(открытое рандомизированное исследование)

С.Н. Мосолов, И.И. Четвертных, В.В. Калинин, Г.Ю. Сулимов

Московский НИИ психиатрии МЗ РФ, Научно-методический центр терапии психических заболеваний МЗ РФ

РЕЗЮМЕ
В статье приведены результаты открытого, проспективного, рандомизированного, сравнительного исследования эффективности и переносимости длительной терапии рисперидоном, кветиапином и оланзапином в сравнении с галоперидолом у больных (всего 134 больных) с впервые выявленной шизофренией. Все сравниваемые препараты надёжно контролировали продуктивную психопатологическую симптоматику при длительном применении. По действию на негативные симптомы рисперидон, кветиапин и оланзапин незначительно превосходят галоперидол, гораздо реже вызывая при этом экстрапирамидные нарушения. При использовании сравниваемых атипичных антипсихотиков в качестве длительной амбулаторной терапии гораздо быстрее, чем при применении галоперидола, восстанавливаются показатели качества жизни и социального функционирования, что облегчает возвращение больного в привычную социально-профессиональную среду и особенно важно у впервые заболевших шизофренией.

Введение в широкую клиническую практику классических нейролептиков кардинальным образом изменило представление о терапевтических возможностях в отношении острых психозов. Способность нейролептиков надёжно контролировать продуктивные симптомы – пожалуй, самые яркие и зачастую самые опасные проявления психических расстройств – позволила изменить само отношение к психически больным. Отпала необходимость строгого надзора и длительной изоляции, стало возможным нахождение этих больных в обществе и даже продолжение ими трудовой деятельности. Вместе с тем многолетний опыт применения нейролептиков принёс определённое разочарование. Как оказалось, классические нейролептики имеют ряд существенных недостатков, и прежде всего это серьёзные побочные эффекты: экстрапирамидные нарушения, поведенческая токсичность, вегетативная нестабильность, эндокринные сдвиги, гемато- и гепатотоксическое действие [1]. Очевидно, что при таких обстоятельствах на первое место выходит проблема соблюдения режима терапии, поскольку даже больные с достаточной критикой и пониманием необходимости лечения вынуждены отказываться от приёма лекарств. Другой существенной проблемой является развитие адаптации и резистентности, когда у части больных при адекватной терапии не удаётся достичь желаемого эффекта. Нельзя не отметить и отсутствие у классических нейролептиков способности влиять на негативные симптомы шизофрении. Необходимость в препаратах, лишённых указанных недостатков, предопределила появление нового поколения антипсихотической терапии. Так называемые атипичные антипсихотики практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, при этом они эффективны в отношении продуктивной и негативной симптоматики, благодаря чему в литературе активно пропагандируется придание им статуса препаратов выбора при первом эпизоде шизофрении [5, 8, 10, 12]. Считается, что за счёт лучшей переносимости, благоприятного действия на негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит можно вернуть впервые перенёсшего психоз человека в привычную для него социально-профессиональную среду с наименьшими потерями, поддерживать в дальнейшем на довольно высоком уровне качество жизни, сократить число обострений и дорогостоящих повторных госпитализаций. Однако подавляющее большинство публикаций, посвящённых собственно фармакотерапии первого психотического эпизода новыми препаратами, основано на результатах кратковременных исследований. Таким образом, положения о лучшем соблюдении режима терапии, снижении числа обострений и госпитализаций, повышении качества жизни и уровня социального функционирования при применении атипичных нейролептиков следует считать с большой долей вероятности ожидаемыми, но недоказанными.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основной целью настоящего открытого проспективного рандомизированного сравнительного исследования была оценка эффективности и переносимости длительной терапии рисперидоном, кветиапином и оланзапином в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследовании приняли участие больные с диагнозами шизофрения параноидная и шизофреноформное расстройство (МКБ-10), в возрасте от 17 до 45 лет, с выраженностью психотической симптоматики не менее 60 баллов по Шкале оценки позитивных и негативных синдромов – PANSS [3, 11], числом госпитализаций не более двух, давностью установления диагноза не более 12 месяцев, длительностью приёма нейролептиков до включения в исследование не более 12 недель. Также учитывались дополнительные характеристики, позволяющие сформировать терапевтические группы максимально сопоставимыми: возраст манифеста, длительность нелечёного психоза, вид курации (стационарный или амбулаторный).
Больным в случайном порядке назначался один из исследуемых препаратов: галоперидол, рисперидон, кветиапин или оланзапин. Если к 6-й неделе терапии общий балл PANSS снижался на 30 %, больной признавался респондером и включался в продолженную фазу исследования. Оценка психического состояния пациента проводилась в течение года в первый (фон) и каждый последующий визит (с интервалом в три месяца) при помощи шкалы PANSS. Оценка выраженности экстрапирамидных побочных явлений проводилась при помощи Шкалы оценки экстрапирамидной симптоматики – ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) [6]. Наличие депрессивной симптоматики оценивалось при помощи Шкалы оценки депрессивных симптомов Монтгомери-Асберга – MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) [17]. Дополнительной задачей исследования являлась оценка динамики социального функционирования и качества жизни. Для оценки социального функционирования использовалась Шкала оценки социального и профессионального функционирования – SOFAS (Social Occupational Functioning Assessment Scale, DSM-IV), для оценки качества жизни – Краткий опросник качества жизни ВОЗ [2]. Оценка проводилась через неделю терапии, через 6 и 12 месяцев терапии. Статистическая обработка результатов проводилась в программе Statistica 99. Анализу подвергались только результаты, касающиеся больных, полностью завершивших исследование.
Всего в исследование вошло 134 больных. В продолженную фазу были включены только респондеры «острой фазы» – 111 пациентов; из них галоперидол принимали 31, рисперидон 28, кветиапин 22 и оланзапин 30 больных. В табл. 1 представлены клинико-демографические характеристики 78 больных, завершивших исследование.
Статистически значимых различий между группами по основным клинико-демографическим показателям, представленным в таблице, не выявлено.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Средняя суточная доза галоперидола на этапе продолженной терапии составила 5,6 ± 0,5 мг, рисперидона – 2,9 ± 0,2 мг, кветиапина – 225,1 ± 21,38 мг, оланзапина – 12,2 ± 0,5 мг.
Статистически значимых различий между терапевтическими группами по показателям редукции общего балла PANSS и суммы баллов позитивной подшкалы PANSS ни по абсолютным значениям, ни в процентном выражении зафиксировано не было.
Все атипичные антипсихотики опережали галоперидол по темпам редукции негативной симптоматики. На рис. 1 представлена сравнительная динамика выраженности негативной симптоматики в процентах относительно фоновых показателей.
Статистически значимые различия по абсолютным значениям общего балла шкалы ESRS были установлены между галоперидолом и кветиапином через 3, 6 и 9 месяцев терапии. Между галоперидолом и оланзапином – через 3 месяца терапии, между рисперидоном и кветиапином – через 3 и 6 месяцев (см. табл. 2).
В группе галоперидола все больные принимали тригексифенидил (циклодол) в течение всей продолженной фазы. Средняя суточная доза составила 4,4 ± 0,4 мг. В группе рисперидона назначение циклодола потребовалось 5 пациентам (25 %) в среднем в течение 138,0 ± 37,5 дней. Средняя суточная доза составила 2,3 ± 0,3 мг. В группе кветиапина больные не принимали «корректоров» в продолженной фазе исследования. В группе оланзапина 4 больных (20 %) получали циклодол в среднем в течение 30,2 ± 9,3 дней. Средняя суточная доза составила 1,1 ± 0,04 мг.
Выраженность депрессивной симптоматики на всём протяжении продолженной фазы исследования была минимальной. Статистически значимых различий между группами галоперидола, рисперидона, кветиапина и оланзапина ни по общему баллу шкалы MADRS в абсолютных значениях, ни по проценту редукции относительно фоновых показателей зафиксировано не было.
Динамика показателей качества жизни и социального функционирования во всех терапевтических группах была положительной. Однако у больных, принимавших галоперидол, относительное увеличение этих показателей через 6 месяцев было статистически значимо меньшим, чем у больных, принимавших рисперидон, кветиапин и оланзапин (см. табл. 3 и 4).
В ходе анализа результатов был установлен ряд корреляционных зависимостей: депрессивная симптоматика, выраженная в сумме баллов шкалы MADRS, обратно коррелировала с общим баллом шкалы качества жизни – QoL WHO: фон (r = -0,54; р Обнаруженная зависимость между этими показателями свидетельствует о том, что во всех терапевтических группах редукции подвергалась прежде всего вторичная негативная симптоматика.
Всего в фазе продолженной терапии из исследования выбыли 33 пациента. Расчёт производился относительно всех больных, принимавших участие в продолженной фазе исследования, т. е. для 111 человек. В среднем время до выбытия для больных, принимавших галоперидол, составило 87,8 ± 19,7 дней, рисперидон – 77,5 ± 26,6 дней, кветиапин – 114,3 ± 86,8 дней, оланзапин – 101,1 ± 28,6 дней. Эти данные не могут быть статистически интерпретированы из-за малого числа наблюдений. В представленной ниже табл. 6 показан удельный вес различных причин выбытия в сравниваемых терапевтических группах.
В случае возникновения психотической симптоматики, после периода не менее месяца, когда таковая отсутствовала, состояние расценивалось как обострение. Если повышением дозы исследуемого препарата купировать обострение не удавалось, пациент выбывал из исследования по причине «Обострение». Решение об исключении из исследования по причине «Побочные эффекты» принимал исследователь в соответствии с их выраженностью и курабельностью. В группе рисперидона выбыл один больной в связи с выраженной, не поддающейся коррекции акатизией, и одна больная в связи с развитием депрессии. В группе галоперидола выбыло трое больных: одна женщина в связи с возникшими после выписки из стационара ночными дистониями, умеренной мышечной ригидностью и общей психомоторной заторможенностью и двое мужчин из-за выраженного акинето-ригидного синдрома. В группе оланзапина выбыло двое больных: мужчина из-за акатизии и женщина в связи с прекращением менструаций. Выбытие по причине «Отказ от терапии» происходило по инициативе самого больного и во всех случаях было связано с комплексом причин: во-первых, с отсутствием достаточной критики к перенесенному психозу, во-вторых, с негативным отношением к любой психотропной терапии и, наконец, с побочными эффектами, не достигающими, однако, клинически значимой выраженности.
Продолженную фазу исследования завершили 19 больных в группе галоперидола (61 %), 20 – в группе рисперидона (71 %), 19 – в группе кветиапина (86 %) и 20 пациентов в группе оланзапина (67 %). Расчёт производился относительно всех больных, принимавших участие в продолженной фазе исследования (111 больных). Анализ «выживаемости» (survival analysis, Kaplan-Meier) не выявил различий между сравниваемыми группами (см. рис. 2).
Различия между группами кветиапина и галоперидола не достигают статистической значимости (р = 0,053).
В продолженной фазе исследования у 4 больных, принимавших галоперидол (13 %), у 5, принимавших рисперидон (18 %), у 5, получавших кветиапин (23 %), и у 3, принимавших оланзапин (10 %), развилось обострение психопатологической симптоматики. Расчёт производился относительно всех больных, принимавших участие в продолженной фазе исследования, т. е. для 111 человек. Процент обострений статистически значимо различается в группах кветиапина и оланзапина (р = 0,02). В среднем время до развития обострения для больных, принимавших галоперидол, составило 138,5 ± 37,3 дня, принимавших рисперидон – 112,0 ± 39,2 дня, принимавших кветиапин – 160,0 ± 41,1 дня, принимавших оланзапин – 164,3 ± 65,9 дня. Шестеро больных выбыли из исследования в связи с обострением (см. табл. 6), во всех остальных случаях обострение удалось купировать повышением дозы принимавшегося ранее препарата в амбулаторном режиме.

ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты, полученные в отношении действия сравниваемых препаратов на продуктивную психопатологическую симптоматику, были ожидаемыми и согласуются с данными других авторов. В исследовании S. Szymanski (1996) выраженность продуктивной симптоматики в группе первичных больных через 6 месяцев терапии составила 52 % от фонового уровня. По нашим данным, этот показатель составляет 48 % для галоперидола, 45 % для рисперидона, 47 % для кветиапина и 43 % для оланзапина. В работе D. Robinson (1999) через 12 месяцев терапии респондерами, при довольно жёстких критериях, были признаны 87 % больных. В исследовании J. Lieberman (1993) примерно три четверти больных полностью избавились от продуктивных симптомов заболевания.
Терапевтическое действие атипичных нейролептиков на негативную симптоматику, обнаруженное и в нашем исследовании, также хорошо известно [5]. Однако антинегативная активность была нами зафиксирована и у галоперидола. В уже упоминавшейся работе J. Lieberman (1993) и в исследовании T. Sanger (1999) также было отмечено снижение выраженности негативных симптомов при терапии галоперидолом. Кроме того, в нашем исследовании была обнаружена значимая корреляция между редукцией негативной симптоматики и выраженностью депрессивных переживаний и экстрапирамидных побочных эффектов. По-видимому, довольно высокий фоновый балл негативной подшкалы PANSS в значительной степени определялся «вторичной негативной симптоматикой», которая редуцировалась параллельно с продуктивными симптомами. По прошествии первого психотического приступа выраженность собственно негативных симптомов в абсолютном выражении во всех группах была незначительной.
Неврологическая переносимость – ключевое различие между типичными и атипичными нейролептиками, о чём свидетельствуют данные литературы [12, 14], и наши результаты. Если же сравнивать между собой представителей нового поколения антипсихотиков, то наибольшее число экстрапирамидных побочных эффектов было зафиксировано у рисперидона, кветиапин же был практически лишён этого действия, что хорошо согласуется с данными литературы [4].
Все препараты эффективно предотвращали рецидивы. В 17 случаях развития обострения (19 %) нельзя было полностью исключить возможность самовольной отмены терапии или снижения дозировок. Только 6 больных (7 %) пришлось вывести из исследования в связи с обострением. Расчёт производился относительно всех больных, принимавших участие в продолженной фазе исследования, т. е. для 111 человек. В аналогичных исследованиях получены следующие результаты. В работе Т. Crow (1986) за 24 месяца наблюдения обострение развилось у 46 % больных. В Шотландском исследовании первого эпизода шизофрении за три года наблюдения у 63 % больных произошло обострение психоза [16]. К сожалению, сравнивать указанные данные некорректно, так как в статьях не указан процент обострений через год наблюдения.
Из-за побочных действий в продолженной фазе выбыло 7 больных (8 %), причём в группе кветиапина – ни одного. Из-за отказа продолжать приём терапии выбыло 15 больных (17 %), только один из них принимал кветиапин. Это позволяет говорить о лучшей переносимости и лучшем соблюдении режима приёма кветиапина. Анализ «выживаемости», однако, не выявил различий между сравниваемыми группами по темпам выбытия из исследования. Расчёт производился относительно всех больных, принимавших участие в продолженной фазе исследования.
К концу исследования сравниваемые группы не различались и по показателям качества жизни и уровня социального функционирования, достигнув, видимо, у каждого больного индивидуальных пределов. Однако у больных, принимавших атипичные нейролептики, восстановление указанных параметров наблюдалось уже через 6 месяцев терапии. Полученные результаты согласуются с литературными данными. J. Vazquez-Barquero (1999) на основе трёхлетнего опыта наблюдения за больными, перенёсшими первый приступ шизофрении, делает вывод о довольно благоприятном социальном и профессиональном прогнозе. По данным M. Franz (1997), у первичных больных, принимающих рисперидон, общий показатель качества жизни статистически значимо выше, чем у больных, принимающих классические нейролептики.
Таким образом, все сравниваемые препараты надёжно контролируют продуктивную психопатологическую симптоматику при длительном применении. По действию на негативные симптомы рисперидон, кветиапин и оланзапин незначительно превосходят галоперидол, гораздо реже вызывая при этом экстрапирамидные нарушения. При использовании сравниваемых атипичных антипсихотиков в качестве длительной амбулаторной терапии гораздо быстрее, чем при применении галоперидола, восстанавливаются показатели качества жизни и социального функционирования, что облегчает возвращение больного в привычную социально-профессиональную среду и особенно важно у впервые заболевших шизофренией.

Литература
1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний // М., 1974. С. 156-288.
2. Буравский Г.В., Коцюбинский А.П., Левченко Е.В., Ломаченков А.С. Создание современной версии инструмента Всемирной организации здравоохранения для измерения качества жизни // Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека. СПб., 1995. С. 27-28.
3. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. M., 2001. С. 135-200.
4. Arvanitis L., Rack I. The long-term efficacy and safety of «Seroquel» (quetiapine) (abstracts) // Schizophr. Res. 1997. 24. P. 196.
5. Aitchison K., Meehan K., Murray R. First episode psychosis. London, 1999. 146 р.
6. Chouinard G., Ross-Canard A., Annable L. and Jones B. The extrapyramidal symptom rating scale // Can. J. Neurol. Sci. 1980. Vol. 7. № 3. P. 233.
7. Crow T., McMillan J., Johnson A. et al. Northwick park study of first-episode schizophrenia II. A randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment // Br. J. Рsychiatry. 1986. Vol. 148. P. 120-127.
8. Early psychosis training pack // Macclesfield, UK: Gardiner-Caldwell Communications Ltd., 1997.
9. Franz M., Lis S., Pluddemann K. and Gallhoffer B. Conventional versus atypical neuroleptics: subjective quality of life in schizophrenia patients // Br. J. Psychiatry. 1997. Vol. 170. P. 422-425.
10. Hale A., Martin S., Coxon G. et al. Consensus statement on schizophrenia standards in care for first-episode patients and those with acute exacerbations // Poster: Evidential consensus views of experts from a meeting in Desember 1997 – revision of the 1996 consensus statement on schizophrenia standards in care.
11. Kay S., Fiszbein A., and Opler L. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophrenia Bull. 1987. Vol. 13. № 2. P. 261-276.
12. Kopala L. Clinical experience in developing treatment regimens with the novel antipsychotic risperidone // Int. J. Clin. Psychopharmac. 1997. Vol. 12. Suppl. 4.
13. Kopala L., Good K., Fredrikson D. et al. Risperidone in first-episode schizophrenia: improvement in symptoms and pre-existing extrapyramidal sings // Int. J. Psych. Clin. Pract. 1998. Vol. 2. Suppl. 1. P. 19-25.
14. Leucht S., Pitchel-Walz D., Abraham D. and Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone and sertindole compared to conventional antipsychotic and placebo. A meta-analysis of randomised controlled trials // Schizophrenia Research. 1999. Vol. 35. № 1. P. 51-68.
15. Lieberman J., Geisler S., Alvir J. et al. Time cource and biologic correlates of treatment response in first-episode schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 1993. Vol. 50. № 5. P. 369-376.
16. McCreadie R., Livingston M., Todd N. et al. The Scottish first episode schizophrenia study. VIII. Five-year follow- up: Clinical and psychosocial findings // Br. J. Psychiatry. 1992. Vol. 161. P. 496-500.
17. Montgomery S., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change // Br. J. Рsychiatry. 1979. Vol. 134. P. 382-389.
18. Robinson D., Woerner M., Alvir J. et al. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. 1999. Vol. 156. P. 544-549.
19. Sanger T., Lieberman J., Tohen M. et al. Olanzapine versus haloperidol treatment in first-episode psychosis // Am. J. Psychiatry. 1999. Vol. 156. P. 79-87.
20. Szymanski S., Cannon T., Gallacher F. et al. Course of treatment response in first-episode and chronic schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1996. Vol. 153. P. 519-525.
21. Vazquez-Barquero J., Cuesta M., Castanedo S. et al. Cantabria first-episode schizophrenia study: three-year follow-up // Br. J. Psychiatry. 1999. Vol. 174. P. 141-149.

Н.Н. Петрова, С.Е. Горбачёв

Кафедра психиатрии и наркологии Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета

РЕЗЮМЕ
В статье приводятся данные результатов исследования, касающиеся подвижности психопатологических нарушений в динамике психофармакотерапии типичными и атипичными антипсихотиками острого приступа шизофрении у «первичных» и «повторных» больных шизофренией, в зависимости либо от ответа на терапию, либо ещё от каких-то факторов, влияющих на редукцию психопатологической симптоматики. В динамике начального этапа терапии у больных обеих групп обнаруживается преимущественное снижение выраженности позитивной симптоматики, в то время как негативные расстройства и общие психопатологические симптомы остаются малоподвижными. У «первичных» больных выраженность положительной терапевтической динамики выше. Среди позитивных симптомов наибольшую подвижность обнаруживают расстройства восприятия, психомоторное возбуждение и враждебность. В группе «повторных» пациентов степень клинического улучшения в начальный период терапии больше у больных, у которых меньше выраженность нарушений мышления и эмоциональной отгороженности.

