О.А. Громова, В.Г. Ребров

ГОУ ВПО Ивановская Государственная Медицинская Академия Росмедтехнологий

Пристрастие к сладкому – не самая лучшая привычка многих людей. Человек развивался в условиях несладкой, несолёной и маложирной диеты. Раньше была низкохолестериновая, бессолевая диета, и сахар тоже охотникам-собирателям просто так никто не давал. Им приходилось эти ценные вещества добывать и эффективно усваивать из той пищи, которая была им доступна. Теперь соль, масло и сахар продаются в любом магазине, а организм человека «заточен» на то, что это «ценные вещества», и людям кажется, что они вкусные. И те гены, которые раньше помогали человеку запастись необходимыми веществами, стали аллелями риска. Генетики их называют «жадными» генами. Гены, которые обеспечивали эффективное поглощение холестерина, стали факторами риска атеросклероза; соли – факторами риска гипертонии [4]; которые обеспечивали эффективное поглощение простых углеводов – факторами риска диабета, ожирения, атеросклероза. Как правило, заложенные в детстве привычки к сладкому и/или преимущественному потреблению продуктов, содержащих несладкие простые углеводы (картофель, макароны, белый хлеб, манная и рафинированная овсяная каша, сладкие фрукты), приводят к старту болезней цивилизации.
Привычка к сладкому формируется под воздействием сложившихся семейных и национальных традиций питания. Потребление рафинированного сахара, глюкозы, мёда, молочного шоколада и других кондитерских продуктов нередко используют для «заедания стресса». Сладкий вкус стимулирует центры пищевого удовольствия в ЦНС, что в последующем легко закрепляется как пищевой стереотип. Возникающая при этом деформация питания с избыточным потреблением сладких углеводов приводит к формированию различного рода болезней: от кариеса зубов до ожирения и сахарного диабета. Очевидно, что сахарозамещающие препараты и нутрицевтики – это эффективный компромисс в случаях, когда привычка к потреблению сладкого уже рефлекторно закреплена. Сахарозаменители – почти обязательный атрибут при разработке низкокалорийных диет для похудения. Рациональное питание постепенно восстанавливает тягу к здоровым продуктам питания и сахарозаменители могут постепенно «исправлять ситуацию» в сторону нормальных физиологических потребностей в простых углеводах. На сегодняшний день клиническая нутрициология сахарозамещающих микронутриентов шагнула далеко вперед. Детальное изучение безопасности подсластителей сочетается с использованием инновационных технологий получения ещё более высокоэффективных форм. Потребность в их использовании людьми, стремящимися к здоровому питанию, пациентами с патологией обмена углеводов, жиров, не вызывает сомнений.
При формировании лечебных диет к продуктам питания или к пищевым добавкам для придания им сладкого вкуса добавляются подсластители, сахарозаменители, которым присвоен идентификационный номер (E-number).
Для оценки степени сладости сравнивают так называемые пороговые концентрации веществ, при которых человек уже начинает ощущать сладость. Так, сладкий вкус сахара ощущается при содержании в стакане воды около 0,7 г, а сахарина – всего 1,4-1,8 мг. Так, сахарин примерно в 300-350 раз слаще сахара. За коэффициент сладости, равный 1,0, принята сладость сахарозы. Коэффициент сладости глюкозы равен 0,81. Наибольшей сладостью из всех естественных сахаров обладает фруктоза (1,73).
Поскольку в составе сахарозаменителей отсутствует глюкоза, для их усвоения не требуется инсулина. Благодаря этому они могут использоваться в производстве продуктов для больных сахарным диабетом, метаболическим синдромом, людей с избыточной массой тела, глюкозотолерантностью, при хронических аллергодерматозах, а также при псориазе, аллергодермите, гнойничковых поражениях кожи, угревой сыпи, себорее. Хорошо известно, что добиться излечения угревой сыпи затруднено, если пациент злоупотребляет простыми сахарами.

Классификация подсластителей
Подсластители условно подразделяются на:

Интенсивные подсластители – вещества несахарной природы, которые в десятки и сотни раз слаще сахара.
По природе различают натуральные или синтетические подсластители.
Среди натуральных подсластителей наиболее известны тауматин, стевиозин, неогеспиридиндигидрохалкон, монелин, перилартин, глициризин, нарилгин, осладин, филодульцин, фрукты «Ло Хан».
Стевиозин получают из растения Stevia rebaudiana, его активно включают в программы похудения и лечения аллергодерматозов.
Особое место занимает мёд – это инертный сахар, включающий фруктозу, глюкозу, мальтозу, галактозу, лактозу, триптофан и алитам.
Среди синтетических сахарозаменителей популярны аспартам, ацесульфам калия, сахарин, цикламат, сукралоза (хлорсахароза), дульцин (сукрол), ксилит, сорбит, мальтит, маннит, лактит, изомальтит (палатинит).
Большинство синтетических заменителей энергетической ценности не имеют и организмом не усваиваются. Это очень важная характеристика, которую необходимо иметь в виду, составляя низкокалорийные диеты.
Благодаря внедрению современных инновационных технологий, ассортимент подсластителей всё время обновляется: подсластители первого поколения (цикламаты и сахарин), полученные 30-50 лет назад по степени сладости и вкусовым качествам уже не выдерживают конкуренции с подсластителями нового поколения (аспартам, сукралоза, ацесульфам калия).

Характеристика отдельных сахарозаменителей
Сукралоза (Е955). Производное сахарозы. Коэффициент сладости 600. Торговое наименование – Спленда. Суточная доза не должна превышать 18 мг/кг массы тела. Не влияет на уровень глюкозы в крови и не участвует в углеводном обмене; может использоваться беременными, кормящими матерями и детьми. Сукралоза активно используется в диетах для поддержания оптимального веса и при лечении угревой сыпи.
Фруктоза. В свободном состоянии содержится в ягодах и фруктах, цветочном нектаре, семенах растений и мёде. Коэффициент сладости 1,2-1,7. Суточная доза не более 30-40 г в сутки. На 30 % менее калорийна, чем сахароза. В меньшей степени влияет на уровень сахара в крови, поэтому в умеренных количествах разрешена больным диабетом. Иногда фруктозу обогащают витамином С. Это один из немногих подсластителей, обладающих консервирующим свойством. Даже при полном переходе на фруктозу остаётся угроза возникновения ожирения, и приём этого углевода рассматривается как паллиативная мера.
Ксилит (Е967). Получают из кочерыжек кукурузы и шелухи хлопковых семян. Коэффициент сладости 1,0. Суточная доза не более 40-50 г в сутки. Энергетическая ценность почти такая же, как у обычного сахара, но в отличие от него ксилит улучшает состояние зубов, а потому входит в состав некоторых зубных паст и жевательных резинок. Предотвращает развитие кариеса, повышает секрецию желудочного сока, обладает желчегонным и слабительным действиями.
Сорбит (Е420). Многоатомный спирт. Содержится в яблоках, абрикосах, но больше всего его в плодах рябины. Коэффициент сладости 0,6. Поскольку сорбит не является углеводом, его можно использовать в диабетическом питании и при лечении ожирения. Иногда сорбит добавляют в соки и прохладительные напитки в качестве консерванта. Научный комитет экспертов по пищевым добавкам Европейского сообщества присвоил ему статус пищевого продукта.
Аспартам (Е951). Дипептид. Впервые был синтезирован основателем отечественной школы химии белка, член-корреспондентом РАН Валерием Михайловичем Степановым биокаталитическим методом в 1965 г. Применяют как малокалорийный подсластитель. Термически не стоек. Не используют в горячих блюдах. Торговые наименования: Сусли, Сукрадайет, Сладис Люкс, Гинлайт, Милфорд цикламат, Милфорд аспартам, Новасвит, Blues, Дулко, Свистли, Сластилин, Сукразид, Нутрисвит, Surel Gold, Шугафри. Предельно допустимой суточной дозой является 3,5 г за сутки. Выпускается в виде легкорастворимых таблеток и порошка, которые добавляются в напитки и кондитерские изделия. 450 таблеток аспартама заменяют 8 кг обычного сахара (1 таблетка заменяет 3-4 чайные ложки сахара (17-18 грамм).
Сахарин (Е954). Синтетический подсластитель (рисунок). Коэффициент сладости 400-450. Торговые наименования: Сукразит, Милфорд Зус, Сладис, Сладкий сахар, Рио. Суточная доза сахарина не должна превышать 0,2 г или более 5 мг/кг массы тела. Организмом не усваивается. Входит в состав многих таблетированных сахарозаменителей. Существует мнение, что сахарин является потенциальным канцерогеном, поэтому не рекомендуется употреблять содержащие его напитки на голодный желудок и без одновременного потребления углеводной пищи. В период с 1991 по 2004 гг. были проведены исследования, в которых участвовали 598 больных раком ротовой полости, 304 больных раком пищевода, 1225 больных раком толстой кишки, 728 больных раком прямой кишки, 460 больных раком гортани, 2569 больных раком молочной железы, 1031 больной раком яичников, 1294 больных раком предстательной железы, 767 больных раком почки. Контрольная группа включала 3301 мужчину и 3727 женщин. В результате исследований не было обнаружено связи между употреблением сахарозаменителей и возникновением различных опухолей [1]. До сих пор не исключено утверждение, что сахарин вызывает обострение желчно-каменной болезни. После применения сахарина описаны единичные случаи неприятных ощущений в ногах («беспокойные ноги») [2].
Цикламат (Е952). Синтетический подсластитель (рисунок). Получен в 1937 году. Коэффициент сладости 50. Торговое наименование – Цукли. Чаще всего используется цикламат натрия, существует также цикламат кальция и цикламатовая кислота. Суточная доза не должна превышать 11 мг/кг массы тела. Цикламат обычно вводят в состав комплексных таблетированных сахарозаменителей. Цикламаты легко растворяются в воде и выдерживают очень высокие температуры, поэтому их добавляют в пищу в процессе приготовления. Цикламат натрия не стоит включать в диетические программы для пациентов с заболеваниями почек, а также во время беременности и лактации. С 1969 года цикламат запрещён к применению в США, Франции, Великобритании и ещё ряде стран из-за подозрения, что он провоцирует почечную недостаточность. В России из-за низкой цены цикламат является наиболее распространенным подсластителем, никаких запретов на его продажу нет, его активно добавляют в различные напитки. В 1999 году в Дании (Danish Institute for Food and Veterinary Research) были проанализированы 116 безалкогольных напитков на содержание подсластителей: цикламата, ацесульфама-К, аспартама, сахарина. Результаты показали, что содержание цикламата в исследуемых напитках существенно превышало допустимые уровни [3].
Как видно из рисунка, цикламат и сахарин могут существовать в виде солей натрия, что необходимо учитывать при разработке рациона питания для пациентов, страдающих артериальной гипертензией, заболеваниями почек, отёками [4].
Ацесульфам калия (Е950). Синтетический подсластитель. Торговое наименование – Sweet One. Коэффициент сладости 200. Суточная доза не должна превышать 1,0 г или не более 8 мг/кг массы тела. Так же как сахарин, цикламат и аспартам организмом не усваиваются и быстро выводятся. В безалкогольных напитках, особенно за рубежом, широко применяется смесь ацесульфама калия с аспартамом. Продукты с этим подсластителем не рекомендуется употреблять детям, беременным и кормящим женщинам.
Тауматин I (Е957). Белок. Коэффициент сладости 1600. Значительно нарушает гормональный баланс и в качестве подсластителя не разрешён к применению в России и во многих странах.
Полиолы или многоатомные спирты. Основные – сорбитол и ксилитол. В организме распадаются до углекислого газа и воды с высвобождением энергии. Главное достоинство – не вызывают секреции инсулина.
Маннитол. По сладости близок к глюкозе и сорбитолу. Стрептококки зубного налета превращают маннитол в органическую, безвредную молочную кислоту.
Изомальтулеза. Сладость соответствует 42 % сладости сахарозы. Изомальтулеза снижает кислотность зубного налета.
Палатинит. Гидрогенизированная изомальтулеза. Используется в качестве заменителя сахара, снижает риск возникновения кариеса.
Ликазин. Гидрогенизированный гидролизат крахмала. В эксперименте почти вдвое снижал кариес у подопытных животных. Микроорганизмы полости рта не адаптируются к ликазину.
Нистоза. В Японии применяется в качестве противокариесного заменителя сахара: микроорганизмы ротовой полости превращают нистозу в органические кислоты, которые не разрушают эмаль зубов.
Белки миракулин, монелин, тауматин обнаружены в плодах некоторых растений. Они также перспективны для профилактики кариеса.
Неотам. Состоит из двух аминокислот: L-аспарагиновой и L-фенилаланина, в 30 раз слаще аспартама. Безопасен для зубной эмали.
Алитам. Состоит из аспарагиновой кислоты, аланина и амида. В 2000 раз слаще сахара, не разрушается при кипячении. Безопасен для зубной эмали.
Все заменители сахара обладают сильным желчегонным действием, поэтому у людей с заболеваниями желчевыводящих путей заменители сахара могут обострить течение болезни.
К группе сладких веществ и потенциальных подсластителей относятся и так называемые «сладкие аминокислоты»: D-аланин, L-аланин, D-2-аминомасляная кислота, D-аспарагин, D-аспарагиновая кислота, бетаин, D-глутамин, глицин, D-гистидин, L-4-гидроксипролин, D-изолейцин D-лизин, D-норлейцин, D-норвалин, D-орнитин, L-орнитин, D-фенилаланин, D-фенилглицин, L-пролин, D-серин, L-серин, D-треонин, L-треонин, D-триптофан, D-валин.
Широко известны так называемые «сладкие растения»: солодка голая (Gkycyrrhiza glabra), стевия медовая (Stevia rebauliana Bertoni), африканские растения Dioscoreophyllum cumminsii Diels, Thaumatococus danielii.

Флавониды
Достойное место в медицине должны занять флавоноиды. Известно, что флавоноиды цитрусовых после специальной обработки приобретают сладкий вкус. К ним относятся гесперидин из апельсинов и лимонов, наригин из грейпфрутов, неогесперидин из севильских апельсинов. Из папоротника Polipodium vulgare L. выделен стероидный сапонин осладин, в 3000 раз по сладости превышающий сахарозу. Выделен целый ряд ещё малоизученных сладких веществ, например, из канифоли сосны, из листьев чая (филодульцин), из растения Perilla nankinensis (периальдегид), из фруктов «Ло Хан» [5].
Большинство белков безвкусно, однако шесть белков: тауматин, монеллин, мабинлин, браззеин, лизоцим яйца и неокулин обладают сладким вкусом. Представляется перспективным их применение в качестве подсластителей [6].

Противопоказания и рекомендации
Экспериментальные исследования показали, что ацесульфам калия, аспартам и сахарин усиливают сокращение изолированной мышцы желчного пузыря крысы за счёт модуляции Ca2+ каналов L-типа [7]. Обсуждается вопрос о том, что пищевой режим с высоким содержанием фруктозы, наряду с дефицитом магния, может служить фактором, способствующим развитию метаболического синдрома с ожирением, гипертонией и резистентностью тканей к инсулину [8].
Объединённый экспертный комитет ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам рекомендует безопасные суточные дозы, которые зависят от природы интенсивных подсластителей. Не следует превышать эти дозы в программах, направленных на коррекцию веса и лечение угревой сыпи. Не желательно использовать подсластители, проходящие период апробации и накопления доказательной базы по безопасности применения. Вместе с тем, по-прежнему рекомендуется использовать специи (кориандр, стевию, топинамбур, зелёный чай, апельсины и, особенно, корицу), которые снижают тягу к сладкому, улучшают вкусовые качества приготовленной пищи и существенно тормозят формирование глюкозотолерантности.

Литература
1. Gallus S., Scotti L., Negri E., Talamini R., Franceschi S., Montella M., Giacosa A., Dal Maso L., La Vecchia C. Artificial sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. // Ann Oncol 2007; 18: 1: 40-44. [PubMed – indexed for MEDLINE].
2. De Groot S. Restless legs due to ingestion of «light» beverages containing saccharine; results of an N-of-1 trial [Article in Dutch] // Ned Tijdschr Geneeskd. 2006; 150: 51: 2796-2799 Dutch. [PubMed – indexed for MEDLINE].
3. Leth T., Fabricius N., Fagt S. Estimated intake of intense sweeteners from non-alcoholic beverages in Denmark // Food Addit Contam 2007; 24: 3: 227-235. [PubMed – in process].
4. Громова О., Гришина Т. Оптимизация солевого режима питания // Эстетическая медицина. 2006; 5: 4: 481-486.
5. Корпачев В.В. Сахара и сахарозаменители. Книга плюс. 2004; 320.
6. Masuda T., Kitabatake N. Developments in biotechnological production of sweet proteins // J Biosci Bioeng. 2006; 102: 5: 375-389.
7. Dasgupta J., Elliott R.A., Doshani A., Tincello D.G. Enhancement of rat bladder contraction by artificial sweeteners via increased extracellular Ca2+ influx // Toxicol Appl Pharmacol. 2006; 217: 2: 216-224. [PubMed – indexed for MEDLINE].
8. Rayssiguier Y., Gueux E., Nowacki W., Rock E., Mazur A. High fructose consumption combined with low dietary magnesium intake may increase the incidence of the metabolic syndrome by inducing inflammation // Magnes Res. 2006; 19: 4: 237-243.

