Т.С. Илларионова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

История применения транквилизаторов берет свое начало в 1960-х г., когда в клиническую практику был внедрен первый анксиолитик из группы бензодиазепинов – хлордиазепоксид, успех применения которого обусловил синтез других производных 1,4-бензодиазепина. Присоединение различных радикалов позволило увеличить аффинитет бензодиазепинов к специфическим рецепторам, находящихся в комплексе с ГАМК-рецепторами: присоединение иона хлора – для диазепама, а нитрогруппы – для нитразепама. Таким образом, было синтезировано более 100 активных соединений и зарегистрировано более 20 оригинальных лекарственных препаратов. В основе успеха бензодиазепинов лежала их быстрая и достаточно мощная анксиолитическая, седативная и антисудорожная активность, незначительное число противопоказаний (миастения, дыхательная недостаточность и др.), очень низкая токсичность и удобство применения.
Эффективность и безопасность бензодиазепинов, а также широкий спектр показаний к применению привели к тому, что они стали самыми часто назначаемыми и принимаемыми лекарственными средствами в 1970-80-е-гг. Так, в 1977 г. в США было использовано 8000 бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ) – выписано 13 млн рецептов на хлордиазепоксид и 54 млн рецептов на диазепам. В Великобритании более 23 % населения принимали какой-либо бензодиазепин (БЗД) в течение года. Из них 35 % (3,5 млн человек) принимали их более 4 месяцев. В Испании 2/3 назначаемых психотропных препаратов являлись БЗД. В Чили около 90 % больных всех психиатрических служб принимали эти препараты.
Успех этот закономерен – бензодиазепины наряду с эффективностью проявляют достаточно ограниченный спектр нежелательных побочных реакций. Эти характеристики сделали их очень привлекательными в сравнении с другими анксиолитиками, доступными в то время (например, барбитураты и мепробамат), в связи с чем они рассматривались как более безопасная альтернатива для терапии тревоги.
В России с 1970 г. структура рынка препаратов психофармакологического действия, 36 % которого составляла группа психостимуляторов, стала изменяться за счет стремительного расширения ассортимента транквилизаторов и антидепрессантов. Однако с 1990-х гг. и по настоящее время начинается неуклонное ограничение номенклатуры бензодиазепинов, чему способствовало принятое практически во всех странах мира ограничение длительности их применения (от одного до 4 месяцев), строгость в регулировании рецептов, замена БЗД на другие психофармакологические стратегии (в частности, терапия антидепрессантами). В результате этого процесса число зарегистрированных и имеющихся на рынке БЗД сократилось, например, в России более чем на 50 %. Снижение «интереса» к БДТ обусловлено в основном тремя нежелательными эффектами, характерными для этой группы препаратов: толерантностью, синдромом отмены и лекарственной зависимостью.
Говоря о развитии толерантности, следует отметить различие во времени ее появления в зависимости от психофармакологических эффектов этих препаратов. Так, первыми редуцируются седативный и атаксический эффекты, затем – противосудорожные и в последнюю очередь – анксиолитические. В случае применения бензодиазепинов в качестве анксиолитиков противотревожный эффект сохраняется более длительное время.
С целью минимизации проявлений синдрома отмены рекомендуется использовать производные бензодиазепина с длительным периодом полувыведения (нитразепам – Т1/2 ~26 часов), а препараты с коротким периодом полувыведения применять лишь для краткосрочной терапии в качестве снотворных «as needed», т. е. при необходимости. T. Laughren и соавт. приводят данные о том, что проявления синдрома отмены у некоторых пациентов после нескольких лет терапии бензодиазепинами (от 1,5 до 3 лет) не наблюдались. Эти данные представляют существенный интерес, несмотря на то, что носят характер отдельных клинических наблюдений. Выявлено, что у ряда пациентов, принимавших бензодиазепины в течение длительного времени, при отмене (смене) терапии не возникло ни симптомов отмены, ни обострения состояния. Авторы считают существенным тот факт, что эти пациенты принимали препараты в стабильных минимальных дозировках. У других пациентов, напротив, попытки смены терапии сопровождались выраженными проявлениями синдрома отмены. В данной группе больных была зарегистрирована тенденция к постепенному повышению дозировок вследствие персистирования ведущей психопатологической симптоматики. По мнению исследователей, проявления синдрома отмены указывают скорее не на погрешности в терапии, а на состояние больного – выраженность психопатологических нарушений и личностный профиль пациента.
Проблеме лекарственной зависимости к БДТ придается самое большое значение в оценке соотношения риска и пользы при терапии этими препаратами, она является предметом повышенного интереса среди специалистов, общепрактикующих врачей, общественности и самих больных. Лекарственная зависимость при приёме бензодиазепинов отличается от подобных нарушений, связанных с приёмом других психоактивных веществ. В числе этих отличий называются:
• наличие стремления не к определенному средству, а к классу препаратов;
• приём препаратов в дозировках, не превосходящих (или незначительно превосходящих) терапевтические;
• отсутствие тенденции к повышению доз и возможность применения по необходимости (по С. Helman, 1981);
• факультативность абстинентных нарушений в результате отмены препарата;
• отсутствие в большинстве случаев выраженных поведенческих и социальных последствий употребления препаратов.
При диагностике лекарственного злоупотребления основными критериями является вред для физического или психического здоровья (МКБ-10); катастрофические и социальные (включая юридические) последствия (по DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.), Washington).
В соответствии с этими критериями в большинстве публикаций по проблеме злоупотребления бензодиазепинами рассматриваются вопросы коморбидности данного расстройства с алкоголизмом/наркоманиями, т. е. случаи, когда первичный приём БДТ не был вызван медицинскими показаниями. При этом вне сферы внимания остаётся тот факт, что в отличие от других психоактивных веществ транквилизаторы чаще всего назначаются с медицинской целью, а используемая дозировка крайне редко является токсичной, что в значительной степени снижает как социальный вред, так и возможность нанесения существенного ущерба здоровью.
Развитие лекарственной зависимости, таким образом, зависит скорее не от длительности приёма бензодиазепинов, но чаще от характеризующихся определёнными сочетаниями преморбидных личностных особенностей у отдельных групп пациентов, ведущей психопатологической симптоматики и социодемографических показателей.
Широко распространенное мнение о риске, связанном с длительным приёмом бензодиазепинов, не учитывает высокий уровень заболеваемости теми болезнями, при которых назначаются данные препараты, прежде всего, при тревожных расстройствах. Трудно понять, как для лечения этих нарушений, длящихся часто на протяжении всей жизни, может быть использована краткосрочная терапия. «Возможность последней при расстройствах адаптации, реактивных тревожных расстройствах и так далее понятна, однако как может быть отменен препарат при хронических генерализованных тревожных расстройствах, если он эффективен? В этом смысле анксиолитики должны использоваться сходным образом, как при длительной терапии других хронических соматических заболеваний, таких, например, как эпилепсия, диабет или гипертония» (Аведисова А.С., 2006). Это указывает на существующее противоречие между концепциями длительной терапии тревожных расстройств и формированием лекарственной зависимости, связанной с приёмом БДТ. В отсутствии полноценной альтернативы анксиолитикам, лишённым нежелательных свойств БДТ, следует отдать предпочтение последним, хорошо зарекомендовавшим себя в течение не одного десятилетия препаратам. Поэтому и до настоящего времени бензодиазепиновые анксиолитики остаются наиболее распространёнными психотропными средствами. Не отмечается и тенденции к преимущественному назначению кратковременных курсов этих препаратов. Более того, число пациентов, принимающих бензодиазепины в течение 12 месяцев и более, возросло на 60 % за 10 лет – с 1979 по 1990 г. В настоящее время лишь 27 % больных получают бензодиазепиновые анксиолитики курсами длительностью менее одного месяца, до 25 % пациентов принимают бензодиазепины курсами длительностью 12 месяцев и более. В ряде психиатрических руководств предлагаются терапевтические методики, предусматривающие длительный приём бензодиазепинов.
В числе основных факторов, определяющих широкую распространённость транквилизаторов, в т. ч. при назначении их в качестве средств долгосрочной терапии, называются их терапевтическая предпочтительность (высокая эффективность при ряде психопатологических состояний, включая затяжные и хронические) и отсутствие сопоставимых данных о распространённости расстройств употребления БДТ, и в первую очередь лекарственной зависимости.
К общим эффектам бензодиазепинов относится анксиолитический, седативный, снотворный (за исключением «дневных» транквилизаторов – медазепам), у некоторых бензодиазепинов (нитразепам) он может быть основным. Достаточно представлено у них и антиэпилептическое влияние, в связи с чем диазепам, например, является средством первой очереди выбора при эпилептическом статусе, а нитразепам, клоназепам, клобазам и другие – при некоторых видах эпилептических приступов, но, учитывая широту применения бензодиазепинов в качестве снотворных средств (гипнотиков), а именно тот факт, что в России более 98 % общего объёма продаж на рынке снотворных лекарственных средств приходится всего на 4 препарата: нитразепам, феназепам, зопиклон и доксиламин – необходимым является обращение к проблеме инсомнии вообще и особенностям применения нитразепама в частности.

Инсомния
Нарушения сна – инсомнии различной природы – рассматриваются сегодня как одна из ведущих медицинских и социальных проблем. В настоящее время в развитых странах расстройствами сна страдают 28-45 % всего населения и в половине случаев представляют собой серьезную клиническую проблему, требующую специальной диагностики и лечения. Нарушения ночного сна у больных, находящихся на стационарном лечении, отмечаются в 74 % случаев, а у лиц пожилого возраста этот показатель может достигать 90 %.
Инсомния – расстройство, связанное с трудностями инициации или поддержания сна. В DSM-IV инсомния определяется как дефицит качества и количества сна, необходимого для нормальной дневной деятельности, а в МКБ-10 под инсомнией, гиперсомнией и нарушениями ритма сна совокупно подразумеваются «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна». По течению выделяют острые, подострые и хронические инсомнии. По степени выраженности – слабо выраженные, средней степени выраженности и выраженные. Клиническая феноменология инсомнии включает пресомнические, интрасомнические и постсомнические расстройства.

Пресомнические нарушения
Пресомническими нарушениями называют трудности, связанные с началом сна, и в этом случае наиболее распространённой жалобой являются трудности засыпания; при длительном течении могут формироваться патологические «ритуалы отхода ко сну», а также «боязнь постели» и страх «ненаступления сна». Если засыпание у здорового человека происходит в течение нескольких минут, то у больных оно иногда затягивается до 120 минут и более. При полисомнографическом исследовании этих пациентов отмечается значительное нарастание времени засыпания, частые переходы из первой и второй стадий I цикла сна в бодрствование. Нередко больные не замечают, что им удалось заснуть, и все отведенное на сон время представляется им как сплошное бодрствование.

