Ю.А. Ливандовский, М.А. Антонова

МГМСУ, Москва

Среди различных заболеваний сосудистой системы, сопровождающихся геморрагическим диатезом, особое место занимает наследственная геморрагическая телеангиэктазия (семейная наследственная телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз, болезнь Рандю-Ослера, Ослера-Вебера-Рандю болезнь, Рандю-Ослера-Вебера синдром), которая, согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра, относится к разделу патологии системы кровообращения (178,0).
Согласно литературным данным, о частоте разбираемой болезни можно судить из следующей табл. 1.
Ошибки в диагностике этого заболевания могут достигать 50-75 % [8].
Для данного страдания характерна классическая триада признаков:

Единой точки зрения о происхождении сосудистых изменений не существует. Кровоточивость объясняется патологической перестройкой сосудистой стенки и всегда локализуется в зонах сосудистых расширений – телеангиэктазий. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наследственный характер болезни можно выявить согласно родословной не всегда, а у 85 % больных. В тех исключительно редких случаях, когда оба родителя являются больными, можно с полной уверенностью говорить о 100 % вероятности иметь в поколении больного ребёнка с очень тяжёлым течением заболевания [9]. О прогнозе заболевания можно судить в каждом конкретном случае в зависимости от закономерности течения болезни в данной семье, возраста больного, выраженности клинических симптомов страдания.
Оба пола поражаются одинакового часто.
В последнее десятилетие установлена связь заболевания с хромосомными изменениями [10-12]. Различают три генетических типа болезни (I, II, III): I тип ассоциируют с дефектом синтеза коллагена, с геном, расположенным в локусе 9q 33-34. Он кодирует синтез эндоглина – протеина эндотелиальных клеток, связывающих трансформирующий фактор роста. Другой ген расположен в локусе 12q. Он кодирует синтез фермента ALK 1. Отмечена взаимосвязь между типом заболевания и развитием висцеральных сосудистых мальформаций [13, 14].
В клинической картине характерными для заболевания являются сосудистые расширения в виде телеангиэктазии (ТАЭ) кожных покровов (см. рис. 1-4), а также висцеральные сосудистые аномалии (ангиомы, артерио-венозные аневризмы, шунты в лёгких, печени, головном мозге и.т. д.).
Телеангиэктазии обычно имеют точечный, пятнистый или паукообразный вид, красно-пурпурный цвет, несколько возвышаются над поверхностью кожи и слизистых, бледнеют при давлении на них. Они множественны, их число увеличивается с возрастом, одной из характерных их черт является кровоточивость [15]. Локализация телеангиэктазий различна (лицо, ушные раковины, кожа головы, грудная клетка, пальцы рук, слизистые рта, языка, конъюнктивы глаз и т. д.) [16]. Практически у всех больных с развёрнутой фазой болезни их можно обнаружить в области слизистых оболочек носа (чаще – в области перегородки, в зоне Киссельбаха).
В диагностике телеангиэктазий помогают риноскопия, гастродуоденоскопия, колоноскопия, бронхоскопия, цистоскопия. Висцеральные сосудистые мальформации могут быть выявлены с помощью ультразвуковых методов исследования, компьютерной томографии и магниторезонансного метода, ангиографии [17-21]. Рентгенологическое исследование часто информативно при наличии мальформаций лёгких.
Геморрагический диатез носит ангиоматозный тип. Подкожные геморрагии не характерны.
Обнаруживаемые у части больных определённые признаки изменений свертывающей системы крови в виде дисфункции тромбоцитов, локального фибринолиза, стигматов синдрома Виллибранда и другие носят вторичный характер и обычно не служат ведущими в генезе кровоточивости [22-24].
Доминирующими в клинике являются носовые кровотечения, носящие рецидивирующий и прогрессирующий характер. Они могут проявляться уже с первых лет жизни, но чаще в возрасте 20-40 лет, провоцируются интеркуррентными заболеваниями, инсоляцией, волнениями, приёмом алкоголя, острых блюд, но чаще возникают без видимых причин в любое время суток.
С возрастом имеется тенденция к учащению геморрагий, и они становятся более обильными. Обычная разовая кровопотеря из телеангиэктазий различна – от нескольких капель до 500 мл и более. Острые массивные кровопотери могут привести к летальному исходу.
Нередко отмечаются и другие локализации кровотечений: желудочно-кишечные (10-20 %), лёгочные (3-5 %), почечные (1-3 %) и др.
Желудочно-кишечные геморрагии могут быть однократными, но чаще носят рецидивирующий характер. Дебют подобной локализации кровотечений обычно наблюдается в возрасте после 30 лет, и редко они возникают в детском возрасте. Важно подчеркнуть, что в период этой локализации кровотечений обычные носовые геморрагии часто не проявляются. В связи с распространённым телеангиоматозом по ходу ЖКТ трудно установить точную локализацию кровотечения.
У 10-30 % больных при наличии типичных признаков может наблюдаться клиническая картина артериовенозного шунтирования, аневризм, ангиом (АВА) в лёгких и в других органах. Выраженность клинической симптоматики в большей мере зависит от величины артериовенозного шунтирования в лёгких. При минимальном ангиошунтировании клиническая симптоматика может отсутствовать. О наличии артериовенозной аневризмы или аневризм в лёгких можно думать на основании следующих симптомов: цианоза кожных покровов и слизистых, нередко деформаций концевых фаланг в виде «барабанных палочек» или «часовых стёкол», множественного телеангиоматоза кожных покровов и видимых слизистых оболочек. У части больных имеется одышка, слабость, головокружение, боли в грудной клетке, редко – кровохарканье. В ряде случаев аускультация лёгких позволяет констатировать над зоной поражения систолический шум, постоянный или непостоянный, интенсивность которого усиливается на вдохе. Если нет выраженных кровотечений, то лабораторные показатели указывают на полиглобулию, эритроцитоз, высокий уровень гемоглобина (до 200 г/л и выше), что, видимо, связано с активацией эритропоэза из-за постоянной гипоксии тканей, с гипоксемией на фоне артериовенозного шунтирования. Всегда понижается насыщение артериальной крови кислородом. Основная роль в диагностике принадлежит рентгенологическим методам (рентгенографии, томографии), с помощью которых можно, в зависимости от размеров лёгочной аномалии, обнаружить у корня лёгких или в нижних долях, чаще справа, одну или несколько пульсирующих теней округлой, овальной или неправильной формы с чёткими контурами. Ангиопульмонография подтверждает наличие лёгочных сосудистых аномалий.
При развитии заболевания более чем у половины больных можно обнаружить увеличение печени, что объясняется рядом причин (сосудистыми аномалиями, реакцией на анемическую гипоксию при рецидивирующих кровотечениях, вторичным сидерозом ткани печени из-за длительной терапии препаратами железа и применения гемотрансфузий, перенесённым инфекционным гепатитом и т. д.). Селезёнка увеличена у 5-10 % больных.
Аномалии церебральных сосудов обнаруживаются в 5-10 % случаев в виде ангиом, артериовенозных соустий, аневризм. Они могут протекать бессимптомно или клинически проявляться головными болями, эпилептическими припадками за счёт синдрома обкрадывания. Риск кровоизлияний представляется небольшим [25]. На фоне церебральных ангиом и артериовенозных аневризм у части больных развиваются абсцессы головного мозга [26]. Спинальные поражения редки [27].
Дифференциальная диагностика наследственной геморрагической телеангиэктазии проводится с заболеваниями, сопрововождающимися геморрагическими проявлениями и с теми болезнями, при которых имеются сосудистые изменения типа телеангиэктазий [28, 29]. Артериовенозные мальформации внутренних органов дифференцируют с различными заболеваниями: при локализации сосудистых изменений в лёгких – с новообразованиями, туберкулёмой, кистами, саркоидозом, а при локализации в печени – с первичным или метастатическим раком, циррозом-раком и т. д.
Ниже мы приводим краткие данные о 6 наблюдаемых нами пациентах с разбираемой патологией (см. табл. 2).
У больной К. мы выявили типичное течение заболевания с рецидивирующими носовыми кровотечениями и развитием постгеморрагической анемии. Интересным является тот момент, что впервые диагноз болезни Рандю-Ослера был установлен в возрасте 53 лет, т. е. почти через 30 лет с момента клинического дебюта заболевания.
Особенностью следующего наблюдения (больной Ш.) является тот факт, что, при наличии ежедневных в течение 60 лет носовых кровотечений и развитии довольно выраженной анемии, больному ни разу не проводилась гемотрансфузия, и пациент десятки лет получал лишь пероральные и парентеральные препараты железа. Интересно, что у двух сыновей пациента и у всех четырёх внуков различного пола и возраста также отмечаются признаки заболевания.
У пациентов 3 и 4 (больной Д. и больная В.) подтвердился семейный характер болезни, но само заболевание протекает у них по-разному. У сына (больной Д.), в частности, наблюдались частые носовые кровотечения и анемический синдром с признаками pica chorotica, бледностью кожных покровов и другими проявлениями железодефицитной анемии. Любопытным также является факт диагностики у мамы и у сына нейрофиброматоза, который тоже имеет аутосомно-доминантный тип наследования, как и болезнь Рандю-Ослера.
У больного З. (наблюдение 5) в возрасте 15 лет во время плановой флюорографии в лёгких с двух сторон были выявлены округлые тени (рис. 5), генез которых был уточнён лишь через 6 лет после проведения ангиопульмонографии (рис. 6). Диагностированы ангиомы лёгких, что позже было подтверждено методом компьютерной томографии (см. рис. 7).
В проекции 6 и 10 сегментов левого лёгкого определяется образование достаточно гомогенной структуры размерами 18 × 22 мм без перифокальных изменений, связанное с нижней ветвью лёгочной артерии, близкое к плотности сосуда. Аналогичное по структуре образование определяется в перифокальных отделах правого лёгкого на границе средней и нижней доли размерами 11 мм.
В возрасте 35 лет у больного диагностировали острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне левой средне-мозговой артерии, а проведённая КТ головного мозга выявила интракраниальные сосудистые мальформации.
Этот случай иллюстрирует множественность сосудистой аномалии в лёгких, головном мозге, доказанной с помощью современных методов исследования.

Пациентка П. 24 лет (наблюдение 6) отмечает жалобы на слабость, одышку при ходьбе, сердцебиение. Считает себя больной с трёх лет, когда впервые начались незначительные редкие носовые кровотечения. В пятилетнем возрасте к этой симптоматике добавились лёгочные кровотечения, возникающие один раз в два года в покое и во время сна. Каждый раз лечение в стационаре приводило к прекращению геморрагий. Позже лёгочные кровотечения начали повторяться через неделю, через два-три дня. Была проведена операция резекции нижней доли левого лёгкого. После этого и по сей день пациентку беспокоят только редкие необильные кровохарканья, и использование Е-аминокапроновой кислоты внутрь достаточно для того, чтобы остановить их. Обращает на себя внимание отсутствие анемического синдрома, несмотря на рецидивирующие лёгочные кровотечения. Это связано, возможно, с наличием продолжающегося артериовенозного шунтирования в лёгких в неоперационных зонах. У отца пациентки ранее обнаружены несколько телеангиэктазий на руке, однако геморрагический синдром не выражен.
При объективном обследовании состояние больной относительно удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые – умеренно бледные. На коже лица, слизистой полости рта, языка, пальцев рук, в области грудной клетки обнаружены множественные телеангиэктазии (рис. 2 и 3). При аускультации в лёгких хрипы не обнаружены. АД – 130/80 мм рт. ст., ЧСС – 67 уд./мин. Тоны сердца – ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпаторно и перкуторно не увеличена. Селезёнка не пальпируется.
Согласно данным КТ органов грудной клетки (рис. 8) обнаружены множественные мелкие артериовенозные мальформации в нижних отделах левого лёгкого.
При исследовании КТ головного мозга (рис. 9 и 10), в проекции сосудов Виллизиева круга отмечены мелкие очаги накопления контрастного препарата, вероятно, связанные с сосудистыми расширениями.
В проекции тела и заднего рога левого бокового желудочка выявляется очаг 40 ×12 мм неправильной формы повышенной плотности, подозрительный на сосудистую мальформацию.

Таким образом, данное наблюдение иллюстрирует тяжёлое течение болезни Рандю-Ослера, наличие висцеральных сосудистых мальформаций в лёгких и в головном мозге.
Представленные наблюдения иллюстрируют различные варианты клинического течения и проявлений висцеральных сосудистых аномалий при наследственной геморрагической телеангиэктазии.
Относительно редкая встречаемость заболевания, вероятно, недостаточная информированность врачей приводит к частым диагностическим ошибкам. Это может быть отчасти объяснено и тем, что наследственная предрасположенность при болезни Рандю-Ослера отмечается далеко не всегда. Кроме того, у ряда больных такой ранний клинический симптом, как геморрагии, наблюдается ещё до обнаружения видимых сосудистых изменений – телеангиэктазий.

Литература
1. Plauchu H., de Chadaverian J.P., Bideau A. et al. Agc – related clinical profile of hereditary haemorrhagic teleangiectasia in an epidemiologically recruited population // Am J Med Genet, 1989, v. 32, s. 291-297.
2. Guttmatcher A.E., Mc Kinnon W.C., Upton M.D. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia a dizorded in search of the genetics community // Am. J. Med.Genet, 1994, v. 52, s. 198-252.
3. Porteus M.E, Burn J., Proctor S.J. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia: a clinical analysis // J Med Genet, 1992, v. 29, s. 527-530.
4. Gouttas F., Cortolidis C. Etude statistique concernant haemorrhagiques // Rev Med Moy Or., 1961, v. 18, p. 235-247.
5. Juselins H. Laring J. Epistaxis a clinical study of 1724 patiens. 1974, v. 88.
6. Горбаченко А.И. Острые желудочно-кишечные кровотечения. М., 1974. С. 97.
7. Ливандовский Ю.А., Майчук Е.Ю. Анализ летальных случаев при гематологических заболеваниях // Гематология и трансфузиология. 1983. № 2. С. 58-61.
8. Бондаренко Б.А., Виноградский О.В., Глузбарг Б.Е. и др. // Клиническая медицина. 1965. № 8. С. 18-26.
9. Snyder L.H., Doan C.A. Is the homozygous form of multipla teleangiectasia lethal? // J. Lab. and clin. Med. 1944, v. 29, s. 1211-1216.
10. Mc Allister K.A., Lennon F., Bowles-Biesecker B. et al. Genetic heterogenety in hereditary haemorrhagic teleangiectasia: possible correlation with clinical phenotype // J Меd Genet., 1994, v. 31, s. 933-936.
11. Mc Allister K.A., Lennon F., Bowles-Biesecker B. et al. Genetic heterogenety in hereditary haemorrhagic teleangiectasia: possible correlation with clinical phenotype // J Меd Genet 1994, v. 31, s. 927-932.
12. Heutink P., Haitjema T., Breedveld G.J. et al. Lincage of hereditary haemorrhagic teleangiectasia to chromosome 9q 34 and evidence for locus heterogenety // J Med Genet., 1994, v. 31, s. 933-936.
13. Berg G.N., A. Guttmacher, D.A. Marchuk et al. Clinical heterogenety in hereditary haemorrhagic teleangiectasia are pulmonare arteriovenouse malformations more common in families linced to endoglin? // J Med Genet., 1999, v. 33, s. 256-257.
14. Mc Allister K.A., Lennon F., Bowles-Biesecker B. et al. Genetic heterogenety in hereditary haemorrhagic teleangiectasia: possible correlation with clinical phenotype // J Меd Genet., 1994, v. 31, s. 927-932.
15. Ливандовский Ю.А. Болезнь Рандю-Ослера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия). Клиника, диагностика, лечение (методические рекомендации). М., 1986.
16. Haitjema T., Westermann C.J.J., Overtoomi R. et al. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia (Osler-Weber-Randu disease ) // Arch Intern Med., 1996, v. 156, s. 714-719.
17. Halpern M., Toorner A.F., Citron B.P. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia: an angiographic stugy of abdominal visceral angiodisplasias associated with gastrointestinal haemorrage radiology. 1968. v. 90, s. 1143-1149.
18. Menantequ B. Aspects radiologiques des localizatons pulmonaryes hepatiques et spleniques de la maladie de Randu -Osler. These de medicine reims, 1969.
19. Jaqnes P., Delany D. Hepatic angiography in hereditary haemorrhagic teleangiectasia // Gastroent. Radiol., 1977, v. 2, 149-152.
20. Nyman U. Angiography in hereditary haemorrhagic teleangiectasia // Acta. Radiol. Diagn., 1977, v. 18, № 5, s. 90-581.
21. Ralls P.W., Johnson M.B. Radin D.R. et al. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia: findings in the liver with color doppler sonography // AJR, Am J Roentgenol., 1992, v. 159, p. 59-61.
22. Gola A., Kotschy M., Nowicka J. Kaiser A. Ein Fall won Morbus Osler nuit gleichzeiting bestechender Thromliozytopenie und einem Factor VIII – inhibitor // Folia Haemat Leibzig, 1977, v. 104, № 1, s. 102-108.
23. Суномлинов А.В. Наследственная телеангиэктазийная болезнь / Дисс. … д-ра мед. наук, 1978.
24. Теплюк Т.Б., Самарская Г. С, Федулова Г.А. и др. Изменения в свёртывающей системе крови при болезни Ослер-Рандю (наследственная геморрагическая телеангиэктазия) // Гематология и трансфузиология. 1985. № 10. С. 23-26.
25. Зинченко А.П. Ливандовский Ю.А. Пишель Я.В. и др. Неврологические проявления принаследственной геморрагической телангиэктазии Ослер-Рандю // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1980. № 7. С. 1005-1011.
26. Press O.W., Ramsey D.J. Central nervous sistem infection associated with hereditary haemorrhagic teleangiectasia // Am J Med., 1984, v. 77, s. 86-92.
27. Merry G.S, Appleton D.B. Spinal arterial malformation in a child with hereditary haemorrhagic teleangiectasia // J Neurosurg, 1976, v. 44. P. 613-616.
28. Guttmacher A.E., marchuk D.A.,White R.J. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia // N Engl J Med, 1995, v. 333, s. 918-924.
29. Haitzema T., Westermann C.J., Overton TT.C et al. Hereditary haemorrhagic teleangiectasia (Osler-Weber-Rendu Disease) // Arch Intern Med, 1996, v. 156, p. 714-719.

