Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) – тревожное (невротическое) расстройство, характеризующееся навязчивыми мыслями (обсессии) или навязчивыми действиями – ритуалами (компульсии), а чаще всего их сочетанием.

Классификация
В соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ-10) диагноз ОКР (F 42) ставят в тех случаях, когда обсессивные симптомы или компульсивные действия либо и те и другие наблюдаются в течение наибольшего количества дней за период, по крайней мере, двух последовательных недель и являются источником дистресса и нарушения социальной активности. Обсессивные симптомы должны иметь следующие характеристики:
• они должны быть расценены как собственные мысли или импульсы больного;
• должна быть, по крайней мере, одна мысль или действие, которым больной безуспешно сопротивляется, даже при наличии других мыслей или действий, которым больной более не сопротивляется;
• мысль о выполнении действия не должна быть сама по себе приятна (простое уменьшение напряженности или тревоги не считается в этом смысле приятным);
• мысли, образы или импульсы должны быть неприятно повторяющимися.
Больной обычно понимает, что навязчивые влечения или действия являются чрезмерными или необоснованными.

Эпидемиология
Распространенность ОКР в общей популяции составляет 1,5-3 %. Заболевание встречается примерно в равной мере у мужчин и женщин и обычно начинается в подростковом возрасте (одна треть случаев в возрасте до 15 лет) [6, 76, 78, 101].
ОКР одинаково часто наблюдается в различных социальных группах, при этом различия в клинических проявлениях незначительны и ограничиваются обычно лишь содержанием болезненных представлений, связанных с культуральными особенностями. Общие затраты общества (прямые и непрямые расходы) по лечению больных ОКР в США в 1993 г. составили 8,4 млрд долларов [21].

Этиология и патогенез
К настоящему времени накоплено большое количество данных, указывающих на нарушения в структурах, которые контролируются серотонинергической системой. В исследованиях, проведенных недавно с помощью позитронно-эмиссионной томографии, выявлена заинтересованность у этих больных орбитальной извилины лобных долей и лимбических структур мозга, т. е. областей, богатых серотонинергическими нейронами, а также хвостатого ядра. Усиленный метаболизм глюкозы в этих структурах исчезал после курса лечения антидепрессантами с серотониновым механизмом действия [12, 30 и др].
В последние годы появляется все больше данных о том, что в патогенез ОКР вовлечена также дофаминовая система. Клиническим подтверждением этому служат высокая частота сочетанного заболевания ОКР и синдромом Туретта (40 60 %), а также тесная связь стереотипного поведения с непроизвольными движениями. При этом взаимодействие двух систем происходит, по-видимому, на уровне базальных ганглиев, в которых пересекаются как серотониновые пути из ядра шва среднего мозга, так и дофаминовые пути из черного вещества. На этом уровне серотониновые нейроны оказывают модулирующее (угнетающее) действие на дофаминергическую нейропередачу путем воздействия на находящиеся на дофаминовых нейронах серотониновые ауторецепторы. При нормальной функции серотонинергической системы происходит ограничение активности дофаминергической нейропередачи. При уменьшении выброса серотонина способность к угнетению дофаминергической нейропередачи снижается, вследствие чего между системами развивается дисбаланс, и дофаминовая активность в базальных ганглиях становится доминирующей. Этим можно объяснить развитие некоторых симптомов ОКР, в частности стереотипное поведение и моторные нарушения. Из базальных ганглиев эфферентные серотонинергические пути через цингулярную извилину идут в корковые структуры, в т. ч. лобную кору, с поражением которой связывают развитие идеаторных навязчивостей.

Клинические признаки и течение
ОКР часто встречается вместе с другими психическими расстройствами (коморбидность): рекуррентной депрессией (50-70 %), соматоформным расстройством (30-40 %), специфическими или простыми фобиями (20-30 %), паническим расстройством (20-30 %), социальной фобией (20-25 %), шизофренией (10-15 %), а также синдромом Туретта, хореей Сиденхэма и постэнцефалическим паркинсонизмом, при которых навязчивые мысли встречаются у 35-50 % больных (DSM-IV, 1994). Примерно у 20-30 % больных ОКР отмечаются тики. У 10-15 % больных ОКР сопровождается алкоголизмом и другими токсикоманиями, у 5 % наблюдается биполярное расстройство.
Разрыв между первыми симптомами заболевания и правильным установлением диагноза с началом адекватной терапии достаточно велик и, например, в американской популяции в среднем составляет 17 лет [34]. Заболевание развивается постепенно и, как правило, приобретает хронический волнообразный характер с периодическим усилением или ослаблением симптоматики, что часто бывает связано со стрессовой провокацией. У 65 % больных течение имеет неблагоприятный, прогрессирующий характер и приводит к значительному нарушению социально-трудовой адаптации; у 5 % больных, напротив, наблюдается эпизодическое течение с полным отсутствием симптоматики в ремиссиях (DSM-IV, 1994). Только у 10 % больных отмечаются спонтанные ремиссии длительностью более года.

Дифференциальный диагноз
В соответствии с современной классификационной концепцией нередко состояние одновременно отвечает диагностическим критериям нескольких категорий – наиболее часто это рекуррентная депрессия (50-70 %), соматоформное расстройство (30-40 %), специфические или простые фобии (20-30 %), паническое расстройство (20-30 %), социальная фобия (20-25 %), шизофрения (10-15 %), а также синдром Туретта, хорея Сиденхэма и постэнцефалический паркинсонизм, при которых навязчивости встречаются у 35-50 % больных (DSM-IV, 1994). Примерно у 20-30 % больных ОКР отмечаются тики. У 10-15 % больных ОКР сопровождается алкоголизмом и другими токсикоманиями, у 5 % наблюдается биполярное расстройство.
Специальное исследование, посвященное коморбидности ОКР и депрессии, показало, что у 80 % больных наблюдалась депрессивная симптоматика, однако в большинстве случаев она развивалась после начала навязчивостей, т. е. носила вторичный характер [78]. При первичной депрессии с навязчивым мышлением («умственной жвачкой») имеется отчетливая связь с депрессивными переживаниями, неотступные идеи вины, греховности. Эти мысли воспринимаются больным как естественные, хотя могут быть преувеличенные, и без сопротивления. В отличие от обсессий при депрессии навязчивые мысли, как правило, направлены в прошлое. Навязчивости при депрессии носят транзиторный характер и полностью исчезают вместе с депрессией. При дифференциальной диагностике, помимо последовательности развития ведущей симптоматики, нужно также обращать внимание на дисфорический оттенок тревоги и эгодистонический характер навязчивостей при ОКР.
Кроме того, ОКР следует дифференцировать с простыми (специфическими) фобиями, социальной фобией, посттравматическим стрессовым расстройством и другими тревожными расстройствами, сопровождающимися тревожно-вегетативной реакцией на некоторые объекты или ситуации. Их отличает прежде всего четкая связь с конкретным стимулом и отсутствие выраженного сопротивления.
Другие дифференциально-диагностические категории включают в себя синдром Туретта, характеризующийся звуковыми или моторными тиками и нередко сопровождающейся ритуалами (заболевание начинается обычно в детском возрасте и встречается преимущественно у мужчин), детский аутизм со стереотипиями, напоминающими ритуалы (встречается преимущественно у мальчиков, часто сопровождается умственным недоразвитием), трихотилломания (встречается преимущественно у женщин и начинается в детском возрасте, навязчивые мысли, как правило, отсутствуют), нервная анорексия с ритуальным поведением (встречается чаще у женщин, обычно сопровождается дисморфофобией, сопротивление отсутствует), ипохондрическое расстройство (повторяющиеся мысли о физическом заболевании, которым больной не сопротивляется), нарушения контроля за импульсными влечениями (компульсивные действия приносят облегчение и приятны, т. е. носят эгосинтонный характер). ОКР не следует также путать с ананкастным (обсессивно-компульсивным) расстройством личности, которое характеризуется упрямством, стремлением к перфекционизму и порядку, но редко приводит к развитию истинных навязчивостей.
Наибольшие затруднения у некоторых больных вызывает дифференциальный диагноз с шизофренией. Оба заболевания часто манифестируют в позднем пубертате и принимают хроническое течение. Выраженные идеаторные навязчивости могут напоминать бредовые идеи и психические автоматизмы. Однако более тщательный анализ практически всегда позволяет дифференцировать идеаторные навязчивости от бреда. Навязчивости характеризуются непроизвольным повторением, воспри-нимаются больным как собственные мысли, вызывают его сопротивление и защитные действия, которые, как правило, облегчают нарастающую тревогу и на время снижают актуальность обсессий. Бредовые идеи чаще воспринимаются как привнесеные извне, больные им, как правило, не сопротивляются. Поведение носит нелепый (бредовый) характер, наиболее часто доминирующий аффект – страх. Вместе с тем у некоторых больных навязчивости могут приобретать вычурный, нелепый характер и приближаются по своей феноменологии к малым психическим автоматизмам. Эти случаи принято рассматривать в рамках неврозоподобной симптоматики при шизотипическом расстройстве личности (малопрогредиентной шизофрении) [3, 5]. Навязчивости могут также присутствовать при более типичных случаях шизофрении.
T. Insel и H. Akiskal (1986) приводят описания различных вариантов сосуществования обсессивно-компульсивной и параноидной симптоматики, в т. ч. не только типичные проявления ОКР в структуре бредовых психозов, но и атипичные варианты – «обсессивно-компульсивное расстройство с психотическими чертами». Авторы рекомендуют использовать принцип «двойного диагноза» (одновременной диагностики ОКР и шизофрении) в оценке любых форм перекрывания обсессивной и параноидной симптоматики.
Ряд исследователей предлагают разграничивать ОКР, выступающие в структуре бредовых психозов (в качестве факультативных проявлений), от шизообсессивных состояний [65, 86, 103, 104, 108]. Последние определяются как тяжелые, хронические обсессии, сопровождающиеся сложной системой защитных ритуалов и «неустойчивой» критикой к имеющимся расстройствам. В их структуре выявляются неразвернутые галлюцинаторно-бредовые феномены – изолированные психические автоматизмы, обманы восприятия (по типу псевдогаллюцинаторных), идеи отношения. Нелепое содержание обсессий и вычурность сопутствующих им ритуалов в сочетании с недостаточной критикой является предиктором развития стертых психотических расстройств.

Основные принципы терапии
Основной целью лечения является уменьшение выраженности навязчивостей и компульсий, а также повышение уровня социальной адаптации и качества жизни больных. Современная терапия навязчивых состояний должна обязательно предусматривать комплексное (психотерапевтическое и фармакотерапевтическое) воздействие.
Патогенетическим подходом к биологической терапии ОКР в настоящее время, по-видимому, является усиление серотонинергической нейропередачи путем применения ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) (КЛМП, СИОЗС). Вследствие опосредованного усиления дофаминергической передачи через 5HT2A, 1-ауторецепторы в некоторых случаях эффективно также присоединение блокаторов рецепторов дофамина – антипсихотических средств (пимозид, галоперидол, рисперидон и др.). И наконец, при тяжелых, некупирующихся фармакотерапией навязчивостях прибегают к нелекарственным методам терапии: электросудорожной (ЭСТ), транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), стереотаксической передней капсулотомии или цингулотомии, хотя развитие тяжелых осложнений, в т. ч. судорожного синдрома, значительно ограничивает применение хирургического вмешательства [2, 10, 27, 40, 49, 59 и др].
На любом этапе лечения ОКР крайне важно сочетание биологических методов лечения с психотерапией, которая должна проводиться интенсивно и длительно. Наиболее эффективной является поведенческая психотерапия (постепенное увеличение экспозиции триггерных ситуаций с целью десенсибилизации). В отличие от медикаментозной терапии, после отмены которой наблюдаются частые случаи обострения симптоматики ОКР, эффект, достигаемый поведенческой психотерапией, сохранялся в течение нескольких месяцев и даже лет [53]. Компульсии, как правило, лучше поддаются психотерапии, чем обсессии. Хотя прямых сравнительных исследований фармакотерапии и поведенческой психотерапии не проводилось, сопоставление косвенных данных в двух систематических обзорах показало, что общая эффективность поведенческой психотерапии примерно сопоставима с фармакотерапией и составляет 50-60 % [44, 105], однако, многие больные отказываются от участия в ней из-за страха усиления тревоги. Применяются также групповая, рациональная, психообразовательная (обучение больного отвлекаться на другие стимулы, облегчающие тревогу), аверсивная (применение болезненных стимулов при появлении навязчивых мыслей), когнитивная, семейная и некоторые другие методы психотерапии [8, 88, 105 и др]. Необходимо проведение и различных социо-реабилитационных мероприятий.