Л.Ю. Ильченко

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва

Печень вовлечена во многие патологические процессы, реализующиеся преимущественно через метаболические и иммунные реакции. Среди механизмов, приводящих к дистрофии или гибели печёночных клеток, выделяют: повреждения плазматической мембраны и цитоскелета гепатоцитов, нарушения функций митохондрий и внутриклеточного ионного гомеостаза, активацию ферментов (протеиназ, нуклеаз, фосфолипаз и др.), дисбаланс прооксидантных и антиоксидантных факторов. Механизмы повреждения печени многообразны и взаимосвязаны между собой. Так, ответ на повреждение реализуется и через развитие иммунных реакций: активацию и нарушение взаимодействия иммунокомпетентных клеток, гиперпродукцию цитокинов, образование новых антигенов и аутоантител, а также активацию системы комплимента и др.
Несмотря на многообразие патогенетических механизмов повреждения, отмечены однонаправленные изменения, характеризующиеся развитием воспаления, нередко стеатозом и фиброзом печени разной степени выраженности. При этом естественное течение болезни с длительным отсутствием клинических проявлений и поздней диагностикой хронического гепатита или цирроза печени нередко отражает факт рутинной (повседневной) практики. У 15-20 % больных так и не удаётся установить этиологию хронического заболевания печени (ХЗП).
В тоже время в случаях выявления этиологических или провоцирующих факторов (гепатотропные вирусы, метаболические нарушения, аутоиммунные механизмы, гепатотоксичные лекарства, алкоголь или его суррогаты, токсины и др.) раннее проведение терапии может способствовать элиминации или прекращению воздействия инициирующих механизмов, замедлению прогрессирования ХЗП, улучшению качества и продолжительности жизни.
Независимо от характера патогенетических механизмов, приведших к развитию ХЗП, выделяют общие (базисные) принципы лечения:

В настоящее время достаточно разработана этиотропная терапия, применяемая в лечении вирусных поражений печени, являющаяся одновременно и патогенетической, т. е. направленной на уменьшение воспаления паренхимы печени и фиброза.
Эффективная патогенетическая терапия ХЗП невирусной этиологии менее разработана. Известно до 1000 препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, обладающих отдельными свойствами патогенетической направленности. Среди них выделяют так называемые гепатопротекторы – вещества, препятствующие повреждающему воздействию экзогенных или эндогенных факторов на печень, усиливающие её функцию и способствующие репаративным процессам в гепатоцитах. Однако, несмотря на значительный регистр лекарственных средств, ни один из существующих ныне препаратов не может соответствовать критериям «идеального» протектора, которые были сформулированы R. Preisig:

Терапия гепатопротекторами должна быть максимально продуманной и щадящей, направленной на купирование основных клинико-патогенетических синдромов (цитолиза, холестаза и др.). Длительность лечения определяется активностью патологического процесса и стадией ХЗП. Применение оптимального гепатопротектора в лечении ХЗП направлено на улучшение следующих функций:

Однако до настоящего времени современная фармакотерапия хронических поражений печени не располагает лекарственными препаратами в полной мере соответствующим этим требования.
Применяемые гепатопротекторы можно разделить на три самостоятельные группы: гомеопатические препараты, гепатопротекторы растительного и синтетического происхождения. При этом препараты растительного происхождения составляют основную часть лекарств этой группы, что в значительной степени связано с большим спектром действия, доступностью, а также минимальным количеством нежелательных явлений [1].
Среди невирусных поражений печени значительное место в этиологической структуре ХЗП занимают заболевания, обусловленные метаболическими нарушениями. Находясь в тесной анатомо-физиологической взаимосвязи, составляя единую гепатобилиарную систему, патологические изменения в печени нередко сопровождаются заболеваниями желчного пузыря и желчных протоков. Напротив, билиарные дисфункции сочетаются с нарушениями функции печени.
Одним из препаратов, корригирующих желчеобразование, желчевыделение и оказывающих гепатопротективный эффект, является гепабене – комбинированный фармпрепарат растительного происхождения. Гепабене представляет собой сочетание натуральных активных растительных компонентов: плодов расторопши пятнистой (fructus silybi mariani) со стандартизированным количеством флавоноидов (50 мг силимарина, из них не менее 22 мг – силибинин), и экстрактов дымянки аптечной (fumaria officialis), содержащей не менее 4,13 мг алкалоидов дымянки аптечной в пересчёте на протопин.
Экстракт плодов расторопши, помимо протективного действия, оказывает мембраностабилизирующий, антиоксидантный, антифибротический, противовоспалительный эффекты. Вследствие этого препарат гепабене обосновано применяется при ХЗП различной этиологии.
Протективное действие силимарина обусловлено его взаимодействием с транспортными белками мембраны гепатоцита и, таким образом, предотвращением попадания токсических веществ внутрь клетки. Силимарин может проникать внутрь клеточного ядра, взаимодействовать с РНК полимеразой, приводя к увеличению количества рибосом и повышенному синтезу структурных функциональных белков [2]. Он стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов, улучшая таким образом функцию печени при различных острых и хронических заболеваниях её и функциональных расстройствах билиарного тракта. Подобными эффектами обладает силибинин, имеющий большую биологическую активность, по сравнению с силимарином.
Антиоксидантный эффект обусловлен взаимодействием силимарина со свободными радикалами в печени и превращением их в менее оксидантные соединения, что приводит к уменьшению интенсивности процессов перекисного окисления липидов и торможению дальнейшего разрушения клеточных структур. Силимарин, взаимодействуя с компонентами клеточной мембраны гепатоцита, предотвращает изменения её липидного слоя [3], улучшает метаболизм липопротеинов, нормализует их содержание в плазме крови, угнетает синтез холестерина в печени и ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности. Наряду с этим, силимарин усиливает процессы детоксикации, стабилизирует запасы глутатиона (одного из ведущих антиоксидантов), концентрация которого может снижаться при воздействии токсических веществ (в том числе и алкоголя). При участии глутатиона осуществляется переход жирорастворимых в водорастворимые токсины, что способствует их ускоренному выведению через почки. Более 80 % препарата выделяется с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Под влиянием кишечной микрофлоры значительная часть силимарина (до 40 %) реабсорбируется, участвуя в энтерогепатической циркуляции. Наряду с этим, силибинин, являющийся одним из активных алкалоидов расторопши пятнистой, имеет фенольную структуру и обладает способностью улавливать свободные радикалы и эффективно прерывать патологический цикл перекисного окисления липидов; при этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода.
Антифибротическое действие силимарина связано с ингибированием NF-kВ, протеин киназы, замедлением активации звездчатых ретикулоцитов, а также снижением коллагенообразования [4].
Противовоспалительная активность препарата обусловлена ингибированием синтеза лейкотриенов и прерыванием 5-липоксигеназного пути воспаления. Показана выраженная ингибиторная активность в отношении лейкотриена В4 (LTB4), нуклеинового фактора kВ (NF-kВ) в эксперименте на культуре купферовских клеток.
Второй растительный компонент гепабене, содержащий алкалоиды фумарии, обладает спазмолитическим, холеретическим, холекинетическим и антилитолитическим эффектами. Протопин – основное действующее вещество дымянки аптечной увеличивает выработку эндогенного холецистокинина и секретина, в норме регулирующих продукцию желчи, моторику желчевыводящих путей и работу сфинктерного аппарата. Применение дымянки аптечной приводит к нормализации как ослабленного, так и усиленного холереза, стабилизации дебита секретируемой желчи. Препарат обладает спазмолитическим эффектом, снижает тонус сфинктера Одди, предупреждает развитие конкрементов в протоковой системе, регулирует процессы желчевыделения, облегчая поступление желчи в кишечник. Кроме того, благодаря механизму обратной связи фумария снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи и нормализует её биохимический состав. Фумария опосредованно стимулирует экзокринную функцию поджелудочной железы, улучшает пищеварительные процессы, восстанавливает микробиоценоз кишечника.
Результаты многообразных позитивных воздействий гепабене явились обоснованием для его использования в гастроэнтерологии. Гепабене принимают во время еды (либо после еды) по 1 капсуле 3 раза в день. Доза препарата может быть увеличена до 6 капсул в день (по 2 капсулы 3 раза в день). При ночных болях целесообразно принимать дополнительно 1 капсулу перед сном. Препарат создан на основе натуральных продуктов и хорошо переносится больными. При соблюдении рекомендуемой схемы приёма побочных эффектов обычно не возникает. Среди нежелательных явлений (до 1 % случаев) может отмечаться послабляющее действие препарата, увеличение диуреза.

Клиническое применение гепабене у пациентов с заболеваниями печени и билиарной системы
Изучено применение гепабене у больных с жировым гепатозом [5, 6]. Показано быстрое купирование клинической симптоматики, улучшение сократительной способности желчного пузыря, нормализация его дебита, снижение содержания холестерина и липопротеидов низкой плотности. Длительность терапии (в течение 2-3 месяцев) зависела от степени выраженности выявленных нарушений. Терапевтический эффект гепабене у больных со стеатозом печени прямо коррелировал с продолжительностью курсового лечения.
Нередко функциональные нарушения билиарной системы предшествуют развитию ХЗП. При этом основной целью лечения больных с патологией билиарного тракта является восстановление нормального тока желчи и секрета поджелудочной железы по протокам, а также нормализация моторной функции желчного пузыря, восстановление тонуса сфинктерного аппарата и давления в двенадцатиперстной кишке [7]. В исследованиях Ю.Н. Орловой и др., 2002 [8] установлено, что уже после двухнедельного приёма гепабене по 1 капсуле 3 раза в день у 75 % больных с гипокинезией желчного пузыря увеличивается фракция выброса в среднем на 6,7 мл.
Значительно чаще дисфункции желчного пузыря и анатомических сфинктеров являются сопутствующим признаком заболеваний поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки или кишечника. Так, после холецистэктомии в 70-80 % случаев наблюдаются различные моторные нарушения билиарного тракта. Для большинства больных, перенесших холецистэктомию, характерна недостаточность сфинктера Одди с непрерывным истечением желчи в просвет двенадцатиперстной кишки; реже отмечается его спазм. Изучалось спазмолитическое влияние гепабене на сфинктер Одди у больных с постхолецистэктомическим синдромом [9]. Критерием эффективности препарата было нормализующее действие его на дуоденальную гипертензию за счёт увеличения холереза и поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Клиническая эффективность гепабене проявляется в значительном уменьшении болевого и диспепсического синдромов. Эти данные подтверждают целесообразность его назначения при билиарной недостаточности I-II степени [7].
Установлено, что после ваготомии в течение первых 6 мес. наблюдается выраженная гипотония желчных путей, желчного пузыря и сфинктера Одди. Резекция желудка с выключением из акта пищеварения части желудка и двенадцатиперстной кишки вызывает секреторные и моторно-эвакуаторные нарушения вследствие снижения продукции гормонов, в т. ч. холецистокинина-панкреозимина, мотилина. Возникшие при этом функциональные нарушения могут приобретать постоянный характер и при наличии литогенной желчи способствуют быстрому формированию желчных камней.
Исследования А.А. Ильченко и Ю.Н. Орловой, 2001 [10] продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность гепабене при назначении больным с хроническим холециститом и билиарным сладжем. Было выявлено, что препарат имеет выраженное холеретическое действие и нормализует сократительную функцию желчного пузыря, его целесообразно применять у пациентов с предкаменной стадией желчнокаменной болезни.
Исследования последних лет показали, что гепабене можно назначать лицам с различными формами билиарного сладжа, протекающего как самостоятельно, так и развившегося на фоне холестероза желчного пузыря [11-13]. В течение 7-14 дней у основной части больных купируются боли и диспепсический синдром, а при лечении от 1 до 2 мес. – в 60-100 % случаев исчезает билиарный сладж. Подобный эффект обусловлен, с одной стороны, способностью препарата улучшать деятельность сфинктерного аппарата желчных путей, а с другой – влиянием на литогенные свойства желчи в результате нормализации функции гепатоцитов.
Широкое распространение заболеваний печени различной этиологии (алкогольной, вирусной, обусловленной метаболическими нарушениями или гепатотоксическими лекарственными препаратами) привело к расширению клинического применения растительных гепатопротекторов [14-16].
Проведена оценка сравнительной эффективности гепабене у больных хроническими гепатитами алкогольной, вирусной этиологии и у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [17]. Применение гепабене у больных алкогольным стеатогепатитом в течение 4 недель сопровождалось снижением показателей клинико-биохимической активности заболевания. Получена нормализация содержания билирубина у больных неалкогольным стеатогепатитом, наметилось отчётливое снижение активности уровня аминотрансфераз при хроническом вирусном гепатите. Отмечена наибольшая эффективность препарата у больных хроническим гепатитом в сочетании с хроническим холециститом, а также при наличии дисфункции желчного пузыря по гипомоторному типу.
Благодаря исследованиям последних лет, тщательному изучению переносимости и безопасности, а также подтверждению фармакологических эффектов возрос интерес к использованию растительных лекарственных препаратов, особенно в гериартрической и педиатрической практике [18].
Применение гепабене приводит к снижению клинико-биохимической активности у больных пожилого возраста при хронических поражениях печени алкогольной этиологии и метаболических сдвигах. Кроме этого, препарат устраняет нарушения моторно-эвакуаторной функции желчных путей: отмечено увеличение холереза и улучшение сократительной функции желчного пузыря [19].
Получены клинические данные о возможности использования гепабене в лечении токсико-метаболических поражений печени у детей [20]. Эффективность препарата нашла подтверждение в нормализации метаболических функций печени и восстановлении моторных нарушений желчного пузыря.
Анализ проведённых наблюдений за детьми с хроническим гастродуоденитом, панкреатитом, признаками дисфункции билиарной системы, получавших гепабене, показал быстрое исчезновение абдоминального синдрома, а также проявлений билиарной недостаточности у 92 % больных [21].
Особый интерес представляют данные о влиянии гепабене на восстановление функциональных нарушений билиарной системы у детей с деформациями желчного пузыря и с наличием моторно-эвакуаторных нарушений билиарного тракта без признаков воспаления [22].
Последние годы особое внимание клиницистов привлечено к проблеме метаболического синдрома (МС), который представляет собой комплекс многих взаимосвязанных между собой факторов (инсулинорезистентность с относительной гиперинсулинемией, нарушение углеводного обмена, абдоминальное висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, микропротеинурия, гиперкоагуляция, гиперурикемия и/или подагра, неалкогольная жировая болезнь печени – НАЖБП). Изучение состояния билиарной системы у больных показало, что желчный пузырь включается в патологический процесс при МС в виде холестероза желчного пузыря (ХЖП), причём нередко эту патологию можно наблюдать до развития НАЖБП. Установлена высокая частота (55,8 %) ХЖП в этой группе пациентов, что связано с изменением метаболизма липидов в печени, и как следствие – нарушением абсорбции и накоплению в стенке желчного пузыря эфиров холестерина из желчи, а также развитием дисфункций. У больных с МС, ассоциированным с НАЖБП, ХЖП, отмечен положительный эффект гепабене, а именно исчезновение основных клинических проявлений, восстановление моторно-эвакуаторной функции. Полученные данные явились основанием для включения препарата в комплексную терапию МС [23].
Новые грани применения препарата гепабене продемонстрированы в исследовании Н.М. Хомерики и С.Г. Хомерики, 2006 [24]. Проведена оценка гепатопротекторного эффекта гепабене у пациентов с язвенной болезнью 12-перстной кишки, получавших семидневную антихеликобактерную терапию (АХТ). Все больные основной группы, получавшие дополнительно препарат, отметили хорошую переносимость АХТ, что снизило частоту развития побочных эффектов элиминирующей терапии по сравнению с пациентами контрольной группы.
Таким образом, гепабене – комплексный препарат растительного происхождения, широко используемый при заболеваниях печени и билиарной патологии [7, 14, 15, 17-19, 25]. Благодаря эффективности, разноплановой биологической активности, хорошей переносимости гепабене также целесообразно применять при сочетанной патологии органов пищеварения. Однако более обоснованные выводы следует делать после проведения рандомизированных сравнительных исследований.

Литератур
1. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология. Руководство для врачей. М.: МИА, 2000; 976.
2. Sonnenbichler J, Zetl I. Biochemical effects of the flavolignan silibinin on RNA, protein, and DNA synthesis in rat liver // Progn Clin Biol Res 1986; 213:319-331.
3. Muriel P, Mourelle M. Prevention by silimarin of membrane alterations in acute CCl4 liver damage // J Appl Toxicol 1990; 10: 275-279.
4. Gebhardt R. Oxidative stress, plant-derived antioxidants and liver fibrosis // Planta Med 2002; 68: 289-296.
5. Авдошина С.П., Фавстова С.К., Хлюстина С.А. Эффективность препарата Гепабене в лечении билиарной патологии. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2002; 10.
6. Григорьев П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение и профилактика // Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2002; 4: 1: 30-31.
7. Ильченко А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей. М.: «Анахарсис», 2006; 448.
8. Орлова Ю.Н., Вихрова Т.В., Сильвестрова С.Ю. Гепабене при холестерозе желчного пузыря в сочетании с билиарным сладжем. Материалы восьмой Российской гастроэнтерологической недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2002; 5: 106.
9. Агафонова Н.А. Состояние после холецистэктомии. Патогенез, клиника и лечение. Симпозиум «Механизмы регуляции желчеобразования и методы его коррекции». 2002; 9-11.
10. Ильченко А.А., Орлова Ю.Н. Применение гепабене у больных хроническим холециститом. Материалы 3-го Российского научного форума «Санкт-Петербург, Гастро-2001». Гастробюллетень. 2001; 2-3: 39.
11. Вихрова Т.В. Билиарный сладж и его клиническое значение. Дисс…канд. мед. наук. М.: 2003; 115.
12. Орлова Ю.Н. Холестероз желчного пузыря. Клинико-сонографическое исследование / Дисс…канд. мед. наук. М.: 2004; 188.
13. Ильченко А.А., Морозов И.А., Хомерики С.Г., Орлова Ю.Н. Холестероз желчного пузыря. М.: Гэотар-Медиа, 2007; 228.
14. Дегтярева И.И., Оседло Г.В., Скрыпник И.Н. и др. Обоснование применения Гепабене для лечения больных с хроническими гепатитами токсической этиологии и жировой дистрофией печени в сочетании с хроническими заболеваниями желчного пузыря // Сучасна гастроэнтерологiя 2001;3: 51-54.
15. Савельев В.С., Петухов В.А., Карапкин А.В., Фомин Д.К. Внепечёночные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения // Болезни органов пищеварения 2002; 2: 62-69.
16. Петухов В.А. Результаты лечения внепечёночных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме // Consilium medicum. Приложение 2003; 3: 10-17.
17. Винницкая Е.В. Применение гепабене в лечении хронических гепатитов // Фарматека. 2004; 19/20: 91-96.
18. Григорьев П.Я. Гепабене: применение при заболеваниях печени у детей и взрослых // Практик. Врач. 1998; 13: 23-25.
19. Ильченко Л.Ю. Гепабене в лечении патологии гепатобилиарной системы у пожилых // Российский медицинский журнал. Приложение: Болезни органов пищеварения. 2003; 1: 24-27.
20. Соболева Н.Г., Сутовская Д.В., Варнавская Ю.А. Опыт применения Гепабене при билиарной патологии у детей. Материалы VII конгресса педиатров России: «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». 2002; 284-285.
21. Римарчук Г.В., Урсова Н.И. Эффективность Гепабене в терапии хронических гастродуоденитов, сочетающихся с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2002; 375.
22. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Румянцева И.В. Функциональные нарушения билиарной системы у детей с деформациями желчного пузыря // Русский медицинский журнал. 2003; 11: 3: 171-172.
23. Звенигородская Л.А., Овсянникова О.Н., Самсонова Н.Г. Применение Гепабене в лечении холестероза желчного пузыря и cтеатогепатита у больных с метаболическим синдромом // Трудный пациент. 2007; 6-7: 5-9.
24. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Возможность применения комбинированного гепатопротектора Гепабене при антихеликобактерной терапии // Фарматека 2006; 12: 127: 62-68.
25. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. М.: «Анахарсис», 2004; 200.

