Е.И. Чуканова

Кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва

В настоящее время не вызывает сомнения роль микроэлементов в многообразных функциях организма и каждой клетки в отдельности. Фундаментальные науки (биохимия, фармакология, физиология, генетика) в XX веке дали начало нейрохимии, нейрофармакологии, нейрофизиологии. В последние годы сформировалась новая наука – клиническая элементология. Применение знаний этой новой дисциплины для диагностики и лечения заболеваний нервной системы – насущная необходимость для постановки диагноза, оценки прогноза заболевания и достижения более высоких клинических результатов при лечении больных [1].
Магний относится к жизненно необходимым элементам. К сожалению, на протяжении длительного периода времени магнию (Mg2+) не уделялось должного внимания, что во многом было обусловлено трудностями в установлении его концентрации в плазме и тем, что, будучи полученным, данный показатель косвенно отражал сложную схему распределения Mg2+ в организме [1, 2].
К настоящему времени физиологическая активность магния изучена достаточно хорошо. Являясь универсальным регулятором обменных процессов в организме, Mg2+ участвует в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФ-аз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот), электролитном обменах [3]. Выполняя роль естественного антагониста кальция, магний принимает участие в расслаблении мышечного волокна, снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях [4]. Рассмотрим подробнее роль магния в функционировании органов системы кровообращения.
Суточная потребность в Mg2+ составляет 300 мг для женщин, 350 мг для мужчин и возрастает при беременности, занятиях спортом. Наиболее богаты магнием злаковые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30-35 %. Она может увеличиваться под влиянием витамина В6, молочной, аспарагиновой, оротовой кислот [16, 17].
Несмотря на то, что магний широко распространён в природе, его дефицит в человеческой популяции встречается в 16-42 % [18]. Это связано с составом пищи: часть продуктов располагает малым содержанием магния, другие – первоначально достаточным его количеством, но не выгодным в плане сопутствующих ионов кальция и фосфатов, некоторых липидов и протеинов, уменьшающих абсорбцию магния из кишечника. Возрастное замедление моторики желудочно-кишечного тракта, дисбактериозы, полиэтиологичный синдром мальабсорбции дополнительно снижают всасывание Mg2+. К другим факторам, способствующим гипомагниемии, относят пребывание в помещениях с жарким микроклиматом, злоупотребление алкоголем, беременность, лактацию, нерациональную гипокалорийную диету, стресс и синдром хронической усталости [19].
Среди важных причин развития дефицита магния можно выделить причины, связанные:

Клинические проявления отражают патогенетическую сущность магниевого дефицита и разделяются исследователями на группы: эндокринно-обменные проявления, психические, неврологические, сердечно-сосудистые заболевания.
Магний влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе, в частности, за счёт продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Доказано, что дефицит ионов магния увеличивает активность тромбоксана А2, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. В рандомизированном двойном слепом исследовании была изучена эндотелий-зависимая дилатация плечевой артерии на фоне приёма препарата магния по сравнению с группой контроля. В исследовании показано, что через 6 месяцев приёма препаратов магния этот показатель увеличился на 15,5 ± 12,0 % (p 2+ [5].
Представляет интерес вопрос об антиатерогенной активности магния. Длительный дефицит магния – одно из необходимых условий для манифестации и развертывания генетически детерминированной программы атеросклероза. В условиях атерогенной диеты недостаток в пище магния способствует прогрессированию склеротического поражения сосудов, и, наоборот, назначение магния приводит к регрессу гиперхолестеринемии. При дефиците магния в крови повышено содержание триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности и, наоборот, снижен уровень липопротеидов высокой плотности. Согласно результатам исследования The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), гипомагниемия сопровождает развитие ишемической болезни сердца (ИБС). Подобный вывод был сделан на основании наблюдения 13 922 пациентов на протяжении 4-7 лет с учётом социодемографических характеристик, вредных привычек, уровней холестерина, фибриногена и других факторов [6]. В дополнение известно, что наиболее выраженный дефицит магния имеется у лиц с повышенным содержанием атерогенных липидов [7].
Исследования [8] показали, что длительно существующий дефицит магния, особенно на фоне эссенциальной гипертонии, является достоверным фактором риска возникновения острых нарушений мозгового кровообращения. Кровеносные сосуды, снабжающие ткань мозга, чрезвычайно чувствительны к магниевому балансу.
Недостаток магния при сердечной недостаточности свидетельствует в пользу того, что это заболевание является, как правило, результатом прогрессирования ИБС и/или АГ, а также их осложнений [9]. Степень гипомагниемии может служить показателем тяжести заболевания и отчасти объяснять выраженность симптоматики [10]. Назначение магний-содержащих препаратов особенно оправдано при длительном приёме сердечных гликозидов, которые провоцируют гипомагниемию и последующие нарушения ритма, связанные с дефицитом иона. Считается, что ионы Mg2+ тормозят активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и при их дефиците создаются более благоприятные условия для системной вазоконстрикции [11].
Несмотря на отсутствие единого подхода к оценке роли гипомагниемии при АГ, необходимость коррекции электролитного обмена, особенно нарушений, связанных с приёмом диуретиков, является очевидной [12].
Гипомагниемия усиливается при сахарном диабете 2 типа, который стал частым спутником больных с кардиоваскулярной патологией старших возрастов [13]. Недостаток магния сопряжён с нарушенной толерантностью к глюкозе [14], а препараты магния способны улучшать инсулинозависимую утилизацию.
Дефицит цитозольного магния в нейронах является наиболее ранним и точным маркером апоптоза нервных клеток. В последние годы появилось огромное количество литературных данных относительно апоптоза. Огромное количество исследований, проведённых за последние годы привнесло новое понимание в молекулярные механизмы программированной смерти клетки; уточнило её роль в процессах гистогенеза и атрофии. Оценка этих механизмов подвела исследователей к пониманию терапевтических направлений в манипуляции апоптозом и в осуществлении терапевтического воздействия биотехнологическими методами. В последние годы было доказано, что микроэлементы (МЭ) способны модулировать программу апоптоза посредством определённых механизмов [15]. Ряд МЭ играет существенную роль в росте клетки и обмене веществ. Их транспорт и накопление в различных клетках определены в соответствии с функциональными требованиями компонентов клетки и генетических стимулов или патологически развивающимися механизмами проходимости. Поэтому даже умеренный дефицит или избыток МЭ в различных токсикологических моделях может иметь длительные эффекты на процессы репопуляции клеток и апоптоза [1]. Недавние открытия показали, что сутью механизма, лежащего в основе апоптоза, спровоцированного избытком или дефицитом МЭ, являются фундаментальные процессы митохондриального повреждения и активация каскада каспаз. Микроэлементы вовлечены в самосборку, синтез и регулирование митохондриальных ферментов, что вносит вклад в целостность комплексов дыхательной цепи.
Магний и другие микроэлементы являются структурными компонентами многих ферментов. Они влияют на кальций-зависимый синтез NO, косвенно регулируют пролиферацию нервных клеток и их пластичность. Доказано участие ионов магния в работе глутаматных и NMDA-рецепторов: при дефиците магниевого ионного окружения эти рецепторы возбуждаются.
В эксперименте на крысах доказана нейропротекторная роль сульфата магния, введённого за 30 минут до моделируемой гипоксии мозга. Многоцентровые эпидемиологические исследования выявили повышение частоты мозгового инсульта в биогеохимических провинциях со сниженным содержанием магния и кальция в мягкой воде.
Одним из важных эффектов магния является торможение процессов возбуждения в коре головного мозга и связанная с этим реализация наркотического, снотворного, седативного, аналгетического и противосудорожного эффекта. Экспериментальными исследованиями доказана роль магния в качестве модулятора эффектов возбуждающих аминокислот в ЦНС. При дефиците магния снижается способность к концентрации внимания и функции памяти. Классикой нейрохимии стало воззрение на магний как на ион с чёткими седативными свойствами. Синтез ацетилхолина в головном мозге возможен только в присутствии ионов магния. Кора головного мозга обладает выраженной реактивностью, поэтому расстройства высшей нервной деятельности сопровождаются не только нарушениями энергетического обмена, но и изменениями трансмембранного транспорта ионов, в первую очередь магния. На большом экспериментальном и клиническом материале показана зависимость выраженности эпилептиформной готовности в коре головного мозга от уровня ионов магния.
Дефицит магния в организме – обычное явление для людей, подвергающихся хроническим стрессам, страдающим депрессией и аутизмом.
Стрессы различной природы (физические, психические) увеличивают потребность в магнии и служат причиной внутриклеточной магниевой недостаточности. Стресс и магниевая недостаточность являются взаимообуславливаемыми процессами, обоюдно усугубляющими друг друга. Состояние острого и хронического стресса ведёт к истощению внутриклеточного пула магния и его потерям с мочой, так как в стрессовой ситуации выделяется большое количество адреналина и норадреналина, способствующих выведению магния из клеток. При нормальном снабжении клеток магнием эти катехоламиновые воздействия удаётся снизить. В результате чего повышается резистентность к стрессу. По данным А.В. Кудрина и Громовой [1], дефицит магния встречается у 70 % детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и у больных с ранними формами цереброваскулярных заболеваний.
Дефицит магния со стороны ЦНС ведёт к повышению активности глубоких сухожильных рефлексов, атаксии, тремору, дезориентации, судорожным состояниям, нистагму, парестезии.
Доказано, что нормальный уровень магния в организме обеспечивает активность нейромедиаторной аминокислоты глицина, участвующей в таких важных неврологических функциях, как тонкая моторика, точность движений, поддержание позы и ходьбы. Препарат глицин на фоне дефицита магния не может в полной мере реализовывать нейропротекторные эффекты, так как глицин должен быть активирован магнием.
Необходимость коррекции магниевого дефицита бесспорна. Однако это весьма затруднительно в связи с тем, что магний представляет собой главным образом внутриклеточные ионы. Именно поэтому целесообразно использование комплексной терапии дефицита этих ионов с компонентами, способствующими проникновению ионов магния во внутриклеточное пространство, или комплексными препаратами.
Назначение препаратов магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и в качестве цели преследует коррекцию его нормального уровня и восстановление физиологических процессов, в которых Mg2+ принимает активное участие [15].
Заслуживает внимания препарат Магнерот, в состав которого входит оротовая кислота. Оротовая кислота необходима для фиксации магния на АТФ в клетке, что приводит к терапевтической активности магния. Помимо этого, оротовая кислота способствует росту клеток, участвуя в процессе обмена веществ. Магнерот успешно применяется в составе комплексной терапии в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, магний-зависимых сердечных аритмий, различных спастических состояниях (в т. ч. ангиоспазмов), инфаркта миокарда, атеросклероза и гиперлипидемий.
Применение оротата магния началось в 60-х годах прошлого века. Преимущественно препарат использовался в терапии сердечной недостаточности, в т. ч. вызванной алкогольной кардиомиопатией. На модели алкогольного повреждения сердца у животных было показано, что одной из причин заболевания является нарушение синтеза РНК в кардиомиоцитах, а оротовая кислота необходима для нормального хода данного процесса. Оротовая кислота (которую называют так же витамином В13), помимо участия в обмене магния, обладает собственной метаболической активностью: соединение является одним из метаболических предшественников пиримидиновых нуклеотидов, т. е. в конечном счёте необходимо для нормального хода анаболических процессов. На уровне сердечной мышцы эффект выражается в повышении синтеза белка и АТФ [20]. Анаболическая активность оротовой кислоты с успехом используется, например, у спортсменов с целью повышения работоспособности и конкурирует с таковой у стероидных препаратов. Установлено, что оротовая кислота поддерживает холестерин в коллоидном состоянии, что, возможно, препятствует его отложению в сосудистой стенке. Положительно и то, что магниевая соль оротовой кислоты слабо растворима в воде, поэтому практически не обладает послабляющим эффектом, хорошо всасывается.
Оротат магния (Магнерот) сочетает в себе все описанные выше свойства Mg2+ и оротовой кислоты [21], чем предопределяется широта его терапевтических эффектов. Так, в комплексной терапии ИБС на фоне приёма препарата урежается частота приступов стенокардии и потребность в cублингвальном нитроглицерине. Препарат используется в комбинированном лечении некоторых видов нарушений сердечного ритма, АГ, сердечной недостаточности различного генеза, благоприятно влияет на уровень глюкозы крови при сахарном диабете и на качественный состав липидов.
Во всем мире пероральные препараты магния в комбинированной терапии сердечно-сосудистой патологии приобретают всё большее значение, поскольку они эффективны, хорошо переносятся больными и достаточно дешевы. В нашей стране накоплен большой опыт применения Магнерота, особенно в использовании препарата при наиболее распространённых в кардиологии нозологиях. Можно выделить группы пациентов, у которых назначение препарата Магнерот в качестве компонента комбинированной терапии будет наиболее успешным [22]:

В одном из исследований были включены больные со стенокардией и АГ. При лечении данных больных Магнеротом в дозе 6 табл./сут в течение 6 недель в комплексной терапии с антиангинальными и антигипертензивными средствами получено статистически достоверное снижение уровня АД с 157,8/88,3 мм рт. ст. до 125,6/82,8 мм рт. ст. [23], что сочеталось с урежением сердечного ритма [24].
Эффективность Магнерота была продемонстрирована в лечении пожилых пациентов обоего пола со стенокардией III функционального класса и АГ II степени в комплексной терапии с основными препаратами. Назначение Магнерота в течение 5 недель данным пациентам привело к уменьшению частоты приступов стенокардии в среднем с 11,2 до 1,9 в неделю и снижению потребности в нитросорбите с 80 до 32 мг/сут. Количество нитроглицерина, использованного каждым больным за время комплексного лечения с Магнеротом, составило, в среднем, 29 таблеток, в то время как в контрольной группе за этот же период больные приняли по 53 таблетки. Достигнутый терапевтический эффект сохранялся в течение 2 недель после отмены Магнерота [25].
Во многих исследованиях Магнерот демонстрировал эффективность в комбинированной терапии больных после перенесённого инфаркта миокарда [26], причём особого внимания заслуживает профилактическая активность в отношении аритмий, нормализация фракции выброса и уменьшение конечного систолического и диастолического объёма [27], что особенно важно в восстановительный период после перенесённого инфаркта миокарда.
Магнерот хорошо переносится, процент побочных эффектов весьма невелик (немного более одного процента) и выражается в нарушениях со стороны пищеварительной системы (диарея, запоры), что, как правило, возникает при приёме препарата в высоких дозах и обычно проходит при снижении дозы. Единственным противопоказанием для назначения данного препарата является наличие почечной патологии – мочекаменная болезнь и нарушения почечной функции. Важно отметить, что Магнерот может применяться в период беременности и лактации. Магнерот, назначаемый в дозе по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 7 дней, с переходом на 1 таблетку 2-3 раза в сутки ежедневно можно применять длительное время.
Таким образом, многочисленные исследования дают основание считать применение препарата Магнерот эффективным в кардиологической практике.

Литература
1. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М.: 2006; 303.
2. Фогорос Р.Н. Антиаритмические средства. Изд. 2-е, исп. Пер. с англ. М.: Спб.: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2002; 190.
3. Стуров Н.В. Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва. Препараты магния – обоснование применения в кардиологической практике. Medi. Ru «Подробности о лекарствах». Woerwad Pharma.
4. Физиология человека. Под редакцией Агаджаняна Н.А., Циркина В.И. Спб.: Сотис 1998; 528.
5. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство Бином – Спб.: Невский Диалект, 2002; 926.
6. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. М.: ИД Медпрактика – М. 2002; 28.
7. Применение магния и оротовой кислоты в кардиологии. М.: ИД Медпрактика – М. 2002; 20.
8. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation. Nov 2000; 102: 2353-2358.
9. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am Heart J. 1998 Sep;136: 3: 480-90.
10. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences // Magnes Res. 2005 Dec; 18: 4: 275-84.
11. Suter P.M. The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke // Nutr. Rev. 1999; 57: 84-88.
12. Witte K.K., Clark A.L. Micronutrients and their supplementation in chronic cardiac failure. An update beyond theoretical perspectives // Heart Fail Rev. 2006 Mar; 11: 1: 65-74.
13. Sueta C.A., Clarke S.W., Dunlap S.H. Effect of acute magnesium administration on the frequency of ventricular arrhythmia in patients with heart failure // Circulation. Feb 1994; 89: 660-666.
14. Lezhitsa I.N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure-pathophysiology, consequences and replenishment // Clin Calcium. 2005 Nov; 15: 11: 123-33.
15. Hadj A., Pepe S., Marasco S., Rosenfeldt F. The principles of metabolic therapy for heart disease // Heart Lung Circ. 2003; 12: Suppl 2: S55-62.
16. Head K.A. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Altern Med Rev. 2006 Dec; 11: 4: 294-9.
17. Ma B., Lawson A.B., Liese A.D. et al. Dairy, magnesium, and calcium intake in relation to insulin sensitivity: approaches to modeling a dose-dependent association // Am J Epidemiol. 2006; Sep 1; 164: 5: 449-58.
18. Kudrin A.V. Trans elements and apoptosis // J. Trans Element Med. Biol. 1998; 12: 65-76.
19. Engstrom A.M., Tobelmann R.C. Nutritional consequences of reducing sodium intake // Ann Intern Med. 1983 May; 98: 5 Pt 2: 870-2.
20. Bourre J.M. Effects of nutrients (in food) on the structure and function of the nervous system: update on dietary requirements for brain. Part 1: micronutrients // J Nutr Health Aging. 2006 Sep-Oct;10: 5: 377-85.
21. Rosenfeldt F.L. Metabolic supplementation with orotic acid and magnesium orotate // Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12: Suppl 2: 147-52.
22. Classen H.G. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence // Rom J Intern Med. 2004; 42: 3: 491-501.
23. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии // Кардиология. 1997; 5: 103-104.
24. Погорелко О.И., Орлов В.А., Шутько В.Ю. и др. Применение препарата магнерот в терапии больных ишемической болезнью сердца с метаболическим кардиоваскулярным синдромом // Актуал. вопр. клинич. ж.-д. медицины. М-во путей сообщ., Центр. клинич. больница. 2000; 5: 223-233.
25. Терапия магнезиуморотатом. Таблетки Магнерот. Научный обзор. Медпрактика. 2001; 31.
26. Ежов А.В., Пименов Л.Т., Замостьянов М.В. Клиническая эффективность магнерота в лечении стабильной стенокардии напряжения в сочетании с артериальной гипертензией у лиц пожилого возраста // Рос. мед. вести. 2001; 1: 71-74.
27. Шилов А. М. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда // Рос. кардиол. журн. 2002; 1: 16-19.
28. Рагозина Н.П., Чурин К.В., Чурина С.К. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий // Вестн. аритмологии. 2000; 19: 23-28.

И.Ю. Торшин, О.А. Громова

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва
Российский сателлитный центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Вазоконстрикция и вазодилатация
Вазоконстрикция – сужение люмена кровеносного сосуда. Вазоконстрикция приводит к увеличению кровяного давления. Биохимические факторы, вызывающие вазоконстрикцию, известны как вазоконстрикторы или вазопрессоры. Многие вазоконстрикторы также вызывают расширение зрачка. Вазоконстрикция, по большей части, является результатом возрастания внутриклеточной концентрации Ca2+, которое приводит к сжатию гладкой мускулатуры и, таким образом, сжатию сосуда. Противоположный процесс, вазодилатация – есть расширение люмена кровеносного сосуда вследствие расслабления гладкой мускулатуры. Эти два процесса модулируются автономной нервной системой и надпочечниками, выделяющими катехоламины эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).
ADRB1 (OMIM 109630). Адренергические рецепторы альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 опосредуют физиологические эффекты эпинефрина и норэпинефрина. Варианты S49G и R389G в ADRB1 ассоциированы с острым инфарктом миокарда [1].
ADRB2 (OMIM 109690). Варианты Argl6Gly, Gln27Glu ADRB2 ассоциированы со склонностью к астме и гипертонии [2]. Эти полиморфизмы также могут регулировать ответ на физические нагрузки [3].
EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 – вазоконстрикторный пептид, производимый сосудистым эндотелием. Полиморфизм Kl98N ассоциирован с увеличением вазоконстрикции и кровяного давления [4].
ECE1 (OMIM 600423). Эндотелин-преобразующий фермент 1 протеолизует эндотелин-1 в биологически активные формы. Изменение экспрессии данного гена может повлиять на жёсткость артериальных стенок и кровяное давление. Промотерный полиморфизм в ECE1 был ассоциирован с гипертонией [5].
EDNRA (OMIM 131243). Эндотелин-1 оказывает свои эффекты через два рецептора, типа «A» и типа «B». Полиморфизм гена EDNRA 1363 C > T ассоциирован с изменениям кровяного давления [6].
GNAS1 (OMIM 139320). Гуанин нуклеотид-связывающий белок (G-белок) альфа-стимулирующей активности необходим для активации внутриклеточной передачи сигнала через аденилилциклазу в гладкой мускулатуре сердца и сосудов. Полиморфизм T393C был ассоциирован с гипертонией [7] и может позволить объяснить некоторые из различий в ответах пациентов на лечение бета-блокаторами.
GNB3 (OMIM 139130). Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам. Полиморфизм C825T в GNB3 ассоциирован с вазоконстрикцией и гипертонией [8].
NOS3 (OMIM 163729). Эндотелиальная синтаза окиси азота. Уровни двухвалетной окиси азота (NO) влияют на стенки сосудов, агрегацию тромбоцитов, размножение клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеточную адгезию лейкоцитов. Окись азота синтезируется различными изоформами NO-синтазы (NOS): NOS1, NOS2, NOS3. Полиморфизмы гена NOS3 ассоциированы с повышенными уровнями окиси азота и риском СЗ [9].
PTGIS (OMIM 601699). Простациклин-2 является сильным вазопрессором и эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов. Простациклин синтаза катализирует изомеризацию простагландина H2 в простациклин. Полиморфизм 1117 C > A ассоциирован с повышенным кровяным давлением [10].
PTGS2 (OMIM 600262). Простагландин-эндопероксид синтаза 2 (также известная, как циклооксигеназа 2) – ключевой фермент биосинтеза простагландинов. Активность PTGS2 связывается с такими физиологическими событиями как, например, повреждение ткани, воспаление и размножение клеток. Противовоспалительное действие аспирина основано на ковалентном связывании салициловой кислоты в активном центре циклооксигеназы 2. Промотерный полиморфизм в PTGS2 ассоциирован с толщиной интимы сосудов, уровнями воспаления и цереброваскулярной ишемией [11].