Интрасомнические расстройства
Интрасомнические расстройства включают частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущения «поверхностного», «неглубокого» сна. Полисомнографическими коррелятами этих ощущений являются значительная представленность поверхностных стадий (I и II ФМС), частые пробуждения, длительные периоды бодрствования внутри сна, редукция d-сна, увеличение двигательной активности. В качестве интрасомнических расстройств лидируют синдромы, возникающие во сне (синдром апноэ во сне, синдром беспокойных ног, синдром периодических движений конечностей во сне).

Постсомнические расстройства
Расстройства, возникающие в ближайшее время после пробуждения, или постсомнические расстройства, представляют собой проблему раннего утреннего пробуждения, снижения работоспособности, «разбитости». Пациенты недовольны проведенной ночью и характеризуют сон как «невосстановительный». К постсомническим расстройствам можно отнести и неимперативную дневную сонливость.
Кроме этого, выделяют также парасомнии (бруксизм, снохождения, ночные кошмары).
Из тех, у кого выявляются нарушения сна, около 60 % жалуются на трудности засыпания, примерно 20 % – на трудности пробуждения, остальные – на те и другие расстройства. У различных возрастных категорий больных характер инсомнии различается. Если в среднем возрасте преобладают интрасомнические расстройства (94,1 %), то в пожилом – пресомнические (70 % случаев), интрасомнические встречаются в 60,3 %, а постсомнические – в 32,1 % случаев.
Нарушения количества, качества или времени сна приводят к сонливости в дневное время, трудностям с концентрацией внимания, нарушениям памяти и состоянию тревожности, т. е. к ухудшению дневного психофизиологического функционирования. Это влечет за собой многочисленные нежелательные последствия (снижение профессиональной активности, психосоматические расстройства, алкоголизация и др.).
По-видимому, 5-часовой сон является своеобразным физиологическим минимумом, не достигая которого в течение трёх ночей, человек получает изменения в структуре ночного сна, аналогичные таковым после одной ночи без сна. Более 20 % больных среднего возраста и 36 % пациентов пожилого возраста предъявляют жалобы на все три вида нарушений сна, и эти группы, как правило, наиболее сложны для курации.
Ещё более масштабными являются экономические и временные потери, связанные с инсомнией. В США, например, прямые и косвенные затраты, связанные с нарушениями сна, оцениваются примерно в 100 млрд долларов ежегодно.
В терапии инсомний преобладает концепция лечения, прежде всего, основного заболевания, являющегося патогенетической причиной нарушений сна, инсомнии расценивают как синдром, сопутствующий той или иной патологии. Данный подход вполне оправдан при инсомниях невротического генеза, при психосоматической и органной патологии, когда применение снотворных средств может рассматриваться как одно из звеньев комплексной патогенетической и симптоматической терапии.
Неврозы – наиболее частая причина инсомнии. Результаты полисомнографических исследований показывают, что нарушения сна являются обязательными при неврозах, хотя по субъективным жалобам исследуемых можно разделить на две группы – плохо спящие (70 %) (ГПС – группа плохого сна, т. е. предъявляющие жалобы на нарушения ночного сна) и хорошо спящие (30 %) (ГХС – группа хорошего сна, т. е. не предъявляющие жалоб на нарушения ночного сна). В ГПС изменения ночного сна имеют тотальный характер, нарушены все его основные показатели, включая циклическую и стадийную организацию. В ГХС изменения носят парциальный характер и заключаются в увеличении поверхностных стадий сна, числа пробуждений и движений.
Тревога не менее часто является причиной инсомнии. В начальном периоде она дебютирует с пресомнических расстройств, однако при отсутствии лечения достаточно быстро добавляются интра- и постсомнические нарушения. Полисомнографические изменения при тревоге неспецифичны и включают удлинение засыпания, увеличение представленности поверхностных стадий, двигательной активности и времени бодрствования во сне, снижение длительности сна и глубоких стадий сна. Важнейшее место фактора тревоги в нарушениях сна отчетливо просматривается и в их фармакотерапии, так как наиболее распространённые бензодиазепиновые снотворные препараты обладают одновременно и анксиолитическим эффектом.

Клинические признаки инсомнии
Общими классификационными клиническими признаками инсомнии, необходимыми для достоверного диагноза, являются следующие:
• жалобы на плохое засыпание и плохое качество сна;
• нарушения сна не меньше трёх раз в неделю в течение месяца;
• озабоченность бессонницей и её последствиями (как ночью, так и в течение дня);
• вызванное неудовлетворительной продолжительностью и/или качеством сна тяжелое недомогание либо нарушение социального и профессионального функционирования.

Лечение инсомнии
Итак, инсомния является нозологически неоднородным, синдромальным диагнозом. Наиболее частые причины бессонницы – неврозы и психофизиологическая реакция на стресс.
Фармакотерапия при инсомнии предполагает выбор наиболее эффективного и безопасного для пациента препарата с учетом всей сопутствующей патологии. В настоящее время гипнотики классифицируют на три поколения, причем препараты первого поколения фактически не применяются в качестве снотворных средств. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина – нитразепамом, флунитразепамом, диазепамом, мидазоламом, флуразепамом, триазоламом, эстазоламом, темазепамом. Третье поколение гипнотиков включает всего два препарата – производное циклопирролана зопиклон и производное имидазопиридина – золпидем. Единственный снотворный препарат из группы этаноламинов – доксиламин является антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов, который как противоаллергический препарат можно отнести к препаратам первого поколения, но по времени внедрения на фармацевтический рынок – к препаратам второго поколения.

Выбор снотворного
1. Трудности только с засыпанием: для индукции сна выбирают препарат с коротким периодом полувыведения (менее 5 часов) из организма – зопиклон, золпидем, триазолам, мидазолам.
2. Дневная активность требует повышенной сосредоточенности и быстроты реакции: те же препараты, что и при первой ситуации.
3. Частые пробуждения и/или преждевременное окончание сна: подходят препараты со средней продолжительностью действия (T1/2 5-10 часов) – нитразепам, оксазепам, темазепам.
Отсутствие нормализации сна в течение одной-двух недель при соблюдении назначенного режима приёма препарата может свидетельствовать о наличии скрытого соматического или психического заболевания, для выявления которого следует провести тщательное обследование.
Нитразепам эффективен при любых нарушениях сна, в этиопатогенезе которых имеется нефизиологическая гиперчувствительность к экзогенной или эндогенной афферентации. Препарат показан при всех нарушениях сна, преимущественно функционально-эмоционального генеза, но особенно при жалобах на частые пробуждения и/или преждевременное окончание сна. По результатам клинико-фармакологического исследования (Андросова В.В., 2004) гипнотиков с различным механизмом действия (золпидем и нитразепам) при терапии инсомнии у 96 больных с невротическими расстройствами в рамках неврастении, расстройств адаптации в виде смешанной тревожно-депрессивной реакции и кратковременной депрессивной реакции, выраженность гипнотического эффекта золпидема и нитразепама зависела от клинической картины невротического расстройства и особенностей инсомнии. Золпидем показал высокую эффективность при терапии пре- и постсомнических расстройств в рамках неврастении (редукция на 90,2 %) и кратковременной депрессивной реакции (редукция на 79,4 %), а нитразепам был более эффективен при терапии пре- и интрасомнических нарушений в структуре тревожно-депрессивной реакции (редукция 78 %).

Выводы
Структура инсомнии тесно связана с особенностями формирующих ее невротических расстройств, а терапия гипнотиками больных с невротическими расстройствами приводит не только к редукции собственно инсомнии, но и к уменьшению выраженности других психопатологических нарушений (астенических, тревожных, депрессивных и др.). Нитразепам ускоряет засыпание, усиливает глубину сна и рекомендован при терапии пре- и интрасомнических нарушений.

Рекомендуемая литература
1. Аведисова А.С. Появится ли альтернатива бензодиазепинам? // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 11. № 2.
2. Андросова В.В. Инсомния при невротических расстройствах: фармакотерапевтический анализ действия гипнотиков // Российский психиатрический журнал. 2004. № 1.
3. Вакуленко Л.А. Расстройства сна и принципы его коррекции // Новые медицинские технологии. 2001. № 6. С. 36-37.
4. Вейн А.М., Левин Я.И. Принципы современной фармакотерапии инсомнии // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. № 5. С. 39-45.
5. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Чурилин Ю.Ю. Выбор снотворного средства // Новые медицинские технологии. 2001. № 6. С. 39-40.
6. Левин Я.И. Снотворные в неврологии // Лечение нервных болезней. 2000. № 2. С. 9-14.
7. Левин Я.И., Ковров Г.В. Некоторые современные подходы к терапии инсомнии // Лечащий врач. 2003. № 4.
8. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999.
9. American Psychiatric Association. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed). Washington DC, 1994.
10. Balter M.B. Prevalence of medical use of prescription drugs. Presented at NIDA technical review. Evaluation of the impact of prescription drug diversion control systems on medical practice and patient care: possible implications for future research. Bethesda MD: NIDA, June 1991.
11. Busto U.E., Ruiz I., Busto M., Gacitua A. Benzodizepine use in Chile: impact of availability on use, abuse and dependence // J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (5): 363-72.
12. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. (DSM-IV). Washington DC: Amer. Psych. Press, 1994.
13. Dursun S.M., Patel J.K.M., Walker M. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1996. P. 273-274.
14. Helman С. “Tonic”, “Fuel” and “Food”. Social and symbolic aspects of long-term use of psychotropic drugs // Social Science and Medicine. 1981; 15В: 521-33.
15. Holm K.J., Goa K.L. Zolpidem. An update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in treatment of insomnia // Drugs. 2000. V. 59. P. 867-876.
16. Jiang Z., Guo H., Zhu Z., Wu Y. An epidemiological survey on use and abuse of antianxiety drugs among Beijing residents // Chin Med J 1996; 109 (10): 801-6.
17. Klotz, U. Benzodiazepin-Hypnotika, Pharmakologie. In: Neuropsychopharmaka. Band 2. P. Riederer, G. Laux, W. Pцldinger (Hrsg.) (1995), 137-138.
18. Langer S., Mendelson W. Symptomatic treatment of insomnia // Sleep. 1999. V. 15. P. 437-444.
19. Morgner. J. Die Kombinationstherapie des Alkoholentzugssyndroms (AES) mit Carbamazepin Finlepsin®) – Nitrazepam (Radedorm®) // 6. Dresdner Symposium zu aktuellen Aspekten der Psychcpharmakotherapie 4.-6. November 1993 in Dresden. E. Lange. W. Hoffmann. Dresden (Hrsg.). Gustav Fischer Verlag, Jena, Stuttgart 1994, 112-118.
20. Laughren T.P., Baltey Y., Greenblatt D.J. et al. Acta Psychiatrica Scand 1982; 65: 171-9.
21. Laux G., Konig W. Benzodiazepine abuse – findings from a German state mental hospital // Schweiz Rundsch Med Prax 1989; 4; 78 (27-28): 779-83.
22. Nowell P.D., Mazumdar S., Buysse D.J. et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy // JAMA. 1997. V. 278. P. 2170-2177.
23. Paton C., Banham S., Whitmore J. Benzodiazepines in schizophrenia. Is there a trend towards long-term prescribing? // Psychiatric Bulletin 2000; 24, 113-5.
24. Romach M., Busto U., Somer G. et al. // Am J Psychiatry 1995; 152: 1161-7.
25. Ross J. Darke S. The nature of bezodizepine dependence among heroin users in Sidney, Australia. Addiction 2000; 95 (12): 1785-3.
26. Woods J.H., Katz J.L., Winger G // JAMA 1988; 260 (23): 3476-80.