Г.К. Киякбаев

Российский университет дружбы народов, Москва

История клинического применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) насчитывает более 30 лет и берёт своё начало с 1975 года, когда D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый непептидный представитель этой группы препаратов, получивший впоследствии название «каптоприл».
За этот период, который пришёлся на становление и расцвет эпохи доказательной медицины, ингибиторы АПФ заняли прочные позиции в перечне основных средств лечения артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Клиническая эффективность препаратов этой группы практически на всём протяжении сердечно-сосудистого континуума объясняется их способностью модулировать деятельность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Именно дисбалансу нейрогуморальных систем отводится ключевая роль в патогенезе основных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Этот дисбаланс нейрогормонов связан с преобладанием вазоконстрикторных, антидиуретических, пролиферативных систем, из которых важнейшую роль играет РААС, и ослаблением противостоящих систем – оксида азота, брадикинина, простациклина, натрийуретических пептидов. Ингибиторы АПФ уникальны тем, что, действуя на оба звена одновременно, приводят их в равновесие [1-3].
Основным фармакологическим свойством этих препаратов является их способность конкурентно блокировать превращение ангиотензина-I в ангиотензин-II за счёт снижения активности циркулирующего и тканевого АПФ. Ингибиторы АПФ, кроме того, уменьшают секрецию альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы и трофические эффекты ангиотензина [4-6]. Наконец, они способны тормозить активность кининазы-II и, тем самым, увеличивать уровень брадикинина в крови. В свою очередь это приводит к выделению NO и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2) [7, 8]. Причём долговременные защитные эффекты в сосудистой стенке, сердце и почках реализуются, прежде всего, через влияние на тканевую РААС [3].
Право на широкое применение при различных клинических ситуациях ингибиторы АПФ доказали в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях с участием нескольких сотен тысяч пациентов. Важнейшим достоинством этих препаратов является способность не только улучшать качество жизни, но и, что самое главное, увеличивать её продолжительность.
В настоящее время в различных руководствах для использования в клинике предлагается от 8 до 10 ингибиторов АПФ [8-11], прошедших оценку в крупных клинических исследованиях. При этом если выбор среди бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, в основном ориентирован на препараты последних генераций с замедленным высвобождением, наличием липофильных и/или дополнительных свойств (бета-адреноблокаторы), то в выборе ингибиторов АПФ таких ограничений нет. Считается, что поскольку механизм действия у всех препаратов этой группы одинаков, их основные эффекты являются класс-специфическими [12]. Поэтому врач в праве назначить пациенту как «новый», так и «старый» ингибитор АПФ. Более того, именно с такими «ветеранами» как каптоприл и эналаприл связаны основные представления о значимости модуляции РААС при ХСН, АГ, сахарном диабете, нефропатии, инфаркте миокарда. И, если уж следовать принципам доказательной медицины, то этим препаратам даже можно отдать предпочтение, так как и количество исследований с их применением (особенно с эналаприлом), и число принявших в них участие больных было наибольшим.
Таким образом, ингибиторы АПФ являются классом препаратов с убедительно доказанной клинической эффективностью, применение которых желательно (а при ХСН, бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка обязательно!) по широкому спектру показаний. Однако на практике зачастую их лечебно-профилактический потенциал используется не в полной мере, что с одной стороны, подрывает доверие к ингибиторам АПФ у врача, с другой – снижает приверженность к лечению у пациента.
О чём нужно помнить, назначая ингибитор АПФ, что бы он был максимально полезен и безопасен для пациента? Правильное применение этих препаратов основывается на учёте результатов клинических исследований, показаний и противопоказаний к назначению, знании их фармакокинетики и фармакодинамики.
Максимального результата от лечения ингибиторами АПФ следует ожидать в тех клинических ситуациях, при которых они доказали возможность предупреждать развитие основных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, инсульт, смерть), и к таким ситуациям относятся АГ, сердечная недостаточность, острый и перенесённый инфаркт миокарда (ИМ), стабильная коронарная болезнь сердца [12].

Артериальная гипертония
В качестве монотерапии ингибиторы АПФ нормализуют или значительно снижают АД у 60-70 % больных АГ, что вполне сравнимо с другими антигипертензивными препаратами [13]. В плацебо-контролируемых исследованиях длительное лечение этими препаратами приводило к достоверному снижению относительного риска основных сердечно-сосудистых событий на 22 % (95 % доверительный интервал [ДИ] 17-27), в т. ч. инсульта – на 28 % (95 % ДИ 19-36), ИБС – на 20 % (95 % ДИ 12-27), ХСН – на 18 % (95 % ДИ 2-31) и общей смертности – на 12 % (95 % ДИ 4-19) [14]. При сравнении долговременных эффектов различных фармакологических режимов ведения пациентов с АГ в рамках крупнейшего мета-анализа BPLTTC [14, 15] было показано, что ингибиторы АПФ не уступают по эффективности другим гипотензивным препаратам, в т. ч. и при наличии сахарного диабета (СД).
Вместе с тем, эксперты Европейского общества по гипертонии (ЕОГ) и Европейского кардиологического общества (ЕКО) [16] обращают внимание на то, что в некоторых исследованиях ингибиторы АПФ даже имели некоторые преимущества.
Так, в исследовании ABCD, в котором проводилось сравнение эналаприла с нисолдипином у больных АГ с СД, было отмечено значимо большее количество ИМ в группе пациентов, получавших нисолдипин [17]. В исследовании ANBP-2 сравнивали лечение ингибитором АПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом у 6083 больных АГ. При одинаковой гипотензивной эффективности двух препаратов кумулятивная частота смерти и сердечно-сосудистых осложнений оказалась ниже в группе эналаприла за счёт снижения частоты ИМ [18].
В недавно опубликованном мета-анализе результатов 26 крупных клинических исследований, включивших 146 836 пациентов, было показано, что ингибиторы АПФ, в отличие от антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), при прочих равных эффектах обладают независимым от гипотензивного действия свойством достоверно снижать риск развития ИБС на 9 % (95 % ДИ 3-14) [19].
Помимо высокой профилактической эффективности у ингибиторов АПФ, наряду с АРА, в сравнении с другими антигипертензивными препаратами и, прежде всего, с тиазидными диуретиками имеется ещё очень важное свойство – метаболическая безопасность.
Так, в результате сетевого мета-анализа результатов 22 крупных клинических исследований (17 исследований с АГ, 3 – с высоким риском, 1 – с ХСН и 1 – с предгипертонией) было показано, что реже всего новые случаи СД возникают на фоне лечения ингибиторами АПФ или АРА, более часто – при приёме антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов, плацебо и тиазидных диуретиков (табл. 1) [20].
Такой благоприятный профиль безопасности ингибиторов АПФ объясняется уменьшением инсулинорезистентности, связанным с блокадой РААС [21], модулирующей, в частности, синтез оксида азота (NO) и функцию эндотелия [22]. Возможность ингибиторов АПФ положительно влиять на функцию эндотелия продемонстрирована в экспериментальных и клинических исследованиях. Так, Д.В. Небиеридзе [23] было установлено, что 12-недельное лечение больных АГ эналаприлом (Берлиприл, компании «Берлин-Хеми») в дозе 10-20 мг в сутки приводило к достоверному приросту эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии в среднем на 6,5 ± 1,0 % (р В этой связи ингибиторы АПФ в новых рекомендациях ЕОГ/ЕКО 2007 года рассматриваются в качестве гипотензивных препаратов первого выбора для пациентов с метаболическим синдромом [16]. Кроме того, эти препараты имеют самый обширный перечень специальных показаний для назначения при АГ, который за последние годы пополнился такими состояниями как гипертрофия левого желудочка, атеросклероз сонных артерий, фибрилляция предсердий, микроальбуминурия.
Состояния, при которых использование ингибиторов АПФ является предпочтительным:

Таким образом, если ставить перед собой цель получить максимальную пользу от ингибиторов АПФ, то их следует, прежде всего, назначать тем категориям больных, у которых АГ сочетается с перечисленными состояниями.

Сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункция левого желудочка
Ингибиторы АПФ относятся к первой линии лечения ХСН. И если при АГ акцент с концепции «препарата первого выбора» смещён на достижение целевого уровня АД, то при ХСН и бессимптомной дисфункции ЛЖ (при любой этиологии и стадии процесса) все пациенты обязательно должны получать ингибиторы АПФ в отсутствии противопоказаний [9, 11, 24]. Самая полная информация по лечению ХСН ингибиторами АПФ была получена в серии классических исследований с эналаприлом (CONSENSUS, SOLVD treatment, SOLVD prevention, V-HeFT II) у пациентов со всеми стадиями декомпенсации [25-29]. По объединённым данным крупных исследований, включивших 7100 пациентов с ХСН, длительное лечение этими препаратами приводит к снижению риска смерти на 23 %, причём наиболее выражено этот эффект проявляется в первые 90 дней от начала вмешательства (снижение риска 44 %) [30].
Успех лечения больных с ХСН ингибиторами АПФ во многом зависит от правильного дозирования препарата, учёта характера лекарственных взаимодействий и противопоказаний. Все эти вопросы подробно освещены в «Национальных Рекомендациях ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН» [11].
Остановимся лишь на самых общих принципах, важным из которых является соблюдение рекомендаций по началу терапии с минимальных доз ингибиторов АПФ и последующему титрованию до их целевых значений. Целевыми считаются те дозы препаратов, на которых в крупных исследованиях доказана безопасность лечения и способность ингибиторов АПФ улучшать прогноз жизни пациентов. При этом следует помнить, что «хотя общепринята точка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании ингибиторов АПФ в лечении ХСН, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективности при лечении ХСН весьма различна». Подчёркивается, что «максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ингибиторы АПФ, абсолютно не потерявшие своего значения – эналаприл и каптоприл. Именно этим препаратам правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН» [11]. В этой связи не вполне оправданной выглядит практика широкого применения у этой категории больных, например, периндоприла, который изучался только при ХСН II (NYHA) с нормальной систолической функцией ЛЖ [31] или рамиприла, опыт применения которого распространяется в основном только на профилактику ХСН [32, 33].
В некоторых случаях ингибиторы могут не приводить к желаемому уменьшению клинических проявлений ХСН, но это не должно быть поводом для прекращения лечения этими препаратами, потому что при длительном приёме они воздействуют на механизмы, напрямую не связанные с симптоматикой [12].
Благодаря тому, что метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий у них относительно немного [34, 35].
Вместе с тем, не следует забывать о возможных неблагоприятных последствиях фармакодинамического взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами (снижение эффекта ингибиторов, нарушение почечной функции), диуретиками (гипотония, нарушение почечной функции), периферическими вазодилататорами (гипотония), которые могут существенно уменьшать терапевтический потенциал ингибиторов АПФ [12]. Решение вопроса об изменении режима медикаментозного лечения при развитии таких последствий принимается в зависимости от конкретной клинической ситуации, однако оно должно базироваться на приоритетности сохранения для пациента ингибиторов АПФ.

Инфаркт миокарда
Если назначение ингибиторов АПФ у больных с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ в достаточной степени обосновано, то ответ на вопрос целесообразности, безопасности и времени начала терапии препаратами этой группы больных с острым ИМ не столь однозначен.
Так, самые лучшие результаты были получены в исследованиях с отсроченным (не ранее 3 дней от начала ИМ) назначением ингибиторов у пациентов с явной или бессимптомной дисфункцией ЛЖ (SAVE, TRACE и AIRE) [36, 37, 32]. По сводным данным этих исследований, назначение ингибиторов АПФ в период острого ИМ и последующий их приём в течение нескольких лет позволяет снизить общую смертность в среднем на 23-25 %, риск развития повторного ИМ – на 16 % и госпитализацию в связи с ХСН – на 27 %, соответствующим спасению 42-76 жизней на каждую 1000 пролеченных больных [38].
В то же время, теоретически более привлекательная, с точки зрения воздействия на начальные этапы ремоделирования миокарда, тактика назначения ингибиторов АПФ в первые сутки ИМ всем больным с отсутствием противопоказаний привела к более скромному снижению риска смерти на 6,7 % (р Тем не менее, считается оправданным назначение этих препаратов внутрь всем больным, начиная с первых суток заболевания, при отсутствии противопоказаний (класс показаний IIа, уровень доказанности В) [41]. И все же наилучших результатов от раннего назначения ингибиторов АПФ следует ожидать у пациентов с передним ИМ, явлениями СН, фракцией выброса ЛЖ менее 0,40 или наличием в анамнезе СД, АГ или ИМ [39].
Специально спланированное исследование (SMILE-1) эффективности раннего назначения зофеноприла пациентам с передним ИМ доказало целесообразность селективного подхода, основанного на учёте сердечно-сосудистого риска, продемонстрировав возможность спасения 15-41 жизней на 1000 пролеченных [42].
И, наконец, успех лечения ингибиторами АПФ во многом зависит от соблюдения правил безопасности их назначения. У больных с ИМ начинать лечение этими препаратами рекомендуется при уровне систолического АД не менее 100 мм рт. ст. с последующим достижением полной дозы в пределах 24-48 часов. Естественно, что с точки зрения реальной клинической практики, такая позиция выглядит достаточно «жёсткой», поэтому темпы достижения рекомендуемых доз ингибиторов АПФ должны определяться ответной реакцией АД и в отдельных случаях могут быть замедлены.

Клиническое значение фармакологических особенностей ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ имеют существенные различия по способности связываться с АПФ в тканях и по фармакокинетическим свойствам. Все это теоретически может выражаться в различиях по уровню накопления в тканях организма и, в конце концов, в клинической эффективности. Однако до сих пор этому нет никаких практических подтверждений, т. к. хорошо спланированных исследований, подтверждающих преимущество того или иного представителя группы, просто не проводилось. Тем не менее, в реальной клинической практике знания о фармакологических свойствах различных ингибиторов АПФ могут оказать существенное влияние на результаты лечения.
Основные фармакологические свойства ингибиторов АПФ представлены в таблице 2 [5].
Считается, что основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Вместе с тем, наличие, например у зофеноприла, сульфгидрильной группы, с которой связывается его способность удалять свободные радикалы кислорода, оказывается полезным свойством в условиях оксидативного стресса, играющего важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [43].
Среди ингибиторов АПФ выделяются препараты, непосредственно обладающие биологической активностью (каптоприл, лизиноприл и др.), и так называемые пролекарства – неактивные вещества, которые лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты. Так, эналаприл трансформируется в эналаприлат, зофеноприл – в зофеноприлат и т. д.
Фармакокинетика ингибиторов АПФ во многом определяется степенью их растворимости в жирах. Системная биодоступность липофильных препаратов, как правило, выше, чем у гидрофильных. Пролекарства – в большей степени липофильны и лучше проникают в ткани-мишени, где так же конвертируются в активные формы [44]. Это имеет важное терапевтическое значение, поскольку самая существенная часть их клинической активности, связана со способностью ингибировать не столько плазменный, сколько локальный АПФ сердца, сосудов и почек.
Элиминация веществ может осуществляться двумя путями – через печень или почки. Большинство ингибиторов АПФ элиминируется через почки. В связи с этим при снижении выделительной функции почек возможно замедление элиминации препарата, что может привести к избыточному его накоплению в крови и развитию побочного действия. В таблице 2 представлен алгоритм изменения доз ингибиторов АПФ в зависимости от снижения клиренса креатинина, следование которому позволит сохранить для пациента жизнеспасающий препарат, уменьшив при этом риск побочных эффектов.
Два пути выведения (через печень и почки) имеют зофеноприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл, использование которых при почечной недостаточности может оказаться предпочтительнее. Для пациентов с заболеваниями печени остается актуальным выбор препарата, элиминация которого осуществляется преимущественно путём почечной экскреции (эналаприл, каптоприл, рамиприл).
И в заключение, ещё об одном фармакологическом свойстве, потенциально способном повлиять на эффективность ингибиторов АПФ. Степень абсорбции варьирует у разных ингибиторов в пределах 25-75 %. Одним из факторов, определяющих биодоступность препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла на 30-40 %, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды [45]. Прочие ингибиторы АПФ характеризуются более стабильной абсорбцией в ЖКТ и могут назначаться как до, так и после еды [46].
Однако следует учитывать возможность замедления абсорбции и, соответственно, начала терапевтического действия препарата при заболеваниях ЖКТ, а так же у больных с застойной ХСН, при которой в связи с отёком стенок желудка и кишечника пролонгируется пассаж содержимого, возрастает время экспозиции препарата в условиях агрессивной среды и увеличивается вероятность его гидролиза. Особенно неблагоприятной такая задержка может оказаться для пролекарств, основная биотрансформация которых в активные диацидные метаболиты осуществляется, как правило, в печени. Чем дольше пролекарство находится в ЖКТ, тем больше метаболита, хуже всасывающегося, чем сам препарат, образуется ещё до попадания в кровоток (под влиянием кислой среды желудочного сока, эстеразной активности некоторых гидролаз и энзимов, вырабатываемых бактериальной флорой толстого кишечника). Поэтому очень важно как компании-производители ингибиторов АПФ решают вопросы стабилизации действующего вещества в таблетке.
Ярким примером успешного решения этой проблемы является разработанная при производстве Берлиприла® (эналаприла малеат) компанией «Берлин-Хеми» «система внутренней стабилизации» (СВС). Одна из отличительных особенностей СВС – включение в защитную оболочку активного вещества магния карбоната лёгкого основного. Более эффективная способность СВС Берлиприла® противостоять воздействию агрессивных факторов продемонстрирована в сравнительном исследовании устойчивости к гидролизу препаратов эналаприла различных производителей [47]. Было показано, что in vitro под влиянием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл® достоверно меньше, чем другие эналаприлы, подвергался гидролизу и трансформации в эналаприлат (0,81 ± 0,27 против 8,96 ± 5,74 %, р
Литература
1. Nicholls MG, Robertson JI, Inagami T. The renin-angiotensin system in the twenty-first century. Blood Press 2001; 10(5-6): 327-43
2. Robertson JI, Nicholls MG editors. The rennin-angiotensin system. London; Mosby, 1993.
3. Dzau VJ. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension 2001; 37(4): 1047-52.
4. Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1998; 97: 1411-20.
5. Jackson EK. Renin and angiotensin. In: Hardman JG, Limbird LE, Editors. The pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. New York; 2001: pp. 809-841.
6. Zimmerman BG, Sybertz EJ et al. Interaction between sympathetic and renin-angiotensin system. J Hypertens 1984; 2: 581-92.
7. Hornig H, Kohler C, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation 1997; 95: 1115-8.
8. Linz W, Wohlfart P, Schoelkens BA et al. Interactions among ACE, kinins and NO. Cardiovasc Res 1999; 43: 549-61.
9. Hunt S.A. American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). Am Coll Cardiol 2005; 46: e 1-82.
10. Chobanian A.V, Bakris G.L., Black H.R., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.
11. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность 2006; Том 8; № 2: 1-35.
12. LЧpez-SendЧn J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25, N 16: Pp. 1454-1470.
13. Opie L.H., Gersh B.J. Drugs for the Heart, 6th Edition. Copyright 2005, 456 р.
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
15. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-19.
16. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007 28: 1462-1536.
17. Estacio R.O., Schrier R. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. American Journal of Cardiology 1998; V.82, 9B: 9R14R.
18. Wing I.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiolensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the erderly. N Engl J Med 2003; 348: 583-92.
19. Turnbull F, Neal B, Pfeffer M, Kostis J, Algert C, Woodward M, Chalmers J, Zanchetti A, MacMahon S. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens 2007, 25: 951-958.
20. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-207.
21. Furuhashi M., Ura N., Higashiura K. et al. Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension. Hypertension 2003; 42: 76-81.
22. Tanaka Т., Nakatani K., Morioka K. et al. Nitric oxide stimulates glucose transport through insulin-independent GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes. Eur J Endocrinol 2003; 149: 61-67.
23. Небиеридзе Д.В. Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты. РМЖ 2005, 15: 3-6.
24. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment Heart Failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26, 1115-1140.
25. The SOLVD investigators- Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl. J Med. 1992; 327: 685-691
26. The SOLVD investigators- Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl. J Med. 1991; 325: 293-302
27. Cohn Jn, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325: 303-310
28. McKelvie RS, Rouleau J-L, White M et al. Comparative impact of enalapril, candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2003; 24: 1727-1734
29. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987; 316: 1429-35.
30. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin- converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure JAMA. 1995; 273(18): 1450-1456.
31. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. PEP-CHF Investigators The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study Eur Heart J. 2006; 27(19): 2338-45.
32. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1993; 342: 821-8.
33. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al for the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
34. Gomez HJ, Cirillo VJ, Irvin JD. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985;30 Suppl 1: 13-24.
35. Shionoiri H. Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors. Clin Pharmacokinet. 1993 Jul; 25(1): 20-58.
36. Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A. et al. Effect of Captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. New Engl. J. Med., 1992; 327 (10): 669-677.
37. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J. E. et al. A clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. New Engl. J. Med., 1995; 333: 1670-1676.
38. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in heart failure or left-ventricular dysfunction: a sys¬temic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: 1575-1581.
39. Latini R, Maggioni AP, Flather M, Sleight P, Tognoni G. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction: summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995; 92: 3132-7.
40. Swedberg K., Held P., Kjekhus J. et al. for the CONSENSUS II study group. Effects of an early administration of enalapril on mortality in patients with myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study 11. NEngI J Med 1992; 327: 678-684.
41. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction- executive summary: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines on the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 671-719.
42. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani Ç for the survival of myocardial infarction long term evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engt J Med 1995; 332: 80-5.
43. Chopra M, Beswick H, Clapperton M, et al. Antioxidant effects of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors: free radical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and nonsulfhydryl-containing ACE-inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 330-340.
44. Hoyer J, Schulte KL, Lenz T. Clinical pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme (AC) inhibitors in renal failure. Clin. Pharmacokinet. 1993; 24: 230-254.
45. Duchin KL, McKinstry DN, Cohen AI, Migdalof BH. Pharmacokinetics of captopril in healthy subjects and in patients with cardiovascular diseases. Clin Pharmacokinet. 1988 Apr; 14(4): 241-59.
46. Gomez HJ, Cirillo VJ, Irvin JD. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985; 30 Suppl 1: 13-24.
47. Piechota J., Zieliƒska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004.
48. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., Сюмакова С.А. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе и её лечение эналаприлом. Consilium medicum 2006; 5: 21-27.
49. Прохорович Е.А., Ткачева О.Н., Адаменко А.Н. Гендерные аспекты артериальной гипертонии. Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. 2007; 3: 27-30.
50. Джаиани Н.А. Кардиопротективные и нефропротективные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Русский медицинский журнал. 2005; 27: 1858-1863.
51. Селиванова Г.Б. Оптимизация антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. Consilium medicum. Болезни сердца и сосудов. 2007; (2).

