В.Н. Прилепская

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

В последние годы отмечается чёткая тенденция к росту частоты эндометриоза, который занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологических заболеваний. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 5-10 % всех женщин репродуктивного возраста и у 20-30 % женщин с первичным и вторичным бесплодием. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидных гетеротопий в виде желёз и стромы эндометрия вне матки, которые сходны по строению и функции с эндометриальной тканью. Нередко эндометриоз сочетается с другими гормонально обусловленными заболеваниями, в частности миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и рядом других.
Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Большая роль (наряду с другими факторами) в настоящее время отводится ретроградному забросу менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и имплантации участков эндометрия путём диссеминации эндометриоидной ткани по кровеносным и лимфатическим сосудам.
Основным клиническим симптомом эндометриоза, как известно, является дисменорея различной степени выраженности. Причиной болезненных менструаций являются циклические менструальноподобные изменения, происходящие в эндометриоидных гетеротопиях, которые секретируют жидкость, содержащую простагландины, являющиеся мощными стимуляторами маточных сокращений и тонуса сосудов. Диспареуния, предменструальные и постменструальные кровянистые выделения, гиперполименорея, дизурия и бесплодие – вот неполный перечень клинических проявлений и жалоб больных с эндометриозом.
Как известно, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои показания и противопоказания, преимущества и недостатки, и, в целом, цели и место каждого из них в ведении больных определено. В настоящее время наряду со ставшими уже традиционными медикаментозными методами лечения эндометриоза, такими как использование антипрогестинов (даназол и его аналоги, мифепристон), агонистов гонадолиберина (бусерелин, гозерелин, декапептил-депо и др.), активно применяется и изучается использование контрацептивных гормонов в лечении этого сложного заболевания.
Цель медикаментозной терапии эндометриоза – остановить его прогрессирование путём подавления секреции эстрогенов яичниками, в частности наиболее активного из них – 17β-эстрадиола, подавить овуляцию, индуцировать гипоэстрогению, вызвать атрофию очагов эндометриоза. Этому методу фармакотерапии в последние годы уделяется особое внимание ввиду его высокой приемлемости и относительно небольшого числа побочных реакций.
Говоря о преимуществах и недостатках гормональной терапии эндометриоза, нельзя не коснуться современных возможностей гормональной терапии в целом.
Как известно, современные препараты, применяемые для лечения эндометриоза, подразделяются на три большие группы:
1) антипрогестины (даназол и его аналоги, мифепристон);
2) агонисты гонадолиберина (бусерелин, гозерилин, декапептил-депо и др.);
3) контрацептивные гормоны: эстроген-гестагенные и гестагенные соединения.
Гормональные препараты для лечения эндометриоза начали применяться с 1970 г. Вначале это были гестагены (синонимы: прогестины, прогестагены) – синтетические аналоги прогестерона. В дальнейшем, с 1980 г., лидирующее место в лечении заняли даназол и его аналоги, а с 1990 г. в клиническую практику стали внедряться агонисты гонадолиберина (ГнРГ). Препараты всех трёх групп применяются как монотерапия при малых формах эндометриоза, так и в составе комплексной терапии для предоперационной подготовки и послеоперационного противорецидивного лечения.
Даназол долгое время был референтным методом терапии эндометриоза, так как являлся и является достаточно эффективным. Путём подавления секреции гонадотропинов препарат вызывает обратимую медикаментозную аменорею, подавляет секрецию эстрадиола яичниками и оказывает непосредственный тормозящий эффект на эндометриоидные очаги. Но в процессе его применения побочные реакции возникают у большинства пациенток (до 85 %): прибавка веса; симптомы гиперандрогении (уменьшение молочных желёз, гирсутизм, отёки, депрессия и др.), что обусловлено его андрогенным и анаболическим действием, в частности изменением толерантности к глюкозе.
Действие агонистов ГнРГ также опосредовано через гипоталамус-гипофиз, в результате чего происходит уменьшение гонадотропной, а затем и яичниковой секреции и атрофия эндометриоидных очагов.
Аналоги ГнРГ не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, но могут оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм, вызывая иногда при применении более чем в течение трёх месяцев резорбцию костной ткани. Состояние, возникающее при их применении, – это медикаментозная менопауза с частым развитием менопаузального синдрома, иногда требующего применения ЗГТ.
Имеющиеся данные о возможности применения антипрогестина мифепристона ещё недостаточны для объективных выводов.
История применения гестагенов – самая давняя. Начиная с 1950-х гг. стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и гестагенов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1956 г. R. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие (до 0,6 мг/сут этинилэстрадиола и 40 мг/сут норэтинодрела), что обуславливало ряд побочных реакций в связи с необходимостью длительного лечения и остаточным андрогенным эффектом.
Внедрение новых гестагенных компонентов и снижение дозировок эстрогенов, эффективность современных комбинированных пероральных конт-рацептивов (КОК) значительно повысилась, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозная аменорея, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста.
Однако в ряде исследований было показано, что основные побочные эффекты, возникающие при приёме КОК, проявляются в свободный от приёма препарата семидневный интервал. С целью снижения числа побочных реакций, а также учитывая, что действие КОК зависит от длительности применения и достигает максимума в конце цикла лечения, а в течение последующих 7 дней интервала уровень естественных гонадотропинов повышается, была предложена схема пролонгированного приёма комбинированных пероральных конт-рацептивов [1]. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приёма) низкодозированных пероральных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приёма агонистов ГнРГ у пациенток с эндометриозом (Heindrichs W.,2001). Такая схема наиболее показана пациенткам с частичным уменьшением боли на фоне применения агонистов ГнРГ, нуждающимся в продолжительной терапии и планирующим наступление беременности. Длительный приём низкодозированных пероральных контрацептивов также применяется у женщин с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза [5].
P. Sulak и соавт. (1997), изучавшие возможность применения схем длительного использования КОК, отметили, что при стандартной схеме их применения (21 день с интервалом в 7 дней) женщины испытывают ряд проблем, связанных с менструациями, во время перерыва приёма КОК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74 % женщин, получавших КОК в пролонгированном режиме (63 дня приёма таблеток с последующим семидневным перерывом), отметили уменьшение выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [4].
Применение только гестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и др.) в непрерывном режиме и в необходимых, т. е. больших, дозах, даже при использовании производных прогестерона, приводило к неизбежным «прорывным» и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, что снижало приемлемость метода.
Прогресс в контрацепции, совершенствование прогестагенов позволило создать соединения с новыми свойствами, что определило новые возможности для дифференцированной терапии. В табл. 1 представлены группы прогестагенов с различными фармацевтическими свойствами.
Прогестаген диеногест, стоящий в схеме отдельно, был назван «гибридным» прогестагеном, так как в отличие от других он обладает свойствами как производных прогестерона, так и норстероидов. Позднее после изучения свойств диеногеста на его основе был синтезирован препарат Жанин, что открыло новые возможности в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами.
Чем же отличается диеногест от других прогестагенов? Диеногест – первый прогестаген, структурно близкий 19-нортестостерону, обладает клинически значимой антиандрогенной активностью и практически не влияет на метаболизм липидов, что определяет его сходство с производными прогестерона. Подобно 19-норстероидам он обладает высокой биодоступностью, в связи с чем для биологического действия достаточно небольших доз. При сочетании с этинилэстрадиолом (ЭЭ) он обеспечивает хороший контроль цикла (отсутствие межменструальных кровотечений) и обладает выраженными гестагенными свойствами в связи с высокой специфичностью к гестагенным рецепторам. С производными прогестерона его роднит относительно слабое антигонадотропное и сильное периферическое действие, проявляющееся в подавлении секреции 17β-эстрадиола яичниками, отсутствие андрогенной активности и достаточно выраженный антиандрогенный эффект.
Путём клинических исследований было показано, что диеногест способен активно влиять на клинические проявления эндометриоза как опосредованно, через подавление секреции эстрадиола яичниками, так и непосредственно на эндометриоидные гетеротопии, оказывая при этом ещё и антиандрогенный эффект на кожу и практически не влияя на метаболические процессы. Чрезвычайно важным является то, что для этого необходима значительно меньшая терапевтическая доза, чем при использовании ряда других прогестагенов.
Дозировки различных прогестагенов, которые применяются для лечения эндометриоза, при пероральной контрацеации и для заместительной гормональной терапии представлены в табл. 2 (Oettel M., Graeser T., Hoffmann H., Moore C., 1999).
Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, касающихся эффективности различных доз диеногеста, его влияния на липидный и углеводный обмены, влияния непосредственно на эндометриоидные гетеротопии. Ряд исследований, в которых сравнивались эффективность и приемлемость аналогов гонадолиберина и диеногеста, выявили перспективность применения диеногеста при эндометриозе, особенно у молодых женщин.
С. Moore и соавт. (1999) приводят данные о 267 пациентках с эндометриозом, которые получали лечение диеногестом в течение 6 месяцев. По их данным, эффективность его была сравнима с даназолом и агонистами ГнРГ, однако безопасность и толерантность – значительно выше. Результаты эндоскопии после 6 месяцев лечения объективно свидетельствовали о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий или их частичной ремиссии у 85 % больных. При дальнейшем наблюдении в течение 6 месяцев рецидивы заболевания отмечены только у 7,7 % женщин. Приемлемость препаратов была высокой. Системные побочные эффекты проявлялись в виде тошноты, головных болей, депрессии; частота их была небольшая – 10,5 %. При этом многие женщины отметили улучшение состояния кожи, уменьшение акне, гирсутизма. Не было выявлено существенных изменений артериального давления, веса, функций печени, липидного спектра крови и массы тела.
В ряде последующих работ было показано, что диеногест оказывает выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий, вызывая почти полную их регрессию.
М. Cosson и соавт. (2002), сравнивая результаты лечения эндометриоза диеногестом и декапептилом, показали одинаковую их эффективность. Однако, как отметили авторы, «диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГнРГ ввиду лучшей переносимости».
Как уже было отмечено, активные прогестагены обычно используют для терапевтических целей в комбинации с эстрогенами, так как применение в виде монотерапии в непрерывном режиме снижает их приемлемость и нередко побуждает пациенток и врачей к отказу от этого метода лечения. Основная причина – «прорывные» кровотечения в связи с быстрой атрофией эндометрия, так как он более чувствителен к гестагенному влиянию, чем эндометриоидная ткань. Добавление малой дозы полусинтетического эстрогена (этинилэстрадиола) позволяет избежать этого эффекта.
Диеногест входит в состав препарата Жанин – комбинированного орального контрацептива, содержащего в своем составе 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Клинические исследования показали, что Жанин хорошо контролирует цикл. Межменструальные и «прорывные» кровотечения при обычной контрацептивной схеме приёма препарата наблюдались крайне редко. Вместе с тем гипоменорея и аменорея встречались значительно чаще. Так, по данным С. Moore и соавт. (1999), число женщин со скудными менструациями выросло в два-три раза при увеличении длительности приёма препарата с целью контрацепции, аменорея возникла у 10 % пациенток. Однако то, что снижало приемлемость диеногеста при контрацепции (гипо- и аменорея), оказалось весьма положительным при лечении эндометриоза [4].
Чрезвычайно важным является антиандрогенный эффект препарата, реализующийся через снижение уровня общего тестостерона (на 20-40 %) и свободного тестостерона (на 45-60 %). Из 11 тыс. женщин, получавших Жанин в течение 6 циклов, 73 % после окончания лечения отметили значительное улучшение состояния кожи, исчезновение или уменьшение акне [6].
В ряде исследований было показано отсутствие отрицательного влияния Жанина на липидный спектр крови, углеводный обмен и параметры гемостаза, что и определяет его хорошую приемлемость [5].
В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов. Отмечена четкая тенденция к сокращению интервала между циклами приёма таблеток, которая обеспечивает больший ингибирующий эффект на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и меньшее число побочных реакций. Внедряются в клиническую практику схемы так называемой пролонгированной контрацепции, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с лечебной целью, в т. ч. и для лечения эндометриоза. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения препарата Жанин по продлённой схеме. В целом, как свидетельствует зарубежный опыт и наши исследования, интервал между циклами приёма не должен превышать 4 дней при традиционной схеме лечения, при этом длительность лечения индивидуальна.
Наш опыт применения комбинированного перорального контрацептива, содержащего 2 мг диеногеста, в пролонгированном режиме (63 дня приёма активных таблеток с последующим 7-дневным перерывом), основан на лечении 59 пациенток с аденомиозом, из них 32 пациентки – с диагностированным ретроцервикальным эндометриозом и эндометриозом шейки матки, у которых Жанин применяли как самостоятельный метод лечения, и 27 женщин, у которых Жанин применяли после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии). Имеющийся опыт свидетельствует о высокой эффективности терапии как в качестве самостоятельного монометода, так и в качестве противорецидивной послеоперационной терапии. В частности, были отмечены купирование основных клинических симптомов (исчезновение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери, снижение выраженности болевого синдрома) и хорошая переносимость лечения у большинства пациенток.
По данным ультразвукового скрининга была выявлена чёткая тенденция к уменьшению выраженности аденомиоза и уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий на фоне проводимого лечения. Основными побочными эффектами терапии были мажущие кровянистые выделения, чаще всего проявляющиеся в первые три месяца приёма препарата, однако ни у одной пациентки это не явилось причиной отказа от продолжения проводимой терапии. Эффективность лечения в обеих группах больных составила 94,6 и 89,7 % соответственно. Мы полагаем, что диеногест более приемлем по сравнению с другими видами фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью, наличием менструальноподобной реакции, малым числом побочных эффектов.
Нами было проведено анкетирование 365 акушеров-гинекологов с целью выяснения их отношения и возможного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме; 58 % опрошенных отметили, что уже имели подобный опыт применения КОК для лечения эндометриоза с положительным клиническим эффектом.
Обобщая данные литературы и собственный клинический опыт, мы полагаем, что препарат Жанин, в состав которого входит диеногест, можно рекомендовать в следующих ситуациях:
• как самостоятельный метод, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано;
• в качестве средства предоперационной терапии;
• для противорецидивной терапии после хирургического лечения.
Однако следует отметить, что вопрос о пролонгированной схеме лечения должен решаться строго индивидуально для каждой конкретной пациентки с учётом возможных показаний и противопоказаний. Таким образом, медикаментозное лечение эндометриоза предполагает возможность применения препаратов различных групп и свойств, и одни из них – контрацептивные гормоны.
Хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время применительно к лечению эндометриоза контрацептивными гормонами наблюдается своеобразный «ренессанс». Появился ряд публикаций (например, «Прогестагены для лечения эндометриоза: возвращение в прошлое»), которые на основании современных исследований новых препаратов обосновывают перспективность этого направления фармакотерапии. Имеются сообщения о перспективности применения синтетических прогестинов в сочетании с агонистами гонадотропинов, по своей эффективности превышающие другие методы. Эти перспективы основаны на результатах клинических исследований.
В настоящее время открываются новые возможности в медикаментозной терапии эндометриоза, но всегда следует помнить, что лечение должно быть своевременным и дифференцированным, а показания к выбору терапии – взвешенными. Каждый метод лечения имеет «своё место и время».

Литература
1. Aden U., Jung-Hoffmann C., Kuhl H. A randomized cross-over study on various hormonal parameters of two triphasic oral contraceptives // Contraception 1984 58; 75-81.
2. Kistner R.W. Use of newer progestins in the treatment of endometriosis // Am J Obstet Gynecol 1956; 75;264-278.
3. Moore C., Kohler G., Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest // Drug of Today. 1999. Vol. 35. P. 41-52.
4. Sulak P.G., Gressman B.E., Waldrop E. et al. Extending the duration of active oral contrfceptive pills to manage hormone withdrawal symptoms // Obstet Gynecol 1997;89;179-183.
5. Varcellini P., De Giorgi O., Mosconi P. et al. Cyproterone acetate versus a continuous monophasic oral contraceptives in the treatment of recurrent pelvic pain after concervative surgery for symptomatic endometriosis // Fertil Steril 2002;77;52-61.
6. Zimmermann T., Dietrich H., Wisser K.H., Hoffman H. Efficacy and tolerability of the dienogest – containing oral contraceptive Valette // Drugs of Today. 1999. Vol. 35 (suppl C.). P. 79-87.

И.С. Савельева, Ж.А. Городничева

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

В 1994-1995. гг. Всемирной организацией здравоохранения был разработан новый подход к классификации приемлемости различных методов контрацепции. Этот подход позволил значительно укрепить и усовершенствовать доказательную базу для предоставления услуг и консультирования в области планирования семьи.
Предлагаемые критерии приемлемости по использованию различных методов контрацепции базируются на доказательных данных, суммирующих результаты множества исследований, проводимых по всему миру. Это, в свою очередь, помогает медицинским работникам квалифицированно оценивать возможности клиентов/пациентов использовать тот или иной метод контрацепции, улучшает качество медицинской помощи с точки зрения её безопасности, результативности и экономической эффективности.
Для большинства контрацептивов полученный набор доказательств классифицировался в соответствии с одним из трех типов:
• косвенные данные или теоретические предположения, основанные на исследованиях, проведённых на моделях животных, на лабораторных исследованиях у человека или на аналогичных клинических ситуациях;
• данные, полученные на основании изучения эффективности метода контрацепции для женщин, у которых отсутствует такое заболевание или состояние;
• данные, основанные на непосредственных исследованиях или наблюдениях при применении метода контрацепции женщинами с заболеваниями или определённым состоянием.
Суть предлагаемой классификации заключается в оценке приемлемости конкретного метода/средства контрацепции в зависимости от наличия у женщин каких-либо специфических состояний. Категория приемлемости, в свою очередь, определяется путем оценки преимуществ или недостатков того или иного метода в конкретной ситуации. Медицинские критерии приемлемости основываются на этом подходе и преследуют цель создания определённого диапазона безопасности для защиты женщин от потенциального побочного действия контрацептивов.
Каждое заболевание/состояние определяется либо как набор индивидуальных характеристик (например, возраст, анамнез беременности), либо как ранее известное или диагностированное медицинское состояние (например, гипертензия, ИППП). Предложено классифицировать заболевания, влияющие на приемлемость использования каждого метода контрацепции, по 4 категориям, представленным в табл. 1.
Благодаря появлению современных критериев многие из тех, кто ранее не пользовался тем или иным методом контрацепции, могут задуматься и пересмотреть свое отношение к нему. Принятые процедуры скрининга по контрацепции могут быть упрощены и сведены к минимуму, который необходим для гарантии безопасности предлагаемых услуг.
Результаты пересмотра действующих критериев приемлемости, с одной стороны, и полученные новые научные данные, с другой стороны, позволили сделать ряд выводов:
1. При многих заболеваниях не существует ограничений для применения любого из обсуждаемых методов контрацепции.
2. Многие критерии, которые раньше ограничивали применение ВМС, не применимы к современным типам и, в частности, к ЛНГ-ВМС Мирена.
3. Были пересмотрены возрастные категории. Если рассматривать только возрастной показатель, то преимущества, которые получает женщина, пользующаяся контрацепцией, в целом перевешивают гипотетический или уже доказанный риск.
4. Критерии приемлемости для женщин с различным характером вагинальных кровотечений были уточнены за счёт проведённой дифференциации между женщинами с нерегулярным менструальным циклом и женщинами, у которых вагинальные кровотечения имеют неясный характер. В целом, считается, что женщины с нерегулярным менструальным циклом могут пользоваться любым методом без ограничений. Женщины с нерегулярным циклом и обильными кровотечениями в основном могут применять методы контрацепции. Женщины с вагинальными кровотечениями неясной этиологии, которые можно связать с беременностью или патологией органов малого таза, например со злокачественными заболеваниями, в общем, не должны использовать методы контрацепции до тех пор, пока не будет установлена причина этих кровотечений.
5. Все методы проанализированы в свете существующей опасности передачи ИППП/ВИЧ. Особо отмечено, что лицам из группы риска ИППП всегда следует рекомендовать пользоваться презервативом в сочетании с другими методами контрацепции.
6. За исключением особо отмеченных в данном документе ситуаций, клинические и лабораторные диагностические тесты не считаются обязательными для безопасного использования методов контрацепции при условии, что правильно собран анамнез клиента.
Предлагаемые рекомендации (табл. 2) не являются жёсткими; они могут быть использованы и как справочное издание, и в качестве основы для оптимизации предоставления услуг по планированию семьи с учетом последних данных о безопасности ЛНГ-ВМС Мирена.

Дополнительные комментарии

Возраст
От менархе до 20 лет: не исключён риск выпадения ВМС у нерожавших, а также риск ИППП вследствие особенностей сексуального поведения молодежи.

Роды
Не рожавшие ранее имеют повышенный риск выпадения ВМС.

После родов
Менее 48 часов, от 48 часов до 4 недель, более 4 недель: вероятность того, что при использовании ЛНГ-ВМС новорождённый может подвергаться риску воздействия стероидных гормонов в течение первых 6 недель после родов, такая же, как и при применении других чисто прогестиновых контрацептивов. Послеродовый сепсис: введение ВМС может существенно ухудшить состояние.

После аборта
Сразу после септического аборта введение ВМС может существенно ухудшить состояние.

После внематочной беременности
Абсолютный риск внематочной беременности очень низок в силу высокой эффективности ВМС. Однако если при применении ВМС оплодотворение все-таки происходит, относительная вероятность внематочной беременности повышается.

Гипертензия
Теоретически не исключено влияние левоноргестрела на липиды.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) / лёгочная эмболия (ЛЭ)
Некоторые прогестины могут повышать риск развития венозного тромбоза, но в гораздо меньшей степени, чем при применении КОК.