Ренин-ангиотензиновая система
Ренин-ангиотензиновая система занимает особое место в регуляции вазоконстрикции/вазодилатации и поэтому была отнесена нами к особой категории. Ренин-ангиотензиновая система регулирует долгосрочное кровяное давление. Система активируется при значительном уменьшении объёма крови или падении кровяного давления. При уменьшении объёма перфузии юкстагломерульного аппарата почек юкстагломерульные клетки, регулирующие почечный кровяной поток и скорость гломерульной фильтрации, выпускают фермент ренин. Ренин протеолизует неактивный пептид ангиотензиноген, преобразовывая его в ангиотензин I. Aнгиотензин I затем трансформируется в ангиотензин II посредством ангиотензин-преобразовывающего фермента (АПФ, АСE). Aнгиотензин II – один из самых сильных вазоконстрикторов. В почках ангиотензин II приводит к сжатию гломерульных артериол, изменяя, таким образом, скорость гломерульной фильтрации. В коре надпочечников ангиотензин II вызывает выделение альдостерона. Альдостерон, в свою очередь, влияет на почечные канальцы, что приводит к реадсорбции большего количества ионов натрия и воды из мочи за счёт вытеснения ионов калия в почечные канальцы. Альдостерон также влияет на центральную нервную систему, увеличивая аппетит человека к соли и вызывая чувство жажды. В клинической практике ренин-ангиотензиновая система манипулируется с целью снижения высокого кровяного давления. Разнообразные ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента используются для того чтобы уменьшить образование более сильного вазопрессора ангиотензина II из более слабого вазопрессора ангиотензина I.
AGT (OMIM 106150). Ангиотензиноген предшественник вазопрессоров ангиотензина I и ангиотензина II. Помимо вазопресии, ангиотензины также могут вызывать воспалительные реакции на стенках сосудов. Высокий уровень AGT в плазме ассоциирован с артериальной гипертонией, утолшением интимы каротилой артерии, жёсткостью аорты и, в общих чертах, с ИБС; полиморфизмы T174M и M235T в гене AGT ассоциированы с повышенным уровнем AGT и гипертонией [12].
АСE (OMIM 106180). Ангиотензин-преобразующий фермент превращает ангиотензин I в ангиотензин II путём протеолиза. АПФ был найден во многих тканях включая почки и сердце. Присутствие полиморфизма I/D (вставка/удаление) согласуется с уровнями АПФ в плазме; гомозиготы DD соответствуют повышенному уровню АПФ. В многих исследованиях DD вариант был ассоциирован с инфарктом миокарда [13], а также инсультом и солезависимой гипертонией.
AGTR1 (OMIM 106165). Ангиотензин-рецептор 1 – основной рецептор ангиотензинов встречающийся, в частности, в печёночных и почечных клетках. Рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизм A1166C в AGTR1 был ассоциирован с ИБС вообще и с инфарктом миокарда и гипертонией в частности [14, 15].
REN (OMIM 179820). Ренин протеолизует ангиотензиноген в ангиотензин I. Полиморфизм -5312 C/T в гене REN ассоциирован с повышенным кровяным давлением [16].

Баланс электролитов
Функционирование ренин-ангиотензиновой системы тесно связано с электролитами тела. Электролиты, катионы и анионы, играют непосредственную роль в поддержании гомеостаза. Клетки используют электролиты для поддержки градиентов напряжения на клеточной мембране, таким образом, регулируя сердечные и неврологические функции, баланс жидкостей, поставку кислорода, кислотно-основной баланс и многие другие процессы. Почки поддерживают постоянные концентрации электролитов в крови, несмотря на изменения в теле. Нарушения баланса электролитов могут возникать вследствие чрезмерного или недостаточного потребления, а также вследствие чрезмерного или недостаточного удаления электролитов через почки. Наиболее серьёзные сбои баланса электролитов включают аномальные уровни ионов натрия, калия, магния и/или кальция.
ADD1 (OMIM 102680). Альфа-аддуцин стимулирует сборка спектрин-актиновых сетей в цитоскелете клеточной мембраны. Белок был найден в большинстве тканей; в частности, белок регулирует внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев. Полиморфизм G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией [17].
CYP11B2 (OMIM 124080). Цитохром 11B2 синтезирует альдостерон и 18-оксокортизол. Альдостерон уменьшает почечное выделение ионов натрия и стимулирует выделение ионов калия. Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечной железе в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня калия в плазме крови. Полиморфизм C-344T в CYP11B2 был ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона, гипертонией, инфарктом миокарда [18].
HSD11B2 (OMIM 218030). Кортизол – кортикостероидный гормон, вовлечённый в физиологический ответ на стресс. Кортизол увеличивает кровяное давление и уровень сахара в крови. Фермент 11-гидроксистероид дегидрогеназа преобразует кортизол в неактивный кортизон, модулируя, таким образом, внутриклеточные уровни глюкокортикоидов и ингибируя взаимодействия между альдостерон-рецепторами и глюкокортикоидами. В наибольшем количестве данный белок был найден в почках, поджелудочной железе и простате. Полиморфизмы в гене HSD11B ассоциированы с гипертонией и, в частности, с солезависимой гипертонией [19].
NPPA (OMIM 108780). Натриуретические пептиды A и B – сердечные гормоны, имеющие ключевые роли в сердечно-сосудистом гомеостазе. Чрезвычайно высокие концентрации обоих пептидов в крови свидетельствуют о параличе сердца. Полиморфизмы 2238 T/C и G664A гена пропептида NPPA ассоциированы с кровяным давлением, ИБС и инсультом [20].
NPPB (OMIM 600295). Натриуретический пептид B – сердечный гормон, производимый желудочками сердца, вовлечён в управление внеклеточным объёмом жидкости. Физиологическая активость пептида приводит к натрийурезу, диурезу, вазодилатации, ингибированию секреции ренина и альдостерона. Полиморфизм -381 C/T В ген пропептида NPPB ассоциирован с уровнями гормона [21], гипертонией и коронарными спазмами.
SCNN1B (OMIM 600760). Натрий-вентильный канал 1 бета (амилорид-чувствительный эпителиальный натрий-канал, ENaC) опосредует диффузию ионов натрия из люмена через эпителиальный слой стенки сосуда. Этот ионный канал также управляет поглощением натрия в почках. Полиморфизм W493R в SCNN1B ассоциирован с возрастанием риска инсульта [22].
VDR (OMIM 601769). Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Кожа обеспечивает тело витамином D на 80-100 %. Возраст, географическая широта места жительства, пребывание на солнце, время года, пигментация, а также VDR полиморфизмы – все эти факторы влияют на производство витамина D в коже. В частности, VDR также влияет на токсикокинетику свинца. Полиморфизмы VDR были ассоциированы с изменениями в плотности костей, уменьшенными уровнями активного витамина D в плазме и могут обуславливать тяжесть протекания ИБС [23]. Полиморфизмы в гене VDR ассоциированы с гипертонией, риском инфаркта миокарда [24] и агрессивным периодонтитом [25].

Ремоделирование сосудов
Состояние кровеносных сосудов отражается в этиологии или протекании практически любого заболевания. Ангиогенeз включает образование и рост новых сосудов и этот процесс связан с аэробным упражнением и упражнениями на выносливость. Состояние кровеносных сосудов в значительной степени зависит от механических свойств соединительной ткани, образующей внешний слой сосуда. В частности, механическая структура соединительной ткани может ремоделироваться посредством различных металлопротеиназ.
GJA4 (OMIM 121012). Белок альфа-4 промежутка (коннексин 37) опосредует взаимодействия между эндотелием и слоем гладкой мускулатуры. Уровень белка повышается в течение раннего атеросклероза; полиморфизм C1019T ассоциирован с риском атеросклероза и ИБС [26].
HIF1A (OMIM 603348). Фактор-1 индуцируемый гипоксией (HIF1) – транскрипционный фактор, играющий существенную роль во внутриклеточных и системных гомеостатических реакциях на состояние гипоксии, включая регулирование генов энергетического метаболизма и ангиогенеза. Полиморфизм T418I в HIF1 ассоциирован с ИБС [27].
MMP1 (OMIM 120353). Матриксная металлопротеиназа 1 (фибробласт коллагеназа), а также другие ММП деградируют внеклеточную матрицы. Полиморфизм -1607 G/GG В MMP1 ассоциирован нарушениями функции лёгких [28], ревматоидным артритом [29] и болезнью Альцгеймера [30].
MMP3 (OMIM 185250). Матриксная металлопротеиназа 3 (стромелизин) деградирует фибронектин, ламинин, и коллаген-IV но не коллаген-I. Промотерные полиморфизмы в MMP3 ассоциированы со степенью атеросклероза и риском повторного инфаркта миокарда [31].
MMP9 (OMIM 120361). Матриксная металлопротеиназа 9 (желатиназа B) находится, по большей части, в макробактериофагах. Этот фермент деградирует коллагены IV и V внеклеточной матрицы. Уровни MMP9 в плазме согласуются со степенью атеросклероза при ИБС; полиморфизм -1562 C/T также был ассоциирован с атеросклерозом [32].
MMP12 (601046). Матриксная металлопротеиназа 12 (макробактериофаг эластаза) деградирует эластины. Полиморфизм 82/G в MMP12 связывается с сужением люмена [33], аневризмой аорты и артериальной жёсткостью.
VEGF (OMIM 192240). Фактор роста эндотелия сосудов, специфический митоген, направленный на эндотелиальные клетки, является ключевым регулятором ангиогенеза. Потенциально, VEGF может также опосредовать некоторые эффекты диетарных ограничений на сердечно-сосудистую систему. Уменьшение суммарной VEGF-активности может, вероятно, приводить к уменьшенной активности гипоксийного фактора HIF1. Полиморфизм -634 G/C ассоциирован с вентрикулярными дефектами [34] и инфарктом миокарда [35].

Заключение
Беспрецедентный виток развития научного потенциала молекулярной биологии, генетики и фармакологии в XXI веке позволяет с рождения прогнозировать предрасположенность к развитию многих заболеваний мозга и сердца. Генетический паспорт не меняется в течение всей жизни и учёт данных генетического паспорта предоставляет уникальную возможность значительно более грамотного выстраивания диеты, двигательной активности, избегания профессиональных химических вредностей, курения и, в ряде случаев, ятрогенных последствий фармакотерапии. Таким образом, анализ генетического паспорта предоставляет уникальную возможность долговременной профилактики многих заболеваний и, в частности, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний.
Уже сегодня в России отработаны технологии определения генетического паспорта, соответствующие лучшим стандартам мировой практики. Сертифицированные центры (например, Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва, имеющий более 100 филиалов по всей стране, ГНЦ ГосНИИгенетика, ПИННИ, независимая лаборатория ИНВИТРО и др.) предоставляют услуги по генотипированию генетического паспорта. Адекватная интерпретация генетического паспорта с использованием методов биоинформатики, данных доказательной медицины [36, 37] с учётом индивидуальных данных о конкретном пациенте представляет собой отдельную очень важную задачу. Центры, оказывающие подобного рода услуги, пока единичны (РГМУ и РСЦ ИМ ЮНЕСКО). Безусловно, широкомасштабная генетическая паспортизация населения России может быть выполнена только при социальной поддержке со стороны государства, как это делается, например, в Швеции. Реализация столь масштабного и передового проекта будет способствовать выводу России из стран аутсайдеров по длительности и качеству жизни.

Литература
1. Iwai C., Akita H., Kanazawa K. et al. Arg389Gly polymorphism of the human beta1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction // Am Heart J. 2003;146: 1: 106-109.
2. Pereira A.C., Floriano M.S., Mota G.F., Cunha R.S. et al. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population // Hypertension. 2003; 42: 4: 685-92.
3. McCole S.D., Shuldiner A.R., Brown M.D. et al. Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms and exercise hemodynamics in postmenopausal women // J Appl Physiol. 2004; 96: 2: 526-530.
4. Williams R.C., Knowler W.C., Pettitt D.J., Long J.C, et al. The magnitude and origin of European-American admixture in the Gila River Indian Community of Arizona: a union of genetics and demography // Am J Hum Genet. 1992; 51: 1: 101-110.
5. Funalot B., Courbon D., Brousseau T., Poirier O. et al. Genes encoding endothelin-converting enzyme-1 and endothelin-1 interact to influence blood pressure in women: the EVA study // J Hypertens. 2004; 22: 4: 739-743.
6. Nicaud V., Poirier O., Behague I., Herrmann S.M., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelin-A and -B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction: the Etude Cas-Temoins sur l’Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study // Am J Hypertens. 1999; 12: 3: 304-310.
7. Chen Y., Nakura J., Jin J.J., Wu Z., Yamamoto M. et al. Association of the GNAS1 gene variant with hypertension is dependent on alcohol consumption // Hypertens Res. 2003; 26: 6: 439-444.
8. Bae Y., Park C., Han J., Hong Y.J., Song H.H. et al. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans // J Hum Hypertens. 2007; 21: 2: 159-66.
9. Sobstyl J.., Dzida G., Puzniak A., Mosiewicz J., Hanzlik J. Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction // Pol Merkur Lekarski. 2002; 13: 73: 10-13.
10. Yamada Y., Matsuo H., Segawa T., Watanabe S., Kato K. et al. Assessment of the genetic component of hypertension // Am J Hypertens. 2006; 19: 11: 1158-1165.
11. Colaizzo D., Fofi L., Tiscia G., Guglielmi R., Cocomazzi N. et al. The COX-2 G/C -765 polymorphism may modulate the occurrence of cerebrovascular ischemia // Blood Coagul Fibrinolysis. 2006; 17: 2: 93-96.
12. Mustafina O.E., Nasibullin T.R., Khusnutdinova E.K. Association of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan Mol Biol (Mosk). 2002; 36: 4: 599-604.
13. Keavney B., McKenzie C., Parish S., Palmer A. et al. Large-scale test of hypothesised associations between the angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion polymorphism and myocardial infarction in about 5000 cases and 6000 controls. International Studies of Infarct Survival (ISIS) Collaborators // Lancet. 2000; 355: 9202: 434-442.
14. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994; 24: 1: 63-69.
15. Canavy I., Henry M., Morange P.E., Tiret L., Poirier O. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France // Thromb Haemost. 2000; 83: 2: 212-216.
16. Moore N., Dicker P., O’Brien J.K., Stojanovic M., Conroy R.M. et al. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition // Hypertension. 2007; 50: 2: 340-7.
17. Cusi D., Barlassina C., Azzani T., Casari G., Citterio L. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension // Lancet. 1997; 349: 9062: 1353-1357.
18. Sun X.J., Hou X.F., Liu S.R., Liu W.B., Tao Z.G., Li J.Y. Associations between CYP11B2 gene -344T/C polymorphism and essential hypertension in the Han nationality in Shandong province // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004; 21: 5: 502-504.
19. Wilson R.C., Dave-Sharma S., Wei J.Q., Obeyesekere V.R. et al. A genetic defect resulting in mild low-renin hypertension // Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95: 17: 10200-10205.
20. Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E., Zanda B. et al. Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans // Stroke. 2004; 35: 4: 814-8 Epub 2004 Mar.
21. Lanfear D.E., Stolker J.M., Marsh S., Rich M.W., McLeod H.L. Genetic variation in the B-type natiuretic peptide pathway affects BNP levels // Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21: 1: 55-62.
22. Hsieh K., Lalouschek W., Schillinger M., Endler G. et al. Impact of alphaENaC polymorphisms on the risk of ischemic cerebrovascular events: a multicenter case-control study // Clin Chem. 2005; 51: 6: 952-6.
23. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F., Ingelsson E. et al. Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease // Circulation. 2008; Jan 7.
24. Ortlepp J.R., Krantz C., Kimmel M., von Korff A., Vesper K. et al. Additive effects of the chemokine receptor 2, vitamin D receptor, interleukin-6 polymorphisms and cardiovascular risk factors on the prevalence of myocardial infarction in patients below 65 years // Int J Cardiol. 2005; 105: 1: 90-95.
25. Park K.S., Nam J.H., Choi J. The short vitamin D receptor is associated with increased risk for generalized aggressive periodontitis // J Clin Periodontol. 2006; 33: 8: 524-528.
26. Han Y., Xi S., Zhang X., Yan C., Yang Y. et al. Association of Connexin 37 Gene Polymorphisms with Risk of Coronary Artery Disease in Northern Han Chinese // Cardiology. 2007; 110: 4: 260-265.
27. Hlatky M.A, Quertermous T, Boothroyd D.B., Priest J.R. et al. Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease // Am Heart J. 2007; 154: 6: 1035-42 Epub 2007 S.
28. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R. et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum Mol Genet. 2002; 11: 5: 569-576.
29. Schiewe R., Pitzler K., Freund E. The «small Perthes-graft» in the isolated, irreversible paralysis of the deep ramus of the radial nerve // Zentralbl Chir. 1971; 96: 45: 1550-1556.
30. Flex A., Gaetani E., Proia A.S., Pecorini G., Straface G. et al. Analysis of functional polymorphisms of metalloproteinase genes in persons with vascular dementia and Alzheimer’s disease // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61: 10: 1065-1069.
31. Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C., Tsai L.M., Chao T.H. et al. Stromelysin-1 promoter 5A/6A polymorphism is an independent genetic prognostic risk factor and interacts with smoking cessation after index premature myocardial infarction // J Thromb Haemost. 2005; 3: 9: 1998-2005.
32. Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999; 99: 14: 1788-1794.
33. Jormsjo S., Ye S., Moritz J., Walter D.H., Dimmeler S. et al. Allele-specific regulation of matrix metalloproteinase-12 gene activity is associated with coronary artery luminal dimensions in diabetic patients with manifest coronary artery disease // Circ Res. 2000; 86: 9: 998-1003.
34. Xie J., Yi L., Xu Z.F., Mo X.M., Hu Y.L., Wang D.J. et al. VEGF C-634G polymorphism is associated with protection from isolated ventricular septal defect: case-control and TDT studies // Eur J Hum Genet. 2007; 15: 12: 1246-51 Epub 2007 J.
35. Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M. et al. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes // Cardiology. 2007; 107: 4: 291-5 Epub 2007 Jan.
36. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2007, ISBN: 1600217524; 35-67.
37. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: studies in clinical genetics. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2008, in press.

Н.В. Стуров, Д.А. Максимкин

РУДН, Москва

За последние годы в научной медицинской общественности сформировалась тенденция к снижению частоты назначения органических нитратов, поскольку эта группа препаратов, по данным крупных исследований, не продемонстрировала положительного влияния на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Тем не менее, в реальной клинической практике нитраты для профилактики ангинозных приступов по-прежнему получает значительная часть пациентов с ИБС. Этот факт указывает на высокую приверженность врачей к назначению органических нитратов. Органические нитраты в составе комбинированной терапии получают более половины пациентов с ИБС как в России (87,3 % [1]), так и в развитых странах (в США – 61 % [2]).
На чём же основана высокая приверженность врачей всего мира к назначению нитратов и оправдана ли она?

Актуальность назначения нитратов
По данным российской части исследования ATP Survay, 63 % пациентов со стенокардией переносят более пяти приступов стенокардии в неделю, а доля тех, кто испытывает 10-20 приступов, составляет 25,14 % [1, 3]. Следует помнить, что именно ишемические приступы являются главной причиной снижения качества жизни пациента, страдающего стенокардией.
Очевидно, что основная причина столь частого применения органических нитратов это необходимость достичь полного медикаментозного контроля стенокардии и усилить антиишемическое действие b-блокаторов или антагонистов кальция.
Какова же оптимальная частота назначения нитратов пациентам с ИБС?
В крупном многоцентровом исследовании COURAGE (n = 2287, продолжительность 4,6 года) принимали участие две группы пациентов с ИБС, получавших оптимальную медикаментозную терапию. Пациентам одной из групп при включении в исследование проводили плановую ангиопластику. Отдалённые результаты в обеих группах оказались сопоставимы по конечным точкам (частота смертельных исходов и несмертельных инфарктов миокарда).
Примечательно, что в группе только оптимальной медикаментозной терапии на разных этапах лечения изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН) получало 57-72 % пациентов, блокаторы кальциевых каналов – 43-52 %, b-блокаторы – 86-89 % пациентов. В группе пациентов, перенесших ангиопластику, частота использования указанных препаратов составила 40-62 %, 40-43 %, 84-85 % соответственно [4]. Стоит обратить внимание, что в ряде ситуаций ИС-5-МН назначался чаще, чем блокаторы кальциевых каналов.
Таким образом, частое применение нитратов позволило даже без проведения ангиопластики добиться удовлетворительного качества жизни участвовавших в исследовании пациентов.
Включение органических нитратов в состав комбинированной терапии у пациентов с тяжёлыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни: лучшей переносимости физической нагрузки, пациенты получают возможность в необходимой степени повысить свою активность в течение дня, расширяются возможности к самообслуживанию [5].
Нитраты, по-прежнему, являются основой антиангинальной терапии и включены в базовые отечественные и зарубежные рекомендации по лечению ИБС [6-8, 9].
При непереносимости β-блокаторов для профилактики приступов стенокардии у пациентов с ИБС пролонгированные нитраты (ИС-5-МН) выступают как препараты первого ряда [7, 8].
Кроме того, рекомендуется дополнительно назначать пролонгированный нитрат при недостаточной антиангинальной эффективности β-блокаторов [7, 8, 10].
Совместное назначение пролонгированных нитратов и β-блокаторов приводит к взаимному нивелированию их отрицательных фармакодинамических эффектов. Так, например, рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов уменьшается пульсурежающим эффектом β-блокаторов [12].
Пациенты со стенокардией напряжения I-II функционального класса (ФК) нуждаются, как правило, в ситуационной терапии нитратами. Возможно либо применение препаратов умеренной продолжительности действия (обычная форма ИС-5-МН, например, таблетки Моночинкве® 40 мг) заблаговременно перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ, либо купирование уже развившегося ангинозного приступа короткодействующими нитратами (спреи, подъязычные таблетки нитроглицерина).
Пациентам со стенокардией напряжения III-IV ФК для обеспечения надёжного эффекта в течение всего дня необходимы препараты пролонгированного действия (ретардная форма ИС-5-МН, например, капсулы Моночинкве® ретард 50 мг) [11].