ВВЕДЕНИЕ
По данным ВОЗ (1997), в мире насчитывается 45 млн больных шизофренией, что составляет 0,77 % населения [7]. Ежегодно диагностируется примерно один случай на 1000 населения, всего 2 млн новых случаев ежегодно. Число впервые выявленных больных возросло на 45 % за последние 5 лет. Не работают 70-80 % больных, причём в России инвалиды молодого и зрелого возраста составляют 82,2 %, пенсионного – 17,8 %.
Несмотря на появление большого количества новых препаратов и значительный прогресс в области понимания механизмов действия психотропных средств, число терапевтически резистентных больных не уменьшается и стабильно составляет около 30 % [3]. Уже среди больных, перенёсших первый эпизод шизофрении, частота случаев терапевтической резистентности составляет 11 %. У каждого пятого больного, поступившего в стационар, прослеживается реакция на препарат, противоположная ожидаемой [2]. Выраженный рост случаев резистентности к нейролептикам в последние десятилетия отчасти объясняется лекарственным патоморфозом шизофрении [1, 4].
Под терапевтической резистентностью подразумевается отсутствие ожидаемого (прогнозируемого) лечебного эффекта при применении адекватной психофармакотерапии [5]. Предложено несколько классификаций резистентности при шизофрении [Г.Я. Авруцкий и др.,1988; Н.И. Долишня,1989; 8]. Согласно систематике С.Н. Мосолова (2002), отсутствие клинического эффекта психофармакотерапии подразделяется на первичную (истинную) резистентность, вторичную резистентность, псевдорезистентность и отрицательную резистентность [6]. Первичная резистентность связана, прежде всего, с низкой курабельностью состояния или неблагоприятным течением заболевания. Вторичная резистентность представляет собой отсутствие эффекта от применяемого лечения по мере увеличения его длительности и связана с развитием так называемого феномена адаптации к психофармакотерапии, особенно при её шаблонном применении. Псевдорезистентность (50-60 % всех случаев резистентности) связана с неадекватностью терапии. Отсутствие эффекта может быть обусловлено и действием других факторов (соматогенных, фармакокинетических), например при заболевании желудка, когда нарушается процесс всасывания, для получения положительного ответа на лечение достаточно простой смены перорального приёма на парентеральный путь введения препарата. Под отрицательной резистентностью или интолерантностью к терапии подразумевается повышенная чувствительность к развитию побочных эффектов, выраженность которых превышает основное психотропное действие препарата, следствием чего является невозможность применения адекватных доз и вытекающая отсюда невозможность добиться желаемого терапевтического эффекта. Существует предположение, что причиной отрицательной резистентности могут быть генетические механизмы, в частности полиморфизм печёночных изоферментов цитохрома P-450 [8], а в генезе вторичной резистентности, по всей видимости, большую роль играют аутоиммунные расстройства [9]. В качестве прогностически благоприятных клинических факторов выделяют симптомы острых психотических нарушений, отражающие высокую интенсивность психической деятельности. Плохой прогноз терапевтического ответа сопряжён с ранней манифестацией психического заболевания и с накоплением личностных аномалий (асоциальность, инфантилизм, эмоциональная неустойчивость) в преморбидном периоде [7].
В задачи исследования входило изучение прогностических факторов ответа на терапию у больных с острым приступом шизофрении на основе оценки динамики психопатологической симптоматики и выявления факторов, влияющих на степень редукции психопатологических нарушений.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
На первом этапе формирования модели исследования был использован клинико-катамнестический метод, позволивший выделить относительно гомогенную группу больных, которые удовлетворяли критериям диагноза F20.0 согласно МКБ-10.
В исследование были включены 34 больных, из них 57,9 % женщин, с диагнозом приступообразно-прогредиентная шизофрения, параноидная форма. Возраст больных составил 39,7 ± 11,8 года.
Общим критерием включения пациентов в исследование явилось добровольное согласие на предложенное участие в исследовании. Были выделены две группы сравнения – первичные и повторные больные. Критерии включения в первую группу предполагали первый случай госпитализации в психиатрический стационар, отсутствие в анамнезе терапии нейролептиками (15 больных в возрасте 34,3 ± 11,4 года); 77,8 % этих больных получали традиционные (типичные) нейролептики, 22,2 % – рисперидон по традиционной схеме лечения.
Критериями включения во вторую группу явилось наличие в анамнезе не менее двух приступов шизофрении, терапия нейролептиками в прошлом, отсутствие регулярной нейролептической терапии по поводу актуального состояния. Вторую группу составили 19 человек в возрасте 44,5 ± 10,5 года, длительность заболевания – 14,8 ± 5,7 года, число госпитализаций составило 14,1 ± 8,4 случая. Во всех случаях имела место инвалидность по психическому заболеванию; 70,0 % больных получали типичные нейролептики, 30,0 % – рисперидон по традиционной схеме лечения.
Выбор препарата был обусловлен возможностью воздействия как на продуктивную, так и на негативную симптоматику, а также низкой вероятностью побочных эффектов и перспективой применения его для поддерживающей терапии и снижения риска рецидива в дальнейшем.
Все больные находились на стационарном лечении в Городской психиатрической больнице № 3 им. И.И. Скворцова-Степанова.
Для оценки клинических показателей терапевтического эффекта и объективизации клинических данных применялась шкала оценки позитивных и негативных симптомов при шизофрении Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) [10].
Срок наблюдения больных составил 14 дней. По шкале PANSS больные оценивались на 1-2-й и 13-14-й дни поступления в стационар.
Полученные данные обрабатывались с использованием компьютерных программ Microsoft Excel 2002 (Copyright Microsoft Corporation) и Statistica 6.0 (Copyright StatSoft Inc.). Использован статистический непараметрический метод проверки гипотезы U тестом Mann-Whitney для выявления различий, которые считались достоверными при p
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ результатов обследования показал, что клинические характеристики приступа шизофрении у первичных и повторных больных существенно различаются. Выраженность психопатологической симптоматики по шкале PANSS (суммарная) у первичных больных оказалась ниже, чем у повторных, и составила 122,0 ± 6,4 балла в группе первичных и 133,7 ± 5,2 балла в группе повторных больных (p К 14-му дню терапии у больных в группах сравнения наблюдалась достоверная позитивная динамика выраженности психопатологических проявлений, причём в целом первичные больные продемонстрировали более отчётливую динамику, чем повторные (табл. 2, рис. 3).
Динамика по отдельным симптомам шкалы PANSS оказалась неравномерной. У больных обеих групп улучшение состояния было достигнуто в основном за счёт снижения выраженности позитивной симптоматики, в то время как выраженность негативных и общих психопатологических нарушений не претерпела значимых изменений (табл. 3).
В свою очередь, при анализе динамики отдельных симптомов подшкалы позитивных расстройств было выявлено, что редукции в большей степени подвергались такие показатели, как галлюцинации, возбуждение и враждебность, в то время как другие симптомы проявили менее выраженную динамику (табл. 4, рис. 4).
Статистическая обработка полученных данных в отношении динамики психопатологических проявлений позволила выявить ряд закономерностей. Так, несмотря на большую выраженность негативных нарушений у повторных больных, отсутствует их связь с возрастом, длительностью заболевания и числом приступов в анамнезе. Этот факт согласуется с высказанной в литературе гипотезой, что выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией нарастает в основном в течение двух-трёх лет после первого приступа, а затем не претерпевает значительных изменений [3]. Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что в группе повторных больных обнаруживается обратная зависимость между степенью снижения выраженности позитивных симптомов и выраженностью таких негативных симптомов, как нарушения мышления и эмоций (рис. 5). В группе первичных больных, у которых выраженность негативных симптомов исходно ниже, такой закономерности не определяется.
Эффективность терапии типичными нейролептиками и рисперидоном в группе первичных больных оказалась одинаковой, а в группе повторных больных положительная динамика состояния пациентов, получавших рисперидон, оказалась заметно выше (рис. 6).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Психопатологическая структура острого приступа шизофрении при психометрическом анализе симптоматики по шкале PANSS у первичных и повторных больных достоверно различается. Группу повторных больных характеризует большая выраженность негативной симптоматики, которая, однако, не связана с возрастом, длительностью заболевания и числом приступов в анамнезе. Выраженность основных и дополнительных продуктивных (позитивных) расстройств у больных обеих групп сходна, что отражает отсутствие прямого параллелизма между негативными и продуктивными симптомами шизофрении.
В динамике начального этапа терапии у больных обеих групп обнаруживается преимущественное снижение выраженности позитивной симптоматики, в то время как негативные расстройства и общие психопатологические симптомы остаются малоподвижными. У первичных больных выраженность положительной терапевтической динамики выше. Среди позитивных симптомов наибольшую подвижность и податливость к фармакотерапевтическому вмешательству обнаруживают расстройства восприятия, психомоторное возбуждение и враждебность.
В группе сравнения степень клинического улучшения в начальный период терапии больше у больных, у которых меньше выраженность нарушений мышления и эмоциональной отгороженности.
В группе повторных больных рисперидон и, по-видимому, другие атипичные антипсихотики оказывают более выраженное воздействие по сравнению с традиционными нейролептиками, что подтверждает целесообразность их первичного выбора при лечении шизофрении.

Литература
1. Иванов М.В., Мазо Г.Э. Применение рисполепта для лечения терапевтически резистентных больных // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2004. Т. 1. № 2.
2. Клименчук В.Д. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. Приложение № 3.
3. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: «Новый цвет», 2001.
4. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении // Психиатрия и психофармакология. 2002. Т. 4. № 3.
5. Музыченко А.П., Дмитренков С.И., Захацкий А.Н., Барзаков В.В. Терапевтическая резистентность при приступообразно протекающей шизофрении и методы её коррекции. Липецк: ГУП «ИГ Инфол», 2002.
6. Новые достижения в терапии психических заболеваний / под ред. С.Н. Мосолова. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002.
7. Руководство по психиатрии / под ред. А.С. Тиганова. М.: Медицина, 1999.
8. Kane J.M. Factors which can make patient difficult to treat // British Journal of Psychiatry. 1996. 169 (suppl. 31). Р. 10-14.
9. Mortimer А. Treatment of the patient with long-term schizophrenia // Advances in Psychiatric Treatment. 1997. Vol. 3. Р. 339-346.
10. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull, 1987.

Н.В. Говорин, А.Н. Панина

Читинская государственная медицинская академия

РЕЗЮМЕ
В статье приведены результаты сравнительного клинико-психопатологического исследования 65 больных параноидной формой шизофрении (первично заболевших). Показана динамика когнитивных расстройств в структуре психических нарушений при параноидной шизофрении в процессе лечения при применении оланзапина, форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ) и галоперидола. Редукция психопатологических расстройств у больных параноидной шизофренией при использовании оланзапина, инсулинокоматозной терапии и галоперидола происходит не только с разным темпом, но и качественно отличается: при лечении оланзапином психопатологическая симптоматика редуцируется гармонично на всём протяжении лечения, ФИКТ эффективно купирует симптоматику преимущественно в первые две недели, тогда как при лечении галоперидолом определяется преимущественно недостаточность устранения негативной симптоматики. При этом динамика когнитивных нарушений в указанных терапевтических группах свидетельствует о сложных взаимодействиях психопатологических расстройств и нейрокогнитивного дефицита как в общей клинической картине, так и по отношению к продуктивным и негативным симптомам в отдельности.

Когнитивные нарушения занимают значительное место в структуре клинических проявлений шизофрении, предопределяя динамику, характер распада ядра личности и его интеллектуальных функций [2, 3]. Они обусловлены вовлечением большого числа как корковых, так и подкорковых мозговых структур и носят генерализованный характер, тем самым пациенты, страдающие шизофренией, остаются без «фундамента» когнитивных функций [1, 6]. Снижение этих функций нередко предшествует развитию эндогенного процесса и по существу представляет собой генуинное повреждение течения информационных процессов [13, 16]. Часть нейрокогнитивных расстройств рассматривается как собственно фактор риска для развития шизофрении, тогда как другая часть является всего лишь коррелятом клинико-психопатологических нарушений или соответственно как маркеры предрасположенности и маркеры состояния. В последнее время внимание исследователей было привлечено к изучению нейрокогнитивного дефицита с позитивными и негативными симптомами заболевания, показателями социального функционирования и качеством жизни больного [7, 9]. Установлено, что негативные симптомы в большей степени коррелируют с когнитивным функционированием [7, 11], также установлена связь между рабочей памятью и позитивными симптомами [18]. Степень выраженности нейрокогнитивного дефицита является предиктором успешности [14, 21], долгосрочного социального и терапевтического прогнозов заболевания [12, 14, 21]. Предотвращение его прогрессирования на ранних этапах болезни способно повлиять на успешность лечебно-реабилитационной стратегии в целом [8, 10].
Традиционные антипсихотические средства не обнаружили благоприятного влияния на когнитивные функции больных шизофренией, а вызываемые ими побочные явления, в частности нейролепсия, даже приводят к ухудшению выполнения некоторых когнитивных тестов [15]. Новое влияние выявили атипичные антипсихотические средства, способные улучшать некоторые когнитивные функции у больных шизофренией [4, 5, 19, 20].
Установлено, что раннее выявление и эффективное лечение первых приступов шизофрении уменьшает «биологическую токсичность» процесса, сглаживает явления нейрокогнитивного дефицита, способствует ускорению наступления ремиссии и социальному восстановлению больных [17, 23]. В целом, исследование нейрокогнитивных функций может способствовать выбору наиболее оптимальных вариантов терапии на начальном этапе заболевания и определять направление дальнейших лечебно-реабилитационных мероприятий [22].
Целью нашей работы было сравнительное изучение динамики когнитивных расстройств в структуре психических нарушений у впервые выявленных больных параноидной шизофренией в процессе терапии при применении оланзапина, форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ) и галоперидола.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В динамике было обследовано 65 первично заболевших больных параноидной формой шизофрении (шифр по МКБ-10 F 20.09). Всем больным проводилась количественная динамическая оценка когнитивных функций и регистрация симптоматики по шкале PANSS в процессе до начала лечения, после 2, 4 и 6 недель терапии. Монотерапия оланзапином проводилась в дозе 20-30 мг/сут (при этом в течение первых 3-5 дней препарат назначался в инъекционной форме, а в дальнейшем больные переводились на таблетированную форму в разовой дозе 10 мг двух- или трёхкратного приема). ФИКТ проводилась в количестве 20-21 сеанса, при этом начальная доза инсулина составляла 450 ЕД (Humulin regular, Actrapid HM Penfill) и в дальнейшем зависела от степени выключения сознания больного, введение препарата прекращалось при наступлении сопора, в состоянии которого больной находился в течение 10-15 минут, затем гипогликемия купировалась введением 60-100 мл раствора 40 %-ной глюкозы. Лечение галоперидолом проводилось в дозе 10-20 мг/сут, сопровождаясь назначением корректоров (тригексифенидил) в адекватных дозах.
Психопатологическая симптоматика оценивалась по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS)*. Для изучения когнитивных функций использовались следующие методы: тест на зрительно-моторную координацию, тест на запоминание 10 слов, тест Бентона, тест беглости речевых ответов, тест-лабиринты, тест Струпа, тесты «Шифровка», «Отыскивание чисел по таблицам Шульте», «Запоминание цифр», «Проба на ассоциативную память», «Счёт по Крепелину», «Праксис по зрительному образцу», «Кулак-ребро-ладонь», «Проба Хэда».
В целом в структуре манифестного приступа больных преобладали расстройства восприятия в виде вербальных псевдогаллюцинаций, расстройства мышления с бредом воздействия, преследования, отношения. Расстройства ассоциативного процесса были представлены соскальзыванием, резонёрством, разноплановостью. Из ведущих синдромов преимущественно имели место галлюцинаторно-параноидный синдром, параноидный синдром, синдром Кандинского-Клерамбо (психические автоматизмы).
Исследуемые терапевтические группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам, в т. ч. и по образовательному уровню, который рассчитывался по общему числу лет, затраченных больным на образование в школе, средних специальных и высших учебных заведениях (основные демографические показатели исследуемых групп представлены в табл. 1).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общий балл симптоматики по шкале PANSS (табл. 1, рис. 1) при лечении оланзапином имел постепенное снижение, в свою очередь ФИКТ и галоперидол показали наиболее эффективное снижение суммы баллов симптоматики ко второй неделе лечения. Различия в редукции симптоматики появлялись уже после второй недели лечения во всех терапевтических группах с высокой степенью достоверности (р Из полученных данных следует, что все три вида терапии оказывали существенное влияние на редукцию позитивной симптоматики, однако оланзапин демонстрировал более постепенное её снижение на протяжении 6 недель лечения, а ФИКТ и галоперидол редуцировали симптоматику быстрее начиная со второй недели лечения. При этом выраженность негативной симптоматики значительно уменьшалась при ФИКТ уже после второй недели; при терапии оланзапином она редуцировалась постепенно, а при лечении галоперидолом незначительно уменьшалась после второй и возрастала после шестой недели лечения. При всех трёх видах терапии общая психопатологическая симптоматика значительно редуцировалась уже после второй недели лечения, а в дальнейшем имела более значительное снижение при лечении ФИКТ и галоперидолом. При оценке симптоматики в рамках 5-факторной модели PANSS также следует отметить быстрый темп редукции под влиянием ФИКТ синдромов анергии, нарушения мышления, возбуждения, параноидного поведения и депрессии в первые две недели лечения. При применении оланзапина происходила более постепенная редукция этих факторов на всём протяжении лечения. При применении галоперидола после второй недели лечения отмечалось значительное уменьшение выраженности факторов нарушения мышления, возбуждения и параноидного поведения, эта тенденция сохранялась и в дальнейшем (табл. 2).
Существенные различия были выявлены в процессе терапии при оценке динамики выполнения нейрокогнитивных тестов (табл. 3). После второй недели лечения у больных, принимавших оланзапин, отмечалось статистически значимое улучшение показателей вербальной (p При проведении больным ФИКТ динамика восстановления когнитивных функций была несколько иной. После второй недели лечения отмечалось статистически значимое улучшение показателей вербальной (p В группе больных, принимавших галоперидол в течение двух недель, редукция когнитивных нарушений была минимальной и существенно отличалась от таковой у больных, лечившихся оланзапином или ФИКТ. Отмечалось лишь незначительное улучшение показателей зрительной, ассоциативной и рабочей памяти, зрительно-моторной координации, исполнительских функций и работоспособности. При этом снизились показатели вербальной и кратковременной памяти, внимания, вербально-ассоциативной продуктивности, пространственного гнозиса, кинетического и кинестетического праксиса. После четвёртой недели лечения появилось лишь достоверно значимое улучшение показателей работоспособности (p Таким образом, среди сравниваемых видов терапии у больных с первым психотическим эпизодом параноидной шизофрении существенное положительное влияние на когнитивные нарушения оказали оланзапин и ФИКТ, причём это воздействие несколько отличалось как по темпу их устранения, так и влиянию на отдельные составляющие. При лечении оланзапином значительно улучшались показатели вербальной, зрительной, рабочей, ассоциативной и кратковременной памяти, вербально-ассоциативной продуктивности, зрительно-моторной координации, исполнительских функций (рис. 2), кинестетического, кинетического праксиса и пространственно гнозиса. ФИКТ значительно повышала показатели зрительной (рис. 3), ассоциативной и рабочей памяти, вербально-ассоциативной продуктивности, зрительно-моторной координации, кинестетического праксиса и пространственного гнозиса. При монотерапии галоперидолом у больных, несмотря на улучшение психического состояния, главным образом за счёт редукции продуктивных расстройств, восстановления когнитивных функций на протяжении первых шести недель лечения практически не наступало.

ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные нами данные убедительно продемонстрировали, что когнитивные нарушения у первично заболевших больных параноидной шизофренией действительно являются составляющей их клинической картины и тесно связаны с психопатологическими симптомами как позитивного, так и негативного ряда.
Редукция психопатологических расстройств у больных параноидной шизофренией при использовании оланзапина, инсулинокоматозной терапии и галоперидола происходит не только с разным темпом, но и качественно отличается: при лечении оланзапином психопатологическая симптоматика редуцируется гармонично на всём протяжении лечения, ФИКТ эффективно купирует симптоматику преимущественно в первые две недели, тогда как при лечении галоперидолом определяется преимущественно недостаточность устранения негативной симптоматики. При этом динамика когнитивных нарушений в указанных терапевтических группах свидетельствует о сложных взаимодействиях психопатологических расстройств и нейрокогнитивного дефицита как в общей клинической картине, так и по отношению к продуктивным и негативным симптомам в отдельности. Восстановление когнитивных функций во многом зависит от гармоничности редукции психопатологических расстройств и выбранного метода терапии. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии на когнитивные функции больных шизофренией, в первую очередь оланзапина и ФИКТ, а также указывают на более тесную связь нейрокогнитивного дефицита с негативной симптоматикой, что важно учитывать при оценке эффективности лечения и возможности использования некоторых параметров оценки когнитивных функций в прогнозировании результатов терапии и социальной реабилитации больных шизофренией.

