ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for August 2007

Номер журнала №8-2007

Номер журнала: август 2007  

tp8-07

  • Бета-блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры всего класса или тень на плетень?
  • Использование фиксированной комбинации фозиноприла с гидрохлортиазидом при лечении артериальной гипертонии
  • Эффективность и безопасность применения нового российского амлодипина – препарата Амлорус при артериальной гипертензии
  • Эффективное лечение острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: миф или реальность
  • Роль кровотечений при остром коронарном синдроме без стойких подъёмов сегмента ST на ЭКГ
  • Правильно организованная служба медицинской помощи улучшает результат лечения пациентов с инсультом
  • Постинсультные когнитивные нарушения: механизмы развития и подходы к лечению
  • Сбалансированные и специальные растворы электролитов
  • К проблеме выявления депрессий, наблюдающихся в общей медицине

pdf-small
Скачать номер в формате PDF

Категория : Архив номеров

Современная сомнология и инсомния

Номер журнала: август 2007  

Я.И. Левин

Курс сомнологии кафедры нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова, Сомнологический центр Минздравсоцразвития России, Москва

Сомнология, или наука о сне, – одно из наиболее динамично развивающихся направлений современной медицины. Порождение XX века, сомнология взяла бурный старт и в XXI веке, начав его с представлений об орексин-гипокретиновой гипоталамической системы. Сегодня сомнология является наукой со своими специальными целями и задачами, методами исследования, фундаментальными и клиническими достижениями. Несомненно также, что сомнология – важнейшая составляющая нейронаук и современной медицины.
«Сон – это особое генетически детерминированное состояние организма теплокровных животных (т. е. млекопитающих и птиц), характеризующееся закономерной последовательной сменой определённых полиграфических картин в виде циклов, фаз и стадий» (В.М. Ковальзон, 1993). В этом определении есть три опорных пункта: во-первых, наличие сна генетически предопределено; во-вторых, структура сна наиболее совершенна у высших видов животного мира и, в-третьих, сон должен быть зафиксирован объективно. Показано, что основные признаки медленного и быстрого (парадоксального) сна, описанные у человека, отмечаются у всех теплокровных животных. При этом характерно, что, несмотря на некоторые отличия, связанные с особенностями экологии данного вида, в целом существенного усложнения количественных и качественных проявлений сна в ходе прогрессивной энцефализации и кортиколизации в ряду млекопитающих не обнаруживается.
Объективное исследование сна (полисомнография) является методической основой сомнологии и сложилось в современную систему начиная с описания в 1953 г. E. Aserinsky и N. Kleitman фазы быстрого сна (ФБС). С тех пор минимальный сомнологический набор, абсолютно необходимый для оценки стадий и фаз сна, составляют электроэнцефалограмма (ЭЭГ), электроокулограмма (ЭОГ) и электромиограмма (ЭМГ).
Следующий важнейший этап – создание «библии» современной сомнологии – книги Rechtchaf-fen A., Kales A. A manual of standartized terminology, techniques and scoring for sleep stages of human subjects (Bethesda, Washington D.C. U.S.Govern-ment Printing office, 1968), позволившей в значительной степени унифицировать и стандартизировать усилия сомнологов всех стран при расшифровке полисомнограммы.
В настоящее время наибольшие диагностические и лечебные возможности сомнологии развиваются в таких направлениях, как:

• инсомнии,
• гиперсомнии,
• синдром «апноэ во сне» и другие нарушения дыхания во сне,
• синдром «беспокойных ног», синдром периодических движений в конечностях и другие двигательные нарушения во сне,
• парасомнии,
• дневная сонливость,
• импотенция,
• эпилепсия.

Перечень этих направлений свидетельствует о том, что речь идёт об очень распространённых проблемах, имеющих большое значение для современной медицины. Кроме того, сон является особым состоянием, в котором могут зарождаться или, наоборот, облегчаться многие патологические процессы, поэтому в последние годы значительное развитие получила медицина сна, изучающая особенности патогенеза, клиники и лечения патологических состояний, возникающих в период сна. Естественно, что всё это не может быть исследовано только с помощью триады – ЭЭГ, ЭМГ, ЭОГ. Для этого необходима регистрация значительно большего количества параметров, таких как артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыханий, кожно-гальванический рефлекс, положение тела в постели, движения конечностей во сне, сатурация кислорода, ороназальный ток воздуха, дыхательные движения грудной и брюшной стенок, степень кровенаполнения пещеристых тел и некоторых других; часто приходится применять видеомониторирование поведения человека во сне.
Всё богатство современной полисомнографии уже невозможно собрать воедино без применения современной техники, поэтому разработано значительное количество специальных программ для компьютерной обработки полиграммы сна. В этом направлении главной проблемой стало то, что эти программы, неплохо работающие на здоровых лицах, в условиях патологии недостаточно эффективны и их необходимо контролировать визуально. В значительной степени это определяется теперь уже недостаточной стандартизацией алгоритмов оценки стадий и фаз сна во всём их многообразии. Решению этого вопроса в определённой степени способствует последняя классификация нарушений цикла «сон-бодрствование» 2005 г. (American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, Ill.: American Academy of Sleep Medicine, 2005.). Другим путём преодоления вышеозначенных трудностей стало создание единого формата для полисомнографических записей (EDF – European Data Format).
Сон человека представляет целую гамму особых функциональных состояний мозга – 1, 2, 3 и 4-ю стадии фазы медленного сна (ФМС) и фазу быстрого сна (ФБС). Каждая из перечисленных стадий и фаз имеет свои специфические электроэнцефалографические, электромиографические, электроокулографические и вегетативные характеристики.
Первая стадия ФМС характеризуется замедлением частоты основного ритма (характерного для расслабленного бодрствования данного человека), появлением бета- и тета-волн; снижением частоты сердечных сокращений, частоты дыханий, мышечного тонуса, артериального давления. Вторая стадия ФМС (стадия «сонных веретён») названа так по основному ЭЭГ-феномену – «сонным веретёнам», колебаниям синусоидальной формы с частотой 11,5-15 Гц (некоторые авторы расширяют этот диапазон от 11,5 до 19 Гц) и амплитудой около 50 мкв. Кроме того, в ЭЭГ представлены также К-комплексы – волны высокой амплитуды (в два-три раза превосходящие амплитуду фоновой ЭЭГ, в основном представленную тета-волнами), двух- или многофазные, с точки зрения вегетативных и ЭМГ показателей развиваются тенденции, описанные для 1-й стадии ФМС; в небольших количествах могут встречаться эпизоды апноэ длительностью менее 10 секунд. Третья и четвёртая стадии называют дельта-сном, так как основным ЭЭГ-феноменом является дельта-активность (в 3-й стадии она составляет от 20 до 50 %, а в 4-й стадии – более 50 %); дыхание в этих стадиях ритмичное, медленное, артериальное давление снижено, ЭМГ имеет низкую амплитуду. ФБС характеризуется быстрыми движениями глаз, очень низкой амплитудой ЭМГ, «пилообразным» тета-ритмом, сочетающимся с нерегулярной ЭЭГ, при этом отмечают «вегетативную бурю» с дыхательной и сердечной аритмией, колебаниями артериального давления, эпизодами апноэ (длительностью менее 10 секунд), эрекцией пенис и клитор. Стадии ФМС и ФБС составляют один цикл сна, и таких циклов у здорового человека бывает от 4 до 6 за ночь.

ФУНКЦИИ СНА
Традиционно считается, что основная функция ФМС – восстановительная, и тому есть много доказательств: в дельта-сне выявляется максимальная секреция соматотропного гормона, пополнение количества клеточных белков и рибонуклеиновых кислот, фосфатергических связей; если перед сном провести физическую нагрузку, то увеличится представленность дельта-сна. Вместе с тем в последние годы стало ясно, что в функцию медленного сна входит и оптимизация управления внутренними органами. Функции ФБС – переработка информации, полученной в предшествующем бодрствовании, и создание программы поведения на будущее. Во время ФБС клетки мозга чрезвычайно активны, однако информация от «входов» (органов чувств) к ним не поступает и на «выходы» (мышечную систему) не подаётся. В этом и заключается парадоксальный характер этого состояния, отражённый в его названии.
У циклов сна есть также особые функции. Первый цикл сна является голограммой (матрицей) всего сна, содержащей информацию о показателях всего сна в целом. Голографическая функция I цикла достаточно устойчива к повреждающим воздействиям и «срабатывает» даже в условиях грубой церебральной патологии (инсульт). Второй и третий циклы сна необходимы для подстройки (коррекции) основной матрицы I цикла с целью приспособления структуры сна к соответствующим текущим потребностям человека.

ИНСОМНИЯ
Инсомния является самым распространённым нарушением сна и для 12-22 % популяции является клинической проблемой. Согласно последней Международной классификации расстройств сна 2005 г. инсомния определяется как «повторяющиеся нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющиеся нарушениями дневной деятельности различного вида». В этом громоздком определении нужно выделить основные признаки, такие как:
• стойкий характер нарушений сна (они имеют место в течение нескольких ночей);
• возможность развития разнообразных типов нарушения структуры сна;
• наличие достаточного времени для обеспечения функции сна у человека (нельзя считать инсомнией недостаток сна у интенсивно работающих членов индустриального общества);
• возникновение нарушений дневного функционирования в виде снижения внимания, настроения, дневной сонливости, вегетативных симптомов и т. д.
В повседневной жизни наиболее частой причиной нарушений сна является адаптационная инсомния – расстройство сна, возникающее на фоне острого стресса, конфликта или изменения окружения. Следствием этого является повышение общей активности нервной системы, затрудняющее вхождение в сон при вечернем засыпании или ночных пробуждениях. При этой форме нарушений сна можно с большой уверенностью определить вызвавшую их причину, длится адаптационная инсомния не более трёх месяцев.
Если нарушения сна сохраняются на более длительный срок, они «обрастают» психологическими нарушениями, наиболее характерным из которых является формирование «боязни сна». При этом активация нервной системы нарастает в вечерние часы, когда пациент пытается «заставить» себя скорее уснуть, что приводит к усугублению нарушений сна и усилению беспокойства на следующий вечер. Такая форма нарушений сна называется психофизиологической инсомнией.
Особой формой инсомнии является «псевдоинсомния», когда пациент утверждает, что совершенно не спит, однако при проведении исследования, объективизирующего картину сна, подтверждается наличие 6,5 и более часов сна. Здесь основным симптомообразующим фактором является нарушение восприятия собственного сна, связанное, прежде всего, с особенностями ощущения времени ночью (периоды бодрствования ночью хорошо запоминаются, а периоды сна – наоборот, амнезируются), и фиксация на проблемах собственного здоровья, связанных с нарушением сна.
Инсомния может развиваться на фоне неадекватной гигиены сна, т. е. особенностей жизнедеятельности человека, которые приводят либо к повышению активации нервной системы в периоды, предшествующие укладыванию. Это может быть употребление кофе, курение, физическая и психическая нагрузка в вечернее время или же деятельность, препятствующая началу и протеканию сна (укладывание в различное время суток, использование яркого света в спальне, неудобная для сна обстановка). Похожей на эту формой нарушения сна является поведенческая инсомния детского возраста, когда у детей формируются неправильные ассоциации, связанные со сном (например, потребность засыпать только при укачивании), а при попытке их убрать или скорректировать появляется активное сопротивление ребёнка, приводящее к сокращению времени сна.
Из так называемых вторичных, т. е. ассоциированных с другими заболеваниями, нарушений сна наиболее часто встречаются инсомнии при расстройствах психической сферы (по-старому, при болезнях невротического круга): 70 % больных неврозами имеют нарушения инициации и поддержания сна. Нередко нарушение сна выступает главным «симптомообразующим» радикалом, из-за которого, по мнению пациента, и развиваются многочисленные «вегетативные» жалобы (головная боль, усталость, ухудшение зрения и т. д.) и ограничивается социальная активность (например, они считают, что не могут работать, так как не высыпаются). Распространены жалобы на нарушения сна и у больных «органическими» заболеваниями, такими как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, мозговой инсульт. В таком случае ставится диагноз инсомнии, связанной с заболеванием внутренних органов.
Особой формой инсомний являются нарушения сна, связанные с расстройством биологических ритмов организма. При этом «внутренние часы», дающие сигнал к наступлению сна, запаздывают и обеспечивают подготовку к наступлению сна либо слишком поздно (например, в 3-4 часа ночи), либо слишком рано, ещё вечером. Соответственно при этом нарушается либо засыпание, когда человек безуспешно пытается заснуть в социально приемлемое время, либо утреннее пробуждение, наступающее слишком рано по поясному времени (но в «правильное» время согласно внутренним часам). Общим случаем нарушения сна в связи с расстройством биологических ритмов является «синдром реактивного запаздывания» – инсомния, развивающаяся при быстром перемещении через несколько временных зон в том или другом направлении.
Среди последствий инсомнии выделяют социальные и медицинские. Первые имеют большое общественное звучание, прежде всего в связи с проблемой дневной сонливости, которая развивается, когда сон не выполняет своей восстановительной функции. Это касается, например, проблемы управления транспортными средствами в состоянии сонливости. Прошедшее в Австралии исследование показало, что по влиянию на концентрацию внимания и скорость реакции 24-часовая депривация (лишение) сна эквивалентна содержанию алкоголя в крови в 0,1 % (состояние опьянения подтверждается при содержании в крови 0,08 % алкоголя). Медицинские последствия инсомнии сейчас активно изучаются. Показано, что инсомния тесно ассоциирована с так называемыми психосоматическими заболеваниями – артериальной гипертензией, хроническим гастритом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой. В проводившихся недавно в России исследованиях было показано, что у больных с нарушениями сна гипертоническая болезнь течёт тяжелее и корректируется труднее. Особенно ярко проявляется влияние недостатка сна в детской популяции, прежде всего в виде ухудшения способности к обучению и поведения в коллективе.
По течению выделяют инсомнии острые (длительностью менее трёх недель) и хронические (длительностью более трёх недель). Инсомнию длительностью менее недели определяют как транзиторную.
Клиническая феноменология инсомнии включает пресомнические, интрасомнические и пост-сомнические расстройства.
Пресомнические нарушения – это трудности начала сна, здесь наиболее частой жалобой являются трудности засыпания; при длительном течении могут формироваться патологические «ритуалы отхода ко сну», а также «боязнь постели» и страх «ненаступления сна». Возникающее желание спать улетучивается, как только больные оказываются в постели, появляются тягостные мысли и воспоминания, усиливается двигательная активность в стремлении найти удобную позу. Наступающая дремота прерывается малейшим звуком, физиологическими миоклониями. Если засыпание у здорового человека происходит в течение нескольких минут (от 3 до 10), то у больных оно иногда затягивается до 120 минут и более. При полисомнографическом исследовании этих пациентов отмечается значительное нарастание времени засыпания, частые переходы из 1-й и 2-й стадий I цикла сна в бодрствование. Нередко засыпание больными игнорируется, и всё это время представляется им как сплошное бодрствование.
Интрасомнические расстройства включают частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущения «поверхностного» сна. Пробуждения обусловлены как внешними (прежде всего шум), так и внутренними факторами (устрашающие сновидения, страхи и кошмары, боли и вегетативные сдвиги в виде нарушения дыхания, тахикардии, повышенная двигательная активность, позывы к мочеиспусканию и др.). Все эти факторы могут пробуждать и здоровых людей, обладающих хорошим сном. Но у больных резко снижен порог пробуждения и затруднён процесс засыпания после эпизода пробуждения. Снижение порога пробуждения в значительной степени обусловлено недостаточной глубиной сна. Полисомнографическими коррелятами этих ощущений являются увеличенная представленность поверхностного сна (1-й и 2-й стадий ФМС), частые пробуждения, длительные периоды бодрствования внутри сна, редукция глубокого сна (дельта-сна), увеличение двигательной активности.
Постсомнические расстройства (расстройства, возникающие в ближайший период после пробуждения) – это проблема раннего утреннего пробуждения, сниженной работоспособности, «разбитости». Пациенты не удовлетворены сном. К постсомническим расстройствам можно отнести и неимперативную дневную сонливость. Её особенностью является трудность засыпания даже при наличии благоприятных условий для сна.
Соотношения между субъективными оценками сна и его объективными характеристиками неоднозначны, хотя чаще они совпадают. Между тем порой больные предъявляют жалобы на полное отсутствие сна в течение многих ночей, однако при объективном полисомнографическом исследовании сон не только присутствует, но его продолжительность превышает 5 часов (достигая порой 8 часов), а структура сна не слишком деформирована. Такая ситуация определяется как искажённое восприятие сна (или «агнозия сна»). Чаще подобный феномен наблюдается у больных, страдающих психическими заболеваниями. Следует подчеркнуть, что в подобных случаях назначение снотворных препаратов (особенно при длительности сна 6 и более часов) нерационально.
Причины инсомнии многообразны:

• стресс (психофизиологические инсомнии),
• неврозы,
• психические заболевания,
• соматические заболевания,
• психотропные препараты,
• алкоголь,
• токсические факторы,
• эндокринно-обменные заболевания,
• органические заболевания мозга,
• синдромы, возникающие во сне (синдром «апноэ во сне»; двигательные нарушения во сне),
• болевые феномены,
• внешние неблагоприятные условия (шум, влажность и т. п.),
• сменная работа,
• перемена часовых поясов,
• нарушенная гигиена сна.

Нарушения сна выявляются при многих органических заболеваниях мозга (инсульт, паркинсонизм, гиперкинетические синдромы, эпилепсия, опухоли мозга и др.), но нередко отходят на второй план на фоне массивных неврологических нарушений.
Синдромы, возникающие во сне (синдром «апноэ во сне», синдром «беспокойных ног», синдром периодических движений конечностей во сне), лидируют в качестве причины интрасомнических расстройств. Инсомния при синдроме «апноэ во сне» сочетается с храпом, ожирением, императивной дневной сонливостью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и диастолической), утренними головными болями. Частые ночные пробуждения у этих больных (инсомния при синдроме «апноэ во сне» в основном характеризуется этим феноменом) являются своеобразным саногенетическим механизмом, так как направлены на включение произвольного контура регуляции дыхания. Наибольшей проблемой является то, что назначение бензодиазепинов и барбитуратов в этом случае чревато серьёзными осложнениями, так как они снижают мышечный тонус и угнетают активирующие системы ствола головного мозга.
Пациенты старших возрастных групп, несомненно, имеют больший «инсомнический потенциал», что обусловлено сочетанием инсомнии с физиологическими возрастзависимыми изменениями цикла «сон-бодрствование». У этих больных значительно возрастает роль соматических заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертензия, хронические боли и другое, в качестве причины инсомнии.
Следует подчеркнуть, что наиболее часто инсомнии связаны с психическими факторами и потому могут рассматриваться как психосомнические расстройства. Особая роль в развитии инсомнии принадлежит тревоге и депрессии. Так, при различных депрессивных расстройствах отмечаются нарушения ночного сна в 83-100 % случаев. Инсомния при депрессии может быть как основной жалобой (маскирующей депрессию), так и одной из многих, может иметь свои особенности, а именно короткий латентный период быстрого сна (в норме более 80 минут, при депрессии – менее 65 минут) и ранние утренние пробуждения. Повышенная тревога чаще всего проявляется пресомническими расстройствами, а по мере течения заболевания – и интрасомническими и постсомническими жалобами. Полисомнографические проявления при высокой тревоге неспецифичны и определяются удлинённым засыпанием, увеличением поверхностных стадий, двигательной активности, времени бодрствования, снижением длительности сна и глубоких стадий медленного сна.
Парадигма диагностики инсомнии базируется:

• на оценке индивидуального хронобиологического стереотипа человека (сова/жаворонок, коротко/долго спящий), который, возможно, является генетически обусловленным;
• учёте культуральных особенностей (например, сиеста в Испании);
• профессиональной деятельности (ночная и сменная работа, транстемпоральные перелёты);
• определённой клинической картине;
• результатах психологического исследования;
• результатах полисомнографического исследования;
• оценке сопровождения инсомнии (соматическая, неврологическая, психиатрическая патология, токсические и лекарственные воздействия).

Фармакотерапия инсомнии включает множество препаратов, некоторые из них представляют уже только исторический интерес (например, барбитураты в качестве снотворных).
В идеале нужно говорить не о лечении инсомнии, но о лечении болезни, её вызвавшей, так как инсомния всегда является синдромом. Однако в большинстве случаев выявление этиологического фактора затруднительно (или причины инсомнии у конкретного пациента многочисленны), и основной целью врача становится «усыпление» больного. Для достижения этой цели использовались препараты разных групп. До начала ХХ века это были бром и опий. С 1903 г. на первое место выходят барбитураты. С начала 1950-х гг. в качестве снотворных стали применяться нейролептики (в основном фенотиазиновые производные) и антигистаминные препараты. С появлением хлордиазепоксида в 1960 г., диазепама в 1963 г. и оксазепама в 1965 г. началась эра бензодиазепиновых снотворных. Появление этого класса препаратов стало значительным шагом в лечении инсомний, однако и привнесло определённые проблемы: привыкание, зависимость, необходимость постоянного увеличения суточной дозы и усиление проявлений синдрома «апноэ во сне» (как результат миорелаксирующего действия бензодиазепинов). В связи с этим разработаны новые классы снотворных – циклопирролоны (1987) и имидазопиридины (1988), которые, не являясь бензодиазепиновыми производными (так принято считать сомнологическим сообществом, хотя имидазопиридины являются селективными агонистами ω1-подтипа бензодиазепиновых рецепторов), в терапевтических дозировках не обладают негативными эффектами бензодиазепинов.
Новым направлением в лечении инсомнии является применение синтетических аналогов гормона мелатонина (лекарственный препарат Мелаксен). Мелатонин вырабатывается в ночное время шишковидной железой и является внутренним регулятором и стабилизатором функции биологических часов человека. Применяемый внутрь препарат мелатонина способствует укорочению времени засыпания, нормализации ритма сна-бодрствования.
Среди снотворных средств выделяются препараты с коротким (менее 5 часов), средним (5-15 часов) и длительным (более 15 часов) периодом полувыведения (см. таблицу). К наиболее часто применяемым в мире современным снотворным препаратам относятся производные имидазопиридинов (золпидем), циклопирролонов (зопиклон) и бензодиазепиновые производные с коротким и средним периодом полувыведения (мидазолам, триазолам, бротизолам), хотя назначение последних прогрессивно снижается.
Фармакотерапия инсомнии базируется на таких принципах, как:

• преимущественное использование короткоживущих препаратов (типа зопиклона и золпидема);
• длительность назначения снотворных препаратов не должна превышать трёх недель (оптимально – 10-14 дней) – время, за которое врач должен разобраться в причинах инсомнии; за этот срок, как правило, не формируется привыкание и зависимость;
• пациентам старших возрастных групп следует назначать половинную (по отношению к больным среднего возраста) суточную дозировку снотворных препаратов, а также учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарствами;
• в случае хотя бы минимальных подозрений на наличие синдрома «апноэ во сне» в качестве причины инсомнии и невозможности полисомнографической верификации можно использовать только доксиламин и мелатонин;
• если при субъективной неудовлетворённости сном объективно зарегистрированная длительность сна составляет более 6 часов, назначение снотворных препаратов представляется неэффективным и следует применять психотерапию;
• больным, длительно получающим снотворные препараты, необходимо проводить «лекарственные каникулы», что позволяет уменьшить дозу этого препарата или сменить его;
• применение снотворных препаратов – по потребности.

«АБУЗУСНЫЕ» ИНСОМНИИ
Этот термин предложен нами по аналогии с абузусными цефалгиями. Проблема – длительное, практически постоянное применение снотворных препаратов в нарастающих дозировках и при этом усиливающиеся нарушения сна, а также нередко нарастающая дневная сонливость. Распространённость этого вида инсомний не изучена, но, по нашим данным, это до 6 % больных инсомнией, обращающихся на приём к сомнологу.
Для этих инсомний выявлены некоторые закономерности:

• «абузусным» фактором скорее всего являются «долгоживущие» бензодиазепины (как, впрочем, и другие препараты этой группы), барбитураты, а также комбинированные препараты, содержащие ранее указанные группы;
• лишение хронически употребляемого средства на первом этапе ухудшает течение инсомнии, но в последующем в той или иной степени улучшает состояние больного.

Как правило, пациенты с «абузусной» инсомнией это личности, характеризующиеся повышенной тревогой и депрессией, т. е. для развития «абузусной» инсомнии имеет значение особая личность, доза и длительность применения лекарственного препарата, а также комбинация различных лекарств.
Мы предлагаем некоторые критерии диагностики «абузусных» инсомний:

• инсомния нарастает, несмотря на ежедневный приём снотворных препаратов не менее двух месяцев;
• установлена минимальная обязательная доза препарата;
• инсомния имеет хронический характер (более 15 дней в месяц);
• инсомния нарастает непосредственно после отмены препарата;
• инсомния уменьшается через месяц после отмены препарата.

«Абузусными» факторами как правило являются бензодиазепины и барбитураты; в отличие от них, по нашим данным, циклопирролоны, имидазопиридины, доксиламин и мелатонин таковыми не являются. Более того, в период отмены «абузусных снотворных» (т. е. в период лекарственных каникул) мы использовали мелатонин (мелаксен), фототерапию и энцефалофонию для облегчения инсомнии.
Несомненными лидерами современной фармакотерапии инсомнии являются зопиклон и золпидем, коммерциализируемые под разными названиями. Это связано с тем, что они наиболее эффективны и безопасны.
К моменту написания статьи в России зарегистрирован, но не поступил в продажу препарат залеплон (Анданте), продолжающий линию золпидема, т. е. селективный агонист ω1-подтипа бензодиазепиновых рецепторов, и являющийся наиболее короткоживущим снотворным препаратом (период полувыведения составляет менее часа).
Таким образом, инсомния – это распространённое в общемедицинской практике расстройство, многообразное в своих клинических проявлениях, адекватная оценка и лечение которого возможны только с учётом всего разнообразия вызывающих факторов, соотнесённости субъективных проявлений и объективных результатов полисомнографии и представлений о современных снотворных препаратах.

