Профессор Я.И. Левин

Когда в последней трети ХХ века неврология и психиатрия разошлись, организовав свои изолированные профессиональные сообщества, казалось что это окончательно и бесповоротно. Но, как известно, развитие знаний идёт по спирали и современный виток нейронаук (в первую очередь неврологии и психиатрии) базируется на функциональной нейрохимии, которая стала основой нейрохимической медицины. Нейрохимическая медицина предполагает рассмотрение патологических мозговых процессов с точки зрения состояния тех или иных медиаторных церебральных систем по отдельности или, в более сложном варианте, в их совокупной деятельности. Классическим примером эмпирического подхода к нейрохимической медицине является применение холинолитиков при болезни Паркинсона и нейролептиков при шизофрении. И то, и другое терапевтические направления появились задолго до современных представлений о взаимодействии дофаминергических и холинергических систем (в случае паркинсонизма) и до теории гиперактивности дофаминергических систем (в случае шизофрении). Современный этап нейрохимической медицины, несомненно, базируется на синдромологическом подходе в сочетании с возможностями прижизненного изучения нейрохимии мозга (с помощью ПЭТ и функциональной МРТ) и психофармакологией. С исторической точки зрения, первыми в таком аспекте стали изучаться церебральные дофаминергические системы (ДАС), которые ещё уникальны (не считая серотонинергических) тем, что при их поражении возможно выделение отдельных клинических синдромов. Более того, изучение деятельности этих систем демонстрирует нарастающее сближение современных неврологии и психиатрии. Вот почему мы начинаем с описания этих мозговых систем.

Современные представления о дофаминергических системах
Современный этап изучения дофаминергических систем (ДАС) головного мозга насчитывает около 50 лет и начинается с появления гистохимического флуоресцентного метода, с помощью которого было показано наличие в центральной нервной системе (ЦНС) нейронов, содержащих катехоламины (КА) – норадреналин (НА) и дофамин (ДА).
Интерес к ДАС был обусловлен также ещё рядом факторов: изучение патогенеза паркинсонизма (П) и выявление роли нигростриарной ДАС в развитии этого заболевания; применение Л-ДОФА для лечения П и, наконец, всё более нарастающее применение в психиатрической практике нейролептиков. Всё это вместе взятое вывело изучение ДАС на одно из первых мест, по отношению к другим непептидным медиаторным системам (серотонинергическим, холинергическим, ГАМК-ергическим и др.). Несмотря на огромное количество публикаций по этой проблеме, до сих пор не существует единой концепции ДАС – некоторые авторы считают, что существует несколько ДАС с локализацией ДА-ергических нейронов на разных уровнях, другие описывают единую дофаминергическую систему с разными проекциями в структуры мозга. Концепцию множественных ДАС подтверждает дифференцированность поведенческих и клинических эффектов при раздражении (или разрушении) ДАС разного уровня. Концепция единой ДА-ергической системы верифицируется позитивным влиянием ДА-миметических препаратов на различные по клиническим проявлениям состояния – паркинсонизм и галакторея-аменорея и единообразным (в аспекте снижения функциональных возможностей) воздействием на ДАС нейролептиков. Мы придерживаемся концепции множественных ДАС, оценивая деятельность этих систем, с точки зрения конечных клинических проявлений.
ДА является классическим медиатором, так как удовлетворяет следующим требования:

ДА, как и другие катехоламины (НА, адреналин), образуется в организме человека и животных из аминокислоты фенилаланина в результате последовательных биохимических превращений: фенилаланин Ѓ тирозин Ѓ ДОФА Ѓ ДА Ѓ НА Ѓ адреналин. Каждый этап названных биохимических превращений осуществляется при участии специальных ферментов. Так, превращение тирозина в ДОФА происходит с помощью фермента тирозин-гидроксилазы; в свою очередь, ДОФА превращается в ДА благодаря ДОФА-декарбоксилазе и т. д.
Синтез ДА происходит в основном не в терминалях или аксоне, а в теле нейрона. Именно здесь происходит превращение тирозина в ДОФА с помощью тирозин-гидроксилазы, а ДОФА, в свою очередь, превращается путём декарбоксилирования с помощью ДОФА-декарбоксилазы в ДА.
Накопление ДА осуществляется в маленьких гранулах – пузырьках, которые называются гранулами хранения ДА. Указанные гранулы формируются в телах нейронов и транспортируются к терминалям через микротубулы аксона со скоростью 3-4 мм в час.
Высвобождение ДА происходит под влиянием нервного импульса. Нервный импульс достигает терминальной части аксона и вызывает выход квантов медиатора из пресинаптического пространства в синаптическую щель. Медиатор взаимодействует с ДА-ергическим рецептором постсинаптической мембраны и вызывает её деполяризацию.
Внутрисинаптические медиаторные процессы представляют собой комплекс сложных явлений, знание которых необходимо для целенаправленного управления отдельными звеньями этих процессов с лечебной целью. Предполагается, что около 80 % выделившегося медиатора (т. е. его оставшаяся и неиспользованная часть) может поглощаться обратно в пресинаптическое пространство либо инактивироваться с помощью КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) или моноаминоксидазы (МАО). МАО инактивирует ДА внутри нейрона и в синаптической щели. Выявлены значительные различия в субстратной специфичности МАО. Согласно существующей классификации пяти изоэнзимов МАО, последние делят на две группы (МАО А и МАО В). Что касается ДА, то его метаболизм контролируется с помощью МАО В. Применение ингибиторов МАО приводит к накоплению ДА в нейронах и синапсах.
Обратный захват ДА осуществляется с помощью специального механизма, который представлен на всех участках поверхности нейрона и предназначен для экономизации и концентрации медиатора в микровезикулах для повторного использования.
Все этапы внутринейронной динамики ДА, так же как и процессы взаимодействия пресинаптических и постсинаптических структур, контролируются с помощью механизмов саморегуляции. Так, свободные пулы ДА в теле нейрона оказывают тормозное влияние на активность тирозин-гидроксилазы, что приводит к снижению синтеза ДОФА и ДА. Избыток ДА вызывает также стимуляцию так называемых «ауторецепторов» (705, 810) на теле того же нейрона, что приводит по механизму обратных связей к самоограничению активности ДА-ергического нейрона. За счёт этого механизма при микроионофоретической аппликации ДА в тела нейронов чёрной субстанции наблюдается торможение разрядов ДА-ергического нейрона. Локальные механизмы тормозной обратной связи, обнаруженные в телах нейронов чёрной субстанции, осуществляются при участии не только «ауторецепторов», но и ГАМК-рецепторов.
В настоящее время выделяют семь ДА-ергических церебральных систем:

Внутри эфферентной системы среднего мозга выделяются 3 подсистемы – нигростриарная, мезолимбическая, мезокортикальная. Каждая из этих подсистем имеет важное значение в организации адаптивного поведения, обеспечивая его психические и двигательные составляющие, поэтому некоторые авторы выделяют их как самостоятельные системы и, таким образом, число ДАС возрастает до девяти.
После гистохимической идентификации КА-ергических нейронов, по локализации тел нейронов и направленности их проекций, были выделены А1-А17 группы (при этом А1-А7 относятся к НА-ергическим путям). Эти данные подтверждены также методами антероградной и ретроградной дегенерации, и радиоиммунного прослеживания.
В таблице 1 отражены основные зоны локализации различных групп ДА-ергических нейронов и их проекции.
Существует также классификация ДА-ергических нейронов в зависимости от длины аксонов:

Можно также выделить восходящие и нисходящие ДАС, однако, по своей сути, это всегда эфферентные (т. е. реализующие, а не воспринимающие) системы.
Эфферентная система среднего мозга (ЭССМ). ЭССМ связывает старые мезенцефалические образования (с точки зрения филогенеза) с более новыми образованиями. ЭССМ характеризуется значительным перекрытием проекций разных зон, поэтому представленные в таблице 1 локализации нейронов и их проекций достаточно условны. В основном выделяются 3 подсистемы – нигростриарная (может быть названа мезостриарной), мезолимбическая, мезокортикальная. ДА-ергические нейроны, расположенные в вентральной области покрышки (А10), дают проекции к глубоким слоям фронтальной коры, аккумбенсу, латеральной перегородке, передней и вентральной части стриатума.
Компактная часть чёрной субстанции (ЧС) (А9) делится на 2 области: вентральная, содержащая большие мультиполярные клетки, аксоны которых идут к стриатуму, а дендриты имеют связи с ретикулярной частью ЧС; дорсальная, фузиформные нейроны которой дают проекции к верхним слоям цингулярной коры, бугорку, обонятельным ядрам и амигдале.
Нейроны ретро-рубральной области (А8), которая находится позади и латеральнее ЧС, дают проекции к вентральной части бледного шара, каудо-вентральной и дорзально-латеральной области стриатума, амигдале и ядрам конечной полости. Нередко ДА-ергические нейроны вышеописанной локализации могут организовывать коллатерали. С другой стороны, они могут иннервировать одновременно несколько структур, что и создает проблему перекрытия зон проекций. По-видимому, в силу витальной значимости адекватного функционирования ЭССМ, такое перекрывание зон проекций представляется оправданным.
Существует ещё несколько проблем, затрудняющих изучение деятельности ЭССМ – это сосуществование в одном нейроне нескольких медиаторов и наличие приблизительно 15 % недофаминергических нейронов в ЭССМ.
Восходящие эфферентные пути ЭССМ идут через один тракт – средний пучок переднего мозга. Нисходящие проекции изучены хуже, а существование пути А10 – голубое пятно некоторыми авторами отрицается.
ДА-ергические нейроны А9 и А10 дают небольшое количество проекций в заднее ядро шва и задний гипоталамус (к клеткам А11).
По образному выражению J.P. Tassin в процессе развития мозга формируются «дофаминовые островки» в мезэнцефалоне.
ЭССМ контролируют двигательную (нигростриарная система) и психическую (мезолимбическая и мезокортикальная системы) активность человека и животных.
Туберо-инфундибулярная система. Эта система происходит из околожелудочковых (А14) и аркуатных (А12) гипоталамических ядер. Их проекции представлены в таблице 1. Функциональная роль этой системы – регуляции секреции гормонов аденогипофиза, особенно пролактина, соматотропного гормона (СТГ). Некоторые исследователи считают, что секреция пролактина ингибируется двумя ДА-ергическими системами – туберо-инфундибулярной (с терминалями в срединном возвышении) и туберо-гипофизарной (с терминалями в задней доле гипофиза). Долевое участие этих систем в секреции пролактина не выяснено.
Диэнцефально-спинальная система. Эта система описана недавно. ДА-ергические нейроны (А11), расположенные в каудальной части диэнцефалона (возможно также участие А13 нейронов), дают нисходящие проекции к боковым рогам грудного отдела спинного мозга и осуществляют надсегментарный контроль сегментарных симпатических реакций.
Инсерто-гипоталамическая система. ДА-ергические нейроны, составляющие эту систему широко распределены в гипоталамусе и относятся к А11, А13 и А14 группам. Эта система связывает воедино задние и передние отделы гипоталамуса и ядра латеральной перегородки. Функциональное значение этой системы не изучено, однако можно предполагать, что она интегрирует деятельность гипоталамуса и образований диенцефальной области, а с учётом того, что из группы А11 образуется диэнцефально-спинальная система (см. выше), возможно это главное связующее звено между надсегментарными и сегментарными отделами вегетативной нервной системы.
Перивентрикулярная система. Начало этой системе дают ДА-ергические нейроны, диссиминированные в сером периакведуктальном веществе, в мосту, мезэнцефалоне и диэнцефалоне. Проекции этих нейронов представлены в таблице 1. Функциональное назначение этой системы не определено, хотя не исключается её роль в восприятии боли, а точнее в поддержании активности ноцицептивных механизмов. Некоторые авторы считают, что перивентрикулярная и инсерто-гипоталамическая ДА-ергические системы могут принимать участие в процессах терморегуляции.
Вместе с тем, существует также точка зрения, что вышеназванные две системы вместе с туберо-инфундибулярной лишь контролируют секрецию гонадотропных гормонов.
Ольфакторная система. Эта система представлена ДА-ергическими нейронами с очень короткими аксонами и её функциональное значение определяется модулирующим влиянием на активность обонятельных нейронов.
Ретинальная система. ДА-ергические нейроны рассеяны во внутренней части сетчатки, а также среди ганглиозных клеток. Они, как правило, окружают ГАМК-ергические нейроны сетчатки. ДА-ергические нейроны составляют не более 5 % нейронов сетчатки, однако их роль велика, т. к. они модулируют деятельность клеток сетчатки, воспринимающих свет, а также ингибируют боковые сигналы, потенцируя восприятие центральными областями сетчатки. ДА образно называют «биохимическим аналогом света».

Некоторые особенности фило- и онтогенеза церебральных дофаминергических систем
Становление церебральных катехоламинергических (КА-ергических) систем мозга, в которые входят НА- и ДА-ергические системы, начинается с третьего этапа развития ЦНС (амфибии, рептилии), когда происходит смена мозжечково-тектального уровня интеграции мезэнцефало-телэнцефальным и развиваются новые координаторные соотношения – локомоторные, условно-рефлекторные, дистантно-рецепторные и другие. Однако окончательно эти системы складываются на четвёртом этапе развития ЦНС – у млекопитающих. На определённом этапе изучения ДА-ергических систем создалось впечатление о «консервации топографии ДАС у разных видов млекопитающих»: крыса, кошка, обезьяна, человек. Сейчас эта позиция пересматривается, о чём речь пойдет несколько позже. Именно у млекопитающих организуются и восходящие и нисходящие ДАС.
ДА имеет большое значение для регуляции жизнедеятельности одноклеточных, тогда как НА – у многоклеточных с появлением примитивной нервной системы сетчатого типа. У рыб и рептилий КА аксоны при флуоресцентной микроскопии выявляются с трудом, что обусловлено низким содержанием моноаминов.
Сравнительное исследование концентрации ДА с НА в коре головного мозга человека, обезьян и кошек показало преобладание первого, и лишь у крыс они были равны. Проводились также онтогенетические исследования активности ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме КА. Активность этих ферментов обнаружена в мозге 2-недельных крысиных эмбрионов, причём распределение ферментов хорошо коррелировало с распределением НА и ДА в головном мозгу зрелых крыс. У молодых крыс наиболее высокая активность моноаминооксидазы наблюдается в таламусе и гипоталамусе, наиболее низкая – нижней части ствола; у взрослых крыс наоборот наибольшая активность фермента отмечена в нижней части ствола, коре больших полушарий и полосатом теле. Повышение активности ДОФА-декарбоксилазы наблюдается сразу после рождения и первые 6 месяцев в стволе, промежуточном мозге, но не полушариях. Концентрация ДА-бета-оксидазы возрастала с периода внутриутробной жизни до 3 месяцев после рождения.
У 3-4-месячных человеческих плодов обнаружены хорошо дифференцированные КА-ергические клеточные группы и аксональные пути. Однако терминали КА-содержащих волокон выявлялись только в уже развитых областях мозга – гипоталамусе, базальных ганглиях, обонятельной и септательной областях. К моменту рождения ДА-ергические системы у человека более сформированы, нежели НА-ергические.
Таким образом, ферменты обмена ДА проявляют свою активность уже на самых ранних этапах онтогенеза, включая пренатальный период развития.
У приматов выявлены ходологические особенности кортикальных проекций ДАС. Они заключаются в том, что проекции ДА-ергических путей заканчиваются в разных слоях коры – в глубоких (V и VI слои) передней коры и в поверхностных (I-III) цингулярной коры. У приматов, а особенно у человека, отмечается значительно более «плотные» проекционные связи мезэнцефалона и коры головного мозга, причём 1 слой коры практически во всех отделах коры имеет проекции ДА-ергических путей. Было выявлено низкое содержание ДОФА-декарбоксилазы в ДА-ергических нейронах, дающих проекции в V и VI слои коры головного мозга. Отсутствие или низкое содержание этого фермента, необходимого для синтеза ДА, при том что нейроны ДА содержат, позволяет сформировать представления о новой группе нейронов в системе КА.
Ещё одним важным отличием ДА-ергических систем млекопитающих является сосуществование в ДА-ергических нейронах холецистокинина (Х) и нейротензина (Н). Эта ситуация описывается и для нейронов мезэнцефалона и для нейронов гипоталамуса. Проведённые исследования показали, что большое число ДА-ергических нейронов в физиологических условиях могут синтезировать Х, но лишь в небольшом проценте они транспортируют его в аксон. Поэтому высказано предположение, что рецепторы Х и Н расположены на теле нейрона и ассоциируются с ДА-ергическими рецепторами на молекулярном уровне. Эта гипотеза позволяет предположить, почему аффинитет нейролептиков различен для рецепторов Д1, расположенных в стриатуме и во фронтальной коре, т. к. у вторых отсутствует сочетание ДА с Н.
Вполне возможно, что смешанные ДА/Н нейроны используют оба нейротрансмиттера для медиации, поэтому только комплексные воздействия могут нарушить их функцию. Все предыдущие исследования были выполнены на крысах и доказательство такого сосуществования медиаторов у человека впереди, однако если оно будет выявлено – это может быть базой для объяснения причин возникновения поздней дискинезии.
Не менее важным является то, что на теле ДА-ергических нейронов в мезэнцефалоне имеется, по меньшей мере, два вида рецепторов – нейротензиновые и подтип никотиновых (к ацетилхолину). Было показано, что активация ацетилхоливых рецепторов увеличивает синтез ДА. Никотиновые рецепторы, находящиеся на ДА-ергических нейронах, в чёрной субстанции и вентральной области покрышки по своим фармакологическим характеристикам приближаются к тем, которые находятся в ганглиях вегетативной нервной системы. Введение никотина экспериментальным животным стимулировало двигательную активность.

Рецепторы ДА
Важнейшим компонентом медиаторной системы является рецепция. В нервной системе насекомых все КА – А, НА и ДА – в больших дозах вызывают одинаковые эффекты возбуждения. У пиявки эти эффекты уже дифференцируются – ДА вызывает торможение, а НА в тех же дозах – возбуждение. На нейронах улитки получены доказательства существования специального тормозного ДА рецептора.
В 1963 Carlsson постулировал, что эффекты нейролептиков являются следствием блокады рецепторов ДА. В 1979 Kebabian и Calne показали, что существуют, по крайней мере, два вида ДА-ергических рецептора – ДА1 и ДА2, их локализация и функции представлены в таблице 2. С появлением техники генного клонирования были выявлены 5 подтипов рецепторов ДА: Д1, Д2, Д3, Д4, Д5. Они могут быть объединены в 2 семейства Д1-подобные (Д1 Д5) и Д2-подобные (Д2, Д3 и Д4) рецепторы.
ДА-ергические рецепторы относятся к «медленным» G-протеин-связанным (G – от guanine) рецепторам, использующим вторичные внутриклеточные медиаторы (в данном случае циклический 3-5-аденозинмонофосфата – цАМФ). «Быстрые» рецепторы (например ГАМК-рецепторы) напрямую связываются с лиганд-пропускающими каналами.
Все ДА рецепторы сходны по структуре, состоят из приблизительно 400 аминокислот, их эффекты опосредуются через G-протеины. Рецептор имеет внеклеточную, внутримембранную и внутриклеточную компоненты. Каждый рецептор содержит семь гидрофобных сегментов, распределённых на мембране. Внутриклеточно ДА рецепторы взаимодействуют со стимуляторными или ингибиторными G-протеинами. Это взаимодействие стимулирует или тормозит аденилатциклазу (АЦ), фермент, катализирующий продукцию цАМФ, который в свою очередь, влияет на открытие и закрытие кальциевых и калиевых каналов. Оба типа рецепторов функционируют по типу синергии. Д1 и Д2-рецепторы имеются во всех областях мозга, где обнаружены ДА-ергические нейроны и в структурах, куда проецируются ДАС.

Д1-подобные рецепторы
Д1 или Д1A. Д1 рецептор – это наиболее распространённый в мозге подтип ДА-рецепторов. Этот рецептор связывается со стимуляторными G-протеинами и это приводит к активации АЦ. Локализация и функция Д1 рецепторов представлена в таблице 3. До настоящего времени роль Д1-подобных рецепторов в психических заболеваний неясна. Возможно, что они косвенно могут в этом участвовать, синергично влияя на Д2-подобные рецепторы.
Д5 или Д1B. Д5 рецептор также связывается со стимуляторными G-протеинами и это приводит к активации АЦ. Они подобны Д1 рецепторам, но имеют в 10 раз большее сродство к ДА, что определяет их участие в поддержании тонуса и реактивности ДАС. Их локализация представлена в таблице 3.

Д2-подобные рецепторы
Д2. Д2 рецепторы связываются с ингибиторными G-протеинами и тормозят АЦ. Д2 рецепторы локализованы как пресинаптически, так и постсинаптически. Исследователи определили две молекулярные формы Д2 рецепторов – Д2-длинную и Д2-короткую (см. табл. 3). Эти рецепторы имеют высокое сродство для многих лекарств, как, например, апоморфин, бромокриптин и допамин. Локализация Д2 рецепторов представлена в таблице 2. Антипсихотическое действие нейролептиков зависит в значительной степени от блокады Д2-подобных рецепторов. Сила нейролептиков определяется способностью блокировать Д2 рецепторы. Способность блокировать Д2 рецепторы не одинакова для всех ДАС. Например, клозапин имеет умеренное сродство для Д2 рецептора в стриатуме, но значительно большее для Д2 рецептора в обонятельном бугороке, структуре тесно связанной с лимбической системой.
Д3. Д3 рецептор имеет в 2-5 раз меньшее сродство к классическим нейролептикам. Для него не показано какого-либо влияния на АЦ и он расположен пресинаптически. Анатомическое распределение, представленное в таблице 3, демонстрирует широкую представленность Д3 рецептора во всех областях, где расположены ДА-ергические нейроны, что в сочетании с высоким сродством к ДА и пресинаптическим расположением, делает его главным претендентом на роль ауторецептора, контролирующего количество синаптического ДА.
Д4. Д4 рецептор фармакологически подобен Д2 и Д3 рецепторам, но имеет в 10 раз большее сродство для атипического нейролептика клозапина. Предполагается, что влияние на Д4 рецептор может быть основой антипсихотического действия этого препарата. Анатомическое распределение этого рецептора представлено в таблице 2; его наименьшая плотность отмечается в базальных ганглиях.
Гетерогенность рецепторов к ДА важна с точки зрения воздействия типичных (в одинаковой степени являющихся антагонистами и Д1 и Д2-подобных рецепторов) и атипичных (в значительно большей степени являющихся антагонистами Д2-подобных рецепторов, например, рисперидон риссет) нейролептиков, а также проблемы частичного агонизма.
Заключая раздел, посвящённый современным представлениям о церебральных дофаминергических системах, следует подчеркнуть следующее. ДАС играют важнейшую роль в регуляции жизнедеятельности всего живого – от одноклеточных организмов до человека, причём их значение в процессе филогенетического усложнения центральной нервной системы постоянно возрастает. Имеется, по меньшей мере, семь ДАС, функциональное назначение которых различно. ДАС участвуют в регуляции: психического статуса, двигательной активности; секреции тропных гормонов; сегментарных симпатических вегетативных реакций; терморегуляции; восприятия света, запахов, боли.
Наличие такого широкого спектра функций существенно затрудняет изучение ДАС и создание единых представлений об этих системах. Дополнительные трудности возникают из-за: наличия различных типов ДА-ергических рецепторов; сосуществования нескольких типов рецепторов на ДА-ергическом нейроне; сосуществование в ДА-ергическом нейроне нескольких медиаторов.
ДАС системы находятся под контролем (или сами контролируют) НА-ергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические, медатонинергические, глутаматергические, пептидергические системы. Отметим лишь, что практически всегда (имеются ввиду физиологические условия) ГАМК-ергические и серотонинергические системы имеют антагонистические взаимоотношения с ДАС, а НА-ергические системы и ДАС в различных функциональных состояниях функционируют однонаправлено: это относится и к периоду бодрствования и к периоду сна. Взаимоотношения ДАС и холинергической системы сложны, в условиях патологических процессов активность этих систем неоднозначна.

