Н.Е. Кравченко

НЦПЗ РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ
В обзоре освещены современные точки зрения на депрессивные состояния подросткового возраста. Показано, что проблема депрессий пубертатного периода сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Отмечено, что пубертатные депрессии являются нозологически неспецифичными и, возможно, одними из наиболее частых проявлений психической патологии у подростков. По степени выраженности большая часть их относится к состояниям средней тяжести и лёгким, а среди всего массива аффективной патологии доминируют непсихотические депрессии с субклиническим уровнем аффективных расстройств. Пубертатные депрессии имеют специфические, определяющиеся возрастом феноменологические особенности (в т. ч. «маски» как соматические, так и психопатологические). Развитие депрессивных состояний в части случаев обусловлено эндогенно, может возникать в контексте личностной патологии, в рамках других психических нарушений, оказывающих на клиническую картину пубертатных депрессий свое патопластическое влияние. Аффективные расстройства могут выступать изолированно или (чаще) в сочетании с другими психопатологическими (коморбидными) проявлениями. В формировании этих состояний участвуют разные механизмы (генетические, конституциональные, психогенные, социальные), а их прогноз в большей степени зависит от того в рамках какой нозологии они реализуются, от психологических и личностных составляющих. В обзоре представлены некоторые современные точки зрения на лечение депрессивных состояний пубертатного периода.

Руководитель Цюрихской психиатрической клиники Daniel Hell (1999), оценивая проблему депрессии в целом, отмечал, что «каждая эпоха по своему разумению искала собственное объяснение этой человеческой загадки», однако «этот поиск еще не завершен». Угроза заболеть депрессией хотя бы раз в жизни существует для каждой четвертой женщины и для каждого седьмого мужчины. Именно большая распространённость расстройств настроения делает их проблему одной из самых сложных и актуальных в психиатрии. Футурологи даже рассматривают депрессию как болезнь цивилизации, а ХХI век называют «веком депрессии». По данным Всемирной организации здравоохранения депрессиями страдает около 5-8 % населения земного шара, в ближайшие 20 лет ожидается рост распространённости этого заболевания, а инвалидизация по причине депрессии к 2020 г. может выйти на второе место среди всех прочих недугов. Симптомы депрессии так часто обнаруживаются, что её иногда называют «простудой в психопатологии» (Mash EJ, Wolf D.A., 2003). А рост численности заболеваний депрессией среди подростков побудил G.L. Klerman (2003) назвать ХХ век «веком молодежной меланхолии».
Распространённость депрессий связывают как с постарением населения, с увеличением количества разнообразных социальных стрессогенных событий, провоцирующих развитие депрессии (М.С. Павлова и др., 2003; Н.А. Мазаева и др., 2004; Д.Ю. Вельтищев, 2006; Н.М. Иовчук, А.А. Северный, 2007; Carson и соавт, 2004), так и с более полным выявлением аффективных нарушений и совершенствованием представлений о расстройствах депрессивного круга, особенно принадлежащих к его «мягкому» полюсу – таких как субсиндромальные и маскированные формы (А.Б. Смулевич, 2003, 2006; В.Г. Ротштейн и др.,1997; N. Sartorius, 2003). По данным ранее проведенных исследований (G. Klerman, M. Weissmann, 1989; цит. по N. Sartorius, 2003), имеет место изменение природы психических расстройств, что, кроме прочего, выражается в увеличении распространённости депрессивных состояний. Существует точка зрения, согласно которой увеличение показателей распространённости депрессий отчасти обусловлено постепенным расширением понятия «психическое заболевание», причём «этот процесс происходит стихийно и опережает его научное осмысление» (В.Г. Ротштейн и др.,1997). G.L. Klerman (1988), говоря о изменении эпидемиологии депрессий после Второй мировой войны, отмечает: 1) увеличение доли больных депрессией в поколении недавно рожденных людей и 2) значительный сдвиг возникновения депрессивных симптомов в сторону более раннего возраста. При этом рост депрессивных состояний в основном происходит за счёт непсихотических форм (Л.С. Лобачева, 2005). Важным фактором, объясняющим увеличение случаев депрессии среди подростков Fombonne (1995), считает отмечающееся в настоящее время более раннее половое созревание.
По мнению многих современных исследователей, депрессия во все большей степени поражает подростков, у которых депрессивные расстройства становятся одной из наиболее часто встречающихся форм психической патологии (Weissman et al.,1999; L. Mufson и соавт., 2003; S. Collishaw и соавт., 2004; В.А. Гурьева и др., 2005, Н.М. Иовчук, А.А. Северный,1999). Согласно J. Angst с соавт.,1984 (цит. по Г.П. Пантелеевой, 1999) распространённость депрессии в популяции юношей составляет от 15 до 40 %. Во многих публикациях (Fombonne,1995; Н.М. Иовчук, Г.З. Батыгина,1998, V. Covacs, B. Devlin, 1998; Н.М. Иовчук, А.А. Северный, 2007) отмечено неуклонное увеличение распространённости как тяжёлых, так и неглубоких депрессивных расстройств среди детей и подростков на протяжении последних десятилетий. Согласно данным недавно проведённого в Европе исследования (ЕБВ, 2003), 8 % всех девушек и 2 % всех юношей в возрасте 16 лет отвечали критериям тяжёлой депрессии, в то время как депрессией средней степени страдало уже большее число подростков – 14 % девушек и около 5 % юношей. По данным M.M. Weissman и соавт., (1999) 4 % лиц в возрасте от 12 до 17 лет и 9 % лиц – до 18 лет страдают депрессией. В статье A. J. Oldehinkel и соавт. (1999) приводятся результаты проспективного лонгитудинального исследования распространённости, заболеваемости, особенностей изменения и стабильности депрессивных расстройств в популяционной выборке, состоящей из 1228 подростков, которым в начале исследования было 14-17 лет. Анализировались данные в начале и в конце (20 месяцев спустя) исследования. Общая кумулятивная заболеваемость в течение прожитой жизни каким-либо депрессивным расстройством составила 22,0 % (большим депрессивным расстройством – 12,2 %; дистимией – 3,5 %; подпороговым большим депрессивным расстройством – 6,3 %), одна треть пришлась на новые случаи депрессии, развившейся в течение изучаемого периода. Отмечено, что наихудшим был исход дистимии с показателем полной ремиссии только 33 % по сравнению с 43 % – при большой депрессии и 54 % – при подпороговой большой депрессии. Авторы пришли к заключению, что большое депрессивное расстройство и дистимия, диагностируемые в соответствии с критериями DSM-IV, редко развиваются до 13 лет, но часто возникают в подростковом возрасте, по приблизительным подсчётам показатель кумулятивной заболеваемости в течение жизни составляет 14 %. Согласно M.B. Keller с совт., средний возраст больных к началу депрессии – 14 лет (1988). По мнению W.M. Reynolds и H.F Johnston (1994) 10-20 % подростков могут испытывать серьёзные депрессивные расстройства, однако нередко они остаются нераспознанными. P.M. Levinson и соавт.,1996 (цит. по R.C. Сarson, J.N. Butcher, S. Mineka, 2004), обследовавшие 1710 старшеклассников, нашли, что распространённость подобного рода нарушений на протяжении прожитой жизни составляла 20,4 %, а на момент осмотра депрессия была выявлена у 2,9 % подростков. Приведенные цифры свидетельствуют о возрастании частоты депрессивных, в частности непсихотических, расстройств у детей и подростков в последние десятилетия.
Однако еще не так давно высказывались серьёзные сомнения относительно возможности развития депрессии в детско-подростковом возрасте. Считается (E.J. Mash, D.A. Wolf, 2003; L. Mufson и соавт., 2003), что в основе этого заблуждения лежали традиционные психоаналитические теории, рассматривающие депрессию как следствие превращения агрессивного инстинкта в депрессивный аффект: депрессия возникает в результате потери объекта любви, эта потеря может быть реальной – в случае смерти родителя, или символической, как результат эмоциональной потери, отверженности или недостаточного родительского внимания. Любовь по отношению к утраченному объекту обращается в гнев, направленный против самого себя. Поскольку у детей и подростков ещё до конца не сформировано суперэго, они не способны переживать депрессию, т. к. враждебность, направленная против внутренних образов разочаровавших их объектов любви, не вызывает чувства вины и обращение агрессии против самих себя. С другой стороны, нередко симптомы депрессии, суицидальные размышления рассматривались как нормальные и временные проявления, присущие определённым стадиям развития, предполагалось, что все подростки проходят период депрессии, потому что они переживают конфликты внутри себя и в отношениях с окружающими. S. Hall (1904, цит. по L. Mufson и соавт., 2003) был убежден, что все обычные подростки испытывают резкие перепады настроения и самочувствия, но это – не признаки психопатологии. Однако клиническая практика показала, что депрессивные состояния в детском и подростковом возрасте не являются редкостью. Выраженные перепады настроения, социальная отстранённость, когнитивные искажения и конфликты с ровесниками и семьёй отнюдь не обязательны и типичны для подростков, а скорее указывают на психическое нездоровье (D. Offer, 1969; M. Rutter и соавт., 1976, L. Mufson и соавт.,2003).
В 1976 году была опубликована эпидемиологическая работа М. Rutter с коллегами, исследовавших 2303 детей в препубертатном возрасте (10-11 лет) и несколькими годами позже тех же детей уже подростками. Авторы выявили, что у 13 % из них обнаруживалось подавленное настроение, а 9 % были «озабочены депрессивными темами». В последующем, в 14-15 лет, уже 40 % признались в депрессивных переживаниях, 20 % – выразили идеи самоуничижения, а 7-8 % – суицидальные чувства. С возрастом (от детского – к подростковому) склонность к развитию депрессии увеличивается. Подобные тенденции – увеличение числа депрессивных состояний с возрастом и резкий скачёк показателей распространённости депрессивных расстройств после периода полового созревания – отмечаются многими исследователями (Rutter соавт.,1976; Kaplan и соавт. 1984; Ryan и соавт.,1986; D. Offord и соавт,1987; Мeltzer и соавт. 2000). С возрастом также изменяется и гендерная пропорция. Считается, что до периода полового созревания соотношение страдающих депрессией мальчиков и девочек одинаково, а в подростковом возрасте начинают преобладать девочки (L. Mufson и соавт., 2003; Fleming и соавт.,1989; Г.Э. Тротт и др.,1994). Двукратное преобладание мальчиков среди госпитализированных депрессивных пациентов детского и препубертатного возраста отмечено в недавно опубликованной работе Т.И. Ивановой (2007). Тем не менее, согласно эпидемиологическим исследованиям начала 80-х годов среди депрессивных больных не препубертатного, а юношеского возраста отмечался перевес в сторону лиц мужского пола, особенно в случаях маскированных непсихотических депрессий (J. Angst и соавт.,1984). Таким образом, можно видеть, что заболеваемость депрессиями увеличивается с возрастом – от детского к юношескому, но единой точки зрения на гендерное соотношение в разных возрастных группах не сформировано.
Депрессивные расстройства детского и подросткового возраста представляют одну из сложнейших медицинских проблем также ввиду тяжёлых социальных последствий, к числу которых относятся самоубийства, насилие, наркомания и поведенческие девиации (И.А. Козлова, А.В. Горюнов, 2006; Н.М. Иовчук, Г.З. Батыгина, 1998; Н.М. Иовчук, А.А. Северный, 2007; M.M. Weissman и соавт., 1999; E. Fombonne и соавт., 2001; S. Collishaw и соавт., 2004). В первую очередь депрессивные состояния в подростковом и юношеском возрасте сопряжены с суицидальным поведением (А.Г. Амбрумова, Е.М. Вроно, 1983; Ю.В. Синягин, Н.Ю. Синягина, 2006; Е.С. Крылова, А.А. Бебуришвили, 2007; Marcelli, 1998; Christodoulu, 2002; Akiskal и соавт., 1989, E. Fombonne и соавт.,1998, 2001; G.M. McClure, 2001). Проблема самоубийств среди молодежи чрезвычайно актуальна во многих странах, т. к. суицид является третьей или четвёртой по значимости причиной смерти среди молодых людей (ВОЗ, 2001,). D. Wasserman с коллегами изучала (2005) показатели самоубийств в группе подростков в возрасте 15-19 лет в разных странах мира с использованием сведений, взятых из базы данных о смертности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В 90 изученных странах самоубийство занимало четвёртое место в перечне причин смерти среди подростков мужского пола и третье – среди женского. В 13 странах показатели самоубийств в 1,5 раза и более превышали средний, среди них Шри-Ланка с самым высоким показателем, далее – Литва, Россия и Казахстан. В 24 странах, в т. ч. Норвегия, Канада, Латвия, Австрия, Финляндия, Бельгия и США, показатели были выше среднего, но не более чем в 1,5 раза.
Повышенная опасность осуществления суицидальных тенденций, зачастую несоразмерных выраженности депрессивного аффекта, связана с низким суицидальным порогом и недостаточной психосоциальной зрелостью (М.Я. Цуцульковская и соавт., 2003). Высокую вероятность реализации суицидальных намерений Ю.Л. Нуллер, И.Н. Михаленко (1988) объясняют несформированностью «антисуицидального барьера» на фоне уже возможного в этом возрасте отчётливого депрессивного мироощущения. По мнению А.Г. Амбрумовой и Е.М. Вроно (1983) у подростков сформировавшийся уже страх смерти еще не базируется на осознанном представлении о ценности жизни. А у неустойчивых, акцентуированных и возбудимых личностей, когда суициду предшествует депрессия, страх смерти отсутствует (А.Г. Амбрумова, Е.М. Вроно,1983). Подростки глубиной своего отчаяния, чувством безнадежности и склонностью к самоубийству уже сопоставимы со взрослыми (J. Bemporad, K.W. Lee, 1988, цит. по L. Mufson, 2003). Согласно некоторым эпидемиологическим исследованиям (Levinson и соавт.,1994, цит по Carson и соавт.,2004), 1,7 % подростков в возрасте от 14 до 18 лет пытались совершить самоубийство. А в последние годы среди подростков стремительно растёт число суицидов, связанных с депрессией (E.J. Mash, D.A. Wolf, 2003; G.N. Christodoulou 2002; R. Carson и соавт., 2004; А.И. Подольский и соавт., 2004). Сербские исследователи Й. Пурич-Пейакович и Й. Дуньич Душан (2000) также подчеркивают, что значительное число самоубийств совершается именно подростками с психическими расстройствами, первое место среди которых занимают страдающие депрессией. По данным Ю.Б. Хмелевой и Ю.В. Дроздовского (2002), у 15 % детей и подростков в возрасте от 8 до 18 лет, совершивших суицидальную попытку, были выявлены депрессивные реакции и состояния. В некоторых работах этот показатель достигает 25 % для юношей и 14 % для подростков женского пола (А.Н. Корнетов, 2001). Половина суицидентов детского и подросткового возраста предпринимают повторную попытку самоубийства (T. Ivarsson и соавт.,1998). Т.И. Иванова (2007), исследуя суицидальное поведение стационированных по поводу депрессивных расстройств настроения детей препубертатного возраста, выявила суицидальные тенденции почти у четверти (22,08 %) из них. Автором отмечено, что суицидальному риску при депрессивных расстройствах настроения подвержены преимущественно мальчики с депрессиями невротической природы.
Согласно данным недавно проведенного исследования И.О. Калачевой и соавт. (2006), показатели смертности от самоубийства в РФ представляют довольно значимые величины в возрастных группах 10-14 лет и 15-19 лет, при этом они выше в 6 раз в группе 15-19 лет у лиц обоего пола по сравнению с 10-14-летними. Установлена существенная роль в формировании суицидального поведения психогенных факторов (ранняя психическая депривация, микросоциальная запущенность), приводящих к депрессивным расстройствам и патологическому формированию личности. В развитии суицидального поведения у девушек дополнительными факторами риска являются склонность к депрессии и личностные особенности (истерические, эксплозивные, неустойчивые, наличие психического инфантилизма). В интересной работе S. Tiano и соавт. (2005) желание умереть и желание совершить самоубийство у подростка рассматриваются как два разных феномена. Суицидальные мысли у подростков, по мнению авторов, могут появляться вместе с развитием эго-структуры. Желание же умереть заложено в конституциональную депрессивную структуру в результате ранней эмоциональной депривации со стороны матери. Поэтому внешне одинаковое суицидальное поведение может быть основано на двух принципиально разных психологических механизмах из чего следует необходимость дифференциации психотерапевтической помощи таким подросткам. Вместе с тем депрессивные состояния часто оказываются своевременно не распознанными, так по данным М.Г. Усова (1997), почти одна пятая часть подростков с депрессией совершают суицидальные попытки на догоспитальном этапе. Суицидальное поведение нередко служит первым признаком, который привлекает внимание к психическому состоянию подростка (Ю.Л. Нуллер, И.Н. Михаленко,1988).
Выявление депрессивных состояний у подростков составляет важную и до настоящего времени ещё не решённую проблему (Н.М. Иовчук, Г.З. Батыгина,1998; Н.М. Иовчук А.А. Северный, 2007). Трудность своевременной диагностики зачастую бывает обусловлена недостаточной синдромологической очерченностью депрессивных состояний в этом возрастном периоде. В пубертатной фазе, когда «рушатся относительное совершенство и гармония детства» и происходит «расширение эмоционального горизонта» (П.Б. Ганнушкин), отмечается склонность к беспричинным колебаниям настроения. Согласно P. Tyson и R. Tyson (1990), свойственная подросткам «аффективная подвижность» указывает на нарушение психического равновесия и характеризует процесс психологического развития в этом возрастном интервале. Однако стёртая аффективная симптоматика может скрываться под «маской» пубертатных проявлений, создавая дополнительные диагностические трудности. Подспудное изменение аффективного фона обычно приводит к усилению эмоциональной лабильности и снижению порога эмоциональной выносливости с готовностью к кратковременным ситуационно провоцированным эпизодам сниженного настроения (Н.Е. Кравченко, 2005). Предполагается, что наряду с клинически очерченными эпизодами часть неглубоких депрессий – чисто психологические реакции, (В.А. Точилов, 1999; А.В. Курпатов, 2003; А. Подольский и др., 2004; E. Furman, 1992; E.J. Mash, D.A. Wolf., 2003). Момент, в который нарушение настроения становится диагностируемым расстройством, – вопрос клинической оценки, но критерии для такой оценки недостаточно точны, чтобы привести различных клиницистов к единому мнению (E. Furman, 1992; R. Carson и др., 2004; L. Maufson, 2003; E.J. Mash, D.A. Wolf, 2003).
О градации депрессивных расстройств от грустного настроения до глубокой депрессии при отсутствии жестких границ между нормой и патологией говорилось ранее в работах J. Angst и др. (1984). Но до настоящего времени, по-прежнему, активно продолжают обсуждаться вопросы о том, существуют ли плавные переходы между сниженным настроением как естественной психологической реакцией и клиническими депрессивными расстройствами и как их квалифицировать (L. Bloschl, 2003; R. Carson и соавт., 2004; W.A. Grove., N.S. Andreasen, 1992; А. Подольский и др., 2004; E.J. Mash, D.A. Wolf, 2003; H.M van Praag, 2005). Аффективные проявления составляют континуальный ряд, на одном полюсе которого находятся большие психозы, на другом – состояния, «квалификация которых оказывается весьма затруднительной, а патологическая природа – спорной» (В.Г. Ротштейн и др., 1997). В Руководстве R. Carson с коллегами (2004) отмечено, что «нормальные» депрессии, возникшие как результат недавнего стресса, следует считать расстройствами приспособления, но не расстройствами настроения. E.J. Mash и D.A. Wolf (2003) полагают, что зачастую у детей и подростков депрессивные симптомы могут быть временными, обусловленными событиями повседневной жизни, а не являться следствием какого-либо расстройства. По мнению авторов, термин «депрессия» используется для описания разных понятий и важно различать депрессивный симптом, депрессивный синдром и депрессивное расстройство. Депрессивный синдром – это состояние гораздо более серьёзное, чем просто печальное настроение (депрессивный симптом) и представляет собой гораздо менее распространённое явление, чем отдельные депрессивные симптомы. Этот синдром может сочетаться с другими расстройствами (например, синдромом гиперактивности и дефицита внимания). Иногда он может возникнуть вследствие некоторых жизненных событий (потери близкого человека). Однако переживание горя рассматривается как клинический синдром только в случае, если депрессивные симптомы имеют глубокий и длительный характер, далеко выходя за рамки допустимых норм. Депрессивное расстройство включает в себя депрессивный синдром, продолжительный во времени и вызывающий значительную дезадаптацию.
В педопсихиатрии A. Braconnier (1996) и D. Marcelli (1998) среди депрессивных проявлений, располагающихся в виде определённого континуума от нормы до патологии, описывают грусть и угрюмость как достаточно частые аффективные симптомы подросткового возраста, а также выделяют «тревожно-депрессивный кризис». Он представлен сочетанием тревожных и грустных мыслей, ему могут сопутствовать нарушения сна, снижение аппетита или приступы булимии. «Кризис» имеет исключительное значение в качестве ориентира, потому что именно в момент его развития можно фиксировать патологию. В современных работах часто используется понятие «депрессивность», которое обычно подразумевает континуум настроения, на одном полюсе которого – клиническая депрессия, а на другом – ровный аффективный фон. Между этими двумя полюсами – преходящие уровни депрессивности – пониженное настроение с пессимизмом, снижением общей активности, не соответствующие, согласно МКБ-10, критериям клинической депрессии, но приводящие к социальной дисфункции, увеличению вероятности соматических недугов и ухудшению качества жизни (Л. Шинкарева и др., 2004; А. Подольский и др., 2004; D. Marcelli,1998; Д. Гоштаутас, А. Шинкарева и др., 2004). Депрессивный аффект как таковой представляет собой одну из форм эмоционального реагирования, отличаясь от естественных эмоций значительно большей продолжительностью, интенсивностью и суицидальным риском (В.Н. Синицкий, 1986). В психологии термин «депрессия» относится к классу психических состояний, проявляющихся в качестве эмоционального фона психической жизни индивида.
По мнению профессора А. Kempinski (2002), настроение можно определить как субъективное ощущение жизненной активности, а изменение настроения является субъективным отражением всего того, что происходит внутри организма и в его отношениях с окружающим, поэтому попытки отделить настроение от эмоций являются заведомо надуманными. А. Подольский и др.. (2004) справедливо подчёркивают, что клинически депрессия всегда реализуется в неразрывном единстве психических и соматических изменений, имеющих определённую динамику на разных этапах развития болезни, в некоторых случаях нарушения в соматической сфере даже могут опережать психопатологическую симптоматику или же выступать на первый план в картине депрессии. Использование же термина «депрессивность», по их мнению, подразумевает акцент на психологической составляющей изучаемого феномена в тех случаях, когда границы диагностических концепций оказываются недостаточно чёткими, и нет жёсткого разделения между нормой и патологией, собственно депрессивное настроение квалифицируется как сигнал эмоционального неблагополучия подростка, само, по себе не являясь, однако однозначным симптомом болезни.
Преобладающими среди депрессивных состояний оказываются именно стёртые непсихотические формы, при этом большая их часть наблюдается в амбулаторной и поликлинической практике или вообще не попадает в поле зрения психиатров и лечится врачами общей практики (В.Г. Остроглазов, 1988; Y. Lescruiber, 1993; А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая, 1999; А.Б. Смулевич, 2003; В.А. Точилов, 1999; Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко, 2006). В клинической психиатрии депрессивный эпизод, не достигающий степени развёрнутого (по МКБ-10), принято обозначать как субсиндромальный (L. Judd, 1994; D. Pine, 1999; Г.Г. Симуткин, 2002; А.Б. Смулевич, 2000,). Современными авторами также используется понятие «субпороговые депрессии» (M. Bayer и соавт., 2002), объединяющее группу аффективных состояний, которые ни по числу симптомов, ни по продолжительности, согласно критериям DSM-IV, нельзя определить как большое депрессивное расстройство (БДР). При этом выделяют депрессивный эпизод лёгкой степени тяжести (минидепрессия), рекуррентное короткое депрессивное расстройство и субсиндромальные депрессии. В DSM-IV и МКБ-10 эти расстройства кодируются как депрессивные расстройства без дополнительных указаний. Но существуют ещё более трудно различимые симптомы аффективной стигматизации. Так, Г.Г. Симуткин (2002, 2001), изучая сезонные аффективные расстройства в популяции, выделил категорию лиц «проявляющих психологическую ундуляцию восприятия времён года» и занимающих промежуточное положение между здоровыми и страдающими субсиндромальным сезонным аффективным расстройством. Стёртые сезонные фазы могут выявляться также у детей и подростков. Но принято считать, что у детей сезонное аффективное расстройство скрывается под разнообразными «масками», имитирующими соматическую патологию, а в пубертатном возрасте сезонные фазы имеют клинически более чёткие проявления (М.М. Буркин, М.С. Карашурова 2006). В работе О.В. Дубровской и В.И. Власенко (2003) отмечено, что даже среди практически здоровых подростков выявляются признаки сниженного эмоционального тонуса, энергичности, с медленным протеканием психических функций, раздражительностью, наличием суицидальных размышлений и нерезко подавленного настроения. Регистрировать субклинические депрессивные проявления, по мнению H.S. Akiskal (1983), очень важно, т. к. они представляют собой фактор риска для проявления в последующем клинически диагностируемого депрессивного расстройства, что подтверждено результатами проспективных исследований (Lewinsohn P.M. et al.,1988; Akiskal H.S., 1991). Предикторная функция субклинических депрессивных тенденций для возникновения в зрелом возрасте очерченных депрессивных эпизодов определена также в работах E. Horwath et al.(1994) и D. Pine et al. (1999). Эти исследования, по существу, подтверждают наблюдения Э. Крепелина (1923), что аффективные расстройства вначале могут быть невыраженными, проявляясь в виде лёгких малозаметных колебаний настроения, продолжающихся в течение нескольких лет до тех пор, пока не сформируется развёрнутый депрессивный синдром. Таким образом, дифференциация доклинических проявлений пубертатной депрессии и свойственной подросткам эмоциональной лабильности, своевременная фиксация признаков риска последующего развития аффективного заболевания представляется сложной и до конца не решённой проблемой.
Согласно клиническим данным, пубертатные депрессии чаще представлены состояниями, не достигающими степени тяжёлых эпизодов (J. Angst и соавт.,1984; ЕБВ, 2003; М.Я. Цуцульковская и др., 2003; Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко,2006), значительное число среди них остаются нераспознанными (Н.М. Иовчук, А.А. Северный, 1999). Наибольшие затруднения в диагностике и нозологической оценке вызывают относительно неглубокие депрессивные состояния, ограничивающиеся аффективным, невротическим и психопатоподобным регистрами (И.В. Олейчик и др., 2000, М.Я. Цуцульковскаяи др., 2005). По данным М.М. Кабанова (2001) частота нераспознанных депрессий варьирует от 20 до 80 %. Депрессивные расстройства непсихотического уровня у подростков, как правило, характеризуются протрагированным, порой многолетним течением, нередко сопровождаясь выраженной в большей или меньшей степени когнитивной дисфункцией. Когнитивная несостоятельность, зачастую маскируя собственно аффективную составляющую синдрома, вносит дополнительные трудности в вопросы диагностики и лечения этих состояний, особенно если речь идёт о субклиническом уровне аффективных нарушений (Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко, 2006). Проводившиеся в последние годы сотрудниками отдела по изучению проблем подростковой психиатрии НЦПЗ РАМН исследования показали, что депрессивные расстройства субсиндромального уровня среди наблюдающихся в ПНД подростков встречаются наряду с клинически и нозологически определёнными непсихотическими депрессиями. На их долю приходится почти треть непсихотической аффективной патологии у обследованных подростков. Наиболее обоснованным представляется рассматривать эти состояния в контексте «аффективного дисбаланса», выступающего в процессе своеобразной пубертатной личностной динамики у лиц с особой наследственной конституцией и отягощённостью стёртыми психическими расстройствами (Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко, 2006; Н.Е. Кравченко, Е.И. Иванова, 2006).
По данным Н.М. Иовчук, Г.З. Батыгиной (1999) в популяции старших школьников депрессивные расстройства также представлены преимущественно в стёртой форме и выявляются у 19 %. Депрессивные расстройства, не столь типичные для препубертата, значительно учащаются у подростков. В работе J.P. McCullough (2003) указывается, что зачастую пациенты с ранними непсихотическими хроническими депрессиями впервые начинают переживать это состояние в возрасте около 15 лет.
Депрессии пубертатного периода представляют собой группу состояний различной природы. В подростковом возрасте аффективный «уровень реагирования» (В.В. Ковалёв) является преимущественным, поэтому депрессивные состояния оказываются наиболее частым клиническим выражением любых психических заболеваний, особенно их начальной стадии (В.А. Гурьева и др., 2001). Некоторые авторы считают, что среди непсихотических депрессий детского и подросткового возраста преобладают психогенно-реактивные и соматогенные депрессивные состояния (Ф.Й. Фрайслендер, Г.Э. Тротт, 1994). По мнению профессора В.А. Точилова (1999), у большинства депрессивных больных эндогенные и невротические черты сосуществуют и более справедливо говорить о континууме переходных по происхождению форм. Трудность дифференциальной диагностики этих состояний обусловлена неопределённостью их нозологической принадлежности, и, нередко, нечёткой синдромологической очерченностью.
L. Mufson и соавт. (2003) ставят вопрос о правомерности изучения подростковой депрессии с использованием критериев диагностики депрессии у взрослых, полагая, что некоторые детские и подростковые депрессии упускаются из виду из-за того, что для них не разработано подходящих критериев. Немногие авторы отрицают какие либо специфические особенности подростковых и юношеских депрессий, считая их схожими с депрессиям взрослых (Г.Э. Тротт и др., 1994). В относительно недавней работе В.П. Лекомцев и др. (2000) приходят к выводу, что, несмотря на феноменологическое своеобразие депрессий у подростков, типологически они всё же вполне сопоставимы с депрессиями у взрослых, и выделяют 9 вариантов, основываясь на ведущем синдроме. G.N. Christodoulu (2002) подчёркивает, что диагностические критерии депрессии у детей и взрослых во многом схожи, но у детей при этом заболевании чаще наблюдаются дополнительные атипичные симптомы: скука, тревожность, нарушения сна, раздражительность, дисфория. Автор отмечает, что, кроме того, депрессия у детей и подростков нередко сочетается с тревожными расстройствами, асоциальным поведением, синдромом нарушения внимания с гиперактивностью, неуспеваемостью и боязнью школы, что затрудняет их диагностику. Согласно исследованиям Ю.Л. Нуллера и И.Н. Михаленко (1988), депрессивные состояния у подростков 10-15 лет выражаются характерной триадой, но с некоторыми особенностями (чувство тоски сопровождается дисфорическими проявлениями, типично обилие соматовегетативных расстройств). По мнению L. Mufsonet al.. (2003), сходные с депрессий взрослых признаки включают негативное представление о себе, подавленное настроение, нарушения сна и аппетита, склонность к суициду и трудности в профессиональной и учебной деятельности из-за плохой концентрации внимания. Подростковую депрессию от взрослой отличает отсутствие равнодушия к радостям жизни, повышенная реакция на внешние ситуации или источники стресса, раздражительность. О.П. Вертоградова и др. (1987) полагают, что возрастная специфика депрессивных состояний в пубертатном возрасте прежде проявляется в относительной частоте (возрастной предпочтительности) ипохондрических расстройств (сенестопатических, фобических, сверхценных), а также дисморфофобических (дисморфоманических) проявлений. К специфическим признакам пубертатных депрессий нередко относят частые поведенческие нарушения и реакции (Д.Н. Исаев, 2001; В. Козидубова, 1993; А.Е. Личко, 1985), соматовегетативные, деперсонализационные и ипохондрические синдромы (Г.Е. Сухарева, 1974; Ю.Л. Нуллер, Н.И. Михаленко, 1988; А.А. Северный и др., 1999; В.А. Гурьева, 2001). Отсутствие классической аффективной триады с доминированием дисфорически окрашенных состояний, астенических расстройств и специфических идеаторных нарушений при малой выраженности моторного компонента, по мнению многих исследователей (Г.Е. Сухарева, 1974; И.Л. Комлач, 1986; О.Д. Озерецковский, 1990), определяет своеобразие подростковых депрессий. В формировании картины депрессии в равной степени участвуют проявления пубертатного криза, признаки начавшегося заболевания и особенности преморбидной личности больного (М.Я. Цуцульковская и др., 2003; Г.И. Копейко, 1999; И.В. Олейчик и др., 2000). На близость депрессивных эпизодов к проявлениям пубертатного периода указывают многие авторы (M. Covacs, B. Devlin, 1998; Н.М. Иовчук, Г.З. Батыгина, 1998). По мнению профессора A. Kempinski (2002), депрессии в этом периоде жизни возникают «даже чаще, чем в инволюции» и имеют иную, по сравнению со взрослыми психопатологическую картину, а «в диапазоне настроений обнаруживается большой размах». Зачастую депрессия воспринимается молодыми людьми и их окружением не как болезнь, а как «причуды» или недостатки характера. К наиболее распространенным типам юношеских депрессий он относит варианты: с «безразличием и апатией», облеченные в «форму бунта», «форму покорности», а также депрессивные состояния в виде лабильности настроения. Элементы этих различных типов часто проявляются одновременно, и их разделение имеет значение только «для общей ориентации». По мнению A. Kempinski (2002), «часть их проходит бесследно по мере достижения большей возрастной устойчивости, а часть переходит в открытые формы шизофрении или циклофрении».
Изучение популяции больных юношескими эндогенными депрессиями, позволило выделить ряд интернозологических признаков, обусловленных патопластическим влиянием возраста (М.Я. Цуцульковская и др., 2003, 2005; Т.В. Владимирова, 1986; Г.И. Копейко, 1999; И.В. Олейчик и др., 2000; Е.С. Крылова, 2004, А.М. Этингоф, 2004), к которым были отнесены: своеобразие соотношения элементов депрессивной триады (невыраженность витального компонента, большой удельный вес идеаторных нарушений с явлениями «ювенильной астенической несостоятельности»), нестабильность аффекта с многократной сменой его на протяжении приступа, специфическое юношеское содержание депрессивных сверхценных образований (в виде дисморфофобического симптомокомплекса или феномена «метафизической интоксикации»), выраженные колебания сосудистого тонуса, как проявление соматовегетативного компонента синдрома, затяжной характер течения аффективного эпизода, размытость временных границ состояния и волнообразность клинических проявлений. Таким образом, общие клинические особенности пубертатных депрессий, отмеченные в публикациях старых авторов (М.О. Гуревич, 1932; Н.И. Озерецкий, 1938; Г.Е. Сухарева, 1955; и др.) нашли подтверждение и в исследованиях последних лет.
Отечественная классификация депрессий всегда базировалась на традиционных нозологических представлениях об эндогенных и экзогенных (в том числе психогенных) депрессиях, имеющих разный патогенез. Широко используется систематика аффективных расстройств на основе синдромального подхода, в которой, в зависимости от преобладания тех или иных компонентов в структуре состояния, депрессии подразделяются на простые и сложные, а также дифференцируются по клинической картине ведущего симптомокомплекса (А.С. Тиганов, 1997, 1999). При этом синдром оценивается как своеобразная интеграция предшествующего течения болезни и содержит в себе информацию о нозологии и дальнейшем развитии заболевания, умение расшифровать которую подразумевает высокое клиническое мастерство (А.В. Снежневский, 2004; А.С. Тиганов, 2001). При аффективной патологии у детей и подростков желательно использовать именно синдромальный диагноз в связи с чрезвычайной сложностью нозологической диагностики (В.М. Башина,1999; И.А. Козлова, А.В. Горюнов, 2006; G. Nissen, 1986). В МКБ-10 депрессивные состояния классифицируются по степени тяжести и течению, наличию/отсутствию соматических (витальных по МКБ) симптомов. Отечественными исследователями (Г.П. Пантелеева, 1999; А.С. Тиганов и др., 2003), подчеркивается, что в МКБ-10 аффективные расстройства «растворены» в сборной группе «расстройств настроения», не позволяющей решить проблему нозологической сущности и клинической специфичности состояния. Так, циклотимия, нозологическая самостоятельность которой является спорной, обозначается отдельной рубрикой, в эту же рубрику (F-34.0) включены и конституциональные личностные свойства со склонностью к нестабильности настроения, объединяемые понятием циклоидной личности. В качестве отдельной рубрики в МКБ-10 приведена являющаяся синдромальным, а не нозологическим понятием «маскированная депрессия». Дистимия, объединяющая пролонгированные непсихотические и не достигающие степени развёрнутого эпизода депрессии, длящиеся более 2 лет (депрессии истощения P. Kielholz, эндореактивная дистимия H. Weitbrecht, характерологическая H.S. Akiskal, самоистязающая K. Leonhard депрессии, невротические депрессии, а также другие хронические депрессии и депрессивное расстройство личности) представлена в МКБ-10 нозологически самостоятельным заболеванием. P. Casey и соавт. (2001) находят, что в связи с недостаточной гибкостью диагностических указаний и критериев МКБ-10 и DSM-IV происходит вытеснение диагноза «расстройства адаптации» и чрезмерное расширение понятия депрессии, куда недостаточно обоснованно включают преходящие депрессивные реакции на психотравмирующие события. Диагностические инструменты неизбежно отражают недостатки классификаций, и эта проблема в особенности касается расстройства адаптации и аффективных расстройств. Значение диагноза «расстройства адаптации», утверждают авторы, заключаются в выявлении лиц, не нуждающихся в лечении, в отличие от пациентов с аналогичными симптомами, которые нуждаются в специальных вмешательствах и получают пользу от них. По мнению авторов работы, психиатры должны понимать, что диагностические критерии и рекомендации DSM-IV и МКБ-10 «не являются совершенными и не предназначены для того, чтобы их применяли таким же образом, как книгу кулинарных рецептов». Хотя составителями классификации МКБ-10, пишет H.M van Praag (2005), была предпринята попытка разграничить понятия «случай депрессии» (патологическое состояние) и «плохое настроение» (психологическая реакция на проблемы), она не совсем удалась. Депрессиям часто предшествуют психотравмирующие события, вызывающие стресс. Однако патогенетический вес стресса до сих пор не достаточно ясен, а граница между плохим настроением и клинической депрессией неопределена, причём основная сложность заключается «не столько в дефиниции случая депрессии, сколько в дефиниции «неслучая». Как подчёркивает С.Ю. Циркин (2005), в психопатологии бывает чрезвычайно трудно однозначно оценить феномен, а разделение симптомокомплекса на составляющие компоненты возможно лишь с известной долей условности.
В научной литературе широко обсуждается психопатологическая основа депрессивного аффекта. Базовыми составляющими депрессивного состояния могут выступать «дефицит витальных побуждений» (К. Шнайдер, 1959) «апатия, понимаемая как неспособность воспринимать и действовать» (А.С. Тиганов, 1997), модальность (тоска, тревога или апатия) аффекта (О.П. Вертоградова, 1980). Обобщенные J. Angst в 1987 г. (цит. по D. Hell) результаты транскультуральных исследований группы ВОЗ, позволили выделить основные (ядерные) депрессивные переживания, сходные у всех народов. Это чувство заторможенности или тяжести и ощущение замедленного течения времени. В последнее время была предложена оригинальная психопатологическая концепция о двухкомпонентной структуре депрессивного аффекта, включающая негативные, позитивные и искаженные феномены (С.Ю. Циркин, 2002, 2005), согласно которой облигатным признаком для депрессии является лишь ангедония, хотя сам по себе депрессивный аффект мультимодален ( При эндогенных состояниях ангедония является первичным негативным феноменом, в ответ на появление которого возникает психологическая реакция, представляющая собой вторичный позитивный симптом (печаль, грусть или тоска). При реактивных депрессиях также выявляется ангедония, возникающая как реакция на утрату, но это вторичная ангедония, которая в дальнейшем редуцируется по мере угасания печали. В эндореактивных депрессиях, развивающихся у предрасположенных к депрессиям лиц, вначале имеет место вторичная ангедония, отличающаяся интенсивностью и стойкостью, но в динамике заболевания происходит трансформация самой ангедонии и, соответственно, клинической картины состояния, которое становится неотличимым от аутохтонной депрессии. Тоска в сочетании с вторичной ангедонией не обязательно свидетельствует о патологии, т. к. может наблюдаться в рамках реакции, соответствующей тяжести психотравмирующего фактора. Аутохтонная ангедония – всегда признак патологического состояния, но сопровождающая её тоскливость может пониматься в соответствии с критериями К. Шнайдера как проявление психологической реакции (которая может быть патологична только в силу своей глубины). Реакция на ангедонию кроме того может быть искаженной, например, тоска в виде физической боли (витализация) или переживание не печали, а неудовольствия и раздражения при Unlust-депрессии. В современной отечественной психиатрии широко используется также бинарная (двухуровневая) типологическая модель депрессии (А.Б. Смулевич и соавт., 1997), согласно которой все психопатологические проявления депрессивного состояния подразделяются на симптомы позитивной и негативной аффективности.* Позитивная аффективность представлена продуктивными феноменами депрессивного синдрома (витальной тоской, идеями вины, идеомоторным торможением). Негативная аффективность реализуется явлениями психического отчуждения (ангедонией, болезненным бесчувствием, апатией, когнитивными расстройствами с чувством умственного оскудения и потерей интуиции, снижением активности и эмоциональной реактивности), которые являются временными и принципиально обратимыми. Авторы этого подхода утверждают, что разрешающая способность предложенной модели позволяет ранжировать симтомокомплексы депрессии по степени тяжести и создаёт условия для уточнения некоторых положений психологии депрессий, в частности как эгодистонного или эгосинтонного расстройства.
Предиспозиционные для депрессии характеристики личности ещё со времён Гиппократа, описавшего меланхолический темперамент, всегда были предметом особого интереса и непрерывных дискуссий. Старые авторы (Гризингер, Шюле, Краффт-Эбинг) считали, что болезнь не создает ничего принципиально нового, а основывается на изначально имеющихся особенностях психической структуры. Характерологические свойства больных депрессией упоминали Ю. Каннабих, 1914; Т.С. Рыбаков, 1914; Э. Кречмер, 1921; Э. Крепелин, 1921; П.Б. Ганнушкин, 1933; и многие другие. Позже описывались типичные характерологические признаки, предрасполагающие к заболеванию депрессией: «статотимические» черты (Х. Шимода), «меланхолический» тип (Х. Телленбах). А. Крауз (1996) полагал, что для больных эндогенной депрессией характерны такие особенности как привязанность к ролевым стандартам (гиперномия) и «непереносимость двойственности» (описанная E. Frenkel-Brunswik, 1949, 1951 неспособность личности воспринимать состоящие в конфликте свойства объекта). Гиперномическое поведение, в отличие от ананкастического, он считал эгосинтонным. Автор утверждал, что наличие этих черт может служить дифференциально-диагностическим признаком для отличия эндогенной депрессии от аффективных расстройств другой природы. Черты ригидности в преморбиде у больных аффективным психозом выявила при эпидемиологическом обследовании Е.В. Паничева (1982). Ригидность психических реакций, консерватизм личности и появляющаяся в картине пубертатного криза нажитая соматореактивная лабильность, согласно наблюдениям О.А. Борисовой (1989), были присущи больным аффективным психозом с монополярным (в т. ч. депрессивным) типом течения. В то же время конституционально обусловленную реактивную лабильность, выражающуюся в кратковременных спонтанных колебаниях настроения, которая отмечалась у личностей тревожно-мнительного, шизоидного или гипертимного склада значительно чаще можно было выявить при биполярном аффективном расстройстве. Проанализировав многочисленные работы, посвящённые взаимосвязи особенностей личности и депрессии, Н.Г. Гаранян и А.Б. Холмогорова (1996) приводят обобщенный психологический портрет депрессивной личности, для которой характерны ролевая негибкость, перфекционизм, зависимость, своеобразное негативное мышление с приписыванием неуспеха себе, а успеха – только внешним факторам. Изучению особенностей личности больных депрессиями юношеского возраста посвящена работа М.Ю. Максимовой (2002). В исследовании справедливо подчеркивается, что оценка конституционально-личностного склада у больных с дебютировавшими в юношеском возрасте депрессиями чрезвычайно сложна в связи с тем, что это период динамического формирования личности, на протяжении которого большое значение приобретают кризовые и средовые влияния. В работе выявлена статистически достоверная взаимосвязь между типом личности и нозологической принадлежностью депрессивного состояния. Среди больных, депрессия у которых возникала в рамках малопрогредиентной шизофрении (шизотипического расстройства), преобладали пассивные и мозаичные шизоиды, пациентам, аффективное состояние у которых развивалось в динамике формирующегося личностного расстройства, были свойственны эмоционально-неустойчивые, истерошизоидные и истеропсихастенические черты, а среди больных циклотимией юношеского возраста превалировали личности сензитивно-шизоидного и психастенического типа.
Общепринята точка зрения, что возникающие в детском и подростковом возрасте непсихотические депрессивные состояния имеют обусловленную возрастом атипичную клиническую структуру и проявляются преимущественно в маскированном виде. По мнению некоторых авторов (А.А. Северный, Н.М. Иовчук, И.П. Киреева, В.И. Брутман, 1999; Н.М. Иовчук, А.А. Северный, 1999), такие состояния врачами общей практики диагностируются как ВСД, хронический холецистит, хронический гастрит, гинекологические и астенические расстройства. В этих случаях собственно депрессивная симптоматика отодвинута на задний план и замаскирована соматизированными и алгическими проявлениями, периодами «лени», «скуки», необъяснимыми эпизодами астении, нарушениями поведения и успеваемости в школе, раздражительностью, взрывчатостью. Наиболее типичными признаками депрессий в подростковом и юношеском возрасте, по наблюдениям М.Я. Цуцульковской и др. (2003), Г.И. Копейко и И.В. Олейчика (2007), оказываются не гипотимия, а выступающие на первый план когнитивные расстройства со специфическими нарушениями интеллектуальной деятельности (обозначенными J. Glatzel и G. Huber как «юношеская астеническая несостоятельность»), сверхценные образования и психопатоподобное поведение при незначительной выраженности и рудиментарности собственно тимического компонента депрессивного синдрома. Некоторые авторы считают, что соматические «маски» характерны для более раннего возраста (Ю.Ф. Антропов, 1997, 2001; А.А. Гериш, 1995), другие полагают, что они свойственны подросткам (K. Glaser, 1967). Согласно точке зрения профессора В.А. Точилова (1999), «маска» может быть не только соматической, но и психопатологической.
P. Kielholz (1973) предлагает различать «маски» и «эквиваленты» депрессий. В первом случае депрессивное состояние скрыто чаще всего за фасадом соматовегетативных проявлений и его возможно «демаскировать», во втором – превращено и заменено другим психопатологическим синдромом и полностью невидимо. Однако зачастую оба понятия используются как синонимы. Наиболее предпочтительными в качестве депрессивных эквивалентов у подростков считаются различные поведенческие нарушения со склонностью к эксплозивным и асоциальным поступкам. С.Д. Озерецковский (1979), А.Е. Личко (1985) выделили «делинквентный эквивалент депрессии», О.Д. Сосюкало и др. (1983) и В.В. Ковалев (1985) сходные расстройства обозначили как «психопатоподобный эквивалент». В современных отечественных работах также отмечено, что депрессии у подростков нередко сопровождаются маскирующим их девиантным поведением (Ю.Б. Можгинский, 1991; Л.М. Барденштейн, Ю.Б. Можгинский 2000; В.И. Лабун, 2004; А.С. Курашов, 2001). Т.В. Терехина (1990), изучавшая патологические формы девиантного поведения у несовершеннолетних правонарушителей, выявила стойкие депрессии психогенной природы, прикрывающиеся фасадными поведенческими расстройствами и сопровождающие патохарактерологическое формирование личности. Она делает вывод, что обнаруживающиеся на первом плане поведенческие расстройства, являются психопатоподобной «маской», или эквивалентом депрессивных расстройств различной степени выраженности. По мнению О.Д. Сосюкало и др. (1983), А.Е. Личко, (1985) девиантный эквивалент депрессии склонен принимать затяжной характер и более свойственен младшему и среднему подростковому возрасту, чаще встречается у мальчиков. Иногда депрессивные расстройства, ассоциированные с нарушениями поведения, имеют место у девушек. Так, Т.П. Мозговая (2000) среди 80 девушек 12-17 лет с девиантным поведением примерно в 1/5 части случаев наблюдала сочетание его с депрессией. В эпидемиологических исследованиях S.H. McConanghy и соавт. (1992), D. Offer, K.A. Schonner (1992) более чем у четверти подростков, показавших высокую степень девиации в плане поведенческих расстройств, при повторных исследованиях 8 лет спустя, были обнаружены отклонения по шкале тревожно-депрессивных расстройств. Как подчеркивал H. van Praag (1998), депрессия зачастую идет рука об руку с агрессией. На связь депрессии и агрессивного поведения указывается в работе M. Knox и соавт. (2000), J.P. Olie и соавт. (1995).
М.В. Чеховской (1997) наблюдалось аддиктивное гетероагрессивное поведение у лиц в возрасте 16-20 лет, которые для изменения психического состояния и повышения настроения совершали групповые гетероагрессивные действия. Обусловленные депрессией нарушения поведения нередко приводят к злоупотреблениям психоактивными веществами (ПАВ). В обзоре Т.П. Царук (2003) приводится мнение многих исследователей, согласно которому, первично возникающие в подростковом и юношеском возрасте депрессивные состояния не только часто сочетаются с аддиктивным поведением, но и приводят к формированию наркотической зависимости (G.W. Brown и соавт., 1993; H.S. Juon и соавт.,1997; I. Reynolds и соавт., 1988; R.G. Smart и соавт., 1994). Подчеркивается, что многие случаи депрессивных состояний, наблюдающиеся в клинике наркозависимости у юношей, обусловлены труднорасчленимым комплексом причин (включающих соматические нарушения, социальные и психогенные факторы) и объясняются сомато-психогенной природой этих аффективных расстройств (P.B. Moran и соавт.,1992; J.W. Maag и соавт.1994; D.M. Fergusson и соавт.,1997; L. Eisenberg и соавт., 1997; W.R. Downs и соавт., 1991). Ю.П. Сиволап (2004), изучивший психопатологические нарушения при опиоидной зависимости, считает, что аффективные расстройства наблюдаются у большинства больных опийной наркоманией, самыми частыми из них являются дисфорические состояния (у 95 %), реже – депрессивные (у 46 %), как правило, неглубокие. С точки зрения автора, описанные аффективные нарушения в большинстве случаев можно отнести к метааддиктивным, т. е. обусловленным опиоидной зависимостью. Метааддиктивными можно назвать депрессии, описанные Г.А. Носатовским (2007) при распространенной в последнее время в молодежной среде фенилпропаноламиновой наркомании. Аффективные нарушения у этих больных исследователь наблюдал на всех этапах становления и течения наркомании. Существуют также гипотезы о «самолечении депрессий» в генезе формирования наркозависимости (R.D. Weiss и соавт., 1992; L. Dixon и соавт., 1991).
При дифференциации депрессивных нарушений, наряду с традиционным подходом, используется концепция «расстройств депрессивного спектра» (Д.Ю. Вельтищев, 2000; A. Marneros, 2004), восходящая к работам P. Kielholz (1970), G. Winokur и соавт.(1975) и J. Angst (1997). При этом значительную часть спектра представляют субаффективные или подпороговые депрессивные эпизоды (J. Angst, K. Merikangas, 1997). Концепция «расстройств депрессивного спектра» является вариантом этиологической систематики монополярных депрессивных расстройств, а «депрессивный спектр» – это континуум переходных форм от депрессивного темперамента к психотической депрессии, с постепенным усложнением депрессивного синдрома за счёт его утяжеления и присоединения новых гетерогенных симптомов (Ю.Ю. Чайка и Ю.В. Чайка (2005). Используя в своих исследованиях эту концепцию Д.Ю. Вельтищев и Д.М. Гуревич (1994, 2000), к заболеваниям депрессивного спектра относят, наряду с типичными вариантами депрессий (как эндоформных, так и невротических по своей структуре), также многие патохарактерологические проявления, психосоматические заболевания, расстройства влечений и болезни зависимости. Авторы отмечают, что спектр депрессий невротического уровня может включать в себя состояния, родственные МДП, неврозоподобным формам шизофрении и собственно личностные субдепрессии, генетическое родство которых с каким-либо выраженным психическим расстройством, протекавшим с аффективной симптоматикой, выяснить не удаётся.
К заболеваниям аффективного спектра принадлежат не только собственно аффективные состояния. По мнению S. McElroy и соавт. (1992), к ним относятся расстройства, проявляющиеся в нарушении контроля над импульсами: изучение наследственности и некоторых биологических факторов (обмен серотонина) выявили связь эксплозивных расстройств, клептомании, булимии, клептомании и трихотилломании с аффективной патологией. Эти нарушения, как собственно депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, нервная булимия, дефицит внимания с гиперактивностью, дисморфофобия представляют варианты единого аффективного спектра. С точки зрения разделяющих эту концепцию авторов, их предположения подтверждаются частой встречаемостью подобного рода расстройств у лиц женского пола, преимущественной коморбидностью с депрессией и эффективностью терапии антидепрессантами. При изучении частоты депрессии при паническом расстройстве было выявлено её наличие в 34 % случаев, из них в 68 % выявлялось биполярное течение (R. Bowen и соавт., 1994). Концепция «депрессивного спектра» (в англо-американской психиатрии) характеризует также различную степень коморбидности тревожных, фобических, обсессивных, соматоформных расстройств и дистимии – депрессивному расстройству (J. Hudson и соавт., 1994; M.B. Keller, 1994; D.F. Klein, 1993; S. McElroy, 1994). Например, тревожные расстройства коморбидны депрессии в 80 %, а обсессивные – в 35 % случаев (S. McElroy, 1994).
Таким образом, концепция спектра расстройств оказывается тесно спаянной с проблемой коморбидности, то есть сочетаемости психических нарушений. Под коморбидностью понимается «…сочетание двух или нескольких самостоятельных заболеваний или синдромов, ни один из которых не является осложнением другого…» (76, с. 246). Это понятие широко используется в современной отечественной психиатрии (А.Б. Смулевич, 2003; Ю.Л. Нуллер, 1997; О.П. Вертоградова, 1998). По данным литературы, непсихотические аффективные расстройства характеризуются высокой частотой коморбидности с паническими, тревожно-фобическими расстройствами, различными вариантами зависимости, в том числе у подростков (Д. Кредитор, 1998; С.Н. Мосолов, В.В. Калинин, 1998; R.S. Bowen и соавт., 1994; Т.П. Царук,2003). Ю.Л. Нуллер (1997) указывает на общие патогенетические механизмы депрессии и деперсонализации. Тесная связь депрессии и деперсонализации подтверждается в работе М.В. Ахапкиной (1993). Тревожно-анестетические депрессии с наличием в их картине разнообразных деперсонализационных расстройств, выходящих за рамки психической анестезии, описывает П.А. Баранов (1989) при манифестации шизофрении в юношеском возрасте. D. Marcelli (1998), анализируя особенности семиотики пубертатных депрессий, подчеркивал, что сопутствующие проявления или коморбидность у 50-70 % подростков выступает на первый план и депрессии именно поэтому длительное время оказываются нераспознанными. К коморбидным он относил тревожные расстройства, нарушения поведения, наркотизацию, расстройства пищевого поведения, личностные девиации, гипердинамический синдром с нарушениями внимания. Эта точка зрения подтверждается в ряде работ. В исследовании В.А. Степанченко (2007) обнаружено, что 39 % детей с гиперкинетическими расстройствами имеют депрессивные проявления, а 10 % – клинически очерченные депрессивные состояния. На сочетание проявлений депрессии, биполярного расстройства с нервной анорексией указывали M. Rastam и соавт. (1995), T. Ivarsson и соавт. (2000).
Многочисленные публикации в периодической научной печати посвящены специфике подростковых и юношеских депрессий при разных нозологиях. Так, Н.М. Иовчук (1989) подчеркивала типичный для подростковых шизофренических депрессий полиморфизм и незавершённость депрессивных расстройств. Характерным для этой группы больных были вялоадинамические депрессии, в структуре которых преобладали нарушения энергетического полюса. Л.Ю. Данилова (1987), изучавшая циклотимоподобные депрессии при малопрогредиентной шизофрении в пубертатном возрасте, также обращала внимание на то, что аффективные расстройства у подростков сочетаются с неврозоподобной симптоматикой, психопатоподобными нарушениями, непостоянными рудиментарными расстройствами шизофренического спектра и при этом образуют сложный, полиморфный, атипичный синдром, вызывающий диагностические затруднения. Н.А. Мазаева (1983), выделяя ряд общих закономерностей, характерных для шизофренического процесса с длительным латентным периодом, в том числе отметила возникновение приуроченных к кризовым (в частности к пубертатному) периодам протрагированных реактивных и аутохтонных фазовых состояний. В части случаев, когда латентные состояния формировались в рамках приступообразной шизофрении, в старшем пубертатном и юношеском возрасте предпочтительной для стёртых «шубов» оказывалась аффективная патология депрессивного круга с характерным для аффективных нарушений шизофренической природы преобладанием апато-адинамических расстройств, падением умственной продуктивности, нарушениями мышления. О преобладании вялости, адинамии, апатичности при депрессивных состояниях у больных шизофренией подростков ранее писали Г.Е. Сухарева, М.И. Лапидес, С.Д. Озерецковский, А.Е. Личко. В работе А.В. Горюнова (2002), изучавшего первые депрессивные эпизоды у подростков, отмечены характерные особенности депрессивного синдрома в зависимости от типа течения эндогенного процесса. У больных вялотекущей шизофренией типичным являлся дисфорический аффект, на фоне которого доминировали идеаторные нарушения с эпизодами анергии, отмечалось наличие рудиментарных продуктивных расстройств других регистров. В депрессиях больных приступообразной шизофренией преобладал сочетанный аффект с наличием в структуре одного эпизода тревожного, меланхолического и дисфорического аффектов в разных комбинациях. У больных с эндогенным аффективным заболеванием депрессивные эпизоды имели более отчетливо выраженные компоненты депрессивной триады, отмечалось преобладание меланхолического аффекта. Автор приходит к выводу, что первые депрессивные эпизоды, развивающиеся в подростковом возрасте, могут наблюдаться в рамках аффективного расстройства (МДП), приступообразной шизофрении, вялотекущей шизофрении. Типологические разновидности депрессий коррелируют с клинико-нозологическими формами эндогенного заболевания: при аффективном заболевании обнаружилась предпочтительность депрессий меланхолического типа; при вялотекущей шизофрении преобладание дисфорического типа, а у больных приступообразной шизофренией – сочетанного тревожно-меланхолического.
Прогноз первых депрессивных эпизодов напрямую связан с нозологической принадлежностью депрессий. При аффективном заболевании, манифестирующем депрессиями в подростковом возрасте, течение его в 2/3 случаев было одноприступным и отмечался наиболее высокий уровень ремиссии. При приступообразной шизофрении отмечалось максимальное количество повторных приступов у половины больных за время катамнестического наблюдения. В этой группе дефицитарные изменения личности ограничивались у большинства пациентов явлениями астенической аутизации, признаками лёгкого эмоционально-волевого обеднения. При вялотекущей шизофрении отмечались затяжные депрессивные эпизоды с ундулирующим течением, порой охватывающие весь подростковый период. По окончанию депрессивного состояния у этих пациентов чаще выявлялись негативные изменения в виде выраженной в той или иной степени эмоциональной дефицитарности, интравертированности, утраты прежней широты интересов, признаков задержки психического созревания, чаще парциального характера. Установлено, что нарушения мышления в виде диссоциации мыслительной деятельности, а также изменение мотивационной сферы и психической активности имеют как дифференциально-диагностическое значение, так и являются показателями в оценке формирования дефекта (Н.В. Зверева, А.В. Горюнов, 2003). Вместе с тем клинический изоморфизм, известная атипичность и незавершенность психопатологических расстройств не всегда позволяют окончательно определить нозологическую сущность депрессивных эпизодов даже при катамнестическом прослеживании, что приводит к необходимости выставлять дифференциальный диагноз между разными нозологиями (И.А. Козлова, А.В. Горюнов, 2006).
А.М. Этингоф (2004) при изучении 123 больных юношескими дисморфофобическими депрессиями установила, что они клинически неоднородны и различаются психопатологической структурой дисморфофобических расстройств, которая обусловливает их типологическую дифференциацию. Исходя из психопатологических особенностей тех компонентов депрессии, во взаимосвязи с которыми формировались картины дисморфофобических проявлений, она выделила три типологических варианта: классический, депрессивно-ипохондрический и депрессивно-деперсонализационный. Было установлено, что дисморфофобические депрессии наиболее часто наблюдались при малопрогредиентной шизофрении, включая атипичный пубертатный приступ и юношескую вялотекущую шизофрению, реже – в рамках аффективного заболевания (МДП, циклотимии), и в рамках пубертатной динамики психопатии шизоидного и психастенического круга. Типологические варианты дисморфофобических депрессий являются важными диагностическими и прогностическими критериями нозологической оценки заболевания и обнаруживают чёткие корреляции каждого из этих типов с клинико-нозологическими группами больных. Так, классический депрессивный тип доминировал при эндогенном аффективном заболевании (в 39,3 %) и шизофрении (в 37,5 %), и реже – при психопатии (в 23,2 %). Депрессивно-ипохондрический тип, напротив, в половине случаев наблюдался при шизофрении (в 48,9 %), а при аффективном заболевании и психопатии наблюдался соответственно в 29,8 и 21,3 % случаев. Депрессивно-деперсонализационный тип встречался только при шизофрении.
Е.С. Крылова (2004) анализируя депрессии с синдромом «метафизической интоксикации» выяснила, их возможную вероятность реализоваться в рамках динамики психопатии (преимущественно шизоидного круга), аффективного заболевания (МДП, циклотимия), и малопрогредиентной шизофрении (в том числе, при атипичном пубертатном приступе и вялотекущей форме). Так же как и в работе предыдущего исследователя, отмечено, что возникающие в юности протрагированные депрессии с преобладанием симптомокомплекса «метафизической интоксикации» могут рассматриваться как специфичные для юношеского возраста психопатологические состояния, формирующиеся под патопластическим и патогенетическим влиянием возрастного фактора и при участии определенных конституционально-личностных особенностей.
Таким образом, пубертатные депрессивные расстройства требуют детального клинического анализа в связи с большой нозологической и синдромальной неоднородностью внешне сходных проявлений (М.Я. Цуцульковская и др., 2003; Г.И. Копейко, 1999; И.В. Олейчик и др., 2000,). В недавних работах М.Я. Цуцульковской и др. (2003), Г.И. Копейко, И.В. Олейчика (2007), в которых рассматриваются клинико-психопатологические закономерности юношеских депрессий средней и тяжёлой степени, подчеркивается, что специфические феноменологические проявления аффективных расстройств определяются особым психобиологическим фоном, свойственным подростково-юношескому периоду. Для юношеских депрессий характерно иное соотношение элементов депрессивной триады с преобладанием особых когнитивных расстройств, наличием специфичных только для этого периода идеаторных построений и типологических разновидностей депрессий, а также тенденция этих состояний к затяжному, ундулирующему течению в пределах юношеского возраста. Доминирующее положение (37,9 %) в изученной популяции занимали депрессии с картиной «юношеской астенической несостоятельности», «психастеноподобные», «дисморфофобические» и «метафизические» аффективные состояния обнаруживались с одинаковой частотой (примерно у 12 %), реже выявлялись «деперсонализационные» (10,7 %) и «гебоидные» (9,3 %) аффективные синдромы, наименее представленными были депрессии «с психогенным содержанием» (5,5 %). Нозологическая квалификация этих состояний с помощью отечественной систематики в основном определяла их как эндогенные (циклотимия и МДП юношеского возраста – 51,9 %, малопрогредиентная шизофрения – 33,8 %), реже – в рамках расстройства личности (14,3 %). Депрессивные состояния, возникающие в дебюте малопрогредиентной шизофрении, характеризовались полиморфизмом синдрома с включением в их клиническую картину коморбидных расстройств (сенесто-ипохондрических, навязчивых, неразвернутых бредовых), когнитивных нарушений процессуального характера и затяжным (более 1 года) течением. Депрессивный синдром при аффективном заболевании (МДП и циклотимии) отличался простотой клинической картины, редкостью и рудиментарностью коморбидных расстройств, более гармоничной депрессивной триадой, характерным идеаторным торможением без других признаков когнитивных нарушений, меньшей продолжительностью фазы. Депрессии при пубертатной декомпенсации психопатий возникали в ситуациях с высокой индивидуальной значимостью психотравмирующего фактора, для них было характерно усиление конституциональных психопатических черт, играющих существенную роль в оформлении картины синдрома.
Среди пубертатных депрессий нередкими оказываются психогенно обусловленные аффективные состояния. В работах Т.Б. Дмитриевой (1981), В.А. Гурьевой и др. (2001) указывается, что психогенные депрессии в подростковом возрасте встречаются намного чаще, чем другие варианты реакций, характерными для них являются невротический уровень дезорганизации психической деятельности, выраженность вегетососудистых расстройств и включение в клиническую картину специфических подростковых реакций. И.О. Калачевой и др. (2003) среди психогенных депрессий наиболее часто выявлялись астенодепрессивный и дисфорический варианты, реже – тревожный, истерический и ипохондрический типы депрессивных синдромов. К психогенно провоцированным аффективным состояниям были отнесены поведенческие расстройства, выражающиеся в реакциях оппозиции, протеста, эксплозивных эпизодах с агрессией и выраженным дисфорическим аффектом, а также являющееся частым проявлением депрессии в подростковом возрасте асоциальное поведение со злоупотреблением психоактивными веществами. Отмечено, что течение психогенных депрессивных расстройств у подростков принимает затяжной волнообразный характер. Для таких состояний характерна малая выраженность, незавершенность клинической картины, неустойчивость и волнообразность течения, полиморфизм симптоматики. Преобладание среди других психогений депрессивных расстройств, основным проявлением которых было сниженное настроение, плаксивость, непосредственность и нестойкость переживаний, отмечено у подростков с непсихотической психической патологией (О.А. Суетина, 2004; Н.Е. Кравченко, О.А. Суетина, 2001, Н.А. Мазаева и др., 2004). В работе Н.А. Мазаевой и др. (2004) подчеркивалось, что полиморфная клиническая картина психогений у подростков с непсихотической психической патологией создавала трудности их типологического разграничения, а выделение клинических вариантов реакций оказывалось возможным лишь исходя из преобладавшей симптоматики. Депрессивные переживания характеризовались непродолжительностью и относительной простотой, без признаков скорби и глубокого душевного потрясения. Основным проявлением депрессивных состояний было нерезко сниженное настроение, в некоторых случаях отмечалась аффективная неустойчивость, когда депрессивный аффект сменялся злобностью, чувством обиды, раздражительностью.
Д.Ю. Борисовой (2007) изучались подростки с шизоидным расстройством личности. Несмотря на то, что ведущее место в клинической картине занимала аномальная структура личности, в ней нередко присутствовала неразвёрнутая, непостоянная психопатологическая симптоматика лёгких регистров. Наиболее широко представленными оказались аффективные расстройства (у 83 % больных), выступавшие в форме сезонных монополярных субдепрессий (26 %), биполярных нарушений (10,2 %), аутохтонной аффективной лабильности (18,3 %), сезонных колебаний общего тонуса (12 %) и аффективной реактивной патологии. Депрессии у шизоидов отличались невыразительностью клинической картины, полиморфной коморбидной симптоматикой, стертым апатическим либо тоскливым аффектом.
Непсихотические расстройства настроения, совпадающие с периодами декомпенсаций резидуально-органической недостаточности, у подростков 15-17 лет наблюдала Н.Е. Кравченко (2002). В этих случаях аффективная симптоматика как бы скрывалась за выступающими на передний план проявлениями резидуально-органического синдрома. Собственно депрессивные проявления характеризовались усилением эмоциональной лабильности с возникновением реакций сниженного настроения в ответ на обыденные психологические проблемы и длительной фиксацией на отрицательно окрашенных эмоциональных переживаниях, типичным было снижение интеллектуального контроля над эмоциональной сферой с лёгким возникновением вспышек злости, раздражения, неадекватных по силе вызвавшим их причинам. Частое повторение подобных проявлений в течение определённого промежутка времени и приуроченность к сезону отражали подспудное изменение аффективного фона.
Е.В. Железнова и А.А. Земляная (2003), изучавшие аффективные расстройства у больных эпилепсией, выявили особенности, характерные для пациентов подростково-юношеского возраста. Депрессии с ведущим аффектом тоски формировались по типу реактивных, достигая субклинического уровня, и в отличие от взрослого контингента не коррелировали с полиморфизмом припадков, длительностью заболевания и антиэпилептической терапией. Тревожные депрессии чаще были связаны с симптоматической парциальной эпилепсией, более поздним дебютом (в 15-17 лет) и высоким уровнем интеллекта. Дисфорические депресии коррелировали с симптоматической парциальной эпилепсией с ранним дебютом и большой длительностью заболевания. По мнению автора, указанный круг расстройств в значительной мере усложнял клинику болезни.
В.В. Коноваловой и др. (2003) при обследовании учащихся коррекционной школы были выявлены депрессивные проявления у 21,2 % умственно отсталых детей и подростков. Среди девочек-сирот отмечены наиболее высокие показатели выраженности депрессии, что позволило авторам высказать предположение о большей значимости фактора сиротства в генезе депрессивных состояний у девочек, чем у мальчиков.
Необозримое множество работ посвящено проблеме терапии депрессивных расстройств пубертатного периода. Интерес к этой проблеме во многом обусловлен тем, что любое психическое расстройство (в т. ч. депрессия), возникающее в подростковом возрасте, приводит к нарушению социального функционирования, затруднению процесса психологического созревания и социализации, снижению способности к обучению.
В 2005 году была опубликована работа B. Dubicka и I. Goodyer, посвященная рискам и преимуществам назначения антидепрессантов у детей и подростков. Поводом написания статьи послужили рекомендации Комитета по контролю за безопасностью лекарственных препаратов не применять антидепрессанты нового поколения, т. е. ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), у детей и подростков. Как сообщили авторы статьи, решение было принято в связи с результатами подробного обзора данных, полученных из фармацевтических кампаний, об отрицательных последствиях клинических испытаний СИОЗС при депрессиях детского возраста. В частности, согласно итогам мета-анализа, проведенного C.J. Whittington и соавт. (2004, цит. по B. Dubicka, I. Goodyer, 2005), отмечена тенденция усиления суицидального поведения при приёме большинства ингибиторов реаптейка серотонина. Данные о преувеличении благоприятных и преуменьшении неблагоприятных свойств СИОЗС были также приведены J.N. Jureidini и соавт. (2004, цит. по B. Dubicka, I. Goodyer, 2005) в обзоре исследований безопасности и эффективности антидепрессантов у детей и подростков. В 2004 г. FDA опубликовала заявление, что у лечившихся антидепрессантами детей и подростков отмечен повышенный риск суицидального поведения, однако не рекомендовала считать эти препараты запрещёнными в США. Приведённые данные вызвали много споров среди исследователей в разных странах мира, которые не утихают до сих пор. В частности, целый ряд свежих публикаций посвящен взаимосвязи депрессии, использования СИОЗС и самоубийства (R.D. Gibbons и соавт., 2007; G.E. Simon и J. Savarino, 2007; R.A. Friedman, A.C. Leon, 2007; C.R. Pfeffer, 2007; C.R. Pfeffer и соавт., 2007). Новые аргументы в дискуссии о соотношении пользы и вреда при назначении СИОЗС детям приведены в работе R. Gibbons и соавт. (2006). Проанализировав данные о назначении СИОЗС по различным штатам США, авторы выяснили, что там, где частота назначения СИОЗС была самой высокой, отмечался самый низкий уровень самоубийств среди детей и подростков от 4 до 15 лет. Таким образом, был сделан вывод, что соотношение риск/польза при назначении СИОЗС детям и подросткам в возрасте от 5 до 14 лет является благоприятным. Высокую эффективность серотонинергических антидепрессантов при терапии депрессий подросткового и юношеского возраста отметила в своей диссертационной работе В.В. Артюх (2005). Результаты некоторых современных отечественных исследований показывают, что ингибиторы реаптейка серотонина оказываются весьма эффективными при лечении депрессивных состояний не только у взрослых, но и в детско-подростковом возрасте (С.Н. Мосолов, 2000; В.М. Волошин и др., 2001, Л.Ю. Данилова, 2003; А.А. Северный, 2002).
Вместе с тем, подчеркивает Л.Ю. Данилова (2003), традиционная осторожность в отношении новых препаратов привела к парадоксальному явлению – широкому употреблению в педопсихиатрии «тяжёлых» трициклических антидепрессантов и практически отсутствующему опыту применения малотоксичных и редко дающих выраженные побочные эффекты СИОЗС. По выражению D. Marcelli (1998), «если строго придерживаться буквы закона, то лицензия на применение антидепрессантов для возрастной категории до 15 лет существует только для амитриптилина». Хотя трициклические антидепрессанты не противопоказаны несовершеннолетним пациентам и широко назначаются, однако в одном из последних систематических обзоров продемонстрировано, что они малоэффективны у детей и дают лишь очень скромный результат у подростков (H. Hazell и соавт., 2003). Кроме того, трициклические антидепрессанты вызывают нежелательные побочные эффекты и токсичны при передозировке (S. Chetta и соавт., 2004), следовательно, риск назначения этих препаратов превышает возможные благоприятные результаты у детей и подростков с депрессией (B. Dubicka, I. Goodyer, 2005). В более ранних публикациях зарубежных и отечественных авторов также отмечается, что применение трициклических антидепрессантов в указанной возрастной группе сопряжено с отсутствием достаточного терапевтического эффекта и значительно большей, чем у больных зрелого возраста, частотой и выраженностью нежелательных побочных проявлений, (P.J. Ambrossini и соавт., 1993; C.H. Kye, 1996; M. Cambell, J. Cueva,1995; Т.В. Владимирова, И.В. Олейчик, 1998). Следует отдавать предпочтение селективному ингибитору обратного захвата серотонина, а не трициклическому антидепрессанту, учитывая как безопасность, так и эффективность первого, утверждают V.G. Emslie и соавт. (1997) и A. Clark, (2001). Т.В. Владимирова, И.В. Олейчик (1998), Г.И. Копейко И.В. Олейчик (2007) полагают, что положительный терапевтический ответ на применение СИОЗС в пубертатном периоде подтверждает тезис о существовании особой «психобиологии» депрессий юношеского возраста (P.J. Ambrossini и соавт., 1993; M. Strober и соавт., 1990), которая определяет как патоморфоз и возрастной характер клинических проявлений, так и особенности ответа на фармакотерапию.
Пубертатный возраст, играя патопластическую роль, участвует не только в оформлении клинической картины психической болезни, но и в некоторой степени предопределяет особенности реагирования, в частности, повышенную чувствительность, на внешние (в т. ч. лекарственные) воздействия. Это создаёт дополнительные трудности при определении терапевтической стратегии в случаях аффективной патологии в данном возрастном интервале (Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко, 2006). Степень доверия врачу и согласие пациента следовать его назначениям (комплаенс), являющиеся важными составляющими терапевтического процесса, зачастую связаны с качеством и переносимостью назначаемых препаратов. Поэтому появление в арсенале антидепрессантов новых лекарственных средств – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, отличающихся удобством применения и меньшим числом побочных эффектов по сравнению с их классическими трициклическими предшественниками, открывает новые возможности подхода к лечению подростковых депрессий и ставит перед клиницистами задачу адекватного выбора препарата в зависимости от особенностей и степени выраженности депрессивных проявлений (В.М. Волошин и др., 2001; Л.Ю. Данилова, 2003; А.А. Северный, 2002; Н.А. Мазаева, Н.Е. Кравченко, 2006).
При лечении пубертатных депрессий редко применяются только лекарственные препараты, обычно их назначают в комбинации с каким-нибудь типом индивидуального психологического вмешательства либо, главным образом, поддерживающей психотерапии или когнитивной психотерапии (A. Clark, 2001; L. Mufson и соавт., 2003; B. Dubicka и I. Goodyer, 2005).
В ряде работ ставится вопрос о большей предпочтительности у подростков нефармакологических методов лечения лёгких и умеренных депрессий как более безопасных. Лекарственную терапию, полагают B. Dubicka и I. Goodyer (2005), нельзя считать средством первой очереди, у многих больных состояние может обойтись после применения элементарного психообразовательного подхода, если же депрессия имеет затяжной характер и сравнительно лёгкая, следует проводить когнитивно-поведенческую терапию. Мнения, что лёгкие или умеренные депрессии лучше всего лечить, используя психологические методы, придерживаются R. Harrington и соавт. (1998), D. Marcelli (1998). Добиться участия подростка в процессе терапии особенно трудно, если у него снижена критика к своему состоянию. По мнению D. Marcelli (1998), слишком поспешное назначение лекарственных препаратов скорее вредит установлению доверительных взаимоотношений между врачом и пациентом, чем оказывает благотворное воздействие. Поэтому при неглубоких депрессиях (тревожно-депрессивном кризисе) вполне оправдано использование психотерапевтических методов лечения. Психотропные препараты вообще не должны быть единственным средством лечения. Часто при депрессивном состоянии необходимо проводить длительные курсы психоанализа в сочетании с другими методами: семейной терапией, изменениями условий жизни, назначением лекарств.
Этика взаимоотношений между врачом и пациентом должна позволить подростку быть активным участником лечебного процесса, а не только подчиняться ему (D. Marcelli, 1998). Эффективное лечение может уменьшить тяжесть последствий заболевания и привести к формированию правильного отношения к болезни и пониманию необходимости соблюдения лечебного режима в более отдалённой перспективе (A. Clark, 2001). Приведённые данные показывают, что большинство современных зарубежных и отечественных исследователей рассматривают развивающиеся в подростковом возрасте депрессии как состояния мультифакторной этиологии, требующие мультимодального терапевтического подхода с разработанными и более дифференцированными показаниями к психофармакотерапии, психотерапевтическому, психокоррекционному и психообразовательному воздействию.
Подводя итоги, следует подчеркнуть, что проблема депрессий пубертатного периода сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Пубертатные депрессии являются нозологически неспецифичными и, возможно, одними из наиболее частых проявлений психической патологии у подростков. По степени выраженности большая часть их относится к состояниям средней тяжести и лёгким, а среди всего массива аффективной патологии доминируют непсихотические депрессии с субклиническим уровнем аффективных расстройств. Жесткой границы, разделяющей патологические и психологически адекватные состояния сниженного настроения, зачастую не обнаруживается. В связи с этим нозологическая верификация и диагностика депрессий, находящихся в области «неоднозначности», чрезвычайно трудна, а прогноз не определенен. Пубертатные депрессии имеют специфические, определяющиеся возрастом феноменологические особенности (в том числе «маски» как соматические, так и психопатологические). Развитие депрессивных состояний в части случаев обусловлено эндогенно, может возникать в контексте личностной патологии, в рамках других психических нарушений, оказывающих на клиническую картину пубертатных депрессий свое патопластическое влияние. Аффективные расстройства могут выступать изолированно или (чаще) в сочетании с другими психопатологическими (коморбидными) проявлениями. В формировании этих состояний участвуют разные механизмы (генетические, конституциональные, психогенные, социальные), а их прогноз в большей степени зависит от того в рамках какой нозологии они реализуются, а также от психологических и личностных составляющих. Как отмечено в обзоре Т.Б. Дмитриевой и др. (2001), посвященном расстройствам аффективной сферы у детей и подростков, несмотря на неослабевающий интерес отечественных и зарубежных исследователей к изучению аффективной патологии несовершеннолетних, этот раздел современной подростковой психиатрии остаётся одним из недостаточно разработанных. Учитывая высокую встречаемость этих расстройств у подростков, их значимость для последующего психического здоровья и ассоциированность с психическими нарушениями в периоде взрослости, необходима дальнейшая систематизация научных представлений на эту тему с целью последующего уточнения не только типологии депрессивных расстройств и получения исчерпывающих характеристик клиники и динамики этих состояний, но и углубления понимания их нозологической и патопсихологической сущности.