Механизм действия нитратов
Механизм действия органических нитратов связан с образованием в плазме крови оксида азота (NO). Проникая в гладкомышечную клетку сосудистой стенки, NO активирует гуанилатциклазу с образованием циклического ГМФ, в результате количество внутриклеточного кальция уменьшается и гладкая мускулатура расслабляется [13]. NO также стимулирует высвобождение эндотелиального простациклина и угнетает синтез тромбоксана А2, что потенцирует вазодилатацию [14].
Применение нитратов в малых дозах оказывает венодилатирующий эффект, а с увеличением дозы нарастает артериодилатирующее действие. Нитраты расширяют крупные субэпикардиальные артерии, перераспределяют кровоток, усиливая перфузию ишемизированных зон, устраняют спазм коронарных артерий как в нормальных, так и поражённых атеросклеротическим процессом коронарных артериях (без развития синдрома обкрадывания), снижают давление заклинивания в лёгочных капиллярах, лёгочное венозное давление и давление в правом предсердии, пред- и постнагрузку, в итоге потребность миокарда в кислороде уменьшается [15].
Эффективность органических нитратов для качественного и длительного контроля как болевых, так и безболевых эпизодов ишемии, связана с целым рядом их дополнительных свойств, таких как улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита оксида азота [16], некоторое торможение процессов атерогенеза [17], цитопротекция [18], антитромботическая активность [19].
Современные схемы лечения с применением ИС-5-МН позволяют уменьшить вероятность появления побочных эффектов, что обеспечивает хорошую переносимость назначенной антиангинальной терапии и повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики мононитратов
ИС-5-МН хорошо абсорбируется при приёме внутрь. Биодоступность составляет около 100 % (ретардированных форм – до 84 %), поскольку препарат не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень.
После приёма внутрь в обычной лекарственной форме ИС-5-МН определяется в крови уже через 3,5 мин, а максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равняется 100 нг/мл.
Как видно из рисунка, концентрация ИСМН в крови определяется длительностью терапии: регулярный приём ретардной формы ИС-5-МН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение в среднем 17 часов. При назначении ретардной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится на время наибольшей физической активности.
ИС-5-МН метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов (период полувыведения этих соединений – 4,2-4,4 ч), выводится с мочой.
Кинетика лекарственной формы с замедленным высвобождением представлена в таблице 1.
При сопоставлении фармакокинетических показателей ИС-5-МН и изосорбида динитрата (ИСДН, см. табл. 2) обращает на себя внимание более низкая биодоступность последнего за счёт эффекта «первого прохождения через печень».
В организме ИСДН превращается в два активных метаболита – ИС-5-МН (наиболее активное соединение) и изосорбид-2-мононитрат (ИС-2-МН, период полувыведения около 2,5 ч, кинетика этого вещества изучена недостаточно) [22].
Таким образом, ИС-5-МН является активным метаболитом ИСДН, не образует других активных метаболитов, поэтому влияние ИС-5-МН на кинетику других препаратов, которые получает больной, выражено в меньшей степени.

Проблема толерантности
При применении нитратов высок риск развития толерантности к их действию (снижения антиангинальной эффективности на фоне длительного применения), что связывают, в частности, с уменьшением количества сульфгидрильных групп на поверхности эндотелия сосудов. Взаимодействие с сульфгидрильными группами необходимо для высвобождения из органических нитратов их действующего вещества – оксида азота.
Столкнувшись с признаками снижения клинической эффективности мононитратов (например, увеличением частоты ангинозных приступов), необходимо отличать толерантность от осложнения течения ИБС. Ошибочная отмена нитратов может спровоцировать ещё большее усугубление состояния больного (синдром «рикошета») [11].
Имеются убедительные доказательства, что развития толерантности можно избежать, если обеспечить так называемый безнитратный промежуток – определённый интервал времени в течение суток, когда концентрация нитрата в плазме крови будет минимальной.
При ежедневном приёме ретардной формы ИС-5-МН обеспечивается необходимый интервал времени (6-8 часов), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных SH-групп [10]. При этом сохраняется профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступов стенокардии, инфарктов миокарда), в т. ч. и в утренние часы [23].
Следует помнить, что снижению вероятности развития толерантности способствует комбинирование нитратов с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), тем более что иАПФ получает большинство пациентов со стенокардией. Ещё один способ избежать развития толерантности и/или улучшить действие пролонгированных мононитратов заключается в назначении препаратов, являющихся донаторами сульфгидрильных SH-групп, – аминокислоты метионина (используется в комплексном лечении болезней печени) или N-ацетилцистеина (муколитическое средство) [24].
Таким образом, изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве®, Моночинкве® ретард) – это высокоэффективный антиангинальный препарат с оптимальным фармакокинетическим профилем.
ИС-5-МН является одним из основных компонентов комбинированной терапии стенокардии. Его применение позволяет не только уменьшить количество болевых и безболевых ишемических приступов, но и добиться значимого улучшения качества жизни пациентов.

Литература
1. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003; 5: 9-15.
2. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators // Cardiovasc Drugs Ther. 1998; Oct;12: Suppl: 3: 211-6.
3. Eastaugh JL, Calvert MJ, Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients // Fam Pract. 2005; Feb;22: 1: 43-50.
4. Boden WE, O’rourke RA, Teo KK et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease // N Engl J Med. 2007; Apr; 12: 356: 15: 1503-16.
5. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) // Кардиология. 2003; 9: 4-7.
6. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) // J Am Coll Cardiol. 2003; Jan; 1: 41: 1: 159-68.
7. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Pepine CJ. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology // Eur Heart J. 2006; Dec; 27: 23: 2902-3.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006; 27: 1341-1381.
10. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms // J Am Coll Cardiol. 2003; Jun; 4: 41: 11: 2001-3.
11. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
12. O’Rourke ST. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists // Am J Pharm Educ. 2007; Oct; 15: 71: 5: 95.
13. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic Res. 1999; Dec; 31: 6: 577-96.
14. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J Cardiovasc Pharmacol. 1999; Dec; 34: 6: 879-86.
15. Cohen R.A., Weisbrod R.M., Gericke M. et al. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx // Circ Res. 1999; 84: 210-9.
16. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005; Sep; 5: 51: 3: 307-20.
17. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis // Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697-8.
18. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death // Cell Tissue Res. 2001; 306: 409-16.
19. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene // Circ Res. 1999; 84: 1416-21.
20. Isosorbide Mononitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda /fdaDrugXsl.cfm?id=6732&type=display
21. Isosorbide dinitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=2834
22. Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers, and b-adrenergic antagonists // Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon Press, 1990; 764-783.
23. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate // J Cardiovasc Pharmacol. 1999; Aug; 34: Suppl 2: 21-7.
24. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance // J Am Coll Cardiol. 2003; Jun; 4; 41: 11: 1994-2000.

И.В. Кузина, И.В. Гурьева

Федеральное бюро медико-социальной экспертизы, Москва

Несмотря на значительные успехи в клинической и экспериментальной эндокринологии распространённость сахарного диабета продолжает увеличиваться. По прогнозам экспертов ВОЗ к 2025 году в мире будет насчитываться более 300 миллионов больных сахарным диабетом.
Характерным осложнением сахарного диабета являются различные варианты невропатии. Около 70 % поражений нервной системы при сахарном диабете приходится на полиневропатию, характеризующуюся диффузным или локальным повреждением периферических соматических нервных волокон [1-4]. По данным различных эпидемиологических исследований, распространённость диабетической полиневропатии варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев: частота выявления полиневропатии при клиническом исследовании составляет 20 %, а при проведении электромиографического исследования 80 % [2, 3].
Среднее время развития диабетической полиневропатии составляет около 9 лет с момента манифестации сахарного диабета [7)]. Учитывая, что практически в половине случаев сахарный диабет 2 типа выявляется на 5-7 году заболевания, 20-30 % этих больных имеют диабетическую невропатию к моменту установления диагноза сахарного диабета [4, 5].
Согласно Международному руководству по амбулаторному ведению диабетической периферической невропатии: диабетическая периферическая невропатия – это наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферического нерва у больных сахарным диабетом после исключения других причин поражения [6].
В 10 % случаев поражение периферических нервных волокон при сахарном диабете может развиваться вследствие прочих патологических процессов: алкогольной интоксикации, аутоиммунных заболеваний, нарушения функции щитовидной железы, дефицита витаминов группы В, специфических инфекционных заболеваний, отравления тяжёлыми металлами и пр.
Частота развития полиневропатии среди больных 1 и 2 типом сахарного диабета примерно одинакова, по данным эпидемиологического исследования, проведённого P. Dyck, составляет 54 и 45 % соответственно [7]. Наиболее часто как при сахарном диабете 1 типа, так и при сахарном диабете 2 типа заболевание начинается с поражения нервных волокон нижних конечностей, при отсутствии лечения прогресс диабетической полиневропатии приводит к развитию нарушений в руках.
В своем прогрессирующем развитии диабетическая полиневропатия проходит 3 стадии, выделенные P. Dyck и соавт. в 1988 году, дополненные и рекомендованные в международном руководстве по диабетической невропатии (таблица) [3, 6].
В субклинической стадии у больных не наблюдается клинических симптомов и признаков поражения. Дальнейшее развитие полиневропатии определяет уровень развития здравоохранения, проведение нейрофизиологических методов обследования и назначение адекватных мер по предотвращению развития этого осложнения. Если больному в субклинической стадии поражения не проводится специальных методов обследования, диагноз остаётся не установленным, и не принимаются меры по предотвращению дальнейшего развития полиневропатии, осложнение переходит в клиническую стадию.
Клиническая стадия диабетической полиневропатии сопровождается активной симптоматикой. Больных беспокоят боли, жжение, онемение, парестезии (ощущения песка в носках, мурашек). Часто симптомы носят столь экзотический характер, что больной стесняется активизировать на своих ощущениях внимание врача (ощущение «ползанья по ногам насекомых», «щекотания пером», «ноги грызут мыши» и т. д.).
Наиболее частой причиной обращения таких пациентов являются боли, они носят различный характер – ноющие, режущие, колющие, пронзающие. Болевые ощущения часто достигают значительной интенсивности, носят гиперпатический оттенок, когда малейшее прикосновение к коже вызывает резкое обострение боли. Боли могут быть острыми и хроническими, могут, не поддаваясь лечению, существовать месяцы или даже годы. Хронические боли сопровождаются нарушением физиологических функций и психологическими проблемами и значительно ухудшают качество жизни больных. Следует отметить, что до сих пор диабетическая полиневропатия как причина болевого синдрома плохо диагностируется, только 35 % врачей устанавливают правильно диагноз, поэтому около 50 % больных с хронической болевой формой полиневропатии никогда ранее не получали адекватного обезболивающего лечения [8].
Дальнейшее развитие диабетической невропатии приводит к тотальному поражению нервных волокон и появлению поздних осложнений: язвенных дефектов, нейроостеоартропатии, которые в свою очередь являются причиной ампутаций части стопы или даже голени.
Ключом успешного ведения больных с диабетической полиневропатией является корректная установка диагноза и агрессивный подход к лечению.
Наиболее широко для лечения болевой невропатии применяются антидепрессанты, антиконвульсанты, трамадол и другие обезболивающие препараты, однако все они направлены только на снятие болевых ощущений, без влияния на патогенетические механизмы невропатии.

Патогенез диабетической невропатии
В настоящее время доказано, что основным фактором риска развития диабетической полиневропатии является длительное нарушение метаболизма гипергликемия [4, 9, 10], а патогенез диабетической полиневропатии является гетерогенным процессом (рисунок).
Способность глюкозы проникать в нервные клетки, независимо от инсулина, приводит к тому, что она не может в полной мере включаться в процесс гликолиза, следствием чего является активация ферментативного окисления глюкозы – полиолового пути. Активация полиолового пути означает накопление в нервной ткани сорбитола, продукта ферментативного окисления глюкозы под действием альдозоредуктазы. Этот фермент активен, но обладает низким сродством к глюкозе и соответственно при наличии гипергликемии образование сорбитола ускоряется.
Гипергликемия приводит к снижению содержания в тканях миоинозитола, являющегося веществом, необходимым для передачи нервных импульсов и для аксонального транспорта Na, K и Ca. Строение миоинозитола (циклический шестиатомный спирт) похоже на строение глюкозы, и когда оба эти вещества конкурируют за один и тот же транспортер, приоритет остаётся за глюкозой. Миоинозитол является субстратом для синтеза фосфомиоинозитола и других фосфолипидов мембран, которые модулируют активность Na-K-АТФазы, отвечающей за энергетический метаболизм нерва.
Гипергликемия приводит к усилению процессов неферментативного и ферментативного гликозилирования белков. Неферментативное гликозилирование означает реакцию конденсации между глюкозой и аминогруппой белка. В состоянии нормогликемии скорость формирования продуктов гликозилирования практически равна скорости их диссоциации, при повышении уровня глюкозы реакция сдвигается в сторону продуктов гликозилирования, приводя к образованию стабильных веществ (продукты Amidori), метаболизация которых происходит очень медленно. Эти вещества практически не разрушаются даже в условиях нормогликемии, и их количество прогрессивно увеличивается, если гипергликемия существует на протяжении всей жизни белка. Для развития диабетической полиневропатии наибольшее значение приобретает гликозилирование миелина, приводящее к частичной демиелинизации, и интранейральных белков, таких как тубулин, отвечающих за ретроградный аксональный транспорт. В условиях хронической гипергликемии происходит гликозилирование альдозоредуктазы, что приводит к повышению её активности и следовательно ускорению образования сорбитола.
Гипергликемия также приводит к усилению ферментативного гликозилирования протеинов, в котором участвуют лизилгидроксилаза, глюкозилтрансфераза и галактозтрансфераза. Гликопротеины, образующиеся в результате этих процессов, способствуют утолщению базальной мембраны капилляра.
Повышенное образование свободных радикалов, характерное для сахарного диабета, приводит к нарушению структуры и функций нервных клеток. Оксидативный стресс определяется увеличением количества реактивного кислорода или кислородных радикалов в биологической системе. Обычно в организме окислительные и антиоксидантные процессы сбалансированы, поэтому постоянно образующиеся при окислительном стрессе свободные радикалы нейтрализуются. В условиях гипергликемии свободные радикалы образуются в процессе «самоокисления» глюкозы во время образования конечных продуктов ускоренного гликозилирования. Скорость образования свободных радикалов зависит от скорости гликозилирования белков, а следовательно и от степени гипергликемии [12]. Значение свободных радикалов заключается в их повышенной способности к химическим реакциям. Свободные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными соединениями, нарушая структуру ферментных белков и липидов клеточных мембран. На первых стадиях окисления преобладают процессы протеолиза и активизации перекисного окисления липидов, приводящие к изменению физико-химических свойств биологических мембран. В дальнейшем развивается деструкция липидов мембран, основную роль в которой играют гидролитические ферменты, проникающие из повреждённого аксона. Избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мембранных структур нейронов и ДНК приводит к нарушению функций нервных клеток. Ткань нерва теряет способность транспортировать инозитол-соединение, необходимое для образования компонентов миелина. Эндоневральная гипоксия, обусловленная патологией микроциркуляции, повышает активность свободных радикалов, которые в свою очередь приводят к тромбогенной трансформации эндотелия сосудистой стенки (посредством активации фактора транскрипции NF-kB) и изменяют структуру стенок капилляров, усиливая эндоневральную гипоксию [12, 13].
Токсичность свободных радикалов ограничивается в присутствии «ловушек радикалов», поддержание содержания перекисей на низком уровне обеспечивается их участием в метаболических реакциях в качестве интермедиаторов или переводом их в стабильные молекулы.
Усиление свободнорадикальных процессов является одним из триггерных механизмов, ведущих к дефициту оксида азота (NO) при сахарном диабете. Считается, что наиболее ранние нарушения эндотелиальной функции и вазодилатации связаны преимущественно с ослаблением синтеза, высвобождения и/или эффектов эндотелиального NO. Свободные радикалы способны прямо разрушать NO, кроме того, усиление перекисного окисления липидов мембран приводит к повреждению структуры эндотелия и нарушению его NO продуцирующей способности. Развивается абсолютный или относительный дефицит NO, необходимого для нормальной регуляции сосудистого тонуса. Ослабление NO-зависимых вазодилаторных реакций у больных сахарным диабетом приводит к повышению сосудистого тонуса, усиленному тромбообразованию, снижению кровоснабжения нервных волокон [14].
Свой вклад в поражение нервной ткани при сахарном диабете вносит и микроангиопатия. Реологические нарушения, главным образом, повышение вязкости крови в связи с агрегацией эритроцитов и их низкой способностью к деформации, совместно с повышением агрегации и адгезии тромбоцитов приводят к усилению сосудистого сопротивления, ухудшению капиллярного кровотока и невральной гипоксии. Пролиферация эндотелиальных клеток, утолщение базальной мембраны капилляров и повышение тонуса сосудов из-за снижения эндотелиальной активности NO вызывают формирование микротромбов и облитерацию сосудов vasae nervorum., приводя к ишемии нерва и необратимому повреждению аксонов.
Нейральная атрофия при диабетической полиневропатии может являться следствием аутоиммунных нарушений. Установлено, что антитела к инсулину могут реагировать с фактором роста нерва, ответственным за рост и дупликацию. При исследовании осаждения иммуноглобулинов М и G на миелине нервов больных сахарным диабетом отмечено их 15- и 4-кратное превышение, по сравнению с группой здоровых лиц. Таким образом, развитию диабетической полиневропатии возможно способствует захват миелином нервов иммуноглобулинов и других белков плазмы. Сами по себе иммуноглобулины не обладают повреждающим воздействием, их разрушительная активность проявляется только в связи с белками миелина [15].
При сахарном диабете выявлен дефицит фактора роста нервной ткани и замедление скорости его переноса [16]. Фактор роста нервной ткани – нейротрофический белок, который синтезируется в различных тканях, воспринимается через специфические рецепторы в нервных волокнах, переносится посредством ретроградного транспорта в перикарион нервной клетки и имеет ключевое значение для роста и регенерации нейронов. Гипергликемия вызывает снижение синтеза нейротрофических факторов в органах-мишенях и глиальных клетках, нарушение их аксонального транспорта и биологического действия на рецепторном уровне. В дальнейшем, за счёт изменения каскада биологических реакций, происходит гибель клеток нейроглии, продуцирующих нейротрофические факторы [16, 17].
В ряде исследований [9, 10] доказано, что основой профилактики и лечения диабетической полиневропатии является коррекция углеводного обмена и достижение нормогликемии. Вместе с тем столь жёсткий контроль уровня гликемии у большинства пациентов не достижим и может сопровождаться увеличением частоты гипогликемий, что совсем недопустимо у пожилых пациентов. Кроме того, на практике врачи сталкиваются со случаями длительной и выраженной невропатии, регресс которой только под воздействием нормализации углеводного обмена будет неизмеримо длительным или недостижимым.
В связи с этим является актуальным исследование эффективности применения препаратов, оказывающих патогенетическое действие на лечение и профилактику развития диабетической невропатии.
С учётом современных представлений о механизмах поражения нервов разработан ряд патогенетически обоснованных методик лечения диабетической невропатии: назначение антиоксидантов для уменьшения проявления «окислительного стресса»; использование факторов роста нерва для регенерации нервного волокна и восстановления аксонального транспорта; назначение жирорастворимых витаминов для улучшения трофики нервов; аминогуанидинов – для уменьшения гликозилирования белков; ингибиторов альдозредуктазы – для уменьшения метаболических воздействий; гамма-линолевой кислоты – для нормализации метаболизма эссенциальных жирных кислот; вазодилататоров (ингибиторов АПФ или аналогов простациклина) – для улучшения интраневрального кровотока. На настоящий момент предложено множество моделей патогенетического лечения, но некоторые препараты, давшие хорошие результаты при лечении экспериментального диабета у животных (миоинозитол, ингибиторы альдозредуктазы, аминогуанидин) при клинических испытаниях оказались несостоятельными или токсичными [11, 17-24]. Исследования действия других препаратов ещё не закончены, исключение составляют только жирорастворимые формы витаминов группы В и антиоксиданты.
В настоящее время идет разработка новых препаратов. Проводятся исследования по эффективности препаратов, влияющих на метаболизм простагландинов (липопростагландина Е1, блокатора тромбоксана, аналога простагландина I2), а также нейротрофических факторов [6, 12, 22].
Учитывая роль окислительного стресса в развитии осложнений сахарного диабета и, в частности диабетической невропатии, актуальное значение приобретает проблема разработки фармакологических средств регуляции этих процессов. В последнее время для уменьшения «окислительного стресса» и нормализации процессов перекисного окисления липидов широкое применение получили ингибиторы свободнорадикального окисления – антиоксиданты. Следует отметить, что способностью непосредственно реагировать с перекисными радикалами липидов обладают только антиоксиданты, причём их влияние на общую скорость свободнорадикального окисления значительно превышает эффективность воздействия других систем. Особый интерес в этом ряду представляет такой антиоксидант как альфа-липоевая или тиоктовая кислота [12, 24, 25].
Альфа-липоевая (тиоктовая кислота) является естественным коэнзимом митохондриального комплекса ферментов, который ускоряет окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, активирует пируватдегидрогеназу и подавляет пируват, карбоксилазу, а также снижает гликозилирование белков [12, 24]. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность её терапевтического использования. Вводимая в организм альфа-липоевая кислота, представляющая собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, восстанавливается в основном из R(+) изоформы до дигидролипоевой, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счёт действия в качестве ловушки основного свободного радикала – супероксида [24].
Механизм действия альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты основан на способности «улавливать» свободные радикалы, восстанавливать синтез АТФ, уменьшая дефицит энергии в тканях. Доказано, что тиоктовая кислота улучшает усвоение глюкозы и восстановление энергетического баланса в нерве [28].
Экспериментальные исследования на крысах с индуцированным и наследственным сахарным диабетом показали, что тиоктовая кислота уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [25, 29].
Терапевтический эффект альфа-липоевой кислоты при диабетической невропатии обусловлен увеличением скорости проведения нервного импульса, стимуляцией регенерации нервных волокон и улучшением кровоснабжения нервной ткани, а также благоприятным воздействием на энергопродукцию и углеводный метаболизм.
В клинических исследованиях с применением альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у больных сахарным диабетом отмечены: ускорение процессов проведения импульса по нерву и нормализация уровня глютатиона, предотвращение активации транскрипционного фактора NF-kB, улучшение состояния системы микроциркуляции, эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, увеличение уровня поглощения глюкозы в эндоневрии, повышение активности супероксиддисмутазы и супероксидкаталазы [12, 26, 27, 29, 31].
Исследования последних лет доказали, что альфа-липоевая кислота обладает инсулинпотенциирующим действием, увеличивая уровень инсулинзависимой утилизации глюкозы и снижая периферическую резистентность к инсулину [28, 29]. Кроме того, отмечено, что альфa-липоевая кислота обладает способностью ингибировать глюконеогенез в печени [30]. В соответствии с этими и другими наблюдениями, у значительного большинства больных альфа-липоевая кислота снижает уровень требуемой дозы инсулина и оральных гипогликемических препаратов.
Обобщая вышеизложенное, можно говорить о том, что альфа-липоевая кислота:

Клиническое применение тиоктовой кислоты для лечения диабетической периферической невропатии началось после 1950 года. Применялись дозы от 30 до 300 мг (как внутривенно, так и перорально), проводилась оценка влияния на боль, рефлексы, чувствительность, скорость проведения по нерву. Согласно полученным результатам, дозы препарата были постепенно увеличены до 400-600 мг. Назначение проводилось эмпирически, полученные результаты были противоречивы, для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В. В проводимых исследованиях различались сроки лечения, критерии оценки, что затрудняло анализ полученных данных. В 1995 году было проведено первое исследование эффективности тиоктовой кислоты для лечения диабетической полиневропатии, выполненное с соблюдением требований доказательной медицины – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое – ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) (49- c139) с применением оригинального препарата Тиоктацид – трометамоловая соль альфа-липоевой кислоты [32]. Оценка эффективности и безопасности препарата проводилась на основании данных обследования и приёма препарата/плацебо у 328 пациентов в течение трёх недель. Исследование позволило установить эффективность и безопасность внутривенного введения альфа-липоевой кислоты, дозозависимую эффективность – оптимальной терапевтической дозой было признано использование суточной дозы 600 мг, т. к. увеличение дозы до 1200 мг не приводило к увеличению эффективности, но сопровождалось значительным количеством побочных эффектов. Исследование продемонстрировало, что использование 600 мг альфа-липоевой кислоты внутривенно в течение трёх недель (14 инъекций) приводит к достоверному снижению симптомов диабетической полиневропатии, включая боль, жжение, онемение и парестезии, по сравнению с плацебо. Недостатком проведённого исследования можно отметить оценку эффективности лечения только на основании анализа выраженности симптомов (шкала TSS) и полуколичественных методов клинического осмотра (шкала NDS), без проведения объективного тестирования функции нерва (электромиография).
В дальнейшем был проведён целый ряд исследований, выполненных с соблюдением требований доказательной медицины с использованием электромиографии, как наиболее объективного метода оценки состояния периферических нервов и контроля за эффективностью лечения.
В исследовании ALADIN II изучалась целесообразность длительного применения пероральных форм альфа-липоевой кислоты (препарата Тиоктацид) в дозе 600 мг в сутки и 1200 мг в сутки по сравнению с плацебо в течение двух лет. Исследование доказало безопасность длительного применения препарата и показало достоверное увеличение скорости проведения по чувствительному нерву (n. suralis) в обеих группах пациентов, получавших оригинальный препарат и по двигательному нерву (n. tibialis) в группе больных, получавших оригинальный препарат в дозе 1200 мг в сутки по сравнению с плацебо [33]. К сожалению, недостатком проведённого исследования являлось малое количество пациентов (65 человек), что возможно определило отсутствие чёткого ответа на вопрос об эффективности по данным полуколичественных методов клинического осмотра (шкала NDS).
В исследовании ALADIN III у двух групп больных сахарным диабетом 2 типа применялось двухфазное лечение: внутривенное введение альфа-липоевой кислоты 600 мг в течение 3 недель с последующим пероральным приёмом 1800 мг в сутки в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо (167 и 174 пациента соответственно). В данном исследовании продемонстрированы достоверное снижение выраженности нейропатических симптомов при внутривенном введении тиоктовой кислоты и тенденция к улучшению при её пероральном приёме. Однако данные, полученные при пероральном применении альфа-липоевой кислоты, не имели достоверных отличий от группы плацебо. В целом сделано заключение, что при длительном пероральном применении альфа-липоевой кислоты необходимо оценивать не воздействие на симптомы полиневропатии, а способность препарата замедлять прогрессирование полиневропатии [34].
Предварительный анализ результатов недавно закончившегося исследования NATAN I (Neurological Assessment of Thiotic Acid I), в котором изучали динамику клинической оценки неврологического дефицита и семи электрофизиологических тестов у больных с диабетической полиневропатией, получавших пероральное лечение альфа-липоевой кислотой (препаратом Тиоктацид) в течение 4 лет, показал безопасность длительного приёма препарата, уменьшение неврологического дефицита и улучшение физиологических свойств нервных волокон.
Стандартные метод и сроки введения альфа-липоевой кислоты (препарата Тиоктацид) позволили провести мета-анализ результатов четырёх исследований (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATANII) сравнив данные 716 больных с диабетической полиневропатией, получавших оригинальный препарат и 542 пациентов, получавших плацебо [35]. Выявлен достоверно лучший эффект альфа-липоевой кислоты по сравнению с плацебо, отмечено, что внутривенное введение Тиоктацида в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной неврологической симптоматики и неврологического дефицита.
Результаты динамического наблюдения больных после окончания 3-недельного периода внутривенного введения альфа-липоевой кислоты показали, что влияние проведённого курса лечения на неврологические симптомы сохраняется в течение 6 месяцев после отмены, а на неврологический дефицит – в течение 1 месяца [36].
Таким образом, было доказано, что лечение диабетической полиневропатии препаратами альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в дозе 600 мг внутривенно в течение 3 недель является безопасным и эффективным. Основной эффект такого активного воздействия заключается в уменьшении симптомов полиневропатии. Однако для предупреждения происходящего процесса дегенерации нерва и замедления прогрессирования полиневропатии в большей степени актуальным является длительное назначение пероральных форм альфа-липоевой кислоты, безопасность которой доказана в широкомасштабных многоцентровых клинических доказательных исследованиях.

Литература
1. Dyck P.J. Pathology and pathophysiology – hyman and experimental // Diabetic neuropathy / Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia, 1987; 223-237.
2. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.H. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy / Gries F.A., Cameron E., Low P.A. et al. ed. Textbook of Diabetic Neuropathy. 2003; 64-82.
3. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of test and criteria for diagnosis and staged severity // Neurology. 1992; 42: 1164-1170.
4. Porte G., Graf R.J., Halter J et al. Diabetic neuropathy and plasma glucose control // Amer. J. Med. 1981; 70: 1: 195-200.
5. Строков И.А., Баринов А.Н. Диабетическая невропатия. Питер Дж. Дик и Питер К. Томас // изд. 2. Филадельфия: У.Б. Саундерс, 1999; 575.
6. International Guidelines on the Out-patient management of Diabetic Peripheral Neuropathy. 1998; 17.
7. Dyck P.J., Kratz K.M., Kames J.L., et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort. The Rochester Diabetic Neuropathy Study. // Neurology. 1993; 43: 817-830.
8. Аметов А. Тиоктацид новые возможности терапии новой таблетированной формой тиоктовой кислоты быстрого высвобождения // Трудный пациент. 2006; 4: 2-4.
9. DCCT: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993; 329: 977-986.
10. DCCT Reseache group. Factors in development of diabetic neuropathy // Diabetes. 1998; 37: 476-483.
11. Dyck P.J., Zimmerman B.R., Vilen T.H. Nerve glucose, fructose, sorbitol, myo-inositol and fiber degeneration and regeneration in diabetic neuropathy // Diabetic Med. 2004; 21: 1053-1054.
12. Jack A., Cotter M.A., Cameron N.E. Anti-oxidant treatment prevents the development of peripheral nerve disfunction // Diabetes. 1998; 41: A54.
13. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complication in diabetes // Diabetes. 1991; 40: 405-412.
14. Moncada S., Palmer R.M.,Hoggs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmac. Rev. 1991; 43: 109-142.
15. Gilbey S.G., Guy R.J.C., Jones H., Vergani D., Watkins P.S. Diabetes and autonomic neuropathy: an immunological assotiation? // Diabetes med. 1996; 3: 241-245.
16. Faradji V., Sotelo J. Low serum levels of nerve growth factors in diabetic neuropathy //Acta neurol. Scandin. 1990; 91: 402-406.
17. Palmer A.M., Thomas C.R., Gopaui N.E. et al. Growt factors and diabetic neuropathy // Diabetologia. 1998; 41: 115-119.
18. Boulton A., Malik R. Diabetic neuropathy. Prevention and treatment of diabetes and its complications // Diabetes. 1998; 82: 909-929.
19. Nicolucci A., Carinici F et al. A meta-analysis of trial on aldose reductase inhibitors in diabetic peripheral neuropathy //Diabetic Med. 2003; 13: 1017-1026.
20. Horrobin DF. Essential Fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes // Diabetes. 1997; 46: s.2: 90-93.
21. Malik RA, Williamson S, Carrington AL, Boulton AJM. Effect of angiotensinconvertingenzume (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized doubleblind controlled trial // Lancet. 1998; 352-357.
22. Apfel SC, Kessler JA, Adornato BT et al. The NGF study Group. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy // Neurology. 1998; 51: 695-702.
23. Cameron N.E., Cotter M.A., Ferguson K.,Robertson S., Radcliffe M.A. Effect of chronic a-adrenergetic receptor blockade on peripheral nerve conduction, hypoxic resistance, polyols, Na-K-ATPase activity and vascular supply in streptozotocin-diabetes rats // Diabetes. 1991; 40: 1652-1658.
24. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol. Med. 2000; 19: 227-250.
25. Cameron N.E., Cotter M.A., Archibald V., Dines K.S., Maxfield E.K. Anti-oxidant and prooxidant effect on nerve conduction velocity and endoneurial blood flow and oxygen tensions in non-diabetic and STZ-diabetic rats // Diabetologia. 1994; 37: 449-459.
26. Melhem M.F., Craven P.A.,Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuated hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 108-116.
27. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // DiabetesCare. 1995; 18: 1160-1167.
28. Ramrath S., Tritchler H.J., Eckel J. Stimultion of cardiac glucose transport by tiotic acid and insulin // Yorm. Metab. Res. 1999; 31: 632-635.
29. Stevens M.J. Obrosova I.,Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy //Diabetes. 2000; 49: 1006-1015.
30. Androne L.,Gavan N.A.,Varesiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy // In vivo. 2000; 14: 327-330.
31. Kunt T., Forst T., Wilhelm A. et al. Alpha-lipoic acid reduced expression of vascular cell adhesion molecule-1 and endothelial adhesion of human monocytes after stimulation with advanced glycation end products //Clin. Sci.-1999; 96: 75-82.
32. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995; 38: 1425-1433.
33. Reljanovich M., Reichel G., Rett K., et al. the ALADIN II Study Group: Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a 2-year multicenter randomized double blind placebo controlled trial (ALADIN II) // Free. Radic. Res. 1999; 31: 171-179.
34. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany: current evidence from clinical trials //Exp. Clin. Endocrin. Diabetes. 1999; 107: 421-430.
35. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004; 21: 114-121.
36. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tiotic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy. Abstr. of the 14 Annual Scientific Meeting of the DFSG and Neurodiab, Resenburg, Germany. 2004; 195.

Л.А. Звенигородская, С.Г. Хомерики, Е.Г. Егорова

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Для последнего десятилетия характерно повышение внимания к проблеме метаболического синдрома (МС), который представляет комплекс нарушений углеводного и липидного обмена, связанных между собой, и в основе этих нарушений лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность. Для проявления МС характерно наличие абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии и нарушения толерантности к глюкозе или СД 2 типа. За последние несколько лет в состав компонентов МС была включена и неалкогольная жировая болезнь печени НАЖБП.
МС способствует развитию таких грозных заболеваний, как атеросклероз, СД 2 типа, которые стоят на первом месте по уровню смертности в популяции. Понимание процессов патогенеза, которые приводят к усугублению факторов риска МС будет способствовать снижению числа заболеваемости сердечно-сосудистой системы. Для достижения успеха в лечении пациентов с МС профилактические и терапевтические мероприятия следует проводить в отношении основных патогенетических звеньев. Однако в настоящее время возможности фармакотерапии МС несовершенны. Препараты, которые обладают способностью снижать гипергликемию и повышать чувствительность к инсулину могут оказывать побочное воздействие.
ИР и сопутствующая ей компенсаторная ГИ являются одним из основных этиологических причин изменений в печени.
По литературным данным, ИР является одним из факторов риска НАЖБП, однако механизмы патогенеза и роль ИР в развитии НАЖБП полностью не изучено. Не совсем ясным остаётся понимание исследователями взаимосвязи развития воспалительных изменений и развития фиброза в печени при ИР. Для улучшения понимания изменений, происходящих в гепатобилиарной системе при ИР, была поставлена задача исследовать клинико-мофрологические особенности поражения печени у больных ИР.
Печень обладает свойством постоянно продуцировать глюкозу, в основном за счёт распада гликогена (гликогенолиз), а так же и за счёт её синтеза (глюконеогенез). В норме имеется равновесие между глюконеогенезом натощак и её утилизацией мышцами. Концентрация инсулина в крови возрастает после приёма пищи в ответ на гипергликемию. В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит синтез глюкозы и распад гликогена. При ИР в печени происходит сбой механизмов: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. [1]. Ожирение, которое также тесно связано с наличием ИР, также служит одним из кластеров факторов риска для НАЖБП. В частности, оно способствует увеличению поступления в кровь СЖК, при повышении концентрации которых в системе портальной вены образуются высокотоксичные радикалы, что приводит к воспалительным изменениям в печени. Существование тесной связи ИР и НАЖБП описано рядом исследователей [2, 3] и нашло подтверждение в результатах нашей работы, в ходе которой выявлены прямые корреляционные взаимосвязи уровня глюкозы и цитолитического синдрома и степенью морфологической активности печени.
Для решения поставленных задач нами было обследовано 140 больных с клиническими признаками НАЖБП. Для выявления влияния нарушения углеводного обмена на функции печени пациенты в зависимости от наличия ИР были разделены на 2 группы: 1 группа – больные с ИР и 2 группа – больные без ИР. Среди распределения пациентов по половому признаку превалировали женщины (58,57 ± 2 %), средний возраст которых составил 53,3 ± 12,1 лет, что соответствует литературным данным, которые утверждают о преобладании женщин в заболеваемости НАЖБП в среднем менопаузальном возрасте.
Всем обследованным нами больным проводилось исследование трофлогического статуса: определение ИМТ и соотношения ОТ/ОБ. Среднее значение ИМТ у пациентов без ИР составило 33,71 ± 0,13 с ИР – 33,57 ± 0,31, т. е. разница между группами была недостоверной, однако это могло быть обусловлено тем, что в исследование изначально были включены пациенты с НАЖБП, которая часто является следствием повышенной массы тела. Многие авторы связывают НАЖБП с ожирением, однако другие авторы выявляют ожирение всего у 39 % больных с НАСГ. Распределение жира в организме оказалось неравномерным: отношение ОТ/ОБ у женщин составило 0,91 ± 0,05, у мужчин 0,92 ± 0,05, т. е. у пациентов наблюдался абдоминальный тип ожирения. Ряд данных свидетельствует о том, что распределение жира это более достоверный показатель риска развития большинства патологических изменений, связанных с ожирением, в т. ч. и риска повышенной смертности.[4].
Ранняя диагностика ИР, как первоначального фактора развития СМ, и, соответственно его важнейших компонентов – ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии и СД 2 типа – является приоритетным условием профилактики заболеваемости. В настоящее время разработано несколько методов оценки наличия ИР, которые можно разделить на прямые и непрямые [5, 6]. В нашей работе использовался вариант непрямого метода определения нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) – пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ).
По данным ПТТГ у 68,2 ± 4,1 % пациентов, принимавших участие в исследовании, имелось нарушение толерантности к углеводам. При этом уровень глюкозы натощак у них составил 5,79 ± 0,19 ммоль/л, после проведения ПТТГ 10,39 ± 1,96 ммоль/л. Отсутствие нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с клинической картиной НАЖБП после проведения ПТТГ в данном исследовании свидетельствует о непостоянном характере ГИ, которая имеет место на ранней стадии МС [7]. У большинства пациентов исходный уровень глюкозы также имел нормальные значения, что также может служить подтверждением непостоянного характера ГИ. При этом были пациенты, которые по данным морфологического исследования имели изменения печени (стеатоз, перигепатоцеллюлярный фиброз), а ПТТГ у них был отрицательный. Эти данные могут свидетельствовать или о течении скрытой ИР, которую затруднительно выявить лабораторными методами, или о первичном заболевании печени, которое в будущем может привести к ГИ. Однако для подтверждения данной теории следует проводить более крупномасштабные исследования.
Анализ лабораторных данных выявил достоверное повышение активности цитолитического синдрома у пациентов с НАЖБП. При этом уровень активности трансаминаз в группах с ИР и без неё был достоверно различным: средний уровень АЛТ в группе пациентов без ИР составил 86,36 ± 8,28 мкмоль/л, с ИР – 114,95 ± 7,22, средний уровень АСТ в группе без ИР – 48,65 ± 2,92 мкмоль/л, с ИР – 76,37 ± 4,84. Также в обеих группах отмечался холестатический компонент: повышение уровня ЩФ в группе больных без ИР был достоверно выше чем в группе с ИР – 193,18 ± 16,1 и 132,02 ± 3,54 соответственно. Уровень ГГТП был повышен в обеих группах и не имел достоверной разницы. Таким образом, для пациентов с НАЖБП характерно повышение уровня трансаминаз до 2 норм (как АсАт, так и АлАт, что является маркером изменения не только проницаемости мембран гепатоцитов, но и разрушения самих органелл печёночных клеток). Также характерно наличие синдрома холестаза, в основном за счёт подъёма ГГТП, что свидетельствует о повреждении билиарного полюса гепатоцитов.
ИР и абдоминальное ожирение, вызывая изменения активности липопротеинлипазы, являются фактором риска в возникновении нарушений липидного обмена. По литературным данным, наиболее распространённым вариантам изменения липидного спектра характерна липидная триада: гипертриглицеридемия, снижение уровня ХС ЛПВП и повышение фракции ЛПНП [8, 9]. В ходе нашей работы мы исследовали липидный спектр крови: общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ТГ. При анализе результатов у пациентов с НАЖБП, у 55,71 ± 2,6 % было выявлено нарушение липидного обмена. В группе пациентов с НАЖБП и ИР дислипидемия была выявлена у 68 ± 4,8 %, при этом средний уровень общего холестерина 6,61 ± 0,08 мкмоль/л, повышение ХС-ЛПНП до 4,38 ± 0,09 мкмоль/л и ТГ 2,51 ± 0,08 мкмоль/л. Уровень отдельных показателей липидного спектра у части пациентов связан с менее выраженной ИР и нарушением обмена углеводов у этих пациентов. Известно, что выраженность дислипидемии у больных зависит от степени нарушения углеводного обмена, наличия ожирения [10]. По характеру дислипидемии у пациентов с НАЖБП наиболее характерно повышение уровня ЛПВП и ТГ, что, вероятнее всего, обусловлено этиологией дислипидемии (превалирование абдоминального типа ожирения, и повышенное за счёт этого содержание СЖК).
Для уточнения состояния и характера поражения печени нами была проведена пункционная биопсия печени 27 больному. Морфологическое исследование биоптатов на сегодняшний день остаётся самым достоверным и точным методом диагностики заболеваний печени. Морфологически неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) был выявлен у 70,3 ± 5,9 % пациентов с клинической картиной НАЖБП, у оставшихся 29,62 ± 6,0 % пациентов портальный, перипортальный и лобулярный гепатит различной степени активности. При проведении сравнительного корреляционного анализа между показателями лабораторного исследования и морфологическими изменениями в ткани печени не было выявлено чёткой взаимосвязи. При сравнении индекса стеатоза и индекса гистологической активности (ИГА) уровень трансаминаз последней более тесно коррелирует с лабораторными показателями. При проведении статистического корреляционного анализа между показателями лабораторных значений и степенью выраженности морфологических изменений у пациентов с ИР получена прямая корреляционная зависимость между ИГА и показателями цитолитической активности гепатоцитов. Индекс стеатоза и ИГА достоверно коррелировали с цитолитическим синдромом и уровнями ГГТП, ЩФ и ТГ. Положительная корреляционная связь выявлена также между уровнем глюкозы после ГТТ и морфологическими изменениями в печени: с индексом стеатоза (r = 0,32, р = 0,33, n = 27), и ИГА (r = 0,12, p = 0,71, n = 27). Таким образом, НАЖБП ИР чаще отмечается у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, по сравнению с больными, страдающими просто жировой болезнью печени, что совпадает с данными M. Pierre Gholam [11].
В нашем исследовании при проведении морфологического анализа у 100 % больных с инсулинорезистентностью (n = 27) был верифицирован стеатоз печени. Характерен был крупнокапельный стеатоз преимущественно в 3 зоне ацинуса. У 80 % (n = 22) определялся перисинусоидальный фиброз в 3 зоне ацинуса. Баллонная дистрофия с признаками жировой инфильтрации была у 73 % больных. Смешанное лобулярное воспаление наблюдалось у 62 % пациентов.
Все выше перечисленные изменения характерны для поражения гепатоцитов при классическом течении НАЖБП. Тем не менее, во многих литературных источниках определяются также признаки не характерные при НАЖБП, в частности, среди них обозначено поражение желчных протоков, как признак, не встречающийся при НАЖБП [12, 13]. Однако в нашем исследовании пролиферация клеток эпителия желчных протоков, их дистрофия и десквамация эпителиальных клеток в просвет желчных протоков встречается у 37 %. Вероятнее всего, изменения в лабораторных показателях, характерные для синдрома холестаза, могут быть обусловлены патологическими процессами в желчевыводящей системе. При изменениях печени у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе сначала происходит поражение желчных протоков, а затем изменения портальных трактов.
Нами изучалось влияние монотерапии Урсосаном и Метформином – препаратов, широко применяемых в настоящее время в клинической практике – на клинико-морфологическое состояние печени у пациентов с ИР. Исследование проводилось у пациентов с морфологически доказанной НАЖБП.
Урсосан – препарат, который обладает способностью замедлять прогрессирование фиброза за счёт вытеснения токсичных желчных кислот (холевой, литохолевой, дезоксихолевой) из энтерогепатической циркуляции (путём конкурентного ингибирования и всасывания в подвздошной кишке), предупреждением их повреждающего действия на мембраны гепатоцитов, сохранением митохондриальной функции, необходимой для нормального энергообеспечения гепатоцитов. Часто применяется в лечении хронических заболеваний печени, в том числе и у пациентов с НАЖБП. Препарат был выбран в качестве гепатопротектора, обладающего цитопротективным свойством, способностью снижать холестаз, а также из-за положительного момента в отношении стабилизации дислипидемии.
Препарат применялся в стандартной дозировке 15 мг/кг/сутки. Во время монтерапии осложнений выявлено не было. На фоне проводимого лечения отмечалось достоверное снижение массы тела, улучшение индекса ОТ/ОБ. Произошло улучшение показателей уровня жизни – было достоверное снижение показателей общего здоровья, физического функционирования, уменьшилось влияние как психического, так и физического состояния. По данным лабораторного анализа было выявлено снижение активности трансаминаз с 4 до 2 норм. Показатели синдрома холестаза также имели тенденцию к снижению. В отношении липидного обмена Урсосан сыграл также благоприятную роль, однако значимых изменений на фоне его приёма не произошло, что, возможно связано с непродолжительным сроком лечении, однако была замечена тенденция к снижению уровня общего ХС и ХС-ЛПНП.
Морфологически после монотерапии Урсосаном было выявлено уменьшение степени стеатоза, ИГА также был ниже, чем до начала монотерапии.
Достоверных изменений уровня глюкозы после терапии Урсосаном выявлено не было, однако, учитывая динамику снижения массы тела, улучшение состояния липидного спектра крови, можно косвенно судить об уменьшении степени ИР у пациентов, которые находились на монотерапии Урсосаном.
Таким образом, терапия Урсосаном положительно влияет на динамику массы тела, цитолитическую активность трансаминаз и выраженность холестатического синдрома, снижает степень дислипидемии, что оказывает благоприятный эффект и на морфологическое состояние печени, что подтверждалось повторными пункционными исследованиями печени после монотерапии Урсосаном. Фармакологическое действие препарата определяет безопасность применения его у больных с НАЖБП в сочетании с ИР. Благодаря своей безопасности, позитивному влиянию на метаболические показатели и на морфологическое состояние печени Урсосан может применяться в качестве монотерапии у пациентов с НАЖБП, с ИР, а также у пациентов, которые имеют противопоказания к назначению других препаратов, обладающих гипогликемическим действием (бигуаниды, тиозолидиндионы).
Вторым препаратом, который мы использовали, был Метформин, относящийся к группе бигуанидов. Механизм действия его заключается в возможности уменьшать гликонеогенез и снижать продукцию глюкозы печенью [14], также препарат снижает чувствительность к инсулину, способствует выработке инсулина [15] и обладает способностью тормозить всасывание глюкозы в тонкой кишке [16]. В итоге усиливается метаболизм и снижается глюкогенез в печени, что приводит к снижению гликемии натощак. Кроме гипогликемического свойства, метформин оказывает позитивное воздействие на липидный обмен. В частности, после терапии метформином поисходит достоверное понижение уровня ТГ и не так выраженное, но всё же снижение уровня общего ХС [17-19].
По литературным данным, описано центральное, аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела. Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает эффективность его применения при НАСГ. Нормализация биохимических показателей сопровождается уменьшением гистологической активности НАСГ и степенью стеатоза печени, однако влияние метформина на фиброз печени остаётся ещё предметом исследований. Исследование эффективности метформина (1750 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (6-12 мес) больных НАСГ продемонстрировало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшение гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, уменьшение гепатомегалии. В экспериментах на животных введение метформина приводило к регрессу гепатомегалии, уменьшению стеатоза печени, исчезновению цитолиза [20-24].
В результате 16-недельной монотерапии Метформином произошло достоверное снижение ИМТ и ОТ/ОБ. Положительное воздействие Метформин оказал на качество жизни пациентов – достоверно уменьшились показатели, физическое и психологическое здоровье, уменьшились болевые ощущения, повысился уровень общей жизнеспособности. Было выявлено также позитивное влияние на цитолитическую активность печени – активность транснаминаз, показатели холестаза достоверно уменьшились. На фоне терапии метформином нами зафиксировано достоверное снижение уровня общего холестерина.
Таким образом, полученные данные о безопасности и эффективности метформина позволяют рекомендовать данный препарат в качестве монотерапии у пациентов с НАЖБП и наличием ИР.
На основании результатов исследования можно заключить, что терапия, целенаправленно оказывающая влияние на одну из составляющих МС, одновременно воздействует положительным образом на другие составляющие, что способствует уменьшению риска развития осложнений. Полученные нами в ходе исследования результаты позволяют рекомендовать применение данных препаратов для терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и наличием у них инсулинорезистентности.