Ишемическая болезнь сердца сейчас или ранее
Теоретически не исключено влияние левоноргестрела на липиды.

Инсульт
Теоретически не исключено влияние левоноргестрела на липиды.

Головные боли
Аура является специфическим очаговым неврологическим симптомом.

Характер вагинальных кровотечений
Применение ЛНГ-ВМС нередко вызывает изменения в менструальных циклах. Со временем у женщин, пользующихся ЛНГ-ВМС, возрастает вероятность наступления аменореи, поэтому этот вид контрацепции иногда может быть показан для коррекции меноррагий.

Выраженная дисменорея
Применение ЛНГ-ВМС способствует уменьшению дисменореи.

Болезни трофобласта
Существует повышенный риск перфорации, поскольку для лечения таких заболеваний может потребоваться многократное проведение кюретажа матки.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН)
Теоретически существуют некоторые опасения, что применение ЛНГ-ВМС может стимулировать прогрессирование ЦИН.

Рекомендуемая литература
1. Cramer D.W. et al. Tubal infertility and the intrauterine device // New England Journal of Medicine, 1985, 312:941-7.
2. Daling J.R. et al. Primary tubal infertility in relation to the use of an intrauterine device // New England Journal of Medicine, 1985, 312:937-41.
3. Daling J.R. et al. The intrauterine device and primary tubal infertility // New England Journal of Medicine, 1992, 326:203-4.
4. Delbarge W. et al. Return to fertility in nulliparous and parous women after removal of the GyneFix intrauterine contraceptive system // European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2002, 7:24-30.
5. Doll H., Vessey M., Painter R. Return of fertility in nulliparous women after discontinuation of the intrauterine device: comparison with women discontinuing other methods of contraception // BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2001, 108:304-14.
6. Hubacher D. et al. Use of copper intrauterine devices and the risk of tubal infertility among nulligravid women // New England Journal of Medicine, 2001, 345:561-7.
7. Skjeldestad F.E., Bratt H. Return of fertility after use of IUDs (Nova-T, MLCu250 and MLCu375) // Advances in Contraception, 1987, 3:139-45.
8. Urbach D.R. et al. Association of perforation of the appendix with female tubal infertility // American Journal of Epidemiology, 2001, 153:566-71.
9. Wilson J.C. A prospective New Zealand study of fertility after removal of copper intrauterine contraceptive devices for conception and because of complications: a four-year study // American Journal of Obstetrics & Gynecology, 1989, 160:391-6.
10. Brenner P.F. A clinical trial of the Delta-T intrauterine device: immediate postpartum insertion // Contraception, 1983, 28:135-47.
11. Chi I.C., Wilkens L., Rogers S. Expulsions in immediate postpartum insertions of Lippes Loop D. and Copper T. IUDs and their counterpart Delta devices-an epidemiological analysis // Contraception, 1985, 32:119-34.
12. El-Shafei M. Postpartum and postabortion intrauterine device insertion unmet needs of safe reproductive health: three year experience of Mansoura University Hospital // European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2000, 26:253-62.
13. Grimes D. et al. Immediate post-partum insertion of intrauterine devices.[update of Cochrane Database Systematic Reviews, 2001, CD003036; PMID: 11406064]. [Review] [30 refs] // Cochrane Database of Systematic Reviews, 2003, CD003036.
14. Morrison C. et al. Clinical outcomes of two early postpartum IUD insertion programs in Africa // Contraception, 1996, 53:17-21.
15. Thiery M. et al. The ML Cu250; clinical experience in Belgium and The Netherlands // British Journal of Obstetrics & Gynaecology, 1982, 89:51-3.
16. Thiery M., Delbeke L., Van Kets H. Comparative performance of two copper-wired IUDs (ML Cu 250 and T Cu 200): immediate postpartum and interval insertion // Advances in Contraceptive Delivery Systems, 1980, 1:27-35.
17. The World Health Organization’s Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Task Force on Intrauterine Devices for Fertility Regulation. The Alza T IPCS 52, a longer acting progesterone IUD: safety and efficacy compared to the TCu22OC and multiload 250 in two randomized multicentre trials // Clinical Reproduction & Fertility, 1983, 2:113-28.
18. The World Health Organization’s Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Task Force on Intrauterine Devices for Fertility Regulation. IUD insertion following termination of pregnancy: a clinical trial of the TCu 220C, Lippes loop D, and copper 7 // Studies in Family Planning, 1983, 14:99-108.
19. The World Health Organization’s Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Task Force on Intrauterine Devices for Fertility Regulation. IUD insertion following spontaneous abortion: a clinical trial of the TCu 220C, Lippes loop D, and copper 7 // Studies in Family Planning, 1983, 14:109-14.
20. El Tagy A. et al. Safety and acceptability of post-abortal IUD insertion and the importance of counseling // Contraception, 2003, 67:229-34.
21. Gillett P.G. et al. A comparison of the efficacy and acceptability of the Copper-7 intrauterine device following immediate or delayed insertion after first-trimester therapeutic abortion // Fertility & Sterility, 1980, 34:121-4.
22. Grimes D., Schulz K., Stanwood N. Immediate postabortal insertion of intrauterine devices [update of Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001777; PMID: 10796820]. [Review] [28 refs] // Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002, CD001777.
23. Gupta I., Devi P.K. Studies on immediate post-abortion copper “T” device // Indian Journal of Medical Research, 1975, 63:736-9.
24. Moussa A. Evaluation of postabortion IUD insertion in Egyptian women // Contraception, 2001, 63:315-7.
25. Pakarinen P., Toivonen J., Luukkainen T. Randomized comparison of levonorgestrel- and copper-releasing intrauterine systems immediately after abortion, with 5 years’ follow-up // Contraception, 2003, 68:31-4.
26. Stanwood N.L., Grimes D.A., Schulz K.F. Insertion of an intrauterine contraceptive device after induced or spontaneous abortion: a review of the evidence // BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2001, 108:1168-73.
27. Suvisaari J., Lahteenmaki P. Detailed analysis of menstrual bleeding patterns after postmenstrual and postabortal insertion of a copper IUD or a levonorgestrel-releasing intrauterine system // Contraception, 1996, 54:201-8.
28. Timonen H., Luukkainen T. Immediate postabortion insertion of the copper-T (TCu-200) with eighteen months follow-up. Contraception // 1974, 9:153-60.
29. Tuveng J.M., Skjeldestad F.E., Iversen T. Postabortal insertion of IUD // Advances in Contraception, 1986, 2:387-92.
30. Zhang P.Z. Five years experience with the copper T 200 in Shanghai – 856 cases // Contraception, 1980, 22:561-71.
31. Barrington J.W., Arunkalaivanan A.S., Abdel-Fattah. Comparison between the levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) and thermal balloon ablation in the treatment of menorrhagia // European Journal of Obstetrics, Gynecology & Reproductive Biology, 2003, 108:72-4.
32. Hurskainen R. et al. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial // Lancet, 2001, 357:273-7.
33. Istre O., Trolle B. Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel intrauterine system versus endometrial resection // Fertility & Sterility, 2001, 76:304-9.
34. Lethaby A.E., Cooke I., Rees M. Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database of Systematic Reviews, 2000, CD002126.
35. Stewart A. et al. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review // BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2001, 108:74-86.
36. Fedele L. et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis // Fertility & Sterility, 2001, 75:485-8.
37. Vercellini P. et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study // Fertility & Sterility, 1999, 72:505-8.
38. Fedele L. et al. Treatment of adenomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device // Fertility & Sterility, 1997, 68:426-9.
39. Grigorieva V. et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas // Fertility & Sterility, 2003, 79:1194-8.
40. Mercorio F. et al. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia // Contraception, 2003, 67:277-80.
41. Wildemeersch D., Schacht E., Wildemeersch P. Treatment of primary and secondary dysmenorrhea with a novel ‘frameless’ intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study // European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2001, 6:192-8.
42. Wildemeersch D., Schacht E. The effect on menstrual blood loss in women with uterine fibroids of a novel “frameless” intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study // European Journal of Obstetrics, Gynecology & Reproductive Biology, 2002, 102:74-9.
43. Wildemeersch D., Schacht E., Wildemeersch P. Contraception and treatment in the perimenopause with a novel “frameless” intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: an extended pilot study // Contraception, 2002, 66:93-99.
44. Wildemeersch D., Schacht E., Wildemeersch P. Performance and acceptability of intrauterine release of levonorgestrel with a miniature delivery system for hormonal substitution therapy, contraception and treatment in peri and postmenopausal women // Maturitas, 2003, 44:237-45.
45. Larsson B., Wennergren M. Investigation of a copper-intrauterine device (Cu-IUD) for possible effect on frequency and healing of pelvic inflammatory disease // Contraception, 1977, 15:143-9.
46. Soderberg G., Lindgren S. Influence of an intrauterine device on the course of an acute salpingitis // Contraception, 1981, 24:137-43.
47. Teisala K. Removal of an intrauterine device and the treatment of acute pelvic inflammatory disease // Annals of Medicine, 1989, 21:63-5.
48. Faundes A. et al. The risk of inadvertent intrauterine device insertion in women carriers of endocervical Chlamydia trachomatis // Contraception, 1998, 58:105-9.
49. Ferraz do Lago R. et al. Follow-up of users of intrauterine device with and without bacterial vaginosis and other cervicovaginal infections // Contraception, 2003, 68:105-9.
50. Morrison C.S. et al. Use of sexually transmitted disease risk assessment algorithms for selection of intrauterine device candidates // Contraception, 1999, 59:97-106.
51. Pap-Akeson M. et al. Genital tract infections associated with the intrauterine contraceptive device can be reduced by inserting the threads into the uterine cavity // British Journal of Obstetrics & Gynaecology, 1992, 99:676-9.
52. Sinei S.K. et al. Preventing IUCD-related pelvic infection: the efficacy of prophylactic doxycycline at insertion // British Journal of Obstetrics & Gynaecology, 1990, 97:412-9.
53. Skjeldestad F.E. et al. IUD users in Norway are at low risk for genital C. trachomatis infection // Contraception, 1996, 54:209-12.
54. Walsh T.L. et al. IUD Study Group. Effect of prophylactic antibiotics on morbidity associated with IUD insertion: results of a pilot randomized controlled trial // Contraception, 1994, 50:319-27.
55. European Study Group on Heterosexual Transmission of HIV. Comparison of female to male and male to female transmission of HIV in 563 stable couples // BMJ, 1992, 304:809-13.
56. Carael M. et al. Human immunodeficiency virus transmission among heterosexual couples in Central Africa // AIDS, 1988, 2:201-5.
57. Kapiga S.H. et al. Risk factors for HIV infection among women in Dar-es-Salaam, Tanzania // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 1994, 7:301-9.
58. Kapiga S.H. et al. The incidence of HIV infection among women using family planning methods in Dar es Salaam, Tanzania // AIDS, 1998, 12:75-84.
59. Mann J.M. et al. HIV infection and associated risk factors in female prostitutes in Kinshasa, Zaire // AIDS, 1988, 2:249-54.
60. Martin H.L., Jr. et al. Hormonal contraception, sexually transmitted diseases, and risk of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1 // Journal of Infectious Diseases, 1998, 178:1053-9.
61. Mati J.K. et al. Contraceptive use and the risk of HIV infection in Nairobi, Kenya // International Journal of Gynaecology & Obstetrics, 1995, 48:61-7.

В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, Н.Х. Сидерополу

Кафедра акушерства и гинекологии РУДН, Москва

Прерывание беременности, или искусственный аборт, продолжает занимать неоправданно большое место в структуре методов регуляции рождаемости, а число абортов в России остаётся одним из самых высоких в мире. Даже если сравнивать Россию только со странами, имеющими сходный уровень рождаемости, число абортов на 100 родов в России превышает соответствующий показатель других стран в 5-10 раз, а то и более. Несмотря на то что за последние 10 лет (1995-2005 гг.) как абсолютное число абортов, так и число абортов на 1000 женщин фертильного возраста сократилось вдвое, искусственным прерыванием по-прежнему заканчивается большая часть беременностей – 64,2 % (данные 1999 г.).
Многолетние наблюдения за состоянием репродуктивного здоровья и репродуктивным выбором женщин после окончания беременности (роды, аборты) позволили определить основные детерминанты репродуктивного поведения женщин, которые связаны с нереализованными потребностями в получении услуг по планированию семьи, до и после родов и абортов [1, 2].
Из числа опрошенных женщин 90 % имели повторные аборты (два и более), в т. ч. 22 % женщин делали пять и более. Среди женщин старше 30 лет 5 и более абортов имела каждая третья. У 3 % женщин в анамнезе было 10 и более абортов. Среднее число абортов в анамнезе – 2,43, среднее число родов – 1,58.
Проведённый в 2003-2006 гг. анализ поведения женщин после аборта выявил повторные беременности с таким же завершением у 37 %, регулярно использовали КОК и ВМС – 16 %, традиционно пользовались прерванным половым актом и спермицидами – 18 %. При опросе родильниц только 8,5 % из их числа планировали рождение следующего ребенка; 68,7 % опрошенных ответили, что в случае наступления последующей беременности они, скорее всего, прервут её абортом, а 2,8 % не имели определённого суждения по этому поводу.
Альтернативой прерыванию беременности служит её предупреждение с помощью различных методов и средств, препятствующих зачатию. Результаты исследований, проведённых в различных странах, показали, что с расширением контрацептивного выбора и улучшением доступа к услугам по планированию семьи уровень абортов снижается [3, 4].
Контрацепция после аборта имеет ряд преимуществ. Важность профилактики следующей нежелательной беременности определяется тем, что частота осложнений абортов повышается в зависимости от их количества. Так, по данным И.С. Савельевой (2003), при наличии одного-двух абортов вероятность возникновения осложнений определяется в 3-4 %; при наличии в анамнезе 3-4 – 18-20 %; женщины, перенесшие 6-7 абортов, в 100 % случаев рискуют иметь осложнения.
Использование гормональных методов конт-рацепции после аборта может рассматриваться и как профилактика некоторых гинекологических заболеваний (таких, например, как эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, воспалительные процессы репродуктивных органов и др.), и как патогенетическое средство при лечении осложнений (нарушения менструальной функции, воспалительные процессы половых органов).
Срочность начала контрацепции после медикаментозного аборта определяется сроками ближайшей возможной овуляции: овуляция может наступить уже в течение 2-4 недель после аборта, и у 75 % женщин – в течение 6 недель до наступления ближайшей менструации.
Медикаментозный аборт – это способ прерывания беременности на ранних сроках. Отсутствие хирургического вмешательства со всем комплексом всевозможных осложнений рассматривается как главное отличие медикаментозного аборта от аборта хирургического. Мировая статистика свидетельствует, что всё больше женщин прибегают именно к медикаментозному аборту. Так, во Франции 80 % прерываний беременности производится данным методом, в Китае проведено более 5 млн медикаментозных абортов.
Преимуществами медикаментозного аборта является отсутствие травматизации стенок матки и инфицирования.
Частота осложнений медикаментозного аборта составила 0,66 % против 8,6 % при абортах, выполненных методом вакуум-аспирации.
В структуре осложнений медикаментозного аборта отмечены эндометрит и прогрессирующая беременность с последующей вакуум-аспирацией содержимого матки [5].
Анализ морфометрических показателей эндометрия после медицинского аборта свидетельствует об ингибирующем действии мифепристона на эндометрий, характеризующемся развитием дегенеративных изменений железистых клеток. Кроме того, при применении мифепристона отмечается активация эндометриальной стромы (пролиферация, васкуляризация, отёк), а также происходит увеличение числа рецепторов эстрогенов, что связано с блокадой ингибирующего действия прогестерона на их образование [6].
Медикаментозный аборт визуально не отличается от обильной менструации и психологически воспринимается женщиной как естественный процесс.
Цель нашего исследования – изучить влияние низкодозированного (30 мкг этинилэстрадиола) КОК на восстановление фертильности у женщин после медикаментозного аборта.
Выбор препарата зависел от входящего в состав комбинированного орального контрацептива (КОК) гестагена. КОК последнего поколения – Регулон (Gedeon Richter, Венгрия), содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела. Основной механизм контрацептивного действия Регулона заключается в ингибировании овуляции (в реализации этого действия эффекты эстрогенного и гестагенного компонента суммируются). Гестагенный компонент, кроме того, обладает периферическими контрацептивными эффектами, выражающимися в увеличении вязкости цервикальной слизи, что затрудняет попадание сперматозоидов внутрь матки, и в уменьшении способности эндометрия к имплантации. При этом гестаген предохраняет от избыточной пролиферации эндометрия, обусловленной эстрогенами.
Под наблюдением находились 55 женщин в возрасте от 19 до 38 лет. Регулон назначали по одной таблетке в день в течение 21 дня во время второго визита (УЗИ, подтверждающее отсутствие плодного яйца в матке) после аборта. Курс лечения составил от одного-трёх месяцев до полутора-двух лет. Среди обследованных у 18 (32,7 %) пациенток настоящая беременность была первой. В анамнезе остальных 37 (67,3 %) первая беременность закончилась родами.
При опросе выяснено, что 26 пациенток после медикаментозного аборта решили продолжить приём Регулона, так как не планировали следующую беременность в течение ближайших одного-двух лет, 16 женщин (29,1 %) через месяц после приёма препарата перешли на контрацептивы с антиандрогенным эффектом и 8 (14,5 %) использовали ВМС в качестве контрацепции. Пять пациенток (9,01 %) отказались от контрацепции по причине отсутствия регулярной половой жизни.
Результаты клинических наблюдений показали, что на фоне приёма Регулона беременность не наступила ни у одной женщины, т. е. наблюдался 100 % контрацептивный эффект. Из 5 пациенток, отказавшихся после медикаментозного аборта от контрацепции, у двух через три месяца, а у трёх через шесть месяцев наступила беременность. Им повторно произведен медикаментозный аборт и назначен Регулон в качестве контрацептива.
Общее состояние всех пациенток оставалось удовлетворительным на протяжении всего периода наблюдения, хотя отмечены и побочные реакции. Регулон оказывал регулирующее действие на менструальный цикл. Менструация на фоне приема Регулона наступала у всех женщин через 26-28 дней. Продолжительность менструальноподобной реакции в среднем составила 4,0 ± 0,2 дня. Отмечено исчезновение или значительное ослабление болевых ощущений, исчезновение таких симптомов, как раздражительность, слабость, снижение трудоспособности, спустя один – три месяца приёма Регулона у женщин с предменструальным синдромом в анамнезе.
Нагрубание молочных желёз было отмечено у 5 (9,09 %) пациенток, нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровотечений – у одной (1,8 %) пациентки. Олигоменорея и аменорея не наблюдались. Побочные эффекты, возникавшие в начале применения КОК, были кратковременны и к третьему курсу приёма препарата отсутствовали, не требуя дополнительного лечения.

Резюме
Использование КОК (Регулон) после медикаментозного аборта способствовало восстановлению менструального цикла и снижению вероятности возникновения выраженной воспалительной реакции в органах малого таза. На фоне приёма Регулона регулярный менструальный цикл с продолжительностью кровотечений не более 2-4 дней восстанавливался в следующий менструальный цикл после аборта. На фоне регулярного менструального цикла уменьшались объём и продолжительность менструальных кровотечений.
Назначение КОК после медикаментозного аборта также способствовало снижению вероятности возникновения выраженной воспалительной реакции в органах малого таза. Густая цервикальная слизь препятствует попаданию бактерий в полость матки; истончённый эндометрий не создает среды, способствующей росту бактерий, а малое количество крови во время менструации также не создает условий для их размножения.
Таким образом, по результатам проведённого нами исследования, можно сделать вывод, что КОК являются высокоэффективными средствами, хорошо переносятся, оказывают лечебный эффект по восстановлению менструального цикла и снижению вероятности возникновения воспалительной реакции в органах малого таза после медикаментозного аборта.

Литература
1. Пестрикова Т.Ю., Ковалева Т.Д., Калмыкова Л.Н. Клинический опыт применения препарата Три-Регол в реабилитационной терапии больных с воспалительными заболеваниями малого таза // Проблемы репродукции. 1999. № 3. С. 45.
2. Савельева И.С. Комбинированная оральная контрацепция как профилактика аборта и лечение его осложнений // Гинекология. 2002. Т. 4. № 3. С. 34-37.
3. Саччи И., Савельева И.С. Вопросы планирования семьи – неотъемлемый компонент улучшения репродуктивного здоровья женщин. Интегрированный подход проекта «Мать и дитя» // Гинекология. 2003. Т. 5. № 4. С. 28-34.
4. Серебренникова К.Г., Пашукова Е.А., Халилова Р.З., Меняшева В.Ф. Особенности применения препаратов Регулон и Новинет у подростков // Гедеон Рихтер в России. 2001. № 3 (7). С. 23-25.
5. Абрамченко В.В., Курчишвили В.И., Гусева Е.Н., Бикмуллина Д.Р. Амбураторный медицинский аборт // Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона / Тезисы докладов научно-практической конференции и сборов военных гинекологов Московского региона. 2006. С. 21-33.
6. Дикке Г.Б., Башлыкова И.А. Реабилитация после медицинского аборта: методические рекомендации. ГУ НИИ АГ и П ТНЦ СО РАМН. С. 2.