С.И. Овчаренко, М.Н. Акулова

ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространённой, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [1].
Основными задачами лечения больных БА являются:
• достижение и поддержание контроля над симптомами заболевания;
• предотвращение обострений БА;
• отсутствие обращений за неотложной помощью;
• минимальная потребность в приёме средств скорой помощи;
• отсутствие ограничений в повседневной активности и физических нагрузках;
• поддержание близкой к нормальной функции дыхания;
• суточные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ) менее 20 %;
• минимум или отсутствие побочных эффектов лекарств [1].
С учетом дневных и ночных симптомов БА, значений и вариабельности объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и ПСВ, необходимости дополнительного применения короткодействующих β2-агонистов выделяют интермиттирующую БА и три стадии тяжести персистирующей БА (лёгкая, средней тяжести и тяжёлая). В соответствии со степенью тяжести заболевания определяется объём противоастматической терапии.
Как правило, лечение БА включает использование бронхолитических препаратов и ингаляционных глюкокортикостероидов.
Ведущим в лечении больных БА является использование в терапии ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС). Эффективность и надежность иГКС не вызывает сомнений и отражена в национальных и международных рекомендациях по БА [1]. Они превосходят по противовоспалительной активности препараты нестероидной структуры – кромогликат и недокромил натрия. ИГКС уменьшают клинические проявления БА, частоту и тяжесть обострений, повышают качество жизни больных, улучшают функцию внешнего дыхания.
В последние годы одновременное назначение иГКС и длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) в одном ингаляторе становится современным методом выбора в терапии БА любой тяжести [2-4]. Это положение поддерживается Глобальной инициативой по терапии и профилактике БА (GINA, 2002) [1].
Наличие комбинированных препаратов, в которых иГКС и ДДБА находятся в одном ингаляторе, делают лечение более оптимальным [5, 6]. Одним из наиболее перспективных комбинированных препаратов, содержащим иГКС и ДДБА, является симбикорт турбухалер, который содержит будесонид (в дозировке 80 или 160 мкг) и ДДБА с быстрым началом действия – формотерол в дозе 4,5 мкг. Быстрое начало действия формотерола позволяет использовать симбикорт не только в качестве препарата для базовой терапии БА в фиксированной дозе, но и увеличивать дозу препарата при усилении симптомов астмы. Возможность гибкого дозирования выгодно отличает симбикорт от комбинированных препаратов, содержащих в качестве ДДБА сальметерол (серетид). Преимущества гибкого дозирования симбикорта заключаются в том, что больной, достигнув стабильного состояния, может, после соответствующего обучения, сам регулировать необходимую дозу иГКС: то увеличивать, то уменьшать количество вдохов препарата в сутки. В этом и заключается преимущество гибкого дозирования. Больной начинает лечение с доз, рекомендуемых врачом, и затем при стабильном состоянии (отсутствие симптомов БА, стабильно высокие показатели ПСВ) может снижать дозу препарата до одного-двух вдохов в сутки однократно. При ухудшении состояния больной может увеличивать количество ингаляций симбикорта, доводя, при необходимости, до максимально возможной дозы – по 4 вдоха дважды в сутки [7, 8].
Симбикорт® ингалируется с использованием турбухалера® – многодозового ингалятора. Лёгкость использования данного вида ингалятора объясняется отсутствием необходимости координировать дыхательный манёвр и нажатие на ингалятор. Пациенту необходимо лишь активизировать препарат и сделать глубокий интенсивный вдох.
Несмотря на значительный арсенал средств, используемых в лечении БА, распространённость этого заболевания во всем мире растет. Одной из причин является отсутствие успеха от лечения. Это может происходить в силу ряда причин, в т. ч. из-за небрежного отношения к приёму противовоспалительных препаратов, неадекватной оценки тяжести бронхиальной астмы, а также невысокой приверженности к лечению. По данным ряда исследований, отмечается, что уровень недостаточной приверженности к терапии в отношении регулярного приёма профилактической терапии составляет приблизительно 50 % [1]. На приверженность к лечению могут оказывать влияние ряд факторов, в т. ч. и количество используемых ингаляторов.
Представляем демонстрацию собственного наблюдения за пациенткой с БА инфекционно-зависимой, с атопическими реакциями и аспириновой зависимостью среднетяжёлого течения и динамикой её приверженности к терапии на фоне длительной терапии комбинированным ингаляционным препаратом – симбикортом турбухалером.