Т.Ю. Демидова

Кафедра эндокринологи и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва

Сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из наиболее распространённых хронических заболеваний, признанным за последние годы мировой пандемией. В настоящее время, в мире насчитывается более 200 млн. больных СД, подавляющее большинство которых составляют больные СД 2 типа. Ежегодно их количество увеличивается в среднем на 6-7 %. Мировые тенденции роста заболеваемости СД 2 типа наблюдаются и в России: если в 2000 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 12 млн. человек.
Наряду с распространённостью СД, нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжёлых инвалидизирующих осложнений. Широко известно, что риск развития терминальной нефропатии с ХПН при сахарном диабете возрастает в 15-20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии – в 10-25 раз, гангрены – в 20 раз. Но, несмотря на высокую распространённость данных микрососудистых осложнений, лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 типа занимают сердечно-сосудистые заболевания. Так, риск развития ИБС при сахарном диабете 2 типа возрастает в 2-5 раз, а риск развития мозговых инсультов – в 3-4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников, – в 3-6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний – в 2-3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции.
Сопряжённость СД 2 типа с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений дала основание Американской Кардиологической ассоциации причислить это заболевание к эквивалентам ишемической болезни сердца. Причинами такого бурного роста распространённости СД 2 типа в сочетании с макроваскулярными осложнениями являются: изменение образа жизни (гиподинамия и калорийное питание, ведущие к развитию ожирения), раннее прогрессирование атеросклеротического процесса, высокая заболеваемость АГ. Сочетание вышеперечисленных факторов риска при наличии генетической предрасположенности приводит к манифестации СД 2 типа с частым выявлением уже в дебюте заболевания его макрососудистых осложнений. Частое развитие СД 2 типа в тандеме с атеросклеротическими заболеваниями свидетельствует о тесной патогенетической взаимосвязи данных патологических процессов.
Как известно, одним из фундаментальных дефектов, обуславливающих развитие хронической гипергликемии и сосудистых осложнений при СД 2 типа, является инсулинорезистентность (ИР). Понятие «инсулинорезистентность» было предложено Reaven, в качестве определения широко распространённого патогенетического фактора, способствующего развитию нарушения толерантности к глюкозе/сахарного диабета 2 типа, снижению уровня ЛПВП, повышению уровня триглицеридов и артериальной гипертонии. Чувствительность к инсулину в европейской популяции является непрерывной переменной, которая обратно пропорциональна степени выраженности ожирения, уровню глюкозы плазмы натощак, концентрации липидов в сыворотке крови и величине артериального давления. В нормальных физиологических условиях, инсулин плазмы подавляет высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из адипоцитов, стимулирует утилизацию глюкозы в скелетной мускулатуре, а также регулирует обмен глюкозы и липидов в печени. Поскольку ИР мышц, жировой и печёночной ткани прогрессивно возрастает, уровень СЖК в крови увеличивается, утилизация глюкозы в периферических тканях уменьшается, а синтез глюкозы и липопротеинов в печени также возрастает.
Изучение этиологии формирования ИР показало её гетерогенный характер, обусловленный взаимодействием как генетических (в основном, мутации генов белков, участвующих в передаче инсулинового сигнала на уровне клетки-мишени), так и средовых факторов. Механизмы нарушения действия инсулина в тканях-мишенях крайне разнородны и сопряжены с различными клиническими последствиями. Инсулин, помимо своего влияния на метаболизм, принимает активное участие в регуляции множества функций таких тканей, которые, строго говоря, не относятся к инсулинозависимым, например, сосудистая стенка или клетки эндотелия. Таким образом, состояние ИР, сопровождающееся гиперинсулинемией, может действительно стать объяснением взаимозависимости между инсулиноопосредованным нарушением утилизации глюкозы и вызываемыми инсулином сосудистыми нарушениями.
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при ИР, по крайней мере, частично, связан с сопутствующим атерогенным липидным профилем. Инсулин не только регулирует процесс расщепления жиров и концентрацию СЖК в крови, но также играет существенную роль в регуляции обмена ЛПОНП, ЛПВП и ЛПНП. ИР приводит к увеличению поступления в печень СЖК и глюкозы, тем самым, способствуя, образованию ЛПОНП. Кроме того, при ИР, нарушается супрессия гена apoB, что способствует секреции ЛПОНП, а не их распаду. У здоровых людей резкий подъём концентрации инсулина в плазме приводит к подавлению секреции ЛПОНП, в то время как при ИР, этот ингибирующий эффект снижен. Инсулин также активирует распад ЛПОНП посредством стимуляции липопротеинлипазы, однако и этот эффект снижен у людей с ИР. Таким образом, гипертриглицеридемия возникает в результате выработки в печени ЛПОНП и нарушения их периферического разрушения. Чётко установлена связь ИР с постнагрузочной (после принятия пищи) липидемией. Нарушение липолиза липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов приводит к снижению концентрации ЛПВП из-за сниженного переноса Apo белков и фосфолипидов. Кроме того, медленный распад ЛПОНП позволяет воздействовать на эти частицы белку-переносчику эфиров холестерина (БПЭХ). Наконец, активация печёночной липазы, характерная для ИР, приводит к уменьшению частиц ЛПВП и увеличивает их клиренс. Типичная картина крови, наблюдаемая при ИР, представляет собой сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП. Хотя инсулин не оказывает непосредственного воздействия на уровень ЛПНП в сыворотке крови, он влияет на содержание липидов в ядре липопротеина. Нарушение активности инсулина вызывает относительное снижение уровня эфиров холестерина и повышение концентрации триглицеридов, что приводит к уменьшению и уплотнению частиц, повышая риск развития атеросклероза.
Итак, ИР связана с триглицеридемией и повышением уровня ЛПОНП, что стимулирует выработку PAI-1 эндотелиальными клетками, в результате улучшения транскрипции гена PAI-1. Этот эффект усиливается сопутствующей компенсаторной гиперинсулинемией, поскольку инсулин непосредственно стимулирует транскрипцию PAI-1 гена. Кроме того, в условиях ИР инсулин не снижает агрегацию тромбоцитов, как у здоровых людей, что, вероятно, обусловлено влиянием инсулина на повышение внутриклеточной концентрации ионов Ca2+ в тромбоцитах.
Помимо коронарного атеросклероза, при СД 2 типа имеет место специфическое поражение миокарда – диабетическая миокардиопатия, связанная с микроангиопатией и нарушением микроциркуляции, приводящая к нарушению биоэлектрической активности миокарда, снижению его сократительной способности и развитию диастолической дисфункции миокарда. Этиология диабетической миокардиопатии в значительной степени связана с гипергликемией и ИР. При СД 2 типа из-за угнетения липогенетического действия инсулина, повышается содержание СЖК в плазме крови и их поступление в кардиомиоциты. Избыток СЖК на уровне митохондрий кардиомиоцитов приводит к преобладанию процессов β-окисления СЖК, накоплением пирувата и лактата в цитоплазме, что приводит к угнетению окислительного фосфорилирования глюкозы и снижению количества АТФ, получаемой в процессе гликолиза. Данные патологические процессы сопровождаются нарушением Ca2+-Na+ обмена, накоплению кардиомиоцита, развитию ригидности сердечной мышцы. Морфологически диабетическая миокардиопатия характеризуется гипертрофией кардиомиоцитов, миокардиальным фиброзом с повышенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса в интерстиции стенки желудочков. Гипертрофия и ригидность сердечной мышцы приводят к повышению диастолического давления, уменьшению ударного объёма, что приводит к нарушению диастолического расслабления. Таким образом, ИР, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия играют важнейшую роль в поражении сердечно-сосудистой системы при СД 2 типа, а именно в процессах атерогенеза, развитии атеросклеротических заболеваний и диабетической кардиомиопатии.
Хроническая гипергликемия, характерная для СД 2 типа, – ещё одна ключевая причина начала биохимических нарушений, лежащих в основе изменений сосудистой стенки и опосредованных свободными радикалами. Гипергликемия служит причиной гликирования – неферментативного присоединения (за счёт химических связей) глюкозы к аминной NН2-группе аминокислоты лизина любого белка, возможно и к ДНК, и накопления конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Период полураспада КПГ более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет). Под влиянием КПГ белки более легко подвергаются аутоокислению с образованием свободных радикалов, оказывающих деструктивное действие на мембраны различных клеток. Белки, содержащие КПГ, взаимодействуют со специфическими рецепторами макрофага, который в ответ на это синтезирует и секретирует серию цитокинов (ФНО-α, интерлейкин-1, инсулиноподобный фактор), способствующих, в свою очередь, пролиферации клеток сосудистой стенки, что влияет на её свойства, способствуя иммобилизации ЛПНП в сосудистой стенке, приводящей к образованию бляшек на интиме. Эти же продукты при взаимодействии с рецепторами эндотелиальных клеток способствуют повышенному синтезу в них эндотелина-1, который является мощным вазоконстрикторным фактором, вызывающим местный тромбоз, и снижению синтеза простациклина, являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов. Наряду с этим, под влиянием КПГ в тромбоцитах изменяется синтез тромбоксана в сторону увеличения, что является дополнительной причиной нарушения микроциркуляции и повышенного тромбообразования. КПГ блокируют и инактивируют вазодилататорное действие оксида азота (NО) на сосудистую стенку. Как следствие перечисленного развивается ДВС-синдром.
Активизация полиолового пути обмена глюкозы на фоне хронической гипергликемии приводит к нарушению гемодинамики и проницаемости сосудистой стенки. Полиоловый путь обмена глюкозы регулируется альдозоредуктазными ферментами, которые конвертируют глюкозу в сорбитол, галактозу или галактиол в инсулинонезависимых тканях (нервах, сетчатке, хрусталике, клубочковом аппарате почек и сосудистой стенке, где поглощение глюкозы не требует присутствия инсулина). Повышение активности альдозоредуктазы вызывает накопление сорбитола в тканях. Одновременно увеличивается уровень натрия и снижается количество калия в клетках, уменьшается транспорт аминокислот в клетке, нарушаются образование и использование макроэргических соединений. Повышение осмотического давления в клетке, в частности в эндотелии капилляров, приводит к поступлению в цитоплазму жидкости, набуханию, отёку и сужению просвета мелких сосудов. Нарушение гемодинамики и проницаемости сосудистой стенки, как следствие активизации полиолового пути обмена глюкозы, способствует утолщению базальной мембраны капилляров, изменению адгезивности эндотелия и подоцитов, а также структуры базальной мембраны.
В прямой зависимости от уровня глюкозы крови находится и уровень HbA1c – важнейшего предиктора диабетических осложнений. Многочисленные международные, многоцентровые исследования, начиная с Pirart (1978) до основополагающего исследования UKPDS (1998), а также STENO-2 (1999), Kumamoto Study (2000), Eurodiab (2001) неоспоримо доказали, что именно гликемический контроль является ключевым звеном, предопределяющим развитие микро-макрососудистых осложнений СД. Гликемический контроль оказывает мощнейшее, опосредованное воздействие на развитие и других, в основном, сердечно-сосудистых факторов риска, таких как дислипидемия, системная гипертония, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, факторы свёртываемости и др. Как показало UKPDS исследование, снижение HbA1c на 1 % сопровождается снижением риска всех осложнений СД на 21 %, микроангиопатий – на 37 %, а также снижением риска развития инфаркта миокарда на 14 % и инсульта – на 12 %. По данным Kumamoto Study, интенсивная терапия СД 2 типа, направленная на достижение компенсации углеводного обмена, вызывает достоверное снижение риска микрососудистых осложнений, более чем на 32 %. А исследование STENO-2 ещё раз подчеркнуло, что именно многофакторный подход к терапии СД 2 типа с модификацией образа жизни, коррекцией гипергликемии, дислипидемии, МАУ и АГ приводило к достоверному снижению риска развития всех осложнений данного заболевания, в том числе наиболее опасных макрососудистых осложнений на 53 %.
Поскольку, в настоящее время ИР рассматривается как наиболее раннее, ведущее патофизиологическое нарушение при СД 2 типа, приводящее к хронической гипергликемии, то современные алгоритмы управления этим заболеванием делают акцент на своевременной и адекватной коррекции именно данного дефекта. Так, Консенсус ADA и EASD по лечению СД 2 типа от 2006 года фокусирует внимание клиницистов на необходимости незамедлительного усиления терапевтических мероприятий по коррекции ИР. ADA и EASD в дополнение к изменению образа жизни, рекомендуют максимально раннее назначение метформина, уже на этапе установления диагноза СД 2 типа. Предлагается более интенсивная тактика титрации дозы метформина с 500 мг 1-2 раза в сутки, до максимальной – 2000-2500 мг в сутки в течение 1-2 месяцев, при уровне НbА1с ≥ 7 %.
Метформин является наиболее изученным и широко используемым препаратом на протяжении многих десятилетий. На сегодняшний день многочисленные клинические испытания позволили оценить его терапевтическую значимость и расширить круг показаний к назначению. Метформин улучшает чувствительность тканей к инсулину за счёт усиления инсулиностимулированного фосфорилирования тирозина инсулиновых рецепторов, увеличения их количества на мембранах клеток, повышения активности ФИ3-киназы, а также уменьшения экспрессии ферментов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатазы, фосфатидилпируваткиназы) и симпатической активности. Доказано его воздействие на выраженность компенсаторной гиперинсулинемии (базальной, стимулированной), продукцию глюкозы печенью, а также усиление утилизации глюкозы, преимущественно, жировой и мышечной тканями. Метформин обладает анорексигенным действием, способностью замедлять всасывание белков и жиров, что приводит к снижению массы тела, несколько усиливает анаэробный гликолиз в тонком кишечнике. Значительный вклад в кардиопротективное действие метформина вносит его влияние на метаболизм СЖК и липидов. Препарат уменьшает уровень СЖК и их окисление в тканях, уровень ТГ и ЛПОНП, снижается также уровень общего холестерина и ЛПНП. Метформин может также снижать проникновение липидов в клеточные и внеклеточные компоненты атероматозных бляшек и снижать сосудистую пролиферацию в гладкой мускулатуре при экспериментах на клеточной культуре. Воздействие на уровень ЛПВП неоднозначно: по данным разных авторов, он остаётся неизменным или незначительно повышается. Подтверждено положительное воздействие на функцию эндотелия и диастолическую дисфункцию. Кроме того, есть данные, что метформин снижает гликацию, реактивный окислительный стресс и агрегацию тромбоцитов, а также замедляет дифференциацию моноцитов в макрофаги в сосудистой стенке. Описаны свойства метформина улучшать релаксацию сосудов и оказывать гипотензивное действие. Кардиопротективный эффект препарата объясняется также его способностью снижать риск тромбообразования за счёт уменьшения уровня PAI-1, фактора свёртывания VII, угнетения агрегации тромбоцитов и различных молекул адгезии сосудистых клеток, включая молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (sVCAM-1).
Как известно, основной точкой приложения данного препарата является чувствительность к инсулину, преимущественно на уровне печени. Метформин – единственный пероральный гипогликемизирующий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в 2 раза. Преимуществом метформина является понижение глюкозы в крови не только натощак, но и постпрандиально без риска развития гипогликемических состояний, что играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. Благодаря данному эффекту, а также дополнительным ангиопротекторным свойствам, метформин – единственный препарат, по данным UKPDS, снижающий риск смертности от инфаркта миокарда на 39 %, инсульта – на 41 %. Однако влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредован тремя основными механизмами: уменьшением продукции глюкозы печенью, улучшением утилизации глюкозы тканями и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. При лечении метформином ускоряется утилизация глюкозы инсулинозависимыми тканями, что обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также стимуляцией синтеза белков-транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4. Метформин потенцирует неокислительный путь обмена глюкозы (синтез гликогена) и подавляет глюконеогенез из лактата, уменьшая, таким образом, гиперпродукцию глюкозы печенью и снижая гипергликемию натощак. В результате метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском усиления гиперинсулинемии и нарастанием массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением. Комплекс эффектов метформина позволяет говорить о направленности действия этого препарата на разрыв порочного круга метаболического синдрома. А безопасность, доказанная многолетним успешным применением и клиническими исследованиями, делает метформин препаратом выбора в лечении СД 2 типа.