Таким образом, церебральные ДАС контролируют психические и моторные процессы, эндокринные и вегетативные функции, восприятие света и запахов и многое другое. Многообразие функций ДАС делает проблему их изучения мультидисциплинарной. Поэтому патологию ДАС изучают клиницисты разных специальностей – неврологи, эндокринологи, психиатры. Вполне логично предположить, что нарушение их функций выливается в многообразие клинических проявлений.
Вот какие клинические модели патологии церебральных ДАС рассматривают в настоящее время:

Оценке состояния ДАС при этих клинических синдромах и будет посвящена следующая наша статья.

(реферат)

S. Levander, J. Eberhard, E. Lindstrom

Acta Psychiatrica Scandinavica 2007; 116: Suppl 435: 17-26

Цель: изучение выбора клиницистами терапевтической тактики, основанной на симптомах болезни, побочных эффектах лечения и особенностях каждого индивидуального случая, участии пациентов в процессе терапии, а также при анализе взаимосвязи вышеперечисленных показателей и отношением к терапии.
Метод: Клинически изучаемую группу из 116 пациентов, которых изначально лечили рисперидоном, ежегодно обследовали в течение 5 лет. В конце исследования был изучен 101 больной, в т. ч. 58 из них все ещё продолжали получать терапию.
Результаты: в группе преобладали женщины. Основной причиной отказа от лечения рисперидоном была недостаточная эффективность терапии. Мнение врачей и пациентов относительно оценки эффективности терапии и побочных эффектов было схожим. Достоверной зависимости между решением клиницистов о прекращении дальнейшей терапии рисперидоном и типом различных клинических показателей, включая симптомы заболевания и побочные эффекты, обнаружено не было. Неэффективность терапии была быстрее обнаружена клиницистами, а не пациентами. Негативное отношение к лечению было обусловлено выраженной позитивной симптоматикой и отсутствием критики к болезни.
Заключение: в процессе принятия врачебного решения о смене препарата обнаруживается много неизвестных компонентов и очевидна польза от включения пациентов в терапевтический процесс с использованием психометрических шкал для наблюдения за результатами лечения. Такое дифференцированное принятие решения помогает улучшить комплаенс.

Введение
Рациональные клинические решения в отношении выбора лечения обычно включают мнения как клиницистов, так и пациентов, что не противоречит современным концепциям лечения. В различных медицинских дисциплинах процесс вовлечения пациентов в принятие решения по выбору стратегии лечения широко изучен. Напротив, такого рода исследования в психиатрии крайне редки [1], из-за особенностей симптоматики заболеваний, а именно: недостаточность критики к заболеванию, когнитивные расстройства, снижение активности. Процесс принятия клинического решения по выбору терапии обычно следующий: 1) назначение антипсихотической терапии в соответствии с преференциями национальных школ и профессиональной подготовкой; 2) анализ параметров заболевания, влияющих на выбор лечения; 3) рассмотрение наилучших возможностей в выборе терапии. Поиск по ключевым словам в литературных источниках обнаружил незначительное количество работ в этой области, что позволило авторам сделать вывод о редком использованиии совместного принятия решения клиницистами и пациентами при выборе терапии в психиатрии [1].
Ключевой, наиболее часто описываемой проблемой, оказалось нежелание следовать национальным, профессиональным и международным рекомендациям в антипсихотической терапии, например, при одновременном назначении нескольких лекарственных средств [2].
Исследования, проведённые в Швеции, предоставили примеры всех назначений, произведённых в течение одной недели, и было обнаружено, что 0,2 % из более чем 250 тыс. назначений касались антипсихотической терапии больных шизофренией [3]. Из них в одной пятой части, приблизительно в 500 назначениях, была комбинация двух или более антипсихотиков, часто схожих по действию. Таким образом, антипсихотики были прописаны по индивидуальному усмотрению клинициста, нарушая во многих случаях рекомендации, основанные на базе доказательной медицины. Имеются также национальные различия в системе назначений антипсихотиков, которые сложно оценить, учитывая такие факторы, как работоспособность, финансовые проблемы и особенности системы здравоохранения [4].
В одной работе выводы по поводу возможного воздействия личностных характеристик пациента на выбор терапии был сделан на основании опроса 100 психиатров, выбравших в качестве терапии антипсихотики для 200 пациентов, страдающих шизофренией [5]. Клинические симптомы заболевания существенно не влияли на принятие решения. В схожем исследовании были опрошены 50 психиатров, которые лечили 150 пациентов [6]. Выявленные правила принятия клинических решений по выбору терапии были весьма различными, в среднем коррелировали с восемью категориями логических обоснований. Большинство логических обоснований представлялись рациональными и в основном совпадающими с алгоритмами выбора медикаментозной терапии той или иной клиники. Тем не менее, они также обращались к дополнительной информации, которая, по мнению клиницистов, могла бы предсказать прогноз реакции на лечение. Авторы не смогли сделать вывод об обоснованности этой информации, так как она в основном опиралась на личный опыт клиницистов.
В вышеупомянутых крупномасштабных исследованиях, проводимых в 6 странах Восточной Азии, были проанализированы клинические решения, касающиеся выбора терапии. Атипичные антипсихотики назначались только в 28 % случаев, и почти половина предписаний включала в себя сочетание нескольких лекарственных средств, это было связано с традициями страны, в которой проводилось лечение. Агрессивность пациентов более отчётливо связывалась с выбором типичных антипсихотиков, тогда как другие симптомы заболевания и побочные эффекты в основном способствовали выбору атипичных антипсихотиков. В исследованиях SOHO [7] получены схожие данные. Течение заболевания у пациентов, которые лечились клозапином или несколькими препаратами одновременно, было более тяжёлым, пациенты характеризовались отсутствием критики к заболеванию и нежеланием лечиться; пациентам с ранней манифестацией заболевания наиболее часто назначались атипичные антипсихотики. В Великобритании произошли значительные изменения в сторону увеличения числа назначений антипсихотиков второго поколения и уменьшения назначений, включающих несколько лекарственных средств [8].
Для принятия решения по переводу с типичных антипсихотиков на атипичные было проведено многоцентровое исследование 847 пациентов с использованием логистической регрессии для определения основных параметров заболевания [9]. Данное исследование выявило, что эффективность терапии при переводе на приём антипсихотиков второго поколения повышалась, что было доказано меньшим числом и продолжительностью психиатрических госпитализаций. Тем не менее, наибольшее значение имела не эффективность терапии, а местные традиции при рекомендации медикаментозной терапии.

Клиническое принятие решения
В США афроамериканцам мужского пола чаще прописывают традиционные нейролептики и в более высоких дозах, чем другим этническим группам [10, 11]. Опубликованные результаты и различия в лечении мужчин и женщин, а также возможно связанная с этим дискриминация широко обсуждаются на политическом уровне. Если существует такого рода гендерная дифференциация в терапии, значит есть различия по половому признаку и в проявлениях, и в исходе большинства психических заболеваний, но они не подтверждаются в клинической практике. Литературных источников о разном течении психических заболеваний в зависимости от пола пока немного и они очень противоречивы. Аналитическое исследование с использованием шкалы PANSS, проведённое шведами, не обнаружило различий по половому признаку ни по одному из пяти факторов [12]. В исследованиях, проводимых в США, не было обнаружено гендерных различий в нейролептических реакциях у пациентов шизофренией [13]. В других исследованиях в Швеции, сфокусированных на гормональных факторах, связанных с дозой антипсихотических препаратов, было показано, что средняя дневная доза антипсихотика для равноценного контроля над симптомами была в два раза выше у мужчин, чем у женщин [14]. В ретроспективном анализе международного мультицентрового исследования оланзапина и галоперидола женщины, получавшие оланзапин, обнаруживали более значительную редукцию симптоматики к 4-ой неделе, нежели женщины из других групп, и степень различия в уровне редукции симптомов оставалась более низкой на протяжении всех 6 недель [15]. Недавняя четвёртая фаза исследований применения рисперидона в Канаде не смогла убедительно подтвердить какие-либо гендерные различия при лечении, в реакциях на дозу или в побочных неврологических эффектах [16].
Недостаточная критика к заболеванию, непонимание своего заболевания и низкий комплаенс – основные проблемы лечения больных, страдающих психическими заболеваниями. Одним из путей решения данных проблем, предложенных J. Hamann и соавт. [1], могло бы стать более широкое вовлечение пациентов в процесс выбора медикаментозного лечения. Анализ данных по комплаенсу: 53 % больных были полностью согласны с лечением, 40 % – частично и 8 % – не согласны. Полученные данные подтвердили важность того, что необходимо принимать всерьёз субъективные оценки и заинтересованное отношение пациентов к своей болезни и её лечению, а также важность вовлечения пациентов в процесс принятия решения по применению лекарственных препаратов.
Не было обнаружено ни одного исследования, которое в качестве примера приводило бы достоверные причины решения по отказу от одного препарата в пользу другого, основываясь на клинических данных, которые могли бы послужить базой для принятия решения. Например, клиницист мотивирует переход на другой препарат недостаточно эффективным воздействием на симптоматику. Разве симптомы или глобальные рейтинги подтверждают необходимость перехода на другой препарат? Согласен ли пациент с клиницистом и с показаниями рейтингов, могло бы это способствовать включению пациента в процесс принятия решения по выбору терапии?
Суммируя вышесказанное, при выборе терапии, нам необходимо иметь представление о клинической картине в целом, стандартный образец принятия решения по выбору терапии, учитывающий различные факторы, такие как пол, этническая принадлежность, симптомы заболевания и побочные эффекты, а также учитывать мельчайшие детали процесса принятия решения, особенно касающиеся привлечения пациентов.

Цели данного исследования
Основной целью данного исследования был анализ выбора клиницистами медикаментозной терапии с учётом симптомов заболевания, побочных эффектов терапии и личностных особенностей пациентов. Параллельно с этим проводился анализ совпадения оценок клиницистов и пациентов по этому вопросу. Кроме того, изучалось влияние гендерных различий на процессы принятия решений при выборе терапии. И, наконец, были проанализированы данные в отношении возможностей клинической эффективности терапии способствовать повышению комплаенса.

Материал и методы
Пациенты (изначально 225 человек) были выбраны для натуралистического мультицентрового исследования эффектов лечения рисперидоном больных шизофренией или ассоциированного с шизофренией психотического расстройства, согласно критериям DSM-IV [18]. В начале изучение было перекрёстно-секционным, но затем большинство исследователей решили перейти к лонгитудинальной фазе исследования. 59 пациентов участвовали только в первой фазе исследования. Другие пациенты повторно тестировались раз в год в течение пяти лет. Не было никакой значительной разницы между первыми 59 пациентами и оставшимися 166 в распределении по полу, диагнозу, фактическому возрасту и возрасту манифестации заболевания.
Большинство пациентов были больны уже много лет (в среднем 12 лет) и подавляющее большинство из них предположительно уже лечилось антипсихотическими препаратами первого поколения большую часть этого времени. К началу исследования все пациенты принимали рисперидон. Они были переведены на рисперидон недавно, т. к. это был тогда новый препарат. Разумно предположить, что этот переход во многих случаях выявил, что их предыдущее лечение не было достаточно эффективным в плане редукции симптоматики заболевания и/или побочных эффектов. Некоторым пациентам было дополнительно назначено лечение другими антипсихотиками, бензодиазепинами, солями лития, антихолинергическими препаратами или антидепрессантами.
Ко дню включения (нулевой год) и ко дню последующих исследований (с первого года по пятый) информация собиралась согласно общему протоколу исследования. Клиницисты-участники были обучены использованию специальных методов оценки.

Шкалы и инструменты
PANSS. Анализ всего набора данных шкалы PANSS позволил предположить, что симптомы могут быть классифицированы как принадлежащие к таким четырём факторам, как дезорганизация, негативные, позитивные/когнитивные и аффективные симптомы [20].
UKU-SERS-Clin. Это всеобъемлющая шкала побочных эффектов, состоящая из 48 пунктов и разработанная для использования лекарств в клинических испытаниях, а также в обычной клинической практике [21].
UKU-SERS-Pat. Эта шкала включает в себя те же 48 вопросов по побочным эффектам, сформулированных для самостоятельной оценки [21].
Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). Поздняя дискинезия оценивалась по шкале AIMS [22].
Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS). Шкала использовалась для оценки неврологических побочных эффектов [23]. Шкала включает в себя субъективную и объективную информацию и подразделяется на 4 субшкалы.
Clinical Global Impression and Improvement Scales (CGI). Шкала тяжести заболевания [22] относится к глобальному впечатлению клиницистов. Система оценки, состоящая из семи пунктов в нашей версии, начинается с: 2 (намного хуже); 1 (умеренно хуже), 0 (без изменений) и до 4 (значительное улучшение).
Global Assessment of Functioning (GAF). DSM-IV даёт определение Axis 5 для оценки общего впечатления о симптомах и функциональных возможностях пациента. Таким образом, шкала GAF отражает существующую в настоящее время необходимость для лечения и ухода за пациентом. Мы также использовали версию самооценки оригинальной шкалы GAF (18) чтобы сравнить оценки клиницистов и пациентов.
The Symptom Self-rating Scale for Schizophrenia (4S) – это шкала, разработанная в середине 90 годов нашей группой (E. Jedenius, E. Lindstrom (1999). Симптомы PANNS отобраны и модифицированы так, чтобы их самостоятельно могли использовать пациенты. Инструмент содержит шесть подшкал симптомов и две подшкалы побочных эффектов: экстрапирамидные (9 пунктов) и автономные (4 пункта).
Drug Attitude Inventory (DAI). Этот список из 10 пунктов [24] – это самостоятельно заполненная пациентами анкета, выявляющая их субъективную оценку своей медикаментозной терапии. Каждый пункт состоит из короткого заявления и необходимо быстро ответить, так это или нет. Рейтинги DAI появились только на пятый год исследования и были использованы для обследования 96 пациентов.

Результаты
В таблице 1 представлены исходные данные по распределению больных по полу, возрасту, возрасту манифестации, диагнозам к началу исследования. Пациенты были поделены на пять диагностических групп, согласно критериям DSM-IV: шизофрения (кроме шизофреноформных психозов и шизоаффективных расстройств), биполярное расстройство, бредовой синдром, другие психозы (включая и шизофреноформные психозы). К началу исследования все пациенты принимали рисперидон. В течение последующих лет примерно у 32 % пациентов рисперидон был заменён на другие препараты, и приблизительно 11 % пациентов перестали принимать лекарства совсем (табл. 2).
В конце исследования более половины пациентов продолжали лечение рисперидоном приблизительно в той же дозировке, что и в начале исследования. Безотносительно действующего препарата значение эквивалентной дозы хлорпромазина на кг массы тела в день за все шесть визитов составило приблизительно 3,5 мг и значительно не изменилась за это время.
Как видно из таблицы 2, в конце исследования при лечении рисперидоном преобладали женщины, они чаще, чем мужчины, продолжали эту терапию, независимо от возраста и диагноза. Потенциально это могло бы означать, что у женщин эффективность терапии выше, заметнее редукция симптоматики или у них отмечается меньше побочных эффектов, нежели у мужчин, находящихся на лечении рисперидоном, либо мужчины чаще выражают недовольство терапией, либо клиницисты более активны выстраивая стратегию медикаментозного лечения женщин. Оказалось, что клинические эффекты управляемого переключения с одного препарата на другой слишком малы, чтобы достоверно выявить их, используя стандартные измерения с помощью различных шкал.

Причины прекращения лечения
В 149 случаях лечение рисперидоном было прекращено иногда в течение года между двумя визитами, иногда происходила замена другим антипсихотическим препаратом (n = 21). Для 133 из этих 149 случаев совпали (у клинициста и у пациента) рейтинги эффекта от прекращения лечения рисперидоном. Эти рейтинги были выстроены по подобию рейтингов эффективности терапии, оцениваемых по шкале CGI, от 1 (без улучшения) до 7 (весьма ощутимое улучшение), и соответственно отражалось повышение степени положительных эффектов [19].
Результаты разделения причин отказа от лечения рисперидоном на три основные категории – недостаточная эффективность, побочные эффекты и все остальные причины приведены в таблице 3.
В случаях, когда причиной отказа от рисперидона была недостаточная эффективность, клиницисты и пациенты согласились в целом с недостаточной эффективностью терапии, но не в отношении степени эффективности. Клиницисты отметили более низкую эффективность, чем пациенты.
Несмотря на то, что рейтинги клиницистов и пациентов по оценке эффективности терапии не совпали, корреляция рейтингов клиницистов и пациентов была удивительно высока.
Среди причин прекращения терапии, связанных с побочными эффектами, были: 15 больных с психотическими расстройствами, 5 – с неврологической патологией, 6 – с вегетативными расстройствами, 18 – с эндокринными нарушениями. Среди прочих причин в 24 случаях они были «неизвестными», у 6 связаны с отсутствием комплаенса, у 5 – с негативным отношением к лечению и у 4 пациентов – с соматическими расстройствами. В двух случаях пациенты были не в состоянии позволить себе покупать этот препарат.
Латентные причины прекращения лечения рисперидоном анализировались только в течение первых двух лет, чтобы исключить все возможные, не относящиеся к терапии варианты. Эти данные были доступны в отношении только 151 пациента (в связи с утерей некоторых данных), из которых 70 % продолжали лечение рисперидоном в течение первого года (см. табл. 1). 13 пациентов прекратили медикаментозную терапию, 11 перешли на клозапин, 9 – на другие атипичные антипсихотики и 11 пациентов перешли на традиционные нейролептики.
Продолжали принимать рисперидон 103 пациента. Анализ основывался либо на пяти группах (без лекарств, всё ещё на рисперидоне, переведённые на клозапин, на другие атипичные антипсихотики, на традиционные нейролептики), либо на трёх (без лекарств, всё ещё на рисперидоне и переведённые на другие атипичные антипсихотики). Различия по возрасту, полу, диагнозу и возрасту начала заболевания в этих группах не учитывались, и таким образом, анализ может быть неточным.

Симптомы
Существенных различий в оценках по шкале PANSS в начале исследования среди групп (по выделенным трём или пяти категориям) не было, но у группы, не принимавшей лекарств по сравнению с группой больных, переведённых на другие препараты, было меньше негативных симптомов. У принимавших клозапин было меньше негативных симптомов, чем у больных, принимавших атипичные антипсихотики. Эффект после прекращения лечения рисперидоном был проанализирован путём вычисления разницы баллов по шкале PANSS в первый год. Были обнаружены тенденции к уменьшению редукции позитивных симптомов у тех, кто перешёл на традиционные нейролептики, и к ослаблению негативных расстройств у больных, получавших атипичные антипсихотики. Была выявлена тенденция к улучшению показателей по фактору дезорганизации и негативным симптомам при приёме «других атипичных антипсихотиков», а также улучшение показателей по позитивным симптомам при приёме клозапина. Показатели у группы, принимавшей рисперидон, оставались без изменений.
Группы, сформированные на основе изменения медикаментозного лечения в первый год исследования, не имели значительных различий в глобальных рейтингах по шкале ESRS ни у клиницистов, ни у пациентов.
Поздняя дискинезия – одна из причин перехода с антипсихотика на клозапин. Поэтому мы специально изучили значения баллов по шкале AIMS. По причине того, что анализ показал статистическую недостоверность полученных результатов, были проанализированы индивидуальные данные. Эти данные отображены в таблице 4.
Большинство пациентов не имели симптомов поздней дикинезии (оценка по шкале AIMS производилась дважды). Среди тех, у кого были симптомы поздней дискинезии, чаще были ухудшения психического состояния, даже в группе принимающих клозапин. Наличие симптомов поздней дискинезии не было связано с изменениями в лечении в течение первого года исследования, и за этими изменениями не следовали ни улучшение, ни ухудшение психического состояния больных.

Отношение к лекарственным препаратам
Заполнили в DAI-10 отчёт об отношении к лекарствам на пятом году исследования 96 пациентов. У этих пациентов все пять лет отмечалась редукция симптоматики. Пункты DAI были суммированы, и относительно этого у пунктов 2, 5, 6 и 8 был реверсивный подсчёт баллов, что показало, что сумма множеств DAI теоретически может колебаться от 0 до 10 [24]. Рациональное подразделение пациентов было достигнуто классифицированием пациентов с количеством баллов 9 и 10 как 0 (n = 45), 6-8 как 1 (n = 36) и 9-10 как 2 (n = 15), отображая по возрастающей негативное отношение к лекарствам.
Также не было выявлено значительных различий между категориями DAI и полом, возрастом, диагнозом, возрастом начала заболевания и подшкалами PANSS в начале исследования. По теоретическим соображениям мы проводили сравнительный анализ категорий DAI и пункта G12 PANSS (критическое отношение к болезни) в течение пяти лет (шесть оценок). Для всех оценок негативное отношение к лекарствам коррелировало с отсутствием критического отношения к болезни. Эта корреляция была самой сильной (Р = 0,003) на пятый год (год, когда были получены оценки DAI) и предельно значимой для двух других лет. Таким образом, отмечена прямая зависимость между негативным отношением к терапии и отсутствием критики к болезни.

Обсуждение
Достижением настоящего анализа можно считать согласование рейтингов глобальных и побочных эффектов медикаментозной терапии клиницистами и пациентами [19]. Однако некоторым оценкам, отражающим улучшение после перехода на другие лекарства, клиницисты придавали большее значение, чем пациенты (в частности побочные эффекты и некоторые другие причины), но не показателям «недостаточной эффективности терапии». Клиницисты были в большей степени удовлетворены эффективностью терапии и своих решений, чем пациенты. Это вариант эффекта Hawthorne (или плацебо) – но возможны и другие интерпретации [25].
Не смогли выявить каких-либо благотворных эффектов перехода с одного препарата на другой, оценённых существующими шкалами измерения клинических переменных (измеряющих редукцию симптоматики, побочные эффекты и др.) [26, 27]. Эти рейтинги достоверно не могли свидетельствовать о необходимости перехода с одной медикаментозной терапии на другую. Возможно, что эти шкалы не столь тонки или не содержат в себе достаточной для этих целей информации. Другая интерпретация, что рейтинги отражают интуитивное принятие решения врачом и опираются более на «собственный опыт» клиницистов [6]. В этом случае, структурированные методы оценки должны быть более широко использованы и иметь большее воздействие на принятие решения. Дополнительный аргумент – это согласие в большинстве случаев между рейтингами клиницистов и пациентов [19, 28].
В исследовании наблюдалось небольшое преобладание в процентном соотношении количества женщин над количеством мужчин при приёме рисперидона, и женщин реже переводили на другие препараты. Другими словами, с женщинами обращались иначе, нежели чем с мужчинами относительно вопроса клинического принятия решения. Мы не смогли выявить никакого логического обоснования для данного факта, так как не было различий ни в симптоматике, ни в побочных эффектах. Возможно, это связано с небольшим числом участников и субъективизмом в оценках, что ограничивало статистические возможности наших анализов. Сведения предыдущих анализов данного материала свидетельствуют, что есть различия в терапевтических эффектах, касающихся пола для некоторых переменных [29-32], но это не помогает понять, почему женщины чаще остаются на рисперидоне.
Мы не обнаружили различий эффектов пола в поздней дискинезии [31, 32]. Женщины больше прибавляли в изменении массы тела, чем мужчины [30], и у них обнаруживался высокий уровень пролактина во время лечения рисперидоном [29]. Что касается увеличения массы тела, то эффект при лечении клозапином и оланзапином мог бы быть ещё хуже – таким образом, с этой точки зрения, лучше женщинам продолжать лечение рисперидоном. Рисперидон приводит к более выраженному увеличению уровня пролактина, чем почти любой другой атипичный антипсихотик, используемый в настоящее время. Это должно навести клиницистов на мысль, что рисперидон более проблематичен для женщин, чем другие препараты. Однако мы не можем связать высокий уровень пролактина ни с одним побочным эффектом ни у мужчин, ни у женщин – таким образом, с клинической точки зрения, это не имеет значения [33]. Значительной взаимосвязи между побочными явлениями и уровнем пролактина не наблюдалось.
В процессе анализа данных DAI были получены интересные сведения. Этот анализ был затруднён тем, что данные DAI были получены только на последнем году исследования. Тем не менее, можно сделать два достоверных вывода: пациенты с негативным отношением к лечению характеризовались более выраженными продуктивными симптомами и симптомами дезорганизации, отсутствием критического отношения к болезни, что по шкале PANSS можно отнести к когнитивно/исполнительным нарушениям, то есть к негативным расстройствам [34]. Связь между негативным отношением к терапии и отсутствием критического отношения к болезни была линейна. Негативное отношение к медикаментозной терапии – это главная проблема при установлении хорошего терапевтического альянса с пациентом с психотическим расстройством. Если мы хотим улучшить общее отношение к медикаментозной терапии, оно может находиться под влиянием улучшения когнитивных способностей пациентов. Для этого есть много направлений ещё не опробованных из-за того, что когнитивные нарушения были определены как главная цель терапии всего несколько лет назад. В противоположность этому, проблема отказа системы контроля симптомов сопровождала нас с момента введения первых препаратов антипсихотиков – около 50 лет назад – и у нас до сих пор нет определённых решений данной проблемы, даже несмотря на то, что введение клозапина немного продвинуло нас вперёд в этом вопросе. Соответственно попробовать «когнитивное» направление нам представляется более перспективным решением [35].
В целом, результаты данного исследования показали, что процесс принятия решения содержит много неизвестных компонентов, и может быть улучшен более активным участием в нём пациента и путём использования структурированных шкал для наблюдения за результатами лечения. Такого рода совместное принятие решения может улучшить комплаенс. Данные выводы при оказании помощи больным шизофренией точно следуют мнению W. Fenton [36] – что крайне необходима новая модель отношений врач-пациент.

