С.И. Овчаренко, Е.А. Сон, Е.А. Окишева, В.П. Седов, В.А. Варшавский, В.И. Маколкин

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Основными причинами развития диастолической сердечной недостаточности являются артериальная гипертензия, гипертрофии миокарда, констриктивные поражения миокарда и перикарда и ишемическая болезнь сердца. Особое место в перечне причин диастолической сердечной недостаточности занимают рестриктивные кардиомиопатии. В соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения они подразделяются на идиопатические (эндомиокардиальный фиброз и эозинофильный фибропластический париетальный эндокардит Лёффлера) и вторичные (амилоидоз, гемохроматоз, саркоидоз, системная склеродермия, карциноидный синдром, гликогенозы).
В настоящей публикации речь пойдёт о редко встречающейся вторичной рестриктивной кардиомиопатии – амилоидозе сердца. На сегодняшний день известно 5 типов амилоидоза, при которых поражается сердце. К их числу относятся AANF-амилоидоз предсердий, первичный (идиопатический) AL-амилоидоз, вторичный AA-амилоидоз, Аβ2М-амилоидоз (гемодиализный), а также ATTR-амилоидоз, включающий в себя две формы – семейный и системный старческий амилоидоз [1].
Сущностью всех рестриктивных поражений сердца, и амилоидоза в т. ч., является преимущественное нарушение диастолической функции сердца, которая проявляется диастолической дисфункцией с последующей трансформацией в диастолическую сердечную недостаточность (СН).
Диастолическая дисфункция представляет собой чисто патофизиологическое понятие и определяется как неспособность левого желудочка принять в себя объём крови, достаточный для поддержания адекватного сердечного выброса при нормальном среднем давлении в лёгочных венах ( 2). У пациентов с клинически выраженным амилоидным поражением сердца соотношение пиков Е/А обычно бывает более 2,5, что свидетельствует о крайней степени выраженности рестрикции. Таким образом, диастолическая дисфункция ЛЖ является неотъемлемой частью диастолической сердечной недостаточности, определяющей её патофизиологическую сущность и использующейся как инструментальный показатель её меры.
Диагноз диастолической сердечной недостаточности верифицируется на основании трёх критериев диагноза:

Ниже мы приводим демонстрацию истории болезни пациентки, страдающей первичным AL-амилоидозом, в клинической картине которой преобладала симптоматика амилоидного поражения сердца, проявляющаяся диастолической сердечной недостаточностью.

Больная Т., 50 лет, поступила в Клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова 05.02.2007 г.
Жалобы при поступлении: на одышку при незначительной физической нагрузке и в положении лежа, чувство «кома в горле», периодическое ощущение тяжести за грудиной, не связанное с физической нагрузкой, преходящие отёки голеней, повышенную кровоточивость десен и лёгкое образование гематом, «онемение» пальцев рук, преимущественно в холодную погоду, снижение массы тела на 6 кг в течение последнего года.
Больная проживает в Москве, имеет высшее образование. В течение жизни работала программистом, продолжала работать по данной специальности на момент госпитализации. Матери больной 73 года, страдает ИБС, гипертонической болезнью, отец больной умер в возрасте 50 лет от рака лёгких. Сама больная замужем, имеет дочь 29 лет, страдающую, со слов больной, «пороком сердца». Не курит, алкоголем не злоупотребляет. Отмечается аллергическая реакция на сомбревин в виде анафилактического шока.
Из перенесённых заболеваний: детские инфекции, в возрасте 3 лет перенесла гепатит А. В детстве страдала частыми ангинами и до 11 лет находилась на учёте в ревматологическом кабинете по месту жительства в связи с «ревматизмом» (беспокоили артриты и артралгии крупных суставов), проводилась ежегодная бициллинопрофилактика. В 12 лет была выполнена тонзиллэктомия, и больная была снята с учёта в ревматологическом кабинете. В возрасте 40 лет (1996 г.) было выполнено трансуретральное удаление камня левого мочеточника в связи с почечной коликой.
Из анамнеза заболевания известно, что в июле 2004 г. стала отмечать одышку и онемение нижней челюсти вне связи с физической нагрузкой, а также «онемение» пальцев рук, преимущественно в холодную погоду. Обратилась в поликлинику по месту жительства, где в общем анализе крови патологии не выявлено, а на ЭКГ зарегистрирован патологический зубец QS в отведениях V1-V4, желудочковая экстрасистолия. Был назначен эгилок 50-100 мг/сут с положительным эффектом (одышка и боли в грудной клетке прекратились); данных по трактовке зубца QS на тот момент не представлено. Больная чувствовала себя удовлетворительно, за исключением сохраняющегося «онемения» пальцев рук до июля 2005 года, когда стала отмечать появление «свистов» и «хрипов» в грудной клетке при дыхании, снова появилась и начала нарастать одышка. В связи с этим была проведена флюорография, при которой патологии не выявлено. В сентябре 2006 г. неоднократно отмечала преходящий отёк правого голеностопного сустава без местных признаков воспаления, проходящий после самостоятельного приёма верошпирона.
На протяжении осени 2006 г. состояние постепенно ухудшалось: одышка стала прогрессировать, появилась в положении лежа, стали беспокоить чувство «кома в горле», тяжесть за грудиной, отёки голеней, повышенная кровоточивость дёсен. Пациентка отметила снижение массы тела на 6 кг, в связи, с чем в январе 2007 г. обратилась в амбулаторно-поликлиническое отделение Клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова. В проведённых анализах крови отклонений от нормы выявлено не было, данных за наличие системного заболевания не получено (СРБ, РФ отрицательные, волчаночный антикоагулянт не обнаружен), однако в общем анализе мочи отмечалась протеинурия. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки обнаружен левосторонний плевральный выпот, заподозрена нижнедолевая пневмония, однако при КТ органов грудной клетки наличие пневмонии не подтвердилось, но выявлен двусторонний плевральный выпот. При ЭХО-КГ признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, лёгочной гипертензии выявлено не было; отмечено наличие жидкости в полости перикарда и подтвержден плевральный выпот. Больная консультирована в НИИ фтизиопульмонологии – данных о наличии туберкулёза не получено. Учитывая результаты проведённого амбулаторного обследования и в связи с сохраняющимися жалобами 05.02.2007 г. пациентка была госпитализирована в клинику ФТ и ИК ММА им. И.М. Сеченова для обследования и верификации диагноза.
При поступлении состояние средней тяжести. Пациентка лежит с высоко поднятым головным концом. Температура тела 36,8 °С. Рост 164 см, вес 66 кг. Кожные покровы бледные, обычной влажности, параорбитальные геморрагии на веках. В положении лёжа отмечалась синюшность лица, набухание шейных вен. Периферические лимфатические узлы не увеличены. ЧДД в положении сидя 17 в мин. При перкуссии лёгких отмечается притупление перкуторного звука в базальных отделах с обеих сторон, при аускультации лёгких дыхание везикулярное, в базальных отделах лёгких резко ослаблено. Тоны сердца приглушены, аритмичные (экстрасистолы?), шумов нет. ЧСС 94 ударов в мин. АД 130/85 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена, выступает из-под рёберной дуги на 1 см, селезёнка перкуторно не увеличена, не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации не увеличена. В неврологическом статусе без очаговой и менингеальной симптоматики.
В клиническом анализе крови при поступлении обращало на себя внимание повышение СОЭ до 28 мм/ч; в остальном без патологии. В биохимическом анализе крови отмечено незначительное снижение общего белка до 5,8 г/дл, некоторое повышение уровня триглицеридов (до 160 мг/дл) и ЛПОНП (до 32 мг/дл); других отклонений от нормы не было выявлено. HBs Ag, ВИЧ, HCV Ab, КСР на сифилис – отрицательные.
В связи с жалобами на лёгкое образование гематом, наличием параорбитальных геморрагий на веках выполнена стандартная коагулограмма: АЧТВ 1,03 (нормальные значения 0,75-1,25), протромбиновый индекс 105 % (нормальные значения 86-110 %). Отмечено некоторое повышения уровня фибриногена до 4,7 г/л (нормальные значения 1,8-4,0 г/л), растворимых комплексов фибринмономеров (РКФМ) до 0,540 (нормальные значения 0,350-0,470). Отмечено также снижение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов.
В общем анализе мочи при поступлении выявлена протеинурия 0,700 д. Суточная протеинурия, измеренная в первые дни госпитализации, составила 735 мг/сут. В анализе мочи по Нечипоренко эритроцитурия до 10250/мл.
На выполненной в день поступления ЭКГ (рис. 1) обращало на себя внимание резкое снижение вольтажа комплекса QRS в отведениях от конечностей, отклонение ЭОС влево, AV-блокада I степени, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, комплекс типа QS V1-V3, патологический зубец Q в отведении V4, что требовало исключения рубцового поражения миокарда левого желудочка, возможно, вследствие перенесённого безболевого инфаркта миокарда.
При эхокардиографии от 06.02.07 признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, лёгочной гипертензии выявлено не было. Однако обращало на себя внимание нарушение диастолической функции ЛЖ по рестриктивному типу (Е/А = 3,0) и низкий ударный объём (39 мл) при нормальной фракции выброса (72 %). Учитывая наличие плеврального выпота, полученные данные были интерпретированы специалистами по лучевой диагностике как следствие компрессии левого желудочка большим количеством жидкости в левой плевральной полости.
В связи с наличием в анамнезе экстрасистолии и выявленной при осмотре аритмии было выполнено суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: ритм синусовый. AV-блокада I степени (PQ 0,20-0,27 сек.). ЧСС днем 71-101 уд/мин (ср. 81 уд/мин), ЧСС ночью 65-86 уд/мин (ср. 73 уд/мин). Суправентрикулярные экстрасистолы, всего 450, в т. ч. блокированные, равномерно распределены в течение суток (макс. 32 в час), куплетов – 11, СВ-тахикардия – 1 эпизод (8 QRS комплексов с ЧСС 100 уд/мин). Полиморфные желудочковые экстрасистолы, всего 150, тригеминия – 1 эпизод, куплетов – 5, триплет – 1. ST-T: без диагностически значимой динамики.
При рентгенографии органов грудной клетки в обеих плевральных полостях, больше слева, определяется свободная жидкость (слева до переднего отрезка 4 ребра), судить о состоянии лёгочной ткани за жидкостью не представляется возможным. Корни лёгких уплотнены. Сердце горизонтально расположено, дуга аорты фрагментарно обызвествлена.
При исследовании функции внешнего дыхания: ЖЕЛ 85 %, ОФВ1 78 %, МОС 25-143 %, МОС 50-88 %, МОС 75-52 %, ОФВ1/ЖЕЛ 76 % – отмечено умеренное снижение скоростных потоков на уровне мелких бронхов.
Учитывая наличие у больной выраженной одышки, большого количества жидкости в плевральных полостях, 12.02.2007 г была выполнена плевральная пункция, при которой эвакуировано около 750 мл светлой жидкости, направленной на общее, цитологическое, микробиологическое исследования, а также исследование на МБТ методом люминесцентной микроскопии, ПЦР.
Анализ плевральной жидкости соответствовал транссудату: удельный вес 1010, цвет соломенно-жёлтый, белок 0,980 д, проба Ривальта сомнительная, билирубин положительная, рН 8,0, глюкоза 150 мг%, лейкоциты 60-80 в п/зр., эритроциты (свежие) 40-60 в п/зр., клетки мезотелия – много; атипичные клетки, ВК, флора – не найдены, лимфоциты 74 %, нейтрофилы 25 %, эозинофилы 1 %, встречаются клетки с выраженной дистрофией. При бактериологическом анализе роста микрофлоры нет, микобактерии туберкулеза методом ПЦР, люминесцентной микроскопии не обнаружены.
По данным рентгенологического и КТ-исследований после выполненной пункции сохранялось незначительное количество жидкости в левой плевральной полости. Патологии со стороны паренхимы лёгких и органов средостения не выявлено.
Непосредственно после эвакуации жидкости из плевральной полости состояние больной значительно улучшилось: одышка практически не беспокоила, «свисты» и «хрипы» в грудной клетке не отмечались, синюшность лица и набухание шейных вен в положении лежа не регистрировались. Состояние сохранялось стабильным на протяжении дальнейшего пребывания в стационаре на фоне проводимой симптоматической терапии: верошпирон 50 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, эгилок 100 мг/сут, курс лечебной дыхательной гимнастики.
Таким образом, по результатам проведённого обследования на первый план выступало поражение сердца с развитием хронической сердечной недостаточности. В связи с этим в круг дальнейшего дифференциально-диагностического поиска были включены ИБС (возможный перенесённый безболевой инфаркт миокарда), поражение сердца при системных заболеваниях соединительной ткани, паранеопластическое поражение сердца, поражение сердца при системных болезнях накопления (в первую очередь, системном амилоидозе). Параллельно необходимо было исключить гипотиреоз, а также уточнить природу поражения почек.
При ЭхоКГ, выполненной после эвакуации жидкости из левой плевральной полости, впервые отмечена незначительная гипертрофия межжелудочковой перегородки до 1,1 см. Сохранялось нарушение диастолической функции левого желудочка по псевдонормальному типу (Е/А = 2,38). Обращал на себя внимание низкий ударный объём (42 мл). Таким образом, первоначальная гипотеза о компрессии левого желудочка большим количеством жидкости в левой плевральной полости оказалась несостоятельной.
В связи с изменениями на ЭКГ в сочетании с отсутствием нарушения локальной сократимости по данным повторной ЭхоКГ, для исключения очагового поражения миокарда была проведена перфузионная томосцинтиграфия миокарда: полость желудочков не расширена, визуальные признаки гипертрофии миокарда не выражены; аномальные очаги внекардиального накопления РФП в органах и тканях на исследованном уровне не отмечены; признаки очагового (рубцового) поражения миокарда не выявлены. Данный результат перфузионной томосцинтиграфии миокарда позволил отвергнуть предположения о перенесённом безболевом инфаркте миокарда как причины поражения сердечной мышцы.
Практически одновременно был исключен гипотиреоз: гормоны щитовидной железы у больной были в пределах нормы: Т3 (своб.) 3,49 пг/мл (нормальные значения 2,5-5,8), Т4 (своб.) 13,0 пмоль/л (нормальные значения 9,0-23,2), ТТГ 2,32 МЕ/л (нормальные значения 0,36-4,84), АТ к ТПО 20,0 МЕ/мл (нормальные значения 0-30).
Для исключения поражения сердца при системных заболеваниях соединительной ткани были проведены иммунологические исследования крови: уровни иммуноглобулинов находились в пределах допустимых значений, антистрептолизин-О не обнаружен, СРБ 0,88 мг/дл (нормальные значения 0-0,8) (в динамике отрицательный), ревматоидный фактор не повышен; маркеры системных васкулитов были в пределах нормы (cANCA (АТ к протеиназе 3) 2,98 ед/мл (нормальные значения 0-5), рANCA (АТ к миелопероксидазе) 0 ед/мл (нормальные значения 0-5); АТ к кардиолипину: IgM 1,41 МЕ/мл (нормальные значения 0-7), АТ к КЛ: IgG 1,46 МЕ/мл (нормальные значения 0-10), комплемент 28,6 гем. ед. (нормальные значения 20-40), LE-клетки не обнаружены.
В связи с жалобами на онемение пальцев рук проведена реовазография, при которой выявлено выраженное снижение амплитуды пульсового кровенаполнения в дистальных и проксимальных отделах и признаки застойных явлений в венозной системе нижних конечностей, а также выраженная сосудистая асимметрия на кистях с признаками повышения сосудистого тонуса d
Учитывая явную системность поражения, снижение массы тела за последнее время на 6 кг, был проведен онкопоиск, так как нельзя было исключить паранеопластического характера данных симптомов.
По данным УЗИ органов брюшной полости: почки обычно расположены, нормальных размеров, паренхима до 17-18 мм, повышенной эхогенности, с достаточно ровными контурами, дилатации ЧЛС и теней конкрементов не выявлено, область надпочечников не изменена, данных за наличие объёмных образований не получено.
В повторных анализах мочи по Нечипоренко сохранялась эритроцитурия (однократно было отмечено её повышение до 41000/мл); однократно отмечена лейкоцитурия до 6000/мл при отсутствии цилиндров. При проведении пробы Реберга выявлено некоторое снижение фильтрации до 64-51 мл/мин и реабсорбции до 97,3-97,7 %.
В связи с изменениями осадка мочи и мочеобразующей функции почек, а также, учитывая выявление повышенной эхогенности паренхимы почек по данным УЗИ брюшной полости, была выполнена КТ органов брюшной полости: почки обычно расположены, нормальных размеров и формы, с чёткими контурами. Почечные артерии отходят от аорты в типичном месте, заполняются контрастным препаратом. Паренхима почек неоднородна, обычной плотности с нечёткими участками снижения накопления контрастного препарата в паренхиматозную фазу. ЧЛС не расширена, конкременты не выявлены. Печень и селезёнка без особенностей. Надпочечники увеличены. В теле правого надпочечника определяется округлое образование размерами 25 × 18 мм жировой плотности, накапливающее контрастный препарат (плотность до контрастирования – 6 ед. Н., после введения контрастного препарата – до 47 ед. Н.) Подобное образование размерами 27 × 22 мм определяется в теле левого надпочечника – функционирующие аденомы? Забрюшинные лимфоузлы не увеличены. Аорта и нижняя полая вена не изменены. Было подтверждено поражение паренхимы почек, а также выявлены двусторонние образования надпочечников.
Для уточнения характера нарушения функции почек была проведена динамическая сцинтиграфия почек: накопление индикатора достаточной интенсивности, асимметричное, в области синуса левой почки неоднородно снижено, клиренс паренхимы своевременный с обеих сторон, чашечно-лоханочная система не расширена. Мочеточники не визуализируются, задержка индикатора, расширение, девиация не отмечены. Ренограммы функционального типа, симметричны, близки по амплитуде, не изменены. Умеренно замедлен пассаж мочи из лоханки правой почки. Заключение: накопительно-выделительная функция почек сохранена, умеренные нарушения уродинамики из лоханки правой почки.
При исследовании онкомаркеров было отмечено повышение уровня маркера СА-125: 159,5 Ед/мл (нормальные значения 0-35), свойственное злокачественной опухоли яичников, но при УЗИ органов малого таза данных за объёмное образование в области яичников не получено, выявлена миома матки малых размеров (18 мм). При маммографии – фиброзно-кистозная мастопатия. Больная консультирована гинекологом: диагностирована миома матки в сочетании с эндометриозом, спаечный процесс в малом тазу. При повторных исследованиях уровень СА-125 составил 53 Ед/мл.
В связи с выявленными на КТ органов брюшной полости двусторонними образованиями надпочечников, больная была консультирована хирургом-эндокринологом доц. Л.И. Ипполитовым: признаков функциональной активности и злокачественной природы образований нет; учитывая их небольшие размеры, маленькую нативную плотность, рекомендовано динамическое наблюдение, КТ через 6 месяцев.
Также больной была выполнена сигмоскопия: сигмовидная кишка со сглаженными складками и «ломанным» сосудистым рисунком от ануса до 40 см – картина катарального проктосигмоидита; вышележащих отделов слизистая не изменена.
Проведенное обследование не выявило опухолевого роста, который мог бы привести к развитию паранеопластических реакций. Вместе с тем обращала на себя особое внимание полиорганность поражений с вовлечением сердца (выраженные ЭКГ-изменения в сочетании с диастолической дисфункцией), почек (протеинурия, изменения осадка мочи), гидроторакс (транссудат) и гидроперикард, что с большой долей вероятности, при исключении иных причин, заставляло предположить наличие у больной системной болезни накопления (в первую очередь, системного амилоидоза). Для морфологической верификации амилоидоза была взята биопсия слизистой десны и прямой кишки на амилоид.
Учитывая то, что в ходе проведенного обследования не было обнаружено достоверных признаков злокачественного новообразования, хронических воспалительных и ревматических заболеваний, наиболее вероятным представлялось наличие у больной первичного амилоидоза. Больная была обсуждена с проф. В.И. Маколкиным, который с уверенностью поддержал данную концепцию и рекомендовал провести повторное ЭхоКГ на аппарате с более высокой разрешающей способностью.
При повторном ЭхоКГ, выполненном проф. В.П. Седовым, выявлена значительная гипертрофия межжелудочковой перегородки до 1,5 см и задней стенки левого желудочка до 1,3 см, диастолическая дисфункция левого желудочка по рестриктивному типу, незначительное количество жидкости в полости перикарда. Особое внимание обращало на себя наличие гиперэхогенных включений в толще миокарда, придающих ему «блестящий» или «сальный» вид (рис. 2-3). С учётом данных ЭКГ (низкий вольтаж зубцов в стандартных отведениях, узкий патологический зубец Q в отведениях V1-5), ЭхоКГ-картина была типична для варианта рестриктивной кардиомиопатии (инфильтративной); вероятнее всего, амилоидоза сердца.
В это же время были получены данные биопсии слизистой десны и прямой кишки, в которых амилоида обнаружено не было. Несмотря на это, мы все же склонялись к диагнозу первичного амилоидоза с поражением сердца и почек. Эту же точку зрения после консультации больной высказал к.м.н. В.В. Рамеев, сотрудник Клиники терапии и профзаболеваний им. Е.М. Тареева, занимающийся проблемами амилоидоза, и сделал следующее заключение: «Сочетание рестриктивной кардиомиопатии с поражением почек (протеинурия, сохранная функция почек), кожным геморрагическим синдромом (периорбитальная пурпура) и М-градиентом в крови с высокой вероятностью позволяет обсуждать диагноз AL-амилоидоза системного. Незначительное повышение СРБ позволяет сомневаться в наличии миеломной болезни и с большей долей вероятности предполагать первичный характер амилоидоза. Однако необходимо проведение стернальной пункции (с подсчётом плазматических клеток), иммуноэлектрофореза с применением иммунофиксации, рентгенографии плоских костей. Тенденция к снижению веса вероятнее всего, обусловлена периферической амилоидной нейропатией, с связи с чем больную необходимо проконсультировать у невролога. Для дополнительной морфологической верификации амилоидоза провести биопсию кожи и подкожной клетчатки передней брюшной стенки».
Дальнейшее обследование показало, что при рентгенографии костей свода черепа и костей таза патологических изменений не выявлено. Больная была консультирована неврологом: данных за полинейропатический синдром не получено. При исследовании пунктата костного мозга, полученного при стернальной пункции, было выявлено незначительное повышение количества плазматических клеток до 3,9 %, что не являлось диагностическим критерием миеломной болезни, однако весьма характерно для первичного AL-амилоидоза.
При исследовании белковых фракций крови обращало на себя внимание повышение альфа-2 глобулинов до 15,3 %, и снижение гамма-глобулинов до 5,4 %; при последующих анализах был выявлен М-градиент 7,1-7,4 %.
При иммунохимическом исследовании белков сыворотки и мочи выявлена моноклональная секреция Gvм (4,8 г/л) и белка Бенс-Джонса vм (следы); уровень нормальных иммуноглобулинов не снижен; воспалительная диспротеинемия по данным денситограммы и уровню СРБ (6,8 мг/л при норме до 6 мг/л); небольшое повышение содержания β2 микроглобулина в сыворотке (2,6 мг/л при норме до 2,4 мг/л); неселективная клубочковая протеинурия. Полученные данные также характерны для первичного AL-амилоидоза.
В биоптате подкожной жировой клетчатки в сосочковом слое дермы по ходу коллагеновых волокон отмечено отложение амилоида, окрашиваемого и дающего поляризацию. После обработки дополнительных срезов методом щёлочного гуанидина с последующей окраской конго красным излучением в обычном и поляризованном свете обнаружено: конгофилия амилоидных масс и их свойство двойного лучепреломления исчезает через 1 минуту от начала инкубации. Вместе с тем следует отметить, что данный метод типирования амилоида является приблизительным и не позволяет дать точного ответа. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. В настоящее время в нашей стране он практически недоступен; планируется его выполнение в специализированной клинике в Германии.
Таким образом, учитывая клиническую картину: преимущественное поражения сердца и почек, в сочетании с наличием параорбитальных геморрагий, возрастом – старше 40 лет, картиной костного мозга, наиболее вероятно у больной имеет место первичный AL – амилоидоз. Семейный амилоидоз маловероятен в связи с отсутствием сенсорно-моторной невропатии и нарушения вегетативных функций. Данных за миеломную болезнь не получено. Другие формы амилоидоза ещё менее вероятны.
С учётом данных анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований, окончательный диагноз был сформулирован следующим образом: Первичный AL-амилоидоз с поражением сердца и почек: диастолическая ХСН II-III (NYHA), амилоидная нефропатия, двусторонний гидроторакс, гидроперикард. Двусторонние аденомы надпочечников (?). Фиброзно-кистозная мастопатия. Миома матки в сочетании с эндометриозом.
На фоне проводимой в клинике терапии состояние больной оставалось стабильным: одышка практически не беспокоила, «свисты» и «хрипы» в грудной клетке не отмечались, синюшность лица и набухание шейных вен в положении лежа не регистрировались температура тела в пределах нормы, ЧСС 64-84 уд/мин, при аускультации лёгких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушивались. Однако при КТ грудной клетки сохранялось небольшое количество жидкости в плевральных синусах, изменения ЭКГ оставались без динамики, в анализах мочи сохранялась протеинурия и эритроцитурия.
В удовлетворительном состоянии больная была выписана со следующими рекомендациями:

