М.А. Гуревич, С.Р. Мравян, Н.М. Григорьева

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, МОНИИАГ, Москва

В последние годы определена ведущая роль коронарной (ишемической) болезни сердца (КБС) среди причин смерти у женщин [1-3]. Конференция по сердечно-сосудистым заболеваниям у женщин, которая состоялась в июне 2005 г. в Ницце, определила основной целью проведение анализа имеющихся в настоящее время документированных данных для ответа на вопрос, почему за последние годы зарегистрировано снижение летальности у мужчин, но не у женщин. Для восполнения знаний по этой проблеме была разработана программа изучения «женского сердца» – инициирование исследований в области сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Основной вопрос – обоснованность лечения мужчин и женщин по единым принципам, представленным в международных экспертных рекомендациях, которые основаны на данных, полученных в исследованиях с преимущественным включением мужчин [4].
У одной женщины из 8 в возрасте 45-54 лет выявляется клиническая картина КБС, а к возрасту старше 65 лет клинические признаки заболевания отмечаются у 30 % пациентов. Если в последние годы отмечается тенденция к снижению частоты инфаркта миокарда у молодых мужчин, то в отношении пожилых женщин – тенденция противоположная [5].
Риску смерти от КБС подвержены 31 % женщин в постменопаузальном периоде в отличие от 3 %-го риска при переломе бедра и 4 %-го риска при раке груди [6].
Клинические проявления и течение КБС имеют существенные гендерные различия. Женщины с КБС на 5-8 лет старше, чаще имеют сопутствующий сахарный диабет и артериальную гипертонию (АГ). При появлении клинической картины стенокардии у них реже выявляют стеноз коронарных артерий (у 37 % женщин, которым была проведена коронарография, не было обнаружено существенного сужения коронарных сосудов, в то время как в подгруппе мужчин – лишь у 13 %).
Фрамингемское исследование было первым, на примере которого представлены существенные отличия между женщинами и мужчинами с КБС [7]. Первым наиболее частым проявлением КБС у женщин является стенокардия, в то время как у мужчин – острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъёмом сегмента ST [7, 8].
В исследовании, включавшем более 500 женщин с ОИМ, сообщается, что первыми симптомами КБС явились признаки усталости (71 %), нарушения сна (48 %) и одышка (42 %) [9].
Летальность от сердечно-сосудистых причин в группе женщин составляет 55 %, в то время как в группе мужчин – 43 %. Исходы КБС в целом также менее благоприятны для женщин, чем для мужчин. Данные исследования Myocardial Infarction Triage and Intervention Registry показывают, что госпитальная смертность от ОИМ составляет 16 % для женщин и 11 % для мужчин [10, 11]. После перенесенного ОИМ риск внезапной смерти у женщин значительно выше, чем у мужчин, что обнаружено при проведении проспективных исследований от 5 [12] до 30 лет [13]. Тем не менее до сих пор женщины обследуются не столь настойчиво на предмет наличия КБС, нежели мужчины [14, 15].
Женщины гораздо чаще мужчин обращаются к врачу по поводу болей в грудной клетке, однако им гораздо реже выполняется ЭКГ в покое, нагрузочные пробы и чаще назначаются транквилизаторы. Отчасти это связано с описанием болей в грудной клетке как прокалывающих и связанных с одышкой и тахикардией. У женщин чаще отмечается безболевая ишемия миокарда и недиагностированный инфаркт миокарда [16]. Нагрузочные пробы, выполняемые у женщин, менее информативны в диагностике КБС [17]. У молодых женщин с низкой вероятностью КБС нагрузочные тесты могут давать ложно-положительные результаты, и наоборот, заболевание «одной коронарной артерии», которое чаще встречается у женщин, чем у мужчин, может не проявляться при нагрузочных тестах [18].

Сравнительная оценка факторов риска КБС у мужчин и женщин

Дислипидемия
Пиковые значения содержания общего холестерина отмечаются у женщин в возрасте 55-65 лет, что на 10 лет позже, чем у мужчин. У обоих полов повышение содержания общего холестерина связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Использование липидснижающих препаратов, в частности статинов, уменьшает, в зависимости от исходного уровня холестерина, риск сердечно-сосудистых заболеваний как у мужчин, так и у женщин [19]. На протяжении всей жизни у женщин уровни ЛПВП на 5-10 мг/дл выше, чем у мужчин [20]. Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов у женщин начинает увеличиваться после наступления менопаузы и превышает таковой у мужчин после 65-летнего возраста [21]. Для женщин старше 65 лет дислипидемия может также представлять большую степень риска, чем для мужчин. Высокое содержание триглицеридов и низкие уровни ЛПВП четко коррелируют с развитием КБС у женщин [22]. Уменьшение содержания ЛПВП ниже 1,25 ммоль/л у мужчин и 1,0 ммоль/л у женщин является признаком, достоверно наиболее четко связанным с увеличением частоты внезапной коронарной смерти [23]. Высокий уровень триглицеридов может косвенно способствовать прогрессированию атеросклероза, снижая ЛПВП и провоцируя увеличение ЛПНП [24, 25], что частично объясняет повышение ЛПНП у женщин после менопаузы. Повышенный уровень ЛПНП у женщин в меньшей степени, чем у мужчин, оказывает влияние на развитие КБС [20]. И наоборот, высокое содержание триглицеридов оказывает большее влияние на формирование КБС у женщин, чем у мужчин. Однако в дальнейшем было показано, что гипертриглицеридемия должна рассматриваться только в качестве дополнительного фактора, увеличивающего вероятность возникновения атеросклероза у пациенток с пониженным уровнем липопротеидов высокой плотности [26].
Повышение уровня ЛПВП в сыворотке крови является более четким критерием низкого уровня коронарного риска у женщин по сравнению с мужчинами [25]. Несмотря на то что предикторная ценность ЛПНП в отношении риска КБС у женщин меньше, все вмешательства с целью снижения уровня ЛПНП у женщин очень эффективны в предотвращении тяжелых проявлений КБС [24].
В клинических исследованиях, выполненных с ангиографической верификацией диагноза, у женщин с атеросклерозом коронарных артерий и пациенток, не имеющих изменений венечных сосудов, достоверных различий в содержании общего холестерина выявлено не было. Увеличение концентрации общего холестерина в сыворотке крови более 7 ммоль/л достоверно повышает вероятность развития ОИМ у женщин. Есть данные, что уровень триглицеридов у женщин с коронарографически верифицированным диагнозом КБС достоверно коррелирует с выраженностью атеросклероза венечных сосудов [27]. Величина ЛПВП высоко и достоверно коррелирует не только с частотой ангиографически выявляемого коронарного атеросклероза, но и со степенью выраженности и количеством стенозированных артерий. Этот показатель сохраняет свое значение в качестве фактора риска возникновения атеросклероза у женщин с уровнем ОХС крови менее 200 ммоль/дл (5,2 ммоль/л).

Артериальная гипертензия
Начиная с 1920-х гг. АГ была признана фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. АГ больше распространена среди женщин после 65 лет, чем у мужчин этих же возрастных групп. Наиболее частой формой АГ у женщин является изолированная систолическая АГ [28]. У женщин после 59 лет отмечается повышение систолического АД, зависящее от возраста, а по мере увеличения возраста АГ нарастает в большей степени, чем у мужчин [29].

Курение
По данным многофакторного анализа, относительный риск развития КБС у курящих женщин составляет 4,2, тогда как у прекративших курение – 1,4 и не отличается от показателей, наблюдаемых у никогда не куривших женщин. Курение у женщин является существенным фактором риска развития сахарного диабета вне зависимости от веса тела [30]. Несмотря на то что среди курящих больше мужчин, женщины гораздо реже отказываются от курения [31, 32]. Этот тревожный факт был установлен проектом Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization MONICA), цель которого состояла в том, чтобы определить современные тенденции течения КБС по отношению к классическим коронарным факторам риска за 10 лет при обследовании 38 популяций населения в 21 стране на 4 континентах [32]. По некоторым характеристикам в комбинации с курением табака женщины заняли преимущественное место относительно более высокого риска КБС, чем мужчины. Курящим женщинам после 35 лет строго рекомендуется не назначать пероральные контрацептивы [33, 34]. Согласно исследованию NHANES I курение табака повышает на 45 % риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у мужчин и на 88 % – у женщин [35]. Контроль за массой тела является наиболее частой причиной курения среди взрослых женщин [36].

Ожирение
Ожирение чаще встречается у мужчин до 45-летнего возраста и у женщин старше 45 лет [37]. Метаболический синдром, определяемый при наличии трех и более факторов риска, который включает ожирение, чаще встречается у женщин, чем у мужчин с КБС [38].
В отличие от общей тучности, наличие висцерального типа ожирения в комбинации с другими компонентами метаболического синдрома является наиболее важным предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) рекомендует врачам при оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин уделять больше внимания нарушениям метаболизма, нежели тучности. Это исследование, посвященное анализу независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в рамках метаболического синдрома у женщин, не позволило считать общее ожирение предиктором КБС [39, 40].
Тучность и малоподвижность высоко коррелируют друг с другом. С увеличением частоты ожирения до 25 % взрослых женщин признаются в отсутствии регулярной физической деятельности. Оба этих фактора могут внести свой вклад в развитие повышения инсулинорезистентности и, следовательно, диабета 2 типа как у женщин, так и у мужчин [41]. Ряд факторов риска, имеющих важное прогностическое значение, например гипертриглицеридемия и АГ, также ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа у женщин [41, 42]. Женщины с отложением брюшного жира предрасположены к развитию диабета 2 типа [34, 42].

Сахарный диабет
Сахарный диабет (СД) и нарушения углеводного обмена у женщин в большей степени, чем у мужчин, ассоциируются с увеличением частоты встречаемости КБС и обусловливают значительно более тяжелое течение этого заболевания. Развитие СД ассоциировано с 3-7-кратным увеличением риска развития КБС у женщин и с 2-3-кратным повышением риска у мужчин. Причина этого гендерного различия неизвестна [31].
Женщины, страдающие тучностью или СД, относятся к группе высокого риска развития КБС [43]. Наличие СД резко снижает защитное действие эстрогенов у женщин в предклимактерическом периоде. Риск наступления сердечно-сосудистой смерти среди женщин с СД больше в три раза по сравнению с женщинами без СД. Кроме того, существует связь между курением и диабетом: риск смерти среди курящих пациентов с СД в два раза больше, чем у некурящих. У женщин с СД курение также способствует повышению риска развития КБС [6, 36]. Для женщин с СД и КБС характерно более раннее и более выраженное снижение показателей сократимости левого желудочка [37].

Психосоциальные факторы риска
Женские психологические и поведенческие характеристики в настоящее время признаются как вероятные факторы риска развития КБС. Многие исследователи предполагают, что социальные отношения и индивидуальная структура социального взаимодействия влияют на этиологию КБС. Как показано, высокая частота заболеваний сердца у женщин обратно пропорционально связана с доходами, уровнем образования и социально-экономическим статусом [44]. В течение первого года после острых кардиальных событий у женщин отмечается меньшая физическая, сексуальная и социальная активность, чем у мужчин [45]. По сравнению с мужчинами женщины реже возвращаются к работе в течение периода восстановления после эпизода острой коронарной недостаточности или хирургического вмешательства, чаще жалуются на низкий уровень социальной поддержки [46]. Важно отметить, что женщины испытывают более высокий уровень депрессии и беспокойства, чем мужчины, после установки диагноза КБС [47], так как они обычно старше по возрасту и более социально изолированы. По сравнению с мужчинами больший процент женщин переживают в одиночестве опыт текущих кардиальных событий [48].
Не один только возраст объясняет эффект социальной изоляции при КБС у женщин. Были обнаружены последовательные и существенные признаки повышения смертности у женщин с ограниченными социальными связями. По сравнению с женщинами с высокообеспеченными социальными связями, женщины, испытывающие недостаток в социальных связях, были больше чем в три раза подвержены риску смерти от КБС. Выяснено, что среди женщин в возрасте 40 лет и старше отсутствие социальной активности значимо связано со смертностью от КБС [49].

Взаимосвязь факторов
Частота возникновения случаев СД у пациентов с АГ, исходно не имевших нарушений углеводного обмена, была более высокой, чем у нормотоников. Латентные нарушения толерантности к глюкозе у женщин с повышенным АД регистрируются значительно чаще, чем у мужчин, особенно в сочетании с избыточным весом [50]. Повышение АД выше 160 и 95 мм рт. ст. приводит к двукратному увеличению риска возникновения КБС у женщин среднего возраста и к трёхкратному – у пациенток пожилого возраста [51, 52].

Причины КБС у женщин

Анатомические различия
В ряде работ выявлены гендерные различия в основных анатомических и патофизиологических механизмах атеросклероза. Долгое время считалось, что меньший размер эпикардиальных сосудов у женщин отрицательно влияет на результаты лечения, особенно хирургического. При выполнении чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) либо аорто-коронарного шунтирования (АКШ) степень технических трудностей возрастает по мере уменьшения размера артерий. Гендерные различия подтверждены ангиографическими исследованиями и аутопсийным материалом, показавшими, что левая и передняя нисходящая артерии меньше у женщин независимо от размеров их тела [53]. S.E. Sheifer и соавт. (2000) при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования подтвердили меньшие по сравнению с мужчинами диаметры левой и передней нисходящей артерии у женщин [53]. Это может быть одной из причин большей склонности женщин, чем мужчин, к окклюзии коронарных сосудов.
Более быстрое прогрессирование КБС у женщин может быть объяснено меньшим количеством и диаметром коллатеральных сосудов, что подтверждается при ангиографических исследованиях [54].
Отмечена взаимосвязь между меньшим размером коронарных артерий и возрастанием случаев неблагоприятных кардиологических исходов. Например, после проведения ЧТКА диаметр просвета сосуда является сильным предиктором рестеноза. При АКШ размер пораженного сосуда коррелирует с временем функционирования шунта. При разрыве атеросклеротической бляшки в сосуде с меньшим просветом увеличивается риск полной окклюзии и инфаркта миокарда. Исследование The Coronary Artery Surgery Study показало, что смертность после операции АКШ для женщин составляет 4,5 % по сравнению с 1,9 % для мужчин [55]. Расхождение показателей было объяснено меньшим размером сосудов у женщин. При проведении сравнительных исследований, включая данные National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) Dynamic Registry, J. Suwaidi и коллеги оценивали результаты лечения пациентов с повреждениями больших коронарных артерий (более 3 мм в диаметре) и коронарных артерий менее 3 мм [56]. Пациентами с поражением коронарных артерий меньшего диаметра чаще всего были женщины с инсулинзависимым СД, которым ранее проводили АКШ, причем они чаще нуждались в повторной реваскуляризации [56]. Несмотря на наличие сосудов меньшего диаметра, у женщин реже отмечается острая коронарная недостаточность, связанная с полной окклюзией коронарной артерии, и более вероятны проявления частичной окклюзии в виде нестабильной стенокардии [57] и наличие признаков и симптомов, трудных для диагностики [58-60]. У женщин чаще выявляется нестабильная стенокардия и ОИМ без подъёма сегмента ST, тогда как у мужчин – острый коронарный синдром в виде ОИМ с подъёмом сегмента ST. Смертность у женщин с ОИМ с подъёмом сегмента ST выше, чем у мужчин с подобными изменениями ЭКГ [61].

Физиологические различия
Значительное число женщин с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST и без значительного поражения коронарных артерий свидетельствует о высокой частоте микрососудистой эндотелиальной дисфункции и нестенозирующего атеросклероза [62].
Гормональные изменения приводят к нарушениям липидного обмена атерогенного характера – достоверному повышению содержания в крови ОХ, ТГ и ЛПНП при снижении ЛПВП [63, 64]. Кроме того, женские половые гормоны оказывают существенное влияние на состояние сосудистого тонуса, причем это касается как периферических, так и коронарных артерий. Прежде всего это обусловлено способностью эстрогенов увеличивать уровень оксида азота, являющегося эндогенным фактором сосудистой релаксации, а также повышать его биодоступность, что приводит к возрастанию резерва вазодилатации. Кроме того, эстрогены обладают способностью блокировать кальциевые каналы. Таким образом, эндотелиальная дисфункция во время климакса может являться непосредственной причиной возникновения микрососудистой формы КБС и самостоятельным фактором риска атеросклероза.
Существуют интересные эпидемиологические данные о том, что воспалительный процесс, связанный с образованием бляшки, может различаться у женщин и мужчин. Уровень С-реактивного белка (СРБ) у женщин в случае развития КБС был немного выше, чем у мужчин, а абсолютный риск, связанный с повышением СРБ, – больше, чем отмечаемый в ранее проведенных исследованиях у мужчин [65]. Во время недавних клинических исследований по гормональной заместительной терапии (ГЗТ) было показано, что уровень СРБ, по-видимому, повышается при увеличенном содержании эстрогенов [66]. Эти результаты подтверждают мнение, что эстрогены могут изменять стабильность бляшки посредством оказания влияния на механизмы воспаления. Этот вывод подтверждается сообщениями о том, что в случаях внезапной сердечной смерти среди женщин атеросклеротические бляшки эрозированы в большей степени, чем у мужчин [67].
В настоящее время полагают, что разрыв бляшки, связанный с надрывом тонкой фиброзной крышки и появлением внутрисосудистого тромба, является первопричиной ОКС. У женщин ОКС может быть инициирован не этим классическим разрывом, а скорее эрозией бляшки, которая характеризуется прямым контактом тромба с фиброином, покрывающим бляшку, а не с некротическим ядром. Некоторые исследователи предполагают, что существуют гендерные различия в отношении состава бляшки – у женщин она «более молодая», менее плотная и менее кальцинированная по сравнению с мужчинами. Однако до сих пор не объяснены причины взаимосвязи между составом бляшки, формированием тромбоза и клиническими исходами.

Влияние ГЗТ на течение КБС у женщин
Менопаузальная гормональная (заместительная) терапия в настоящее время используется для снижения выраженности симптомов менопаузы и в некоторых странах – для предотвращения менопаузального остеопороза. Существует несколько возможных механизмов, посредством которых ГЗТ эстрогенами может снизить риск ИБС: благоприятное воздействие на липидный профиль, коронарный атеросклероз, функцию эндотелия и артериальный тромбоз.
ГЗТ содержит остеоген в сочетании (или без него) с прогестином (синтетическим прогестинальным гормоном). Клинические исследования по использованию монотерапии лошадиным эстрогеном (премарином) или в комбинации с медроксипрогестероном при менопаузальном синдроме не выявили снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [68]. Результаты исследований Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) и Estrogen Replacement and Atherosclerosis свидетельствуют о том, что снижение уровня липидов не сопровождается сокращением случаев острого коронарного синдрома. Возможно, что провоспалительные эффекты ГЗТ могут быть причиной нестабильности бляшки и нивелируют благоприятное действие на липиды [69].
В то же время прогестины подавляют рецепторы эстрогена и могут также оказывать непосредственное или опосредованное (через прогестиновые рецепторы) действие, которое снижает эффекты эстрогена. При этом медроксипрогестерона ацетат способен осуществлять это в большей степени, чем другие прогестины. В клинических испытаниях эстрогена-прогестина в постклимактерическом периоде (the Postmenopausal Estrogen-Progestin Interventions Trial) медроксипрогестерона ацетат ослаблял связанное с эстрогеном увеличение уровня холестерина ЛВП в значительно большей степени, чем микронизированный прогестерон. Установлено, что у обезьян пероральный приём медроксипрогестерона ацетата значительно ослабляет благоприятное действие эстрогена на коронарный атеросклероз. Данные экспериментов на животных, не подтвержденные, однако, у людей, свидетельствуют о том, что медроксипрогестерона ацетат может ингибировать благоприятные воздействия эстрогена на эндотелий-зависимое расширение сосудов. Несмотря на эти данные, в нерандомизированных исследованиях выявлено такое же снижение риска КБС у женщин, принимающих медроксипрогестерона ацетат в комбинации с эстрогеном, как и у принимающих только эстроген.
Многие нерандомизированные исследования выявили более низкую частоту развития КБС у женщин, принимающих эстрогены в постклимактерическом периоде. Это особенно отчетливо проявляется при вторичной профилактике КБС: у женщин, применяющих гормональные препараты, осложнений КБС отмечено на 35-80 % меньше. Ряд авторов заключают, что ГЗТ эстрогенами может быть важным методом профилактики КБС у женщин в постклимактерическом периоде.
В 2000 г. закончено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) по изучению влияния ежедневного применения связанных лошадиных эстрогенов в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (прогестином) на комбинированную частоту нефатального инфаркта миокарда и смерти от КБС («первичное осложнение ИБС») среди женщин в постклимактерическом периоде, имеющих поражение коронарных артерий. Результаты HERS вызвали замешательство среди врачей: в этом клиническом испытании не было выявлено снижение общего риска нефатального ИМ и смерти от КБС или других сердечно-сосудистых осложнений. Гормональная заместительная терапия при этом была начата поздно, в среднем через 23 года после прекращения менструаций у женщин [70].
В 2002 г. опубликованы результаты другого крупного многоцентрового исследования WHI (Women’s Health Initiative), которое было досрочно прекращено через 5,2 года. В нём принимали участие более 16 тыс. женщин в постменопаузе (возраст 50-79 лет). Одна половина участниц получала ГЗТ (пероральный прием эстрогена плюс медроксипрогестерона ацетат), вторая половина – плацебо. К сожалению, причиной досрочного прекращения исследования послужил повышенный риск сердечно-сосудистых событий (37 случаев в группе ГЗТ против 30 случаев в группе плацебо на 10 тыс. человекo-лет). Поэтому в настоящее время имеется больше противников, чем сторонников ГЗТ для вторичной профилактики КБС.
Однако анализ результатов WHI выявляет те же ограничения, что и в исследовании HERS. По-прежнему слишком был велик возрастной диапазон участниц. Не удивительно поэтому, что у части из них были диагностированы АГ, СД, повышенный уровень холестерина и т. д. Одни женщины получали ГЗТ при включении в исследование, другие уже принимали данные препараты в течение 5-10 лет. Наконец, был изучен только один режим ГЗТ без какого-либо индивидуального подхода к выбору препаратов, чего никогда не бывает в реальной клинической практике, поскольку количество различных эстрогенов, так и прогестеронов, на рынке лекарственных препаратов велико.
В то же время показано, что ГЗТ может изменить биологические свойства сосудистой стенки, обеспечивая защиту путём вазодилатации, противовоспалительных и антипролиферативных механизмов, если она начата в возрасте около 54 лет [71].
До сих пор до конца не выяснена роль гормонов и их влияние на лечение КБС после ЧТКА. В экспериментальных исследованиях показано благоприятное влияние эстрогена на предотвращение рестеноза после ЧТКА. В 1997 г. J. O’Keefe и соавт. сообщили данные Среднеамериканского института сердца (Mid-America Heart Institute), охватывающие 1983-1993 гг. Из 337 женщин, которые подверглись ЧТКА, 137 получали ГЗТ во время ЧТКА и в течение 6 лет наблюдения. Повторная реваскуляризация выполнялась у 50 % женщин как для группы с ГЗТ, так и без. Риск сердечно-сосудистых событий составил 16 % в группе женщин с ГЗТ по сравнению с 27 % в группе без ГЗТ. Общая смертность была значительно ниже в группе ГЗТ (9 %) по сравнению с группой без таковой (17 %). В этом исследовании выявлено, что эстрогены не влияют на необходимость в повторной ангиопластике, но улучшают показатели долговременного выживания без сердечно-сосудистых осложнений после ЧТКА у женщин в постменопаузе [72].

Сравнительные результаты оперативного лечения
В течение прошлого десятилетия объём операций АКШ и ЧТКА у женщин вырос в три раза, причем смертность при АКШ у женщин остаётся в два раза выше, чем у мужчин.
У женщин, даже при наличии серьезных симптомов КБС, подтверждённых положительным тестом с физической нагрузкой, гораздо реже используется проведение ангиографии и ранней реваскуляризации миокарда [73].
В сообщении National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) о связанных с полом различиях относительно ЧТКА было показано, что женщины, направляемые на процедуру, по сравнению с мужчинами старше, среди них более распространена тяжёлая и нестабильная стенокардия, АГ. Для мужчин более характерны множественные сосудистые поражения, АКШ в анамнезе и фракция выброса менее 50 %. Несмотря на эти различия и более выраженную степень заболевания у мужчин, у женщин определяются худшие клинические (56 и 62 % соответственно) и ангиографические показатели (60 и 66 % соответственно), а также более высокая внутрибольничная летальность (2 и 1 % соответственно). У женщин выявлена высокая возможность расслоения коронарных сосудов. Принадлежность к женскому полу коррелирует с меньшим успехом ангиопластики [74]. Ранее, в 1985 г., в регистре NHLBI PTCA приводились данные о том, что даже с учётом превалирования у мужчин многососудистого поражения и худшей сократимости миокарда, у женщин после проведения ЧТКА успех процедуры гораздо меньше, а число осложнений и случаев внутригоспитальной летальности гораздо выше [75].
Мультивариационный анализ показал, что женский пол является независимым предиктором низкой степени успеха и ранней смертности после ЧТКА [76]. В более поздних исследованиях, однако, выявлено, что эффективность ЧТКА у мужчин и женщин одинакова [77].
У женщин определяются лучшие поздние результаты, что было подтверждено в исследовании Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI III) [78]. A. Carcagni и соавт. (2003) выявили, что смертность через 6 месяцев после ангиопластики составляет 0,8 % в обеих группах, вследствие инфаркта миокарда – в 1,29 % у женщин и 0,52 % у мужчин; рестенозы также возникают чаще у женщин (29,3 и 27,6 % соответственно) [79].
Так же как и при остром коронарном синдроме, большинство женщин, оперированных по поводу КБС, имели АГ, СД и гиперхолестеринемию. Риск побочных осложнений во время и после процедуры, включая диссекцию интимы коронарных артерий и кровотечение из периферических артерий, выше у женщин.
У женщин по сравнению с мужчинами наблюдается меньшая приживаемость шунтов, меньшая степень улучшения симптоматики в постоперационном периоде и более частые послеоперационные инфаркты миокарда [80]. У них чаще развивается сердечная недостаточность и более вероятна потребность в повторной операции в течение 5 лет после АКШ [81, 82].
Независимыми предикторами повышения послеоперационной общей смертности являются: принадлежность к женскому полу, снижение ФВ, старческий возраст и степень стеноза левой коронарной артерии [83].
В Германии проводилось исследование с целью определения взаимосвязи между полом, возрастом и ранней смертностью после хирургического вмешательства на коронарных сосудах. Выявлено, что у женщин в ранней послеоперационной смертности от различных причин имеется в 1,5 раза более высокая зависимость от возраста. В группе женщин до 50 лет смертность была в 2,4 раза выше, в то время как у женщин около 80 лет смертность была сходна с мужчинами такого же возраста. Среди факторов риска ранней смертности после операции АКШ наиболее важными у женщин являлись предшествующие инфаркты миокарда и количество пораженных сосудов. Авторы делают вывод, что женский пол служит возрастно-зависимым фактором риска ранней смертности после операции АКШ [84].
В связи с предположением, что более высокая внутригоспитальная смертность среди женщин после АКШ может быть связана с большими техническими проблемами вследствие малого размера артерий, проводилось сравнение клинической, ангиографической и хирургической вариабельности между женщинами и мужчинами. Проспективное многоцентровое исследование ESMUCICA, проводимое в Аргентине, включало 3209 больных, из них 82 % составили мужчины. Женщины были старше, имели меньшую площадь поверхности тела, среди них чаще встречался CД, АГ, прогрессирующая стенокардия, одно- и двухсосудистое поражение коронарных артерий. У женщин АКШ чаще проводилось без искусственного кровообращения, у них в послеоперационном периоде чаще отмечался инфаркт миокарда, низкий сердечный выброс и была выше внутригоспитальная летальность. Время операции у женщин было короче [85].
Так как тучность более распространена среди женщин, некоторые исследователи предположили, что именно этим можно объяснить, почему у женщин значительно больше операционных осложнений и более высокая 30-дневная смертность как после ЧТКА, так и после АКШ [86].
Исследование MASS II (Medicine, Angioplasty or Surgery Study) было посвящено сравнению медикаментозного, хирургического лечения и ЧТКА у пациентов с множественным поражением коронарных артерий. Результаты лечения оценивались в течение последующего года в мужской и женской популяциях, конечными точками служили изолированные или комбинированные события (смерть, ИМ или новая операция по реваскуляризации миокарда) в этот период. Не было выявлено статистической разницы в изолированных или комбинированных событиях между мужчинами и женщинами в трёх вышеуказанных группах. В мужской популяции наблюдалось большее количество инфарктов миокарда, комбинированных осложнений в группе ангиопластики и меньшее количество шунтов в группе хирургического лечения [87].
Соблюдение диеты и изменение образа жизни могут оказать выраженное влияние на заболеваемость и смертность от КБС у женщин. Существуют достоверные свидетельства того, что КБС у женщин является в большой степени предотвратимой путём модификации образа жизни и диеты. По оценкам М. Stampfer и соавт. (2000), «82 % коронарных событий в исследовании Nurses’ Health Study могли бы быть потенциально предотвращены, если бы пациентки придерживались принципов руководства по образу жизни, таких как соблюдение диеты, занятия физическими упражнениями, коррекция веса и воздержание от курения» [34].
Таким образом, развитие КБС у женщин имеет свои особенности, заключающиеся в формировании микрососудистой формы заболевания. Увеличение частоты встречаемости овариальной дисфункции в современной женской популяции и всё более широкое использование гормональных препаратов в связи с этим, возможно, являются факторами, влияющими на повышение распространённости микрососудистых форм нарушений коронарного кровотока [2].
В представленном обзоре литературы авторы сознательно не затронули вопросы дифференцированного терапевтического лечения КБС у мужчин и женщин, являющиеся, несомненно, весьма важными, но выходящими далеко за рамки этого исследования.