Литература
1. Амбрумова А.Г., Вроно Е.М. Диагностика и профилактика суицидального поведения детей и подростков с депрессивными расстройствами. Методические рекомендации, оставленные проф. А.Г. Амбрумовой и Е.М. Вроно, М. 1983.
2. Амбрумова А.Г., Вроно Е.М. Журн. невропатол. и психиатрии.,1983, 10: 1544-1547.
3. Антропов Ю.Ф. Психосоматические депрессии у детей и подростков (клиника, патогенез, систематика и дифференцированная терапия) М.,1997; 198.
4. Антропов Ю.Ф. Невротическая депрессия у детей и подростков. М. 2001.
5. Артюх В.В. Место антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в терапии юношеских депрессий (клинико-терапевтические корреляции и возрастные особенности). Автореферат канд. Дис. М. 2005.
6. Ахапкина М.В. Психопатология и клиника деперсонализационных расстройств при шизофрении. Автореф. дис. канд. мед. наук.М. 1993; 24.
7. Баранов П.А. Психопатология анестетических депрессий в клинике приступообразно-прогредиентной шизофрении. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,1989; 24.
8. Барденштейн Л.М., Можгинский Ю.Б. Патологическое гетероагрессивное поведение у подрстков. М.: 2000.
9. Башина В.М. Аффективные нарушения у детей. Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1999; 1: 570-578.
10. Борисова Д. Ю. Социальная адаптация подростков с шизоидным расстройством личности (клинико-катамнестическое исследование). Автореф. дис. канд. наук М.: 2007.
11. Борисова О.А. Клинические особенности доманифестных состояний у больных эндогенным аффективным психозом. Автореферат дис.канд.мед.наук. М.: 1989; 22.
12. Буркин М.М. Карашурова М.С. Клиника и динамика сезонных аффективных расстройств у детей. Материалы III Международного конгресса «Молодое поколение ХХI века: актуальные проблемы социально-психологического здоровья». Казань. 23-26 мая 2006; 263-264.
13. Вельтищев Д.Ю. Клинико-патогенетические закономерности ситуационных расстройств депрессивного спектра. Автореф дис.докт.мед.наук. М.: 2001.
14. Вельтищев Д.Ю. Социальная и клиническая психиатрия. 2006; 3: 104-108.
15. Вельтищев Д.Ю., Гуревич Ю.М. Значение личностных и ситуационных факторов в развитии пограничных психических расстройств пограничного спектра. (Методические рекомендации составлены сотрудниками отделения клинико-биологических исследований пограничных состояний Московского НИИ психиатрии МЗ РФ под общей редакцией профессора В.Н. Краснова). М.: 1994; 12.
16. Вертоградова О.П. Возможные подходы к типологии депрессий / О.П. Вертоградова // Депрессия (психопатология, патогенез). М.: 1980; 3-15.
17. Вертоградова О.П. Тревожно-фобические расстройства и депрессия. Тревога и обсессии /Под ред. А.Б. Смулевича). 113-131.
18. Вертоградова О.П., Шахматов Н.Ф., Сосюкало О.Д. Возрастные аспекты проблемы депрессий. // Возрастные аспекты депрессий (клиника, диагностика, терапия). Сб. научных трудов. М.: Изд. Моск. НИИ Психиатрии МЗ РСФСР. 1987; 5-14.
19. Владимирова Т.В., Олейчик И.В. Место антидепрессантов нового поколения в терапии юношеских эндогенных депрессий. Аффективные и шизоаффективные психозы(современное состояние проблемы). Материалы научно-практической конференции с международным участием 7-8 апреля 1998; 340-346.
20. ВладимироваТ.В. Юношеские депрессии (диагностика, типология и вопросы прогноза) Автореф.дис.канд. М.: 1986; 23.
21. Возрастные аспекты депрессий (клиника, диагностика, терапия), сборник научных трудов, М.: изд. Московского НИИ психиатрии МЗ РСФСР, 1987.
22. Волошин В.М., Кашникова А.А., Татарова И.Н., Ким Л.В., Корень Е.В. Применение сертралина в детской и подростковой психиатрии // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2001; 8: 25-28.
23. Гаранян Н.Г., Холмогорова А.Б. Интегративная психотерапия тревожных и депрессивных расстройств на основе когнитивной модели // Московский психотерапевтический журнал 1996; N3С. 141-163.
24. Гериш А.А. Эндогенные соматизированные депрессии у детей младшего школьного возраста. Дис. канд.мед.наук. М.: 1995; 172.
25. Горюнов А.В. Клинико-психопатологические особенности первых депрессивных эпизодов у подростков. Автореферат дис. канд. мед наук. М.: 2002.
26. Зверева Н.В., Горюнов А.В. Место патопсихологического метода в нозологической диагностике первых депрессивных эпизодов в подростковом возрасте // Психиатрия 2003; 2: 26-31.
27. Гоштаутас А., ШинкареваЛ., Перминас А., Густайнене Л., Пилкаускене И. Связь между депрессивностью, факторами риска ишемической болезни сердца и смертностью от этого заболевания // Обозрение психиатрии и медицинской психологии 2004; 1: 15-18.
28. Гурьева В.А.,Гиндикин В.Я. Раннее распознавание шизофрении. М.: Высшая школа психологии, 2002; 304.
29. Гурьева В.А., Гиндикин В.Я. Макушкин Е.В. Психология и психопатология аффективных расстройств (нозологические и возрастные аспекты, принципы терапии) Издательство МБА. 2005; 276.
30. Гурьева В.А. Клиническая и судебная подростковая психиатрия. М.: 2001; 478.
31. Данилова Л.Ю. Клинические особенности подростковой шизофрении, протекающей в виде стертых аффективных приступов (циклотимоподобный вариант). Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 1987; 24.
32. Данилова Л.Ю. Современные антидепрессанты в терапии депрессий у подростков. II Международный конгресс «Молодое поколение XXI века: актуальные проблемы социально-психологического здоровья», 2003; 73-74.
33. Данилова Л.Ю. Терапия подростовых депрессий ципрамилом. Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». Совещание Главных психиатров, наркологов и руководителей учреждений, оказывающих психиатрическую помощь. Пленум Правления Российского общества психиатров. Москва 1-3 октября, 2003; 186-187
34. Дмитриева Т.Б. Психогенные депрессии в юношеском и подростковом возрасте (клиника, патогенез, лечение). Автореф. канд.дис., М.: 1981; 17.
35. Дмитриева Т.Б., Макушкин Е.В., Федина М.А. Расстройства аффективной сферы у детей и подростков // Психиатрия и психофармакотерапия 2001; 5: 154-158.
36. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001г. Психическое здоровье: новое понимание, новая надежда. Женева ВОЗ, 2001.
37. Дубровская О.В. Власенко В.И. Субдепрессивные расстройства у практически здоровых подростков. Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». Совещание Главных психиатров, наркологов и руководителей учреждений, оказывающих психиатрическую помощь. Пленум Правления Российского общества психиатров. Москва 1-3 октября, 2003; 188.
38. ЕРБ ВОЗ/03/03
39. Железнова Е.В., Земляная А.А. Аффективные расстройства у больных эпилепсией подростково-юношеского возраста. – Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». Совещание Главных психиатров, наркологов и руководителей учреждений, оказывающих психиатрическую помощь. Пленум Правления Российского общества психиатров. Москва 1-3 октября, 2003; 189-190.
40. Иванова Т.И. Суицидальное поведение у детей с депрессивными расстройствами. Современные проблемы охраны психического здоровья детей. Проблемы диагностики, терапии и инструментальных исследований в детской психиатрии. Волгоград. 24-26 апреля 2007 г. Волгоград: ВолгГМУ, 2007;.87-88.
41. Исаев Д.Н. Психопатология детского возраста СПб.: СпецЛит, 2001; 463.
42. Иовчук Н.М. Эндогенные аффективные расстройства в детском возрасте. Автореферат дис. докт. мед. наук М.: 1989; 47.
43. Иовчук Н.М., Батыгина Г.З. Распространённость и клинические проявления депрессий в школьной подростковой популяции // Журнал невропатологии и психиатрии им.СС Корсакова 1998; 9: 33-36.
44. Йовчук Н.М., Батыгина Г.З. Депрессии в школьной подростковой популяции. // Росс психиатр журнал 1999; 3:37-40.
45. Иовчук Н.М., Северный А.А. Депрессии у детей и подростков. М.: Школа-Пресс. 1999; 79.
46. Иовчук Н.М., Северный А.А. «Дидактогенные» депрессии у детей. Современные проблемы охраны психического здоровья детей. Проблемы диагностики, терапии и инструментальных исследований в детской психиатрии.-Волгоград. 24-26 апреля 2007 г. Волгоград: ВолгГМУ, 2007; 170-175.
47. Кабанов М.М. Проблема реабилитации психически больных и качество их жизни // Журн Социальная и клиническая психиатрия 2001; 1: 22-27.
48. Калачева И.О.,Карнаухова Е.Н.,Мазур А.Г. Психогенные расстройства у детей и подростков (вопросы диагностики и реабилитации) // Психиатрия и психофармакотерапия 2003; 1: 23-25.
49. Калачева И.О., Пронина Л.А., Ларионов В.А. Социально-личностные факторы, влияющие на суицидальное поведение подростков // Росс Психиатр Журн 2006; 4: 41-45.
50. Ковалев В.В. Семиотика и диагностика психических заболеваний у детей и подростков. М.: Медицина, 1985; 286.
51. Козидубова В.М. Депрессии у подростков. Дисс. докт., 1992.
52. Козлова И.А., Горюнов А.В. Клинико-психопатологическая характеристика депрессий детского возраста // Психиатрия 2006; 4-6: 24-32.
53. Комлач И.Л. Особенности клиники и прогноза депрессивных состояний, манифестирующих в подростковом возрасте. Автореф. дис.канд.мед.наук М.:1986.
54. Коновалова В.В., Прилепская Т.Н., Куприянова Т.А, Рязанова Т.Б. Маринчева Г.С. Результаты обследования умственно отсталых детей по детскому депрессивному опроснику. Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». Совещание Главных психиатров, наркологов и руководителей учреждений, оказывающих психиатрическую помощь. Пленум Правления Российского общества психиатров. Москва 1-3 октября, 2003; 190-191.
55. Копейко Г.И. Аффективные расстройства в подростковом и юношеском возрасте Руководство по психиатрии. М: Медицина, 1999; 1: 579-581.
56. Копейко Г. И., Олейчик И. В. Вклад пубертатных психобиологических процессов в формирование и клинические проявления юношеских депрессий // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2007; 3: 3-11.
57. Корнетов А.Н. Мониторинг суицидальных попыток среди лиц подростково-юношеского возраста // Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2001; 1: 33-38.
58. Кравченко Н.Е., Суетина О.А. К проблеме психогенных образований у подростков Мат. конгресса по детской психиатрии, М.: 2001; 189-190.
59. Кравченко Н.Е. Непсихотические расстройства настроения у подростков с резидуально-органической недостаточностью. Мат. 4 Международ. научно-практич. конференции «Здоровье и образование в ХХ1 веке», 23-25 мая М.: 2003; 343-344.
60. Кравченко Н.Е. Непсихотические депрессивные расстройства у подростков психоневрологического диспансера. Материалы XIV съезда психиатров России (15-18 ноября 2005 г.), 205-206.
61. Кравченко Н.Е., Иванова Е.И. Стёртые депрессивные состояния у подростков. // Материалы III Международного конгресса «Молодое поколение ХХI века: актуальные проблемы социально-психологического здоровья». Казань. 23-26 мая 2006; 277-278.
62. Кредитор Д. Паническое расстройство и коморбидные состояния. Тревога и обсессии / Под ред. А.Б. Смулевича. 66-75.
63. Крылова Е.С. Юношеские депрессии с симптомокомплексом «метафизической интоксикации» (типология, диагностика, прогноз и вопросы терапии). Автореферат дис. канд. мед наук. М.: 2004.
64. Крылова Е.С., Бебуришвили А.А. Об одном из вариантов пубертатной декомпенсации психопатии. Современные проблемы охраны психического здоровья детей. Проблемы диагностики, терапии и инструментальных исследований в детской психиатрии. Волгоград. 24-26 апреля 2007 г. Волгоград: ВолгГМУ, 2007; 101-102.
65. Курашов А.С. Психопатоподобные состояния при основных психических заболеваниях подросткового возраста. Автореферат дис.докт.мед. наук. М.: 2001.
66. Курпатов А.В. Депрессия: от реакции до болезни (пособие для врачей общей практики) 2003; 78.
67. Лабун В.И. Сравнительно-возрастные особенности агрессивных проявлений в структуре психических расстройств непсихотического уровня. Автореферат дис. канд. мед. наук М.: 2004.
68. Лекомцев В.Т., Уваров И.А., Матвеева Н.В., Панченко Е.А. К типологии депрессий у детей и подростков // Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2000; 4: 23-27.
69. Личко А.Е. Подростковая психиатрия. Руководство для врачей. 2-е изд., доп. и перераб. Л.: Медицина, 1985; 416.
70. Лобачева Л.С. Тенденции рспространенности и изменения клинических проявлений эндогенных и неэндогенных депрессий в последние десятилетия. Мат. Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию организации психиатрической помощи в Иркутской области. Иркутск, 2005; 217-219.
71. Мазаева Н.А. Латентная шизофрения (статика и динамика). Автореферат дис. докт. мед.наук., М.:1983; 30.
72. Мазаева Н.А., Сиряченко Т.М., Суетина О.А. Возрастные особенности непсихитических форм психогений, вызванных повседневными стрессами. Ж. Неврологии и психиатрии, 2004, 36, 14-20.
73. Мазаева Н.А., Кравченко Н.Е. К проблеме амбулаторной терапии непсихотических депрессивных расстройств у подростков // Психическое здоровье 2006; 4: 26-29.
74. Мазаева Н.А. Кравченко Н.Е. Современные проблемы терапии психических расстройств у подростков. Материалы III Международного конгресса «Молодое поколение ХХI века: актуальные проблемы социально-психологического здоровья». Казань. 23-26 мая 2006; 386.
75. Максимова М.Ю. Особенности личности больных депрессиями юношеского возраста и ее динамика на преморбидном этапе. Автореф. дис.канд.мед.наук. М.: 2002.
76. Медицинский энциклопедический словарь / Под ред. В. И. Бородулина. М.: Издательский дом «Оникс 21 век», 2002; 704.
77. Можгинский Ю.Б. Особенности аффективных нарушений и их связь с подростковыми психопатологическими расстройствами. Пограничные расстройства в судебно-психиатрической практие. М.: 1991; 3-7.
78. Мозговая Т.П. Формирование девиантного поведения у подростков (психопатологический и психологический аспекты) // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2000; 3: 24-27.
79. Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия, приложение 1, 2000; 3-7.
80. Мосолов С.Н., Калинин В.В. Некоторые закономерности формирования, коморбидность, и фармакотерапия тревоно-фобических расстройств. Тревога и обсессии / Под ред. А.Б. Смулевича. 1998; 217-228.
81. Носатовский Г.А. Фенилпропаноламиновая наркомания (вопросы клиники, патогенеза, лечения). Автореферат дис. докт. мед. наук, М.: 2007.
82. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л.: Медицина. 1988; 264.
83. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация: проблема коморбидности. Депрессия и коморбидные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. М.: 1997; 103-112.
84. Озерцковский С.Д. О скрытых эндогенных депрессиях у подростков // Журн. невропатол. и психиатр. 1979; 2: 212-217.
85. Озерецковский С.Д. Особенности диагностики и лечения депрессий у подростков. Методические рекомендации Л. 1990; 34.
86. Олейчик И.В., Владимирова Т.В., Казьмина О.Ю., Савенко Г.В., Этингоф А.М., Артюх В.В., Егорова М.Ю. Юношеские эндогенные депрессии (психопатология, типология, нозологическая оценка, лечение). Методическое пособие для врачей. М.: 2000; 32.
87. Остроглазов В.Г. Психопатологические состояния пограничного уровня, сопровождающиеся функциональными расстройствами сердечно-сосудистой системы. Автореферат дис. докт. мед наук. М.: 1988; 47.
88. Охрана психического здоровья: проблемы и пути их решения. Отчёт о Европейской конференции ВОЗ на уровне министров. Всемирная организация здравоохранения, 2006 год.
89. Сосюкало О.Д., Кашникова А.А., Татарова И.Н. Психопатоподобные эквиваленты депрессий у детей и подростков // Журн. невропатол. и психиатр 1983; 10: 1522-1528.
90. Паничева Е.В. Популяционное исследование периодических эндогенных психозов (демографические данные и сравнительная характеристика течения) // Журн. невропат и психиатр им. Корсакова 1982; 82: 4: 557- 565.
91. Пантелеева Г.П. Аффективные заболевания. Аффективный психоз. Руководство по психиатрии. М: Медицина, 1999; 1: 555-570.
92. Подольский А.И., Идобаева О.А., Хейманс П. Диагностика подростковой депрессивности.Теория и практика. СПб.: Питер. 2004; 202.
93. Пурич-Пейакович Й., Дуньич Душан Й. Самоубийство подростков: пер. с сербск. М.: Медицина. 2000; 168.
94. Ротштейн В.Г., Богдан М.Н., Долгов С.А. Эпидемиология депрессий. Депрессия и коморбидные расстройства; под ред. А. Б. Смулевича. М.: 1997; 138-164.
95. Северный А.А. Применение паксила у детей и подростков (по данным литературы) // Вопросы психического здоровья детей и подростков, 2002; 3: 37-42.
96. Северный А. А., Иовчук Н.М., Киреева И.П., Брутман В.И. Вегетососудистые расстройства как проявления патологического реагирования подростков // Российский психиатрический журнал 1999; 3: 43.
97. Симуткин Г.Г. К вопросу о систематике сезонных аффективных расстройств. «Вопросы ментальной медицины и экологии». Москва-Павлодар, 2001; YII: 3: 60-66.
98. Симуткин Г.Г. Клинико-конституциональные и хронобиологические закономерности при сезонных аффективных расстройствах. Дисс. докт. мед. наук. Томск.2002.
99. Синицкий В.Н. Депрессивные состояния. Киев. 1986.
100. Синягин Ю.В., Синягина Н.Ю. Детский суицид. С-Петербург, 2006.
101. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. – М.: Медицинское информационное агентство, 2003; 432.
102. Смулевич А.Б. Депрессия как общемедицинская проблема // Психиатрия и психофармакотерапия 2006; 3: 4-10
103. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Аффективные заболевания непсихотичесого уровня – циклотимия, дистимия. Руководство по психиатрии. М: Медицина, 1999; 1: 608-636.
104. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхостов А.Ш. и др. Психопатология депрессий (к построению типологической модели). Депрессия и коморбидные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. М.: 1997; 28-53.
105. Снежневский А.В. Клиническая психиатрия (избранные труды). Симптоматология и нозология психозов. M.: 2004; 156-179.
106. Степанченко В.А. Депрессивные расстройства у детей с гиперкинетическими расстройствами по данным клинико-психологического обследования. Современные проблемы охраны психического здоровья детей. Проблемы диагностики, терапии и инструментальных исследований в детской психиатрии. Волгоград. 24-26- апреля 2007г. Волгоград: ВолгГМУ, 2007, с.120-121.
107. Суетина О.А. Психогенные расстройства у подростков с непсихотической психической патологией. Автореферат дис. канд мед. наук, М.: 2004; 23.
108. Сухарева Г.Е. Лекции по психиатрии детского возраста. М.: 1974; 320.
109. Терехина Т.В. Патологические формы девиантного поведения у детей – несовершеннолетних правонарушителей. Автореферат дис. канд. мед. наук, М.: 1990.
110. Тиано С. (Tiano S.), Мэнор И., Вэнсон М. Желание умереть и желание совершить самоубийство у подростка – последовательное желание или два разных феномена. Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2005; 2: 19-20.
111. Тиганов А.С. Эндогенные депрессии: вопросы классификации и систематики. Депрессия и коморбидные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. М.: 1997; 12-26.
112. Тиганов А.С. Аффективные расстройства и синдромообразование // Журн неврол и психиатр 1999; 1: 8-10.
113. Тиганов А.С. Современные проблемы общей психопатологии // Ж социальная и клиническая психиатрия 2001: 31: 28-30.
114. Тиганов А.С., Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я. Эндогенные психические заболевания в адаптированной для использования в Российской Федерации версии международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) // Психиатрия 2003: 1: 17-23.
115. Точилов В.А. Неглубокие депрессии и их распознавание, история вопроса и современное состояние (обзор) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии 1999; 3: 39-43.
116. Тротт Г.Э., Вирт С., Фрайследер Ф.Й. Особенности формирования депрессивного синдрома у детей и подростков // Социальная и клиническая психиатрия 1994; 2: 41-45.
117. Усов М.Г. Клиника, ранняя диагностика и прогноз депрессий у подростков. Автореферат дисс… докт. мед. наук. Томск 1996; 33.
118. Фрайследер Ф.Й., Тротт Г.Э. Дифференциальная диагностика депрессивных расстройств в детском и подростковом возрасте // Социальная и клиническая психиатрия 1994; 2: 36-40.
119. Хмелева Ю.Б., Дроздовский Ю.В. Роль конституционально-психологического фактора при совершении суицидов детьми и подростками // Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2002; 4: 20-22.
120. Царук Т.П. Депрессии и злоупотребления психоактивными веществами у подростков и юношей // Ж. Социальная профилактика и здоровье 2003; 3: 17-25.
121. Циркин С.Ю. Психопатологический анализ аффективно-эмоциональной сферы: депрессивный аффект // Российский психиатрический журнал 2002; 3: 33-37.
122. Циркин С.Ю. Аналитическая психопатология. М.: Фолиум, 2005; 200.
123. Цуцульковская М.Я.,Копейко Г.И., Олейчик И.В., Владимирова Т.В. Роль психобиологических характеристик юношеского возраста в формировании клинической картины депрессий и особенностях терапии // Психиатрия 2003; 5: 21-28.
124. Цуцульковская М.Я.,Олейчик И.В., Владимирова Т.В., Казьмина О.Ю., Савенко Г.В., Этингоф А.М., Артюх В.В., Егорова М.Ю. Юношеские эндогенные депрессии (психопатология, типология, нозологическая оценка, лечение) // Психиатр 2005; 3: 17-27.
125. Чайка Ю. Ю., Чайка Ю. В. К постановке проблемы ранговой структуры депрессивного синдрома // Український медичний альманах 2005; 8: 4: (додаток): 259-261.
126. Чеховская М.В. Клиническая характеристика психических нарушений у лиц с гетероагрессивным поведением. Автореф. дис. канд. мед. Наук. Томск, 1997.
127. Шинкарева Л., Гоштаутас А., Перминас А., Густайнене Л.,.Пилкаускене И. Связь психологических и поведенческих факторов риска со смертностью в течение 10 лет наблюдения // Обозрение психиатрии и медицинской психологии 2004; 2.
128. Этингоф А.М. Юношеские дисморфофобические депрессии (типология диагностика, прогноз). Автореферат дис. канд. мед наук. М.: 2004.
129. Akiskal H.S. Distimic disorder // Am J Psychiatry 1983; 140: 11-20.
130. Akiskal H.S. An integrative perspective on recurrent mood disorders: The mediating role of personality. J. Becker & A. Kleinman, Psichosocial aspectsof depression, 1991; 215-235. Hillsdale, New Jersey: Lawrence Erlbaum.
131. Akiskal H.S., Weller E.B., Kaplan H.J., Sadock B.E., eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. Baltimor: Williams and Wilkins, 1989.
132. Ambrossini P.J., Bianchi M.D., Rabinovich H., Ella J. Antidepressant treatments in Children and Adolescent. Affective Disorders // J Am Acad Child Adolescent Psychiatry 1993; 32: 1: 1-6.
133. Angst J. Depression and anxiety: implications for nosology, course and treatment // J Clin Psychiatry 1997; 58: Suppl 8: 3-5.
134. Angst J., Dobler-Mikola A., Binder J. The Zurich Study – a prospective epidemiological study of depressive, neurotic and psychosomatic syndromes // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1984; 234: 13-20.
135. Angst J., Merikangas K. The depressive spectrum: diagnostic classification and course // J Affect Dis 1997; 5: 8: 31-39.
136. Bauer M., Whybrow P. C., Angst J., Verciani M., Moller H.J. (WFSBP) Task Force on Treatment Guidelines for Unipolar Depressive Disorders, Part 2: Maintenance treatment of major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and subthreshold depressions // World J Biol Psychiatry 2002; Apr: 3: 2: 69-86.
137. Bloschl L. Депрессивные расстройства. Клиническая психология. 2-е изд. / Под ред. М. Перре, У. Бауманна. СПб.: Питер, 2003; 1046-1078.
138. Bowen, R., South, M., & Hawkes, J. Mood swings in patients with panic disorder // Canadian Journal of Psychiatry 1994; 39: 91-94.
139. Braconnier A. Sindrome de menace depressive et adolesnce // Perspectives Psy 1996; 35: 309-311.
140. Brown G.W., Harris Т.О. Aetiology of anxiety and depressive disorders in an inner-city population. 1. Early adversity // Psychol Med 1993; Feb: 23: 1: 143-154.
141. Cambell M., Cueva J. Psychopharmacology in Child and Adolescent Psychiatry: A Review of the Past 7 years: part II // J Am Acad Child Psychiatry 1995; 34: 10: 1262-1272.
142. Сarson R.C., Butcher J.N., Mineka S. Анормальная психология. 11-е изд. СПб.: Питер, 2004; 1167.
143. Casey P., Dowrick C., Wilkinson G. Adjustment disorders. Fault line in the psychiatric glossary. British Journal of Psychiatry 2001; 179: 479-481.
144. Chetta S., Schifano F., Oyefeso A., Webb L., Ghodse A.H. Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales, 1998-2000 // British Journal of Psychiatry 2004; 184: 41-47.
145. Christodoulou G.N. Профилактика депрессии // WPA Bulletin on Depression 2002; 5: 24: 3-8.
146. Clark A. Proposed treatment for adolescent psychosis. 2: Bipolar illness. Advances in Psychiatric Treatment 2001; 7: 143-149.
147. Collishaw S., Maughan B., Goodman R., Pickles A. Time trends in adolescent mental health // Journal of the Child Psychology and Psychiatry 2004; 45: 1350-1362.
148. Covacs M., Devlin B. Internalizing disorders in childhood // J Child Psychol Psichiatr 1998; 39: 1: 47-63.
149. Dixon L., Haas G., Weiden P.J., Sweeney J., Frances A.J. Drug abuse in schizophrenic patients:clinical correlates and reasons for use // Am J Psychiatry 1991; Feb: 148: 2: 224-230.
150. Downs W.R., Rose S.R. The relationship of adolescent peer groups to the incidence of psychosocial problems // Adolescence 1991; Summer. 26: 102: 473-492.
151. Dubicka B., Goodyer I. Should we prescribe antidepressants to children? // Psychiatric Bulletin 2005; 29: 164-167.
152. Eisenberg L. Psychiatry and health in low-income populations // Compr Psychiatry 1997; Mar-Apr: 38: 2: 69-73.
153. Emslie G.J., Rush A.J., Weinberg W.A. et al. A double blind randomized placebo controlled trial of fluoxetine in children and adolescent with depression // Archives of General Psychiatry 1997; 54: 1031-1037.
154. Fergusson D.M., Horwood L.J., Lynskey M.T. The effects of unemployment on psychiatric illness during young adulthood // Psychol Med 1997; Mar: 27: 2: 371-381.
155. Fleming J.E.,Offord D.R., Boyle M.H. Prevalence of childhood and adolescent depression in the community: Ontario Child Health Study // British Journal of Psychiatry 1989; 155: 647-654.
156. Fombonne E. Depressive disorders: Time trends and possible explanatory mechanisms. I: Rutter M., Smith D. (red) Psychosocial disorders in young people. Time trends and their causes. Wiley, Chichester1995.
157. Fombonne E. Increased rates of psychosocial disorders in youth. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience // 1998; 248: 14-21.
158. Fombonne E., Wostear G., Cooper V., Harrington R., Rutter M. The Maudsley long-term follow-up of child and adolescent depression. Psychiatric outcomes in adulthood // British journal of psychiatry 2001; 179: 210-217.
159. Fombonne E., Wostear G., Cooper V., Harrington R., Rutter M. The Maudsley long-term follow-up of child and adolescent depression Suicidality, criminality and social dysfunction in adulthood // British Journal of Psychiatry 2001; 179: 218-223.
160. Friedman R.A. and Leon A.C. Expanding the Black Box – Depression, Antidepressants, and the Risk of Suicide // N Engl J Med 2007; June: 7: 356: 23: 2343-2346.
161. Furman E. (1992). What is depression in childhood? A discussion of definition, assessment and some developmental factors // Child Analysis, 3: 101-123 [packet].
162. Gibbons R.D., Brown C.H., Hur K., Marcus S.M., Bhaumik D.K., and Mann J.J. Relationship Between Antidepressants and Suicide Attempts: An Analysis of the Veterans Health Administration Data Sets // Am J Psychiatry 2007; July: 1: 164: 7: 1044-1049.
163. Gibbons R.D., Hur K., Bhaumik D.K., Mann J.J. Antidepressant Prescription Rates and Rate of Early Adolescent Suicide // J Psychiatry 2006; 163: 1898-1904.
164. Glaser K. Masked depression in children and adolescents // Am J Psychother 1967; 21: 7: 565.
164. Grove V.M., Andreasen N.S. (1992) Concepts, diagnois and classification / E.S. Paykel, ed, Handbook of affective disorders (2 ed., 22-41). Edinburg:ChurchilLivingstone.
166. Harrington R.,Whittaker J., Shoebridge P., et al. Systematic revive of efficacy of cognitive behaviour therapies in childhood and adolescent depressive disorder // British Medical Journal 1998; 316: 1559-1563.
167. Hazell P., O’Connell D., Heathcote D., Henry D. (2003) Tricyclic drugs for depression in children and adolescents (Cochrane Review). The Cochrane Library, issue 4. Chichester: John Wiley.
168. Hell D. Ландшафт депрессии. Пер с нем. И.Я. Сапожниковой. М.: Алетейя. 1999: 277.
169. Horwath E., Jonson J., Klerman G.L., Weisman M.M. What are the public health implicationsof subclinicaldepressive symptoms? // Psychiatric Quarterly 1994; 65: 323-337.
170. Hudson J., Pope Y. Affective spectrum disorder // American Journal of Psychiatry 1994; 147: 5: 552-564.
171. Ivarsson T., Larsson B., Gillberg C.A. 2-4-jear follow- up of depressive symptoms, suicidal ideation, and suicide attempts among adolescent psychiatric inpatients // Eur Child Adolescent Psych 1998; 7: 96-104.
172. Ivarsson T., Rasatam M., Wentz E., Gillberg I.C., Gillberg Chr. Depressive disorders in teenage-onset anorexia nervosa: A controlled longitudinal partly community based study // Comp Psychiatry 2000; 41: 5: 398-403.
173. Judd L.L., Rapaport M.H., Paulus M.P., Brown J.L. : Subsyndromal symptomatic depression: a new mood disorder? // J Clin Psychiatry 1994; 55: April: Suppl: 18-28.
174. Juon H.S., Ensminger M.E. Childhood, adolescent, and young adult predictors of suicidal
behaviors: a prospective study of African Americans // J Child Psychol Psychiatry 1997; Jul: 38: 5: 553-63.
175. Kaplan S.L., Hong G.K., Weinhold C. Epidemiology of depressive symptomology // Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1984; 23: 1: 91-98.
176. Keller M.B. Course outcome and impact on the community // Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 89: 24-34.
177. Keller M.B., Beardslee W.R., Lavori P.W., Wunder J. Course of major depression in nonreferred adolescents: A retrospective study // Journal of Affective Disorders 1988; 15: 235-243.
178. Kempinski A. Меланхолия. Пер с польск. СПб.: Наука 2002; 405.
179. Kielholz P. Фармакотерапия при депрессивном синдроме // Депрессии. Вопросы клиники, психопатологии, терапии. М., 1970; 117-128.
180. Kielholz, P. ed. Masked Depression. Bern/Stuttgart/Vienna: Hans Huber Publishers, 1st Edition. 1973; 379.
181. Klein D.F. The treatment of atypical depression // European Psychiatry 1993; 8: 5: 251-255.
182. Кlerman G.L. The current age of youthful melancholia // British Journal of Psychiatry 1988, 152, 4-14.
183. Knox M., King C., Hanna G.L. et al. – Aggressive behavior in clinically depressed adolescents // J Amer Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39: 611-618 (из Психиатрия 2003; 6).
184. Kraus A. Новые психопатологические концепции личности больных маниакально-депрессивным психозом. Лекция // Ж неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1996; 6: 70-76.
185. Kye C.H., Waterman G.S., Ryan N.D. et al. (1996) A Randomized, Controlled Trial of Amitriptyline in the acute treatment of adolescent Major Depression // J Am Acad Child adol psychiatry 35: 9: 1139-1144.
186. Lecrubier Y. Depression in medical practice // WPA Bull. on depression 1993; 1: 1-2.
187. Lewinsohn P.M., Hoberman H.M., Rosenbaum M. A prospective study of risk factorsfor unipolar depression // Journal of Abnormal Psychology 1988; 97: 251-264.
188. Libby A.M., Brent D.A., Morrato E.H., Orton H.D., Allen R., and Valuck R.J. Decline in treatment of pediatric depression after FDA advisory on risk of suicidality with SSRIs // Am J Psychiatry 2007; June: 1: 164: 6: 884-891.
189. Maag J.W., Irvin D.M., Reid R., Vasa S.F. Prevalence and predictors of substance use: a comparison between adolescents with and without learning disabilities // J Learn Disabil 1994; Apr: 27: 4: 223-234.
190. Marcelli D. Depression de l’adolescent // Perspectives Psy 1998; 37: 4: 241-248.
1991. Marneros A. Das neue Handbuch der Bipolaren und Depressiven Erkrankungen . — Stuttgart-New York: Georg Thieme Verlag, 2004; 781.
192. Mash E.J., Wolf D.A. (Beautrais, 2000) Детская психопатология. Нарушения психики ребенка. СПб.:прайм-ЕВРОЗНАК, 2003; 384.
193. McConanghy S.N., Stanger C., Achenbach T.M. Three-year co vase of behavioral-emotional problems in a national sample of 4- to16 year old argument among informants // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 932-940.
194. McClure G.M.G. Suicide in children and adolescents in England and Wales 1970-1998; British Journal of Psychiatry 2001; 178: 469-474.
195. McCullough J.P. Лечение хронической депрессии /Пер. с англ. Н.Алексеевой, О.Исаковой. СПб.: Издательство «Речь», 2003; 368.
196. McElroy S. Comorbidity of depression // New direction of drug therapy of mental disorders. Indianapolis, 1994; 56-89.
197. McElroy S. L., Hudson J. I., Pope H. G., Jr. Keck P. E., Aizley H. G. The DSM-III-R Impulse Control Disorders Not Elsewhere Classified: Clinical characteristics and relationships to other psychiatric disorders // American Journal of Psychiatry 1992; 149: 318-327.
198. Meltzer H., Gatward R., Goodman R. et al. The Mental Health of Children and Adolescents in Great Britain. London: 2000. The Stationery Office.
199. Moran P.В., Eckenrode J. Protective personality characteristics among adolescent victims of maltreatment // Child Abuse Negl 1992; Sep—Oct: 16: 5: 743-754.
200. Mufson L., Moreau D.,Weissman M., Klerman G.L. – Подросток и депрессия. Межличностная психотерапия. Пер. с англ. Е. Хромовой. М.: Из-во Эксмо, 2003. 320.
201. Nissen G. Depressive Syndromes in Childhood and Adolescents / G. Nissen. Berlin. 1986.
202. Oldehinkel A.J., Wittchen H.U. and Schuster P. – Prevalence, 20-month incidence and outcome of unipolar depressive disorders in a community sample of adolescents // Psychological Medicine 1999; 29: 655-668.
203. Olie J.P., Poirier M.F., Loo H. Les maladies depressives. Paris: Flammarion Medicine-Sciences, 1995.
204. Offer D. (1969) Adolescent turmoil. In The Psychological World of the Teenager: A Study of Normal Adolescent Boys (pp.174-193). New York: Basic Books.
205. Offer D., Schonner-Reichl K.A. – Debuncig the depressive disorder of adolescents: finding from recent research // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 1003-1014.
206. Offord D., Boyle M.H., Szatmari P., Rae-Grant N., Links P.S., Cadman D.T., Byles J.A., Grawford J.M., Blum H.M., Byrne C., Thomas H., Woodward C.A. – Ontario Child Health Study: II. Six month prevalence of disorder and rates of service utilization // Archives of General Psychiatry 1987; 44: 832-836.
207. Pfeffer C.R. The FDA pediatric advisories and changes in diagnosis and treatment of pediatric depression // Am J Psychiatry 2007; June: 1: 164: 6: 843-846.
208. van. Praag Н.М. Депрессия, тревожные расстройства, агрессия: попытки распутать гордиев узел. Медиография 1998; 20: 2: 27-35.
209. van. Praag Н.М. Минусы современных исследований стресса в психиатрии // Социальная и клиническая психиатрия 2005; 1: 76-80.
210. Pine D., Cohen E., Cohen P., Brook J. Adolescent depressive symptoms as predictors of adult depression: moodiness or mood disorder? // Am J Psychiatry 1999; 156: 133-135.
211. Rasatam M., Gillberg I.C., Gillberg Chr. Anorexia nervosa 6 years after onset: Part II. Comorbid psychiatric problems. Comp Psychiatry 1995; 36, 1: 70-76.
212. Reynolds I., Rob M.I. The role of family difficulties in adolescent depression, drug-taking and other problem behaviours // Med J 1988; Aust: 5: 149: 5: 250-256.
213. Reynolds W.M., Johnston H.F. Handbook of depression in children and adolescents. New York: Plenum. 1994.
214. Rutter M., Graham P., Chadwick F.D. Yule W. Adolescent turmoil: Fact of fiction // Journal of Child Psychology and Psychiatry 1976; 17: 35-56.
215. Rutter M., Tizard J., Yule W., Graham P., Whitmore K. Isle of Wight studies 1964-1974 // Psychological Medicine 1976: 6: 313-332.
216. Ryan N.D., Puig-Antich J., CooperT., AmbrosiniP., Rabinovich H., Rbinson D., Nelson B., Iyengar S.,Twomey J. Imipramini in adolescent major depression in children and adolescents // Archives of General Psychiatry 1986; 44: 854-861.
217. Sartorius N. Депрессия: всемирные аспекты проблемы.WPA Bulletin on Depression. 2003; 6: 25: 3-4.
218. Simon G.E. and Savarino J. Suicide attempts among patients starting depression treatment with medications or psychotherapy // Am J Psychiatry 2007; July: 1: 164: 7: 1029-1034.
219. Smart R.G., Ogbome A.C. Street youth in substance abuse treatment: characteristics and treatment compliance // Adolescence 1994; Fall. 29: 115: 733-745.
220. Strober M., Freeman R., Rigali J. The pharmacotherapy of depressive illness in adolescence: I An open label trial of imipramine // Psychopharmacol Bull 1990; 26: 80-84.
221. Tyson P., Tyson R. (1990) Psychoanalytic Theories of Development. An Integration. New Haven, Connecticut: Yale University Press.
222. Wasserman D., Cheng Q., Jiang G.X. Global suicide rates among young people aged 15-19. World Psychiatry 2005; 4: 2: 114-120.
223. Weiss R.D., Griffin M.L., Mirin S.M. Drug Abuse as Self-Medication for Depression: an Empirical Study // Am J Drug Alcohol Abuse 1992; 18: 2. 121-129.
224. Weissman M.M., Wolk S., Goldstein R.B., Morean D., Adams P. et al. Depressed adolescents grown up. Journal of American Medical Association 1999; 281: 18: 1707-1713.
225. Winokur G., Gardoret R. Baker M., Dorzab J. Depression spectrum disease versus pure depressive disease // Brit. J. Psychiat 1975; 127: 75-77.