Рекомендуемая литература
1. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, Ill: American Academy of Sleep Medicine, 2005.
2. Principles and practice of sleep medicine Eds. M.H. Kryger, T. Roth, W.C. Dement – 4-th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2005.
3. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы / под ред. проф. Я.И. Левина. М.: Медпрактика-М, 2005.
4. Левин Я.И. Клиническая сомнология: проблемы и решения // Неврологический журнал. 2004. Т. 9. № 4. С. 4-13.

Категория : Статьи, Статьи1

Влияние галоперидола и атипичных антипсихотиков на негативную симптоматику параноидной шизофрении у больных, ранее не принимавших нейролептиков

Номер журнала: август 2007  

С.Н. Мосолов, И.И. Четвертных, Г.Ю. Сулимов

Московский НИИ психиатрии Росздрава

РЕЗЮМЕ
В настоящем исследовании изучалось влияние антипсихотических препаратов на первичный негативный синдром. Больные параноидной шизофренией (n = 55), не принимавшие ранее никакой антипсихотической терапии, получали галоперидол или атипичные антипсихотики на протяжении 12 месяцев. Динамика негативной симптоматики оценивалась при помощи негативной подшкалы PANSS. Значимые межгрупповые различия в динамике негативной симптоматики были зафиксированы через 4 и 6 недель терапии (р = 0,04 и р = 0,006 соответственно). Через 4 и 6 недель терапии группы различались и по выраженности экстрапирамидной симптоматики по ESRS (р
Способность атипичных антипсихотиков снижать выраженность негативных симптомов шизофрении считается одним из основных их преимуществ по сравнению с классическими нейролептиками. Некоторые авторы, однако, подвергают сомнению существование прямого антинегативного эффекта в спектре психотропной активности новых препаратов [6, 11]. По их мнению, редукция негативной симптоматики, наблюдающаяся при переводе больных с классических нейролептиков на атипичные, на самом деле связана с уменьшением побочных экстрапирамидных эффектов, а именно явлений нейролептического псевдопаркинсонизма.
Отсутствие единого мнения по этому вопросу во многом связано с трудностями разграничения в клинических условиях основной (первичной) негативной симптоматики и феноменологически сходных состояний, имеющих иную патофизиологическую основу: лекарственной акинезии, депрессии, некоторых психотических симптомов, явлений госпитализма (вторичная негативная симптоматика) [1, 4, 7, 9, 10]. Одним из методологических приёмов, позволяющих отсечь искажающее влияние предшествующей психотропной терапии, является привлечение для участия в исследованиях по оценке динамики негативной симптоматики больных, «наивных» к нейролептической терапии, т. е. не принимавших ранее нейролептиков [9].
В опубликованном нами ранее длительном сравнительном исследовании атипичных антипсихотиков и галоперидола у больных с впервые выявленной шизофренией было установлено, что статистически значимая редукция негативной симптоматики по PANSS, зафиксированная во всех терапевтических группах, связана с уменьшением выраженности прежде всего вторичных негативных симптомов [2]. Очевидно, что этот результат во многом объясняется эффектами предшествующей нейролептической терапии. Перевод больных на атипичные антипсихотики и даже простое снижение неоправданно высокой дозы галоперидола при включении в исследование существенно изменяло психомоторный статус больных. Для исключения указанных влияний мы отобрали и проанализировали отдельно выборку больных, не принимавших антипсихотические препараты до включения в исследование.
Основной целью настоящего открытого рандомизированного сравнительного исследования было изучение влияния терапии галоперидолом и атипичными антипсихотиками на негативную симптоматику у больных с впервые выявленной параноидной шизофренией, не получавших ранее специфической фармакотерапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включались больные с впервые установленными диагнозами шизофрении параноидной и шизофреноформного расстройства (МКБ-10) в возрасте от 17 до 45 лет с выраженностью психотической симптоматики не менее 60 баллов по Шкале оценки позитивных и негативных синдромов PANSS [1, 5], не принимавшие ранее антипсихотических препаратов. Также учитывались дополнительные характеристики, позволяющие сформировать терапевтические группы максимально сопоставимыми: выраженность продуктивных симптомов, композитный индекс, возраст манифестации заболевания, длительность нелечёного психоза (ДНП) – период от первого появления психотической симптоматики до включения в исследование, вид курации (стационарный или амбулаторный). Больным в случайном порядке назначался один из следующих препаратов: галоперидол, рисперидон, кветиапин или оланзапин. В случае если к концу 6-недельной «острой» фазы исследования больной считался респондёром (редукция общего балла PANSS не менее 30 %), он включался в продолженную фазу длительностью 46 недель. Общий срок наблюдения составлял 12 месяцев. Статистическому анализу подвергались результаты, касающиеся только тех больных, которые соблюдали режим приёма назначенного препарата и полностью завершили все оценочные процедуры, предусмотренные в той или иной фазе исследования. Учитывая различное число участников, результаты обеих терапевтических фаз оценивались отдельно.
Оценка выраженности негативной симптоматики проводилась при помощи негативной подшкалы PANSS: в «острой» фазе – еженедельно в течение 4 недель и через 6 недель терапии, в продолженной – через 3, 6, 9 и 12 месяцев терапии. Если в какой-либо из визитов выявлялись статистически значимые межгрупповые различия по негативному показателю PANSS, то в этот же визит дополнительно оценивались различия групп по выраженности позитивных (продуктивных), депрессивных и экстрапирамидных симптомов. Использовались позитивная подшкала PANSS, Шкала оценки депрессивных симптомов Монтгомери-Асберга MADRS [8] и Шкала оценки экстрапирамидной симптоматики ESRS [3] соответственно. Также оценивалась корреляционная связь между показателями этих шкал и суммой баллов негативной подшкалы PANSS. Статистическая обработка результатов проводилась в программе Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Пятьдесят из 55 участвовавших в «острой» фазе исследования больных полностью её завершили. Из них 16 получали галоперидол (средняя доза – 10,9 ± 4,3 мг/сут), 14 – рисперидон (средняя доза – 4,0 ± 0,9 мг/сут), 11 – оланзапин (средняя доза – 16,9 ± 3,1 мг/сут) и 9 – кветиапин (средняя доза – 359,2 ± 107,3 мг/сут). Корректирующую терапию тригексифенидилом получали все больные из группы галоперидола (средняя доза – 8,6 ± 3,2 мг/сут), трое больных (21,4 %) из группы рисперидона (средняя доза – 2,3 ± 0,9 мг/сут), трое больных (27,3 %) из группы оланзапина (средняя доза – 1,6 ± 0,5 мг/сут). В группе кветиапина корректоры не использовались.
С целью укрупнения выборки больные, принимавшие атипичные антипсихотики, были объединены в одну терапевтическую группу. До начала терапии сравниваемые группы не различались по основным клинико-демографическим показателям (см. табл. 1).
Шестинедельная терапия галоперидолом привела к уменьшению негативного показателя PANSS с 21,1 ± 1,2 до 17,5 ± З,9 баллов, которое оказалось статистически незначимым (р = 0,08). В группе атипичных антипсихотиков указанный показатель изменился статистически достоверно с 20,0 ± 0,9 до 13,9 ± 2,9 баллов (р В первые три недели терапии статистически значимых межгрупповых различий по степени редукции негативной симптоматики зафиксировано не было. После 4 недель терапии у больных, принимавших атипичные антипсихотики, сумма баллов негативной подшкалы PANSS оказалась статистически значимо меньшей, чем у больных, получавших галоперидол. Межгрупповые различия по этому показателю сохранялись и через 6 недель терапии (см. рис. 1).
Статистически значимо различаясь по выраженности негативной симптоматики в 5-й и 6-й визиты, группы различались также и по общему баллу шкалы ESRS (см. табл. 2).
Кроме того, сумма баллов негативной подшкалы PANSS и общий балл ESRS оказались взаимосвязанными величинами – коэффициенты корреляции между ними в 5-й и 6-й визиты составили r = 0,52 (р Статистически значимых межгрупповых различий по выраженности продуктивной и депрессивной симптоматики через 4 и 6 недель терапии зафиксировано не было (см. табл. 2).
Из 50 нейролептически «наивных» больных, вошедших в продолженную фазу исследования, полностью завершили её 37 человек. В табл. 3 представлены основные клинико-демографические характеристики сравниваемых групп на этом этапе исследования. Как видно из приведённой таблицы, терапевтические группы несколько отличались по длительности нелечёного психоза, однако статистической значимости эти различия не достигли (р = 0,08).
Средняя доза галоперидола в продолженной фазе составила 4,8 ± 1,5 мг/сут, рисперидона (n = 10) – 3,3 ± 1,0 мг/сут, оланзапина (n = 10) – 12,4 ± 2,9 мг/сут и кветиапина (n = 9) – 246,0 ± 96,7 мг/сут. Корректирующую терапию тригексифенидилом получали все больные из группы галоперидола (средняя доза – 4,0 ± 1,5 мг/сут), 4 больных (40 %) из группы рисперидона (средняя доза – 0,6 ± 0,1 мг/сут), 2 больных (20 %) из группы оланзапина (средняя доза – 0,5 ± 0,1 мг/сут). В группе кветиапина корректоры не использовались.
Статистический анализ не выявил значимых межгрупповых различий по выраженности негативной симптоматики ни в один из визитов продолженной фазы (см. табл. 4).
Анализ выраженности продуктивных, депрессивных, экстрапирамидных симптомов (вне связи с негативной симптоматикой) также не выявил межгрупповых различий ни в один из визитов продолженной фазы исследования (см. табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ
Имея в своем распоряжении результаты длительного наблюдения за первичными больными параноидной шизофренией, получавшими терапию атипичными антипсихотиками и галоперидолом, мы решили уточнить влияние этих препаратов на первичный негативный синдром, используя методологию, считающуюся на сегодняшний день наиболее адекватной для решения этой задачи, а именно включили в анализ только «наивных» к нейролептической терапии больных. Этим самым практически устранялось влияние экстрапирамидного синдрома на развитие негативной симптоматики, и, следовательно, появлялась возможность более корректной оценки действия атипичных антипсихотиков на первичные негативные нарушения.
Полученные в острой фазе настоящего исследования результаты неоднозначны. С одной стороны, они указывают на отсутствие истинного антинегативного эффекта у атипичных антипсихотиков. Обнаруженная корреляционная связь между негативным показателем PANSS и общим баллом ESRS указывает на их взаимное влияние и как следствие на «вторичную» природу негативной симптоматики, подвергшейся редукции. С другой стороны, указанная корреляция может объясняться и тем, что использовавшиеся для оценки негативных и экстрапирамидных симптомов шкалы имеют ряд сходных пунктов, касающихся моторного статуса. Кроме того, несмотря на то что в визиты, когда были зафиксированы межгрупповые различия по выраженности негативных симптомов, группы различались ещё и по тяжести экстрапирамидной симптоматики, взаимосвязь этих двух клинических параметров нельзя считать причинно-следственной. Дело в том, что динамика негативных и экстрапирамидных симптомов на протяжении 6 недель исследования была совершенно разной. В случае с ЭПС терапевтические группы значимо различались уже с первой недели терапии, различия же по выраженности негативных симптомов были зафиксированы только после 4 недель приёма препаратов. Напомним, что на большей выборке (n = 117), в которой, помимо «нейролептически наивных» больных, присутствовали больные с опытом применения различных антипсихотиков [2], также было зафиксировано превосходство новых препаратов над галоперидолом по редукции негативной симптоматики через 4 и 6 недель терапии, и тогда был сделан вывод о её «вторичности».
Результаты продолженной фазы, а именно полное отсутствие различий между галоперидолом и атипичными антипсихотиками, вряд ли можно признать надёжными, прежде всего из-за недостаточной статистической мощности исследования вследствие малого числа нейролептически «наивных» больных в группе галоперидола. Напомним, что в смешанной выборке (n = 78) различия между галоперидолом и атипичными антипсихотиками по выраженности негативных и экстрапирамидных симптомов сохранялись вплоть до 6-го месяца терапии [2].
Следует признать, что основной вопрос о выраженности «истинного» антинегативного эффекта того или иного вида антипсихотической терапии остался нерешённым. Во многом это связано с тем, что существующий на сегодняшний день психометрический инструментарий пригоден лишь для количественной оценки отдельных симптомов и не даёт представления об их «происхождении». Здесь особую ценность приобретает клинический метод, когда исследователь, наблюдая за клиническими феноменами и их динамикой, может судить о наиболее вероятном генезе тех или иных симптомов. Кроме того, вряд ли можно считать безупречной рекомендацию «использовать» для решения этой задачи первичных больных. У большинства таких больных в «остром» состоянии преобладают продуктивные расстройства, которые существенно затрудняют выявление негативных симптомов. Здесь уместно вспомнить классическую рекомендацию оценивать выраженность негативного синдрома только после редукции галлюцинаторно-бредовых и депрессивных переживаний. Что же касается постпсихотического периода, то и здесь сравнительная оценка выраженности негативных расстройств затруднена, как правило, малой их выраженностью после первого приступа шизофрении.
Для проведения дальнейших исследований по терапевтическому воздействию на негативный синдром можно рекомендовать включать в них только больных с отрицательным композитным индексом, т. е. с явным преобладанием в психическом статусе негативных расстройств. Выполнение подобной рекомендации в когорте первичных больных затруднительно вследствие чрезвычайной узости критериев включения – накопление репрезентативной выборки из первичных больных с простой формой шизофрении может растянуться на неопределённо долгое время. В целом, настоящее исследование подтвердило прежние научные данные о лучшей неврологической переносимости атипичных антипсихотиков по сравнению с традиционными нейролептиками и отчасти связанным с этим их преимуществом в отношении коррекции негативной симптоматики. Поэтому у первичных больных шизофренией, ранее не принимавших нейролептиков, терапию, по-видимому, сразу целесообразно начинать с препаратов из группы атипичных антипсихотиков.

Литература
1. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М., 2001. 238 с.
2. Мосолов С.Н., Четвертных И.И., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю. Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона, кветиапина и оланзапина в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2007. № 1 (в печати).
3. Chouinard С., Ross-Canard А., Аnnаblе L. et al. The extrapyramidal symptom rating scale // Can. J. Neurol. Sci., 1980, № 3, p. 233.
4. Kelley M., van Kammen D., Allen D. Empirical validation of primary negative symptoms; independence from effects of medication and psychosis // Am J Psychiatry, March 1999, 156:406-411.
5. Kay S., Fiszbein A. and Opler L. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull., 1987, № 2, p. 261-276.
6. Kopelowicz A., Zarate R., Tripodis K. et al. Differential efficacy of olanzapine for deficit and nondeficit negative symptoms in schizophrenia // Am J Psychiatry, June 2000, 157:987-993.
7. Lewine R. A discriminant validity study of negative symptoms with a special focus on depression and antipsychotic medication // Am J Psychiatry, 1990; 147:1463-1466.
8. Montgomery S., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change // Br. J. Psychiatry, 1979, 134, p. 382-389.
9. Peralta V., Cuesta M., Martinez-Larrea A., and Serrano J. Differentiating primary from secondary negative symptoms in schizophrenia: a study of neuroleptic-naive patients before and after treatment // Am J Psychiatry, September 2000, 157:1461-1466.
10. Sax К., Strakowski S., Keck P. et al. Relationships among negative, positive, and depressive symptoms in schizophrenia and psychotic depression // Br J Psychiatry, 1996, 168:68-71.
11. Thomas S., Lewis S. Which atypical antipsychotic? // British Journal of psychiatry, 1998, 172, 106-109.

Категория : Статьи, Статьи1

Создание, надёжность и возможности широкого внедрения новой версии Шкалы Оценки Социального и Профессионального Функционирования (SOFAS) DSM-4 для оценки рутинного социального функционирования

Номер журнала: август 2007  

P.-L. Morosini, L. Magliano, L. Brambilla, S. Ugolini, R. Pioli

Acta Psychiatrica Scandinavica 2000: 101: 323-329

Цель: создание и развитие шкалы для оценки социального функционирования пациентов, Шкалы Персонального и Социального Функционирования – Personal and Social Performance scale (PSP).
Метод: PSP была создана с помощью фокус-групп и исследования её надёжности на основе части DSM-4, касающейся социального функционирования Шкалы Оценки Социального и Профессионального Функционирования (SOFAS). Последнее исследование надёжности было проведено 39 медицинскими сотрудниками различного профиля на выборке из 61 психиатрического пациента, находящихся в отделении реабилитации. Каждый пациент оценивался независимо двумя сотрудниками, наиболее хорошо его знавшими.
Результаты: PSP – 100-балльная шкала, поделённая на 10 равных интервалов. Рейтинги базируются на оценке функционирования пациента в четырёх основных областях: 1) социально полезная деятельность, 2) отношения с близкими и прочие социальные отношения, 3) самообслуживание и 4) возбуждённое и агрессивное поведение. Для оценки уровня нарушений были определены операционные критерии по каждой из указанных выше областей. Даже при невысоком уровне образования была показана высокая степень интеррейтинговой надёжности.
Заключение: по сравнению с SOFAS шкала PSP легче валидизируется и отвечает психометрическим требованиям. Шкала признана приемлемой, быстро внедряемой, достоверной и валидной для оценки персонального и социального функционирования пациентов.

Ключевые слова: социальное функционирование, шкала, надёжность.

ВВЕДЕНИЕ
Существует распространённое мнение, что оценка результатов терапии должна производиться с помощью стандартизованных инструментов на рутинной основе: это помогает врачам в клинической практике, облегчает процедуры аудита и даёт количественные результаты. Существующие вопросники для заполнения врачами и пациентами имеют как положительные стороны, так и недостатки. Вместе с тем, в идеале они должны быть не только достоверными, аккуратными и приемлемыми, но также простыми (например, требующими минимального тренинга или, в случае пациентских опросников, совсем не требующих такового) и быстрыми в заполнении.
Мы были вовлечены в разработку целого ряда рутинных опросников для пользователей и профессионалов [1-7], в результате чего сделали для себя вывод о необходимости максимального сокращения и упрощения анкет, особенно для профессионального заполнения. Мы обнаружили, что занятой и клинически ориентированный врач имеет возможность заполнять только самые простые и стандартизованные опросники.
Недавно мы разработали пакет документов для планирования и оценки психиатрической реабилитации (Skills Assessment and Objective Planning (SAOP) [8]; он включает в себя набор форм и алгоритмов, применяемых в отношении пациентов, для профессионалов. Единственным инструментом, общим для всех пациентов и позволяющим проводить сравнение степени тяжести функциональных нарушений, является единая шкала, сходная по форме, но не идентичная Шкале Оценки Социального и Профессионального Функционирования (SOFAS) DSM-4 [9] – Шкала Персонального и Социального Функционирования, или PSP.
В данной статье мы постарались изложить историю создания PSP, её отличия от SOFAS и свидетельства её достоверности и приемлемости.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Создание ранней версии шкалы
Предварительная версия PSP была разработана как один из многих инструментов для оценки функционирования пациентов и результатов их лечения в реабилитационном дневном стационаре [10]. За основу была взята шкала SOFAS, в которой были произведены значительные изменения по причинам, которые будут описаны далее. Изначальная шкала PSP ранжировалась от 1 до 80 баллов, разделённых на восемь 10-балльных интервалов. Шкала могла быть использована работниками реабилитационных центров с различной профессиональной подготовкой, так как требовала весьма короткого подготовительного тренинга. Результаты интеррейтингового исследования достоверности были удовлетворительными, но не блестящими.
В процессе создания упоминавшегося выше пакета для оценки реабилитации шкала использовалась в основном в учреждениях у пациентов с выраженной тяжестью заболевания и впоследствии появилась необходимость расширить шкалу за счёт нижнего уровня оценок, таким образом, финальный диапазон оценок составил от 1 до 100.
Было также решено, что необходимо более чётко очертить принимаемые во внимание функциональные области, степень нарушений в каждой из этих выделенных областей, а также критерии оценки на разные уровни нарушения в разных областях. Пакет SAOF требовал от работника реабилитационного отделения уделять внимание 27 различным областям, таким как базовое самообслуживание; одежда; физическое здоровье; психологическое здоровье; жильё; район проживания; участие в повседневной домашней работе; работа и социально полезная деятельность/учёба; повседневная активность; скорость психомоторных реакций; участие в жизни дневного стационара; участие в семейной жизни; интимные и сексуальные отношения; забота о детях; социальные связи, друзья и помощники; самоконтроль агрессивных реакций; соблюдение социальных правил; персональная безопасность; интересы; уровень общей информированности; уровень образования; финансовые вопросы; пользование транспортом; пользование телефоном; покупки; поведение в кризисных ситуациях. Невозможно произвести единую оценку всех 27 областей, поэтому нами было найдено компромиссное решение. Было решено производить оценку в четырёх основных областях, поделённых на десять 10-балльных интервалов (см. ниже).

Сегодняшняя версия PSP
В табл. 1 приведена сегодняшняя версия PSP, представляющая собой 100-балльную рейтинговую шкалу, поделённую на 10 равных интервалов. Как и в SOFAS, данной шкалой можно оценить и более чем адекватное функционирование (баллы 91-100). Оценка свыше 70 относится только к лёгким затруднениям, диапазон от 31 до 70 демонстрирует различную степень нарушений, а оценка ниже 30 показывает, что функционирование пациента настолько нарушено, что ему требуется посторонняя помощь и интенсивное наблюдение. Рекомендуемое время оценки – последний месяц наблюдения, но в случае, если пациент переживает или только что пережил кризисную ситуацию, интервал может быть дополнительно расширен.

Базовые области, в которых производится оценка, включают в себя: (а) социально полезную деятельность, включая работу и учёбу; (b) отношения с близкими и прочие социальные отношения; (с) самообслуживание и (d) возбуждённое и агрессивное поведение. Предлагается принимать во внимание уровни функционирования и в других областях (таких как отношение к собственному здоровью или навыки пользования инструментами) для того, чтобы производить коррекцию внутри десятичного интервала (например, от 31 до 40).
В шкале два разных набора операционных критериев для оценки степени выраженности затруднений: первый – области а-с, второй – специфическая область d (возбуждённое и агрессивное поведение). Степени тяжести для различных областей приведены в табл. 2.
Нужно подчеркнуть, что суицидальное поведение и риск в данной шкале не принимаются во внимание, если суицидальные мысли не вызывают снижение социального функционирования. Они оцениваются с помощью отдельного инструмента в пакете SAOP. На наш взгляд, включение суицидального риска в шкалу социального функционирования не обоснованно, так как привело бы к путанице.
Термин иногда случающийся определён как признак, возникающий три или более раз в исследуемый период или даже реже, чем три раза, но при обстоятельствах, убеждающих исследователя, что есть риск повторения признака в ближайшем будущем, например в последующие 6 месяцев.
Если агрессивное поведение относится к иногда случающимся симптомам, то рейтинг должен быть понижен на одну ступень, например с сильно выраженного до значительно выраженного.

Исследование интеррейтинговой достоверности сегодняшней версии PSP
Исследование интеррейтинговой достоверности проходило в две фазы. Первая фаза включала тренинг персонала по использованию PSP. Весь персонал двух реабилитационных центров принял участие в образовательной программе, всего 39 человек: 12 медсестёр, 12 помощников и 15 реабилитационных работников. С ними была проведена двухчасовая дискуссия, во время которой шкала была зачитана и обсуждена, после чего все они были приглашены для независимой оценки четырёх кратких клинических случаев:
1. Пациентка А., 43-летняя домохозяйка, замужем, имеет 17-летнего сына. В предыдущем месяце испытывала затруднения в выполнении повседневной работы по дому, в связи с чем часть работы родственники были вынуждены взять на себя. Кроме того, её социальные отношения сузились: она пропустила приём у своего парикмахера, встречалась только с людьми, приглашёнными её мужем, и вообще не заботилась о сыне. С самообслуживанием у пациентки проблем не возникало. Предложенные оценки нарушений: в социально полезной деятельности – сильно выраженные нарушения; во взаимоотношениях с близкими и социальных связях – значительно выраженные нарушения; в самообслуживании – нарушения отсутствуют; возбуждённое и агрессивное поведение – нарушения отсутствуют. Предложенный балл PSP 31-40, причём ближе к 40, чем к 31.
2. Пациентка Б., женщина 54 лет, работающая в семейном бизнесе, проживает с мужем. В прошедший месяц пациентка выполняла некоторую работу на дому и повседневную работу по дому, но менее регулярно и тщательно, чем это делала прежде. Работать в магазине мужа не могла, самообслуживание нормальное. В этот же период отмечалось несколько эпизодов приёма психоактивных веществ (ингаляции трихлорэтилена и приём алкоголя), сопровождавшихся возбуждением и неправильным поведением в отношении родственников (повторяющиеся скандалы и словесные оскорбления). Семейные отношения ухудшились настолько, что её сыновья, проживающие отдельно, отказались от встреч и телефонных разговоров с матерью. Несмотря на поощрение ранее существовавших социальных связей со стороны близких, за предыдущий месяц пациентка встречалась только со старой подругой. Предложенные оценки нарушений: в социально полезной деятельности – заметно выраженные нарушения; во взаимоотношениях с близкими и социальных связях – заметно выраженные нарушения; в самообслуживании – нарушения отсутствуют; возбуждённое и агрессивное поведение – значительно выраженные нарушения. Предложенный балл PSP 41-50, ближе к 41 баллу.
3. Пациент В., мужчина 45 лет, разведённый, имеет взрослых детей, проживает в реабилитационном центре. В течение прошлого месяца пациент принимал участие в различных сторонах жизни центра (собрания, представления и коллективные задания, участвовал в принятии общих решений и т. п.), регулярно участвовал в трудотерапии, причём его результаты были признаны настолько высокими, что он был выдвинут на конкурсную работу. Он поддерживал семейные отношения, регулярно встречаясь с дочерьми, бывшей женой и сестрой. Отношения с другими посетителями центра оставались ограниченными, формальными; самообслуживание и работа по уборке помещения – на низком уровне. Предложенные оценки нарушений: в социально полезной деятельности – слабо выраженные нарушения; во взаимоотношениях с близкими и социальных связях – слабо выраженные нарушения; в самообслуживании – слабо выраженные нарушения; возбуждённое и агрессивное поведение – нарушения отсутствуют. Предложенный балл PSP 5-60.
4. Пациент Г., 30-летний неженатый пациент, проживающий в реабилитационном центре. В течение прошлого месяца неоднократно нарушал нормы социального поведения (прилюдно обнажался, возвращался поздно в нетрезвом виде). Поддерживает регулярные контакты с родственниками, встречается с ними трижды в неделю, но иногда встречи заканчиваются скандалами. Часто посещает кафе, куда добирается на мотоцикле или автобусом, там же неоднократно превышал допустимую дозу алкоголя. Не выполняет ожидаемых от него заданий (не заправляет кровать, не участвует в жизни центра) даже под руководством персонала. Очень часто выглядит неопрятно, дурно пахнет, выполняет санитарные процедуры только при напоминании. Предложенные оценки нарушений: в социально полезной деятельности – сильно выраженные нарушения; во взаимоотношениях с близкими и социальных связях – значительно выраженные нарушения; в самообслуживании – значительно выраженные нарушения; возбуждённое и агрессивное поведение – значительно выраженные нарушения. Предложенный балл PSP 31-40, ближе к 31.