После выписки из Клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова больная была госпитализирована в клинику терапии и профзаболеваний им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, где ей был проведен первый курс специфической терапии амилоидоза мелфаланом в дозе 0,15 мг/кг/сут в сочетании с преднизолоном 0,8 мг/кг/сут. Отмечена хорошая переносимость препаратов, стойкое удовлетворительное состояние больной, отсутствие ухудшения функции почек. Планируется проведение повторных курсов химиотерапии.
Проблема лечения амилоидоза сердца имеет крайне важное значение в терапии амилоидоза в целом, поскольку является фактором, непосредственно влияющим на качество жизни и прогноз этих пациентов. Рестриктивный тип нарушения гемодинамики, сам по себе, определяет прогноз пациента, поскольку является важнейшим предиктором сердечно-сосудистой смертности [4, 5]. Клиническая значимость поражения сердца, непосредственно связана с длительностью заболевания и степенью выраженности поражения миокарда, которые в свою очередь зависят от типа амилоидоза. Лечение амилоидоза в целом, как и амилоидоза сердца, в частности, носит патогенетический характер и, поэтому, определяется типом амилоидоза. По сути, терапия направлена на торможение амилоидогенеза.
Воздействие на амилоидогенез при AL-амилоидозе, так же как и при других плазмоклеточных дискразиях, осуществляется путём подавления в костном мозге клона плазматических клеток, синтезирующих белок-предшественник, которым являются лёгкие цепи иммуноглобулинов. С этой целью применяются различные схемы полихимиотерапии. На сегодняшний день накоплены данные об эффективности перорального приёма мелфалана в сочетании с преднизолоном или высоких доз химиотерапевтических препаратов с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток, однако у пациентов, страдающих AL-амилоидозом с поражением сердца выживаемость значительно хуже [6, 7].
На примере представленной клинической демонстрации видно, что патогенетическое лечение, начатое в соответствии с диагностированным типом AL-амилоидоза, направлено на торможение процесса амилоидогенеза и, следовательно, замедление/предотвращение прогрессирования заболевания, однако оно почти не влияет на регрессирование симптоматики заболевания, поскольку отложение амилоида в тканях – малообратимый процесс. Тяжесть состояния пациентки обусловлена развитием декомпенсированной диастолической сердечной недостаточности на фоне рестриктивной амилоидной кардиомиопатии. Как известно, диастолическая СН в большей степени, чем систолическая СН коррелирует с тяжестью состояния пациентов, толерантностью к физическим нагрузкам и, как следствие, качеством жизни [8]. Терапия диастолической СН, развившейся на фоне амилоидного поражения миокарда, является одним из «краеугольных камней» проблемы амилоидоза в целом, поскольку определяет не только качество жизни, но и прогноз при этом заболевании. По сути, лечение сводится к симптоматическому лечению диастолической СН.
Лечение диастолической СН на сегодняшний день – одна из самых актуальных проблем в кардиологии, прицельное изучение которой широкое распространение получило только в последние десятилетия. Это обусловлено её большой социально-экономической значимостью: смертность от диастолической СН составляет 5-12 % в год [9].
Традиционно, терапия диастолической СН проводится по общим принципам лечения более изученной систолической СН, которая включает в себя в качестве патогенетической терапии, нейрогормональные модуляторы (ИАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АТII), бета-адреноблокаторы и антагонисты альдостероновых рецепторов) и как симптоматическую терапию – диуретики и сердечные гликозиды.
Воздействие на диастолическое наполнение теоретически возможно посредством воздействия на две основные составляющие диастолы – активную релаксацию и пассивные (жесткостные) свойства миокарда. Практически, на сегодняшний день, воздействие на активную релаксацию представляется весьма сомнительным. Что касается «жёсткости» миокарда, то при диастолической СН она обусловлена развитием фиброза за счёт избыточного накопления фибриллярного белка коллагена в интерстициальном матриксе. Этот процесс ремоделирования миокарда индуцируется в основном повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через эффекты ангиотензина II и альдостерон. Следовательно, в патогенетическом лечении диастолической СН основной акцент делается на ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты альдостерона. При амилоидной миокардиопатии «жёсткость» миокарда обусловлена накоплением в интерстициальном матриксе другого фибриллярного белка – амилоида. Этот процесс напрямую связан с амилоидогенезом и не зависит от активности РААС, поэтому терапия перечисленными выше группами препаратов представляется патогенетически неоправданной.
При поражении сердца по рестриктивному типу нарушается расслабление миокарда левого желудочка, что ведёт к уменьшению конечного диастолического объёма. В этой ситуации даже при сохранной ФВ уменьшается ударный объём и, следовательно, сердечный выброс, который, в свою очередь, определяет поддержание периферического артериального давления. Всё это приводит к артериальной гипотензии. Назначение ИАПФ и блокаторов рецепторов АТ II, особенно в целевых дозах для лечения сердечной недостаточности, ведёт к ещё большему усугублению гипотензии и вследствие этого часто становится практически невозможным. Кроме этого, при амилоидозе сердца есть ещё одна особенность клинической картины, которая осложняет и без того трудную задачу назначения этих групп препаратов ИАПФ: при первичном амилоидозе часто поражается вегетативная нервная система с развитием синдрома ортостатизма.
Бета-адреноблокаторы при лечении диастолической СН не влияют на податливость миокарда левого желудочка (ЛЖ) и только ухудшают процессы активной релаксации [6, 10, 11]. Назначение их оправдано только в фазу замедленной релаксации (Е/А Развитие диастолической СН всегда сопровождается последовательным повышением давления заполнения левого желудочка, возрастанием давления в левом предсердии (ЛП), увеличением давления в лёгочных венах и развитием застоя «по малому кругу», что во многом и обусловливает появление симптоматики хронической СН (одышка, снижение толерантности к физической нагрузке). Назначение диуретиков, снижающих давление наполнения левого желудочка, в данной ситуации вполне оправданно. Однако на стадии рестриктивных нарушений (крайняя степень снижения релаксации стенок ЛЖ), которые часто встречаются при амилоидозе сердца, поддержание наполнения ЛЖ кровью обеспечивается в основном за счёт высокого давления в ЛП. Следовательно, избыточный диурез, который может привести к чрезмерному снижению давления в ЛП, повлечёт за собой уменьшение объёма наполнения ЛЖ и снижение сердечного выброса, что усугубит явления СН. Таким образом, назначение мочегонных, направленное на улучшение клинического статуса пациента, должно проводиться с большой осторожностью, а поддержание «положительного диуреза» следует прекратить при появлении быстрой утомляемости во время физической нагрузки, что является в данной ситуации признаком «фиксации» сердечного выброса, вследствие падения давления в ЛП. Кроме того, терапия мочегонными при амилоидозе сердца ограничивается низким уровнем периферического артериального давления.
Показания для применения дигоксина достаточно противоречивы и требуют предельной осторожности, поскольку он связывается с экстрацеллюлярно расположенными фибриллами амилоида и может быть причиной повышенной чувствительности и токсичности [12, 13].
Таким образом, медикаментозное лечение СН, развившейся вследствие амилоидной кардиопатии, представляется сложной и практически нерешённой задачей. Амилоид, отложившийся в тканях и будучи по своей структуре фибриллярным белком, достаточно устойчив к резорбции (растворению) димексидом или фибриллексом, следовательно, лечение амилоидоза в основном направлено на торможение процесса амилоидогенеза. Именно поэтому в сложившейся ситуации особое значение придаётся ранней диагностике амилоидной кардиопатии, поскольку только при своевременно начатом воздействии на процесс амилоидогенеза в целом можно ожидать улучшения прогноза таких пациентов.

Литература
1. Walid Hassan, Hani Al-Sergani, Walid Mourad, Rashed Tabbaa. Amyloid Heart Disease // Tex Heart Inst J. 2005; 32: 2: 178-184.
2. Little W.C., Downes T.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance // Prog in Cardiovas Diseases. 1990; 32: 273-290.
3. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure // Eur Heart J. 1998; 19: 990-1003.
4. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности // Тер. Архив. 1994; 9: 3-7.
5. Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure // New Engl J Med. 1991; 325: 1557-1564.
6. Skinner M., Anderson J., Simms R., et al. Treatment of 100 pacients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicines versus colchicines only // Am J Med. 1996; 100: 290-298.
7. Kyle R.A., Gertz M.A., Greipp P.R.,et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicines alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicines // N Engl J Med. 1997; 336: 1202-1207.
8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т.,Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2000; 1: 2: 40-44.
9. Vasan R.S., Larson M.G., Benjamin E.J. et al. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and mortality in a population-based cohort // JACC. 1999; 33: 1948-1955.
10. Westermark P., Johansson B., Natvig J.B. Senile cardiac amyloidosis: evidence of two different amyloid substances in the ageing heart // Scand J Immunol. 1979; 10: 303-308.
11. Swanton R.H., Brooksby I.A., Davies M.J., Coltart D.J., Jenkins B.S., Webb-Peploe M.M. Systolic and diastolic ventricular function in cardiac amyloidosis: studies in six cases diagnosed with endomyocardial biopsy // Am J Cardiol. 1977; 39: 658-664.
12. Rubinow A.,Skinner M., Cohen A.S. Didoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy // Circulation 1981; 63: 1285-1288.
13. Cassidy J.T. Cardiac amyloidosis: two caces with digitalis sensitivity // Ann Intern Med. 1961; 55: 989-994.

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Создание и внедрение новых лекарственных средств в кардиологическую практику обусловлено необходимостью воздействия на патофизиологические механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства кардиоваскулярных нозологий [1].
Из средств, блокирующих РААС, наибольшее распространение получили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин II (АТ II) путем блокады АПФ. Однако по мере изучения биохимических основ гиперактивации РААС выяснилось, что эту реакцию катализирует не только АПФ, но и эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ИАПФ [2].
АПФ отвечает так же за процесс деградации брадикинина [3], в итоге при применении ИАПФ это вещество накапливается в организме, что, с одной стороны, дополняет гипотензивный эффект, а с другой – является причиной возникновения наиболее характерной побочной реакции – сухого кашля, являющегося самой частой причиной отказа больных от лечения [4].
Процесс разработки новых лекарственных веществ был направлен в русло поиска способов воздействия на ангиотензиновые рецепторы, а именно блокады АТ1-рецепторов, опосредующих негативные эффекты РААС – вазоконстрикцию, повышение синтеза и либерации альдостерона, адреналина и вазопрессина, увеличение реабсорбции натрия, редукцию почечного кровотока, пролиферацию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Блокада АТ2-рецепторов терапевтически нежелательна [5], поскольку ведёт к потере выгодных организму больного эффектов ангиотензина II – вазодилатации, повышения натрийуреза, либерации оксида азота, антипролиферативного действия (стимуляции апоптоза) [6]. В середине 90-х годов прошлого века в клиническую практику вошли блокаторы АТ1-рецепторов (сартаны), при применении которых удаётся сохранить и усилить благоприятные свойства АТ II, реализуемые через АТ2-рецепторы, чего невозможно достичь при использовании ИАПФ ввиду снижения концентрации АТ II.
В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению гипертонии сартаны (как и диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов) рекомендованы в качестве препаратов первого ряда при лечения АГ [7, 8].
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, n = 9193) [9], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследование включили пациентов в возрасте 55-80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. По истечении 1-2-недельного вводного периода приёма плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160-200 мм рт. ст. и диастолического АД – 95-115 мм рт. ст. были рандомизированы в группы приёма лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других ангигипертензивных препаратов, за исключением ИАПФ, сартанов и β-блокаторов.
При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола – у 104 больных (р = 0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р = 0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р = 0,205), а острый инфаркт миокарда – у 41 и 50 больных соответственно (р = 0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 – из группы атенолола (р = 0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 – получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных с СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно.
Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт. ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт. ст. от начальных показателей соответственно.
У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15 % соответственно, р = 0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10].
Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11].
Важно отметить, что у больных СД степень гликемии в группах приёма лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что приём лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12].
На фоне приёма лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29 % (р = 0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и её осложнений [13-15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.
В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, т. е. обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30 % [19]. Сартаны так же обращают на себя внимание в связи с необходимостью сохранения положительных эффектов АТ II при нефропатии, поскольку эти препараты селективно блокируют эффекты, опосредованные только АТ1-рецепторами.
Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании, в котором приняло участие 422 пациента с СД 2 типа и АГ. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115 ± 85 мг до 66 ± 55 мг (р = 0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина – с 7,0 ± 1,5 % до 6,6 ± 1,26 % (р = 0,001) [20].
RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan, n = 1513) стало крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим нефропротективные свойства сартанов при СД [21]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты 250 медицинских центров в 28 странах, страдающие АГ и СД 2 типа. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/г) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3-3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ИАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае, если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-ом месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3,4 года.
Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16 %. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25 % (р = 0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности – на 28 % (р = 0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40 % (р Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [22].
В исследовании RENAAL было также проанализировано влияние лозартана на частоту развития кардиоваскулярных катастроф и смертность. При лечении лозартаном риск госпитализаций по поводу обострения ХСН снижался на 32 % (р = 0,005), однако в плане сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта достоверных различий с группой сравнения выявлено не было. Это связано с тем, что из-за строгих критериев включения в исследовании не участвовали больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающие ХСН, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации на сердце) [23].
Представляет интерес возможность использования сартанов при ХСН, особенно у тех больных, которые по разным причинам не переносят ИАПФ. В исследование ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) [24] было показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4 %), чем у больных, получавших каптоприл (13,2 %, р = 0,002). Редукция риска смерти под влиянием лозартана произошла, в основном, за счёт снижения общей смертности. Приём препарата в группе лозартана был прерван у 12,2 % испытуемых (ни в одном случае причиной не был сухой кашель), а в группе каптоприла – у 20,8 % (p = 0,002).
Поскольку изучение влияния на смертность не было изначальной задачей исследования ELITE, было проведено исследование ELITE II [25], в котором специально оценивалось влияние лозартана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжёлых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II-IV стадией ХСН по классификации NYHA и с фракцией выброса 40 % и менее. При подведении итогов статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось, однако вновь было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплаентностью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7 % против 14,7 % в группе каптоприла, p Лозартан может предупреждать утяжеление течения ХСН у пациентов с СД 2 типа и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32 % (р = 0,005), что выдвигает его в число препаратов для профилактики декомпенсации сердечной деятельности [26, 27].
Благоприятные эффекты сартанов во многом опосредуются нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада АТ1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, которые повреждающе воздействуют на эндотелиоцит, а стимулирование АТ2-рецепторов способствует повышению локального синтеза оксида азота NO [28].
Клинические исследования больных АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелий-зависимая релаксация артерий за счёт увеличения синтеза NO, что нормализует местный сосудистый гомеостаз [29].
Итак, лозартан (Вазотенз) может быть с успехом использован при лечении АГ, ХСН, в том числе на фоне сопутствующей диабетической нефропатии и гиперурикемии. Применение препарата обеспечивает сохранность благоприятных эффектов ангиотензина II, не сопровождается повышением уровня брадикинина, что предопределяет лучшую переносимость терапии лозартаном в сравнении с ИАПФ их взаимозаменяемость без потери клинической эффективности.

Литература.
1. Karagiannis A., Mikhailidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? // Expert Opin Ther Targets. 2007; Feb; 11: 2: 191-205.
2. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8: 5: 381-385.
3. Ceconi C., Francolini G., Olivares A. et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE // Eur J Pharmacol. 2007; Dec; 22: 577: 1-3: 1-6.
4. Mukae S., Itoh S., Aoki S. et al. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough // J Hum Hypertens. 2002; Dec;16: 12: 857-863.
5. Siragy H.M. Angiotensin AT1 and AT2 receptors the battle for health and disease // Nephrol Dial Transplant. 2007; Nov; 22: 11: 3128-3130.
6. Toda N., Ayajiki K., Okamura T. Interaction of endothelial nitric oxide and angiotensin in the circulation // Pharmacol Rev. 2007; Mar; 59: 1: 54-87.
7. Whitworth J.A., Chalmers J. World health organisation-international society of hypertension (WHO/ISH) hypertension guidelines // Clin Exp Hypertens. 2004; Oct-Nov; 26: 7-8: 747-752.
8. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
9. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. 2004; Oct; 66: 4: 1714-1715.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2: 3: 581-590.
11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. 2007; Aug; 14: 116: 7: 700-705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J Hypertens. 2005; Apr; 23: 4: 891-898.
13. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr Med Chem. 2007;14: 17: 1879-1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20: 3: 369-379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин фармакол тер. 2003; 12: 3: 15-19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout // J Hypertens. 2001; Oct; 19: 10: 1855-1860.
17. Ramsay L.E., Williams B., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society // J Hum Hypert. 1999; 13: 569-592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345: 851-860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9: 2: 79-83.
20. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1: 85-89.
21. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med. 2001; 345: 861-869.
22. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18: 5: 1540-1546.
23. Carswell C.I., Goa K.L. Losartan in diabetic nephropathy // Drugs. 2003; 63: 4: 407-414.
24. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet. 1997; Mar; 15: 349: 9054: 747-752.
25. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. 2000; May; 6:355: 9215: 1582-1587.
26. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. Losartan: lessons learned from the RENAAL study // Expert Opin Pharmacother. 2006; Apr; 7: 5: 623-630.
27. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Журнал сердечная недостаточность. 2007; 8: 2.
28. Sosa-Canache B., Hernandez-Hernandez R., Armas-Padilla M.C. et al. Effect of losartan therapy on endothelial function in hypertensive patients // Am J Ther. 2007; Mar-Apr;14: 2: 166-171.
29. Flammer A.J., Hermann F., Wiesli P. et al. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension // J Hypertens. 2007; Apr; 25: 4: 785-791.

И.В. Дамулин

Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Ипидакрин (аксамон, NIK247, 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-циклопента [b] хинолина гидрохлорид моногидрат и др.) был синтезирован в СССР в институте азотной промышленности и продуктов органического синтеза под названием «амиридин» [4-6, 39]. В 1988 г. ипидакрин был разрешён к применению как стимулятор нервно-мышечной передачи для лечения заболеваний периферической нервной системы, а в 1990 – для лечения болезни Альцгеймера.
По своей структуре этот препарат является аминопиридином и напоминает такрин, однако обладает существенно меньшими побочными явлениями, включая гепатотоксичность, столь существенно ограничивающую использование такрина. Действие такрина основано на способности обратимо блокировать ацетилхолинтрансферазу, увеличивая, таким образом, содержание ацетилхолина в головном мозге. Положительный эффект на когнитивные функции возрастает с увеличением дозы препарата (максимально – до 160 мг/сут), однако лишь небольшое число больных могут переносить эти дозы без выраженных побочных эффектов. Биодоступность препарата составляет всего 5 %, поэтому для того, чтобы такрин достигал головного мозга, приходится использовать высокие дозы; к тому же препарат необходимо назначать не менее трёх раз в день [50, 47]. Таким образом, основной проблемой, связанной с такрином, является его токсичность. Этот препарат обладает дозо-зависимыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и дозо-независимой гепатотоксичностью, что требует мониторинга печёночных ферментов во время проведения лечения [30, 49]. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта возникают примерно у 1/4 больных, а клиническое улучшение отмечается лишь в трети случаев. На фоне лечения у 25 % больных уровень печёночных ферментов в 3 раза выше верхней границы нормы, у 7 % – в 10 раз выше и у 2 % – в 20 раз выше [47].
Поэтому вполне понятен интерес к препаратам, обладающим менее выраженными побочными эффектами. К этим препаратам относится и ипидакрин (аксамон). Основным показанием для назначения ипидакрина (аксамона) в клинической практике, учитывая способность ингибировать ацетилхолинэстеразу, является болезнь Альцгеймера. Причём этот эффект носит дозо-зависимый и обратимый характер [37, 39]. Ипидакрин быстро поступает в головной мозг, накапливается он преимущественно в коре больших полушарий и гиппокампе, структурах, которые наиболее подвержены поражению при болезни Альцгеймера [39].
Помимо ацетилхолинэстеразы ипидакрин способен ингибировать и другой фермент, разрушающий ацетилхолин – бутирилхолинэстеразу [39]. Несмотря на определенное химическое сходство, эти два фермента действуют раздельно и кодируются различными генами [39]. В центральной и периферической нервной системе мембраны клеток содержат и тот, и другой фермент, однако в эритроцитах содержится только ацетилхолинэстераза, а плазме крови – бутирилхолинэстераза [39]. При болезни Альцгеймера бутирилхолинэстераза выявлена в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и в стенке сосудов (при амилоидной ангиопатии). Предполагается, что этот фермент участвует в образовании сенильных бляшек [24]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что ингибирование бутирилхолинэстеразы сопровождается улучшением способности к обучению, памяти и зрительно-пространственных функций [24]. Было показано, что по мере прогрессирования болезни Альцгеймера активность ацетилхолинэстеразы в определенных участках головного мозга снижается, а активность бутирилхолинэстеразы – повышается [24]. Учитывая этот факт, представляется более предпочтительным, особенно на поздних стадиях заболевания, назначение препаратов, способных ингибировать и ацетилхолинэстеразу, и бутирилхолинэстеразу, – ингибирование только ацетилхолинэстеразы может быть недостаточным для достижения необходимого терапевтического эффекта.
Предполагается влияние ипидакрина не только на ацетилхолинергическую систему, но также на ГАМК-ергическую систему [45] и обмен катехоламинов [5, 6].
Ипидакрин также рассматривается в качестве препарата, способного влиять на процессы пластичности. Возможно, что это связано с особенностями его действия. Существуют различные подтипы М-холинергических рецепторов, при этом при болезни Альцгеймера М1-рецепторы остаются относительно сохранными, в то время как патологические изменения в основном затрагивают пресинаптически расположенные М2-рецепторы [21, 39, 42]. Ипидакрин обладает свойствами частичного агониста М2-холинергических рецепторов, которые располагаются в нервной и кардиальной ткани [5, 6, 38, 39]. Именно с этими свойствами ипидакрина, отличающими его эффект от эффекта такрина, связывают способность ипидакрина влиять на механизмы нейропластичности, отражением которых является изменение длиннолатентных потенциалов нейронов СА1 области гиппокампа [38, 39]. Этот эффект также носит дозо-зависимый характер. Для сравнения, влияние такрина на холинергические рецепторы проявляется лишь при использовании больших доз препарата [33].
В силу своего химического строения (ипидакрин является производным 4-аминопиридина) этот препарат способствует высвобождению ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов и влияет на K- и Na-каналы [4-6, 39, 40]. Кроме того, опосредованно увеличивается скорость вхождения ионов кальция в терминаль аксона [16]. Блокада К-каналов вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения импульса, что в свою очередь обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель [5]. С влиянием на Na-каналы связывают слабые седативные и анальгезирующие свойства ипидакрина [7]. Впрочем, эффект ипидакрина на ионные каналы, по мнению некоторых авторов, основанных на фрагментарных экспериментальных исследованиях, считается клинически не значимым [39, 40].

