А.М. Шилов, М.В. Мельник

Кафедра «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Фибрилляция предсердий (ФП) – самое частое осложнение из всех разновидностей наджелудочковой тахиаритмии, сопровождающееся тяжелыми гемодинамическими расстройствами. Она характеризуется некоординированными электрическими очагами возбуждения миокарда предсердий с ухудшением их сократительной функции.
ФП относится к наиболее распространенным нарушениям ритма сердечной деятельности и встречается в общей популяции в 0,3-0,4 % случаев, имеющим тенденцию к учащению с увеличением возраста. Так, многоцентровые исследования выявили, что распространенность этой патологии составляет менее 1 % у больных не старше 60 лет и более 6 % среди пациентов старше 80 лет, причем с поправкой на возраст ФП чаще встречается у мужчин (1:5).
Пароксизмы ФП являются наиболее частой причиной госпитализации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и составляют более трети госпитализаций по поводу нарушений ритма сердечной деятельности.
По данным Фремингемского исследования, имеется тенденция к возрастающей роли ФП в структуре заболеваемости населения с четкой связью с возрастными категориями. За 40-летний период наблюдения за мужчинами с признаками застойной сердечной недостаточности (ЗСН) в 20,6 % наблюдений развилась ФП, в отличие от 3,2 % среди мужчин без признаков ЗСН; аналогичные показатели среди женщин составили 26,0 и 2,9 % соответственно [2, 3].
Возникновение ФП должно вызвать у врача подозрение на ранее не распознанную патологию сердца, в частности патологию митрального клапана (стеноз), дисфункцию левого желудочка, воспаление перикарда и т. д. В прошлом основной причиной возникновения ФП был стеноз митрального клапана ревматической этиологии. В настоящее время ФП наиболее часто ассоциируется с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертензией (АГ). В 60 % случаев среди больных с ФП выявляется АГ, которая чаще всего является сопутствующим заболеванием [3, 4].
ФП может иметь место и в отсутствие сердечной патологии, спонтанно заканчиваться и имеет тенденцию к рецидивам (пароксизмы). ФП может быть проявлением других заболеваний: тиреотоксикоза, хронических заболеваний легких, тромбоэмболии ветвей легочной артерии.
ЭКГ-признаками ФП является отсутствие предсердных зубцов Р с замещением их быстрыми, различной амплитуды, длительности и морфологии волнами фибрилляции (f) и, при интактном АВ- проведении, наличие частых нерегулярных по времени комплексов QRS (рис. 1).
Эффективность насосной деятельности сердца находится в прямой зависимости от последовательно-поступательного распространения импульсов, генерируемых в сино-атриальном (синусовом) узле, расположенном в передне-боковой области сочленения верхней полой вены с предсердием, через предсердия и миокард желудочков (рис. 2). Вариации либо в темпе, либо в месте формирования импульсов, изменения в распространении нормальной последовательности этих импульсов имеют непосредственное отношение к возникновению аритмий с облигатными нарушениями насосной функции сердца. Тяжесть гемодинамических расстройств находится в прямой зависимости от сочетания выраженности аритмий и сопутствующих заболеваний сердца.
Последовательность возбуждения и сокращения различных отделов сердца обусловлена наличием в сердце двух типов клеток: проводниковых и контрактильных. Проводниковые клетки составляют 10 % от миокардиальных (контрактильных) клеток, они обладают свойствами спонтанной деполяризации (автоматизма) и могут контролировать ритм и частоту сердечной деятельности без участия симпатической и парасимпатической нервной системы (ЦНС). Мембрана миокардиальных клеток состоит из фосфолипидов и гликопротеидных включений, выполняющих роль ионных каналов и рецепторов. Внутренняя среда кардиомиоцитов имеет отрицательный заряд по отношению к наружным средам, который в состоянии покоя поддерживается активностью Na+-К+-Са2+ насосов с сохранением высокой концентрации калия внутри клетки за счет его фиксации на отрицательно заряженных белках [2, 4, 5].
Деполяризация и реполяризация миокардиальных клеток, лежащих в основе возбуждения, проведения и сокращения, зависят от трансмиссии ионов (Na+, K+, Ca2+) через каналы клеточной мембраны (сарколемма).
В проводящей системе сердца имеют место два типа проводниковых клеток: клетки с быстрыми ответами и клетки с медленными ответами. Фазы деполяризации в обоих типах волокон связаны со спонтанным вхождением ионов натрия в клетки с достижением порогового потенциала -70 mV, после чего развиваются процессы реполяризации (рис. 3). Волокна с быстрым ответом локализованы в сократительном миокарде предсердий и желудочков и в большей части проводящей системы, включая СА- и АВ- узлы, при этом имеют отрицательный трансмембранный потенциал покоя: -80, -90 mV. Во время фазы быстрой деполяризации (фаза 0) имеет быстрое, массивное вхождение Na+ через натриевые каналы сарколеммы внутрь клетки, что нейтрализует отрицательный потенциал покоя. Скорость проведения возбуждения через специализированные волокна прямо зависит от темпа подъема фазы 0, и в быстрых волокнах скорость проведения возбуждения колеблется от 0,5 до 5 м/сек [5].
Вслед за фазой быстрой реполяризации (фаза 1) – выход Na+ из клетки, развивается фаза плато (фаза 2), которая обусловлена медленным выведением Na+, вхождением К+ и Са2+ внутрь клетки через активацию медленных кальциевых каналов. Фаза 3 – поздняя реполяризация – результат активного выведения Na+ из клетки натриевым насосом, с восстановлением внутреннего отрицательного заряда клетки.
Так называемые волокна с медленным ответом имеют некоторые электрофизиологические отличия от волокон с быстрым ответом: они имеют максимальный отрицательный потенциал покоя, равный -70 mV, и пороговый потенциал для развития реполяризации, равный -45 mV, что обусловлено преимущественным трансмембранным движением Са2+. Скорость проведения возбуждения в этих волокнах составляет только 0,01-0,1 м/сек. Клетки с замедленным ответом локализуются в СА-, АВ- узлах и начальной части пучка Гиса.
Как показывают экспериментальные исследования, различные патологические процессы, ведущие к изменению свойств клеточных мембран, могут инвертировать быстро-ответные клетки в медленно-ответные клетки и наоборот.
Электрофизиологические механизмы возникновения фибрилляции предсердий все еще до конца не выяснены. Предполагается, что здесь, как и при других эктопических тахикардиях, имеет значение два основных механизма:
1) рассеянные местные нарушения проводимости с негомогенным рефрактерным периодом клеток проводниковой системы, вызывающие образование очагов с механизмами микро- и макроповторных входов;
2) повышенный автоматизм клеток проводниковой системы, вызывающих образование одного или нескольких эктопических очагов с высокочастотной импульсной активностью.
Сочетание этих двух механизмов весьма возможно. Указанные механизмы соответствуют обеим классическим теориям, объясняющим мерцательную аритмию.
Механизм макроповторного входа объясняет возникновение кругового движения волны возбуждения, а повышенный автоматизм, или механизм микроповторного входа, приводит к созданию одного или множества высокочастотных импульсных очагов.
Теория кругового движения волны возбуждения предполагает механизм мерцания предсердий как следствие гетеротопического наличия волн возбуждения (> 5 макро- и микро-reentry) в предсердной мускулатуре, которые совершают круговые движения около устий полых вен (рис. 4А). При скорости кругового движения более 350 циклов в минуту центробежная волна возбуждения в сторону кардиомиоцитов предсердий застает множество отдельных участков предсердий в рефрактерной фазе, и они блокируют их путь. Таким образом, при мерцании предсердий направление кругового движения волны возбуждения непрерывно меняется и становится неправильной. Современные данные подтверждают, что круговые движения волны возбуждения являются одним из основных механизмов формирования предсердных тахиаритмий.
Теория высокочастотного очага возбуждения с одноочаговым или многоочаговыми формированиями импульсов: согласно одноочаговой теории существует один очаг в предсердной мускулатуре, генерирующий 350-600 импульсов в минуту; многоочаговая теория допускает наличие множества эктопических очагов в предсердиях, а современные гистологические и электрофизиологические исследования указывают наличие таких очагов в области устий верхних легочных вен (рис. 4Б).
В настоящее время исследователями допускаются и другие механизмы возникновения ФП: через WPW-reentry, АВ-узел-reentry и механизм, по которому тахикардия индуцирует тахикардию («фибрилляция предсердий порождает фибрилляцию предсердий»).
Предсердия человеческого сердца могут отвечать ритмичными координированными сокращениями только на импульсы с частотой не более 350-400 импульсов в минуту (предсердная пароксизмальная тахикардия, трепетание предсердий). Когда эктопические очаги возбуждения образуют импульсы выше этого предела, предсердия не в состоянии ответить сокращением на каждый импульс вследствие наличия участков в предсердной мышце, находящихся еще в рефрактерной фазе по отношению к волне возбуждения. Поэтому вместо эффективных предсердных систол наступают хаотические, быстрые и некоординированные сокращения волокон отдельных участков предсердной мышцы. Кинематографическим методом при мерцательной аритмии были зарегистрированы два типа предсердных волн: большие, неритмичные, часто наслаивающиеся друг на друга – волны L и малые – волны М, вызывающие сокращения отдельных мышечных волокон [5].
В 1997 г. группа экспертов Европейской ассоциации кардиологов предложила выделять следующие формы ФП:
1. Впервые выявленная ФП:
• впервые возникший эпизод ФП.
2. Пароксизмальная форма ФП:
• продолжительность аритмии от нескольких минут до 48 часов;
• способность к самопроизвольному прекращению.
3. Устойчивая форма ФП:
• продолжительность аритмии от 48 часов до 7 дней;
• неспособность к самопроизвольному прекращению.
4. Постоянная форма ФП:
• продолжительность аритмии более 7 дней;
• после попытки восстановления синусового ритма он удерживается лишь короткое время;
• ФП не поддается устранению медикаментозной или электрической кардиоверсии.
5. Идиопатическая ФП:
• возникшая у пациентов моложе 60 лет без клинических или ЭхоКГ-признаков сердечно-легочных заболеваний [2, 3].
Клиническая картина ФП обусловлена выраженностью гемодинамических расстройств и манифестируется от бессимптомного течения до развития отека легкого, синкопальных состояний, приступов стенокардии и т. д. Отсутствие полноценной систолы предсердий уменьшает диастолическое наполнение желудочков, предшествующее систоле желудочков, и, при здоровом миокарде, снижает МО сердца до 25 %, а при заболеваниях миокарда левого желудочка – до 50 % (в частности, при гипертрофической кардиомиопатии).
ФП не только усугубляет течение основного заболевания, но и приводит к таким серьезным осложнениям, как системные тромбоэмболии, развитие острой или хронической сердечной недостаточности, стенокардии покоя и напряжения. Самым тяжелым проявлением системной тромбоэмболии являются ишемические инсульты, риск развития которых зависит от этиологии ФП. Так, при ФП неклапанной этиологии частота возникновения инсультов в среднем достигает 7 %, а при пороках сердца ревматической этиологии – 17,5 %.
Лечение ФП является трудной задачей, так как устранение этиологического фактора ФП не всегда приводит к положительному результату и определяется, прежде всего, тяжестью гемодинамических расстройств.
Основными целями лечения ФП являются:
• восстановление синусового ритма;
• поддержание гемодинамики на оптимальном для организма уровне;
• профилактика осложнений (прежде всего – тромбоэмболий);
• поддержание синусового ритма (предупреждение рецидивов пароксизма ФП).
В настоящее время восстановление синусового ритма в клинической практике осуществляется медикаментозной (МК) и электроимпульсной (ЭИК) кардиоверсиями. Непосредственными показаниями для проведения ЭИК являются неэффективность МК и нарастание нарушений центральной гемодинамики, манифестируемых отеком легкого и падением АД (синдром малого сердечного выброса).
Для МК пароксизма ФП наиболее эффективны антиаритмические препараты (ААП) IА, IС и III классов. При длительности пароксизмов менее 48 часов эффективность ААП IА, IС класса достигает 70-90 %, эффективность амиодарона составляет 37-92 %; при длительности пароксизма ФП более 48 часов эффективность ААП снижается до 20-30 %.
Рекомендуемые схемы МК:
1. Новокаинамид 10 % – 5-10 мл (500-1000 мг) в 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия в/в капельно со скоростью 30-50 мг/мин (10-20 капель в минуту).
2. Пропафенон 10 мл (70 мг) в 200 мл 0,9 % раствора хлорида натрия в/в капельно или перорально однократно в дозе 600 мг (ожидаемый эффект через 4-8 часов). Препарат имеет высокую эффективность (более 90 %) при ФП на фоне АГ.
3. Амиодарон 600 мг в 200 мл 5 % глюкозы в/в капельно течение 40-80 минут или однократно перорально из расчета 30 мг/кг (ожидаемый эффект – через 8-12 часов) под контролем длительности QT интервала на ЭКГ.
4. Ибутилид 2 мг в 100 мл 5 % глюкозы в/в в течение 15-20 минут.
5. Хинидин – первоначальная доза 400 мг перорально, с последующим приемом 200 мг каждые 4-6 часов и достижением суточной дозы 1400-1800 мг. При тахиаритмии одновременно назначается верапамил до 240 мг или анаприлин до 120 мг в сутки под контролем ЧСС и АД.
6. Соталол – перорально в первые сутки 80 мг два раза в день, в последующие дни по 160 мг два раза в день под контролем длительности QT интервала на ЭКГ, ЧСС и АД.
Следует отметить, что последние три препарата могут вызвать удлинение QT интервала и развитие желудочковой тахикардии по типу «Torsada de poindes», что регламентирует их применение только в условиях стационара.
ЭИК эффективна в 80-90 % случаев, является первично-основной в случаях пароксизма ФП на фоне гипертрофической кардиомиопатии или выраженной гипертрофии левого желудочка вследствие аортального порока или АГ, так как отсутствие систолы предсердия при нарушениях диастолы может привести к быстрому развитию синдрома малого сердечного выброса.
ЭИК также имеет преимущества перед МК у больных с длительно существующей ФП (более полугода). В случаях плановой ЭИК длительно существующей ФП следует проводить предварительную подготовку в течение недели в/в введением Кормагнезина в 200 мл 5 % глюкозы из расчета 10 г в сутки и 2 мл дигоксина (для контроля частоты желудочковых сокращений не более 80 уд/мин).
Накопленный клинический опыт лечения длительно существующей ФП постулирует необходимость проведения антикоагулянтной терапии для профилактики нормализационной тромбоэмболии. В настоящее время четко определены показания для антикоагулянтной терапии при лечении ФП:
• возраст старше 65 лет;
• длительность пароксизма ФП более 48 часов;
• ревматические митральные пороки;
• наличие в анамнезе нарушения мозгового кровообращения;
• наличие сахарного диабета;
• ХСН 2 степени;
• АГ с признаками СН.
При назначении оральных антикоагулянтов (в частности, Варфарина) необходимо поддерживать международное нормализованное отношение на уровне 2,5-3,0. Пациентам моложе 60 лет с идиопатическими ФП в качестве первичной профилактики тромбоэмболических осложнений достаточно рекомендовать аспирин (желательно Кардиомагнил) в дозе 325 мг в сутки.
Несмотря на эффективность восстановления синусового ритма, его сохранение не гарантировано ни после ЭИК, ни после МК, тем более при существовании этиологического фактора. С целью поддержания синусового ритма после его восстановления следует назначать блокаторы АВ-проведения и препараты IА класса либо монотерапию препаратами IС класса. С целью предупреждения рецидивов ФП показано применение амиодарона 200-400 мг, пропафенона 450-600 мг, сочетания β-адреноблокаторов с этацизином и аллапинином (25 мг 2-4 раза в день).
Таким образом, восстановление синусового ритма при ФП необходимо для поддержания эффективной насосной деятельности сердца с целью предупреждения развития ХСН и тромбоэмболических осложнений. Методика восстановления ритма (МК или ЭИК) и профилактика пароксизмов ФП решается в каждом конкретном случае индивидуально в зависимости от этиологии и выраженности гемодинамических расстройств.

Литература
1. Аритмии сердца Механизмы, диагностика, лечение. Т. 1. М.: Медицина, 1996.
2. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2005. С. 1-28.
3. Джанашия П.Х., Шогенов З.С. Основные причины и принципы лечения фибрилляции предсердий // Медицинский вестник. 2005. № 26 (333). С. 34-15.
4. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., 2002. С. 523-529.
5. Томов Л., Томов И.Л. Нарушения ритма сердца. Клиническая картина и лечение. София, 1976. С. 62-81.

С.Р. Гиляревский

Кафедра клинической фармакологии РМАПО, Москва

Нитраты используются в медицине более 100 лет, с тех пор как в 1879 г. W. Murrell сообщил об эффективности применения 1 % раствора нитроглицерина для купирования и предупреждения приступов стенокардии [1, 2], но проблемы безопасности и эффективности их использования при лечении ишемической болезни сердца (ИБС) продолжают дискутироваться [3]. Несмотря на широкое использование нитратов для лечения больных с ИБС, не так много доказательств, на которых основывается практика их применения [4, 5].

Место изосорбида мононитрата (5-ИСМН) среди органических нитратов
Нитраты – эндотелий-независимые вазодилататоры, положительные эффекты которых определяются как снижением потребности миокарда в кислороде, так и улучшением перфузии миокарда [6, 7]. Применение нитратов за счет уменьшения преднагрузки приводит к уменьшению объема ЛЖ и снижению АД. Эти изменения в основном и обуславливают уменьшение потребности миокарда в кислороде. Снижение давления в аорте может быть также вызвано увеличением растяжимости крупных артерий. При стабильной стенокардии применение нитратов сопровождается антитромботическим и антиагрегантным действием [8]. Нитраты расширяют крупные эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды [7].
Наиболее часто среди органических нитратов используются нитроглицерин (глицерил тринитрат), изосорбид динитрат (ИСДН) и изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН). Эти препараты выпускаются в виде разных лекарственных форм [9].
После приема ИСДН и нитроглицерина отмечается высокий «метаболизм первого прохождения через печень» [10]. Для нитроглицерина период полужизни в плазме составляет от 1 до 4 минут, для ИСДН – около 40 минут [11, 12]. Основные метаболиты ИСДН – изосорбид-2-мононитрат и 5-ИСМН – обладают биологической активностью, время их полужизни в плазме составляет 2 и 4 часа соответственно [12]; 5-ИСМН не имеет «метаболизма первого прохождения через печень» и обладает высокой биодоступностью [9].

Применение ИСМН при лечении стабильной стенокардии
В последнем варианте рекомендаций по лечению хронической стабильной стенокардии применение длительно действующих нитратов рассматривается в разделе медикаментозной терапии, направленной на уменьшение выраженности симптомов и/или ишемии миокарда [13].
Прием длительно действующих нитратов в виде монотерапии рекомендуется для уменьшения выраженности стенокардии и/или ишемии миокарда в случае плохой переносимости β-блокаторов или их низкой эффективности (рекомендация класса I; уровень доказательности С). Кроме того, если применение антагонистов кальция в виде монотерапии или в сочетании с β-блокаторами недостаточно эффективно, рекомендуется заменять антагонисты кальция длительно действующими нитратами (рекомендация класса IIа; уровень доказательности С).
Оправданным считается использование комбинации длительно действующих нитратов и β-блокаторов. Нежелательное повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов уменьшается при комбинации их с β-блокаторами. Возможное увеличение объемов ЛЖ, конечного диастолического давления ЛЖ и напряжения его стенки на фоне урежения ритма при терапии β-блокаторами предотвращается за счет одновременного использования нитратов.
По данным недавно выполненного исследования Euro Heart Survey [14], наиболее часто в реальной клинической практике при лечении стабильной стенокардии кардиологи используют сочетание β-блокаторов и длительно действующих нитратов. Так, β-блокаторы и нитраты применялись в такой ситуации в 67 % и 61 % случаев. Несмотря на существующие клинические рекомендации, частота применения антагонистов кальция была только 27 %.
У больных со стабильной стенокардией напряжения нитраты улучшают переносимость физических нагрузок, увеличивают период до развития приступа стенокардии и снижения сегмента ST при выполнении теста с нагрузкой на тредмиле. При комбинации нитратов с β-блокаторами или антагонистами кальция отмечается усиление антиишемического действия [15, 16].
Для профилактики приступов стенокардии используются длительно действующие нитро-препараты – изосорбида динитрат, 5-ИСМН, трансдермальные пластыри с нитроглицерином или мазь с нитроглицерином.
В исследовании SNAPE (Study to assess the efficacy and safety of Nicorandil compared with isosorbide mononitrate for the treatment of Angina Pectoris in Elderly patients with stable coronary heart disease) применение 5-ИСМН у пожилых больных оказалось более эффективным для уменьшения частоты приступов стенокардии по сравнению с никорандилом – активатором калиевых каналов [17]. В то же время прием амлодипина (по 5-10 мг/сут) по сравнению с 5-ИСМН (по 25-50 мг/сут) у пожилых больных со стабильной стенокардией сопровождался статистически значимо более выраженным увеличением продолжительности выполнения нагрузочного теста (112,2 и 32,2 соответственно; p = 0,016) [18].
В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 151 больного со стабильной стенокардией напряжения, было показано, что уже через час после приема 5-ИСМН по 60 и 120 мг отмечается статистически значимое улучшение переносимости физических нагрузок [19].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, включавшем 20 больных со стенокардией напряжения и воспроизводимым снижением сегмента ST во время нагрузочного теста, сравнивали эффективность применения изосорбида динитрата с медленным высвобождением (5-ИСДН-МВ) по 120 мг один раз в день и 5-ИСМН по 20 мг два раза в день [20]. Через 6 и 10 часов после приема первой дозы 5-ИСДН-МВ, через 6 часов после приема первой и 4 часа после приема второй дозы 5-ИСМН отмечалось статистически значимое менее выраженное снижение сегмента ST. Антиишемический эффект сохранялся через 24 часа после приема 5-ИСДН-МВ и через 18 часов после приема второй дозы 5-ИСМН (p На фоне применения 5-ИСМН у больных со стабильной стенокардией отмечалось улучшение показателей вариабельности ритма сердца [22].
Использование 5-ИСМН по сравнению с ИСДН и пластырем с нитроглицерином при лечении стабильной стенокардии было более экономически эффективным за счет уменьшения расходов на подбор дозы препарата и меньшей частоты развития толерантности [23].

