорасширяющим эффектом.
Кроме того, удалось доказать, что небиволол на эндотелиальных клетках пуповины человека индуцирует PGI2, вызывающий вазодилатирующий эффект, и, возможно, активацию простагландинового пути, приводящего к дополнительным кардиопротективным эффектам.
Также была установлена способность небиволола вызывать дозозависимое увеличение клубочковой фильтрации, почечного кровотока, экскреции Na и хлоридов, что связывают со стимуляцией с помощью АТФ пуринорецепторов (P2Y), ведущей к высвобождению NO из эндотелия микрососудов почечных клубочков и их вазодилатации (L. Calinowski и соавт., 2003). Такое уникальное позитивное влияние препарата на почечный кровоток способствует дополнительному гипотензивному эффекту.
Известно, что у больных АГ, атеросклерозом, СД 2 типа, МС снижен уровень адипонектина, повышена концентрация Р-селектина и накапливаются активные свободные радикалы кислорода, приводящие к оксидативному стрессу с повышением уровня малонового диальдегида, что увеличивает риск развития ИБС в 2-3 раза. На современном уровне адипонектин рассматривается в качестве кардиоваскулярного протекторного вещества, дефицит которого связан с ЭД.
В 2006 г. T. Celik и соавт. впервые обнаружили у небиволола способность повышать уровень плазменного адипонектина при АГ, что объясняет положительное влияние его на ИР, антиатерогенное и противовоспалительное свойства.
Небиволол способствует снижению Р-селектина – молекулы адгезии, отвечающей за взаимодействие эндотелия и тромбоцитов. Кроме того, препарат уменьшает оксидативный стресс, снижая содержание малонового диальдегида.
Таким образом, небиволол корригирует ЭД благодаря следующим эффектам:

Применение небиволола приводит к нормализации функции эндотелия и устранению окислительного стресса, при этом улучшается чувствительность периферических тканей к инсулину, снижается уровень глюкозы на 16 %, инсулина – на 10-20 %, ИР – на 18-20 %. Вышесказанное ещё раз доказывает, что небиволол является препаратом выбора для лечения АГ у больных с СД 2 типа, МС, ИР, НТУ (Rizos и соавт., 2003).

Клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии
Применение небиволола при лечении АГ основывается на данных доказательной медицины. В сравнительных исследованиях с плацебо у больных мягкой и умеренной АГ в дозе 2,5-5-10 мг в сутки препарат эффективно снижал САД и ДАД, причём не было достоверных различий в снижении АД при приёме 5 и 10 мг, что позволяет считать оптимальной дозу небиволола 5 мг в сутки, снижающей АД сист. на 10-27 мм рт. ст., АД диаст. на 9-18 мм рт. ст. (рис. 1).
В рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали препарат в дозе 5 мг/сут с другими антигипертензивными средствами из класса иАПФ (эналаприл – 10 мг/cут и лизиноприл – 20 мг/cут), блокаторов ангиотензина II (лозартан – 50 мг/cут), антагонистов кальция (амлодипин – 5-10 мг/cут и нифедипин-ретард – 40 мгс), БАБ (атенолол – 50-100 мг/cут, метопролол – 100-200 мг/cут, бисопролол – 5 мг/cут) где было показано, что антигипертензивный эффект был приблизительно одинаков. Так, нормализация АД на фоне лечения небивололом достигалась у 37-91 %, а при применении других антигипертензивных препаратов – у 42-87 % (Д.В. Преображенский и соавт., 2008). Кроме того, было установлено, что небиволол по сравнению с другими средствами значительно лучше переносился, оказывал более благоприятные изменения в центральной гемодинамике с выраженным снижением ОПСС, давления в лёгочной артерии, уменьшением ГЛЖ и других органопротективных эффектов.
В работах отечественных авторов (В.И. Бувальцев, 2003, Д.В. Небиеридзе, 2005) был доказан выраженный эффект небиволола по влиянию на эндотелиальную функцию у больных с АГ.
Необычное свойство препарата, выявленное при исследованиях – это профилактика развития ортостатической гипотензии, которая может приводить к срывам механизмов мозговой ауторегуляции кровотока, вплоть до развития транзиторной ишемической атаки, особенно у больных с АГ пожилого возраста. С клинической точки зрения небиволол показан, в первую очередь, больным с симпатикотонией, эндотелиальной дисфункцией, метаболическими нарушениями. При применении препарата у больных АГ можно выделить следующие особенности:

Заключение
Суммируя сказанное, небиволол вызывает уникальные эффекты: антигипертензивный, антиишемический, антиангинальный, кардио- и вазопротективный, метаболические. Доказанные высокий профиль безопасности и отличная переносимость дают основание применять небиволол у больных с АГ в сочетании с ИБС, атеросклерозом магистральных сосудов головы и сосудов нижних конечностей, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, хронической сердечной недостаточностью, ХОБЛ, нарушением эректильной дисфункции, глаукомой, беременностью. Несмотря на то, что стандартные БАБ в настоящее время испытывают не самые лёгкие времена, по-видимому, новое поколение, такое как небиволол, сможет «спасти репутацию» бета-адреноблокаторов и за ними стоит будущее.

