ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for October 2007

Номер журнала №10-2007

Номер журнала: октябрь 2007  

tp10-07

  • Атопический дерматит у детей: современная тактика и лечение
  • Достижения и проблемы диагностики пищевой аллергии у детей
  • Современные подходы к введению прикорма при пищевой аллергии у детей
  • Поражения желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией
  • Клинические формы хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей: критерии диагностики и принципы терапии
  • Новый оригинальный отечественный иммуномодулирующий препарат Кипферон® в комплексной терапии острых пневмоний у детей
  • Применение Церебролизина в детской неврологии
  • Ноотропная терапия в лечении энуреза у детей
  • Значение бактериальной иммунокоррекции в лечении болезней уха, горла и носа у детей
  • Применение Хилак форте для коррекции микроэкологических нарушений и функциональных расстройств у детей и взрослых

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров

Органосохраняющее лечение миомы матки. Современные достижения

Номер журнала: октябрь 2007  

А.Л. Тихомиров

Центр диагностики и лечения миомы матки ЦКБ № 1 ОАО «РЖД»

Подходы к органосохраняющему лечению миомы матки стали развиваться параллельно с созданием радикальных методов лечения этого заболевания, однако это направление всегда несколько отставало и имело мало сторонников. В последнее время органосохраняющее лечение миомы матки становится одним из приоритетных направлений. В целом, это вполне закономерный процесс, обусловленный как развитием современных лечебных технологий, так и возрастающей потребностью женщин в решении репродуктивных проблем. С чем это связано? С одной стороны, наметилась стойкая тенденция беременеть в позднем репродуктивном возрасте, с другой – все чаще миома матки стала диагностироваться у молодых, нерожавших женщин. Кроме этого, не последнее значение имеет развитие средств массовой информации и интернета, которые в свою очередь стали больше уделять внимание вопросам здоровья и медицины, освещая новые медицинские технологии.
Эффективное органосохраняющее лечение миомы матки невозможно без полноценного осознания этого заболевания. В понятие «миома матки» входит гетерогенная группа состояний, характеризующая патологическое изменение матки. Миомой матки врач может называть единичный узел в матке размером 1 см, не имеющий никакого клинического проявления, и множественную миому матки, соответствующую 25 неделям беременности, проявляющуюся кровотечениями и компрессией смежных органов. Поэтому подход к лечению этого заболевания во многом зависит от правильного клинического классифицирования. Существующие на настоящий момент классификации (гистологическая и по локализации) неприемлемы в практической гинекологии и фактически не несут никакой тактической информации. Широко применяющиеся в настоящее время показания к гистерэктомии на практике дают возможность наблюдать больных до рубежа в 12 недель, т. е. допускают пассивность в отношении пациенток с меньшим размером миом. Таким образом, необходима классификация, объединяющая такие характеристики как: размер, количество узлов, локализацию и репродуктивные планы пациентки, то есть, нужна классификация, позволяющая врачу сразу же прогнозировать тактику лечения.
В настоящий момент можно выделить четыре подхода к лечению миомы матки:

1. Радикальный: гистерэктомия. Наиболее простой метод с точки зрений технического исполнения. Лечение по принципу «нет органа – нет проблемы». Этот метод неприемлем для женщин, желающих сохранить матку и реализовать репродуктивную функцию. В современной классификации лечебных подходов гистерэктомия должна быть рекомендована только при наличии гигантских миом и невозможности использования других методов лечения.
2. Консервативно-пластический – миомэктомии. Целью этого лечения является восстановление репродуктивной функции. Ограничением к использованию этого метода является отсутствие технической возможности выполнить подобную операцию (большое количество узлов, неудачное расположение). В ряде случаев этот метод комбинируется с эмболизацией маточных артерий, последняя используется в качестве подготовительного этапа.
3. Временно-регрессионный: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), блокаторы рецепторов прогестерона. Их роль существенна в лечении маленьких миоматозных узлов в составе двухэтапной схемы, участии больных перименопаузального возраста, а также в качестве профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии.
4. Стабильно-регрессионный: эмболизация маточных артерий, лапароскопическая окклюзия маточных артерий. Эти методы позволяют нивелировать симптомы заболевания, уменьшить в размере миоматозные узлы, в ряде случаев вызвать их экспульсию из матки. Эти методы могут быть использованы у женщин имеющих репродуктивные планы. Использование высокочастотного фокусированного ультразвукового воздействия, к сожалению, имеет слишком много ограничений (особенно в отношении локализации, множественности и размеров узлов) для более или менее широкого его применения.

Таким образом, современный спектр лечебных подходов к миоме матки при правильном выборе позволяет в большинстве случаев лечить миому матки с сохранением органа.
Современное лечение миомы матки опирается на несколько понятий, которые имеют важное значение при выборе рационального метода лечения.
Каждый миоматозный узел условно состоит из двух частей: стабильного ядра и регрессируемой части. Стабильное ядро – это тот объём узла, который остается после любого регрессионного метода лечения, а регрессируемая часть – это соответственно тот объём узла, на который он уменьшается.
Следующей характеристикой миоматозного узла, определяющей тактику лечения, является понятие о «клинически незначимом размере». Миоматозный узел не может полностью исчезнуть из матки даже при полном прекращении его кровоснабжения. Его предельно минимальный размер определяется стабильным ядром. Для определения тактики лечения необходимо понять, какой размер миоматозного узла не будет иметь клинического значения.
Определение клинического значения узла зависит от его локализации. Так для субмукозного узла клинически незначимого размера вообще не существует, так как узел любого размера может обусловливать наличие клинических проявлений. В то время как субсерозный узел, в два раза превышающий размер матки, может вообще не давать никаких клинических признаков. Для узлов таких крайних локализаций существует отдельный подход к лечению, о котором мы будем говорить ниже.
Определение клинического значения узла необходимо для миоматозных узлов, расположенных интрамурально, а также интрамуральных узлов центрипетального или центробежного характера роста. На основании своих клинических наблюдений мы пришли к выводу, что клинически незначимыми миоматозными узлами, обозначенной выше локализации, являются узлы, размер которых не превышает 15 мм. Эта цифра не является абсолютной границей, разделяющей узлы на клинически значимые и клинически незначимые. Эта цифра – усредненный ориентир, определяющий такой размер узла, наличие которого в матке не сопровождается никакими клиническими проявлениями.
Понятие о клинически незначимом размере необходимо для того, чтобы разграничить группы больных миомой матки в отношении эффективности планируемого лечения.
Как уже отмечалось выше, эффективное органосохраняющее лечение миомы матки зависит от правильного выбора лечебного метода. Мы неоднократно сталкиваемся с ситуацией, когда пациенткам назначается лечение, которое априори будет неэффективным, избыточным или недостаточным. Ниже мы более подробно разберём показания и противопоказания к использованию имеющихся в настоящий момент лечебных подходов.
Радикальный. Можно ли полностью обойтись без гистерэктомии в лечении больных миомой матки? В настоящий момент – нет. Удалять матку в ряде случаев все равно необходимо. Ниже мы рассмотрим именно те ситуации, при которых, несмотря ни на что, все-таки приходится расставаться с органом.
Ситуация 1: у больной помимо миомы матки есть сопутствующие злокачественные или предраковые заболевания половых органов.
Ситуация 2: миома матки гигантских размеров – сразу же возникает вопрос – что считать критерием «гигантости»? Однозначно ответить сложно, эта оценка все-таки слишком субъективная. Мы попробуем описать наши субъективные критерии. Миома матки гигантских размеров – такая миома должна быть обязательно множественной, то есть узлов в матке столько, что даже невозможно найти фрагментов неизмененного миометрия, узлы различного размера и локализации, эндометрий плохо визуализируется и полость деформирована. При пальпации узлы «каменные», при допплеровском исследовании кровоток в них не определяется или незначителен. Вот такие миомы матки можно называть «гигантскими». Создавать ложное представление о гигантских миомах могут единичные крупные субсерозные узлы (10-20 см в диаметре). Тщательное УЗИ или МРТ исследование позволяет в таких наблюдениях обнаружить фактически неизмененную матку, из которой исходит такой узел. При таких ситуациях возможно успешное проведение консервативной миомэктомии.
Консервативно-пластический. Основной целью этого метода лечения является восстановление репродуктивной функции женщины. До появления эмболизации маточных артерий консервативная миомэктомия была фактически единственным эффективным методом органосохраняющего лечения больных миомой матки. За десятилетия использования этого метода зафиксированы случаи успешного проведения данной операции при наличии нескольких десятков миоматозных узлов. Таким образом, техническая возможность выполнения консервативной миомэктомии существует у большинства пациенток с миомой матки, но многое также зависит от подготовленности хирурга и целесообразности проведения подобной операции в современных условиях. Появление эмболизации маточных артерий сделало возможным лечить часть больных с использованием этого, менее травматичного метода, а накопленный опыт ведения беременностей на фоне миомы матки позволил в ряде случаев снимать показания к проведению консервативной миомэктомии у женщин, желающих забеременеть.
Когда решается вопрос о необходимости проведения консервативной миомэктомии у женщины, планирующей беременность, очень важно четко определить соотношение пользы и риска от хирургического вмешательства. Удаление миоматозных узлов, хотя и восстанавливает целостность и функциональность органа, но в то же время сопряжено с известными осложнениями и последствиями для репродуктивной системы. Основным осложнением в современных условиях хирургии является спаечный процесс, который в свою очередь может стать причиной бесплодия. Попытка удаления большого количества узлов также может быть не целесообразной, так как множество швов на матке может иметь более отрицательный эффект на последующую реализацию репродуктивной функции, чем удаленные узлы.
Существуют объективные показания к проведению консервативной миомэктомии у женщин, планирующих беременность:

1. Привычное невынашивание беременности.
2. Большие межмышечные миоматозные узлы с выраженным центрипетальным ростом.
3. Наличие миомы как предполагаемая причина бесплодия.
4. Поздний репродуктивный возраст (мало времени на реализацию попыток беременностей).

Безусловно, каждую конкретную ситуацию врач должен рассматривать индивидуально, но все равно должна существовать клиническая целесообразность в назначении хирургического вмешательства. Если у женщины имеются небольшие субсерозные узлы, и еще не было попыток беременности, то для нее должен существовать шанс беременности без предварительного хирургического вмешательства. Нужно четко осознавать, какой результат будет получен после проведенной консервативной миомэктомии и насколько этот результат улучшит репродуктивные возможности пациентки.
Если у женщины нет репродуктивных планов, имеется ли вообще клиническая целесообразность выполнения консервативной миомэктомии, когда существует возможность проведения ей эмболизации маточных артерий – процедуры сопряженной с существенно меньшим риском для здоровья в целом.
Еще один аспект целесообразности проведения консервативной миомэктомии у женщин, планирующих беременность, касается подготовки к операции. В ряде случаев мы сталкиваемся с множественной миомой матки, при которой имеются разнокалиберные узлы, и трудно отдать предпочтение тому или иному методу лечения: для консервативной миомэктомии – количество узлов слишком большое, что предполагает множество разрезов и швов и большую кровопотерю, а эмболизация маточных артерий – явно не уменьшит крупные узлы до незначительных размеров. В такой ситуации следует отдать предпочтение двухэтапному подходу: в начале выполняется эмболизация маточных артерий и через 6 месяцев решается вопрос о проведении консервативной миомэктомии. При таком подходе мелкие миоматозные узлы исчезают, а крупные становятся более доступными для аккуратного проведения консервативной миомэктомии.
Эффект каждой консервативной миомэктомии должен быть закреплен. Для этого после операции на 6 месяцев назначаются агонисты ГнРГ. Этот курс необходим как для полноценного формирования рубцов на матке, так и для профилактики рецидивов. Использование агонистов ГнРГ за несколько месяцев до операции, как это принято в ряде клиник, не рационально, поскольку уменьшение в размерах мелких миоматозных узлов до операции делает их незаметными во время операции, узлы пропускаются и не удаляются. В последующем именно из-за этих, неудаленных узлов и возникают рецидивы.
Таким образом, консервативно-пластический метод лечения миомы матки направлен на восстановление репродуктивной функции у женщин с этим заболеванием. Однако его использование должно быть клинически целесообразным, т. е. эффект от его использования не должен ухудшать уже имеющуюся ситуацию.
Временно-регрессионный. С помощью этого метода лечения миомы матки возможно добиваться временной регрессии размеров миоматозных узлов и матки, а также нивелировать симптомы заболевания. Индукторами временной регрессии являются две группы препаратов: агонисты ГнРГ и блокаторы рецепторов прогестерона.
Временно-регрессионный метод с использованием агонистов ГнРГ целесообразно применять только в отношении маленьких миоматозных узлов и преимущественно у женщин в перименопаузе. Смысл метода заключается в уменьшении размеров миоматозных узлов до клинически незначимых размеров с последующим стабилизационным этапом или наступлением естественной менопаузы. Так как в среднем индукторы регрессии уменьшают размер узлов максимум до 50 %, то нецелесообразно их применение при наличии узлов более 3-4 см в диаметре. После 6-ти месячного курса лечения агонистами Гн-РГ у женщин в перименопаузе может начаться естественная менопауза, что, по сути, закрепляет и усиливает достигнутый эффект. Если менопауза не наступила, то обязательно должен следовать стабилизационный этап в виде приёма низкодозированных оральных контрацептивов или введения внутриматочной гормональной рилизинг-системы (ВГС).
С появлением эмболизации маточных артерий использование временно-регрессионного метода лечения у молодых женщин стало клинически нецелесообразным. Это по большей части обусловлено тем, что стабилизационный этап у молодых женщин будет ощутимо долгим и за этот период может возобновиться рост узлов. Кроме этого, не все пациентки могут быть эмоционально настроены на длительный приём контрацептива или введение ВГС. Эмболизация маточных артерий (ЭМА) может серьезно конкурировать с временно-регрессионым методом именно у пациенток молодого возраста за счёт того, что ЭМА фактически решает проблему пациентки за один день и в дальнейшем не требуется какого-либо дополнительного лечения. Однако ЭМА пока существенно проигрывает тем же агонистам ГнРГ доступностью метода и стоимостью. Кроме этого, применение агонистов ГнРГ в перименопаузе особенно показано при сочетании миомы матки с эндометриозом, простой гиперплазией эндометрия или удаленными полипами. В этом случае эффект оказывается не только на миому матки, но и на сопутствующую патологию.
Временно-регрессионный метод появился до ЭМА и помог многим женщинам избежать гистерэктомии. Его применение до сих пор позволяет женщинам не подвергаться хирургическому лечению, но возрастающая доступность эмболизации или появление простого, схожего с эмболизацией метода лечения, может вскоре свести применение гормонального метода к минимуму.
Таким образом, временно-регрессионный метод лечения может использоваться у больных с маленькими миоматозными узлами, должен комбинироваться со вторым, стабилизационным, этапом (если не наступила естественная менопауза), особенно показан у женщин в перименопаузе при сочетании миомы матки с сопутствующей доброкачественной патологией.
Стабильно-регрессионный. В эту группу лечебных методов входит ЭМА и лапароскопическая окклюзия маточных артерий. Технически выполнить эмболизацию можно при любом виде миомы матки, но накопленный за последние годы опыт показывает, что у этого метода существует ниша, обусловленная клинической целесообразностью. Выше мы уже описывали ситуации, в которых ЭМА показана пациенткам. Это, как правило, множественная миома матки, хотя возможно проведение ЭМА и при наличии одного узла, это также подготовка к консервативной миомэктомии при комбинации крупных и мелких миоматозных узлов. Добавим уникальный эффект ЭМА на субмукозные и перешеечные узлы, которые в последующем экспульсируются из матки. Но более подробно хотелось бы остановиться на ситуациях, когда ЭМА проводить не рекомендуется. В первую очередь это гигантские миомы матки – более 20-25 недель с множеством разнокалиберных узлов, практически полным отсутствием неизмененного миометрия. Эффект от такой эмболизации будет недостаточным, матка в целом существенно не уменьшится. ЭМА не следует проводить при наличии единичных субсерозных узлов на тонком основании – эти узлы уменьшатся, но, как правило, в будущем пациентку могут волновать периодически возникающие боли от оставшихся узлов. Такие узлы лучше всего оперировать. Итрамуральные, но не субмукозные узлы, размер которых приближается к 10 см и более при эмболизации уменьшаются несущественно, поэтому эмболизировать такие узлы можно либо перед консервативной миомэктомией, либо при настойчивом желании пациентки. Любые пограничные и злокачественные процессы в гениталиях, очевидно, также являются противопоказанием для ЭМА. Недостаточный эффект даёт эмболизация при изначально плохом кровоснабжении миоматозных узлов, поэтому допплерометрия является важнейшим методом обследования перед решением вопроса о проведении ЭМА. В том случае, если пациентка имеет непереносимость йода, ЭМА не может быть проведена, так как для проведения этой процедуры используется йод-содержащий контраст. Если такой пациентке всё же наиболее показана ЭМА, ей можно выполнить лапароскопическую окклюзию маточных артерий.
В отличие от большой хирургии ЭМА не закрывает путь к использованию всех остальных методов лечения миомы матки. ЭМА может применяться у женщин, имеющих репродуктивные планы, так как накопленный опыт показывает, что существенных нарушений в протекании беременности у женщин, перенесших ЭМА, нет.
Таким образом, органосохраняющее лечение больных миомой матки – задача вполне выполнимая, и её осуществление возможно практически при любой ситуации если:

• нет сопутствующей патологии, при которой необходимо удалять матку;
• есть хотя бы теоретическая возможность её сохранить;
• есть желание пациентки;
• отсутствует давление со стороны врача, склоняющего пациентку к гистерэктомии;
• есть оборудование, умение и желание врача помочь, как хочется пациентке, а не так, как удобно врачу.
Категория : Статьи, Статьи1

Комплексный подход в подготовке больных к гистероскопическим миомэктомиям

Номер журнала: октябрь 2007  

Л.Л. Кроткова, С.Э. Саркисов

ГКБ им. С.П. Боткина, Москва

Лечение миомы матки с субмукозной локализацией узла путем выполнения гистерорезектоскопии является методом выбора в современной гинекологии. Гистерорезектоскопия на сегодняшний день стала одним из основных способов сохранения репродуктивного здоровья, улучшения качества жизни женщины.
По различным данным современных авторов, миома матки диагностируется у 20-25 % женщин репродуктивного периода, а в возрасте старше 40 лет выявляется у 40-50 %. При этом наиболее неблагоприятным клиническим течением сопровождаются миоматозные узлы с подслизистым расположением. Обильные маточные кровотечения с выраженной анемизацией, болевой синдром, резкая слабость, при субмукозной миоме являются показаниями к оперативному лечению.
Хирургическое лечение пациенток с миомой матки может осуществляться любым доступом: лапаротомическим, лапароскопическим, гистероскопическим, выбор которого зависит от размера опухоли, локализации узлов, сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологией, а также опытом хирурга и наличием соответствующего оборудования. Лапаротомия является калечащей операцией как в физическом, так и психоэмоциональном плане.
Отмечено, что значительные размеры миомы матки на фоне гиперплазии эндометрия зачастую приводят к многоэтапному выполнению резекции узла, что можно избежать при правильно выбранной тактике ведения пациентки, комплексном подходе в подготовке больных к операции. Опыт работы гинекологической клиники ГКБ им. С.П. Боткина показал, что правильно подобранная тактика ведения пациенток гарантирует успех лечения.
Задачами лечения пациенток с субмукозной локализацией узлов миомы является:

• восстановление нарушенных соотношений в гипоталамо-гипофизарной системе;
• устранение (уменьшение) сопутствующего воспалительного процесса (обязательно у всех пациенток необходимо брать мазок на выявление хламидий, микоплазм, уреаплазм и пр. в связи с определенной ролью генитальной инфекции в патогенезе миомы матки);
• нормализация функции яичников;
• улучшение состояния миометрия.

Противопоказаними к трансцервикальной миомэктомии как к эндохирургической операции являются:

• острое или подострое воспаление половых органов;
• острые инфекционные заболевания (ОРВИ, пневмонии, пиелонефрит);
• декомпенсация сердечно-сосудистой и дыхательной систем;
• шоковые и коматозные состояния;
• кахексия;
• острая и хроническая почечно-печеночная недостаточность;
• нарушения свёртывающей системы крови;
• III-IV степень чистоты влагалищного содержимого.

Их дополняют противопоказания, с точки зрения вмешательства при субмукозной миоме:

• аденомиоз II-III степени;
• миома матки с наличием узлов разной локализации и размерами матки свыше 14 недель;
• рак эндометрия;
• заболевания матки и её придатков, требующие радикального хирургического вмешательства;
• дистрофическая трансформация узла миомы с кальцинозом.

Подготовка больных к гистероскопическим миомэктомиям приемлема и эффективна в любом возрасте до наступления менопаузы, но особенно в репродуктивном периоде. Она должна быть комплексной и направленной на различные звенья патологического процесса с учетом выявленных нарушений. На всех этапах наблюдения и лечения больных с миомой матки необходимо соблюдение максимальной онкологической настороженности.
Всем пациенткам перед внутриматочным хирургическим вмешательством необходимо проведение комплексного клинико – лабораторного обследования, включающее биохимический анализ крови, клинический анализ крови, коагулограмму, мазок на флору. Также необходимо динамическое ультразвуковое сканирование в процессе подготовки. При трансвагинальном ультразвуковом сканировании важно оценить объем матки, состояние эндо- и миометрия, структурные особенности яичников, величину и локализацию миоматозных узлов.
Эффективность оценивается на основании жалоб больных, клинической картины заболевания и данных трансвагинальных эхографий.
С целью медикаментозной подготовки к гистерорезектоскопической миомэктомии применяются медикаментозные препараты различных фармакологических групп:

• антианемические препараты (препараты железа, применение рекомбинантного эритропоэтина);
• седативные препараты (растительные транквилизаторы валериана, новопассит, персен, малые нейролептики феназепам, френолон, комбинированные препараты белласпон, беллатаминал);
• адаптогены и иммунокорректоры (экстракты элеутерококка, эхинацеи; метилурацил, продигиозан, декарис и др.);
• ингибиторы простагландинсинтетазы (НПВС) – например, индометацин по 25 мг 2 раза в день после еды во вторую фазу менструального цикла курсами по 2 месяца с интервалами 6 месяцев);
• витамины (А, С, Е, комбинированные поливитаминные препараты с микроэлементами, особенно с медью, цинком, йодом);
• препараты йода (внутрь и в виде электрофореза 1-2 % раствора калия йодида);
• антибактериальная терапия по строгим показаниям – в период обострения воспалительного процесса;
• диета, фитотерапия, немедикаментозные методы лечения (аппаратная физиотерапия, бальнеотерапия, ЛФК и др.).