Литература
1. Перова Н.В., Метельская В.А. Решённый и нерешённый вопросы патогенеза метаболического синдрома. Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, М.
2. Willner I. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistence, familial tendency and severity of disease // Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2957-2961.
3. Камердина Л.А. Состояние печени при сахарном диабете и синдроме сахарного диабета при некоторых поражениях печени. Автореф. дисс….канд. мед. наук. М.: 1980; 25.
4. Betteridge D.J. How dose obesity increases cardiovascular risk? Obesity and cardiovascular disease. London. 1998; 15-17.
5. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности // Артериальная гипертония. 2002; 1: 29-33.
6. Sheen A.., Paquot N., Lefebore P. How to measure insulin axtion in vivo // Diab. Met. Rev. 1994; 10: 151-158.
7. Диденко В.А. Метаболический синдром Х: история вопроса и этиопатогенез // Лабораторная медицина. 1999; 2: 49-56.
8. Петрова Т.В., Стрюк Р.И, и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушении толерантности к глюкозе // Кардиология. 2001; 30-33.
9. Steiner G., Lewis G. Hyperinsulinemia and triglyceride-rich lipoproteins // Diabetes. 1996; 45; Suppl. 3: 24-26.
10. Петрова Т.В., Стрюк Р.И. и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушении толерантности к глюкозе // Кардиология. 2001; 30-33.
11. Gholam Pierre M. The American Journal of Gastroenterology. 2007; 4.
12. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Гепатологический форум. 2006; 3: 6.
13. Brunt E.М. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions // Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 2467-2474.
14. Matthaei S., Hammam A., Klein H. et al. Association of metformin’s effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-inducted translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes // Diabetes. 1991; 40: 7: 850-857.
15. Holl A., Mangels W., Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erytrocytes // N Engl J Med. 1981; 305: 563-566.
16. Sheen A.J., Letiexhe M.R. Effects of metformin in obese patients with impared glucose tolerance // Diabet Metab Rev. 1995; 11: 69-80.
17. Periello G. Mechanisms of metformin action in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Metab Rev. 1995; 11: Suppl. 1: S 51-56.
18. Sirtori C.R., Catapano A., Ghiselli G.G. et al. Metformin: an antiatherosclerotic agant modifying very low density lipoproteins in rabbits // Atherosclerosis. 1997; 26: 1: 79-89.
19. Scott L.M., Tomkin G.H. Changes in hepatic and intestinal cholesterol regulatory enzymes. The influence of metformin // Biochem Pharmacol. 1983; 32: 827-830.
20. Zhou G, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J Clin Invest. 2001; 108: 1167-74.
21. Lin H.Z. et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice // Nat Med. 2000; 6: 998-1003.
22. Urso R. et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet; 2002: 359: 355-6.
23. Marchesini G. et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. 2001; 358: 893-4.
24. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. 2007; 10: 73.

Ю.А. Капитонова1, Е.Ю. Мененкова2, М.Б. Бабарина2

1НУЗ Центральная клиническая больница № 1, ОАО «Российские железные дороги», Москва
2Эндокринологический научный центр, Москва

Гипокалиемический периодический паралич (ГПП) – редкое заболевание, характеризующиеся приступами вялого паралича скелетных мышц за счёт утраты ими способности к возбуждению и сокращению, гипокалиемией, часто являющийся осложнением тиреотоксикоза в азиатской популяции [1, 3, 5]. Приступы пароксизмальной миоплегии сопровождаются снижением сывороточного калия, при нормальной его концентрации во внеприступном периоде.

Приводим собственное наблюдение.
Больной С., 24 года, из Карачаево-Черкесии, поступил в неврологическое отделение ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» с жалобами на боли в мышцах рук и ног, возникающие после физической нагрузки, приступы слабости в скелетных мышцах в вечерние часы, вплоть до полной неподвижности, одышку, сердцебиение, потливость.
Из анамнеза заболевания известно, что пациент больным себя считает с 2003 г., когда после перенесённой ангины с подъёмом температуры до 39 °С в вечерние часы впервые отметил тяжесть за грудиной, периодические боли в мышцах и дрожание рук. Последующие 6 месяцев сохранялся субфебрилитет, неоднократно после длительной ходьбы развивались приступы внезапной слабости в проксимальных мышцах ног, вызывавшие внезапные падения без потери сознания. Самостоятельно подняться больной не мог, приходилось обращаться к помощи окружающих. Обследован в стационаре по месту жительства, установлен диагноз ревматизма и выявлен гипертиреоз. В течение 1-2 недель проводилось лечение мерказолилом, бициллином. При дальнейшем обследовании в г. Ставрополе диагноз гипертиреоза не подтвердился, терапия мерказолилом была прекращена. Последние 3 года периодически отмечались боли в мышцах ног, перебои в сердце, одышка при ходьбе и незначительной физической нагрузки, в связи с чем вынужден прекратить занятия спортом. В мае 2007 г. через 12 часов после значительной физической нагрузки утром следующего дня не смог самостоятельно встать, проглотить пищу и воду, появились затруднения при дыхании. Бригадой скорой медицинской помощи госпитализирован в отделение интенсивной терапии городской больницы. При поступлении в неврологическом статусе было зафиксировано полное выпадение рефлексов. Выставлен диагноз: «Острая полиневропатия Гийена-Барре», пациент был переведён на ИВЛ, проводилась пульс-терапия метипредом (суммарно 2 г), три сеанса плазмофереза. Тогда же впервые зафиксирована гипокалиемия до 3 ммоль/л. Через 8 дней после проводимой терапии бульбарный синдром и нарушения дыхания купировались, восстановились сила в конечностях и сухожильные рефлексы. Пациент выписан из стационара через 3 недели с улучшением. В течение следующего месяца чувствовал себя хорошо, приступил к работе. Однако в июле 2007 г. у больного вновь появилась и стала наростать слабость в мышцах ног, рук, диффузные мышечные боли. Для уточнения диагноза был госпитализирован в ЦКБ № 1 ОАО «РЖД».

Анамнез жизни: первый ребёнок в семье. Рос и развивался нормально. Успешно окончил среднюю школу и инженерный факультет ВУЗа. В настоящее время работает программистом в частной компании. Всегда вёл активный образ жизни, занимался разными видами спортивной борьбы. Живет с родителями. Холост.
Перенесённые заболевания: ОРВИ, частые ангины, тонзиллэктомия.
Аллергологический анамнез: не отягощён.
Вредных привычек нет.
Семейный анамнез: многие родственники женского пола по матери имеют различные заболевания щитовидной железы. При поступлении в клинику состояние относительно удовлетворительное. Пациент нормостенического телосложения, нормального питания: масса тела 75 кг; рост 173 см. Индекс массы тела: 25. Кожные покровы и слизистые оболочки чистые, повышенной влажности обычной окраски. В лёгких дыхание везикулярное. ЧД до 20-22 в минуту. Пульс 120 в минуту, хорошего наполнения, аритмичный. АД 120/80 мм рт. ст. Тоны сердца ясные, аритмичные. Щитовидная железа: мягкая, эластичная, безболезненная, увеличена до 1 ст, узлы не пальпируются.
Неврологический статус. Сознание ясное. Речь не изменена. Менингеальных признаков нет. Глазные щели D = S, зрачки D = S, фотореакции живые D = S. Движение глазных яблок в полном объёме. Нистагма нет. Бульбарных расстройств нет. Тонус мышц в конечностях низкий. Гипотрофия межостных мышц кистей. Сила в мышцах 5 баллов. Сухожильные рефлексы: c рук D = S, живые, c ног D = S, высокие. Чувствительность на лице сохранена. Болевая гиперестезия стоп. Вибрационная чувствительность, мышечно-суставное чувство не изменены. Динамические координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В пробе Ромберга устойчив. Тазовые функции контролирует. Нарушение высших корковых функций нет. Выраженная диффузная потливость.
Во время пребывания в стационаре, после употребления больным большого количества сладостей, у пациента развился приступ скелетной слабости, без дыхательных и бульбарных нарушений, сопровождающийся гипокалиемией до 1,5 ммоль/л [4]. Подобные приступы без видимой провокации повторились дважды на 5- и 6-й день госпитализации, с гипокамиемией 1,4 и 1,9 ммоль/л.
Результаты инструментальных методов исследования. ЭКГ: ритм синусовая тахикардия, ЧСС – 130, PQ – 0,27. Электрическая ось сердца: вертикальное направление ЭОС QRS – 0,12, QT – 0,39. АВ блокада 1 степени. Нарушение проводимости по правой ножке пучка Гиса. Недостаточность кровоснабжения в области перегородки.
УЗИ щитовидной железы: щитовидная железа умеренно увеличена, структура средней эхогенности, неоднородная, правая доля 20 × 28 × 56 мм, левая доля 24 × 25 × 58 мм, перешеек 12 мм, общий объём 32 мл, увеличения лимфатических узлов не обнаружено.
УЗИ надпочечников: патологии не выявлено.
КТ брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием: мелкие единичные кальцинаты правой почки, в остальном патологии не выявлено.
КТ органов средостения: патологии не выявлено.
На момент обследования признаков нарушения нервно-мышечной передачи не выявлено.
Стимуляционная электромиография:

Заключение: амплитуда М-ответа мышц, иннервируемых правым локтевым и правым большеберцовым нервами в норме, мышцы, иннервируемой правым малоберцовым нервом, ниже нормы. На момент обследования СРВ по обследованным нервам в пределах нормы. Отмечается повышение порога вызывания М-ответа при исследовании малоберцового нерва и выпадение F-волн при исследовании нервов ноги.

Игольчатая электромиография:

Во время приступа мышечной слабости:

Заключение: в обследованных мышцах до и во время приступа мышечной слабости не выявлено ЭМГ данных за денервационный процесс. Параметры обследованных мышц изменены незначительно, относительно значимое число полифазных потенциалов. Во время приступа мышечной слабости (сила мышц указана выше) – ПДЕ регистрировались.

Лабораторные методы исследования. Общий анализ крови: Hb – 139г/л; ЦП – 0,94, формула крови без патологии. Биохимический анализ крови, липидный спектр и общий анализ мочи – без патологии.
Анализ суточной мочи на K и Cl: К – 124,2-134,2 ммоль/сут (25-125 ммоль/сут) Na – 278,8 ммоль/сут (40-220 ммоль/сут), Cl – 391,9 ммоль/сут (110-250 ммоль/сут).
Гормональный анализ крови: АКТГ – 34,6 пмоль/л (0,0-46,0 пмоль/л), кортизол – 129 нмоль/л (138-690 нмоль/л), альдостерон – 33,0 нмоль/л (15-150 нмоль/л), ренин – 0,10 ЕД/л (0,2-1,9 ЕД/л), ангиотензин – 0,1 нг/л (0,4-4,1 нг/л) – сидя, кальцитонин – 0,8 нг/л (0,2-27,7 нг/л), свободный Т3 – 14 пг/мл (1-4,1 пг/мл) свободный Т4 – 107 пмоль/л (10-23,2 пмоль/л), ТТГ – 0,07 МЕ/л (0,23-3,4 МЕ/л). Титры антител: к тиреопероксидазе – 1 : 300 (до 300), к тиреоглобулину – 1 : 650 (до 400). КЩС: pH 7,396, cBase(B)e – 0,5, cBase (Ecf)c – 0,6, cHCo3-(Pst)e – 24,8.

Обсуждение
Пароксизмальные миоплегии – генетически детерминированные нервно-мышечные заболевания, обусловленные нарушениями обмена калия и характеризующиеся приступами вялого паралича скелетных мышц вследствие утраты способности к возбуждению и сокращению. Среди них выделяют гипокалиемическую, гиперкалиемическую и нормокалиемическую формы. Наиболее общими симптомами пароксизмальных миоплегий являются паралич продолжительностью от одного часа до нескольких дней или генерализованная мышечная слабость, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов. Основой патогенеза пароксизмальной миоплегии является утрата способности мембран мышечных клеток к возбуждению и сокращению.
Отсутствие электрической возбудимости мембран миоцитов может быть обусловлено следующими факторами: нарушение синаптической передачи и недостаточная генерация потенциала концевых пластинок;

Морфологические изменения на ранних стадиях отсутствуют. В стадии развёрнутых клинических проявлений при различных формах пароксизмальных миоплегий в скелетных мышцах выявлены сходные изменения: пролиферация и дилатация различных компонентов саркоплазматической сети и поперечных Т-трубочек, разные стадии вакуолизации.
Гипокалиемический периодический паралич (ГПП) характеризуется двумя формами: паралитической и миопатической.
Паралитическая форма характеризуется преходящими параличами, вызванными гипогликемией, особенно часто с развитием пара- или тетрапарезов, без поражения дыхательных мышц и сердца. Длительность острых паралитических кризов обычно от нескольких часов до несколько дней. У некоторых пациентов в течение жизни имеется только один криз, но наиболее часто ежедневные, еженедельные и менее частые кризы. Главными триггерными факторами являются пища, богатая карбогидратом, сладостями, употребление алкоголя, лечение оральными или внутривенными кортикостероидами, внутривенные введения глюкозы, отдых после физической нагрузки, реже – холодиндуцированный гипокалиемический паралич. Интервалы между кризами могут варьировать и могут быть удлинены с помощью превентивной терапии калия хлоридом или ацетазоламидом. Возраст в котором возникает первая атака колеблется от одного до 20 лет и чаще от 15 до 35 лет.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с пониженной пенетрантностью гена у женщин. Спорадические случаи встречаются чаще у мужчин. Ген гипокалиемической формы пароксизмальной миоплегии картирован на хромосоме 1 в регионе 1 q 31-32(5). Однако сцепление болезни с данным локусом определяется не во всех семьях с гипокалиемической пароксизмальной миоплегией, что свидетельствует о генетической гетерогенности заболевания [1, 5].
Диагностические тесты. Диагноз ГПП основывается на эпизодах преходящих параличей, низкой сывороточной концентрации калия во время приступа (от 09, до 3,0 ммоль/л), отсутствии клинических и электромиографических признаков миотонии, семейном анамнезе с аутосомно-доминантной наследственностью. Молекулярно-генетическое исследование выявляет мутации в САС NAIS или SCN 4 A у 80 % пациентов.
Клинические критерии. Две клинические формы ГПП эпизоды паралича или миопатии могут встречаться отдельно или вместе.
Эпизоды параличей – первые симптомы состоят из повторных атак параличей, которые обычно проявляются пара- или тетрапарезами без поражения дыхательных мышц, гипокалиемии. Время возникновения приступов часто связано с циклом сон-бодрствование. В типичных случаях приступы пароксизмальной миоплегии развиваются ночью или под утро. С возрастом нередко отмечается урежение пароксизмов. Сначала приступы редкие, затем учащаются и становятся ежедневными. Приступы могут быть генерализованными и парциальными. При парциальном приступе мышечная слабость развивается в одной конечности, реже в обеих по геми- или паратипу. При генерализованном приступе наблюдается тетрапарез или тетраплегия. Иногда в процесс вовлекается дыхательная мускулатура. В статусе отмечаются: снижение мышечного тонуса, отсутствие сухожильных рефлексов, вегетативные расстройства: гипергидроз, жажда, изменение артериального давления, брадикардия. Также наблюдаются олиго- или анурия вследствие снижения уровня калия в крови и ретенции с мочой натрия, калия, хлора и воды. На ЭКГ отмечается уплощение зубца Т в V 2, V 3, V 4 отведениях, смещение сегмента ST. Восстановление, как правило, происходит постепенно, начиная с дистальных групп мышц.
В межприступный период состояние, как правило, удовлетворительное. В возрасте 40-50 лет приступы урежаются, иногда совсем исчезают. Частые приступы приводят к развитию постоянной общей слабости пациентов. Течение заболевания медленно прогрессирующее. В отдельных случаях пароксизм генерализованной гипокалиемической миоплегии может закончиться летальным исходом.
Миопатическая форма – является результатом медленно прогрессирующей мышечной слабости, которая дебютирует преимущественно в нижних конечностях и не приводит к инвалидизации.
Тесты. У пациентов, которые имели один или более эпизоды параличей, могут быть использованы несколько тестов в целях дифференциальной диагностики первичного ГПП, являющегося результатом дефекта ионных каналов мембраны скелетных мышц.
1. Сывороточная концентрация калия во время атаки паралича – от 0,9 до 3,0 ммоль/л (нормальный уровень 3,5-5,0 ммоль/л).
2. Концентрация калия в моче > 20 ммоль/л показывает потерю калия с мочой.
3. Мочевой коэффициент калий/креатинин > 2,5 показывает потерю калия с мочой.
4. Транстубулярный градиент концентрации калия > 3,0 предполагает гипокалиемию ренальной этиологии.
В случае приступов мышечной слабости с гипокалиемией, рекомендовано определение ТТГ, св.Т4, св.Т3. Низкий уровень ТТГ вместе с высокими уровнями свободного тироксина и свободного трийодотиронина показывают, что имеется гипертиреоз. Эти показатели свидетельствуют, что в первую очередь необходимо проводить лечение гипертиреоза.
Из описанных в литературе случаев заболевания тиреотоксической миоплегией к 1982 году, 90 % составляли жители Востока (японцы, корейцы) [1]. Несмотря на свою редкость, случаи тиреотоксической гипокалиемической пароксизмальной миоплегии выявлены во всех районах мира. C.M. Pearson и соавт. (1972) (цит. по Б.М. Гехт, Н.А. Ильина, 1982) отметили, что в США почти все больные гипокалиемическим вариантом миоплегии – лица кавказского происхождения. К 2007 году случаи тиреотоксического гипокалиемического периодического паралича описаны и в турецкой, индийской популяциях [5, 6, 7, 8].
Электромиография (ЭМГ). Во время атаки ЭМГ- изменения не специфичны. ЭМГ показывает уменьшение числа моторных единиц и возможны миопатические изменения. Между атаками ЭМГ может показывать миопатические изменения у пациентов с установленной миопатией. Типичные миотонические изменения при ГПП отсутствуют.
Биопсия мышц. У пациентов с миопатической формой ГПП гистохимические и гистоэнзимологические исследования могут помочь в диагнозе.
Световая микроскопия выявляет вакуоли и иногда тубулярные агрегаты. Необходимости в электронно-микроскопическом исследовании нет.
Гиперкалиемический периодический паралич тип 1 (ГКПП1) характеризуется атаками преходящей мышечной слабости в конечностях (возможно с включением мышц глаз, глотки, туловища), гиперкалиемией (более 5 ммоль/л) или уменьшением концентрации калия в сыворотке менее 1,5 ммоль/л во время атаки слабости и нормальным содержанием калия между атаками, начало заболевания до 20 лет, отсутствие парамиотонии. Атаки преходящей мышечной слабости обычно начинаются в первой декаде жизни. Частота и тяжесть атак уменьшается к 50-летнему возрасту. Холодная среда, эмоциональный стресс, глюкокортикостероиды и беременность провоцируют или утяжеляют атаки. Между атаками ГКПП1 обычно сочетается с умеренной миотонией. Много позже у пациентов с ГКПП1 развивается хроническая прогрессирующая миопатия.
Конгенитальная парамиотония характеризуется симптомами миотонии, которые усиливаются после повторных движений, и пребывания на холоде. Чаще вызывается мутациями кодонов 1313 и 1448 SCN 4 A.
Калийотягощённые миотонии и родственные расстройства. Эта группа заболеваний характеризуется симптомами миотонии. Симптомы могут флюктуировать (флюктуирующая миотония) или быть постоянными, могут поддаваться лечению ацетазоламидом. Калийотягощенные миотонии и родственные расстройства вызываются, главным образом, мутациями кодона 1306 SCN 4 A.
Конгенитальные миастенические синдромы характеризуются преходящей слабостью с вовлечением окулярной, бульбарной и скелетной мускулатуры. Дебют заболевания после рождения. При некоторых типах конгенитальных миастенических синдромов симптомы миастении могут быть умеренно выражены и внезапно утяжеляются на фоне лихорадки, инфекции или физической нагрузки.
Лечение обострений гипокалиемического паралича. Лечение острого гипокалиемического паралича имеет две цели: нормализация концентрации сывороточного калия, укорочение эпизодов паралича. Калий в дозах 0,2-0,4 ммоль/кг назначается орально каждые 15-30 минут в течение от одного до 3 часов. При невозможности приёма калия внутрь, возможно назначение его внутривенно. В этих случаях он должен быть разведён в 5 % маннитоле. Концентрация калия вводимого внутривенно не должна превышать 20 ммоль/час или 200-250 ммоль/сут. Введение должно быть остановлено, когда концентрация калия в сыворотке достигнет нормы, даже если слабость ещё сохраняется. В связи с тем, что гипокалиемия и последующие изменения в концентрации калия, вызванные лечением, могут привести к кардиальным аритмиям, необходимо проводить мониторирование ЭКГ до, во время и после лечения.
Предотвращение первичной манифестации. Превентивное лечение направлено на уменьшение частоты и выраженности интенсивности атак паралича. Триггерные факторы необходимо идентифицировать и по возможности устранить. Диета должна быть с низким содержанием щелочи, карбогидрата (не более 2-3 г в сутки) и углеводов (60-80 г в сутки) и богатая калием. Оральное введение солей калия. Ацетазоламид (диакарб) в стартовой дозе 125 мг/сут с возможным увеличением до 1000 мг/сут. Альтернативно могут назначаться дихлорфенамид (ингибитор карбоангидразы) 50-200 мг/сут, триамтерен 50-150 мг/сут, спиронолактон (антагонист альдостерона) 25-100 мг/сут. Спиронолактон обеспечивает задержку калия в организме, повышает экскрецию натрия в крови.
Вышеизложенное позволяет сделать вывод: наличие приступов мышечной слабости и гипокалиемия в сыворотке крови являются наиболее общими симптомами тиреотоксикоза, в связи с чем необходимо проводить исследование уровней концентрации гормонов щитовидной железы. Снижение уровня ТТГ вместе с повышением уровней свободного тироксина и свободного трийодотиронина позволяют утверждать, что имеется гипертиреоз, требующий немедленной медикаментозной коррекции.