Литература
1. Hamann J., Leucht S., Kissling W. Shared decision making in psychiatry. // Acta Psychiatr Scand. 2003; 107: 403-409.
2. Томasi R. de Girolamo G. Santone G. et al. The prescription of psychotropic drugs in psychiatric residential facilities: a national survey in Italy // Acta Psychiatr Scand. 2006; 113: 212-223.
3. Bingefors K. Isacson D. Lindstrom E. Dosage patterns of antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia in Swedish ambulatory clinical practice a highly individualized therapy // Nord J Psychiatry. 2003; 57: 263-269.
4. Chong M.Y. Tan C.H., Fujii S. et al. Antipsychotic drug prescription for schizophrenia in East Asia: rationale for change // Psychiatry Clin Neurosci. 2004; 58: 61-67.
5. Hamann J., Langer B., Leucht S., Busch R., Kissling W. Medical decision making in antipsychotic drug choice for schizophrenia // Am J Psychiatry. 2004; 161: 1301-1304.
6. Hamann J., Kolbe G., Cohen R., Leucht S., Kissling W. How do psychiatrists choose among different antipsychotics? // Eur J Pharmacol. 2005; 61: 851-854.
7. Haro J.M. Edgell E.T., Frewer P., Alonso J., Jones P.B., SOHO Study Group. The European Schizophrenia Outpatient Health Outcomes Study: baseline findings across country and treatment // Acta Psychiatr Scand. 2003; 416: 7-15.
8. Burns T., Christova L., Cooper S. et al. Maintenance antipsychotic medication patterns in outpatient schizophrenia patients: a naturalistic cohort study // Acta Psychiatr Scand. 2006; 113: 126-134.
9. Weinmann S., Janssen B., Gaebel W. Switching antipsychotics in inpatient schizophrenia care: predictors and outcomes // J Clin Psychiatry 2004; 65: 1099-1105.
10. Arnold L.M., Strakowski S.M., Schwiers M.L. et al. Sex, ethnicity, and antipsychotic medication use in patients with psychosis // Schizophr Res. 2004; 66: 169-175.
11. Herbeck D.M., West J.C., Ruditis I. et al. Variations in use of second-generation antipsychotic medication by race among adult psychiatric patients // Psychialr Serv. 2004; 55: 677-684.
12. Lindstrom E., von Knorring L. Symptoms in schizophrenic syndromes in relation to age, sex, duration of illness and number of previous hospitalizations // Acta Psychiatr Scand. 1994; 89: 274-278.
13. Pinals D.A., Malhotra A.K., Missar C.D., Pickar D., Breier A. Lack of gender differences in neuroleptic response in patients with schizophrenia // Schizophr Res. 1996; 22: 215-222.
14. Melkersson K.I., Hulting A.L., Rane A.J. Dose requirement and prolactin elevation of antipsychotics in male and female patients with schizophrenia or related psychoses // Br J Clin Pharmacol. 2004; 51: 317-324.
15. Goldstein J.M., Cohen L.S., Horton N.J. et al. Sex differences in clinical response to olanzapine compared with haloperidol // Psychiatry Res. 2002; 110: 27-37.
16. Labelle A., Light M., Dunbar F. Risperidone treatment of outpatients with schizophrenia: no evidence of sex differences in treatment response // Can J Psychiatry. 2001; 46: 534-541.
17. Rettenbacher M.A., Hofer A., Eder U. et al. Compliance in schizophrenia: psychopathology, side effects, and patients’ attitudes toward the illness and medication // J Clin Psychiatry. 2004; 65: 1211-1218.
18. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. DSM-IV. Washington, DC: АРА. 1994.
19. Von Knorring L., Lindstrom E. The Swedish version of the positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Construct validity and interrater reliability // Acta Psychiatr Scand. 1992; 86: 463-468.
20. Lindstrom E., Eberhard J., Levander S. Five year follow up during antipsychotic treatment; efficacy, safety, functional and social outcome // Acta Psychiatr Scand. 2007; 116: Suppl 435: 5-16.
21. Lindstrom E., Lewander T., Malm U., Malt U.F., Lublin H., Ahlfors U.G. Patient rated versus clinician rated side effects of drug treatment in schizophrenia. Clinical validation of a self-rating version of UKU Side Effect Rating Scale (UKU-SERS-Pat) // Nord J Psychiatry. 2001; 44: 5-69.
22. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharma-cology revised (DHEW Publ ADM 76-338). Rockville, MD: Department of helth, education and welfare, public health service, alcohol, drug abuse, and mental health administration, NIMH Psychopharmacology research branch, division of extramural research programs. 1976; 534-537.
23. Chouinard G., Ross-Chouinard A., Annable L. The Extrapyramidal Symptom Rating Scale // Can J Neurol Sci. 1980; 7: 233.
24. Hogan T.P., Awad A.G., Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: reliability and discriminative validity // Psychol Med. 1983; 13: 177-183.
25. Tansella M., Amaddeo F., Burti L., Lasalvia A., Ruggeri M. Evaluating community-based mental health service focusing on severe mental illness. The Verona experience // Acta Psychiatr Scand 2006; 113: Suppl 429: 90-94.
26. Hofer W., Fleischacker W. Attitudes towards medication in patients with schizophrenia // Acta Psychiatr Scand. 2006; 113: 161-162.
27. Naber D., Karow A., Lambert M. Subjective well-being under neuroleptic treatment and its relevance for compliance // Acta Psychiatr Scand. 2005; Suppl 427: 29-34.
28. Eberhard J., Lindstrom E., Holstad M., Levander S. Prolactin level during five years of risperidone treatment in patients with psychotic disorders // Acta Psychiatr Scand. 2007; 115: 268-276.
29. Neovius M., Eberhard J., Lindstrom E., Levander S. Weight development in patients treated with risperidone: a five year naturalistic study // Acta Psychiatr Scand. 2007; 115: 277-285.
30. Eberhard J., Lindstrom E., Levander S. Tardive dyskinesia and neuroleptics a 5-year longitudinal study of frequency, correlates and course // Int Clin Psychopharmacol. 2006; 21: 35-42.
31. Wiersma D. Needs of people with severe mental disorders // Acta Psychiatr Scand. 2006; 113 Suppl 429: 115-119.
32. Levander S., Eberhard J., Lindstrom E. Nicotine use and its correlates in patients with psychosis // Acta Psychiatr Scand. 2007; 116: Suppl 435: 27-32.
33. Ki.einberg D.L., Davis J.M., de Coster R., Van Baelen B., Bre-cher M. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone // J Clin Psychopharmacol. 2002; 22: 538-540.
34. Jensen J., Nilsson L.L., Levander S. Neurocognitive and psychopathological correlates of self-monitoring ability in schizophrenia // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2004; 254: 312-317.
35. Lysaker P.H., Carcione A., Dimaggion G. et al. Metacognition amidst narratives of self and illness in schizophrenia: associations with neurocognition, symptoms, insight and quality of life // Acta Psychiatr Scand. 2005; 112: 64-71.
36. Fenton W. Shared decision-making: a model for the physician-patient relationship in the 21th century is missing // Acta Psychiatr Scand. 2003; 107: 401-402.

Г.Э. Мазо, М.В. Иванов, А.Н. Чомский, К.А. Лукманова

Санкт-Петербургский НИПНИ им. В.М. Бехтерева, отделение биологической терапии психически больных

Резюме
В обзорной статье представлены результаты многих клинических исследований, отражающих взаимосвязь терапии различными атипичными антипсихотическими препаратами и метаболическими нарушенями. Подчёркивается необходимость оценки возможности развития метаболических нарушений и своевременное принятие мер по возможному сведению их к минимуму.

На современном этапе терапии шизофрении препаратами первого выбора всё увереннее становятся атипичные антипсихотики. Основными недостатками традиционных антипсихотиков, ограничивающими их использование в клинической практике, являются низкая активность в отношении негативной симптоматики и широкий спектр побочных эффектов, включающий высокий риск развития экстрапирамидных и эндокринных нарушений.
Большое количество контролируемых рандомизированных клинических исследований, убедительных с позиции доказательной медицины, показывают эффективность атипичных антипсихотиков, сравнимую с традиционными нейролептиками, в отношении контроля над продуктивными шизофреническими симптомами (J.M. Davis, N. Chen, I.D. Glick, 2003; T.D. Marinis, P.T. Saleem, P. Glue, 2007). Определённые преимущества современной генерации антипсихотиков отмечены в их способности оказывать влияние на негативные (H.A. Nasrallah, 2007) и когнитивные (N.D. Woodward, S.E. Purdon, H.Y. Meltzer, D.H. Zald, 2007) нарушения. Неоспоримый приоритет атипичные антипсихотики имеют в отношении низкого риска развития экстрапирамидных побочных эффектов. Но вопросы, касающиеся развития метаболических и эндокринных дисфункций, не столь оптимистичны, т. к. при использовании отдельных представителей атипичных антипсихотиков эти нарушения встречаются чаще, чем при лечении традиционными нейролептиками. Необходимость особой метаболической и эндокринной настороженности при назначении атипичных антипсихотиков связана со следующими обстоятельствами:

Нейроэндокринные нарушения, возникающие в процессе психофармакотерапии, связаны с фармакодинамическими характеристиками препаратов. В таблице 1 представлены данные о возможности развития эндокринологических побочных эффектов, связанных с мультирецепторной активностью антипсихотиков.
По основному механизму действия атипичные антипсихотики (за исключением арипипразола) являются серотонин-дофаминовыми антагонистами, но профиль рецепторного влияния каждого отдельного препарата существенно отличается. Прямая экстраполяция экспериментальных данных о влиянии на рецепторы отдельных представителей группы атипичных антипсихотиков, полученных in vitro, не всегда правомерна, что обусловлено как сложными медиаторными взаимовлияниями, так и наличием других факторов, участвующих в развитии нейроэндокринных дисфункций (Л.Н. Горобец, 2007). Поэтому на современном уровне знаний информация о риске развития эндокринных побочных нарушений при использовании фармакотерапии определяется при проведении клинических исследований.

Риск повышения массы тела при терапии атипичными антипсихотиками
У пациентов с шизофренией чаще, чем в общей популяции встречается ожирение (D.B. Allison, K.R. Fontaine, M. Heo и соавт. 1999; S. Coodin, 2001; J.P. McEvoy, J.M. Meyer, D.C. Goff и соавт. 2005). Это обусловлено следующим:

Получены убедительные данные, свидетельствующие о различиях отдельных антипсихотиков по риску развития метаболических нарушений и прежде всего увеличения массы тела (J.M. Meyer, 2001, J.W. Newcomer, D.W. Haupt, 2006; Л.Н. Горобец, 2007). Результаты исследования CATIE продемонстрировали важность клинической информации о риске развития метаболических нарушений при использовании атипичных антипсихотиков. Так, использование клозапина и оланзапина часто вызывает повышение массы тела, ведёт к дислипидемии и развитию диабета 2 типа. Применение рисперидона и кветиапина влечёт менее выраженные повышения массы тела пациентов. Данные о риске развития метаболических нарушений при использовании этих препаратов противоречивые. При приёме зипрасидона (Зелдокса) отмечаются отсутствие или незначительный риск изменения массы тела пациентов и метаболических нарушений (J.W. Newcomer, 2005; T.S. Stroup, J.A. Lieberman, J.P. McEvoy и соавт. 2006).
При использовании в терапии антипсихотиков повышение массы тела может происходить в довольно короткий период времени. Результаты клинического исследования продолжительностью 1 год показали, что при использовании арипипразола и зипрасидона среднее повышение массы тела составляет 1 кг, кветиапина и рисперидона – 2-3 кг, оланзапина – более 6 кг, причём в случае использования оланзапина в дозах от 12,5 до 17,5 мг в сутки увеличение массы тела в среднем составляет 10 кг в течение 1 года (J.W. Newcomer, D.W. Haupt, 2006).
Убедительные данные о различиях у атипичных антипсихотиков по способности влиять на повышение массы тела дают switch-исследования (по замене одного антипсихотика на другой). Как показывает исследование CATIE, при использовании зипрасидона может наблюдаться уменьшение массы тела в случаях, когда этот препарат назначается после антипсихотиков с высоким риском метаболических нарушений. Так, при переводе на зипрасидон пациентов, получавших оланзапин или рисперидон, происходит существенное уменьшение массы тела достаточно быстро в течение 6-8 недель (D.E. Casey, W.H. Carson, A.R. Saha и соавт, 2003). Исследования показывают, что постепенное снижение массы тела может происходить в течение года после замены оланзапина или рисперидона зипрасидоном и достигает 10,3 % и 7,8 % соответственно (P.J. Weiden, P.F. Buckley, 2007).
Повышение массы тела оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, страдающих шизофренией. Это проявляется заниженной самооценкой, избеганием посещения публичных мест, малоподвижным образом жизни, сексуальными проблемам (Corey-Lisle и соавт., 2005). Но ожирение, особенно абдоминальные формы, представляют собой серьёзную медицинскую проблему, сопряжённую с инсулинорезистентностью, нарушениями липидного обмена, риском развития диабета 2 типа, гипертонической болезни и сердечно-сосудистых заболеваний (T.S. Stroup, J.A. Lieberman, J.P. McEvoy и соавт., 2006).

Риск ухудшения липидного профиля при терапии атипичными антипсихотиками
Изучение липидного профиля пациентов, получающих антипсихотическую терапию, обусловлено важностью этого показателя для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании D.A. Wirshing и соавт. (2002) имеются указания, что при использовании оланзапина и клозапина регистрировались нарастания массы тела и дислипидемия. Причём, авторы не исключают, что нарушение липидного спектра было обусловлено нарастанием массы тела, а не прямым влиянием антипсихотиков.
При использовании зипрасидона, препарата с низким риском повышения массы тела, отмечается благотворный эффект терапии в отношении липидного спектра.
На фоне терапии зипрасидоном отмечалось значительное снижение уровня общего холестерина (-13,6; р Кроме того, имеются данные (рис. 2), что при переводе пациентов с антипсихотиков с высоким риском метаболических нарушений на зипрасидон уровень средних нетощаковых триглицеридов и холестерина значительно снижался (P.J. Weiden и соавт., 2007).

Влияние на обмен глюкозы при терапии атипичными антипсихотиками
Исследования пациентов с первым эпизодом шизофрении, никогда не получавших терапию антипсихотиками, показали, что эти больные имеют предрасположенность к развитию диабета вне зависимости от лечения (D.W. Haupt, J.W. Newcomer, 2002). В настоящее время в литературе нет убедительных данных о том, что у антипсихотиков имеются различия по способности вызывать нарушения обмена глюкозы (Л.Н. Горобец, 2007; W. Dan, D. Haupt, 2006). Актуален вопрос о возможной связи ассоциированных с приёмом антипсихотиков изменений массы тела с нарушением метаболизма глюкозы. T. McLaughlin с соавторами (2003) показали, что при увеличении индекса массы тела больше 27, в 2 раза возрастает вероятность развития инсулинорезистентности.
Большинство исследований, посвященных этому вопросу, изучает риск развития нарушений обмена глюкозы при использовании оланзапина. Так, J.W. Newcomer (2007) анализирует 5 исследований, демонстрирующих высокий риск развития гиперинсулинемии при использовании оланзапина.
J. Sacher с соавт. (2007) изучали изменения толерантности к глюкозе у здоровых добровольцев, в течение 10 дней принимающих оланзапин и зипрасидон. В плазме крови принимавших оланзапин, отмечалось значительное увеличение концентрации инсулина, в то время как у получавших зипрасидон повышение было незначительное. Также при приёме зипрасидона не нарушался захват глюкозы, по сравнению со случаями применения оланзапина. Изменения концентрации глюкозы в плазме крови добровольцев в обеих группах существенно не отличались от исходной.
В сравнительное рандомизированное исследование влияния оланзапина и зипрасидона на риск развития метаболических нарушений, проведённое G.M. Simpson, I.D. Glick, P.J. Weiden и соавт. (2004), были включены 269 пациентов, госпитализированных по поводу обострения шизофрении. Длительность исследования – 6 недель. Получены статистически достоверные данные об увеличении массы тела, индекса массы тела, уровня инсулина в группе оланзапина. Причём, уровень глюкозы, у пациентов, получавших оланзапин, к окончанию исследования, статистически значимо не отличался от исходных величин. В случаях использования зипрасидона, существенных влияний на все изучаемые параметры в течение терапии выявлено не было.
При анализе проблемы риска развития диабета интерес представляют и данные о случаях впервые выявленного диабета при использовании различных атипичных антипсихотиков (табл. 3).
Из приведённых данных видно, что более часто сахарный диабет был выявлен на фоне приёма клозапина. При этом необходимо учитывать, что этот препарат намного раньше введён в клиническую практику, чем остальные представители атипичных антипсихотиков. Из данных этой таблицы видно, что наиболее безопасным в этом плане является зипрасидон.

Заключение
Имеющиеся в настоящее время результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что атипичные антипсихотики относятся к препаратам, приём которых ассоциируется с повышенным риском развития метаболических нарушений. Это послужило причиной пристального внимания к этому вопросу со стороны ряда зарубежных медицинских организаций (Американской Диабетической и Психиатрической Ассоциациями, Северо-американской ассоциацией по изучению ожирения и др.) и разработке рекомендаций, в которых были отражены взаимосвязь терапии различными антипсихотическими препаратами и метаболическими нарушениями (табл. 4).
Таким образом, опираясь на данные, приведённые в таблице 4, атипичные антипсихотики можно разделить по риску развития метаболических нарушений на 3 группы: с высоким риском – клозапин и оланзапин, умеренным риском – кветиапин и рисперидон и низкими риском метаболических нарушений – зипрасидон. Это деление имеет важное значение при выборе препарата и при проведении длительной противорецидивной терапии. Врачу необходимо оценить потенциально возможную опасность развития метаболических нарушений.
Американская Диабетическая Ассоциация совместно с Американской Психиатрической Ассоциацией разработала специальный документ, в котором указаны основные скрининговые критерии, которые должны учитываться при назначении антипсихотиков, и протокол мониторинга пациентов в процессе их длительного использования (табл. 5).
При решении вопроса назначения атипичных антипсихотиков необходимо провести скрининговое обследование пациентов для оценки имеющегося риска развития метаболических нарушений. Это обследование включает: оценку наследственной предрасположенности к диабету, ожирению, гипертонической болезни и сердечно-сосудистым заболеваниям; антропометрические показатели (масса тела, рост, ИМТ, окружность талии): лабораторные показатели (определение глюкозы в крови натощак, липидный спектр) и артериальное давление. При отклонении этих показателей от нормы, т. е. наличии настороженности развития метаболических нарушений, предпочтение должно отдаваться антипсихотикам с низким риском развития метаболических нарушений. Согласно принятым рекомендациям, пациенты, получающие атипичные антипсихотики, нуждаются в регулярной оценке показателей, свидетельствующих о риске развития метаболических нарушений. Так, у пациентов, у которых в процессе проведения терапии антипсихотическими препаратам наблюдается увеличение массы тела более чем на 5 % или ухудшение показателей липидного спектра, возрастает опасность развития метаболическимх нарушений. При решении вопросов о дальнейшей лекарственной терапии этих пациентов целесообразно рассмотреть вопрос о замене антипсихотика на препарат с низким риском развития метаболических нарушений (например, зипрасидон).
Риск метаболических нарушений является ключевым моментом, влияющим на продолжительность жизни больных шизофренией. Это диктует необходимость оценки возможности развития метаболических нарушений и своевременное принятие мер по возможному сведению их к минимуму.

Литература
1. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: ИД «Медпрактика-М», 2007; 312.
2. Жислин С.Г. К вопросу о роли эндокринного фактора в клинике шизофрении и психозов позднего возраста. В сб. «Проблемы психиатрии». Т. 2. М.: 1962; 3-19.
3. ADA/APA/AACE/NAASO. 2004. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. American Diabetes Association, American Psychiatric Association. American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the study of Obesity. Diabetes Care. 27; 596-601.
4. Allison D.B., Fontaine K.R., Heo M. et al. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia // J Clin Psychiatry. 1999; 60: 215-220.
5. Bleuler M. Endokrinologische Psychiatrie // Schtuttgart. Thieme. 1954; 498 s.
6. Breier A., Berg P.H., Thakore J.H. et al. Olanzapine versus Ziprazidon: results of 28-week double-blind study in patients with schizophrenia // Am J Psychiatry. 2005; Oct; 162: 10: 1879-87.
7. Casey D.E., Carson W.H., Saha A.R. et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study // Psychopharmacology (Berl). 2003; 166: 391-399.
8. Colton CW, Manderscheid RW. Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes of death among public mental health clients in eight states // Prev Chronic Dis. 2006; 3: A42.
9. Coodin S. Body mass index in persons with schizophrenia // Can J Psychiatry. 2001; 46: 549-555.
10. Corey-Lisle P.K., Kolotkin R.L., Crosby R.D., Tuomari V.V., Carson W.H., Newcomer J.W. and LTItalien, G. Schizophrenia: relationship between body mass index and quality of life. Abstract presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Atlanta, 2005; GA. Available from http:// www.psych.org/public_info/libr_publ/abstracts.cfm accessed 12 May 2006
11. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 553-564.
12. Harrisson T.H. Scott L.J. Ziprazidon. A review of its Use in schizophrenia or schizoaffective disorder // CNS Drugs. 2006; 20: 12: 1028-1050.
13. Haupt D.W. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments // European Neuropsychopharmacology. 2006; 16: 149-155
14. Haupt D.W., Newcomer J.W. Abnormalities in glucose regulation associated with mental illness and treatment // J Psychosom Res. 2002; 53: 925-933.
15. Hennekens C.H., Hennekens A.R., Hollar D., Casey D.E. Schizophrenia and increased risks of cardiovascular disease // Am Heart J. 2005; 150: 1115-1121.
16. Kinon B.J., Lipkovich I., Edwards S.B. et al. A 24-week randomized study of olanzapine versus ziprazidon in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder in patients with prominent depressive symptoms // J Clin Psychpharmacol. 2006; Apr. 26: 2: 157-62.
17. Kudla D., Lambert M., Domin S., Kasper S., Naber D. Effectiveness, tolerability, and safety of ziprasidone in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: Results of a multi-centre observational trial // European Psychiatry. 2007; 22: 195-202.
18. Marinis T.D., Saleem P.T., Glue P., Arnoldussen W.J., Teijeiro R., Lex A., Latif M.A., Medori R. Switching to long-acting injectable risperidone is beneficial with regard to clinical outcomes, regardless of previous conventional medication in patients with schizophrenia // Pharmacopsychiatry. 2007; Nov; 40: 6: 257-63.
19. McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III.// Schizophr Res. 2005;80:19-32.
20. McLaughlin T., Abbasi F., Cheal K., Chu J., Lamendola C., Reaven G. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant // Ann Intern Med. 2003;139: 802-809.
21. Meyer J.M. Effects of atypical antipsychotics on weight and serum lipid levels // J Clin Psychiatry. 2001; 62: Suppl 27: 27-34; discussion 40-41.
22. Nasrallah H.A. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles // Molecular Psychiatry.2007.
23. Newcomer J.W. Metabolic Considerations in the Use of Antipsychotic Medications: A Review of Recent Evidence // J Clin Psychiatry. 2007; 68.
24. Newcomer JW, Haupt DW. The metabolic effects of antipsychotic medications // Can J Psychiatry. 2006; 51: 480-491.
25. Newcomer J.W. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. 2005; 19: Suppl1: 1-93.
26. Ryan M.C., Collins P., Thakore J.H. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia // American Journal of Psychiatry. 2003; 160: 284-289.
27. Sachar E.J., Kanter S.S., Buie D. et al. Psychoendocrinology of ego disintegration // American Journal of Psychiatry. 1970; 126: 1067 -1078.
28. Sacher J., Mossaheb N., Spindelegger C., Klein N., Geiss-Granadia T., Sauermann R., Lackner E., Joukhadar C., MЯller М., Kasper S. Effects of olanzapine and ziprasidone on glucose tolerance in healthy volunteers // Neuropsychopharmacology. 2007.
29. Simpson G.M., Weiden P.J., Pigott T., et al. Six-months blind multicenter continuation study of ziprazidon versus olanzapine in schizophrenia // Am J Psychiatry. 2005; Aug; 162: 8: 1535-8.
30. Simpson G.M., Glick I.D., Weiden P.J., Romano S.J., Siu C.O., 2004. Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasi-done and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. 161, 1837-1847.
31. Stroup T.S., Lieberman J.A., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic // Am J Psychiatry. 2006; 163: 611-622.
32. Weiden P.J., Buckley P.F. Reducing the burden of side effects during long-term antipsychotic therapy: the role of «switching» medications // J Clin Psychiatry. 2007; 68: Suppl 6: 14-23.
33. Wirshing D.A., Boyd J.A., Meng L.R., Ballon J.S., Marder S.R., Wirshing W.C. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 856-865.
34. Woodward N.D, Purdon S.E., Meltzer H.Y., Zald D.H. A meta-analysis of cognitive change with haloperidol in clinical trials of atypical antipsychotics: dose effects and comparison to practice effects // Schizophr Res. 2007; Jan; 89: 1-3: 211-24.
35. World Federation for Mental Health, 2005. Advancing the treatment of people with mental illness: a call to action in the management of metabolic issues [Academic highlights]. Proceedings summary from the World Federation for Mental Health meeting, Sept 29-30, 2004; Vienna, Austria // J. Clin. Psychiatry. 2004; 66: 790-798.