Известно, что железодефицитная анемия (ЖДА) при миоме матки является тем патологическим фоном, на котором возникают послеоперационные осложнения, поэтому правильная и своевременная коррекция анемии в предоперационном периоде одна из важных составляющих успешного результата операции. Традиционное лечение анемии при миоме матки в пред- или послеоперационном периоде состоит в применении препаратов железа или гемотрансфузий. Однако известно, что длительное использование препаратов железа перорально и в виде инъекций не всегда даёт желаемый результат и обладает рядом негативных последствий. Проведение гемотрансфузий в настоящее время ограничено и нежелательно в связи с высоким риском инфицирования пациентки, возможными аллергическими реакциями и возникновением спектра посттрансплантационных иммунологических осложнений. В настоящее время известно, что одним из главных гемопоэтических факторов роста признан эритропоэтин (ЭПО), осуществляющий контроль за эритропоэзом, влияющий на рост эритробластов, синтез гемоглобина и выход ретикулоцитов из костного мозга в кровь. В связи с синтезом в 1985 г. человеческого рекомбинантного эритропоэтина возникла новая возможность эффективно и безопасно регулировать эритропоэз. Доказана эффективность применения препарата «Эпокрин» (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург), применение в дозе 30-40 МЕ/кг 2-3 раза в неделю подкожно: отмечен рост уровня гемоглобина, количества ретикулоцитов, эритроцитов, гематокрита по отношению к исходным значениям, исчезновение клинических симптомов анемии.
Предоперационное воздействие на эндометрий предполагает уменьшение кровоснабжения слизистой и/или подслизистых узлов миомы (соответственно уменьшение толщины эндометрия и/или объёма подслизистых опухолей), что способствует решению одновременно нескольких задач:

• во-первых, уменьшить объем интраоперационной кровопотери;
• во-вторых , снизить длительность операции;
• в-третьих, улучшить качество визуализации эндометрия и стенок полости матки;
• в-четвёртых, уменьшить потребление жидких сред растяжения полости матки и следовательно риска развития гипонатриемии.

Предоперационная подготовка эндометрия включает как медикаментозный (гормональный) метод, так и механический (вакуум – аспирация).
Для оптимизации эндохирургического лечения проводится гормональная подготовка эндометрия. Как известно, такая подготовка подразумевает включение в комплекс предоперационной подготовки терапии лекарственными препаратами, ингибирующими процессы пролиферации в матке, т. е. блокирующие секрецию половых стероидов. Таким образом, мы воспроизводим медикаментозную менопаузу и/или индукцию гипоэстрогении.
На протяжении длительного времени использовались гестагены: норколут, премолют – нор, дюфастон и др. Но по прошествию времени, можно сказать, что лечение данными препаратами было малоэффективно. В проведенных исследованиях ни разу не было зафиксировано существенного преимущества использования только гестагенов. Женщинам репродуктивного возраста с размерами опухоли до 8 недель беременной матки при сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия данные препараты можно назначать в циклическом режиме (с 11-го по 25-й день – дюфастон по 10-20 мг/сут или с 16-го по 25-й день – норколут по 0,5 мг/сут), прерывистыми 6-месячными курсами – эндометрий претерпевает секреторные изменения. Женщинам пременопаузального возраста целесообразней назначать гестагены в непрерывном режиме – с 5-го по 25-й день цикла в той же дозировке (длительность курса – 6-8 месяцев) – в данном случае происходит торможение овуляции и децидуальная трансформация эндометрия. Медроксипрогестерона ацетат (МПА), выпускаемый в виде препаратов провера и депо-провера (депонированная форма), подавляет секрецию гонадотропинов, блокирует эстрогенные рецепторы матки, вызывает состояние выраженной гипоэстрогении, что приводит к атрофическим и псевдодецидуальным изменениям в эндометрии. МПА назначают в циклическом или непрерывном режиме в течение 3-9 мес.
Применение данной группы препаратов оправдано именно при сочетании миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия, так как прогестерон и его производные подавляют митотическую активность в эндометрии; напротив, в узлах миомы данные препараты могут индуцировать пролиферацию. Применяя этот метод лечения, зачастую достигается более чёткое отграничение узлов от окружающих тканей (что существенно облегчает выделение узлов при последующей миомэктомии, если она необходима) и нормализация состояния эндометрия.
У женщин репродуктивного возраста с миомой матки в сочетании с гиперплазией эндометрия применяют монофазные оральные контрацептивы. Предпочтение отдается препаратам, в составе которых эстроген содержится в дозе не менее 30 мкг. Терапия проводится в течение 3-6 месяцев, в циклическом режиме. Лечение этими препаратами оказывает постоянное, а не циклическое действие на уровень гонадотропинов, незначительно его снижая (тем самым тормозится овуляция), и на эндометрий, препятствуя его пролиферации. Следующей группой препаратов, используемых в подготовке эндометрия к внутриматочным хирургическим воздействиям, являются производные андрогенов: даназол и гестринон. Даназол высокоактивен по отношению к рецепторам тестостерона и действует как агонист, имеет умеренное сродство к рецепторам прогестерона и действует на них и как агонист и как антагонист. Также он уменьшает выделение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), снижает частоту пульсирующих выбросов, и ингибирует ряд ферментов, подавляя синтез стероидных гормонов яичников. Даназол связывается с глобулином, связывающим половые стероиды, тем самым способствуя повышению его свободного, несвязанного тестостероном.
Применяется даназол в суточной дозе 400-600 мг в непрерывном режиме в течение 6-8 месяцев. После 1-2 месяцев лечения, как правило, наступает аменорея. Однако после прекращения лечения менструальный цикл восстанавливается через 28-35 дней. Отрицательным моментом для женщин является андрогенный эффект препарата (гирсуитизм).
Гестринон (неместран) относится к группе антигестагенов, является производным 19-нортестостерона и обладает не только антипрогестагенным, но и проандрогенным, антигонадотропным, а значит, и антиэстрогенными свойствами. Гестринон подавляет предовуляторные пики ЛГ и ФСГ, в результате чего уровень эстрадиола снижается на 50 % от исходного, а прогестерона – примерно на 70 %. Гестринон оказывает прямое антипрогестероновое действие за счёт связывания рецепторов прогестерона и тем самым подавляет пролиферацию эндометрия и, очевидно, миоматозных узлов тоже. Гестринон назначается в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю в течение 6-8 месяцев.
Результатом применения данного препарата является значительное уменьшение миомы матки, сокращение продолжительности менструальной кровопотери, благоприятное воздействие на состояние эндометрия.
Отмечено, что возможно возобновление роста миомы после отмены препарата у женщин репродуктивного возраста. У пациенток перименопаузального возраста рецидивов роста миомы не наблюдается. Поэтому данные препараты рекомендуются в качестве предоперационной подготовки для облегчения миомэктомии у женщин репродуктивного возраста, а в пременопаузальном возрасте – в качестве самостоятельного вида лечения.
На настоящий момент новым и перспективным препаратом считается антипрогестаген – мифепристон.
Мифепристон – это синтетический стероид, обладающий одновременно антипрогестероновой и антиглюкокортикоидной активностью. Механизм действия препарата, благодаря которому мифепристон уменьшает размеры миомы, до сих пор не до конца известен. Считается, что мифепристон эффективен при прогестеронозависимых миомах матки. При приеме мифепристона по 50 мг ежедневно на протяжении 3-х месяцев, отмечается уменьшение размера матки на 49 %. Часто у больных развивается аменорея. Уровни рецепторов прогестерона понижаются как в миометрии, так и в узлах лейомиомы. Препарат достаточно хорошо переносится пациентами.
Побочными эффектами препарата являются «приливы» средней степени выраженности, дискомфорт внизу живота, головная боль, тошнота, головокружение, гипертермия.
Изменений минерального состава костной ткани позвоночника и бедренной кости после 3-месячного лечения не происходит. Лечение низкими дозами по 50 мг и ниже ежедневно длится не более 6 месяцев. Возможно проведение повторного курса лечения при рецидиве миомы.
Последние 20 лет медицина использует аналоги ГнРГ, что является одним из значительных достижений фармакотерапии.
При непрерывном применении этих препаратов развивается гипоэстрогения, коррелирующая с уменьшением размеров матки и опухолевых узлов (в среднем на 52,6 %). Подавление гонадотропной функции гипофиза, помимо снижения уровня эстрогенов, вызывает блокаду продукции прогестерона, что играет важную роль в механизме действия аГнРГ. Эти препараты уменьшают продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 и эпидермального фактора роста, являющихся медиаторами эстрогена и прогестерона. При применении аГнРГ возникает стойкая аменорея, приводящая к повышению уровня гематокрита, гемоглобина, концентрации сывороточного железа, к возрастанию плотности стенок микрососудов, что является очень важным при анемии.
Непрерывное введение данных препаратов характеризуется двухфазностью их действия, по результатам исследований:

• первая фаза – характеризуется непродолжительной стимуляцией функции гипофиза (так называемый «эффект вспышки»), быстрым подъёмом выделения ГнРГ и соответственно образованием эстрагенов в яичниках в течение 7-10 дней. Обычно эта фаза не имеет клинических последствий. После чего, вследствие блокады рецепторов ГнРГ, выделение гонадотропинов и эстрогенов снижается до базального уровня (и ниже). В ответ на падение уровня эстрогенов, как правило, появляются кровяные менструальноподобные выделения, самостоятельно заканчивающиеся в течение 3-7 дней. Данное «кровотечение» знаменует собой конец первой фазы.
• вторая фаза – так называемая медикаментозная кастрация – блокада гонадотропной функции гипофиза и соответственно эстрогенов яичников. Данное состояние вызывает «климактерические» эстрогендефицитные эффекты: потливость, депрессия, головная боль, сухость во влагалище, снижение либидо. При длительном лечении (более 6 месяцев) снижается плотность костной ткани, особенно у женщин пременопаузального возраста.

Прекращение терапии аГнРГ ведет к восстановлению менструального цикла примерно через 60-90 дней. У женщин репродуктивного возраста наблюдаются рецидивы роста миомы, следовательно в этом возрастном периоде пациенток, данные препараты целесообразно использовать как подготовку для последующего оперативного лечения. Выделяют несколько способов введения препаратов аГнРГ:

• интраназальный (бусерелина ацетат – 0,2 % раствор, 300 мг в день);
• подкожный (декапептил 0,1 мг ежедневно);
• внутримышечный (золадекс, диферелин, депо – декапептил, люрин – депо).

Именно депонированные формы обладают способностью выделять аГнРГ в течение 6-7 недель, что является наиболее удобной формой для пациенток. Терапия начинается на 2-4-й день менструального цикла.
Благодаря использованию аГнРГ в качестве гормональной подготовки к эндохирургическому лечению, в большинстве случаев выполнение гистерорезектоскопии производится в один этап, лишь в небольшом проценте случаев от 10-15 % – при наличии миоматозных узлов на широком и глубоком основании – требуется использование второго этапа электохирургической резекции опухоли.
Первоначально удаляется фрагмент опухоли до ее границ со слизистой оболочкой, после этого резекция основания узла, расположенного в глубине мышечного слоя матки.
Применения аГнРг в качестве подготовки больных миомой матки для уменьшения кровоснабжения матки и размеров миоматозных узлов обеспечивает условия для трансцервикальной миомэктомии при величине подслизистой опухоли свыше 50 мм.
К одному из новейших направлений в подготовке эндометрия к последующему эндохирургическому лечению относят применение новой группы препаратов, открытых в начале 90-х годов XX века – антГнРГ.
По фармакологическому действию антГнРГ отличаются от других препаратов. На клеточной мембране гонадотропных клеток гипофиза происходит классическая конкурентная блокада рецепторов эндогенных гонадотропинов – без фазы непродолжительной стимуляции. В течение нескольких часов происходит подавление секреции гонадотропных гормонов.
Терапия данными препаратами ведет к сокращению сроков лечения, увеличению эффективности лечения. Отмечено, что уменьшение размеров опухоли происходит уже на 14-28-й день, более быстрое восстановление функции яичников после окончания лечения. Один из препаратов антГнРГ – цетрореликс. Начальная доза препарата – 60 мг, вводится на второй день менструального цикла, вторая инъекция – 30-60 мг – на 21-28-й день цикла (под контролем уровня эстрадиола и УЗИ мониторинга в динамике).
Применение антГнРГ способствует быстрому уменьшению миомы матки, уменьшению кровоснабжения узлов и тем самым облегчает проведение миомэктомий.
В настоящий момент проводится изучение и разработка новых групп препаратов, ингибирующих факторы роста, влияющих на апоптоз и продукцию межклеточного вещества гладкомышечных клеток, а также на пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов.
Во время операции, а также в раннем послеоперационном периоде возможно введение антибактериальных препаратов с целью профилактики воспаления. Используются различные группы антибактериальных препаратов с учётом индивидуальных особенностей пациентки.

Заключение
Подводя итог вышесказанному, повышение эффективности гистероскопической миомэктомии достигается за счёт правильно выбранной медикаментозной подготовки пациентки с учётом варианта локализации узлов, соматической патологии, возраста и ряда других особенностей больной.

Литература
1. Адамян Л.В., Алексеева М.Л., Андикян С.И., Торганова И.Т. О возможных причинах нарушения репродуктивной системы у больных миомой матки // Репродуктивная функция больных миомой матки. М.: 1984; 47-51.
2. Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Роль гистероскопии и гистерорезектоскопии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Материалы Международного Конгресса “Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки”. М.: 1997; I: 63-65.
3. Аскерханова Э.Р., Омаров С.М. Предоперационная подготовка больных с миомой матки, страдающих ожирением. Современные методы оперативного лечения в акушерстве и гинекологии. М.: 1983; 153-157.
4. Бакулева Л.П., Аракелянц А.Б. Гонадотропины и функция яичников у женщин после гистерэктомии. Сб. науч. тр. ЦОЛИУВ. М.: 1979; 230: 40-42.
5. Барабанова О.Э. Оптимизация тактики ведения больных с миомой матки и анемией. Автореферат М.: 2004.
6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989; 464.
7. Волков Н.И., Камилова Д.П., Корнеева И.Е.// Акушерство и гинекология 2002; 3: 49-50.
8. Давыдов А.И., Стрижаков А.Н., Белоцерковцев Л.Д., Бахтияров К.Р. Клиническое значение гистерорезектоскопии в комплексном лечении патологических состояний матки. Материалы Международного конгресса «Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки». М.: 1997; I: 71-73.
10. Давыдов А.И., Бахтияров К.Р., Белоцерковцева Л.Д. Гистерорезектоскопия: возможности и перспективы // Акуш и гинек 1997; 2: 7-10.
11. Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Зуев В.М., Бахвалова А.А. Гистерорезектоскопия и лазерная хирургия в коррекции внутриматочной патологии // Акуш и гинек 1997; 1: 14-16.
12. Arcaini L., Federici D., Muggiasca L., et al. Hysteroscopic myomectomy // Minimally Invasive Therapy 1994; 3: 203-205.
13. Barringtion J., Bowen – Simpkins F. // Obstet. Gynecol 1997; 17: 4: 416-417.
14. Bo W.J., Odor D.L., Bothrock M.L. Ultrastructure of uterine smooth muscle // Anat Rec 1969; 163: 121-132.
15. Briggs D.W. Abdominal myomectomy in the treatment of uterine myomas // Am J Obstet Gynecol 1966; 95: 769-776.
16. Friedman A.J., Daly M., Juneau Norcross M. et al. Fertil And Steril 1992; 58: 205-208.

Категория : Статьи, Статьи1

Место азитромицина в профилактике и лечении воспалительных заболеваний органов малого таза

Номер журнала: октябрь 2007  

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее распространённых патологий в гинекологии. Этим термином объединяют восходящие инфекции, поражающие верхние отделы репродуктивных путей у женщин (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс и их комбинации) [1, 2]. Обычно ВЗОМТ является продолжением развития инфекционного процесса, начальной локализацией которого является влагалище и/или шейка матки. Важно отметить, что в большинстве случаев при ВЗОМТ присутствует патологическое изменение маточных труб, которое в отсутствии лечения приводит к их стойкой дисфункции [3]. Чаще инфекция передается половым путём или развивается после инвазивных вмешательств (аборт, гистеросальпингография/скопия). Процесс может распространиться за пределы внутренних половых органов и привести к развитию пельвиоперитонита, генерализованного перитонита, абсцедированию в различных участках брюшной полости. Значительно реже причиной ВЗОМТ становится проникновение инфекции с первичной локализацией в стенке прилегающих участков кишки (аппендицит, дивертикулит) или гематогенная диссеминация (например, при туберкулёзе) [4].
Основными возбудителями ВЗОМТ являются микроорганизмы, передаваемые половым путём, – Chlamidia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. Анаэробные и аэробные патогены, являющиеся частью микрофлоры влагалища (Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp., Haemophillus influenzae, Escherichia coli и др.), выделяют обычно при инфекционном процессе, вызванном диагностическим и/или хирургическим вмешательством [5]. Возможными возбудителями считаются Mycoplasma hominis, M. genitalium, Ureaplasma urealyticum. Зачастую при бактериологическом исследовании больных с ВЗОМТ регистрируют смешанную инфекцию.
ВЗОМТ чаще развиваются у сексуально активных женщин молодого возраста, имеющих нескольких половых партнёров или быстро их меняющих, не использующих барьерные методы контрацепции. Риск развития ВЗОМТ так же высок у девочек-подростков (из-за высокой чувствительности переходного эпителия шейки матки) [6] и при проведении инвазивных процедур (раздельное диагностическое выскабливание, аборт) [7]. При использовании внутриматочных спиралей ВЗОМТ может развиться в течение первых нескольких недель после их установки, однако вероятность подобного осложнения незначительная и не ассоциируется с увеличением частоты трубного бесплодия [8]. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, опасность развития ВЗОМТ считается меньшей, несмотря на повышенный риск инфицирования C. trachomatis. Вероятно, прогестины оказывают протективный эффект в отношении гонококковой инфекции [9]. Мощным предрасполагающим фактором, способствующим воспалению урогенитального тракта, является бактериальный вагиноз [10].
Установить этиологию ВЗОМТ у конкретной больной проблематично из-за трудности забора проб, необходимости использования для идентификации некоторых микробов специальных микробиологических методов, высокой частоты микст-инфекции. Эпидемиологические исследования прошлых лет, проведённые в США, показали, что N. gonorrhoeae является причиной ВЗОМТ, по крайней мере, в 55 % случаев, а C. trachomatis – в 22 % [11, 12]. В последние годы частота регистрации гонореи в развитых странах заметно уменьшилась, при этом повысилась роль хламидийной инфекции в воспалении внутренних половых органов (14-65 % по данным разных источников): урогенитальный хламидиоз вышел на первое место среди всех заболеваний, передающихся половым путём. Истинная частота урогенитального хламидиоза, по разным оценкам, может в 6-8 раз превышать число официально зарегистрированных случаев, что связано с тем, что у 75-80 % инфицированных женщин процесс значительное время протекает бессимптомно [13]. Следует отметить, что отрицательные результаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis верхних отделов репродуктивного тракта.
Диагностика ВЗОМТ бывает затруднительна, поскольку клиническая картина может оказаться стёртой, а имеющаяся симптоматика – носить неспецифический характер вплоть до развития серьёзных осложнений. Так, известно, что C. trachomatis выявляется у 57 % женщин, страдающих бесплодием, и у 87 % – невынашиванием беременности. По данным исследования, проведённого в Швеции, при наличии ВЗОМТ в анамнезе риск внематочной беременности увеличивается в 6 раз (при наличии двух эпизодов – в 17 раз), а трубного бесплодия – в 14 раз [14]. По данным когортного исследования, продолжавшегося 11 лет, наличие ВЗОМТ ассоциируется с увеличением частоты эндометриоза (в 6 раз), внематочной беременности (в 10 раз), хронического болевого синдрома, необходимости гистерэктомии [15]. Бесплодие после одного острого эпизода ВЗОМТ наблюдается примерно в 10 % случаев [1], а повторные его эпизоды ассоциируются с 4-6-кратным повышением риска необратимого повреждения труб [16]. Инфицирование новорождённых от матерей с хламидийной инфекцией достигает 60-70 % с развитием в течение первых двух недель жизни конъюнктивита и на 1-3 месяце – пневмонии [17].
К основным симптомам ВЗОМТ относятся: тупая и нерезкая боль, нарушение менструального цикла с длительными и обильными выделениями, дизурия, бели, лихорадка, тошнота/рвота, иногда боли в правом подреберье (в случае развития перигепатита). Показано, что наиболее надёжными признаками инфекции верхних отделов репродуктивного тракта при наличии болей в нижней части живота является повышение СОЭ, лихорадка и болезненность при пальпации придатков (p Высокая вероятность развития ВЗОМТ на фоне урогенитального хламидиоза, гонореи и потенциальный риск серьёзных осложнений для организма матери и ребёнка говорят о необходимости активного выявления и лечения больных женщин и их половых партнёров. С целью профилактики отдаленных последствий ВЗОМТ терапию следует начинать как можно раньше. Значительная часть больных ВЗОМТ (более 60 %) могут получать лечение амбулаторно [1].
Очевидно, что спектр активности антибактериальных средств и их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должен охватывать большинство вероятных возбудителей. В соответствии с эпидемиологическими данными, эти препараты в первую очередь должны оказывать выраженное действие на C. trachomatis и N. gonorrhoeae. Особое внимание уделяется профилактике развития тяжёлого воспаления верхних отделов генитального тракта женщины с целью предотвращения угрозы возникновения изменений, препятствующих осуществлению репродуктивной функции.
В настоящее время азитромицин (Сумамед) рассматривают в качестве базисного препарата для терапии урогенитального хламидиоза и он является эффективным средством профилактики ВЗОМТ. Препарат высокоактивен в отношении стрептококков (группы C, F и G, кроме эритромициноустойчивых штаммов), C. trachomatis и N. gonorrhoeae, H. influenzae, пептострептококков, микоплазм, уреаплазм, T. pallidum [19]. Подобно другим макролидам, азитромицин обладает иммуностимулирующими свойствами. В частности, препарат повышает активность фагоцитов и усиливает их дегрануляцию, ускоряет кооперацию Т-лимфоцитов, что оказывает дополнительный положительный эффект при лечении инфекций половых органов [20].
Азитромицин быстро всасывается при приёме внутрь, биодоступность составляет 37 %, пресистемная элиминация осуществляется за счёт «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приёма внутрь достигается через 2-3 ч. Препарат кислотоустойчив и высоко липофилен. Связь с белками плазмы находится в обратной зависимости от концентрации и колеблется в пределах 7-50 %. Количество препарата в клетках и тканях в 10-50 раз выше, чем в крови, объём распределения составляет 31,1 л/кг. Азитромицин легко преодолевает гистогематические барьеры, а также хорошо проникает в ткань матки, плаценты и другие органы урогенитальной области, особенно хорошо накапливаясь в кислой среде (в т. ч. в лизосомах, что особенно важно для элиминации возбудителей с внутриклеточной локализацией), а также в гранулоцитах, моноцитах, макрофагах, фибробластах [21]. Содержание азитромицина в очагах инфекции выше на 24-34 %, чем в здоровых тканях и кореллирует с выраженностью воспалительного отёка. Период полувыведения составляет 68 ч. В очаге воспаления препарат сохраняется в терапевтических концентрациях в течение 5-7 дней после приёма последней дозы. Азитромицин частично метаболизируется в печени путем деметилирования, не взаимодействуя с системой цитохрома Р-450, однако 50 % выводится с желчью в неизменном виде. Часть препарата (6 %) элиминируется почками [22, 23].
Азитромицин обладает благоприятным спектром переносимости, сравнимым с плацебо. Чаще других при его применении наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обычно легко выражены и не требуют отмены препарата. Существенно реже встречаются нежелательные явления, требующие отмены азитромицина: сыпь, боли в животе, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза [23]. Особенностью аллергических реакций является высокая вероятность их рецидивирования, что требует 3-4-недельного наблюдения за больным. Макролиды, в т. ч. азитромицин, могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии псевдомембранозного колита, вагинального или орального кандидоза [24]. Непереносимость макролидов может наблюдаться при их назначении в высоких дозах. Абсолютными противопоказаниями к применению служат только гиперчувствительность немедленного типа, тяжёлая печёночная и почечная недостаточность и период лактации [23].
Именно эти особенности, наряду с выраженной антимикробной активностью, стали причиной высокой приверженности больных к терапии азитромицином, что повысило эффективность амбулаторного лечения инфекций урогенитального тракта, чувствительных к препарату. Доксициклин, считавшийся ранее единственным средством выбора при урогенитальном хламидиозе, из-за существенных недостатков (рост числа устойчивых штаммов, плохая переносимость терапии и невозможность назначения многим категориям больных женщин, в т. ч. беременным и кормящим грудью) в настоящее время назначается значительно реже.
В соответствии с рекомендациями Centers for Disease Control and Prevention, рекомендуются два режима элиминации возбудителя при неосложнённом урогенитальном хламидиозе: азитромицин в дозе 1000 мг однократно или доксициклин в дозе 100 мг дважды в день в течение 7 дней [25]. В нашей стране азитромицин успешно используется для лечения осложнённого хламидиоза в дозе 1000 мг в 1, 7 и 14-й день лечения [26].
Азитромицину рекомендуют отдавать предпочтение перед доксициклином у пациентов, которые испытывают трудности с соблюдением режима лечения, прежде всего у подростков.
Согласно данным сравнительных испытаний, азитромицин в дозе 1000 мг однократно при хламидийном цервиците и уретрите эквивалентен по эффективности доксициклину, назначенному по стандартной схеме [27]. Мета-анализ рандомизированных исследований подтвердил равнозначность приведенных схем терапии неосложнённого урогенитального хламидиоза, однако не выявил преимуществ азитромицина в плане переносимости [28]. В целом, эффективность азитромицина при данной патологии достигает 97 % [28].
До последнего времени не описано клинически значимого количества случаев резистентности C. trachomatis к азитромицину [29]. Механизм развития устойчивости может быть генетически обусловлен метилированием рибосом бактерий, что препятствует их связыванию с молекулой азитромицина. При этом возможно появление перекрёстной устойчивости к другим макролидам.
К недостаткам терапии азитромицином обычно относят её относительно высокую стоимость. Однако согласно результатам фармакоэкономических исследований, более высокие затраты при использовании азитромицина по сравнению с доксициклином компенсируются снижением расходов, связанных с лечением таких последствий ВЗОМТ, как эктопическая беременность и бесплодие. Применение азитромицина у женщин с бессимптомным течением хламидиоза, но с положительными результатами микробиологических тестов, позволяло сэкономить в 4 раза больше средств по сравнению со стоимостью лечения [30].
Имеются исследования, демонстрирующие возможность применения азитромицина (внутрь или внутривенно) при остром воспалении органов малого таза [31]. Так, терапия азитромицином 500 мг однократно внутривенно в течение 1-2 дней с последующим переходом на приём 250 мг препарата однократно внутрь общей продолжительностью курса 7 дней, с возможным добавлением метронидазола, оказалась сравнимой по степени эрадикации C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis и анаэробов с традиционными схемами (метронидазол + доксициклин + цефокситин + пробеницид, доксициклин + амоксициллин/клавуланат) [32].
Перспективными направлениями являются дальнейшее изучение возможностей применения азитромицина (Сумамеда) с целью профилактики и лечения ВЗОМТ и широкое внедрение парентеральной формы азитромицина, которая обеспечивает быстрое достижение высокой концентрации препарата в системном кровотоке в начале лечения, с дальнейшим переходом на пероральный приём.