Применение 5-ИСМН при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда
В современных рекомендациях по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST применение нитратов рассматривается как рекомендация класса I, имеющая уровень доказательности С [24, 25]. Доказательная основа применения нитратов при нестабильной стенокардии невелика. Большинство выполненных исследований включало небольшое число больных, не было ни рандомизированными, ни плацебо-контролируемыми [26-28]. В единственном РКИ, которое сравнивало эффективность применения нитратов и дилтиазема при нестабильной стенокардии, не было выявлено преимуществ применения глицерил тринитрата [29].
Назначение нитратов для устранения ишемии и ее последствий обычно начинается с применения сублингвально таблеток или спрея с нитроглицерином, а затем применение нитратов продолжается в виде внутривенного капельного введения. Прием длительно действующих нитратов, включая 5-ИСМН, – альтернативный подход к использованию этой группы препаратов [25]. При анализе реальной клинической практики лечения нестабильной стенокардии было установлено, что 85 % больных во время пребывания в стационаре получали нитраты чаще, чем β-блокаторы (50 % больных) и антагонисты кальция (53 % больных) [30].
По мнению отдельных авторов, при лечении нестабильной стенокардии в начале терапии необходимо использование более высоких доз нитратов по сравнению со стандартными [31]. Возможность развития толерантности к нитратам зависит от дозы и обычно развивается при длительном применении в течение более 24 часов. Показано, что внезапное прекращение введения нитроглицерина сопровождается усилением ишемических изменений на ЭКГ [32], поэтому снижение дозы в/в вводимых нитратов при нестабильной стенокардии должно быть постепенным. Таким образом, рекомендации по применению нитратов при нестабильной стенокардии основаны на патофизиологических данных и результатах неконтролируемых клинических исследований [25].
Мета-анализ 10 исследований эффективности раннего в/в применения нитратов при ОИМ включал данные о 2041 больном, выявил снижение смертности на 35 % [33]. Каждое из исследований, включенных в мета-анализ, было небольшим. В целом среди всех больных отмечалось 329 смертельных исходов. Хотя эффективность применения нитратов оказалась высоко статистически значимой, доверительные интервалы были широкими.
Данные двух крупных РКИ эффективности использования нитратов в течение месяца после ОИМ, включавших около 80 тыс. больных, – ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) [34] и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico-3) [35] – не выявляли снижения смертности и частоты развития осложнений. Считается, что отрицательные результаты этих исследований, касающиеся эффективности применения нитратов, могли быть отчасти обусловлены частым открытым использованием нитратов в «контрольных» группах ISIS-4 и GISSI-3 в 62 и 57 % случаев соответственно как до госпитализации, так и во время пребывания в стационаре [25, 36]. Считается, что по этой причине результаты этих исследований эффективности применения нитратов при ОИМ вообще нельзя интерпретировать [37]. Различия между результатами мета-анализа и этими двумя РКИ могли быть обусловлены и изменившейся практикой лечения ОИМ. Так, в отличие от исследований, включенных в мета-анализ, в исследованиях ISIS-4 и GISSI-3 эффективность применения нитратов оценивалась на фоне другой активной терапии: более 4/5 больных в обоих исследованиях принимали аспирин, у 1/3 больных в исследовании GISSI-3 и у 2/3 больных в исследовании ISIS-4 применялась тромболитическая терапия, применение β-блокаторов в/в в исследованиях ISIS-4 и GISSI-3 осуществлялось у 10 и 30 % больных соответственно. Наконец, в ранних исследованиях, включенных в мета-анализ, использовалось в/в введение нитратов, в то время как в исследованиях ISIS-4 и GISSI-3 через 24 часа после ОИМ переходили на прием таблетированных препаратов [34, 35]. Тем не менее, применение нитратов при ОИМ не рассматривается как стандартная практика лечения у всех больных и рассматривается как рекомендация IIb класса [38].
В 1999 г. Nakamura Y. et al. [39] для установления взаимосвязи между терапией препаратами разных классов и смертностью от заболеваний сердца выполнили анализ данных о 1042 больных, включенных в исследование MSMI (Multicenter Study of Myocardial Ischemia), и о 1779 больных, включенных в исследование MDPIT (Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial) [40-42]. При использовании регрессионной модели пропорционального риска Кокса было показано, что применение нитратов статистически значимо увеличивает риск смерти после острых коронарных заболеваний (для больных, включенных в исследование MSMI, отношение риска составило 3,78 при 95 % ДИ от 1,36 до 10,47; p = 0,011; а для включенных в исследование MDPIT – 1,61 при 95 % ДИ от 1,08 до 2,38; p = 0,019). Однако полученные при этом анализе данные не могут служить доказательством отрицательного влияния нитратов на выживаемость больных с ИБС. Назначение нитратов до включения в эти исследования и в ходе его выполнения осуществлялось лечащим врачом по собственному усмотрению. Вероятно, нитраты назначались больным с более тяжелым течением ИБС, что определяло наличие взаимосвязи между применением нитратов и неблагоприятным исходом. Так что назначение нитратов, скорее всего, могло быть просто маркером более выраженной ИБС, а не причиной смертельного исхода.
В каких же ситуациях применение нитратов показано при ОИМ? Во-первых, в тех случаях, когда применение наркотических анальгетиков не купирует болевой синдром. Во-вторых, если при наличии признаков сердечной недостаточности применение фуросемида по 20-40 мг оказывается неэффективным (в случаях, если нет гипотонии). В-третьих, если сохраняются приступы стенокардии, применение нитратов при ОИМ считается обоснованным [38].
В исследовании TIMI 4 (Thrombolysis In Myocardial Infarction (phase 4) [43] – одном из крупных исследований, включавших больных с ОИМ, наличие стенокардии до развития ОИМ сопровождалось снижением частоты развития комбинированного показателя больничной смертности, выраженной застойной сердечной недостаточности или шока с 12 % у больных без предынфарктной стенокардии до 4 % при ее наличии. Как и ожидалось, частота использования антиангинальных препаратов была выше среди больных, имевших стенокардию. В частности, нитраты применялись у 34 % больных со стенокардией и 14 % без стенокардии. Отдельные авторы высказывают предположение о том, что предшествующий ОИМ прием нитратов мог оказывать кардиопротективное действие [44]. Подобные закономерности в последующем выявлялись при исследовании пожилых больных с ОИМ [45]. В экспериментальном исследовании на животных было показано, что однократное применение нитратов за один, 24 или 72 часа до развития ОИМ оказывает защитное действие на миокард в период последующей 30-минутной окклюзии коронарной артерии и во время реперфузии [46].

Применение 5-ИСМН для уменьшения ремоделирования сердца после острого инфаркта миокарда
В исследованиях на животных и на человеке была показана эффективность применения нитратов для уменьшения ремоделирования ЛЖ после инфаркта миокарда и улучшения функции ЛЖ [47-49]. Тем не менее, как указывалось выше, результаты двух крупных РКИ – ISIS-4 [34] и GISSI-3 [35] – не выявляли снижения смертности и частоты развития осложнений при использовании нитратов в течение месяца после ОИМ.
Дополнительный анализ данных результатов исследования GISSI-3 показал, что наиболее выраженное снижение общей смертности и комбинированного показателя смертности и развития выраженной дисфункции ЛЖ отмечалось при одновременном применении ингибитора АПФ и длительно действующего нитрата [35, 50]. Эти положительные эффекты могли быть обусловлены как положительным влиянием самих нитратов на ремоделирование ЛЖ [49], так и их взаимодействием с ингибиторами АПФ [51]. Данные о дополнительных преимуществах комбинированного применения ингибиторов АПФ и нитратов были получены в исследованиях, включавших здоровых добровольцев [51], больных с ИБС [52] и ХСН [53].
Эти данные и послужили предпосылками к проведению двойного слепого рандомизированного клинического исследования DRAMI (Delapril Remodeling After Acute Myocardial Infarction) [54], включавшего 177 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ).
В течение первых 36 часов от начала симптомов ОИМ больных распределяли в группы применения комбинации ингибиторов АПФ делаприла или лизиноприла и 5-ИСМН (ИАПФ + 5-ИСМН) или комбинации этих же ингибиторов АПФ и плацебо (ИАПФ + плацебо). Продолжительность исследования составила три месяца. В группе ИАПФ + 5-ИСМН и группе ИАПФ + плацебо отмечены изменения конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ (на 4,2 ± 4,4 и 17,4 ± 5,0 мл соответственно; p = 0,0439 при сравнении двух групп), конечно-систолического объема ЛЖ (5,5 ± 2,9 и 7,5 ± 3,9 мл соответственно; p = 0,0052 при сравнении двух групп) и фракции выброса (ФВ) ЛЖ (6,7 ± 1,2 и 1,9 ± 1,3 % соответственно; p = 0,0119 при сравнении двух групп). Показатель общей смертности в течение трёх месяцев статистически значимо не различался между группами ИАПФ + 5-ИСМН и ИАПФ + плацебо (9,2 % и 11,1 % соответственно). Таким образом, было показано, что добавление 5-ИСМН к ингибиторам АПФ при ОИМ уже через три месяца лечения статистически значимо уменьшает ремоделирование ЛЖ [54].
Эффективность применения 5-ИСМН в дополнение к стандартной терапии, включавшей ингибитор АПФ рамиприл, изучалась в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, включавшем 92 больных через 2-10 суток после ОИМ с признаками дисфункции ЛЖ по данным клинического или эхокардиографического исследования [55]. В группу приема 5-ИСМН по 60 мг/сут были распределены 47 больных, в группу плацебо – 45 больных. Продолжительность наблюдения составила 11 месяцев. В группе 5-ИСМН отмечено статистически значимое снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (в среднем на 20 ммоль/л при 95 % ДИ от 7,7 до 32,3; p = 0,002), в то время как в группе плацебо изменения уровня этого гормона уменьшились статистически незначимо (в среднем на 4,9 ммоль/л при 95 % ДИ от 4,9 до 14,6; p = 0,31 и p = 0,041 при сравнении двух групп). В подгруппе, включавшей 32 больных с ФВ ЛЖ не более 40 %, применение 5-ИСМН по сравнению с плацебо приводило к статистически значимо менее выраженному увеличению индекса КДО ЛЖ (p = 0,047 при сравнении двух групп). Доля больных, применявших диуретики, статистически значимо уменьшилась в группе 5-ИСМН и не изменилась в группе плацебо (p = 0,048 при сравнении двух групп). Таким образом, это исследование также подтвердило гипотезу о положительном влиянии комбинированной терапии ингибитором АПФ и 5-ИСМН на ремоделирование ЛЖ после ОИМ.
По мнению N. Sharp, хотя в/в введение нитроглицерина может использоваться в качестве стандартной тактики лечения ОИМ в течение первых 24 часов, применение нитратов после этого периода не показано всем больным, но только по специальным показаниям – при сохранении ишемии миокарда, артериальной гипертонии или сердечной недостаточности [56].
В исследовании NICE (Nitrates in Congestive Heart Failure), включавшем 136 больных с ХСН II-III функционального класса (по классификации NYHA), добавление 5-ИСМН (по 50 мг один раз в день) по сравнению с плацебо к стандартной терапии каптоприлом через 24 недели статистически значимо увеличивало переносимость физических нагрузок и замедляло прогрессирование систолической дисфункции ЛЖ в подгруппе с исходной ФВ ЛЖ от 31 до 40 % (p = 0,035) [57].

Применение 5-ИСМН при стенокардии у больных с ХСН
Применение 5-ИСМН целесообразно при наличии стенокардии у больных с ХСН [58]. Использование b-блокаторов и нитратов считается наиболее обоснованным в этой ситуации, поскольку препараты обеих групп могут уменьшать выраженность стенокардии и оказывают положительные гемодинамические и клинические эффекты при систолической дисфункции ЛЖ [59-63]. Использование нитратов для предупреждения стенокардии у больных с ХСН оправдано также тем, что прием антагонистов кальция (даже препаратов с медленным высвобождением и избирательным действием на сосуды) приводит к увеличению риска смерти и усиления ХСН при наличии систолической дисфункции ЛЖ [64-67].
В небольшом плацебо-контролируемом РКИ было показано, что применение ингибиторов АПФ в комбинации с большими дозами нитратов при слабо и умеренно выраженной ХСН приводит к статистически значимому улучшению переносимости физических нагрузок, размеров и функции ЛЖ [53].

Применение 5-ИСМН при лечении отека легких
С начала 1960-х гг. в/в применение петлевых диуретиков считается основой лечения кардиогенного отека легких [68]. В последующем стали появляться сообщения об эффективности использования нитратов для купирования этого неотложного состояния [69, 70]. В небольшом РКИ, включавшем 110 больных с признаками отека легких, было показано, что повторное в/в болюсное введение ИСДН после в/в введения низких доз фуросемида более эффективно для лечения выраженного отека легких по сравнению с применением высокой дозы фуросемида и низкой дозы ИСДН [71]. В другом исследовании была установлена более высокая эффективность повторного в/в болюсного введения ИСДН по сравнению с применением искусственной вентиляции легких под повышенным давлением в комбинации со стандартным лечением выраженного отека легких [72].
После в/в введения ИСДН начинает действовать быстро с максимумом сосудорасширяющего действия через 5 минут, но имеет короткий период полувыведения – 0,6 часа [73-75], что требует частых повторных введений препарата. Поскольку 5-ИСМН имеет больший период полувыведения (5,1 часа), применение его в виде бюлюсного в/в введения считается более обоснованным при лечении острого отека легких [68]. Введение 5-ИСМН при острой левожелудочковой недостаточности в ходе открытого исследования сопровождалось уменьшением клинических проявлений и улучшением гемодинамических показателей [76]. В отличие от применения инфузий ИСДН и нитропруссида натрия [69, 70], введение 5-ИСМН сопровождалось статистически значимым уменьшением частоты сердечных сокращений [76].
Систематический обзор статей, посвященных сравнению использования нитратов и петлевых диуретиков для купирования отека легких (в основном на фоне ОИМ), показал некоторое преимущество применения нитратов в качестве препаратов первого ряда в этой ситуации [77]. Однако небольшое число статей и их невысокое качество ограничивают ценность результатов проведенного анализа.

Заключение
Эффективность применения нитратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний недостаточно изучена в крупных РКИ. Тем не менее, в большинстве клинических рекомендаций по лечению разных клинических форм ИБС нитраты занимают вполне определенное место [13, 25, 58]. Несмотря на противоречивые мнения об эффективности применения нитратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, следует согласиться с тем, что нитраты еще долго будут применяться при ИБС в связи с их доказанной эффективностью для уменьшения симптомов заболевания [78].