А.М. Савичева

ГУ Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Москва

К репродуктивно значимым инфекциям относят урогенитальные инфекции, наиболее часто это инфекции, передаваемые половым путём, а также трансплацентарные инфекции, имеющие значение исключительно для беременных женщин. Кроме того, любые инфекционные заболевания, перенесённые человеком, особенно в период становления репродуктивной функции, могут влиять и на репродуктивное здоровье. Примером такого заболевания может служить орхит, перенесённый в период полового созревания в результате паротита или гриппа. Результатом этого заболевания может быть формирование бесплодия у мужчины.
Своевременная этиологическая диагностика репродуктивно значимых инфекций служит основанием для раннего начала этиотропной (антибактериальной, антивирусной, антипротозойной) терапии, а также для информации пациентов об особенностях распространения заболевания, последствиях для обоих половых партнёров, а при беременности – о возможном заболевании плода и новорождённого ребенка.
В диагностике инфекций репродуктивного тракта большая роль отводится лабораторным, в частности микробиологическим, исследованиям. От точности поставленного этиологического диагноза во многом зависит успех лечения этих инфекций. Микробиологические методы диагностики способствуют правильному установлению диагноза в том случае, если врач знает заболевание, которое собирается диагностировать, правильно собирает и направляет адекватный материал на исследование, знает состав нормальной микрофлоры урогениталий и знает, как оценить результаты исследований.
Из огромного количества разнообразных микроорганизмов, вегетирующих в урогенитальном тракте женщин и мужчин, очень редкие из них действительно вызывают заболевание. К патогенным микроорганизмам, при выявлении которых обязательно назначается этиотропная терапия, относят такие, как Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducrei, Chlamydia trachomatis, а также простейшее Trichomonas vaginalis. Существует большая группа условно-патогенных микроорганизмов, которые могут вызывать заболевание при определённых условиях, – это микоплазмы (Mycoplasma hominis, Mycoplasma fermentans), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum), энтерококки, энтеробактерии, стафилококки, стрептококки, гарднереллы (Gardnerella vaginalis), дрожжеподобные грибы (Candida spp.). Эти же микроорганизмы могут входить в состав нормального, физиологического микробиоценоза гениталий. Вопрос об этиологической значимости Mycoplasma genitalium в настоящее время дискутируется. Во всяком случае, доказано, что этот вид микоплазм принимает участие в развитии негонококковых уретритов.
До недавнего времени для выделения и идентификации микроорганизмов, а следовательно, для постановки этиологического диагноза использовались методы классической микробиологии: выделение возбудителя, определение его культуральных свойств, установление вида микроорганизма по биологическим свойствам и антигенному строению. В настоящее время в широкую практику микробиологической диагностики внедряются молекулярно-биологические методы, такие как ПЦР, ПЦР в режиме реального времени, NASBA (Nucleic Acid Sequence Based Amplification) в реальном времени и др.
Прогресс в области диагностики репродуктивно значимых инфекций привёл к тому, что практическому врачу сегодня трудно оценить результаты микробиологического исследования, особенно при использовании молекулярных методов диагностики, позволяющих выявить минимальное количество микроорганизмов, так как не все обнаруженные микроорганизмы являются этиологическим фактором развития инфекционного заболевания репродуктивных органов. Назрела необходимость оптимизации и стандартизации методов микробиологической диагностики репродуктивно значимых инфекций.
В лаборатории микробиологии ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН в течение многих лет проводятся исследования, направленные на выработку стандартов этиологического диагноза репродуктивно значимых инфекций с привлечением всего комплекса диагностических исследований (микроскопических, культуральных, иммунофлюоресцентных, молекулярно-биологических и серологических методов) и создание практически приемлемого алгоритма диагностики и контроля излеченности.

Микроскопические методы диагностики
Первым этапом диагностики инфекций репродуктивного тракта должна быть оценка микробиоценоза гениталий с определением количества лейкоцитов, эпителия, соотношения лейкоцитов и эпителия, слизи и морфотипа бактерий. Причём в этой части диагностики активное участие должен принимать клиницист, который берёт материал для исследования и интерпретирует его как с точки зрения качества взятия, так и для постановки предварительного (а в ряде случаев – окончательного) диагноза. Специально обученный врач на приёме при использовании метода прямой (Bed Side) микроскопии нативных и окрашенных мазков может оценить воспалительную реакцию, обнаружить «ключевые» клетки, мицелий дрожжеподобных грибов, выявить подвижные трихомонады. Это позволит не только поставить диагноз трихомоноза, кандидоза, бактериального вагиноза на первом приёме, но и оценить воспалительную реакцию, а также провести более качественное лабораторное обследование, направленное на выявление этиологического агента того или иного заболевания.
Микроскопические методы исследования не позволяют выявить все многообразие микроорганизмов, населяющих переднюю уретру у мужчин или влагалище женщин. Однако при микроскопическом исследовании возможно оценить воспалительную реакцию, количество полиморфноядерных лейкоцитов, клеток слущенного эпителия и, что особенно важно, соотношение между лейкоцитами и клетками эпителия, а также наличие или отсутствие лактобацилл. Более углублённое микробиологическое исследование поможет установить этиологию предполагаемой инфекции, если выявлено воспаление при микроскопии.
Нарушение микробиоценоза влагалища – дисбиоз имеет клиническое проявление, наиболее яркое при бактериальном вагинозе (БВ). Диагноз БВ устанавливают по определённым критериям Amsol на основании клинической и микроскопической картины. При микроскопическом исследовании обращают внимание на большое количество слущенных клеток многослойного плоского эпителия с адгезированными на них бактериями («ключевые клетки») и небольшое количество лейкоцитов (соотношение лейкоцитов к клеткам эпителия менее 1:1). Важно помнить, что в ассоциации микроорганизмов, которые могут быть выделены при БВ, входят гарднереллы, микоплазмы, уреаплазмы, вибрионы рода Mobiluncus, анаэробные кокки и анаэробные бактерии.
Урогенитальный кандидоз имеет характерную клиническую картину, а лабораторная диагностика (преимущественно микроскопическая) заключается в выявлении мицелия и/или почкующихся форм дрожжеподобных грибов.
Трихомоноз также не требует специальных, особенно молекулярно-биологических, методов исследования, так как подвижные формы трихомонад хорошо видны при исследовании нативных препаратов или при их культивировании.
Для диагностики гонореи на сегодняшний день недостаточно проведения микроскопического исследования материалов из цервикального канала или уретры женщин с окраской их по Граму. У мужчин этот метод имеет 100 % чувствительность и специфичность, т. е. микроскопический метод для выявления гонококков у мужчин может применяться в качестве скрининга. При исследовании клинических материалов, полученных у женщин, микроскопический метод имеет предел чувствительности, равный 30 %. Наши исследования последних лет показали, что в настоящее время требуется пересмотр перечня методов, рекомендованных для диагностики гонореи, особенно в плане скрининга этой инфекции. Кроме того, требуется улучшение качества питательных сред, используемых для культуральной диагностики гонореи.
Таким образом, целый ряд урогенитальных заболеваний можно диагностировать микроскопическими методами. Обучение практического врача акушера-гинеколога, дерматовенеролога, уролога, врача общей практики, ведущего амбулаторный прием, методам прямой «Bed Side» микроскопии мазков из влагалища, уретры, цервикального канала предполагает раннюю диагностику таких состояний, как бактериальный вагиноз, кандидоз, трихомоноз, а также выявление воспалительной реакции, и в результате – раннее назначение специфического лечения [2-4].
Оценка врачом воспалительной реакции на основании физикального и микроскопического исследований позволит правильно взять адекватный материал для исследования и направить его в лабораторию для уточнения диагноза.

Диагностика урогенитальной хламидийной инфекции
Многообразие методов лабораторной диагностики урогенитальных инфекций, многообразие клинического материала, используемого для исследования, ставят перед лабораториями задачу валидации (оптимизации) этих методов. Особенно это касается Chlamydia trachomatis, так как применяемые методы диагностики урогенитальной хламидийной инфекции дают разные результаты чувствительности и специфичности. Это такие методы, как культуральный, иммунофлюоресцентный и молекулярно-биологические методы (в частности, ПЦР), направленные на выделение возбудителя или выявление его антигенов или ДНК/РНК. Другие методы диагностики урогенитальной хламидийной инфекции практически не используются.
В разных научных центрах мира предпринимались попытки по созданию критериев сравнения разных методик. Наиболее значимые критерии при диагностике – это чувствительность и специфичность, таким же важным критерием является прогностическая значимость положительного и отрицательного результата.
Долгое время считалось, что метод культуры клеток (КК) для диагностики хламидийной инфекции является «золотым стандартом» по сравнению с иммунофлюоресцентными методами, но с развитием методов молекулярной диагностики стали возникать сомнения в роли иммунофлюоресцентных методов и метода культуры клеток. На данном этапе метод культуры клеток остается по специфичности «золотым стандартом», уступая, однако, по чувствительности молекулярно-биологическим методам. Чтобы избежать спорных случаев, при которых метод культуры клеток даёт отрицательный результат, а другой метод – положительный, многими авторами предлагается использовать ещё один дополнительный метод – арбитражный. Результат считается положительным при положительном результате метода культуры клеток или при положительном результате двух других методов [7, 15].
Большинство исследователей пришли к заключению, что при специфичности культурального метода в 100 % чувствительность его остаётся очень низкой – по нашим данным, от 40 до 60 %. Для повышения качества диагностики урогенитальной хламидийной инфекции необходимо применение других альтернативных методов, таких как ПИФ (прямая иммунофлюоресценция) и ПЦР (полимеразная цепная реакция).
Сравнение методов и клинических материалов показало неоднозначность применяемых тестов в клинической практике. Поиск наиболее чувствительных и специфичных тестов, создание алгоритма исследования легли в основу многолетних исследований, проводимых в нашей лаборатории.
В первую очередь проводилась стандартизация методов диагностики урогенитального хламидиоза. При комплексном обследовании нами проведено изучение материалов из цервикального канала, уретры и влагалища у женщин и материалов из уретры и первой порции мочи у мужчин. Проведена оценка чувствительности, специфичности и прогностической значимости положительного и отрицательного результата каждого метода. Культуральный метод, который до недавнего времени считался «золотым стандартом» в диагностике хламидийной инфекции, с появлением методов анализа нуклеиновых кислот приобрёл другое значение. Понятие «золотого стандарта» стало более комплексным. На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики урогенитальной хламидийной инфекции является сочетание культурального метода и метода ПЦР, а внедрение в клиническую практику метода NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification) в реальном времени позволит заменить эти все методы и сделать его «золотым стандартом» [6].
Проведено сравнение использования разных клинических материалов для диагностики урогенитального хламидиоза. Наряду с традиционно используемыми видами клинического материала для исследования на хламидии (соскоб из цервикального канала, уретры у женщин и уретры у мужчин) проведено исследование первой порции свободно выпущенной мочи у мужчин и отделяемого влагалища у женщин. При исследовании первой порции мочи у мужчин чувствительность и специфичность методов ПЦР были высокими (около 100 %), что позволило рекомендовать использование этого клинического материала для выявления хламидий. Использование отделяемого влагалища в качестве материала для диагностики хламидийной инфекции ограничено, так как при высокой специфичности метода ПЦР при исследовании этих проб чувствительность его была низкой (в пределах 53-73 %). Однако при проведении скрининговых эпидемиологических исследований этот материал также может быть использован.
На сегодняшний день можно утверждать, что основа в диагностике урогенитальной хламидийной инфекции – это выявление ДНК/РНК хламидий молекулярно-биологическими методами или выделение хламидий в культуре клеток. В связи с тем что чувствительность культурального метода при его 100 % специфичности не превышает 60 %, будущее принадлежит методам ПЦР, особенно ПЦР в реальном времени и NASBA в реальном времени.
Серологические методы являются вспомогательными в диагностике урогенитального хламидиоза. При восходящей инфекции необходимо установить сероконверсию антител (IgG или IgA). Предстоит еще оценить диагностическое значение антител класса G к белкам теплового шока (Hsp60) Chlamydia trachomatis. Наши предварительные данные по определению IgG к Hsp60 хламидий показали, что частота выявления этих антител у беременных женщин с наличием IgG к МОМP хламидий составила 31 %, у женщин с наличием воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) – 60 %, у женщин с внематочной беременностью – 90 %.

Выявление генитальных микоплазм
В настоящее время сведения о роли генитальных микоплазм в патологии урогенитального тракта, о тактике ведения пациентов при обнаружении данных микроорганизмов весьма противоречивые. Результаты лабораторных исследований зачастую служат единственным основанием для решения вопроса об этиологической значимости микоплазм в развитии урогенитальных заболеваний и необходимости предпринимать лечение антибиотиками. Кроме того, в нашей стране широко используется метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и культуральный метод с применением жидких отечественных питательных сред. Эти методы дают большой процент диагностических ошибок как в сторону гипердиагностики, так и недооценки имеющихся микоплазм.
Для выявления генитальных микоплазм необходимо использовать или культуральный метод, позволяющий оценить количественное содержание микоплазм в исследуемом материале, или метод ПЦР в реальном времени, также позволяющий определить количество микоплазм (для Ureaplasma spp. и Mycoplasma hominis). Следует подчеркнуть, что Mycoplasma genitalium выявляется исключительно молекулярно-биологическими методами (ПЦР, ПЦР в реальном времени). Концентрация микоплазм более 104 микробных тел в 1 мл или 1 г отделяемого может иметь диагностическое значение, особенно при наличии конкретного заболевания, такого как вульвовагинит, цервицит у женщин, уретрит у мужчин, в то время как более низкие концентрации не должны учитываться, поскольку в таких количествах микоплазмы (кроме патогенных видов) могут обнаруживаться у здоровых людей.
Весьма перспективной является реакция транскрипционной амплификации, в частности NASBA в реальном времени. Недопустимо использование методов прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) для выявления генитальных микоплазм.

Папилломавирусная инфекция цервикального канала шейки матки
В течение последних двух десятилетий данные эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований позволили получить убедительные доказательства этиологической роли некоторых типов вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии рака шейки матки (РШМ).
Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы «высокого» (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) и «низкого» (6, 11, 40, 42, 43, 44) риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Самым распространённым типом ВПЧ высокого онкогенного риска является 16 тип – его обнаруживают более чем в 50 % случаев РШМ; не удивительно, что большая часть работ посвящена изучению ВПЧ 16 типа, и именно этот тип вируса служит моделью для изучения вирусного канцерогенеза [5, 14].
В настоящее время дискутируются вопросы включения теста на ВПЧ в первичный скрининг РШМ, так как первичный цитологический скрининг недооценивает тяжесть заболевания у 30 % женщин. В основе всех рекомендаций по применению теста на вирус папилломы человека в скрининге РШМ лежит тот факт, что цервикальные поражения высокой степени и рак в отсутствие вируса не развиваются, иными словами, персистенция вируса – необходимое условие развития рака. Кроме того, имеет значение вирусная нагрузка определённого типа вируса. Важно подчеркнуть, что в большинстве случаев инфицирования происходит спонтанная элиминация вируса. При регрессии поражений происходит также элиминация вируса.
Основной предпосылкой применения теста на вирус папилломы в первичном скрининге является то, что тест на папилломавирус обладает гораздо более высокой чувствительностью, чем цитологический тест, в связи с чем прогностическая значимость отрицательного теста на папилломавирус очень высока, особенно в сочетании с отрицательным результатом цитологического исследования.

Диагностика трансплацентарных инфекций
К репродуктивно значимым инфекциям относят и трансплацентарные инфекции, возбудителями которых являются Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, а также вирусы (краснухи, цитомегалии, герпеса 1, 2 типов, герпеса 3 типа Varicella zoster, кори, парвовирус В19 и др.). Следует отметить, что выявление возбудителей той или иной инфекции у беременной не всегда говорит о его передаче плоду [1, 9, 11, 13]. Так, известно, что в 100 % случаев плоду передаются листерии, в 50-70 % – хламидии, в 37 % – стрептококки группы В, в 30 % – микоплазмы, в 50 % случаев – вирус цитомегалии при первичной инфекции во время беременности.
Для диагностики трансплацентарных инфекций отбор наиболее подходящего лабораторного метода происходит в зависимости от знания патогенеза той или иной инфекции. Если имеется в виду возможный трансплацентарный путь передачи возбудителя от женщины её плоду, то по большей части используют определение антител разных классов в сыворотке крови матери. Фактически при этом выясняется, была ли у женщины та или иная инфекция и как давно она была.
Наличие в крови специфических IgM-антител в отсутствии IgG-антител свидетельствует о ранней острой фазе заболевания и о необходимости начала лечения (токсоплазмоза, например) или прерывания беременности (при краснухе). Наличие специфических антител обоих классов говорит об острой инфекции в более поздней фазе. В этих случаях решение зависит от вида возбудителя, срока беременности и других обстоятельств, характеризующих ситуацию. Наличие у беременной лишь IgG-антител говорит о состоянии иммунитета. Отсутствие антител обоих классов свидетельствует о том, что инфекции в прошлом не было, т. е. имеется возможность первичного инфицирования во время беременности и возникновения внутриутробной инфекции плода со всеми её особенностями и последствиями. Для таких беременных показаны повторные серологические исследования, чтобы проследить возникшую первичную инфекцию, особенно опасную для плода.
Следует подчеркнуть, что при определении IgМ-антител у беременных довольно часто по разным причинам наблюдаются ложноположительные реакции [12]. В таких случаях динамика титров IgG-антител в сыворотках крови, взятых с интервалом 10-14 дней, в частности нарастание в 4 и более раз, служит подтверждением заболевания у матери. Особенно важно при наличии IgG-антител определение индекса авидности. Об инфекции, впервые возникшей во время беременности, свидетельствует определение низкоавидных IgG (ниже 30 %). Важным для беременных является выявление иммунного ответа и по возможной интерпретации результатов исследований при контакте беременной с больным, имеющим сыпь.
Нами был составлен алгоритм обследования женщин, планирующих беременность, и алгоритм обследования женщин, встающих на учёт по беременности. При планировании беременности необходимо обследование на наличие в сыворотке крови только IgG к возбудителям, составляющим TORCH (Т – токсоплазмоз, R – rubella (краснуха), С – цитомегалия, Н – герпес) – синдром. При постановке на учёт по беременности необходимо провести серологическое обследование женщин на наличие IgG, IgG-авидность и IgM в случае, если женщина не обследована при планировании беременности, при отсутствии IgG и при клинических ситуациях, например при контакте беременной с больным с сыпью, при карантине по краснухе и др.

Особенности терапии репродуктивно значимых инфекций
Основа терапии репродуктивных инфекций – назначение специфических антибактериальных, противовирусных или антипротозойных препаратов. Существуют международные и европейские методические рекомендации, регламентирующие назначение тех или иных терапевтических средств [1, 8, 10, 16].
При лечении гонореи в первую очередь назначается один из следующих препаратов: цефтриаксон, ципрофлоксацин или цефиксим. Альтернативными препаратами являются cпектиномицин, офлоксацин, ломефлоксацин.
При лечении урогенитальной хламидийной инфекции, согласно международным стандартам, назначаются или азитромицин, или доксициклин, или джозамицин. Альтернативными препаратами являются: эритромицин, спирамицин, офлоксацин, рокситромицин, ломефлоксацин, кларитромицин.
В 2006 г. нами суммированы данные, приведённые в международных руководствах по диагностике и терапии инфекций, передаваемых половым путём, и издано руководство для врачей [4].
Кроме того, нами проведен цикл работ, посвящённых назначению тех или иных антибиотиков. На первом этапе исследований антибактериальной активности нами была отработана методика проведения теста изучения антибиотикочувствительности хламидий. При этом было показано отсутствие какой-либо корреляции между чувствительностью хламидий к антибиотикам in virto и успехом или неудачей терапии урогенитальной хламидийной инфекции.
В дальнейшем мы провели мониторинг терапии урогенитального хламидиоза с применением двух антибиотиков (доксициклин – Юнидокс Солютаб® и джозамицин – Вильпрафен®) с тем, чтобы показать, насколько быстро исчезают хламидии на фоне терапии.
Материалами для исследования служили мазки-соскобы из цервикального канала у женщин и уретры у мужчин.
Вильпрафен® назначался внутрь по 500 мг два раза в день в течение 10 дней, Юнидокс Солютаб® – внутрь по 100 мг два раза в день также 10 дней.
Для оценки эффективности элиминации хламидий в ходе терапии пациенткам было предложено лечение одним из этих препаратов и проведение контрольных исследований во время терапии (на 2, 5, 7 и 10-й дни после начала лечения) и после лечения (через 1, 2, 3 недели и 1, 3 и 6 месяцев). Контрольные исследования проводили тремя методами одновременно: культуральным, методом ПЦР и методом NASBA в реальном времени.
Уже в первые дни приёма Вильпрафена или Юнидокса пациентки, обратившиеся к врачу с жалобами, отметили существенное улучшение самочувствия, а к концу лечения врачи констатировали улучшение клинической картины в большинстве случаев.
Результаты микробиологических исследований оказались следующими: на второй день приёма препарата хламидии были обнаружены культуральным методом только у 37 % пациентов, в то время как все пробы были положительными при исследовании методом ПЦР. Во все остальные сроки исследований, проводимых на фоне терапии, хламидии в культуре клеток не выделялись. Уже на 7-й день терапии количество пациентов, у которых хламидии выявлялись методом ПЦР, сократилось вдвое, на 10-й день – втрое, а через три недели после окончания лечения ПЦР давала отрицательные результаты у всех пациентов. Метод NASBA в реальном времени, позволяющий определить только жизнеспособного возбудителя по наличию mРНК, показал следующие результаты: на 2-й день терапии Вильпрафеном хламидии сохранялись у 82 % женщин, на 5-й день – у 45 %, на 7-й день – у 20 %, на 10-й день – у 7 %. При лечении Юнидоксом динамика элиминации хламидии была такой же, как и при лечении Вильпрафеном. Однако при лечении Юнидоксом на 10-й день терапии хламидии уже не выявлялись при использовании метода NASBA. Таким образом, данные мониторинга свидетельствуют о быстрой элиминации возбудителя в ходе лечения.
Сочетание ПЦР и культурального метода представляется нам эффективным при проведении контроля излеченности урогенитальной хламидийной инфекции. Так как нежизнеспособные хламидии могут обнаруживаться в клетках эпителия цервикального канала и уретры ещё некоторое время после завершения лечения (в нашем исследовании хламидии были выявлены через неделю после окончания терапии у трёх пациентов), то проведение контроля излеченности можно рекомендовать не ранее, чем через две-три недели после окончания лечения. Применение метода NASBA в реальном времени представляется перспективным как для диагностики, так и для контроля излеченности, так как позволяет определить жизнеспособность возбудителя.
При выборе метода терапии при кандидозном вульвовагините важно определиться, имеет место острый или рецидивирующий процесс. При остром вульвовагините, вызванном дрожжеподобными грибами рода Candida, согласно международным стандартам, назначают преимущественно препараты местного действия, такие как эконазол, изоконазол, клотримазол, пимафуцин или тержинан. В ряде случаев назначают препараты внутрь. Одним из таких препаратов является флюконазол, который выпускается разными фирмами под разными названиями. Нами апробирован и применяется Микофлюкан® в одноразовой дозе 150 мг при остром кандидозном вульвовагините. В настоящее время изучается действие этого препарата при лечении хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита.
При лечении бактериального вагиноза, а также трихомоноза с успехом используется метронидазол как внутрь, так и местно во влагалище. Следует подчеркнуть, что при бактериальном вагинозе важное значение имеет восстановление нарушенного микробиоценоза влагалища и повышение местного иммунитета с помощью эубиотиков (бифиформ, бифидум-бактерин, ацилакт и др.).