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и деменции
В настоящее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы рассматриваются как препараты с наиболее доказательной базой в плане коррекции когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [6, 8, 17, 18, 26, 46]. Эта группа препаратов рекомендована для лечения лёгких и умеренных стадий данного заболевания (оценка по шкале MMSE от 10 до 26 баллов) [26, 28, 31, 32, 36].
Центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны как в отношении нарушений памяти, других когнитивных функций, так и в отношении нейропсихиатрических симптомов, таких как нарушения сна, галлюцинации и бред [8]. Постоянное применение препаратов данной фармакологической группы способствует значительному увеличению продолжительности времени относительной функциональной самостоятельности пациентов с болезнью Альцгеймера [8]. Кроме того, на ранних стадиях заболевания ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут оказывать и патогенетическое действие, восстанавливая характерный для болезни Альцгеймера центральный ацетилхолинергический дефект [6, 17, 18]. Также возможно их нейропротективное действие, связанное с влиянием на амилоидогенез [6, 17, 18]. Так, центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы снижают отложение бета-амилоида, белка, которому придаётся особое значение в патогенезе болезни Альцгеймера [22]. Возможно, что эти препараты обладают не только симптоматическим эффектом, но также способны влиять на естественное течение болезни Альцгеймера. Это означает, что у больных на фоне терапии более продолжительный период времени тяжесть когнитивного дефекта будет соответствовать лёгкой или умеренной, но не тяжёлой степени деменции. Во всяком случае, пациенты, которым проводилось курсовое лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, более продолжительный период времени могут находиться в домашних условиях, их состояние не требует госпитализации в дома инвалидов [41]. Таким образом, повышается качество жизни больных, а также снижаются затраты по уходу за ними.
Ацетилхолинергический дефицит также имеет важное значение в генезе когнитивных нарушений при деменции с тельцами Леви [13, 19, 25]. Предполагается, что деменция с тельцами Леви имеется у 14-20 % больных с деменцией [44], первоначально ошибочный диагноз болезни Альцгеймера выставляется 12-27 % больных [27]. Помимо рекомендованного термина «деменция с тельцами Леви» в литературе для обозначения этого типа деменции используются термины: «болезнь диффузных телец Леви», «деменция с тельцами Леви», «сенильная деменция типа телец Леви» и др. Уже это отсутствие терминологического согласия отражает сложность и неоднозначность проблемы. Тельца Леви являются характерным признаком болезни Паркинсона, при этом заболевании они локализованы в субкортикальных структурах – чёрном веществе, голубом пятне, дорсальном ядре блуждающего нерва и базальном ядре Мейнерта. Термин «болезнь диффузных телец Леви» отражает ситуации, при которых тельца Леви широко распространены как в коре, так и в субкортикальных структурах – при минимальной выраженности или отсутствии характерных для болезни Альцгеймера патоморфологических изменений (нейрофибриллярные клубочки, отложение бета-амилоида). При деменции с тельцами Леви наибольшая концентрация телец Леви отмечается в коре височных и лобных долей, а также в базальных ганглиях, включая чёрное вещество, миндалевидное ядро, голубое пятно, гипоталамус и базальное ядро Мейнерта. При этом заболевании снижение активности ацетилхолинтрансферазы, маркера холинергической активности, выявлено в корковых отделах всех долей головного мозга, причём степень снижения активности ацетилхолинтрансферазы в области височных долей коррелирует с выраженностью когнитивных расстройств [20]. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы считаются весьма перспективными для лечения не только болезни Альцгеймера, но и деменции с тельцами Леви [13, 19, 23, 25, 32, 35, 43]. При этом заболевании противопаркинсонические препараты (в основном, препараты леводопы) используются с осторожностью [25], не рекомендуется назначать агонисты допамина из-за высокого риска развития психозов [23]. Важно заметить, что если у пациента не отмечается положительного эффекта от одного ингибитора ацетилхолинэстеразы, то перевод его на другой препарат из этой же группы может привести к положительному результату [35, 48].

Ипидакрин (аксамон): результаты экспериментальных исследований
Многочисленные экспериментальные исследования на грызунах показали, способность ипидакрина улучшать различные составляющие мнестической деятельности [39, 45, 51, 55]. В частности, на фоне назначения этого препарата у экспериментальных животных со скополамин-обусловленными нарушениями памяти улучшалось выполнение теста пассивного избегания [39, 45, 51, 54]. В основе этого лежит положительное влияние ипидакрина на ацетилхолинергическую систему. Уже через 30 минут после перорального приёма препарата отмечено значимое снижение активности ацетилхолинэстеразы в коре головного мозга (включая кору лобных отделов) у крыс и повышение концентрации ацетилхолина в межклеточной жидкости [34, 39], а через час снижение достигает 32 % [34]. Длительность этого эффекта после однократного приёма составляет не менее трёх часов [34]. Повышение концентрации ацетилхолина отмечено также в области гиппокампа [39].
Следует заметить, что положительный эффект ипидакрина проявлялся не только при использовании скополамина, но и других веществ, способных неблагоприятно действовать на ацетилхолинергическую систему, включая фенциклидин [39, 45, 55]. При этом положительный эффект был вполне сопоставим с эффектом такрина, а по некоторым данным, превосходил его почти в 30 раз [39]. В отличие от такрина, который не показал положительного влияния на мнестические функции при отсроченной амнезии при постгипоксических поражениях, на фоне назначения ипидакрина мнестические функции улучшались как в остром, так и в отдалённом периоде после гипоксии [55]. Также, в отличие от такрина, в эксперименте было показано, что ипидакрин способен предотвращать возникновение мнестических расстройств [45]. С холинергическим эффектом связывают и уменьшение поведенческих нарушений [53].
Однако в исследованиях in vitro ингибирующий эффект ипидакрина на ацетилхолинтрансферазу составлял лишь треть от эффекта такрина [39]. Поэтому, высказывается мнение, что положительное влияние ипидакрина на скополамин-индуцированные нарушения памяти у экспериментальных животных не могут быть объяснены лишь его способностью ингибировать ацетилхолинтрансферазу, а объясняются иными механизмами действия [39].
Положительное влияние ипидакрина на мнестические функции экспериментальных животных существенно возрастает при повторных введениях этого препарата. Ещё одним отличием от такрина, впрочем, как и от других препаратов, действующих на ацетилхолинергическую систему, является существенно больший разрыв между клинически эффективной дозой – и дозой, вызывающей побочные явления [39, 54]. Подобная селективность действия весьма существенна, поскольку основной контингент пациентов с болезнью Альцгеймера – это лица пожилого и старческого возраста, у которых ятрогенные аспекты лечения, назначаемого по различным показаниям, актуальны как ни в какой другой возрастной группе.
Важно заметить, что несомненным достоинством ипидакрина является его меньшая способность вызывать толерантность к лечению при повторных назначениях [39].

Ипидакрин (аксамон): результаты клинических исследований
Ипидакрин рассматривается как весьма перспективный препарат для лечения болезни Альцгеймера, особенно на ранних стадиях патологического процесса [2-4, 6, 10]. В то же время, есть данные, свидетельствующие о большей эффективности ипидакрина при умеренной, а не при лёгкой деменции [15]. На стадии тяжёлой деменции препарат считается малоэффективным [4], что, впрочем, характерно и для подавляющего большинства лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время при тяжёлых деменциях. Обычно ипидакрин назначается в дозе от 40 до 80-100 мг/сут (средняя доза – 60 мг/сут), длительность курсового лечения – не менее 2 месяцев, при этом подчёркивается благоприятное действие препарата и на когнитивные функции, и на поведение больных [4-6, 14]. В частности, на фоне терапии уменьшается спутанность сознания больных [4]. В указанных терапевтических дозах препарат хорошо переносится и не вызывает серьёзных побочных эффектов [4].
Следует заметить, что оптимальная продолжительность курса терапии центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы до настоящего времени не установлена [26]. Продолжительность приёма этой группы препаратов целиком определяется сохранением положительного эффекта и может составлять 6-12 месяцев и более. Поэтому представляется важной периодическая оценка эффективности препарата, особенно у больных, которым он назначен в минимальной дозе. Отмену ингибитора ацетилхолинэстеразы проводят в случае, когда положительный эффект перестает быть клинически явным. Оценивая положительный эффект того или иного лекарственного средства при болезни Альцгеймера, необходимо учитывать прогредиентный характер течения этого заболевания. Поэтому стабилизация процесса или даже медленно развивающееся минимальное ухудшение в некоторых случаях может считаться эффектом положительным, поскольку само по себе естественное течение заболевания (в том числе на фоне приёма плацебо) проявляется значительным усугублением когнитивного дефекта. Таким больным – при хорошей переносимости препарата – можно продолжать терапию.
Эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечается в среднем у 40-50 % пациентов с болезнью Альцгеймера [18]. Положительный эффект ипидакрина на когнитивные функции при болезни Альцгеймера отмечается более чем у половины больных [6].
Исследование, проведенное Е.Е. Букатиной и др. [2, 3], показало дозо-зависимое положительное влияние ипидакрина на когнитивную сферу больных. В это исследование были включены 88 больных (74 пациента получали ипидакрин, 14 составили контрольную группу), большая часть вошедших в исследование пациентов была в возрасте 70 лет и старше. Препарат назначался в суточной дозе от 20 до 80 мг. Оценка эффективности лечения проводилась с использованием целого набора шкал, отражавших клинический статус больных и активность в повседневной жизни. Как показало двойное слепое исследование, на фоне терапии ипидакрином отмечается улучшение когнитивных функций по сравнению с плацебо (соответственно у 37,6 % и 6,6 % больных). У ряда больных улучшение наступало спустя 3-4 месяца от начала приёма ипидакрина. Важно заметить, что это улучшение наблюдалось как при лёгкой/умеренной степени деменции, так и при тяжёлом когнитивном дефекте. Отражением положительной динамики в состоянии больных было не только улучшение при выполнении нейропсихологических тестов (нередко подобные изменения имеют лишь «лабораторную значимость»), но и улучшение качества жизни больных, снижение нагрузки на окружающих, связанной с необходимостью ухода.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном С.И. Гавриловой и др. [5, 6], ипидакрин назначался в суточной дозе 80 и 40 мг, в каждую из групп вошли по 20 пациентов с болезнью Альцгеймера, в группу контроля, получавшую плацебо, вошли также 20 больных. Длительность лечения составила 70 дней. К моменту окончания терапии (70-й день) отчётливый терапевтический эффект наблюдался у пациентов, получавших ипидакрин, по шкале общего клинического впечатления, Краткой шкале оценки психической сферы (MMSE) и шкале ADAS-cog. При этом по шкале ADAS-cog улучшение в состоянии больных отмечено к 14-му дню терапии, что свидетельствует о раннем терапевтическом эффекте ипидакрина уже на начальном этапе лечения. Статистически значимая положительная динамика показателей активности больных в повседневной жизни (гигиенические навыки, способность к самообслуживанию – приём пищи, одевание, уход за собой, физическое передвижение и т. д.) отмечена только у больных, получавших 80 мг препарата в сутки (для сравнения – у пациентов, получавших плацебо, эти параметры сохранились на прежнем уровне) [5]. Выраженное и умеренное улучшение отмечено почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг/сут), а не при низких (20 мг/сут) дозах ипидакрина [6].
Важно заметить, что при болезни Альцгеймера ипидакрин может с успехом использоваться совместно с другими препаратами. Так, по данным, полученным И.Ф. Рощиной и др. [15], эффективность терапии ипидакрином возрастает при проведении у этих же больных предварительного курса церебролизина. Улучшение в состоянии больных отмечено как в регуляторной, так и операциональной сфере. При этом на фоне сочетанной терапии выявлена положительная динамика по параметрам, отражающим состояние переднелобных и глубинных отделов головного мозга.
Несмотря на то, что основным показанием для назначения ипидакрина считается болезнь Альцгеймера, этот препарат может использоваться и при сосудистой деменции [4]. В настоящее время показано, что центральный холинергический дефицит отмечается не только при смешанной деменции, но и при сосудистой деменции [29]. Предполагается, что при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции и смешанной деменции имеется ряд сходных патогенетических механизмов. В этой связи любопытно заметить, что ипидакрин используется и при ишемическом инсульте [12]. На фоне терапии отмечено повышение эффективности проводимых реабилитационных мероприятий, наиболее существенная динамика отмечена в двигательной сфере, у пациентов в большей степени происходило восстановление бульбарных функций [12].
Возможность применения ипидакрина, также как и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, при умеренных когнитивных нарушениях является предметом дискуссий, поскольку полученные к настоящему времени данные противоречивы [9, 11].
Ещё одним показанием для назначения ипидакрина являются заболевания периферической нервной системы, что обусловлено, в частности, способностью этого препарата улучшать нервно-мышечную проводимость [1, 7, 16]. Подчёркивается, что наиболее важными фармакологическими эффектами препарата являются стимуляция и восстановление нервно-мышечной передачи, восстановление проведения возбуждения в периферической нервной системе после её блокады различными агентами (травма, воспаление, действие местных анестетиков, некоторых антибиотиков, токсинов и др.), усиление сократительных ответов гладкомышечных органов на все агонисты, кроме хлорида калия [7].
При заболеваниях периферической нервной системы положительный эффект ипидакрина отмечен у 82,9 % больных, при этом хороший эффект наблюдался в 31,6 % случаев (для сравнения, в контрольной группе – в 10 % случаев) [7]. В частности, препарат с успехом используется в комплексной терапии невропатии лицевого нерва (паралич Белла) [1, 7]. На фоне лечения выявлено более значительное, чем при использовании прозерина, увеличение скорости проведения по поражённому нерву, а реакции перерождения нерва с формированием контрактур в мышцах лица отмечено не было [1]. Имеются данные, свидетельствующие об эффективности ипидакрина и при других заболеваниях периферической нервной системы, что подтверждается результатами электрофизиологических исследований [16]. У больных миастенией на фоне ипидакрина уменьшался птоз, слабость и утомляемость мимической и туловищной мускулатуры [7].

Побочные явления
Ипидакрин характеризуется хорошей переносимостью, что выгодно отличает его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [4-6, 39, 54]. В эксперименте были отмечены такие побочные эффекты, носящие дозо-зависимый характер, как миоз, гиперсаливация, гипотермия и тремор, что вполне объяснимо, учитывая механизм действия этого препарата [33, 54]. Клинически значимого эффекта на уровень глюкозы крови, что отмечается при использовании препаратов, действующих на центральную ацетилхолинергическую систему, не выявлено [52].
По данным клинических исследований, терапия ипидакрином не сопровождается возникновением серьёзных осложнений и побочных эффектов, также не отмечено существенной отрицательной динамики лабораторных данных и ЭКГ-показателей [1, 4, 5]. В отечественных исследованиях было установлено отсутствие гепатотоксического действия препарата при применении его в дозе 60-80 мг/сут [6]. По данным некоторых клинических исследований, на фоне приёма ипидакрина возможно возникновение побочных явлений в виде тошноты, изжоги, болевых ощущений в эпигастральной области, головокружения [1, 3, 16]. Следует заметить, что диспептические расстройства, обусловленные чрезмерной холинергической активацией, являются одним из наиболее частых побочных явлений при использовании не только ипидакрина, но и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [8].
Эти побочные явления – так же, как и при использовании других ингибиторов ацетилхолинэстеразы – носят дозо-зависимый характер и нередко после кратковременной отмены препарата его повторное назначение переносится хорошо [3].
В единичных случаях возможно развитие блокады ножки пучка Гиса [3]. Считается, что применение ипидакрина требует контроля за частотой сердечных сокращений в связи с его способностью вызывать брадикардию [6].
При назначении ипидакрина следует учитывать и то, что при наличии депрессии ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут усугублять её проявления [8].
Таким образом, ипидакрин (аксамон) представляется весьма эффективным средством как для лечения болезни Альцгеймера и ряда других заболеваний, проявляющихся нарушениями памяти и других когнитивных функций, так и для лечения заболеваний периферической нервной системы.

Литература
1. Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Бойко А.Н. Комплексное лечение невропатии лицевого нерва с применением нейромидина и антиоксидантной терапию // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6: 4: 199-2002.
2. Букатина Е.Е., Григорьева И.В. Эффективность амиридина на ранних этапах болезни Альцгеймера. /В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. М.: 1996; 19.
3. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Сокольчик Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа // Ж невропатол и психиатр 1991; 91: 9: 53-58.
4. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа). В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение. Рук-во для врачей / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М.: 2001; 9-79.
5. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003; 319.
6. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: новые терапевтические возможности // Consilium Medicum. 2004; 6: 2: 142-149.
7. Гехт Б.М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата // Доктор.Ру. Журн. совр. мед. 2003; 2: 3-5.
8. Захаров В.В. Нарушения памяти у пожилых // Русс. мед. журн. 2003; 11: 10: 598-601.
9. Захаров В.В. Умеренные когнитивные расстройства. Диагностика и лечение. // Русс. мед. журн. 2006; 14: 9: 685-688.
10. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций // Клин. фармакол. и терапия. 1994; 3: 4: 69-75.
11. Иллариошкин С.Н. Ранние (додементные) формы когнитивных расстройств // Consilium Medicum. 2007; 9: 2: 107-111.
12. Козелкин А.А., Сикорская М.В., Козелкина С.А. Опыт применения препарата нейромидин у больных с ишемическими инсультами в остром и раннем восстановительном периодах // Укр. вiстн. психоневр. 2004; 12: 2: 12-14.
13. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции с тельцами Леви // Consilium Medicum. 2006; 8: 8: 102-108.
14. Медведев А.В. Деменция. /В кн.: Справочник по диагностике и лечению заболеваний у пожилых / Под ред. Л.И. Дворецкого, Л.Б. Лазебника. М.: Новая Волна, 2000; 136-162.
15. Рощина И.Ф., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. и соавт. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование) // Ж. невролог. и психиатр. 1999; 99: 12: 43-46.
16. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Применение нейромидина в лечении заболеваний периферической нервной системы // Атмосфера. Нервные болезни. 2003; 3: 17-18.
17. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение // Русс. мед. журн. 2002; 10: 25: 1143-1146.
18. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение // Русс. мед. журн. 2006; 14: 9: 641-646.
19. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Преображенская И.С., Мхитарян Э.А. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения // Русс. мед. журн. 2003; 11: 10: 567-570.
20. Aarsland D., Mosimann U.P., McKeith I.G. Role of cholinesterase inhibitors in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies // J Geriatr. Psychiatr. Neurol. 2004; 17: 164-171.
21. Araujo D.M., Lapchak P.A., Robitaille Y. et al. Differential alteration of various cholinergic markers in cortical and subcortical regions of human brain in Alzheimer’s disease // J Neurochem. 1988; 50: 1914-1923.
22. Beach T.G., Walker D.G., Roher A.E., Potter P.E. Anti-amyloidogenic activity of cholinergic agents // Drug Dev. Res. 2002; 56: 242-247.
23. Benecke R. Diffuse Lewy body disease – a clinical syndrome or a disease entity? // J. Neurol. 2003; 250: Suppl 1: I/39-I/42.
24. Bullock R. The clinical benefits of rivastigmine may reflect its dual inhibitory mode of action: an hypothesis // Int. J. Clin. Pract. 2002; 56: 3: 206-214.
25. Byrne E.J. Treatment of Lewy body dementia. /In: Evidence-based Dementia Practice. Ed. by N.Qizilbash et al. -Oxford: Blackwell Sciences, 2002.; 608-614.
26. Cummings J.L. Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 56-67.
27. Dalrymple-Alford J. Comparative neuropsychology of Lewy body and Alzheimer’s dementia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2001; 70: 148.
28. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C. et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology 2001; 56: 1154-1166.
29. Erkinjunti T. Cognitive decline and treatment options for patients with vascular dementia // Acta Neurol. Scand. 2002;106: Suppl 178: 15-18.
30. Foster N.L., Petersen R.C., Gracon S.I. et al. An enriched-population, double-blind, placebo-controlled, crossover study of tacrine and lecithin in Alzheimer’s disease // Dementia. 1996; 7: 5: 260-266.
31. Freo U., Pizzolato G., Dam M. et al. A short review of cognitive and functional neuroimaging studies of cholinergic drugs: implications for therapeutic potentials // J. Neural. Transm. 2002; 109: 857-870.
32. Frisoni G.B. Treatment of Alzheimer’s disease with acetylcholinesterase inhibitors: bridging the gap between evidence and practice // J. Neurol. 2001; 248: 551-557.
33. Hunter A.J., Murray T.K., Jones J.A. et al. The cholinergic pharmacology of tetrahydroaminoacridine in vivo and in vitro // Brit. J. Pharmacol. 1989; 98: 79-86.
34. Ishii Y., Kojima J., Ikeda N., Kawashima K. Effect of NIK-247 on basal concentrations of extracellular acetylcholine in the cerebral cortex of conscious, freely moving rats // Jpn. J. Pharmacol. 1994; 66: 289-293.
35. Kaufer D.I. A case study in the treatment of dementia with Lewy bodies // Acta Neurol. Scand. 2004; 110: 73-76.
36. Kawas C.H. Early Alzheimer’s disease // New Engl. J. Med. 2003; 349: 1056-1063.
37. Kawashima K., Sato A., Yoshizawa M. et al. Effects of the centrally acting cholinesterase inhibitors tetrahydroaminoacridine and E2020 on the basal concentration of extracellular acetylcholine in the hippocampus of freely moving rats // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1994; 350: 523-528.
38. Kojima J., Onodera K. NIK-247 induces long-term potentiation of synaptic transmission in the CA 1 region of rat hippocampal slices through M2 muscarinic receptors // Gen. Pharmacol. 1998; 31: 297-300.
39. Kojima J., Onodera K., Ozeki M., Nakayama K. Ipidacrine (NIK-247): A review of multiple mechanisms as an antidementia agent // CNS Drug Rev. 1998; 4: 247-259.
40. Kojima J., Sugawara Y., Obara S. NIK-247 blocks voltage-dependent ionic currents in crayfish axon // Jpn. J. Pharmacol. 1991; 57: 545-552.
41. Lopez O.L., Becker J.T., Wisniewski S. et al. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’s disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002; 72: 310-314.
42. Mash D.C., Flynn D.D., Potter L.T. Loss of M2 muscarine receptors in the cerebral cortex in Alzheimer’s disease and experimental cholenergic denervation // Science. 1985; 228: 1115-1117.
43. McKeith I.G. Dementia with Levy bodies // Brit. J. Psychiatr. 2002; 180: 144-147.
44. Mitchell S.L. Extrapyramidal features in Alzheimer’s disease // Age Ageing. 1999; 28: 401-409.
45. Nabeshima T., Yoshida S., Nabeshima T. Effects of the novel compound NIK-247 on impairment of passive avoidance response in mice // Eur. J. Pharmacol. 1988; 154: 263-269.
46. O’Brien J.T., Ballard C.G. Drugs for Alzheimer’s disease. Cholinesterase inhibitors have passed NICE’s hurdle // Brit. Med. J. 2001; 323: 123-124.
47. Orgogozo J.-M. Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease. /In: Alzheimer’s Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. Paris, 1997; 34-42.
48. Overshott R., Burns A. A case study in the treatment of dementia with Lewy bodies. Invited comment //Acta Psychiatr. Scand. 2004; 110: 75-76.
49. Pendlebury W. Advances in the treatment of Alzheimer’s disease: the 970-61 study-tacrine efficacy and safety at higher doses. Updating of Alzheimer’s Disease / Editors: M. Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. Madrid: Alzheimer Espana, 1994; 107-117.
50. Traub M., Freedman S.B. The implication of current therapeutic approaches for the cholinergic hypothesis of dementia // Dementia. 1992; 3: 4: 189-192.
51. Ueki A., Miyoshi K. Effects of cholinergic drugs on learning impairment in ventral globus pallidus-lesioned rats // J. Neurol. Sci. 1989; 90: 1-21.
52. Uemura K., Yoshioka S., Surina-Baumgartner D. et al. Central nervous system-medited hyperglycemic effects of NIK-247, a cholinesterase inhibitor, and MKC-231, a choline uptake enhancer, in rats // Jpn. J. Pharmacol. 1999; 79: 113-115.
53. Yamamoto T., Ohno M., Yatsugi S. et al. Nootropic candidates inhibit head-twitches induced by mescaline in mice // Jpn. J. Pharmacol. 1992; 59: 419-421.
54. Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats // Eur. J. Pharmacol. 1993; 250: 117-124.
55. Yoshida S., Nabeshima T., Kinbara K., Kameyama T. Effects of NIK-247 on CO-induced impairment of passive avoidance in mice // Eur. J. Pharmacol. 1992; 214: 247-252.