Литература
1. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на неё факторы // Кардиология. 1994. № 4. С. 80-83.
2. Карпов Р.С., Мордовин В.Ф. Диагностика и лечение ишемической болезни сердца у женщин. Томск, 2002. 196 с.
3. Thomas J., Braus P. Coronary artery disease in women: a historical perspective // Arch Intern Med. 1998; 158: 333-337.
4. Anderson G.D. Sex and racial differences in pharmacological response. Where is the evidence? Pharmacogenetics, pharmacokinetics, and pharmacodinamics // J Womens Health. 2005; 14: 19-29.
5. Tunstall-Pedoe H., Kuulasmaa K., Mahonen M. et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease // Lancet. 1999; 353: 1547-1557.
6. Hsia J. Cardiovascular diseases in women // Med Clin North Am. 1998; 82: 1-15.
7. Hochman J., Tamis J., Thompson T., et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. 1999; 341: 226-232.
8. Kannel W., Sorlie P., McNamara P. Prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham study // Am J Cardiol. 1979; 44: 53-59.
9. McSweeney J.C., Cody M., Crane P.B. Do you know them when you see them? Women’s prodromal and acute symptoms of myocardial infarction // J Cardiovasc Nurs. 2001; 15: 26-38.
10. Wenger N.K. Women, myocardial infarction, and coronary revascularization: concordant and discordant clinical trial and registry data // Cardiol Rev. 1999; 7: 117-120.
11. Kim C., Schaaf C., Maynard C., Every N. Unstable angina in the myocardial infarction triage and intervention registry (MITI): short- and long-term outcomes in men and women // Am Heart J. 2001; 141: 245-253.
12. Marrugat J., Anto J., Sala J. et al. Influence of gender in acute and long-term cardiac mortality after a ferst myocardial infarction. REYICOR investigators // J Clin Epidemiol. 1994; 47; 111-118.
13. Keil J., Sutherland S., Knapp R. et al. Mortality rates and risk factors for coronary disease in black as compared with white man and women // N Engl J Med. 1993; 329: 73-78.
14. Alfredsson J., Sederholm-Lawesson S., Stenestrand U., et al. Gender influence treatment and outcome of patients with unstable coronary artery disease // Eur Heart J. 2003; 24(Abstract Supp.); 72.
15. Hasdai D., Porter A., Rosengren A. et al. Effect of gender on outcomes of acute coronary syndromes // Am J Cardiol. 2003; 91: 1466-1469.
16. Stramba-Badiale M., Bonazzi O., Casadei G. et al. Prevalence of episodes of ST-segment depression among mild-to-moderate hypertensive patients in northern Italy: the Cardioscreening Study // J Hypertens. 1998; 16: 141-148.
17. Miller T.D., Roger V.L., Milavetz J.J. et al. Assessment of the exercise electrocardiogram in women versus men using tomographic myocardial perfusion imaging as the reference standard // Am J Cardiol. 2001; 87: 868-873.
18. Glaser R., Herrmann H.C., Murphy S.A. et al. Benefit of an early invasive management strategy in women with acute coronary syndromes // JAMA. 2002; 288: 3124-3129.
19. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. et al. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trial // JAMA. 1999; 282: 2340-2346.
20. Bass K., Newschaffer C., Klag M., Bush T. Plasma lipoprotein levels as predictors of cardiovascular death in women // Arch Intern Med. 1993; 153: 2209-2216.
21. Wenger N.K. Women, myocardial infarction, and coronary revascularization: concordant and discordant clinical trial and registry data // Cardiol Rev. 1999; 7: 117-120.
22. Elsaesser A., Hamm C. Acute coronary syndrome: the risk of being female // Circulation. 2004; 109: 565-567.
23. Stensvold I., Urdul P., Thurmer M. et al. High density lipoprotein cholesterol and coronary, cardiovascular and all cause mortality among middle-aged Norwegian men and women // Eur Heart J. 1992; 13: 1155-1163.
24. LaRosa J.C. Lipids. In: Douglas P.S, ed. Cardiovascular Health and Disease in Women . 2nd ed. New York: WB Saunders; 2002: 24-37.
25. Herrington D., Reboussin D., Brosnihan B., et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis // N Eng J Med. 2000; 343: 522-529.
26. Castelli W. Epidemiology of triglycerides: view from Framingham // Am J Cardiol. 1992; 70; 3H-9H.
27. Reardon M., Nestel P., Craig F. еt al. Lipoprotein predictors of the severity of coronary artery disease in men and women // Circulation. 1985; 71: 881-888.
28. Leonetti G., Cuspidi C., Facchini M. et al. Is systolic pressure a better target for antihypertensive treatment than diastolic pressure? // J Hypertens. 2000; 18(suppl.3): S.13-S.20.
29. Wenger N.K. Women, myocardial infarction, and coronary revascularization: concordant and discordant clinical trial and registry data // Cardiol Rev. 1999; 7: 117-120.
30. Kawachi I., Colditz G., Stampfer M. еt al. Smoking cessation and time course of coronary heart disease in middle aged women // Arch Intern Med. 1994; 154: 169-175.
31. Mosca L. Epidemiology and prevention of heart disease. In: Douglas P.S, ed. Cardiovascular Health and Disease in Women . 2nd ed. New York: WB Saunders; 2002: 23-28.
32. Evans A., Tolonen H., Hense H. et al. Trends in coronary risk factors in the WHO MONICA project // Int J Epidemiol. 2001; 30(suppl 1): S35-S40.
33. Schiff I., Bell W., Davis V. et al. Oral contraceptives and smoking, current considerations: recommendations of a consensus panel // Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: S383-S384.
34. Stampfer M., Hu F., Manson J.E. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle // N Engl J Med. 2000; 343: 16-22.
35. Jiang H., Ogden M., Bazzano L. et al. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study // Arch Intern Med. 2001; 161: 996-1002.
36. Schmitz J. Smoking cessation in women with cardiac risk // Am J Med Sci. 2003; 326: 192-196.
37. Seeman T., Mendes de Leon C., Berkman L. et al. Risk factors for coronary heart disease among older men and women: prospective study of community – dwelling elderly // Am J Epidemiol. 1993; 138: 1037-1049.
38. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 // JAMA. 2003; 289: 76-79.
39. Grundy S.M., Cleeman J.L., Merz C.N. et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. 2004; 110: 227-239.
40. Kip K., Marroquin O., Kelley D. et al. Clinical importance of obesity versus the metabolic syndrome in cardiovascular risk in women. A report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study // Circulation. 2004; 109: 706-713.
41. Marroquin O., Kip K., Kelley D. et al. Metabolic syndrome modifies the cardiovascular risk associated with angiographic coronary artery disease in women. A Report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation // Circulation. 2004; 109: 714-721.
42. Palaniappan L., Carnethon M., Wang Y. et al. Predictors of the incident metabolic syndrome in adults: the insulin resistance atherosclerosis study // Diabetes Care. 2004; 27: 788-793.
43. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M. et al. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women // N Eng J Med. 1990; 338: 883-889.
44. Orth-Gorer K., Chesney M. Social stress/strain and heart disease in women // Julian DG, Wenger NK, eds. Women and Heart Disease . New York: Mosby; 1997: 407-420.
45. Fleury J., Cameron-Go K. Women’s rehabilitation and recovery // Crit Care Nurs Clin North Am. 1997; 9: 577-588.
46. Brezinka V., Kittel F. Psychosocial factors of coronary heart disease in women: a review // Soc Sci Med. 1996; 42: 1351-1365.
47. Fleury J., Sedikides C., Lansford V. Women’s experience following a cardiac event: the role of the self in healing // J Cardiovasc Nurs. 2001; 15: 71-82.
48. Case R.B., Moss A.J., Case N. et al. Living alone after myocardial infarction // JAMA. 1992; 267: 515-523.
49. Christman N., McConnell E., Pfieffer C. et al. Uncertainty, coping, and distress following infarction: transition from hospital to home // Res Nurs Health. 1988; 11: 71-82.
50. Suba I., Halmos T., Kautzky L. et al. Hypertension and multimetabolic syndrome // Orv Hetil. 1993; 134: 395-399.
51. Murdough C., O’Rourke J. Coronary Heart Disease in Women: Special Considerations // Curr Probl Cardiol. 1988; 13: 79-156.
52. Psaty B., Furberg C., Kuller L. et al. Isolated systolic hypertension and subclinical cardiovascular disease in the elderly. Initial findings from the Cardiovascular Health Study // JAMA. 1992; 9: 1287-1294.
53. Sheifer S.E., Canos M.R., Weinfurt K.P. et al. Sex differences in coronary artery size assessed by intravascular ultrasound // Am Heart J. 2000; 139: 649-653.
54. Johansson S., Bergstrand R., Schlossman D.et al. Sex differences in cardioangiographic findings after myocardial infarction // Eur Heart J. 1984; 5: 374-381.
55. Fisher L., Kennedy J., Davis K. et al. Association of sex, physical size, and operative mortality after coronary artery bypass in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) // J Thoracic Cardiovasc Surg. 1981; 84: 334-341.
56. Suwaidi J., Wanlin Y., Williams D. et al. Comparison of immediate and one-year outcome after coronary angioplasty of narrowing 57. Hochman J., Tamis J., Thompson T. et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. 1999; 341: 226-232.
58. McSweeney J.C., Cody M., Crane P.B. Do you know them when you see them? Women’s prodromal and acute symptoms of myocardial infarction // J Cardiovasc Nurs. 2001; 15: 26-38.
59. McSweeney J., Cody M., O’Sullivan P. et al. Women’s early warning symptoms of acute myocardial infarction // Circulation. 2003; 108: 2619-2623.
60. Elsaesser A., Hamm C. Acute coronary syndrome: the risk of being female // Circulation. 2004; 109: 565-567.
61. Hochman J., Tamis J., Thompson T. et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. 1999; 341: 226-232.
62. Al-Khalili F., Svane B., Di Mario C. et al. Intracoronary ultrasound measurements in women with myocardial infarction without significant coronary lesions // Coronary Artery Dis. 2000; 11: 579-584.
63. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы // Кардиология. 1998. № 4. С. 51-61.
64. Stevenson J., Crook D., Godsland I. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women // Atherosclerosis. 1993; 98: 83-90.
65. Ridker P., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease // J Invest Med. 1998; 46: 391-395.
66. Ridker P., Hennekens C., Rifai N. et al. Hormone replacement therapy and increased plasma concentration of C-reactive protein // Circulation. 1999; 100: 713-716.
67. Rossi M.L., Merlini P.A., Ardissino D. Percutaneous coronary revascularisation in women // Thromb Res. 2001; 103: S105-S111.
68. Cherry N., Gilmour K., Hannaford P. et al. ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomized placebo controlled trial // Lancet. 2002; 360: 2001-2008.
69. Nguyen V., McLaughlin M. Coronary artery disease in women: a review of emerging cardiovascular risk factors // Mt Sinai J Med. 2002; 69: 338-349.
70. Herrington D., Reboussin D., Brosnihan B., et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis // N Eng J Med. 2000; 343: 522-529.
71. Strong J., Malcolm G., McMahan C., et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the pathobiological determinants of atherosclerosis in youth study // JAMA. 1999; 281: 727-735.
72. O’Keefe J, Kim K, Hall R. et al. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women // J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1-5.
73. Daly C., Clemens F., Lopez-Sendon J. et al. Age and gender bias at multipl levels in the investigation and management of stable angina: findings from the Euro Heart Survey of newly presenting stable angina // Eur Heart J. 2004; 25 (Abstract Supp.): 517.
74. Philippides G., Jacobs A., Kelsey S. Changing profiles and late outcome of women undergoing PTCA: a report from the NHLBI PTCA registry // Circulation J Am Col Cardiol. 1992; 138A: 184.
75. Cowley M., Mullin S., Kelsey S. et al. Sex differences in early and long-term results of coronary angioplasty in the NHLBI PTCA registry // Circulation. 1985; 71: 90-97.
76. Chronos N., Ewing H., McGorisk G., King S. Percutaneous transluminal coronary angioplasty in women. In: Julian D, Wenger N, eds. Women and Heart Disease. St Louis, Mo: Mosby; 1997:183-192.
77. Jacobs A.K., Johnstone J.M., Haviland A. et al. Improved outcomes for women undergoing contemporary percutaneos coronary intervention: a report from the National Heart, Lung and Blood Dynamic registry // J Amer Coll Cardiol. 2002; 39: 1608-1614.
78. Thompson B., Anderson H. et al. Influence of race, sex, and age on management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: the TIMI III Registry // JAMA. 1996; 275: 1104-1112.
79. Carcagni A., Milone F., Zavalloni D. et al. Absence of gender difference in immediate and long-term clinical outcomes after percutaneous transluminal coronary angioplasty in the stent era // Eur Heart J. 2003; 24 (Abstract Supp.): 478.
80. Sjoland H., Caidahl K., Karlson B. et al. Limitation of physical activity, dyspnea and chest pain before and two years after coronary artery bypass grafting in relation to sex // Int J Cardiol. 1997; 61: 123-133.
81. Keresztes P., Merritt S., Holm K.et al. The coronary artery bypass experience: gender differences // Heart Lung. 2003; 32:308-319.
82. Vaccarino B., Lin Z., Kasl S. et al. Sex differences in health status after coronary artery bypass surgery // Circulation. 2003; 108: 2642-2647.
83. Katircibasi T., Baltali M., Kocum T. et al. Impact of female gender on the outcome of patients with left main coronary artery disease: a single center experience // Eur Heart J. 2005; 26(Abstract Supplement): 245-249.
84. Regitz-Zagrosek V., Lehmkuhl E., Hocher B. et al. Effects of female sex and age on early mortality in aortocoronary bypass surgery // Eur Heart J. 2004; 25(Abstract Supp.): 134-142.
85. Trivi M., Henquin R., Albertal J. Why do women have an increased mortality after coronary surgery? Analysis of clinical, angiographic and surgical variables in relation to in-hospital mortality in a multicentre registry // Eur Heart J. 2004; 25(Abstract Supp.): 123-133.
86. Krumholz H.M., Cohen D.J., Williams C. et al. Health after coronary stenting or balloon angioplasty: results from the stent restenosis study // Am Heart J. 1997; 134: 337-334.
87. Soares PR., Hueb WA., Gersh BJ. et al. The Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS II): comparative analyzes in male and female populations during the first year follow-up // Eur Heart J. 2004; Vol.25(Abstract Supp.): 304-309.

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Стандарты выявления и контроля артериальной гипертонии (АГ) в популяции, несмотря на высокие достижения клинической фармакологии и фармакотерапии, остаются при их исполнении неудовлетворительными из-за проблем организации медицинской помощи, с одной стороны, и с нежеланием многих пациентов регулярно принимать те или иные препараты – с другой. Подобные сложности характерны не только для нашей страны. Так, в США из 65 млн американцев, получающих антигипертензивную терапию, только 31 % достигают целевого уровня артериального давления (АД) [1]. Именно поэтому основная ставка в работе практического звена здравоохранения делается на повышение комплаентности к лечению. С этой целью разработан целый ряд современных антигипертензивных лекарственных средств, имеющих высокую эффективность, благоприятный профиль переносимости и удобство назначения – однократный приём в сутки. К числу таких препаратов относится ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) фозиноприл.
При лечении вновь выявленной АГ терапию можно начинать с любой из 5 рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения групп препаратов, в т. ч. ИАПФ, и проблема достижения целевого уровня АД при этом может быть успешно решена с помощью фозиноприла. В одном из исследований (n = 203) при назначении препарата в дозе 10, 20 или 40 мг однократно в сутки в качестве монотерапии фозиноприл приводил к достижению целевого уровня АД в 85 % случаев. Только 11 % пациентов потребовалось дополнение в виде 12,5 мг гидрохлортиазида в сутки, после чего и у этих больных целевой уровень был достигнут. Лишь 4 % пациентов выбыли из исследования в результате развития побочных эффектов (в основном, кашля). Через 12 недель регулярного приёма препарата изменения со стороны уровней креатинина и ионов калия оказались минимальными [2].
В исследовании FOPS (757 больных старше 60 лет) целевой уровень АД за 12 недель лечения фозиноприлом был достигнут у 80 % пациентов, причем части из них дополнительно назначали 12,5 мг гидрохлортиазида для достижения лучшего терапевтического результата [3]. В исследовании FLIGHT (19 432 больных с АГ, 989 из них – старше 75 лет) через 12 недель от начала лечения целевое АД было достигнуто у 79,8 % пациентов [4]. Отмечено, что антигипертензивная активность фозиноприла постепенно возрастает в первые несколько недель лечения, АД чаще достигает целевых уровней без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не приводит к быстрому подъёму АД. Действие фозиноприла, как правило, не зависит от возрастно-половых особенностей и массы тела больных.
В двойном слепом исследовании после четырех- или шестинедельного периода получения плацебо всеми пациентами 418 испытуемых с АГ I-II ст. были рандомизированы на группы, в которых получали 5, 10, 20 или 40 мг фозиноприла однократно в сутки внутрь в течение 4 недель; группа контроля получала плацебо. Через 4 недели пациентам, не достаточно ответившим на назначенную терапию, доза препарата удваивалась, и они принимали фозиноприл в новой дозировке в течение следующих 4 недель. В случае необходимости в последние 4 недели к терапии добавлялся гидрохлортиазид. Пациенты продемонстрировали существенный и плавный антигипертензивный ответ (при измерении АД в положении сидя и стоя) уже через 4 недели приёма 20 или 40 мг фозиноприла, при этом оба режима дозирования дали похожий результат. Дальнейший анализ показал, что при мягкой и умеренной АГ дозу фозиноприла можно с успехом титровать в диапазоне от 5 до 40 мг однократно в сутки. Лечение было прервано у 3 % пациентов из групп фозиноприла и 1 % из группы плацебо из-за развития побочных эффектов. В лабораторных тестах на протяжении всего исследования никаких отклонений зафиксировано не было. Фозиноприлат (активный метаболит фозиноприла) элиминировался через почечный и печеночный путь, что ещё раз подчеркивает принципиальную возможность использования препарата у лиц с почечной или печёночной патологией [5].
В многоцентровом исследовании оценили антигипертензивную эффективность фозиноприла у 220 больных гипертонической болезнью с уровнем диастолического АД (ДАД) 95-115 мм рт. ст. После отмены предшествующих гипотензивных агентов и четырёхнедельного приёма плацебо пациенты были рандомизированы на двойной слепой приём 10, 40 или 80 мг фозиноприла однократно в сутки сроком на 4 недели; была организована также группа контроля. При недостаточном эффекте добавляли 25 мг хлорталидона в сутки (с 5 по 8 неделю исследования). В итоге ДАД снизилось на 9 % при приёме 10 мг, на 11,5 % при приёме 40 мг и на 12,5 % при приёме 80 мг фозиноприла. В группе плацебо снижение составило 6 % от исходного уровня. Через 8 недель снижение ДАД составило 12,5-18,2 % в группе фозиноприла (в комбинации или без диуретика). Фозиноприл хорошо переносился. При последующем наблюдении случаев толерантности или тахифилаксии на протяжении 12-15 месяцев отмечено не было, достигнутый уровень ДАД стабильно сохранялся. Фозиноприл в дозе 10 мг в сутки оказался эффективным у некоторых больных с мягкой АГ. По мнению проводивших испытание, эта дозировка может быть рекомендована в подобных случаях в качестве стартовой [6].
Фозиноприл является эффективным в предупреждении и обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) при АГ, т. е. он не только снижает АД, но и способствует регрессу структурного ремоделирования камер сердца. В течение 9 месяцев масса миокарда ЛЖ снижается у лиц с выраженной гипертрофией на 5 г, а в группе сравнения – нарастает. Подобное наблюдение очень важно, поскольку гипертрофия стенки ЛЖ – один из ключевых предикторов сердечно-сосудистых катастроф. Препарат также благоприятно воздействует на течение атеросклероза сонных артерий. Показано, что толщина комплекса интима-медиа в этом участке сосудистого русла через 36 недель регулярного приёма препарата снижается на 0,0278 ± 0,03 мм, в то время как вне приёма фозиноприла данный показатель только увеличивается [7].
Кстати, результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PHYLLIS продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом (20 мг в сутки) на прогрессирование атеросклероза сосудов каротидного бассейна, т. е. антиатерогенное действие. В исследовании участвовало 508 больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонных артерий и их крупных ветвей. Средний срок наблюдения составил 2,6 года. Толщина комплекса интима-медиа, как и зона атеросклеротического поражения, у больных, принимавших фозиноприл, достоверно и сходно уменьшалась. Таким образом, уже в нескольких исследованиях продемонстрировано, что фозиноприл оказывает антиатерогенное действие у больных АГ, по крайней мере, на отдельных участках сосудистого русла [8].
Необходимо отметить профилактическую активность фозиноприла в отношении возникновения и прогрессирования поражений органов-мишеней при АГ у молодых пациентов, что в дальнейшем снижает риск возникновения фатальных осложнений. Так, недавно показано, что фозиноприл способен улучшать диастолическую функцию ЛЖ у молодых лиц с мягкой АГ без гипертрофии стенки ЛЖ. В исследовании приняли участие 66 молодых людей (средний возраст 36 лет) со средней продолжительностью АГ, согласно медицинской документации, 5,4 года. Доза фозиноприла составила 20 мг в сутки. Группа контроля получала комбинацию гидрохлортиазида и гидралазина. Монотерапия фозиноприлом продемонстрировала неоспоримые преимущества в нормализации диастолической функции ЛЖ и в профилактике гипертрофии ЛЖ [9]. Следует помнить, что фозиноприл обладает плейотропными эффектами, как и остальные представители ИАПФ, подобная активность способствует инволюции многих факторов риска сердечно-сосудистых осложнений.
Фозиноприл эффективен при изолированной систолической АГ, при этом препарат также позволяет достичь уменьшения индекса массы ЛЖ, нормализации циркадного ритма колебаний АД. Клинически значимый эффект регистрируется уже через три месяца приёма препарата, причем по этой активности фозиноприл не уступает амлодипину, что важно ввиду высокой частоты изолированной систолической АГ у лиц пожилого возраста [10].
Результаты исследования SHEP показали идентичное и статистически значимое снижение АД у больных пожилого возраста с изолированной систолической АГ в группах хлорталидона и фозиноприла, но было отмечено, что хлорталидон вызывал неблагоприятные изменения в биохимических показателях сыворотки крови, в то время как подобные негативные сдвиги при приёме фозиноприла отсутствовали [11].
Результаты целого ряда отечественных исследований (ФЛАГ, ФАГОТ, ФАСОН) [12-14] также говорят в пользу клинической эффективности фозиноприла у больных мягкой и умеренной АГ, способности препарата благоприятно влиять на течение сопутствующей кардиоваскулярной патологии (прежде всего, сердечной недостаточности) как в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения, и препятствовать развитию осложнений течения болезни.
Комбинация ИАПФ и тиазидов очень действенна для лечения АГ и является одной из самых распространенных и рациональных. С целью верификации этого утверждения антигипертензивная эффективность и безопасность фозиноприла и его комбинации с гидрохлортиазидом были оценены в плацебо-контролируемом исследовании. После 4-5 недель приёма плацебо 67 пациентов с мягкой или умеренной АГ (ДАД колебалось в пределах 95-110 мм рт. ст.) были рандомизированы на 4 параллельные группы: 20 мг фозиноприла + 12,5 мг гидрохлортиазида; 20 мг фозиноприла; 12,5 мг гидрохлортиазида; плацебо-контроль. Оценка результатов была произведена через 8 недель приёма. Комбинация фозиноприла и гидрохлортиазида оказалась наиболее эффективной по сравнению с монотерапией этими препаратами (р В крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах была изучена эффективность комбинации ИАПФ + тиазидный диуретик на примере 17 разных режимов дозирования фозиноприла и гидрохлортиазида у 550 пациентов с мягкой или умеренной АГ. Анализ производился с помощью модели квадратичного отклика (quadratic response surface model, QRSM), которая позволила предсказать необходимые дозы при проведении испытания. Оказалось, что комбинация фозиноприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг снижает в течение 8 недель ДАД на 6,3 мм рт. ст., а комбинация фозиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг – на 9,1 мм рт. ст. Обе комбинации продемонстрировали хороший аддитивный эффект двух антигипертензивных составляющих [16].
Параллельно шел сравнительный анализ фозиноприла с другими представителями класса ИАПФ. Интерес представляет исследование, в котором фозиноприл был сравнен с эналаприлом, одним из наиболее популярных ИАПФ, – многоцентровое (n = 11) и многонациональное (Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Швеция), двойное слепое, рандомизированное по дизайну, с параллельными группами. В испытании приняли участие 195 пациентов с мягкой или умеренной АГ (ДАД – 95-110 мм рт. ст.). Исследование длилось 24 недели. После отмены всех предшествующих гипотензивных средств пациенты получали плацебо в течение 4-6 недель. Затем испытуемым был назначен фозиноприл в дозе 20 мг с возможным её увеличением после 8 недель приёма до 40 мг (средняя доза составила 25,6 мг) или эналаприл в стартовой дозе 10 мг с возможным увеличением до 20 мг по истечении того же срока (средняя доза оказалась равной 12,9 мг). Гидрохлортиазид (12,5 мг) мог быть добавлен через 16 недель; это потребовалось 27 % пациентов из группы фозиноприла и 30 % из группы эналаприла. Все препараты назначались однократно в сутки. В итоге в группе фозиноприла САД снизилось со 157 до 143 мм рт. ст. (p При сравнении антигипертензивной активности фозиноприла и сартанов (в частности, ирбесартана) делается вывод, что последние не имеют преимуществ по клинической эффективности [18], зато проигрывают в плане фармакокинетических характеристик и экономических аспектов. Нет и существенной разницы между назначением фозиноприла или сартанов (лозартана) больным АГ с сахарным диабетом 2 типа [19].
Важной проблемой остается сочетание АГ и хронической почечной недостаточности (ХПН). Использование ИАПФ при ХПН продиктовано необходимостью воздействовать на факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, а также на сопутствующую гипертонию, частота которой в популяции таких больных может достигать 80-85 % [20]. Кардиоваскулярные события лидируют среди причин смерти у больных на хроническом гемодиализе. Фозиноприл, наряду с эффективностью при ХПН в начальных стадиях, эффективен и в терминальных состояниях при ХПН в сочетании с АГ. В плацебо-контролируемом исследовании показано, что фозиноприл в дозе от 5 до 20 мг в сутки в сочетании с базисной терапией больных на гемодиализе достоверно снижает риск сердечно-сосудистых катастроф (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда). Описанная особенность фозиноприла представляется довольно перспективной и требует в связи с этим дальнейшего изучения [21]. Препарат является более безопасным, нежели эналаприл, у пациентов с ХПН, требующих постоянного гемодиализа, и прежде всего это касается меньшего риска возникновения гиперкалиемии, в т. ч. интрадиализной [22]. Известно также, что активный метаболит фозиноприлат обладает самым низким индексом кумуляции (1,21) среди ИАПФ у больных с ХПН с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин [23].
Эффективность фозиноприла при АГ с сопутствующей нефропатией доказана в крупных испытаниях. В плацебо-контролируемом исследовании PREVEND-IT (864 больных АГ с микроальбуминурией) лечение фозиноприлом в дозе 20 мг в сутки в течение 46 месяцев привело к уменьшению уровня микроальбуминурии на 26 %, а уровня сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций вследствие заболеваний органов кровообращения – на 40 % [24]. Нефропротективный потенциал фозиноприла продемонстрирован также в сравнительном исследовании с пролонгированным нифедипином, которое продолжалось три года. Снижение протеинурии при применении фозиноприла составило 57 % от исходного уровня [25]. У больных сахарным диабетом 2 типа и АГ фозиноприл оказывается эффективным нефропротективным средством с благоприятным влиянием на развитие конечных точек [26].
Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность фозиноприла была изучена на 73 испытуемых в двух различных исследованиях. В первом доза препарата составила 10-640 мг однократно в сутки в течение 3 дней в 7 группах, по 5 человек в каждой. Оценивались уровень альдостерона сыворотки крови, активность АПФ, АД и кинетика фозиноприлата. Во втором исследовании изучили переносимость разных доз фозиноприла (40-160 мг в сутки). Пик концентрации препарата регистрировался через три часа после приёма фозиноприла, при этом была отмечена линейная кинетика. АПФ-активность практически не регистрировалась в течение 24 часов от последнего приёма препарата. Максимальное снижение АД отмечали на протяжении 6 часов после приёма очередной дозы. Уровень альдостерона снижался на 50 % от исходного в обоих исследованиях. Однократный приём 20 мг фозиноприла приводил к снижению АД на 11,3-21,6 % от исходных цифр (p Самой важной отличительной особенностью фозиноприла является сбалансированный двойной путь элиминации из организма – почечная экскреция с мочой и печёночная экскреция с желчью через ЖКТ [28]. За счет такого механизма выведения фармакокинетика фозиноприла мало зависит от состояния печени и почек, практически исчезает риск кумуляции препарата при рациональном использовании [23, 29].
Фозиноприл (Фозикард) может служить препаратом выбора в качестве монотерапии АГ у лиц всех возрастных групп. Препарат комбинируется для достижения более выраженного клинического эффекта с тиазидами и другими антигипертензивными препаратами с учетом индивидуального течения АГ. Фозиноприл достоверно тормозит поражение органов-мишеней, обладает кардиопротективными свойствами, что способствует уменьшению числа тяжёлых осложнений течения АГ. Благодаря выгодным фармакокинетическим характеристикам препарат может быть рекомендован для выбора пациентам старшего возраста, в т. ч. с изолированной систолической АГ, печёночной или почечной (ХПН) патологией. Представляют особый интерес данные о способности препарата тормозить атеросклеротический процесс в каротидном бассейне. Накопленный опыт убедительно свидетельствует, что фозиноприл может широко использоваться для лечения АГ.