Литература
1. Murrell W. Nitroglycerine as a remedy for angina pectoris // Lancet 1879;1:80-81:113.
2. Bogaert M.G. Organic nitrates in therapy: a 100-year development // Verh K Acad Geneeskd Belg 1984;46(1):53-61.
3. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2003. № 2(8). С. 88-90.
4. Teo K.K., Catellier D.J. Long-term nitrate use in chronic coronary artery disease: need for a randomized con-trolled trial // Am Heart J 1999;138(3 Pt 1):400-402.
5. Verheugt F.W.A. Acute coronary syndromes: drug treatments // Lancet 1999;353 (suppl II):20-23.
6. Abrams J. Nitroglycerin and long-acting nitrates in clinical practice // Am J Med 1983;74:85-94.
7. Kaski J.C., Plaza L.R., Meran D.O., et al. Improved coronary supply: prevailing mechanism of action of nitrates in chronic stable angina // Am Heart J 1985;110:238-245.
8. Lacoste L.L., Theroux P., Lidon R.M., et al. Antithrombotic properties of transdermal nitro-glycerin in stable angina pectoris // Am J Cardiol 1994;73(15):1058-1062.
9. Parker J.D., Parker J.O. Nitrate Therapy for Stable Angina Pectoris // N Engl J Med 1998;338:520-531.
10. Bogaert M.G. Pharmacokinetics of organic nitrates in man: an overview // Eur Heart J 1988;9:Suppl A:33-37.
11. Armstrong P.W., Moffat J.A., Marks G.S. Arterial-venous nitroglycerin gradient during intravenous infusion in man // Circulation 1982;66:1273-1276.
12. Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers, and в-adrenergic antagonists // Gilman A.G., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P., eds. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon Press, 1990:764-783.
13. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2006;27:1341-1381.
14. Daly C.A., Clemens F., Sendon J.L., et al. The clinical characteristics and investigations planned in patients with stable angina presenting to cardiologists in Europe: from the Euro Heart Survey of Stable Angina // Eur Heart J 2005;26:996-1010.
15. Emanuelsson H., Ake H., Kristi M., Arina R. Effects of diltiazem and isosorbide-5-mononitrate, alone and in combination, on patients with stable angina pectoris // Eur J Clin Phar-macol 1989;36:561-565.
16. Akhras F., Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination with atenolol in stable angina // Lancet 1991;338:1036-1039.
17. Ciampricotti R., Schotborgh C.E., de Kam P.J., van Herwaarden R.H. A comparison of nicorandil with isosorbide mononitrate in elderly patients with stable coronary heart disease: the SNAPE study // Am Heart J 2000;139:939-943.
18. Hall R., Chong C. A double-blind, parallel-group study of amlodipine versus long-acting nitrate in the management of elderly patients with stable angina // Cardiology 2001;96:72-77.
19. Glasser S.P. Effect of extended-release isosorbide mononitrate one hour after dosing in pa-tients with stable angina pectoris. IMDUR Study Group // Am J Cardiol 1997;80(12):1546-1550.
20. Hennig L., Andresen D., Hennig A., et al. Comparison of the effect of isosorbide-5-mononitrate and isosorbide dinitrate in a slow-release form on exercise-induced myocardial ischemia // J Clin Pharmacol 1991;31:636-640.
21. Nyberg G. Current Status of Isosorbide-5-Mononitrate Therapy in Chronic Stable Angina Pectoris // Am J Ther 1994 ;1(1):93-101.
22. Wennerblom B., Lurje L., Karlsson T., et al. Circadian variation of heart rate variability and the rate of autonomic change in the morning hours in healthy subjects and angina patients // Int J Cardiol 2001;79(1):61-69.
23. Larrat E.P. Cost-effectiveness study of nitrate therapy using a decision analysis methodology // Hosp Formul 1994;29(4):277-278.
24. Kou V., Nassisi D. Unstable angina and non-ST-segment myocardial infarction: an evidence-based approach to management // Mt Sinai J Med 2006;73:449-468.
25. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W., et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Circulation 2002;106:1893-1900.
26. DePace N., Herling I.M., Kotler M.N., et al. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential pathophysiologic mechanisms of action // Arch Intern Med 1982;142:1806-1809.
27. Roubin G.S., Harris P.J., Eckhardt I., et al. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris // Aust N Z J Med 1982;12:598-602.
28. Kaplan K.D.R., Parker M., Przybylek J., et al. Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy // Am J Cardiol 1983;51:694-698.
29. Gobel E.J., Hautvast R.W., van Gilst W.H., et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryl trinitrate for unstable angina pectoris // Lancet 1995;346:1653-1657.
30. Flather M., Collinson J., Wright A., et al. 71 Practice patterns for patients with unstable angina and myocardial infarction without ST elevation: UK prospective registry of acute ischaemic syndromes (PRAIS-UK) // Lancet 1999;353(Suppl 3):65.
31. Cotter G., Faibel H., Barash P., et al. High-dose nitrates in the immediate management of unstable angina: optimal dosage, route of administration, and therapeutic goals // Am J Emerg Med 1998;16(3):219-224.
32. Figueras J., Lidon R., Cortadellas J. Rebound myocardial ischaemia following abrupt interruption of intra-venous nitroglycerin infusion in patients with unstable angina at rest // Eur Heart J 1991;12:405-411.
33. Yusuf S., Collins R., MacMahon S., Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of randomised trials // Lancet 1988;1:1088-1092.
34. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet 1995;345:669-685.
35. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet 1994;343:1115-1122.
36. Thadani U. Oral nitrates: more than symptomatic therapy in coronary heart disease? // Cardiovasc Drugs Ther 1977;11:213-218.
37. Woods K.L. Commentary: biostatistics, biological mechanisms and Bayes: lessons from the magnesium trials // Int J Epidemiol 2002 Feb;31(1):105-106.
38. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2003;24:28-66.
39. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W., et al. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Multicenter Myocardial Ischemia Research Group // Am Heart J 1999;138(3 Pt 1):577-585.
40. The Multicenter Diltiazem Post-infarction Trial Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction // N Engl J Med 1988;319:385-392.
41. Moss A.J., Goldstein R.E., Hall W.J., et al. Detection and significance of myocardial ischemia in stable patients after recovery from an acute coronary event // JAMA 1993;269:2379-2385.
42. Nakamura Y., Kawai C., Moss A.J., et al. Comparison between Japan and North America in the posthospital course after recovery from an acute coronary event // Int J Cardiol 1996;55:245-254.
43. Kloner R.A., Shook T., Przyklenk K., et al. Previous angina alters in-hospital outcome in TIMI 4: a clinical correlate to preconditioning? // Circulation 1995;91:37-47.
44. Rakhita R.D., Marberb M.S. Nitric oxide: an emerging role in cardioprotection? // Heart 2001;86:368-372.
45. Qu X.B., Xiao X., Liu Q., Liu Y.S. Prognostic effect of angina before acute myocardial infarction in elderly patients // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao 2000;25(1):80-82.
46. Hill M., Takano H., Tang X.L., et al. Nitroglycerin induces late preconditioning against myo-cardial infarction in conscious rabbits despite development of nitrate tolerance // Circulation 2001;104(6):694-699.
47. Jugdutt B.I., Khan M.I., Jugdutt S.J., et al. Impact of left ventricular unloading after late reperfusion of canine anterior myocardial infarction on remodeling and function using isosorbide-5-mononitrate // Circulation 1995;92:926-934.
48. Jugdutt B.I., Warnica J.W. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion and complication: effect of timing, dosage and infarct location // Circulation 1988;78:906-919.
49. Mahmarian J.J., MoyО L.A., Chinoy D.A., et al. Transdermal nitroglycerin patch therapy im-proves left ventricular function and prevents remodeling after acute myocardial infarction: re-sults of a multicenter prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Circulation 1998;97:2017-2024.
50. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. Six-month effects of early treatment with lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together withdrawn six weeks after acute myocardial infarction: the GISSI-3 trial // J Am Coll Cardiol 1996;27:337-344.
51. Katz R.J., Levy W.S., Buff L., et al. Prevention of nitrate tolerance with angiotensin converting enzyme inhibitors // Circulation 1991;83:1271-1277.
52. Meredith I.T., Alison J.F., Zhang F-M., et al. Captopril potentiates the effects of nitroglycerin in the coronary vascular bed // J Am Coll Cardiol 1993;22:581-587.
53. Elkayam U., Johnson J.V., Shotan A., et al. Double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of organic nitrates in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibition // Circulation 1999;99:2652-2657.
54. Latini R., Staszewsky L., Maggioni A.P., et al. Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and nitrate association on left ventricular remodeling in patients with large acute myocardial infarction: the Delapril Remodeling after Acute Myocardial Infarction (DRAMI) trial. Am Heart J 2003;146(1):133-141.
55. Tingberg E., Roijer A., Thilen U., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled long-term study of isosor-bide-5-mononitrate therapy in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction // Am Heart J. 2003;145(1):E1.
56. Sutton M.G., Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: pathophysiology and therapy // Circulation 2000;101:2981-2988.
57. Lewis B.S., Rabinowitz B., Schlesinger Z., et al. Effect of isosorbide-5-mononitrate on exercise performance and clinical status in patients with congestive heart failure. Results of the Nitrates in Congestive Heart Failure (NICE) Study // Cardiology 1999;91(1):1-7.
58. Hunt S.A., Baker D.W., Chin M.H., et al. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America // Circulation 2001;104(24):2996-3007.
59. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med 1996;334:1349-1355.
60. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet 999;353:9-13.
61. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Inter-vention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet 1999;353:2001-2007.
62. Elkayam U., Johnson J.V., Shotan A., et al. Intermittent large dose nitrates added to standard therapy, improves left ventricular function and exercise capacity in patients with chronic heart failure [abstr] // J Am Coll Cardiol 1999;33:188A.
63. Sussex B.A., Campbell N.R., Raju M.K., McKay D.W. The antianginal efficacy of isosorbide dinitrate therapy is maintained during diuretic treatment // Clin Pharmacol Ther 1994;56:229-234.
64. Elkayam U., Weber L., McKay C., Rahimtoola S. Spectrum of acute hemodynamic effects of nifedipine in severe congestive heart failure // Am J Cardiol 1985;56:560-566.
65. Goldstein R.E., Boccuzzi S.J., Cruess D., Nattel S. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. The Adverse Ex-perience Committee; and the Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group // Circulation 1991;83:52-60.
66. Littler W.A., Sheridan D.J. Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure. UK Study Group // Br Heart J 1995;73:428-433.
67. Benatar D., Hall V., Reddy S., Gheorghiade M. Clinical and neurohormonal effects of nicardipine hydrochloride in patients with severe chronic heart failure receiving angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy // Am J Ther 1998;5:25-32.
68. Gammage M. Treatment of acute pulmonary oedema: diuresis or vasodilatation? // Lancet 1998;351:382-388.
69. Chatterjee K., Parmley W.W., Ganz W., et al. Haemodynamic and metabolic responses to vasodilator therapy in acute myocardial infarction // Circulation 1973;48:1183-1193.
70. Nelson G.I.C., Silke B., Ahuja R.C., et al. Haemodynamic advantages of isosorbide dinitrate over frusemide in acute heart failure following myocardial infarction // Lancet 1983;1:730-732.
71. Cotter G., Metzkor E., Kaluski E., et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema // Lancet 1998;351:389-393.
72. Sharon A., Shpirer I., Kaluski E., et al. High-dose intravenous isosorbide-dinitrate is safer and better than Bi-PAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary edema // J Am Coll Cardiol 2000;36:832-837.
73. Sporl-Radun S., Betzein G., Kaufmann B., et al. Effect and pharmacokinetics of isosorbide dinitrate in normal man // Eur Clin J Pharmacol 1980;18:237-244.
74. Taylor T., Chasseaud L.F., Doyle E. Pharmacokinetics of isosorbide dinitrate after intravenous infusion in human subjects // Biopharm Drugs Dispos 1980;1:149-156.
75. Morrison R.A., Weigand U.W., Jahnchem E., et al. Isosorbide dinitrate kinetics and dynamics after intravenous, sublingual and percutaneous dosing in angina // Clin Pharmacol Ther 1983;33:747-756.
76. Gammage M.D., Murray R.G., Littler W.A. Isosorbide-5-mononitrate in the treatment of acute left ventricular failure following acute myocardial infarction // Eur J Clin Pharmacol 1986;29:639-643.
77. Johnson A., Mackway-Jones K. Frusemide or nitrates in acute left ventricular failure // Emerg Med J 2001;18:59-60.
78. Darius H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease patients in the years be-yond 2000 // J Cardiovasc Pharmacol 1999 Aug;34 Suppl 2:S15-20; discussion S29-31.

Т.В. Фофанова, Ф.Т. Агеев

Научно-диспансерный отдел НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» Росздрава, Москва

Данные эпидемиологических исследований показывают, что одним из основных направлений в решении проблемы снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является эффективный контроль за артериальной гипертонией (АГ) – самой распространенной в популяции сердечно-сосудистой патологией. Причем «эффективный контроль за АГ» предусматривает не столько снижение артериального давления (АД) как такового, сколько уменьшение риска повреждения органов-мишеней (сердца, мозга, сосудов, почек) и риска смерти, тесно ассоциированных с высокими цифрами АД [1].
Регулярная, индивидуально подобранная, медикаментозная терапия остается самой распространенной и действенной среди методов эффективного контроля за АГ. Чтобы больной лечился активно и «с желанием», препаратов для приема должно быть как можно меньше. Препарат должен не только быстро и ощутимо улучшить субъективное состояние больного (снизить АД, устранить симптоматику), но он должен также эффективно защищать органы-мишени, улучшая тем самым прогноз пациента. Кроме того, препарат должен быть доступным по цене и удобным для приема (один раз в день). Пациент должен знать, что лечение будет постоянным и длительным (пожизненным), следовательно, он должен быть уверен, что препарат безопасен и не вызовет у него каких-либо осложнений.
Данными многочисленных исследований показана эффективность ингибиторов АПФ (ИАПФ) при таких сердечно-сосудистых заболеваниях, как артериальная гипертония, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, а также при экстракардиальных (сахарный диабет, нефропатии) заболеваниях. Благодаря высокой эффективности, малочисленности противопоказаний, прекрасному субъективному профилю и профилю метаболической переносимости ИАПФ широко применяются как в кардиологической, так и в общетерапевтической практике [2-7].
Ингибиторы АПФ разделяются на три класса, в зависимости от характера группы, которая связывается с атомом цинка в молекуле АПФ – сульфгидрильная, карбоксильная или фосфинильная (табл. 1) [8].
Различаясь по химическому строению, разные ИАПФ отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам (табл. 2).
Именно фармакокинетика и фармакодинамика показывает силу ингибирующего действия молекулы действующего вещества, отражает процессы всасывания и метаболических превращений, скорость и пути выведения препарата из организма. Последнее качество (пути и скорость выведения препарата из организма) является определяющим для его безопасности и риска возникновения побочных эффектов (риска передозировки). Большинство ИАПФ – препараты из группы содержащих SH-группу и карбоксиалкилдипептидов – имеют преимущественно «почечный» путь выведения и очень чувствительны к функциональному состоянию почек. Любое снижение фильтрационной способности почек (а это не редкость у больных с АГ) может стать препятствием для назначения этих ИАПФ или, по крайней мере, требует повышенного врачебного внимания и соответствующих мероприятий по коррекции дозы и обеспечению надлежащего контроля безопасности. Однако если в условиях монотерапии ингибиторами АПФ это еще не так критично, то в присутствии тиазидных диуретиков (ТД), которые, как известно, могут усугублять имеющиеся почечные расстройства [9], назначение ИАПФ может быть чревато серьезными осложнениями.
Фозиноприл (препарат Фозикард®, компания Актавис) – первый из нового класса ИАПФ с двойным механизмом выведения. Действие препарата осуществляется через фозиноприлат – активный метаболит фозиноприла, который демонстрирует все классические качества ингибиторов АПФ; обладает высокой липофильностью, что способствует высокой степени подавления активности тканевых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Особенностью препарата является наличие в молекуле фосфинильной группы, обеспечивающей ему ряд уникальных фармакокинетических свойств. В частности, к преимуществам фозиноприла относится сбалансированный двойной путь выведения – чуть больше половины всего объема препарата (54 %) удаляется из организма путем почечной экскреции с мочой, оставшаяся часть (46 %) – путем печеночной деградации активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно-кишечный тракт. Важно отметить, что при снижении почечной фильтрации пропорционально нарастает печеночный путь удаления препарата и, наоборот, при заболевании печени увеличивается вклад почечной экскреции. Собственно эта фармакокинетическая особенность фозиноприла лежит в основе важной клинической рекомендации: как при почечной, так и при печеночной недостаточности дополнительная коррекция дозы фозиноприлу обычно не требуется.
Влияние фозиноприла (20 мг/сут) и амлодипина (10 мг/сут) на сердечно-сосудистые конечные точки у пациентов с АГ и СД 2 типа изучалось в исследовании FASET [10]. Оба препарата были эффективны в снижении АД. У пациентов, получавших фозиноприл, наблюдался меньший риск развития инфаркта миокарда, инсульта, частоты госпитализаций по причине развития стенокардии напряжения, чем в группе амлодипина (P = 0,03). В исследовании ESPIRAL [11] изучалось влияние фозиноприла и нифедипина GITS на прогрессирование ХПН у пациентов с нарушением функции почек на фоне АГ. Исследование показало, что у пациентов с ХПН и АГ фозиноприл приводил к существенному замедлению скорости прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с нифедипином GITS. Изучение применения фозиноприла у пациентов старших возрастных групп (более 60 лет) с систоло-диастолической или изолированной систолической АГ (исследование FOPS) показало, что адекватный ответ на начальную дозу препарата (20 мг) наблюдался у 70 % пациентов. При недостаточном ответе на начальную дозу добавление гидрохлортиазида было более эффективным, чем увеличение дозы фозиноприла [12]. При фармакоэкономической оценке использования ИАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью (исследование ФАСОН) была отмечена высокая эффективность и безопасность лечения ХСН фозиноприлом при значительном улучшении (на 53 %) клинического состояния. При этом на 54 % снижались затраты на лечение [13]. Современная теория и практика лечения АГ однозначно свидетельствует, что наиболее эффективным путем повышения эффективности контроля за АД является комбинация двух и более антигипертензивных препаратов. Комбинированная гипотензивная терапия имеет преимущества перед монотерапией, так как она одновременно воздействует на разные звенья патогенеза АГ, что приводит к более выраженному и длительному снижению АД. Одновременное воздействие несколькими препаратами на разные механизмы повышения давления увеличивает круг больных, чувствительных к терапии, и уменьшает вероятность ошибки при выборе препарата, постоянно существующей при монотерапии. Наконец, рациональная комбинация препаратов позволяет уменьшить риск развития побочных эффектов, свойственных каждому из препаратов в отдельности.
Общепризнано, что наиболее рациональной в лечении АГ является комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика.
Тиазидные диуретики (ТД) являются одним из старейших классов антигипертензивных средств. Гипотензивное действие ТД основано на блокаде противотранспорта натрия и хлора через люминарную мембрану начального сегмента дистальной части извитых канальцев, где в норме реабсорбируется до 5-8 % отфильтрованного натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы (к сожалению, вместе с ионами К+) и внеклеточной жидкости, уменьшается сердечный выброс и снижается АД. Однако длительное применение ТД сопровождается компенсаторной гиперренинемией, направленной на сохранение уменьшающегося объема плазмы и внеклеточной жидкости, и может привести к клинически значимой гипокалиемии.
Гиперренинемия и гипокалиемия – две главные проблемы ТД, эффективно решить которые могут только ИАПФ.
В результате комбинирования ТД и ИАПФ возникает уникальная ситуация, когда негативные эффекты одного препарата являются источником для усиления и пролонгации гипотензивного действия другого препарата (гиперренинемия) или нивелируются действием другого препарата (гипогиперкалиемия).
И еще один очень важный момент – это гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Известно, что ГЛЖ является важнейшим фактором, определяющим течение АГ, ее тяжесть и прогноз [14, 15]. Уменьшение степени ГЛЖ на фоне терапии – свидетельство эффективности и надежности контроля за АГ. И тиазидные диуретики, и ИАПФ разными путями, но способны уменьшать степень ГЛЖ в среднем на 8-15 % [16]. Можно быть уверенным, что по влиянию на ГЛЖ комбинация не уступит каждому из этих препаратов по отдельности, а, скорее всего, окажет значительно больший эффект.
В последних седьмых рекомендациях американского Объединенного Национального Комитета (JNC-7) авторами документа указано, что начиная со 2 степени АГ все больные должны получать комбинированную гипотензивную терапию, причем при отсутствии других специальных показаний следует начинать с комбинации ТД и ИАПФ [17].
В исследовании Uderman HD с соавт. [18] оценивалось фармакокинетическое взаимодействие и биоэквивалентность комбинированной формы фозиноприла (Фоз) и диуретика гидрохлортиазида (ГХТЗ). Здоровые добровольцы принимали препараты в одном из четырех режимов в двух независимых исследованиях А и/или В.
Исследование А: 1 – Фоз 10 мг в таблетке; 2 – ГХТЗ 12,5 мг в таблетке, 3 – Фоз 10 мг и ГХТЗ 12,5 мг, скомбинированные в одной таблетке; 4 – комбинация отдельных таблеток Фоз 10 мг и ГХТЗ 12,5 мг.
Исследование В: те же 4 режима, но с дозой Фоз 20 мг в таблетке.
При анализе результатов было показано, что ГХТЗ не оказывает сколько-нибудь значимого влияния на фармакокинетику Фоз; и наоборот, Фоз никак не меняет кинетики ГХТЗ. Совместное применение двух препаратов хорошо переносилось, без появления новых побочных эффектов. Важным для ингибитора АПФ и диуретика стало доказательство того, что, Фоз и ГХТЗ, скомбинированные в одной таблетке, показывают фармакокинетический профиль, сходный с профилем каждого из препаратов, примененных по отдельности (в виде монотерапии), или когда оба препарата применялись одновременно, но в разных таблетках. При использовании ГХТЗ сохранялся благоприятный фармакокинетический профиль Фоз, связанный с типичным для препарата двойным компенсаторным (почечным и печеночным) путем выведения.
Последний вывод особенно важен для пациентов с почечной недостаточностью. В исследовании P. O’Grady с соавт., выполненном у больных с исходно сниженным клиренсом креатинина (30-80 мл/мин/м2), было подтверждено, что присутствие 12,5 мг гидрохлортиазида никак не меняет фармакокинетический профиль фозиноприла [19]. Более того, это исследование показало увеличение у этих больных не почечного (печеночного) клиренса фозиноприла до уровня, при котором общий клиренс препарата у обследованных становился практически равным величине общего клиренса фозиноприла у здоровых лиц. Исследование еще раз подтвердило высокую безопасность комбинации фозиноприла и гидрохлортиазида, но на этот раз уже при почечной недостаточности, и отсутствие необходимости коррекции дозы фозиноприла в присутствии гидрохлортиазида у этой тяжелой категории пациентов.
Исследование J.L. Pool et. al [20], показало, что из всех возможных 16-ти комбинаций фозиноприла (0 мг, 2,5 мг, 10 мг, 40 мг) с гидрохлортиазидом (0 мг, 5 мг, 12,5 мг, 37,5 мг) и 17-й комбинации 20 мг фозиноприла с 12,5 мг ГХТЗ, примененных у 550 больных с начальной и умеренной АГ, наиболее продуктивной с точки зрения «доза-эффект» была комбинация 12,5 мг гидрохлортиазида и 10 мг фозиноприла. Сочетание препаратов в этих дозах за 8 недель терапии позволяло достигнуть целевой уровень АД у 63 % больных. Дальнейшее увеличение дозы фозиноприла до 20 мг или гидрохлортиазида до 37,5 мг в день не приводило к существенному приросту эффективности терапии, и лишь 40 мг фозиноприла в сочетании с 37,5 мг гидрохлортиазида позволяли нормализовать давление уже у 82 % пациентов.
Хороший терапевтический эффект минимальной терапевтической дозы – 10 мг фозиноприла в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида – отмечался в исследовании J.P. Filastre et. al [21], выполненном у 150 пожилых больных с лёгкой и умеренной АГ. Снижение систолического АД к 12 месяцам терапии на этой дозе препарата достигло в среднем 18,4 мм рт. ст. Тем не менее часть больных к концу исследования были вынуждены перейти на большую дозу ИАПФ – 20 мг фозиноприла. В среднем целевой уровень АД удалось достигнуть у 58,2 % пациентов.
Действительно, в большинстве практических исследований 10 мг фозиноприла (в сочетании с 12,5 мг ГХТЗ) были лишь первой ступенью, после которой больные, не достигшие требуемого результата, переводились на 20 мг препарата (Hermant et. al. [22], ФАГОТ [13]). Это позволяло достигать лучших общегрупповых клинических результатов. Так, в исследовании Fernandez et. al. [23] целевой уровень ДАД при достижении дозы 20 мг фозиноприла отмечался уже у 76,5 % пациентов.
В российском многоцентровом исследовании ФЛАГ [24] целевой уровень АД был достигнут у 64 % больных с АГ 1-3 степени. При этом комбинация фозиноприла с гидрохлортиазидом потребовалась 48,9 % пациентов, из которых меньшая часть (20,4 %) остановилась на 1 ступени (10 мг фозиноприла + ГХТЗ), а большая (28,5 %) перешла на 2 ступень (20 мг фозиноприла + ГХТЗ).
Интересные в практическом отношении результаты были получены в исследовании R. Guthrie et. al. [25], в котором сравнивалась эффективность минимальной (10 мг) и большей (20 мг) доз фозиноприла в сочетании с 12,5 мг ГХТЗ, а также методы контроля – офисное и 24-часовое мониторное измерение АД. По данным этого исследования, 20 мг фозиноприла более эффективны в плане снижения АД, чем 10 мг препарата. Однако заметить эту разницу было возможно лишь при использовании суточного мониторирования давления (Δ систолического АД между группами больных, получавших 20 мг и 10 мг фозиноприла, составила 4,7 мм рт. ст. в пользу 20 мг). По данным офисного измерения АД эта разница достоверно не определялась (Δ систолического АД составила 1,1 мм рт. ст. соответственно).
В настоящее время выпускаются препараты, содержащие фиксированные комбинации, в данном случае – ингибитора АПФ и тиазидного диуретика.
Как видно из табл. 3, внедрение таких фиксированных комбинаций существенно повышает число «ответчиков» и комплаентность больных в отношении длительного, многолетнего приема антигипертензивных препаратов [26]. При применении комбинированных гипотензивных препаратов с фиксированными дозами компонентов не только значительно возрастает эффективность и безопасность терапии, но и увеличивается частота выполнения больными предписанной схемы лечения по сравнению с терапией двумя препаратами по отдельности. Это не только более эффективно клинически, но и более рентабельно с экономической точки зрения [27].