Терапия антидепрессантами
Среди всех классов психотропных средств наиболее эффективными являются антидепрессанты. Результаты многочисленных исследований показали, что применение бензодиазепинов и нейролептиков оказывает в основном симптоматический (анксиолитический) эффект, но не влияет на ядерную обсессивную симптоматику. Более того, экстрапирамидные побочные эффекты классических нейролептиков могут привести к усилению навязчивых мыслей. Среди антидепрессантов при ОКР используют:
• ингибиторы МАО;
• трициклические антидепрессанты (ТЦА);
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Ингибиторы МАО
Ингибиторы МАО применялись для лечения навязчивых мыслей начиная с 1960-х г. и в настоящее время больше имеют исторический интерес. Наиболее часто из них использовались фенелзин, транилципромин и ниаламид [39, 98].
Среди положительных прогностических факторов эффективности ингибиторов МАО при ОКР были обнаружены панические приступы и выраженная тревога. Напротив, так называемое шизотипическое расстройство личности имело отрицательное прогностическое значение [39]. Выполненные исследования были открытыми, без плацебо-контроля, и в них участвовало небольшое число больных, поэтому общая эффективность ингибиторов МАО при ОКР остается неясной. Кроме того, применение необратимых ингибиторов МАО всегда связано с высоким риском развития тяжелых побочных реакций и лекарственных взаимодействий. Возможности селективных обратимых ингибиторов МАО при этих состояниях не определены.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
В настоящее время большинство исследователей полагают, что наилучшего эффекта при ОКР можно достигнуть с помощью ТЦА, главным образом, кломипрамина [13, 23, 43, 48]. Помимо кломипрамина, применялись имипрамин, амитриптилин, доксепин и дезипрамин [11, 39, 53]. Большинство этих исследований было выполнено с участием небольшого числа больных и без надлежащего контроля. Терапевтический эффект этих антидепрессантов был малопредсказуемым и не был четко связан с редукцией депрессивной симптоматики.
Первую успешную попытку внутривенного применения кломипрамина при навязчивых мыслях еще в 1969 г. предпринял J.J. Lopes-Ibor [48]. При этом у 13 из 16 больных в течение 2-5 дней отмечалось уменьшение выраженности обсессивно-фобической симптоматики. Эти данные в последующем были подтверждены в многочисленных исследованиях, в т. ч. плацебо-контролируемых. Подробные систематические обзоры этих работ продемонстрировали значительное преимущество кломипрамина над плацебо [8, 63]. Общая эффективность кломипрамина при приеме или парентеральном введении варьировала от 40 до 80 %. Сдедует отметить, что эффект плацебо при ОКР, в отличие от депрессии, составляет только 5 % [43]. Применяемые дозы и длительность применения кломипрамина в этих исследованиях сильно различались. В среднем терапевтические дозы составляли от 75 до 300 мг/сут, и устойчивый эффект при приеме препарата развивался в течение 4-6 недель терапии, хотя у многих больных значительное улучшение отмечалось уже в первые две недели лечения, а при внутривенном введении – в первые дни. Достигнутый эффект, как правило, обусловливал необходимость в проведении поддерживающей терапии, результаты которой при применении умеренных доз препарата (75-150 мг/сут) за период от года до 4 лет были весьма хорошими [43, 96]. У 90 % больных при отмене препарата симптоматика обострялась.
Особый интерес представляют сравнительные исследования кломипрамина с другими ТЦА: амитриптилином, имипрамином и доксепином. В систематическом обзоре этих исследований было убедительно показано существенное преимущество кломипрамина в отношении купирования навязчивых мыслей (обсессий), ритуалов (компульсий) и фобической симптоматики [69]. В отношении снижения выраженности депрессивной и тревожной симптоматики были получены менее очевидные результаты, хотя и в данном случае кломипрамин был несколько эффективнее всех других ТЦА.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что кломипрамин дает выраженный самостоятельный антиобсессивный эффект, не связанный прямо с его не менее мощным тимоаналептическим действием. Другими словами, хотя при депрессивных или дисфорических переживаниях в рамках обсессивно-компульсивного синдрома общая эффективность кломипрамина нередко увеличивается, отсутствие этих состояний еще не означает, что препарат будет неэффективным.
Особое место кломипрамина среди других ТЦА предопределило развитие серотонинергической гипотезы патогенеза ОКР, поскольку кломипрамин в 5 раз сильнее блокирует обратный захват серотонина, чем, например, дезипрамин [4]. В исследовании P. Thoren и соавт. (1980), в частности, было показано, что клинический эффект кломипрамина сильно коррелирует с повышенным содержанием 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) – основным продуктом метаболизма серотонина – в цереброспинальной жидкости, которое снижается после курса терапии. Это может свидетельствовать об угнетении центральной серотонинергической активности.
Кломипрамин и особенно основной его метаболит дезметилкломипрамин обладают также сильной способностью блокировать обратный захват норадреналина. Отсутствием эффекта прохождения через печень и деметилирования препарата отчасти можно объяснить более быстрый и глубокий эффект инфузионной терапии кломипрамином.
Клиническое изучение эффективности применения кломипрамина у больных с обсессивно-фобическими нарушениями показало, что нозологическая принадлежность очерченного синдрома навязчивых мыслей существенно не влияет на эффективность препарата. Хотя общий эффект был наиболее выражен у больных с аффективными психозами, кломипрамин в одинаковой мере проявил способность уменьшать выраженность навязчивых состояний (в т. ч. ритуалов) как при депрессии, так и в рамках невротических расстройств или при неврозоподобной шизофрении. Наилучшие результаты наблюдались при ограниченном круге навязчивых состояний или моноритуалах (например, при частом мытье рук). При генерализованном ОКР (например, при совершении множественных очищающих ритуальных действий, доминировании идеаторных навязчивых мыслей, граничащих со сверхценным представлением, а у больных шизофренией – с интерпретативными бредовыми идеями) эффективность кломипрамина была существенно ниже.
Способ применения кломипрамина при ОКР несколько отличается от такового при депрессиях и панических приступах. Начальные дозы составляют 25-50 мг/сут, их постепенно увеличивают на 25-50 мг/сут. Терапевтический эффект обычно развивается при дозе 225-300 мг/сут.
У больных с выраженным ОКР с длительным течением можно сразу начинать с внутривенного капельного введения 25-50 мг/сут с постепенным (за 5-10 дней) доведением дозы до 200-250 мг/сут (методика проведения капельных инфузий не отличается от таковой при депрессиях). Существует метод более быстрого наращивания дозы [46]. Курс инфузной терапии составляет две недели. Чаще внутривенные инфузии кломипрамина (100-125 мг/сут) комбинируют с приемом препарата внутрь (100-200 мг/сут). При этом в первые часы после инфузии необходимо следить за артериальным давлением. С целью профилактики ортостатического коллапса больной должен находиться в горизонтальном положении в течение часа после окончания инфузионной терапии кломипрамином. При достижении эффекта, который обычно наступает в течение первых двух недель терапии, переходят на пероральный прием препарата. Его следует продолжать еще в течение 4-6 месяцев, а при тяжелых, вызывающих социальную дезадаптацию навязчивых мыслях – и более длительный срок. В течение нескольких недель после отмены кломипрамина симптоматика ОКР у большинства больных возобновляется [68].
При длительном применении от врача требуется, во-первых, добиться снижения выраженности или исчезновения навязчивых мыслей и, во-вторых, определить минимальную дозу кломипрамина, которая будет достаточна для контроля за обсессивной симптоматикой, но не будет давать дезадаптирующих побочных эффектов. В случае решения об отмене терапии дозу также следует снижать постепенно, так как резкое прекращение приема кломипрамина, как правило, приводит к возобновлению обсессивно-компульсивных переживаний и может вызвать синдром «отмены».
Таким образом, по антиобсессивному эффекту кломипрамин превосходит не только все другие ТЦА и ниаламид, но и традиционно рекомендовавшиеся ранее в этих целях бензодиазепиновые транквилизаторы и малые нейролептики. Кломипрамин является оптимальным препаратом для лечения ОКР. Это касается как его воздействия на собственно обсессивно-компульсивное ядро расстройства, так и на симптоматику тревоги и депрессии, сопутствующую основным переживаниям.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
В нескольких систематических обзорах с проведением мета-анализа на материале более 2000 больных ОКР [8, 29, 37, 44, 69, 91] были получены убедительные доказательства превосходства СИОЗС над плацебо. К настоящему времени достаточно хорошо изучено действие при ОКР флувоксамина [1, 42, 64, 95], флуоксетина [41, 97], сертралина [15, 33, 47], пароксетина [92, 100, 106] и циталопрама [50, 62, 90]. Все эти препараты оказались достаточно эффективными (т. е. превосходили плацебо) как в отношении уменьшения выраженности идеаторных навязчивых мыслей, так и ритуальных действий, независимо от того, насколько выраженной была сопутствующая депрессивная симптоматика.
Результаты прямых двойных слепых сравнительных исследований кломипрамина и СИОЗС, как и результаты исследований, в которых проводилось сравнение отдельных СИОЗС между собой, а также данные нескольких мета-анализов этих работ не позволили выявить статистически значимых различий в эффективности этих препаратов [29, 37, 63, 74, 91, 108], хотя величина эффекта была несколько больше у кломипрамина [1, 64, 69]. Это отчасти объясняется тем, что, хотя кломипрамин не является СИОЗС, по мощности своего серотонинергического воздействия он в 2 раза превосходит флувоксамин и в 4 раза флуоксетин [4].
Эффект развивается достаточно быстро (уже на 2-4-й неделе терапии) и постепенно усиливается к 8-12-й неделе. При этом первоначальное улучшение сильно коррелирует с общей курсовой эффективностью антидепрессанта. Терапевтические дозы СИОЗС близки к максимальным и в среднем выше, чем при лечении депрессий. Для флувоксамина они составляют 150-300 мг/сут, флуоксетина – 40-80 мг/сут, сертралина – 150-250 мг/сут, пароксетина – 40-60 мг/сут и циталопрама – 40-60 мг/сут [38, 51, 107]. У некоторых препаратов имеется прямая корреляция между дозой и эффективностью [62, 100]. Эти данные согласуются с результатами экспериментальных исследований, показывающих, что десенсибилизация орбитофронтальных серотониновых рецепторов становится заметной только после длительного применения высоких доз СИОЗС [22].
В отсутствие эффекта или недостаточной эффективности лечения в течение 2-3 месяцев следует прежде всего еще раз оценить правильность диагностики и соблюдение больным режима терапии. Если в состоянии больного имеется определенная положительная динамика, то, по-видимому, целесообразно продолжить терапию в тех же или несколько больших дозах еще в течение 2-3 месяцев. В отсутствие эффекта от одного препарата (что наблюдается примерно у 30-50 % больных) [60, 88] в ряде случаев можно рассчитывать на эффект других серотонинергических антидепрессантов, поскольку, несмотря на общий механизм действия, эти соединения различаются между собой в структурном отношении и могут действовать на серотониновые рецепторы разных типов [74].
Продолжительность терапии серотонинергическими антидепрессантами в среднем составляет около трёх месяцев, но в некоторых исследованиях лечение проводилось на протяжении более двух лет [61, 77]. При этом происходит дополнительное статистически значимое увеличение терапевтического эффекта при тех же побочных явлениях. В большинстве случаев в течение года после отмены лечения обсессивно-компульсивная симптоматика возобновлялась, хотя у ряда больных удалось наблюдать и более устойчивые ремиссии [61], особенно при их подкреплении адекватной психотерапией. При проведении поддерживающей терапии СИОЗС имеют несомненное преимущество перед кломипрамином, так как эти препараты значительно лучше переносятся и субъективно лучше воспринимаются больными. В настоящее время общепринятой считается необходимость проведения терапии серотонинергическими антидепрессантами на протяжении не менее года [37, 38, 51, 107]. В случае принятия решения об отмене эффективной профилактической терапии делать это нужно постепенно, уменьшая дозу на 20-30 % каждые 2-3 месяца.

Применение других лекарственных средств
С целью усиления серотонинергического действия антидепрессантов можно рекомендовать добавление солей лития или вальпроевой кислоты, что особенно эффективно при коморбидности с биполярным расстройством, а также при нарушении контроля импульсных влечений [28, 54, 58, 73]. Литий способствует выделению серотонина в синаптических окончаниях. За счет этого усиливается нейротрансмиссия, и можно рассчитывать на повышение эффективности лечения. Для этой цели обычно применяют карбонат лития в дозе 600-900 мг/сут. Нужно, однако, опасаться развития «серотонинового» неврологического синдрома. По этим же соображениям следует избегать совместного применения серотонинергических препаратов с L-триптофаном, фенфлурамином или ингибиторами МАО, хотя в особо тяжелых и терапевтически резистентных случаях именно такие комбинации могут оказаться эффективными.
L-триптофан является естественным предшественником серотонина, и его дополнительное введение в дозе 6-8 г/сут особенно оправданно при снижении синтеза или истощении запасов серотонина, например вследствие длительного применения серотонинергических антидепрессантов. Терапевтический эффект обычно становится очевиден через 1-2 недели терапии, однако у некоторых больных при продолжении лечения возможно его истощение. Действие L-триптофана может быть усилено при назначении ингибиторов печеночной пирролазы (разрушающий фермент) – никотиновой кислоты или никотинамида (Chouinard G. с соавт., 1977), а также пиридоксина (витамин В6) и аскорбиновой кислоты (витамин С), которые также принимают участие в синтезе серотонина.
Фенфлурамин и ингибиторы МАО усиливают высвобождение серотонина нервными окончаниями и неэффективны после длительного применения СИОЗС [35]. Фенфлурамин в последнее время не применяется вследствие потенциально высокого риска токсического действия на сердце.
Еще одной возможностью в случае отсутствия эффекта, особенно при развитии навязчивых мыслей в рамках неврозоподобной шизофрении или при сочетании с синдромом Туретта и другими моторными нарушениями, является присоединение нейролептиков (рисперидон, пимозид или галоперидол) в индивидуально подобранных дозах с учетом переносимости [3, 4, 19, 55, 57, 81, 83]. Однако при этом следует соблюдать осторожность, так как экстрапирамидная побочная симптоматика может усилить навязчивые мысли. Поэтому в последнее время предпочтение отдается атипичным антипсихотикам, например рисперидону в дозе 2-6 мг/сут.
В более типичных случаях шизофрении (как психотической, так и неврозоподобной), протекающей с обсессивно-компульсивной симптоматикой, включение нейролептика в терапевтическую схему обязательно. Выбор препарата (типичный либо атипичный нейролептик), а также режим его дозирования определяется активностью шизофренического процесса (обострение, ремиссия, резидуальное состояние), доминированием в клинической картине позитивной или негативной симптоматики.
Хотя собственно антиобсессивный эффект в спектре действия анксиолитиков (транквилизаторов) отсутствует, комплексное применение этих соединений с антидепрессантами у больных, резистентных к проводимой терапии или при непереносимости антидепрессантов, вполне целесообразно, поскольку они смягчают тревожный компонент навязчивых мыслей и особенно эффективны при сочетании с другими тревожными расстройствами. Для этих целей лучше применять алпразолам (ксанакс) в дозе 2-4 мг/сут или клоназепам в дозе 1-4 мг/сут, т. е. препараты, хорошо зарекомендовавшие себя при панических приступах и обладающие тимоаналептическими свойствами [32], или буспирон (буспар) в дозе 20-40 мг/сут. Буспирон является агонистом серотониновых (5НТ1А) рецепторов и, по предварительным данным, способен усиливать действие флуоксетина у резистентных к проводимой терапии больных с навязчивыми мыслями [26, 52, 56, 67, 71]. Буспирон хорошо переносится, однако не следует сочетать его с ингибиторами МАО из-за возможности повышения артериального давления, а также галоперидолом из-за увеличения его концентрации в плазме крови.
У некоторых больных за счет интенсификации снижения плотности (чувствительности) постсинаптических рецепторов (запуска механизма фармакологической адаптации рецепторов) может оказаться эффективным присоединение тразодона, который является антагонистом 5НТ2 рецепторов [31, 70]. В дозах 300-600 мг/сут тразодон оказывает отчетливый самостоятельный анксиолитический эффект. Имеются предварительные данные об эффективности при ОКР нового антидепрессанта венлафаксина, который в малых дозах (до 150 мг/сут) оказывает отчетливый серотонинопозитивный эффект, а в больших дозах (225 мг/сут) – двойное серотонинергическое и норадренергическое действие [79]. В открытом исследовании показан эффект антиандрогенного препарата ципротерона [16].

Алгоритм лечения
После установления диагноза ОКР, определения его тяжести, возраста начала, типологии, симптомов-мишеней, а также оценки эффективности и переносимости предшествующей терапии врачу необходимо сделать выбор между двумя наиболее эффективными методами серотонинергической терапии: кломипрамином и СИОЗС (I этап). Кломипрамин является мощным и хорошо испытанным средством лечения ОКР, однако СИОЗС безопаснее и лучше переносятся больными. Применение кломипрамина также противопоказано больным с закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, аритмией сердца и колебаниями сосудистого тонуса. В случае достижения положительного эффекта после 8-12-недельного курса монотерапии лечение тем же антидепрессантом и в тех же или чуть меньших дозах1 следует продолжить еще в течение не менее одного года с тщательным мониторингом и коррекцией побочных эффектов.
В отсутствие эффекта следует уточнить диагноз и исключить ятрогенные причины неэффективности, среди которых основными являются недостаточная доза препарата и/или неадекватная длительность терапевтического курса. В случае истинной неэффективности первого курса СИОЗС или кломипрамина либо при развитии побочных эффектов может быть рекомендован курс другими ИОЗС (II этап, см. рисунок).
При этом в случае замены одного СИОЗС как другим СИОЗС, так и кломипрамином эффект наступает у 30-40 % больных [50, 63].
При переходе от СИОЗС к кломипрамину следует соблюдать осторожность, поскольку большинство СИОЗС является ингибиторами цитохрома Р450, особенно это касается флуоксетина, так как он обладает длительным периодом полувыведения (около 7 дней) и ингибирует изофермент 2С19, который является основным в печеночном метаболизме кломипрамина.
Для более быстрого достижения эффекта может быть использовано внутривенное капельное введение кломипрамина [4, 46]. В этом случае должен быть организован тщательный мониторинг артериального давления, так как при этом довольно часто возникает ортостатический коллапс, особенно в первые часы после инфузионной терапии.
При достижении эффекта переходят к длительной терапии тем же препаратом, а в отсутствие эффекта – к III этапу – усилению действия серотонинергических препаратов путем присоединения других лекарственных средств. При этом используют один из двух различных подходов: усиление серотонинергической нейропередачи и блокаду дофаминергической. Несколько различных препаратов проявили свою эффективность при присоединении к серотонинергическим антидепрессантам у терапевтически резистентных больных [4, 54, 63]. Однако большинство исследований были открытыми и неконтролируемыми. Наибольшее число рандомизированных контролируемых исследований касалось применения небольших доз традиционных нейролептиков (галоперидол) [57] и нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон2 и др.), которые характеризуются значительно лучшей переносимостью [57, 81, 87]. Эффективность присоединения других препаратов с целью усиления серотонинергической функции менее очевидна. В частности, в рандомизированных контролируемых исследованиях эффективности присоединения буспирона, лития, тразодона, L-триптофана, фенфлурамина, инозитола и бета-блокатора пиндолола получены либо противоречивые, либо отрицательные результаты [24, 26, 35, 54, 58, 89, 107].
В случае достижения эффекта от присоединения лекарственного средства, усиливающего серотонинергическую функцию, его постепенно отменяют и продолжают монотерапию соответствующим ИОЗС.
Эффективную сочетанную терапию серотонинергическим антидепрессантом и атипичным антипсихотиком обычно продолжают без изменений, особенно в тех случаях, когда это соответствует клиническим показаниям (шизообсессивный вариант ОКР, тики, сочетание с шизотипическим расстройством личности, шизофрения и др.).
При неэффективности сочетанного курса терапии следует еще раз оценить правильность диагноза, проверить соблюдение режима терапии, исключить сочетанные психические расстройства и сопутствующие соматические заболевания, которые могут препятствовать развитию терапевтического эффекта (например, токсикомании, расстройства личности, стрептококковая инфекция у детей и т. д.), проверить возможность вовлечения в ритуалы друзей и близких родственников. В отсутствие положительной информации переходят к IV этапу алгоритма (см. рисунок), который заключается в проведении нелекарственной терапии (ЭСТ, ТМС). ЭСТ особенно показана при тяжелой депрессии и суицидальных мыслях. Если курс ТМС или ЭСТ эффективен, переходят к длительной поддерживающей терапии серотонинергическими антидепрессантами. Однако даже в случае их неэффективности новый курс СИОЗС или кломипрамина может оказаться результативным. Считается, что ЭСТ меняет чувствительность 5НТ-рецепторов.
В случае неэффективности всех этих мероприятий, по-видимому, следует диагностировать абсолютную терапевтическую резистентность и в рамках V этапа либо проводить новые курсы серотонинергической терапии, в т. ч. сочетанной, с большей длительностью курса и максимально переносимыми дозами, либо рассмотреть вопрос о проведении нейрохирургической коррекции (передняя цингулотомия или капсулотомия).