* Существующая в зарубежных работах концепция негативной и позитивной аффективности, используемая для понимания сходств и различий между тревогой и депрессией (N.J. King и соавт., 1991; V.V. Wolfe и соавт., 1987; Clark и соавт., 1994), подразумевает совсем другое содержание. Негативная аффективность (синоним – невротичность) – это устойчивая наследуемая черта личности, обусловливающая сензитивность к отрицательным стимулам, постоянное негативное настроение, включающее тревогу, грусть, гнев, враждебность и чувство вины. Позитивная аффективность выражается в преобладании жизнерадостного настроения, энтузиазме, энергичности. Негативная аффективность положительно коррелирует с тревогой и депрессией, а позитивная – отрицательно коррелирует с депрессией, но является независимой переменной по отношению к тревоге (D.Watson и соавт., 1988).

Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия (расширенный реферат)

Предисловие
Около 50 лет основными препаратами для лечения депрессий оставались трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), однако только широкое внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других препаратов новой генерации позволило осуществить прорыв в фармакотерапии этого заболевания. На протяжении последних 10 лет изменились представления о механизмах развития депрессий, что повлекло за собой разработку новых средств для лечения этого заболевания.

СИОЗС
На сегодняшняй день представлены следующие препараты группы: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.
Механизм действия этих лекарственных средств (ЛС) одинаков и связан с воздействием на серотониновый (5-HT) транспортер, а клинически значимые различия между ними касаются преимущественно периода полувыведения (Т1/2) и особенностей лекарственнных взаимодействий. Т1/2 флуоксетина и его активного метаболита составляет около 330 ч, в то время как у остальных СИОЗС он равен 15-30 ч [1]. Данный показатель исключительно важен, если пациента переводят с приёма СИОЗС на препарат другой группы, а также для оценки прогноза в случае развития серьёзных неблагоприятных побочных реакций (НПР), требующих немедленной отмены СИОЗС. С другой стороны, длительный Т1/2 позволяет повысить комплаентность, обеспечивая в некоторых случаях возможность приёма препарата только каждые 2 или 3 дня.
Следующее различие внутри группы СИОЗС состоит в разной степени селективности ингибирования обратного захвата (ОЗ) серотонина. Наиболее селективным в этом отношении является эсциталопрам, далее – циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [2, 3].
Некоторые СИОЗС обладают особыми свойствами: пароксетин оказывает наиболее выраженное антихолинергическое действие (в сравнении с другими СИОЗС); сертралин блокирует ОЗ дофамина [3].
СИОЗС ингибируют систему цитохрома Р-450 в печени, что предопределяет возможность фармакокинетических взаимодействий. Пароксетин ингибируют CYP2D6, флуоксетин – CYP2D6 и CYP 2C19, флувоксамин – CYP1A2, 3A4 и 2C19. На фоне приёма сертралина, циталопрама и эсциталопрама риск взаимодействий, связанный с ингибированием Р-450, считается минимальным [4].
Поскольку СИОЗС не блокируют холинергическую, гистаминергическую и адренергическую системы, связанных с этим побочных эффектов у СИОНЗС (в отличие от ТЦА) не наблюдается. Однако за счёт активирования различных подтипов серотониновых рецепторов имеют место типичные серотонинергические НПР. К ним относятся: гастроинтестинальные симптомы, такие как (тошнота (5-HT3-рецепторы), рвота (5-HT3), диарея (5-HT4), снижение аппетита (5-HT2) и уменьшение массы тела (5-HT2), неусидчивость и возбуждение (5-HT2), нарастание тревожности, нарушение сна (5-HT2) и сексуальная дисфункция (5-HT2). Кардиотоксичность, присущая ТЦА, у СИОЗС отсутствует, что актуально в случае суицидальной передозировки препарата.
В первых сравнительных исследованиях СИОЗС оказались настолько же эффективны, как и ТЦА, за двумя исключениями: флуоксетин был немного менее эффективен, чем ТЦА, у пациентов с высоким баллом по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а пароксетин имел меньшую эффективность у стационарных больных. Число выбывших из исследований было бЧльшим при приёме ТЦА, что отражало неблагоприятный спектр их побочных действий [5-7].
Более поздний мета-анализ [8] включил 102 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с участием в общей сложности 10 706 пациентов. В целом, никаких отличий в клинической эффективности между СИОЗС и ТЦА выявлено не было, однако ТЦА продемонстрировали тенденцию к большей эффективности у стационарных больных. Амитриптилин оказался более эффективным, чем СИОЗС, хотя это могло быть связано с некорректным изложением фактов в самой публикации. Переносимость ЛС была оценена в 95 РКИ (n = 10 553). СИОЗС (кроме флувоксамина) переносились лучше, чем ТЦА, с достоверно более низким уровнем отказов от дальнейшего приёма ЛС, в т. ч. из-за развития НПР.
В таблице 1 представлены данные по частоте НПР при приёме СИОЗС и ТЦА, полученные при мета-анализе 84 сравнительных исследований [9]. При применении СИОЗС чаще встречались тошнота, анорексия, диарея, инсомния, нервозность, тревога и возбуждение, что отражает типичный спектр побочных эффектов СИОЗС. СИОЗС-обусловленные НПР были дозозависимы. Приём ТЦА ассоциировался с такими НПР, как постуральная гипотензия, нарушение сердечной проводимости, повышение внутриглазного давления и задержка мочи, которые имеют решающее клиническое значение. Очевидно, что ТЦА-обусловленные НПР более опасны.
Другой, относительно небольшой мета-анализ включил 21 РКИ, в котором сравнили ТЦА и СИОЗС [10]. Показатель эффективности лечения составил 63,2 % для СИОЗС и 68,2 % для ТЦА (p = 0,038), разница в комплаентности отсутствовала (48,0 и 48,6 % соответственно). Достоверно большее число пациентов выбыло из исследований в группах ТЦА (30,9 % против 24,7 % из групп СИОЗС), в основном из-за развития НПР (22,4 % против 15,9 %).
Похожие результаты были получены при сопоставимости терапевтического эффекта: приём ТЦА вызывал больше проблем с переносимостью, а число ранних прерываний лечения из-за НПР колебалось в пределах 5-11 % для СИОЗС и 21-94 % для ТЦА [11].
При сравнении циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина (анализ 20 краткосрочных исследований) никаких различий в эффективности выявлено не было, за исключением медленного начала действия флуоксетина [12]. Приём флуоксетина так же чаще ассоциировался с такими НПР, как возбуждение, потеря веса и дерматологические реакции. Большее число больных отказывалось от приёма флувоксамина и сертралина.
Не оказалось клинически значимых различий в эффективности и при сравнении СИОЗС с венлафаксином и миртазапином (мета-анализ 22 двойных слепых РКИ) [13].
Убедительно показана профилактическая активность сертралина при рекуррентной депрессии [14]. Следует отметить, что сертралин и венлафаксин остаются единственными из современных антидепрессантов, обладающих доказательной базой в плане удлинения ремиссий при депрессивных расстройствах.
Прерывание приёма СИОЗС может вызвать синдром отмены без вегетативного компонента. В проспективном исследовании 97 пациентов, прекративших приём СИОНЗС [15], синдром отмены развивался в среднем в течение первых 2 дней, причём его выраженность имела прямую зависимость от дозы препарата и длительности проводившегося лечения. Синдром отмены наиболее редко развивается у взрослых, принимавших препарат менее 5 недель. Симптомы больше выражены после отмены препарата с относительно коротким периодом полувыведения, например, пароксетина [16]. Симптомокомплекс может включать головокружение, головную боль, тошноту, вялость, диссомнию и аффективные нарушения [17, 18]. Симптомы могут быть купированы приёмом отменённого препарата и предупреждены назначением флуоксетина, поскольку он имеет длительный период полувыведения Т1/2. Синдром отмены следует дифференцировать от рецидива самЧй депрессии и от синдрома рикошета с более интенсивной симптоматикой [19].

Эсциталопрам
Циталопрам представляет собой рацемат право- и левовращающего (эсциталопрам) энантиомеров в соотношении 1:1, однако только левовращающий энантиомер обладает способностью ингибировать ОЗ серотонина [20], что и послужило причиной его введения в практику как отдельного препарата. Эсциталопрам наиболее селективен из всех СИОЗС: отношение степени ингибирования ОЗ серотонина к ОЗ норадреналина у этого препарата составляет 7 тыс., что больше, чем у циталопрама (4 тыс.) [21]. В сравнительных исследованиях эсциталопрам в дозе 50 % от дозы циталопрама оказался более эффективным, что дало основание предположить наличие угнетающего воздействия правовращающего энантиомера на левовращающий [22, 23].
Так же предполагается [24], что эсциталопрам не только обратимо ингибирует белок-транспортер серотонина, но и изменяет его структуру, взаимодействуя со специфическим сайтом, что и обеспечивает более выраженное антидепрессивное действие. Если упомянутый сайт протеина уже будет занят правовращающим энантиомером, то подобных изменений в структуре не произойдёт, и антидепрессивный эффект снизится.
В исследовании R.J. Bielski были использованы фиксированные дозы эсциталопрама (20 мг/сут) и венлафаксина (225 мг/сут) длительного высвобождения [25]. Оба препарата показали одинаковую эффективность, однако тенденция к более глубокой редукции симптоматики была у больных группы эсциталопрама. Так же эсциталопрам лучше переносился. Похожие данные были получены в исследовании S.A. Montgomery и соавт. [26].
В сравнении эсциталопрама с сертралином не было обнаружено никаких значимых отличий в эффективности и переносимости [27].
Совместный анализ пяти наиболее авторитетных мета-анализов позволяет заключить, что: 1) эсциталопрам более эффективен, чем циталопрам в эквивалентной дозе [28-32]; 2) эта разница наиболее чётко прослеживается у больных с тяжёлой депрессией [28, 29, 31, 32]; 3) эсциталопрам вызывает более быстрый ответ на лечение в сравнении с плацебо и эквивалентными дозами циталопрама [28, 32] (табл. 2).
Преимущественная эффективность эсциталопрама над циталопрамом напрямую зависит от тяжести начальной симптоматики депрессии: чем тяжелее депрессия, тем выраженнее эффект эсциталопрама в сравнении с другими препаратами [29]. С целью верификации этой гипотезы больные были разделены по тяжести начальной симптоматики, а степень редукции симптомов по MADRS (оценочная шкала для депрессий Монтгомери-Асберга) была оценена в каждой из 4 образованных групп отдельно. Полученный результат подтвердил выдвинутое предположение (рис. 1).

Ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина – бупропион
Бупропион – единственный антидепрессант с двойным влиянием на систему переноса норадреналина и дофамина, пригодный к использованию [33]. Препарат не воздействует на серотонинергическую систему.
Бупропион и его активные метаболиты ингибируют ОЗ норадреналина и дофамина путем блокады белков-переносчиков [33]. Эффекты на дофаминовый транспортер опосредуются также через раннее начало экспрессии гена c-fos в нейронах [34]. Бупропион приводит к торможению возбуждения в стволе мозга и locus coeruleus параллельно с повышением концентрации норадреналина и дофамина в nucleus accumbens [33].
Бупропион не ингибирует МАО и не связывается с постсинаптическими гистамин-, серотонин-, адрен-, дофамин-, ацетилхолинергическими рецепторами [33].
Обычная лекарственная форма препарата требует трёхкратного назначения в сутки (одобрена в США в 1989 г.), форма с замедленным высвобождением требует двухкратного назначения в сутки (одобрена в 1996 г.), форма со сверхдлительным высвобождением (бупропион-XL) требует однократного приёма 450 мг в сутки (одобрена в 2003 г.), причём все режимы дозирования биоэквиваленты [33].
Бупропион имеет два активных метаболита – гидроксибупропион и треогидробупропион, каждый из которых обладает примерно половинной активностью в сравнении с самим бупропионом [35]. Бупропион не метаболизируется с помощью CYP2D6 и не ингибирует этот фермент, однако гидроксибупропион может накапливаться при недостаточной активности CYP2D6. Комбинация бупропиона и флуоксетина может спровоцировать делирий и судорожный припадок (механизм неясен). Комбинация этих препаратов может активировать печёночные ферменты у пожилых. Карбамазепин является индуктором метаболизма бупропиона, вальпроат же не обладает подобным свойством.
По эффективности бупропион не уступает СИОЗС как у стационарных, так и у амбулаторных пациентов с глубокой депрессией [33, 36, 37]: уровень достижения ремиссий в группах бупропиона и СИОЗС составлял 47 % против 36 % в группе плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 1 год, показана эффективность препарата в предупреждении рецидивов депрессии [38].
К наиболее распространненным НПР (встречаются более чем у 5 % больных при приёме 200-400 мг бупропиона SR в плацебо-контролируемых исследованиях) относят головную боль, головокружение, запор, сухость во рту, тошноту, инсомнию [40]. Сыпь, тошнота, возбуждение чаще всего становятся причиной отказа от дальнейшего приёма препарата. В целом, число пациентов, отказавшихся от продолжения лечения в РКИ (в т. ч. из-за НПР) составляет менее 10 %. При увеличеснии дозы риск развития судорожного синдрома возрастает сушественно. При применении лекарственной формы с замедленным высвобождением судорожный синдром встречается аналогично соответственному показателю для СИОЗС [39].Особенность бупропиона заключается в меньшей частоте возникновения сексуальных расстройств в сравнении с СИОНЗС. В единичных исследованиях [41] и в объединённом анализе [36] уровень оргазмических расстройств, патологии сексуальной возбудимости на фоне бупропиона были более редкими, чем при применении СИОЗС и плацебо (рис. 2).
В качестве других возможных показаний к назначению бупропиона могут рассматриваться: лечение никотиновой зависимости, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и ожирение [33]. Эффективность препарата при тревожных расстройствах не изучалась.

Миртазапин – норадренергический и специфический серотонинергический препарат
Миртазапин – тетрациклический антидепрессант – представляет собой рацемат, оба энантиомера которого фармакодинамически активны [42].
Миртазапин блокирует ауто- и гетеро- α2-адренергические рецепторы, что способствует высвобождению норадреналина и серотонина. Параллельно, препарат улучшает серотонинергическую нейротрансмиссию двуми взаимодополняемыми путями: повышение уровня норадреналина приводит к стимуляции синтеза серотонина (через активацию α1-адренорецепторов); этот эффект облегчается одновременной блокадой гетеро- α2-адренорецепторов на серотонинергических нервных окончаниях. Дополнительно, 5-HT2- и 5-HT3-серотониновые рецепторы, активация которых ведет к развитию некоторых НПР, блокируются миртазапином [42], а свободными остаются только 5-HT1-рецепторы, с которыми связывают антидепрессивную активность препарата [43].
Миртазапин обладает большим аффинитетом к Н1-гистаминовым рецепторам и низким сродством к дофаминовым рецепторам, а также является слабым холинолитиком [42]. Препарат снимал болевую чувствительность в эксперименте на мышах (возможно, механизм реакции связан с опиоиднми рецепторами).
Биодоступность миртазапина составляет 50 %, главным образом в связи с потерями при первичном метаболизме в слизистой оболочке кишки и печени. Т1/2 составляет 20-40 ч. Линейная фармакокинетика прослеживается для однократной дозы 15-80 мг. Препарат метаболизируется с участием цитохрома Р-450 (CYP1A2 (незначительно), CYP2D6 и CYP3A4 (главный путь метаболизма)), но эти ферменты не ингибируются миртазапином на клинически значимом уровне [42], что дополняет благоприятный профиль фармакокинетических взаимодействий.
Клинические исследования показали сопоставимую эффективность миртазапина с другими антидепрессантами – амитриптилином, тразодоном, кломипрамином, доксепином, флуоксетином, пароксетином, циталопрамом, венлафаксином, сертралином [42], хотя миртазапин демонстрировал некоторые преимущества на отдельных этапах лечения (в основном, более быстрое развитие эффекта, которое не было связано с седативным эффектом препарата) [44-46]. Длительные исследования (до 2 лет) продемонстрировали, что миртазапин столь же эффективен, как амитриптилин, циталопрам и пароксетин у пациентов с тяжёлой депрессией [42 ,47]. Результаты мета-анализов подтверждают сравнимость антидепрессивного эффекта ТЦА и миртазапина [48, 49].
К наиболее частым НПР миртазапина (встречаются у 10-30 % пациентов) относят сонливость в начале лечения и увеличение массы тела (объясняется блокадой Н1-рецепторов), генерализованные и локальные отеки, головокружение, головную боль, запор [50]. Головокружение, сухость во рту и увеличение массы тела встречаются так же часто, как и при приеме ТЦА [42, 50]. Седация наблюдается чаще при использовании миртазапина; при приёме более высоких доз она компенсируется за счёт норадренергической стимуляции [51]. В сравнении с СИОЗС миртазапин реже вызывает сексуальную дисфункцию [42], а в сравнении с ТЦА реже вызывает судорожные припадки. Уровень артериального давления и показатели сердечной деятельности не изменяются [42].

Селективные ингибиторы ОЗ норадреналина и серотонина
На сегодняшний день представлены 3 препарата этой группы: венлафаксин, дулоксетин, милнаципран, причём все препараты обладают схожей эффективностью [52]. Венлафаксин демонстрирует лишь тенденцию к более быстрому и частому достижению ремиссии при депрессии, хотя при мета-анализе рандомизированных исследований, по частоте достижения эффекта венлафаксин и дулоксетин неотличимы{53]. При лечении глубокой депрессиии милнаципран, вероятно, не отличается по эффективности от СИОЗС [54].

Венлафаксин
Венлафаксин является рацематом R- и S-энантиомеров, причём оба обладают фармакологической активностью [55, 56]. Главный метаболит – О-десметилвенлафаксин, уровень которого в плазме крови выше, чем венлафаксина, – обладает аналогичной антидепрессивной активностью [57], в связи с чем, возможно, скоро будет представлен в качестве отдельного препарата.
Венлафаксин ингибирует белок-транспортер серотонина, а в высоких дозах – также транспортер норадреналина. При этом препарат не обладает сродством к мускариновым, адренергическим, гистаминергическим, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым рецепторам [58, 59].
Т1/2 венлафаксина составляет 5 ч, а О-десметилвенлафаксина – 11 ч. Связывание венлафаксина с протеинами плазмы составляет 27 %, что значительно ниже, чем у СИОЗС (например, у флуоксетина – 94 %, пароксетина – 95 %). Поскольку венлафаксин ингибирует CYP2D6, это может препятствовать нормальному метаболизму других ЛС, метаболируемых этим проферментом [60].
Большинство исследований показали сходную эффективность венлафаксина и других антидепрессантов [61-66].
В сравнении с сертралином [67] и эсциталопрамом [68], венлафаксин демонстрирует аналогичную с этими препаратами эффективность при лечении больных тяжёлыми депрессиями и в улучшении качества их жизни. Один из мета-анализов показал преимущество венлафаксина над СИОЗС [69], однако в анализ были включены только исследования с применением флуоксетина и пароксетина, и полученные результаты нельзя экстраполировать на все СИОЗС. Крупный мета-анализ объединил результаты 33 РКИ с участием пациентов с глубокой депрессией, принимавших венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин. Уровень ремиссий при приёме венлафаксина составил 45 %, при приёме СИОЗС – 35 %, а в группе плацебо-контроля – 25 % [70]. Похожие результаты (бЧльшая эффективность венлафаксина в сравнении с СИОЗС) были продемонстрированы в других крупных мета-анализах [71-73].
Мета-анализ [70] был подвергнут критике, поскольку в нём венлафаксин сравнивался с СИОЗС в низких дозах, что не могло не сказаться на полученных результатах. Это обстоятельство послужило причиной проведения авторами нового, более корректного исследования [74], однако полученый результат оказался аналогичным. Глубина эффекта и частота ремиссий были выше при применении венлафаксина. Был сделан вывод, что венлафаксин является действительно более эффективным антидепрессантом в сравнении с СИОЗС.
Параллельно появились сообщения об отсутствии значимых различий в эффективности между антидепрессантами второй генерации [75] и лишь незначительных (но статистически достоверных) преимуществах венлафаксина и сертралина в сравнении с флуоксетином. Решающим критерием в подобных противоречивых ситуациях становится скорость наступления клинически значимого эффекта, и венлафаксин в этом отношении имеет очевидные преимущества [70, 76]. В частности, выраженный эффект при приёме высоких доз венлафаксина наблюдается уже через 1-2 недели приёма (в сравнении с плацебо) [77]. Схема с быстрым наращиванием суточной дозы венлафаксина до 375 мг/сут позволяет добиться стойкого клинического эффекта уже за 1 неделю терапии [78].
Так же недостаточно данных о продолжительности ремиссий при лечении венлафаксином в сравнении с СИОЗС [52]. При длительном приёме венлафаксина (12 месяцев) [79] только 22 % пациентов перенесли рецидив депрессии, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 55 % (p Интересно отметить, что в одном из мета-анализов, объединивших 3 273 больных в группе венфалаксина из группы СИОЗС и 932 больных в группе плацебо [80], продемонстрирована преимущественная эффективность венлафаксина в редукции соматических симптомов по шкале HAM-D в сравнении с СИОЗС и плацебо.
Профиль переносимости венлафаксина отражает его фармакодинамику: с одной стороны, встречаются серотонинергические (тошнота, рвота, сексуальная дисфункция и др.), с другой – норадренергические НПР (потливость, сухость во рту, увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления) [50]. Отмечено, что повышение артериального давления испытывают примерно 3 % пациентов, причём этот эффект, скорее всего, носит дозозависимый характер [60].
Венлафаксин не вызывает седации и антихолинергических НПР [50]. Число прерывающих лечение такое же, как и при лечении другими антидепрессантами второй генерации [50]. Одним из опаснейших осложнений является тяжёлая гипонатриемия (встречается крайне редко), которая приводит к синдрому неадекватной гиперпродукции антидиуретического гормона, особенно при условии исходно низкого уровня натрия (например, при сопутствующем приёме диуретиков) [50].

Дулоксетин
Дулоксетин также является типичным представителем группы СИОЗНС и ингибирует реаптейк норадреналина и серотонина in vitro и in vivo [81], при этом обладает низким сродством к другим нейрорецепторам (в частности, Н1-гистаминовым, 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-серотониновым, D2-дофаминовым и опиоидным) [82]. В одном из исследований влияние дулоксетина на ОЗ норадреналина осталось недоказанным [83].
После приёма 20, 30 и 40 мг препарата средний клиренс составляет 114 л/ч (44-218 л/ч), объём распределения – 1943 л (803-3531 л). Биодоступность равна 50 % (32-80 %) за счёт эффекта первого прохождения через печень [84]. Т1/2 составляет 9,2-19,1 ч (в среднем 12,5 ч). В обозначенных дозах препарат обладает линейной кинетикой. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 6 ч [84, 85]. Приём пищи, возможно, ведёт к снижению уровня максимальной концентрации, площади под кривой концентрация-время и увеличению времени достижения максимальной концентрации, что может иметь клиническое значение [85].
Дулоксетин метаболизируется при участии ферментов CPY2D6 и CYP1A2. Препарат является умеренным ингибитором цитохрома CPY2D6, но в дозе до 60 мг не влияет на метаболизм препаратов с участием изофермента CPP1A2. Данные о воздействии дулоксетина на другие ферментные системы отсутствуют [86].
Эффективность препарата при депрессии была изучена в 6 плацебо-контролируемых исследованиях [87], причём в четырёх из них было обнаружено превосходство дулоксетина, а в двух других – отличий от группы контроля выявлено не было. В открытом исследовании показана профилактическая активность препарата в дозе 80-120 мг при длительном приёме (более 52 недель) [88].
Число отказов от приёма препарата из-за НПР в РКИ (14,6 %) было аналогично таковому при лечении СИОЗС (табл. 3).
При сравнении эффективности дулоксетина (80 или 120 мг/сут, n = 711), пароксетина и флуоксетина (20 мг/сут, n = 429), а также плацебо (n = 516), оказалось, что статистически значимое превосходство в плане улучшения симптомов депрессии по шкале HAM-D имеет дулоксетин, в т. ч. в группах с изначально более тяжёлой депрессией (рис. 3) [37, 89].
Дулоксетин оказался эффективен при соматических (в т. ч. болевых) симптомах у пациентов с глубокой депрессией [90-92], что может быть связано с ингибированием ОЗ норадреналина. Редукция соматических проявлений депрессии при лечении препаратом убедительно показана в последующем анализе 6 двойных слепых РКИ [93], при этом более выраженной активности у пациентов с меланхолией выявлено не было.
Дулоксетин можно использовать при стрессовом недержании мочи [86] и болевом синдроме на фоне диабетической периферической нейропатии [94]. Опубликованы данные о позитивном влиянии препарата у пациентов с фибромиалгией [95].

Селективные ингибиторы ОЗ норадреналина (СИОЗН)
К препаратам группы относятся томоксетин, атомоксетин, ребоксетин. Несмотря на предварительные данные, наличие антидепрессивной активности, после крупномасштабной II фазы клинических испытаний изучение томоксетина было остановлено [96]. Атомоксетин продемонстрировал эффективность при лечении синдрома гиперактивности с дефицитом внимания [97] и был одобрен для применения по этому показанию как первый препарат без психостимулирующей активности.

Ребоксетин
До настоящего времени ребоксетин остается единственным СИОЗН, одобренным FDA и EMEA в качестве антидепрессанта. Препарат является сильным и высокоселективным ингибитором ОЗ норадреналина и оказывает лишь незначительное влияние на ОЗ серотонина, а также обладает слабым аффинитетом к мускариновым, Н1-гистаминовым, α1-адренергическим и D2-дофаминовым рецепторам [98].
Ребоксетин быстро всасывается при приёме внутрь, имеет линейную кинетику в дозе до 12 мг/сут. Биодоступность составляет 94,5 %, максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 ч [99]. Т1/2 равен 13 ч. Длительный приём и пол пациента не влияют на фармакокинетику [100]. Более 97 % препарата связывается с белками плазмы. Ребоксетин преимущественно метаболизируется при участии цитохрома CYP3A4 [99]. У пациентов с нарушением функции печени утяжеление течения процесса [100] и нарастание плазменных концентраций препарата [99] не описаны. Главным путём метаболизма ребоксетина является печёночный, небольшая часть выводится с мочой. Тем не менее, у пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата.
Ребоксетин продемонстрировал эффективность при лечении депрессий в большинстве РКИ в сравнении с плацебо и основными антидепрессантами [101, 102]. Эффективны короткие и длительные курсы лечения препаратом при всех степенях тяжести депрессии.
В сравнении с плацебо ребоксетин обладает значительно большей эффективностью у госпитализированных больных с глубокой депрессией [103]. Анализ проспективных РКИ ребоксетина в дозе 8-10 мг в течение 4-8 недель показал статистически значимую редукцию симптомов по шкале HAM-D [104].
В двойном слепом сравнительном исследовании ребоксетина и имипрамина при депрессиях по шкалам MADRS и CGI была показана одинаковая эффективность обоих препаратов [105]. В подгруппах пациентов с меланхолической депрессией выявлено преимущество ребоксетина над имипрамином [106].
В сравнении с СИОЗС ребоксетин показал аналогичную эффективность. Так, в одном из исследований пациенты с депрессией получали 8-10 мг/сут ребоксетина или 20-40 мг/сут флуоксетина в течение 8 недель. Эффективность обоих ЛС оказалась аналогичной, но ребоксетин обнаружил преимущество в степени редукции симптомов по шкале HAM-D у больных с тяжёлой депрессией [107]. Сравнимая эффективность ребоксетина и флуоксетина показана в аналогичном по дизайну исследовании (n = 381) [108]. При сопоставлении ребоксетина и сертралина в течение 5 недель также не было выявлено различий в эффективности [109].
РКИ демонстрируют особую активность ребоксетина в некоторых подгруппах больных. Например, при лечении ребоксетином больных старше 65 лет (n = 347) в течение 8 недель в дозе 4-6 мг/сут не выявлено отличий в эффективности в сравнении с имипрамином в дозе 50-100 мг/сут [110]. У пациентов с постинсультной депрессией выявлено преимущество циталопрама при тревожной депрессии и ребоксетина при заторможенной депрессии [111, 112].
Ребоксетин хорошо зарекомендовал себя при профилактике рецидивов депрессии, что показано в плацебо-контролируемом исследовании (n = 283), продолжавшемся 46 недель [113].
Ребоксетин демонстрирует хорошую переносимость и безопасность, в том числе в сравнении с ТЦА. Терапия СИОЗН не сопровождается увеличением риска судоророжного синдрома, ортостатической гипотензии и других кардиоваскулярных осложнений. Повышенная потливость, запор и сухость во рту – наиболее частые НПР у пациентов, принимающих ребоксетин [114]. Препарат может вызвать психомоторное возбуждение, нервозность, беспокойство, гастроинтестинальные расстройства и сексуальную дисфункцию [106]. Так же типичны (благодаря норадренергической активации) тремор и неусидчивость, иногда сопровождающиеся нарушениями сна. Реже отмечаются тахикардия и гипертензия.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)
Эффективность всех необратимых ИМАО при депрессии аналогична таковой для ТЦА у амбулаторных больных [115]. У стационарных пациентов ТЦА более эффективны, чем фенелзин и изокарбоксазид. Ответ на лечение необратимыми ИМАО выше у пациентов, страдающих депрессией с анергическим компонентом и атипичными чертами [115-117]. Необратимые ИМАО рассматриваются преимущественно как препараты второй линии в связи с потенциальной опасностью развития тяжёлых НПР [118].
Применение ИМАО наиболее оправдано при резистентной к ТЦА депресии как при монотерапии, так и в сочетании с ТЦА, что подтверждается данными ретроспективных исследований [119-121]. Предложенная тактика наращивания дозы ИМАО (в частности, транилципромина) [122] при рефрактерной депрессии не нашла значимого подтверждения.
Ингибитор МАО-В селегилин, который преимущественно используется в комбинированной терапии болезни Паркинсона, чаще демонстрирует умеренный антидепрессивный эффект [123, 124], однако препарат одобрен FDA в виде трансдермальной формы в качестве антидепрессанта.
Обратимые ИМАО-А (моклобемид, брофаромин) считаются сравнимыми по эффективности с ТЦА и СИОЗС, но отчасти менее активными, чем необратимые ИМАО [125]. Высокие дозы моклобемида могут быть более эффективны при тяжёлых депрессиях [125].

Агомелатин – агонист мелатониновых и селективный антагонист серотониновых рецепторов
Многочисленные исследования у животных и клинические испытания у больных депрессией дают основание полагать, что агомелатин, сильный специфический агонист MT1- и MT2-мелатониновых рецепторов [126] и антагонист 5-HT2C-серотониновых рецепторов [127] в ЦНС, обладает антидепрессивной активностью [128]. Как и мелатонин, препарат обладает также антагонистическим дофаминергическим влиянием, связанным с вовлечением стриальных ГАМК-ергических механизмов [129].
Плазменные концентрации после приёма 30-120 мг агомелатина достигают максимума через 30 мин [130]. Связывание с белками крови составляет 75-95 % [131]. Препарат метаболизируется преимущественно с участием ферментов CYP1A2, CYP2C9 и, в меньшей степени, CYP1A1 [130].
В некоторых РКИ продемонстрирована хорошая антидепрессивная активность и переносимость агомелатина [132-134] в сравнении пароксетином, венлафаксином и плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании стационарных пациентов с депрессией по изучению режима дозирования [135, 136] сравнили две дозы агомелатина (однократно внутрь вечером в течение 4-8 недель). Оказалось, что пациенты, получавшие 5 мг/сут агомелатина, показали тенденцию к большей выраженности клинических эффектов: в группе низкой дозы редукция симптомов по шкале MADRS составила 51,8 %, тогда как в группе высокой дозы (100 мг/сут) – только 41,1 %.
В межнациональном многоцентровом РКИ (n = 711) [132] пациентов с депрессией в возрасте 18-65 лет после обязательного недельного вводного приёма плацебо и исключения положительных плацебо-реакторов рандомизировали на приём агомелатина (1, 5 или 25 мг/сут) однократно внутрь вечером, пароксетина (20 мг/сут) однократно утром или плацебо. Оказалось, что достоверная эффективность была только у агомелатина в дозе 25 мг/сут, в остальных дозах активность не отличалась от плацебо. В противовес пароксетину (стойкий эффект через 4 недели приёма), агомелатин в дозе 25 мг/сут давал такой же эффект уже через 2 недели лечения.
Другое двойное слепое РКИ [137] показало, что уровень длительных ремиссий при приёме агомелатина 25 мг/сут составляет 52,7 %, а в группе пароксетина 20 мг/сут – 61,9 %, хотя через 12 недель (в периоде отмены лечения) статистическая разница в достигнутом эффекте не наблюдалась. Агомелатин в этом РКИ не приводил к развитию синдрома отмены после прекращения лечения.
При сравнении агомелатина и венлафаксина (n = 276) уровень ремиссий при лечении этими препаратами оказался сопоставимым и составил 56,9 % и 59,7 % соответсвенно [134].
Агомелатин обладает лучшей переносимостью, чем СИОЗС и СИОЗН. Чаще, чем в группах плацебо, встречаются такие НПР, как головкружение, назофарингиты, грипп [134].

Новые фармакологические подходы к лечению депрессий

Серотонинергические антидепрессанты
Представителем этой группы является гепирон – парциальный агонист 5-HT1A-серотониновых рецепторов. В исследованиях на животных у препарата выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства [138,139]. Проведено только три двойных слепых РКИ. В одном – гепирон и имипрамин были эффективнее плацебо в редукции степени выраженности симптомов депрессии по шкале HAM-D через 6 и 8 недель соответсвенно [140]. Терапия гепироном показала лучшую переносимость и тенденцию к меньшему числу выбывших из исследования в сравнении с имипрамином.
В РКИ с участием амбулаторных больных (n = 145) с использованием низких (10-50 мг) или высоких (20-100 мг) доз гепирона применение более высоких доз сопровождалось более выраженным эффектом по шкале HAM-D в сравнении с плацебо уже в течение первых 7 дней лечения. Из осложнений терапии отмечали головную боль, тошноту, сонливость или бессонницу [141].
В РКИ с участием пациентов со средней или тяжёлой депрессией (n = 209) гепирон в дозе 20-80 мг/сут продемонстрировал эффективность в течение 56 дней терапии [142].
Несмотря на то, что эти предварительные исследования подтвердили антидепрессивную активность гепирона, дальнейшая разработка препарата производителем была прекращена. Так же остановлено изучение серотонинергических препаратов ипсапирона, флезиноксана и тандоспирона.

Антагонисты рецепторов тахикинина (neurokinin receptors, NK)
При разработке новых подходов в фармакотерапии депрессии было обращено внимание на роль представителя пептидного семейства тахикининов – субстанции Р [143, 144]. Тахикининовые NK1-рецепторы специфичны к субстанции Р и локализуются совместно с рецепторами к моноаминам в некоторых отделах ЦНС [144]. Некоторые NK1-антагонисты могут использоваться в качестве противорвотных средств [144]. Из-за отсутствия доказательной базы препараты пока не разрешены к применению FDA и EMEA в качестве антидепрессантов.
В двойном слепом РКИ NK1-антагонист сравнили с СИОЗС и показали его превосходство над плацебо [143]. В некоторых исследованиях показана эффективность NK1-антагонистов в комбинированной терапии депрессии [145]. NK1-антагонисты могут стать новым классом антидепрессантов с хорошей переносимостью. Типичными и невыраженными НПР являются головная боль, сонливость, тошнота, утомляемость и слабость [143].

Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему

Антагонисты рецепторов CRH1 (corticotropin-releasing hormone receptors)
У больных депрессией изучался только один антагонист CRH1-рецепторов, расположенных в гипоталамусе. В открытом исследовании клинически значимая редукция симптоматики по шкалам HAM-D и HAM-A отмечалась в течение 4 недель лечения [146]. После постепенной отмены препаратов было обнаружено некоторое усиление депрессивной симптоматики. Активность питуитарной адреналовой системы не изменялась, что подтверждало селективность препарата в отношении именно CRH1-рецепторов и отсутствие влияния на CRH2-рецепторы. К концу исследования было обнаружено некоторое ухудшение течения депрессии. Дальнейшее изучение препарата было прекращено в связи с повышением уровня печёночных ферментов на фоне его приёма.
Из-за недостатка двойных слепых РКИ вопрос о целесообразности фармакотерапевтического воздействия на CRH1-рецепторы in vivo до сегодняшнего дня остается открытым.

Ингибиторы синтеза стероидов
Имеются сведения об антидепрессивном эффекте препаратов-ингибиторов синтеза стероидов. Так, в открытых исследованиях и отдельных наблюдениях сообщалось об антидепрессивном действии фунгицида кетоконазола [147-152]. В РКИ по изучению предполагаемого свойства кетоконазола этот эффект был обнаружен только у пациентов с повышенным уровнем естественных глюкокортикоидов и отсутствовал у лиц с нормальным их содержанием [153]. Другое двойное слепое РКИ с участием резистентных к традиционной терапии пациентов с депрессией показало недостаточную эффективность кетоконазола [154].
В отдельных наблюдениях и открытых исследованиях была показана антидепрессивная активность метирапона [147, 150, 155, 156]. В исследовании с участием 8 стационарных пациентов отмечена редукция симптомов по шкале MADRS более чем на 50 % в течение 2 недель лечения [157]. Добавление метирапона к серотонинергическим антидепрессантам приводило к достоверному нарастанию антидепрессивного действия [158]. Тем не менее, доказательств антидепрессивной эффективности кетоконазола и метирапона недостаточно.
Существенным ограничением терапии ингибиторами синтеза стероидов является высокий риск развития недостаточности надпочечников и необходимость заместительной терапии гидрокортизоном [157]. У пациентов с гиперкортизолемией и тяжёлой депрессией эти препараты могут быть использованы в случае выраженной резистентности к традиционным антидепрессантам, хотя на сегодняшний день нет информации об отдаленных результатах предлагаемого подхода.

Нейроактивные стероиды
Нейроактивные стероиды модулируют активность нейротрансмиттерных рецепторов [159] и демонстрируют антидепрессивные и анксиолитические свойства в экспериментах у животных [160, 161]. Антидепрессанты, в частности СИОЗС, увеличивают концентрацию эндогенных нейроактивных стероидов в различных участках головного мозга [159], что может вносить вклад в их терапевтическое действие. Однако синтетические аналоги нейроактивных стероидов ещё не разрешены к применению у человека.
Интересен дегидроэпиандростерон – нейроактивный стероид, который является блокатором ГАМКА-рецепторов и антагонистом глюкокортикоидных рецепторов [159, 162, 163]. Открытое исследование [164] указало на возможное антидепрессивное действие дегидроэпиандростерона [164}. Первое двойное слепое РКИ продемонстрировало достоверно большую редукцию симптомов по шкале HAM-D у пациентов с депрессией при лечении дегидроэпиандростероном в комбинации с традиционными антидепрессантами [163]. С другой стороны, известно, что уровень дегидроэпиандростерона выше у больных депрессией, чем у здоровых добровольцев [165], что противоречит предположению о возможности назначения препарата при депрессивных расстройствах.

Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов
Синтетические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов блокируют эффекты кортизола. Антагонистом глюкокортикоидных рецептеров и рецепторов прогестерона является мифепристон, используемый в ряде стран для прерывания беременности в I триместре. В отдельных случаях препарат редуцировал депрессивные симптомы у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [166]. Открытое исследование у пациентов с психотической (бредовой) депрессией продемонстрировало заметную редукцию симптоматики по шкале BPRS у большинства пациентов [167]. Коренное улучшение состояния наблюдалось уже после 7 дней приёма высоких доз мифепристона. Плацебо-контролируемая серия приёмов мифепристона у 5 пациентов, страдающих психотической депрессией, показала редукцию симптомов по шкале HAM-D на 26 % [168].
Однако из-за антагонизма мифепристона в отношении рецепторов прогестерона применение этого препарата в качестве антидепрессанта имеет существенные ограничения. В настоящее время изучается селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Org 34517.

Антидепрессанты растительного происхождения
Наиболее глубоко исследованы антидепрессивные свойства растения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного). Возможно препарат обладает определенными серотонинергическими свойствами и способностью ингибировать МАО [169]. Имеются сообщения о небольшой активности зверобоя в отношении блокады ОЗ серотонина (Kasper и соавт., 1999). Несмотря на наличие некоторых противоречий в результатах исследований [170], считается, что H. perforatum можно использовать при депрессивных расстройствах лёгкой и средней степени тяжести [171-175], если после обработки растения в нем сохраняется достаточная концентрация гиперицина. В некоторых странах препарат H. perforatium уже одобрен по обозначенным показаниям.
В рандомизированных сравнительных исследованиях не было выявлено достоверных различий между препаратом H. perforatium и флуоксетином [176, 177], пароксетином [178] и сертралином [179, 180]. Непрямые сравнения препарата H. perforati и флуоксетина также не показали различий в их терапевтической активности [181]. Были продемонстрированы преимущества H. perforati перед флуоксетином [182], однако без существенной разницы терапии обоими препаратами, в сравнении с группой плацебо-контроля. Тем не менее, частота ремиссий оказалась выше у пациентов, принимавших СИОЗС [183].
Никаких достоверных различий в плане эффективности препарата H. perforatium в сравнении с имипрамином при лечении мягкой и умеренной депрессии выявлено не было [184, 185]. Показано, что препарат H. perforatum по терапевтической эффективности сравним с низкими дозами ТЦА [186, 187]. Однако доказательных выводов об эффективности зверобоя при депрессиях сделать на сегодняшний день не представляется возможным.
Исследования показали лучшую переносимость препарата H. perforatium в сравнении с СИОЗС и ТЦА [178, 183, 85]. Главным преимуществом терапии было отсутствие антихолинергических НПР, седации, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сексуальных расстройств [188]. Препарат безопаснее ТЦА в отношении влияния на сердечную деятельность [189].
Увеличивается риск фотосенсибилизации [172, 90] и следует избегать сопутствующего назначения СИОЗС и ИМАО вследствии возможности лекарственных взаимодействий [169], а также комбинаций с антикоагулянтами (варфарином), ингибиторами протеаз (индинавир), цитостатиками (иматиниб, иринотекан) [191]. Потенциально опасно возможное влияние H. perforatium на кинетику средств растительного происхождения [192], например, дигоксина и циклоспорина, а также на активность оральных контрацептивов (особенно при низкодозированной оральной контрацепции).

Литература
1. Kasper S., Möller H.J. Antidepressive Psychopharmakatherapie: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) als neues Wirkprinzip. Deutsches Аrzteblatt 1995; 92:A428-434.
2. Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol Psychiatry. 2001; Sep 1; 50: 5: 345-350.
3. Nemeroff C.B., Owens M.J. Pharmacological differences among the SSRIs: Focus on monoamine transporters and the HPA axis // CNS Spectrums 2004; 6:23-31.
4. Preskorn S.H. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. An overview with emphasis on pharmacokinetics and effects on oxidative drug metabolism // Clin Pharmacokinet 1997; 32: Suppl 1: 1-21.
5. Piccinelli M., Pini S., Bellantuono C., Wilkinson G. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder. A meta-analytic review // Br J Psychiatry 1995; Apr; 166: 4: 424-443.
6. Anderson I.M., Tomenson B.M. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibition compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis // BMJ Jun 1995; 310: 1433-1438.
7. Montgomery S.A, Kasper S. Comparison of compliance between serotonergic reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis // Int Clin Psychopharmacol 1995; 9: 33-40.
8. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability // J Affect Disord 2000; Apr; 58: 1: 19-36.
9. Trindade E., Menon D., Topfer L.A., Coloma C. Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis // CMAJ 1998; Nov: 17: 159: 10: 1245-1252.
10. Steffens D.C., Krishnan K.R., Helms M.J. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis // Depress Anxiety 1997; 6: 1: 10-18.
11. Arroll B., Macgillivray S., Ogston S. et al. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis // Ann Fam Med 2005; Sep-Oct; 3: 5: 449-456.
12. Edwards J.G., Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors // Drugs 1999; Apr; 57: 4: 507-533.
13. Gartlehner G., Hansen R.A., Carey T.S. et al. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis // Int Clin Psychopharmacol 2005; Mar; 20: 2: 59-69.
14. Lépine J.P., Caillard V., Bisserbe J.C. et al. A randomized, placebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of highly recurrent major depressive disorder // Am J Psychiatry 2004 May; 161: 5: 836-842.
15. Bogetto F., Bellino S., Revello R.B., Patria L. Discontinuation syndrome in dysthymic patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical investigation // CNS Drugs 2002; 16: 4: 273-283.
16. Rosenbaum J.F., Fava M., Hoog S.L. et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial // Biol Psychiatry 1998; Jule: 15: 44: 2: 77-87.
17. Fava M., Mulroy R., Alpert J. et al. Emergence of adverse events following discontinuation of treatment with extended-release venlafaxine // Am J Psychiatry 1997; Dec; 154: 12: 1760-1762.
18. Haddad P. The SSRI discontinuation syndrome // J Psychopharmacol 1998; 12: 3: 305-313.
19. Bauer M., Whybrow P.C., Angst J. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 2: Maintenance treatment of major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and subthreshold depressions // World J Biol Psychiatry 2002; Apr: 3: 2: 69-86.
20. Hyttel J., Bøgesø K.P., Perregaard J., Sánchez C. The pharmacological effect of citalopram residues in the (S)-(+)-enantiomer // J Neural Transm Gen Sect 1992; 88: 2: 157-160.
21. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol Psychiatry. 2001; Sep: 1: 50: 5: 345-350.
22. Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer // Psychopharmacology (Berl) 2004; Jul: 174: 2: 163-176.
23. Sánchez C., Bøgesø K.P., Ebert B., Reines E.H. The role of the R- and S-enanatiomers in the efficacy of citalopram versus escitalopram. 24th Congress of the CINP, Paris 2004.
24. Chen F., Larsen M.B., Neubauer H.A. et al. Characterization of two overlapping S-citalopram binding sites on the serotonin transporter. 24th Congress of the CINP Paris 2004.
25. Bielski R.J., Ventura D., Chang C.C. A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder // J Clin Psychiatry 2004; Sep: 65: 9: 1190-1196.
26. Montgomery S.A., Huusom A.K., Bothmer J. A randomised study comparing escitalopram with venlafaxine XR in primary care patients with major depressive disorder // Neuropsychobiology 2004; 50: 1: 57-64.
27. Ventura D., Armstrong E.P., Skrepnek G.H., Haim Erder M. Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial // Curr Med Res Opin 2007; Feb: 23: 2: 245-250.
28. Gorman J.M., Korotzer A., Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials // CNS Spectr 2002; Apr: 7: 4: Suppl 1: 40-44.
29. Auquier P., Robitail S., Llorca P.M., Rive B. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: a meta-analysis // Int J Psychiatry Clin Pract 2003; 7: 259-268.
30. Einarson T.R. Evidence based review of escitalopram in treating major depressive disorder in primary care // Int Clin Psychopharmacol 2004; Sep: 19: 5: 305-310.
31. Lepola U., Wade A., Andersen H.F. Do equivalent doses of escitalopram and citalopram have similar efficacy? A pooled analysis of two positive placebo-controlled studies in major depressive disorder // Int Clin Psychopharmacol 2004; May: 19: 3: 149-155.
32. Llorca P.M., Azorin J.M., Despiegel N., Verpillat P. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis // Int J Clin Pract 2005; Mar: 59: 3: 268-275.
33. Fava M., Rush A.J., Thase M.E. et al. 15 years of clinical experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL // Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7: 3: 106-113.
34. Yatin S.M., Miller G.M., Norton C., Madras B.K. Dopamine transporter-dependent induction of C-Fos in HEK cells // Synapse 2002; Jul: 45: 1: 52-65.
35. Rotzinger S., Bourin M., Akimoto Y. et al. Metabolism of some “second”- and “fourth”-generation antidepressants: iprindole, viloxazine, bupropion, mianserin, maprotiline, trazodone, nefazodone, and venlafaxine // Cell Mol Neurobiol 1999; Aug: 19: 4: 427-442.
36. Thase M.E., Haight B.R., Richard N. et al. Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials // J Clin Psychiatry 2005; Aug: 66: 8: 974-981.
37. Swindle R.W., Rosenbaum J.F., Mallinckrodt C.H. et al. Efficacy of duloxetine treatment: Analysis of pooled data from six placebo- and SSRI-controlled clinical trials. Poster, CINP, Paris, France 2004.
38. Weihs K.L., Houser T.L., Batey S.R. et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse of depression // Biol Psychiatry 2002; May: 1: 51: 9: 753-761.
39. Dunner D.L., Zisook S., Billow A.A. et al. A prospective safety surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression // J Clin Psychiatry 1998; Jul: 59: 7: 366-373.
40. Settle E.C., Stahl S.M., Batey S.R. et al. Safety profile of sustained-release bupropion in depression: results of three clinical trials // Clin Ther 1999; Mar: 21: 3: 454-463.
41. Coleman C.C., Cunningham L.A., Foster V.J. et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment // Ann Clin Psychiatry 1999; Dec: 11: 4: 205-215.
42. Anttila S.A., Leinonen E.V. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine // CNS Drug Rev 2001; Fall: 7: 3: 249-264.
43. Möller HJ, Volz HP. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities // Drugs 1996; Nov: 52: 5: 625-638.
44. Wheatley D.P., van Moffaert M., Timmerman L., Kremer C.M. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. Mirtazapine-Fluoxetine Study Group. J Clin Psychiatry 1998; Jun: 59: 6: 306-312.
45. Leinonen E., Skarstein J., Behnke K. et al. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: a double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. Nordic Antidepressant Study Group // Int Clin Psychopharmacol 1999; Nov: 14: 6: 329-337.
46. Benkert O., Szegedi A., Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression // J Clin Psychiatry 2000; Sep: 61: 9: 656-663.
47. Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine: a review of meta-analyses of pooled data // Int Clin Psychopharmacol 1995; Dec: 10: Suppl 4: 25-35.
48. Stahl S., Zivkov M., Reimitz P.E. et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression // Acta Psychiatr Scand 1997; Suppl: 391: 22-30.
49. Bech P. Meta-analysis of placebo-controlled trials with mirtazapine using the core items of the Hamilton Depression Scale as evidence of a pure antidepressive effect in the short-term treatment of major depression // Int J Neuropsychopharmacol 2001; Dec: 4: 4: 337-345.
50. Malhi G.S., Mitchell P.B. Dual-action antidepressants: Mechanisms of action and clinical use // Prim Psychiatry 2003; 10: 62-66.
51. Fawcett J., Barkin R.L. Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression // J Affect Disord 1998; Dec: 51: 3: 267-285.
52. Stahl S.M., Grady M.M., Moret C., Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants // CNS Spectr 2005; Sep: 10: 9: 732-747.
53. Vis P.M., van Baardewijk M., Einarson T.R. Duloxetine and venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials // Ann Pharmacother 2005; Nov: 39: 11: 1798-1807. Epub 2005 Sep 27.
54. Papakostas G.I., Fava M. A meta-analysis of clinical trials comparing milnacipran, a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor, with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of major depressive disorder // Eur Neuropsychopharmacol 2007; Jan: 17: 1: 32-36.
55. Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative // Biochem Pharmacol 1986; Dec: 15: 35: 24: 4493-4497.
56. Wang CP, Howell SR, Scatina J, Sisenwine SF. The disposition of venlafaxine enantiomers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine // Chirality. 1992; 4(2): 84-90.
57. Muth EA, Moyer JA, Haskins JT et al. Biochemical, neurophysiological, and behavioural effects of Wy-45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine // Drug Dev Res. 1991;23:191-199.
58. Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes // Life Sci 1993; 52: 12: 1023-1029.
59. Howell S.R., Husbands G.E., Scatina J.A., Sisenwine S.F. Metabolic disposition of 14C-venlafaxine in mouse, rat, dog, rhesus monkey and man // Xenobiotica 1993; Apr: 23: 4: 349-359.
60. Feighner J.P. The role of venlafaxine in rational antidepressant therapy // J Clin Psychiatry 1994; Sep: 55 Suppl A: 62-68.
61. Lecrubier Y., Bourin M., Moon C.A. et al. Efficacy of venlafaxine in depressive illness in general practice // Acta Psychiatr Scand 1997; Jun: 95: 6: 485-493.
62. Thase M.E. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine extended release (XR) in outpatients with major depression. The Venlafaxine XR 209 Study Group // J Clin Psychiatry 1997; Sep: 58: 9: 393-398.
63. Tylee A., Beaumont G., Bowden M.W. A double-blind, randomized, 12-week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice // Primary Care Psychiatry 1997; 3: 51-58.
64. Cunningham L.A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study Group // Ann Clin Psychiatry 1997 Sep: 9: 3: 157-164.
65. Rudolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression // J Affect Disord 1999; Dec: 56: 2-3: 171-181.
66. Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with major depression with or without melancholia // J Psychopharmacol 2000; Mar: 14: 1: 61-66.
67. Sir A., D’Souza R.F., Uguz S. et al. Randomized trial of sertraline versus venlafaxine XR in major depression: efficacy and discontinuation symptoms // J Clin Psychiatry 2005; Oct: 66: 10: 1312-1320.
68. Bielski R.J., Bose A., Chang C.C. A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder // Ann Clin Psychiatry 2005; Apr-Jun: 17: 2: 65-69.
69. Smith D., Dempster C., Glanville J. et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis // Br J Psychiatry 2002 May: 180: 396-404.
70. Thase M., Entsuah A., Rudolph R. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors // Br J Psychiatry 2001; 178: 234-241.
71. Entsuah R., Huang, H., Willard L. Venlafaxine and SSRIs: pooled remission analysis (meta-analysis of 31 studies of >7000 patients). Yokohama, Japan World Congress of Psychiatry (WCP) 2002.
72. Einarson T. Comparison of extended relase venlafaxine, SSRIs and TCAs in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials // Clin Ther 1999; 21: 296-308.
73. Anderson I. Meta-analytical studies on new antidepressants // Br Med Bull 2001; 57: 161-178.
74. Thase M.E., Entsuah R., Ahmed S. et al. Meta-Analysis of randomized controlled trials comparing venlafaxine and SSRIs: The evidence revisited. Prestented at the APA, Atlanta 2005.
75. Hansen R.A., Gartlehner G., Lohr K.N. et al. Efficacy and safety of second–generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder // Ann Intern Med 2005; 143: 415-426.
76. Entsuah R., Derivan A., Kikta D. Early onset of antidepressant action of venlafaxine: pattern analysis in intent-to-treat patients // Clin Ther. 1998; May-Jun: 20: 3: 517-526.
77. Rudolph R.L., Fabre L.F., Feighner J.P. et al. A randomized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression // J Clin Psychiatry 1998; Mar: 59: 3: 116-122.
78. Guelfi J.D., White C., Hackett D. et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia // J Clin Psychiatry 1995; Oct: 56: 10: 450-458.
79. Montgomery S.A., Entsuah R., Hackett D. et al. Venlafaxine versus placebo in the preventive treatment of recurrent major depression // J Clin Psychiatry 2004; Mar: 65: 3: 328-336.
80. Entsuah R. Venlafaxine vs. SSRIs: Comparison of somatic symptom reduction. New York, USA Congress of the American Psychiatric Association (APA) 2004.
81. Bymaster F.P., Dreshfield-Ahmad L.J., Threlkeld P.G. et al. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors // Neuropsychopharmacology 2001; Dec: 25: 6: 871-880.
82. Pitsikas N. Duloxetine Eli Lilly & Co // Curr Opin Investig Drugs 2000; Sep: 1: 1: 116-121.
83. Turcotte J.E., Debonnel G., de Montigny C. et al. Assessment of the serotonin and norepinephrine reuptake blocking properties of duloxetine in healthy subjects // Neuropsychopharmacology 2001; May: 24: 5: 511-521.
84. Sharma A, Goldberg MJ, Cerimele BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor // J Clin Pharmacol. 2000 Feb;40(2):161-167.
85. Skinner M.H., Skerjanec A., Seger M., Hewitt R. The effect of food and bedtime administration an duloxetine pharmacokinetics // Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 129.
86. Kirwin J.L., Goren J.L. Duloxetine. An antidepressant that inhibits both norepinephrine and serotonin uptake // Formulary 2003; 38: 29-37.
87. Nemeroff C.B., Schatzberg A.F., Goldstein D.J. et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder // Psychopharmacol Bull 2002 Autumn: 36: 4: 106-132.
88. Raskin J., Goldstein D.J., Mallinckrodt C.H., Ferguson M.B. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder // J Clin Psychiatry 2003; Oct: 64: 10: 1237-1244.
89. Thase M.E., Joliat M.J., Detke M.J. Remission in placebo-controlled trials of duloxetine with an SSRI comparator [abstract] // Biol Psychiatry 2004; 55: 37S.
90. Detke M.J., Lu. Y., Goldstein D.J. et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial // J Clin Psychiatry 2002; Apr: 63: 4: 308-315.
91. Detke M.J., Lu Y., Goldstein D.J. et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression // J Psychiatr Res 2002; Nov-Dec; 36: 6: 383-390.
92. Brannan S.K., Mallinckrodt C.H., Brown E.B. et al. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder // J Psychiatr Res 2005 Jan: 39: 1: 43-53.
93. Mallinckrodt C.H., Goldstein D.J., Detke M.J. et al. Duloxetine: A New Treatment for the Emotional and Physical Symptoms of Depression // Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2003; Feb: 5: 1: 19-28.
94. Raskin J., Pritchett Y.L., Chappell A.S. et al. Duloxetine in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain – results from three clinical trials. Poster, APA, Atlanta, GA, 2005.
95. Arnold L.M., Crofford L.J., Wohlreich M. et al. (2004) A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without depressive disorder. Duloxetine Fibromyalgia Trial Group // Arth Rheum 2004; 50: 2974-2984.
96. Preti A. Tomoxetine (Eli Lilly & Co) // Curr Opin Investig Drugs 2002; Feb: 3: 2: 272-277.
97. Banaschewski T., Roessner V., Dittmann R.W. et al. Non-stimulant medications in the treatment of ADHD // Eur Child Adolesc Psychiatry 2004; 13: Suppl 1: I: 102-116.
98. Wong E.H., Sonders M.S., Amara S.G. et al. Reboxetine: a pharmacologically potent, selective, and specific norepinephrine reuptake inhibitor // Biol Psychiatry 2000; May: 1: 47: 9: 818-829.
99. Fleishaker J.C. Clinical pharmacokinetics of reboxetine, a selective norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of patients with depression // Clin Pharmacokinet 2000; Dec: 39: 6: 413-427.
100. Dostert P., Benedetti M.S., Poggesi I. Review of the pharmacokinetics and metabolism of reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor // Eur Neuropsychopharmacol 1997; Apr: 7: Suppl: 1: S 23-35.
101. Montgomery S.A. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient // J Psychopharmacol 1997; 11: 4: Suppl: S 9-15.
102. Hajos M., Fleishaker J.C., Filipiak-Reisner J.K. et al. The selective norepinephrine reuptake inhibitor antidepressant reboxetine: pharmacological and clinical profile // CNS Drug Rev 2004; Spring: 10: 1: 23-44.
103. Versiani M., Amin M., Chouinard G. Double-blind, placebo-controlled study with reboxetine in inpatients with severe major depressive disorder // J Clin Psychopharmacol 2000; Feb: 20: 1: 28-34.
104. Montgomery S.A. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient // J Psychopharmacol 1997; 11: 4: Suppl: S9-15.
105. Berzewski H., Van Moffaert M., Gagiano C.A. Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive offsodes // Eur Neuropsychopharmacol 1997; Apr: 7: Suppl 1: S37-47.
106. Montgomery S.A. Chairman’s overview. The place of reboxetine in antidepressant therapy // J Clin Psychiatry. 1998; 59: Suppl 14: 26-29.
107. Massana J., Möller H.J., Burrows G.D., Montenegro R.M. Reboxetine: a double-blind comparison with fluoxetine in major depressive disorder // Int Clin Psychopharmacol 1999; Mar: 14: 2: 73-80.
108. Andreoli V., Caillard V., Deo R.S. et al. Reboxetine, a new noradrenaline selective antidepressant, is at least as effective as fluoxetine in the treatment of depression // J Clin Psychopharmacol 2002 Aug: 22: 4: 393-399.
109. Eker S.S., Akkaya C., Akgöz S. et al. Comparison of reboxetine and sertraline in terms of efficacy and safety in major depressive disorder // Turk Psikiyatri Derg 2005; Fall: 16: 3: 153-163.
110. Katona C., Bercoff E., Chiu E. et al. Reboxetine versus imipramine in the treatment of elderly patients with depressive disorders: a double-blind randomised trial // J Affect Disord 1999; Oct: 55: 2-3: 203-213.
111. ampello L., Chiechio S., Nicoletti G. et al. Prediction of the response to citalopram and reboxetine in post-stroke depressed patients // Psychopharmacology (Berl) 2004; Apr: 173: 1-2: 73-78.
112. Rampello L., Alvano A., Chiechio S. et al. An evaluation of efficacy and safety of reboxetine in elderly patients affected by “retarded” post-stroke depression. A random, placebo-controlled study // Arch Gerontol Geriatr 2005; May-Jun: 40: 3: 275-285.
113. Versiani M., Mehilane L., Gaszner P., Arnaud-Castiglioni R. Reboxetine, a unique selective NRI, prevents relapse and recurrence in long-term treatment of major depressive disorder // J Clin Psychiatry 1999 Jun: 60: 6: 400-406.
114. Kasper S., el Giamal N., Hilger E. Reboxetine: the first selective noradrenaline re-uptake inhibitor // Expert Opin Pharmacother 2000; May: 1: 4: 771-782.
115. Thase M.E., Trivedi M.H., Rush A.J. MAOIs in the contemporary treatment of depression // Neuropsychopharmacology 1995; May: 12: 3: 185-219.
116. Thase M.E., Mallinger A.G., McKnight D., Himmelhoch J.M. Treatment of imipramine-resistant recurrent depression, IV: A double-blind crossover study of tranylcypromine for anergic bipolar depression // Am J Psychiatry 1992; Feb:149: 2: 195-198.
117. Himmelhoch J.M., Thase M.E., Mallinger A.G., Houck P. Tranylcypromine versus imipramine in anergic bipolar depression // Am J Psychiatry 1991; Jul: 148: 7: 910-916.
118. Bauer M., Whybrow P.C., Angst J. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder // World J Biol Psychiatry 2002; Jan: 3: 1: 5-43.
119. Feighner J.P., Herbstein J., Damlouji N. Combined MAOI, TCA, and direct stimulant therapy of treatment-resistant depression // J Clin Psychiatry 1985; Jun: 46: 6: 206-209.
120. Schmauss M., Kapfhammer H.P., Meyr P., Hoff P. Combined MAO-inhibitor and tri- (tetra) cyclic antidepressant treatment in therapy resistant depression // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1988; 12: 4: 523-532.
121. Amsterdam J.D., Shults J. MAOI efficacy and safety in advanced stage treatment-resistant depression–a retrospective study // J Affect Disord 2005; Dec: 89: 1-3: 183-188.
122. Adli M., Baethge C., Heinz A. et al. Is dose escalation of antidepressants a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? A systematic review // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005 Dec: 255: 6: 387-400.
123. Bodkin J.A., Amsterdam J.D. Transdermal selegiline in major depression: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study in outpatients // Am J Psychiatry 2002; Nov: 159: 11: 1869-1875.
124. Amsterdam J.D. A double-blind, placebo-controlled trial of the safety and efficacy of selegiline transdermal system without dietary restrictions in patients with major depressive disorder // J Clin Psychiatry 2003; Feb: 64: 2: 208-214.
125. Lotufo-Neto F., Trivedi M., Thase M.E. Meta-analysis of the reversible inhibitors of monoamine oxidase type A moclobemide and brofaromine for the treatment of depression // Neuropsychopharmacology 1999 Mar: 20: 3: 226-247.
126. Zlotos D.P. Recent advances in melatonin receptor ligands // Arch Pharm (Weinheim) 2005; Jun: 338: 5-6: 229-247.
127. Millan M.J., Gobert A., Lejeune F. et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways // J Pharmacol Exp Ther 2003; Sep: 306: 3: 954-964.
128. Tuma J., Strubbe J.H., MocaСr E., Koolhaas J.M. S20098 affects the free-running rhythms of body temperature and activity and decreases light-induced phase delays of circadian rhythms of the rat // Chronobiol Int 2001; Sep: 18: 5: 781-799.
129. Tenn C.C., Niles L.P. The antidopaminergic action of S-20098 is mediated by benzodiazepine/GABA(A) receptors in the striatum // Brain Res 1997; May: 9: 756: 1-2: 293-296.
130. Bogaards J.J., Hissink E.M., Briggs M. et al. Prediction of interindividual variation in drug plasma levels in vivo from individual enzyme kinetic data and physiologically based pharmacokinetic modeling // Eur J Pharm Sci 2000; Dec: 12: 2: 117-124.
131. Le Quellec A., Dupin S., Tufenkji A.E. et al. Microdialysis: an alternative for in vitro and in vivo protein binding studies // Pharm Res 1994; Jun: 11: 6: 835-838.
132. Lôo H., Hale A., D’haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study // Int Clin Psychopharmacol 2002; Sep:17: 5: 239-247.
133. Olie J.P., Emsley R. Confirmed clinical efficacy of agomelatine (25-50 mg) in major depression: two randomized, double-blind, placebo-controlled studies // Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: S416.
134. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder // Eur Neuropsychopharmacol 2006; Feb: 16: 2: 93-100.
135. Lôo H., Dalery J., Macher J.P., Payen A. Pilot study comparing in blind the therapeutic effect of two doses of agomelatine, melatoninergic agonist and selective 5HT2C receptors antagonist, in the treatment of major depressive disorders // Encephale 2002; Jul-Aug: 28: 4: 356-362.
136. den Boer J.A., Bosker F.J., Meesters Y. Clinical efficacy of agomelatine in depression: the evidence // Int Clin Psychopharmacol 2006; Feb: 21: Suppl 1: S21-4.
137. Montgomery S.A., Kennedy S.H., Burrows G.D. et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study // Int Clin Psychopharmacol 2004; Sep: 19: 5: 271-280.
138. Van Reeth O., Olivares E., Zhang Y. et al. Chronobiotic effects of gepirone, a potential antidepressant with 5HT1A receptor partial agonist properties // Behav Pharmacol 1999; Mar: 10: 2: 119-130.
139. Silva R.C., Brandao M.L. Acute and chronic effects of gepirone and fluoxetine in rats tested in the elevated plus-maze: an ethological analysis // Pharmacol Biochem Behav 2000; 65: 209-216.
140. Feiger A.D. A double-blind comparison of gepirone extended release, imipramine, and placebo in the treatment of outpatient major depression // Psychopharmacol Bull 1996; 32: 4: 659-665.
141. Wilcox C.S., Ferguson J.M., Dale J.L., Heiser J.F. A double-blind trial of low- and high-dose ranges of gepirone-ER compared with placebo in the treatment of depressed outpatients // Psychopharmacol Bull 1996; 32: 3: 335-342.
142. Feiger A.D., Heiser J.F., Shrivastava R.K. et al. Gepirone extended-release: new evidence for efficacy in the treatment of major depressive disorder // J Clin Psychiatry 2003; Mar: 64: 3: 243-249.
143. Kramer M.S., Cutler N., Feighner J. et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors // Science 1998; Sep: 11: 281: 5383: 1640-1645.
144. Stout S.C., Owens M.J., Nemeroff C.B. Neurokinin(1) receptor antagonists as potential antidepressants // Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 877-906.
145. Kramer M.S., Winokur A., Kelsey J. et al. Demonstration of the efficacy and safety of a novel substance P (NK1) receptor antagonist in major depression // Neuropsychopharmacology 2004; Feb: 29: 2: 385-392.
146. Zobel A.W., Nickel T., Künzel H.E. et al. Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated // J Psychiatr Res 2000; May-Jun: 34: 3: 171-181.
147. Murphy B.E. Treatment of major depression with steroid suppressive drugs // J Steroid Biochem Mol Biol 1991; Aug: 39: 2: 239-244.
148. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Manfredi F. et al. Ketoconazole administration in hypercortisolemic depression // Am J Psychiatry 1993; May: 150: 5: 810-812.
149. Anand A., Malison R., McDougle C.J., Price L.H. Antiglucocorticoid treatment of refractory depression with ketoconazole: a case report // Biol Psychiatry 1995; Mar: 1: 37: 5: 338-340.
150. Ghadirian A.M., Engelsmann F., Dhar V. et al. The psychotropic effects of inhibitors of steroid biosynthesis in depressed patients refractory to treatment // Biol Psychiatry 1995; Mar: 15: 37: 6: 369-375.
151. Thakore J.H., Dinan T.G. Cortisol synthesis inhibition: a new treatment strategy for the clinical and endocrine manifestations of depression // Biol Psychiatry 1995; Mar: 15: 37: 6: 364-368.
152. Sovner R., Fogelman S. Ketoconazole therapy for atypical depression // J Clin Psychiatry 1996; May: 57: 5: 227-228.
153. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Chan T. et al. Antiglucocorticoid treatment of depression: double-blind ketoconazole // Biol Psychiatry 1999; Apr: 15: 45: 8: 1070-1074.
154. Malison R.T., Anand A., Pelton G.H. et al. Limited efficacy of ketoconazole in treatment-refractory major depression // J Clin Psychopharmacol 1999; Oct: 19: 5: 466-470.
155. Murphy B.E., Dhar V., Ghadirian A.M. et al. Response to steroid suppression in major depression resistant to antidepressant therapy // J Clin Psychopharmacol 1991; Apr: 11: 2: 121-126.
156. Raven P.W., O’Dwyer A.M., Taylor N.F., Checkley S.A. The relationship between the effects of metyrapone treatment on depressed mood and urinary steroid profiles // Psychoneuroendocrinology 1996; Apr: 21: 3: 277-286.
157. O’Dwyer A.M., Lightman S.L., Marks M.N., Checkley S.A. Treatment of major depression with metyrapone and hydrocortisone // J Affect Disord 1995; Feb: 21: 33: 2: 123-128.
158. Jahn H., Schick M., Kiefer F. et al. Metyrapone as additive treatment in major depression: a double-blind and placebo-controlled trial // Arch Gen Psychiatry 2004; Dec: 61: 12: 1235-1244.
159. Rupprecht R., Holsboer F. Neuroactive steroids: mechanisms of action and neuropsychopharmacological perspectives // Trends Neurosci 1999; Sep: 22: 9: 410-416.
160. Bitran D., Hilvers R.J., Kellogg C.K. Anxiolytic effects of 3-hydroxy-5[]-pregnan-20-one: endogenous metabolites of progesterone that are active at the GABAA receptor. Brain Res 1991; 561: 157-161.
161. Khisti R.T., Chopde C.T., Jain S.P. Antidepressant-like effect of the neurosteroid 3alpha-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one in mice forced swim test // Pharmacol Biochem Behav 2000; Sep: 67: 1: 137-143.
162. Rupprecht R. The neuropsychopharmacological potential of neuroactive steroids // J Psychiatr Res 1997 May-Jun: 31: 3: 297-314.
163. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Keebler A. et al. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone // Am J Psychiatry 1999; Apr: 156: 4: 646-649.
164. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Roberts E. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment of depression // Biol Psychiatry 1997; Feb: 1: 41: 3: 311-318.
165. Heuser I., Deuschle M., Luppa P. et al. Increased diurnal plasma concentrations of dehydroepiandrosterone in depressed patients // J Clin Endocrinol Metab 1998; Sep: 83: 9: 3130-3133.
166. Murphy B.E., Filipini D., Ghadirian A.M. Possible use of glucocorticoid receptor antagonists in the treatment of major depression: preliminary results using RU 486 // J Psychiatry Neurosci 1993; Nov: 18: 5: 209-213.
167. Belanoff J.K., Rothschild A.J., Cassidy F. et al. An open label trial of C-1073 (mifepristone) for psychotic major depression // Biol Psychiatry 2002: Sep: 1: 52: 5: 386-392.
168. Belanoff J.K., Flores B.H., Kalezhan M. et al. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone // J Clin Psychopharmacol 2001; Oct: 21: 5: 516-521.
169. Deltito J., Beyer D. The scientific, quasi-scientific and popular literature on the use of St. John’s Wort in the treatment of depression // J Affect Disord 1998; Dec: 51: 3: 345-351.
170. Shelton R.C., Keller M.B., Gelenberg A. et al. Effectiveness of St John’s wort in major depression: a randomized controlled trial // JAMA 2001; Apr: 18: 285: 15: 1978-1986.
171. Kalb R., Trautmann-Sponsel R.D., Kieser M. Efficacy and tolerability of hypericum extract WS 5572 versus placebo in mildly to moderately depressed patients. A randomized double-blind multicenter clinical trial // Pharmacopsychiatry 2001; May: 34: 3: 96-103.
172. Kasper S. Hypericum perforatum-a review of clinical studies // Pharmacopsychiatry 2001; Jul: 34: Suppl 1: S51-55.
173. Lecrubier Y., Clerc G., Didi R., Kieser M. Efficacy of St. John’s wort extract WS 5570 in major depression: a double-blind, placebo-controlled trial // Am J Psychiatry 2002; Aug: 159: 8: 1361-1366.
174. Uebelhack R., Gruenwald J., Graubaum H.J., Busch R. Efficacy and tolerability of Hypericum extract STW 3-VI in patients with moderate depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial // Adv Ther 2004; Jul-Aug: 21: 4: 265-275.
175. Wong A.H., Smith M., Boon H.S. Herbal remedies in psychiatric practice // Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1033-1044.
176. Behnke K., Jensen G.S., Graubaum H.J., Gruenwald J. Hypericum perforatum versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression // Adv Ther 2002; Jan-Feb: 19: 1: 43-52.
177. Schrader E. Equivalence of St John’s wort extract (Ze 117) and fluoxetine: a randomized, controlled study in mild-moderate depression // Int Clin Psychopharmacol 2000; Mar:15: 2: 61-68.
178. Szegedi A., Kohnen R., Dienel A., Kieser M. Acute treatment of moderate to severe depression with hypericum extract WS 5570 (St John’s wort): randomised controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine // BMJ 2005; Mar: 5: 330: 7490: 503.
179. Brenner R., Azbel V., Madhusoodanan S., Pawlowska M. Comparison of an extract of hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: a double-blind, randomized pilot study // Clin Ther 2000; Apr: 22: 4: 411-419.
180. Gastpar M., Singer A., Zeller K. Efficacy and tolerability of hypericum extract STW3 in long-term treatment with a once-daily dosage in comparison with sertraline // Pharmacopsychiatry 2005;38:78-86.
181. Volz HP, Laux P. Potential treatment for subthreshold and mild depression: a comparison of St. John’s wort extracts and fluoxetine // Compr Psychiatry 2000; Mar-Apr: 41: 2: Suppl 1: 133-137.
182. Fava M., Alpert J., Nierenberg A.A. et al. A Double-blind, randomized trial of St John’s wort, fluoxetine, and placebo in major depressive disorder // J Clin Psychopharmacol 2005; Oct: 25: 5: 441-447.
183. Bjerkenstedt L., Edman G.V., Alken R.G., Mannel M. Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression: a randomized, placebo-controlled multi-center study in outpatients // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005; Feb: 255: 1: 40-47.
184. Philipp M., Kohnen R., Hiller K.O. Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks // BMJ 1999; Dec: 11: 319: 7224: 1534-1538.
185. Woelk H. Comparison of St John’s wort and imipramine for treating depression: randomised controlled trial // BMJ 2000; Sep: 2: 321: 7260: 536-539.
186. Kim H.L., Streltzer J., Goebert D. St. John’s wort for depression: a meta-analysis of well-defined clinical trials // J Nerv Ment Dis 1999; Sep: 187: 9: 532-538.
187. Kasper S., Dienel A. Cluster analysis of symptoms during antidepressant treatment with Hypericum extract in mildly to moderately depressed outpatients. A meta-analysis of data from three randomized, placebo-controlled trials // Psychopharmacology (Berlin) 2002; 164: 301-308.
188. Trautmann-Sponsel R.D., Dienel A. Safety of Hypericum extract in mildly to moderately depressed outpatients: a review based on data from three randomized, placebo-controlled trials // J Affect Disord 2004; Oct: 15: 82: 2: 303-307.
189. Czekalla J., Gastpar M., Hübner W.D., Jäger D. The effect of hypericum extract on cardiac conduction as seen in the electrocardiogram compared to that of imipramine // Pharmacopsychiatry 1997; Sep: 30: Suppl 2: 86-88.
190. Kasper S., Schulz V. High dose St. John’s wort extract as a phytogenic antidepressant // Wien Med Wochenschr 1999;149: 191-196.
191. Madabushi R., Frank B., Drewelow B. et al. Hyperforin in St. John’s wort drug interactions // Eur J Clin Pharmacol 2006; Mar: 62: 3: 225-233.
192. Johne A., Brockmöller J., Bauer S. et al. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John’s wort (Hypericum perforatum) // Clin Pharmacol Ther 1999; Oct: 66: 4: 338-345.

