А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова, Г.С. Нуралиева

ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава, Москва

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одним из самых распространённых заболеваний современного общества и одной из ведущих причин летальности [1]. Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью является развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только назначения дополнительной терапии, но и госпитализации больных [2]. Частое возникновение обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни [3], и, возможно, ведёт к более быстрому прогрессированию заболевания [4]. Более того, тяжёлое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности, является основной причиной смерти больных ХОБЛ [5].
Бактериальная инфекция считается ведущей причиной обострений хронического бронхита (ХБ) и ХОБЛ. По данным ряда исследований, бактериальные патогены выявляют у 50-60 % больных с обострением ХОБЛ, чаще всего выделяют Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [6, 7]. У больных c тяжёлой ХОБЛ значительно возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, в т. ч. Pseudomonas aeruginosa [8-10]. Своевременная адекватная антимикробная терапия у больных с тяжёлым обострением ХОБЛ позволяет значительно улучшить прогноз пациентов [11].
К числу современных перспективных препаратов для терапии больных с обострением ХБ и ХОБЛ относится левофлоксацин, характерный представитель «респираторных» фторхинолонов. В отличие от препаратов более ранних генераций (офлоксацина, ципрофлоксацина), левофлоксацин обладает более высокой активностью по отношению к S. pneumoniae [12]. При этом левофлоксацин сохраняет высокую активность и по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и рекомендован для терапии инфекции, вызванной P. aeruginosa [1]. Кроме того, новые фторхинолоны имеют удобный режим дозирования – применяются 1 раз в сутки, что значительно повышает комплаенс больных к проводимой терапии [13].
Высокая клиническая и микробиологическая эффективность левофлоксацина при обострении ХОБЛ была продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [14-22].
В связи с появлением первого отечественного дженерика левофлоксацина (Флорацид, ОАО «Отечественные лекарства») нами было проведено исследование клинической и микробиологической эффективности, безопасности и переносимости Флорацида у больных с обострением ХОБЛ.

Материалы и методы

Пациенты
Критерии включения пациентов в исследование:

Критерии исключения больных из исследования:

Дизайн исследования: открытое несравнительное проспективное исследование. В исследование планировалось включить 20 пациентов с обострением ХОБЛ, госпитализированных в пульмонологическое отделение стационара. Всем больным назначали левофлоксацин (Флорацид, ОАО «Отечественные лекарства») по 500 мг (1 таблетка) внутрь, длительность антибактериальной терапии составляла 7 дней. В случае обнаружения в мокроте микроорганизма P. aeruginosa препарат назначался по 750 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Помимо этого, все пациенты получали стандартную общую терапию обострения ХОБЛ (бронхолитики, глюкокортикостероиды, кислород и др.). Оценка клинической, микробиологической эффективности терапии, а также переносимости терапии проводилась через 3, 7 и 14 дней от начала антимикробной терапии.

Оценка клинической эффективности
Симптомы обострения ХОБЛ (кашель, продукция мокроты, одышка) оценивали исходно, на 3, 7 и 14-й дни от начала исследования. Оценка клинических симптомов (кашель, количество мокроты, одышка) во время визитов проводилась по 4-балльной шкале: 0 – нет симптома, 1 – слабая выраженность симптома, 2 – умеренная выраженность симптома, 3 – сильная выраженность симптома.
Оценка клинической эффективности проводилась по окончании антибиотикотерапии (7 и 14-й дни от начала исследования) с учётом рекомендаций Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств [24]. Клинический эффект считали эффективным при исчезновении всех симптомов и объективных признаков инфекции, их возвращении к исходному уровню (до обострения), достижении ремиссии без дополнительной антибактериальной терапии. Дополнительным критерием достаточности антибиотикотерапии было уменьшение количества лейкоцитов крови и улучшение функциональных показателей.
Оценка функции внешнего дыхания проводилась путём анализа кривой «поток-объём» на спироанализаторе Flowscreen (Erich Jaeger, Германия) перед началом антимикробной терапии и на 7-й/14-й день исследования. При анализе спирометрии использовались показатели: объём форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), жизненная ёмкость лёгких (ЖЕЛ) и форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ). Оценка полученных результатов проводилась путём сопоставления данных с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского Сообщества Стали и Угля [25].

Оценка бактериологической эффективности антибактериальной терапии
Материалом для бактериологического исследования служила мокрота, полученная после глубокой экспекторации. Порция мокроты, имеющая визуально наибольшую «гнойность», окрашивалась по Граму, после чего под малым увеличением проводился подсчёт эпителиальных клеток и лейкоцитов. Только образцы мокроты, удовлетворявшие критериям Murrey-Washington – менее 10 эпителиальных клеток и более 25 лейкоцитов в поле зрения (і 100) – исследовали на культуры микроорганизмов [26]. Чувствительность изолятов к антибактериальным препаратам определяли при помощи диско-диффузионного метода, согласно рекомендациям NCCLS [27].
Оценка микробиологической эффективности лечения осуществлялась по окончании антибиотикотерапии (7-й/14-й день лечения). Для её оценки использовались критерии Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств [24]. Эрадикацию, предполагаемую эрадикацию и колонизацию расценивали как положительный результат. Персистенцию, предполагаемую персистенцию, рецидив, суперинфекцию и необходимость назначения альтернативной или дополнительной антибиотикотерапии в связи с резистентностью микроорганизма к левофлоксацину расценивали как неудовлетворительный результат.

Оценка нежелательных явлений
Под нежелательным явлением понималось любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у пациентов во время приёма антибиотика. Нежелательные явления оценивались по витальным функциям пациента, любым клинически значимым изменениям лабораторно-инструментальных обследований. Определялась степень тяжести нежелательных явлений (лёгкая, средняя, тяжёлая) и их связь с исследуемым препаратом.

Оценка переносимости
Переносимость антибиотикотерапии оценивалась однократно по окончании исследования по следующей шкале: отличная – отсутствие побочных эффектов; хорошая – лёгкие побочные эффекты, не требующие медицинского вмешательства; удовлетворительная – умеренные побочные эффекты, необходимо назначение препаратов для их устранения; плохая – выраженные побочные эффекты, требующие отмены препарата.

Статистический анализ
Все численные данные представлены как mean ± SD. Достоверность различий одноименных количественных показателей внутри группы определялась при помощи парного t-критерия Student и критерия Wilcoxon. Кроме того, для оценки различий показателей внутри группы был использован тест ANOVA. Различия считались статистически достоверными при р
Результаты исследования

Пациенты
Исследуемую группу составили 20 пациентов, госпитализированных в стационар клинического отдела НИИ Пульмонологии в мае-сентябре 2006 г. Все пациенты удовлетворяли критериям включения/исключения. В исследовании приняли участие в основном пожилые люди (средний возраст 63,10 ± 8,58 лет), большинство больных (90,0 %) были активными курильщиками. Длительность заболевания составила 11,5 ± 5,8 лет (табл. 1).
По степени тяжести превалировали пациенты с тяжёлой стадией ХОБЛ (60,0 %), одинаково часто встречались больные со среднетяжёлой и крайне тяжёлой стадиями ХОБЛ (по 20,0 %). Частота обострения болезни до 1 раза в год была зарегистрирована у 3 больных, 1-2 раза в год – у 12 больных, 3 и более раз в год – у 5 пациентов. Из 20 больных ХОБЛ 17 имели сопутствующую патологию, из них у 15 больных – по 2-4 сопутствующих заболевания. Среди сопутствующей патологии наиболее часто встречались ИБС (60,0 %) и артериальная гипертензия (55,0 %).
Исследование завершили все 20 больных с обострением ХОБЛ, ни один из больных не выбыл из исследования из-за развития побочных эффектов. Продолжительность антибактериальной терапии у 18 больных составила 7 дней, а у 2 больных, у которых из мокроты были выделены штаммы P. aeruginosa – 14 дней. Длительность нахождения больных в стационаре составила 10,5 ± 2,9 дня.

Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии
Практически у всех больных с обострением ХОБЛ на фоне терапии левофлоксацином было отмечено клиническое улучшение. К 3-му и 7-му дням исследования отмечалось статистически значимое уменьшение кашля и одышки и снижение продукции мокроты (рис. 1). Динамика основных клинических симптомов больных во время курса терапии левофлоксацином представлена в таблице 2. Клиническое улучшение к 3-му дню терапии было отмечено у 15 больных (75 %), к 7-му – у 19 больных (95 %) и к 14-му дню – у 19 больных (95 %). Таким образом, клиническая эффективность антибактериальной терапии левофлоксацином составила 95 %.
На фоне терапии левофлоксацином у больных ХОБЛ наблюдались достоверные положительные изменения функциональных показателей: повышение ОФВ1 от 40,5 ± 14,7 % до 52,0 ± 18,6 %, р = 0,0001; повышение ФЖЕЛ от 68,3 ± 21,3 % до 79,6 ± 15,2 %, р = 0,005; повышение ЖЕЛ от 66,5 ± 20,2 % до 79,6 ± 15,2 %, р = 0,003 (рис. 2). Кроме того, на фоне проводимой терапии у больных ХОБЛ было отмечено снижение уровня гемоглобина крови (от 144,9 ± 20,1 до 137,8 ± 15,4 г/л, р = 0,013) и лейкоцитов крови (от 10,0 ± 3,3 до 8,0 ± 1,9 клеток і 109/л, р = 0,001).

Оценка бактериологической эффективности антибактериальной терапии
Из мокроты пациентов были выделены 11 патогенных штаммов. Ведущим возбудителем был S. pneumoniae, он был высеян в диагностически значимых титрах у 5 пациентов, реже встречались H. influenzae (2 больных), M. catarrhalis (1 больной) и S. aureus (1 больной). У двух пациентов из мокроты выделены штаммы P. aeruginosa, что требовало увеличения дозы препарата до 1500 мг в сутки.
К концу периода терапии была отмечена высокая бактериологическая эффективность левофлоксацина. Эрадикация и предполагаемая эрадикация патогенных микроорганизмов была отмечена в 81,8 % случаев (9 из 11 штаммов), при этом в 100 % случаев достигнута эрадикация S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. У 1 больного отмечена персистенция P. аeruginosa (при этом у него отмечено снижение титра возбудителей от 107 до 103 КОЕ/мл) и у 1 больного наблюдалась колонизация после доказанной эрадикации S. aureus (табл. 3).

Побочные эффекты и переносимость препарата
При лечении левофлоксацином побочные явления были отмечены у 3 пациентов (диарея – 1, тошнота – 1, сухость во рту – 1). Все побочные реакции были лёгкими и транзиторными, ни в одном случае не потребовалась отмена препарата из-за нежелательных реакций. Изменения биохимических показателей и ЭКГ отмечены не были.
Переносимость препарата была признана отличной у 85 % больных, хорошей – у 15 % больных. Все больные, включенные в исследование, отметили удобную форму назначения антибактериального препарата.

Обсуждение
Проведённое нами открытое несравнительное нерандомизированное исследование продемонстрировало, что терапия препаратом левофлоксацин (Флорацид) эффективна у госпитализированных больных с обострением ХОБЛ среднетяжёлого и тяжёлого течения – клиническая эффективность препарата по окончании терапии составила 95 %, а микробиологическая эффективность – 82 %. Флорацид хорошо переносился больными, не было отмечено развития серьёзных побочных реакций.
Фторхинолоны достаточно широко используются при терапии обострений ХБ и ХОБЛ. Препараты данного класса обладают привлекательными фармакокинетическими свойствами: способностью к высокой концентрации в слизистой бронхов и мокроте, высокой биодоступностью (70-95 %) и возможностью назначения в 1-2 приёма [12, 28]. Все фторхинолоны обладают высокой активностью в отношении H. influenzae и M. catarrhalis и других грамотрицательных бактерий, в т. ч. P. aeruginosa (ципрофлоксацин и левофлоксацин), внутриклеточных патогенов [12, 28]. Основным недостатком фторхинолонов ранних генераций (офлоксацина и ципрофлоксацина) является их невысокая активность в отношении S. pneumoniae. Новые фторхинолоны (левофоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) лишены данного недостатка и характеризуются высокой антипневмококковой активностью, включая и мультирезистентные штаммы [29]. Длительный период полувыведения препаратов и постантибиотический эффект делает возможным их назначение 1 раз в сутки.
Получены данные, что у больных с обострением ХБ и ХОБЛ новые фторхинолоны, по сравнению с антимикробными препаратами других классов, имеют более высокую микробиологическую эффективность и лучший профиль безопасности. Мета-анализ I. Siempos и соавт., основанный на 19 РКИ, был посвящён сравнению эффективности и безопасности макролидов, фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата при лечении больных с бактериальным обострением ХБ [30]. Данное исследование показало, что клиническая эффективность антимикробной терапии практически не различалась между группами пациентов, получавшими макролиды и фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и макролиды. Однако микробиологическая эффективность оказалась достоверно ниже у больных, принимавших макролиды, по сравнению с больными, получавшими фторхинолоны (отношение шансов (ОШ) 0,47; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,31-0,69). У больных, принимавших фторхинолоны, по сравнению с пациентами, получавшими макролиды, реже наблюдались рецидивы обострения ХБ в течение 26 недель после окончания антибиотикотерапии. Более высокая частота развития побочных реакций была отмечена при использовании амоксициллина/клавуланата по сравнению с фторхинолонами (ОШ 1,36; 95 % ДИ 1,01-1,85).
Эффективность левофлоксацина при обострении ХБ и ХОБЛ достаточно хорошо изучена в крупных проспективных исследованиях. В мультицентровом открытом исследовании, проведённом в России, клиническая эффективность левофлоксацина в дозе 500 мг/сут в течение 7 дней при обострении ХБ (704 пациента) составила 97,5 % [31], что сопоставимо и с результатами нашего исследования.
По данным проведённых РКИ, у больных с обострением ХБ и ХОБЛ клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина была сравнима с цефуроксимом [14, 17, 18], цефаклором [15], азитромицином [19], гемифлоксацином [20], моксифлоксацином [22], а микробиологическая эффективность превосходила таковую кларитромицина [21].
В открытом РКИ A. Ruiz-Gonzalez и соавт. проводилось сравнение долгосрочных эффектов терапии левофлоксацином в дозе 500 мг/сут в течение 10 дней и стандартной терапии (кларитромицин, цефуроксим, амоксициллин/клавуланат) в течение 10 дней у 116 больных с обострением ХОБЛ, госпитализированных в отделение неотложной терапии [32]. Группы больных ХОБЛ не различались между собой по летальности, числу повторных обострений, функциональным показателям, качеству жизни и продолжительности периода без обострений. Однако потребность в стационарном лечении при терапии левофлоксацином была достоверно меньше, чем при стандартной терапии (33,6 % и 65,8 %, р = 0,02). Таким образом, проведённое исследование свидетельствует о возможности снижения числа госпитализаций при терапии левофлоксацином у больных с обострением ХОБЛ.
К преимуществам левофлоксацина относится низкая вероятность селекции устойчивых микроорганизмов при его использовании. В то время как во всем мире, в том числе и в России, наблюдается тревожная тенденция повышения доли респираторных патогенов (в первую очередь, S. pneumoniae), резистентных к пенициллину и макролидам, антибиотикорезистентность к новым фторхинолонам пока низка [33, 34]. По данным многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II, проведённых в России в 1999-2005 гг., все исследованные штаммы S. pneumoniae были чувствительны к левофлоксацину, независимо от их резистентности к другим антимикробным препаратам [34]. Для левофлоксацина МПК50 и МПК90 составили 0,5 мг/л и 1,0 мг/л соответственно.
Несомненным достоинством левофлоксацина является возможность его использования при осложнённом обострении ХБ, в т. ч. при наличии факторов риска инфицирования P. aeruginosa [1, 35], т. е. практически у большинства больных с бактериальным обострением ХОБЛ, госпитализированных в стационар, что и было продемонстрировано в нашем исследовании. Установлено, что левофлоксацин в дозе 750 мг/сут обладает достаточной активностью в отношении синегнойной палочки [36]. У 2 больных с инфекцией P. aeruginosa мы использовали несколько большую дозу (1500 мг/сут), и при этом было достигнуто клиническое улучшение.
Привлекательной особенностью терапии левофлоксацином является хорошая переносимость препарата. В большинстве проведённых исследований, посвящённых левофлоксацину, нежелательные явления встречались редко, носили транзиторный характер и не требовали отмены препарата [31]. Левофлоксацин характеризуется минимальным влиянием на интервал QT и, следовательно, минимальной вероятностью аритмогенных эффектов [37].

Выводы
Антибактериальный препарат Флорацид является эффективным антибиотиком для терапии обострений ХОБЛ среднетяжёлого и тяжёлого течения – клиническая эффективность препарата по окончании терапии составляет 95 %, микробиологическая эффективность – 82 %. Флорацид удобен для приёма и хорошо переносится больными, не было отмечено развития побочных реакций, требующих отмены препарата.

Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. The 2006 report is available on www.goldcopd.com
2. Burge S., Wedzicha J.A. COPD exacerbations: definitions and classifications // Eur Respir J. 2003; 21: Suppl 41: 46s-53s.
3. Seemungal T.A.R., Donaldson G.C., Paul E.A. et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 1998; 151: 1418-1422.
4. Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik A., Wedzicha J.A. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2002; 57: 847-852.
5. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure // Monaldi Arch.Chest Dis. 1997; 52: 43-47.
6. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations // Chest. 1995; 108: Suppl 3: 43s-52s.
7. Ewig S., Rodriguez-Roisin R., Torres A. Indications for and choice of antibiotics in COPD / In: Similowski T, Whitelaw WA, Derenne J-P. (Eds.). Clinical management of chronic obstructive pulmonary disease. New York: Marcel Dekker Inc, 2002: 427-449.
8. Fagon J-Y., Chastre J., Trouillet J-L. et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis // Am Rev Resp Dis. 1990; 142: 1004-1008.
9. Soler N., Torres A., Ewig S. et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring mechanical ventilation // Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1498-1505.
10. Авдеев С.Н., Шанина А.Г., Чучалин А.Г. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью // Клин Микробиол Антимикр Химиотер. 2005; 7: 3: 245-254.
11. Nouira S., Marghli S., Belghith M., et al. Once daily oral ofloxacin in in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo-controlled trail // Lancet. 2001; 358: 2020-2025.
12. O’Donnell J.A., Gelone S.P. The newer fluoroquinolones // Infect Dis Clin N Am. 2004; 18: 691-716.
13. Greenberg R.N. Overview of patient compliance with medication dosing: a literature review // Clin Ther. 1994; 6: 592-9.
14. De Abate C.A., Russel M., McElvaine P. et al. Safety and efficacy of oral levofloxacin versus cefuroxime axetil in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Respir Care. 1997; 42: 206-213.
15. Habib M.P., Russell M., De Abate C.A. et al. Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Infect Dis Clin Practice. 1998; 7: 1-9.
16. Davies B.I., Maesen F.P. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: the relationship with in-vitro activity // J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 83-90.
17. Shah P.M., Maesen F.P., Dolmann A. et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: results of a randomized, double-blind study // J Antimicrob Chemother 1999; 43: 529-539.
18. Weiss L.R. Open-label, randomized comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin, and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Clin Ther. 2002; 24: 1414-1425.
19. Amsden G.W., Baird I.M., Simon S., Treadway G. Efficacy and Safety of Azithromycin vs Levofloxacin in the Outpatient Treatment of Acute Bacterial Exacerbations of Chronic Bronchitis // Chest. 2003; 123: 772-777.
20. Sethi S., Fogarty C., Fulambarker A. A randomized, double-blind study comparing 5 days oral gemifloxacin with 7 days oral levofloxacin in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis // Respir Med. 2004; 98: 697-707.
21. Lode H., Eller J., Linnhoff A., Ioanas M. The Evaluation of Therapy-Free Interval in COPD Patients Study Group. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation-free interval // Eur Respir J. 2004; 24: 947-53.
22. Urueta-Robledo J., Ariza H., Jardim J.R. et al. Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: The Latin American Cohort // Respir Med 2006; 100: 1504-1511.
23. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. et al. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med. 1987; 106: 196-204.
24. Beam T.R., Gilbert D.N., Kunin C.M. (eds) with modifications by a European Working Party. Guidelines for the clinical evaluation of anti-infective drugs. Published for: The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease; 1993.
25. Quanjer Ph.H., Tammeling G.J., Cotes J.E. et al. Lung volumes and forced ventilatory flows // Eur Respir J. 1993; 6: Suppl16: 5-40.
26. Murray P.R., Washington J.A. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum // Mayo Clin Proc. 1975; 50: 339-344.
27. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing (Vol 17). Philadelphia, PA: NCCLS, 1997; 1: M57-M100.
28. Blasi F., Tarsia P., Aliberti S. et al. Highlights on the appropriate use of fluoroquinolones in respiratory tract infections // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: Suppl 1: 11-9.
29. O’Donnell J.A., Gelone S.P. The newer fluoroquinolones // Infect Dis Clin N Am. 2004; 18: 691-716.
30. Siempos I.I., Dimopoulos G., Korbila I.P. et al. Macrolides, quinolones, and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis // Eur Respir J. 2007; 29: 1127-1137.
31. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Фесенко О.В. Результаты открытого нерандомизированного несравнительного исследования эффективности и безопасности левофлоксацина при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита // Пульмонология 2002; 4: 71-78.
32. Ruiz-Gonzalez A., Gimenez A., Gomez-Arbones X. et al. Open-label, randomized comparison trial of long-term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Respirology. 2007; 12: 117-121.
33. Антибиотикорезистентность в России: Возбудители внебольничных инфекций. Available on http://www.antibiotic.ru.
34. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клин Микробиол Антимикр Химиотер. 2006; 8: 1: 33-47.
35. Martinez F.J., Grossman R.F., Zadeikis N. et al. Patient stratification in the management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: the role of levofloxacin 750 mg // Eur Respir J. 2005; 25: 1001-1010.
36. Bonfiglio G. Is levofloxacin as active as ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa? // Chemotherapy. 2001; 47: 239-242.
37. Owens R.C. Risk assessment for antimicrobial agent-induced QTc interval prolongation and torsades de pointes // Pharmacotherapy. 2001; 21: 301-19.