Заключение
Для диагностики репродуктивно значимых инфекций используются разные микробиологические методы. Важно для этой цели выбрать метод, отвечающий всем стандартам качества, высокочувствительный и высокоспецифичный. Параметры диагностической чувствительности и специфичности метода должны быть более 95 %.
В результате проведённых нами исследований по оптимизации методов микробиологической диагностики урогенитальных инфекций, в частности урогенитального хламидиоза, составлен алгоритм исследования, включающий использование одновременно двух методов (культурального в сочетании с ПЦР). Внедрение в практику такого метода, как NASBA в реальном времени, позволит пересмотреть понятие «золотого стандарта». Этот метод может быть использован в качестве арбитражного подтверждающего теста, а также для контроля излеченности. Определение типа вируса папилломы человека (ВПЧ) в цервикальном канале, вирусной нагрузки, статуса вирусной ДНК может использоваться в скрининговых программах по ранней диагностике РШМ.
Создание алгоритма обследования беременных и планирующих беременность женщин для диагностики острой, впервые возникшей инфекции и латентной хронической (анамнестической) инфекции позволит правильно прогнозировать течение и исход беременности.
Лечение репродуктивно значимых инфекций регламентировано международными и европейскими стандартами. Требуется разработка федеральных стандартов по проведению диагностики и терапии инфекционных заболеваний репродуктивного тракта мужчин и беременных и небеременных женщин.

Литература
1. Башмакова М.А., Савичева А.М. Парвовирусная инфекция В19 при беременности. Свойства вируса, клиническая картина заболевания, патогенез, диагностика // Пренатальная диагностика. 2005. Т. 4. № 2. С. 94-96.
2. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М., Смирнова Т.С., Павлова Н.Г., Беляева Т.В., Аравийская Е.Р., Антонов М.М. Методические материалы по диагностике, лечению и профилактике наиболее распространённых инфекций, передаваемых половым путём: методическое пособие. СПб: Изд-во Н-Л, 2002. 112 с.
3. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М. Краткое руководство по микроскопической диагностике инфекций, передаваемых половым путём. СПб: Фолиант, 2004. 128 с.
4. Соколовский Е.В., Савичева А.М., Домейка М., Айламазян Э.К., Беляева Т.В. Инфекции, передаваемые половым путём: руководство для врачей. М.: Медпресс-информ, 2006. 256 с.
5. Шипицына Е.В., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. Т. LIII. Вып. 3. С. 38-45.
6. Шипицына Е.В., Будиловская О.В., Савичева А.М. Метод амплификации нуклеиновых кислот NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification) и возможности его применения в акушерско-гинекологической практике // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. Т. LIV. Вып. 2. С. 83-89.
7. Black C.M. Current methods of laboratory diagnosis Chlamydia trachomatis infections // Clin Microbiol Rev. 1997. 10. P. 160-184.
8. European STD Guidelines // International J. of STD&Aids, Vol. 12, Suppl. 3, 2001, 102 p.
9. Gilbert R. Toxoplasmosis // in “Congenital and prenatal infections” Cambrige university press. 2000. P. 305-320.
10. Guidelines for Treatment of Sexually Transmitted Diseases // CDC MMWR Recommendations and Reports, 1998, Vol. 47, N RR-1, 117 p.
11. Higa K., Dan K., Manabe H. Varicella zoster virus infection during pregnancy, hypothesis concerning the mechanisms of congenital malformations // Obstet. Gynecol. 1987. 69. P. 214-222.
12. Naot Y., Barnett E.V., Remington J.S. Method for avoiding falspositive results occuring in immunoglobulin M enzyme-liked factor and antinuclear antibodies // J. Clin. Microbiol. 1985. 21. P. 931-935.
13. Peckman C.S. Cytomegalovirus infection, congenital and neonatal disease // Scand. J. Infect. 1991. 78. P. 82-87.
14. Peitsaro P., Johansson B., Syrjanen S. Integrated human papillomavirus type 16 is frequently found in cervical cancer precursors as demonstrated by a novel quantitative real-time PCR technique // J. Clin. Microbiol. 2002. Vol. 40. P. 886-891.
15. Ridgway G.L., Taylor-Robinson D. Current problems in microbiology: 1.Chlamydial infections: which laboratory test? // J Clin Pathol. 1991. 44. P. 1-5.
16. Sexually Transmitted and Other Reproductive Tract Infections. A guide to essential practice // WHO, 2005, 186 p.

Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев, В.А. Алёшкин, М.В. Кудрявцева, М.С. Афанасьев, А.А. Калмыков, А.К. Денисов, Ю.И. Кондрашин

ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Минздравсоцразвития России, ООО «Алфарм», Ассоциация АПФ, Москва

Введение
По многочисленным наблюдениям, Ureaplasma urealyticum является ведущим этиологическим агентом воспалительных заболеваний женской половой сферы, приводящих к выраженным нарушениям репродуктивной функции, – цервицитов, эндометритов, сальпингоофоритов, хореоамнеонитов, неонатальных инфекций и др. [4, 5, 7, 11]. Частота выявления Ureaplasma urealiticum у женщин репродуктивного возраста достигает 46 % [3], а при наличии хронического воспалительного процесса в различных отделах половой системы – и 70 % [13]. Очень часто (до 75-80 % случаев) отмечается совместное выявление уреаплазм, микоплазм и анаэробной микрофлоры (гарднерелла, мобилункус) [3]. Возбудители уреаплазмоза относятся к группе мембранотропных агентов, так как паразитируют исключительно на мембранах эпителиальных клеток. Этиологическое излечение от уреаплазмоза не всегда строго совпадает с клиническим, что обусловлено не только активизацией других условно-патогенных микроорганизмов и грибов, колонизирующих урогенитальную сферу, но и растущей их антибиотикорезистентностью.
В настоящем исследовании была оценена эффективность лечения уреаплазмоза с применением нового отечественного иммунобиологического препарата Кипферон®, суппозитории для ректального или вагинального применения (далее – Кипферон®).

Материалы и методы
Проведено обследование 50 женщин в возрасте 18-36 лет с установленной уреаплазменной моно- и микстинфекцией – до и после курсов лечения; 25 больных проходили традиционный курс терапии уреаплазмоза (I группа), 25 больным в схему лечения был введен иммунобиологический препарат Кипферон® (II группа). Ввиду отсутствия элиминации уреаплазм после первого курса лечения 13 пациентов I группы и 7 пациентов II группы обследованы трёхкратно. Повторный курс лечения для пациентов обеих групп включал препарат Кипферон®.
Исследования на наличие и определение антибиотикочувствительности уреаплазм проводили с использованием тест-систем MYCOPLASMA DUO (BIO-RAD, Франция), позволяющих получить пороговые концентрации возбудителя в клинической пробе. Обнаружение возбудителя в исследуемом материале более чем в 104 КОЕ/мл свидетельствовало о наличии выраженного инфекционного процесса, а 103 КОЕ/мл и менее – о носительстве. Инфицированность ВПГ, ВПЧ, ЦМВ, хламидиями, токсоплазмами, кандида устанавливалась общепринятыми методами ПЦР- и ИФА-диагностики.
Степень чистоты мазков определялась согласно классификации, предложенной Е.Ф. Кира и R.P. Nugent [6, 15]. На основании данных цитологического, бактериологического и иммунологического исследования микробиоценоза влагалища больных определялся тип влагалищного биотопа: нормоценоз, промежуточный тип, дисбиоз и вагинит. Микробиологическое исследование просветной и пристеночной микрофлоры биотопа влагалища проводили согласно действующим руководствам. Для оценки состояния просветной флоры забор материала производился стерильным ватным тампоном, а для оценки состояния пристеночной флоры – с помощью цитощёток (vola brush, фирмы Rovers, Голландия), позволяющих получить при соскобе со слизистой слой поверхностных эпителиальных клеток. Полученный материал помещался в коллекторы с транспортной средой Amies с активированным углём (Pronadcsia, Испания) [1, 2, 9, 12]. Антибиотикочувствительность условно-патогенных микроорганизмов и дрожжеподобных грибов рода Candida определяли диско-диффузионным методом [10].
Содержание иммуноглобулинов классов М, А, G, секреторного IgА и свободного секреторного компонента (sc) в вагинальном отделяемом определяли методом РИД по Манчини [14].
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием методов дисперсионного и корреляционного анализов [8].

Результаты и обсуждение
Анализ анамнеза 50 больных с диагностированной уреаплазменной инфекцией показал, что наиболее часто обращались пациенты в возрасте 26-30 и 20-25 лет – 44 и 24 % обследованных. Выявлен высокий процент абортов во всех возрастных группах. Так, из 58 беременностей только 16 завершились родами, у 8 % больных отмечены самопроизвольные выкидыши. Наиболее высокий процент абортов выявлен в группе от 36 до 40 лет: из 18 беременностей – 2 родов, 15 абортов, один самопроизвольный выкидыш. Анализ репродуктивной функции обследованных установил наличие вторичного бесплодия у 24 % пациенток в сочетании с различными патологическими отклонениями. Из перенесённых инфекций половых путей наиболее часто в анамнезе встречались: уреаплазмоз – 30 %, бактериальный вагинит – 18 % и хламидиоз – 14 % обследованных; трихомониаз и ВПЧ определялись ранее у 4 % больных, ЦМВ, ВПГ и кандидоз – у 2 %. Выявление возбудителей инфекций половых путей было более высоким в возрастной группе 20-25 лет. У 86 % обследованных наблюдалось хроническое течение инфекционной патологии. Первичное выявление возбудителей ИППП зафиксировано в 2000-2003 гг.
У 58 % обследованных (29 пациенток) встречались в анамнезе и были подтверждены при обследовании хронические воспалительные заболевания (табл. 1). Преобладали эрозия шейки матки и хронический сальпингоофорит. Кольпит, хронический цистит и эндометрит выявлялись в 2, 4 и 6 % случаев соответственно. Оценка симптоматики заболеваний показала, что часто встречаемыми жалобами у больных являлись боли внизу живота (тазовые боли), выделения из половых путей различной интенсивности, жжение и зуд в области влагалища и вульвы. При исследовании в зеркалах у подавляющего большинства больных определялась гиперемия и отёчность слизистой шейки матки, эктопия и контактная кровоточивость шейки матки.
Исследование на наличие уреаплазм выявило высокий титр возбудителя – более 104 КОЕ/мл – у 100 % обследованных. Анализ результатов ПЦР- и ИФА-диагностики на наличие других возбудителей ИППП и условно-патогенной микрофлоры (табл. 2) установил у 6 больных уреаплазменную моноинфекцию и у 44 больных – сочетанный характер инфицирования. В 20-22 % случаев выявлялись хламидии, микоплазмы и гарднереллы. Частота инфицирования ВПГ составляла 16 % и ЦМВ – 12-20 %. Вирус папилломы человека выявлялся у 8-12 % обследованных. У двух пациенток был диагностирован токсоплазмоз и трихомониаз. Грибы рода Candida выявлялись у 8 % больных. При микстинфекциях выявлялось образование 2-7-компонентных ассоциаций патогенных агентов.
Микроскопическая картина секрета влагалища соответствовала у 5 (10 %) обследованных II степени чистоты мазка, у 27 (54 %) – III и у 18 (36 %) – IV степени чистоты мазка. Интенсивность колонизации просветной и пристеночной областей влагалища больных условно-патогенной микрофлорой соответствовала типу микробиоценоза. При II степени чистоты мазков определялся промежуточный тип микробиоценоза влагалища. В просветной и пристеночной области влагалища обнаруживались факультативно-анаэробные стрептококки в количестве 3,8 ± 0,2 и 2,3 ± 0,4 lg КОЕ/г и пептострептококки в количестве 3,2 ± 0,6 и 4,5 ± 0,4 lg КОЕ/г соответственно. Количество лактобацилл снижалось до 4,3 ± 0,2 lg КОЕ/г в просветной и до 5,8 ± 0,4 lg КОЕ/г – в пристеночной области. Бифидобактерии выявлялись в количестве 3,2 и 4,2 lg КОЕ/г в просветной и пристеночной областях соответственно. Содержание IgG составляло 38,1 ± 2,7 мкг/мл (в норме концентрация IgG составляет 10-15 мкг/мл). Уровни IgA, IgM, sIgA и sc соответствовали показателям нормоценоза [1]. IgA и IgM выявлялись в количестве 6,7 ± 0,3 мкг/мл и 6,8 ± 0,5 мкг/мл, sIgA и sc: 12,6 ± 0,8 мкг/мл и 16,2 ± 1,4 мкг/мл соответственно.
У 22 (44 %) обследованных с III степенью чистоты мазка был выявлен дисбиоз влагалища, характеризующийся выраженными изменениями аэробного и анаэробного спектра микробиоценоза влагалища. У 8 (16 %) обследованных при снижении количества лактобацилл в просветной области до 3,2 ± 0,5 lg КОЕ/г наблюдалось повышенное содержание факультативно-аэробных бактерий с высоким патогенным потенциалом. Содержание α-, β- и γ-гемолитических стрептококков, энтерококков, стафилококков, коринебактерий, кишечных палочек и грибов рода Candida достигало 5,2 ± 1,2 lg КОЕ/г. В пристеночной области лактобациллы выявлялись в количестве 5,3 ± 0,4 lg КОЕ/г, а перечисленные выше факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы в пристеночной зоне определялись, по сравнению с просветной областью, в меньшем количестве – 3,8 ± 0,2 lg КОЕ/г. У 14 (28 %) обследованных в просветной области, при среднем содержании лактобацилл 3,7 ± 0,8 lg КОЕ/г, выявлялись облигатно-анаэробные микроорганизмы: пептострептококки, пептококки, гарднереллы, пропионибактерии в умеренном количестве – до 4,2 ± 0,6 lg КОЕ/г. Вместе с тем в пристеночной зоне наблюдалось нарастание количества облигатно-анаэробных грамположительных условно-патогенных микроорганизмов (аналогичных выявленным в просветной области). Интенсивность колонизации пристеночной зоны пептострептококками, петококками, гарднереллами и пропионибактериями достигала 5,8 ± 0,6 lg КОЕ/г, при содержании лактобацилл 4,6 ± 0,2 lg КОЕ/г. Концентрация IgG достигала 65,5 ± 12,3 мкг/г. Концентрации IgA, IgM, sIgA и sc составляли 12,3 ± 2,7, 19,6 ± 1,4, 26,8 ± 2,7, 36,3 ± 4,2 мкг/мл соответственно.
У 5 (10 %) больных с III степенью чистоты мазка и у всех 18 пациенток с IV степенью чистоты мазка диагностировался бактериальный вагинит различной степени тяжести. Лактобациллы выявлялись в незначительном количестве: до 3,5 ± 0,7 lg КОЕ/г, в основном в пристеночной области. В просветной и в пристеночной областях доминировали условно-патогенные облигатно-анаэробные или факультативно-анаэробные микроорганизмы: пептострептококки, гарднереллы, бактероиды, фузобактерии, энтерококки, кишечная палочка и грибы рода Candida, выделявшиеся в количестве 6-8 lg КОЕ/г. Достоверно повышалось содержание в вагинальных смывах sIgA до 38,4 ± 6,8 мкг/мл и sc до 76,3 ± 12,7 мкг/мл. Возрастало также содержание IgM и IgA до 32,3 ± 9,6 мкг/мл и 24,6 ± 4,2 мкг/мл соответственно. Содержание IgG достигало у двух больных значительных концентраций: до 469 и 534 мкг/мл (при среднем значении 234,38 ± 32,7 мкг/мл).
Обращает на себя внимание тот факт, что у больных с сочетанной уреаплазменной инфекцией наблюдалось повышенное содержание в вагинальном отделяемом IgG. Полученные результаты, по всей видимости, обусловлены хроническим течением инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у 86 % больных (первичное выявление возбудителей ИППП – в 2001-2003 гг.), нарушением проницаемости слизистых, возникновением тяжёлых постинфекционных осложнений – хронических сальпингоофоритов, эндометритов и др.
Анализ результатов бактериологического обследования больных выявил 100 % встречаемость лактобацилл, а бифидобактерии выявлялись в 24 % случаев. Условно-патогенная микрофлора при уреаплазменной микстинфекции была представлена, в основном, облигатно-анаэробными и факультативно-анаэробными стрептококками – до 84 %, грибами рода Candida – до 88 %, а также стафилококками и энтерококками – до 68 %. Частота выявления кишечной палочки, β-гемолитических стрептококков, бактероидов, корине- и пропионибактерий составляла 32-48 %, гарднерелл и фузобактерий – 24-32 %.
При промежуточном типе микробиоценоза влагалища было равноценным соотношение облигатно- и факультативно-анаэробных микроорганизмов в просветной и пристеночной зонах. Развитие микробиологических нарушений при дисбиозе определялось доминированием факультативно-анаэробной флоры в просветной области или облигатно-анаэробной флоры в пристеночной области при общем снижении уровня лактобацилл. При бактериальном вагините наблюдалось доминирование монокультур условно-патогенных анаэробных или аэробных микроорганизмов при их содержании не менее 6-8 lg КОЕ/г.
Традиционная схема лечения (I группа) включала антибактериальные препараты широкого спектра действия (тиберал, доксициклин, вильпрофен, фторхинолоны), противогрибковые препараты (нистатин, низорал, дифлюкан), витамины С и Е, местное лечение (свечи Тержинан). Продолжительность курса лечения составляла 10 дней. Во II группе, в дополнение к указанному курсу лечения, был включён препарат Кипферон® (действующее начало – рекомбинантный человеческий интерферон α2 и комплексный иммуноглобулиновый препарат КИП). Он назначался интравагинально в суточной дозе 2-4 суппозитория, в два приёма с интервалом 10-12 часов в течение 10 дней. Эффективность проведённого лечения оценивали по скорости и полноте исчезновения патологических проявлений воспалительного процесса, на основании субъективных показателей и данных клинико-лабораторного обследования пациентов (табл. 1). Включение в комплексную терапию уреаплазмоза женщин Кипферона® привело к достоверному снижению количества и выраженности клинических проявлений по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение.
Элиминация уреаплазм после первого курса лечения была выявлена у 12 (48 %) пациенток I группы и у 18 (72 %) пациенток II группы. Количество 2-7-компонентных ассоциаций во II группе было достоверно меньшим, чем в первой (табл. 2). У 6 обследованных I группы и 4 из II группы при полной элиминации уреаплазм после первого курса лечения был выявлен дисбиоз биотопа влагалища. У 13 пациенток I группы и 7 пациенток II группы после первого курса лечения не наблюдалось полной элиминации уреаплазм в сочетании с другими возбудителями ИППП. У 7 пациенток (4 из I, 3 из II групп) при повторном обследовании был диагностирован бактериальный вагиноз, у 13 пациенток (9 из I, 4 из II групп) – дисбиоз влагалищного биотопа. Всем больным был назначен повторный курс антимикробной химиотерапии с применением препарата Кипферон®.
Более чем у половины больных II группы (14 пациенток, 56 %), получавших препарат Кипферон®, наблюдалось разрешение клинических симптомов смешанной инфекции, сопровождающееся нормализацией показателей микробиоценоза влагалища и уровней секреторных иммуноглобулинов после первого курса лечения. В контрольной группе нормализация микробиоценоза влагалища после однократного курса антибиотикотерапии наблюдалась только у 6 (24 %) больных. При повторном обследовании у этих больных (2 – из I группы и 8 – из II группы) выявлялась I степень чистоты мазков; у 4 из I группы и 6 из II группы выявлялась II степень чистоты мазков. Микробиологические и иммунологические показатели соответствовали показателям нормоценоза и промежуточного типа микробиоценоза влагалища [1, 2].
Сравнительный анализ качественного и количественного состава просветного и пристеночного биотопов влагалища и концентраций иммуноглобулинов в отделяемом содержимом у больных I и II групп после первого курса лечения выявил следующие закономерности. При 100 % встречаемости у больных II группы наблюдалось достоверно более высокое (р Candida. Стафилококки и стрептококки выявлялись у 48 % больных I группы и у 24 и 28 % больных II группы при интенсивности колонизации 4-6 lg КОЕ/г и 2-4 lg КОЕ/г соответственно. Энтерококки и кишечная палочка выявлялись у 20 и 12 % больных I группы и у 8 и 4 % больных II группы в количестве 4-5 lg КОЕ/г. Грибы рода Candida были выделены у 36 % больных I группы и у 16 % больных II группы в количестве 5-6 lg КОЕ/г. В пристеночной области у больных I группы выявлялись в значительном количестве пептострептококки, пептококки и гарднереллы (до 5-6 lg КОЕ/г). Частота обнаружения пептострептококков достигала 68 %, пептокков и гарднерелл – 12 %. У больных II группы пептострептококки выявлялись в 44 % случаев, пептококки и гарднереллы – у 8 % обследованных при интенсивности колонизации 3-4 lg КОЕ/г. Частота обнаружения грамотрицательных облигатно-анаэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов: бактероидов, фузобактерий, а также корине- и пропионибактерий у больных I группы достигала 16 %, у больных II группы – 12 % при интенсивности колонизации пристеночной области влагалища 4-5 lg КОЕ/г и 3-4 lg КОЕ/г соответственно. Анализ динамики содержания иммуноглобулинов Ig A, Ig M, Ig G, sIgA и sc в вагинальном отделяемом выявил значительное снижение концентрации IgG и sc у больных II группы по сравнению с I-й после первого курса лечения. Так, средние значения IgG и sc составляли для I группы 134 ± 15,4 мкг/мл и 54,6 ± 8,2 мкг/мл, а для II группы – 78,4 ± 6,3 мкг/мл и 32,4 ± 4,6 мкг/мл соответственно. У больных II группы также более интенсивно снижался уровень IgM, концентрация которого составляла 22,4 ± 1,7 мкг/мл в I группе и 12,3 ± 1,2 мкг/мл во II-й. Вместе с тем уровни Ig A и sIgA были выше во II группе больных по сравнению с I-й. Концентрация Ig A после лечения в I группе составляла 12,4 ± 1,6 мкг/мл, во II-й – 18,6 ± 2,4 мкг/мл, а sIgA – 20,4 ± 3,2 мкг/мл в I группе и 28,6 ± 2,6 мкг/мл – во II группе. Таким образом, у больных I группы после лечения сохранялся дисбиоз влагалищного биотопа при доминировании факультативно-анаэробной флоры в просветной области и облигатно-анаэробной флоры в пристеночной области и общем снижении количественного содержания лактобацилл и бифидобактерий.
Обследование пациентов после повторного курса лечения с применением препарата Кипферон® выявило полную элиминацию уреаплазм, а также других внутриклеточных возбудителей ИППП: хламидий, микоплазм, токсоплазм. Наблюдалась также полная элиминация трихомонад. Носительство ВПГ, ВПЧ, ЦМВ после проведённых курсов лечения снизилось в I группе до 12 %, во II – до 8 %. Микробиологические и иммунологические показатели соответствовали показателям нормоценоза влагалища [1, 2].
Таким образом, согласно полученным результатам, интенсивность дисбиотических нарушений биотопа влагалища после курса антибиотикотерапии была менее выражена у больных II группы, получавших препарат Кипферон®.
При первичном обследовании больных с уреаплазмозом определяли чувствительность уреаплазм (50 штаммов) к 8 антибиотикам: доксициклину, миноциклину, тетрациклину, вильпрофену (джозамицину), эритромицину, клиндамицину, пристиномицину и офлоксацину. Была выявлена высокая чувствительность выделенных культур (76-90 %) к доксициклину, миноциклину и тетрациклину. К вильпрофену и офлоксацину были установлены умеренно-устойчивые культуры в 30-36 % чувствительных штаммов. К эритромицину, клиндамицину и пристиномицину обнаружены, в основном, устойчивые возбудители заболевания в 14-18 % чувствительных штаммов. Сравнительный анализ частоты встречаемости устойчивых штаммов уреаплазм у больных I и II групп показал, что применение препарата Кипферон® значительно снижало селекцию антибиотикорезистентных культур в процессе лечения у больных II группы, что, вероятно, связано с более эффективной элиминацией возбудителя при сочетанном применении антибиотиков и иммуномодулятора. Вместе с тем при повторном исследовании 20 штаммов уреаплазм, из которых 13 изолированны от больных I группы и 7 – от больных II группы после первого курса лечения, практически не было выявлено культур, чувствительных к препаратам, широко используемым для лечения внутриклеточных инфекций: джозамицину, клиндамицину, эритромицину и пристомицину. К доксициклину, тетрациклину и офлоксацину выявлена устойчивость 5, 15 и 40 % штаммов уреаплазм, выделенных от больных I группы, и 5, 10 и 15 % штаммов, выделенных от больных II группы после лечения, соответственно. Препаратами выбора являлись миноциклин и доксициклин – 0-5 % устойчивых штаммов в I и во II группах после первого курса лечения.
При определении антибиотикочувствительности микроорганизмов (380 штаммов) к 14 антибактериальным препаратам: ампициллину, цефалексину, цефазолину, доксициклину, гентамицину, эритромицину, азитромицину, клиндамицину, пефлоксацину, ципрофлоксацину, ломефлоксацину, имепенему, метронидазолу и налидиксовой кислоте – выявлено значительное увеличение числа резистентных культур, выделенных от больных I и II групп после первого курса лечения. Наблюдалось нарастание резистентности культур условно-патогенных микроорганизмов, выделенных от больных уреаплазмозом, к клиндамицину, доксициклину, фторхинолонам и макролидам, что связано с использованием этих препаратов при лечении уреаплазменной микстинфекции. Так, если микроорганизмы, устойчивые к одному-трём препаратам выявлялись от больных до лечения в 21,7 % случаев, после лечения их количество не превышало 4,6 % в I группе больных и 3,7 % – во II-й. Частота встречаемости полирезистентных штаммов бактерий после первого курса лечения была почти в два раза выше у больных I группы. Так, культуры, устойчивые к 5 и более из 14 исследованных препаратов, выявлялись у больных с уреаплазмозом до лечения в 44,6 % случаев, после лечения у больных I группы – в 40,4 % случаев, у больных II группы – в 22 % случаев. Таким образом, применение препарата Кипферон® обеспечивало не только более полную элиминацию условно-патогенных микроорганизмов, но и снижение частоты формирования и распространения полирезистентных штаммов при проведении антибиотикотерапии. Чувствительность 54 штаммов грибов рода Candida определяли к 5 противогрибковым препаратам: нистатину, клотримазолу, кетоконазолу, флюконазолу и амфотерицину. Установлена 100 % чувствительность штаммов, выделенных от больных I и II групп до и после лечения, к нистатину и амфотерицину. Культуры грибов рода Candida, устойчивые к клотримазолу, выявлялись до лечения в 21,9 % случаев, после лечения в I группе – в 23,1 % и во II-й – в 15,4 % случаев. К кетоконазолу до лечения – в 19,5 % случаев, после лечения в I группе – в 38,5 % и во II-й – в 23 % случаев. К флюконазолу – до лечения в 29,3 % случаев, после лечения в I группе – в 30,8 % и во II-й – в 23 % случаев. Таким образом, сравнительный анализ внутригрупповой чувствительности грибов рода Candida к противогрибковым препаратам выявил нарастание устойчивости штаммов у больных I группы после лечения по сравнению со II-й.