Н.В. Чичасова

ГУ ИР РАМН, Москва

Боль является самым частым симптомом, заставляющим пациента обращаться к врачу. В различные периоды жизни боль в связи с поражением компонентов опорно-двигательного аппарата встречается у 20-45 % населения Земного шара, чаще у женщин, чем у мужчин, и в старших возрастных группах [1]. Несмотря на определённые успехи в разработке методов купирования боли, лечение болевого синдрома при ревматических заболеваниях (РЗ) до сих пор является трудной задачей. Это определяется рядом обстоятельств:

Наличие различных причин для болевого синдрома определяет использование большого спектра препаратов для симптоматического или патогенетического лечения.
Хронический характер болевого синдрома большинства ревматических заболеваний обусловлен развитием воспаления в синовиальной оболочке суставов в связи с гиперпродукцией большого количества провоспалительных агентов, модуляцией функции иммунокомпетентных клеток и их пролиферацией, деструктивным действием протеаз [2]. Даже остеоартроз (ОА) – заболевание, которое принято относить к дегенеративным поражениям суставов, также характеризуется развитием синовита и является показанием для назначения препаратов, купирующих воспалительный процесс. Болевой синдром неизбежно сопутствует воспалению в суставе, хотя его интенсивность не всегда коррелирует с выраженностью воспаления.
По данным телефонного опроса 46 304 жителей 16 Европейских стран [3], хроническая боль довольно высокой интенсивности (5 и более баллов по 10-балльной шкале) в среднем регистрируется примерно у 19 % жителей. При уровне болевого синдрома более 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) продолжительность жизни уже уменьшается, а при наличии и других заболеваний кривая выживаемости резко снижается.
Остеоартроз является самой частой причиной суставной боли, так как его распространённость очень высока. До 70 % населения США в возрасте старше 65 лет имеют определённые рентгенологические признаки заболевания [4]. У мужчин старше 50 лет эта болезнь, по частоте обусловленной ею потери работоспособности, уступает лишь ишемической болезни сердца. Каждый год в Соединённых Штатах Америки ОА становится поводом для большего числа госпитализаций, чем ревматоидный артрит (РА). Частота развития ОА повышается по мере старения населения, что создаёт дополнительные трудности в лечении.
Лечение ОА до сих пор остаётся трудной задачей. Патогенез заболевания многофакторен, что определяет разнообразный генез основных клинических проявлений заболевания. Наиболее важные с патогенетической точки зрения процессы происходят в суставном хряще. Но развитие дегенерации хряща не является единственным патологическим проявлением ОА. В синовиальной оболочке развивается воспаление – синовит. И хотя развитие синовита при ОА вторично по отношению к процессам в хряще, выраженность его в данном случае может достигать высокой степени активности, сопоставимой с таковой при РА. Важное место в развитии патологических и клинических проявлений ОА занимают и изменения в субхондральной кости, поэтому лечение остеоартроза всегда является комплексным. Все лекарственные средства, применяемые в данном случае, разделяются на две большие группы: симптом-модифицирующие препараты быстрого и медленного действия. Быстродействующие препараты применяются для купирования боли и синовита (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП). Действие медленно действующих препаратов направлено на замедление процессов дегенерации хряща, их нередко во врачебной практике называют «хондропротекторы». С позиций доказательной медицины для ряда медленно действующих препаратов (хондроитин сульфат – Структум, глюкозамин сульфат – ДОНА и пиаскледин) в многолетних (от двух до трёх лет) контролируемых исследованиях доказана возможность модифицировать структурные изменения в хряще при ОА [5, 6]. Однако роль быстродействующих противовоспалительных препаратов (НПВП) в терапии этого заболевания не снижается. Во-первых, все «хондропротекторы» являются медленно действующими препаратами, их эффект в большинстве случаев начинает проявляться через 2-4 месяца от начала терапии. Во-вторых, «хондропротективные» средства обладают анаболическими свойствами и соответственно имеют ограничения в применении: в первую очередь у лиц, имеющих предраковые заболевания. В-третьих, улучшение состояния хряща и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне хондропротекторов не всегда коррелирует с клиническим улучшением [7]. Болевой синдром при ОА не зависит от рентгенологической стадии [8], т. е. при лечении ОА медленно действующими препаратами мы можем добиться отсутствия рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по изменению величины суставной щели, а болевой синдром у больного уменьшаться не будет. И наоборот, при отсутствии модифицирующего эффекта мы можем получить клиническое улучшение – уменьшение боли в поражённом суставе, улучшение его функции. Ухудшение качества жизни пациента с ОА в первую очередь определяется наличием боли при движении и в покое, что и определяет уменьшение функциональной способности пациента, а также, как упоминалось выше, уменьшает продолжительность жизни больных. Поэтому НПВП при ОА остаются наиболее часто используемыми средствами, способными быстро уменьшить боль, проявления синовита и тем самым улучшить качество жизни пациента.
Известно, что все НПВП разделяются по механизму действия на препараты, подавляющие синтез обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), и на средства, селективно подавляющие синтез ЦОГ второго типа (ЦОГ-2) [9]. Различия в переносимости не селективных и селективных НПВП хорошо известны практикующим врачам. Подавление ЦОГ-1, определяющей синтез физиологически значимых простагландинов, приводит к развитию повреждения тех органов, функция тканей которых регулируется простагландинами: развиваются повреждения желудочно-кишечного тракта (гастропатия, энтеропатия, колонопатия – эрозии, язвы, перфорации, кровотечения), печени, почек (повреждение интерстиция почек), сосудистой стенки, ухудшается микроциркуляция сосудистого русла, подавляется агрегация тромбоцитов.
Наиболее часто у больных с патологией суставов развивается НПВП-гастропатия. Важно отметить, что основной причиной прерывания лечения НПВП (до 50 % случаев) является диспепсия, т. е. субъективные неприятные ощущения в животе (гастралгии, тошнота, вздутие живота и пр.), хотя развитие субъективной симптоматики не коррелирует с повреждением слизистой ЖКТ и развитием тяжёлых осложнений – желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), перфорации. Язвенные дефекты на фоне приёма НПВП в большинстве случаев развиваются без клинических симптомов [10, 11], а развитие потенциально жизнеопасных осложнений (ЖКК и перфораций) достоверно коррелирует с факторами риска развития побочных проявлений НПВП, такими как:

По современным представлениям наличие хотя бы одного фактора риска развития побочных проявлений НПВП является показанием для использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 или не селективных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При наличии нескольких факторов риска непереносимости НПВП выбор врача должен быть в пользу назначения селективных препаратов. Надо помнить, что НПВП-гастропатия, как правило, развивается в первые месяцы лечения и имеет тенденцию к рецидивированию [12]. Назначение Н2-блокаторов (ранитидина) или антацидов не предупреждает рецидивов НПВП-гастропатии, профилактическое значение имеет в этой ситуации использование ИПП. При развитии НПВП-энтеропатии, наличие которой удалось зарегистрировать после внедрения метода капсульной эндоскопии, и ИПП не эффективны ни в отношении диспепсии, сопровождающей повреждение тонкой кишки, ни в отношении профилактики рецидивов язв или кровотечения этого отдела кишечника. Единственное, что уменьшает частоту развития НПВП-энтеропатии – это использование ЦОГ-2 селективных НПВП. Напомним, что клиническими проявлениями НПВП-энтеропатии являются диспепсия, не отвечающая на приём ИПП, железодефицитная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа, и гипоальбуминемия.
НПВП-гепатопатия – относительно редкое осложнение для большинства НПВП, преимущественно развивается на фоне приёма диклофенака, особенно у пожилых женщин с патологией печени в анамнезе. Отрицательное действие не селективных НПВП на почки проявляется повреждением интерстиция, снижением клубочковой фильтрации, повышением АД и уменьшением действия большинства антигипертензивных препаратов (β-блокаторов, диуретиков, антагонистов АПФ) [13]. Все эти отрицательные свойства не селективных в отношении ЦОГ НПВП явно ограничивают их использование в лечении ОА, когда большинство больных являются пожилыми людьми, часто имеющими сопутствующую патологию и нуждающимися в лечении коморбидных состояний. Кроме того, все не селективные НПВП отрицательно влияют на процессы ремоделирования хряща, подавляя синтез гликозаминогликанов, необходимых для построения матрикса хряща [14].
Для лечения ОА широко используется селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам (Мовалис). Мовалис является производным оксикамовой кислоты и имеет большой период полувыведения: максимальная концентрация (Cmax) в плазме после приёма 15 мг мелоксикама достигается через 7 часов, время полувыведения составляет 20-24 часа, поэтому он назначается один раз в день в дозе 7,5 или 15 мг, что удобно для пациента. Мовалис, структурно отличаясь от других ЦОГ-2 ингибиторов, например коксибов, связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб. Эффективность Мовалиса при лечении больных ОА равна эффективности не селективных НПВП (диклофенака, пироксикама) [15], а переносимость его – намного лучше [16]. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5 %) и легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45-57 % от концентрации в плазме [17]. Эффективность и хорошая переносимость мелоксикама была доказана в многочисленных многоцентровых исследованиях, о которых уже сообщалось в медицинской печати. Интересными представляются данные о результатах лечения мелоксикамом больных с патологией суставов в обычной врачебной практике.
В таблице приведены данные о нежелательных реакциях при использовании мелоксикама в повседневной врачебной практике 2155 врачами в Германии у 13 307 больных, среди которых 61 % составляли больные ОА [18]. Около 60 % больных до начала приёма мелоксикама лечились другими НПВП: в 43,2 % случаев их назначение не было эффективным, а у каждого 5-го больного – непереносимым. Естественно, что у больных с высоким риском осложнений на НПВП или при возникновении осложнений на приём не селективных НПВП врачи стремятся назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Даже в этой группе больных частота нежелательных реакций, приведших к отмене препарата, при приёме 7,5 мг мелоксикама в сутки составила 0,7 % и 15 мг в сутки – 0,6 %. Следует отметить, что 190 пациентам мелоксикам был назначен в дозах, превышающих зарегистрированные (22,5 мг/сут). При этом частота отмены мелоксикама из-за нежелательных реакций увеличилась до 2,1 %, что намного реже, чем при приёме не селективных НПВП в терапевтических дозах. Развитие осложнённых язв ЖКТ отмечено у двоих из 8652 больных, получавших 7,5 мг мелоксикама в сутки, и ещё у двоих из 4448 больных при суточной дозе мелоксикама 15 мг. Напомним, что применение не селективных НПВП приводит к развитию язв верхних отделов ЖКТ в 12-19 % случаев, а осложнённых язв – примерно в 0,4 % случаев [19]. Кроме того, при анализе авторами статьи индивидуальных амбулаторных карт больных выяснилось, что осложнённая кровотечением язва привела к хирургическому вмешательству у одного больного, который принимал одновременно с 15 мг мелоксикама в сутки 100 мг аспирина и 150 мг диклофенака. Эти данные не являются результатом клинического научного исследования, а представляют собой клинический опыт наших зарубежных коллег, что особенно интересно для практикующего врача.
Одним из преимуществ не селективных НПВП до недавнего времени было наличие различных форм выпуска (пероральная, внутримышечная, ректальная), что облегчало подбор эффективного и переносимого средства.
В последнее время во врачебную практику внедрены парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения и ректальные суппозитории.
Необходимость создания внутримышечной формы мелоксикама связана с тем, что при значительном времени полувыведения препарата его концентрация при приёме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3-4-й день. Поэтому для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Фармакокинетические исследования показали, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1,5 часа после внутримышечного введения по сравнению с 5-7 часами после перорального применения [20]. При этом 90 % Cmax достигается уже через 30-50 минут после инъекции.
Хорошая локальная переносимость мелоксикама была доказана на экспериментальных животных [21]: после внутримышечного введения мелоксикама гистопатологических изменений не обнаруживалось, а при использовании внутримышечных форм диклофенака и пироксикама развивалась обширная зона некроза.
Преимущество использования внутримышечной формы мелоксикама по сравнению с таблетированной было продемонстрировано при РА [21, 22], при ОА [22], при люмбоишиалгическом синдроме [23]. Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности внутримышечной формы мелоксикама в лечении 670 больных с патологией суставов (ОА – 384 больных и РА – 286 больных) показало, что эффект при введении мелоксикама в мышцу развивается у большинства больных уже в течение первого часа после первой инъекции. Далее анальгетический эффект увеличивается в течение первых трёх дней и продолжает нарастать при переходе на пероральную форму.
Такой ступенчатый способ назначения мелоксикама – внутримышечные инъекции препарата в течение трёх дней и последующий переход на таблетированную форму – особенно может быть полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине (остеохондроз), где выраженность и острота боли может быть гораздо большей, чем при ОА периферических суставов.
Совсем недавно была внедрена в практику ещё одна форма мелоксикама – в виде ректальных суппозиториев. Как известно, наибольшее число отмен НПВП происходит из-за диспепсии, в таких случаях применение ректальной формы способно улучшить переносимость препарата [24]. Кроме того, ректальная форма не оказывает местноповреждающего действия на слизистую желудка и верхних отделов кишечника. Наличие развитой венозной сети в ректальной области определяет быстрое попадание действующего препарата суппозитория в кровеносное русло, минуя печень, и соответственно быстрое развитие выраженного эффекта. С учётом этого анальгетический эффект ректальной формы мелоксикама был оценён в двойном слепом исследовании у женщин до проведения гистерэктомии. Перед гистерэктомией больные получали либо 15 мг мелоксикама в свечевой форме, либо плацебо. Применение мелоксикама давало в послеоперационном периоде значительное уменьшение интенсивности боли в покое, при глубоком вдохе и кашле, хотя и без значительного уменьшения потребности в наркотических анальгетиках [25]. Хорошо известно, что локальная переносимость многих НПВП в свечах часто бывает неудовлетворительной. У больных могут быть боли в области анального отверстия, могут появляться трещины, что определяет отказ больного от применения суппозиториев. При сравнении переносимости свечевых форм 15 мг мелоксикама и 20 мг пироксикама локальная переносимость мелоксикама была примерно в два раза лучше, чем пироксикама (число локальных нежелательных явлений составило соответственно 6,9 и 11,9 %) [26].
Таким образом, мелоксикам обладает достаточно высокой эффективностью при ОА любой локализации, хорошей переносимостью. В группах риска развития нежелательных явлений может применяться в парентеральной ректальной форме, что позволяет ускорить развитие анальгетического и противовоспалительного эффекта и улучшить переносимость обезболивающего лечения.

Литература
1. Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач. 2002. № 4. С. 15-19.
2. Scott D. Text book of rheumatology, 1999.
3. Breivik H., Collett B., Ventafridda V., et al. Epidemiology of chronic pain in Europe // Eur J Pain. 2005; [Epub ahead of print].
4. Lawrence R.C., Brummer J.M., Bier F. Osteoarthritis prevalence in the population and relationship between symptoms and x-ray changes // Ann Rheum Dis. 1966; 25:1-24.
5. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. et.al. Glucosamine Sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis // Arch. Int. Med., 2002, V. 162:2113-2122.
6. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза // РМЖ. 2003. Т. 11. № 4. С. 201-205.
7. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C. et.al. Long-term effects of glu-cosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial // Lancet. 2001. V. 357: 251-256.
8. Haskisson E.C. Clinical aspects of chondroprotection // Sem. Arthr. Rheum. 1990. V. 19. Р. 30-32.
9. Jouzeau J.Y., Terlain B., Abid A. et.al. Cyclo-oxigenase isoenzymes: how recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Drugs. 1997. V. 53: 563-582.
10. Armstrong C.P., Blower A.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration // Gut., 1987, 28: 527-532.
11. Singh G., Ramey D.R., Morfield D. et.al. Gastrointestinal tract complica-tions on nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid ar-thritis // Arch. Intern. Med., 1996, 156: 1530-1536.
12. Каратеев А.Е., Коновалова Н.Н., Литовченко А.А. и др. НПВП-ассоциированное заболевание желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России // Клиническая медицина. 2005. № 5. С. 33-38.
13. Савенков М.П., Бродская С.А., Иванов С.Н., Судакова Н.И. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ // РМЖ. 2003. № 19. С. 1056-1059.
14. Rashad S., Revell P., Hemingway A. et.al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis // Lancet. 1989. i: 519-522.
15. Yocum D., Fleishmann R., Dalgin P. et.al. Safety and efficacy of meloxi-cam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, double-blind, multiple dose, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators // Arch. Int. Med. 2000. V. 160:2947-2954.
16. Martin R.M., Biswas P., Mann R.D. The incidence of adverse events and risk factors for upper gastrointestinal disorders associated with meloxicam use amongst 19087 patients in general practice in England: cohort study // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 50: 35-42.
17. Lapisque F., Vergne P., Jouzeau J.-I. et.al. Articular diffusion of meloxi-cam after a single oral dose : relationship to cyclo-oxygenase inhibition in synovial cells // Clin. Pharmokinet. 2000. V. 39: 369-382.
18. Zeidler H., Kaltwasser J.P., Leonard J.P. et.al. Prescription and tolerabil-ity of meloxicam in day-to-day practice: postmarceting observational co-hort study of 13307 patients // J. Clin. Rheum. 2002. V. 8: 305-315.
19. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAIDs indused gastroin-testinal complications // J. Rheum. 1999. V. 26 (Suppl.56): 18-24.
20. Davies N.M., Skjodt N.M. Clinical pharmacokinetics of meloxicam: a cy-clo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug // Clin. Pharmacokinet. 1999. V. 36: 115-126.
21. Combe B., Velicitat P., Garson N. and E. Bluhmki. Comparison of in-tramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients // In-flamm. Res. 2001. V. 50. Suppl.1: S10-16.
22. Цветкова Е.С. Эффективность и переносимость ступенчатой терапии мовалисом (мелоксикамом) при ревматических заболеваниях // Терапевтический архив. 2004. № 12. С. 78-80.
23. Алексеев В.В. Применение мелоксикама в лечении люмбоишиалгического синдрома // РМЖ. 2003. Т. 7. № 11. С. 416-418.
24. Горячев Д.В. Возможности использования ректальных суппозиториев с НПВП // РМЖ. 2003. Т. 11. № 7. С. 387-389.
25. Thompson J.P., Sharpe P. et al. Effect of meloxicam on postoperative pain after abdominal hysterectomy // Br. J. Anaesth. 2000; 84 (2):151-154.
26. Carraba M., Paresce E., et al. А comparison of the local tolerability, safety and efficacy of meloxicam and piroxicam suppositories in patients with OA: a single-blind, randomized, multicenter study // Curr. Med. Res. Opin., 1995; 13(6):343-55.