Пациентка Г-ва, 59 лет, 08.09.2003 обратилась в ФТК ММА с жалобами:
• ощущение «затруднённого дыхания», возникающее до четырёх раз в день и одного раза ночью, купирующееся ингаляцией вентолина через дискус;
• ощущение «заложенности» в груди;
• кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой;
• чувство «нехватки воздуха» в душном помещении, при эмоциональной нагрузке;
• слизистые выделения из носа.
Пациентка живет в Москве, имеет высшее музыкальное образование. В течение жизни работала музыкантом. В настоящее время на пенсии, инвалид II группы по заболеванию позвоночника.
Вредных привычек нет: не курит, алкоголем не злоупотребляет.
Перенесённые заболевания: в течение жизни подвержена респираторным заболеваниям до двух раз в год.
Лекарственная непереносимость: на приём нестероидных противовоспалительных препаратов возникает удушье. При аллергологическом обследовании выявлены положительные реакции на библиотечную и бытовую пыль.
Из анамнеза заболевания известно, что с детства беспокоят частые ОРВИ, заложенность носа. С 1997 г., после перенесённой ОРВИ, появился надсадный кашель с отделением слизистой мокроты. Состояние расценивалось как хронический бронхит с астматическим компонентом. В 1999 г. впервые появилось ощущение затруднённого дыхания при контакте с пылью. Была госпитализирована в стационар, где состояние расценено как бронхиальная астма, проводилось лечение пероральными иГКС. В 2000 г. в связи с развитием очередного обострения обратилась в ФТК. В клинике, в связи с тяжёлым состоянием, проводилась небулайзерная терапия: раствор беродуала 20 капель и раствор лазолвана 1 мл 3 раза в день, пульмикорт-суспензия 2 мг 2 раза в день с последующим переводом на оксис турбухалер 9 мкг по одному вдоху 2 раза в день, пульмикорт турбухалер 200 мкг по два вдоха 2 раза в день. После улучшения состояния пациентка выписана из стационара с рекомендациями продолжить приём оксиса турбухалера в суточной дозе 18 мкг и пульмикорта турбухалера 800 мкг/сут. В связи со стабильным состоянием самостоятельно прекратила приём пульмикорта турбухалера. С апреля 2001 г., после перенесённой ОРВИ отметила ухудшение состояния: ощущение «затруднённого дыхания» до 4-6 раз в день и одного раза ночью, требующее вдыхания коротко действующих b2-агонистов (вентолин); ощущение «заложенности» в груди; кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой и чувство «нехватки воздуха» в душном помещении, при эмоциональной нагрузке.
Таким образом, обращает на себя внимание нерегулярное соблюдение пациенткой терапии, недооценка степени тяжести своего заболевания и частые обострения БА.
Кроме того, с 1985 г. отмечаются эпизоды повышения АД максимально до 180/100 мм рт. ст. на фоне эмоциональной нагрузки. По данному поводу не обследовалась, регулярной антигипертензивной терапии не получала, при повышении АД принимала каптоприл 12,5-25 мг.
В сентябре 2003 г. пациентка обратилась в ФТК ММА и была госпитализирована.
При осмотре: состояние больной средней тяжести. Температура тела 36,4 °С. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Определяется напряжение паравертебральных мышц и болезненность при пальпации паравертебральных точек грудного отдела позвоночника. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание через нос затруднено. При перкуссии звук лёгочный с коробочным оттенком. При аускультации лёгких на фоне ослабленного везикулярного дыхания выслушивались сухие свистящие и жужжащие хрипы в нижних отделах лёгких, усиливающиеся при форсированном выдохе. ЧДД 20 в минуту. ПСВ 280 л/сек. Тоны сердца сохранны, ритмичны, ЧСС 86 уд/мин, АД 160 и 100 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезёнка не увеличены. Дизурических явлений не выявлено. Неврологический статус – без особенностей.
Показатели клинического анализа крови – в пределах нормы (гемоглобин – 139 г/л; эритроциты – 4,8 млн; цвет. показатель – 0,87; лейкоциты – 6110 тыс.; нейтрофилы – 46 %; палочкоядерные – 2 %, сегментоядерные – 44 %, эозинофилы – 3 %; моноциты – 8 %; лимфоциты – 39 %; тромбоциты – 190 тыс.; СОЭ – 5 мм/ч).
В биохимическом анализе крови – общий белок, альбумин, креатинин, ACT, АЛТ, общий билирубин, пр. билирубин, мочевая кислота, азот мочевины, холинэстераза, амилаза, Na+, К+ – без отклонения от нормы.
Иммунологическое исследование крови: иммуноглобулин А – 345 (норма 50-300) мг/дл; иммуноглобулин М – 124 (норма 40-200) мг/дл; иммуноглобулин G – 960 (норма 600-2000) мг/дл; иммуноглобулин Е – 110 (норма 0-150) ед./л; СРБ – отриц.; RW – отриц. Маркеры вирусных гепатитов – отриц.
Общий анализ мокроты: консистенция – полувязкая; характер – слизистая.
Микроскопия: лейкоциты – 5-15 в поле зрения; эритроциты – нет; макрофаги – много; эпителий плоский – умеренное количество; эпителий цилиндрический – немного; спирали Куршмана – 1 в препарате – не найдены; эозинофилы – 5-10-20 в поле зрения до густо в скоплениях; кристаллы Шарко-Лейдена, клетки сердечных пороков, эластические волокна, атипичные клетки – не найдены. БК – нет.
Газовый состав крови: рСО2 40,7 мм рт. ст., рО2 82,2 мм рт. ст., НСО3 21,4 ммоль/л, О2sat 95,0 %.
Исследование ФВД (при госпитализации): выявлены умеренные вентиляционные нарушения смешанного типа. Реакция на вентолин – положительная. Исходно: ФЖЕЛ – 78 %, ОФВ1 – 71 %, ОФВ1/ФЖЕЛ – 91 %, МОС25 – 64 %, МОС50 – 38 %, МОС75 – 38 %. После ингаляции вентолина: ОФВ1 – 93 %, МОС25 – 93 %, МОС50 – 55 %, МОС75- 41 %.
Проба с атровентом слабоположительная. Исходно: ОФВ1 – 74 %; МОС25 – 67 %, МОС50 – 43 %, МОС75 – 41 %. После ингаляции атровента: ОФВ1 – 80 %; МОС25 – 84 %, МОС50 – 48 %, МОС75 – 40 %.
ЭКГ: ритм синусовый, правильный. ЧСС 67/мин. Признаки гипертрофии левого желудочка.
ЭХО-кардиография: оптимальная визуализация из апекального доступа:
• полости сердца не расширены,
• стенки левого желудочка незначительно утолщены, зон гипокинезии не выявлено.
Характер движения стенок: умеренный гиперкинез свободной стенки правого желудочка.
Общая сократительная функция не нарушена, ФИ – 65,8 % (N до 55 %). Клапаны не изменены. Стенки аорты уплотнены.
При ДКГ: турбулентных потоков нет.
Рентгенография органов грудной клетки: свежих очаговых и инфильтративных изменений в лёгких не выявлено. Лёгочный рисунок усилен за счет уплотнённого интерстиция, в прикорневой зоне справа перестроен по ячеистому типу. Корни лёгких уплотнены. Диафрагма обычно расположена. Плевральные синусы свободны, сердце и аорта – без особенностей.
Пациентка проконсультирована отоларингологом: диагностирована аллергическая риносинусопатия отечной формы.
На основании проведённого в клинике обследования больной был поставлен следующий клинический диагноз: бронхиальная астма, инфекционно-зависимая с атопическими реакциями и аспириновой зависимостью в стадии обострения среднетяжёлого течения. Хронический катаральный бронхит. Диффузный пневмосклероз. Эмфизема лёгких. Дыхательная недостаточность второй степени. Стабильная лёгочная гипертензия. Аллергическая риносинусопатия, отёчная форма. Гипертоническая болезнь II стадии, II степени повышения АД, среднего риска. Атеросклероз аорты. Распространённый остеохондроз позвоночника с преимущественным поражением грудного и пояснично-крестцового отделов.
В связи с наличием у пациентки обострения БА в течение 5 дней проводилась небулайзерная терапия: пульмикорт суспензия 2 мг 2 раза в день и раствор беродуала 20 капель 3 раза в день с последующим переходом на пульмикорт турбухалер 500 мкг 2 раза в день с предшествующей ингаляцией вентолина через дискус 400 мкг один вдох 4 раза в день. Учитывая наличие кашля с трудноотделяемой вязкой мокротой, назначен халиксол 90 мг/сут. В связи с лёгочной гипертензией и артериальной гипертензией назначен верапамил 240 мг/сут, престариум 4 мг 0,5 таблетки 2 раза в день и арифон 2,5 мг утром. На протяжении всего срока госпитализации проводилась лечебная гимнастика дыхательного типа. По поводу распространённого остеохондроза позвоночника проводилось физиотерапевтическое лечение.
На фоне проводимой терапии состояние больной улучшилось: ощущение «затруднённого дыхания» не возникало, кашель практически не беспокоит, слизистые выделения из носа уменьшились; АД стабилизировалось на цифрах 130-120/80 мм рт. ст. ПСВ утром 360 л/мин, вечером 400 л/мин, при аускультации в лёгких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет.
По данным повторного исследования ФВД через две недели после начала терапии выявлена положительная динамика. Постбронходилатационные значения ОФВ1 – с 93 до 101 %, МОС25 – с 93 до 124 %, МОС50 – с 55 до 68 %, МОС75 – с 41 до 50 %.
В удовлетворительном состоянии пациентка была выписана домой с рекомендациями принимать:
• пульмикорт турбухалер 500 мкг 2 раза в день с предшествующей за 30 минут ингаляцией вентолина через дискус 400 мкг один вдох 4 раза в день под контролем ПСВ и при стабильном состоянии с возможным снижением дозы пульмикорта турбухалера до 800 мкг в день и вентолина до 400 мкг один вдох 2 раза в день, при необходимости дополнительные ингаляции данного препарата;
• халиксол 30 мг одна таблетка 3 раза в день при кашле;
• престариум 4 мг 0,5 таблетки 2 раза в день;
• верапамил 80 мг одна таблетка 3 раза в день;
• арифон 2,5 мг одна таблетка утром;
• назонекс 50 мкг в день по 2 пуфа в каждую половину носа один раз в день.
После выписки из стационара больная взята под амбулаторное наблюдение. Через три месяца стабильного состояния пациентка была переведена на терапию одним комбинированным препаратом – симбикортом турбухалером 160/4,5 мкг/доза по два вдоха два раза в день при стабильном состоянии с постепенным снижением дозы до одного вдоха два раза в день.
В течение 2004 г. пациентка регулярно принимала рекомендованную терапию, вела дневник самоконтроля, в котором дважды в день фиксировались:
• показатели ПСВ;
• потребность в коротко действующих β2-агонистах;
• количество симптомов БА днём;
• количество симптомов БА вечером.
За это время один раз было отмечено ухудшение состояния в течение 7-10 дней, возникшее на фоне простудного заболевания, для купирования которого было достаточно увеличения дозы препарата до 6 ингаляций в сутки на протяжении 4 дней. Затем пациентка продолжила принимать симбикорт турбухалер 160/4,5 мкг/доза в дозе 5 вдохов в сутки в течение 14 дней, последующие три недели – 4 ингаляции в сутки, после стабилизации состояния доза препарата была постепенно снижена до прежних значений (один вдох два раза в день). Однако на протяжении всего периода обострения заболевания сохранялась трудоспособность и не требовалась госпитализация. Показатели ПСВ отмечались в пределах 350-370 л/сек.
На протяжении 2005 г. больная продолжала наблюдаться в клинике и вести дневник самоконтроля. Так же как и в предыдущий год, на фоне постоянного приёма рекомендованной терапии лишь однократно развилось ухудшение состояния на фоне простудного заболевания на протяжении 7 дней, купированное повышенной дозой препарата (4 вдоха в сутки) в течение 4 дней, и на протяжении последующих 14 дней – три ингаляции в сутки. ПСВ также оставалась на прежних значениях.
За 10 месяцев 2006 г. на фоне регулярного лечения ни разу не было существенно значимого ухудшения состояния. Показатели ПСВ сохранялись на уровне 360-380 л/сек.
За весь период наблюдения зарегистрированы показатели ОФВ1 на достаточно высоких значениях (см. рисунок).
Восемнадцатого октября 2006 г. пациентка госпитализирована в клинику в плановом порядке для проведения обследования. По данным лабораторных показателей общего анализа крови признаков обострения отмечено не было.
В иммунологическом исследовании крови: иммуноглобулины А – 710 мг/дл (50-300), М – 142 мг/дл (40-200), G – 1000 мг/дл (600-2000), Е – 89,6 МЕ/мл (0-100).
При исследовании кортизола крови (287,8 нмоль/л/131-642/) и мочи (76,7 нмоль/сутки/120-400/) – показатели в пределах нормы.
ФВД: ЖЕЛ 90 %, ОФВ1 83 %, МОС25 – 90 %, МОС50 – 48 %, МОС75 – 40 %, ОФВ1/ЖЕЛ – 72. После ингаляции вентолина: ОФВ1 – 91 %, МОС25 – 112 %, МОС50 – 58 %, МОС75 – 42 %, ОФВ1/ЖЕЛ – 71. ЖЕЛ в пределах нормы. Бронхиальная обструкция умеренно выражена. Реакция на вентолин – положительная.
ЭХО-КГ: ЛЖ 4,6 (до 5,5) см, ЛП 3,4 (до 4,0) см, ПЖ 1,9 (до 2,6) см. Толщина стенок: МЖП 0,9 (до 1,0) см, ЗС 0,9 (до 1,1) см, ПЖ 0,39 (до 0,4) см. ФИ – 73 %. Характер движения стенок не изменен. Митральный клапан, аортальный клапан, клапан лёгочной артерии, трикуспидальный клапан не изменены. Стенки аорты умеренно уплотнены, просвет корня аорты – 3,6 см. ДКГ-функция диастолического расслабления миокарда не нарушена, систолический поток в лёгочной артерии не изменен.
ЭКГ: синусовый ритм, нормальное положение ЭОС, ЧСС 61, признаки гипертрофии миокарда левого желудочка.
Таким образом, по данным ЭХО-КГ и ЭКГ признаков лёгочной гипертензии не обнаружено.
У больной на фоне регулярного приёма симбикорта отмечен регресс признаков лёгочной гипертензии, достаточно высокий уровень контроля БА (уменьшение количества и тяжести обострений заболевания), отсутствие обращений за неотложной медицинской помощью и необходимости в приёме коротко действующих β2-агонистов, стабильность показателей ПСВ и ОВФ1. На протяжении всего периода наблюдения не отмечено развития побочных эффектов при использовании данного препарата. Данная динамика течения заболевания объясняется соблюдением рекомендованного лечения и ростом приверженности к терапии на фоне терапии комбинированным ингалятором, т. е. при использовании в лечении только одного препарата.
В последние годы в России при изучении приверженности к лечению предлагается использовать понятие кооперативности (КП), которое учитывает не только выполнение пациентом врачебных рекомендаций, но и его мнение относительно заболевания, характера терапии, её доступности (НИИ пульмонологии, Н.Ю. Сенкевич, А.С. Белевский, 1997 г.).
Для оценки КП больных бронхиальной астмой применяется специализированный опросник «Индекс кооперации при бронхиальной астме» (ИкБА-50, НИИ пульмонологии, Н.Ю. Сенкевич, А.С. Белевский), содержащий 50 пунктов, что позволяет количественно оценить КП больных по 9 критериям [9].
Мы воспользовались данным опросником для количественной оценки уровня приверженности нашей пациентки к проводимой терапии и её динамики на фоне динамического контроля.
На фоне проводимой терапии у данной пациентки отмечено улучшение показателей кооперативности по данным опросника ИкБА-50. Так, возросли такие критерии, как исходная кооперативность (ИхК); осознание опасности (ОО); информированность (ИнФ); текущая кооперативность (ТК); общий индекс кооперации (ОИК) и дополнительный критерий «искренность» (ИС), снизился критерий «потребность в безопасности» (ПБ). При этом доступность средств реализации (ДС) и удовлетворение от кооперации (УК) остались на прежнем достаточно высоком уровне (см. таблицу).