С.И. Овчаренко, Е.А. Сон, Е.А. Окишева, И.М. Королёва

Кафедра факультетской терапии № 1, Кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии ММА им. И.М. Сеченова

Важность проблемы венозного тромбоза и лёгочной эмболии в практике врачей многих специальностей не вызывает сомнений.
Применительно к пульмонологии понятие тромбоза непосредственно связано с понятием тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА).
ТЭЛА – это окклюзия артериального русла лёгких тромбом, первично образовавшимся в венах большого круга кровообращения, либо в полостях правого отдела сердца и мигрирующим в сосуды лёгких с током крови.
Однако, помимо тромбоэмболии лёгочной артерии, может встречаться и её тромбоз, который развивается существенно реже и возникает in situ в дистальных ветвях артерий в условиях застоя крови и полицитемии (например, при пороках сердца) и у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Помимо этого, особое внимание заслуживает рассмотрение состояния, при котором тромбозы возникают при недостатке факторов противосвёртывающей и фибринолитической систем, и определяется понятием «тромбофилия».
В настоящее время выделяют большое число первичных (генетически обусловленных) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза. Иллюстрацией одного из таких состояний является следующее клиническое наблюдение.

Больная С., 49 лет, поступила в Клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова 09.01.2007 г.
Жалобы при поступлении: на одышку при минимальной физической нагрузке, колющие боли в нижних отделах грудной клетки, усиливающиеся при движениях, кашле и глубоком дыхании. приступообразный кашель с трудно отделяемой мокротой, усиливающийся в положении лежа, повышение температуры тела до 37,5 °С, повышение АД до 160/90 мм рт. ст., общую слабость, повышенную утомляемость.
Больная проживает в Москве, имеет высшее образование. В течение жизни работала бухгалтером и продолжала работать по данной специальности на момент госпитализации. Матери больной 74 года, страдает раком молочной железы, отец 78 лет, страдает хроническим бронхитом, гипертонической болезнью. Больная замужем, детей не имеет по собственному желанию. Не курит, алкоголем не злоупотребляет.
Из перенесённых заболеваний: отмечает частые простудные заболевания с длительным субфебрилитетом. В 2005 г. был выявлен аутоиммунный тиреоидит, смешанный эутиреоидный зоб 1 ст.
Из анамнеза заболевания известно, что считает себя больной с июля 2005 г., когда стала отмечать периодическое появление сухого кашля, по поводу чего не обследовалась и не лечилась. В июле 2006 г. появилась нарастающая слабость, субфебрильная температура, усилился непродуктивный кашель. После амбулаторного обследования была диагностирована правосторонняя нижнедолевая пневмония (рис. 1) и проведён курс антибактериальной терапии, на фоне чего при рентгенографии органов грудной клетки выявлена некоторая положительная динамика. В сентябре 2006 г. отмечено усиление кашля, появление колющих болей в боковых отделах грудной клетки при глубоком дыхании и резких движениях. 15.10.2006 г. отмечен подъём температуры до 38,5 °С, усиление кашля, болей в грудной клетке, появление кровохарканья, одышки. Бригадой СМП госпитализирована в ГКБ № 11, где после обследования и проведения рентгенографии органов грудной клетки (рис. 2) диагностирована левосторонняя нижнедолевая пневмония. На фоне проводимой антибиотикотерапии состояние больной несколько улучшилось, однако 1 ноября 2006 г. вновь отмечены эпизоды кровохарканья, подъём температуры тела до фебрильных значений, усиление болей в грудной клетке. На рентгенограмме органов грудной клетки (рис. 3) отмечено появление левостороннего плеврального выпота. По результатам КТ грудной клетки без контрастирования (рис. 4) диагностирована тромбоэмболия субсегментарных ветвей лёгочной артерии, двусторонняя полисегментарная инфарктная пневмония, двусторонний плевральный выпот. Проводилась антибактериальная терапия, лечение антикоагулянтами (фрагмин 5000 ЕД/сут). На этом фоне самочувствие улучшилось, температура тела нормализовалась, кровохарканье не рецидивировало. В поисках источника тромбоэмболии проведено УЗДГ сосудов нижних конечностей (источник не обнаружен), при лабораторном обследовании данных за васкулит не получено. При проведении ЭГДС, колоноскопии, бронхоскопии онкопатологии не выявлено. После выписки чувствовала себя удовлетворительно, однако отмечался приступообразный сухой кашель, сохранялась слабость, одышка при незначительной физической нагрузке, боли в нижних отделах грудной клетки при дыхании, кашле, резких движениях, в связи с чем 09.01.2007 г. больная была госпитализирована в Клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова.
При поступлении состояние больной относительно удовлетворительное. Рост 168 см, вес 68 кг. Температура тела 36,9 °С. ЧД 20 в мин. Кожные покровы чистые, обычной влажности и окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Отмечается некоторая гипермобильность в лучезапястных суставах. При перкуссии лёгких – притупление перкуторного звука в базальных отделах с обеих сторон, при аускультации в лёгких на фоне жесткого дыхания – в базальных отделах лёгких его резкое ослабление, с обеих сторон в нижних отделах выслушивается шум трения плевры. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. ЧСС 90 ударов в мин. АД 120/70 мм рт. ст. Живот имеет отвислую форму, при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка перкуторно не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации не увеличена. В неврологическом статусе без очаговой и менингеальной симптоматики.
В общем и биохимическом анализах крови отклонений от нормы не выявлено. В иммунологическом анализе крови обращало на себя внимание лишь незначительное повышение Ig А до 350 мг/дл (нормальные значения 50-300). Анализ мочи и кала – без патологии.
Общий анализ мокроты: вязкая консистенция, слизисто-гнойный характер, лейкоциты 10-30-50 в поле зрения, местами в скоплениях до негустого, эритроциты – единичные в препарате, эпителий цилиндрический – много, эпителий плоский – немного, макрофаги – много, эозинофилы местами 0-1–3 + распад, спиралей Куршмана нет, кристаллы Шарко-Лейдена немного; клетки сердечных пороков, эластические волокна, атипичные клетки, микобактерии туберкулеза – не найдены. При бактериологическом анализе мокроты выявлен рост Candida sp. 105.
При проведении стандартной коагулограммы отклонений от нормы отмечено не было: АЧТВ 0,93 (нормальные значения 0,75-1,25), протромбиновый индекс 104 % (нормальные значения 86-110 %), фибриноген 2,87 г/л (нормальные значения 1,8-4,0 г/л), растворимые комплексы фибринмономеров (РКФМ) 0,360 (нормальные значения 0,350-0,470), тромбиновое время 31 с (нормальные значения 27-33 с).
Маркеры системных васкулитов не отклонялись от нормальных значений: cANCA (АТ к протеиназе 3) 1,07 ед/мл (нормальные значения 0-5), рANCA (АТ к миелопероксидазе) 2,11 ед/мл (нормальные значения 0-5).
При рентгенографии органов грудной клетки в S2 верхней доли правого лёгкого определяется участок уплотнения лёгочной ткани размером 2 і 2 см, в других отделах лёгких свежих очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Корни лёгких структурны. Диафрагма расположена на уровне переднего отрезка 5 ребра. Плевральные синусы свободны. Сердце и аорта рентгенологически не изменены. Учитывая наличие в анамнезе ТЭЛА, рентгенологическая картина могла соответствовать постинфарктному фиброзу или инфаркту верхней доли правого лёгкого.
По данным КТ органов грудной клетки от 17.01.07 в 6 сегменте правого лёгкого субплеврально определяется участок уплотнения неправильной формы, неоднородной структуры с тяжами к костальной плевре. Аналогичные участки меньших размеров определяются в 8 сегменте правого лёгкого и в 10 сегменте левого лёгкого. В базальных отделах обоих лёгких определяются множественные участки фиброза. Пневматизация и васкуляризация лёгочной ткани других отделов не изменена. В левой плевральной полости определяется небольшое количество жидкости с осумкованием в задне-базальном отделе. Визуализированы просветы крупных бронхов до уровня сегментов. Структуры средостения, корней лёгких дифференцированы. Признаков лимфоаденопатии нет. Сердце обычной конфигурации, размеров. Перикард тонкий. Аорта, лёгочный ствол и их ветви не расширены. При внутривенном введении контрастного препарата дефектов контрастирования в системе лёгочных артерий не выявлено. Заключение: КТ-картина, вероятнее всего, постинфарктных участков фиброза. Левосторонний осумкованный выпот. Убедительных данных за ТЭЛА не получено (рис. 5).
На ЭКГ ритм синусовый, правильный, ЧСС 91/мин, горизонтальное положение ЭОС, в грудных отведениях RV5 > RV6.
При эхокардиографии признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, лёгочной гипертензии выявлено не было. Однако обращало на себя внимание наличие дополнительной хорды в левом желудочке, незначительной непостоянной аортальной, митральной и трикуспидальной регургитации 1 ст., что в сочетании с гипермобильностью в лучезапястных суставах, отвислой формой живота позволяло заподозрить наличие у больной синдрома дисплазии соединительной ткани.
В связи с наличием у больной одышки было проведено исследование функции внешнего дыхания, по результатом которой выявлены лишь умеренные вентиляционные нарушения рестриктивного типа: ЖЕЛ 76 %, ОФВ1 75 %, МОС 25-76 %, МОС 50-87 %, МОС 75-79 %, ОФВ1/ЖЕЛ 83. После ингаляции беродуала: ОФВ1 77 %, МОС 25-74 %, МОС 50-78 %, МОС 75-54 %, ОФВ /ЖЕЛ 79. Таким образом, имеющаяся у больной одышка, вероятнее всего, была обусловлена гипервентиляционным синдромом.
При проведении УЗИ органов брюшной полости признаков патологических изменений не обнаружено.
В рамках поиска источника возможной тромбоэмболии больной в клинике повторно было выполнено УЗДГ сосудов нижних конечностей: признаков нарушения проходимости глубоких и подкожных вен нижних конечностей не выявлено.
В связи с тем, что у больной имелись признаки рецидивирующего тромбоза ветвей лёгочной артерии и с учётом того, что при тщательном обследовании как в ГКБ № 11, так и в Клинике факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова источник тромбоэмболии не обнаружен, данных за системное заболевание соединительной ткани, онкопатологию не получено, наиболее вероятным представлялось наличие у больной патологии свёртывающей системы крови, в связи с чем она была направлена на консультацию в Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) и Лабораторию молекулярной генетики ММА им. И.М. Сеченова.
Расширенная коагулограмма, выполненная в ГНЦ РАМН, выявила значительное повышение фактора VIII свёртывания крови до 232 % (нормальные значения 70-150), тогда как выраженных отклонений от нормы остальных показателей зарегистрировано не было: АЧТВ 28 с (нормальные значения до 34 с), протромбиновый индекс 113 % (нормальные значения 70-130), тромбиновое время 18 с (нормальные значения 17 с), фибриноген 2,8 г/л (нормальные значения 1,8-3,5), антитромбин III 70 % (нормальные значения 75-125), XIIa-зависимый фибринолиз 7 мин (нормальные значения 4-12), фактор фон Виллебранда 100 % (нормальные значения 50-150), агрегация тромбоцитов в пределах нормы, протеин С 149 (нормальные значения 70-140), волчаночный антикоагулянт отрицательный.
Анализ генетических полиморфизмов выявил наличие у больной: гетерозиготной формы мутации гена V фактора свёртывания крови и гомозиготной формы мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы. В связи с тем, что метилентетрагидрофолатредуктаза участвует в метаболизме метионина, наличие мутаций в гене данного фермента обуславливает развитие гипергомоцистеинемии, что является дополнительным фактором повышенного тромбообразования.
По результатам проведённого обследования в Гематологическом научном центре РАМН было сформулировано следующее заключение: у больной комбинированная гематогенная тромбофилия, обусловленная высоким уровнем фактора VIII свёртывания крови, мутацией гена V фактора (фактор Leiden), гетерозиготная форма, мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы – гомозиготная форма. Гипергомоцистеинемия. Гиперкоагуляционный синдром. Даны рекомендации по лечению: 1) Вессел Дуэ Ф 600 ЛЕ 10 инъекций в течение 10 дней, затем 250 ЛЕ (в капсулах) по 1 капсуле 1 раз в день в течение 3 мес. Курсы 3 раза в год. 2) Тромбо АСС 50 мг 1 раз в сутки. 3) Антистакс 2 капсулы утром натощак 1 раз в день в течение 3 мес. Курсы 3 раза в год. 4) Ангиовит по 1 таблетке 2 раза в день 3 мес. 5) Назначать непрямые антикоагулянты – антагонисты витамина К (синкумар, варфарин) при данном виде тромбофилии не рекомендуется во избежание геморрагических осложнений.

Вессел Дуэ Ф (сулодексид) представляет собой естественную смесь двух гликозаминогликанов (ГАГ), состоящую из быстротекущей средненизкомолекулярной гепариноподобной фракции (80 %) и дерматан сульфата (20 %). Эти отрицательно заряженные сульфатированные мукополисахариды обладают широким спектром биологической активности и оказывают комплексное влияние на стенки сосудов, вязкость и содержание липидов в крови, на сосудистую проницаемость и гемодинамику (особенно в микроциркуляторном русле), а также на различные звенья системы гемостаза – свёртываемость крови, адгезию и агрегацию тромбоцитов, фибринолиз. Сулодексид является натуральным продуктом, выделенным из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Комплексный механизм действия данного препарата обусловлен его двухкомпонентным составом: быстротекущая гепариноподобная фракция имеет сродство к антитромбину III – физиологическому антикоагулянту, участвующему в торможении процесса свёртывания крови, а дерматановая фракция имеет сродство к кофактору гепарина II – второму ингибитору тромбина. Таким образом, препарат оказывает антитромботическое, профибринолитическое, антикоагулянтное и вазопротективное виды действия на уровне макро- и микрососудов.
Антистакс представляет собой экстракт из красных листьев винограда, содержащих фармакологически активные флавоноиды, основными из которых являются кверцетин-глюкуронид и изокверцетин. Препарат оказывает защитное действие на эпителий сосудов (стабилизирует мембраны) и увеличивает эластичность сосудов (нормализует сосудистую проницаемость).
Ангиовит – комплекс витаминов пиридоксина гидрохлорида, фолиевой кислоты и цианокобаламина. Препарат снижает уровень гомоцистеина; снижает риск возникновения ишемической болезни сердца и головного мозга, а также тромбозов различной локализации.

На фоне проводимой в клинике терапии (престариум 4 мг утром, верапамил 80 мг 3 раза в день, фрагмин 5000 ЕД подкожно, клоназепам 2 мг 1/4 табл. на ночь, коаксил 12,5 мг 1 табл. 2 раза в день, в связи в с выявлением в мокроте Candida sp. – нистатин 250 тыс. ЕД 2 табл. 4 раза в день, препараты, рекомендованные в ГНЦ РАМН, курс лечебной дыхательной гимнастики) состояние больной улучшилось, кашель практически не беспокоит, колющие боли в грудной клетке значительно уменьшились, температура тела в пределах нормы, ЧСС 64-84 уд/мин, при аускультации лёгких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются.
Таким образом, учитывая данные анамнеза, клиническую картину, данные лабораторных исследований, окончательный диагноз был сформулирован следующим образом: комбинированная гематогенная тромбофилия, обусловленная высоким уровнем фактора VIII свёртывания крови, мутацией гена V фактора (фактор Leiden), гетерозиготная форма с мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы, гомозиготная форма. Гипергомоцистеинемия. Гиперкоагуляционный синдром. Полисегментарная инфарктная пневмония с локализацией в S6, S8 правого лёгкого и S10 левого лёгкого, осложненная выпотом в левую плевральную полость. Хронический катаральный бронхит в фазе обострения. Атеросклероз аорты. Гипертоническая болезнь II ст., 1 ст. повышения АД, среднего риска. Синдром дисплазии соединительной ткани.
После выписки из клиники амбулаторно начато лечение по вышеприведённой схеме, на фоне которого состояние больной оставалось удовлетворительным, болей в грудной клетке и эпизодов кровохарканья не отмечалось, температура тела также оставалась в пределах нормы. Больная постоянно наблюдается в Гематологическом научном центре РАМН, принимает все рекомендованные препараты.

В конце прошлого века был выделен целый ряд наследственных заболеваний, в основе которых лежат различные нарушения гемостаза. Именно по отношению к этим состояниям всё чаще применяется в последнее время относительно новый термин «тромбофилия».
Согласно определению, данному Британским комитетом по гематологическим стандартам в 1990 г., тромбофилия – врождённый или приобретённый дефект гемостаза, приводящий к высокой степени предрасположенности к тромбозам.
Тромбофилии особенно сложны в диагностике, поскольку, кроме собственно тромбозов, они не имеют никаких клинических проявлений. Заподозрить подобную патологию можно, лишь предварительно исключив другие, более часто встречающиеся заболевания, протекающие с образованием тромбов. К таким заболеваниям относятся, например, инфекционный эндокардит, тромбоцитемии, антифосфолипидный синдром и т. д.
Клиническими ориентирами при выявлении генетических форм тромбофилий, в популяции в целом, являются тромбозы в молодом возрасте (до 40-49 лет), рецидивирующий и беспричинный их характер, необычная локализация тромбозов (мезентериальные, церебральные сосуды), наличие положительного семейного тромботического анамнеза [1], тромбозы после травмы [2].
Кроме этого, А.Д. Макацария, О.В. Бицадзе выделили факторы риска наследственных тромбофилий у женщин: тромбозы на ранних сроках беременности, тромбозы на фоне приёма оральных контрацептивов (риск повышается в 5-6 раз), привычное невынашивание, гестозы, отягощённый семейный акушерский анамнез, мёртворождения в анамнезе, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [2].
Британский комитет по гематологическим стандартам в 1990 году разделил наследственные нарушения свёртывания, при которых реально существует повышенная тенденция к тромбозу, и нарушения, которые только вероятно связаны с тромбофилией:

Согласно этой классификации, наиболее частыми причинами тромбофилии являются дефицит антитромбина III, дефицит протеина S, дефицит протеина С и, открытая в 1993 году, Лейденовская мутация или резистентность к активированному протеину С.
Таким образом, именно эти 4 формы наследственного расстройства гемостаза, прежде всего, следует включать в круг дифференциальной диагностики при подозрении на тромбофилию.
Частота встречаемости этих «точно установленных» дефектов гемостаза, приводящих к повышенному тромбообразованию, различна [1] (таблица).
При ближайшем рассмотрении пенетрантности «точно установленных» дефектов гемостаза, становится вполне очевидным, что из 4-х выделенных форм наследственных форм, тесно ассоциированных с повышенным риском тромбообразования, безусловно доминирует Лейденовская мутация, причём, как в популяции в целом, так и у пациентов с тромбозами вообще, а так же и среди больных с тромбозами в сочетании с отягощённым семейным анамнезом.
Лейденовская мутация – одна из форм резистентности V фактора свёртывающей системы крови к активированному протеину С. Впервые она была выявлена и описана группой учёных, работавших в 1993 г. под руководством Dahlback в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила своё название «мутация Лейден». В норме V фактор свёртывающей системы крови инактивируется путём его расщепления на отдельные фрагменты в 306, 506, и т. д. позициях посредством компонентов противосвёртывающей системы. Таким образом, у здоровых лиц не возникает повышения концентрации V фактора свёртывающей системы в сыворотке крови и, соответственно, условий, предрасполагающих к повышенному тромбообразованию. Вследствие Лейденовской мутации в позиции 1691 гена, кодирующего синтез V фактора, происходит замена аденина на гуанин, следствием чего является структурное изменение самого V фактора свёртывающей системы крови: в 506 положении происходит замена аргинина на глутамин (Аrg506Glu [3]. При такой замене V фактор не расщепляется естественным физиологическим антикоагулянтом протеином C в 506 положении, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию [4]. Таким образом, сущностью Лейденовской мутации является формирование резистентности V фактора свёртывающей системы крови к активированному протеину С, что приводит к повышению концентрации V фактора свёртывающей системы крови в сыворотке и клинически проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями.
Известны и другие, более редкие, мутации гена V фактора: Arg306Thr (Кембридж), Arg306Gli (Гонконг), мутация HR2. Однако в связи с тем, что расщепление молекулы V фактора в позиции 506 происходит почти в 10 раз быстрее, чем в других локусах, а так же принимая во внимание частоту распространения в популяции в целом «Лейденовской мутации» – 5,7 %, именно мутация «Лейден» имеет среди них наибольшее клиническое значение.
Учитывая широкую распространённость и клиническую значимость наследственной резистентности V фактора свёртывающей системы крови к активированному протеину С, её диагностика имеет большое значение. Кроме клинических ориентиров, общих для всех наследственных тромбофилий, резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85 %, а специфичность – 90 %. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора [5]. Однако нужно иметь в виду, что исследование следует проводить не менее, чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. При пограничных значениях АЧТВ для верификации диагноза Лейденовской мутации проводится ДНК-анализ гена, кодирующего синтез V фактора свёртывающей системы крови. Это исследование, естественно, можно проводить на фоне терапии антикоагулянтами.

Литература
1. Winkler U.H. // The European J. of Contraception and Reproductive Healt Care 1998; 3: 65-74.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: 2003.
3. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective // Ann Intern Med. 1997; 127: 895-903.
4. Millenson M.M., Bauer K.A. Pathogenesis of venous thromboembolism / Hull R., Pineo G.F., eds. Disorders of Thrombosis. Philadelphia: W.B. Saunders; 1996; 175-90.
5. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. М., 2007.