А.А. Годзенко

РМАПО, Москва

Большинство ревматических заболеваний характеризуется развитием генерализованного воспалительного процесса, при котором поражаются как суставы, так и другие органы и ткани. При этом органная патология может быть выражена достаточно отчётливо и даже доминировать в клинической картине, что заставляет пациента обращаться не только к ревматологу, но и к другим специалистам – окулисту, кардиологу, дерматологу. Не являются исключением и серонегативные спондилоартриты (ССА). Многообразие внесуставных проявлений при ССА было отмечено в 1960-х гг. родоначальниками концепции серонегативных спондилоартритов Moll & Wright. Они определили критерии принадлежности к этой группе болезней, среди которых были поражение глаз, кожи, слизистых, мочеполовых органов [1]. Нозологические формы, относящиеся к ССА – анкилозирующий спондилоартрит (АС), псориатический артрит (ПсА), реактивный артрит (РеА), имеют ряд сходных внесуставных проявлений – увеит, аортит, атривентрикулярную блокаду, нефропатию, что подчёркивает патогенетическую общность этих заболеваний. Другие синдромы в большей степени свойственны какому-то одному заболеванию. Так, узловатая эритема чаще встречается при артритах, ассоциированных с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), кератодермия и циркулярный баланит – при РеА, лёгочный фиброз – при АС. Ограниченные поражения кожи и слизистых, как правило, не требуют специального лечения. В то же время увеит, аортит, а/в блокада зачастую определяют не только объём терапевтических мероприятий, но также общий и трудовой прогноз.
Самым частым внескелетным проявлением ССА является увеит, который отмечается, по данным разных авторов, примерно в 20-40 % случаев при этой группе болезней [2, 3]. Данное осложнение несколько чаще встречается у мужчин с ССА: соотношение мужчин и женщин составляет примерно 3:2. Воспаление первично поражает передний отрезок глаза, иногда в процесс поочередно вовлекаются оба глаза. Воспаление глаз у пациентов с АС может протекать независимо от поражения скелета и не всегда коррелирует с тяжестью суставного процесса. Он может за много лет предшествовать первым проявлениям спондилоартрита или дебютировать на фоне малосимптомно протекающего спондилоартрита [4, 5]. По данным исследования, проведённого в Клинике увеита в Мадриде, в 41 % случаев у пациентов с увеитом имел место ССА, ранее не диагностированный [4]. Атака увеита может развиться на фоне стабилизации суставного процесса. Напротив, у пациентов с тяжёлым поражением опорно-двигательного аппарата нередко отмечается единственный эпизод увеита. В ряде работ обсуждалась связь увеита и антигена гистосовместимости HLA-В27, тесно ассоциированного со спондилоартритами и являющегося общим генетическим маркером этой группы болезней. Высказывалось мнение, что глаза и суставы являются равнозначными и независимыми друг от друга мишенями некоего В27-ассоциированного патологического процесса и могут в разное время выступать в разнообразных сочетаниях друг с другом [6, 7].
Увеит при ССА чаще начинается остро и длится меньше трёх месяцев, но склонен к рецидивированию. Считается, что эта форма увеита редко приводит к серьёзным осложнениям и снижению зрения [3]. Однако данные последних лет показали, что в рамках ССА может развиваться задний или панувеит с тяжёлым, угрожающим зрению поражением заднего сегмента глаза, а воспаление переднего отрезка глаза – интенсивное, с развитием гипопиона и гифемы – геморрагического осадка, что описывалось у пациентов с РеА [8]. Развитие глазного воспаления при РеА, по-видимому, обусловлено как инфицированием микробными агентами, что подтверждалось выделением хламидий в соскобах из конъюнктивы, так и иммунными реакциями с участием антигенов сосудистой оболочки глаза.
Для лечения неосложнённого острого переднего увеита применяются кортикостероидные капли в сочетании с циклоплегическими агентами. При использовании этих препаратов ежечасно в начале заболевания воспаление, как правило, удаётся полностью купировать. При рецидивирующем течении увеита положительный эффект оказывает сульфасалазин. Показано, что длительный приём сульфасалазина достоверно уменьшает количество обострений увеита у пациентов с АС [9].
В последние годы в терапии увеитов с успехом применяются различные биологические агенты – моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (TNF) и поверхностным антигенам лимфоцитов, интерферон-a, внутривенный иммуноглобулин. Моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб, этанерцепт) оказались высокоэффективными в лечении ряда ревматических заболеваний, ассоциированных с увеитом, в т. ч. анкилозирующего спондилоартрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона. Лабораторные данные, использующие животные модели увеита, также демонстрируют ключевую роль TNF-α в патогенезе увеита при этих заболеваниях [10]. К настоящему времени накоплен относительно небольшой клинический опыт применения анти-TNF-терапии увеита у человека. Тем не менее полученные данные представляют несомненный интерес.
Родоначальником среди игибиторов TNF-α является инфликсимаб (Ремикейд). Препарат представляет собой химерное моноклональное антитело к TNF-α, состоящее на 75 % из человеческого белка и на 25 % – из мышиного. С антигеном (TNF-α) связывается часть молекулы, состоящая из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах TNF-α.
Инфликсимаб назначался для лечения увеита как взрослым пациентам с ССА, так и детям с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), в разных дозах, при увеитах разной локализации. В представленных наблюдениях у большинства пациентов уже после первой инфузии ифликсимаба наступало значительное улучшение в виде уменьшения признаков глазного воспаления, рассасывания преципитатов, уменьшения числа воспалительных клеток в передней камере глаза, ретинальных экссудатов и геморрагий, уменьшение макулярного отёка и витрита, улучшение зрительных функций [11-13]. Инфликсимаб оказался эффективен в качестве монотерапии и в сочетании с цитостатиками. Пациентам, получавшим глюкокортикоиды (ГКС), удавалось существенно снизить дозу или полностью прекратить их приём.
Показательны результаты анти-TNF-терапии, представленные J. Braun et al [35]. В ходе четырёх плацебо-контролируемых и трёх открытых испытаний с применением инфликсимаба и этанерцепта оценивались данные о лечении и последующем наблюдении за пациентами с рецидивирующим ОПУ при АС. Этанерцепт получали 297 больных, инфликсимаб – 90, плацебо – 190. Оказалось, что частота обострений увеита в группе больных, получавших антицитокиновые препараты, достоверно ниже – 6,8 эпизодов на 100 пациенто-лет в сравнении с группой плацебо – 15,6 эпизодов на 100 пациенто-лет при р = 0,01. Обострения увеита наступали реже у пациентов, получавших инфликсимаб, чем этанерцепт (3,4 на 100 пациенто-лет и 7,9 на 100 пациенто-лет соответственно), хотя это различие не было достоверным. Авторы сделали вывод, что антицитокиновая терапия позволяет существенно снизить частоту обострений переднего увеита при АС, причём этанерцепт уступает в этом отношении инфликсимабу. Сходные результаты получены S. Guignard et al на основании ретроспективной оценки 46 больных с ССА и увеитом, получавших анти-TNF-терапию в течение года [36]. Из них 25 пациентам был назначен инфликсимаб, 8 – адалимумаб и 13 – этанерцепт. В результате статистической оценки данных оказалось, что число обострений увеита на 100 пациенто-лет снизилось с 47,4 до 9,0 в группе инфликсимаба, с 60 до 0 в группе адалимумаба и возросло с 54,6 до 58,5 в группе этанерцепта; относительный риск (RR) развития увеита составил 0,9 для этанерцепта и 5,2 для инфликсимаба. Данное исследование отчётливо продемонстрировало различие в эффективности анти-TNF-антител (инфликсимаб и адалимумаб) и растворимых TNF-рецепторов (этанерцепт) в отношении увеита при ССА, что обусловлено различиями в механизме действия этих препаратов. В отличие от растворимых рецепторов TNF инфликсимаб индуцирует апоптоз активированных лимфоцитов путём связывания мембран-ассоциированного TNF, компенсируя дефект регуляции Т-клеток.
Несомненным достоинством инфликсимаба является быстрота и выраженность противовоспалительного эффекта, сопоставимая с эффектом больших доз ГКС. Для оценки отдалённых результатов лечения, в т. ч. частоты и тяжести обострений увеита после окончания терапии инфликсимабом, необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Кардиальные проявления занимают особое место в клинической картине ССА, поскольку их наличие определяет прогноз и характер лечебных мероприятий.
Описаны следующие типы поражения сердца при ССА: аортит и аортальная недостаточность (АР); нарушение атриовентрикулярной проводимости с развитием а/в блокады; миокардит с возможным нарушением функции левого желудочка [14].
Аортальная регургитация диагностируется примерно у 2-10 % больных АС, причём её частота зависит от длительности болезни [15]. Показано, что морфологическую основу аортита составляют изменения, происходящие в стенке как самой аорты, так и vasa vasorum: пролиферация интимы, очаговая деструкция эластической ткани воспалительными клетками, фиброз и утолщение адвентиции, периваскулярная инфильтрация воспалительными клетками и облитерирующий эндартериит vasa vasorum. Следствием воспалительных процессов является дилятация корня аорты и развитие аортальной недостаточности. Макроскопически стенка аорты представляется утолщённой, уплотнённой, фиброзно изменённой. Фиброзные изменения, как правило, наиболее выражены в области корня аорты, ниже основания клапана. Иногда фиброзная ткань образует локальное утолщение в задней стенке основания аорты в виде гребня, впервые описанное Bulkley and Roberts в 1973 г. при аутопсии у больных с АС и АР и в дальнейшем обозначавшееся при эхокардиографии как «subaortic bump» [16, 17]. К АР приводят изменения, затрагивающие как стенку аорты, так и створки аортального клапана: фиброз и утолщение створок, нисходящая ретракция створок, деформация краев створок. Эти признаки были описаны у пациентов с АС и другими ССА. Характерно отсутствие аортального стеноза, хотя может выслушиваться достаточно интенсивный систолический шум на аорте, обусловленный увеличением систолического объёма левого желудочка и ускоренным кровотоком через аортальное отверстие.
Частота этого осложнения при других ССА точно неизвестна. Имеются отдельные работы, посвящённые поражению аортального клапана при РеА. Так, A.E. Good еt al. при обследовании 164 больных с РеА у четверых выявили АР (2,8 %). С другой стороны, у троих из 100 больных с изолированной АР диагностируется РеА [18]. Митральная регургитация встречается значительно реже при ССА и может быть обусловлена дилятацией левого желудочка вследствие поражения аортального клапана.
Атриовентрикулярная блокада описывается при АС и РеА с 1940-х гг. и считается наиболее частым кардиальным проявлением ССА [19, 20]. В одном из первых исследований при анализе обычной ЭКГ у 190 больных АС а/в блокада 1 степени была выявлена у 29 человек и 3 степени – у 3 человек [21]. Впоследствии оказалось, что нарушение проводимости может носить преходящий характер, что было показано на серии ЭКГ у длительно наблюдавшихся больных АС. Разнообразные нарушения проводимости, включая а/в и внутрижелудочковые блокады, обнаруживались в разное время почти у трети пациентов. Преходящий характер блокады, возможно, доказывает, что в её основе лежит рецидивирующий воспалительный процесс, локализованный в области а/в узла.
В целом, как показали исследования на большой группе пациентов-мужчин, наблюдающихся у кардиологов с постоянным водителем ритма сердца, от 15 до 20 % таких больных могут иметь какую-либо форму спондилоартрита в качестве причины нарушения проводимости [22, 23].
Неоднократно описывались изменения миокарда при АС, хотя интерпретация этих данных затруднена из-за неспецифичности клинических проявлений. Для исследования состояния миокарда при ССА использовались эхокардиографические, гистологические, ангиографические методики [24]. Оценивались показатели функции левого желудочка у пациентов с АС и РеА, не имеющих аортальной регургитации, существенных нарушений проводимости, а также других сердечно-сосудистых проблем, таких как артериальная гипертензия или диабет, которые могли бы привести к дисфункции левого желудочка. При этом выявлялись дилятация и снижение сократительной функции левого желудочка, нарушение раннего диастолического наполнения, признаки систолической дисфункции. Гистологические исследования демонстрировали умеренное диффузное разрастание интерстициальной соединительной ткани при отсутствии воспалительных изменений или амилоидных депозитов. Каких-либо корреляций с возрастом пациентов, длительностью заболевания, поражением периферических суставов выявлено не было. Клиническое значение этих данных, по-видимому, требует дальнейшего уточнения.
Одной из отличительных особенностей спондилоартритов можно считать свойственную им IgA-нефропатию. Это одна из форм гломерулонефрита, обусловленная отложением в почечных клубочках IgA. Повышение уровня сывороточного IgA было впервые отмечено при ССА ещё в 1970-е гг. По мнению Monteiro, основными звеньями в патогенезе IgA-нефропатии являются продукция аномальных IgA, формирующих иммунные комплексы; взаимодействие IgA-иммунных комплексов с IgA-рецепторами на мезангии; прогрессирующее повреждение мезангия, приводящее к нарушению почечной функции [25]. Известно, что частота IgA-нефропатии различается в разных географических регионах: наибольшая в Европе, Азии и Австралии – до 40 % всех форм гломерулонефрита, в Северной и Южной Америке – около 10 % [26]. Сравнения частоты IgA-нефропатии в общей популяции и среди пациентов с ССА не проводилось, а частота ССА у больных IgA-нефропатией и без неё, по данным Dougados et al, существенно не различается [26].
IgA-нефропатия, или болезнь Берже, характеризуется отложением IgA-депозитов в мезангии почечных клубочков и рецидивирующими эпизодами гематурии. Поскольку большинство случаев IgA-нефропатии ограничиваются микрогематурией и умеренной протеинурией и редко осложняются почечной недостаточностью, биопсия почки производится не во всех случаях, что может быть причиной относительно небольшого числа сообщений об IgA-нефропатии при ССА.
Известны случаи как идиопатической, так и вторичной IgA-нефропатии. Идиопатическая IgA-нефропатия – заболевание преимущественно молодых людей, развивается в возрасте 15-30 лет, нередко после эпизода респираторной или желудочно-кишечной инфекции. Вторичные формы IgA-нефропатии ассоциированы с герпетиформным дерматитом, пурпурой Шенлейн-Геноха, алкогольным циррозом печени, а также серонегативными спондилоартритами. Ряд авторов отмечают прямую корреляцию между уровнем сывороточного IgA и воспалительной активностью при ССА [26]. Среди пациентов с ССА, у которых была диагностирована и гистологически подтверждена IgA-нефропатия, большинство составляли мужчины в возрасте от 30 до 40 лет, у которых на фоне текущего спондилоартрита развивалась персистирующая гематурия и протеинурия. Значительно реже почечные симптомы предшествуют суставным или выявляются одновременно. В структуре ССА с IgA-нефропатией большинство составляют пациенты с АС – 80 %; остальные описанные случаи – АС с ВЗК (7 %), РеА (5 %), недифференцированный ССА (4 %) [26, 27]. Большинство пациентов с ССА и IgA-нефропатией (82 %) – HLA-В27-позитивны.
Специфического подхода к лечению IgA-нефропатии не разработано, поскольку ни предотвратить образование, ни уменьшить имеющиеся IgA-депозиты не удаётся. Поэтому лечение этой формы нефрита проводится по общим принципам терапии хронических гломерулонефритов.
Большинство пациентов с микрогематурией, небольшой протеинурией (менее 1 г в сутки), нормальной почечной функцией не нуждаются в специальном лечении. Пациенты с протеинурией более 1 г в сутки, артериальной гипертензией, почечной недостаточностью требуют активной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии, для чего используются глюкокортикоиды, циклофосфамид [28]. Имеются данные об успешном применении при IgA-нефропатии микофенолата мофетила [29].
Поражение лёгких при АС было впервые описано в 1941 г. Dunham & Kautz. Преобладающим лёгочным проявлением при АС считается фиброз верхних отделов лёгких [30]. Протекает он, как правило, бессимптомно, изредка возможен сухой кашель и одышка; у пациентов с большой давностью болезни отмечается прогрессирование фиброза. При присоединении вторичной грибковой или микобактериальной инфекции возможно образование каверн в лёгких. Предполагается, что в основе развития этого осложнения лежит нарушение лёгочной вентиляции вследствие снижения экскурсии грудной клетки, однако не исключаются и другие механизмы, в т. ч. участие HLA-В27. При проведении функциональных лёгочных тестов выявляются рестриктивные нарушения со снижением жизненной ёмкости лёгких. В целом, изменения в лёгких у больных АС выявляются редко, менее чем в 10 % случаев, однако большинство данных основано на стандартной рентгенографии. В то же время компьютерная томография (КТ) позволяет диагностировать ту или иную лёгочную патологию у 40-69 % пациентов. Помимо верхнедолевого фиброза описываются и другие изменения – бронхоэктазы, эмфизема, медиастинальная лимфаденопатия, утолщение плевры, узелковые и кистовидые образования, линейные затемнения [31].
Поражение кожи и слизистых при ССА многообразны и, помимо псориатического артрита, характерны для реактивных артритов и артритов, ассоциированных с ВЗК.
Кератодермия встречается примерно в 20 % случаев и считается типичным кожным проявлением РеА. Элементы сыпи локализованы на ладонях и подошвах, реже – на лбу, туловище и вначале выглядят как красные пятна, которые затем трансформируются в пустулы и покрытые корками бляшки, напоминающие пустулёзный псориаз. В отличие от псориаза кератодермия быстро подвергается регрессу при наступлении ремиссии болезни. Вместе с поражением кожи наблюдается поражение ногтей по типу ониходистрофии, онихолизиса, паронихии, подногтевого гиперкератоза. Кератодермия, как правило, отмечается при наиболее тяжёлых формах РеА, может сопровождаться другими системными проявлениями, лихорадкой, лимфаденопатией [32].
Циркулярный баланит – воспаление головки полового члена – развивается на ранней стадии РеА и характеризуется ярко-красными безболезненными поверхностными эрозиями и изъязвлениями с тенденцией к слиянию. Иногда на месте этих эрозий образуются папулы, покрытые чешуйками, – ксеротический баланит. Баланит длится от нескольких недель до нескольких месяцев и разрешается по мере излечения артрита без специальных мероприятий. Аналогичные малоболезненные эрозии и изъязвления могут быть локализованы на слизистой неба, щек, языка, губ, дёснах [33, 34].
Узловатая эритема встречается при ВЗК примерно в 10 % случаев (чаще при болезни Крона), при других ССА – значительно реже. Клинически узловатая эритема (УЭ) характеризуется наличием плотных болезненных красных узлов, возвышающихся над кожей, размером примерно с грецкий орех, на голенях и стопах, реже – бёдрах. Узлы с течением времени меняют окраску на синюшную и затем на жёлто-зелёную, наподобие «цветения синяка». Узлы не склонны к изъязвлению и слиянию, исчезают без образования рубцов, появляются при ВЗК на фоне обострения суставного воспаления и нередко рецидивируют. Воспалительные изменения при УЭ затрагивают подкожно-жировую клетчатку, точнее, соединительнотканные перегородки между жировыми дольками, поэтому УЭ можно отнести к септальным панникулитам. Гистологически выявляется утолщение перегородок, их инфильтрация воспалительными клетками, распространяющаяся на перисептальную область жировых долек. Характер воспалительного инфильтрата меняется по мере эволюции очага: на ранних стадиях преобладает отёк, геморрагии, присутствуют лимфоидные клетки и нейтрофилы, в более старых очагах – фиброз, перисептальная грануляционная ткань, иногда скопления гигантских многоядерных клеток [38, 39]. Часто обнаруживаются периваскулярные инфильтраты, однако истинный васкулит обычно не выявляется. Тем не менее ряд авторов описывают воспалительную инфильтрацию стенок и пролиферацию интимы мелких сосудов междольковых перегородок и относят УЭ к гиподермальным ангиитам [40].
Гангренозная пиодермия описывается примерно у 12 % больных неспецифическим язвенным колитом. Это тяжёлое поражение кожи, представляющее собой деструктивно-пролиферативный васкулит с абсцедированием. Воспаление начинается с пустулы, которая иногда появляется в месте травматизации кожи, затем вскрывается с образованием увеличивающейся в размерах язвы с подрытыми краями. Локализованы язвы обычно на голенях, реже – бёдрах, туловище, ягодицах. Язвы могут достигать достаточно больших размеров и заживают с образованием тонкого рубца [30].
Лечение поражений кожи и слизистых в большинстве случаев проводится в рамках основного заболевания. Исключение составляют тяжёлые формы васкулитов, особенно гангренозная пиодермия, требующие назначения больших доз глюкокортикоидов и цитостатиков. Имеются отдельные наблюдения, демонстрирующие высокую эффективность инфликсимаба при гангренозной пиодермии. S.M. Geren et al. назначали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в количестве 1-3 инфузий 5 пациентам с гангренозной пиодермией, резистентной к стандартному лечению кортикостероидами и цитостатиками. У всех пациентов произошло полное заживление язв в среднем за 12 недель, причём улучшение наступало уже после первой инфузии [37].
В заключение следует отметить, что внескелетные поражения могут задолго предшествовать развитию суставной симптоматики или протекать на фоне малосимптомной картины поражения опорно-двигательного аппарата. В обследовании таких пациентов принимают участие врачи многих специальностей – офтальмологи, кардиологи, дерматологи, ревматологи, для которых знание спондилоартритов и их системных проявлений поможет правильно и своевременно оценить имеющиеся клинические данные.