Литература
1. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Когнитивный дефицит при шизофрении // Российский психиатрический журнал. 2002. № 3. С. 21-24.
2. Ипатов М.Ю. Оланзапин: влияние на когнитивную функцию при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. № 4. С. 114-119.
3. Магомедова М.В. О нейрокогнитивном дефиците и его связи с уровнем социальной компетентности у больных шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2000. № 1. С. 92-98.
4. Мосолов С.Н., Кузавкова М.В., Калинин В.В. и соавт. Анализ влияния атипичных антипсихотиков на 5-факторную модель шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. Т. 13. № 3. С. 45-52.
5. Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г. Опыт применения атипичного нейролептика оланзапина в остром периоде шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии. 2000. Т. 100. С. 37-43.
6. Немытых Д.Н. Соотношение когнитивных нарушений при параноидной шизофрении с клиническими проявлениями, типами компенсаторно-приспособительной защиты и уровнем социальной адаптации больных // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2005. № 3(37). С. 68-71.
7. Addington J., Addington D. Neurocognitive and social functioning in schizophrenia // Schizophr. Bull. 1999. V. 25. № 1. P. 173-182.
8. Barnes Th.R.E., Hutton S.B., Chapman M.J. et al. West London first-episode study of schizophrenia. Clinical correlates of duration of untreated psychosis // Br. J. Psychiatry 2000. V. 177. P. 207-211.
9. Dickerson F., Boronow J.J., Ringel N., Parente F. Neurocognitive deficits and social functioning in outpatients with schizophrenia // Schizophr. Res. 1996. V. 21. № 2. P. 75-83.
10. Gallhofer B., Bauer U., Gruppe H. et al. First-episode schizophrenia: the importance of compliance and preserving cognitive function // J. Pract. Psychiatry and Behave Health. 1996. V. 2. P. 16s-24s.
11. Gold S., Arndt S., Nopoulos P. et al. Longitudinal study of cognitive function in first-episode and recent-onset schizophrenia // Am. J. Psychiatr. 1999.V. 156. P. 1342-1348.
12. Наrvеу Р.О., Shагmа Т. Когниция при шизофрении: нарушения, их значение и терапевтические стратегии / под ред. Наrvеу Р.О., Shагmа.Т. Охfогd Univегsitу Ргеss. 2000. Р. 363 // Социальная и клиническая психиатрия. 2001. № 3. С. 106-108.
13. Jenkins W.M., Merzeenich M.M., Ochs M.T., Allard R., Guig-Robles E. Functional reorganization of primary somatosensory cortex in adult owl monkeys after behaviourally controlled tactile stimulation // J. Neurophysiol. 1990. V. 63. P. 82-104.
14. Kandel E.R. A new intellectual framework for psychiatry // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 457-469.
15. King D.J. The effect of neuroleptics on cognitive and psychomotor function // Br. J. Psychiatry. 1990. V. 157. Р. 799-811.
16. Liddlе P.F. Schizophrenic syndromes, cognitive performance and neurological dysfunction // Psychological Medicine. 1987. V. 17. Р. 49.
17. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M.J. et al. Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia // Am. J. Psychiat. 1992. V. 149. № 9. P. 1183-1188.
18. Norman R.M.G., Malla A.K., Morrison-Stewart S.L. et al Neuropsychological correlates of syndromes in schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1997. V. 170. P. 134-139.
19. Purdon S.E., Jones B.D., Stip E. et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V. 57. Р. 249-258.
20. Revicki D.A., Genduso L.A., Hamilton S.H. et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and other psychiatric disorders: quality of life clinical outcomes of a randomized clinical trial // Qual. Life Res. 1999.V. 8. P. 417-426.
21. Sharma T., Harvey Ph. Cognition in schizophrenia. Impairments, importance, and treatment strategies // University Press, Oxford. 2000. Р. 263.
22. Waldo M.C., Carey G., Myles-Worsley M. et al. Codistribution of a sensory gating deficit and schizophrenia in multi-affected families // Psychiatr. Res. 1991. V. 39. P. 257-268.
23. Wyatt R.J., Damiani L.M., Henter I.D. First-episode schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1998. V. 172. Suppl. 33. P. 77-83.

(проект1)

Шизофрения – психическое расстройство (психоз), характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И КЛАССИФИКАЦИЯ
В соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (Психические и поведенческие расстройства) для диагностики шизофрении необходимо наличие как минимум одного чёткого симптома (или двух менее отчётливых симптомов), принадлежащего к перечисленным ниже признакам 1-4, или двух симптомов, относящихся к признакам 5-9, которые должны отмечаться на протяжении не менее одного месяца:
1) эхо мыслей, вкладывание или отнятие мыслей, их трансляция (открытость);
2) бред воздействия, влияния или овладения, относящийся к движениям тела или конечностей или к мыслям, действиям или ощущениям; бредовое восприятие;
3) галлюцинаторные голоса, комментирующие поведение больного или обсуждающие его между собой; другие типы галлюцинаторных голосов, исходящих из какой-либо части тела;
4) стойкие бредовые идеи другого рода, которые не адекватны для данной социальной культуры и не имеют рационального объяснения по своему содержанию;
5) постоянные галлюцинации любой сферы, которые сопровождаются нестойкими или не полностью сформированными бредовыми идеями без чёткого эмоционального содержания, или постоянные сверхценные идеи, которые могут появляться ежедневно в течение нескольких недель;
6) прерывание мыслительных процессов или вмешивающиеся мысли, которые могут привести к разорванности или разноплановости речи; или неологизмы;
7) кататонические расстройства, такие как недифференцированное возбуждение, стереотипии застывания или восковая гибкость, негативизм, мутизм и ступор, иногда утрированная манерность, гримасничанье;
8) «негативные» симптомы, такие как выраженная апатия, бедность речи, сглаженность или неадекватность эмоциональных реакций, что обычно приводит к социальной отгороженности и снижению социальной продуктивности; эти признаки не обусловлены депрессией или лекарственной нейролепсией;
9) значительное последовательное качественное изменение поведения, что проявляется утратой интересов, нецеленаправленностью, бездеятельностью, самопоглощённостью и социальной аутизацией.
Состояния, соответствующие приведённым критериям, но продолжающиеся менее месяца (независимо от того, находился больной на лечении или нет), должны быть квалифицированы как острое шизофреноподобное психотическое расстройство или перекодироваться, если симптомы продолжаются в течение более длительного периода. Диагноз шизофрении не должен ставиться при наличии выраженных депрессивных или маниакальных симптомов, если только шизофренические симптомы не предшествовали аффективным расстройствам. Не следует диагностировать шизофрению при наличии явных признаков болезней мозга или при наличии состояний лекарственной интоксикации или отмены.
Согласно МКБ-10 выделяют несколько форм шизофрении: параноидную, гебефреническую (гебефренную), кататоническую, недифференцированную и простую. Для диагностики определённой формы заболевания должны выявляться общие критерии шизофрении и кроме того:

Выделяют следующие типы течения заболевания: непрерывный, эпизодический с нарастающим дефектом, эпизодический со стабильным дефектом, эпизодический ремиттирующий.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
По данным эпидемиологических исследований, распространённость шизофрении в мире оценивается в пределах 0,8-1,0 %. Шизофренией страдает 45 млн человек в мире, число новых случаев в год составляет 4,5 млн. Количество больных в 1985-2000 гг. увеличилось на 30 % соответственно росту населения планеты (данные ВОЗ). Заболеваемость в РФ в 2002 г. составила 0,14 (женщины – 46 %, мужчины – 54 %) и болезненность 3,7 (мужчины – 50 %, женщины – 50 %) на 1000 человек населения.
Средний возраст начала болезни у мужчин – 21 год, у женщин – 27 лет. Характерны хронический в большей части случаев характер заболевания или течение с частыми обострениями, нарастающие изменения личности и высокий уровень инвалидизации (до 40 % больных шизофренией). Вместе с тем до 20-30 % больных при адекватной терапии достигают степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой. Сопутствующие соматические заболевания (сердечно-сосудистые, диабет 2 типа и т. д.), а также суицидальные тенденции (риск суицида составляет 9-13 %) значительно сокращают продолжительность жизни больных шизофренией, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции.
Имеются данные, указывающие на значительное стоимостное бремя шизофрении для общества в России, – 4980 млн руб. в год, или 0,2 % ВВП. До 40 % психиатрического бюджета страны тратится на лечение больных шизофренией при 15 % представленности в контингенте, охваченном психиатрической помощью. Причём на стационарную помощь расходуется до 90 % медицинских затрат, в общем объёме которых фармакотерапия составляет около 30 %.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Шизофрения – заболевание со сложной (мультифакториальной) этиологией. В настоящее время общепринятой является стресс-диатезная модель происхождения шизофрении, в которой находит отражение представление о значении в развитии болезни не только наследственного, но и средовых, в т. ч. социальных, факторов. В случае наличия болезни у одного из родителей риск заболевания шизофренией у пробандов составляет 10 %, при болезни у обоих родителей – до 40 %. Придаётся значение отклонениям в развитии головного мозга, явлениям диатеза с личностной уязвимостью, при наличии которых сверхпороговые внешние раздражители (психосоциальные стрессовые факторы), злоупотребление психоактивными веществами и другие факторы приводят к манифестации и последующему развитию процесса.
В основе наиболее принятой нейрохимической концепции патогенеза шизофрении – нарушение обмена нейромедиаторов, в частности дофаминергической и глютаматергической систем головного мозга. Дофаминовая гипотеза предполагает усиление секреции дофамина и повышение рецепторной чувствительности в мезолимбической системе, что приводит к её перевозбуждению и появлению продуктивных (позитивных) симптомов, и дефицит дофаминергической активности в префронтальной коре, что сопровождается развитием негативной симптоматики. Специфических тестов (биологических маркеров) для диагностики шизофрении не существует.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И ТЕЧЕНИЕ
Продромальные явления могут предшествовать острому психотическому эпизоду на протяжении месяцев или даже лет. К продромальным симптомам относятся: несильно выраженные когнитивные нарушения, изменения моторики, отдельные расстройства восприятия, утрата интереса к работе, к социальной деятельности, к своей внешности, к гигиеническим привычкам, что сочетается с генерализованной тревогой, лёгкой степенью депрессии. Критерий наличия расстройств в течение одного месяца имеет отношение только к вышеупомянутым специфическим симптомам, а не к продромальному непсихотическому этапу, который характеризуется преимущественно нерезко выраженной негативной симптоматикой (социальная отгороженность, эмоциональное обеднение, аутистические проявления), а также незначительными нарушениями (странностями) поведения и мышления. У некоторых больных продромальный этап длится более пяти лет.
Вслед за продромальным этапом наступает активная фаза заболевания (манифестация процесса) с развитием психотических симптомов (бреда и галлюцинаций), дезорганизацией речи и поведения. После разрешения этих явлений, обычно вследствие активного медикаментозного вмешательства, развивается резидуальная фаза заболевания, во время которой психотические симптомы полностью или частично редуцируются и формируется ремиссия с той или иной степенью выраженности резидуальной (преимущественно негативной) симптоматики при различном уровне социальной адаптации. Ремиссия может нарушаться возникновением новых психотических эпизодов (приступов). Клинические проявления обострения (приступа) шизофрении – манифестация или усиление продуктивной психопатологической симптоматики в виде бреда, галлюцинаций, нарушений мышления, часто сопровождающихся страхом, тревогой, нарастающими изменениями поведения, различными видами психомоторного возбуждения, кататонической и гебефренической симптоматикой. Частота и длительность повторных эпизодов широко индивидуально колеблются и зависят от степени прогредиентности (активности) процесса, которая может меняться в разные периоды заболевания.
В зависимости от выраженности нарушений обострения (приступы) могут купироваться в амбулаторных (при сохранении относительно упорядоченного поведения и отсутствии опасных для самого больного и окружающих тенденций) или стационарных условиях (при выраженности и остроте психопатологических расстройств, грубом нарушении социально приемлемых форм поведения, опасности для себя или окружающих). Течение заболевания может носить непрерывный, приступообразно-прогредиентный (эпизодический с нарастающим дефектом), приступообразный (эпизодический со стабильным дефектом) или ремиттирующий (эпизодический) характер.

ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ
Основной группой психофармакологических средств, применяемых для лечения шизофрении, являются антипсихотики (нейролептики).

Механизм действия
Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2-рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области – за экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм), а в тубероинфундибулярной зоне – за нейроэндокринные нарушения, в т. ч. гиперпролактинемию. В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности, с чем связывают развитие негативной симптоматики и явлений когнитивного дефицита. Антипсихотические препараты не одинаково связываются с D2-рецепторами в разных структурах мозга. Одни вещества обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриальной области и блокада D2-рецепторов не превышает 70 %, то экстрапирамидные побочные эффекты (паркинсонизм, дистония, акатизия) либо не развиваются, либо выражены незначительно. Антипсихотики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидную симптоматику, поскольку холинергическая и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и блокада мускариновых рецепторов I типа приводит к активизации дофаминергической передачи. На том же механизме действия основана способность центральных антихолинергических препаратов (тригексифенидил, бипериден) корригировать нейролептические экстрапирамидные нарушения. Некоторые препараты в зависимости от применяемой дозы способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в т. ч. на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5-НТ2 серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку серотониновые рецепторы 2 типа расположены преимущественно в коре головного мозга (особенно во фронтальных областях) и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи. Частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол) нормализуют дофаминовую нейропередачу, уменьшая её при гиперфункции D2-рецепторов и увеличивая – при гипофункции.

Классификация и спектр психотропного действия антипсихотических препаратов
Разрешённые к применению в России нейролептики относятся к следующим группам:

Алифатические фенотиазины обладают сильной адренолитической и холинолитической активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адренолитическими и холинолитическими, но сильными дофаминблокирующими свойствами, т. е. наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантены и бензамиды занимают промежуточное положение и обладают преимущественно средним антипсихотическим действием и умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными явлениями. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (амисульприд, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол), которые обладают достаточно выраженным общим антипсихотическим действием и отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами.
В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:

Наибольшее значение при выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов (см. табл. 1), на основании чего выделяют:
1) группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определённый затормаживающий эффект;
2) препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с нарастанием дозы возрастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3) дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т. е. в большом диапазоне доз) обладающие растормаживающим, активирующим действием;
4) в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол и др.), которые, обладая отчётливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

Клиническое применение
Дифференцированный подход к назначению антипсихотиков осуществляется с учётом клинической картины, индивидуальной переносимости и в соответствии со спектром психофармакологического действия и побочных эффектов препарата.
Дозы антипсихотика подбираются индивидуально. При отсутствии ургентных показаний, например острого психоза или сильного возбуждения, дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата. В начале вводят небольшую тестовую дозу, например 25-50 мг хлорпромазина, при отсутствии в течение двух часов аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии) дозу постепенно увеличивают.
При замене одного антипсихотика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами дозировок для приёма внутрь (так называемые аминазиновые эквиваленты) (см. табл. 1).
Приведённые дозы и аминазиновые эквиваленты используются при пероральном приёме препаратов, в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в два раза.
Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведённые аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов. В соответствии с концепцией аминазиновых эквивалентов все нейролептики представляются взаимозаменяемыми и делятся на низкопотентные, требующие применения высоких терапевтических доз и имеющие маленький аминазиновый эквивалент (к ним относятся преимущественно седативные нейролептики), и высокопотентные, при применении которых аналогичный антипсихотический эффект достигается с использованием более низких дозировок. В эту группу попадают преимущественно мощные, инцизивные нейролептики, имеющие соответственно высокий аминазиновый эквивалент.
При проведении терапии и подборе доз имеют значение некоторые фармакокинетические параметры (см. табл. 2).
Отмена антипсихотических препаратов должна проводиться постепенно под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

Побочные эффекты
Наиболее частыми и тяжёлыми побочными эффектами антипсихотической фармакотерапии являются экстрапирамидные расстройства. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, однако их возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (например, тремор, мышечная ригидность, в т. ч. симптом «зубчатого колеса», двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническую симптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например тортиколис, окулогирный криз), которая может наблюдаться уже после первых дозировок; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление психомоторного возбуждения вследствие основного заболевания; и позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных холинолитических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (см. табл. 3).
Назначение этих препаратов для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они развиваются не у каждого больного. Кроме того, антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать её течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения.
Основную опасность представляет поздняя дискинезия, так как она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика.
Гипотензия и нарушения терморегуляции – дозозависимые побочные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным после 70 лет должно иметь очень серьёзные основания.
Злокачественный нейролептический синдром (акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства – колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) – редкое, но опасное для жизни состояние – может развиться при лечении любым нейролептиком. При его возникновении необходимо проведение неотложных мероприятий, таких как отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия; мышечные релаксанты (дантролен); непрямые агонисты дофамина (бромкриптин). Продолжительность симптоматики (обычно 5-10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных форм антипсихотиков.
К общим противопоказаниям относятся индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для препаратов с антихолинергическими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции в анамнезе на нейролептики, тяжёлые нарушения функции почек и печени, заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).
Атипичные антипсихотики лучше переносятся, экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия наблюдаются реже, механизм действия несколько отличается от такового у классических (типичных) нейролептиков. Препараты могут редуцировать негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией. При длительном применении больные лучше соблюдают режим терапии, реже наблюдаются рецидивы заболевания.
Дозы подбираются индивидуально (см. табл. 1). При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии. Седативные антипсихотики с выраженным антихолинергическим действием отменяют медленнее, чем мощные, инцизивные препараты. В среднем дозу снижают на 30-50 % каждые три дня.Следует соблюдать осторожность при лечении атипичными антипсихотиками больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в т. ч. с удлинением интервала QT на ЭКГ, эпилепсией и болезнью Паркинсона; хотя и в меньшей степени по сравнению с классическими нейролептиками, препараты усиливают действие алкоголя, влияют на скорость реакций, что важно для пациентов, занятых потенциально опасными видами деятельности и управляющих транспортными средствами. Учитывая способность некоторых препаратов вызывать гиперпролактинемию, повышение массы тела и ускорять клиническое манифестирование диабета 2 типа, у предрасположенных больных перед началом лечения рекомендуется определять уровень пролактина (при возможности), триглициридов и холестерина в крови, а также проводить тест на толерантность к глюкозе («сахарную кривую»), а в процессе терапии определять уровень глюкозы один раз в три месяца в течение года и каждые 6 месяцев в последующем. Примерный график мониторирования наиболее важных параметров у больных, принимающих атипичные антипсихотики, приведен в табл. 4.
Несмотря на лучшую, в целом, переносимость, особенно в отношении развития экстрапирамидной симптоматики при применении атипичных антипсихотиков, нередко наблюдается увеличение веса тела (особенно при применении клозапина и оланзапина), головокружение, ортостатическая гипотония (особенно в период титрации дозы), сопровождающаяся в некоторых случаях ритмом синкоп или рефлекторной тахикардией, экстрапирамидная симптоматика (как правило, нерезко выраженная и транзиторная, корригирующаяся снижением дозы или антихолинергическими препаратами), редко – поздняя дискинезия (при длительном приеме); крайне редко – удлинения интервала QT с нарушением ритма (сертиндол, зипразидон), злокачественный нейролептический синдром и диабет 2 типа (инсулинорезистентная гипергликемия), особенно у предрасположенных больных (при применении клозапина и оланзапина). Частота возникновения побочных эффектов при назначении некоторых препаратов представлена в табл. 5.

ЦЕЛИ И СТРАТЕГИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ
В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют три этапа.
Первый этап – купирующая терапия начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т. е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. Этот этап обычно продолжается от 4 до 8 недель и включает в себя купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного.
Второй этап – долечивание или стабилизация, заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействие на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановление, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться до 6 месяцев от начала острой фазы заболевания.
С учётом того что шизофрения обычно характеризуется хроническим и рецидивирующим течением, требуется переход к следующему третьему этапу – длительной амбулаторной или поддерживающей терапии. Этот этап включает в себя сохранение достигнутой редукции позитивной психотической симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, т. е. поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального функционирования больного. Поддерживающая терапия может длиться неопределённо долго, но не менее года, чтобы можно было оценить ее эффективность, и определяется активностью процесса.
Лечение проводится с учётом психопатологической структуры обострения (приступа), которая определяет выбор психотропных средств, а также особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов лечения.
Выбор конкретного препарата осуществляют с учётом спектра психотропной активности антипсихотика и характера возникающих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий. Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного нейролептика определяется характером и выраженностью имеющейся психопатологической симптоматики, соматическим состоянием и возрастом больного.
В случае развития острого психоза (обострения процесса) с актуализацией и генерализацией психопатологической симптоматики, нарастанием её выраженности, явлениями страха, тревоги, выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью, враждебностью следует прибегать к назначению нейролептиков с выраженным седативным компонентом действия (клозапин, хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.), в т. ч. парентерально.
В случае преобладания в структуре психоза галлюцинаторно-параноидных расстройств (явления психического автоматизма, псевдогаллюцинации, бред воздействия, преследования) предпочтение следует отдавать нейролептикам с выраженным антигаллюцинаторным и антибредовым действием (галоперидол, трифлуоперазин, зуклопентиксол, рисперидон, оланзапин).
Полиморфизм психопатологических расстройств с наличием симптоматики более глубоких регистров (кататонической, гебефренической) требует назначения нейролептиков с мощным общим антипсихотическим (инцизивным) действием, таких как тиопроперазин и клопиксол. Наряду с этим можно применять и атипичные антипсихотические препараты, такие как клозапин, рисперидон и оланзапин.
В случае приступов с наличием в структуре продуктивных расстройств неврозоподобной симптоматики (обсессивно-компульсивные, истероформные и другие расстройства), а также сомато-вегетативных нарушений и умеренно выраженных тревожных расстройств назначаются транквилизаторы: феназепам, клоназепам, диазепам.
Чтобы правильно оценить эффективность терапии и подобрать нужную дозу, следует по возможности избегать применения комбинаций различных нейролептиков. Однако в случае сочетания галлюцинаторно-бредовой симптоматики с возбуждением иногда применяют два нейролептика – один с седативным и другой – с мощным антипсихотическим эффектом. Наиболее часто применяют комбинацию галоперидола с левомепромазином, хлорпромазином или хлорпротиксеном.