А.Б. Холмогорова, С.В. Воликова

Московский НИИ психиатрии Росздрава

Резюме
Данная статья является продолжением обзора основных направлений семейной психотерапии, представленного в предшествующем номере журнала, и посвящена анализу эмпирических исследований роли семейных факторов в течении и возникновении психических расстройств. Теоретическим основанием для систематизации эмпирических исследований выступает четырех-аспектная модель семейной системы, предложенная А.Б. Холмогоровой и подробно описанная в предшествующем номере. Подчеркивается био-психо-социальная природа психических расстройств, обоснованная современными исследованиями, рассматриваются сложности, с которыми сталкиваются исследователи при изучении семейных факторов. Представлена история изучения влияния семейных факторов на течение шизофрении, связанная с концепцией эмоциональной экспрессивности. Представлены эмпирические исследования роли семейных факторов в возникновении депрессивных, тревожных и соматоформных расстройств. Указывается на дефицит отечественных исследований семейных факторов психических расстройств, проведённых на основе критериев МКБ-10. Делается вывод о необходимости учета семейных факторов при разработке психопрофилактических программ и важности комплексного лечения психических расстройств, включающего работу с семейной системой, а именно, её структурой, повседневным функционированием, историей и идеологией.

Важным упрёком в адрес системной семейной психотерапии было указание на недостаток объективных эмпирических исследований, подтверждающих основные положения и наблюдения разных психологических школ.
Некоторые неудачные формулировки аналитиков (например, шизофреногенная мать) привели к тому, что многих семейных психотерапевтов стали обвинять в нарушении этических норм и стигматизации родственников больных (приклеивание негативного ярлыка психически больным или их родственникам). «Все они попали в ту же западню, что и Фрида Фромм-Райхманн. Все они, как мы теперь знаем, приняли ложную теорию заболевания в качестве исходной позиции своей деятельности. Часто, не считаясь с возможными потерями, они идентифицировали себя со своими пациентами. В борьбе с родственниками больного они не учитывали другую сторону шизофрении: а именно то, что семья все еще остается для больных шизофренией важнейшей, а для многих – единственной социальной и эмоциональной группой общения» (Финзен, 2001, с. 55).
Нельзя не согласиться с Асмусом Финзеном, что семья – важнейшее условие благополучия человека. Особенно яркой иллюстрацией важности семьи для развития личности служит признанный всеми исследователями эффект депривации развития у детей, изолированных от семьи и помещенных в детские дома. Вместе с тем, не менее хорошо известно, что и сама семья может стать важным фактором депривации развития (пример тому – асоциальные семьи, лишенные родительских прав) и психических расстройств, и этот факт тоже нельзя замалчивать и затушевывать. Семейные психотерапевты никогда не выступали за изоляцию от семьи, однако они настаивали на необходимости работы с семьёй с целью её реабилитации и создания здоровой среды для всех её членов.
На самом деле, системный подход к семье в том и заключается, что происходящие там процессы рассматриваются как исторически сложившиеся закономерности работы семейной системы, а не результат чьей-то персональной вины. Именно системный подход создает реальную возможность для того, чтобы снять у членов семьи чувство вины и вместо этого вселить надежду. Ведь осознав собственный семейный контекст, можно поставить задачу его преобразования и преодоления различных семейных дисфункций, которые отрицательно влияют на психическое здоровье.

История вопроса. Исследования влияния семейных факторов на течение шизофрении
Впервые обоснованные наблюдения были проведены в 1959 г. в клинике Моудсли, где сравнивались две группы больных шизофренией: одни пациенты после лечения возвращались в семью или к партнерам по браку, другие жили отдельно от семьи или были одиноки. Исследования, проведенные под руководством английского клинического психолога Джорджа Брауна, выявили, что значительно больше приступов отмечалось у пациентов, возвращавшихся в свои семьи. Эти данные свидетельствуют о том, что во многих случаях, где речь идет о больных шизофренией, дисфункциональное воздействие семьи, действительно, превышает её позитивное влияние как возможного источника поддержки. Отсюда пошло убеждение, что контакты с семьей нередко приносят только вред и поэтому лучше, если пациент будет от них огражден.
Однако очень скоро выяснилось, что изоляция от семьи в клинике ведёт к не менее тяжёлым последствиям, общая картина которых охватывается так называемым синдромом госпитализма. Так, встала задача дальнейшего изучения семьи и разработки методов помощи ей.
Главная заслуга в этих исследованиях принадлежит представителям Британской школы – психиатрам и клиническим психологам. Их исследования получили подтверждение и широкое признание во всем мире, они существенно перестроили практику работы с больными шизофренией во всех клиниках мира. Здесь, прежде всего, необходимо назвать следующие имена: Джордж Браун и Джон Винг, Кристина Вон и Джулиан Леф.
Как будет видно из дальнейшего анализа, основным аспектом изучения семейной системы в этой традиции стал коммуникативный аспект или аспект микродинамики семейной системы, уже рассмотренный нами при описании разработок группы из Пало-Альто под руководством Г. Бейтсона. В данном случае речь идет об исследованиях эмоциональной экспрессивности – ЭЭ (expressed emotion study), начатых в начале 60-х годов английской исследовательской группой под руководством Д. Брауна (Brown и соавт., 1962; 1972), а затем продолженных К. Вон, Е. Лефом и др. (Vaughn, Leff, 1976). Результаты исследований, проведенных в разных странах и культурах, полностью корреспондируются друг с другом, подтверждая всеми статистическими выкладками следующий вывод: если в семье пациента, страдающего шизофренией, кто-либо из родственников склонен выражать в его адрес большое число негативных эмоций, то у больного резко повышается риск обострения и неблагоприятного течения болезни.
Главным достоинством этих исследований, в отличие от исследований коммуникативного аспекта группой из Пало-Альто, был отказ от метода наблюдения и попытка объективной регистрации определенных показателей коммуникативного процесса, названных показателями эмоциональной экспрессивности. Последняя определяется высотой тона, оттенками интонации, эмоциональным содержанием высказываний. Традиционно измерение индекса эмоциональной экспрессивности проводится с помощью Кэмбервильского семейного интервью (CFI), разработанного группой Д. Брауна (Brown, Rutter, 1966). Интервью строится на основе полуструктурированного опросника, включающего пять показателей эмоциональной экспрессивности:

Наиболее сложным показателем является сверхвключённость, то есть сверхконтроль, повышенная эмоциональная включённость во все дела и проблемы больного, нередко сопровождающаяся самопожертвованием и гиперпротекцией, а также эмоциональной экзальтацией (аналог симбиотической связи по Т. Лидзу и М. Боуэну).
Приведем иллюстрирующий сверхвключённость фрагмент кэмбервильского интервью с матерью, дочь которой больна шизофренией (Leff, 1989):
Эмми никогда особенно не любила своего отца, с самого рождения. Она кричала и не спала в младенчестве и ребёнком очень долго. Я никуда не могла уйти, потому что она шла за мной. Когда она стала постарше, она не пускала меня навестить друзей. Знаете, другие дети играли, но не Эмми. «Мама, иди сюда», – это всегда повторялось и при этом очень патетично.
…Это случалось по ночам. Я должна была просыпаться по ночам. Мне снился какой-нибудь приятный сон, и тут она меня будила и спрашивала: «С тобой всё в порядке, мама? Я думала, ты умерла». С Эмми было сложно ещё и потому, что она могла подойти к Вам и сказать: «Я не хочу расти, мама, я не хочу, чтобы у меня были месячные, я не хочу, чтобы у меня были дети». И тогда я, конечно, чувствовала подавленность. Она как будто специально это делала иногда» (Leff, 1989, с.141).
Д. Леф так комментирует этот случай: «Очевидно, что Эмми испытывала трудности в сепарации от матери уже маленьким ребёнком, была сверхозабочена здоровьем матери и провоцировала у неё чувство вины. Этим она зеркально отражала материнскую сверхвключённость (5 соответствующих высказываний) и эксплуатировала эту сверхвключённость, провоцируя у матери чувство вины. Для решения проблемы сверхвключённости нам пришлось работать с обоими родителями и пациенткой, так как все они были зависимы друг от друга» (Leff, 1989, с.141).
Родственник рассматривается как человек, имеющий высокую ЭЭ, если он или она делает шесть или более критических замечаний во время интервью, выражает хоть какую-то враждебность и высказывает хотя бы три комментария, свидетельствующих о сверхвключённости. Если хотя бы у одного члена семьи баллы по этим трём шкалам выше нормы, то вся семья определяется как имеющая высокую ЭЭ.
В настоящее время существует более 30 исследований эмоциональной экспрессивности в семьях больных шизофренией, подтверждающих связь уровня ЭЭ с выходом из болезни. Таблица 1 иллюстрирует результаты некоторых из них. Как видно, количество рецидивов в семьях с высокой ЭЭ в 3-4 раза выше, чем в семьях с низкой ЭЭ.
Итак, высокие показатели ЭЭ в семьях больных шизофренией оказались в разных культурах надёжным предиктором последующего рецидива заболевания, позволяя с достаточной уверенностью выявлять стрессогенное семейное окружение. И, напротив, низкие показатели ЭЭ не являются нейтральным фактором, а ассоциируются с успешным выходом из болезни (Brown и соавт., 1972; Vaughn, Leff, 1976). Во всех исследованиях отмечается негативная корреляция между показателями внутрисемейного тепла и высоким уровнем ЭЭ. В интервенционном исследовании Лефа и соавт. было показано, что снижение уровня критицизма в результате работы с семьей сопровождается повышением тепла (Leff и соавт., 1985). Таким образом, низкая ЭЭ и высокий уровень теплоты внутрисемейных отношений ассоциируются с поддержкой и помощью в преодолении стресса. Эффективной профилактикой рецидивов оказалось ограничение времени общения больных с родственниками в семьях с высокой ЭЭ. Общая рекомендация заключалась в том, что это время не должно превышать 36 часов в неделю.
Тут логично перейти к характеристике следующего этапа в традиции исследований ЭЭ – этапа так называемых интервенционных исследований, где авторы пытаются добиться снижения количества рецидивов шизофрении в семьях с высокой ЭЭ путем целенаправленной психотерапии. Эти исследования также убедительно показали важность работы с семьей для более благополучного течения болезни.
Д. Леф проводит сравнительный анализ пяти исследований, имевших в своей основе общий дизайн: 1) контрольная группа с антипсихотическим психофармакологическим лечением; 2) одна или более экспериментальных групп, в которых к медикаментозному лечению добавлялась та или иная форма социально-психологической интервенции (табл. 2). Во всех исследованиях интервенции были направлены на семейное окружение, а в двух – они были комбинированными, включая тренинг социальных навыков с больными и работу с семейным окружением. При чисто медикаментозном лечении частота приступов по данным катамнеза оказалась в 4-5 раз выше, чем в экспериментальных группах (Leff, 1989).
Наиболее впечатляющие результаты были получены в интервенционном исследовании Хогарти, которому удалось в результате комбинации в экспериментальной группе тренинга социальных навыков у больных и системной работы с семьей свести количество рецидивов в течение года к нулю (Hogarty и соавт., 1986). Как считает Д. Леф, столь высокая эффективность связана с тем, что тренинг социальных навыков был сосредоточен на изменении поведения больного, провоцирующего родственников на проявления повышенной ЭЭ (несамостоятельность, грубость и т. д.) (Leff, 1989). Действительно, высокая ЭЭ в целом ряде случаев может быть непосредственно вызвана поведением пациента и возникать при определенных провоцирующих обстоятельствах. Если и эти провокации также полностью или хотя бы частично связаны с поведением пациента, то мы имеем дело с круговыми интеракциями, в которых пациент и родственники взаимно провоцируют друг друга.
В целом, можно сделать заключение о значительном преимуществе комбинированного лечения, сравнительно с медикаментозным. Исследователи также приходят к выводу, что в семейных интервенциях важно не снижение уровня эмоциональной экспрессивности само по себе, а изменение стоящих за её неумеренными проявлениями дисфункциональных внутрисемейных отношений, что требует работы со всей семьёй, включая больного (Leff, 1989). Важно, что родственники с низкой ЭЭ не просто нейтральны, но оказывают поддержку и помогают больным справляться с жизненными стрессами, в то время как родственники с высокой ЭЭ сами становятся источником постоянно действующего стресса. Так, в одной из работ показано, что в присутствии родственников с высоким баллом ЭЭ у больных на соответствующей аппаратуре регистрируются все физиологические корреляты психологического стресса (Tarrier, 1979; 1986).
Не секрет, что при объяснении возникновения и течения таких психических расстройств, как шизофрения, депрессия и другие, долгое время привлекались чисто биологические модели (наследственность, биохимия мозга и т. д.). Противопоставление этим моделям роли психологических, в том числе семейных, факторов, подтверждавшейся одними лишь наблюдениями психотерапевтов, было малоубедительным для сторонников традиционного взгляда. Именно поэтому биологическая модель продолжала доминировать во многих клиниках. Необходимы были комплексные исследования вклада различных факторов в развитие той или иной психической патологии.
Современные исследования семейной микродинамики при различных психических расстройствах проводятся на основе био-психо-социальной модели (Холмогорова, 2002). В них ставится задача установить важность факторов семейной динамики, в сравнении с биологическими. Вот какой вывод делает в своем уникальном обзоре этих исследований Г. Габбард: «В результате интенсивного изучения психических расстройств исследователи пришли к выводу, что точно прогнозируемые закономерности наследования, сформулированные Грегором Менделем, неприменимы к психической патологии. Различные формы экспрессии и неполная пенетратность генов характерны для основных психических расстройств. Это свидетельствует о том, что для развития последних необходимо взаимодействие факторов окружающей среды и особенностей развития, с одной стороны, с генами человека – с другой. Изучение пластичности мозга показало, что после активации генов в процессе развития клеток уровень их экспрессии в течение жизни в значительной степени будет зависеть от сигналов, поступающих из окружающей среды» (Габбард, 2001, с.8-9). Именно влиянием средовых факторов объясняются фенотипические различия между монозиготными близнецами, а также их дискордантность в отношении таких заболеваний, как шизофрения. Важнейшее исследование было проведено Д. Райсом и его коллегами (Reiss и соавт., 1995). Они обследовали 708 семей. Выборка включала семьи с моно- и дизиготными, а также обычными сибсами, с приёмными и кровными детьми. Исследователи делают вывод, что конфликтное и негативное поведение родителей, направленное на одного из подростков, объясняет более 60 % дисперсии признака антисоциального поведения у данного подростка и 37 % – симптомов депрессии. Это исследование на высоком уровне достоверности подтверждает давно открытую психотерапевтами закономерность, что в одной и той же семье разные дети оказываются в разных средовых условиях ввиду различного отношения к ним родителей. Высокий уровень критики со стороны матери по отношению к одному из сиблингов оказался наиболее мощным предиктором депрессии в подростковом возрасте, по значимости более важным, чем генетическая предрасположенность (Pike, Plomin, 1996). Такая «раздельная семейная среда» может оказывать значительное влияние в качестве фактора риска возникновения психических расстройств и их неблагоприятного течения. Исследователи также делают вывод о зависимости качества заботы со стороны родителей от наследственных характеристик детей. Таким образом, подтверждается вывод о важной роли семейной динамики в происхождении различного рода психической патологии.
Исследования семейного контекста психических расстройств пока относительно немногочисленны. Большинство из них сводится к поиску различной психической патологии среди родственников. Например, все исследования однозначно указывают, что у родственников больных, страдающих тревожными расстройствами, достаточно часто наблюдается различная психическая патология (тревожные расстройства, депрессии, алкоголизация) (Wittchen, Essau, 1993).
В силу ряда причин, частично указанных в данной статье (доминирование биологических моделей, страх родственников и специалистов перед стигматизацией), до сих пор проведено сравнительно мало исследований, где изучалась бы взаимосвязь между психическими расстройствами у взрослых и особенностями их родительской семьи.
Только в последние десятилетия ХХ века были начаты систематические исследования особенностей родительской семьи сначала у больных депрессивными, а потом и у больных тревожными расстройствами, а также склонных к соматизации. Основная часть этих исследований проведена на основании самоотчётов больных, хотя многие авторы отмечают, что наиболее точными и отвечающими поставленной задаче были бы лонгитюдные исследования. Однако в виду значительной организационной сложности и ресурсоёмкости таких исследований, учёные основываются, прежде всего, на данных самоотчётов больных и здоровых испытуемых об их родительских семьях, иначе говоря, на анализе репрезентаций семей взрослыми испытуемыми. Реальные семьи становятся объектом изучения, в основном, при исследовании детей и подростков с депрессивной или тревожной симптоматикой или при исследовании супружеских пар, где аффективным расстройством страдает один из супругов.
Метод изучения родительской заботы на основе самоотчётов пациентов неоднократно подвергался критике. Оппоненты считают, что описания пациентов отражают особенности их депрессивного восприятия, а не реальные отношения с родителями. Чтобы проверить надёжность метода самоотчётов больных был проведен целый ряд тщательно выполненных исследований (Parker, 1981):

Ниже мы приводим обзор исследований семейных факторов расстройств аффективного спектра на основе четырёх-аспектной модели, семейной системы, которая была описана в первой части данной статьи. Эта модель включает структуру, микродинамику (семейное функционирование), макродинамику (семейную историю) и идеологию (семейные ценности, нормы, правила) семейной системы. Следует отметить дефицит отечественных исследований расстройств аффективного спектра, выполненных на основании критериев МКБ-10, поэтому, в основном, будут представлены исследования зарубежных авторов.

Исследования структуры и микродинамики семейной системы
Систематические контролируемые исследования семейного контекста депрессивных расстройств одним из первых начал проводить австралийский исследователь Дж. Паркер (Parker 1981, 1988, 1993). Его исследования основаны на теории привязанности Дж. Боулби, он также отталкивался от данных, полученных К. Вон и Дж. Лефом (Vaughn, Leff, 1976), о деструктивности высокого уровня негативных эмоций в семье, прежде всего, родительской критики. Дж. Паркером был разработан опросник Parental Bonding Instrument (PBI), тестирующий два основных показателя – «забота» (тепло) и «сверхконтроль» (сверхвключённость), отражающих аспект микродинамики (уровень критики, тепла, поддержки) и структуры (степень связи между членами семьи отражается в показателе сверхвключённости). В целом ряде исследований пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, в разных странах с помощью этого опросника был получен сходный результат: пациенты характеризовали своих родителей, как менее заботливых и более контролирующих, статистически значимо чаще, чем здоровые испытуемые (Parker, 1981, 1993, Plantes, Prusoff, Parker, 1988, Parker, Hardzi-Pavlovic, 1992). Этот феномен получил название «affectionless control» (холодный контроль) – высокая степень связи в виде контроля (симбиозы), но лишенная эмоционального тепла и поддержки (негативные коммуникации). Низкий уровень родительской заботы и эмоционального тепла может стать источником нарушения чувства собственной ценности, в то время как гиперпротекция или сверхконтроль может затормозить процесс социализации в плане автономии и независимости, приводить к низкой готовности справляться с жизненными стрессами во взрослом возрасте.
Комбинация низкого уровня заботы и высокого уровня контроля корреспондируется с описанием ненадёжной привязанности по Д. Боулби. Исследование G. Parker, D. Hardzi-Pavlovic (1992) показало, что в группу риска по депрессивному расстройству во взрослом возрасте попадают, прежде всего, те, у кого оба родителя придерживались такого деструктивного стиля взаимодействия с ребёнком.
Для некоторых тревожных расстройств, а именно панических атак, оказался наиболее характерным иной тип микродинамики – высокий уровень заботы и контроля, этому типу Дж. Паркер дал название «эмоциональные тиски». Высказывается предположение, что «эмоциональные тиски» способствуют ограничению свободного поведения у ребёнка со стороны родителей. Этот феномен, который получил название «behavioural inhibition» – «бихевиоральное торможение», и оказался важным предиктором возникновения тревожных расстройств, что подтверждают другие исследования (Kagan, Reznick, Gibbons, 1989). Результаты исследования R.M. Rapee (1997) несколько иные. В качестве предиктора тревожных расстройств в детском возрасте R.M. Rapee выделил родительское неприятие и высокий уровень контроля, ограничивающего автономию ребенка. Также значимое влияние на возникновение тревожных расстройств в аспекте семейной микродинамики могут оказывать частые конфликты в семье (Rueter, Scamarella и соавт., 1999).
Некоторые отечественные авторы, например, Н.В. Самоукина (2000), А.Е. Бобров, М.А. Белянчикова (1999), в качестве одного из факторов, способствующих развитию повышенной тревожности, выделяют структурные нарушения – симбиотические отношения в паре «мать – ребёнок», что хорошо согласуется с такой характеристикой микродинамики как сверхконтроль, описываемый другими авторами.
Ещё одной характерной чертой микродинамики семей тревожных больных является высокий уровень семейной тревоги (фактор индуцирования тревоги в коммуникациях). Последний особенно характерен для семей больных, страдающих социальной фобией. В одном из немногочисленных исследований приёмных детей было показано, что робкие неуверенные дети чаще имели тревожных и социально неоптимально приспособленных родителей. Причём, это правило распространялось как на кровных, так и на приёмных детей (Plomin, Daniels, 1987). Аналогично было показано, что повышенная стеснительность и тревожность у детей связана со сниженным материнским принятием в сочетании с повышенным контролем, препятствующим сепарации и автономии (Easburg, Jonson, 1990, Rapee., 1997). Сниженная способность к совладанию со стрессом была обнаружена у детей, чьи матери отличались гиперпротецией, что объясняет механизм действия материнского контроля как фактора тревоги (Kortlander, Kendall, Panichelli-Mindel, 1997).
Эмпирическая проверка теории Д. Боулби о паттерне ненадёжной привязанности как факторе развития тревожного расстройства получила впечатляющее эмпирическое подтверждение в лонгитюдном исследовании S.L. Warren и соавт., 1999). В этом исследовании, начиная с рождения и в среднем до 18-летного возраста, отслеживалась когорта из 172 детей. Так называемый «тревожно-защитный» тип привязанности оказался наиболее надёжным предиктором возникновения тревожного расстройства в подростковом возрасте.
Близким по направленности является опросник Parental Pressure Scale (PPS), разработанный сотрудниками Института когнитивной психотерапии А. Бека. Они выделяют в качестве важного аспекта семейной микродинамики, повышающей уязвимость к депрессии, фактор родительского давления, прежде всего, в плане достижений и послушания. Если родители предъявляют нереалистично высокие перфекционистские требования к ребёнку в плане поведения и достижений или же корректируют его унизительным образом (провоцируют чувство стыда, ничтожности), они затрудняют возможность формирования у ребёнка позитивных представлений и убеждений относительно себя и других людей. Это неадаптивное давление может стать фактором тревоги, депрессии и нарушений поведения как в детском, так и во взрослом возрасте. Родители, имеющие высокие, но реалистичные стандарты и проявляющие последовательность в их предъявлении, используют методы коррекции, не унижающие достоинства ребёнка, характеризуются как оказывающие адаптивное давление, способствующее психическому здоровью и эффективности. Родители, которые проявляют мало вовлечённости в жизнь ребёнка, характеризуются как пренебрегающие или отвергающие. Опросник включает три шкалы – адаптивное давление, неадаптивное давление, отвержение. Исследования показали, что у больных с депрессивными расстройствами значимо выше показатели неадаптивного давления и отвержения по сравнению с контрольной группой. Сходные результаты, подтверждающие связь между родительским отвержением в детстве и развитием большой депрессии во взрослом возрасте получены Kendler и соавт., 1993.
Исследование семейного контекста пациентов с непонятными соматическими жалобами и хроническими болями ведутся давно (до выделения группы соматоформных расстройств как таковых). Многие из них были обобщены в фундаментальном обзоре Б. Пейн и М. Норфлит «Хроническая боль и семья» (Payne, Norfleet, 1986). Имеются данные, указывающие на относительно большой размер родительской семьи у пациентов, страдающих хронической болью. По гипотезе Т. Джонды телесные жалобы могут способствовать редукции напряжения, привлечения внимания и получения каких-то льгот, а затем закрепляться в качестве механизма адаптации к стрессу во взрослой жизни (Gonda, 1962).
В своей классической работе по личности, предрасположенной к боли (pain prone person), Дж. Энгель выделяет несколько факторов детства, которые предрасполагают личность к длительным болям – «агрессия, страдание и боль играют важную роль в семейном окружении раннего детства людей с болями» (Engel, 1959). Дж. Энгель отмечает несколько сценариев: родители, склонные к частым наказаниям и насилию или холодные и дистанцированные родители. Это наблюдение Дж. Энгеля подтверждается рядом исследований (Hudgens, 1977, Roy, 1982, Violon, 1980). Р. Гросс сообщает об исследовании 25 больных с хроническими болями в области таза. 20 из них происходили из явно дисфункциональных семей, где имели место вспышки ярости, насилия и физические нападения. Они также страдали от недостатка материнского тепла. В 36 % случаев имел место инцест (Gross и соавт., 1980-1981). В другом исследовании проводился сравнительный анализ 71 пациента с хроническими нарушениями и 70 пациентов с болью неорганического происхождения (Merskey, Boud, 1978). Пациенты с болью неорганического происхождения чаще сообщали о жестоком обращении и отвержении со стороны родителей. М. Хьюджес и Р. Зимин наблюдали детей с болями неорганической природы и выявили отсутствие эмоциональной поддержки в их семьях. Матери этих детей обычно отличались тревожностью и повышенной критичностью, были озабочены собственным здоровьем или же недавней смертью или болезнью кого-то из членов семьи. Этим матерям не удавалось распознавать и удовлетворять базисные эмоциональные потребности своих детей, и последние были склонны обращаться к медицинской помощи для устранения эмоционального дистресса (Hughes, Zimin, 1978).
Другой особенностью семейного контекста детей с болевым синдромом является более частая встречаемость болевой симптоматики или болезней у близких родственников. Было отмечено, что у многих детей, страдающих периодическими болями в животе, похожие жалобы имеются у родителей и сиблингов. Частота этих жалоб оказалось в 6 раз выше, чем у родителей детей контрольной группы (Apley, 1975). Сравнение 31 больного с неорганической абдоминальной болью и 27 больных с органической болью показало, что у половины больных с болью неорганического происхождения оба родителя страдали болями в животе, в то время как среди больных контрольной группы только пять человек указали на наличие болевых синдромов у родителей (Hill, Blendis, 1967). Похожие результаты заставили И. Турката и Д. Рока предположить, что один из механизмов развития болевого синдрома у детей – материнское моделирование (Turkat, Rock, 1984). Имеются также экспериментальные данные о том, что локализация и качество боли у пациентов с хроническим болевым синдромом очень сходны с таковыми у близких родственников (Kreitman и соавт., 1965, Mohomed и соавт., 1978).
Д. Блумер и М. Хайльброн, исходя из предварительных данных, предположили, что хронические болевые симптомы чаще появляются у людей, родственники которых страдают депрессией или алкоголизмом (Blumer, Heilbronn, 1981). В другом исследовании оказалось, что 86 % больных с хронической болью имеют симптомы депрессии и семейную историю депрессии (Schaffer, 1980). Автор делает предположение о первичности аффективного расстройства в этиологии симптомов хронической боли. Есть, однако, и прямо противоположные наблюдения, описывающие больных с хронической болью как в очень незначительной степени депрессивных и расценивающих хроническую боль, как самостоятельную форму выражения эмоций (Swanson, 1984).
Таким образом, по данным исследователей, семейную структуру пациентов больных расстройствами аффективного спектра характеризуют: симбиотические связи, разобщенность, закрытые границы, причём по некоторым данным для тревожных пациентов более характерны симбиозы, а для депрессивных – разобщенность; на уровне микродинамики семьи выделяются высокий уровень отвержения в сочетании с авторитарным давлением со стороны родителей (по некоторым данным со стороны обоих) для депрессивных, высокий уровень контроля и сверхопеки для пациентов с тревожными расстройствами; родительское моделирование и запрет на выражение чувств в семье для соматоформных. В данных существует ряд противоречий, требующий проверки.

Макродинамика семейной системы
В 1980 годах растёт число исследований роли психологического стресса в происхождении психических расстройств, в т. ч. расстройств аффективного спектра. Выделяются разные типы стрессоров – хронические повседневные стрессоры и стрессогенные жизненные события (Перре, Бауман, 2002; Абабков, Перре, 2004).
Были попытки, берущие начало из разработок З. Фрейда, связать угрожающие опасные события с тревогой, а утраты – с депрессией. Среди специфических семейных стрессов исследователи особо выделяют утраты или разрывы значимых интерперсональных отношений. Наличие сепарационной тревоги в детстве может быть одним из предикторов тревожного расстройства. По данным разных исследований сепарационные переживания имели место от 10 до 35 % пациентов с тревожными расстройствами (Dattilio, Salas-Auvert., 2000). Так, R.M. Doctor (1982) показал, что 31 % из 404 пациентов, страдающих агорафобией, пережили сепарацию или потерю значимого лица перед своим заболеванием.
В 1993 г. британские исследователи Д. Броун и Т. Харрис поставили задачу выявить, насколько физическое и сексуальное насилие в родительской семье, а также опыт отвержения со стороны родителей, увеличивают вероятность развития тревоги и депрессии во взрослом возрасте. Исследования подтвердили, что эти факторы являются важными предикторами депрессии высокой степени тяжести во взрослом возрасте у женщин (Brown, Harris, 1978, 1990). Оказалось, что они также коррелируют с трудностями установления теплых интимных отношений в зрелом возрасте (Hill., Pickles и соавт.., 2001; Heim, Owens. 2001). Ряд исследований показал, что опыт физического и сексуального насилия в детском возрасте также увеличивает вероятность панического расстройства и депрессии во взрослом возрасте (Stein и соавт., 1997; Kessler, Frank, 1997).
Учитывая эти новые данные, Дж. Паркер попытался добавить в свой опросник шкалу родительского насилия. Результаты показали, что больные психогенными формами депрессии отмечали все три вида родительских дисфункций: низкая забота, высокий контроль, высокий уровень насилия.
Тревожные расстройства дали значимые различия с контрольной группой только по уровню контроля. Таким образом, если относительно значимости фактора семейного насилия в случае депрессивных расстройств данные разных исследований согласуются между собой, то относительно тревожных они более противоречивы.
Sh. Declan (1998), обследовала 435 детей до 18 лет с различными психическими расстройствами, в т. ч. депрессивными и тревожными, и пришла к выводу, что основными травмирующими событиями, пережитыми этими детьми, были: развод родителей, смерть одного из родителей, жестокое обращение (в т. ч. и сексуальное насилие). 59 % детей имели в анамнезе хотя бы одно из этих стрессовых событий; 13 % – два события; а 2,5 % – все три события. Автор особо отмечает, что для обследованных детей сексуальное насилие было более отягощающим фактором даже по сравнению со смертью родителей.
Как отмечают специалисты, сексуальное насилие, пережитое в детском возрасте, является важным предиктором депрессии во взрослом возрасте (WPA bulletin on depression, 2001). Случаи сексуального насилия выявляются с трудом, т. к. многие пациенты стесняются признаваться в этом. Выявляемые случаи позволяют говорить о четырёхкратном повышении риска развития депрессии во взрослом возрасте, если ребёнок (обычно – девочка) пережил сексуальное насилие (Brown, Morgan, 1994). Также у данной группы пациентов повышается риск развития суицидального поведения.
Травматические последствия пережитого сексуального насилия изучались в сочетании с другими травмирующими событиями. Существуют исследования (Bifulco, Brown, Adler, 1991; Hill, Pickles и соавт., 2001), показавшие, что пережитое сексуальное и физическое насилие в сочетании с недостатком родительской заботы надёжно связаны с наступлением депрессивного расстройства во взрослом возрасте. Важно отметить, что сексуальное насилие является очень мощной травмой. Даже удовлетворительные близкие отношения не ослабляют риск развития депрессии, если в детстве имело место сексуальное насилие.
Ch. Heim, M.J. Owens (2001) пришли к выводу, согласно которому сексуальная травма изменяет химические процессы в организме ребёнка, что в дальнейшем приводит к депрессии. Правда, возникает вопрос, являются ли эти биохимические изменения следствием сильнейшего психологического стресса, который при этом испытывает ребёнок, или у этих изменений другая природа.
Семейные стрессы (смерть или серьёзное заболевание одного или нескольких ближайших родственников, например, матери) играют важную роль в развитии и хронификации депрессии (Scott, Barker and Eccleston, 1998). Связь хронификации депрессии с потерями родственников объяснима, т. к. эти события очень значимы для человека. Смерть или тяжёлая болезнь отнимает у пациента важный источник поддержки или ослабляет связи с другими родственниками.
Наряду с исследованиями, доказывающими связь потери матери или длительного отделения от неё в детстве с депрессивным расстройством во взрослом возрасте (Brown, Harris, 1978, Brown, Harris, Bifulco, 1986), существуют надёжные исследования, не подтверждающие эту связь (Crook, Eliot, 1980; Perris, Arrindell, Perris и соавт.; 1986, Kendler и соавт., 2002). Таким образом, необходимы дальнейшие эмпирические исследования этого фактора.
K.S. Kendler R.C. Kessler и соавт. (1995) обследовали женщин, имеющих сестру – близнеца с депрессивным расстройством. В контрольную группу вошли женщины, чьи сестры – близнецы были здоровы. Основная и контрольная группа сравнивалась по риску заболеть депрессивным расстройством. Наряду с выводом о влиянии генетических факторов (сестры депрессивных близнецов имели больший риск заболеть депрессией), они выявили, что женщины, которые пережили различные стрессовые события, в том числе и семейные, имели больший риск заболеть депрессией, независимо от генетической отягощенности. Однако стрессогенные жизненные события, выступающие одним из факторов-провокаторов тревожных расстройств, изучены меньше. Чаще всего в качестве важного стрессогенного фактора выступают ситуации вынужденной сепарации от родителей или лиц, их заменяющих.
Наличие сепарационной тревоги в детстве может быть одним из предикторов тревожного расстройства. F.M. Dattilio, J.A. Salas-Auvert и соавт. (2000) показали, что 10-35 % пациентов с тревожными расстройствами испытывали в детстве сепарационные переживания. R.M. Doctor (1982), проанализировав результаты обследования 404 пациентов с агорафобией, выявил, что 31 % из них пережили сепарацию или потерю значимого лица перед своим заболеванием. Эти результаты сопоставимы с ранее проведенным исследованием D.F. Klein (1964). Согласно его данным, около 50 % его испытуемых с агорафобией в самоотчётах также говорили о сильных переживаниях сепарационной тревоги в детстве. В DSM-IV наличие сепарационного тревожного расстройства в детстве считается предиктором возникновения панического расстройства во взрослом возрасте.
Таким образом, вслед за обобщением, сделанным R.S. Essler и соавт. можно говорить о том, что существует определенная связь между переживанием стрессовых событий и наступлением депрессивного расстройства, прочность этой связи варьируется, по данным разных авторов, в зависимости от применяемых методов изучения стрессогенных жизненных событий. Связь тревожных расстройств и стрессогенных жизненных событий меньше изучена. Достаточно надёжные данные имеются только в отношении панического расстройства, агорафобии.
Важно отметить, что семья влияет на то, как быстро и успешно человек справится с психологическими последствиями травматического опыта. Э.Г. Эйдемиллер и В. Юстицкис (2000) выделяют совокупность способов, которыми семья может оказывать негативное влияние на отношение человека к травмирующему событию:

Таким образом, семья может выступать не только в качестве прямого источника психической травмы, например, когда имеет место физическое насилие со стороны родителей, но и способствовать травматизации через дисфункции микродинамики и идеологии, например, высокий уровень критики в сочетании с запретом на открытое выражение чувств.
Психотравмирующие события в детстве, юности, а также во взрослом возрасте повышают риск возникновения соматоформного расстройства. W. Rief и W. Hiller (1998) приводят данные американского исследования женщин, перенесших сексуальное насилие до 14 лет. Эти женщины составляли группу риска по возникновению хронического болевого расстройства с локализацией боли внизу живота, функциональной диспаргии и функциональных сексуальных нарушений (аноргазмия). Отмечается также высокий риск развития панических атак (в 47 раз чаще, чем в популяции, в то время как депрессивные расстройства в 11 раз чаще, чем в популяции).
Таким образом, в аспекте макродинамики семейных систем больных расстройствами аффективного спектра получены данные об опыте сексуального и физического насилия, тяжелых болезней и смертей, разводов, ранней сепарации.

Семейная идеология (семейные установки, убеждения, нормы, ценности)
Как показывают исследования и опыт практической работы семейных психотерапевтов, одной из дисфункциональных семейных ценностей, повышающих риск развития эмоциональных расстройств у членов семьи, являются очень высокие стандарты жизни и деятельности или перфекционистские установки по отношению к себе и другим.
За последние десять лет значительно увеличилось количество исследований перфекционизма, как многомерного конструкта. Были предложены различные шкалы для измерения патологического перфекционизма (см. обзор Гаранян, 2006). Существует ряд исследований, выявляющих связь родительского перфекционизма, а также перфекционистских установок в семье и депрессивных расстройств. Уже упомянутые выше M.W. Enns, B.J. Cox, D.K. Lassen (2000), обследовав взрослых депрессивных больных, пришли к выводу, что социально предписываемый перфекционизм, убеждённость в недопустимости ошибок в жизни, а также повышенный нейротизм выступали факторами, опосредующими связь отцовского сверхконтроля и депрессивного расстройства у мужчин. У женщин уровень депрессии коррелировал с дефицитом заботы со стороны матери. Эта связь, в свою очередь, была опосредована высоким уровнем самокритики и самообвинений, социально предписанным перфекционизмом и убеждённости в недопустимости ошибок в жизни. R. Frost и соавт. (1993), а также P. Hewitt и G. Flett (1990) рассматривают социально предписанный перфекционизм как убеждение человека в том, что другие люди предъявляют к нему нереалистично высокие требования, которым очень трудно, а иногда и невозможно соответствовать. Однако только соответствие этим требованиям, по мнению человека, поможет ему завоевать одобрение и принятие окружающих.
В 1995 г. S. Blatt опубликовал фундаментальный обзор имеющихся исследований перфекционизма. В этом обзоре приводятся данные о влиянии родительского перфекционизма на развитие депрессивных расстройств у их потомков. R. Frost и соавт. (1993) разработали шкалу, тестирующую различные параметры перфекционизма. Они выяснили, что многие подшкалы этого диагностического инструмента, а особенно, озабоченность возможными ошибками, воспринимаемые высокие родительские стандарты и родительский критицизм, были связаны с различными психическими расстройствами, а особенно сильно – с депрессивным расстройством.
Высокий уровень родительского перфекционизма был выявлен при обследовании больных депрессивным расстройством с выраженным самокритицизмом (Blatt, Wein и соавт., 1979), а также у депрессивных с высоким уровнем перфекционизма (Hewitt, Flett, 1990).
На основании лонгитюдных исследований, S. Blatt (1995) делает вывод о том, что родительское отвержение и ценность беспрекословного послушания могут служить предиктором высокого уровня самокритицизма в подростковом возрасте и депрессивного расстройства в позднем подростковом или раннем юношеском возрасте. Высокий уровень самокритицизма в подростковом возрасте, в свою очередь, может служить предиктором низкого образовательного уровня, низкого социо-экономического статуса, высокого уровня дезадаптации, депрессии, неудовлетворённостью работой, семьёй, другими близкими отношениями во взрослом возрасте.
За рубежом и в нашей стране существуют исследования, подтвердившие связь ценности совершенства, достижений и успеха и депрессивных расстройств во взрослом возрасте (например, Hewitt, Flett, 1990; Ким, 1997; Воликова, 2006; Гаранян, Холмогорова, Юдеева, 2001; Гаранян; 2006, Холмогорова, 2006). S. Blatt (1995) приводит исследования о влиянии особенностей стиля родительского отношения к ребёнку и семейных ценностей на развитие невротического перфекционизма у потомков, и, следовательно, повышающих риск развития депрессивных расстройств. Высокий уровень перфекционизма у взрослого потомка связан с высоким уровнем критики и требований со стороны родителей. При этом такие родители оказывают своим детям существенно меньше поддержки, выражают меньше любви и заботы. R. Frost и его коллеги (1993) обнаружили, что уровень перфекционизма у взрослых дочерей значимо коррелирует с уровнем перфекционизма и строгости у матерей. Для отцов такая закономерность выявлена не была. Материнский перфекционизм был надёжно связан с выраженной психопатологической симптоматикой у дочерей. G. Parker (1993) подтвердил особую значимость материнского перфекционизма для развития перфекционистских ценностей у потомков обоего пола. Как предполагает S. Blatt (1995), родительский перфекционизм может быть одним из главных психологических механизмов межпоколенной передачи депрессии в семье. Однако остаётся неясным, что является отправной точкой – родители, которые устанавливают непомерно высокие стандарты и требования для своих детей или восприятие детьми своих родителей, как ориентированных на достижения и очень критичных. Поэтому актуальны исследования связи выраженности родительского перфекционизма и симптомов депрессии у детей и взрослых.
Такие исследования были проведены в лаборатории клинической психологии и психотерапии Московского НИИ психиатрии Росздрава. Исследования состояний эмоциональной дезадаптации у московских школьников показали, что симптомы детской депрессии прямо связаны с показателями родительского перфекционизма (Воликова, Холмогорова, Галкина, 2006). Исследование личностных черт родителей взрослых пациентов, страдающих депрессивными и тревожными расстройствами, показало, что уровень перфекционизма у них значимо выше, чем в группе родителей здоровых испытуемых (Воликова, 2006; Холмогорова, 2006).
Исследований, посвященных изучению влияния перфекционистских и других родительских установок при тревожных расстройствах, значительно меньше. Можно привести несколько исследований, где высокий уровень родительского перфекционизма был выявлен при обследовании больных обсессивно-компульсивным расстройством (Rasmussen, Tsuang, 1984), а также при исследовании родителей различных категорий больных тревожными расстройствами (Воликова, 2006; Холмогорова, 2006).
Таким образом, на уровне семейной идеологии исследователи отмечают перфекционистские установки, ценность успеха и достижений, высокую конкурентность.
Существует ряд исследований отечественных психологов, где предметом изучения выступали особенности взаимодействия родителей с детьми и была показана важная роль различных семейных факторов в эмоциональном благополучии детей. В этих исследованиях обследованная группа не была разбита по диагностическим категориям МКБ-10, речь шла о неврозах вообще, и семейные особенности изучались у всей группы в целом (Спиваковская, 1988; Эйдемиллер, Юстицкис, 2000 и др.).