В.А. Богомолов, С.Н. Ениколопов

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Резюме
В обзоре рассматривается история возникновения концепции эмоциональной экспрессии в семьях больных шизофренией, оказавшей большое влияние на разработку программ психосоциальной работы с семьями пациентов. Описаны основные составляющие эмоциональной экспрессии. Приводятся данные о связи уровня ЭЭ с частотой обострения заболевания. Делается вывод об интеракционной природе возникновения эмоциональных дисгармоний в семьях пациентов. Указывается на важность восприятия родственниками психопатологических проявлений у больных. Подробно описаны программы семейного образования и психотерапии, разработанные за рубежом. Представлены данные об эффективности таких программ в предотвращении рецидивов и нормализации семейных отношений у пациентов, страдающих шизофренией. В заключении освещены проблемы, сопутствующие внедрению таких программ в практику лечения шизофрении.

Современное понимание психических расстройств основано на биопсихосоциальной многофакторной модели. Исследования социального контекста возникновения и течения психических расстройств всегда были теснейшим образом связаны с практическими задачами терапии. Современные психосоциальные методы терапии основаны на признании значительной роли семейного окружения в течении психических заболеваний. На сегодняшний день за рубежом наиболее широкое распространение получила концепция эмоциональной экспрессии (expressed emotion) в семьях психически больных. В рамках данной теоретической модели было проведено множество исследований в разных странах мира, показавших схожие результаты. Термин «эмоциональная экспрессия» (ЭЭ) впервые был предложен группой исследователей из Великобритании (G. Brown и соавт., 1962) для обозначения поведения родственников больных шизофренией, которое с большой вероятностью приводило к более частым госпитализациям больных. Такое поведение родственников включает в первую очередь критику, враждебность, выражение негативных эмоций в адрес больного и так называемую эмоциональную сверхвключённость.
Самое первое исследование, проведённое под руководством G. Brown в 1958 году, показало неоднородность течения шизофрении у амбулаторных пациентов в зависимости от условий проживания. Различалась частота обострений с последующими госпитализациями: у пациентов, проживающих отдельно или с сиблингами, частота обострений составила 17 %; у пациентов, живущих с родителями – 32 % и проживающих в браке – 50 % (G. Brown и соавт., 1958). Во втором исследовании авторы, обследовав 128 семей, пришли к выводу, что основной переменной, от которой зависела частота обострений в течение одного года после наблюдения, является ЭЭ в семье пациентов. Они разделили семьи, участвующие в исследовании, на 2 группы – с низким показателем ЭЭ и высоким. Пациенты, проживающие в семьях с высоким показателем ЭЭ, в 76 % случаев обнаруживали ухудшение симптомов в течение года и в 56 % случаев были госпитализированы, в то время как в семьях с низким показателем ЭЭ ухудшение симптомов наблюдалось у 28 % пациентов и госпитализация – у 21 % (G. Brown и соавт., 1962). Параметры ЭЭ оценивались исследователями субъективно, без какого-либо стандартизованного метода.
Важным этапом было создание полуструктурированного интервью для оценки ЭЭ у родственников пациентов. Кэмбервильское семейное интервью (Camberwell Family Interview, CFI) было разработано G. Brown и M. Rutter в 1966 году. После некоторых изменений (G. Brown и соавт., 1972) была сконструирована окончательная версия интервью. Основой CFI стали следующие шкалы (Vaughn, Leff, 1976):

Только первые четыре шкалы были связаны с течением заболевания (частотой обострений). Шкала «позитивные замечания» не показала прогностической валидности, а шкала «теплота» лишь в отдельных исследованиях давала положительный прогноз течения заболевания. Три первые шкалы составляют индекс эмоциональной экспрессии, позволяя дифференцировать семьи с высокой и низкой ЭЭ. ЭЭ оценивается у родственника как высокая, если в интервью было сделано 6 или более критических комментариев в адрес пациента, наблюдались любые проявления враждебности, и оценка по шкале эмоциональной сверхвключённости была равна 3 или более. Данные значения позволяют выделять высокий или низкий уровень ЭЭ у родственников больных шизофренией и биполярным расстройством в англоязычных и европейских странах, но для других заболеваний (и в других странах) уровни критики и эмоциональной сверхвключённости, достаточные для отнесения к группе высокой ЭЭ, могут отличаться. Необходимо отметить, что критические значения для шкал индекса ЭЭ выделяются исключительно статистическими методами и зависят от того, насколько точно они позволяют прогнозировать обострение заболевания.
Поскольку шкала «Враждебность» сильно коррелирует со шкалой «Критика», основными компонентами ЭЭ являются шкалы «Критика» и «Эмоциональная сверхвключённость». Современные исследования используют эти две переменные как отдельные факторы анализа внутрисемейных отношений, вместо обобщённого показателя ЭЭ.
Таким образом, ЭЭ можно рассматривать как своеобразный индикатор «температуры» семьи в определённый момент времени, оценивающий качество отношений между семьей и пациентом. Высокий уровень ЭЭ у родственника говорит о его эмоциональных реакциях в данный момент по отношению к данному пациенту, при этом реакции родственника больного по отношению к другим людям будут, вероятно, другими, менее эмоциональными и критичными. Например, при высоком уровне ЭЭ у родителя по отношению к ребёнку-пациенту не было обнаружено таких же выраженных эмоциональных реакций у него же по отношению к супругу (G. Brown и соавт., 1972). При первом эпизоде шизофрении примерно у половины родственников пациентов выявляется высокий уровень ЭЭ (D. Raune и соавт., 2004, P. Patterson и соавт., 2005). Критика в адрес больного шизофренией встречается приблизительно в два раза чаще, чем проявления эмоциональной сверхвключённости (J. Leff, 1992). Выраженность ЭЭ не является постоянным показателем, и уровень ЭЭ может меняться в течение года, чаще с тенденцией к снижению (M. Scazufca, E. Kuipers, 1998; P. Patterson и соавт., 2005).
Считается, что у пациента, проживающего с родственником с высокой ЭЭ и проводящего с ним более 35 часов в неделю, в несколько раз увеличивается вероятность рецидива психического заболевания. Данный факт был подтвержден десятками исследований, в первую очередь для больных шизофренией. Анализ 12 исследований, проведённых с 1962 по 1988 год, показал, что больные шизофренией, живущие в семьях с высокой ЭЭ после выписки, демонстрируют в 3,7 раза больше рецидивов по сравнению с больными, живущими в семьях с низкой ЭЭ (Parker, Hadzi-Pavlovic, 1990). В обзоре D. Kavanagh 48 % больных из семей с высокой ЭЭ имели рецидивы в течение года по сравнению с 21 % пациентов из семей с низкой ЭЭ (1992). В другом аналитическом обзоре (Bebbington, Kuipers, 1994) использовались данные 25 исследований (в которых участвовало 1346 пациентов по всему миру), и были получены сходные результаты: у 75 % пациентов из семей с высоким уровнем ЭЭ наблюдались обострения при несоблюдении медикаментозного лечения и у 51 % – при соблюдении медикаментозного лечения. Для пациентов из семей с низким уровнем ЭЭ процент рецидивов составил 28 и 18 % соответственно. Авторы также пришли к выводу, что результаты исследований не зависят от пола пациентов и от географического расположения стран, в которых они проводились. Наконец, в мета-анализе 27 исследований ЭЭ Butzlaff, Hooley (1998) пришли к следующим выводам:

На настоящий момент нет однозначного ответа на вопрос о том, как связаны высокий уровень ЭЭ у семьи и большая вероятность обострения у пациентов. Наиболее распространённое и доступное объяснение даётся в рамках модели стресс-уязвимости (stress-vulnerability). Согласно этой модели, человек, страдающий шизофренией, т. е. изначально обладающий повышенной уязвимостью к разного рода стрессорам, проживая вместе с родственником с высоким уровнем ЭЭ, подвергается повышенному стрессу, что увеличивает вероятность рецидива. Модели уязвимости хорошо соответствует мнение о том, что именно повышенный уровень критики является основной составляющей высокой ЭЭ и больше всего влияет на частоту рецидивов (Kavanagh, 1992).
Эмоциональная экспрессия измеряется в ходе интервью, в котором фиксируются лишь наличие выраженных эмоций в адрес пациента в его отсутствие. Данный подход вызывал закономерные вопросы о валидности метода, так как было неизвестно, выражаются ли эти эмоции в реальном взаимодействии пациента и родственника. Для ответа на этот вопрос был разработан метод измерения, получивший название «эмоциональный стиль» (affective style). Данный метод позволяет анализировать паттерны вербального взаимодействия родственников и пациента в ходе обсуждения конфликтов и разногласий в семье (Doane и соавт., 1981). Выделяют следующие параметры эмоционального стиля взаимодействия: поддержка, критика, индуцирование чувства вины, интрузивность (утверждения родственника, свидетельствующие, что он знает больше о внутреннем состоянии пациента, чем он сам). Исследования эмоционального стиля взаимодействия в семьях больных шизофренией показали сильную зависимость критики и интрузивности в адрес больного в ходе взаимодействия и уровня ЭЭ, предварительно выявленного с помощью Кембервильского семейного интервью (Strachan и соавт., 1986). Родственники, имеющие высокую оценку эмоциональной экспрессии, в ходе прямого взаимодействия делали больше высказываний критического и интрузивного характера. Так как измерение эмоционального стиля использует только вербальные данные взаимодействия, ориентировано на негативные паттерны и не позволяет отслеживать последовательность их возникновения, было проведено исследование с использованием другого метода, позволяющего оценить эти параметры (Hahlweg и соавт., 1989). Выяснилось, что родственники пациентов с высоким уровнем ЭЭ по шкале критики чаще невербально выражают негативные эмоции, чаще критикуют и чаще предлагают негативные решения проблемы. Напротив, родственники с низким уровнем ЭЭ реже демонстрируют такое поведение и чаще делают позитивные и поддерживающие высказывания. При этом пациенты, проживающие с родственниками с высоким уровнем ЭЭ, больше проявляют негативных эмоций в невербальном поведении, чаще оправдываются и спорят. Паттерны негативного взаимодействия в семьях с высоким уровнем ЭЭ длятся дольше, вне зависимости от того, кто начал такую последовательность – пациент или родственник. Также было показано, что в ходе взаимодействия с родственником с высоким уровнем ЭЭ пациенты, страдающие шизофренией, чаще демонстрируют элементы тревожности, возбуждённости, враждебности и вычурности (Woo и соавт., 2004). Это свидетельствует о двусторонней природе возникновения негативной эмоционально заряженной атмосферы в семье, влияющей на течение заболевания. Очевидна необходимость включения пациента в психокоррекционные занятия с семьей, поскольку негативный стиль взаимодействия создаётся как пациентом, так и его родственниками. Таким образом, показатели ЭЭ и эмоционального стиля взаимодействия значительно пересекаются, позволяя прогнозировать течение шизофрении.
Интересные результаты были получены в исследованиях ЭЭ с точки зрения теории атрибуции. Высокие показатели ЭЭ у родственников больных шизофренией связаны с их представлением о симптомах как проявлении личных качеств больного, которые он может контролировать. Понимание проявлений болезни как чего-то внутреннего и подвластного контролю может приводить к высокому уровню критики и враждебности в адрес пациента, тогда как родственники с низким уровнем ЭЭ рассматривают нарушенное поведение больного как неконтролируемое, вызванное внешними факторами, т. е. болезнью. Таким образом, родственники, склонные критиковать пациента, считают его ответственным за свое поведение. Родители больных психозом считают, что критика личности больного помогает контролировать симптомы болезни (McNab и соавт., 2007). Интересно, что родственники с низким уровнем ЭЭ, а также с высоким уровнем эмоциональной сверхвключённости одинаково интерпретируют поведение больного, как неподвластное его контролю и вызванное болезнью (Brewin, 1991, Barrowclough, Hooley, 2003, McNab и соавт., 2007). Родственники чаще склонны критиковать поведение больных, связанное с негативными симптомами – такое, как апатия, снижение мотивации, пренебрежение правилами личной гигиены, отсутствие навыков ухода за собой и т. д. Симптомы, отражающие определённый дефицит, скорее объясняются родственниками как сознательное и преднамеренное поведение, а позитивные симптомы, такие как галлюцинации, легче распознаются как проявления болезни (Weisman и соавт., 1998). В исследовании, где родственники пациентов принимали участие в программах, нацеленных на снижение уровня ЭЭ, были получены следующие результаты: вместе со снижением уровня критики и враждебности у родственников наблюдалось изменение атрибуций. Поведение больных стало чаще приписываться проявлениям болезни и интерпретироваться как неконтролируемое (Brewin, 1994).
Исследования эмоциональной экспрессии послужили стимулом для роста психологических исследований семьи, а также для создания многочисленных программ для работы с семьей психически больных. В первую очередь – это психообразовательные программы, которые подробно информируют родственников о болезни, её симптомах и течении, современных методах лечения и профилактики рецидивов. Широкое распространение получила семейная психотерапия, которая фокусируется на решении конкретных проблем и выработке более эффективных способов взаимодействия в семье, а также проработке чувств стыда и вины у членов семьи. Данные программы в первую очередь позволяют снижать количество рецидивов у больных, а также повышают уровень комплаенса (Pharoah и соавт., 2006).
Впервые термин «психообразовательный подход» был использован Anderson с коллегами (1980). Психообразовательная программа, по мнению авторов, включает в себя информирование пациентов и родственников о болезни; тренинг решения проблем; тренинг общения и тренинг уверенности в себе. Таким образом, с момента своего возникновения данный термин имел несколько значений. В дальнейшем под психообразовательной программой стали понимать широкий комплекс психокоррекционных и реабилитационных мер, включающий родственников пациента. В литературе также встречаются такие обозначения, как семейная интервенция (family intervention), семейное лечение (family treatment), семейная терапия (family therapy). Впрочем, последний термин используется редко в целях избегания ассоциаций с методами системной семейной терапии, основанных на признании ключевой роли семьи в этиологии шизофрении. Психообразовательные программы имеют поведенчески-ориентированную психотерапевтическую направленность. Иногда данный термин используется в непосредственном смысле, при этом информирование пациентов и родственников о заболевании и лечении является основным направлением работы.
Первое исследование эффективности психологической работы с семьями больных было выполнено в США под руководством М. Гольдштейна (Goldstein и соавт., 1978). Исследовательская группа использовала т. н. «краткосрочную фокальную семейную терапию» в сравнении с медикаментозным лечением. Сравнивались 4 группы пациентов: получающие низкие дозы нейролептика без семейной терапии, получающие средние дозы нейролептика без семейной терапии, получающие низкие дозы нейролептика в сочетании с семейной терапией и пациенты, получающие средние дозы нейролептика наряду с семейной терапией. В исследовании участвовали 96 пациентов, в основном перенесшие первый приступ шизофрении и находящиеся на амбулаторном лечении после госпитализации. Семейная терапия состояла из 6 еженедельных часовых встреч с пациентом и его семьей.
Данный подход не предполагал высокоструктурированных техник, однако работа с семьей неизменно включала 4 этапа:

Много внимания уделялось раннему распознаванию заболевания и проблемам комплаенса. Через 6 месяцев после начала программы были получены следующие результаты: в группе с низкой дозировкой нейролептика без семейной терапии у 48 % пациентов наблюдалось обострение, в группе средняя дозировка/отсутствие семейной терапии – у 14 %, в группе с низкой дозировкой в сочетании с семейной терапией у 22 % пациентов и в группе со средней дозировкой в сочетании с семейной терапией не было ни одного обострения шизофрении. Таким образом, несмотря на непродолжительность программы семейной терапии, были получены убедительные результаты превосходства сочетания медикаментозной терапии и психокоррекционной работы с семьей.
В последующие годы было проведено множество подобных исследований, сравнивающих комбинированное лечение с использованием семейной психотерапии и только медикаментозное лечение (Falloon и соавт. 1982, Leff и соавт. 1982, Hogarty и соавт. 1986). Несмотря на различия в подходах, все исследования продемонстрировали преимущество сочетания психокоррекционных мероприятий с семьями и медикаментозного лечения (подробнее см. Холмогорова, Воликова, 2007). В первую очередь, различия в программах для родственников касались использования концепции ЭЭ. Так, британская группа (Leff и соавт., 1982, 1985) включила в исследование только пациентов, чьи родственники демонстрировали высокий уровень ЭЭ. Программа была ориентирована на снижение уровня ЭЭ и состояла из психообразовательной программы для семей, групп поддержки для семей (без пациента) и семейной психотерапии, которая проводилась дома у пациентов с отдельными семьями. Из пациентов, участвовавших в программе, у 8 % наблюдался рецидив, по сравнению с 50 % пациентов, получавших стандартное лечение (через 9 месяцев участия в программе). Исследователи из Питсбурга (Hogarty и соавт, 1986, 1991) также работали с пациентами, у которых хотя бы один из родственников имел высокий уровень ЭЭ. В исследовании сравнивались группы пациентов, получавших в течение одного года только медикаментозную терапию, семейную терапию, тренинг социальных навыков, и семейную терапию вместе с тренингом социальных навыков. Наибольший успех имела последняя программа, которая позволила снизить количество обострений у пациентов в течение следующего года до нуля. Работа с семьями не ставила основной целью снижение эмоциональной экспрессии. Семейная терапия включала в себя создание терапевтического альянса с семьей; однодневный семинар по «навыкам выживания»; применение навыков, полученных на семинаре, в психотерапевтической работе с отдельной семьей. В ходе однодневного семинара несколько семей получали подробную информацию о заболевании, проблемах, которые испытывает пациент и семья, а также получали конкретные предложения, как справляться с возникающими трудностями. Основное внимание при этом уделялось соблюдению лекарственного режима, пересмотру ожиданий родственников от больного, выработке необходимых ограничений и созданию границ в семье, налаживанию чёткой и ясной коммуникации между родственниками и пациентом и избеганию чрезмерно конфликтных ситуаций. В дальнейшем эти задачи более углубленно реализовывались в работе с отдельными семьями. У 39 % семей, участвовавших в семейной терапии, индекс эмоциональной экспрессии изменился с высокого на низкий, и у пациентов из этих семей не было обострений в течение последующего года.
Широкое распространение получила модель, разработанная исследовательской группой под руководством I. Falloon (1982, 1984, 1985). В исследование были включены 36 пациентов, страдающих шизофренией и проживающих в семьях с высоким уровнем ЭЭ. В экспериментальной группе пациенты вместе со своей семьей участвовали в курсе бихевиоральной семейной терапии (behavioral family management), в контрольной – проходили курс поддерживающей индивидуальной психотерапии. Все пациенты получали малые дозы нейролептиков. Семейная терапия проводилась дома у пациентов и была рассчитана на 40 сессий в течение более чем двух лет: первые три месяца еженедельно, следующие 6 месяцев раз в две недели и начиная с 10 месяца один раз в месяц. На момент начала ежемесячных встреч родственникам также предлагалось участие в группах, состоящих из нескольких семей. Бихевиоральная семейная терапия предварялась психологической оценкой семьи (с использованием Кэмбервильского семейного интервью и видеозаписей обсуждения семейных проблем) и включала в себя следующие модули (Fallon и соавт, 1984):