Литература
1. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М.: Медицина. 1982; 352.
2. Atallah P., Dib E.R., Khour M. Thyrotoxic periodic paralysis // J. Med. Liban. 2007; Jul-Sep: 55: 3: 167-9.
3. Cesur M., Bayram F., Temel M.A., Ozkaya M., et al. Thyrotoxic hypokalaemic periodic paralysis in a Turkish population: three new case reports and analysis of the case series // Сlin. Endoctinol (Oxf). 2007; Sep: 26.
4. El-Hennawy A.S., Nesa M., Mahmood A.K. Thyrotoxic hypokalaemic periodic paralysis triggered by high carbohydrate diet // Am.J.Ther. 2007; 14: 499-501.
5. Pompeo A., Nepa A., Maddesta M., Feliziani V., Genovesi N. Thyrotoxic hypokalaemic periodic paralysis: An overlooked pathology in western countries // Eur.J. Intern. Med. 2007; Sep; 18: 380-90.
6. Rao N., John M., Thomas N, et al. Aetiological, clinical and metabolic profile of hypokalaemic periodic paralysis in adults: a singal-centre experience // Natl. Med. India. 2006; Sep-Oct: 19: 5: 246-9.
7. Sternberg D., Tabti N., Hainque B., Fontaine B. Hypokalaemic Periodic Paralysis.-Developed at the University of Washington, Seattle. 2006; 208.
8. Wong P. Thyrotoxic hypokalaemic periodic paralysis: a case series // Cjem. 2003; Sep: 5: 353-5.

О.С. Левин

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ, Москва

Паркинсонизм – синдром, связанный с поражением базальных ганглиев и проявляющийся гипокинезией и ригидностью, которые часто сопровождаются тремором покоя и постуральными нарушениями [1, 8]. Основной нозологической формой паркинсонизма является болезнь Паркинсона (БП), на долю которой приходится около 70 % его случаев [1, 6, 9]. БП в ряду других нозологических форм паркинсонизма отличается более длительным доброкачественным течением и более высокой эффективностью противопаркинсонических, в первую очередь дофаминергических средств. Лечение БП – сложный многоэтапный процесс, имеющий целью многолетнее поддержание оптимального уровня мобильности пациентов. Проблемы лечения БП подробно освещались в публикациях последних лет [1, 7, 18].
Другие формы паркинсонизма характеризуются более быстрым прогрессированием и часто приводят к утрате способности к самостоятельному передвижению в течение первых 5 лет заболевания. Симптомы паркинсонизма при этих заболеваниях в значительно меньшей степени реагируют на противопаркинсонические средства или не реагируют на них совсем [3, 17]. Проблемы их лечения обсуждаются редко, и это зачастую приводит к тому, что существующие, пусть и весьма ограниченные возможности помощи таким пациентам не используются в достаточной мере, что приводит к более быстрой утрате мобильности и повышению вероятности раннего летального исхода. В статье рассмотрены некоторые практические вопросы диагностики и лечения паркинсонизма, возникающего в рамках иных, чем БП, заболеваний.

Нозологическая структура паркинсонизма
Заболевания, вызывающие паркинсонизм, можно условно подразделить на три основных группы (табл. 1) [8].
Наиболее часто причиной паркинсонизма, помимо БП, являются мультисистемные дегенерации ЦНС – группа заболеваний, клинически проявляющихся сочетанием паркинсонизма с другими неврологическими синдромами («паркинсонизм-плюс»). К этой группе, прежде всего, относятся прогрессирующий надъядерный паралич (4-8 % случаев паркинсонизма), мультисистемная атрофия (4-10 %), деменция с тельцами Леви (6-15 %). К относительно частым относятся также такие формы вторичного паркинсонизма, как лекарственный паркинсонизм (2-15 % случаев паркинсонизма), сосудистый паркинсонизм (3-6 % случаев паркинсонизма), паркинсонизм при нормотензивной гидроцефалии (1-4 % случаев паркинсонизма). В настоящее время отсутствуют надёжные объективные маркеры БП и других нейродегенеративных заболеваний, вызывающих паркинсонизм, поэтому их диагноз основывается, главным образом, на клинических данных, что и предопределяет его трудность и вероятностный характер. Даже в специализированных центрах в 10-20 % случаев БП не распознается при жизни, а не менее чем в 25 % случаев имеет место ложноположительная диагностика БП [13].

Алгоритм нозологической диагностики паркинсонизма
Алгоритм нозологической диагностики паркинсонизма представлен на рисунке 1. В первую очередь следует исключить лекарственный и токсический паркинсонизм. Далее анализируют клиническую картину на предмет соответствия клинике БП. В большинстве случаев клиническая картина БП довольно характерна и позволяет диагностировать её уже при первом осмотре или, по крайней мере, при довольно коротком динамическом наблюдении за больным. В пользу диагноза БП в наибольшей степени свидетельствуют:

Однако ни один из этих признаков не является патогномоничным. Так, положительная реакция на леводопу, считающаяся едва ли самой важной особенностью БП, отсутствует не менее чем в 5 % патоморфологически подтвержденных случаев БП. С другой стороны, стойкое уменьшение симптомов под влиянием леводопы возможно и при некоторых других заболеваниях, вызывающих паркинсонизм. Поэтому при осмотре следует уделять внимание выявлению признаков, не характерных для БП и, следовательно, свидетельствующих против этого диагноза (табл. 2).
Эти признаки обычно требуют поиска иного диагноза – иногда его удаётся установить лишь при длительном наблюдении за больным (по мере того как проявляются признаки, характерные для того или иного заболевания). До этого в качестве «рабочего» диагноза иногда используют термин «атипичный паркинсонизм» [4].

Лекарственный паркинсонизм
Лекарственный паркинсонизм может быть вызван нейролептиками или другими препаратами, блокирующими дофаминовые D2-рецепторы (например, циннаризином, метоклопрамидом) либо симпатолитиками (например, резерпином), истощающими пресинаптические запасы дофамина. В пользу лекарственного паркинсонизма свидетельствуют:

Главный признак лекарственного паркинсонизма – возможность регресса симптомов в течение нескольких недель после отмены соответствующего препарата. Но иногда регресс симптомов занимает месяцы и даже годы, особенно после применения препаратов длительного действия. Следует учитывать, что скрыто протекающее нейродегенеративное заболевание (от БП до гепатолентикулярной дегенерации) повышает риск экстрапирамидных осложнений. В этих случаях симптомы паркинсонизма даже после отмены нейролептика продолжают неуклонно нарастать (иногда после непродолжительного улучшения).
При появлении лекарственного паркинсонизма следует отменить вызвавший его препарат или заменить его другим средством, не блокирующим дофаминовые рецепторы в головном мозге (например, стандартный нейролептик заменить атипичным, а метоклопрамид – домперидоном). Для коррекции двигательных нарушений можно назначать любой противопаркинсонический препарат, но, учитывая возможность ухудшения первичного заболевания (особенно психиатрического), препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов не назначают, а используют, главным образом, холинолитики и амантадин. Учитывая нередкие побочные эффекты холинолитиков, в т. ч. возможность стойкого ухудшения когнитивных функций, амантадин в последние годы становится препаратом выбора в лечении лекарственного паркинсонизма, особенно у пожилых. Препараты леводопы иногда назначают на непродолжительное время, если больной не страдает психиатрическим заболеванием и принимал нейролептик как противорвотное средство, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов. В качестве вспомогательных средств используют витамины Е и В6 [8].

Сосудистый паркинсонизм
В прошлом сосудистое поражение мозга считалось основной причиной паркинсонизма, однако патоморфологические исследования показывают, что оно является причиной лишь 3-6 % случаев паркинсонизма. Диагностика сосудистого паркинсонизма (СП) значительно облегчается с помощью методов нейровизуализации, однако выявление у больного паркинсонизмом при КТ и МРТ сосудистого поражения мозга является необходимым, но не достаточным условием диагностики СП – причинно-следственную связь между цереброваскулярным заболеванием и паркинсонизмом нужно доказывать. В пользу такой связи свидетельствуют не столько сосудистые факторы риска, клинические признаки цереброваскулярного заболевания (инсультов или дисциркуляторной энцефалопатии), сколько:

У больных с сосудистым поражением мозга чаще встречается не истинный паркинсонизм, а так называемый «паркинсонизм нижней части тела», который правильнее рассматривать не как форму паркинсонизма, а как первичное нарушение ходьбы (лобная дисбазия). Одна из основных трудностей дифференциальной диагностики СП с нейродегенеративными заболеваниями заключается в том, что по меньшей мере у трети больных с БП, мультисистемной атрофией, деменцией с тельцами Леви, прогрессирующим надъядерным параличом при КТ и МРТ выявляются одиночные или множественные сосудистые очаги, которые вводят врача в искушение диагностировать сосудистый паркинсонизм.
Указанные сосудистые изменения особенно многочисленны у пациентов с выраженной ортостатической гипотензией, они могут усугублять нарушения ходьбы, выраженность постуральной неустойчивости, псевдобульбарных и когнитивных нарушений, но часто не имеют клинического значения. Типичная клиническая картина может играть решающую роль в дифференциальной диагностике дегенеративного заболевания с цереброваскулярным «сопровождением» и истинного СП.
В лечении СП первоочередное значение имеют меры, направленные на предупреждение дальнейшего сосудистого повреждения мозга (коррекция факторов риска, приём антиагрегантов или антикоагулянтов, средств, нормализующих функцию эндотелия). Традиционно считалось, что препараты леводопы неэффективны при СП, но в последние годы выяснилось, что даже в патоморфологически доказанных случаях наблюдается стойкая положительная реакция на леводопу, особенно в тех случаях, когда сосудистые очаги вовлекают нигростриарные пути (либо на уровне чёрной субстанции, либо на уровне стриатума). Более того, у части больных на фоне длительного приёма леводопы развиваются дискинезии и флуктуации. При недостаточной эффективности леводопы к лечению следует добавлять препараты амантадина. Коррекция флуктуаций и дискинезий проводится по тем же принципам, что и при БП.

Нормотензивная гидроцефалия
Нормотензивная гидроцефалия (НТГ) – разновидность сообщающейся гидроцефалии, при которой расширение желудочков происходит в отсутствие клинических признаков внутричерепной гипертензии. НТГ может быть следствием нарушения всасывания ликвора арахноидальными ворсинами над конвекситальной поверхностью полушарий головного мозга, возникающего в исходе субарахноидального кровоизлияния, гнойного менингита, тяжёлой черепно-мозговой травмы или в силу других причин. Как и при дисциркуляторной энцефалопатии, при НТГ чаще встречается не истинный акинетико-ригидный синдром, а нарушения ходьбы по типу лобной дисбазии. Отличительными особенностями паркинсонизма при НТГ являются быстрое прогрессирование, сопутствующая деменция подкорково-лобного типа, нарушения мочеиспускания, паралич взора вверх. При МРТ выявляются расширение желудочковой системы, диспропорциональное расширению корковых борозд, наличие признаков усиленного тока цереброспинальной жидкости через третий желудочек и сильвиев водопровод (по данным МРТ).
Реакция на препараты леводопы чаще отсутствует или имеет преходящий характер. Но некоторые случаи паркинсонизма при гидроцефалии напоминают болезнь Паркинсона – по наличию тремора покоя и хорошей реакции на препараты леводопы, а также по развитию при длительном приёме леводопы лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций. В подобных случаях паркинсонизм, по-видимому, обусловлен давлением, оказываемым расширенными желудочками на нигростриарные пути [8]. Важное диагностическое значение имеет положительный результат ликвородинамической пробы: удаление 40-50 мл цереброспинальной жидкости при люмбальной пункции может приводить к существенному улучшению двигательных функций в течение нескольких часов или дней.
Лечение нейрохирургическое; оно заключается в устранении препятствия для оттока ликвора или установлении вентрикуло-перитонеального (вентрикуло-атриального или вентрикуло-венозного) шунта. В ряде случаев признаки паркинсонизма уменьшаются под влиянием препаратов леводопы, что указывает на преимущественное повреждение нигростриарных путей. Часто требуется лишь кратковременное применение препаратов леводопы до получения клинического эффекта от шунтирования или устранения окклюзии, но иногда потребность в леводопе сохраняется в течение многих лет после операции.

Прогрессирующий надъядерный паралич
Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) характеризуется дегенерацией базальных ганглиев, стволовых ядер, лобной коры и проявляется акинетико-ригидным синдромом, параличом вертикального взора, быстро нарастающей постуральной неустойчивостью, псевдобульбарными проявлениями, деменцией подкорково-лобного типа. В основе заболевания – накопление в клетках головного мозга аномально фосфорилированного тау-протеина. ПНП обычно начинается на седьмом-восьмом десятилетиях жизни. Наиболее характерный признак ПНП – паралич вертикального взора, особенно при взгляде вниз (парез взора вверх менее специфичен и возможен у пожилых больных с паркинсонизмом любой этиологии, в том числе и при БП), однако он может появляться спустя несколько лет после начала заболевания [3, 15]. Тем не менее, начиная с ранней стадии, больные часто жалуются на нарушение зрения, невозможность сосредоточиться при чтении. Рано возникает и ослабление зрительного внимания в нижних полях зрения (что создает трудности при подъёме или спуске по лестнице или приёме пищи), затруднения в оценке дистанции.
В пользу ПНП свидетельствуют также симметричность симптомов паркинсонизма; преимущественное вовлечение аксиальных отделов (в дистальных отделах конечностей симптомы паркинсонизма, в отличие от БП, выражены минимально); отсутствие классического тремора покоя; раннее развитие постуральной неустойчивости с тенденцией к частым падениям; быстрое развитие грубой дизартрии и дисфагиии; преобладание тонуса мышц-разгибателей спины с формированием ретроколлиса (возможны также сгибательная или прямая установка головы), умеренная пирамидная недостаточность с гиперрефлексией и патологическими стопными знаками, развитие деменции с выраженными чертами «лобной психики», речевыми персеверациями с повторением слогов, слов или даже целых фраз; ретракция век и апраксия открывания глаз (неспособность в течение нескольки секунд или минут открыть глаза по команде) [3, 9,10]. Клинически значимые вегетативные нарушения для ПНП не характерны.
Помимо представленной выше типичной формы ПНП, определяемой как синдром Ричардсона, в последние годы описаны несколько атипичных форм ПНП, в частности, паркинсоническая форма, которая по своим проявлениям ближе к симптомам БП и характеризуется более медленным течением, асимметричностью симптомов, наличием умеренной реакции на препараты леводопы. Ещё одна клиническая форма ПНП характеризуется изолированной гипокинезией, проявляющейся замедленной иниацией ходьбы, медленным шаркающим шагом, частыми застываниями, микрографией. МРТ у большинства больных ПНП выявляет атрофию среднего мозга, которая может служить визуализационным маркером заболевания.
Несмотря на наличие дегенерации нигростриарных нейронов, дофаминергические средства чаще всего оказываются неэффективными. Но примерно у 20-40 % больных все же можно отметить лёгкий или умеренный эффект препаратов леводопы в виде некоторого уменьшения брадикинезии, гипофонии, снижения тонуса в конечностях, улучшения походки. Данный эффект, как правило, бывает преходящим, проявляется чаще на ранней стадии и истощается в течение нескольких месяцев. Иногда он более очевиден при применении более высоких доз (до 1500 мг/сут).
Поскольку офтальмоплегия, аксиальная дистония и постуральная неустойчивость, как правило, не улучшаются под действием дофаминергических средств, в целом степень инвалидизации больных даже при положительном эффекте этих средств снижается незначительно. Дискинезии и флуктуации при длительном применении леводопы возникают редко, поэтому дозу леводопы можно повышать быстрее, чем при БП и до более высоких значений. Но у некоторых больных при применении высокой дозы все же отмечаются возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации или окулофациальные дискинезии [14].
Если максимальная доза леводопы не привела к улучшению, то дозу снижают до 300-600 мг/сут. Попытки полной отмены леводопы при кажущейся неэффективности нецелесообразны, так как могут приводить к быстрому ухудшению состояния пациентов. Агонисты дофаминовых рецепторов крайне редко усиливают эффект леводопы, если последняя была назначена в достаточно высокой дозе. Холинолитики при ПНП малоэффективны, что связано с дегенерацией холинергических нейронов в стриатуме, однако и холиномиметики не приносят клинического эффекта. Амантадин в дозе 200-400 мг/сут вызывает преходящее улучшение у 15-20 % больных. В нескольких открытых исследованиях продемонстрирован положительный эффект трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина, 12,5-100 мг/сут), которые несколько уменьшали ригидность, глазодвигательные нарушения, улучшали походку, но главном образом, были полезны при инсомнии, насильственном смехе и плаче. В небольшом контролируемом исследовании показан благоприятный, но приходящий эффект золпидема (5-10 мг/сут) на двигательные функции. При застываниях у отдельных больных эффективны ингибиторы МАО типа В – селегилин или расагилин. При блефароспазме, апраксии открывания глаз, шейной дистонии показано введение ботулотоксина.
Важную роль играют реабилитационные мероприятия, включающие лечебную гимнастику, проводимую для улучшения постуральной устойчивости, но главным образом, психологического состояния больных, выработку специальных приёмов для поддержания контакта с больными, страдающими тяжёлой дизартрией. При дисфагии во избежание аспирации больных следует кормить малыми порциями, используя слизистые супы и другую жидкую, но густую пищу (например, приготовленную с добавлением крахмала). В тяжёлых случаях прибегают к гастростомии. Специальные корригирующие призмы облегчают больным с вертикальным парезом взора приём пищи, чтение, ходьбу, но при нарушении зрительного внимания они помогают мало. Многим больным при ходьбе не помогают костыли или обычные ходунки, так как падения часто происходят назад или в сторону, и из-за гипокинезии и постуральной неустойчивости больной не успевает вовремя среагировать и ухватиться за поддержку или переставить костыль. Больным ПНП обычно необходимы более массивные ходунки со специальными приспособлениями, предупреждающими падение назад [8].