Рекомендуемая литература
1. Аметов А.С., Дедов И.И. Эндокринология – вчера, сегодня, завтра / Русский медицинский журнал. 2005; 13: 6: 230: 288-294.
2. Am. College of Physicians. The effect of diet and exercise or Metformin on the metabolic syndrome // AHJ. 2005; 142: 8: 1-42.
3. Beck-Nielsen H., Groop L. C. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1994; 94: 1714-1719.
4. Boden G. Shulman Gl. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their rile in the development of insulin resistence and bв-cell dysfunction // Eur J Clin Invest. 2002; 32: Suppl 3: 14-23.
5. David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davidson, Robert J. Heine, Rury R. Holman, Robert Sherwin, and Bernard Zinman. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy; Diabetes Care 2006.
6. Long-term results of Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 23: Suppl 2: B21-B29.
7. UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with metformin on complications in overweigth patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998: 352; 837-885.
8. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular disease; Time to Act. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2001.

А.В. Бутров, В.А. Мороз, Э.В. Пожидаев

Российский университет дружбы народов, Москва

Диабетический кетоацидоз (ДКА) – острая диабетическая декомпенсация обмена веществ, проявляющаяся резким повышением уровня глюкозы и концентрации кетоновых тел в крови, появлением их в моче. ДКА занимает первое место по распространённости среди острых осложнений эндокринных болезней. Риск развития кетоацидоза определяется своевременностью диагностики сахарного диабета (СД) и качеством его лечения. Смертность при тяжёлом ДКА достигает 6-14 %, а у детей с инсулинозависимым СД это самая частая причина смерти [1, 3, 6, 8].
Причина острой диабетической декомпенсации обмена веществ – это абсолютная (при СД 1 типа) или выраженная относительная (при СД 2 типа) инсулиновая недостаточность. У больных с впервые выявленным инсулинозависимым СД частичный или полный дефицит эндогенного инсулина вызван гибелью бета-клеток. У больных, получающих инъекции инсулина, причинами диабетического кетоацидоза могут быть: неправильное лечение (назначение слишком малых доз инсулина), нарушение режима инсулинотерапии или резкое возрастание потребности в инсулине [3, 4].
Причинами повышения потребности в инсулине у больных инсулинозависимым СД являются: гнойная инфекция различной этиологии; сопутствующие эндокринные нарушения; инфаркт миокарда; инсульт; травмы; хирургические вмешательства; медикаментозная терапия: глюкокортикоиды, эстрогены; беременность; стрессы, особенно у подростков. Во всех этих случаях увеличение потребности в инсулине обусловлено усиленной секрецией гормонов: адреналина, кортизола, глюкагона и СТГ, а также резистентностью тканей к инсулину. У четверти больных причину ДКА установить не удаётся [8, 9].
Недостаточность инсулина практически сразу ведёт к значительному увеличению выброса глюкозы печенью: прекращается торможение гликогенолиза и глюконеогенеза (рис. 1). Потребление глюкозы двумя основными инсулиночувствительными тканями – скелетными мышцами и жировой тканью – заметно снижается. Вследствие гиперпродукции глюкозы печенью и её недостаточной периферической утилизации возникает гипергликемия.
Отсутствие инсулина вызывает не только гипергликемию, но и ускоряет темпы липолиза. Избыток свободных жирных кислот (СЖК) поступает в печень, где происходит кетогенез. При дефиците инсулина глюкагон повышает способность печени к кетогенезу. В результате 80 % энергии организм получает путём окисления СЖК, что приводит к накоплению побочных продуктов их распада, слабых органических кислот – кетоновых тел. Скорость их образования намного превышает скорость их утилизации и почечной экскреции, вследствие чего концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. Нарастание кетонемии постепенно истощает буферные механизмы поддержания рН крови и приводит к дефициту оснований, рН снижается > 7,3. Если дефицит инсулина не корригируется, нерегулируемый глюконеогенез и кетогенез приводят к развитию ДКА. При отсутствии адекватного лечения состояние больного прогрессивно ухудшается и развивается кетоацидотическая кома [4, 5, 12].
Таким образом, в основе патогенеза ДКА лежат вызванные дефицитом инсулина серьёзные метаболические нарушения, приводящие к метаболическому ацидозу, повышению осмолярности плазмы, внутриклеточной дегидратации, общему обезвоживанию с потерей электролитов и развитием гиповолемии [5].
Вода. При ДКА происходит значительное расстройство водного баланса. Воду больные диабетом теряют в основном с мочой, хотя перспирация через лёгкие у них также повышена (до 1,0-1,5 л). Когда уровень глюкозы в крови превышает почечный порог (около 1,8-2,0 мг/мл), развивается глюкозурия и осмотический диурез, ведущий к потере жидкости (до 10-15 % массы тела), больших количеств электролитов (натрия, калия, фосфата и других), а также к гиповолемии. По мере нарастания гиповолемии нарушается микроциркуляция в жизненно важных органах и тканях: почках, миокарде, головном мозге. Это, в свою очередь, может вызвать развитие острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, нарушение сердечного ритма, церебральной гипоксии и т. п. [4, 5, 6].
Натрий. Потери натрия при ДКА весьма велики. Уровень натрия в плазме скорее говорит о степени разведения внеклеточной жидкости, чем о количестве самого натрия. Сочетание разведения внеклеточной жидкости с дегидратацией внутриклеточного пространства встречается только при ДКА и гиперосмолярной акетонемической диабетической коме. Уровень глюкозы повышается только во внеклеточной жидкости, т. к. в отсутствии инсулина глюкоза не может проникнуть в клетку. Это и поддерживает осмотический градиент, регулирующий выведение воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство. В результате концентрация натрия и хлора уменьшается, как и концентрация большинства других компонентов растворённых во внеклеточной жидкости. Первоначальное содержание натрия в плазме тем ниже, чем выше концентрация глюкозы.
Калий. Уровень калия в значительной степени зависит от концентрации ионов водорода. Уровень калия тем выше, чем ниже рН и наоборот. При лечении тяжёлого ДКА уровень калия в плазме снижается в связи с двумя основными причинами – повышением рН и восстановлением калия в клетках. Есть ещё несколько факторов, усугубляющих потерю калия. Одним из наиболее важных является общее повреждение тканей при тяжёлом ДКА. Концентрация калия в клетках в 20 раз выше таковой в плазме, поэтому разрушение клеток ведёт к выходу калия во внеклеточную жидкость и далее выведению его с мочой. Калий выходит из клеток и в связи с их дегидратацией.
Уровень фосфата в сыворотке может быть нормальным, но, как и в случае с калием, это не отражает реального дефицита фосфора. Этот дефицит всегда имеет место на фоне усиления катаболизма, поскольку фосфат переходит из внутриклеточного пространства во внеклеточное и теряется с мочой при осмотическом диурезе [5, 7, 9].
КОС. Быстрое нарастание концентрации кетоновых тел при ДКА обусловлено не только их усиленной продукцией, но и снижением их периферической утилизации и экскреции с мочой в связи с дегидратацией и олигурией, сменившей полиурию. Диссоциация кетоновых тел, которые являются слабыми кислотами, сопровождается эквимолярной продукцией ионов водорода. В условиях декомпенсации СД продукция кетоновых тел и, следовательно, образование ионов водорода превышают буферную ёмкость организма, что приводит к развитию тяжёлого метаболического ацидоза [5, 7].
Клиника. Развитие ДКА происходит постепенно, обычно в течение нескольких дней. Выделяют несколько стадий: стадия умеренного кетоацидоза; стадия декомпенсированного кетоацидоза; стадия кетоацидотической комы [3, 5].
Среди осложнений, возникающих на фоне терапии кетоацидоза, наибольшую опасность представляет отёк мозга, который в 70 % случаев заканчивается летально [3, 15]. Наиболее частой причиной возникновения отёка мозга является быстрое снижение осмолярности плазмы и уровня гликемии на фоне проводимой инфузионной терапии и введения инсулина. В случае применения гидрокарбоната натрия в целях коррекции ацидоза создаются дополнительные предпосылки для возникновения этого грозного осложнения [10, 16, 17, 18].
Общие принципы лечения ДКА

Для контроля за эффективностью проводимой терапии до начала лечения контролируют гликемию, КОС крови, уровень К, Na, лактата и кетоновых тел в крови, глюкозурию и кетонурию, АД, ЭКГ, уровень гемоглобина, гематокрит, частоту дыхания, пульс. В последующем необходимо каждый час контролировать гликемию, КОС крови, АД, ЭКГ, ЧД, пульс [3, 9, 12].

Инсулинотерапия
Заместительная инсулинотерапия – единственный вид этиологического лечения ДКА. Начинают сразу после постановки диагноза ДКА. При лечении используют инсулин только короткого действия. До нормализации КОС и снижения уровня гликемии ниже 14,0 ммоль/л инсулин вводят только внутривенно капельно или внутримышечно в прямую мышцу живота. Доза инсулина в первый час лечения составляет 10 ЕД внутривенно или 20 ЕД внутримышечно. В последующем ежечасно вводят в среднем по 6 ЕД инсулина внутримышечно или внутривенно капельно. При достижении уровня гликемии 12-14 ммоль/л дозу вводимого инсулина уменьшают в 2 раза – до 3 ЕД ежечасно [3, 6].
Регидратация. Объём потерянной жидкости восполняется физиологическим (или гипотоническим при гиперосмолярности) и 5-10 % растворами глюкозы. В течение 1-го часа внутривенно капельно вводят 1 л 0,9 % раствора NaCl. При наличии гиперосмолярности физиологический раствор может быть заменён на гипотонический 0,45 % раствор NaCl. В этом случае введение жидкости производят менее интенсивно со скоростью 4-14 мл/кг час. Общее количество жидкости, перелитой в первые 12 часов регидратационной терапии, не должно превышать 10 % массы тела. Прекращение инфузионной терапии возможно лишь при полном восстановлении сознания, отсутствии тошноты, рвоты и возможности приёма жидкости больным per os [3, 12].
После снижения уровня гликемии ниже 14 ммоль/л физиологический раствор заменяют 5-10 % раствором глюкозы. Назначение глюкозы на данном этапе диктуется рядом причин, среди которых главная – поддержание необходимой осмолярности крови. Быстрое снижение уровня гликемии и концентрации прочих высокоосмолярных компонентов крови на фоне инфузионной терапии нередко становится причиной нежелательного быстрого снижения осмолярности плазмы, что приводит к развитию отёка головного мозга [3, 12].
Восстановление электролитного баланса. Обычно введение КCl начинают через 2 ч от начала инфузионной терапии. Однако если до начала лечения уже имеются ЭКГ или лабораторные признаки, подтверждающие гипокалиемию при обязательном отсутствии анурии, введение калия можно начинать сразу, так как введение жидкости и инсулина способствует быстрому снижению уровня калия в крови за счёт разведения его концентрации и нормализации транспорта калия в клетку. Доза раствора KCI, вводимого внутривенно, зависит от концентрации калия в плазме [3].
Как правило, больные не нуждаются в дополнительной коррекции гипофосфатемии. Вопрос о необходимости введения фосфата калия возникает лишь в том случае, если уровень фосфора в плазме снижается ниже 1 мг % [3, 6].
Восстановление КОС крови начинается буквально с первых минут лечения кетоацидоза, благодаря назначению жидкости и введению инсулина. Восстановление объёма жидкости запускает физиологические буферные системы, в частности, восстанавливается способность почек реабсорбировать бикарбонаты. Назначение инсулина подавляет кетогенез и тем самым снижает концентрацию водородных ионов в крови. Целесообразность применения бикарбоната для устранения ацидоза при ДКА противоречива [10, 11, 14, 16].
Впервые бикарбонат натрия был предложен Howland и соавт. в 1916 г. для лечения диареи у детей и с тех пор используется для коррекции ацидоза различной этиологии. С другой стороны, надо учитывать следующее [4]:

Однако в ряде случаев встает вопрос о необходимости назначения гидрокарбоната натрия с целью коррекции КОС. Применение бикарбоната оправдано в следующих случаях [7, 8, 15]:

В связи с очевидными ограничениями использования бикарбоната появилась необходимость в поиске оптимального средства для коррекции ацидоза. В 1962 г. G. Nahas [20] как альтернативу представил органический трис-буфер (THAM, Трометамол), предназначенный для преодоления побочных эффектов бикарбоната.
Трометамол – органический амино-протонный акцептор, обладающий низкой токсичностью, который при парентеральном введении становится компонентом буферной системы организма и который используется как ощелачивающий агент в лечении метаболического ацидоза. Трометамол связывает не только фиксированные катионы и метаболические кислоты, но также и водородные ионы угольной кислоты, таким образом, увеличивая количество бикарбонатных анионов (HCO3). Это, возможно, является основным механизмом повышения рН внутри клеток, поскольку трометамол проникает в клетку только в форме не связанной с ионами водорода.
Трометамол быстро восстанавливает pH и стабилизирует кислотно-основное состояние при ацидемии, вызванной накоплением метаболических кислот. Субстанция, являясь слабым основанием, после внутривенного введения, притягивает и соединяется с водородными ионами и их связанными кислотными анионами, а образовавшиеся соли – выделяются с мочой. Трометамол также может объединяться с лактатом, пируватом и другими метаболическими кислотами, с угольной кислотой. Реакция трометамола с кислотой представлена следующим образом:
(CH2OH)3-C-NH2 + H30+ → (CH2OH)3-C-NH3+ + H20

При pH 7,4 приблизительно 70 % присутствующего в плазме трометамола, находится в ионизированной (протонированной) форме. Если pH снижается (рН Трометамол действует как слабый осмотический диуретик, моча при этом приобретает щелочную реакцию, в ней много карбоната калия и гидрокарбоната.
Значение рК для трометамола при 37° составляет 7,8 (этот показатель обозначает рН, при котором раствор слабой кислоты или основания на 50 % ионизирован и отражает максимальную буферную ёмкость). Поскольку рК для трометамола довольно близок к физиологическому значению рН, его буферная ёмкость больше, чем у бикарбоната.
Коррекция ацидоза при диабетическом кетоацидозе с помощью трометамола связана и с усилением действия инсулина. При этом диабетический ацидоз устраняется более быстро с трометамолом, чем без его применения, требуется и меньшее количество инсулина. Гипогликемический эффект трометамола впервые был отмечен при изучении на здоровых добровольцах. Был изучен эффект трометамола на pH крови и на уровень глюкозы и в эксперименте на животных [20, 21].

Возможные побочные эффекты и их профилактика
Если трометамол поступает в клетки, калий выходит из клеток, что может привести к увеличению внеклеточного калия и, в определенный момент, возникновению калийуреза.
Трометамол увеличивает продукцию и действие инсулина, что ведёт к положительному эффекту при диабетическом ацидозе, но это влечёт за собой риск развития гипогликемии. Однако риск гипогликемии будет минимизирован при назначении трометамола вместе с 5 % раствором глюкозы.
Оба из вышеупомянутых побочных эффектов возникают, главным образом, в результате передозировки или слишком быстром темпе инфузии. Следует также контролировать уровень сахара крови, электролитов и точно выполнять инструкцию дозировки. Дозировка трометамола рассчитывается согласно формуле: необходимый объём 3,66 % раствора трометамола (мл) = (ВЕ) дефицит оснований (ммоль/л) × массу тела (кг). 25-50 % расчётной дозы должны вводиться внутривенно в течение 5-10 минут, через час следует повторить проверку КОС крови, чтобы при необходимости скорригировать первоначально рассчитанное количество трометамола. Темп инфузии: 5-10 мл/кг массы тела/час (или 500 мл/час), у детей 10-20 мл/кг массы тела/сутки [9, 21].
Таким образом, когда лечение ДКА щелочным буфером является показанным, трометамол может считаться наиболее заслуживающим внимания.