Таким образом, семьям и пациентам предлагалась высокоструктурированная программа семейной терапии. Терапевты были доступны во время всего исследования для звонков по телефону (кризисное вмешательство). Через 9 месяцев после начала программы только у одного пациента из 18 в экспериментальной группе наблюдался рецидив (6 %), а в контрольной группе (пациенты, участвовавшие в индивидуальной психотерапии) – у 8 пациентов из 18 (44 %) (Falloon и соавт., 1982). Через 2 года соотношение в экспериментальной группе составило 3 из 18 (17 %), а в контрольной – 15 из 18 (83 %) (Falloon и соавт., 1985). Помимо снижения количества рецидивов, данный подход повысил социальную активность и компетентность пациентов, снизил бремя семейных забот о пациенте и оказался экономически более выгодным, чем индивидуальная психотерапия пациентов. Данные, полученные в ходе психологической оценки семей (в начале программы и через 3 месяца), участвующих в данном исследовании, были проанализированы другими исследователями (Doane и соавт., 1985, Goldstein, Strachan, 1986). В ходе анализа использовался показатель эмоционального стиля (affective style), позволяющий измерять паттерны взаимодействия в семье в ходе обсуждения проблемных ситуаций. Наибольшее количество обострений было зарегистрировано в семьях с негативным профилем эмоционального стиля (Doane и соавт., 1985). Было показано, что семьи, прошедшие курс семейной терапии, демонстрируют почти в 3 раза меньше критических и интрузивных высказываний в адрес пациента по сравнению с семьями из контрольной группы (индивидуальная психотерапия пациентов). При этом в контрольной группе повышение показателей критики и интрузивности наблюдалось в половине случаев, а в экспериментальной группе такое изменение происходило редко. И наоборот, снижение обоих показателей наиболее часто встречалось в группе, участвующей в программе семейной терапии, и редко наблюдалось в контрольной группе (Goldstein, Strachan, 1986). В группе семей, где оба негативных параметра снизились, значительно повысилось количество паттернов, отражающих стратегии решения проблем. В группе, где оба негативных показателя стали встречаться чаще, количество таких стратегий не изменилось. Таким образом, семьи, участвовавшие в семейной терапии, продемонстрировали изменение негативных эмоциональных форм взаимодействия в сторону эмоционально-нейтральных, ориентированных на решение конкретной проблемы. Модель семейной терапии, разработанная I. Fallon, легла в основу многих последующих программ и исследований в разных странах мира. На основании данного подхода в настоящее время разрабатываются психодиагностические методики, позволяющие планировать психосоциальные вмешательства для семей и оценивать их эффективность (Roncone и соавт., 2007).
McFarlane и соавт. (1995) сравнивали эффективность расширенных психообразовательных групп для семей пациентов и индивидуальной работы с отдельными семьями. Всего в исследование были включены 172 пациента, проживающих в семьях как с низким, так и с высоким уровнем ЭЭ. Все пациенты должны были участвовать в трёх предварительных встречах и образовательной программе, а после этого были рандомизированы. Обе группы были нацелены на приобретение более эффективных навыков разрешения проблем и длились 2 года. Дополнительными целями многосемейных групп было расширение социальных сетей пациентов и родственников и уменьшение их стигматизации. Результаты свидетельствовали о преимуществах работы с несколькими семьями одновременно (multi-family groups): через 2 года после начала программы у 28 % пациентов из этой группы были зарегистрированы рецидивы, тогда как в группе индивидуальных семейных интервенций обострения наблюдались у 42 % пациентов. Однако преимущества многосемейных занятий были обнаружены в основном для пациентов белой расы с более выраженной позитивной симптоматикой при выписке, проживающих с семьями с высоким уровнем ЭЭ. Кроме того, расширенные группы для семей больше способствовали трудоустройству пациентов. Авторы также отмечали экономическую выгодность таких психосоциальных вмешательств.
Немецкие исследователи рассматривают психообразовательную программу как базовый вид психотерапевтической помощи для пациентов, страдающих шизофренией и находящихся в стационаре (Bauml и соавт., 2006). В их подходе основой программы являются дидактические занятия, имеющие своей целью получение пациентами и родственниками знаний в доступной для усвоения форме. Такие знания, по мнению исследователей, должны способствовать развитию ответственного отношения к заболеванию и необходимых навыков совладания. Кроме понимания специфики заболевания, программа даёт необходимую поддержку семьям и пациентам. При этом основное внимание уделяется интеграции личного опыта болезни пациентов в ясную картину современных научных представлений о шизофрении и её лечении. Такая модель опирается на традицию гуманистической (клиент-центрированной) психотерапии с акцентом на непосредственном опыте участников. Занятия проводятся один раз в неделю в течение одного часа, общая длительность программы – от 4 до 16 встреч. В ходе занятий пациенты и родственники получают информацию по следующим темам: значение термина «шизофрения»; позитивные и негативные симптомы; нейробиологическое происхождение симптомов; стресс-диатез модель; лекарства и их побочные эффекты; психотерапевтическое лечение и предотвращение самоубийств; психосоциальные мероприятия; распознавание ранних признаков рецидива и его предотвращение. Такая программа практически не имеет противопоказаний (кроме тяжёлых расстройств мышления, императивных галлюцинаций и выраженного антисоциального/суицидального поведения) и является базовой предпосылкой для участия пациентов в других коррекционных и реабилитационных мероприятиях. Несмотря на свою непродолжительность (8 занятий для раздельных групп пациентов и родственников), программа показала значительную эффективность в сравнении со стандартным лечением. Частота последующих госпитализаций через год составила 21 % в экспериментальной и 38 % в контрольной группах; через 2 года – 41 % и 58 % соответственно. Кроме того, почти в два раза снизилось количество дней, проведённых в больнице.
В обзоре исследований L. Dixon и A. Lehman (1995) приводятся данные по 14 исследованиям, проведённым в период с 1978 по 1995 год и дополнительные сведения из других обзоров. Авторы приходят к следующим выводам:

В 2000 году авторы представили новый обзор (Dixon и соавт., 2000) с данными по 16 новым исследованиям. В обзор вошли работы, проведённые в других культурах, с группами пациентов с первым эпизодом заболевания, а также сравнивающие семейные программы с индивидуальной психотерапией и исследования краткосрочных психообразовательных программ. Авторы пришли к выводу, что психосоциальная программа для родственников должна длиться не менее 9 месяцев для достижения устойчивого эффекта. Необходимо также учитывать культуральные и этнические факторы и адаптировать программы для семей из других культур. При разработке таких программ специалисты должны ориентироваться в первую очередь на запросы родственников и пациентов, так как, во-первых, не все семьи нуждаются в них и, во-вторых, у разных семей могут быть разные цели. Важной проблемой является оценка эффективности таких мероприятий. Во всех исследованиях основным индикатором успешности/неуспешности является рецидив заболевания. Такая оценка не всегда учитывает потребности семей. Например, в группах самопомощи родственников пациентов, распространённых в США и Европе, основной упор делается на благополучие других членов семьи и социальную адаптацию пациента.
В мета-анализ G. Pitschel-Walz и соавт. (2001) вошло 25 исследований. Авторы делают вывод о значимом снижении (в среднем на 20 %) количества рецидивов и последующих госпитализаций у пациентов, семьи которых участвовали в психокорррекционных программах. Преимущество имеют долгосрочные программы для родственников. Дополнительными результатами семейных интервенций являются:

Авторы считают необходимым включение таких программ в терапию как можно большего числа пациентов в условиях стандартной практики.
Последний мета-анализ 31 исследования эффективности интервенционных программ подтверждает результаты предыдущих работ (Pfammatter и соавт., 2006). Делается вывод о значительном снижении уровня эмоциональной экспрессии с высокого на низкий, существенном улучшении социальной адаптации пациентов, сокращении сроков стационарного лечения и общем снижении проявлений психопатологии во время последующего наблюдения (Pfammatter и соавт., 2006, c. 571). Важным представляется тот факт, что семейные интервенции не влияют на частоту самоубийств у пациентов, страдающих шизофренией (Pharoah и соавт., 2006).
Психосоциальные методы работы с семьями больных шизофренией включены в стандарты лечения во многих странах мира, что отражено в соответствующих руководствах – Американской Психиатрической Ассоциации (2004), Немецкого Общества Психиатрии, Психотерапии и Неврологии (2006), Британского Национального Института Клинического Мастерства (NICE) (2002). Несмотря на это, а также на очевидные экономические выгоды (уменьшение количества и длительности госпитализаций), многие зарубежные авторы отмечают значительные трудности при внедрении таких программ в практику. Так, в статье 1999 года немецкие авторы отмечают, что данный подход практически не используется в ежедневной практике ни в Европе, ни в Америке (Hahlweg, Wiedemann, 1999). В статье 2006 года другие исследователи (Rummel и соавт., 2006) приводят следующие обобщённые данные для психиатрических больниц Германии, Австрии и Швейцарии: психообразовательные программы доступны для 21 % пациентов и для 2 % их родственников в этих странах. Преградами на пути внедрения таких программ в практику являются следующие факторы (Hahlweg, Wiedemann, 1999):

Таким образом, психосоциальные методы работы с семьями больных шизофренией в сочетании с медикаментозным лечением обладают достаточно высокой эффективностью в предотвращении рецидивов заболевания. Помимо этого, они позитивно влияют на ряд других показателей. Коррекционные и реабилитационные программы для семей должные ориентироваться как на снижение количества госпитализаций, так и на нужды родственников пациентов. Такие программы могут включать в себя образовательные занятия, тренинги общения и разрешения задач. Помимо выработки навыков эффективного взаимодействия и снижения эмоционального напряжения между членами семьи, много внимания должно уделяться установлению чётких границ в семье и негативным чувствам, сопровождающим родственников в принятии факта наличия психического заболевания у пациента.

Литература
1. Холмогорова А.Б., Воликова С.В. Эмпирические психологические исследования семейных факторов психических расстройств // Терапия психических расстройств. М.: Академия, 2007; 3: 33-42.
2. American Psychiatric Association. Guidelines for Treatment of Schizophrenia. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2004.
3. Anderson C.M., Gerard E., Hogarty G.E., Reiss D.J. Family treatment of adult schizophrenic patients: a psycho-educational approach // Schizophr Bull. 1980; 6: 490-505.
4. Barrowclough C., Hooley J.M. Attributions and expressed emotion: a review // Clin. Psychol. Rev. 2003; 23: 6: 849-880.
5. Bauml J., Frobose T., Kraemer S., Rentrop M., Pitschel-Walz G. Psychoeducation: A basic psychotherapeutic intervention for patients with schizophrenia and their families // Schizophr Bull. 2006; 32: 1: 1-9.
6. Bebbington P., Kuipers L. The predictive utility of expressed emotion in schizophrenia: An aggregate analysis // Psychological Medicine. 1994; 24: 707-717.
7. Brewin C.R., MacCarthy B., Duda K., Vaughn C.E. Attribution and expressed emotion in the relatives of patients with schizophrenia // Journal of Abnormal Psychology. 1991; 100: 4: 546-554.
8. Brewin C.R. Changes in attribution and expressed emotion among the relatives of patients with schizophrenia // Psychol med. 1994; 24: 4: 905-911.
9. Brown G.W., Carstairs G.M., Topping G. Post-hospital adjustment of chronic mental patients // The Lancet. 1958; 2: 7048: 685-688.
10. Brown G.W., Monck E.M., Carstairs G.M., Wing J.K. Influence of family life on the course of schizophrenic illness // Brit. J. Prev. Soc. Med. 1962.; 16: 55-68.
11. Brown G.W., Rutter M. The measurement of family activities and relationships: methodological study // Human Relations. 1966; 19: 241-263.
12. Brown G.W., Birley J.L.T., Wing J.K. Influence of family life on the course of schizophrenic disorders: a replication // Br. J. Psychiatry. 1972; 21: 241-258.
13. Butzlaff A.M., Hooley J.M. Expressed emotion and psychiatric relapse: a meta-analysis // Archives of General Psychiatry. 1998; 55: 547-552.
14. DGPPN. S-3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Darmstadt, Germany: Steinkopff; 2006.
15. Dixon L., Lehman A. Family Interventions for Schizophrenia // Schizophr Bull. 1995; 21: 4: 631-643.
16. Dixon L., Adams C., Lucksted A. Update on Family Psychoeducation for Schizophrenia // Schizophr Bull. 2000; 26: l: 5-20.
17. Doane J.A., West K.L., Goldstein M.J., Rodnick E.H., Jones J.E. Parental communication deviance and affective style: Predictors of subsequent schizophrenia spectrum disorder in vulnerable adolescents // Arch Gen Psychiatry. 1981; 38: 679-685.
18. Doane J.A., Falloon I.R.H., Goldstein M.J., Mintz J. Parental affective style and the treatment of schizophrenia: predicting course of illness and social functioning // Arch Gen Psychiatry. 1985; 42: 34-42.
19. Falloon I.R.H., Boyd J.L., McGill C.W., Ranzani J., Moss H.B., Gilderman A.M. Family management in the prevention of exacerbation of schizophrenia: A controlled study // New England Journal of Medicine. 1982; 306: 1437-1440.
20. Falloon I., Boyd J., McGill C. Family care of schizophrenia. New York: Guilford Press, 1984
21. Falloon I., Boyd J., McGill C., Williamson M., Razani J., Moss H., Gilderman A., Simson G. Family management in the prevention of morbidity of schizophrenia: Clinical outcome of a two year longitudinal study // Archives of General Psychiatry. 1985; 42: 887-896.
22. Falloon I.R.H., Pederson J. Family management in the prevention of morbidity of schizophrenia: The adjustment of the family unit // British Journal of Psychiatry. 1985; 147: 156-163.
23. Goldstein M.J., Rodnick E.H., Evans J.R., May P.R., Steinberg M.R. Drug and family therapy in the aftercare of acute schizophrenics // Archives of General Psychiatry. 1978; 35: 1169-1177.
24. Goldstein M.J., Strachan A.M. Impact of family intervention program on family communication and the short-term course of schizophrenia // Treatment of schizophrenia: Family assessment and intervention / Goldstein M.J., Hand I., Hahlweg K. (eds.) // Berlin Heidelberg: Springer, 1986; 185-192.
25. Hahlweg K.H., Goldstein M.J., Nuechterlein K.H., Magana A.B., Mintz J., Doane J.A., Mikowitz D.J., Snyder K.S. Expressed emotion and patient-relative interaction in families of recent-onset schizophrenics // Journal of Consulting and Clinical Psychology. 1989; 57: 11-18.
26. Hahlweg K., Wiedemann G. Principles and results of family therapy in schizophrenia // European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 1999; 249: 4: 108-115.
27. Hogarty G.E., Anderson C.M., Reiss D.J., Kornblith S.J., Greenwald D.P., Javana C.D., Madonia M.J. and the Environmental/Personal Indicators in the Course of Schizophrenia Research Group. Family psychoeducation, social skills training and maintenance chemotherapy in the aftercare treatment of schizophrenia: I. One-year effects of a controlled study on relapse and expressed emotion // Archives of General Psychiatry. 1986; 43: 633-642.
28. Hogarty G.E., Anderson C.M., Reiss D.J., Kornblith S.J., Greenwald D.P., Ulrich R.F., Carter M. Family psychoeducation, social skills training, and maintenance chemotherapy in the aftercare treatment of schizophrenia: II. Two-year effects of a controlled study on relapse and adjustment // Archives of General Psychiatry. 1991; 48: 340-347.
29. Kavanagh D.J. Recent developments in Expressed Emotion and schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1992: 160.: 601-620.
30. Leff J., Kuipers L., Berkowitz R., Eberlein-Vries R., Sturgeon D. A controlled trial of social intervention in the families of schizophrenic patients. British Journal of Psychiatry. 1982; 141: 121-134.
31. Leff J., Kuipers L., Berkowitz R., Sturgeon D. A controlled trial of social intervention in the families of schizophrenic patients: Two year followup // British Journal of Psychiatry. 1985; 146: 594-600.
32. Leff J. Achieving emotional separation between high EE relatives and schizophrenic patients // Psychotherapy of Schizophrenia: Facilitating and Obstructive Factors / Werbart A., Cullberg J. (Eds.). Oslo: Scandinavian University Press. 1992; 212-224.
33. McFarlane W.R., Lukens E., Link B., Dushay R., Deakins S.A., Newmark M., Dunne E.J., Horen B., Toran J. Multiple-family groups and psychoeducation in the treatment of schizophrenia // Archives of General Psychiatry. 1995; 52: 679-687.
34. McNab C., Haslam N., Burnett P. Expressed emotion, attributions, utility beliefs, and distress in parents of young people with first episode psychosis // Psychiatry Research. 2007: 151: 1-2 97-106.
35. National Institute for Clinical Excellence: Schizophrenia. Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care. London, 2002.
36. Parker G., Hadzi-Pavlovic D. Expressed emotion as a predictor of schizophrenic relapse: an analysis of aggregated data // Psychol. Med. 1990; 20: 4: 961-965.
37. Patterson P., Birchwood M., Cochrane R. Expressed emotion as an adaptation to loss: Prospective study in first-episode psychosis // Br J Psychiatry. 2005; 187: Suppl48: 59-64.
38. Pfammatter M., Junghan U.M., Brenner H.D. Efficacy of Psychological Therapy in Schizophrenia: Conclusions From Meta-analyses // Schizophr Bull. 2006; 32: 1: 64-80.
39. Pharoah F., Mari J., Rathbone J., Wong W. Family intervention for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. Issue 4.
40. Pitschel-Walz G., Leucht S., Bauml J., Kissling W., Engel R.R. The effect of family interventions on relapse and rehospitalization in schizophrenia—a meta-analysis // Schizophr Bull. 2001; 27: 73-92.
41. Raune D., Kuipers E., Bebbington P.E. Expressed emotion at first-episode psychosis: investigating a carer appraisal model // Br J Psychiatry. 2004. Vol. 184. P. 321-326.
42. Roncone R., Mazza M., Ussorio D., Pollice R., Falloon I.R.H., Morosini P., Casacchia M.. The Questionnaire of Family Functioning: A Preliminary Validation of a Standardized Instrument to Evaluate Psychoeducational Family Treatments // Community Mental Health Journal. 2007; 43: 6: 591-607.
43. Rummel C., Pitschel-Walz G., Bauml J., KisslingW. Psychoeducation in schizophrenia—results of a survey of all psychiatric institutions in Germany, Austria and Switzerland // Schizophr Bull. 2006; 32: 765-775.
44. Scazufca M., Kuipers E. Stability of expressed emotion in relatives of those with schizophrenia and its relationship with burden of care and perception of patients’ social functioning // Psychological Medicine. 1998; 28: 453-461.
45. Strachan A.M., Goldstein M.J., Mikowitz D.J. Do relatives express expressed emotion? // Treatment of schizophrenia: Family assessment and intervention / Goldstein M.J., Hand I., Hahlweg K. (eds.). Berlin Heidelberg: Springer, 1986; 51-58
46. Weisman A.G., Nuechterlein K.H., Goldstein M.J., Snyder K.S. Expressed emotion, attributions, and schizophrenia symptom dimensions // J Abnorm Psychol. 1998; 107: 2: 355-359.
47. Woo S.M., Goldstein M.J., Nuechterlein K.H. Relatives’ affective style and the expression of subclinical psychopathology in patients with schizophrenia // Family process. 2004; 43: 2: 233-247.
48. Vaughn C. E., Leff J. The measurement of expressed emotion in the families of psychiatric patients // British Journal of Social and Clinical Psychology. 1976; 15: 157-165.

С.И. Гаврилова, И.В. Колыхалов, Я.Б. Фёдорова, Я.Б. Калын, Н.Д. Селезнёва

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Резюме
Разработка методов превентивной терапии болезни Альцгеймера (БА) приобретает всё большую научную и практическую значимость. В открытом клиническом исследовании изучалась безопасность и терапевтическая эффективность препарата Ноопепт у 20 пожилых пациентов от 50 до 80 лет с синдромом MCI амнестического типа, относящихся к группе риска по БА. Оценка эффективности терапии по шкале CGI показала, что в исследованной группе пациентов положительный терапевтический эффект отмечался у 70 % больных. К окончанию трёхмесячного курса лечения ноопептом достоверное улучшение (по сравнению с оценкой до начала терапии) было установлено по 5 из 9 применявшихся оценочных шкал и тестов: по батарее лобной дисфункции, Бостонскому тесту называния, по 2 тестам из шкалы деменции Маттиса (тесты «память» и «звуковые ассоциации») и по тесту отсроченного воспроизведения 10 слов. Кроме того, обнаружено, что клинический эффект ноопепта выше у больных, имеющих генотип АроЕ 4(+). Таким образом, ноопепт показал свою клиническую эффективность и безопасность при длительном (3 мес.) курсовом применении у пожилых пациентов с синдромом MCI амнестического типа, в том числе у 45 % лиц, имеющих генотип АроЕ 4(+), которые относятся к группе высокого риска по развитию БА в ближайшие 3-5 лет.

Проблема разработки методов превентивной терапии болезни Альцгеймера (БА) приобретает всё большую научную и практическую значимость по мере расширения возможностей патогенетического воздействия на базисные механизмы нейродегенерации альцгеймеровского типа. Это в свою очередь ставит вопрос об объекте будущего превентивного терапевтического вмешательства. В связи с тем, что обусловленная первичным нейродегенеративным процессом деменция имеет малозаметное начало, БА в течение длительного времени (месяцы или даже годы) может оставаться нераспознанной. Идентификация проявлений обусловленного нейродегенерацией прогрессирующего когнитивного дефицита и отграничение этих состояний от когнитивного снижения непрогредиентного характера представляет собой чрезвычайно актуальную научную задачу. Для её решения была разработана современная исследовательская концепция мягкого когнитивного снижения («mild cognitive impairment» – MCI1), которая позволяет идентифицировать категорию пациентов с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией, и имеет повышенный риск перехода в деменцию в течение ближайших 3-5 лет.
Особую важность в связи с масштабом проблемы БА приобретает распознавание синдрома MCI альцгеймеровского типа. В этом случае синдром MCI по существу является проявлением доклинического этапа развития БА. Международные критерии диагностики синдрома MCI основаны на наличии следующих признаков: 1) жалобы пациента или членов его семьи на ухудшение памяти, подтвержденное с помощью тестирования; 2) отсутствие данных за наличие синдрома деменции; 3) исключение вероятной связи когнитивного дефицита с какими-либо иными заболеваниями или состояниями, потенциально ответственными за когнитивное снижение; 4) данные о том, что когнитивная недостаточность имеет прогрессирующий характер (B. Dubois, M.L. Albert,2004).
Распространённость синдрома MCI в популяции пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) колеблется по разным данным в диапазоне от 11 до 20 % (С.И. Гаврилова, 2003). Установлено, что от 3 до 15 % случаев MCI в течение одного года трансформируются в деменцию. За 6 лет до 80 % таких лиц получают диагноз БА (B. Dubois, 2001).
Большинство исследователей сходятся во мнении о том, что синдром MCI в его настоящих диагностических границах является гетерогенным как по своей клинической картине, так и по особенностям течения. По предложению R. Petersen (2001, 2002) выделены три основных клинических варианта синдрома MCI: 1) встречающийся наиболее часто амнестический вариант, который отличается преобладанием в клинической картине нарушений памяти на текущие события; у значительной части таких пациентов развивается в дальнейшем БА; 2) синдром MCI с множественной лёгкой когнитивной недостаточностью, характеризующийся сочетанным поражением нескольких когнитивных функций; он может встречаться на начальных стадиях различных заболеваний головного мозга, в т. ч., при сосудистой деменции, лобно-височной дегенерации и др.; 3) синдром MCI с избирательным нарушением какой-либо одной когнитивной функции при сохранной функции памяти; полагают, что этот наиболее редкий вариант синдрома может быть дебютом первичной прогрессирующей афазии или вариантом БА.
Выполненное в последние годы проспективное исследование когорты пациентов пожилого возраста, соответствующих диагностическим критериям синдрома мягкого когнитивного снижения, позволило установить критерии его неблагоприятного прогноза в ближайшие годы (С.И. Гаврилова и др., 2006, Я.Б. Фёдорова, 2007). По существу состояние этой категории пожилых пациентов с синдромом МCI, отвечающих указанным критериям неблагоприятного прогноза, должно рассматриваться как доклинический этап течения БА, с высоким риском её клинической манифестации в ближайшие годы. Именно к этой категории больных должны, в первую очередь, быть обращены меры превентивного воздействия, имеющие целью отсрочить переход нейродегенеративного процесса в клинически сформировавшийся синдром деменции, дающий основание для постановки диагноза БА.
Несмотря на известные уже механизмы патогенеза БА и активные разработки патогенетически ориентированных стратегий её лечения, способы превентивного медикаментозного воздействия, ориентированные на приостановку или, по крайней мере, на замедление развития заболевания, до сих пор не разработаны.
Доказанные в серии экспериментальных и клинических исследований антиамнестические, нейропротективные и нейротрофические эффекты ноопепта послужили основанием для предположения о целесообразности его применения для коррекции лёгких когнитивных расстройств у лиц пожилого возраста, а возможно и в качестве средства превентивной терапии БА у пожилых людей с высоким риском её развития.
Ноопепт (ГВС-111, этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролил-глицина), отобран из серии ацил-пролил-дипептидов, запатентованных в России и США. Фармакологическое изучение препарата (Р.У. Островская, 1999-2005) выявило его преимущества перед пептидными и не пептидными прототипами. В отличие от вазопрессина, проявляющего нейротропную активность лишь при подведении к мозговым структурам, ноопепт эффективен в условиях системного, в т. ч. и перорального введения. Ноотропная активность ноопепта выявлена на различных формах обучения и памяти при широком спектре моделей когнитивного дефицита. Фармакокинетическое изучение этого дипептида выявило хорошую биодоступность для мозга. Способность ноопепта метаболизироваться до эндогенных веществ обуславливает его низкую токсичность и высокий терапевтический индекс (уровень эффективных доз 0,1-1,0 мг/кг, LD50 – 5080 мг/кг), что определяет возможность длительного применения препарата без развития побочных эффектов.
Клинические испытания ноопепта (таблетки по 10 мг) в качестве ноотропного препарата для лечения мягких когнитивных нарушений в рамках I, II, III фаз продемонстрировали высокую эффективность препарата ноопепт, подтверждённую рядом объективных электрофизиологических и психофизиологических методов, включая интернациональную систему оценки когнитивных функций – CANTAB.
С точки зрения настоящего исследования, специальный интерес представляет следующий комплекс свойств Ноопепта, выявленный в эксперименте: усиление выработки антител к β-амилоиду и ослабление его токсичности, модуляция ацетилхолиновых рецепторов, преимущественно никотинового типа, многокомпонентное нейропротективное действие (активация эндогенных антиоксидантных систем, блокада потенциал-зависимых Ca2+ и К+ каналов, ослабление высвобождения глютамата, противовоспалительная активность), повышение экспрессии BDNF и NGF в коре и гиппокампе. Продемонстрированная высокая активность ноопепта у больных с мягкими когнитивными нарушениями в сочетании с приведёнными выше эффектами, адресованными к важным патогенетическим факторам нейродегенерации, позволяют считать целесообразным исследование его активности у пациентов с возможной БА на начальной (доклинической) её стадии с целью предотвращения прогрессирования заболевания. Низкая токсичность ноопепта, связанная с эндогенной природой его основных метаболитов, позволяет рассматривать этот препарат как средство превентивной терапии, длительное применение которого не будет сопровождаться побочными эффектами.
Целью настоящего исследования является оценка безопасности и терапевтической эффективности препарата ноопепт у пожилых пациентов с синдромом MCI амнестического типа, который имеет большую вероятность перехода в клинически диагностируемую БА на протяжении ближайших 3-5 лет. Как известно, риск развития БА наиболее высок у таких пациентов, имеющих генотип АроЕ 4(+). В исследовании были поставлены следующие задачи: изучить эффективность ноопепта у больных с синдромом MCI, в том числе, в зависимости от наличия у них АроЕ 4 генотипа, и уточнить возможные нежелательные эффекты и безопасность его применения в пожилом и старческом возрасте.