Л.П. Ананьева

Институт ревматологии РАМН

По данным ВОЗ, болевые синдромы составляют одну из основных причин – от 11 до 40 % – обращений к врачу в системе первичной медицинской помощи. Особенно широко распространены среди взрослого населения хронические болевые синдромы в области опорно-двигательного аппарата. Хронические боли сопровождаются нарушением физиологических функций и психологическими проблемами и наносят огромный экономический ущерб обществу. В Европе потери, связанные с временной утратой трудоспособности при хронической боли, составляют 5 млрд. долларов ежегодно. Особенную озабоченность вызывают умеренные и сильные хронические боли, средняя частота которых в Европе достигает 19 %. Важно, что подавляющее большинство болеет длительно (более двух лет), а средняя продолжительность такого болевого синдрома составляет 7 лет [4]. При этом каждый пятый больной теряет работу, и у каждого пятого развивается депрессия, связанная с хронической болью.
В связи с огромным значением болевых синдромов в настоящее время боль расценивается как пятый жизненно важный симптомом. Одновременно с пульсом, артериальным давлением, температурой и числом дыханий, необходимо измерять и боль. Для измерения интенсивности боли предлагается использовать 10-сантиметровую полоску (линейку) – так называемую визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), по которой сила боли определяется больным в миллиметрах от 0 -«нет боли» до 100 мм – «самая сильная боль». Условно боль менее 40 мм считают слабой, выше 40 мм – умеренной, боль на 70-100 мм считают сильной. Медицинские работники должны рассматривать случаи некупируемой боли как «красный флаг» [3]. Несмотря на усилия, предпринимаемые во всём мире для лучшего распознавания и адекватного лечения боли, имеется много данных, свидетельствующих о недостаточном лечении боли. В случае назначения аналгетика, недостаточного для устранения боли, последняя сохраняется и начинает быстро нарастать за счёт суммации болевых стимулов и перевозбуждения проводящих боль нервных структур, в результате формируется трудно устранимый хронический болевой синдром. Нелечёные и неправильно лечёные боли всё ещё остаются значительной проблемой здравоохранения.
Согласно схеме фармакотерапии боли, предложенной ВОЗ, широко доступные неопиоидные анальгетические препараты – парацетамол, НПВП – достаточны для устранения слабой боли и в высоких дозах – для умеренной боли. При болях средней интенсивности показаны опиоиды, обладающие умеренным анальгетическим потенциалом – трамадол, кодеин. При сильных болях показаны сильные опиоиды – морфин, бупренорфин, фентанил. Неопиоидные аналгетики являются самыми распространенными средствами в борьбе с болью, но иногда использование даже максимальных доз НПВП не обеспечивает адекватную аналгезию, например, при сильной боли. Развитие известных побочных эффектов также осложняет применение НПВП. Такие руководящие организации как Food and Drug Administration в США и European Medicines Agency в Европе в 2005 г. пришли к заключению о несомненном повышении кардиоваскулярного и желудочно-кишечного риска у больных, принимающих НПВП, и рекомендовали ограничить использование всех НПВП исходя из принципа назначения возможно меньшей дозы на возможно короткий период [7, 8]. Поэтому при сохранении умеренной или сильной неонкологической боли нередко возникает необходимость использования опиоидного анальгетика. Как показало исследование хронической боли в Европе, эта необходимость возникает приблизительно у каждого пятого-шестого больного. Так, пациентам с целью обезболивания врачи назначали НПВП в 44 % случаев, парацетамол в 23 % и слабые опиоиды в 18 % [4].
Возможность применения опиоидных аналгетиков в ревматологии перестала быть предметом дискуссий. Их назначают, но по строгим показаниям, преимущественно в тех случаях, когда противоревматическая терапия исчерпала свои возможности, и нет надежды уменьшить боль другими способами. В частности, опиоиды длительно назначаются при сильной боли у больных остеоартрозом, когда воспалительные изменения минимальны, а хирургическое лечение не может быть осуществлено. Известно, что при длительном приёме такой традиционный «мягкий» опиоид, как кодеин, у больных ревматическими заболеваниями оказывает хороший анальгетический эффект уже в небольших дозах, неплохо переносится, а привыкание развивается очень редко. В последних рекомендациях Европейской Лиги борьбы с ревматизмом (EULAR) по лечению остеоартроза тазобедренных суставов опиоидные аналгетики рассматриваются как полезная альтернатива НПВП и коксибам в случаях непереносимости, неэффективности или противопоказаниях к их назначению (бронхиальная астма, высокий риск сердечно-сосудистых событий, язвы, кровотечения или прободения кишечника) [10]. Эти рекомендации основаны на данных литературы и мнениях экспертов, которые свидетельствуют об отсутствии у опиоидов кардиоваскулярных осложнений и негативного влияния на почки и слизистую желудочно-кишечного тракта, свойственных НПВП [5]. Функционирующая в течение последних нескольких лет Рабочая группа по курации боли (Working Group on Pain Management, WGPM) предложила свой алгоритм лечения боли при остеоартрозе у больных с такими факторами риска, как кардиоваскулярный и желудочнокишечный (рисунок). Согласно этим рекомендациям на том этапе, когда не помогает парацетамол, а НПВП противопоказаны, вначале применяют слабые опиоиды, при их неэффективности используют более активные опиоидные анальгетики [цит. по 9].
В ответ на усилившийся интерес к опиоидным анальгетикам для лечения неонкологической боли возникает необходимость более детально ознакомиться с особенностями их практического применения. Важным условием правильной работы с опиоидами является знание врачом механизма их действия. Хорошо известно, что опиоидные аналгетики существенно различаются как по механизмам взаимодействия с рецепторами эндогенной опиоидной системы, так и по наркогенному потенциалу, т. е. способности вызывать наркотическую зависимость [2]. Все известные опиоиды делятся на классы в зависимости от характера взаимодействия с рецепторами. Основной класс составляют опиоидные агонисты опиоидных μ-рецепторов, включающие сильные анальгетики – морфин, фентанил, менее сильные – промедол, просидол, а также слабые – трамадол, кодеин. Именно эти опиоиды наиболее часто применяются для лечения боли. Все опиоидные агонисты, кроме трамадола, обладают специфической способностью вызывать физическую и психическую зависимость и поэтому они включены Международной Конвенцией о наркотиках в разряд наркотических средств, находящихся под контролем. На них распространяются особые правила назначения, выписки, учёта, хранения, и др. Представляющий исключение трамадол не относится к наркотикам, поскольку согласно обширному мировому и отечественному опыту развитие зависимости от трамадола возникает крайне редко, хорошо прогнозируется и может быть предупреждено при правильном применении [6]. Трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учёту как наркотический анальгетик. Этот препарат причислен к сильнодействующим средствам и выписывается на специальном рецептурном бланке (форма 148-1/у) [1]. Это делает его более доступным, чем наркотические опиоиды, и трамадол может быть выписан всеми категориями врачей. Сильнодействующие лекарственные средства находятся на предметно-количественном учёте (т. е. аптека при отчёте перед контролирующими органами должна отчитываться рецептами за каждую отпущенную упаковку препарата). Трамадол гидрохлорид входит как в «Список жизненно-важных лекарственных средств», так и в «льготные» списки для различных категорий больных.
Характерным свойством сильных опиоидов является также толерантность, т. е. снижение анальгетического эффекта с увеличением продолжительности введения опиоида в организм, что требует при длительной терапии постепенного наращивания дозы для поддержания обезболивания [2]. Так, доза морфина может возрастать в десятки раз по сравнению с первоначальной при лечении в течение нескольких месяцев, достигая или даже превышая 1000 мг/сут. Этой группе опиоидов присущ ряд побочных эффектов: седация (реже эйфория), общая слабость, угнетение кашлевого рефлекса, в больших дозах – угнетение дыхания (брадипноэ, апноэ) и кровообращения (гипотензия, брадикардия). У трамадола не только свойство зависимости, но и другие опасные побочные эффекты истинных наркотиков – депрессия дыхания, сознания, кровообращения – не выражено, поэтому он относится к безопасным препаратам и может применяться в амбулаторных условиях.
В клинической практике нередко встречаются пациенты с хроническим болевым синдромом на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата, длительно принимающих различные анальгетические препараты, в т. ч. Трамадол гидрохлорид. Ниже приводится редкий пример приёма трамадола гидрохлорида в течение 10 лет без развития побочных эффектов, толерантности и зависимости.

Больной С., русский, 1957 г.р.(49 лет), госпитализирован в ноябре 2006 г. с жалобами на сильные мышечно-суставные боли в течение всех суток, колебания АД, одышку и загрудинные боли при физической нагрузке. Особенно выраженные боли отмечались в области позвоночника, а также в тазобедренных, коленных, плечевых суставах, беспокоили боли и припухлость I плюснефалангового сустава правой стопы.

Анамнез заболевания
Инвалид детства в связи со спастическим парапарезом после родовой травмы (наложение щипцов). В связи с изменениями мышечного тонуса нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата возникли сразу после рождения. С детства отмечались контрактуры суставов рук и ног, укорочение правой ноги, страдает нарушением осанки, походки, хромает на правую ногу. Наблюдался с диагнозом «Болезнь Литтля, правосторонний гемипарез». В 4 года была проведена пластика ахиллова сухожилия для исправления контрактуры правого голеностопного сустава. В 1990 году (33 года) появились боли в тазобедренных суставах и в позвоночнике, которые постепенно усиливались, особенно при физической нагрузке. Позже появились боли в коленных и плечевых суставах. В 1990 году периодически принимал парацетамол и НПВП с эффектом, однако быстро возникали гастралгии, а затем обострения холецистопанкреатита. В 1994 году на фоне длительного ношения тяжестей боли в суставах усилились настолько, что был вынужден принимать аналгетики практически постоянно. Пытался использовать разные препараты (анальгин, реопирин, парацетамол, ибупрофен, диклофенак и др.). Приём анальгетиков был эффективным, но сопровождался развитием нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При выраженных побочных реакциях пациенту периодически назначали 100-200 мг в сутки трамадола. С 1996 г. в связи с плохой переносимостью и развитием осложнений на фоне длительного применения НПВП, стал принимать трамадол постоянно, сначала в капсулах, затем в ретардной форме. Препарат приобретал самостоятельно. В зависимости от интенсивности боли и состояния желудочно-кишечного тракта суточная доза трамадола составляла 200-400 мг. При приёме 200 мг трамадола боль подавлялась на 50-70 %, для усиления аналгезии часто добавлял какой-либо НПВП. При усилении симптомов поражения желудочно-кишечного тракта НПВП отменял и увеличивал дозу трамадола. Перенес тяжёлые обострения холецистопанкреатита в 1999, 2001, 2004, 2006 гг. с госпитализацией по тяжести состояния в 2001 и 2004 гг. Примерно с 2000 г. (43 года) – колебания артериального давления. С 2001 г. – постоянный приём гипотензивных средств, диуретиков. В 2001 и 2006 гг. был госпитализирован с явлениями нестабильной стенокардии, обсуждался диагноз инфаркта миокарда. В 2004 г. лечился стационарно с диагнозом: «Обострение хронического холецистопанкреатита. Гипертоническая болезнь 2 ст. Атеросклеротический кардиосклероз. ИБС, стенокардия. 2 ФК. Распространенный остеохондроз с болевым синдромом. Последствия родовой травмы. Нижний спастический тетрапарез». При рентгенологическом исследовании выявлена выраженная асимметрия костей таза, явления остеоартроза тазобедренных суставов, спондилез и остеохондроз поясничного отдела позвоночника. По данным КТ мозга – выраженная внутренняя посттравматическая асимметричная гидроцефалия. Консультирован психоневрологом: посттравматическое стрессовое расстройство. Заключение невропатолога: нижний спастический парапарез с равномерным оживлением сухожильных рефлексов. Симптом Бабинского с 2-х сторон. Симптом Лассега под углом 30°, чувствительность не нарушена.
Весной 2006 года был острый эпизод припухания I правого плюснефалангового сустава, второй эпизод возник за месяц до настоящей госпитализации. Самостоятельно начал приём аллопуринола 300 мг/сут.
Анамнез жизни. Образование высшее (историко-архивное), работал по специальности в течение многих лет. В 1990-1996 годы инвалид III группы, с 1996 года – II группа, с 1999 года – II пожизненная. Женат, имеет дочь. У дяди по линии матери – псориаз.
При поступлении состояние удовлетворительное. Индекс массы тела = 32. Нижний спастический парапарез. Повышен тонус мышц правой ноги. Укорочение правой конечности на 4 см. Ограничение объёма движений в голеностопных суставах, больше справа. Сгибательные контрактуры правого локтевого и левого коленного сустава. Ограничение отведения в правом тазобедренном суставе из-за болей. Ограничение движений в правом коленном суставе за счёт фиброзирования периартикулярных тканей. Артрит I правого плюснефалангового сустава с выраженным отеком и синюшностью кожи над суставом. Правосторонний сколиоз. Пальпаторная болезненность остистых отростков грудного и поясничного отдела позвоночника. Объём движений во всех отделах позвоночника резко ограничен из-за болей. Симптом Томайера – 50 см. Hallux valgus, поперечное плоскостопие. Подвывихи II-IV плюснефаланговых суставов с обеих сторон. Руброфития ногтей стоп. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, шумов нет. Пульс 90 уд/мин, ритм правильный. АД 120/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезёнка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Стул и диурез в пределах нормы.
Характеристика болевого синдрома: Страдает болевым синдромом с 1990 г. (16 лет). В настоящий момент суставные боли оценивает как сильные, утром по ВАШ на 87 мм. Из-за болей 2-3 раза в день вынужден прекратить любую активность. Боль постоянная, изнуряющая, периодически – мучительная, внушающая беспокойство. В поясничном отделе позвоночника боль острая, ограничивающая движения, в области голеней – горячая-жгучая. У пациента периодически возникает страх – что будет дальше?
По данным лабораторного обследования воспалительной активности не выявлено. Гемоглобин 158 г/л, лейкоциты – 11,5 × 109/л, СОЭ = 13 мм/ч. Глюкоза – 6,1 ммоль/л (норма до 5,8), холестерин – 6,0 ммоль/л, СРБ – отрицательный. Креатинин 94,5 мкмоль/л (40-82), Мочевая кислота – 398,0 мкмоль/л (140-420), мочевина 3,9 ммоль/л (2,5-8,3), Гамма-ГТП – 110,56 Ед/л (5-30), Билирубин общий – 22,6 мкмоль/л (0-20,5), Билирубин прямой 5,8 мкмоль/(0-5,1), АЛТ 38,3 (8-30 ед/л). АСТ – норма.
Общий анализ мочи без особенностей.
ЭКГ. Синусовая аритмия 72 уд/мин. Отклонение электрической оси сердца влево. Изменения миокарда левого желудочка. Рубцовые изменения миокарда в задней стенке. Увеличение левых отделов сердца. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса и передней левой ножки пучка Гиса.
Рентгенография органов грудной клетки. Уплотнена апикальная плевра. Лёгочные поля прозрачные. Лёгочный рисунок усилен в прикорневых зонах. Корни уплотнены и расширены, содержат петрификаты. Диафрагма расположена обычно. Синусы неглубокие. Сердце слегка расширено влево, талия сглажена. Аорта развёрнута.
Рентгенография кистей и дистальных отделов стоп. Остеопороз. Слегка сужены щели суставов запястий и пальцев. Небольшие остеофиты суставных поверхностей. Вальгусная девиация и подвывихи II-IV плюснефаланговых суставов (больше слева).
Рентгенография таза. Пороз костей. Сужение щелей тазобедренных суставов. Крестцовоподвздошные сочленения сужены, контуры нечёткие, слабовыраженный субхондральный склероз их. Выраженная асимметрия костей таза. Деформация правой лонной кости.
Рентгенография поясничного и грудного отделов позвоночника в двух проекциях. Сколиоз отделов. Повышена рентгенпрозрачность позвонков. Грыжи Шморля в области опорных площадок тел некоторых позвонков. Уплотнена передняя продольная связка в области боковых углов смежных тел Th8-Th10. Уменьшен передневертикальный размер тел некоторых позвонков. Высота межпозвонковых промежутков неравномерно уменьшена. Заострены передние и боковые углы тел некоторых позвонков.
УЗИ внутренних органов. Печень: увеличена правая доля 95 мм (+ 2 см), левая доля увеличена 164 мм (+ 2), контуры ровные, чёткие, край закруглен, структура диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Изменена по типу жирового гепатоза. Сосудистый рисунок обеднён. Желчный пузырь увеличен 93 × 37 мм, стенки уплотнены, содержимое однородное. Поджелудочная железа обычных размеров, контуры неровные, чёткие, структура диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Селезёнка: контуры ровные, четкие, эхоструктура однородная, эхогенность нормальная. Почки: ЧЛС не расширена, конкременты слева 4 мм в диаметре.
ЭХОКГ. Уплотнение аорты. Дилатация левого предсердия. Нарушение диастолической функции обоих желудочков по I типу. Нельзя исключить гипокинез в заднебазальном сегменте левого желудочка.
УЗИ суставов. Тазобедренные: сужение щелей с двух сторон. Экзостоз шейки бедренной кости слева. Коленные: остеофиты на краях латеральных мыщелков слева.
Консультация нарколога (Московский научно-практический центр наркологии). Пациент с полиморбидным состоянием и хроническим болевым синдромом, вызванным поражением опорно-двигательного аппарата, длительно принимает анальгетики, включая трамадол гидрохлорид. За время многолетнего лечения трамадолом больной терапевтическую дозу – 400 мг в сутки – не превышал, периодически обходится без него, периодами уменьшает дозу до 200 мг/сут, сочетая с приёмом других анальгетических средств. В данном случае продолжение лечения трамадолом (в дозе, не превышающей терапевтическую) возможно для улучшения работоспособности и сохранения социального статуса. Целесообразен приём в ретардной форме по 200-400 мг в сутки, возможно сочетание с сонапаксом 10-25-50 мг в сутки.
Проведённое лечение включило престариум 4 мг/сут, тромбоАСС 100 мг в сутки, арифон заменён на кардикет 20 мг в сутки, доза аллопуринола была уменьшена до 150 мг в сутки. Приём трамадола-ретарда по 100 мг два раза в сутки сочетался с наложением на поясничный отдел позвоночника трансдермальной системы с 5 % лидокаином («Версатис»). На фоне терапии удалось добиться уменьшения болей на 70 %.
Больной был выписан с диагнозом: «Распространённый полиостеоартроз с преимущественным поражением крупных суставов, спондилёз и остеохондроз позвоночника, поперечно-продольное плоскостопие. Хронический болевой синдром, связанный с поражением опорно-двигательного аппарата. Подагра, рецидивирующее течение, острый приступ. Артериальная гипертония. ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Атеросклероз сосудов сердца, головного мозга, почек. Хронический холецистопанкреатит в стадии нестойкой ремиссии. Последствие родовой травмы (нижний спастический тетрапарез)». При выписке было рекомендовано продлить всё проводимое лечение. При телефонном опросе через год (октябрь 2007 г.): состояние без существенных перемен, сохраняются сильные распространённые мышечно-скелетные боли, максимально – в позвоночнике. Боль оценивает по ВАШ от 80 до 100 мм до приёма лекарств. Постоянно принимает капсулы трамадола по 150 мг 2 раза в день, (2-3 раза в месяц увеличивает дозу до 400 мг), аллопуринол 100 мг. На фоне лечения боли уменьшаются до 40 мм по ВАШ. Отмечает стабилизацию артериального давления (на фоне гипотензивных препаратов), не было сильных обострений хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, не повторялись приступы подагрического артрита.

Обсуждение
История болезни больного С. представляет пример развития тяжёлого хронического болевого синдрома смешанного генеза, предпосылки развития которого возникли при рождении. Последствия черепно-мозговой травмы, полученной в родах, проявились в виде болезни Литтля – варианта детского церебрального паралича. Возникшая в раннем детстве спастическая тетраплегия с преимущественным поражением нижних конечностей сопровождалась постепенным формированием сухожильно-мышечных контрактур, тугоподвижностью суставов, деформациями скелета (сколиоз, асимметрия таза, укорочение ноги). Патология опорно-двигательного аппарата начала прогрессировать с младенчества, сопровождалась ранним развитием функциональной недостаточности ряда суставов и гиподинамическим дефицитом, а в последствии – ожирением. Известно, что детский церебральный паралич ассоциируется не только с истощаемостью психических процессов, меньшим объёмом адаптационных ресурсов и снижением работоспособности, но и нарушениями в работе внутренних органов, в частности желудочно- кишечного тракта. Иногда при детском церебральном параличе возникает тяжёлый болевой мышечно-суставный синдром, генез которого остается неуточненным.
Несмотря на болезнь, усилиями родителей и врачей у пациента была достигнута хорошая психологическая и социальная адаптация, которая позволила ему получить высшее образование, завести семью и вырастить дочь. Однако на фоне патологического нейромышечного спастического состояния нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата продолжали прогрессировать, сформировался симптомокомплекс дорсопатии, затем – «скрученного» таза.
Следует отметить, что к моменту возникновения болевого синдрома в 1990 г. и позже в 1996 г. (когда пациент начал принимать опиоидный анальгетик постоянно) нарушения функций суставов не были выражены настолько значительно, чтобы полностью объяснить интенсивность боли. В данном случае можно провести аналогию с больными ревматоидным артритом, у которых восприятие боли определяется степенью нарушения психологического статуса, а не выраженностью объективных изменений опорно-двигательного аппарата. Известно, что повреждения болевых окончаний (что появилось у нашего больного очень рано), ведут сначала к функциональной перестройке, а затем и к структурным (необратимым) изменениям в системе передачи боли. Если причина усиленной периферической импульсации сохраняется, феномен усиления боли возникает и в центральной нервной системе, что также поддерживает боль. Длительное течение болезней опорно-двигательного аппарата приводит к тому, что хроническая боль постепенно утрачивает свою защитную функцию, присущую физиологической боли. Боль, оказывающую патогенное воздействие, вызывающую дезадаптацию, называют патологической болью (Г.Н. Крыжановский, 1997). Биологическое значение патологической боли отличается от физиологической механизмами осуществления и клинико-поведенческими реакциями. Патологическая боль утрачивает сигнальное значение и становится патогенным фактором, нарушая адаптивные способности организма, вызывая расстройства деятельности ЦНС, микроциркуляции, сердечно-сосудистой системы и др. На её фоне постепенно возникают различные вегетативные и депрессивные расстройства. Очевидно, что у пациента С. развилась патологическая боль, которая у него может рассматриваться как самостоятельная болезнь, требующая адекватной терапии.
К сожалению, прогрессирование патологии опорно-двигательного аппарата, сопровождалось гиподинамией и развитием ожирения. Эти факторы и, возможно, длительный приём НПВП, способствовали появлению артериальной гипертензии, а приём мочегонных препаратов усугубил метаболические расстройства. Всё это привело к возникновению подагрического артрита, на данной стадии развития болезни – рецидивирующего характера. Приступы подагры осложняют курацию боли и усиливают полипрагмазию. Выявленные при последней госпитализации рубцовые изменения миокарда и вероятные зоны гиподинамии на ЭХО-кардиограммах свидетельствуют об осложнённом течении гипертонической болезни и прогностически неблагоприятны. Вынужденное длительное (более 10 лет) применение НПВП сопровождалось развитием серьёзных нежелательных реакций. В настоящее время НПВП пациенту противопоказаны в связи с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и по причине высокой степени кардиоваскулярного риска. Учитывая необратимость изменений в суставах и продолжающееся прогрессирование суставного синдрома, являющегося основой хронической боли, можно с уверенностью прогнозировать сохранение сильной боли. Препаратом выбора в данной ситуации остается трамадол гидрохлорид в терапевтических дозах, желательно в ретардной форме.
Заключение
Опиоидный ненаркотический анальгетик трамадол, причисленный к сильнодействующим средствам, назначается при необходимости купирования у пациента боли, не устраняемой неопиоидными анальгетиками (суставная, невропатическая и другая неонкологическая боль). Представляется, что пациенты, страдающие сильными болями, не должны быть лишены эффективного и безопасного современного обезболивания, которое достигается этим препаратом.
Целью данной демонстрации было не стремление расширить показания к применению опиоидных аналгетиков и призвать к их более частому использованию, а привлечь внимание к изучению и обобщению опыта по их применению при неонкологической боли. Возможно, этот опыт может быть полезен для правильного и адекватного их использования.