КУПИРОВАНИЕ ПСИХОМОТОРНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
При купировании психомоторного возбуждения у больных шизофренией следует руководствоваться особыми правилами и придерживаться определённой последовательности действий (рис. 1). При этом наиболее часто используемыми группами психотропных средств являются антипсихотики и бензодиазепины. Используемый препарат должен отвечать следующим требованиям: 1) иметь быстрое начало действия, 2) удобство и простоту применения, 3) благоприятный профиль безопасности, 4) короткий период полувыведения, 5) иметь минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Атипичные антипсихотики назначаются в соответствии с общими рекомендациями по их применению. Выбор препарата определяется, в первую очередь, спектром нежелательных побочных явлений в соотношении с факторами риска у конкретного пациента. Кроме того, для купирования возбуждения предпочтительны атипичные антипсихотики, способные в большей степени вызывать седацию (оланзапин, кветиапин).
Среди типичных антипсихотиков предпочтителен выбор галоперидола (разовая доза 5-10 мг перорально или внутримышечно), который следует применять с предосторожностью, в случае развития ЭПС необходимо присоединение к терапии биперидена (1-4 мг перорально, 5 мг парентерально, 3-12 мг/сут) или тригексифенидила (1-4 мг однократно, 3-12 мг/сут). В качестве корректора ЭПС также возможно назначение b-адреноблокаторов (атенолол 30-60 мг/сут) и бензодиазепинов (диазепам 5-20 мг однократно, 10-20 мг/сут).
Для купирования возбуждения обычно назначаются бензодиазепины с коротким и средним периодами полувыведения: лоразепам (1-2 мг однократно, 4-6 мг/сут) и диазепам (5-10 мг однократно, 10-40 мг/сут). Если психомоторное возбуждение связано с присоединением маниакального аффекта, дополнительно могут присоединяться вальпроат натрия (150-500 мг за приём, суточная доза 600-1500 мг) или соли лития (оксибат, карбонат), при терапии которыми необходим мониторинг концентрации препарата в плазме (терапевтический уровень – 0,8-1,2 ммоль/л, токсический порог – 1,4 ммоль/л).
Вопрос о выборе пути введения препарата строго увязывается со степенью кооперации и комплаентности пациента. Основное показание к назначению инъекций – недобровольность лечения. Кроме того, различия между таблетированными и инъекционными формами касаются скорости развития терапевтического эффекта и в меньшей степени – уровня достигаемой седации. Из группы бензодиазепинов оптимально использование препаратов с более коротким периодом полувыведения и максимальным анксиолитическим эффектом (лоразепам и др.). Современные стандарты терапии предполагают использовать таблетированные и инъекционные формы атипичных антипсихотиков в качестве препаратов первой линии у всех групп пациентов, в то время как традиционные нейролептики остаются препаратами резерва.
Как известно, психотическое возбуждение у больных шизофренией в некоторых случаях достигает крайней степени и нередко сопровождается проявлениями агрессивности. Терапевтические стратегии при наличии возбуждения должны быть гибкими и определяться тяжестью симптоматики. Часто для контроля над ажитацией достаточно создания спокойной обстановки и теплого контакта со стороны медперсонала, когда пациент чувствует себя в безопасности и возбуждение редуцируется по мере проведения антипсихотической терапии. При тяжёлых формах возбуждения могут потребоваться дополнительные терапевтические мероприятия. При крайних степенях возбуждения и неэффективности инъекционных антипсихотиков следует сразу переходить к «быстрой нейролептизации». Элетросудорожная терапия при острых состояниях применяется только при неэффективности нейролептической терапии.
Эффективность проводимой терапии оценивается на основании положительной динамики клинических проявлений – редукции двигательного возбуждения. Основными показателями являются быстрота развития и стойкость эффекта, а также безопасность терапии. Временным критерием считается интервал в 45-60 минут, реже для купирования психомоторного возбуждения требуются часы и совсем редко – дни.
Обычно контроля над возбуждением и агрессивным поведением удаётся достичь в течение первых часов или дней терапии, существенно реже высокий уровень возбуждения сохраняется до нескольких недель нахождения в стационаре.

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЭПИЗОДА И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ
При отсутствии ургентных показаний (острый психоз, сильное возбуждение) дозу нейролептика обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или развития выраженного побочного эффекта. Адекватная доза подбирается индивидуально эмпирическим путем. Алгоритм фармакотерапии типичного обострения шизофрении с учётом возможности развития экстрапирамидной симптоматики приведён на рис. 2.
Психомоторное возбуждение купируется, как правило, в первые дни терапии. Устойчивый антипсихотический эффект развивается обычно через 3-6 недель терапии.
Каких-либо убедительных доказательств дифференцированного воздействия на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не существует. Однако в отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных препаратов. Эти данные для атипичных антипсихотиков суммированы на рис. 3. Например, клозапин в качестве препарата выбора рекомендуется только в двух случаях: при терапевтической резистентности и при увеличении суицидального риска. При преобладании первичной негативной (дефицитарной) симптоматики убедительные данные имеются только в отношении эффективности амисульприда. Кроме того, при первичном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния больного. Например, при повышенном весе тела, диабете 2 типа и метаболическом синдроме не рекомендуется назначать оланзапин и клозапин, при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, – типичные антипсихотики, амисульприд и рисперидон, при нарушениях ритма – сертиндол, зипразидон и тиоридазин, а при судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности – клозапин и некоторые типичные антипсихотики.
При затяжных, резистентных к терапии депрессивно окрашенных состояниях может применяться элетросудорожная терапия – до 8 сеансов с частотой два-три сеанса в неделю.
В случае развития адаптации к ранее эффективной нейролептической терапии применяется плазмаферез (одна-две процедуры, в последнем случае с интервалом в неделю).
После значительной редукции или исчезновения продуктивной симптоматики можно переходить к постепенному снижению дозы и подбору поддерживающей терапии.
Длительность лечения варьирует в зависимости от сроков купирования острой (подострой) психотической симптоматики: в стационаре при адекватной нейролептической терапии продолжительность лечения может составлять от одного до трёх месяцев, во внебольничных условиях – один-два месяца (для достижения полного терапевтического контроля за состоянием обычно требуется 3-4 месяца).
Критерии эффективности терапии острого психоза:

Далеко не во всех случаях острых психозов можно рассчитывать на достижение эффекта в соответствии со всеми тремя критериями. Это относится лишь к терапии острых психозов, в структуре которых наиболее полно представлены чувственно-образные бредовые и аффективные (циркулярные) проявления. Напротив, при малой выраженности чувственного радикала можно лишь рассчитывать на эффект, соответствующий первым двум критериям, а при очередном обострении хронической параноидной шизофрении – лишь на первый критерий улучшения.

ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
В случае неустойчивости достигнутой ремиссии назначается проведение долечивающей или стабилизирующей антипсихотической терапии: продолжение назначения эффективного нейролептика без значительного снижения дозы. В случае стабильности ремиссионного состояния возможно постепенное снижение доз нейролептиков до поддерживающих. При сохраняющейся неустойчивости ремиссии, а также тенденции к частым обострениям и у больных, не соблюдающих режим лечения, показано применение нейролептиков пролонгированного действия: зуклопентиксол деканоат, флупентиксол деканоат, галоперидол деканоат, флуфеназин деканоат, рисперидон – микросферы (рисперидон конста).
Лечение пролонгированными лекарственными формами нейролептиков обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приёма таблеток внутримышечно делают инъекцию препарата в минимальной дозе. При этом если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствия побочных эффектов в первую неделю лечения) дозу пролонга постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения – поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу нейролептика можно постепенно снижать двумя способами: либо снижая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями (последнее правило неприменимо для рисперидона конста). Антипсихотики прологированного действия назначаются в форме глубоких внутримышечных инъекций с интервалом 1-4 недели.
Подбор дозы проводится индивидуально. При переводе с одного препарата на другой можно использовать следующие ориентировочные эквиваленты: Флупентиксол деканоат 40 мг каждые две недели, что соответствует флуфеназину деканоату 25 мг каждые две недели, или галоперидолу деканоату 100 мг каждые 4 недели, или зуклопентиксолу деканоату 200 мг каждые две недели, или рисперидону конста 25 мг каждые две недели.
Эти эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозировки. При переводе на рисперидон конста первая инъекция должна быть 25 мг (независимо от дозы типичного антипсихотика) и обычно делается за неделю до последней инъекции применяемого пролонга или вместо него.
Верифицированных дифференцированных показаний к назначению препаратов пролонгированного действия нет. Однако зуклопентиксол более показан больным с возбуждением и агрессивностью, в то время как флупентиксол может усиливать эту симптоматику. Частота экстрапирамидных реакций пролонгированных форм типичных антипсихотиков аналогична непролонгированным препаратам. В наибольшей степени экстрапирамидные побочные явления выражены при применении флуфеназина деканоата и галоперидола деканоата. При применении рисперидона конста экстрапирамидная симптоматика развивается значительно реже.
При длительной поддерживающей терапии предпочтение отдаётся препаратам с минимально выраженным седативным, затормаживающим действием и преобладанием дезингибирующей и антиаутистической активности (активирующие и атипичные антипсихотики).
При выявлении предрецидивных расстройств (нарушения сна, появление или усиление поведенческих расстройств, углубление аффективных колебаний, усиление остаточной или выявление другой психопатологической симптоматики) – своевременное увеличение доз препаратов.
При наличии в клинической картине ремиссии циркулярных аффективных расстройств рекомендуется назначение нормотимиков (солей лития, карбамазепина, вальпроатов, ламотриджина). При наличии в структуре психоза выраженного депрессивного аффекта обоснованно присоединение антидепрессантов в дозах, достаточных для купирования патологически изменённого аффекта.
На всех этапах терапии больных шизофренией необходимо также адекватное проведение социореабилитационных, психообразовательных и психокоррекционных мероприятий, которые существенно повышают эффективность психофармакотерапии, особенно при проведении длительного лечения.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Оценка эффективности лечения больного шизофренией должна осуществляться дифференцированно и прежде всего зависит от цели и этапа проводимой терапии (см. соответствующие разделы: купирование психомоторного возбуждения, острая фаза, длительная терапия), а также от клинической формы и течения заболевания.
Основными критериями эффективности терапии является клиническое и социальное улучшение. Клиническое улучшение оценивается по степени уменьшения выраженности психопатологической симптоматики, в частности терапия считается успешной при редукции симптоматики по шкале PANSS (Шкала позитивных и негативных синдромов) более чем на 20-25 % от исходного уровня. Для оценки социального исхода используются шкалы социального функционирования GAF или SOFAS, оценивается также способность больного справляться с ежедневными обязанностями, обслуживать себя, а также качество жизни и затраты времени семьёй на обслуживание больного. При проведении длительной терапии критериями эффективности служат также уменьшение числа обострений, обращений за специализированной помощью, в т. ч. госпитализаций, посещений врача диспансера, пребывания в дневном стационаре и т. д. Предлагаются также новые операциональные критерии достижения ремиссии – выраженность всех следующих 8 симптомов из шкалы PANSS (бред (P1), концептуальная дезорганизация (P2), галлюцинации (P3), необычное содержание мыслей (G9), манерность и поза (G5), уплощенный аффект (N1), социальная отгороженность (N4), нарушения спонтанности и плавности общения (N6), не должна превышать 3 баллов (слабая выраженность) на протяжении не менее 6 месяцев. Достижение симптоматической ремиссии и поддержание её более полугода считается хорошим эффектом длительной терапии. Вместе с тем применение подобного подхода ко всем больным шизофренией вряд ли оправданно. Например, достижение стабилизации состояния и некоторой дезактуализации галлюцинаторно-бредовой симптоматики при рано начавшейся и неблагоприятно текущей (ядерной) форме шизофрении уже следует считать терапевтическим успехом.

ПРОГНОЗ
Индивидуальный прогноз заболевания затруднителен и может значительно различаться у отдельных больных. С более благоприятным прогнозом обычно связывается острое начало и небольшая длительность остроты состояния, растерянности, аффективных симптомов, чувственного бреда, нарушений восприятия. Прогноз заболевания лучше у больных с более высоким уровнем социального функционирования в преморбидном периоде, находящихся в браке и с более поздним возрастом манифестного психоза.
Прогноз эффективности антипсихотической фармакотерапии тем выше, чем больше выражены признаки остроты психоза (острое начало, психомоторное возбуждение, напряжённые аффекты, тревога, страх, растерянность, депрессивные идеи, агрессивность, яркие галлюцинаторно-бредовые переживания, нарушение сна, негативизм, расстройства сознания). Напротив, постепенное развитие заболевания, шизоидные и социальные преморбидные черты личности, аутистическое поведение, эмоциональная нивелировка, наличие систематизированного персекуторного бреда, гебефреническая симптоматика, когнитивные нарушения, отсутствие признаков критического отношения к болезни, пассивность больного часто указывают на менее благоприятный эффект терапии.
Под влиянием широкого применения антипсихотической фармакотерапии прогноз заболевания постепенно улучшается. Почти у 30 % больных при адекватной терапии удаётся добиться степени социального выздоровления, т. е. достаточного уровня социальной адаптации при наличии минимальной психопатологической симптоматики.

1Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым в соответствии с разделами, утверждёнными на круглом столе «Как улучшить практику фармакотерапии психических заболеваний в России», проведённого в рамках XIV съезда психиатров России, а также обсужден на пленуме Российского общества психиатров в октябре 2006 г.
В рабочую группу по разработке клинических рекомендаций по лечению шизофрении входили: Банщиков Ф.А., Гурович И.Я., Иванов М.В., Козырев В.Н., Любов А.Б., Смулевич А.Б., Цукарзи Э.Э., Шмуклер А.Б. Учитывая огромный объём литературных данных, удовлетворяющих критериям доказательной медицины, авторы сочли возможным дать лишь самые общие рекомендации с выбором только доказанных сведений, касающихся преимущественно фармакотерапии больных шизофренией, и воздержаться от приведения библиографических ссылок. Систематический обзор всех имеющихся данных по лечению шизофрении с приведением литературных источников даётся в рекомендациях Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP), перевод которых будет опубликован в ближайшее время в виде приложений к нашему журналу. Настоящий проект рекомендаций публикуется для более широкого публичного обсуждения. Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания и дополнения.

По поводу статьи Ю.А. Александровского «О системном подходе к пониманию патогенеза непсихотических психических расстройств и обоснованию рациональной терапии больных с пограничными состояниями»1

Давно известно, что нет ничего практичнее хорошей теории. Научно обоснованные теории и гипотезы определяют направление поиска и анализа научных данных, которые в свою очередь способствуют либо подтверждению, обоснованию и дальнейшему развитию теорий и гипотез, либо их пересмотру. Вместе с тем теоретическим и методологическим исследованиям после перехода отечественной психиатрии на атеоретичную и прагматичную МКБ-10 не уделяется необходимого внимания. Поэтому статья Ю.А. Александровского в первом номере нового научно-практического журнала «Терапия психических расстройств» вызывает повышенный интерес.
Можно было ожидать, что на современном этапе развития психиатрии и психофармакотерапии теоретические подходы к обоснованию рациональной терапии больных с пограничными состояниями будут представлены Ю.А. Александровским в свете творческого развития, обновления и обогащения его известной концепции патогенеза непсихотических психических расстройств. Ожидалось, что будут изложены результаты системного анализа современных психопатологических, патопсихологических, психофизиологических, нейрофизиологических данных о деятельности центральной нервной системы и психической деятельности при состояниях психической адаптации и дезадаптации. Однако эти ожидания, с нашей точки зрения, не оправдались.
Декларируя системный подход к пониманию патогенеза невротических расстройств, делая попытку системного анализа соотношений биологических, психологических и социальных факторов при состояниях психической адаптации и дезадаптации, Ю.А. Александровский, по существу, не выходит за пределы своих прежних представлений о существовании некого барьера психической адаптации и его прорыва (надрыва) при состояниях дезадаптации. Вместо уточнения и более определённого понимания этого функционально-динамического образования с обозначением его структурно-функциональных научных характеристик на разных уровнях в статье утверждается, что «Этот барьер как бы вбирает в себя все особенности психического склада и возможности реагирования человека» (с. 7). Тем самым понятие «адаптационного барьера» становится ещё более неопределённым и расплывчатым. Этой неопределённости способствует также утверждение, что «Функциональные возможности адаптационного барьера под влиянием биологических и социальных факторов, образно говоря, постоянно разрушаются и вновь создаются» (с. 7). Трудно, однако, представить адаптационный механизм, который постоянно разрушается вместо того, чтобы постоянно обеспечивать психическую стабильность и адекватное приспособление к средовым влияниям и изменениям.
Вместо подлинного системного анализа патогенеза невротических расстройств с использованием конкретных научных данных автор воспользовался иным подходом, который он сам обозначает как «гипотетически-виртуальное схематизирование» (с. 8). С помощью этого подхода, в порядке предположения в дополнение к понятию виртуального адаптационного барьера, вводятся понятия двух условных функционально-энергетических «контуров» – внешнего «экзогенного» и внутреннего «эндогенного», которые, взаимодействуя друг с другом, обеспечивают деятельность человека в каждой конкретной ситуации. Остаётся непонятным, как эти «контуры» взаимно «подпитывают», по выражению автора, друг друга, давая возможность «формировать психическую работоспособность». При этом внутренний «контур» в значительной мере закрыт и «секретен», чего вовсе не видно на приводимой схеме. Он обеспечивается значительно большим числом физических и психологических переменных, создающих «индивидуальный конгломерат мыслительной деятельности…» (с. 8).
Почти мифическим выглядит утверждение о том, что «Многие нейрохимические, иммунологические, физиологические процессы обеспечивают возможность функционирования контуров и создают условия для системной выработки в значительной мере виртуальной психической энергии» (с. 9). Мифологическую окраску имеют такие фразы, как «Психологическая работа напоминает вечный двигатель, действующий постоянно и без остановки в течение жизни», а также «Патогенетические механизмы состояний психической дезадаптации… образуют некий заколдованный круг» (с. 8).
Несмотря на то что в статье не представлен системный анализ действия современных психофармакологических препаратов, автор утверждает, что они влияют на основные функции, формирующие психофизическое состояние, и требуют учёта возможных точек приложения «к разным звеньям, обеспечивающим функциональную активность внутреннего и внешнего контуров, формирующих психофизические возможности человека». Какое отношение имеет это утверждение к обоснованию рациональной терапии больных с пограничными состояниями, остаётся неясным.
В заключение отметим, что различные методы моделирования, в т. ч. и метод «виртуального схематизирования», в процессе теоретического осмысления психофизиологических механизмов адаптации и дезадаптации с развитием психической патологии пограничного уровня вполне допустим на начальных этапах работы. Они могут иметь вспомогательное значение при анализе системных механизмов психических нарушений. Однако затем необходимо наполнение виртуальных представлений и схем конкретным научным содержанием. Публикация такого рода статьи в новом журнале, приверженном принципам доказательной медицины, предполагает её соответствие этим принципам с более строгим научным обоснованием выдвигаемых гипотез и концепций.

Ю.И. Полищук

В редакцию журнала «Терапия психических расстройств»

Редакция познакомила меня с откликом Ю.И. Полищука на статью «О системном подходе к пониманию патогенеза непсихотических психических расстройств и обоснованию рациональной терапии больных с пограничными состояниями» и попросила меня сделать необходимые с точки зрения автора комментарии.
Хочу поблагодарить профессора Ю.И. Полищука за проявленный интерес к статье и принципиальную поддержку разрабатываемого на протяжении нескольких десятилетий системного подхода к пониманию механизмов психической адаптации и дезадаптации, сопровождаемой непсихотическими психическими расстройствами. Публикация отклика на статью служит научной пропаганде системного подхода понимания психопатологических проявлений. «Обновление и обогащение» моих концептуальных положений, которые «ожидались» уважаемым читателем, при желании можно найти в монографических публикациях последних лет. Они не являлись предметом рассмотрения в обобщающей журнальной статье. Основываясь на гипотетическом представлении об индивидуальном барьере психической адаптации, нарушение функциональной активности которого сопровождается наименее специфическими клиническими проявлениями невротического уровня, можно более чётко ставить задачи и находить пути их рационального решения при диагностике и терапии каждого больного. Такого рода подход используется многими и исследователями, и практическими врачами. Уверен, что даже в схематизированном и пока ещё далеком от совершенства системном представлении о психических расстройствах скрыт путь понимания механизмов развития психопатологических проявлений. Наполнение представленных в статье подходов конкретным научным содержанием, к чему призывает профессор Ю.И. Полищук, является важной задачей для многих исследователей, к числу которых прошу присоединить и моего уважаемого оппонента.

Ю.А. Александровский

1См.: Терапия психических расстройств. 2006. № 1. С. 5-9.