И.Ю. Торшин, О.А. Громова

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва
Российский сателлитный центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Введение
По данным ВОЗ, сосудистые заболевания (СЗ) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются прямой причиной, по крайней мере, одной трети всех смертей на земном шаре. Основные типы сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1) включают цереброваскулярные заболевания, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертонию, тромбозы, врождённые пороки сердца и ревматические заболевания сердца. Процессы атеросклероза, тромбоза и гипертонии являются наиболее распространёнными патофизиологиями сердечно-сосудистой системы, а инсульт и ишемическая болезнь сердца наиболее частыми ССЗ, приводящими к смертельному исходу (рис. 2).
За исключением достаточно редко встречающихся моногенных заболеваний [1], этиология заболеваний сердечно-сосудистой системы, в общем случае, чрезвычайно сложна. С эпидемиологической точки зрения, этиология заболевания включает комплексное взаимодействие между многочисленными факторами окружающей среды (климатом, диетой, физической активностью, микробиологическими, психологическими и другими факторами) и генетическими факторами. Согласно ВОЗ, установлено свыше 300 факторов риска, связанных с ИБС и инсультом. Факторы риска, установленные ВОЗ как «главные», должны удовлетворять трём критериям:

Генетические факторы – основная тема настоящей статьи, принадлежат к основным немодифицируемым факторам риска. Они, как таковые, получают всё больше и больше внимания в клинических исследованиях сосудистых заболеваний. Существует, однако, ряд проблем без решения которых широкомасштабное использование данных генетического тестирования практически не имеет смысла. Эти проблемы имеют прямое отношение к трём вышеупомянутым критериям ВОЗ, относящимся к факторам риска СЗ и других заболеваний. В то время как определенные нуклеотидные полиморфизмы могут иметь достаточно высокие частоты встречаемости (от 5 до 50 %) в различных человеческих популяциях, соответствие двум остающимся критериям (независимое влияние на заболевание и доказательство значимости для уменьшения риска) не всегда может быть показано.
Во-первых, результаты исследований генетических ассоциаций достаточно часто могут быть противоречивыми. Ассоциативные исследования между определёнными генотипами и определёнными заболеваниями часто трудно воспроизводимы, в особенности, когда патофизиология заболевания сложна. Чисто статистическая природа результатов большинства реально выполненных исследований непосредственно указывает на то, что доказательства предлагаемых ассоциаций опираются не столько на чёткую физиологическую аргументацию, сколько на статистические вероятности, биологический смысл которых мало ясен [2]. Причины, которые могут приводить к низкой воспроизводимости ассоциативных исследований, а также критерии отбора достоверных ассоциативных исследований, были подробно проанализированы в работах [3, 4].
В частности, чрезвычайная сложность физиологических механизмов, опосредующих влияние молекулярных генов на физиологию человека, позволяет предположить, что исследования ассоциаций генотип-фенотип будут иметь одно из самых низких соотношений сигнал/шум среди любых других видов эпидемиологических исследований типа случай-контроль [3]. Соответственно ассоциации заболевания с определёнными полиморфизмами всегда будут зависеть от множества дополнительных условий [4]. В самом деле, влияние многих генетических факторов проявляется только когда присутствуют определённые воздействия внешней среды. Возьмём, например, гены детоксикации и метаболизма лекарств (глутатион трансферазы, цитохромы, алкоголь дегидрогеназы и т. д.). В общем случае, полифоризмы, изменяющие функциональные свойства этих генов, будут иметь существенное влияние на риск заболеваний, только если присутствуют определённые факторы внешней среды (курение, приём определённых медикаментов, алкоголь). Если же конкретные пациенты не курят и не принимают определённых лекарств, то полиморфизмы в соответствующих генах уже не будут приводить к существенному изменению риска исследуемого заболевания в такой группе пациентов.
Во-вторых, не следует забывать о том, что генетические полиморфизмы представляют собой латентные и пожизненные факторы риска. Латентность фактора риска связана с вышеупомянутыми «дополнительными условиями» и подразумевает, что при некоторой комбинации внешних обстоятельств риск заболевания при наличии данного варианта полиморфизма значительно повышается. Скажем, имеется две пациентки одного возраста. У обеих было установлено наличие широко известного варианта «Лейден» гена F5 (фактор 5 свёртывания крови). Первая из пациенток здорова, вторая претерпела тромбоз синусов в возрасте до 40 лет. Так как вариант Лейден соответствует повышенной свёртываемости крови, то в случае второй пациентки вариант Лейден может являться одной из причин заболевания. Эпидемиологические исследования подобного рода случаев показали, что само по себе присутствие варианта Лейден увеличивает риск тромботических событий в 2,6 раз. Когда же пациентки, имеющие данный нуклеотидный вариант гена F5 (или другие генетические дефекты, влияющие на свёртываемость крови) также принимают пероральные противозачаточные средства, то риск синус-тромбозов возрастает почти в 30 раз делая, таким образом, тромбоз синусов практически неизбежным при данной комбинации условий [5-7].
Совершенно очевидно, что так же как и другие немодифицируемые факторы, генетические полиморфизмы представляют собой пожизненные факторы риска. Все внешние факторы, такие как диета и образ жизни, могут, теоретически, быть правильно скорректированы дабы минимизировать риск сосудистых заболеваний. Генетические факторы не могут быть модифицируемы и представляют, таким образом, уникальную возможность долговременной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в соответствии с индивидуальными генетическими особенностями пациентов.
Хотя ранее и предпринимались попытки предложить т. н. «кандидатные гены» и полиморфизмы для сосудистых заболеваний ([8, 9] и др.), никакого тщательного анализа фактического качества обсуждаемых ассоциаций фенотип-генотип не проводилось. В настоящей работе мы провели систематическое исследование трёх основных источников информации (клинические данные об известных моногенных ССЗ, данные физиологических и биохимических исследований соответствующих генов и данные генетических ассоциативных исследований), используя ранее предложенную методологию анализа [3]. В результате установили, что ассоциации с ССЗ для > 150 нуклеотидных полиморфизмов в 105 генах (краткие описания этих генов и полиморфизмов приводятся во второй части настоящей статьи) представляют, вероятно, наиболее достоверные генетические ассоциации, полученные к настоящему времени.

Материалы и методы
Основным источником информации в подготовке этого материала для нас явилась база данных MEDLINE
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed), представляющая реферированные тезисы статей, опубликованных в академических журналах всего мира. В качестве вспомогательных источников и справочного материала были использованы базы данных GENE
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene), OMIM
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=omim), HGMD
(http://www.hgmd.cf.ac.uk/hgmd0.html), а также локус-специфические базы данных для различных генов.
Оригинальные исследования ассоциаций генотип-фенотип были найдены с использованием ключевых слов: инсульт, атеросклероз, гипертония, тромбоз, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, нуклеотидный полиморфиз» и генетика человека. Всего, было найдено ~2900 публикаций, в которых представлены результаты двугруппных (пациенты/контроль) и одногруппных ассоциативных генетических исследований. Затем, тексты и ключевые слова рефератов были проанализированы с использованием программы MedCrawler с целью извлечения названий генов и других данных. Первоначальная экспертная оценка значимости результатов ассоциативных анализов проводилась на основе информации извлечённой из рефератов а затем с использованием полного текста избранных публикаций. Техника поиска по ключевым словам, а также алгоритмы оценки значимости результатов ассоциативного анализа описаны в [3], более подробная схема оценки предлагается в [4]. Краткое изложение использованных критериев приводится в Примечании. Функциональное значение нуклеотидных полиморфизмов и соответствующих аминокислотных замен было оценено с использованием интегрального метода анализа SNP [4], а также посредством анализа биофизической уникальности остатков аминокислот в соответствующих белках [10].

Результаты
После проведённого анализа был получен список из 105 генов, которые вовлечены в патофизиологию ССЗ и полиморфизмы, которые были ассоциированы с сосудистыми заболеваниями с высокой степенью достоверности. Мы попытались суммировать информацию обо всех эти генах в трёх слайдах диаграммы на рисунке 3. Как оказалось, воздействие подавляющего большинства молекулярных генов на патофизиологию ССЗ могут быть описаны тремя фундаментальными физиологическими механизмами (т. н. триадой Вирхова). Триада Р. Вирхова, предложенная ещё в 1856 г., отражает три специфических механизма, которые могут приводить к возникновению тромба и, таким образом, к сосудистым заболеваниям: изменения в кровяном потоке, изменения в свёртываемости крови и изменения в стенках сосудов. Соответственно, 105 генов были классифицированы в три общие группы: a) сердечно-сосудистая система и другие системы органов; б) система гемостаза; в) люмен и структура сосудов.
На диаграмме (рис. 3), молекулярные гены сгруппированы не столько в соответствии с их экспрессией в различных тканях тела, сколько в соответствии с функциональным контекстом действия гена по отношению к этиологии ССЗ. Например, ген GNB3 (бета-субъединица сигнального G-белка 3) имеет заметные уровни экспрессии во многих типах тканей/клеток включая сетчатку, мозг, пуповину, кишечник, фибробласты и B-лимфобласты. Что же касается этиологии ССЗ, то важно только то, что полиморфизм данного гена влияет на вазоконстрикцию. На диаграмме, следовательно, этот ген был помещён рядом с гладкой мускулатурой стенок сосудов. Другой пример: аполипопротеин A1 (ген APOA1) присутствует в плазме крови, хотя экспрессируется в печени, компартментах сердца (атриум, желудочек), в тонком кишечнике, коже и других тканях. Тем не менее, на физиологию и патофизиологию сосудов оказывает влияние именно концентрация APOA1 в плазме. На диаграмме, соответственно, ген APOA1 был размещён в люмене сосуда вблизи частиц ЛПВП.
На диаграмме мы использовали трёхчастную классификацию (сердечно-сосудистая система, свёртывание крови, люмен/структура сосудов). Эта классификация может быть развиваема далее и гены могут быть разделены на восемь категорий: система гемостаза (каскад свёртывания крови), атеросклероз (воспаление), атеросклероз (липопротеины), метаболизм жировой ткани, вазоконстрикция и вазодилатация, ренин-ангиотензиновая система, баланс электролитов и ремоделирование сосудов. Эта группировка достаточно условна, поскольку многие из генов, приведённых на диаграмме, должны быть отнесены, по крайней мере, к двум из восьми вышеупомянутых категорий. Например, ренин-ангиотензиновая система может значительно влиять на фибринолитическую ветвь системы гемостаза: пептид ангиотензина-2 (ген AGT) увеличивает продукцию и/или секрецию ингибитора активатора фибринолиза (ген PAI1) [11]. Метилентетрагидрофолат редуктаза (ген MTHFR) вовлечён в биосинтез фолатов и генетические дефекты в MTHFR могут оказывать чрезвычайно разностороннее влияние на физиологию, так как фолаты вовлечены не менее чем в 50 фундаментальных биосинтетических реакций [3]. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, ген ACE), помимо своего основного действия (протеолиз ангиотензиногена), может также уменьшать общую активность тканевого активатора плазминогена [12], влиять на повышение активности эндотелиальной синтетазы окиси азота. В то же время, повышение концентрации окиси азота приводит к уменьшению активности АПФ [13] и т. д.
В то время как во второй части данной статьи каждый из генов был приписан к одному из восьми вышеупомянутых классов, все же ясно, что влияние большинства генов на патофизиологию ССЗ обуславливается прямо или косвенно функциональными состояниями кровеносных сосудов. Соответственно, мы можем получить компактный обзор генетических факторов, влияющих на этиологию ССЗ, путём последовательного рассмотрения структуры кровеносного сосуда. Поперечное сечение кровеносного сосуда схематически представлено на рисунке 3а, а продольные сечения – на рисунке 3б, в.
Смотря снаружи внутрь, кровеносный сосуд сформирован из соединительной ткани, гладкой мускулатуры и интимы (внутренней оболочки сосуда), которая также может быть подразделена на слой гибкой ткани и эндотелий. Эндотелиальные клетки охватывают внутреннее пространство сосуда, известное как люмен. Кровеносные сосуды разных типов отличаются размером люмена, а также относительной толщиной каждого из этих четырёх слоев: капилляры сформированы только из эндотелия (что значительно облегчает транспорт кислорода/питательных веществ), артерии имеют довольно толстый слой гладкой мускулатуры (чтобы противостоять перепадам давления привносимыми сердцем), в то время как вены, наоборот, содержат намного более тонкий слой мускулатуры (так как перепады давления в венах много меньше). Следовательно, влияние каждого конкретного гена на физиологию сосудов будет отличаться в соответствии с этими различиями в структуре конкретных типов сосудов.
Соединительная ткань – самый наружный слой сосуда, который стабилизирует структуру сосуда и фиксирует сосуд по отношению к смежным тканям. В венах, слой соединительной ткани часто гораздо толще, чем слой гладкой мускулатуры. Механическая структура соединительной ткани стабилизируется жесткими коллагеновыми волокнами которые также соединяют вместе гладкую мускулатуру, и гибкую ткань/эндотелий. Коллагеназы (гены MMP1, MMP3, MMP9 и MMP12) отвечают за деградацию волокон коллагена и, таким образом, могут регулировать жесткость сосудов.
Слой гладкой мускулатуры стимулируется симпатическими нервами. Основная функция этого слоя состоит в регулировке размера люмена сосуда в соответствии с физиологическими потребностями. Во время вазодилатации гладкая мускулатурв расслабляется, а во время вазоконстрикции гладкая мускулатура сокращается, влияя на кровяное давление. Ренин-ангиотензиновая система (гены AGT, AGTR1, АСE и REN) является наиболее общим механизмом регуляции вазоконстрикции. Помимо ренин-ангиотензиновой системы, на вазоконстрикцию воздействуют эндотелиновая система (гены EDN1, ECE1, EDNRA), клеточная передача сигнала (гены GNB3, GNAS1), адренорецепторы (гены ADRB1, ADRB2), синтез окиси азота (ген NOS3) и синтез простагландинов (PTGS2, PTGIS). Определённые структурные белки (например, коннексина 37, ген GJA4) вовлечены в стабилизацию взаимодействий между слоем гладкой мускулатуры и эндотелием.
Слой эндотелия состоит из чешуйчатого эпителия, который охватывает люмен любого кровеносного сосуда. Эндотелий формирует интерфейс между кровью протекающей в люмене и остальными слоями стенки сосуда и играет критическую роль в механике кровяного потока, регулировании коагуляции, прилипании лейкоцитов, секреции и модификации вазоактивных веществ и т. д. Рост эндотелия стимулируется васкулярным фактором роста эндотелия (ген VEGF), и, частично, фактором, индуцируемым гипоксией (ген HIF1A). Эндотелиальные клетки содержат многочисленные рецепторы липопротеинов, липазы и связанные с ними белки (гены LDLR, SREBF1, LOX1, SCARB1, LRP1, LPL, LIPG и ABCA1), а также рецепторы и адгезивные молекулы, вовлечённые в воспалительный ответ иммунной системы (гены PPARA, PPARG, ICAM1, SELE, IRS1). Дефекты в генах двух последних группах приводят к атеросклерозу. Гены, ответственные за поддержание баланса электролитов крови (VDR, SCNN1B, ADD1, NPPA, NPPB), также действуют через эндотелий.
Люмен – внутреннее пространство кровеносного сосуда, самое важное место в сосуде. Объём и размер люмена определяют особенности кровяного потока. Большинство генов, упомянутых на диаграмме (см. рис. 3), относятся, очевидно, именно к люмену. Это гены apoлипопротеинов, а также другие гены, вовлеченные в метаболизм жиров (APOA1, APOC3, APOE, APOB, LPA, LIPC, CETP, FABP2, PON1), гены, опосредующие воспалительный ответ (CYBA, CSF1, CSF2, CD14, IGF1), гены, кодирующие белки острой фазы (CRP1, SAA1, TNFA, IL1A) и, конечно же, гены, соответствующие многочисленным белкам молекулярной системы гемостаза, а также синтеза тромбоцитов (ANXA5, CD36, F2, F3, F5, F7, F10, F12, F13A1, FGA, FGB, GP1BA, ITGA2, ITGB3, PAI1, УЧАСТОК, PROC, PROS1, SELP, SELPLG, TAFI, TFPI, THBD, THBS1, THPO).
Итак, в первой части настоящей статьи мы рассмотрели молекулярные гены, нуклеотидные полиморфизмы которых были ассоциированы с различными формами сосудистых заболеваний. Вторая и третья части представляют описания восьми функциональных категорий, краткие описания функций каждого из рассматриваемых молекулярных генов, а также данные об ассоциациях нуклеотидных полиморфизмов в этих генах и ССЗ.

Литература
1. Nabel E. Cardiovascular disease // N Engl J Med. 2003; 349: 1: 60-72.
2. Herrmann S., Paul M. Studying genotype-phenotype relationships: cardiovascular disease as an example // J Mol Med. 2002; 80: 5: 282-9.
3. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2007; ISBN: 1600217524: 35-67.
4. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: studies in clinical genetics. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2008, in press.
5. de Bruijn S.F., Stam J., Koopman M.M., Vandenbroucke J.P. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users and in [correction of who are] carriers of hereditary prothrombotic conditions. The Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group // BMJ. 1998; 316: 7131: 589-592.
6. Martinelli I., Sacchi E., Landi G., Taioli E., Duca F., Mannucci P.M. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives // N Engl J Med. 1998; 338: 25: 1793-1797.
7. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation // Lancet. 1994; 344: 8935: 1453-1457.
8. Tang Z., Tracy R.P. Candidate genes and confirmed genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases: a tabular assessment // J Thromb Thrombolysis. 2001; 11: 1: 49-81.
9. Williams M.S., Bray P.F. Genetics of arterial prothrombotic risk states // Exp Biol Med (Maywood). 2001; 226: 5: 409-419.
10. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: the role of biophysics. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2006; ISBN: 1600210481.
11. Dielis A.W., Smid M., Spronk H.M., Hamulyak K., Kroon A.A., ten Cate H., de Leeuw P.W. The prothrombotic paradox of hypertension: role of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems // Hypertension. 2005; 46: 6: 1236-42.
12. Fogari R., Zoppi A. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function // Am J Hypertens. 2006; 19: 12: 1293-1299.
13. Bataineh A., Raij L. Angiotensin II, nitric oxide, and end-organ damage in hypertension // Kidney Int Suppl. 1998; 68: S14-S19.
14. Szklo M.M., Nieto F.J. Epidemiology: beyond the basics, Aspen Publishers, Inc. 2002.

Примечание. Основные критерии отбора достоверных ассоциативных исследований (в соответствии с [3]).
Выбор генов:

Выбор полиморфизмов:

Выбор исследований:

А.П. Переверзев, Н.В. Стуров

РУДН, Москва

Большинство антигипертензивных лекарственных средств, рекомендованных к использованию при артериальной гипертензии (АГ), снижают уровень артериального давления (АД) на 10-15 % [1, 2]. При изначально высоком уровне АД инициальная монотерапия обычно эффективна у 50 % больных, поэтому для лечения АГ II и III ст. обычно требуется назначение нескольких антигипертензивных препаратов, поскольку достижение целевого уровня АД является необходимым условием успешной терапии.
Согласно результатам клинических исследований, эффективность большинства современных средств в плане редукции АД при назначении адекватных доз в монотерапии примерно одинакова, тем не менее, при подборе препарата важнейшая роль сохраняется за фармакодинамическими различиями как между классами антигипертензивных средств, так и особенностями действия отдельных представителей внутри группы [1-3]. В целом, выбор препарата является результатом комплексной оценки кардиоваскулярного риска, тяжести сопутствующей патологии, ответа на предшествующую терапию, медикаментозных осложнений в анамнезе, с обязательным учётом возраста, пола и этнической принадлежности пациента.
Согласно результатам крупных исследований [4-9], препаратами выбора у больных АГ с сопутствующим СД, нефропатией и/или высоким сердечно-сосудистым риском являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны).
Зофеноприл (Зокардис, Берлин-Хеми/Менарини), наряду с другими ИАПФ, продемонстрировал свою эффективность как при АГ, так и у больных ишемической болезнью сердца, в т. ч. осложнившейся острым инфарктом миокарда.
Зофеноприл является пролекарством, быстро всасывается и почти полностью конвертируется в активный метаболит зофеноприлат путём деэтерификации. Образование зофеноприлата происходит как в сыворотке крови, так и в тканях. Эта особенность отличает зофеноприл от других соединений класса ИАПФ (рамиприл, фозиноприл, эналаприл). Зофеноприл и его активный метаболит являются высоколипофильными соединениями [10].
Согласно обобщенным данным сравнительных исследований [11, 12], зофеноприл (30-60 мг/сут однократно) по степени снижения диастолического АД в целом эквивалентен атенололу (50-100 мг/сут), амлодипину (5-10 мг/сут) и эналаприлу (20-40 мг/сут).
Для оценки эффективности и безопасности применения зофеноприла при мягкой и умеренной АГ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. После 2-недельной вводной фазы приёма плацебо пациенты были рандомизированы в группы приёма зофеноприла или плацебо. В итоге нормализация АД произошла у 54,3 % пациентов, получавших монотерапию зофеноприлом в дозе 30 мг/сут, и у 69,4 % больных, принимавших препарат в дозе 60 мг/сут, что достоверно отличалось от плацебо-контроля (5,6 %) [13].
Показана рациональность и безопасность комбинированного использования зофеноприла и тиазидных диуретиков [14]. Комбинирование зофеноприла с гидрохлортиазидом (30/12,5 мг соответственно) позволяет быстрее достигать целевого уровня АД и обеспечивает более надёжную профилактику его повышения, что усиливает комплаентность больных [15].
Помимо эффективности при АГ, показано положительное влияние зофеноприла на прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании SMILE (n = 1556) больные в возрасте от 18-80 лет с инфарктом передней стенки, не получавшие тромболитической терапии, рандомизировались в течение 24 часов от появления симптомов инфаркта в группы приёма зофеноприла или плацебо в течение 6 недель. Начальная доза зофеноприла составила 7,5 мг, повторно препарат давался через 12 часов, а затем доза удваивалась, пока систолическое АД (САД) сохранялось на уровне > 100 мм рт. ст. или до достижения суточной дозы 30 мг 2 раза в день. Снижение риска тяжёлой сердечной недостаточности на фоне острого инфаркта миокарда составило 46 % (р = 0,018), а риска смерти – 25 % (р = 0,19) [16].
Интерес представляет сопоставление зофеноприла по эффективности и эквивалентности рекомендуемых доз при мягкой и умеренной АГ с сартанами, в частности, с лозартаном как одним из наиболее популярных представителей группы ввиду ограниченного числа публикаций на эту тему. Лозартан обладает убедительной доказательной базой в плане положительной активности при АГ, СД, ХСН, способности профилактировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [8, 17, 18].
В недавно опубликованном двойном слепом многоцентровом исследовании [19] было проведено сравнение зофеноприла (Зокардис, Берлин-Хеми/Менарини) и лозартана у пациентов с мягкой и умеренной АГ. В нём приняло участие 327 пациентов в возрасте 18-75 лет. Одним из критериев включения была стабильная диастолическая АГ с показателями диастолического АД (ДАД) в интервале 95-110 мм рт. ст. Пациенты с тяжёлой или вторичной формами АГ, нефропатией, СД 1 типа, а также принимавшие два и более антигипертензивных препарата в исследование не включались.
Участников исследования рандомизировали в группы приёма зофеноприла в дозе 30 мг/сут однократно внутрь (с последующим возможным увеличением дозы до 60 мг/сут однократно) или лозартана в дозе 50 мг/сут однократно (с последующим возможным увеличением дозы до 100 мг/сут). Приём других антигипертензивных средств не допускался. Контрольный осмотр у врача проводился утром, измерение АД осуществлялось в положении лежа после 10-минутного отдыха, затем оценивалось в положении сидя и стоя.
В течение первых 4 недель лечения показатель САД/ДАД был снижен на 16,6 ± 11,4/12,8 ± 6,6 мм рт. ст. (p Итак, зофеноприл (Зокардис, Берлин-Хеми/Менарини) является эффективным антигипертензивным средством и может служить препаратом выбора, в частности, у пациентов с мягкой или умеренной АГ. Зофеноприл может быть использован в качестве монотерапии при этом заболевании, а степень редукции АД на фоне приёма препарата в дозе 30-60 мг/сут эквивалентна таковой при использовании лозартана в дозе 50-100 мг/сут, а также рекомендованных в клинических исследованиях суточных доз атенолола, амлодипина и эналаприла. Ежедневный однократный приём способствует повышению комплаентности пациентов. Препарату можно отдать предпочтение при лечении диастолической АГ. В сравнении с лозартаном, на фоне терапии АГ зофеноприлом наращивание дозы требуется меньшему числу больных.