Литература
1. Бабаян Э. А., Гаевский А. В., Бардин Е. В. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров. М. МЦФЭР, 2000; 438.
2. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии. М.: Медицина, 1998; 178.
3. American Pain Society. Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain. Glenview, IL: American Pain Society, 1999.
4. Breivik H., Colett B., Ventafridda V., Cohen R., Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment // Eur J Pain. 2006; 10: 287-333).
5. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative efficacy and safety of ling-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review // J Pain Symptom Manage. 2003; 26: 1026-1048.
6. Cicero TJ, Inciardi JA, Adams EA et. al. Rates of abuse of Tramadol remain unchanged with the introduction of new branded and generic products: results of abuse monitoring system, 1994-2004 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005; 14: 851-859.
7. EMEA (European Medicines Agency), 2005. URL: http://www.emea.eu.int/ pdfs/human/press/pr/24732305en.pdf
8. FDA (Food and Drug Аdministration), 2005. URL: http://www.fda.gov/cder/ drug/infopage/COX2/NSAIDRxtemplate.pdf
9. Schug S.A. The role of Tramadol in current treatment strategies for musculoskeletal pain // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2007: 3: 5: 717-723.
10. Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B et.al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2005; May; 64: 5: 669-681.

А.И. Ломакин

Областная клиническая больница, г. Саратов

Большинство людей хотя бы один раз в своей жизни страдают от болей в позвоночнике. Остеохондроз позвоночника представляет одно из наиболее распространенных состояний в общемедицинской практике.
Остеохондроз позвоночника занимает одно из ведущих мест среди причин обращаемости к врачу и получения нетрудоспособности у лиц различного возраста. С ними связаны громадные социально-экономические потери для общества в связи с временной утратой трудоспособности.
Остеохондроз позвоночника – комплекс дегенеративных изменений костно-связочных структур позвоночного столба, обусловленных дегенерацией межпозвонковых дисков. Дегенерация дисков приводит к нарушению функционирования позвоночного двигательного сегмента, в котором диск играет роль амортизирующей прокладки. Дегенерация может протекать в виде острого разрыва фиброзного кольца с выпячиванием ядра диска в полость канала (протрузия или грыжа диска). В других случаях имеет место «коллапс» (спадение пораженного диска с равномерным выпячиванием кольца во всех направлениях) – аннулярные протрузии, которые со временем приобретают костную плотность, мало отличаясь от остеофитов тел позвонков. Значительно чаще передних, боковых и задних протрузий наблюдается образование интраспонгиозных грыж в виде проникновения участков дисков в тело выше- и нижележащих позвонков. Именно эти, лишенные, как правило, какого-либо клинического значения грыжи и носят название грыж Шморля.
Нестабильность, вызванная нарушением функции диска, приводит к реактивным изменениям со стороны костных структур в виде постепенного формирования остеофитов по краям позвонков (спондилез).
Артроз мелких суставов позвоночника, вызванный подвывихом суставных поверхностей и надрывом капсул, носит название спондилоартроза. Обычно в развитые стадии остеохондроза имеют место все вышеперечисленные изменения.
Кроме остеохондроза и спондилоартроза причиной боли в позвоночнике могут быть его врожденные или приобретенные деформации (кифоз, сколиоз), смещение тел позвонков (спондилолистез), сужение позвоночного канала и наблюдаемый чаще у женщин в период менопаузы остеопороз, осложнённый компрессионным переломом тел позвонков. В поясничном отделе чаще наблюдаются грыжи и протрузии дисков, а в шейном – не меньшую роль играют задне-боковые остеофиты тел позвонков и остеофиты в области унковертебральных сочленений.
Причины развития остеохондроза недостаточно ясны. Очевидная роль принадлежит возрастному изнашиванию. Однако первые признаки дегенеративных изменений нередко обнаруживаются уже в молодом возрасте.
Позвоночно-двигательный сегмент (ПДС) – это условная структура, состоящая из 2 смежных полупозвонков, соединённых межпозвонковым диском, суставными капсулами, межостистыми, межпоперечными и желтыми (междужковыми) связками, а также мышцами. В соединении позвонков участвуют и связки, простирающиеся вдоль всего позвоночника (надостистая, передняя и задняя продольные). Межпозвонковый диск образован студенистым ядром, окружающим его фиброзным кольцом и покрывающими его гиалиновыми пластинками. Студенистое или пульпозное ядро – эллипсоидное, бессосудистое образование, эластической консистенции, состоит из отдельных хрящевых и соединительнотканнных клеток, коллагеновых волокон. В состав межклеточного вещества входят протеины, мукополисахариды, включая гиалуроновую кислоту. Фиброзное кольцо состоит из крестообразных пересекающихся коллагеновых волокон, которые своими концами впаяны в краевые каёмки тел позвонков. В отличие от бессосудистого студенистого ядра, фиброзное кольцо обильно кровоснабжается. Капсулы межпозвонковых суставов весьма упруги. Их внутренний слой образует плоские складки, глубоко внедряющиеся в суставную щель – суставные менискоиды, которые содержат хрящевые клетки. Желтые связки, соединяющие сзади суставы и, главным образом дуги смежных позвонков, содержат много эластических волокон, они достаточно упруги, поэтому противодействуют обратно направленной силе студенистого ядра, стремящегося увеличить расстояние между позвонками.
Межостистые, межпоперечные связки лишены подобной эластичности. Задняя и передняя продольные связки состоят из продольно располагающихся коллагеновых волокон. Связка плотно соединена с телами позвонков и рыхло – на границе диска и смежных позвонков. Задняя продольная связка образует переднюю стенку позвоночного канала.
Межпоперечные мышцы состоят из двух самостоятельных пучков: медиально-дорсального и латерально-вентрального. Между двумя пучками мышц проходит сосудисто-нервный пучок.
Межостистые мышцы парные, они направляются снизу вверх, вентрально и внутрь.
Изолированные движения отдельного ПДС осуществляют перечисленные короткие мышцы позвоночника, частично и ротаторы, перекидывающиеся через позвонок, а также и отдельные части длинных паравертебральных мышц: спереди – подвздошно-поясничных, сзади многораздельных. В меньшей степени это касается длинных разгибателей спины и квадратных мышц поясницы, всегда осуществляющих разгибание целого отдела позвоночника.
Для вертебрального синдрома в стадии обострения характерно наличие боли в пораженном отделе позвоночника, болезненности структур заинтересованного ПДС и изменение двигательного стереотипа. Особенности указанных проявлений зависят от локализации поражения и от механизма раздражения рецепторов синувертебрального нерва, т. е. от варианта вертебрального синдрома. На долю корешкового синдрома приходится 10 % всех вертебро-неврологических поражений. Клинические проявления поражения корешка могут быть в виде чувствительных нарушений в зоне дерматома или склеротома или двигательных – в зоне миотома. При явлении раздражения корешковых структур у больного определяются симптомы гиперестезии, мышечной гипертонии и гиперрефлексии. При явлениях выпадения выявляется гипестезия, мышечная гипотония и гипорефлексия или выпадение рефлексов. Боли у лиц с корешковой патологией зависят от механизма поражения: при компрессионном – стреляющие, острые, возникающие сразу при движении; при дисфиксации – развиваются постепенно в процессе нагрузки; при дисгемии и воспалении (появляются в покое) – ноющие, ломящие. Основным диагностическим критерием для постановки диагноза корешкового синдрома является локализация чувствительных или двигательных нарушений в зоне дерматома, склеротома или миотома. Для вертеброгенных корешковых синдромов характерно наличие вертебральных и корешковых нарушений.
При назначении лечения необходимо помнить следующие принципы: лечение должно быть этиологическим, патогенетическим и саногенетическим, должно учитывать локализацию поражения, стадию, форму, этап заболевания, функциональное состояние организма и отдельных его систем.
Патогенетическое лечение включает воздействия, направленные на очаг поражения в позвоночно-двигательном сегменте, на факторы, способствующие появлению синдромов и на факторы, реализующие их, т. е. локализующие поражение в определенной зоне.
При возникновении боли в позвоночнике из лекарственных средств наиболее эффективны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты, которые часто используются в сочетании друг с другом. Наиболее рационально использовать НПВП, которые обладают хорошим обезболивающим эффектом и выраженным противовоспалительным действием. Все НПВП делятся на неселективные (которые вызывают повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, печени, почек за счёт одновременного угнетения циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2) и селективные (превосходящие по безопасности стандартные НПВП). К группе селективных относится производное мелоксикама – Мовасин (ОАО «Синтез», Россия), который представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат с выраженным анальгетическим эффектом. В основе механизма действия лежит угнетение синтеза простагландинов вследствие сбалансированного угнетения активности изоферментов циклооксигеназы-2. Угнетение активности циклооксигеназ не вызывает увеличения выработки лейкотриенов. Мелоксикам не обладает опиатоподобным действием на центральную нервную систему и поэтому не угнетает дыхание, а также не вызывает запоров и миотического эффекта, не вызывает лекарственной зависимости. Препарат быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ после приёма внутрь, при этом максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1-2 часа. Мовасин выпускается в таблетках по 7,5 и 15 мг, применяется внутрь по 1 таблетке во время приёма пищи 1 раз в сутки до 2 недель, особенно важно назначение его у больных с высоким риском развития НПВП-гастропатий, язвенной болезнью желудка.
Изучена фармакокинетика, относительная биодоступность и биоэквивалентность препарата Мовасин (ОАО АКО «Синтез», Россия) в сравнении с оригинальным препаратом мелоксикама – Мовалисом на базе ММА им. И.М. Сеченова (Москва). Доказана биоэквивалентность препаратов по фармакокинетическим показателям. Однако стоимость курсового лечения Мовасином значительно ниже, чем оригинальным препаратом.
На базе неврологического отделения областной клинической больницы г. Саратова под руководством заведующего отделением главного невролога Министерства здравоохранения и социальной поддержки Саратовской области А.И. Ломакина в 2007 году в течение 3 месяцев данный препарат применялся у больных с заболеванием периферической нервной системы: с вертеброгенной патологией – у 50 больных, с корешковыми синдромами – у 70 больных. В группе больных с вертеброгенной патологией у 85 % больных отмечалось клиническое улучшение на фоне приёма препарата в течение 5-7 дней; в группе больных с корешковыми синдромами (протрузия, грыжа диска) отмечалось клиническое улучшение в 50 % случаев в виде купирования болевого синдрома и восстановления нарушенных функций. В 35 % случаев отмечалось уменьшение выраженности болевого синдрома, в 15 % случаев эффекта от комплексной терапии не было, больные были консультированы нейрохирургом для определения тактики оперативного лечения. Во всех случаях применения препарат показал высокую безопасность, хорошую лекарственную переносимость, выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект. На фоне применения его у пациентов с существующей патологией ЖКТ обострений отмечено не было. В связи с чем Мовасин может быть рекомендован к широкому использованию как на амбулаторном, так и на стационарном этапе не только врачами-неврологами, но и другими специалистами, в практике которых встречаются больные с вертебральной патологией.
Для лечения болезненного мышечного спазма используются миорелексанты, которые уменьшают боль, снижают рефлекторное мышечное напряжение, улучшают двигательные функции и облегчают проведение лечебной физкультуры. Доказано, что при болезненном мышечном спазме добавление к стандартной терапии (НПВП, лечебная гимнастика) миорелаксантов приводит к более быстрому регрессу боли, мышечного напряжения и улучшению подвижности позвоночника.
Профилактика остеохондроза позвоночника должна начинаться с детского возраста: систематические занятия гимнастикой, устранение малоподвижного образа жизни, правильная осанка детей, своевременная её коррекция, профилактика и раннее исправление школьного сколиоза. Основным и бесспорным способом профилактики является сохранение правильного двигательного стереотипа на протяжении всей жизни. Для этого человек должен уметь владеть своим телом, контролировать состояние своих мышц, научиться их расслаблять, давая мышцам необходимый отдых. С этой целью разработаны комплексы физических упражнений и методы мышечной релаксации, которые подбираются с учётом возраста, пола, имеющихся особенностей строения опорно-двигательного аппарата, специфики профессиональной деятельности. Основная цель физических упражнений – овладение своим телом, тренировка мышц, создание или укрепление мышечного корсета, исправление дефектов осанки.
Для установления причины боли в позвоночнике необходимо тщательное обследование пациента, включающее выяснение жалоб, сбор анамнеза, соматическое, неврологическое и ортопедическое обследование. Соматическое обследование направлено на выявление злокачественных новообразований, инфекционных процессов и соматических заболеваний, которые могут проявляться болями в позвоночнике.

Рекомендованная литература
1. Веселовский В.П., Михайлов М.К., Самитов О.Ш. Диагностика синдромов остеохондроза позвоночника.
2. Белов В.Г. Клиника, показания к объективному обследованию для операций при поясничном остеохондрозе.
3. Белов В.Г., Филатов Д.Н. Информативность объективных методов дооперационной диагностики грыж дисков при поясничном остеохондрозе.
4. Неврология / Под редакцией М. Саммуэльса.
5. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы.
6. Парфенов В.А. Поясничная боль: диагноз и лечение.
7. Лукачер Г.Я. Неврологические проявления остеохондроза позвоночника.
8. Стародубцев А.К., Кондратенко С.Н., Белякова Г.А., Золкина И.В. Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность нового отечественного препарата Мовасин.

О.А. Громова, И.В. Гоголева

ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Российский сотрудничающий центр Института Микроэлементов, ЮНЕСКО