Литература
1. Zanchetti A. Short and long-term perspectives of antihypertensive therapy: an introduction // Am J Hypertens 1993; 6:2S-5S.
2. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et. al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial // N Engl J Med 1992; 327: 669-677.
3. Yim J.M., Hoon T.J., Bittar N., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor use in survivors of acute myocardial infarction // Am J Cardiol 1995; 75: 1184-1186.
4. Braunwald E. ACE inhibitors: a cornerstone of the treatment of heart failure // N Engl J Med 1991; 325: 351-353.
5. Pfeffer M.A. Angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive heart failure: benefit and perspective // Am Heart J 1993; 126: 789-793.
6. Garvas H., Garvas I. Modern approaches to initiating antihypertensive therapy // Cardiol Clinics 1995; 13(4): 593-8.
7. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. Приложение. 2002. С. 4-14.
8. Заключение экспертов Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях // Рациональная фармакотерапия. 2005. № 1. С. 49-69.
9. Thompson W.G. Review: An assault on old friends: Thiazide diuretics under siege // Am J Med Sci, 1990; 300: 152-158.
10. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et. al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998;21:597-603.
11. Effects of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency (ESPIRAL) // J Hypertens.; 2001; V.19; № 10. P. 1871-6.
12. Vetter W. Fosinopril in Old Patients Study (FOPS) // Am О Hypertens 1997; 10:255S-261S.
13. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ) // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 5.
14. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии // РМЖ. 2003. 11(9). С. 522-524.
15. Devereux R.B., Okin P.M., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point in hypertension // Clin Exp Hypertens 1999; 21: 583-93.
16. Schmeider R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies // JAMA 1996; 275:1507-13.
17. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report // JAMA 2003; 289: 2560-2572.
18. Uderman H.D., Much D.R., Brennan J., Delanev C.L., Morgenthein E.A., Weaver J., Stouffer B.C., Chang S.Y., Van Harken D., Liao W. Fosinopril and hydrochlorothiazide combination versus individual components: lack a pharmacokinetic interaction // Ann Pharmacother 1999; 33(5): 525-30.
19. O’Grady P. et al. Pharmacokinetics of fosinoprilat and Hydrochlortiazide in subjects with/without renal impairment. Abstract at ACCP, 1996.
20. Pool J.L., Cushman W.C., Saini R.K., et al. Use of factorial design and quadratic response surface models to evaluate the fosinopril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension // Am J Hypertens 1997;10:117-123.
21. Filastre J.-P., Hermant S., Hyunen P., Saini R. Efficacy and safety of the combination of fosinopril 10 mg and hydrochlorothiazide 12,5 mg in elderly patients with mild to moderate hypertension. A French multicentre study // Clin Drug Invest 1997; 299-307.
22. Hermant S., Huymen P., Saini R. A double-blind comparison of the combination of fosinopril and hydrochlorothiazide with nifedipine SR in mild to moderate hypertension // Clin Drug Invest .
23. Fernandes M., Madero R., Gonzalez D., Camacho P., Villalpando J., Arriaga j. Hypertension.1994;23(Suppl 1):207-210. Combined Versus Single Effect of Fosinopril and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients.
24. Карпов. Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертензии (ФЛАГ): Российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. 10(9). С. 1-4.
25. Guthrie R., Reggi D.R., Plesher M.M., et al. Efficacy and safety of fosinopril/ hydrochlorothiazide combinations on ambulatory blood pressure profiles in hypertension // Am J Hypertens 1996; 9: 306-311.
26. Zanchetti A., Hansson L. The role of Combination therapy in modern antihypertensive therapy // J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35:S1-S3.
27. Oster G., Epstein A.M. Cost-effectiveness of anti-hyperlipemic therapy in the prevention of coronary heart disease. The case of cholestyramine // JAMA 1987; 258:2381-7.

А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Е.В. Коваленко

Кафедра терапии № 1 ФПДО МГМСУ, Москва

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН), согласно различным эпидемиологическим исследованиям, колеблется в пределах от 0,2 до 4 % [1-4], а в России, по данным «ЭПОХА-ХСН», составляет 5,5 % [5]. В связи с этим разработка методов патогенетической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью остается одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Целесообразность включения β-адреноблокаторов в состав комплексной терапии основана на теоретических предпосылках и подтверждена данными ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) [6-16]. Доказана способность метопролола, карведилола, бисопролола и небиволола улучшать качество жизни и снижать смертность больных, страдающих ХСН [17-19]. Однако предпочтительность выбора конкретного β-адреноблокатора в реальных клинических условиях на сегодняшний день не решена. По данным исследований SOLVD и «Эпоха ХСН», ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частой причиной развития ХСН, ее вклад в структуру этиологии заболевания составляет 60-68 % [5, 20, 21], а выживаемость больных с ишемической этиологией на 2-15 % ниже, чем пациентов с неишемическим генезом заболевания [22-24].
В настоящее время продолжается поиск оптимального β-адреноблокатора для лечения больных с ХСН, развившейся в результате ИБС. Учитывая ведущую роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе этих заболеваний [25-28], использование небиволола, нового высокоселективного β-адреноблокатора, обладающего прямым эффектом на сосудистый эндотелий, представляется перспективным [29-31].
В представленном исследовании мы оценили эффективность включения небиволола в комплексную терапию больных с ХСН, развившейся в результате ИБС, и сравнили его действенность с хорошо изученными препаратами – карведилолом и метопрололом тартратом.
Цель исследования – комплексное изучение клинической эффективности применения небиволола, карведилола и метопролола тартрата в составе комбинированной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты при необходимости), их влияния на качество жизни, показатели безболевой ишемии миокарда (ББИМ), гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ), на тромбоцитарный гемостаз, реологические свойства крови и липидный спектр у больных ИБС с ХСН II-III функционального класса (ФК).

Материал и методы
Обследовано 156 больных (105 мужчин и 51 женщина) с ХСН II-III ФК по классификации NYHA в возрасте от 41 до 79 лет, средний возраст – 62,5 ± 1,7 года.
Причиной развития ХСН у всех больных явилась ишемическая болезнь сердца. Для наблюдения отбирались пациенты с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 45 % по данным эхокардиографии.
На первом этапе, проходившем в условиях стационара, достигалась стабилизация клинического состояния больного, появлялся стабильно положительный диурез, не возобновлялись приступы кардиальной астмы и имелась возможность эффективной терапии per os. Затем пациенты методом слепой рандомизации распределялись в четыре группы.
Больные всех групп получали комплексную терапию ХСН, включавшую диуретики, каптоприл и сердечные гликозиды (по показаниям).
Больные 1-й группы (38 человек) в дополнение к комплексной терапии получали небиволол в дозе от 2,5 до 5,0 мг в сутки (в среднем 3,8 ± 1,1 мг). Сердечные гликозиды назначались 9 больным (23,7 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 17 (44,7 %) больных по классификации Канадской ассоциации кардиологов.
Больные 2-й группы (46 человек) в дополнение к базовой терапии получали карведилол в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки (в среднем 34,1 ± 4,3 мг). Назначение сердечных гликозидов требовалось 10 больным (21,7 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 20 (43,5 %) больных.
Больные 3-й группы (36 человек) получали на фоне базовой терапии метопролол в дозе от 50 до 100 мг в сутки (в среднем 53,5 ± 4,3 мг). Дигоксин назначался 9 больным (25,0 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардию II-III ФК имели 15 (41,5 %) человек.
Больные 4-й группы сравнения (36 человек) получали традиционную терапию ХСН, включавшую диуретики, сердечные гликозиды и каптоприл в дозе 12,5-75,0 мг в сутки (в среднем 37,8 ± 4,6 мг). Сердечные гликозиды назначались 13 больным (36,1 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. У 15 больных (41,6 %) была стенокардия II-III ФК.
Группы наблюдения исходно по основным клиническим характеристикам не отличались между собой, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.
В нашей работе применялись небиволол (Небилет, фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия – Германия) в таблетках по 5 мг, карведилол (Дилатренд, фирма «Ф. Хоффманн-Ля Рош», Швейцария) в таблетках по 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг и метопролол тартрат в таблетках по 50 мг. Подбор дозы препаратов начинался в условиях стационара и проводился методом титрования под тщательным контролем клинического состояния пациента, с учетом цифр артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и суточного диуреза. Небиволол назначался с начальной дозы 2,5 мг, а у 17 больных (из-за склонности к гипотонии) – с 1,25 мг. Титрование карведилола проводилось с начальной дозы 3,125 мг 2 раза в сутки, а у 18 больных – с 1,56 мг дважды в сутки. Начальная суточная доза метопролола составила 6,25 мг. Целевая суточная доза титрования для небиволола составляла 5 мг, для карведилола – 50 мг и для метопролола – 50-100 мг. Период наблюдения за больными составлял 4 месяца.
Клиническая эффективность различных схем терапии изучалась на основании динамики проявлений ХСН и функционального класса ХСН (по NYHA).
Толерантность к физической нагрузке определялась в пробе с 6-минутной ходьбой. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ).
Исследование параметров центральной гемодинамики, ремоделирования и региональной сократительной функции миокарда ЛЖ осуществлялось эхокардиографическим методом на аппарате «General electric RT-X 400» (США).
Для оценки эпизодов ББИМ проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием пор-тативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъём сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее одной минуты [32].
Изучение тромбоцитарного гемостаза проводилось по методу Борна в модификации В.Г. Лычева.
Для определения реологических свойств крови, плазмы использовали вискозиметр ротационного типа АКР-2.
Показатели липидного спектра крови определяли ферментативным методом.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (StatSoft, США). Парные групповые сравнения производились непараметрическим методом Mann-Whitney и параметрическим с использованием t критерия для относительных величин.

Результаты исследования и их обсуждение
На начальном этапе лечения при использовании метода медленного титрования дозы препаратов не выявлено гемодинамически значимого снижения глобальной сократимости миокарда ЛЖ.
Через 4 месяца наблюдения на фоне изучавшихся схем терапии отмечалась положительная динамика клинического состояния больных, которая привела к уменьшению количества пациентов с III ФК, увеличению числа больных со II ФК. К завершению периода наблюдения появились больные с I ФК. Прогрессирование проявлений сердечной недостаточности отмечено лишь в 3-й группе (см. рисунок).
Динамика тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой) и среднего балла качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, благоприятные изменения клинического состояния больных способствовали достоверному снижению среднего значения ФК во всех группах, причем различия в динамике показателя между группами небиволола, карведилола и группой каптоприла были достоверными. Качество жизни достоверно улучшилось в группах больных, получавших β-блокаторы. На фоне 4-месячной терапии во всех группах наблюдения возросла толерантность к физической нагрузке, что привело к достоверному увеличению дистанции в пробе с 6-минутной ходьбой.
Исходно стенокардию имели 67 больных (42,9 %). Необходимость в приеме дополнительно сублингвального нитроглицерина была у 51 больного (32,6 %). Изменение частоты ангинозных приступов, потребности в сублингвальном нитроглицерине через 4 месяца лечения больных ИБС с ХСН II-III ФК представлено в табл. 2.
Через 4 месяца наблюдения количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине существенно сократились в 1-й группе и статистически достоверно отличались от динамики показателей в 4-й группе.
По данным суточного мониторирования ЭКГ эпизоды ББИМ исходно зарегистрированы у 94 (60 %) больных. К завершению этапа наблюдения у больных, получавших β-адреноблокатор, отмечалось достоверное и выраженное уменьшение как количества, так и продолжительности эпизодов ББИМ. Изменение показателей в группе каптоприла было несущественным (табл. 3).
Через 4 месяца лечения положительные изменения основных гемодинамических параметров наблюдались во всех группах (табл. 4).
На фоне лечения b-адреноблокаторами к концу периода наблюдения произошло значимое урежение ЧСС, однако среднее значение показателя осталось в пределах нормосистолии. Достоверно снизились систолическое и диастолическое АД во всех группах, сохраняя средние цифры АД в пределах нормы, что особенно важно у больных с ХСН, склонных к гипотонии.
Во всех группах отмечалась положительная динамика основных гемодинамических параметров. В то же время необходимо отметить разную степень положительных сдвигов при использовании изучавшихся схем терапии. ФВ, как интегральный показатель систолической функции ЛЖ, увеличилась на фоне приема небиволола, карведилола и метопролола в составе комплексной терапии на 22,8, 37,4 и 17,7 % соответственно, а в 4-й группе ФВ возросла лишь на 12,1 % (р Комплексная терапия привела к улучшению показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ (табл. 5).
Миокардиальный стресс (МС), являясь количественным показателем реальной нагрузки на миокард, к концу наблюдения с высокой степенью достоверности снизился в систолу и в диастолу в 1-й группе – на 24,6 и 23,2 %, во 2-й – на 30,5 и 28,7 %, в 3-й – на 21,4 и 21,7 % и в 4-й группе – на 20,2 и 19,8 % соответственно. Достоверный прирост индекса относительной толщины (ИОТ) через 4 месяца отмечался только в первых двух группах и составил 12,5 и 12,1 % соответственно, что отражает уменьшение дилатации полости ЛЖ. Индекс массы миокарда (ИММ) в большей степени уменьшился в первых трех группах на 15,4, 12,2 и 13,9 % соответственно, нежели в 4-й группе – 9,2 % (р > 0,05).
Положительная динамика изучаемых показателей, на наш взгляд, связана со способностью небиволола, карведилола, метопролола и, в меньшей степени, каптоприла приостанавливать процессы патологического ремоделирования миокарда ЛЖ. Эффект препаратов осуществляется посредством снижения нагрузки на миокард (пред- и постнагрузки) и благодаря «миокардиальной» разгрузке при подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС).
Включение небиволола и карведилола в состав комплексной терапии приводит к более существенному уменьшению систолической дисфункции и дилатации полости ЛЖ.
Во всех группах исходно и через 4 месяца комбинированной терапии оценивалось состояние сегментарной сократимости миокарда ЛЖ с расчетом индекса асинергии (ИАС). Результаты динамики ИАС в зависимости от схемы терапии представлены в табл. 6.
Через 4 месяца терапии во всех группах достоверно уменьшился ИАС соответственно на 14,6, 13,8, 13,7 и 9,8 %, что отражает значимое улучшение исходно нарушенной локальной сократимости миокарда ЛЖ.
Функциональное состояние тромбоцитов, реологические свойства крови и изменение этих показателей на фоне различных схем терапии исследовались у 100 больных с ХСН II-III ФК.
К завершению периода наблюдения во всех группах произошло достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов. Уменьшение спонтанной и индуцированной АДФ (2 мкМ) агрегации тромбоцитов составило в 1-й группе 49,0 и 27,9 %, во 2-й группе – 37,3 и 25,0 %, в 3-й группе – 33,2 и 22,6 %, в 4-й группе – 25,8 и 18,0 % соответственно. Результаты изменений агрегационной активности тромбоцитов представлены в табл. 7.
Более выраженный положительный эффект от применения небиволола связан, на наш взгляд, с дополнительным антиагрегационным действием высвобождаемого оксида азота [33].
Через 4 месяца лечения во всех группах наблюдения отмечалась благоприятная динамика реологических свойств крови. У пациентов всех групп к окончанию исследования достоверно уменьшилась вязкость крови при скоростях сдвига 200 об. с., 100 об. с. и 20 об. с. на 15,7, 15,9 и 12,4 %; 15,3, 10,9 и 12,9 %; 12,4, 11,6 и 11,5 %; 12,0, 10,9 и 13,5 % соответственно, не достигнув нормальных показателей. Во всех группах значимо снизился индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ). Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) достоверно увеличился только в 1-й и 2-й группах на 4,7 и 3,7 % соответственно (р Изменения реологических свойств крови в группах наблюдения, на наш взгляд, можно связать как с улучшением показателей центральной гемодинамики и увеличением скорости кровотока, так и со снижением агрегации эритроцитов, а у пациентов, принимавших небиволол, кроме того, и с улучшением вязкоэластических свойств мембран эритроцитов.
Известно, что β-адреноблокаторы и диуретики снижают чувствительность к инсулину и усугубляют дислипидемию [34]. Это особенно актуально у больных с ХСН, которые вынуждены регулярно применять диуретики. Однако исследования последних лет показали, что новые β-адреноблокаторы с вазодилатирующим эффектом либо не влияют, либо улучшают липидный профиль [35]. Поэтому для нас особенно интересно было посмотреть изменение показателей липидного спектра на фоне применения различных схем терапии.
Было обследовано 94 больных ИБС с ХСН II-III ФК с исходно нарушенными показателями липидного спектра крови. Через 4 месяца терапии в группе небиволола уровень общего холестерина (ОХС) достоверно снизился на 6,6 %, ЛПНП – на 9,5 %, в группе карведилола имелась тенденция к снижению уровня ОХС на 9,1 %, рост уровня ЛПВП составил 9,1 %, уменьшение средних значений ЛПНП – 17,5 %. Положительные изменения других показателей липидного спектра не достигли уровня статистической значимости. В 3-й и 4-й группах отмечались как благоприятные, так и негативные изменения состава липидов крови, динамика показателей не носила статистически достоверного характера.
Таким образом, наилучшие положительные изменения липидного спектра крови отмечаются в группе небиволола и карведилола. Выявленное влияние небиволола на дислипидемию связано со способностью L-небиволола стимулировать выработку оксида азота – мощного вазопротектора, обладающего антиоксидантной активностью. Известно, что оксид азота ингибирует высвобождение пептидных митогенов из тромбоцитов и за счет повышения цГМФ тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток [25, 36]. Эффект карведилола является проявлением собственной антиоксидантной активности препарата, который, по литературным данным, снижает уровень окисления ЛПНП и образования их окисленной формы [37].

Заключение
1. Включение небиволола, карведилола и метопролола тартрата в состав комбинированной терапии улучшает качество жизни, показатели гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда ЛЖ, ББИМ, тромбоцитарного гемостаза, реологических свойств крови у больных ИБС с ХСН II-III ФК.
2. Включение небиволола и карведилола в состав комплексной терапии оказывает более выраженное влияние на показатели систолической функции сердца и в большей степени замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда ЛЖ по сравнению с БАБ второго поколения – метопролола тартратом.
3. Небиволол оказывает более выраженное положительное влияние на показатели ББИМ и уменьшает количество ангинозных приступов.
4. Применение небиволола является предпочтительным у больных ИБС с ХСН II-III ФК при наличии исходных нарушений липидного спектра, агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови.
5. Назначение небиволола требует меньше ступеней титрования по сравнению с другими БАБ, что существенно облегчает применение препарата в клинической практике.