Литература
1. Bosworth H.B., Olsen M.K., Dudley T. et al. The Take Control of Your Blood pressure (TCYB) study: study design and methodology // Contemp Clin Trials. 2007 Jan;28(1):33-47.
2. Rosolova H., Cech J., Sefrna F. Effectiveness and tolerance of fosinopril in the treatment of arterial hypertension of mild and medium severity // Vnitr Lek. 2001 Dec;47(12):834-9.
3. Vetter W. Treatment of senile hypertension: the Fosinopril in Old Patients Study (FOPS) // AJH 1997; 10:255S-261S.
4. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann Cardiol Angeiol. 1998 Mar;47(3):169-75.
5. Pool J.L. Antihypertensive effect of fosinopril, a new angiotensin converting enzyme inhibitor: findings of the Fosinopril Study Group II // Clin Ther. 1990 Nov-Dec;12(6):520-33.
6. Anderson R.J., Duchin K.L., Gore R.D. et al. Once-daily fosinopril in the treatment of hypertension // Hypertension. 1991 May;17(5):636-42.
7. Tasic I.S., Mijalkovic D., Djordjevic D. et al. Effect of fosinopril on progression of the asymptomatic carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Srp Arh Celok Lek. 2006 Mar-Apr;134(3-4):106-13.
8. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS- a randomized double-blind trial // Stroke. 2004 Dec;35(12):2807-12.
9. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et al. Fosinopril improves left ventricular diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy // Cardiovasc Drugs Ther. 2002 Mar;16(2):141-7.
10. Pavlovic K., Benc D., Kmezic-Grujin J. et al. Fosinopril and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension // Med Pregl. 2004 Jan-Feb;57(1-2):45-53.
11. Leonetti G., Trimarco B., Collatina S. et al. An effective approach for treating elderly patients with isolated systolic hypertension: results of an Italian multicenter study with fosinopril // Am J Hypertens. 1997 Oct;10(10 Pt 2):230S-235S.
12. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. № 10. С. 406-410.
13. Чазова И.Е. Первые результаты исследования ФАГОТ // Consilium medicum. 2002. Т. 4. № 11. С. 596-598.
14. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ) // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 5.
15. Fernandez M., Madero R., Gonzalez D. et al. Combined versus single effect of fosinopril and hydrochlorothiazide in hypertensive patients // Hypertension. 1994 Jan;23(1 Suppl):I207-10.
16. Pool J.L., Cushman W.C., Saini R.K. et al. Use of the factorial design and quadratic response surface models to evaluate the fosinopril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension // Am J Hypertens. 1997 Jan;10(1):117-23.
17. Hansson L., Forslund T., Hoglund C. et al. Fosinopril versus enalapril in the treatment of hypertension: a double-blind study in 195 patients // J Cardiovasc Pharmacol. 1996 Jul;28(1):1-5.
18. Angulo E., Robles N.R., Grois J. et al. Comparison of the antihypertensive activity of fosinopril and irbesartan // An Med Interna. 2002 Nov;19(11):571-5.
19. Kavgaci H., Sahin A., Onder Ersoz H. et al. The effects of losartan and fosinopril in hypertensive type 2 diabetic patients // Diabetes Res Clin Pract. 2002 Oct;58(1):19-25.
20. Campese V., Park J. The kidney and hypertension: over 70 years of research // J Nephrol. 2006 Nov-Dec;19(6):691-8.
21. Zannad F., Kessler M., Lehert P. et al. Prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease: results of a randomized trial of fosinopril and implications for future studies // Kidney Int. 2006 Oct;70(7):1318-24.
22. Dimkovic N., Djordjevic T., Popovic J. et al. Hyperkalemia in hypertensive patients undergoing regular hemodialysis during enalapril and fosinopril therapy // Srp Arh Celok Lek. 2006 Jan-Feb;134(1-2):44-8.
23. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A. et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency // Br J Clin Pharmacol. 2000 Jan;49(1):23-31.
24. Asselbergs F.W., Diercks G.F., Hillege H.L. et al. Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. 2004 Nov 2;110(18):2809-16.
25. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P. et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J Hypertension. 2001;19:1871-1876.
26. Tatti P., Guarisco R., Pahor M. et al. Outcome results of the fosinipril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care 1998;21 (4):597-603.
27. Duchin K.L., Waclawski A.P., Tu J.I. et al. Pharmacokinetics, safety, and pharmacologic effects of fosinopril sodium, an angiotensin-converting enzyme inhibitor in healthy subjects // J Clin Pharmacol. 1991 Jan;31(1):58-64.
28. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K.J. еt al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function // Clin Pharmacol and Therap 1991; 49: 457-67.
29. Ford N.F., Lasseter K.C., van Harken D.R. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J Clin Pharmacol 1995; Feb (35): 145-50.

С.Р. Гиляревский

Кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО, Москва

Создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и внедрение их в клиническую практику считается одним из знаменательных событий в истории кардиологии [1].
Поиск в базе данных Medline по ключевому словосочетанию «ACE inhibitors», т. е. «ингибиторы АПФ», выявляет более 33 тыс. статей. Самая ранняя из них датируется 1972 г. Почти в 30 % статей упоминается каптоприл. Почему же этот препарат занимает такое место среди ингибиторов АПФ? Только ли потому, что он был первым препаратом этого класса, который широко стал применяться в клинической практике? В представленном обзоре и будет предпринята попытка ответить на этот вопрос.
Действительно, рассматривая эволюцию подходов к применению препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые относятся к другим классам, видна отчетливая тенденция в смене поколений препаратов. На смену коротко действующим антагонистам кальция пришли длительно действующие препараты. При выборе b-блокатора для лечения разных ССЗ и их осложнений также стараются отдавать предпочтение более современным препаратам, для которых доказана способность изменять прогноз. Даже среди лекарственных средств, относящихся к классу блокаторов рецепторов ангиотензина II (АТ II), который появился относительно недавно, индивидуальная эффективность препаратов становится достаточно очевидной. В то же время в современных клинических рекомендациях по лечению ССЗ и их осложнений приводится 10 ингибиторов АПФ, включая и каптоприл [2, 3]. Это отражает существующее мнение об отсутствии доказанных различий в эффективности применения разных препаратов этого класса, или о «класс-эффекте» ингибиторов АПФ. Следует отметить, что в последнее время возросла роль ингибиторов АПФ как препаратов первого ряда для лечения ССЗ и их осложнений.

Изменения в тактике применения гипотензивных препаратов
В значительной степени отношение к роли ингибиторов АПФ, прежде всего при лечении артериальной гипертонии (АГ), было обусловлено результатами ASCOT-BPLA [4], на основании которых был сделан вывод о том, что использование тактики гипотензивной терапии, основанной на применении дигидропиридинового антагониста кальция в сочетании с ингибитором АПФ, по сравнению с тактикой, основанной на применении атенолола в сочетании с тиазидным диуретиком, приводит к статистически значимому уменьшению частоты развития тяжёлых осложнений ССЗ.
Кроме того, данные, полученные в ходе выполнения исследования CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) [5], тоже способствовали изменению представления об эффективности использования b-блокаторов в качестве гипотензивных средств первого ряда.
Результаты исследования CAFE [5], включавшего 2199 участников основного исследования ASCOT, свидетельствовали о том, что гипотензивные препараты могут существенно различаться по влиянию на давление в грудном отделе аорты и гемодинамику, несмотря на одинаковое влияние на артериальное давление (АД) в плечевой артерии. Кроме того, оказалось, что именно давление в грудном отделе аорты может определять развитие неблагоприятных клинических исходов, а разницей в уровне этого давления можно объяснить различие в частоте развития неблагоприятных исходов при использовании двух режимов гипотензивной терапии в исследовании ASCOT. Данные, полученные в ходе выполнения исследования ASCOT-BPLA, ещё раз подчеркнули необходимость рационального применения комбинированной антигипертензивной терапии.

«Первая жизнь каптоприла»: доказательства эффективности применения каптоприла по сравнению с плацебо или со стандартной терапией

Доказательства эффективности приёма каптоприла у больных с сердечной недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка
Впервые возможность изменения прогноза за счет применения каптоприла была доказана в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) [6]. В него были включены 2231 больной, у которого через 3-16 суток после инфаркта миокарда (ИМ) фракция выброса левого желудочка была 40 % и менее, но отсутствовали клинические проявления сердечной недостаточности (СН) или ишемии миокарда. Больные были рандомизированно распределены в группы приёма каптоприла (n = 1115) или плацебо (n = 1116); продолжительность наблюдения достигала 42 месяцев. Приём каптоприла начинали с дозы 12,5 мг 3 раза в сутки, затем дозу увеличивали до 25 мг 3 раза в сутки до момента выписки. В последующем при хорошей переносимости дозу повышали до 50 мг 3 раза в сутки. Приём каптоприла по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению относительного риска (СОР) смерти от любой причины на 19 % при 95 % ДИ от 3 до 32 % (p = 0,019), а также СОР смерти от осложнений ССЗ на 21 % (95 % ДИ от 5 до 35 %; p = 0,014); СОР развития тяжёлой СН – на 37 % (при 95 % ДИ от 20 до 50 %; p = 0,001); СОР развития СН, при которой требовалась госпитализация, – на 22 % (при 95 % ДИ от 4 до 37 %; p = 0,019) и СОР развития повторного ИМ – на 25 % (при 95 % ДИ от 5 до 40 %; p = 0,015). Таким образом, впервые было показано, что применение каптоприла позволяет снизить смертность больных с дисфункцией левого желудочка после ИМ.
Следует отметить, что в исследовании SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Prevention [7] применение эналаприла по сравнению с плацебо у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ 35 % и менее) не приводило к статистически значимому снижению риска смерти от любой причины (СОР = 8 % при 95 % ДИ от -8 до 21 %; p = 0,30). В отличие от каптоприла в исследовании SAVE, приём эналаприла в исследовании SOLVD Prevention не приводил и к статистически значимому снижению риска смерти от осложнений ССЗ (СОР = 12 % при 95 % ДИ от -3 до 26 %; p = 0,12).

Эффективность применения каптоприла при остром инфаркте миокарда
В течение многих лет считалось, что при ИМ гипотония, обусловленная применением лекарственных средств, будет приводить к снижению коронарного кровотока и ухудшению клинических исходов [1]. Опубликованные в 1992 г. результаты исследования CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II) [8] в целом подтверждали такие теоретические предположения. В этом исследовании сравнивали эффективность применения эналаприла по сравнению с плацебо у больных с острым ИМ. В группе вмешательства в течение первых 24 часов после развития симптомов ИМ в/в вводили эналаприлат с последующим переходом на приём эналаприла. В группе вмешательства по сравнению с группой контроля статистически значимо чаще в ранние сроки лечения развивалась артериальная гипотония, которую определяли по уровню систолического АД ниже 90 мм рт. ст. или диастолического АД ниже 50 мм рт. ст. (у 12 и 3 %; p В исследовании ISIS-4 (International Study of Infarct Survival 4) [9] изучали эффективность применения каптоприла по сравнению с плацебо при остром ИМ. Больные начинали приём исследуемых препаратов в течение первых 24 часов после развития симптомов ИМ. Через 5 недель терапии ОР смерти в группе применения каптоприла по сравнению с группой плацебо статистически значимо снижался на 7 %, (7,19 и 7,69 % соответственно; p = 0,02). Причём наиболее выраженный эффект от применения каптоприла отмечался у больных с высоким риском развития неблагоприятных клинических исходов (ранее перенесённый ИМ, подъём сегмента ST, а также дисфункция левого желудочка).
Результаты исследования CCS (Chinese Cardiac study) [10] также свидетельствовали о сходной эффективности применения каптоприла у больных с острым ИМ. В целом в это исследование были включены 14 962 больных, госпитализированных в течение 36 часов (в среднем через 16,6 ± 10,2 часа) после развития симптомов предполагаемого ИМ, у которых не было явных противопоказаний к применению ингибиторов АПФ (в частности, стойкой гипотонии или гиповолемии, возникшей за счет длительного применения диуретиков). Больных рандомизированно распределяли в группы каптоприла или плацебо в течение 4 недель. Больные начинали приём каптоприла по 6,25 мг, затем через два часа каптоприл применяли по 12,5 мг, а после этого – по 12,5 мг 3 раза в сутки. Применение каптоприла по сравнению с плацебо приводило к статистически незначимому снижению смертности в течение 4 недель (9,12 и 9,74 % соответственно; p = 0,20), однако частота развития СН при использовании каптоприла по сравнению с плацебо снижалась статистически значимо (17,0 и 18,7 % соответственно; p = 0,01). Отмечено также статистически значимое снижение и комбинированного показателя общей смертности и частоты развития СН (21,5 и 23,1 % соответственно; p = 0,02). Следует отметить, что в подгруппе больных с передней локализацией ИМ применение каптоприла по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению смертности (8,6 и 10,2 % соответственно; p = 0,02).
В небольшом исследовании применение каптоприла по 75 мг/сут и эналаприла по 15 мг/сут у больных с острым ИМ в течение трёх месяцев одинаково положительно влияло на функцию левого желудочка и показатели его ремоделирования [11]. В другом исследовании не удавалось выявить и статистически значимых различий между применением каптоприла и делаприла на функцию ЛЖ и гемодинамические показатели больных с острым ИМ [12].

Доказательство эффективности применения каптоприла при лечении артериальной гипертонии
В исследование CAPPP (CAPtopril Prevention Project) [13], проспективное рандомизированное открытое, с применением слепого метода при оценке клинических исходов, были включены 10 985 больных 25-66 лет с уровнем диастолического АД не менее 100 мм рт. ст. Больные были рандомизированно распределены в группы приёма каптоприла или стандартной терапии (β-блокаторы и/или тиазидные диуретики). Продолжительность наблюдения достигала 6,1 года. Начальная доза каптоприла была 50 мг/сут, при необходимости она могла быть увеличена до 100 мг, в дальнейшем к терапии можно было добавлять диуретик. В группе стандартного лечения использовали оптимальные дозы b-блокаторов и диуретиков; допускалось их сочетанное применение.
Следует отметить, что исходный уровень АД в группе приёма каптоприла был статистически значимо выше, чем в группе стандартной терапии как у больных, которые раньше не применяли гипотензивную терапию (166,6/103,6 и 163,3/101,2 мм рт. ст.; p Следует отметить, что эффекты применения каптоприла были достигнуты при начальном использовании препарата один раз в сутки у 48 % больных. В ходе выполнения исследования во многих случаях чередовали приём каптоприла один или два раза в сутки.
Одним из дополнительных оснований для использования ингибиторов АПФ при лечении АГ у больных сахарным диабетом (СД) может быть доказанная способность препаратов этого класса уменьшать выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ. Результаты исследования, включавшего 51 больного с ранее нелеченой АГ, свидетельствуют о статистически более выраженном влиянии приёма каптоприла по сравнению с метопрололом на выраженность гипертрофии ЛЖ [14]. На фоне одинакового снижения уровня АД приём каптоприла через 12 месяцев приводил к более статистически значимому уменьшению индекса массы миокарда левого желудочка (на 13 и 6 % соответственно; p
Эффективность применения каптоприла при лечении артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом
На фоне представленных выше результатов исследования CAPPP в целом, поистине сенсационными оказались данные, полученные в ходе выполнения анализа в подгруппе больных с СД [15]. Из 10 985 больных, включённых в исследование CAPPP, только у 572 (4,9 %) исходно был СД. Соответственно при анализе в подгруппе больных СД статистическая мощность была меньше, чем при анализе данных в целом обо всех участниках. Тем не менее в подгруппе больных с СД в группе каптоприла по сравнению с группой стандартной терапии отмечалось статистически значимое снижение на 41 % риска развития таких неблагоприятных клинических исходов, включённых в основной комбинированный показатель, как смертельный и несмертельный ИМ и инсульт, а также смерть от других осложнений ССЗ (ОР = 0,59; p = 0,018). Причём риск развития ИМ в группе каптоприла статистически значимо снижался на 64 % (ОР = 0,34; p = 0,002). Кроме того, приём каптоприла приводил и к статистически значимому снижению общей смертности (ОР = 0,54; p = 0,034). Следует отметить, что такое явное преимущество применения каптоприла по сравнению с b-блокаторами и/или тиазидными диуретиками выявлялось, несмотря на более выраженный гипотензивный эффект стандартной терапии. Несмотря на практически одинаковый исходный уровень АД в группе каптоприла и стандартной терапии (163,6/97,1 и 163,3/97,3 мм рт. ст. соответственно), в целом в ходе проведения исследования уровень АД в группе каптоприла был выше, чем в группе стандартной терапии (155,5/89,0 и 153,5/88,0 мм рт. ст.; p = 0,091 и p = 0,040 соответственно для сравнений между группами в уровне систолического и диастолического АД). Несмотря на это, эффективность применения каптоприла при СД оказалась намного выше по сравнению со стандартной терапией. Учитывая, что в целом это происходило в отсутствие достижения желаемого уровня АД, можно считать, что именно снижение активности ренин-ангиотензиновой системы, независимо от гипотензивного действия, обуславливало такую высокую эффективность применения каптоприла при СД. Кроме того, становится очевидной необходимость более раннего начала сочетанного приёма ингибиторов АПФ с другими препаратами для достижения желаемых уровней АД у больных СД.
Действительно, добиться достижения желаемого уровня АД значительно труднее у больных с АГ и СД. Результаты одного из обсервационных исследований свидетельствуют о том, что только 11 % больных с СД 2 типа достигают желаемого уровня АД ниже 130/80 мм рт. ст. [16]. У больных с СД лечение АГ в большинстве случаев рекомендуют начинать с комбинированной терапии. В последних стандартах по лечению больных СД Американской ассоциации диабетологов, которые были опубликованы в 2006 г., указано, что все больные СД при наличии у них АГ должны применять терапию, включающую ингибитор АПФ или блокатор рецепторов АТ II. Причём при необходимости достижения желаемого уровня АД целесообразно к терапии добавлять тиазидный диуретик [17], так что применение КПФД, содержащего ингибитор АПФ и тиазидный диуретик, в частности и известный во всём мире препарат Капозид, в таких случаях представляется наиболее обоснованным.
Следует отметить, что даже при начальной эффективности применения диуретиков их гипотензивное действие со временем может снижаться, поскольку мочегонные средства активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и/или симпатическую нервную систему. Повышенная активность этих систем может эффективно подавляться путём добавления к терапии ингибиторов АПФ [21]. Механизм усиления гипотензивного действия тиазидного диуретика за счет добавления к терапии ингибитора АПФ, таким образом, связано с тем, что диуретики повышают активность РААС за счет уменьшения объёма плазмы, а ингибиторы АПФ уменьшают активность РААС [21]. По крайней мере такое объяснение представляется наиболее обоснованным при использовании гидрохлортиазида (ГДХЗ) по 25 мг/сут и более.

Эффективность применения каптоприла для уменьшения выраженности микроальбуминурии
Одним из дополнительных оснований для использования каптоприла при лечении АГ у больных СД может быть его доказанная способность уменьшать выраженность микроальбуминурии (МАУ) у больных СД 2 типа. Результаты недавно выполненного обсервационного исследования [18], включавшего данные о 436 больных СД 2 типа, свидетельствуют о том, что наличие МАУ даже в отсутствие клинических признаков ИБС сопровождается таким же риском развития осложнений ИБС, как и наличие ИБС в отсутствие МАУ. По данным многофакторного анализа, ОР развития осложнений ИБС у больных с МАУ в отсутствие ИБС и при наличии ИБС в отсутствие МАУ достигал 2,8 и 2,7 по сравнению с пациентами, у которых СД не сопровождался ни проявлениями ИБС, ни МАУ. Таким образом, МАУ следует считать таким же значимым фактором риска развития осложнений ИБС, как и наличие уже установленного диагноза ИБС.
Эффективность применения каптоприла у больных с МАУ изучалась в нескольких клинических исследованиях. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании оценивали эффективность применения каптоприла (по 100 мг/сут) в сочетании с тиазидным диуретиком по сравнению с отсутствием терапии у 44 больных с СД 1 типа и МАУ (30-300 мг/сут), у которых был нормальный уровень АД [19]. Продолжительность наблюдения достигала 8 лет. Развитие диабетической нефропатии определяли при появлении стойкой альбуминурии выше 300 мг/сут. Применение каптоприла в сочетании с тиазидным диуретиком приводило к снижению на 76 % ОР развития диабетической нефропатии (ОР = 0,24 при 95 % ДИ от 0,06 до 1,00).
Эффективность применения каптоприла при МАУ у больных с СД 1 типа, имеющих нормальный уровень АД, была подтверждена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 92 больных [20]. Приём каптоприла по 50 мг/сут по сравнению с плацебо в течение двух лет приводил к статистически значимому снижению риска развития явной протеинурии (p = 0,03 для лог-рангового критерия).

Использование каптоприла в составе комбинированной гипотензивной терапии
Считается, что в случаях, когда исходный уровень систолического АД превышает нормальные значения на 20 мм рт. ст., а диастолического АД – на 10 мм рт. ст., начальная гипотензивная терапия должна включать два препарата, в т. ч. и при использовании их в виде комбинированных препаратов с фиксированными дозами (КПФД) [3, 21]. С патофизиологической точки зрения наиболее обоснованным считается сочетанное применение ингибиторов АПФ вместе с тиазидными диуретиками или антагонистами кальция. Именно такие сочетания применялись в большинстве клинических испытаний гипотензивных препаратов на втором этапе терапии [22].
Однако, по мнению группы экспертов из Соединенного Королевства, подготовивших дополнения 2006 г. к последнему варианту рекомендаций NICE (National Institute for Clinical Excellence) по лечению больных АГ, самым оптимальным подходом к эффективной антигипертензивной терапии во многих случаях может быть сочетанный приём препаратов трёх классов: ингибитора АПФ, антагониста кальция и тиазидного диуретика [22].
Очевидно, что в этих случаях обоснованным представляется использование КПФД, в т. ч. и содержащих ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики, поскольку применение таких препаратов эффективно при приёме один раз в день (в отличие от монотерапии большинством ингибиторов АПФ). В открытом исследовании [23], включавшем 34 976 больных (средний возраст 58,5 ± 11,4 лет) со слабовыраженной или умеренной АГ, которая плохо поддавалась лечению другими гипотензивными средствами, применение комбинированного препарата Капозид, содержащего 25 или 50 мг каптоприла и ГДХЗ, один раз в сутки в течение 8 недель приводило к статистически значимому снижению уровня АД. В среднем уровень систолического АД снижался со 175 ± 16 до 150 ± 13 мм рт. ст., а диастолического АД – со 103 ± 5 до 88 ± 7 мм рт. ст. (p Обоснованность применения Капозида, содержащего 50 мг каптоприла и 25 мг ГДХЗ, один раз в сутки была подтверждена и в двойном слепом рандомизированном перекрёстном исследовании, включавшем 199 больных со слабовыраженной и умеренной АГ, у которых ранее уже был достигнут желаемый уровень АД за счет сочетанного приёма каптоприла по 25 мг и ГДХЗ по 12,5 мг два раза в сутки в виде отдельных препаратов [24]. Больных рандомизированно распределяли в группу начального приёма один раз в сутки КПФД, содержащего каптоприл и ГДХЗ по 50 и 25 мг соответственно, и начального применения два раза в сутки КПФД, который содержал каптоприл и ГДХЗ по 25 и 12,5 мг соответственно; такая терапия продолжалась в течение 6 недель. Затем режим приёма препарата изменяли, и терапия КПФД, содержащим каптоприл и ГДХЗ, продолжалась ещё в течение 6 недель. По данным измерения АД в клинике отмечалось примерно одинаковое снижение уровня диастолического АД при использовании препарата один и два раза в сутки (уровень диастолического АД снижался до 91,6 и 91,3 мм рт. ст. соответственно). При однократном приёме препарата по сравнению с двукратным приёмом уровень систолического АД был не намного выше (141,2 и 139,1 мм рт. ст. соответственно), хотя различие и достигало статистической значимости (p = 0,02). В то же время одно- и двукратный приём препарата сопровождался достижением одинакового уровня АД по данным длительной регистрации АД в амбулаторных условиях (как систолического АД до 133,7 ± 13,0 и 132,4 ± 11,0 мм рт. ст. соответственно, так и диастолического АД до 83,6 ± 8,0 и 83,3 ± 7,0 мм рт. ст. соответственно). При этом частота побочных эффектов достигала 16 %, наиболее частым из них был кашель, который возникал у 7 % больных. Таким образом, эффективность приёма КПФД, содержащего каптоприл 50 мг и ГДХЗ 25 мг, один раз в сутки была такой же, как приём КПДФ, содержащего каптоприл 25 мг и ГДХЗ 12,5 мг, но два раза в сутки [24].