Методы и материалы исследования
В исследование включались пациенты, полностью соответствующие диагностическим критериям синдрома MCI и приведенным ниже критериям включения/исключения.
Критерии включения:

Критерии исключения:

При обследовании пациентов до начала и в ходе исследования использовались следующие методы: физикальное обследование (жизненные функции), неврологическое обследование, лабораторные анализы крови и мочи, ЭКГ, определение АроЕ 4 генотипа, психометрическое обследование с использованием следующих шкал и тестов (табл. 1):

На скриниговом визите (для исключения так называемой вторичной деменции) применялись, кроме того, следующие шкалы:

Анализ полученных в ходе исследования данных проводился методом компьютерной обработки с использованием статистической программы «Statistica Electronic Manual 6,0» на персональном компьютере типа IBM. Описательная статистика применялась для вычисления среднего значения исследуемых показателей и их среднеквадратичных отклонений. Эффективность лечения ноопептом оценивалась с применением непараметрических методов (критерий Вилкоксона).
В исследование были включены 20 пациентов в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 69,5 ± 9,8 лет). Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в таблице 2. Среди включённых в исследование больных, как и в популяции больных БА в целом, преобладают женщины (в соотношении 2 : 1). Средний возраст пациентов мужского и женского пола различался незначительно (70,8 и 68,9).
У 9 пациентов (45 %) был установлен генотип АроЕ 4(+), у 11 человек (55 %) АроЕ 4(-) генотип. Распределение пациентов в зависимости от АроЕ генотипа представлено в таблице 3.
Пациенты принимали ноопепт в суточной дозе от 20 до 30 мг (в зависимости от переносимости), разделённой на 2 приёма (не позднее 18 часов). Исследование состояло из периода скрининга (0-7 дней) и основного курса (90 дней). Ноопепт назначали в виде монотерапии, не применялись препараты, оказывающие модулирующее воздействие на состояние когнитивных функций, в т. ч. ингибиторы ацетилхолинэстеразы, антагонисты NMDA-рецепторов, пептидные препараты, антиоксиданты, ноотропы, нейролептики и антидепрессанты, а также препараты, изменяющие метаболизм исследуемого препарата.

Результаты исследования
Оценка эффективности терапии по шкале CGI показала, что в исследованной группе пациентов положительный терапевтический эффект отмечался у 70 % больных уже к окончанию 1-го месяца терапии и не изменялся к моменту завершения курса лечения (рис. 1). У большинства пациентов (55 %) было отмечено минимальное, а у 15 % выраженное улучшение. У 30 % больных к моменту окончания исследования состояние не изменилось по сравнению с исходным уровнем. Случаев ухудшения состояния не наблюдалось.
По субъективной оценке пациенты отмечали улучшение ночного сна, появление «чувства спокойствия» и уменьшение тревожности, повышение настроения, уменьшение суетливости, повышение жизненного тонуса и работоспособности.
Анализ результатов когнитивных тестов показал, что статистически достоверное улучшение состояния когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем к окончанию терапии наблюдалось по 5 из 9 использованных в данном исследовании тестов и шкал: по батарее лобной дисфункции, Бостонскому тесту называния, шкале деменции Маттиса: (в тестах «Память» и «Звуковые ассоциации»), и в отсроченном воспроизведении 10 слов.
В процессе терапии ноопептом у пациентов достоверно улучшились оценки по тесту Батарея лобной дисфункции, оценивающей беглость речи, внимание и динамический праксис. При этом достоверное повышение среднегрупповой суммарной оценки отмечалось уже к концу 1-го месяца терапии (табл. 4, рис. 2).
Кроме того, к окончанию терапии у пациентов достоверно (на 0,8 балла) улучшилось отсроченное воспроизведение 10 слов (табл. 4, рис. 2).
Субтесты шкалы деменции Маттиса позволяют оценивать различные когнитивные составляющие синдрома деменции, в частности, мышление и память. К моменту окончания терапии ноопептом достоверное улучшение среднегрупповой оценки отмечалось по субтестам «Память» и «Звуковые ассоциации» соответственно на 0,7 и 1,8 балла (табл. 4, рис. 3).
Динамика показателей по Бостонскому тесту называния показала, что к уже окончанию 1-го месяца терапии у пациентов достоверно улучшается номинативная функция речи (0,9 балла), а к окончанию терапии достоверное улучшение средней групповой оценки составило 1,5 балла (табл. 4, рис. 4).
По остальным когнитивным тестам и шкалам: MMSE, тест рисования часов, немедленное воспроизведение 10 слов, субтест «Сходства» из шкалы деменции Маттиса также была отмечена положительная динамика показателей, которая однако не достигла уровня достоверности (табл. 4).

Сравнительный анализ эффективности терапии в зависимости от АроЕ 4 генотипа
Для проведения сравнительного анализа эффективности терапии в зависимости от АроЕ 4 генотипа пациенты были распределены на 2 группы. В первую группу включены пациенты, имеющие генотип АроЕ 4(-) (11 чел.), во вторую группу (9 чел.) – АроЕ 4(+). При анализе эффективности терапии, определяемой по разности средних показателей (между конечной и начальной оценками по когнитивным шкалам), улучшение когнитивного функционирования у пациентов второй группы оказалось лучшим по сравнению с пациентами первой группы (рис. 5) практически по всем когнитивным тестам.
Однако при проведении непараметрического сравнительного анализа в указанных независимых группах достоверное различие в выраженности улучшения между первой и второй группой было установлено только по Бостонскому тесту называния (табл. 5). Различие в эффективности терапии по остальным применявшимся тестам оказались недостоверными (возможно из-за недостаточной численности больных).

Нежелательные явления
У одной из пациенток отмечалось учащение подъёмов АД в течение первого месяца приёма препарата, на втором месяце лечения учащения подъёмов АД не наблюдалось. Два пациента отметили появление выраженной сонливости в течение всего дня на протяжении первого месяца приёма препарата. Один пациент сообщал о сонливости в течение первых пяти дней приёма. Однако ни один из пациентов не прекратил участия в исследовании.

Заключение
Таким образом, открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата ноопепт, выполненное в группе из 20 больных с синдромом MCI, показало выраженный терапевтический эффект препарата у 15 % пациентов, ещё у 55 % терапевтический эффект был оценен по шкале общего клинического впечатления как минимальный.
К окончанию трёхмесячного курса лечения достоверное улучшение (по сравнению с оценкой до начала терапии) было установлено по 5 из 9 применявшихся оценочных шкал и тестов: по батарее лобной дисфункции, Бостонскому тесту называния, по 2 тестам из шкалы деменции Маттиса (тесты «Память» и «Звуковые ассоциации») и по тесту отсроченного воспроизведения 10 слов. Среднегрупповые оценки по остальным тестам: MMSE, немедленное воспроизведение 10 слов также улучшились, но это улучшение не достигало уровня статистической значимости. Ни по одному из тестов не было установлено ухудшения показателей.
Применение терапии ноопептом не сопровождалось серьёзными нежелательными явлениями. У 4 больных были установлены лёгкие или умеренные по степени выраженности нежелательные явления: учащение подъёмов АД, жалобы на сонливость на протяжении первого месяца приёма препарата.
Таким образом, Ноопепт показал свою клиническую эффективность и безопасность при длительном (3 мес.) курсовом применении у пожилых пациентов с синдромом MCI амнестического типа, в т. ч. у 45 % лиц, имеющих генотип АроЕ 4(+), которые относятся к группе высокого риска по развитию БА в ближайшие 3-5 лет.
Особый интерес представляет тот факт, что больные, имеющие генотип АроЕ 4(+), обнаруживали более выраженный клинический эффект, нежели пациенты с генотипом АроЕ 4 (-).
Вопрос о возможности применения ноопепта в качестве средства превентивной терапии БА у пожилых лиц с высоким риском развития этого заболевания должен быть изучен в рамках более долговременного (продолжительностью не менее двух лет) сравнительного клинического исследования в репрезентативных группах (не менее 30 человек в каждой) пациентов с синдромом MCI амнестического типа, леченных ноопептом и не получающих такой терапии.

Рекомендуемая литература
1. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Сравнительная эффективность ноопепта и пирацетама при терапии астенических расстройств и органических нарушений органического генеза // Русский медицинский журнал. 2007; 15: 5: 108-112.
2.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003; 319.
3. Гаврилова С.И., Фёдорова Я.Б., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. Прогноз мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) по данным двухлетнего клинико-катамнестического исследования // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 1: 4-10.
4. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Серендин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид ноопепт (ГВС-111) // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 65: 5.
5. Фёдорова Я.Б. Синдром мягкого когнитивного снижения: психопатологическая структура и параклинические (психометрические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические) характеристики // Журнал Психиатрия. 2006; 4: 15-22.
6. Dubois B., Albert M.L. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease // Lancet Neurology. 2004; 3: 246-8.
7. Petersen P.C., Knopman D.S., Boeve B.F., Parisi J.E., Dickson D.W., Ivnik R.J., Smith G.E., Tangalos E.G., Edland S.D. Mild Cognitive Impairment. Alzheimer’s Disease and Related Disorders: Research Advances. Published by «Ana Aslas» International Academy of Aging. Bucharest, Romania. 2002; 111.
8. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen E. Mild cognitive impairment: Clinical characterization and outcome // Archives of Neurology. 1999; 56: 303-308.
9. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M., Tangalos E.G., Cummings J.L., DeKosky S.T. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (anevidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2001; 56: 9: 1133-42.
10. Petersen R.C., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment // «Research and Practice in Alzheimer’s Disease», E.A.D.C./A.D.C.S. Joint Meeting, Serdi Publisher, Paris, 2005; 10: 24-32.

1 Из-за несовпадений в русскоязычной терминологии мы пользуемся оригинальным наименованием и соответствующей аббревиатурой

Л.В. Ромасенко, М.Г. Артюхова, И.М. Пархоменко

ФГУ ГНЦССП Росздрава, Москва

Резюме
В работе приводятся собственные наблюдения 37 пациентов, страдающих различными соматическими заболеваниями и лечившихся в соматическом стационаре. В связи с неэффективностью проводимой соматической терапии и несоответствии тяжести жалоб и выявленных объективных клинико-лабораторных данных у этих пациентов после осмотра их психиатром были верифицированы лёгкие и умеренно выраженные депрессивные состояния (по МКБ-10 – F32.01, F32.11, F33.01 ,F33.11, F31.31, F34.0). При присоединении к соматической терапии Велафакса – антидепрессанта со сбалансированным действием, СИОЗСиН – удавалось быстро и эффективно воздействовать как на собственно депрессивную симптоматику, так и способствовать процессу компенсации соматических нарушений.

Современная терапия депрессивных расстройств располагает большим арсеналом медицинских препаратов. Несмотря на это, лечение депрессии является достаточно сложной задачей как в психиатрии, так и в общей медицинской практике. При этом в большой психиатрии на первом месте стоят задачи преодоления терапевтической резистентности, достижения полноценной ремиссии, предупреждения рецидивов болезни, в малой психиатрии – вопросы диагностики депрессии. В общей медицинской практике при лечении депрессивных расстройств сразу же возникает проблема организации адекватной терапии в условиях соматического стационара либо поликлиники, выбор необходимого антидепрессанта – не только эффективного и безопасного, но и совместимого с соматотропной терапией (В.Н. Краснов, 1987; С.Н. Мосолов, 1995; В.М. Махов и др., 2001).
В соответствии с существующими публикациями по теме в общей медицинской практике антидепрессанты используются весьма широко, вместе с тем – порой бессистемно, без должного учёта их психофармакологических свойств и клинико-патогенетических параметров депрессии (Ю.А. Александровский, 2000).
К настоящему времени общепризнанным является тот факт, что выбор антидепрессанта определяется не столько этиологией депрессии, сколько структурой депрессивного синдрома; учитываются также пол, возраст, соматическое состояние пациента (А.С. Аведисова, 2006). G. Parker (2006), предваряя обсуждение продуктивных подходов к терапии депрессивных расстройств, указывает, в частности, что на протяжении длительного времени в центре внимания клинических психиатров был вопрос – какой модели депрессии следует придерживаться: унитарной либо бинарной. В первом случае депрессия понимается как единое продолжительное постоянное расстройство, вариабельное в зависимости от его тяжести; во втором – предполагается необходимость разграничения депрессии эндогенной и реактивной, когда жизненные события в генезе расстройства не имеют значения либо, наоборот, его детерминируют.
По мнению автора, при определении лечебной тактики при депрессии следует придерживаться её макроиерархической модели (G.S. Malhi и соавт., 2005), согласно которой трём основным депрессивным подтипам (депрессивный психоз, меланхолическая депрессия, немеланхолическая депрессия) соответствуют определенные клинические признаки (соответственно признаки психоза, психомоторные расстройства, расстройства настроения) и ответственность определённых нейротрансмиттерных систем – дофаминовой, норадренергической либо серотонинергической. Поэтому, при депрессивном психозе показана комбинация нейролептика и антидепрессанта, при меланхолической депрессии – применение антидепрессанта с двойной активностью, при немеланхолической депрессии эффективными могут оказаться все известные классы антидепрессантов.
Собственный практический опыт свидетельствует, что в общей медицине встречаются почти все варианты депрессии. При определении терапевтической тактики в каждом клиническом случае необходим учёт складывающихся в процессе течения болезни психосоматических соотношений. Помимо хорошо известных так называемых «соматических масок» психического расстройства, у значительного числа больных имеет место сосуществование отчётливых депрессивных расстройств и верифицированной соматической болезни. В этих случаях при выборе антидепрессанта необходимо принимать во внимание два «конкурирующих» обстоятельства – повышенный риск осложнений при психофармакотерапии у соматически больного и, одновременно, необходимость её активного проведения с учётом выраженности депрессии.
Этим требованиям и отвечает новый, появившейся в практике отечественной медицины с 2004 года, антидепрессант венлафаксин. По химической структуре его нельзя отнести ни к одному известному классу антидепрессантов (Справочник Видаль, 2006). Препарат имеет две активные энантиомерные рацемические формы. Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмитторной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково влияют на обратный захват нейротрансмитторов, снижают b-адренэргические реакции. Венлафаксин не обладает сродством к м- и н-холинорецепторам, гистаминовым Н1-рецепторам и a1-адренорецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность МАО, не обладает сродством к опиоидным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым рецепторам.
С учётом указанного характера фармакологического действия удобно использовать венлафаксин для лечения депрессивных расстройств у пациентов соматического стационара.
Всего в исследование включены 37 пациентов Клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова ММА им. И.М. Сеченова и РКНПК МЗ РФ им. А.Л. Мясникова (30 женщин и 7 мужчин; возраст обследованных от 22 до 78 лет; средний возраст – 53,5 лет). Все пациенты страдали соматическими заболеваниями в стадии субкомпенсации и находились в стационаре на плановом обследовании и терапии.
Врачами-интернистами были установлены следующие диагнозы:

Все пациенты были направлены на консультацию к психиатру в связи с несоответствием тяжести жалоб характеру выявленных объективных клинико-лабораторных данных и неэффективности проводимой терапии соматического заболевания.
Было установлено, что 10 пациентов в прошлом лечились стационарно в психиатрических больницах в связи с очерченными рекуррентными депрессивными расстройствами (большая депрессия). Остальные пациенты оказались в поле зрения психиатра впервые (текущее стационарное обследование).
Психическое состояние обследованных по результатам психиатрического осмотра было квалифицировано следующим образом (МКБ-10):

С учётом выраженности депрессивные расстройства были квалифицированы как лёгкие (17 наблюдений) и умеренно выраженные (20 наблюдений); в зависимости от их структуры как синдромы тревожно-депрессивный (21 наблюдение); астено-депрессивный (7 наблюдений); депрессия меланхолическая (4 наблюдения); депрессия ипохондрическая (5 наблюдений).
Для объективизации клинических данных протокол исследования предусматривал использование следующих диагностических шкал: шкала депрессии Гамильтона, шкала оценки соматических симптомов CHESS R-89, шкала общего клинического впечатления, шкала оценки побочных действий. Исследование проводилось в течение 2-3 недель в стационаре, 1-2 недели амбулаторно. Оценка психического состояния в стационаре клинически проводилась каждые 3 дня. Результаты обследования регистрировались в использованных шкалах.
Применялся препарат Велафакс (фирма Pliva) в форме таблеток в дозировке 37,5 мг и 75 мг. Лечение назначалось сроком на 28 дней. Начальная доза составляла 18,75 мг (либо 37,5 мг) два раза в сутки. В дальнейшем доза повышалась, терапевтическая доза составляла от 37,5 мг в сутки до 150 мг в сутки. Средняя суточная доза составила 75 мг в сутки.
Для коррекции расстройств сна и стабилизации ночного артериального давления пациенты с ГБ дополнительно получали малые дозы клоназепама (0,5 мг/сут), в тех случаях, где в клинической картине отмечались тревожно-фобические расстройства, к терапии добавляли малые дозы этаперазина (6 мг/сут), либо сонапакса (до 30 мг/сут).
Терапевтический эффект у пациентов с лёгкими и умеренно выраженными признаками депрессии отмечался уже с 3-4 дня терапии Велафаксом, в первую очередь, за счёт снижения уровня тревоги. Далее с 7-го дня терапии у них выявился уже и собственно тимоаналептический эффект, который постепенно нарастал и достигал максимума к 28 дню лечения. Отмечалась отчётливая редукция соматизированных депрессивных симптомов – в первую очередь функциональных соматических расстройств (НЦД, СРК), соматизированных депрессивных расстройств в общей структуре болезненного состояния. В период проведения терапии Велафаксом фиксировались все наблюдаемые побочные эффекты (табл. 1).
10 пациентов отказались от приёма препарата в связи с отмеченными побочными эффектами после 7 дня терапии. Показательно, что у всех этих больных депрессия носила лёгкий характер. У остальных побочные эффекты носили незначительный, преходящий характер и не повлияли на приверженность терапии.
Результаты, характеризующие динамику состояния в процессе лечения, по данным оценки с помощью использованных шкал, приведены в таблице 2.
Таким образом, оценивая возможности применения Велафакса при лечении депрессий в общей медицинской практике по результатам проведённого исследования, можно утверждать, что этот представитель антидепрессантов группы обратного захвата норадреналина и серотонина является препаратом отчётливого антидепрессивного действия, что обеспечивает высокий терапевтический эффект у больных.
Отличительной особенностью Велафакса в соответствии с полученными результатами является его выраженная анксиолитическая активность, которая наиболее отчётливо проявляется при назначении малых доз препарата (37,5 мг/сутки) и высокая тимоаналептическая активность при использовании доз от 75 мг/ сутки и выше. Препарат оценивается как сбалансированный антидепрессант, терапевтическое действие его наступает достаточно быстро, к 28 дню терапии полностью реализуются его терапевтические возможности. Собственные катамнестические данные (средняя длительность катамнеза 6,5 месяца у 14 пациентов) свидетельствуют, что Велафакс в минимальных дозах является эффективным средством для поддерживающей терапии у больных с реккурентными депрессивными расстройствами.
При назначении препарата следует учитывать и тот факт, что по результатам исследования Велафакс хорошо зарекомендовал себя как антидепрессант у пациентов с выраженными депрессивными расстройствами (где необходима активная терапия), сочетающимися с верифицированной актуальной соматической патологией. В этих случаях Велафакс, действующий быстро и эффективно на «фасадные» соматические симптомы депрессии и тревоги, способствует процессу компенсации соматического расстройства. Такой положительный эффект в ряде наблюдений может быть использован и для коррекции базисной терапии (предотвращения её избыточности).

Рекомендуемая литература
1. Аведисова А.С. История создания антидепрессантов и перспективы применения новых препаратов этого класса // Фарматека. 2006; 7: 14-17.
2. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройcтва (руководство для врачей). М.: 2000; 495.
3. Краснов В.Н. Клинико-патогенетические закономерности динамики циркулярных депрессий. Автореф. дисс. докт.мед.наук. М.: 1987.
4. Махов В.М., Ромасенко Л.В., Гатаулина О.В. Соматопсихические соотношения в клинической картине синдрома раздраженного кишечника // Русский медицинский журнал. 2001; 3: 20-24.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Санкт-Петербург. 1995.
6. Parker G. Classification of depressive disorders // Fast Facts: Psychiatry Highlights. 2005-2006; 7-12.
7. Malhi G.S., Parker G.B., Greenwood J. Structural and functional models of depression: from sub-types to substrates // Acta Psychiatr Scand . 2005; 111: 94-105.

Н.Е. Кравченко, С.А. Зикеев

28 ноября 2007 года состоялась юбилейная конференция, посвященная 25-летию НЦПЗ РАМН. После вступительного слова, произнесенного Директором НЦПЗ РАМН, академиком РАМН, профессором А.С. Тигановым, состоялся просмотр документального фильма «Научному центру психического здоровья РАМН – 25 лет». В фильме академик А.С. Тиганов прокомментировал историю создания и основные задачи Научного центра психического здоровья. Он подчеркнул, что НЦПЗ РАМН и в прошлом, и в настоящем является ведущим научным учреждением страны в области психического здоровья.
Институт психиатрии Академии медицинских наук СССР (АМН СССР, позднее РАМН), начавший свое существование в 1944 году в 1981 был преобразован в Научный центр психического здоровья Российской Академии медицинских наук (НЦПЗ РАМН).
Первым директором Института был академик В.А. Гиляровский. Академики РАМН А.В. Снежневский и М.Е. Вартанян были непосредственными создателями Научного центра психического здоровья. По их инициативе и при их активном участии был построен клинический корпус центра на Каширском шоссе, начавший функционировать в 1982 г. В нём размещены многие клиники центра и клинические лаборатории (электроэнцефалографии, компьютерной томографии и др.). По мере развития института психиатрии, особенно после создания на его основе Научного центра психического здоровья РАМН, существенно изменилась и усложнилась структура учреждения, которое из малочисленного института с несколькими клиниками и лабораториями превратилось в большой центр с многочисленными клиниками и лабораторными подразделениями.
А.С. Тиганов отметил, что наивысшего расцвета научное учреждение достигло, когда его возглавлял замечательный учёный и основатель известной во всем мире научной психиатрической школы академик А.В. Снежневский. В период с 1962 по 1982 гг., под руководством А.В. Снежневского развитие психиатрических исследований Института было сконцентрировано на разработке одной проблемы – шизофрении в возрастном аспекте – от ранней детской до шизофрении позднего возраста с использованием мультидисциплинарного подхода. Наряду с этим, были последовательно развиты клинические и биологические разработки в области психофармакологии, а также проведены широкие эпидемиологические исследования.
В последние десятилетия в НЦПЗ произошло дальнейшее расширение исследований в области эндогенных психозов (шизофрения, аффективные, шизоаффективные психозы), дегенеративных атрофических процессов (деменций), пограничных психических нарушений (в т. ч. соматогенных расстройств). Продолжены исследования возрастных аспектов психических нарушений. Благодаря выдающимся организаторским способностям М.Е. Вартаняна НЦПЗ стал и остаётся одним из ведущих психиатрических центров в области биологической психиатрии. Здесь проводятся широкие изыскания с использованием самых различных биологических методов. Значительный раздел исследований составляют и разработки в области клинической психофармакологии и апробации новых лекарственных веществ. Сотрудники центра были привлечены к разработке МКБ-10 и её адаптации для российской психиатрии.
Далее академик А.С. Тиганов перечислил основные задачи НЦПЗ, которыми являются: разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики психических заболеваний; внедрение в практику современных методов терапии и реабилитации; вопросы социальной адаптации психически больных; организация и проведение основных направлений развития научных исследований в области клинических и клинико-биологических разработок проблем психического здоровья; исследование вопросов организации и внедрения новых форм психиатрической помощи. В конце фильма были кратко охарактеризованы основные клинические подразделения НЦПЗ и представлены возглавляющие эти подразделения ведущие учёные.