Литература
1. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2007 Jun; 28: 12: 1462-536.
2. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Pressure: National High Blood Pressure education Program Coordinating Committee // JAMA. 2003; 289: 2560-2572.
3. Turnbull F., Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: Results of prospectively designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003; 362: 1527-1535.
4. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. 2004; 363: 2049-2051.
5. Berl T., Hunsicker L.G., Lewis J.B. et al. The Collaborative Study Group. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2170-2179.
6. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; Sep 10-16; 366: 9489: 895-906.
7. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; Jun; 19; 363: 9426: 2022-31.
8. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; Mar: 23: 359: 9311: 995-1003.
9. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; Sep: 20: 345: 12: 851-60.
10. Subissi A., Evangelista S., Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties // Cardiovascular Drug Review. 1999; 17: 2: 115-33.
11. Mallion J.M. An evaluation of the initial and long-term antihypertensive efficacy of zofenopril compared with enalapril in mild to moderate hypertension // Blood Press Suppl. 2007; Oct: 2: 13-8.
12. Farsang C. Blood pressure control and response rates with zofenopril compared with amlodipine in hypertensive patients // Blood Press Suppl. 2007; Oct: 2: 19-24.
13. Malacco E., Gastiglioni G., Corradi L. et al. Dose-response relationship of zofenopril in essential hypertension // Clin Drug Invest. 2002; 22: 1: 9-15.
14. Borghi C., Bacchelli S., Esposti D.D. et al. A review of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases // Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2004; 5: 9: 1965-77.
15. Zanchetti A., Parati G., Malacco E. Zofenopril plus hydrochlorothiazide: Combination therapy for the treatment of mild to moderate hypertension // Drugs. 2006; 66: 8: 1107-15.
16. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators // N Engl J Med. 1995; Jan: 12; 332: 2: 80-5.
17. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 1004-1010.
18. Kjeldsen S.E., Westheim A.S., Os I. Prevention of cardiovascular events and diabetes with angiotensin-receptor blockers in hypertension: LIFE, SCOPE, and VALUE // Curr Hypertens Rep. 2005; 7: 155-157.
19. Narkiewicz K. Comparison of home and office blood pressure in hypertensive patients treated with zofenopril or losartan // Blood Press Suppl. 2007; Oct: 2: 7-12.

А.Н. Бритов

ГНИЦ профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва

Повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС), которая в значительной степени находится под воздействием подкорковых сосудодвигательных образований, в большинстве случаев является основным из известных нарушений регуляции как системного, так и регионального (органного) кровообращения. Еще в 50-х годах прошлого столетия, когда изучение влияния симпатической нервной системы (СНС) на функционирование сердца и сосудов начало изучаться особенно интенсивно, известный кардиолог В. Рааб писал «Симпатическая нервная система и её нейрогормоны, являющиеся агентами, вызывающими расходование кислорода и понижение работы сердца, с одной стороны, и парасимпатическая холинергическая система, способствующая сохранению кислорода и повышению эффективности работы сердца, с другой стороны, поддерживают энергетический гомеостаз. Нарушение в равновесии этих систем, возникающее при чрезмерном или недостаточном образовании этих нейрогормонов, а также при их активации или инактивации, вызывает значительные изменения в обмене веществ в миокарде. Наиболее вредные для организма условия создаются при комбинации повышенной активности адренергической системы, вызывающей гипоксию сердца, с неадекватным коронарным кровоснабжением и неадекватной антагонистической регуляцией со стороны холинергической системы» [1].
Реализация гиперактивности СНС связана с плотностью альфа- и бета-адренорецепторов, чувствительных к влиянию соответственно норадреналина и адреналина. В свою очередь СНС тесно связана с другими эндогенными факторами, ответственными за повышение сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Это повышение задержки натрия за счёт повышенной его реабсорбции в почечных канальцах. Это повышение функции ренин – ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), одного из главных гуморальных механизмов регуляции уровня артериального давления (АД). Это снижение концентрации брадикинина – гуморального, вазодилатирующего фактора. Это нарушение мембранного транспорта для электролитов, в первую очередь ионов натрия и калия, что приводит к увеличению внутриклеточного натрия и, как следствие – внутриклеточного кальция, от чего в значительной степени зависит как сократительная функция миокарда, так и повышение ОПСС. Это эндотелиальная дисфункция, т. е. снижение продукции эндотелий-зависимых сосудорасширяющих факторов (в первую очередь оксида азота, NO) и одновременное повышение эндотелий-зависимых сосудосуживающих факторов (в первую очередь эндотелина-1). Это, наконец, возможно врождённая, но, безусловно, провоцируемая перееданием и ожирением, резистентность тканей к инсулину и как следствие гиперинсулинемия, которая по принципу замкнутого круга усугубляет ожирение и может инициировать как АГ, так и инсулин-независимый сахарный диабет. По-существу, эти же механизмы инициируют и в дальнейшем усугубляют хроническую сердечную недостаточность (ХСН).
Принципы профилактики и терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) основываются на современных представлениях о роли факторов риска (ФР). Если такие ФР, как возраст, наследственная предрасположенность не могут быть корригированы, то в отношении основных внешнесредовых факторов такая коррекция в принципе возможна. Всякая терапия или вторичная профилактика ССЗ должна начинаться с модификации образа жизни пациента. Мероприятия по изменению образа жизни рекомендуются всем больным, в т. ч. и получающим медикаментозную терапию. Они позволяют: снизить АД; уменьшить потребность в антигипертензивных лекарственных препаратах и максимально повысить их эффективность; благоприятно повлиять на другие имеющиеся факторы риска, например, гиперхолестеринемию, ожирение, неадекватную физическую активность; осуществить первичную профилактику эссенциальной артериальной гипертонии (ЭАГ) и снизить риск сердечно-сосудистых расстройств, осложнений, таких как ХСН.
Коротко говоря, мероприятия по изменению образа жизни сводятся к диетической коррекции, оптимизации двигательной активности, сокращению потребления алкоголя и отказу от курения. Следовать здравому смыслу в соблюдении диеты и двигательной активности – основные составляющие здорового образа жизни, что в равной мере можно советовать и для контроля ЭАГ, и для предупреждения ишемической (коронарной) болезни сердца и мозга.
Если нормализации АД или нивелирования симптомов другой сердечно-сосудистой патологии путём модификации образа жизни не достигнуто, то следует назначать пациенту лекарственную терапию, не отказываясь от продолжения немедикаментозного лечения. При этом следует соблюдать следующие принципы:

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, среди которых наиболее важными являются следующие:

Проблема, когда начинать медикаментозное лечение, является не только медицинской, но и экономической. Применительно к АГ, если согласиться с рекомендациями лечить всех больных, чье АД остаётся на уровне, равном или выше 140/90 мм рт. ст., то в случае безуспешной попытки корригировать его немедикаментозными подходами придётся предписать постоянный приём лекарств дополнительно миллионам людей. Такой подход представляется достаточно радикальным. Стоит ли все это дополнительных средств и усилий?
Важно выявить преимущества, равно как и недостатки раннего медикаментозного вмешательства в процесс лечения гипертонии. Клинические опыты показывают статистически значимое снижение случаев инсульта на 40-60 %, коронарной болезни сердца (КБС) на 12-16 %, сердечной недостаточности (СН) и всей совокупной сосудистой смертности более чем на 20 %. Эти данные впечатляют. Но возможно некоторые врачи не вполне адекватно оценивают эффективность лечения, они не воспринимают данные о снижении случаев КБС, как результат только антигипертензивного лечения. Наибольшие споры в этом плане касаются гипертонии 1-й степени (мягкой), при которой индивидуальный риск в ближайшие годы оказаться «жертвой» инфаркта миокарда или другого проявления КБС действительно не столь велики. Хотя, безусловно, этот риск выше, чем у лиц с нормальным АД. В то же время нельзя не учитывать, что гипертония 1 степени настолько массовое явление у мужчин старше 30 лет и у женщин старше 40 лет, что именно на эту часть населения приходится большинство случаев таких конечных точек, как фатальные и нефатальные инфаркты миокарда, инсульты, внезапная смерть.
На сегодняшний день в распоряжении врача имеются следующие группы антигипертензивных препаратов:

Результатами многоцентровых клинико-фармакологических исследований доказана эффективность представителей первых пяти групп антигипертензивных средств.
В данной статье внимание будет сосредоточено на одной из основных групп, лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии (не только для лечения АГ), на β-адреноблокаторах (ББ).
Показанием к применению ББ являются основные «кардиологические» синдромы: артериальная гипертония, коронарная недостаточность, многие нарушения сердечного ритма, особенно желудочковые, и сердечная недостаточность (СН). Их применение необходимо для больных с ГЛЖ сердца, с симптомами КБС, в первую очередь стенокардии, у лиц, перенесших инфаркт миокарда, при нарушениях сердечного ритма [2-5]. Из некардиальных патологий ББ применяются при психических возбуждениях, мигрени и глаукоме.
Обычно ББ разделяют на группы в зависимости от их селективности, наличия внутренней симпатомиметической, мембраностабилизирующей и вазодилатирующей активности. Антагонисты β2-аденорецепторов ингибиторуют позитивные влияния катехоламинов в отношении инотропизма и хронотропизма сердца. Антагонисты β1-адренорецептров способствуют релаксации гладко-мышеного слоя сосудистой стенки [5, 7]. Селективность ББ зависит от их способности блокировать или только β1-рецепторы (кардиоселективные) или β1- и β2-рецепторы, при этом выраженность селективности у различных препаратов значительно варьирует. Так, если принять способность блокировать β1-рецепторы у пропранолола за 1, то для метопролола этот показатель составит 6, для атенолола – 9, бисопролола (Бисогамма) – 12. По другим данным, бисопролол имеет 14-кратную β1-селективность, а скажем тимолол – 26-кратную β2-селективность. Однако следует учитывать, что такая селективность относительна, так как в тканях обычно содержатся рецепторы обоих типов, но преобладает лишь один из видов. Кроме того, ББ действуют на оба типа рецепторов на клеточном уровне, но на один из них сильнее [8]. Поэтому при применении больших доз проявление селективности может уменьшаться. Кардиоселективность не столько обеспечивает терапевтический эффект, сколько может уменьшать выраженность нежелательных и побочных эффектов.
Повышение тонуса симпатической нервной системы у больных МС и сахарным диабетом как будто делает оправданным применение ББ при данной патологии. Однако длительное время применять β-блокаторы, особенно короткодействующие (пропранолол) и не обладающие кардиоселективностью (избирательным действием в отношении β1-адренорецепторов), не только при сахарном диабете, но и при нарушении толерантности к глюкозе не представлялось возможным. Объяснялось это весьма неблагоприятным их влиянием на углеводный и липидный обмен.
С появлением селективных β1-блокаторов эта проблема стала находить решение. В исследовании UKPDS было убедительно показано, что селективный β1-адреноблокатор атенолол по антигипертензивной активности не уступал ингибитору АПФ каптоприлу. Одна из групп, включенных в исследование UKPDS, была специально сформирована для того, чтобы оценить влияние интенсивного контроля артериального давления на риск развития осложнений сахарного диабета. Под наблюдением находилось 1148 больных сахарным диабетом, проходивших лечение в 20 специализированных клиниках Великобритании. Средний возраст больных составлял 56 лет, 55 % мужчин, средний уровень артериального давления на момент включения в исследование – 160/94 мм рт. ст. [9].
После рандомизации группу интенсивного контроля артериального давления (желательный уровень Больным, у которых на фоне интенсивной терапии β-адреноблокатором или ингибитором АПФ не удавалось добиться желательного уровня артериального давления, назначали антигипертензивные препараты других классов в комбинации. Препараты, не относящиеся к классам β-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ, составляли основу медикаментозной терапии больных из группы обычного контроля артериального давления. При необходимости больным этой группы последовательно назначали фуросемид, 20 мг/сутки (максимальная доза – 40 мг 2 раза в сутки), нифедипин пролонгированного действия, 10 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза – 40 мг), метилдофа, 250 мг 2 раза в сутки (максимальная доза – 500 мг) и празозин, 1 мг 3 раза в сутки (максимальная доза – 5 мг).
У большинства больных за 9 лет исследования удалось снизить артериальное давление до желательного уровня до 144/82 и 154/87 мм рт. ст. соответственно. Монотерапия β-адреноблокатором или ингибитором АПФ была эффективной только у 30 % больных из группы интенсивного контроля.
Основные результаты UKPDS – на фоне интенсивной антигипертензивной терапии отмечалось достоверное (по сравнению с группой традиционного контроля) уменьшение риска:

Один из важнейших выводов исследования UKPDS заключается в том, что у больных сахарным диабетом 2 типа, имеющих высокий уровень артериального давления, необходимо тщательно контролировать не только уровень глюкозы в плазме крови, но и артериальное давление. Оба препарата оказались безопасными, в т. ч. в плане влияния на обмен глюкозы и липидов [10].
Положительный эффект терапии селективными и неселективными β-адреноблокаторами подтверждён также результатами ретроспективных исследований, в которых под наблюдением находились больные сахарным диабетом из групп высокого риска (First International Study of Infarct Survival (ISIS-1) [11], Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI) [12] и Goteborg Metoprolol Trial [13]). Так, согласно результатам одного из таких исследований, проведённых у 2723 больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, смертность среди больных, получавших в течение 3 лет ББ, не превышала 7,8 % (по сравнению с 44 % среди больных, принимавших антигипертензивные препараты других классов).
Известно, что смертность от инфаркта миокарда среди больных сахарным диабетом достоверно выше, чем среди больных других категорий (25 и 8 % соответственно). Вместе с тем, результаты анализа подгрупп свидетельствуют о том, что эффективность терапии ББ у перенесших инфаркт миокарда больных сахарным диабетом даже несколько выше, чем у лиц, не имеющих этого заболевания.
В последние годы на фармацевтическом рынке появились высокоселективные препараты ББ: бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол. Препаратом с высоким индексом кардиоселективности является бисопролол. Он имеет в два раза более высокий уровень селективности в отношении β1-рецепторов, чем даже атенолол и метопролол.
Влияние бисопролола на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучена, в частности, H.U. Janka и соавт. [14] После двух недель терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 часа после приёма препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено. Таким образом, на фоне лечения бисопрололом у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.
В настоящее время хорошо известно, что ББ играют важную роль в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), возникающей в ответ на дисфункцию левого желудочка сердца. Было показано, что ББ противодействуют негативным эффектам симпатической стимуляции миокарда, т. е. его перегрузки, гипертрофии, фиброзу, апоптозу. Повышенный уровень фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) коррелирует с плохим прогнозом хронической сердечной недостаточности. Катехоламины ингибируют продукцию TNF-α, а ББ – бисопролол отключает этот эффект [15, 16]. Другим механизмом действия бисопролола является увеличение под его влиянием плазменного уровня натрийуретических пептидов, этот эффект отмечался как у больных в состоянии покоя, так и при физической нагрузке, показывая высокую и значимую корреляцию со степенью снижения дневного диастолического АД (r = 0,49, P = 0,035) [17].
В исследовании CIBIS-II [18] 2647 пациентов, которые нуждались в терапии ББ в связи с СН, были распределены на три терциля в соответствии с окончательной переносимой больными дозой бисопролола: низкая доза (1,25, 2,5 или 3,75 мг/день, n = 434), средняя доза (5 или 7,5 мг/день, n = 328) и большая доза (10 мг/день, n = 565). Исследование было плацебо-контролируемым, указанные дозы плацебо получали 234, 278 и 808 больных соответственно. Группа, толерантная только к низким дозам, была старше, имела СН более высокого функционального класса и большую частоту сопутствующих заболеваний. Попытки прекращения лечения ассоциировались с «синдромом отмены», т. е. очень резким увеличением смертности в группе, которая до этого лечилась бисопрололом (отношение шансов (ОШ) = 2,13, 95 % доверительный интервал (CI) = 1,43-3,17, p = 0,0002). Сравнение же общей смертности групп бисопролола и плацебо показало высокую эффективность первого при всех уровнях суточной дозы (при низких дозах: ОШ = 0,66, 95 % CI = 0,48-0,92), (при средних дозах ОШ = 0,33, 95 % CI = 0,21-0,51), (при высоких дозах: ОШ = 0,59, 95 % CI = 0,40-0,89).
По данным P. de Groote и соавт. [19], применявшим бисопролол в средней суточной дозе 8,8 ± 2,4 мг/день, препарат оказывался эффективным у больных ХСН. Причём авторы отмечали положительную динамику таких показателей, как насыщение крови кислородом, фракции выброса крови левым желудочком. Снизились сывороточные концентрации норадреналина и натрийуретического гормона, а также диастолический и систолический объёмы левого желудочка сердца.
В.В. Иваненко и соавт. [20] показали благоприятное влияние бисопролола на так называемый спящий миокард у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии даже без одновременного использования ингибиторов АПФ.
Важным фактором, оказывающим влияние на выбор препарата является путь его выведения. Отличительной особенностью бисопролола от атенолола (водорастворимый β-блокатор) и метопролола (жирорастворимый β-блокатор) является его сбалансированный клиренс. Бисопролол выводится из крови двумя равно эффективными путями: 50 % превращается в неактивные метаболиты, а 50 % выводится почками в неизменённом виде. Таким образом, у больных с лёгкими и средней выраженности нарушениями функции почек или печени изменения дозы препарата не требуется. Это особенно актуально для больных с ренальными АГ и с сахарным диабетом, осложнённым нефропатией.
Другим важным отличием бисопролола от ряда других β-блокаторов является его пролонгированное действие. Бисопролол назначается 1 раз в сутки, что облегчает для врача и пациента возможность контролировать АД, симптомы ХСН, нарушения сердечного ритма и обеспечивает антиангинальное действие в течение суток. Это имеет особенное значение для больных, вынужденных принимать большое количество различных препаратов в течение дня. По данным И.Е. Чазовой и В.Б. Мычки монотерапия бисопрололом приводила к достоверному снижению среднего максимального и минимального АД в ночное время и максимального САД в дневное время, в том числе у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Если до лечения большинство больных относились к категории non-dipper, то после монотерапии бисопрололом суточный индекс стал соответствовать категории dipper [21]. Таким образом, бисопролол имеет очевидные преимущества в лечении пациентов с сочетанной патологией.
Безопасность бисопролола при сахарном диабете убедительно подтвердили I. Heinemann и соавт., не отметив пролонгирования гипогликемических состояний по сравнению с плацебо [22]. Также было показано, что бисопролол удачно сочетается с препаратами иного механизма действия, в т. ч. со статинами, в плане уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [23].
Особое значение имеет терапия ББ больных, перенесших инфаркт миокарда, в том числе с появлением зубца Q и подъёмом ST на ЭКГ (STEMI). ББ входят в основные схемы ведения таких больных. В остром периоде заболевания лекарство вводится внутривенно посредством болюса. В более поздний период назначаются ББ перорально, всегда это является частью комплексной терапии. У этой категории больных требуется повышенное внимание к возможным противопоказаниям и/или нежелательным эффектам (брадикардия Дозировки бисопролола при АГ и ИБС – 5-10 мг 1 раз в сутки; при хронической сердечной недостаточности рекомендуется титрование дозы от 1,25 мг до 10 мг в течение 12 недель. Следует иметь в виду, что в повседневной практике в достижении целевой дозы b-блокаторов, в т. ч. и бисопролола встречаются трудности. По данным голландских исследователей [26], лечивших 87 больных пожилых больных сердечной недостаточностью (средний возраст 70 лет, фракция выброса в среднем 28 %), через два месяца лечения бисопрололом только 33 % больных получали целевую дозу препарата (3,1 ± 2,6 мг) и 41 % – при выписке. При лечении альфа-бета-блокатором карведилолом результаты были схожими.
Исследование CIBIS-III было нацелено на то, чтобы проверить две стратегии начала терапии СН или кардиоселективным ББ бисопрололом, или ингибитором АПФ пролонгированного действия – эналаприлом [27]. Исследование носило характер слепого, конечными точками (к. т.) были все случаи смерти больных или госпитализация по поводу усугубления СН. Авторы, подчеркивают, что по анализу к. т. ни один из лечебных подходов не уступал другому. Так, смертельный исход или вынужденная повторная госпитализация отмечены в 33,1 и 32,4 % соответственно (ОШ = 0,97, ДИ 0,78-1,21, NS). Современные рекомендации продолжают предлагать начинать терапию СН с ингибиторов АПФ, вслед за чем предлагается добавление ББ (предпочтение кардиоселективным, в т. ч. бисопрололу или комбинированному β1-, β2- и α-блокатору карведилолу) [28].
Тем не менее, следует помнить, что даже высококардиоселективные β-блокаторы не всегда безобидны. Канадские исследователи [29] проанализировали риск побочных эффектов в рандомизированных исследованиях, в которых применялись β-блокаторы или плацебо при лечении сердечной недостаточности, по базе данных MEDLINE за период 1966-2002 годы. Было показано, что лечение повышало абсолютный риск гипотонии (11 д; 95 % доверительный интервал CI = 0-22), головокружений (57 д; 95 % CI = 11-104), брадикардии (38 д; 95 % CI, 21-54). При этом отсутствовало статистически значимое увеличение риска общего утомления в связи с лечением (3 д; 95 % CI 2-9). Но главное, что отметили авторы мета-анализа – это снижение случаев прекращения лечения (14 д; 95 % CI 2-29), также как и вынужденных госпитализаций из-за усугубления симптомов СН (40 д; 95 % CI 22-58), ухудшения общего состояния больных (52 д; 95 % CI 10-94) и, наконец, общей смертности больных (34 д; 95 % CI 20-49). Эти данные должны в значительной мере «успокоить» врачей при назначении β-блокаторов. Этот элемент терапии для многих категорий больных является жизненно необходимым. Показано, что бисопролол (2,5 мг/день) в комбинации с небольшой дозой гидрохлортиазида (6,25 мг) оказывает хороший антигипертензивный эффект при систолической гипертонии пожилых и нередко является альтернативой другим препаратам, в т. ч. ингибиторам АПФ [30]. В то же время есть данные о допустимости применения бисопролола в качестве антигипертензивного средства у подростков и даже детей [31].
Выполненное на большом материале (197 кардиологических центров включили в одногодичное наблюдение 3091 больных) научно-практическое исследование BRING-UP [32] показало существенное улучшение прогноза при использовании β-блокаторов: карведилола, метопролола и бисопролола.
При использовании β-блокаторов следует придерживаться следующих правил: учитывать противопоказания: бронхиальную астму, выраженную брадикардию, A-V блокаду 2-й и 3-й степени, артериальную гипотонию. Начинать лечение следует при клинической стабильности хотя бы в течение двух недель, применяя минимальные из возможных доз, с постепенным их наращиванием каждые 2-4 недели. Для большинства больных следует отдавать предпочтение препаратам с пролонгированным эффектом (назначаемых 1 раз в день) и с выраженной кардиоселективностью. Именно к таким прапаратам относится бисопролол.
Один из наиболее часто применяемых препаратов бисопролола – Бисогамма, производится немецкой компанией Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко. в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 5 мг и 10 мг бисопролола. Дозировка назначается индивидуально, но начальная доза препарата при АГ и ИБС, как правило, 5 мг. У пациентов с выраженной печёночной или почечной недостаточностью дозировка препарата не должна превышать 10 мг в сутки. При приёме внутрь из ЖКТ всасывается более 90 % бисопролола. Связывание с белками плазмы крови составляет 30 %. Препарат выводится двумя равноценными путями: 50 % почками, 50 % печенью. Период полувыведения составляет 10-12 часов. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-3 часа. Противопоказаниями к применению являются почти все противопоказания для β-блокаторов. Индекс селективности бисогаммы один из самых высоких для всего класса препаратов – 75 : 1.
Постмаркетинговые клинические исследования препарата Бисогамма проходили в нескольких российских клиниках. На кафедре терапии РМАПО (А.А. Кириченко, О.Н. Флегентова) изучалась эффективность препарата у женщин в постменопаузе с кардиалгией и АГ. В исследование были включены 29 женщин, средний возраст (53,7 ± 1,04 года), получавших препарат в суточной дозе 5 мг. Продолжительность постменопаузы составила 2,6 ± 0,9 года. У всех наблюдалась мягкая или умеренная АГ. Продолжительность наблюдения составила 3 месяца. Общее самочувствие пациенток оценивалось ежемесячно, данные инструментальных методов обследования – исходно и через 1 и 3 месяца терапии. Методы исследования включали оценку болевого синдрома в груди, оценку вегетативного статуса, оценку психического статуса, оценку качества жизни (по соответствующим опросникам). Кроме того, пациентам проводились фотоплетизмография, доплеровское сканирование плечевой артерии, исследовали агрегацию тромбоцитов.
Терапия бисогаммой привела к значительному достоверному снижению АД и уменьшению выраженности гиперсимпатикотонии. Отмечено уменьшение тонуса артериол и улучшение вазомоторной реакции на манжеточную пробу. Терапия бисогаммой привела к значительному достоверному снижению уровня АД и урежению ЧСС. На этом фоне отмечено значительное субъективное улучшение состояния: снижение частоты приливов, уменьшение потливости, нервозности, головной боли. Произошло достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома в груди (по ВАШ). К концу 3 месяца терапии выраженность гиперсимпатикотонии и болевого синдрома в груди стала еще меньше.
Н.Е. Шаркова, Л.С. Пак, А.И. Мартынов провели исследование препарата бисогамма у больных метаболическим синдромом с АГ. В исследование были включены 30 пациентов, средний возраст которых составил 57,4 ± 3,9 года. У всех пациентов имелось ожирение (индекс массы тела > 27 кг/мВ) по абдоминальному типу и верифицированная АГ I и II степеней. Пациентам назначалась бисогамма в дозе 2,5 мг с последующей титрацией дозы до 10 мг в сутки. На фоне 3-месячной терапии регистрировалось достоверное снижение АД. Авторы подчеркивают, что у 70 % пациентов удалось достигнуть целевых уровней АД. Среднесуточная частота сердечных сокращений снижалась на 16 %. О метаболической нейтральности препарата свидетельствует отсутствие изменений в параметрах липидного и углеводного спектра. Препарат хорошо переносился пациентами.
На базе Московской ГКБ № 33 было проведено исследование 80 пациентов с артериальной гипертензией [33]. Целью исследования было изучение гипотензивного эффекта бисогаммы и её влияния на реологические свойства крови, морфофункциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов. В исследование включались пациенты (47 мужчин и 33 женщины) с АГ I и II степеней, средний возраст 51,41 ± 6,3 года. Длительность АГ составила более 6 лет. Препарат применялся в виде монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг однократно в сутки, в течение 6 месяцев. У всех пациентов исходно, а также через 4 недели и 6 месяцев исследовали агрегационную активность тромбоцитов, электрофоретическую подвижность эритроцитов, липидный спектр и углеводный профиль крови. Толщину комплекса интима-медиа определяли ДЭхоКГ. В результате лечения снижалось САД И ДАД, отмечалась нормализация липидного профиля. Индекс атерогенности в целом по группе снижался преимущественно за счёт увеличения уровня ХС ЛПВП и снижения концентрации ХС ЛПНП. К концу исследования ИА снизился почти в 2 раза. За период 6-месячного наблюдения не было зарегистрировано случаев патологического изменения углеводного профиля крови. Таким образом, исследование показало, что бисогамма помимо прямого влияния на структуры сердечно-сосудистой системы способствует нормализации реологических свойств крови и липидного профиля.
На кафедре госпитальной терапии Казанского медицинского университета, проводилась работа, целью которой было определение клинической (антиангинальной и гипотензивной) и фармако-экономической эффективности Бисогаммы в терапии больных с ИБС и АГ (С.З. Габитов). Пациенты основной группы (15 человек) принимали бисогамму в дозе 5-10 мг, контрольная группа (15 пациентов) принимала атенолол в дозе 50-100 мг. Условия включения в исследование: наличие типичной клиники стенокардии 2-3 ФК и АГ 2-3 степени тяжести, отсутствие признаков СН, отсутствие A-V блокады 2-3 ст., отсутствие СССУ, СД. Контрольная группа получала все необходимые препараты, за исключением β-блокаторов. Группа исследования начинала терапию с бисогаммы с последующим присоединением других антиангинальных препаратов. Методами контроля эффективности исследования являлись клинические показатели (частота приступов стенокардии, АД), продолжительность стационарного лечения, учёт дополнительных методов лечения в достижении контроля приступов стенокардии и снижения АД, количество таблеток нитроглицерина для купирования приступов. Фармакоэкономическая эффективность вычислялась по коэффициенту К, который равен отношению: Стоимость лечения препаратом/Эффективность лечения. В результате данной работы показано, что гипотензивный эффект на бисопрололе оказался выраженнее. Среднее количество койко-дней в группе бисогамма было меньше, чем в группе атенолола. Важно, что стоимость лечения всеми гипотензивными препаратами в первой группе (бисогамма) была значительно меньше, чем во второй. Таким образом, бисогамма превосходит атенолол по фармакоэкономическому эффекту благодаря не только превосходящим гипотензивным эффектом, но и наименьшими финансовыми затратами на пребывание пациента в стационаре.
В Нижнем Новгороде О.Е. Вилковой и др. была проведена работа по определению эффективности и переносимости бисогаммы в комплексном лечении больных, страдающих хронической СН с фибрилляцией предсердий. В исследование были включены 25 больных в возрасте от 36 до 87 лет, 9 мужчин и 16 женщин. Все больные имели ХСН I-IV класса. Пациентам назначали бисогамму в дозе 5-10 мг, продолжительность лечения составила 2-3 недели. Исследование контролировалось ЭКГ, ЭхоКГ, пикфлоуметрией, общеклиническими методами исследования. В результате терапии отмечалось достоверное снижение ФК ХСН, достоверное улучшение клинического состояния. Кроме того, бисогамма достоверно снижала АД, нормализовала ЧСС. При этом не отмечено ни одного случая развития гипотонии. Изменений бронхиальной проходимости под влиянием бисогаммы не произошло. Бисогамма хорошо переносилась пациентами.
Итак, кардиологи имеют в арсенале эффективный кардиоселективный β-адреноблокатор, столь необходимый для адекватной терапии различных больных кардиологического профиля. Препарат при грамотном его применении, безусловно, может позволить продлевать жизнь нашим пациентам и положительно влиять на качество их жизни.