Данный клинический пример, представленный с результатами трёхлетнего наблюдения за пациенткой с учетом динамики симптомов заболевания, значений ПСВ и ФВД, изменений в течении БА, подтверждает высокую эффективность и безопасность применения будесонида/формотерола (препарат симбикорт турбухалер) в комплексном лечении пациентки с БА средней степени тяжести. Представленные результаты были достигнуты благодаря её явной приверженности к лечению одним комбинированным ингалятором, содержащим иГКС и длительно действующий β2-агонист, который обладает и быстрым началом действия. Эти свойства препарата и возможность регулировать количество ингаляций будесонида/формотерола (симбикорт турбухалер) в зависимости от уровня контроля над БА позволяет купировать симптомы астмы при первых проявлениях ухудшения состояния, не допуская развернутой картины обострения. Таким образом, создаются условия для повышения уровня приверженности больных к противовоспалительной терапии БА и контроля.

Литература
1. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication № 02-3659. 2002. 1-177.
2. Shrewsbury S., Pyke S., Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) // Br. Med. J. 2000; 320; 1368-1379.
3. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1481-1488.
4. Цой А.Н., Демидова Г.В., Архипов В.В. Многоцентровое, сравнительное исследование эффективности и безопасности симбикорта турбухалер по сравнению с рутинной противоастматической терапией у больных со стабильным течением бронхиальной астмы // Пульмонология. 2004. № 1. С. 83-88.
5. Aubier M., Pieters W.R., Schlosser N.J., Stenmetz K.O. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500 mug) in combination in a Disk inhaler (Seretid) is effective and safe in the treatment оf steroid-dependent asthma // Resp. Med. J. 1999; 93: 876-884.
6. Ericsson K., Bantje T.A., Huber R. et al. Cost-effectiveness of budesonide and formoterol in a single inhaler compared to fluticasone in the treatment of asthma // Eur. Respir. J. 2001; 18 (suppl. 33): 153s.
7. Kips J. Managing a variable disease // Pulm Pharmacol Ther 2002, 15(6), 485-90.
8. Цой А.Н., Архипов В.В. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: перспективы гибкого дозирования препарата // Consilium Medicum. 2004. Т. 6. № 10.
9. Белевский А.С., Мещерякова Н.Н. Сравнительная характеристика изменений кооперативности и качества жизни больных бронхиальной астмой при использовании различных способов доставки дозированных аэрозолей // Пульмонология. 2003. № 2. С. 42-48.

Р.Ф. Хамитов, Кафедра факультетской терапии КГМУ, Казань;
Т.Н. Сулбаева, Поликлиника № 18 УЗ, Казань;
Е.С. Попова, МУЗ ГКБ № 25, Волгоград;
С.Н. Волкова, Кафедра терапии ФУВ НГМА, Нижний Новгород;
О.М. Королькова, Кафедра госпитальной терапии ВГМА, Воронеж;
И.В. Демко, Кафедра внутренних болезней № 2 ГОУ ВПО КрасГМА, Красноярск;
Н.Г. Форсикова, ГКБ № 4, Ставрополь;
Р.Б. Хасанова, Кафедра госпитальной терапии № 2 ПГМА, Пермь;
И.С. Петрухин, Кафедра общеврачебной практики и профилактической медицины с курсом основ доказательной медицины ТГМА, Тверь.

В наши дни респираторная патология занимает ведущие позиции в общей структуре заболеваемости (42 %), составляя в 2004 г. 20 280 на 100 тыс. взрослого населения РФ [2]. В структуре общей смертности населения на долю болезней органов дыхания приходится 4 %. При этом средний возраст умерших мужчин составляет 59,1 года, а женщин – 65,3 [4].
Несмотря на впечатляющие успехи фармакотерапии, пневмонии сохраняют высокую значимость в общей заболеваемости и смертности человека. Увеличение заболеваемости и смертности от пневмоний связано, в частности, со значительной резистентностью пневмококков к лекарственным препаратам, а также с распространенностью ассоциаций пневмококков с вирусами, что утяжеляет течение болезни. Диагностика пневмонии не относится к сложным медицинским задачам, несмотря на это число врачебных ошибок достигает 30 %. Следует также учитывать, что данные официальной статистики не отражают истинной картины. В связи с этим в России, предположительно, ежегодно не учитывается более 1,7 млн случаев пневмоний, что приводит к резкому увеличению числа больных с затяжным течением болезни, значительному росту у них гнойных легочных осложнений и как следствие к повышению уровня затрат для лечения данных пациентов [3, 7]. Ежегодные экономические потери, связанные с пневмонией, оцениваются для стран Европы в 10,1 биллионов евро [10]. Все это определяет актуальность разработки новых методов этиологической диагностики пневмоний, а также совершенствования клинико-лабораторной и экономической эффективности различных вариантов антимикробной терапии.
С целью дальнейшего изучения эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии (ВП), в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской декларацией, действующим законодательством РФ, а также принципами Качественной клинической практики (GCP), в 11 городах России (Воронеж, Казань, Красноярск, Нижний Новгород, Пермь, Самара, Ставрополь, Санкт-Петербург, Тюмень, Тольятти, Тверь) было проведено открытое многоцентровое не сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости азитромицина (Зитролид®, ОАО «Отечественные лекарства»).

Материал и методы исследования
В исследование было вовлечено 180 пациентов в возрасте до 60 лет без тяжёлой сопутствующей патологии с дебютом нетяжёлой ВП. Для данной категории больных, согласно практическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВП у взрослых под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского и др. (2006), препаратом выбора терапии является азитромицин [8]. Поэтому, учитывая фармакоэкономические преимущества, им был назначен в режиме монотерапии Зитролид® (ОАО «Отечественные лекарства») в течение короткого трёхдневного периода. При этом учитывалась высокая проникающая способность препарата в ткани легкого и длительный период полувыведения [5, 6], а также взаимосвязь эпидемиологических и других факторов с возможной этиологией ВП [1, 9].
С целью систематизации отбора были разработаны критерии включения и исключения пациентов.
Критерии включения:
1. Установленный диагноз ВП согласно следующим диагностическим критериям:

2. Возникновение заболевания вне стационара и организованных коллективов (дома престарелых, санатории и др.).
3. Возраст от 18 до 60 лет.
Критерии исключения:
1. Предшествующая антибиотикотерапия по поводу данного заболевания длительностью сутки или более.
2. Сопутствующие заболевания (лёгочные: хроническая обструктивная болезнь лёгких, эмпиема плевры, лёгочные деструкции, активный туберкулёз; внелёгочные: застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная и печёночная недостаточность, цирроз печени, злокачественные новообразования, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет).
3. Частые пневмонии (чаще двух раз в год).
4. Необходимость лечения в условиях отделений интенсивной терапии при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных признаков:

5. Беременность и лактация.
6. Приём антацидов или других лекарственных средств, замедляющих всасывание азитромицина.
7. Наличие сопутствующих инфекционных заболеваний, в ряде ситуаций требующих системной или комбинированной антибактериальной терапии (синусит, пиелонефрит, эндокардит и др.).
8. Непереносимость азитромицина.
9. Одновременное участие в другом клиническом исследовании.
Из 180 пациентов было 93 (51,67 %) мужчины и 87 (48,33 %) женщин. У 138 (76,67 %) пациентов был поставлен диагноз среднетяжелой пневмонии, и лечение проводилось в стационаре. Сорок два (23,33 %) пациента с диагнозом пневмонии легкой степени тяжести лечились амбулаторно.
Средний возраст пациентов составил 42,08 ± 13,92 года.
У 117 (65 %) пациентов пневмония была правосторонней, у 63 (35 %) – левосторонней. По доле поражения пациенты распределились так: нижнедолевая пневмония – 132 (73,33 %), среднедолевая пневмония – 23 (12,78 %), верхнедолевая пневмония – 25 (13,89 %) пациентов.
Дизайн исследования предполагал четыре непосредственных визита к пациенту в процессе болезни и один телефонный контакт (эквивалент 5 визита) на этапе реконвалесценции.
При включении в исследование (первый визит) на повышение температуры тела жаловались 148 (82,22 %) пациентов, на кашель – 170 (94,44 %), на отделение мокроты – 151 (83,89 %), на одышку – 110 (61,11 %), на боль в грудной клетке при дыхании – 71 (39,44 %) пациент.
Аускультативно признаки пневмонии выявлялись у 176 (97,78 %) пациентов, при этом жёсткое дыхание определялось у 126 (70 %), влажные мелкопузырчатые хрипы – у 93 (51,67 %), локально сухие хрипы – у 36 (20 %), крепитация – у 83 (46,11 %), шум трения плевры – у 5 пациентов (2,78 %).
Анализ гемограммы выявил изменения, проявляющиеся в умеренном повышении СОЭ (не более 35 мм/час) на фоне умеренного лейкоцитоза у 92 (51,11 %) пациентов.
Помимо этого, пациентами ежедневно в течение 14 дней проводилась балльная оценка основных симптомов пневмонии. Для этого использовалась следующая градация:
• температура тела:

• кашель:

• мокрота:

• боль в груди:

• одышка:

Согласно протоколу всем пациентам, включенным в исследование, назначался азитромицин (Зитролид®) по 500 мг в сутки однократно за час до еды в течение трёх дней.
Если сопутствующая патология не входила в критерии исключения пациента из исследования, а используемые лекарственные препараты можно было применять одновременно с Зитролидом®, то лечение сопутствующей патологии проводилось по обычной схеме, а все дополнительные лекарственные препараты, принимаемые пациентом, фиксировались в Индивидуальной регистрационной карте в разделе сопутствующей терапии.
Методы оценки и критерии эффективности/достаточности антибактериальной терапии (АБТ) определялись согласно практическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского и др. (2006) [8].
Критерии первоначальной эффективности АБТ на втором визите (третий день наблюдения, завершение антибиотикотерапии):
1. Температура тела не выше 37,5 °С.
2. Отсутствие интоксикации.
3. Отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в минуту).
Исследуемый препарат считался эффективным, если имелась положительная динамика по одному и более вышеуказанным критериям по сравнению с первым визитом. Данному условию на третий день приёма Зитролида® отвечали все участвующие в исследовании пациенты.
Эффективность/достаточность АБТ оценивалась также три дня спустя после завершения антибиотикотерапии на третьем визите (шестой день наблюдения) в соответствии со следующими критериями:
1. Температура тела не выше 37,5 °С (в течение трёх последних дней).
2. Отсутствие интоксикации.
3. Отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в минуту).
4. Отсутствие гнойной мокроты.
5. Количество лейкоцитов в крови менее 10 × 109/л, нейтрофилов – менее 80 %, юных форм – менее 6 %.
На рис. 1 представлена динамика интенсивности кашля пациентов. К моменту завершения приёма Зитролида® (уже на третий день наблюдения) частота сильного кашля уменьшилась в 3,9 раза, а на шестой день наблюдения кашель сохранялся только слабой и умеренной выраженности.
На рис. 2 можно увидеть отчетливые тенденции регресса клинической симптоматики ВП и на более отдаленных сроках после завершения приёма Зитролида®.
При лабораторном контроле лечебного процесса на шестой день имело место достоверное снижение СОЭ до 15,4 мм/ч (p 9/л, p Проведенный курс антибиотикотерапии считался эффективным и достаточным, если состояние пациента соответствовало всем указанным критериям эффективности терапии, включая отсутствие отрицательной динамики при рентгенологическом исследовании, выполняемом на четвёртом визите (10-14-й день наблюдения) [8].
Окончательная клиническая эффективность лечения Зитролидом® оценивалась на 20-й день (аналог пятого визита) при телефонном контакте по следующим критериям исхода ВП:
• выздоровление – исчезновение всех исходных симптомов и признаков заболевания;
• улучшение – улучшение состояния, но без полного исчезновения всех признаков и симптомов заболевания, отмеченных перед началом исследования;
• отсутствие эффекта – отсутствие динамики симптомов заболевания или ухудшение состояния;
• рецидив – улучшение состояния или исчезновение исходных симптомов с последующим ухудшением или повторным их появлением в течение 10 дней антибиотикотерапии;
• невозможно оценить – лечение препаратом прекращено вследствие развития аллергической реакции или других побочных эффектов, а также прогрессирования другого воспалительного процесса, не поддающегося лечению исследуемым препаратом.
Терапия считалась эффективной при исчезновении к пятому визиту клинических признаков пневмонии (на 20-й день от начала наблюдения) с нормализацией (или четкой тенденцией к нормализации) рентгенологической картины. Во всех других случаях терапия расценивалась как неэффективная.
В данном исследовании ни у одного из пациентов на 14-й день заболевания не было случаев отрицательной рентгенологической динамики и признаков рецидива клинической симптоматики пневмонии после прекращения приёма Зитролида® (при контрольном контакте на 20-й день).
Клиническая эффективность при пятом визите была расценена у 176 (97,78 %) пациентов как выздоровление, у 4 (2,22 %) пациентов – как улучшение. В соответствии с этим терапия была признана эффективной у 180 (100 %) пациентов.
Нежелательные явления наблюдались у 6 пациентов (3,33 %) и выражались в диспептических расстройствах (у двоих пациентов в виде метеоризма, у четырёх пациентов – в виде тошноты). Выявленные нежелательные явления не требовали отмены препарата, их последствия были расценены у всех пациентов как выздоровление без последствий. Таким образом, в 96,67 % случаев переносимость Зитролида® была признана отличной и в 3,33 % – хорошей.
В результате проведенного открытого многоцентрового не сравнительного исследования эффективности, безопасности и переносимости трёхдневного курса азитромицина (Зитролид®, ОАО «Отечественные лекарства») по 500 мг в сутки была показана его высокая эффективность (100 %), безопасность и отличная переносимость (96,7 %) при лечении внебольничных пневмоний нетяжелого течения.

Литература
1. Зубков М.В. Этиология и патогенез внебольничных пневмоний у взрослых // Пульмонология. 2005. № 5. С. 53-60.
2. Общая заболеваемость взрослого населения по классам болезней 2000-2004 гг. Российская Федерация. Доступно с www.mzsrrf.ru/stat
3. Рачина С.А., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей // Фарматека. 2006. № 11(126). С. 12-18.
4. Смертность населения Российской Федерации, 2002 год. Статистические материалы. М.: МЗ РФ, 2003. 187 с.
5. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. 436 с.
6. Ушкалова Е.А. Макролиды в фармакотерапии внебольничных пневмоний // Трудный пациент. 2006. Т. 4. № 4. С. 27-30.
7. Федеральная целевая программа «Концепция развития пульмонологической службы России на 2002-2007 годы». Доступно с www.spiro.ru/info
8. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: ООО “Издательский дом “М-Вести”, 2006. 76 с.
9. Antibiotics and the Lung / Ed. by M.Cazzola, F.Blasi, S.Ewig. European Respi-ratory Monograph, 2004. 9 (28): 267.
10. European Lung White Book. Available from: www.ersnet.org/1/6/ Order-form_bigWB.pdf

А.Ю. Хубиева, Е.В. Ших, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес

Филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, Москва

Остеоартроз (ОА) – широко распространенное заболевание, встречающееся примерно у 10 % населения земного шара. Среди лиц 50 лет и старше почти половина имеет признаки этого заболевания [1], которое встречается повсеместно. Широкомасштабное исследование в 7 городах бывшего СССР лиц старше 15 лет (41 348 человек) выявило манифестный ОА у 6,43 % [2].
Интерес к этому заболеванию обусловлен также значительными финансовыми затратами со стороны как отдельного больного, так и общества в целом. В 1994 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний США прогнозировал, что к 2020 г. в США больных с артритом будет больше, чем с любым другим заболеванием [3]. Вместе с тем термин «артрит» отражает многие заболевания, но самое частое из них – ОА, диагностируемый у 15 млн американцев, большинство из которых старше 60 лет [4]. Об увеличении распространенности ОА в нашей стране можно косвенно судить по оценке удельного веса этого недуга среди заболеваний опорно-двигательного аппарата на основании статистических данных о госпитализации и обращаемости за лечебной помощью [5-7]. По данным официальной статистики Российской Федерации, распространенность ОА за последние годы возросла на 35 %, а дегенеративные поражения позвоночника и суставов, по данным анализа статистических показателей по России [8], составляют более 75 % от всех болезней костно-мышечной системы, и распространенность их достигла 11,48 на 1000 взрослого населения.
Анализ данных литературы показывает не только увеличение распространенности ОА, но и значительное возрастание финансовых затрат в связи с этим заболеванием, которые и без того огромны. Так, за последние десятилетия затраты в связи с ОА увеличились на 1-2,5 % от национального дохода в США, Канаде, Англии, Франции и Австралии [9].
ОА – гетерогенная группа дегенеративных заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом. Основным патологическим проявлением ОА является разрушение хряща [10]. Наряду с поражением хряща в патологический процесс при ОА вовлекаются другие компоненты сустава: субхондральная кость, синовиальная оболочка, а также связки, капсула сустава, околосуставные мышцы [11-13]. В зарубежной литературе вместо термина «остеоартроз» используют более адекватный термин «остеоартрит», подчеркивающий важную роль воспалительного компонента в развитии и прогрессировании заболевания [13]. Действительно, в синовиальной оболочке, хряще и субхондральной кости при ОА отмечается увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов, даже в отсутствие классических признаков воспаления (нейтрофильная и макрофагальная инфильтрация и др.) [14, 15].
Лечение ОА должно быть направлено на решение следующих задач:
• уменьшение боли и воспаления;
• снижение частоты обострений и поражения новых суставов;
• улучшение качества жизни;
• замедление прогрессирования и предотвращение инвалидности и др. [16].
В настоящее время принята классификация антиартрозных препаратов [17], которые подразделяют на три группы:
1) симптоматические препараты быстрого действия;
2) симптоматические препараты замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA);
3) препараты, модифицирующие структуру хряща.
Однако проблема предотвращения прогрессирования потери хряща («модификация структуры хряща») при ОА до сих пор остается нерешенной [18].
До недавнего времени методы лекарственной терапии ОА ограничивались применением препаратов первой группы – ненаркотическими анальгетиками (парацетамол, реже – комбинированный препарат трамадол) и нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Но НПВС, достаточно эффективно купируя симптомы ОА, часто дают побочные эффекты, в первую очередь в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [19].
Новое направление в лечении ОА основано на применении препаратов второй группы, к которым относятся естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества – гиалуроновая кислота, глюкозамин сульфат и хондроитин сульфат (ХС). Предполагается, что эти препараты могут оказывать не только симптоматическое действие (уменьшение боли, улучшение функции сустава), но и замедляют прогрессирование ОА при длительном приёме [18].
Целью данного исследования являлось изучение эффективности и переносимости препарата Хондроитин-АКОС (капсулы, содержащие 250 мг хондроитин сульфата) производства ОАО «Синтез» г. Курган, Россия.

Материалы и методы
Исследование проводилось по открытой рандомизированной сравнительной схеме на 60 пациентах с ОА: 30 пациентов получали Хондроитин-АКОС и 30 пациентов получали препарат диклофенак. При проведении рандомизации пациенты, получающие до исследования различную терапию, были равномерно распределены по основной и контрольной группам.
Исследование продолжалось 4 месяца (три месяца – лечение, один месяц – наблюдение после завершения курса лечения).
Оценка эффективности проводилась по динамике показателей общеклинических методов обследования, а также оценки боли по ВАШ; индекса WOMAC; скорости ходьбы (15 м); оценки эффективности исследователем (лучше, хуже, без изменений); оценки эффективности больным (лучше, хуже, без изменений). При позитивной динамике 50 % показателей результат лечения расценивался как положительный, от 25 % и больше – как хороший, от 15 % и больше – как удовлетворительный, менее 10 % – без эффекта.
Оценка безопасности и переносимости проводилась на протяжении всего исследования на основании изучения частоты возникновения нежелательных явлений (НЯ) на фоне приема препарата. Каждое НЯ было учтено и проанализировано для установления возможной связи с приёмом препарата. При наличии обоснованного подозрения, что нежелательное явление связано с исследуемым препаратом, его рассматривали как побочное действие.
Критериями оценки переносимости служили субъективные ощущения больных на фоне исследуемого препарата, врачебный осмотр на предмет возможных аллергической сыпи, периферических отеков, тахикардии и непредвиденных НЯ, аллергические реакции.
Степени оценки переносимости: хорошая переносимость – отсутствие побочных эффектов или побочные эффекты незначительной выраженности, не требующие отмены или изменения дозы препарата; удовлетворительная переносимость – наличие побочных реакций легкой или умеренной выраженности, требующих уменьшения дозы препарата; неудовлетворительная переносимость – наличие побочных реакций, требующих отмены препарата, или серьезных НЯ, связанных с приёмом препарата.
Критериями прерывания исследования были желание больного прекратить исследование; нарушение плана испытания пациентом; серьёзные НЯ, возникающие у пациента во время исследования.
Все пациенты, включённые в исследование, прошли полный курс запланированного лечения и обследования.
Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, выраженности клинической симптоматики, сопутствующей патологии и проводимой до начала исследований терапии. Сопоставление исходных данных лабораторных исследований свидетельствовало об однородности основной и контрольной групп пациентов.