Необходимо отметить также выходящий с 2003 года научно-практический журнал «Психиатрия», учредителем которого является НЦПЗ РАМН, а главным редактором – академик Александр Сергеевич Тиганов. Журнал публикует результаты оригинальных исследований клинической, биологической, социальной психиатрии, достижения психофармакотерапии, научные обзоры, информацию о научных событиях в психиатрии и другие материалы, посвященные актуальным проблемам психиатрии.
В юбилейных торжествах приняли участие видные отечественные исследователи, многие из которых выступили с поздравлениями. Член-корр. РАМН Н.М. Жариков заметил, что исследования, проводящиеся НЦПЗ, пользуются заслуженным авторитетом за рубежом. Директор недавно отметившего свое 100-летие Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им В.М. Бехтерева профессор Н.Г. Незнанов указал, что много ярких и славных имен украшают историю института. Заместитель директора по научной работе НЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Е.В. Макушкин подчеркнул, что трудно переоценить вклад НЦПЗ в охрану психического здоровья населения. Профессор И.Я. Гурович (НИИ психиатрии РФ) обратил внимание на то, что многие отечественные учёные, в т. ч. сотрудники НЦПЗ и Московского НИИ психиатрии «вышли из одного гнезда» – школы П.Б. Ганнушкина, поэтому близки по взглядам. Среди выступавших с поздравлениями были – академик РАН Н.Ф. Мясоедов, член-корр. РАМН, директор ГУ НЦ наркологии, зав кафедрой ММА Н.Н. Иванец, академик РАМН, профессор В.Д. Федоров, академик РАМН Федор Иванович Комаров, академик-секретарь ОКМ директора НИУ, М.И. Давыдов, заместитель директора НИИ фармакологии РАМН Г.Г. Незнамов, главный психиатр Министерства Обороны, начальник кафедры психиатрии ВМА В.К. Шамрей, ГВКР им. Бурденко гл. психиатр О.С. Герасимов, сотрудники Управления делами Президента Т.С. Рыкова, Н.А. Волкова и М.И. Расчетова и многие другие. Были зачитаны многочисленные поздравительные телеграммы. Юбилейная конференция, посвященная 25-летию НЦПЗ РАМН, прошла в торжественной и доброжелательной атмосфере.

*Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым и Е.Г. Костюковой в соответствии с решением ХIV съезда психиатров России и является частью общих клинических рекомендаций по терапии биполярного аффективного расстройства (рекомендации по терапии биполярной депрессии и маниакальных состояний были опубликованы в 3 и 4 номерах журнала). Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания и дополнения.

Континуальное или, по терминологии американских исследователей, быстроциклическое течение (БЦ) является одним из наиболее неблагоприятных, дезадаптирующих и труднокурабельных вариантов течения БАР. В последние годы всё чаще стали наблюдаться больные с БЦ течением, то есть перенесшие более 4 эпизодов за год (D.L. Dunner, 1977; R.A. Wever, 1979 и др.), а в литературе описаны случаи даже с 48-часовым циклом (F.A. Jenner и соавт., 1968 и др.). Считается, что свою роль в этом сыграло неоправданно широкое применение антидепрессантов (L. Tondo и соавт., 1981; T.A. Wehr и соавт., 1985; L.L. Altshuler и соавт., 1995; J. Goldberg и соавт., 2001 и др.).
Со времен E. Kraepelin и до настоящего времени интенсивно изучаются факторы, способствующие формированию БЦ, и клиническая картина этого варианта течения БАР. В последние десятилетия особое внимание уделяется разработке терапевтических методик, направленных на обрыв БЦ и формирование эутимного периода у этих больных, активно проводится и приобретает на современном этапе особенную важность исследование и внедрение новых эффективных лекарственных средств у этого контингента больных.

Диагностические критерии и классификация
В классификации МКБ-10 дефиниции БЦ при БАР отсутствуют. По современным представлениям и в соответствии с критериями DSM-IV, БЦ течение БАР определяется развитием не менее четырёх аффективных фаз (большой депрессивный эпизод, мания, гипомания, смешанный эпизод) за последний год. Эти аффективные эпизоды могут быть либо разделены периодом ремиссии длительностью не менее двух месяцев, либо могут завершаться инверсией аффекта и развитием фазы противоположного полюса.
При этом каждый депрессивный эпизод должен иметь продолжительность не менее двух недель, каждый маниакальный или смешанный эпизод – не менее одной недели, каждый гипоманиакальный эпизод – не менее четырёх дней.

Эпидемиология
Распространённость БАР в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2 % (в среднем около 1 %) (H.G. Hwu и соавт., 1989; H.U. Wittchen и соавт., 1992; R.M.A. Hirschfeld и соавт., 2002 и др.), БЦ течение встречается приблизительно у 1 из 4 больных БАР (A. Kukopulos и соавт., 1980; W. Coryell и соавт., 1992 и др.), а по данным последних эпидемиологических исследований, ещё чаще – до 40 % (T. Suppes и соавт., 2001; R.M. Post и соавт., 2003) и отличаетcя неблагоприятным прогнозом и резистентностью к терапии (L. Tondo и соавт., 1998; M.S. Bauer, 1999; R. Kupka, 2003).
В период широкого применения трициклических антидепрессантов многие авторы (D.L. Dunner и соавт., 1977; J.H. Greist, 1990 и др.) отмечали непрерывный рост случаев БЦ течения БАР. Так, по данным J. Angst (1980), после введения в клиническую практику антидепрессантов и ЭСТ число биполярных обострений увеличилось в 4 раза, причём 16 % больных его выборки перенесло более 20 эпизодов. L.L. Altshuler и соавт. (1995) показали, что приблизительно у четверти больных БАР, обследованных в Американском национальном институте психического здоровья, учащение фазообразования или БЦ могут быть связаны с чрезмерным использованием антидепрессантов. Эти данные подтверждаются также другими исследованиями (T.A. Wehr, F.K. Goodwin, 1987; I. Goldberg и соавт.,2001).
По данным R.M. Post (2004), основанным на результатах амбулаторного опроса 674 больных БАР БЦ наблюдались у 42 % больных, ультрабыстрые (более 4 эпизодов в месяц) – у 26,8 %, ультрадианные (более 4 эпизодов инверсии фазы в неделю) – у 19,7 %.

Клинические признаки и течение
С точки зрения современных клинических воззрений, целесообразно выделять два варианта течения БАР с БЦ – первичный и вторичный (G.S. Sachs, 2004), несмотря на то, что в DSM-IV такое разделение не закреплено.
Первичное БЦ течение предполагает непрерывную смену фаз разного полюса на протяжении, по меньшей мере, четырёх месяцев. При этом должны быть исключены любые факторы, индуцирующие развитие мании или усиливающие цикличность (приём антидепрессантов или других препаратов, общие медицинские заболевания). Первичное БЦ течение часто вызывает терапевтические трудности, а использование препаратов, усиливающих цикличность, может ухудшить течение заболевания.
Вторичное БЦ течение формируется под действием факторов, которые могут играть триггерную роль в учащении фазообразования. В большинстве таких случаев БАР диагностируется как первичное аффективное заболевание, а БЦ течение является вторичным, вызванным медикаментозными или другими медицинскими факторами. Вторичное БЦ течение часто провоцируется введением или исключением факторов, способных дестабилизировать аффективную сферу или спровоцировать цикличность. У некоторых больных БАР с установленным БЦ течением вскоре после отмены антидепрессантов наблюдается развитие маниакальной симптоматики.
У большинства больных БАР с наличием периодов БЦ течения на протяжении заболевания отмечаются также и периоды без них. У таких больных даже в периоды, когда достаточных оснований для диагностики БЦ нет, в сравнении с больными, у которых никогда не было БЦ, наблюдается значительно большее число эпизодов, более короткие эутимные периоды, выше уровень суицидальных тенденций (R.J. Baldessarini и соавт., 2000; W. Coryell и соавт., 2003). Эти данные позволяют рассматривать периоды БЦ течения как клинический маркер неблагоприятного индивидуального прогноза.
БЦ течение БАР, длящееся годами, скорее исключение, чем правило. В качестве причины такого злокачественного течения заболевания могут выступать алкоголизм и другие виды токсикоманической зависимости, множественный рассеянный склероз, травмы головного мозга, задержка умственного развития, гипотиреоидизм, мигрени и др., а также те факторы, которые вообще являются триггерными в развитии аффективной нестабильности. К ним, например, относятся:

При БЦ отмечается низкая курабельность, особенно при применении солей лития, плохая комплаентность и клиническое своеобразие. У большинства таких больных выявляется одно или несколько коморбидных расстройств, в том числе алкоголизм и другие токсикомании. Для них характерен крайне низкий уровень социально-трудовой адаптации, большую часть своей жизни такие больные проводят в лечебных учреждениях.
Для больных с БЦ характерно позднее начало заболевания с депрессивной фазы, циклотимные преморбидные черты, преобладание женщин по сравнению с мужчинами. Более частое формирование БЦ течения у олигофренов (P. Glue, 1989 и соавт.), при патологии щитовидной железы (R.D. Alarcon и соавт., 1985; R.M. Cowdry и соавт., 1983 и др.) и обнаружение у них нарушений ЭЭГ, в том числе латентной пароксизмальной активности (A.B. Levy и соавт., 1988), позволяют думать о возможном вкладе в их развитие фактора органически неполноценной почвы, что подтверждают данные М.А. Звягельского (1988).
Среди неблагоприятных вариантов БЦ выделяют также ультрабыстрые циклы (развитие 4 или более аффективных фаз в течение 1 месяца), ультрадианные циклы (более 4 эпизодов инверсий фазы в течение недели) и даже ультра-ультрабыстрые циклы со сменой аффекта в течение суток. (K.G. Kramlinger, R.M. Post, 1996), которые уже практически невозможно отличить от персистирующего, крайне неустойчивого смешанного аффективного состояния. Эти и близкие к ним по клинической картине «альтернирующий вариант» смешанного аффективного состояния (О.О. Сосюкало, 1988) и «смешанная мания» (J.M. Himmelhoch и соавт., 1986) являются достаточно типичными феноменологическими фазовыми проявлениями при континуальном течении, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе заболевания и крайне сложны для терапии.

Дифференциальный диагноз
Многие из симптомов расстройств биполярного спектра могут встречаться при других заболеваниях, включая тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности и пр.
Циклотимия, впервые описанная K. Kahlbaum (1882), по своим клиническим проявлениям во многом сходна с континуальным и БЦ течением БАР. По современным представлениям она определяется как хроническое аффективное расстройство, характеризующееся нерезко выраженными колебаниями настроения от гипомании к депрессии, никогда не достигающими развёрнутых критериев БАР-I или БАР-II. Существующая тенденция к недооценке этого заболевания объясняется тем, что если развивающиеся депрессии субъективно и оцениваются как дискомфорт, недомогание или болезнь, то гипомании обычно воспринимаются как желаемые периоды хорошего самочувствия.
У таких пациентов наблюдается хроническое цикличное течение заболевания с многочисленными периодами гипоманиакальной или депрессивной симптоматики, которая никогда не бывает достаточно выраженной для того, чтобы удовлетворять диагностическим критериям гипомании или депрессии. Минимальный период существования аффективных расстройств, необходимый для постановки диагноза в соответствии с критериями DSM-IV, определяется двумя годами.
До настоящего времени не существует и чётких критериев, разграничивающих циклотимию и гипоманию. Часто также не удаётся разграничить циклотимию и нормальное состояние. В то же время даже такие субсиндромальные формы БАР несут в себе риск дезадаптации, формирования коморбидных расстройств, лекарственной зависимости, алкоголизма, наркомании, которые и являются причиной обращения за помощью уже на отдалённых этапах основного заболевания.
Как известно, гипоманиакальные состояния, типичные для БАР-II, не сопровождаются социальной дезадаптацией пациента и крайне редко являются причиной обращения к врачу. При этом пациенты субъективно оценивают такие состояния, как ощущение полного здоровья, хорошего тонуса, нормальной работоспособности и не рассказывают о них как о болезненных периодах. Для ретроспективного выявления гипоманиакальных состояний требуется целенаправленное квалифицированное выяснение анамнестических данных при осмотре пациента, обратившегося за медицинской помощью в связи с текущим депрессивным состоянием. При отсутствии такого тщательного диагностического подхода гипомания может выявляться случайно при плановом осмотре спустя много лет после начала заболевания.
По своим клиническим проявлениям гипомания отличается от развёрнутых маниакальных состояний лишь меньшей выраженностью симптоматики. В соответствии с современными диагностическими руководствами для постановки диагноза необходимо, чтобы длительность симптоматики составляла не менее 4 дней, чтобы она не вызывала существенных нарушений повседневной деятельности пациента и не приводила к госпитализации. Однако на практике такие случаи часто расцениваются как гипертимия и не попадают в поле зрения психиатра.
Несмотря на то, что согласно диагностическим критериям гипомания никогда не вызывает социальной дезадаптации, её своевременная диагностика крайне важна, так как развивающиеся впоследствии в рамках БАР большие депрессивные эпизоды приводят к значительному снижению функционирования, нетрудоспособности и высокому суицидальному риску. Несвоевременное выявление гипоманиакальных состояний приводит к установлению ошибочного диагноза рекуррентной депрессии и неадекватной терапии антидепрессантами, которая приводит к утяжелению течения БАР и сама по себе может вызывать формирование БЦ.
Существующие диагностические системы DSM-IV и МКБ-10 пытаются разделить шизофрению и БАР в категориальном плане, ставя на первый план наличие или отсутствие симптомов, необходимых для постановки диагноза. В действительности же у множества больных шизофренией наблюдаются симптомы депрессии и мании, а у больных БАР нередко отмечаются шнайдеровские симптомы первого ранга, как, например, бред и галлюцинации при депрессии. Определённым компромиссом в вопросе разделения БАР и шизофрении явилось внедрение в современные системы классификации болезней шизоаффективного расстройства в качестве самостоятельной диагностической категории. В соответствии с МКБ-10 основным дифференциально диагностическим признаком шизоаффективного расстройства и БАР с аффективными эпизодами, в структуре которых имеется неконгруентная аффекту психотическая симптоматика, является содержание бреда, которое не должно соответствовать критериям, перечисленным для шизофрении, т. е. при БАР бред не должен являться совершенно невероятным по содержанию или культурально неадекватным, а галлюцинации не должны иметь комментирующего характера.
Наличие коморбидных тревожных расстройств или алкогольной зависимости может маскировать наличие аффективных фаз. Также при БЦ течении БАР без развития тяжёлых аффективных фаз возможна ошибочная диагностика расстройств личности, например, эмоционально лабильного или истерического типа. Во всех этих случаях необходима тщательная диагностика, направленная на выявление циркулярных аффективных фаз.

Психофармакотерапия

Цели и стратегия фармакотерапии
Целью терапии БЦ является обрыв континуального течения, достижение и поддержание эутимного периода. При лечении больных БАР с БЦ течением соблюдаются общие принципы проведения профилактической терапии БАР. Препаратами первого выбора являются нормотимики. При этом, однако, следует учитывать некоторые особенности терапии этих наиболее труднокурабельных больных БАР.
БЦ течение часто провоцируется введением или исключением факторов, способных дестабилизировать аффективную сферу или спровоцировать цикличность (см. выше). В случае развития маниакальной симптоматики после отмены антидепрессантов у больных БАР с установленным БЦ течением возможно возобновление схемы терапии, использованной при купировании острого состояния, с последующей более постепенной её отменой после достижения ремиссии.
Наличие коморбидных расстройств само по себе может рассматриваться как одна из возможных причин формирования вторичного быстроциклического течения, особенно когда речь идет об обсессивно-компульсивном или паническом расстройстве, булимии, синдроме дефицита внимания или мигрени. Если традиционно используемые препараты для лечения имеющегося коморбидного расстройства являются потенциально опасными в плане усиления цикличности, рекомендуется, прежде всего, назначение нормотимика или интенсификация уже имеющейся нормотимической терапии. Показано, что некоторые из нормотимиков в той или иной степени эффективны при коморбидных расстройствах. В случае их неэффективности должна применяться альтернативная терапия, не вызывающая ускорения цикличности. Препараты, способные вызывать усиление фазообразования, могут назначаться лишь в третью очередь при неэффективности других мероприятий, например, при тяжёлом обсессивно-компульсивном расстройстве, чувствительном только к действию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При этом должны использоваться их минимальные дозировки, позволяющие проводить психотерапию.

Нормотимики
При лечении больных с БЦ нормотимиками необходимо учитывать, что литий в отличие от антиконвульсантов недостаточно эффективен в этих случаях (J.R. Calabrese и соавт., 1995, 2000 и др.). Выбор препарата осуществляется, прежде всего, с учётом особенностей течения заболевания, а именно преобладающей полярности фаз: карбонат лития и вальпроат натрия являются препаратами первого выбора в случаях, когда маниакальная симптоматика доминирует в течении заболевания, а карбамазепин и ламотриджин – при преобладающей депрессивной симптоматике. При БЦ приоритет остаётся за карбамазепином, вальпроатом и ламотриджином.
Действие антиконвульсантов при континуальном и БЦ течении фазнопротекающих эндогенных психозов в целом развивается быстрее по сравнению с карбонатом лития С.Н. Мосолов и др., 1994): у карбамазепина стабильный эффект с последующим становлением ремиссии можно отметить уже в первые 3 месяца лечения, а у вальпроата натрия еще раньше – через 1-2 месяца. Такая эффективность, то есть обрыв континуального течения в начале курса профилактической терапии, значимо коррелирует с благоприятным исходом терапии в течение последующего года. В то же время судить о профилактической эффективности карбоната лития можно не ранее 6 месяца терапии.
Препараты несколько различаются не только по быстроте, но и по характеру редукции циркулярности. Если литический вариант редукции отмечается чаще при применении солей лития, то критический – антиконвульсантов. Причём критический тип более чем в 2 раза чаще по сравнению с карбонатом лития встречается при применении вальпроата натрия.
В случае частичного эффекта для карбоната лития более характерна гармоническая редукция симптоматики с постепенным переходом на субаффективный регистр. При применении антиконвульсантов довольно часто наблюдается дисгармоническая редукция с неравномерным обратным развитием отдельных компонентов клинической картины, нарушением целостности циркулярной триады и появлением на первом плане рудиментарной бредовой, сенесто-ипохондрической или астенической симптоматики. Терапия карбонатом лития может приводить к временному утяжелению симптоматики (учащение рецидивов) с последующей на протяжении года их постепенной редукцией. При применении карбамазепина к 3-4-й неделям может наблюдаться своеобразное истощение начальной эффективности с усилением имевшей место ранее циркулярной симптоматики (чаще маниакального полюса), что требует увеличения дозы препарата, которое обеспечивает постепенное затухание обострения. Вероятно, этот феномен может быть обусловлен явлениями ферментативной аутоиндукции метаболизма карбамазепина (J.W. Faigle и соавт., 1975) и понижением его концентрации в плазме крови, хотя убедительных фармакокинетических данных о взаимосвязи между содержанием препарата в плазме крови и его терапевтической эффективностью в настоящий момент не имеется (R.M. Post, 1984; Е.Г. Костюкова, 1989; М.В. Кузавкова, 2001).
С точки зрения современных требований доказательной медицины, при БЦ изучен только один нормотимик – ламотриджин. Его эффективность была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включающем 182 пациента (J.R. Calabrese и соавт., 2000). Результаты исследования показали, что среднее время до выбывания пациентов из исследования по любой причине, включая необходимость дополнительной терапии, в группе больных, получавших ламотриджин, составляло 14 недель, а в группе плацебо – 8 недель (p = 0,036 по показателю «выживаемости» в исследовании). Более того, процент больных, у которых достигалась клиническая стабильность на протяжении всего курса терапии, был значительно выше (p = 0,03) в группе ламотриджина (41 %) по сравнению с плацебо (26 %). Число больных, нуждавшихся в дополнительной терапии по поводу депрессивного эпизода, было меньше среди получавших ламотриджин в сравнении с группой плацебо (p = 0,007), а время до развития очередной депрессивной фазы при лечении ламотриджином было больше по сравнению с плацебо (D.R. Goldsmith и соавт., 2003).
Эффект монотерапии ламотриджином был выше при БАР-II по сравнению с его эффектом при БАР-I. Среди первых среднее время до выбывания из исследования в группе ламотриджина было более чем вдвое выше (p Таким образом, ламотриджин обладает выраженным нормотимическим действием при наиболее злокачественном варианте течения биполярного расстройства с быстрой сменой фаз, особенно при БАР-II, что, вероятно, связано с его большей эффективностью в отношении профилактики депрессивных фаз по сравнению с маниакальными. Контроль депрессивных эпизодов при БЦ является насущной клинической задачей, учитывая, что их частота может в 2-3 раза превосходить частоту маниакальных фаз.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)
В случаях резистентности к терапии нормотимиками-антиконвульсантами применение ЭСТ способствует обрыву БЦ течения и последующему более эффективному применению препаратов нормотимического ряда. По данным С.Н. Мосолова, С.Ю. Мощевитина (1990), у 40 % больных с резистентностью к нормотимической терапии применение ЭСТ позволяет добиться обрывающего эффекта с последующей фиксацией эутимного периода солями лития. Ещё у 30 % больных после курса ЭСТ отмечается увеличение эффективности нормотимической терапии, выражающееся в уменьшении частоты и тяжести аффективных и аффективно-бредовых эпизодов. Следует отметить, что большинство больных с обрывающим эффектом ЭСТ остаются резистентными к профилактической терапии карбонатом лития. Можно предположить, что соли лития в силу отставленности нормотимического эффекта не успевают проявить свое действие при частой смене фаз, и именно поэтому они неэффективны при континуальном течении БАР. Обрывающий эффект ЭСТ более вероятен у больных с отсутствием признаков органически неполноценной почвы, при меньшей длительности заболевания и периода собственно континуального течения болезни, а также при наличии отчётливых ремиссий между эпизодами, преобладании и большей выраженности депрессивных фаз по сравнению с маниакальными.

Атипичные антипсихотики
Учитывая низкую курабельность больных с БЦ, исследование и внедрение новых эффективных лекарственных средств приобретает особенную важность у этого контингента больных. Перспективным представляется дальнейшее изучение эффективности атипичных антипсихотиков. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования монотерапии с положительными результатами пока имеются только в отношении оланзапина (T.M. Sanger и соавт., 2003 и др.).
Эффективность клозапина в качестве дополнительной терапии к нормотимику при БЦ показана в трёх небольших открытых исследованиях (J.R. Calabrese и соавт., 1991; T. Suppes и соавт., 1999, 2004), а рисперидона – в одном (E. Vieta и соавт., 1998).
Интересными представляются также результаты открытых исследований S.N. Ghaemi и соавт. (2001) и E. Vieta и соавт. (2002), демонстрирующие эффективность присоединения кветиапина к нормотимической терапии при лечении БЦ. При этом имела место редукция как маниакальной, так и депрессивной симптоматики.
Положительные результаты этих работ позволяют предполагать эффективность присоединения кветиапина, клозапина и рисперидона к нормотимикам для обрыва БЦ течения, однако они требуют подтверждения в дополнительных исследованиях с более строгим дизайном и уровнем доказательности.