Заключение
Проведённая оценка состояния микробиоты и уровней иммуноглобулинов влагалища в сопоставлении с клиническими проявлениями течения заболевания позволяет комплексно и более объективно судить о динамике и выраженности патологического процесса, эффективности проводимого лечения и прогнозировать исход заболевания. Определение анаэробной микрофлоры в микробиоте влагалища в значительной степени повышает информативность микробиологического метода.
Изменение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам может рассматриваться как дополнительный объективный критерий оценки клинических проявлений заболевания и позволяет оценивать эффективность комплексной терапии по вероятности развития моно- и полиантибиотикоустойчивости в процессе лечения.
Применение иммунобиологического препарата Кипферон® в комплексной терапии обеспечивает эффективную элиминацию патогенных агентов, снижение распространения резистентных штаммов условно-патогенных микроорганизмов и как следствие более быстрое разрешение клинических симптомов воспаления у женщин с заболеваниями половой сферы уреаплазменной этиологии.

Препарат Кипферон® разрешён к медицинскому применению.
Регистрационное удостоверение – Р № 000126/01 от 31.03.2006 г.
Разработчик препарата – ФГУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского МЗСР России», Эксклюзивный производитель препарата – ООО «Алфарм»: г. Москва, тел. (495) 459-10-46.

Литература
1. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. и др. Способ оценки микробиоценоза влагалища. Патент РФ № 2249821. Зарегистрирован 10.04.2005.
2. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Кудрявцева М.В. и др. Микроэкология и показатели гуморального иммунитета влагалища женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий // Микробиология. 2005. № 3. С. 65-69.
3. Дмитриев Г.А. Лабораторная диагностика бактериальных урогенитальных инфекций. М., 2003. 336 с.
4. Загребина О.С. Этиологическое значение U. urealyticum в развитии воспалительных процессов половых и мочевых органов у женщин / Дисс. … канд. мед. наук. М., 2001. 168 с.
5. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / под ред. Г.Г. Онищенко, В.А. Алёшкина, С.С. Афанасьева, В.В. Поспеловой. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 608 с.
6. Кира Е.Ф. Клиника и диагностика бактериального вагиноза //Акушерство и гинекология. 1994. № 2. С. 32-35.
7. Кисина В.И., Загребина О.С., Забиров К.И., Мешков В.В. Современное состояние вопроса о значении U. urealyticum в генезе урогенитальных заболеваний // Инфекции, передаваемые половым путем. 2002. № 1. С. 8-16.
8. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., 1990. 352 с.
9. Медицинская микробиология / под. ред. акад. РАМН В.И. Покровского, проф. О.К. Поздеева. М., 1998. 1184 с.
10. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. М., 1983 г.
11. Молочков В.А., Трапезникова М.Ф., Савицкая К.И., и др. Инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовых органов у женщин (клиника, диагностика, лечение): учебное пособие. М., 2003. 57 с.
12. Приказ № 535 от 22 апреля 1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». М., 1989 г.
13. Яглов В.В. Воспалительные заболевания органов малого таза // Гинекология. 2001. Т. 1. № 3.
14. Методические рекомендации «Исследование иммуноглобулинов и других белков в секретах человека». М., 1987.
15. Nugent R.P., Krohn M.J., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized metod of Gram strein interpretation // J. Clin. Microbiol. 1991. Vol. 29. № 2. P. 297-301.

О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Старение у женщин является физиологическим инсулинорезистентным состоянием. Это связано с тем, что с возрастом происходят изменения углеводного обмена, выражающиеся в нарушении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижении периферической чувствительности к нему (инсулинорезистентность). Инсулинорезистентность играет ведущую роль в механизмах развития нарушений углеводного обмена, проявляющихся в виде нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета (СД) 2 типа – составляющих метаболического синдрома, распространённость которого, по данным ВОЗ, среди женщин в возрасте 40-55 лет достигает 10 % [6].
Распространённость НТГ в мире довольно велика – её имеют около 314 млн человек. При этом к 2025 г. прогнозируется увеличение частоты данного заболевания до 472 млн [3].
Общеизвестно, что частота НТГ повышается с возрастом и увеличением массы тела [16]. При дальнейшем прогрессировании нарушений секреции инсулина β-клетками и сохраняющейся инсулинорезистентности состояние НТГ переходит в СД 2 типа. Установлено, что ежегодно у 5-10 % пациентов НТГ переходит в сахарный диабет, а частота встречаемости СД 2 типа у женщин в возрасте 40-50 лет составляет 3-5 % [3, 5].
Одной из основных причин, вызывающих и поддерживающих нарушения углеводного обмена, является ожирение и особенно прибавка массы тела в период климактерия, отмечаемая более чем у половины женщин старшей возрастной группы. Увеличение массы тела в климактерии приводит к формированию менопаузального метаболического синдрома (ММС), основными проявлениями которого являются абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена [7].
Эстрогены способствуют аккумулированию жировой ткани в области бёдер и ягодиц [10], а снижение уровня эстрогенов в период перименопаузы приводит к развитию абдоминального ожирения [12]. Увеличение количества висцерального жира является обычным и типичным изменением в композиционном строении тела (в плане его количественного состава) у женщин перименопаузального возраста [14].
Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Прямое поступление свободных жирных кислот (СЖК), а также других биологически активных субстанций, выделяющихся из жировой ткани в печень, по мнению ряда зарубежных исследователей, и представляет собой один из патогенетических механизмов инсулинорезистентности [2, 4]. Одним из звеньев патогенеза ожирения при ММС является замедление базального метаболизма (расхода энергии) на фоне дефицита половых стероидов [11].
У женщин в климактерии снижаются уровни секс-стероидсвязывающего глобулина, что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона и также способствует развитию абдоминального ожирения и инсулинорезистентности [15].
Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в т. ч. и инсулинорезистентности. Наиболее изученными на сегодняшний день являются фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и лептин. Последний, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. Многими исследованиями показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез путём влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. В некоторых исследованиях было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние и на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие). При этом многими исследованиями показана не зависящая от ИМТ положительная корреляционная зависимость между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью [3].
В условиях инсулинорезистентности при висцеральном ожирении, вследствие избыточного поступления СЖК в печень и изменения активности липопротеинлипазы и печёночной триглицеридлипазы, замедляется распад липопротеидов, богатых триглицеридами, развивается гипертриглицеридемия. В последние годы многие исследователи придают большое значение гипертриглицеридемии, особенно в постпрандиальный период, как фактору, ускоряющему развитие атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, гипертриглицеридемия, особенно в постпрандиальный период, способствует понижению уровня ХС ЛПВП, образованию мелких плотных частиц ЛПНП и нарушению гомеостатической системы: повышению факторов VII и ПАИ-1, а также нарушению реологических свойств крови. Предполагается, что в повышении уровня ПАИ-1 у больных с метаболическим синдромом имеют значение также гиперинсулинемия и высокий уровень ФНО-α [9, 13]. При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке, являющегося мощным вазодилататором. Оксид азота оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т. е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, а среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в три раза выше, чем в общей популяции [3, 8].
Кроме того, период климактерия ассоциируется со значительным повышением риска развития ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний вследствие физиологического эстрогенодефицита, способствуя ещё большему снижению продолжительности жизни женщины.
В последние годы в терапии метаболического синдрома особое внимание уделяется препаратам, содержащим метформина гидрохлорид из группы бигуанидов (Формин, Плива).
Действие метформина обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, это снижение уровня глюкозы в крови (оттекающей от печени), свидетельствующее об уменьшении как скорости, так и общего количества глюкозы, продуцируемой печенью, и связанное с ингибированием глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Во-вторых, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина и, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Вследствие этого повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника, а количество глюкозных транспортёров (Глют-1, Глют-3 и Глют-4) увеличивается в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием и объясняется снижение инсулинорезистентности под влиянием метформина. На фоне уменьшения инсулинорезистентности соответственно снижается и базальный уровень инсулина в сыворотке крови [1].
У больных, находящихся на лечении метформином, наблюдается снижение массы тела (преимущественно за счёт уменьшения количества жировой ткани) в противоположность тому, что может иметь место при терапии препаратами сульфонилмочевины и инсулина. Кроме того, метформин способствует уменьшению концентрации общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП и, возможно, повышает уровень холестерина ХС ЛПВП, способствуя снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1, 3].
В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышается фибринолиз, снижение которого является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений, а также происходит уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных [1, 3].
Важно отметить, что метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального уровня, поэтому при его использовании отсутствует риск гипогликемических состояний даже у пациентов с нормогликемией.

Цель исследования – оценка клинической эффективности препарата Формин (Плива) в дозе 850 мг в сутки у 30 пациенток в перименопаузе с метаболическим синдромом в течение 6 месяцев.

Материалы и методы
В клинике ГУ ЭНЦ РАМН было обследовано 30 женщин в возрасте 45-52 лет (средний возраст – 48,7 ± 3,5 лет), находящихся в периоде перименопаузы с верифицированным метаболическим синдромом. У 14 (46,7 %) из них была выявлена НТГ; у 6 (20 %) – нарушенная гликемия натощак (на основании критериев ВОЗ, 1999); у 10 (33,3 %) пациенток – базальная гиперинсулинемия.
Группу контроля составили 30 женщин в перименопаузе (средний возраст – 49,6 ± 3,8 лет) с метаболическим синдромом. У 12 (40 %) из них была выявлена НТГ; у 7 (23,3 %) – нарушенная гликемия натощак, у 11 (36,7 %) – базальная гиперинсулинемия.
Все исследования выполнялись в лабораториях клинической биохимии, биохимической эндокринологии и гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c %) определялся методом жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень – 4,5-6,2 %) на аппарате D-10, «BIO – RAD».
Содержание общего холестерина, триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли имунноферментными методами на аппарате «Hitachi 912». Изучение параметров системы гемостаза проводилось на анализаторе «STA Compact». Уровни инсулина определяли иммунорадиометрическим методом с использованием наборов «Insulin Irma». Уровни лептина в сыворотке крови определялись иммуноферментным методом с помощью наборов «IFA-Human Leptin Elisa».
Исследование композиционного состава тела проводилось с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с использованием специального пакета программ на аппарате «Prodigy» (корпорация Lunar, GE).
УЗИ органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики ГУ ЭНЦ РАМН методом эхосонографии на аппарате «SONOS» 5500, «Philips» с использованием конвексного датчика с переменной частотой 2-6 мГц и интравагинального датчика с переменной частотой 4-7 мГц.
Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 (StatSoft Inc., 1999).

Дизайн исследования
Исследование было открытое, контролируемое, рандомизированное.
Всем пациентам, получавшим ранее сахароснижающую терапию, препараты отменялись в течение двух недель до начала исследования, после чего определялся исходный уровень нарушений углеводного обмена и соответствие критериям включения и исключения. Женщинам, входящим как в лечебную, так и в контрольную группу, были даны стандартные рекомендации по изменению образа жизни, которые включали письменную информацию и беседы, объясняющие необходимость изменения питания и увеличения физической активности.
Пациентам лечебной группы назначался препарат Формин (Плива) в дозе 850 мг в сутки однократно в 18.00 в течение 6 месяцев.
До начала исследования у всех пациенток собирали полный анамнез. Оценка эффективности терапии проводилась исходно, через 3 и 6 месяцев лечения.
Обследование включало в себя физикальный осмотр и антропометрическое обследование (определение длины и массы тела, объёма талии (ОТ) и бёдер (ОБ). Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывали по стандартной формуле (Bray G., 1998): ИМТ = масса тела, кг/рост, м2. Ожирение диагностировалось при ИМТ от 29,9 кг/м2 и более. Проводили биохимическое исследование крови (общий холестерин – ХС, ХС липопротеидов низкой плотности – ХС ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности – ХС ЛПВП, триглицериды – ТГ); исследовали уровень гликированного гемоглобина (HbA1c %) и лептина. Также выполняли пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ с 75 г сухой глюкозы) с определением уровней глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) исходно и через 6 месяцев наблюдения. Исследование композиционного состава тела также выполнялось исходно и через 6 месяцев лечения.
Критерии безопасности: биохимическое исследование (АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, мочевина, общий белок) и исследование системы гемостаза (проводилось через две недели и через три месяца после начала лечения). Осмотр гинеколога, УЗИ органов малого таза и молочных желез и/или маммографию проводили исходно и по окончании исследования.
Критерии включения:
• перименопауза,
• менопаузальный метаболический синдром (верифицированный):
• уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л;
• снижение ХС ЛПВП менее 1,29 ммоль/л;
• повышение артериального давления: САД > 140 мм рт. ст., или ДАД > 90 мм рт. ст., или антигипертензивная терапия;
• симптомы климактерического синдрома;
• ИМТ > 25,9 кг/м2; ОТ > 80 см;
• прибавка массы тела после наступления и в течение перименопаузы;
• НТГ, нарушенная глюкоза натощак, базальная гиперинсулинемия.
Критерии исключения:
• артериальная гипертония III степени (АД 180/110 мм рт. ст.);
• симптоматические артериальные гипертензии;
• ИБС;
• острое нарушение мозгового кровообращения или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе;
• сахарный диабет 1 типа, инсулинотерапия;
• сопутствующие заболевания, требующие дополнительной терапии и затрудняющие оценку эффективности и переносимости препарата;
• тяжёлые заболевания печени;
• креатинин сыворотки крови от 200 мкмоль и выше, калий сыворотки крови выше 5 ммоль/л;
• повышенная чувствительность к Формину;
• курение;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• беременность и лактация.