О.А. Громова, В.Г. Ребров

РСЦ «Нейробиология» института микроэлементов, ЮНЕСКО, ФГУ НИИ Клинической фармакологии Росздрава, Москва

Сегодня онкологическая заболеваемость рассматривается как вариант патологического феноптоза. Перспектива здорового долголетия и профилактики рака показана научной программой «Геном человека». Пропорция значимости «онкологические полиморфизмы генома: онкогены внешней среды» составляет 6-8:92-94 %, т. е. гены, ответственные за развитие онкологии, являются теми мишенями, состояние которых меняют микронутриенты [2, 3, 5]. Несмотря на то что со времени открытия первого витамина прошло много лет, вокруг них по-прежнему кипят научные страсти. С одной стороны, витамины – это всего лишь незаменимые, эссенциальные микронутриенты, а с другой – мощные лекарственные средства (витамин С – лечение цинги, витамин В1 – лечение полинейропатии). В норме цианкобаламин и фолаты активируют нормальное деление и дифференцировку клеток. Опухолевые клетки недифференцированы или дедифференцированы, делятся неуправляемо и сверхактивно. Как же быть с витаминами и особенно с дополнительным назначением витаминов онкологическим больным? Как быть с обеспечением витаминами стареющего населения, попадающего в полосу риска в связи со злокачественными заболеваниями по возрасту?
Витамины поступают с пищей, которая сама по себе может содержать множество потенциальных канцерогенов и мутагенов (микотоксины, нитрозосоединения, пиролизидиновые алкалоиды, гетероциклические амины, фурокумарины, хинолиновые и хиноксалиновые производные, отдельные ароматические углеводороды), быть не сбалансированной по составу жиров, белков, углеводов, витаминов, микроэлементов [1]. Мутагенами и канцерогенами при определённых условиях могут быть пищевые добавки: бромат калия, хлорид олова, сорбиновая кислота, тиобендазол, формальдегид, нитрит натрия, бисульфит натрия, бутилгидрокситолуол (Е321), бутилгидроксианизол (Е320), пищевой зеленый, метаниловый желтый, оранжевый II, флоксин, пунцовый SX, пиколинат хрома и др.; неорганические соединения: двухвалентные катионы металлов (Mo, Hg, Cu, Mn, Cr, Ni, Co и др.), неорганические соединения Co, Cd, Hg, As, Cr+3, Cr6+, различные соединения Ni, двухвалентные соли Pb; ацетат, оксид, сульфид и хлорид цинка; четырёхвалентный V, некоторые соединения Se, Mo, Be, Al, Pl, Sb, Cu, Mn, Sn и др.; противопаразитарные, антимикробные, антивирусные и другие лекарственные препараты [1-3, 5, 22, 58]. Общим свойством большинства канцерогенов является их способность к метаболическому превращению в сильные электрофильные реагенты, активно взаимодействующие с нуклеофильными центрами генетического аппарата клетки [1]. Это является решающим в процессе повреждения клетки и её трансформации. Для возникновения опухоли необходима первичная «инициация» и повторное («промоуция») воздействие на клетку канцерогена и/или другого фактора, обладающего промоторным действием.
Витамины, как часть натурального природного окружения, стояли у истоков зарождения жизни. На это окружение ориентированы все системы гомеостаза, адаптационных механизмов и возрастного онтогенеза человека [3]. Витамины в химическом смысле – это органические, низкомолекулярные соединения, абсолютно необходимые для жизнедеятельности человека [4, 6, 36]. Они обладают ферментными и/или гормональными ролями, но не являются источником энергии, пластическим материалом. Они необходимы для всех аспектов жизнедеятельности организма и в том числе для противоопухолевого иммунитета. Витамины играют важную роль в обмене ксенобиотиков, формировании антиоксидантной защиты организма. В то же время в ряде случаев витамины либо не синтезируются, либо их синтез, образование активных форм в значительной мере подавлены, особенно у онкологических больных. И наконец, они могут просто поступать в организм с пищей в недостаточном количестве. Содержание витаминов в пищевых продуктах, как правило, не обеспечивает суточной потребности организма [6]. У онкологических больных витамины могут не усваиваться (рак желудка, сокращение площади всасывания при удалении участка тонкого кишечника, дисбактериоз, старение эпителиоцитов, рвота и т. д.). В связи с этим возникает необходимость в дополнительном обеспечении организма витаминами.
Интерес к теме «витамины и канцерогенез» возник в фокусе их потенциальной антиканцерогенности. В конце 1980-х гг. были получены данные об антиканцерогенном действии совокупности всех витаминов в физиологических дозах, а также данные о преимуществах зеленолистной диеты (эффект фолатов и клетчатки) для профилактики рака толстой кишки. Выражение «фолиевая противораковая диета» получило широкое распространение в мире [24]. В развитых странах отмечается увеличение длительности жизни и как следствие – рост опухолей в пожилом и старческом возрасте. В то же время именно у пожилых людей, имеющих максимальный процент онкологии, приём витаминов, селена, других биодобавок вырос в десятки раз. Применение микронутриентов проходит период систематизиции и доказательного анализа. Большинство исследователей отмечают слабую антиканцерогенность или нейтральность к опухолевому росту витаминов в физиологических дозах [19, 26, 35, 48, 49-57, 59, 69, 77, 90, 91]. В отдельных исследованиях показана безопасность у онкологических больных приёма и более высоких, нежели физиологические, доз витамина С [17, 29, 89], витамина В1 [60], его жирорастворимого деривата (бенфотиамина) [10], витамина В12 (для многих видов рака) [13, 71], никотинамида [39, 80] и др. Ещё больше всколыхнула общественное сознание конца ХХ века гипотеза дважды лауреата Нобелевской премии Лаймуса Поллинга о противораковом действии фармакологических доз – гипердоз (выше физиологических доз в 3-10 раз) и мегадоз (выше физиологических более чем в 10-100 раз) витамина С [30]. Экспериментальные и клинические исследования по витаминам активизировались. Стал изучаться дозозависимый антионкологический порог, естественные или природные изоформы витаминов и синтетические дериваты. Оказалось, что онкозащитное действие физиологических доз витаминов начинает действовать ещё внутриутробно: плацебо-контролируемое исследование [70] показало, что употребление матерьми витаминных комплексов на протяжении двух триместров (т. е. шести месяцев) уменьшает риск опухолей мозга у их потомства (отношение вероятности (OR) составило 0,7; 95 % доверительный интервал (CI) – 0.5, 0.9) с тенденцией снижения риска при длительном употреблении витаминов (тенденция р = 0,0007). Наибольшее снижение риска развития опухолей мозга в возрасте до 5 лет наблюдалось в группе детей, родившихся от матерей, принимавших витамины на протяжении всех трёх триместров (т. е. 9 месяцев) (OR = 0,5; CI = 0.3, 0.8). Этот эффект не изменялся в зависимости от гистологии опухоли. Очень важными являются доказательства безопасности лечения комплексами витаминов, включая витамины группы В, С, Е, D, кахексии при раке, отсутствие при этом активации метастазирования, улучшение общего состояния больных [66].
Выполнены актуальные исследования по отдельным видам витаминов и группам витаминов (витамины группы В). Для улучшения качества жизни онкологических больных очень важен витамин В1. Митохондрии – главные внутриклеточные органеллы, производящие молекулы АТФ. Тиамин и другие витамины группы В – это прежде всего коферменты важнейших ферментов, обеспечивающих функционирование клетки, особенно митохондрий [27, 28], ферментов, восстанавливающих энергетические ресурсы в ЦНС, печени, почках, сердечной мышце [45].
Раковые клетки обладают высоким энергетическим метаболизмом и уровнем гликолиза. Для своего роста они нуждаются в огромных количествах глюкозы, и хорошо известно, что избыток простых углеводов в питании – благоприятная среда для роста опухолей [35]. В настоящее время глобальное расширение глюкозотолерантности населения планеты, особенно в зрелом и пожилом возрасте, рассматривается как дополнительный фактор снижения противоопухолевого иммунитета. Избыток сахаров повышает потребность больного в тиамине и тиаминзависимых ферментах, в первую очередь в транскетолазе. Производство АТФ уменьшается по мере роста рака и ведёт к раковой кахексии, энергодефициту, зябкости. Многие экспериментально вызванные онкологические заболевания (например, рак грудной железы у крыс) с положительным результатом лечатся тиамином, а также рибофлавином, никотиновой кислотой, коферментом Q10 в составе комбинированной терапии. При этом тиамин именно улучшает соматическое состояние при раке и никак не промоутирует развитие опухоли и её метастазирование. Терапевтическое значение использования комбинации модулирующих энергию витаминов (В1, В2, РР), коэнзима Q10 имеет большую перспективу при раке молочных желёз [66].
Периферическая нейропатия – достаточно частое заболевание в пожилом возрасте; она развивается у больных диабетом, алкоголизмом, часто имеющих и опухоли [10]. Полинейропатия полиэтиологична; без метаболической витаминотерапии её течение прогредиентно и может быть неблагоприятным по прогнозу заболевания и жизни. В лечебной тактике раньше использовали большие дозы тиамина. В последние десятилетия используется более эффективный жирорастворимый и проницающий через липидный бислой клеточных мембран дериват витамина В1 – бенфотиамин. При полинейропатии оправданно также применение других нутриентов – витаминов пиридоксина, витамина Е, В12, фолатов, биотина, а также a-липоевой кислоты, глутатиона, ω-3 жирных кислот, препаратов Zn, Mg [42]. С профилактической целью предупреждение гиповитаминоза В1 по-прежнему осуществляется путём обогащения пищи физиологическими дозами тиамина (1,2-2,5 мг/сут, в зависимости от энерготрат) [6]. Потребности в поддержании энергетического баланса у больного с опухолью возрастают. Участие тиамина и бенфотиамина в метаболизме глюкозы эндотелиальной клетки, предотвращение преобразования глюкозы в сорбитол в конечном итоге ограничивает возможность развития характерных осложнений у больных диабетом, снижает глюкозотолерантность – обязательный спутник опухолей [12].
Тиамин обладает противоболевым эффектом у геронтологических больных с болевым синдромом различной этиологии, в т. ч. и онкологической; он дозозависим (нарастает от физиологических доз к фармакологическим) [41, 56]. Однако даже высокие дозы водорастворимого тиамина (250 мг/сут) были неэффективны и не повлияли на окислительное напряжение крови у больных с возрастной гипергликемией, находящихся на управляемом гемодиализе [53]. В чем же причина? Качество клеточных мембран и их проницаемость для микронутриентов – новая страница клинической фармакологии. При изучении возрастной фармакодинамики и кинетики витаминов очень важную роль играет фактор возрастного изменения пластичности мембран (снижение текучести, импрегнация в мембрану клеток патологических трансгенных жиров, обеднение или трасформация рецепторного сигнального аппарата и т. д.). Жирорастворимые аналоги витамина В1 – аллитиамины (от лат. Allium – чеснок) – М. Fujiwara обнаружил в 1954 г. в известных своими иммуномодулирующими свойствами растениях – чесноке, луке и луке-порее. Оказалось, что полученные жирорастворимые дериваты тиамина многократно лучше проникают через бислой липидов клеточных мембран. Приём жирорастворимых форм поднимает уровни витамина В1 в крови и тканях намного выше, чем растворимые в воде соли тиамина (тиамина бромид, тиамина хлорид) [32]. Биодоступность бенфотиамина составляет 600, фурсультиамина – около 300, а тиамин-дисульфида – менее 40 мг/ч/мл [38]. Бенфотиамин устойчив по отношению к тиаминазе, усиливает активность транскетолазы на 250 % (тиамин – менее 25 %) [10]. Среди жирорастворимых форм бенфотиамин имеет лучший клинико-фармакологический профиль: наибольшую биодоступность, способность проникать в клетку и наименьшую токсичность. По сравнению с тиамином токсичность бенфотиамина меньше в 15 раз [10]. Он активнее предотвращает макро- и микрокапиллярные эндотелиальные дисфункции [77]; он эффективнее тиамина при диабетической ретинопатии и нефропaтии, у больных с конечной стадией почечных заболеваний и при алкогольной нейропатии [10]. Бенфотиамин может противодействовать обусловленным диабетом эксайтотоксичным процессам в мозге через механизм, не связанный с тканевыми факторами, и не снижать активности выработки фактора некроза опухолей TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha) [90]. Известно, что в терминальной стадии онкологические больные жалуются на потерю мышечной ткани, в то время как бенфотиамин способствует постишемическому восстановлению мышечной ткани конечностей [34].

Витамины В6, В12 и фолиевая кислота
Эти витамины получили статус генозащитных витаминов. Витамин В12 содержит кобальт и цианогруппу, образующие координационный комплекс. Источниками витамина являются кишечная микрофлора, а также продукты животного происхождения (дрожжи, молоко, красное мясо, печень, почки, рыба и яичный желток). Фолат и холин, как известно, являются центральными донорами метила, требуемого для синтеза митохондриального белка. Именно эти витамины активно способствуют защите митохондриального генома. Сейчас проводится глубокое научное уточнение роли витаминов группы В в нейтрализации клеточного токсического эффекта ряда ксенобиотиков, ядов, а также молекулярных, клеточных и клинических последствий дефицита этих витаминов [28]. Распространённость дефицита витамина В12 увеличивается в пожилом возрасте из-за развития атрофии слизистой оболочки желудка, опухолей желудка и нарушения соответствующей ферментативной обработки пищи, необходимой для преобразования витамина В12 во всасываемую форму. При сочетанном дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, вследствие наличия нарушений метаболизма фолатов (врождённая мальабсорбция фолата, нестабильность метилентетрагидрофолатредуктазы, дефицит формиминотрансферазы), вероятность атеросклероза, венозного тромбоза и злокачественной патологии существенно возрастает [86], а для коррекции этих наследственно обусловленных нарушений иногда требуются более высокие дозы витамина В12, фолиевой кислоты, витамина В6 [26]. При этом дотация витамина В12 у пожилых особенно актуальна. В 2007 г. исследовательской группой M.S. Morris с соавт. сделано интересное наблюдение: у больных пожилого возраста часто отмечается пониженный уровень витамина В12 в крови в сочетании с уровнем фолиевой кислоты на верхней границе диапазона нормы [59]. Эффективная и безопасная доза витамина В12, приводящая к полной компенсации признаков дефицита для пожилых и старых людей, составляет от 500 мкг/сут до 1000 мкг per os [63]. Если диагноз дефицита витамина В12 подтверждён лабораторно, необходимо каждые два-три месяца проводить курсы витаминотерапии витамина В12 ежедневно в дозе до 1000 мкг [44]. K.A. Head (2006) и S. Martin (2007) призывают рассматривать высокий уровень гомоцистеина в крови в качестве фактического индикатора дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты в организме и нового онкологического маркера [44, 58]. Поэтому дефицит витамина В12 должен подозреваться не только у всех лиц с болезнями кишечника (особенно при колоректальной аденоме), необъяснимой анемии, полинейропатии, у лиц со старческим слабоумием, включая болезнь Альцгеймера, но и при гипергомоцистеинемии [64].
Уровень цианкобаламина в крови в норме 180-900 пг/мл; при метастазированиии опухолей в печень он может быть повышен. При заболеваниях печени (острый и хронический гепатит, цирроз печени, печёночная кома) уровень витамина В12 может превышать норму в 30-40 раз, что связано с выходом депонированого цианкобаламина из разрушенных гепатоцитов. Этот уровень повышается за счёт нарастания концентрации в крови транспортного белка – транскобаламина, в то время как истинные запасы витамина В12 в печени истощаются. Организм онкологического больного по-прежнему нуждается в физиологических дозах витамина В12. Важно отметить, что две коферментные формы витамина В12: метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин (кобамамид) – в основном заняты в переносе метильных одноуглеродных групп, т. е. в важнейшем процессе биохимического обезвреживания потенциальных проонкогенов – в процессе трансметилирования, в обмене белков и нуклеиновых кислот (синтез метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов), в т. ч. в обезвреживании гомоцистеина, известного своими проонкологическими эффектами.
Известно, что метаболизм витамина В12 происходит очень медленно и при этом не образуются мутагенные продукты. По данным мета-анализа, проведённого J. Bleys с соавт. (2006), многолетнее комплексное применение биологически активных добавок к пище в виде комплексов витаминов группы В (В12, В6 и фолиевой кислоты) безопасно и не повышает риск атеросклероза даже в пожилой группе при длительном употреблении [16].
Также сам по себе в составе добавок к питанию или в виде препаратов витамин В12 нейтрален по отношению к раку простаты. Исследования у 27 111 финнов в возрасте 50-69 лет, из которых в 1270 случаях диагностировался рак простаты, показали, что более высокое пищевое потребление витамина В12 не защищает от возникновения рака простаты [35]. Как уже мы упоминали, в красном мясе и печени находится максимальное содержание витамина В12.
В то же время опубликованы многолетние эпидемиологические исследования, оценивающие роль питания и риск рака простаты. Красное мясо и печень достоверно повышают риск заболевания. Эти продукты концентрируют железо, насыщенные жиры и в том числе витамин В12. Детализация значимости ряда составляющих этих продуктов обнаружила «виновных» в промоутировании опухолей. Это твёрдые насыщенные жиры, при агрессивной термической обработке (жарение на растительных маслах, грилевание) – трансгенные жиры, алкоголь, железо в составе красного мяса [35]. В то же время само по себе применение витамина В12 и комплексов витаминов группы В (В6, фолиевая кислота и В12) у больных раком простаты оказалось нейтральным. Назначение витамина В12 больным раком простаты и имеющим установленный дефицит цианкобаламина в плазме крови улучшает соматическое состояние таких пациентов и не влияет на рост опухоли и её метастазирование, поэтому взаимоотношение между обеспеченностью витамином В12 и раком простаты требует дальнейший исследований, которые в настоящее время продолжаются [85]. Кроме того, для возникновения рака простаты достоверно установлен фактор низкой двигательной активности, воздействия повышенной температуры, алкоголя и курения. Свежие овощи, а также селен (в т. ч. в составе чеснока, водорослей, чёрного перца, лука, но не в составе свиного сала, креветок и сметаны) – важные факторы защиты [2, 35]. Исключение из питания красного мяса и твёрдых жиров, алкоголя, биологически активных добавок, содержащих железо, без лабораторно подтверждённой железодефицитной анемии – важная профилактическая и лечебная рекомендация для мужчин, страдающих аденомой простаты и имеющих высокий риск заболевания (возраст, наследственность, простатит).
Низкий уровень фолатов (недостаточное употребление в пищу свежих зелёнолистных растений) ассоциирован с высоким риском рака толстого кишечника и молочной железы. При высоком уровне потребления алкоголя риск суммируется. Анализ 195 случаев спорадического рака толстой кишки и 195 добровольцев-ровесников показал, что уровень фолата ниже у больных раком толстой кишки; величины витамина В12 не различались в основной и контрольной группах, т. е. в колоректальном карциногенезе большую роль играет пониженный метаболизм фолиевой кислоты [24]. Её адекватное потребление предохраняет и от рака молочной железы. Это подтверждено девятилетним наблюдением у 62 739 женщин в период менопаузы; из них в 1812 случаях развился рак молочной железы [52]. Часто это дополнительно ассоциировано с повышением уровня гомоцистеина.
Проведённые к текущему моменту иммунологические и биохимические исследования K. Schroecksnadel с соавт. (2007) показали, что дефицит фолиевой кислоты не только способствует реметелированию гомоцистеина – ранее доказанному фактору риска развития злокачественной опухоли (чем ниже концентрации в крови трёх водорастворимых витаминов – фолиевой кислоты, витамина В6 и витамина В12, тем выше уровень гомоцистеина в крови [8, 81]), но и свидетельствует о снижении общей Т-клеточной иммунной антионкологической защиты [75]. Повышенное потребление фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 снижает риск развития рака молочной железы. У 475 мексиканских женщин с раком молочной железы выявлено пониженное потребление этих витаминов, в то время как у 1391 женщины в возрасте 18-82 лет контрольной группы уровень потребления был адекватным. Результаты исследования признаны доказательными; они ещё раз подтвердили тот факт, что нормальное потребление фолиевой кислоты и витамина В12 уменьшает риск развития рака молочной железы [52].
F.F. Bolander (2006) в аналитическом обзоре «Витамины: не только для ферментов» показал эволюцию научных взглядов от традиционных и изначальных (трактующих витамины как коферменты, ускоряющие химические реакции) к новым, основанным на изучении биохимического маршрута витаминов с использованием новых технологий молекулярной биологии и физико-химической медицины [18]. Не только витамины A и D обладают дополнительными гормоноподобными свойствами. Это известно более 30 лет. Ещё четыре витамина: витамин К2, биотин, никотиновая кислота и пиридоксальфосфат – имеют гормональные роли. Витамин K2 вовлечён не только в карбоксилирование факторов коагуляции, но и является фактором транскрипции белков костной ткани. Биотин необходим для дифференцирования эпидермиса. Пиридоксаль фосфат (коферментная форма витамина B6), кроме декарбоксилирования и трансаминирования, может ингибировать ДНК полимеразы и несколько видов стероидных рецепторов. Эти качества витамина В6 используются для потенцирования химиотерапии рака. Никотиновая кислота не только конвертирует NAD+ в NADP+, которые используются как водородно/электронные транспортёры в окислительно-восстановительных реакциях, но и обладает сосудорасширяющим и антилиполитическим действием [18]. В течение десятилетий никотиновая кислота используется при лечении больных с дислипидемией, но молекулярные механизмы расшифрованы не были. Прилив крови (сосудистый эффект никотиновой кислоты, рассматриваемый по ситуации и как лечебный, и как побочный эффект терапии) связан с избыточным выбросом сосудорасширяющих простагландинов. Повышение восприимчивости опухолей щитовидной железы к лучевой терапии J131 под действием никотинамида объясняется способностью витамина увеличивать кровоток в щитовидной железе [80].
Никотинамид, коферментная форма амида никотиновой кислоты, является предшественником динуклеотида аденина никотинамида β-кофермента [NAD (+)] и играет существенную роль в повышении выживания клетки. F. Li с соавт. (2006) изучили возможности никотинамида как нового агента, способного модулировать клеточный метаболизм, пластичность, воспалительную функцию клетки и влиять на длительность её жизненного цикла. Предполагаетcя, что никотинамид можно с успехом использовать у больных пожилого возраста не только при ишемии мозга, болезни Паркинсона и Альцгеймера, но и при раке [54]. Установлено, что никотинамид увеличивает продолжительность жизни нормальных человеческих фибробластов. Клетки, обеспеченные никотинамидом, поддерживали высокий уровень митохондриального мембранного потенциала, но при этом отмечен пониженный уровень дыхания, супероксидного аниона, активных радикалов кислорода [48].
S. Sundravel с соавт. (2006) в эксперименте с привитым раком эндометриальной карциномы применение сочетания тамоксифена с никотиновой кислотой, рибофлавином, аскорбиновой кислотой уменьшало повышенную активность гликолитических ферментов в плазме крови и увеличивало – глюконеогенетических, приводя показатели к норме. Было высказано предположение, что никотиновая кислота, рибофлавин и аскорбиновая кислота могут использоваться в терапии при эндометриальной карциноме [78]. И действительно, годом позже V.G. Premkumar с соавт. (2007) показали, что лечение тамоксифеном больных раком лёгкого с метастазами, дополненное никотиновой кислотой, рибофлавином, коферментом Q10, способствовало уменьшению активности метастазирования опухоли по уровню карциноэмбрионального антигена и онкомаркеров (С15-3) [69]. Дополнение никотинамида способствовало более выраженному накоплению 5-фторурацила в метастазах колоректального рака [39].