Литература
1. Eschenbach D.A. Acute pelvic inflammatory disease // Urol Clin North Am. 1984; Feb: 11: 1: 65-81.
2. Soper D.E. Pelvic inflammatory disease // Infect Dis Clin North Am 1994; Dec: 8: 4: 821-840.
3. Ooi C., Dayan L. Pelvic inflammatory disease // Aust Fam Physician 2003; May: 32: 5: 305-309.
4. Barrett S., Taylor C. A review on pelvic inflammatory disease // Int J STD AIDS 2005; Nov: 16: 11: 715-720: quiz 721.
5. Saini S., Gupta N., Aparna et al. Role of anaerobes in acute pelvic inflammatory disease // Indian J Med Microbiol 2003; Jul-Sep: 21: 3:189-192.
6. Igra V. Pelvic inflammatory disease in adolescents // AIDS Patient Care STDS 1998; Feb:12: 2: 109-124.
7. Dayan L. Pelvic inflammatory disease // Aust Fam Physician 2006; Nov: 35: 11: 858-862.
8. Ross J. An update on pelvic inflammatory disease // Clin Evid 2003; Dec: 10: 1871-1877.
9. Patel D.R. Management of pelvic inflammatory disease in adolescents // Indian J Pediatr 2004; 71: 845-847.
10. Sweet R.L. Role of bacterial vaginosis in pelvic inflammatory disease // Clin Infect Dis 1995; Jun: 20: Suppl 2: S271-S275.
11. Jossens M.O., Schachter J., Sweet R.L. Risk factors associated with pelvic inflammatory disease of differing microbial etiologies // Obstet Gynecol 1994; Jun: 83: 6: 989-997.
12. Zondervan K., Barlow D.H. Epidemiology of chronic pelvic pain // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000; Jun:14: 3: 403-414.
13. Simms I., Stephenson J.M., Mallinson H. et al. Risk factors associated with pelvic inflammatory disease // Sex Transm Infect 2006; Dec: 82: 6: 452-457.
14. Westrom L.V. Sexually transmitted diseases and infertility // Sex Transm Dis 1994; Mar-Apr: 21: 2: Suppl: S32-S37.
15. Buchan H., Vessey M., Goldacre M., Fairweather J. Morbidity following pelvic inflammatory disease // Br J Obstet Gynaecol 1993; Jun: 100: 6: 558-562.
16. Hillis S.D., Owens L.M., Marchbanks P.A., Amsterdam L.F., MacKenzie W.R. Recurrent chlamydial infections increase the risks of hospitalization for ectopic pregnancy and pelvic inflammatory disease // Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 103-107.
17. Kovass L., Nagy E., Berdik I. et al. The frequency and role of Chlamydia trachomatis infection in premature labor // Int J Cynecol Obstet 1998; 62: 47-54.
18. Simms I., Warburton F., Weström L. Diagnosis of pelvic inflammatory disease: time for a rethink // Sex Transm Infect 2003; Dec: 79: 6: 491-494.
19. Drew R.H., Gallis H.A. Azithromycin – spectrum of activity, pharmacokinetics, and clinical applications // Pharmacotherapy 1992;12: 3:161-173.
20. Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics // J Chemother 2001; 13: 1: 3-8.
21. Davis J.L., Gardner S.Y., Jones S.L. et al. Pharmacokinetics of azithromycin in foals after i.v. and oral dose and disposition into phagocytes // J Vet Pharmacol Ther 2002; Apr: 25: 2: 99-104.
22. Ballow C.H., Amsden G.W. Azithromycin: the first azalide antibiotic // Ann Pharmacother 1992 Oct: 26: 10: 1253-1261.
23. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Рук. для практикующих врачей / Под общ ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М.: Литтерра, 2003; 1008.
24. Wilton L., Kollarova M., Heeley E., Shakir S. Relative risk of vaginal candidiasis after use of antibiotics compared with antidepressants in women: postmarketing surveillance data in England // Drug Saf 2003; 26: 8: 589-597.
25. Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. // MMWR Recomm Rep 2006; Aug: 4: 55: RR-11: 1-94.
26. Чеботарев В.В., Гомберг М.А. Сравнительная эффективность различных схем лечения осложнённых форм урогенитального хламидиоза у мужчин // Инфекции, передаваемые половым путём 2001; 3: 18-21.
27. Thorpe E.M.Jr., Stamm W.E., Hook E.W. 3rd et al. Chlamydial cervicitis and urethritis: single dose treatment compared with doxycycline for seven days in community based practices // Genitourin Med. 1996; Apr: 72: 2: 93-97.
28. Lau C.Y, Qureshi A.K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials // Sex Transm Dis 2002; Sep: 29: 9: 497-502.
29. Somani J., Bhullar V.B., Workowski K.A. et al. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure // J Infect Dis 2000; Apr: 181: 4: 1421-1427.
30. Haddix A.C., Hillis S.D., Kassler W.J. The cost effectiveness of azithromycin for Chlamydia trachomatis infections in women // Sex Transm Dis 1995; Sep-Oct: 22: 5: 274-280.
31. Garey K.W., Amsden G.W. Intravenous azithromycin // Ann Pharmacother 1999; Feb:33: 2: 218-228.
32. Bevan C.D., Ridgway G.L., Rothermel C.D. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease // J Int Med Res 2003; Jan-Feb: 31: 1: 45-54.

Категория : Статьи, Статьи1

Кипферон®, суппозитории для ректального или вагинального введения в комплексной терапии вирусно-бактериальных инфекций в гинекологии

Номер журнала: октябрь 2007  

А.А. Калмыков1, А.К. Денисов2

1ООО “Алфарм”, Москва,
2Ассоциация АПФ

Введение
В последние годы, несмотря на существенные достижения в вопросах изучения этиологии, патогенеза и терапии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, хронические заболевания женской половой сферы продолжают занимать ведущее место в структуре гинекологических заболеваний.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают не только лидирующее положение в структуре гинекологической заболеваемости, но и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин, создавая тем самым главные медицинские, социальные и экономические проблемы во всем мире.
По данным Национального центра контроля заболеваемости в США ежегодно регистрируют около 1 млн. случаев воспалительных заболеваний органов малого таза, т. е. каждая 10-я женщина в течение репродуктивного возраста имеет воспаление органов малого таза, причём у каждой 4-й из них возникают осложнения. В России на случаи ВЗОМТ в структуре гинекологической заболеваемости приходится от 28 до 34 % с тенденцией к её увеличению.
Высокий уровень заболеваемости женских половых органов определяется значительной частотой смешанных вирусно-бактериальных инфекций и, как следствие, сопровождается высоким риском развития серьёзных осложнений, тяжёлых форм течения и крайне неблагоприятных исходов. Согласно статистическим данным ВЗОМТ является ведущим фактором, неблагоприятно воздействующим на репродуктивную функцию женщин, обусловливая возникновение синдрома хронической тазовой боли (24 %), бесплодия (40 %) и невынашивания беременности (45 %). Основным пусковым механизмом в развитии воспаления является микробная инвазия (микробный фактор).
В связи с этим, все большее внимание уделяется поиску оптимальных путей решения проблем, связанных с последствиями воспаления. При этом важное место занимает глубокое изучение причин и условий возникновения заболеваний, а также состояния функционирования клеточного и гуморального факторов иммунитета. Особенно это относится к оценке качества иммунитета слизистых оболочек, ответственных не только за осуществление механических барьерных функций, но и, в первую очередь, за синтез секреторного иммуноглобулина А. Характер течения и завершения воспалительных заболеваний женских половых органов напрямую зависят от состояния иммуногенеза. Отражением и объективными показателями иммунного статуса в целом являются данные системного и локального иммунитета. Сравнительный анализ состояния общего гуморального иммунитета у здоровых и больных женщин проводится регулярно [1, 6, 7, 9]. Однако оценке состояния локального иммунитета, как правило, уделяется очень мало внимания [2, 3, 13, 15].
Наиболее перспективным и, возможно, альтернативным направлением современной терапии этих инфекций является использование комбинированных иммунобиологических препаратов, полученных на основе специфических иммуноглобулинов человека, с высоким уровнем антибактериальных, антивирусных, антихламидийных и антигрибковых антител и рекомбинантного человеческого интерферона, ответственного за индукцию эффекторно-регуляторной функции иммунной системы, направленной на формирование устойчивости к возбудителям подобных заболеваний [4, 7, 10, 11].
Таким лекарственным средством, обладающим всеми перечисленными характеристиками в отношении вирусно-бактериальной и грибковой инфекции, безусловно, является новый оригинальный отечественный иммунобиологический препарат «Кипферон®, суппозитории для ректального или вагинального введения». Препарат представляет собой комбинацию из комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) и рекомбинантного человеческого интерферона α-2, а также кондитерского жира (или масла какао), парафина и эмульгатора, используемых в препарате в качестве наполнителей. КИП (60 мг) содержит в себе аборигенный набор необходимых и высокоспецифичных иммуноглобулинов (основных классов G, M и A), активных против важнейших, циркулирующих на территории России и стран СНГ, вирусов и бактерий, в т. ч. таких как: герпесвирусы, цитомегаловирусы, ротавирусы, хламидии, уреаплазма, стафилакокки, стрептококки, энтеробактерии (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии), а также грибков и других патогенных микроорганизмов. Иммуноглобулины выделены из плазмы или сыворотки крови, доноры которой прошли обязательную проверку на отсутствие антител к вирусу ВИЧ-1 и ВИЧ-2, вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В. Такой набор антител позволяет препарату оказывать эффективное терапевтическое воздействие на возбудителей независимо от того, находятся они на поверхности клетки или же в ее цитоплазме. Входящий в состав препарата рекомбинантный человеческий интерферон α-2 (в количестве 500 тыс. МЕ) в свою очередь активно препятствует развитию вирусов, хламидий, риккетсий, обладает иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный и антипротозойный иммунитет.
Целью настоящих исследований явилось изучение локального иммунитета в цервикальном канале у женщин с воспалительными заболеваниями половых органов и оценка эффективности включения иммуномодулирующего препарата Кипферон® (суппозитории) в комплексную терапию этой патологии.

Материал и методы
В период с 2005 по 2006 гг. на базе ГКБ № 55 г. Москвы были проведены комплексные клинико-лабораторные исследования и терапия 124 женщин репродуктивного возраста, из которых у 104 пациенток был диагностирован хронический двусторонний сальпингоофорит (основная группа) и 20 женщин клинически здоровых составили группу сравнения. Возраст женщин в обеих группах колебался от 17 до 40 лет (средний возраст – 25,4 ± 5,3 лет). Длительность хронического заболевания составила в среднем 2,7 ± 1,8 года.
Женщины основной группы, методом случайной выборки, были разделены на две группы. В первой группе (61 пациентка) в комплекс лечения кроме традиционной терапии были включены суппозитории Кипферона®, которые назначались интравагинально по одному суппозиторию 2 раза в день с интервалом в 12 часов, в течение 10 дней, начиная со 2-го дня лечения. Вторую группу составили 43 пациентки, получавшие только традиционное лечение, включавшее антибактериальную терапию, антимикотические и десенсибилизирующие средства, неспецифические противовоспалительные препараты, витамины. По показаниям назначалась инфузионная, дезинтоксикационная терапия. С первых часов пребывания в стационаре женщинам назначалась также гипотермия, которая при стихании острого воспалительного процесса заменялась физиотерапевтическими процедурами.
Комплексное обследование включало общеклинические, лабораторные, специальные иммунологические методы. Проведенные обследования включали: изучение иммунного статуса и интерфероногенеза, определение иммуноглобулинов G, M, A и SIgA в цервикальном секрете методом сэндвич-иммуноферментного анализа (ИФА), микроскопическое исследование соскоба из влагалища, шейки матки и уретры, микробиологическое исследование содержимого цервикального канала, ДНК-диагностику урогенитальных инфекций.

Результаты исследований и их обсуждение
При поступлении пациентки предъявляли жалобы на боли в нижних отделах живота (97,2 %), тошноту (47 %), гноевидные выделения из половых путей (42,9 %), повышение температуры тела до 38,5° С (34,2 %). При изучении сопутствующих и ранее перенесенных экстрагенитальных заболеваний наиболее часто встречались: хронический гастрит, бронхит, тонзиллит, что согласуется с положением о наличии в организме больных нескольких очагов инфекции и возможном их взаимодействии.
В основной группе женщин имели место изменения менструальной функции в среднем у 31 %, что, возможно, связано с нарушениями функции яичников на фоне хронического воспалительного процесса.
Гинекологическая заболеваемость в основной группе была выше, чем в группе сравнения. Выше была частота как болезней, непосредственно связанных с хроническим воспалительным процессом в придатках малого таза (бесплодие, эндометрит, трубная беременность), так и заболеваний, связанных с хроническим воспалением (нарушения менструальной функции, апоплексия яичника, эктопия шейки матки).
Анализ результатов исследований показал, что у всех обследованных женщин отмечена типичная картина обострения хронического двустороннего сальпингоофорита, который в значительной части случаев проявлялся в сочетании симптомов и нарушении репродуктивной функции.
При этом было установлено, что в начальный период лечения скорость купирования обострения воспалительного процесса в обеих группах была одинаковой, но, начиная с третьих суток, количество больных с выраженной положительной динамикой в первой группе превысило этот показатель во второй группе (56,1 % и 44,8 % соответственно). Согласно полученным данным лабораторных исследований, нарушения в интерфероновом статусе у обследованных женщин с воспалительными заболеваниями органов половой сферы достаточно существенны. Они трудно поддаются коррекции и выражаются, прежде всего, в нарушении синтеза α- и γ-интерферонов. У этих женщин уровень продукции α-интерферона был снижен до 11-14 раз, а γ-интерферона – до 15-19 раз.
В ходе исследований было также установлено, что сниженное содержание показателей интерферонов носит достаточно стойкий характер, восстановление которых до среднего значения происходит крайне медленно. После проведенной терапии способность лимфоцитов восстанавливать продукцию a- и g-интерферонов фактически не увеличилась. Статистически достоверных различий между первой и второй группами больных выявлено не было. Подобный факт свидетельствует о том, что используемый в первой группе женщин препарат Кипферон® (суппозитории) оказывал, главным образом, местное воздействие без заметного участия на уровне системного иммунного ответа.
Группы обследованных женщин значительно отличались по показателям иммунного статуса. Так, у женщин основной группы было установлено снижение относительной и абсолютной численности лимфоцитов, Т-клеток (CD3), Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8), а также хелперно-супрессорного соотношения (Тх/Тс), за исключением субпопуляции нормальных киллеров (CD16), численность которых была увеличенной, и субпопуляции В-лимфоцитов (CD19), численный состав которых не изменялся. Отмеченные изменения в иммуногенезе являются абсолютно характерными для обострения хронического воспалительного процесса. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на клиническую эффективность проведенной терапии, в обеих группах обследованных женщин выраженной положительной динамики со стороны клеточного иммунитета не было установлено. Более того, во второй группе после завершения лечения соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам снизилось, возможно, вследствие иммуносупрессивного действия антибактериальной терапии. При этом в первой группе женщин, несмотря на подавляющее действие антибиотиков на иммунную систему, индекс соотношения Тх/Тс несколько увеличился, вероятно, в результате действия Кипферона®. При анализе состояния гуморального звена иммунитета до начала лечения удалось установить, что концентрации иммуноглобулинов IgG и IgA в сыворотке крови не выходили за пределы нормы в отличие от содержания иммуноглобулина IgМ, который был повышен. Повышение уровня иммуноглобулина IgМ связывается с острой фазой воспаления. В настоящем исследовании на фоне лечения в обеих группах женщин было отмечено снижение концентрации данного иммуноглобулина: в первой – до нормальных значений, а во второй – с небольшим их превышением.
Кроме того, в этих исследованиях особое внимание было уделено изучению состояния локального иммунитета в цервикальном канале. Полученные в результате средние значения уровней иммуноглобулинов цервико-вагинального секрета здоровых женщин не имели значительных отклонений от известных в литературе данных. Так, средние величины IgG составляли 138 ± 25 мкг/мл, IgM – 5,9 ± 0,2 мкг/мл, IgA – 74,2 ± 6,1 мкг/мл, SIgA – 174,2 ± 36,3 мкг/мл соответственно. Изучение состояния локального иммунитета у женщин с обострением хронического двустороннего сальпингоофорита перед началом лечения показало, что в обеих сравниваемых группах до начала терапии уровень IgG был повышен в 2,1 раза в первой и в 2,6 раза – во второй по сравнению с аналогичным показателем у здоровых женщин. При обострении хронического сальпингоофорита концентрация основного иммуноглобулина секретов слизистых оболочек SIgA снижалась в 5-6 раз по сравнению со значениями группы здоровых женщин, Вероятнее всего, снижение продукции SIgA в этом случае было связано с длительно протекающим хроническим воспалительным процессом.
На фоне терапии уровень SIgA повышался, но степень его увеличения была различной. В первой группе пациенток рост концентрации SIgA достигал 5,1 раза (с 28 ± 3,2 мкг/мл до 138 ± 16,4 мкг/мл) (р ≤ 0,05), тогда как во второй группе – только в 2,4 раза (с 34 ± 4,8 мкг/мл до 76 ± 10,2 мкг/мл (р ≥ 0,05), оставаясь далеко от показателей нормы (172 ± 31,7 мкг/мл). Принимая во внимание, что терапия в обеих группах была одинаковой, за исключением дополнительного введения Кипферона® в первой группе женщин, можно сделать вывод о выраженном положительном влиянии этого препарата на локальный иммунитет за счет активации продукции слизистой SIgA в цервикальном канале.
При изучении микрофлоры, выделенной из цервикального канала обследованных больных женщин, были выявлены различные представители патогенной микрофлоры. Наиболее часто встречались следующие микробные штаммы: Mycoplasma hominis (71,1 % и 68,2 %), Ureaplasma urealiticum (62,4 % и 59,4 %), Chlamidia trahomatis (42,7 % и 40,9 %), Gardnerella vaginalis (22,8 % и 23,5 %). У подавляющего большинства больных женщин в обеих группах инфицированность носила смешанный характер, практически представляя различные сочетания возбудителей. На фоне лечения в обеих группах показатели инфицированности различными патогенными представителями снижались. Однако во второй группе (по сравнению с первой) степень микробиологической санации была менее выраженной. При изучении бактериологических показателей содержимого влагалища практически у всех женщин были выявлены признаки дисбактериоза. В обеих группах удалось установить дисбаланс микрофлоры с преобладанием стрептококков, пептострептококков, энтеробактерий и бактериоидов. При этом нормального количества лактобактерий (важнейшего представителя микрофлоры, обеспечивающего необходимый уровень рН) не было выявлено ни у одной обследованной женщины. Бифидобактерии в нормальном количестве удалось установить лишь у 7 % пациенток первой группы и у 10,4 % – второй.
Оценка динамики изменений бактериологических показателей содержимого влагалища на фоне проведенной терапии показала, что после лечения в обследуемых группах произошли существенные количественные и качественные изменения состава микрофлоры влагалища. В группе больных, получавших кроме традиционной терапии суппозитории Кипферона®, после лечения отмечен значительный рост нормальной микрофлоры без использования эубиотиков; нормализация уровня лактобактерий отмечена у 58 % пациенток; возросло их количество до 104-106 КОЕ/мл – у 37 %, тогда как у пациенток второй группы уровень лактобактерий нормализовался лишь у 20 % и повысился до 104-106 КОЕ/мл – у 10 % пациенток.
Максимальный терапевтический эффект удалось получить у женщин первой группы: клиническое выздоровление при использовании суппозиториев Кипферона® в составе традиционной комплексной терапии отмечено в 92,6 % случаев; во второй группе этот показатель составил 78,9 %, что достоверно ниже (р ≤ 0,05).
Ни в одном случае использования свечей Кипферона® не было зарегистрировано отрицательных побочных или аллергических реакций.

Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных женщин с обострением хронического двустороннего сальпингоофорита имеются выраженные нарушения в системе иммуногенеза как системного, так и локального характера (слизистая шейки матки). Изучение уровня иммуноглобулинов в цервикальном секрете при воспалительных заболеваниях органов малого таза может служить объективным критерием для оценки эффективности проведенной терапии.
Использование препарата «Кипферон®, суппозитории для ректального или вагинального введения» в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза позволяет достоверно эффективно повысить уровень активности локальной системы иммунитета, а также восстановить микрофлору слизистой вагинального отдела без дополнительного применения эубиотиков.
В результате выраженного антимикробного действия препарата выявлена активная элиминация патогенной флоры со слизистой вагинального отдела, что в свою очередь повлекло восстановление нормофлоры и в других отделах женской половой сферы.
Соединение в суппозиториях Кипферона® указанных двух особенностей терапевтического действия позволяет получать хорошо предсказуемый клинический результат при его применении для лечения хронического сальпингоофорита без возникновения каких-либо негативных последствий и побочных эффектов для пациента.

Литература
1. Антонова Л.В., Прозоровская К.Н., Семенова И.В., Шаткин А.А. Исследование иммунного статуса у больных острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, ассоциированных с разными комбинациями микроорганизмов // журнал Микробиология, эпидемиология и иммунобиология 1996, 1: 49-53.
2. Зулькарнеев Р.Ш. Лечение хламидиоза у беременных сочетанием рекомбинантного α2 интерферона с КИП. Автореф дисс… канд мед наук. М.: 1997; 24.
3. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекци // Иммунология 1995: 1: 4-7.
4. Копанев Ю.А., Соколов А.Л., Кузьменко Л.Г. Эффективность и безопасность использования комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) для коррекции дисбактериозов кишечника и лечения острых кишечных инфекций у детей. // Проблемы инфекционных болезней. Сборник посвященный 140-летию со дня рождения Г.Н. Габричевского. ч. 2. 2000. с. 149-154.
5. Куликова И.Н., Касмова Н.Б., Буркин В.С. Клинико-иммунологические особенности применения в терапии больных сальмонелёзом комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) // Проблемы инфекционных болезней. Сборник, посвященный 140-летию со дня рождения Г.Н. Габричевского. 2000; 2: 143-146.
6. Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Понятие нормы в оценке иммунного статуса человека // Физиология человека. 1989; 15: 6: 34-45.
7. Малышева З.В.Цветаева Т.Ю., Поспелова В.В., Ворошилина Н.Н. Микробные и иммуноглобулиновые препараты в комплексной терапии воспалительных поцессов женской полловой сферы. Сборник научных трудов МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. М.: 1996; 2: 138-141.
8. Нестеров И.М. Состояние общего и местного иммунитета у женщин с вагинальными инфекциями в ходе иммунокоррегирующей терапии. Автореф дисс… канд мед наук. Санкт-Петербург: 2001; 24.
9. Теплякова М.В., Радионченко А.А. Об иммунном состоянии больных с острым воспалением придатков матки // Акушерство и гинекология 1991; 7: 71-75.
10. Цветаева Т.Ю., Малышева З.В., Поспелова В.В., Алешкин В.А., Ханина Г.И., Борисова И.В. КИП и формы его применения в терапии воспалительных заболеваний в гинекологии. Тезисы докладов на Всероссийской научно-практической конф «Дисбактериозы и эубиотики». М.: 1996; 26-28 марта: 38.
11. Шайков К.А. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором Кипферон. Автореф дисс… канд мед наук. М.: 2005; 26.
12. Ahmed A.M., Al-Doujaili H., Johnson M.A., Kitchen V. Reid W.M., Poulter L.W. J Immuniti in the female lower genital tract and the impact of HIV infection // Scand J immunol 2001; 54: 1-2: 225-238.
13. Band E., Reithmuller D., Biichle S., Meiller D., Pretet J.L., Mougin C., Seilles E. Validation of a high sensitive immunoenzymatikassay toestalish the origin of immunglobulins in female genital secretion // J Immunoassay immunochem 2002; 23: 2: 145-162.
14 Dongala A., Kasprzak M., Kurpisz M. J. Immunologikal characteristics of cervical mucus in infertile women // Zentralbi Gynakologii 1997; 119: 12: 616-620.
15 Franklin R. D., Kutteh W. H. Characterization of immunoglobulins and cytokins in human cervical mucus influence of exogenous and endogenous hormones // J Reprod Immunol 1999; 42: 2: 93-106.

Категория : Статьи, Статьи1

Рациональная терапия кандидозного вульвовагинита

Номер журнала: октябрь 2007  

А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, Москва

Классификация
Классификация по МКБ-10 (Кандидоз гениталий):

• кандидоз вульвы и влагалища;
• кандидоз других урогенитальных локализаций (баланит, уретрит).

Клиническая классификация:

• первичный кандидоз гениталий;
• рецидивирующий кандидоз гениталий (4 и более рецидива в год).

Классификация (CDC, 2002 г.):

1) неосложнённый вульвовагинальный кандидоз (ВВК):

• спорадический;
• с лёгкими или умеренно тяжёлыми симптомами;
• вызванный C. albicans;
• у иммунокомпетентных женщин;

2) осложнённый ВВК:

• рецидивирующий;
• с тяжёлым течением;
• вызванный не-albicans;
• у женщин с сахарным диабетом, у ослабленных больных;
• у беременных;
• при иммуносупрессии.

Эпидемиология
Эпидемиологические данные являются недостаточными. Это связано с тем, что кандидозный вульвовагинит (КВ) нередко диагностируется без использования микроскопических и культуральных методов исследования, поэтому примерно у половины женщин, которым поставлен такой диагноз, имеет место другое заболевание; а также с тем, что в последнее время широко распространены антимикотические средства, которые пациентки приобретают без назначения врача. Всё это может затруднять проведение эпидемиологических исследований как в настоящее, так и в последующее время.
Однако истинная частота КВ за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 35-50 % в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища.
До возраста менархе случаи заболевания редки, но в репродуктивном возрасте 75 % женщин имеют, по крайней мере, один эпизод КВ в течение жизни (J.S. Bingham, 1999), 40-45 % – два и более эпизодов КВ на протяжении жизни, 5 % женщин планеты страдают рецидивирующим КВ (4 и более эпизодов в течение года). При беременности заболеваемость возрастает примерно на 10-20 % и является одной из причин развития осложнений беременности (в 1,5 раза увеличивается число самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности и угроза прерывания беременности, в 2,4 раза – инфицирование плода и новорождённого). КВ обнаруживают у 30 % онкологических больных и у 64 % больных с различными эндокринными нарушениями.

Этиология
Возбудителем КВ являются дрожжеподобные грибы рода Candida – условно-патогенные микроорганизмы. В настоящее время описано более 180 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85-90 %) возбудителем патологического процесса является C. albicans (Sobel J.D., 1998), наиболее патогенный и значимый в клинической практике. Среди остальных видов Candida клиническое значение имеют преимущественно C. glabrata (по старой классификации – C. torulopsis) – 5-10 %, C. tropicalis – 3-5 %, C. parapsilosis – 3-5 %, C. krusei – 1-3 %, а также С. guilliermondi и значительно реже – C. pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae (Redondo-Loper V., 1990).
У лиц, неинфицированных ВИЧ, C. albicans практически всегда чувствительна к препаратам группы азолов. Однако возрастает распространённость микроорганизма C. glabrata, для которого более характерно развитие устойчивости к лечению. Её этиологическое значение возрастает при сахарном диабете, возможно сочетание с бактериальным вагинозом. C. krusei свойственна резистентность к флуконазолу, при этом эффективными могут быть другие препараты. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae.
Представители рода Candida – микроорганизмы относительно крупных размеров (от 1,5 × 1,5 мкм до 8 × 14 мкм). Они могут быть овальной, эллипсовидной, округлой формы, а по биохимическим свойствам являются факультативными анаэробами, способны существовать в организме внеклеточно, а при фагоцитозе – расти и размножаться внутри фагоцитов.
Строение дрожжевой клетки (бластоспоры) рода Candida:

• многослойная (пяти- или шестислойная) клеточная стенка (активно участвует в клеточном метаболизме, содержит полисахариды, обладающие антигенными свойствами, протеины);
• цитоплазматическая мембрана;
• цитоплазма с включением гликогена и большого количества рибосом;
• центральная вакуоль, несколько мелких вакуолей;
• крупное ядро.

Клеточная стенка и плотная микрокапсула гриба рода Candida способны защищать его от воздействия лекарственных веществ (трудности при терапии).
Гриб диморфен, способен существовать в виде бластоспор, псевдомицелия и/или мицелия. Псевдомицелий и/или мицелий грибов способен прорастать в эпителиальную клетку вплоть до ядра, вызывая разряжение цитоплазмы, разрушение ядра, гибель клетки.
Псевдомицелиальные и мицелиальные элементы гриба способны выделять специфические вещества (адгезины, лиганды), которые подавляют прикрепление нейтрофилов к Candida и снижают активность хемотаксиса лейкоцитов. Грибы рода Candida обладают различной вирулентностью, способны образовывать фильтрующие формы, представляющие собой активные аллергены. Основной фактор вирулентности C. albicans – маннозосодержащая составляющая аспарагиновой протеиназы. Поверхностными антигенами C. albicans являются маннонопротеины клеточной стенки, которые играют основную роль в процессах колонизации, адгезии, инвазии грибов рода Candida.
Дрожжеподобные грибы устойчивы к факторам внешней среды (погибают после кипячения в течение нескольких минут либо после обработки 2-5 % раствором формалина или хлорамина).
Предрасполагающие факторы КВ:

• длительный (а иногда и бесконтрольный) приём антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов;
• лучевая терапия;
• нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы (гипо- и диспротеинемия, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, дисфункция щитовидной и половых желёз, надпочечников и т. д.);
• гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного баланса;
• дисбактериоз на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, нарушений диеты;
• иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса, интоксикации и т. д.

При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате рН влагалищного содержимого увеличивается и процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины.
Увеличению рН влагалищного секрета способствуют также гормональные препараты. Значительное увеличение частоты КВ в последние годы связано главным образом с применением оральных контрацептивов (преимущественно комбинированных). Выявлено, что при приёме оральных конт-рацептивов (с высоким содержанием эстрогенов) повышается концентрация гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление и снижение резистентности, рН сдвигается в щёлочную сторону. У 20 % женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе, что может свидетельствовать о возникновении благоприятных условий для развития кандидозной инфекции (Leegard M., 1984).
Существуют данные о том, что длительное ношение внутриматочных контрацептивных средств (более 5 лет) является одним из факторов, приводящих к развитию КВ.
При сахарном диабете отмечается не только увеличение глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия, но и дистрофия последнего. Это способствует размножению дрожжеподобных грибов, их внедрению в клетки эпителия и его разрушению с формированием эрозий. Отмечено, что при КВ на фоне сахарного диабета значительно чаще выделяется C. glabrata.
Иммунодепрессивные препараты способны изменять биологические свойства грибов. Доказано, что преднизолон усиливает патогенные и антигенные свойства Candida, тогда как азатиоприн и циклофосфамид угнетают их, но при этом повышают устойчивость микроорганизмов к противогрибковым препаратам. На фоне иммунодепрессивной терапии частота обсеменённости грибами возрастает в два-три раза.
Хорошо известен и факт развития КВ при беременности. Первый эпизод заболевания отмечается у многих женщин именно во время беременности: его частота у беременных достигает 40-46 % (Horowitz B.J., 1991). Такая высокая частота обусловлена изменениями гормонального баланса во время беременности. Увеличение содержания гликогена в эпителиальных клетках приводит к возрастанию степени колонизации лактобактериями и дрожжеподобными грибами. О связи КВ с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60 %) частоты положительных результатов при исследовании на Candida в послеродовом периоде по сравнению с дородовым. Это подтверждается также тем, что КВ беременных часто ликвидируется в первую неделю послеродового периода. Существует связь между сроком беременности и частотой возникновения заболевания: чем больше срок беременности, тем выше процент его возникновения. Наиболее высокая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих.
Развитию КВ способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создаётся микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в т. ч. и кишечной, где среди грибов рода Candida наиболее частый возбудитель КВ – C. albicans составляет свыше 95 % (Антоньев А.А., 1985). Вирулентность C. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости), поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок является триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагают к колонизации Candida.
Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков КВ (носительство). При определённых условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Однако чёткие критерии разграничения носительства и стёртых форм патологии отсутствуют. По мнению некоторых авторов, при наличии существенных факторов риска, например при беременности, всякое обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии КВ, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2 % беременных с высевами C. albicans из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений (Саrrol C.J., 1973).

Патогенез
Учитывая тот факт, что штаммы C. albicans, выделенные у больных КВ и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии КВ, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина.
В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезию грибов к поверхности слизистой оболочки → колонизация грибами слизистой оболочки → инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов → проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем (вторичные очаги).
При КВ инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель – инфекция может персистировать десятки лет. Сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению.
На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии в большинстве случаев тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счёт секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Однако при сочетании Сandida spp. с условно-патогенной флорой возможно увеличение ферментативной и литической активности грибов, что создаёт благоприятные предпосылки для внедрения грибов в многослойный плоский эпителий влагалища.
Огромную роль играют лактобациллы. Они вырабатывают вещества, тормозящие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища. На функцию вагинальных эпителиоцитов влияют гормоны яичников (эстрогены усиливают адгезию грибов).
При проникновении грибов в ткани организма важную роль в развитии воспалительного процесса играют нейтрофилы, внутри которых погибает 50-58 % клеток C. albicans, в моноцитах – 50 %. Фунгицидное действие нейтрофилов реализуется за счёт окислительного киллинга (накопление супероксидного кислорода), катионных белков, блокирующих ферментные системы возбудителя.

Механизмы передачи инфекции
Несмотря на наличие многочисленных исследований, способ заражения и пути передачи возбудителя при КВ остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины:

• из кишечника;
• при контакте с экзогенными источниками инфекции;
• через бытовые предметы;
• эндогенно (следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы);
• возможно заражение половым путём.

Существуют данные, что при рецидивирующем КВ постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причём у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны.
Повреждение во время полового сношения, особенно если ему предшествует длительное воздержание, может также предрасполагать к возникновению инфекции. Однако, несмотря на то что партнёры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя, половой путь передачи заболевания в настоящее время не считается значимым.

Клиника
В настоящее время различают три клинические формы КВ:

1) кандидоносительство;
2) острую форму КВ;
3) хронический (рецидивирующий) КВ.

Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве (4 КОЕ/мл) обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов рода Сandida при отсутствии псевдомицелия.
Бессимптомное носительство Сandida отмечается у 15-20 % небеременных женщин репродуктивного возраста. При бессимптомном носительстве большинство из дрожжеподобных грибов находится в фазе бластоспоры. Клинические проявления заболевания связаны с переходом в гифальную фазу.
Острая форма КВ характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемией, отёком, обильными или умеренными творожистыми выделениями из половых путей, высыпаниями в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Сandida присутствуют в высоком титре (> 104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает двух месяцев.
Хронический КВ характеризуется длительностью заболевания более двух месяцев, а на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей.
После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причём этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Рецидивирующий КВ определяется как четыре или более обострения заболевания, доказанных микологически, в течение 12 месяцев. При этом у 50 % женщин с рецидивирующим КВ симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до трёх месяцев после успешного излечения острой формы.
Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т. д.
Клинические симптомы:

• обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища;
• зуд и жжение в области наружных половых органов;
• усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации (активная ферментативная деятельность больших масс Сandida при наличии избытка углеводов в клетках эпителия слизистой оболочки влагалища и моче, орошающей слизистую оболочку преддверия, приводит к избыточному образованию уксусной, муравьиной и пировиноградной кислот, при этом даже слабые растворы этих кислот способны вызвать зуд и чувство жжения при попадании их на слизистую оболочку. Особенно сильный зуд в области вульвы – из-за расположения большого количества окончаний чувствительных нервов);
• неприятный запах, усиливающийся после половых контактов;
• эрозии и трещины слизистых оболочек вульвы, влагалища;
• дерматит перигенитальной области и межъягодичных складок.

Хроническое и рецидивирующее течение возможно благодаря глубокому проникновению гриба в клетки многослойного эпителия и образованию фагосом, в которых морфологически неизменённые кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищёнными от действия лекарственных препаратов. По мнению некоторых авторов, причиной рецидива кандидоинфекции может быть снижение чувствительности грибов Сandida к противогрибковым препаратам. Несмотря на то что в кишечнике обнаруживаются те же штаммы Сandida, в настоящее время считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. По мнению Bingham J.S. (1999), причинами рецидивирующего КВ являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища.
При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий наблюдают многоочаговость поражения, вовлечение в процесс уретры (30 % случаев), цервикального канала (27-32 %), эндометрия (8 % среди эндометритов различной этиологии).
Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз.
Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Сandida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлечённых в процесс.

Диагностика КВ
Диагностика заболевания должна быть комплексной. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов лабораторных методов. При этом диагностическая ценность микробиологических методов достигает 95 %. Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопическое исследование доступно, легко выполнимо. Его проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Граму, которая позволяет выявить наличие псевдомицелия и бластоспор дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Использование 10 % раствора гидроокиси калия при микроскопии влажного вагинального отделяемого улучшает распознавание дрожжеподобных грибов, так как 10 % раствор гидроокиси калия разрушает клеточный материал и способствует лучшей визуализации мазка.
Культуральный метод – посев материала на питательную среду – позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер и степень микробной обсеменённости другими условно-патогенными бактериями.
Методы экспресс-диагностики (в минимально короткие сроки) с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов.
Серологические методы используются при тяжёлых, рецидивирующих формах КВ, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, когда возможно определение титров антител к грибам рода Сandida в сыворотке крови. Однако этот метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
Кольпоскопический метод диагностики не является специфичным. Он выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания.
В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Сandida и характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе выделяют три формы Сandida-инфекции влагалища: бессимптомное носительство, истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл), сочетанная форма бактериального вагиноза с КВ (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Такая нозологическая дифференциация целесообразна при выборе рациональной этиотропной терапии.

Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводится со специфическими урогенитальными инфекциями, обусловленными патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, а также инфекционными заболеваниями вирусной этиологии (генитальный герпес) на основании клинико-лабораторных критериев. Также следует исключить такие состояния, как гиперчувствительность, аллергические и химические реакции, контактный дерматит.