Результаты исследования
Сравнительный анализ показателей ИМТ, ОТ/ОБ на фоне проводимой терапии представлен в табл. 1.
На фоне приёма препарата Формин 850 мг в сутки было выявлено достоверно значимое снижение ИМТ через 3 и 6 месяцев терапии, составившее 4,9 и 8,2 % соответственно. При этом коэффициент ОТ/ОБ достоверно снизился на 4,2 и 6,4 % через 3 и 6 месяцев лечения соответственно. В контрольной группе женщин было выявлено достоверно значимое увеличение ИМТ, составившее 5,1 % через 6 месяцев наблюдения на фоне неизменных показателей ОТ/ОБ.
Оценка показателей гликированного гемоглобина (при норме до 6,4 %) на фоне проводимой терапии представлена в табл. 2.
В группе женщин, принимавших Формин, отмечалось достоверно значимое снижение уровня HbA1c %, составившее 6,8 % через 3 месяца и 7,1 % через 6 месяцев лечения. В контрольной группе женщин уровень HbA1c % достоверно значимо не изменялся.
Динамика показателей гликемии в ходе ПГТТ, проводимого исходно и через 6 месяцев исследования, представлена на рис. 1 и 2.
Сравнительный анализ уровня глюкозы в плазме крови (в ходе проведения ПГТТ) у женщин с верифицированной НТГ выявил достоверно значимое снижение гликемии натощак: исходно – 5,9 ± 0,5 ммоль/л; через 6 месяцев – 5,1 ± 0,4 ммоль/л.
Также было выявлено снижение уровня постпрандиальной гликемии (которое было клиническим, но не достоверно значимым): исходно – 8,3 ± 1,3 ммоль/л; через 6 месяцев – 7,9 ± 1,2 ммоль/л.
В подгруппе женщин с нарушенной гликемией натощак приём препарата Формин приводил к её нормализации (исходно – 6,5 ± 0,4 ммоль/л; через 6 месяцев – 5,9 ± 0,3 ммоль/л), в то время как уровень постпрандиальной гликемии клинически и достоверно значимо не изменялся. У женщин с базальной гиперинсулинемией и женщин контрольной группы достоверно значимых изменений гликемии в ходе ПГТТ выявлено не было.
При анализе полученных данных была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем гликемии натощак и ИРИ (r = 0,429): чем выше уровень глюкозы в сыворотке крови натощак, тем выше уровень ИРИ. С целью оценки степени резистентности к инсулину в ходе проводимого исследования нами изучался показатель HOMA-R во всех обследуемых группах. У женщин, принимавших Формин, было отмечено его достоверное снижение, составившее 23,7 % через 6 месяцев терапии. В контрольной группе пациенток было выявлено достоверно значимое увеличение изучаемого показателя: исходно – 3,78 ± 1,21; через 6 месяцев – 6,09 ± 1,17 (p В ходе исследования проводился сравнительный анализ композиционного состава тела, представленный в табл. 3.
До начала терапии во всех подгруппах женщин было отмечено преобладание мышечной ткани в сравнении с жировой: их соотношение составило 1,2-1,5/1,0. На фоне проводимой терапии Формином (850 мг в сутки) в лечебной группе женщин было отмечено достоверно значимое снижение количества как жировой, так и мышечной ткани. Так, снижение количества жировой ткани составило 12,3 % через 3 месяца терапии и 18,4 % – через 6. Количество мышечной ткани снизилось на 9,7 и 10,2 % через 3 и 6 месяцев лечения соответственно. В контрольной группе женщин через 6 месяцев наблюдения было отмечено достоверно значимое увеличение количества жировой ткани, составившее в среднем 15 %; и мышечной ткани, составившее 12 % в сравнении с исходными значениями.
До начала лечения у 17 больных, вошедших в лечебную группу, был зафиксирован повышенный уровень лептина. На фоне приёма препарата Формин произошло незначительное снижение его уровня. Так, исходно содержание лептина в сыворотке крови составляло 29,5 ± 14,3 нг/мл; после 6 месяцев терапии – 25,3 ± 11,7 нг/мл; p Динамика показателей липидного спектра крови на фоне терапии Формином представлена на рис. 3.
Как видно из рис. 3, приём препарата Формин привел к улучшению показателей липидного спектра крови в виде снижения уровней ОХС и ХС ЛПНП. Концентрация ОХС снизилась на 11,8 % через 3 месяца терапии и на 15,7 % через 6 месяцев лечения в сравнении с исходными значениями. Снижение концентрации ХС ЛПНП в лечебной группе составило 15,8 % через 6 месяцев. Показатели ХС ЛПВП и ТГ достоверно значимо не изменились.
В контрольной группе пациенток изменения показателей липидного спектра крови носили достоверно не значимый характер.
Таким образом, использование препарата Формин (Плива) в дозе 850 мг в сутки в течение 6 месяцев у женщин с метаболическим синдромом в периоде перименопаузы вызывает снижение как массы тела, так и выраженности абдоминального ожирения, приводит к уменьшению количества висцеральной жировой ткани и соответственно снижает выраженность инсулинорезистентности.
Использование препарата Формин в суточной дозе 850 мг в течение 6 месяцев у пациенток старшей возрастной группы с менопаузальным метаболическим синдромом вызывает значительное улучшение показателей как углеводного, так и липидного обменов.
В связи с вышеперечисленным, женщинам с метаболическим синдромом в периоде перименопаузы необходимо раннее назначение антигипергликемических препаратов из группы бигуанидов (Формин, Плива, 850 мг в сутки) как для коррекции, так и профилактики нарушений углеводного и жирового обменов, а также с целью снижения количества висцеральной жировой ткани.

Литература
1. Балаболкин М.И., Креминская В.М. // Сахарный диабет. 2001. № 1 (10). С. 41-46.
2. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9. № 2. С. 56-62.
3. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа // http://www.rmj.ru/rmj/t11/n27/1494.htm
4. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: руководство для врачей. М., 2001. С. 15-16.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: методические рекомендации. М., 2002. С. 73-79.
6. Недосугова Л.В. Место метформина в лечении СД 2 типа и метаболического синдрома // РМЖ. 2005. Т. 13. № 28. С. 1966-1968.
7. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 9. С. 543-546.
8. Granberry M.C., Fonseca V.A. The insulin resistance syndrome // Southern Medical Journal. 1999; vol. 92, № 1, p. 2-14.
9. Grаndi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. 1999; vol. 13, № 83, p. 25-29.
10. Krotkiewski M., Bjorntorp P., Sjostrom L., Smith U. Impact of obesity on metabolism in men and women. Importance of regional adipose tissue distribution // J Clin Invest 1983; vol. 72, p. 1150-1162.
11. Poehlman E.T., Tchernof A. Traversing the menopause: changes in energy expenditure and body composition // Coronary Artery Dis 1998; vol. 9. p. 799- 803.
12. Poehlman E.T., Toth M.J., Gardner A.W. Changes in energy balance and body composition at menopause: a controlled longitudinal study // Ann Intern Med 1995; vol. 123, p. 673-675.
13. Rissanen, P., Vahtera, E., Krusius, T., Uusitupa, M., Rissanen, A.: Weight change and blood coagulability and fibrinolysis in healthy obese women // Int. J. Obes. 2001; vol. 25, p. 212-218.
14. Shimokata H., Tobin J.D., Muller D.C. et al. Studies in the distribution of body fat: effects of age, sex and obesity // J Gerontol 1989; vol. 44, p. 66-73.
15. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal metabolic syndrome? // Gynecol Endocrinol. 1997; vol. 11(5), p. 341-55.
16. Thompson W.G., Bergstralh E.J., Slezak J.M. Use of Glucose, Insulin, and C-Reactive Protein to Determine Need for Glucose Tolerance Testing // Obesity Research 2003; vol. 11, p. 1027-1032.

Г.Е. Чернуха, В.Л. Шевцова, И.В. Блинова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из основных причин гиперандрогении и нарушений функции репродуктивной системы. Высокая частота эндокринно-метаболических нарушений и ановуляторного бесплодия среди больных с СПКЯ, а также частое отсутствие эффекта от использования индукторов овуляции приводит к поиску альтернативных медикаментозных путей восстановления фертильности. Тесная взаимосвязь инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ) с формированием СПКЯ, доказанная большим числом научных исследований, явилась теоретической основой нового направления в консервативной терапии больных с СПКЯ путём использования инсулиносенситайзеров (ИС) – лекарственных средств, повышающих чувствительность тканей к инсулину и уменьшающих ГИ [1, 2].
В последние годы накопился опыт успешного применения оральных бигуанидов для лечения больных с СПКЯ и репродуктивной дисфункцией. Основной механизм действия этой группы лекарственных средств, к числу которых относится метформин, заключается в ингибировании глюконеогенеза в печени, повышении периферической чувствительности тканей к инсулину и коррекции ГИ, которая при СПКЯ ассоциирована с ГА [3]. Имеются также данные о прямом ингибирующем влиянии метформина на ферментативную активность клеток яичников, опосредующую синтез андрогенов [4]. Этими механизмами действия объясняют клиническую эффективность применения метформина у больных с СПКЯ, данные о которой варьируют в широких пределах (от 40 до 90 %) [5, 6], что заставляет накапливать собственный опыт по применению этого препарата.
Для лечения СПКЯ используется и другая группа антидиабетических препаратов, производных тиозалидиндионов (ТЗД), которые, действуя через γ-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR-з), стимулируют транскрипцию генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов, что приводит к снижению ИР и ГИ [7]. Однако ТЗД 1-го поколения троглитазон в 2 % случаев оказывал гепатотоксический эффект, в связи с чем был снят с производства [8]. ТЗД 2-го поколения – росиглитазон и пиоглитазон не обладают гепатотоксичностью в связи с отсутствием в структуре их боковой цепи α-токоферола [9]. Эффективность ТЗД изучена преимущественно при лечении больных с СД 2 типа, данные же об их применении при СПКЯ немногочисленны и разноречивы [2, 10, 11]. В литературе практически отсутствуют исследования по сравнительному использованию различных видов ИС у больных с СПКЯ, которые позволили бы получить данные об их влиянии на различные звенья репродуктивной системы, метаболические процессы, а также сделать выводы по их сравнительной эффективности и экономичности использования.
В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка клинико-лабораторной эффективности применения бигуанидов и ТЗД у больных с СПКЯ.

Материал и методы
Медикаментозная терапия СПКЯ путём шестимесячного применения ИС была проведена у 97 больных репродуктивного возраста. В зависимости от вида используемого лекарственного средства были сформированы две группы: в первую были включены 58 больных (средний возраст – 25,0 ± 1,0 лет, ИМТ – 26,0 ± 0,7 кг/м2), которым был рекомендован метформин (Сиофор 500, Berlin-Chemie/Menarini AG, Германия) по 500 мг три раза в сутки, во вторую – 39 больных (средний возраст – 26,4 ± 0,9 лет, ИМТ – 25,7 ± 1,0 кг/м2), которым был назначен пиоглитазон (Актос 30, Eli Lilly, США) по 30 мг один раз в сутки.
В первой группе 34 (58,6 %) пациентки имели нормальную массу тела (ИМТ 2), 11 (19 %) – избыточную (25 ≤ ИМТ 2), 12 (20,7 %) – ожирение I степени и одна пациентка (1,7 %) – ожирение II степени. Во второй группе распределение пациенток по ИМТ было схожим: 23 (59 %) имели нормальную массу тела, 6 (15,4 %) – избыточную, 10 (25,6 %) – ожирение I степени.
Клинические признаки андрогенизации были отмечены у 50 (86,2 %) больных первой группы и у 33 (84,6 %) второй группы, среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана-Голлвея было равно 14,1 ± 0,8 и 13,2 ± 0,6 соответственно.
Нарушение функции яичников было диагностировано у всех пациенток. У 12,1 % больных первой группы и у 10,3 % второй группы была выявлена ановуляция на фоне регулярного ритма менструации, соответственно у 74,1 и 71,8 % – олигоменорея, у 13,8 и 15 % – аменорея. У 72,4 % больных первой группы и 76,9 % больных второй группы нарушения менструального цикла наблюдались с менархе, у 17,2 и 10,3 % возникли на фоне увеличения массы тела, у 10,4 и 12,8 % – после стрессовой ситуации. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 8,1 ± 1,1 и 7,5 ± 1,0 лет. Из числа обследованных 45 (77,6 %) больных в первой группе и 31 (79,5 %) во второй группе были заинтересованы в беременности.
Все пациентки, включённые в исследование, в течение предыдущих трёх месяцев не получали гормонотерапию. Нарушение функции печени по данным анамнеза, УЗИ и биохимического обследования не обнаружено ни у одной больной.
Клинико-лабораторное обследование проводилось исходно, через 3 и 6 месяцев терапии (исключение составили больные, у которых на фоне лечения наступила беременность).
Гормональное обследование проводилось на 3-5-й день самостоятельного или индуцированного менструального цикла. Концентрацию ЛГ, ФСГ, соматотропного гормона (СТГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Э2), тестостерон эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ), 17-оксипрогестерона (17-ОН), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) в сыворотке крови определяли радиоиммунными методами с использованием тест-систем Immunotech (Чехия) или ИБОХ (Беларусь), концентрацию андростендиона (А), эстрона (Э1) и лептина – иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем Diagnostics Biohem Canada Inc. (Канада).
ГИ и нарушения углеводного обмена диагностировались на основе результатов перорального двухчасового ГТТ с 75 г глюкозной нагрузки. Уровни глюкозы и ИРИ определялись натощак, а также каждые 30 минут в течение последующих двух часов исследования. Нарушения толерантности к глюкозе диагностировались согласно классификации ВОЗ (1997). Исследование содержания ИРИ проводилось методом IRMA, c использованием тест-систем ИБОХ (Беларусь), в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями. Количественная оценка гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку проводилась расчётным путём по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапециевидному правилу. Об ИР судили по индексам Homa (глюкоза натощак (ммоль/л) і ИРИ натощак (мкЕД/мл)/22,5) и Caro (глюкоза натощак (мг/дл)/ИРИ натощак (мкЕД/мл).

Результаты исследования
Анализ результатов проведённого лечения свидетельствует о значительном улучшении чувствительности к инсулину на фоне обоих видов ИС (см. таблицу). Так, средний показатель индекса Homa после 6 месяцев терапии Сиофором снизился на 42,0 %, после терапии пиоглитазоном – на 38,7 %, повышение индекса Caro соответственно составило 45,4 и 31,0 %.
Улучшение чувствительности к инсулину сочеталось с нормализацией уровня ИРИ. У пациенток обеих групп средний показатель базального ИРИ снизился на 38,4 % и на 35 %, а средний показатель молярной площади под инсулиновыми кривыми соответственно на 27,7 и 34,1 %. Это привело к уменьшению частоты ГИ. Так, если исходно ГИ была выявлена у половины больных в обеих группах (53,6 и 56,4 %), то после терапии Сиофором она сохранилась у 9 (15,5 %) из них, после пиоглитазона – у 4 (10,3 %).
Результаты проведённого лечения свидетельствуют и о нормализации параметров углеводного обмена. Достоверных различий средних уровней тощаковой глюкозы и гликемических ответов после окончания терапии ИС не выявлено (см. таблицу). Однако ни у одной больной в обеих группах после 6 месяцев лечения случаев НТГ натощак диагностировано не было.
На фоне применения ИС отмечалась положительная динамика гормональных показателей, представленная на рис. 1. Средний уровень ЛГ после 6 месяцев приёма Сиофора уменьшился с 20,6 ± 1,5 до 16,6 ± 1,5 МЕ/л, т. е. на 19,4 % (р На фоне обоих видов ИС отмечалось значительное снижение среднего уровня Т, которое после приёма Сиофора составило 29,7 %, после пиоглитазона – 25,6 % (р После приёма обоих видов ИС выявлено значительное повышение уровня ТЭСГ, его средний показатель в первой группе увеличился с 29,0 ± 2,9 до 43,4 ± 4,4 нмоль/л (р Результаты УЗИ свидетельствуют о том, что оба препарата приводят к достоверному уменьшению объёмов яичников. Объём левого яичника после лечения Сиофором уменьшился на 18,5 %, правого на – 23,6 %, после терапии пиоглитазоном эти показатели составили 14,0 и 16,4 % (р Коррекция эндокринных нарушений оказывала положительное влияние на характер менструального цикла. После 6-месячного курса терапии Сиофором менструальный цикл стал регулярным у каждой второй больной, после лечения пиоглитазоном – у каждой второй или третьей (рис. 2). Если до лечения у всех больных отмечалась ановуляция, то после приёма Сиофора овуляция восстановилась у 41,4 % больных, у 31,1 % наступила беременность, после терапии пиоглитазоном эти показатели составили соответственно 33,3 и 25,8 %.
Следует отметить, что клиническая эффективность терапии оказалась более высокой у больных с нормальной массой тела (64,7 %), чем с ожирением (56,5 %), при котором на фоне Сиофора эффект от лечения был получен у каждой второй пациентки (50 %), тогда как на фоне пиоглитазона – лишь у каждой третьей (37,5 %). Указанные различия сочетались с разнонаправленным влиянием ИС на массу тела (рис. 3). Так, терапия Сиофором способствовала снижению массы тела на 3,0 ± 0,9 %, отмеченному у 21 (36,2 %) больной, тогда как 6-месячный приём пиоглитазона у 15 (38,5 %) больных повлёк за собой увеличение массы тела на 4,3 ± 1,0 %, хотя число больных с избыточной массой тела и ожирением не увеличилось.
Обращает на себя внимание тот факт, что 6-месячный курс терапии ИС не сопровождался значительным улучшением клинических признаков ГА – уменьшением гирсутизма и акне. Так, средний показатель ГЧ в обеих группах значительно не изменился и составил в первой группе 13,8 ± 0,5, во второй – 13,5 ± 0,7.
На фоне терапии Сиофором 8 (13,8 %) больных предъявляли жалобы на тошноту, метеоризм и диарею в первую неделю приёма препарата. Данные явления были транзиторными и не повлекли за собой отказ больных от лечения. На фоне терапии пиоглитазоном ни одной больной не было отмечено жалоб со стороны гепато-биллиарной системы. Основные печёночные ферменты оставались в пределах нормативных значений.

Обсуждение
СПКЯ характеризуется многообразием клинических проявлений и эндокринных нарушений, что объясняется отсутствием на сегодняшний день единой этиопатогенетической основы развития данного заболевания. Чёткая взаимосвязь ГИ с ГА, подтверждённая большим количеством научных данных [6, 12, 13], определила новый этап в лечении больных с СПКЯ путём назначения препаратов, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающих его содержание в сыворотке крови. Учитывая патогенетическую роль ИР и ГИ в развитии СПКЯ, с целью восстановления функции репродуктивной системы и нормализации метаболических процессов были использованы два вида ИС: из группы бигуанидов – Сиофор и из группы ТЗД – пиоглитазон.
Полученные результаты подтверждают тот факт, что терапия ИС способствует улучшению чувствительности к инсулину, на это указывает нормализация индексов ИР. Так, индекс Homa после 6 месяцев лечения Сиофором уменьшился на 42,0 %, после лечения пиоглитазоном – на 38,7 %, индекс Caro увеличился соответственно на 31,0 и на 45,4 %. Исследования показали, что, несмотря на различия в механизме действия данных препаратов, они оказывают равнозначное влияние на секрецию инсулина, которое выразилось в снижении уровня ИРИ на 38,4 % после приёма Сиофора и на 35 % – после пиоглитазона. Подобные результаты были продемонстрированы в ряде работ, использующих как Сиофор [1, 14], так и пиоглитазон [10, 15].
Хотя на фоне двух видов терапии не было выявлено достоверных изменений средних уровней тощаковой глюкозы и гликемических ответов на глюкозную нагрузку, после окончания лечения НТГ натощак нивелировалось у всех больных. Имеются данные о том, что Сиофор [16] и ТЗД [17] не только повышают чувствительность к инсулину, но и, действуя на b-клетки поджелудочной железы, устраняют дефекты секреции инсулина у пациенток с НТГ. Возможно, этим комбинированным действием объясняется нормализация толерантности к глюкозе, отмеченная у пролеченных больных.
Наряду с коррекцией метаболических нарушений ИС положительно влияют на функцию гипофизарно-яичниковой системы, хотя данные литературы по этому вопросу носят противоречивый характер. Так, ряд исследователей продемонстрировали уменьшение содержания ЛГ в сыворотке крови на фоне терапии Сиофором [18] и пиоглитазоном [19], однако другие авторы не обнаружили изменения уровня ЛГ [20, 21]. Результаты проведённой работы свидетельствуют о достоверном снижении среднего уровня ЛГ у больных после терапии Сиофором, тогда как лечение пиоглитазоном не оказало значительного влияния на секрецию ЛГ. Учитывая данные о том, что ГИ часто сочетается с нормальными показателями ЛГ у больных с СПКЯ [22], а также результаты, указывающие на равнозначное влияние препаратов обеих групп на показатели секреции инсулина, можно предположить, что данный эффект не зависит от степени выраженности изменений секреции и чувствительности к инсулину.
Патогенетическая роль ГИ в развитии яичниковой ГА при СПКЯ подтверждена многочисленными исследованиями [6, 17]. Полученные данные свидетельствуют о том, что терапия двумя видами ИС оказывала схожий антиандрогенный эффект. Так, средние уровни Т и А у больных после приёма Сиофора снизились на 29,7 и 35,5 %, после пиоглитазона – на 25,6 и 38,0 %. Это согласуется с результатами ряда исследований, выявивших выраженное уменьшение секреции яичниковых андрогенов как после терапии бигуанидами [14], так и после лечения ТЗД [23, 24].
Традиционно считается, что снижение уровня Т в значительной степени связано с уменьшением ГИ, эту закономерность подтверждают полученные корреляционные связи Т и А как с показателями секреции инсулина (r = 0,229 и r = 0,315 для ИРИ, r = 0,261 и r = 0,324 для SИРИ, p Известно, что инсулин способствует увеличению свободных фракций андрогенов за счет ингибирования синтеза ТЭСГ в печени [10, 11]. По результатам нашего исследования, терапия Сиофором приводила к увеличению среднего уровня ТЭСГ на 49,7 %, терапия пиоглитазоном – на 40,8 %, что сопровождалось уменьшением андрогенного потенциала крови в 2,1 раза и в 1,9 раз соответственно. Это согласуется с рядом работ, показавших увеличение содержания ТЭСГ в сыворотке крови как после терапии различными видами ТЗД [15], так и после терапии метформином [21].
Результаты проведённого исследования продемонстрировали нормализацию показателей СТГ, уровень которого к концу терапии Сиофором увеличился в 4,3 раза, а к концу терапии пиоглитазоном – в 3,3 раза. Можно полагать, что возрастание уровня СТГ в значительной степени обусловлено снижением уровня инсулина, о чём свидетельствует наличие корреляционной зависимости СТГ с S ИРИ (r = -0,312, p Коррекция гормональных нарушений у больных с СПКЯ сопровождалась нормализацией ритма менструаций. После 6 месяцев терапии каждая вторая больная, пролеченная Сиофором, и каждая вторая или третья, пролеченная пиоглитазоном, имела регулярный менструальный цикл, причём у 41,4 и 33,3 % восстановилась овуляция, что привело к наступлению беременности соответственно у 31,1 и 25,8 % пациенток. Полученные данные согласуются с результатами подавляющего числа исследований, демонстрирующих, что коррекция ГИ и яичниковой ГА может способствовать нормализации ритма менструаций и восстановлению фертильности [11, 26, 27], хотя в ряде работ был продемонстрирован даже больший эффект ИС [2]. Клиническая эффективность терапии оказалась примерно в 1,5 раза выше у больных с нормальной массой тела, чем с ожирением, хотя в исследование не были включены больные с выраженным ожирением. В ряде других научных исследований также был получен больший эффект от терапии ИС у больных с СПКЯ, имеющих нормальную массу тела. [21, 28]. Интересно отметить, что применение метформина у больных с избыточной массой тела и ожирением I степени сопровождалось регуляцией ритма менструаций в каждом втором случае, тогда как приём пиоглитазона – лишь в каждом третьем. Это в определённой степени может быть связано с разнонаправленным влиянием препаратов на антропометрические показатели. Так, лечение пиоглитазоном сопровождалось увеличением массы тела на 4,3 ± 1,0 %, тогда как терапия Сиофором – уменьшением на 3,0 ± 0,9 %, что показано в некоторых других исследованиях [1, 29].
Данные о влиянии терапии ИС на клинические признаки андрогенизации носят противоречивый характер: одни авторы обнаружили значительное уменьшение степени выраженности гирсутизма [30], другие же не отметили подобного влияния [31]. Несмотря на выраженное снижение уровня андрогенов, у пролеченных нами больных не было выявлено уменьшения гирсутизма, что в определённой степени можно объяснить коротким курсом терапии для коррекции данного клинического проявления СПКЯ.
Анализ побочных эффектов терапии не выявил на фоне приёма пиоглитазона ни одного случая клинического или биохимического нарушения функции печени. Это подтверждает тот факт, что гепатотоксичность не является характерной чертой всей фармакологической группы ТЗД.

Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что ИС являются эффективными и безопасными лекарственными средствами, которые можно рассматривать в качестве альтернативной терапии больных с СПКЯ и нарушениями репродуктивной функции. Лечение ИС позволяет не только коррегировать ИР и ГИ, но и без применения гормональных препаратов у каждой второй больной с СПКЯ восстановить регулярный ритм менструации, у каждой 3-4-й – фертильность. Учитывая разнонаправленное влияние ИС на массу тела: тенденцию к её повышению на фоне пиоглитазона и снижению на фоне Сиофора, при его значительно более низкой стоимости, оптимально лечение больных с СПКЯ, особенно при наличии избыточной массы тела, начинать с проведения курса терапии Сиофором.

Литература
1. Hasan J.A., G.U. Memon. Impact of metformin therapy in pacients with polycystic ovary syndrome // Coll Physicians Surg Pak. 2005. Vol. 15. № 11. P. 712-715.
2. Yilmaz M. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on insulin resistance and serum androgen levels in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome // J Endocrinol Invest. 2005. Vol. 28. № 11. P. 1003-1008.
3. Ciaraldi T.P. et al. Regulation of glucose transport and insulin signaling by troglitason or metformin in adipose tissue of type 2 diabetic subjects // Diabetes. 2002. Vol. 51. № 1. P. 30-36.
4. Marca A. et al. Metformin treatment reduces ovarian citochrome P450c17б response to human chorionic gonadotrophin in women with insulin resistance-related polycystic ovary syndrome // Hum Reprod. 2000. Vol. 15. № 1. P. 21-23.
5. Ortega-Gonzalez C. et al. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. № 3. P. 1360-1365.
6. Sepilian V., M.J. Nagamani. Effects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. N 1. P. 60-65.
7. Hauner H. et al. The mode of action of thiazolidindiones // Diabetes Metab Res Rev. 2002. Vol. 18. Р. 10-15.
8. Iwase M. et al. Japanese case of liver dysfunction after 19 months of troglitazone treatment // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. N 8. P. 1382-1384.
9. Scheen A.J. Hepatotoxicity with thiazolidinediones: is it a class effect? // Drug Saf. 2001. Vol. 24. № 12. P. 873-888.
10. Glueck C.J. et al. Pioglitazone and metfomin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin // Hum Reprod. 2003; 18 (8): 1618-1625.
11. Romualdi D.et al. Selective effects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo- and hyperinsulinaemic obese patients with polycystic ovary syndrome // Hum reprod. 2003; 18(6): 1210-1218.
12. Elkind-Hirsch K.E. et al. Androgen responses to acutely increased endogenous insulin levels in hyperandrogenic and normally cycling women // Fertil Steril. 1991. Vol. 55. № 3. P. 486-491.
13. Nestler L.E. et al. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 1989. Vol. 68. № 6. P. 1027-1032.
14. Genazzani A.D. et al. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2004. Vol. 81. № 1. P. 114-119.
15. Brettenthaler N.J. et al. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin Endocrinol Metab. 2004. Vol. 89. № 8. P. 3835-3840.
16. Ahren B. et al. Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. № 8. P. 1936-1940.
17. Ehrmann D.A. et al. Troglitazone improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian steroidogenesis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome // J Clin Endocrinol Metabol. 1997. Vol. 82. N 7. P. 2108-2116.
18. Nestler J.E., D.J. Jakubowicz. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7 activity and serum androgens // J Clin Endocrinol Metab. 1997. Vol. 82. P. 4075-4079.
19. Garmes H.M. et al. Endocrine-vetabolic effects of the treatment with pioglitazonein obese patients with polycystic ovary syndrome // Gynecol Endocrinol. 2005. Vol. 21. № 6. P. 317-323.
20. Cataldo N.A. et al. Metabolic and ovarian effects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome // Hum Reprod. 2006. Vol. 21. № 1. P. 109-120.
21. Maciel G.A. et al. Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin // Fertil Steril. 2004. Vol. 81. № 2. P. 355-360.
22. Banaszewska B. et al. Incidence of elevated LH/FSH ratio in polycystic ovary syndrome women with normo- and hyperinsulinemia // Rocz Akad Med Bialymst. 2003. Vol. 48. P. 131-134.
23. Zhang C.L. et al. Effect of rosiglitazone on ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2004. Vol. 39. № 3. P. 173-175.
24. Ghazeeri G. et al. Effect of rosiglitazone on spontaneous and clorniphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2003. Vol. 79. № 3. P. 562-566.
25. Veldhuis J.D. et al. Disruption of the synchronous secretion of leptin, LH, and ovarian androgens in nonobese adolescents with the polycystic ovary syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2001. Vol. 86. № 8. Р. 3772-3778.
26. Zheng Z. et al. Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2002. Vol. 37. № 5. P. 271-273.
27. Cataldo N.S. et al. Improvement in insulin sensitivity followed by ovulation and pregnancy in a women with polycystic ovary syndrome who was treated with rosiglitazone // Fertil Steril 2001. Vol. 76. № 5. P. 1057-1059.
28. Onalan G. et al. Predictive value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of women who benefit from metformin therapy: Obese, lean, hyper or normoinsulinemic? // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005. Vol. 1;123., № 2. P. 204-211.
29. Ortega-Gonzalez C. et al. Insulin sensitizing drugs increase the endogenous dopaminergic tone in obese insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome // J Endocrinol. 2005. Vol. 184. № 1. P. 233-239.
30. Tarkun I. et al. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, C-reactive protein and endothelial function in non-obese young women with polycystic ovary syndrome // Eur J Endocrinol. 2005. Vol. 153. № 1. P. 115-121.
31. Lemay A. et al. Rosiglitazone and ethinyl estradiol/cyproterone acetate as single and combined treatment of overweight women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance // Hum Reprod. 2006. Vol. 21. № 1. Р. 121-128.

О.В. Воробьёва

Кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Хронические тазовые боли – распространённая клиническая проблема в женской популяции, которая затрагивает физическую и эмоциональную составляющую жизни женщины. Боль внизу живота – обычная жалоба в гинекологической практике. Приблизительно 10 % гинекологических консультаций связаны с хронической тазовой болью (ХТБ), которые являются причиной 40 % всех производимых лапароскопий и 10-15 % гистероскопий [1, 2]. В целом около 5-15 % женщин в возрасте 18-50 лет в популяции страдают от ХТБ [2], но распространённость боли существенно возрастает (приблизительно до 20 %) у женщин с предшествующей историей воспалительных гинекологических заболеваний. В связи с чрезвычайной распространённостью и потреблением огромных медицинских ресурсов ХТБ представляются одной из серьёзных проблем женского здоровья.
Дефиниция ХТБ включает цикличные или ацикличные боли, локализованные внизу живота, персистирующие шесть месяцев и более, и которые не связаны ни с менструальным циклом, ни с сексуальной активностью. ХТБ могут быть вызваны различными этиологическими факторами, причём в основе боли у конкретного индивидуума могут одновременно лежать несколько факторов. Наиболее часто ХТБ связаны с гинекологическими заболеваниями, с проблемами гастроинтестинального тракта, урологическими нарушениями. В дополнение к гинекологическим причинам ХТБ, важную роль среди потенциальных причин играет тазовая мышечноскелетная система.
Этиологические факторы ХТБ включают:
• эндометриоз;
• продолжительные воспалительные гинекологические заболевания;
• овариальные кисты;
• патологию тазовой васкулярной системы;
• синдром раздражённой кишки;
• интерстициальный цистит;
• нефролитиаз;
• соматическую дисфункцию;
• миофасциальный болевой синдром.
Некоторые из этих гетерогенных состояний легко диагностируются, но в других случаях причины ХТБ чрезвычайно сложно выявить. В целом около 60 % женщин с ХТБ не имеют специфического диагноза и свыше 20 % больных не подвергаются какому-либо обследованию [3]. Лапароскопическое обследование женщин с ХТБ приблизительно в трети случаев не выявляет какой-либо патологии со стороны органов брюшной полости и малого таза. Эксперты считают, что как минимум одна из семи женщин, страдающих ХТБ, после тщательного специализированного гинекологического обследования не имеет этиологического диагноза [4]. Среди недодиагностируемых причин ХТБ миофасциальный болевой синдром (МФС) занимает значительное место.
Патогенез МФС
Скелетная мускулатура значительно чаще является причиной болевых синдромов, чем это представлялось ранее. Сократительная мышечная ткань крайне подвержена износу в результате ежедневной активности. Недостаточное расслабление мышечного каркаса приводит к формированию локальных гипертонусов. В спазмированных мышечных волокнах меняется перфузия и возникает гипоксия, сопровождающаяся выбросом медиаторов воспаления и активацией болевых рецепторов. С течением времени в зонах локальных гипертонусов формируются особые триггерные точки, содержащие множественные локусы сенситизации, состоящие из одного или нескольких сенситизированных нервных окончаний. Клинически триггерная точка представляет собой участок повышенной чувствительности в пределах локального мышечного уплотнения, что проявляется резкой болезненностью при пальпации. Мышца, в которой сформировались одна и более триггерных точек, становится менее растяжимой, что обусловливает затруднённость и ограниченность движений с участием этой мышцы. Миофасциальные триггерные точки вызывают различные по тяжести симптомы: от болезненного ограничения движения до мучительной боли.
Кроме того, МФС могут осложнять различные болевые феномены, например болезни висцеральных органов, суставов или позвоночного столба.
Основными причинами развития МФС являются:
• растяжение мышцы;
• прямой ушиб мышцы;
• повторная микротравматизация мышцы;
• позное перенапряжение мышцы;
• длительная иммобилизация мышц;
• переохлаждение мышцы;
• эмоциональный стресс.
МФС может развиться у человека любого возраста, но чаще им страдают лица средних лет, ведущие сидячий образ жизни. Женщины более подвержены развитию МФС, чем мужчины. Избыточный вес, сидячий образ жизни, курение, тяжёлая физическая работа, аномалии развития скелета, длительное пребывание в антифизиологической позе, неудачные, резкие повороты, длительные вибрации всего тела могут предрасполагать к развитию МФС. МФС, затрагивающие мыщцы тазового дна, встречаются практически исключительно у женщин. В первую очередь это связано с анатомией женского тела и со структурными изменениями, переживаемыми женским организмом в течение репродуктивной жизни.

Факторы, предрасполагающие к развитию МФС в мышцах тазового дна
В период пубертата, после становления менархе таз девочки расширяется, ягодичные мышцы увеличиваются в объёме, происходит ротация бедер кнутри, приводящая к латеральному смещению коленной чашечки. Постоянная внутренняя ротация бедер может негативно влиять на тазовую диафрагму, что увеличивает риск развития спазма мышц тазового дна у женщины в будущем. Беременность или прибавка в весе увеличивают этот риск. В норме коленная чашечка выстоит за второй палец стопы, что обеспечивает сохранение устойчивого баланса при стоянии. У многих женщин из-за латеральной девиации надколенника уменьшается подвижность сустава, что приводит к уплощению свода стопы. Эти структурные изменения нижних конечностей приводят к нарушению физиологического поддержания баланса при стоянии и к избыточным нагрузкам на мышцы тазового дна.
Связки у женщин более растяжимы, чем у мужчин, что является необходимым условием для сохранения стабильности суставов и обеспечения процесса физиологических родов. Но в то же время эта способность является предрасполагающим фактором в формировании дисфункции фасций и связок у женщин. Падение на ягодицы может привести к ограничению подвижности крестца и появлению тазовых болей из-за напряжения связочного аппарата мышц тазового дна.
У человека нижняя половина тела имеет большую массу, чем верхняя. Недостаточно развитая мускулатура и мышечная гипотония могут усугубить поясничный лордоз и усилить наклон таза вперед. Усиление поясничного лордоза также наблюдается в период беременности. Редукция эстрогенов в период менопаузы является основным фактором нарушения физиологических изгибов позвоночника в пожилом возрасте. Изменение естественных изгибов позвоночника создает дополнительную нагрузку на мышечный каркас, особенно на мышцы тазового дна.

Клинические проявления МФС
Боль – основной клинический симптом МФС. Обычно это тупая боль, локализованная в глубине тканей. Она может возникать в покое или только при движениях. Её интенсивность варьирует от ощущения лёгкой тяжести до сильнейших и мучительных болей. Главная особенность миофасциальной боли – это её локализация. Боль возникает на отдалении от триггерной точки или даже самой мышцы, её вызвавшей. Но диагностика МФС усложняется тем, что, как правило, болевая зона обусловлена не одним активным триггером, а несколькими, расположенными в смежных мышцах или мышцах-антагонистах. Вторичные триггеры закономерно формируются и в мышцах синергистах, которые постоянно перегружены из-за снижения нагрузки на поражённую мышцу. Несмотря на «разрастание» болевой зоны с течением болезни, она остается асимметричной и практически не переходит на другую половину тела. Сенситивность активных триггеров постоянно варьирует, что клинически проявляется в колебании выраженности боли («хорошие» и «плохие» дни).
При пальпации поражённая мышца спазмирована и болезненна, кроме того, в ней определяются зоны еще большего болезненного уплотнения (локальные гипертонусы), находящиеся в непосредственной близости от триггерной точки. Локальные гипертонусы ощущаются как тугие (уплотнённые) тяжи или узелки. Триггерная точка при пальпации ощущается как чётко ограниченная область резкой болезненности. Обычно она выявляется вдоль какого-то одного тяжа как максимально болезненная точка. Нажатие пальцем на активную точку может вызвать симптом прыжка – генерализованное вздрагивание больного. Важно, что давление на активный триггер вызывает или усиливает боль в зоне отражённой боли. Активное или пассивное растяжение поражённой мышцы усиливает боль, движение при этом ограничено. МФС может сформироваться в любой поперечно-полосатой мышце, и миофасциальные боли локализуются повсеместно от лица до голени.

Диагностика МФС мышц тазового дна
Диагностика осуществляется при интервагинальном пальцевом пальпаторном исследовании. Целенаправленное интравагинальное пальпаторное исследование мышц тазового дна у женщин, страдающих ХТБ, показало, что приблизительно в 35 % случаев боли были обусловлены МФС [5]. В 22 % случаев болезненный спазм и активные триггеры были обнаружены в мышце, поднимающей анус, в 14 % поражённой оказалась грушевидная мышца. Столь значительная представленность МФС мышц тазового дна позволила авторам рекомендовать проводить интравагинальное пальпаторное исследование мышц тазового дна каждой женщине, имеющей необъяснимые тазовые боли.

Факторы, хронизирующие МФС мышц тазового дна
В основе процесса перехода острой боли в хроническую лежит нейропластичность нервной системы. В первую очередь имеет значение продолжительность действия повреждающего фактора. При исчезновении фактора, вызвавшего спазм мышцы, триггерные точки могут самопроизвольно исчезнуть, если мышца сохраняет состояние покоя в течение нескольких дней. Напротив, наличие предрасполагающих к спазму состояний и, главное, длительное сохранение воздействия первоначального повреждающего фактора способствует формированию вторичных триггеров и увеличению зоны болевого синдрома. Повторная и продолжительная стимуляция болевых рецепторов приводит к гиперактивности систем, ответственных за формирование чувства боли. Адекватное и своевременное обезболивание (подавление первичного болевого сигнала) – высоконадёжная защита от хронизации боли.
В хронизации тазовой боли у женщин помимо общепринятых факторов риска могут играть роль дополнительные специфические факторы, в частности микротравматизация нижнего гипогастрального нервного сплетения с развитием нейропатического компонента боли. Во время родов может наблюдаться микротравматизация и даже разрыв волокон нижнего гипогастрального нервного сплетения с последующими реиннервационными изменениями. Гистологическое исследование показало, что у рожавших женщин наблюдается коллатеральный спрутинг и хаотичное распределение нервных волокон нижнего нервного сплетения [6]. Другими причинами повреждения волокон нервного сплетения являются оперативные гинекологические вмешательства, воспалительные заболевания органов малого таза. Повреждённое нервное волокно может спонтанно генерировать потенциалы действия, которые чрезмерно стимулируют структуры нервной системы, отвечающие за боль, что влечёт за собой появление боли при отсутствии периферического повреждающего фактора. Дополнительный нейропатический компонент боли усиливает и пролонгирует МФС.
Ощущение боли на один и тот же повреждающий стимул, как известно, подвержено чрезвычайной модификации у различных индивидуумов в основном за счет работы эндогенных систем, подавляющих боль. Антиноцицептивные системы представлены различными медиаторными трансмиссиями, ведущую роль среди которых играют эндогенные опиоиды, такие как b-эндорфин и динорфин, норадреналин, серотонин. Патогенез таких хронических болевых состояний, как хронические головные боли напряжения, фибромиалгия, в настоящее время связывают с недостаточной активностью нисходящих антиноцицептивных систем, в результате чего происходит снижение болевого порога, в т. ч. болевого порога мышц и фасций.
Известно, что стресс, тревога, страх, депрессия делают человека более восприимчивым к боли. Например, клиницистам хорошо известна связь между депрессией и хронической болью, с нарастанием симптомов депрессии в популяции увеличивается представленность хронических болевых синдромов. Оба нейромедиатора, серотонин и норадреналин, играют значительную роль как в модуляции настроения, так и в ощущении боли. Нарушения баланса серотонинергической и норадренергической медиации в головном мозге могут быть ассоциированы с депрессией. Возможно, что нарушения баланса серотонинергической и норадренергической медиации в головном и спинном мозге может привести к интерпретации организмом обычных стимулов (физиологических «шумов»), которые подавляются в норме, как дискомфорт или даже боль. Это объясняет, почему неопределённые боли так часто беспокоят пациентов с депрессией. Восстановление баланса между серотонинергической и норадренергической медиацией может играть весьма важную роль в лечении широкого спектра эмоциональных и болевых симптомов.
МФС часто ассоциирован с тревогой и депрессией. Возможно как провоцирование тревогой МФС, так и утяжеление и поддержание уже существующего МФС эмоциональными нарушениями. Показано, что женщины, страдающие ХТБ чаще, чем здоровая популяция женщин, переживают такие психологически негативные события, как развод, семейные неурядицы, насилие, сексуальный абузус. В развитии депрессии стресс играет особую роль: приводит к нарастанию тревоги, которая сопровождается мышечным напряжением и, следовательно, может активировать триггерные точки. Мышцы могут сохранять спазмированное состояние и после прекращения воздействия стрессора.