Переносимость тиазидных диуретиков в сочетании с ингибиторами АПФ при лечении артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом
Нередко врачи опасаются применять тиазидные диуретики в составе комбинированной гипотензивной терапии у больных с СД 2 типа. Хотя распространено мнение о том, что применение тиазидных диуретиков приводит к увеличению риска развития СД 2 типа, следует отметить, что в исследованиях SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [25] и EWPHE (Working Party on High Blood Pressure in the Elderly) [26] использование тактики лечения, основанной на применении тиазидных диуретиков, приводило к лишь статистически незначимому увеличению частоты развития СД 2 типа (ОР составил 1,2 при 95 % ДИ от 0,9 до 1,5 и 1,5 при 95 % ДИ от 0,85 до 2,6 соответственно). В то же время приём каптоприла (у части больных одновременно с диуретиком) по сравнению со стандартной терапией β-блокатором и/или диуретиком в исследовании CAPPP приводил к статистически значимому снижению риска развития новых случаев СД (ОР = 0,79 при 95 % ДИ от 0,67 до 0,94). Таким образом, очевидно, что применение тиазидного диуретика в сочетании с ингибитором АПФ позволяет нивелировать возможное отрицательное влияние приёма тиазидного диуретика на риск развития СД.
Интересные данные о влиянии терапии тиазидным диуретиком на риск развития СД были получены в ходе длительного наблюдения за участниками исследовании SHEP. После завершения основной части исследования, в ходе которого больные принимали тиазидный диуретик хлорталидон или плацебо в среднем в течение 4,3 года, наблюдение за ними было продолжено ещё в течение 10 лет. В ходе выполнения основной части исследования применение антигипертензивной терапии, основанной на приёме тиазидного диуретика, сопровождалось тенденцией к увеличению частоты развития СД, но при этом в целом снижалась частота развития неблагоприятных клинических исходов [27]. Однако считалось, что продолжительность наблюдения за больными в основной части исследования была слишком небольшой, чтобы выявить отрицательные последствия СД, развившегося на фоне приёма хлорталидона. Результаты длительного наблюдения за участниками исследования SHEP в течение 14,3 года свидетельствовали о том, что смертность от осложнений ССЗ оставалась статистически значимо ниже в группе приёма тиазидного диуретика по сравнению с группой плацебо (19 и 22 % соответственно; СОР = 0,854 при 95 % ДИ от 0,751 до 0,972) [28]. Наличие СД (n = 799) при включении в исследование сопровождалось увеличением смертности от осложнений ССЗ (СОР = 1,659 при 95 % ДИ от 1,413 до 1,949) и общей смертности (СОР = 1,510 при 95 % от 1,347 до 1,693). Сахарный диабет, развившийся в ходе выполнения исследования в группе плацебо (n = 169), также сопровождался статистически значимым увеличением смертности от ССЗ (СОР = 1,562 при 95 % ДИ от 1,117 до 2,184) и общей смертности (СОР = 1,348 при 95 % от 1,051 до 1,727). Однако СД, развившийся на фоне применения диуретика (n = 258), не сопровождался статистически значимым увеличением смертности от ССЗ (СОР = 1,043 при 95 % ДИ от 0,745 до 1,459) или общей смертности (СОР = 1,151 при 95 % ДИ от 0,925 до 1,433). В то же время применение диуретика по сравнению с плацебо в тех случаях, когда СД уже был диагностирован при включении в исследование, при длительном наблюдении приводило к статистически значимому снижению смертности от осложнений ССЗ (СОР = 0,688 при 95 % ДИ от 0,526 до 0,848) и общей смертности (СОР = 0,805 при 95 % ДИ от 0,680 до 0,952). Таким образом, терапия, основанная на применении тиазидного диуретика, сопровождалась сохранением положительных эффектов терапии и при длительном наблюдении, особенно у больных с СД. Следует ещё раз подчеркнуть, что при развитии СД на фоне приёма тиазидного диуретика не происходило увеличения частоты развития неблагоприятных клинических исходов, а прогноз таких больных в целом был лучше, чем при наличии СД до включения в исследование.
Таким образом, данные, полученные в ходе длительного наблюдения за участниками исследования SHEP, свидетельствуют о переносимости применения диуретиков у больных СД.
Недавно были опубликованы результаты небольшого исследования случай-контроль, которые послужили поводом для некоторых сомнений в прочно устоявшемся мнении о том, что тиазидные диуретики увеличивают риск развития подагры [29]. В исследование были включены 60 больных с впервые установленным диагнозом подагры и лица контрольной группы. По данным однофакторного анализа, частота развития новых случаев подагры при лечении диуретиками, наличии АГ, СН и ИМ увеличивалась в 2,8; 2,6; 20,9 и 1,9 раза соответственно. Однако после выполнения многофакторного анализа с учётом дополнительных факторов приём диуретиков переставал быть статистически значимым фактором риска развития подагры, т. е. кажущееся увеличение частоты развития подагры на фоне приёма диуретиков могло быть связано с вмешивающимися факторами.

«Вторая жизнь каптоприла»: результаты сравнения эффективности применения каптоприла и блокаторов рецепторов ангиотензина II
После опубликования результатов предварительного двойного слепого исследования ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) [30] появилось предположение о том, что блокаторы рецепторов АТ II смогут заменить ингибиторы АПФ при лечении большинства ССЗ или их осложнений. Основной целью исследования ELITE была проверка гипотезы о том, что применение блокатора рецепторов лозартана у пожилых больных с ХСН будет эффективней терапии ингибитором АПФ каптоприлом. В исследование были включены 722 больных 65 лет и старше с ХСН, соответствующей II-IV функциональному классу по классификации NYHA, и ФВ ЛЖ 40 % и менее. Больных рандомизированно распределяли в группы приёма лозартана по 50 мг/сут или каптоприла по 150 мг/сут в течение 48 недель. Результаты исследования свидетельствовали об одинаковой частоте повышения уровня креатинина в крови в группах лозартана и каптоприла, а также о лучшей переносимости лозартана. Неожиданно при использовании лозартана по сравнению с каптоприлом было выявлено статистически значимое снижение общей смертности на 46 % (при 95 % ДИ от 5 до 69 %; p = 0,035).
Однако данные о более благоприятном эффекте лозартана по сравнению с каптоприлом у больных с ХСН пожилого возраста не подтвердились в более крупном исследовании ELITE II [31]. В него были включены 3152 больных 60 лет и старше с ХСН, соответствующей II-IV функциональному классу по классификации NYHA, и ФВ ЛЖ 40 % и менее. Больных, как и в исследовании ELITE, рандомизированно распределяли в группы приёма лозартана по 50 мг/сут или каптоприла по 150 мг/сут; средняя продолжительность наблюдения достигала 555 дней. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группой лозартана и каптоприла в общей смертности (ежегодная смертность достигала 11,7 и 10,4 % соответственно; ОР 1,13 при 95,7 % ДИ от 0,95 до 1,35; p = 0,16) или частоте внезапно наступившей смерти или остановки кровообращения с успешной реанимацией (9,0 и 7,3 % соответственно; ОР = 1,25 при 95 % ДИ от 0,98 до 1,60; p = 0,08). Иначе говоря, при использовании каптоприла отмечалась тенденция к снижению как общей смертности, так и внезапно наступившей смерти или остановки кровообращения с успешной реанимацией.
Таким образом, данные, полученные в ходе выполнения исследования ELITE II, позволили считать ингибиторы АПФ, включая каптоприл, основой для лечения больных с ХСН.
Не удалось доказать и преимуществ применения блокаторов рецепторов АТ II по сравнению с каптоприлом у больных с острым ИМ.
В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan) [32] сравнивалась эффективность применения блокатора рецепторов АТ II лозартана и ингибитора АПФ каптоприла при ИМ с признаками СН или дисфункции ЛЖ [32]. В исследование были включены 5477 больных 50 лет и старше с подтверждённым диагнозом острого ИМ и признаками СН в острой фазе ИМ или ИМ с подъёмом сегмента ST. Больных рандомизированно распределяли в группы приёма лозартана по 50 мг/сут или каптоприла по 150 мг/сут. Основным показателем была общая смертность; средняя продолжительность наблюдения достигала 2,7 года. В группе лозартана и каптоприла умерли 499, или 18 %, и 447, или 16 %, больных (ОР = 1,13 при 95 % ДИ от 0,99 до 1,28; p = 0,07). Таким образом, при использовании каптоприла по сравнению с лозартаном выявлялась тенденция к снижению смертности.
Целью исследования VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) [33] было сравнение эффективности монотерапии блокатором рецепторов АТ II валсартаном, ингибитором АПФ каптоприлом, а также комбинированной терапии этими препаратами при остром ИМ, осложнившемся СН и/или систолической дисфункцией ЛЖ. Медиана продолжительности наблюдения достигала 24,7 месяцев. В исследование были включены 14 808 больных в возрасте 18 лет и старше с острым ИМ, возникшим в течение предшествующих 0,5-10 суток и сопровождавшимся клиническими или рентгенологическими признаками СН, а также признаками дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤ 0,35 % по данным эхокардиографии или контрастной ангиографии и ≤ 0,40 % по данным радиоизотопной вентрикулографии). В ходе исследования больные получали валсартан (начальная доза 20 мг/сут; n = 4909), каптоприл (начальная доза 6,25 мг/сут; n = 4909) или оба препарата (в тех же начальных дозах; n = 4885). При хорошей переносимости постепенно дозу валсартана увеличивали до 160 мг два раза в сутки; каптоприла – до 50 мг три раза в сутки; а при комбинированной терапии – валсартана до 80 мг два раза в сутки и каптоприла до 50 мг три раза в сутки. Основным критерием оценки была общая смертность.
За время наблюдения в группах валсартана, комбинированной терапии и каптоприла умерли 979 (19,9 %), 941 (19,3 %) и 958 (19,5 %) больных соответственно (при сравнении групп валсартана и каптоприла отношение риска смерти составило 1,00 при 97,5 % ДИ от 0,90 до 1,11; p = 0,98, а при сравнении группы комбинированной терапии с группой каптоприла – 0,98 при 97,5 % ДИ от 0,89 до 1,09; p = 0,73). При анализе кривых Каплана-Мейера было установлено, что через год смертность в группах валсартана, комбинированной терапии и каптоприла составила 12,5; 12,3 и 13,3 % соответственно. Между этими группами не выявлено также различий в комбинированном показателе смертности от ССЗ, частоты развития повторного ИМ и частоты госпитализаций по поводу СН.
Таким образом, в ходе исследования VALIANT не было выявлено преимуществ применения валсартана по сравнению с каптоприлом при остром ИМ, осложнившемся СН, дисфункции ЛЖ или их сочетанием.
Какой же практический вывод можно сделать после знакомства с результатами этих исследований? При лечении больных с острым ИМ, осложнившемся развитием СН и/или дисфункцией ЛЖ, препаратами первого ряда остаются ингибиторы АПФ, в частности каптоприл.
Таким образом, эффективность применения каптоприла во многих клинических ситуациях можно считать хорошо доказанной. Появляются и новые данные о возможности использования каптоприла при лечении различных заболеваний, что расширяет спектр применения этого ингибитора АПФ как в виде монотерапии, так и в составе КПФД. Полученные данные об эффективности применения каптоприла как в сравнительных исследованиях с плацебо или стандартной терапией, так и в сравнительных испытаниях каптоприла с блокаторами рецепторов АТ II позволили некоторым авторам сделать вывод о том, что «к началу XXI века каптоприл сохраняет устойчивое место среди препаратов для лечения ССЗ» [34].

Литература
1. Khalil M.E., Basher A.W., Brown E.J. Jr, Alhaddad I.A. A remarkable medical story: benefits of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac patients // J Am Coll Cardiol. 2001 Jun 1;37(7):1757-1764.
2. Hunt S.A.; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) // J Am Coll Cardiol 2005;46:e1-82.
3. Chobanian A.V, Bakris G.L., Black H.R., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA 2003;289:2560-2572.
4. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. Prevention of cardiovascular events with an anti-hypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet 2005;366:895-906.
5. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M., et al. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation 2006;113:1213-1225.
6. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators // N Engl J Med 1992;327:669-677.
7. The SOLVD Investigattors. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N Engl J Med 1992;327:685-691.
8. Swedberg K., Held P., Kjekshus J., et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II) // N Engl J Med 1992;327:678-684.
9. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesitun sulphate in 58,050 patients with suspected acute MI // Lancet 1995;345:669-685.
10. Chinese Cardiac Study (CCS-1) Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 14,962 patients with suspected acute MI: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial // Chin Med J 1997;110:834-838.
11. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G., et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the “PRACTICAL” study) // Am J Cardiol 1994;73:1180-1186.
12. Di Pasquale P., Cannizzaro S., Scalzo S., et al. Effects of Two Different ACE Inhibitors, Captopril and Delapril, in the Early Phases of Acute Anterior Myocardial Infarction // Clin Drug Invest 1999;17(5):347-355.
13. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet 1999;353:611-616.
14. Malmqvist K., Kahan T., Isaksson H., Ostergren J. Regression of left ventricular mass with captopril and metoprolol, and the effects on glucose and lipid metabolism // Blood Press 2001;10:101-110.
15. Niskanen L., Hedner T., Hansson L., et al. Reduced Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hypertensive Diabetic Patients on First-line Therapy With an ACE Inhibitor Compared With a Diuretic/Beta-blocker-based Treatment Regimen: A Subanalysis of the Captopril Prevention Project // Diabetes Care 2001:24:2091-2096.
16. Chua D.Y., Bakris G.L. Diabetes and chronic kidney disease: tragedy and challenge // Blood Purif 2004;22:130-135.
17. Standards of Medical Care in Diabetes-2006. American Diabetes Association // Diabetes Care 2006; 29 (suppl 1):S4-42.
18. Orna J.A., Molinero-Herguedas E., Sanchez-Vano R., et al. Microalbuminuria presents the same vascular risk as overt CVD in type 2 diabetes. Gimeno- Diabetes Res Clin Pract 2006; [Epub ahead of print].
19. Mathiesen E.R., Hommel E., Hansen H.P., et al. Randomised controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria // BMJ 1999;319:24-25.
20. Viberti G., Mogensen C.E., Groop L.C., Pauls J.F. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. European Microalbuminuria Captopril Study Group // JAMA 1994;271:275-279.
21. Sica D.A. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats // Drugs 2002;62:443-462.
22. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care – partial update of NICE clinical guideline 18. Publication Date: 28 Jun 2006.
23. Lederle R.M. Fixed drug combination of ACE inhibitor plus diuretic. Results of an open multicenter study for the treatment of hypertension // Fortschr Med 1991;109:621-624.
24. Lacourciere Y., Poirier L., Provencher P., Guivarc’h P.H. Once vs twice daily administration of a fixed combination of captopril plus hydrochlorothiazide in essential hypertension: a double-blind crossover study in known responders to a standard combination // Br J Clin Pharmacol 1991;32:115-119.
25. The Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program // JAMA 1991;265:3255-3264.
26. Amery A., Birkenhager W., Brixko P., et al. Influence of antihypertensive drug treatment on morbidity and mortality in patients over the age of 60 years. European Working Party on High blood pressure in the Elderly (EWPHE) results: sub-group analysis on entry stratification // J Hypertens Suppl 1986;4:S642-647.
27. Savage P.J., Pressel S.L., Curb J.D., et al. Influence of long-term, low-dose, diuretic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: The Systolic Hypertension in the Elderly Program. SHEP Cooperative Research Group // Arch Intern Med 1998;158:741-751.
28. Kostis J.B., Wilson A.C., Freudenberger R.S., et al. Long-Term Effect of Diuretic-Based Therapy on Fatal Outcomes in Subjects With Isolated Systolic Hypertension With and Without Diabetes // Am J Cardiol 2005;95:29-35.
29. Janssens H.J., van de Lisdonk E.H., Janssen M., et al. Gout, not induced by diuretics? A case-control study from primary care // Ann Rheum Dis 2006;65:1080-1083.
30. Pitt B., Segal R., Martinez F.A., et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet 1997;349:747-752.
31. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet 2000;355:1582-1587.
32. Dickstein K., Kjekshus J.; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan // Lancet 2002;360(9335):752-760.
33. Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazquez E.J., et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // N Engl J Med 2003;349:1893-1906.
34. Simko F., Simkova M., Kovacs L. The ACE inhibitor, captopril, in the light of new clinical studies // Ceska Slov Farm 2002;51(2):63-67.

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Несмотря на появление большого количества современных антиангинальных препаратов, органические нитраты в кардиологии остаются востребованными и с успехом используются как для купирования острых ишемических кризов, так и для профилактики их возникновения. Для длительного применения нитраты чаще назначают больным старших возрастных групп (регулярный приём).
Так, согласно исследованию, в котором приняли участие 5125 амбулаторных пациентов, проживающих в штате Флорида (США), средний возраст больных стабильной стенокардией в этом регионе составляет 69 лет; 65 % респондентов для лечения стенокардии постоянно принимают по назначению врача более одного препарата, причем чаще других используются органические нитраты (61 % больных) и антагонисты кальция (46 %) [1]. По окончании фармакоэпидемиологического исследования Angina Treаtment Pattern (17 регионов Российской Федерации, 1653 пациента) было установлено, что монотерапию стабильной стенокардии в РФ получают менее 25 % больных, в остальных случаях предпочтение отдается комбинированной терапии антиишемическими средствами. Наиболее широко назначаемой группой являются пролонгированные нитраты (87,3 %). Из комбинаций чаще других используется сочетание нитратов и β-адреноблокаторов (43,4 %), затем – нитратов и антагонистов кальция (16,2 %) или препараты из трех указанных групп одновременно (15,6 %). Средняя суточная доза изосорбид-5-мононитрата оказалась равной 40 мг, что зачастую не соответствовало тяжести состояния больного [2]. При этом более высокие дозы не назначались, в т. ч. из-за опасений развития побочных эффектов.
С тех пор как в литературе в 1985 г. была опубликована первая информация об изосорбид-5-мононитрате с замедленным высвобождением, появилось множество доказательств эффективности и безопасности этой лекарственной формы у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в качестве средства для длительного лечения.
Регулируемое постепенное поступление действующего вещества в кровоток дает выгодные фармакокинетические преимущества. Как правило, 30 % препарата сразу поступает в системный кровоток, остальные 70 % высвобождаются постепенно и способствуют поддержанию эффективной плазменной концентрации. Действие наступает через 30 минут после перорального приёма и продолжается 17 часов. Антиангинальный эффект изосорбид-5-мононитрата с замедленным высвобождением в дозе 50-100 мг, по некоторым оценкам, эквивалентен:
• действию обычного изосорбид-5-мононитрата или изосорбида динитрата в дозе 10-20 мг 2-3 раза в сутки;
• действию пролонгированной формы нифедипина в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки.
Как минимум в течение 13 месяцев не наблюдается случаев клинически значимой толерантности при условии правильного приёма; при необходимости отмены препарата синдром «рикошета» и эпизоды ишемии регистрируются крайне редко [3].
В открытом рандомизированном перекрестном исследовании, включавшем 44 больных со стабильной стенокардией напряжения, изучалась эффективность применения двух форм – таблеток изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением по 60 мг один раз в день и обычной формы препарата. После вводного периода продолжительностью в одну неделю, во время которого больные не получали нитраты, они были распределены в группы приёма пролонгированного изосорбид-5-мононитрата по 60 мг один раз в день или обычного изосорбид-5-мононитрата по 20 мг два раза в день в течение двух недель. Вслед за этим следовал промежуточный период с получением плацебо всеми испытуемыми в течение недели, после которого больные в течение двух недель получали альтернативный препарат. Применение обеих форм изосорбид-5-мононитрата по сравнению с плацебо сопровождалось статистически значимым увеличением продолжительности выполнения нагрузочного теста до снижения сегмента ST на 1 мм и более. Однако время до развития приступа стенокардии статистически значимо возрастало только на фоне применения изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением. Кроме того, за две недели применение этой лекарственной формы приводило к более выраженному увеличению общей продолжительности выполнения нагрузочного теста [4].
Одной из причин широкого использования нитратов в кардиологической практике является выраженное положительное влияние этой группы препаратов на качество жизни – обобщенный показатель, дающий совокупное представление о физическом, социальном и психоэмоциональном благополучии пациента и отражающий его социальные, познавательные, физические и сексуальные способности [5]. При оценке качества жизни больных стенокардией уделяют внимание степени устранения болевого синдрома, изменению двигательной (физической) активности, психоэмоционального статуса. Главным методом получения данных о динамике указанных показателей жизни является анкетирование, основанное на изучении ощущений самого пациента: самооценке здоровья, функциональных возможностях, общем благополучии, выраженных в баллах, шкалах или индексах. Более сложным является анализ влияния тех или иных препаратов на выживаемость больных и частоту госпитализаций.
Качество жизни многих больных стенокардией остается низким в связи со значительными ограничениями (в т. ч. самоограничениями) в быту из-за возникающих ангинозных приступов. Наиболее часто отмечается нехватка энергии, недостаточный сон, снижение физической подвижности, психическое беспокойство. Согласно результатам опроса больных, большая часть отмечает улучшение качества жизни на фоне однократного приёма пролонгированной формы изосорбид-5-мононитрата в сравнении с другими нитратами [6]. В исследованиях, посвящённых сравнению изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением и обычной его лекарственной формы, было показано, что именно препарат с контролируемым высвобождением активного вещества лучше влияет на такие показатели качества жизни, как подвижность, психическое равновесие и удовлетворенность жизнью [7].
Показано, что при комбинированном лечении стабильной стенокардии изосорбид-5-мононитрат с контролируемым высвобождением позволяет избежать или минимизировать многие побочные эффекты, которые ассоциируются с приёмом нитратов, особенно в высоких дозах. В исследовании Dutch Mononitrate Quality of Life (453 пациента, продолжительность 6 месяцев) было продемонстрировано, что применение высокой дозы изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением (100 мг один раз в день) приводит к более выраженному улучшению функционального класса стенокардии по критериям Нью-Йоркской классификации в сравнении со средней дозой (50 мг один раз в день) [8]. Приём более высокой дозы сопровождался также статистически большим улучшением качества жизни. Благодаря особенностям фармакокинетики препарата переносимость обоих режимов терапии оказалась аналогично высокой: использование дозы 100 мг по сравнению с 50 мг не сопровождалось увеличением частоты развития побочных эффектов, включая рикошетную стенокардию перед приёмом следующей дозы (так называемый эффект нулевого часа). В том же исследовании показано, что однократный приём пролонгированного изосорбид-5-мононитрата ассоциируется с более выраженными положительными изменениями качества жизни по сравнению с применением изосорбид-5-мононитрата несколько раз в день [9].
В одном из крупных исследований (1350 больных) продемонстрировано, что на терапию пролонгированными мононитратами лучше отвечают те пациенты со стабильной стенокардией, у которых отмечается сопутствующая гиперхолестеринемия или сахарный диабет, что может быть связано с непосредственным замещением недостатка NO [10]. Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный приём в сутки пролонгированных форм, в т. ч. изосорбид-5-мононитрата. После трёхмесячного приёма препаратов органических нитратов именно в таком режиме оказалось, что предложенная схема у данной категории больных является предпочтительной. Согласно данным специально подготовленных опросников, пациенты обозначенной выше группы отмечали большую удовлетворенность жизнью и улучшения в психологической сфере, меньшее число ангинальных приступов и неблагоприятных побочных реакций [11]. В меньшей степени подобные положительные сдвиги отмечались в подгруппах лиц с ожирением, с нецелевым уровнем артериального давления, а также злоупотребляющих курением.
Применение ретардированного изосорбид-5-мононитрата один раз в день по сравнению с многократным приёмом обычных форм сопровождается более высокой приверженностью к выполнению предписанного режима терапии и экономической эффективностью. Согласно литературным данным, комплаентность пациентов со стабильной стенокардией напряжения при приёме изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением выше, чем при приёме других нитратов. Благодаря этому облегчается контроль комбинированной лекарственной терапии заболевания, что влечёт снижение уровня медицинских затрат на лечение [12].
В исследовании на здоровых добровольцах показано, что приём изосорбид-5-мононитрата вместе с пищей вызывает замедление абсорбции препарата и небольшое увеличение его биодоступности [13], однако эти изменения не имеют клинического значения. Измельчение таблетки изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением до приёма недопустимо, поскольку это приводит к полному изменению структуры лекарственной формы и, как следствие, фармакокинетики препарата, вплоть до минимизации антиангинального действия [14].
К факторам риска развития побочных реакций при приёме любых нитратов относят использование чрезмерно высоких разовых доз или частый приём последовательных доз, артериальную гипотонию, повышенное внутричерепное давление, высокую температуру окружающей среды, приём других вазодилататоров, диуретиков, алкоголя [15].
Изосорбид-5-мононитрат обладает благоприятным спектром переносимости. Однако возможны проявления лекарственно-обусловленных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, особенно в начале лечения, с постепенным ее уменьшением вплоть до исчезновения при продолжении терапии. После первого приёма возможно снижение артериального давления, реже – развитие ортостатической гипотензии с сопутствующей тахикардией, головокружением и общей слабостью. Гипотензивный эффект изосорбид-5-мононитрата усиливают антигипертензивные, антипсихотические средства, алкоголь. По этой же причине недопустим одновременный приём всех нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (варденафил, силденафил, тадалафил), которые используются для лечения эректильной дисфункции, ввиду потенциальной опасности развития острых гемодинамических нарушений (резкое падение сосудистого тонуса, ишемия миокарда) [16].
Иногда могут наблюдаться диспептические явления, покраснение лица и кожные аллергические реакции, метгемоглобинемия (как результат длительного воздействия высоких доз нитратов), обострение глаукомы. Приём пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения [17].
Как известно, применение нитратов чревато развитием толерантности, что связывают, в частности, с уменьшением количества сульфгидрильных групп, взаимодействие с которыми необходимо для либерации оксида азота. Под толерантностью понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта при регулярном применении препарата или потребность в применении большей дозы для достижения того же эффекта [18]. Столкнувшись с признаками снижения клинической эффективности мононитратов, следует провести верификацию их возможных причин. Прежде всего, требуется исключить осложнение течения основного заболевания: ошибочная отмена нитратов как неэффективных спровоцирует еще большее усугубление состояния больного, вплоть до экстренных ситуаций (синдром «рикошета»). Поэтому только убедившись в том, что ухудшение не связано с прогрессированием болезни, можно констатировать развитие толерантности [19].
Признаки толерантности к антиишемическому действию могут определяться уже через 12 часов после приёма первой дозы органических нитратов. Однако имеются убедительные доказательства, что развитие данного побочного эффекта может быть предотвращено при наличии определенного промежутка времени в течение суток, когда концентрация нитратов в плазме крови будет минимальной, но достаточной для профилактики возможного развития ишемических явлений (болевых и безболевых). Лекарственная форма изосорбид-5-мононитрата с замедленным высвобождением активного вещества обеспечивает при ежедневном приёме необходимый интервал времени (6-8 часов), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных групп [20]. При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), в т. ч. в утренние часы, сохраняется [21].
В рандомизированном исследовании с участием больных со стабильной стенокардией напряжения сравнили эффективность и переносимость разных доз изосорбид-5-мононитрата. Больных рандомизировали на приём ретардированного изосорбид-5-мононитрата по 60 мг один раз в день в течение двух недель (группа 1) или по 30 мг один раз в день в течение недели, а затем по 60 мг один раз в день в течение ещё одной недели (группа 2). Схемы приёма изосорбид-5-мононитрата оказались одинаково эффективными в плане улучшения течения стенокардии и не провоцировали развитие толерантности [22]. Было показано, что применение изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением позволяет более адекватно подбирать дозу препарата, в соответствии с тяжестью течения ИБС, без опасения ухудшения переносимости назначенного лечения [23].
Следует помнить, что снижению вероятности развития толерантности способствует комбинирование нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), тем более что ИАПФ показаны большинству пациентов со всеми вариантами течения ИБС [24]. Ещё один способ избежать развития толерантности и/или спотенцировать действие пролонгированных мононитратов заключается в назначении препаратов, являющихся донаторами сульфгидрильных SH-групп, — аминокислоты метионина (используется в комплексном лечении болезней печени) или N-ацетилцистеина (отхаркивающее средство) [25].
Хотя клинические исследования применения пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата показали хорошую переносимость этих препаратов, рекомендуется соблюдать особую осторожность при подборе дозы препарата у пожилых больных, вести его с учетом заболеваний печени, почек, сопутствующей терапии. Эти положения верны в отношении любого лекарственного средства, назначаемого лицам старших возрастных групп [26].
Применение пролонгированных нитратов относительно противопоказано при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии из-за возможности увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка и усиления митральной регургитации, развития предобморочных и обморочных состояний. У больных с выраженным аортальным стенозом также следует избегать применения нитратов из-за опасности развития обморочного состояния [27].
Ретардированный препарат изосорбид-5-мононитрата с контролируемым высвобождением активного вещества (Моночинкве ретард) является высокоэффективным и безопасным антиангинальным средством, которое с успехом может быть использовано в комбинированной терапии стабильной стенокардии с целью уменьшения числа болевых и безболевых ишемических приступов, а также повышения качества жизни больных.