Вторая фаза включала независимый рейтинг 61 пациента, последовательно рекрутированных и интенсивно посещающих реабилитационные программы в двух упомянутых центрах на протяжении как минимум одного месяца. Каждый пациент был независимо оценён двумя исследователями из упомянутых 39 человек, прошедших тренинг, причём теми, кто был наиболее вовлечён в процесс лечения или реабилитации.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Большинство из 61 пациентов страдали шизофренией; 44 % выборки были в возрасте между 30 и 49 годами (табл. 3). Баллы PSP (средние из двух рейтингов) отражали большую вариабельность в оценке степени тяжести нарушений (табл. 4), от 89 до 16, причём 68 % находились в диапазоне 60-31. Распределение было достаточно симметричным, что доказывается совпадением среднего и срединного значений.
Невзвешенный и взвешенный каппа коэффициенты по Коену для 10-уровневой шкалы были 0,60 и 0,95. Невзвешенный дисперсионный анализ для 3-уровневой шкалы составил 0,85 (см. табл. 5). Время для распределения рейтингов составляло приблизительно 10 минут для первых пациентов, а к концу исследования – менее 5 минут.

ДИСКУССИЯ
Как это продемонстрировано в табл. 6, где сравниваются две шкалы, PSP имеет некоторые преимущества перед SOFAS:

1) она содержит ясные оперативные инструкции, как оценивать тяжесть нарушений. В SOFAS отсутствие подобных инструкций дополнительно осложнено лингвистическими различиями некоторых терминов, например «серьёзные нарушения» (балл 50-41) и «значительные нарушения» (балл 40-31). Кроме того, остаётся неясным, сколько областей должны содержать тяжёлые нарушения для присвоения балла 50-41;
2) в специфических областях SOFAS для оценки предлагает только генерическую оценку «социальное и трудовое функционирование, включая учёбу». Поскольку SOFAS предлагает оценить только социальное и трудовое функционирование, не совсем понятно, что подразумевается под «несколькими областями» (балл 31-40) и «почти всеми областями» (балл 21-30). Кроме того, в социально полезную деятельность SOFAS свыше 20 баллов не включены такие виды деятельности, как добровольная работа или вклад в домашний труд или самообслуживание;
3) SOFAS не подразумевает психопатологических аспектов. Напротив, в признаки тяжёлого расстройства включены суицидальное поведение и риск.

До сих пор представлены только два исследования [11, 12], литературно подтверждающие достоверность социальных компонентов GAF. В исследовании Jones et al. [11] 12 «многофункциональных» сотрудников провели оценку 103 пациентов с интервалом в один месяц на протяжении 6-месячного периода. Каждый пациент был оценён клиницистом, ответственным за координацию его лечения, сразу после 30-минутного группового тренинга, в течение которого объяснялась шкала. Согласно предложению Goldman et al. [13] авторы разделили шкалу GAF на две подшкалы: подшкалу, связанную непосредственно с симптомами, и подшкалу оценки нетрудоспособности, базирующуюся на остаточных явлениях болезни. Поскольку большинство пациентов оценивались только одним исследователем, то различия между пациентами были весьма запутанными.
В исследовании Roy-Byrne et al. (12) SOFAS продемонстрировала слабую сопутствующую валидность со Шкалой Оценки Качества Жизни по Lehman et al. [14] и отсутствие различий между группами бездомных и имеющих жильё пациентов, а также между пациентами с одним диагнозом и пациентами с сопутствующими заболеваниями.
Наше предварительное исследование выявило, что PSP является приемлемым быстрым инструментом оценки персонального и социального функционирования больных психическими расстройствами, надёжным в смысле получаемых результатов и требующим лишь небольшого предварительного обучения, которое доступно для любого персонала (включая людей с невысоким уровнем образования и ограниченным знанием психиатрии). Было также отмечено, что привлечение к использованию данной шкалы различных работников реабилитационных служб приводит к повышению эффективности их работы.
Использование данной шкалы в клинической практике выглядит весьма целесообразным, поскольку она позволяет выявить малые колебания уровней функционирования, например между 43 и 46. В настоящее время шкала применяется на рутинной основе в реабилитационных центрах для дальнейшей оценки эффективности проводимых реабилитационных мероприятий.

БЛАГОДАРНОСТИ
Данное исследование проводилось при поддержке Национального института здоровья в рамках Национального проекта психического здоровья и частично – по гранту региона Ломбардия. Мы благодарим всех сотрудников, принявших участие в исследовании достоверности шкалы, а также доктора Grainne Fadden, Aylesbury UK за методологические рекомендации.

Литература
1. Morosini P.L., Veltro F., Cerreta A. et al. Disabilita sociale e carico familiare: studio di riproducibilita di un nuovo strumento di valutazione // Riv Speriment Fren, 1988. 112: 541-547.
2. Veltro F., Magliano L., Lobrace S. et al. Burden on key-relatives of patients with schizophrenia vs. neurotic disorders; a pilot study // Soc Psvchiatry Psychiatr Epidemiol, 1994. 29:66-70.
3. Morosini P.L., Roncone R., Veltro F. et al. Routine assessment tools in psychiatry: a questionnaire on family attitudes and burden // Ital J Psychiatr Behav Sci, 1991. 1: 95-101.
4. Magliano L., Guarneri M., Marasco С. et al. Studio di riproducibilita di un’intervista semi-strutturata per I’accertamento della disabilita sociale e del carico familiare (ADC) // Riv Riabilitaz Psichiatr Psicosoc, I993. 2: 49-52.
5. Magliano L., Guarneri M., Marasco С. et al. A new questionnaire assessing coping strategies in relatives of patients with schizophrenia: development and factor analysis // Acta Psychiatr Scand, 1996. 94:224-228.
6. Magliano L., Fadden G., Madianos M. et al. Burden on the families of patients with schizophrenia: results of the BIOMED I study // Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 1998. 33:405-412.
7. Morosini P.L. La valutazione degli esiti nell’attivita di routine dei servizi psichiatrici // Epidemiol Psichiatr Soc, 1995. 4:1-10.
8. Morosini P.L., Magliano L., Brambilla L. VADO – Valutazione di Abilita, Definizione di Obiettivi // Trento: Centre Studi Erickson. 1998.
9. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. Washington, DC // American Psychiatric Association, 1994.
10. Morosini P.L., Semisa D., Biffi G. et al. Prima validazione ed applicazione di uno strumento clinico-epidemiologico per valutare gh esiti nella riabilitazione psichiatrica: DI. SA, Disabilita e Salute // Riv Speriment Fren, 1996. 5:817-837.
11. Jones S.H., Thornicroft G., Coffey M. et al. A brief health outcome scale. Reliability and validity of the Global Assessment of Functioning (GAF) // Br J Psychiatry, 1995. 166:654-659.
12. Roy-Byrne P., Dagadakis C., Unutzer J. et al. Evidence for limited validity of the revised global assessment of functioning scale // Psychiatr Serv, 1996. 47:864-866.
13. Goldman H.H., Sкodol A.E., Lave T.R. Revising axis V for DSM-IV: a review of measures of social functioning // Am J Psychiatry, 1992. I49:1148-1156.
14. Lehman A.F. A quality of life interview for the chronically menially ill // Eval Prog Plann, 1988. 11:51-62.

Категория : Статьи, Статьи1

Семейная психотерапия: история, основные школы, концептуальный аппарат

Номер журнала: август 2007  

А.Б. Холмогорова

Московский НИИ психиатрии Росздрава

РЕЗЮМЕ
Представляется история становления и развития семейной психотерапии, даётся кратная характеристика и классификация основных школ семейной психотерапии, предлагается оригинальная четырёхаспектная схема анализа семейной системы, позволяющая обобщить и целостно представить основной концептуальный аппарат, разработанный представителями разных школ семейной психотерапии.

Семейная психотерапия возникла в начале 1950-х гг., сильно изменив практику помощи людям, имеющим серьёзные психологические проблемы, а также психические и психосоматические расстройства. Внешне простая идея, подчёркивающая, что для коррекции или компенсации индивидуальных дисфункций зачастую необходима коррекция дисфункционального семейного окружения, сыграла поистине революционную роль в развитии психотерапии. Сейчас убеждение в том, что трудно помочь детям, не привлекая к этой работе родителей, всё больше укореняется в сознании профессионалов, но так было далеко не всегда. За полвека существования семейной психотерапии в рамках данного направления возникло множество школ и подходов, развивающих разные концепции и методы. Вместе с тем за это время успел отфильтроваться и тот, безусловно ценный опыт, который можно назвать «золотым фондом» семейной психотерапии.

ОСНОВНЫЕ ИДЕЙНЫЕ ИСТОЧНИКИ СЕМЕЙНОЙ ПСИХОТЕРАПИИ
Хотя семейная психотерапия как область практики родилась во второй половине 1950-х гг., у неё есть своя предыстория, отражающая её научные основания.
Возникновению семейной психотерапии предшествовала революция в мышлении исследователей: жизнь и её проблемы стали рассматриваться не как функция отдельного человека и его психологии, а в более широком контексте. И этому способствовали конкретные люди, высказывавшие такого рода идеи в разных областях науки – психиатрии, антропологии, социологии, психологии и методологии науки. В качестве почвы, на которой вызревала и формировалась семейная психотерапия, можно назвать следующие области науки и практики:

1. Философские и методологические идеи общей теории систем (Л. Берталанфи), функционализм, конструктивизм.
2. Теории групповой динамики К. Левина, В. Биона и последователей, а также групповую психотерапию как их практическое воплощение.
3. Исследования семейных взаимоотношений больных шизофренией в рамках интерперсональной школы психоанализа, а также цикл исследований семейного контекста больных шизофренией группой в Пало-Альто во главе с Г. Бейтсоном.

Рассмотрим подробнее каждый из этих источников.
1. Кибернетический гомеостатический подход мало подходит для рассмотрения живых систем. Между тем он длительное время доминировал при рассмотрении как индивидуальной психики в рамках когнитивной психологии, так и семейной системы в рамках некоторых направлений семейной психотерапии. Сам Л. Берталанфи выступал против механистического взгляда на живые системы, подчёркивая, что такого рода системы спонтанны, креативны и способны менять самих себя, так как в них заложена потребность в изменениях. Применительно к семье суть системного взгляда можно сформулировать следующим образом: семья – это нечто большее, чем просто группа людей, и поэтому терапевт должен фокусироваться не на отдельных индивидах, а на интеракциях между ними; следует также уделять внимание эволюции семейной системы, уважать ресурсы семьи и её способность к самоизменению.
Функционализм исходит из представления о том, что любой симптом имеет приспособительное значение и должен быть рассмотрен с точки зрения его роли в системе. Данное положение нашло широкое применение в семейной психотерапии. Оно помогло понять ряд необъяснимых, казалось бы, феноменов: почему, например, выздоровление мужа в процессе индивидуальной психотерапии может вызвать депрессию жены, почему разрушение симбиотической связи с ребёнком и улучшение его функционирования может ухудшить состояние матери и т. д.
Наконец, конструктивизм, идеи которого восходят к философии Э. Канта, постулирует, что, хотя реальность и существует, мы никогда не можем быть полностью уверенными в объективности своего восприятия, поскольку оно всегда искажено индивидуальным опытом каждого отдельного человека. Терапевты постепенно всё больше осознают, что способ интеракций между людьми во многом определяется тем, каким образом они воспринимают мир. Эта идея впервые была глубоко осознана в рамках когнитивной психотерапии, но она значительно изменила практически все направления психотерапии, не исключая и семейную. Примером может служить подход Пола Вацлавика, книги которого переведены на русский язык, а также пока мало известная у нас в стране нарративная психотерапия. Как отмечают известные американские семейные психотерапевты Михаэль Николс и Ричард Шварц, «терапия всё больше становится методом изменения взгляда на вещи» (Nichols, Schwarz, 1998, p. 20).

2. Значение исследований малых групп для развития семейной психотерапии подробно проанализировано в вышеупомянутой монографии Николса и Шварца (op. cit., 1998). Изучение малых групп началось в 1920 г., когда социальный психолог Вильям Дуглас опубликовал книгу «Дух группы», где показал, как развитие группы зависит от имеющихся в голове у каждого из её членов конкретных идей относительно того, что значит быть в группе и что такое её жизнь (Douglas, 1920). Он зафиксировал важность и необходимость чётких границ и структуры, в которой только и может произойти дифференциация и специализация функций, необходимая для успешного функционирования группы. Он также выявил важность правил и традиций для того, чтобы отношения между членами группы были фиксированными и определёнными. Эти идеи были взяты на вооружение семейными психотерапевтами.
Наиболее научно фундированные эмпирические исследования групп были проведены выдающимся психологом Куртом Левиным в 1940 г. Основываясь на гештальт-психологии (не путать с гештальт-терапией), Левин развил положение, что группа как целое не равна сумме её частей или её членов. Подтверждение тому в сфере семейной психотерапии – феномен семейного сопротивления изменениям, делающий работу с семьёй несравненно более трудной, чем с отдельным индивидом.
Другое открытие Левина – фасилитирующая роль групповых дискуссий как способа обмена идеями и более успешного способа изменения мыслей и поведения, чем лекции или индивидуальное инструктирование. Левин пришёл к выводу, что изменения в группе возможны лишь при условии нарушения гомеостаза, или «размораживания», «расшатывания» каких-то привычных установок, идей и верований. Это и есть необходимая почва подготовки изменений.
В индивидуальной терапии процесс размораживания начинается с проблематизации того опыта, который заставляет человека искать помощи. Уже само решение прийти к психотерапевту означает начало «размораживания» старых стереотипов. Но когда в терапию приходит семья – это совсем другое дело. Большинство членов семьи, как правило, видят проблему в одном из своих родственников, но вовсе не готовы менять себя. Более того, семья сама по себе есть олицетворение традиций, привычек, устоев, которые как бы вносятся в терапевтическое пространство вместе с её приходом в психотерапию. Поэтому большая часть усилий терапевта направлена на «размораживание» или «расшатывание» внутрисемейных стереотипов, прежде чем станут возможными терапевтические изменения. Главная задача виделась в нарушении первичного семейного гомеостаза, что на десятилетия определило стратегию семейной психотерапии.
Другая ключевая фигура в исследованиях малых групп – Вильфред Бион. Согласно Биону, группы часто не справляются со своими исходными задачами, так как подчиняются паттернам «fight – flight; dependency – sparing» (борьба – бегство; зависимость – противоборство).
Эти паттерны в семейной динамике проявляются двояко:

1. Члены семьи настолько боятся конфликтов, что предпочитают кружить вокруг горячей проблемы наподобие кошки, не решающейся напасть на большую крысу.
2. Другие же семьи, напротив, готовы бесконечно сражаться, лишь бы не идти на компромисс, и используют терапию как арену для битв.

Нездоровый паттерн зависимости возникает, когда слишком активный терапевт подавляет автономию семьи, называя это направленностью на разрешение проблемы. Наконец, паттерн «спарринга» выражается в создании семейных коалиций, когда один из родителей объединяется с ребёнком против другого родителя.
Влияние идей Левина и Биона на семейную психотерапию было очень велико и продолжалось уже через их учеников и последователей, многие из которых работали в центрах, направленных на изучение малых групп (следует упомянуть, прежде всего, Национальную тренинговую лабораторию в США и Тавистокский институт межличностных отношений в Великобритании).
В. Бенис (W. Bennis), ученик К. Левина, описал развитие группы как прохождение через определённые фазы, что также нашло отражение в традициях семейной психотерапии. Так, широко укоренилось планирование фаз, или этапов, семейной психотерапии, а также представление о необходимых изменениях, подготавливающих переход семьи к новому жизненному циклу.
Концепция взаимозависимости (interdependency) В. Бениса как центральной проблемы в групповой жизни в известной мере индуцировала аналогичные положения в семейной психотерапии, включая понятия перемещённости (enmeshment) и разобщённости (disengagement) С. Минухина, а также представления М. Боуэна о паттернах слияния (fusion) и дифференциации (differentiation).
Различение процесса и содержания в групповой динамике также нашло отражение в семейной психотерапии. Опытный терапевт обращает внимание не только на то, что говорит семья, но и на то, как она это говорит.
Например, мать может запрещать сыну слишком много играть в компьютерные игры, утверждая при этом, что таким образом он в конце концов превратится в полного тупицу. Тем самым она лишь желает сказать: «Я не хочу, чтобы ты играл в игры, в которых много стрельбы, но нет необходимости думать и развиваться как личность», но поскольку она атакует сына, не учитывая его азартного интереса и общих разговоров со сверстниками на темы компьютерных игр, он читает это как: «На твои чувства, потребности, интересы мне наплевать». Иногда даже хороший терапевт может попасться на крючок содержания, игнорируя процесс.

Приведём ещё одну ситуацию.
Подросток хочет уйти из школы, и мать привела его к терапевту. Подросток бормочет что-то насчёт того, что не хочет оставаться в школе, так как учиться там ему скучно, учителя к нему плохо относятся и т. д. Мать резонно возражает, что завершить полное среднее образование необходимо. Терапевту вряд ли следует тут же поддерживать мать, хотя по содержанию она, скорее всего, и права. С точки же зрения процесса, следует учитывать, что у мальчика с такой мамой, наверняка, мало возможности высказать свои чувства и встретить ответное понимание. Поэтому в данном случае важнее поддержать мальчика в его праве выразить свои чувства и поощрить его к высказыванию вопросами. Для подростка процесс, суть которого – отстоять своё право на самостоятельную точку зрения, часто важнее, чем содержание.
Теория ролей Морено также – косвенно – оказала влияние не только на групповую, но и на семейную психотерапию. Каждый человек имеет большое число ролей, что терапевт должен учитывать. Ролям присуща опасность стереотипизироваться и «прирастать». В. Сатир в книге «Как строить себя и свою семью» описала ряд семейных ролей – «послушный ребёнок», «консультант и советчик», «успешный» и пр. Опасность в том, что, однажды усвоив и заучив роль, трудно её сбросить.
Роль послушного ребёнка может оказаться очень непродуктивной в карьере, где надо вести себя более уверенно и независимо. Роль заботливой, во всё вникающей мамы может переноситься на взаимодействие с коллегами и знакомыми, приводя к хроническому эмоциональному перенапряжению и т. д. Кроме того, роли часто комплементарны: если один слишком активен, он понуждает другого к пассивности. Женщина, которая жаждет близости, чаще звонит своему партнёру. Если он звонит ей раз в неделю, то она – два. Если же она начнёт звонить три раза, ему вообще не остаётся места для звонков, и в результате он принимает роль дистанцирующегося, а она – атакующего.
Движение «групп встреч», имевшее огромное значение для лечения психических расстройств и для социальных изменений, явилось прямым результатом исследований по групповой динамике. Т-группы, группы общения были инициированы К. Левиным и его коллегами в 1964 г. Стало очевидным, что именно в группе создаются наиболее благоприятные условия для личностного роста. Эта идея и движение групп общения в целом также дали толчок развитию семейной психотерапии.
Согласно психоаналитической точке зрения, малая группа аналогична семье, где ведущий (терапевт) олицетворяет родительскую фигуру, а все её участники – сиблингов. Именно групповой анализ, развивая идею лечения пациентов в группе как подобии семьи, стал прообразом семейной психотерапии, – правда, с той разницей, что в групповом анализе основной акцент делается на индивидах, а группа выступает как поле для проекций чувств, проблем, конфликтов, возникших в родительской семье. Однако в британском варианте группового динамического подхода (Foulkes, Bion, Ezmel, Antony & Ajrec) фокус с отдельных людей перемещается на группу в целом, как имеющую свои собственные правила и законы.
Другой моделью, имевшей явные корни в аналитической групповой психотерапии, стали группы опыта, или экзистенциальные группы, инициированные экзистенциальными психотерапевтами (Л. Виксватер, М. Босс – в Европе, а также Р. Мэй, К. Роджерс, К. Витакер и T. Mэлон – в США). Все они подчёркивали важность глубокого человеческого контакта как условия изменений.
Можно заметить, что идеи системного подхода – в их приложении к группам и семьям – неизбежно соединялись с уже существующими психологическими традициями, и прежде всего – с аналитической, бихевиоральной, когнитивной, экзистенциально-гуманистической. Как мы увидим в дальнейшем, именно это определило разнообразие подходов в рамках семейной психотерапии.

3. Ещё один важный источник возникновения семейной психотерапии – исследование семей больных шизофренией. Они привлекли исследователей особенно яркой патологией межличностных отношений.
Первыми исследователями этих семей стали представители американской интерперсональной школы психоанализа Г. Салливен, Ф. Фромм-Райхманн, Р. и Т. Лидз. Этими авторами была создана первая интерперсональная теория происхождения шизофрении, которая в настоящее время имеет, скорее, историческое значение, так как новейшие исследования шизофрении показывают сложную биопсихосоциальную природу этого заболевания (Холмогорова, 2000). Вместе с тем именно эти авторы привлекли внимание к семейным аспектам шизофрении. Источник патологии они видели в амбивалентном отношении матери, не дающей своему ребёнку чувства безопасности, а также, в силу ряда её собственных проблем, мешающей развиться его автономии и независимому «Я». Вместе с их исследованиями в семейную психотерапию прочно вошло понятие «патологического симбиоза». Ф. Фромм-Райхманн ввела понятие «шизофреногенной» матери (Холмогорова, 1993). Оно получило широкое распространение, хотя одновременно послужило и важным основанием для обвинений учёных-исследователей в стигматизации родственников больных (Финзен, 2001).
Грегори Бейтсону принадлежит первый проект системного исследования семей больных шизофренией (Пало-Альто, Калифорния). Будучи антропологом, Г. Бейтсон работал вместе со своей женой Маргарет Мид в Бали и Новой Гвинее. Затем он заинтересовался теорией систем и кибернетикой и попытался применить их к проблемам человеческой жизни. Главная идея, которой подчинены его исследования, заключалась в том, что развитие человека и переживаемые им проблемы невозможно понять вне его культурного и семейного контекста. Вместе с американским психиатром Ю. Рушем он пытается рассмотреть психические расстройства как особые формы нарушения внутрисемейной коммуникации. В 1952 г. он получил грант от фонда Рокфеллера. После этого им был инициирован цикл знаменитых исследований коммуникации в семьях больных шизофренией. Эти исследования были проведены им совместно с Джеем Хейли (психологом), Джоном Уикландом (инженером) и Дональдом Джексоном (психиатром).
Наиболее известным результатом этих исследований стало теперь уже классическое для психотерапевтов описание феномена «двойной связи». Гипотеза «двойной связи» в том виде, в каком она была сформулирована Г. Бейтсоном, подтверждалась многочисленными эмпирическими наблюдениями, но с трудом подвергалась экспериментальной проверке с позитивистских позиций. Однако эта гипотеза и проведённые на её основе исследования дали толчок более строгим экспериментальным исследованиям семейного контекста шизофрении, которые были проведены позже, в 1970-1980-х гг.
«Двойная связь» – способ коммуникации родственников (чаще всего матери) с членом их семьи – пациентом. Главный характеризующий её признак – расхождение между вербальным содержанием коммуникативного акта и его эмоциональным подтекстом. Например, на словах мать говорит о своей любви, на уровне же действий избегает физической и эмоциональной близости, удерживая ребёнка на дистанции при любой его попытке к сближению. Другой важный признак двойной связи – явный или неявный запрет на то, чтобы указанное противоречие стало предметом обсуждения, или, выражаясь в терминах системного подхода, – запрет на метакоммуникацию. При таком общении ребёнок обнаруживает себя в тисках «двойного зажима»: мать может упрекать его за холодность, за то, что он недостаточно ценит её любовь и заботу, но при малейшей с его стороны попытке установить открытые доверительные отношения реагирует отвержением. Это ситуация без выбора и без возможности выхода: что бы ребёнок ни сделал, он станет объектом осуждения и недовольства. При этом единственный способ разрешения конфликта – открыто обсудить ситуацию – также исключается (запрет на метакоммуникацию). Нарушение любого из запретов опасно для ребёнка, ибо он полностью зависим от матери. При условии хронического воспроизведения данная ситуация действительно «может сводить с ума» (Бейтсон с соавт., 1993, с. 5).
В дальнейшем было установлено, что феномен двойной связи характерен не только для семей, где один из родственников страдает шизофренией. Этот феномен встречается в семьях и с другими дисфункциями. Согласно М. Боуэну, такого рода дисфункции могут накапливаться от одного поколения к другому, с каждым разом всё более усугубляясь и вызывая всё более тяжёлую патологию.