А.Н. Бритов

ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Росмедтехнологий

Артериальная гипертензия (АГ) за последние 50-60 лет стала одним из наиболее частых хронических заболеваний, с которым встречается врач. Главным её проявлением является сам факт повышения уровня артериального давления (АД) выше некоей условной (согласованной специалистами) величины. В наше время в качестве границы нормы и патологии принят уровень 140 мм рт. ст. для систолического и 90 мм рт. ст. для диастолического АД. В данной статье речь пойдёт о некоторых подходах к антигипертензивной терапии при эссенциальной АГ (ЭАГ) или, как принято в нашей стране, гипертонической болезни (ГБ). ГБ «возникает в ответ на множество факторов, нарушающих внутреннюю уравновешенность и адаптированность кровообращения к условиям жизнедеятельности» (Е.Е. Гогин). С этим положением вполне можно согласиться, как и с тем, чтобы определение гипертонии «эссенциальная» трактовать как сущностная (от устаревшего перевода латинского essencia как сущность). Мы не будем затрагивать вопросы лечения симптоматической гипертонии, где устранение основной причины может привести к нормализации АД.
Проблема своевременной и адекватной антигипертензивной терапии обусловлена тем, что ЭАГ является одним из самых важных, наряду с курением и дислипопротеидемией, фактором риска таких тяжелейших органных поражений, как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность.
Так как АД – гемодинамический показатель, опосредованный, с одной стороны, сердечным выбросом (СВ), а, с другой стороны – общим периферическим сопротивлением сосудов (ОПСС), повышение уровня АГ может обусловливаться каждым из названных механизмов или их сочетанием. Как СВ, так и ОПСС зависят от целого ряда условий. Повышение преднагрузки, т. е. напряжения сердечной мышцы в конце диастолы, и сократительной способности миокарда приводят к повышению СВ. Функциональное напряжение и структурная модуляция (гипертрофия) гладкомышечного слоя артерий обусловливают повышение ОПСС. В свою очередь функциональные отклонения как миокарда, так и сосудистой стенки связаны с врождёнными или приобретёнными нарушениями в системе регуляции.
Вот основные из известных нарушений регуляции АД.

Все названные регуляторные механизмы подвержены влиянию ряда факторов внешней среды, в отношении которых особенно уязвимы лица с наследственной предрасположенностью к ЭАГ. К таким факторам в первую очередь следует отнести повышенное потребление натрия, основным источником которого является поваренная соль, недостаточное потребление калия, основным источником которого являются свежие овощи и фрукты, избыточная масса тела, низкая физическая активность и подверженность чрезмерным и частым (иногда постоянным) эмоциональным стрессам.
В настоящее время для эффективной антигипертензивной терапии, согласно международным и отечественным методическим рекомендациям, применяются главным образом 5 классов лекарственных препаратов. Это – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов АТ-1 к ангиотензину II, b-адреноблокаторы (БАБ), тиазидовые диуретики (ТД) и блокаторы медленных (L-тип) кальциевых каналов (БКК) клеточных мембран. Этим последним в основном будет посвящена настоящая статья. БКК отличает химическая неоднородность. Общим свойством этих лекарственных препаратов является конкурентный антагонизм в отношении так называемых потенциал зависимых медленных кальциевых каналов.
БКК L-типа обычно подразделяют по химической структуре на три основные группы:

Фармакологические свойства верапамила и дилтиазема отличают отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты. Оба препарата (верапамил в большей мере) снижают сократительную способность миокарда, уменьшают частоту сердечных сокращений и замедляют предсердно-желудочковое проведение, т. е. эти БКК являются кардиоселективными.
Нифедипин и другие производные дигидропиридина (амлодипин, исрадипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и другие) в большей степени являются «вазоселективными» или «вазодилатирующими» БКК [1, 2].
Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости БКК с 70-х годов прошлого века широко использовались при лечении ЭАГ. Но в середине 90-х годов появились сомнения в безопасности при их длительном применении. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS [3] и GLANT [4] было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми БКК (ДБКК) сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении ТД или ИАПФ. Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» также показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных ЭАГ при лечении ДБКК существенно выше по сравнению с ТД или БАБ [5, 6]. Дальнейший анализ показал, что негативные эффекты ДБКК связаны с применением только короткодействующих форм. [7]. После окончания этих исследований стало очевидным, что ДБКК короткого действия не следует назначать для постоянного лечения АГ.
Следует заметить, что ни в одном исследовании, проведённом с использованием ДБКК длительного действия не было выявлено отрицательного влияния на так называемые «первичные конечные точки». Так, различия во влиянии на риск развития ИМ между БКК длительного действия (ретардные формы) и БАБ отсутствовали. [8].
В Шанхайском многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании STONE (Shanghai Trial Of Nifedipine in the Eldery), было показано, что у больных пожилого и старческого возраста нифедипин вызывает значительное снижение, по сравнению с группой плацебо, частоты развития таких конечных точек, как сердечная недостаточность, уремия, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, тяжёлые аритмии, смерть или госпитализация по поводу ухудшения состояния (р 160 и 96 и В исследовании Syst-Eur была продемонстрирована способность ДБКК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД не менее 160 мм рт. ст. при диастолическом АД ниже 95 мм рт. ст. [10]. После рандомизации больные, как правило, в течение двух лет получали ДБКК – нитрендипин (20-40 мг в сутки) или плацебо. В основной и контрольной группах допускалось применение других антигипертензивных препаратов (эналаприла и/или гидрохлоротиазида). В основной группе под влиянием терапии уровень АД снизился в среднем на 23/7 мм рт. ст., тогда как в контрольной группе – лишь на 13/2 мм рт. ст. Общая частота мозговых инсультов в основной группе уменьшилась на 42 % (р = 0,003), частота всех фатальных и нефатальных поражений сердца (инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность) – на 26 % (р = 0,03) и частота всех сердечно-сосудистых осложнений – на 31 % (р Результаты исследований STONE, Syst-Eur а также STOP-2, в котором назначали фелодипин и исрадипин [11], продемонстрировали профилактические возможности длительной терапии ДБКК при АГ.
В мета-анализе BP Treatment Trialists Collaboration антагонисты кальция по сравнению с терапией другими антигипертензивными препаратами не отличались по частоте развития ИБС, других сердечно-сосудистых осложнений, а также по случаям смерти от сердечно-сосудистых или от любых причин [12]. Выявилась чёткая тенденция к снижению риска развития инсульта при терапии БКК по сравнению с терапией ТД, БАБ и ИАПФ, хотя применение ИАПФ уменьшало в большой степени риск развития хронической сердечной недостаточности.
Важной вехой в изучении ДБКК при АГ стало завершение крупного многоцентрового исследования INSIGHT [13]. В этом международном исследовании у 6 321 больного с АГ и наличием сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, клинические проявления ИБС) изучалось влияние антагониста кальция нифедипина ГИТС и комбинированного диуретика ко-амилозида (гидрохлоротиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Нифедипин ГИТС оказался не только эффективен в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и у больных с инфарктом миокарда в анамнезе. Препарат хорошо переносился больными, а вследствие благоприятного метаболического действия у леченных нифедипином ГИТС больных значительно реже отмечалось развитие новых случаев сахарного диабета (4,3 % против 5,6 % в группе ко-амилозида). То же можно сказать и о развитии окклюзий периферических артерий и клинических проявлений подагры. В специальных фрагментах исследования INSIGHT у больных изучались процессы, связанные с прогрессированием атеросклероза, в частности, динамика толщины интима/медиа сосудистой стенки и выраженность кальциноза артерий [14, 15].
С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ, блокаторы кальциевых каналов оказались сопоставимы по эффективности с ИАПФ и БАР, а по некоторым позициям даже лучше. Такой вывод можно сделать на основании данных недавних сравнительных исследований ALLHAT [16] и VALUE [17]. В сравнении с ТД и БАР – валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе БКК – амлодипина достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда на 19 % у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска. Следует отметить, что лечение больных на основе БКК – амлодипина в качестве основного препарата позволило быстрее добиваться достижения целевого уровня АД.
Многим больным с АГ необходимо применение комбинированной терапии. В недавно завершившемся исследовании (ASCOT-BPLA) сравнивались два варианта комбинированной терапии: комбинация дигидропиридинового БКК – амлодипина в дозе 5-10 мг/сут с присоединением ИАПФ периндоприла 4-8 мг/сут и комбинация БАБ – атенолола в дозе 50-100 мг/сут с присоединением ТД бендрофлюметиазида 1,25-2,5 мг/сут [18].
В исследование были включены 19 257 больных с уровнем систолического АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолического АД ≥ 100 мм рт. ст. (без лечения) или с уровнем систолического АД ≥ 140 мм рт. ст. или диастолического АД ≥ 90 мм рт. ст., несмотря на проводимое антигипертензивное лечение. В группе комбинации амлодипин/периндоприл по сравнению с комбинацией атенолол/диуретик у больных АГ отмечалось достоверное (р = 0,0247) снижение общей смертности на 11 %. На фоне терапии, основанной на комбинации БКК/ИАПФ, на 23 % достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р = 0,003) и на 24 % была меньше сердечно-сосудистая смертность (р = 0,0010). Результаты именно программы ASCOT-BPLA привели к решительному пересмотру тактики антигипертензивной терапии, определив дигидропиридиновые БКК и ИАПФ, а также их комбинацию в качестве первой линии лечения больных с АГ.
Данные ретроспективных исследований о безопасности ДБКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS (Treatment of mild hypertention study), в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных ЕАГ, леченных БКК длительного действия амлодипином, ТД, БАБ и ИАПФ (12,2 % против соответственно 11,0; 7,6 и 11,1 %). БКК не уступали другим антигипертензивным средствам и в плане регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка и в плане благоприятного влияния на липидный обмен [19].
Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности ДБКК длительного действия. Основываясь на анализе результатов проспективных и ретроспективных контролированных исследований, эксперты Европейских обществ по АГ и кардиологии, а также Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) в своих рекомендациях предлагают для длительной антигипертензивной терапии применять лишь те БКК, которые эффективны при назначении 1-2 раза в сутки [20, 21]. Это же положение нашло отражение и в недавно опубликованном проекте отечественных методических рекомендаций по диагностике и лечению АГ [22].
Особое значение имеют органно- и вазопротективные действия БКК. В уже упомянутом исследовании INSIGHT, а также в других клинических исследованиях (PREVENT, ELSA, VHAS) изучалось влияние БКК на прогрессирование атеросклеротического процесса. Критерием эффективности служила динамика показателя: толщина интимы/медии (ТИМ) в сонных артериях. По мнению Ю.А. Карпова, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [23].
Имеются обнадеживающие данные и в отношении влияния БКК на коронарный атеросклероз. В исследовании CAMELOT у 274 больных стабильной ИБС была выполнена ангиоскопия, т. е. внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 месяца наблюдения) [24]. Было показано, что в группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p Считается, что БКК длительного действия особенно показаны в следующих ситуациях:

Наряду с выраженным антигипертензивным действием, БКК обладают рядом ценных фармакологических свойств, которые также следует принимать во внимание. Они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью, тормозят агрегацию тромбоцитов, оказывают антиангинальное (антиишемическое), ренопротективное и антиатерогенное действие.
БКК длительного действия могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Итак, в настоящее время АК по-прежнему широко используются при лечении ЭАГ, однако лишь длительнодействующие препараты считаются вполне безопасными. Короткодействующий нифедипин можно применять для купирования гипертонических кризов. В нашей стране различные препараты нифедипина (Кордафлекс 10 мг и другие) применяются для купирования гипертонических кризов сублингвально. Это приводит к быстрому и эффективному снижению уровня АД. Однако не лишним будет прислушаться к мнению американских экспертов, которые не рекомендуют использовать приём короткодействующих форм нифедипина сублингвально, поскольку это может вызвать резкое снижение АД на несколько часов, что может оказаться достаточным для развития ишемии головного мозга, миокарда и почек. При гипертонических кризах короткодействующие формы нифедипина следует принимать только внутрь [25, 26].
Проблемой медикаментозного лечения больных ИБС является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и недостаточная их готовность последовательно изменять образ жизни. При медикаментозном лечении необходим надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно принимаются больным, причём в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения [27]. Использование препаратов длительного действия помогает решать и проблему приверженности.
На российском рынке сегодня появилась новая форма нифедипина с контролируемым высвобождением – Кордафлекс РД 40 мг производства ОАО фармацевтический завод Эгис. В отличие от ряда других антигипертензивных средств, он оказывает положительное влияние на метаболизм, а также обладает вазо- и органопротективными свойствами. При этом следует иметь в виду, что лечение должно обязательно включать прекращение курения, лечение диабета, снижение уровня липидов, антитромбоцитарные препараты, физические упражнения и снижение массы тела у больных с ожирением.
Кордафлекс РД является и препаратом выбора для пациентов АГ с проявлениями коронарной болезни сердца, в частности при стабильной стенокардии напряжения. Можно выделить и другие клинические состояния, при которых предпочтительнее назначать ДБКК (Кордафлекс РД 40 мг и др.): престарелые больные, изолированная артериальная гипертония, стабильная стенокардия, заболевания периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, беременность.
У больных среднего возраста с мягкой АГ и без тяжёлых сопутствующих заболеваний применение производных дигидропиридина пролонгированного действия в качестве препаратов первого ряда также вполне оправдано [28, 29].
Ещё одно преимущество Кордафлекса РД 40 мг – это возможность его использования при гипертонии беременных [30].
Кордафлекс назначают внутрь взрослым при артериальной гипертензии и при хронической стабильной стенокардии напряжения. Кордафлекс РД применяется по 1 таблетке 1 раз в день. Кордафлекс 20 мг по 1 таблетке 2 раза в день.
При необходимости суточную дозу можно увеличить до 80 мг и иногда даже до 120 мг. Но такие большие дозы нужно назначать в два приёма в течение суток.