Оценка эффективности лечения
Критериями эффективности терапии ОКР являются клиническое и социальное улучшение. Клиническое улучшение оценивается по степени уменьшения выраженности психопатологической симптоматики, в частности терапия считается эффективной при уменьшении выраженности симптоматики по шкале Y-BOCS (Goodman W.K. с соавт., 1989) (см. таблицу) более чем на 25 %, а также по уменьшению времени, затрачиваемого больным на ритуальные действия. Для оценки социального исхода используются шкалы социального функционирования GAF или SOFAS. Кроме того, в ходе терапии оценивают уровень дистресса, вызываемого симптомами ОКР, трудоспособность больного, его способность справляться с ежедневными обязанностями, обслуживать себя, а также качество жизни и затраты времени семьей на обслуживание больного. При проведении длительной терапии критериями эффективности служат также уменьшение числа обострений симптоматики, обращений за специализированной помощью, в т. ч. госпитализаций, посещений врача диспансера, пребывания в дневном стационаре и т. д.
Осложнения и побочные эффекты терапии
Следует помнить, что экстрапирамидные побочные эффекты классических нейролептиков могут привести к усилению навязчивых мыслей.
Применение необратимых ингибиторов МАО всегда связано с высоким риском развития тяжелых побочных реакций и лекарственных взаимодействий.
Кломипрамин в целом хорошо переносится больными и не вызывает обострения тревожной симптоматики, как это отмечается в случае его применения при панических приступах. К основным побочным эффектам следует отнести антихолинергические явления (нарушения аккомодации, запоры, задержка мочи, сухость во рту, спутанность сознания), ортостатическую гипотензию, реже кардиотоксические эффекты (необходим мониторинг ЭКГ) и снижение порога судорожной активности. В случае решения об отмене терапии дозу кломипрамина также следует снижать крайне постепенно, так как резкое прекращение приема препарата, как правило, приводит к возобновлению обсессивно-компульсивных переживаний и может вызвать синдром отмены.
СИОЗС наиболее часто вызывают желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, жидкий стул, усиление перистальтики, боли в животе и т. д., пароксетин чаще вызывает сухость во рту и запоры), а также сексуальные нарушения (снижение потенции, аноргазмия, задержка эякуляции и др.). Реже развиваются тремор, повышенное потоотделение, дневная сонливость (чаще при применении флувоксамина и пароксетина), бессонница или временное усиление тревоги (чаще при применении флуоксетина), гипонатриемия, синдром отмены (чаще при применении пароксетина). Крайне редко возможно развитие серотонинового неврологического синдрома (чаще при сочетании с другими серотонинергическими препаратами – кломипрамином, ингибиторами МАО, L-триптофаном, мексамином, фенфлурамином и др.).
L-триптофан, помимо серотонинового синдрома, может вызвать эозинофилию, миалгии и иммунные нарушения.

Прогноз
Прогноз заболевания в проспективных исследованиях изучен недостаточно и может значительно различаться у отдельных больных. В одном из наиболее больших исследований (144 больных со средней длительностью заболевания 47 лет) было показано, что в первые годы (1-9 лет) наблюдается чаще эпизодическое течение, которое затем сменяется непрерывным [85]. Со временем у 39-48 % больных наступает некоторое улучшение. Согласно результатам другого проспективного короткого исследования продолжительностью один год, эпизодическое течение встречается у 46 %, а непрерывное у 54 % больных [82].
Хотя при проведении адекватной терапии выраженность навязчивых мыслей может существенно уменьшаться, у большинства больных прогноз в целом не очень благоприятный. Заболевание, как правило, имеет хронический рецидивирующий характер. Прогноз может быть более благоприятным, если заболевание началось в более позднем возрасте, уровень преморбидной адаптации был достаточно высокий, а симптомы заболевания выражены умеренно или легко. При раннем начале и наличии личностных нарушений прогноз значительно ухудшается. Вычурные навязчивые мысли или ритуальные действия, а также присоединение выраженных компульсий и отсутствие сопротивления им также ухудшают прогноз течения. Существенно осложняет течение ОКР присоединение депрессии, которая, по некоторым данным, наблюдается почти у 80 % больных. Суицидальные идеи достаточно часты при идеаторных навязчивостях, однако редко приводят к суициду.
Фармакотерапия в целом может улучшать прогноз течения заболевания. К факторам, неблагоприятно влияющим на эффект терапии, относят раннее начало заболевания, большую его продолжительность, наличие расстройств личности и особенно шизотипическое расстройство личности, высокую частоту обострений и госпитализаций, наличие тяжелой сопутствующей депрессии, резистентность к предшествующей терапии [7, 9, 17, 80].

Ошибки и необоснованные назначения
• Монотерапия или длительное применение транквилизаторов.
• Недостаточная длительность и дозировка серотонинергических антидепрессантов.
• Применение всех ТЦА за исключением кломипрамина, другие антидепрессанты нового поколения применяются только в случае неэффективности СИОЗС или кломипрамина и обычно в сочетании с ними.
• Применение классических (типичных) нейролептиков, за исключением пимозида или реже небольших доз галоперидола.
• Следование только одной терапевтической тактике (наиболее эффективно проведение комбинированного лечения психофармакотерапии и психотерапии).
• Необоснованное применение нескольких препаратов, усиливающих серотонинергическую нейропередачу (возможно развитие неврологического серотонинового синдрома).
• Сокращение сроков поддерживающей терапии ведет к обострению заболевания.
Прогноз заболевания улучшается при проведении длительной адекватной фармакотерапии в сочетании с психотерапией и психообразовательными мероприятиями с целью повышения уровня комплаентности больного.

Литература
1. Граненов Г.М., Мосолов С.Н. Применение антидепрессантов различных групп при терапии обсессивно-компульсивных расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. № 7. С. 70-74.
2. Капилетти С.Г., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Монотерапия транскраниальной магнитной стимуляцией депрессивных и обсессивно-компульсивных состояний // Новые достижения в терапии психических заболеваний / под ред. проф. С.Н. Мосолова. М.: Бином, 2002. С. 593-605.
3. Колюцкая Е.В. Психофармакотерапия обсессивно-фобических расстройств при неврозоподобной шизофрении // Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. М., 1999. С. 127-148.
4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов // Медицинское информационное агентство. СПб., 1995. 566 с.
5. Cмулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. М., 1987, 240 с.
6. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии в 2 томах. М.: Медицина, 1999.
7. Ackerman D.L., Greenland S., Bystritsky A. et al. Predictors of treatment response in obsessive-compulsive disorder: multivariate analysis from a multicenter trial of clomipramine // J. Clin. Psychopharmacol. 1994. V.14. Р. 247-254.
8. Abramowitz J.S. Effectiveness of psychological and pharmacological treatment for obsessive-compulsive disorder: a quantitative review // J. Consult. Clin. Psychol. 1997. V. 65. P. 44-52.
9. Alarcon R.D., Libb J.W., Spitler D. A predictive study of obsessive-compulsive disorder response to clomipramine // J. Clin. Psychopharmacol. 1993. V.13. Р. 210-213.
10. Alonso P., Pujol J., Cardoner N. et al. Right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study // Am. J. Psychiatry. 2001. V. 158. P. 1143-5.
11. Ananth J., Pecknold J., Van der Steen N. et al. Double-blind comparative study of Clomipramine and Amitriptyline in obsessive neurosis // Neuropsychopharmacology. 1981. № 5. Р. 257-264.
12. Baxter L.R., Schwartz J.M., Bergman R.S. et al. Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behaviour therapy for OCD // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. V. 49. P. 681-689.
13. Beaumont G. Clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder // J. Int. Med. Res. 1973. V. 1. № 1 (Suppl.). P. 423-424.
14. Bebbington P.E. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder // Br. J. Psychiatry. 1998. № 35 (suppl.). Р. 2-6.
15. Bisserbe J.C., Lane R.M., Flament M. et al. A double-blind comparison of sertraline and clomipramine in outpatients with obsessive-compulsive disorder // Eur. Psychiatry. 1997. V. 12. Р. 82-93.
16. Casas M., Alvarez E., Duro P, et al. Antiadrogenic treatment of obsessive-compulsive neurosis // Acta Psychiatr. Scand. 1986. V. 73. P. 221-2.
17. Cavedini P., Ezzegovesi S., Ronchi P., Bellodi L. Predictive value of obsessive-compulsive personality disorders in antiobsessional pharmacological treatment // Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. № 7. P. 45-49.
18. Chouinard G., Young S.M., Hannibal L.E. et al. Tryptophan nicotinamide combination with depression // Lancet. 1977. V. 1. Р. 249.
19. Delgado P.L., Goodman W.K., Price L.H. et al. Fluvoxamine/pimozide treatment of concurrent Tourette’s and obsessive-compulsive disorder // Br. J. Psychiatry. 1990. V. 157. Р. 762-765.
20. DSM-IV: Diagnostic and statistical manual of mental disorders // American Psychiatric Association. Washington, 1994. 886 p.
21. Dupont R., Rice D., Shiraki S., Rowland C. Economic costs of obsessive-compulsive disorder // Med. Interface. 1995. № 8. P. 102-109.
22. El Mansari M., Bouchard C., Blier P. Alteration of serotonin release in the qui nea pig orbito-trontal cortex by selective serotonin reuptake inhibitors // Neuropsychopharm. 1995. V.13. P. 117-127.
23. Escobar H., Landbloom R. Treatment of phobic neurosis with Clomipramine: A controlled clinical trial // Curr. Ther. Res. 1976. V. 20. Р. 680-685.
24. Fux M., Levine J., Aviv A. et al. Inositol treatment of obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1996. V. 153. Р. 1219-1221.
25. Goodman W.K., Price L.H., Rasmussen S.A. et al. The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. V. 46. P. 1006-1012.
26. Grady T., Pigott T.A., L’Heureux F. et al. Double-blind study of adjuvant buspirone for fluoxetine-treated patients with treatment of obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1993. V. 150. Р. 119-123.
27. Greenberg B.D., George M.S., Martin J.D. et al. Effect of prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder // Amer. J. Psychiatry. 1997. V. 154. Р. 867-869.
28. Greist J.H. Medication management of obsessive-compulsive disorder // Today’s medication therapeutic trends. 1990. V. 7. Р. 13-27.
29. Greist J., Jefferson J.W., Kodak K.A. et al. Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in treatment of obsessive-compulsive disorder. A meta-analysis // Arch. Gen. Psychiatry. 1995. V. 52. Р. 53-60.
30. Gross R., Sasson Y., Chopra M., Zohar J. Biological models of obsessive-compulsive disorder // Obsessive-Compulsive Disorder: Theory, research and treatment. Swinson RP et al. (eds). New York: Guilford Press, 1998. P. 141-153.
31. Hermesh H., Aizenberg D., Munitz H. Trazodone treatment in clomipramine-resistant OCD // Clin. Neuropharmacol. 1990. V. 13. P. 322-328.
32. Hewlett W.A, Vinogradov S, Agras W.S. Clomipramine, clonazepam and clonidine treatment of obsessive-compulsive disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1992. V. 12. P. 420-430.
33. Hoehn-Saric R., Ninan P., Black D.W. et al. Multicenter double-blind comparison of sertraline and desipramine for concurrent obsessive-compulsive and major depressive disorders // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V.57. P. 76-82.
34. Hollander E. Obsessive-compulsive related disorders // American Psychiatric Press. Washington, 1993.
35. Hollander E., DeCaria C.M., Schneier F. et al. Fenfluramine augmentation of serotonin reuptake blockade antiobsessional treatment // J. Clin. Psychiatry. 1990. V. 51. P. 119-123.
36. Insel T., Akiskal H. Obsessive-compulsive disorder with psychotic features: A phenomenological analysis // Am. J. Psychiatry. 1986. V. 143. P. 1527-1533.
37. Janicak Ph. G., Davis J.M., Preskorn S.H., Ayd F. J. Principles and practice of psychopharmacology. Wilkins, 2nd ed., 1997.
38. Jefferson J.W., Altemus M., Gest J.H. et al. An algorithm for the pharmacologic treatment of obsessive-compulsive disorder // Psychopharm. Bull. 1996. V. 31. P. 487-490.
39. Jenike M.A. Somatic treatment of obsessive-compulsive disorder. Theory and management // M.A. Jenike et al. (eds). Year book medical publishers. Chicago, 1989. P. 77-122.
40. Jenike M.A. Neurosurgical treatment of obsessive-compulsive disorder // Br. J. Psychiatry. 1998. № 5 (Suppl). P. 79-90.
41. Jenike M.A., Baer L., Minichiello W.E. et al. Placebo-controlled trial of fluoxetine and phenelzine for obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. P. 1261-1264.
42. Jenike M.A., Hyman S., Baer L. et al. A controlled trial of fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: Implications for a serotonergic theory // Amer. J. Psychiatry. 1990. V. 147. P. 1209-1215.
43. Katz R.J., DeVeaugh-Geiss J., Landau P. Clomipramine in obsessive-compulsive disorder // Biol. Psychiat. 1990. V. 28. P. 401-414.
44. Kobak K.A., Greist J.H., Jeffersson J.W. et al. Behavioral versus pharmacological treatment of obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis // Psychopharmacology. 1998. V. 136. P. 205-216.
45. Koran L.M. Obsessive-compulsive and related disorders in adults // Cambridge University Press. Cambridge, 1999. 370 p.
46. Koran L.M., Sallee F.R., Pallanti S. Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. P. 396-401.
47. Kronig M.H., Apter J., Asnis G. et al. Placebo controlled multicenter study of sertraline treatment for obsessive-compulsive disorder // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. V.19. P. 172-176.
48. Lopes-Ibor J.J. Intravenous perfusion of monochlorimipramine // The present status of psychotropic drugs / Cerletti A. Bove F.J. (Eds.). 1969. P. 519-523.
49. Maletzky B., McFarland B., Burt A. Refractory obsessive compulsive disorder and ECT // Convuls. Ther. 1994. V. 10. P. 34-42.
50. Marazziti D., Dell’Osso L., Gemignani A. et al. Citalopram in refractory treatment of obsessive-compulsive disorder: an open study // Int. Clin. Psychopharmacol. 2001. V. 16. P. 215-219.
51. March J.S., Frances A., Carpenter D. et al. Treatment of obsessive-compulsive disorder. The Expert Consensus Panel for obsessive-compulsive disorder // J. Clin. Psychiatry. 1997. V. 58 (suppl.4). Р. 1-72.
52. Markovitz P.J., Stagno S.J., Calabrese J.R. Buspiron augmentation of Fluoxetine in obsessive-compulsive disorder // Biol. Psychiat. 1989. V. 25. Р. 186.
53. Marks I.M., Hodgson R., Rachman S. Treatment of chronic obsessive-compulsive neurosis by in-vivo exposure. A 2-year follow up and issues in treatment // Br. J. Psychiatry. 1975. V. 127. Р. 294-364.
54. McDougle C.J. Update on pharmacologic management of OCD: Agents and augmentation // J.Clin. Psychiatry. 1997. V. 56. Р. 526-528.
55. McDougle C.J., Epperson C.N., Pelton G.H. et al. A double-blind, placebo-controlled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhilitor-refractory treatment of obsessive-compulsive disorder // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V. 57. Р. 794-802.
56. McDougle C.J., Goodman W.K., Leckman J.F. et al. Double-blind study of adjuvant buspirone in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1993. V. 150. Р. 647-649.
57. McDougle C.J., Goodman W.K, Leckman J.F. et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory treatment of obsessive-compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patient with and without tics // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V. 51. Р. 302-308.
58. McDougle C.J., Price L.H., Goodman W.K. et al. A controlled trial of lithium augmentation in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: lack of efficacy // J. Clin. Psychopharmacol. 1991. V. 11. Р. 175-814.
59. Mindus P., Jenike M.A., Neurosurgical treatment of malignant obsessive-compulsive disorder // Psychiatry Clin. North. Am. 1992, V. 15. Р. 921-938.
60. Montgomery S.A. Obsessive-compulsive disorder // Current concepts; Upjohn, Kalamazoo, 1993.
61. Montgomery S.A. Long-term management of obsessive-compulsive disorder // Int Clin Psychopharmacol. 1997. V. 11. Р. 23-30.
62. Montgomery S.A., Kasper S., Stein D.J. et al. Citalopram 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. 2001. V. 6. № 1. Р. 75-86.
63. Montgomery S., Zohar J. Obsessive-Compulsive Disorder. London: Martin Dunitz, 1999.
64. Mundo E., Maina G., Vslenghi C. Multicenter, double-blind, comparison of fluvoxamine and clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. 2000. V.15. Р. 69-76.
65. O’Dwyer A., Marks I. Obsessive-compulsive disorder and delusions // Brit. J. Psychiatry. 2000. V. 176. Р. 281-284.
66. Pato M.T., Hill J.L., Murphy D.L. A clomipramine dosage reductive study in the course of long-term treatment of obsessive-compulsive disorder patients // Psychopharmacology Bull. 1990. V. 26. Р. 211-214.
67. Pato M.T., Pigott T.A., Hill J.L. et al. Controlled comparison of buspirone and clomipramine in obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1991. V. 148. Р. 127-129.
68. Pato M.T., Zohar-Kadouch R., Zohar J., Muzphy D.L. Return of symptoms after discontinuation of clomipramine in patients with obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1988. V. 145. Р. 1521-1525.
69. Piccinelli M., Pini S., Bellanthono C., Wilkinson G. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder. A meta-analysis review // Br. J. Psychiatry. 1995. V. 166. P. 424-443.
70. igott T.A., L’Heureux F., Hill J.L. et al. A double-blind study of adjuvant buspirone hydrochloride in clomipramine-treated OCD patients // J. Clin. Pscychopharmacol. 1992. V. 12. Р. 11-18.
71. Pigott T.A., L’Heureux F., Rubenstein C.S. et al. A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with OCD // J. Clin. Psychiatry. 1992. V. 12. Р. 156-162.
72. Pigott T.A., Pato M.T., Bernstein S. et al. Controlled comparisons of Clomipramine and Fluoxetine in the treatment of OCD: Behavioural and biological results // Arch. gen. Psychiat. 1990. V. 47. Р. 926-932.
73. Pigott T.A., Pato M.T., L’Heureux F. et al. A controlled comparison of adjuvant lithium carbonate or thyroid hormone in clomipramine-treated OCD patients // J. Clin. Pscychopharmacology. 1991. № 11. Р. 242-248.
74. Pigott T.A., Seay S.M. A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder // J. Clin. Psychiatry. 1999. V. 60. Р. 101-106.
75. Pope H.G., Hudson J.I., Jonas J.M. et al. Bulimia treated with Imipramine: A placebo-controlled double-blind study // Amer. J. Psychiatry. 1983. V. 140. Р. 554-558.
76. Rasmussen S.A., Eisen J.L. The epidemiology and clinical features of OCD // Psychiat. Clin. N. Am. 1992. № 15. Р. 743-758.
77. Rasmussen S.A., Hackett E., DuBoff E. et al. A 2-year study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder // Int. Clin. Psychopharmacol. 1997. V. 12. Р. 309-316.
78. Rasmussen S.A., Tsuang M.T. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: A review // J. Clin Psychiat. 1984. V. 45. P. 450-457.
79. Rauch S.L., O’Sullivan R.L., Jenike M.A. Open treatment of obsessive-compulsive disorder with venlafaxine: a series of ten cases // J. Clin. Psychopharmacol. 1996. V. 16. Р. 81-84.
80. Ravizza L., Barzega G., Bellino S. et al. Predictors of drug treatment response in obsessive-compulsive disorder // J.Clin. Psychiatry. 1995. V. 56. Р. 368-373.
81. Ravizza L., Barzega G., Bellino S. et al. Therapeutic effect and safety of adjunctive risperidone in refractory obsessive-compulsive disorder (OCD) // Psychopharmacol. Bull. 1996. V. 32. Р. 677-682.
82. Ravizza L., Maina G., Bogetto F. Episodic and chronic obsessive-compulsive disorder // Depress Anxiety. 1997. V. 6. Р. 154-158.
83. Sasson Y., Bermanzohn P., Zohar J. Treatment of obsessive-compulsive syndromes in schizophrenia // CNS Spectrum. 1997. V. 2. Р. 34-45.
84. Shiloh R., Nutt D., Weizmann A. Atlas of psychiatric pharmacotherapy. Martin Dunitz, London, 1999.
85. Skoog G., Skoog I. A 40-year follow up of patients with obsessive-compulsive disorder // Arch. Gen. Psychiatry. 1999. V. 56. Р. 121-127.
86. Sobin C., Blundell M., Weiller F. et al. Evidence of a schizotypy subtype in OCD // Psych. Res. 2000. V. 34. Р. 15-24.
87. Stein D.J., Bouwer G., Hawkridge S., Emsley R.A. Risperidone augmentation of serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive and related disorders // Clin. Psychiatry. 1997. V. 58. Р. 119-122.
88. Stein D.J., Fineberg N., Seedat S. An Integrated approach to treatment of OCD / Fineberg N., Marazziti D., Stein D.J. (eds) // Obsessive-Compulsive Disorder: A practical guide. Martin Dunitz, London, 2001.
89. Stein D.J., Hollander E. Textbook of anxiety disorders. APP, Washington, London, 2002, 515 p.
90. Stein D.J., Maud C.M., Bouwer C. Use of serotonin selective reuptake inhibitor citalopram in obsessive-compulsive disorder // J.Serotonin Res. 1996. № 1. Р. 29-33.
91. Stein D., Spadaccini E., Hollander E. Meta-analysis of pharmacotherapy trials for obsessive compulsive disorder // Int. Clin. Psychopharmacology. 1995. V. 10. Р. 11-18.
92. Steiner M., Bushell W.D., Gerdel I., Wheaton D.E. Long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine // Presented at the APA meeting. Miami, Florida, May, 1995.
93. Swedo S.E., Obsessive-compulsive disorder and developmental disabilities // OCD Spectrum disorder: Theory and treatment / M.A. Jenike (mod.). Proceedings of symposium held in APA annual meeting, Philadelphia, 22 May, 1994, p. 34-40.
94. Swedo S.E., Leonard H.L. Trichotillomania – an obsessive compulsive spectrum disorder? // Psychiat. Clin. North Amer. 1992. V. 15. № 4. Р. 77-79.
95. Tamimi R.R., Mavissakalian M.R., Jones B. et al. Clomipramine versus Fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder // Ann. Clin. Psychiatry. 1991. № 3. Р. 275-279.
96. Thoren P., Asberg M., Bertilsson L. et al. Clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder. A controlled clinical trial // Arch. Gen. Psychiat. 1980. V. 37. Р. 1281-1294.
97. Tollefson G.D., Rampey A.H., Potvin J.H, et al. A multicenter investigation of fixed-dose fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V. 51. Р. 559-567.
98. Vallejo J., Olivares J., Marcos T. et al. Clomipramine versus phenelzine in obsessive-compulsive disorder: a controlled clinical trial // Br. J. Psychiatry. 1992. V. 161. Р. 665-670.
99. Walsh B.T., Stewart J., Wright L. et al. Treatment of bulimia with monoamine oxidase inhibitors // Amer. J. Psychiat. 1982. V. 139. № 12. Р. 1629-1630.
100. Wheadon D.E., Bushnell W.D., Steiner M. A fixed dose comparison of 20, 40 or 60 mg paroxetine to placebo in the treatment of obsessive-compulsive disorder // Presened at the 32th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, December, 1995.
101. Wiseman M.M., Bland R.S., Canino G.L. et al. The cross national epidemiology of obsessive-compulsive disorder // J. Clin. Psychiatry. 1994. V. 55. Р. 5-10.
102. Wood A. Pharmacotherapy of bulimia nervosa – experience with Fluoxetine // Inter.Clin.Psychopharmacol. 1993. V. 8. № 4. Р. 295-299.
103. Yaryura-Tobias T. Obsessive-compulsive disorder // CNS Spectrums. 1997. № 2 (4). P. 21-25.
104. Zohar J. Treatment of obsessive-compulsive syndromes in schizopherenia // CNS Spectrums. 1997. № 2 (4). P. 34-35.
105. Zohar J., Insel T.R. Obsessive compulsive disorder: psychological approaches to diagnosis, treatment and pathophysiology // Biol. Psychiatry. 1987. V. 22. P. 667-687.
106. Zohar J., Judge R. Paroxetine versus clomipramine // Presented at the Association of European Psychiatry meeting. Copenhagen, 1994.
107. Zohar J., Kasper S., Stein D. Pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder // Decision making in psychopharmacology. Martin Dunitz, London, 2002. P. 69-81.
108. Zohar J., Sasson Y., Chopra M. et al. Pharmacological treatment of obsessive- compulsive disorder // Maj M., Sartorius N., Okasha O., Zohar J. (eds) / Obsessive- compulsive Disorder. John Wiley & Sons, London, 2000.