Литература
1. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators // Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct;12 Suppl 3:211-6.
2. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003. № 5. С. 9-15.
3. Prakash A., Markham A. Long-acting isosorbide mononitrate // Drugs. 1999 Jan;57(1):93-9.
4. Chen Y.H., Ding P.Y., Wang S.P. Anti-ischemic and anti-anginal effects of controlled-release and conventional isosorbide-5-mononitrate in stable angina pectoris. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1998;61:577-583.
5. Аронов Д.М., Зайцев В.П. Методика оценки качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология. 2002. № 5. С. 92-95.
6. Cleophas T.J., Niemeyer M.G., Zwinderman A.H., van der Wall E.E. Isosorbide mononitrate 30% immediate-release 70% sustained-release formulation: a review. DUMQOL (DUtch Mononitrate Quality of Life) Study Group // Angiology. 2000 Aug;51(8):631-8.
7. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) // Кардиология. 2003. № 9. С. 4-7.
8. Zwinderman A.H., Cleophas T.J., van der Sluijs H. et al. Comparison of 50-mg and 100-mg sustained-release isosorbide mononitrate in the treatment of stable angina pectoris: effects on quality-of-life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1999 Dec;50(12):963-9.
9. Niemeyer M.G., Kleinjans H.A., de Ree R., et al. Comparison of multiple-dose and once-daily nitrate therapy in 1212 patients with stable angina pectoris: effects on quality of life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group // Angiology 1997;48:855-862.
10. Jansen R., Niemeyer M.G., Cleophas T.J., Zwinderman A.H. Independent determinants of the efficacy of nitrate therapy // Int J Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec;38(12):563-7.
11. Jansen R., Cleophas T.J., Zwinderman A.H., Niemeijer M.G. Chronic nitrate therapy in patients with angina with comorbidity // Am J Ther. 2006 May-Jun;13(3):188-91.
12. Brown R.E., Kendall M.J., Halpern M.T. Cost analysis of once-daily ISMN versus twice-daily ISMN or transdermal patch for nitrate prophylaxis // J Clin Pharm Ther. 1997 Feb;22(1):67-76.
13. Thadani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart disease // Eur Heart J. 1996 Dec;17 Suppl F:30-6.
14. Hider J.D., Shehab Z., Courteney-Harris R. Effectiveness of modified release isosorbide mononitrate affected by incorrect use // BMJ. 2000 Feb 19;320(7233):483.
15. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Нитраты в лечении больных стабильной стенокардией // Сердце. 2005. № 1(4). С. 36-41.
16. Ishikura F., Beppu S., Hamada T., et al. Effects of sildenafil citrate (Viagra) combined with nitrate on the heart // Circulation 2000;102(20):2516-2521.
17. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches // Trends Pharmacol Sci. 1994 May;15(5):149-53.
18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Издательство БИНОМ – СПб.: Невский Диалект, 2002. 926 с.
19. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.
20. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4;41(11):2001-3.
21. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug;34 Suppl 2:S21-7; discussion S29-31.
22. O’Rourke RA. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl Cardiol. 2001 Mar;26(3):189-238.
23. Cleophas T.J., Niemeyer M.C., van der Wall E.E., van der Meulen J. Nitrate-induced head-ache in patients with stable angina pectoris: beneficial effect of starting on a low dosage. 5-ISMN headache study group // Angiology 1996;47:679-685.
24. Abrams J. How to use nitrates // Cardiovasc Drugs Ther. 2002 Dec;16(6):511-4.
25. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4;41(11):1994-2000.
26. Food and Drug Administration Approvals. Medscape Pharmacists 4(1), 2003.
27. Lohmann F.W. Treatment of Isolated Systolic Hypertension // Clin Drug Invest 1999;18(3):173-181.

(Реферативная публикация)1 Консенсус Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета

D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davison, et al.

Эпидемия сахарного диабета, охватившая мир в конце XX и начале XXI века, и понимание того, что достижение оптимального контроля гликемии может существенно снизить заболеваемость, сделали эффективность контроля гликемии основным приоритетом в лечении [1-3]. Наряду с тем что борьба с гипергликемией – ключевым метаболическим нарушением при сахарном диабете 2 типа – исторически занимает основное место в лечении этого заболевания, терапия других ассоциированных расстройств, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, ожирение и инсулиновая резистентность, также попала в центр научных исследований. Интенсивный контроль гликемии, приводящий к снижению концентрации НbA1c (А1С), препятствует развитию осложнений, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) при сахарном диабете 1 типа [9, 10], однако влияние интенсивной сахароснижающей терапии на ССЗ при сахарном диабете 2 типа остаётся предметом активных исследований [11, 50]. Некоторые методы сахароснижающей терапии обладают дополнительными преимуществами по влиянию на факторы риска ССЗ, в то время как другие снижают гликемию без дополнительных благоприятных эффектов.

Процесс создания консенсуса
Настоящие рекомендации и алгоритм основаны на данных клинических исследований, изучавших различные возможности терапии сахарного диабета 2 типа, и на собственном опыте авторов консенсуса, с учётом основной цели лечения – достижения и поддержания уровня глюкозы, максимально близкого к уровню гликемии у здоровых людей. Недостаточность доказательств высокого уровня, основанных на сравнительных клинических исследованиях с непосредственным сравнением различных вариантов лечения диабета, остаётся основной помехой в выделении одного основного класса препаратов или их комбинации, обладающих преимуществами по сравнению с остальными.

Целевые уровни гликемии
Контролируемые клинические исследования, такие как Исследование по контролю диабета и его осложнений (DCCT) [4], Стокгольмское интервенционное исследование [5] по сахарному диабету 1 типа, Британское проспективное исследование диабета (UKPDS) [6, 7] и исследование Кумамото (Kumamoto) [8] по диабету 2 типа, способствовали определению целевых уровней гликемии.
Согласно последним рекомендациям Американской диабетологической ассоциации, целевой уровень А1С, определённый на основании практического и ожидаемого снижения частоты развития осложнений, «в общем» составляет менее 7 % [12]. Для каждого «конкретного пациента» содержание А1С должно быть «как можно ближе к нормальному (менее 6 %) без значимых гипогликемических состояний». Последние рекомендации Европейской международной федерации диабета по гликемическому контролю сводятся к достижению уровня А1С менее 6,5 %. Верхняя граница нормы у лиц без диабета составляет 6,1 % (среднее нормальное содержание А1С равно 5 % плюс два стандартных отклонения). По нашему мнению, уровень А1С от 7 % и более должен служить сигналом к началу или изменению терапии, целью которой должно стать снижение уровня A1C до уровня здоровых людей или хотя бы до уровня ниже 7 %. Мы понимаем, что на практике у некоторых пациентов нелегко достичь этой цели, поэтому призываем взвешивать потенциальный риск и пользу любого более интенсивного метода лечения для каждого пациента.

Принципы выбора сахароснижающей терапии
Выбор специфического сахароснижающего агента основывается на его ожидаемой эффективности по снижению уровня глюкозы в крови, наличии экстрагликемических эффектов, способных предотвращать отдалённые осложнения, на профиле безопасности, переносимости и стоимости.

Эффективность в отношении снижения гликемии
В отличие от дифференцированных эффектов на гликемию разных сахароснижающих средств, по влиянию на осложнения в настоящее время нет достаточного количества данных, позволяющих рекомендовать один из них или их комбинацию как обладающих преимуществами по сравнению с другими аналогичными препаратами. Другими словами, благотворное влияние терапии на отдалённые осложнения диабета можно ориентировочно оценить лишь по степени гликемического контроля, а не по другим специфическим признакам сахароснижающих препаратов. Исследование UKPDS сравнивало три варианта сахароснижающей терапии (производное сульфонилмочевины, метформин и инсулин), но не смогло доказать преимуществ какого-либо одного варианта по сравнению с другими с точки зрения профилактики осложнений [6, 7].Таким образом, мы считаем, что справедливо оценивать и сравнивать сахароснижающую терапию по достигаемому уровню А1С и специфическим побочным эффектам, переносимости и стоимости.

Негликемические эффекты лечения
Кроме непосредственного эффекта на уровень гликемии отдельные препараты оказывают важное, специфическое влияние на факторы риска ССЗ, а именно на артериальную гипертензию и дислипидемию. В наши рекомендации мы также включили эффекты препаратов, которые могли бы улучшать или ухудшать прогноз долгосрочного контроля гликемии. Примерами таких эффектов могут служить изменение массы тела, резистентности к инсулину или инсулиносекретирующей способности поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Выбор специфических методов лечения диабета и их роль в лечении сахарного диабета 2 типа
Характеристикам отдельных методов лечения диабета, изложенных далее, было посвящено несколько обзоров [13-21]. Нашей целью является предоставление достаточной информации для обоснованного выбора того или иного метода лечения, порядка его назначения и возможностей комбинации. Важным этапом лечения, повышающим вероятность длительного хорошего контроля диабета, является ранняя диагностика заболевания, когда метаболические нарушения, связанные с диабетом, ещё не очень тяжелы. Чем ниже уровень гликемии в момент постановки диагноза диабета, тем ниже будет в дальнейшем поддерживаемый уровень А1С и меньше вероятность отдалённых осложнений [22].

Изменение образа жизни
Основными внешними факторами, повышающими риск развития сахарного диабета 2 типа, являются генетический риск, избыточное питание и малоподвижный образ жизни, приводящие к избыточному весу и ожирению [23]. Не удивительно, что мероприятия, направленные на устранение или уменьшение влияния этих факторов, оказывают положительный эффект в отношении контроля гликемии при установленном диабете 2 типа [24]. Несмотря на то что споры по поводу большей или меньшей эффективности различных диет продолжаются, снижение веса практически всегда сопровождается улучшением показателей гликемии. К сожалению, высокая частота повторного набора веса ограничивает роль изменений образа жизни как эффективного средства для длительного контроля гликемии. Наиболее убедительные данные о том, что снижение веса эффективно снижает уровень гликемии, были получены при двухлетнем наблюдении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, перенесших бариатрическое оперативное лечение [25, 26]. В этих условиях сахарный диабет действительно нивелировался при сохранявшемся снижении веса более 20 кг [25, 26]. Исследования, посвящённые лекарственной терапии ожирения, отличаются высокой частотой «выбывания», низкой частотой поддержания достигнутого результата и неблагоприятными эффектами лечения. Препараты для снижения веса в настоящее время не могут быть назначены в качестве основной терапии сахарного диабета. Помимо положительного влияния снижения веса тела на гликемический контроль, уменьшение ИМТ в сочетании с физическими нагрузками улучшает прогноз в отношении развития сопутствующих ССЗ, уменьшая такие факторы риска, как артериальная гипертензия, атерогенный профиль липидов в крови, и снижает выраженность других последствий ожирения [25-28].
Учитывая все описанные преимущества, программы по изменению образа жизни, направленные на снижение веса и повышение физической активности, должны являться составляющей частью мероприятий по лечению сахарного диабета. Однако ограниченный успех программ по изменению образа жизни в отношении длительного контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к тому, что большинство пациентов нуждаются в дополнительном медикаментозном лечении.

Лекарственная терапия
Характеристики доступных на сегодняшний день противодиабетических препаратов, применяющихся в виде монотерапии, приведены в таблице. Сахароснижающая эффективность отдельных препаратов и их комбинаций, продемонстрированная в клинических испытаниях, обусловлена не только их внутренними свойствами, но также и исходным уровнем гликемии, длительностью диабета, характером предшествующей терапии и другими факторами. Основным фактором при выборе класса препаратов или отдельного препарата в начале или при смене терапии является общая степень контроля гликемии. При высокой гликемии (например, A1С > 8,5 %) рекомендуются препараты с более выраженным и быстрым сахароснижающим эффектом либо более раннее начало комбинированной терапии; напротив, при уровне гликемии, близком к целевым значениям (например, А1С
Метформин
Метформин – единственный бигуанид, применяемый в большинстве стран мира. Его основой эффект заключается в снижении продукции глюкозы печенью и уменьшении уровня гликемии натощак. Обычно монотерапия метформином приводит к снижению содержания А1С примерно на 1,5 % [15, 29]. Препарат обычно хорошо переносится, а самые частые нежелательные эффекты возникают со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на потенциальный фатальный исход лактат-ацидоза, это состояние чрезвычайно редкое (менее одного случая на 100 тыс. леченых пациентов) [30]. Монотерапия метформином обычно не сопровождается гипогликемическими состояниями и может безопасно применяться у пациентов с предиабетической гипергликемией без риска развития гипогликемий [31]. Основные негликемические эффекты метформина заключаются в стабилизации или умеренном снижении веса, что выгодно отличает его от других сахароснижающих препаратов. Исследование UKPDS продемонстрировало положительное влияние метформина на исходы ССЗ, но это требует дальнейшего подтверждения [7].

Производные сульфонилмочевины
Производные сульфонилмочевины снижают уровень гликемии путём стимулирования секреции инсулина. Сахароснижающий эффект практически такой же, как у метформина, т. е. они позволяют уменьшить содержание А1С примерно на 1,5 % [14]. Основной неблагоприятный эффект – гипогликемия, но тяжёлые случаи с необходимостью интенсивной терапии, развитием судорог и комы встречаются редко. Кроме этого, в начале терапии сульфонилмочевиной возможна небольшая прибавка в весе (примерно 2 кг), что может негативно отразиться на общем риске ССЗ, хотя это влияние не было доказано. Озабоченность, сформулированная на основании результатов исследования Университетской группой Программы диабета (University Group of Diabetes Program), тем, что препараты сульфонилмочевины могут повышать смертность от ССЗ при сахарном диабете 2 типа, не была подтверждена в исследовании UKPDS [6].

Глиниды
Как и производные сульфонилмочевины, глиниды стимулируют секрецию инсулина, хотя посредством связывания с другим участком рецептора сульфонилмочевины [16]. У них более короткое, по сравнению с препаратами сульфонилмочевины, время полувыведения, поэтому они требует большей кратности введения. Натеглинид несколько менее эффективный в отношении снижения A1C, чем репаглинид, как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [32, 33]. Глиниды обладают таким же риском набора веса, как и производные сульфонилмочевины.

Ингибиторы α-глюкозидаз
Ингибиторы α-глюкозидаз снижают скорость переваривания полисахаридов в проксимальных отделах тонкого кишечника, снижая таким образом постпрандиальную гликемию преимущественно без риска развития гипогликемии. Они менее эффективны, чем метформин или производные сульфонилмочевины, в снижении общего уровня гликемии и уменьшают содержание A1C на 0,5-0,8 % [17]. Поскольку углеводы всасываются в более дистальных отделах кишечника, при приеме этих препаратов не происходит снижения веса, а также не развивается синдром мальабсорбции; однако повышенное поступление углеводов в толстый кишечник обычно сопровождается повышенным газообразованием и неприятными желудочно-кишечными симптомами. Эти побочные эффекты в клинических исследованиях приводят к отмене ингибиторов a-глюкозидаз в 25-45 % случаев [17, 34].

Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы (ТЗД), или глитазоны, – модуляторы γ-рецепторов пероксисомного пролифератора (PPAR-γ). Они повышают чувствительность печени, мышечной и жировой ткани к эндогенному и экзогенному инсулину («инсулиновые сенситайзеры») [19]. Ограниченные данные о сахаро-снижающей способности ТЗД в виде монотерапии свидетельствуют о снижении уровня А1С на 0,5-1,4 %. Наиболее распространёнными нежелательными эффектами ТЗД являются задержка жидкости и прибавка в весе. В некоторых исследованиях продемонстрировано увеличение жировой ткани, преимущественно подкожной, с перераспределением жира из висцеральных депо. Задержка жидкости проявляется периферическими отёками; возможно развитие или декомпенсация сердечной недостаточности.

Инсулин
Инсулин – самый старый из ныне существующих сахароснижающих средств с максимально большим опытом применения. При использовании в адекватных дозах он наиболее эффективно снижает любое повышенное содержание А1С до уровня, близкого к целевому. Для преодоления инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа и достижения целевого уровня А1С могут потребоваться несколько более высокие дозы инсулина (от одной единицы и более на 1 кг), чем для лечения сахарного диабета 1 типа. Инсулинотерапия сопровождается прибавкой веса примерно на 2-4 кг, что может оказать неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск. Терапия инсулином также сопровождается гипогликемическими состояниями, которые развиваются гораздо реже, чем при сахарном диабете 1 типа. В клинических исследованиях, посвящённых достижению нормогликемии и среднего уровня А1С примерно 7 %, тяжёлые эпизоды гликемии (т. е. требовавшие помощи со стороны третьих лиц) развивались с частотой от одного до трёх случаев на 100 человеко-лет [8, 35-38] по сравнению с 61 случаем на 100 человеко-лет в группе интенсивной терапии исследования DCCT [4].

Агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (эксенатид)
Глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) 7-37 – натуральный пептид, вырабатываемый L-клетками тонкого кишечника, который стимулирует секрецию инсулина. Хотя опубликованных исследований по этому новому препарату намного меньше, чем по другим сахароснижающим средствам, эксендин-4, по-видимому, способен снижать уровень А1С на 0,5-1 %, в основном за счёт снижения постпрандиальной гликемии [39-42]. Эксенатид также подавляет секрецию глюкагона и замедляет перистальтику кишечника. Его применение не сопровождается гипогликемиями, но при этом несколько чаще развиваются нежелательные желудочно-кишечные эффекты; 30-45 % пациентов отмечают один или несколько эпизодов тошноты, рвоты или диареи [39-42].

Агонисты амилина (прамлинтид)
Прамлинтид – синтетический аналог гормона β-клеток амилина. В настоящее время в США прамлинтид одобрен к применению только как дополнительная терапия к инсулину.
Прамлинтид вводится подкожно, перед едой. Он подавляет выработку глюкагона в зависимости от глюкозы и снижает преимущественно постпрандиальные колебания гликемии [21]. В клинических испытаниях уровень А1С снижался на 0,5-0,7 % [43]. Основные нежелательные побочные эффекты препарата, вводимого перед едой, связаны с желудочно-кишечным трактом.

Как начинать сахароснижающую терапию и дальнейшие действия
За исключением редких ситуаций, например при выраженном катаболизме или гиперосмолярности, при диабетическом кетоацидозе или если пациент не в состоянии самостоятельно принимать жидкость (см. Особые условия / группы пациентов), для начала терапии или её изменения госпитализация в стационар не является обязательной. В лечении диабета основная роль отводится пациенту, который должен быть хорошо обучен. У многих пациентов достаточно эффективной оказывается монотерапия, однако прогрессирующий характер самого заболевания часто со временем приводит к потребности в комбинированном лечении для поддержания целевых значений гликемии.
В начале лечения измерение гликемии должно проводиться ежедневно, натощак и после еды (постпрандиально). Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови (СКГК) – важный элемент при добавлении нового препарата или изменении доз, особенно при подборе доз инсулина. Гликемия натощак, измеренная несколько раз подряд в течение недели, обычно хорошо коррелирует с уровнем А1С. Инсулинотерапия требует более частого и тщательного мониторинга.

Алгоритм
Алгоритм подбора терапии (см. рисунок) учитывает характеристики каждого варианта терапии, их синергизм и стоимость. Цель лечения – достижение и поддержание уровня гликемии, близкого к диапазону гликемии здорового человека, а также смена терапии настолько быстро, насколько позволяет титрация дозы конкретного препарата. В этот алгоритм не включены прамлинтид, эксенатид, ингибиторы α-глюкозидаз и глиниды в связи с их относительно невысокой сахароснижающей активностью, ограниченными данными клинического использования и/или относительной дороговизной (см. таблицу). Однако у некоторых пациентов их можно рассматривать как подходящую альтернативу другим вариантам терапии.

Шаг 1: изменения образа жизни и метформин
Основываясь на многочисленных немедленных и отдалённых преимуществах снижения веса и повышения физической активности, прекрасного соотношения эффективности и затрат этих мероприятий, был принят консенсус о том, что методы изменения образа жизни должны стать первым этапом в лечении впервые выявленного сахарного диабета 2 типа (см. рисунок). Эти мероприятия должны проводиться с участием специалистов, работающих в системе здравоохранения, в частности специально подготовленных диабетологов; кроме этого, они должны учитывать этнические и культурные особенности населения. Более того, пожизненный контроль гликемии, артериального давления и содержания липидов в крови, стремление к снижению массы тела (или хотя бы её поддержанию) должны оставаться приоритетными темами в лечении сахарного диабета 2 типа, даже при назначении лекарственных препаратов.
Авторы считают, что у большинства людей с сахарным диабетом 2 типа мероприятия по изменению образа жизни не обеспечивают достижения целевых параметров углеводного обмена либо из-за недостаточного снижения веса, его повторного набора, либо из-за прогрессирования заболевания, или вследствие сочетания этих и ряда других факторов. Поэтому мы рекомендуем начинать терапию метформином наряду с изменением образа жизни сразу после установления диагноза. При отсутствии специфических противопоказаний метформин рекомендуется назначать в первую очередь благодаря его влиянию на гликемию, отсутствию прибавки в весе и гипогликемических состояний, обычно хорошей переносимости с низкой частотой побочных эффектов, высокому уровню приверженности и относительно низкой стоимости. Доза метформина должна быть постепенно (в течение одного-двух месяцев) увеличена до максимально эффективной и переносимой.

При титрации доз метформина следует учитывать, что:
1) терапия начинается с низких доз (500 мг), препарат принимается один или два раза в сутки во время еды (завтрак и/или ужин);
2) через 5-7 дней, при отсутствии неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ, доза увеличивается до 850 или 1000 мг перед завтраком и ужином;
3) если при увеличении дозы развиваются неблагоприятные эффекты со стороны ЖКТ, дозу следует уменьшить до предыдущей и попытаться увеличить позднее;
4) максимальная эффективная доза обычно составляет 850 мг два раза в сутки; при увеличении дозы до 3 г в сутки эффективность препарата несколько возрастает. Желудочно-кишечные эффекты могут ограничивать дозу;
5) для снижения стоимости лечения препаратами первого выбора должны быть метформины-дженерики.

При сохранении упорной гипергликемии следует решить вопрос о быстром добавлении других сахароснижающих препаратов.

Шаг 2: дополнительная терапия
Если компенсации углеводного обмена не удаётся достичь при помощи изменения образа жизни и максимальных доз метформина в течение двух-трёх месяцев после начала терапии или в любой момент, если не достигается оптимальное содержание А1С, следует назначить дополнительный препарат. Чёткого консенсуса в отношении второго препарата, добавляемого к метформину, пока не существует; и выбор делается между инсулином, препаратом сульфонилмочевины или ТЗД (см. рисунок), как обсуждалось выше, выбор препарата будет определяться концентрацией А1С. Для пациентов с уровнем А1С выше 8,5 % или симптомами, обусловленными гипергликемией, следует предпочесть агент с наибольшей сахароснижающей способностью. Относительно высокая стоимость новых препаратов, доступных только в виде оригинальных брендов, должна быть уравновешена их относительно более высокой эффективностью.

Шаг 3: дальнейшие изменения терапии
Если модификация образа жизни, метформин и второй препарат не привели к достижению целевых параметров контроля углеводного обмена, следующий этап заключается в начале или интенсифицировании инсулинотерапии. Если уровень А1С близок к целевому, т. е. ниже 8,0 %, можно добавить третий пероральный сахароснижающий препарат. Тем не менее такой подход является более дорогостоящим и не всегда оказывается эффективным по сравнению с переходом или интенсифицированием инсулинотерапии [45]. При переходе на интенсивную инсулинотерапию с инъекции инсулина короткого или быстрого действия следует отменить секретогены инсулина (препараты сульфонилмочевины или глиниды), поскольку они не обладают синергичным действием с вводимым инсулином.

Рациональный выбор специфических комбинаций
Для большинства пациентов со временем становится необходимым назначение более одного лекарственного препарата. Выбор препаратов должен основываться на их сахароснижающей эффективности и других характеристиках, перечисленных в таблице. Тем не менее при назначении второго и, возможно, третьего средства следует учитывать синергизм их действия и другие формы взаимодействий. Говоря обобщённо, сахароснижающие препараты с различным механизмом действия будут оказывать максимальный синергичный эффект. Наиболее эффективными считаются комбинации инсулина с метформином [46] и инсулина с ТЗД [47]. Следует учитывать риск задержки жидкости при назначении последней комбинации. ТЗД в сочетании с инсулином в настоящее время не разрешены к применению в Европейском Союзе. Хотя как метформин, так и ТЗД эффективно повышают чувствительность к инсулину, у них разные органы-мишени, в связи с чем в ряде исследований наблюдался аддитивный эффект при совместном применении метформина с ТЗД, который выражался в снижении уровня А1С на 0,3-0,8 % [48, 49].

Особые условия / особые группы пациентов
При тяжёлом некомпенсированном диабете, с катаболическими явлениями, который диагностируется при повышении уровня глюкозы в плазме натощак более 250 мг/дл (13,9 ммоль/л) или более 300 мг/дл (16,7 %) при случайном измерении гликемии, при уровне А1С выше 10 %, при наличии кетонурии или полиурии, полидипсии и снижении веса терапией выбора является инсулин в сочетании с изменениями образа жизни. У некоторых пациентов с такими признаками и симптомами может оказаться нераспознанный сахарный диабет 1 типа, у других сахарный диабет 2 типа сопровождается выраженным дефицитом инсулина. Доза инсулина подбирается быстро, и часто уровень гликемии быстро возвращается к целевым показателям. После стабилизации состояния пациента возможно назначение перорального сахароснижающего препарата и отмена инсулина.