Витамин С
Опухолевые клетки синтезируют значительное количество коллагеназ и стромелизина, а также активатора плазминогена, что способствует разрыхлению межклеточного матрикса, нарушению цитоархитектоники клеток и высвобождению их для метастазирования. Уникальная роль витамина С заключается в том, что он принимает участие в синтезе коллагена и, совместно с аминокислотой лизин, в образовании коллагеновых мостиков в соединительной ткани. Это позволяет целенаправленно использовать витамин С в период реабилитации после оперативных вмешательств на опухолях, в методиках замедления метастазирования, стимуляции ранозаживления и преодоления астенизации [31]. Не менее интересны исследования по профилактике возникновения опухолей витамином С. В жизнедеятельности клеток и организма в процессе возникновения и развития злокачественной опухоли преобладают процессы окисления. Поддержание pH ресурса желудочного сока, крови – ещё один вектор антиканцерогенного действия витамина С, биофлавоноидов и продуктов питания, их концентрирующих [2, 77]. В связи с этим активно развивается антиканцерогенная диетология, обеспечивающая поддержание pH желудочного сока, крови, мочи в диапазоне нормы. Профилактические возможности овощей и фруктов с повышенным содержанием витаминов С, Е, β-каротина в отношении злокачественной трансформации слизистой желудка исследованы M. Plummer с соавт. (2007) у 1980 человек под контролем гистологических исследований слизистой. Пациенты три года получали один из витаминов или плацебо. Витамины-антиоксиданты не влияли на малигнизацию слизистой оболочки желудка [67]. В другом исследовании изучено значение обеспеченности различными витаминами при раковом поражении почки (767 больных, 1534 – контроль). Не получено достоверной связи обеспеченности для ретинола, α-каротина, β-каротина, β-криптоксантина, лютеин-зеаксантина, витамина D, витамина В6, фолата, никотиновой кислоты. C. Bosetti с соавт. (2007) отмечен «выгодный» эффект для больных раком почки достаточной обеспеченности витаминами С и Е [19]. Сочетание аскорбиновой кислоты и трёхокиси мышьяка с дексаметазоном эффективно у больных с множественной миеломой [90].
Низкая обеспеченность витамином С, недостаточное потребление фруктов и овощей, богатых аскорбиновой кислотой и аскорбатами, способствует инфицированию Helicobacter pilori; и то и другое провоцирует рак желудка. Больным с атрофическим гастритом проводилась эрадикационная терапия амоксициллином и омепразолом в течение двух недель по поводу наличия в желудке Helicobacter pylori. В дальнейшем в течение 7,3 лет они получали препараты витамина C, E, селена, экстракт чеснока, дистиллированное масло чеснока. Повторные эндоскопии с биопсией показали, что эрадикация Helicobacter pylori способствовала значительному улучшению состояния слизистой оболочки желудка, однако последующая длительная витаминотерапия и препараты чеснока не влияли на частоту развития у больных рака желудка [92]. Если при разбивке по видам рака и видам витаминов удаётся обнаружить достоверную разницу в плане защиты от опухолей, то при рассмотрении всех опухолей и приёма комплексов всех витаминов достоверных связей не обнаружено. Напротив, при анализе G. Bjalakovic с соавт. (2007) 385 публикаций по данным 68 исследований у 232 606 участников в категории пожилых пациентов смертность от рака оказалась незначительно выше среди тех, кто длительно употреблял антиоксиданты (витамин Е, β-каротин, ретинол), а в 47 испытаниях у 180 938 участников антиоксиданты показали несколько более высокую достоверность по увеличению смертности. При этом длительный профилактический приём селена и витамина С имеет слабую корреляцию со снижением смертности и риском опухолей [14]. Исследователи не склонны рассматривать эти данные как «приговор антиоксидантам». Анализируемые больные имели хронические заболевания и низкий статус здоровья. Известно, что пожилые люди с хроническими заболеваниями в США, Европе, Китае значительно чаще употребляют биологически активные добавки с антиоксидантами, нежели здоровые. При этом чем тяжелее состояния больного, тем чаще он обращается к применению витаминов. Поэтому доказательной медицине ещё предстоит провести когортный анализ и сопоставить уровень состояния здоровья, смертности и приёма витаминов.
Исследовались разные комбинации витаминов и минералов с целью снижения смертности от рака лёгкого среди 29 584 здоровых китайцев (ретинол + цинк; рибофлавин + никотиновая кислота; аскорбиновая кислота + молибден; β-каротин + α-токоферол + Se). На протяжении испытательного срока (1986-1991) и через 10 лет (2001) были отмечены 147 смертных случев от рака лёгкого. Показано отсутствие различий в показателях смертности от рака лёгкого для любой из четырёх видов витаминно-минеральных добавок [47].
Пятилетнее исследование о влиянии аскорбиновой кислоты (50 мг и 500 мг) на риск ринита проведено в Японии. Витамин С, независимо от дозы, существено уменьшал частоту возникновения ринита и его проявлений, но не оказывал никакого воздействия на продолжительность болезни [73].
Вопрос об онкологической безопасности высокодозированных лекарственных форм витаминов был поднят исследованиями по β-каротину [36, 43, 62]. В конце прошлого века был установлен так называемый β-каротиновый парадокс: физиологические дозы β-каротина оказывали защитный эффект при раке бронхов и лёгких у курильщиков, высокие дозы каротина приводили к возрастанию встречаемости заболевания [37]. Достаточно убедительно установлено, что физиологическое потребление β-каротина значительно снижает процент первичных опухолей головы, шеи, лёгких и пищевода [11, 35], лейко- и эритроплакий, диспластических и метапластических изменений клеток [85]. Значительное снижение уровня ретинола, β-каротина и особенно ликопина обнаружено у детей, больных СПИДом, ассоциированным с угрозой злокачественного перерождения [81]. Многочисленными многоцентровыми плацебо-контролируемыми исследованиями показана роль каротина в подавлении экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста (ЭФР), что приводит к индукции апоптоза в трансформированных под влиянием канцерогенеза клетках [36]. Бета-каротин защищает ДНК от повреждения и, кроме того, снижает экспрессию аномальной изоформы Р53 – цитомаркера рака. В эксперименте установлено, что β-каротин повышает экспрессию ключевого белка межклеточных контактов коннексина 43 (С43) мышиными фибробластами и предотвращает нарушение контактного торможения и малигнизацию эпителия. Бета-каротин подавляет пролиферацию только в основаниях кишечных крипт и не действует на верхушечные отделы энтероцитов, которые чаще подвергаются воздействию различными внешними канцерогенами [36].
Раннее плацебо-контролируемое исследование C.H. Hennekens с соавт. (1996) длительностью 12 лет у 22 тыс. человек свидетельствует, что длительное назначение физиологических доз β-каротина не оказывает ни благоприятного, ни вредного влияния на частоту возникновения злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [43]. Однако избыточное потребление β-каротина рассматривается как вероятный риск возникновения рака лёгких у курильщиков (особенно у злостных курильщиков) и сердечно-сосудистых заболеваний не только у мужчин, но и у женщин [63]. Четырёхлетнее плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (CARET, 2004) у 18 тыс. человек продемонстрировало, что длительное применение β-каротина в высоких дозах (30 мг/сут) в сочетании с мегадозами витамина А (ретинол; 25000 МЕ) не только не обеспечивает благоприятный эффект у лиц с повышенным риском рака лёгких (курильщики с потреблением сигарет от одной пачки в день на протяжении до 20 лет), но даже несколько увеличивает риск смерти от рака лёгких и от других причин, связанных с нарушением обмена веществ, особенно у женщин [37]. Доказана связь длительного применения фармакологических доз β-каротина, витамина Е, ретинола при раке лёгких у курильщиков и работающих с асбестом [23]. Причинным канцерогеном в этом случае считают образующиеся сложные соединения свободной фракции β-каротина с продуктами сгорания табачного дыма, асбеста [4, 6]. Повышенное потребление овощей и фруктов, в т. ч. содержащих все изоформы каротиноидов, включая β-каротин, наоборот, снижает смертность от рака лёгких [17]. Очевидно, что для разрешения этих противоречий исследования необходимо дополнить оценкой баланса микроэлементов (Se, Zn, Mn и др.). Анализ установленных антиканцерогенных эффектов физиологических доз β-каротина предполагает существование иммунофармакологических механизмов кумуляции и микросомальной биотрансформации β-каротина, позволяющих обеспечивать элиминацию канцерогенов через идентичные микросомальные пути утилизации. Вероятно, есть синергизм β-каротина и микроэлементов в элиминации значительно большего спектра канцерогенов. Индивидуальные отличия в биохимизме, иммунотропном действии β-каротина весьма варьируют [3]. Изучается роль других каротиноидов, экстрагированных из плазмы крови человека (ликопин, лютеин, зеаксантин, пре-β-криптоксантин, β-криптоксантин, α- и γ-каротин, полиеновые соединения) [36].

Ретиноиды
Ретиноиды это собирательный термин для соединений, входящих в семейство полиизопреноидных липидов, они включают витамин А (ретинол) и его различные естественные и синтетические аналоги. По механизму действия – это гормоны, которые активируют специфические ретинойнокислотные рецепторы (RAR-α, β, γ). Ретиноиды действуют на разных уровнях: они контролируют рост, дифференцировку, эмбриональное развитие, апоптоз клетки. Каждый ретиноид имеет свой фармакологический профиль, который определяет его перспективность в онкологии или дерматологии. Самый важный и изученный эндогенный ретиноид – ретиноевая кислота. Естественные ретиноиды (ретиноевая кислота, ретинол, некоторые метаболиты витамина А и др.) и их синтетические аналоги могут активно воздействовать на дифференцировку, быстрый рост и апоптоз злокачественных клеток, что определяет их роль в онкологии (лечение больных с промиелоцитарным лейкозом) и дерматологии. Исследования V.C. Njar с соавт. (2006) показали, что лечебный эффект ретиноевой кислоты ограничивается её мультифакторными ингибиторами, например цитохром P450-зависимыми-4-гидролазными ферментами (особенно CYP26s, ответственный за метаболизм ретиноевой кислоты) [61]. В 2007 г. двумя исследовательскими группами, Y. Jing с соавт. [46] и P. Fenaux [30], заявлено, что при лечении острого промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой с препаратами мышьяка можно достичь ремиссии [30]. Cинтезированы очередные аналоги ретинола – тамиберотин (Am80), высокоэффективный при псориазе, ревматоидном артрите [34], фенритидин – активатор апоптоза раковых клеток [40]. Недостатком всех синтетических ретиноидов является их токсичность и тератогенность [75]. Изучаются мегадозы витаминов А и его аналогов и повышенные дозы пиридоксина для лечения рака мочевого пузыря [22]. Напомним, что витамин А участвует в регуляции транспорта железа и меди из печени к органам-мишеням, а избыточное поступление Fe и Cu промоутирует свободнорадикальное окисление опухоли, особенно у пожилых [4, 36].
W.H. Xu с соавт. (2007) было установлено, что для профилактики рака эндометрия имеют значение пищевой ретинол, β-каротин, витамины C, E, пищевые волокна (инулины) [91].
Микронутриенты и их концентрированные формы (ретиноиды, полифенольные антиокислители (эпигаллокатехины, силимарин, изофлавон – генестин, куркумин, ликопен, β-каротин, витамин E и селен) весьма перспективны и уже используются в лечении рака кожи наряду с нестероидными противовоспалительными средствами, дифлюорометилорнитином, T4 эндонуклеазой V [86]. Ретиноиды и витамин А используются в терапии рака простаты; они действуют антипролиферативно, усиливая дифференцирование клеток, снижая индекс деления и потенцируя апоптоз [64].

Витамин D
Иммунотропные (и антиопухолевые) эффекты витамина D с гормональными эффектами [6] достаточно чётко прослеживаются и в эксперименте, и в клинике [7, 9, 25, 68]. Как и для ретиноидов, для витамина D доказано активное участие в регуляции иммуногенеза и клеточной пролиферации. Моноциты и лимфоциты производят рецепторный белок с молекулярным весом 50 кДа для витамина D3 с идентичной аминокислотной последовательностью, как и у кишечного рецепторного белка. Лимфоцитами также дополнительно синтезируется цитозольный рецепторный белок с молекулярной массой 80 кДа. Сигнал с этих рецепторных белков достигает NF-лВ-транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку и рост клеток от костномозговых стволовых предшественников до зрелых моноцитов лимфоцитов [58]. Витамин D3 потенцирует действие цитостатика в опухоль, пролонгирует терапевтический эффект и позволяeт минимизировать нагрузку базовым химиопрепаратом [65].
Активный метаболит витамина D3 – кальцитриол (1-α, 25-дигидроксивитамин D3) также обладает выраженным противоопухолевым эффектом in vitro и in vivo. Кальцитриол ингибирует рост и развитие раковых образований, используя различные механизмы. Так, ингибирование роста рака простаты витамином D3 осуществляется путём воздействия на белок 3 (IGFBP-3), на ферменты циклогеназу и дегидрогеназу и 15 простагландинов и ряд других факторов. S. Swami в 2007 г. на основании клинического опыта предложил дополнить применение препаратов простагландинов при лечении больных с раком простаты комбинацией кальцитриола и генистейна [79]. Оба препарата действуют антипролиферативно. Кальцитриол ингибирует путь простагландина PGE2 (потенциатора канцерогенеза) к раковой клетке тремя способами: уменьшая экспрессию циклооксигеназы 2 (COX-2); стимулируя активность 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы (15-PGDH); снижая чувствительность рецепторов PGE2 и PGF-2a. Это приводит к уменьшению уровня биологически активного простагландина PGE2 и в конечном итоге к ингибированию роста раковых клеток опухоли простаты. Генистейн – один из главных компонентов сои, мощный ингибитор деятельности цитохрома CYP24, фермента, который регулирует метаболизм кальцитриола, увеличивая период его полужизни. В результате синергидный эффект с гинестином расширяет спектр применения кальцитриола [51].
Имеется противоопухолевая активность у синтезированного H. Maehr с соавт. (2007) деривата кальцитриола – эпимерика с двумя побочными цепочками в положении С-20-III – на модели рака толстой кишки [55]. Cтимулируемая кальцитриолом антипролиферативная продифференциация защищает и от других видов рака, например под его влиянием происходит подавление роста культуры клеток человеческой хориокарциномы [9]. На клетках сквамозной карциномы, человеческой крупноклетчатой карциномы лёгкого A549, на обычной карциноме, крысиной меланоме B16, лейкемии мыши WEHI-3, человеческом раке толстой кишки SW707 и на нормальных клетках обнаружен противораковый эффект и других дериватов витамина D (PRI-1906 и PRI-2191) [7, 25]. Полагают, что в условиях низкого содержания белка при онкологии продукция кальцитриола уменьшена из-за нарушенной активности системы цитохрома CYP27B1 [9].
С исследованиями по витамину D связано открытие фактора сезонности рака лёгких у жителей Норвегии [68]. Были выявлены содружественные сезонные колебания содержания кальцитриола в крови, снижение уровня витамина D3 в период недостаточной инсоляции и возникновения рака лёгкого. Максимальный уровень витамина D3 в сыворотке крови отмечается с июля по сентябрь. В соответствующий зимний период уровень витамина D3 снижается на 20-120 %. Предполагается прогнозировать зимний рост заболеваемости не только раком лёгкого, но и раком толстой кишки, простаты, молочной железы, Ходжкинской лимфомы. Результаты химиотерапии, оперативных вмешательств и прогноза жизни у больных с раком лёгких, толстой кишки, простаты лучше, если лечение осуществлено летом [68]. Становится очевидным необходимость проведения в зимний период профилактических антионкологических программ витаминизации у жителей Северных регионов, а также у всех испытывающих дефицит естественной освещённости. Для восстановления функции макрофагов и лимфоцитов при иммунодефиците, обусловленном D-дефицитом, достаточно приёма 400-450 МЕ витамина D3 в день в течение двух-трёх месяцев.
Метаболизм витамина D3 тесно связан с обменом элементов. В частности, Ca-связывающие белки, индуцируемые D3, связывают Cu, Zn, Co, Sr, Ba, Ni, Mn, Cd, Pb, Be. Хроническое недостаточное потребление Ca и витамина D – фактор риска рака толстого кишечника, рака лёгких, рака простаты, молочной железы, Ходжкинской лимфомы [36].
Нормальную ткань взрослого организма рассматривают как квазиравновесную динамическую гетерогенную по степени зрелости клеток систему, где происходит медленное увеличение доли зрелых клеток при постоянстве их общего количества [75]. Это постоянство регулируется уровнем экспрессии протоонкогенов и антипротоонкогенов, проапоптическими и антиапоптическими сигналами. Известно, что опухолевая ткань является ловушкой антиоксидантов (А, Е, С, каротиноидов). Антиоксидантная защита онкологического больного снижена на клеточном и субклеточном уровне [53]. Молекулярные механизмы канцерогенеза и регуляция клеточного деления во многом зависимы от состояния рецепторов плазматических мембран, функционирования рецепторных молекул в плазматических мембранах. Активация ведущих онкогенов (abl, erb B, ets, mos, myb, mys, raf, H-ras, sis и др.) – основа прогрессии любых опухолей. В настоящее время не получено убедительных доказательств активирующего действия витаминов ни на появление, ни на активацию этих сигналов. В многоэтапном процессе канцерогенеза наблюдается постепенное снижение вплоть до полной утраты активности генов-супрессоров опухолей (P53,1p, 1q, 3p, 5q, 10q, 11p, 13q, 17q, 18q, 22q и др.). Доказательств депрессивного действия витаминов на систему генов-супрессоров нет. Наоборот, накапливаются данные о стимуляции витаминами синтеза широко известного белка Р53 (витамин С, ретинол, окисленный и восстановленный глутатион) и т. д. По мере клональной экспансии опухоли нарастает генетическая нестабильность, возрастает амплификация аномальных mys-, ras-, mal-форм, что приводит к селекции определённых, в т. ч. и высокодифференцированных, популяций клеток. Например, чешуйчато-клеточная карцинома шеи содержит высокий уровень ретинол-связывающего белка (РСБ), который участвует в дифференцировке клеток. Дифференцировка опухоли и вступление её в терминальную стадию соответствует снижению экспрессии РСБ. Вопрос о необходимости ретинола больному с чешуйчато-клеточной карциномой шеи, раком молочной железы 1 типа и другими ретинол-зависимыми опухолями – риторический. Чем раньше будет назначен витамин А и его активные дериваты – тем лучше. То же можно адресовать и исследованиям, связанным с обеспеченностью витаминами D, С, К2, В1, В12, фолиевой кислотой.
Таким образом, исходя из данных литературы следует, что витамины обладают широкими фармакологическими и ограниченными противоопухолевыми свойствами. Для получения фармакологического эффекта витамины могут использоваться при многих заболеваниях в достаточно широком диапазоне доз. Мы не обнаружили научно обоснованных публикаций о возможности злокачественного перерождения клеток и тканей под влиянием витаминов. Причинно-следственная связь, доказывающая возможность стимуляции канцерогенеза и мутагенеза витаминами, в фундаментальных исследованиях отсутствует.