Н.Г. Гаранян
Московский НИИ психиатрии Росздрава

Резюме
Дан обзор зарубежных эмпирических исследований, позволяющий оценить актуальное состояние проблемы связи перфекционизма и психической патологии, а также сформулировать новые задачи исследований. Представлены различные определения перфекционизма, описаны инструменты его диагностики. Приводятся данные эмпирических исследований взаимосвязи перфекционизма с депрессией, тревожными расстройствами, нарушениями пищевого поведения, с повышенной суицидальной готовностью. В заключении обсуждаются вопросы терапии перфекционизма и перспективы дальнейших исследований.

В последнее десятилетие феномен «перфекционизма» (от латинского perfectio – совершенство) стал предметом интенсивных эмпирических исследований в зарубежной клинической психологии. Первые теоретические разработки в этой области были сделаны в середине прошлого столетия американским социальным психоаналитиком Карен Хорни (1998). В настоящее время многие ученые убеждены в том, что компульсивное стремление к совершенству сопряжено с высоким риском психических расстройств и снижает продуктивность деятельности. Популяционные исследования и немногочисленные исследования перфекционизма в клинических выборках показывают его тесную связь с расстройствами аффективного спектра (депрессиями, тревожными расстройствами, нарушениями пищевого поведения), наиболее значимыми в эпидемиологическом отношении. Прикладное значение этих разработок очевидно: они позволят своевременно выявлять лиц с повышенным риском по данным заболеваниям, выявить факторы, связанные с экзацербацией расстройств, а также уточнить необходимые психотерапевтические интервенции.

Определения и диагностика перфекционизма
В 60-80-е гг. в зарубежной клинической психологии и психотерапии интенсивно разрабатывалась теория представлений о перфекционизме. В классических определениях данный конструкт включал один параметр – тенденцию личности устанавливать чрезмерно высокие стандарты и, как следствие, невозможность испытывать удовлетворение результатами [45, 48]. Американский клинический психолог Холендер одним из первых дал определение перфекционизма как «повседневной практики предъявления к себе требований более высокого качества выполнения деятельности, чем того требуют обстоятельства» [48]. Холендер отводил этой черте характера ведущую роль в происхождении депрессии и сетовал на то, что современные ему авторы ею незаслуженно пренебрегают. Вскоре за ним выдающийся психотерапевт когнитивного направления Бернс проделал глубокий анализ понятия и определил перфекционизм как особую «сеть когниций», которая включает ожидания, интерпретации событий, оценки себя и других. Согласно его описаниям, лица, страдающие перфекционизмом, «склонны устанавливать нереалистично высокие стандарты, компульсивно стремиться к невозможным целям и определять собственную ценность исключительно в терминах достижений и продуктивности» [18]. Определение перфекционизма, данное Burns, также сфокусировано на чрезмерно высоких личностных стандартах, однако автор вносит важное феноменологическое уточнение, добавив к этому параметру дополнительный когнитивный параметр – мышление в терминах «все или ничего», которое допускает только два варианта выполнения деятельности – полное соответствие высоким стандартам или полный крах [18]. В последующих разработках к этим аспектам перфекционизма был добавлен параметр «избирательной концентрации на настоящих и прошлых ошибках» [9]. Отмечалась также склонность перфекционистов к генерализации стандартов во всех областях жизнедеятельности [49].
В 1990-е гг. представления о структуре перфекционизма были значительно расширены. Лидерами в этих разработках стали две группы зарубежных исследователей: группа британских клинических психологов под руководством Фроста и группа канадских ученых, возглавляемая Хьюиттом. Обе группы развивают представление о перфекционизме как о многомерном конструкте, имеющем сложную структуру и включающем, наряду с высокими личными стандартами, ряд когнитивных и интерперсональных параметров. В фундаментальной статье, посвященной доказательству сложной структуры этой личностной черты, Хьюитт и Флитт прямо указывают: «Перфекционизм мало изучался с точки зрения социальной. Мы полагаем, что перфекционизм имеет также интерперсональные аспекты, которые порождают существенные трудности адаптации» [39].
Фрост и его коллеги разработали инструмент для тестирования различных параметров перфекционизма – Многомерную шкалу перфекционизма (Multidimensional Perfectionism Scale, MPS-F), характеризующуюся высокими показателями надежности и валидности [26, 33]. В основу теста легло определение перфекционизма, включающее следующие параметры (соответственно, подшкалы инструмента):
1. «Личные стандарты» – склонность выдвигать чрезмерно высокие стандарты в сочетании с чрезмерной важностью соответствия этим стандартам, что порождает колебания самооценки и хроническую неудовлетворенность деятельностью.
2. «Озабоченность ошибками» – негативная реакция на ошибки, склонность приравнивать ошибку к неудаче.
3. «Сомнения в собственных действиях» – перманентные сомнения относительно качества выполнения деятельности.
4. Родительские ожидания» – восприятие родителей как делегирующих очень высокие ожидания.
5. «Родительская критика» – восприятие родителей как чрезмерно критикующих.
6. «Организованность» – отражает важность порядка и организованности.
Канадские исследователи выдвинули альтернативное представление о структуре перфекционизма, включающее 4 параметра:
1. Я-адресованный перфекционизм – «широкий личностный стиль, в котором сосуществуют аффективные, поведенческие и мотивационные компоненты» (1990, с. 423). Включает изнурительно высокие стандарты, постоянное самооценивание и цензурирование собственного поведения, а также мотив стремления к совершенству, варьирующий по интенсивности у разных людей.
2. Перфекционизм, адресованный к другим людям, – «убеждения и ожидания относительно способностей других людей» (1990, с. 424). Этот вид перфекционизма предполагает нереалистичные стандарты для значимых людей из близкого окружения, ожидание людского совершенства и постоянное оценивание других. Как полагают авторы, он порождает частые обвинения в адрес других людей, дефицит доверия и чувство враждебности по отношению к людям.
3. Перфекционизм, адресованный к миру в целом, – «убежденность в том, что в мире все должно быть точно, аккуратно, правильно, причем все человеческие и общемировые проблемы должны получать правильное и своевременное решение» (1990, с. 424). Подшкала, тестирующая этот параметр, оказалась недостаточно надежной. В эмпирических исследованиях не удалось подтвердить ожидавшуюся взаимосвязь этого теоретически выделенного аспекта перфекционизма с симптомами депрессии и тревоги. В результате окончательный вариант инструмента не включает данный аспект перфекционизма.
4. Социально предписываемый перфекционизм «отражает потребность соответствовать стандартам и ожиданиям значимых других» [39]. Этот параметр перфекционизма отражает субъективное убеждение в том, что другие люди нереалистичны в своих ожиданиях, склонны очень строго оценивать и оказывать давление на индивида с целью заставить быть совершенным. Наряду с этим индивид убежден в собственной неспособности угодить другим. Важность данного параметра подтверждается исследованиями психосоциальных предикторов депрессии в рамках концепции «эмоциональной экспрессивности» (EE – expressed emotions). Эти работы показали, что риск рецидива заболевания очень высок, если больной субъективно воспринимает своего супруга как очень критичного. Предполагалось, что социально предписываемый перфекционизм может иметь множество неблагоприятных последствий в виде гнева, страха негативной оценки, повышенной значимости чужого внимания и одобрения.
Задавшись целью доказать, что перфекционизм – многомерное понятие, которое может быть измерено с высокой степенью надежности и валидности, Хьюитт и Флитт осуществили несколько исследований. Ими была создана Многомерная шкала перфекционизма (название инструмента совпало с названием уже созданного британскими авторами опросника – Multidimensional Perfeсtionism Scale, MPS-H), содержащая 45 пунктов. В ходе стандартизации инструмента были обследованы 1106 студентов и 263 пациента психиатрической клиники с диагнозом аффективного расстройства. Отдельные подшкалы инструмента имели высокую внутреннюю консистентность, при этом корреляции подшкал имели относительно невысокие значения в сравнении со значениями альфа коэффициентов внутри подшкал. Этот результат означал, что подшкалы тестируют относительно различные психологические характеристики и различаются между собой, а не служат альтернативными формами одних и тех же вопросов.
Другим способом доказательства гипотезы о структуре перфекционизма стал факторный анализ, В ходе анализа выделилось три фактора, объясняющих 36 % общей дисперсии и соответствующих теоретически описанным параметрам. Важно, что в двух изучаемых выборках факторная структура опросника оказалась сходной.
Следующим важным шагом в оценке валидности инструмента стало установление взаимосвязи между самооценкой испытуемых и экспертными оценками. Для группы из 25 студентов в качестве экспертов были привлечены супруги, которые заполнили опросник исходя из собственных представлений о возможных ответах партнера. Для пациентов экспертами стали три клинических психолога и один психометрист. Они оценивали по шкале из 11 пунктов перфекционизм пациентов, которых хорошо знали. Корреляции между самооценками перфекционизма и оценками экспертов оказались высоко значимыми. Таким образом, гипотеза о многомерности перфекционизма была подтверждена. Канадские ученые показали, что их инструмент имеет трехфакторную структуру, соответствующую предполагаемым параметрам перфекционистского поведения, как в клинической, так и в неклинической выборках. Оценки экспертов подтвердили идею о том, что индивидуальный перфекционизм доступен для наблюдения со стороны, что еще раз говорит о коммуникативном значении этой личностной черты.