Литература
1. Рааб В. [Raab W.] Адренергическо-холинергическая регуляция обмена веществ и функций сердца (Патофизилогические и клинические наблюдения). В книге «Достижения кардиологии», Медгиз, 1959; 67-140.
2. Prichard B.N.C., Gillam P.M.S. Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension // Br. Med. J. 1964; II: 725-7.
3. Глезер М.Г., Глезер Г.А. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. М.: Авиценна 1996; 564.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни // РМЖ. 1998; 6: 19: 1228-37.
5. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н. Бета-адреноблокаторы. В книге Кардиология. Национальное руководство / Под редакцией Ю.Н. Беленкова и Р.Г. Оганова, Москва, ГЭОТАР-Медма, 2007; 377-395.
6. Schafers R.F., Poller U., Ponicke L. еt al. Influence of adrenoceptor and muscarinic receptor blockade on the cardiovascular effects of exogenous noradrenaline and of endogenous noradrenaline relised by infused tyramine. // Naunyn Schmidelbergs Arch Pharmacol. 1997; 335: 239-29.
7. Schafers R.F., Nurenberger J.et al. Adreoceptors mediating the cardiovascular and metabolic effects of alfa-methylnoradrenaline in humans // J Pharmacol Exp Ther. 1999; 289: 918-925.
8. Baker J.G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors // Br J Pharmacol. 2005; Feb;144: 3: 317-22.
9. UK Prospective Diabets Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabets: UKPDS 38 // BMJ. 1998; 317: 703-713.
10. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38,39 // Brit. Med. J. 1998; 317: 703-713, 713-719.
11. Flemmer M.C.; Vinik A.I. Evidence-based therapy for type 2 diabetes. The best and worst of times // Postgrad Med. 2000; 107: 5: 27-47.
12. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomized placebo-controlled international trial // Eur Heart J. 1985; 6: 199-226.
13. Herlitz J., Hartford M., Pennert K. et al. Goteborg Metoprolol Trial: clinical observations // Am J Cardiol. 1984; 53: 13: 37D-45D.
14. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics // J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8: Suppl 11: S96-9.
15. von Haehling S., Genth-Zotz S., Bolger A.P. et al. Effect of noradrenaline and isoproterenol on lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production in whole blood from patients with chronic heart failure and the role of beta-adrenergic receptors // Am J Cardiol. 2005; 95: 7: 885-9.
16. Burniston J.G., Tan L.B., Goldspink D.F. {Beta}2-Adrenergic receptor stimulation in vivo induces apoptosis in the rat heart and soleus muscle // J Appl Physiol. 2005; 98: 4: 1379-86.
17. Balati B., Phung H., Pousset F. et al. Relationships between the antihypertensive effects of bisoprolol and levels of plasma atrial natriuretic peptide in hypertensive patients // Fundam Clin Pharmacol. 2002; Oct;16: 5: 361-8.
18. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study(CIBIS II) // Eur Heart J. 2003; 24: 6:552-9.
19. de Groote P., Delour P., Lamblin N. et al. Effects of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2004; Jul; 53: 4: 167-70.
20. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л. и соавт. Эффект бета-блокатора бисопролола на функцию спящего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Кардиология. 2004; 44: 7: 57-61.
21. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, MTDIA MEDICA, 2004; 400.
22. Heinemann I., Heise T., Ampudia J., et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity // Europ. Heart J. 1995; 25: 595-600.
23. Schouten O., Poldermans D., Visser L. et al. Fluvastatin and bisoprolol for the reduction of perioperative cardiac mortality and morbidity in high-risk patients undergoing non-cardiac surgery: rationale and design of the DECREASE-IV study // Am Heart J. 2004; Dec; 148: 6: 1047-52.
24. Antman E.M. ST-elevation myocardial infarction: management. In book: «Braunwald’s Heart Disease», 8-th edition, 2008; Ch. 51: 1233-1299.
25. Cannon C.P, Braunwald E. Unstable angina and non-ST-elevation myiocardial infarction // Item, Ch. 53:. 1319-1351.
26. Galatius S., Gustafsson F., Atar D., Hildebrandt P.R. Tolerability of beta-blocker initiation and titration with bisoprolol and carvedilol in congestive heart failure – a randomized comparison // Cardiology. 2004; 102: 3:160-5.
27. Mann D.L. Management of heart failure patients with reduced ejection fraction. In book: «Braunwald’s Heart Disease», 8-th edition, 2008; Ch. 25: 611-640.
28. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart failure in the Adults: A report of ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines, Circulation, 2005, v.112:e154.
29. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. Adverse effects of beta-blocker therapy for patients with heart failure: a quantitative overview of randomized trials // Arch Intern Med. 2004; Jul; 12: 164: 13: 1389-94.
30. Benetos A., Adamopoulos C., Argyriadis P. et al. Clinical results with bisoprolol 2.5 mg/hydrochlorothiazide 6.25 mg combination in systolic hypertension in the elderly // J Hypertens. 2002; Feb; 20: Suppl 1: S21-5.
31. Sorof J.M., Cargo P., Graepel J. et al. Beta-blocker/thiazide combination for treatment of hypertensive children: a randomized double-blind, placebo-controlled trial // Pediatr Nephrol. 2002; 17: 5: 345-50.
32. Maggioni A.P., Sinagra G., Opasich C. et al. – Beta blockers in patients with congestive heart failure: guided use in clinical practice Investigators. Treatment of chronic heart failure with beta adrenergic blockade beyond controlled clinical trials: the BRING-UP experience // Heart. 2003; 89: 3: 299-305.
33. Шилов А.М. Бета-блокатор второго поколения в практике лечения артериальной гипертонии // Фарматека. 2008; 8.

Н.Н. Яхно, З.В. Черняк

Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Эпилепсия занимает третье место в ряду неврологических болезней головного мозга, считаясь одним из наиболее распространённых серьёзных пароксизмальных расстройств. В настоящее время основным методом лечения эпилепсии является медикаментозная терапия. Актуальность этой проблемы обусловлена трудностями индивидуального подбора адекватного препарата, фактором длительности его приёма и сопряженными с этим побочными эффектами. Появление в последние годы противосудорожных препаратов нового поколения помогло расширить терапевтические возможности, снижая частоту приступов и одновременно улучшая качество жизни пациентов. Вместе с тем, базовыми препаратами в лечении эпилепсии по-прежнему остаются производные вальпроевой кислоты и карбамазепин, механизмы действия которых и возможные осложнения хорошо изучены и прогнозируемы. Несомненным достоинством вальпроатов является широкий терапевтический спектр действия. Традиционно вальпроаты – препараты первого ряда в терапии генерализованных форм эпилепсии, кроме того, они также показали эффективность и при фокальных эпилепсиях. В отличие от другого базового противоэпилептического средства – карбамазепина, вальпроаты не ухудшают течения заболевания, вызывая парадоксальное учащение приступов, и могут применяться при абсансах и миоклонических припадках. Исходя из этого, большинство специалистов используют вальпроаты при всех формах эпилепсий как универсальный препарат первого выбора.
Полагают, что механизм действия вальпроатов связан с увеличением содержания в головном мозге тормозного нейромедиатора гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК) путём ингибирования фермента ГАМК-трансферазы, метаболизирующего ГАМК.
В России в последнее время в работах, наряду с производными вальпроевой кислоты и её натриевой соли, всё чаще отмечают высокую эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты – Конвульсофина. Конвульсофин был синтезирован в 1973 г. фармацевтической фирмой AWD (Германия). Одна таблетка Конвульсофина содержит 300 мг кальциевой соли вальпроевой кислоты. Быстрое и хорошее всасывание этого препарата приводит к достижению терапевтически действующей концентрации в крови через 3 часа после приёма, с получением стабильной концентрации в плазме крови уже спустя 3 суток от начала лечения. Большая часть препарата (90 %) связывается с белками плазмы крови, при этом его терапевтическая концентрация составляет от 50 до 100 мг/мл. Длительность периода полувыведения Конвульсофина в среднем около 7-8 часов, что определяет необходимость трёхкратного приёма препарата. Как и другие вальпроаты, Конвульсофин метаболизируется в печени, не вызывая активации её ферментативной системы. Конвульсофин рекомендован как препарат выбора при монотерапии генерализованных припадков (абсансов, миоклонических, тонико-клонических), при терапии фокальных и вторично-генерализованных припадков у взрослых и детей, а также как резервный препарат при комбинированной терапии симптоматической парциальной эпилепсии.
С целью оценки клинической эффективности и безопасности применения Конвульсофина при различных формах эпилепсии, нами обследовано 97 больных из числа амбулаторных и госпитализированных в клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова в 2002-2004 гг. 73 обследованных пациента составили взрослые в возрасте от 16 до 58 лет (средний возраст 31,4 года), 24 – дети в возрасте от 7 до 16 лет (средний возраст 10,9 лет). Преобладали женщины 61/36. Диагноз ставился согласно международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов 1989 г., критериями включения были идиопатические и криптогенные формы эпилепсий [1].
Генерализованная форма эпилепсии диагностирована у 38 пациентов, фокальная или парциальная – у 59 пациентов. Распределение пациентов по формам генерализованных эпилепсий было следующим: идиопатическая эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными припадками – 14 больных, детская абсанс эпилепсия – 10, юношеская абсанс эпилепсия – 9 и юношеская миоклоническая эпилепсия – 5. В группе фокальных эпилепсий преобладала височная – 37, в меньшем числе наблюдений отмечены лобная – 17 и затылочная – 5 формы. По характеру приступов доминировали вторично-генерализованные – в 43 наблюдениях, генерализованные тонико-клонические припадки – в 28, сложные и простые парциальные припадки – в 26 и 21 случаях соответственно, абсансы – в 16, миоклонические – в 5 наблюдениях. У 41 пациента с фокальной и 15 пациентов с генерализованной эпилепсиями было сочетание нескольких типов припадков. Частота приступов в группе генерализованных эпилепсий варьировала от ежедневных (абсансы) до нескольких раз в год (генерализованные тонико-клонические припадки). В группе фокальных эпилепсий частота приступов колебалась от нескольких раз в неделю (простые парциальные припадки) до нескольких раз в год (вторично-генерализованные припадки). Средняя длительность заболевания в группе генерализованных эпилепсий составляла 2,3 года и была достоверно ниже (p В неврологическом статусе у большинства пациентов (61) патологии не выявлено, у остальных 36 отмечалась неврологическая микросимптоматика в виде рефлекторного пирамидного синдрома, диффузной мышечной гипотонии, симптома Хвостека. Большая часть этих больных страдала фокальными эпилепсиями. Для исключения симптоматического характера приступов всем пациентам до начала терапии проводилась нейровизуализация головного мозга (МРТ). По результатам исследования очаговых изменений в головном мозге больных как генерализованными, так и фокальными эпилепсиями выявлено не было. У 17 взрослых пациентов с фокальными эпилепсиями на МРТ определялась внутренняя гидроцефалия, признаки атрофии коры полушарий мозга преимущественно височных и лобных отделов. Однако полученные МР-изменения не коррелировали с возрастом пациентов, дебютом, продолжительностью и тяжестью течения заболевания.
До назначения Конвульсофина 39 пациентов противосудорожную терапию не получали и Конвульсофин назначался как стартовая терапия в режиме монотерапии.
Конвульсофин назначался 36 больным при вынужденной замене других противосудорожных препаратов, вследствие их недостаточной эффективности или плохой переносимости пациентами (фенобарбитала -10, карбамазепина – 9, депакина – 17 чел). Эта группа больных получала препарат также в режиме монотерапии. Остальным 22 пациентам Конвульсофин назначали в дополнительной противоэпилептической терапии вторым препаратом (битерапия). В среднем, стартовая доза препарата составляла 5-10 мг/кг/сут с постепенным наращиванием каждые 4-7 дней до средней терапевтической от 750 до 2100 мг/сут, что соответствовало 15-20 мг/кг в сутки для взрослых пациентов и 25-30 мг/кг в сутки у детей. Суточную дозу Конвульсофина распределяли на 3 приёма. Пациенты вели дневник приступов, где фиксировали частоту и время возникновения пароксизмов.
Результат эффективности лечения оценивался по следующим критериям: полное купирование припадков, значительное улучшение (снижение их частоты более чем на 50 %), незначительное улучшение (уменьшение частоты менее чем на 50 %) и отсутствие эффекта. В группе генерализованных эпилепсий у 31 (81,6 %) больного под влиянием Конвульсофина приступы полностью купировались и сократились более чем на 50 %, у 6 (15,8 %) пациентов, только в 1 случае (юношеский абсанс эпилепсии) отмечалось незначительное улучшение. Наши данные соответствуют результатам предыдущих исследований об эффективности Конвульсофина при генерализованных формах эпилепсии, особенно при детской абсанс эпилепсии и юношеской миоклонической эпилепсии [5]. Конвульсофин был эффективен и у больных с фокальными эпилепсиями, вызывая ремиссию в 10 случаях (17 %), значительное улучшение в – 26 (44 %), незначительное улучшение в – 18 (30,5 %). Отсутствие эффекта отмечалось у 6 (10 %) больных с височной эпилепсией и длительным анамнезом заболевания.
Таким образом, суммарный позитивный эффект влияния Конвульсофина на частоту приступов при парциальных эпилепсиях составил 61 %. Терапевтическому контролю в первую очередь подвергались абсансы и миоклонические припадки, существенный позитивный эффект отмечен и при генерализованных тонико-клонических припадках. Хороший терапевтический ответ на терапию наблюдался в первую очередь при вторично-генерализованных и простых парциальных приступах, наряду с урежением фокальных (простых и сложных) припадков также отмечалось уменьшение их длительности. Лучший терапевтический результат отмечен у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания, а также у больных, получавших Конвульсофин в режиме монотерапии.
В группе замены противосудорожных препаратов на Конвульсофин основной эффект касался лучшей переносимости препарата. Кроме того, смена терапии на Конвульсофин сопровождалась уменьшением частоты приступов у всех 10 пациентов, ранее получавших фенобарбитал. Таким образом, Конвульсофин по своей терапевтической эффективности при лечении как генерализованных, так и парциальных приступов не уступает другим вальпроатам, что согласуется с данными предыдущих исследований [6, 8].
Электроэнцефалографическое исследование проводилось всем больным до начала лечения и в дальнейшем при оценке эффективности проводимой терапии. При отсутствии в рутинной ЭЭГ эпилептиформной активности и недостаточной определённости характера приступов дополнительно проводился видео-ЭЭГ-мониторинг (в т. ч. после депривации сна), что позволило выявлять субклиническую эпилептиформную активность в ЭЭГ. До начала терапии эпилептиформная активность в межприступной ЭЭГ зарегистрирована у большинства больных с генерализованными (87 %) и фокальными эпилепсиями (67 %), остальные пациенты имели неспецифические изменения электрической активности мозга. Через 3 месяца от начала терапии положительная динамика на ЭЭГ отмечена у большинства пациентов в виде исчезновения генерализованной и очаговой эпилептиформной активности. Очаговая эпилептиформная активность продолжала сохраняться на фоне терапии Конвульсофином у 6 больных височной эпилепсией, при этом клинический эффект был незначителен или отсутствовал.
В результате исследования выявлена хорошая переносимость препарата. У 29 (30 %) больных лечение Конвульсофином сопровождалось повышением аппетита и соответственно увеличением массы тела в пределах от 1 до 8 кг от исходного. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изжога, дискомфорт в эпигастрии) возникали в первые 2 мес. от начала терапии у 18 (18,5 %) пациентов и затем купировались самостоятельно. Алопеция наблюдалась у 6 (6,2 %) больных, нарушения менструального цикла – у 14 (14,4 %), тремор рук – у 5 (5,2 %). При появлении побочных эффектов или недостаточной эффективности лечения проводился мониторинг препарата в крови (на системе ТДХ с помощью флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа) по стратегии «пик-спад» с использованием двух проб: перед очередным приёмом и через 2,5 часа после приёма лекарства. Результаты концентрации Конвульсофина в крови пациентов на фоне подобранных средних терапевтических доз варьировали незначительно, при этом не отклоняясь от границ терапевтического коридора вальпроатов (50-100 мг/л) [3]. Учитывая, что в числе побочных эффектов вальпроатов (и соответственно Конвульсофина) отмечены поражения печени, лейкопения, тромбоцитопения, угнетение агрегации тромбоцитов, с целью их своевременной диагностики мы контролировали показатели общего анализа крови, коагулограммы, биохимических характеристик (АСТ, АЛТ, креатинина, общего билирубина) до начала терапии и спустя 3, 6, 9 мес. от начала лечения. Отмечены временная субклиническая тромбоцитопения (до 120 тыс. тромбоцитов) у 12 пациентов, транзиторные гипофибриногенемия (14), повышение печёночных трансаминаз (12), не требующие коррекции дозы препарата. Ни в одном случае не отмечалось тяжёлых, угрожающих жизни побочных эффектов.
На основании полученных данных можно сделать заключение, что Конвульсофин является эффективным и безопасным препаратом для лечения как генерализованных, так и фокальных форм идиопатических и криптогенных эпилепсий у взрослых и детей.