ОСНОВНЫЕ ИМЕНА И ОСНОВНЫЕ ИДЕИ
Первопроходцы, заложившие основы теории и практики семейной психотерапии, – американский психолог из университета Кларка в Массачусетсе Джон Белл и американские психиатры Дон Джексон, Натан Акерман, Мюррей Боуэн. Особенно большую роль на первых этапах становления семейной психотерапии сыграла группа из Пало-Альто во главе с Доном Джексоном: Джей Хейли, Вирджиния Сатир и примкнувший к ним антрополог и культуролог Грегори Бейтсон.
Как видно из перечисленных имён, семейная психотерапия зародилась в США, где в 1950-е гг. сложилась революционная обстановка в психиатрии, а общая методология теории систем начала проникать во все области знания, существенно их модифицируя.
Психолог Джон Белл начал свою работу в 1950-х гг., позаимствовав главную идею в работе с семьёй из групповой психотерапии. Эта идея, акцентирующая важность открытого выражения чувств в семье, до сих пор остаётся одной из стержневых в семейной психотерапии, составляя со всей очевидностью часть её «золотого фонда». Хотя Джон Белл не создал собственной школы и центра, однако, будучи профессором университета, он во многом способствовал распространению идей семейной психотерапии в сознании следующего поколения профессионалов.
Эту же идею – о важности чувств и их открытого выражения в семье – разрабатывали такие пионеры семейной психотерапии, как Вирджиния Сатир и Карл Витакер. В центре их внимания оказался такой важный фактор семейной системы, как семейная идеология – в первую очередь, семейные мифы и правила, касающиеся выражения чувств.
Вирджиния Сатир покинула группу Пало-Альто, которая сконцентрировалась преимущественно на теории коммуникативных процессов в семье. Эта группа настолько увлеклась кибернетическим языком, что последние её работы отличались большой сложностью и были трудны для понимания. В противоположность этому, В. Сатир увидела своё призвание в популяризации психологических знаний о семье и практической работе с семьями. В 1980-х гг. она посетила Россию и оставила неизгладимый след в памяти тех, кому посчастливилось присутствовать на встрече с ней. Её работу отличал удивительный артистизм и профессиональный оптимизм – вера в возможность людей менять себя и свой семейный контекст. Одна из её книг «Как строить себя и свою семью» впоследствии была переведена на русский язык.
Карл Витакер одним из первых, уже в 1940-е гг., начал работать с семьёй. Он также был первым, кто стал работать вместе с котерапевтом (сейчас работа в котерапии – один из принципов эффективной работы с семьёй). Вместе с тем он не приобрёл такой широкой известности, как участники группы Пало-Альто, что было связано с принципиальной атеоретичностью его позиции. Вслед за Ф. Перлзом он считал различные теории «слоновьим дерьмом» и ценил теорию меньше, чем креативную спонтанность. К. Витакер считал, что люди разучились понимать и выражать свои чувства и пребывают в «замороженном» состоянии. Принцип «размораживания», нарушения привычных стереотипов восходит к Витакеру, также став одним из общих правил в работе с семьёй. К. Витакер тоже посетил Россию в годы перестройки. Книги о его взглядах на работу с семьёй переведены на русский язык (см., например: Витакер, 1997).
Группа из Пало-Альто предприняла попытку соединить теорию систем и антропологию в применении к исследованию семьи. Она первой поставила задачу изменения семьи, а не изоляции больного от её влияния, а также выдвинула идею гомеостаза, рассматривая семьи как сопротивляющиеся изменениям и стремящиеся к стабильности системы. Болезнь, или дезадаптивные симптомы одного из членов, стали рассматриваться как дисфункциональный способ стабилизации системы. Эта концепция надолго стала определяющей в подходе к семье среди специалистов. В центре интересов этой группы оказался фактор микродинамики семейной системы, или коммуникативные процессы.
К «золотому фонду» можно отнести следующие идеи, разработанные данной группой: концепцию двойной связи или двойного зажима, развитие положения о комплементарности ролей в его применении к семье, тезис о необходимости работы не с диадическими отношениями, а с триадами – «коалициями» и «триангуляциями», утверждение важности проговорённых правил как основы для необходимых изменений. Последняя идея особенно активно разрабатывалась Доном Джексоном. Он считал, что пока в семье нет проговорённых правил, очень трудно что-то менять (по аналогии с возможностями изменения любой другой системы). Джексон выделил три системы правил, или норм: 1) скрытые, 2) признанные и открыто декларируемые, 3) метаправила – правила о том, как использовать старые и вводить новые правила. Джексон связал многие семейные дисфункции с недостатком развития третьего уровня – правил о правилах, что и тормозит способность семьи к изменениям.
Мюррей Боуэн, так же как и группа из Пало-Альто, оказал существенное влияние на развитие теоретических идей, лежащих в основе семейной психотерапии. С 1946 по 1954 гг. М. Боуэн изучал матерей и их больных шизофренией детей. Он сосредоточил свои исследования вокруг выявленного симбиоза матери и ребёнка. Эти исследования вылились в концепцию дифференциации «Я», также вошедшую в «золотой фонд» разработок в области семейной психотерапии. Дифференциация «Я» подразумевает как наличие автономии от других людей, так и внутреннюю дифференциацию мыслей и чувств. Работая с дисфункциональными семьями, для которых типична психическая патология, М. Боуэн высказал идею низкой дифференциации этих семей – существования «недифференцированной семейной эго-массы». Недостаточная дифференцированность внешнего мира ведёт к внутренней недифференцированности как основе личностной патологии. Эти взгляды Боуэна хорошо согласуются с отечественной концепцией интериоризации.
Боуэн первым перешёл от анализа диадических отношений «мать-ребёнок» к отношениям в триадах, включив в анализ фигуру отца. Он разработал концепцию «триангуляции» – вовлечение в конфликт между двумя третьего как средства решения конфликта. Боуэн сформулировал закон триангуляции: «Если отношения не решаются в диаде, то триангуляция всё более и более увеличивается». В конце концов, один из членов семьи превращается в «козла отпущения» – члена семьи, на которого проецируются все семейные проблемы, не решающиеся непосредственно в диадах.
М. Боуэн первым стал целенаправленно исследовать фактор макродинамики семейной системы – семейную историю и семейные сценарии на протяжении нескольких поколений. Он сформулировал закон трансмиссии, согласно которому патологические паттерны отношений типа триангуляций и симбиозов накапливаются в поколениях и, в конце концов, могут приводить к серьёзной патологии у потомков. Он также установил, что психотерапевты сами очень часто дают вовлечь себя в триангуляцию, тем самым закрывая себе возможность оказания эффективной помощи семье. Он подчёркивал важность сохранения нейтралитета при работе с семьёй.
В 1959 г. М. Боуэн переехал из Вашингтона в Джорджтаун в качестве профессора психиатрии и директора тренинговой программы в Высшей медицинской школе. Здесь он прожил до своей смерти (1990 г.), прочно завоевав место одного из «отцов» семейной психотерапии. Последние годы он много работал с родителями как с парой, чтобы разрушить триангуляцию и помочь ребёнку, играющему роль «козла отпущения» в скрытом конфликте между родителями.
Натан Акерман, психиатр и психоаналитик, хотя сам по себе и не оказал заметного влияния на развитие теории семейной психотерапии, организовал в Нью-Йорке центр, из которого впоследствии вышли многие известные психотерапевты: Сальвадор Минухин, Пэгги Папп и др.
С. Минухин, ученик Н. Акермана, начал свою карьеру в качестве семейного психотерапевта в 1960-х гг. и оказал очень большое влияние на развитие теории и практики семейной психотерапии. В своей работе он сосредоточится преимущественно на структурном аспекте семейной системы. Работая с делинквентными подростками, он вскрыл два основных дисфункциональных паттерна, характерных для их семей:

1) перемешанность (enmeshment) – понятие, близкое к симбиозу или низкой дифференцированности, по Боуэну;
2) разобщённость (disengagement) – понятие, полярно противоположное симбиозу, когда психологическая дистанция между членами семьи, наоборот, слишком велика.

В 1965 г. Минухин возглавил Детскую клинику в Филадельфии и привлёк к работе в ней Дж. Хейли. Совместно ими были разработаны две основные стратегии работы с семьёй, вошедшие в «золотой фонд» семейной психотерапии и способствовавшие созданию многих техник на их основе:

1) стратегии следования за семьёй с целью снижения сопротивления изменениям (никто не примет совета от человека, который недостаточно хорошо вник в ситуацию и не вполне понимает вовлечённых в неё людей);
2) стратегии реконструирования семейной структуры или реструктурирования семьи.
Первая стратегия породила многочисленные техники следования за семьёй и снижения её сопротивления, вторая – различные техники семейной реконструкции.

С 1975 г. С. Минухин стал заниматься психосоматическими семьями и семьями больных нервной анорексией. С 1981 г. он жил в Нью-Йорке, где создал Центр исследования семьи. Его книга «Семья и семейная психотерапия», вышедшая в 1974 г., – наиболее популярное издание за всю историю семейной психотерапии.
История имён и идей отражает основные этапы развития семейной психотерапии.

1. Итак, периодом зарождения семейной психотерапии можно считать конец 1940-х – начало 1950-х гг., когда у психиатров, в основном аналитиков по образованию, зародились первые идеи о важности семьи в лечении душевных болезней и были предприняты первые попытки привлечения к психотерапевтической работе всей семьи.

2. В 1960-е гг. в центре оказываются исследования микродинамики (коммуникативных процессов в семье), проводимые группой Пало-Альто. Соответственно важнейшей стратегической задачей при работе с семьёй считается изменение патологических интеракций (таких как «двойная связь»). Бестселлер 1960-х гг. – книга, выпущенная Джексоном и Бейтсоном, «Прагматики о семейной коммуникации».

3. Новую эру в развитии семейной психотерапии знаменуют 1970-е гг., когда начинают создаваться семейные консультации, где психотерапевты, собственно говоря, – уже семейные психотерапевты, пытаются работать со всей семьёй как с целостностью.
На смену коммуникативной парадигме приходит структурная, и на первый план выдвигается аспект структуры семейной системы (С. Минухин). Школа структурной семейной психотерапии, казалось, предлагала то, о чём только и мечтали семейные терапевты: простой, но вполне осмысленный путь к описанию семейной организации и построению последовательных шагов в лечении. Бестселлером 1980-х становится книга С. Минухина «Семья и семейная психотерапия». «Под гипнозом этой книги находилось целое поколение, поверившее, что для изменения семьи достаточно соблюдать принцип следования и целенаправленно менять структуру семьи, нарушая существующий застывший гомеостаз» (Nichols, Schwarz, 1998, p. 52). Детская клиника в Филадельфии, где работал Минухин, стала в 1970-х гг. важнейшим центром развития семейной психотерапии.
Вместе с тем именно в это время достигает своей зрелости системная семейная психотерапия М. Боуэна. И хотя 1970-е, а отчасти и 1980-е гг. прошли под знаком структурной психотерапии, по своей простоте и механистичности тяготеющей к бихевиоризму, глубинно ориентированная семейная психотерапия продолжала развиваться, прежде всего, в рамках концепции М. Боуэна. Психоаналитик по образованию, М. Боуэн первым начал исследовать фактор макродинамики семейной системы, предложив метод генограммы.
Семидесятые годы – это также бум гуманистической психологии и психотерапии, который не мог не отразиться на тенденциях развития и семейной психотерапии. Экзистенциально-гуманистические идеи К. Витакера и В. Сатир привели к созданию теории встречи, провозглашающей, что семейная психотерапия должна помочь встретиться людям, которые, живя вместе, не имеют эмоционального контакта и в этом смысле не видят и не понимают друг друга. В центре работы гуманистически экзистенциально ориентированного направления оказывается аспект семейной идеологии – правил, норм и ценностей семейной системы.

4. В 1980-е гг. структурная психотерапия была подвергнута критике из-за присущих ей механистичности и упрощённости, а на первый план выходит стратегический подход. «Огромное влияние на становление семейной психотерапии оказали идеи М. Эриксона, который к тому времени был уже очень стар, и место его проживания превратилось в такую же Мекку для психотерапевтов, как в 1970-е гг. Детская клиника С. Минухина в Филадельфии» (Nichols, Schwarz, 1998, p. 57). Стратеги активно учитывали как структуру, так и микро- и макродинамику системы. Однако основное отличие стратегического подхода на этот раз заключалось не столько в аспектах самой семейной системы, сколько в методах работы. Метод отмечен печатью значительной манипулятивности. Открыто провозглашалось, что пациенту не обязательно знать ту стратегическую цель, которой руководствуется психотерапевт в процессе своей работы, последний – своего рода «мудрец», всё знающий про всякого и владеющий всеми тайнами многоуровневой бессознательной подоплёки симптома. Важным моментом стратегического подхода был прагматизм – работа велась, в основном, непосредственно с симптомом, по поводу которого обратилась семья, на базе рефреминга, как правило довольно манипулятивного. М. Эриксон предложил большое количество техник, направленных на ослабление сопротивления в процессе психотерапии. Эти техники впоследствии были развиты и усовершенствованы его последователями. Среди них – такие представители стратегического подхода, как Джей Хейли (создатель директивной психотерапии, направленной на симптом или на решение проблем), Пол Вацлавик (автор так называемой минималистской психотерапии с её принципом: движение маленькими шагами или минимальными изменениями), а также – Мара Сальвини Палаццоли (автор терапии парадоксов, ориентированной на стимулирование нового поведения взамен изменения старого; миланская школа).
Отметим, что идеологи стратегического подхода вошли в фундаментальное противоречие с одним из родоначальников и главных методологов семейной психотерапии на заре её становления – Г. Бейтсоном. Считая, что терапевт должен помогать семье, прежде всего давая ей информацию о семейном контексте и стимулируя к осмыслению этого контекста, а также к его сознательному и целенаправленному изменению, Г. Бейтсон негативно относился к манипулированию семейным контекстом и не мог принять методов работы «стратегов».
Хотя представители ни структурного, ни стратегического подходов не упоминают теорию научения как базу работы с семьёй, практически и те, и другие работают с дисфункциональными условными связями, используя различные средства для их ослабления. Это позволяет утверждать, что с бихевиоризмом их соединяют хотя и не прямые, но всё же, несомненно, родственные связи.

5. Начиная со второй половины 1990-х заметно усиливается влияние конструктивизма, прежде всего – через когнитивную психологию и когнитивную психотерапию.
Когнитивная психотерапия, успешно развивающаяся на базе этой парадигмы, в период с 1960-х по 1990-е гг. завоевала большой авторитет в консультативной и клинической практике. Влияние этой парадигмы и самой когнитивной психотерапии не могло не сказаться на развитии и семейной психотерапии. П. Вацлавик всё более явно начинает работать в рамках этой парадигмы, целенаправленно меняя взгляды участников взаимодействия, будучи убеждённым, что характер взаимодействия между людьми зависит от того, как они воспринимают события. Его популярная книга «Как стать несчастным без посторонней помощи» переведена на русский язык. Хотя данная книга и не посвящена проблемам взаимодействия в семье, тем не менее она прекрасно показывает влияние когнитивных процессов (мыслей и убеждений) на душевное состояние, поведение человека и его взаимодействие с другими. Работы А. Эллиса и А. Бека подтолкнули многих семейных психотерапевтов к интеграции идей когнитивной психотерапии с системной семейной психотерапией (Dattilio еd., 1998).
Пионером когнитивно-бихевиорального подхода к семье был А. Эллис, заметивший, что супружеские дисфункции возникают в тех случаях, когда партнёры придерживаются нереалистичных представлений относительно их взаимоотношений и склонны к преувеличенным негативным оценкам действий другого. В основе семейных дисфункций, согласно Эллису, лежат, как правило, не трагические противоречия, а иррациональные представления типа: «Женщины склонны контролировать жизнь мужчин» или «Мужчина должен устроить и организовать мою жизнь».
В конструктивистски-ориентированном направлении на первый план выходит аспект идеологии – работа с принципами и убеждениями участников системы с целью большей взаимной согласованности этих принципов, а также – коррекция различных искажений мышления.
Вариантом конструктивизма является так называемая нарративная психотерапия («нарративная» от английского слова narrative – история, рассказ), в которой ставится задача достижения согласованности или расширения восприятия происходящего членами семьи путём соотнесения различных концепций или «историй».
Общая тенденция в развитии семейной психотерапии заключается в том, что семья всё больше начинает рассматриваться как потенциальный партнёр психотерапевта, способный к сознательным изменениям. Информирование семьи, разработка совместных целей и задач, целенаправленное изменение убеждений и способов взаимодействия становятся главными принципами работы.
Рассмотрение разных подходов и взглядов имеет принципиальное значение не потому, что надо найти один – истинный и единственно правильный. Каждый подход отражает какую-то определённую часть реальности. Кроме того, не следует забывать, что терапевты – «тоже люди» и очень разные, каждому из них необходимо найти свой стиль, свой способ работы, а не искать «единственно правильный» или «самый эффективный». Как сказал С. Минухин, «строго соблюдаемый метод превращается в оковы» (цит. по: Nichols, Schwarz, 1998, p. 61).
Нижеприведённая схема позволяет подытожить анализ этапов развития системной семейной психотерапии в целом и её различных направлений.
При всей условности данной классификации следует отметить: именно то обстоятельство, что идеи системного подхода «нанизывались» на стержень каждого из этих четырёх важнейших направлений современной психотерапии, способствовало возникновению многообразных школ и подходов к работе с семьёй. Данная схема даёт самую приблизительную ориентировку в разнообразии этих подходов, и её основная задача – помочь самоопределению отечественных специалистов в поиске себя на сложном поприще семейной психотерапии.
М. Николс и Р. Шварц (1998) представили идеи и принципы, определяющие суть каждой из главных школ семейной психотерапии, в виде удачно сформулированных, одновременно кратких и ёмких лозунгов:

1. С. Минухин: «Поменяйте структуру – измените поведение».
2. М. Эриксон: «Меняйте поведение, но так, чтобы клиент не догадался, что Вы его меняете».
3. К. Витакер: «Будьте сами примером искренности и честности и стимулируйте к открытому выражению мыслей и чувств семью – тогда поведение начнёт меняться».
4. Конструктивисты: «Меняйте мышление – измените поведение».
5. Г. Бейтсон: «Помогите человеку понять свой семейный контекст, помогите эволюционировать».
6. М. Боуэн: «Реконструируйте семейную историю, помогите сепарации, способствуйте дифференциации – и измените поведение».

Представители как структурной, так и стратегической школ работают, прежде всего, с поведением и актуальной ситуацией, они мало апеллируют к сознанию и сознательной перестройке. У обоих авторов просматриваются бихевиоральные принципы модификации поведения посредством разрушения привычных условных связей.
И у К. Витакера, и у конструктивистов в центр перемещается идеология, эмоциональные и когнитивные процессы. Соответственно мы видим отчётливое влияние гуманистического и когнитивного подходов.
Наконец, Г. Бейтсон и М. Боуэн акцентируют макродинамику как могучий фактор развития семейной системы. Для них характерен интерес к прошлому, к истории, столь свойственный аналитическому подходу, выходцем из которого является М. Боуэн, к широкому культурному контексту семейной системы.

ЧЕТЫРЁХАСПЕКТНАЯ МОДЕЛЬ СЕМЕЙНОЙ СИСТЕМЫ
Выделение структуры, микродинамики, макродинамики и семейной идеологии в качестве основных аспектов анализа семейной системы вытекает как из проанализированных выше работ семейных психотерапевтов, так и из идей самого системного подхода. В исторической части мы постарались показать, как в разные моменты истории семейной психотерапии на первый план выдвигались аспекты то микродинамики (школа Пало-Альто), то структуры (С. Минухин), то макродинамики (работы М. Боуэна), то идеологии (конструктивизм).
Конечно, речь идёт лишь о преимущественных акцентах или пионерских разработках того или иного фактора, поскольку каждая школа в той или иной степени касалась каждого из четырёх аспектов. Нам представляется, что концептуальный аппарат семейной психотерапии лучше всего систематизировать в соответствии с этими четырьмя аспектами анализа. Важно, чтобы психотерапевт представлял себе весь набор переменных, которые могут оказаться важными для работы с семьёй. Это не означает, что каждый раз он будет обращаться ко всем указанным переменным. Но знать их необходимо, поскольку, обозначив эти переменные, мы вводим и тот понятийный аппарат, без которого невозможно как осмысление происходящего в семье, так и построение гипотез или принятие решений об интервенциях. Четырёхаспектная модель представляет собой также попытку синтеза различных взглядов на семейную систему (Холмогорова, 1999; Холмогорова, 2000). На её основе был проведён цикл теоретических и эмпирических исследований семейных факторов расстройств аффективного спектра (Холмогорова, Воликова, Полкунова, 2005; Волкова, 2006; Холмогорова, 2006).

Остановимся немного подробнее на каждом из аспектов и каждом из включённых в него понятий.

1. Структуру семьи можно представить как топографию – квазипространственный срез семейной системы.
Важнейшие понятия, которые служат для описания семейной структуры, – связь и иерархия.
Связь (kohasion) можно определить как психологическое расстояние между членами семьи.
В качестве двух основных дисфункций связи большинство исследователей выделяют:

а) симбиоз (enmеshment – Минухин, fusion – М. Боуэн);
б) разобщённость (disengagement – С. Минухин).

Как симбиотические связи, так и разобщённость характеризуют зачастую дисфункциональные семьи, члены которых страдают различными формами психической патологии.
Браки часто совершаются по принципу комплементарности. Партнёру, выросшему в симбиотической семье, не хватает свободы, а партнёру из разобщённой семьи – близости. Встретившись, партнёры со временем начинают отторгать то, что изначально привлекало их друг в друге, так как привычные стереотипы родительской семьи имеют очень большую власть над людьми.
Вслед за Боуэном принято говорить о степени дифференцированности семьи, т. е. степени автономности каждого из её членов.
Иерархия характеризует отношения доминантности-подчинения в семье. Ими особенно много занимался Д. Хейли, считая, что основу семьи составляет эффективное распределение власти. М. Боуэн в своё время показал, что в дисфункциональных семьях власть часто узурпируется одним из родителей при слабой фигуре другого родителя и наличии зависимого от сильного родителя ребёнка.
Иерархия может быть низкой, умеренной и высокой. Оптимальный вариант, когда существует баланс между иерархией и близостью.
Другой важной переменной, характеризующей структуру семейной системы, является понятие подсистемы – более мелких систем внутри целостной семейной (родительская, детская и прародительская). Для российской культуры характерно совместное проживание двух, трёх поколений, что делает понятие подсистем особенно важным.
Подсистемы характеризуются более или менее чёткими внутренними границами или большей или меньшей степенью дифференцированности. Недостаточно чёткие внутренние границы тормозят развитие семьи и взросление её членов. Коалиции, или объединения между членами подсистем, ведут к нарушению границ (особенно они характерны для дисфункциональных семей). Коалиции, как правило, предполагают наличие триангуляции – использование третьего для попыток решения конфликта между двумя другими членами семьи. Так, плохое поведение ребёнка может сплачивать разобщённых родителей, удерживая их от развода, что ведёт к косвенному подкреплению такого поведения. Мать, которой не удаётся наладить отношения с мужем и которая не получает от него достаточно тепла, излишне приближает к себе ребёнка, мешая его взрослению и автономии.
В дисфункциональных семьях такого рода может происходить инверсия иерархии, когда ребёнок приобретает слишком много власти, больше, чем у одного из родителей. Инверсия иерархии нередко возникает в результате воспитания по типу кумира семьи: такой ребёнок не получает адекватной обратной связи от семейной системы, у него не вырабатывается адекватного представления о себе, что часто ведёт к серьёзным личностным проблемам.
Наконец, семейная структура характеризуется внешними границами – степенью открытости семейной системы для контактов с внешним миром. Слишком открытые семейные системы похожи на «проходной двор», куда в любую минуту могут вторгнуться извне. Она не даёт членам семьи чувства комфорта и безопасности. Но не менее опасной является чрезмерная закрытость системы. Закрытость, как правило, ведёт к страху перед внешним миром, отсутствию навыков общения с другими людьми, повышенной тревожности.

2. Микродинамика отражает особенности функционирования семейной системы. Для анализа микродинамики важно владеть следующими понятиями.
Семейные роли, или устойчивые функции в работе системы, закреплены за каждым из её членов. Роли могут быть дисфункциональными (например, роль «жертвы», «тирана» и пр.). Серьёзную опасность представляет делегирование роли взрослого ребёнку, что весьма типично для семей с проблемой алкоголизации, где мама спасает папу и страдает, а ребёнок ставится перед необходимостью быть маминой «опорой» – поддерживать её, не огорчать, скрывая свои детские трудности. Нередко при этом ребёнок используется («триангулируется») матерью для решения супружеских конфликтов: выдвигается как щит во время пьяных скандалов, делегируется для переговоров с отцом на следующее утро, чтобы «вразумить» его, и т. д.
Паттерны взаимодействия, или вытекающие из ролей устойчивые коммуникативные стереотипы: ссоры, высмеивание, обиды, унижение и т. д. В семьях, где много непонятного раздражения и обид, нередко выражен паттерн «обесценивания», когда зачастую даже во внешне корректной форме один даёт понять другому, что он ничтожество, а его мнения и действия не имеют никакой ценности.
Циркулирование информации в семье может быть эффективным или же дисфункциональным. В первом случае информация доступна, открыта, представлена в ясной и полной форме. Во втором она противоречива (типичный пример: «двойная связь»), фрагментарна, частично или полностью сокрыта (наличие «семейных секретов»). Так нередко утаивается информация от тяжело больного члена семьи, когда вся семья вовлекается в фальшивые тягостные коммуникации, которые ещё больше увеличивают тревогу и депрессию как у самого больного, так и у его близких. Или другой пример: женщина, у которой удалили молочную железу, постоянно страдает от тяжёлых предчувствий возможного продолжения болезни. Муж видит, как она страдает, но, по молчаливому согласию, они не говорят о «неприятном», у обоих растёт чувство изоляции, одиночества, безысходности. В результате оба оказываются на грани тяжёлой депрессии.
Стиль эмоциональной коммуникации характеризуется соотношением позитивных и негативных эмоций, критики и похвалы в адрес друг друга. Возможен также запрет на открытое выражение чувств. Многочисленные исследования показывают важную роль, которую стиль общения играет в психическом здоровье и течении заболеваний. Скажем, надёжным предиктором неблагоприятного течения депрессии у женщины служит её утвердительный ответ на вопрос: «Часто ли Вас критикует Ваш муж?».
Г. Бейтсоном были описаны парадоксальные коммуникации в семьях с тяжёлыми формами психической патологии. Это прежде всего так называемая коммуникативная двойная связь или двойной зажим (double bind) – коммуникация, содержащая два взаимоисключающих послания или предписания, при этом существует запрет на открытое обсуждение этого противоречия, т. е. запрет на метакоммуникацию.
Метакоммуникация – процессы совместного обсуждения и осмысления того, что происходит между членами семьи. Это едва ли не самая важная характеристика микродинамики с точки зрения развития как самой семейной системы, так и её членов. Нередко дисфункциональные семьи, приходящие на психотерапию, впервые собираются вместе для того, чтобы обсудить мешающую их нормальному существованию проблему. Они с удивлением слушают друг друга и узнают много интересного о чувствах и переживаниях своих ближайших родственников, хотя много лет живут с ними под одной крышей. Метакоммуникация становится возможной лишь после того, как каждый выскажет свой взгляд на проблему. Когда двое молодых супругов, пришедших из разных семейных миров, разных «контекстов», начинают жить вместе, нередко их союз вскоре терпит крушение. Причиной, как правило, служит отсутствие метакоммуникации, общения по поводу общения, чему немало способствуют распространённые мифы: «Если любит, должен догадаться, понять без слов, что я переживаю» или «Главное, чтобы мы любили друг друга, а всё остальное сложится само собой».