Литература
1. Wright V., Moll M.H. Seronegative polyarthritis, 1976.
2. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клиника, лечение). М., 4-й филиал Воениздата, 2003.
3. Abel G.S., Terry J.E. Ankylosing spondylitis and recurrent anterior uveitis // Am Optom Assoc, 1991; 62: 844-8.
4. Fernandez-Melon J., Munoz-Fernandes S., Hidalgo V., Bonilla-Hernanda G. еt al. Uveitis as the Initial Clinical Manifestation in Patients with Spondyloarthropathies // The Journal of Rheumathology,2004;31:3; 524-527.
5. Monnet D., Breban M., Hudry C. Ophthalmic findings and frequency of extraocular manifestatios in patients with HLA-B27 uveitis; A study of 175 cases // Ophthalmology. 2004 Apr; 111(4): 802-9.
6. Feltkamp T.E.W., Verjans Y.M. The pathogenesis of HLA-B27 associated diseases. XIII European Congress of Rheumatology “Rheumatology in Europe”, 1995, suppl. 2, v. 24, 45-47.
7. Moller P., Berg K. Ankylosing spondylitis is part of multifactorial syndrome: Hereditary Multifocal Relapsing Inflammation (HEMRI) // Clin. Genet., 1984, Sep., 26(3), 187-94.
8. Conway R.M., Graham S.L., Lasser M. Incomplete Reiters syndrome with focal involvement of the posterior segment // Aust N Z J Ophthalmol, 1995 Feb; 23(1): 63-6.
9. Munos-Fernandes S., Hidalgo V., Fernandes-Melon J. Sulfasalasine reduces the number of flares of acute anterior uveitis over a one-year period // J Rheumatol.2003 Jun; 30(6):1277-9.
10. Martin T.M., Smith J.R., Rosenbaum J.T. Anterior uveitis: current concepts of pathogenesis and interactions with the spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatology 2002,14: 337-341.
11. Smith J.R., Rosenbaum J.T. Management of uveitis // Arthritis & Rheumatism, Vol. 46, No 2, February 2002, pp 309-318.
12. El-Shabrawi Y., Hermann J. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy with infliximab as an alternative to corticosteroids in the treatment of human leukocyte antigen B27-associated acute anterior uveitis // Ophthalmology, 2002 Dec; 109(12): 2342-6.
13. Richards J.C., Tay-Kearney M.L., Murray K. Infliximab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis // Clin Exp Ophthalmol. 2005 Oct; 33(5):461-8.
14. Lautermann D., Braun J. Ankylosing spondylitis – cardiac manifestations // Clin Exp Rheumatol. 2002 Nov-Dec;20(6 Suppl 28):S11-5.
15. Kinsella T.D., Johnson L.G., Sutherland I.R. Cardiovascular manifestations of ankylosing spondylitis // Can Med Assoc J. 1974; 111:1309-11.
16. ONeill TW et al. Echocardiographic abnormalities in ankylosing spondylitis // AnnRheum Dis, 1992;51: 652-654.
17. Bulkley B.H., Roberts W.C. Ankylosing spondylitis and aortic regurgitation. Description of the characteristic cardiovascular lesion from study of eight necropsy patients // Circulation. 1973; 48:1014-27.
18. Good A.E. Reiter’s disease: a review with special attention to cardiovascular and neurologic sequelae // Semin Arthritis Rheum. 1974; 3:263-86.
19. Thomsen N.H., Horslev-Petersen K., Simonsen E.E. Complete heart block in Reiter’s syndrome // Dan Med Bull. 1985; 32:272-3.
20. Bergfeldt L., Edhag O., Vallin H. Cardiac conduction disturbances, an underestimated manifestation in ankylosing spondylitis. A 25-year follow-up study of 68 patients // Acta Med Scand. 1982; 212:217-23.
21. Bernstein L., Broch O.J. Cardiac complications in spondylarthritis ankylopoietica // Acta Med Scand. 1949; 135:185-94.
22. Bergfeldt L., Edhag O., Vedin L., Vallin H. Ankylosing spondylitis: an important cause of severe disturbances of the cardiac conduction system. Prevalence among 223 pacemaker-treated men // Am J Med. 1982; 73:187-91.
23. Bergfeldt L. HLA B27-associated rheumatic diseases with severe cardiac bradyarhythmias. Clinical features and prevalence in 223 men with permanent pacemakers // Am J Med. 1983; 75:210-5.
24. Brewerton D.A., Gibson D.G., Goddard D.H., Jones T.J., Moore R.B., Pease C.T., et.al. The myocardium in ankylosing spondylitis. A clinical, echocardiographic, and histopathological study // Lancet. 1987; 1:995-8.
25 Monteiro R.C. New insights in the pathogenesis of IgA nephropathy // Nephrologia 2005; 25 Suppl 2: 82-6.
26. Montenegro V., Monteiro R.C. Elevation of serum IgA in spondyloarthropathies and IgA nephropathy and its pathogenic role // Curr Opin Rheum 1999, 11, 265-272.
27. Forshaw M.J., Guirguis O., Hennigan T.W. IgA nephropathy in association with Crohn disease // Int J Colorectal Dis 2005 Sep; 20(5): 463-5.
28. Samuels J.A., Strippoli G.F., Craig J.C. Immunosupressive treatment for immunoglobulin A nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials // Nephrology (Carlton) 2004 Aug; 9(4): 177-85.
29. Frisch G., Lin J., Rosenstrock J. Mycophenolate mofetil vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a double-blind randomized controlled trial // Nephrol Dial Transplant 2005 Oct; 20(10): 2139-45.
30. Ревматические болезни / под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997.
31. Sampaio-Barros P.D. et al. Pulmonary involvement in ankylosing spondylitis // Clin Rheum 2006.
32. Молочков В.А. Болезнь Рейтера // Consilium medicum. 2004. T. 6. № 3.
33. Sieper J., Braun J. Reactive arthritis // Curr Opin Rheum, 1999, 11, 238-243.
34. Шубин С.В. Клинико-лабораторная характеристика артритов, связанных с урогенитальными инфекциями / Дисс. канд. мед. наук, 1989.
35. Braun J., Baraliakos X., Listing J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept // Arthr Rheum. 2005 Aug; 52(8): 2447-51.
36. Guignard S., Gossec L., Salliot C. Efficacy of TNF-blockers in reducing uveitis flares in patients with spondyloarthropathy: a retrospective study // Ann Rheum Dis 2006; 65:1631-34.
37. Geren S.M., Kerdel F.A., Fatabella A.F. Iinfliximab: a treatment option for ulcerative pyodermia gangrenosum // Wounds, 2003; 15:49-53.
38. Requena L., Requena C. Erythema nodosm // Dermatol Online J. 2002 Jun;8(1):4.
39. Requena L., Yus E.S. Panniculitis. Part I. Mostly septal panniculitis // J Am Acad Dermatol. 2001 Aug;45(2):163-83; quiz 184-6.
40. Иванов О.Л. Кожные ангииты (васкулиты) // Васкулиты и васкулопатии / под ред. Е.Л. Насонова, А.А. Баранова, Н.П. Шилкиной. Ярославль: Верхняя Волга, 1999.

В.Г. Барскова

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Лечение болевого синдрома относится к числу первоочередных задач лекарственной терапии. НПВП являются необходимым средством патогенетического воздействия на боль и воспаление любого генеза, в связи с чем эта группа препаратов применяется практически во всех областях медицины.
Фармакологический рынок России представлен большим количеством лекарственных средств из класса НПВП, существенно отличающихся по фармакологическим свойствам. Широкий выбор НПВП предоставляет лечащему врачу возможность индивидуального подбора лекарства исходя из особенностей пациента и клинической ситуации. Тем не менее положительный результат такого выбора зависит от знаний доктора об особенностях различных групп НПВП.
Нимесулиды широко представлены в России. Многими исследованиями подтверждена противовоспалительная, анальгетическая и антипиретическая активность нимесулида при широком спектре болезненных состояний человека, таких как:

Основные механизмы действия нимесулида, показанные in vivo и in vitro, следующие:

Наиболее яркими и хорошо доказанными свойствами препарата являются быстрота анальгетического действия и безопасность. Можно говорить о том, что эти качества являются визитной карточкой нимесулида, на чём мы и остановимся ниже.

Факторы безопасности
Основа безопасности препарата уже заложена в его физико-химических свойствах. Нимесулид представляет 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью. Слабая кислотность (практически нейтральность) является первым фактором, обуславливающим низкую гастротоксичность нимесулида. Большинство неселективных НПВП отличаются большей кислотностью, в связи с чем накапливаются в высокой концентрации внутри клеток слизистой и подслизистой оболочках желудка. Происходит это вследствие преимущественной абсорбции препаратов в желудке, где среда экстрацеллюлярного пространства отличается низкой рH. В кислой среде НПВП, аккумулируемые в экстрацеллюлярном пространстве, ионизируются, что дополнительно приводит к их удержанию. Ингибиция супероксидных анионов и отсутствие разобщения оксидативного фосфорилирования при приёме нимесулида способствует уменьшению поражения слизистой оболочки желудка.
Липофильность препарата также имеет непосредственное значение для безопасности. В случае более высокой липофильности отмечается больший объём распределения и удлинение периода полувыведения, что в случае с НПВП может приводить к длительному ингибированию ЦОГ-1. По мнению A. Bennet, синтез простагландина в почках и желудке должен подавляться в течение нескольких часов для реализации повреждающего эффекта. Если время полужизни препарата достаточно короткое, синтез простагландина может возобновиться до окончания действия протективного эффекта, и нежелательные явления могут не развиться. Это в полной мере можно отнести к нимесулиду, у которого период полужизни составляет 2-5 часов.
Нимесулид, подавляя воспаление путём ингибирования лейкоцитарной ЦОГ-2, относительно слабо ингибирует формирование простагландинов в человеческих изолятах слизистой оболочки желудка, что и обуславливает отсутствие гастротоксичности. Наконец, одним из факторов хорошей гастроинтестинальной переносимости являются данные об ингибиторном действии нимесулида на стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты в желудке.
Умеренная селективность нимесулида является также преимуществом по сравнению с высокой селективностью. Так, простагландины, формируемые ЦОГ-2, в ряде ситуаций, например при язвенных поражениях слизистой оболочки желудка в период заживления, могут вносить положительный вклад, в связи с чем подавление фермента в этот период также нежелательно. И наоборот, простагландины, формируемые ЦОГ-1, могут участвовать в воспалении. Поэтому ингибирование ЦОГ-1 в очаге воспаления и боли может объяснять особое терапевтическое преимущество нимесулида при отсутствии влияния на ЦОГ-1 в желудке и почках.
При ингибировании лейкоцитарной ЦОГ-2 влияние на тромбоцитарную ЦОГ-1 незначительно, что подтверждается также отсутствием значительного эффекта на гемостаз. Опять же, умеренная селективность нимесулида может являться преимуществом в отношении баланса между небольшим ингибированием тромбоцитарной ЦОГ-1 и проагрегаторных эффектов ингибирования сосудистой ЦОГ-2.
Метаболизм нимесулида происходит в печени, в связи с чем необходимо осторожное его назначение больным с повреждением её функции, а при продлённом курсе необходимо контролировать печёночные ферменты.
Тем не менее тяжёлое поражение функциональной способности печени отмечается редко. Анализ частоты инцидентов гепатотоксических реакций, связанных с определёнными НПВП, показал, что их частота на фоне приёма нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет, что было ниже, чем на фоне приёма диклофенака, кеторолака и ибупрофена – 39,2, 66,8 и 44,6 на 100 тыс. пациенто-лет соответственно.
Представляется, что весьма ценный материал для оценки реальной гепатотоксичности нимесулида даёт наш опыт использования данного препарата у больных с подагрой. Эти пациенты могут считаться группой лиц с сочетанием неблагоприятных факторов, способствующих развитию патологии печени. К ним относятся метаболические нарушения, частое сопутствующее поражение печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчно-каменная болезнь), алиментарные нарушения (приём пищи, содержащей большое количество жиров), предшествующее использование неселективных НПВП и, естественно, приём алкоголя.
Ретроспективный анализ влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у больных подагрой был проведён А.Е. Каратеевым. Для этого была проанализирована 81 история болезни мужчин с подагрическим артритом, находившихся на лечении в клинике Института ревматологии и получавших нимесулид 100-400 мг в сутки не менее двух недель. Результатом анализа явился факт отсутствия повышения уровня этих ферментов на фоне приёма нимесулида даже у больных, исходно имевших значительное повышение уровня трансаминаз.
Проведённые мета-анализы показали, что безопасность и переносимость нимесулида не отличаются от плацебо-эффекта при эффективности, равной другим НПВП. Многими сравнительными исследованиями была продемонстрирована безопасность нимесулида, превосходящая другие НПВП. В частности, 24-недельное исследование при остеоартрозе выявило, что нимесулид равняется по эффективности диклофенаку, но превосходит по безопасности. В проведённом двойном слепом исследовании по изучению гастротоксичности при использовании эндоскопии продемонстрирована низкая гастротоксичность нимесулида по сравнению с напроксеном.
Постмаркетинговые исследования показали, что с 1985 г. было сообщено всего лишь о 1212 побочных явлений (у 845 больных), атрибутированных к его применению. Однако общая частота является небольшой по отношению к 2,9 млрд дней терапии. Частота осложнений со стороны ЖКТ в различных исследованиях была сравнимой с плацебо-эффектом, была ниже по сравнению с другими НПВП, включая диклофенак, или, по меньшей мере, сравнимой с диклофенаком.
В связи с преимущественным метаболизмом в печени повреждение почек не является частой проблемой непереносимости этого препарата. Фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин, и снижения дозы не требуется. Применение нимесулида противопоказано только при тяжёлом повреждении почек, когда может отмечаться снижение клиренса нимесулида, увеличение периода полужизни и соответственно аккумуляция препарата. При умеренных нарушениях функции почек может отмечаться 30 % снижение клиренса препарата и некоторое удлинение времени полужизни, однако эти изменения находятся в рамках нормальной фармакокинетики у здоровых добровольцев и не являются патологическими. Аккумуляция нимесулида может наблюдаться при низком уровне плазменного альбумина.
Кожные реакции являются наиболее частыми среди всего спектра нежелательных явлений, возникающих на фоне приёма нимесулида. Особое значение имеет тот факт, что нимесулид могут принимать больные, не чувствительные к аспирину или другим НПВП, например, при астме.
Нимесулид экстенсивно связывается с белком, и фармакокинетические взаимодействия происходят только с препаратами, также связывающимися с белком. Самое неблагоприятное сочетание отмечено с фуросемидом, что может привести к фуросемид-индуцированному повышению плазменного ренина, альдостерона, снижению экскреции с мочой простагландина Е2 при уменьшении натрий- и калийуретического, как, собственно, и диуретического, эффектов фуросемида.
Скорость наступления анальгетического эффекта у нимесулида является практически выдающейся. В частности, было показано, что при проведении хирургических стоматологических вмешательств и дисменореи анальгетический эффект наступает в течение 20-30 минут. Это является крайне важным при острых болях, например головной или зубной.
Одним из факторов эффективности и быстрой анальгезии является факт повышения количества свободного нимесулида в очаге воспаления, где pH более низкий, а соответственно повышается интенсивность целевого подавления ЦОГ-2.
После приёма первой дозы в течение 30 минут достигается 25-80 % от максимальной концентрации, в это же время наступает анальгезия. В синовиальной жидкости терапевтически максимальная концентрация достигается аналогично крови. Устойчивая концентрация достигается в течение 24-48 часов при повторных приёмах препарата, при умеренной аккумуляции нимесулида. Средний период полураспада равняется 1,8-4,7 часа, но при двукратном назначении лейкоцитарная ЦОГ-2 ингибируется по меньшей мере в течение 8 часов.
Сенситизация рецепторов боли является общей чертой любого типа воспалительной боли. Относительно недавно, в 1990-х гг. был описан новый вид ноцицепторов в висцеральных органах (кишечник и желчный пузырь) и в суставах, связанных с малыми афферентными нервами. Такие ноцицепторы неактивны в норме, но вовлекаются при воспалении, обуславливая гиперальгезию, при которой ранее безболезненные стимулы приобретают болезненный характер. Было показано, что все НПВП вызывают уменьшение гиперальгезии, однако эффект нимесулида превосходит рофекоксиб при сравнительно одинаковой эффективности с диклофенаком и целекоксибом. При этом только у нимесулида развивается стремительный эффект уже после 15 минут приёма препарата.
Снижение действия цитокинов при введении нимесулида считается уникальным среди НПВП. В частности, показано, что у крыс нимесулид ингибирует ФНО-α, являющийся ключевым в стимуляции образования других цитокинов гипералгезии.

Рекомендуемая литература
1. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide // Clin Pharm 1998; 35(4); 247-274.
2. Bunczak-Reeh M.A., Hargreaves K.M. Effect of inflammation on the delivery og drugs to dental pulp // J Endodonitics 1998; 24: 822-4.
3. Bernareggi A. The pharmacokinetics profile of nimesulide in healthy volunteers // Drugs 1993; 46 Suppl. 1; 64-72.
4. Davis R., Brodgen R.N. Nimesulide: An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs 1994; 48: 431-54.
5. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., William Harvey Press: 524-540.
6. Shah A.A., Murray F.E., Fitzgerald D.J. The in vivo assessment of nimesulide cyclooxygenase-2 selectivity // Rheumatology. 1999; 38 (suppl.1): 19-23.
7. Marbet G.A., Yasikoff Strub M.L., Macciocchi A., Tsakiris D.A. The effect of nimesulide versus placebo on hemostasis in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 1998; 54: 383-7.
8. Bianco S., Robuschi M., Petrigini G., et al. Efficacy and tolerability of nimesulidi in asthmatic patients intolerant to aspirin // Drugs 1993; 46 (suppl 1): 115-20.
9. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C., et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 393-8.
10. Rachita C., Mukherje P., Aisen P., Pasinetti G.M. The role of nimesulide in chondrocyte apoptotic death: its role beyond cyclooxygenase COX-2 specific inhibition // Clin Exp Rheumatol. 2001.
11. Senna G.F., Betteli C., Givanni S., Scaricabarozzi I., Andri L.G. Antihistaminic activity of nimesulide, a nonsteroidal anti-inflammatory drug // Allergy Clin Immunol. 1993; 9 (part 2):241.
12. Rossoni G., Berti F., Buschi A., Villa L.M., Della Bella D. New data concerning the antianaphylactic and antihistaminic activity of nimesulide // Drugs. 1993; 46 (suppl.1): 22-8.
13. Tavares I.A., Borrelli F., Welsh N.J. Inhibition of gastric acid secretion by nimesulide: a possible factor in its gastric tolerability // Clin Exp Rheumatol, 2001; 19 (1 Suppl 22): S13-5.
14. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts // Rheumatology 1999; 38 (suppl.1); 11-13.
15. Bianchi M., Broggini M. Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans // Intern J Clin Pract 2002 (suppl 128) 11-19.
16. Ragot J.P., Monti T., Macciocchi A. Controlled clinical investigation of acute analgesic activity of nimesulide in pain after oral surgery // Drugs. 1993; 46 (suppl 1):162-7.
17. Huskisson E.C., Macciocchi A., Rahlfs V.W., et al. Nimesulide versus diclifenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study // Curr Ther Res 1999; 60:253-65.

О.С. Левин

Кафедра неврологии РМАПО, Москва

Полиневропатия – заболевание периферической нервной системы, характеризующееся диффузным, относительно симметричным поражением нервных волокон и проявляющееся моторными, сенсорными и вегетативными симптомами. Боль, наряду с парезами, амиотрофиями, выпадением сухожильных рефлексов, изменением чувствительности, дисфункцией кардиоваскулярной системы, трофическими расстройствами, относится к наиболее частым проявлениям полиневропатий [1]. Зачастую именно боль бывает основной жалобой пациентов с полиневропатиями и решающим фактором, снижающим качество их жизни. Боль при полиневропатиях является классическим примером невропатической боли, которая, в отличие от наиболее частой – ноцицептивной боли – связана не с раздражением болевых рецепторов, передающимся в ЦНС, а с изменением свойств соматосенсорных нервных волокон [2]. Высокая интенсивность и стойкость невропатической боли, её особый, часто мучительный характер, резистентность к традиционным методам обезболивания придают этой проблеме исключительную актуальность [2, 6, 7].