Лечение
Терапия КВ зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения является эрадикация возбудителя. Большая часть пациенток излечиваются местным применением противогрибковых препаратов. Однако у 5-25 % пациенток возникают рецидивы приблизительно через один – три месяца после окончания лечения (Carcio H.A., 1992). В дальнейшем кандидозная инфекция приобретает хронический характер. В то же время надо учитывать, что в период развития клинических проявлений КВ кандидная колонизация кишечника достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсорбируемые пероральные антимикотики.
Так, препарат Микофлюкан (флуконазол) оказывает выраженное фунгистатическое действие, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р-450. Микофлюкан блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид – эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию. Он избирательно действует только на клетку гриба и, в отличие от других антимикотических средств, в частности итраконазола, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию тестостерона в крови у мужчин и стероидов у женщин, что исключает развитие побочных реакций, таких как гинекомастия, гипокалиемия, импотенция и др.
Биодоступность Микофлюкана достигает 94 %. Он хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, проникает через гистогематические барьеры. Абсорбция препарата из кишечника не зависит от приёма пищи.
От 11 до 12 % Микофлюкана связывается с белками. Объём распределения препарата примерно соответствует объёму воды в организме. Микофлюкан хорошо проникает во все жидкости организма, включая ликвор. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30-90 мин. После приёма 150 мг Микофлюкана (флуконазола) внутрь максимальная концентрация в плазме создаётся через два часа и равна 2,44-3,58 мг/л (Houang E., 1990). Период полувыведения препарата составляет около 30 часов (что является основанием для однократного приёма Микофлюкана при вагинальном кандидозе и однократного приёма в течение суток при всех других показаниях). Препарат выводится из организма в основном почками, при этом метаболиты в периферической крови не обнаруживаются. Около 80 % введённой дозы выделяется с мочой в неизменённом виде.
В настоящее время Микофлюкан является препаратом выбора для лечения острого и/или хронического рецидивирующего КВ и профилактики развития кандидоза у пациенток высокого риска, так как клиническая эффективность Микофлюкана составляет 95 %.
При остром КВ Микофлюкан назначается в дозе 150 мг однократно.
При рецидивирующем течении КВ второй приём препарата в дозе 150 мг назначают через 72 часа и далее один раз в месяц в течение 6 месяцев. Такая схема лечения хронического и/или рецидивирующего КВ позволяет добиться полной элиминации гриба.
При наличии у полового партнёра баланита, болезненности до и после коитуса рекомендовано применение Микофлюкана в дозе 150 мг однократно в сочетании с местными антимикотиками в виде крема, который наносится тонким слоем на поверхность слизистых оболочек и кожи два-три раза в сутки.
Микофлюкан является эффективным, безопасным препаратом, обеспечивающим высокий комплаенс.

Оценка эффективности лечения
Эффективность лечения оценивают через 7-10 дней после завершения курса терапии. Критериями излеченности служат исчезновение симптомов и отрицательные результаты микробиологического исследования. При частом рецидивировании КВ рекомендовано комплексное обследование другими специалистами (эндокринолог, гастроэнтеролог и др.).

Литература
1. M. Vignali, J.A. Balmer. Vaginal ecosystem. SEM atlas. 75p.
2. Department of health and human services, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and Reports August 4, 2006, Vol. 55, № RR-11.
3. Dino Petrin, Kiera Delgaty, Renuka Bhatt, and Gary Garber // Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 300-317, Vol. 11, № 2.
4. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., Сарсания С.И. Превентивная антимикотическая терапия Микомаксом в оперативной гинекологии. Методические рекомендации. М., 2005.
5. Bingham J.S. What to do with the patient with recurrent vulvovaginal candidiasis // Sex. Transm. Inf. 1999. 75. 225-7.
6. Horowitz B.J. Mycotic vulvovaginitis: a broad overview // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. V. 165. № 4. 1188-92.
7. Redondo-Loper V., Lynch M., Schmitt C. et al. Torulopsis glabrata vaginitis: clinical aspects and susceptibility to antifungal agents // Obstet. Gynecol. 1990. 6. 651-5.
8. Муравьёва В.В., Анкирская А.С. Особенности микроэкологии влагалища при бактериальном вагинозе и вагинальном кандидозе // Акушерство и гинекология. 1996. № 6. С. 27-30.
9. Sobel J.D. Vulvovaginitis – when Candida becomes a problem // Dermatol. Clin. 1998. 16. 763-8.
10. Кисина В.И., Степанова Ж.В., Мирзабекова М.А., Курчавов В.А. Зависимость клинической картины кандидозного вульвовагинита от видового состава грибов Сandida и эффективность флуконазола при первичной и рецидивирующей кандидаинфекции // Гинекология. 2000. Т. 2. № 6. С. 193-195.
11. Курдина М.И. Вульвовагинальный кандидоз. М., 2005. С. 18.

Категория : Статьи, Статьи1

Практические аспекты лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Номер журнала: октябрь 2007  

Л.В. Ткаченко, Н.Д. Углова, Н.И. Свиридова

Волгоградский Государственный Медицинский Университет

В настоящее время, несмотря на большой арсенал антимикотических препаратов, проблема лечения вульвовагинального кандидоза (ВВК) не теряет своей актуальности. Учитывая высокую частоту заболевания, зачастую его хроническое и рецидивирующее течение, необходим обоснованный подход к лечению ВВК.
Вульвовагинальный кандидоз – одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота его за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30-45 % в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища [2, 3, 6]
По данным различных авторов от 70 до 80 % женщин репродуктивного возраста отмечают в течение жизни минимум один эпизод ВВК. До 20 % женщин являются бессимптомными носителями возбудителя. А от 5 до 7 % женщин планеты страдают рецидивирующим ВВК [5, 6].
Возбудители кандидоза – дрожжеподобные грибы рода Candida насчитывают более 180 видов. Наибольшее значение в возникновении заболевания имеет C. albicans, являясь его возбудителем в 85-90 %. затем – С. glabrata (2,7 %), С. parapsilosis (1,2 %) и Saccharomyces cerevisiae (0,4 %). В последние годы многими авторами отмечается тенденция увеличения частоты заболевания, особенно при хронических и рецидивирующих формах, вызванных другими non-albicans видами Candidа [2, 3].
Значительное учащение случаев ВВК обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) приём антибиотиков, кортикостероидов, оральных контрацептивов, нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы, дисбактериоз на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время принято различать 3 клинические формы генитального кандидоза.
1. Кандидоносительство.
2. Острый кандидозный вульвовагинит.
3. Хронический (рецидивирующий) кандидозный вульвовагинит.

Рецидивирующая форма ВВК диагностируется при наличии 4 и более эпизодов заболевания в год и наблюдается более чем у 5 % женщин репродуктивного возраста. Причину развития такой формы заболевания определить бывает крайне сложно – например, при наличии сахарного диабета или при применении препаратов, подавляющих активность иммунной системы. Как показало длительное наблюдение за пациентками с рецидивирующими формами ВВК, с использованием метода ДНК-типирования, причиной заболевания служат штаммы C. albicans, склонные к персистированию или non-albicans виды. Кроме того, за частые рецидивы данного заболевания могут быть ответственны местные вагинальные иммунные механизмы. К одному из биологических предрасполагающих факторов следует отнести уменьшение количества влагалищного экссудата, так как при этом усиливается дрожжевая колонизация [5, 6]. По мнению некоторых авторов, причиной рецидива заболевания может быть снижение чувствительности кандидозной инфекции к противогрибковым препаратам [1, 3, 5].
Патогенез рецидивирующего ВВК сложен и до настоящего времени остается недостаточно изученным. Учитывая, что при всех трёх клинических формах выделяются практически одни и те же штаммы C. albicans и non-albicans, можно предположить, что причиной развития заболевания являются особенности резистентности организма хозяина. В связи с чем, кандидоз чаще возникает на фоне состояний, изменяющих сопротивляемость макроорганизма: иммунодефицитные состояния, психоэмоциональные стрессы, приём лекарственных средств, экстрагенитальные заболевания. Особое значение в данных условиях приобретают воспалительные заболевания половых органов [5, 6].
Одной из основных особенностей хронических форм генитального кандидоза является нередкое сочетание кандидозной инфекции с бактериальной условно-патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для инвазии грибов в эпителий. По мнению некоторых авторов, причина рецидивирования кроется в несостоятельности иммунного контроля организма. В частности, считается, что ключевую роль играет недостаточность локальных иммунных механизмов, опосредованных клетками иммунной системы [3, 5].
Вторая частая причина возникновения рецидивирующих форм ВВК связана с non-albicans видами возбудителя данного заболевания. Их частота увеличилась вдвое за последние 10 лет и составляет в настоящее время 5-15 % случаев данного заболевания. ВВК, вызванный вторым по распространенности возбудителем – С. glabrata, часто протекает в хронической рецидивирующей форме, т. к. микроорганизмы устойчивы к препаратам имидазолового ряда и, как следствие, неадекватной терапии заболевание принимает рецидивирующее течение. Третье место по частоте встречаемости занимает C. tropicalis, реже – C. krusei, C. parapsilosis и др. He-albicans кандидозы (НАК) относят к осложнённому грибковому поражению гениталий, потому что заболевание протекает с частыми рецидивами после неоднократного лечения азольными антимикотиками, с жалобами на зуд при незначительных выделениях из половых путей; при обнаружении сопутствующих инфекций, передаваемых половым путём; при отсутствии псевдомицелия гриба при микроскопии мазка и выделении его путём микробиологического посева с типированием Candida до вида.
В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения. Значительные трудности возникают при лечении хронических рецидивирующих форм кандидоза. При назначении терапии следует принимать во внимание рост устойчивости грибов рода Candida к антимикотикам (C. glabrata развивает устойчивость к флуконазолу в процессе лечения, а C. krusei – генетически устойчива к флуконазолу).
Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, действующие на различных этапах жизнедеятельности и метаболизма грибов. Некоторые из них позволяют в минимально короткие сроки при минимальном проценте побочных реакций достичь высокого терапевтического эффекта. В последние годы широкое применение в лечении КВВ нашли препараты системного действия, содержащие в своем составе итраконазол.
Цель исследования: изучить эффективность применения препарата Румикоз (ОАО Щёлковский витаминный завод, Россия), активным веществом которого является итраконазол, при лечении рецидивирующего ВВК у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы исследования
Проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование 48 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с хроническим (рецидивирующим) ВВК. Диагноз базировался на оценке данных анамнеза, субъективных и объективных клинических признаках, результатах лабораторного обследования, проводимого до лечения и через 8-10 дней и 1 месяц после окончания лечения.
Основные методы диагностики – микроскопия мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным исследованием. Микроскопия выполнялась в нативных и окрашенных по Граму препаратах.
Выделенные штаммы грибов Candida определяли на основании результатов посева на различные питательные среды (среда Сабуро, кровяной агар, ЖСА, среда Эндо).
Исследуемый материал в различных разведениях засевали на питательные среды. По числу выросших колоний (колониеобразующих единиц – КОЕ) определяли концентрацию бактерий во влагалищном содержимом (КОЕ/мл), а также проводили родовую и видовую идентификацию микроорганизмов.
Критерии оценки клинической и микробиологической эффективности:

1. Полное клиническое выздоровление и микологическая санация: отсутствие субъективных клинических симптомов, отсутствие воспалительных изменений слизистой влагалища и отрицательный результат микроскопического и культурального исследования вагинального отделяемого после завершения курса лечения.
2. Улучшение: значительное уменьшение субъективных и/или объективных клинических симптомов.
3. Рецидив: повторное появление субъективных и/или объективных симптомов вагинального кандидоза и положительный результат микроскопического и культурального исследования вагинального отделяемого в течение 2-4 недель после завершения курса лечения.

Длительность заболевания у обследованных больных составила 2,3 ± 0,6 года. Основными клиническими симптомами рецидивирующего вагинального кандидоза являлись изнуряющий зуд и дискомфортные ощущения на фоне умеренных выделений из половых путей, редко творожистого характера. Большинство пациенток (80 %) указывали усиление зуда во время сна, после водных процедур и полового акта.
При объективном осмотре обращала на себя внимание слабая гиперемия и инфильтрация слизистых оболочек, скудные беловатые пленки в виде вкраплений и островков, сухость слизистой малых и больших половых губ, слизистые оболочки их выглядели атрофичными. У двух пациенток с длительным анамнезом (более 5 лет) отмечался кандидоз паховых складок и промежности.
Диагноз кандидоза установлен на основании наличия клинических проявлений и обнаружения в вагинальном отделяемом более 103 КОЕ/мл дрожжеподобных грибов у всех 48 пациенток.
Выявлено, что у подавляющего числа пациенток с хроническим рецидивирующим КВВ – 42 (87,5 %) показатели нормальной микрофлоры были существенно снижены (число лактобактерий не превышало 102 КОЕ/мл). У 72,9 % больных высевались дрожжеподобные грибы рода C. albicans, у 14,6 % – С. glabrata, у 6,3 % – C. krusei, у 4,1 % – C. tropicalis, у 2,1 % – C. parapsilosis (рисунок).
Наряду с этим у всех обследованных женщин определялась сопутствующая условно-патогенная или патогенная бактериальная микрофлора (табл. 1).
Чаще всего высевался условно-патогенный эпидермальный стафилококк – 41,7 %, у 12,8 % пациенток определялся патогенный золотистый стафилококк и у 2,8 % – патогенный стрептококк (S. руоgenes). Условно-патогенные представители кишечной группы (Е. coli, К. pneumoniae, P. vulgaris) были идентифицированы всего у 27 % больных, у 6,2 % женщин из влагалища выделена синегнойная палочка.
Таким образом, у женщин с рецидивирующими формами кандидоза выделенная бактериальная флора отличалась достаточным разнообразием, что требовало проведения дополнительного лечения.
В последние годы широкое применение в лечении ВВК нашел препарат Румикоз (итраконазол), относящийся к новому классу триазольных соединений. Он угнетает биосинтез стеролов мембраны грибов, связывает группу зависимого от цитохрома Р-450 фермента ланостерол-14-деметилазы грибковой клетки, нарушает синтез эргостерина, в результате чего ингибируется рост грибов. Итраконазол активен в отношении всех видов Candidа.
Схема лечения хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита состояла в пероральном назначении препарата Румикоз 200 мг (по 2 капсулы) однократно в день в течение 3 дней. Учитывая, что при рецидивирующем кандидозе у большинства больных рецидив возникает за несколько дней до менструации, противорецидивная терапия заключалась в дополнительном приёме препарата за 3 дня до менструации в течение трёх последующих менструальных циклов (табл. 2)
Эффективность лечения ВВК устанавливали на основании результатов тех же клинико-лабораторных тестов через 8-10 дней и через 1 месяц после окончания трёх курсов терапии.
Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3-4 день от начала лечения: уменьшилось количество выделений, а также зуд, жжение в области гениталий. Анализ результатов клинико-микробиологического обследования, проведенного через 8-10 дней после завершения лечения у больных с хроническим ВВК, позволил диагностировать клиническое выздоровление и элиминацию С. albicans у 91,6 % пациенток.
Было отмечено, что дрожжевые грибы в небольшом количестве (101-102 КОЕ/мл) высевались у 8,4 % женщин с рецидивирующим кандидозом, у остальных – посевы на грибы были отрицательными. Побочных явлений не наблюдалось.
Показано, что после проведённого лечения количественные показатели бактериальной микрофлоры достоверно снижались, что сопровождалось возрастанием во влагалище количества лактобактерий, при этом клинические проявления кандидоза, как правило, отсутствовали или были минимальными.
При очередном контрольном обследовании через 1 месяц после завершения лечения у 91,6 % пациенток наблюдалась микологическая санация и полное клиническое выздоровление.

Выводы
Предложенная схема лечения хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза – Румикоз в дозе 200 мг (2 капсулы) однократно в сутки в течение 3-х дней, последовательно в течение 3-х менструальных циклов – является наиболее эффективной, так как позволяет в 91,6 % случаев предотвратить рецидив инфекции.
Учитывая высокую эффективность (91,6 %), хорошую переносимость, минимум побочных реакций, быстроту купирования симптомов, удобство применения, а также доступную цену препарата, данные схемы терапии можно рекомендовать для лечения хронического рецидивирующего ВВК у женщин вне беременности и лактации.

Литература
1. Байрамова Г.Р., Прилепская В.Н. Кандидозная инфекция в акушерстве и гинекологии // Provisorum 2002; 1: 3: 20-21.
2. Mardh P.A., Tchoudomirova К., Elshibly S., Hellberg D. Symptoms and sings in single and mixed genital infections // Int J Gynecol Obstet 1996; 63: 145-152.
3. Kukner S., Ergin T., Cicek N., Ugur M., Yesilyurt H., Gokmen J. Treatment of vaginitis // Int J Gynecol Obstet 1996; 52: 43-47.
4. Sharma J.B., Buckshee K., Gulati N. Oral ketoconazole and miconazol vaginal pessary treatment for vaginal candidosis // Aust NZJ Obstet Gynaecol 1991; 31: 276-278.
5. Sobel J.D., Chaim W. Vaginal microbiology of women with acute recurrent vulvovaginal candidiasis // J Clin Micro biol 11996; 34: 2497-2499.
6. Ткаченко Л.В., Углова Н.Д., Жукова С.И. Эффективные схемы лечения острого и рецидивирующего кандидозного вульвовагинита // РМЖ 2003; 11: 16.

Категория : Статьи, Статьи1

Менопаузный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Взгляд гинеколога-эндокринолога