Заключение
Сахарный диабет 2 типа приобрёл характер эпидемии. Его отдалённые последствия проявляются чрезмерными страданиями людей и огромными экономическими затратами. Мы поняли, что такая большая заболеваемость и связанные с ней отдалённые осложнения могут быть значительно уменьшены мерами, направленными на достижение уровней гликемии, близких к значениям гликемии у здоровых людей. Хотя многие новые препараты и разнообразные комбинации препаратов оказались способными понижать содержание глюкозы в крови, имеющиеся на сегодняшний день варианты терапии оказываются не в состоянии достигать и поддерживать адекватный уровень контроля углеводного обмена.

Представленные рекомендации и алгоритм по лечению сахарного диабета подчёркивают важность:
• достижения и поддержания нормальных значений гликемии;
• начала лечения с изменения образа жизни и приёма метформина;
• быстрого добавления лекарственной терапии и перехода на другой этап лечения при невозможности добиться или поддерживать целевые уровни гликемии;
• раннего начала инсулинотерапии у пациентов с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена.

Литература
1. American Diabetes Association. Standards of medical care of diabetes // Diabetes Care 28(Suppl. 1):S15-S35, 2005.
2. European Diabetes Policy Group: A desk-top guide to type 2 diabetes mellitus // Diabet Med 16:716-730, 1999.
3. The Royal College of General Practitioners Effective Clinical Practice Unit: Clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus: management of blood glucose [article online], 2002. Available from http://www.nice.org.uk/pdf/NICE_full_blood_glucose.pdf.
4. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial // N Engl J Med 329:978-986, 1993.
5. Reichard P., Nilsson B.-Y., Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 329:304-309, 1993.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet 352:837-853, 1998.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet 352:854-865, 1998.
8. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., Takao M., Isami S., Motoyoshi S., Kojima Y., Furuyoshi N., Shichiri M: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with NIDDM: a randomized prospective 6-year study // Diabetes Res Clin Pract 28:103-117, 1995.
9. Diabetes Control and Complications Trial /Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes // N Engl J Med 348:2294-2303, 2003.
10. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes // N Engl J Med 353:2643-2653, 2005.
11. Advance Collaborative Group: ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline // Diabet Med 22:882-888, 2005.
12. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes-2006 // Diabetes Care29(Suppl. 1):S4-42, 2006.
13. National Institutes of Health: Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The Evidence Report. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 1999 (NIH publ. no. 98-4083).
14. Groop L. Sulfonylureas in NIDDM // Diabetes Care 15:737-747, 1992.
15. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N Engl J Med 334:574-583, 1996.
16. Malaisse W.J. Pharmacology of the meglitinide analogs: new treatment options for type 2 diabetes mellitus // Treat Endocrinol 2:401-414, 2003.
17. Van de Laar F.A., Lucassen P.L., Akkermans R.P., Van de Lisdonk E.H., Rutten G.E., Van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst Rev CD003639, 2005.
18. Genuth S. Insulin use in NIDDM // Diabetes Care 13:1240-1264, 1990.
19. Yki-Jarvinen H. Drug therapy: thiazolidinediones // N Engl J Med 351:1106, 2004.
20. Drucker D.J. Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived peptides // Nature Endocrinol Metab 1:22-31, 2005.
21. Schmitz O., Brock B., Rungby J. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes // Diabetes 53(Suppl. 3):S233-S238, 2004.
22. Colagiuri S., Cull C.A., Holman R.R., UKPDS Group: Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes? // Diabetes Care 25:1410-1417, 2002.
23. Harris M.I. Epidemiologic correlates of NIDDM in Hispanics, whites and blacks in the U.S. population // Diabetes Care 14(Suppl. 3):639-648, 1991.
24. Rewers M., Hamman R.F. Risk factors for non-insulin dependent diabetes // Diabetes in America. 2nd ed. Harris M, Ed. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 1995, p. 179-220 (NIH publ. no. 95-1468).
25. Pories W.J., Swanson M.S., MacDonald K.G., Long S.B., Morris P.G., Brown B.M., Barakat H.A., daRamon R.A., Israel G., Dolezal J.M. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus // Ann Surg 222:339-350, 1995.
26. Sjostrom L., Lindroos A.K., Peltonen M., Torgerson J., Bouchard C., Carlsson B., Dahlgren S., Larrson B., Narbro K., Sjostrom C.D., Sullivan M., Wedel H., Swedish Obese Subjects Study Scientific Group: Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery // N Engl J Med 351:2683-2693, 2004.
27. Pontiroli A.E., Folli F., Paganelli M., Micheletto G., Pizzocri P., Vedani P., Luisi F., Perego L., Morabito A., Doldi S.B. Laparoscopic gastric banding prevents type 2 diabetes and arterial hypertension and induces their remission in morbid obesity // Diabetes Care 28:2703-2709, 2005.
28. Diabetes Prevention Program Research Group: Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevention Program // Diabetes Care 28:888-894, 2005.
29. DeFronzo R., Goodman A., Multicenter Metformin Study Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med 333:541, 1995.
30. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G., Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metfromin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst Rev CD002967, 2006.
31. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N Engl J Med 346:393-403, 2002.
32. Rosenstock J., Hassman D.R., Madder R.D., Brazinsky S.A., Farrell J., Khutoryansky N., Hale P.M. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study // Diabetes Care 27:1265-1270, 2004.
33. Gerich J., Raskin P., Jean-Louis L., Purkayastha D., Baron A. PRESERVE-І: two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin // Diabetes Care 28:2093-2100, 2005.
34. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M., Karasik A., Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial // JAMA 290:486-494, 2003.
35. Nathan D.M., Roussell A., Godine J.E. Glyburide or insulin for metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized double-blind study // Ann Intern Med 108:334-340, 1988.
36. Abraira C., Johnson N., Colwell J., VA CSDM Group: VA Cooperative study on glycemic control and complications in type II diabetes // Diabetes Care 18:1113-1123, 1995.
37. Zammitt N.N., Frier B.M. Hypoglycemia in type 2 diabetes // Diabetes Care 28:2948-2961, 2005.
38. Miller C.D., Phillips L.S., Ziemer D.C., Gallina D.L., Cook C.B., El-Kebbi I.M. Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med 161:1653-1659, 2005.
39. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J., Zhuang D., Kim D.D., Fineman M.S., Baron A.D. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea // Diabetes Care 28:1083-1091, 2005.
40. DeFronzo R., Ratner R.E., Han J., Kim D.D., Fineman M.S., Baron A.D. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care 28:1092-1100, 2005.
41. Buse J.B., Henry R.R., Han J., Kim D.D., Fineman M.S., Baron A.D. Exenatide-113 Clinical Study Group: Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care 27:2628-2635, 2004.
42. Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D., Mihm M.J., Widel M.H., Brodows R.G. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes // Ann Intern Med 143:559-569, 2005.
43. Hollander P.A., Levy P., Fineman M.S., Maggs D.G., Shen L.Z., Strobel S.A., Weyer C., Kolterman O.G. Pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care 26:784-790, 2003.
44. Hirsch I.B., Bergenstal R.M., Parkin C.G., Wright E., Buse J.B. A real-world approach to insulin therapy in primary care practice // Clin Diabetes 23:78-86, 2005.
45. Schwartz S., Sievers R., Strange P., Lyness W.H., Hollander P. Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs // Diabetes Care 26:2238-2243, 2003.
46. Yki-Jarvinen H., Ryysy L., Nikkila K., Tulokas T., Vanamo R., Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus // Ann Intern Med 130:389-396, 1999.
47. Strowig S., Aviles-Santa M.L., Raskin P. Improved glycemic control without weight gain using triple therapy in type 2 diabetes // Diabetes Care 27:1577-1583, 2004.
48. Fonseca V., Rosenstock J., Patwardhan R., Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus // JAMA 283:1695-1702, 2000.
49. Bailey C.J., Bagdonas A., Rubes J., McMorn S.O., Donaldson J., Biswas N., Stewart M.W. Rosiglitazone/metformin fixed dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus: a 24 week, multicenter, randomized, double blind, parallel group study // Clin Ther 27:1548-1561, 2005.
50. Bastien A. The ACCORD trial: a multidisciplinary approach to control cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus // Pract Diabetol 23:6-11, 2004.

1 Оригинал см.: Diabet Care, volume 8, August 2006.

Д.А. Ванюков

Новосибирск

Сахарный диабет (СД) 2 типа давно превратился в медико-социальную проблему. Эксперты говорят об эпидемии этого заболевания по всему миру. Из всех болезней СД обуславливает самую раннюю инвалидизацию. Коварство СД 2 типа заключается в том, что он развивается незаметно. Даже в странах с развитой системой медицинской помощи у многих больных диагноз устанавливается уже на стадии развития микро- или макрососудистых диабетических осложнений.
Основную угрозу для больных СД 2 типа представляют макрососудистые осложнения (прежде всего инфаркт миокарда), доля которых в структуре смертности достигает 65 % [1]. Одной из причин повышенного кардиоваскулярного риска при сахарном диабете считают хроническую гипергликемию. Логично будет предположить, что жёсткий контроль гликемии у больных СД 2 типа способен предупредить или остановить прогрессирование атеросклеротического процесса.
Эта гипотеза была опровергнута в исследовании UKPDS (протокол 33), в котором интенсивная терапия инсулином или производными сульфонилмочевины обеспечивала значительное снижение риска микрососудистых осложнений (на 25 %), но никак не влияла на риск макрососудистых осложнений. Снижение риска инфаркта миокарда на 16 % оказалось статистически не значимым (p = 0,052) [2].
Следует заметить, что терапия метформином в рамках того же исследования UKPDS (протокол 34) уменьшала1 риск инфаркта миокарда на 36 % (р = 0,01) [3].
Почему же интенсивная коррекция гипергликемии не снижает риск атеросклероза у больных СД 2 типа? Одним из объяснений может быть тот факт, что к моменту установления данного диагноза у большинства больных уже имеются те или иные атеросклеротические нарушения. Поэтому любое лечение, начатое на этапе СД, является по сути дела поздним! Вывод: необходимо начинать вмешательство на более раннем этапе, например на стадии предиабета.

Скрининг предиабета
Предшествующие СД нарушения углеводного обмена (пограничная гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе) предложено обозначить термином «предиабет» [4], чтобы акцентировать внимание и подчеркнуть высокий риск развития заболевания в дальнейшем (примерно 4-9 % случаев в год).
Число лиц, у которых выявляются предиабетические нарушения углеводного обмена, значительно превышает число больных СД 2 типа. Если частота встречаемости СД 2 типа (по данным различных эпидемиологических исследований) составляет в западных странах 5-7 %, то пограничную гипергликемию натощак и нарушение толерантности к глюкозе выявляют в два раза чаще (10-16 %) [5].
Диагностические критерии СД и других категорий гипергликемий разработаны комитетом экспертов ВОЗ (1999) и представлены в таблице.
Наиболее простым методом диагностики нарушений углеводного обмена является измерение уровня глюкозы натощак в цельной капиллярной крови. Для выявления нарушения толерантности к глюкозе проводят пробу с пероральной нагрузкой глюкозой (75 г).
Группы пациентов, подлежащих тестированию, также известны:
1. Все лица в возрасте 45 лет и старше (при нормальных результатах скрининг повторяется каждые три года; при наличии факторов риска, указанных ниже, – ежегодно).
2. Лица моложе 45 лет при наличии:
• избыточной массы тела (ИМТ > 25 кг/м2);
• артериальной гипертензии;
• ишемической болезни сердца;
• дислипидемии;
• родственников 1-й степени родства, страдающих СД;
• (для женщин) родов ребёнком с массой более 4 кг или гестационного СД;
• нарушенной толерантности к глюкозе или гипергликемии натощак при предыдущем тестировании;
• повторных инфекций кожи, необъяснимой усталости, утомляемости.

Тощаковая глюкоза или тест толерантности?
Что желательно использовать в повседневной клинической практике – тощаковую глюкозу или оральный тест толерантности к глюкозе?
Американская диабетическая ассоциация (ADA) в своих Clinical Guidelines рекомендует при диагностике СД отдавать предпочтение тощаковой глюкозе, поскольку это лёгкий и быстрый тест, более удобный и приемлемый для пациентов и менее дорогой, чем любой другой метод скрининга [6]. И судя по тому, как часто назначается нагрузочная проба в российских лечебных учреждениях, отечественные терапевты склонны следовать американским рекомендациям.
Вместе с тем многочисленные исследования продемонстрировали, что довольно большое количество индивидуумов с нормальной глюкозой натощак, тем не менее, имеют аварийные уровни после нагрузки глюкозой. Кроме того, тест толерантности к глюкозе обладает большей чувствительностью и более точно коррелирует с последующим развитием СД.
Например, Q. Qiao с коллегами провели исследование, в котором приняли участие 1223 мужчины и 1370 женщин в возрасте 45-64 лет, не болевшие СД. В ходе 10-летнего наблюдения СД развился у 53 (4,3 %) мужчин и 47 (3,4 %) женщин. При этом нарушенная гликемия натощак обусловила 22 случая диабета, в то время как изолированное нарушение толерантности к глюкозе (при нормальной гликемии натощак) дало ещё 34 дополнительных случая СД. Авторы заключают, что как нарушенная гликемия натощак, так и нарушенная толерантность к глюкозе являются предикторами развития СД, однако использование теста толерантности к глюкозе позволяет идентифицировать гораздо большее число пациентов группы риска для проведения превентивных мероприятий [7].
Также накапливается всё больше данных о том, что нарушенная толерантность к глюкозе обладает большей прогностической значимостью по сравнению с гликемией натощак и в отношении кардиоваскулярных исходов. В нескольких исследованиях наличие изолированной нарушенной толерантности к глюкозе при нормальной гликемии натощак ассоциировалось с двукратным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [8, 9].
Неблагоприятное прогностическое значение постнагрузочной гипергликемии было подтверждено и в исследовании DЕСОDЕ [10], в котором оценивали риск смерти при разных вариантах гипергликемии более чем у 25 тыс. пациентов (срок наблюдения 10 лет). Наличие гипергликемии через два часа после пероральной нагрузки глюкозой сопровождалось достоверным увеличением риска смерти от любых причин, в то время как гипергликемия натощак имела меньшее прогностическое значение. Поэтому рекомендации ВОЗ и Международной федерации диабета (IDF) не совпадают с мнением американских коллег – «оральный глюкозо-толерантный тест должен быть главной диагностической процедурой».
Возможно, в будущем, по мере накопления новых данных, мы будем обращать внимание на совсем другие индикаторы. Например, на уровень гликозилированного гемоглобина2 (HbA1c). Так, по данным Norfolk cohort of the European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition, мужская смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с СД 2 типа и без него связана с уровнем HbA1c. Оказалось, что даже при гликогемоглобине на верхней границе нормы (5-6 %) сердечно-сосудистая смертность была выше, чем при гликогемоглобине менее 5 %. Причём каждый 1 % гликированного гемоглобина повышал риск смерти на 28 % и делал это независимо от возраста, уровня артериального давления, холестерина, массы тела и табакокурения [11].

Профилактика сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений
Возможны следующие стратегии коррекции предиабета.
1. Базовая стратегия – модификация образа жизни: низкокалорийная диета плюс физические упражнения не менее 150 минут в неделю.
2. Влияние на инсулинорезистентность и тощаковую гипергликемию. В исследованиях доказана эффективность двух препаратов:
• метформин в дозе 1700 мг/сут подавляет продукцию глюкозы в печени, снижая тощаковую гипергликемию; улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину; является препаратом выбора при наличии абдоминального ожирения;
• росиглитазон в дозе 8 мг/сут оказывает влияние на активность генов, участвующих в регуляции обмена глюкозы и липидов.
3. Влияние на постпрандиальную гипергликемию:
• акарбоза в дозе 150 мг/сут путём ингибирования фермента предотвращает расщепление поли- и олигосахаридов, тем самым вызывая стабильное снижение постпрандиальной гликемии;
• глиниды относятся к группе прандиальных регуляторов, способствуют восстановлению первой фазы секреции инсулина. Эффективность при предиабете не доказана. Изучение натеглинида продолжается в исследовании NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research).
4. «Нормогликемия любой ценой» – раннее назначение инсулинотерапии? Целесообразность применения инсулина на стадии предиабета не установлена. Изучение гларгина продолжается в исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention).
Одним из самых показательных исследований, демонстрирующих возможности модификации образа жизни, является исследование Diabetes Prevention Program, в которое были включены 3234 пациента с ожирением (ИМТ в среднем 34 кг/м2) и нарушением толерантности к глюкозе [12].
В данном исследовании сравнивали эффективность интенсивной модификации образа жизни (диета, физические нагрузки – снижение массы тела на 7 % плюс 150 минут физических упражнений в неделю) и терапии метформином (850 мг два раза в сутки). Контрольную группу составили пациенты, принимавшие плацебо на фоне стандартной диеты и физической активности. Через 2,8 года риск перехода нарушенной толерантности к глюкозе в СД в группе модификации образа жизни снизился на 58 %, а в группе метформина – на 31 % по сравнению с контролем (частота СД составила 4,8, 7,8 и 11,0 % соответственно).
Итак, модификация образа жизни приносила даже большую пользу, чем терапия метформином, снижающим инсулинорезистентность. К сожалению, как сказал профессор Paul Zimmet (центр совместных исследований ВОЗ в Мельбурне, Австралия), «несмотря на чёткие доказательства снижения риска заболевания диабетом и сердечно-сосудистыми патологиями в результате контроля за весом и высокой физической активности, многие люди живут, не внимая полезным советам».
Профилактические возможности акарбозы изучались в исследовании SТОР-NIDDM у 1429 больных белой расы с нарушением толерантности к глюкозе [13]. Первичной конечной точкой исследования было развитие СД (концентрация глюкозы от 11,1 ммоль/л и выше после нагрузки глюкозой). Рандомизированные пациенты в течение в среднем 3,3 года принимали акарбозу или плацебо. Акарбозу назначили в дозе 50 мг/сут, которую постепенно увеличивали до 100 мг три раза в сутки или максимально переносимой дозы (в конце исследования она составила в среднем 194 мг/сут).
В течение указанного срока переход нарушенной толерантности к глюкозе в СД наблюдали у 32,4 % пациентов в группе активной терапии и у 41,5 % больных в группе плацебо. Кроме того, при лечении акарбозой в 35 % случаев отметили восстановление нормальной толерантности к глюкозе. Причём эффект препарата не зависел от возраста, пола или индекса массы тела3.
После исследования STOP-NIDDM заговорили и о положительном влиянии акарбозы на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, M. Hanefeld и соавт. получили интересные результаты при изучении динамики толщины интимы-медии сонных артерий с помощью ультразвукового метода у 132 больных, принимавших участие в исследовании STOP-NIDDM [14]. Через 3,3 года в группе акарбозы ежегодное увеличение толщины интимы-медии замедлилось примерно на 50 % и составило 0,07 мм/год, а в группе плацебо – 0,013 мм/год. Чтобы оценить этот эффект, следует сказать, что утолщение интимы-медии сонных артерий отражает прогрессирование атеросклероза и ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. У здоровых людей толщина интимы-медии увеличивается примерно на 0,006 мм в год [15]. Несмотря на некоторые ограничения данного исследования, можно согласиться, что акарбоза способствует «нормализации» динамики атеросклеротических процессов в сонных артериях.
Но абсолютно неправдоподобными выглядят заявленные цифры снижения риска инфаркта миокарда на 91 % в исследовании STOP-NIDDM [16] или на 74 % в мета-анализе, проведённом M. Hanefeld [17] на фоне лечения акарбозой. Такого результата не достигали даже статины. Например, симвастатин в исследовании 4S-extended (n = 483, вторичная профилактика) снижал риск ИБС у больных СД на 42 % и без диабета на 32 %, а ловастатин в исследовании AFCAPS/TexCAPS (n = 239, первичная профилактика) снижал риск ИБС у больных СД на 43 % и без диабета на 37 %.
Ничуть не умаляя роли акарбозы в коррекции нарушений углеводного обмена, следует сказать о необходимости критичного отношения к публикуемым статьям, когда манипуляции с выборкой могут исказить истинное положение дел [18].
Необходимо отдавать себе отчёт, что препараты, предназначенные для коррекции углеводного обмена, могут реально повлиять на профилактику сердечно-сосудистых рисков только через замедление развития СД. И уж тем более вряд ли способны разделить пьедестал эффективности со статинами.
Кстати, не подтвердилось и обратное предположение, что сердечно-сосудистые средства (в частности, ингибитор АПФ рамиприл) в состоянии предотвращать развитие СД у пациентов с предиабетом.
В исследовании DREAM [19], результаты которого были опубликованы в сентябре 2006 г., рамиприл, хоть и способствовал нормализации углеводного обмена (по сравнению с плацебо), однако не продемонстрировал снижения риска развития диабета. В данном исследовании (5269 человек с тощаковой гипергликемией либо с нарушенной толерантностью к глюкозе, но без СД или сердечно-сосудистой патологии) пациентам рандомизированно назначали росиглитазон (8 мг/сут) либо плацебо, а также рамиприл (до 15 мг/сут) либо плацебо. Среднее время наблюдения составило три года.
Первичной комбинированной конечной точкой была частота развития СД и летальных исходов. Она реже регистрировалась в группе росиглитазона: 11,6 % против 26,0 % в группе плацебо. При этом различий между группами рамиприла и плацебо практически не было: 18,1 и 19,5 % соответственно.
Частота сердечно-сосудистых событий была сходной в группах росиглитазона и плацебо, хотя сердечная недостаточность чаще регистрировалась в первой группе: 0,5 % против 0,1 % соответственно.
Большой интерес вызывают продолжающиеся исследования NAVIGATOR и ORIGIN, которые позволят получить ответ на вопрос: действительно ли правомерен девиз «нормогликемия любой ценой» даже на предиабетических стадиях нарушения углеводного обмена?
Исследование NAVIGATOR включает пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые распределены в группы терапии валсартаном, натеглинидом, их комбинацией или плацебо. Целью исследования является проверка способности натеглинида в результате контроля постпрандиальной гликемии уменьшать количество случаев конверсии нарушенной толерантности к глюкозе в СД 2 типа и снижать кардиоваскулярную заболеваемость и смертность. Также проверяется гипотеза способности антагониста рецепторов к ангиотензину II (валсартана) предотвращать развитие СД 2 типа.
Исследование ORIGIN направлено на изучение эффектов раннего назначения инсулинотерапии (в частности, гларгина). В исследование, наряду с больными СД, также включены группы пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак, что позволит ответить на вопрос о целесообразности применения гларгина на стадии предиабета.

Заключение
Современная эпидемия СД 2 типа является лишь верхушкой айсберга, которую чаще всего привыкли видеть терапевты. Развитию лабораторно явного СД предшествуют скрытые от внимания практических врачей нарушения углеводного обмена – пограничная тощаковая гипергликемия и нарушенная толерантность к глюкозе. Данные состояния предложено объединить термином «предиабет».
Важность предиабета определяется тем, что он является предиктором не только СД, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Предиабет также тесно смыкается с проблемой метаболического синдрома4.
В последние годы накапливается всё больше данных о том, что постпрандиальная гликемия и постнагрузочная гликемия превышают по своей прогностической значимости тощаковую гипергликемию. Значит, оральный тест толерантности к глюкозе должен стать основным методом скрининга предиабета, диагностика которого позволит провести своевременную коррекцию нарушений углеводного обмена, что в итоге обеспечит экономию денежных средств, затрачиваемых на лечение микро- и макрососудистых осложнений СД.
Как показывает практический опыт, большинство людей не склонны к радикальным переменам в своём образе жизни, и поэтому рекомендации по режиму ограничений калорий и физических нагрузок чаще всего остаются невыполненными. Следовательно, у большинства пациентов необходимо использовать медикаментозные средства.
Вопрос о необходимости специального выделения групп пациентов с изолированной тощаковой гипергликемией или изолированной нарушенной толерантностью к глюкозе требует дополнительного изучения. Тем не менее, исходя из механизма действия препаратов, можно рекомендовать следующие стратегии вмешательства у пациентов на стадии предиабета.
Если у пациента доминирует гипергликемия натощак, а постпрандиальная глюкоза в норме (что обычно свидетельствует о наличии гиперинсулинемии, а в сочетании с абдоминальным ожирением – о метаболическом синдроме), то препаратом выбора будет метформин. К медикаментам, наиболее эффективно снижающим инсулинорезистентность, также относятся и тиазолидиндионы, чей профилактический эффект в отношении развития сахарного диабета доказан в исследованиях TRIPOD (для троглитазона5) и DREAM (для росиглитазона).
В случае изолированного нарушения толерантности к глюкозе и нормальной гликемии натощак препаратом выбора будет акарбоза. Целесообразность применения на стадии предиабета прандиальных регуляторов глюкозы (в частности, натеглинида) изучается в продолжающемся исследовании NAVIGATOR.
Необходимость агрессивного ведения пациентов с предиабетом – раннее назначение инсулинотерапии – выясняется в исследовании ORIGIN.
В заключение хотелось бы процитировать слова Thomas Ebeling, исполнительного директора (CEO) компании Novartis Pharma AG:
«Состояние нарушенной толерантности к глюкозе развивается у каждого седьмого человека, которому перевалило за сорок, поэтому необходимо правильно оценить стратегии улучшения состояния таких пациентов. Мы верим, что совместные исследования в этих областях в конце концов приведут к разработке такой стратегии лечения, которая позволит предотвращать развитие диабета типа 2 и заболеваний сердечно-сосудистой системы у лиц, принадлежащих к этой группе высокого риска».

Литература
1. Geiss L., Herman W., Smith P. National Diabetes Data Group. Diabetes in America. Bethesda. National Institutes of Health, 1995, 233-257.
2. UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. 353. 837-853.
3. UKPDS Group. Effect of blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. 352 (9131). 854-865.
4. American Diabetes Association. Diabetes and classification of diabetes mellitus // Diabetes care. 2004. 27 (suppl. 1). S5-S10.
5. Zimmet P. «Prediabetes» – a global snapshot. 1st. Int. Congress on «Prediabetes» and The Metabolic Syndrome. Berlin, 2006, Abstr. 1.
6. Williams R. et al. Тhе еvidence Base for Diabetes Care. 2002.
7. Qiao Q., Lindstrom J., Valle T., Tuomilehto J. Progression to clinically diagnosed and treated diabetes from impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia // Diabet Med. 2003 Dec; 20 (12): 1027-33.
8. Snaw J., Hodge A., De Courten M. et al. Isolated postchallenge hyperglycemia confirmed as a risk factor for mortality. Pacific an Indian Ocean Study // Diabetologia. 1999. 42. 1050-1054.
9. Barret-Connor E., Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in order women and men. The Rancho Bernardo Study // Diabetes Care. 1998. 21. 1236-1239.
10. The DECODE (Тhe Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Critera in Europe) Study Group. Glugose tolerance and mortality: comparison off WHO and ADA diagnostic criteria // Lancet. 1999. 354. 617-621.
11. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Assosiation of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. 2004. 141. 413-20.
12. Diabetes Prevention Research Group. Reduction in the evidence of type 2 diabetes with life-style intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. 346. 393-403.
13. Chiasson J., Josse R., Gomis R. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial // Lancet. 2002. 359 (9323). 2072-2077.
14. Hanefeld M., Chiasson J., Koehler C. et al. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance // Stroke. 2004. 35. 1073-1078.
15. Espeland M., Craven T., Riley W. et al. Reliability of longitudinal ultrasonographic measurements of carotid intimal-medial thickness. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study Research Group // Stroke. 1996. 27. 480-485.
16. Chiasson J., Josse R., Gomis R. et al. Acarbose treatment and the risk of gadiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial // JAMA. 2003. 290 (4). 486-494.
17. Hanefeld M., Cagatay M., Petrowitsch T. et al. Acarbose reduces the risk of myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies // Europ. Heart J. 2004. 25. 10-16.
18. Sawicki P.T., Kaiser T. Response to Chiasson et al.: Acarbose for the prevention of Type 2 diabetes, hypertension and cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance: facts and interpretations concerning the critical analysis of the STOP-NIDDM Trial data // Diabetologia. 2004. 47. 976-977.
19. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial // The Lancet. Published Online September 15, 2006.