Литература
1. Дурнев А.Д., Серединин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий). М.: Медицина, 1998. 328 с.
2. Жвиташвили Ю.Б. Как победить рак. Выбор диеты. СПб.: Нева, 2002. 370 с.
3. Кудрин А.В., Громова O.A. Микроэлементы в иммунологии и онкологии. Программы института микроэлементов ЮНЕСКО. М.: «Гэотар-МЕД», 2007. 970 с.
4. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: «Слово», 2006. 553 с.
5. Молчанов О.Е. Правильное питание при онкологических заболеваниях. СПб, 2004. 78 с.
6. Спиричев В.Б., Шатнюк Л.Н., Позднянский В.М. Обогащение пищевых продуктов витаминами и минеральными веществами. Новосибирск: Сибирское университетское издание, 2004. 547 с.
7. Alagbala A.A., Johnson C.S., Trump D.L., et al. Antitumor Effects of Two Less-Calcemic Vitamin D Analogs (Paricalcitol and QW-1624F(2)-2) in Squamous Cell Carcinoma Cells // Oncology. 2007; Jan 18;70(6). P. 483-492.
8. Araki A. Homocysteine and diabetic microangiopathy. [Article in Japanese] // Nippon Rinsho. 2006; 64 (11). P. 2153-8.
9. Avila E., Diaz L., Barrera D., Arranz C., Halhali A., Larrea F. Metabolism of vitamin D in the human choriocarcinoma cell line JEG-3.J. Steroid. Biochem // Mol. Biol. 2007; Jan 23. [MEDLINE in press].
10. Benfotiamine – monograph. Altern Med Rev. 2006; Sept;11(3):P. 238-242.
11. Benner S.E., Pajak T.F., Stetz J., Lippman S.M. et al. Toxicity of isotretinoin in a chemoprevention trial to prevent second primary tumors following head and neck cancer // J Natl Cancer Inst. 1994; Dec 7;86(23): P.1799-1801.
12. Berrone E., Beltramo E., Solimine C., Ape A.U., Porta M. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose // J Biol Chem. 2006; Apr 7;281(14): P. 9307-13.
13. Bjelakovic G., Nikolova D., Simonetti R.G., Gluud C. Antioxidant supplements for preventing gastrointestinal cancers. Cochrane Database Syst Rev. 2004; Oct 18;(4):CD004183 // Evid Based Nurs. 2005; Apr;8(2): P. 48.
14. Bjelakovic G., Nagorni A., Nikolova D. Meta-analysis: antioxidant supplements for primary and secondary prevention of colorectal adenoma // Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jul 15;24(2): P.281-291.
15. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L. et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis // JAMA. 2007; Feb 28;297(8): P. 842-857.
16. Bleys J., Miller E.R. 3rd, Pastor-Barriuso R. et al. Vitamin-mineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am J Clin Nutr. 2006; Oct;84(4): P.680-681.
17. Block G. Vitamin C status and cancer. Epidemiologic evidence of reduced risk // Ann N Y Acad Sci. 1992; Sep 30;669: P. 280-290; discussion 290-292.
18. Bolander F.F. Vitamins: not just for enzymes // Curr Opin Investig Drugs. 2006; Oct;7(10): P. 912-915.
19. Bosetti C., Scotti L., Maso L.D., Talamini R., Montella M., Negri E., Ramazzotti V., Franceschi S., Vecchia C.L. Micronutrients and the risk of renal cell cancer: A case-control study from Italy // Int J Cancer. 2007;Feb 15;120(4): P. 892-896.
20. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005; Jun;54(6): P. 1615-25.
21. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005; Jun;54(6): P. 1615-25.
22. Busby J.E., Kamat A.M. Chemoprevention for bladder cancer // J Urol. 2006; Nov;176(5): P. 1914-1920.
23. Caraballoso M., Sacristan M., Serra C., Bonfill X. Drugs for preventing lung cancer in healthy people // Cochrane Database Syst Rev. 2003; (2):CD002141.
24. Chang S.C., Lin P.C., Lin J.K., Yang S.H., Wang H.S., Fen-Yau Li A. Role of MTHFR polymorphisms and folate levels in different phenotypes of sporadic colorectal cancers // Int J Colorectal Dis. 2006; Aug 29. [MEDLINE in press].
25. Cordes T., Diesing D., Becker S., Diedrich K., Reichrath J., Friedrich M. Vitamin D-metabolism in the human breast cancer cell line MCF-7 // Anticancer Res. 2006; Jul-Aug;26(4A): P. 2749-53.
26. Den Heijer M. Are B. Vitamins a risk factor for VTE? Perhaps // J Thromb Haemost. 2006; Feb;4(2): P. 309-11.
27. Depeint F., Bruce W.R., Shangari N., Mehta R., O’Brien P.J. Mitochondrial function and toxicity: role of B vitamins on the one-carbon transfer pathways // Chem Biol Interact. 2006; Oct 27;163(1-2): P. 113-32.
28. Depeint F., Bruce W.R., Shangari N., Mehta R., O’Brien P.J. Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism // Chem. Biol. Interact. 2006; Oct 27;163(1-2): P. 94-112.
29. Devis M.B., Austin J., Partridge D.A. Vitamins C. Its Chemisrty and Biochemisrty, Royal Society of Chemisrty, Cambridge, 1998, 168 p.
30. Fenaux P., Wang Z.Z., Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia by retinoids // Curr Top Microbiol Immunol. 2007; 313: P. 101-128.
31. Finaud J., Lac G., Filaire E. Oxidative stress: relationship with exercise and training // Sports Med. 2006; 36(4): P. 327-358.
32. Fujiwara М. Allitiamine: a newly found derivative of vitamin B1 // J. Biochem. 1954; V.2: P. 273-285.
33. Fukasawa H., Kagechika H., Shudo K. Retinoid therapy for autoimmune diseases // Nihon Rinsho. 2006; Jun;29(3): P. 114-126.
34. Gadau S., Emanueli C., Van Linthout S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis // Diabetologia. 2006; Feb;49(2): P. 405-420.
35. Geissler C., Powers H. Human Nutrition, Edinburgh. 2006; 763 P.
36. Gerste H. Intermediate cancer biomarkers and their use in beta-carotene studies in humans // Int J Vitam Nutr Res. 1996; 66(1): P. 3-18.
37. Goodman G.E., Thornquist M.D., Balmes J. et al. The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up after stopping beta-carotene and retinol supplements // J Natl Cancer Inst. 2004; Dec 1;96(23): P. 1743-1750.
38. Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivates after oral administration // Int. J Clin Pharmacol Ther 1998; 36(4): P. 216-221.
39. Gupta N., Saleem A., Kotz B., Osman S. et al. Carbogen and nicotinamide increase blood flow and 5-fluorouracil delivery but not 5-fluorouracil retention in colorectal cancer metastases in patients // Clin Cancer Res. 2006. May 15;12(10): P. 3115-3123.
40. Hail N.Jr., Kim H.J., Lotan R. Mechanisms of fenretinide-induced apoptosis // Apoptosis. P. 2006; Oct;11(10): P. 1677-1694.
41. Harper C. Thiamine (vitamin B1) deficiency and associated brain damage is still common throughout the world and prevention is simple and safe! // Eur J Neurol. 2006; Oct;13(10): P. 1078-1082.
42. Head K.A. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Altern Med Rev. 2006; Dec;11(4): P. 294-329.
43. Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.E. et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease // N Engl J Med. 1996; May 2;334(18): P. 1145-1149.
44. Hvas A.M., Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency – an update // Haematologica. 2006; Nov;91(11): P. 1506-1512.
45. Jiang Y.Y. Effect of B vitamins-fortified foods on primary school children in Beijing // Asia Pac J Public Health. 2006; 18(2): P. 21-25.
46. Jing Y., Waxman S. The design of selective and non-selective combination therapy for acute promyelocytic leukemia // Curr Top Microbiol Immunol. 2007;313: P. 245-269.
47. Kamangar F., Qiao Y.L., Yu B. et al. Lung cancer chemoprevention: a randomized, double-blind trial in Linxian, China // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; Aug;15(8): P. 1562-1564.
48. Kang H.T., Lee H.I., Hwang E.S. Nicotinamide extends replicative lifespan of human cells // Aging Cell. 2006; Oct;5(5): P. 423-436.
49. Kirsh V.A., Hayes R.B., Mayne S.T. et al. Supplemental and dietary vitamin E, beta-carotene, and vitamin C intakes and prostate cancer risk // J Natl Cancer Inst. 2006; Feb 15;98(4): P. 245-254.
50. Krishnan A.V., Moreno J., Nonn L. et al. Novel pathways that contribute to the anti-proliferative and chemopreventive activities of calcitriol in prostate cancer // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; Jan 15. [PubMed abstract – in press].
51. Lajous M., Romieu I., Sabia S. et al. Folate, vitamin B12 and postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women // Cancer Causes Control. 2006; Nov;17(9): P. 1209-1213.
52. Lajous M., Lazcano-Ponce E., Hernandez-Avila M., et al. Folate, vitamin B(6), and vitamin B(12) intake and the risk of breast cancer among Mexican women // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; Mar;15(3): P. 443-448.
53. Lapointe A., Couillard C., Lemieux S. Effects of dietary factors on oxidation of low-density lipoprotein particles // J Nutr Biochem. 2006; Oct;17(10): P. 645-658.
54. Li F., Chong Z.Z., Maiese K. Cell Life versus cell longevity: the mysteries surrounding the NAD+ precursor nicotinamide // Curr Med Chem. 2006;13(8): P. 883-895.
55. Maehr H., Uskokovic M., Adorini L. et al. Calcitriol derivatives with two different side chains at C-20 III // J. Steroid. Biochem Mol. Biol. 2007; Jan 23. [PubMed abstract – in press].
56. Malecka S.A., Poprawski K., Bilski B. Prophylactic and therapeutic application of thiamine (vitamin B1)-a new point of view // Wiad Lek. 2006; 59(5-6): P. 383-387.
57. Manolagas S.C., Yu X.P., Girasole G., Bellido T. Vitamin D and the hematolymphopoietic tissue: a 1994; update // Semin Nephrol. 1994; Mar;14(2): P. 129-143.
58. Martin S. New agents in clinical oncology // Drugs. 2007 Feb;10(2): Р. 99-101.
59. Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification // Am J Clin Nutr. 2007; Jan;85(1): P. 193-200.
60. Nascimento M.M., Suliman M.E., Murayama Y. et al. Effect of high-dose thiamine and pyridoxine on advanced glycation end products and other oxidative stress markers in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled study // J Ren Nutr. 2006; Apr;16(2):119-124.
61. Njar V.C., Gediya L., Purushottamachar P. et al. Retinoic acid metabolism blocking agents (RAMBAs) for treatment of cancer and dermatological diseases // Bioorg Med Chem. 2006; Jul 1;14(13): P. 4323-4340.
62. Omenn G.S., Goodman G.E., Thornquist M.D. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial // J Natl Cancer Inst. 1996; Nov 6;88(21): P. 1550-1559.
63. Park S., Johnson M.A. What is an adequate dose of oral vitamin B12 in older people with poor vitamin B12 status? // Nutr Rev. 2006; Aug;64(8): P. 373-378.
64. Pasquali D., Rossi V., Bellastella G., Bellastella A., Sinisi A.A. Natural and synthetic retinoids in prostate cancer // Curr Pharm Des. 2006;12(15): P. 1923-1929.
65. Pelczynska M., Switalska M., Maciejewska M., Jaroszewicz I., Kutner A., Opolski A. Antiproliferative activity of vitamin D compounds in combination with cytostatics // Anticancer Res. 2006; Jul-Aug;26(4A): P. 2701-2705.
66. Perumal S.S., Shanthi P., Sachdanandam P. Energy-modulating vitamins – a new combinatorial therapy prevents cancer cachexia in rat mammary carcinoma // Br J Nutr. 2005; Jun;93(6): P. 901-909.
67. Plummer M., Vivas J., Lopez G., Bravo J.C. et al. Chemoprevention of precancerous gastric lesions with antioxidant vitamin supplementation: a randomized trial in a high-risk population // J Natl Cancer Inst. 2007; Jan 17;99(2): P. 101-103.
68. Porojnicu A.C., Robsahm T.E., Dahlback A. et al. Seasonal and geographical variations in lung cancer prognosis in Norway Does Vitamin D from the sun play a role? // Lung Cancer. 2007; Jan 4. [PubMed abstract in press].
69. Premkumar V.G., Yuvaraj S., Vijayasarathy K. et al. Effect of Coenzyme Q(10), Riboflavin and Niacin on Serum CEA and CA 15-3 Levels in Breast Cancer Patients Undergoing Tamoxifen Therapy // Biol Pharm Bull. 2007; 30(2): P. 367-370.
70. Preston-Martin S., Pogoda J.M., Mueller B.A., et al. Prenatal vitamin supplementation and risk of childhood brain tumors // Int J Cancer Suppl. 1998;11: P. 17-22.
71. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system // Lancet Neurol. 2006; Nov;5(11): 949-960.
72. Robertson A.M., Finochietto P., Gamba C.A. et al. Nicotinamide increases thyroid radiosensitivity by stimulating nitric oxide synthase expression and the generation of organic peroxides // Horm Metab Res. 2006; Jan;38(1): P. 12-5.
73. Sasazuki S. Sasaki S. Tsubono Y., Okubo S. et al. Effect of vitamin C on common cold: randomized controlled trial // Eur J Clin Nutr. 2006; Jan;60(1):9-17.
74. Schaffer S., Eckert G.P., Schmitt-Schillig S., Muller W.E. Plant foods and brain aging: a critical appraisal // Forum Nutr. 2006; 59: P. 86-115.
75. Schroecksnadel K., Frick B., Fiegl M. et al. Hyperhomocysteinaemia and immune activation in patients with cancer // Clin Chem Lab Med. 2007;45(1): P. 47-53.
76. Stadler R., Kremer A. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): from retinoids to rexinoids // Semin Oncol. 2006: Feb;33(1 Suppl 3): P. 7-10.
77. Stirban A., Negrean М., Stratmann B. et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006 Sep;29(9): P. 2064-2071.
78. Sundravel S., Shanthi P., Sachdanandam P. Therapeutic potential of riboflavin, niacin and ascorbic acid on carbohydrate metabolizing enzymes in secondary endometrial carcinoma bearing rats // Mol Cell Biochem. 2006 Aug;288(1-2): P. 73-78.
79. Swami S., Krishnan A.V., Moreno J. et al. Calcitriol and genistein actions to inhibit the prostaglandin pathway: potential combination therapy to treat prostate cancer // J Nutr. 2007 Jan;137(1): P. 205S-210S.
80. Tang Y., Zhou L., Gunnet J.W. et al. Enhancement of arachidonic acid signaling pathway by nicotinic acid receptor HM74A // Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jun 23;345(1): P. 29-37.
81. Thompson J. Vitamins and minerals 4: overview of folate and the B vitamins // Community Pract. 2006; Jun;79(6): P. 197-198.
82. Tricoire J., Claeyssens-Donadel S., Robert A. et al. Longitudinal evaluation of lymphocyte subsets and serum immunoglobulins in infants born to HIV seropositive mothers // Pediatrie. 1993; 48(4): P. 283-286.
83. Tsimberidou A.M., Kantarjian H., Keating M.J., Estey E. Optimizing treatment for elderly patients with acute promyelocytic leukemia: is it time to replace chemotherapy with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide? // Leuk Lymphoma. 2006; Nov;47(11): P. 2282-2288.
84. Voss P., Siems W. Clinical oxidation parameters of aging // Free Radic Res. 2006; Dec;40(12): P. 1339-1349.
85. Weinstein S.J., Stolzenberg-Solomon R. et al. Dietary factors of one-carbon metabolism and prostate cancer risk // Am J Clin Nutr. 2006 Oct;84(4): P. 929-935.
86. Whitehead V.M. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children // Br J Haematol. P. 2006; Jul;134(2): P. 125-136.
87. Wright J.M. Oral precancerous lesions and conditions // Semin Dermatol. 1994; Jun;13(2): P. 125-131.
88. Wright T.I., Spencer J.M., Flowers F.P. Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer // J Am Acad Dermatol. 2006; Jun;54(6): P. 933-946.
89. Wu K.L., Beksac M., van Droogenbroeck J., Amadori S. et al. Phase II multicenter study of arsenic trioxide, ascorbic acid and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma // Haematologica. 2006; Dec;91(12): P. 1722-1723.
90. Wu S., Ren J. Benfotiamine alleviates diabetes-induced cerebral oxidative damage independent of advanced glycation end-product, tissue factor and TNF-alpha // Neurosci Lett. 2006; Feb 13;394(2): P. 158-162.
91. Xu W.H., Dai Q., Xiang Y.B., Zhao G.M. et al. Nutritional factors in relation to endometrial cancer: A report from a population-based case-control study in Shanghai, China // Int J Cancer. 2007; Jan 17; [PubMed – индексированный для MEDLINE in press].
92. You W.C., Brown L.M., Zhang L. et al. Randomized double-blind factorial trial of three treatments to reduce the prevalence of precancerous gastric lesions // J Natl Cancer Inst. 2006; Jul 19;98(14): P. 974-983.

С.Л. Гуторов

ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В современной онкологической практике аналоги соматостатина успешно применяют при опухолях островкового аппарата поджелудочной железы, медуллярном раке щитовидной железы, злокачественном карциноиде, секретирующем нейроэндокринном раке. Симптоматический эффект лечения випом, глюкагоном и инсулином достигает 65-85 %. При секретирующих карциноидных опухолях клинические и биохимические эффекты реализуются более чем в 70 % случаев. При этом значимо уменьшается степень выраженности приливов, диареи, боли в животе, бронхоспазма, тремора и белковой недостаточности. Аналоги соматостатина не только контролируют темпы опухолевого роста, но и значимо снижают риск развития карциноидных кризов, специфического фиброза брюшины и лёгких, поражений сердца. Прямым показанием является профилактика и лечение карциноидного синдрома [1, 2]. Помимо этого аналоги соматостатина включены в алгоритм лечения рефрактерной к лоперамиду диареи, возникающей как осложнение химиотерапии.
В данном обзоре предпринята попытка анализа некоторых других, возможно, перспективных направлений лечения онкологических больных пролонгированной формой аналогов соматостатина.
Механизм действия аналогов соматостатина основан на ингибировании повышенной секреции пептидов и серотонина, продуцируемых эндокринной системой гипофиза и желудочно-кишечного тракта. В результате снижается моторика последнего, суживаются сосуды брюшной полости; описано его противовоспалительное и иммуностимулирующее действие. Установлено взаимодействие с факторами роста, антипролиферативный и антиангиогенный эффекты [3].
Аналоги соматостатина снижают выраженность симптомов кишечной непроходимости, включая тошноту и рвоту. В хирургической практике их назначают для предотвращения и остановки кровотечения; в качестве средства профилактики гастроинтестинальных свищей. Описаны случаи успешного применения при гуморальной гиперкальциемии. Эти свойства могут быть реализованы в симптоматическом и паллиативном лечении онкологических больных; при возникновении осложнений химиотерапии, включая кровотечения, диарею, рефрактерную к бифосфонатам гиперкальцемию и др. [4].
Аналоги соматостатина назначают для остановки кровотечения и профилактики его рецидива из варикозно расширенных вен пищевода у больных с различными поражениями печени. Подобная ситуация может возникать при массивном метастатическом поражении печени (рака молочной железы, желудка, прямой и толстой кишки и др.). Высокий риск кровотечения является одним из прямых противопоказаний к проведению химиотерапии. Введение аналогов соматостатина может существенно снизить риск, что увеличивает шансы безопасно провести лечение цитостатиками, что особенно важно у первичных больных. Учитывая небольшие перспективы быстрой регрессии опухоли и связанной с ней разгрузки бассейна воротной вены, более целесообразно применение депо-формы аналогов соматостатина.
Аналоги соматостатина эффективны при желудочном кровотечении, что имеет реальные перспективы при одновременном применении с химиотерапией диссеминированного рака желудка. Их введение на фоне эффективных цитостатиков (Доцетаксела, Оксалиплатина, производных 5-Фторурацила и др.) может не только уменьшить клинические проявления болезни, но и значимо снизить риски осложнений лечения, в первую очередь – за счёт предотвращения кровотечения и связанной с ним анемии [5, 6]. Помимо этого, описанное в предклинических исследованиях ингибирование неоангиогенеза теоретически может позитивно повлиять на клиническую эффективность и отдалённые результаты химиотерапии.
Опубликованы данные, где при метастазах в печень (рак толстой кишки, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, лёгкого) аналог соматостатина продлённого действия существенно снижал выраженность слабости, болевого синдрома, бессонницы, потери аппетита, улучшая общее состояние больного. В этом исследовании применяли пролонгированную форму соматостатина – 20 мг в 1-й день, со 2-го по 14-й дни больные получали аналог соматостатина 0,5 мг три раза в день. Авторы показали, что аналог соматостатина длительного действия может быть хорошей альтернативой только симптоматическому лечению в терминальной стадии болезни [7].
Наличие или развитие частичной кишечной непроходимости обычно является противопоказанием для проведения химиотерапии, существенно лимитирует возможности лечения, в особенности у первичных больных. При анализе литературы найден ряд данных, на наш взгляд, свидетельствующих о некоторых перспективах преодоления этой ситуации в неоперабельных случаях. Известно, что при рецидиве рака яичников симптомы нарушения пассажа по кишке имеются примерно у 40 % больных. При диссеминированном раке яичников, осложнённом хронической незавершённой кишечной непроходимостью, при невозможности хирургического лечения, назначали пролонгированную форму аналога соматостатина. Было продемонстрировано существенное уменьшение выраженности симптомов непроходимости, включая тошноту и рвоту [8].
В другом исследовании при симптомах хронической или интермиттирующей кишечной непроходимости, в неоперабельных случаях, для быстрого достижения терапевтического уровня вводили аналог соматостатина 0,1 мг три раза в день в течение двух недель и одновременно его пролонгированную форму в дозе 30 мг ежемесячно. Лечение получили 13 больных, у троих был достигнут хороший симптоматический эффект, минимальный – у двоих больных. Выраженность симптомов не усугублялась у 4, и у 4 больных было отмечено нарастание обструкции кишки на фоне лечения. В случаях успеха или стабилизации больные получали аналог соматостатина пролонгированного действия в течение 9 месяцев (!). Случаев серьёзных осложнений лечения не было [9, 10].
У неподлежащих хирургическому лечению больных, при интермиттирующей кишечной непроходимости как следствия диссеминированной опухоли, был продемонстрирован быстрый симптоматический эффект комбинации аналога соматостатина, метоклопромида и других симптоматических средств. Прекращение тошноты и рвоты, улучшение пассажа по кишечной трубке было отмечено уже в первые пять дней лечения у 14 из 15 больных. Существенно облегчающий симптомы болезни лечебный эффект наблюдали вплоть до гибели пациентов [11].
У 67 неоперабельных больных с первичной локализацией опухоли в гастроинтестинальном тракте и органах малого таза, осложнённой незавершённой кишечной непроходимостью, было проведено или только симптоматическое лечение, или введение аналога соматостатина (600-800 мкг/сут) в комбинации с хлорпромазином (15-25 мг/сут). Последнее достоверно улучшало качество жизни больных в сравнении со стандартными симптоматическими средствами [12]. Эти результаты были воспроизведены группой японских авторов, получивших выраженный симптоматический эффект аналогов соматостатина при кишечной непроходимости у не подлежащих хирургическому лечению онкологических больных [13].
Найдено сообщение о случае успешного применения аналога соматостатина при незавершённой неоперабельной кишечной непроходимости вследствие рецидива опухоли ободочной кишки с метастазами по брюшине у 12-летнего ребёнка. Больному не проводилась химиотерапия, и на фоне введения аналогов соматостатина существенно снизились симптомы кишечной непроходимости, восстановился аппетит. Достигнутый симптоматический эффект позволил находиться ребёнку последние два месяца жизни дома без тошноты и рвоты [14].
Таким образом, аналоги соматостатина, в особенности его пролонгированные формы, резонно применять для коррекции симптомов кишечной непроходимости у онкологических больных в неподлежащих хирургическому лечению случаях. При достижении лечебного эффекта, особенно у первичных больных, открываются дополнительные возможности для проведения потенциально эффективной химиотерапии.
В последнее время интенсивно изучается роль аналогов соматостатина в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы. Приведены предварительные результаты рандомизированного исследования, где 37 больных на фоне андрогенной блокады получали аналог соматостатина пролонгированного действия 20 мг в/м каждые 28 дней и дексаметазон (4 мг внутрь ежедневно 30 дней, затем 1 мг внутрь постоянно) и Золендронат 4 мг каждые 28 дней. В контрольной группе назначали только Золендронат. Частичный эффект (объективный или снижение РСА ≥ 50 %) был достигнут у 13 из 20 больных, получивших комбинацию, и отсутствовал при лечении только Золендронатом. Введение аналога соматостатина приводило к достоверному увеличению времени до прогрессирования (7,0 против 1,0 мес., p При гормонорезистентном раке простаты выполнено сравнение лечебных эффектов химиотерапии и аналога соматостатина. На фоне орхоэктомии или введения Гозерелина 40 больных были разделены на две группы. В первой 20 больных получали Эстрамустин 140 мг три раза в день и Вепезид 100 мг внутрь ежедневно в течение трёх недель. Во второй (18 больных) – вводили аналог соматостатина пролонгированного действия 30 мг в/м каждые 14 дней и дексаметазон 4 мг/сут – 30 дней, затем 1 мг/сут постоянно. Снижение уровня ПСА более 50 % наблюдали в 45 % и 44 % в первой и второй группах соответственно. Частичный эффект был достигнут в 29 и 30 % случаев. Не было разницы в частоте достижения симптоматического эффекта. Гематологическая токсичность наблюдалась только в первой группе (80 % случаев), умеренное повышение глюкозы крови – только во второй (22 %). Одинаковы были и медианы выживаемости – 19 и 18 месяцев соответственно [17].
При метастазах гормонорезистентного рака простаты комбинация производного эстрадиола и аналога сосматостатина может повторно вызвать объективный клинический эффект. При стадии D3 с метастазами в кости больные, ранее имевшие эффект комбинированной андрогенной блокады, получали этинилэстрадиол (ethinylestradiol) 1 мг/сут и аналог соматостатина продлённого действия 73,9 мг каждые 4 недели. Эффект (снижение ПСА более 50 %) был достигнут у 9 из 10 больных. Все пациенты отмечали значительное и стабильное снижение болевого синдрома (медиана длительности 17,5 мес.), улучшение общего статуса (медиана длительности 18 мес.) без значимых побочных эффектов терапии [18].
Резюмируя, можно отметить, что при гормонорезистентном раке простаты (D3) стандартная андрогенная абляция вместе с аналогами соматостатина и дексаметазоном имеет приемлемый профиль переносимости и позволяет достичь объективный и паллиативный эффекты более чем в 50 % случаев. Учитывая небольшое число наблюдений в приведённых исследованиях, полученные результаты необходимо оценивать только как предварительные.
Таким образом, применение аналогов соматостатина, его пролонгированных форм целесообразно в симптоматической и сопроводительной терапии, что открывает дополнительные возможности лекарственного лечения онкологических больных. В заключение необходимо отметить, что выход на рынок отечественного депонированного аналога соматостатина (Октреотид-Депо производства компании Фарм-Синтез), значительно более доступного с точки зрения ценового фактора, существенно расширяет возможности их назначения в практической медицине.