Особенности болевого синдрома при полиневропатиях
По характеру боль при полиневропатиях бывает различной, но наиболее характерна постоянная жгучая, зудящая, мозжащая или холодящая, реже отмечается более острая пронизывающая, простреливающая, режущая, рвущая, колющая [1, 3, 6]. Боль обычно сопровождается изменением чувствительности и, как правило, локализуется в той же зоне. В большинстве случаев боль начинается с наиболее дистальных отделов – подошвенной поверхности стоп, что объясняется опережающим поражением наиболее длинных нервных волокон, а затем, как и другие симптомы полиневропатии, может распространяться в проксимальном направлении (т. е. имеет полиневропатический тип распределения) [6].
Боль может быть спонтанной или вызванной. К вызванной боли относится гипералгезия и аллодиния. Гипералгезия характеризуется усилением болевой чувствительности, в результате чего относительно интенсивная боль может индуцироваться сравнительно слабым болевым раздражением. Аллодиния характеризуется возникновением болевого ощущения при неболевом раздражении – прикосновении, лёгком давлении, штриховом раздражении или разминании (механическая аллодиния), воздействии слабого термического раздражителя, который в норме не вызывает ощущения боли (холодовая или тепловая аллодиния), движении.
Вследствие гипералгезии и аллодинии кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения шерстяного одеяла, а затем иногда и обычного постельного белья. По мере прогрессирования и углубления гипестезии боль может замещаться онемением, а болезненный участок может смещаться в проксимальном направлении. Часто боль отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Постоянная, мучительная, плохо поддающаяся лечению, боль нередко приводит и к эмоциональной угнетённости, что, в свою очередь, усиливает болевые ощущения [16].
При хронических полиневропатиях в значительном числе случаев боль имеет тенденцию к спонтанному улучшению в течение нескольких месяцев, но иногда она неуклонно нарастает вместе с другими проявлениями полиневропатии. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса (в последнем случае боль уменьшается на фоне расширения зоны снижения поверхностной чувствительности).
Характер боли при полиневропатии зависит от остроты процесса, типа и калибра поражённых волокон. Выраженные болевые ощущения чаще возникают при аксональных невропатиях, протекающих с преимущественным поражением тонких волокон [1, 2, 6]. В связи с этим болевой синдром часто сопутствует нарушениям болевой и температурной чувствительности, а также вегетативно-трофическим нарушениям. Возможные причины полиневропатии с выраженным болевым синдромом представлены в табл. 1. В клинической практике самой частой причиной болезненной полиневропатии является сахарный диабет (диабетическая полиневропатия) [7, 16].

Патогенез боли при полиневропатии
Непосредственной причиной боли и таких сопровождающих её явлений, как гипералгезия, аллодиния или дизестезия, чаще всего является повреждение Aδ- и C-волокон [2, 16]. Феномены выпадения и раздражения при этом бывают причудливо переплетены. Детали этого процесса остаются неясными, но, по-видимому, некоторую роль играют сенситизация ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, которая сопряжена с явлениями нейрогенного воспаления, эктопическая спонтанная активность частично повреждённых участков нервных волокон и регенерирующих аксональных отростков, эфаптическая (без участия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим (например, между соматосенсорными и болевыми волокнами) при их контакте. Важное значение, по-видимому, также принадлежит вторичной функциональной реорганизации центральных нейронов под действием усиленной периферической афферентации, в частности, центральная сенситизация на уровне задних рогов спинного мозга. Одним из универсальных механизмов невропатической боли служит повышение возбудимости мембран нервных волокон, связанное с повышением экспрессии потенциал-зависимых натриевых каналов [9].

Принципы лечения боли при полиневропатиях
Лечение боли при полиневропатиях предполагает воздействие прежде всего на этиологические и патогенетические процессы (табл. 2), а также на все возможные факторы, способствующие развитию или усилению боли. Например, при диабетической полиневропатии – самой распространённой форме болезненной полиневропатии – важное место в патогенезе боли принадлежит гипергликемии, которая может снижать болевой порог и уменьшать эффект анальгетиков, поэтому нормализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли [1, 16].
Невропатическая боль, в отличие от ноцицептивной боли, плохо поддаётся лечению обычными анальгетиками и НПВС, однако её можно контролировать с помощью нескольких групп нейротропных средств, воздействующих на те или иные механизмы невропатической боли. К ним относятся антидепрессанты, антиконвульсанты, местные анестетики, трамадол, опиоидные анальгетики и некоторые другие средства [9, 12, 13]. Механизм действия препаратов для лечения невропатической боли представлен в табл. 3.
Антидепрессанты оказывают умеренный эффект при хронической боли любого происхождения, но особенно важное место занимают в лечении невропатической боли. Терапевтическая эффективность антидепрессантов, назначаемых для облегчения невропатической боли, была убедительно продемонстрирована при мета-анализе ряда плацебо-контролируемых исследований. Противоболевой эффект антидепрессантов не связан непосредственно с их антидепрессивным действием, о чём свидетельствует тот факт, что он часто проявляется в значительно более низких дозах и наступает быстрее. Предполагают, что противоболевой эффект связан с усилением активности норадренергических и серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС [6].
Трициклические антидепрессанты обладают наиболее высокой противоболевой активностью и считаются препаратами выбора при невропатической боли. Дополнительными механизмами их действия являются блокада натриевых каналов и антагонизм по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию [3, 8, 9]. Наиболее широко применяют амитриптилин. Начальная доза препарата составляет 10-12,5 мг на ночь, затем дозу постепенно увеличивают на 10-25 мг каждые 7 дней до достижения эффекта (максимально до 150 мг/сут). Суточную дозу принимают однократно на ночь или дробят на 2-3 приёма. У некоторых пациентов противоболевой эффект достигается при назначении малых или средних доз, у других – лишь при применении в высоких дозах. При сопутствующей депрессии обычно требуется назначение более высоких доз препарата. При непереносимости амитриптилина возможно назначение других трициклических антидепрессантов, например имипрамина или кломипрамина. Пробное лечение антидепрессантами должно продолжаться, как минимум, 6-8 недель, при этом максимально переносимую дозу пациент должен принимать не менее одной-двух недель.
Хотя амитриптилин эффективен примерно у 70 % больных с невропатической болью, излишний седативный эффект, выраженное антихолинергическое действие (сухость во рту, запоры, задержка мочи и т. д.), неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему ограничивают его применение. Следует отметить, что у больных с поражением вегетативных волокон (вегетативной невропатией) и развивающейся в силу этого клинически явной или скрытой вегетативной недостаточности чувствительность к побочному действию трициклических антидепрессантов (на сердечно-сосудистую систему, систему мочеиспускания и т. д.) особенно высока. Перед назначением любого трициклического антидепрессанта обязательно предварительное проведение ЭКГ, особенно у лиц старше 40 лет. Следует ограничить применение трициклических антидепрессантов у пациентов с задержкой мочи, закрытоугольной глаукомой, когнитивными нарушениями, нарушениями равновесия и ходьбы.
При плохой переносимости трициклических антидепрессантов возможно применение тетрациклических антидепрессантов (например, мапротилина, 25-100 мг/сут) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксина, 150-225 мг/сут, или дулоксетина, 60 мг/сут) [8]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин) вызывают меньше побочных действий, но оказывают менее отчётливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Они показаны, главным образом, в тех случаях, когда боль связана с депрессией, а больной плохо переносит другие антидепрессанты [6, 8, 13].
Антиконвульсанты, по данным контролируемых исследований, уменьшают интенсивность болевых ощущений не менее чем на половину в среднем более чем у 50 % пациентов с невропатической болью. Эффективность антиконвульсантов, как и антидепрессантов, весьма вариабельна, и заранее прогнозировать, произойдёт ли ослабление боли у данного конкретного больного с помощью того или иного препарата, практически невозможно.
На данный момент у больных с болезненными полиневропатиями в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность двух препаратов: габапентина и прегабалина [8]. Габапентин – структурный аналог ГАМК, однако механизм его действия объясняется взаимодействием препарата с альфа2-дельта (α2δ) – субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов. Это приводит к уменьшению выделения таких медиаторов, как глутамат и субстанция Р, и торможению прохождения ноцицептивной импульсации на уровне спинного мозга. Начальная доза габапентина – 100-300 мг на ночь. Затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 3-5 дней на 100-300 мг, переходя на трёхкратный приём. Средняя эффективная доза составляет 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день), максимальная – 3600 мг/сут. На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 недель. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать одну-две недели. Помимо уменьшения болевого синдрома, препарат может способствовать нормализации аффективного состояния пациентов и ночного сна, однако у некоторых пациентов возможно развитие нежелательной сонливости. Чтобы избежать её, большую часть дозы рекомендуется назначать на ночь. Другие побочные эффекты: головокружение, желудочно-кишечные расстройства, периферические отёки, увеличение массы тела – обычно бывают легко выражены и редко требуют отмены препарата. У пожилых лиц, а также при наличии нарушения глубокой чувствительности препарат следует применять с осторожностью, поскольку он может усугубить нарушения равновесия и ходьбы. Дозу габапентина следует ограничить и при почечной недостаточности. В целом, габапентин оказывает умеренный противоболевой эффект при полиневропатиях, однако его относительная безопасность делает его препаратом выбора в тех случаях, когда пациенты не могут принимать трициклические антидепрессанты. Прегабалин, как и габапентин, является лигандом α2δ-субъединицы кальциевых каналов. По показателям эффективности и безопасности он примерно соответствует габапентину, но имеет некоторые фармакокинетические преимущества, благодаря которым устраняется необходимость длительного титрования и создаются условия для более быстрого эффекта. В контролируемых исследованиях показана эффективность прегабалина при болезненной диабетической полиневропатии (в дозе 150-600 мг/сут) [6, 8].
Эффективность антиконвульсантов, блокирующих натриевые каналы, при полиневропатиях изучена хуже. Наиболее заметный представитель этой группы препаратов – карбамазепин – в течение длительного времени применяется в лечении невропатической боли и остаётся препаратом первого выбора при невралгии тройничного нерва. Карбамазепин первоначально назначают в дозе 100 мг два раза в сутки, затем её повышают до 200 мг 3-4 раза в сутки. Максимальная доза составляет 1200 мг/сут. Побочные эффекты (головокружение, атаксия, нарушение зрения, тошнота, сонливость, головная боль) менее вероятны при медленном увеличении дозы. Предпочтительнее использовать препараты карбамазепина с замедленным высвобождением, которые достаточно принимать два раза в день. Они обеспечивают более стабильную концентрацию препарата в течение суток, что снижает вероятность побочного эффекта. При недостаточной эффективности или непереносимости карбамазепина возможно применение окскарбазепина (300-1200 мг/сут). Данные об эффективности фенитоина, топирамата, ламотриджина, вальпроевой кислоты, леветирацетама в лечении боли при полиневропатиях противоречивы, тем не менее их применение может быть оправданно в резистентных случаях [3, 4, 13].
Местные анестетики, такие как лидокаин или его пероральный аналог мексилетин, наряду с антиконвульсантами относятся к препаратам, стабилизирующим клеточные мембраны. Механизм действия препаратов этого класса связан с блокадой натриевых каналов в нервных волокнах и подавлением в них эктопической спонтанной генерации импульсов. Лидокаин назначают в/в капельно в дозе 5 мг/кг в 100-200 мл изотонического раствора в течение 40-60 минут на протяжении от одной до трёх недель. В некоторых случаях короткий курс в/в инфузий лидокаина может приводить к удивительно стойкому ослаблению интенсивной боли, однако риск многочисленных побочных эффектов, прежде всего на сердечно-сосудистую систему, ограничивает практическую ценность данного метода. В последние годы разработана новая лекарственная форма лидокаина – пластины для трансдермального введения препарата (трансдермальная терапевтическая система – ТТС). ТТС с лидокаином (версатис) прикрепляются к зоне максимальной болезненности (например, на область голеней), особенно если в ней выявляются гипералгезия и аллодиния. Главное достоинство этой лекарственной формы заключается в отсутствии побочных эффектов, связанных с системным действием лидокаина [5]. Кроме того, пластина закрывает участок изменённой чувствительности от дополнительного механического раздражения. Благодаря длительному эффекту ТТС с лидокаином часто помогает успешно контролировать боль в ночное время, которая может быть для больного особенно мучительна. В плацебо-контролируемом исследовании у больных с болезненной диабетической полиневропатией применение ТТС с лидокаином привело к стойкому снижению интенсивности боли более чем на треть и существенному улучшению качества жизни за счёт повышения общей активности, настроения, способности к передвижению, трудоспособности, улучшения сна [5]. К концу исследования примерно у четверти больных, у которых отмечался особенно хороший эффект, удалось отменить другие обезболивающие препараты, перейдя на монотерапию, или, по крайней мере, значительно снизить их дозу. Аналогичные результаты получены и у пациентов с идиопатической сенсорной полиневропатией [11]. При применении ТТС с лидокаином одномоментно прикрепляют от одной до трёх пластин не более чем на 12 часов в сутки. Пробное лечение должно продолжаться не менее двух недель. При получении лечебного эффекта пластины с лидокаином могут при необходимости применяться в течение длительного времени без ослабления обезболивающего эффекта.
Трамадол (трамал) обладает обезболивающим эффектом, в основе которого лежит двойной механизм. Помимо влияния на мю-опиоидные рецепторы (его сродство к ним примерно в 10 раз слабее, чем у кодеина), он способен также тормозить обратный захват серотонина и норадреналина, что, по-видимому, в значительной степени потенцирует тот умеренный обезболивающий эффект, который достигается сравнительно слабым опиоидным действием. Терапевтический эффект трамадола при болезненной полиневропатии доказан по меньшей мере в двух плацебо-контролируемых исследованиях [10].
Лечение начинают с дозы 50 мг на ночь (или 25 мг 2 раза в день), спустя 5-7 дней дозу увеличивают до 100 мг/сут. При необходимости дозу повышают до 100 мг 2-4 раза в день. Пробное лечение трамадолом должно продолжаться не менее 4 недель [9]. Эффективность может сохраняться при длительном приёме в течение 6 месяцев и более. Риск лекарственной зависимости у трамадола значительно ниже, чем у других опиоидов, и может рассматриваться как минимальный. Более того, по данным E.H. Adams et al. (2006), при применении трамадола в течение года признаки зависимости от препарата или злоупотребления им возникали не чаще, чем при применении НПВС [4]. Тем не менее следует соблюдать осторожность при назначении трамадола лицам, склонным к формированию лекарственной зависимости. Вероятность побочных эффектов (головокружение, тошнота, запоры, сонливость, ортостатическая гипотензия) ниже при медленном титровании дозы. С осторожностью следует назначать трамадол пожилым лицам, у которых доза препарата не должна превышать 300 мг/сут [4, 9].
Комбинация трамадола с парацетамолом (Залдиар) позволяет снизить дозу трамадола и тем самым риск побочного действия, не жертвуя анальгетическим эффектом [14]. При комбинации двух указанных препаратов, обладающих разным механизмом действия (механизм анальгетического эффекта парацетамола может быть связан с ингибирующим эффектом на центральный синтез простагландинов, возможно, за счёт торможения ЦОГ-3), возникает эффект синергизма. Адекватное обезболивание при приёме комплекса препаратов наблюдается в 1,5-3 раза чаще, чем при применении каждого из соединений в соответствующих дозах. Кроме того, для парацетамола и трамадола характерен взаимодополняющий фармакокинетический профиль, благодаря которому препарат быстро начинает действие – уже через 15-20 минут (за счёт парацетамола) и длительное время поддерживает анальгетический эффект (за счёт трамадола) [14, 15].
За счёт того что в состав Залдиара входит низкая доза трамадола (в одной таблетке содержится 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола), побочные эффекты при его применении (особенно тошнота, рвота и головокружение) возникают реже, чем при применении трамадола в минимальной рекомендуемой разовой дозе (50 мг). Более того, к настоящему времени накоплен опыт длительной терапии Залдиаром, в частности у больных с невропатической болью, болью в спине, остеоартрозами и т. д. Он свидетельствует о длительном сохранении эффекта препарата, отсутствии тенденции к развитию толерантности и лекарственной зависимости. Так, на протяжении 23-месячного открытого исследования у больных с хронической болью в спине не возникало необходимости увеличивать дозу Залдиара, что свидетельствует об отсутствии толерантности. Назначение препарата не требует длительного титрования дозы, лечение может быть начато с дозы одна-две таблетки в день, в последующем доза может быть повышена до 4 таблеток в сутки [15].

Применение других средств при невропатической боли
Для усиления анальгетического эффекта могут применяться агонисты альфа2-адренорецепторов (клонидин, тизанидин), ГАМКергические средства (баклофен, клоназепам), блокаторы NMDA-глутаматных рецепторов. При более или менее локализованной боли целесообразно наружное применение препаратов стручкового перца. Содержащийся в них капсаицин, стимулируя капсаициновые рецепторы, способствует истощению запасов в периферических тканях субстанции P и других нейромедиаторов, с выделением которых связывают развитие гиперестезии и жгучей боли. Предпочтительнее применять 0,025-0,075 % капсаициновый крем. Препарат наносят на кожу от 2 до 4 раз в день не более 6 недель [4, 6, 9].

Последовательность применения средств для лечения невропатической боли
На сегодняшний день выбор препарата для лечения боли при полиневропатии не может быть основан ни на её характере, ни на её предполагаемом механизме, и должен проводиться эмпирически с учётом эффективности и безопасности отдельных препаратов, индивидуальной чувствительности пациента, экономической доступности, наличия у него сопутствующих заболеваний [6, 8]. Например, при серьёзной сердечно-сосудистой патологии, закрытоугольной глаукоме, выраженных вегетативных нарушениях, в частности при тенденции к ортостатической гипотензии или задержке мочи, назначения трициклических антидепрессантов следует избегать.
Ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований, в которых бы сопоставлялась действенность различных препаратов для лечения невропатической боли, их эффективность принято соизмерять косвенно – по показателю NNT («числу пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться 50 % облегчения боли у одного пациента») [6, 8]. Этот показатель рассчитывается на основе данных конкретных исследований, чем он оказывается ниже (ближе к единице), тем выше средняя эффективность препарата. Этот показатель дополняется другим показателем, оценивающим безопасность препарата, – NNH («число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы получить побочный эффект, вынудивший отменить препарат («нанести вред»)». Чем выше NNH, тем препарат более безопасен. В табл. 4 представлены указанные показатели в отношении основных средств, применяемых в лечении невропатической боли. О практической полезности препарата наиболее точно свидетельствует соотношение NNT/NNH, которое чем ниже, тем благоприятнее.
Оптимальное соотношение эффективности и безопасности при болезненных полиневропатиях отмечено у трициклических антидепрессантов, габапентина (прегабалина) и трамадола, которые обычно рассматривают как препараты первого ряда у больных с болезненной полиневропатией [6, 8, 9].
При ограниченной распространённости боли к препаратам первого ряда может быть добавлена ТТС с лидокаином [6]. В любом случае каждому препарату, назначаемому пациенту с невропатической болью, надо давать полноценный шанс «проявить себя», что предполагает его назначение в адекватной дозе (при условии хорошей переносимости) на достаточно длительный период, указанный выше при описании каждого отдельного препарата [7]. Для оценки эффективности лечения болевого синдрома полезно использовать визуальную аналоговую шкалу. Обычно эффект препарата может считаться клинически значимым, если оценка по такой шкале снижается не менее чем на 50 %.