Литература
1. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления её лечения // Журн. Неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1995; 3: 95: 4-12.
2. Громов С.А., Харитонов Р.А., Шустин В.А., Смирнов Д.П., Зайцев Д.Б. Конвульсофин в терапии эпилепсии. Сборник докладов симпозиума «Нейропсихотропные препараты». 22-23 ноября 1994; Москва.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. Санкт-Петербург, 1999; 131-132.
4. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии. – Москва – 2001. С. 57-61.
5. Калинина Л.В. , Пилия С.В. Конвульсофин (вальпроат кальция) в лечении идиопатической эпилепсии у детей и подростков // Лечение нервных болезней. 2001; 1: 36-39.
6. Шанько Г.Г., Ивашина Е.Н., Чарухина Н.М. Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей // Медицинские новости. 2001; 9: 57-61.
7. Яхно Н.Н., Черняк З.В. Эффективность и безопасность применения конвульсофина в неврологической практике // Леч. Врач. 2003; 6: 78-79.
8. Klepel H., Gebelt H., Hobusch D. Конвульсофин в лечении эпилепсии у детей и подростков. Dt,Gesundh, Wesen. 1983; 38:, Heft2, 83-86.
9. Siegmund W. Ernst-Moritz-Arndt-Universtaet. Bericht Trial BAVA 0592.

Е.И. Чуканова

Кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва

Сосудистые поражения головного мозга являются одной из частых причин когнитивных нарушений, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. Согласно результатам Всероссийского эпидемиологического исследования распространённость когнитивных нарушений составляет до 25 % у пожилых лиц, приходящих на амбулаторный приём к неврологу. Выраженность этих нарушений весьма вариабельна – от минимальных расстройств высших психических функций до степени собственно деменции. Однако на практике такой диагноз выставляется лишь пациентам с наиболее тяжёлыми формами деменции. Причиной гиподиагностики лёгкой деменции является недостаточное использование неврологами нейропсихологических методов исследования, так как в ходе обычного врачебного осмотра, сбора жалоб и анамнеза диагностировать лёгкую деменцию весьма непросто [3, 4, 7].
В последние годы в отечественной и зарубежной литературе используют термин «сосудистых когнитивных нарушений» (СКН) [2-4, 8]. Данный термин отражает весь спектр цереброваскулярных нарушений, включая сосудистую деменцию и умеренные сосудистые когнитивные нарушения.
Термин «сосудистые когнитивные нарушения» является собирательным. Он используется для обозначения мультифакторного, гетерогенного по своей природе, синдрома деменции, развитие которого непосредственно связано с разными формами острой и хронической цереброваскулярной патологии, преимущественно ишемически-гипоксического характера. Все эти случаи не имеют общей этиологии, механизма развития или течения. Факторами риска сосудистой деменции являются: артериальная гипертензия, атеротромбоз, ИБС, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия. Выявление сосудистых когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями является прогностически неблагоприятным фактором, поскольку смертность среди этой группы больных в 2,4 раза выше, чем у лиц соответствующей возрастной группы в общей популяции.
Основными трудностями в диагностике сосудистой деменции являются чрезмерный акцент клиницистов на нарушения памяти, не учитывается факт ухудшения активности повседневной жизни у пациентов в течении хронической цереброваскулярной недостаточности, связанный с когнитивным снижением, а также нет акцентирования в определении того, является ли сосудистый компонент причиной развития когнитивных нарушений. Важными составляющими когнитивного дефекта являются замедленность мышления, трудности формально-логических реакций, недостаточность мотивации, снижение критики, эмоциональная лабильность [6, 8, 9].
Восстановление когнитивных функций у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями происходит редко, однако в литературе существуют указания, что почти у трети больных возможно восстановление когнитивного дефекта до уровня возрастной нормы [6]. Разработка универсального метода терапии и профилактики сосудистой деменции весьма затруднительна, так как этот тип деменции характеризуется высокой степенью патогенетической гетерогенности. В этой ситуации лекарственный препарат, предназначенный для коррекции состояния когнитивных функций, должен обладать комплексным нейропротективным действием и выраженной нейротрофической активностью.
Одним из препаратов, обладающим доказанным нейропротективным действием, является Церебролизин. Надёжный современный контроль безопасности и минимально выраженный процент побочных эффектов, возможность длительного применения для пациентов всех возрастных групп выгодно отличает данный препарат от других лекарственных средств неврологического и психиатрического профиля. Помимо этого, необходимо подчеркнуть, что Церебролизин получается на основе совершенной технологии, гарантирующей отсутствие возможности переноса «прионовых болезней».
Основными механизмами действия Церебролизина являются: регуляция энергетического метаболизма мозга, собственное нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов. Экспериментальные исследования показали, что церебролизин уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к факторам гипоксии, доказаны антиоксидантные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, а также положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов. Также доказано положительное воздействие церебролизина на состояние холинергических нейронов, сопровождающееся достоверным изменением уровня ацетилхолинэстеразы, что по-видимому, является одним из механизмов ноотропного эффекта препарата.
На современном этапе изучения Церебролизина уделяется особое внимание рассмотрению основных механизмов его нейротрофической и нейропротективной активности, предупреждающих развитие апоптоза. Присутствующие в составе Церебролизина нейропептиды и нейротрофические факторы имеют большой выбор «мишеней», через которые осуществляется коррекция нейроапоптоза на различных стадиях данного патологического процесса. Этим и обеспечивается уникальная терапевтическая активность препарата в лечении широкого спектра неврологических и психиатрических заболеваний и, в первую очередь, при лечении сосудистой и нейродегенеративной патологии мозга.
Проведённые клинические испытания эффективности Церебролиизна при лечении различных форм деменции установили статистически достоверную эффективность применения Церебролизина при сосудистых когнитивных нарушениях. Церебролизин повышает эффективность ассоциативных процессов в мозге, улучшает умственную активность, память, внимание, стабилизирует эмоциональный фон, способствует регрессу двигательных и экстрапирамидных расстройств [1, 10-16].
Церебролизин эффективно влияет на уровень общего функционирования, активностей повседневной жизни и когнитивных характеристик. В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что многократные курсы терапии, в промежутках между которыми лечение не проводится, представляют собой адекватный терапевтический режим долговременной терапии больных, страдающих деменцией. Повторные курсы лечения закрепляют первоначальный терапевтический эффект и приводят к более выраженному улучшению, по сравнению с уровнем, которого удалось добиться в результате первого курса лечения [11]. В настоящее время существует необходимость дальнейшего изучения влияния Церебролизина на выраженность когнитивного дефекта у больных с цереброваскулярными заболеваниями. Требуется уточнение наиболее оптимальных дозировок и длительности курсов лечения Церебролизином, а также определение максимальной продолжительности времени, разделяющего курсы терапии Церебролизином, на протяжении которого активное лечение не проводится.
Целью работы явилось изучение влияние Церебролизина в разных режимах дозирования на динамику выраженности когнитивных нарушений у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения.

Материал и методы
Исследуемую группу составили 54 пациента с сосудистыми когнитивными нарушениями (балльная оценка по шкале MMSE от 24 до 26 баллов и шкале деменции Маттиса 124 балла и более), находившихся на амбулаторном лечении и получавших препарат Церебролизин, назначавшийся в разных режимах дозирования. Помимо этого больные исследуемой группы все время исследования получали «базовую терапию», которая была максимально унифицирована и включала в себя приём аспирина (100 мг/cут), дипиридамола (150 мг/сут), глицина (900 мг/сут) и энапа. Энап назначалася в индивидуальной дозе в зависимости от стадии АГ и уровня исходного давления. Коррекция АД достигала уровня 120/70 мм Hg – 140/80-85 мм Hg в зависимости от длительности течения АД, степени выраженности перфузионных нарушений головного мозга и исходного уровня АД в начале исследования. При недостаточности эффекта энапа на снижение уровня АД – энап комбинировали с арифоном в дозе 2,5 мг/сут. В группу контроля вошли 48 пациентов с ДЭ, клинически сопоставимых с больными исследуемой группы. Больные контрольной группы получали «базовую терапию», аналогичную с пациентами исследуемой группы.
Церебролизин назначался внутривенно в дозах 10 и 20 мл/сут. Курс лечения составлял 15 дней. В течение года больные получали два курса лечения Церебролизином в 1-й и 6-й месяцы наблюдения. Неврологический и нейропсихологический статус пациентов фиксировался до начала включения в исследование, а затем в конце 1-го, 4-го, 6-го и 12-го месяца. Помимо клинического исследования всем исследуемым больным проводились лабораторные, инструментальные и нейровизуализационные методы исследования. Основная и контрольная группы были сопоставимы по полу, возрасту, этиологии и степени выраженности когнитивного дефекта. Исследование проводилось открыто. При наборе пациентов использовался метод рандомизации.
Этиологическими факторами СКН были: артериальная гипертония – у 20 больных (37,04 %), атеросклероз – у 11 (20,4 %), сочетание атеросклероза и артериальной гипертонии – у 23 пациентов (42,6 %).
При изучении неврологического и нейропсихологического статуса применялись следующие шкалы: шкала Тиннетти (Functional Mobility Assessment in Eldery Patients) [5], MCA:FMA (Motor Club Assessment: Functional Movement Activities) [5], скрининг-оценка умственного состояния (Mini Mental State Examination MMSE) [5], теста рисования часов [5], батарея тестов для оценки лобных функций (FAB) [5], шкала деменции Маттиса (MDRS) [5]. Дифференциальная диагностика между сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера проводилась в соответствии с критериями NINDS-AIREN.
В виду разномасштабности и разнонаправленности используемых шкал для удобства изложения и восприятия материала мы сочли удобным описывать динамику упомянутых показателей в терминах относительных изменений, говоря о проценте улучшения (либо ухудшения) соответствующего показателя по отношению к его исходному состоянию. При этом считалось достоверно значимой (ДИ 95 %) разница между показателями исследуемой и контрольной группами, отличающаяся более чем в 3 раза; и ДИ 90 % – в 2,5 раза. Оценивали достоверность различий и средних показателей в группах по критерию Стьюдента. Достоверность различий принимали при p
Результаты исследования
Больные основной и контрольной групп были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести состояния и выраженности неврологического дефицита (табл. 1).
В таблице 2 представлена динамика балльной оценки по тестам и шкалам при лечении Церебролизином в разных режимах дозирования.
Анализ результатов по шкале MMSE и батареи лобной дисфункции (FAB) показал, что у пациентов с СКН при лечении Церебролизином в дозе 10 и 20 мл/сут выявлялось достоверное улучшение (ДИ 90 %) состояния когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем уже к окончанию первого курса лечения, которое в последующем сохранялось до 4-го месяца наблюдения. Применение Церебролизина в дозе 20 мл/сут оказывало более значимый терапевтический эффект, при этом снижения балльной оценки к 6-му месяцу не происходило.
В процессе терапии Церебролизином в дозе 10 и 20 мл/сут статистически достоверно улучшалась балльная оценка по шкале MDRS, оценивающей внимание, инициацию, память и концептуализацию (ДИ 90 %).
При лечении Церебролизином в выбранных дозах отмечено статистически достоверно значимое влияние по оценке теста рисования часов (ДИ 90 %). После проведения первого курса лечения Церебролизином в дозах 10 и 20 мл/сут (1-й месяц наблюдения) балльная оценка данного теста приближалась к показателям нормы.
К началу второго курса лечения церебролизином больных с СКН (6-ой месяц наблюдения) сохранялся «следовой эффект» по всем исследуемым шкалам, за исключением балльной оценки шкалы MDRS.
Проведение повторного курса лечения церебролизином потенцировало положительный эффект препарата, при этом показатели балльной оценки по шкалам MMSE, батареи лобной дисфункции и теста рисования часов приравнивались к показателям нормы.
Помимо влияния на нейропсихологические характеристики, Церебролизин, применяемый в дозе 10 мл/сут, оказывал положительное терапевтическое влияние на выраженность симптомов вестибулярной и лобной атаксии, а при применении в дозе 20 мл/сут ещё и на представленность псевдобульбарного, амиостатического синдромов. Обращает на себя внимание тот факт, что после проведения второго курса лечения Церебролизином значительно увеличивается его положительный эффект на балльную оценку шкал движения, атаксии (в особенности вестибулярной), а также на выраженность псевдобульбарного и амиостатического синдромов (табл. 3).
Безопасность применения. У двух пациентов на фоне лечения Церебролизином было отмечено появление крапивницы, которая купировалась приёмом антигистаминных препаратов. Выбывания пациентов из исследования не было.
Таким образом, при лечении пациентов с СКН, лекарственный препарат, предназначенный для коррекции состояния когнитивных функций, должен обладать комплексным нейропротективным действием и нейротрофической активностью, что позволит положительно влиять и на выраженность неврологических проявлений у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Данными свойствами и клиническими эффектами обладает препарат Церебролизин. В проведённом исследовании при лечении Церебролизином пациентов с СКН отмечено выраженное положительное влияние на балльную оценку нейропсихологических шкал. Данный эффект был значительным в отношении заданий на запоминание осмысленных предложений, общую и зрительную память (шкала MDRS), а также по всем показателям шкалы FAB (планирование, обобщение, переключение и др.). Более высокая доза Церебролизина приводит к более выраженному терапевтическому эффекту.
Терапевтический эффект при использовании Церебролизина сохраняется более 4-х месяцев. Проведение второго курса лечения потенцирует эффективность влияния препарата. После проведения двух курсов лечения «следовой эффект» Церебролизина сохранялся к 12 месяцу наблюдения, при этом Церебролизин хорошо переносится, даже пациентами пожилого возраста.

Литература
1. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина 2001; 248.
2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. Гэотар. Мед. 2003; 150.
3. Захаров В.В. Нарушения памяти у пожилых // Русск.мед.журн. 2003; 11: 10: 598-601.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдромы нарушений психических функций. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Т. 1. Медицина 2005; 172-192.
5. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Руков.для врачей и научн. сотр / Под ред.А.Н. Беловой и О.Н. Щепетовой. 2004; М.: «Антидор». 434.
6. Auchus A., Chen C. Vascular MCI: exploratory experience with definition and couse. In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (vas-Cog). Abstract book / Florence, 2005; 26.
7. Ballard C., Rowan E., Stephens S. et al. Prospective Follow-up study between 3 and 15 months after stroke: Improvements and decline in cognitive Function amound dementia – free stroke survivors > 75 years of age // Stroke. 34: 240-244.
8. Bowlerr J.V. Vascular cognitive impairment // Stroke. 2004; 35: 386-388.
9. Golomb J., Kluger A., Garrard P., Ferris Clinician’s Manuel on Mild Cognitive Impairment. Science Press Ltd., London. 2001; 56.
10. Duma St. Ambulante Behandlung cerebraler Funktionsstorungen. Der praktische Arzt 1991; 45/650: 1057-1062.
11. Jellinger K.A. Клинический экспертный доклад о терапевтической эффективности Церебролизина при лечении деменции. М.: 2002; 45.
12. Kofler B., Erhart C., Erhart P., Harrer G. Zur Therapeutischen Wirksamkeit von Cerebrolysin. Psycho, 1989; 15/8: 29-33.
13. Nekrasova E.M. Effectiveness of Cerebrolysin in the treatment of Patients with mild Multiinfarct Dementia/ Pan European Society of Neurology, Secjnd Cjngress, Vienna Dec. 7-12. 1991. Abstracts, 1991; SC-B5-09.
14. Ruther E., Ritter R. Efficacy of the peptidergic nootropic drug Cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer’s type (SDAT) // Pharmacopsychiatrie. 1994; 27/1: 32-40.
15. Ruther E. Study jn Cerebrolysin – Re-Analysis of Follow-Up Phase // Intemer Bericht. 1994; 1-23.
16. Xiao S., Yan H., Yao P., Cerebrolysin Study Group. The efficacy of Cerebrolysin in the treatment of patients with vascular dementia: Results of a China multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Integrated statistical and clinical study report. 1998.

О.А. Громова1, Е.М. Гупало1, 2, А.А. Никонов1

1Российский сателитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО
2ГОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