Недостаточность магния является одним из наиболее распространенных дефицитных состояний человека. По данным исследования H.F. Schimatschek (2001), включившем 16 тыс. человек, распространённость гипомагнезиемии в общей популяции составляет 14,5 %, а субоптимальный уровень магния обнаружен у 33,7 % [137]. Также показано, что гипомагнезиемия обнаруживается у 60-65 % пациентов отделений интенсивной терапии [42].
Дефицит магния (ДМ) может быть первичным (генетически обусловленным) и вторичным (алиментарным, ятрогенным). У больных с гипомагниемией встречаются генетические дефекты 602014, 9g22.2, HOMG, HSH, HMGX.p [9,147]. Первичный ДМ чаще встречается в популяции больных с почечной патологией [139], в районах с традиционно высоким потреблением поваренной соли. Россия этнически и географически регион высокого риска артериальной гипертонии (АГ) [30,31,37]. При этом патологические гены, приводящие к старту соль-зависимой формы АГ (1q23.-1q32, 2q23.2, 5q31.1-5qter, 7q21-22, 8q22, 1p, 2p13-2p16, 7q, 15q25.1-15q26.1, 17q и т. д.), активируются гипомагниевой и гипернатриевой диетой [28, 31, 39, 162].
Одной из основных причин, обуславливающих дисбаланс поступления и утилизации магния в организме, в настоящее время является состояние хронического эмоционального стресса [54, 78]. Как показано в работах F. Mocci (2000), E. Poleszak (2006), острый стресс также приводит к выведению магния из организма [116, 125]. Впервые феномен гипермагниевой постстрессорной мочи впервые описал И.С. Чекман (1982) у крыс после экспериментального плавательного теста [37]. Жизнь каждого человека начинается с перенесения так называемого «родового» стресса. А.Б. Пальчик, Н.Н. Шабалов (2001) отмечают, что с одной стороны, младенцы неадекватно реагирующие на родовый стресс чаще имеют в первые сутки после родов гипомагнеземию, а с другой стороны, именно гипомагнемические плоды хуже переносят роды и также имеют гипомагнеземию, но уже значительно более выраженную и длительную [22].
Стрессовые реакции рассматривают в клиническом эквиваленте как «синдром адаптации» или дезадаптации. Концепцию стресса сформулировал канадский исследователь H. Selye в 1936 году. Сам термин «стресс» Г. Селье произвел от инженерного «Stress», в переводе с английского означающего величину нагрузки на мост [29]. В последующем он ввел понятие стрессоустойчивости, адаптационного синдрома и болезней адаптации.
В аналитическом обзоре M.S. Seelig и соавт. (1994) показано, что хронический стресс приводит к повышенной потребности в магнии за счёт активации симпатической системы, активации липолиза, избыточного активного расходования АТФ [141]. Стресс, вызванный различными факторами, вызывает снижение внутриклеточной концентрации Mg2+ и повышение его уровня в крови, что подтверждено различными исследованиями [126, 148]. В работе F. Mocci (2000) показано, что стрессовая ситуация, вызванная интенсивным шумовым воздействием, приводит к значительному повышению экскреции магния с мочой (p = 0,017), также при этом значимо повышается уровень магния в крови (p Кроме того, в последние годы проводятся работы по изучению хронопатологических аспектов дефицита магния [62-64]. Показано, что оптимальный уровень магнезиемии является необходимым для нормального функционирования эпифиза и супрахиазматических ядер, играющих роль биологических часов [62]. При этом предполагается наличие центральных механизмов регуляции магниевого гомеостаза. Вызванная различными факторами (работа по ночам, депривация сна, частые авиаперелёты и пересечение часовых поясов, ночной образ жизни) дисфункция «биологических часов» приводит к снижению уровня магния, что создаёт базу для различных хронопатологических заболеваний: фибромиалгия, синдром хронической усталости, диссомнии, бронхиальная астма [63, 64].
Ятрогенный дефицит магния очень распространён. Лидерами по увеличению потерь магния и калия являются диуретики: тиазиды (гидрохлортиазид) и фуросемид (лазикс) – воздействуют на проксимальные отделы нефрона, повышая экскрецию Mg2+ и K+ с мочой [31]. Диуретики амилорид, спиронолактон воздействуя на дистальные отделы нефрона, также повышают экскрецию ионов Mg2+. К быстронарастающим потерям магния с мочой приводит приём циклоспорина А. Недостаток ионов Mg2+ в реснитчатых клетках эпителия улитки уха является одной из главных причин ототоксичности аминогликозидных антибиотиков [9]. Фторхинолоны и тетрациклины при применении per os одновременно с магнийсодержащими препаратами образуют не всасывающиеся в кишечнике соединения. Цисплатина приводит к гипомагнеземии, нарушая процесс реабсорбции магния в канальцах [25]. Эстрогенсодержащие препараты способствуют задержке ионов Mg2+ в твёрдых компартментах (в костях, волосяных луковицах, ногтях, сухожилиях, связках). Возникает относительный дефицит ионов Mg2+ в крови. Гиперэстрогения повышает потребность в витамине В6, выполняющего транспортную функцию для доставки 4 атомов магния в клетки, что потенцирует гипомагнеземию. Гипомагнемия при применении сердечных гликозидов возникает при интоксикации сердечными гликозидами вследствие дисбаланса с кальцием [37]. Кофеин, теобромин, никотин, алкоголь, кокаин, морфин, героин, производные амфетамина, марихуана способствуют выходу магния из клеток во внеклеточную среду, усиливают экскрецию ионов Mg2+ с мочой [25, 9, 10, 24, 7, 35, 77, 1].
Среди всех катионов Mg2+ занимает 2-е место после К+ по содержанию в клетке. Магний составляет 0,027 % по весу, что составляет у взрослого человека около 21-28 г [9, 37, 5, 27]. До 53 % магния концентрируется в костной ткани, дентине и эмали зубов и около 20 % – в тканях с высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, надпочечники, почки, печень). Вследствие меньшего радиуса иона и большей энергии ионизации ион Mg2+ образует более прочные связи, чем ион Са2+, и поэтому является более активным катализатором ферментативных процессов [12]. Магний участвует в формировании более 300 ферментов, в том числе ферментов регулирующих каскад синтеза АТФ [14,25,31]. Магнийсодержащие ферменты и свободные ионы Mg2+, кроме поддержания разнообразных энергетических и пластических процессов (главный – магний-зависимый синтез липопротеидных комплексов на рибосомах), обеспечивают фазу покоя при проведении нервно-мышечных импульсов [37, 12], участвуют в регулировании осмотического баланса [2, 10], регулируют синтез всех нейропептидов в головном мозге, синтез и деградацию катехоламинов (норадреналин) и ацетилхолина [6, 16], баланс фракций липопротеидов высокой-низкой плотности и триглицеридов [39], восстанавливают чувствительность к инсулину [87]. Mагний участвует в передаче генетической информации через продуцирование ДНК и РНК нуклеотидов [31].
Регуляция магниевого гомеостаза на клеточном и организменном уровне осуществляется с помощью белков подсемейства TRP (transient receptor potential) – TRPM6 и TRPM7 [79, 139]. Оба этих белка являются бифункциональными, являясь, с одной стороны, ионным каналом для двухвалентных катионов, с другой стороны, обладают киназной активностью. TRPM6 ответственен за магниевый гомеостаз на организменном, а TRPM7 – на клеточном уровне. TRPM6 экспрессируется преимущественно в почках, кишечнике, лёгких, TRPM7 – во всех органах и тканях. Снижение содержания магния в пище приводит к усилению экспрессии гена TRPM6 в почках, что вызывает усиление реабсорбции магния в восходящем колене петли Генле [157]. Наследственные дефекты TRPM6 являются причиной первичной гипомагнезиемии [56]. TRPM7 регулирует трансмембранный вход Ca2+ and Mg2+ в клетку в зависимости от уровня метаболической активности клетки, активность TRPM7 определяется внутриклеточным уровнем Mg2+, MgАТФ [123, 139]. При этом при выраженном внутриклеточном дефиците Mg (на фоне ишемии) проницаемость TRPM7 нелинейно возрастает, в первую очередь, для ионов кальция [41, 114]. TRPM7 является терморегуляторным белком: под действием гипотермии его активность снижается, что, предположительно, лежит в основе терапевтического действия гипотермии [108]. Считается, что TRPM7 принимает участие в регуляции многих процессов, включая клеточную адгезию, рост и пролиферацию клеток и т. д. [123]. Кроме того, белки TRPM 6/7 ответственны за возникновение дефицита магния, вызванного стрессом [123, 139]. На фоне стресса под действием катехоламинов происходит цАМФ-зависимая активация обменных процессов, что приводит к высвобождению магния из комплексов с внутриклеточными лигандами, в результате уровень свободного магния в клетке значительно повышается. Это приводит к ограничению входа магния через ионные каналы (TRPM7). В то же время, под влиянием цАМФ и протеинкиназы А, активируемых катехоламинами, чувствительность TRPM7 к ионам магния ещё более возрастает, что в ещё большей степени препятствует входу магния в клетку [158]. Это, в свою очередь, приводит к повышению уровня внеклеточного магния. Гипермагнезиемия, отмеченная многими исследователями на фоне острого стресса, вызывает снижение активности TRPM6; это приводит к снижению реабсорбции магния в почках и гипермагнезиурии, а также замедлению всасывания магния в ЖКТ [12, 157]. Состояние хронического стресса приводит к значительным потерям магния с мочой, при этом его абсорбция в ЖКТ значительно снижена. Длительно существующее снижение внутриклеточного уровня магния вызывает неконтролируемое повышение активности TRPM7, при этом кальциевый ток значительно превышает магниевый, что в итоге вызывает срыв компенсаторных реакций [114].
Суммированные выше многочисленные и постоянно дополняющиеся данные о биохимических ролях магния являются основой для разработок в области прикладной медицины.
Значительное место занимают исследования роли Mg2+ в возникновении, профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний [55, 95, 98, 156]. Показано, что дефицит магния приводит к прогрессирующей вазоконстрикции коронарных сосудов. Гипомагнезиемия вызывает повышение внутриклеточного уровня Ca2+, образование свободных радикалов и провоспалительных цитокинов в кардиомиоцитах [55, 156]. Эффекты магния на сердечную мышцу во многом связаны с конкуренцией между Ca2+ и Mg2+ за связывающие участки сократительных белков: тропонина С, актина и миозина. Предполагается, что гипомагнезиемия приводит к активации Ca2+ сигнальных путей, что лежит в основе ишемического повреждения миокарда [55, 156]. Кроме того, дефициту магния часто сопутствует внутриклеточный дефицит калия, особенно на фоне артериальной гипертензии и алкоголизма. Считается, что дефицит магния играет важную роль в возникновении целого спектра кардиоваскулярных заболеваний: ИБС, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклероза.
Проведены большие проспективные исследования, показавшие связь между гипомагнезиемией и последующим развитием ишемической болезни сердца (ARIC-study, NHANES I-study) [74, 105]. Дефицит ионов Mg2+ увеличивает активность тромбоксана А2 [27, 31]. Дисбаланс Ca2+ : Mg2+ является ведущим в реализации избыточного тромбообразования на фоне дефицита магния. Сравнительное исследование по влиянию сульфата магния и ацетилсалициловой кислоты на дезагрегацию тромбоцитов у здоровых испытуемых показало сопоставимость клинических эффектов магния и аспирина [99]. Субнормальный и низкий уровень магния – признанный фактор риска «финального тромбообразования» у больных с ИМ и тромбэмболией [96]. В острую фазу ишемического инфаркта миокарда уровень магния в сыворотке крови падает до уровня 0,455 ± 0,023 ммоль/л, при норме не менее 0,82 ± 0,09 ммоль/л, т. е. до 55 % от нормы [27]. В работе И.С. Святова (1999), показано, что особенностью клиники ИМ на фоне ДМ является безболевая ишемия миокарда, что затрудняет диагностику и своевременное оказание помощи. В процессе развертывания клиники ИМ дефицит магния нарастает. Уже в первые часы острого ИМ имеет место удлинение интервала QT, (предиктора фатальных аритмий), в основе которого лежит массивная потеря внутриклеточного магния в первые часы и сутки после инфаркта. На фоне ДМ у больных затруднена диастола, так как расслабление миокарда – активный, энергоёмкий процесс, требующий участия магния и АТФ. Дефицит Mg2+ и прирост тканевого содержания Ca2+ сопровождает постишемический синдром реперфузии. Критический дисбаланс Mg2+ и Ca2+ заканчивается смертью кардимиоцитов и их кальцификацией.
Данные об эффективности магнезиальной терапии в острый период ОИМ являются до сих пор противоречивыми. Проведено несколько рандомизированных клинических исследований, показавших значительное снижение летальности от ОИМ на фоне магнезиальной терапии [85, 149], однако крупные исследования, проведенные в последние годы (the Fourth International Study of Infarct Survival and Magnesium in Coronaries), не показали превосходства внутривенного введения магнезии по сравнению с плацебо. Тем не менее, рекомендовано рутинное применение сернокислой магнезии при ОИМ у пациентов с сердечной недостаточностью, лабораторно верифицированной гипомагнезиемией, у пожилых пациентов [143, 156]. Вопрос о целесообразности рутинного применения сернокислой магнезии у остальных групп больных с ОИМ является открытым и требует дополнительного проведения крупных рандомизированных исследований.
Длительная гипомагнеземия коррелируется с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибриляции [27, 31]. Антиаритмогенное действие препаратов магния подтверждено во многих исследованиях [5, 13, 91]. По данным холтеровского мониторирования, введение растворов магния (в/в, в дозе 5 г MgS04) волонтёрам после электрической кардиоверсии достигнутой за счёт внутривенного введения 500,0 мл 0,9 % раствора NaCl снижало активность суправентрикулярных, желудочковых аритмий, частоту эпизодов фибрилляции предсердий, появления желудочковых экстрасистол [91]. Комбинация лактата магния и пиридоксина, а также оротат магния повышают эффективность и безопасность терапии антиаритмическими препаратами 3 класса [5, 13]. Высокая частота осложнений в виде сердечной аритмии, желудочковой тахикардии в исследовании K.H. Polderman и соавт (2001) у больных, перенесших искусственную гипотермию, объясняется развитием критической гипомагнеземии: в течение первых 6 часов холодовое воздействие снижает уровень магния в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л [124]. При проведении операции с искусственной гипотермией реаниматологами предлагается определять уровень магния не реже чем 1 раз в 2-3 часа и дополнительно вводить магний.
Гипомагнезиемия играет важную роль в возникновении артериальной гипертензии [95, 101, 145, 154, 156, 159]. Магний влияет на артериальное давление за счёт антагонизма с ионами кальция, стимулирует продукцию простациклинов, оксида азота, изменяет сосудистую реактивность к действию вазоконстрикторов [144]. Значение дефицита магния в патогенезе АГ подтверждено многими экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями, показавшими обратную корреляцию между уровнем магния в крови и артериальным давлением. Исследованиями S. Tubek (2006) показано значение низкого содержания магния (а также других микроэлементов) в питьевой воде в возникновении АГ [154]. Приём доз лечебных солей магния (411-548 мг/день) в течение 4 недель у больных с АГ сопровождался снижением систолического и диастолического давления, секреции альдостерона [58]. При этом отмечалось повышение активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, увеличение содержания в сыворотке крови липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина AI.
Длительный ДМ одно из необходимых условий для манифестации генетически детерминированной программы атеросклероза, ускоренного старения [87, 111, 130, 142, 144]. Недостаток магния влияет на жирнокислотный состав липидов, снижает активность ферментов системы элонгации и десатурации жирных кислот, блокируя синтез арахидоновой кислоты. При дефиците магния в крови повышено содержание триглицеридов, хиломикронов, липопротеидов очень низкой плотности и низкой плотности, и, наоборот, снижен уровень липопротеидов высокой плотности [87, 130]. Показано, что нутрициологическая коррекция дефицита магния у пациентов с гиперхолестеринемией приводит к значительному уменьшению признаков эндотелиальной дисфункции [111, 130, 142, 144]. Исследования M. Iskra (2005) и соавт. показали, что дефицит магния сопровождает облитерирующие атеросклеротические поражения сосудов нижних конечностей [89].
Исследуется значение ДМ в патогенезе хронической сердечной недостаточности [42, 67]. Многие исследования указывали на высокую распространённость гипомагнезиемии у пациентов с сердечной недостаточностью. При этом большое эпидемиологическое исследование PROMISE, включившее более 1000 пациентов с 3 и 4 ФК СН, не обнаружило корреляции между уровнем магнезиемии в начале исследования и выживаемостью через 6 месяцев [67]. Однако измерение уровня магнезиемии не проводилось на протяжении исследования, хотя многие пациенты получали дигоксин, диуретики, ингибиторы АПФ, что приводит к изменению уровня магнезиемии. В то же время, исследования K. Witte и соавт. (2005) показали, что дополнительное включение в диету больных с СН высоких доз микронутриентов, включая магний, приводит к значительному улучшению показателя уровня жизни у этой группы больных [161].
Пристальное внимание привлекает использование магния в кардиохирургии. Существует множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о положительной роли применения магния на фоне кардиохирургического вмешательства [68, 131, 132]. В 2005 году S Miller, E Crystal, M Garfinkle и соавт. [115] представили мета-анализ по результатам 20 рандомизированных исследований, включивших 2490 пациентов, в котором оценили влияние магнезиальной терапии на частоту фибрилляции предсердий, летальность и длительность пребывания в стационаре после кардиохирургических операций. Внутривенное назначение сернокислой магнезии уменьшало частоту фибрилляции предсердий с 28 % в контрольной группе до 18 % в основной (ОШ 0,54, 95 %ДИ 0,38 – 0,75). Назначение магнезии существенно не влияло на длительность стационарного лечения, а также на летальность; последнее, однако, могло быть связано с низкими цифрами летальности (0,7 % – 17 человек из 2490 включенных в исследования).
В крупном проспективном исследовании J.V. Booth и соавт. (2003), включившем 957 пациентов, показано значение магнезиемии в раннем послеоперационном периоде аорто-коронарного шунтирования [51]. Гипомагнезиемия приводила к удвоению риска Q-ОИМ или смерти в течение 1 года после операции (hazard ratio 2,0, 95 % CI 1,19-3,37). Кроме того, в кардиохирургической практике магний используется и как антитромботический агент, что подтверждено экспериментальными и клиническими исследованиями. V. Rukshin и соавт. (2003) показали эффективность и безопасность внутривенного применения сернокислой магнезии для предотвращения тромбоза стента коронарных сосудов (2 г сернокислой магнезии болюсно и затем 14 г в течение 12 часовой инфузии) [135].
В последние годы проводятся исследования роли магния в возникновении идиопатического пролапса митрального клапана [48, 50]. W. Bobkowski. и соавт. (2005) указывают, что идиопатический пролапс митрального клапана является формой скрытой тетании как проявление дефицита магния [50]. Дефицит магния вызывает фиброз и нарушение синтеза коллагена клапанов, нарушение сократительной функции кардиомиоцитов, что в итоге приводит к дискинезии клапанного аппарата. Отмечен положительный терапевтический эффект от перорального приёма препаратов магния (5 мг/кг/сутки), также рекомендован приём магний-сберегающих диуретиков или физиологических доз витамина D.
Проведены два исследования о применении сернокислой магнезии в условиях реанимацинных отделений у пациентов с остановкой сердца [70, 150]. Оба исследования показали, что применение сернокислой магнезии не влияет на выживаемость пациентов. Однако оказалось, что выжившие пациенты, получавшие сернокислую магнезию, имеют значительно меньшие показатели инвалидности, что свидетельствует о нейропротективном действии магния [150]. Однако согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, сернокислая магнезия должна использоваться во всех случаях верифицированной гипомагнезиемии и torsades de pointes, рутинное применение магнезии во всех случаях сердечно-легочной реанимации не показано (2005 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care).
Доказано, что развитие дефицита магния имеет одну из важнейших ролей в патогенезе формирования глюкозотолерантности и сахарного диабета [106, 107, 109, 136]. Крупнейшее проспективное исследование R. Lopez-Ridaura и соавт. (2004) показало сильную обратную связь между количеством магния, потребляемого с пищей, и риском развития диабета [109]. В исследование были включены 85 060 женщин и 42 872 мужчины, не имевших на момент начала исследования СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний или рака. Через 18 лет наблюдения сахарный диабет развился у 4085 женщин и у 1333 мужчин. При сравнении групп с наименьшим и наибольшим потреблением магния с пищей оказалось, что относительный риск СД 2 типа составил 0,66 (95 % ДИ 0,60-0,73; P Кроме того, крупное проспективное исследование K. He и соавт. доказало важную роль дефицита магния в возникновении метаболического синдрома. Наблюдение в течение 15 лет за 4637 молодыми американцами (18-30 лет) показало, что высокое содержание магния в диете снижает риск возникновения метаболического синдрома (HR = 0,69, 95 % ДИ 0,52-0,91; P Не меньшее значение, чем в кардиологии, играет магний в терапии болезней органов дыхания. Показано, что у пациентов с бронхиальной астмой отмечается снижение уровня магния в межприступный период. С точки зрения доказательной медицины является доказанным применение сернокислой магнезии при бронхиальной астме [134]. Мета-анализ, включивший 7 исследований (5 у взрослых и 2 у детей), показал, что в/венное применение сернокислой магнезии при тяжёлом приступе астмы увеличивает пиковую скорость выдоха в среднем на 52,3 л/мин (95 % ДИ 27-77,5), объём форсированного выдоха за 1 секунду на 9,8 % (95 % ДИ 3,8-15,8), уменьшает срок пребывания в стационаре (ОШ 0,10, 95 % ДИ 0,04-0,27). Также доказана эффективность ингаляционного применения сернокислой магнезии при бронхиальной астме [49, 58]: сочетание ингаляции β-2 агонистов и сернокислой магнезии через небулайзер доказано эффективнее при тяжёлом приступе астмы, чем ингаляции только β-2 агонистов. Также исследуется применение магния у пациентов с ХОБЛ. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное J.A. González и соавт. (2006), показало, что сульфат магния повышает эффективность применения β-2 агонистов и стероидов при ХОБЛ. На фоне вводимого внутривенно болюсно сульфата магния в дозе 1,5 г отмечалось увеличение ОФВ1 на 17 % (P = 0,008) [76].
Исследуется применение препаратов магния в нефрологии. Доказана роль гипомагнезиемии в возникновении нефролитиаза у части больных. Исследованиями L. Massey, 2005 показана эффективность применения оксида магния в сочетании с цитратом калия при мочекаменной болезни [112]. Однако необходимы дальнейшие исследования терапевтического применения магния при МКБ, особенно у пациентов с доказанной гипомагнезиемией.
Терапия не только кальцием, но и магнием патогмоничное лечение остеопороза, реабилитации при переломах костей. Длительно существующий ДМ снижает чувствительность костной ткани к паратгормону и усвоение кальция падает. Q. Tu и соавт. (2003) отметили увеличение абсорбции Ca2+, уровня остеокальцина в крови в ответ в магниевую диету [152]. Увеличение прочности комплексонов в костях уменьшается по мере увеличения радиуса иона в ряду Be2+ > Mg2+ > Ca2+ > Sr2+ > Ba2+ > Ra2+ [12]. При накоплении в костях изотопов стронция рациональна терапия кальцием и магнием. В профессиональной медицине описан «бериллиевый рахит», развивающийся на фоне дефицита магния. При введении солей магния эта реакция обратима: равновесие металлов смещается влево (принцип Ле Шателье) и активность ферментов контролирующих остеосинтез восстанавливается. Дополнительный приём магния на фоне менопаузальной гипоэстрогении поддерживает остеогенез, предотвращает резорбцию кости и увеличивает её динамическую силу [152]. Обмен Mg2+ между внутриклеточным пространством и костной тканью контролирует паратгормон, кальцитонин. В эпидемиологических исследованиях была показана связь положительная между уровнем магнезиемии и плотностью костей [155]. Рекомендовано обогащение диеты магнием для профилактики остеопороза [120].
Особую роль играет магний в возникновении, профилактике и лечении неврологических заболеваний. Уровень магния в крови ниже 0,76 ммоль/л – предиктор инсульта при выраженном атеросклерозе (ОШ = 3,29, 95 % ДИ 1,34-7,9) [42]. Проводятся исследования по применению сернокислой магнезии у больных с инсультом на догоспитальном этапе. По данным исследования Images применение магнезии эффективно у больных с некортикальным инсультом (p = 0,011), особенно у больных с ишемическим лакунарным инсультом [118]. Дефицит магния осложняет ЧМТ [2, 129]. Включение магния и пиридоксина (питьевая форма Магне В6 по 10 мл 2-3 раза в сутки) в комплексное лечении ЧМТ у больных с наличием в клинической картине эмоционально-волевых нарушений позволяло добиться стабильных положительных поведенческих реакций уже на 1-2 сутки [20]. Отмечено снижение внутриклеточной концентрации магния в нейронах при психических и неврологических состояний (шизофрения [24], эпилепсия, тик [23, 128], гипоталамический синдром, головная боль, связанная с патологией регуляции тонуса сосудов мозга [113], гипоакузия [75], нарушение тонкой моторики, в том числе дисграфии [102]). R. Pamphlett и соавт (2003) показали на крысиной модели фамильного бокового амиотрофического склероза (БАС) с закрепленной мутацией супероксиддисмутазы 1 типа (СОД1), что долговременная (в течение 4-5 месяцев) дотация раствора пидолата магния больным животным существенно улучшала клинику БАС и восстанавливала активность СОД1 [122].
Проведены исследования по применению магния в анестезиологии. Сочетанное применение сернокислой магнезии и тиопентала натрия уменьшало риск остановки сердца или повышения систолического давления, чем применение только тиопентала [90, 127, 163]. Кроме того, во многих исследованиях показано, что применение препаратов магния уменьшает расход средств для периоперационной анальгезии [92, 94, 160].
Проводятся пилотные исследования по применению препаратов магния при серповидно-клеточной анемии (Terry AE, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center), однако результаты их к настоящему времени не опубликованы.
Следует подчеркнуть, что бесконтрольное применение сернокислой магнезии отнюдь не является безобидным: в систематическом обзоре из кокрановской базы данных указано, что применение сернокислой магнезии в качестве токолитика приводит к повышению смертности среди новорожденных, не влияя при этом на преждевременное рождение [59]. Кроме того, есть работы, показывающие возникновение неврологических расстройств (ДЦП) у детей, антенатально получавших сернокислую магнезию внутривенно.
Выбор MgCl2 предпочтителен из-за его более лучших клинических и фармакологических эффектов и низкой тканевой токсичности. Большинство стран Европы перешли на коррекцию магниевого дефицита в ургентной патологии именно на раствор магния хлорида [61]. Из хлорида магния и лактата магния отмечено равномерное и значительно более высокое поглощение и бионакопление магния (Durlach J, 2005).
Доказательная медицина представляет данные уровня достоверности «А» по мета-анализу 5 плацебо-контролируемых исследований по применению органического магния 2-го поколения – лактата магния и цитрата магния, в дозе 150 мг 2 раза в день у беременных. При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая эффективность лактата магния и цитрата магния у беременных (G.L. Young Cochrane Database Syst Rev. 2002) [164].
По рекомендациям ВОЗ (2002) норма содержания магния в сыворотке крови у детей расположена в диапазоне 0,74-1,15 ммоль/л, у взрослых – 0,75-1,26 ммоль/л, у беременных женщин – 0,8-1,05 ммоль/л [82]. Интерес для больных с аритмией, судорогами и т. п. представляет дополнительная оценка ионизированного магния в сыворотке крови (норма 0,46-0,6 ммоль/л). Н. Тиц (1997) выделяет возрастные нормы магния в сыворотке крови: новорожденные – 0,62-0,91 ммоль/л, 5 мес – 6 лет – 0,70-0,95 ммоль/л, 6-12 лет – 0,70-0,86 ммоль/л, 12-20 лет – 0,70-0,91 ммоль/л, 20-60 лет 0,66-1,07 ммоль/л, в эритроцитах – 1,65-2,65 ммоль/л, в моче за сутки – 3,0-50 ммоль/сутки, в СМЖ 1,1-1,5 ммоль/л [33]. Уровень магния в сыворотке крови 0,5-0,7 ммоль/л соответствует умеренной недостаточности магния в организме. Уровень магния ниже 0,5 ммоль/л указывает на выраженную недостаточность ионов магния в организме, на недостаточность угрожающую жизни. Кровь должна быть отцентрифугирована не позднее 2 часов после забора, при условии отделения плазмы от форменных элементов крови, если это условие не соблюдается магний из эритроцитов выходит в плазму и имитируется повышенный показатель содержания магния [36]. Информативными биосубстратами являются лимфоциты, тромбоциты, в меньшей степени эритроциты [18]. Важно иметь информацию о содержаниии и магния, и кальция в одном биосубстрате (сыворотка крови и эритроциты) [27]. Снижение уровня магния в лимфоцитах ниже референтного уровня 3,5 фмоль/клетку (диапазон нормы – 3,5-5,7 фмоль/клетку [36]) представляет интерес не только как дополнительное точное подтверждение дефицита магния в организме и как маркер иммуносупрессии [60]. P. Delva, A. Lechi (2003) выявили связь между низким уровнем магния в лимфоцитах и повышенным уровнем альдостерона [60]. Уровень магния в тромбоцитах (норма – 0,07-0,12 фмоль/клетку) – референтный метод оценки магниевого гомеостаза [36], важен для прогноза тромбообразования. Уровень магния менее 0,07 фмоль/клетку – свидетельство усиления тромбообразования, а очень низкий уровень элемента – астении и предагонального состояния тромбоцитов, сопровождающегося митохондриальной недостаточностью клеток. К дополнительным информативным тестам позволяющим диагностировать недостаточность магния относят нагрузочный тест с сульфатом магния и определение магния в суточной моче [20, 33]. За норму магния при мочеиспускании принята величина 4,1-13,8 мг/л, в суточной моче 2,5-8,5 ммоль/сут [36].
Соотношение магния и кальция в пище равное от 05 : 1 до 0,7 : 1 считается гармоничным [28, 19]. Потребность в магнии колеблется от 5 до 15 мг/кг (максимально до 20 мг/кг), в среднем 6-8 мг/кг. Суточная норма потребления магния для лиц мужского пола 15-18 лет – 400 мг, 19 и старше – 350 мг, для лиц женского пола 11-50 лет – 280 мг, 51 и старше – 280 мг, максимально – 350 мг, для женщин в период беременности – 350 мг, кормящим – 390 мг. При установленном дефиците профилактические подходы уступают место лечению дефицита магния. Дозы магния возрастают до 10-20 мг/кг массы в сутки; кроме диетической коррекции применяются лечебные препараты магния. Время для насыщения депо при терапии магнием составляет период от 2 месяцев. Выбор препаратов для коррекции хорошо известен – это неорганические и органические соли магния. Биодоступность, усвоение магния, побочные эффекты зависят от биолигандной композиции [30]. При энтеральном использовании первого поколения магнийсодержащих препаратов (неорганические соли магния – магния оксид – MgO, магния гидрооксид – Mg(OH)2, магния карбонат – MgCO3, магния диоксид – MgO2, магния сульфат – MgSO4 магний усваивается не более, чем на 5 %. За счёт большой квоты транзитных магниевых солей раздражающих рецепторный аппарат кишечника эти соединения часто стимулируют ускорение перистальтики и продвижение кишечного транзита, что не редко приводят к диарее. При использовании per os MgSO4 возможно возникновение рвоты, острого воспаления ЖКТ. Из неорганических солей магния наибольшая абсорбция в ЖКТ отмечена у хлорида магния. Высокая абсорбция на уровне желудочно-кишечного тракта отмечается у цитрата и аспарагината магния, (30-37 %), оротата, лактата (38-40 %) и пидолата магния (43 %) [129]. Всасывание магния в ЖКТ повышает молочная, пидоловая, оротовая кислоты, витамин В6 (пиридоксин), фолиевая кислота, аминокислоты аспарагин, глицин. Последний на фоне ДМ не может в полной мере реализовать нейропротекторные эффекты, т. к. глицин должен быть активирован магнием [45]. Магний повышает усвояемость железа и отчасти препятствует развитию железодефицитной анемии. Затрудняет всасывание магния в ЖКТ одновременное применение витамина D, кальция, казеина. Биодоступность солей магния при введении внутривенно 97-100 %, при этом быстрое бесконтрольное введение чревато транзиторной гипермагнеземией [31, 25]. Второе поколение магнийсодержащих препаратов значительно лучше усваивается и не вызывает столь распространённых при применении 1 поколения побочных эффектов (диспепсия, диарея). Учитывая, что магний – типичный внутриклеточный элемент, длительность применения современных органических композиций магния с лечебной дозой элемента, таких как магния лактат в комплексе с пиридоксином (Магне В6) не может быть короче 2 месяцев для восполнения депо магния [26]. Одна таблетка Магне В6 содержит магния лактат 470 мг, что эквивалентно 48 мг Mg2+ (или 1,97 ммоль Mg2+), в комплексе с 5 мг пиридоксина. Одна ампула для питья (10 мл), содержит магния пидолат 936 мг и магния лактат 186 мг, что в сумме эквивалентно 100 мг Mg2+ (или 4,12 ммоль Mg2+), в комплексе с 10 мг пиридоксина. Рекомендации по режиму дня, питанию с включением минеральной воды, нерафинированных круп, морепродуктов, рыбы, употребление в сыром виде свежих фруктов, овощей, орехов и зеленолистных растений (магний – биокоординационный центр молекулы хлорофилла) должны носить длительный и даже постоянный характер [25, 31, 28, 19].
Выводы. Магний играет существенную роль в метаболических процессах различных органов и систем. Очевидно, что магний содержащие препараты обладают доказанным лечебным эффектом и могут быть рекомендованы для применения в терапии широкого круга заболеваний. Лечение препаратами магния не связано с частыми побочными эффектами, при условии, что магний назначается правильно (для лекарственных форм для приёма per os – доза, выбор лигандной композиции, длительность курса лечения; для растворов магния для внутривенного введения – доза, темп введения, длительность лечения, постоянный неврологический и гемодинамический контроль уровня магния в сыворотке крови). Без гарантированной дополнительной нормализации баланса магния у больного терапия основными препаратами (гипотензивными средствами (ИАПФ), антикальциевыми, антиаритмическими препаратами, в ряде случаев антибиотиками, может быть малоэффективна и недостаточна. Деформированный магниевый обмен не только вносит свой вклад в патогенез большой группы заболеваний, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на воздействие гипотензивных, вазоактивных, антиаритмических, антитромботических препаратов, нейропротекторов, других лекарств. Коррекция магниевого баланса должна обеспечивать необходимый фон для проведения фармакотерапии у больного, а при ряде патологий составляет ядро лечебных и реабилитационных мероприятий. Кроме того, данные крупных эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований говорят о том, что в первую очередь необходима коррекция дефицита магния (длительно существующего или острого) за счёт изменения диеты и, в более выраженных случаях, приёма препаратов магния. Широкое применение эффективных и проверенных десятилетиями магний содержащих препаратов (таких, как Магне B6) для лечения и профилактики различных заболеваний подтвердило правильность подобного подхода.