Номер журнала: октябрь 2007  

О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

В настоящее время число больных сахарным диабетом (СД) в мире составляет 177 млн. человек, причем у 90 % больных выявляется СД 2 типа. Немногим менее чем за 20 лет число больных СД увеличилось в 6 раз. Согласно прогнозам, при сохранении таких темпов роста к 2010 г. число больных СД на планете достигнет 221 млн., а к 2025 г. превысит 300 млн. человек. Это означает, что к 2025 г. распространенность СД в экономически развитых странах составит 7,6 %, в развивающихся – 4,9 % [6].
В связи с тем, что СД типа 2 часто не диагностируется в течение длительного времени, предполагают, что его фактическая распространенность в 2-3 раза превышает регистрируемую. В исследовании диабета, ожирения и образа жизни, которое проводилось в Австралии, было показано, что на каждый диагностированный случай СД 2 типа приходится один недиагностированный. Третье национальное исследование здоровья и питания в США также выявило высокий уровень распространенности недиагностированного СД 2 типа среди населения – в среднем 2,7 %, а среди мужчин и женщин в возрасте 50-59 лет – 3,3 и 5,8 % соответственно [4, 5, 6].
Распространенность метаболического синдрома (МС) в общей популяции также достаточно высока и колеблется от 14 до 24 %. Лидируют по этому показателю США, относительно часто встречается МС и в странах Северной Европы. По результатам исследования, проведенного в Финляндии и Швеции, МС при отсутствии признаков расстройств углеводного обмена выявлен у 10 % женщин и 15 % мужчин, при повышенной гликемии натощак и/или нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) – у 42 и 64 %, а при СД – соответственно у 78 и 84 % больных [6]. Распространенность НТГ в мире также довольно велика: она установлена примерно у 314 млн. человек, а к 2025 г. прогнозируется увеличение до 472 млн. По данным P. Zimmet (2000 г.), около четверти населения стран Западной Европы имеют НТГ или МС [4, 5, 6].
Известно, что в патогенезе развития МС ведущую роль играет инсулинорезистентность. Основными клиническими проявлениями МС являются СД 2 типа, ишемическая болезнь сердца (ИБС) или другие признаки атеросклероза, и данный синдром рассматривают как «прелюдию» к СД.
После наступления менопаузы более чем у половины женщин отмечается увеличение массы тела, которое приводит к формированию менопаузного метаболического синдрома (ММС). Главными его проявлениями являются абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушение углеводного обмена. Считается, что вероятность развития МС увеличивается с возрастом. Естественно, что за последние 30-40 лет продолжительность жизни женщины увеличилась, одновременно с этим увеличился и возраст наступления менопаузы. Так, 50 лет назад лишь 28 % женщин доживали до возраста менопаузы и 5 % – до 75 лет. На современном этапе: около 90 % пациенток переступают рубеж менопаузы и 55 % достигают возраста 75 лет. Поэтому многофакторный анализ с учётом возраста и менопаузального статуса больных выявил, что постменопауза является независимым предиктором развития метаболического синдрома. Одним из звеньев патогенеза ожирения при ММС служит замедление на фоне дефицита половых стероидов основного обмена (расхода энергии), что способствует прибавке массы тела. По данным Healthy Women’s Study, в первые три года после наступления менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет – на 5,5 кг. По данным М.А. Репиной (2003), увеличение массы тела начинается в возрасте 42-46 лет, то есть с началом перименопаузального периода. В этой группе женщины с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 встречаются лишь в 7 % случаев. Позднее, в период постменопаузы, число женщин с ИМТ более 30 кг/м2 возрастает в 3 раза. Однако для верификации ММС наличие ожирения не является обязательным, а проявления вышеуказанного синдрома часто встречаются и у пациенток с нормальным ИМТ.
Известно, что женские половые гормоны контролируют обмен жиров и углеводов в организме, ускоряя расщепление жиров и подавляя синтез липидных фракций, способствующих развитию атеросклероза. Постепенное снижение уровня эстрогенов в перименопаузе приводит к нарушению липидного обмена и формированию инсулинорезистентности, что и обусловливает склонность к увеличению массы тела в климактерический период [7, 11, 14].
В жировой ткани происходит активный синтез женских половых гормонов. При избытке жировой ткани еще до наступления менопаузы этот координированный процесс может нарушаться, а в период окончания менструальной функции усугубляться. Важно и то, что ожирение характеризуется значительным преобладанием количества жировой ткани над мышечной и наиболее часто встречается у женщин между 30 и 70 годами. После 70 лет количество жировой массы может увеличиваться, либо оставаться неизменным, либо уменьшаться [15, 16, 17].
У женщин старше 50 лет типичным изменением в строении тела является увеличение количества висцерального жира. Самый распространенный метод диагностики абдоминального типа ожирения – измерение окружности талии. Она не должна превышать 94 см у мужчин и 80 см – у женщин. При соотношении окружности талии и окружности бедер у женщины 0,85 или выше распределение жировой ткани неблагоприятно для организма и риск сердечно-сосудистых заболеваний и СД существенно повышается даже на фоне нормальной массы тела. Данные компьютерной томографии как у мужчин, так и у женщин старше 50 лет показывают наличие обратной корреляционной зависимости между соотношением подкожного и висцерального жира и возрастом, а также отложением жира в межмышечном пространстве передней брюшной стенки. При этом соотношение окружность талии/окружность бедер возрастает вне зависимости от ИМТ как у мужчин, так и у женщин старше 50 лет [19, 20]. Преобладание мышечной ткани над жировой косвенно подтверждает наличие гиперандрогении у женщин в период менопаузы. Висцеральное же ожирение напрямую связано с состоянием инсулинорезистентности. Висцеральная жировая ткань оказывает непосредственное влияние на печень и является метаболически более активной, чем подкожная клетчатка [18]. Прямое поступление свободных жирных кислот, а также других биологически активных субстанций, секретируемых висцеральной жировой тканью, в печень, по мнению ряда исследователей, и представляет собой один из патогенетических механизмов развития инсулинорезистентности [1, 17].
Увеличение количества висцерального жира с возрастом связано как с физиологическими изменениями в менопаузе, так и с изменениями образа жизни. Однако не исключена и генетическая предрасположенность по аутосомно-рецессивному типу. По данным некоторых исследований, проведение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) половыми стероидами в период перименопаузы и менопаузы, а также использование современных сахаропонижающих средств, наряду с увеличением физической активности, способствуют снижению количества висцерального жира. При этом изменение в окружности талии является лучшим маркером (в сравнении с ИМТ) при оценке степени риска смертности у женщин старшей возрастной группы [12, 13, 14, 15].
Что касается уровня лептина при старении, то он изменяется по принципу pari passu (снижение параллельно увеличению возраста). У женщин в период менопаузы пропуск планового приема пищи подавляет секрецию лептина и стимулирует выделение гипоталамического нейропептида Y менее активно по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. В экспериментальных исследованиях было показано, что введение лептина женщинам старше 50 лет не приводит к стимуляции расходования энергии, что и дает возможность предположить наличие «дефекта» как в рецепторной функции лептина, так и в его действии [2, 3, 16].
Помимо перечисленного выше, предполагают, что в период менопаузы происходит усиление стимуляции глюкокортикоидов. Это увеличивает размеры абдоминальных адипоцитов и приводит к абдоминальному перераспределению жира, то есть менопауза рассматривается как своеобразный стресс для организма женщины. Влияние эстрогенов на симпатическую нервную систему также подтверждается подавлением активности тирозингидроксилазы – фермента, участвующего в синтезе катехоламинов (эстрогены увеличивают плотность и функцию α2-адренорецепторов). Показано, что у женщин в период менопаузы, по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, выявляются повышенные уровни норадреналина в крови и более выражено стресс-индуцированное увеличение концентраций норадреналина, нивелируемое на фоне лечения эстрадиолом.
Во многих исследованиях установлено, что уровень тестостерона в крови положительно коррелирует с количеством абдоминального жира. У женщин в период менопаузы снижается уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона, гиперандрогении и способствует формированию абдоминального ожирения. Сама же по себе гиперандрогения, подтвержденная низкими значениями ГСПС, является сильным и независимым фактором риска развития СД 2 типа, болезней сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензии, общей смертности. Низкий уровень ГСПС ассоциируется с накоплением висцерального жира. Женщины с таким типом распределения жира имеют низкий уровень ГСПС, и повышение содержания свободного тестостерона в сыворотке крови происходит параллельно нарастанию инсулинорезистентности. При этом гиперандрогения у женщин в данный возрастной период может сама по себе способствовать развитию инсулинорезистентности, а инсулинорезистентность, в свою очередь, может привести к гиперандрогении за счёт продукции андрогенов яичниками и снижения выработки ГСПС печенью на фоне гиперинсулинемии [18, 19, 20].
По данным исследований, проведенных в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, у женщин с СД 2 типа более низкий уровень ГСПС в сыворотке крови, а также повышенный уровень свободного тестостерона и инсулинорезистентности по сравнению с их здоровыми сверстницами. Кроме того, низкие концентрации ГСПС и висцеральное ожирение также могут оказывать неблагоприятное влияние на прогрессирование инсулинорезистентности.
Практически все метаболические нарушения, возникающие после наступления менопаузы, взаимосвязаны и еще более усугубляют неблагоприятное влияние дефицита половых стероидов на сердечно-сосудистую систему. Особенно это касается инсулинорезистентности, которая считается ключевым признаком ММС и практически всегда сочетается с абдоминальным ожирением. Таким образом, ММС представляет собой совокупность факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе и, естественно, обусловлен дефицитом эстрогенов.
Повышение уровня инсулина в плазме крови натощак является изолированным фактором риска ИБС. По данным статистики, у женщин в период менопаузы относительный риск ИБС почти в 2,7 раз выше, чем у женщин того же возраста, но с сохраненной функцией яичников. А абдоминальное ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью, а также с дислипидемией, гиперурикемией, артериальной гипертензией. Поэтому увеличение массы жировой ткани у женщин в период менопаузы является важным фактором, приводящим к развитию инсулинорезистентности и соответственно к возникновению гиперинсулинемии. Известно, например, что в норме инсулин положительно влияет на метаболизм липидов, подавляя липолиз в жировой ткани и стимулируя её основной фермент – липопротеиновую липазу. При инсулинорезистентности реализация этих эффектов нарушается, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот, синтезу триглицеридов и снижению содержания антиатерогенных фракций липопротеинов. Вазодилатация, стимулируемая инсулином в норме, нарушается при инсулинорезистентности, подтверждая прямую зависимость между гиперинсулинемией и артериальной гипертензией. Все компоненты МС – инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперактивность симпатической нервной системы, повышенное артериальное давление – связаны с увеличением массы абдоминального (висцерального) жира, который сам является источником свободных жирных кислот и способствует усилению синтеза триглицеридов в печени. Кроме того, абдоминальное (и особенно висцеральное) ожирение связано со снижением чувствительности тканей к инсулину и гиперинсулинемией, а также с нарушением метаболизма липидов и липопротеинов, на основании чего ожирение считается ключевым признаком МС. Таким образом, менопауза является инсулинорезистентным состоянием, а климактерический период ассоциируется со значительным повышением риска развития ИБС и других макроангиопатий, способствуя снижению продолжительности жизни женщины.
Нарушения в системе гемокоагуляции и фибринолиза при ММС также очевидны и проявляются в виде снижения фибринолитической активности, вызываемое увеличением содержания ингибитора активатора плазминогена-1, а также повышение уровня фибриногена. Естественно, что вышеуказанное приводит к преобладанию процессов тромбообразования и гиперкоагуляции над процессами фибринолиза. Более того, именно гиперинсулинемия в сочетании с гипертриглицеридемией и высоким уровнем фактора некроза опухолей альфа способствует повышению ингибитора активатора плазминогена-1. В последние годы появились сообщения, что ММС рассматривается как состояние, характеризующееся хроническим вялотекущим иммунным воспалением. Повышение уровня С-реактивного белка выше 3 мг/л является независимым предиктором развития сердечно-сосудистой заболеваемости и используется как один из критериев Американской национальной образовательной программы по контролю за уровнем холестерина в крови (NCEP).
Основным клиническим проявлением ММС является увеличение массы тела с формированием абдоминально-висцерального ожирения (при нормальных показателях массы тела в репродуктивный период). По результатам ряда исследований, быстрое увеличение массы тела после наступления менопаузы отмечается примерно у 60 % женщин и происходит за счёт повышения количества жира, его перераспределения в абдоминально-висцеральную область и уменьшения массы мышечной ткани. Как уже отмечено выше, эти изменения при ММС объясняют изменением баланса энергии, регуляции жирового обмена, повышенной стимуляцией глюкокортикоидов, относительной гиперандрогенией и др. К основным клинико-лабораторным показателям ММС относятся: увеличение окружности талии (> 80 см), гипертриглицеридемия (≥ 1,7 ммоль/л), низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности ( 130/85 мм рт. ст.).
Важными лабораторными признаками ММС являются также гиперинсулинемия и увеличение уровня глюкозы в плазме крови натощак (≥ 5,6 ммоль/л). У 30-40 % женщин с данным синдромом отмечается характерный признак инсулинорезистентности – шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях – так называемый acanthosis nigricans.
У женщин с нарушениями углеводного обмена в структуре проявлений климактерического синдрома преобладают вегетососудистые (приливы, потливость, сердцебиение и др.) и эмоционально-психические нарушения (у 90 и 99 % женщин соответственно). Они обусловлены основным заболеванием и гиперандрогенией, связанной с влиянием гиперинсулинемии на выработку ГСПС печенью, а также с повышением продукции яичниками андрогенов. Степень тяжести ранних проявлений климактерического синдрома зависит и от ИМТ. У женщин с ИМТ ≥ 30, она минимальна (до 5 приливов в сутки), что объясняется внегонадным синтезом эстрона из адростендиона и эстрадиола из тестостерона, создающих дополнительное «депо эстрогенов». С этим патогенетическим механизмом (помимо генетического фактора) связано и более позднее наступление менопаузы у данной категории больных по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела. В целом проявления климактерического синдрома вегетососудистого характера у 84 % женщин с нарушениями углеводного обмена выражены слабо (легкая или средняя степень) и, как правило, перекрываются жалобами эмоционально-психического характера.
Второе место в структуре проявлений климактерического синдрома у данной категории больных занимают нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, выявляемые у 69 % пациенток. В их основе лежат: физиологическое снижение продукции эстрогенов, способствующее повышению риска атерогенеза, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперандрогения, гипертриглицеридемия.
Что касается такого позднего осложнения менопаузного синдрома, как остеопороз, то чаще верифицируется лишь остеопения (-1,5 SD и меньше). А её степень, как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеет обратную зависимость от ИМТ. У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем при избыточной массе тела или ожирении. Наличие остеопении, а не остеопороза у женщин с нарушениями углеводного обмена может быть обусловлено периферической конверсией половых стероидов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов.
Урогенитальные нарушения встречаются у 90 % пациенток. Однако наличие «острых» жалоб такого характера должно настораживать врача в плане дифференциальной диагностики с «диабетическим вульвитом», возникающим остро и являющимся ранним маркером нарушений углеводного обмена. Кроме того, 87 % женщин имеют жалобы на сухость, зуд, жжение во влагалище, 51 % – на диспареунию, 45,7 % – на цисталгию и примерно 30 % – на неудержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой оболочке мочеиспускательного канала, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Впоследствии формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, создавая благоприятные условия для восходящей инфекции [9]. Естественно, что описанные расстройства в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90 % женщин, а затем и невозможность половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, связанное с возрастными изменениями и отчасти с увеличением массы тела.
В частоте и структуре гинекологических заболеваний у женщин с нарушениями углеводного обмена в период перименопаузы превалируют кольпит и бактериальный вагиноз, второе место по распространенности занимает патология шейки матки (рубцовая деформация, наботовы кисты, эктропион и гипертрофия ее влагалищной части). Нередки миома матки, опухолевидные образования яичников и дисфункциональные маточные кровотечения. У женщин с ожирением перименопаузного периода выявляется высокая распространенность рецидивирующих гиперпластических процессов в эндометрии. В период менопаузы наиболее часты бактериальный вагиноз и патология шейки матки, реже диагностируется вагинальная атрофия, вульвит и кольпит.
Более 95 % женщин с ожирением в период менопаузы имеют хронические сопутствующие экстрагенитальные заболевания, такие как хронический холецистит, варикозная болезнь нижних конечностей, «апноэ» во сне, сердечно-сосудистые заболевания и т. п., которые утяжеляют общее состояние пациентки.
Понимание мультиорганной патофизиологии нарушений углеводного обмена у женщин в климактерический период имеет большое клиническое значение, так как дает основание использовать современные сахаропонижающие препараты и ЗГТ, оказывающие положительное влияние на течение основного заболевания.
Главные принципы терапии менопаузного синдрома у женщин с нарушениями углеводного обмена – комплексный и индивидуальный подход с участием специалистов разного профиля (терапевтов, эндокринологов, диетологов, кардиологов, гинекологов), определение совместно с пациентом реальных, достижимых целей и длительный мониторинг с тщательным контролем имеющихся факторов риска и/или сопутствующих заболеваний. По современным представлениям, ожирение, которое часто сопутствует ММС – это хроническое рецидивирующее заболевание, требующее долгосрочного лечения, цель которого – снижение массы тела, улучшение качества жизни и увеличение её продолжительности.
Основой лечения является рациональное сбалансированное питание: гипокалорийное в период снижения и эукалорийное на этапе поддержания массы тела, обеспечивающее организм достаточной энергией, витаминами и микроэлементами. Рекомендуется постепенное, длительное изменение характера питания, пищевых привычек, а не временное ограничение употребления определенных продуктов. Для создания отрицательного энергетического баланса суточная калорийность уменьшается на 500 ккал, при этом для женщин она должна быть не менее 1200 ккал в сутки. Такой дефицит энергии обеспечит снижение массы тела на 0,5-1 кг в неделю.
Особое внимание уделяется расширению аэробной физической активности для увеличения расхода энергии. Наиболее эффективны для снижения массы тела: бег, плавание, езда на велосипеде, занятия аэробикой, лыжи. Самым простым, доступным и эффективным видом физической нагрузки является ходьба. При кратковременной физической нагрузке организм использует для покрытия энергетических потребностей гликоген, и только при длительной физической активности происходит сгорание запасов жира.
Однако при использовании только немедикаментозных методов лечения редко удается достичь желаемых результатов. По данным Национального института здоровья США, у 30-60 % пациентов, похудевших с помощью диеты и физической нагрузки, в течение последующего года масса тела возвращается к исходной, а через 5 лет это происходит почти у 90 %. Медикаментозная терапия ММС нужна так же, как и при любом другом хроническом заболевании. Она призвана существенно повысить эффективность немедикаментозных методов, помочь эффективно снизить массу тела, предотвратить рецидивы, улучшить метаболические показатели, увеличить приверженность больных к лечению. В первую очередь фармакотерапия показана при неэффективности немедикаментозных методов – снижение массы тела менее 5 % в течение 3 месяцев лечения. В тех случаях, когда у пациента выявляется длительный анамнез ожирения с большим количеством неудачных попыток по снижению веса и его удержанию и/или наследственная предрасположенность к СД 2 типа, сердечно-сосудистым заболеваниям при ИМТ более 30 кг/м2, медикаментозное лечение может быть рекомендовано в начале лечения. А при абдоминальном ожирении с ассоциированными заболеваниями и/или факторами риска (дислипидемией, гиперинсулинемией, СД 2 типа, артериальной гипертензией и т. д.) фармакотерапия может быть назначена и при ИМТ равном 27 кг/м2.
В последние годы особое внимание уделяется средству из группы бигуанидов – метформину гидрохлорида (Сиофор, «Берлин-Хеми/Менарини»). Действие его обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, это снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, свидетельствующее об уменьшении как скорости продукции глюкозы в печени, так и общего её количества вследствие ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. На молекулярном уровне действие метформина преимущественно обусловлено активацией АМФ-зависимой протеинкиназы печени. В печени посредством подавления глюконеогенезе метформина гидрохлорид усиливает инсулин-опосредованную супрессию продукции глюкозы. Во-вторых, под влиянием препарата повышается периферическая утилизация глюкозы в результате активации пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Усиливается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника, и увеличивается количество глюкозных транспортеров (Глют-1, Глют-3 и Глют-4) в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием и объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД 2 типа. На этом фоне уменьшается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. В отличие от эффекта препаратов сульфонилмочевины и инсулина, у больных, получающих метформина гидрохлорид (Сиофор, «Берлин-Хеми/Менарини»), масса тела снижается преимущественно за счёт уменьшения количества жировой ткани. Кроме того, при этом снижаются концентрации общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатий. Более того, метформина гидрохлорид обладает лёгким анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что приводит к уменьшению аппетита у больных ожирением и соответственно к снижению массы тела. Риск развития гипогликемических состояний и гиперинсулинемии при этом отсутствует.
В открытом нерандомизированном исследовании эффективности и безопасности метформина препаратом лечили 262 пациентов в течение 12 нед. В рамках исследования изучали и влияние препарата на состояние углеводного и липидного обмена, а, кроме того, у 26 больных определяли содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α). Проведенное исследование показало, что терапия метформином сопровождается снижением гликемии в среднем на 2,5-3 ммоль/л и уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53 %. Препарат хорошо переносился пациентами. Компенсация углеводного обмена у включенных в исследование сопровождалась также статистически достоверным снижением индекса массы тела: с 34,02 ± 0,33 (первый визит) до 32,73 ± 0,33 (четвёртый визит; р В настоящее время установлена эффективность применения метформина (Сиофор, «Берлин-Хеми/Менарини»), у пациентов с МС как с НТГ, так и без НТГ [6]. Действие метформина направлено на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, и использование данного средства относится (помимо соблюдения диетических рекомендаций и дозированной физической нагрузки) к патогенетическим методам терапии этой категории больных.
По данным ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий применение препарата «Сиофор» (в дозе 1000-1500 мг/сут) у пациенток с ММС в течение 6 месяцев приводило к снижению массы тела в среднем на 12-15 % от исходной, массы висцеральной жировой ткани (по данным МРТ-томографии), существенному улучшению показателей липидного спектра крови, уменьшению секреции инсулина при НТГ и нормализации показателей углеводного обмена. При этом больным с ММС препарат Сиофор («Берлин-Хеми/Менарини», Германия) желательно назначать в комплексе с немедикаментозными методами лечения. Кроме того, препарат рекомендуется больным с абдоминальным типом ожирения (если диетотерапия в течение 6 месяцев не привела к улучшению метаболических показателей), особенно у пациенток с НТГ и мягкой артериальной гипертензией и/или проявлениями инсулинорезистентности. Так, имеются сообщения о снижении в ночные часы под влиянием метформина повышенного систолического и диастолического давления у лиц с инсулинорезистентностью как при наличии СД, так и при его отсутствии. Патогенез снижения АД у лиц с ММС связан со снижением инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии и не объясняется только снижением массы тела (А.Т. Шубина и соавт., 2001).
Таким образом, препарат из группы бигуанидов «Сиофор» («Берлин-Хеми», Германия) обладает действием, направленным на улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и относится (помимо соблюдения диетических рекомендаций и дозированной физической нагрузки) к патогенетическим видам лечения для пациенток с метаболическим синдромом в период пери- и постменопаузы.
Одним из патогенетических направлений лечения женщин с ММС при предъявлении жалоб, характерных для климактерического синдрома, является ЗГТ половыми стероидами. При этом у пациенток с ожирением и/или гипертриглицеридемией и интактной маткой на фоне ожирения при проведении ЗГТ предпочтительнее использовать любой иной путь введения эстрогенового компонента, нежели пероральный, а в качестве прогестагенового компонента как в краткосрочном, так и долгосрочном режимах – натуральный микронизированный прогестерон.
Многолетние наблюдения за женщинами с ММС, у которых применяли современные сахаропонижающие препараты из группы бигуанидов (метформина гидрохлорид) и ЗГТ, доказали, что они способствуют коррекции данного синдрома и повышают качество жизни этой категории больных.

Литература
1. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Опыт применения препарата Меридиа в практике лечения сахарного диабета типа 2 с ожирением // РМЖ 2002; 1: 2: 92-94.
2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О. Контрацептивные средства: прогресс продолжается // Гинекология; 2001; 3: 5: 160-166.
3. Балаболкин М.И., Креминская В.М. // Сахарный диабет 2001; 1: 41-46.
4. Бутрова С.А. Применение сибутрамина (Меридиа) в терапии больных сахарным диабетом типа 2 // Сахарный диабет 2002; 2: 44-46.
5. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа // РМЖ 2003; 11: 27: 1494-1498.
6. Бутрова С.А. Плохая А.А. Лечение ожирения: современные аспекты // РМЖ 2001; 9: 24: 1140.
7. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: Руководство для врачей. М.: 2001; 15-16.
8. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Значение и место формина (метформина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. // Фарматека 2006; 3.
9. Мельниченко Г.А., Беркетова Т.Ю., Блошанская С.И. и др. Эстриол как средство профилактики и лечения урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом. Тез. докл. 1 Российского диабетологического конгресса. М.: 1998; 214.
10. Ушкалова Е.А. Значение научных публикаций для внедрения результатов клинических исследований лекарственных средств в медицинскую практику // Фарматека 2005; 3: 62-68.
11. Abraira С., Colwell J., Nutall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial // Arch intern. Med 1997; 157: 181-188.
12. Adams M.R., Kaplan J.R., Manuck S.B. Inhibition of coronary atherosclorisis by 17-beta-estradiol in ovarioectomized monkeys. Lack of effect of added progesterone // Arteriosclerosis 1990; 10: 6: 1051-1057.
13. Andersson B. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM // Diabetes Care 1994; 17: 405-411.
14. Andersson B., Mattsson L. et al. Estrogen replacement therapy decreases hyperandrogenicity & improves glucose homeostasis & plasma lipids in postmenopausal woman with noninsulin-dependent diabetes mellitus // J Clin Endocrinol Metabolism 1997; 642.
15. Goldsland I.F., Gandar K.F., Walton C, et al. Insulin resistance, secretion & elimination in postmenopausal woman receiving oral or transdermal hormone eplacement therapy // Metabolism 1993; 42: 846-853.
16. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) // Diabetes 1992; 41: 6: 715-722.
17. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus // J Lipid Res 1987; 28: 613-628.
18. Jovanovic-Peterson L. Hormone replacement therapy and diabetes // Clin Diabetes 1996; 142: 146-151.
19. Kafonek S.D. Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular risk reduction (A review) // Drugs 1994; 47: 16-24.
20. Laakso M. Dyslipidemia, morbidity, and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lipoproteins and coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J Diabetes Complications 1997; 11: 2: 137-141.