Литература
1. Garg R., Packer M., Pitt B., Yusuf S. Heart Failure in the 1990s: Evolution of a major public health problem in cardiovascular medicine // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. V. 22 (Suppl A). Р. 3A-5A.
2. McMurray J., Stewart S. Epidemiology, aetiology and prognosis of heart failure // Heart. 2000. V. 83. P. 596-602.
3. Международное руководство по сердечной недостаточности / под ред. С. Дж. Болла, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса. М.: Медиа сфера, 1998. 96 с.
4. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России – опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 9 -11.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. № 3. С. 116-120.
6. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N. Eng. J. Med. 1996. 334. P. 1349-1355.
7. Randomised, placebo-controlled trail of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia – New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group // Lancet. 1997. V. 349. №. 9049. Р. 375-380.
8. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. 1999. 353. P. 9-13.
9. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. 1999. 353. P. 2001-2007.
10. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy // Br. Heart J. 1975. V. 37. P. 1022-1036.
11. Englemeier R.S., O’Connell J.B., Walsh R., Rad N., Scanlon P., Gunnar R.M. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Circulation. 1985. V. 72. P. 536-546.
12. Anderson J.L., Lutz J.R., Gilbert E.M., et al. A randomized trial of low-dose beta-blockage therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. 1985. V. 55. Р. 471-475.
13. The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trail Study Group. 3-year follow-up of patients randomised in the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1180-1181.
14. Di Lenarda A., De Maria R., A.Gavazzi et al. Long-term survival effect of metoprolol in dilated cardiomyopathy // Heart. 1998. V. 79. P. 337-344.
15. Herlitz J., Dellborg M., Karlson B.W. et al. Similar risk reduction of death of extended-release metoprolol once daily and immediate-release metoprolol twice daily during 5 years after myocardial infarction // Cardiovasc. Drugs Ther. 1999. V. 13. P. 127-135.
16. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the COPERNICUS Study Group. Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure // N. Engl. J. Med. 2001. 344(22). P. 1651-1658.
17. Packer M. Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: principles, progress, and practice // Prog. Cardiovasc. Dis. 1998. 41. P. 39-52.
18. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum. 1999. № 3. С. 109-48.
19. Dargie H. b-blockers in heart failure // Lancet. 2003. V. 362. P. 2-3.
20. Bourassa M.G., Gurne O., Bangdiwala S.I. et al. Natural History and patterns of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. 22 (Suppl A). P. 14A-19A.
21. Gillum R.F. Epidemiology of heart failure in the United States // Am. Heart. J. 1993. 126. P. 1042-1047.
22. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // РМЖ. 2000. № 15-16. С. 622-626.
23. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологическое исследование сердечной недостаточности: состояние вопроса // Сердечная недостаточность. 2002. № 2. С. 57-58.
24. Cowie M.R., Wood D.A., Coast A.J. et al. Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study // Eur. Heart J. 1999. V. 20. P. 421-428.
25. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. 2002. № 1. С. 22-24.
26. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 22.
27. Cooke J.P. The endotelium: a new target for therapy // Vase. Med. 2000. V. 5. P. 49-53.
28. Martin J. Learning from vascular remodeling // Clin. Exp. Allergy. 2000. V. 30. (Suppl.1). P. 33-36.
29. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol // Drug Invest. 1991. Suppl 1. P. 31-32.
30. Janssen P.A.J. Nebivolol – a new form of cardiovascular therapy? // Drug Investigation. 1991. 3 (Suppl. I). Р. 1-2.
31. Satoh K., Takeda S., Kaneta S., Inagami T., Ichigara K. Effects of nebivolol on ischemia-induced metabolic changes in dog hearts // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23 (Suppl. 4). Р. 615-621.
32. Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение // Сердце. 2002. № 6. С. 276-282.
33. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A., Harasaki H., Ranieri J.P., Bellamkonda R.V. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. 2000. V. 6 (Suppl. 3). P. 24151.
34. Pollare T., Lithell H.O., Selinus I., Berne C.: Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double-blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients // Br. Med. J. 1989. V. 298. P. 1152-1157.
35. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M., et al.: Differential effect of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity:the carvedilol-metoprolol study // J. Hypetens. 1996. V. 14. P. 489-494.
36. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric ovide and the proliferation of vascular smooth muscle cells // Cardiovasc. Res. 1999. V. 43. P. 580-594.
37. Maggi E., Marchesi E., Covini D., et al. Protective effects of carvedilol, a vasodilating b-adrenoceptor blocker, against in vivo low density lipoprotein oxidation in essential hypertension // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1996. Vol. 27. P. 32-538.

В.Г. Белолипецкая, С.В. Благодатских, И.Е. Колтунов, С.Ю. Марцевич

ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава», Москва

Резюме
Изучена фармакокинетика и биоэквивалентность таблеток Ацекардол (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в России аналогом – таблетками Аспирин кардио® («Байер АГ», Германия) у 18 добровольцев – здоровых мужчин и женщин. Исследование проводили открытым рандомизированным методом по перекрестной схеме. Концентрацию ацетилсалициловой кислоты в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. В результате проведенного исследования установлена биоэквивалентность тестируемого препарата Ацекардол референс-препарату (Аспирин кардио).

Введение
Ацетилсалициловая кислота (АСК) применяется в клинической практике уже более 100 лет – с февраля 1899 г., оставаясь долгое время эталонным нестероидным противовоспалительным препаратом. В 1960-е гг. было выявлено еще одно чрезвычайно важное действие АСК – способность тормозить агрегацию тромбоцитов. Причем если первоначально способность угнетать функцию тромбоцитов была установлена для больших доз АСК (1-1,5 г/сут), то позже было показано, что в отличие от обезболивающего и жаропонижающего действия, требующего применения сравнительно больших доз, угнетающее действие на функцию тромбоцитов проявляется уже при приеме 30-50 мг/сут [1]. Начиная с 1980-х гг. АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС). По данным международного комитета по анализу исследований, посвященных антитромбоцитарным препаратам [2, 3], назначение АСК с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых эпизодов снижает риск развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти на 25 %. При анализе эффективности антитромбоцитарных препаратов в отношении отдельных конечных точек оказалось, что снижение риска развития нефатального инсульта при назначении антиагрегантов составляет 31 %, нефатального ИМ – 35 %, а сосудистой смерти – 18 %.
Антиагрегационое действие АСК тесно связано с влиянием на биосинтез, высвобождение и метаболизм простагландинов. Она способствует высвобождению эндотелием сосудов простагландинов, в т. ч. простациклина. Последний активирует аденилатциклазу, снижает содержание в тромбоцитах ионизированного кальция, ингибирует спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. Кроме того, АСК необратимо блокирует активность циклооксигеназы, в связи с чем уменьшается образование тромбоксана А2, являющегося весьма активным проагрегационным фактором, а поскольку тромбоциты не содержат ядра (нет способности к синтезу новых белков), такая блокада сохраняется на протяжении всей их жизни – от 8 до 10 дней. Однако в больших дозах АСК тормозит также биосинтез простациклина и других антитромботических простагландинов [4].
При использовании АСК не возникает синдрома отмены или развития толерантности. Однако необходимо отметить, что при ее применении нередко развиваются побочные явления, вынуждающие больных отказываться от приема препарата. Это связано, главным образом, с ульцерогенным действием АСК. Понятен поэтому интерес клиницистов к лекарственным формам АСК, при применении которых побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта сведены к минимуму. Применительно к повреждающему действию АСК на слизистую желудочно-кишечного тракта можно говорить о местном и системном действии. Системный эффект не зависит от пути введения АСК и неотъемлем от основного фармакологического действия – ингибирования циклооксигеназы с последующим ингибированием синтеза простагландинов Е2 и F2a, обеспечивающих защиту слизистой желудка. Местный эффект заключается в прямом повреждающем действии АСК на слизистую желудка, особенно при осаждении на ней нерастворившихся крупиц АСК. Местного повреждающего действия на слизистую желудка лишены кишечно-растворимые формы АСК, представителями которых являются Аспирин кардио и Ацекардол.
Таким образом, АСК в кишечно-растворимой форме является препаратом выбора при длительном назначении с целью получения антиагрегантного эффекта. Существенным достоинством этих препаратов является также сравнительно невысокая стоимость, т. е. доступность для абсолютного большинства нуждающихся в антиагрегантной терапии пациентов.
Целью настоящего исследования было изучение фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, Ацекардол (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в России аналогом – таблетками, покрытыми кишечно-растворимой оболочкой, Аспирин кардио («Байер АГ», Германия) у здоровых добровольцев.

Материал и методы исследования

Препараты
Тестируемый препарат – Ацекардол, таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, по 300 мг производства ОАО «Синтез», Россия. Препарат сравнения – Аспирин кардио, таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, по 300 мг производства компании «Байер АГ», Германия.

Добровольцы
В исследование было включено 18 здоровых добровольцев, 5 мужчин и 13 женщин, средний возраст которых составил 31,1 ± 8,5 лет, средний рост – 165,3 ± 8,2 см, средняя масса тела – 64,2 ± 8,6 кг. За 7-14 дней до первой госпитализации добровольцы были подвергнуты стандартному клиническому и лабораторному обследованию с целью дальнейшего допуска к участию в исследовании, на участие в котором они подписали информированное согласие. Критерии включения и исключения из него соответствовали требованиям [5]. Добровольцы были проинформированы о том, что во время всего исследования должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, кофе, чай и цитрусовые соки, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщать врачу-исследователю о любых изменениях режима и самочувствия во время и после проведения исследования.

Дизайн исследования
Исследование проводили открытым рандомизированным методом по перекрестной схеме. В день исследования добровольцы прибывали к 8 часам утра в Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины (последний прием пищи – не позднее 21 часа накануне). Врач, руководящий исследованием, проводил клиническое обследование, измерял параметры гемодинамики (САД, ДАД и ЧСС) и делал запись в индивидуальной карточке добровольца. Приблизительно в 9 часов утра доброволец принимал одну таблетку (300 мг) одного из сравниваемых препаратов в соответствии со схемой рандомизации. Таблетки принимали внутрь, не разжевывая, запивая 200 мл кипяченой воды.
Для отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры. Образцы крови отбирали из локтевой вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки с добавлением раствора фторида натрия в дискретные интервалы времени: до приема препарата и через 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 7 и 8 часов после приема препарата. Пробы немедленно помещали в охлаждаемый бокс и не позднее чем через 5-7 минут центрифугировали с охлаждением при 3000 об/мин в течение 10 минут, полученную плазму хранили при -30 °С до анализа не более 7 дней. Стабильность концентрации АСК в плазме крови при -30 °С в течение этого времени (до анализа) подтверждена экспериментально – в контрольных образцах плазмы с известным содержанием АСК (100 нг/мл) убыль определяемого вещества в течение такого срока хранения не зарегистрирована. Питание добровольцев начиная с обеда осуществлялось в соответствии с графиком питания стационара. Повторное исследование проводилось через 7 дней по идентичной схеме.

Аналитический метод
Концентрацию неизмененной АСК в плазме крови добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием по методу [6] с некоторыми модификациями. В работе использовали субстанцию АСК производства Shandong Xinhua Pharmaceutical Factory (Китай). Для экстракции и элюента использовались реактивы производства «Merck» (Германия). Вода – двухступенчатая очистка обратным осмосом и деионизированная (аппаратура для очистки воды – «Millipore», Франция).
Для очистки и концентрирования образцов использовали жидкостную экстракцию. Степень извлечения АСК составила 89,7 ± 5,8 %.
Детектирование осуществлялось при lпоглощ 240 нм. В работе использовалась аналитическая хроматографическая колонка «Reprosil 80 SAX», 4,0 і 250, 5m («Dr Masch GmbH», Германия). Минимальная обнаруживаемая концентрация АСК составила 0,01 мкг/мл.
Фармакокинетические расчеты выполняли с помощью программы «M-IND» модельно-независимым методом [7].
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакетов STATISTICA 6.0 (ANOVA) и EXCEL’XP. Для статистической оценки полученных результатов было принято предположение о том, что параметры AUC0-8, AUC0-∞ и Cmax имеют ln-нормальное распределение, а параметры Tmax и T1/2 – нормальное распределение.

Результаты и обсуждение
Основное назначение препаратов Ацекардол и Аспирин кардио, обусловленное их антиагрегационной активностью, – первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Мажорный метаболит АСК – салициловая кислота, концентрация которой в плазме крови человека в десятки раз превышает концентрации неизмененного препарата, обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, однако не является антиагрегантным средством, поэтому ее параметры в рамках данного исследования не изучались. Динамика концентраций АСК в плазме крови здоровых добровольцев после однократного перорального приема 300 мг препаратов Ацекардол и Аспирин кардио представлена на рис. 1. У большинства испытуемых АСК в концентрациях, превышающих 0,01 мкг/мл, детектировалась лишь спустя 1,5-2,5 часа после приема препарата, что объясняется наличием у исследуемых лекарственных форм кишечно-растворимой оболочки. Значительная вариабельность времени появления ацетилсалициловой кислоты в системном кровотоке и времени достижения максимальной концентрации обусловлена, очевидно, индивидуальными особенностями перистальтики и всасывания. Тем не менее, при сопоставлении средних фармакокинетических кривых исследуемых препаратов ни в одной временной точке достоверных различий не наблюдалось.
Средние значения основных фармакокинетических параметров Ацекардола в сравнении с Аспирином кардио представлены в табл. 1.
Полученные результаты хорошо согласуются с данными литературы [8-12]. Значения AUC0-8 для обоих препаратов превышали соответствующие значения 0,8 × AUC0-∞, поэтому для статистических сравнений, в соответствии с [5], был выбран параметр AUC0-8. Для всех параметров достоверно значимых различий сравниваемых величин не отмечалось. Результаты сравнения индивидуальных значений основных фармакокинетических параметров представлены на рис. 2.
Степень относительной биодоступности таблеток Ацекардол по отношению к таблеткам Аспирин кардио представлена в табл. 2. Хорошо видно, что рассчитанные 90 % доверительные интервалы не выходят за установленные границы (80-125 %).
Результаты вариационного анализа позволили для всех сравниваемых параметров принять нулевую гипотезу о том, что различия в средних значениях изучаемых фармакокинетических показателей не вызваны различиями между сравниваемыми препаратами.
Анализ субъективных ощущений добровольцев после однократного перорального приема исследуемых препаратов не выявил между ними различий. Практически одинаковые побочные эффекты наблюдались у 4 испытуемых при приеме обоих препаратов (табл. 3).

Выводы
Сравнительное фармакокинетическое исследование биодоступности нового отечественного препарата-дженерика, содержащего АСК, Ацекардола производства ОАО «Синтез» показало, что он биоэквивалентен оригинальному препарату Аспирин кардио производства «Байер АГ», Германия.

Литература
1. Барышникова Г.А. Ацетилсалициловая кислота как антитромбоцитарный препарат // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999. № 2.
2. Antiplatelet TrialistsCollaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy // Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients // Br. Med. J., 308, 81106 (1994).
3. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Consilium Medicum. 2001. Т. 3. № 10. С. 472.
4. Шилов А.М. Вторичная профилактика инфаркта миокарда // Трудный пациент. 2006. Т. 4. № 8. С. 60-64.
5. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. М., 2004.
6. Cham B.E., Ross-Lee L., Bochner F., Imhoff D.M. Measurement and pharmacokinetics of acetylsalicylic acid by a novel high performance liquid chromatographic assay // Ther. Drug Monit., 2, 365-371 (1980).
7. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим.-Фарм. журнал. 1991. № 10. С. 16.
8. Dubovska D., Piotrovskij V. K., Gajdos M., Krivosikova Z., Spustova V., Trnovec T. Pharmacokinetics of acetylsalicylic acid and its metabolites at low doses: a compartmental modeling // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17, 67-77 (1995).
9. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика / под ред. проф. М.Я. Руды. М., 1998.
10. Edgar B., Bogentoft C., Lagerstrom P.O. Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine // Biopharm. Drug Dispos., 5(3), 251-60 (1984).
11. Cerletti C., Dell’Elba G., Manarini S., Pecce R., Di Castelnuovo A., Scor-piglione N., Feliziani V., de Gaetano G. Pharmacokinetic and pharma-codynamic differences between two low dosages of aspirin may affect therapeutic outcomes // Clin. Pharmacokinet., 42(12), 1059-70 (2003).
12. Ross-Lee L.M., Elms M.J., Cham B.E., Bochner F., Bunce I.H., Eadie M.J. Plasma levels of aspirin following effervescent and enteric coated tablets, and their effect on platelet function // Eur. J. Clin. Pharmacol., 23(6), 545-51 (1982 ).

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

К сожалению, на протяжении длительного периода времени магнию (Mg2+) не уделялось столько внимания, как всем остальным металлам, что во многом было предопределено трудностями в установлении его концентрации в плазме и тем, что, будучи полученным, данный показатель довольно косвенно отражал сложную схему распределения Mg2+ в организме, начиная с неравномерного распределения по органам и тканям и заканчивая вне- и внутриклеточным уровнем. Картину дополняла сложная кинетика Mg2+, от кишечной абсорбции до экскреции с мочой [1].
К настоящему времени физиологическая активность магния изучена очень хорошо. Являясь универсальным регулятором обменных процессов в организме, Mg2+ участвует в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФ-аз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот), электролитном обменах. Играя роль естественного антагониста кальция, магний принимает участие в расслаблении мышечного волокна, снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях [2]. Рассмотрим подробнее роль магния в функционировании органов системы кровообращения.
Магний влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе, в т. ч. за счет продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Нормальная работа эндотелиоцитов невозможна в условиях атеросклеротического перерождения сосудистой стенки. В рандомизированном двойном слепом исследовании была изучена эндотелий-зависимая дилатация плечевой артерии на фоне приема препарата магния и в группе сравнения. Было показано, что через 6 месяцев приема препаратов магния этот показатель увеличился на 15,5 ± 12,0 % (p 2+ [3]. Хочется отметить, что эндотелиальная дисфункция имеется у всех кардиологических больных и, несмотря на то, что в общемедицинской практике сегодня оценить ее степень не представляется возможным, нельзя пренебрегать данными о способности ряда лекарственных средств положительно влиять на работу эндотелиоцитов.
Представляет интерес возможная антиатерогенная активность магния. Согласно результатам исследования The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), гипомагниемия сопровождает развитие ишемической болезни сердца (ИБС). Подобный вывод был сделан на основании наблюдения 13 922 пациентов на протяжении 4-7 лет с учетом социодемографических характеристик, вредных привычек, уровней холестерина, фибриногена и других факторов [4]. В дополнение известно, что наиболее выраженный дефицит магния имеется у лиц с повышенным содержанием атерогенных липидов [5].
Известно, что у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией (АГ) наблюдается снижение плазменной концентрации магния, калия, повышение содержания натрия. Считается, что ионы Mg2+ тормозят активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и при их дефиците создаются более благоприятные условия для системной вазоконстрикции [6]. Несмотря на отсутствие единого подхода к оценке роли гипомагниемии при АГ, необходимость коррекции электролитного обмена, особенно нарушений, связанных с приемом диуретиков, является очевидной [7].
Гипомагниемия усиливается при сахарном диабете типа 2, который стал частым спутником больных с кардиоваскулярной патологией старших возрастов [8]. Недостаток магния сопряжен с нарушенной толерантностью к глюкозе [9], а препараты магния способны улучшать инсулинозависимую утилизацию.
Нехватка магния при сердечной недостаточности свидетельствует в пользу того, что это заболевание является, как правило, результатом прогрессирования ИБС и/или АГ, а также их осложнений [10]. Степень гипомагниемии может служить показателем тяжести заболевания и отчасти объяснять выраженность симптоматики, поскольку Mg2+ повышает диурез [11]. Назначение магнийсодержащих препаратов особенно оправданно при длительном приеме сердечных гликозидов, которые провоцируют гипомагниемию и последующие нарушения ритма, связанные с дефицитом иона [12].
Точный механизм влияния магния на ритм до сих пор неизвестен, однако понятно, что этот эффект осуществляется посредством воздействия на транспорт натрия, калия и кальция, т. е. на ионы, формирующие потенциал действия. В качестве антиаритмика соли магния чаще всего используются при пируэт-желудочковой аритмии torsades de pointes (препарат выбора) благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций, укорачивая длительность интервала QT [13, 14]. Магний может использоваться как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при ятрогенном его варианте, вызванном применением антиаритмиков I класса и других лекарственных средств.
Препараты магния назначают для лечения аритмий, спровоцированных дигиталисной интоксикацией [15]: функция калий-натриевой помпы восстанавливается под воздействием ионов Mg2+ [16].
Развивающийся при злоупотреблении алкоголем дефицит Mg2+ играет определенную роль в формировании многих осложнений хронической интоксикации этанолом (от поведенческих реакций до миопатий), в т. ч. в развитии абстинентного синдрома и аритмий [17].
Назначение препаратов магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и в качестве цели преследует коррекцию его нормального уровня и восстановление физиологических процессов, в которых Mg2+ принимает активное участие [18]. В кардиологии используют антиишемический, антиаритмический, гипотензивный, диуретический эффекты магния, которые достигаются и в отсутствии явных признаков дефицита этого металла и, скорее всего, являются следствием антагонизма с кальцием, но далеко не исчерпываются лишь этим механизмом. Препараты магния активны как в ургентных ситуациях (внутривенное введение), так и при постоянном приеме внутрь в комбинированной терапии сердечно-сосудистой патологии.
Общее содержание магния в организме составляет около 24 г, 39 % приходится на внутриклеточный пул. До 60 % магния находится в костной ткани, 20 % – в мышечной, 0,8 % – в плазме крови и эритроцитах. Суточная потребность в Mg2+ составляет 300 мг для женщин, 350 мг для мужчин и возрастает при беременности, занятии спортом. Наиболее богаты магнием злаковые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30-35 %. Она может увеличиваться под влиянием витамина В6, молочной, аспарагиновой, оротовой кислот [19, 20].
Несмотря на то что магний широко распространен в природе, его дефицит в человеческой популяции встречается в 16-42 % [21]. Это связано с составом пищи: одни продукты располагают малым содержанием магния, другие – первоначально достаточным его количеством, но не выгодным в плане сопутствующих ионов кальция и фосфатов, некоторых липидов и протеинов, уменьшающих абсорбцию магния из кишки. Возрастное замедление моторики желудочно-кишечного тракта, дисбактериозы, полиэтиологичный синдром мальабсорбции дополнительно снижают всасывание Mg2+. К другим факторам, способствующим гипомагниемии, относят пребывание в помещениях с жарким микроклиматом, злоупотребление алкоголем, беременность, лактацию, нерациональную гипокалорийную диету, стресс и синдром хронической усталости [22].
Mg2+ выводится с мочой: суточная экскреция составляет около 100 мг и потенцируется катехоламинами, глюкокортикоидами, что лежит в основе стрессовой гипомагниемии; при дефиците магния почечная его экскреция снижается вплоть до нуля. Другим клинически значимым путем элиминации служит потоотделение.
Применение оротата магния началось в СССР в 1960-х гг. Преимущественно препарат использовался в терапии сердечной недостаточности, в т. ч. вызванной алкогольной кардиомиопатией. На модели алкогольного повреждения сердца у животных было показано, что одной из причин заболевания является нарушение синтеза РНК в кардиомиоцитах, а оротовая кислота необходима для нормального хода данного процесса. Хорошие результаты в те годы в отечественных исследованиях были получены при применении препарата у пациентов: при инфаркте миокарда снижалась летальность и риск развития застойной сердечной недостаточности, была продемонстрирована эффективность при клапанных пороках сердца. В дальнейшем спектр благоприятных эффектов расширился.
Действительно, оротовая кислота (которую называют также витамином В13), помимо участия в обмене магния, обладает собственной метаболической активностью: соединение является одним из метаболических предшественников пиримидиновых нуклеотидов, т. е. в конечном счете необходимо для нормального хода анаболических процессов. На уровне сердечной мышцы эффект выражается в повышении синтеза белка и АТФ [23]. Анаболическая активность оротовой кислоты с успехом используется, например, у спортсменов с целью повышения работоспособности и конкурирует с таковой у стероидных препаратов. Установлено, что оротовая кислота поддерживает холестерин в коллоидном состоянии, что, возможно, препятствует его отложению в сосудистой стенке. Положительно и то, что магниевая соль оротовой кислоты слабо растворима в воде, поэтому практически не обладает послабляющим эффектом, хорошо всасывается и дает оротат и Mg2+ непосредственно в клетке.
Оротат магния (Магнерот) сочетает в себе все описанные выше свойства Mg2+ и оротовой кислоты [24], чем предопределяется широта терапевтических эффектов. Так, в комплексной терапии ИБС на фоне приема препарата урежается частота приступов стенокардии и потребность в cублингвальном нитроглицерине. Препарат используется в комбинированном лечении некоторых видов нарушений сердечного ритма, АГ, сердечной недостаточности различного генеза, благоприятно влияет на уровень глюкозы крови при сахарном диабете и на качественный состав липидов.
Во всем мире пероральные препараты магния в комбинированной терапии сердечно-сосудистой патологии приобретают все большее значение, поскольку они эффективны, хорошо переносятся больными и достаточно дешевы. В нашей стране накоплен большой опыт применения Магнерота, особенно в использовании препарата при наиболее распространенных в кардиологии нозологиях. Можно выделить группы пациентов, у которых назначение препарата Магнерот в качестве компонента комбинированной терапии будет наиболее успешным [25]:
• дефицит ионов Mg2+ (клиническая картина, гипомагниемия, снижение экскреции Mg2+ с мочой);
• сочетание АГ с гиперлипидемией, проявлениями ишемии миокарда;
• сочетание АГ с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом типа 2;
• наличие хронической алкогольной интоксикации, хронический стресс (профилактика стресс-индуцированных сердечно-сосудистых осложнений).
В одно из исследований были включены больные со стенокардией и АГ. Добавление к антиангинальной и антигипертензивной терапии Магнерота в дозе 6 таблеток в сутки сроком на 6 недель позволило добиться снижения АД со 157,8/88,3 мм рт. ст. до 125,6/82,8 мм рт. ст. [26]. Параллельно достигалось урежение сердечного ритма, что подтверждено результатами других работ [27].
Эффективность Магнерота была продемонстрирована у пожилых пациентов обоего пола со стенокардией III функционального класса и АГ II степени при его добавлении к основным препаратам. В итоге назначение Магнерота в течение 5 недель привело к уменьшению частоты приступов стенокардии в среднем с 11,2 до 1,9 в неделю и снижению потребности в нитросорбиде с 80 до 32 мг/сут; количество нитроглицерина, использованного каждым больным за время приема препарата, составило в среднем 29 таблеток, в то время как в контрольной группе за этот же период больные приняли по 53 таблетки. Достигнутый терапевтический эффект сохранялся в течение двух недель после отмены Магнерота [28].
Во многих исследованиях Магнерот демонстрировал эффективность в комбинированной терапии больных после перенесенного инфаркта миокарда [29], причем особого внимания заслуживает профилактическая активность в отношении аритмий, нормализация фракции выброса и уменьшение конечного систолического и диастолического объема [30], что особенно важно в восстановительный период после инфаркта миокарда.