Результаты исследования и их обсуждение
В табл. 1 и 2 представлена динамика основных клинических симптомов и показателей клинико-инструментальных исследований на фоне лечения ОА препаратом Хондроитин-АКОС и диклофенак соответственно.
Как видно из представленных данных, в группе пациентов, получающих Хондроитин-АКОС, через три недели отмечалось некоторое ухудшение состояния исследуемых суставов, выражающееся в увеличении показателей боли в покое, боли при пальпации, боли при движении, индекс WOMAC имел тенденцию к увеличению. Однако все указанные изменения имели характер тенденции и статистически оказались недостоверными. Частота «феномена геля» в группе, утренняя скованность, подвижность суставов существенно не изменялись. Ухудшение объективных параметров состояния анализируемых суставов подтверждалось субъективной оценкой пациентов. Так, только 5 пациентов через три недели приёма Хондроитина-АКОС отмечали некоторое улучшение состояния суставов, в то время как 17 пациентов не ощутили никаких изменений, а 8 отметили явное ухудшение. Субъективная оценка состояния пациентами практически полностью совпадала с врачебной оценкой. Семи пациентам в связи с нарастанием болей в суставах, увеличением затруднений в выполнении повседневной деятельности дополнительно к приёму Хондроитина-АКОС в течение недели был назначен парацетамол.
К 8-й неделе у пациентов, принимающих Хондроитин-АКОС, отмечалась положительная динамика основных показателей. Статистически достоверно уменьшалась боль в покое на 31 %, скорость ходьбы – на 30 %, имели тенденцию к улучшению показатели боли при движении на 35 %, индекс WOMAC – на 15 % и показатель затруднения в выполнении повседневной деятельности – на 14 %. Показатели субъективной оценки состояния пациентами и интегральной оценки состояния врачом подтверждали эту положительную динамику. Так, 4 пациента отмечали значительное улучшение, 16 – улучшение, 10 пациентов не отмечали улучшения состояния. Максимальная эффективность Хондроитина-АКОС зарегистрирована через 12 недель лечения. Это подтверждается статистически достоверным, существенным улучшением основных исследуемых показателей. Показатели боли в покое уменьшились на 42 %, боли при движении – на 46 %, индекс WOMAC – на 23 %, показатель затруднения в выполнении повседневной деятельности – на 45 %. Через месяц после отмены препарата, на 16-й неделе наблюдения, в группе больных, принимавших Хондроитин-АКОС, произошло некоторое ухудшение исследуемых параметров, но они оставались статистически достоверно выше исходных до начала лечения. При этом два пациента давали субъективную оценку состояния как значительное улучшение, 24 – как улучшение, и только четверо не отмечали положительного эффекта. Врачебная интегральная оценка состояния в целом совпадала с субъективной оценкой состояния пациентами.
Таким образом, в течение месяца после прекращения приёма Хондроитина-АКОС сохранялось его последействие. Следует отметить, что на протяжении всего периода приёма Хондроитина-АКОС не происходило достоверных сдвигов показателей подвижности суставов и длительности утренней скованности.
В группе пациентов, принимавших диклофенак, через три недели приёма отмечалось статистически достоверное улучшение практически всех исследуемых параметров. Величины показателей боли в покое уменьшились на 36 %, боли при пальпации – на 43 %, при движении – на 40 %, остальные показатели имели такую же выраженную положительную динамику. Результаты субъективной оценки пациентами также отражали выраженную положительную динамику через три недели приёма диклофенака. Значительное улучшение отмечали 9 пациентов, улучшение – 19 пациентов, отсутствие эффекта – два пациента. Интегральная оценка эффективности врачом подтверждала эти данные. Через 8 недель лечения в группе больных, получающих диклофенак, практически все исследуемые параметры оставались на уровне показателей через три недели приема препарата. Интересно, что у некоторых больных за два месяца лечения доза диклофенака уменьшалась до 25 мг дважды в день или препарат отменялся на 5-10 дней, затем, при появлении признаков обострения, диклофенак назначался вновь. В этой группе пациентов уровень эффективности диклофенака через 12 недель приёма практически не менялся по сравнению с уровнем на 8-ю неделю приёма.
Через месяц после отмены диклофенака все исследуемые параметры и субъективная оценка состояния пациентами практически вернулись к исходным значениям до лечения, и 26 пациентов в течение этого месяца были вынуждены принимать НПВС, как правило, ингибиторы ЦОГ-2.
Полученные результаты лечения как Хондроитином-АКОС, так и диклофенаком, можно расценить как положительные, так как позитивная статистически достоверная динамика отмечалась по всем показателям (100 %), используемым в настоящем исследовании.
За все время наблюдения в основной группе пациентов не было выявлено ни одного случая побочного эффекта, связанного с приемом Хондроитина-АКОС.
Исходя из критериев оценки переносимости, а также принимая во внимание, что на протяжении всего периода приёма препаратов показатели клинических анализов крови, мочи, биохимических анализов крови и коагулограммы находились в пределах возрастных норм и достоверно не изменялись, переносимость и безопасность Хондроитина-АКОС можно признать как хорошие.
В контрольной группе у 12 % пациентов, принимавших диклофенак, отмечались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсические расстройства, умеренные боли в эпигастрии, купируемые приемом антацидов и проходящие после уменьшения дозировки или перехода на ректальный путь введения препарата. Ни в одном из этих случаев не потребовалась отмена препарата, поэтому переносимость диклофенака пациентами с ОА в настоящем исследовании можно признать как удовлетворительную.

Заключение
Хондроитин-АКОС при применении у больных с ОА I-III стадии (по ACR) в дозировке 75 мг трижды в день в течение трёх недель, затем – 50 мг дважды в день на протяжении 9 недель оказывает положительный терапевтический эффект, выражающийся в уменьшении болевого синдрома, затруднений в выполнении повседневной деятельности. Эффект проявляется через 8 недель с максимумом к 12-й неделе приёма препарата.
В течение первых недель приема, в связи с достаточно медленным развитием положительного эффекта Хондроитина-АКОС, в отдельных случаях возможно некоторое ухудшение клинической картины заболевания, требующее дополнительного назначения НПВС.
Клинически значимое последействие Хондроитина-АКОС сохраняется в течение месяца после прекращения трёхмесячного курса в рекомендуемой дозировке.
Хондроитин-АКОС при трёхмесячном курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным препаратом с хорошей переносимостью.

Литература
1. Reginster J.Y. The prevalence and burden of arthritis // Rheumatol 2002;41: 3-6.
2. Боневольская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических болезней. М.: Медицина, 1988.
3. Simon L.S. Osteoarthritis: a review // Clin. Cornerstone 1999; 2: 26-37.
4. Алексеева Л.И., Медников Б.Л., Пиявский С.А. и др. Фармакоэкономические аспекты применения структума при остеоартрозе // Терапевтический архив. 2001. № 11. С. 90-92.
5. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. и др. Ревматические болезни в свете статистики: вопросы и факты // Клиническая ревматология. 1995. № 3. С. 4-7.
6. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. Влияние ревматических заболеваний на здоровье населения России и связанные с ним проблемы // Клиническая ревматология. 1997. № 4. С. 2-5.
7. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. и др. Ревматические заболевания в свете международной статистики // Терапевтический архив. 1998. № 5. С. 5-8.
8. Фоломеева О.М. Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Анализ структуры XIII класса болезней // Российская ревматология. 1998. № 1. С. 2-7.
9. March L.M., Bachmeier C.J. Economicsof osteoarthritis: a global perspec-tive // Baillieres Clin. Rheumatol. 1998; 11: 817-834.
10. Creamer Р., Hochberg М.С. Osteoarthritis // Lancet. 1997; 350: 503-508.
11. Brandt K.D., Doherty М., Lohmander L.S. eds. Osteoarthritis Oxford Univ. Press; 1988.
12. Fe1son D.T., Lawrence R.C. et а1. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000; 133: 635-646.
13. Creamer Р., Hochberg М.С. Osteoarthritis // Lancet. 1997; 350: 503-508.
14. Go1ding М.В. The ro1e of the chondrocyte in osteoarthritis // Acthr. and Rheum. 2000; 43: 1916-1926.
15. Pelletier J.P., Marte1-Pelletier J., Howell D.S. Etiopathologenesis of os-teoarthritis // Koopman W. J., ed. Ba1timore: Williams & Wi1kins. 1993; 2: 1969-1984.
16. Fe1son D.T., Lawrence R.C. et а1. Osteoarthritis: new insight. Part II: Treatment approach // Ann. Intern. Med. 2000; 133: 726-737.
17. Leguesne М., Brandt К., Веllаmy N. et а1. Guide1ines for testing slow act-ing drugs in osteoarthritis // J. Rheumato1., 1994; 21 (supp1. 21): 65-73.
18. Насонов Е.Л., Алексеева Л.И. Хондроитинсульфат (Структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность // Терапевтический архив. 2001. № 11. С. 87-89.
19. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000.

А.К. Стародубцев, С.Н. Кондратенко, Г.А. Белякова, И.В. Золкина

ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Резюме
Изучена фармакокинетика, относительная биодоступность и биоэквивалентность препарата Мовасин (ОАО АКО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в России аналогичным препаратом Мовалис («Берингер Ингельхайм Интернейшнл ГмбХ и Ко», Германия) у 18 здоровых добровольцев. Исследование проводили по открытой рандомизированной перекрестной схеме. Концентрацию мелоксикама в плазме крови здоровых добровольцев определяли методом обращеннофазной ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием. Установлено, что полнота и скорость всасывания мелоксикама из таблеток производства ОАО АКО «Синтез» и фирмы «Берингер Ингельхайм Интернейшнл ГмбХ и Ко» статистически достоверно не различаются, а изученные лекарственные препараты являются биоэквивалентными по фармакокинетическим показателям.