Комбинирование лекарственных средств при лечении невропатической боли
Ни один из препаратов не даёт при невропатической боли гарантированного эффекта. Поэтому хотя число одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств по общему правилу следует стараться ограничивать, но в большинстве случаев невропатическую боль удаётся адекватно контролировать лишь с помощью комбинации двух и более средств.
Нерационально сразу же назначать комбинацию несколько средств: первоначально следует испробовать один препарат, и лишь убедившись, что в переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишь частичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, как правило, обладает иным механизмом действия. В клинической практике часто комбинируют антидепрессант с антиконвульсантом, антиконвульсант с трамадолом или Залдиаром. Возможна также комбинация двух антиконвульсантов, действующих на разные ионные каналы, например габапентина и карбамазепина, однако комбинация карбамазепина и ламотриджина нерациональна. К любой из указанных комбинаций может быть добавлена ТТС с лидокаином. Рекомендуется избегать сочетания трамадола (особенно больших доз) с ингибиторами МАО, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или серотонина и норадреналина, так как подобная комбинация может спровоцировать серотониновый синдром. С осторожностью трамадол следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами (учитывая риск серотонинового синдрома) [5].
При лечении боли необходимо широко использовать возможности не медикаментозных методов лечения (психотерапии, психофизиологической релаксации, рефлексотерапии, бальнеотерапии, чрескожной электронейростимуляции, магнитотерапии и других физиотерапевтических процедур). Нельзя забывать и о мощном ресурсе психотерапевтического воздействия, а также о том, что многие пациенты с невропатической болью исключительно чувствительны к плацебо, терапевтический потенциал которого также должен использоваться.

Литература
1. Левин О.С. Полиневропатия. М.: МИА, 2006. 496 с.
2. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2001. № 6. С. 47-54.
3. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: МЕДпресс-информ, 2005. 944 с.
4. Adams E.H., Brenier S., Cicero T.J. et al. A comparison of the abuse liability of tramadol, NSAIDs and hydrocodone in patients with chronic pain // J. Pain Symptom Manage, 2006. V. 31(5). P. 465-476.
5. Barbano R.L., Herrmann D.N., Hart-Gouleau S., et al. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5 % lidocaine patch in diabetic polyneuropathy // Arch. Neurol., 2004. V. 61. P. 914-918.
6. Bennet M. (ed). Neuropathic pain. Oxford University Press, 2006. 176 p.
7. Berger A., Dukes E.M., Oster G. Clinical characteristics and economic costs of patients with painful neuropathic disorders // Pain. 2004. V. 5. P. 143-149.
8. Fennerup N.B., Otto M., McQuay N.J. Algorithm of neuropathic pain treatment // Pain. 2005. V. 118. P. 289-305.
9. Dworkin R.H. Advances in neuropathic pain // Arch. Neurol. 2003. V. 60. P. 1524-1534.
10. Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy // Neurology, 1998. V. 50. P. 250-257.
11. Herrmann D.N., Barbano R.L., Hart-Gouleau S. et al. An Open-Label Study of the Lidocaine Patch 5 % in Painful Idiopathic Sensory Polyneuropathy // Pain Medicine, 2005. V. 6. P. 379.
12. Irving G.A. Contemporary assessment and management of neuropathic pain // Neurology, 2005. V. 64 (S.3). S. 21-27.
13. Leo R.J. Treatment considerations in neuropathic pain // Curr. Treatment in Neurology, 2006. V. 8. P. 389-400.
14. Medve R., Wang J., Karim S. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain // Anesthesia Progress, 2001. V. 23. P. 34-37.
15. Raffa R.B. Pharmacology of oral combination analgetics: rational therapy for pain // J. Clin. Pharmac. Therapeutics, 2001. V. 26. P. 257-264.
16. Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med Clin North Am., 2004. V. 88. P. 947-999.

Д.М. Аронов

ГНИЦ профилактической медицины Росздрава, Москва

В связи с 30-летием создания японским исследователем А. Эндо статина – первого ингибитора ГМГ-Коа редуктазы, названного компактином, два лауреата Нобелевской премии M.S. Brawn и J. Goldstein (2004), отметив выдающийся вклад А. Эндо в медицину, назвали отца статинов «открывателем «пенициллина» для холестерина» (discaverer of a «Penicillin for cholesterol»). Имелось в виду, что внедрение в клиническую практику статинов произвело в медицине и здравоохранении многих стран мира такой же переворот в лечебных возможностях, как и внедрение пенициллина. Применение антибиотиков предотвратило смерть миллионов людей от инфекций, а статинов – от атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Возможно, такое сравнение статинов с пенициллином (и в широком плане с антибиотиками вообще) несколько несоразмерно. Но революционный переворот в кардиологии, произошедший в конце ХХ в. благодаря появлению статинов, не вызывает ни малейшего сомнения. Под влиянием статинов стала уязвимой самая распространённая, генетически предназначенная человеку опасная болезнь – атеросклероз. Проблема атеросклероза была настолько трудна для решения, что некоторые выдающиеся учёные считали атеросклеротические заболевания (такие как инфаркт сердца, головного мозга) неизбежными, являющимися следствием старения. Из этого вытекало, что лечение и предупреждение атеросклероза практически бесперспективно.
В России этой концепции придерживался выдающийся патологоанатом И.В. Давыдовский. Стенокардия, инфаркт миокарда в середине ХХ в. определённо связывались с атеросклерозом. Старое поколение ныне живущих наших врачей широко пользовались почти забытым термином «коронарная недостаточность»: «острая» – для инфаркта миокарда и приступа стенокардии или «хроническая» – для хронической ИБС. Крайне определённое понимание тесной связи стенокардии, инфаркта миокарда, кардиосклероза, инсульта, перемежающейся хромоты с атеросклерозом воплотилось в прекрасной классификации форм и стадий атеросклероза, предложенной А.Л. Мясниковым (1990, 1995). Он выделял доклинический (латентный) и клинически манифестированный периоды атеросклероза. Стенокардия, острый инфаркт миокарда, кардиосклероз (постинфарктный и диффузионный) соответственно отражали ишемическую, некротичекую и склеротическую стадии атеросклероза венечных артерий. Подобные же стадии имел атеросклероз и других жизненно важных органов.
Упорные поиски А.Л. Мясникова и его школы методов лечения атеросклероза, так же как грандиозное исследование ВОЗ по применению клофибрата (первенца группы фибратов) и другие подобные работы, завершились безрезультатно. Более того, в группе клофибрата была выявлена тенденция к большей общей смертности по сравнению с контрольной, хотя холестерин крови при лечении снизился (The committee of principal investigators, 1978). На этом безрадостном фоне всё чаще стали упоминать, что иногда патологи не находят серьёзного атеросклероза венечных артерий у больных, погибших от инфаркта миокарда, и, более того, у пожилых людей тяжёлый атеросклероз артерий жизненно важных органов не приводит к более или менее значимому поражению органов.
Атмосфера неудовлетворённости попытками лечения атеросклероза и парадоксальные находки патологоанатомов в конце концов привели к появлению новой концепции. Она подразумевала, что в сердце возникает ишемия, характер которой остается неясным, и что роль атеросклероза артерии, кровоснабжающей орган, при этом неопределённа, и что, возможно, существуют неизвестные пока причины, не связанные с атеросклерозом, но ведущие к ишемии миокарда метаболические, гормональные и электролитные нарушения, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево и др. Иначе говоря, произошло отстранение ишемии органа от атеросклероза артерии этого органа. В поисках неведомой причины ишемии сердца и в связи с неудовлетворительностью концепцией атерогенной природы происхождения клинических синдромов ишемии сердца вместо термина «атеросклероз венечных артерий» стали пользоваться термином «ишемическая болезнь сердца». Диагноз «ишемическая болезнь сердца» на практике (по крайней мере, в нашей стране) привёл к тому, что в историях болезни и амбулаторных картах атеросклероз как диагноз уже не фигурировал и соответственно поиск действенных средств лечения атеросклероза в СССР практически прекратился. Применительно к ИБС, т. е. к коронарной недостаточности, обусловленной атеросклерозом, всё внимание было сосредоточено на лечении «антиангинальными» средствами. Теперь становится очевидным, что «антиангинальные» препараты, не действующие на атеросклероз, к снижению смертности привести не могут. Эти факты свидетельствуют о том, что история учения об атеросклерозе и значение холестерина в его развитии не была гладкой. Совсем относительно недавно в международном кардиологическом журнале H. Davies (1990) подверг резкой, уничижительной критике холестериновую теорию атеросклероза и выразил надежду, что конец ХХ в. ознаменуется не только отказом от холестериновой теории атеросклероза, пришедшей из России, но и большевистской теории коммунизма того же происхождения. Как ни странно, пророчество автора сбылось в отношении социальной утопии коммунизма, но атеросклеротическая теория Н.Н. Аничкова не только выстояла, но стала безоговорочно признанной во всём мире. Более того, она развилась в окончательную и стройную систему представлений об атерогенезе, центральным звеном которого является гиперхолестеринемия, провоцирующая эндотелиальную дисфункцию, воспаление стенки артерий и тромбогенез. Разнообразные свойства эндотелия, выявленные в последние 10 лет, оказались той самой «неведомой» причиной ишемии сердца, которую подозревала концепция ишемической болезни сердца. Но она – эта причина – оказалась не экстракардиальной и даже не экстракоронарной. Она оказалась интимнейшим образом связана с самой коронарной артерией! Теперь мы знаем, что есть только один путь патогенетического лечения атеросклероза – эффективное воздействие на атеросклероз через уменьшение в крови количества атерогенных липопротеидов и улучшение их качественного состояния (предотвращение в организме перекисного окисления липопротеидов, превращающего их в особо атерогенные и тромбогенные субстанции).
Оказалось, что эндотелий – один из главных регуляторов тонического состояния артерий и что эндотелиальная дисфункция приводит к усилению сосудосуживающих, проатерогенных, протромбогенных реакций. Сейчас можно говорить о том, что сформировалось достаточно определённое представление об эндотелии как о важном паракринном органе, поражение которого чревато ранним и ускоренным развитием атеросклероза и связанных с ним заболеваний и осложнений. В то же время восстановление нарушенных функций эндотелия является гарантом стабилизации и даже регресса атеросклероза коронарных и других артерий. После открытия паракринной роли эндотелия именно статины дали мощный толчок к широкому изучению его роли в возникновении и прогрессировании атеросклероза и развитии его осложнений. Именно статины впервые в клинических условиях дали блестящие результаты по восстановлению нарушенных функций эндотелия, приводящих к стабилизации атеросклеротического процесса, улучшению клинического течения ИБС и других атеросклеротических заболеваний.
Если кратко обобщить роль статинов в медицине, кроме самого главного их эффекта – возможности управления течением атеросклероза, широкого и успешного их применения в первичной и вторичной профилактике, – следует оценить их весомую роль в развитии учения об атеросклерозе. Поскольку успешное снижение уровня атерогенной гиперхолестеринемии с помощью статинов приводило к достоверному снижению смертности (причём была выявлена прямая связь между степенью снижения уровня ХС ЛНП и степенью снижения смертности), была полностью реабилитирована холестериновая теория атеросклероза и крайне быстро и очень успешно раскрыт богатый спектр эффектов эндотелия, возникающих под воздействием статинов.
В отсутствии статинов могло бы случиться так, что открытие функциональной роли эндотелия осталось бы малозамеченным для широкой врачебной общественности и вылилось бы в основном в признание виагры, стимулирующей выработку NO в кавернозных телах полового органа. Но это произошло на волне широко распространившихся разносторонних исследований статинов, показывавших клинические эффекты недостающего звена, т. е. дисфункции эндотелия.
Стало ясно, что статины кроме основного гиполипидемического свойства имеют дополнительные – свойство прямого влияния на эндотелий, который при ИБС быстро (в течение 4-8 недель) существенно восстанавливается, приводя к уменьшению ишемии, уменьшению концентрации сосудосуживающих, проатерогенных и провоспалительных факторов (табл. 1).
Именно исследования со статинами дали наиболее ценную и полную информацию о том, что происходит с функцией эндотелия при наличии функциональных расстройств, при атеросклерозе, при его прогрессировании, при возникновении нестабильной атероматозной бляшки. Кроме того, оказалось, что именно статины являются лучшими средствами для поддержания нормальной функции эндотелия при наличии функциональных расстройств и начавшегося атеросклероза и, более того, наилучшим средством для восстановления функционального состояния эндотелия. Число исследований по изучению функции эндотелия при применении статинов превосходит подобное число с применением любого другого препарата.
А теперь – непосредственно о статинах в нашей кардиологической практике.
Первым, наиболее ярким исследованием по лечению атеросклероза, вдохновившим врачебный мир и оставившим глубокий след в истории кардиологии, было Скандинавское исследование 4S (1994). Опубликование результатов этого эпохального исследования имеет непреходящее значение – впервые в истории человечества было однозначно доказано, что атеросклероз побеждён, что есть возможность спасти тысячи и тысячи жизней, используя статины.
После этого исследования вскоре появилось множество подобных же крупных исследований с другими статинами, полностью подтвердивших результаты Скандинавского исследования 4S с симвастатином (табл. 2). Целью исследования 4S явилось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у больных, перенёсших инфаркт миокарда и/или страдающих стенокардией напряжения с высоким уровнем гиперхолестеринемии (5,5-8,0 ммоль/л или 215-310 мг/дл).
Исследование проводилось в 24 клинических центрах Скандинавии. Больных приглашали в клинику и информировали об исследовании. При отсутствии критериев исключения и согласии больного определяли уровень холестерина и триглицеридов крови натощак. При холестерине более 5,5 ммоль/л больному предлагали принять участие в испытании и давали рекомендации относительно диеты. Через 8 недель сыворотку больного отсылали в центральную лабораторию для анализа липидного профиля и начинали двухнедельный плацебо-период. Если уровень холестерина в сыворотке составлял 5,5-8,0 ммоль/л, уровень триглицеридов – менее 2,5 ммоль/л, а больной по-прежнему был согласен участвовать в испытании, получали информированное согласие больного на участие в исследовании и назначали симвастатин в дозе 20 мг или плацебо перед вечерним приёмом пищи.
Доза симвастатина титровалась в течение первых 6 месяцев с учётом сывороточного уровня холестерина через 6 и 18 недель. Из 7027 больных, отобранных для диетотерапии, отвечали критериям включения в исследование и были рандомизированы в период с 19 мая 1988 г. по 16 августа 1989 г. 4444 больных. Основными причинами исключения были уровень холестерина вне заранее определённых рамок 5,5-8,0 ммоль/л (n = 1300), повышение уровня триглицеридов более 2,5 ммоль/л (n = 864) и нежелание участвовать (n = 396).
Длительность наблюдения составила в среднем 5,4 года (у выживших больных она варьировала от 4,9 до 6,3 года). Во всех случаях в конце исследования выясняли, выжил ли больной или умер. Обе группы больных были сопоставимы по исходным характеристикам; 228 (13 %) из 2223 больных контрольной группы и 231 (10 %) из 2221 больного основной группы прекратили приём плацебо или симвастатина. Нежелательные явления послужили причиной для отмены плацебо у 129 больных, симвастатина – у 126.
В течение исследования в основной группе уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов снизились на 25, 35 и 10 % соответственно по сравнению с исходными показателями, а уровень холестерина ЛПВП увеличился на 8 %. В контрольной группе перечисленные показатели достоверно не менялись.
За период наблюдения всего умерло 256 больных (12 %) в контрольной группе и 182 (8 %) – в основной. Относительный риск смерти от всех причин при лечении симвастатином составил 0,70 (р = 0,0003), т. е. произошло снижение риска общей смертности на 30 %. Предполагаемая 6-летняя выживаемость (70 месяцев), рассчитанная по методу Каплана-Мейера, равнялась 87,7 % и 91,3 % в контрольной и основной группах соответственно. От КБС в контрольной группе погибли 189 человек (74 % от общего числа смертей), в основной – 111 (61 %). Относительный риск смерти от КБС при приёме симвастатина составил 0,58, т. е. произошло снижение риска коронарной смерти на 42 %. Смертность от не сердечных причин достоверно не отличалась в обеих группах.
Конечными точками второго плана были основные осложнения КБС: смерть, нефатальный определённый или возможный ИМ, остановка сердца с последующей успешной реанимацией. По крайней мере, одно или более из этих осложнений наблюдали у 622 (28 %) и 431 (19 %) больных в контрольной и основной группах соответственно. Снижение риска развития основных осложнений при лечении симвастатином составило 0,66 (р После завершения исследования была также проанализирована частота развития фатальных и нефатальных цереброваскулярных осложнений: в контрольной группе они наблюдались у 98 больных, в основной – у 70 (снижение риска на 30 %).
Авторы специально проанализировали результаты лечения у женщин и лиц старше 60 лет. Не было выявлено существенных различий между больными обоих полов и между больными старше и моложе 60 лет.
Исследование 4S продемонстрировало также благоприятное влияние симвастатина на риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных нарушений. При специальном анализе эффективности лечения КБС у лиц, страдающих сопутствующим сахарным диабетом, выявлено, что лечение симвастатином сокращает у них риск коронарной смерти и/или инфаркта миокарда на 55 % (р Благоприятный эффект симвастатина на КБС начинает проявляться к двум годам после начала лечения и постоянно повышается при его продолжении, что соответствует результатам нескольких ангиографических исследований, продемонстрировавших влияние гиполипидемических средств на течение коронарного атеросклероза в пределах двух лет эффективной терапии.
Известно, что прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий при повторных исследованиях является сильным предиктором клинически неблагоприятного течения КБС и развития осложнений. В исследовании MAAS (1994) с помощью количественного анализа ангиограмм было продемонстрировано замедление прогрессирования атеросклеротических поражений коронарных артерий через 2 и 4 года после начала лечения симвастатином у больных, сопоставимых по исходным характеристикам с больными, включёнными в исследование 4S. Новые поражения и полные окклюзии значительно реже развивались у больных, получавших симвастатин.
Коронарные поражения могут стабилизироваться, если их липидное ядро растворяется или, по крайней мере, не увеличивается в размерах; при этом снижается риск разрыва бляшки с последующим интрамуральным кровоизлиянием и интралюминальным тромбозом, которые могут привести к развитию осложнений. Стабилизация коронарных поражений является основной причиной увеличения выживаемости больных при эффективном лечении КБС.
В исследовании MAAS с ангиографическим контролем венечных артерий при четырёхлетнем лечении больных симвастатином обнаружено значимое торможение прогрессирования атеросклероза и более частое обратное развитие коронарного атеросклероза у лиц, принимавших симвастатин (MAAS Investigators, 1994).
Установлено антиишемическое действие симвастатина при его применении у больных КБС уже через три месяца лечения (de Divitiis et al, 1996). Более того, через один месяц от начала лечения препаратом можно обнаружить признаки улучшения функции эндотелия по результатам исследования кровотока в сосудах предплечья в ответ на введение ацетилхолина (O’Driscoll et al, 1997). Симвастатин у больных гиперхолестеринемией уже через месяц уменьшает экспрессию антигена к тканевому фактору моноцитов и снижает активность тканевого фактора моноцитов, что может играть роль в предотвращении атерогенеза с улучшением клинического течения КБС.
Симвастатин обладает сложным влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток стенки артерии. Известно, что гиперхолестеринемия усиливает деление и рост гладкомышечных клеток. В опытах на крысах установлено, что в культуре гладкомышечных клеток симвастатин подавляет их воспроизводство, что напрямую связано с ингибированием внутриклеточного синтеза холестерина; добавление к культуре клеток мевалонaтa (важной промежуточной субстанции на пути синтеза холестерина) восстанавливает прежнюю пролиферативную активность (Corsini H. et al, 1991).
На фоне этих данных парадоксальным выглядит способность симвастатина восстанавливать митогенную активность крови. Выяснилось, что при гиперлипидемии митогенная активность крови больных снижена. Добавление плазмы крови больных, лечённых симвастатином, к культуре клеток восстанавливало нормальную митогенную активность (Molgaard J. et al, 1990). Как уже указывалось, по гипохолестеринемическому эффекту симвастатин уступает лишь аторвастатину и превосходит все остальные статины.
Симвастатин достоверно снижает насыщение желчи холестерином. Считается, что это свойство может быть использовано для растворения холестериновых камней желчного пузыря при сочетании симвастатина и урсодеоксихолевой кислоты (Bateson M.C. et al, 1990).
Крупным достижением в исследовании терапевтических свойств симвастатина явилось завершение исследования The Heart Protection Study, организованного и выполненного Оксфордским университетом (Англия). С июля 1994 по май 1997 г. 15 454 мужчин и 5082 женщины в возрасте старше 65 лет были включены в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами для изучения эффективности симвастатина (40 мг/день) и витаминных антиоксидантов у больных с диагнозами перенесённого инфаркта миокарда (41 %), ИБС без инфаркта миокарда (24 %), атеросклероза мозговых (16 %), периферических артерий (33 %), сахарного диабета обоих типов (29 %), лечёной гипертонии (41 %). Треть больных была пожилого возраста.
Наблюдение за больными длилось 6 лет. Оказалось, что шестилетнее лечение симвастатином 40 мг в день больных с рядом серьёзных хронических заболеваний, перечисленных выше, и пожилых людей с низким, нормальным, умеренно повышенным уровнем общего холестерина и ХС ЛПНП привело к снижению сердечно-сосудистой смертности на 17 % (2p 0,05).
Проводившееся параллельно изучение эффективности сочетания витаминов (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С, 20 мг бета-каротина) показало, что их эффект равен эффекту плацебо (MRC/BHF Heart Protektion Stady Collaborative Group, 1999; Armitage J., Collins J., 2002).
Таким образом, ещё раз была продемонстрирована эффективность и безопасность препарата при длительном лечении больных с высоким риском.
В последние годы появляются новые статины с большим гиполипидемическим эффектом (розувастатин, питавастатин). Тем не менее исследования с симвастатином, включающие в общей сложности более 30 тыс. больных, прослеженных более 5 лет, остаются той базой, на фоне которой продолжается дальнейшее триумфальное шествие статинов.