1 Хотя метформин в рамках исследования UKPDS и приводил к положительной динамике риска коронарных исходов, тем не менее, дизайн исследования не позволяет сделать окончательный вывод о преимуществе метформина перед другими противодиабетическими лекарственными препаратами. Кроме того, сердечная недостаточность является противопоказанием к назначению метформина из-за риска развития лактацидоза.
2 Гликозилированный гемоглобин позволяет оценить средний уровень гликемии у пациента на протяжении предыдущих трёх месяцев (в норме не более 6 % от общего гемоглобина).
3 Тогда как исследования с метформином имеют чёткую связь с полом, весом и расой (лучший эффект – у черного населения, женщин с ожирением).
4 Согласно новым критериям постановки диагноза «метаболический синдром», принятым Международной федерацией диабета в 2005 г., одним из 4-х дополнительных критериев является тощаковая гипергликемия.
5 Троглитазон снят с производства из-за своей гепатотоксичности.

И.И. Кочергина

Кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва

Сахарный диабет (СД) является широко распространенным заболеванием. Число больных быстро растет во всем мире и в настоящее время, по данным ВОЗ, составляет более 190 млн человек. Примерно столько же человек не знают о своем заболевании. СД называют эпидемией среди неинфекционных заболеваний. В России СД болеют более 8 млн человек. Число больных диабетом составляет 2-5 % населения земного шара и продолжает постоянно увеличиваться.
Среди общего числа больных СД 85-90 % составляют больные СД 2 типа. Основной прирост больных происходит в основном за счет увеличения количества больных СД 2 типа в старших возрастных группах населения.
Так, по данным третьего пересмотра национального регистра здоровья США (NHANES III), с возрастом увеличивается количество больных СД 2 типа:
• в 50-59 лет СД 2 типа наблюдается у 4 % мужчин и 9 % женщин;
• 60-69 лет – у 10 % мужчин и 11 % женщин;
• 70-79 лет – у 14 % мужчин и 21 % женщин;
• старше 80 лет – у 24 % мужчин и 22 % женщин.
Аналогичные тенденции распространенности СД 2 типа наблюдаются и в других странах, в т. ч. и в России. В настоящее время СД 2 типа имеется примерно у одного из 50 человек.
По определению ВОЗ (1999), СД – это группа обменных заболеваний, проявляющихся гипергликемией и возникающих в результате нарушения секреции инсулина, его действия или обоих этих факторов.
В основе патогенеза этого заболевания лежит снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) и постепенно прогрессирующее нарушение секреции инсулина.
Инсулинорезистентность прямо пропорциональна выраженности ожирения, которое наблюдается примерно у 90 % больных СД 2 типа. Кроме того, инсулинорезистентность является независимым фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, ишемической болезни головного мозга, инсульта.
СД 2 типа приводит к нарушению всех видов обмена и чаще всего является составной частью метаболического синдрома, для которого характерно наличие висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гипергликемии, гипер- и дислипидемии (повышение триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижение липопротеидов высокой плотности), артериальной гипертонии, прогрессирующего атеросклероза.
Нарушение синтеза и секреции инсулина, а также снижение его действия на уровне периферических клеток-мишеней приводит к уменьшению утилизации глюкозы после приема пищи и снижению синтеза гликогена в мышцах и печени, результатом чего является развитие кардинального симптома СД 2 – постпрандиальной гипергликемии, т. е. повышению сахара крови через два часа после еды выше допустимых значений.
Повышение уровня глюкозы крови через два часа после еды более 7,9 ммоль/л (нормальный уровень – до 7,8 ммоль/л) приводит к развитию эффекта глюкозотоксичности. Этим термином называется токсическое действие глюкозы, проявляющееся в гликозилировании белков и клеточных мембран различных органов и тканей организма, что неизбежно ведет к нарушению их функции, а при длительном повышении сахара крови – к развитию диабетических осложнений: поражению глаз (ретинопатии), повреждению нервов (полинейропатии), повреждению сосудов (атеросклерозу), патологии почек (нефропатии).
Одним из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия (ДН) – специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности (ХПН).
При диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом развивается ряд типичных морфологических изменений, касающихся всех структур почечной ткани – клубочков, канальцев, интерстиция и сосудов.
По классификации C.E. Mogensen различают 5 стадий развития диабетической нефропатии. Как видно из табл. 1, первые стадии ДН в течение нескольких лет протекают скрытно и клинически не проявляются.
Основным механизмом развития и прогрессирования диабетической нефропатии является хроническая гипергликемия, которая активирует действие факторов прогрессирования патологии почек, внутриклубочковой гипертензии, системной гипертонии и др.
Неудовлетворительная компенсация СД является наиболее мощным из всех факторов риска развития ДН. Кроме того, формирование таких факторов развития и прогрессирования патологии почек, как гиперлипидемия и гиперфильтрация, также обусловлено хронической гипергликемией.
Диабетическая нефропатия обычно постепенно прогрессирует и приводит в большинстве случаев к неотвратимому развитию протеинурии, а затем к ХПН и смерти от уремии.
Развитию явной или протеинурической стадии ДН предшествует скрытая стадия заболевания, проявляющаяся микроальбуминурия (МАУ). Своевременное выявление этой стадии ДН имеет очень важное клиническое значение, так как изменения почечной ткани в этот период являются потенциально обратимыми при своевременной диагностике и терапии. Именно на этой стадии крайне важно хорошо компенсировать СД и контролировать не только гипергликемию, но и гиперлипидемию и гипертонию, чтобы остановить дальнейшее развитие ДН, а, в ряде случаев – добиться её обратного развития.
Экскреция альбумина с мочой усиливается при инфекции мочевых путей, острых заболеваниях, физической нагрузке, декомпенсации СД, в т. ч. недавних эпизодах декомпенсации заболевания, и потреблении белка в большом количестве.
МАУ может сопровождаться повышением артериального давления. Тяжелые поражения почек связаны с повышением АД более 130/80-140/85 мм рт. ст. В первые годы возникновения гипертония может быть транзиторной.
Ранним показателем нарушения внутрипочечной гемодинамики является повышение скорости клубочковой фильтрации более 140 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела, которая определяется при помощи пробы Реберга-Тареева (клиренс эндогенного креатинина за сутки).
МАУ является чётким предиктором развития протеинурической стадии диабетической нефропатии, ассоциирована с повышенным риском смертности больных СД. Стадии протеинурии ежегодно достигают 6-8 % больных с МАУ. Появление даже небольшой протеинурии, которая подчас не привлекает внимание врачей, уже свидетельствует о наличии необратимых изменений почечной ткани, которые постепенно приведут к гломерулосклерозу.
Клиническая, или явная, нефропатия сопровождается постоянной протеинурией (более 300 мг/сут) и повышением артериального давления. На стадии протеинурии крайне важно не только хорошо компенсировать СД, но и контролировать АД, поскольку на стадии протеинурии артериальная гипертония становится более значимым фактором прогрессирования диабетической нефропатии, чем гипергликемия. Назначение адекватной гипотензивной терапии особенно важно, так как способно затормозить прогрессирование диабетической нефропатии и замедлить развитие ХПН.
Выраженная нефропатия сопровождается снижением клубочковой фильтрации, повышенным артериальным давлением, признаками уремии и нефротического синдрома (протеинурия более 3,5 г/сут, отечность, гиперхолестеринемия). На стадии выраженной нефропатии протеинурия становится всё более массивной, артериальная гипертония всё труднее поддаётся коррекции, прогрессивно снижается скорость клубочковой фильтрации. Диабетическая нефропатия может прогрессировать до конечной стадии ХПН, которая может развиться через 5-7 лет от появления протеинурии у 50-60 % пациентов и требует проведения гемодиализа.
Классификация ДН в России разделяет заболевание на три клинические стадии:
• стадию МАУ;
• протеинутрии с сохраненной фильтрационной функцией почек;
• ХПН.
У больных СД 2 типа ДН имеет некоторые клинические и морфологические особенности. Так, изменения, происходящие в почках у больных СД 2 типа, отчасти обусловлены возрастными изменениями (уменьшение массы нефронов у пожилых людей и пр.). Наряду с микроангиопатией (поражением артериол и капилляров клубочков), в патогенезе ДН при СД 2 типа принимает участие поражение крупных артерий (макроангиопатия), что может приводить к ишемической атрофии клубочков и почечных канальцев.
Немалую роль в патогенезе нефропатии при СД 2 типа играет артериальная гипертензия, которая у 50-80 % больных начинается за несколько лет до дебюта заболевания. В 20 % случаев причиной развития ХПН у больных СД 2 типа являются другие заболевания почек, такие как хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит и др.
При наличии целого комплекса факторов риска диабетической нефропатии – декомпенсации СД, артериальной гипертонии, гиперлипидемии – наблюдается раннее развитие и крайне быстрое прогрессирование диабетической нефропатии.
Особенностью клинического развития СД 2 типа является длительное бессимптомное течение заболевания, что создает иллюзию мнимого благополучия и отдаляет время обращения пациентов в медицинские учреждения. Отсутствие характерных симптомов диабета, хорошее самочувствие создает впечатление легкого заболевания, однако уже на самых ранних стадиях СД 2 типа гипергликемия способствует прогрессирующему снижению секреции инсулина, поражению мелких и крупных сосудов, нарушению микроциркуляции, быстрому развитию атеросклероза, поражению нервной системы.
Длительное время пациенты не подозревают о своем заболевании, пока на первый план не выйдут тяжелые осложнения СД (нарушения зрения, инфаркт миокарда, инсульт, трофические язвы, гангрена, нарушение функции почек).
Преобладание неспецифических жалоб (слабость, утомляемость, головокружения, нарушения памяти и т. п.), обилие сочетанной органной патологии, частое отсутствие гипергликемии натощак, преобладание изолированной постпрандиальной гипергликемии у 50-70 % больных, повышение почечного порога для глюкозы с возрастом до 12-13 ммоль/л, длительное отсутствие глюкозурии даже при плохой компенсации СД приводит к тому, что диагноз СД 2 типа, по данным международных исследований, опаздывает в среднем на 7,5 лет от начала заболевания.
Именно вследствие длительного бессимптомного течения СД 2 типа примерно 50 % больных не знают о своем заболевании, не обращаются к врачу, не получают соответствующего лечения и имеют высокий риск необратимого развития сосудистых осложнений. Длительное «немое» течение диабета приводит к тому, что более 50 % больных в момент регистрации диагноза уже имеют различные осложнения:
• поражение крупных сосудов (макроангиопатии):
• артериальную гипертонию – 39 %;
• ишемическую болезнь сердца, ишемическую болезнь головного мозга, инсульт, поражение сосудов ног – 25-30 %;
• инфаркт – 8 %;
• диабетическую стопу, гангрену;
• поражение мелких сосудов (микроангиопатии):
• ретинопатию, снижение зрения – 55 %;
• нефропатию, снижение функции почек (МАУ) – 30 %;
• протеинурию – 5-10 %;
• поражение нервов:
• нейропатию – 15 %.
Диабетические осложнения возникают только тогда, когда СД долгое время не компенсирован и сахар крови длительное время остаётся повышенным. Однажды возникнув, диабетические осложнения постепенно прогрессируют, существенно снижают качество жизни и сокращают её продолжительность.
С сосудистыми осложнениями связаны 60-70 % всех случаев смерти от СД – с инфарктом, инсультом, диабетической гангреной, ХПН.
Длительное латентное течение и вследствие этого позднее выявление СД 2 типа практически исключает возможность выявления ДН у данного контингента больных на её доклинической стадии. Обычно ДН при СД 2 типа диагностируется уже на более поздних стадиях МАУ или протеинурии, которые часто имеются уже при первом обращении к врачу. Без лечения у 20-40 % пациентов с МАУ при СД 2 типа развивается протеинурическая стадия ДН.
Многоцентровые проспективные клинические исследования (UKPDS, DECODE, Kumamoto Study, Helsinki Policemen study и др.) убедительно показали значимость гипергликемии в развитии всех видов осложнений при СД 2 типа. Так, хроническая гипергликемия и повышение гликированного гемоглобина НвА1с более 7 % (при норме 4-6 %) повышает риск фатального инфаркта миокарда в 4-5 раз (UKPDS, 1995). Гипергликемия через два часа после еды более 10 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в два и более раз независимо от уровня гликемии натощак (DECODE, 2000).
Однако если диабет хорошо компенсирован и сахар крови максимально приближается к нормальным показателям, то возникновение и развитие диабетических осложнений не только приостанавливается, но в ряде случаев может даже подвергаться обратному развитию.
По данным широкомасштабного долгосрочного исследования СД 2 типа (UKPDS), проведенного в Великобритании в 23 клинических центрах в течение 20 лет, доказано, что снижение НвА1с на 0,9 % приводит к уменьшению:
• микрососудистых осложнений – на 35 %;
• смерти по причине диабета – на 25 %;
• фатального инфаркта миокарда – на 18 %;
• любых причин смерти – на 7 %.
В исследовании UKPDS было установлено, что снижение уровня глюкозы по возможности ближе к нормальным показателям уменьшает риск развития диабетических осложнений и помогает предотвратить их прогрессирование.
При хорошей компенсации СД наблюдалось снижение частоты:
• всех заболеваний, связанных с диабетом, – на 12 %;
• микроангиопатий – на 25 %;
• инфаркта миокарда – на 16 %;
• удаления катаракты – на 24 %;
• ретинопатии – на 21 %;
• нефропатии – на 33 %.
В связи с вышеизложенным ясно, насколько важно добиваться хорошей компенсации этого грозного заболевания. Лечение СД 2 типа, учитывая сложный механизм его развития и разнородность данной группы больных, является трудной задачей. В настоящее время вылечить СД невозможно, но им можно хорошо управлять и жить полноценной жизнью многие годы, сохраняя трудоспособность и хорошее самочувствие.
Главные цели лечения СД 2 типа:
1. Достижение хорошего метаболического контроля: устранение симптомов гипергликемии и дислипидемии.
2. Предупреждение острых осложнений: развития коматозных состояний и декомпенсации диабета.
3. Предупреждение развития поздних сосудистых осложнений.
Для достижения поставленных целей необходимо:
• обучение больных;
• изменение образа жизни (диета, физические упражнения, по возможности – устранение стресса);
• медикаментозное лечение:
• пероральные сахароснижающие препараты (ССП);
• инсулинотерапия;
• комбинированное лечение (инсулин + ССП).
Согласно рекомендациям Европейской группы по формированию политики в области СД 2 типа (European Diabetes Polisi Group, 1998-1999), Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» рекомендует следующие терапевтические цели при СД 2 типа для снижения риска развития микро- и макрососудистых осложнений (табл. 2).
Успех лечения зависит от того, насколько пациент вовлечен в программу терапии, от его знаний о своем заболевании, мотивации, поведения, обучения принципам самоконтроля. Изменение образа жизни, соблюдение диеты и расширение физических нагрузок является неотъемлемой частью лечения.
Поскольку 80-90 % больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела, а многие ещё и пожилой возраст, повышенное артериальное давление, сопутствующие сердечно-сосудистые и другие заболевания, организации питания должно быть уделено особое внимание. Целью диеты является устранение постпрандиальной гипергликемии, гипергликемии натощак и снижение избыточной массы тела, так как ожирение усиливает гиперинсулинемию и инсулинорезистентность и способствует прогрессированию диабетических осложнений.
Для уменьшения риска развития поздних осложнений больные СД 2 типа нуждаются также в постоянном контроле и при необходимости – в своевременной коррекции сопутствующей дислипидемии и нормализации артериальной гипертензии.
При развитии ДН на стадии протеинурии в диете ограничивается потребление белка с 1 г/кг/сут до 0,7 г/кг/сут, кратковременно – до 0,5 г/кг/сут.
Важным фактором лечения СД 2 типа являются физические упражнения, которые не только положительно влияют на показатели гликемии, способствуя утилизации глюкозы мышцами, но и улучшают жировой обмен, благотворно влияют на сердечно-сосудистую систему, вызывают положительные эмоции и помогают противостоять стрессовым ситуациям, приводят к снижению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Физические нагрузки должны быть индивидуализированы с учетом возраста больного, осложнений СД и сопутствующих заболеваний.
Пациентам с СД 2 типа достаточно 30-45 минут ежедневной ходьбы 2-3 раза в день. Поощряется систематическая физическая нагрузка, которая соответствует возможностям пациента, его желаниям и стилю жизни. При ДН физические нагрузки ограничены, особенно при МАУ, протеинурии, обострении сопутствующего пиело- или гломерулонефрита.
Диета и физические нагрузки – это два краеугольных камня, лежащих в основе лечения СД. Но, к сожалению, многие больные, особенно пожилого возраста, не в состоянии существенно расширить режим физических нагрузок из-за наличия заболеваний суставов, ишемической болезни сердца, тяжелой артериальной гипертензии, лёгочно-сердечной недостаточности, наличия диабетической ретинопатии или нефропатии.
На ранних стадиях нарушения углеводного обмена, при наличии лишь нарушения толерантности к углеводам (НТГ/НГН), изменение образа жизни может быть достаточно эффективным и уменьшить риск развития СД 2 типа у лиц с НТГ на 58 % (DPP, Diabetes Prevention Program). Однако на более поздних стадиях СД 2 типа, когда он чаще всего и выявляется, достичь приемлемых показателей НвА1с (менее 7 %) удалось лишь 6 % пациентов. Если с помощью правильного питания и физических упражнений не удается достичь хороших или удовлетворительных показателей компенсации углеводного обмена, больным с СД 2 типа необходимо назначить медикаментозное лечение.
Как показывает практика, подавляющему большинству пациентов требуется активная сахароснижающая терапия, поскольку для профилактики прогрессирования диабетических осложнений, необходима быстрая компенсация СД.
Глибенкламид высокоэффективен для достижения компенсации при вновь выявленном СД 2 типа, для профилактики развития диабетической нефропатии, а также на стадии МАУ. У больных с ДН на стадии протеинурии и начальной стадией ХПН (креатинин сыворотки менее 250 мкмоль/л) по рекомендации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» допустимы к применению следующие препараты сульфонилмочевины: гликвидон, гликлазид, репаглинид, акарбоза. Среди них предпочтение отдается гликвидону, который на 95 % выводится через ЖКТ, однако наилучшими препаратами для лечения выраженной стадии ДН и ХПН являются, несомненно, препараты инсулина.
Специалистам следует обратить особое внимание на необходимость наиболее тщательного обследования больных СД 2 типа с целью раннего выявления сосудистых осложнений, особенно диабетической нефропатии, поскольку только на ранних стадиях назначение адекватной патогенетической терапии, включающей высокоэффективные сахароснижающие, гипотензивные и гиполипидемические препараты, позволит предупредить быстрое прогрессирование ДН.

Рекомендуемая литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: «Универсум Паблишинг», 2000. 240 с.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: «Универсум Паблишинг», 2003. 456 с.
3. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и России // Сахарный диабет. 2001. № 3. С. 2-4.
4. Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.) / под ред. Н.Т. Старковой. Спб: Питер, 2002. 576 с.
5. Microalbuminuria Collaborative Stady Group // Diabetes Care. 1992. Vol. 15. № 4. P. 495-501.
6. Witra O.R., Pasternack A.I., Oksa H.H. et al. // J. Diabetes. Complikations. 1995. Vol. 9. № 3. Р. 177-85.

В.В. Алексеев

Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Боль является полезным и важным защитным биологическим феноменом, который мобилизует все необходимые для выживания организма функциональные системы, позволяющие преодолеть вредоносные воздействия, спровоцировавшие её, или избежать их. Около 90 % всех заболеваний связано с болью. Она является корневой основой медицинских терминов: болезнь, больница, больной. По данным исследований, проведенных в различных регионах мира, от 7 до 64 % населения периодически испытывают чувство боли, а от 7 до 45 % страдают рецидивирующей или хронической болью.
Однако в нормальных условиях человек не ощущает боль в силу гармоничного равновесия между ноцицептивной (проводящей болевую афферентацию) и антиноцицептивной (подавляющей болевую афферентацию, не выходящую по интенсивности за физиологически допустимые пределы) системами. Такое равновесие может быть нарушено за счет кратковременной, но интенсивной ноцицептивной афферентации или умеренной, но длительной ноцицептивной афферентации. Реже обсуждается возможность недостаточности антиноцицептивной системы, когда физиологически нормальная ноцицептивная афферентация начинает восприниматься как боль.
Временной аспект нарушения равновесия между ноцицептивной и антиноцицептивной системами различает транзиторную, острую и хроническую боль.
Транзиторная боль провоцируется активацией ноцицептивных рецепторов кожи или других тканей тела при отсутствии значимого повреждения ткани и исчезает до ее полного заживления. Функция такой боли обусловливается скоростью возникновения после стимуляции и скоростью устранения, что указывает на отсутствие опасности повреждающего воздействия на организм. В клинической практике, например, транзиторная боль наблюдается во время внутримышечной или внутривенной инъекции. Предполагается, что транзиторная боль существует для защиты человека от угрозы физического повреждения внешнесредовыми факторами в форме своеобразного обучения антиноцицептивной системы адекватному ответу, т. е. приобретению болевого опыта.
Острая боль – необходимый биологический приспособительный сигнал о возможном (в случае наличия болевого опыта), начинающемся или уже произошедшем повреждении. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определенными болевыми раздражениями поверхностных или глубоких тканей и внутренних органов или нарушением функции гладкой мускулатуры внутренних органов без повреждения тканей. Длительность острой боли ограничивается временем восстановления поврежденных тканей или продолжительностью дисфункции гладкой мускулатуры. Неврологическими причинами острой боли могут быть травматические, инфекционные, дисметаболические, воспалительные и другие повреждения периферической и центральной нервной системы, мозговых оболочек, непродолжительные невральные или мышечные синдромы.
Острую боль разделяют на поверхностную, глубокую, висцеральную и отражённую. Эти виды острой боли различаются по субъективным ощущениям, локализации, патогенезу и по причинам.
Поверхностная боль, возникающая при повреждении кожи, поверхностных подкожных тканей, слизистых оболочек, ощущается как локальная острая, колющая, жгучая, пульсирующая, пронзающая. Она часто сопровождается гипералгезией и аллодинией (ощущением боли при не болевых раздражениях). Глубокая боль возникает при раздражении ноцицепторов мышц, сухожилий, связок, суставов и костей. Она имеет тупой, ноющий характер, менее четко, чем поверхностная, локализуется. Та или иная локализация боли при повреждении глубоких тканей определяется соответствующим спинномозговым сегментом, иннервирующим сухожилия, мышцы, связки. Структуры, иннервируемые из одного сегмента, могут вызывать одинаковую локализацию боли. И напротив, близко расположенные структуры, иннервируемые нервами, происходящими из разных сегментов, вызывают и различающуюся по локализации боль. В соответствии с сегментарной иннервацией повреждённых тканей локализуются и сопровождающие глубокую боль кожная гипералгезия, рефлекторный мышечный спазм, вегетативные изменения.
Висцеральные боли вызываются вовлечением в патологический процесс либо самих внутренних органов, либо покрывающих их париетальной брюшины и плевры. Боли, обусловленные заболеваниями внутренних органов (истинные висцеральные боли), носят неясный, тупой, ноющий характер. Они бывают диффузными, плохо топографически очерченными. Часто сопровождаются парасимпатическими проявлениями: тошнотой, рвотой, потливостью, снижением артериального давления, брадикардией.
Другим вариантом боли, возникающей при патологии внутренних органов, является отражённая боль. Отражённые боли, или феномен Геда-Захарьина, проецируются в дерматомы, иннервируемые теми же сегментами, что и вовлечённые в патологический процесс глубоко расположенные ткани или внутренние органы. При этом возникают локальные гипералгезия, гиперестезия, мышечное напряжение, локальные и диффузные вегетативные феномены, степень выраженности которых зависит от интенсивности и длительности болевого воздействия. Важно, что интенсивное и длительное мышечное напряжение («спазм») может стать самостоятельной причиной, усиливающей боль, что необходимо учитывать в терапии отражённых болей.
Хроническая боль в неврологической практике – состояние значительно более актуальное. Единого мнения, что понимать под хронической болью, нет. По мнению одних авторов, это боль, продолжающаяся более трёх месяцев, по мнению других – более 6 месяцев. На наш взгляд, наиболее перспективным является определение хронической боли как боли, которая продолжается после периода заживления повреждённых тканей. На практике это может занимать от нескольких недель до шести месяцев и более. К хроническим болям можно отнести и повторяющиеся болевые состояния (невралгии, головные боли различного генеза и др.). Дело, однако, заключается не столько во временных различиях, сколько в качественно различающихся нейрофизиологических, психологических и клинических особенностях. Главное в том, что острая боль – всегда симптом, а хроническая боль может становиться по существу самостоятельной болезнью. Понятно, что и терапевтическая тактика при устранении острой и хронической боли имеет существенные особенности. Хроническая боль в своей патофизиологической основе может иметь патологический процесс в соматической сфере и/или первичную или вторичную дисфункцию периферической или центральной нервной системы, она также может быть вызвана психологическими факторами. Важно четко представлять, что несвоевременное и неадекватное лечение острой боли может стать основой для её трансформации в хроническую.
Ноцицептивная афферентация, превышающая физиологический порог, всегда сопровождается выбросом альгогенных соединений (ионы водорода и калия, серотонин, гистамин, простагландины, брадикинин, субстанция Р) в межклеточную жидкость, окружающую ноцицепторы. Эти вещества играют ключевую роль в формировании боли, обусловленной повреждением, ишемией и воспалением. Кроме прямого возбуждающего действия на мембраны ноцицепторов, имеется непрямой механизм, связанный с нарушением локальной микроциркуляции. Повышенная проницаемость капилляров и венозный застой способствуют экстравазации таких активных веществ, как кинины плазмы и серотонин. Это, в свою очередь, нарушает физиологическую и химическую среду вокруг ноцицепторов и усиливает их возбуждение. Продолжающийся выброс медиаторов воспаления может вызывать длительную импульсацию с развитием сенситизации ноцицептивных нейронов и формированием «вторичной гипералгезии» повреждённой ткани, способствующей хронизации патологического процесса.
Любая периферическая боль связана с повышением чувствительности ноцицепторов, обусловленным выбросом воспалительных субстанций. Повышение чувствительности первичного ноцицептора в поражённой периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих импульсацию в спинной мозг и ЦНС, однако в очаге нейрогенного воспаления может генерироваться спонтанная электрическая активность, обусловливающая стойкий болевой синдром. Таким мощным индуктором болевой чувствительности являются провоспалительные компоненты: брадикины, гистамин, нейрокинины, оксид азота, которые обычно обнаруживаются в очаге воспаления. Простагландины сами по себе не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам, а их накопление коррелирует с развитием интенсивности воспаления и гипералгезией. Простагландины как бы опосредуют вовлечение «спящих» ноцицепторов в процесс формирования вторичной воспалительной гипералгезии и периферической сенситизации.
Понятия вторичной гипералгезии, периферической и центральной сенситизации по сути отражают патофизиологические механизмы хронизации болевого синдрома, за которыми стоит целый каскад нейрофизиологических и нейрохимических превращений, обеспечивающих поддержание этого состояния.
Гипералгезия, являющаяся усиленным ответом на нормальный болевой стимул и часто связанная с аллодинией, состоит из двух компонентов: первичной и вторичной. Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает в основном в связи с процессами, происходящими локально. Ноцицепторы становятся избыточно чувствительными за счет веществ, высвобождающихся, скапливающихся или синтезирующихся в месте повреждения (периферическая сенситизация). Эти вещества включают серотонин и гистамин, нейросенсорные пептиды (СР, КГРП), кинины и брадикинины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), цитокины и др. Вторичная гипералгезия формируется за счет вовлечения в патологический процесс «спящих» ноцицепторов. При адекватных взаимоотношениях ноцицептивной и антиноцицептивной систем эти полимодальные рецепторы неактивны, но становятся действующими вслед за тканевым повреждением (под влиянием гистамина, серотонина и брадикинина, выделяющихся в результате дегрануляции тучных клеток, следующей за выбросом нейросенсорных пептидов). В центральной нервной системе увеличившаяся афферентная импульсация от сенситизированных и вновь активированных «спящих» ноцицепторов ведет к усиленному высвобождению активирующих аминокислот (глютамата и аспартата) и нейропептидов в задних рогах спинного мозга, что повышает возбудимость центральных нейронов. В результате происходит расширение периферической зоны гипералгезии. В связи с этим первоначально подпороговая афферентация из тканей, прилежащих к повреждению, становится теперь надпороговой из-за увеличения возбудимости (т. е. снижения порога) центральных нейронов. Это изменение центральной возбудимости относится к понятию «центральная сенситизация» и вызывает развитие вторичной гипералгезии. Периферическая и центральная сенситизация при хронических болевых состояниях сосуществуют, в некоторой степени независимы и, с точки зрения терапевтических мероприятий, могут быть блокированы отдельно одна от другой.
Механизмы хронической боли, в зависимости от преимущественной роли в её генезе разных отделов нервной системы, разделяют на периферические, центральные, сочетанные периферически-центральные и психологические. Под периферическими механизмами имеется в виду постоянное раздражение ноцицепторов внутренних органов, сосудов, костно-мышечной системы, самих нервов (ноцицепторы nervi nervorum) и др. В этих случаях устранение причины – эффективная терапия ишемического и воспалительного процесса, артропатического синдрома и т. д., так же как и местная анестезия, приводит к избавлению от боли. Периферически-центральный механизм наряду с участием периферического компонента предполагает связанную с ним (и/или им обусловленную) дисфункцию центральных ноцицептивных и антиноцицептивных систем спинального и церебрального уровня. При этом длительно продолжающаяся боль периферического происхождения может быть причиной дисфункции центральных механизмов, что обусловливает необходимость максимально эффективного устранения периферической боли.
Терапия болевых синдромов предусматривает определение и устранение источника или причины, вызвавшей боль, определение степени вовлечения различных отделов нервной системы в формирование болевого ощущения и снятие или подавление острой боли. Поэтому, исходя из общих принципов терапии боли, в первую очередь воздействие оказывается на её источник, рецепторы и периферические волокна, а затем на задние рога спинного мозга, проводящие системы боли, мотивационно-аффективную сферу и регуляцию поведения, т. е. на все уровни организации болевой системы.
Лечение острых болей подразумевает применение нескольких основных классов препаратов: простых и комбинированных анальгетиков, нестероидных или стероидных противовоспалительных средств. Альтернативой устаревшим анальгетикам можно считать комбинированные анальгетики нового поколения, такие как Каффетин® – один из препаратов, оптимально отвечающих этим требованиям и предназначенный для купирования острых болей умеренной и средней интенсивности. В состав препарата входит кофеин, кодеин, парацетамол и пропифеназон, оказывающие анальгезирующее, жаропонижающее и слабо выраженное противовоспалительное действие. Механизм их действия связан со способностью ингибировать синтез простагландинов с влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе. Кофеин стимулирует процессы возбуждения в коре головного мозга (как и кодеин) и увеличивает анальгезирующее действие других компонентов препарата. Эффективность такого рода препаратов подтверждается практикой: победить боль возможно, достаточно лишь подобрать правильное лекарственное средство.
Кроме этого, следует заметить, что Каффетин® разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска, однако не рекомендуется одновременное применение анальгетиков со снотворными препаратами и алкоголем.
Лечение хронических болевых синдромов – задача более сложная, требующая комплексного подхода. Препаратами первого ряда в этом случае являются трициклические антидепрессанты, среди которых используются как неселективные, так и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, норадреналина. Препаратами следующего ряда являются антиконвульсанты. Имеющийся на сегодня опыт доказал необходимость лечения больных с хроническими болями в специализированных центрах стационарного или амбулаторного типа с привлечением неврологов, терапевтов, анестезиологов, психологов, клинических электрофизиологов, физиотерапевтов и др.
Основной принцип лечения острой боли предусматривает клиническую оценку состояния нейрофизиологических и психологических компонентов ноцицептивной и антиноцицептивной систем и воздействие на все уровни организации этой системы с целью недопущения хронизации болевого синдрома, когда доминирующим клиническим компонентом становятся психологические аспекты переживания социальной дезадаптации, приводящие к ухудшению качества жизни.