Литература
1. Вильям М. Кеттайл, Рональд А. Арки. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. М.: 2007; 188-195.
2. Дементьева И.И. Лабораторная диагностика и клиническая оценка нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии. М.: 2007; 161.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. М.: 2003; 455.
4. Марино П.Л. Интенсивная терапия. Пер. с англ. М.: ГЭОТАР, Медицина. 1998; 639.
5. Сумин С.А. Неотложные состояния. 6-е издание. М.: 2006; 420-442.
6. Лукьянчиков В.С., Зефирова Г.С., Королевская Л.И. Неотложные состояния эндокринно-метаболической природы. М.: СИП РИА. 2003; 340.
7. Рут Г. Кислотно-щелочное состояние и электролитный баланс. М.: Медицина, 1978; 120.
8. Lin SF, Lin JD, Huang YY. Diabetic ketoacidosis: comparisons of patient characteristics, clinical presentations and outcomes today and 20 years ago // Chang Gung Med J. Jan. 2005; 28: 1: 24-30.
9. Osama Hamdy. Diabetic Ketoacidosis excerpt. 2007. http://www.emedicine.com /MED/ topic548.htm
10. Okuda Y., Adrogue H.J., Field J.B., Nohara H., Yamashita K. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 314-20.
11. Morris L.R., Murphy M.B., Kitabchi A.E. Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis // Ann Intern Med. 1986; 105: 836-40.
12. David E. Trachtenbarg. Diabetic Ketoacidosis // Am Fam Physician. 2005; 71: 1705-14.
13. Fisken RA. Severe diabetic ketoacidosis: the need for large doses of insulin // Diabet Med. Apr 1999; 16: 4: 347-50.
14. Kannan C.R. Bicarbonate therapy in the management of severe diabetic ketoacidosis // Crit Care Med. Dec. 1999; 27: 12: 2833-4.
15. Laffel L. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes // Diabetes Metab Res Rev. Nov-Dec 1999; 15: 6: 412-26.
16. Viallon A., Zeni F., Lafond P. et al. Does bicarbonate therapy improve the management of severe diabetic ketoacidosis? // Crit Care Med. Dec; 1999; 27: 12: 2690-3.
17. Yan S.H., Sheu W.H., Song Y.M., Tseng L.N. The occurrence of diabetic ketoacidosis in adults // Intern Med. Jan; 2000; 39: 1: 10-4.
18. Younis N., Austin M.J., Casson I.F. A respiratory complication of diabetic ketoacidosis // Postgrad Med J. Dec; 1999; 75: 890: 753-4.
19. AHFS. Drug Information – Tromethamine. Bethesda: American Hospital Formulary Service, American Society of Health-System Pharmacists, Inc.; 2002; 2503-5.
20. Nahas G.G. The pharmacology of THAM (hydroxymethyl aminomethane) // Pharmacol. Rev. 1962; 14: 447-472.
21. Nahas G.G. et al. Guidelines for the treatment of acidaemia with THAM – incl. publ. erratum in // Drugs. 1998; 55: 4: 517. Drugs 1998; 55: 2: 191-224.

А.Б. Данилов, Т.Р. Жаркова

Кафедра нервных болезней ФППОВ Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Введение
Боль при диабетической полиневропатии (ДПН) – самый распространённый вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1-4]. У больных ДПН она встречается в 25-45 % случаев. Причиной боли является поражение тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. Важными механизмами в развитии этого типа боли являются периферическая и центральная сенситизация, генерация импульсов из эктопических очагов поражённых нервов, избыточная экспрессия потенциал-зависимых натриевых каналов периферических нейронов и др. [5-7]. Нейропатическая боль при ДПН характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающихся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия.
Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. Прогрессирование ДПН во многом зависит от тяжести диабета. Поэтому очень важно строго контролировать уровень гликемии и проводить комплексное лечение ДПН (альфа-липоевая кислота, бенфотиамин, сосудистая терапия и др.). В лечении боли применяют различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция, массаж и др.), эффективность которых остается недоказанной. В настоящее время в лечении нейропатической боли наиболее эффективной является лекарственная терапия [7-9]. Следует сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности. К сожалению, в мире более 60 % больных с нейропатической болью по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны ЖКТ, печени и крови).
Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты и опиоидные анальгетики [7-9]. Контроль боли с помощью средств, активирующих нисходящие антиноцицептивные системы (опиоидной, серотонинергической, норадренергической), является одним из мощных направлений в фармакотерапии нейропатической боли. Среди них особое место занимают опиоидные анальгетики. Однако опасения связанные с развитием зависимости и ряд побочных явлений ограничивают применение этой группы лекарственных средств в широкой амбулаторной практике. С появлением трамадола ситуация существенно изменилась. Он показал свою эффективность и безопасность в лечении самых разнообразных болевых синдромов. Однако в последние годы ещё более привлекательным стал комбинированный анальгетик, содержащий трамадол и парацетамол, обеспечивающий более высокую степень обезболивания.
В настоящей работе проведено исследование эффективности и безопасности препарата Залдиар в лечении нейропатической боли у больных с ДПН. Залдиар – это комбинированный таблетированный препарат, содержащий в одной таблетке трамадол 37,5 мг и парацетамол 325 мг. Трамадол – синтетический анальгетик, представляющий собой смесь двух изомеров, обладающих взаимодополняющими механизмами действия. Один изомер взаимодействует с опиоидными m-, d- и k-рецепторами, с большей тропностью к m-рецепторам. Другой – ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина, активируя нисходящие антиноцицептивные влияния. Синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Парацетамол – обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Считается, что он блокирует циклооксигеназу в центральной нервной системе. Однако в последних работах показано, что парацетамол обладает особым действием на канабиноидные рецепторы, что по-новому объясняет его анальгетическую эффективность [10]. При применении Залдиара, благодаря парацетамолу, наступает быстрое обезболивание, в то время как трамадол обеспечивает пролонгированный эффект. Синергизм анальгетического действия двух активных веществ увеличивает обезболивающий эффект и снижает риск возникновения побочных эффектов.

Материал и методы исследования
В исследование были включены 30 больных сахарным диабетом II типа, имеющих нейропатическую боль. Критериями включения были: мужчины и женщины в возрасте от 35 до 75 лет, наличие диабетической полиневропатии, подтверждение нейропатического типа боли по опроснику DN4, интенсивность боли не менее 5 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), продолжительность болевого синдрома не менее 3 мес. Критерии исключения: декомпенсированный сахарный диабет, тяжёлые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек, повышенная чувствительность к Залдиару, наличие зависимостей или склонности к ним.
Методы исследования включали: клинический неврологический анализ, оценку интенсивности боли по ВАШ, оценку нейропатического болевого синдрома по анкете DN4, субъективную оценку сна, анализ эффективности лечения по субъективному отчёту больных.
Терапия назначалась методом подбора от 1 до 4 таблеток в день в течение 10 дней. Через 10 дней после отмены препарата также анализировали интенсивность боли по ВАШ. На протяжении всех дней приёма препарата проводился анализ интенсивности болевого синдрома по ВАШ. Все пациенты находились на монотерапии Залдиаром и не получали других препаратов, используемых для лечения боли. Анкетирование с помощью опросника DN4 проводилось до и после лечения. Основная оценка эффективности лечения проводилась по ВАШ на момент последнего визита и через 10 дней после отмены препарата

Результаты исследования
Средний возраст исследуемых пациентов был 66,5 ± 11,2 лет, из них 67 % женщин, 33 % мужчин. Длительность сахарного диабета была в среднем 8,06 ± 5,8 лет. Длительность ДПН – 15,9 ± 11,6 месяцев. На инсулинотерапии находились 60 % больных, 40 % – принимали пероральные сахароснижающие препараты. По опроснику нейропатической боли DN4 суммарный балл до лечения составил 6,03 ± 1,15. Интенсивность боли по ВАШ до лечения была 6,7 ± 1,17 баллов.
В таблице 1 представлены значения интенсивности боли по ВАШ до лечения, на протяжении 10 дней приёма Залдиара и через 10 дней после отмены препарата. Достоверное снижение боли отмечено на второй день терапии и в дальнейшем на протяжении всего курса лечения. Для оценки динамики редукции болевого синдрома был проведён анализ сдвигов по ВАШ в процентах по отношению к интенсивности боли до лечения, взятого за 100 % (см. табл. 1). К четвёртому дню лечения было достигнуто клинически значимое для пациентов уменьшение боли (на 30 %). Редукция болевого синдрома на 50 % отмечена на 8-й день терапии. Следует отметить, что интенсивность боли через 10 дней после отмены Залдиара увеличилась по отношению к значению ВАШ на 10-й день терапии, но была достоверно ниже по сравнению с интенсивностью боли до лечения.
В результате терапии уменьшение боли на 50 % и более отмечено у 23 больных, у остальных зафиксировано снижение боли не менее чем на 30 %.
Суммарный бал по опроснику DN4 к концу терапии составил 3,93 ± 0,94, что достоверно ниже, чем до начала лечения 6,04 ± 1,15 (p Больным также предлагалось самостоятельно оценить обезболивающий эффект препаратов по шкале субъективных впечатлений (табл. 3). В целом, по итогам 10 дней лечения 76,6 % пациентов отметили значительное уменьшение боли. О том, что боли уменьшились незначительно, сообщили 23,4 % больных. Ни у одного больного не было отмечено усиления боли.
Положительный эффект отмечался у больных на разных дозах препарата. На одной таблетке в день положительный эффект отмечался у 16,6 % больных, на двух таблетках – у 44,3 % , на трёх таблетках в день – у 26,6 %, на 4 таблетках – у 10 % больных. В большинстве случаев (73 %) положительный эффект наблюдался на приёме 2-3 таблеток в день и отмечался на 2-4 день терапии. В дальнейшем этим больным не приходилось увеличивать дозу Залдиара.
В процессе терапии не было отмечено серьёзных побочных явлений. У 30 % пациентов отмечалась некоторая сонливость, что рассматривалось положительно самими больными, так как у них боли чаще отмечались ночью. Практически все пациенты (90 %) на фоне проводимой терапии отмечали улучшение сна: быстрее засыпали, реже пробуждались, были удовлетворены сном.

Обсуждение
В развитии периферической нейропатической боли при ДПН участвуют разные периферические механизмы: периферическая сенситизация, эктопическая активность, экспрессия потенциал-зависимых натриевых каналов. Однако как при любой хронической боли существенную роль играют и центральные нарушения: центральная сенситизация, феномен «взвинчивания», изменение нисходящих, модулирующих боль влияний и др. Поэтому в лечении нейропатической боли всё чаще обсуждается комбинированное применение препаратов, способных повлиять на разные уровни и механизмы формирования боли (антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоидные анальгетики, местные анестетики) [7-9]. К сожалению, практически у всех этих средств есть те или иные побочные реакции. Наиболее трудным в этой ситуации является выбор средств, позволяющих достичь наилучшего обезболивающего эффекта при минимальном риске побочных эффектов.
Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные явления. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому классические наркотические анальгетики не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН. Кроме того, некоторое время тому назад были высказаны предположения о неэффективности опиоидных анальгетиков при нейропатических болях. Однако в последующих работах эти гипотезы были обоснованно опровергнуты. За последние годы отношение к применению этой группы средств существенно изменилось. Это связано с разработкой опиоидных анальгетиков, не имеющих опасных побочных реакций и не вызывающих зависимость. Таким препаратом является трамадол, который хорошо зарекомендовал себя в лечении боли при ДПН [11-13]. Однако появление комбинированного препарата, содержащего в одной таблетке трамадол и парацетамол (Залдиар), оказалось ещё более привлекательным для лечения по нескольким причинам. Во-первых, эффект наступает быстрее (за счёт парацетамола) и держится дольше (за счёт трамадола). Во-вторых, доза трамадола при курсовом лечении может быть снижена при повышении обезболивающего эффекта вследствие потенцирующего действия двух лекарственных компонентов. В-третьих, как известно, у парацетамола, наряду с известными свойствами, выявлены новые механизмы действия (опосредованное влияние на канабиноидные рецепторы), играющие существенную роль в контроле боли [10, 14, 15].
В проведённых ранее клинических исследованиях, было показано, что сочетание трамадола и парацетамола даёт достоверно больший эффект при лечении боли, чем эти компоненты в отдельности, и что трамадол/парацетамол сокращают время наступления анальгезии и улучшают переносимость по сравнению с трамадолом в отдельности. Мета-анализ семи двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению указанного комбинированного анальгетика установил, что показатель NNT (number-needed-to-treat), т. е. количество пациентов, которых нужно пролечить, чтобы у одного из них боль уменьшилась не менее чем на 50 %, составил 2,6 для комбинированного препарата и 9,9 для монотерапии трамадолом больных с зубной болью [16]. У пациентов с постоперационной болью NNT составил 2,8 (для трамадола/парацетамола) и 4,4 (для трамадола) [17]. Дополнительные клинические исследования показали эффективность и безопасность совокупной дозы трамадола/парацетамола для лечения хронической скелетно-мышечной боли, включающей боль в спине, боль при остеоартритах и фибромиалгии [18-20]. Недавно опубликованы результаты двойного плацебо-контролируемого исследования, в котором была продемонстрирована высокая эффективность комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол в лечении боли при ДПН на протяжении 66 дней терапии [21].
Проведённое нами исследование показало высокую эффективность короткого курса лечения боли при ДПН препаратом Залдиар. Было установлено, что комбинация – трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг – является эффективной и имеет предпочтительный профиль безопасности для лечения нейропатической боли при ДПН. Особо следует подчеркнуть, что положительные сдвиги отмечались уже со второго и третьего дней терапии. В большинстве случаев суточная доза составляла 2-3 таблетки в день, на фоне которых отмечалось существенное уменьшение проявлений нейропатического болевого синдрома. Таким образом, у большинства пациентов положительные результаты были получены при суточной дозе трамадола 75-112,5 мг и парацетамола 650-975 мг. Следует отметить хорошую переносимость Залдиара и отсутствие побочных явлений, что опровергает миф о неблагоприятном профиле безопасности трамадола. Важно подчеркнуть, что после отмены препарата не наблюдалось синдрома отмены. Интенсивность боли через 10 дней после отмены препарата увеличилась по сравнению со значением ВАШ на 10-й день терапии, однако оставалась существенно более низкой по отношению к параметру ВАШ до лечения.
Таким образом, полученные в нашей работе данные позволяют рассматривать Залдиар, как безопасное и эффективное обезболивающее средство, и рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения нейропатического болевого синдрома при ДПН. Вероятно, сроки терапии больных с нейропатической болью при ДПН не должны ограничиваться 10 днями. Но в этом исследовании нам удалось показать, что даже короткий курс лечения Залдиаром способен быстро и существенным образом снизить интенсивность проявлений нейропатического болевого синдрома, что чрезвычайно важно для этой категории больных, страдающих на протяжении многих месяцев и лет. Следует особо подчеркнуть, что для достижения положительного результата не пришлось использовать высокие дозы препарата: большинство больных были удовлетворены эффектом на фоне 2-3 таблеток в сутки. Таким образом, быстрота наступления эффекта обезболивания, хорошая переносимость и отсутствие побочных явлений делает Залдиар весьма привлекательным для лечения этой труднокурабельной формы патологии.

Литература
1. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. Москва, Нейромедиа, 2003; 60.
2. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ // Журн. Неврол. Психиатр. им. С.С. Корсакова. 2003; 103: 10: 15-20.
3. Строков И. А., Баринов А. Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврол. журн. 2001; 6: 47-55.
4. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy,retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology. 1993; 43: 817-24.
5. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J. et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1995; 333: 89-94.
6. Craner M.J., Klein J.P., Renganathan M. et al. Changes of sodium channel expression in experimental painful diabetic neuropathy // Ann Neurol. 2002; 52: 786-792.
7. Dworkin R.H. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain 2002;18:343-9
8. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations // Arch Neurol. 2003; 60: 1524-1534.
9. Jensen T.S. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence // Eur J Pain. 2002; 6: Suppl A: 61-68.
10. Bertolini A., Ferrari A., Ottani A. et al. Paracetamol: new vistas of an old dru // CNS Drug Rev. 2006; Fall-Winter; 12: 3-4: 250-275.
11. Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy // Neurology. 1998; 50: 1842-1846.
12. Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy // J Diabetes Complications. 2000; 14: 65-70.
13. Sindrup S.H., Andersen G. Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, doubleblind, controlled trial // Pain. 1999; 83: 85-90.
14. Warner T.D., Vojnovic I., Giuliano F. et al. Cyclooxygenases 1, 2, and 3 and the production of prostaglandin I2: investigating the activities of acetaminophen and cyclooxygenase?2-selective inhibitors in rat tissues // J Pharmacol Exp Ther. 2004; 310: 642-647.
15. Raffa R.B., Walker E.A., Sterious S.N. Opioid receptors and acetaminophen (paracetamol) // Eur J Pharmacol. 2004; 503: 209-210.
16. Fricke J.R., Hewitt D.J., Jordan D.M. et al. A double-blind placebo-controlled comparison of tramadol/acetaminophen and tramadol in patients with postoperative dental pain // Pain. 2004; 109: 250-257.
17. Edwards J.E., McQuay H.J., Moore R.A. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain // J Pain Symptom Manage. 2002; 23: 121-130.
18. Mullican W.S., Lacy J.R. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial // Clin Ther. 2001; 23: 1429-1445.
19. Ruoff G.E., Rosenthal N., Jordan D. et al. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of chronic lower back pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled outpatient study // Clin Ther. 2003; 25: 1123-1141.
20. Peloso P.M., Fortin L., Beaulieu A. et al. Analgesic efficacy and safety of tramadol/ acetaminophen combination tablets (Ultracet) in treatment of chronic low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind, placebo controlled trial // J Rheumatol. 2004; 31: 2454-2463.
21. Freeman R., Raskin P., Hewitt D.J. et al. Randomized study of tramadol/acetaminophen versus placebo in painful diabetic peripheral neuropathy // Current Medical Research and Opinion. 2007; 23: 1: 147-161.

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Хронический болевой синдром (ХБС) является компонентом клинической картины многих заболеваний, что предопределяет его высокую распространённость: только в США ХБС страдают приблизительно 86 млн. человек, а ежегодные социально-экономические потери, связанные с терапией ХБС и утратой трудоспособности, оцениваются в 90 млрд. долларов [1, 2]. Знание патофизиологических механизмов ХБС и более широкое использование при этом состоянии некоторых противоэпилептических препаратов (ПЭП) и антидепрессантов (АД) позволят оказывать больным более качественную медицинскую помощь [2].