3. Для анализа макродинамики, или эволюции, семейного контекста семейному психотерапевту необходимо владеть следующим концептуальным аппаратом.
Семейная история или эволюция. Изучение этого параметра было начато М. Боуэном, которому удалось показать, что от поколения к поколению в семейной истории происходит накопление дисфункциональных паттернов и, в конце концов, это приводит к патологии членов семьи. Эти наблюдения были развиты и зафиксированы в его концепции трансмиссии. Так, миф (см. рубрику “идеология”) об исключительности и избранности семьи может играть роль компенсаторной стратегии в первом поколении, когда желание возвысить себя, возможно, как реакция на прошлые проблемы, актуализирует мощную, но реалистичную мотивацию достижения. Однако в следующих поколениях этот миф, всё больше превращаясь в оторванную от реальности центральную семейную ценность («мы должны быть лучшими всегда и везде»), способен привести к тяжёлым нарциссическим расстройствам и полной непродуктивности. От идеи трансмиссии берёт своё начало понятие семейного сценария – устойчивых паттернов микродинамики и структурной организации семьи, повторяющихся из поколения в поколение. Один из типичных сценариев российской семьи – пьющие мужья и «спасающие» их жёны.
Каждая семья проходит через определённые циклы развития, или его этапы, ставящие новые задачи перед семейной системой. Понятие цикла – одно из самых важных для характеристики макродинамики и для адекватной постановки задач в работе с семьёй. Так, например, на этапе, когда дети становятся взрослыми, – цикл «пустого гнезда» – подчёркивается необходимость пройти путь сепарации: детям обрести бóльшую автономию, а родителям ослабить контроль, передав своим отпрыскам больше ответственности и наполнив собственную жизнь новым содержанием. Если по каким-то причинам это не удаётся, то вся семья ввергается в кризис: мать начинает жаловаться на здоровье и плохое настроение, у детей могут возникать соматические симптомы и симптомы депрессии. Российские семьи испытывают большие трудности на этом этапе ввиду традиционной слабости супружеской подсистемы и преобладания семей, центрированных на детях. По мере взросления детей супруги всё более теряют смысл совместного проживания, что может приводить к изменам, уходу в работу, депрессиям и т. д.
Неизбежные трудности, связанные с переходом к новому циклу, потребность семьи сохранить привычный стиль взаимоотношений провоцируют сопротивление семейной системы необходимым изменениям. Вместе с тем каждая семья обладает бóльшими или меньшими ресурсами для изменений. Психотерапевт помогает семье преодолеть сопротивление, вскрывая и опираясь на её ресурсы – такие сильные стороны семьи, как возможность открытого обсуждения проблемы, искреннего выражения чувств, любовь и заинтересованность друг в друге.
Травматические события семейной истории. Особо следует подчеркнуть негативное влияние травматического опыта на психическое здоровье членов семьи. Ранние смерти, тяжёлые болезни, несчастные случаи, войны, репрессии, затронувшие семью, могут способствовать росту уровня тревоги у её членов, выработке неадекватных способов совладания со стрессом, таких как повышенный контроль, закрытые границы, симбиотические отношения и т. д. Всё это способствует появлению разных форм психической патологии.

4. Для анализа семейной идеологии – содержательной основы жизни семьи – важно владеть следующим понятийным аппаратом.
Семейные нормы и правила – это те основания, на которых строится жизнь семьи. Они могут касаться как режима дня, так и возможности открытого выражения чувств. Отсутствие правил и норм – это хаос, который представляет серьёзную опасность для психического здоровья, так как он не даёт оформиться и внутренним психическим структурам. Многие дети и подростки с делинквентным поведением – выходцы из хаотичных семей. Нечёткость правил и норм, их непроговорённость способствует росту тревоги, может приводить к конфузии, сбивать с толку, тормозить развитие как всей системы при переходе к новым этапам её жизни, так и отдельных её членов. Правила – это то, что позволяет членам семьи ориентироваться в реальности и придаёт устойчивость семье в целом благодаря тому, что каждый знает свои права и обязанности. Нередко именно дефицит правил становится главным источником обид и конфликтов. Самый распространённый пример – мать, которая жалуется на то, что дети и муж мало помогают ей и отказываются выполнять её просьбы. В таких семьях всегда отсутствуют чёткие правила, принятые всеми членами семьи и регулирующие их обязанности.
Делегирование требований и ожиданий в семье может быть весьма разрушительным, если они (особенно, будучи выдвинутыми родителями) противоречивы и несогласованны. Это делает невозможным их интеграцию, ведёт к внутренним конфликтам и противоречиям в развитии личности ребёнка. Делегирование родителями своих неосуществлённых планов детям в виде навязанных им жизненных целей может стать помехой в исполнении собственных желаний и потребностей ребёнка, тормозом в его самоосуществлении и в конечном счёте приводить к депрессивным состояниям.
Мифы – семейные концепции, легенды и верования, касающиеся семейной истории. Например, во многих семьях, где доминируют женщины, бытует миф о природной порочности мужчин, о том, что им нельзя доверять. Женщины из этих семей могут испытывать значительные трудности в установлении отношений с противоположным полом.
Семейные ценности – то, что открыто одобряется и культивируется в кругу семьи. Ценность успеха и достижений, если она выражена чрезмерно, может вести к перфекционизму – очень высоким стандартам жизни и деятельности. Такого рода семейные ценности, когда они определяют жизнь семьи, создают высокий риск развития депрессии у её членов. В подобных случаях именно ценности становятся главной мишенью в работе с семейной системой.
Традиции и ритуалы – повторяющиеся узаконенные действия, имеющие символический смысл. Это очень важный фактор стабилизации системы, как бы опорные элементы, укрепляющие семью и редуцирующие тревогу её членов. Семейным ритуалом может служить совместный завтрак или совместный воскресный обед. Семьи с дефицитом традиций и ритуалов, как правило, разобщены, а члены этих семей страдают от изоляции и тревоги. Наблюдения показывают, что, например, смерть одного из членов семьи может приводить к серьёзным последствиям для здоровья других в тех семьях, где ритуалы совместного горевания, оплакивания, поминания отсутствуют. Терапевту в этих случаях приходится совместно с семьёй создавать, как бы заново выстраивать этот важнейший элемент функционирования системы.
Конечно, следует помнить, что все четыре рассмотренных аспекта тесно переплетены между собой. Так, введению правил может препятствовать отсутствие их в прежних поколениях (макродинамика) или отсутствие в семье навыка метакоммуникации (микродинамика). Поэтому в реальной работе терапевту необходимо отслеживать все эти аспекты.
В качестве примера приведём целостное системное описание, с учётом рассмотренных выше четырёх аспектов, семьи пациента, страдающего алкоголизмом (психотерапия и анализ случая проводились совместно с Н.Г. Гаранян и Т.Ю. Юдеевой).

История обращения в консультацию.
Поводом для обращения В.П. за психологической помощью служили алкоголизация и подавленное настроение с ощущением бессмысленности существования.
Алкоголизация. Частые выпивки начались во время учёбы в институте. Выпив с друзьями, начинал «творить чудеса». О пьяных скандалах В.П. буквально ходили легенды. Это ещё более подкрепляло подобное поведение. Собственно алкоголизация началась после армии, где он терпел много унижений, но подробностями пережитого ни с кем не делился. С тех пор алкоголизация служит привычным способом ослабления напряжения и достижения желаемых состояний лёгкости, эйфории. Алкоголь служит также средством для поддержания дружеских связей.
Социальный статус. 28 лет. Образование высшее. Работает, аспирант. Заканчивает диссертацию. Диссертационной работой тяготится и делает её только в угоду отцу, его амбициям. Образование родителей: отец – философ, мать – филолог.
История жизни. Рос в семье, ориентированной на профессиональные достижения. Отличался выраженными музыкальными способностями, которым родители не придавали значения, мечтая о научной карьере для сына. В музыкальную школу пошёл поздно, по собственной инициативе, закончил её за пять лет. Не стал продолжать музыкальное образование после слов педагога о том, что из-за позднего начала выдающимся музыкантом не станет. Быть средним не хотел.
Отношения с другими людьми. Характеризует себя как человека общительного, не имеющего проблем в контактах. Однако расспрос показывает, что В.П. не склонен с кем бы то ни было делиться трудными, болезненными сторонами своей жизни. Никто до сих пор не знает, что ему пришлось пережить в армии. На работе нет никого, кто был бы в курсе, что у него проблемы со здоровьем и частыми выпивками. Для В.П. очень важно вызывать у окружающих восхищение собой. Это также в какой-то мере способствовало алкоголизации. Пил из-за желания выделиться («ходили легенды про В.-алкоголика»). В отношениях с женщинами существует определённый сценарий: очень важно завоевать, вызвать восхищение, добиться расположения. По мере того как женщина начинает проявлять внимание и любовь, интерес к ней утрачивается.
В ходе первой консультации пациент рассказал о тяжёлых отношениях с отцом. Отец давит, пилит, в семье очень много конфликтов, которые являются существенным фактором эмоционального неблагополучия и, в свою очередь, также являются причиной алкоголизации. Таким образом, к консультациям была привлечена вся семья.

ОСОБЕННОСТИ СЕМЕЙНОЙ СИСТЕМЫ

1. Структура
Связь. Всех членов семьи, включая В., соединяет тесная связь. Любые дела В. тут же становятся предметом общесемейного обсуждения. Ход работы над диссертацией и её подготовка к защите подробно обсуждается и контролируется всей семьёй. Однако тесная связь вовсе не означает понимания и эмоциональной близости. В семье отмечается дефицит навыков слушать и слышать друг друга. Отец абсолютно не доверяет словам В. о его переживаниях и не слышит их. Только учит, что и как надо делать.
Иерархия – высокая. Доминантная фигура – отец как носитель истинного знания о жизни. В. – объект постоянного контроля.
Внутренние границы между поколениями очерчены недостаточно чётко. У родителей как у супружеской пары нет собственной жизни. Они полностью сконцентрированы на сыне.
Триангуляции. Присутствуют её элементы. Мать, страдающая от характера отца (наставления, «занудство»), никак не выражает своего протеста, поэтому пассивный протест В., его споры с отцом, желание «делать назло» можно рассматривать отчасти и как форму выражения не только его собственного, но и скрытого материнского протеста.
Внешние границы слабо проницаемы. Дружеских связей становится всё меньше, частота контактов с другими крайне редка. Друзья В. постоянно подвергаются критике – «дураки и пьяницы». В. собирался жениться. Мать, узнав об этом, слегла в сердечном приступе – женитьба и вообще отношения с этой девушкой стали невозможны.

2. Семейная микродинамика
Семейные роли. Типичны для семей с проблемой алкоголизации: родители – спасатели (отец – спасатель – учитель жизни, мать – спасатель-контролёр), сын – неудачник.
Стереотипные паттерны взаимодействия. Контроль: контролируется всё – времяпрепровождение, расход денег, часы ухода-прихода, места пребывания, содержание диссертации, отношения с девушками и т. д. Мотивировка: если контроль ослабить, будет пить, встречаться «не с теми»… Возникает порочный круг: контроль – нарастание недовольства и тяжёлого душевного состояния у В. – стремление к выпивке – алкогольные срывы – усиление контроля. Зависимость, настойчивый родительский контроль приводят к снижению ответственности В. за собственную жизнь.
Устойчивая особенность – споры отца и сына, возникающие по любому поводу. Основная задача каждой из сторон – ни в коем случае не согласиться с другой. Этот же стереотип спора – с желанием во что бы то ни стало остаться при своём – присутствует и во взаимодействии с психотерапевтами.
Типичен паттерн обвинений, упрёков с напоминанием о прошлых прегрешениях. Если не пьёт сейчас, то виноват в том, что пил раньше.
Циркулирование информации в системе характеризуется наличием элементов double-bind: всё будет хорошо, если ты бросишь пить; всё равно ты занимаешься глупостями и ты – неудачник.
Стиль эмоциональной коммуникации в семье. Паттерны: высокий уровень тревоги в семейной системе ввиду стимулирования негативных эмоций – предвосхищение возможных неудач и бедствий, которые непременно поджидают В., селектирование негативных моментов (В. лечится от алкоголизма в стационаре – это ужасно, ребёнка две недели нет дома). Своеобразная «слепота» на позитивные стороны событий (не видят ничего положительного в решении В. лечиться в стационаре – «докатился до психбольницы»).
Большое количество критических высказываний при отсутствии похвалы и признания (особенно в адрес В.).
Запрет на открытое выражение чувств, в частности протеста. В. с детства не грубил, никогда не критиковал родителей открыто, даже когда был раздражён их действиями. По его словам, «всё загоняю вовнутрь». Дать выход чувству гнева и протеста может только в состоянии алкогольного опьянения.
Распределение обязанностей. Отсутствует чёткая договорённость относительно их распределения. В. обязанностей не имеет.

3. Семейная макродинамика
Семейная история. Известно, что отец и мать выросли в семьях с тяжёлым материальным положением. Отец – из многодетной семьи, самый старший. Всего достиг самостоятельно. В семье отца поощрялась гордость, чувство собственного достоинства, умение скрывать трудности и не обращаться за помощью.
Семейный сценарий – послушание младших старшим с запретом на критику в семьях обоих родителей было правилом отношений между В. и родителями с детства. Тенденция – жить больше внутрисемейной жизнью, отказываясь от общения с другими семьями.
Цикл развития семьи – неразрешённые проблемы сепарации.

4. Семейная идеология
Правила – запрет на открытое выражение чувств, в т. ч. на критику старших, «проблемы надо решать самостоятельно», обсуждение проблем воспринимается как проявление слабости.
Ценности – успех и достижения, культ силы и совершенства.

Рекомендуемая литература
1. Бейтсон Г., Джексон Д., Хеши Дж., Уикленд Дж. К теории шизофрении // Московский психотерапевтический журнал. 1993. № 1.
2. Боуэн М. Теории семейных систем. М.: Когито-Центр, 2005. 496 с.
3. Варга Л.Я. Системная семейная психотерапия. СПб.: Речь, 2001. 144 с.
4. Витакер К. Полночные размышления семейного терапевта. М.: Юшсс, 1997.
5. Воликова С.В., Холмогорова А.Б. Семейные источники негативной когнитивной схемы при эмоциональных расстройствах // Московский психотерапевтический журнал. 2001. № 4.
6. Минухин С., Фишман Ч. Техники семейной терапии. М.: Юшсс, 1998. 304 с.
7. Палаццоли М., Босколо Л., Чекин Д., Прата Д. Парадокс и котрпарадокс: новая модель терапии семьи, вовлечённой в шизофреническое взаимодействие. М.: Когито-Центр, 2002. 204 с.
8. Холмогорова А.Б., Воликова С.В., Полкунова Е.В. Семейные факторы депрессии // Вопросы психологии. 2005. № 6. С. 63-71.
9. Холмогорова А.Б. Психологические аспекты микросоциального контекста психических расстройств (на примере шизофрении) // Московский психотерапевтический журнал. 2000. № 3. С. 35-71.
10. Черников А.В. Интегративная модель системной семейной психотерапевтической диагностики // Семейная психология и семейная терапия (тематическое приложение). М., 1997. 160 с.
11. Эйдемиллер Э.Г., Юстицкий В.В. Семейная психотерапия. Л.: Медицина, 1990.

Категория : Статьи, Статьи1

Оценка эффективности интегративного подхода к лечению больных с хронической сердечной недостаточностью и аффективными расстройствами

Номер журнала: август 2007  

Н.Н. Петрова, А.Э. Кутузова

Медицинский факультет Санкт-Петербургского государственного университета, НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова МЗ РФ

РЕЗЮМЕ
В работе приводятся данные по оценке эффективности интегративного подхода к лечению больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и аффективными расстройствами. На фоне курсовой терапии тианептином у больных ХСН регистрировалось улучшение показателей, характеризующих их физический и психический статус, а также связанное со здоровьем качество жизни. На фоне отмены тианептина у получавших стандартную медикаментозную терапию пациентов с ХСН ишемической этиологии и аффективными расстройствами регистрировалось субъективное ухудшение самочувствия, тенденция к повышению уровня тревожности, отрицательная динамика результатов нагрузочной пробы.

ВВЕДЕНИЕ
В соответствии с данными Международного комитета по предупреждению и лечению депрессий до 15 % больных, обращающихся к врачам общего профиля, страдают клинически выраженными депрессивными расстройствами [9].
В последние годы появляются свидетельства, что депрессия, один из независимых факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), встречается у каждого пятого пациента с сердечно-сосудистой патологией и у 25-60 % больных с ХСН [3, 4].
Наличие аффективных, прежде всего депрессивных, расстройств не только усугубляет симптоматику и ухудшает функциональный статус пациента, но повышает риск инвалидности и летального исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы [6, 7]. В связи с этим особую актуальность приобретает развитие интегративного направления, предполагающего целостный мультидисциплинарный подход к лечению больных с сочетанными психическими и соматическими, в т. ч. сердечно-сосудистыми, расстройствами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Из госпитализированных в клинику НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова пациентов были выделены 30 больных (из них 16 мужчин) с ХСН ишемической этиологии, которые обнаруживали клинические признаки депрессивного эпизода. Для этого контингента пациентов была типична коморбидность депрессии и расстройств тревожного спектра в виде постоянной, диффузной, разлитой тревоги и изолированных фобий. Наличие аффективных нарушений было верифицировано результатами обследования по самооценочной шкале депрессии Зунга [2].
Все больные получали основную лекарственную терапию ХСН, включающую ингибиторы АПФ, β-блокаторы, мочегонные и сердечные гликозиды (в 35 % случаев). По рекомендации психиатра стандартное медикаментозное лечение было дополнено курсовым приёмом антидепрессанта тианептина (Коаксил) в течение двух месяцев в дозе 37,5 мг в день перорально (по 12,5 мг 3 раза в день).
С целью объективизации результатов комплексного курсового лечения больных выполнялась динамическая сравнительная оценка психического статуса, переносимости физических нагрузок и качества жизни больных в динамике: исходно, до назначения антидепрессанта, через две недели и два месяца от начала терапии тианептином и через два месяца после отмены антидепрессанта.
Экспериментально-психологическое обследование включало опросник для оценки связанного со здоровьем качества жизни SF-36 [10], а также уровень депрессии и тревоги в соответствии с самооценочными шкалами депрессии Зунга [2] и тревожности Спилбергера [8]. Для определения ведущих механизмов совладания (копинг-поведения) со сложной стрессовой ситуацией витальной угрозы, обусловленной соматической патологией, применялся опросник Хейма [5]. Особенности личности, предрасполагающие к развитию психосоматических расстройств, диагностировались с помощью Торонтской алекситимической шкалы [1].
Функциональные возможности больных оценивались в соответствии с результатами теста шестиминутной ходьбы (ТШХ). Для увеличения информативности пробы были использованы расчётные показатели – скорость ходьбы (V, м/с), мощность выполненной работы (W, кгм/с). С помощью 10-балльной шкалы Борга в момент прекращения ТШХ регистрировались показатели интенсивности субъективных ощущений: одышки, болей, усталости, усталости ног, головокружения и сердцебиения, которые затем суммировались.
Статистическая обработка проведена методом регрессионного анализа и с помощью критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты, составившие основную группу исследования, характеризовались выраженной личностной тревожностью (57,1 ± 1,7 балла по шкале Спилбергера) и высоким уровнем алекситимии (77,1 ± 2,4 балла при норме до 62 баллов по Торонтской алекситимической шкале), что обусловливает склонность к соматизации психического напряжения, риск психической дезадаптации.
Выраженность депрессии клинически соответствовала невротическому уровню расстройств, что согласовывалось с данными обследования по шкале Зунга (56,4 ± 2,2 балла). Наличие в клинической картине психических расстройств тревоги подтверждалось выраженностью реактивной тревожности, которая достигала 54,1 ± 1,3 балла по шкале Спилбергера.
Показано, что выраженность тревоги и депрессии является фактором, достоверно определяющим функциональные возможности больных по результатам теста ТШХ (в = -0,61; p = 0,036049).
Имеющиеся расстройства носили, по-видимому, смешанный, как нозогенный, так и соматогенный характер и являются следствием взаимодействия психогенного фактора (личностная реакция на реальную соматогенную витальную угрозу – жизнеугрожающее тяжёлое кардиологическое заболевание) и, нередкого для больных с ХСН, состояния хронической гипоксии.
При проведении исходного исследования, в соответствии с нормативами методики SF-36, качество жизни пациентов подгруппы тианептина оказалось невысоким. Их возможности функционирования были существенно ограничены как физическим, так и эмоциональным состоянием. В значительной степени больные были не удовлетворены уровнем своей энергичности, жизнеспособности (табл. 1). Кроме того, у обследованных пациентов была выявлена взаимосвязь уровня качества жизни по показателям жизненной активности (энергичности) и удовлетворённости эмоциональным состоянием (подшкалы VT и RE) и выраженности депрессии (r = -0,55; p В течение первых двух недель лечения тианептином побочных эффектов зарегистрировано не было. Отмечалось снижение выраженности как депрессии, так и преимущественно тревоги (рис. 1).
Несмотря на короткий период наблюдения, обнаружилась тенденция роста качества жизни по шкалам социального функционирования и свободе от боли (табл. 1).
Регистрировались позитивные изменения физического статуса пациентов, получавших тианептин. По сравнению с данными, полученными до начала терапии, уже через две недели приёма препарата было выявлено достоверное увеличение скорости выполнения ТШХ (1 ± 0,07 м/с, p Через два месяца терапии тианептином клиническое улучшение психического состояния в виде повышения настроения и активности регистрировалось у 35 % больных. Дальнейшее нивелирование аффективных расстройств подтверждалось экспериментально (рис. 1). Только в одном случае больная отмечала слабость и вялость на фоне терапии тианептином. По сравнению с исходными данными, качество жизни больных с ХСН имело тенденцию к улучшению по показателям как физического, так и психосоциального функционирования, свободе от боли. Достоверный рост качества жизни регистрировался также по шкалам удовлетворённости психическим и общим здоровьем (табл. 1).
Комплексное лечение ХСН с применением тианептина сопровождалось отчётливым улучшением функциональных возможностей больных, что подтверждалось позитивными изменениями результатов ТШХ с постепенным увеличением показателя пройденной дистанции (p При этом достоверно увеличивалась скорость ходьбы и выполненная мощность нагрузки (375 ± 29 м, 1 ± 0,1 м/с, 83 ± 8 кгм/с соответственно), а также наблюдалось некоторое уменьшение выраженности сопровождающих нагрузку жалоб по шкале Борга (табл. 2). Кроме того, отмечалась положительная качественная динамика физического статуса пациентов подгруппы, а именно снижение до 27 % случаев прогностически неблагоприятных и увеличение до 40 % случаев благоприятных результатов нагрузочной пробы.
Уровень алекситимии как стабильной личностной характеристики у больных подгруппы тианептина в процессе лечения антидепрессантом сохранялся высоким.
Через два месяца после отмены курсовой терапии тианептином у пациентов подгруппы регистрировалась тенденция к ухудшению результатов ТШХ (табл. 2). Отмечалась и отрицательная качественная динамика в сторону снижения встречаемости прогностически благоприятных (23 % случаев) и увеличения доли прогностически неблагоприятных (31 % случаев) показателей нагрузочной пробы. На фоне прекращения приёма антидепрессанта выявилась тенденция к уменьшению удовлетворённости больных своим эмоциональным функционированием (подшкала RE), общим здоровьем (подшкала GH) и оценкой здоровья в динамике (подшкала HT). Возросло ограничивающее влияние физического состояния на ролевое функционирование больных (подшкала RP) (табл. 1).
После отмены антидепрессанта у 48 % исследуемых больных отмечалось клиническое ухудшение в виде нарастания тревоги и апатии, снижения настроения. Уровень реактивной тревожности (49,7 ± 3,2 балла) и депрессии (55,4 ± 2,8 балла) повысился (рис. 1).
Таким образом, на фоне курсовой терапии тианептином у больных ХСН регистрировалось улучшение показателей, характеризующих их физический и психический статус, а также связанное со здоровьем качество жизни. На фоне отмены тианептина у получавших стандартную медикаментозную терапию пациентов с ХСН ишемической этиологии и аффективными расстройствами регистрировалось субъективное ухудшение самочувствия, тенденция к повышению уровня тревожности, отрицательная динамика результатов нагрузочной пробы.
Безопасность и хорошая переносимость тианептина, его выраженная анксиолитическая направленность позволяют рассматривать этот антидепрессант как целесообразное дополнение к проводимой стандартной лекарственной терапии у пациентов с ХСН и тревожно-депрессивными расстройствами.
Интегративный лечебно-реабилитационный подход, учитывающий взаимодействие различных – психологических, социальных и физических – факторов в развитии болезни, будет способствовать улучшению результатов восстановительной терапии и повышению качества жизни у больных с ХСН.

Литература
1. Алекситимия и методы её определения при пограничных психосоматических расстройствах: методическое пособие Психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. СПб., 1994. 17 с.
2. Ахмеджанов Э.Р. Психологические тесты. М.: Лист, 1996. 320 с.
3. Погосова Г.В. Депрессия – новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти // Кардиология. 2002. Т. 42. № 4. С. 86-90.
4. Чазов Е.И. Депрессия как фактор риска и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 1(17). С. 6-8.
5. Heim E. Coping und Adaptivitat: Gibt es geeignetes oder ungeeignetes Coping? // Psychosomatik Medizinische Psychologie. 1988. Heft 1. S. 8-17.
6. Lesperance F., Frasure-Smith N., Juneau M., Theroux P. Depression and 1-year prognosis in unstable angina // Arch. Intern. Med. 2000. V. 160. P. 1354-1360.
7. Musselman D.L., Evans D.L., Nemeroff C.B. The relationship of depression to cardiovascular disease // Archive of general Psychiatry. 1998. V. 55. P. 580-592.
8. Spielberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the state-trait anxiety inventory // Palo Alto, USA. Consulting Psychologist Press, 1970.
9. Ustin B.T. Sartorius N. Mental illness in general health practice. An international study // New York, 1995.
10. Ware J.E., Sdnow K.K., Kosinski M., Gandek B. SF-36 Health Survey. Manual and interpretatiom guide // The Health Institute, New England Medical Center.Boston, Mass. 1993.