Критика диагностических инструментов
Представления британских и канадских исследователей о структуре перфекционизма, а также их диагностические инструменты были подвергнуты острой критике. Авторы аналитического обзора по проблеме перфекционизма Шафран и Мансел выдвинули следующие контраргументы:
1. Оба инструмента основаны на самоотчете, и как следствие этого исследования перфекционизма ограничены ими и не включают методов, основанных на интервьюировании и эксперименте.
2. Некоторые подшкалы (например, «родительские ожидания» и «родительский критицизм») не измеряют актуальное состояние индивида. Это ретроспективные самоотчеты, не показывающие – является ли индивид перфеционистом в настоящее время: «Тот факт, что некоторые подшкалы отражают онтогенетический аспект перфекционизма, затрудняет интерпретацию результатов и понимание перфекционизма самого по себе» [57].
3. Спорным, по мнению Шафран и Мансел, является также вопрос о том, насколько многомерные модели соответствуют классическому пониманию феномена. Эти ученые полагают, что параметры «Я-адресованного перфекционизма», «личные стандарты» и «озабоченность ошибками» ближе всего к классической концепции перфекционизма, в то время как другие параметры не должны входить в данный конструкт. Соответственно интерперсональные подшкалы инструментов не измеряют перфекционизм. Так, параметр «социально предписываемый перфекционизм» характеризует убеждения индивида относительно ожиданий других людей, близкие понятию «перфекционизм», но не идентичные с ним. Люди, набирающие высокие баллы по данному параметру, могут не выдвигать завышенных целей и не считать себя перфекционистами до тех пор, пока их собственное восприятие и зависимость не заставит их существовать в соответствии с негибкими стандартами близких людей.
Перечень критических аргументов Шафран и Мансел завершают категоричным заявлением: «Очень нежелательно, чтобы конструкт перфекционизма определялся инструментами, его измеряющими. Следует четко определить понятие перфекционизма и на этой основе разработать измеряющие инструменты» [57].
Таким образом, вопрос о психологической структуре перфекционизма до сих пор служит предметом острой полемики, что задает перспективу для будущих исследований.
В эмпирических исследованиях перфекционизма часто используется еще один инструмент – Шкала дисфункциональных установок (Dysfunctional Attitude Scale, DAS; Bluckburn, 1989), включающая подшкалу «установки по отношению к успеху» и подшкалу «императивов». Показатели DAS тесно связаны с уязвимостью для эпизодов депрессии [47]. Однако, по мнению экспертов, надежность DAS в тестировании перфекционизма остается спорной [57].
Несмотря на приведенные критические соображения, большинство исследователей основывают свои работы на моделях Фроста и Хьюитта/Флитта и используют их инструменты. Закономерно встает вопрос о том, как соотносятся между собой подходы британских и канадских специалистов? Для ответа на данный вопрос Фрост и его коллеги обследовали с помощью двух вышеописанных шкал выборку из 553 студентов [31]. Факторный анализ выявил два фактора. Первый фактор был назван «Неадаптивная озабоченность оценками». Большие нагрузки по этому фактору имели параметр «социально предписываемый перфекционизм» по Хьюитту и Флитту и четыре выделенных Фростом с коллегами параметра – «озабоченность ошибками», «родительская критика», «родительские ожидания» и «сомнения в действиях». Этот фактор коррелировал с общим баллом Шкалы депрессии А. Бека и другими показателями негативного аффекта. Согласно интерпретации исследователей, он характеризует «негативный аспект перфекционизма». Второй фактор получил название «позитивное стремление» и включал пункты, тестирующие «Я-адресованный» перфекционизм по Хьюитту и Флитту, а также пункты, тестирующие «Личностные стандарты» и «Организацию», согласно модели Фроста. Этот фактор коррелировал с показателями положительного аффекта. Он был интерпретирован как характеристика «позитивной стороны перфекционизма».
Эти данные хорошо согласуются с определениями Hamachek (1978) «здорового» и «невротического» перфекционизма. Они показывают, что перфекционизм – сложный феномен, связанный как с нормальным адаптивным функционированием, так и с дезадаптацией. При «нормальном» перфекционизме индивиды получают удовольствие от усилий. Они стараются преуспеть в деле, но при этом достаточно свободны не быть скрупулезными, если ситуация это позволяет [36]. Успех приносит чувство удовлетворения от хорошо сделанной работы и повышает самооценку [49]. Реалистичные и разумные цели позволяют радоваться собственной силе, эмоционально вовлекаться в деятельность, повышать ее качество и в конце концов добиваться отличного результата. Таким образом, определенные параметры перфекционизма связаны с конструктивным стремлением к достижениям и другими адаптивными качествами [33].
Однако в ряде случаев перфекционизм принимает невротическую форму, которая взаимосвязана с широким кругом психических расстройств, с повышенной тревогой, психосоматическими расстройствами, мигренью, сексуальными дисфункциями и поведением типа А [40, 49].
«Невротический» перфекционизм определяется интенсивной потребностью в избегании неуспеха. Индивид неспособен извлекать удовлетворение из деятельности, которая с точки зрения здравого смысла выполнена вполне хорошо или даже превосходно. Известный американский психоаналитик Блатт так описывает жизненную драму перфекциониста-невротика: «Глубоко коренящееся чувство неполноценности и уязвимости ввергает человека в бесконечный цикл саморазрушения, в котором любая задача или начинание становится очередным угрожающим вызовом. Никакое усилие никогда не бывает достаточным, поскольку индивид постоянно ищет одобрения и принятия и отчаянно старается избежать ошибок и неудачи. Таким образом, любые затрагивающие самооценку обстоятельства порождают интенсивный негативный аффект и дистресс» [16]. Индивиды с невротическим перфекционизмом испытывают значительные негативные аффекты перед, во время и после деятельности. Они оценивают качество собственной деятельности значимо ниже, в сравнении с другими испытуемыми [33]. Масштабные психологические исследования показывают, что индивиды с высоким уровнем перфекционизма уязвимы для переживаний неуспеха, на который они реагируют симптомами депрессии [14]. Страх неудачи, сопутствующий дисфункциональному перфекционизму, может активировать компенсаторные стратегии поведения, нацеленные на чрезмерно высокие стандарты, например тщательную перепроверку собственных действий, постоянный поиск одобрений или разубеждений со стороны других людей, постоянную критику других людей, чрезмерно длительные размышления перед принятием решений [8]. Альтернативой перечисленному может стать стратегия стойкого избегания ситуаций, где индивид ожидает от себя соответствия завышенным стандартам, – «паралич деятельности». Одной из наиболее распространенных форм избегающего поведения служит т. н. прокрастинация (procrastination) – откладывание начала деятельности в силу желания выполнить его совершенно, что делает это начало тяжелым и неприятным [55]. Другой формой избегающей стратегии может стать прерывание деятельности, незавершение задания из-за опасений, что оно не будет удовлетворять перфекционистским требованиям [8].

Источники перфекционизма
Хамачек (1978) писал, что невротический перфекционизм происходит из детского опыта взаимодействия с неодобряющими или непостоянно проявляющими одобрение родителями, чья любовь всегда условна и зависит от результатов деятельности ребенка. В первом случае ребенок стремится «стать совершенным не только для того, чтобы избежать неодобрения других, но для того, чтобы, наконец, принять самого себя через сверхчеловеческие усилия и грандиозные достижения» [36]. Во втором случае «человек приходит к пониманию – только хорошее выполнение деятельности делает его ценным» [36]. Родители перфекциониста чрезмерно критичны, требовательны и, в целом, оказывают существенно меньше поддержки [9, 18, 36, 45]. Обобщая идеи Хамачека, Бернса и Холлендера, Блатт пишет: «Этим детям не удается выработать концепцию «в меру хорошего результата». Результат выполнения деятельности переоценивается в ущерб любви и близости. Ребенок вынужден оставаться «безошибочным», чтобы удовлетворить родительские ожидания и избежать критики. Маленький перфекционист продолжает сражаться в надежде завоевать родительское одобрение: «Если я еще постараюсь, если я стану совершенным, мои родители будут меня любить» [16].
Описано четыре типа раннего опыта, которые вносят вклад в формирование перфекционистского мышления [9]:
1. Чрезмерно критичные и требовательные родители.
2. Родительские ожидания и стандарты чрезмерно высоки; критика при этом не прямая, а косвенная.
3. Родительское одобрение отсутствует или непоследовательно и условно.
4. Родители-перфекционисты служат моделями для научения перфекционистским установкам и формам поведения.
Популяционные исследования в студенческой выборке выявили достоверную положительную связь между перфекционизмом у матерей и перфекционизмом у дочерей и не установили связь по этому параметру между показателями отцов и дочерей [26, 31, 60]. В исследовании Фроста с коллегами именно жесткость материнских стандартов ассоциировалась с перфекционизмом. Для отцов такая закономерность не была установлена. С уровнем перфекционизма у дочерей коррелировало восприятие строгости отца дочерьми (но не строгость отцов по данным их самоотчетов). Уровень перфекционизма у матерей (по самоотчетам самих матерей) был связан с большим числом психопатологических симптомов у дочерей. Интересно, что уровень перфекционизма у отцов (измеряемый по их самоотчетам) был связан с менее интенсивной симптоматикой у дочерей.
Группа австралийских специалистов под руководством Паркера провела исследование перфекционизма у 500 академически одаренных учеников 6 класса и их родителей [16]. Результаты совпали с данными группы Фроста. Паркер и его коллеги установили, что показатели матерей по MPS-F объясняют более 21 % дисперсии показателей перфекционизма у детей (29 % у дочерей и 20 % у сыновей). Показатели перфекционизма у отцов объясняют меньший фрагмент данных по перфекционизму у детей – 5 % у дочерей, 15 % у сыновей. По мнению Блатта, эти данные полностью совпадают с психоаналитическими наблюдениями, согласно которым фантазии о совершенстве служат нарциссической защитой для совладания с суровыми, наказывающими, осуждающими и деструктивными родителями. Они «позволяют выдвинуть предположение о том, что родительский уровень перфекционизма и их потребность в совершенстве собственном и совершенстве своих потомков могут служить главным механизмом межпоколенной передачи депрессии от родителя к ребенку» [16]. Однако остается неясным – эти родители в самом деле устанавливают столь высокие стандарты для своих детей, или дети склонны воспринимать своих родителей как устанавливающих очень высокие стандарты и очень критичных. Родительский критицизм и родительские ожидания очень мало изучены в группах пациентов.
Некоторые авторы полагают, что перфекционизм изначально может возникать как адаптивная установка, однако в ходе жизни он становится деструктивным для множества людей. Во-первых, со временем поведение даже при т. н. позитивном перфекционизме может приводить к неблагоприятным последствиям – хроническому переутомлению, трудностям концентрации внимания. Изменение жизненных обстоятельств может затруднить достижение ранее досягаемых стандартов. Наконец, индивид может полагать, что его поведение имеет лишь положительные для него самого последствия, и при этом не осознавать негативных последствий собственного перфекционизма для других людей [58].
Следующий раздел обзора представляет исследования, оценивающие взаимосвязь между перфекционизмом и конкретными формами психопатологии.

Перфекционизм и депрессия
Феноменологические описания перфекционизма, данные классиками, содержали указание на его связь с негативным аффектом (депрессией, тревогой, виной, разочарованием, стыдом), нарушенной адаптацией, затруднениями в общении и пассивностью (прокрастинацией) [1, 36, 45, 48].
В 1980-е гг. Блатт, разрабатывая типологию депрессивных характеров, описал т.н. интроективную депрессию, для которой характерен т.н. самокритицизм – постоянная критика в собственный адрес, сосредоточенность на проблемах достижения и перманентное чувство вины. Эта депрессия отлична от «анаклитической», при которой переживания центрированы на теме межличностной зависимости и привязанности. Многие исследователи подчеркивают сходство самокритицизма с перфекционизмом. Подшкала самокритицизма разработанного этим автором инструмента – Опросник депрессивных переживаний (DEQ – Depression Experience Questionnaire) – часто используется с целью измерения перфекционизма.
Весомое подтверждение идеи о взаимосвязи перфекционизма и депрессии было получено в практике когнитивной психотерапии [14]. Тщательный анализ автоматических мыслей депрессивных пациентов и стоящих за ними убеждений показал – требования, предъявляемые к себе этими людьми, крайне высоки и ригидны. Бек составил список типичных перфекционистских «долженствований» депрессивных – «Я всегда должен быть в хорошей форме», «Если я не на пике удачи, значит, я полный неудачник», «Ошибка означает провал» и т. д. – и обратил внимание на их императивный характер, абсолютизм и жесткость используемых речевых конструкций с частым употреблением «должен», «всегда-никогда». В дальнейшем A. Бек описал два личностных типа, предрасполагающих к депрессии (1987). «Социотропный» тип фиксирован на проблемах привязанности, зависимости и близости. «Автономный» тип сосредоточен на проблемах независимого функционирования, достижений, удач и неудач. Для «автономного» типа характерен выраженный перфекционизм в сфере достижений и статуса. Нетрудно отметить сходство аналитической типологии депрессий Блатта и «социотропной/автономной» дихотомии по Беку.
Число эмпирических исследований, подтверждающих существование положительной связи между уровнями перфекционизма и депрессией, растет [16, 24, 39, 57].

Социально предписываемый перфекционизм
В студенческих и клинических выборках испытуемых установлены очень высоко значимые связи между социально предписываемым перфекционизмом и депрессией, измеряемой Шкалой депрессии Бека [16, 24, 41]. Социально предписываемый перфекционизм коррелирует с экстернальным локусом контроля, сильной потребностью в одобрении, страхом негативной оценки [39]. В лонгитюдном исследовании социально предписываемый перфекционизм предсказывал повышение уровня депрессивной симптоматики через 4 месяца [41].

Я-ориентированный перфекционизм
Это параметр, наиболее близкий конструкту перфекционизма в классическом понимании. В одном исследовании у 22 пациентов, страдающих депрессией, были обнаружены более высокие показатели Я-адресованного перфекционизма в сравнении с 22 здоровыми и 13 пациентами с тревожными расстройствами [39]. В другом, более масштабном исследовании уровень Я-ориентированного перфекционизма у больных депрессией не отличался значимо от показателей неклинической контрольной группы испытуемых [41]. Тем не менее, установлена значимая положительная корреляция между депрессией и Я-ориентированным перфекционизмом [39, 41]. Проводились исследования взаимосвязи депрессии и перфекционизма с позиций диатез-стрессовой модели. В основу этих исследований было положено следующее предположение: депрессия не развивается до тех пор, пока перфекционист в состоянии соответствовать своим чрезмерно высоким стандартам и воспринимаемым требованиям других людей. При неудаче или другом жизненном стрессе депрессия разовьется у тех, для кого очень велика ценность соответствия стандартам, кто переживает единичную неудачу как полный провал. Лонгитюдное исследование 121 пациента с монополярной депрессией и депрессией в рамках биполярного расстройства обнаружило, что Я-адресованный перфекционизм взаимодействует со стрессогенными событиями в сфере достижений (но не в межличностной сфере) и может служить предиктором появления симптомов депрессии через 4 месяца. Авторы приходят к выводу о том, что Я-адресованный перфекционизм является специфическим фактором уязвимости, который в сочетании с конгруэнтным стрессогенным событием вызывает депрессию [41].