Виды болевых синдромов
При проведении дифференциальной диагностики болевых синдромов неракового происхождения важно помнить о принципиальных отличиях острой и хронической боли. Острая боль эволюционно является защитным механизмом на экзо- или эндогенное повреждение и передаётся ноцицептивной системой. Хроническая боль чаще представляет собой неадекватно высокий, продолжительный и стойкий ответ на те или иные повреждающие факторы и может передаваться как ноцицептивно, так и существовать на основе патологической межнейронной циркуляции импульсов преимущественно на центральном уровне (нейропатическая боль). Исходя из этих представлений, при лечении ноцицептивной боли традиционно используют анальгетики или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для терапии нейропатической боли применяют средства, воздействующие на систему нейротрансмиттеров (АД и ПЭП) [3].
Пациенты с нейропатическим болевым синдромом предъявляют жалобы на жгучие, колющие, стреляющие или ноющие боли, сопровождающиеся дрожью, парестезиями, чувством онемения. Характерна аллодиния – чувство боли, вызываемое нормальными, безболезненными стимулами. Боль обычно усиливается в ночное время или при физических нагрузках.
При установлении ХБС неракового происхождения необходимо определить, какая именно его разновидность (периферическая нейропатическая боль, центральная нейропатическая боль или боль, не связанная с нейропатией) имеется у пациента, что окажет влияние на терапевтическую тактику (табл. 1).
Механизм действия ТЦА и ПЭП
Передача болевых импульсов по спинному и головному мозгу осуществляется при участии возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров, а также лимитируется степенью активности натриевых и кальциевых каналов. Норадреналин, серотонин и в наибольшей степени гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) являются физиологическими ингибиторами болевой передачи. Антидепрессанты и противоэпилептические препараты облегчают болевой синдром путём воздействия на указанные нейротрансмиттеры и ионные каналы (табл. 2).
ТЦА воздействуют на болевую передачу на уровне спинного мозга, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина, которые накапливаясь, тормозят передачу болевых импульсов. Агонизм в отношении Н1-гистаминовых рецепторов и связанная с этим седация коррелирует с анальгетическим действием ТЦА. Амитриптилин эффективен так же у пациентов с острой болью [6].
ТЦА удобно разделить на производные вторичного и третичного амина. Вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) довольно селективно блокируют нейрональный захват норадреналина. Третичные амины (амитриптилин, имипрамин) практически в равной степени ингибируют захват норадреналина и серотонина, а также обладают выраженным холинолитическим действием [2].
«Новые антидепрессанты» венлафаксин и дулоксетин ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, не воздействуя на другие нейрорецепторы, в том числе не обладают холинолитическим действием. Механизм действия бупропиона связан с блокадой обратного захвата дофамина (остальные механизмы действия препарата изучены не до конца) [2].
ПЭП угнетают возбуждение в нейронах и усиливают процессы торможения. Эти препараты воздействуют на вольтаж-зависимые (натриевые и кальциевые) и лиганд-зависимые ионные каналы, на специфические рецепторы глутамата и N-метил-D-аспартата, а также возбуждают глициновые и ГАМК-рецепторы (табл. 3) [7]. Некоторые сведения о препаратах, которые можно использовать при ХБС, приведены в таблице 3.

Клиническая эффективность АД и ПЭП при ХБС

Нейропатическая боль
Эффективность ТЦА в лечении нейропатической боли подтверждена в клинических исследованиях. Другие АД демонстрируют вариабельный эффект при этой патологии. Так, неселективные АД или АД с норадренергической активностью обладают наибольшей эффективностью при нейропатической боли. Амитриптилин и нортриптилин имеют наибольшую доказательную базу из всех АД при терапии нейропатических и ненейропатических болевых синдромов [8]. Эффект ТЦА коррелирует с их антидепрессивным действием [9]. Препараты с серотонинергической активностью (типа флуоксетина), как правило, неэффективны в терапии ХБС.
Традиционно при лечении пациентов с нейропатической болью применяют ПЭП, причём чаще других используется препарат первой генерации карбамазепин (Финлепсин), особенно при наличии тригеминальной [10] и постгерпетической невралгии [11], а также болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии [12]. Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приёма карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58-90 %, а при диабетической нейропатии достигает 63 %, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях [13,14].
ПЭП II поколения тоже имеют убедительную базу в плане эффективности при нейропатической боли. В клинических исследованиях габапентин оказался эффективнее плацебо у пациентов с диабетической нейропатией [15] и постгерпетической невралгией [16]. Аналогичными свойствами обладает прегабалин [17, 18].
Ламотриджин продемонстрировал эффективность при тригеминальной невралгии [19], невралгии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией [20] и постинсультном болевом синдроме [21]. Препарат неэффективен у пациентов с неспецифической рефрактерной нейропатической болью [22]. Длительное использование ламотриджина во многом ограничивается риском развития опасных для жизни кожных реакций.
АД и ПЭП в целом сравнимы по эффективности при ХБС, особенности имеются лишь в использовании и переносимости препаратов внутри этих групп [23]. Данные различных мета-анализов при сравнении АД и ПЭП рознятся от достоверных различий до отсутствия таковых при терапии нейропатической боли [24, 25]. Например, в одном из двойных слепых рандомизированных исследований не было выявлено отличий в эффективности и переносимости между габапентином и амитриптилином [26].

Ненейропатическая боль
В большинстве случаев при различных ненейропатических болевых синдромах эффективны ТЦА (хотя выраженность их действия может снижаться с течением времени) [27], остальные АД и ПЭП активности при этих состояниях не демонстрируют.
АД имеют среднюю степень эффективности в редуцировании выраженности болевого синдрома и беспокойства, улучшении сна и общего состояния больных фибромиалгией. Сравнительный анализ различных схем лечения фибромиалгии затруднён из-за несоответствия критериев оценки клинического результата. Во многих исследованиях демонстрируется сравнимость эффектов большинства АД, транквилизаторов, циклобензаприна и НПВС, но обращает на себя внимание высокая активность амитриптилина [28].
Флуоксетин оказывает значимое действие при болевом синдроме на фоне фибромиалгии в дозе 80 мг/сут и не обладает таковым в дозе 20 мг/сут [29]. Циклобензаприн (миорелаксант, являющийся по структуре трициклическим соединением) обладает при фибромиалгии слабо выраженным действием [30].
Из ПЭП эффективными средствами при фибромиалгии считаются дулоксетин [31] и прегабалин [32].
АД имеют достоверный (но слабый) эффект при хронической поясничной боли [33]. Наименьшее действие оказывают АД с преимущественной серотонинергической активностью.
Вопрос об эффективности АД и ПЭП при других ненейропатических состояниях (в том числе остеоартрите, ревматоидном артрите) требует дальнейшего изучения. Имеются данные небольших исследований с методологическими издержками, согласно которым при использовании этих препаратов у 26-68 % пациентов наблюдается половинная редукция выраженности болевого синдрома [34].

Литература
1. Moskowitz M.A. Advances in understanding chronic pain: mechanisms of pain modulation and relationship to treatment // Neurology. 2002; 59: 5: Suppl 2: S1.
2. Maizels M., McCarberg B. Antidepressants and antiepileptic drugs for chronic non-cancer pain // Am Fam Physician. 2005; Feb; 1: 71: 3: 483-490.
3. Cruccu G. Treatment of painful neuropathy // Curr Opin Neurol. 2007; Oct; 20: 5: 531-535.
4. Dworkin R.H., Backonja M., Rowbotham M.C. et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations // Arch Neurol. 2003; 60: 1524-1534.
5. Ross E.L. The evolving role of antiepileptic drugs in treating neuropathic pain // Neurology. 2002; 55: 5: Suppl 1: S42.
6. Bryson H.M., Wilde M.I. Amitriptyline. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in chronic pain states // Drugs Aging. 1996; 8: 459-476.
7. Backonja M.M. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain // Neurology. 2002; Sep; 10: 59: 5: Suppl 2: S14-17.
8. McQuay H.J, Tramer M., Nye B.A. et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain // Pain. 1996; 68: 217-227.
9. Sindrup S.H., Bach F.W., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial // Neurology. 2003; 60: 1284-1289.
10. Liu J.K., Apfelbaum R.I. Treatment of trigeminal neuralgia // Neurosurg Clin N Am. 2004; Jul; 15: 3: 319-334.
11. Tyring S.K. Management of herpes zoster and postherpetic neuralgia // J Am Acad Dermatol. 2007; Dec; 57: 6: Suppl: S136-142.
12. Robinson-Papp J., Simpson D.M. Safety profile of treatment in diabetic peripheral neuropathic pain // Pain Med. 2007; Sep; 8: Suppl 2: S43-49.
13. Sindrup S.H., Jensen T.S. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action // Pain. 1999; 83: 163-168.
14. Nurmikko T.J., Eldridge P.R. Trigeminal neuralgia-pathophysiology, diagnosis and current treatment // Br J Anaesth. 2001; Jul; 87: 1: 117-132.
15. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA. 1998; 280: 1831-1836.
16. Rowbotham M., Harden N., Stacey B. et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial // JAMA. 1998; 280: 1837-1842.
17. Shneker B.F., McAuley J.W. Pregabalin: a new neuromodulator with broad therapeutic indications // Ann Pharmacother. 2005; Dec; 39: 12: 2029-2037.
18. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L., Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. 2004; 110: 628-638.
19. McCleane G.J. Lamotrigine in the management of neuropathic pain: a review of the literature // Clin J Pain. 2000; 16: 321-326.
20. Simpson D.M., Olney R., McArthur J.C. et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy // Neurology. 2000; 54: 2115-2119.
21. Vestergaard K., Andersen G., Gottrup H. et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial // Neurology. 2001; 56: 184-190.
22. McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial // Pain. 1999; 83: 105-107.
23. Wolfe G.I., Barohn R.J. Painful Peripheral Neuropathy // Curr Treat Options Neurol. 2002; May; 4: 3: 177-188.
24. Vanotti A., Osio M., Mailland E. et al. Overview on pathophysiology and newer approaches to treatment of peripheral neuropathies // CNS Drugs. 2007; 21: Suppl 1: 3-12.
25. Sindrup S.H., Jensen T.S. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy // Neurology. 2000; 55: 915-920.
26. Morello C.M., Leckband S.G., Stoner C.P. et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain // Arch Intern Med. 1999; 159: 1931-1937.
27. Goldenberg D.L. Fibromyalgia syndrome a decade later: what have we learned? // Arch Intern Med. 1999; 159: 777-785.
28. White K.P., Harth M. An analytical review of 24 controlled clinical trials for fibromyalgia syndrome (FMS) // Pain. 1996; 64: 211-219.
29. Arnold L.M., Hess E.V., Hudson J.I. et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia // Am J Med. 2002; 112: 191-197.
30. Crofford L.J. Pharmaceutical treatment options for fibromyalgia // Curr Rheumatol Rep. 2004; 6: 274-280.
31. Arnold L.M., Lu Y., Crofford L.J. et al. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder // Arthritis Rheum. 2004; 50: 2974-2984.
32. Goldenberg D.L. Pharmacological treatment of fibromyalgia and other chronic musculoskeletal pain // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007; Jun; 21: 3: 499-511.
33. Salerno S.M., Browning R., Jackson J.L. The effect of antidepressant treatment on chronic back pain: a meta-analysis // Arch Intern Med. 2002; 162: 19-24.
34. Onghena P., Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-controlled studies // Pain. 1992; 49: 205-219.