Мультисистемная атрофия
Мультисистемная атрофия (МСА) – спорадическое заболевание, которое характеризуется преимущественным вовлечением базальных ганглиев, стволово-мозжечковых систем, вегетативных нейронов ствола и спинного мозга и клинически проявляется сочетанием паркинсонизма с вегетативной недостаточностью, мозжечковым и пирамидным синдромами. В основе лежит накопление альфа-синуклеина в олигодендроцитах [1, 8, 9].
Заболевание чаще всего дебютирует на шестом десятилетии жизни. Выделяют три основных клинических типа МСА. При преобладании паркинсонизма диагностируют стриатонигральный (паркинсонический) тип, при преобладании мозжечковой атаксии – оливопонтоцеребеллярный (мозжечковый) тип, при преобладании признаков быстро нарастающей вегетативной недостаточности, прежде всего, ортостатической гипотензии – синдром Шая-Драйджера (вегетативный тип). Паркинсонизм возникает у 90 % больных МСА и в целом напоминает синдром, наблюдающийся при БП, однако он отличается малоэффективностью леводопы, быстрым прогрессированием с относительно ранним развитием постуральной неустойчивости, нарушений позы, псевдобульбарных нарушений. Как и при БП, паркинсонические симптомы в большинстве случаев имеют асимметричный характер. У большинства больных отмечается тремор, но классический тремор покоя наблюдается только в 10 % случаев. Часто выявляется иррегулярный постурально-кинетический тремор, возникающий вследствие наложения на дрожательный гиперкинез лёгких миоклонических подергиваний пальцев (миоклонический тремор) [12, 19].
Для МСА характерно более раннее развитие изменений позы, чем для БП, особенно характерен (хотя и не специфичен) антероколлис, реже встречаются другие позные изменения, например, по типу камптокормии или синдрома Пизанской башни. Вегетативная недостаточность выявляется у всех больных (в её отсутствие диагноз МСА теряет достоверность). Помимо ортостатической гипотензии, она может проявляться недержанием или задержкой мочи, ослаблением моторики желудочно-кишечного тракта, акрогипотермией [20]. Относительно специфичны для МСА затруднения дыхания, одной из причин которых является дисфункция (слабость или дистония) мышц, отводящих голосовые складки, которая может проявляться инспираторным стридором, особенно выраженным в ночное время. Хотя у многих пациентов отмечаются депрессия и другие аффективные нарушения, интеллект у большинства пациентов остается относительно сохранным, однако на поздней стадии заболевания может развиваться деменция. При МРТ в Т2-режиме выявляется характерное снижение интенсивности сигнала от скорлупы, иногда вместе со щелевидными полосками гиперинтенсивности по её наружному краю. Кроме того, нередко наблюдаются атрофия мозжечка и моста, изменение интенсивности сигнала от понтоцеребеллярных волокон [3].
Хотя в большинстве случаев леводопа неэффективна, не менее чем у трети больных на фоне лечения отмечается умеренное уменьшение симптомов, которое чаще всего, в отличие от БП, бывает нестойким. Лишь у 10 % больных (по-видимому, с опережающей дегенерацией нигростриарных нейронов) эффективность препаратов леводопы сохраняется в течение всего заболевания. У некоторых больных симптомы паркинсонизма уменьшаются лишь при применении высоких доз леводопы, а их эффект иногда может проявиться лишь спустя несколько недель. Поэтому делать заключение о неэффективности препаратов леводопы при МСА следует лишь после 2-3 месяцев лечения, при этом доза леводопы должна быть доведена как минимум до 1000-1200 мг/сут (например, 5-6 таблеток мадопара 200/50). В части случаев больные МСА (особенно при синдроме Шая-Дрейджера) не способны переносить даже низкие дозы леводопы из-за усиления ортостатической гипотензии. В этих случаях коррекция ортостатической гипотензии позволяет достичь эффективной дозы. У большинства больных леводопа не вызывает дискинезии, если же они возникают, то имеют преимущественно дистонический характер и вовлекают аксиальную мускулатуру (включая лицо и шею), но не конечности, как при БП.
Спутанность сознания, галлюцинации и параноидный синдром возникают значительно реже, чем при БП. В отсутствие эффекта дозу леводопы следует снизить, но полная отмена препарата нередко приводит к ухудшению состояния даже при кажущемся отсутствии его эффекта. Повторное назначение леводопы в этих случаях нередко оказывается безуспешным.
Агонисты дофаминовых рецепторов также эффективны примерно у трети больных, особенно на ранней стадии заболевания. Однако если препарат леводопы в максимальной дозе оказался неэффективным, то добавление агониста дофаминовых рецепторов редко приносит дополнительный эффект. Амантадин в дозе 200-500 мг/сут улучшает состояние у 10-20 % больных, чаще на ранней стадии заболевания. Некоторым больным он помогает больше, чем леводопа. У части больных умеренное действие оказывают холинолитики, но они противопоказаны при затрудненном мочеиспускании и накоплении остаточной мочи в мочевом пузыре. При треморе и миоклонии дополнительно назначают клоназепам (0,5-1,0 мг 2 раза в день) Показаны регулярные занятия ЛФК, направленные на поддержание мобильности больного, улучшение ходьбы, обучение приёмам предотвращения падений. При антероколлисе применяют поддерживающий воротник; иногда больные лучше переносят вынужденное положение головы, если надевают очки со специальными призматическими стеклами, позволяющими им смотреть перед собой. Инъекции ботулотоксина в передние группы мышц шеи при антероколлисе обычно не проводят из-за высокого риска дисфагии.
Важное значение имеет коррекция вегетативной недостаточности, особенно ортостатической гипотензии, которая иногда в большей степени ограничивает активность больного, чем собственно двигательные расстройства. В первую очередь осуществляют немедикаментозные меры: увеличение потребления соли и жидкости (в отсутствие сердечной недостаточности), ношение эластичных чулок или эластичное бинтование (до верхней трети бедра, иногда до живота), поднятие изголовья постели во время ночного сна на 15-20 см. Нужно избегать провоцирующих факторов: натуживания (при склонности к запорам рекомендуют продукты с высоким содержанием пищевых волокон, слабительные), резких изменений положения тела, тепловых процедур и перегревания, приёма алкоголя, длительного постельного режима, интенсивных физических упражнений, особенно в изометрическом режиме. Следует по возможности отменить гипотензивные и сосудорасширяющие средства, симпатолитики, диуретики, трициклические антидепрессанты или уменьшить их дозу.
Если перечисленные меры оказались недостаточно эффективными, прибегают к медикаментозным средствам, повышающим объём циркулирующей крови и сосудистый тонус. Наиболее эффективное из них – фторсодержащий синтетический кортикостероид флудрокортизон (кортинефф), обладающий минералокортикоидной активностью. Лечение начинают с 1 таблетки (0,1 мг) утром, затем дозу постепенно повышают каждые 2 нед. до достижения эффекта (в среднем до 0,2-0,4 мг/сут в 2 приёма). Для уменьшения ортостатической гипотензии, обычно в комплексе с флудрокортизоном, назначают и симпатомиметики, в первую очередь агонист a1-адренорецепторов мидодрин, начиная с 2,5 мг 2 раза в сут до 15-30 мг/сут в 2-3 приёма (в первой половине дня) [20].
При императивных позывах у больных с гиперрефлекторным мочевым пузырем эффективны препараты с холинолитическим действием: оксибутинин, толтерадин, троспий. Поскольку эти препараты могут вызвать затруднения мочеиспускания, лечение следует проводить под контролем остаточной мочи. При нарушении опорожнения мочевого пузыря и накоплении остаточной мочи по возможности следует отменить холинолитики и назначить селективные блокаторы α1-адренорецепторов, расслабляющие внутренний сфинктер (например, тамсулозин или доксазозин). При назначении этих препаратов следует соблюдать особую осторожность, так как они могут усилить ортостатическую гипотензию.
При депрессии показано назначение антидепрессантов (амитриптилин, пароксетин, сертралин и др.). Показано, что некоторые антидепрессанты (например, пароксетин) могут улучшать двигательные функции при МСА. При психомоторном возбуждении во сне с быстрым движением глаз показаны небольшие дозы клоназепама (0,5-2 мг/сут). При дыхательном стридоре, который может быть фактором внезапной смерти, могут быть эффективны аппараты, создающие постоянное положительное давление в дыхательных путях. В резистентных случаях показана трахеостомия, но лишь на ранней стадии МСА, когда остальные неврологические функции более сохранны.

Деменция с тельцами Леви
Деменция с тельцами Леви (болезнь диффузных телец Леви) (ДТЛ) характеризуется распространённым дегенеративным процессом, поражающим как корковые, так и подкорковые структуры. При этом заболевании, как и при БП, в дегенерирующих нейронах формируются особые внутриклеточные включения – тельца Леви, но, в отличие от БП, они в большом количестве выявляются не только в подкорковых образованиях, но также в лимбической системе и различных отделах новой коры. В отличие от БП, деменция при ДТЛ возникает не на фоне развёрнутой клиники паркинсонизма, а опережает его появление или развивается параллельно с ним. Паркинсонизм при ДТЛ нередко носит акинетико-ригидный характер, бывает резистентным к препаратам леводопы, иногда сопровождается фокальной дистонией или миоклонией, но в некоторых случаях имеет все характерные признаки, свойственные БП.
У большинства больных спонтанно или под влиянием противопаркинсонических средств развиваются психотические расстройства, чаще всего зрительные галлюцинации. При БП также возможно развитие галлюцинаций, но они обычно появляются на поздней стадии заболевания, на фоне грубого двигательного дефекта, а после коррекции противопаркинсонической терапии могут регрессировать. При ДТЛ они развиваются уже в первые годы болезни, на фоне негрубых двигательных нарушений и имеют более развёрнутый и стойкий характер. В пользу диагноза ДТЛ свидетельствуют также: выраженные колебания внимания и психической активности на протяжении суток или нескольких дней, раннее развитие постуральной неустойчивости с частыми падениями, выраженная вегетативная недостаточность с явлениями ортостатической гипотензии, синдрома слабости синусового узла, синкопальными состояниями, гиперчувствительность к нейролептикам [16].
Примерно у трети больных препараты леводопы неэффективны, у остальных они нередко оказывают лишь умеренное действие, но у части больных леводопа не менее эффективна, чем при БП. Одной из причин относительной резистентности к леводопе являются дегенеративные изменения в стриатуме. Однако главным «ограничителем» возможностей противопаркинсонической терапии при деменции с тельцами Леви является склонность к развитию психотических нарушений, которые могут быть спровоцированы или усилены под влиянием любого противопаркинсонического препарата. Поскольку леводопа реже вызывает это осложнение, то является препаратом выбора при этом заболевании. Тем не менее, при деменции с тельцами Леви не следует стремиться к излишней эскалации дозы леводопы с целью преодолеть резистентность к ней. Как правило, это не приводит к желаемому результату, но повышает риск осложнений. Ограничителем дозы леводопы могут служить и вегетативные нарушения, прежде всего, ортостатическая гипотензия. В большинстве случаев доза леводопы колеблется от 200 до 400 мг/сут. Вместе с тем, нужно избегать отмены леводопы и любых резких изменений схемы лечения. Для коррекции психитических нарушений используют атипичные нейролептики (клозапин, кветиапин) или антихолинэстеразные препараты (ривастигмин, галантамин). Последние позволяют в части случаев существенно ослабить когнитивные, поведенческие нарушения. Атипичные нейролептики, ингибиторы холинэстеразы, препараты, уменьшающие ортостатическую гипотензию, могу выполнять роль корректора для препаратов леводопы, позволяя увеличить их дозу до более эффективного уровня.

Общие принципы лечения паркинсонизма, не связанного болезнью Паркинсона
1. В первую очередь следует рассмотреть возможности этиопатогенетической терапии. При диагностике нормотензивной гидроцефалии показана шунтирующая операция, при лекарственном паркинсонизме – отмена лекарственных средств, вызвавших данный синдром, при сосудистом паркинсонизме – коррекция факторов риска цереброваскулярного заболевания, при гепатолентикулярной дегенерации – назначение препаратов цинка и/или пеницилламина (рис. 2).
2. Назначение препаратов леводопы, остающихся наиболее эффективным противопаркинсоническим средством, при БП часто стараются отсрочить, по крайней мере, у пациентов молодого и среднего возраста – с тем, чтобы отдалить момент развития флуктуаций и дискинезий. У пациентов с другими заболеваниями (за исключением лекарственного паркинсонизма) препараты леводопы должны быть препаратами выбора. В пользу этого существует несколько аргументов. Во-первых, симптомы паркинсонизма прогрессируют быстрее, и потребность в назначении леводопы возникает раньше. Во-вторых, если препараты леводопы и оказывают клинически значимый эффект, то на сравнительно ранней стадии заболевания, когда могут преобладать проявления нигростриарной дегенерации. В последующем эффект леводопы истощается по мере того, как развивается дегенерация стриарных нейронов с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами и утрачиваются дофаминовые рецепторы, а также в процесс дегенерации вовлекаются другие структуры фронтостриарного круга за пределами нигростриарной системы.
3. Прежде чем сделать вывод о неэффективности леводопы, её дозу следует довести до максимально переносимого уровня, обеспечивающего максимально возможный эффект. В некоторых случаях пациенты реагируют лишь на большие дозы леводопы. Поэтому прежде чем делать вывод о неэффективности леводопы, её дозу следует довести до максимально переносимого уровня. В отличие от БП, при которой дозу леводопы редко бывает целесообразным увеличивать свыше 800 мг/сут, для получения эффекта у больного ПНП или МСА дозу леводопы приходится повышать до 1000 мг/сут и выше. При этом нужно учитывать, что клинический эффект препаратов леводопы может развиваться сравнительно медленно. Для того, чтобы оценить эффект повышения дозы, необходимо принимать её как минимум в течение 4 недель.
4. Другие противопаркинсонические препараты (например, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин или ингибиторы МАО В) обычно добавляют к леводопе для усиления эффекта. Если препараты леводопы в адекватной (высокой) дозе неэффективны, то дополнительное назначение агонистов дофаминовых рецепторов редко приносит пользу. В то же время назначение препаратов амантадина и в отдельных случаях – ингибиторов МАО типа В может принести умеренный эффект даже при резистентности симптомов к препаратам леводопы.
5. Если дозу леводопы не удается довести до эффективной из-за побочных эффектов, могут быть назначены корректоры. Так, если у больных МСА на «пути» увеличения дозы леводопы встает ортостатическая гипотензия, для её коррекции могут быть использованы флудрокортизон и/или мидодрин, на фоне приёма которых дозу леводопы иногда удаётся довести до эффективного уровня. При деменции с тельцами Леви дозу леводопы иногда не удаётся поднять из-за психотических осложнений. Однако под «прикрытием» антипсихотического корректора (атипичного нейролептика или ингибитора холинэстеразы) двигательные функции больного могут быть существенно улучшены без ухудшения его психического статуса.
6. Важное значение имеет коррекция других синдромов и сопутствующих заболеваний. Ошибочное впечатление о неэффективности противопаркинсонической терапии может создавать депрессия. Назначение антидепрессантов в этих случаях может существенно улучшать состояние пациентов.
7. Современные методы стереотаксических вмешательств, например, стимуляция глубинных структур мозга, позволяют добиваться при БП успеха в тех случаях, когда фармакологические методы коррекции оказываются недостаточно эффективными, например, при грубом дрожательном гиперкинезе или тяжёлых флуктуациях и дискинезиях. Однако при абсолютной резистентности к препаратам леводопы, а также в тех случаях, когда паркинсонизм вызван не БП, а сосудистым паркинсонизмом или мультисистемными дегенерациями ЦНС, нейрохирургические вмешательства, как правило, неэффективны. Исключением из этого правила является болезнь Галлервордена-Шпатца, при которой стимуляция бледного шара может вызывать клиническое улучшение.
8. У пациентов и их родственников необходимо формировать разумный уровень ожиданий, позволяющий заметить хотя бы небольшое улучшение функциональных возможностей больных.

Литература
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Медпресс, 1999; 415.
2. Левин О.С. Сосудистый паркинсонизм // Неврологический журнал.1997; 4: 42-51.
3. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма. Автореф. диссерт. ….докт. м.н. М.: 2003; 36.
4. Левин О.С., Амосова Н.А. Дифференциальная диагностика атипичного паркинсонизма. В кн.: Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств. М.: 2000; 71-83.
5. Левин О.С., Федорова Н.В, Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2003; 3: 54-60.
6. Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2005; 5: 41-49.
7. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: 2006; 256.
8. Экстрапирамидные расстройства. Руководство для врачей. М.: Медпресс-информ, 2003; 780.
9. Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т. Паркинсонизм: клиника, диагноз и дифференциальный диагноз // Русский Медицинский журнал. 2002; 8: 10: 418-425.
10. Dubois B., Pillon B. Cognitive and behavioral aspects of movement disorders / In: J.Jankovic, E.Tolosa (eds). Parkinson’s disease and movement disorders. 3nd ed. Baltimore. Williams&Wilkins, 1998; 837-858.
11. Gibb W.R., Lees A.J. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988; 51: 745-752.
12. Gilman S., Low P., Quinn N. et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy // J. Neurol. Sci. 1999; 163: 94-98.
13. Hughes A.J. Diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease:a clinico-pathological study of 100 cases // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992; 55: 181-184.
14. Litvan I., Campbell G., Mangone C.A. et al. Wich clinical features differentiate progressive supranuclear palsy from related disoreders? // Brain. 1997; 120: 65-74.
15. Litvan I., Bhatia K., Burn D.J. et al. SIC Task force appraisal of clinical diagnostic criteria for parkinsonian disorders //Mov. Disord. 2003; 18: 467-486.
16. McKeith I.G., Galasko D., Kosaka K. et al. Consensus guidlines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies // Neurology. 1996; 47: 113-1124.
17. Muller J.,Wenning G.K.,Jellinger K., et al. Progression of Hoehn and Yahr stages in Parkinsonian disorders: a clinicopathologic study // Neurology. 2000; 55: 888-891.
18. Oertel W. Н., Quinn N. P. Parkinsonism. Neurological Disorders: Course and Treatment. – New York, 2002; 715-772.
19. Wenning G.K., Ben-Shlomo Y., Hughes A. et al. What clinical features are most useful to distinguish definite multiple system atrophy from Parkinson’s disease? // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000; 68: 434-440.
20. Zesiewicz T., Baker M.J., Wahba M. et al. Autonomic nervous system dysfunction in Parkinson’s disease // Current Treatment Options in Neurology. 2003; 5: 149-160.

Ю.В. Ерпулева1, Г.Г. Хадышьян2

1Детская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского, НИИ педиатрии и детской хирургии
2ООО «Нестле Россия»

Введение
Энтеральное питание больных с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и болезнью Крона является сложной и не до конца решённой проблемой. Особенно актуальны вопросы питания детей и взрослых с этими заболеваниями, так как неадекватное питание приводит к утяжелению заболевания, нарушению процессов роста и развития, дефициту многих макро- и микронутриентов.
Считается, что энтеральное питание имеет некоторые преимущества перед кортикостероидной терапией, так как оно эффективно в индукции ремиссии и имеет намного меньше побочных эффектов по сравнению с кортикостероидной терапией.
В научно-исследовательском Центре компании Нестле на протяжении последних 10 лет разрабатывался продукт, специально предназначенный не только для питания, но и для лечения больных с воспалительными заболеваниями кишечника. К настоящему времени этот продукт – полимерная смесь Модулен IBD® (Modulen IBD®) прошёл клинические испытания и активно используется в лечении больных.
Модулен IBD® – это специфическая полимерная смесь для перорального применения, которая адаптирована к пищевым физиологическим потребностям организма детей старшего возраста, подростков и взрослых.
Смесь Модулен IBD® изготовлена на основе белка казеина и насыщена трансформирующим фактором роста β (TGF-β), который, и определяет её терапевтическое действие. Энергетическая плотность смеси составляет 1,0 ккал/мл.
Первые исследования новой смеси показали, что Модулен IBD® обеспечивает ремиссию и в некоторых случаях заживление слизистой оболочки тонкой кишки у пациентов с активной фазой болезни Крона и НЯК. Существуют доказательства того, что при использовании энтерального питания уменьшается воспаление в слизистой оболочке с гистологическим улучшением и снижается количество клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины.
В данной статье приведены результаты клинических испытаний продукта Модулен IBD® в клиниках Евросоюза.
Благотворное влияние полимерного питания, обогащённого TGF-β у взрослых пациентов с активной стадией болезни Крона: опытное исследование (опубликовано в Annals of Gatroenterology. 2006, 19: 1: 66-71)
Различные генетические, иммунологические, окружающие факторы, основанные на эпидемиологических и базовых научных наблюдениях, могут лежать в основе воспалительных заболеваний кишечника (Inflammatory bowel disease – IBD). Большинство исследователей предполагают, что в основе иммунологических и генетических основ лежит воспалительный ответ, который влияет на окружающие факторы и организм в целом.
Воспалительные цитокины играют ключевую роль при воспалительных заболеваниях кишечника. В случае болезни Крона – это избранная активация Th-лимфоцитов, которые высвобождают продукцию провоспалительных цитокинов таких как IL-1, IL-6 IL-12 и TNF-α.
Вклад иммунной системы в развитие кишечного воспаления подразумевает новые терапевтические перспективы, в которых питанию отводится особенная роль. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника цель нутритивной поддержки – это не только улучшить нутритивный статус, но также смягчить воспалительный иммунологический ответ для того, чтобы снизить активность процесса и привести к клинической ремиссии [1].
Известны многие факторы, представленные в кишечнике – EGF-зависимый пептид (EGF, TGF-α, гепарин-связанный EGF-зависимый пептид, амфирегулин, и бетацеллулин). Между тем, TGF-β – мультифункциональный полипептид (цитокин), представленный в человеческом и коровьем молоке, играет важную роль при развитии устойчивости к агрессии, предупреждает аутоиммунный и противовоспалительный ответ [2]. Это потенциальный ингибитор эпителиальных клеток роста, который стимулирует эпителиальную клеточную дифференцировку. С другой стороны, установлено, что интестинальная адаптация во многом зависит от энтерального питания, и вероятно многие факторы развития вовлекаются в адаптацию.
Нутритивное лечение полимерными смесями, обогащёнными TGF-β применяется у детей с терминальным илеумом при болезни Крона с положительными результатами. Также современные данные исследования экспериментальных колитов у крыс предполагают, что IL-10 в питании крыс с TGF-β приводит к повышению массы тела, нет развития диареи и пролапса, снижения патофизиологических значений [3, 4].
Представленное исследование показывает использование диеты, обогащённой TGF-β, понижает активность заболевания у взрослых пациентов с умеренной и средней активностью болезни Крона.

Пациенты и методы
29 пациентов с болезнью Крона в острой фазе были обследованы после получения согласия и одобрения Этическим комитетом. Основные клинические и демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Дизайн и процедуры
Все пациенты получали лечение условной лекарственной терапией, все другие терапевтические вмешательства (например, жидкостное и электролитное возмещение) были использованы в каждом конкретном случае. Дополнительно все пациенты получали Модулен IBD® 50,0 г 5 раз в день, как единственную диету в течение 4 недель. Модулен IBD® – это полимерная диета на основе казеина – белковый компонент, который обогащен TGF-β (> 24 р.р.m). Белок представлен в 14 %, углеводы – 14 %, жир – 42 %. Смесь без лактозы и глютена, углеводный компонент представлен мальтодекстрином, жировой компонент состоит из молочного жира (55,6 %), масла пшеницы (13,9 %) и среднецепочечных триглицеридов (26,1 %). Осмолярность – 312 мосм/л. В состав входит адекватное количество витаминов, минеральных веществ, микроэлементов. Разведение смеси очень простое. Пациент может развести 50,0 г Модулен IBD® в 210,0 мл воды, использовать продукт в течение 30 минут. Каждый приём обеспечивает поступление в организм 210 ккал. Таблица 2 показывает основные ингредиенты сухой смеси Модулен IBD®.
Лекарственная терапия была без изменений в течение приёма ЭП. Так, 17 из 29 пациентов продолжали получать: меcалазин (mesalazine) – 7 пациентов, метронидазол (metronidazole) – 3 пациента, меcалазин + азатиоприн (mesalazine + azathioprine) – 4 пациента, бутесонид (butesonide) – 1 пациент и лечение инфликсимабом (infliximab) – 2 пациента.
Антропометрия. Вес, рост, окружность плеча, складки трицепса и подкожной клетчатки были измерены в соответствии со стандартной антропометрической техникой. Антропометрические параметры были оценены до и после лечения.
Оценка активности процесса и тяжести клинического состояния. Активность заболевания была исследована в начале и на 4-й неделе после лечения, используя индекс активности болезни Крона (CDAI). Пациенты были распределены по тяжести заболевания от умеренной тяжести (CDAI: 150-200 – 17 пациентов) до средней тяжести заболевания (CDAI: 201-400 – 12 пациентов).
Ответ на лечение был распределён следующим образом:

Лабораторные исследования. Различные показатели крови были определены до и после лечения. Эти параметры включали маркеры воспаления (СОЭ, СРБ), уровни витаминов и микроэлементов, исследованы другие биохимические показатели (электролиты, гемоглобин, альбумин и др.).
Статистический анализ. Для статистической обработки результатов был использован t-тест. Результаты считались достоверными, если достоверность (р) составляла менее 0,05.