Литература
1. Аарон-Маор И., Шейнфельд Й. Все, что известно о магнии // Междунар мед журн. 1998; 1: 74-77.
2. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: 1996; 469.
3. Вейн А.М., Соловьева А.Д., Акарачкова Е.С. Магне В6 в лечении синдрома вегетативной дистонии // Лечение нервных болезней. 2003; 2: 10: 1-4.
4. Гегешидзе М.Р., Павленишвили И.В., Ткемаладзе Л.М. Магне В6 в лечении сепсиса новорождённых // Мед новости Грузии. 1999; 9: 55-57.
5. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. М.: 2003; 41.
6. Громова О.А. Бухарина Е.В. Галицкая С.А. Гришина T.P., Волков А.Ю. Мокроусов А.А. Коррекция дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом // Акушерство и гинекология. 2003; 5: 48-52.
7. Громова О.А. Элементный статус у детей с различными последствиями перинатального поражения ЦНС, Дисс….д-ра мед. Наук, Иваново, 2001; 324.
8. Громова О.А., Андреев А.В., Скальный А.В., Быков А.Т., Федотова Л.Э. Влияние препарата Магне В6 на цереброваскулярную реактивность у детей с синдромом дефицита внимания // Клин фармакология и терапия. 2000; 5: 31-34.
9. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. М.: Алев-В. 2001; 300.
10. Громова О.А., Никонов А.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы // Неврология и Психиатрия им. С.С. Корсакова. 2002; 12: 45-49.
11. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. 2001; М.: 326.
12. Ершов Ю.А. Химия биогенных элементов. М.: Высшая школа, 2000; 599.
13. Киякбаев Г.К., Курбанов Р.Д., Жалолов Б.З. Возможности комбинации лактата магния и пиридоксина в повышении эффективности и безопасности терапии антиаритмическими препаратами 3 класса // Кардиология. 2001; 41: 11: 62-65.
14. Кон Р., Рот К. Ранняя диагностика болезней обмена веществ. М.: 1986; 637.
15. Кошелева Н.Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы её коррекции. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999; 1: 42-46.
16. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармакология микроэлементов, КМК, М.: 2000; 576.
17. Международная классификация болезней (МКБ-10). 1994. ВОЗ. СПб.: 697.
18. Мельник А.А. Референтные значения лабораторных показателей у детей и взрослых. Киев, «Книга плюс», 2000; 456.
19. Молчанов О.Е., Прохоров Д.Г. Правильное питание при онкологических заболеваниях. М.: 2002; 286.
20. Мочалов О.М., Власов А.М., Щербаков П.Н., Данкевич Н.Г. К вопросу использования магний-пиридоксина в лечение черепно-мозговой травмы, в сб. материалов научно-практической конференции, Омск, 21-22 сентября 1999; 120.
21. Орджоникидзе З.Г., Скальный А.В., Громова О.А Макро- и микроэлементы в физической культуре и спорте, Москва, изд-во. Спорткомитета РФ, 2000; 71.
22. Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. СПб.: Питер, 2001; 224.
23. Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга. 1986; М.: 237.
24. Раюшкин В.А. Опыт повышения эффективности антидепрессивной терапии препаратом Магне В6. Материалы научно-практ. конф. с междунар. участием, 7-8 апреля. М.: 1998; 383-385.
25. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. М.: Алев-В, 2003; 648.
26. Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11 выпуск. 2004; 474-476.
27. Святов И.С. Магний в профилактике и лечении ишемической болезни сердца и её осложнений. Дисс….д-ра мед. Наук. М.: 1999; 214.
28. Селезнева Л.М. Правильное питание при гипертонической болезни. М.: 2002- 221.
29. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960; 213.
30. Скальный А.В. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро- и микроэлементов при нарушениях гемостаза у обследуемых из различных климато-географических регионов: Автореф. дис…. докт. мед. наук. 2000; М.: 46.
31. Спасов А.А. Магний в медицинской практике, Волгоград. 2000; 268.
32. Сусликов В.П. Геохимическая экология болезней. Т. 2., Атомовиты. М.: Гелиос АРВ. 2000; 672.
33. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. 1997; М.: 313-315.
34. Федеральный Реестр биологически активных добавок к пище, М.: 2003; 531.
35. Федотова Л.Э. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дисфункцией и его коррекция препаратом Магне В6. Автореф. Дисс. Канн. Мед.наук. Иваново, 2003; 17.
36. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Мясоедов В.В., Завгородний И.В. Клиническая биохимия. М.: 2002; 216.
37. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев, 1982; 101.
38. Шилов А.М., Рабинович Ж. Г., Мельник М. В., Святов И. С., Максимова Л. А., Соколинская И.Ю. Дефицит магния и артериальная гипертония // Рос. мед. Вести. 2000; 5: 2: 62-65.
39. Шилов А.М., Святов И.С., Чубаров М.В., Санодзе И.Д. Результаты применения магнийсодержащих препаратов для лечения и профилактики гипер- и дислипидемии // Клиническая медицина. 1998; 76: 4: 35-37.
40. Ягодин Б.С. Кольцо жизни. Москва, ИНЭС, 2001; 201.
41. Aarts M.M., Tymianski M. TRPM7 and ischemic CNS injury //Neuroscientist.2005; 11: 2: 116-123.
42. AGUS ZS. Hypomagnesemia // J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 1616-1622.
43. Amighi J., Sabeti S., Schlager O., Mlekusch W., Exner M., Lalouschek W., Ahmadi R., Minar E., Schillinger M. Low Serum Magnesium Predicts Neurological Events in Patients With Advanced Atherosclerosis // Stroke. 2004; 35: 22.
44. Anthony M. Nervous system // J Metal Toxicology.1995; 199-235.
45. Arnez J.G., Dock-Bregeon A.C., Moras D. Glycyl-tRNA synthetase uses a negatively charged pit for specific recogniti on and activation of glycine // J-Mol-Biol. 1999; Mar; 12: 286: 5: 1449-1459.
46. Bakken N.A, Hunt C.D. Dietary boron decreases peak pancreatic in situ insulin release in chicks and plasma insulin concentrations in rats regardless of vitamin D or magnesium status //J Nutr. 2003; Nov; 133: 11: 3577-3583.
47. Benoit-Gonin М., Serin М., Pegaz-Fiornet A.// Essais Terapeutigues. Lyon Medical, 1973; 230: 16: 461-465.
48. Bigi A., Compostella L., Fichera A.M., Foresti E., Gazzano M., Ripamonti A., Roveri N. Structural and chemical characterization of inorganic deposits in calcified human mitral valve // J Inorg Biochem. 1988; Oct; 34: 2: 75-82.
49. Blitz M., Blitz S., Hughes R., Diner B., Beasley R., Knopp J., Rowe B.H. Aerosolized magnesium sulfate for acute asthma a systematic review // Chest. 2005; 128: 337-344.
50. Bobkowski W., Nowak A., Durlach J. The importance of magnesium status in the pathophysiology of mitral valve prolapse // Magnes Res. 2005; Mar; 18: 1: 35-52.
51. Booth J.V. et al. Low serum magnesium level predicts major adverse cardiac events after coronary artery bypass graft surgery // Am Heart J. 2003; Jun;145: 6: 1108-1113.
52. Brewer R.P., Parra A., Borel C.O., Hopkins M.B., Reynolds J.D. Intravenous magnesium sulfate does not increase ventricular CSF ionized magnesium concentration of patients with intracranial hypertension //Clin Neuropharmacol. 2001; Nov-Dec; 24: 6: 341-345.
53. Cefaratti C., Romani A. Intravesicular glucose modulates magnesium2+ transport in liver plasma membrane from streptozotocin-treated rats // Metabolism. 2003; Nov; 52: 11: 1464-1470.
54. Cernak I., Savic V., Kotur J., Prokic V., Kuljic B., Grbovic D.,Veljovic M. Alterations in magnesium and oxidative status during chronic emotional stress // Magnes Res. 2000; Mar; 13: 1: 29-36.
55. Chakraborti S., Chakraborti T., Mandal M., Mandal A., Das S., Ghosh S. Protective role of magnesium in cardiovascular diseases: a review // Mol Cell Biochem. 2002; Sep; 238: 1-2: 163-179.
56. Cheuk D.K.L., Chau T.C.H., Lee S.L. A meta-analysis on intravenous magnesium sulphate for treating acute asthma // Archives of Disease in Childhood. 2005; 90: 74-77.
57. Chubanov V., Waldegger S., Mederos M. et al. Disruption of TRPM6/TRPM7 complex formation by a mutation in the TRPM6 gene causes hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. 2004; March 2: 101: 2894-2899.
58. Costello J. Nebulised magnesium in asthma // Emerg Med J. 2004.
59. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; Issue 4.
60. Delva P., Lechi A. Intralymphocyte magnesium decrease in patients with primary aldosteronism. Possible links with cardiac remodelling // Magnes Res. 2003; Sep; 16: 3: 206-209.
61. Durlach J., Guiet-Bara A., Pages N., Bac P., Bara M. Magnesium chloride or magnesium sulfate: a genuine question // Magnes Res. 2005; Sep; 18: 3: 187-192.
62. Durlach J., Pages N., Bac P., Bara M., Guiet-Bara A Biorhythms and possible central regulation of magnesium status, phototherapy, darkness therapy and chronopathological forms of magnesium depletion // Magnes Res. 2002: Mar; 15: 1-2: 49-66.
63. Durlach J., Pages N., Bac P., Bara M., Guiet-Bara A., Agrapart C. Chronopathological forms of magnesium depletion with hypofunction or with hyperfunction of the biological clock // Magnes Res. 2002; Dec; 15: 3-4: 263-268.
64. Durlach J., Pages N., Bac P., Bara M., Guiet-Bara A. Magnesium depletion with hypo- or hyper- function of the biological clock may be involved in chronopathological forms of asthma // Magnes Res. 2005; Mar; 18: 1: 19-34.
65. Durlach J., Pages N., Bac P., Bara M., Guiet-Bara A. Beta-2 mimetics and magnesium: true or false friends? //Magnes Res. 2003; Sep; 16: 3: 218-233.
66. Dyer S.A., Sampson H.W. Magnesium levels in alcohol-treated rodents using different consumption paradigms // Alcohol. 1998; Oct; 16: 3: 195-199.
67. Eichhorn E.J., Tandon P.K., DiBianco R. Clinical and prognostic significance of serum magnesium concentration in patients with severe chronic congestive heart failure. The PROMISE Study // J Am Coll Cardiol. 1993; 21: 634-640.
68. England M.R., Gordon G., Salem M., Chernow B. Magnesium administration and dysrhythmias after cardiac surgery. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial // JAMA. 1992; 4: 268: 17: 2395-2402.
69. Fantidis P., Ruiz Cacho J., Marin M., Madero Jarabo R., Solera J., Herrero E. Intracellular (polymorphonuclear) magnesium content in patients with bronchial asthma between attacks // J R Soc Med. 1995; Aug; 88: 8: 441-445.
70. Fatovich D.M., Prentice D.A., Dobb G.J. Magnesium in cardiac arrest (the magic trial). Resuscitation. 1997; 35: 237-241.
71. Flight I., Clifton P. Cereal grains and legumes in the prevention of coronary heart disease and stroke: a review of the literature // Eur J Clin Nutr. 2006; Oct; 60: 10: 1145-1159.
72. Fonseca F.A., Paiva T.B., Silva E.G., Ihara S.S., Kasinski N., Martinez T.L., Filho E.E. Dietary magnesium improves endothelial dependent relaxation of balloon injured arteries in rats // Atherosclerosis. 1998; Aug; 139: 2: 237-242.
73. Garcia-Jimenez A., Cowburn R.F., Ohm T.G. et al. Loss of stimulatory effect of guanosine triphosphate on [(35)S]GTPgammaS binding correlates with Alzheimer’s disease neurofibrillary pathology in entorhinal cortex and CA1 hippocampal subfield //J Neurosci Res. 2002, Feb; 1; 67: 3: 388-398.
74. Gartside P.S., Glueck C.J. The important role of modifiable dietary and behavioral characteristics in the causation and prevention of coronary heart disease hospitalization and mortality: the prospective NHANES I follow-up study // Journal of the American College of Nutrition. 14; Issue 1: 71-79.
75. Gaspar A.Z., Gasser P., Flammer J. //Ophtalmologica. 1995; 209; 11-13.
76. Gonzáleza J.A., GarcТaa C.H., Gonzálezb P.A., GarcТac C.M., JimОnezd A. Effect of Intravenous Magnesium Sulfate on Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations Requiring Hospitalization: A Randomized Placebo-Controlled Trial Volume 42, Issue 08, August 2006.
77. Grafe S., Saluz H.P., Grimm B., Hanel F. Mg-chelatase of tobacco: the role of the subunit CHL D in the chelation step of protoporphurin IX // Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1999; Mar 2; 96: 5: 941-1946.
78. Grases G., Perez-Castello J.A., Sanchis P., Casero A., Perello J., Isern B., Rigo E., Grases F. Anxiety and stress among science students. Study of calcium and magnesium alterations // Magnes Res. 2006; Jun; 19: 2: 102-106.
79. Groenestege W.M., Hoenderop J.G., van den Heuvel L., Knoers N., Bindels R.J. The epithelial Mg2+ channel transient receptor potential melastatin 6 is regulated by dietary Mg2+ content and estrogens // J Am Soc Nephrol. 2006; Apr; 17: 4: 1035-1043.
80. Gromowa O., Skalnyj A., Fedotova L., Burcev E. Rola magnezu w leczeniu dysfnkcji mozgowej u dzieci. 111 Zjazdu Towrzystwa Magnezologicznego im. Prof. Dr Juliana Aleksandrowwicza Poznan 15-16.10.1998; 92-98.
81. Gupta K., Vohra V., Sood J. The role of magnesium as an adjuvant during general anaesthesia // Anaesthesia. 2006; Nov; 61: 11: 1058-1063.
82. Hazardous chemicals in human and environmental health, WHO, 2002, P.312.
83. He K. et al. Magnesium Intake and Incidence of Metabolic Syndrome Among Young Adults // Circulation. 2006; 113: 1675-1682.
84. Held K., Antonijevic I.A., Kunzel H., Uhr M., Wetter T.C., Golly I.C., Steiger A., Murck H. Oral MG(2+) supplementation reverses age-related neuroendocrine and sleep EEG changes in humans Should we use oral magnesium supplementation to improve sleep in the elderly?// Sleep Med. 2003; May; 4: 3: 263-264.
85. Horner S.M. Efficacy of intravenous magnesium in acute myocardial infarction in reducing arrhythmias and mortality. Meta-analysis of magnesium in acute myocardial infarction // Circulation. 1992; 86: 774-779.
86. Huerta M.G., Roemmich J.N., Kington M.L., Bovbjerg V.E., Weltman A.E., Holmes V.F., Patrie J.T., Rogol A.D., Nadler J.N. Magnesium deficiency is associated with insulin resistance in obese children // Diabetes Care. 2005; 28: 1175-1181.
87. Iannello S., Belfiore F. Hypomagnesemia. A review of pathophysiological, clinical and therapeutical aspects // Panminerva Med. 2001; Sep; 43: 3: 177-209.
88. Intravenous magnesium for acute asthma? //Drug Ther Bull. 2003; Oct; 41: 10: 79-80.
89. Iskra M., Baralkiewicz D., Majewski W., Piorunska-Stolzmann M. Serum magnesium, copper and zinc concentration changes in lower limb ischemia and postoperative treatment // Magnes Res. 2005; Dec; 18: 4: 261-267.
90. James M.F.M., Beer R.E., Esser J.D. Intravenous magnesium sulfate inhibits catecholamine release associated with tracheal intubation // Anesth Analg. 1989; 68: 772-776.
91. Kobusiak-Prokopowicz M., Jodla-Mydlowska B. Erytropoetin in patiens with essential hypertension // Kardiol Pol. 2002; Nov; 57: 11; 407-415.
92. Koinig H., Wallner T., Marhofer P., Andel H., HЪrauf K., Mayer N. Magnesium sulfate reduces intra- and postoperative analgesic requirements // Anesth Analg. 1998.
93. Koudrin A. Trace elements and Molekular Mechanism of Programmed Cell Death, Cambrige International Science Publishing. 2002; 520.
94. Kroin J.S., McCarthy R.J., Von Roenn N., Schwab B., Tuman K.J., Ivankovich A.D. Magnesium sulfate potentiates morphine antinociception at the spinal level // Anesth Analg 2000; 90: 913-917.
95. Kromhout D. Epidemiology of cardiovascular diseases in Europe //Public Health Nutr. 2001; Apr; 4: 2B: 441-457.
96. Kumari K.T., Augustine J., Leelamma S., Kurup P.A., Ravikumar A., Sajeesh K., Eapen S., Nair A.R., Vijayalekshmi N., Karthikeyan S. et al. Elevated serum glycosaminoglycans with hypomagnesemia in patients with coronary artery disease & thrombotic stroke //Indian J Med Res. 1995; Mar; 101: 115-129.
97. Kumeda Y., Inaba M. Metabolic syndrome and magnesium. Clin Calcium. 2005 Nov; 15: 11: 97-104.
98. Kurabayashi M. Role of magnesium in cardiac metabolism// Clin Calcium. 2005; Nov; 15: 11: 77-83.
99. Kurup R.K., Kurup P.A. Hypothalamic Digoxin, hemispheric chemical dominace, and mesenteric artery occlusion // Int J Neurosci. 2003; 113: 12: 1741-1760.
100. Kurup R.K., Kurup P.A. A Hypothalamic digoxin-mediated model for autism // Int J Neurosci. 2003, Nov; 113: 11: 1537-1559.
101. Laurant P., Touyz R.M. Physiological and pathophysiological role of magnesium in the cardiovascular system: implications in hypertension // J Hypertens. 2000; Sep; 18: 9: 1177-1191.
102. Lech T., Garlicka А. Value of magnesium and calcium in serum and hair of children and adolescents with neurologic diseases // Przegl Lek; 2000; 57: 7-8: 378-381.
103. Lee J.S., Frongillo E.A.Jr. Nutritional and health consequences are associated with food insecurity among U.S. elderly persons // J Nutr. 2001; May; 131: 5: 1503-1509.
104. Li W. Mg2+ antagonism of Ni (2+) – induced in microtubule assembly and cellular thiol homeostasis // Toxicol Appl. Pharmacol. 1996; 136: 1; 101-111.
105. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am Heart J. 1998; Sep; 136: 3: 480-490.
106. Liese A.D., Roach A.K., Sparks K.C., Marquart L., D’Agostino R.B., Mayer-Davis E.J. Whole-grain intake and insulin sensitivity: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // American Journal of Clinical Nutrition. 2003; 78: 5: 965-971.
107. Lima Mde L., Pousada J., Barbosa C., Cruz T. Magnesium deficiency and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005; Dec; 49: 6: 959-963.
108. Lipski J., Park T.I., Li D., Lee S.C., Trevarton A.J., Chung K.K., Freestone P.S., Bai J.Z. Involvement of TRP-like channels in the acute ischemic response of hippocampal CA1 neurons in brain slices // Brain Res. 2006; Mar; 10: 1077: 1: 187-199.
109. Lopez-Ridaura R., Willett W.C., Rimm E.B., Liu S., Stampfer M.J., Manson J.A.E., Hu F.B. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes in men and women // Diabetes Care. 2004; 27: 134-140.
110. Ma B., Lawson A.B., Liese A.D., Bell R.A., Mayer-Davis E.J. Dairy, magnesium, and calcium intake in relation to insulin sensitivity: approaches to modeling a dose-dependent association // Am J Epidemiol. 2006; Sep; 1; 164: 5: 449-458.
111. Maier J.A., Malpuech-Brugere C., Zimowska W., Rayssiguier Y.,Mazur A. Low magnesium promotes endothelial cell dysfunction: implications for atherosclerosis, inflammation and thrombosis // Biochim Biophys Acta. 2004; May; 24: 1689: 1:13-21.
112. Massey L. Magnesium therapy for nephrolithiasis // Magnes Res. 2005; Jun; 18: 2: 123-126.
113. Mazotta G. Intracellular Mg concetration and electromyographical ishaemic test in juvenile headache // Cephalalgia. 1999; 19: 9: 802-809.
114. McNulty S., Fonfria E. The role of TRPM channels in cell death Pflugers Arch. 2005; Oct; 451: 1: 235-242.
115. Miller S. Crystal E. Garfinkle M. Lau1 C. Lashevsky I., Connolly S.G. Effects of magnesium on atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis // Heart. 2005; 91: 618-623.
116. Mocci F. et al. The effect of noise on serum and urinary magnesium and catecholamines in humans // Occup Med. 2001; 5:55-61.
117. Mubagwa K., Gwanyanya A., Zakharov S., Macianskiene R. Regulation of cation channels in cardiac and smooth muscle cells by intracellular magnesium // Arch Biochem Biophys. 2007; Feb; 1: 458: 1: 73-89.
118. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial // Lancet. 2004: Feb: 7: 363: 9407: 439-445.
119. Nagorni-Obradovic L., Ignjatovic S., Bosnjak-Petrovic V., Mitic-Milikic M. Evaluation of magnesium in serum and urine in patients with pulmonary diseases // Clin Lab. 2005; 51: 11-12: 647-652.
120. Nieves J.W. Osteoporosis: the role of micronutrients // American Journal of Clinical Nutrition. 2005; 81: 5: 1232S-1239S.
121. Oleszkewicz J. Zaburzenia Koncentracji Nadpobudliwosc to uleczalne choroby cywilizacji, 1998. Warzawa. 56.
122. Pamphlett R., Todd E., Vink R., McQuilty R., Cheema S.S. Magnesium supplementation does not delay disease onset or increase survival in a mouse model of familial ALS // J Neurol Sci. 2003; Dec; 15: 216: 1: 95-98.
123. Penner R., Fleig A. The Mg2+ and Mg(2+)-nucleotide-regulated channel-kinase TRPM7 // Handb Exp Pharmacol. 2007; 179: 313-328.
124. Polderman K.H., Peerdeman SM, Girbes AR. Hypophosphatemia and hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury //J Neurosurg. 2001; May; 94: 5: 697-705.
125. Poleszak E. et al. Immobility stress induces depression-like behaviour in the forced swim test in mice: effect of magnesium and imipramine // Pharm reports. 2006; 58: 746-752.
126. Porta S. Epple A., Leitner G., Frise E., Liebmann P., Vogel W.H., Pfeiffer K.P., Eber O. Buchinger W. Impact of stress and triiodothyronine on plasma magnesium fractions // Life Sci. 1994; 55: 17: PL327-32.
127. Puri G.D., Marudhachalam K.S., Chari P., Suri R.K. The effect of magnesium sulphate on hemodynamics and its efficacy in attenuating the response to endotracheal intubation in patients with coronary artery disease // Anesth Analg. 1998; 87: 808-811.
128. Quilichini P.P., Diabira D., Chiron C., Milh M., Ben-Ari Y., Gozlan H. Effects of antiepileptic drugs on refractory seizures in the intact immature corticohippocampal formation in vitro // Epilepsia. 2003; Nov; 44: 11: 1365-1374.
129. Ranade V.V. Biovailability and Pharmacokinetics of Magnesium after administration of magnesium salts to humans //American J of Therapeutics. 2001; 8: 345-357.
130. Ravn H.B., Korsholm T.L., Falk E. Atherosclerosis and lipoproteins oral magnesium supplementation induces favorable antiatherogenic changes in apoe-deficient mice arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2001; 21: 858.
131. Ravn H.B., Kristensen S.D., Hjortdal V.E., Thygesen K., Husted S.E. Early Administration of intravenous magnesium inhibits arterial thrombus formation arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997; 17: 3620-3625.
132. Ravn H.B., Moeldrup U., Brookes C.L.O, Ilkjaer L.B., White P., Chew M., Jensen L., Johnsen S., Birk-Soerensen L., Hjortdal V.E. Intravenous magnesium reduces infarct size after ischemia/reperfusion injury combined with a thrombogenic lesion in the left anterior descending artery arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1999; 19: 569-574.
133. Rayssiguier Y., Gueux E., Nowacki W., Rock E., Mazur A high fructose consumption combined with low dietary magnesium intake may increase the incidence of the metabolic syndrome by inducing inflammation // Magnesium Research. 2006; 19: 4: 237-243.
134. Rowe B.H., Bretzlaff J.A., Bourdon C., Bota G.W., Camargo C.A. Magnesium sulfate for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007; Issue 1.
135. Rukshin V. A prospective, nonrandomized, open-labeled pilot study investigating the use of magnesium in patients undergoing nonacute percutaneous coronary intervention with stent implantation // J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2003; Sep; 8: 3: 193-200.
136. Rumawas M.E. et al. Magnesium intake is related to improved insulin homeostasis in the framingham offspring cohort. journal of the american college of nutrition, 2006; 25: 6: 486-492.
137. Schimatschek H.F., Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals // Magnes Res. 2001; Dec; 14: 4: 283-290.
138. Schlingmann K.P., Konrad M., Seyberth H.W. Genetics of hereditary disorders of magnesium homeostasis // Pediatr Nephrol. 2003; Nov; 22: 2110-2115.
139. Schlingmann K.P., Gudermann T. A critical role of TRPM channel-kinase for human magnesium transport // J Physiol. 2005; July; 15: 566: Pt 2: 301-308.
140. Schmiedl A., Schwille P.O. Is magnesium a marker of disordered mineral metabolism in males with idiopathic recurrent calcium urolithiasis? Observations focussing on fasting magnesiuria and magnesiemia, protein and other substances in urine and plasma // Magnes Res. 2003; Sep;16: 3: 192-205.
141. Seelig M.S. Consequences of magnesium deficiency on the enhancement of stress reactions; preventive and therapeutic implications (a review) // Journal of the American College of Nutrition. 13: Issue 5: 429-446.
142. Shechter M., Sharir M. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102: 2353.
143. Shechter M., Shechter A. Magnesium and myocardial infarction // Clin Calcium. 2005; Nov; 15: 11: 111-1115.
144. Shechter M. Walnuts and endothelial function in hypercholesterolemic subjects // Circulation. 2004; 110: 58.
145. Sontia B., Touyz R.M. Role of magnesium in hypertension // Arch Biochem Biophys. 2007; Feb: 1; 458: 1: 33-39.
146. Suter P.M. The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke // Nutr-Rev. 1999; Mar; 57: 3: 84-88.
147. Tajima T., Nakae J., Fujieda K. Two heterozygous mutations of CLDN16 in a Japanese patient with FHHNC // Pediatr Nephrol. 2003; Dec; 18: 12: 1280-1282.
148. Tanabe K., Noda K., Ozasa A., Mikawa T., Murayama M., Sugai J. The relation of physical and mental stress to magnesium deficiency in patients with variant angina // J Cardiol. 1992; 22: 2-3: 349-355.
149. Teo K.K., Yusuf S., Collins R., Held P.H., Peto R. Effects of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction: overview of randomised trials // BMJ. 1991; 303: 1499-503.
150. Thel M.C., Armstrong A.L., McNulty S.E., Califf R.M., O’Connor C.M. Randomised trial of magnesium in in-hospital cardiac arrest. Duke Internal Medicine Housestaff // Lancet 1997; 350: 1272-1276.
151. Touyz R.M., HeY., Montezano A.G.I., Yao G., Chubanov V., Gudermann T., Callera G.E. Differential regulation of transient receptor potential melastatin 6 and 7 cation channels by ANG II in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats // Am j physiol regul integr comp physiol. 2006; 290: R73-R78.
152. Trachtenbarg D.E. Diabetic Ketoacidosis. Vol. 71/‹ 9 (May 1, 2005) American Family Physician.
153. Tu Q., Pi M, Quarles L.D. Calcyclin mediates serum response element (SRE) activation by an osteoblastic extracellular cation-sensing mechanism // J Nutr. 2003; Nov; 133: 11: 3625-3629.
154. Tubek S. Role of trace elements in primary arterial hypertension: is mineral water style or prophylaxis? // Biol Trace Elem Res. 2006; Winter; 114: 1-3: 1-6.
155. Tucker K.L., Hannan M.T., Chen H., Cupples L.A., Wilson P.W., Kiel D.P. Potassium, magnesium, and fruit and vegetable intakes are associated with greater bone mineral density in elderly men and women // Am J Clin Nutr. 1999; 69: 727-736.
156. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences // Magnes Res. 2005; Dec; 18: 4: 275-284.
157. Voets T., NiliusB., Hoefs S. et al. TRPM6 Forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal and renal Mg2+ Absorption // J Biol Chem. 2004; 279: Issue 1: 19-25, January 2.
158. Wang Z., Hu S.Y.,Lei D.L.,Song W.X. Effect of chronic stress on PKA and P-CREB expression in hippocampus of rats and the antagonism of antidepressors Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2006; Oct; 31: 5: 767-771.
159. Wexler R, Aukerman G. Nonpharmacologic strategies for managing hypertension // American Family Physician. 2006; June; 1: 73: 11.
160. Wilder-Smith C.H., Knöpfli R., Wilder-Smith O.H.G. Perioperative magnesium infusion and postoperative pain // Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 1023-1027.
161. Witte K.K., Nikitin N.P., Parker A.C., von Haehling S., Volk H.D., Anker S.D., Clark A.L., Cleland J.G. The effect of micronutrient supplementation on quality-of-life and left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure // Eur Heart J. 2005; Nov; 26: 21: 2238-2244.
162. Wright J.T. Jr, Rahman M., Scarpa A., Fatholahi M. et al. Determinants of salt sensitivity in black and white normotensive and hypertensive women. // Hypertension. 2003, Nov; 10: 368-391.
163. Yap L.C., Ho R.T., Jawan B., Lee J.H. Effects of magnesium sulfate pretreatment on succinylcholine-facilitated tracheal intubation// Acta Anaesthesiol Sin. 1994; 32: 45-50.
164. Young G.L. Cochrane Database Syst Rev. 2002.