Лечение
Цель лечения заключается в длительной релаксации поражённой мышцы с «разрушением» триггерных точек. Релаксация в первую очередь достигается созданием покоя поражённым мышцам с исключением их активной работы и длительных позных перенапряжений. В специализированных центрах используются упражнения на растяжение мышц и мягкие миорелаксирующие техники. Постизометрическая релаксация – один из ведущих методов мышечной релаксации. Традиционный релаксирующий массаж также может быть эффективно использован.
Весьма оправданно назначение миорелаксирующих препаратов. На фоне приёма миорелаксантов облегчается проведение постизометрической релаксации мышц, массажа, лечебной физкультуры. Доказано, что использование миорелаксантов позволяет избавить мышцу не только от активных, но и от латентных триггерных точек, т. е. улучшает отдалённый прогноз, снижая рецидивирование МФС.
Сроки терапии существенно снижаются при быстром и эффективном обезболивании пациента. Общепризнанным для МФС является обезболивание с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Практически стандартной стала комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов и миорелаксантов при лечении МФС, позволяющая уменьшить сроки лечения. Кроме того, одновременное применение миорелаксантов и нестероидных противовоспалительных препаратов позволяет снизить дозу последних и, следовательно, их побочные эффекты. Конечно, при выборе НПВП имеет значение сила и скорость развития аналгетического эффекта. Но немаловажным фактором, влияющим на выбор, остаются побочные эффекты. Поэтому приоритетное положение в обезболивании завоевали НПВП – преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целебрекс), практически не вызывающие гастропатий. Также важную роль играет наличие у препарата различных лекарственных форм. Например, наличие инъекционной формы мелоксикама (Мовалис 15 мг/1,5 мл в/м) позволяет успешно провести быстрое и мощное обезболивание в первые дни лечения, а затем продолжить терапию Мовалисом в той же дозе, но уже в таблетированной форме. Длительность лечения определяется индивидуально, однако приём препарата продолжают весь период сохранения болевого синдрома.
Терапевтическая тактика полностью зависит от выраженности болевого синдрома, его продолжительности. При тяжёлых МФС используют комбинированное лечение, сочетая фармакологические и нефармакологические методы. Наличие у больного симптомов депрессии и/или хронизация боли являются показанием к дополнительному назначению психотропных средств. При лечении хронического болевого синдрома приоритетное положение занимают антидепрессанты, значительная эффективность которых подтверждает патогенетическую общность хронической боли и депрессии. Считается, что эффективность антидепрессантов тем выше, чем большую роль в хронической боли играет депрессия. Но противоболевой эффект достигается не только в связи с редукцией собственно депрессивной симптоматики. Не менее важную роль играет стимулирующее влияние антидепрессантов на серотонинергические и норадренергические антиноцицептивные системы. Поэтому антидепрессанты могут назначаться врачом больным, страдающим хронической болью, независимо от того, сопровождается боль депрессией или нет. Собственно хроническая боль, независимо от первоначальной причины ее развития (органическая или психогенная), становится показанием для назначения антидепрессантов.
Однако противоболевой эффект различных антидепрессантов неодинаков. Патогенетически наиболее оправданно использовать для лечения болевых симптомов антидепрессанты, воздействующие на обе нейромедиаторные системы (серотонинергическую и норадренергическую). Действительно, трициклические антидепрессанты (ТЦА), блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, обладают некоторыми потенциальными возможностями по сравнению с селективными антидепрессантами. ТЦА успешнее воздействуют на болевые симптомы и приводят к более полноценной ремиссии депрессии. Новый класс антидепрессантов – антидепрессанты двойного действия, блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, обладают высокой аналгетической эффективностью и более благоприятным спектром побочных эффектов по сравнению с ТЦА.
Уникальным обезболивающим эффектом, верифицированным в специальных исследованиях, обладает новый антидепрессант, яркий представитель антидепрессантов двойного действия – дулоксетин (Симбалта). Причём противоболевой эффект Симбалты реализуется независимо от его антидепрессивной активности. Режим дозирования препарата чрезвычайно прост: оптимальная суточная доза составляет 60 мг однократно, инициальная доза равна терапевтической. Эффективность дулоксетина изучена в нескольких коротких плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях (8-9 недель) и двух длительных (около 12 месяцев) исследованиях [7]. Оказалось, что Симбалта влияет на боль так же эффективно, как и на традиционные соматические симптомы депрессии. Свыше 10 тыс. пациентов получали препарат в рамках клинических исследований, которые показали, что дулоксетин хорошо переносится, и спектр побочных эффектов близок к профилю безопасности других современных антидепрессантов, в частности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. У российских неврологов имеется уже достаточный позитивный опыт лечения различных хронических болевых синдромов препаратом Симбалта, в т. ч. и ХТБ, вызванными как гинекологическими, так и другими причинами.
Купирование болевого синдрома не всегда означает полное исцеление больного, так как могут сохраняться латентные триггерные точки. Избегание позного напряжения, ежедневные занятия лечебной физкультурой, владение аутогенной тренировкой с умением расслаблять мышцы – эффективная защита против рецидивов МФС.

Литература
1. Kames L.D., Rapkin A.J., Naliboff B.D., et al. Effectiveness of an interdisciplinary pain management program for the treatment of chronic pelvic pain // Pain 1990;41:41-46.
2. Howard F.M. Chronic pelvic pain // Obstet Gynecol 2003;101:594-611.
3. Cheong Y., Stones W.R. Chronic pelvic pain: aetiology and therapy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006;20(5):695-711.
4. Howard F.M. The role of laparoscopy in the chronic pelvic pain patient // Clin Obstet Gynecol 2003;46:749-766.
5. Tu F.F., As-Sanie S., Steege J.F. Prevalence of pelvic musculoskeletal disorders in a female chronic pelvic pain clinic // J Reprod Med 2006;51(3):185-9.
6. Quinn M. Obstetric denervation – gynaecological reinnervation: disruption of the inferior hypogastric plexus in childbirth as a source of gynaecological symptoms // Med Hypotheses 2004;63:390-393.
7. Nemeroff C.B., Schatzberg A.F., Goldstein D.J., et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder // Psychopharmacol Bull 2002;36:106-13.

Н.В. Стуров1

Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва

Эпилепсия является одним из наиболее распространённых психоневрологических заболеваний и регистрируется с частотой 1 % в популяции, причем 25-40 % больных – это женщины детородного возраста. Порядка 1 % беременных женщин страдают эпилепсией, у 13 % болезнь впервые проявляется во время беременности, а у 14 % приступы наблюдаются исключительно во время беременности (гестационная эпилепсия). Ежегодно около 0,3-0,4 % детей рождаются от матерей, страдающих эпилепсией. В Великобритании ежегодно регистрируют 1800-2400 родов у женщин, больных эпилепсией [1-3]. Согласно обобщённым данным, обострение эпилепсии во время беременности наблюдается примерно у 10 % женщин, у 5 % частота припадков уменьшается, у 85 % – не изменяется [3].
Большинство больных, включая женщин детородного возраста, нуждаются в длительном приёме противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью профилактики возникновения эпилептических приступов [4]. Несмотря на то что благополучное вынашивание беременности при эпилепсии является крайне многранной проблемой, наибольшие опасения вызывает возможность возникновения врождённых пороков развития плода на фоне приёма ПЭП в результате тератогенности этих лекарственных средств. Среди других причин врождённых аномалий выделяют клинические проявления эпилепсии у матери в период беременности, генетические нарушения, приведшие к развитию эпилепсии у матери и унаследованные плодом [5], дефицит фолиевой кислоты, возраст и общее состояние здоровья матери, нарушение обмена гомоцистеина, использование оральных контрацептивов [6-8].
Общепризнано, что пренатальное воздействие ПЭП значительно повышает риск больших врождённых пороков плода с фонового уровня 1-2 % у здоровых женщин [9] до 4-9 % у женщин, страдающих эпилепсией [10, 11].
Что касается анатомии пороков, возникающих в итоге воздействия ПЭП, чаще остальных регистрируют дефекты нервной трубки, пороки лицевого черепа, куполообразное нёбо, редкие молочные зубы, широко расставленные глаза, низко расположенные уши, гипоплазию конечностей, отсутствие ногтей, пороки сердца, урогенитальные аномалии. Также сообщается о повышенном риске неонатальных кровотечений [12, 13].
Анализ литературных данных не позволяет оценить, какое из четырёх основных ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал) обладает наибольшей тератогенностью [14]. Безопасность «новых» противосудорожных препаратов (вигабатрин, ламотриджин, габапентин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин) ещё недостаточно хорошо изучена [15]. Известно, что окскарбазепин в экспериментах на животных вызывал тератогенный эффект в дозах, в 1,2-4 раза превышающих терапевтические. На основании экспериментальных данных и структурного сходства с карбамазепином можно предположить возможность тератогенного эффекта этого препарата у людей [16]. Габапентин оказывал тератогенный эффект у грызунов в дозах, в 4 раза превышающих терапевтические. Указанный эффект проявлялся нарушением оссификации костей и поражением почек [17]. Фелбамат, тиагабин, топирамат и вигабатрин не оказывали тератогенного действия у животных. Понятно, что до получения чётких данных об эффективности и безопасности «новых» ПЭП при беременности их назначения следует избегать [18], тем более что в 20-30 % наблюдается резистентность к этим препаратам [19].
Многие врождённые аномалии можно диагностировать внутриутробно. При дефекте нервной трубки на 16-18-й неделе беременности в сыворотке матери увеличивается уровень a-фетопротеина. Его определение позволяет выявить дефекты нервной трубки примерно в 85 % случаев [20]. Большие аномалии, включая повреждения скелета, можно диагностировать при ультразвуковом исследовании на 18-22-й неделе беременности; менее тяжёлые поражения («заячья губа», «волчья пасть») определяются при УЗИ на 22-24-й неделе беременности. Женщинам с высоким риском поражений нервной трубки у плода или с повышенным уровнем a-фетопротеина следует предложить амниоцентез. Некоторые авторы рекомендуют проводить амниоцентез всем женщинам, получающим вальпроевую кислоту или карбамазепин [21].
Важным этапом в становлении мониторинга пороков развития на фоне приёма ПЭП стало создание в некоторых странах национальных регистров беременностей при эпилепсии. Регистры позволили централизировать и систематизировать информацию о безопасности ПЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы в популяции, а не только среди тех больных эпилепсией женщин, которые проходили разной степени жёсткости отбор в исследования, на результаты которых принято ссылаться.
Интернациональный регистр случаев приёма ламотриджина во время беременности (Великобритания) был первым проектом, сообщившим о состоянии плода у беременных, принимавших ПЭП в I триместре [22]. Изучение данных регистра показало, что при монотерапии ламотриджином большие пороки развития (БПР) встречаются в 2,9 % случаев, а на фоне комбинации этого препарата с другими ПЭП (политерапия) – в 6,0 %. При применении комбинации ламотриджин + вальпроат БПР наблюдали у 12,5 % детей, а в отсутствии в комбинации вальпроата – у 2,7 %.
Представляют интерес данные Австралийского регистра по контролю влияния ПЭП на плод во время беременности начиная с первого триместра. В целом, 88 % женщин рождали полностью здоровых детей; 6,5 % беременностей заканчивались рождением живого ребёнка с пороками развития, в 4 % случаев регистрировали спонтанный аборт, в 1,2 % случаев был произведен аборт по медицинским показаниям (обнаружение БПР при УЗИ), одни роды были преждевременными и закончились мёртворождением. Пороки развития регистрировались у 16,7 % новорождённых и плодов на фоне приёма вальпроата, у 10,5 % – на фоне фенитоина, у 7,7 % – на фоне ламотриджина и у 3,3 % – на фоне карбамазепина. Следует отметить, что частота врождённых пороков развития плода у женщин, не принимавших никаких ПЭП, составила 4,3 % [23]. Похожие данные получены в Швеции [24].
Сведения, полученные из Северо-Американского регистра беременных, принимающих ПЭП, говорят о высокой частоте тератогенного воздействия вальпроата в I триместре (до 10,7 %) [25].
Одним из крупнейших источников информации о тератогенности ПЭП служит созданный в Великобритании в 1996 г. регистр The UK Epilepsy and Pregnancy Register [26]. Вот некоторые данные из этого регистра, полученные при проспективном обзорном исследовании.
В исследовании анализировали сведения о женщинах, больных эпилепсией, которые принимали (монотерапия, комбинированная терапия) или не принимали ПЭП во время беременности. Во внимание принимались любые пренатальные тесты (УЗИ плода, исследование фетальной крови и пр.), показавшие аномалии развития, а также случаи прерывания беременности по причине наличия пороков. Под комбинированной терапией понимали случаи приёма двух и более ПЭП c I триместра или варианты с подключением к лечению одного и более препаратов в последующих триместрах. Также анализировались демографические сведения о беременных, особенности течения эпилепсии до и во время беременности, частота и степень тяжести эпилептических приступов, ПЭП (число препаратов, особенности режима дозирования), которые принимали беременные начиная с трёх месяцев до зачатия и в течение беременности.
Для упрощения анализа исходы беременности на фоне приема ПЭП были классифицированы в три группы:
1) группа без пороков развития;
2) группа с большими пороками развития;
3) группа с другими аномалиями (малые пороки развития (дисэмбриогенетические стигмы), хромосомные нарушения, дефекты одного гена).
В каждой из групп выделили подгруппы с гибелью плода (выкидыш, аборт по медицинским показаниям) и живорождением.
Под БПР понимали выраженные аномалии органов и систем, видные (проявляющиеся) сразу при рождении или в течение первых 6 недель жизни и требующие специального лечения [27]. Нарушения со стороны плода, не подпадающие под эти критерии, относили к малым порокам развития в соответствии со специальным списком EUROCAT [28]. Задержку развития плода и дисморфии, по тяжести не попадающие в категорию больших пороков, даже если они значительны косметически, относили в группу малых структурных аномалий.
В итоге анализу поверглось 3607 случаев. Исследование показало, что в целом 96 % детей, рождённых от матерей, принимавших во время беременности ПЭП, не имели БПР. Наиболее часто применяемыми препаратами оказались карбамазепин, вальпроат и ламотриджин. Во время беременности 72 % женщин принимали один ПЭП, 21,3 % – два и более ПЭП, 6,7 % женщин по поводу эпилепсии во время беременности никаких ПЭП не принимали (см. табл. 1).
У 5,7 % женщин (n = 207) беременность была прервана. При этом в 21 случае отмечены пороки развития, 13 из них расценены как БПР.
Из живорождённых детей 9,3 % (n = 316) имели аномалии закладки органов и систем, 129 из них отнесены к БПР. Общий уровень БПР на фоне приёма ПЭП составил 4,2 %. Статистически достоверно более высокий риск БПР наблюдался при приёме нескольких ПЭП (р = 0,01).
В сравнении с вальпроатом, монотерапия карбамазепином оказалась статистически безопаснее в плане развития БПР (см. табл. 2, 3). Также была отмечена тенденция к снижению числа БПР при приёме ламотриджина в сравнении с вальпроатом, однако при дальнейшем анализе с учётом возраста беременной, паритета, семейного анамнеза, пола ребёнка и других критериев статистических различий между этими препаратами по числу БПР не оказалось.
Среднесуточные дозы карбамазепина и вальпроата среди женщин, дети которых родились с БПР и без таковых, статистически не различались и составили соответственно 657,5/611,7 мг (р = 0,56) для карбамазепина и 1053,5/936,0 мг (р = 0,153) для вальпроата. Статистическая зависимость суточной дозы и числа развившихся ВПР была выявлена при приёме ламотриджина (352,4/250,0 мг, р = 0,005).
При анализе было выявлено 126 различных комбинаций ПЭП у беременных женщин, которым требовалось несколько лекарственных средств для лечения эпилепсии. Частота зарегистрированных БПР на фоне приёма комбинаций, содержащих карбамазепин, ламотриджин или вальпроат, составила соответственно 4,1, 4,8 и 9,0 %. В случае присутствия в комбинации вальпроата риск БПР был достоверно выше независимо от наименования других ПЭП в комбинации. Частота БПР при приёме комбинации карбамазепин + вальпроат составила 8,8 %, при приёме комбинации вальпроат + ламотриджин – 9,6 %. При приёме комбинации карбамазепин + ламотриджин БПР отмечено не было.
Принципиальной слабостью приведённого исследования является то, что оно не рандомизированное. Известно, что на правильную закладку органов и систем влияют состояние окружающей среды, социально-экономический статус беременной, курение, которые сами по себе являются изолированным и мощным фактором риска развития врождённых пороков. Однако рандомизированные исследования в этой области зачастую невыполнимы по этическим соображениям, а во многих исследованиях ПЭП беременность является критерием исключения из испытания.
Другим недостатком приведённого исследования является неполный охват случаев приёма ПЭП при беременности. По некоторым оценкам, он колеблется в пределах 40-50 % от возможного общего числа [29].
Наконец, важно помнить, что пороки развития могут проявиться и в отдалённом периоде после рождения, но эти данные очень трудно собрать и проанализировать.
Тем не менее приведённые результаты довольно ценны, поскольку получение любой информации о тератогенности ПЭП, даже тех, которые применяются десятилетиями, затруднено. Результаты пилотных исследований зачастую методологически некорректны, многие ретроспективные исследования проводятся в специализированных центрах по лечению эпилепсии, что искажает конечный результат. Большинство проведённых исследований – небольшие по числу включённых пациентов, поэтому трудно сделать крупномасштабные выводы по вопросу безопасности ПЭП при беременности [30].
Из приведённых источников видно, что карбамазепин в ряду наиболее широко применяемых ПЭП является наиболее безопасным препаратом. Частота развития БПР на фоне карбамазепина в некоторых случаях оказывается сопоставимой с таковой у здоровых матерей. Опыт применения «новых» ПЭП при беременности не богат, поэтому для оценки безопасности этих лекарственных средств требуются крупные эпидемиологические исследования.

Литература
1. Dansky L.V., Finnell R.H. Parental epilepsy, anticonvulsant drugs, and reproductive outcome: epidemiological and experimental findings spanning three decades; 2: human studies // Reprod Toxicol 1991;5:301-335.
2. Olafsson E., Hallgrimsson J.T., Hauser W.A. et al. Pregnancies of women with epilepsy: a population-based study in Iceland // Epilepsia 1998;39:887-92.
3. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, pregnancy and the child // Blackwell Science 1996, p. 82.
4. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota // Mayo Clin Proc 1996;71:576-586.
5. Breen D.P., Davenport R.J. Teratogenicity of antiepileptic drugs // BMJ. 2006 Sep 23;333(7569):615-6.
6. Losche G., Steinhausen H.C., Koch S. et al. The psychological development of children of epileptic parents. II. The differential impact of intrauterine exposure to anticonvulsant drugs and further influential factors // Acta Paediatrica 1994;83:961-6.
7. Lewis D.P., Van Dyke D.C., Stumbo P.J. et al. Drug and environmental factors associated with adverse pregnancy outcomes. Part I: Antiepileptic drugs, contraceptives, smoking, and folate // Ann Pharmacother 1998;32:802-17.
8. Gonzalez M.J., Schmitz K.J., Matos M.I. et al. Folate supplementation and neural tube defects: a review of a public health issue // P R Health Sci J 1997;16:387-93.
9. Holmes L.B., Harvey E.A., Coull B.A.et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs // N Engl J Med 2001;344:1132-1138.
10. Kaneko S., Battino D., Andermann R. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs // Epilepsy Res 1999;33:145-158.
11. Samren E.B., van Duijn C.M., Christiaens G.C. et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring // Ann Neurol 1999;46:739-746.
12. Granstrom M.L., Hilesmaa V.K. Malformations and minor anomalies in children of epileptic mothers: preliminary results of the prospective Helsinki study. Raven Press, New York, USA (1992):251-258.
13. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003. 544с.: ил.
14. Morrell M.J. Guidelines for the care of women with epilepsy // Neurology 1998;51(Suppl 4):S21-7.
15. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects // Drugs 2000;60:23-33.
16. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Trileptal (oxcarbazepine) package insert. East Hanover, NJ; 2000.
17. French J. The long-term therapeutic management of epilepsy // Ann Intern Med 1994;120:411-22.
18. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome // Epilepsia 1996;37(suppl. 6):S34-44.
19. Beghi E. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines // Lancet Neurol. 2004 Oct;3(10):618-21.
20. Et-Sayed Y.Y. Obstetric and gynecologic care of women with epilepsy // Epilepsia 1998;8:17-25.
21. Rosa F.W. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy // N Engl J Med 1991;324:674-7; Hiilesmaa VK. Pregnancy and birth in women with epilepsy // Neurology 1992;42(suppl. 5):8-11.
22. Cunnington M., Tennis P.; International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Lamotrigine and the risk of malformations in pregnancy // Neurology. 2005 Mar 22;64(6):955-60.
23. Vajda F.J., O’Brien T.J., Hitchcock A. et al. The Australian registry of anti-epileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months // J Clin Neurosci. 2003 Sep;10(5):543-9.
24. Wide K., Winbladh B., Kallen B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study // Acta Paediatr. 2004 Feb;93(2):174-6.
25. Wyszynski D.F., Nambisan M., Surve T. et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy // Neurology. 2005 Mar 22;64(6):961-5.
26. Morrow J.I., Russell A., Gutherie E. et al. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 0: jnnp.2005.074203v1.
27. Centres for disease control and prevention: Metropolitan Atlanta congenital defects program procedure manual. July 1989 (revised January 1998); A1-B11.
28. Meijer W.M., Cornel M.C., Dolk H. et al. The potential of the European network of congenital anomaly registers (EUROCAT) for drug safety surveillance: a descriptive study // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 Sep;15(9):675-82.
29. Kalviainen R., Tomson T. Optimizing treatment of epilepsy during pregnancy // Neurology. 2006 Dec 26;67(12 Suppl 4):S59-63.
30. Tatum W.O. In utero antiepileptic drug exposure // Expert Rev Neurother. 2006 Dec;6(12):1785-7.

1По материалам J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry published online 12 Sep 2005. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J.I. Morrow, A. Russell, E. Gutherie, L. Parsons, I. Robertson, R. Waddell, B. Irwin, P. Morrison, C. R. McGivern and J. Craig.