Литература
1. Фогорос Р.Н. Антиаритмические средства. Изд. 2-е, исп / пер. с англ. М.: Издательство БИНОМ – Спб.: Невский Диалект, 2002. 190 с.
2. Физиология человека / под ред. Н.А. Агаджаняна, В.И. Циркина. Спб.: Сотис, 1998. 528 с.
3. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation, Nov 2000; 102: 2353-2358.
4. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am Heart J. 1998 Sep;136(3):480-90.
5. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences // Magnes Res. 2005 Dec;18(4):275-84.
6. Ekmekci O.B., Donma O., Tunckale A. Angiotensin-converting enzyme and metals in untreated essential hypertension // Biol Trace Elem Res. 2003 Dec;95(3):203-10.
7. Hadj A., Pepe S., Marasco S., Rosenfeldt F. The principles of metabolic therapy for heart disease // Heart Lung Circ. 2003;12 Suppl 2:S55-62.
8. Head K.A. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Altern Med Rev. 2006 Dec;11(4):294-9.
9. Ma B., Lawson A.B., Liese A.D. et al. Dairy, magnesium, and calcium intake in relation to insulin sensitivity: approaches to modeling a dose-dependent association // Am J Epidemiol. 2006 Sep 1;164(5):449-58.
10. Witte K.K., Clark A.L. Micronutrients and their supplementation in chronic cardiac failure. An update beyond theoretical perspectives // Heart Fail Rev. 2006 Mar;11(1):65-74.
11. Sueta C.A., Clarke S.W., Dunlap S.H. Effect of acute magnesium administration on the frequency of ventricular arrhythmia in patients with heart failure // Circulation, Feb 1994; 89: 660-666.
12. Iezhitsa I.N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure-pathophysiology, consequences and replenishment // Clin Calcium. 2005 Nov;15(11):123-33.
13. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? // Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3(4):231-9.
14. Hoshino K., Ogawa K., Hishitani T. et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome // Pediatr Int. 2006 Apr;48(2):112-7.
15. Roberts D.M., Buckley N.A. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005490.
16. Zehender M., Meinertz T., Just H. Magnesium deficiency and magnesium substitution. Effect on ventricular cardiac arrhythmias of various etiology // Herz. 1997 Jun;22 Suppl 1:56–62.
17. Petroianu A., Barquete J., Plentz E.G. Acute effects of alcohol ingestion on the human serum concentrations of calcium and magnesium // J Int Med Res. 1991 Sep-Oct;19(5):410-3.
18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство Бином – Спб.: Невский Диалект, 2002. 926 с.
19. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. М.: ИД Медпрактика-М, 2002. 28 с.
20. Применение магния и оротовой кислоты в кардиологии. М.: ИД Медпрактика-М, 2002. 20 с.
21. Engstrom A.M., Tobelmann R.C. Nutritional consequences of reducing sodium intake // Ann Intern Med. 1983 May;98(5 Pt 2):870-2.
22. Bourre J.M. Effects of nutrients (in food) on the structure and function of the nervous system: update on dietary requirements for brain. Part 1: micronutrients // J Nutr Health Aging. 2006 Sep-Oct;10(5):377-85.
23. Rosenfeldt F.L. Metabolic supplementation with orotic acid and magnesium orotate // Cardiovasc Drugs Ther. 1998;12(Suppl 2):147-52.
24. Classen H.G. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence // Rom J Intern Med. 2004;42(3):491-501.
25. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии // Кардиология. 1997. № 5. С. 103-104.
26. Погорелко О.И.; Орлов В.А., Шутько В.Ю. и соавт. Применение препарата магнерот в терапии больных ишемической болезнью сердца с метаболическим кардиоваскулярным синдромом // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. МПС., ЦКБ. 2000. Т. 5. С. 223-233.
27. Терапия магнезиуморотатом. Таблетки Магнерот. Научный обзор. Медпрактика. 2001. С. 31.
28. Ежов А.В., Пименов Л.Т., Замостьянов М.В. Клиническая эффективность магнерота в лечении стабильной стенокардии напряжения в сочетании с артериальной гипертензией у лиц пожилого возраста // Рос. мед. вести. 2001. № 1. С. 71-74.
29. Шилов А. М. и соавт. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда // Российский кардиологический журнал. 2002. № 1. С. 16-19.
30. Рагозина Н.П., Чурин К.В., Чурина С.К. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий // Вестник аритмологии. 2000. № 19. С. 23-28.

Н.В. Перова

ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Росздрава, Москва

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в патогенезе которых главное место принадлежит атеросклеротическому повреждению артериальной стенки, остаются на первом месте по заболеваемости и смертности во многих странах мира, в т. ч. в России, несмотря на большие успехи их профилактики и лечения в последние десятилетия. Эти успехи связывают, в первую очередь, со снижением уровня основных факторов риска ССЗ, в число которых входит повышенный уровень холестерина (ХС) плазмы (сыворотки) крови, в наибольшей степени за счёт повышенного уровня ХС его атерогенной транспортной формы – липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП).
Несмотря на то что многие проблемы, связанные с возможностью эффективного снижения уровня ХС ЛНП, решены с появлением и широким использованием медикаментозных препаратов, прежде всего ингибиторов синтеза ХС – статинов, остаются и нерешённые вопросы, в т. ч. и вопрос, как уменьшить вероятность их побочных эффектов. Хотя нежелательные явления при лечении статинами редки, но их частота нарастает с повышением дозы препарата, которое требуется для достижения целевых уровней общего ХС ниже 5 ммоль/л, ХС ЛНП – ниже 3 ммоль/л при высоких их исходных значениях у людей без признаков атеросклеротических заболеваний. Для больных ишемической болезнью сердца (ИБС), другими заболеваниями, связанными с атеросклерозом (цереброваскулярные, атеросклеротические стенозирующие заболевания артерий нижних конечностей), а также для больных сахарным диабетом типа 2 целевые уровни лечения ниже: ХС менне 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП менее 2,5 ммоль/л.
Для того чтобы достичь целевых уровней при использовании невысоких доз статинов, при значительно повышенных уровнях ХС и ХС ЛНП лечение начинают с немедикаментозных воздействий, в комплексе которых используется ряд мероприятий по оздоровлению питания в соответствии с различными международными рекомендациями по профилактике ССЗ, например рекомендациями ВОЗ [1]. Эту диету следует продолжать и во время медикаментозного лечения гиперхолестеринемии, цель которой – достигнуть значимого ХС-снижающего эффекта при меньшей дозе статинов.

Растительные станолы и стеролы: свойства, механизмы снижения абсорбции ХС в кишечнике
Следующим шагом в достижении больших успехов немедикаментозной коррекции гиперхолестеринемии, как выраженной, так и мягких её форм, является введение в пищу продуктов, обогащённых станолами или стеролами растительного происхождения, т. е. растительными эквивалентами холестерина. Основные характеристики станолов и стеролов даны в таблице [2].
По молекулярной структуре они имеют небольшие отличия от холестерина, которые, однако, придают им свойства при потреблении человеком в составе пищевых продуктов снижать всасывание холестерина клетками кишечника – энтероцитами [3-6]. Но того количества станолов (15-50 мг) и стеролов (150-300 мг), которое человек потребляет с растительными продуктами (больше всего их в растительных маслах), не достаточно для осуществления их действия по снижению всасывания холестерина и соответственно по снижению содержания ХС в плазме крови. Первые попытки обогатить пищевые продукты станолами и стеролами были затруднены плохой растворимостью их в водной и в жировой среде. Эстерификация растительных станолов и стеролов жирными кислотами растительных масел увеличивает их растворимость в 10 раз. Это позволяет обогатить ими продукты питания в такой степени, что обычное потребление этих продуктов обеспечивает поступление в организм нескольких граммов эфиров станолов или стеролов. В пищеварительном тракте эфиры станолов распадаются на станолы и жирные кислоты под действием ферментов поджелудочной железы, и освободившиеся станолы входят в мицеллы вместе с жировыми компонентами пищи, вытесняя из мицелл молекулы ХС. Снижая абсорбцию ХС, сами стеролы и станолы плохо всасываются, особенно это касается станолов, абсорбция которых в кишечнике примерно в 10 раз меньше, чем стеролов [7, 8].
Более того, станолы уменьшают не только всасывание ХС, но и всасывание стеролов. Этот факт имеет очень важное значение в редких случаях врожденной гиперситостеролемии, которая сопряжена с высоким риском развития ИБС, обусловленной атеросклеротическим поражением коронарных артерий сердца [9].
Молекулярный механизм действия станолов может быть разделен на два этапа. На первом этапе абсорбции в тонком кишечнике молекулы ХС входят в состав мицелл с желчными кислотами. Молекулы станолов обладают способностью вытеснять молекулы ХС из мицелл. Таким образом, снижается общее количество ХС, обсорбируемого вместе с мицеллами клетками кишечника. Чтобы действовать через этот механизм, станолы должны входить в состав потребляемой пищи. На втором этапе проникшие в энтероциты станолы активируют белки – транспортеры ХС из энтероцита обратно в просвет кишечника: LXR-альфа; LXR-бета и АВС. Таким путем станолы активируют экскрецию ХС из энтероцита и выведение его из организма с кишечным содержимым.
В связи с минимальной абсорбцией станолы сохраняют свою эффективность по снижению абсорбции ХС в течение длительного времени [10]. Именно поэтому применение станолов для снижения уровня ХС в крови, который поддерживается в течение длительного времени, можно считать перспективным методом в профилактике ишемической болезни сердца и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Параметры безопасности станолов
Многочисленные исследования на животных и людях показали, что эфиры растительных станолов безопасны и хорошо переносятся без побочных эффектов. Одна из причин этого заключается в том, что растительные станолы абсорбируются в кишечнике минимально. Так, средняя абсорбция поступившего в кишечник ХС составляет 50 %, абсорбция ситостерола – около 0,5 %, а ситостанола – только около 0,04 %, т. е. меньше, чем ХС, в 1250 раз [7, 8].
Агентство по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США присвоило эфирам растительных станолов официальный статус безопасных веществ (GRAS). Более того, FDA выдвинуло положение, что эфиры растительных стеролов/станолов могут снижать риск коронарной болезни сердца (Federal Register of September 8, 2000 [65 FR 54686]). Научный Комитет Европейского Союза рекомендовал продукты, содержащие станолы, для использования в здоровом питании. Рекомендуемое ежедневное потребление станолов составляет от 1 до 3 г в день.
Приём с пищей станолов не влияет на концентрацию в плазме крови ретинола (витамина А), 25-гидрокси-витамина Д и витамина К. Клинические исследования показали, что потребление продуктов, содержащих станолы и стеролы, несколько снижает в плазме крови уровень a- и b-каротина. Поскольку каротиноиды и токоферолы переносятся в плазме крови липопротеидами, их количество обычно рассчитывается в соответствии с уровнем липидов. Клинические исследования показали, что потребленное количество станолов и стеролов не влияет на стандартизованное к липидам количество токоферолов, но несколько снижает количество b-каротина. Однако соблюдение рекомендаций потреблять достаточное количество овощей и фруктов предупреждает снижение уровня каротинов под влиянием станолов и стеролов [11].
Продукты, содержащие эфиры растительных станолов/стеролов, в течение двух лет используются населением США и Европы и свыше 5 лет – населением Финляндии. При этом не сообщалось ни о каких нежелательных эффектах.

Особенности потребления станолов в отдельных группах людей
Описанные механизмы ХС-снижающего действия растительных станолов при минимальном их всасывании в кровь, значительная длительность их действия и практическое отсутствие нежелательных побочных явлений позволяет успешно применять их для снижения риска развития ССЗ, обусловленных атеросклерозом, во многих группах людей, в частности и в тех группах, назначение гиполипидемических средств в которых нередко вызывает вопросы у лечащих врачей. К таким группам, где назначение в немедикаментозной профилактике ССЗ продуктов, обогащённых станолами, играет особую роль, относятся:
• дети с гиперхолестеринемией, в т. ч. гетерозиготной семейной гипехолестеринемией;
• взрослые пациенты с высоким уровнем общего ХС и ХС ЛНП, которые получают лечение статинами, но уже в их достаточно высокой дозе не достигают целевых уровней ХС ЛНП;
• женщины, в частности те, у которых повысился уровень ХС ЛНП в период менопаузы;
• больные сахарным диабетом типа 2.

Исследование действия станолов у детей
Вопрос о том, какое липид-снижающее средство применять у детей и подростков, возникает, во-первых, в тех случаях, когда у детей диагностируется гиперхолестеринемия, особенно семейная; во-вторых, когда повышение уровня ХС не резко выражено – носит пограничный характер, но у близких родственников выявлены ССЗ, обусловленные атеросклерозом, или у самих детей или подростков имеются факторы риска развития таких заболеваний в будущем, например ожирение или артериальная гипертензия. Основная трудность коррекции гиперхолестеринемии у детей связана с опасностью нежелательных побочных явлений. Не говоря уже об опасности применения таких ХС-снижающих средств, как ингибиторы синтеза ХС статины, возможность применения которых у детей требует специальных исследований с решением вопросов о возрасте, с которого можно начинать применять статины, об их дозировке, режиме контрольных исследований. Вопрос встаёт также и о немедикаментозной коррекции, прежде всего о специфике гиполипидемической диеты, так как речь идёт о растущем организме. У детей и подростков гиполипидемическая диета должна быть физиологически полноценной и не содержать веществ, вызывающих нежелательные явления. Именно поэтому особую актуальность приобрёл вопрос не только об эффективности снижения уровней общего ХС и ХС ЛНП в плазме крови детей, но также и о безопасности применения у детей и подростков растительных станолов в виде обогащённых ими функциональных продуктов.
Рандомизированное перекрёстное исследование с целью определить ХС-снижающую эффективность и безопасность маргарина, обогащенного эфирами растительных станолов, было проведено у здоровых детей шести лет, уже предерживавшихся диеты с низким содержанием насыщенного жира и ХС [12]. Было показано, что при потреблении маргарина, обогащенного станолом (1,6 г в день), в течение трёх месяцев никаких побочных явлений у детей не возникало. Несмотря на то что дети уже находились на гипохолестеринемической диете, потребление станолов привело к добавочному снижению общего ХС на 9,7 % и ХС ЛНП на 10,4 %. Причем было отмечено, что чем выше был исходный ХС ЛНП, тем степень его снижения была более выраженной.
Цель другой работы [13] – исследовать эффекты потребления растительных эфиров станолов в виде обогащённых ими спредов на уровни липидов сыворотки крови у детей с семейной гиперхолестеринемией. Было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование, в которое были включены дети в возрасте от двух до 9 лет с уровнем сывороточного ХС выше 5 ммоль/л и триглицеридов (ТГ) ниже 2 ммоль/л. Ежедневное потребление станолов составило 2 г, продолжительность лечения – 15 недель. В результате уровень общего ХС снизился на 9 %, ХС ЛНП – на 12 %, уровень ХС ЛВП повысился на 6 %. Никаких нежелательных эффектов обнаружено не было. Было сделано заключение, что в связи с эффективностью и безопасностью функциональные продукты, обогащенные эфирами растительных станолов, являются оптимальным для детей средством при семейных нарушениях уровня липидов.
Ряд работ по исследованию безопасности и эффективности лечения гиперхолестеринемии у детей проведен в Нидерландах в Академическом Медицинском Центре Амстердама [14]. Семейная гиперхолестеринемия довольно распространена в этой стране, где ее имеет один из 400 родившихся детей. У детей с гетерозиготной гиперхолестеринемией родители весьма часто имеют коронарные осложнения в молодом возрасте. В большом эпидемиологическом исследовании детей с семейной гиперхолестеринемией было показано, что у них утолщение слоя интима-медиа сонной артерии развивается в 5 раз быстрее, чем у детей без гиперхолестеринемии. Уровень ХС ЛНП был строгим предвестником развития значительного утолщения уже к возрасту 12 лет. Лечение правастатином в дозе 20-40 мг 214 детей в возрасте 8-18 лет в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании в течение двух лет снижало развитие утолщения интимы-медии и даже вызывало регрессию утолщения. При этом побочных нежелательных явлений или нарушений роста, а также уровня половых гормонов и полового развития не наблюдалось. Уровень ХС ЛНП в группе детей, лечённых правастатином, снижался на 24 % по сравнению с плацебо. Исходя из результатов этих исследований в Норвегии разрешается использовать статины для лечения гиперхолестеринемии с 14 лет. В этом же Академическом Медицинском Центре Амстердама было проведено исследование влияния растительных станолов на уровни липидов и эндотелиальную функцию в тесте на эндотелий-зависимую вазодилятацию локтевой артерии у детей в препубертатном периоде с семейной гиперхолестеринемией. Дети (n = 42) в возрасте 7-12 лет были рандомизированы на две группы, одна из которых потребляла ежедневно 500 мл низкожирового йогурта, содержащего 2 г растительных станолов, другая – 500 мл того же низкожирового йогурта без станолов (плацебо) в течение четырёх недель. Исследование было двойным слепым перекрестным. Было показано, что ежедневное потребление 2 г станолов достоверно снижало у детей с семейной гиперхолестеринемией уровень общего ХС на 7,5 % и ХС ЛНП на 9,2 % по сравнению с плацебо. Не было обнаружено какого-либо влияния на уровень ТГ и ХС ЛВП. Эндотелий-зависимая вазодилятация также не изменялась. Возможно, это было обусловлено слишком коротким периодом лечения.
В результате проведенных исследований сделано заключение, что растительные станолы эффективно снижают ХС ЛНП у детей с семейной гиперхолестеринемией. В Нидерландах всем детям с семейной гиперхолестеринемией начиная с пятилетнего возраста рекомендуется потреблять продукты, содержащие растительные станолы (по 2 г ежедневно), на фоне гиполипидемической диеты и физических нагрузок