Категория : Статьи, Статьи1

Железодефицитная анемия у беременных

Номер журнала: октябрь 2007  

Г.Н. Гороховская, Ю.О. Зимаева, О.В. Южанинова, М.М. Петина, В.И. Бирюков

Кафедра госпитальной терапии № 1 МГМСУ, Москва

Железодефицитная анемия – одно из наиболее распространённых заболеваний человека, поражающее около 25 % населения земного шара. Анемия у беременных не менее чем в 90 % случаев – это железодефицитная анемия. Существует зависимость между частотой выявления железодефицитной анемии у беременных женщин и уровнем социально-экономического развития региона. В целом число беременных, больных данной патологией достигает 43,9 млн. человек или 51 % от всего числа беременных [7]. Различают анемии, наблюдающиеся до беременности, и анемии, диагностируемые во время гестации. Догестационная железодефицитная анемия негативно влияет на беременность, способствуя угрозе выкидыша, невынашиванию, слабости родовой деятельности, послеродовым кровотечениям и инфекционным осложнениям.
Под анемией, которая вызвана беременностью, понимают ряд анемических состояний, возникающих во время беременности, осложняющих её течение и обычно исчезающих вскоре после родов или прерывания беременности. Во второй половине беременности анемия диагностируется почти в 40 раз чаще, чем в первые недели. Это прежде всего присущие беременности гормональные сдвиги: увеличение продукции эстрогенов, глюкокортикоидов, а также иммунологические механизмы. В практической работе такой дифференциации железодефицитной анемии нет необходимости, поскольку тяжесть течения заболевания, клиническая картина, частота и тяжесть осложнений беременности определяются прежде всего степенью выраженности анемии, а не временем её начала. Что касается лечения, то оно одинаковое в обоих случаях.
Первое сообщение об анемии беременных принадлежит G. Andral, 1843 г. В 1823 г. он наблюдал и описал состояние беременной женщины, которая болела анемией и умерла во время родов. Однако даже спустя более чем 180 лет существует много проблем в диагностике и лечении этого состояния. Высокая распространенность анемии беременных, и те неблагоприятные последствия для беременной и плода, к которым они могут привести, делают эту проблему чрезвычайно актуальной и требуют совершенствования современной системы охраны здоровья матери и ребёнка. Наличие железодефицитной анемии приводит к нарушению качества жизни пациенток, снижает их работоспособность, вызывает функциональные расстройства со стороны многих органов и систем. При дефиците железа у беременных увеличивается риск развития осложнений в родах, а при отсутствии своевременной и адекватной терапии может возникнуть дефицит железа и у плода.

Этиология и патогенез
Естественным источником железа служит пища. Женщина потребляет ежесуточно с пищей 10-20 мг железа, из них усваивается не более 2 мг. До 75 % здоровых женщин теряют за время менструации 20-30 мг железа. Такое количество железа не может быть усвоено даже при большом содержании его в пище. Возникает дисбаланс, ведущий к развитию анемии [6]. Основная часть железа (65 %) находится в гемоглобине, меньше в миоглобине (3,5 %), небольшое, но функционально важное количество в тканевых ферментах (0,5 %), плазме (0,1 %), остальное в депо (печень, селезёнка и др.) – 31 %. Среднее содержание железа в организме человека – 4,5-5 г. Сокращение запасов железа в организме сказывается не только на количестве гемоглобина. Роль железа в обмене веществ значительно шире. Железо принимает участие в синтезе коллагена, метаболизме порфирина, терминальном окислении и окислительном фосфорилировании в клетках, работе иммунокомпетентной системы. Биологическая значимость железа определяется его участием в тканевом дыхании. В связи с этим для железодефицитной анемии беременных характерна тканевая гипоксия и вызываемая ею патология. При дефиците железа у беременных возникает прогрессирующая гемическая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств [11]. Беременность предрасполагает к возникновению железодефицитного состояния, поскольку в этот период происходит повышенное потребление железа, необходимое для развития плода, связанное с гормональными изменениями, развитием раннего токсикоза, препятствующим всасыванию в желудочно-кишечном тракте железа, магния, фосфора, необходимых для кроветворения.
Во время гестации железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ: в I триместре потребность в нём не превышает потребность до беременности и составляет 0,6-0,8 мг/сут; во II триместре увеличивается до 2-4 мг; в III триместре возрастает до 10-12 мг/сут. За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, из них на потребности плода – 280-290 мг, плаценты – 25-100 мг. К концу беременности неизбежно наступает обеднение железом организма матери в связи с депонированием его в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объёма циркулирующей крови (около 500 мг) и в послеродовом периоде в связи с физиологической кровопотерей в III периоде родов (150 мг) и лактацией (400 мг). Суммарная потеря железа к окончанию беременности и лактации составляет 1200-1400 мг. Процесс всасывания железа на протяжении беременности усиливается и составляет в I триместре 0,6-0,8 мг/сут, во II триместре 2,8-3 мг/сут, в III триместре до 3,5-4 мг/сут. Однако это не компенсирует повышенный расход элемента, особенно в период, когда начинается костномозговое кроветворение плода (16-20 недель беременности) и увеличивается масса крови в материнском организме. Более того, уровень депонированного железа у 100 % беременных к концу гестационного периода снижается. Для восстановления запасов железа, потраченного в период беременности, родов и лактации, требуется не менее 2-3 лет. У 20-25 % женщин выявляется латентный дефицит железа. В III триместре беременности он обнаруживается почти у 90 % женщин и сохраняется после родов и лактации у 55 % из них. Во второй половине беременности анемия диагностируется почти в 40 раз чаще, чем в первые недели, что, несомненно, связано с нарушением гемопоэза из-за изменений, вызванных гестацией [2, 4, 17].
Неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО) является одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии беременных. В угнетении продукции эндогенного ЭПО играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов и прежде всего TNF-α, которая может иметь несколько причин, важнейшая из которых – латентно текущие инфекции (прежде всего урогенитальные). Было установлено, что что плацента в условиях гипоксии способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины [9, 10, 13, 17]. Помимо состояний гиперпродукции провоспалительных цитокинов, вызванных собственно беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, ревматоидный артрит и др.), что может приводить к анемии хронических заболеваний.
Начиная с 28-30-й недели физиологически протекающей беременности, происходит неравномерное увеличение объема циркулирующей плазмы крови и объема эритроцитов [9]. Интерес представляют некоторые показатели (табл. 1) периферической крови в зависимости от сроков беременности [9].
Кровотечения при патологической беременности также могут быть причиной развития анемии беременных, например, повторяющиеся кровотечения при предлежании плаценты. Важно учитывать предшествующие беременности заболевания, часто приводящие к кровотечениям – миома матки, эндометриоз; обильные и длительные менструации также вызывают существенные потери – от 50 до 200 мг железа. Необходимо учитывать также скрытые кровотечения из желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, геморрой и т. д.). Повторные кровотечения нарушают равновесие между поступлением и выведением железа и приводят к развитию дефицита железа [9, 13].
Факторы, способствующие развитию железодефицитной анемии:

1. Снижение поступления железа в организм с пищей (вегетарианская диета, анорексия).
2. Хронические заболевания внутренних органов. Особое внимание следует уделять желудочно-кишечным кровотечениям.
3. Наличие заболеваний, проявляющихся хроническими носовыми кровотечениями (тромбоцитопатии, тромбоцитопеническая пурпура).
4. Гинекологические заболевания, сопровождающиеся обильными менструациями или маточными кровотечениями, эндометриоз, миома матки.
5. Отягощённый акушерский анамнез: многорожавшие женщины; самопроизвольные выкидыши в анамнезе; кровотечения в предыдущих родах способствуют истощению депо железа в организме.
6. Осложнённое течение настоящей беременности: многоплодная беременность; ранний токсикоз; юный возраст беременной (младше 17 лет); первородящие старше 30 лет; артериальная гипотония; обострение хронических инфекционных заболеваний во время беременности; гестоз; предлежание плаценты; преждевременная отслойка плаценты [9].

Беременность противопоказана при следующих формах заболеваний крови и системы кроветворения: хроническая железодефицитная анемия III-IY степени; гемолитическая анемия; гипо- и аплазия костного мозга; лейкозы; болезнь Верльгофа с частыми обострениями. В случае наступления беременности при этих заболеваниях беременность целесообразно прервать до 12 недель. Некоторые исследователи рассматривают железодефицитную анемию как тотальную патологию, приводящую к функциональным и морфологическим изменениям всех органов и тканей. Особенно выраженным повреждениям подвергаются постоянно регенерирующие ткани: эпителий кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а также иммунная система и головной мозг [11].

Клиника
Клиническая симптоматика железодефицитной анемии проявляется обычно при средней степени тяжести анемии. При лёгком течении беременная обычно никакие жалобы не предъявляет, а объективными признаками малокровия служат только лабораторные показатели. Клиническая картина железодефицитной анемии складывается из общих симптомов, обусловленных гемической гипоксией (общеанемический синдром) и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром). Общеанемический синдром проявляется бледностью кожи и слизистых оболочек, слабостью, повышенной утомляемостью, головокружением, головными болями (чаще в вечернее время), одышкой при физической нагрузке, ощущением сердцебиения, обмороками, мельканием «мушек» перед глазами при невысоком уровне анемии беременных. Нередко беременная страдает сонливостью днём и жалуется на плохое засыпание ночью, отмечаются раздражительность, нервозность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита.
Сидеропенический синдром включает следующее:

• Изменение кожи и её придатков (сухость, шелушение, лёгкое образование трещин, бледность). Волосы тусклые, ломкие, секутся, рано седеют, усиленно выпадают. У 20-25 % больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия).
• Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит).
• Поражение желудочно-кишечного тракта (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия).
• Пристрастие к необычным запахам (бензин, керосин, ацетон).
• Извращение вкусовых и обонятельных ощущений.
• Сидеропеническая миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии, одышке.
• Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В-лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, уровень Т- и В-лимфоцитов), что способствует высокой инфекционной заболеваемости при железодефицитной анемии.
• Функциональная недостаточность печени (возникает гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипогликемия).

Признаки железодефицитной анемии: гемоглобин ниже 110 г/л; эритроцитов менее 3,5 млн; цветовой показатель менее 0,8-0,85; гематокрит менее 0,30-0,33; сывороточное железо менее 10 мкмоль/л (10 мкг/л); возрастание железосвязывающей способности; средний эритроцитраный объём 3 (норма 90 ± 10 мкм3).
Дифференциальная диагностика проводится в первую очередь с физиологическим разведением крови, связанным с увеличением объёма циркулирующей крови. Поскольку объём плазмы увеличивается примерно на 1000 мл, а объём эритроцитов только на 300 мл, возникает относительная «анемия», которая достигает максимума в III триместре. При многоплодной беременности повышение объёма крови носит более выраженный характер – 2000-3000 мл. Это приводит к падению содержания гемоглобина примерно до 110 г/л и гематокрита до 0,30. Некоторые авторы считают нижней границей физиологической гемодилюции 100 г/л гемоглобина и 3,0 млн. эритроцитов.
Оценка тяжести анемии. По степени снижения гемоглобина анемию подразделяют на три степени тяжести: лёгкая – 110-91 г/л; среднетяжёлая – 90-81 г/л; тяжёлая – ниже 80 г/л. Кровотечения в послеродовом и раннем послеродовом периодах пропорциональны тяжести анемии. В большинстве стран считают анемию у беременных с уровня гемоглобина ниже 100-96 г/л и эритроцитов 3,0 млн., а тяжёлую с уровня 60 г/л. М.В. Хитровым (2002) предлагается также с практической точки зрения считать беременную анемичной при показателях гемоглобина и гематокрита, приведенных в таблице 2.
Однако для более достоверного подтверждения диагноза железодефицитная анемия при указанных показателях гемоглобина и гематокрита целесообразна оценка сывороточного железа, среднего эритроцитарного объёма и дифференциальная диагностика с физиологической гемодилюцией.
Мегалобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты, составляет 1 % от всех анемий беременных, чаще развивается в III триместре беременности, перед родами и в раннем послеродовом периоде. Взрослому человеку требуется ежедневно 50-100 мкг фолиевой кислоты. Фолиевая кислота, как и железо, играет важную роль во многих физиологических процессах. Фолиевая кислота – это группа витаминов, главным представителем которых является птероилглутаминовая кислота (синоним фолацин). Эта кислота участвует в синтезе ряда аминокислот (например, серина, глицина, гистидина, метионина) и, что особенно важно, метидина – компонента ДНК. Она также играет ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высокой скоростью деления клеток, такие как костный мозг, слизистая кишечника, характеризуются высокой потребностью в фолиевой кислоте. Дефицит фолиевой кислоты в организме возникает из-за: недостаточного содержания её в рационе; повышенной потребности в фолиевой кислоте (беременность, недоношенность, гемолиз, рак); нарушения всасывания и повышенного выведения её из организма (некоторые кожные заболевания, болезни печени). Во время беременности, когда происходит интенсивное новообразование клеток, значение фолиевой кислоты резко возрастает. Участие её в пуриновом обмене определяет значение её для нормального роста, развития и пролиферации тканей, в частности для процессов кроветворения и эмбриогенеза. Фолиевая кислота участвует в гемопоэзе. Гематологическая патология в результате истощения запасов этой кислоты проявляется нарушением созревания как эритроцитов, так и миелоидных клеток, что приводит к анемии и лейкопении. Иногда возможна и тромбоцитопения. При беременности часто формируется отрицательный баланс фолиевой кислоты, обусловленный интенсивной её утилизацией на нужды клеточного воспроизводства в растущем организме плода. Более того, она используется для обеспечения роста матки, плаценты, а также непрерывно усиливающегося эритропоэза в гемопоэтических органах женщины. Поэтому при беременности наблюдается прогрессивное снижение уровня фолиевой кислоты не только в плазме, но прежде всего в эритроцитах [11, 15]. Плод поглощает в основном активную форму фолиевой кислоты, необходимую для его развития, и тем самым обедняет кровь матери. Для покрытия этих потерь при беременности и возникает повышенная потребность в фолиевой кислоте. Эта потребность у многорожавших беременных больше, чем при первой беременности. Особенно высокая концентрация фолиевой кислоты нужна при беременности двойней, отслойке плаценты, гестозе. Именно недостаточное снабжение фолиевой кислотой вызывает нарушения в децидуальных и хориальных клетках. Источником более высокого содержания фолиевой кислоты в крови беременных по сравнению с небеременными может также быть плацента. С потерей организмом столь мощного депонирующего органа, как плацента, в крови родильниц резко снижается концентрация фолиевой кислоты. Лактация сопровождается усиленной утилизацией фолиевой кислоты [15, 22]. Суточная потребность организма беременной в фолиевой кислоте возрастает до 400 мкг, а к сроку родов – до 800 мкг, потребность в фолиевой кислоте в период лактации составляет 300 мкг. Дефицит фолиевой кислоты неблагоприятно влияет на течение беременности и развитие плода, выявляется во II триместре у 67 % беременных и в III – у 87 % беременных. Скрытый дефицит фолиевой кислоты отмечается до 1/3 от общего числа беременных. Достаточный уровень фолиевой кислоты необходим прежде всего для нормального развития плода. Полноценное формирование нервной системы плода невозможно при дефиците фолиевой кислоты в организме женщины до беременности и на ранних её сроках. Нервная трубка закладывается уже на 18-й день после зачатия, а её закрытие происходит на 4-й неделе эмбриогенеза. Влияние каких-либо вредных факторов, в т. ч. и дефицита фолатов, может привести к развитию дефектов нервной трубки, что реализуется в анэнцефалию, энцефалоцеле или spina bifida. Другим важным фактом, подтверждающим роль фолиевой кислоты во время беременности, является наличие тесной взаимосвязи между уровнем фолиевой кислоты в организме матери и массой ребёнка при рождении. За несколько недель до рождения плод расходует фолиевую кислоту матери для увеличения собственной массы и пополнения своих запасов фолатов. В результате у женщин, имеющих дефицит фолиевой кислоты, вероятность рождения ребёнка с гипотрофией и сниженным запасом фолиевой кислоты существенно возрастает [2, 15, 20, 22, 23].
Железодефицитная анемия сопровождается многочисленными осложнениями в течение беременности и родов для матери и плода. В связи с тем, что при беременности потребление кислорода увеличивается на 15-33 %, для беременных с железодефицитной анемией характерна выраженная тканевая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств, что может сопровождаться развитием дистрофических изменений в миокарде и нарушением его сократительной способности. Железодефицитная анемия характеризуется нарушениями белкового обмена с возникновением дефицита белков в организме, что приводит к развитию отеков у беременной. При железодефицитной анемии развиваются дистрофические процессы в матке и в плаценте, которые ведут к нарушению её функции и формированию плацентарной недостаточности. При этом развивающийся плод не получает в достаточном количестве полагающиеся ему питательные вещества и кислород, вследствие чего возникает задержка развития плода. Основными осложнениями беременности при железодефицитной анемии являются: угроза прерывания беременности (20-42 %); гестоз (40 %); артериальная гипотония (40 %); преждевременная отслойка плаценты (25-35 %); задержка развития плода (25 %); преждевременные роды (11-42 %). Роды часто осложняются кровотечениями. В послеродовом периоде могут возникать различные воспалительные осложнения (12 %) [7, 9, 11, 17]. У детей в период новорождённости наблюдается большая потеря массы тела и более медленное её восстановление, запоздалое отпадение пуповинного остатка и отсроченная эпителизация пупочной ранки, длительное течение физиологической желтухи. Дефицит железа у матери во время беременности влияет на рост и развитие мозга ребёнка, вызывает серьёзные отклонения в развитии иммунной системы, в неонатальном периоде жизни обусловливает высокий риск инфекционных заболеваний.

Лечение
Беременные с железодефицитной анемией нуждаются в медикаментозном и диетическом лечении.
Невозможно купировать железодефицитную анемию без препаратов железа лишь диетой, состоящей из богатых железом продуктов. Однако беременным с железодефицитной анемией назначают специальную диету. Из пищи всасывается 2,5 мг железа в сутки, в то время как из лекарственных препаратов – в 15-20 раз больше. Наибольшее количество железа содержится в мясных продуктах. Содержащееся в них железо всасывается в организме человека на 25-30 %. Всасывание железа из других продуктов животного происхождения (яйца, рыба) составляет 10-15 %, из растительных продуктов – всего 3-5 %. Наибольшее количество железа (в мг на 100 г продукта) содержится в свиной печени (19,0 мг), какао (12,5 мг), яичном желтке (7,2 мг), сердце (6,2 мг), телячьей печени (5,4 мг), чёрством хлебе (4,7 мг), абрикосах (4,9 мг), миндале (4,4 мг), индюшином мясе (3,8 мг), шпинате (3,1 мг) и телятине (2,9 мг). Беременная с железодефицитной анемией должна придерживаться рационального режима питания. Из белковых продуктов рекомендуются: говядина, бычья печень, язык, печень и сердце, птица, яйца и коровье молоко. Жиры содержатся в: сыре, твороге, сметане, сливках. Углеводы должны восполняться за счёт: ржаного хлеба грубого помола, овощей (томаты, морковь, редис, свекла, тыква и капуста), фруктов (абрикосы, гранаты, лимоны, черешня), сухофруктов (курага, изюм, чернослив), орехов, ягод (смородина, шиповник, малина, клубника, крыжовник), круп (овсяная, гречневая, рис) и бобовых (фасоль, горох, кукуруза). Обязательно в питание должны включаться свежая зелень и мед.
Лечение железодефицитной анемии следует проводить препаратами железа: Лечение препаратами железа должно быть длительным. Содержание гемоглобина повышается только к концу третьей недели терапии железодефицитной анемии. Нормализация показателей красной крови имеет место через 5-8 недель лечения. Наиболее предпочтительным является приём препаратов железа внутрь, а не в виде инъекций, так как в последнем случае чаще могут возникать различные побочные эффекты. Кроме железа, медикаменты для лечения железодефицитной анемии содержат различные компоненты, усиливающие всасывание железа (цистеин, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, фолиевая кислота, фруктоза). Для лучшей переносимости препараты железа следует принимать во время еды. Необходимо учитывать, что под влиянием некоторых содержащихся в пище веществ (фосфорная кислота, фитин, танин, соли кальция), а также при одновременном применении ряда медикаментов (антибиотики тетрациклинового ряда, альмагель) всасывание железа в организме уменьшается. Беременным предпочтительно назначать препараты железа в комбинации с аскорбиновой кислотой, которая принимает активное участие в процессах метаболизма железа в организме. Содержание аскорбиновой кислоты должно превышать в 2-5 раз количество железа в препарате.
В настоящее время для лечения анемии у беременных используется целый ряд эффективных препаратов. Вопрос о назначении конкретного препарата, а также о его разовой дозе, кратности применения и продолжительности курса лечения решается только лечащим врачом в индивидуальном порядке. Не следует прекращать лечение препаратами железа после нормализации уровня гемоглобина и содержания эритроцитов в организме. Нормализация уровня гемоглобина в организме не означает восстановления запасов железа в нём.
Лечить железодефицитную анемию следует в основном препаратами для внутреннего применения. На ранних стадиях железодефицитной анемии применяются пероральные препараты железа – двух- и трёхвалентные его соединения. Многочисленные препараты для перорального применения широко представлены в любом справочнике лекарственных средств [16]. Даже далеко не полный перечень ферропрепаратов для приёма внутрь демонстрирует сложность выбора оптимального средства (табл. 3)
Поскольку из желудочно-кишечного тракта ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме и большое значение в этом процессе играет аскорбиновая кислота, то очень важно её наличие в препарате.
Существенная роль в гемопоэзе принадлежит фолиевой кислоте, усиливающей нуклеиновый обмен. Для нормального обмена фолиевой кислоты необходим цианокобаламин, который является основным фактором при образовании из неё активной формы. Дефицит этих веществ, часто возникающий при анемиях, связанных с кровопотерями, приводит к нарушению синтеза ДНК в кроветворных клетках, тогда как включение этих компонентов в препарат увеличивает активную абсорбцию железа в кишечнике, его дальнейшую утилизацию, а также освобождает дополнительные количество трансферрина и ферритина. Все это значительно увеличивает скорость синтеза гемоглобина и повышает эффективность терапии железодефицитных состояний и железодефицитной анемии.
Всем этим требованиям удовлетворяет комплексный антианемический препарат Ферро – Фольгамма, содержащий 100 мг сульфата железа, 5 мг фолиевой кислоты, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты. Активные компоненты препарата Ферро – Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта способствует хорошей переносимости препарата. Ферро – Фольгамма назначается 1-3 капсулы в день. Наилучший эффект даёт применение препарата до еды. При анемии лёгкой формы рекомендован приём 1 капсулы 3 раза в день в течение 3-4 недель; при среднетяжёлом течении по 1 капсуле 3 раза в день в течение 8-12 недель; при тяжёлой форме по 1 капсуле 3 раза в день в течение 16 недель и более.
Хороший клинический эффект препарата подтверждён данными клинических исследований. В открытом контролируемом исследовании, выполнявшемся в течение трёх лет, было проведено сравнение эффективности и переносимости Ферро – Фольгаммы и ряда других железосодержащих препаратов (В.В. Городецкий и соавт., 2004). Было показано, что данный препарат действительно хорошо переносится пациентами, и по этой характеристике он входит в группу препаратов с наименьшей частотой побочных эффектов. В данном исследовании у пациентов отсутствовали диспепсические явления или другие жалобы, которые можно было рассматривать как результат приёма Ферро – Фольгаммы. На фоне проводимой терапии быстро купировались субъективные и объективнее клинические признаки железодефицитной анемии – общая слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, бледность слизистых оболочек, тахикардия. При этом клиническое улучшение предшествовало нормализации показателей красной крови. Данный препарат обеспечивал наибольшую среднюю скорость нарастания гемоглобина, была отмечена быстрая нормализация количества эритроцитов, уровня сывороточного железа. В течение месяца после прекращения приёма препаратов, у пациентов, получавших Ферро – Фольгамму, не наблюдалось повторного снижения гемоглобина, и даже имелась тенденция к продолжению его нарастания, которая сочеталась с выраженным снижением общей железосвязывающей способности, что свидетельствовало о продолжающейся нормализации ферростатуса и усиленной абсорбции пищевого железа (вследствие быстрого и полноценного восстановления функции энтероцитов на фоне комплексного влияния Ферро – Фольгаммы). Как показывают исследования (Маев И.В. с соавт., 2003, 2004), Ферро – Фольгамма является высокоэффективным средством как в терапевтической практике при хронических кровотечениях (одна из наиболее частых причин железодефицитной анемии), так и при лечении постгеморрагической анемии в хирургической практике. Также имеются данные о том, что у больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника наиболее подходящим препаратом для лечения железодефицита является Ферро – Фольгамма (Грацианская А.Н. и соавт., 2003).
Особую область применения ферропрепаратов, особенно Ферро – Фольгаммы, представляет железодефицитная анемия у беременных. Важность этой проблемы обусловлена рядом факторов: распространённость железодефицитной анемии у беременных, повышенная потребность в железе при беременности, опасность этого состояния для плода, опасность этого состояния для матери. Лечение железодефицитной анемии у беременных имеет и дополнительные трудности:

• часто сопровождающие беременность явления желудочной диспепсии (тошнота, изменения вкусовых пристрастий);
• нередкая поливитаминная недостаточность, включающая недостаточность и фолиевой кислоты, что несёт дополнительную угрозу плоду;
• возможность развития дефицита фолиевой кислоты на фоне успешной терапии ферропрепаратами. Как показали исследования (Петрухин В.А., Гришин В.Л., 2002), Ферро – Фольгамма хорошо переносится женщинами, обеспечивая быстрое нарастание гемоглобина, эритроцитов, содержания и концентрации гемоглобина в эритроцитах.

Имеются убедительные данные (Сопоева Ж.А. с соавт, 2002, 2003), что Ферро – Фольгамма положительно влияет на общее состояние беременных, гематологические показатели, ферростатус и сывороточный уровень фолиевой кислоты и цианокобаламина не только при изолированной железодефицитной анемии, но и в сочетании с гестозом. В другом исследовании (Мурашко Л.Е. с соавт., 2002) на фоне сочетанной терапии с включением Ферро – Фольгаммы получены убедительные результаты в лечении железодефицитной анемии беременных с гестозом. Таким образом, результаты проведённых исследований позволяют утверждать, что комбинированный препарат Ферро – Фольгамма по эффективности и переносимости можно считать препаратом выбора при лечении и профилактике железодефицитной анемии у беременных.
При железодефицитной анемии не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний: слишком велика опасность инфицирования вирусным гепатитом. Кроме того, переливание эритроцитов иммунизирует больную отсутствующими у неё антигенами. При последующих беременностях это может привести к выкидышам, мёртворождениям, гемолитической болезни новорождённых. Железо из перелитых эритроцитов плохо утилизируется. Критерием жизненных показаний для гемотрансфузии является не уровень гемоглобина, а общее состояние больной, состояние гемодинамики. Показания для гемотрансфузии могут возникнуть за 1-2 дня до родоразрешения при уровне гемоглобина 40-50 г/л.
Профилактика анемии прежде всего требуется беременным с высоким риском развития малокровия. К ним могут быть отнесены:

• женщины, прежде болевшие анемией;
• женщины, имеющие хронические инфекционные болезни или хронические заболевания внутренних органов;
• многорожавшие женщины;
• беременные с уровнем гемоглобина в I триместре меньше 120 г/л;
• беременные с многоплодием;
• беременные с явлениями токсикоза;
• женщины, у которых в течение многих лет менструации продолжались более 5 дней.

Профилактика заключается в назначении небольшой дозы препаратов железа (1-2 таблетки в день) в течение 4-6 месяцев, начиная с 12-14-й недели беременности. Одновременно больным рекомендуют увеличить содержание мясных продуктов в ежедневном рационе. Таким образом, железодефицитная анемия беременных является важной проблемой, имеющей отношение как к здоровью матери, так и её плода. Использование новых комплексных препаратов со сбалансированным содержанием железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина и аскорбиновой кислоты в одной капсуле (Ферро – Фольгамма) позволяет добиться хороших результатов в лечении этой патологии, а профилактический приём во время беременности и лактации предотвращает развитие тяжёлых осложнений со стороны матери и её ребёнка.

Литература
1. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е., Сопоева Ж.А. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом // Проблемы репродукции 2002; 6: 30-34.
2. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально-вирусной инфекцией. 2006.
3. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: диагностика и лечение. 2005.
4. Демихов В.Г. Анемия беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии. Автореф. дис. … д-ра мед наук, Рязань, 2003.
5. Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.Е. Выбор препаратов для ферртерапии железодефицитной анемии у детей // РМЖ 2003; 11: 1.
6. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии // Клинич фармакол и терапия 2000; 2: 88-91.
7. Касабулатов Н.М. Железодефицитная анемия беременных // РМЖ 2003.
8. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Кравченко Н.Ф., Карибджанов О.К., Мурашко Л.Е., Сопоева Ж.А. Коэффициент насыщения трансферрина железом у беременных // Проблемы репродукции 2002; 6: 45-47.
9. Макаров И.О. Анемия и беременность // Мед Журнал SonoAce-International 2007.
10. Петрухин В.А., Гришин В.Л. Лечение анемии беременных с использованием препарата Ферро – Фольгамма. // Проблемы репродукции 2002; 6.
11. Подзолкова М.А., Нестерова А.А., Назарова С.В., Шевелева Т.В. Бюллетень сибирской медицины 2006; 3.
12. Пухальская Т.Г. Изучение эффективности и безопасности препарата Ферлатум. Гинекология, Экстравыпуск 2005; 11-15.
13. Смирнов А.Н., Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. Железодефицитная анемия у беременных. Этиология и патогенез метаболических и функциональных расстройств. Саратов 1994.
14. Серов В.Н., Оржоникижзе Н.В. Анемия-акушерские и перинатальные аспекты // РМЖ 2004; 12: 1.
15. Хитров М.В., Охапкин M.Б., Ильяшенко И.Н. Пособие для врачей и Интернов. Ярославль 2002.
16. Чучалина А.Г., Белоусов Ю.Б., Яснецова В.В. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. 2006.
17. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность. Фармакотер в акушерстве 2000; 6: 2:17-25.
18. Шехтман М.М., Никонов А.П. Железодефицитная анемия у беременных и её лечение. 2000.
19. Breymann C. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modern aspect of diagnosis and therapy. Blood Cells Mol Dis 2002; 29: 3: 506-516.
20. Crichton R, Danielson Bo.G, Gaisser P. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration / 2-nd edition. Bremen: UNI-MED, 2005.
21. Margaret P.R. et al. Abnormal iron parameters in the pregnancy syndrome preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 412-418.
22. 42nd Annual Meeting of the American Society of Hematology December 1-5, 2000, San Francisco, CA. 23. Recommendations to Prevent and Control Iron Deficiency in the United States MMWR 47 (RR-3); 1-36.

Категория : Статьи, Статьи1

К вопросу о применении питательных смесей при беременности и лактации

Номер журнала: октябрь 2007  

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Исследования, проведённые в последние годы, убедительно доказали, что состояние здоровья новорождённого очень сильно зависит от качества продуктов, которые употребляет мать, что ещё больше актуализировало проблему полноценного питания беременных женщин, в т. ч. в развитых странах [1]. Имеется прямая взаимосвязь нарушений питания и частоты таких осложнений беременности, как железо- и фолиеводефицитной анемиями, невынашиванием беременности, гестозом [2, 3]. В последние годы у значительного числа беременных женщин выявляется анемия в сочетании с дефицитом массы тела, причём в большом числе наблюдений это состояние имеет белок-дефицитное происхождение. Острой проблемой следует считать дефицит ряда микронутриентов при беременности и лактации, в частности витамина C (в 60-70 % случаев), железа (в 20-40 %), кальция (в 40-60 %), йода (в 70 %), фолиевой кислоты. Дефицит этих компонентов питания у беременных женщин ведёт к развитию анемии и остеопороза, а также к таким нарушениям со стороны плода, как замедление роста, порокам развития, рождению недоношенных детей с дефицитом массы тела [4]. Следует отметить, что даже избыточное питание может быть неполноценным в плане содержания нутриентов.
Нарушение питания беременных женщин, будучи одной из главных причин детской заболеваемости, является предрасполагающим фактором к возникновению отдалённых последствий для здоровья в гораздо старшем возрасте (прежде всего, имеются в виду метаболические, иммунные и кардиоваскулярные нарушения, патология центральной нервной системы и болезни адаптации и др.) [5]. Проблема усугубляется недостаточностью знаний населения в вопросах рационального и здорового питания во время беременности [6].
Согласно представлениям о нормальной физиологии беременности [7], в первом триместре женщина практически не нуждается в увеличении калорийности рациона, а основной акцент следует делать на качестве питания, особенно на полноценности потребляемых белков и витаминов, поскольку именно в этот период происходит закладка всех органов и систем эмбриона.
В дальнейшем, до 32-й недели беременности, калорийность рациона увеличивается, что обеспечивает нормальный рост плода. Параллельно, повышается потребность в кальции, железе, магнии, цинке, витамине D и других микроэлементах.
В течение последних недель беременности физическая активность матери, как правило, снижается, поэтому суммарный калораж пищи также может быть уменьшен, но с обязательным сохранением достаточного потребления белка.
Даже при неосложнённом течении беременности соблюдение принципа рациональности питания остаётся сложной задачей [8], поскольку качество предлагаемых продуктов зависит от состава почвы, степени загрязнения окружающей среды ксенобиотиками, широты использования различных химических добавок (красителей, консервантов, усилителей вкуса и др.) при производстве готовых продуктов. Если беременная или кормящая грудью женщина ограничивается употреблением только обычных продуктов питания, то в условиях повышенной потребности во всех нутриентах риск развития их дефицита будет довольно высоким, что и послужило причиной разработки специальных рекомендаций по организации питания при беременности.
Дефицит эссенциальных нутриентов рассматривается как одна из причин повышения частоты акушерской патологии. К факторам риска патологического течения беременности и родов относят неадекватное (избыточное или недостаточное) и неполноценное питание с малым содержанием в суточном рационе животного и растительного белков, полиненасыщенных жирных кислот, витаминов и витаминоподобных веществ, микроэлементов [9]. Так, например, дефицит фолиевой кислоты потенциально опасен в плане развития врожденных больших и малых аномалий плода, особенно тех структур, которые развиваются из нервной трубки. Помимо этого, фолиевая кислота играет важную роль в формировании ткани плаценты и новых кровеносных сосудов в матке. Недостаток фолиевой кислоты в период беременности может привести к её преждевременному прерыванию [10]. Согласно эпидемиологическим данным, в России дефицит фолиевой кислоты испытывают в разных регионах от 20 до 100 % беременных женщин [11].
Проблема коррекции питания, возникшая при вынашивании беременности, сохраняется и после родов. Известно, что грудное молоко содержит более 100 органических соединений, необходимых для роста, формирования и функционирования организма ребёнка [12]. При нормально протекающей беременности и хорошем питании матери женское молоко содержит все необходимые вещества в оптимальных соотношениях [13]. Однако при наличии в анамнезе осложнений беременности (например, гестозов, анемий) или неполноценном питании матери грудное молоко не будет содержать в достаточном количестве многих незаменимых веществ, в частности, ряда аминокислот (лейцина, изолейцина, метионина, валина) и микроэлементов (цинка, меди, кобальта) [14]. Известно, что изолейцин и лейцин необходимы для синтеза гемоглобина новорождённого, а также участвуют в построении мышечных волокон и клеточном энергообмене. Метионин участвует в синтезе таурина и цистеина, глутатиона (дезинтоксикационная роль), препятствует отложению жира в печени и в стенках артерий. Таурин необходим для нормального постнатального развития мозговой ткани и сетчатки глаза. Цинк и медь участвуют в гемопоэзе, дефицит этих металлов может спровоцировать анемию у беременных. Кроме того, цинк участвует в синтезе нуклеиновых кислот и инсулина, а медь – в развитии нервной ткани и минерализации костей. Во время беременности потребность в цинке возрастает на 40 %, а при лактации – на 80 % [15].
Необходимость коррекции питания сохраняется и после родов, поскольку состав грудного молока зависит от рациона питания матери ребёнка. Несмотря на некоторое увеличение распространённости грудного вскармливания в России, его частота остаётся недостаточной и уже в 3 месяца составляет, в среднем, около 40 % [16]. Аминокислотный состав материнского молока соответствует содержанию белков в пище матери. Содержание жирорастворимых витаминов в грудном молоке некоторое время может поддерживаться за счёт их аккумуляции из жировой ткани, если их поступление во время беременности было достаточным, а концентрация водорастворимых витаминов полностью зависит от питания во время лактации [17].
Во избежание дефицита нутриентов во многих странах предусмотрено обогащение рациона беременных витаминами (D, B12, B1, C, фолиевая кислота), а также кальцием, железом, цинком и медью и, при необходимости, белком [18]. В России разработаны различные схемы оптимального питания беременных и кормящих женщин, а также способы их коррекции. Так, в табл. 1 представлен ориентировочный набор продуктов, предложенный Минздравсоцразвития [16], обеспечивающий женщину всеми необходимыми пищевыми веществами и энергией в соответствии с физиологическими потребностями и который может быть использован при организации питания в лечебно-профилактических учреждениях родовспоможения и детства, а также в домашних условиях. В табл. 2 приведены различные виды специализированных продуктов питания, которые могут назначаться для комплексной коррекции рационов здоровых женщин и детей, улучшения их обеспеченности основными пищевыми веществами и микронутриентами, а также питания женщин и детей с алиментарно-зависимой патологией (задержка роста, анемия, сниженный пищевой статус, пищевая непереносимость, наследственные энзимопатии, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта и др.).
Согласно современным представлениям, в дополнительной нутритивной поддержке в первую очередь нуждаются следующие категории беременных женщин [19]:

• с анемией любой этиологии;
• беременные девочки-подростки;
• малообеспеченные;
• с многоплодной беременностью;
• с невынашиванием беременности;
• с признаками недостаточности питания (индекс массы тела менее 19 кг/м2, снижение белка крови ниже 65 г/л).

Для дополнительного обеспечения беременных необходимыми нутриентами предусмотрено назначение специальных витаминно-минеральных комплексов и питательных смесей. К достоинствам питательных смесей, разрешённых к применению в период беременности и лактации, относят [20]:

• возможность полного удовлетворение потребностей организма женщины, плода и грудного ребёнка (через женское молоко) в питательных веществах и энергии;
• сбалансированность всех вводимых нутриентов;
• более полное усвоение аминокислот, макро- и микроэлементов и витаминов;
• снижение риска заражения микробами и токсинами через потребляемую пищу;
• ограничение поступающих в организм матери с пищевыми продуктами антигенов и аллергенов (гипоаллергенность соевого белка, отсутствие лактозы, лактоглобулина, ксенобиотиков, токсинов, гормонов).

В нашей стране для коррекции питания используются специальные смеси для беременных, в т. ч. Берламин Модуляр, представляющий собой полноценный и сбалансированный продукт. Питательная смесь способствует коррекции метаболизма, нарушенного в результате заболеваний или патологических состояний, в т. ч. при гестозах, фетоплацентарной недостаточности, задержке развития плода. Берламин Модуляр удобно использовать в акушерстве благодаря особенностям состава: смесь содержит растительный и молочный белки в соотношении 1:1, а жиры на 77 % представлены полиненасыщенными жирными кислотами (на 50 % – линолевой). Из углеводов в смеси представлены легкоусвояемые декстрины (82 %) и мальтоза (15 %). В смесь включены жиро- и водорастворимые витамины, макро- и микроэлементы (включая йод, железо, цинк, медь, фтор, хром, марганец, селен, молибден и др.), глютамин, среднецепочечные триглицериды, пектин и карнитин.
Нормализация питания беременных и кормящих женщин, в т. ч. с использованием специальных питательных смесей, способствует профилактике акушерской патологии и улучшению состава материнского молока, а в условиях уже развившегося заболевания при наличии показаний может использоваться в составе комплексной терапии с целью минимизации риска нарушений развития плода.

Литература
1. Clark M., Ogden J. The impact of pregnancy on eating behaviour and aspects of weight concern // Int J Obes Relat Metab Disord 1999; Jan: 23: 1: 18-24.
2. Harding J.E. Nutrition and growth before birth // Asia Pac J Clin Nutr 2003; 12: Suppl: S28.
3. Mathews F., Yudkin P., Neil A. Influence of maternal nutrition on outcome of pregnancy: prospective cohort study // BMJ 1999; 319: 339-343.
4. Fall C.H., Yajnik C.S., Rao S. et al. Micronutrients and fetal growth // J Nutr 2003; May: 133: 5: Suppl 2: 1747S-1756S.
5. Osteria T.S. Maternal nutrition, infant health, and subsequent fertility // Philipp J Nutr 1982; Jul-Sep: 35: 3: 106-111.
6. Щеплягина Л.А., Нестеренко О.С., Курмачева Н.А., Марченко Т.К. Информационное письмо. Питание и коррекция витаминной и менеральной недостаточности у детей и матерей. М.: 2000.
7. Ladipo O.A. Nutrition in pregnancy; mineral and vitamin supplements // Am J Clin Nutr 2000; 72: 280S-290S.
8. Gopalan C. Prevention of micronutrient malnutrition // NFI Bull 2001; 4: 1-7.
9. Moore V.M., Davies M.J. Diet during pregnancy, neonatal outcomes and later health // Reprod Fertil Dev 2005; 17: 3: 341-348.
10. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N Engl J Med 1992; 327: 26: 1832-1835.
11. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Витамины в питании беременных // Гинекология 2002; 4: 1.
12. Innis S.M. Human milk: maternal dietary lipids and infant development // Proc Nutr Soc 2007 Aug: 66: 3: 397-404.
13. Glasier A., McNeilly A.S. Physiology of lactation // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1990; Jun: 4: 2: 379-395.
14. Омаров Н.С. Влияние гестоза в сочетании с железодефицитной анемией на химический состав молока // Акуш и гинекол 2000; 3: 21-26.
15. Хорошилов И.Е., Тиканадзе А.Д., Марчак А.А. Лечебное питание беременных и кормящих женщин: нутриционная поддержка. Петрозаводск: ИнтелТек, 2001.
16. Письмо Минздравсоцразвития РФ от 15.05.2006 № 15-3/691-04 о Рекомендуемых наборах продуктов для питания беременных женщин, кормящих матерей и детей до 3-х лет.
17. Лукушкина Е.Ф. Руководство по питанию здорового и больного ребёнка. Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 1997.
18. Смолянский Б.Л., Лифляндский В.Г. Лечебное питание. Рациональное и лечебное питание беременных и кормящих матерей. Новейший справочник. СПб.: Сова, 2002; 549-560.
19. Хорошилов И.Е. Правильное питание беременных и кормящих женщин // Consilium Medicum 2006; 08: 5.
20. Соколова М.Ю. Рациональное питание беременных и кормящих женщин // Consilium Medicum 07: 2.

Категория : Статьи, Статьи1
Следующая страница »

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • В Прикамье мужчину осудили за ограбление несовершеннолетнего 31/05/2023
  • В московском метро произошел сбой на Замоскворецкой линии 31/05/2023
  • Опубликованы кадры работы "Солнцепека" по ВСУ в окрестностях Авдеевки 31/05/2023
  • Власти ОАЭ объявили о выходе страны из возглавляемых США Объединенных морских сил 31/05/2023
  • Как изменились джинсы за 150 лет своего существования 31/05/2023
  • В детсаду в тюменском поселке Винзили прошел выпускной для "моржей" 31/05/2023
  • Экс-главе красноярского Росприроднадзора дали восемь лет за взятки 31/05/2023

Ключевые слова

артериальная гипертензия неврология rehabilitation бемипарин гинекология bemiparin pediatrics treatment rheumatology профилактика кардиология neurology клинический случай diabetes mellitus ревматология pregnancy oncology clinical case surgery urology пробиотики педиатрия инфаркт миокарда prevention probiotics diagnostics беременность урология острый коронарный синдром endocrinology children инсульт реабилитация эндокринология хроническая сердечная недостаточность arterial hypertension gynecology дети онкология терапия cardiology сахарный диабет хирургия internal medicine диагностика
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"