Комплексное сравнительное исследование семейных систем больных расстройствами аффективного спектра
В лаборатории клинической психологии и психотерапии Московского НИИ психиатрии впервые было проведено комплексное исследование родительской семьи больных расстройствами аффективного спектра на основе четырех-аспектной модели семейной системы (Воликова, 2006; Холмогорова, 2006). Были обследованы три группы больных, сформированные в соответствии с критериями МКБ-10: больные депрессивными (97 человек), тревожными (90 человек) и соматоформными расстройствами (52 человека). Кроме того, были обследованы родители больных тревожными и депрессивными расстройствами (55 человек). В качестве контрольных групп выступили группа здоровых испытуемых и группа родителей здоровых испытуемых, не отличающиеся по своим социодемографическим характеристикам от обследованных клинических групп. С помощью комплекса методик, включающего опросники, структурированные интервью и экспертные оценки, были выявлены нарушения различных аспектов семейной системы:
1) структуры – для всех трёх групп характерны дисфункции родительской подсистемы и периферическая позиция отца; для депрессивных – разобщенность, для тревожных – симбиотические отношения с матерью, для соматоформных – симбиотические отношения и коалиции;
2) микродинамики – для всех групп характерен высокий уровень конфликтов, родительской критики и других форм индуцирования негативных эмоций; для депрессивных – преобладание критики над похвалой со стороны обоих родителей и коммуникативные парадоксы со стороны матери, для тревожных – меньше критики и больше поддержки со стороны матери; для семей больных с соматоформными расстройствами – элиминирование эмоций;
3) макродинамики – для всех групп характерно накопление стрессогенных событий в семейной истории в виде тяжёлых лишений в жизни родителей, алкоголизации и тяжёлых заболеваний близких родственников, присутствия при их болезни или смерти, жестокого обращения и драк; у больных соматоформными расстройствами – к повышенной частоте этих событий добавляются ранние смерти родственников.
4) идеологии – для всех групп характерна семейная ценность внешнего благополучия и враждебная картина мира, для депрессивных и тревожных – культ достижений и перфекционистские стандарты. Наиболее выраженные семейные дисфункции отмечаются у пациентов с депрессивными расстройствами.
На основании проведенного обзора литературы можно сделать вывод о важном вкладе семейных факторов в возникновение и течении психических расстройств. Концентрация на индивидуальных методах работы и игнорирование семейного окружения во многих случаях может стать серьёзным препятствием для оказания эффективной помощи пациентам, страдающим различными психическими расстройствами. Важно также учитывать роль семейных факторов при разработке психопрофилактических программ, особенно ориентированных на детей и молодежь.

Литература
1. Абабков В.А., Перре М. Адаптация к стрессу. Основы теории, диагностики, терапии. СПб.: Речь, 2004; 166.
2. Бобров А.Е., Белянчикова М.А. Распространенность и структура психических расстройств в семьях женщин, страдающих пороками сердца (люнгитюдное исследование) // Журнал невропатологии и психиатрии. 1999; 99: 52-55.
3. Воликова С.В. Системно-психологические характеристики родительских семей пациентов с депрессивными и тревожными расстройствами. Автореф. дисс. … канд. псих. наук. М.: 2006.
4. Воликова С.В., Холмогорова А.Б. Семейные источники негативной когнитивной схемы при эмоциоанльных расстройствах // МПЖ 2001; 4: 49.
5. Воликова С.В., Холмогорова А.Б. Галкина А.М. Родительский перфекционизм – фактор развития эмоциональных нарушений у детей, обучающихся по усложненным программам // Вопросы психологии. 2006; 5: 23-31.
6. Габбард Г. Нейропсихологические аспекты психотерапии // Обзор современной психиатрии. 2001; 2: 10: 8-14.
7. Гаранян Н.Г. Перфекционизм и психические расстройства (обзор зарубежных эмпирических исследования) // Терапия психических расстройств. М.: Академия, 2006; 1: 31-41.
8. Гаранян Н.Г., Холмогорова А.Б., Юдеева Т.Ю. Перфекционизм, депрессия и тревога // Московский психотерапевтический журнал. 2001; 4: 18-48.
9. Ким Л.В. Кросс-культуральное исследование депрессии среди подростков – этнических корейцев – жителей Узбекистана и Республики Корея. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М.: МНИИ психиатрии МЗ РФ, 1997.
10. Перре М., Бауман У. Клиническая психология. 2-е межд. изд. СПб.: Питер, 2002; 1312.
11. Самоукина Н.В. Симбиотические аспекты отношений между матерью и ребенком // Вопросы психологии. 2000; 3: 67-81.
12. Спиваковская А.С. Профилактика детских неврозов. М.: МГУ, 1988; 200.
13. Финзен А. Психоз и стигма. Преодоление стигмы – отношение к предубеждениям и обвинениям. Алетейа, М.: 2001.
14. Холмогорова А.Б. Биопсихосоциальная модель как методологическая основа изучения психических расстройств // Клиническая и социальная психиатрия. 2002; 2 (в печати).
15. Холмогорова А.Б., Воликова С.В. Эмоциональные коммуникации в семьях больных соматоформными расстройствами // Социальная и клиническая психиатрия. 2000; 4: 5-9.
16. Холмогорова А.Б. Теоретические и эмпирические основания интегративной психотерапии расстройств аффективного спектра. Автореф. док. дис.., М.: 2006.
17. Эйдемиллер Э.Г., Юстицкис В. Психология и психотерапия семьи. СПб.: Питер, 2000; 656.
18. Apley J. The Child With Abdominal Pains, Blackwell, Oxford, 1975.
19. Arrindel W.A., Emmelkamp P.M.G., Monsma A., Brilman E. The role of perceived parental reacting practicesin the aetiology of phobic disorders: A controlled study // British Journal of Psychiatry, 1983; 143: 183-187.
20. Bifulco A., Brown G.W., Adler Z. Early sexual abuse and clinical depression in adult life // British Journal of Psychiatry. 1991; 159: 115-122.
21. Blatt S.J. The destructiveness of perfectionism // American Psychologist. 1995; 50: 1003-1020.
22. Blatt S., Wein S. Parental representation and depression in normal young adults // J-l Abnorm. Psychol. 1979; 88: 4: 388-397.
23. Block A., Kremer E. & Gailor M. Behavioral treatment of chronic pain: the spouse as a discriminative cue for pain behavior. // Pain, 1980; 9: 243-252.
24. Blumer D. & Heilbronn M. The pain prone disider: a clinical and psychological profile // Psychosomatics, 1981; 22: 395-402.
25. Brown G.W., Birley J.L. & Wing J.K. Influence of Family Life on the Course of Schizophrenic Disorders. // Brit J of Psychiatry – L., 1972; 121: 562: 241-258.
26. Brown G.W., Monsk E.M., Carstairs J.M. Influence of Family Life on the Course of the Schizophrenic Illness // Brit J of Preventive Social Medicine, L., 1962; 16: 1: 55-68.
27. Brown G.W., Harris T.O., Eales M.J. Atiology of anxiety and depressive disorders in an inner-city population. Comorbidity and adversity // Psychological Med. 1993; 23: 155-165.
28. Brown G.W., Morgan P. Clinical and psychosocial origins of chronic depressive episodes // British Journal of Psychiatry. 1994; 165: 447-456.
29. Brown G.W., Harris T.O., Bifulco A. Long-term effects of early loss of parent. Depression in young people: developmental and clinical perspectives. New York: The Guilford Press, 1986.
30. Brush M.A. Assesing familial and developmental antecedentce of social phobia: Issues and findings // Clinical psychology review, 1989; 9: 37-47.
31. Crook T., Eliot J. Parental death during childhood and adult depression // Psychological Bulletin. 1980; 87: 252-259.
32. Dattilio F.M., Salas-Auvert J.A. Panic disorder: assessment and treatment through a wide-angle lens. Phoenix: Zeig, Tucker & Co. Inc. 2000; 313.
33. Declan Sh. Dyads and triads of abuse, bereavement and separation: a survey in children attending a child and family center // Irish Journal Psychol Med – 1998; 15: 4: 131-134.
34. Doctor R.M. Major results of a large-scale pre-treatment survey of agoraphobics. Phobia: a comprehensive survey of modern treatments. / R.L. Dupont, ed. N.Y.: Brunner/Mazel, 1982.
35. Duggan C., Sham P. et al. Family history as a predictor of poor long – term outcome in depression // British Journal of Psychiatry. 2000; 157: 185-191.
36. Engel G.L. «Psychogenic» pain and the pain-prone patient. // Amer J Med. 1959; 26: 899-918.
37. Enns M.W., Cox B.J., Lassen D.K. Perceptions of parental bonding and symptom severity in adults with depression: mediation by personality dimensions // Canadian Journal of Psychiatry. 2000; 45: 263-268.
38. Easburg M.G., Jonson W.B. Shyness and perceptions of parental behavior // Psychological Reports. 1990; 66: 915-921.
39. Frost R., Heinberg R., Holt C., Mattia J., Neubauer A. A comparison of two measures of perfectionism // Pers Individ. Differences. 1993; 14: 119-126.
40. Gonda T.A. The relation between complaints pain and family size // J Neurol Neurosurg Psychiat. 1962; 25: 277-281.
41. Gotlib J.H., Mount J. et al. Depression and perception of early parenting: a longitudial investigation // British Journal of Psychiatry. 1988; 152: 24-27.
42. Graig K.D. Social modeling determinants of pain processes // Pain, 1975; 1: 375-378.
43. Gross R., Doerr H., Caldirola G. & Ripley H. Boderline syndrom and incest in chronic pelvic pain patients // Int J Psychiatr Med 1980-81; 10: 79-96.
44. Heim C., Owens M. Role of early adverse life events in the pathogenesis of depression // WPA Bulletin on Depression. 2001; 5: 22: 3-7.
45. Hewitt P., Flett G. Perfectionism and depression: a multidimensional study // J Soc Behavior Pers. 1990; 5: 5: 423-438.
46. Hill L. & Blendis L. Phyhical and psychological evolution of ‘non-organic’ abdominal pain // Gut. 1967; 8: 221-229.
47. Hill J., Pickles A. et al. Child sexual abuse, poor parental care and adult depression: evidence for different mechanisms // British Journal of Psychiatry. 2001; 179: 104-109.
48. Hogarty G.E., Anderson C.M., Reis D.J., Kornblith S.J., Greenwald D.P et al. Family Psychoeducation, Social skills Training and Maintenance chemotherapy in the aftercare treatment of schizophrenia. One year effects of a controlled study on relapse and Expressed Emotion // Archives of General Psychiatry, 1986; 43: 633-642.
49. Hudgens A. Family oriented treatment of chronic pain // J Marit Fam Ther 1979; October: 58-67.
50. Hughes M. & Zimin R. Children with psychogenic abdominal pain and their families. // Clin Pediat. 1978; 17: 569-573.
51. Hughes M. Recurrent abdominal pain and childhood depression: clinical observation of 25 23 children and their families // Amer Journal Orthopsychiat. 1984; 54: 146-155.
52. Kagan J., Reznick J.S., Gibbons J. Inhibited and uninhibited type of children // Child Dev. 1989; 60: 838-845.
53. Kendler K.S., Kessler R.C. et al. Stressful life events, genetic liability and onset of an episode of major depression // American Journal of Psychiatry. 1995; 152: 833-842.
54. Kendler K.S., Kuhn J., Prescott C.A. The interrelationship of neuroticism, sex, and stressful life events in the prediction of episodes of major depression // Am J Psychiatry. 2004; 161: 631 – 636.
55. Kendler S., Gardner C., Prescott C. Toward a comprehensive developmental model for major depression in woman // Am J-l Psychiatry. 2002: 159: 7: 1133-1145.
56. Kessler R.S., Frank R.G. The impact of psychiatric disorders on work loss day // Psychol.Med. 1997; 27: 861-863.
57. Klein D.F. Delination of two drug-responsive anxiety-syndroms // Psychofarmacologia. 1964; 5: 397-402.
58. Kortlander E., Kendall P.C., Panichelli-Mindel S.M. Maternal expectations and attribution about coping in anxious children // Journal of Anxiety Disorders. 1997; 11: 297-315.
59. Kreitman N., Sainsbury P., Pearce K. & Costain W. Hypochondriasis and depression in out-patients at a general hospital // Brit J Psychiat. 1965; 3: 607-615.
60. Leff J. Review Article. Controversial Issues and Growing Points in Research on relatives expressed emotion. // The International J of Social Psychiatry. 1989; 35: 2: 133-145.
61. Leff J., Kuipers L., Berkowitz R., Sturgion D. A controlled trail of social intervention in the families of schizophrenic Patients: two year follow up // British J of Psychiatry – L. 1985; 146: 594-600.
62. Lewinsohn P.M., Rosenbaum M. Recall of parental behavior by acute depressives, remitted depressives and non-depressives // Journal Pers Soc Psychology 1987; 52: 137-152.
63. Liebman R., Honig P. & Berger M. An integrated treatment program for pain // Fam Proc. 1976; 15: 397-405.
64. Merskey H. & Boud D. Emotional adjustment and chronic pain // Pain. 1978; 5: 173-178.
65. Mohamed S.N., Weisz G.M. & Waring E.M. The relationship of chronic pain to depression, marital adjustment, and family dynamics // Pain. 1978; 5: 285-295.
66. Neale M.C., Walters E. et al. Depression and parental bonding: cause, consequence or genetic covariance? // Genetic Epidemiology. 1994; 11: 503-522.
67. Parker G. Reported parental characteristics of agorophobics and social phobiсs // British journal of psychiatry. 1979; 135: 555- 560.
68. Parker G. Parental reports of depressives: an investigation of several explanation // Journal of Affective Disorder. 1981; 3: 131-140.
69. Parker G. Parental style and parental loss. – In Handbook of Social Psychiatry. / Ed. A.S. Henderson and G.D. Burrous. Amsterdam: Elsevier, 1988.
70. Parker G. Parental rearing style: examining for links with personality vulnerability factors for depression // Soc Psychiatry – Psychiatry Epidemiology. 1993; 28: 97-100.
71. Parker G., Hadzi-Pavlovic D. Parental representation of melancholic and non-melancholic depressives: examining for specificity to depressive type and for evidence of additive effects // Psychological Medicine. 1992; 22: 657-665.
72. Plantes M.M., Prusoff B.A., Brennan J., Parker G. Parental representations of depressed outpatients from an USA sample // Journal of Affective Disorder. 1988; 15: 149-155.
73. Payne B., Norfleet M. Chronic Pain and the Family: a Review. // Pain. 1986; 26: 1-22.
74. Perris C., Arrindell W.A., Perris H. et al. Perceived depriving parental rearing and depression // British Journal of Psychiatry. 1986; 148: 170-175.
75. Pike A., Plomin R. Importance of nonshared enviromental factors for childhood and adolescent psychopatology // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996; 35: 560-570.
76. Plomin R., Daniels D. Cenetics and shyness. In W.H.Jones, J.M.Check, S.R.Briggs (Eds.) Shyness: Perspectives on research and treatment. New York, Plenum Press, 1985; 63-80.
77. Rapee R.M. Potential role of childrearing practices in the development of anxiety and depression // Clinical Psychological Review. 1997; 17: 47-67.
78. Reiss D., Hetherington E.M., Plomin R. et al. Genetic questions for environmental studies: differential parenting and psychopathology in adolescence // Arch. Gen. Psychiat. 1995; 52: 925-936.
79. Rief W., Hiller W. Somatisierungsstoerung und Hypochodrie. – Goettingen- Bern-Toronto-Seattle: Hogrefe, Verlag fuer Psychologie, 1998.
80. Rueter M.A., Scamarella L., Wallace L.E., Conger R.D. First onset of depressive or anxiety disorders predicted by the longitudinal history of internalizing symptoms and parent-adolescent disagreements // Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 726-732.
81. Roy R. Pain-prone patient: a revisit. // Psychoter.Psychosom. 1982; 37: 202-213.
82. Schaffer D., Donlon P. & Bittle R. Chronic pain and depression: a clinical and family history survey // Amer J Psychiat. 1980; 137: 118-120.
83. Scott J., Barher W.A., Eccleston D. The new castle chronic depression study. Patient characteristics and factors associated with chronicity // British Journal of Psychiatry. 1998; 152: 28-33.
84. Swanson D. Chronic pain as a third pathologic emotion // Amer J Psychiat 1984; 141.
85. Stein M.B. et al. Enhanced dexamethason supressio of plasma cortisol in an adult women traumatized by childhood sexual abuse // Biological Psychiatry. 1997; 42; 680-686.
86. Tarrier N. Electrodermale Aktivitat expressed Emotion und Verlauf in der Schizophrenie. // Schizophrenie als systematische Storung – Bern. 1986; 106-116.
87. Tarrier N., Vaughn C., Lader M.H., Leff J.P. Bodily Reaction to People and Events in Schizophrenics // Arch General Psychiatry. 1979; 36: 3: 311-315.
88. Turkat I. & Rock D. Parental influences of illness behavior development in chronic pain and healthy individuals // Pain. 1984; Suppl 2: S15.
89. Vaughn C., Leff J.P. The Influence of Family and Social Factors on the Course of the Psychiatric Illness // Brit J of Psychiatry – L. 1976; 129: 2: 125-137.
90. Violon A. The onset of facial pain // Psychoter Psychosom. 1980; 34: 11-16.
91. Waring E. Marriages of patients with psychosomatic illness. // Gen. Hosp. Psychiat., 1983, N 5, 49-53. Swanson D. Chronic pain as a third Pathologic emotion // Amer J Psychat 1984; 141: 210-214.
92. Warren S.L. et al. Behavioral genetic analyses of self reported anxiety at 7 years of age // Journal American Academia Child Adolescence Psychiatry. 1999; 39: 1403-1408.
93. Wittchen H.U., Essau C.A. Epidemiology of panic disorder: progress and unresolved issues // J Psychiatr Res. 1993; 27: Suppl: 47-68.

С.И. Гаврилова, Н.Д. Селезнева, И.В. Колыхалов, Я.Б. Калын

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН, Москва

Эффективность и безопасность глутаматергической терапии при болезни Альцгеймера на стадии мягкой деменции изучалась в открытом клиническом исследовании. 38 пациентов (16 мужчин и 22 женщин) в возрасте от 51 до 86 лет с исходной оценкой когнитивных функций по шкале MMSE от 18 до 24 баллов получали курсовую терапию препаратом акатинол мемантин в суточной дозе 20 мг на протяжении 6 месяцев. Терапевтический эффект оценивался по шкалам CGI, MMSE, ADAS-cog, IADL и BEHAVE-AD. К окончанию курса лечения клиническое состояние 76,3 % пациентов улучшилось, причём у 47,3 % больных было достигнуто умеренное и значительное улучшение. Установлено статистически достоверное улучшение показателей когнитивного функционирования (ориентировка в месте и времени, внимание, воспроизведение после интерференции, произвольная и повторная речь, пространственно-конструктивная деятельность) и повседневной активности. Показано, кроме того, значительное уменьшение выраженности поведенческих нарушений (бесцельная активность), аффективных расстройств (депрессия, страх, тревога) и изменений суточного ритма сна – бодрствования. Доказана безопасность длительной курсовой терапии акатинолом мемантином в дозе 20 мг/сут и обоснованность его назначения при болезни Альцгеймера на этапе мягкой деменции.

В последнее десятилетие были получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа (ДАТ) не только холинергической, но также и других нейротрансмиттерных систем, и в первую очередь – глутаматергической.
В эти годы была успешно разработана концепция глутаматопосредованной эксайтотоксичности и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа. Исследованию механизмов эксайтотоксичности и её роли в развитии различных нейродегенеративных заболеваний посвящено множество исследований (A. Double, 1999). Установлены, в частности, последовательные стадии развития как острой («классической»), так и «медленной» эксайтотоксичности (от англ. excitotoxicity – токсичность, развивающаяся при возбуждении) (S.M. Rothman, L.W. Olney, 1987). Предполагается, что феномен эксайтотоксичности участвует в патогенезе острых и хронических нейродегенеративных расстройств (D.W. Chui, 1995). В частности, процесс «острой» эксайтотоксической нейродегенерации имеет место при церебральной ишемии, инсульте, острой черепно-мозговой травме.
Нейродегенерация, происходящая по механизму так называемой медленной («метаболической») эксайтотоксичности, развивается при нормальном содержании кальция, но в условиях снижения энергетического состояния клетки, а роль пускового фактора в этом случае играет нарушение АТФ производящей функции митохондрий. Следствием этого процесса является снижение активности АТФ-зависимых ферментов, и в частности, Na+/K+-АТФаз, которые выполняют функцию поддерживания мембранного потенциала клетки. Нарушение этой функции даже при нормальной концентрации и активности возбуждающих аминокислот влечёт за собой медленную деполяризацию клетки, что приводит к снятию магниевого блока у NMDA-рецепторов. Вслед за этим ионы кальция массированно проникают в нейроны, чем запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Предположительно именно по такому механизму происходит гибель нейронов при болезни Альцгеймера (БА) и других медленно развивающихся нейродегенеративных процессах (S.M. Rothman, 1987).
В последние годы получены дополнительные доказательства участия эксайтотоксичности в процессе нейронального повреждения. Хорошо известна гипотеза о ключевой роли в патогенезе БА нарушения амилоидогенеза, приводящего к продукции патологической формы амилоидного белка и его отложению в виде агрегированных скоплений амилоида β42. Нейротоксические свойства агрегатов амилоида β42 реализуются через различные механизмы и, в частности, через усиление эксайтотоксических свойств возбуждающих аминокислот – глутамата и аспартата; через нарушение гомеостаза ионов кальция; через усиление процессов перекисного окисления липидов; через индукцию апоптоза и энергетическое истощение клеток. Все эти процессы взаимосвязаны, но, по крайней мере, в первых двух (эксайтотоксичность и нарушение гомеостаза кальций) непосредственное участие принимает глутаматергическая система, а два других реализуются с участием последней (С.И. Гаврилова, 2003).
Доказательствами вовлечения глутаматергической системы в этиопатогенез БА служат следующие факты: именно глутамат является наиболее широко распространенным быстрым нейротрансмиттером в церебральных структурах, обеспечивающих механизмы памяти и обучения в коре больших полушарий мозга и гиппокампе. Вместе с тем, при определенных условиях (о которых уже упоминалось) глутамат может проявлять эксайтотоксические свойства и непосредственно участвовать в остром или медленном (хроническом) процессе нейродегенерации. Полученные в экспериментальных условиях данные подтверждают участие глутаматопосредованной эксайтотоксичности в нейрональной дегенерации альцгеймеровского типа: экспериментальное введение эксайтотоксинов (NMDA или хинолиновой кислоты) приводит к нейрохимическим изменениям и некоторым клиническим симптомам, характерным для БА.
Кроме того, доказано существенное снижение при БА численности глутаматных рецепторов в области гиппокампа – ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, причём уровень такого снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции (J.T. Greenamyre и соавт., 1987).
Представленные выше данные позволяют считать глутамат, и в особенности NMDA-рецепторы, важными факторами, участвующими в патогенезе БА, в связи с чем поиск высокоэффективных средств для лечения и предупреждения БА на основе лигандов глутаматергической системы стал в настоящее время одним из ведущих направлений в разработке её фармакотерапии.
Более чем десятилетние интенсивные исследования были посвящены поиску антагонистов NMDA-рецепторов с целью создания методов потенциального нейропротективного лечения как острых, например, инсульта, так и хронических нейродегенеративных заболеваний. Однако только отдельные из предлагавшихся медикаментозных агентов дошли до поздних стадий клинических испытаний из-за наличия у них тяжелых побочных эффектов. Вместе с тем было обнаружено, что ряд препаратов, уже несколько лет используемых в клинической практике, например мемантин, амантадин, декстрометофран и др. обладают NMDA-блокирующим свойствами, которые по всей вероятности и определяют их терапевтическую эффективность при лечении деменции.
Мемантин – активное вещество препарата акатинол мемантин (синоним Axura) является неконкурентным низкоаффинным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать NMDA-рецепторы в процессе нейрональной передачи сигнала (например, при обучении) и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию NMDA-рецепторов. Это свойство определяется быстрым вольтаж-зависимым взаимодействием мемантина с ионными каналами NMDA-рецепторов. В физиологических условиях мемантин оказывает такое же действие как магний – природный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин блокирует каналы NMDA-рецепторов в состоянии покоя, а при физиологическом возбуждении (после поступления сигнала) мемантин, как и магний, освобождает канал, делая доступной синаптическую передачу. Однако в отличие от магния, освобождающего канал при любом возбуждении, мемантин не оставляет канал при хронической патологической (с низким вольтажом) активации NMDA-рецепторов, имеющей место при развитии нейродегенеративного процесса. И лишь возбуждение достаточно высокой мощности, возникающее при прохождении физиологического сигнала, заставляет мемантин покинуть ионный канал, а после прохождения сигнала снова его блокировать. Таким образом, мемантин представляется улучшенным вариантом магния – физиологического антагониста NMDA-рецепторов.
Особую значимость для последующего клинического применения мемантина представляли данные некоторых доклинических исследований на моделях нейродегенерации таких структур, как холинергическое базальное ядро Мейнерта (NBM). Как известно, эти структуры весьма важны для обучения и в наибольшей мере поражаются при БА. (G.L. Wenk и соавт., 1994, 1995) изучали характер повреждений холинергических нейронов в аналогичной NBM структуре мозга крыс при прямом введении в эту область NMDA. Такая обработка вызывала значительное снижение уровней ацетилхолинсинтезирующего фермента холинацетилтрансферазы в ассоциативных кортикальных областях. Внутрибрюшинное введение мемантина до микроинъекции NMDA сопровождалось явно выраженной защитой холинергических нейронов (даже при низких дозах мемантина, соотносящихся с терапевтическими (G.L. Wenk и соавт., 1995). Протективный эффект мемантина также был выражен в таких функциональных тестах как пространственное обучение в «Т»-лабиринте, где предварительная обработка мемантином полностью противодействовала дефицитам обучения, индуцированным микроинъекцией NMDA (G.L. Wenk и соавт., 1994).
Большое число исследований in vitro также свидетельствует, что глутаматные рецепторы и, в частности NMDA-рецепторы, вносят вклад в нейрональную токсичность, вызываемую β-амилоидным пептидом, что является отличительным признаком БА. В 1998 г. J.J. Miguel-Hidalgo и соавт. обнаружили, что мемантин (15 мг/кг в день), инфузируемый подкожно, снимал патологические изменения в гиппокампе, вызываемые прямым введением β-амилоида. Эффект заключался в уменьшении степени повреждения и числа пикнотических фрагментированных ядер в гиппокампе, что указывает на уменьшение апоптотической гибели клеток.
Следовательно, в ряде доклинических исследований было убедительно показано, что мемантин способен обеспечивать нейропротекцию в терапевтически релевантных дозах, т. е. в тех дозах, при которых не возникают побочные эффекты. Таким образом, стало очевидно, что мемантин отвечает двум основным требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам для лечения деменции: во-первых, он улучшает когнитивные функции и, во-вторых, может замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса.
В клинических исследованиях, проведенных в годы разработки препарата на группах пациентов с мягкой (начальной) и умеренной деменцией, положительный терапевтический эффект был установлен у 70-75 % пациентов.
В частности K. Ditzler (1991), исследовавший влияние мемантина на познавательные функции обитателей дома престарелых (66 чел.), которые страдали преимущественно сосудистой деменцией от мягкой до средней степени тяжести, обнаружил статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо уже через 2 недели от начала применения препарата (в дозе 20-30 мг/сут), а к окончанию терапевтического курса, продолжавшегося 6 недель, указанные различия оказались еще более выраженными.
Эти результаты были подтверждены также в двойном слепом исследовании M. Pantev, R. Ritter, R. Gortelmeyer (1993). После 4-недельного курса терапии пациенты с мягкой-умеренной деменцией обнаружили статистически значимое улучшение (по сравнению с плацебо) как познавательных способностей, так и возможностей самообслуживания.
В двойном слепом рандомизированном исследовании R. Gortelmeyer и H. Erbler (1992) установили полное совпадение оценок, сделанных психиатром и психологом, об эффективности терапии мемантином у больных с легкой – умеренной тяжестью деменции, получавших в течение 6 недельного курса по 20 мг/сут мемантина.
Специальное исследование клинической эффективности и безопасности применения акатинола мемантина при лечении пациентов с БА было проведено в России (С.И. Гаврилова и др., 1995). Исследование выполнялось на большой группе пациентов с БА (71 чел.) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. Продолжительность терапии составила 2 мес., терапевтическая доза препарата – 20 мг/сут. Общее клиническое улучшение (по шкале CGI) разной степени выраженности наблюдалось в 88,7 % случаев. Статистически достоверное улучшение было выявлено по большинству оценивавшихся когнитивных параметров. Особенно важно, что достоверный позитивный терапевтический эффект был установлен также по показателям шкалы GBS (C.G. Gottfries, G. Brane, B. Gullberg, G. Steen, 1982), которая позволяет оценить различные структурные составляющие синдрома деменции, и в частности, нарушения двигательных функций. По окончанию 2-месячного курса терапии у больных уменьшались расстройства исполнительных функций, связанных с соблюдением гигиенических процедур, повышалась целенаправленная двигательная активность, уменьшалась аспонтанность. Достоверный терапевтический эффект был установлен, кроме того, по отношению к расстройствам эмоциональных функций: заметно уменьшались эмоциональное обеднение, недостаточность мотиваций, эмоциональная лабильность и др. Позитивный эффект терапии был выявлен также в отношении психопатологических расстройств, которые часто сопровождают синдром деменции при БА, таких как спутанность, страх/паника, тревожность, раздражительность и беспокойство. Как и ожидалось, показатели интеллектуального функционирования в большей мере улучшались у пациентов с мягкой деменцией по сравнению с больными с умеренной тяжестью деменции. В то же время уменьшение нарушений эмоциональных и двигательных функций оказалось наиболее отчетливым у пациентов с более продвинутой (умеренной) деменцией.
Изучение долговременных эффектов мемантина при лечении синдрома деменции было впервые проведено R. Gortelmeyer и соавт. (1993). Открытое клиническое исследование, продолжавшееся 12,5 мес., проводилось вслед за 6-недельной фазой двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Долговременное наблюдение за 230 больными с мягкой – умеренной тяжестью деменции показало, что познавательные способности пациентов, получавших во время двойной слепой фазы плацебо, после начала лечения мемантином улучшались до уровня пациентов, получавших мемантин с самого начала исследования. В обеих группах при длительном применении мемантина удалось достичь стабилизации познавательных способностей в течение всего периода лечения, т. е. более года.
Результаты анализа безопасности акатинола мемантина (ISS, 2000) подтвердили, что мемантин не изменяет клинико-химические лабораторные параметры. В течение 16 лет применения препарата в клинической практике спонтанно сообщено лишь о 33 случаях нежелательных явлений, которые могли иметь возможную или вероятную взаимосвязь с применением мемантина. К ним относятся: моторное беспокойство, нарушение сна, головокружение, тяжесть в голове, тошнота. В отдельных случаях отмечалось снижение порога судорожной активности. По мнению исследователей, эти симптомы, как правило, были преходящими, и в большинстве случаев их можно избежать с помощью более медленного наращивания дозировок.
Особый интерес представляют результаты клинических исследований, проведенных с целью изучения клинической эффективности акатинола мемантина у больных с умеренно-тяжёлой и тяжёлой деменцией (B. Winblad, N. Poritis, 1999; E. Ruther et al., 2000; С.И. Гаврилова и др., 2003; С.И. Гаврилова и др., 2005). Результаты последнего сравнительного клинического исследования в значительной мере совпадают с данными B. Winblad и соавт. (1999) и E. Ruether и соавт. (2000) и свидетельствуют о сохранении на протяжении полугодовой терапии когнитивного функционирования пациентов с тяжёлой деменцией на уровне, предшествующем началу лечения, а также о поддержании возможностей физического самообслуживания и об уменьшении выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции.
В связи с улучшением ранней диагностики БА в настоящее время происходит увеличение обращаемости за лечебной помощью пациентов, находящихся на начальном этапе развития болезни, что диктует необходимость выбора наиболее адекватного терапевтического подхода для этого контингента больных.
Цель настоящей работы состояла в изучении эффективности и безопасности терапии акатинолом мемантином у пациентов БА на стадии мягкой деменции.

Больные и методы исследования
Пациенты, включавшиеся в исследование, должны были соответствовать международным критериям диагностики БА – МКБ-10 (WHO, 1992) и NINCDS/ADRDA* (G. McKhann, D. Drachman, M. Folstein и соавт., 1984). Все пациенты должны были, кроме того, соответствовать критериям мягкой деменции по шкале CDR (Clinical Dementia Rating) (J.C. Morris, 1993) с оценкой исходного состояния когнитивных функций по шкале MMSE в диапазоне от 18 до 24 баллов. Обязательным условием включения больных в исследование было проведение КТ- или МРТ-исследования головного мозга и проведение необходимых клинических и лабораторных исследований для исключения иных возможных причин деменции. Критериями исключения были: наличие психотической симптоматики, депрессии (оценка по шкале Гамильтона более 18 баллов), а также тяжёлого или нестабильного соматического заболевания.
Продолжительность курсовой терапии составила 6 мес. Начальная доза равнялась 5 мг 1 раз в день. Каждые 5 дней дозу повышали на 5 мг до терапевтической – 20 мг/сут., распределявшейся на 2 приема – по 10 мг утром и днем.
Оценка терапевтических эффектов осуществлялась 3 раза в течение курса терапии (на 0 день, спустя 3 мес. и 6 мес. терапии) по следующим шкалам:

Когорта больных, получавших акатинол мемантин, состояла из 38 пациентов (16 мужчин, 22 женщины) с пресенильным (14 чел.) и сенильным (24 чел.) типами БА. Возраст больных колебался в пределах от 51 до 86 лет. Средняя групповая оценка по шкале MMSE к началу терапии составляла 21,1 ± 2,0 балла (табл. 1).
Характеристика группы больных, включенных в исследование, по основным клинико-демографическим параметрам представлена в таблице 1. В терапевтической группе преобладали больные в возрасте к началу терапии 65 лет и старше, только 6 пациентов были моложе 65 лет. Средний возраст пациентов в исследованной группе составлял 71,6 ± 8,2 года. Средний возраст к моменту появления наиболее ранних симптомов БА равнялся 67,3 ± 7,7 года (от 47 до 80 лет), а средний возраст к началу мягкой деменции – 69,3 ± 7,8 года (от 50 лет до 81 года). Лиц с высшим образованием в исследуемой группе оказалось существенно больше, чем со средним и начальным (соответственно 25, 12 и 2 чел.) Сопутствующая нерезко выраженная церебрально-сосудистая патология выявлена в 10 случаях (26,3 %). Артериальная гипертензия обнаружена у 25 больных (65,8 %). Кардиальная патология, проявлявшаяся, главным образом, атеросклеротическим кардиосклерозом, нарушением проводимости (атрио-вентрикулярной и внутрижелудочковой) и ритма (по типу единичных желудочковых или предсердных экстрасистол) установлена у 18 пациентов (47,6 %).

Результаты

Оценка эффективности терапии по шкале общего клинического впечатления (CGI)
Улучшение общего клинического состояния разной степени выраженности отмечено уже к окончанию 3 мес. терапии в 76,3 % случаев. Улучшение характеризовалось как умеренное в 34,2 % и как минимальное – в 42,1 % случаев (рис. 1).
К окончанию 6-месячного курса лечения частота улучшения различной степени выраженности сохранилась на уровне, достигнутом к окончанию 3 мес. терапии – 76,3 %. Однако возросла частота умеренного улучшения (до 36,8 %), а в 10,5 % случаев было достигнуто выраженное улучшение.
Минимальное ухудшение через 3 месяца лечения имело место в 1 случае, (2,6 %) и через 6 месяцев лечения отмечено ухудшение минимальной (в 1 случае – 2,6 %) и умеренной степени (в 2-х случаях – 5,3 %) у пациентов.

Терапевтическая динамика когнитивного функционирования (по шкале MMSE)
Динамика среднего группового суммарного показателя по шкале MMSE свидетельствовала об улучшении когнитивных функций на протяжении всего курса терапии. Статистически достоверным по сравнению с оценкой до начала лечения оказалось улучшение среднего суммарного показателя как к окончанию 3 месяцев терапии, так и к моменту ее завершения (рис. 2), причём наиболее интенсивный рост показателей по этой шкале отмечался на протяжении первых 3 месяцев лечения.
К окончанию 3 месяцев терапии статистически достоверно улучшились такие показатели, как ориентировка во времени, ориентировка в месте, внимание и счёт (в тесте с последовательным вычитанием от 100 по 7), опосредованное воспроизведение заученных слов после интерференции и повторная речь (табл. 2). К окончанию курса лечения степень улучшения большинства указанных показателей продолжала нарастать, хотя и не столь значительно, как на протяжении первой половины терапевтического курса.

Оценка терапевтической динамики нарушений когнитивных функций (по шкале ADAS-cog)
Анализ эффективности терапии по шкале ADAS-cog подтвердил результаты, полученные при оценке когнитивного функционирования по шкале MMSE. Суммарный групповой показатель шкалы ADAS-cog, указывающий на выраженность нарушения когнитивных функций, улучшался на протяжении всего периода исследования. Различия по сравнению с исходной оценкой достигали уровня статистической достоверности к 3 месяцам терапии и оставались на статистически достоверном уровне вплоть до 6 месяца лечения (рис. 3).
На статистически значимом уровне уже к 3 месяцам лечения улучшилась способность помнить задания по тестам, запоминать и выполнять многокомпонентные действия, ориентировка в месте, времени, собственной личности, уменьшилось затруднение поиска слов при произвольной речи (табл. 3).
К окончанию 6 месяцев курса лечения все вышеуказанные показатели оставались на статистически достоверном уровне. Помимо этого статистически значимой величины достигло улучшение способности называть предметы и пальцы рук, а также способность копировать геометрические фигуры.
Наибольшая интенсивность нарастания терапевтического эффекта также отмечалась в первой половине курса лечения.

Оценка терапевтической динамики нарушений повседневной активности (по шкале IADL)
Суммарный групповой показатель нарушений повседневной активности, оценивающий способность пользоваться предметами домашнего обихода, улучшался до уровня статистической значимости к 3 месяцам лечения и оставался на достигнутом уровне к 6 месяцам терапии (рис. 4).
К 3 месяцам терапии статистически достоверно улучшилась способность пользоваться телефоном, производить покупки, готовить пищу, участвовать в ведении домашнего хозяйства, справляться с приёмом лекарственных препаратов в назначенное время (табл. 4).
К окончанию курса лечения помимо улучшения указанных функций статистически достоверного уровня достигли показатели улучшения способности стирать белье и пользоваться общественным транспортом.
Наиболее интенсивное нарастание терапевтического эффекта в отношении повседневного функционирования больных также отмечалось на протяжении первых 3 месяцев лечения, а в дальнейшем наблюдалась стабилизация терапевтического эффекта.

Оценка терапевтической динамики поведенческих нарушений (по шкале BEHAVE-AD)
Суммарная оценка поведенческих расстройств, оценивавшихся по шкале BEHAVE-AD, улучшалась на протяжении всего 6-месячного курса лечения, достигнув статистически достоверного значения уже к 3 месяцам терапии (рис. 5).
У большей части больных отмечалась редукция нарушений суточного ритма сна-бодрствования: к 3 месяцам терапии улучшение отмечено в 89,5 % случаев, к 6 месяцам – у 92,1 % пациентов, имевших указанные расстройства (рис. 5).
Уменьшение выраженности симптомов пониженного настроения, плаксивости, страха и тревоги в структуре деменции отмечалось на протяжении всего курса лечения. Наиболее существенное улучшение отмечено в отношении проявлений плаксивости: если к 3 месяцам терапии уменьшение выраженности плаксивости отмечено на 66,7 % по сравнению с исходной оценкой, то к 6 месяцам лечения степень уменьшения составила 83,3 %. Редуцировались также симптомы пониженного настроения, хотя и в несколько меньшей степени: к середине курса лечения их выраженность снизилась на 43,8 %, к его окончанию – на 50,0 % (рис. 6).
Отмечена существенная редукция симптомов страха: на 54,0 % по сравнению с исходным уровнем к середине курса лечения и на 72,7 % – к его окончанию. Проявления тревоги также возникали значительно реже, при этом темп убывания тревожной симптоматики был наиболее заметен в первой половине курса терапии (к 3 месяцам лечения симптомы тревоги редуцировались на 47,1 %, к 6 месяцам – на 52,9 %).
В результате терапии в значительной степени уменьшались проявления бесцельной активности, составив уже к 3 месяцам терапии 53,3 % и оставаясь на достигнутом уровне к 6 месяцам лечения.

Нежелательные явления
У одной пациентки, ранее имевшей психотические расстройства (паранойяльные идеи ревности на фоне депрессивного аффекта), на 5-ом месяце лечения отмечено нарастание той же симптоматики – депрессии, бредовых идей ревности с присоединением агрессивного поведения. Указанные проявления сопровождались ухудшением когнитивного функционирования и повседневной активности.
Два пациента в период лечения перенесли бытовые травмы: в 1-ом случае – перелом ребер, осложнившимся гемотораксом в середине курса лечения, во 2-ом – перелом шейки бедра на 4-ом месяце терапии. На общее клиническое состояние этих пациентов после полученных травм в значительной степени оказала влияние соматическая декомпенсация, что привело соответственно к минимальному и умеренному ухудшению по шкале CGI к моменту окончания курса лечения. Показатели когнитивного статуса и повседневной активности у этих пациентов в течение 2-ой половины курса лечения также ухудшились.

Выводы
Результаты 6-месячной курсовой терапии акатинолом мемантином (в дозе 20 мг/сут) у пациентов с БА, находящихся на этапе мягкой деменции, показали несомненную эффективность и безопасность терапии данным препаратом при болезни Альцгеймера.
В процессе терапии улучшалось как общее клиническое состояние, так и отдельные составляющие когнитивного и поведенческого функционирования больных.
К окончанию курса лечения клиническое состояние 76,3 % пациентов улучшилось, причём у 47,3 % больных было достигнуто умеренное и значительное улучшение.
Состояние когнитивных функций и повседневная активность больных улучшались на протяжении всего 6-месячного курса терапии. Лечение акатинолом мемантином привело к статистически достоверному улучшению таких показателей когнитивного функционирования, как ориентировка во времени и месте, внимание и счёт, воспроизведение после интерференции и повторная речь (оценка по шкале MMSE); способность помнить задания по тестам, запоминать и выполнять многокомпонентные действия, ориентировка, произвольная речь, способности называния предметов и пальцев рук, а также способность копировать геометрические фигуры (оценка по шкале ADAS-cog).
В результате лечения акатинолом мемантином отмечено статистически достоверное улучшение всех показателей повседневной активности больных – способность пользоваться телефоном, производить покупки, готовить пищу, стирать, участвовать в ведении домашнего хозяйства, справляться с приёмом лекарственных препаратов в назначенное время, способность пользоваться общественным транспортом (оценка по шкале IADL).
Лечение акатинолом мемантином сопровождалось значительным уменьшением выраженности поведенческих нарушений: более чем в половине случаев произошло уменьшение проявлений бесцельной активности. У большей части больных отмечена редукция нарушений суточного ритма сна-бодрствования. Достоверно уменьшались частота и выраженность аффективных нарушений – пониженного настроения, плаксивости, а также чувства страха и тревоги (оценка по шкале BEHAVE-AD).
Лечение акатинолом мемантином, как правило, не сопровождалось нежелательными явлениями, однако следует отметить возможность обострения в процессе терапии психотической симптоматики, имевшей место до начала лечения.
В связи с несомненной эффективностью и безопасностью терапии акатинол мемантин может быть рекомендован для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера не только на стадии умеренной и тяжёлой, но и на этапе мягкой деменции. При наличии в структуре деменции нарушений праксиса и моторики акатинол мемантин может быть рекомендован как препарат выбора.

Литература
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003; 319.
2. Гаврилова С.И., Жариков Г.А., Калын Я.Б., Колыхалов И.В., Михайлова Н.М., Рощина И.Ф., Селезнева Н.Д. Акатинол мемантин – новая стратегия лечения болезни Альцгеймера. В кн. Болезнь Альцгеймера и старение. Материалы III Российской конференции / Под ред. Гавриловой С.И. М.: 2003; 54-66.
3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В., Михайлова Н.М., Рощина И.Ф., Селезнева Н.Д., Жариков Г.А., Радзивилл Г.Г. Акатинол мемантин – модулятор глутаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа // Социальн и клинич психиатр 1995; 2: 78-89.
4. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Селезнева Н.Д. и др. Глутаматергическая терапия болезни Альцгеймера на стадии умеренно-тяжёлой и тяжёлой деменции: результаты 26 недельного исследования эффективности и безопасности препарата акатинол мемантин // Журн невропат и психиатр им. С.С. Корсакова. 2005.; 2: 72-76.
5. Chui D.W. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death // Trends Neurosci 1995; 18: 58-60.
6. Ditzer K. Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementia syndrome // Drug Res 1991 41: 73-78.
7. Double A. Pharmacology and Therapeutics. 1999; 81: 3: 163-221.
8. Gortelmeyer R., Erbler H. Memantine in treatment of mild to moderate dementia syndrome // Drug Res 1992; 904-913.
9. Gortelmeyer R., Pantev M., Parsons C.G., Quack G. The treatment of dementia syndrome with Akatinol Memantine, a modulator of the glutamatergic system // In: Wild K. (Hrsq.): Spektrum der Neurorehabilitation. 1993; 50-56.
10. Gottfries C.G., Brane G., Gullberg B., Steen G. A new rating scale for dementia syndromes //Arch Gerontol Geriatr 1982; 311-330.
11. Greenamyre J.T., Penney J.B., D’Amato C.J., Young A.B. J.Neurochem 1987; 48: 2: 543-551.
12. ISS Integrated Summary of Safety for Memantine (Merz + Co.), 2000.
13. McKhann G., Drachman D., Folstein M. et al. Clinical Diagnosis of Alzheimer’s Disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the Auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease // Neurology 1984; 34: 939-944.
14. Miguel Hidalgo J.J., Alvarez X.A., Quack G., Cacabelos R. Protection by memantine against Aв (1-40)-induced neurodegeneration in CA1 subfield // Neurobiol Aging 1998; 19: 542.
15. Morris J.C. The clinical dementia rating (CDR). Carrent version and scoring rules // Neurology 1993; 43: 2412-2413.
16. Pantev M., Ritter R., Gortelmeyer R. Clinical and behavioural evaluation in long-term care patients with mild to moderate dementia under memantine treatment // Z. Gerontopsychologie und psychiatric 1993; 6: 103-117.
17. Rothman S.M., Olney J.W. Exitotoxicity and the NMDA receptors // Trends Neurosci 1987; 10: 299-302.
18. Ruther E., Glaser A., Bleich S. et al. A prospective PMS study to validate the sensitivity for change of the D-scale in advanced stages of dementia using the NMDA-antagonist memantine // Pharmacopsychiatry 2000; 33: 103-108.
19. Wenk G.L., Danysz W., Mobley S. L. Investigations of neurotoxicity and neuroprotection within the nucleus basalis of the rat // Brain Res 1994; 655: 7-11.
20. Wenk G.L., Danysz W., Mobley S. L. MK-801, memantine and amantadine show neuroprotective activity in the nucleus basalis magnocellularis // Eur J Pharmac Env Tox Pharmacol 1995; 293: 267-270.
21. Winblad В., Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9 M-best study (benefit and efficacy in severеly demented patients during treatment with memantine) // Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14: 135-146.
22. World Health Organization. International Classification of Disease, 10th revision. Geneva, Switzerland: WHO, 1992.

* – исследовательская группа Института неинфекционных расстройств и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера

Max Schmauss1, *, Emilio Sacchetti2, Jean-Pierre Kahn3 and Rossella Medori4 (Макс Шмаусс, Эмилио Саччетти, Жан-Пьер Кан и Росселла Медори)

1Отделение психиатрии, Bezirkskrankenhaus Augsburg, Аугсбург, Германия
2Департамент психического здоровья, университетский отдел психиатрии, медицинская школа университета Брешиа и Brescia Spedali Civili, Brescia Spedali Civili, Брешиа, Италия
3Отдел психиатрии и клинической психологии, CHU Nancy, больница Жанны д’Арк, Тул Седекс, Франция
4Янсен-Силаг, EMEA, Medical Affairs, Беерсе, Бельгия

* Адрес для переписки: Prof. Dr Max Schmauss, MD, Department of Psychiatry, Bezirkskrankenhaus Augsburg, Dr Mack-Straвe 1, 86156 Augsburg, Germany
телефон: +49 8214803101; факс: +49 8214803109; адрес электронной почты: m.schmauss@bkh-augsburg.de

В работе приведен анализ лечения подгрупп пациентов из исследования StoRMi для определения эффективности и переносимости пролонгированной инъекционной формы рисперидона у пациентов со стабильными симптомами, страдающих шизофренией или у пациентов с другими заболеваниями с психотическими расстройствами, переведённых с монотерапии пероральным рисперидоном. Пролонгированный инъекционный рисперидон назначался открыто в дозах 25/37,5/50 мг один раз в две недели на протяжении шести месяцев. В анализ были включены в общей сложности 568 больных (60 % мужчин, средний возраст всех больных в выборке 36-40 лет), разделенных на группы по дозам перорального рисперидона, принимавшегося до начала исследования (56 % – ≤ 4 мг; 30 % – > 4 ≤ 6 мг; 14 % – > 6 мг). У большинства больных во всех группах (71-85 %) была диагностирована шизофрения. В конечной точке исследования дозы пролонгированного инъекционного рисперидона частично коррелировали с предшествующими дозами перорального рисперидона. Некоторые больные, ранее получавшие высокие дозы перорального рисперидона, хорошо отвечали на низкие дозы пролонгированного инъекционного рисперидона. Эффективность значительно возросла во всех группах в конце исследования, общий показатель шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) улучшился на 20 % более чем у 39 % всех обследованных больных. Показатели шкалы общего клинического впечатления (CGI), общей функциональной оценки (GAF) и оценка психического компонента SF-36 значительно улучшились во всех группах.
Частота госпитализации уменьшилась на 74-80 %. Показатели шкалы оценки экстрапирамидных симптомов значительно улучшились в конечной точке исследования (P ≤ 0,001). Эти результаты показывают, что и у пациентов с неблагоприятным течением заболевания можно ожидать дальнейшего улучшения при переходе с терапии пероральным рисперидоном на пролонгированную инъекционную форму.
Int Clin Psychopharmacol 22: 85-92© 2007 Lippincott Williams & Wilkins.
International Clinical Psychopharmacology 2007, 22: 85-92
Ключевые слова: нейролептики, инъекции длительного действия, дозировка, психоз, шизофрения.

Введение
В настоящее время атипичные антипсихотические средства вытеснили традиционные нейролептики из первой линии терапии психозов, что объясняется более высокой или сопоставимой эффективностью этих препаратов в сочетании с лучшей переносимостью и низким риском экстрапирамидных нарушений, и влиянием на вторичные негативные симптомы (Bradford и др., 2003 г.; Bryden и др., 2003 г.; Lambert и др., 2003 г.).
Первый препарат длительного действия из группы атипичных антипсихотиков – пролонгированный инъекционный рисперидон (RLAI), представляющий собой водную суспензию микросфер, содержащих рисперидон (Ehret и Fuller, 2004 г.); препарат вводится внутримышечно один раз в две недели. RLAI, придя на смену стандартным схемам терапии пероральными нейролептикам, привел к дальнейшему увеличению эффективности лечения (Fleischhacker и др., 2003 г.; Kane и др., 2003 г.; Chue и др., 2005 г.). Кроме того, наблюдались улучшение связанного с состоянием здоровья качества жизни (QoL) и увеличение удовлетворенности больных (Moller и др., 2005 г.).
Средние колебания уровня RLAI в плазме значительно меньше, чем у перорального рисперидона. Перепады уровней в плазме между пиковыми и минимальными значениями для рисперидона и 9 гидроксирисперидона были меньше для RLAI (медиана 56-71 %), чем для пероральной формы (118-129 %) (Eerdekens и др., 2004 г.; Ereshefsky and Mannaert, 2005 г.).
Стабильная концентрация в плазме достигается после четырёх инъекций (Ereshefsky и Mascarenas, 2003 г.; Gefvert и др., 2005 г.), и при сопоставимых дозах пиковая концентрация в плазме активного компонента рисперидона значительно ниже для RLAI, чем для перорального рисперидона (Eerdekens и др., 2004 г.).
Цель проведенного нами подгруппового анализа среди больных, участвовавших в международном клиническом исследовании, – определить, будет ли наблюдаться клиническое улучшение у симптоматически стабильных пациентов при переводе их с перорального рисперидона (низкие, средние или высокие дозы) на пролонгированный инъекционный рисперидон (RLAI). Пациенты, отобранные для подгруппового анализа, были разделены на группы в зависимости от получаемой ими ранее дозы перорального рисперидона: ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг или > 6 мг перорального рисперидона ежедневно, что соответствует низкой, средней и высокой дозе.

Методы

Пациенты
В этом исследовании приняли участие пациенты в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом шизофрении согласно критериям DSM-IV (Американская психиатрическая ассоциация, 1994 г.) или с другими заболеваниями с психотической симптоматикой, требующими длительной антипсихотической терапии. На момент включения в исследование все больные были симптоматически стабильными и принимали неизменную дозу перорального рисперидона (в виде монотерапии) в течение, по меньшей мере, одного месяца до включения в исследование. Больные расценивались как стабильные, если у них не наблюдалось заметного изменения симптомов в течение последнего месяца вне зависимости от исходной тяжести симптомов, при этом они не расценивались ни оптимально лечёнными, ни свободными от симптомов (Moller и др., 2005 г.).

Дизайн исследования
Данное исследование представляет собой шестимесячное открытое многоцентровое исследование одной группы пациентов без рандомизации, проведенное в Европе, с целью оценки эффективности и безопасности RLAI у пациентов с психотическими расстройствами в стабильной фазе, ранее уже лечённых пероральным рисперидоном. Методические аспекты исследования описывались в другой публикации (Moller и др., 2005 г.).
RLAI вводился в виде внутримышечных инъекций в ягодичную область один раз в две недели. Начальная рекомендованная доза составила 25 мг, однако исследователи могли начинать лечение с более высокой дозы при наличии клинических показаний. Доза могла быть увеличена до 37,5 или 50 мг в зависимости от клинического ответа пациента и выраженности симптомов.
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами качественной клинической практики (GCP). В каждом исследовательском центре было предварительно получено разрешение Этического комитета, а также добровольное информированное письменное согласие больных на участие в этом исследовании.

Оценка результатов

Эффективность
Выраженность симптомов оценивалась по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) (Kay и др., 1987 г.; Marder и др., 1997 г.) перед началом исследования, а также на 4-й, 12-й и 26-й неделе (или в момент выхода из исследования для тех больных, которые вышли из исследования ранее намеченного шестимесячного срока).
Для оценки состояния больных перед началом исследования, а также на 4-й, 12-й и 26-й неделе (или на момент выхода из исследования) была использована шкала общего клинического впечатления CGI (Guy, 1976 г.).
Изменения функционирования по сравнению с началом исследования оценивались при помощи шкалы общей функциональной оценки (GAF) (Американская психиатрическая ассоциация, 1994 г.) в начале исследования и на 26-й неделе (конечная точка). Качество жизни оценивалось по общепринятым критериям состояния здоровья по вопроснику SF-36 (Ware и Sherbourne, 1992 г.; McHorney и др., 1993 г.) в начале исследования, а также на 12-й и 26-й неделе.
Больные оценивали степень своей удовлетворённости лечением перед началом исследования и в конечной точке по пятибалльной шкале (очень хорошо, хорошо, приемлемо, умеренно или плохо).

Безопасность и переносимость
Все нежелательные явления, развившиеся в период от получения первой дозы RLAI до конечной точки исследования, фиксировались и расценивались по их связи с лечением, включая любые серьёзные нежелательные явления в промежутке от первой инъекции до 30 дней после последней инъекции.
Оценка побочных эффектов проводилась по шкале экстрапирамидных симптомов (ESRS) (Chouinard и др., 1980 г.) в начале исследования, а также на 4-й, 12-й и 26-й неделе (или на момент выхода из исследования). Результаты оценок представлены в виде изменений по сравнению с началом исследования. В дополнение к этому на протяжении всего исследования учитывалось использование сопутствующих антихолинергических препаратов.
Изменение веса больных и индекса массы тела (ИМТ) фиксировалось от начала до конца исследования.

Статистический анализ
В целях статистического анализа больные были разделены на группы в соответствии с ежедневной дозой перорального рисперидона, которую они получали на момент включения в исследование: ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг.
Все больные, получившие хотя бы одну инъекцию RLAI, были включены в набор данных в соответствии с принципом «цель-лечение» (ЦЛ), который составил основу для анализа безопасности. Больные в выборке ЦЛ, прошедшие хотя бы одну оценку эффективности после начала исследования, были включены в статистический анализ эффективности, который проводился с использованием последнего наблюдения (last observation carried forward, LOCF).
Для оценки статистической значимости изменений по всем измеряемым показателям был использован критерий знаковых рангов Уилкоксона (уровень значимости 5 %, двухсторонний), однако исключение составили изменения общего показателя PANSS (тест Шуирманна) и изменения в приёме сопутствующих антипаркинсонических препаратов, для анализа которых был использован тест знаков.

Результаты

Характеристика пациентов
В этот подгрупповой анализ были включены в общей сложности 572 больных (60 % мужчин), получавшие до начала исследования монотерапию пероральным рисперидоном. Дозировка перорального рисперидона была известна для 568 больных, из них у 556 пациентов было возможным провести анализ эффективности. При включении в исследование большинство пациентов принимали пероральный рисперидон в дозе ≤ 4 мг: – 317 (56 %) пациентов (средняя суточная доза ± стандартное отклонение, SD: 3,2 ± 0,93 мг); 172 (30 %) – в дозе от 4 до 6 мг (средняя суточная доза ± SD: 5,8 ± 0,42 мг) и 79 (14 %) пациентов – в дозе > 6 мг (средняя суточная доза ± SD: 9,2 ± 2,19 мг). Почти все пациенты (93 %) были представителями европеоидной расы. Средний возраст пациентов в каждой дозовой группе варьировал от 36 до 40 лет, а средняя масса тела составляла приблизительно 80 кг (табл. 1).
Средний возраст, в котором у пациентов впервые появились психиатрические симптомы, приходился на промежуток от середины до конца третьего десятилетия жизни, причём пациенты, получавшие на момент включения в исследование более высокие дозы перорального рисперидона, имели тенденцию к более раннему началу заболевания (см. табл. 1). Аналогично, пациенты, получавшие более высокие дозы перорального рисперидона, имели в анамнезе более частые госпитализации в психиатрические клиники, причём первая госпитализация приходилась на более молодой возраст. Кроме того, такие больные чаще находились в стационаре на момент включения в исследование, а продолжительность их текущей госпитализации была большей (см. табл. 1). У большинства больных была диагностирована шизофрения (преимущественно параноидного типа) или шизоаффективное расстройство (табл. 2).
Полностью завершили 6-месячное исследование в общей сложности 429 (75 %) пациентов (табл. 3). Главными причинами преждевременного выхода из исследования были следующие: 49 (9 %) пациентов отозвали информированное согласие, 28 (5 %) вышли из исследования из-за побочных явлений действия лекарства, 22 (4 %) не соблюдали режим назначенной терапии, в 19 случаях (3 %) лечение было неэффективным, 9 (2 %) пациентов перестали посещать врача.
Самой частой причиной перехода с перорального рисперидона на RLAI было несоблюдение режима терапии, сопровождавшееся недостаточной эффективностью. В небольшой части случаев изменение терапии было связано с побочными эффектами при лечении пероральным рисперидоном (1,3-4,7 %, табл. 3).
RLAI в дозе 25 мг был назначен 90, 80 и 65 % пациентов в группах с предшествующими дозами перорального рисперидона ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг соответственно (табл. 4). Распределение доз RLAI в конечной точке исследования в определённой степени отражало предшествующие дозы перорального рисперидона. В конечной точке исследования на минимальной дозе RLAI оставались более половины пациентов из группы ≤ 4 мг (60 %) и примерно по 20 % больных в обеих группах с более высокой дозой перорального рисперидона. Минимальную дозу RLAI в конечной точке исследования получало меньше больных (42 %) из группы с предшествующей дозой перорального рисперидона от 4 до 6 мг, в то время как в дозовой группе перорального рисперидона ≥ 6 мг примерно 48 % пациентов завершили исследование на максимальной дозе RLAI (50 мг) по сравнению с лишь 18 % пациентов в группе ≤ 4 мг (см. табл. 4).