Алгоритм
В наиболее общем виде алгоритм терапии больных с БЦ представлен на рис. 1.
Первым шагом в терапии этого контингента больных является обнаружение и исключение возможных медикаментозных факторов, способствующих формированию и поддержанию аффективной неустойчивости с учащением фазообразования. Учитывая, что все антидепрессанты, особенно трициклические, могут вызывать инверсию фазы, попытка их отмены должна быть первым шагом при ведении больных с БЦ. Даже при преобладании депрессивной симптоматики предпочтение следует отдавать нормотимической терапии. Вопрос о назначении антидепрессантов в период депрессивной фазы должен решаться, исходя из анализа неизбежности такого шага на основании оценки таких факторов, как суицидальный риск, длительность и тяжесть депрессивных фаз, степень привносимого ими нарушения социальной адаптации пациента, его семейное положение, наличие или отсутствие поддержки со стороны близких и т. п. Психосоциальная поддержка может оказать существенную помощь при лечении депрессивной фазы и снизить интенсивность рецидивирования. Некоторые психосоциальные методики, разработанные специально для БАР, способны уменьшать интерперсональные конфликты, нивелировать потенциальные триггерные механизмы развития фазы и/или сглаживать циркадианную ритмику.
При выборе нормотимика предпочтение должно отдаваться антиконвульсантам, учитывая их большую эффективность в сравнении с карбонатом лития при БЦ. При неэффективности первого назначенного нормотимика необходимо решить вопрос о дальнейшей терапевтической тактике, а именно – смене нормотимика или проведении ЭСТ с последующим назначением нормотимической терапии. Вероятно, при тяжёлом течении заболевания с развёрнутыми аффективными фазами, короткими эутимными периодами или континуальным течением ЭСТ целесообразно уже на ранних этапах терапии. Проведение поддерживающей ЭСТ возможно у пациентов с предшествующей эффективностью обрывающего курса ЭСТ и неэффективностью комбинированных схем нормотимических препаратов.
При установленной неэффективности комбинированной нормотимической терапии у эутиреоидных пациентов возможно введение в схему тиреоидных гормонов (L-тироксина или трийодтиронина). При этом вначале используются заместительные дозировки L-тироксина. При их неэффективности доза постепенно увеличивается под контролем анализов крови на содержание Т4 до достижения уровня, превышающего нормальное содержание гормона не более чем на 150 % (The Expert Consensus Guideline Series, 1996).
В резистентных случаях возможна также попытка использования блокаторов кальциевых каналов, эффективность которых при БАР показана в ряде исследований (A.J. Giannini и соавт., 1984; S.L. Dubovsky и соавт., 1986; C.C. Hoschl и соавт., 1989; E.S. Garza-Trevino и соавт., 1992; Г.П. Пантелеева и др., 1995; S.A. Walton и соавт., 1996).
Терапия БЦ является сложной задачей, требующей систематического тщательного наблюдения за состоянием пациента. Несмотря на то, что клиническая необходимость подчас определяет невозможность откладывания интенсификации терапии более чем на 4 месяца, необходимо сделать все возможное для сохранения выжидательной тактики с учётом известных сроков становления эффекта любой нормотимической терапии. Только такая тактика дает возможность получить реальные представления об эффективности того или иного препарата. В этот сложный для пациента и врача период успех может принести увеличение дозировок нормотимика до достижения максимально переносимой дозы, обеспечивающей оптимальную эффективность. Увеличение дозы нормотимика может способствовать как уменьшению фазообразования, так и купированию маниакальной или депрессивной симптоматики в период рецидива. Такая тактика, наряду с использованием «терапии прикрытия», в ряде случаев позволяет избежать назначения классических нейролептиков в периоды маний или антидепрессантов в периоды депрессий и таким образом снизить риск провокации усиления цикличности. Использование бензодиазепиновых транквилизаторов, которые доступны в инъекционных формах, позволяет в большинстве случаев контролировать психомоторное возбуждение при мании или выраженную тревогу при депрессии в условиях стационара. Новые возможности как для купирования тревоги при депрессии (W. Macfadden и соавт., 2004а), так и для купирования маниакальной симптоматики открывает использование атипичных антипсихотиков.
К сожалению, на практике, особенно в госпитальных условиях, такой подход к терапии осуществляется редко. Отчасти это связано с установленными временными рамками, официально отведёнными для стационарного лечения (в среднем – 2 месяца). Конечно, купирующее действие нормотимиков развивается медленнее в сравнении с традиционно применяемыми нейролептиками и антидепрессантами, что и определяет выбор врача в пользу последних. В то же время при тяжёлых депрессиях, особенно с суицидальными тенденциями, избежать назначения антидепрессантов не представляется возможным. В этих случаях используется тактика лечения биполярной депрессии, а после купирования симптоматики вновь возвращаются к методам, направленным на обрыв БЦ. При этом лечение острого эпизода проводится без отмены предшествующей нормотимической терапии.
В случае неэффективности подобранной на первом этапе нормотимической терапии на протяжении периода времени, равного 3 циклам или в течение 6 месяцев, рекомендуется смена препарата. В случае частичного эффекта в зависимости от клинической необходимости может быть рекомендовано продолжение периода наблюдения или присоединение второго нормотимика.
Противорецидивная терапия в режиме лечения БЦ в большинстве случаев сохраняется даже тогда, когда течение заболевания уже не отвечает этим критериям. Для пациентов с 1-3 эпизодами в год основные усилия должны быть направлены на достижение более длительной ремиссии с целью максимального улучшения качества их жизни.

Оценка эффективности лечения
Для оценки эффективности назначенной терапии необходима оценка динамики фазообразования, т. е. наличия урежения, укорочения или уменьшения тяжести эпизодов. Факт купирования текущего эпизода сам по себе не может расцениваться как проявление положительного эффекта терапии, также как единичное обострение не должно быть основанием для смены нормотимика из-за его неэффективности. Даже в случае сохраняющихся рецидивов тяжёлой депрессии или мании любые свидетельства уменьшения интенсивности фазообразования в течение первых 3 месяцев могут являться предвестниками грядущего улучшения. Эффекты вновь назначенного нормотимика или отмены антидепрессантов могут не проявляться в течение нескольких месяцев. Поэтому результаты терапии, которые регистрируются в период меньший, чем длительность 3 циклов или 4 месяцев, являются лишь ориентировочными, но не показательными. В большинстве ситуаций для оценки эффективности вновь назначенной терапии требуется 6 месяцев и более (G.S. Sach, 2004).

Осложнения и побочные эффекты терапии
При применении карбамазепина наиболее частыми побочными эффектами являются сонливость, вялость, нечёткость зрения (диплопия), расстройства двигательной координации, диспептические жалобы, головокружение, тремор, сухость во рту, нарушения менструального цикла. При приёме карбоната лития – явления полиурии, полидипсии, повышение аппетита и увеличение массы тела, тремор рук, снижение полового влечения, вялость, лёгкая заторможенность, металлический привкус во рту, тошнота, изжога, неустойчивый стул. При приёме вальпроата натрия – тошнота, изжога, горечь во рту, искажение вкуса, боли в животе, повышение массы тела, тремор, алопеция, нарушения менструального цикла. При лечении ламотриджином – боли в спине, головная боль, диарея, тремор, головокружение (значительно чаще при использовании доз 400 мг/сут по сравнению с дозами 50-200 мг/сут), сыпь. Кожные высыпания встречаются реже при жёстком соблюдении режима титрации ламотриджина в период наращивания дозы.
В отличие от солей лития хроническое применение антиконвульсантов редко вызывает серьёзные побочные явления и осложнения терапии. Из них следует отметить возможность развития при применении карбамазепина лейкопении и аллергических кожных реакций, сопровождающихся мучительным зудом, а также тромбоцитопении при применении вальпроата натрия. В литературе имеются указания на возможность возникновения при приёме антиконвульсантов агранулоцитоза, гепатита, тяжёлых кожных аллергических реакций и нарушений сердечного ритма. В этих случаях терапию рекомендуется немедленно прекратить.
Для антипсихотиков характерны следующие побочные эффекты: экстрапирамидные, холинолитические, избыточная седация, удлинение интервала QT, гиперпролактинемия, в редких случаях злокачественный нейролептический синдром. Возможны также артериальная гипотензия, увеличение массы тела, сексуальные нарушения, лейкопения, агранулоцитоз, судорожный синдром.

Прогноз
БЦ является наиболее дезадаптирующим и труднокурабельным вариантом течения БАР. Наличие в анамнезе больных БАР периодов БЦ расценивается как клинический маркер неблагоприятного индивидуального прогноза (R.J. Baldessarini и соавт., 2000; W. Coryell и соавт., 2003) даже тогда, когда БЦ отсутствуют.
Частота обострений при БЦ нарастает по мере течения заболевания (M.S. Bauer и соавт., 1999; M. Maj и соавт., 1994), то есть происходит сокращение длительности циклов в понимании J. Angst (1980). При этом частота обострений зависит не столько от возраста больных, сколько от длительности заболевания, а главное – от количества перенесённых фаз (Т.Ф. Пападопулос, 1975; J.C. Gillin и соавт., 1979; B. Rusak, I. Zucker, 1979; N.R. Cutler, R.M. Post, 1982 и др.). Течение болезни обычно утяжеляется постепенно: лёгкие депрессии сменяются более тяжёлыми, потом появляются компенсаторно развивающиеся маниакальные состояния (сдвоенные фазы) и, наконец, заболевание приобретает типично биполярный характер, светлые промежутки между фазами прогрессивно сокращаются, а затем и полностью исчезают, уступая место континуальному течению или БЦ (A. Rechtschaffen, A.A. Kales, 1968; И.И. Лукомский, 1969; N.R. Cutler, R.M. Post, 1982; C.L. Ehlers и соавт., 1988 и др.).
По данным популяционного исследования (С.Н. Мосолов, 1992), почти у всех больных с БЦ неблагоприятные тенденции развивались постепенно, в среднем спустя 8 лет от начала БАР, и в 70 % случаев были ятрогенно спровоцированы неадекватным применением «интенсивной» унимодальной психофармакотерапии, в т. ч., высоких доз трициклических антидепрессантов, нейролептиков и одномоментных отмен.
БЦ является статистически достоверным предиктором недостаточной эффективности солей лития (D.L. Dunner и R.R. Fieve, 1974). По данным С.Н. Мосолова, С.Ю. Мощевитина (1990), около 30 % больных с континуальным или БЦ течением при лечении карбамазепином и вальпроатом натрия и 60 % – солями лития остаются полностью резистентными к профилактической терапии.

Ошибки терапии
Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР, и является мощным фактором формирования БЦ или утяжеления его течения. По современным представлениям, число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений (R.M. Post, 1992; R.M. Post и соавт., 2002; A. Ehnvall, H. Agren, 2002), то есть «фаза провоцирует фазу». В связи с этим любая терапия, увеличивающая риск инверсии фазы у больных БЦ, считается ошибочной. Назначение монотерапии антидепрессантами, особенно трициклическими, без нормотимика при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии аффекта. Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок антидепрессанта.
Также назначение на длительный срок мощных классических нейролептиков у больных БАР, в т. ч. и при БЦ, способствует развитию затяжных состояний с нивелированием аффективного радикала или вызывает инверсию аффекта с затяжными адинамическими депрессиями. Хроническая экстрапирамидная симптоматика, вызванная длительным применением классических нейролептиков у больных БАР, подчас является основной причиной их инвалидизации.
Терапевтической ошибкой является также и несоблюдение установленных сроков применения нормотимика (см. алгоритм). Особое внимание следует уделять соблюдению больными режима терапии, включая проведение психообразовательных мероприятий, и раннему выявлению побочных эффектов.

Литература
1. Звягельский М.А. Клинико-психопатологические особенности и лечение маниакально-депрессивного психоза с континуальным течением. Автореф. дисс. на соиск. степ. канд. мед. Наук М.: 1988; 20.
2. Костюкова Е.Г. Карбамазепин как средство профилактики аффективных и шизоаффективных психозов. Дисс. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М.: 1989.
3. Кузавкова М.В. Клинико-фармакокинетический прогноз эффективности нормотимиков при вторичной профилактике фазнопротекающих эндогенных психозов. Дисс. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М.: 2001.
4. Лукомский И.И, К вопросу об атипичных формах МДП -Ленингр. психо-неврол.инстит. им В.М. Бехтерева.Труды инст. 1969; 52: 17-23.
5. Мосолов С.Н., Мощевитин.С.Ю. Применение электросудорожной терапии для обрыва континуального течения терапевтически резистентных аффективного и шизоаффективного психозов // Ж-л Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1990; 4: 121-125.
6. Мосолов С.Н. Клиника и терапия затяжных (стационарных и лабильно-континуальных) форм фазнопротекающих психозов. (клинико-экспериментальное исследование). Дисс на соиск. учен. степ. доктора мед. наук. М.: 1992; 2: 307-322.
7. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Профилактическое применение антиконвульсантов при фазноротекающих эндогенных психозах (сравнительное изучение карбамазепина, вальпроата натрия и солей лития). В кн. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / Под ред. Вейн А.М., Мосолов С.Н., Медицинское информационное агентство, С-П.: 1994; 72-128.
8. Пантелеева Г.П., Раюшкин В.А., Снедкова Л.В. Некоторые подходы к оптимизации профилактической терапии аффективных психозов. Материалы XII съезда психиатров России, 1995; 542543.
9. Пападопулос Т.Ф. Острые эндогенные заболевания. М.: Медицина, 1975; 192.
10. Сосюкало О.О. Смешанные аффективные состояния при эндогенных психозах (клиническая типология, динамика и практическое значение). Автореф. на соиск.учен.степ.канд.мед.наук., М.: 1988; 22.
11. Alarcon R.D., Shirriff J.R., Keen E.E. Euthyroid hyperthyroxinemia and rapid cycling affective disorder: case report // J. Clin. Psychiat. 1985; 46: 61-63.
12. Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, Mikalauskas K, Rosoff A, Ackerman L. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited // Am J Psychiatry. 1995; 152: 1130-1138.
13. Angst J. Verlauf unipolar depressiver, bipolar manisch-depressiver und schizoaffektive Erkrankungen und Psychosen. Ergebnisse einer prospektiven Studie. Fortschr // Neurol. Psychiat., 1980; Bd.48: 3-30.
14. Angst J., Gamma A., Benazzi F., Ajdacic V., Eich D., RЪssler W. Diagnostic issues in bipolar disorder // Europ. Neuropsychopharm. 2003; 13: 43-S50.
15. Baldessarini R.J., Tondo L., Floris G. et al. Effects of rapid cycling on response to lithium treatment in 360 bipolar I and II disorder patients // Affect Disord. 2000; 61:13-22.
16. Bauer M.S., Calabrese J.R., Dunner D.L. et al. Multisite data reanalysis of the validity of rapid cycling as a course modifier for bipolar disorder in DSM-IV // Am J Psychiatry. 1999; 151: 506-515.
17. Calabrese JR, Meltzer HY, Markovitz PJ:Cozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disorder// J Clin Psychopharmacol 1991;11:396-397.
18. Calabrese J.R., Woyshville,M.J. Lithium therapy: limitations and alternatives in the treatmnt of bipolar disorders // Ann. Clin. Psychiatry. 1995; 7: 103-112.
19. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L., Sachs G.S., Swann A.C., McElroy S.L., Kusumakar V., Ascher J.A., Earl N.L., Greene P.L., Monaghan E.T. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. // J. Clin. Psychiatry. 2000; Nov; 61: 11: 841-850.
20. Ghaemi SN, Goldberg JF, Ko JY, McNally EE. Quetiapine treatment of rapid-cycling bipolar disorder: an open prospective study. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Waikoloa, HI, December 9-13, 2001.
21. Coryell W, Endicott J, Keller M. Rapidly cycling affective disorder: Demographics, diagnosis, family history, and course // Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 126-131.
22. Coryell W, Solomon D, Turvey С et al. The long-term course of rapid-cycling bipolar disorder // Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 914-920.
23. Cowdry R.M., Wehr T.A., Zis A.P., Goodwin F.K. Thyroid abnormalities assotiated with rapid-cycling bipolar illness // Arch. Gen. Psychiat. 1983; 40: 414-420.
24. Cutler N.R., Post R.M. Life course of illness in untreated manic depressive patients // Compr. Psychiat. 1982; 23: 101-108.
25. Dubovsky SL, Franks RD, Allen S, Murphy J: Calcium antagonists in mania: a double-blind study of verapamil // Psychiatry Res.1986; 18: 309-320.
26. Dunner DL, Fieve RR. Clinical factors associated with lithium carbonate prophylaxis failure // Arch Gen Psychiatry. 1974; 30: 229-233.
27. Dunner D., Patrick V., Fieve R. Rapid cycling manic-depressive patients // Comprehensive Psychiat. 1977; 18: 6: 561-566.
28. Ehlers C., Frank E., Kupfer D. Social zeitgebers and biological rhythms // Arch. Gen. Psychiatr., 1988; 45: 948-952.
29. Ehnvall A., Agren H. Patterns of sensitisation in the course of affec-tive illness. A life-charting study of treatment-refractory depressed patients // J. Affect Disord. 2002; 70: 67-75.
30. Faigle J.W., Brechbuhler S., Feldman K.E. The biotransformation of carbamazepine- Epileptic seizures. Behavior, pain / W. Birkmayer (Ed.). Bern; Huber, 1975; 97-103.
31. Garza-Trevino E.S., Overall J.E., Hollister L.E. Verapamil versus lithium in acute mania // Am J Psychiatry. 1992; 149: 121-122.
32. Giannini A.J., Houser W.L.Jr., Loiselle R.H., Giannini M.C., Price W.A. Antimanic effects of verapamil // Am J Psychiatry 1984; 141: 1602-1603.
33. Gillin J.C., Duncan W.C., Pettigrew K.D. et al Successful sepsrstion of depressed, normal and insomniac subjects by EEG sleep data – Arch. Gen. Psychiat.- 1979.Vol. 36 – P.85-90.
34. Glesinger B. Evaluation of lithium in treatment of psychotic excitement. // Med. J. Austr. 1954; 41: 3: 277-282.
35. Glue P. Rapid cycling affective disorders in the mentally retarded // Biol. Psychiat. 1989; 26: 250-256.
36. Goldberg J. Spontaneons depression versus biphasic cycling // Am. J. Psychiatry. 2001; 158: 124-126.
37. Goldsmith D.R., Wagstaff AJ, Ibbotson T., Perry CM., Lamotrigine. A review of its use in bipolar disorder // Drugs. 2003; 63: 19: 2029-2050.
38. Greist J.H. Current use of carbamazepine and other anticonvulsnts as lithium alternatives in bipolar disorders. International Clinical Psychopharmacology / Emrich H. et al (Eds.), 1990; 5: Suppl. 1: 1: 15-26.
39. Himmelhoch J.M., Garfinkel H.E. Sourses of lithium resistance in mixed mania // Psychopharmacol. Bull. 1986; 22: 3: 613-620.
40. Hirschfeld R MA, Calabrese JR, Weissman M, et al. Lifetime prevalence of bipolar I and II disorders in the United States [abstract]. Presented at the 155th American Psychiatric Association Annual Meeting, May 18-23, 2002, Philadelphia, PA, USA.
41. Hoschl C., Kozeny J. Verapamil in affective disorders: a con- trolled, double-blind study // Biol Psychiatry. 1989; 25:128-140.
42. Hwu HG, Yeh EK, Chang LY. Prevalence of psychiatric disorders in Taiwan defined by the Chinese Diagnostic Interview Schedule // Acta Psychiatr Scand. 1989; 79: 136-147.
43. Jenner F.A., Goodwin F.K., Sheridan M. at al. The effect of altered time regime on biological rhythms in a 48 hour periodic psychosis // BritJ. Psychiat. 1968; l: 14: 215-224.
44. Kahlbaum K. Uber cyclishes Irresein // Besl. Artz. Ztschr. 1882; 19: 217-221.
45. Kramlinger K.G., Post R.M. Ultra-rapid and ultradian cycling in bipolar affective illness // Br J Psychiatry. 1996; 168: 314-323.
46. Kukopulos A, Reginaldi D, Laddomada G, et al. Course of the manic-depressive cycle and changes caused by treatments // Pharmakopsychiatr 1980; 13: 156-167.
47. Kupka R. Rapid cycling. Discrimination factors in rapid and non rapid cycling bipolar disorder, 2003. Thesis. University of Utrecht Press.
48. Levy A.B., Drake M.E., Shy K.E. EEG evidence of epileptiform paroxisms in rapid cycling bipolar patients // J. Clin. Psychiat. 1988; 49: 6: 232-234.
49. Macfadden W., Calabrese J., McCoy R., Minkwitz R., Wilson E., Mullen J. Antianxiety effects of quetiapine in bipolar depression. Poster presented at the XXIVth Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP) Congress June 20-24,2004 Paris, France.
50. Maj M., Magliano L., Pirozzi R., Marasco C., Guarneri M. Validity of rapid cycling as a course specifier for bipolar disorder // Am J Psychiatry. 1994; 151: 1015-1019.
51. Post R.M. Recent data from the Stanley Foundation bipolar treatment outcome network // CNS Spectrum. 2004; 9: 1: Suppl 1: 1-24.
52. Post R.M., Leverich G.R., Nolen W.A. et al. A reevaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network // CNS Spectrum. 2003; 8: 12: Suppl 4: 1-15.
53. Post R.M., Unde T.W., Wolff E.A. Profile of clinical efficacy and side-effects of carbamazepine in psychiatric illness: Relationship to blood and CFS levels of carbamazepine and its 10,11-epoxide metabolite // Acta psychiat.scand. 1984; 69: 104-120.
54. Post R.M. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder // Am. J. Psychiatry. 1992; 149: 999-1010.
55. Post R.M., Denicoff K.D., Leverich G.S., Altshuler L.L., et al. Presentations of depression in bipolar illness // Clinical Neuroscience Research. 2002; 2: 142-157.
56. Rechtschaffen A., Kales A.A. A manual of standartized terminology, technics and scoring system for sleep stages of human subjects. Public Health Service, U.S. Government Printing Office; Washington D.C., 1968
57. Rusak В., Zucker I. Neural regulation of circadian rhythms // J. Amer.Physiol.Soc. 1979; 59: 449-526.
58. Sachs G. Managing bipolar affective disorder. London, Science Press, 2004, 146p.
59. Sanger T.M. et al. Olanzapine in the acute treatment of bipolar I disorder with a history of rapid cycling // Journal of Affective Disorders. 2003; 73: 155-161.
60. Suppes T., Leverich G.S., Keck P.E. et al. The Stanley Foundation Bipolar treatment outcome Network II. Demographics and illness characteristics of the first 261 patients // J. Affect. Disorder. 2001; 67: 45-59.
61. Suppes T, Ozcan ME, Carmody T.Response to clozapine of rapid cycling versus non-cycling patients with a history of mania // Bipolar Disord 2004; 6: 4: 329-32.
62. Suppes T, Webb A, Paul B, Carmody T, Kraemer H, Rush AJ (1999). Clinical outcome in randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and history of mania // Am J Psychiatry. 1999; 156: 1164-1169.
63. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of bipolar disorder. Steering Committee: Allen Frances, John P. Docherty, David A. Kahn // The Journal of Clinical Psychiatry. 1996; 57: Suppl. 12A.
64. Tondo L, Baldessarini RJ. Rapid cycling in women and men with bipolar manic-depressive disorders // Am J Psychiatry. 1998; 155: 1434-1436.
65. Tondo L., Laddomada P.,Serra G. et al. Rapid cyclers and antidepressants // Pharmacopsychiatry. 1981; 16: 2: 119-123.
66. Vieta E, Gasto C, Colom F, Martinez A, Otcro A, Vallejo J: Treatment of refractory rapid cycling bipolar disorder with risperidone // J Clin Psychopharmacol. 1998; 18: 172-174.
67. Vieta E, Parramon G, Padrell E, et al. Qetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder // Bipolar Disorder. 2002; 4: 335-340.
68. Walton SA, Berk M, Brook S: Superiority of lithium over verapamil in mania: a randomized, controlled, single-blind trial // J Clin Psychiatry. 1996; 57: 543-546.
69. Wehr T.A., Sack D.A., Duncan W.C. et al. Sleep and circadian rhythms in affective patients isolated from external time clues // Psychiat. Res. 1985; 15: 327-339.
70. Wehr T.A., Goodwin F.K. Can antidepressants cause mania and worsen the course of affective illness? // Am. J. Psychiatry. 1987; 144: 1403-1411.
71. Wever R.A. The human circadian system. Springer: Berlin, Heidelberg, NY.1979; 584.
72. Wittchen HU, Essau CA, von Zerssen D, Krieg JC, Zaudig M. Lifetime and six-month prevalence of mental disorders in the Munich Follow-Up Study // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1992; 241: 247-258.