Результаты исследования
Клиническая характеристика. Клиническая ремиссия и улучшение состояния были отмечены в 11 (38 %) и у 9 (31 %) из 29 соответственно. Наилучшие показатели отмечены у 69 % (20 из 29) пациентов. Без изменений – у 6 (21 %) и ухудшение отмечено у 3 (10 %) из 29 пациентов (10 %). CDAI был значительно снижен в сравнении со значением до лечения (266 ± 63 и 176 ± 43) (р Антропометрия. Статистическое улучшение отмечено у всех пациентов по сравнению с показателями до лечения (табл. 3).
Нутритивные показатели и биохимические параметры. Значительное улучшение большинства нутритивных и биохимических параметров в исследовании было отмечено к концу 4-й недели (табл. 4).
Интересно отметить, что улучшились фракции липопротеидов высокой плотности (HDL) и снизились показатели липопротеидов низкой плоскости (LDL).
Воспалительные и иммунологические показатели. Значительное снижение СРБ, фибриногена и СОЭ было отмечено после 4-й недели лечения (табл. 5).
Пациенты с фистулами. У 4 из 8 пациентов с энтерокутанеальными фистулами отмечено уменьшение (менее 50 %) секреции после четырёх недель лечения. У одного – специфический эффект диеты – фистула почти закрылась.
Другие эффекты. Отмечены негативные симптомы, характерные для нутритивной поддержки: у 1 пациента диарея, у одного – тошнота. У всех остальных питание хорошо переносилось.
Продолжительность лечения. 10 пациентов использовали 100 г специфической диеты (2 дозы Модулен IBD® в день + 2 приёма традиционной пищи) – более 12 месяцев. У всех пациентов отмечено улучшение клинического состояния.

Выводы
Это проспективное клиническое исследование показало, что энтеральное лечение с использованием смеси, обогащенной TGF-β эффективно стимулирует ремиссию и значительно эффективно у взрослых пациентов с умеренной и средней степенью активности болезни Крона. Помимо этого, клинический ответ связан с уменьшением воспалительных показателей сыворотки, включая СРБ и СОЭ. В конечном итоге все нутритивные параметры улучшились к концу лечения. Показатели ремиссии улучшились в 70 % случаев после 4 недель использования, предварительные результаты показали, что медикаментозное лечение, включающее кортикостероиды иммуносупрессивную и иммуномодулирующую диету позволяет улучшить результаты [6-8].
Важным фактором является улучшенное вкусовое качество данного продукта, что позволяет использовать его без каких-либо проблем в пероральном питании.

Литература
1. Gassull M.A., Cabre E. Nutrition in inflammatory bowel disease // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2001; 4: 561-569.
2. Murphy M.S. Growth factors and the gastrointestinal // Tract. Nutrition. 1998: 14: 771-774.
3. Oz H.S., Ray M., Chen T.S., McClain C.J. Efficacy of a trans forming growth factor beta 2 containing nutritional support formula in a murine model of inflammatory bowel disease // J Am Coll Nutr. 2004; 23: 220-226.
4. Schiffrin E.J., Yousfi M.E., Faure M., Combaret L., Donnet A., Blum S., Obled C., Breuille D. Milk casein-based diet containing TGF-beta controls the inflammatory reaction in the HLA-B27 transgenic rat model // JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2005; 29: 4 Suppl: S141-148.
5. Fell J.M.E., Paintin M. Arnaud-Battandier F., et al. Mucos al healing and a fall in mucosal proinflammatory cytokine mRNA induced by a specific oral polymeric diet in pediatric Crohn’s disease // Aliment Pharmacol. 2000; 14: 281-289.
6. Maichow H., Ewe K., Brandes J.W. et al. European Cooperative Crohn’s disease study (ECCDS): results of drug treatment // Gastroenterology. 1984; 86: 249-266.
7. Pearson M., May G.R., Fick G.H., Sutherland L.R. Azathioprine and 6-mercapropurine in Crohn’s disease: a metaanalysis // Ann Intern Med. 1995; 123: 132-142.
8. Lim W.C., Hanauer S.B. Emerging biological therapies in inflammatory bowel disease // Gastroenterological Disorders. 2004; 4: 66-85.

И.Э. Степанян

ГУ ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва

Хорошо известный пульмонологам и терапевтам Беродуал вот уже более четверти века широко используется во многих странах как эффективное бронхорасширяющее средство. Идея создания комбинированного бронхолитика, два компонента которого оказывали бы действие на различные механизмы бронхоспазма, оказалась удачной и обеспечила успешное использование препарата на протяжении многих лет.
Беродуал представляет собой комбинацию селективного β2-адреномиметика фенотерола гидробромида и блокатора М-холинорецепторов – ипратропия бромида. Связываясь с β2-адренорецепторами, фенотерол через стимуляторный Gs-белок активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению образования цАМФ, который в свою очередь активирует протеинкиназу А. Последняя фосфорилирует белки-мишени в клетках гладких мышц, что приводит к фосфорилированию киназы лёгкой цепи миозина, подавлению гидролиза фосфоинозина и открытию кальций-активируемых быстрых калиевых каналов.
Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, он предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов. Препарат также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Кроме того, высокие дозы фенотерола усиливают мукоцилиарный транспорт. Фенотерол также проявляет свойства стимулятора дыхания. Влияние фенотерола на сердечную деятельность, проявляющееся увеличением частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено стимуляцией β-адренорецепторов сердца и в терапевтических дозах выражено незначительно.
Ипратропия бромид эффективно устраняет бронхоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва, уменьшает секрецию бронхиальных желез. При ингаляционном введении препарат вызывает бронходилатацию, обусловленную, главным образом, локальным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.
Оба компонента Беродуала выпускаются по отдельности как самостоятельные препараты, которые известны в нашей стране под названиями Беротек и Атровент, и также широко используются в качестве эффективных бронхолитиков. При совместном применении фенотерола гидробромида и ипратропия бромида бронхолитический эффект достигается за счёт сочетанного воздействия на различные точки приложения и патогенетические механизмы. Фенотерол обеспечивает быструю бронходилатацию путём стимуляции β2-адренорецепторов, расположенных преимущественно в дистальных отделах дыхательных путей. Холиноблокатор ипратропия бромид оказывает действие на М-холинорецепторы в проксимальных отделах бронхиального дерева, его эффект наступает через полчаса после ингаляции. Сочетание двух препаратов обеспечивает взаимное усиление и большую широту терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением проходимости дыхательных путей. Возможность добиться терапевтического эффекта с использованием более низкой дозы β-агониста позволяет избежать побочных эффектов и развития тахифилаксии.
В Россию поставляются две лекарственные формы Беродуала:

Испытания порошкового ингалятора Беродуала у больных с обратимой обструкцией бронхов показали, что его эффективность и безопасность не уступали ДАИ [1].
В последние годы компанией Берингер Ингельхайм Фарма ГМБХ была создана оригинальная беспропеллентная дозирующая система – Респимат (Respimat), и Беродуал уже производится в этой форме.
Свойства Беродуала были всесторонне изучены в многочисленных исследованиях, большинство из которых были проведены в первые годы его применения.
Было показано, что комбинация фенотерола гидробромида/ипратропия бромида у больных бронхиальной астмой в первый же день приводила к выраженному бронхорасширяющему эффекту, который сохранялся на протяжении 3 месяцев, и не вызывала тахифилаксии [2].
Сравнение результатов как разового применения, так и длительного лечения сальбутамолом и комбинацией фенотерола гидробромида/ипратропия бромида (Дуовента) пациентов с бронхообструктивными заболеваниями выявило преимущество комбинированного препарата, который демонстрировал лучшую эффективность (уменьшение кашля, одышки в дневное и ночное время, предотвращение эпизодов бронхоспазма, уменьшение потребности в дополнительных ингаляциях бронхолитика) и комплаенс пациентов [3-6].
Способность Беродуала уменьшать выраженность индуцированного кашля как у здоровых добровольцев, так и у астматиков, оказалась более выраженной по сравнению с ипратропием и окситропием [7].
Сравнение эффективности комбинированных препаратов фенотерола гидробромида/ипратропия бромида, содержащих различные дозы компонентов (Беродуал – 50 мкг фенотерола, 20 мкг ипратропия и Дуовент – 100 мкг и 40 мкг соответственно), у больных со стабильной бронхиальной астмой было проведено с целью определения оптимального режима дозирования. Результаты применения обоих препаратов по 2 дозы 4 раза в день в течение 3 месяцев показали идентичность влияния обоих препаратов на показатели пикфлоуметрии и спирографии [8].
3-месячное применение Дуовента у пациентов с ХОБЛ старше 60 лет показало отчётливое уменьшение симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости, отсутствие тахифилаксии и выраженных нежелательных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [9].
В нашей стране опыт применения Беродуала имеет более чем 20-летнюю историю. Препарат зарекомендовал себя как высокоэффективный бронхолитик, который можно с успехом применять для лечения больных ХОБЛ, бронхиальной астмой, бронхообструктивного синдрома при туберкулезе лёгких [10-12].
В конце XX века ДАИ Беродуала претерпел вынужденные изменения. До конца XX века в качестве пропеллента (газа-носителя частиц лекарств в аэрозоле) для ДАИ Беродуала использовался хлорофлюорокарбон (фреон). Доказанная эффективность и безопасность для пациентов фреон-содержащих ДАИ в то время привела к широкому их распространению. В середине 1990-х годов только в Европе ежегодно выпускали до 500 млн. ДАИ, для изготовления которых требовалось около 10 000 тонн фреона. Проблема оказалась в том, что содержавшийся в ДАИ фреон попадал в атмосферу и разрушал озоновый слой, защищающий земную поверхность от вредоносного ультрафиолетового излучения. Согласно Венской Конвенции (1985) и Монреальскому Протоколу (1987) международным сообществом было решено отказаться от производства и потребления субстанций, разрушающих озоновый слой Земли. В 1993 г. Европейской Комиссией было выпущено руководство по замене хлорофлюорокарбона в медицинских препаратах. В соответствии с изменившимися требованиями, в конце XX в. был разработан новый ДАИ – Беродуал Н, содержащий в качестве пропеллента безопасный для озонового слоя тетрафторэтан. Многочисленные сравнительные исследования фреонового и бесфреонового ДАИ Беродуала не выявили существенных различий их эффективности и безопасности для пациентов [13-15]. К тому же ДАИ нового поколения не оказывают охлаждающего действия на слизистую дыхательных путей, которое было свойственно фреон-содержащим ингаляторам. С начала XXI в. в России вместо старого ДАИ – Беродуала стали использовать новый – Беродуал Н.
В настоящее время показания для назначения Беродуала чётко определены. Ингаляции дозированного аэрозоля Беродуала Н применяют в качестве средства «скорой помощи» для снятия явлений бронхоспазма при бронхиальной астме и ХОБЛ любой степени тяжести, а также для длительной плановой бронхорасширяющей терапии у пациентов со стабильной ХОБЛ ІІ-ІV стадий [16, 17]. Беродуал также эффективен при других заболеваниях, протекающих с нарушением проходимости дыхательных путей (бронхоэктатической болезни, экзогенном аллергическом альвеолите и др.) и с успехом применяется для лечения бронхиальной обструкции, которая может возникать у больных пневмонией, острым бронхитом, туберкулезом лёгких [18].
Безусловным достоинством Беродуала является возможность применения его в виде раствора для ингаляций с помощью небулайзера. Небулайзерные ингаляции раствора Беродуала широко используют в интенсивной терапии пациентов с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ любой тяжести, а также назначают для планового лечения в случаях, когда пациенты не могут полноценно использовать дозированный ингалятор (маленькие дети, пациенты преклонного возраста и пр.) [19, 20]. Показания для применения раствора Беродуала через небулайзер возникают в случаях необходимости применения высоких доз бронхолитиков, затруднения координации вдоха и впрыскивания лекарства из ДАИ, при ОФВ1Беродуал удобен для применения как в клинической, так и в амбулаторной практике. Высокий уровень безопасности Беродуала делает возможным его широкое использование как у детей младшего возраста, так и у пожилых пациентов [23].
Беродуал можно применять при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы. После ингаляции препарата даже в высоких дозах, как правило, не отмечается кардиотоксических реакций. Результаты проведения небулайзерной терапии Беродуалом у пациентов с обострениями бронхиальной астмы и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь) показали, что препарат не оказывал заметного кардиотоксического действия [24].
Имеется опыт успешного применения небулайзерных ингаляций Беродуала у больных ХОБЛ, находившихся на ИВЛ [25].
Безопасность применения Беродуала доказана результатами многих исследований, тем не менее необходимо помнить об особенностях лекарственных взаимодействий, наличии ряда противопоказаний к применению препарата и возможности возникновения нежелательных эффектов.
Компоненты Беродула хорошо совместимы между собой в ДАИ и растворе для небулайзера. Одновременное применение других β-адреномиметиков, антихолинергических средств системного действия, ксантиновых производных (например, теофиллина) может усиливать не только бронхорасширяющее действие, но и побочные эффекты Беродуала. Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия Беродуала при одновременном применении β-адреноблокаторов. Гипокалиемия, связанная с применением β-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, стероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжёлыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование уровня калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать β-адренергические средства пациентам, получающим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т. к. эти препараты могут усиливать действие β-адренергических средств. Ингаляции галогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, усиливают влияние β-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение Беродуала с глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.
Беродуал нежелательно назначать пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тахиаритмией, повышенной чувствительностью к фенотерола гидробромиду, атропиноподобным препаратам или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, сахарном диабете, недавно перенесённом инфаркте миокарда, тяжёлых органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря, муковисцидозе, в 1-м триместре беременности, в период грудного вскармливания. Следует учитывать возможность ингибирующего влияния Беродуала на сократительную активность матки.
Наиболее частыми нежелательными эффектами являются тремор рук, нервозность, сухость во рту и изменение вкуса; реже отмечаются головная боль, головокружение, тахикардия, особенно у пациентов с отягощающими факторами.
Возможны также:

Симптомы передозировки Беродуала обычно бывают связаны с избыточной стимуляцией β-адренорецепторов под действием фенотерола. Наиболее вероятно появление учащённого сердцебиения, мелкого тремора скелетной мускулатуры, артериальной гипо- или гипертензии, увеличения разницы между систолическим и диастолическим АД, экстрасистолии, стенокардии, аритмии и чувства приливов крови к лицу, усиления бронхообструкции. Применение фенотерола в высоких дозах может приводить к стимуляции β1-адренорецепторов, воздействовать на обмен веществ: вызывать липолиз, гликогенолиз, гипергликемию и гипокалиемию (за счёт повышенного поглощения калия скелетной мускулатурой), угнетать сократительную активность матки. Возможные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), выражены слабо и транзиторны, что объясняется широким терапевтическим диапазоном доз этого препарата и его местным применением.
Лекарственные формы Беродуала постоянно совершенствуются с учётом изменяющихся требований медицинской практики. Наряду с переходом на бесфреоновые формы ДАИ развивается направление по созданию оригинальных беспропеллентных дозирующих систем, например, Респимат. Изучение эффективности ингаляционной терапии Беродуалом у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с использованием Респимата в сравнении с фреоновым ДАИ показало, что профиль безопасности при использовании обоих ингаляционных устройств был одинаков, а эффект от введения 50 мкг фенотерола/20 мкг ипратропия через Респимат был эквивалентен таковому от вдвое большей дозы, введённой с помощью ДАИ, т. е. была доказана высокая экономическая эффективность применения нового ингаляционного устройства. [26-28].
Таким образом, многолетний опыт использования Беродуала у больных с бронхообструктивными заболеваниями дает основание утверждать, что, несмотря на появление новых эффективных бронходилататоров, этот оригинальный комбинированный препарат не утратил своего значения и ещё надолго останется в клинической и амбулаторной практике.

Литература
1. Rammeloo R.H., Luursema P.B., Sips A.P. et al. Therapeutic equivalence of a fenoterol/ipratropium bromide combination (Berodual) inhaled as a dry powder and by metered dose inhaler in chronic obstructive airway disease // Respiration. 1992; 59: 322-326.
2. Carlone S., Angelici E., Palange P. et al. Tolerance to inhaled Duovent. A long-term study // Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 218-221.
3. Flint K.C., Hockley B., Johnson N.M. A comparison between a combination of ipratropium bromide plus fenoterol in a single metered dose inhaler (Duovent) and salbutamol in asthma // Postgrad. Med. J. 1983; 59: 724-725.
4. Imhof E., Elsasser S., Karrer W. et al. Comparison of bronchodilator effects of fenoterol/ipratropium bromide and salbutamol in patients with chronic obstructive lung disease // Respiration. 1993; 60: 84-88.
5. Macaluso S., Del Torre L. Efficacy and compliance to prolonged Duovent treatment of bronchospasm. Comparison with salbutamol // Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 222-225.
6. Philip-Joet F., Reynaud-Gaubert M., Jirou-Najou J.L., Arnaud A. Comparison of Berodual and salbutamol in asthma: a multicenter evaluation // Respiration. 1990; 57: 379-383.
7. Lowry R, Wood A, Johnson T, Higenbottam T. Antitussive properties of inhaled bronchodilators on induced cough // Chest. 1988; 93: 1186-1189.
8. Frølund L., Madsen F., Svendsen U.G., Weeke B. Comparison of two aerosols containing both fenoterol and ipratropium in a high (Duovent) and low (Berodual) concentration, respectively // Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 270-273.
9. Cecere L., Funaro G., De Cataldis G. et al. Long-term treatment with ‘Duovent’ in elderly patients affected by chronic obstructive lung disease // Respiration. 1986; 50: Suppl. 2: 245-248.
10. Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Пашкова Т.Л. и др. Беродуал в лечении бронхиальной астмы // Сов. Meд. 1985; 11: 81.
11. Визель А.А., Яушев М.Ф., Мустафин Р.Р., Гончарова Л.В. Бронхолитическая активность дозируемых аэрозолей при активном туберкулезе органов дыхания // Пробл. туберк. 1995; 2: 7-9.
12. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Ноников Д.В. и др. Опыт длительного применения беродуала в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом // Teр. архив. 1999; 3: 22-24.
13. Шмелев Е.И. Бесфреоновые жидкостные ингаляторы в лечении обструктивных заболеваний лёгких // РМЖ. 2002; 23.
14. Maesen F.P., Greefhorst L.P., Smeets J.J. et al. Therapeutic equivalence of a novel HFA134a-containing metered-dose inhaler and the conventional CFC inhaler (Berodual) for the delivery of a fixed combination of fenoterol/ipratropium bromide. A randomized double-blind placebo-controlled crossover study in patients with asthma // Respiration. 1997; 64: 273-280.
15. Huchon G., Hofbauer P., Cannizzaro G. et al. Comparison of the safety of drug delivery via HFA- and CFC-metered dose inhalers in CAO // Eur. Respir. J. 2000; 15: 663-669.
16. Горячкина Л.А., Дробик О.С. Фармакотерапия обструктивных заболеваний лёгких: комбинированный бронхолитик Беродуал Н // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2006; 8.
17. Шмелев Е.И. Применение фиксированной комбинации бронходилататоров (фенотерол + ипратропиум) при обострениях хронической обструктивной болезни лёгких // Трудный пациент. 2007; 15-16.
18. Шмелев Е.И., Куклина Г.М. Современные принципы лечения бронхиальной обструкции у больных туберкулёзом лёгких // Пробл. туберк. 2001; 7: 36-40.
19. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика ингаляционных бронхолитических средств, применяемых в одной дозе через небулайзер у больных с тяжёлыми обострениями бронхиальной астмы // Тер. архив. 2002; 3: 17-21.
20. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Абубикиров А.Ф. Применение небулайзерной терапии беродуалом у пациентов с обострением хронического обструктивного бронхита // Тер. архив, 2000; 3: 26-28.
21. Лещенко И.В., Улыбин И.Б., Бушуев А.В. Клиническая и экономическая эффективность небулайзерной терапии в неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы // Тер. Архив. 2000; 8: 13-16.
22. Сидорова Л.Д., Герман Е.Ю., Логвиненко А.С., Короленко Л.П. Использование небулайзера как новый метод введения лекарств при лечении приступов удушья у больных бронхиальной астмой // Тер. архив. 1999; 3: 17-18.
23. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
24. Маколкин В.И., Овчаренко С.И., Передельская О.А., Акскльрод А.С. Эффект высоких доз бронхолитиков на состояние сердечно-сосудистой системы во время лечения тяжёлых обострений бронхиальной астмы // Кардиология. 2004; 2: 65-69.
25. Guerin C., Chevre A., Dessirier P. et al. Inhaled fenoterol-ipratropium bromide in mechanically ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1036-1042.
26. Kässner F., Hodder R., Bateman E.D. A review of ipratropium bromide/fenoterol hydrobromide (Berodual) delivered via Respimat Soft Mist Inhaler in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Drugs. 2004; 64: 1671-1682.
27. Kilfeather S.A., Ponitz H.H., Beck E. et al. Improved delivery of ipratropium bromide/fenoterol from Respimat Soft Mist Inhaler in patients with COPD // Respir. Med. 2004; 98: 387-397.
28. Vincken W., Bantje T., Middle M.V. et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ipratropium Bromide plus Fenoterol via Respimat Soft Misttrade mark Inhaler versus a Pressurised Metered-Dose Inhaler in Asthma // Clin. Drug Investig. 2004; 24: 17-28.