Таким образом, практический врач, особенно это актуально для врачей первичного звена (участковые, семейные, цеховые, сельские) для ведения больных с ЭАГ, с том числе с сопутствующими клиническими состояниями, имеют эффективный, в достаточной степени безопасный и доступный препарат из группы ДБКК – Кордафлекс РД 40 мг, который может обеспечить длительный контроль как АД, так и других гемодинамических и метаболических показателей.

Литература
1. Scholz H. Pharmacologic aspects of calcium channel blockers // Cardiovascul Drugs Therapy. 1997; 10: 869-72.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. М.: 1997.
3. Borhani N.O., Mercuri M., Borhani P. et al. Final outcome results of the multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS) // JAMA. 1996; 276: 785-91.
4. Omae T., Matsuoka H., Arakawa K. et al. A 12-month comparison of ACE inhibitor and Ca antagonist therapy in mild to moderate essential hypertension // Hypertens Res. 1995; 18: 235-44.
5. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies // JAMA. 1995; 274: 620-5.
6. Pahor M., Juralnik J.M., Corti M.C. et al. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons // J .Amer Geriatria Soc. 1995; 43: 1191-7.
7. Lick H., Derby L.E, Gurewich V., Vasilakis C. The risk of myocardial infarction assoctated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension // Pharmacotherapy. 1996; 16: 321-6.
8. Aldermen M.N., Cohen H., Rogue R., Madhevan S. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients // Lancet.199; 349: 594-8.
9. Gong L., Zhang W. Shanghai Trial of Nifedipine in Elderly (STONE) // J. Hypertension.199; 14: 1237-45.
10. Staessen J.A., Fagard R. Thijs. et al. Randomied double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. 199; 350: 754-64.
11. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: Cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension—2 Study // Lancet. 1999; 354: 1751-6.
12. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. 2003; 362: 1527-45.
13. Brown M., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. 2000; 356: 366-72.
14. Simon A., Gariepy J., Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes // Circulation. 2001; 103: 2949-2954.
15. Matro M., Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics // Hypertension. 2001; 37: 1410-1413.
16. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981-2997.
17. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-31.
18. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.
19. Moser M. Management of hypertension // Amer Family Physician.1996; 53: 2295-302.
20. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2007; 25: 1105-1187.
21. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina – summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] // Circulation. 2003; 107: 149-158.
22. Проект «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертогнии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 4: Приложение 1.
23. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии // Кардиология. 2005; 12: 93-98.
24. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2217-2226.
25. Poole-Wilson P.A., Lubsen J., Kirvan B-A. et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial // Lancet. 2004; 364: 849-857.
26. SpenceJ.D., Zamke K.B. Stroke and Hypertemtion. In book «Hypertension: a companion to Brener & Rector’s the kidney» / ed. By S. Oparil and A. Weber, 2000; 277-285.
27. Лупанов В.П. Лечение артериальной гипертонии у больных ишемической болезнью сердца // Русский мед. журнал. 2002; 10: 1: 26-32.
28. Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists // Progress in Cardiovascular Dis. 2004; 47: 1: 34-57.
29. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца // Consilium med. 2004; 6: 5: 272- 276.
30. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Антагонист кальция нифедипин в лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6: 2.