Категория : Статьи, Статьи1

Клинический опыт применения топирамата в режиме монотерапии у больных эпилепсией

Номер журнала: август 2007  

М.В. Кузьминова

ФГУ «ГНЦ СиСП им. В.П. Сербского» Росздрава, Москва

РЕЗЮМЕ
Приводятся данные по разработке правильной тактики в выборе антиконвульсантов у больных эпилепсией, в максимальной степени способствующих повышению уровня социальной адаптации и ресоциализации пациентов. Рассматриваются вопросы терапевтического подхода как к собственно пароксизмальным расстройствам, так и ко вторично-реактивным образованиям. Обсуждается роль начальных (продромальных) проявлений эпилепсии – церебрастенического и психопатоподобного синдромов, нарушений сна, а также возможные ошибки в тактике ведения таких больных. Акцентируется внимание на необходимости как можно более раннего начала лечения заболевания, предпочтительности монотерапии одним противоэпилептическим препаратом, выборе его в соответствии с типом эпилептического припадка и характером течения болезни, назначение антиэпилептического препарата (АЭП) в дозе, обеспечивающей терапевтический эффект, вплоть до максимально переносимой, а также на длительности и непрерывности терапии АЭП с постепенной отменой препарата только при достижении полной ремиссии. Указывается, что наиболее эффективным является использование антиэпилептических препаратов с широким спектром действия и минимальными побочными эффектами, совмещающих высокую эффективность и безопасность, не нарушающих, а, напротив, стабилизирующих когнитивные функции, способствующих максимальной адаптации и социализации в обществе. К числу таких препаратов относится топирамат, опыт применения которого излагается в статье.

Эпилепсия традиционно рассматривается на стыке психиатрии и неврологии. Вместе с тем зачастую ни психиатры, ни неврологи не в состоянии оказать адекватную помощь таким больным. Неврологи сосредоточивают свои усилия на купировании эпилептических припадков, в то время как вторичные реактивные образования, продромальные явления, личностные изменения, проявления хронических эпилептических психозов остаются вне поля зрения данных специалистов и вызывают у пациентов иногда даже более серьёзные психосоциальные проблемы, чем собственно эпилептические приступы [1-3]. Кроме того, у многих больных имеют место признаки депрессии, когнитивные и поведенческие нарушения, связанные, в частности, с неадекватным и несвоевременным подбором противосудорожных препаратов, а также недооценкой комплексности лечения.
Значительному нарушению социальной адаптации могут способствовать уже начальные проявления эпилепсии (продромальный этап), которые нередко манифестируют до дебюта заболевания: церебрастенический синдром (чаще всего его астено-депрессивный вариант), нарушения сна (трудности засыпания, частые пробуждения с кошмарными сновидениями, отсутствие гедонистического компонента сна, агнозия сна, дневная сонливость), психопатоподобный синдром. Часто эти расстройства вуалируют картину эпилепсии, клиницисты пытаются лечить их «отдельно от эпилепсии», что становится роковой ошибкой.
Общеизвестно, что цель фармакотерапии эпилепсии – предотвратить приступы, исключив при этом возникновение побочных эффектов. Основные принципы медикаментозного лечения эпилепсии предполагают индивидуальность, непрерывность, преемственность, длительность, комплексность. В связи с этим важно как можно более раннее начало лечения эпилепсии, предпочтительность монотерапии (лечение одним противоэпилептическим препаратом), выбор его в соответствии с типом приступа и характером течения заболевания, назначение антиэпилептического препарата (АЭП) в дозе, обеспечивающей терапевтический эффект, вплоть до максимально переносимой, а также длительность и непрерывность терапии АЭП с постепенной отменой препарата только при достижении полной ремиссии [5].
Следует подчеркнуть, что первично начатая неадекватная терапия во много раз увеличивает резистентность эпилепсии к АЭП, а каждый последующий эпилептический припадок способствует нарастанию эпилептического процесса.
Новое тысячелетие ознаменовалось интенсивным развитием фармакотерапии эпилепсии. Сегодня доказано, что в 70 % случаев при правильном подходе к терапии пациенты могут рассчитывать на полную ремиссию с высокими стандартами жизни. У остальных 30 % больных может быть достигнуто значительное улучшение.
В ситуации оптимистического прогноза возрастает ответственность практического врача. Клиницист исходя из совокупности характеристик эпилептического припадка и ЭЭГ-паттернов должен поставить правильный диагноз и в соответствии с формой эпилепсии назначить антиконвульсант, правильный выбор и титрование дозы которого является важнейшей задачей лечащего врача.
Одним из наиболее перспективных современных антиконвульсантов является топирамат, который применяется с 1995 г. Если на начальных этапах лечения эпилепсии этот препарат использовался как дополнительный в схеме лечения заболевания, то в последнее время он показал себя как высокоэффективный препарат практически при всех типах эпилептических припадков. Противоэпилептическое действие топирамата обусловлено комплексом причин: это и особенности фармакокинетики препарата (выраженный период полужизни – 19-23 часа, быстрое (два-три часа) достижение пика концентрации, выведение в неизменном виде через почки), и нейропротективное действие, и простота индивидуального подбора дозы, линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что освобождает от необходимости мониторинга уровня препарата в крови, и церебропротективное действие топирамата [4, 6, 7]. Высокая эффективность препарата при всех формах эпилепсии и большинстве типов эпилептических припадков подтверждена исследованиями многих специалистов, причём у 22,5 % пациентов отмечена полная ремиссия приступов [8, 10]. Топирамат препятствует генерализации припадков, а также предотвращает или существенно замедляет прогрессирование заболевания [9].
Приведённые ниже два клинических случая могут являться наглядной иллюстрацией вышесказанного.

Больной Б., 25 лет. Впервые обратился 26.03.03.
По линии матери бабка и прабабка страдали эпилепсией. Б. родился от второй беременности, вторых срочных родов. Имеет старшего брата, который здоров. Раннее развитие – нормальное. В возрасте 2,5 лет перенёс корь с высокой лихорадкой, до 5 лет часто болел ОРВИ, перенёс детские инфекции без осложнений. Формировался подвижным, легко возбудимым, общительным, имел много друзей, любил быть в центре внимания. Окончил школу, успевал удовлетворительно. В 18 лет был призван в армию, где при неизвестных обстоятельствах у Б. развился генерализованный тонико-клонический припадок. Со слов больного, он получал амбулаторное лечение (какими препаратами, неизвестно). Отслужил полностью. По возвращении домой в 1998 г. узнал о смерти матери, которая скончалась от рака поджелудочной железы в 46-летнем возрасте. После этого у Б. резко снизилось настроение, он залёживался в постели, был апатичен, безразличен к происходящему, что продолжалось около 8 месяцев. За врачебной помощью Б. не обращался. Вскоре познакомился с девушкой, с которой стал проживать вместе. Поступил в заочный институт по специальности экономист, подрабатывал сторожем. Второй генерализованный судорожный припадок наблюдался у Б. зимой 1999 г., по поводу чего он стационарно обследовался в Рязанском военном госпитале, получал лечение ноотропными препаратами, триампуром, кавинтоном. Состояние было расценено как «припадок на фоне высокого артериального давления». АД пациента – 120/70 мм рт. ст. Со слов больного, иногда «на вид белого халата» АД повышалось до 150/100 мм рт. ст. Всего у него отмечалось 5 «больших» припадков, и однажды было состояние, во время которого он, раздевшись догола, зимой вышел на улицу, сел в сугроб. Был приведён домой соседями. Последний эпилептический припадок у Б. отмечался 20.03.03 г. На момент обращения лечения АЭП больной не получал.
Соматическое состояние. Нормостенического телосложения, умеренного питания. АД -120/70 мм рт. ст. По внутренним органам – без грубой патологии.
Неврологическое состояние. Глазные щели и зрачки равновелики. Движение глазных яблок в полном объёме. Сухожильные и периостальные рефлексы равномерно оживлены. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Двигательных и чувствительных расстройств нет. При электроэнцефалографическом исследовании выявляются умеренно выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга, признаки эпилептической активности. При исследовании глазного дна очаговых изменений нет.
Психическое состояние. Доступен контакту. Мимика и жесты его оживлены, адекватны характеру собеседования. В беседе слащав, угодлив, подчёркнуто вежлив. Предъявляет жалобы на головную боль, периодические головокружения, судорожные припадки. Психически больным себя не считает. Рассказывает, что в 18 лет впервые «как подкатило к горлу», после чего развился «большой» припадок, во время которого он потерял сознание, отмечались судороги тела и конечностей, пена изо рта, непроизвольное мочеиспускание. Отмечает, что такие припадки повторились и в дальнейшем. После припадка чувствует разбитость, слабость, «всё тело ломит», но и одновременно с этим «наступает какое-то чувство облегчения». Рассказывает, что помимо судорожных припадков с потерей сознания у него также бывают «состояния», когда он не помнит, как очутился в том или ином месте, что делал до этого, после которых также испытывает слабость. Говорит, что однажды даже вышел голым зимой на улицу, соседи нашли его сидящим в сугробе, не мог понять, что произошло, только «сильно хотелось спать». Характеризует себя мнительным, внушаемым, аккуратным. Не отрицает, что со временем меняется по характеру, стал замкнутым, необщительным, временами вспыльчив, раздражителен даже по самым ничтожным причинам, а иногда и беспричинно. Говорит, что в такие периоды старается уединиться, так как знает, что «может не сдержаться». Отмечает у себя колебания настроения, чаще настроение снижено, с тоской, раздражительностью, в такие периоды часто ругается со своей девушкой. Уверяет, будто чувствует, что «это никогда не пройдёт, становится всё хуже и хуже». Говорит, что регулярно посещает церковь, так как он – человек верующий. Мышление – конкретного типа с тенденцией к обстоятельности. Эмоционально лабилен. Критика к своему состоянию сохранена. Поставлен диагноз в соответствии с неврологической классификацией «G 40.2. Локализованная симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками», в соответствии с психиатрической классификацией «F 06.62. Органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство в связи с эпилепсией».
С марта 2003 г. Б. получает топирамат в режиме монотерапии начиная с 25 мг/сут однократно на ночь. Постепенно доза препарата была повышена до 300 мг/сут в два приёма (утром 150 мг и на ночь 150 мг). Каждый приём (вначале один раз в месяц, после достижения устойчивой ремиссии – один раз в полгода) с Б. проводились рациональные психотерапевтические беседы. За время динамического наблюдения у него эпилептических припадков не было, выравнялось настроение, он ведёт активный образ жизни, работает и учится. Кроме того, при контрольном ЭЭГ-исследовании, сделанном через полгода после начала лечения, отмечалась положительная динамика. Каких-либо побочных эффектов в процессе титрования топирамата у Б. отмечено не было. После достижения устойчивой ремиссии эпилептических припадков, положительной динамики ЭЭГ-исследования доза топирамата была снижена до 150 мг/сут.

Как видно из данного клинического наблюдения, раннее выявление эпилепсии и адекватная терапевтическая дозировка антиэпилептического препарата (топирамата), соблюдение больным конкретных рекомендаций по титрованию дозы, аккуратное выполнение схемы лечения привело к ремиссии эпилептических припадков в течение 4 лет, на постепенное снижение дозы препарата рецидива не наблюдалось. Как известно, полной ремиссией эпилепсии можно считать состояние, когда в течение 5 лет отсутствуют эпилептические припадки, нормализовалась электроэнцефалограмма. Своевременное выявление, адекватное лечение и психотерапевтическая коррекция позволили добиться не только ремиссии эпилептических припадков; нормализовалось настроение больного, он стал вести активный образ жизни, что заметно улучшило его социальное функционирование и качество жизни.

Больной Х., 30 лет. Впервые обратился 13.02.03.
Наследственность психическими заболеваниями не отягощена. Раннее развитие нормальное. В 5-летнем возрасте у Х. отмечались сно-говорения, в 7 лет – эпизодическая головная боль. В школу пошёл по возрасту, успевал хорошо. В школьном возрасте перенес гайморит, по поводу которого ему были сделаны «проколы», часто болел ОРВИ с высокой лихорадкой. Окончил школу, институт иностранных языков. Работает директором коммерческой компании. Женат, от брака – дочь (здорова). Зимой 1995 г. по поводу пневмонии Х. стационарно лечился в ЦКБ, тогда же его беспокоила «сильнейшая» головная боль. При электроэнцефалографическом исследовании на тот период выявлены умеренно выраженные диффузные изменения, пароксизмальная активность. Были проведены КТ, МРТ, ПЭТ-исследования головного мозга, по данным которых очаговой патологии не выявлено, отмечено, что желудочки мозга умеренно расширены, выявлялись признаки гидроцефалии. Однако терапия не была назначена. В 26-летнем возрасте Х. перенёс инфаркт миокарда, после чего у него имеет место пароксизмальная тахикардия. Тогда же по подозрению эндокринопатии он был обследован в эндокринологическом центре РАМН, патологии не выявлено. В августе 2001 г. впервые развился эпилептический припадок. Со слов больного, он почувствовал «дурноту», «отнялась» речь, он выполнял против своей воли какие-то действия, хотел сказать окружающим о своём состоянии, но не мог, после чего имел место вторично генерализованный тонико-клонический эпилептический припадок. Больной обратился за помощью в неврологическое отделение ЦКБ, где ему была назначена терапия тегретолом в дозе 0,2 три раза в сутки. Х. амбулаторно наблюдался невропатологом. На фоне проводимого лечения в ноябре 2001 г. отмечалось два эпилептических припадка, и в январе – феврале 2003 г. – два пароксизма. Все эпилептические припадки были стереотипны, похожи друг на друга.
Соматическое состояние. Нормостенического телосложения, повышенного питания. На коже спины и живота – множественные стрии. ЧСС – 110 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные. По остальным внутренним органам – без грубой патологии.
Неврологическое состояние. Глазные щели и зрачки – равновелики. При взгляде в стороны – горизонтальный мелкоразмашистый нистагм. Ослабление конвергенции. Лёгкая девиация языка влево. Сухожильные и периостальные рефлексы равномерно оживлены. Двигательных и чувствительных расстройств нет. При электроэнцефалографическом исследовании выявлены выраженные диффузные патологические изменения, эпилептическая активность. При исследовании глазного дна патологии нет.
Психическое состояние. Доступен контакту. Мимика и жесты несколько однообразны. Предъявляет жалобы на постоянную сильную давящую головную боль, периодические головокружения, судорожные припадки. Отмечает, что все они протекают одинаково, начинаются с неприятных ощущений за грудиной, ощущения дурноты, после чего «отнимается речь», он совершает непроизвольные стереотипные движения, как будто «его телом кто-то управляет», всё это «разливается» по всему телу, после чего он теряет сознание. Сам о припадках не помнит, знает о них со слов окружающих. Говорит, что неприятно, что «с ним такое случилось» в присутствии его подчинённых. Отмечает, что на фоне принимаемого им противосудорожного лечения припадки всё равно продолжаются, а в последнее время участились. В беседе ведёт себя с переоценкой, неоднократно интересуется, в каких клиниках за рубежом он «мог бы полечиться». При упоминании о семье, дочери холодно и высокомерно заявляет, что «он живёт отдельно», так как «у него должен быть соблюдён почасовой график». Не отрицает, что при совместном проживании дома бывали частые ссоры, скандалы, которые «провоцировала жена». Обеспокоен тем, что «стал сдавать интеллектуально», интересуется, как болезнь может повлиять на его умственные способности, память. Неоднократно во время беседы подчёркивает, что он занимает высокий пост. Не отрицает, что стал вспыльчивым, иногда не может себя контролировать. Рассказывает, что в последние годы у него отмечаются колебания настроения, иногда на фоне сниженного настроения появляется тоска, апатия, раздражительность. Озабочен своим здоровьем, многословно рассказывает, как читал книги по традиционной медицине, изучил все сайты в интернете по вопросу эпилепсии. Эгоцентричен, склонен к внешнеобвиняющим реакциям, требует к себе повышенного внимания. Эмоционально монотонен. Мышление испытуемого обстоятельное, вязкое, ригидное. Интеллектуальный уровень достаточно высок, мнестические процессы несколько снижены. Критика сохранена. Поставлен диагноз: по неврологической классификации «G 40.2. Локализованная симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками», «F 07.02. Расстройство личности в связи с эпилепсией».
При обращении больному Х. был назначен топирамат в режиме монотерапии начиная с 25 мг/сут с постепенным наращиванием дозы до 275 мг/сут в два приёма (100 мг утром и 175 мг на ночь). В процессе титрования при еженедельном увеличении дозы на 25 мг отмечалось субъективное некоторое «замедление мышления», больной заявлял, что стал на час раньше вставать. Однако при более медленном титровании (10 дней) побочные явления исчезли примерно в течение месяца. До настоящего времени у Х. не отмечалось эпилептических припадков, дисфорий. Больной считает себя «полностью выздоровевшим, настаивает на отмене препарата», но корригируем, после бесед с врачом согласен продолжить лечение.

Описанное выше клиническое наблюдение свидетельствует о том, что несвоевременно выявленная эпилепсия и неадекватная терапия антиконвульсантами привели к неблагоприятному течению заболевания, прогрессированию и нарастанию эпилептического процесса. Это проявилось не только учащением эпилептических припадков, но и ослаблением памяти, заострением так называемых эпилептических специфических личностных особенностей. Однако адекватная терапевтическая дозировка топирамата, медленное титрование дозы, коррекция дозы под контролем ЭЭГ-исследования, а также выполнение больным схемы лечения и психотерапевтические мероприятия привели к ремиссии эпилептических припадков в течение 4 лет. На постепенное снижение дозы препарата рецидива не наблюдалось. Правильная постановка диагноза, адекватный подбор препарата (топирамат) и его дозировки индивидуально под контролем ЭЭГ-исследования позволили добиться как полной ремиссии эпилептических припадков, так и нормализации настроения больного, не помешали ему вести активный образ жизни. Следует также отметить, что после назначения адекватной терапии удалось прервать на начальной стадии вторично-реактивные наслоения (субдепрессивные расстройства, фобии повторения припадка в присутствии окружающих), что заметно улучшило социальное функционирование и качество жизни пациента.
Таким образом, в настоящее время при лечении эпилепсии приоритетное значение имеет использование препаратов с максимально широким спектром терапевтического действия, избирательностью в отношении типа эпилептического припадка, безопасностью и хорошей переносимостью для больного. Одним из таких препаратов, действующих как в отношении парциальных, так и первично генерализованных эпилептических припадков, является топирамат. Монотерапия топираматом позволяет добиться снижения частоты эпилептических припадков практически любого типа, вплоть до полной ремиссии заболевания. При этом положительная динамика выявляется уже с первого месяца терапии. Кроме антиэпилептического действия, у препарата отмечается и нормотимический компонент, что позволяет сгладить аффективные колебания у пациентов, которые дополнительно следует корригировать психотерапевтическим методом. Следует также отметить нейропротективное и церебропротективное действие топирамата, его хорошую переносимость, незначительные побочные эффекты, которые при адекватно подобранной дозировке и стабильности применения постепенно исчезают. Очевидно, что этот препарат может рассматриваться как базовый, а также как средство выбора для лечения практически всех форм криптогенных и симптоматических эпилепсий. Появление топирамата в клинической практике позволит, по нашему мнению, существенно облегчить достижение ремиссии эпилепсии, что оказывает положительное влияние на качество жизни и социальное функционирование пациентов с данным заболеванием.

Литература
1. Болдырев А.И. Социальный аспект больных эпилепсией. М.: Медицина, 1997. 208 с.
2. Вассерман Л.И. Психологическая диагностика при эпилепсии // Журнал «Современная психиатрия им. П.Б. Ганнушкина». 1998. № 5. С. 22-26.
3. Казаковцев Б.А. Психические расстройства при эпилепсии. М., 1999. 416 с.
4. Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. Применение топамакса при лечении резистентной парциальной эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии. 2003. Т. 103. № 9. С. 48-53.
5. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. СПб.: Политехника, 1997. 233 с.
6. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии. 2003. Т. 103. № 3. С. 28-33.
7. Abou-Khalil B. and the topiramate YOL study group. Topiramate in the long-term management of refractory epilepsy // Epilepsia 2000; 41: Suppl 1: S72-S76.
8. Brodie M. Do we need any more antiepileptic drugs? // Epilepsy Res 2001; 45: 3-6.
9. Perucca E. Pharmacologic advantages of antiepileptic drug monotherapy // Epilepsia 1997; 38: Suppl 4: 41-47.
10. Privitera M., Brodie M., Neto W. et al. Topiramate vs. investigator choice of carba-mazepine or valproate as monotherapy in newly diagnosed epilepsy // Epilepsia 2000; 41: Suppl 4: 93.

Категория : Статьи, Статьи1

Сравнительная характеристика купирующего действия оланзапина в разных лекарственных формах у больных с острыми шизофреническими психозами

Номер журнала: август 2007  

П.В. Бологов, Т.Е. Новоженова

Отдел по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ
В статье приведены результаты открытого рандомизированного исследования терапевтической эффективности и безопасности оланзапина (в таблетированной и инъекционной формах) при лечении острых шизофренических психозов (всего 50 пациентов). Исследование показало одинаково высокую эффективность оланзапина как в инъекционной, так и в таблетированной лекарственной формах при лечении острых психозов при шизофрении. При выраженном психомоторном возбуждении, когда главным образом была важна скорость наступления ответа на терапию, отмечалось явное преимущество инъекционной формы оланзапина, обеспечивающее быстрое наступление купирующего эффекта и хорошую переносимость препарата. В особенной мере преимущества инъекционной формы оланзапина проявлялись при купировании бредового аффекта. Полученные в исследовании данные позволили рекомендовать метод использования инъекционной формы оланзапина в первую неделю курсовой терапии для более быстрого достижения купирующего остроту шизофренического психоза действия с рекомендацией последующего перевода больных на пероральный приём оланзапина в таблетках.

При выборе лекарственного средства для купирования острого психотического состояния предпочтение традиционно отдавалось препаратам, оказывающим мощное антипсихотическое действие в максимально короткие сроки. В литературе высказывались противоречивые мнения по поводу эффекта быстрой нейролептизации [5, 9]. Частое возникновение и сильная выраженность побочных эффектов, в первую очередь экстрапирамидных расстройств, нередко приводит к отказу от продолжения лечения и как следствие – к новому обострению заболевания. С другой стороны, попытки избежать возникновения или уменьшить проявления нежелательных побочных эффектов путём использования недостаточно высоких доз препарата являются одной из причин развития терапевтической резистентности. У части больных назначение даже высоких доз классических антипсихотиков не приводит к терапевтическому эффекту. Кроме того, традиционные нейролептики недостаточно эффективны в отношении негативных расстройств и в ряде случаев сами могут провоцировать развитие так называемой вторичной, фармакогенной, негативной симптоматики, что затрудняет реабилитацию больных после купирования острого психоза. По мнению ряда исследователей, главной задачей на первых этапах купирования острых психотических состояний является контроль над быстротой редукции признаков ажитации, в ряде случае представляющей реальную проблему как для самого пациента, так и для окружающих [4].
Появление атипичных антипсихотиков значительно расширило возможности терапии острых эндогенных психозов. Лучшая переносимость, широкий спектр антипсихотического действия, влияние на негативную симптоматику приводит к снижению количества рецидивов и повышению качества жизни пациентов [3, 7].
Препарат оланзапин (Зипрекса), обладая всеми преимуществами атипичного антипсихотика, имеет фармакокинетические характеристики, позволяющие использовать его в качестве купирующего средства у больных с острыми шизофреническими психозами. Период полувыведения оланзапина составляет 33 часа, следовательно, для установления стабильной концентрации препарата в плазме требуется 3-5 дней. Фармакокинетика оланзапина обладает линейной и дозозависимой динамикой, т. е. пиковая концентрация препарата в плазме после приёма 20 мг будет примерно в два раза выше, чем после приёма 10 мг. Эти данные подтверждают правомочность использования оланзапина в качестве купирующего средства путём быстрого наращивания дозы [6, 8]. Ещё большие терапевтические возможности оланзапина в качестве препарата выбора у больных с острыми приступами шизофрении (особенно в состоянии ажитации и психомоторного возбуждения) раскрылись с появлением его инъекционной формы [1, 2].
Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтической эффективности и безопасности оланзапина (в таблетированной и инъекционной формах) при лечении острых шизофренических психозов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось как открытое рандомизированное. Обследовано 50 пациентов женского пола в возрастном диапазоне от 18 до 55 лет с диагнозом шизофрения в активной фазе заболевания (F 20.0, F 20.2 по МКБ-10). При включении больного в исследование тяжесть состояния при суммарной балльной его оценке по шкале PANSS была равна или превышала 70 баллов. Критериями исключения служили наличие соматической или неврологической патологии в стадии декомпенсации, злоупотребление алкоголем или наркотиками, предшествующее лечение депо-нейролептиками, если период после последней инъекции был меньше, чем один его полный цикл.
В соответствии с критериями отбора методом случайной выборки были сформированы две группы больных. Как видно из приведённой таблицы, группы больных были сопоставимы по количеству наблюдений, возрасту, длительности заболевания, количеству предшествующих обострений, степени выраженности психотической симптоматики на момент включения в исследование, а также по синдромальной представленности.
Больным, включённым в исследование, также методом случайной выборки назначали монотерапию оланзапином1 в таблетках (20 больных) или в инъекциях (30 больных). Длительность наблюдения каждого пациента составила 8 недель (56 дней).
Если больные получали до оланзапина другую нейролептическую терапию к началу исследования, то проводилась одномоментная отмена предшествующего препарата с переводом на приём одной из лекарственных форм оланзапина. По показаниям продолжался приём антихолинергических препаратов (Циклодол, Акинетон).
Таблетированный оланзапин назначался в первые две недели курсовой терапии в диапазоне доз от 10 до 40 мг в сутки (одно- или двукратный приём препарата утром и вечером в одно и то же время). Увеличение суточной дозы проводили постепенно, с интервалом не чаще чем один раз в сутки. С третьей недели лечения оланзапин в таблетках назначался в среднесуточной индивидуально подобранной дозе от 10 до 20 мг.
Внутримышечные инъекции оланзапина назначались в первые 7 дней курсовой терапии в дозе от 10 до 30 мг в сутки (1-3 раза в день), затем эти пациенты переводились на пероральный приём препарата в соответствующем режиме дозировок.
Среднесуточные дозы препаратов, таким образом, составили 22,5 ± 3,71 мг в инъекционной и 24,6 ± 0,88 мг в таблетированной формах оланзапина соответственно.
В качестве сопутствующей медикаментозной терапии на любом этапе лечения допускалось использование транквилизаторов (диазепам до 20 мг в сутки либо лоразепам до 6 мг в сутки) и корректоров в случае появления экстрапирамидных побочных эффектов.
Состояние больных оценивали психометрическим методом по шкале PANSS, шкале побочных эффектов (UKU) на 0, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 49, 56-й дни терапии, отдельно отмечали изменение массы тела (еженедельно), регулярно проводили клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ-обследование на 0, 28, 56-й дни терапии.
Терапию расценивали как эффективную, если общий балл по шкале PANSS снижался на 20 % и более. При снижении балльной оценки на 50 % и более эффект терапии расценивался как «хороший».

РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты исследования показали примерно равную эффективность лечения оланзапином в разных лекарственных формах в двух сравниваемых группах больных к 56-му дню терапии, но скорость наступления и степень терапевтического улучшения у них несколько различалась (см. рис. 1).
Так, снижение тяжести расстройств в группе больных, получающих оланзапин в инъекциях, отмечалось уже с 1-го дня лечения (уменьшение на 8,3 %), тогда как у больных, получавших оланзапин внутрь, в 1-й день лечения изменений в состоянии не фиксировалось. К 3-му дню лечения при внутримышечном введении оланзапина изменения были ещё более заметны (редукция расстройств уже на 13,6 %), а к 5-му дню терапии улучшение состояния уже отмечалось определённо и в среднем превосходило границу 20-%-го уровня снижения тяжести расстройств (на 22,4 %), тогда как снижение интенсивности психопатологических проявлений в состоянии больных, получавших с самого начала курсового лечения оланзапин в таблетках, достигало условно достоверного уровня только к 7-му дню терапии и по показателям редукции баллов в 3-й и 5-й дни лечения заметно уступало по эффективности внутримышечному оланзапину. Но к 7-му дню лечения показатели степени редукции выраженности расстройств по суммарному баллу шкалы PANSS практически были на одном уровне в обеих группах. Дальнейшая динамика улучшения состояния в целом у больных в обеих группах проходила примерно на одном уровне с небольшими колебаниями, и на 56-й день лечения степень уменьшения суммарного балла оценки тяжести состояния была практически одинаковой у больных, получавших только таблетированную форму оланзапина, и у больных, начинавших курсовое лечение с внутримышечного введения оланзапина в первую неделю терапии с последующим переводом их на приём оланзапина внутрь (редукция расстройств соответственно на 58,9 и 59,5 %, т. е. была у всех больных на уровне «хорошего» улучшения). Эти особенности терапевтической динамики состояния больных видны при анализе динамики продуктивных психопатологических симптомов по субшкалам позитивных расстройств и общей психопатологии (см. рис. 2-4).
Как видно на рис. 2, скорость редукции выраженности психопатологических расстройств в течение первой недели была выше в группе больных при внутримышечном введении оланзапина: в состоянии больных обнаруживалось улучшение на 20 %-ном уровне редукции расстройств уже на 3-й день терапии, а на пероральном – только на 5-й день. Уже начиная с первого дня лечения оланзапином внутримышечно фиксировалось снижение баллов тяжести состояния больных, тогда как при таблетированном оланзапине степень тяжести состояния на этом этапе не менялась. Однако к концу первой недели терапии показатели уменьшения тяжести позитивных симптомов больных в обеих группах выравнивались. В дальнейшем терапевтическая динамика позитивной симптоматики в обеих группах практически не различалась, хотя «хорошее» улучшение продуктивных симптомов фиксировалось в группе, получающей инъекционный оланзапин, уже через две недели лечения, а на монотерапии только таблетированным – через три недели (см. рис. 3). К концу курсовой терапии в обеих группах обнаруживалось «хорошее» улучшение, равное в обеих группах.
Сходные закономерности динамики состояния больных показала оценка баллов субшкалы PANSS «общая психопатология», отражённая на рис. 4. Как оказалось, темп и степень редукции расстройств к концу наблюдения в обеих группах мало различались, они обнаруживали поступательную тенденцию к дальнейшему обратному развитию. Однако в первую неделю терапии после внутримышечного введения оланзапина с 1-го дня выявлялась тенденция к уменьшению тяжести расстройств, которая к 5-му дню достигала 20 %-го уровня, тогда как при приёме только таблеток оланзапина на всём протяжении курса терапии в 1-й день лечения обнаруживалось даже некоторое ухудшение состояния. Лишь к 7-му дню лечения в обеих группах достигнутая значимая редукция расстройств практически была на одном уровне (соответственно на 26,9 и 28,4 %, т. е. превышала 20 %-ный уровень); с 42-го дня эффективность лечения в обеих группах оценивалась как «хорошая», достигая не менее чем 50 % редукции тяжести симптомов (на 52,5 и 51,8 % соответственно); к 56-му дню терапии её эффективность в обеих группах параллельно возрастала до 59,6 и 57,5 % редукции соответственно.
В обеих группах больных при лечении оланзапином отмечалась своеобразная терапевтическая динамика. С 1-го дня терапии отмечалась некоторая диссоциация в редукции психопатологической симптоматики: при относительно более долгом сохранении выраженности продуктивных психотических расстройств (бредовых и галлюцинаторных) наблюдалось более быстрое ослабление тяжести признаков бредового аффекта (признаки «подозрительность», «напряжение», «тревога» по PANSS). Как видно на рис. 5, степень выраженности бредового аффекта особенно поддаётся редуцирующему влиянию оланзапина в инъекциях. При назначении ампульной лекарственной формы препарата 20 %-ный уровень редукции симптомов бредового аффекта достигается уже в 1-й день лечения (на 20,6 %), а при приёме таблетированной формы оланзапина в 1-й день лечения выраженность бредового аффекта оставалась практически неизменной. По степени терапевтического эффекта парентеральная форма оланзапина при воздействии на бредовой аффект опережала пероральную форму и в дальнейшем после 7-го дня – 50 %-ная редукция расстройств наступала при внутримышечном введении уже на 14-й день лечения, а при приёме оланзапина в таблетках – только на 21-й день. И лишь в дальнейшем степень улучшения состояния в обеих группах была практически одинаковой, достигая соответственно к 56-му дню лечения равного снижения суммарного балла признаков бредового аффекта – на 67,2 и 65,9 %. При этом больные отмечали субъективное облегчение своего психического состояния, становились более доступными в плане болезненных переживаний, появлялась заинтересованность в продолжении лечения. Но при внутримышечном введении оланзапина уже после первого дня терапии у всех пациентов нормализовалось поведение, хотя ещё и не обнаруживалось признаков критического отношения к острому состоянию. Дезактуализация бредовых переживаний сопровождалась отчётливой седацией больных обеих групп в течение первых 2-4 дней. Неспецифический седативный эффект оланзапина также был более выражен при внутримышечном введении. Однако к концу 1-й недели терапии проявления данного эффекта нивелировались, и в дальнейшем у пациентов уже не отмечалось сонливости, двигательной заторможенности и безразличия к окружающему. При переводе пациентов с инъекций на пероральный приём оланзапина (с 8-го дня лечения), а также при снижении дозировок препарата в случаях стабилизации состояния не наблюдалось отрицательной динамики психопатологических расстройств.
Сравнение показателей редукции признаков остроты состояния по таким симптомам PANSS, как «тревога» и «напряжение», показало, что при достаточно схожем темпе их терапевтической динамики степень (глубина) редукции острой психотической симптоматики в 1-ю неделю лечения была отчётливо выше в группе с внутримышечным введением оланзапина (см. рис. 6, 7).
При оценке безопасности антипсихотической терапии оланзапином в обеих группах не выявлено серьёзных побочных эффектов. У пациентов, получавших таблетированный препарат, в 30 % наблюдений отмечалась умеренная акатизия при быстром наращивании дозы (период одной-двух недель терапии). Для купирования этого явления успешно применялся лоразепам. Следует отметить, что в 12 % наблюдений в обеих группах с переводом больных на терапию оланзапином отмечалась редукция предшествующей экстрапирамидной симптоматики, имевшей место перед включением больных в данное исследование. Из «других» побочных эффектов наиболее частым было увеличение массы тела. На рис. 8 видно, что в целом прибавка веса к 56-му дню терапии была в среднем на 4,2 кг в группе больных, получавших оланзапин в таблетках на всем протяжении лечения, и на 4,4 кг в группе пациентов при введении в течение первой недели лечения оланзапина внутримышечно. Обращает на себя внимание тот факт, что в первый месяц терапии инъекционным препаратом увеличение массы тела было бóльшим, чем при приёме препарата внутрь (на 8,8 и 5,7 % соответственно). Однако к концу второго месяца терапии пероральным препаратом в группе пациентов, получавших в 1-ю неделю курсового лечения инъекционный препарат, отмечалась некоторая тенденция к нормализации весовых показателей со снижением массы тела на 1 кг (на 1,6 %), тогда как в группе больных, получавших только таблетки оланзапина с самого начала, к 56-му дню вес увеличивался, хотя и незначительно.
Следует отметить высокую степень комплаентности пациентов: из них никто не отказался от продолжения лечения на протяжении всего курса терапии оланзапином.
Таким образом, проведённое исследование показало одинаково высокую эффективность оланзапина как в инъекционной, так и в таблетированной лекарственных формах при лечении острых психозов при шизофрении. При выраженном психомоторном возбуждении, когда главным образом важна была скорость наступления ответа на терапию, отмечалось явное преимущество инъекционной формы оланзапина, обеспечивающее быстрое наступление купирующего эффекта и хорошую переносимость оланзапина.
При применении оланзапина внутримышечно редукция психотической симптоматики регистрировалась быстрее (в среднем на один-три дня лечения). При приёме оланзапина внутрь в таблетках аналогичная степень редукции психотических симптомов фиксировалась только на 5-7-й день терапии. Сходную по темпу улучшения динамику расстройств обнаруживали признаки остроты состояния (бредового аффекта, «тревоги», «напряжения»): первые показатели их редукции при внутримышечном применении оланзапина обнаруживались уже в 1-й день лечения, а при приёме оланзапина внутрь первые признаки улучшения регистрировались только после 3-го дня терапии.
Преимущества инъекционной формы оланзапина особенно проявлялись при купировании бредового аффекта – купирующее действие оланзапина при его внутримышечном введении в первую неделю курсового лечения проявляется в большей степени по сравнению с таблетированной формой препарата и обнаруживается вплоть до второй недели лечения, даже при переводе больных с оланзапина в инъекциях на таблетки.
Полученные в исследовании данные позволяют рекомендовать более широкое использование инъекционной формы оланзапина в первую неделю курсовой терапии для более быстрого достижения купирующего остроту шизофренического психоза действия с рекомендацией последующего перевода больных на пероральный приём оланзапина в таблетках.

Литература
1. Кинкулькина М.А. Оланзапин в сравнении с галоперидолом в лечении острых психотических состояний у эндогенных больных // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. № 6. С. 257-259.
2. Морозова М.А. Парентеральные лекарственные формы антипсихотиков // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. Т. 6. № 1. С. 14-16.
3. Breier A. et al. A double-blind, Placebo-Controlled Dose – Response Comparsion of intramuscular Olanzapine and Haloperidol in the treatment of Acute Agitation in Schizoprenia // Arch. Gen. Psychiatry, 2002, 59:441-448.
4. Marder S.R. Pharmacological treatment strategies in acute schizophrenia // Int Clin Psychopharmacol, 1996, suppl 2: 29-34.
5. Mason A.S., Grancher R.P. Basic principles of rapid neuroleptization // Dis Nerv. Syst, 37 (1976), p. 547-551.
6. Tollefson G.D., Kuntz A.J. Review of recent clinical studies with olanzapine // Br. J.Psychiatry, 1999, Vol. 174, supp 37, p. 30-35.
7. Tran P.V., Dellva M.A., Tollefson G.D. Oral olanzapine versus oral haloperidol in the maintenance treatment of schizophrenia and related psychoses // British Journal of Psychiatry, 1998, 172, p. 499-505.
8. Wright P. et al. A Comparsion of the Efficasy and Safety of Olanzapine versus Haloperidol during transition from intramuscular to oral therapy // Clinical theraputics, 2003, 25(5), p. 1420-1428.
9. Wyatt R.J. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia // Schizophrenia Bulleten, 1991, 17, p. 325-351.

1Использовался оланзапин (Зипрекса) производства фармацевтической компании Eli Lilly в таблетках по 5 мг и в ампулах для внутримышечного введения по 10 мг.

Категория : Статьи, Статьи1

Клиническая эффективность и переносимость препарата эсциталопрам при лечении умеренной и тяжёлой депрессии

Номер журнала: август 2007  

С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Городничев, О.В. Сердитов, М.Я. Ладыженский, И.В. Тимофеев

Московский НИИ психиатрии Росздрава

В последнее десятилетие проблема терапии депрессивных состояний приковывает внимание всё более широких кругов специалистов, работающих в области медицины. Это обусловлено высокими показателями заболеваемости, смертности и инвалидизации, связанными с депрессией. Так, заболеваемость депрессией на протяжении жизни оценивается в 16-17 % [8, 9]. По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия стоит на первом месте среди других хронических заболеваний по связанному с ней числу лет нетрудоспособности [12]. Начиная с 1960-х гг. и до настоящего времени неослабевающими темпами идут исследования патогенеза депрессии и механизмов действия тимоаналептиков, что позволяет синтезировать новые эффективные препараты с улучшенным профилем переносимости. Внедрение этих препаратов в ежедневную клиническую практику позволило существенно расширить возможности тимоаналептической терапии. Благодаря их хорошей переносимости укрепляется тенденция к переносу всё большего объёма медицинской помощи при депрессии из стен психиатрического стационара в амбулаторную медицинскую практику. В этих условиях наиболее важными требованиями к назначаемому препарату является обеспечение максимально быстрого контроля над депрессивной симптоматикой и тревогой и хорошая переносимость.
В настоящее время селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) определяются как препараты первой линии благодаря, прежде всего, улучшенному профилю переносимости по сравнению c их предшественниками – трициклическими антидепрессантами (ТЦА) [10]. Несмотря на известную гетерогенность группы СИОЗС, ни один из относящихся к ней антидепрессантов не может быть выделен на основании данных имеющихся к настоящему времени многочисленных сравнительных исследований как приоритетный по своим свойствам, т. е. как препарат первого выбора внутри группы. Считается, что большая или меньшая эффективность одного из препаратов этой группы в сравнении с другим связана с особенностями индивидуальной чувствительности пациента [1, 6, 16]. Детальные исследования механизма действия СИОЗС и их стереохимических свойств позволили сформулировать гипотезу, позволяющую улучшить свойства препаратов СИОЗС как класса. В случае если молекула препарата этой группы представляет собой рацемическую смесь лево- и правовращающих изомеров, один из которых является более активным и определяет мощность и, вероятно, избирательность блокады реаптейка серотонина [4, 17], предлагается выделить этот изомер в чистом виде, чтобы создать новый препарат, превосходящий оригинальный по своим клиническим свойствам [2].
Эсциталопрам является S-энантиомером циталопрама, антидепрессанта из группы СИОЗС, являющегося рацемической смесью двух энантиомеров: неактивного R-циталопрама и активного S-циталопрама. Эффективность рацемического препарата циталопрама при лечении депрессии доказана многочисленными исследованиями [7, 18]. Рядом доклинических исследований показано, что эсциталопрам по селективности серотонинергического действия превосходит любой из известных СИОЗС [13], а его мощность в отношении блокады реаптейка серотонина в 100 раз превосходит мощность его стереоизомера R-циталопрама [5, 14].
Международная программа клинического изучения эсциталопрама включала 4 слепых плацебо-контролируемых исследования. В трёх из них наряду с плацебо-контролем использовался циталопрам как препарат сравнения. Результаты исследований показали высокую эффективность и переносимость эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сут при лечении большого депрессивного эпизода в сравнении с плацебо-контролем [2, 11, 15], а обобщённый (пуловый) анализ тех трёх исследований, где использовался также и циталопрам, показал статистически достоверные преимущества эсциталопрама перед циталопрамом по эффективности и скорости достижения эффекта [3].
Целью настоящей работы было изучение эффективности, особенностей тимоаналептического действия и переносимости препарата эсциталопрам при лечении умеренной и тяжёлой депрессии.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование было открытым, не сравнительным. Его длительность составляла 8 недель.
В исследование отбирались больные в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10: умеренный или тяжёлый депрессивный эпизод (F32.1 и F32.2), рекуррентное депрессивное расстройство, умеренный или тяжёлый депрессивный эпизод (F33.1 или F33.2), биполярное аффективное расстройство, эпизод умеренной или тяжёлой депрессии (F31.3 и F31.4). Минимальная сумма баллов при оценке по 17-балльной шкале Гамильтона (HAM-D) составляла не менее 17, по шкале Монтгомери-Асберг (MADRS) – не менее 22 баллов, а по шкале Глобального клинического впечатления (CGI) – не менее 3 баллов. В исследование включались пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в нём.
Критериями исключения являлись период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск для амбулаторных больных; любые клинически значимые некомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства или другие серьёзные прогрессирующие соматические заболевания; органические заболевания ЦНС, любая клинически значимая патология, обнаруженная во время физикального обследования, и/или клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга; любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО (включая обратимые) – две недели; электросудорожная терапия – три месяца; депо-формы нейролептиков – четыре недели.
Для больных, принимавших какие-либо психотропные препараты до начала исследования, проводился 7-дневный период «отмены» («wash out»).
В первые две недели исследования, включая период «отмены», допускалось назначение снотворных препаратов для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением альпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию исследования. Далее эта сопутствующая терапия должна была отменяться всем пациентам, за исключением тех, кто принимал бензодиазепиновые транквилизаторы длительное время до начала исследования. В исследовании не использовалась какая-либо специфическая психотерапия. Продолжительность контакта исследователя для каждого пациента была ограничена. Пациентам давались разъяснения относительно их состояния, включая ожидаемый эффект от применения препарата.
В ходе наблюдения выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась с использованием Шкалы Гамильтона для депрессий (17 пунктов) (НАМ-D), Шкалы Монтгомери-Асберг для оценки выраженности депрессивной симптоматики (MADRS) и Шкалы Глобального клинического впечатления (CGI). Оценка состояния больных проводилась непосредственно до начала приёма препарата (0 день терапии), а затем на 3, 5, 7, 14, 28, 42 и 56-й день лечения. В эти же дни на протяжении всего исследования регистрировались все возникающие нежелательные явления (НЯ) с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное (с медицинской точки зрения) событие, произошедшее с больным или субъектом исследования, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Ухудшение состояния или симптомов, имевшихся у больного до исследования, также регистрировалось как неблагоприятное явление.
Анализ результатов исследования проводился с использованием стандартных статистических процедур. Основным критерием оценки эффективности терапии было число респондёров (более 50 % редукции симптоматики по шкалам HAM-D-17 и MADRS к концу курса терапии), оценивалась также динамика суммарного балла HAM-D и MADRS и показателей CGI. При анализе результатов исследования проводилось выявление прогностически значимых факторов эффективности терапии. Для этого все больные разделялись на две подгруппы – респондёров и нонреспондёров (по шкале HAM-D-17), в которых проводилось сравнение всех исследуемых клинических показателей по критерию коэффициента сопряжённости.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
В исследование было включено 30 пациентов, из них 19 (63,3 %) женщин и 11 (36,6 %) мужчин. Средний возраст пациентов составлял 37,7 ± 10,6 лет. С диагнозом умеренный или тяжёлый депрессивный эпизод было 19 (63,3 %) больных, рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной или тяжёлой депрессии – 10 (33,3 %); биполярное аффективное расстройство, эпизод умеренной депрессии – один пациент (3,3 %).
Длительность настоящего эпизода депрессии в среднем составляла 2,6 ± 1,02 месяца. Медикаментозное лечение текущего депрессивного эпизода до начала исследования проводилось 5 (16,6 %) пациентам. Исходный средний по группе показатель суммарного балла по 17 пунктам HAM-D составлял 24,6 ± 4,7, по MADRS – 27,2 ± 6,5. По CGI средний по группе показатель тяжести заболевания составлял 4,3 ± 0,4 балла.
Эсциталопрам (Ципралекс) назначался в однократной суточной дозе 10 мг утром. При недостаточной эффективности доза увеличивалась до 20 мг/сут. Увеличение дозы проводилось через две недели после начала терапии. Средняя по группе суточная доза эсциталопрама составила 12,3 ± 2,1 мг.
Завершили исследование 27 больных. Три пациента выбыли в связи с ухудшением состояния в период между 14-м и 21-м днём терапии. Учитывая, что эти больные выбыли из исследования после 14-го дня терапии, они были включены в анализ результатов по методу LOСF.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая эффективность терапии к концу исследования по HAM-D (процент больных с редукцией суммарного балла не менее чем на 50 %) составила 66,7 % (20 из 30 пациентов). При оценке по шкале MADRS эффективность терапии была сопоставима с оценкой по HAM-D и составляла 70 % (21 из 30 больных). По шкале СGI положительный эффект (выраженное и существенное улучшение) наблюдался у 21 (70 %) пациента.
Эффект терапии наступал достаточно быстро. Значение суммарного балла HAM-D по группе в целом уже на 7-й день лечения уменьшалось на 23 % (изменения статистически значимы, р ≤ 0,01) (рис. 1). В дальнейшем происходило последовательное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики. К концу исследования суммарный балл HAM-D составлял 7,3 ± 2,5, MADRS – 13,9 ± 1,68 баллов, что практически соответствует общепринятому показателю терапевтической ремиссии и свидетельствует об отчётливом антидепрессивном действии исследуемого препарата.
Уже на второй неделе терапии 13,3 % больных оценивались как респондёры к проводимой терапии по HAM-D и 20 % – по MADRS, а к 28-му дню лечения их число превысило одну треть от общего числа (40 % по HAM-D и 46,7 % по MADRS). В целом, значительное нарастание числа респондёров к 4-й неделе терапии характерно для большинства антидепрессантов. На протяжении всего курса терапии эффект эсциталопрама развивался равномерно и поступательно. Из рис. 2 видно, что прирост числа больных с положительным эффектом терапии наблюдался вплоть до окончания исследования, хотя наиболее выраженным он был между 4-й и 6-й неделями терапии, что позволяет распространить на эсциталопрам общепринятые для других антидепрессантов рекомендации по продолжению терапии не менее 6 недель.
Глубина тимоаналептического эффекта, достигнутого при лечении эсциталопрамом, иллюстрируется анализом числа больных, достигших ремиссии, т. е. случаев с оценкой по HAM-D не более 7 баллов, по MADRS – не более 12. Из рис. 3 видно, что число больных, достигших ремиссии к концу исследования, составляет 50 % по MADRS и 43,3 % по HAM-D.
Данные о быстроте и выраженности тимоаналептического действия эсциталопрама подтверждаются и анализом динамики показателей тяжести депрессии по CGI. Изменение показателя тяжести заболевания наблюдалось уже на 7-й день терапии (р Положительный эффект терапии (выраженное и существенное улучшение) уже к 4-й неделе лечения регистрировался более чем у трети больных (40 %) и к концу исследования наблюдался у 70 % пациентов (рис. 5).
Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно (рис. 6), статистическая значимость изменений для каждого показателя наблюдалась уже на 7-й день терапии (р Сбалансированный характер тимоаналептического действия эсциталопрама особенно наглядно подтверждается анализом коэффициента (К) соотношения редукции тревоги и заторможенности (рис. 7). Значение К, равное единице, отражает равномерную редукцию показателей HAM-D «психическая тревога» и «заторможенность» и свидетельствует о сбалансированном тимоаналептическом действии препарата. Как видно из рис. 7, значение К было близким к единице начиная с 7-го дня и на всём протяжении последующей терапии. Обращает на себя внимание, что на 3-й день лечения значение К было равным 0,05, т. е. в этой точке исследования отмечалось некоторое уменьшение значений показателя «заторможенность» (на 1,8 %), в то время как показатель «тревога психическая» практически не претерпевал изменений (уменьшение его значения составило 0,1 %). На 5-й день лечения, напротив, регистрировалось преобладание противотревожного действия препарата над активирующим, значение К было выше единицы и равнялось 2,74.
Клинически уже с первой недели лечения у большинства больных отмечалось улучшение самочувствия. Наряду с быстрым уменьшением выраженности тревоги, наблюдалось улучшение сна и некоторый тонизирующий эффект. Больные отмечали улучшение качества сна, он становился более глубоким, возвращалось чувство бодрости при пробуждении по утрам. Уменьшение выраженности тревоги позволило большинству больных отказаться от приёма анксиолитиков, назначенных в период «wash out». При этом значительное число больных отмечали определённый активирующий эффект терапии, проявлявшийся уменьшением утомляемости, улучшением работоспособности. Говоря объективно, пациенты становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный в период депрессии интерес к привычному кругу занятий, увлечений.
Анализ клинических показателей, влияющих на прогноз эффективности терапии, показал, что с положительным эффектом терапии, оценённым как редукция суммарного балла HAM-D не менее чем на 50 %, коррелируют следующие признаки, приведённые в табл. 1.
Как видно из табл. 1, среди респондёров к терапии процент мужчин оказался больше, чем женщин, а в группе нонреспондёров, наоборот, преобладали женщины. Влияние на эффективность тимоаналептической терапии фактора полового диморфизма представляет определённый интерес и позволяет предполагать более тяжёлое течение рекуррентной депрессии у женщин. Преобладание женщин среди нонреспондёров также может быть связано с большей частотой невротических личностных факторов, неблагоприятно влияющих на течение рекуррентного депрессивного расстройства.
Больные с первым эпизодом депрессии оказались преимущественно в группе респондёров, а с рецидивом рекуррентного депрессивного расстройства – в группе нонреспондёров, что отражает общие закономерности терапии депрессии.
Положительным прогностическим фактором являлось наличие выраженных идей вины, отрицательным – выраженной ипохондрической симптоматики и соматической тревоги.