Эффективность

Первичный анализ эффективности (изменения общего показателя PANSS, а также показателей подшкал в сравнении с начальным уровнем)
Перед началом исследования средние общие показатели PANSS в дозовых группах предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг составили 70,3, 70,8 и 80,1 соответственно. Общий показатель PANSS и показатели подшкал значительно улучшились по сравнению с начальным уровнем во всех точках оценки и в конечной точке для всех групп (табл. 5). Средние изменения от начала исследования и до конечной точки составили – 11,9 (SD 17,3), -7,7 (SD 19,4) и -8,7 (SD 20,8) в группах предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг соответственно (P ≤ 0,001 во всех случаях). Показатели подшкал PANSS (позитивные синдромы, негативные синдромы, общепсихопатологические синдромы) также значительно улучшились по сравнению с начальными во всех временных точках оценки и в конце исследования во всех группах.

Вторичный анализ эффективности
Доля пациентов (во всей группе) с улучшением ≥ 20 % по общему показателю PANSS. Процентная доля респондеров (пациентов с улучшением показателя PANSS не менее 20 %) постепенно увеличивалась во всех группах, начиная с 16 % – на 4-й неделе (n = 553), до 45 % – на 26-й неделе (n = 454) и 40 % – в конечной точке (n = 556). Процентные доли респондеров на терапию в разных дозовых группах предшествующего перорального рисперидона представлены на рис. 1.
Показатели шкале CGI. Показатели шкалы CGI прогрессивно улучшались (т. е. снижались) с 4-й до 26-й недели исследования. Во всех точках оценки, включая конечную точку, улучшение по этому показателю было статистически значимым для всех дозовых групп перорального рисперидона (перед началом исследования).
Качество жизни (вопросник SF-36). В конечной точке исследования было выявлено статистически значимое улучшение по всем доменам вопросника SF-36 в дозовых группах предшествующего орального рисперидона ≤ 4 мг и от 4 до 6 мг.
В дозовой группе предшествующего перорального рисперидона > 6 мг улучшение также наблюдалось по всем доменам вопросника SF-36, значимое улучшение в доменах Role Physical (физическая роль) и Role Emotional (эмоциональная роль). Во всех дозовых группах предшествующего перорального рисперидона отмечено значительное улучшение суммарной оценки в домене психического компонента (рис. 2).
Шкала общей функциональной оценки (GAF) и удовлетворенности лечением. Во всех дозовых группах предшествующего перорального рисперидона среднее улучшение показателей GAF от начала до конца исследования оказалось высоко значимым (в группах ≤ 4 мг и от 4 до 6 мг: P 6 мг: P = 0,0044). Степень удовлетворенности больных лечением значительно увеличилась в промежутке времени от начала до конца лечения в дозовых группах предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг и от 4 до 6 мг (P Статус госпитализации. Во всех дозовых группах предшествующего перорального рисперидона к моменту окончания исследования госпитализировано было меньше пациентов, чем в начале исследования (табл. 6). Из тех пациентов, которые при включении в исследование были госпитализированы, 80, 78 и 74 % в дозовых группах предшествующего перорального рисперидона группах ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг соответственно были выписаны к концу исследования.

Безопасность и переносимость

Побочные явления и серьезные побочные явления
За время проведения исследования умерли шесть пациентов (четверо – в группе ≤ 4 мг и двое – в группе от 4 до 6 мг). В дозовой группе предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг причинами четырёх смертей были: гиперосмолярное состояние, перикардиальный выпот, самоубийство и в одном случае больной утонул (во всех упомянутых случаях врачи-исследователи расценили связь смертей с проводимым лечением как отсутствующую или сомнительную). В дозовой группе предшествующего перорального рисперидона от 4 до 6 мг причинами двух смертей были самоубийство (связь с лечением возможна) и удушье (связь с лечением отсутствует).
Связанные с лечением побочные явления в течение 6 месяцев исследования были зарегистрированы у 314 (55 %) пациентов, а связанные с лечением серьёзные побочные явления у 95 (17 %) пациентов.
Процентная доля пациентов с побочными явлениями на фоне лечения составила: 53 % в дозовой группе ≤ 4 мг, 56 % в дозовой группе от 4 до 6 мг и 62 % в дозовой группе > 6 мг предшествующего перорального рисперидона соответственно Связанные с лечением нежелательные явления, развившиеся у 5 % и более пациентов, представлены в таблице 7.

Показатели шкалы экстрапирамидных симптомов
Средние общие показатели шкалы ESRS в начале исследования составили 3,3, 5,7 и 5,2 в дозовых группах предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг соответственно. В течение 6 месяцев исследования средние показатели шкалы ESRS улучшились (т. е., снизились) во всех дозовых группах предшествующего перорального рисперидона. Во всех дозовых группах улучшение было статистически значимым в любой временной точке оценки (рис. 3).
Во время исследования несколько пациентов начали принимать антихолинергические препараты: 12 (3,8 %) пациентов в дозовой группе предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг, 10 (5,8 %) пациентов в дозовой группе от 4 до 6 мг и 5 (6,3 %) пациентов в дозовой группе > 6 мг.

Масса тела
В дозовых группах предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг и от 4 до 6 мг было обнаружено небольшое, но статистически значимое увеличение массы тела пациентов. В конечной точке исследования оно составило 1,5 кг (2,1 %; P 6 мг немного снижалась во всех точках оценки (на 0,2-0,4 кг), но различия с началом исследования не достигли уровня статистической значимости. Наблюдаемые изменения индекса массы тела были примерно такими же. В конечной точке исследования ИМТ увеличился на 0,5 кг/м2 в дозовой группе предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг (P 6 мг увеличение ИМТ было статистически незначимым во всех временных точках оценки. В конечной точке исследования процентная доля пациентов с увеличением массы тела ≥ 7 % составила 17, 15 и 7 % в дозовых группах предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг, от 4 до 6 мг и > 6 мг соответственно.

Основные показатели жизнедеятельности
Статистически значимых изменений частоты пульса не наблюдалось. В дозовой группе предшествующего перорального рисперидона было обнаружено небольшое, но статистически значимое увеличение диастолического АД на 26-й неделе (1,7 мм рт. ст.) и в конце исследования (1,6 мм рт. ст.) (P = 0,0487 и 0,0382 соответственно). Небольшое снижение систолического АД на 12-й неделе в дозовой группе предшествующего перорального рисперидона ≤ 4 мг (-1,4 мм рт. ст.) было статистически значимым (P = 0,0484). Эти изменения не были расценены как клинически значимые. Других статистически или клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности в группах пациентов на всём протяжении исследования выявлено не было.

Обсуждение
Данный анализ подгрупп включил больных шизофренией и другими заболеваниями с психотическими расстройствами, участвующих в исследовании StoRMi, которые были симптоматически стабильными на фоне предшествующей терапии пероральным рисперидоном в течение, по крайней мере, одного месяца до включения в исследование.
Хотя открытый несравнительный дизайн исследования StoRMi в некоторой степени ограничивает оценку эффективности, полученные нами данные согласуются с общими результатами исследования (Moller и др., 2005 г.), а также с результатами других кратковременных и долговременных клинических испытаний RLAI, которые были проведены с участием больных со стабильной шизофренией (Fleischhacker и др., 2003 г.; Kane и др., 2003 г.; Lindenmayer и др., 2004 г.; Nasrallah и др., 2004 г.; Lasser и др., 2005 г.). Кроме того, наши результаты согласуются с результатами предыдущих исследований традиционных препаратов, в которых было показано, что инъекционные формы сопоставимы или даже превосходят по эффективности пероральные формы с теми же активными компонентами (Marriott и Hiep, 1976 г.; Hogarty и др., 1979 г.; Davis и др., 1994 г.; DeQuardo и Tandon, 1998 г.; Moore и др., 1998 г.; Kane и др., 1998 г.; Adams и др., 2001 г.; Swartz и др., 2001 г.; Altamura и др., 2003 г.).
Интересно, что в этом исследовании большинство больных начинали лечение RLAI с дозы 25 мг, однако распределение доз RLAI в конце исследования в некоторой степени отражало предыдущие дозы перорального рисперидона. Может существовать корреляция между дозой перорального рисперидона и оптимальной дозой RLAI, поскольку пациенты, которые ранее получали более высокие дозы перорального рисперидона, в конце исследования с большей вероятностью получали также более высокие дозы RLAI. Однако некоторые пациенты, получавшие ранее высокие дозы перорального рисперидона (имевшие в начале исследования более выраженные расстройства по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы), хорошо отвечали на низкие дозы RLAI. Переход с перорального рисперидона на RLAI приводил к устойчивому, статистически значимому клиническому улучшению (по шкалам PANSS и CGI), а также к улучшению функционирования (GAF). Значительное улучшение показателей PANSS и CGI наблюдалось уже после 4-х недель лечения RLAI, причём при оценках на 12-й и 26-й неделе было зафиксировано дальнейшее улучшение. Заслуживает также внимания то обстоятельство, что клиническое улучшение было выражено примерно в одинаковой степени независимо от предшествующей дозы перорального рисперидона (включая дозовую группу > 6 мг). Пациенты в этой группе имели самый плохой анамнез заболевания и самые высокие показатели PANSS в начале исследования, то есть, можно было ожидать, что они будут хуже отвечать на лечение.
Аналогичным образом происходило улучшение, связанного с состоянием здоровья качества жизни (по вопроснику SF-36) и наблюдалось во всех группах, значительные изменения чаще обнаруживались у пациентов, которые ранее получали лечение невысокими дозами перорального рисперидона. Особенно перспективно отметить, что качество жизни и удовлетворённость пациентов лечением значительно улучшились после перехода на RLAI, несмотря на то, что новое лечение требовало более частых посещений врача в связи с регулярными инъекциями.
Хотя все пациенты расценивались как симптоматически стабильные на фоне лечения пероральным рисперидоном, все они, по мнению врачей, нуждались в изменении терапии. Основная причина перехода с перорального препарата в подавляющем большинстве случаев (более 65 %) была связана с недостаточным соблюдением пациентами режима приёма перорального препарата, что имеет высокое значение, поскольку известно, что несоблюдение режима терапии является мощным предиктором рецидива и повторной госпитализации (Green, 1988 г.; Haywood и др., 1995 г.; Sullivan и др., 1995 г.; Gilmer и др., 2004 г.; Weiden и др., 2004 г.).
У пациентов, получающих инъекции пролонгированных традиционных нейролептиков, реже развиваются рецидивы и появляется необходимость повторных госпитализаций по сравнению с пациентами, получающими пероральные препараты (Babiker, 1987 г.; Davis и др., 1994 г.; Kane и др., 1998 г.). В отличие от высокого уровня несоблюдения режима при лечении пероральным рисперидоном перед включением в исследование, только у 3-5 % пациентов на RLAI во время исследования несоблюдение режима послужило ведущей причиной для прекращения лечения. По-видимому, это обстоятельство внесло вклад в повышение эффективности терапии (PANSS, CGI и GAF) и качества жизни, что наблюдалось через 26 недель исследования, включая пациентов, которые перед включением в исследование принимали ежедневную дозу перорального рисперидона > 6 мг.
Значительное улучшение психического состояния пациентов при переводе с перорального рисперидона на RLAI сопровождалось хорошей переносимостью нового препарата. Во всех трёх дозовых подгруппах наблюдалось статистически значимое улучшение показателей ESRS. Снижение показателей ESRS может быть следствием более стабильного и более низкого уровня рисперидона в плазме при лечении RLAI по сравнению с пероральным препаратом. Частота нежелательных явлений была выше в дозовой группе предшествующего перорального рисперидона > 6 мг, при этом в этой же группе наибольшее число пациентов получали RLAI в высокой дозе (> 25 мг).

Заключение
Результаты этого анализа показывают, что у симптоматически стабильных пациентов с подобранной по клиническим показаниям соответствующей дозой перорального рисперидона могут отмечаться значительное улучшение при переходе на RLAI. Кроме того, следует отметить, что во многих случаях дальнейшее клиническое улучшение наблюдалось у пациентов, получавших RLAI в таких дозах, которые обеспечивали более короткую экспозицию по сравнению с пероральным препаратом.
Несмотря на некоторую корреляцию между дозой предшествующего перорального рисперидона и дозой RLAI, некоторые пациенты, ранее получавшие высокие дозы перорального препарата, хорошо отвечали на низкие дозы RLAI. В этом аспекте следует отметить, что более чем для половины пациентов, ранее получавших пероральный рисперидон в дозах > 6 мг, не требовались максимальные дозы RLAI. Это может отражать и лучшее соблюдение назначений при лечении пролонгированной инъекционной формой препарата, и меньшие колебания уровня рисперидона в плазме. Улучшение симптомов сочеталось с лучшей переносимостью и снижением показателей ESRS во всех дозовых группах с приёмом перорального рисперидона.
Сочетая в себе терапевтические преимущества атипичных нейролептиков и лучшую переносимость с гарантированным уровнем активного лекарственного вещества в крови, RLAI открывает новые перспективы в лечении больных с психозами.

Литература
1. Adams C.E., Fenton M.K., Quraishi S., David A.S. (2001). Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia // Br J Psychiatry. 2001; 179: 290-299.
2. Altamura A.C., Sassella F., Santini A., Montresor C., Fumagalli S., Mundo E .Intramuscular preparations of antipsychotics: uses and relevance in clinical practice // Drugs. 2003; 63: 493-512.
3. American Psychiatric Association. DSM IV, diagnostic & statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, District of Columbia: American Psychiatric Association. 1994.
4. Babiker I.E. Comparative efficacy of long-acting depot and oral neuroleptic medications in preventing schizophrenic recidivism // J Clin Psychiatry. 1987; 48: 94-97.
5. Bradford D.W., Perkins D.O., Lieberman J.A. (2003). Pharmacological management of first-episode schizophrenia and related nonaffective psychoses // Drugs. 2003; 63: 2265-2283.
6. Bryden K.E., Gardner D.M., Kopala L.C. First episode psychosis: early intervention strategies with second-generation antipsychotic medications // Int J Clin Pract. 2003; 57: 513-518.
7. Chouinard G, Ross-Chouinard A, Annable L (1980). The extrapyramidal symptom rating scale. Can J Neurol Sci 7:233.
8. Chue P., Eerdekens M., Augustyns I., Lachaux B., Molcan P., Eriksson L. и др. (2005). Comparative efficacy and safety of long-acting risperidone and risperidone oral tablets // Eur Neuropsychopharmacol. 2005; 15: 111-117.
9. Davis J.M., Matalon L., Watanabe M.D., Blake L., Metalon L. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy // Drugs. 1994; 47: 741-773.
10. DeQuardo J.R., Tandon R. (1998). Do atypical antipsychotic medications favorably alter the long-term course of schizophrenia? // J Psychiatr Res. 1998; 32: 229-242.
11. Eerdekens M., Van Hove I., Remmerie B., Mannaert E. (2004). Pharmacokinetics and tolerability of long-acting risperidone in schizophrenia // Schizophr Res. 2004; 70: 91-100.
12. Ehret M.J., Fuller M.A. Long-acting injectable risperidone // Ann Pharmacother. 2004; 38: 2122-2127.
13. Ereshefsky L., Mannaert E. (2005). Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of long-acting risperidone: potential benefits of combining an atypical antipsychotic and a new delivery system // Drugs. 2005; 6: 129-137.
14. Ereshefsky L., Mascarenas C.A. (2003). Comparison of the effects of different routes of antipsychotic administration on pharmacokinetics and pharmacodynamics // J Clin Psychiatry 2003; 64: Suppl 16:18-23.
15. Fleischhacker W.W., Eerdekens M., Karcher K., Remington G., Llorca P., Chrzanowski W. и др. (2003). Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic // J Clin Psychiatry. 2003; 64: 1250-1257.
16. Gefvert O., Eriksson B., Persson P., Helldin L., Bjorner A., Mannaert E. и др. Pharmacokinetics and D2 receptor occupancy of long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta) in patients with schizophrenia // Int J Neuropsychopharmacol. 2005; 8: 27-36.
17. Gilmer TP, Dolder CR, Lacro JP, Folsom DP, Lindamer L, Garcia P, и др. (2004). Adherence to treatment with antipsychotic medication and health care costs among medicaid beneficiaries with schizophrenia // Am J Psychiatry 161:692-699.
18. Green J.H. Frequent rehospitalization and noncompliance with treatment // Hosp Community Psychiatry. 1988; 39: 963-966.
19. Guy W. (1976). Clinical global impressions. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. 1976; 76 (Rev.). Rockville, Maryland: US Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, National Institute of Mental Health, Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs. 218-220.
20. Haywood TW., Kravitz H.M., Grossman L.S., Cavanaugh J.L. Jr., Davis J.M., Lewis D.A. Predicting the ‘revolving door’ phenomenon among patients with schizophrenic, schizoaffective, and affective disorders // Am J Psychiatry. 1995; 152: 856-861.
21. Hogarty G.E., Schooler N.R., Ulrich R., Mussare F., Ferro P., Herron E. Fluphenazine and social therapy in the aftercare of schizophrenic patients. Relapse analyses of a two-year controlled study of fluphenazine decanoate and fluphenazine hydrochloride // Arch Gen Psychiatry. 1979; 36:1283-1294.
22. Kane J.M., Aguglia E., Altamura A.C., Ayuso Gutierrez J.L., Brunello N., Fleischhacker W.W. и др. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia. European Neuropsychopharmacology Consensus Conference in Siena, Italy // Eur Neuropsychopharmacol. 1998; 8: 55-66.
23. Kane J.M., Eerdekens M., Lindenmayer J.P., Keith S.J., Lesem M., Karcher K. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic // Am J Psychiatry. 2003; 160: 1125-1132.
24. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr Bull. 1987; 13: 261-276.
25. Lambert M., Conus P., Lambert T., McGorry P.D. (2003). Pharmacotherapy of firstepisode psychosis // Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 717-750.
26. Lasser R.A., Bossie C.A., Gharabawi G.M., Baldessarini R.J. (2005). Clinical improvement in 336 stable chronically psychotic patients changed from oral to long-acting risperidone: a 12-month open trial // Int J Neuropsychopharmacol/ 2005; 8: 1-12.
27. Lindenmayer J.P., Eerdekens E., Berry S.A., Eerdekens M. (2004). Safety and efficacy of long-acting risperidone in schizophrenia: a 12-Week, multicenter, open-label study in stable patients switched from typical and atypical oral antipsychotics // J Clin Psychiatry. 2004; 65: 1084-1089.
28. Marder S.R., Davis J.M., Chouinard G. (1997). The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials // J Clin Psychiatry. 1997; 58: 538-546.
29. Marriott P., Hiep A. A mirror-image outpatient study at a depot phenothiazine clinic // Aust NZ J Psychiatry. 1976; 10: 163-167.
30. McHorney C.A., Ware J.E. Jr., Raczek A.E. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): II. Psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health constructs // Med Care. 1993; 31: 247-263.
31. Moller H.J., Llorca P.M., Sacchetti E., Martin S.D., Medori R., Parellada E. (2005). Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies // Int Clin Psychopharmacol. 2005; 20: 121-130.
32. Moore D.B., Kelly D.L., Sherr J.D., Love R.C., Conley R.R. Rehospitalization rates for depot antipsychotics and pharmacoeconomic implications: comparison with risperidone // Am J Health Syst Pharm. 1998; 55: Suppl 4. S17-S19.
33. Nasrallah H.A., Duchesne I., Mehnert A., Janagap C., Eerdekens M. Healthrelated quality of life in patients with schizophrenia during treatment with longacting, injectable risperidone // J Clin Psychiatry. 2004; 65: 531-536.
34. Sullivan G., Wells K.B., Morgenstern H., Leake B. Identifying modifiable risk factors for rehospitalization: a case-control study of seriously mentally ill persons in Mississippi // Am J Psychiatry. 1995; 152: 1749-1756.
35. Swartz M., Swanson J.,Wagner H., Burns B., Hiday V. (2001). Effects of involuntary outpatient commitment and depot antipsychotics on treatment adherence in persons with severe mental illness // J Nerv Ment Dis. 2001; 189: 583-592.
36. Ware J.E. Jr., Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection // Med Care. 1992; 30: 473-483.
37. Weiden P.J., Kozma C., Grogg A., Locklear J. Partial compliance and risk of rehospitalization among California medicaid patients with schizophrenia. Psychiatry Serv. 2004; 55: 886-891.

С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Городничев, И.В. Тимофеев, М.Я. Ладыженский, О.В. Сердитов

Московский НИИ психиатрии Росздрава

Терапия расстройств депрессивного спектра, начиная с 60-х годов прошлого века и до настоящего времени, остается сложной и актуальной проблемой. Несмотря на многообразие имеющихся в арсенале психиатров антидепрессантов, существует большая группа пациентов, у которых известные препараты оказываются неэффективны или вызывают нежелательные явления. В связи с этим активно продолжаются исследования патогенеза депрессии и механизмов действия антидепрессантов, что позволяет синтезировать новые эффективные препараты с улучшенным профилем переносимости и более мощным механизмом действия.
Венлафаксин является первым тимоаналептиком III поколения (селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН), вслед за которым появилась целая группа таких препаратов (милнаципран, дулоксетин). Нельзя не отметить, что венлафаксин – самый изученный и наиболее часто назначаемый препарат из группы СИОЗСН и используется во многих исследованиях (в целях доказательства эффективности новых антидепрессантов) как эталонный.
В последнее десятилетие накопились убедительные данные о высокой эффективности трициклических антидепрессантов (ТЦА) по сравнению с СИОЗС при лечении тяжёлых, в т. ч. меланхолических депрессий. Известны результаты двух независимых исследований [1, 2], в которых сравнивали эффективность кломипрамина, циталопрама и пароксетина. Терапевтический ответ при лечении кломипрамином оказался в 2 раза выше, чем у циталопрама (60 и 30 %). Сходные результаты отмечены при сравнении кломипрамина и пароксетина. Превосходство ТЦА в терапии тяжёлых депрессивных состояний также выявлено в двух мета-анализах, проведенных Anderson [3, 4]. Они подтвердили, что ТЦА с широким, неселективным механизмом действия (амитриптилин и кломипрамин) более эффективны, чем СИОЗС. В нашей стране сходные данные были получены А.Б. Смулевичем и С.Н. Мосоловым на материале открытых исследований [5, 6].
Результаты приведенных исследований, а также клиническая практика привели к идее усилить эффективность антидепрессантов путем расширения нейрохимического приложения, что стало основой синтеза нового поколения антидепрессантов, а именно: 1) препараты «двойного» действия, по сравнению c селективными антидепрессантами, более эффективны и имеют более широкий спектр клинического действия; 2) по сравнению с ТЦА антидепрессанты «двойного» действия более безопасны; 3) антидепрессанты «двойного» действия имеют ряд особенностей и специфических эффектов. Эти положения, как показала клиническая практика, полностью реализовались в процессе применения антидепрессанта «двойного» действия венлафаксина.
Венлафаксин, обладая широким терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в дозе 75-125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до 225 мг – включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз, которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов кроме серотонинергических [7].
Высокая эффективность венлафаксина была продемонстрирована в сравнительных исследованиях с ТЦА. Так, сравнение венлафаксина и кломипрамина не выявило различий по антидепрессивному эффекту при несколько лучшей переносимости венлафаксина за счёт меньшей частоты холинолитических нежелательных явлений (p ≤ 0,05) [8]. Не уступает венлафаксин по эффективности амитриптилину [9] и имипрамину, хотя дозы, использованные в исследовании, были близки к максимальным (имипрамин 179 мг/сут против 183 мг/сут венлафаксина) [10].
Мета-анализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10 %, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сонливость, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность [11]. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением и в 6 % случаев приводит к отмене препарата. Вместе с тем, частота возникновения этого нежелательного эффекта уменьшается на 50 % уже после 1-й недели терапии и далее – в течение всего курса лечения. Антихолинергические побочные эффекты возникают у венлафаксина в 2 раза реже, чем при применении ТЦА.
Вместе с тем, отмечено, что некоторые побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми (что является прямым отражением дозозависимой фармакологии препарата). К ним с высокой определенностью относят такие серотонинергические нежелательные явления, как тошнота, инсомния и сексуальные дисфункции [12].
Целью настоящей работы было изучение эффективности, особенностей тимоаналептического действия и переносимости препарата венлафаксин при лечении умеренной и тяжёлой депрессии.
Исследование было открытым, несравнительным. Длительность исследования составляла 6 недель.
В исследование отбирались больные в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10 рекуррентное депрессивное расстройство (F32.1), умеренный или тяжёлый депрессивный эпизод (F33.1 или F33.2), биполярное аффективное расстройство (F31): эпизод умеренной или тяжёлой депрессии (F31.3 и F31.4). Минимальная сумма баллов при оценке по 17-балльной шкале Гамильтона (ШГ) составляла не менее 17, а по шкале Глобального клинического впечатления (ШГКВ) – не менее 4 баллов. В исследование включались пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в нём. Оценивалось также качество жизни с помощью краткой шкалы качества жизни ВОЗ в начале и конце исследования.
Критериями исключения являлись период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск для амбулаторных больных; любые клинически значимые некомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства или другие серьёзные прогрессирующие соматические заболевания; органические заболевания ЦНС, любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО (включая обратимые) – 2 недели; электросудорожная терапия – 3 месяца; депо-формы нейролептиков – 4 недели.
Для больных, принимавших какие-либо психотропные препараты до начала исследования, проводился 7-дневный период «отмены»(«wash out»).
В первые две недели исследования, включая период «отмены», допускалось назначение снотворных препаратов для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением альпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Далее эта сопутствующая терапия отменялась всем пациентам, за исключением тех, кто принимал бензодиазепиновые транквилизаторы длительное время до начала исследования. В исследовании не использовалась какая-либо специфическая психотерапия. Пациентам давались разъяснения относительно их состояния, включая ожидаемый эффект от применения препарата.
В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием Шкалы Гамильтона для депрессий (17 пунктов) (НАМ-D), Шкалы Глобального клинического впечатления (CGI) и краткой шкалы качества жизни ВОЗ. Оценка состояния больных проводилась непосредственно до начала приема препарата (0 день терапии), а затем на 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42-й дни лечения. В эти же дни на протяжении всего исследования регистрировались все возникающие нежелательные явления (НЯ) с указанием их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с получавшим исследуемый препарат больным, или вне зависимости от его причинной связи с ним. Ухудшение состояния симптомов, имевшихся у больного до исследования, также регистрировалось как неблагоприятное явление.
В исследование были включены 30 пациентов, из них 26 (86,6 %) женщин и 4 (13,4 % мужчин). Средний возраст пациентов составлял 43,6 ± 2,7 года.
Длительность заболевания составляла в среднем 13,0 ± 1,9 лет, количество перенесённых прежде депрессивных эпизодов равнялось 6,6 ± 1,2. Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составляла 3,6 ± 1,22 месяцев. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 13 (50 %) пациентам.
Исходный средний по группе показатель суммарного балла по первым 17 пунктам HAM-D составлял 21,96 ± 2,4. По CGI средний по группе показатель тяжести заболевания составлял 4,34 ± 0,48 балла.
Венлафаксин (Велаксин) назначался в однократной суточной дозе 75 мг/сут с последующим повышением дозы до 150 мг/сут в 2 приёма в течение первой недели. При недостаточной эффективности препарата доза увеличивалась до 225 мг/сут. Увеличение дозы проводилось через 3 недели после начала терапии. Средняя суточная доза венлафаксина составляла 137,5 мг/cут.
Завершило исследование 26 больных. Один пациент выбыл в связи с отказом от продолжения исследования, 2 пациента выбыли в связи с ухудшением состояния в период между 14 и 21-м днем терапии, 1 пациент выбыл в связи с нежелательными явлениями на 3-й день терапии.

Результаты исследования
При анализе данных были получены следующие результаты. Общая эффективность терапии к концу исследования по ШГ (процент больных с редукцией суммарного балла не менее чем на 50 %), составила 77 % (20 из 26 пациентов). Качественная ремиссия (≤ 7 баллов) к окончанию исследования установилась у 61 %. По шкале CGI положительный эффект (выраженное и существенное улучшение) наблюдался у 18 (69 %) пациентов.
Уже на второй неделе терапии 40 % больных оценивались как респондеры к проводимой терапии, к третьей неделе терапии 50 % являлись респондерами, а к 6-й неделе лечения их число превысило две трети от общего числа (20 из 27-74,7 %). Значительное нарастание числа респондеров к 3-й неделе терапии указывает на достаточно быстрый эффект, несколько опережающий сроки характерные для большинства антидепрессантов. Из рис. 1 видно, что прирост числа больных с положительным эффектом терапии наблюдался вплоть до окончания исследования, хотя наиболее выраженным он был между 3-й и 5-й неделями терапии, что позволяет предположить достаточно быстрое наступление эффекта в сравнении с другими антидепрессантами нового поколения, а также распространить на венлафаксин рекомендации по продолжению терапии не менее 6 недель.
Эти данные подтверждаются и анализом динамики показателей тяжести депрессии по CGI. Изменение показателя тяжести заболевания наблюдалось уже на 7-й день терапии (р Эффект терапии наступал достаточно быстро. Значение суммарного балла ШГ по группе в целом уже на 4-й день уменьшалось на 12 % и на 7-й день лечения – на 23 % (изменения статистически значимы, р ≤ 0,01) (рис. 2). В дальнейшем происходило последовательное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики. К концу исследования суммарный балл ШГ составлял 6,9 ± 0,9 баллов, что практически, соответствует общепринятому показателю терапевтической ремиссии по ШГ и свидетельствует об отчётливом антидепрессивном действии исследуемого препарата.
Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно (рис. 3), статистическая значимость изменений для каждого показателя наблюдалась уже на 7-й день терапии (р Несмотря на достаточно гармоничную редукцию тревоги и заторможенности, в первые дни преобладала редукция тревожной симптоматики, но к окончанию первой недели терапии редукция показателей выравнивалась.
Характер тимоаналептического действия наглядно подтверждается анализом коэффициента (К) соотношения редукции тревоги и заторможенности (рис. 4). Значение К, равное 1, отражает равномерную редукцию показателей ШГ «психическая тревога» и «заторможенность» и свидетельствует о сбалансированном тимоаналептическом действии препарата. Как видно из рис. 4, в начале терапии значение К было значительно больше 1, особенно начиная с 4-го дня и до 21-го дня терапии. Это означает, что в начале терапии тревога редуцировалась значительно быстрее заторможенности. В исследовании это приводило к быстрой редукции тревожной симптоматики, отсутствию необходимости дополнительного использования транквилизаторов. Однако к 4-й неделе терапии влияние венлафаксина становится сбалансированным до конца курса терапии.
Выше уже упоминалось, что венлафаксин, используемый в различных дозах, способен по-разному воздействовать на редукцию депрессивной симптоматики. Так, венлафаксин в дозе 75-150 мг/сут влияет преимущественно на серотонинергическую передачу и похож на СИОЗС. Редукция коэффициента тревога/заторможенность для группы пациентов, принимавших венлафаксин в дозах до 150 мг/сут, приведена на рисунке 5.
Как видно из рисунка 5, на 4-й день терапии препарат оказывал более выраженное редуцирующее действие на симптоматику тревоги по сравнению с его влиянием на заторможенность, однако уже к концу первой недели действие венлафаксина становилось более сбалансированным с крайне незначительным активирующим эффектом после месяца терапии.
Действие венлафаксина в дозе более 150 мг/сут на коэффициент редукции тревоги/заторможенности несколько отличается (рис. 6).
Обращает на себя внимание длительное, до 3-й недели терапии, преобладание редукции тревожной симптоматики по отношению к редукции заторможенности, что оценивалось пациентами как отсутствие тревоги и не требовало анксиолитиков. В дальнейшем, до окончания исследования, препарат, назначенный в этой дозе, характеризовался как сбалансированный антидепрессант с мягким седативным эффектом.
Клинически уже в конце первой недели лечения у большинства больных отмечалось улучшение самочувствия. Наряду с быстрым уменьшением выраженности тревоги, наблюдалось улучшение сна. Больные отмечали улучшение качества сна, он становился более глубоким, возвращалось чувство бодрости при пробуждении по утрам. Результаты приведены на рисунке 7.
Быстрое уменьшение выраженности тревоги позволило большинству больных отказаться от приема анксиолитиков, назначенных в период «wash out» или на предыдущих этапах лечения. Объективно пациенты становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный в период депрессии интерес к привычному кругу занятий, увлечений. Эти изменения были отражены при анализе краткой шкалы качества жизни ВОЗ (рис. 8).
Результаты показывают высокую достоверность улучшения по этому показателю (р ≤ 0,01) у пациентов после проведенного курса терапии по сравнению с моментом включения в исследование.
В настоящем исследовании венлафаксин проявил себя как препарат с хорошей переносимостью. В одном случае отмечалось выбытие пациента из исследования в связи с мидриазом. Нежелательное явление было нетяжёлым, но пациентка отказалась от продолжения терапии и корректировки дозы. У 14 (43,3 %) из 29 больных было зарегистрировано 20 случаев НЯ, однако связь их развития с приемом венлафаксина оценивалась как «вероятная» только в 6 случаях, а в остальных случаях как «предполагаемая». Оценка интенсивности НЯ показала, что 12 (60 %) из 20 случаев НЯ были слабой интенсивности, 8 (40 %) – умеренной. В большинстве случаев никаких мер в отношении терапии принято не было, но в 5 из 20 (40 %) случаев доза препарата была уменьшена. Все НЯ, имевшие место в период исследования и встречавшиеся с частотой более чем 1 случай, представлены в таблице.
Как видно из таблицы, наибольший удельный вес среди НЯ занимают тошнота и мидриаз. В большинстве случаев они проявлялись в первые две недели терапии. Сонливость, как правило, наблюдалась на 1-й неделе лечения что, возможно, наряду с показателями динамики коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности, отражает некоторое седативное действие препарата в первые дни терапии. Анализ исходов НЯ показал, что в подавляющем большинстве случаев (80 %) НЯ были преходящими. В большинстве случаев они развивались в первую неделю терапии при применении дозы от 150 мг/сут и, в дальнейшем, по мере продолжения терапии, редуцировались. При дальнейшем увеличении дозы препарата у большинства больных роста частоты НЯ, как правило, не происходило. Кроме того, после первой недели терапии, нежелательные явления отмечались только при использовании доз от 150 мг/сут.

Обсуждение
Подводя итоги исследования, необходимо отметить высокую эффективность венлафаксина, и, что особенно важно, 50 % редукция симптоматики наступала достаточно быстро, на 2-3-й неделе терапии. В литературе есть данные о более раннем клиническом ответе (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина [13, 14, 15]. Однако дизайн этих исследований был построен на быстром наращивании венлафаксина. Наиболее показательно исследование, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг – первая группа; 150-225 мг – вторая группа; 300-375 мг – третья группа). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 недели терапии, тогда как в 3-й группе больных, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный эффект отмечен уже на 1-й неделе лечения [15]. Режим наращивания дозы в настоящем исследовании отличался от описанных выше большей гибкостью, что позволило безопасно и эффективно использовать венлафаксин для терапии депрессивных расстройств у амбулаторных пациентов. Очевидно, что стратегия быстрого наращивания дозы, позволяющая в полной мере использовать дозозависимый эффект венлафаксина, особенно целесообразна при терапии тяжёлых депрессивных расстройств в стационарных условиях.
Дозозависимый эффект венлафаксина, связанный со ступенчатым включением в орбиту влияния препарата различных медиаторных структур (серотонин, норадреналин, дофамин), опосредованно приводит к различию в особенностях клинического действия. Так, в проведенном исследовании препарат, применяемый в больших дозах (более 150 мг/сут) проявил себя как преимущественно седативный, в то время как в меньших дозах обладал более сбалансированным действием.
Препарат отличался достаточно высокой переносимостью. Ни у одного пациента не было зарегистрировано тяжёлых нежелательных явлений, подавляющее число побочных эффектов имело дозозависимый характер и отмечалось, преимущественно, в первые 2 недели терапии.
Учитывая достаточно выраженный седативный эффект препарата на первых неделях терапии и возможность управлять им в зависимости от динамики дозы, а также быструю редукцию нарушений сна и сбалансированный характер действия после 3-х недель терапии, можно отметить, что венлафаксин является одним из оптимальных препаратов выбора для депрессивных больных в амбулаторных условиях.
Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что венлафаксин обладает отчетливым тимоаналептическим действием и имеет сбалансированный характер влияния на симптоматику тревоги и заторможенности, с умеренным седативным эффектом в первую неделю терапии. Особенно важной представляется способность препарата достаточно быстро редуцировать депрессивные расстройства любой тяжести, а также широкий круг коморбидных депрессий тревожных нарушений.

Литература.
1. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study // Psychopharmacology 1986; 90: 131-138.
2. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // J Affective Disorders 1990; 18: 289-299.
3. Anderson I.M., Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8:.238-49.
4. Anderson I.M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability // Depression Anxiety 1998; 7: Suppl. 1: 11-17.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПБ.: 1995.
6. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: 2001.
7. Preskorn S.H. Applied Clinical Psychopharmacology // J Practical Psychiatry and Behavioral Health, 1999, July; 224-8.
8. Samuelian J.C., Hackett D. A randomized, double-blind comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatients with major depression // J Psychopharmacol 1998; 12: 3: 273-278.
9. Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with or without melancholia // J Psychopharmacol 2000; 14: 1: 61-66.
10. Schweizer E., Feigner J., Mandos et al. Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients // J Clin Psychiatry 1994; 55: 3: 104-108.
11. Danjou P, Hackett D. Safety and tolerance profile of venlafaxine // Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10: 15-20.
12. Preskorn S.H. Comparison of the tolerability of buproprion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline and venlafaxine // J Clin Psychiat 1995; 56: 1221.
13. Wang C.P., Howell S.R., Scatina J., Sisenwine S.F. The disposition of venlafaxine enanto-mers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine// Chirality 1992; 4: 84-90.
14. Khan A., Fabre L., Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients // Psychopharmacol Bull 1991; 27: 141-4.
15. Schweizer E., Weise C., Clary C. et al. Placebo controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression // J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 233-236.

С.Г. Капилетти

Московский НИИ психиатрии Росздрава

Разработка нового поколения, так называемых атипичных антипсихотиков в последнее десятилетие предоставила врачам возможность существенно улучшить результат лечения больных шизофренией. И атипичные, и обычные нейролептики эффективно купируют позитивные симптомы шизофрении, при этом атипичные нейролептики имеют преимущество, так как редуцируют негативные и аффективные симптомы, когнитивные нарушения, но практически не вызывают развития экстрапирамидных симптомов и поздней дискинезии.
Депрессия, нарушение когнитивных функций и негативные симптомы имеют большое значение, так как они определяют качество жизни и социальную активность больных шизофренией. Кроме того, больные шизофренией имеют повышенный риск развития ожирения, нарушения гомеостаза глюкозы и гиперлипидемии по сравнению с населением в целом. Именно поэтому, поиск и внедрение в практику новых атипсихотических препаратов, по-прежнему, является актуальной задачей современной психофармакологии.
В последние годы ряд атипичных антипсихотиков пополнился препаратом зипрасидон (Зелдокс). В 2004 г. зипрасидон был зарегистрирован в России для лечения и профилактики шизофрении и шизоаффективных расстройств. Препарат выпускается в виде капсул (40 мг, 60 мг и 80 мг) и ампул для внутримышечных инъекций (20 мг/мл).

Фармакологические свойства зипрасидона
Одной из отличительных черт препарата является его особый характер связывания с нейрорецепторами. Некоторые исследователи полагают, что за «атипичность» клинического действия нового поколения антипсихотиков ответственен D2-антагонизм в сочетании с 5HT2A-антагонизмом. По данным A.W. Schmidt и соавт. (1998, 2001) и J. Ichikawa и соавт. (2001), зипрасидон имеет одно из самых оптимальных соотношений блокады серотониновых 5HT2A-рецепторов и дофаминовых D2-рецепторов. Зипрасидон отличает мощное блокирующее действие на 5HT1A-рецепторы, активация которых ассоциируется с развитием тревоги, что, по мнению ряда авторов, может быть потенцильным основанием для расширения показаний к применению (C.F. Caley, C.K. Cooper 2002). Благодаря блокаде 5HT2A-рецепторов стриатума, зипрасидон демонстрирует низкую частоту развития экстрапирамидных симптомов. Зипрасидон оказывает очень слабое действие на М1-холинергические рецепторы и практически не вызывает сухость во рту, запоры, задержку мочеиспускания или спутанность сознания, кроме того, препарат обладает низким сродством к Н1-гистаминовым и α1-адренергическим рецепторам, что снижает риск прибавки массы тела и ортостатической гипотензии (R. Tandon и соавт., 1997; A.W. Smidt и соавт., 2001).
Период полувыведения зипрасидона при внутримышечном введении составляет 2,5 часа, а биодоступность достигает 100 %, максимальная концентрация в сыворотке крови создаётся через 30 минут после инъекции (J.J. Miceli и соавт., 2005).
Период полувыведения зипрасидона при приёме внутрь составляет 6,6 часов, биодоступность – около 60 %, связь с белками плазмы – более 99 % (C.F. Caley, C.K. Cooper, 2002). Зипрасидон метаболизируется в печени под действием альдегидоксидазы, не относящейся к изоферментам цитохрома Р450. Примерно треть дозы подвергается метаболизму под действием изофермента 3А4. Этот фермент индуцируется карбамазепином и ингибируется кетоконазолом, циметидином и ингибиторами обратного захвата серотонина, тем не менее в клинических исследованиях у здоровых добровольцев кетоконазол вызывал лишь небольшое повышение концентрации зипрасидона в плазме (J.J. Miceli и соавт., 2000), а карбамазепин незначительно снижал уровни препарата в плазме (J.J. Miceli, R.J. Anziano и соавт., 2000). Кроме того, в проводимых клинических исследованиях не обнаружено признаков значимого взаимодействия между зипрасидоном и бензтропином, пропранолоном или лоразепамом. В целом, можно предполагать, что зипрасидон имеет крайне низкий потенциал лекарственного взаимодействия. Для достижения клинического эффекта атипичных антипсихотиков необходима блокада 60-80 % D2-рецепторов. В исследованиях было обнаружено, что для блокады 60 % D2-рецепторов необходима концентрация зипрасидона в плазме крови 50 нг/мл, что соответствует дозе 120 мг/сут. В клинических испытаниях было показано, что оптимальной дозой зипрасидона являлась 120-160 мг/сут.
Рекомендуемая начальная доза зипрасидона при лечении шизофрении 40 мг/сут (двукратный приём), с последующим постепенным наращиванием дозы (с интервалом в 2 дня) до максимальной дозы 160 мг/сут (по 80 мг 2 раза в день) (Geodon/package, 2003). При купировании острой ажитации или мании рекомендуется быстрое титрование дозы с начальной – 80 мг/сут (двукратный приём) до 120-160 мг/сут на второй день терапии. Поскольку абсорбция препарата происходит при приёме пищи, зипрасидон рекомендуется принимать в течение или после приёма пищи.

Клинические исследования эффективности зипрасидона

Краткосрочные исследования (купирующая терапия) у больных шизофренией
P. Keck с соавт. (1998) изучали зипрасидон в сравнении с плацебо в условиях 4-недельного мультицентрового исследования двойным слепым методом. 139 больных с обострением шизофрении или шизоаффективного расстройства получали 40 и 120 мг зипрасидона в течение 28 дней. Основными показателями эффективности являлись общее количество баллов по Краткой психиатрической шкале – BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), количество баллов по подшкале депрессии – BPRSd и по шкале CGI-S (Clinical Global Impression-Severity Scale). Результаты исследования показали, что зипрасидон в дозе 120 мг/сут демонстрировал статистически значимое улучшение показателей кластеров депрессии и анергии по сравнению с группой плацебо. Случаи экстрапирамидных побочных эффектов (акатизия) и гипотонии были редки и по частоте не отличались от группы плацебо.
D.G. Daniel и соавт. (1999) проводили 6-недельное исследование с участием 302 госпитализированных больных с обострением шизофрении или шизоаффективного психоза. Анализировались показатели эффективности по шкале позитивных и негативных расстройств – PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), BPRSd и CGI-S, также дополнительно оценивалось количество баллов по шкалам CGI-I (CGI-Improvement Scale) и оценочной шкале депрессии Монтгомери-Асберга – MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale). Дизайн исследования предполагал 3-7-дневный «отмывочный» период, после чего пациенты рандомизированно получали зипрасидон в дозе 80 мг/сут (1-2-й день, и последующие дни терапии) (106 пациентов), 104 пациента получали зипрасидон в дозе 80 мг/сут в 1-2-й день, а затем 120-160 мг/сут, третья группа – плацебо (92 пациента). В результате исследования зипрасидон достоверно (р
Исследования парентеральных форм зипрасидона
Зипрасидон был первым атипичным антипсихотиком, выпущенным в форме, пригодной для внутримышечного введения. Данные нескольких исследований показали, что внутримышечное введение зипрасидона в дозе 20 мг/сут оказывалось эффективным у больных с различными психотическими расстройствами, сопровождающимися ажитацией (S. Brook, 2000; S. Brook, J.V. Lucey и соавт., 2000; M.T. Isaac, M.B. Isaac, 2000; D.G. Danniel и соавт., 2001; D.L. Zimbroff и соавт., 2002; A.J. Mendelowitz, 2004; P. Mohr и соавт., 2005 и другие). Так, в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях, включавших 79 и 117 человек (D.G. Daniel, 2001; M.D. Lesem, 2001), эффективность зипрасидона оценивалась по шкалам BARS, CGI-S, CGI-I, PANSS. В течение 24 часов больные получали до 4 инъекций (каждые 2 часа), состояние оценивалось через 4 часа после первой инъекции. Действие зипрасидона проявлялось уже через 15 минут после введения дозы в 20 мг, максимальное улучшение по шкале BPRS наблюдалось через 2 часа после инъекции. Значимые изменения по подшкалам ажитации CGI-S, CGI-I, PANSS отмечались через 4 часа после введения препарата. Анализ эффективности разных доз зипрасидона (10 и 20 мг) показал сходные результаты.

Сравнительные исследования зипрасидона с другими нейролептиками
В нескольких исследованиях проводилась сравнительная оценка эффективности зипрасидона и других атипичных антипсихотиков. Так, G. Simpson и соавт. (2004) провел прямое сравнение зипрасидона и оланзапина. В условиях многоцентрового двойного слепого исследования были изучены 269 пациентов. Больные были рандомизирваны в группы, получавшие зипрасидон (80 мг/сут в 1, 2 день, а затем 160 мг/сут) или оланзапин (5 мг/сут в 1, 2 день, а затем 10 мг/сут). Начиная со 2-6-й недели, дозу подбирали индивидуально. 136 больных получали зипрасидон в средней дозе 129,9 мг/сут, а 133 пациента – оланзапин в средней дозе 11,3 мг/сут. В целом, обладая сходной глобальной антипсихотической активностью (53 % зипрасидон и 56 % оланзапин), зипрасидон показал опережающее действие (рис. 1). Разница между группами приобретала достоверный характер уже на первой неделе терапии и сохранялась до конца исследования. С 1-й недели терапии зипрасидон более эффективно, чем оланзапин, редуцировал продуктивную симптоматику (p Авторами был сделан также вывод о том, что оба препарата одинаково ослабляют симптомы депрессии, оцениваемые по шкале депрессии при шизофрении Калгари (Calgary Depression Scale for Schizophrenia) (CDSS). У больных, получавших зипрасидон, количество баллов по этой шкале уменьшилось на 2,39. Кроме того, зипрасидон значительно превосходил оланзапин по переносимости, практически не влияя на основные метаболические параметры (липидный профиль, уровень глюкозы, инсулина и вес тела).
Эффективность зипрасидона была продемонстрирована и при сравнении с рисперидоном (D.E. Addington и соавт., 2004). В мультицентровом двойном-слепом исследовании принимали участие 296 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Больные были рандомизированы в группы, получавшие зипрасидон в разных дозах (80 мг/сут, 120 мг/сут или 160 мг/сут, в зависимости от клинического эффекта) или рисперидон (6, 8 или 10 мг/сут). В течение 8 недель терапии зипрасидон обеспечивал быстрое снижение продуктивной симптоматики, не уступая рисперидону по скорости наступления эффекта, при этом средняя доза рисперидона составила 7,4 мг/сут, а зипрасидона – 114,2 мг/сут. Продолжением данного исследования являлось 52-недельное сравнительное исследование, где было убедительно показана эффективность зипрасидона в качестве средства поддерживающей терапии (D.E. Addington и соавт., 2003). Зипрасидон продемонстрировал результаты, сходные с рисперидоном, при этом длительное и стойкое снижение продуктивной симптоматики сохранялось, по меньшей мере, в течение 1 года наблюдения.

Когнитивная и аффективная симптоматика у больных шизофренией
Влияние зипрасидона на когнитивные функции больных шизофренией изучалось в нескольких сравнительных исследованиях. Так, в одном из них, двойном слепом рандомизированном исследовании P.D. Harvey и соавт. (2004) обнаружили, что зипрасидон (40-80 мг) и оланзапин (5-15 мг) статистически значимо улучшали показатели внимания, памяти и плавности речи. В другом 6-недельном рандомизированном открытом исследовании P.D. Harvey, H. Meltzer и соавт. (2004) были изучены 270 больных, переведённых на зипрасидон по одинаковой схеме с гибким подбором доз (от 20 до 80 мг) после терапии типичными нейролептиками, оланзапином или рисперидоном. Использовался стандартный набор шкал и опросников, включая шкалу PANSS и шкалу депрессии, пациенты тестировались до и после 6-недельной терапии типичными нейролептиками, оланзапином или рисперидоном спустя 6 недель и 6 месяцев после перевода на зипрасидон. В результате применения зипрасидона отмечалось улучшение глобальных показателей когнитивных функций: внимание (Trail-Marking test, part A), память (Rey Auditory Verbal Learning Test), исполнительские функции (Trail-Making Test, part B; Wisconsin Card Sorting Test), скорость и плавность речи (Trail-Making Test, Letter Fluency Test; Category Fluency) во всех трёх терапевтических группах. Кроме того, эффективность зипрасидона отразилась в улучшении социального функционирования больных, оцениваемого по так называемой «социальной» подшкале PANSS (активное и пассивное уклонение от социальных отношений, эмоциональное отчуждение и др.) (A. Loebel и соавт., 2004). Данные положительные изменения были отмечены и спустя 6 месяцев терапии зипрасидоном.
Большое количество работ посвящено исследованию аффективных нарушений у больных шизофренией. Исследования L. Labbate & F. Ayd (2001) показали, что зипрасидон блокирует обратный захват серотонина и норадреналина в той же степени, что и имипрамин, что, по всей видимости, может определять антидепрессивное действие препарата.
По данным исследования D. Daniel и соавт. (1999), в подгруппе больных шизофренией с выраженными депрессивными расстройствами (MADRS > 14, в среднем 23,5) при терапии зипрасидоном этот показатель редуцировался на 8 баллов, а в группе плацебо – на 2 балла. Об этом же свидетельствует анализ данных сравнительных исследований A. Loebel и соавт. (2004), где на фоне терапии зипрасидоном улучшались показатели подшкал тревога – депрессия (PANSS) и шкалы социальной активности (PANSS Prosocial factor). Кроме того, зипрасидон, как и некоторые другие атипичные антипсихотики, рассматривается в качестве перспективного средства в комплексной терапии резистентных депрессий.

Эффективность зипрасидона у больных шизофренией с терапевтической резистентностью и непереносимостью
По данным R.R. Conley, R.W. Buchanan (1997), около 20-30 % больных шизофренией остаются резистентными к проводимой адекватной психофармакотерапии. Длительное время препаратом выбора для терапии резистентной шизофрении являлся клозапин. Сравнительное 18-недельное двойное слепое исследование зипрасидона и клозапина обнаружило эквивалентную эффективность препаратов при терапии резистентных больных шизофренией. В исследование отбирались больные, оказавшиеся резистентными после 3 и более курсов адекватной психофармакотерапии в течение 5 лет. При терапевтических дозах зипрасидона 80-160 мг/сут и клозапина 250-600 мг/сут препараты показали примерно равную и высоко достоверную редукцию общего балла PANSS на 11-й день терапии (зипрасидон – Р Эффективность зипрасидона при терапии резистентной шизофрении изучалась и в недавнем двойном слепом, 12-недельном сравнительном исследовании с хлорпромазином (J. Kane и соавт., 2006). В исследование были включены 306 пациентов, резистентных к проводимой 6-недельной терапии галоперидолом. Средняя доза зипрасидона составила 154 ± 17 мг/сут, хлорпромазина 744 ± 259 мг/сут. По сравнению с хлорпромазином зипрасидон в 1,3 раза увеличивал вероятность 50 % редукции симптоматики по шкале BPRS.

Длительное применение зипрасидона у больных шизофренией
Эффективность долгосрочной (поддерживающей) терапии зипрасидоном изучалась в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании ZEUS (Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia) M. Arato с соавт., 2002. В исследовании участвовало 278 больных хронической шизофренией. Пациенты рандомизированно получали зипрасидон в фиксированных дозах и плацебо. Эффективность оценивалась по шкалам PANSS, CGI, GAF (Global Assessment of Functioning Scale). Зипрасидон при всех дозировках достоверно приводил к снижению частоты рецидивирования в течение 1 года (40, 80 и 160 мг/сут зипрасидона: 43, 35 и 36 % соответственно) в сравнении с плацебо (77 %, р = 0,002, 0,001 и 0,001). Рецидивы были зарегистрированы только у 9 % больных, продолжавших терапию зипрасидоном не менее 6 месяцев, и у 42 % больных группы плацебо (р = 0,001). Уже на 16-й неделе терапии все три дозы зипрасидона демонстрировали преимущества по сравнению с плацебо по влиянию на первичную негативную симптоматику (p Аналогичные данные получили S. Murray и соавт. (2003), которые изучали оптимальное дозирование зипрасидона при терапии шизофрении. Был не только отмечен длительный стабильный эффект (около года) зипрасидона, но и снижение позитивной и негативной симптоматики (уменьшение явлений аутизма, эмоциональной отгороженности). Полученные данные убедительно показали, что длительная терапия зипрасидоном обеспечивала стойкую редукцию позитивных симптомов, уменьшала выраженность негативных расстройств и снижала риск развития рецидива.

Эффективность зипрасидона при биполярном расстройстве
В исследовании P.E. Keck с соавт. (2003) эффективность зипрасидона в дозе 160 мг/сут оценивалась у 197 больных с манией и смешанными состояниями. 3-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало достоверное улучшение состояния по шкале YMRS (Young Mania Rating Scale) уже на 2-й день терапии (р Аналогичное по дизайну исследование (S. Potkin, 2005) подтвердило наличие быстрого клинического эффекта у пациентов с биполярным расстройством I типа. Тимоаналептическая активность зипрасидона была убедительно показана у больных с шизоаффективными расстройствами биполярного и депрессивного подтипов, участвовавших в двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (P.E. Keck и соавт., 2001). А в недавних исследованиях G.L. Bowden, (2005) была показана эффективность зипрасидона в качестве средства длительной поддерживающей терапии у больных с тяжёлой манией.

Переносимость и безопасность зипрасидона
В клинических исследованиях зипрасидон получали более 4500 больных (R. Tandon и соавт., 1997; L.A. Labbate, F.J. Ayd и соавт., 2001), при этом около 900 человек – более 6 месяцев. Частота прекращения терапии из-за развития побочных явлений составила 4 % и была сопоставима с группой плацебо (2,2 %). Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были сонливость (14 % в группе зипрасидона и 7 % в группе плацебо), тошнота (10 % и 7 % соответственно), запоры (9 % и 8 %) и акатизия (8 % и 7 %). Отсутствовали изменения в биохимических показателях, в т. ч. отсутствовало повышение концентрации пролактина. Более того, при переводе с рисперидона на зипрасидон повышенный уровень пролактина значительно и достоверно (p Анализ краткосрочных исследований выявил, что только показатель сонливости встречался чаще у больных, получавших зипрасидон, чем у больных группы плацебо. Среди более редких нежелательных эффектов в группе зипрасидона была выше частота дистонии (4 % против 2 % в группе плацебо) и ортостатической гипотонии (1,3 % против 0,4 %). Нарушения сексуальной сферы встречались крайне редко, хотя эффекты препарата на сексуальную функцию специально не изучались. Масса тела больных также не изменялась.
Безопасность использования инъекционных лекарственных форм препарата изучалась в 5 исследованиях, включавших 921 пациента с острыми психозами, получавшими зипрасидон (10 или 20 мг/сут) в течение 3 дней (D.L. Zimbroff, и соавт., 2002). Наиболее часто встречались головная боль, тошнота, головокружение, сонливость, тревога, болезненность в местах инъекций.
Длительное плацебо-контролируемое исследование зипрасидона M. Arato (2002) продемонстрировало хорошую переносимость терапии при крайне низкой частоте экстрапирамидных нарушений и прибавки веса, что отражалось на улучшении комплайенса и отдалённых результатах терапии. Частота побочных эффектов в группе зипрасидона не превышала таковую в группе плацебо (менее 5 %) и не имела дозозависимого характера (табл. 1). Частота прекращения терапии из-за развития побочных явлений была достаточно низкой (в среднем, 9 %) и вполне сопоставима с плацебо (15 %). Основными нежелательными реакциями были гипотензия и тахикардия (≤ 3 %), сонливость (≤ 4 %), тошнота и диспепсия (≤ 4 %), аллергия отмечалась у 6,3 % пациентов в группе зипрасидона, в группе плацебо – 1,4 %. Также показательно отсутствие сообщений о возникновении сексуальных дисфункций, аменореи и галактореи.
S.R. Hirsch (2002) в 28-недельном сравнительном исследовании с галоперидолом показал лучшую переносимость зипрасидона. При этом побочные эффекты, потребовавшие прекращения терапии, в группе галоперидола возникали в 2 раза чаще, чем в группе зипрасидона.

Экстрапирамидные побочные эффекты
С момента начала использования в практике атипичных антипсихотиков число наблюдений экстрапирамидных побочных эффектов в значительной мере сократилось. Данные плацебо-контролируемых исследований зипрасидона в дозах от 40 до 160 мг/сут показали отсутствие значимых различий между группами. Так, в длительных исследованиях переносимости и безопасности зипрасидона были зафиксированы незначительные изменения во всех группах по шкале SARS (Simpson-Angus Rating Scale), шкале акатизии Барнса -BARS (Barnes akathisia rating scale) и AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), сопоставимые с плацебо. Сопутствующая антихолинергическая терапия назначалась в 9 из 71, 12 из 72, 9 из 68 и 13 из 67 (13, 17, 13 и 19 % соответственно) случаев применения плацебо и зипрасидона в дозах 40, 80 и 160 мг/сут соответственно (D.G. Daniel, 2003).
В исследовании P.J. Weiden с соавт. (2003) было обнаружено достоверное снижение частоты экстрапирамидных симптомов (p
Влияние зипрасидона на массу тела и метаболические показатели
Зипрасидон вызывал минимальные изменения веса как в краткосрочных, так и длительных исследованиях, где пациенты переводились с терапии другими атипичными антипсихотиками. Эти данные подтверждаются результатами систематического обзора 80 исследований, проведённых в период с 1980 по 1999 годы (D.M. Taylor и соавт., 2000). Различные по методологии исследования пришли к общему выводу об отсутствии прибавки массы тела при приёме зипрасидона в отличие от всех других атипичных антипсихотиков, где этот эффект был наиболее выраженным у клозапина и оланзапина и менее выраженным у кветиапина и рисперидона.
В нескольких исследованиях продолжительностью от 4 до 6 недель, включавших 702 пациента, зипрасидон вызывал прибавку веса только у 0,4 % больных (I.D. Glick и соавт., 2001; J.M. Russell, J.A. Mackell, 2001; G.M. Simpson и соавт., 2002; D.E. Addington и соавт., 2003). У такого же количества пациентов при лечении зипрасидоном отмечалось уменьшение массы тела. Анализ трёх 6-недельных открытых исследований показал, что после перевода на зипрасидон с оланзапина и рисперидона у пациентов наблюдалось значительное снижение избыточной массы тела (p M. Arato (2002) в годовом плацебо-контролируемом исследовании зипрасидона выявил незначительное уменьшение массы тела (на 2,7 кг при дозе 40 мг/сут, на 3,2 кг при дозе 80 мг/сут и на 2,9 кг при дозе 160 мг/сут).
Зипрасидон либо не влиял, либо оказывал благоприятное действие на обмен липидов и глюкозы. Так, G. Simpson и соавт. (2004) в 6-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании зипрасидона в сравнении с оланзапином показали, что зипрасидон в отличие от оланзапина достоверно снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и не оказывает влияния на липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), а также снижает уровень инсулина и глюкозы. По мнению авторов, зипрасидон не вызывает инсулинорезистентность и сводит к минимуму риск развития диабета II типа у больных шизофренией.
P.J. Weiden и соавт. (2003) продемонстрировали, что повышенный уровень общего холестерина достоверно снижается после перевода на зипрасидон с оланзапина (на 17 мг/дл) и рисперидона (на 12 мг/дл) (p Опубликованные недавно результаты I фазы проведённого Национальным институтом психического здоровья США клинического исследования эффективности применения антипсихотиков (CATIE) показали убедительное преимущество зипрасидона перед остальными антипсихотиками в отношении риска развития метаболического синдрома (H.A. Nasrallah, 2006) (табл. 2).