Введение
Мелоксикам – один из наиболее эффективных противовоспалительных и анальгетических препаратов, широко применяемый в лечении ревматоидного артрита, остеоартритов, артрозов, дегенеративных заболеваний суставов в виде таблеток под фирменными названиями «Мовалис», «Мелоксикам», «Мелокс». Мовасин (ОАО АКО «Синтез», Россия) – новый отечественный препарат-дженерик, содержащий в одной таблетке 15 мг мелоксикама. Создание воспроизведенных (дженерических) препаратов предполагает обязательное проведение фармакокинетических исследований, а также оценку их биоэквивалентности оригинальному лекарственному препарату, которая является основным видом медико-биологического контроля качества дженерических препаратов [2, 3, 5]. Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение фармакокинетики, относительной биодоступности и биоэквивалентности препарата Мовасин (ОАО АКО «Синтез», Россия) в сравнении с его утвержденным аналогом в России Мовалисом («Берингер Ингельхайм Интернейшнл ГмбХ и Ко», Германия).

Материалы и методы
В фармакокинетическое исследование было включено 18 здоровых добровольцев: 11 мужчин и 7 женщин в возрасте от 19 до 45 лет. Чтобы избежать периодических эффектов и не учитывать межвидовую вариабельность, исследование проводили по открытой рандомизированной перекрестной схеме. Для этого 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации разделили на две равные группы. В случайном порядке волонтёры из первой группы принимали сначала таблетку (15 мг) препарата сравнения Мовалис, а затем, спустя 14 дней – таблетку (15 мг) тестируемого препарата Мовасин. Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке.
В 8.30-9 часов утра волонтёрам в кубитальную вену вводился одноразовый катетер, отбиралась проба крови (исходная). Затем добровольцы принимали таблетку одного из исследуемых препаратов по принципу случайности выбора, запивая 100 мл воды. Взятие проб крови на изучение содержания препарата осуществлялось в дискретные интервалы времени: через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 и 72 часа после приема препарата. Стандартный легкий завтрак допускался лишь через 4 часа после приема препарата.
Концентрацию мелоксикама в плазме крови здоровых добровольцев определяли методом обращеннофазной ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием. За основу была выбрана методика [9], которая была модифицирована.
Обработка проб осуществлялась следующим образом. К 0,3 мл плазмы крови добавляли 2 мл этилацетата, экстрагировали 15 минут при интенсивном встряхивании в завинчивающихся пробирках. Затем водный и органический слои разделяли центрифугированием (10 минут при 4500 об/мин), после чего органическую фазу количественно переносили в коническую колбу и упаривали досуха под вакуумом с помощью роторного испарителя при температуре 37 °С. Сухой остаток растворяли в 200 мкл элюента, фильтровали через мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. Аликвоту (50-100 мкл) использовали для хроматографирования.
Анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Hewlett-Packard» (США) с УФ-спектрофотометрическим детектором с переменной длиной волны Series 1050 при длине волны 335 нм и аттенюацией 3. Использовалась обращённофазная хроматографическая колонка «Диасорб-130-С16 Т» 150 × 4 мм («Биохиммак», Россия) с размером частиц 7 мкм. Элюирование проводили мобильной фазой, состоящей из ацетонитрила, метанола, воды, гексансульфоновой кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 1:12:10:0,4:0,02. Скорость элюирования составляла 1 мл/мин.
Количественное определение мелоксикама в плазме крови проводили методом абсолютной калибровки. В диапазоне концентраций 100-2000 нг/мл калибровочная зависимость была линейной. Коэффициент регрессии составил 0,9967, а предел детектирования мелоксикама – 50 нг/мл плазмы.
Относительная погрешность среднего результата (характеризует точность методики) составила 11,3; 4,2 и 4,9 %, а стандартное отклонение среднего результата (характеризует воспроизводимость) – 4,6; 12,2 и 29,1 соответственно для концентрации мелоксикама 100, 750 и 1500 нг/мл плазмы крови. Истинное содержание мелоксикама в пробах находилось в рассчитанных доверительных границах, а представленная методика количественного определения мелоксикама в плазме крови свободна от систематических ошибок и отвечает основным требованиям, предъявляемым к аналитическим методам, используемым для изучения распределения лекарственных препаратов в биологических жидкостях [4-8].
Полученные данные распределения мелоксикама в плазме крови волонтёров анализировали с помощью программы M-IND [1] для персонального компьютера, рассчитывая модельно-независимые параметры: максимальную концентрацию Cmax, время ее достижения Tmax, площадь под кривой концентрация-время AUC0-t и AUC0-∞, общий клиренс Clt, среднее время удерживания препарата в организме MRT, период полуэлиминации T1/2 и объём распределения VZ. Также рассчитывали отношение максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cmax/AUC0-∞, разности между значениями Tmax для тестируемого препарата и препарата сравнения (как характеристики скорости всасывания), относительную биодоступность f, относительную степень всасывания fI, отношение максимальных концентраций fII препарата Мовасин по сравнению с препаратом Мовалис (по индивидуальным значениям AUC0-∞, AUC0-t и Cmax соответственно). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы InStat для персонального компьютера.

Результаты исследования и их обсуждение
Динамика усреднённых значений концентрации мелоксикама в плазме крови здоровых добровольцев после однократного перорального приёма препаратов Мовасин и Мовалис представлена на рисунке.
Очевидно, что профили двух препаратов идентичны и статистически достоверно не различаются. После приёма как препарата сравнения, так и испытуемого препарата мелоксикам быстро всасывался в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Максимальный уровень достигался к 4 часам и составлял для Мовасина 0,90 ± 0,07 мкг/мл, а для препарата Мовалис – 0,84 ± 0,09 мкг/мл. Затем мелоксикам медленно выводился из организма и через 72 часа после приёма ещё обнаруживался в плазме крови добровольцев (0,10 ± 0,01 мкг/мл). Анализируя индивидуальные фармакокинетические кривые, необходимо отметить, что у 11 пациентов наблюдалось два пика концентрации, у одного добровольца – три пика. По-видимому, появление нескольких пиков концентрации на индивидуальных фармакокинетических кривых обусловлено энтерогепатической рециркуляцией, поскольку второй пик регистрировался не ранее 6 часов, т. е. уже после приёма пищи. Имел место умеренный разброс индивидуальных значений концентрации для двух изученных препаратов (C.V. = 29-77 %).
В таблице представлены результаты расчётов фармакокинетических параметров Мовасина и Мовалиса после однократного перорального приема препаратов в дозе 15 мг. Результаты приведены в виде среднего значения плюс-минус стандартная ошибка среднего.
Как видно из представленных данных, значения всех фармакокинетических параметров изученных препаратов статистически достоверно не различаются, а разброс индивидуальных значений идентичен для двух препаратов (C.V. = 24-49 %). Полученные нами данные аналогичны литературным [9].
Значения Cmax/AUC0-∞ для препаратов Мовасин и Мовалис статистически достоверно не различаются и составляют в среднем 0,038 ± 0,003 и 0,035 ± 0,002 1/час соответственно, а индивидуальный разброс значений незначительный (C.V. = 26-33 %). Разность между значениями Tmax для тестируемого препарата и препарата сравнения в среднем составляет 1,0 ± 0,83 часа. Приведенные данные свидетельствуют о том, что скорости всасывания препаратов Мовасин и Мовалис статистически достоверно не различаются.
Значения относительной биодоступности (f) препарата Мовасин по сравнению с препаратом Мовалис у всех добровольцев находятся в диапазо-не 63-128 %, среднее значение составляет 103,15 ± 6,1 %, а среднее геометрическое значение – 100,01 %. Имел место незначительный разброс индивидуальных значений относительной биодоступности, коэффициент вариации составлял 25 %.
Индивидуальные значения относительной степени всасывания (fI) препарата Мовасин по сравнению с препаратом Мовалис у всех волонтёров находятся в пределах 64-153 %. Наблюдался незначительный разброс индивидуальных значений относительной степени всасывания (C.V. = 26 %). Среднее значение относительной степени всасывания препарата Мовасин составляет 105,8 ± 6,5 %, а среднее геометрическое значение – 102,3 %.
Индивидуальные значения отношений максимальных концентраций (fII) препарата Мовасин по сравнению с препаратом Мовалис у всех добровольцев находятся в пределах от 83 до 221 %, среднее значение отношений максимальных концентраций составляет 114,3 ± 8,9 %, а среднее геометрическое значение – 109,9 %. Наблюдался умеренный индивидуальный разброс значений отношений максимальных концентраций, коэффициент вариации не превышал 33 %.
Доверительные интервалы для f, fI и fII составляют соответственно 93,2-113,1; 95,1-116,5 и 99,7-129,0, т. е. не выходят за допустимые границы [3, 5].
Таким образом, не выявлено статистически достоверных различий в процессах всасывания, распределения и элиминации двух препаратов, а также в их относительной биологической доступности. В связи с этим может быть сделан вывод о том, что препараты Мовасин (ОАО АКО «Синтез», Россия) и Мовалис («Берингер Ингельхайм Интернейшнл ГмбХ и Ко», Германия) биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.

Литература
1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND-оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Химико-фармакологический журнал. 1991. № 10. С. 16-19.
2. Березовская И.В., Иванова В.М. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004. № 3-4. С. 16-23.
3. Бондарева И.Б., Булаев В.М., Герасимов В.Б. и др. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., 2001. 24 с.
4. Государственная фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. М., 1986. Т. 1. С. 199-251.
5. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Москва, 2004, 43с.
6. Bressole F., Bromet-Petit M., Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatographic methods. Applications to pharmacokinetics // J. Chromatogr. B. 1996. V. 686. № 1. P. 3-10.
7. Karifes H.T., Shiu G., Shah V.P. Validation of bioanalytical methods // Pharmaceutical Research. 1991. V. 8. № 4. P. 421-425.
8. Shah V.P., Midha K.K., Shrihant Dighe et al. Analitical Metods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Stadies. Conference Report // Pharmaceutical Research. 1992. V. 9. № 4. P. 588-592.
9. Turck D., Busch U., Heinzel G., Narjes H. Clinical Pharmacokinetics of Meloxicam // Arzneim. Forsch. 1997. № 3. P. 253-258.