Литература
1. Saltz L., Trochanowski B., Buckley M. et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors // Cancer. 1993. Vol. 72. Р. 244-248.
2. Bajetta E., Carnagi С., Ferrari L. et al. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors // Digest. 1996. Vol. 57 (Suppl. 1). Р. 72-77.
3. Jia W.D., Xu G.L., Sun H.C., et al. Effect of octreotide on angiogenesis induced by hepatocellular carcinoma in vivo // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2003 Aug; 2(3):404-9.
4. Peter J. Gilbar, B. Pharm. The role of octreotide in symptom management in oncology and palliative care // Journal of Oncology Pharmacy Practice, 2000, Vol. 6, № 3, 81-91.
5. Tamagno G., Mioni R., De Carlo E., et al. Effects of a somatostatin analogue in occult gastrointestinal bleeding: a case report // Dig Liver Dis. 2004 Dec;36(12):843-6.
6. Sanaka M., Yamamoto T., Kawakami T., et al. Octreotide for palliative treatment of bleeding from unresectable gastric cancer // Hepatogastroenterology. 2005 Jul-Aug;52(64):2.
7. Pistevou-Gombaki K., Eleftheriadis N., Plataniotis G.A., et al. Octreotide for palliative treatment of hepatic metastases from non-neuroendocrine primary tumours: evaluation of quality of life using the EORTC QLQ-C30 questionnaire // Palliat Med. 2003 Apr; 17(3):257-62.
8. Mangili G., Aletti G., Frigerio L., et al. Palliative care for intestinal obstruction in recurrent ovarian cancer: a multivariate analysis // Int J Gynecol Cancer. 2005 Sep-Oct;15(5):830-5.
9. Matulonis U., Krasner C., Atkinson T., et al. Long-acting octreotide for the treatment of symptoms of bowel obstruction and intermittent obstruction in advanced ovarian cancer. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004, Vol. 22, № 14S (July 15 Supplement), 5148.
10. Matulonis U., Seiden M., Roche M., et al. Long-Acting Octreotide for the Treatment and Symptomatic Relief of Bowel Obstruction in Advanced Ovarian Cancer // Journal of Pain and Symptom Management. 2005Volume 30, Issue 6, Pages 563-569.
11. Mercadante S., Ferrera P., Villari P., et al. Aggressive pharmacological treatment for reversing malignant bowel obstruction // J Pain Symptom Manage. 2004 Oct; 28(4): 412-6.
12. Mystakidou K., Tsilika E., Kalaidopoulou O., et al. Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperable bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double- blind, controlled clinical trial // Anticancer Res. 2002 Mar-Apr; 22(2B): 1187-92.
13. Shima Y., Yamaguchi K., Miyata Y., et al. [A clinical study using octreotide in relieving gastrointestinal symptoms due to bowel obstruction in a terminally ill cancer patient] Gan To Kagaku Ryoho. 2004 Sep;31(9):1377-82.
14. Watanabe H., Inoue Y., Uchida K., et al. Octreotide improved the quality of life in a child with malignant bowel obstruction caused by peritoneal dissemination of colon cancer // J Pediatr Surg. 2007 Jan; 42(1):259-60.
15. Koutsilieris M., Mitsiades C.S., Bogdanos J., et al. Combination of somatostatin analog, dexamethasone, and standard androgen ablation therapy in stage D3 prostate cancer patients with bone metastases // Clin Cancer Res. 2004 Jul 1;10(13):4398-405.
16. Mitsiades C.S., Bogdanos J., Karamanolakis D., et al. Randomized controlled clinical trial of a combination of somatostatin analog and dexamethasone plus zoledronate vs. zoledronate in patients with androgen ablation-refractory prostate cancer // Anticancer Res. 2006 Sep-Oct; 26(5B):3693-700.
17. Dimopoulos M.A., Kiamouris C., Gika D., et al. Combination of LHRH analog with somatostatin analog and dexamethasone versus chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer: a randomized phase II study // Urology. 2004 Jan;63(1):120-5.
18. Di Silverio F., Sciarra A. Combination therapy of ethinylestradiol and somatostatin analogue reintroduces objective clinical responses and decreases chromogranin a in patients with androgen ablation refractory prostate cancer // J Urol. 2003 Nov;170(5):1812-6.

М.П. Савенков, С.Н. Иванов, Т.Е. Сафонова

Кафедра клинической функциональной диагностики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

В настоящее время, несмотря на большое количество исследований в области фармакотерапии артериальной гипертонии, её эффективность остаётся крайне низкой. Так, в реальной практике снижение повышенного АД до целевого уровня достигается лишь у 12-30 % больных [4, 10, 13]. Проведённый нами анализ результатов обследования более 500 больных позволил выявить целый ряд причин, объясняющих недостаточную эффективность лечения АГ [8]. Среди этих причин особое место занимают метеозависимость АГ и отсутствие сезонной коррекции лечения.
По современным представлениям, реакция считается «метеопатической», если она развивается в ответ на неблагоприятные для привычного климата погодно-метеорологические изменения, в виде активации скрытых патологических процессов либо обострения хронических заболеваний. Признаками метеопатических реакций являются одновременность и массовость развития, кратковременность, стереотипность и метеотропность возникающих проявлений. Медикаментозную терапию метеопатической реакции предлагается проводить как обострение заболевания начиная за один-два дня до изменения погоды с учётом количественно-качественных характеристик погоды и больного [2]. Теоретически приведённые положения могут быть в полной мере отнесены к артериальной гипертонии, как правило «обостряющейся» при резких колебаниях атмосферного давления, температуры и влажности воздуха. Метеоиндуцированные колебания АД являются проявлением дезадаптации организма к внешним воздействиям в результате нейрогуморального дисбаланса. Несмотря на различную и, к сожалению, в большинстве случаев неизвестную (эссенциальную) природу этого дисбаланса, его общая структура при АГ и пути медикаментозной коррекции в целом являются ясными.
Воздействуя на соответствующие баро-, термо-, хемо- и другие рецепторы, метеорологические факторы вызывают активацию симпатической (СНС) и ренин-ангиотензиновой (РАС) систем, изменяют выделение оксида азота (NO) и других вазоактивных эндотелиальных медиаторов, а также инициируют Са-зависимые спастические реакции. В настоящее время на каждый из перечисленных механизмов метеопатической реакции имеются реальные возможности фармакологического воздействия с помощью применения β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензитна II (АРА), диуретиков и блокаторов кальциевых каналов (БКК). Из приведённой схемы следует, что фармакологическая коррекция метеопатической реакции должна быть сбалансированной, т. е. проводиться с помощью нескольких препаратов или одним препаратом, но с комплексным механизмом действия. Коррекция метеопатической реакции подразумевает тщательный контроль АД и применение специальных методических приёмов, способных количественно оценить зависимость гипертензивной реакции от метеофактора. Отсутствием соответствующей методической базы объясняется тот факт, что до настоящего времени исследования по фармакологической коррекции метеозависимости АГ практически не проводились как в рамках отдельных, так и многоцентровых исследований.
На протяжении последних нескольких лет на кафедре клинической функциональной диагностики Российского государственного медицинского университета активно разрабатываются методы диагностики, лечения и профилактики метеозависимости АГ.
Для оценки метеочувствительности АГ было предложено использовать суточное (СМАД) и ситуационное (СиМАД) мониторирование АД в периоды резких колебаний атмосферного давления (СиМАД-баро) и температуры воздуха (СиМАД-термо). Метеолабильные периоды выделялись на основании регионального метеопрогноза, а также почасовых данных атмосферного давления и температуры воздуха, представленных центром геофизических наблюдений Института земного магнетизма, ионосферы и распространения радиоволн (ИЗМИРАН) Российской академии наук. Дополнительная количественная оценка метеочувствительности больных может быть осуществлена с помощью расчёта индивидуальных коэффициентов корреляции между почасовыми изменениями АД и барометрического давления, а также между показателями АД и температуры воздуха.
Проведённый анализ обследования 250 больных АГ в разных атмосферных условиях показал, что значимая корреляционная связь (r ≥ 0,35) между величиной АД и атмосферным давлением отмечалась лишь при изменении последнего со скоростью от 0,5 мм/ч и более, а корреляция между АД и температурой воздуха проявлялась лишь при снижении последней на величину 25-30 °С, что происходило при выходе из помещения на улицу в морозное время года. Полученные данные легли в основу выделения метеолабильных периодов, которые были использованы для оценки эффективности препаратов с помощью ситуационного мониторирования АД (СиМАД). К разряду гипертензиогенных метеофакторов были отнесены стабильно высокое (≥ 750 мм рт. ст.) атмосферное давление, его перепады со скоростью от 0,5 мм/ч и выше (рис. 1) и вдыхание морозного воздуха. На фоне стабильно низкого атмосферного давления может происходить снижение АД (рис. 1), что следует учитывать при выборе дозировок антигипертензивных препаратов, особенно в случаях их комбинированного применения.
В сравнительно благополучном в отношении погодных условий Московском регионе отмечаются существенные сезонные колебания метеоусловий в виде резких (до 20 и более мм рт. ст.) колебаний атмосферного давления, перепадов температуры (более 10-15 °С) и влажности воздуха. Наиболее опасными для гипертоников являются поздние осенние и ранние весенние месяцы года, когда периодичность возникновения метеолабильных периодов составляет два-три дня. Наш опыт лечения больных свидетельствует о том, что в этих условиях монотерапия АГ только одним из антигипертензивных препаратов является недостаточно эффективной. Эффективной как в отношении снижения АД до целевого уровня, так и в отношении предупреждения его метеоиндуцированного повышения является комбинация препаратов, включающая иАПФ (лизиноприл), блокатор кальциевых каналов (амлодипин) и тиазидовый диуретик [8]. Рациональность этой комбинации обусловлена взаимным потенцированием антигипертензивного действия и снижением риска побочных эффектов за счёт уменьшения дозировок препаратов и их фармакодинамического взаимодействия. Применённая комбинация перекрывает большинство механизмов метеозависимости АГ за исключением воздействия на симпатическую активацию. Последнее может быть реально достигнуто только при применении β-адреноблокаторов. На практике применение этих препаратов является необходимым у большого числа больных, страдающих ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью [6]. Вместе с тем применение β-блокаторов ограничивается риском развития брадикардии, бронхообструкции, сексуальной дисфункции, метаболических и других нарушений, связанных с блокадой β2-адренорецепторов. Разработка и внедрение в практику селективных β1-адреноблокаторов – метопролола и бисопролола – существенно снизило, но не исключило риск развития побочных эффектов.
Новые возможности применения β-блокаторов связывают с увеличением β1-селективности и присоединением дополнительного свойства расширять периферические сосуды. Первым представителем класса суперселективных β-блокатров с вазодилататорными свойствами является препарат небиволол (Небилет®), который обладает почти в 300 раз большей способностью блокировать β1-, а не β2-адренорецепторы. Вазодилататорные свойства препарата связывают с его способностью стимулировать синтез эндотелиального оксида азота (NO). Благодаря своим уникальным свойствам небиволол вызывает сбалансированные гемодинамические реакции, проявляющиеся в умеренном урежении ЧСС, уменьшении АД и преднагрузки на сердце, улучшении его насосной функции в виде увеличения фракции выброса левого желудочка. Фармакодинамические особенности небиволола обеспечивают высокую антигипертензивную, антиангинальную и антиаритмическую эффективность с меньшим риском развития таких побочных эффектов, как брадиаритмия, бронхообструкция, метаболические и другие нарушения [9, 12, 14]. Терапевтические преимущества небиволола были подтверждены в целой серии клинических исследований, в т. ч. отечественных [1, 3, 5], а также в многоцентровом исследовании SENIORS, показавшем возможность улучшения c помощью небиволола прогноза пожилых больных с сердечной недостаточностью [11].
В связи с тем что метеопротективные свойства небиволола ранее не изучались, нами было проведено их исследование у больных артериальной гипертонией в сравнении с действием метопролола, обладающего меньшей β1-селективностью и не обладающего вазодилататорным действием. Общая структура исследования представлена на рис. 2.
Всего было обследовано 72 больных, из них 32 было пролечено небивололом и 26 – метопрололом. Эффективность лечения оценивалась в условиях стабильной метеообстановки, а также на фоне колебаний атмосферного давления и при перепаде температуры воздуха от 30 °С и выше (выход из помещения на улицу в морозную погоду). Стартовые дозы небиволола и метопролола соответственно составляли 2,5 мг и 25 мг и увеличивались через неделю лечения соответственно до 5,0 мг и 50 мг под контролем ручного измерения АД и динамики ЧСС. Оценка эффективности воздействия небиволола на метеопатические реакции проводилась на основании анализа динамики показателей суточного (СМАД) и ситуационного мониторирования АД в периоды колебаний атмосферного давления (СиМАД-баро) и температуры воздуха (СиМАД-термо).
По данным СМАД антигипертензивный эффект небиволола оказался на 25-30 % более выраженным по сравнению с таковым при лечении метопрололом, на фоне лечения которым произошло значительно большее урежение ритма сердца (рис. 3).
Ещё более значимые преимущества в отношении антигипертензивной активности были выявлены у небиволола с помощью ситуационного мониторирования АД (СиМАД) в периоды резкого колебания атмосферного давления (СиМАД-баро) и при выходе больных из помещения на улицу в морозную погоду (СиМАД-термо). Изменения показателей СиМАД при применении небиволола превосходили таковые у метопролола более чем на 50 % (рис. 4).
Ситуационный анализ динамики ЧСС подтвердил явное лидерство метопролола в урежении ритма сердца (рис. 4), однако с точки зрения коррекции метеопатических реакций это свойство вряд ли можно считать положительным, так как оно сопряжено с риском развития компенсаторной ангиоспастической реакции. Возможно, именно этой реакцией объясняется выявленная меньшая активность метопролола в предупреждении утреннего повышения АД (рис. 4).
Меньший пульс-урежающий эффект небиволола не сказывался на антиаритмической активности препарата. Холтеровское мониторирование у больных с желудочковой экстрасистолией показало, что в результате применения небиволола частота экстрасистолии, в т. ч. индуцированной метеофакторами, существенно снижалась, причём важную роль в этом процессе играло снижение АД и последующее уменьшение нагрузки на сердце (рис. 5).
Полученные нами данные позволили сделать заключение о том, что, в дополнение к антигипертензивному, антиангинальному и антиаритмическому эффекту, небиволол обладает выраженным метеопротективным действием. Это свойство может быть объяснено сбалансированным влиянием препарата на центральную и периферическую гемодинамику, улучшением работы сердца и уменьшением эндотелиальной дисфункции.
Возможно, что метеопротективные свойства небиволола сыграли важную роль в улучшении прогноза пожилых больных в большом многоцентровом исследовании SENIORS, по результатам которого небиволол был рекомендован Европейским и Всероссийским обществами кардиологов для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью [7].
Наш опыт свидетельствует о том, что небиволол может также применяться и в целях метеопротекции как самостоятельно, так и в комбинации с таизидовым диуретиком, и/или иАПФ, и/или блокатором кальциевых каналов. Дозирование препарата осуществляется индивидуально исходя из достигнутых гемодинамических реакций. Комбинированный вариант лечения подразумевает применение низких доз препаратов, обязательно с учётом метеообстановки и сезонных колебаний погоды. Так, в жаркое летнее время года возможно ограничение, вплоть до полной приостановки приёма диуретика и БКК. В нестабильные весенне-осенние периоды, на фоне стойко высокого или резко колеблющегося атмосферного давления, и особенно при высокой влажности и воздействии холода, антигипертензивная терапия должна быть максимально активной, т. е. комбинированной – с полноценным дозированием лекарственных препаратов. Важная роль в коррекции метеопатических реакций отводится прогнозированию и самомониторированию погодных условий с помощью бытовых метеоприборов (барометра и др.).

Литература
1. Барт Б.Я., Беневская В.Ф., Бувальцев В.И., Броненков Г.М. Использование небиволола при лечении гипертонии у женщин в постменопаузе // Кардиология. 2002. № 42(8). С. 20-24.
2. Большая медицинская энциклопедия / под ред. Б.В. Петровского. М., 1979. Т. 10. С. 458-466.
3. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абельдинова А.Ж., Соболев К.Э. Сравнительная эффективность лечения небивололом и бисопрололом больных артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 3(5). С. 43-51.
4. Комитет экспертов ВНОК // Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2004. С. 1-20.
5. Лазебник Л.Б., Кузнецов О.О., Конев Ю.В. Применение небиволола у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. № 2(5). С. 63-69.
6. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета-блокаторам. Документ о соглашении экспертов по блокаторам b-адренергических рецепторов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 4(1). С. 99-25.
7. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, 2005 // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006. № 3. С. 72-103.
8. Савенков М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 5. С. 3-6.
9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Круглый стол «Небиволол – суперселективный b-адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов» // Кардиология. 2001. № 7. С. 96-104.
10. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. // От идеи к клинической практике: первые результаты Российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА) // Consilium Medicum. 2004. Приложение № 2. С. 3-7.
11. Flather M.D. e.a. SENIORS investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. 2005;26:215-240.
12. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of selective beta1-adrenoceptor antagonist nebivolol // Cardiovascular Drug Rev. 2004; 22: 155-168.
13. Seven report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1206-1052.
14. Zanchetti A. Clinical pharmakodynamics of nebivolol: new evidence of nitric-oxide mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients // Blood Pressure 2004;13: 18-33.