Н.В. Овсянников, Н.В. Багишева, А.Ю. Кононенко

ГКБ № 1 им. А.Н. Кабанова, Омск

Несмотря на большие успехи в изучении бронхиальной астмы (БА), которые достигнуты в последние годы [3, 6, 9], это заболевание продолжает оставаться одной из серьёзнейших проблем, над которой работают учёные всего мира.
Развитие медицинских технологий, в частности ингаляционных средств доставки препаратов, синтез высокоэффективных противовоспалительных и симптоматических лекарственных средств, обоснование базисной терапии БА на основе ступенчатого подхода, позволило добиться существенного улучшения контроля БА [2, 3, 7].
Тем не менее результаты большого количества рандомизированных клинических исследований эффективности применения противоастматических препаратов демонстрируют уровень контроля БА в пределах 25-68 % [10-12], повседневная практика ведения пациентов БА даёт ещё более низкий результат, составляющий 5-20 %. Недостаточный уровень контроля БА проявляется высоким процентом госпитализаций и сохраняющимся уровнем летальности. Так, в США в 2000 г. на 20 млн больных БА было госпитализировано 400 тыс. пациентов, летальность составила 4487 случаев, из них госпитальная летальность – 1499 случаев [13].
Причины неуспешного лечения БА разнообразны и могут быть сгруппированы следующим образом:

Сочетание этих причин в ряде случаев приводит к появлению «трудного пациента», которому очень сложно подобрать лечение, способное обеспечить достаточный контроль БА. Такие пациенты, несмотря на применение современных дозированных аэрозолей, в т. ч. и комбинированных, в качестве базисной терапии часто госпитализируются в стационар с обострениями заболевания, при этом проводится терапия системными глюкокортикостероидными препаратами или раствором будесонида через небулайзер в дозе до 6-8 мг будесонида в сутки.
Проведённое исследование ПОБЕДА показало, что лечение тяжёлого обострения БА небулизированным будесонидом не уступает по эффективности терапии преднизолоном per os в дозе 40 мг в сутки [1]. В то же время терапия небулизированным будесонидом не сопровождается значимыми побочными эффектами [1, 8]. Исследование, проведённое A.M. Wilson et al. [14], показало, что терапия небулизированным будесонидом в дозе 1, 2 и 4 мг/сут в течение 7 дней не отразилась на уровне кортизола плазмы, остеокальцина и эозиновилов крови.
Учитывая вышеизложенное, нами было предложено для пациентов, не достигших приемлемого уровня контроля БА на фоне стандартной базисной терапии, использование раствора будесонида в качестве базисного препарата в течение длительного времени взамен системных ГКС, назначение которых было неизбежным в результате обострения заболевания.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности применения небулизированного раствора будесонида (Бенакорт) у больных бронхиальной астмой среднетяжёлого и тяжёлого течения в качестве базисной терапии.

Материалы и методы
Критерии включения пациентов в исследование:

Критерии исключения из исследования:

Во время исследования разрешался приём следующих препаратов:

Запрещался приём:

Дизайн исследования
Исследование имело проспективный открытый дизайн. Период наблюдения составил 6 месяцев. Исследование включало два этапа:
1. Клинико-диагностический период (две недели).
2. Период наблюдения (24 недели).
Во время первого периода проводилось дополнительное обследование больных с целью уточнения степени тяжести, оценки характера и эффективности ранее проводимой терапии, при необходимости – купирования обострения. Далее в течение 24 недель пациенты принимали будесонид (Бенакорт) раствор через небулайзер по 1000 мкг/сут (500 мкг два раза в день).
Исследование проводилось на базе городского пульмонологического центра МУЗ ГКБ № 1 им. А.Н. Кабанова г. Омска с поэтапным наблюдением в круглосуточном стационаре, где проводился первый период наблюдения, купирование обострения и перевод на ИКГС через небулайзер в качестве базисного препарата и амбулаторное наблюдение у врача-пульмонолога поликлиники, который осуществлял ежемесячный контроль с окончательной оценкой эффективности по завершению периода наблюдения.
В исследование был включён 31 человек со среднетяжёлой и тяжёлой БА, имеющий длительный стаж базисной терапии БА, в т. ч. и системными ГКС.
Пациентам со среднетяжёлой и тяжёлой БА назначался будесонид раствор (Бенакорт) через небулайзер 1000 мкг/сут. Доза препарата была разделена на две равные части, которые пациенты регулярно принимали в утренние и вечерние часы (в одно и то же время). Перед началом исследования с каждым больным проводилось индивидуальное занятие по обучению технике проведения ингаляции (ТИ) раствором будесонида (Бенакорта) через небулайзер с последующим контролем правильности выполнения ТИ.
Контрольные визиты проводились каждые четыре недели в течение периода наблюдения с клинической оценкой субъективного и объективного состояния, мониторинга дневных и ночных симптомов, пиковой скорости выдоха, потребности в ингаляциях β2-агонистов короткого действия, наличия и выраженности осложнений глюкокортикостероидотерапии.
Исключение из исследования предусматривалось:

Измерения
Оценка уровня контроля над симптомами БА со стороны пациента проводилась с помощью индивидуального теста по контролю над астмой (АСТ), который заполнялся пациентами самостоятельно и предусматривал ответы на 5 вопросов:

Ответы предусматривали оценку состояния по 5-балльной шкале (при максимуме 25 баллов, минимуме 5 баллов).
Оценка переносимости и безопасности препарата проводилась при каждом визите пациента к врачу.

Статистический анализ
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ BIOSTAT и EXCEL. Данные представлены как mean ± SD. Достоверность различий количественных показателей между группами определялась с помощью критериев хи-квадрат и Манна-Уитни, достоверность различий внутри одной группы определялась с помощью парного t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при р
Результаты исследования

Характеристика больных
В исследование включён 31 больной (табл. 1), страдающий бронхиальной астмой среднетяжёлой и тяжёлой степени, из них 11 мужчин и 20 женщин в возрасте от 39 до 59 лет (средний возраст 47,54 ± 2,2 года). Всем больным был выставлен диагноз бронхиальная астма смешанного генеза. У 97 % пациентов при аллергологическом обследовании выявлена сенсибилизация к каким-либо аллергенам, 53,3 % из них сенсибилизированы к двум и более аллергенам (бытовые, пыльцевые, медикаментозные). По степени тяжести среднетяжёлая – 15, тяжёлая – 16 больных. Средняя длительность заболевания по анамнезу, от появления первых симптомов бронхообструкции до настоящего времени, составляла от 3 до 30 лет (в среднем 16,09 ± 1,7 года), тогда как по медицинской документации, с момента установления диагноза бронхиальной астмы, стаж болезни был значительно меньше и составлял 9,1 ± 1,4 года. Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались ишемическая болезнь сердца – 9 человек (29 %) и артериальная гипертензия – 23 (74,2 %), что требовало назначения дополнительных лекарственных препаратов.
По функциональному статусу все пациенты были ближе к тяжёлой бронхиальной обструкции, и на момент включения в исследование как осложнение основного заболевания имели дыхательную недостаточность I степени всего 5 человек (16,1 %), II – 8 (25,8 %), III степени – 18 человек (58,1 %).
К моменту включения в исследование все пациенты ранее получали базисную терапию по поводу БА, которая включала ИГКС, или 32,3 % больных – СГКС параллельно с b2-агонистами короткого и длительного действия, теофиллинами и М-холинолитиками, но, несмотря на солидный объём медикаментозной терапии, достичь хорошего контроля над заболеванием у данной группы больных не удавалось (уровень контроля по АСТ на момент включения в исследование составил всего 6,4 балла). В то же время у части пациентов наблюдалось прогрессирование ИБС и АГ, связанное с развитием побочных эффектов некоторых групп препаратов. В связи с этим нами была сделана попытка использовать небулайзер для более длительного введения препаратов в качестве базисной терапии, что позволяло улучшить доставку лекарственного препарата в дыхательные пути (в сравнении с порошковыми и дозированными ингаляторами) при уменьшении суммарных доз ГКС (в сравнении с системными ГКС). Все пациенты были переведены на базисную терапию раствором будесонида через небулайзер.

Клиническая эффективность
В течение всего периода наблюдения у всех больных отмечена положительная динамика (в разной степени выраженности) со стороны клинических симптомов. Пациенты отмечали уменьшение выраженности приступообразного сухого кашля, одышки, частоты приступов удушья, потребности в β2-агонистах короткого действия. У 80 % пациентов, принимавших СГКС, за 24 недели наблюдения удалость достичь полной отмены этих препаратов без ухудшения состояния, у двоих пациентов доза снижена до минимальной 2,5-5 мг/сут. Анализируя изменение уровня контроля БА на фоне приёма небулизированного раствора Бенакорта, отмечается повышение показателей АСТ с 6,4 до 10,37 баллов за 6 месяцев наблюдения в группе пациентов, у которых ранее проводимая базисная терапия была неэффективной и оценивалась как неудовлетворительная и самими пациентами, и врачами (табл. 2).
При оценке динамики уровня контроля БА за период 6-месячного тщательного наблюдения за больными пульмонологом прослеживается тенденция улучшения контроля в исследуемой группе, причём в группе с тяжёлым течением БА наблюдается несколько больший прирост показателей АСТ-теста. В группе со среднетяжёлой БА прирост за 6 месяцев составил 3,7 баллов, а в группе с тяжёлой БА – 4,6 балла (табл. 3).

Безопасность
Во время исследования побочные эффекты, связанные с приёмом будесонида раствора, были отмечены у двоих пациентов и проявились появлением кашля при вдыхании первой дозы препарата, но данные проявления при дальнейшем использовании уменьшились и не повлекли за собой отмены, так как положительный бронхолитический эффект был выше отрицательного.

Выводы
1. На фоне приёма будесонида в виде раствора (Бенакорт), вводимого через небулайзер, наблюдалось достоверное улучшение уровня контроля БА по АСТ-тесту.
2. Для повышения уровня контроля над заболеванием необходимо регулярное длительное применение назначаемых доз ИГКС, чёткое выполнение предписаний врача и соблюдение режима дозирования со стороны больного.
3. Будесонид раствор (Бенакорт) достаточно хорошо переносится больными при правильном применении, лишь в небольшом проценте случаев вызывая кашель при вдыхании первых доз препарата.
4. Препарат будесонид в виде раствора (Бенакорт), вводимый через небулайзер, является достаточно эффективным для использования в качестве базисной терапии среднетяжёлой и тяжёлой форм бронхиальной астмы при недостаточной эффективности ранее проводимой ингаляционной терапии.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В., Мартыненко Т.И., Огородова Л.М., Черняк Б.А. Небулизированный будесонид при тяжёлом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67.
2. Бельтюков Е.К. Локальная программа помощи больным бронхиальной астмой: организационные, эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты / пособие для врачей и организаторов здравоохранения. М., 2003. 37 с.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / пер. с англ. / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2002.
4. Голевцова З.Ш., Багишева Н.В., Овсянников Н.В. Диагностическая ценность и информативность клинических и фенотипических признаков в ранней диагностике бронхиальной астмы // Пульмонология. 2005. № 1. С. 48-52.
5. Голевцова З.Ш., Багишева Н.В., Овсянников Н.В., Овсянникова Л.В. Синдром лекарственного отягощения при бронхиальной астме // Проблемы медицинской микологии. 2004. Т. 6. № 2. С. 24-28.
6. Карманное руководство по профилактике и лечению бронхиальной астмы / под ред. Wan Cheng Tan. М.: «Атмосфера», 2005. 30 с.
7. Ленская Л.Г., Огородова Л.М., Малаховская М.В., Кобякова О.С. Анализ прямых медицинских затрат на лечение бронхиальной астмы в Томской области // Пульмонология. 2004. № 4. С. 37-43.
8. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозов Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжёлого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
9. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб, 2006. 308 с.
10. Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.В. Эффективность Симбикорта в реальной клинической практике: результаты российского национального исследования // Пульмонология. 2006. № 2. С. 60-66.
11. Ваteman E.D. et al. // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 836.
12. FitzGerald J.M., Boulet L.P., Follows R.M.A. The CONCEPT Trial:A 1-year, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy comparison of a stable dosing regimen of salmeterol/fluticasone propionate with an adjiustable main-tenance dosing regimen of formoterol/budesonid in adults with persistent asthma // Clin. Ther. 2005; 27 (4): 393-406.
13. Krishnan V., Diette G.B., Rand C.S., Bilderback A.L., Merriman B., Hansel N.N., Krishnan J.A. Mortality in patients hospitalized for asthma exacerbations in the United States // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. 633-638.
14. Wilson A.M., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Sistemic bioactivity profiles of oral prednisolone and nebulized budesonide in adult asthmatics // Chest 1998; 114: 1022-1029.