В настоящем исследовании эсциталопрам проявил себя как препарат с хорошей переносимостью. Случаев выбывания пациентов в связи с развитием НЯ не было. У 13 из 30 больных (43,3 %) было зарегистрировано 17 случаев НЯ, однако связь их развития с приёмом эсциталопрама оценивалась как «вероятная» только в 4 (23,6 %) случаях. Оценка интенсивности НЯ показала, что 12 из 17 (71 %) случаев НЯ были слабой интенсивности, 5 (29 %) – умеренной. В большинстве случаев никаких мер в отношении исследуемого препарата принято не было, и лишь в двух из 17 (11,8 %) случаев доза препарата была уменьшена. Все НЯ, имевшие место в период исследования, представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, наибольший удельный вес среди НЯ занимает бессонница. В большинстве случаев она проявлялась в первую неделю терапии, что, возможно, наряду с показателями динамики коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности отражает некоторое активирующее действие препарата в первые дни терапии. Анализ исходов НЯ показал, что в подавляющем большинстве случаев (85 %) НЯ были преходящими. В большинстве случаев они развивались в первую неделю терапии при применении дозы 10 мг/сут и в дальнейшем, по мере продолжения терапии, редуцировались. При увеличении дозы препарата у большинства больных роста частоты НЯ не происходило. В целом это может свидетельствовать о том, что либо в первую неделю терапии происходит адаптация к приёму эсциталопрама, либо часть зарегистрированных НЯ (такие как нарушения сна, соматовегетативные расстройства) были обусловлены психическим состоянием пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные данные проведённого нами исследования подтвердили высокую эффективность и хорошую переносимость препарата эсциталопрам при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Анализируя результаты исследования, прежде всего следует обратить внимание на то, что на протяжении всего периода терапии больные принимали препарат в дозе от 10 до 20 мг/сут (средняя доза по группе составляла 12,3 ± 2,1). Таким образом, положительный эффект лечения у больных со значительной выраженностью депрессивной симптоматики (24,6 ± 6,5 баллов по HAM-D и 27,2 ± 6,5 по MADRS) достигался при использовании вдвое меньших по сравнению с циталопрамом дозировок.
В настоящем исследовании было подтверждено быстрое развитие клинического эффекта эсциталопрама. Так, редукция суммарного балла шкалы HAM-D и MADRS достигала статистической значимости уже в первую неделю терапии. В эти же сроки статистически значимо уменьшалось значение таких показателей HAM-D, как «тревога», «заторможенность» и «сниженное настроение», а также балла оценки тяжести состояния по шкале CGI. Эти данные несомненно свидетельствуют о быстром проявлении клинического действия препарата. При этом, однако, следует учитывать и влияние первичных фармакологических эффектов эсциталопрама и, прежде всего, быструю редукцию тревоги без развития сопутствующих явлений седации уже в первые дни терапии. Определение коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности К (рис. 7) позволяет анализировать первичные фармакологические эффекты препарата. Вероятно, они оказывают влияние на динамику психического состояния больного, страдающего депрессией, ещё до развития истинного тимоаналептического эффекта или до того момента, когда наблюдается отчётливая редукция всего депрессивного симптомокомплекса. С практической точки зрения, первичные фармакологические эффекты антидепрессанта представляются крайне важной характеристикой препарата, так как у этого контингента больных именно результаты первой недели лечения во многом определяют такие важные составляющие лечебного процесса, как комплаентность терапии, психологическая уверенность в возможности излечения, связанная с ней выраженность суицидальных тенденций и т. п. Как видно из рис. 7, редуцирующее влияние эсциталопрама на тревогу и заторможенность становится равномерным начиная с 7-го дня терапии, и до конца исследования препарат проявляет отчётливые свойства сбалансированного антидепрессанта. В то же время на 3-й и 5-й дни лечения значения К подвергаются значительным переменам. Так, на 3-й день терапии отмечается некоторое (К = 0,05) преобладание активирующего эффекта препарата над противотревожным, но без гиперстимуляции тревоги, так как в этом случае К приобрёл бы отрицательные значения. Вероятно, именно с этим связаны клинические наблюдения, в которых пациенты отмечают в первые дни терапии тонизирующий эффект препарата и ощущение бодрости, утраченное в период депрессии. На 5-й день терапии значение К меняется (К = 2,74) и определяется уже значительным преобладанием противотревожного действия над активирующим. Это преобладание, однако, сглаживается к 7-му дню лечения (К = 1,47), и далее значительных изменений значения этого показателя не происходит, что отражает стабильное сбалансированное действие препарата на такие полярные симптомы депрессии, как «тревога» и «заторможенность».
Ещё одной важной характеристикой скорости и мощности тимоаналептического действия являются показатели достижения ремиссии. По результатам настоящего исследования, уже на 28-й день терапии у 33,3 % больных суммарный балл шкалы MADRS был не более 12. К 8-й неделе терапии число больных с ремиссией по MADRS составило 50 %, по HAM-D (суммарный балл не более 7) – 43,3 %. Несколько более высокие показатели эффективности терапии по шкале MADRS по сравнению с HAM-D, вероятно, можно объяснить существующим мнением о большей чувствительности MADRS к динамике выраженности депрессивной симптоматики.

Таким образом, резюмируя результаты проведённого исследования, можно заключить, что эсциталопрам обладает отчётливым тимоаналептическим действием, имеет сбалансированный характер влияния на симптоматику тревоги и заторможенности. Особенно важной представляется показанная исследованием способность препарата достаточно быстро редуцировать депрессивную симптоматику у больных умеренной и тяжёлой депрессией. Хорошая переносимость препарата, преходящий характер нежелательных явлений, их незначительная выраженность являются важными преимуществами в формировании приверженности больных к приёму препарата и достижении более глубокого и устойчивого терапевтического эффекта.

Литература
1. Brown W.A., Harrison W. Are patients who are intolerant to one serotonin selective reuptake inhibitor intolerant to another? // J Clin Psychiatry 1995: 56:30-34.
2. Burke W.J., Gergel I., Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 331-336.
3. Gorman J.,M., Korotzer A., Guojin Su. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials // CNS Spectrums. 2002; 7 (suppl): 40-44.
4. Hutt A.J., Tan S.C. Drug chirality and its clinical significance // Drugs 1996; 52:1-12.
5. Hyttel J., Boges K.P., Perregaard J., et al. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer // J Neural Transm Gen Sect 1992;88:157-160.
6. Joffe R.T., Levitt A.J., Sokolov S.T.H., et al. Response to an open trial of a second SSRI in major depression // J Clin Psychiatry 1996:57:114-115.
7. Keller M.B. Citalopram therapy for depression: a review of 10 years of European experience and data from US clinical trials // J Clin Psychiatry 2000;61:896-908.
8. Kessler R.С., McGonagle К.A., Zhao S., Nelson С. В., Hughes M., Eshleman S., Wittchen H.-U. & Kendler K. S. Lifetime and 12 month prevalence of DSM III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey // Arch. Gen. Psychiatry 1994, 51, 8-19.
9. Lepine J.-P., Gastpar M., Mendlewicz J. & Tylee A. Depression in the community: the first pan-European study DEPRES (Depression Research in European Society) // Int. Clin. Psychopharma-col 1997, 12, 19-29.
10. Mendlewicz J., Lecrubier Y. Antidepressant selection: proceedings from a TCA/SSRI Consensus Conference // Acta Psychiatr Scand Suppl 2000;403: 5-8.
11. Montgomery S.A., Loft H., Sanchez C., Reines E.H., Papp M. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model // Pharmacol Toxicol 2001;88:282-286.
12. Murray С. J. L. & Lopez A. D. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global burden of disease study // Lancet 1997, 349, 1436-1442.
13. Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol Psychiatry 2001;50:345-350.
14. Sanchez C., Brennum L.T. The S-enantiomer of citalopram (Lu 26-054) is a highly selective and potent serotonin reuptake inhibitor. Presented at the 55th annual meeting of the Society of Biological Psychiatry; May 11-13, 2000; Chicago, III.
15. Wade A.J., Lemming O.M., Hedegaard K.B. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in treating patients with depression in primary care // Int Clin Psychopharmacol. 2002; in press.
16. Thase M.E., Blomgren S.L., Birkett M.A., et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder who failed initial treatment with sertraline // J Clin Psychiatry 1997;58:16-21.
17. Tucker G.T. Chiral switches // Lancet 2000;355:1085-1087.
18. Willetts J., Lippa A., Beer B. Clinical development of citalopram // J Clin Psychopharmacol 1999;19:36S-46S.

Категория : Статьи, Статьи1

Опыт применения венлафаксина (Велафакса) у пациентов с депрессией в амбулаторной и клинической практике

Номер журнала: август 2007  

Б.А. Волель, Д.В. Романов

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ
В статье приводятся данные исследования по оценке терапевтической эффективности и безопасности препарата венлафаксина (Велафакса) у пациентов с депрессивными состояниями различной степени тяжести и психопатологической структуры (всего 30 больных). Обосновывается вывод, что венлафаксин является эффективным антидепрессантом для терапии депрессивных расстройств лёгкой и средней степени тяжести, в т. ч. с выраженным тревожным компонентом. Менее эффективен препарат при тяжёлых тоскливых депрессиях. Обосновывается целесообразность применения венлафаксина как при госпитальной, так и при продолжительной терапии депрессивных расстройств.

ВВЕДЕНИЕ
Родоначальником одной из современных групп тимоаналептических средств, характеризующихся двойным механизмом действия (СИОЗСиН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) и влияющих как на серотонинергическую, так и на норадреналинергическую нейротрансмиттерные системы, является Велафакс (венлафаксина гидрохлорид – [2-диметиламино-1-(4-метоксифенил)-этил]циклогексан-1-ол), относимый к антидепрессантам III поколения [1]. Поиски таких антидепрессантов и последующее появление группы препаратов1, фактически промежуточных между классами селективных ингибиторов обратного захвата монаминов (норадреналина/серотонина) и традиционных антидепрессантов – ТЦА, блокирующих широкий спектр рецепторов, обусловлены рядом следующих факторов.
Несмотря на высокую эффективность, применение традиционных тимоаналептиков (ТЦА) ассоциировано с высокой частотой нежелательных лекарственных реакций, связанных с воздействием не только на норадреналин-/серотонинергические, но и на холинергические, гистаминовые и адренергические рецепторы [2], что ограничивает возможности их назначения в амбулаторной практике и длительного применения в качестве средств поддерживающей терапии [3]. В свою очередь препараты последних генераций, в особенности СИОЗС (наиболее часто назначаемые в мире антидепрессанты [4]), лишённые многих недостатков ТЦА, хотя и отличаются лучшей переносимостью [10], но проигрывают им, по данным некоторых авторов, в эффективности [5, 8].
Венлафаксин, формально относимый к препаратам двойного действия, влияет на метаболизм не только серотонина и норадреналина, но и дофамина, причём соответствующие эффекты последовательно проявляются при наращивании дозировок в его широком терапевтическом диапазоне [1]. Таким образом, венлафаксин, селективно влияя на метаболизм основных нейротрансмиттеров, участвующих в патогенезе депрессии, не только перекрывает спектр обусловленных их дисметаболизмом ведущих клинических проявлений аффективного расстройства, но и сочетает в себе зависящие от дозы свойства комбинированного тимоаналептика. Это позволяет использовать венлафаксин при лечении различных клинических вариантов депрессии, чем и определяется синдромальное разнообразие аффективных нарушений, активность препарата в отношении которых исследовалась в настоящей работе.
Целью настоящего исследования является оценка терапевтической эффективности и безопасности венлафаксина (Велафакса) у пациентов с депрессивными состояниями различной степени тяжести и психопатологической структуры.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на базе клиники отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН, профессор А.Б. Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН (директор – академик РАМН, профессор А.С. Тиганов). Процедура клинического обследования состояла из стандартных процедур анализа психического состояния, сбора субъективных и объективных анамнестических сведений и оформления медицинской документации.
Для оценки состояния больных и действия препарата использовались следующие формализованные психометрические инструменты:

• Шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I);
• Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAMD21);
• Шкала Гамильтона для оценки тревоги (HAMA);
• Шкала депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS).

В целях оценки безопасности регистрировались жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии.
В исследование включались пациенты старше 18 лет, состояние которых определялось клинически выраженным депрессивным синдромом (CGI-S ≥ 4, HAMD21 ≥ 20, HAMA ≥ 20) в рамках депрессивного эпизода (F32), рекуррентного депрессивного расстройства (F33) и смешанного депрессивно-тревожного расстройства (F41.2)2 по критериям МКБ-10. Критериями исключения являлись период беременности и лактации, коморбидные депрессивному эпизоду острые психотические состояния, хронический алкоголизм, наркомания, общее тяжёлое соматическое состояние в фазе декомпенсации (почечная, печёночная, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипергликемия), а также указания на гиперчувствительность к исследуемому препарату и приём МАО-И в течение двух недель, предшествующих включению в исследование.
В рамках исследования венлафаксин назначался курсами длительностью 84 дня (12 недель – 3 месяца). Рекомендовался приём препарата вместе с пищей.
Начальная доза венлафаксина составляла 75 мг/сут (двукратный приём по 37,5 мг). В дальнейшем доза повышалась до 150 мг (двукратный приём по 75 мг). При необходимости назначения более высокой стартовой дозы (тяжёлая депрессия или госпитализация пациента) титрация начиналась с дозы 150 мг/сут, также разделённой на два приёма (по 75 мг). При неудовлетворительном терапевтическом эффекте суточная доза венлафаксина повышалась на 75 мг каждые два-три дня до достижения эффективной. Максимальная суточная доза составляла 375 мг. В качестве сопутствующей терапии нарушений сна применялись гипнотики (золпидем, зопиклон).
Оценка эффективности лечения по сравнению с исходным состоянием (визит 0) проводилась на 3-й (визит 1), 6-й (визит 2) и 12-й (визит 3) неделях терапии. Её критерием наряду с клинически регистрируемым улучшением состояния были уменьшение суммы балов по шкалам HAMD ≥ 50 %, MADRS ≥ 50 % и HAMA ≥ 35 %3, в качестве дополнительных использовались показатели по шкале CGI-I «существенное», «выраженное» или «умеренное улучшение», а также по CGI-S («нет симптомов» или «пограничное расстройство»).
Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 6.0 (компания StatSoft, США).
Выборка исследования включала 30 больных, 11 мужчин и 19 женщин, в возрасте от 27 до 50 лет (средний возраст – 35,3 ± 5,3 года), госпитализированных в клинику ГУ НЦПЗ РАМН (9 наблюдаемых) или обратившихся за помощью амбулаторно (21 наблюдаемый). Социодемографические характеристики пациентов изученной выборки представлены в табл. 1.
В соответствии с критериями МКБ-10 клиническая картина психических нарушений у 25 больных определялась наличием признаков депрессивного состояния (F32, F33) или смешанного депрессивного и тревожного расстройства (F41.2) – у 5 пациентов.
На момент включения в исследование в статусе всех пациентов присутствовали стойкие депрессивные и тревожные расстройства разной степени выраженности, средний стартовый балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии составил 22,2 ± 6, по шкале депрессии Монтгомери-Асберг – 28,9 ± 6, по шкале Гамильтона для оценки тревоги – 26,5 ± 5,6 баллов.
Распределение пациентов в соответствии с диагностическими категориями и выраженностью депрессивных расстройств представлено на рис. 1.
В 26,7 % случаев у пациентов был диагностирован первый эпизод депрессии (F32) или впервые возникшее смешанное депрессивное и тревожное расстройство (F41.2 – 16,7 %), тогда как более чем в половине наблюдений депрессивная симптоматика регистрировалась в рамках рекуррентной депрессии (F33 – 56,6 %).
Как видно из диаграммы (рис. 2), в выборке преобладали больные с депрессией лёгкой и средней степени тяжести (80 %), и лишь в 20 % случаев выраженность депрессивного синдрома соответствовала тяжёлой депрессии.
Переходя к психопатологической характеристике депрессивных расстройств, наблюдавшихся в исследуемой выборке, отметим, что в неё вошли пациенты с тревожными (гипотимия с преобладанием беспредметного беспокойства, внутреннего напряжения, предчувствия несчастья), апатическими (сниженное настроение сопровождается дефицитом побуждений с утратой жизненного тонуса, вялостью, безразличием ко всему окружающему), тревожно-апатическими (смешанный вариант) и тоскливыми депрессиями (подавленность с явлениями витальной тоски в виде диффузного, протопатического ощущения гнета, тяжести в груди). Наиболее частыми синдромальными вариантами были депрессии с преобладанием тревоги – у 12 наблюдаемых (40 %) и смешанные (тревожно-аптические) – у 8 наблюдаемых (26,6 %) (см. табл. 2).

РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 30 больных, включённых в исследование, полностью завершили курс терапии 25 (83,3 %) пациентов, что является высоким показателем тимоаналептической активности и толерантности к препарату. Средняя эффективная доза венлафаксина составила 200 мг/сут (от 75 до 375 мг). Доля пациентов, получавших максимальные терапевтические дозировки препарата (300-375 мг/сут), была равна 36 % (9 из 25 пациентов, закончивших исследование), что также характеризует переносимость препарата.
Причинами исключения из исследования были неэффективность терапии по оценке состояния на третьей неделе терапии (двое наблюдаемых – в обоих случаях тяжёлая тоскливая витальная депрессия – F32.2 по МКБ-10) и выраженные побочные эффекты, не поддающиеся коррекции симптоматическими средствами или снижением дозы препарата (трое наблюдаемых – тошнота, выраженная дневная сонливость при амбулаторном применении препарата).
Эффективность терапии венлафаксином (процент респондёров по шкалам HAMD ≥ 50 %, MADRS ≥ 50 % и HAMA ≥ 35 %) при промежуточной оценке на 6-й неделе лечения была отмечена в 80 % случаев (20 наблюдаемых). При завершении курса лечения (3 месяца) в связи с его значительной продолжительностью проводилась шкальная оценка достижения уровня ремиссии (HAMD На 1-й неделе терапии средний балл среди пациентов, достигших ремиссии, по шкале Гамильтона для оценки депрессии составил 5,3 ± 5,2, по шкале депрессии Монтгомери-Асберг – 4,3 ± 4,3, по шкале Гамильтона для оценки тревоги – 4,5 ± 1,9. Динамика показателей представлена на рис. 3.
Высокая общая эффективность терапии отражается в результатах оценки по шкалам общего клинического впечатления – CGI-тяжесть и CGI-улучшение. Стартовый средний суммарный балл CGI-тяжесть, составивший 4,7 (интервал между 4 – «умеренно болен» и 5 – «явно болен»), снизился через 12 недель терапии до 1,4 (интервал между 1 – «здоров, отсутствие психических нарушений» и 2 – «пограничное состояние»). Средний суммарный балл шкалы CGI-улучшение на финальном визите (12-я неделя) составил 1,5 (интервал между 1 – «очень хорошее улучшение» и 2 – «хорошее улучшение»).
Клинический эффект венлафаксина характеризовался отчётливым антидепрессивным действием с редукцией как уровня аффективных, так и анксиозных расстройств. Проявления антидепрессивного действия выражались в субъективном улучшении настроения, снижении амплитуды колебаний аффективных расстройств, редукции признаков эмоциональной лабильности и проявлений синдрома раздражительной слабости, улучшении сна, повышении уровня продуктивности в повседневных делах. Наблюдалось проявление анксиолитического действия венлафаксина: редукция признаков тревоги, беспокойства, появление чувства «контроля над ситуацией», что в первую очередь относилось к проявлениям психической тревоги. При этом характерно было быстрое наступление тимоаналептического эффекта: в 80 % случаев отмечалась 50 % редукция суммы баллов по шкалам HDRS-21 и MADRS уже на третьей неделе терапии. Имела место гармоничная редукция гипотимии и тревожных нарушений в структуре депрессивных расстройств (см. рис. 4). Следует отметить, что, несмотря на длительное (12 недель) применение венлафаксина в нашем исследовании, случаев инверсии аффекта с переходом в гипоманиакальное состояние не зафиксировано.
В то же время при терапии состояний, сопровождающихся наряду с депрессивной симптоматикой выраженными проявлениями тревоги (12 наблюдаемых с исходным средним баллом по шкале тревоги HAMA – 34), была выявлена наряду с тимоаналептическим эффектом выраженная анксиолитическая активность препарата (рис. 5), зарегистрированная при применении в высоких дозах (200 мг/сут и выше) уже на третей неделе терапии.
Венлафаксин хорошо переносился пациентами. В связи с побочными эффектами из исследования выбыли трое больных (двое – выраженная тошнота, один – дневная сонливость). Среди завершивших исследование неблагоприятные лекарственные эффекты зафиксированы в 7 случаях (28 %) и распределяются следующим образом (см. табл. 4).
Упомянутые нежелательные реакции возникали на начальном этапе терапии (первая неделя), были кратковременными, корригировались симптоматическими средствами или снижением дозы венлафаксинакса.
Применение венлафаксинакса не было связано с какими-либо проблемами в аспекте безопасности лечения. Токсических эффектов или аллергических реакций, связанных с приёмом венлафаксинакса, не зафиксировано, каких-либо признаков взаимодействия с препаратами сопутствующей терапии не отмечалось.
Таким образом, венлафаксин (Велафакс) является эффективным антидепрессантом для терапии депрессивных расстройств лёгкой и средней степени тяжести, в т. ч. с выраженным тревожным компонентом, что согласуется с результатами, полученными другими авторами [6, 7, 8, 9]. Менее эффективен препарат при тяжёлых тоскливых депрессиях.
Наряду с доказанной клинической эффективностью венлафаксину свойственен благоприятный профиль переносимости и высокий уровень безопасности, что, учитывая высокую распространённость аффективной патологии, в т. ч. сочетанной с проявлениями тревоги, обуславливает целесообразность применения венлафаксина как при госпитальной, так и при продолжительной амбулаторной терапии указанных расстройств.

Литература
1. Аведисова А.С. Венлафаксин (Велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 11. № 2.
2. Мосолов С.Н. Клиническое применение антидепрессантов. СПб., 1995.
3. Anderson I., Mortimore C. Discontinuation rates of SSRI’s and tricyclic antidepressants // Br J Psychiatry. 1997 Jul;171:87.
4. Bauer M., Whybrow P.C., Angst J., Verciani M., Moller H. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder // The World Journal of Biological Psychiatry 3: 5-43, 2002.
5. Vestergaard P., Gram L.F., Kragh-Sorensen P., Bech P., Reisby N., Bolwig T.G. Therapeutic potentials of recently introduced antidepressants. Danish University Antidepressant Group // Psychopharmacol Ser. 1993;10:190-8.
6. Gorman J., Laszlo A. Efficacy of Fenlafaxine in mixed Depression-Anxiety States // Depression and Anxiety, 2000; 12 (1): 77-80.
7. Judge R., Wagner B. Once-daily venlafaxine XR compared with fluoxetine in outpatientwith depression and anxiety // J Clin Psychiatry 1999; 60: 795-6.
8. Roose S.P., Glassman A.H., Attia E., Woodring S. Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia // Am J Psychiatry. 1994 Dec;151(12):1735-9.
9. Rudolph R.L., Entsuah R., Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression // J Clin Psychopharmacol. Apr;18(2):136-44. 1998.
10. Williams J.W., Mulrow C.D., Chiquette E., Noel P.H., Aguilar C., Cornell J. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary // Ann Intern Med 2000;132:743-756.

1Исследования в этой области привели к разработке вслед за венлафаксином аналогичных по механизму действия тимоаналептиков – милнаципрана и дулоксетина.
2Удовлетворяя критериям смешанного тревожно-депрессивного расстройства (персистирующее или периодически возникающее расстройство настроения длительностью не менее одного месяца и выявлением 4 или более из следующих 10 симптомов, таких как беспокойство; плаксивость; склонность к чрезмерным опасениям; ожидание худшего; нарушения сна; чувство слабости или утраты энергии; затруднения концентрации внимания; раздражительность; безнадёжность; низкая самооценка или чувство собственной малоценности; а также значительный клинический дистресс и/или нарушения в социальной, профессиональной или в других важных областях активности), в исследованной выборке состояние клинически соответствовало тревожной депрессии умеренной степени.
3Критерий эффективности по шкале HAMA был установлен равным 35 %, поскольку показатель по этой шкале в предыдущих более длительных исследованиях достигал редукции от 50 % и более к 6-му месяцу терапии.

Категория : Статьи, Статьи1
Следующая страница »

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • На западе столицы машина вылетела на тротуар и сбила пешехода 27/03/2023
  • Рогов назвал приезд Зеленского в Запорожскую область самозванщиной 27/03/2023
  • ЦСКА и "Локомотив" определят победителя серии в седьмом матче 27/03/2023
  • Совбез ООН не принял резолюцию о создании комиссии по расследованию диверсии на "Северных потоках" 27/03/2023
  • Военный эксперт Леонков - о размещении тактического ядерного оружия в Беларуси 27/03/2023
  • Племянница Юрия Гагарина высказалась о "попсе", уехавшей из России 27/03/2023
  • "Макрон, а не Путин". Во Франции назвали ее президента главной угрозой стране 27/03/2023

Ключевые слова

бемипарин rheumatology кардиология педиатрия дети острый коронарный синдром neurology clinical case урология internal medicine diagnostics инфаркт миокарда pediatrics pregnancy children prevention oncology urology bemiparin cardiology сахарный диабет беременность gynecology хирургия гинекология ревматология rehabilitation пробиотики профилактика терапия эндокринология реабилитация клинический случай probiotics диагностика endocrinology инсульт arterial hypertension хроническая сердечная недостаточность онкология surgery неврология diabetes mellitus артериальная гипертензия treatment
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"