Безнадежность, контроль и перфекционизм
Когнитивные теории предполагают, что депрессия связана с безнадежностью относительно возможности контролировать наступление желательных и нежелательных событий [6, 14]. Индивид, страшащийся допустить ошибку и получить неодобрение от других за невозможность быть «совершенным», склонен испытывать безнадежность. Социально-предписываемый перфекционизм оказался тесно связанным с переживаниями безнадежности у подростков, предпринимавших суицидальную попытку [21].

Низкая самооценка и перфекционизм
Высказывался тезис о том, что маршрут от перфекционизма к депрессии может быть опосредован самооценкой [28]. Высказывался также тезис о том, что чрезмерное стремление к совершенству – это распространенная реакция при неблагоприятном взгляде личности на собственную ценность. Таким образом, низкая самооценка – неизбежное последствие перфекционизма, поскольку даже пустяковая негативная обратная связь может субъективно переживаться как неудача [4, 45]. Эмпирические исследования обнаруживают умеренную взаимосвязь между низкой самооценкой и социально предписываемым перфекционизмом у студентов [28]. Регрессионный анализ подтверждает гипотезу о том, что самооценка опосредует взаимосвязи между перфекционизмом и депрессией в неклинической выборке.

Суицидальные попытки и намерения
В литературе довольно часто встречаются указания на связь между перфекционизмом и суицидальными поступками как у подростков, так и у взрослых. Так, Холендер [45] полагал, что самоубийство – один из потенциальных способов разрешать душевные конфликты для людей с высоким перфекционизмом. Делисл [20] считал, что многие интеллектуально одаренные молодые люди склонны к суицидальному поведению в силу перфекционистского стиля мышления. Баумайстер [11] пришел к выводу о том, что суицидальный процесс может быть спровоцирован высокими стандартами личности или высокими ожиданиями, идущими от микросоциального окружения. Дискуссии в американских журналах по поводу самоубийства Винсента Фостера – видной политической фигуры в окружении президента Клинтона, а также самоубийств в зрелом возрасте еще нескольких политиков из числа «золотых» мальчиков, сделавших, казалось бы, блистательную и без единого промаха карьеру, также отражают убийственное действие перфекционизма [16]. Эмпирические исследования подтверждают эти выводы и наблюдения. Так, Эллис и Ратлиф сравнивали убеждения пациентов, предпринявших суицидальную попытку и не совершавших ее [22]. Суициденты отличались значимо более высокими ожиданиями от себя. Вудс и Мюллер показали, что предпринявшие суицидальную попытку люди испытывают очень интенсивную потребность быть совершенными и получать одобрение от других [61]. Раньери с соавторами установили, что Я-адресованный перфекционизм и чувствительность к критике существенно повышают суицидальный риск [51]. Наконец, анализ историй жизни женщин, совершивших самоубийство, показал, что их родители предъявляли к ним крайне высокие требования.
Исследования взаимосвязи различных параметров перфекционизма и суицидального поведения носят противоречивый характер. Хьюитт, Флитт и Донован исследовали связь разных видов перфекционизма и готовности к суициду [43]. Их испытуемые – больные с разными психическими расстройствами (депрессией, нарушениями адаптации, шизофренией, алкоголизмом, личностными расстройствами) – заполняли MPS-H, Шкалу суицидального риска и Шкалу депрессии Beck. Все параметры перфекционизма значимо коррелировали с показателем «безнадежность» шкалы Beck. Поразительно, но высокая готовность к самоубийству коррелировала лишь с одним параметром – «социально предписываемым перфекционизмом». Эти данные еще раз иллюстрируют разрушительные последствия чрезмерно высоких ожиданий от больного со стороны близких людей. Авторы делают ряд ценных для практической работы выводов:
1) при оценке суицидального риска следует обязательно выяснить – как пациент воспринимает требования, предъявляемые к нему социальным окружением;
2) особое прогностическое значение имеют ожидания семьи от пациента.
В более современном исследовании установлено, что оба параметра перфекционизма – Я-адресованный и социально-предписываемый – тесно связаны с повышенной суицидальной готовностью у студентов колледжа и пациентов психиатрической клиники [44]. В группе совершивших суицидальную попытку алкоголиков выявлен более высокий уровень социально предписываемого перфекционизма, чем в группе не предпринимавших суицидальных попыток. Важно, что взаимосвязь суицидального поведения и перфекционизма не была опосредована показателями депрессии и безнадежности. Эти данные расходятся с данными, полученными с помощью инструмента Фроста (1990). Адкинс и Паркер обнаружили, что наличие суицидальных мыслей у испытуемых-студентов коррелирует с т. н. пассивными формами перфекционизма – озабоченностью ошибками и сомнениями в собственных действиях, но не с другими параметрами перфекционизма, выделяемыми в модели Фроста [5]. Наконец, существуют указания на то, что ориентированный на других перфекционизм может выступать как фактор – протектор для суицидальных попыток, поскольку не предпринимавшие суицидальных попыток алкоголики отличались более высоким перфекционизмом, адресованным к другим людям, чем больные алкоголизмом, предпринимавшие суицидальную попытку [44]. Возможно, что люди с такой интреперсональной формой перфекционизма обвиняют других людей в негативных жизненных событиях, что служит им защитой от депрессии и суицидального поведения.

Эффективность лечения депрессий
Эмоциональный дискомфорт, межличностные трения и суицидальный риск – это далеко не полный перечень деструктивных последствий перфекционизма. Как оказывается, перфекционистские установки серьезно препятствуют получению помощи. В программе Национального Института психического здоровья США (NIMH) «Depression Collaborative Research Program» сравнивалась эффективность трех форм лечения депрессий – интерперсональной психотерапии, когнитивно-бихевиоральной психотерапии, традиционного клинического ведения с медикаментозным лечением имипрамином. Личностные особенности 239 пациентов сопоставлялись с достигнутыми в разных лечебных подходах результатами. Перфекционизм измерялся с помощью Шкалы дисфункциональных установок DAS. В исследование включались пациенты, удовлетворяющие критериям текущего эпизода большого депрессивного расстройства с длительностью не менее двух недель и показателями по шкале Гамильтона от 14 баллов и выше. Результаты исследования не выявили преимуществ какого-либо из применявшихся лечебных подходов перед остальными. При этом существенно, что «перфекционизм оказался значимым предиктором отрицательного результата для всех форм лечения, оцениваемого как по клиническим показателям, так и по самоотчетам» [16]. Таким образом, авторы этой программы оценили перфекционизм как «основной деструктивный фактор в краткосрочном лечении депрессий – медикаментозном и психотерапевтическом». По данным программы NIMH, другие личностные качества пациентов (например, зависимость от одобрения) не оказывали столь негативного влияния на эффект лечения.

Перфекционизм и нарушения пищевого поведения
Переменная «перфекционизм» служит важной составляющей когнитивных теорий, объясняющих возникновение и хронификацию нервной анорексии и булимии [27]. Было выдвинуто предположение о том, что перфекционизм (в форме стремления обладать идеальной фигурой) и дихотомическое мышление (поляризованное суждение о собственном теле – «безобразно толстый – идеально стройный») могут порождать озабоченность формой тела и весом, заставлять девушек придерживаться слишком жестких диетических ограничений и запускать пищевые срывы [27]. Существует гипотеза о том, что следование диете служит формой т. н. позитивного перфекционизма – позволяет пациенткам переживать эмоцию успеха, ощущение собственной силы и морального превосходства над другими в жизненных обстоятельствах, которые воспринимаются ими как недоступные контролю и, в целом, неудачные [58].

Популяционные исследования
В выборке студентов симптомы нервной анорексии оказались взаимосвязаны с рядом параметров перфекционизма – «озабоченностью ошибками» и «сомнениями в собственных действиях» [46], а также с ориентированным на «Я» и социально предписываемым перфекционизмом [41].
Экспериментальные данные указывают также на то, что проблемы пищевого поведения связаны с наличием особой чувствительности к неадекватно высоким ожиданиям других людей. В исследовании Плинера и Хадока участвовали 100 студентов, чрезмерно озабоченных собственным весом: они могли действовать в соответствии с целью, предлагаемой экспериментатором (либо крайне трудной, либо очень простой), или самостоятельно выбирать цель. Испытуемым, которые предпочли цели, навязанные экспериментатором, сообщался заведомо ложный результат – успех или неуспех. Установлено, что лица, очень озабоченные собственным весом, упорно добивались предложенной извне нереалистично высокой цели, при этом проявляя очень высокую чувствительность к обратной связи. Это исследование показало, что озабоченные весом студенты гораздо в большей степени конформны по отношению к нереалистично высоким ожиданиям других людей, чем их свободные от переживаний по поводу веса сверстники [50]. Более масштабное популяционное исследование в выборке из 203 студентов повторно констатировало взаимосвязь между перфекционизмом, симптомами нарушений пищевого поведения и тревогой [19].

Клинические выборки
У пациенток с нервной анорексией отмечаются более высокие показатели по различным параметрам перфекционизма, чем в норме, за исключением параметров «родительские ожидания» и ориентированного на других перфекционизма [10]. Повышенные показатели ориентированного на «Я» перфекционизма были зарегистрированы как в выборках пациенток с пониженным весом, так и среди восстанавливающих вес пациенток, что позволяет утверждать, что перфекционизм не является следствием низкого веса [10]. В полном соответствии с этими данными установлено, что высокие показатели перфекционизма сохраняются у пациенток и во время длительной ремиссии [59].

Перфекционизм и тревожные
расстройства
Согласно клиническим описаниям, наиболее яркие проявления перфекционизма следует ожидать у пациентов с социальной фобией или обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). Далее приводятся результаты соответствующих эмпирических проверок этих наблюдений.

Социальная фобия

Перфекционизм и когнитивные модели социальной фобии
Американские авторы разработали когнитивную модель социальной фобии, которая предполагает, что в результате взаимодействия генетической уязвимости и специфического раннего опыта формируется особая сензитивность к социальным ситуациям, заставляющая рассматривать социальные контакты как несущие угрозу. Результатами ожиданий такого рода служат социальная тревога и избегающее поведение. Многие люди с социальными страхами придерживаются такого базисного убеждения – «Социальные ситуации опасны (например, возможным унижением)». Одновременно они убеждены в том, что социальную опасность можно преодолеть только средствами совершенного социального поведения: «Я могу избежать унижения в контактах, только если я соответствую самым высоким образцам социального самопредставления».

Неклинические выборки испытуемых
Социальная тревога, наряду с другими страхами, значимо коррелирует с социально предписываемым перфекционизмом [15,54], а также с озабоченностью ошибками и сомнениями в действиях [54]. В выборке студентов-выпускников высокий социально предписываемый перфекционизм был взаимосвязан с разнообразными психосоциальными проблемами адаптации, включая одиночество, застенчивость, страх негативной оценки, а также с более низкими уровнями социальной самооценки. Личности с социально предписываемым перфекционизмом обладали менее развитыми социальными навыками (по данным их самоотчетов). Эти данные позволили выдвинуть предположение о том, что личности с социально предписываемым перфекционизмом более предрасположены к страданиям от психосоциальных проблем и воспринимаемым дефицитам социальных навыков [29]. В соответствии с этим предположением установлена значимая корреляция между социально предписываемым перфекционизмом и повышенной частотой негативных социальных взаимодействий у женщин [30].

Клинические выборки
Исследования показывают, что пациенты с социальной фобией характеризуются более высокими показателями «озабоченности ошибками», «сомнениями в собственных действиях», более высоким «родительским критицизмом». Авторы интерпретируют свои данные как позволяющие предположить, что пациенты с социальной фобией боятся совершить ошибки в социальных ситуациях и сомневаются в своих способностях справляться с этими ситуациями. Они также переоценивают важность ошибок и обвиняют себя в случае плохого исхода. В выборке пациентов с социальной фобией более высокие уровни перфекционизма были связаны с более высокой социальной тревогой, личностной тревогой и общей тяжестью психопатологических расстройств. Эти соотношения не могут быть приписаны воздействиям, оказываемым депрессией. В исследовании Антони и его коллег пациенты с социальной фобией характеризовались более высоким социально предписываемым перфекционизмом в сравнении с нормой, пациентами с ОКР и пациентами со специфическими фобиями [7]. Однако по данному параметру не установлено различий между пациентами с социальной фобией и с паническим расстройством. Тем не менее, в недавнем исследовании у пациентов с социальной фобией установлены более высокие показатели озабоченности ошибками и сомнений в действиях по сравнению с пациентами, страдающими паническим расстройством [54].

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Проблемы феноменологии и диагностики
Существует известное совпадение диагностических признаков ОКР и феноменологии перфекционизма. Шафран и Мансел приводят мнение Рабочей группы по изучению познавательной деятельности при ОКР (Obsessive Compulsive Cognitions Working Group) о том, что перфекционизм служит фактором риска по этому расстройству [57]. Многие пациенты с ОКР сообщают о том, что испытывают тягу к безошибочному, конкретному, точному. Потребность в определенности и совершенстве, правильное выполнение компульсивных действий в ответ на навязчивые мысли, а также потребность в симметрии и точности являются симптомами данного расстройства. Отсутствие желаемой определенности повышает вероятность того, что пациент будет сомневаться в правильности собственных действий. Сомнения в собственных действиях составляют существенную часть самого конструкта «перфекционизм» в понимании Фроста и служат важнейшим феноменологическим компонентом ОКР. Пункты MPS Фроста, измеряющие склонность сомневаться в собственных действиях, были заимствованы из инструмента, предназначенного для диагностики ОКР: «При выполнении обычных повседневных дел я часто испытываю сомнения», «Даже когда я выполнил что-нибудь очень тщательно, я часто начинаю сомневаться в правильности сделанного» и т. д. Это означает, что подшкала «сомнения в действиях» измеряет признаки ОКР, которые, в свою очередь, рассматриваются авторами шкалы как признаки перфекционизма. Некоторые авторы полагают, что такое смешение характеристик затрудняет понимание перфекционизма как такового и оспоривают представления о психологической структуре перфекционизма Фроста [53]. Высказывается мысль о том, что сомнения в собственных действиях являются симптомом ОКР, который скорее отражает страх пациентов перед чрезмерной ответственностью за негативные последствиях, нежели перфекционизм [56]. Возможно, разумнее рассматривать сомнения в собственных действиях как симптом ОКР, нежели аспект перфекционизма.

Студенческая выборка
Общий показатель перфекционизма на высоком уровне значимости коррелирует с субклиническими симптомами ОКР [35,52]. Однако наиболее сильная связь выявлена между симптомами ОКР и такими подшкалами MPS, как «сомнения в действиях» и «озабоченность ошибками». Как указывалось выше, эти аспекты перфекционизма сами по себе являются частью ОКР, что затрудняет понимание взаимосвязей между ОКР и изучаемой личностной чертой. В исследовании Фроста (1994) была также установлена связь между личными стандартами и симптомами ОКР. В недавнем исследовании было установлено, что перфекционизм служит предиктором симптомов ОКР независимо от таких параметров, как «ответственность» и «воспринимаемая опасность» [53].

Клинические выборки
Два исследования [7, 34] оценивали перфекционизм у пациентов, страдающих ОКР. В одном из этих исследований только параметр «сомнения в действиях» существенно различал пациентов с ОКР от больных паническим расстройством [34]. В обоих исследованиях пациенты с ОКР отличались от нормы по параметрам «озабоченность ошибками» и «сомнения в действиях». В первой работе пациенты с ОКР набирали по подшкале социально предписываемого перфекционизма балл, превышающий аналогичный в неклинических выборках. Средний показатель социально предписываемого перфекционизма у пациентов с ОКР был значимо ниже аналогичного показателя в группе больных социальной фобией и паническим расстройством. Таким образом, данные, подтверждающие гипотезу о том, что социально предписываемый перфекционизм у пациентов с ОКР выше, чем при других психических расстройствах, не были получены.

Экспериментальные исследования
Недавно было проведено исследование [17], в котором анализировалась взаимосвязь между параметрами «перфекционизм» и «ответственность» при ОКР. Основанием стали когнитивные теории, утверждающие, что субъективно воспринимаемая ответственность за ущерб составляет сердцевину расстройства [56]. В этих исследованиях осуществлялось экспериментальное манипулирование ответственностью; при этом перфекционизм измерялся с помощью опросника, разработанного одним из членов исследовательской группы [52]. Данные показывают: испытуемые с высоким перфекционизмом характеризовались большей подверженностью межличностным влияниям и более высоким чувством ответственности за негативные последствия при выполнении задания в условиях повышенной ответственности, по сравнению с испытуемыми с умеренным перфекционизмом. Работа продемонстрировала тесную взаимосвязь между перфекционизмом и ответственностью, конструктом, непосредственно связанным с хронификацией ОКР.