Влияние на интервал QT
Особое место в исследованиях безопасности атипичных антипсихотиков уделяется влиянию на проводимость сердца. Известно, что вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений возрастает у больных с интервалом QT более 500 мс. Несмотря на то, что в исследованиях зипрасидона не были зарегистрированы нежелательные реакции со стороны сердца, а степень увеличения длительности скорректированного интервала QT на ЭКГ (QTc) была очень небольшой (на 7-10 мс у больных, получавших зипрасидон в дозе более 120 мг/сут), тем не менее администрация США по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA) потребовала специально изучить вопрос о возможном удлинении интервала QTc при сочетанном применении зипрасидона с ингибиторами цитохрома Р450.
S. Burton и соавт., 2000, сравнили эффекты различных антипсихотических препаратов в обычных и высоких дозах в сочетании с ингибиторами цитохрома P450 на величину интервала QTc (табл. 3). Все препараты вызвали увеличение длительности интервала QTc, хотя их эффекты были небольшими даже в присутствии кетоконазола (ингибитор 3A4), пароксетина (ингибитор 2D6) или флувоксамина (ингибитор 1А2). Самое большое удлинение интервала QT наблюдалось при применении тиоридазина (на 30,1 мс). Другими словами, при отсутствии нарушений сердечной проводимости риск удлинения интервала QTс или развития аритмий при терапии зипрасидоном и другими изученными препаратами был достаточно низким. Более того, в одном случае значительной передозировки зипрасидоном (3240 мг) не было зарегистрировано клинически значимого удлинения интервала QTс. Данные о безопасности и отсутствии кардиотоксического эффекта зипрасидона были получены и во многих других клинических исследованиях (P.E. Keck и соавт., 1998; D.G. Daniel и соавт., 1999; S.J. Romano, 2001; M. Arato и соавт., 2002). Тем не менее, при применении любых антипсихотиков нужно иметь в виду, что удлинение интервала QT более 500 мс требует немедленной отмены препарата и может быть потенциально опасно для жизни пациентов. Зипрасидон противопоказан больным с удлинением интервала QT в анамнезе, свежим инфарктом миокарда или некомпенсированной сердечной недостаточностью, а также не должен применяться вместе со средствами, удлиняющими интервал QT.

Заключение
Зипрасидон является эффективным и безопасным атипичным антипсихотическим средством с достаточно уникальным спектром психотропного действия и профилем переносимости. Короткие и длительные исследования продемонстрировали высокую эффективность зипрасидона у больных с шизофренией, шизоаффективным и биполярным расстройствами. Благодаря наличию парентеральной лекарственной формы, зипрасидон может быть использован для купирования острых психотических состояний и обеспечивает быструю редукцию продуктивной симптоматики уже на 1-й неделе терапии. Препарат обнаружил способность значительно улучшать когнитивные функции и уменьшать выраженность негативной симптоматики со значительным улучшением социальной активности больных. Кроме того, зипрасидон проявил отчётливые анксиолитические и тимоаналептические свойства и хорошо редуцировал депрессивную симптоматику у больных шизофренией. Максимальный терапевтический эффект достигается при дозировке зипрасидона 120-160 мг в день. Препарат обладает лучшим профилем безопасности по сравнению со всеми другими имеющимися в настоящий момент на отечественном рынке атипичными антипсихотиками, риск развития побочных эффектов у препарата сопоставим с плацебо. Применение зипрасидона не оказывает влияния на массу тела и существенно уменьшает вероятность развития метаболического синдрома, снижает уровень пролактина в крови. В условиях примерно равной глобальной эффективности всех атипичных антипсихотиков на первый план выступают вопросы переносимости и правильной оценки всех рисков у конкретного больного. Уникальный профиль переносимости зипрасидона позволяет успешно лечить больных с интолерантностью к другим атипичным антипсихотикам.

Литература
1. Addington D.E., Pantelis C., Dineen M. Ziprasidone vs. risperidone in schizophrenia: 52 weeks’ comparative data (poster). Presented at the 156th annual meeting of the American Psychiatric Association. San Francisco, May 17-22, 2003.
2. Addington D.E. Pantelis C. Dineen M. et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective disorder: an 8-week, double-blind, multicentral trial // J Clin Psychiatry. 2004; 65: 12: 1624-1633.
3. Arato M, O’Connor R, Meltzer HY, et al. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study // Int Clin Psychopharmacol. 2002;17: 207-215.
4. Brook S. A pilot study of intramuscular ziprasidone in the short-term treatment of patients with acute exacerbation of schizophrenia // Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2000; 15: 521-524.
5. Brook S., Lucey J.V., Gunn K.P. For the Ziprasidone IM Study Group. Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular haloperidol in the treatment of acute psychosis. J Clin Psychiatry 2000; 12: 933-941.
6. Bowden C.L. Atypical antipsychotic augmentation of mood stabilizer therapy in bipolar disorder // J Clin Psychiatry. 2005; 66: Suppl 3: 12-19.
7. Burton S., Heslop K., Harrison K. et al. Ziprasidone overdose // Am J Psychiatry 2000; 157: 835.
8. Caley C.F., Cooper C.K. Ziprasidone: the fifth atypical antipsychotic // Ann Pharmacother. 2002; 36: 5: 839-851.
9. Conley RR., Buchanan RW. Evaluation of treatment-resistant schizophrenia // Schizophr Bull. 1997; 23: 663-674.
10. Daniel D.G., Zimbroff D.L., Potkin S.G. et al. Ziprasidone 80mg/day and 160mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective disorder:A 6-week placebo-controlled trial // Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 491-505.
11. Daniel D.G., Potkin S.G., Reeves K.R. et al. Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial // Psychopharmacology (Berl). 2001; 155: 128-134.
12. Daniel D.G. Tolerability of ziprasidone: an expanding perspective // J Clin Psychiatry. 2003; 64: Suppl 19: 40-49.
13. Glick I.D., Romano S.J., Simpson G. et al. Insulin resistance in olanzapine and ziprasidone-treated patients: results of a double-blind, controlled 6-week trial (poster). Presented at the 154th annual meeting of the American Psychiatric Association. New Orleans, 2001.
14. Harvey P.D., Meltzer H.I., Simpson G.M. et al. Improvement in cognitive function following a switch to ziprasidone from conventional antipsyhotics, olanzapine, or risperidone in outpatients with schizophrenia // Schizophr Res 2004; 66: 101-113.
15. Harvey P.D., Siu C.O., Romano S. Randomized, controlled, double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder // Psychopharmacol. 2004; 172: 324-332.
16. Hirsch S.R., Kissling W., Bauml J. et al. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 516-523.
17. Ichikawa J., Ishii H., Bonaccorso S. et al. 5-HT2A and D2 receptor blockade increases cortical DA release via 5-HT1A receptor activation: a possible mechanism of atypical antipsychotic-induced cortical dopamine release // J Neurochem 2001; 76: 1521-1531.
18. Isaac M.T., Isaac M.B. Effectiveness of IM and oral ziprasidone in a psychiatric intensive care unit. Scientific Abstract, 39th annual meeting of the ACNP, San Juan, Puerto Rico, December 10-14, 2000.
19. Kane J., Khanna S., Giller E. et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone in treatment-resistant schizophrenia // Int Clin Psychopharmacol. In press.2006.
20. Keck P., Buffenstein A., Ferguson J. et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 4-week placebo-controlled trial // Psychopharmacology. 1998; 140: 172-184.
21. Keck P.E., Versiani M., Potkin S.G. et al. Ziprasidone in Mania Study Group. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a three-week, placebo-controlled, double-blind, randomized trial // Am J Psychiatry. 2003; 160: 4: 741-748.
22. Keck P.E. Jr., Reeves K.R., Harrigan E.P. Ziprasidone in the short-term treatment of patients with schizoaffective disorder: results from two double-blind, placebo-controlled, multicenter studies // J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 27-35.
23. Labbate L.A., Ayd F.J. Ziprasidone: The latest FDA-Approved Atypical Antipsychotic // International Drug Therapy Newsletter. 2001; 36: 4: 25-32.
24. Lesem M.D., Zajecka J.M., Swift R.H. et al. Intramuscular ziprasidone, 2 mg versus 10 mg, in the shortterm management of agitated psychotic patients // J Clin Psychiatry. 2001; 62: 12-18.
25. Loebel A., Cohen G., Romano S.R. Improvement in prosocial functioning after a switch to ziprasidone treatment // CNS Spectr. 2004; 9: 357-364.
26. Meltzer H.Y., O’Connor R. Long-term of ziprasidone in schizophrenia: Results of three controlled trials. Scientific Abstract, 39th annual meeting.
27. Miceli J.J., Smith M., Robarge L. et al. The effects of ketoconazole on ziprasidone pharmacokinetics – a placebo-controlled crossover study in healthy volunteers // Br J Clin Pharmacol. 2000; 49: Suppl 1: 71-76.
28. Miceli J.J., Anziano R.J., Robarge L. et al. The effects of carbamazepine on the steady-state pharmacokinetics of ziprasidone in healthy volunteers // Br J. Clin Pharmacol. 2000; 49: Suppl 1: 65-70.
29. Miceli J.J., Wilner K.D., Swan S.K. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of intramuscular ziprasidone in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. 2005; 45: 6: 620-630.
30. Mendelowitz A.J. The utility of intramuscular ziprasidone in the management of acute psychotic agitation // Ann Clin Psychiatry 2004; 16: 3: 145-154.
31. Mohr P., Pecenak J., Svestka J. et al. Treatment of acute agitation in psychotic disorders // Neuro Endocrinol Lett. 2005; 26: 4.
32. Murray S., Siu C., Romano S.J. et al. Optimal dosing of oral ziprasidone: analysis of clinical trial data (abstract). Presented at the 156th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 17-23, 2003; San Francisco.
33. Nasrallah H.A. Metabolic findings from the CATIE trial and their relation to tolerability // CNS Spectr. 2006; 11: Suppl 7: 32-38.
34. Potkin S.G., Keck P.E. Jr., Segal S. et al. Ziprasidone in acute bipolar mania: a 21-day randomized, double-blind, placebo-controlled replication trial // J Clin Psychopharmacol. 2005; 25: 4: 301-310.
35. Russell J.M., Mackell J.A. Bodyweight gain associated with atypical antypsychotics // CNS Drugs. 2001; 15: 537-551.
36. Romano S.J. Cardiovascular safety profile of ziprasidone: review of clinical development data (poster). Presented at annual meeting new research program and abstracts. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2001, № 251.
37. Simpson G.M., Weiden P.J., Pigott T. et al. Ziprasidone versus olanzapine in schizophrenia: 6-month blinded continuation study (poster). Presented at the 155th annual meeting of the American Psychiatric Association. Philadelphia, 2002.
38. Simpson G.M., Glick I.D. et al. Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acute ill patients with schizophrenia or schizoaffective disorder // Am J Psychiatry. 2004; 161; 10: 1837-1847.
39. Smidt A.W., Lebel L.A., Johnson C.G. et al. The novel antipsychotic ziprasidone has a unique human receptor binding profile compared to other agents. Soc Neuroscience Abstract 1998; 24: 2177.
40. Smidt A.W., Lebel L.A., Howard H.R.Jr. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile // Eur J Pharmacol. 2001; 425: 197-201.
41. Tandon R., Harrigan E., Zorn S. Ziprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential // J Serotonin Research. 1997; 4: 159-177.
42. Taylor D.M., Mc Askill R. Atypical antipsychotics and weight gain: A systematic review. Acta Psychiatry Scand 2000; 101: 416-432.
43. Weiden P., Simpson G., Potkin S. et al. Switching to ziprasidone from conventional antipsychotics, olanzapine, or risperidone in stable outpatients with schizophrenia // J Clin Psychiatry 2003; 64: 580-588.
44. Weiden P., Daniel D.G., Simpson G. et al. Improvement in indices of health status in outpatients with schizophrenia switched to ziprasidone // J Clin Psychopharmacol. 2003; 23: 595-600.
45. Zimbroff D.L., Brook S., Benattia I. Safety and tolerability of IM ziprasidone: review of clinical trial data (poster). Presented at the 155th annual meeting of the American Psychiatric Association. Philadelphia, 2002.

*Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым и Е.Г. Костюковой в соответствии с рекомендациями, утверждёнными XIV съездом психиатров России. Проект публикуется в журнале для более широкого публичного обсуждения. Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания.

Подходы к терапии депрессивного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (БАР) существенно отличаются от рекомендаций по лечению депрессии в рамках других аффективных расстройств (рекуррентная депрессия или депрессия при хронических расстройствах настроения). Они основаны не только на задачах купирования актуальной симптоматики текущего депрессивного эпизода, но и на представлениях о влиянии фармакогенного фактора на течение основного заболевания – БАР. В частности, применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии (БД), в отличие от рекуррентной, связано с высоким риском инверсии фазы, которая сама по себе считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. Дифференциальная диагностика БД и рекуррентной депрессии имеет колоссальное значение для выбора терапевтической тактики, так как для пациентов, перенёсших хотя бы один маниакальный эпизод, терапия последующих депрессивных состояний должна проводиться с учётом существующего риска развития очередной мании.
В связи с этим при развитии депрессивной симптоматики крайне важной диагностической задачей является определение её нозологической принадлежности.

Диагностические критерии и классификация
В соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (Психические и поведенческие расстройства) для диагностики биполярной депрессии необходимо наличие текущей депрессивной симптоматики, удовлетворяющей критериям депрессивного эпизода, и хотя бы одного эпизода мании, гипомании или смешанного состояния в анамнезе, то есть, прежде всего, должно быть диагностировано БАР.
В отличие от МКБ-10, в которой БАР определяется единой рубрикой F 31, в Американских диагностических критериях (DSM-IV) закреплена дифференцировка на БАР I типа и II типа. Для диагностики БАР-I необходимо наличие хотя бы одного эпизода развернутой мании или смешанного состояния и депрессии. БАР-II предполагает наличие хотя бы одного развёрнутого депрессивного и хотя бы одного гипоманиакального эпизода (но не развёрнутой мании или смешанного состояния). В МКБ-10 БАР-II лишь включено в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F 31.8), наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами, и для него не указываются даже диагностические критерии, хотя исследования феноменологии, наследственности и течения БАР-II определяют его как самостоятельное заболевание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР-I (W. Coryell, J. Endicott, J.D. Maser и соавт., 1995). При БАР-II основным клиническим проявлением заболевания является именно депрессия, вызывающая выраженную социальную дезадаптацию и являющаяся причиной обращения пациента к врачу.
МКБ-10 позволяет дифференцировать текущий депрессивный эпизод при БАР в соответствии с тяжестью имеющейся симптоматики:

При диагностике БД умеренной или лёгкой и тяжёлой без психотических симптомов в соответствии с МКБ-10 возможна также регистрация наличия или отсутствия соматических симптомов. К последним относят утрату интересов и удовольствия от деятельности, обычно приятной для больного; недостаток чувствительности (эмоциональной реактивности) к окружающему и происходящим событиям, которые обычно вызывают отклик; пробуждение по утрам на 2 или более часов раньше обычного времени; суточную ритмику выраженности симптоматики, обычно с утяжелением в утренние часы; объективные данные о чёткой психомоторной заторможенности или возбуждении (отмеченные врачом или сообщенные третьим лицом); выраженное снижение аппетита; потеря веса тела (снижение более чем на 5 % веса тела в течение последнего месяца); выраженное снижение либидо.
При диагностике БД тяжёлой с психотическими симптомами, последние могут быть определены как конгруентные или неконгруентные аффекту.
Стратегия терапии БД распространяется на депрессивные эпизоды, развивающиеся в рамках расстройств биполярного спектра, к которым, в частности, относится циклотимия. По современным представлениям она определяется как перемежающиеся нерезко выраженные колебания настроения от гипомании к депрессии, никогда не достигающие развернутых критериев БАР-I или БАР-II.
Очевидно, что для практической деятельности точное соблюдение исследовательских диагностических критериев может быть слишком жёстким стандартом. Тем не менее, это именно тот стандарт, к которому следует стремиться, так как достоверность диагностических критериев очень высока. В ежедневной клинической практике для повышения качества диагностики возможно использование самоопросников и стандартизованных интервью (W. Hiller и соавт., 1993). Особенно полезными они могут оказаться при повторных депрессивных эпизодах в отсутствии верифицированных маний или гипоманий или при первичном обращении пациента к врачу в связи с депрессивной симптоматикой.

Эпидемиология
Депрессия знаменует манифестацию заболевания более чем в 50 % случаев БАР (P.P. Roy-Byrne и соавт., 1985; J.D. Lish и соавт., 1994). В течении болезни чаще всего депрессивные фазы преобладают над маниакальными. Они также имеют большую склонность к затяжному течению и хронификации (D.J. Kupfer и соавт., 2000).
Распространённость биполярного расстройства в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2 % (в среднем около 1 %) (H.G. Hwu и соавт., 1989; H.U. Wittchen и соавт., 1992; R.M.A. Hirschfeld и соавт., 2002 и др.), риск его развития в течение жизни, по некоторым данным, достигает 5 % (R.C. Kessler и соавт., 1994], а с учётом субсиндромальных форм – до 12 % (J. Angst и соавт., 2003). Распространённость в популяции БАР-II, при котором депрессия занимает доминирующее место в картине заболевания, составляет 0,4 % (American Psychiatric Association, 2002). Существенных различий в показателях заболеваемости, связанных с географическими или этническими причинами, не установлено (M.M. Weissman и соавт., 1996).
БАР чаще всего поражает людей молодого и наиболее трудоспособного возраста (обычно заболевание начинается в третьем десятилетии жизни, хотя может обнаруживаться и в юношеском возрасте). Последние эпидемиологические данные свидетельствуют в пользу значительного омоложения популяции больных БАР. В частности, когортное исследование 3 тыс. больных с расстройствами биполярного спектра показало, что пик появления первых симптомов заболевания приходится на возраст 15-19 лет (D.J. Kupfer и соавт., 2002). Одно из последних невыборочных обследований 85 тыс. семей в США с помощью валидизированного на специфичность и чувствительность диагностического опросника по выявлению аффективных расстройств (Mood Disorder Questionhaire) обнаружило наличие биполярных нарушений у 3,7 % опрошенных, а в возрастной категории от 18 до 24 лет у 93 % (R.M. Hirschfeld и соавт., 2003).
В сравнении с маниакальными фазами эпизоды депрессии при БАР возникают чаще, имеют большую продолжительность и связаны с большим риском смертности и утраты трудоспособности. При БД риск суицида и развития психотической симптоматики выше в сравнении с униполярной (развивающейся в рамках рекуррентного депрессивного расстройства). Большинство суицидальных попыток при биполярном расстройстве происходит в период депрессивной фазы (G.S. Sach, C.L. Koslov, S.N. Ghaemi, 2000).

Клинические признаки и течение
Пациенту с текущей депрессией диагноз БАР ставится в тех случаях, когда в его анамнезе имеется маниакальный, гипоманиакальный или смешанный эпизод или предшествующий диагноз циклотимии. В то же время более чем у половины больных (P.P. Roy-Byrne и соавт., 1985; J.D. Lish и соавт., 1994) заболевание начинается с депрессии, сразу же создавая дилемму дифференциальной диагностики рекуррентной депрессии и БАР.
Ориентиром для её разрешения могут быть описанные P.B. Mitchell и соавт. (2001) клинические особенности БД, отличающие её от рекуррентной. К ним относятся психомоторная заторможенность, такие атипичные симптомы, как гиперфагия, гиперсомния (вместо нейровегетативной симптоматики) и психотические включения. БД имеет тенденцию к более быстрому развитию и формированию симптоматики, большую частоту и меньшую длительность в сравнении с рекуррентной (C. Perris, 1966; M.B. Keller и соавт., 1986; W. Coryell и соавт., 1993; M.T. Compton, C.B. Nemeroff, 2000).
На практике БД часто имеет черты смешанности, то есть элементы маниакальной симптоматики. В то же время в случаях отсутствия отчетливого маниакального или гипоманиакального эпизода в анамнезе однозначная дифференциальная диагностика биполярной или униполярной депрессии крайне затруднительна, и эта диагностическая неопределенность неизбежно обусловливает особенности клинического ведения пациента (G.S. Malhi, E. Vieta, 2001; Е.Г. Костюкова, С.Н. Мосолов, 2003). Учитывая возможность развития маниакальной или гипоманиакальной фазы, которые субъективно не оцениваются как болезненные, пациент должен регулярно наблюдаться у специалиста даже в период интермиссий.

Дифференциальный диагноз
Многие из симптомов расстройств биполярного спектра могут встречаться при других заболеваниях, включая тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности и пр.
Часто на первом этапе заболевания БАР ошибочно диагностируется как шизофрения и/или алкогольная или лекарственная зависимость, но чаще всего – как рекуррентная депрессия. У 5-20 % больных первоначально поставленный диагноз рекуррентной депрессии впоследствии меняется на диагноз БАР (P. Bebbington и соавт., 1995). Особенно это характерно для БАР-II, протекающего без развернутых маниакальных эпизодов. Известно, что 17 % пациентов, наблюдающихся у врача общей практики и получающих по его назначению длительную поддерживающую терапию антидепрессантами, на самом деле страдают БАР. В исследовании, включавшем 600 больных БАР, выяснилось, что у 69 % первый диагноз был иным (R.M. Hirschfeld и соавт., 2003). Причём в среднем диагноз менялся более 3 раз, а для установки правильного диагноза потребовалось около 10 лет. У 60 % больных первым диагнозом была рекуррентная депрессия, а вторым – тревожное расстройство.
По мнению G.S. Sachs (2004), такие ошибки диагностики связаны, прежде всего, с несовершенством современных диагностических систем. Депрессивный эпизод, с которого дебютирует биполярное расстройство приблизительно у половины пациентов, даёт основание для диагностики униполярного расстройства настроения до тех пор, пока не разовьется первое маниакальное или гипоманиакальное состояние. При диагностике аффективного эпизода современные операциональные критерии не учитывают особенностей клинической симптоматики, а критерии аффективных расстройств не принимают во внимание такие важные факторы, как возраст манифестации, наследственность и течение болезни. Большая достоверность диагностики может быть достигнута при анализе информации, собранной по различным направлениям, которые обычно используются для уточнения психиатрического диагноза. Это может быть достигнуто при использовании предложенного G. Sachs (2004) индекса биполярности который позволяет оценить в баллах (от 0 до 20) наличие у пациента пяти наиболее характерных для БАР признаков: 1) характеристика эпизода; 2) возраст манифестации; 3) течение болезни; 4) эффект терапии; 5) наследственность (см. приложение № 1).
Ошибочное установление диагноза рекуррентной депрессии больным с БАР-II чаще всего связано с недостаточным выявлением гипоманиакальных состояний в течении заболевания. Как известно, гипоманиакальные состояния, типичные для БАР-II, не сопровождаются социальной дезадаптацией пациента и крайне редко являются причиной обращения к врачу. При этом пациенты субъективно оценивают такие состояния, как ощущение полного здоровья, хорошего тонуса, нормальной работоспособности и не рассказывают о них как о болезненных периодах. Для ретроспективного выявления гипоманиакальных состояний требуется целенаправленное квалифицированное выяснение анамнестических данных при осмотре пациента, обратившегося за медицинской помощью в связи с текущим депрессивным состоянием. При отсутствии такого тщательного диагностического подхода гипомания может выявляться случайно при плановом осмотре спустя много лет после начала заболевания.
Значительные затруднения может вызывать дифференциальный диагноз БАР и шизофрении. У множества больных шизофренией наблюдаются симптомы депрессии и мании, а у больных БАР нередко отмечаются шнайдеровские симптомы первого ранга, как, например, бред и галлюцинации при депрессии. Сосуществование ряда симптомов у больных шизофренией и аффективными психозами начали признавать с 1970 годов, когда потерпели крах попытки R.E. Kendell и J. Gourlay (1970) найти границу между этими двумя заболеваниями. J. Van Os и соавт. (1999), используя многофакторный анализ, продемонстрировали и значительное перекрытие пяти симптомокомплексов (факторов) (депрессия, мания, позитивные симптомы, негативные симптомы и дезорганизация мышления) при аффективных и неаффективных психозах. Определенным компромиссом явилось внедрение в современные системы классификации болезней шизоаффективного расстройства в качестве самостоятельной диагностической категории.
В соответствии с МКБ-10 основным дифференциально диагностическим признаком шизоаффективного расстройства и острого аффективного эпизода с неконгруентной психотической симптоматикой в структуре БАР является содержание бреда, которое не должно соответствовать критериям, перечисленным для шизофрении, т. е. при БАР бред не должен являться совершенно невероятным по содержанию или культурально неадекватным, а галлюцинации не должны иметь комментирующего характера.

Психофармакотерапия

Цели и стратегия фармакотерапии при биполярной депрессии
Подходы к терапии БД коренным образом отличаются от тех, которые используются при лечении депрессий в рамках других нозологических категорий. Депрессия при БАР не может рассматриваться в отрыве от основного заболевания, и выбор терапевтических мероприятий на этапе купирования симптоматики проводится с учётом анализа предшествующего, порой многолетнего опыта лечения заболевания в целом, а также стратегических задач терапии. Наряду с общими при лечении депрессии целями, такими как быстрейшее купирование симптоматики, предотвращение суицидальных попыток, борьба с формированием резистентности, при БАР, уже на первом этапе терапии дополнительная задача предотвращения риска инверсии фазы становится одной из приоритетных. Её выполнение во многом определяет дальнейшее течение заболевания и судьбу пациента.
При БД препаратами первого выбора являются нормотимики (тимоизолептики или стабилизаторы настроения), которые обязательно должны назначаться уже на начальных этапах купирующей терапии с последующим непрерывным приёмом на протяжении жизни для профилактики рецидивов. Нормотимики, обладая более или менее выраженным антидепрессивным эффектом, позволяют также снизить риск инверсии фазы, обеспечивают профилактическое действие и позволяют продлевать эутимный период.
Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) и препаратов нейролептического действия в качестве средств купирования депрессивной и психотической симптоматики является неизбежным при БД. При этом их влияние на течение основного заболевания имеет свои особенности.
Показано, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, то есть развитием гипоманиакального или маниакального состояния. Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений (R.M. Post, 1992; R.M. Post и соавт., 2002; A. Ehnvall, H. Agren, 2002), то есть «фаза провоцирует фазу». По данным R.F. Prien и соавт. (1973), основанным на анализе результатов различных исследований антидепрессантов, ТЦА провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-38 % случаев. F.K. Goodwin и соавт. (1990), основываясь на результатах открытых исследований монотерапии биполярной депрессии ТЦА, указывают на ещё более высокие показатели инверсии фазы – 31-74 %. Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок. В связи с этим тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравнению с правилами их назначения при депрессиях в рамках других нозологических категорий. Длительность использования антидепрессантов при БД ограничена и, в отличие от тактики терапии рекуррентной депрессии, в эутимном периоде БАР они должны быть отменены.
Применение антипсихотиков при лечении БД с наличием в её структуре бредовых расстройств также имеет свои особенности. Показано, что больные БАР более подвержены риску развития экстрапирамидной симптоматики и поздней дискинезии по сравнению с пациентами других диагностических групп (V.G. Ahlfors и соавт., 1981]. Кроме того, хорошо известно депрессогенное действие классических нейролептиков. В связи с этим при выборе антипсихотического препарата предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам.
Важную роль в комплексной терапии больных БАР играет и более дифференцированное психотерапевтическое воздействие. Основными его целями являются установление и поддержание терапевтического альянса (партнерства) с больным, определение психосоциальных стрессовых факторов и помощь в адаптации к ним.

Нормотимики
Нормотимики являются препаратами первого выбора при лечении БД. Эта группа препаратов включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроат натрия и карбамазепин, а также антиконвульсант ламотриджин, недавно внесенный в группу нормотимиков. Каждый из них обладает более или менее выраженным антидепрессивным эффектом, который, однако существенно уступает эффективности антидепрессантов.
Эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включает как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией (F.K. Goodwin, K.R. Jamison, 1990). Более поздний обзор 9 различных по дизайну плацебо-контролируемых исследований лития при БД, включавших в общей сложности 149 больных, обнаружил отчетливый антидепрессивный эффект в 36 % случаев, ещё у 79 % больных была отмечена положительная динамика (G.L. Zornberg, H.G. Pope, 1993). В наиболее свежем плацебо-контролируемом исследовании присоединения к литию антидепрессантов (имипрамина и пароксетина) у 117 амбулаторных больных с биполярной депрессией через 10 недель лечения эффективность во всех трёх группах была примерно одинаковой (C.B. Nemeroff и соавт., 2001). Авторы делают вывод, что при биполярной депрессии монотерапия литием является достоточно эффективным средством лечения, а литий обладает собственным тимоаналептическим действием. Однако антидепрессивный эффект лития развивается медленно. При назначении его в период депрессивной фазы требуется в среднем 6-8 недель для достижения отчётливого клинического эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной.
Контролируемых исследований эффективности вальпроата при биполярной депрессии не проводилось, и клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией (S.L. McElroy и соавт., 1989; G.S. Malhi и соавт., 2003; D.J. Kupfer, 2004).
В открытом исследовании вальпромида препарат был эффективен только у 24 % больных, находящихся в депрессивной фазе (P.A. Lambert, 1984]. Единственное 8-недельное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии дивальпроексом при биполярной депрессии не обнаружило разницы с плацебо (G. Sachs и соавт., 2001).
Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное, но больше, чем у лития и вальпроата. По мнению большинства исследователей (J.C. Ballenger, R.M. Post, 1980; J. Neumann и соавт., 1984; R.M. Post, T.W. Uhde, P.P. Roy-Byrne и соавт., 1986), антидепрессивный эффект карбамазепина достигается только в 30-50 % случаев. H.M. Kravitz и J. Fawcett (1987), основываясь на данных литературы, сообщили, что антидепрессивное действие карбамазепина наблюдалось в 52 % случаев. В обзоре литературы L.S. Strќmgren и S. Boller (1985) подсчитали, что у 36-50 % больных депрессией эффект терапии карбамазепином оценивался как умеренный или выраженный и у 10-25 % – как слабый. В целом в литературе удалось найти 8 открытых и 4 небольших контролируемых исследования карбамазепина при биполярной депрессии, в общей сложности включавших 244 больных, из них 55 % являлись респондерами к терапии, и у третьей части из них наблюдался выраженный эффект или эффект, определяющий клиническое выздоровление.
В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при БД, как и для вальпроата, необходимы чётко спланированные плацебо-контролируемые исследования на больших когортах больных. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.
Новый препарат ламотриджин по спектру своего действия близок к карбамазепину. Механизм действия ламотриджина при БАР полностью не ясен. Его связывают со способностью ламотриджина стабилизировать нейрональную мембрану посредством блокады натриевых и кальциевых каналов в пресинаптических нейронах.
Антидепрессивный эффект ламотриджина при БАР-I показан в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 195 больных (J.R. Calabrese и соавт., 1999). Через 7 недель положительный эффект терапии достигался более чем у половины больных в группе ламотриджина (200 мг/сут) и почти у половины при применении дозы 50 мг/сут, что было статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо. Анализ результатов исследования показал, что ламотриджин обладает дозозависимым эффектом при биполярной депрессии, который развивается достаточно быстро (в течение первых 3 недель терапии). При этом он не вызывал инверсии аффекта. Следует отметить, что до настоящего времени исследований каких-либо препаратов в качестве монотерапии при БАР-I с подобным строгим дизайном не проводилось.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в перекрестном дизайне, у 31 больного с резистентной к антидепрессантам депрессией в рамках БАР-I и БАР-II сравнивалась эффективность ламотриджина и габапентина (M.A. Frye и соавт., 2000). Эффект был зарегистрирован у 45 % больных, принимавших ламотриджин, у 26 % – габапентин и у 16 % – плацебо. Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими средствами этой группы. Единственным серьёзным, но редким побочным эффектом препарата было возникновение сыпи, что требовало отмены терапии.
В небольшом рандомизированном слепом исследовании присоединения к нормотимической терапии вальпроатом или литием антиконвульсанта топирамата или антидепрессанта бупропиона у 36 амбулаторных больных биполярной депрессией R.S. McIntyre и соавт. (2002) обнаружили равную эффективность препаратов с существенной редукцией депрессивной симптоматики уже через 2 недели лечения. Число респондеров через 8 недель терапии при присоединении топирамата в средней дозе 176 мг/сут составило 56 %, а бупропиона в дозе 250 мг/сут – 59 %. Инверсии фазы не было зарегистрировано ни у одного больного. В другом более раннем исследовании присоединения второго нормотимика или антидепрессанта пароксетина к нормотимической терапии были получены сходные результаты (L.T. Young и соавт., 2000]. Обе тактики ведения больных приводили к быстрой редукции депрессии без появления маниакальных симптомов.
Монотерапия БД нормотимиками представляется целесообразной при лёгкой или умеренной выраженности симптоматики и у больных, не имеющих суицидального риска. Во всех остальных случаях лечение должно проводиться антидепрессантами на фоне терапии нормотимическими препаратами.

Антидепрессанты
Риск развития инверсии фазы при назначении антидепрессантов нового поколения значительно ниже по сравнению с ТЦА. Например, мета-анализ данных по пароксетину, применявшемуся в достаточно высоких дозах, показал, что частота инверсий аффекта составляла 2-3 % (S.A. Montgomery, 1992) по сравнению с 11 % для ТЦА. По результатам двойного слепого исследования G.S. Sachs и соавт. (1994) сообщали также о значительно меньшем числе развития маниакальных состояний при лечении бупропионом (11 %) по сравнению с дезипрамином (50 %). По данным M. Peet (1994), при лечении БАР частота инверсий аффекта статистически выше при лечении ТЦА по сравнению с СИОЗС и группой плацебо. При этом частота обострений в группах, получавших СИОЗС и плацебо, практически не имела различий.
Последний систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов при БД, в целом, показал небольшой положительный эффект с относительно низкой частотой развития инверсии фазы для всех антидепрессантов, за исключением ТЦА (H.J. Gijsman и соавт., 2004). При применении только тимоаналептической терапии полноценная ремиссия при БД (то есть редукция симптоматики менее 7 баллов по шкале Гамильтона) отмечается лишь у 15-20 % больных. Более того, даже у пациентов с хорошим выходом в 20-25 % случаев в течение 4 месяцев наблюдается рецидив, независимо от того, был продолжен или отменён приём антидепрессанта [L.L. Altshuler и соавт., 2003; G.S. Sachs, 2003].
Ретроспективные эпидемиологические данные также показывают, что у 19,5 % больных в процессе недифференцированной антидепрессивной терапии в течение 12 недель развивается маниакальное или гипоманиакальное состояние (E. Truman и соавт., 2003). Более того, примерно у 25 % больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формированию быстроциклического и континуального течения (T.A. Wehr, F.K. Goodwin, 1987; L.L. Altshuler и соавт., 2001,2003; J. Goldberg и соавт., 2001].
Несмотря на очевидные преимущества современных антидепрессантов по сравнению с ТЦА при лечении БД и отсутствие каких-либо убедительных данных по продолжительности антидепрессивной терапии, в целом рекомендуется ограничивать длительность назначения тимоаналептиков минимальными сроками и уже на первом этапе терапии применять их в сочетании с препаратами нормотимического действия, позволяющими предотвратить инверсию фазы. Следует также избегать повторного применения тех антидепрессантов, при применении которых в предшествующих депрессивных эпизодах возникала инверсия фазы.

Антипсихотики
Имеются лишь 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования атипичных антипсихотиков при БД.
Комбинированная терапия оланзапином и флуоксетином была достоверно более эффективной, чем плацебо или монотерапия оланзапином, которая также превосходила плацебо. Среднее время достижения ремиссии по шкале MADRS для оланзапина составило 57 дней, для плацебо – 59 дней, а при комбинированной терапии почти вдвое меньше – 32 дня (M. Tohen и соавт., 2003].
Монотерапия кветиапином (600 или 300 мг/сут) значимо превосходила плацебо по эффективности и хорошо переносилась при лечении депрессивных эпизодов у 539 больных БАР (J.R. Calabrese и соавт., 2004). По основному показателю эффективности (число респондеров, т. е. больных, у которых редукция суммарного балла по шкале MADRS составляла не менее 50 %), кветиапин статистически достоверно превосходил плацебо. В группе кветиапина наблюдались следующие побочные эффекты: сухость во рту (у 43 % больных), седация (31 %), сонливость (26 %) и головокружения (20 %). В подгруппе, состоящей из 511 больных с БД, использовалась также оценка выраженности симптоматики тревоги по шкале НАМА. Результаты исследования показали статистически достоверное превосходство кветиапина над плацебо по редуцирующему влиянию на симптоматику тревоги (W. Macfadden и соавт., 2004).
Другое слепое исследование включало 16 больных резистентной БД, у которых предшествующая четырехнедельная терапия антидепрессантами оказалась неэффективной (J.P. Doree и соавт., 2004). Этим больным к антидепрессанту добавлялся кветиапин или литий на восемь недель. Комбинация антидепрессант/кветиапин оказалась статистически достоверно более эффективной по сравнению с комбинацией антидепрессант/литий как по числу респондеров (88 и 50 % соответственно), так и по числу больных, достигших ремиссии (88 и 38 % соответственно).
Антидепрессивный эффект рисперидона по результатам двойных слепых исследований, включавших небольшое число пациентов, остался недоказанным (F. Miller-Siecheneder и соавт., 1998; S.M. Stahl и соавт., 2001), хотя с другой стороны он усиливал эффект циталопрама при терапевтически резистентных депрессиях в открытом исследовании с достаточным числом испытуемых (M.N. Rapaport и соавт., 2004). Двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями показано также наличие антидепрессивного действия у амисульприда при его применении в небольших дозах. Однако эти исследования касались депрессивных состояний в рамках диагностических категорий, отличных от БАР (G.B. Cassano и соавт., 2002). Его эффективность в качестве средства терапии БД требует дополнительного изучения.
Атипичные антипсихотики оказывают действие не только на основную симптоматику депрессии, но также эффективны в отношении психотических симптомов. Они не вызывают инверсии фазы и обладают хорошей переносимостью.

Электросудорожная терапия
Обзор нескольких исследований, включающих в общей сложности около 300 больных, демонстрирует высокую эффективность электросудорожной терапии (ЭСТ) при БД (G.L. Zornberg, J.H.G. Pope, 1993). Семь из них были сравнительными с антидепрессантами, в пяти из которых эффективность ЭСТ была значительно выше. J.J. Daly и соавт. (2001) провели сравнительное исследование эффективности унилатеральной и билатеральной ЭСТ у больных рекуррентной и биполярной депрессией. Различий между двумя фенотипическими группами выявлено не было ни по общей эффективности, ни по степени сипмтоматического улучшения после проведённого курса ЭСТ. В то же время у больных БД отмечалось более быстрое наступление эффекта независимо от расположения электродов и использованной дозы импульсов. Рядом авторов применение ЭСТ при БД рекомендуется уже после первого неэффективного курса терапии антидепрессантом (J. Prudic и соавт., 1990; American Psychiatric Association, 2002).

Алгоритм
План терапии БД должен строиться на основании анализа множества индивидуальных факторов. Так, при решении вопроса о стационарном или амбулаторном проведении лечения необходимо учитывать не только тяжесть состояния и суицидальный риск, наличие или отсутствие психотической симптоматики, но также и анамнестические данные, касающиеся течения БАР, и условия микросоциального окружения пациента, и степень участия его близких в терапевтическом процессе. К примеру, терапия в условиях стационара может быть предпочтительна для одиноко проживающих больных, у которых БАР протекает сдвоенными фазами с быстрым переходом в развернутое маниакальное состояние, даже если депрессия имеет лёгкую или умеренную степень тяжести и не сопровождается суицидальными мыслями. В то же время, если пациент имеет родных, способных обеспечить ежедневный контроль его состояния и сотрудничающих с врачом в терапевтическом процессе, проведение амбулаторной терапии возможно даже при достаточно выраженной депрессии.

Купирующая терапия БД
Терапию БД рекомендуется начинать с назначения нормотимических препаратов у тех больных, которые не получают препараты этой группы (рисунок). Если пациент уже получает нормотимик, на первом этапе терапии рекомендуется попытка увеличения его дозы, а при невозможности – смена нормотимика или добавление второго нормотимика. В этом случае решение основывается на анализе предшествующей эффективности и переносимости использованного для профилактики препарата. Очевидно, что при установленной неэффективности профилактического действия целесообразна замена нормотимика. В случае его частичной эффективности, например, при редукции маниакальных фаз или существенном сокращении частоты, тяжести и длительности рецидивов, вероятно, следует рекомендовать использование комбинированной терапии двумя нормотимическими препаратами, применение которых должно быть продолжено с профилактической целью после купирования депрессии. Во всех случаях стратегия терапии с первых шагов купирования депрессивной симптоматики должна строиться с учётом последующего профилактического этапа.
Терапевтическая тактика для лёгкой, умеренной и тяжёлой депрессии без психотических симптомов при БАР-I и БАР-II идентична. При лёгкой и умеренной депрессии без суицидальных мыслей предпочтительнее монотерапия нормотимиками (The Expert Consensus Guideline Series, 1996). Препаратами первого выбора являются ламотриджин, антидепрессивная эффективность которого, по данным контролируемых исследований, сравнима с эффективностью антидепрессантов, и карбоната лития. В случае известной интолерантности или противопоказаний к их применению, а также при наличии негативного опыта их использования в предшествующих депрессивных фазах возможно назначение карбамазепина или вальпроата натрия. В случае неэффективности монотерапии нормотимиком возможно добавление в схему терапии второго препарата этой же группы или антидепрессанта, преимущественно СИОЗС на минимально короткий срок, присоединение психотерапии. При использовании комбинированной терапии необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия препаратов. При неэффективности второго курса возможна смена нормотимика и/или антидепрессанта, либо, в случае затяжных состояний, нарастающей социальной дезадаптации, – решение вопроса о применении ЭСТ. При неэффективности ЭСТ проводят медикаментозные (сочетание антидепрессантов с инозитолом, агонистами дофамина, психостимуляторами, препаратами фолиевой или аскорбиновой кислоты, омега-3 жирными кислотами, тиреоидными гормонами, сочетания СИОЗС с литием или ламотриджином, миансерина с трициклическим антидепрессантом или ИМАО или СИОЗС и др.) и немедикаментозные (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая гипоксия, лазеротерапия, транскраниальная магнитная стимуляция, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия) мероприятия, применяемые при лечении резистентных к терапии депрессий (С.Н. Мосолов, 1996; R.M. Post и соавт., 2003). Противорезистентная медикаментозная сочетанная терапия может проводиться только в условиях стационара, поскольку имеется высокий риск развития побочных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиями используемых препаратов.
Сочетанная терапия нормотимиком и антидепрессантом уже на первом этапе лечения рекомендуется при тяжёлой депрессии или наличии суицидальных мыслей (The Expert Consensus Guideline Series, 1996). При неэффективности первого курса вначале рекомендуется попытка смены антидепрессанта, затем – нормотимика, либо применение ЭСТ. На втором этапе терапии также рекомендуется присоединение психотерапии. При неэффективности ЭСТ проводят противорезистентные мероприятия.
При тяжёлой депрессии с психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматикой рекомендуется использование комбинации нормотимика, антидепрессанта и атипичного антипсихотика или проведение ЭСТ как наиболее быстрого, безопасного и эффективного метода интенсивной обрывающей терапии уже на первом этапе лечения (G.S. Sachs, 2004). Для депрессии в рамках БАР-I предпочтение отдается ЭСТ (The Expert Consensus Guideline Series, 1996), учитывая меньший риск инверсии фазы и развития развернутой мании при её использовании, а при БАР-II выбором первой линии является комбинация нормотимика, антидепрессанта и антипсихотика. При неэффективности комбинированной фармакотерапии возможна замена препаратов в пределах каждой из групп в зависимости от клинической динамики. При отсутствии противопоказаний ЭСТ является предпочтительной при неэффективности первого курса терапии. При неэффективности трех адекватных курсов терапии необходимо переходить к проведению противорезистентных мероприятий.

Продолженная терапия
Вопрос о длительности поддерживающей терапии антидепрессантом, использованным для купирующей терапии БД, остается дискуссионным. Результаты нескольких плацебо-контролируемых исследований, проведенных в 90-е годы прошлого века, показали, что эффективность антидепрессантов по сравнению с литием при БД, в отличие от рекуррентной, не отличается от плацебо. Профилактическое же применение солей лития существенно снижало число последующих рецидивов при любом варианте течения заболевания. Считается, что отчасти это было связано с тем, что применявшиеся в те годы ТЦА чаще вызывали инверсию фазы и могли ускорять цикличность при БАР. Последние исследования с использованием нового поколения антидепрессантов подвергают сомнению эти взгляды. Так, L.L. Altshuler и соавт. (2001, 2003) на основании двух открытых исследований полагают, что прежние рекомендации как можно более быстрой отмены антидепрессантов во избежание инверсии фазы и развития мании должны быть пересмотрены. Первое из этих исследований было ретроспективным и основывалось на анализе историй болезни, во втором пациенты наблюдались проспективно. В обоих исследованиях пациенты либо продолжали приём антидепрессантов, либо они отменялись, как минимум, спустя 2 месяца стабильного состояния ремиссии, по усмотрению лечащего врача. В обоих исследованиях большее число рецидивов депрессии наблюдалось у тех, кому терапия была отменена (68 % – в ретроспективном и 71 % – в проспективном исследовании) по сравнению с больными, продолжавшими приём антидепрессанта (35 и 41 % соответственно). Более того, продолжительный приём антидепрессанта не приводил к увеличению частоты развития маний или гипоманий. В то же время эти заключения основываются на весьма небольшой выборке пациентов (15-20 % от общего числа включённых в исследование), так как большинство из них не преодолели барьер двухмесячного пребывания в ремиссии в связи с развитием рецидива депрессии или мании и были исключены из анализа.
Данные недавнего эпидемиологического исследования Фонда Стэнли, проведённые на большой когорте больных БАР в США, показывают, что частота развития инверсий фазы при продолжении в течение 1 года терапии БД современными антидепрессантами (бупропион, сертралин и венлафаксин) даже на фоне непрерывной нормотимической терапии остаётся высокой и с учётом гипоманиакальных состояний может достигать 35 % (R.M. Post и соавт., 2003]. Наибольшая частота инверсий в этом исследовании отмечалась при применении венлафаксина.
G.S. Sachs и соавт. (2000) предлагают у большинства пациентов продолжать приём антидепрессанта в комбинации с нормотимиком не менее 6-12 недель после купирования симптоматики. Если в анамнезе имели место БЦ, или настоящему эпизоду депрессии непосредственно предшествовало маниакальное состояние, рекомендуется отменять антидепрессанты как можно раньше – на второй неделе после достижения клинической ремиссии. При всех обстоятельствах желательно проводить постепенное снижение дозы (25-33 % каждые 2-4 дня). В случае рецидива депрессии в период снижения дозы или сразу после отмены антидепрессанта рекомендуется возобновление схемы купирующей терапии.
Несмотря на необходимость ограничения периода использования антидепрессантов, для больных с частыми рецидивами, развивающимися вследствие их отмены, они могут быть рекомендованы на длительный срок в сочетании с нормотимиками как часть программы профилактической терапии. Приблизительно 20 % больных БАР нуждаются в поддерживающей терапии антидепрессантами.
Во всех случаях при лечении БД следует избегать длительного назначения трициклических антидепрессантов и классических нейролептиков.

Оценка эффективности лечения
Критерием эффективности купирующей терапии БД является достижение ремиссии (эутимного периода). При этом крайне важным является контроль инверсии фазы, т. е. отсутствие признаков гипомании. В частности, терапия считается эффективной, если при оценке по шкале HAM-D суммарный балл не выше 7, по шкале MADRS – не выше 12 и по шкале YMRS – нет признаков маниакальной симптоматики.

Осложнения и побочные эффекты терапии
При применении карбамазепина наиболее частыми ранними (первый месяц терапии) побочными эффектами являются сонливость, вялость, нечёткость зрения (диплопия), расстройства двигательной координации, диспептические жалобы. При приёме карбоната лития – явления полиурии, повышение аппетита и увеличение веса тела, тремор рук, снижение полового влечения, вялость, быстрая утомляемость. В отличие от солей лития хроническое применение антиконвульсантов редко вызывает серьёзные побочные явления и осложнения терапии. Из них следует отметить возможность развития при применении карбамазепина лейкопении и аллергических кожных реакций, сопровождающихся мучительным зудом, а также тромбоцитопении при применении вальпроата натрия. В литературе имеются указания на возможность возникновения при приёме антиконвульсантов агранулоцитоза, гепатита и нарушений сердечного ритма. В этих случаях терапию рекомендуется немедленно прекратить.
Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими препаратами нормотимического действия. Обобщенные результаты исследования его переносимости в сравнении с литием и плацебо (C.L. Bowden и соавт., 2002) показывают, что нежелательные явления развивались всего у 10 % пациентов. В отличие от лития их частота в группе ламотриджина не имела значимых различий по сравнению с плацебо. Так, при лечении литием тошнота, сонливость, диарея и тремор наблюдались чаще, чем в группе плацебо, и эти различия были статистически значимы. Диарея и тремор статистически значимо чаще наблюдались в группе лития по сравнению с ламотриджином.
По опыту лечения больных эпилепсией известно, что основным препятствием к применению ламотриджина является риск развития кожных высыпаний. У взрослых их частота оценивается как 0,3 % при монотерапии и 0,13 % при сочетанной терапии. Риск развития сыпи повышается при совместном применении с вальпроатом и при более быстром наращивании дозы препарата, чем это предписывается производителем в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению (J.R. Calabrese и соавт., 2004). По обобщённым данным плацебо-контролируемых исследований, при БАР случаи развития сыпи при лечении ламотриджином были так же редки, как при использовании лития и плацебо.
СИОЗС обладают хорошей переносимостью. Побочные эффекты редки и нерезко выражены. Наиболее частыми из них являются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, жидкий стул, усиление перистальтики, боли в животе и запоры), а также сексуальные нарушения (снижение потенции, задержка эякуляции, аноргазмия и др.).

Прогноз
Больные БАР относятся к контингенту наиболее «сохранных» психически больных, однако степень их социальной дезадаптации крайне велика. Более половины жизни они проводят в болезненном состоянии. Несмотря на то, что речь идет, как правило, о физически здоровых людях, качество их жизни, особенно социального и семейного функционирования, а также вообще возможности самореализации, даже в эутимном периоде, существенно ниже по сравнению с качеством жизни страдающих такими тяжелыми дезадаптирующими хроническими соматическими заболеваниями, как множественный склероз и ревматоидный артрит. В среднем больной БАР теряет около 9 лет продуктивной жизни (J.D. Lish и соавт., 1994).
По данным T. Suppes и соавт. (2001), основанным на обследовании 261 больного БАР, у 70 % имеет место та или иная психопатологическая симптоматика в межприступный период, у 65 % – диагностируются коморбидные заболевания (чаще всего злоупотребление психоактивными веществами или тревожные расстройства).
Прогноз течения БД в целом благоприятный. Фазы БД, как правило, короче, чем при рекуррентной депрессии и прогноз терапевтической эффективности лучше. В то же время риск инверсии фазы при БД значительно выше, чем при рекуррентной депрессии, и его развитие существенно ухудшает прогноз дальнейшего течения заболевания в целом.
При БАР крайне велик риск суицидальных попыток. Риск завершенного суицида у этого контингента больных составляет 20 % на протяжении жизни, что в 20-30 раз выше, чем в популяции, и выше, чем при рекуррентной депрессии. Так, R.C. Kessler и соавт. (1999) обнаружили, что суицидальную попытку, по крайней мере, один раз в жизни предпринимали 8 % больных БАР, а в новом исследовании J.N. Kogan и соавт. (2004) эта цифра составила 35,7 %. Причём четверть всех суицидальных попыток совершается в первые 2 года после отчётливой клинической манифестации заболевания (L. Tondo и соавт., 2001), что находится в явном противоречии с тем фактом, что адекватную профилактическую терапию больные БАР начинают обычно получать не ранее, чем через 7 лет после начала заболевания. В среднем продолжительность жизни больных БАР за счёт завершенных суицидов на 10 лет меньше, чем в здоровой популяции (J.D. Lish и соавт., 1994). Данные мета-анализа 29 исследований, оценивавших суицидальный риск более чем у 15 тыс. больных БАР, показывают, что стандартизованный к общей популяции уровень смертности у этой категории психически больных был более высоким, чем, например, при рекуррентной депрессии или в смешанной категории больных с токсикоманиями (L. Tondo и соавт., 2001). Риск завершенного суицида в течение года при БАР составлял 0,4 %, что в 27 раз выше, чем в общей популяции (0,014 %). Риск развития суицида в течение жизни был наиболее высок у больных БАР-II (24 %) по сравнению с БАР-I (17 %) или рекуррентной депрессией (12 %).
Среди факторов, значительно повышающих суицидальный риск как у больных с БАР-I, так и БАР-II, наиболее часто перечисляются следующие:

Реже указываются и другие факторы, включая неожиданную потерю социальной поддержки, наличие суицидального опыта у родственников, применение физических мер воспитания или сексуальные домогательства в семье, личностная патология, коморбидные соматические расстройства и т. д. (R.J. Baldessarini, L. Tondo,1998; L. Tondo и соавт., 2001; F.K. Goodwin и соавт., 2003; G.S. Leverich и соавт., 2003). Всё это важно учитывать для своевременного выявления таких больных, принятия надлежащих мер и быстрого назначения соответствующей адекватной терапии.
Среди больных БАР значительно выше, чем в здоровой популяции, процент лиц, имеющих неприятности на работе, совершающих правонарушения, подвергающихся наказанию, аресту или оказывающихся в заключении.
Для БАР характерна высокая частота развития коморбидных расстройств. По данным R.C. Kessler и соавт.(1994), 100 % больных БАР-I соответствуют также критериям одной или более осей по DSM-IV. Наиболее часто встречаются тревожные расстройства, алкоголизм, зависимость от лекарственных веществ, дефицит внимания. Риск развития алкогольной зависимости при БАР в 6-7 раз выше, чем в общей популяции (R.C. Kessler и соавт., 1994), при этом у мужчин этот риск выше в 3 раза, а у женщин в 7 раз (M.A. Frye и соавт., 2003). По данным J. Angst (2003), паническая симптоматика при БАР наблюдается чаще, чем при рекуррентной депрессии, и может существенно затягивать фазу. Не менее редко наблюдается коморбидность с соматическими заболеваниями (наиболее часто встречаются сердечно-сосудистая патология, диабет, ожирение и тиреоидная дисфункция). Более того, у таких больных часто отмечается недостаток волевых усилий и мотивации для борьбы с соматическими факторами риска, что в конечном итоге приводит к повышению общей болезненности и смертности в популяции больных БАР (D.J. Kupfer, E. Frank, 2002). Все эти коморбидные расстройства являются отягощающим фактором, ухудшающим течение БАР.
Своевременная диагностика и правильная терапевтическая тактика позволяют существенно снизить дезадаптирующее влияние заболевания, и, наоборот, – ошибки диагностики и, как следствие, неадекватная терапия сама по себе приводят больных к быстрой инвалидизации.