Комбинация станолов со статинами
Статины ингибируют синтез ХС, приводя к снижению его количества в гепатоцитах. Это увеличивает количество и активность ЛНП-рецепторов на печеночной клетке, которые захватывают из кровотока ЛНП, содержащие наибольшую часть ХС плазмы крови. Тем самым уровень ХС ЛНП в плазме крови снижается. Станолы действуют на абсорбцию ХС в кишечнике, снижая её.
В 2000 г. S.N. Blair и соавт. [15] было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, включившее 167 человек старше 20 лет, которые в связи с гиперхолестеринемией 90 дней перед основным исследованием находились на стабильном лечении одним из статинов: аторвастатином, правастатином, симвастатином или ловастатином. Однако уровень ХС ЛНП у них оставался выше 3,4 ммоль/л. В исследование включались пациенты с уровнем в сыворотке крови ТГ не более 4,3 ммоль/л. После рандомизации одна группа на фоне терапии статином начала получать растительный маргарин, обогащённый эфирами растительных станолов, из расчёта 5,1 г в день, т. е. 3 г станола в день. Другая группа на фоне продолжения лечения статином начала получать растительный маргарин в том же количестве, что и первая группа, но без станолов. Лечение продолжалось 8 недель. Уже через две недели совместного применения статина и станола наступило добавочное к эффекту статина снижение ХС ЛНП на 16 %, а через 4 и 8 недель добавочное снижение ХС ЛНП достигло 17 %.
Если учесть, что в среднем удвоение дозы статина ведёт к увеличению эффекта по снижению ХС ЛНП на 6 %, то добавление растительных станолов в дозе до 3 г в день ведёт к снижению ХС ЛНП большему, чем двукратное удвоение дозы статина.
Однако достигающей максимального эффекта и лишённой нежелательного влияния на жирорастворимые витамины наиболее распространённой является доза эфиров станолов около 2 г в день. Таким образом, ежедневное потребление функциональных продуктов, носящих название Бенеколь, в количестве, содержащем 1,8-2,0 г эфиров станолов, пациентами, принимающими статины в связи с гиперхолестеринемией, позволяет снизить дозу статина или добиться большего снижения ХС ЛНП при одной и той же дозе статина, т. е. увеличить эффективность лечения.
Можно считать, что разработка использования растительных станолов в составе пищевых продуктов для ингибирования абсорбции ХС в кишечнике открывает ещё один добавочный немедикаментозный безопасный путь снижения ХС сыворотки крови, который может быть эффективно использован в комбинации с известными медикаментозными средствами, в первую очередь со статинами.

Использование функциональных продуктов, обогащённых эфирами растительных станолов, – Бенеколя в случаях мягкой (умеренной) гиперхолестеринемии у мужчин и женщин
Самой многочисленной группой, для которой наиболее показано потребление функциональных продуктов Бенеколь, обеспечивающих приём в день 1,6-2 г станолов, являются люди с умеренно повышенным уровнем ХС (немного выше 5 ммоль/л) и ХС ЛНП (немного выше 3 ммоль/л). Обычно таким людям врачи рекомендуют гиполипидемическую диету:
• снижение избыточного веса, особенно если окружность талии больше 88 см для женщин и больше 102 см для мужчин (абдоминальное ожирение). Нормальным считать вес при ИМТ = вес в кг/(рост в м)2 в пределах 18-25 кг/м2;
• потребление жира должно составлять не более 30 % калорийности питания, т. е. при нормальном весе для мужчин – 75-90 г, для женщин – 50-65 г в сутки;
• снижение потребления насыщенного (твердый, животный) жира до не более трети всего потребляемого жира, остальные две трети – моно- и полиненасыщенные жиры: растительные масла, растительно-жировые спреды, рыбный жир. Потребление трансформ-жирных кислот должно быть не более 1 % калорийности;
• потребление холестерина не более 300 мг в сутки;
• потребление углеводов 50-60 % общей калорийности, в основном за счет сложных углеводов зерновых, овощей, фруктов, содержащих много клетчатки, в т. ч. водорастворимой. Количество простых углеводов (сахара) не должно быть более 5-10 % калорийности, т. е. 30-60 г в сутки;
• содержание белка – 10-20 % калорийности, т. е. 100-120 г в сутки;
• потребление поваренной соли – не более 5-6 г в сутки;
• обеспечение витаминами в физиологических количествах, в т. ч. антиоксидантами (витамины А, С, Е), фолиевой кислотой;
•малое или умеренное потребление алкоголя: не более 30 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г для женщин.
Однако эффекта от нее часто бывает недостаточно для снижения ХС и ХС ЛНП до целевых (нормальных) уровней. Поэтому были проведены исследования с целью ответить на вопрос, даёт ли добавочное снижение общего ХС и ХС ЛНП потребление функциональных продуктов, содержащих эфиры растительных станолов, на фоне гиполипидемической диеты с ограничением потребления пищевого холестерина [1, 16]. Было показано [17, 18], что потребление низкожирового спреда, обогащённого эфирами станолов, в количестве 2,3 г в день на фоне гиполипидемической диеты в течение 8 недель приводит к снижению общего ХС на 18,3 %, ХС ЛНП – на 23,6 %, тогда как в аналогичной по уровню липидов группе людей, потреблявших только гиполипидемическую диету, снижение общего ХС и ХС ЛНП составило соответственно 7,7 и 9,9 %. Маргарин, обогащенный эфирами станолов, вошёл в регулярную диету всей популяции в Финляндии на основании результатов 12-месячного Северо-Карельского проекта [10].
Было проведено также исследование ХС-снижающих эффектов станолов и стеролов при мягкой гиперхолестеринемии у женщин по cравнению с мужчинами. Было обнаружено, что потребление продуктов, обогащённых эфирами стеролов, женщинами приводило к меньшему снижению ХС ЛНП – 8,4 %, чем это наблюдалось у мужчин – 13 % [17]. В противоположность этому степень снижения ХС ЛНП у женщин и у мужчин оказалась одинаковой: 13 и 13,5 % соответственно при потреблении продуктов Бенеколь, обогащённых станолами. Особенно это важно для женщин, у которых увеличивается уровень ХС в плазме крови в период менопаузы [19].

Липид-корригирующие эффекты станолов у больных сахарным диабетом типа 2
Известно, что нарушения спектра липопротеидов сыворотки крови у больных сахарным диабетом типа 2 имеют специфические особенности: для него характерна комбинированная дислипопротеидемия с преобладанием повышенного уровня в сыворотке крови ТГ и сниженного уровня антиатерогенного ХС ЛВП. При этом уровни общего ХС и ХС ЛНП могут быть повышены умеренно, но в составе фракции ЛНП преобладают подфракции мелких и плотных частиц, которые имеют сниженную способность взаимодействовать с клеточными ЛНП-рецепторами, поэтому долго циркулируют в кровотоке, окисляются или гликозилируются, т. е. образуют химически модифицированные формы, которые в избытке захватываются макрофагами, играющими значительную роль в образовании нестабильных «злокачественных» атеросклеротических бляшек. При сахарном диабете типа 2 наличие мелких плотных частиц во фракции ЛНП обуславливает высокий уровень их основного апобелка – аполипопротеина (апо) В даже при невысоком или нормальном уровне ХС ЛНП.
При исследовании эффектов потребления с функциональными продуктами 3 г станола в день группой больных с сахарным диабетом типа 2 и гиперхолестеринемией было обнаружено, что уровень общего ХС и ХС ЛНП достоверно снижается на 6 и 9,3 % соответственно. При этом уровни ХС ЛОНП и апо В тоже снизились на 12 и 6 % соответственно, тогда как уровень ХС ЛВП увеличился на 11 % [18]. Таким образом, станолы у людей со специфическими дислипопротеидемиями, связанными с инсулинорезистентностью тканей, прежде всего при сахарном диабете типа 2, не только снижают уровень общего ХС и ХС ЛНП, как это имеет место при первичной гиперхолестеринемии, но и нормализуют другие атерогенные мишени: снижают уровень ЛОНП – предшественников ЛНП и основного их апобелка апо В наряду с повышением антиатерогенного показателя – ХС ЛВП. Механизмы этого специфического действия станолов при сахарном диабете типа 2, а также при метаболическом синдроме, также связанном с инсулинорезистентностью, предстоит ещё выяснить.

Заключение
Представляется целесообразным в заключение статьи привести результаты мета-анализа 41 исследования [8], в которых было доказано, что потребление пищевых продуктов, содержащих эфиры растительных станолов линии Бенеколь, разными группами населения при среднем оптимальном приёме станолов 2 г в день снижает уровень атерогенного ХС ЛНП не менее чем на 10 %. Но липид-корригирующий эффект зависит от индивидуального профиля обмена холестерина. Эффект станолов является добавочным к гипохолестеринемической диете, так что суммарное снижение ХС ЛНП достигает 20 %, а также к приёму медикаментозных ингибиторов синтеза ХС – статинов, так что сумманый эффект превышает таковой, достигаемый при удвоении дозы статина. Мета-анализ 10-15 исследований показал, что растительные станолы не влияют на уровень в плазме витаминов A и D. Содержание антиоксидантов – каротина, ликопена и витамина Е – в расчёте на транспортёры их молекул ЛНП остаётся стабильным. Так что применение эфиров растительных станолов в составе пищевых продуктов в дозах, близких к 2 г в день, можно считать безопасным даже для детей (пока остаётся ограничение начиная с пятилетнего возраста). Использование «функциональных» пищевых продуктов линии Бенеколь может быть рекомендовано широкому кругу людей в целях первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература
1. Diet, nutrition and prevention of chronic diseases. Report of WHO Study Group. WHO Technical Report Series 797. WHO, Geneva 1990.
2. Clifton P.M., Noakes M., Sullivan D., et al. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters // Atherosclerosis 2002; 160:205-213.
3. Plat J., Mensink P.. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects // Am J Cardiol 2005; 96 (1A):15d-22D.
4. von Bergmann K., Sudhop T., Lutjohann D. Cholesterol and plant sterols absorption: resent insights // Am J Cardiol 2005; 96 (1A): 10D.
5. Перова Н.В. Немедикаментозное снижение гиперхолестеринемии растительными станолами при потреблении обогащенных ими пищевых продуктов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 5(5). С. 64-69.
6. Перова Н.В. Возможности и эффекты применения эфиров растительных станолов в немедикаментозной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 5(6). С. 42-49.
7. Ostlund R.E. Phytosterols in human nutrition // Annu Rev Nutr 2002;22:533-549.
8. Katan M.B., Grundy S.M., Jones P. et al. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels // Review. Mayo Clin Proc 2003; 78:965-978.
9. Manoi D.P., Thompson P.D. Phytosterols and vascular disease. Review // Atherosclerosis 2006; 186: 12-19.
10. Miettinen T.A., Puska P., Gylling Р. et al. Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population // N Engl J Med 1995; 333:1308-1312.
11. Noakes M., Clifton P., Ntanios F. et al. An increase in dietary carotinoids when consuming plant sterols or stanols is effective in maintaining plasma carotenoid concentrations // Am J Clin Nutr 2002; 75: 79-86.
12. Tammi A., Ronnemaa T., Gylling H. et al. Plasma stanol ester margarine lowers serum total and low-density lipoprotein cholesterol concentrations of healthy children: the STRIP project. Special Turku Coronary Risk Factors Intervention Project // J Pediatr 2000; 136: 503-510.
13. Ketomaki A.M., Gylling H., Antikainen M. et al. Red cell and plasma plant sterols are related during consumption of plant stanol and sterol ester spreds in children with hypercholesterolemia // J Pediatr 2003; 142: 524-531.
14. Rodenburg J., Vissers M.N., Wiegman A. et al. Familial hypercholesterolemia in children // Curr Opin Lipidol 2004; 15 (4)405-411.
15. Blair S.N., Capuzzi D.M., Gottlieb S.O. et al. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy // Am J Cardiol 2000; 86:46-52.
16. Тhompson G.R. Additive effects of plant sterol and stanol esters to statin therapy // Am J Cardiol 2005;96:37-39.
17. US National Cholesterol Education Program TLC diet // JAMA 2001; 285:2486-2497.
18. Hellikainen M.A., Sarkkinen E.S., Gylling H. et al. Comperison of the effects of plant stanol ester-enriched margarines in lovering serum cholesterol concentrations in hypercholesterolemic subjects on a low-fat diet // Eur J Clin Nutr 2000; 54: 715-725.
19. Hellikainen M.A., Unsitupa M.I. Effects of 2 low-fat stanol-ester-cjntaining margarines on serum cholesterol concentrations as part of low-fat diet in hypercholesterolemic subjects // Am J Clin Nutr 1999; 69:403-410.
20. Gylling H., Miettinen T.A. Serum cholesterol and cholesterol and lipoprotein metabolism in hypercholesterolaemic NIDDM patients before and during sitostanol ester-margarine treatment // Diabetologia 1994; 37: 773-780.
21. Gylling H., Miettinen T.A., Efficacy of plant stanol ester in lowering cholesterol in postmenopausal women and patients with diabetes. Nguyen TT. Eds. New Dewelopment in the dietary Management of High Cholesterol. Mc Grow-Hill Health Care Publications Group, Minneapolis. MN 1998;39-43.