Сравнения различных видов тревожных расстройств
Было проведено сравнение различных тревожных расстройств по параметрам перфекционизма, измеряемым обоими инструментами. Пациенты с социальной фобией имели самые высокие показатели по параметрам «озабоченность ошибками», «сомнения в действиях» и «родительский критицизм». Пациенты с ОКР характеризовались, по сравнению с паникерами и здоровыми, более высокими показателями по параметру «сомнения в действиях». Удивительным в данном исследовании оказались данные о том, что не существует различий между группами больных по параметрам Я-адресованного и адресованного другим перфекционизма. При этом пациенты с ОКР, больные социальной фобией и пациенты с паническим расстройством характеризовались более высокими показателями социально предписываемого перфекционизма по сравнению со здоровым контролем.

Заключение
В настоящее время результаты эмпирических исследований показывают, что существует взаимосвязь между отдельными параметрами перфекционизма и различными психическими расстройствами. Клинические и популяционные исследования фиксируют связь социально предписываемого перфекционизма с депрессией и социальной тревожностью. Взаимодействуя с соответствующими стрессогенными событиями, этот аспект перфекционизма является фактором риска возникновения депрессии и суицидальных намерений. Относительно других параметров перфекционизма данные носят противоречивый характер. Показатель «озабоченность ошибками» повышен при социальной фобии и нарушениях пищевого поведения, однако его роль как фактора уязвимости пока еще эмпирически не установлена. Показатель «сомнения в действиях» повышен при ОКР, однако интерпретация этого результата остается спорной. Создается впечатление, что два другие параметра – «организация» и «адресованный другим перфекционизм» не связаны с психопатологией.
«Высокие личностные стандарты» и «Я-адресованный перфекционизм» – это параметры, которые точнее всего соответствуют оригинальному конструкту перфекционизма. Именно эти показатели существенно повышены при депрессии и нарушениях пищевого поведения. Эти данные соответствуют клиническим наблюдениям относительно ригидной и абсолютистской системы убеждений пациентов указанных групп.
Вместе с тем многие вопросы требуют дальнейшего изучения:
1. Острым дискуссионным моментом остается вопрос о психологической структуре перфекционизма, в частности о правомерности включения интерперсональных параметров в данный конструкт. Мнения исследователей по данному вопросу остаются резко поляризованными. Сама феноменология интерперсонального перфекционизма нуждается в уточнении. Так, в описании «адресованного к другим людям перфекционизма» фигурируют требования относительно безупречности поведения других, высокие стандарты их достижений и непереносимость ошибок в деятельности близких. На наш взгляд, в это описание не вошли некоторые важные аспекты интерперсонального перфекционизма – чрезмерные требования к качеству самих отношений (например, количеству проявляемого внимания и заботы, степени взаимопонимания в дружбе и т. д.), а также перманентное ревнивое отслеживание успехов других людей и сравнение себя с ними по принципу «Чужие достижения – свидетельство моей несостоятельности». Таким образом, структура перфекционизма нуждается в дальнейшем уточнении.
2. Подавляющее большинство исследований перфекционизма в контексте психопатологии выполнено в неклинических (студенческих) популяциях. Авторы единодушно сходятся в том, что необходимы дальнейшие исследования перфекционизма в клинических выборках.
3. Малоизученным остается вопрос о роли перфекционизма в возникновении и хронификации панического расстройства. В доступной нам литературе мы не обнаружили теоретических разработок этой проблемы. Вместе с тем клинические наблюдения показывают, что страхи перфекционистского содержания могут служить тригерами панических атак. Пациенты с паническим расстройством могут придерживаться перфекционистских установок относительно безупречности здоровья и физического состояния. Оба тезиса нуждаются в эмпирической проверке.
Безусловно, наиболее ценными исследованиями, подтверждающими действенность перфекционизма в качестве фактора личностной уязвимости к психическим расстройствам, могли бы стать проспективные лонгитюды.
Вопреки данным о негативном влиянии перфекционизма на результат лечения депрессий, существует несколько исследований, демонстрирующих возможность его преодоления. Ценные данные получены в одном эмпирическом исследовании, где оценивалась эффективность когнитивно-бихевиоральной терапии 9 взрослых пациентов. Перфекционизм оценивался с помощью Шкалы перфекционизма Burns [18]. Когнитивно-бихевиоральная терапия была сфокусирована на повышенной склонности критиковать себя, «параличе» активности (прокрастинации) и чрезмерно высоких личных стандартах. Интервенции оказались успешными для 8 из 9 пациентов, хотя степень снижения перфекционизма варьировала у разных пациентов [57].
В книге по самопомощи Антони и Свинсона, целиком посвященной перфекционизму, описываются стандартные методы когнитивной терапии в приложении к этой личностной черте [8]. Эта книга содержит рекомендации по оценке перфекционизма, включающей определение проблемных областей с помощью «дневника» перфекционизма, по выявлению триггеров, запускающих перфекционистские реакции, по оценке тяжести имеющихся проблем, оценке полезных и бесполезных стандартов, выработке гибких убеждений взамен ригидных перфекционистских воззрений и оценке «вредоносности» перфекционизма. В фокус терапии попадают: разработка плана изменений, подсчет соотношения «затрат и выигрышей» при ослаблении перфекционистских стандартов, выявление приоритетных целей, выбор разнообразных поведенческих стратегий. Предлагаются две основные стратегии изменений.
Первая стратегия предполагает изменение перфекционистских автоматических мыслей с помощью записей и дневников, с оценкой «за» и «против» этих мыслей, информирование относительно пагубности завышенных стандартов, включение в перспективу точек зрения других людей, отыскание компромиссов с самим собой и с другими людьми, проведение бихевиоральных экспериментов, оценивающих точность перфекционистских мыслей, изменение привычных социальных сравнений, тренинг умения видеть большую картину, а не маленькие детали, выработку стратегий совладания, тренинг умения выносить неопределенность. Эти стратегии основаны на принципах когнитивной терапии тревожных и аффективных расстройств [1].
Вторая стратегия предполагает изменение перфекционистского поведения с помощью процедуры градуированного погружения (например, тренинг умения терпеть беспорядок дома, надевания носков наизнанку и т. д.), предупреждения реакции (например, воздерживаться от повторных перепроверок работы), тренинг коммуникации, отыскание приоритетов и преодоление «паралича» Эти стратегии также почерпнуты из традиционной КБТ тревожных и аффективных расстройств. Действенность терапевтических стратегий Антони и Свинсона не была подвергнута оценке в контролируемом исследовании, но получила высокую оценку в профессиональном сообществе когнитивных терапевтов [57].
Современные исследования показывают, что перфекционизм является одним из важнейших личностных факторов расстройств аффективного спектра. Эмпирические исследования связи перфекционизма как личностной черты с различными видами психопатологии, начатые в 1980-90 гг., весьма перспективны в плане постановки новых психотерапевтических задач и развития методов помощи. В отечественной клинической психологии и психотерапии существует своя традиция исследований перфекционизма, результаты которых были частично освещены в печати [2, 3], в настоящее время готовятся дальнейшие публикации.

Литература
1. Бек А., Раш А., Шо Б., Эмери Г. Когнитивная психотерапия депрессии. СПб: Питер, 2003.
2. Гаранян Н.Г., Холмогорова А.Б., Юдеева Т.Ю. Перфекционизм, депрессия и тревога // МПЖ. 2001. № 4. С. 18-49.
3. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. Многофакторная модель депрессивных, тревожных и соматоформных расстройств как основа их интегративной психотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. 1988. № 1. С. 94-102.
4. Хорни К. Неврозы и личностный рост. М.: Прогресс, 1997.
5. Adkins K., Parker W. Perfectionism and suicidal preoccupation // J-l of personality. 1996. V. 64. № 3. Р. 536-546.
6. Alloy L., Abramson L., Metalsky G., Hartlage S. The hopelessness theory of depression: attributional aspects // British J-l of Clinical Psychology. 1988. V. 27. № 1. Р. 5-21.
7. Antony M., Purdon C., Huta V., Swinson R. Dimensions of perfectionism across the anxiety disorders // Behaviour Research and Therapy. 1998. V. 36. № 10. Р. 1143-1154.
8. Antony M., Swinson R. When perfect isn’t good enough: strategies to cope with perfectionism. New York: Avon Books, 1998.
9. Barrow J., Moore C. Group interventions with perfectionistic thinking // Personell and Guidance Journal. 1983. V. 61. Р. 612-615.
10. Bastiani A., Rao R., Weltzyn T., Kaye W. Perfectionism in anorexia nervosa // International J-l of Eating Disorders. 1995. V. 17. № 3. Р. 147-152.
11. Baumaeister R. Suicide as escape from self // Psychological Review. 1990. V. 99. № 1. Р. 90-113.
12. Beck A. Cognitive models of depression // J-l of Cognitive therapy. 1987. V. 1. Р. 1-37.
13. Beck A. Cognitive models of depression // J-l of Cognitive therapy. 1987. V. 1. № 1. Р. 2-27.
14. Beck J., Butler A. Cognitive vulnerability to depression // WPA bulletin on Depression. 1997. V. 4. № 14. Р. 3-5.
15. Blankstein K., Flett G., Hewitt P., Eng A. Self-reported fears of perfectionists: an examination with the fear survey schedule // Personality and Individual Differences. 1993. V. 15. Р. 323-328.
16. Blatt S., Quinlan D., Chevron E. Dependency and self-criticism: psychological dimensions of depression // J-l of Consulting and Clinical Psychology. 1982. V. 50. Р. 113-124.
17. Bouchard C., Rheame J., Ladouceur R. Responsibility and perfectionism in OCD: an experimental study // Behaviour Research and Therapy. 1999. V. 37. № 3. Р. 239-248.
18. Burns D. Feeling good: a new mood therapy. Signet. New York. 1980.
19. Davis C., Claridge G., Fox J. Not just a pretty face: physical attractiveness and perfectionism in the risk for eating disorders // International J-l of Eating Disorders. 2000. V. 27. № 1. Р. 67-73.
20. Delisle J. The gifted adolescent at risk: strategies and resources for suicide prevention among gifted youth // J-l of the Education for the gifted. 1990. V. 13. Р. 212-228.
21. Donaldson D., Spirito A., Farnett E. The role of perfectionism and depressive cognitions in understanding the hopelessness experienced by adolescent suicide attempters // Child Psychiatry and Human development. 2000. V. 31. № 2. Р. 99-111.
22. Ellis T., Ratliff K. Cognitive characteristics of suicidal and nonsuicidal psychiatric inpatients // Cognitive therapy and research. 1986. V. 10. Р. 625-634.
23. Enns M., Cox B. Perceptions of parental bonding and symptom severity in adults with depression: mediation by personality dimensions // Canadian J-l of psychiatry. 2000. V. 45. № 4. Р. 263-268.
24. Enns M., Cox B. Perfectionism and depression symptom severity in major depressive disorder // Behaviour Research and Therapy. 1999. V. 37. Р. 783-794.
25. Enns M., Cox B. Personality dimensions and depression: Review and Commentary // Canadian J Psychiatry. 1997. V. 42. № 3. Р. 1-15.
26. Enns M., Cox B. The nature and assessment of perfectionism: a critical analysis // Flett G., Hewitt P. (eds.), Perfectionism: Theory, research and treatment. Washington DC. American Psychological Association. 2000.
27. Fairburn C., Brownell K. (eds). Eating disorders and obesity: a comprehensive handbook. Guilford press. New York, London. 2003.
28. Flett G., Hewitt P., Blankstein K., O’Brien S. Perfectionism and learned re-resourcefulness in depression and self-esteem // Personality and Individual differences. 1991. V. 12. № 2. Р. 61-68.
29. Flett G., Hewitt P., De Rosa. Dimensions of perfectionism, psychological adjustment, and social scills // Personality and Individual Differences. 1996. V. 20. № 3. P. 143-150.
30. Flett G., Hewitt P., Garshowitz M., Martin T. Personality, negative social interactions, and depressive symptoms // Canadian J-l of Behavioral Science. V. 29. № 1. P. 28-37.
31. Frost R., Heimberg R., Holt C., Mattia J., Neubauer A. A comparison of two measures of perfectionism // Personality and individual differences. 1993. V. 14. № 1. Р. 119-126.
32. Frost R., Heinberg R., Holt C., Mattia J., Neubauer A. A comparison of two measures of perfectionism // Pers Individ Differences. 1993. V. 14. P. 119-126.
33. Frost R., Marten P., Lahart C., Rosenblate R. The dimensions of perfectionism // Cognitive Therapy and Research. 1990. V. 14. Р. 449-468.
34. Frost R., Steketee G. Perfectionism in obsessive-compulsive disorder patients // Behavior Research and Therapy. 1997. V. 42. № 3. Р. 291-296.
35. Frost R., Steketee G., Cohn L., Griess K. Personality traits in subclinical and non-obsessive-compulsive volunteers and their parents // Behavior Research and Therapy. 1994. V. 32. № 1. Р. 47-56.
36. Hamachek D. Psychodynamics of normal and neurotic perfectionism // Psychology. 1978. V. 15. Р. 27-33.
37. Hewitt P., Flett G. Perfectionism and depression: a multidimensional study // J-l of Social Behavior and Personality. 1990. V. 5. № 5. Р. 423-438.
38. Hewitt P., Flett G. Perfectionism and suicide potential // British J-l of Clinical Psychology. 1992. V. 31. P. 181-190.
39. Hewitt P., Flett G. Perfectionism in the Self and Social context: conceptualization, assessement and association with psychopathology // J-l of Personality and Social Psychology. 1991. V. 60. № 3. P. 456-470.
40. Hewitt P., Flett G., Blankstein K., Mosher S. Components of perfectionism and self-actualization // J-l of Social Behaviour and Personality. 1991. V. 6. № 2. Р. 147-160.
41. Hewitt P., Flett G., Ediger E. Perfectionism and depression: longitudinal assessement of a specific vulnerability hypothesis // J-l of Abnormal Psychology. 1996. V. 105. № 2. Р. 276-280.
42. Hewitt P., Flett G., Ediger E. Perfectionism traits and perfectionistic self-presentation in Eating disorder attitudes, characteristics and symptoms // International J-l of Eating Disorders. 1995. V. 18. № 6. P. 317-326.
43. Hewitt P., Flett G., Turnbull-Donovan W. Perfectionism and suicidal potential // British J-l of Clinical Psychology. 1992. V. 31. № 2. Р. 181-190.
44. Hewitt P., Newton J., Flett G., Callander L. Perfectionism and suicide ideation in adolescent psychiatric patients // J-l of Abnormal Child Psychology. 1997. V. 25. № 2. Р. 95-101.
45. Hollender M. Perfectionism // Compr Psychiatry. 1965. V. 6. Р. 94-103.
46. Minarik M., Ahrens A. Relations of eating behavior and symptoms of depression and anxiety to the dimensions of perfectionism among undergraduate women // Cognitive Therapy and Research. 1996. V. 20. Р. 155-169.
47. Miranda J., Person J. Dysfunctional attitudes are state-dependent // J-l of Abnormal Psychology. 1988. V. 97. Р. 76-79.
48. Missildine W. Perfectionism – If you must strive to “do better” // Your inner child of the past (Missidline W., ed.). 1963, New York: Pocket Books. Р. 75-90.
49. Pacht R. Reflections on perfection // American Psychologist. 1984. V. 39. Р. 386-390.
50. Plinner P., Haddock G. Perfectionism in weight – concerned and -unconcerned women: an experimental approach // International J-l of eating Disorders. 1996. V. 19. № 4. Р. 381-389.
51. Ranieri W., Steer R., Lavrence T., Rissmiller D., Piper G., Beck A. Relationships of depression, hopelessness, and dysfunctional attitudes to suicide ideation in psychiatric patients // Psychological Reports. 1987. V. 61. P. 967-975.
52. Rheame J., Freeston M., Dugas M., Letarte H., Ladouceur R. Perfectionism, responsibility and obsessive-compulsive symptoms // Behavior Research and Therapy. 1995. V. 33. № 7. P. 785-794.
53. Rheame J., Freeston M.H., Ladouceur R., Bouchard C., Gallant L., Talbot F., Vallieres A. Functional and dysfunctional perfectionists: are the different on compulsive-like behaviors? // Behavior Research and Therapy. 2000. V. 38. № 2. P. 119-228.
54. Saboonchi F., Lundth L., Ost L. Perfectionism and self-consciosness in social phobia and panic disorder with agarophobia // Behavior research and Therapy. 1999. V. 37. № 9. P. 799-808.
55. Saddler C., Sacks L. Multidimensional perfectionism and academic procrastination: Relationship with depression in University students // Psychological Reports. 1993. V. 73. № 6. P. 863-871.
56. Salkovskis P., Warwick H. Cognitive therapy of obsessive-compulsive disorder // Cognitive psychotherapy. Theory and practice (C. Perris, I. Blackburn, H. Perris, eds.). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, Heidelberg. 1988. P. 377-395.
57. Shafran R. Mansell W. Perfectionism and psychopathology: a review of research and treatment // Clinical Psychology Review. 2001. V. 21. № 10. P. 879-903.
58. Slade P., Owens G. A dual process model of perfectionism based on reinforcement theory // Behavioral modification. 1998. V. 22. № 33. P. 372-390.
59. Srinivasagam N., Kaye W., Plotnikov K., Greeno C., Weltzin T., Rao R. Persistent perfectionism, symmetry and exatness after long-term recovery from anorexia nervosa // American J-l of Psychiatry. 1995. V. 152. № 11. P. 1630-2634.
60. Vieth A., Trull T. Family patterns of perfectionism: an examination of college students and their parents // J-l of Personality Assessment. 1999. V. 72. № 1. P. 49-67.
61. Woods P., Muller G. The contamination of suicide: Its relationship to irrational beliefs in a client sample and the implications for long-range suicide prevention // J-l of Rational-Emotive and Cognitive-Behavior Therapy. 1988. V. 6. P. 236-258.