История витаминологии и неврологии неразрывно связаны. Авитаминозы и глубокие дефициты всех известных на сегодняшний день витаминов имеют отчётливую неврологическую составляющую. Благодаря огромной практике и наблюдательности выдающиеся неврологи прошлого С.С. Корсаков и K. Wernicke описали разные этапы одного и того же заболевания (гиповитаминоза В1 у алкоголиков) и предложили для лечения церебральной формы бери-бери витамины группы В. По применению этой группы витаминов накоплен наибольший опыт именно в неврологии.
Витамин В1 (синоним тиамин) относится к энзимовитаминам. Он синтезируется в природе растительными клетками в зелёных частях высших растений, особенно в проростках и молодых побегах. Животные и человек витамин В1 не синтезируют [8]. Витамин В1 в растительных продуктах находится в свободном состоянии, а в продуктах животного происхождения – в фосфорилированном. Иногда он может быть связан с белком (апоферменты). Больше всего витамина В1 содержится в горохе, отрубях семян хлебных злаков, дрожжах, в гречке, геркулесе, пшене, а также в грецком орехе, фундуке, арахисе. Устойчивые количества витамина В1 обнаруживаются в апельсинах, мандаринах, землянике, голубике, чёрной смородине, облепихе. Максимальные количества витамина содержатся в свинине, почках и сердце животных [25].
Тиамин является эссенциальным микронутриентом. Гиповитаминоз В1 относится к типичным болезням цивилизации. Авитаминоз тиамина возникает, как минимум, спустя 3 недели полного диетического отсутствия витамина [10]. Но на сегодняшний день диетический путь – далеко не главный в развитии гиповитаминоза. За последние полвека обозначилась значительно более распространённая с позиции современности проблема – преимущественно углеводный тип питания населения, высокая распространённость глюкозотолерантности, закисление pH внутренней среды организма. Следствием этого является переход на другие ферментные пути, например, активация метаболических систем, обслуживаемых тиаминзависимым ферментом транскетолазой [6].
Необходимо отметить, что наряду с экзогенными причинами авитаминоза встречаются и эндогенные. Эндогенный дефицит вторичен и развивается вследствие заболевания ЖКТ, печени, тиреотоксикоза, при отравлениях, болезнях зависимости (детском и подростковом алкоголизме, курении, токсикомании, наркомании). Помимо этого, состояние тиаминового дефицита может встречаться при длительном применении некоторых лекарственных препаратов, например, диуретиков [21].
Дефицит витамина В1 проявляется тремя «Д» – дистрофией, дегенерацией, деменцией (у детей чаще снижением памяти). При значительном дефиците в организме витамина В1 (при поступлении в организм меньше 0,4 мг тиамина ежедневно в течение длительного периода времени) развивается тяжёлое заболевание бери-бери [8]. В Европейских странах неврологическая форма бери-бери известна как синдром Вернике-Корсакова, проявляющийся в виде энцефалопатии, или как синдром Вейса (нарушения деятельности сердечно-сосудистой и нервной систем, патология со стороны органов пищеварительного тракта). В настоящее время предполагается, что бери-бери – это комбинированный авитаминоз: арибофлавиноз, авитаминоз РР, С, недостаток в организме пиридоксина и, обязательно, тиамина [25].
Известны три формы бери-бери: сердечная, влажная (отёчная) с превалированием сердечно-сосудистой недостаточности (одышка, сердцебиение, тахикардия, кардиомегалия, плеврит, асцит); пернициозная – остро протекающая сердечная недостаточность, когда смерть может наступить уже спустя несколько часов после появления первых признаков болезни. Последняя форма болезни может быть у грудных детей, в случае, если рацион питания матери беден витамином В1. Встречается ещё сухая или полиневритическая (паралитическая) форма с преобладанием симптомов поражения периферической нервной системы (параличи, атрофия мышц нижних конечностей, снижение чувствительности пальцев ног к холоду и теплу, болезненность икроножных мышц, изменение походки).
Поражение центральной нервной системы, в основе которого лежит дефицит тиамина носит название энцефалопатии Вернике-Корсакова [3, 20]. Наиболее часто это заболевание связано с алкоголизмом [31]. У 30-80 % лиц с алкоголизмом отмечается уменьшение концентрации тиамина в крови. Минимально необходимая суточная доза витамина В1 составляет 2 мг. В генезе дефицита тиамина имеет значение неполноценное питание, нарушение кишечного всасывания и печёночная дисфункция, что у лиц, страдающих алкоголизмом, встречается часто [37]. В результате дефицита тиамина нарушается метаболизм нейронов, страдает транссинаптическая передача возбуждения в центральной нервной системе, снижается синтез ДНК [3]. Среди основных причин, приводящих к дефициту этого витамина, помимо алкоголизма, следует упомянуть хронический гастрит и проводимый в течение длительного периода времени гемодиализ [19, 39]. Помимо энцефалопатии Вернике-Корсакова, дефицит тиамина может приводить к возникновению мозжечковой дегенерации, дегенерации мозолистого тела (болезнь Маркиафава-Биньями), полиневропатии, ретробульбарной невропатии и поражению других черепных нервов [19, 39].
Диагностика энцефалопатии Вернике-Корсакова, которая встречается при алкоголизме в 0,75-2,8 % случаев, носит клинический характер и целиком основывается на выявлении характерной триады синдромов – спутанности сознания, офтальмоплегии и атаксии [3, 4, 19, 27, 39].
Помимо алкоголизма, энцефалопатия Вернике-Корсакова может возникать при неукротимой рвоте беременных, злокачественных новообразованиях, длительном парентеральном питании, после операций на желудке и кишечнике, при СПИДе, а также у пациентов, которым проводится гемодиализ. Среди крайне редких причин также можно упомянуть болезнь Крона [32].
Течение энцефалопатии Вернике-Корсакова носит проградиентный характер; летальность достигает 10-20 % [19, 27, 38] Одной из причин летального исхода может быть церебральное кровоизлияние [27]. Исходом энцефалопатии Вернике-Корсакова может быть деменция, однако при своевременной терапии высокими дозами витамина В1 в ряде случаев можно добиться улучшения состояния больных. При адекватной терапии тиамином обычно довольно быстро восстанавливаются глазодвигательные функции (примерно у 60 % остается лёгкий горизонтальный нистагм), в течение нескольких дней или недель регрессируют апатия и сонливость. Нарушения ходьбы и памяти восстанавливаются существенно медленнее, часто в неполном объёме и далеко не у всех больных.
Выделяют водорастворимые и жирорастворимые производные витамина В1 Водорастворимые формы тиамина представлены его солями – тиамин гидрохлорид тиамин бромид и тиамин мононитрат [10].
На основе тиамина были созданы более удобные для использования жирорастворимые формы тиамина. Эта группа веществ названа аллиламинами, максимальным потенциалом активности среди них обладает бенфотиамин (S-бензоил-тиамин-О-монофосфат) [25]. Жирорастворимые формы тиамина (бенфотиамин) имеют более высокую, по сравнению с водорастворимыми формами, биодоступность, а также обладают устойчивостью к действию тиаминазы и хорошо растворяются в липидах.
Передозировка витамина В1 возникает крайне редко. Порог токсичности тиамина 100 мг и выше при условии парентерального введения. В этой дозе он угнетает холинэстеразу (курареподобный эффект) и гистаминазу (аллергические реакции и анафилактический шок). Отмечается тремор (дрожание конечностей, головы), жар, беспокойство, потливость, спазм глотки, одышка, крапивница, гипотензия.
Витамин В1 относится к лекарствам, при приёме которого возможно развитие анафилактического шока. Инъекционные формы витамина В1 очень летучие, имеют специфический запах. Одна из причин формирования высокого уровня аллергии на витамин В1 заключается в аэрогенном пути поступления витамина к детям, находящимся на лечении в стационаре (чаще в неврологическом отделении), в т. ч. и тем, которые инъекции тиамина не получают. Твердые лекарственные формы В1 (таблетки, драже) нелетучие. Риск аэрогенной сенсибилизации при их включении в протокол лечения неврологического больного полностью исключается. В редких случаях наблюдались аллергические реакции гиперчувствительности, такие как крапивница или шок. Внутривенное введение тиамина у детей запрещено [31].
Витамин В1 в растворах для парентерального введения проявляет фармацевтическое взаимодействие со многими витаминами и лекарствами. В его растворе нейтрализуются и полностью или частично разрушаются все вещества с щелочной рН, поэтому в одном шприце с витамином В1 ничего не вводят.
Витамин В1 в лечебных дозах (от 50 мг/сутки) противопоказан у детей и подростков с вегето-сосудистой дистонией по гипертоническому типу, при ювенильной гипертонии, при заболеваниях, сопровождающихся нарушением функции почек. Абсолютным противопоказанием для применения витамина В1 является фотодерматоз и системная красная волчанка. При этих заболеваниях имеет место выраженный гипервитаминоз витамина В1, обусловленный усиленным разрушением пиридоксина под влияние УФО-излучения [7].
Всасывание В1 в основном происходит в начальных отделах тонкой кишки, преимущественно – в двенадцатиперстной. Всасывание водорастворимых производных тиамина (тиамин хлорид и тиамин бромид) в концентрациях до 2 ммоль происходит с помощью механизмов активного транспорта (при помощи белка-переносчика). Процесс всасывания не является дозозависимым, а подчиняется кинетике насыщения. Это обусловлено полярными свойствами водорастворимого тиамина, который может проникать через биологические мембраны только в незначительных количествах. Так, ежедневный предел всасывания водорастворимого тиамина составляет 5-10 мг [34]. Резорбция водорастворимого тиамина составляет при дозе 1 мг примерно 50 %, при 5 мг 33 % и при 20 мг – лишь 25 %.
Совершенно другие результаты характерны для жирорастворимого производного – бенфотиамина. После приёма внутрь бенфотиамин в неизменённом виде достигает верхних отделов тонкой кишки, где происходит его дозопропорциональное всасывание [35]. При этом начинают превалировать липофильные свойства молекулы, и он может беспрепятственно пассивно диффундировать через клетки слизистой, попадая неизменным в кровь и достигая посредством пассивной диффузии клеток-мишеней (например, периферических нервов). В клетках-мишенях происходит его превращение в тиамин. Последний подвергается фосфорилированию при участии тиаминкиназы, в результате чего образуется биологически активный кофермент тиаминдифосфат (ТДФ), а также фосфорные эфиры тиаминмонофосфат (ТМФ) и тиаминтрифосфат (ТТФ) [5, 6].
Важной характеристикой для оценки терапевтической эффективности вещества при пероральном введении является биодоступность. Сравнение биодоступности водорастворимого тиамина гидрохлорида и бенфотиамина у здоровых добровольцев [16, 28, 45] показало, что бенфотиамин обладает 120-кратной внутриклеточной биодоступностью по сравнению с тиамином и выгодно отличается от всех остальных аллиламинов.
Общее содержание тиамина в организме человека составляет приблизительно 30 мг. Уровень содержания тиамина в цельной крови колеблется в интервале от 5 до 12 мкг/100 мл. Наибольшие количества тиамина отмечаются, в первую очередь, в головном мозге. Жирорастворимые формы лучше концентрируются внутри клеток, в том числе в богатых липидами нейронах. Известно, что мозговая ткань усиленно накапливает витамин В1, что, вероятно, обуславливается первостепенностью этих витаминов в осуществлении функциональных задач нейрохимии мозга. Доказано, что низкая концентрация витамина В1 при дефиците его поступления в организм человека начинает регистрироваться во всех жидкостях и тканях организма, кроме ткани мозга [4]. Это указывает на приоритетность обеспечения тиамином мозговой ткани. Большие количества тиамина также определяются в печени, сердце, почках и скелетной мускулатуре (50 %) [25].
Тиамин в организме человека содержится преимущественно в виде своих фосфорных эфиров (тиаминдифосфат, тиаминмонофосфат и тиаминтрифосфат).
В спинномозговой жидкости содержатся только свободный тиамин и TMФ. Это свидетельствует о том, что наряду со свободным тиамином через клеточные мембраны может проникать и TMФ [43].
Выведение тиамина из организма осуществляется приблизительно на 50 % в неизменённом виде или в виде сульфатного эфира; остальную часть составляют, наряду с пока ещё неидентифицированными метаболитами, главным образом, тиаминовая кислота, метилтиазолуксусная кислота и пирамин. Элиминация осуществляется почками и кишечником со средней скоростью до 1 мг в сутки. [49].
Витамин В1 – важнейший витамин в энергетическом обмене, важен для поддержания активности митохондрий. В целом, он нормализует деятельность центральной, периферической нервных систем, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Витамин В1, являясь коферментом декарбоксилаз, участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглютаровой), является ингибитором фермента холинэстеразы, расщепляющей медиатор ЦНС ацетилхолин, участвует в контроле транспорта Na+ через мембрану нейрона.
Доказано, что витамин В1 в виде тиаминпирофосфата является составной частью минимум четырёх ферментов, участвующих в промежуточном обмене веществ. Это две сложные ферментные системы: пируват- и α-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы, катализирующие окислительное декарбоксилирование пировиноградной и α-кетоглутаровой кислот (ферменты: пируватдегидрогеназа, α-кетоглутаратдегидрогеназа) [6].
Центральным звеном действия витамина В1 в регуляции обмена углеводов является действие на фермент транскетолазу (ТК; Д-седогептулозо-7-фосфат, Д-глицеральдегид-3-фосфат гликольальдегидтрансфераза, К.Ф. 2.2.1.1.) – ключевой тиаминзависимый фермент неокислительной ветви пентозофосфатного пути (ПФП).
При дефиците витамина В1 возникает недостаточность ферментов транскетолазы, тиаминкиназы (использует фосфорные эфиры тиамина в тканях для превращения АТФ в АМФ), вследствие чего происходит накопление молочной и пировиноградной кислот в тканях и крови, что приводит к ацидозу. Кроме того, молочная и пировиноградная кислоты, действуя раздражающе на рецепторы окончаний, снижают болевой порог. Из-за недостаточности ферментов замедляется превращение углеводов в липиды, снижается синтез стероидов и ацетилхолина, страдает энергетический обмен. Торможение синтеза липидов является причиной дефицита жизненно необходимых простагландинов и лейкотриенов.
Нарушение образования ацетилхолина может привести к снижению потока и блокаде нервных импульсов по нервным путям к органам и как следствие этого: снижению секреции желудочного сока, замедлению перистальтики кишечника, аритмии сердца, одышке. В результате дефицита витамина В1 усиливаются потери аминокислот с мочой, в повышенных количествах начинает выделяться креатинин.

Позиции витамина В1 в неврологии
Все эти годы витамин В1 не только открывался с новых сторон в эксперименте и в клинике. Активное внедрение новых технологий привело к синтезу новых форм витамина В1, которые с успехом завоевывают свое место в клинической практике.
На сегодняшний день препараты витамина В1 имеют очень широкий спектр применения в неврологии. Основными точками приложения фармакологического действия тиамина являются все те неврологические заболевания, которые сопровождаются болью, нарушением трофики периферических нервов и потребностью к их усиленной регенерации. Препараты этой группы показаны при:

В связи с высокой распространённостью сахарного диабета среди населения особое значение приобретает борьба с поздними осложнениями этого заболевания – ретинопатии, нефропатии, полинейропатии. Наиболее частым из них является дистальная симметричная сенсорно-моторная невропатия – диабетическая полинейропатия (ДПН). Новейшие оценки исходят из того, что от 60 до 90 % больных диабетом страдают периферической и/или автономной невропатией [30]. Она формируется в результате влияния избыточного содержания глюкозы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и вследствие ухудшения эндоневрального кровотока. Поражение толстых и тонких нервных волокон при ДПН приводит к снижению чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ослаблению или отсутствию сухожильных рефлексов, в первую очередь ахилловых, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и угрожает последующей ампутацией конечности.
Для тиамина в нервной системе характерна многоплановость действия. Как показывают ряд исследований, соединениям тиамина ТТФ и ТДФ принадлежат ряд функций, названных «нетрадиционными функциями». Этот тезис базируется на первых экспериментах, выполненных von Muralt (1947), который после стимуляции нервов наблюдал повышенное высвобождение тиамина. Такое высвобождение, по-видимому, является результатом гидролиза ТТФ и ТДФ. Исходя из этого, исследователи L. Eder и соавт. (1976) отвели тиамину функцию высвобождения ацетилхолина в холинергических нервных окончаниях. Относительно роли ТТФ и ТДФ при возбуждении нервов постулируются две гипотезы: одна исходит из каталитической функции, обеспечивающей проницаемость мембраны для Na+, в то время как другая подчёркивает фиксацию отрицательных зарядов на внутренней поверхности мембраны.
Перспективы в лечении нейропатии связаны с разработкой новых лекарственных форм витаминов группы В, которые называют «нейротропными» витаминами из-за их специфического влияния на функцию нервной системы. Биологически активным веществом бенфотиамина является тиаминдифосфат (ТДФ), который ранее назывался также тиаминпирофосфатом. ТДФ – это кофермент различных многоферментных комплексов, среди которых наибольшее значение для нервных клеток имеют ферменты, участвующие в углеводном обмене. Тиаминзависимые ключевые ферменты играют важную роль в окислительных процессах расщепления глюкозы. На основе представлений о значении тиамина в метаболизме глюкозы сделан вывод о том, что между распределением тиамина и расщеплением глюкозы существует прямая взаимосвязь. Тиамин играет центральную роль в метаболизме глюкозы, и вследствие повышенного сахара в крови у больных диабетом развивается повышение потребности в тиамине [2].
Результаты недавних исследований подтверждают, что тиамин или его фосфаты, а также витамин В6 могут предотвращать образование конечных продуктов ускоренного гликозилирования белков (AGE-продуктов). Как показали исследования Brownlee M. (2001) [17], образование AGE-продуктов представляет собой важный патогенетически активный механизм токсичности глюкозы при сахарном диабете и диабетической полинейропатии [41]. Этим объясняют ингибирование образования AGE-продуктов, как результат стимуляции тиамином – посредником окислительного расщепления глюкозы в пентозофосфатном и цитратном циклах [29].
S. Gadau (2006) показал, что точкой приложения бенфотиамина в замедлении развития диабетической ишемии может быть и другой путь: через протеинкиназу В витамин может активировать ангиогенез и ингибировать апоптоз клеток [24]. Бенфотиамин рассматривается как вещество способное напрямую бороться с эндотелиальной дисфункцией – он улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию при гипергликемии, что способствует улучшению трофики нервов [14].
Бенфотиамин препятствует активации патогенетических механизмов путём изменения направления метаболизма промежуточных продуктов распада глюкозы – фруктозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. В результате активации транскетолазы – витамин В1-зависимого фермента, эти продукты утилизируются в пентозофосфатном цикле. Активность транскетолазы у больных диабетом снижается. Бенфотиамин повышает активность транскетолазы до 400 % и таким образом устраняет «задержку утилизации» [17]. Метаболизм глюкозы может снова нормализоваться.
Кроме того, бенфотиамин способен сделать обратимыми нейрональный и сосудистый дефицит с помощью процессов, проходящих при участии NO, которые могли бы иметь терапевтическое значение при диабетической ангиопатии и диабетической невропатии [18].
Наряду с описанными выше эффектами, тиамину и пиридоксину может быть свойственно также антиноцицептивное действие. Такие исследования в большинстве случаев проводились в сочетании с цианокобаламином [12]. Возможными точками приложения действия являлись непосредственно болевые рецепторы, чувствительность которых варьирует в результате влияния различных тканевых гормонов (например, брадикинина) и нейропептидов [9]. Сенсибилизация болевых рецепторов проявляется, например, воспалительной гипералгезией (повышенная болевая чувствительность). Здесь возможна взаимосвязь, так как недостаток и тиамина, и пиридоксина сопровождается симптомами воспаления кожи и слизистых оболочек.
Кроме того, в стволе головного мозга имеются несколько областей, которые через нисходящие пути в спинном мозге осуществляют тормозящее влияние на вторичный нейрон и таким образом вызывают притупление болевой чувствительности. Это раскрывает новые возможности в лечение многих неврологических заболеваний – полинейропатий различного происхождения, невритов, невралгий, остеохондроза позвоночника, то есть тех заболеваний, основным симптомом которых является боль [36].
По всей видимости, медиатором в данном случае выступает серотонин. В то время как пиридоксальфосфат участвует в синтезе серотонина в качестве кофермента, тиамин выполняет важную функцию при его депонировании и транспорте. Именно здесь, возможно, находится точка реализации анальгетического действия фармакологических доз тиамина и пиридоксина [11].
Высокие дозы нейротропных витаминов группы В оказывают положительное влияние на регенерацию нервов. Это доказано результатами одновременного применения тиамина, пиридоксина и кобаламина на экспериментальной модели аллергического неврита у кроликов. Неврологическая симптоматика при использовании этих препаратов проявлялась значительно позже и была значительно слабее, чем у контрольной группы [15]. Помимо этого, результаты указывали на то, что при этом стимулируется «восстановительный механизм». Свойство данной комбинации веществ основано на фармакологических эффектах, характерных для высоких доз этих витаминов, и не зависит от их дефицита. Возможно, В1 посредством усиления энергообеспечения в форме ATФ поддерживает аксоплазматический транспорт, в то время как пиридоксин участвует в синтезе транспортных белков, а цианокобаламин обеспечивает доставку жирных кислот для клеточных мембран и миелиновой оболочки [42].
Первое экспериментальное исследование эффективности бенфотиамина при лечении невропатий было проведено на лабораторных животных группой исследователей под руководством M.Z. Koltai (1997) [29]. Было показано, что развитие функциональных нарушений вегетативной иннервации сердца, характерное для ранних проявлений диабета, может быть предотвращено или замедлено путём превентивного применения бенфотиамина. Эффективность бенфотиамина подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях. Одним из них является исследование H. Ledermann (1989), в котором у пациентов с достоверно выявленной диабетической полинейропатией применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг в сочетании с витамином В6 и витамином В12 или плацебо [33]. В качестве изучаемых параметров использовались субъективные критерии (показатель невропатии по Katzenwadel) и объективные величины (измерение вибрационных ощущений с помощью калиброванного камертона). Субъективный дискомфорт при диабетической полинейропатии затрагивает качество жизни пациентов и причиняет серьёзные страдания. Применение данного препарата привело к существенному уменьшению болей и расстройства чувствительности, что подтверждено объективным улучшением вибрационных ощущений. Результаты этого исследования были подтверждены также в исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polyneuropathy). В данном исследовании клиническое улучшение проявлялось ослаблением болевой чувствительности.
Исследованиями H. Stracke (1996-2001) доказана также способность бенфотиамина улучшать скорость проведения импульса по нерву, что подтверждено длительными наблюдениями за пациентами [46]. В последующих исследованиях [44] была показана чёткая зависимость степени терапевтического эффекта от назначаемой дозы. Так, при проведении терапии бенфотиамином в дозировке 300 мг в сутки получены существенно лучшие результаты, чем при назначении 150 мг.
Теоретические выводы и результаты проведённых клинических исследований о применении препаратов витамина В при нейропатиях различного происхождения были суммированы в обзоре Федерлина/Штарке [22, 23]. Согласно этим авторам, препараты, ранее применявшиеся при диабетической полинейропатии, обладали низкой терапевтической эффективностью, что, по всей вероятности, было обусловлено слишком низкими концентрациями в плазме и тканях водорастворимых пероральных препаратов тиамина. Жирорастворимый бенфотиамин способен создавать значительно более высокие концентрации. Экспериментальные исследования на животных также подтверждают преимущество жирорастворимых препаратов витамина В1 по сравнению с водорастворимыми. В ряде клинических исследований с использованием бенфотиамин-содержащего комбинированного препарата, а также бенфотиамина в виде монотерапии был установлен терапевтический эффект при периферической невропатии в ежедневных дозах от 100 до 400 мг.
Клиническая эффективность бенфотиамина при лечении алкогольной полинейропатии продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях [30, 40]. В рамках первого РКИ [30] 303 больных в течение трёх недель получали внутрь одну из следующих комбинаций: тиамин и пиридоксин, БТ и пиридоксин, цитидин и уридин. В другом исследовании [40], включавшем 325 пациентов, оценивали течение АПН на фоне применения комплексов витаминов B1, B2, B6 и B12 с добавлением фолиевой кислоты или без неё в сравнении с плацебо. У всех пациентов, получавших активные препараты, отмечалось уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности и рефлексов. В ходе указанных РКИ не выявлено клинически значимых различий в эффективности исследованных комбинаций.
В многоцентровом двойном слепом РКИ BAP I [48] проводилось сравнение эффективности бенфотиамина и комбинаций БТ с пиридоксином и цианокобаламином в амбулаторных условиях у 84 пациентов с тяжёлой АПН. В течение 8 недель у больных, получавших бенфотиамин, значительно улучшились вибрационная чувствительность, двигательные функции, уменьшились все симптомы полинейропатии, достоверно снизилась интенсивность боли и улучшилась координация. Побочных реакций на бенфотиамин не выявлено.
Терапевтическая эффективность 6-недельного курса бенфотиамином также рассматривалась в открытом проспективном исследовании под руководством Е.И. Анисимовой (2001) [1]. Изменения болевого синдрома и других сенсорных расстройств, вегетативных и двигательных нарушений на фоне приёма бенфотиамина были изучены у 14 мужчин, страдающих хроническим алкоголизмом II-III стадии (алкогольный анамнез в среднем около 20 лет) с клиническими проявлениями АПН. Оценка интенсивности боли и степени вегетативных нарушений производилась с помощью визуальной аналоговой шкалы, Мак-Гилловского болевого опросника, анкеты для выявления вегетативных нарушений, анкеты автономной нейропатии, измерения скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервам верхних и нижних конечностей, Н-рефлекса и F-волны, исследования длиннолатентных рефлексов и психологического тестирования. Обследование проводилось в начале и конце 6-недельной терапии бенфотиамином. Препарат назначался в суточной дозе 450 мг в течение 2 недель и далее по 300 мг/сут в течение 4 недель. На фоне лечения уменьшились болевой синдром, другие сенсорные, вегетативные и двигательные нарушения. Отмечалось достоверное повышение скорости проведения возбуждения по отдельным нервам.
Тиамин более 50 лет применяется для лечения синдрома Вернике-Корсакова, являясь жизненно-важным препаратом при данном состоянии [48]. В двойное слепое РКИ по оценке терапевтического эффекта тиамина при лечении алкоголизма без клинической триады острого синдрома Вернике-Корсакова были включены 107 больных алкоголизмом, получавших детоксикационную терапию [13]. Отмечено дозозависимое влияние тиамина на функцию памяти у больных алкоголизмом.
Метаболические неврологические расстройства зачастую связаны с дефицитом тиамина, поэтому применение высокоэффективного жирорастворимого бенфотиамина наиболее оправдано. Благодаря своим фармакокинетическим особенностям бенфотиамин признан лучшим производным тиамина для пероральной терапии и неоднократно доказал свою эффективность благодаря многогранному действию в лечение тяжёлых неврологических заболеваний, в частности – при диабетической и алкогольной полинейропатии.