Н.В. Стуров

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Высокая частота осложнений при назначении нефракционированного гепарина (НФГ) послужила причиной поиска новых средств, имеющих более благоприятный спектр переносимости. Достойной альтернативой стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые получают в результате химической или ферментативной деполимеризации НФГ, выделяемого из слизистой оболочки кишки свиней.
НМГ состоят из смеси полисахаридов низкой молекулярной массы, которая колеблется в пределах от 1000 до 10 тыс. Да и составляет в среднем 4000-6000 Да (молекулярная масса НФГ составляет 12-16 тыс. Да). На практике используют в основном дальтепарин натрия, надропарин кальция и эноксапарин натрия, которые имеют наиболее широкий спектр показаний [1].
Механизм влияния на факторы свертывания крови НМГ и НФГ, в принципе, сходен, однако имеются и ключевые отличия. НМГ сильнее влияют на фактор Ха, чем на фактор IIа (тромбин), что дает более выраженное подавление образования тромбина: инактивация одной молекулы фактора Ха может предотвратить синтез примерно 50 молекул фактора IIа. НМГ угнетают высвобождение фактора Виллебранда, что предотвращает его острофазное увеличение. НМГ сильнее влияют на высвобождение ингибитора активатора плазминогена, что расширяет комплексное антитромботическое действие [2]. НМГ меньше связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV, поэтому вероятность развития аутоиммунной тромбоцитопении становится ниже. НМГ слабее влияют на проницаемость сосудов, с чем связано меньшее число кровотечений при их использовании. При применении НМГ реже отмечается развитие остеопороза за счет меньшего связывания препаратов с остеобластами, что имеет особое значение при применении у лиц старших возрастных групп [3].
После внутривенного введения НМГ действие начинается немедленно, максимальная анти-Ха- и анти-IIa-активность в плазме крови достигается примерно через 5 минут. В зависимости от препарата и дозы, повышенная анти-Ха-активность может сохраняться в течение 5-8 часов; анти-IIa-активность исчезает быстрее – за 2-4 часа. Внутривенное введение возможно с целью достижения немедленного антитромботического эффекта (тромбоэмболия легочной артерии – ТЭЛА, острый инфаркт миокарда) [4].
При подкожном введении биодоступность НМГ составляет 90 % и более и превышает таковую у НФГ. Максимальная анти-Ха-активность в плазме крови достигается через 3-4 часа и сохраняется повышенной 12 часов и более. Внутримышечное введение НМГ, как и обычного гепарина, противопоказано [5].
Профилактика и лечение глубоких венозных тромбозов и эмболий как в общетерапевтической, так и в хирургической практике остается центральным показанием к применению НМГ и сомнений на сегодняшний день не вызывает, однако оставляет желать лучшего по частоте применения у определенных групп пациентов. Дополнительно в пользу повседневной практики использования НМГ говорит одно из последних исследований амбулаторных больных с острым венозным тромбозом, принимавших надропарин, которое показало, что препарат эффективен у 95 % пациентов с данной нозологией [6]. К тому же, недавно проведенный анализ сравнительных испытаний эффективности и безопасности НМГ и НФГ за 1980-2004 гг. подтвердил, что назначение именно НМГ наиболее благоприятно после операций на органах брюшной полости и ассоциируется с наименьшим числом осложнений фармакотерапии, в т. ч. кровотечений [7]. Подобной доказательной базой обладают далеко не все применяемые препараты.
Более того, потенциал НМГ высок у пациентов с колоректальным раком (как и злокачественными заболеваниями других локализаций). Этих больных относят в группу повышенного риска венозного тромбоза и его последствий, что объясняется свойствами самой опухоли, а также лучевой и химиотерапией, постоянной катетеризацией вен, оперативными вмешательствами. Несмотря на то что тромбоэмболические осложнения остаются ощутимым звеном в структуре смертности больных раком, это состояние зачастую оказывается не вовремя диагностированным и нелеченым. Накопленные данные свидетельствуют в пользу широкого применения НМГ в онкологии в качестве вторичной профилактики тромбоэмболий, что достоверно повышает выживаемость больных [8].
Выбор оптимального препарата и тромбопрофилактического режима дозирования НМГ остается предметом дискуссии. С целью дополнительного анализа данного вопроса было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнили эффективность надропарина в дозе 2850 анти-Ха IU (0,3 мл) и эноксапарина в дозе 4000 анти-Ха IU (40 мг) для предупреждения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и его осложнений после операций по поводу колоректального рака у 1288 больных. Пациенты, перенесшие резекцию аденокарциномы толстой кишки, получали один из названных препаратов в течение 9 ± 2 дней. По окончании терапии были получены следующие результаты: венозный тромбоз выявили у 15,9 % пациентов группы надропарина и 12,6 % в группе эноксапарина (разница статистически недостоверна), однако частота клинических проявлений ТГВ и его осложнений оказалась достоверно более низкой в группе надропарина и составила 0,2 % против 1,4 % в группе эноксапарина (р = 0,012). Кроме того, важно отметить, что на фоне надропарина частота кровотечений оказалась достоверно ниже (снижение риска 37 %), чем на фоне эноксапарина [9]. Таким образом, эта работа лишний раз подтверждает мнение о том, насколько важно назначение сбалансированной дозы НМГ (Проблема венозных тромбозов довольно остра и в ортопедической практике. Частота ТВГ при протезировании тазобедренного и коленного сустава достигает 50-60 % [10]. В ортопедии НМГ превосходят другие препараты, в т. ч. обычный гепарин и варфарин. Мета-анализ 56 крупных рандомизированных исследований показал, что НМГ эффективны как в профилактике самого ТГВ, так и его клинических последствий, особенно ТЭЛА [11].
В проспективном двойном слепом исследовании сравнили эффективность и безопасность двух режимов дозирования надропарина в травматологической практике: 283 пациента с переломами позвоночника, костей таза или конечностей были рандомизированы на группы: каждый испытуемый первой группы получал фиксированную дозу надропарина (3075 анти-Xa IU), каждый испытуемый во второй – разные дозы в зависимости от массы тела и времени от момента операции (40-60 анти-Xa IU/кг). Терапия продолжалась в течение 6 недель. В итоге оказалось, что оба режима равнозначны в плане изучавшихся позиций. Только у одного пациента из группы фиксированной дозы и у четырех из группы вариабельного режима был обнаружен ТГВ. В целом, риск ТГВ и ТЭЛА оказался одинаково низким у всех пациентов [12].
НМГ эффективны при лечении тромбозов поверхностных вен, хотя данные по применению препаратов при этом заболевании встречаются значительно реже, чем при ТГВ. Тем не менее, применение надропарина эффективно как для профилактики, так и для лечения острого тромбоза подкожных вен нижних конечностей, и демонстрирует некоторое превосходство над непрямыми антикоагулянтами [13, 14].
Появляется все больше работ, демонстрирующих благоприятный эффект НМГ у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST [15]. Показано, что НМГ, по крайней мере, не уступают НФГ по эффективности, и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) повышают качество терапии. Так, в одном из исследований была изучена активность НМГ надропарина (фраксипарина) у 219 больных с нестабильной стенокардией. Пациенты в этом исследовании были разделены на три группы: группа А получала АСК по 200 мг/сут; группа В – АСК по 200 мг/сут и стандартный гепарин в дозе 5000 МЕ болюсом, затем 400 МЕ/кг в сутки; группа С – АСК по 200 мг/сут и 214 МЕ/кг анти-Xa IU надропарина подкожно два раза в день. Длительность антикоагулянтной терапии в группах В и С составляла 5-7 дней. Наилучшие результаты при этом были получены в группе С. Так, ангинозные приступы возобновились в 37, 44 и 21 % случаев соответственно в группах А, В и С; нефатальный инфаркт миокарда в группе А развился у 7 пациентов, в группе В – у 4 и в группе С – ни у одного. Только в группе В было зафиксировано два больших кровотечения. Эпизоды безболевой ишемии миокарда в изучаемых группах были зафиксированы соответственно в 38, 41 и 25 % случаев. Длительность пребывания в стационаре также была меньше в группе надропарина. Это исследование продемонстрировало, что лечение АСК и надропарином в острой фазе нестабильной стенокардии эффективнее, чем одной АСК или АСК и стандартным гепарином. Было подтверждено, что НМГ могут уменьшать общее число случаев развития нефатального инфаркта миокарда и смерти [16]. Согласно результатам анализа сравнительных исследований, НМГ имеют преимущества перед НФГ и могут вскоре, после более углубленного изучения, заменить обычный гепарин при остром коронарном синдроме и чрескожных вмешательствах на коронарных артериях [17] и продемонстрировать при этом большую экономическую приемлемость [18].
Представляет интерес возможность применения различных НМГ при инфаркте миокарда. В исследовании CLARITY-TIMI 28, помимо эффективности добавления клопидогреля к тромболитической терапии и АСК при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST, продемонстрирована также эффективность и безопасность применения НМГ в сравнении с НФГ. НФГ получал 1431 больной, длительность гепаринотерапии составила в среднем 48 часов. НМГ получали 1429 пациентов, всего на курс, в среднем, 7 доз. Обе группы были сопоставимы по исходным клиническим характеристикам и назначенному лечению; 95 % участников подверглись коронароангиографии, но при этом в группе НФГ она была выполнена раньше (2,9 суток против 3,8 суток в группе НМГ; р При ишемическом инсульте антикоагулянты используются для ограничения размера очага некроза, предупреждения повторных тромботических событий, при этом целесообразность и безопасность подобных назначений остаются предметом дискуссии. С целью оценки приемлемости и риска назначения НМГ при данном состоянии было проведено двойное слепое плацебо-конторолируемое исследование, в котором 55 пациентов с острым ишемическим инсультом после предварительного исключения церебральных геморрагий с помощью томографии получали надропарин в дозе 6000 анти-Ха IU в сутки подкожно в течение 7 дней. Первое введение препарата было проведено в первые 48 часов от начала развития симптомов. За период лечения не было отмечено никаких побочных реакций. По истечении трёх месяцев 26 пациентов оказались практически здоровы и восстановили трудоспособность, 21 – в состоянии средней тяжести, 4 – продолжали оставаться в тяжелом состоянии, 4 больных скончалось. Был сделан вывод в пользу потенциальной возможности широкого использования надропарина при ишемическом инсульте [20].
Позднее было проведено сравнение эффективности НМГ и обычного гепарина при ишемическом инсульте. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены больные с острым ишемическим инсультом и давностью развития клиники не более 48 часов. Первая группа получала высокие дозы надропарина (4100 анти-Xa IU дважды в день), вторая – низкие дозы надропарина (4100 анти-Xa IU однократно), третья получала подкожно плацебо. Через 10 дней среди 312 рандомизированных больных частота смертельных исходов не отличалась. Однако через 6 месяцев 45 % пациентов первой группы, 52 % второй группы и 65 % из группы плацебо-контроля скончались или были признаны инвалидами. Эффективность надропарина оказалась достоверной и зависела от дозы препарата (р = 0,005). Полученные результаты также говорят в пользу успеха использования НМГ, в частности надропарина, при ишемическом инсульте, особенно с целью улучшения отдаленных результатов комплексной терапии [21].
НМГ применяются у больных на гемодиализе. Так, показано, что надропарин в однократной дозе 10 000 анти-Ха IU в начале сеанса достоверно тормозит образование фибрина в экстракорпоральном контуре [22]. Препарат эффективнее, чем гепарин, предупреждает тромбообразование, при этом являясь более безопасным средством у больных с повышенным риском кровотечений и низким кровотоком в экстракорпоральном контуре [23].
НМГ наряду с НФГ применяются у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, венозными тромбоэмболиями в анамнезе, антифосфолипидным синдромом, поскольку они не проходят через гематоплацентарный барьер. Следует помнить, что если в большинстве случаев лечение НМГ не требует жесткого контроля фармакотерапии, то ввиду изменения фармакокинетики препаратов при беременности в этой группе пациентов необходим пристальный контроль коагулограмм [24]. Известно, что надропарин в дозе 0,1 мл/10 кг однократно в сутки эффективен для профилактики тромбозов у беременных женщин с протезированными клапанами сердца. Препарат также может быть использован в комплексной терапии задержки развития плода (нормализация кровотока через плаценту), для уменьшения риска преждевременных родов при антифосфолипидном синдроме и герпетической инфекции [25]. Доказательная база в пользу рациональности применения НМГ в акушерской практике требует расширения и представляется сегодня довольно перспективной и необходимой ввиду роста числа беременных, которым показаны антикоагулянты [26, 27].
НМГ, таким образом, в большинстве случаев не уступают по эффективности НФГ, однако превосходят его в плане безопасности. Последний аспект особенно важен, поскольку гепаринотерапия требует постоянного лабораторного контроля, который на практике зачастую не проводится. Простота применения и минимальный риск осложнений являются теми качествами, на основании которых НМГ, по возможности, становятся достойной альтернативой обычному гепарину.

Литература
1. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И.Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.
2. Shafiq N., Malhotra S., Pandhi P. et al. A Randomized Controlled Clinical Trial to Evaluate the Efficacy, Safety, Cost-Effectiveness and Effect on PAI-1 Levels of the Three Low-Molecular-Weight Heparins – Enoxaparin, Nadroparin and Dalteparin. The ESCAPe-END Study // Pharmacology. 2006 Oct 20;78(3):136-143.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство Бином – СПб.: Невский Диалект, 2002. 926 с.
4. Frydman A. Low-molecular-weight heparins: an overview of their pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism in humans // Haemostasis. 1996;26 Suppl 2:24-38.
5. Моисеев В.С. Низкомолекулярные гепарины // Клин. фармакол. тер. 2000. 9. № 1. С. 72-79.
6. Zidane M., van Hulsteijn L.H., Brenninkmeijer B.J., Huisman M.V. Out of hospital treatment with subcutaneous low molecular weight heparin in patients with acute deep-vein thrombosis: a prospective study in daily practice // Haematologica. 2006 Aug;91(8):1052-8.
7. Bergqvist D. Low-molecular-weight heparin for the prevention of postoperative venous thromboembolism after abdominal surgery: a review // Curr Opin Pulm Med. 2005 Sep;11(5):392-7.
8. Hiller E. Cancer and thrombosis: managing the risks and approaches to thromboprophylaxis // Onkologie. 2006 Oct;29(10):474-8.
9. Simonneau G., Laporte S., Mismetti P. et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer // J Thromb Haemost. 2006 Aug;4(8):1693-700.
10. Haas S. Prevention of venous thromboembolism: recommendations based on the International Consensus and the American College of Chest Physicians Sixth Consensus Conference on Antithrombotic Therapy // Clin Appl Thromb Hemost. 2001 Jul;7(3):171-7.
11. Imperiale T.F., Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement // AMA, Jun 1994; 271: 1780-1785.
12. Haentjens P. Thromboembolic prophylaxis in orthopaedic trauma patients: a comparison between a fixed dose and an individually adjusted dose of a low molecular weight heparin (nadroparin calcium) // Injury. 1996 Jul;27(6):385-90.
13. Lopez-Beret P., Orgaz A., Fontcuberta J. et al. Low molecular weight heparin versus oral anticoagulants in the long-term treatment of deep venous thrombosis // J Vasc Surg. 2001 Jan;33(1):77-90.
14. Prandoni P., Tormene D., Pesavento R. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial // J Thromb Haemost. 2005 Jun;3(6):1152-7.
15. Cohen M. The role of low-molecular-weight heparin in the management of acute coronary syndromes // J Am Coll Cardiol. 2003 Feb 19;41(4 Suppl S):55S-61S.
16. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.J. et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia // J Am Coll Cardiol. 1995 Aug;26(2):313-8.
17. Wong G.C., Giugliano R.P., Antman E.M. Use of Low-Molecular-Weight Heparins in the Management of Acute Coronary Artery Syndromes and Percutaneous Coronary Intervention // JAMA, Jan 2003; 289: 331-342.
18. Kaul S., Shah P.K. Low molecular weight heparin in acute coronary syndrome: evidence for superior or equivalent efficacy compared with unfractionated heparin? // J Am Coll Cardiol. 2000 Jun;35(7):1699-712.
19. Sabatine M.S., Morrow D.A., Montalescot G. et al. Angiographic and Clinical Outcomes in Patients Receiving Low-Molecular-Weight Heparin Versus Unfractionated Heparin in ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Fibrinolytics in the CLARITY-TIMI 28 Trial. Circulation. Dec. 20, 2005;112:3846-3854.
20. Kay R., Wong K.S., Woo J. Pilot study of low-molecular-weight heparin in the treatment of acute ischemic stroke. Stroke. 1994 Mar;25(3):684-5.
21. Kay R., Wong K.S., Yu Y.L. et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke // N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1588-93.
22. Moriniere P., Dieval J., Bayrou B. et al. Low-molecular-weight heparin Fraxiparin in chronic hemodialysis. A dose-finding study // Blood Purif. 1989;7(6):301-8.
23. Barata J.D., Oliveira C., Bruges M. et al. Prevention of thrombogenesis in the extracorporeal circuit of hemodialysis with a low molecular heparin: standardization of the dosage with a better hemorrhagic risk/effectiveness ratio // Acta Med Port. 1992 Feb;5(2):65-70.
24. Casele H.L. The use of unfractionated heparin and low molecular weight heparins in pregnancy // Clin Obstet Gynecol. 2006 Dec;49(4):895-905.
25. Makatsaria A.D., Bitsadze V.O., Dolgushina N.V. Use of the low-molecular-weight heparin nadroparin during pregnancy. A review // Curr Med Res Opin. 2003;19(1):4-12.
26. Arnaout M.S., Kazma H., Khalil A. et al. Is there a safe anticoagulation protocol for pregnant women with prosthetic valves? // Clin Exp Obstet Gynecol. 1998;25(3):101-4.
27. Ruffatti A., Favaro M., Tonello M. et al. Efficacy and safety of nadroparin in the treatment of pregnant women with antiphospholipid syndrome: a prospective cohort study // Lupus. 2005;14(2):120-8.

В.П. Сергеева, Н.М. Иваногло, В.А. Типикин

ГОУ ДПО Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Пенза

Резюме
Проводилось изучение клинической эффективности и безопасности применения раствора Бенакорта® (будесонид) через небулайзер у больных с обострением бронхиальной астмы (БА) средней и тяжелой степени. Было обследовано 46 больных БА с обострением, которые были разделены на две группы: первую группу составили 19 пациентов с обострением средней степени тяжести (7 мужчин и 12 женщин, средний возраст 52,8 ± 12,8 лет, длительность заболевания 11,5 ± 7,5 лет), получавшие Бенакорт® в дозе 2000 мкг/сут. Вторую группу составили 27 больных (9 мужчин и 18 женщин, средний возраст 53,3 ± 15,1 лет, длительность заболевания 18,2 ± 11,6 лет) с обострением тяжелой степени, получавших Бенакорт® в дозе 4000 мкг/сут. Небулайзерная терапия Бенакортом приводила к улучшению клинических симптомов (на 5-7-й день, р 2-агонистов быстрого действия и улучшению бронхиальной проходимости в обеих группах (соответственно на 5-й и 7-й день, р
Современное лечение обострений БА предусматривает многократное использование быстродействующего ингаляционного β2-агониста для устранения/уменьшения бронхоспазма, раннее назначение глюкокортикостероидов (ГКС) и ингаляцию кислорода (GINA, 2002). Для купирования обострения астмы применяются в основном системные глюкокортикостероиды (сГКС). ГКС предотвращают и снижают сосудистую проницаемость, подавляют образование и патогенное действие медиаторов воспаления, ведут к разрешению отека дыхательных путей, уменьшают образование трахеобронхиального секрета. Противовоспалительная терапия приводит к более быстрому разрешению бронхиальной обструкции и значительно снижает риск рецидивов обострения [10, 11]. Клинически значимое улучшение наблюдается через 6-12 часов после приема ГКС. Однако основным недостатком сГКС является высокий потенциальный риск развития побочных эффектов (остеопороз, тяжелые миопатии, психические осложнения, гипокалиемия, гипергликемия, желудочно-кишечные кровотечения). Альтернативой системным стероидам является доставка ингаляционных ГКС (иГКС) в дыхательные пути больного при помощи небулайзера. Достоинством небулайзерной терапии является возможность доставки большой дозы препарата непосредственно в дыхательные пути, создание в них высоких концентраций препарата при одновременном уменьшении системных побочных эффектов. Как правило, иГКС хорошо переносятся и достаточно безопасны. Из нежелательных местных эффектов можно отметить кашель, дисфонию, кандидоз полости рта, возможно появление системных эффектов, но выраженность их не сопоставима с эффектами, возникающими при применении сГКС.
Долгие годы единственным ГКС для ингаляций через небулайзер, представленным на российском рынке, был Пульмикорт-суспензия, действующее вещество – будесонид (производитель Astra-Zeneka, Великобритания). Опыт использования небулизированного Пульмикорта при обострениях БА показал высокую его эффективность, не уступающую сГКС, и вместе с тем более быстрое и выраженное улучшение клинических показателей [9].
В настоящее время фирмой ЗАО «Пульмомед» (Россия) производится отечественный иГКС для небулайзерной терапии Бенакорт®, действующее вещество – будесонид. Бенакорт® представляет собой лекарственную форму во флаконах по 2 мл раствора будесонида по 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл.
Работы, посвященные применению раствора Бенакорта для небулайзера при обострении БА, в настоящее время немногочисленны [4, 5, 7, 8]. Разработка режима и тактики назначения раствора Бенакорта® с использованием небулайзера при купировании обострения БА с оценкой его эффективности и безопасности остаётся актуальной.
Целью нашей работы было изучение эффективности и переносимости Бенакорта® у больных БА со среднетяжелым и тяжелым обострением.

Материалы и методы
В исследование были включены 46 больных БА с обострением на момент поступления (16 мужчин и 30 женщин; средний возраст – 49,5 ± 12,4 лет и 55,2 ± 13,2 лет соответственно), длительность заболевания – от 3 до 20 лет.
Из исследования исключались больные, принимающие сГКС, а также больные с ХОБЛ и тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, нестабильное течение ИБС, выраженные нарушения сердечного ритма, высокая артериальная гипертензия).
По результатам клинико-инструментального исследования пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 19 человек (7 мужчин и 12 женщин, средний возраст 52,8 ± 12,8 лет, длительность заболевания 11,5 ± 7,5 лет) с обострением средней степени тяжести, получавшие Бенакорт® в дозе 2000 мкг/сут.
Вторую группу составили 27 больных (9 мужчин и 18 женщин, средний возраст 53,3 ± 15,1 лет, длительность заболевания 18,2 ± 11,6 лет) с обострением тяжелой степени, получавших Бенакорт® в дозе 4000 мкг/сут. Ингаляции препарата Бенакорт® осуществлялись через небулайзер спустя 10 минут после первой ингаляции β2-агониста короткого действия (2,5 мг 0,1 % раствора сальбутамола гемисукцината, Сальгим® «Пульмомед», Россия) и повторно через 10-12 часов от начала лечения в течение 5-7 дней (до стабилизации состояния больного) с последующим переходом на иГКС через дозированный ингалятор.
Для оценки эффективности лечения проводился динамический анализ клинических симптомов (кашель, удушье, свистящие хрипы, характер мокроты, участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры по 4-балльной шкале от 0 до 3 баллов), потребности в ингаляции β2-агониста быстрого действия, функциональных показателей, включающих измерение пиковой скорости выдоха (ПСВ) и показателей насыщения артериальной крови кислородом (SpO2) пульсоксиметром (исходно, на 3, 5 и 7-й дни исследования). Показатели ПСВ оценивались через 15-30 минут после ингаляции, при отсутствии эффекта от первой ингаляционной дозы β2-агониста (ПСВ
Результаты исследования
Данные, полученные в результате исследования, показали высокую клиническую эффективность раствора Бенакорта® для ингаляций через небулайзер в лечении среднетяжелых (1 группа) и тяжелых (2 группа) обострений БА: у больных первой группы отмечена положительная динамика клинических симптомов к 3-5-му дню лечения и стабилизация состояния на 7-й день от начала лечения (рис. 1); у больных второй группы динамика клинических симптомов показала достоверное уменьшение выраженности к 5-7-му дню от начала лечения (рис. 2). Достоверное уменьшение потребности в ингаляциях β2-агонистов быстрого действия в обеих группах было отмечено к третьему (у больных первой группы) и седьмому дню (у больных второй группы) (рис. 3). Анализ показателей ФВД в динамике выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных обеих групп (см. таблицу).
Объективный контроль переносимости препарата показал, что у больных не отмечалось развития каких-либо реакций со стороны верхних дыхательных путей (ВДП), неприятных ощущений во время ингаляций и изменения общего самочувствия. Ни в одном случае не было отмечено грибкового поражения полости рта и ВДП.
Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о высокой клинической эффективности первого отечественного раствора будесонида (Бенакорт®) в лечении среднетяжелых и тяжелых обострений БА. Хорошая переносимость лекарственного препарата пациентами, а также безопасный клинический профиль дает возможность врачу эффективно купировать обострения БА, в т. ч. у пациентов с сопутствующими заболеваниями, существенно ограничивающими применение сГКС, без риска развития серьезных побочных реакций.
«Мы с гордостью можем сказать, что в России выпускаются отечественные противоастматические препараты, доказавшие свою надежность» [2].

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA). (пересмотр 2002 года). М.: Атмосфера, 2002.
3. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
4. Палеев Н.Р., Черейская Н.К., Тищенина Р.С. и др. Эффективность раствора Бенакорта при обострении бронхиальной астмы (небулайзерная терапия) // Материалы 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2003. 67.
5. Светлаков В.И., Карабиненко А.А., Широхова Н.М. и др. БенакортТМ – первый отечественный ингаляционный глюкокортикостероид для ингаляций через небулайзер // Пульмонология. 2005. № 2. С. 113-116.
6. Середа В.П., Свистов А.С. Может ли небулизированный будесонид быть альтернативой системным кортикостероидам при обострении бронхиальной астмы // Материалы 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2003. 73.
7. Скачилова С.Я., Гиреева Н.Н., Павлов В.М. и др. Растворимый Бенакорт для небулайзерной ингаляции // Материалы 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2003. 192.
8. Соколов А.С., Карабиненко А.А., Светлаков В.И. Опыт применения отечественного препарата «Бенакорт» для ингаляций через небулайзер у больных бронхиальной астмой // Материалы 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. 329.
9. Higgenbottam T.W., Britton J., Lawrence D. et al. On behalf of the PulmicortT respules versus oral steroids: A prospective clinical trial in acute asthma (prospects): Adult study team. Comparision of nebulised budesonide and prednisolone in severe asthma exacerbation in adults // Bio Drugs 2000: 247-254.
10. Rowe B.H., Bota G.W., Fabris L., Therrien S.A. et al. Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following discharge from the emergency department: a randomized controlled trial // JAMA 1999; 281: 2119-2126.
11. Rowe B.H., Keller J.L., Oxman A.D. Effectiveness of steroid therapy in acute exacerbation of asthma: a meta-analysis // Am J Emerg Med 1992; 10: 301-310.
12. Szefler S.J., Eigen H. Budesonide Inhalation suspension: a nebulized corticosteroid for persistent asthma // J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 730-742.