Д. Молчанов*

Болезнь Альцгеймера (БА) – первичное дегенеративное заболевание головного мозга, возникающее обычно у лиц старше 50 лет и характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, нарушением памяти и изменением личности. Первое описание клинической картины этой патологии сделал в 1907 г. Alois Alzheimer, но расшифровка причин её развития стала возможной лишь в конце ХХ века благодаря серии сложных иммунопатохимических и генетических исследований. Несмотря на определённые успехи в поиске эффективных средств фармакотерапии БА, это заболевание по-прежнему занимает одну из лидирующих позиций в списке патологических состояний центральной нервной системы, приводящих к тяжёлой инвалидизации и социальной дезадаптации больных. Учитывая тенденцию к увеличению продолжительности жизни населения в развитых странах и связанный с этим рост заболеваемости БА, следует ожидать, что эта проблема сохранит свою актуальность в ближайшем будущем.
Программа ІІІ Национального конгресса неврологов, психиатров и наркологов Украины традиционно была насыщена докладами ведущих учёных по вопросам оказания помощи больным с нарушениями когнитивных функций, в т. ч. обусловленными процессами нейродегенерации. Предлагаем вниманию читателей обзор выступлений авторитетных европейских специалистов, признанных экспертами в сфере изучения возможностей профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
Новыми экспериментальными и клиническими данными в отношении патогенеза БА и применения фармакологической нейропротекции у лиц с возрастными когнитивными нарушениями поделился в своём выступлении доктор медицинских наук Антон Альварес (EuroEspes Biomedical Research Center, Испания).
На сегодняшний день не найдено возможности радикально влиять на процесс прогрессирования сенильной нейродегенерации, проявляющийся клиникой БА, несмотря на заметные достижения в расшифровке механизмов формирования данной патологии. Поэтому в современной фармакотерапии БА поиск направлен на открытие новых средств, способных замедлять прогрессирования этого процесса. Потенциал профилактики и лечения БА сегодня связан с использованием терапевтических агентов, способных влиять на факторы риска развития заболевания, модифицировать его течение, а также уменьшать степень функционального дефицита. Знание основных биомаркеров БА позволяет адекватно оценивать клинический потенциал отдельных препаратов в экспериментах. Так, основным патоморфологическим проявлением нейродегенерации при БА является отложение β-амилоида (Ab) в сенильных бляшках. β-Амилоид образуется из белка предшественника амилоида, представляющий собой один из протеинов, входящих в состав клеточных мембран. В нормальных условиях белок предшественник амилоида метаболизируется до нескольких фрагментов, одним из которых является β-амилоид. Образование β-амилоида возможно в виде двух форм – Aβ40 и Aβ42, различающихся между собой по количеству аминокислотных остатков и весу. Более тяжёлая форма Aβ42 быстро образует нерастворимый агрегат, в настоящее время этой форме амилоида придают особое значение. Образование и отложение β-амилоида, гиперфосфорилирование тау-протеина, накопление патологических протеинов, повышение активности окислительных ферментов в свою очередь приводят к гиперпродукции свободных радикалов. Тяжесть когнитивных нарушений при БА соответствует выраженности патоморфологических изменений – количеству сенильных бляшек, нейрофибриллярных отложений и утраченных синапсов. О степени замедления процесса отложения Aβ под влиянием терапии исследователи судят путём измерения концентрации данного вещества в цереброспинальной жидкости, а также с помощью метода позитронно-эмиссионной томографии. Гибель нейронов, сопровождающаяся атрофией определённых участков головного мозга, при БА также может быть оценена методами нейровизуализации. О метаболической активности структур ЦНС судят, изучая обмен глюкозы в нервной ткани. Оценка клинической эффективности средств фармакотерапии БА осуществляется по стандартизованным шкалам, позволяющим определить степень и темп снижения когнитивных функций, а также выраженность некогнитивной симптоматики на фоне лечения. При этом длительность наблюдения за больными для объективной оценки эффекта проводимой терапии должна составлять не менее 1-2 лет.
Отдельно хотелось бы остановиться на иммунотрофических механизмах прогрессирования БА, один из которых связан со снижением содержания в организме инсулиноподобного фактора роста (IGF-I) и одновременным повышением уровня фактора некроза опухоли (TNFα). Инсулиноподобный фактор роста оказывает влияние на процессы нейропротекции, в то время как фактор некроза опухолей потенцирует процессы воспаления и нейротоксичности. Роль дисбаланса этих эндогенных веществ в патогенезе нейродегенерации подтверждена во множестве экспериментальных работ. Так, в исследовании Carro и соавт. (2002) показано, что периферическое введение инсулиноподобного фактора роста замедляет образование β-амилоида у грызунов, в то время как фактор некроза опухоли оказывает действие, противоположное эффектам IGF-I. В 2006 г. этим же коллективом исследователей доказано, что блокада IGF-I рецепторов в хориоидальном сплетении вызывает БА-подобную нейропатию у мышей. Повышение уровня TNFα на фоне снижения IGF-I в плазме крови при умеренных когнитивных расстройствах и БА показано в нашем исследовании (A. Alvarez и соавт., 2007). Таким образом, в настоящее время имеются экспериментальные предпосылки использования фармакологических агентов, способных устранять иммунотрофический дисбаланс, с целью замедления процессов нейродегенерации при БА.
В этой связи большой интерес представляет применение Церебролизина – нейропротектора с доказанной клинической эффективностью. Церебролизин представляет собой уникальный пептидергический препарат с активностью, аналогичной действию естественных нейротрофических факторов. Нейротрофические свойства Церебролизина доказаны работами многих исследователей: S. Shimazu и соавт. (1992), T Satou. и соавт. (1993), E. Masliah и соавт. (1999), M. Hartbauer и соавт. (2001), Y. Tatebayashi и соавт. (2003). К сегодняшнему дню также накоплена обширная доказательная база в отношении способности Церебролизина замедлять нейродегенерацию при БА. В работах Akay и соавт. (1992) продемонстрирован его нейротрофический эффект на холинергические нейроны, которые особенно подвержены дегенерации при этой патологии. Albretch и соавт. в 1993 г. показали способность препарата повышать выживаемость нейронов в изолированной культуре, а также активировать ветвление дендритов. Способность Церебролизина замедлять нейродегенерацию и апоптоз, индуцированные β-амилоидом и липополисахаридами (LPS), была доказана в нашей экспериментальной работе A. Alvarez и соавт. (1999) и в следующем году показано, что Церебролизин подавляет индуцированную Aβ и LPS активацию микроглии. В 1999 г. Lombardi и соавт. продемонстрировали снижение выработки провоспалительного интерлейкина 1a, вызванной липополисахаридной активацией микроглии на фоне введения Церебролизина.
В исследовании Rockenstein и соавт. (2002), проведенном на грызунах, показано, что введение Церебролизина достоверно уменьшает отложение патологического амилоида в ткани фронтальной коры головного мозга и сохраняет целостность синапсов по сравнению с плацебо. В более поздней работе (2006) этим же авторам удалось объяснить механизм, благодаря которому реализуется указанный эффект препарата. Длительное применение Церебролизина замедляет фосфорилирование белка предшественника амилоида (АРР) в цепи созревания β-амилоида, тем самым прерывается патологический процесс, логическим завершением которого является потеря синаптических связей между нейронами серого вещества и накопление патологических протеинов. Кроме того, нами было показано, что Церебролизин обладает дозозависимой способностью к восстановлению иммунотрофического баланса нервной ткани за счёт нормализации уровней IGF-I и TNFβ, роль которых в патогенезе БА была рассмотрена выше, при этом наиболее выраженный эффект наблюдался при использовании доз 30 и 60 мл. Это свойство препарата также может изменять течение БА, приводя к замедлению её прогрессирования.
Таким образом, к доклиническим свидетельствам способности Церебролизина модифицировать течение БА можно отнести результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавших его способность уменьшать отложение в нервной ткани амилоида, замедлять нейрональную дегенерацию и потерю синапсов, а также снижать микроглиальную активацию.
Сегодня также имеются убедительные клинические доказательства эффективности данного нейротрофического препарата при БА. В работах Bae и соавт. (2000), Moessler и соавт. (2000), Ruether и соавт. (2001), Rainer и соавт. (2002), Panisset и соавт. (2002), а также нашего авторского коллектива показана способность Церебролизина улучшать когнитивные функции, уменьшать выраженность некогнитивных симптомов, повышать активность повседневной жизни и глобального функционирования больных с возраст-зависимой деменцией. В этом году проведённое нами совместно с профессором Мурешану (Румыния) исследование продемонстрировало феномен повышения индекса биоэлектрической активности мозга за счёт усиления мощности a и b ритма на фоне терапии Церебролизином, а также была показана прямая корреляционная связь между этим показателем и улучшением когнитивных функций у пациентов с сосудистой деменцией при оценке умственных нарушений по шкале ADAScog.
Двойное слепое плацебо контролированное исследование трёх дозировочных режимов Церебролизина у 279 пациентов с БА лёгкой и средней степени тяжести (A. Alvarez и соавт., 2006) продемонстрировало, что выраженность когнитивных нарушений, оцениваемых по шкале ADAScog, в наибольшей степени уменьшалась при использовании дозы 10 мл/сут на протяжении 12 нед терапии, в то время как дозировки 30 и 60 мл/сут при такой же длительности терапии существенно не влияли на когнитивную сферу больных.
Подобные терапевтические различия дозировок Церебролизина по степени влияния на когнитивные функции в пользу дозы 10 мл/сут даёт систематический обзор крупнейшей библиотеки доказательной базы данных – Cochrane Database (таблица).
При этом способность Церебролизина улучшать когнитивные функции сравнима, а в некоторых исследованиях превышает таковую ингибиторов холинэстеразы. При анализе способности Церебролизина повышать ежедневную активность пациентов отмечено, что сравнимый положительный эффект оказывали дозы 10 и 30 мл/сут. В то же время максимальное и достоверное уменьшение выраженности нейропсихиатрических симптомов отмечалось в группе больных, получавших дозу 60 мл/сут.
Резюмируя полученные в нашем исследовании данные, следует отметить, что положительный клинический эффект при БА присущ всему спектру терапевтических доз Церебролизина, однако выраженность этого эффекта различается по отношению к отдельным показателям нейрофункционального статуса больных. При анализе безопасности Церебролизина отмечено отсутствие достоверных различий между тремя терапевтическими группами (10, 30 и 60 мл/сут) и группой плацебо по частоте побочных эффектов, использованию вспомогательных препаратов и изменению лабораторных показателей.
Следует также отметить, что терапевтические преимущества Церебролизина сохранялись в течение 3 мес. после окончания курса лечения, подтверждая тем самым модифицирующий и стабилизирующий эффект Церебролизина на течение БА. Результаты исследования позволяют сделать вывод о целесообразности и безопасности применения этого нейропротектора в лечении БА лёгкой и средней степени тяжести.
Анализ возможностей патогенетической фармакотерапии при БА продолжил профессор Дафин Мурешану (Department of Neurology University of Medicine and Pharmacy, Cluj Napoca, Румыния).
Патологический процесс при БА являет собой особый вид нейродегенерации, характеризующийся прогрессивной потерей пресинаптических терминалей нейронов, которая начинается в гиппокампе и постепенно распространяется на большинство участков коры головного мозга. Именно потеря синаптических связей является морфологическим субстратом всего континуума когнитивных (от лёгкого мнестического дефицита до выраженной деменции) и моторных расстройств. Нейроморфологическому паттерну БА соответствует клинический паттерн, получивший название ретрогенеза, то есть обратного развития функций высшей нервной деятельности человека от состояния зрелости до статуса, характерного для раннего детства. Концепция ретрогенеза получила множество подтверждений. Так, картина метаболической активности головного мозга у больного в поздней стадии БА при проведении позитронно-эмиссионной томографии мало чем отличается от таковой у нормально развивающегося грудного ребёнка.
Фундаментальные причины нейродегенерации альцгеймеровского типа лежат в плоскости молекулярной химии нервной ткани.
Ключевым моментом патогенеза БА является генетически обусловленный дефект процессинга внутриклеточных протеинов, приводящий к образованию и накоплению в нейронах их нейротоксичных форм (b-амилоид, а именно Ab42). Многочисленные бляшки, состоящие из отложений патологического амилоида, вызывают дегенерацию нейронов и их отростков. Из дополнительных факторов, способствующих гибели нейронов, следует отметить свободнорадикальное окисление, эксайтотоксичность, хроническое воспаление, патологический апоптоз. Прогрессирующее уменьшение плотности нейронов и атрофия структур головного мозга до определённого момента времени компенсируется благодаря непрерывному процессу регенерации нервной ткани, составляющими которого являются нейротрофика, нейропластичность и нейропротекция. Нейротрофика определяет процессы пролиферации, миграции, дифференциации и выживания. Нейропластичность характеризуется постоянно протекающими процессами регенерации в случаях естественных либо патологических повреждений, в то время как нейропротекция включает разнообразные механизмы, направленные против факторов агрессии.
Целью современной фармакотерапии БА является потенцирование защитных и нейрорегенераторных механизмов с одновременным угнетением факторов, способствующих потере нейрональных связей.
Современные возможности лечения пациентов с БА включают три стратегии: симптоматическую, болезнь-модифицирующую и превентивную. Первая включает применение антихолинэстеразных средств, облегчающих передачу нервных импульсов в холинергических синапсах, а также модуляторов глутаматергической системы, без оказания влияния этой группой средств на течение болезни. Вторая заключается в назначении природных антиоксидантов (витамина Е, экстракта Гинкго билоба), активаторов эндогенных нейротрофических факторов, ингибиторов синтеза белка предшественника β-амилоида и других средств, влияющих на патогенез и прогрессирование деменции, большинство из которых находится в стадии экспериментального изучения. Профилактика деменции – ещё более сложное направление, связанное с коррекцией факторов риска и включающее лечение артериальной гипертензии, антигиперлипидемическую терапию (влияния на сосудистые причины прогрессирующей когнитивной дисфункции), применение противовоспалительных средств, заместительной гормональной терапии у женщин и др. Перспективные разработки ведутся в направлении синтеза универсальных молекул, сочетающих в себе все три стратегии лечения. Возможно, в ближайшем будущем будут созданы препараты, обладающие свойствами нескольких классов препаратов, например ингибиторов холинэстеразы, селективных ингибиторов моноаминоксидазы, агонистов М2 рецепторов, антиоксидантов и нейропротекторов. Но пока этот потенциал не раскрыт, наиболее перспективным направлением терапии БА остаётся применение средств, обладающих нейротрофическими и нейропротективными свойствами. Однако результаты научного поиска в данном направлении также нельзя считать однозначными. На сегодня описано более 160 нейротрофических факторов и факторов роста с нейротрофическими свойствами, экспериментальным путём составлены профили их дефицита при различных нейродегенеративных заболеваниях. Известны также десятки цитопротекторов, которые, к сожалению, не подтвердили своей клинической эффективности при БА (A. Lise Labiche, C. James Grotta, 2004).
Совершенно очевидно, что прерывая лишь одну реакцию сложнейшего патохимического каскада этого заболевания, невозможно существенно замедлить процесс нейродегенерации и, соответственно, повлиять на клиническое течение деменции. Следовательно, выход снова следует искать в применении препаратов направленного действия, ярким представителем которых является Церебролизин – комбинация целого ряда нейротрофических и нейропротективных факторов природного происхождения (низкомолекулярных нейропептидов, фосфолипидов, нейротропных витаминов, эссенциальных микроэлементов).
Предпосылки к применению Церебролизина при деменции связаны с наличием у этого комплексного препарата специфических механизмов замедления процесса нейродегенерации. Ключевым моментом является способность Церебролизина ингибировать фосфорилирование белка предшественника патологического β-амилоида, подтверждённая в экспериментальных исследованиях.
На сегодняшний день доказательная база по клиническому применению Церебролизина как болезнь-модифицирующего средства при БА включает результаты исследований, проведённых независимо друг от друга различными коллективами во многих странах мира (E. Ruether, 1994, 2001; M. Rainer, 1997; SY. Bae, 2000; S. Xiao, 2000; M. Panisset, 2000; A. Alvarez, 2003, 2006). Обнадеживающие данные шести завершённых клинических исследований, подтверждающих способность Церебролизина модифицировать течение БА, объединены в специальном обзоре Департамента здравоохранения США (U. S. Department of Health and Human Services), посвященном фармакологическому лечению деменции. Следует отметить, что этот официальный документ объективно отражает точку зрения экспертов авторитетной организации на перспективы применения современных нейропротекторов для профилактики и терапии деменции, а данные, касающиеся применения Церебролизина, демонстрируют возрастающий интерес исследователей и практиков к этому хорошо известному препарату.

* Здоров’я Украïни 2007 год.

А.С. Сараф1, А.А. Калмыков2, А.К. Денисов3

1ООО «Апифарма», 2ООО «Алфарм», 3Ассоциация АПФ, Москва

Хронический простатит является третьим по значимости заболеванием предстательной железы вслед за её доброкачественной и злокачественной гиперплазией и составляет около 30 % в андрологической патологии. По данным литературы, каждый третий мужчина страдает этим заболеванием. Основные факторы возникновения простатита – инфекционные поражения урогенитального тракта и патологические процессы в железе вследствие гормональных и иммунных нарушений в организме мужчины, изменения её васкуляризации и иннервации.
В последнее время данное заболевание, к сожалению, всё чаще встречается у лиц молодого и среднего возраста (85 %) и, как правило, перенёсших трихомонадную, гонококковую, хламидийную и другие виды инфекции. Для хронического простатита характерно длительное и упорное течение с частыми рецидивами, что диктует необходимость поиска новых подходов к лечению, так как терапия больных простатитом должна быть комплексной, направленной на все этиопатогенетические факторы заболевания.
В результате длительно сохраняющейся негативной тенденции с ростом заболеваемости острым и хроническим простатитом, а также гиперплазией предстательной железы, данная проблема в стране постепенно трансформируется из чисто медицинской в общесоциальную и серьёзную экономическую, к решению которой в настоящее время привлекаются врачи разных специальностей. Разнообразие подходов в лечении простатита и других болезней мочеполовой системы свидетельствует о том, что до сих пор эта проблематика остаётся чрезвычайно актуальной с точки зрения оптимизации схем терапии. Но, конечно, предпочтения всегда будут отдаваться наиболее эффективным и безопасным лекарственным средствам, производимым в т. ч. из натуральных компонентов, обладающих максимальной биодоступностью. Особое значение среди них придаётся лекарственным препаратам, производимым в форме ректальных суппозиториев. Одно из ведущих мест в этом плане занимают суппозитории с продуктами пчеловодства. Так, например, в течение последних 10-15 лет в широкой урологической практике активно используются такие средства, как Апис+ДН, Хом Вита, Тамбуил и другие. Но все они содержат только один продукт пчеловодства – прополис. Ассоциация производителей фармацевтической продукции и изделий медицинского назначения (АПФ, Москва) сегодня представляет на фармацевтический рынок страны новый оригинальный отечественный лекарственный препарат Простопин, суппозитории ректальные (регистрационное удостоверение Р № 001814/01-2002 от 21.10. 2002 года).
Простопин производится по новаторской технологии и не имеет аналогов в России. Благодаря богатому химическому составу природных компонентов, входящих в его состав, он обладает чрезвычайно широким спектром фармакологического действия и предназначен для лечения урологических заболеваний, таких как: острый или хронический простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, везикулит, уретрит, эректильная дисфункция, мужское бесплодие вследствие ослабления сперматогенеза и снижения активности сперматозоидов. Незаменим он и в проктологической практике с целью санации геморроя, парапроктита, проктосигмоидита, язвенного колита, трещин анальной области. Кроме того, Простопин необходим не только для мужчин. Он прекрасно зарекомендовал себя и при лечении вирусно-бактериальных инфекций женской половой сферы.
Этот натуральный препарат нашёл также широкое применение и в качестве адаптогенного, общеукрепляющего и тонизирующего средства при ослабленной сопротивляемости организма, повышенной усталости и утомляемости, стрессовых состояниях, нарушениях ритмов и режимов питания, погрешностях в диете.
Простопин – это оригинальное и в тоже время современное лекарственное средство, получаемое на основе естественных продуктов пчеловодства. Он представляет собой ректальные свечи зеленовато-бурого цвета со специфическим запахом пчелиного воска. В его составе содержатся: активированный прополис (нативный и экстракт), полифлёрный горный мед, маточное пчелиное молочко, цветочная пыльца, перга, пчелиный воск, безводный ланолин и масло какао.
Полифлёрный горный мед обладает антибактериальным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, регенераторно-репаративным, анестезирующим, противоопухолевым, адаптогенным и другими биологически активными и стимулирующими эффектами.
Активированный по специальной технологии прополис по своей фармакологической активности превосходит многие современные синтетические антибиотики. Он также обладает не только широким спектром антибактериального, противовирусного, противогрибкового действия, но и одновременно противовоспалительным, ранозаживляющим, обезболивающим, иммуностимулирующим и тонизирующим эффектами. При этом прополис не дает возможности появления в микробной среде резистентных штаммов. Одинаково эффективен по отношении как к вирусам, так бактериям и грибам. Фармакологическое действие прополиса многократно усилено не только за счёт технологических новаций, но и в результате одновременного присутствия в препарате нативного прополиса и его экстракта, что и приводит к синергическому эффекту.
Маточное пчелиное молочко нормализует и активизирует обменные процессы в тканях, улучшает их питание, стимулирует биохимические реакции, в том числе на уровне иммунной и эндокринной систем организма, регулирует уровень половых и других гормонов, повышает мужскую потенцию, усиливает сперматогенез. Кроме того, его биологическое действие также проявляется в виде омолаживающего, тонизирующего, антимикробного и противоопухолевого эффектов.
Перга – это цветочная пыльца, обработанная ферментами пчёл и собранная с лекарственных растений субальпийских, экологически чистых лугов Северного Кавказа. Ввиду широкого разнообразия присутствующих в ней полезных химических микроэлементов, она проявляет выраженную антиоксидантную и ранозаживляющую активность, оказывает общеукрепляющее, иммуностимулирующее, противомикробное, противовирусное, противогрибковое действие, стимулирует функцию надпочечников, регулирует обмен веществ, повышает физическую и умственную работоспособность пациентов, стимулирует мужскую потенцию, уменьшает отёчность и воспаление предстательной железы.
Цветочная пыльца (обножка) успешно используется в медицине для лечения вирусно-бактериальных заболеваний не только предстательной железы, но и толстого кишечника.
Таким образом, в Простопине в результате последовательного и строгого соблюдения требований и режимов технологического процесса его производства, а также оптимального сочетания входящих ингредиентов (ноу-хау), обеспечивается потенцирование их фармакологических свойств и высокая биодоступность (примерно 100 %) при незначительной разовой дозе. Это в свою очередь гарантирует быстрое позитивное изменение динамики развития клинических симптомов и выздоровление пациентов. По результатам клинических испытаний и пострегистрационных исследований Простопин был рекомендован для лечения острого и хронического простатита, а также доброкачественной гиперплазии предстательной железы I степени в составе комплексной терапии. Препарат вводится в прямую кишку на ночь один раз в сутки после очистительной клизмы или естественного опорожнения кишечника. Курс лечения составляет от 15 до 30 дней. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы курс рекомендуется увеличить до 2-3 месяцев. Через 2-3 месяца с момента завершения первого курса терапии возможен повторный курс, но обязательно после консультации с врачом. Переносимость препарата хорошая. За все время клинических испытаний и пострегистрационных исследований, а также широкого применения препарата в урологической практике не было зарегистрировано ни одного случая аллергических реакций или иных отрицательных побочных эффектов. Препарат может быть противопоказан пациентам только с повышенной чувствительностью к продуктам пчеловодства.
Простопин быстро и эффективно нормализует обменные процессы и кровообращение в предстательной железе, снимает её воспаление и отёчность, восстанавливает мочеотделение, препятствует развитию аденомы, защищает простату от перерождения доброкачественной опухоли в злокачественную, восстанавливает обмен мужского полового гормона тестостерона, повышает мужскую потенцию, активность и подвижность сперматозоидов. Одновременно препарат активизирует работу иммунной и эндокринной систем организма. Лечение Простопином приводит не только к безусловному и объективно контролируемому восстановлению состояния предстательной железы, но и гарантированному улучшению сексуальной и нервно-психической деятельности пациента.
Препарат был рекомендован врачами, проводившими пострегистрационные испытания, в качестве моно- и комплексной терапии для санации и реабилитации острого и хронического простатита, а также аденомы предстательной железы I степени у больных всех возрастных групп.

Выводы
1. Включение суппозиториев Простопина в состав моно- или комплексной терапии острого и хронического простатита, а также аденомы предстательной железы I степени у больных всех возрастных групп способствует:

2. Высокая биологическая активность и многофакторное симбиотическое действие природных компонентов, входящих в состав Простопина, гарантированно способствует оказанию необходимого терапевтического эффекта с восстановлением функциональности предстательной железы на естественном уровне, обеспечивает достижение предсказуемого и ожидаемого успеха в санации инфекционно-воспалительных урологических заболеваний.
3. Апитерапия с помощью ректальных суппозиториев Простопина является достаточно эффективным, надёжным, безопасным и недорогим методом лечения инфекционно-воспалительных и застойных заболеваний предстательной железы.

Рекомендуемая литература
1. Простопин – новое отечественное средство в лечении заболеваний предстательной железы // Лечащий врач (The Practitioner). 2005; 3: 73.
2. Новый отечественный препарат Простопин в лечении урологических заболеваний // Лечащий врач (The Practitioner). 2005; 10: 35.
3. Простопин: эффективное и безопасное лечение урологических заболеваний // Лечащий врач (The Practitioner). 2005; 7: 29.
4. Денисов А.К., Калмыков А.А., Сараф А.С. Простопин – современный высокоэффективный препарат для лечения острых и хронических урологических и проктологических заболеваний вирусно-бактериального генеза // Трудный пациент». 2007; 3.
5. Ягудина Р.И., Овчинникова Л.К. Принципы подбора ЛС при простатите // Российские аптеки. 2007; 10: 22-24.
6. Фармацевтическое обозрение // 2004; 9.
7. Лечащий Врач // 2005; 3.
8. Лечащий Врач // 2005; 7.
9. TERRA MEDICA // 2006; 1.