М.Ш. Шамхалова, Н.В. Зайцева, К.О. Курумова, М.В. Шестакова

Эндокринологический научный центр, Москва

Контрастиндуцированная нефропатия (КИН) стала важной клинической проблемой, растущей параллельно с широким распространением диагностических и лечебных процедур с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки. По данным Американской ассоциации сердца, только в 2003 г. было проведено примерно 1414 тыс. процедур коронарной ангиографии и 664 тыс. процедур коронарной ангиопластики – наиболее популярных контрастных процедур [1]. Необходимость проведения этих процедур у больных сахарным диабетом (СД) обусловлена высоким риском развития ишемической болезни сердца, эталонным методом своевременной диагностики которой является коронарная ангиография. КИН определяется при фиксировании подъёма уровня креатинина сыворотки на 44 мкмоль/л или на 25 % от базового уровня в пределах 48 часов после проведения процедуры с контрастом в отсутствии альтернативных причин [2]. Чувствительные тесты почечной функции определяют преходящие менее значимые изменения у большинства пациентов, подвергшихся введению контрастных препаратов. Прогностическая значимость этих изменений при их преходящем характере не определена. Кроме того, уровень креатинина сыворотки сам по себе лишь относительно может отражать почечную функцию, особенно при прогрессировании почечной патологии, так как имеет ряд ограничений.
КИН стала третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов [3]. Она ассоциируется с длительной госпитализацией, необходимостью проведения диализа в случае развития ОПН, прогрессированием кардиальной патологии, высокой смертностью в период пребывания в стационаре и после выписки [4, 5].
КИН обычно имеет преходящий характер: уровень креатинина повышается в течение трёх дней и возвращается к исходному уровню через 10 дней [6]. Однако 30-50 % пациентов, начавших получать гемодиализ в связи с КИН, могут остаться от него зависимыми в последующем [4, 7]. Прогноз во многом определяется своевременной оценкой факторов риска развития КИН и проведением адекватных превентивных мер.
Распространённость КИН в общей популяции не превышает 2 % [8]. В группах высокого риска (пациенты пожилого возраста, с предшествующей почечной патологией, СД, сердечной недостаточностью, гипотензией, анемией, дегидратацией, миеломной болезнью, при применении нестероидных противовоспалительных препаратов) распространённость КИН достигает 20-30 % [9, 10]. Систематический анализ публикаций по данной проблеме за период с 1966 г. по январь 2006 г. определил факторы риска, связанные с пациентом (хронические почечные заболевания, СД, сердечная недостаточность, пожилой возраст, анемия, дисфункция левого желудочка), а также не связанные с пациентом (применение высокоосмолярных, ионизированных контрастных препаратов, их вязкость и объём) [11]. Состояние почечной функции до введения контраста – основная детерминанта развития КИН. В большом рандомизированном исследовании (The Iohexol Cooperative Study) только у 8 % из 1196 пациентов креатинин достиг критического значения при его базовом уровне менее 135 мкмоль/л. Мультивариантный анализ определил базовый уровень креатинина, мужской пол, СД, объём введённого контраста, почечную недостаточность независимыми предикторами КИН [12].
СД – важнейший фактор риска КИН [13]. Другие факторы риска вариационно с ним сочетаются, усугубляя ситуацию. В уже упомянутом исследовании The Iohexol Cooperative Study сочетание почечной недостаточности и СД значительно повышало риск развития ОПН. При одинаковой выраженности предсуществующей почечной патологии риск развития КИН выше у пациентов с СД, чем у не диабетиков. В то же время частота развития КИН при исходно нормальной функции почек была одинаковой в обеих группах больных [12]. Ранее было обращено внимание на то, что при развитии КИН в группах высокого риска (особенно при СД) чаще развивается олигурия и необходимо проведение диализа [14]. У пациентов с диабетической нефропатией (ДН) и уровнем креатинина 6,8 мг/дл частота развития КИН после проведения коронарографии достигала 92 % [15]. Особенно высок риск у больных СД при почечной патологии недиабетического генеза [16]. У пациентов без диабета и азотемии риск развития КИН достаточно низок (2 %), он достоверно повышается у лиц с диабетом без почечной патологии (16 %) и очень высок при сочетании диабета и азотемии (38 %) [17]. Более того, одно из последних исследований показало достоверно частое развитие КИН при проведении коронарографии у лиц c почечной патологией с преддиабетом (нарушенной гликемией натощак в рамках метаболического синдрома) по сравнению с лицами без такового [18]. R. Mehran с соавт. разработали методику оценки риска развития КИН после коронарных интервенций по балльной системе и включили СД в список восьми основных факторов риска (гипотензия, необходимость проведения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики, сердечная недостаточность, уровень креатинина выше 1,5 мг/дл, возраст старше 75 лет, СД, анемия, объём введённого контраста). СД было присвоено три балла. Наиболее высок риск при сумме баллов 16 и больше [13]. Несмотря на не очень высокую значимость СД как такового в этой системе, больные диабетом с комплексом сопутствующей патологии (в т. ч. и отмеченной как независимые факторы риска КИН) находятся в наиболее опасной зоне.
Повышенный риск развития КИН при нарушении углеводного обмена тесно сопряжён с его основными патогенетическими механизмами – развитием ишемического поражения почечной ткани (вследствие снижения почечного кровотока) и прямого нефротоксического воздействия при введении контраста [19, 20]. В паренхиме почек выявляется некроз тубулярных клеток с различной степенью регенерации. Часто обнаруживаются утрата мембран щёточной каёмки клеток канальцев и цилиндры, состоящие из слущённых эпителиальных клеток канальцев (в анализах мочи). Может наблюдаться отёк и воспаление интерстиция. Вследствие ишемического и нефротоксического повреждения тубулярные клетки и обломки клеток попадают в просвет канальцев, препятствуя потоку фильтрата. Вероятно, внутриканальцевая закупорка – главный нефронный механизм падения скорости клубочковой фильтрации. Некротизированные клетки в просвете канальцев не только прекращают движение мочи, но и, оставляя разрывы в базальной мембране канальцев, ведут к аномальной реабсорбции фильтрата.
Рентгенконтрастные препараты значимо снижают процессы оксигенации мозгового слоя почек. Даже в нормальном состоянии медуллярный слой почек хуже снабжается кислородом по сравнению с кортикальным слоем (давление кислорода 20 мм рт. ст. и 50 мм рт. ст. соответственно), что делает его особенно чувствительным к гипоксии в условиях проведения контрастных процедур. Этот эффект усиливается при применении высокоосмолярных контрастных препаратов, создающих высокую осмолярную нагрузку, а также под воздействием вазоконстрикторных факторов, которые через нейрогуморальные механизмы стимулируются при повреждении канальцев. Оценка роли этих факторов весьма важна для разработки превентивной тактики.
По данным ранних работ, адренергическая стимуляция и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не представляются вовлечёнными в развитие КИН [21]. В последующем были получены противоречивые данные. Исследования этого рода очень важны, поскольку многие пациенты, нуждающиеся в проведении диагностических и лечебных коронарных контрастных интервенций, имеют почечную патологию разной степени выраженности. Многие из них получают в комплексной терапии препараты, блокирующие РААС. Их влияние на почечную функцию в условиях контрастных интервенций мало изучено, а эти препараты широко применяются у лиц с кардиальной и почечной патологией (особенно при СД). В июле 2006 г. стартовало проспективное рандомизированное открытое контролируемое исследование The CAPTAIN Trial, призванное определить тактику терапии иАПФ при уровне креатинина сыворотки от 132 мкмоль/л и выше при проведении коронарографии для профилактики КИН.
Экспериментальные исследования показали критическую роль в развитии КИН такого важного вазоконстрикторного фактора, как эндотелин [22].
Роль аденозина в патогенезе КИН при СД реализуется посредством доминантного вазоконстрикторного эффекта на афферентные артериолы, что приводит к снижению почечного кровотока [23]. В качестве превентивной меры в связи с этим был предложен теофиллин – неселективный антагонист рецепторов аденозина. Кроме того, аденозин способствует повышенному образованию свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на эпителиальные клетки канальцев. В связи с этим гипотетически оправдано применение N-ацетилцистеина и бикарбоната натрия для профилактики КИН, поскольку они способны смягчить эти негативные воздействия.
Клинические и экспериментальные исследования доказывают важную роль в патогенезе КИН вида контрастного препарата [12, 19]. Различают высоко-, низко- и изоосмолярные контрастные препараты. Осмолярность определяется соотношением между количеством атомов йода и количеством осмоляльно активных частиц. Чем выше это соотношение, тем больше атомов йода доставляется растворимыми частицами. До 1980-х гг. в основном использовались высокоосмолярные или ионные мономерные контрастные препараты с соотношением 1,5:1 и осмолярностью в пределах от 1000 до 2000 мОсм/кг (иоталамат, диатризоат, метризоат). С 1980-х гг. и до настоящего времени широко используются неионные низкоосмолярные мономерные препараты с соотношением 3:1 и осмолярностью в пределах от 500 до 1000 мОсм/кг (иогексол, иоверсол, иопарнидол). Особое значение приобретают новейшие препараты – неионные изоосмолярные контрастные препараты (йодиксанол). Последние имеют осмолярность в диапозоне от 290 до 300 мОсм/кг, т. е. такую же, как и нормальная плазма, но повышенную вязкость.
Клинические исследования чётко продемонстрировали достоверное снижение риска развития КИН при применении низкоосмолярных контрастных препаратов по сравнению с высокоосмолярными у лиц с изолированной почечной патологией или в сочетании с СД [12].
В последние годы проводилось сравнение изоосмолярных и низкоосмолярных контрастных средств. Исследование NEPHRIC (Nephrotoxicity in High-Risk Patients Study of Iso-Osmolar and Low-Osmolar Non-Ionic Contrast Media) показало, что изоосмолярное контрастное средство йодиксанол индуцирует достоверно реже повышение уровня креатинина сыворотки, чем низкоосмолярное средство йогексол у больных СД и хроническими почечными заболеваниями при проведении контрастных интервенций [24]. Систематический обзор 17 проспективных рандомизированных контролируемых исследований для оценки роли осмолярности контрастного средства в патогенезе КИН заключил, что и другие факторы, отличные от осмолярности контраста, могут играть значительную роль в патогенезе КИН, по крайней мере, в случае применения препаратов с осмолярностью 800 мОст/кг и ниже [25].
Помимо осмолярности важное значение в индуцировании КИН имеет доза вводимого контраста [10], высокое содержание в нём ионов [22, 44], высокая вязкость [10], интраартериальное введение [9], менее чем двухдневный перерыв между последовательными контрастными процедурами, срочное проведение контрастных интервенций по жизненным показаниям.
Больные СД 2 типа часто получают терапию метформином для контроля гликемии. Почти 90 % препарата выводится почками в течение 24 часов. Снижение почечной функции после введения контрастного препарата может замедлить клиренс метформина и способствовать развитию лактоацидоза [26]. Риск такого развития событий особенно высок среди больных СД 2 типа с исходно установленной почечной патологией, поскольку снижение почечной функции само по себе потенциально может вести к развитию лактоацидоза. В случае проведения контрастных интервенций больным СД 2 типа, получающим метформин, для профилактики развития КИН рекомендуется отмена препарата за 48 часов до проведения процедуры и возобновление его приёма не раннее 48 часов после процедуры при отсутствии признаков поражения почек. Согласно рекомендациям Комиссии по безопасности контрастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR) при исходно нормальном уровне креатинина приём метформина должен быть приостановлен во время проведения исследования и возобновлён через 48 часов при нормальной функции почек (нормальном уровне креатинина). При почечной патологии приём метформина отменяется за 48 часов до исследования и возобновляется через 48 часов после исследования, если уровень креатинина не изменился. Если необходимо провести контрастную интервенцию в неотложном порядке больным СД 2 типа при повышенном или неизвестном уровне креатинина, метформин отменяется, проводится оптимальная гидратация, мониторируется уровень креатинина, мочевой кислоты сыворотки и рН крови. Следует отметить, что диабетологи рекомендуют отменить регулярный приём метформина при снижении почечной функции.
Гиперхолестеринемия и гиперурикемия, часто выявляемые у больных СД 2 типа, могут также играть определённую роль в патогенезе развития КИН. В экспериментальных исследованиях гиперхолестеринемия способствует КИН путём снижения продукции оксида азота – важнейшего вазодилатирующего фактора [27]. Гиперурикемия сопровождается повышенным синтезом свободных радикалов, активацией РААС, повышением уровня эндотелина-1, подавлением активности оксида азота, играющих значительную роль в патогенезе КИН [28]. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты, попадая в просвет канальцев, ведут к внутриканальцевой обструкции, усугубляя постишемические повреждения.
Потенциальную опасность для больных СД представляют нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВ). Неселективные НСПВ и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 снижают продукцию простагландинов – мощных почечных вазодилататоров, тем самым усиливая вазоконстрикторный эффект контрастных агентов [29].
Анемия, как важный фактор прогрессирования диабетической нефропатии у больных СД, ведёт к почечной гипоксии и рассматривается как фактор риска КИН при базовом уровне гематокрита менее 39 % у мужчин и менее 36 % у женщин. Низкий базовый уровень гематокрита являлся независимым предиктором достоверного повышения частоты КИН у пациентов не только с почечной патологией, но и без неё [30].
Для профилактики КИН было предложено много средств – перипроцедурная гидратация, бикарбонат натрия, N-ацетилцистеин, теофиллин, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, допамин, антагонисты эндотелина, предсердный натрийуретический пептид, фенолдопам, каптоприл, простагландин Е1, аскорбиновая кислота, гемодиализ после введения контрастного препарата, гемофильтрация в течение и после контрастной процедуры. Однако в ходе проведения проспективных рандомизированных двойных слепых исследований некоторые из них не проявили достаточной эффективности. Среди них диуретики, маннитол, допамин, предсердный натрийуретический пептид, антагонисты рецептора эндотелина, фенолдопам, блокаторы кальциевых каналов, простагландин Е1. Для определения роли аскорбиновой кислоты в качестве антиоксидантного средства у лиц с почечной патологией для профилактики КИН необходимы дальнейшие исследования.
Перипроцедурная гидратация рассматривается как первостепенная профилактическая мера развития КИН, особенно в группах риска. Теоретически это обосновано эффектами гидратации, такими как снижение активности РААС, понижение уровня других вазоконстрикторых гормонов (эндотелин), повышение выведения натрия, предотвращение обструкции канальцев, антиоксидантное воздействие, разведение контрастного препарата в канальцах, что снижает прямое нефротоксическое действие на канальцевый эпителий [31]. В этой связи для больных СД необходимо добиваться максимальной компенсации углеводного обмена до проведения исследований, поскольку декомпенсация сама по себе ведёт к дегидратации.
Внутривенная перипроцедурная гидратация стала стандартной рекомендацией, особенно актуальной для лиц высокого риска развития КИН (включая больных СД). В основном она сводится к введению 0,9 % раствора хлорида натрия в дозе 1 мл/кг/ч в течение 24 часов начиная с 2-12 часов до введения контрастного препарата. Но до сих пор остаются некоторые вопросы, касающиеся минимально эффективной продолжительности гидратации, скорости её проведения, а также состава гидратирующей жидкости с учётом комплексной патологии больного. Для их разрешения необходимы дальнейшие большие проспективные рандомизированные исследования.
Большой интерес как к средству профилактики КИН по-прежнему проявляется к ацетилцистеину, поскольку он обладает антиоксидантными свойствами (прямое удаление свободных радикалов и опосредованное через продукцию глютатиона), вазодилатирующими свойствами, предотвращает гибель эндотелиальных клеток [32, 33]. Проведённые мета-анализы исследований, посвящённых этой теме, достаточно противоречивы. Несмотря на безопасность, простоту применения, дешевизну ацетилцистеина, на сегодняшний день достаточно ограниченны доказательства того, что наряду с адекватной гидратацией он может использоваться в качестве стандартного профилактического средства у пациентов высокого риска КИН.
Теофиллин – антагонист аденозина – также стал рассматриваться в последнее время как возможное средство профилактики КИН. Последний мета-анализ, включавший 9 рандомизированных контролируемых исследований, дал неоднозначные результаты, что не позволило рассматривать его как профилактический препарат [34]. В основном исследования этого направления проводились на небольшом количестве пациентов при отсутствии высокого риска развития КИН. Кроме того, теофеллин сам по себе может дать ряд побочных эффектов, включая желудочковую аритмию, эпилеппические припадки, шок, потенцируемые приёмом других препаратов [23]. Теофеллин на сегодняшний день также не может быть рекомендован в качестве стандартной профилактической терапии КИН.
Роль гемодиализа и гемофильтрации у пациентов высокого риска КИН остаётся пока неясной. Двух-трёхчасовой гемодиализ эффективно выводит 60-90 % контрастного вещества, однако исследования не показали преимущества постпроцедурного гемодиализа для профилактики КИН [35].
Таким образом, при необходимости проведения контрастных процедур у больных СД следует оценить индивидуальный риск развития КИН и провести превентивные меры, основанные на понимании патогенетических механизмов развития этого грозного осложнения. Это тем более важно, что на сегодняшний день не разработана специфическая терапия КИН. В случае её развития ограничиваются только диализом и поддерживающей терапией. Исследования с применением контрастных препаратов у больных СД должны проводится только в случае, если альтернативные визуализирующие тесты не могут обеспечить необходимой клинической информации. Это особенно важно для пациентов, СКФ которых менее 50 мл/мин/1,73 м2 [3]. При плановом проведении процедуры необходимо добиваться максимальной компенсации углеводного обмена. Применяемые контрастные препараты из группы гипоосмолярных или изоосмолярных рекомендуются в минимально эффективных дозах. Риск развития КИН повышается с каждыми 100 мл введённого контрастного препарата. Нестероидные противовоспалительные препараты и диуретики должны быть исключены, по крайней мере, за 24 часа до процедуры. Метформин исключается за 48 часов до процедуры. Пациент должен быть обеспечен оптимальным режимом гидратации. Применение N-ацетилцистеина и парентеральное введение бикарбоната натрия достаточно безопасны, но пока не носят общерекомендательного характера для профилактики КИН. Обязателен контроль креатинина сыворотки через 48 часов после проведённой контрастной процедуры.

Литература
1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics. 2006 Update, p 35.
2. Barrett B.J., Parfrey P.S. Preventing nephropathy induced by contrast medium // N Engl J Med 2006;354:379-386.
3. Nash K., Hafeez A., Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency // Am J Kidney Dis 2002;39:930-936.
4. McCullough P.A., Wolyn R., Rocher L.L., et al. Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, and relationship to mortality // Am J Med 1997;103:368-375.
5. Dangas G., Iakovou I., Nikolsky E., et al. Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables // Am J Cardiol 2005;95:13-19.
6. Marenzi G., Lauri G., Assanelli E., et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction // J Am Coll Cardiol 2004;44:1780-1785.
7. Gruberg L., Mintz G.S., Mehran R., et al. The prognostic implications of futher renal function deterioration within 48 h of interventional coronary procedures in parients with pre-existent chronic renal incufficiency // J Am Coll Cardiol 2000;36:1542-1548.
8. Gleeson T.G., Bulugahapitiya S. Contrast-induced nephropathy // Am J Roentgenol 2004;183:1673-1689.
9. Maeder M., Klein M., Fehr T., Rickli H. Contrast nephropathy; review focusing on prevention // J Am Coll Cardiol 2004;44;1763-1771.
10. Goldenberg I., Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media: pathogenesis, risk factors and preventive strategies // CMAJ 2005;172:1461-1471.
11. Pannu N., Wiebe N., Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrast-induced nephropathy // JAMA 2006;295:2765-2779.
12. Rudnick M.R., Goldfarb S., Wexler L., et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trail // The Iohexol Cooperative Study. 1995;47:254-261.
13. Mehran R., Aymong E.D., Nikolsky E., et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation // J Am Coll Cardiol 2004;44:1393-1399.
14. Manske C.L., Sprafka J.M., Strony J.T., Wang Y. Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography // Am J Med 1990;89:615-620.
15. Weinrauch L.A., Healy R.W., Leland O.S. et al. Coronary angiography and acute renal failure in diabetic azotemic nephropathy // Ann Intern Med 1977;86:56-59.
16. Toprak O., Cirit M. Risk factors contrast-induced nephropathy // Kidney Blood Press Res 2006;29:84-93.
17. Lautin E.M., Freeman N.J., Schoenfeld A.H. et al. Radiocontrast-associated renal dysfunction: incidence and risk factors // Am J Roentgenol 1991;157:49-58.
18. Toprak O., Cirit M., Yesil M. et al. Metabolic syndrome as a risk factor for contrast-induced nephropathy in non-diabetic elderly patients with renal impairment // Kidney Blood Press Res 2006;29:2-9.
19. Detrenis S., Meschi M., Musini S. et al. Lights and shadows on the pathogenesis of contrast-induced nephropathy: state of the art // Nephrol Dial Transplant 2005;20:1542-1550.
20. Heyman S.N., Rosenberger C., Rosen S. Regional alterations in renal haemodynamics and oxygenation: a role in contrast medium-induced nephropathy // Nephrol Dial Transplant Suppl 2005;20:6-11.
21. Katzberg R.W., Morris T.W., Burgener F.A. et al. Renal rennin and haemodynamic responses to selective renal artery catheterization and angiography // Invest Radiol 1977;12:381-388.
22. Rudnick M.R., Berns J.S., Cohen R.M. et al. Contrast media-associated nephrotoxicity // Semin Nephrol 1997;17:15-26.
23. Pfluger A., Larson T.S., Nath K.A. et al. Role of adenosine in contrast media-induced acute renal failure in diabetes mellitus // Mayo Clin Proc 2000;75:1275-1283.
24. Aspelin P., Aubry P., Fransson S.G. et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography // N Engl J Med 2003;348;491-499.
25. Solomon R. The role of osmolality in incidence of contrast-induced nephropathy: a systematic review of angiographic contrast media in high risk patients // Kidney Int 2005;68:2256-2263.
26. Thomsen H.S., Morcos S.K. ESUR Contrast Media Safety Committee. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media // Eur Radiol 1999;9:738-740.
27. Andrade L., Campos S.B., Seguro A.C. Hypercholesterolemia aggravates radiocontrast nephrotoxicity: protective role of arginine // Kidney Int;1998:53:1736-1742.
28. Perlstein T.S., Gumieniak O., Hopkins P.N. et al. uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans // Kidney Int 2004;66:1465-1470.
29. Heyman S.N., Brezis M., Epstein F.H. et al. Early renal medullary hypoxic injury from radiocontrast and indomethacin // Kidney Int 1991;40:632-642.
30. Nikolsky E., Mehran R., lasic Z. et al. Low hematocrit predicts contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions // Kidney Int 2005;67:706-713.
31. Erley C.M. Does hydration prevent radiocontrast-induced acute renal failure? // Nephrol Dial Transplant 1999;14:1064-1066.
32. Fishbane S., Durham J.H., Marzo K. et al. N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy // J Am Soc Nephrol 2004;15:251-260.
33. Heyman S.N., Goldfarb M., Shina A. et al. N-acetylcysteine ameliorates renal microcirculation: studies in rats // Kidney Int 2003;63:634-641.
34. Bagshaw S.M., Ghali W.A. Teophylline for prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis // Arch Intern Med 2005;165:1087-1093.
35. Sterner G., Frennby B., Kurkus K. et al. Does post-angiographic hemodialysis reduce the risk of contrast medium nephropathy? // Scand J Urol Nephrol 2000;34:323-326.