А.В. Бутров, Е.Н. Кондрашенко

Российский университет дружбы народов Кафедра анестезиологии и реаниматологии, ГКБ № 64, Москва

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (иногда используется термин «венозный тромбоэмболизм» – ВТЭ) – понятие, включающее в себя тромбозы глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). ВТЭО занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах [17]. Так, по данным E. Oger (2000), J.A. Heit и соавт. (2001), R.H. White и соавт. (2005) ежегодная частота возникновения ТГВ составляет 90-220 случаев на 100 тыс. населения [19]. При этом ТГВ занимает третье место среди сердечно-сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта [5]. В США от ТЭЛА – одного из наиболее тяжёлых последствий ТГВ – как непосредственной причины смерти погибает около 200 тыс. человек в год [13].
По данным Т.Б. Кондратьевой (2007), в России и странах СНГ также отмечается неуклонный рост числа больных заболеваниями, сопровождающимися тромбозами и эмболиями [4].
В общей структуре смертности среди госпитальных пациентов ТЭЛА составляет от 7,2 до 10 %. L. Futterman и L. Lemberg (2004) отмечают, что ТГВ и ТЭЛА являются причиной 250 тыс. госпитализаций в США ежегодно [9].
ТГВ часто протекает бессимптомно, а диагностические критерии весьма ограничены. Согласно данным, которые приводят И.Н. Бокарев и др.(2005), не более 20 % пациентов, погибших от ТЭЛА, имели клиническую картину ТГВ, и лишь 10 % венозных тромбозов имеют какие-либо клинические проявления. Таким образом, во многих случаях, когда ТЭЛА является непосредственной причиной смерти, предшествующий тромбоз не диагностируется ни клинически, ни лабораторно, ни с помощью инструментальных методов исследования и оказывается находкой на аутопсии. В связи с этим, особое значение приобретает выявление предрасполагающих факторов и факторов риска тромбообразования.
ТГВ обычно развивается в зонах с низким или нарушенным кровотоком. Венозный застой (стаз) предрасполагает к развитию венозного тромбоза за счёт локальной концентрации активированных факторов свертывания, нарушения их растворения и клиренса, а также местного истощения ингибиторов свертывания. Нарушение целостности сосудистой стенки, скорее всего, играет менее важную роль в патогенезе венозного тромбоза по сравнению с артериальным, однако дает о себе знать при травме сосудов во время больших оперативных вмешательств, особенно в ортопедической хирургии [5]. Повреждение вен сопровождается отслойкой клеток эндотелия сосуда, что приводит к возникновению контакта между элементами крови и субэндотелием.
Существует необходимость выделения групп пациентов, имеющих повышенный риск развития ВТЭ. Знание специфических факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболии является основой для проведения их адекватной профилактики.
В хирургической практике было предложено несколько моделей оценки риска ВТЭ. В таблице 1 представлена классификация факторов риска ВТЭ, предложенная 7-й конференцией – консенсусом специалистов по лечению заболеваний органов грудной клетки (АССР) [7].
В таблице 2 представлены данные D. Bergqvist и соавт. (1986) по распространенности ВТЭ у хирургических пациентов различных категорий.
Любое заболевание, приводящее к длительной иммобилизации, может способствовать формированию венозного тромбоза, что, скорее всего, является результатом венозного стаза. Принято считать, что риск развития ВТЭ наиболее высок у пациентов после больших ортопедических операций, таких как протезирование тазобедренного или коленного суставов, поскольку, помимо послеоперационной иммобилизации, манипуляции на нижних конечностях, смещения и перекруты вен во время операции приводят к достаточно массивным повреждениям стенок сосудов и замедлению кровотока. По сути, больной, перенесший крупную ортопедическую операцию, имеет полностью сформированную триаду Вирхова (застой крови, повышение активности свертывающей системы и повреждение стенки сосудов), что и обусловливает необходимость наиболее агрессивного профилактического подхода [3].
Тип анестезии (местная или общая анестезия) также играет важную роль. S.T. Woolson (1996) отметил, что ТГВ при проведении эндопротезирования крупных суставов под эндотрахеальной анестезией встречался в 11 %, а при использовании эпидуральной анестезии – в 4 % случаев.
Современные методы профилактики ВТЭ подразделяют на: механические и физические, медикаментозные, анестезиологические и хирургические. Все методы профилактики дополняют друг друга, но не исключают.
Механические и физические методы профилактики включают: эластическое бинтование и градуированную компрессию, перемежающуюся пневматическую компрессию нижних конечностей.
Анестезиологические и хирургические методы профилактики – применение регионарной анестезии, адекватность анестезии, поддержание гемодинамики и реологических свойств крови, сокращение продолжительности операции, соблюдение правил работы со жгутом, кровесберегающие хирургические приёмы, тщательный гемостаз.
При имеющемся тромбозе глубоких вен – установка кава-фильтров. Съёмные кава-фильтры устанавливают при угрозе отрыва флоттирующего тромба (как правило, сроком на 2 нед.), а постоянные – при отсутствии ответа на антикоагулянты, при наличии абсолютных противопоказаний со стороны пациента к их применению, а также по некоторым другим специальным показаниям, например при рецидивировании тромбоэмболии [7]. Кава-фильтры, таким образом, обеспечивают эндоваскулярную профилактику при возникновении опасности ТЭЛА.
Медикаментозная профилактика. Для проведения медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА используются препараты нескольких групп лекарственных препаратов, обладающих антикоагулянтной активностью: прямые (гепариновые) антикоагулянты, селективные ингибиторы Ха-фактора, прямые ингибиторы тромбина, непрямые «оральные» антикоагулянты, препараты, улучшающие реологические свойства крови, венотоники. Рассмотрим более подробно прямые антикоагулянты.
Нефракционированный гепарин. Механизм действия нефракционированного гепарина (НФГ) состоит в следующем: он усиливает эффект антитромбина – III (АТ III) – естественного антикоагулянта, инактивирующего факторы Па, IXа и Ха и обеспечивает подавление активности факторов V и VIII под действием тромбина.
Антикоагуляционный эффект НФГ является труднопредсказуемым и зависит от целого ряда факторов, таких как количество АТ III, возраст, пол, масса тела пациента, функциональное состояние почек и др. Подобная вариабельность обусловлена тем, что гепарин способен связываться с различными белками плазмы, уровень продукции которых может варьировать в широких пределах как у здоровых людей, так и при различных заболеваниях.
Было показано, что подкожное введение НФГ в низких дозах с профилактической целью достаточно эффективно и не требует проведения интенсивного мониторинга лабораторных показателей. Однако у некоторых пациентов из группы высокого риска НФГ должен назначаться в дозах, обеспечивающих достижение терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) – по меньшей мере, в 1,5 раза от контрольного уровня, и тогда его необходимо мониторировать.
При всей эффективности НФГ следует признать, что, к сожалению, он не лишен целого ряда побочных реакций, некоторые из которых могут существенно повлиять на состояние пациента и на исход основного заболевания. Примерно у 3 % пациентов, получающих НФГ, развивается гепарининдуцированная тромбоцитопения, которая может ухудшить прогноз венозного или артериального тромбоза. Проблема усугубляется ещё и тем, что данная реакция является иммунноопосредованной, и поэтому риск её развития никак не связан с количеством вводимого НФГ [2]. Длительное применение НФГ может сопровождаться и развитием остеопороза: значительное снижение костной плотности отмечалось у 30 % больных, получающих длительную терапию НФГ, а переломы позвоночника – у 2-3 % пациентов [10].
Низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), так же как и НФГ, являются катализаторами антитромбина III. Однако благодаря уменьшению количества мукополисахаридных цепей и, соответственно, уменьшению молекулярной массы молекулы их антитромботическое действие более селективно и потому более предсказуемо, чем у НФГ и, главным образом, заключается в инактивации фактора Ха. В меньшей степени НМГ влияют на фактор IIа, что уменьшает риск выраженных кровотечений, которые, в принципе, могут возникать на фоне любой антитромботической терапии. НМГ не связываются с эндотелием и обладают меньшей способностью связываться с белками плазмы. Это обусловливает большую биодоступность, значительное увеличение времени полувыведения и стабильный дозозависимый ответ при подкожном введении. Таким образом, НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянтным ответом по сравнению с НФГ и не требуют проведения строгого лабораторного мониторинга при назначении в терапевтических дозах [2]. При применении НМГ частота развития гепарининдуцированной тромбоцитопении значительно меньше по сравнению с НФГ; кроме того, применение НМГ ассоциируется с гораздо меньшим риском остеопороза по сравнению с НФГ [10].
В последние годы препараты из группы НМГ являются препаратами выбора не только для профилактики, но и для лечения тромбоэмболических осложнений [2].
В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствует около десятка различных НМГ. Все они являются производными стандартного гепарина и обладают сходным антикоагулянтным действием, хотя все НМГ имеют значительные индивидуальные различия на молекулярном уровне [6].
Недавно рекомендован к клиническому применению препарат Бемипарин (ЦИБОР) который относится ко второму поколению НМГ, использующийся для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде у пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. По этому препарату проведено несколько мультицентровых, рандомизированных, двойных-слепых клинических исследований в 2000-2004 гг. в Испании, Франции, США. Изучалось количество случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, а также количество геморрагических осложнений в периоперационном периоде у хирургических, онкологических и ортопедических больных на фоне тромбопрофилактики Цибором и в сравнении с эноксапарином или НФГ. Цибор применялся в дозе 2500 IU (0,2 мл) при среднем риске ВТЭО и в дозе 3500 IU (0,2 мл) при высоком риске.
Проведенные исследования показали более высокую эффективность Цибора, т. к. он имеет самый низкий молекулярный вес – 3600 D, по сравнению с другими НМГ, молекулярный вес которых составляет 4500-6000 D. При применении Цибора отмечалось достоверное снижение количества случаев ТГВ и ТЭЛА по сравнению с пациентами, принимавшими эноксапарин. Количество всех тромбоэмболических осложнений после тотального эндопротезирования коленного сустава сократилось с 36,9 (при использовании эноксапарина) до 32,1 % (при использовании Цибора), количество случаев тромбоза глубоких вен, в т. ч. явившихся причиной ТЭЛА, снизилось с 5,4 (группа эноксапарина) до 1,8 % (группа Цибора) [18].
Время полувыведения у Цибора превышает этот показатель у других НМГ и составляет соответственно 198-294/90-180 мин. В связи с этим, у Цибора отмечена пролонгированная фармакокинетическая активность, что позволяет назначать его один раз в день.
Cамое значительное преимущество Цибор имеет по соотношению анти Ха/IIa (антитромботическая активность/антикоагуляционная активность), которая равна 8 : 1, а у эноксапарина, надропарина, дальепарина и гепарина соответственно составляет 3,8 : 1; 3,6 : 1; 2,7 : 1; 1 : 1 [15]. Это свойство даёт препарату способность активировать и поддерживать антитромботический эффект и в то же время снижать риск геморрагических осложнений. Исследования W. Kakkar и соавт. (2000) показали, что у больных, которым проведено тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, при проведении тромбопрофилактики Цибором операционная кровопотеря составляет, в среднем, 500 мл, в то время как при применении НФГ операционная кровопотеря – 610 мл [12]. В послеоперационном периоде кровопотеря составляет 350 мл (в группе Цибора) и 380 мл (в группе нефракционированного гепарина). Количество массивных кровотечений, связанных с операцией в группе, принимавших Цибор достоверно меньше и составляет 3,4 %, а в группе использования НФГ – 4 %.
Анализ затрат при тромбопрофилактике Цибором показал, что применение его в качестве лекарственного профилактического средства 1-й линии эффективнее и выгоднее по сравнению с эноксапарином. [11].
Таким образом, к клиническому использованию предлагается препарат ЦИБОР – НМГ второго поколения, который имеет ряд преимуществ. Применение Цибора позволяет провести более эффективную, безопасную и адекватную профилактику ВТЭО.

Литература
1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Кондратьев Т.Б. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика //Consilium Medicum. Хирургия. 2005; 7: 1.
2. Дзяк Г.В., Клигуненко Е.Н., Снисарь В.И. Фракционированные и нефракционированные гепарины в интенсивной терапии. Москва, Медпресс-информ. 2005.
3. Загородний Н.В. Профилактика тромбоэмболичнских осложнений у ортопедических больных при эндопротезировании крупных суставов. Материалы городского симпозиума «Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии». Москва. 2003; 34.
4. Кондратьева Т.Б., Макаров В.А. Применение гепаринов в клинической практике. C Интернет сайта InteLabs: Copyright Русский медицинский журнал 2006-2007.
5. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика // Рус Мед Журн 1998; 6: 16.
6. Bergqvist D. et al. Low molecular weight heparin once daily compared with conventional low-dose heparin twice daily. A prospective doubl-blind multicentre trial on prevention of postoperative thrombosis //Br J Surg.1986; 73: 3: 204-208.
7. Geerts W.H. et al. Prevention of venous thromboembolism. // J Chest. 2004;126: 338S-400S.
8. Gonzalez M. J. Clinical experience with bemiparin and new reseach lines. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 262-341.
9. Futterman L., Lemberg L. A silent killer-often preventable // Amer J Crit Care. 2004; 13: 5: 431-436.
10. Hidalgo M. Prophylaxis of venous thromboembolism in abdominal wall surgery // Hernia. 2000; 4: 242-247.
11. Honorato J. et al. Pharmacoeconomic analysis of bemiparin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery // Pharmacoeconomics. 2004; 22: 13: 885-894.
12. Kakkar W. et al. A comparative double-blind, randomized trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. The Bemiparin Assessment group //Tromb Haemost. 2000; 83: 4: 523-529.
13. Kim V., Spandorfer J. Epidemiology of venous thromboembolic disease // Emerg Med Clin North Amer. 2001; 19: 4: 839-859.
14. Lassen M.R., Borris L.C., Nacov R.L. Use of the lowmolecular-weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization // N Engl J Med. 2002; 347: 726-730.
15. Llau J. V. Anesthesia and surgical prophylaxis of VTE. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 212-234.
16. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial //J Thromb Haemost. 2003; 1: 425-432.
17. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based stady in western France // J Thromb Haemost. 2000; 83: 657-660.
18. Planes A. Review on bemiparin sodium – a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous thromboembolism // Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.
19. White R.H. et al. Effect of ethnicity and gender on the incidence of venous thromboembolism in a diverse population in California in 1996 // J Thromb Haemost. 2005; 93: 298-305.