Литература
1. Анисимова Е.И. Эффективность бенфотиамина в терапии алкогольной полиневропатии // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001; 101: 12: 32-36.
2. Громова О.А., Лиманова О.А., Гришина Т.Р. и др. Эффективность коррекции статуса витаминного и минерального питания у больных сахарным диабетом типа 2 // Фарматека. 2007; 7: 20-27.
3. Дамулин И.В., Шмидт Т.Е. Неврологические расстройства при алкоголизме // Невролог. журн. 2004; 9: 2: 4-10.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003;160.
5. Климович В.В. Особенности метаболизма тиамина и активность ТДФ-зависимых ферментов у крыс с различной обеспеченностью витамином В1 при гипокинезии 1990ЦНМБ; Шифр 02-11091.
6. Ленинджер А.Л. Основы биохимии. Том 1, 2, 3. М., Мир. 1985. Пер. с англ.
7. Лечение бенфотиамином. Мильгамма, Бенфогамма : Науч. Обзор. 2001; 264.
8. МР 2.3.1.1915-04 Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ. М.: 2004; 23.
9. Садеков Р.А. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998; 98; 9: 30-32.
10. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества. Справочник для провизоров и фармацевтов. М.: 2005; 239.
11. Чернышева Т.Е. Мильгамма драже в комплексной терапии диабетической полинейропатии. ТОП-медицина. 2001; 3: 14-16.
12. Чернышова Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев Р.А., Балаболкин М.И., Трусов В.В., Курникова И.А. Диабетическая нейропатия. М.: Медпрактика-М, 2005;108.
13. Ambrose ML, Bowden SC, Whelan G. Thiamin treatment and working memory function of alcohol-dependent people: preliminary findings // Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 1: 112-16.
14. Arora S., Lidor A., Abularrage C.J., Weiswasser J.M., Nylen E. Thiamine (vitamin B1) improves Thiamine (vitamin B1) improves endothelium-dependent vasodilatation in the presence of hyperglycemia // Ann Vasc Surg. 2006; Sep; 20: 5: 653-8. Epub 2006 May 31.
15. Becker, K.W., Kienecker, E.-W., Dick P. // Neurochirurgia. 1990; 33: 113-121.
16. Beuker F., Bitsch R., Stemper Th., SchКfer C., Wolf M. // Vita. Min. Spur. 1996; 11: 137-141.
17. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414: 813-20.
18. Cameron N.E., Nangle M.R., Gibson T.M., Cotter M.A. Benfotiamine Treatment Improves Vascular Endothe-lium and Nerve Function in Diabetic Rats: 64th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Orlando/Florida (2004).
19. Clark C.M. Metabolic and nutritional disorders associated with dementia. /In: Handbook of Dementing Illnesses / Ed. by J.C.Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc., 1994; 413-439.
20. Day E, Bentham P, Callaghan R, et al. Thiamine for Wernicke-Korsakoff Syndrome in people at risk from alcohol abuse // Cochrane Database Syst Rev. 2004; 1: CD004033.
21. Duell Th., MittermЯller J., HiddemannW. Unklare Laktatazidose bei einem Patienten mit Herzinsuffizienz unter diuretischer Langzeit-Therapie. Dtsch // Med. Wschr. 2000; 125: 1232-1234.
22. Federlin K., Stracke H. Benfotiamin in der Behandlung der diabetischen Neuropathie // J. Pharmakol. U. Ther. 1998; 2: 36-42.
23. Federlin, H. Wissenschaftlicher Kongress «Therapiesicherheit und PharmakoЪkonomie der diabetischen Polyneuropathie», Hamburg. 1997.
24. Gadau S., Emanueli C., Van Linthout S. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis // Diabetologia. 2006; Feb; 49: 2: 405-20. Epub 2006 Jan 17.
25. Geissler C., Powers H. Human Nutrition, Edinburgh. 2006; 763 P.
26. Giardino I., Edelstein D., Brownlee M. Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity: a model for intracellular glycosylation in diabetes // J Clin Invest. 94: 110-117, 1994.
27. Harper C., Corbett D. Alcoholism and dementia. In: The Neuropathology of Dementia. Ed. by M.M.Esiri, J.H.Morris. Cambridge: Cambridge University Press, 1997; 294-306.
28. Heinrich H.C. Thiamin- und folsauremangel bet chronischem alkoholismus, eisen- und cobalaminmangel beveganischer erndhrung. frndhrungs-Umschau. 1990; 37: 594-607.
29. Koltai M. Z., Posa I., Winkler G., Kocsis E., Pogatsa G. The preventive effect of Benfotiamine on the development of cardiac autonomic neuropathy in dogs (unpubt., 1997).
30. Kretschmar C, Kaumeier S, Haase W. Medicamentous therapy of alcoholic polyneuropathy. Randomized double-blind study comparing 2 vitamin B preparations and a nucleotide preparation // Fortschr Med. 1996; 114: 32: 439-43.
31. Kunze K. Metabolic encephalopathies // J. Neurol. 2002; 249: 1150-1159.
32. Larnaout A., El-Euch G., Kchir N. et al. Wernicke’s encephalopathy in a patient with Crohn’s disease: a pathological study // J. Neurol. 2001; 248: 57-60.
33. Ledermann H, Widey KD. Behandlung der manifesten diabetichen polyneuropathie // Therapiewoche. 1989; 39: 1445-9.
34. Leevy C. M. In: Annals New York Academy of Sciences 1982; 378: 316-326.
35. Loew D. Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfothiamine // Int. J. of Clin. Pharmacol. And Therap. 1996; 34: 2: 47-50.
36. Malecka S.A., Poprawski K. Prophylactic and therapeutic application of thiamine (vitamin B1) -a new point of view // Wiad Lek. 2006; 59: 5-6: 383-7.
37. McIntosh C., Chick J. Alcohol and the nervous system. J. Neurol // Neurosurg. Psychiatry. 2004; 75: Suppl.3: iii16-iii21.
38. Messing R.O., Greenberg D.A. Alcohol and the nervous system. In: Neurology and General Medicine. The Neurological Aspects of Medical Disorders. Second edition / Ed. by M.J.Aminoff. Chapter 30. New York etc.: Churchill Livingstone. 1995; 615-629.
39. Perkin G.D., Murray-Lyon I. Neurology and the gastrointestinal system // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998; 65: 291-300.
40. Peters T.J., Kotowicz J., Nyka W. et al. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin B complex: a randomised controlled trial // Alcohol and Alcoholism. 2006; epub ahead of print.
41. Pomero F., Molinar M.A., La Selva M. et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose // Acta Diabetol. 2001; 38: 135-8.
42. Reiners K.H. Statement anlКsslich des Fachkongresses «Benfotiamin in der Behandlung von systemischen Nervenerkran-kungen», Leipzig. 2003.
43. Rindi G., Comincioli V., Reggiani C; Patrini C. // Brain Res. 1984; 293: 329.
44. Schmidt J. Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie – Breite Anwendungsbeobachtung unter-streicht Praxisbenefit. Der Kassenarzt, Heft 2002; 14/15: 40-43.
45. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. et al. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 773-88.
46. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp Clin endocrinol Diabetes. 2001; 109: 330-6.
47. Thomson A.D., Cook C.C.H., Touquet R. et al. The Royal College of Physicians report on alcohol: Guidelines for managing Wernicke’s encephalopathy in the accident and emergency department // Alcohol and Alcoholism. 2002; 37: 6: 513-21.
48. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R. et al. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study) // Alcohol and Alcoholism. 1998; 33: 6: 631-38.
49. Wolf M. Dissertation, Gieвen. 1995.

Е.С. Акарачкова

Отдел патологии вегетативной нервной системы НИЦ ММА им. И.М. Сеченова

Неадекватная адаптация на стресс лежит в основе дисфункции различных систем и органов и приводит к последующему формированию соматических и психосоматических заболеваний. Восстановление способности организма к саморегуляции является основополагающим фактором в патогенетической терапии заболеваний, сопровождающихся неадекватной адаптационной реакцией. Известно, что женщины менее стрессоустойчивы по сравнению мужчинами [1]. Как правило, к врачу обращаются уже в случаях, когда клинические проявления сниженной адаптации к стрессам становятся перманентными, и пациент уже не может самостоятельно справляться с вновь возникающими эмоциональными нагрузками. Большинство таких пациентов обращается к неврологам и терапевтам. Это связано в первую очередь с тем, что именно физическое недомогание побуждает больного обратиться за помощью к врачу. Тщательное соматическое обследование не выявляет тяжёлого органического заболевания, которое могло бы объяснить разнообразные жалобы больного. Пациенту выставляется диагноз нейроциркуляторной или вегето-сосудистой дистонии. Несмотря на отсутствие органической соматической патологии, терапия этих пациентов до сих пор остаётся сложной. Назначение анксиолитиков и антидепрессантов показаны этим больным с целью коррекции тревожных и тревожно-депрессивных расстройств, лежащих в основе большинства симптомов и жалоб, предъявляемых пациентами. Вместе с тем, данные препараты не всегда безопасны, могут вызывать привыкание и не всегда позитивно воспринимаются пациентами. На пациента необходимо оказывать комплексное безопасное терапевтическое воздействие не только для улучшения уже имеющихся симптомов, но и для профилактики рецидивов, для повышения функциональных резервов организма и способности адекватно адаптироваться к различным стрессорным воздействиям (психическим и физическим). В этой связи магнийсодержащие препараты являются хорошей альтернативой транквилизаторам и анксиолитикам.
С одной стороны, препараты магния обладают мембраностабилизирующим действием, что приводит к выраженному снижению возбудимости нервной ткани и, как следствие, уменьшению тревоги. С другой стороны, магний участвует в синтезе АТФ в митохондриях клеток. Стрессы как физические, так и психические, увеличивают потребность организма в магнии. Повышение уровня катехоламинов при стрессе приводит к гипервозбудимости клеточных мембран и их энергодефициту. Поэтому истощение внутриклеточных запасов магния при воздействии стрессорных факторов служит причиной внутриклеточной магниевой недостаточности.
Клинические симптомы дефицита магния являются неспецифическими, что свидетельствует о тотальном влиянии ионов магния на жизнедеятельность всех клеток человеческого организма. Эти симптомы проявляются повышенной нервно-мышечной возбудимостью, снижением внимания, памяти, астенией, тревожностью, нарушениями сна и другими психовегетативными проявлениями. Повышение уровня внутриклеточных макроэргических соединений способствует росту функциональных резервов систем организма и развитию адекватных адаптивных реакций [2,3,7-10].
Исследования по оценке эффективности магнийсодержащих препаратов у пациентов с различными проявлениями синдрома вегетативной дистонии и гипервентиляционного синдрома проводились нами и ранее (Вейн А.М., Соловьева А.Д., Акарачкова Е.С., 2002-2006 гг.) [2,3,7,8]. Так, в 2006 г. нами было обследовано 60 пациентов с установленным дефицитом магния, который клинически проявлялся астено-невротическим синдромом [3]. Мы оценивали влияние 2-месячного терапевтического курса препарата Магне В6 производства французской компании санофи авентис. При этом измерялся исходный уровень магния, который оказался существенно ниже нормы, и его уровень после проведения терапии (в среднем уровень повысился на 30 %). Вместе с тем, оставался невыясненным вопрос о динамике клинического улучшения пациентов с синдромом вегетативной дистонии на фоне приёма препарата Магне В6 с учётом вполне обоснованного мнения о том, что приём препарата должен быть длительным. По данным российских авторов, он должен продолжаться до 2-х месяцев и более, в зависимости от схемы терапии и типа пациента [2, 3, 9, 15]. Кроме того, учитывая затрудненность в реальных условиях точного определения содержания магния в организме, было важным изучить эффект терапии препаратом Магне В6 без проведения предварительных количественных измерений.
В этой связи на протяжении трёх месяцев осенне-зимнего периода 2007 г. нами было проведено обследование 64 пациенток в возрасте от 20 до 49 лет, обратившихся к врачам-терапевтам с жалобами на повышенную утомляемость в сочетании с плохой переносимостью нагрузок (преимущественно эмоциональных), с последующим месячным назначением Магне В6 в таблетках в качестве монотерапии.
Основной целью исследования являлась оценка ранней (в течение месяца) эффективности магнезиотерапии у больных, испытывающих стресс и имеющих клинические проявления синдрома вегетативной или нейроциркуляторной дистонии.
При проведении исследования нами были сформулированы следующие задачи:

При наборе материала мы придерживались следующих критериев включения:

В исследование не были включены женщины, соответствующие следующим критериям исключения:

Были использованы следующие методы исследования:

Обследование пациенток проводилось дважды: до и после лечения Магне В6. Первый визит – визит включения в исследование, второй визит – по истечении 4 недель терапии. Как уже отмечалось выше, нас интересовали ранние эффекты терапии магнийсодержащим препаратом у женщин с клиническими проявлениями стресса. Препарат назначался в средней терапевтической дозе по 2 таблетки 3 раза в день (утро, день, вечер) в течение 2-х недель, затем – по 2 таблетки 2 раза в день (утро, вечер) в течение 2 недель в виде монотерапии.

Результаты
Мы обследовали 64 пациентки, средний возраст которых составил 31 ± 8 лет. 92 % женщин на момент обращения активно работали (13 % – медработники, 58 % – служащие, 10 % – студентки, 6 % – педагоги, 5 % – дизайнеры), 8 % пациенток были домохозяйками. Большинство (от 50 % и более) обратившихся к терапевтам женщин предъявляли жалобы, отражающие аффективные и соматические проявления тревоги: беспокойство по мелочам (58 %), ощущение скованности и напряженности (64 %), неспособность расслабиться (80 %), раздражительность и нетерпеливость (69 %), трудности сконцентрировать внимание (77 %), трудности засыпания (72 %) и прерывистый ночной сон (63 %), повышенную утомляемость (86 %), подавленное настроение (60 %), учащенное сердцебиение (78 %), повышенную потливость (52 %), холодные и влажные ладони (64 %), чувство нехватки воздуха (64 %), головокружение несистемного характера (73 %), эпизодические головные боли по типу головных болей напряжения (73 %), а также проявления предменструального напряжения в виде усиления жалоб во вторую фазу менструального цикла) (72 %). Из анамнеза было выявлено, что у 40 % пациенток родственники по женской линии страдают нейроциркуляторной дистонией.
Объективно у обследованных пациенток имелись проявления вегетативной дисфункции в виде пятнистой гиперемии на лице, шее и груди при внешнем осмотре, красный стойкий (более 10 мин) дермографизм, выраженная влажность ладоней, стоп и подмышечных впадин. Средняя ЧСС составляла 80 ± 7 уд в мин. Симптом Хвостека 2-й и 3-й степени, отражающий повышенную нервно-мышечную возбудимость, отмечался у 84 % женщин.
Средняя длительность менструального цикла составляла 29 ± 2 дня, при этом длительность самих менструаций – 5 ± 1 день. Следует отметить, что большинство женщин, обратившихся к врачу, переживали вторую фазу менструального цикла.
Всем обратившимся проводилось стандартное исследование ЭКГ. Органической патологии со стороны сердечно-сосудистой системы выявлено не было.
Анализ анкет и тестов, заполненных пациентками, показал, что у них имеет место выраженный синдром вегетативной дистонии и гипервентиляционный синдром, снижение качества ночного сна, лёгкая степень выраженности тревоги и депрессии со снижением физического и психического компонентов качества жизни. При этом по шкале CGI врачами-терапевтами психическое состояние большинства пациенток субъективно было оценено как пограничное (у 69 %). У 19 % имели место слабо выраженные, у 8 % – умеренно выраженные психические нарушения, и только у 4 % женщин психическое состояние не сопровождалось нарушениями (рис. 1).
Оценка уровня психосоциального стресса показала повышение стрессодоступности у пациенток. Средний балл по шкале Холмса и Рея составил 148 ± 108 баллов (при норме 60 ± 8 баллов). Анализ стрессорных факторов позволил выявить наиболее значимые и встречаемые у каждой третьей женщины виды этих воздействий с последующим формированием у пациенток психовегетативных нарушений:

Учитывая накопленный за несколько лет международный и наш собственный опыт по коррекции психовегетативных нарушений у пациентов со сниженной стрессоустойчивостью, пациенткам, переживающим хронический стресс, была рекомендована терапия Магне В6 с целью повышения стрессоустойчивости, адаптации к стрессу и уменьшения выраженности психовететативных проявлений стрессов [2, 3, 7-10]. Динамика субъективных и объективных проявлений на фоне терапии представлена в таблицах 1-3.
Нами было выявлено положительное влияние месячной терапии Магне В6 в виде достоверного уменьшения жалоб в сочетании со снижением выраженности симптомов вегетативной дисфункции (см. табл. 2) и нервно-мышечной возбудимости (см. табл. 3). Подобная динамика уже выявлялась в ранее проводимых исследованиях, в которых оценивалось влияние 2-месячной терапии магнийсодержащими препаратами. [2, 3, 7-10].
Снижение выраженности клинических проявлений хронического стресса у пациенток, принимавших участие в исследовании, сопровождалось улучшением по показателям анкет, позволяющих в баллах оценить степень психо-вегетативного синдрома и качество жизни больных (табл. 4).
Разумеется, подобная положительная динамика благоприятно влияла и на субъективное состояние пациенток, оцениваемое, наряду с уменьшением жалоб (см. табл. 1) достоверным повышением уровня еженедельной самооценки состояния (4 ± 1,3 баллов исходно и 8,8 ± 0,8 баллов через 4 недели лечения (рис. 2). Кроме того, отмечалась положительная динамика психического состояния женщин по шкале CGI (рис. 3).
В заключении следует отметить, что большинство пациенток высоко оценило эффективность терапии Магне В6 (84 %), а также отметило, что приём препарата позволил им лучше справляться с текущими стрессорными ситуациями на работе и в личной жизни. У этих больных отмечался выраженный терапевтический эффект в виде полной редукции или значительного улучшения симптомов хронического стресса. У 15 % имел место умеренный терапевтический эффект в виде существенного улучшения в сочетании с частичной редукцией симптоматики. И только у менее 2 % женщин эффект был слабым, что проявлялось в незначительном улучшении, которое существенно не изменило состояние больных.
Проведение корреляционного анализа позволило выявить, что месячный курс магний-терапии был эффективен у большинства пациенток, исходно имевших лёгкие и умеренные психические расстройства (r = 0,63) и у пациенток с хорошей редукцией симптомов гипервентиляционного синдрома (r = 0,73). Несмотря на такую высокую эффективность, приём таблетированной формы Магне В6 не сопровождался побочными эффектами ни у одной пациентки.
Таким образом, был подтверждён уже встречавшийся неоднократно в международной и российской научной литературе вывод об эффективности терапии магнийсодержащими препаратами у лиц, подвергающихся воздействию хронического стресса. Независимо от исходного уровня дефицита магния у большинства пациентов с выраженными симптомами хронического стресса положительные результаты становились заметны, начиная с середины второй недели терапии, и достигали ярко выраженных значений к концу 1 месяца. Вместе с тем, для достижения стойкого результата, особенно слабоустойчивым к стрессу пациентам, рекомендуется терапия в течение не менее двух месяцев с повторением курса дважды в год.
Назначение терапии Магне В6 положительно сказывается на состоянии пациентов и позволяет лучше справляться с хроническими стрессами и адаптироваться к ним. Как показали результаты исследования, данная терапия является особенно актуальной у пациентов, живущих в условиях современного мегаполиса и испытывающих длительный эмоциональный стресс с клиническими проявления, которые врачи-терапевты традиционно рассматривают как проявления нейроциркуляторной дистонии или конституциональной формы синдрома вегетативной дистонии.

Литература
1. Zinbarg R.G., Barlow D.N., Leibovitz M. et al. The DSM-3 field criteria for mixed anxiety-depression //Am.J.Psychiatry. 1994; 151: 1153-62.
2. Акарачкова Е.С. Дефицит магния: клиника, диагностика, терапия // Фарматека. 2007; 20: 25-30.
3. Акарачкова Е.С. Применение Магне В6 в терапевтической практике // Трудный пациент. 2007; 5: 48-54.
4. Вейн А.М., Колосова О.А., Соловьева А.Д. 1 ММИ, 1981.
5. Вейн А.М., Левин Я.И. Московский городской сомнологический центр, 1998.
6. Вейн А.М. Молдовану. Руководство по патологии вегетативной нервной системы. 1991.
7. Вейн А.М., Соловьева А.Д., Акарачкова Е.С. Лечение гипервентиляционного синдрома препаратом Магне-В6 // Лечение нервных болезней. 2003; 4: 3: 11: 20-22.
8. Вейн А.М., Соловьева А.Д., Акарачкова Е.С. Магне В6 в лечении синдрома вегетативной дистонии // Лечение нервных болезней. 2003; 4: 2: 10: 30-32.
9. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. М.: 2006; 223.
10. Громова О.А., Никонов А.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2002; 12: 45-49.
11. Лихтерман Л.Б. Время и пациенты. Записки невропатолога. Горький 1985, 158.
12. Holmes T.H., Rahe R.H. The social read justment tating scale // J. Of Psychosomatic Research. 19657; 11: 213-218.
13. Ware J.E. et al. SF-36 Health Survey: Manual and Interpretation Guide. MA: Boston, Nimrod Press. 1993 Адаптировано МЦИКЖ 1999.
14. Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale // Acta Psychitr. Scand. 1983; 67: 361-370. Адаптирована Дробижевым М.Ю., 1993.
15. Межевитинова Е.А., Акопян А.Н. Магнийдефицитные состояния в гинекологической практике: клиническая оценка и методы коррекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 4: 91: 98.