Ю.П. Успенский, Е.В. Балукова

Кафедра пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии СПбГМА им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

К метаболическому синдрому (понятие введено М. Hanefeld, 1991), олицетворяющему в настоящее время одну из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, приковано пристальное внимание широкого круга специалистов всего мира: эндокринологов, кардиологов, терапевтов, врачей общей практики и др. Это обусловлено в первую очередь высокой распространённостью данного синдрома, которая в некоторых странах, в т. ч. и в России, приобретает характер эпидемии, достигая уровня 25-35 % и выше среди взрослого населения.
Представление о метаболическом синдроме было в основном сформировано более 50 лет назад. Однако, в качестве своего рода точки отсчета современных научных представлений, принято в 1988 г., когда G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и артериальную гипертензию, под названием синдрома X. Им же впервые была выдвинута гипотеза о том, что нарушения, объединённые рамками синдрома, связаны единым происхождением: инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отмечена важность описанных изменений как своеобразной «предтечи» сердечно-сосудистых заболеваний, оказывающих наиболее отрицательное влияние на продолжительность и качество жизни современного человека в индустриально развитом обществе, способствуя, прежде всего, развитию ишемической болезни сердца [20]. Крайне важным для оценки состояния проблемы явилось то, что G. Reaven отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Указанным критериям не противоречит предложение J. Kaplan, который, введя в 1989 г. понятие «смертельный квартет», определил абдоминальное ожирение, наряду с нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и гипертриглицеридемией, в качестве облигатной составляющей синдрома. Более поздние работы G. Reaven и других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями (в частности, гиперурикемией), которые в большинстве своём являются факторами риска развития сахарного диабета 2 типа и атеросклеротических и дисметаболических заболеваний [1].
Помимо вышеперечисленных, комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями «метаболический трисиндром» (Camus J., 1966), «полиметаболический синдром» (Avogaro P., 1965), «синдром изобилия» (Mehnert A., 1968), «гормональный метаболический синдром» (Bjorntorp Р., 1991), «синдром инсулинорезистентности» (Haffner S., 1992), «смертельный секстет» (Enzi G., 1994) и «метаболический сосудистый синдром» (Hanefeld M., 1997). В последние годы чаще других дефиниций употребляются термины «метаболический синдром» и «синдром инсулинорезистентности».
Практически все составляющие метаболического синдрома являются строго установленными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет их развитие и прогрессирование [4].
До настоящего времени нет единого мнения о первопричине нарушений обмена веществ в патогенезе метаболического синдрома. В качестве таковой большинством авторов признаётся инсулинорезистентность, которая запускает прогредиентно протекающий круг событий, приводящих в итоге к появлению осложнений, самыми частыми и тяжёлыми из которых являются сердечно-сосудистые заболевания – артериальная гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт), инфаркт миокарда и недостаточность кровообращения [18].
Вместе с тем, говоря о состоянии данного вопроса в контексте крайне заостренного интереса к нему широкой медицинской и научной общественности, нельзя не упомянуть и об одном экстерриториально существующем парадоксе. Дело в том, что усилия, сосредотачиваемые в области изучения различных аспектов метаболического синдрома, при их очевидной полезности, в последние годы страдают некоей стереотипностью и консерватизмом. Безусловно, классические предпосылки развития синдрома (несбалансированное избыточное питание, гиподинамия, курение) сохраняют и будут наряду с генетическими факторами сохранять свое первостепенное значение в обусловленности риска его формирования. Однако столь активное изучение собственно соматической составляющей и факторов, ассоциированных с образом жизни, к сожалению в большинстве случаев протекает при явном или скрытом игнорировании составляющей психосоматической [9], что резко снижает эффективность превентивных мероприятий (положение, согласно которому фунт профилактики стоит пуда лечения, имеет под собой исторически доказанное не только медико-гуманистическое, но и социально-экономическое обоснование). Более того, роль психо-эмоциональных факторов в данной ипостаси имеет всё большую тенденцию к дрейфу в сторону отсутствия связи между их формальным признанием и усилиями, направленными на создание рационалистических, клинически обоснованных методик. В этих условиях и эпохальное учение о стрессе Г. Селье, и фундаментальные труды «отца» современной психоэндокринологии У. Кеннона по нейрогуморальной регуляции функций организма, роли симпатической нервной системы и гормонов в поддержании гомеостаза для взгляда практического врача приобретают черты искусственной схоластичности, поскольку содержащиеся в них положения отнюдь не исчерпывающе востребованы в прикладном плане, т. е. не используются должным образом для диагностики, лечения и профилактики.
В этих условиях, исходя из характера входящих в метаболический синдром основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (верхний тип ожирения, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, артериальная гипертензия), его рассмотрение в контексте онтогенетической концепции психосоматического процесса [10] с клинических позиций является обоснованным и полезным. Как правило, метаболический синдром впервые проявляется у людей наиболее активного в социальном плане возраста (35-40 лет). В этих условиях усугубляются коморбидные метаболическим личностные расстройства, снижение физической активности сочетается с прогрессирующими изменениями психологического статуса пациентов, блокируются актуальные потребности и планы, доминирует тревожная оценка перспективы, увеличивается угроза эволюции стрессорных воздействий от кратковременных, выполняющих роль триггерных факторов до хронических, затяжных, которые, в свою очередь, способствуют развитию и стойкой фиксации нарушений психосоматических и соматопсихических взаимоотношений [2]. Так, например, проспективные наблюдения показали, что в течение 10 лет после дебюта сахарного диабета у 48 % молодых людей развиваются психические расстройства, которые ассоциируются с неблагоприятным исходом заболевания [22]. На первый план у данной категории больных выступают депрессивные расстройства, являющиеся фактором риска ухудшения гликемического контроля, развития осложнений. Показатели распространённости коморбидных депрессий варьируют в широких пределах – от 14,4 до 41,3 %, причём тяжесть депрессивных проявлений коррелирует со многими симптомами метаболического синдрома [15, 16].
Более того, на современном этапе признаётся наличие биологического субстрата, общего для депрессии и инсулиннезависимого сахарного диабета. Как известно, при депрессии обнаруживаются признаки гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с усилением выработки кортизола, увеличение гипофиза и надпочечников, а также количества нейронов, секретирующих кортикотропин-рилизинг фактор. Концентрация кортизола в плазме таких больных прямо коррелирует с тяжестью депрессии. Хроническая гиперкортизолемия приводит к формированию инсулинорезистентности, артериальной гипертензии, гиперпродукции стероидов, гипергликемии, гиперхолестеринемии, повышающих риск сердечно-сосудистых осложнений. О гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при депрессии также свидетельствует патологический дексаметазоновый тест – быстрое прекращение подавления секреции кортизола дексаметазоном [5, 7].
В настоящее время рассматривается несколько патофизиологических механизмов влияния депрессии на состояние сердечно-сосудистой системы. Одним из основных патологических процессов при депрессивных расстройствах является дисбаланс вегетативной нервной системы с активацией симпатического отдела. Повышенное выделение катехоламинов приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде вследствие возрастания частоты сердечных сокращений, артериального давления и силы сокращения миокарда [14, 19]. Установлено, что появление депрессии у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы сопровождается значимым снижением вариабельности сердечного ритма, отражая тем самым ухудшение регуляторных механизмов и снижение адаптационных способностей организма в ответ на стрессовые ситуации. Снижение вагусного контроля приводит к изменению барорефлекторного ответа, уменьшению среднеквадратичного отклонения интервала R-R. Повышенная частота удлиненного интервала Q-T у пациентов с депрессией может увеличить риск развития нарушений ритма (прежде всего желудочковых аритмий), что отражает состояние электрической нестабильности миокарда [17].
Ещё один механизм взаимосвязи депрессии и ишемической болезни сердца обусловлен нарушениями в свертывающей системе крови. Установлено, что у пациентов с депрессией имеются значительные дефекты физиологических характеристик тромбоцитов, такие как повышенный уровень внутриклеточного свободного кальция, гиперпродукция тромбоцитарного фактора IV и β-тромбоглобулина, что способствует более активной агрегации тромбоцитов [5]. Кроме того, при депрессии выявляется гиперчувствительность 5-HT – серотониновых и катехоламиновых рецепторов, повышенное содержание фибриногена, фактора VII. Повышенный уровень катехоламинов в крови, характерный для больных с тревогой и депрессией, в свою очередь приводит к вазоконстрикции, повышает риск активации тромбоцитов, процессов агрегации и дальнейшего тромбообразования, тесно связанных с развитием острых коронарных синдромов [13]. В ряде работ показано, что у больных с депрессией нарушена эндотелиальная функция, имеющая важное значение в развитии ранних стадий атеросклероза [6].
Таким образом, прямое патофизиологическое воздействие депрессии на сердечно-сосудистую систему приводит к развитию факторов риска атеросклероза, опасных для жизни клинических проявлений ишемической болезни сердца, формированию патологического стереотипа пищевого поведения. Кроме того, депрессия отрицательно влияет на приверженность больных к лечению. При наличии депрессии больные реже придерживаются здорового образа жизни, хуже выполняют врачебные рекомендации по соблюдению диеты, отказу от курения, оптимизации режима физической активности.
Представленные данные диктуют необходимость своевременного распознавания и лечения депрессивных расстройств у больных с метаболическим синдромом. В соответствии с критериями МКБ-10 выделяют ряд основных и дополнительных симптомов депрессивного эпизода, выявление и распознавание признаков которого является наиболее актуальным для терапевтической практики.
Основные диагностические критерии депрессивного эпизода:
• снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее ежедневно и большую часть дня (вне зависимости от ситуации);
• отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями;
• снижение энергии и повышенная утомляемость.

Дополнительные симптомы:
• сниженная способность к сосредоточению;
• снижение самооценки и чувство неуверенности в себе;
• идеи виновности и самоуничижения (даже при лёгких депрессиях);
• мрачное и пессимистическое видение будущего;
• идеи или действия, касающиеся самоповреждения или самоубийства;
• нарушение сна в виде ранних пробуждений (хотя бы на два часа раньше, чем обычно);
• нарушенный аппетит и снижение веса (хотя бы на 5 % от первоначального);
• снижение или полное отсутствие полового влечения;
• вегетативные расстройства – запоры, аменорея, сухость кожи и слизистых, тяжесть в груди и др.
Для верификации тяжёлого депрессивного эпизода в клинической симптоматике больного ведущее место должны занимать три первых основных проявления депрессии, которые сочетаются не менее чем с четырьмя дополнительными симптомами. Для установления диагноза депрессивного эпизода средней тяжести необходимо присутствие двух основных и трёх дополнительных симптомов. Для лёгкого депрессивного эпизода (число таких пациентов в амбулаторно-поликлинической сети превалирует) достаточно присутствия двух основных и двух дополнительных симптомов. При этом во всех трёх вариантах депрессии основные её проявления должны длиться не менее двух недель.
Тому, что в большинстве случаев в общесоматической клинике депрессия своевременно не диагностируется и не лечится, в немалой степени способствует то обстоятельство, что у больных общетерапевтического профиля, как правило, наблюдаются маскированные депрессии, которые также обозначаются как «скрытые», «ларвированные», «алекситимические». У таких больных классические депрессивные проявления (собственно гипотимия – пониженное настроение, психомоторные расстройства, идеи виновности, греха, ущерба и др.) мало выражены, а в ряде случаев не определяются вовсе. В этих ситуациях на первый план зачастую выходит и занимает доминирующее положение соматовегетативная симптоматика. Нужно учитывать ещё и то, что лишь незначительная часть пациентов с депрессией сообщают врачу о психологических признаках депрессии, тогда как большинство больных предъявляют жалобы только соматического характера. При этом возможности выявления депрессивного расстройства резко минимизируются. Так, при предъявлении психологических жалоб депрессия диагностируется врачами общей практики в 90 % случаев, а при наличии изолированных соматических жалоб – только в 47 % [8, 12].
Чаще всего «масками» депрессии являются различные нарушения сна (трудности засыпания, ещё чаще – раннее пробуждение или повышенная сонливость), нарушения аппетита (выраженное снижение или повышение), изменения массы тела, повышенная утомляемость и раздражительность, хронический болевой синдром разной локализации (чаще всего кардиалгии, головные боли, боли в спине), вегетативные расстройства (приступы сердцебиения, одышки, головокружения), различные нарушения в сексуальной сфере.
Критериями диагностики маскированных депрессий в клинике внутренних болезней являются:
• частое несоответствие жалоб больного характеру морфологических изменений;
• возможность отсутствия объективных признаков соматического заболевания;
• периодичность (сезонность) манифестации симптоматики заболевания;
• ремиттирующее течение с возможной сменой фаз обострений и рецидивов;
• связь самочувствия с биологическим ритмом физиологических функций (больные лучше чувствуют себя в вечернее время);
• повторные обращения за медицинской помощью («большая история болезни»);
• недостаточная эффективность симптоматической терапии или отсутствие таковой;
• улучшение самочувствия на фоне приёма антидепрессантов.
Выявление депрессивных расстройств в значительной степени облегчается при использовании психометрических шкал и тестов, в т. ч. субъективных (на вопросы отвечает сам больной). Их применение позволяет минимизировать затраты времени врача на обследование, при этом интерпретация результатов обследования не требует специальных знаний. Наиболее известными среди субъективных психометрических шкал для скрининга депрессии являются Госпитальная шкала тревоги и депрессии (A. Zigmond, 1983), шкала Цунга (W.W. Zung, 1965), опросник депрессии Бека (А. Beck, 1961).
При выявлении у больного с метаболическим синдромом депрессивного расстройства необходимо решить вопрос о выборе терапевтической тактики. Врачи общемедицинской практики могут проводить лечение больных с впервые возникшими депрессивными расстройствами лёгкой и умеренной степени тяжести, при отсутствии суицидальных мыслей и поведения, психотической симптоматики, а также отсутствии противопоказаний по соматическому состоянию для назначения современных антидепрессантов.
Основными критериями при выборе антидепрессантов наряду с терапевтической эффективностью является безопасность, хорошая переносимость, отсутствие тяжёлых побочных эффектов, минимальный риск нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами. Ниже мы приводим современную классификацию антидепрессантов, которая в значительной мере отражает эволюцию их безопасности применения у лиц с коморбидными депрессии соматическими заболеваниями, в ряду которых сердечно-сосудистая патология по критерию безопасности, как известно, предъявляет самые взыскательные требования.
Классификация антидепрессантов:
• ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): ипрониазид, ниаламид, фенелзин;
• трициклические антидепрессанты (ТЦА): амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): сертралин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, пароксетин;
• селективные блокаторы обратного захвата норадренолина (СБОЗН): миансерин, мапротилин, миртазапин;
• эквипотенциальные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН): венлафаксин, милнаципран;
• селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (ССОЗС): тианептин.
Более 30 лет трициклические антидепрессанты были (а в психиатрической клинике по-прежнему остаются) главным средством лечения тяжёлой депрессии. В то же время их применение в общей врачебной практике значительно ограничивается возможностью развития серьёзных побочных эффектов. Основные побочные эффекты трициклических антидепрессантов – это седативный, M-холиноблокирующий и сердечно-сосудистые. Последние включают ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца (в т. ч. пируэтную желудочковую тахикардию) из-за хинидиноподобного действия. Это действие заключается в замедлении АV- и внутрижелудочкового проведения и проведения по ножкам пучка Гиса, удлинении потенциала действия клеток миокарда (удлинение интервала QT на ЭКГ). В этом отношении трициклические антидепрессанты сходны с антиаритмическими средствами класса Ia. Другие побочные эффекты – тремор, потливость, отёки, сыпь, обострение глаукомы, а также мания и психоз. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, и поэтому больным с эпилептическими припадками в анамнезе или с эпилепсией в семейном анамнезе их назначают с осторожностью.
Основные побочные эффекты ингибиторов МАО – это бессонница, ортостатическая гипотония, увеличение веса, нарушения половой функции, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тошнота и отёки. Иногда отмечаются сонливость, миоклонические подергивания, потливость, озноб, приливы. Ещё раз хотелось бы подчеркнуть, что как трициклические антидепрессанты, так и ингибиторы МАО в основном являются средством специализированного психиатрического лечения «больших» эндогенных депрессий.
Антидепрессанты нового поколения обладают селективностью и в этой связи лишены побочных свойств, характерных для трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. Они почти не уступают им по антидепрессивной эффективности и значительно превосходят их по переносимости и безопасности применения. Антидепрессантами первого ряда у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у пожилых больных считаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препараты этой группы тормозят обратное проникновение серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона (в настоящее время общепринятой является нейробиохимическая серотонинэргическая концепция патогенеза депрессии) и не оказывают существенного влияния на другие нейромедиаторы. Своё название СИОЗС получили из-за своей большей селективности в отношении блокирования обратного захвата серотонина, чем обратного захвата норадреналина (по меньшей мере в 10 раз). Кроме того, СИОЗС имеют незначительное сродство к α1-адренорецепторам, М-холинорецепторам, гистаминовым Н1-рецепторам, что обеспечивает их хорошую переносимость. СИОЗС в отличие от трицикликов не обладают способностью к блокированию медленных натриевых каналов, в связи с чем они более безопасны при передозировке. Ещё одним достоинством СИОЗС является удобство их применения: возможность проведения лечения фиксированными дозами или минимальная потребность в титрации, благоприятная фармакокинетика, позволяющая принимать их однократно в сутки и таким образом повышать приверженность пациентов к лечению [3, 11].
У больных с метаболическим синдромом заслуженную клиническую репутацию приобрел СИОЗС, выпускающийся под торговым названием Асентра (международное непатентованное название – сертралин), имеющий ряд преимуществ в отношении данной категории пациентов. Данные, полученные в многоцентровом открытом пилотном исследовании The Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial (SADHAT), показывают, что сертралин не обладает кардиотоксичностью: не оказывает влияния на проводящую систему сердца (продолжительность интервалов PR, QRS, QT), на фракцию выброса левого желудочка, не вызывает изменений частоты сердечных сокращений, уровня артериального давления. По сравнению с другими антидепрессантами сертралин обладает минимальным риском межлекарственных взаимодействий, поскольку ингибирует только один изомер (1А2) цитохрома Р-450, участвующего в оксидантном метаболизме лекарственных средств различного механизма действия [21]. В этой связи применение Асентры у полиморбидных больных, постоянно принимающих несколько лекарственных средств, представляется предпочтительным. После прекращения длительного приёма многих антидепрессантов возможно развитие синдрома отмены: появляются головные боли, нарушения сна, общий дискомфорт, тревога и др. При лечении Асентрой синдрома отмены (и это подтверждают ныне готовящиеся к обобщению и публикации данные наших собственных исследований) не наблюдается, что связано с большой длительностью периода полувыведения препарата. Асентра обладает высокой селективностью, что обеспечивает её хорошую переносимость и безопасность.
Результаты многочисленных плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что сертралин имеет высокую антидепрессивную эффективность при депрессиях лёгкой и умеренной степени тяжести. Улучшение психологического состояния больных наблюдается уже через 8-10 дней лечения, а стойкий положительный клинический эффект развивается, как правило, через 4-6 недель от начала терапии. Необходимо отметить простоту режима дозирования Асентры – препарат у большинства больных в клинике внутренних болезней, имеющих депрессивное расстройство, назначается по 50 мг один раз в день. При тяжёлых депрессиях суточную дозу можно увеличивать до 200 мг.
Таким образом, эффективная терапия депрессивных состояний в общесоматической сети предполагает своевременную и точную диагностику депрессивных расстройств, адекватность антидепрессивной терапии, а также профилактику рецидивов. В настоящее время врач общей практики обладает широкими возможностями выбора антидепрессантов из группы СИОЗС, среди которых достойное место по праву занимает Асентра.

Литература
1. Адашева Т.В. Метаболический синдром – основы патогенетической терапии // Лечащий врач. 2003. № 10. С. 5-7.
2. Задионченко В.С. Психологические особенности и качество жизни больных артериальной гипертензией с метаболическими факторами риска // Кардиология. 2002. Т. 42. № 9. С. 15-19.
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Медицина; 1996.
4. Оганов Р.Г. Сочетание компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеротических заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 1. С. 56-59.
5. Оздоева Л.Д. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза и тревожно-депрессивных состояний у мужчин из неорганизованной популяции // Кардиваскулярная терапия и профилактика. 2003. № 2(1). С. 59-64.
6. Омельяненко М.Г. Роль эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома в патогенезе ранней ишемической болезни сердца у женщин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. № 1. С. 47-52.
7. Погосова Г.В. Депрессия у больных ишемической болезнью сердца и новые возможности её лечения // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. Т. 4. № 5. С. 195-198.
8. Симаненков В.И. Психосоматические аспекты депрессии в общетерапевтической практике // Клиническое питание. 2005. № 4. С. 27-30.
9. Симаненков В.И. От теории психосоматической медицины – к терапевтической практике // Медлайн-экспресс. 2006. № 4 (187). С. 3-7.
10. Симаненков В.И. Тупики и перспективы психосоматической и адаптационной медицины / Актовая речь, посвященная 118-летию со дня основания СПбМАПО, 2003. 23 с.
11. Смулевич А.Б. Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. Т. 5. № 1. С. 2-4.
12. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 256 с.
13. Соколов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и депрессия: позиция кардиолога // Российский медицинский журнал. 2002. № 1. С. 52-54.
14. Carney R.M., Freedland K.E., Rich M.W., Jaffe A.S. Depression as a risk factor for cardiac events in established coronary heart disease: a review of possible mechanisms // Ann Behav Med 1995; 17:142-149.
15. Coodnick P.J., Henry J.H., Buki V.M. Treatment of depression in patient with diabetes mellitus // J. Clin. Psychiatry. 1995 Apr; 56(4): 128-36.
16. Coodnick P.J., Kumar A., Henry J.H., Buki V.M., Goldberg R.B. Sertraline in coexisting major depression and diabetes mellitus // Psychopharmacol Bull. 1997; 33(2):261-4.
17. Fava M., Abraham M., Pava J. et al. Cardiovascular risk factor in depression. The role of anxiety and anger // Psychosomatics 1996; 37: 31-37.
18. Krook A., O Rahilly S. // Bailleres Clinical Endocrinology and Metabolism. 10-th Ed. London, 1996. P. 97-122.
19. Manuck S., Olsson G., Hjemdahl P., Rehngvist N. Does cardiovascular reactivity to mental stress have prognostic value in postinfarction patient? A pilot study // Psychosom Med 1992; 54: 102-108.
20. Reaven G.M. // Diabetes. 1988. Vol. 37. P. 1595-1607.
21. Shapiro P.A., Lesperance F., Frasure-Smith N. et al. An open-label preliminary trial of sertraline for treatment of major depression after acute myocardial infarction (the SADHAT trial) // Am Heart J 1999; 137: 1100-06.
22. Sunita M.Stewart et al. Depressive Symptoms Predict Hospitalization for Adolescents With Type 1 Diabetes Mellitus // Pediatrics. May, 2005; 115; 1315-1319.