Литература
1. Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике депрессии при биполярном расстройстве // Социальная и клиническая психиатрия. 2003; 4: 106-114
2. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. «Восток». 1996; 374.
3. Ahlfors U.G. Neuroleptic-induced extrapyramidal side effects in bipolar and schizophrenic patients /Ahlfors U.G., Baastrup P.C., Dencker S.J. et al. //Acta Psychiatr Scand. 1981; Sep: 64: 3: 226-237.
4. Altshuler L, Kiriakos L, Calcagno J, et al. The impact of antidepressant discontinuation versus antidepressant continuation on 1-year risk for relapse of bipolar depression: a retrospective chart review. // J Clin Psychiatry. 2001; 62: 612-616.
5. Altshuler L, Suppes T, Black D et al. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depres¬sion remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up // Am J Psychiatry. 2003; 160: 1252-1262.
6. Angst J., Gamma A., Benazzi F., Ajdacic V., Eich D., RЪssler W. Diagnostic issues in bipolar disorder // Europ. Neuropsychopharm. 2003; 13: S43-S50.
7. APA Practice Guidelines // Am J of Psych. 2002; 159: 4: Suppl.
8. Baldessarini R.J., Tondo L. Harvard Medical School Guide to Assessment and Intervention in Suicide /San Francisco, Calif: Jossey-Bass; 1998; 355.
9. Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic-depressive illness: A new treatment // Am J Psychiatry. 1980; 137: 782-790.
10. Bowden C.L., Ghaemi N., Gyulai L., et al. Lamotrigine delays mood episodes in recently depressed bipolar I patients. In: New Research Abstracts of the 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 18-23, 2002; Philadelphia, PA, 81.
11. Bebbington P., Ramana R., The epidemiology of bipolar affective disorder // Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 1995; 30: 279-92.
12. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S., Ascher J.A, Monaghan E, Rudd G.A double-blind, placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression // J Clin Psychiatry. 1999; 60: 79-88.
13. Calabrese J.R., Macfadden W., McCoy R., Minkwitz M., Wilson E., Kuklen J. Double- blind placebo-controlled study of quetiapine in bipolar depression/ APA Annual Meeting, New YORK, Abstracts NR 2004; 284.
14. Coryell W., Endicott J., Maser J.D. et al. Long-term stability of polarity distinctions in the affective disorders // Am J Psychiatry. 1995; 152: 385-390.
15. Coryell W. Scheftner W., Keller M. et al. The enduring psychosocial consequences of mania and depression // Am J Psychiatry. 1993; 150: 720-727.
16. Cassano G.B., Jori M.C., and AMIMAJOR Group. Efficasy and safety of amisulpride 50mg versus paroxetine 20mg in major depression: A randomized, double-blind, parallel group study // Int Clin Psychopharmacol. 2002; 17: 27-32.
17. Compton M.T., Nemeroff C.B. The treatment of bipolar depression // J Clin Psychiatry. 2000: 61: 9: 57-67.
18. Daly J.J., Prudic J., Devanand D.P. et al. ЕСТ in bipolar and unipolar depression: differences in speed of response // Bipolar Disord. 2001; 3: 2: 95-104.
19. Doree J.P., Tourjman V., Kunicki S., Desrosiers J., Vanise C., Elie R., Lew V.A. Comparison of quetiaoine versus lithium treatment resistant depression. APA Annual Meeting, New YORK, Abstracts NR 2004, 273.
20. Ehnvall A., Agren H. Patterns of sensitisation in the course of affec-tive illness. A life-charting study of treatment-refractory depressed patients // J Affect Disord. 2002; 70: 67-75.
21. Frye, M.A., Ketter, T.A., Kimbrell, T.A., Dunn, R.T., Speer, A.M., Osuch, E.A., Luckenbaugh, D.A., Cora-Ocatelli, G., Leverich, G.S., Post, R.M., 2000. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders // J Clin Psycho¬pharmacol 2000; 607-614.
22. Frye M.A., Altshuler L.L., McElroy S.L. et al. Gender differnces in prevalence, risk and clinical correlate of alcoholism comorbidity in bipolar disorder //Am J Psychiatry. 2003; 160: 883-889.
23. Gijsman H.J., Geddes J.R., Rendell J.M. et al. Antidepressants for bipolar depresion: a systematic review of randomized, controlled trails. //Am J. Psychiatry. 2004; 161: 1537-1547.
24. Goldberg J. Spontaneons depression versus biphasic cycling // Am J Psychiatry. 2001; 158: 124-126.
25. Goodwin F.K., Jamison K.R. Manic-Depressive Illness // Oxford University Press, New York, 1990; 369-596.
26. Goodwin F.K., Fireman B., Simon G.F. et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex // JAMA. 2003; 290: 1467-1473.
27. Hiller W, Dichtl G, Hecht H. Hundt W, von Zerssen D (1993) An empirical comparison of diagnoses and reliabilities in ICD-10 and DSM-III-R // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 242: 209-217.
28. Hirschfeld R M.A., Calabrese J.R., Weissman M. et al. Lifetime prevalence of bipolar I and II disorders in the United States [abstract]. Presented at the 155th American Psychiatric Association Annual Meeting, May 18 -23, 2002, Philadelphia, PA, USA.
29. Hirschferld R.M., Calabrese J.R., Weissman M.M. et al. Sreening for bipolar disorder in the community // J Clin Psychiatry. 2003; (b): 64: 53-59.
30. Hwu HG, Yeh EK, Chang LY. Prevalence of psychiatric disorders in Taiwan defined by the Chinese Diagnostic Interview Schedule // Acta Psychiatr Scand. 1989; 79: 136-147.
31. Keller M.B., Lavori P.W., Coryell W. et al. Differential outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressive episodes in patients with bipolar illness // JAMA. 1986; 255: 3138-3142.
32. Kendell RE, Gourlay J. The clinical distinction between affective psychoses and schizophrenia. Br J Psychiatry. 1970; 117: 261-266.
33. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DMS-III-R psychiatric disorders in the United States: Results from the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 8-19.
34. Kessler R.C., Stang P., Wittchen H.U. et al. Lifetime co-morbidities between social phobia and mood dis-i in the US National Comorbidity Survey // Psychol Med 1999; 29:555 -567.
35. Kogan J.N., Otto M.W., Bauer M.S. et al. Demographic and diagnostic characteristics of the first 1000 patients enrolled in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) // Biol Psychiatry, 2004.
36. Kravitz H.M., Fawcett J. Carbamazepine in the treatment of affective disorders // Med Sci Res. 1987; 15: 1-8.
37. Kupfer D.J., Frank E., Grochocinski V.J. et al. Stabilization in the treatment of mania, depression and mixed states // Acta Neuropsychiatrics. 2000; 12:110-114.
38. Kupfer D.J., Frank E., Grochocinski V.J. et al. Demographic and clinical characteristics of individuals in a bipolar disorder case registry // J Clin Psychiatry. 2002; Feb: 63: 2: 120-125.
39. Kupfer D.J. Bipolar depression. The clinician’s reference guide (BD-CRG), Moutva, N.J., Current Psychiatry, 2004; 96.
40. Lambert P.A. Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (dipropylacetamide). / Emrich H.M., Okuma T., Muller A.A.-eds.-Anticonvulsants and Affective Disorders Amsterdam: Elsevier Science Puplishers, 1984; 33-44.
41. Leverich G.S., Altshuler L.L., Frye M.A. et al. Factors associated with suicide attepmts in 648 patients with bipolar disorder in Stanley Foundation Bipolar Network // J Clin Psychiatry, 2003; 64: 506-515.
42. Lish J.D., Dime-Meenan S., Whybrow P.C. et al. The national Depressive and Manic-Depressive Association (DMDA) survey of bipolar members // J Affect Disord. 1994; 31: 4: 281-294.
43. Malhi G.S., Vieta E. Topics in contemporary psychiatric practice diagnosing bipolar disorder // Int J Psych Clin Pract. 2001; 5: 3: 223-224.
44. Malhi G.S., Mitchell P.B., Salim S. Bipolar Depression. Management Options// CNS Drugs. 2003: 17: 1: 9-25.
45. Macfadden W, Calabrese J, McCoy R, Minkwitz R, Wilson E, Mullen J . Antianxiety effects of quetiapine in bipolar depression. Poster presented at the XXIVth Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP) Congress, June 20-24,2004; Paris, France.
46. McIntyre R.S., Mancini D.A., McCann S., et al. Topiramate versus bupropion SR when added to mood-stabilizer therapy for the depressive phase of bipolar disorder: a preliminary single-blind study // Bipolar Disord. 2002; 4: 3: 207-213.
47. McElroy S.L., Keck Jr.P.E., Pope Jr.H.G. et al. Valproate in psychiatric disorders: literature review and clinical guidelines // J Clin Psychistry. 1989; 50: 3: 23-29.
48. Miller-Siecheneder F., Miller M.J., Hillert A., Szegedu A., Wetzel H., Benkert O. Risperidone versus haloperidol in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome // J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 111-120.
49. Mitchell PB, Wilhelm K, Parker G, et al. The clinical features of bipolar depression: a comparison with matched major depressive disorder patients // J Clin Psychiatry. 2001; 62: 212-216.
50. Montgomery S.A. The advantages of paroxetine in different subgroups of depression // Int Clin Psychopharmacol. 1992; 6: Suppl 4: 91-100.
51. Nemeroff C.B., Evans D.L. Gyulai L. et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression // Am J Psychiatry. 2001; 158: 906-912.
52. Neumann J., Siedel K., Wunderlich H. Anticonvulsants in affective disorders / Ed. by H.M.Emrich et al. Amsterdam Oxford Princeton: Exerpta Medica, 1984; 1160-1166.
53. Peet M. Induction of mania with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants. British Journal of Psychiatry 1994; 164: 549-550.
54. Perris C. A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar recurrent depressive psychoses // Acta Psychiatr Scand. 1966; 42: 1-188.
55. Post R., Leverich G.S., Altshuler L. et al. Lithium-discontinuation-induced refractoriness:iminary observations // Am J Psychiatr. 1992; 149: 1727-1729.
56. Post R.M., Denicoff K.D., Leverich G.S., Altshuler L.L. et al. Presentations of depression in bipolar illness // Clinical Neuroscience Research 2. 2002; 142-157.
57. Post R.M., Unde T.W., Roy-Byrne P.P. et al. Antidepressant effects of carbamazepine // Am J Psychiatry. 1986; 143: 29-34.
58. Post R.M., Leverich G.R., Nolen W.A. et al. A reevaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network // CNS Spectrum. 2003; 8: 12: Suppl 4: 1-15.
59. Prien R.F., Klett C.J., Caffey E.M. Lithium carbonate and imipramine in the prevention of affective episodes // Arch Gen Psychiatry. 1973; 29: 420-425.
60. Prudic J., Sackeim H., Devanand D.P. Medication resistance and clinical response to ЕСТ // Psychiatry Res. 1990; 31: 287-296.
61. Rapaport MN, Canuso CM, Rouillon F, Leblanc J, Young AH, Loesher A, Bossie C, Turkoz I, Gharabawi G. Results from the augmentation with risperidone in resistant depression trial // APA Annual Meeting, New York, Abstracts NR 2004; 301.
62. Roy-Byrne P., Post R.M., Uhde T.W. et al. The longitudinal course of recurrent affective illness: life chart data from research patients at the NIMH // Acta Psychiatr Scand. 1985; 317: 1-34.
63. Sachs G.S., Lafer B., Stoll A.L. et al. A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression // J Clin Psychiatry. 1994; 55: 391-393.
64. Sachs G.S. STEP-B.D. Update: What have we learned, in International Bipolar Disorder. 2003. Pittsburgh, PA: Western Psychiatric Institute and Clinic, UPMC Health System
65. Sach G.S., Koslov C.L., Ghaemi S.N. The treatment of bipolar depression // Bipolar Disord Munksgaard. 2000; 2: 256-260.
66. Sachs G. Managing bipolar affective disorder. London, Science Press, 2004; 146.
67. Stahl S.M., Shelton R.C. Risperidone with and without paroxetine compared to paroxetine alone for bipolar depression. ACNP Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstracts 2001; 352.
68. StrЪmgren L., Boller S. Carbamazepine in treatment and prophylaxis of manic-depressive disorder.// Psychiat. Dev. 1985; 4: 349-367.
69. Suppes T., Leverich G.S., Keck P.E. et al. The Stanley Foundation Bipolar treatment outcome Network II. Demographics and illness characteristics of the first 261 patients // J Affect Disorder. 2001; 67: 45 -59.
70. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of bipolar disorder. Steering Committee: Allen Frances, John P. Docherty, David A. Kahn. The Journal of Clinical Psychiatry. 1996; 57; Suppl 12A.
71. Tohen M., Goldberg J.F., Conzalez-Pinto Arrillaga A.M. et al. A 12-week, double blind comparison of olanzapine vs. haloperidol in the treatment of acute mania // Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 12: 1218-1226.
72. Tondo L., Hennen J., Baldessarini R.J. Lower suicidal risk with long-term lithium treatment in major affective illness: A meta-analysis // Acta Psychiatr Scand. 2001; 104; 163-172.
73. Truman АРА poster 2003.
74. Van Os J., Gilvarry C., Bale R., van Horn E., Tattan T., White I., Murray R. A comparison of the utility of dimentional and categorical representations of psychosis. UK700 Group // Psychol Med. 1999; 29: 595-606.
75. Wehr T.A., Goodwin F.K. Can antidepressants cause mania and worsen the course of affective illness? // Am J Psychiatry. 1987; 144: 1403-1411.
76. Weissman M.M., Bland R.C., Canino G.J. et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder // JAMA. 1996; 276: 293-299.
77. Wittchen H.U., Essau C.A., von Zerssen D., Krieg J.C., Zaudig M. Lifetime and six-month prevalence of mental disorders in the Munich Follow-Up Study // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1992; 241:247-258.
78. Young L.T., Joffe R.T., Robb J.C. et al. Double-blind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression // Am J Psychiatry. 2000; 157: 1: 124-126.
79. Zornberg G.L., Pope H.G. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research // J Clin Psychopharmacol. 1993; 13: 397-408.

Н.Г. Короткий, А.С. Боткина

РГМУ, РДКБ, Москва

В последние годы отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний, одно из ведущих мест среди которых занимает атопический дерматит (АД) [5]. Рост заболеваемости связан с ухудшением экологии, с низкой адаптацией детского организма к длительному воздействию стрессоров, с недостаточной эффективностью существующих методов лечения. [6, 8, 11]. АД существенно снижает качество жизни пациента и его семьи, поэтому проблема своевременной и адекватной терапии заболевания в настоящее время приобрела особую медицинскую и социальную значимость. Обычно проблемой АД занимаются дерматологи или аллергологи, но в последнее время высокая распространённость и частые рецидивы болезни приводят к необходимости и педиатрам решать тактические задачи терапии АД. Поэтому внедрение алгоритмов терапии АД является одной из актуальных задач современной медицины.
Клинические проявления АД многообразны, зависят от возраста и сроков возникновения заболевания. У подавляющего большинства детей первые проявления АД возникают на первом году жизни. В настоящее время особенностью АД является его раннее начало (непосредственно с рождения) и увеличение тяжёлых, торпидных к лечению, часто инвалидизирующих форм заболевания [3].
Диагностический алгоритм атопического дерматита, предложенный американскими экспертами в 1999 г. и основанный на критериях Hanifin и Rajka, включает обязательные и дополнительные критерии [11, 20].
Основные (обязательные) критерии:

Другие (дополнительные) характеристики, часто сочетающиеся с АД:

Для постановки диагноза АД необходимо иметь три обязательных и три дополнительных диагностических признака. Однако в детской дерматологической практике наиболее часто встречаются следующие маркеры [7]:

Для оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания Европейским обществом дерматовенерологов в Женеве (1993 г.) был разработан и утверждён коэффициент SCORAD [21]. Этот коэффициент, учитывающий площадь поражения кожи и степень выраженности объективных и субъективных симптомов, широко используется практическими врачами как за рубежом, так и в нашей стране.
Ведение пациентов с АД является сложной клинической задачей. Безусловно, лечение должно быть комплексным, индивидуальным и зависеть от возраста ребёнка, формы и стадии заболевания. Современная терапия АД является патогенетической и направлена на устранение патологических нарушений в органах и системах, а также предупреждение обострений болезни [1]. Кроме того, огромную роль играет личностный контакт родителей и врача, так как известно, что 90 % успеха в лечении кожных больных зависит от родителей.
Общие направления в терапии АД:

Диетотерапия является важнейшим фактором комплексного лечения детей с АД и начинать её необходимо ещё до рождения ребёнка, особенно в семьях с отягощённым аллергическим анамнезом. Доказано, что адекватно подобранная гипоаллергенная диета ускоряет клиническое выздоровление, способствует улучшению прогноза и исхода заболевания [2].
Основными принципами построения гипоаллергенной диеты является индивидуальный подход и элиминация из питания:

В ходе проведенного в США исследования было выявлено, что за 93 % случаев пищевой аллергии ответственны 8 пищевых продуктов (в порядке убывания аллергенной значимости): яйца, арахис, молоко, соя, лесные орехи, рыба, ракообразные, пшеница.
Длительность назначения элиминационной диеты не должна превышать 12 месяцев, так как большая продолжительность жёсткой диеты может приводить к пищевой недостаточности и нарушению физического развития ребёнка, а также к серьёзным психологическим проблемам в семье [12.]. В итоге врач в течение данного времени должен сформировать индивидуальную гипоаллергенную диету. На неопределенно длительный срок должны исключаться продукты, содержащие красители, ароматизаторы и пр. усилители вкуса.
Особые трудности возникают при составлении гипоаллергенной диеты у детей первого года жизни, так как у них наиболее часто выявляется сенсибилизация к белкам коровьего молока (БКМ). При выявлении пищевой аллергии у детей, находящихся на естественном вскармливании необходимо:

При выявлении аллергии к БКМ у детей, находящихся на смешанном или искусственном вскармливании, обычно требуется полная замена смеси на основе коровьего молока на специализированные безмолочные продукты [4]. Выбор основного продукта питания зависит от степени сенсибилизации к молочным протеинам (табл. 3).
У детей до 3 лет пищевая аллергия является ведущей причиной АД, но с возрастом она теряет свою ведущую роль. В дальнейшем увеличивается значимость аэроаллергенов: бытовых, эпидермальных, пыльцевых. Среди бытовых аллергенов наибольшее значение имеет домашняя пыль. Кроме того, среди элиминационных мероприятий нельзя забывать и о микроэкологии ребёнка. Провоцировать реакции со стороны кожи могут любые раздражители: шерстяная, синтетическая или просто тесная одежда, горячая или холодная, вода, моющие средства.
При аллергии к пыльце растений в период поллинации необходимо герметизировать окна, ограничивать прогулки в ветреную и солнечную погоду, с осторожностью использовать средства гигиены, содержащие растительные компоненты. Кроме того, в лечении больных с АД необходимо иметь в виду и неспецифические, неаллергенные факторы обострения, к которым относятся стресс, экстремальные значения температуры воздуха и влажности, интенсивная физическая нагрузка, инфекционные заболевания [9, 13].
Помимо этого, все пациенты с АД независимо от выявленной сенсибилизации, должны соблюдать общие правила по созданию гипоаллергенного быта:

Фармакотерапия АД включает в себя как системную, так и наружную терапию. Среди медикаментозных средств системного воздействия применяют: антигистаминные и мембраностабилизирующие препараты, системные энзимы; витамины; препараты ненасыщенных жирных кислот; иммуномодуляторы, однако бесспорно предпочтение отдается антигистаминам.
Эффективность этих препаратов обусловлена тем, что, блокируя H1-рецепторы гистамина они подавляют воспалительный процесс в коже и уменьшают клинические проявления АД. Антигистаминные препараты I поколения – тавегил, супрастин, фенистил, диазолин, фенкарол, перитол – несмотря на развитие ряда побочных эффектов, до сих пор применяются в терапии детей, страдающих АД [15]. Наиболее частыми нежелательными эффектами являются:

Принципиально новая группа антигистаминных препаратов II и III поколений, широко используемая в последние годы, не имеет вышеперечисленных нежелательных эффектов. Отличие их заключается в том, что, тормозя раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, они оказывают комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие (табл. 4). Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества:

В редких случаях антигистаминные препараты II поколения могут вызывать сухость во рту, тошноту, рвоту, запор, слабовыраженные побочные эффекты со стороны нервной системы. Астемизол повышает аппетит и способствует увеличению массы тела. У терфенадина и астемизола установлено наличие аритмогенной активности [10, 17].
Значительную роль в терапии подострого периода АД играют лекарственные средства, обладающие мембраностабилизирующим действием, направленным на торможение высвобождения медиаторов тучными клетками. К ним относят кетотифен (задитен, кетасма) и препараты кромогликата натрия (налкром). Необходимо учитывать, что действие этой группы препаратов начинается после 2-4 недель от начала приёма, в связи с чем для получения положительного эффекта продолжительность курса терапии должна быть не менее 3 месяцев [1, 2, 11]. Использование мембраностабилизирующих препаратов в сочетании с антигистаминными препаратами нового поколения позволяет достигнуть стойкой ремиссии заболевания и предупреждает развитие дальнейших рецидивов.
Важная роль в лечении АД отводится коррекции нарушений со стороны ЖКТ. Известно, что у 90 % больных с АД помимо кожных проявлений отмечается аллергическое поражение ЖКТ. Любое хроническое воспаление рано ли поздно приводит к нарушению равновесия кишечной флоры, то есть к снижению бифидогенной и повышению условно-патогенной флоры. Иными словами, к формированию синдрома дисбактериоза кишечника, что в свою очередь способствуют поступлению аллергенов во внутреннюю среду организма, поддерживая состояние сенсибилизации и хроническое воспаление в коже. Коррекция дисбиоза кишечника проводится по трём направлениям:

Ускорение восстановления нормальной микрофлоры можно добиться с помощью кисломолочных продуктов (ацидофилин, бифидок, бифилайф, биокефир) при условии их индивидуальной переносимости.
Необходимым условием комплексной терапии гастроинтестинальных проявлений у детей с АД является также одновременное восстановление ферментативного статуса, коррекции дискинезий кишечника и билиарной системы, разумное использование энтеросорбентов.
Среди витаминных препаратов, используемых в терапии АД, наиболее безопасными, с точки зрения развития аллергических реакций, являются витамин В6 (пиридоксаль фосфат) и В5 (пантотенат кальция). Данные витамины способствуют более быстрому уменьшению воспалительных изменений на коже, улучшению функционального состояния коры надпочечников и печени. Перспективным является применение b-каротина, повышающего устойчивость клеточных мембран, регулирующего процессы ПОЛ и стимулирующего иммунную систему.
Одной из немаловажных проблем при лечении АД является вторичная инфекция, требующая специфической терапии. Наиболее эффективными являются антибиотики из группы макролидов (сумамед, клацид и др.) ввиду высокой чувствительности к ним возбудителей и наименьшего риска побочных аллергических реакций.
В последнее время неуклонно растёт количество тяжёлых, торпидных к традиционному лечению форм АД. Это привело к тому, что всё чаще приходится прибегать к иммуносупрессивной терапии. Наибольшего внимания в этой группе препаратов заслуживает циклоспорин А (сандиммун неорал). Главным в его механизме действия является подавление активности Т-клеток и снижение их антигенной чувствительности за счёт блокирования интерлейкинового механизма. Обладая избирательным иммуносупрессивным действием, циклоспорин А не подавляет в целом всю иммунную систему, не оказывает многих побочных явлений, не вызывает зависимости [7]. Начальная доза циклоспорина 2,5 мг/кг в день разделяется на два приёма в сутки и принимается внутрь. С целью снижения вероятности побочных эффектов суточная доза не должна превышать 5 мг/кг/сут [16]
Следует помнить, что ребёнок, страдающий АД, имеет повышенную чувствительность ко многим факторам окружающей среды. В связи с этим выбор фармакологических препаратов должен быть крайне осторожным и взвешенным. Полипрагмазия в отношении детей с АД недопустима!
За последние годы предложено немало новых средств и методик лечения АД. Однако ведущее место в комплексном лечении АД занимает наружная терапия. Местная терапия направлена на купирование проявлений кожной аллергии, устранение зуда, восстановление поврежденного эпителия и улучшение барьерных функций кожи, а также лечение вторичной инфекции.
Различные формы лекарственных препаратов назначаются последовательно, с учётом стадии и формы заболевания (табл. 5).
Так как основой патогенеза АД является аллергическое воспаление кожи, основным направлением наружной терапии является его подавление. Противовоспалительные наружные средства можно разделить на две основные группы: топические глюкокортикостероиды (ГКС) и противовоспалительные препараты, не содержащие глюкокортикостероидов.
В настоящее время врачи располагают огромным арсеналом современных кортикостероидных препаратов [11]. В педиатрической практике при назначении отдаётся предпочтение негалогенизированным ГКС-препаратам последнего поколения (элоком, адвантан, локоид). Они обладают высокой эффективностью и безопасностью, возможностью применения 1 раз в сутки, в т. ч. у детей раннего возраста. Однако, несмотря на все положительные эффекты топических ГКС, особенно при неправильном их применении, велика возможность развития как местных, так и системных побочных явлений. Для предупреждения повреждений коры надпочечников у детей необходимо применять современные ГКС в утренние часы, один раз в сутки, короткими курсами не более 10-14 дней на поверхности кожи, не превышающей 20 % общей площади, при этом не использовать окклюзионные повязки, особенно у маленьких детей.
После купирования острых проявлений АД возможно использование нестероидных противовоспалительных средств. К одному из таких средств относится препарат пимекролимус (крем элидел). Это новый, нестероидный клеточно-селективный ингибитор воспалительных цитокинов, принадлежащий к классу аксомициновых макролактамов [18, 19]. Элидел обладает избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывает влияния на местный и системный иммунитет, что позволяет использовать его более продолжительными курсами, чем топические ГКС. Пимекролимусу (элиделу) свойственна низкая системная абсорбция; препарат не вызывает атрофии кожи, может применяться у детей с 3 мес. на всех участках тела, включая лицо, шею и кожные складки, без ограничения по площади применения [15]. По мере увеличения длительности применения элидела аккумуляции препарата не наблюдается [9].
Для устранения сухости кожи используют также Д-Пантенол, Бепантен, F-99, Драполен, Глутамол, который содержит выделенное из морских моллюсков вещество глутамол, витамины А, Е, вазелиновое масло, глицерин, эмульгаторы. С этой же целью продолжают также широко применять крем Унна. К наружной терапии относят также такие дерматологические и симптоматические средства, как противовоспалительные препараты в виде цинка, нафталана, дегтя; мази или гели, содержащие антигистаминные средства (Фенистиль-гель, Псило-бальзам).
Огромную роль в достижении и поддержании ремиссии играет правильный уход за кожей больных с АД. Известно, что кожа больных с АД отличается повышенной сухостью, нарушением целостности кожного барьера, и, как следствие этого, усиленной трансэпидермальной потерей воды и повышенной чувствительностью к различным ирритантам [14]. Уход за кожей больных АД должен проводиться как в периоды обострения заболевания, так и в периоды клинической ремиссии.
Все дети с АД обязательно нуждаются в ежедневном купании, которое очищает и увлажняет кожу, улучшает проникновение лекарственных препаратов, предотвращает инфицирование и доставляет удовольствие ребёнку. При купании следует соблюдать простые правила:

В последнее время на рынке появилось достаточное количество специализированных средств по уходу за кожей больных с АД. Это существенно упрощает задачу практических врачей и повышает эффект от терапии (табл 6).
Все указанные средства гипоаллергенны и некамедогенны, т. е. не способствуют образованию угрей. Они пригодны для ухода за кожей детей всех возрастных групп (в т. ч. новорождённых) и взрослых.
Необходимо убедить пациентов и их родителей, что постоянный уход за кожей детей, больных АД, является важнейшим аспектом лечения и ему необходимо уделять достаточно внимания и времени. Регулярное использование ванн, смягчающих средств, препаратов, улучшающих кровообращение и питание кожи, позволяет значительно уменьшить такие проявления болезни, как сухость, зуд, шелушение и утолщение, а значит снизить темпы прогрессирования болезни и предупредить развитие инфекционных осложнений.
Из физиотерапевтических методов воздействия наиболее эффективными являются лазеротерапия, переменное магнитное поле, солевые и масляные ванны, УФО, PUVA-терапия, интервальная гипоксическая терапия, ультрафонофорез, КВЧ-терапия. В стадии ремиссии показано санаторно-курортное лечение.
Таким образом, комплексное лечение АД с использованием широкого спектра современных фармацевтических средств позволяет значительно повысить эффективность проводимого лечения, добиваться пролонгирования клинической ремиссии и осуществлять контроль за течением заболевания.

Литература
1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. Пособие для врачей. М.: 2004; 104.
2. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: 2000; 76.
3. Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999; 240.
4. Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., Гмошинский И.В., Семенова Н.Н. и др. Использование специализированных продуктов на основе гидролизатов белка в питании детей с пищевой аллергией // Аллергология. 2001; 2: 38-42.
5. Казначеева Л.Ф. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами//Под ред. Казначеевой Л.Ф. – Новосибирск, 2000.
6. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. Атопический дерматит. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и терапии. Лекции по актуальным проблемам педиатрии. РГМУ. М.: 2000: 471-480.
7. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. и др. Атопический дерматит у детей. Тверь: Триада, 2003; 238.
8. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита у детей // Журнал для практикующего врача Дерма. 2001; 5: 4-8.
9. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей: пособие для практических врачей. СПб.: 2005; 76.
10. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Под ред. Р.М. Хаитова, А.А. Кубановой. Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов. М.: Фармарус Принт, 2002.
11. Correale C.E., Walker C., Murphy L. et al. Atopic dermatitis: a review of diagnosis and treatment // Am Family Phys. 1999; 60: 4: 1191-1197.
12. Atopic dermatitis in children: clinical picture and diagnosis EBM Guidelines, 2000.
13. Consensus Conference on Pediatric Atopic Dermatitis // J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 1088-1095.
14. Ellis C., Luger T., Abeck D. et al. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies // Br J Dermatol. 2003; 1486: 63: 3-10.
15. Guidelines of Care for Atopic Dermatitis // J Am Acad Dermatol.
16. Harper J.I., Ahmed I., Barclay G. et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy // Br J Dermatol. 2000; 142: 1: 52-58.
17. Henz B.M. The pharmacologic profile of desloratadine: a review // Allergy. 2001; 56: 7-13.
18. Kapp A., Papp K., Bingham A. et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug // J Allergy Clin Immunol. 2002; 117: 532.
19. Queille-Roussel C., Paul C., Duteil L. et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study // Br J Dermatol. 2001; 144: 507-513.
20. Spergel J., Paller A. Atopic dermatitis and the atopic march // J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 128-139.
21. Stadler J.F., Taieb A., Atherton D.J. et al. Severity Scoring of Atopic Dermatitis: the SCORAD Index. – Consensus report of the European task force Atopic Dermatitis // Dermatology. 1993; 186: 23-31.

А.Н. Пампура1, О.В. Юдина2, Ю.Г. Мухина2, М.Г. Ипатова2

1ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий
2ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва

Пищевая аллергия представляет собой актуальную педиатрическую проблему. По данным ряда исследователей не менее 20 % родителей убеждены, что их дети страдают пищевой аллергией и, соответственно, стараются в той или иной степени поддерживать элиминационную диету. Вместе с тем, распространённость доказанной пищевой аллергии в развитых странах среди детей первого года жизни составляет 6-8 %, а в подростковом возрасте – 2-4 %.
Столь значимые различия в оценке распространённости пищевой аллергии являются следствием множества разнообразных жалоб, которые трактуются как проявление пищевой аллергии. К сожалению, явно завышенные данные о распространённости пищевой аллергии, представляются и некоторыми специалистами. Это объясняется, прежде всего, отсутствием в исследованиях провокационного тестирования и интерпретацией наличия сенсибилизации как свидетельства пищевой аллергии. Кроме того, в ряде исследований происходит слияние понятий пищевой непереносимости и пищевой аллергии. Вместе с тем, различия в этих терминах очевидны и имеют важное клиническое значение. Под пищевой непереносимостью понимают воспроизводимую патологическую реакцию на пищевые продукты. Тогда как пищевая аллергия – это иммунологически опосредованная непереносимость пищевых продуктов. Таким образом, понятие пищевой непереносимости значительно шире, чем пищевой аллергии.
В соответствии с патогенезом пищевой аллергии выделяют IgE- и не-IgE-медиируемые заболевания. В патогенезе ряда заболеваний, обусловленных пищевой аллергией, выявляются как IgE-опосредуемые, так и клеточные механизмы гиперчувствительности (табл. 1).
Педиатры постоянно сталкиваются c диагностикой и лечением детей с пищевой аллергией и им приходится отвечать на огромное количество вопросов, задаваемых родителями: Как понять «хороший» или «плохой» продукт? Какие продукты можно употреблять? Поможет ли кулинарная обработка? Какой прогноз пищевой аллергии? Этот список можно продолжать до бесконечности. Ответить на эти вопросы можно, только проведя рациональную аллергодиагностику, которая и позволяет определить диету, установить возможные ситуации риска, обозначить прогноз заболевания и т. д.
Диагностический поиск при подозрении на пищевую аллергию основан на тщательном сборе анамнеза, определении сенсибилизации и установлении её клинической значимости.
При сборе анамнеза у ребёнка с подозрением на пищевую аллергию важным является разделение субъективных и объективных симптомов. Наличие последних в значительной степени и обуславливает активность диагностических мероприятий. У пациента с подозрением на пищевую аллергию необходимо уточнить ряд позиций. Во-первых, нужно уточнить какой продукт «подозревается» и, если их несколько, то составить список. Во-вторых, выяснить вызывает ли «подозреваемый» продукт определенные симптомы при каждом его употреблении, и как это зависит от его количества. Обычно, если выявляется, что иногда ребенок ест «подозреваемый» продукт без клинических проявлений, то, как правило, в дальнейшем устанавливается, что данный продукт не является триггером для развития заболевания. В-третьих, выясняется какой период времени необходим для возникновения симптомов после еды. Так, для IgE-опосредованных реакций характерно возникновение в течение нескольких минут – 1-2 часов после приёма пищи, тогда как в случае не-IgE-опосредованных реакций, как правило, симптомы проявляются в течение нескольких часов-суток после употребления соответствующего продукта. В-четвертых, обращают внимание на возможность развития клинических проявлений без употребления «подозреваемого» продукта. В-пятых, устанавливается связь развития симптомов и необходимости присутствия других факторов (физические и/или психоэмоциональные нагрузки, приём лекарственных препаратов и т. д.). И, наконец, выясняется, как длительно симптомы продолжаются после употребления продуктов.
При анализе анамнеза и проведении причинно-следственных связей продукт-симптомы необходимо учитывать возможность контаминации, «скрытых ингредиентов». Например, контаминация может происходить при использовании посуды, в которой ранее находился «виновный» продукт. «Скрытые ингредиенты» могут быть следствием увеличения содержания белка в продукте (соя, коровье молоко), вкусовых добавок (чеснок, кориандр), естественных красителей и т. д. При поиске «скрытых ингредиентов» обязательно необходимо учитывать особенности национальной кухни.
Контаминация или «скрытые ингредиенты» особенно опасны для детей, имеющих гиперчувствительность к продуктам, которые способны вызвать тяжёлые реакции и имеют низкий порог чувствительности (орехи, рыба, яйцо). При выяснении источников поступления «скрытых ингредиентов» неоценимую роль играет ведение пищевого дневника. В случае хронических заболеваний (например, атопический дерматит, бронхиальная астма, хроническая крапивница) анамнез зачастую не позволяет заподозрить «виновный» аллерген.
Ведение пищевого дневника, в котором фиксируются употребляемые продукты, их количество, время, симптомы является обязательным мероприятием. Вместе с тем, при анализе записей в пищевом дневнике необходимо учитывать возможность обострения аллергических заболеваний, не связанного с приёмом пищи, значительную степень субъективизма в оценке симптомов родителями и т. д.
При обоснованном подозрении на пищевую аллергию, связанную с определенным продуктом, диагностическим и лечебным мероприятием является проведение элиминационной диеты. В этом случае продукт(ы) строго исключаются из пищевого рациона. Успех диагностической элиминационной диеты определяется точностью идентификации «виновного» продукта, способностью соблюдения строгой диет, отсутствием действия других триггерных факторов. Кроме того, для оценки эффективности элиминационной диеты необходим достаточно длительный временной промежуток (например, для атопического дерматита при условии адекватной наружной терапии этот период обычно составляет от 2 до 8 недель). Элиминационная диета эффективна для подтверждения диагноза, однако для уточнения причинно-значимого продукта необходимо проведение провокационного теста. К сожалению, возможность проведение эффективной в диагностическом плане элиминационной диеты достаточно редкая ситуация. Так, у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока возможно исчезновение симптомов после перехода с негидролизованных формул на высокогидролизованные, что одновременно является как диагностическим, так и лечебным мероприятием. С другой стороны, при хроническом течении заболевания (например, бронхиальная астма, атопический дерматит) элиминационная диета обычно малозначима для диагностики пищевой аллергии.
Стандартное физикальное обследование больных с подозрением на пищевую аллергию обязательно. Особое внимание уделяется выявлению симптомов аллергических и других хронических заболеваний.
При проведении специального аллергологического обследования используются in vivo (кожные аллергопробы) и in vitro (уровнь специфических IgE, различные методы высвобождения медиаторов воспаления) методы определения сенсибилизации. Необходимо подчеркнуть, что неинвазивная специфическая диагностика не-IgE обусловленных заболеваний, вызванных пищевой аллергией, разработана явно недостаточно.
Идеальный тест для диагностики IgE-опосредованной пищевой аллергии, при котором все больные с клиническими проявлениями аллергии должны иметь позитивный результат определения специфических IgE, а все субъекты с отсутствием истории аллергического заболевания должны иметь отрицательные результаты, к сожалению, до настоящего времени не разработан. В действительности любой тест для диагностики пищевой аллергии устанавливает только сенсибилизацию, а не клинически значимую пищевую аллергию. Для того чтобы адекватно использовать диагностические тесты надо знать такие их характеристики как чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную предиктивную значимость, воспроизводимость.
При оценке результатов определения сенсибилизации необходимо учитывать ряд нюансов. Прежде всего, наличие сенсибилизации к пищевым аллергенам не обязательно является свидетельством клинической значимости соответствующего продукта. Так, при популяционном исследовании в США показано, что 8,6 % населения имеют положительный тест на арахис, но клинически аллергию к арахису имеют только 0,4 %. Таким образом, уровень бессимптомной сенсибилизации составляет 95 %, таков уровень «клинической ошибки», если анамнез не учитывается!
Отсутствие выявляемой сенсибилизации не исключает аллергическое заболевание. G. Roberts, G. Lack сообщили, что 13 % детей с отрицательными кожными тестами к арахису имели реакцию при проведении провокационного тестирования. Подобный результат (от 15 % до 20 % ложно-отрицательных) был показан и в случае отсутствия (В начале обследования ребёнка с подозрением на пищевую аллергию необходимо использование скринирующих панелей. Принцип скрининга основан на том, что больные с IgE-опосредованной гиперчувствительностью имеют высокую вероятность реагирования к одному из нескольких распространённых аллергенов при тестировании in vivo или in vitro методами. Скринирующие панели полезны в том случае, если обладают высокой чувствительностью и специфичностью при сравнении с более широким аллергологическим обследованием. Отсутствие реакции к наиболее распространённым пищевым аллергенам, и это особенно важно у детей, свидетельствует о низкой вероятности выявления гиперчувствительности и при широкой панели тестируемых аллергенов. В скринирующих панелях должен быть соблюден принцип репрезентативности. При использовании скринирующих панелей надо использовать те пищевые аллергены, к которым больной обычно экспонируется. Клинически обычно неоправданно определение гиперчувствительности к пищевым аллергенам, которые пациент не употребляет. Это, прежде всего, касается детей раннего возраста, для обследования которых вполне достаточно тестирования 8-10 пищевых аллергенов. Когда правильно подобранная панель для скрининга негативна, расширение поиска обычно не имеет смысла. Однако при этом необходимо учитывать особенности клинических манифестаций и пищевого рациона пациента, что может обосновывать пересмотр панели. При тестировании на скринирующей панели необходимо учитывать возможность перекрестной сенсибилизации между различными пищевыми антигенами.
Кожные тесты являются наиболее распространённым методом оценки аллергии. Существует ряд методов проведения кожных аллергопроб: прик-тест, скарификация, внутрикожное введение аллергена, аппликация, реакция Праусниц-Кюснера и др. На первом этапе кожное тестирование обычно предпочтительнее определения специфических IgE in vitro, так как кожное тестирование достаточно чувствительно и экономично, а результаты оцениваются практически немедленно. Определение специфических IgE in vitro на первом этапе показано, если кожное тестирование невозможно или противопоказано, а также в ситуации отсутствия соответствующих аллергенов.
Кожные аллергопробы выполняется только в медицинском учреждении, что подразумевает под собой не только наличие квалифицированного медицинского персонала, но и наличие соответствующего оборудования и медикаментов на случай возможного развития побочных реакций. Противопоказаниями к кожному тестированию являются: наличие в анамнезе анафилактических реакций, приём бета-блокаторов, выраженное обострение аллергического заболевания, отсутствие контакта с больным. Кожные тесты проводятся на здоровой коже.
Ряд препаратов может подавлять реактивность кожи. Так, необходимо прекращение использования Н1-блокаторов не менее чем за 2-3 суток до тестирования; блокаторы H2-рецепторов необходимо отменять не менее чем за 24 часа до обследования; мембраностабилизирующие препараты (кетотифен) – за 2 недели; антидепрессанты – не менее 7 дней. Данные по влиянию системных кортикостероидов на результаты кожного тестирования противоречивы. Вместе с тем, в ряде исследований продемонстрирована достаточная информативность прик-теста у детей, находящихся на длительной терапии оральными кортикостероидами.
Системные реакции при проведении кожного тестирования (прик-тест) с пищевыми аллергенами исключительно редки (0,005-0,008 %) и, как правило, не являются тяжёлыми. Временными противопоказаниями к проведению прик-теста являются тяжёлая бронхиальная астма в периоде обострения, а также особое внимание надо уделять тестированию определенных аллергенов (орехи, арахис, морепродукты).
Тяжёлые анафилактические реакции при проведении кожных аллергопроб редки, и возникают исключительно в случаях нарушения стандартов: внутрикожное тестирование без предварительного прик-теста; использование у больных с анафилактическими реакциями.
Кожное тестирование, используемое для определения немедленной гиперчувствительности, проводится прик-тестом или скарификационно. Внутрикожное введение пищевых аллергенов не рекомендуется, так как это тестирование не обладает повышенной чувствительностью и предиктивной значимостью. Более того, внутрикожное тестирование пищевыми аллергенами является потенциально опасной процедурой, при которой не исключена возможность летального исхода.
Считается, что кожные аллерготесты имеют положительную предиктивную точность приблизительно 50 %, но их негативная предиктивная ценность превышает 95 %. Следовательно, негативный кожный ответ с 95 % вероятностью подтверждает отсутствие IgE-медиируемой пищевой аллергии, тогда как положительный кожный ответ является только подтверждением сенсибилизации. Таким образом, при положительных кожных тестах и сомнительном анамнезе часто показаны провокационные тесты.
Необходимо учитывать, что у детей первого года жизни, с наличием IgE-опосредованной пищевой аллергией, возможны ложно-отрицательные пробы, что вероятно связано с низким количеством тучных клеток в коже и/или отсутствием специфических IgE в коже. При этом у детей младше 1-1,5 лет, отрицательная предиктивная ценность кожных проб несколько ниже чем в более старшем возрасте и составляет 80-85 %. У значительного количества детей 1 года жизни, которые ранее не употребляли соответствующий продукт диаметр отёка при прик-тесте зачастую ниже порогового (диагностического) уровня. Соответственно трактовка результатов неоднозначна.
В рутинной практике аллерготестирования хорошо известна взаимосвязь между клинической картиной аллергического заболевания и IgE-обусловленной сенсибилизацией, определенной при использовании как критерия положительного прик-теста (волдырная реакция в диаметре ≥ 3 мм по сравнению с негативным контролем). Ниже этого уровня показана низкая воспроизводимость и неспецифичность реакции.
Вместе с тем, волдырь при прик-тесте диаметром не менее 3 мм представляется явно недостаточным предиктором клинически значимой пищевой аллергии. Так, вне зависимости от возраста этот критерий имеет чувствительность по отношению к коровьему молоку 74 %, к яйцу – 84 % и к арахису – 96 %. В то же время, специфичность данного критерия составляет 79, 70, 71 % соответственно.
Вероятно, более рационально при оценке клинической значимости результатов прик-теста использовать критерии, имеющие 100 % положительную предиктивную значимость и учитывающие свойства конкретного аллергена. Такому критерию соответствует диаметр волдыря для аллергенов коровьего молока не менее 5 мм, куриного яица – 4 мм, арахиса – 6 мм, пшеницы и сои – 3 мм.
В другом исследовании установлены более высокие пороговые границы, обладающие диагностической значимостью у детей с пищевой аллергией. На основании 555 открытых провокационных тестов выполненных у 467 детей (средний возраст 3 года) определено, что 100 % положительная предиктивная значимость диаметра прик-теста для аллергенов коровьего молока составляет 8 мм, для куриного яйца – 7 мм, для арахиса – 8 мм. Причём, у детей раннего возраста (младше 2 лет) для аллергенов коровьего молока такими пороговыми величинами является отёк не менее 6 мм, для аллергенов куриного яйца – не менее 5 мм, для аллергенов арахиса – не менее 4 мм. Ранее было сообщено, что у детей младше 2 лет волдырная реакция размером 8-10 мм при проведении кожного аллерготестирования связана более чем с 95 % вероятностью клинически значимой реактивности к коровьему молоку, куриным яйцам, арахису.
Расхождения в пороговых величинах, полученных в этих исследованиях, связаны, прежде всего, с характеристиками экстрактов диагностических аллергенов.
Ложно-отрицательные реакции при использовании экстрактов коммерческих аллергенов, могут быть связаны с тем, что их антигенные структуры разрушаются в технологическом процессе. Прежде всего, это относится к ряду растительных продуктов (банан, персик, картофель, морковь и т. д.). Ещё в 1942 г. L. Tuft, G. Blumstein документировали частые случаи недостаточной активности некоторых фруктовых экстрактов вызвать положительные реакции кожи у пациентов с клиническими манифестациями пищевой гиперчувствительности. Позднее, введение прик-прик метода со свежими фруктами и овощами несколько повысили возможности кожных тестов для определения иммунологически обусловленной гиперчувствительности. Так, при исследовании 100 взрослых с аллергическим оральным синдромом после употребления овощей и фруктов, Ortolani и соавт. было показано, что кожные тесты с использованием прик-прик метода более чувствительны для плодов и овощей, таких как морковь, сельдерей, вишня, яблоко, помидор, цитрусовые и персик. T.E. Kim и соавт. установили, что результативность прик-теста значительно выше при использовании свежих продуктов. При выполнении кожных проб со свежими продуктами обязательным является контрольное тестирование здорового субъекта, позволяющее исключить неспецифические реакции.
S. Sicherer, A. Bock предлагают использовать как кожный тест, так и определение in vitro для подтверждения отсутствия сенсибилизации, но в случае высокой степени подозрения и негативного теста с коммерческим аллергеном, прик-тест проводить со свежим продуктом до выполнения провокационного тестирования.
С рядом продуктов, кожные пробы с коммерческими экстрактами более чувствительны по сравнению со свежими продуктами. В частности, это было продемонстрировано для арахиса, лесного ореха, гороха. Вместе с тем, ценность кожных и in vitro тестов для большинства растительных продуктов остается неясной, в особенности это представляется открытой проблемой для детей.
Сохранение или изменение активности коммерческих диагностических аллергенов растений может помочь в молекулярной диагностике пищевой аллергии. В частности, это относится к дифференциальной диагностике между аллергией к термо- и кислотоустойчивым (2S альбумин, неспецифические переносчики липидов, 7S вицилины, 11S легумины) и неустойчивым (профилины, протеины гомологичные Bet v 1) протеинам. Безусловно, определение конкретного аллергена, а не только продукта может значительно оптимизировать помощь больным с пищевой аллергией.
В диагностике пищевой аллергии большое значение придают определению содержания в сыворотке специфических иммуноглобулинов класса Е к пищевым аллергенам радиоиммунологическим (RAST) или иммуноферментным (ELISA) методам. Современные модификации иммуноферментного теста по определению уровня специфических IgE в крови практически не уступают кожным аллергопробам в чувствительности и специфичности. Вместе с тем, в Российской Федерации, к сожалению, используются в основном полуколичественные и недостаточно стандартизованные методы, что, конечно, снижает качество результатов. Применение методов определения специфических IgE in vitro предпочтительнее по сравнению с кожными пробами в следующих ситуациях: при наличии выраженного дермографизма; тяжёлого поражения кожи и недостаточной поверхности для проведения тестирования; длительном использовании и/или неправомерности отмены кромонов, антигистаминных препаратов, антидепрессантов, системных глюкокортикостероидов на момент проведения кожных проб; отказе пациентов от проведения кожных проб; подозрении на наличие гиперчувствительности к редким продуктам; тяжёлых или системных реакциях на пищевые продукты; необходимости оценки наличия сенсибилизации к определенным аллергенам или эпитопам; отсутствии стандартизованных диагностических аллергенов для проведения кожного аллерготестирования.
Уровень специфических IgE к пищевым аллергенам в определенной степени соотносится с возможностью клинических манифестаций заболеваний, обусловленных пищевой аллергией. Это стало понятно после проведения ряда исследований установивших возможность предсказания результатов провокационного тестирования с 95 % вероятностью. Таким образом, можно избежать проведения не нужных провокационных тестов. При этом, с одной стороны, возможна ситуация когда уровень специфических IgE с 95 % вероятностью свидетельствует о клинической значимости продукта, а с другой – возможно предсказание с 95 % вероятностью отсутствия реакции на продукт. Необходимо подчеркнуть, что полученные в различных исследованиях уровни специфических IgE, которые с 95 % вероятностью предсказывают положительный результат провокационной пробы варьируют.
Так, S. Celik-Bilgili, A. Mehl, A. Verstege определили, что критическая точка для специфических IgE к куриному яицу соответствует 13,0 kU/l, тогда как по данным H.A. Sampson её уровень – 7,0 kU/l. Для специфических IgE к коровьему молоку S. Celik-Bilgili, A. Mehl, A. Verstege не смогли установить критическую точку, а H.A. Sampson определил её как 15 kU/l. Данные B. Niggemann, K. Beyer свидетельствуют, что 95 % вероятность достигается при уровне специфических IgE к коровьему молоку 46 kU/l и к куринному яйцу – 10 kU/l.
До настоящего времени отсутствует однозначная трактовка выявленных различий. Объяснения столь значительных расхождений в пороговых точках, установленных в этих исследованиях могут быть связаны с возрастным составом обследованных, различным спектром аллергических заболеваний (прежде всего, это касается доли больных с атопическим дерматитом), отсутствием в большинстве исследований оценки поздней фазы клинических реакций. Так, в исследовании B. Niggemann, K. Beyer показано, что 50 % детей имели комбинированные симптомы при проведении провокационного теста. Необходимо подчеркнуть, что пороговые точки не установлены для экзематозных реакций к определенным продуктам. Это осложняет диагностический поиск у больных с атопическим дерматитом.
Пороговые точки специфических IgE не установлены для многих пищевых аллергенов (орехи деревьев, моллюсков), а для ряда продуктов положительная предиктивная ценность составляет менее 75 %. Например, для пшеницы и сои, предиктивная вероятность не превышает 61 и 37 % соответственно, что лимитирует ценность этого параметра для пищевых аллергенов. Эти результаты соответствуют и другим исследованиям.
Вероятность клинических реакций к определенным аллергенам и уровнем специфических IgE зависит от возраста больных. Как правило, для детей раннего возраста клинически значимыми являются более низкие уровни специфических IgE. Так, у детей младше 2-летнего возраста уровни специфических IgE к молоку – 5 kU/l и куриному яйцу – 2 kU/l обладают 95 % положительной предиктивной значимостью. Тогда как у взрослых их уровень составляет 15 kU/l и 7 kU/l соответственно.
Для ряда конкретных пищевых аллергенов коровьего молока определены уровни специфических IgE с 95 % положительной предиктивной значимостью. Это особенно актуально для подбора диетотерапии у детей раннего возраста. Например, для казеина они составляют 2, 4,2 и 9 kU/L у детей в возрасте 13-18, 19-24 месяцев и 3 года соответственно.
Данные исследования были проведены с использованием анализатора UniСAP («Phadia AB»), обладающего высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью при определении уровня специфических IgE. Безусловно, попытки механического переноса пороговых точек полученных с использованием анализатора UniСАР на результаты определения уровней специфических IgE, установленных с помощью других тест-систем, не являются адекватными. Необходимо отметить, что только часть пациентов имеет уровни специфических IgE выше пороговых значений. Так, по данным нашей клиники, приблизительно у 40-60 % детей раннего возраста (в зависимости от аллергена, клинических проявлений и т. д.) определение концентрации специфических IgE достаточно для постановки диагноза и позволяет избежать провокационных тестов у этих детей.
Безусловно, специального рассмотрения требуют дети, у которых отмечается первая манифестация аллергии, в отличие от пациентов с давно имеющимися признаками заболевания; дети с поливалентной пищевой аллергией; различной тяжестью пищевой аллергии и т. д.
Необходимо отметить, что дети с атопическим дерматитом часто имеют очень высокие уровни общего IgE. Это дало основание для предположения о том, что высокий уровень соотношения специфического IgE/общего IgE может соотноситься с более высокой вероятности симптомов аллергии. Проверяя эту гипотезу не было обнаружено преимуществ определения соотношения специфических IgE/общего IgE для диагностики клинически значимой аллергии в сравнении со специфическими IgE к коровьему молоку, куриному яйцу, пшенице, сое.
В той ситуации, если уровень специфических IgE ниже порогового, обладающего 95 % предиктивностью, он также может иметь клиническое значение, но для установления его значимости обязательно выполнение провокационной пробы. Необходимо подчеркнуть, что пациенты с уровнем аллергенспецифических IgE менее 0,35 kU/L могут иметь аллергические реакции. В этом случае, только отрицательный результат провокационного теста может исключить пищевую аллергию.
Несмотря на значительные достижения в определении сенсибилизации, клиническую значимость этого показателя зачастую невозможно установить без проведения провокационных проб. При проведении провокационного тестирования с пищевыми продуктами обязательным является соблюдение этических норм, наличие соответствующего оборудования и медикаментов, а также обученного персонала. Существуют положения, при которых проведение оральных провокационных проб может быть противопоказано либо необязательно (они подробно описаны в ряде работ). Выбор тестируемых продуктов определяется на основании анализа клинических проявлений заболевания и определения сенсибилизации. Обычно перед проведением провокационных проб рассматривается несколько продуктов, возможно являющихся причиной появления симптомов, а также в ряде случаев учитываются указания на эффективность проводимой ранее элиминационной диеты. У больных выявляется сенсибилизация к анализируемым продуктам. Возможно проведение нескольких провокационных проб у одного больного, если это требуется врачу для установления диагноза пищевой аллергии и обосновывает оптимизацию пищевого рациона.
Провокационные пробы проводят пациентам практически любого возраста. Назначение пероральных провокационных проб рассматривается как при наличии, так и при отсутствии чёткого анамнеза, указывающего на побочные реакции к пищевым продуктам. Если есть указания на побочные реакции к пищевым продуктам, пероральные провокационные пробы используются для установления или исключения диагноза пищевой аллергии; определения порогового уровня чувствительности к продукту; оценки развития толерантности (особенно важно в детском возрасте); для исследовательских целей. Пациентам, у которых отсутствует специфический анамнез побочных реакций к пищевым продуктам, выполнение провокационных проб рассматривается в случаях: наличия хронических симптомов, развитие которых врач или пациент связывали с употреблением пищевых продуктов; если пациент длительно находится на некорректной элиминационной диете (без чёткого анамнеза неблагоприятных реакций, связанных с употреблением пищевых продуктов) и нужно вводить соответствующий элиминированный продукт, однако существует определенная вероятность возникновения побочных реакций; если выявлена сенсибилизация, и необходимо установить её клиническую значимость (например, для перекрестно-реагирующих аллергенов).
Существует ряд вариантов провокационного теста. Провокационные пробы могут быть «открытыми», когда пациент знает какой продукт ему дают; простые слепые, когда продукт маскируется и пациент не подозревает, что он получает тестируемый продукт; двойные слепые плацебо-контролируемые оральные пищевые провокационные пробы, когда ни пациент, ни врач не знают какая проба содержит тестируемый продукт.
Некоторые исследователи выполняют скрининговые провокационные пробы. Примером может служить лабиальная провокационная проба, при которой пищевой экстракт прикладывают к нижней губе на 2 мин и наблюдают за появлением местных или системных реакций в течение 30 мин. Пробу оценивают по 5 критериям: зуд нижней губы, эритема под губой, сыпь на щеках и/или подбородке, отёк губы с ринитом и конъюнктивитом, системные реакции. При появлении 3 и более признаков тест оценивается как положительный. Наряду с такими преимуществами, как простота, быстрота и относительная безопасность лабиальный тест обладает низкой чувствительностью (77 %), и в случае его отрицательного результата, необходимо дальнейшее исследование. Системные реакции при выполнении лабиального теста наблюдались в 4,5 % случаях.
При отрицательном результате лабиального теста проводят пероральную провокационную пробу с пищевыми продуктами. Менее трудоёмкие варианты провокационных проб могут быть достаточно эффективны. Необходимо подчеркнуть, что в ряде случаев предпочтительнее проведение открытой провокационной пробы. В частности, открытую пробу выполняют, и они обычно предпочтительнее, при высокой вероятности получения отрицательного результата пробы (например, ребёнок находится на элиминационной диете с исключением яиц, однако употребляет блюда содержащие яйца в значительном количестве, в связи с чем при проведении провокационной пробы возникновение реакции маловероятно); для подтверждения отрицательного результата двойного слепого провокационного теста; при наличии IgE-медиируемых острых реакций с объективными симптомами; у детей до 3 лет включительно; пациентам с оральным аллергическим синдромом; при тестировании продуктов, обладающих специфическим вкусом (например, горчица).
Отрицательный результат открытой провокационной пробы, как и отрицательный результат двойной-слепой плацебо-контролируемой провокационной пробы позволяет исключить диагноз пищевой аллергии. Открытая проба может предшествовать двойной слепой пробе у более старших детей и взрослых, так как при отрицательном результате открытой пробы проведение намного более трудоёмкой двойной-слепой плацебо-контролируемой провокационной пробы не нужно.
Двойной-слепой плацебо-контролируемый провокационный тест в настоящее время большинством исследователей рассматривается как «золотой стандарт» для диагностики пищевой аллергии и он показан больным с подозрением на пищевую аллергию при высокой вероятности положительного результата теста (например, когда выявляется IgE-обусловленная сенсибилизация); положительной открытой провокационной пробе с данным продуктом (в случае научных исследований); наличии только субъективных симптомов (миалгии, абдоминалгии, зуд); наличии хронических симптомов варьирующих день от дня (атопический дерматит, хроническая крапивница) и высокой вероятности возникновения отсроченных реакций. Вместе с тем, двойной-слепой плацебо-контролируемый пероральный провокационный тест в редких случаях может давать ложно-отрицательные результаты. Причиной этого может являться недостаточное поступление или разрушение антигена (например, в результате лиофилизации, термической обработки и других кулинарных технологий), снижающее его аллергенность. Например, у 20 % больных с отрицательным результатом двойного-слепого плацебо-контролируемого перорального провокационного теста с лиофилизированной рыбой при проведении открытого теста выявляются положительные реакции. При оценке аллергии к растительным аллергенам необходимо учитывать и другие факторы, которые могут влиять на результаты теста. Так, созревание плода изменяет концентрацию аллергена, ряд аллергенов локализуется преимущественно в кожице плода фруктов семейства Розоцветных и т. д.
Ложноотрицательные результаты провокационного тестирования также могут быть связаны с отсутствием ряда дополнительных факторов, которые в совокупности с пищевым аллергеном индуцируют клинические проявления. К ним относятся лекарства (аспирин), алкоголь, теплая ванна/сауна, гормональные факторы (менструация), респираторные или гастроинтестинальные инфекции, стресс. Воздействие дополнительных факторов может снижать воспроизводимость провокационных проб. Однако их использование отражает стандартную клиническую ситуацию пациента (пище-зависимая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой или пище-зависимая крапивница, индуцированная физической нагрузкой). Кроме того, гипотетически возможна индукция кратковременной специфической оральной толерантности при проведении провокационного теста.
Причиной ложно-положительных результатов провокационных проб могут являться практические трудности с поддержанием строгой элиминационной диеты при проведении теста (например, случайное употребление продукта); элиминационная диета, проводимая ребёнку с атопическим дерматитом перед проведением провокационной пробы, включает в себя продукт к которому развивается немедленная реакция, о которой пациент не сообщал ранее.
Постановка диагноза пищевой аллергии и установление значения конкретного продукта в патогенезе заболевания является решающим для терапии. Подбор оптимальной элиминационной диеты позволяет добиться ремиссии заболеваний обусловленных пищевой аллергией, предупредить развитие тяжёлых аллергических реакций, а также существенно улучшить психоэмоциональное состояние больных детей и их родителей.

Рекомендуемая литература
1. Sampson H.A. Update on food allergy // J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 805-819.
2. Sicherer S.H., Teuber S. Current approach to the diagnosis and management of adverse reactions to foods // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 1146-1150.
3. Sicherer S.H., Munoz-Furlong A., Sampson H.A. Prevalence of peanut and tree nut allergy in the United States determined by means of a random digit dial telephone survey: a 5-year follow-up study // J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 1203-1207.
4. Roberts G., Lack G. Diagnosing peanut allergy with skin prick and specific IgE testing // J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: 1291-1296.
5. Sampson H.A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy// J Allergy Clin Immunol. 2001; 107: 891-896.
6. Codreanu F., Moneret-Vautrin D.A., Morisset M., Guenard L., Rance F., Kanny G., Lemerdy P. The risk of systemic reactions to skin prick-tests using food allergens: CICBAA data and literature review // Allerg Immunol (Paris). 2006; Feb; 38: 2: 52-54.
7. Lockey R.F. Adverse reactions associated with skin testing and immunotherapy // Allergy Proc. 1995; 16: 293-296.
8. Bock S., Lee W., Remigio L., May C. Studies of hypersensitivity reactions to food in infants and children // J Allergy Clin Immunol. 1978; 62: 327-334;
9. Sampson H.A. Food allergy. Part 1: immunopathogenesis and clinical disorders // J Allergy Clin Immunol. 1999; 103: 717-728.
10. Menardo J., Bousquet J., Rodiere M. et al. Skin test reactivity in infancy // J Allergy Clin Immunol. 1985; 74: 646-651.
11. Eigenmann P.A., Sampson H.A. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children // Pediatr Allergy Immunol. 1998: 9: 186-191.
12. Bock S.A., Buckley J., Holst A., May C.D. Proper use of skin tests with food extracts in diagnosis of hypersensitivity to food in children // Clin Allergy. 1977: 7: 375-383.
13. Bock S.A., Sampson H.A., Atkins F.M., Zeiger R.S., Lehrer S. et al. Double-blind, placebo-controlled food challenge (DBPCFC) as an office procedure: a manual // J Allergy Clin Immunol. 1988; 82: 986-997.
14. Dreborg S. Skin test in diagnosis of food allergy // Allergy Proc. 1991: 12: 251-254.
15. Sporik R., Hill D.J., Hosking C.S. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children // Clin Exp Allergy. 2000: 30: 1540-1546.