Ю.А. Александровский

ФГУ ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского

Системный анализ является общепринятым логико-методологическим инструментом, применимым для изучения различных сложных динамически развивающихся процессов, включая диагностику и терапию болезненных расстройств. Он помогает проводить многослойный анализ патологического состояния и дает возможность не только для аналитического вскрытия природы частных болезненных нарушений, но и позволяет выявлять основные механизмы развития патологического процесса в целом.
В деятельности системы психической адаптации проявляется активность узловых механизмов, обеспечивающих все целостные приспособительные акты, включая механизмы афферентного синтеза, принятия решения, акцептора результатов действия, программы действия, формирования результатов действия, обратной афферентации и сличения смоделированного действия с реально полученным. Однако при этом имеется принципиальное отличие функциональной активности системы психической адаптации человека от других самоуправляемых систем, заключающееся в наличии механизмов сознательного саморегулирования, в основе которых лежит субъективная индивидуально-личностная оценка природных и социальных воздействий. Благодаря этому осуществляется координирующее, направляющее вмешательство сознательной интеллектуальной активности человека в саморегулирующиеся процессы адаптации.
При любом психотравмирующем воздействии, обусловливающем возникновение непсихотических психических расстройств – невротического, неврозоподобного состояния или декомпенсации поведения у психопатических личностей, прежде всего, происходит нарушение наиболее сложных форм социально-детерминированного адаптированного и относительно стабильного стереотипа реагирования человека на окружающее. П. Жане (1911) отмечал, что все невротические расстройства являются нарушением приспособления к новым внешним и внутренним обстоятельствам, обнаруживаемым «в моменты, когда индивидуальная и социальная эволюция становится наиболее трудной». При этом в первую очередь страдают тонкие и высокоспециализированные особенности личностной индивидуальной приспособляемости (самоконтроль, самооценка и др.). Однако эта дезадаптация не вызывает психотических нарушений, появления так называемых продуктивных расстройств (бреда, галлюцинаций, автоматизмов и др.) и не приводит к развитию у больных слабоумия.
Развивающиеся в течение жизни особенности личности, объем и характер приобретенных знаний, направленность интересов, своеобразие эмоционально-волевых качеств, моральные установки – все это создает ту или иную степень свободы реагирования человека в определенных условиях и основу индивидуальной адаптации к неблагоприятным факторам, позволяя активно и целенаправленно их преобразовывать. Поэтому психогенное воздействие у одного человека может достигать психотравмирующей силы, вызывая нарушение упорядоченных коммуникационных отношений (главным образом, в виде невротических проявлений), а у другого – носить индифферентный характер.
Системное представление о психической адаптации предполагает диалектическое единство общих, особенных и отдельных (единичных) ее характеристик. В возможностях психической адаптации отражается состояние всех систем организма. Дезадаптация любой из них может найти свое отражение в функциональной активности системы психической адаптации. Совершенно ясно, что биологические и социально-психологическое механизмы, определяющие жизнедеятельность человека, в большей или меньшей мере участвуют в высшей сфере проявлений адаптации – в адаптированной психической деятельности. Это указывает на чрезвычайную сложность структуры целостной функциональной системы психической дезадаптации. Ее можно представить как состоящую из множества подсистем, образующих единство, в котором они упорядочены сукцессивно и симультанно. Однако выделение множества подсистем с целью анализа их места в комплексном представлении об адаптированной психической активности не следует абсолютизировать, ибо это может привести к потере целого за огромным числом составляющих его механизмов.
Исходя из анализа невротических и сходных с ними состояний у психически больных и имея в виду клиническую и нейрофизиологическую реальность, можно представить, что ведущее положение в иерархии звеньев психической адаптации принадлежит подсистемам, обеспечивающим поиск, восприятие и переработку информации, эмоциональному реагированию, создающему, в частности, «личностное» отношение к получаемой информации и являющемуся «наиболее интегрированной» формой активности; социально-психологическим контактам; бодрствованию и сну; эндокринно-гуморальной регуляции. Каждая из указанных подсистем, в свою очередь, состоит из собственных звеньев, имеющих относительно самостоятельное значение в ее функциональной активности.
Хотя названные подсистемы (и их звенья) в той или иной мере связаны между собой и принимают непосредственное участие в любом психическом акте, они не покрываются друг другом и в осуществлении адаптированной психической деятельности имеют собственное функциональное значение. Наряду с обеспечением специфической деятельности, их активность подчинена единой задаче – поддержанию у человека состояния психической адаптации (являющегося системообразующим фактором системы психической адаптации)1.
Возникновение состояния психической дезадаптации, сопровождающегося пограничными психическими расстройствами, возможно при дезорганизации не отдельных определяющих адаптированную психическую активность подсистем, а только при нарушении функциональных возможностей всей адаптационной системы в целом (в частности, не каждая информация в количественном отношении патогенна, а только значимая для данной личности). Иными словами, при любом невротическом и неврозоподобном состоянии дезадаптированное реагирование человека обусловливается не столько изолированным патогенным вторжением в ту или иную часть биологической основы психической деятельности или нарушением конкретных социально-психологических взаимоотношений личности, сколько дезинтеграцией определяемой ими функциональной системы адаптированного поведения.
Ведущие и второстепенные подсистемы и звенья системы психической дезадаптации не только обеспечивают эволюцию деятельности друг друга, но и постоянно дополняют возможности их активности. В этом проявляется общая закономерность функциональной деятельности различных систем: стабильная адаптированная активность системы в целом изменяется в меньшей степени, чем активность составляющих ее подсистем.
На разных этапах субневротического (субдезадаптированного) состояния биологические и социально-психологические компоненты психической адаптации взаимно компенсируют возможные нарушения каждой из них. Это обеспечивается интегративными связями между ними, создающими широкие возможности пластичности, возможностей приспособления к меняющимся условиям жизнедеятельности.
Это общее положение достаточно хорошо объясняет известную врачам легкость возникновения неврозоподобных расстройств при соматических заболеваниях. Она может быть объяснена тремя причинами. Во-первых, астенизацией больных и наступающими вследствие этого повышенной утомляемостью, психологической напряженностью и невозможностью адекватно реагировать на психогенные расстройства (особенно разноплановые). Во-вторых, дополнительной невротической реакцией на болезненное соматическое состояние. В-третьих, тем, что в подобных случаях неблагоприятное воздействие испытывают различные звенья (социально-психологические и биологические), формирующие функциональную активность единого барьера психической адаптации, что снижает компенсаторные возможности при повышенной нагрузке на каждое из звеньев системы в отдельности.
Вероятно, одним из универсальных биологических механизмов, трансформирующих различные функциональные состояния организма и создающих базу для формирования психической адаптации, является реактивность, понимаемая как способность организма в целом, а также его органов и клеток, «отвечать изменением жизнедеятельности на воздействие окружающей среды» (А.Д. Адо, 1985). Она определяет механизм устойчивости (резистентности) к повреждающим влияниям. Когда эта устойчивость уменьшается, теряется пластичность, что ведет к функциональному надлому системы.
Индивидуальная реактивность, зависящая от наследственности, конституции, пола, возраста, влияния среды, может носить как физиологический, так и патологический характер, причем последний определяется специфическими или неспецифическими проявлениями.
Не забывая об известной условности рассмотрения конкретных механизмов возникновения пограничных форм психических расстройств, целесообразно оценивать психическую дезадаптацию как основу формирования различных психопатологических проявлений. Адаптированная активность осуществляется комплексом взаимодействующих подсистем, что дает основание считать, что поражение каждой из них может привести к нарушениям деятельности всей функциональной системы, т. е. к состоянию психической дезадаптации, выражающемуся, в частности, различными невротическими нарушениями.
Входящие в систему психической дезадаптации подсистемы в своей функциональной деятельности нередко базируются на общих структурно-морфологических звеньях. Можно допустить, что следствием этого является отсутствие строго изолированных психопатологических проявлений, обусловленных дисфункцией той или иной подсистемы (или ее звена) системы психической адаптации, возникшей, в свою очередь, в результате поражения определенного участка головного мозга. Болезненные нарушения функциональной активности адаптационной системы всегда проявляются в полиморфных психопатологических образованиях (выраженность которых неодинакова), отражающих «захваченность» различных ее частей. Высшие психические функции как сложные функциональные системы не могут быть локализованы в узких зонах мозговых структур, а должны охватывать сложные системы их совместно работающих зон. В этом проявляется функциональный принцип выборочной мобилизации отдельных мозговых структур, которые вовлекаются в функциональную систему, необходимую для получения запрограммированного результата. Современная теория мультифункциональности структур предполагает участие тех или иных структур мозга в реализации не одного, а многих видов деятельности. Мозг рассматривается как система с изменчивыми пространственными и временными характеристиками. Участие различных его структур в обеспечении определенной функции не стабильно, а зависит от предыдущего опыта, потребности организма, интенсивности раздражителя и многих других условий. Это согласуется с представлением о том, что нарушение одних и тех же видов психической деятельности может наблюдаться при повреждении различных звеньев отдельных функциональных подсистем. При этом биологические и социально-психологические факторы играют далеко не равнозначную роль в происхождении отдельных видов состояния психической дезадаптации, наблюдаемых при пограничных формах психических расстройств. Каждый из них может явиться толчком к началу клинически определяемой невротической реакции, однако возникновение болезненного состояния и особенности его течения будут зависеть от деятельности всей системы психической адаптации. Клинические наблюдения достаточно убедительно свидетельствуют о том, что психогенной ситуацией (социально-психологическими факторами) определяется, прежде всего, факт возникновения невротического расстройства; его же тип и форма, прежде всего, зависят от достаточно стабильного личностного своеобразия человека.
Показателем психической дезадаптации при этом является нехватка «степеней свободы» адекватного и целенаправленного реагирования в условиях психотравмирующей ситуации, приобретающей из-за этого индивидуально-экстремальный характер. Можно допустить, что это происходит вследствие прорыва строго индивидуального для каждого человека функционально-динамического образования – так называемого адаптационного барьера. Этот барьер как бы вбирает в себя все особенности психического склада и возможности реагирования человека. Хотя он базируется на двух расчленяемых лишь схематически основах – биологической и социальной, но по существу является их единым интегрированным функционально-динамическим выражением.
В этой интеграции наиболее полно проявляется диалектическое единство биологического и социального, обеспечивающее формирование личности человека, его индивидуальной психической адаптации и создание возможностей для «переработки психотравмирующего воздействия».
В литературе имеются указания на три уровня биологических и психических автоматизмов, обеспечивающих активную адаптацию человека. Первый из них – общебиологический уровень саморегуляции – обеспечивает динамическое постоянство внутренней среды организма, выработанное в процессе филогенеза и поддерживающее автономность основных жизненных процессов.
Второй, более высокий уровень, обеспечивая генетически унаследованные системные общебиологические автоматизмы, определяет тем самым инстинктивные формы поведения, являющиеся функцией спинальных, стволовых и подкорковых отделов центральной нервной системы. Третий, высший уровень автоматизма – парциальный гностический автоматизм – развивается в течение жизни человека под влиянием его личностных потребностей и волевой активности и связан с корковой деятельностью головного мозга. Есть основания допустить, что эти три уровня находятся в тесной функциональной связи, нарушение которой, так же как и дезинтеграция деятельности каждого из них в отдельности, ведет к изменению активности барьера психической адаптации.
Биологические механизмы, участвующие в формировании указанных уровней автоматизмов и поддерживающие адаптационные возможности реагирования человека на окружающее, в большинстве своем – результат генетического и конституционально-детерминированного развития. Именно генотип определяет потенциальные возможности развития биологической базы барьера психической адаптации. Формирование основных параметров гомеостатических механизмов у человека заканчивается, как известно, в первый период постнатального онтогенеза. В последующем, вне болезненного вмешательства они не имеют тенденции к резким изменениям, хотя в критические возрастные периоды (половое созревание, инволюция) и могут наступать достаточно выраженные сдвиги в функциональной активности различных биологических механизмов.
Биологическая основа адаптационного барьера создает лишь чисто природные возможности для его функциональной активности. Этот барьер не может формироваться и существовать у человека без второй своей основы – социальной. Именно это дает основание считать, что биосоциальная основа человека развивается под общим влиянием биологического начала и социального воздействия.
Использование идеи о барьере психической адаптации и составляющих его механизмах может содействовать более четкому интегрированному представлению о психической деятельности. Именно в барьере психической адаптации как бы сосредоточиваются все потенциальные возможности адекватной и целенаправленной психической деятельности. При этом функционируют три составляющих: генетическая предуготовленность, социально-генетические индивидуально приобретенные возможности и актуальное в определенном временном отрезке физическое и психологическое состояние человека.
Барьер психической адаптации динамичен, он определяет грань «порядка» и «беспорядка» системной деятельности. Функциональные возможности адаптационного барьера под влиянием биологических и социальных факторов, образно говоря, постоянно разрушаются и вновь создаются.
При состоянии психического напряжения, обусловленном самыми разнообразными причинами (в первую очередь объективной смысловой значимостью воздействующих на человека природных и социальных факторов), происходит приближение барьера адаптированного психического реагирования к индивидуальной критической величине. При этом человек использует все резервные возможности и может осуществлять особенно сложную деятельность, полностью предвидя и контролируя свои поступки и не испытывая тревоги, страха и растерянности, препятствующих адекватному поведению.
Односторонние суждения о стрессорных влияниях как безусловно отрицательных факторах, по-видимому, не верны. Под влиянием усиленных нагрузок постепенно формируются более расширенные возможности индивидуального барьера психической адаптации. Можно допустить, что функциональные возможности психической деятельности человека не расширялись бы без экстремальных воздействий и обязательного в этих случаях эмоционального напряжения. Как все другие системы и органы требуют для своего развития тренировок, так и эмоционально-стрессорные реакции в какой-то мере и до определенного предела закаляют человека, создают для его жизнедеятельности новые условия. Напротив, отсутствие периодов напряженной психической активности ведет к снижению пластических возможностей человека преодолевать возникающие трудности. В тех условиях, когда стрессорные реакции относительно кратковременны и не сопровождаются стабильными психопатологическими или психосоматическими проявлениями, их оценка в качестве единственного патогенного начала тех или иных заболеваний может быть весьма условной.
Длительное и особенно резкое напряжение функциональной активности барьера психической адаптации приводит, как правило, к его перенапряжению. Это проявляется в виде так называемых предневротических состояний, выражающихся лишь в отдельных и незначительных (наиболее легких) нарушениях (повышенная чувствительность к обычным раздражителям, незначительная тревожная напряженность, беспокойство, элементы заторможенности или суетливости в поведении, бессонница и др.). Они не вызывают изменений целенаправленности поведения человека и адекватности его аффекта, носят временный и парциальный характер.
Если же давление на барьер психической адаптации усиливается и все его резервные возможности оказываются исчерпанными, то происходит надрыв барьера. Вследствие этого сужаются рамки приспособительной психической деятельности, а также появляются качественно и количественно новые формы защитных реакций. В частности, наблюдается неорганизованное и одновременное использование многих степеней свободы действия, что ведет к сокращению границ адекватного и целенаправленного поведения. В клинической практике это выражается в появлении наименее специфических проявлений (феноменов) психических расстройств так называемого невротического уровня (рис. 1). С клинической, социальной, философской позиции, эти расстройства представляют собой болезненное проявление, существенно отличающееся от состояния здоровья. Такое понимание невротического состояния созвучно с точкой зрения И.В. Давыдовского, отмечавшего, что «ключ к пониманию неврозов лежит, по-видимому, в широкой и индивидуально изменчивой приспособительной («организационной», «распорядительной») деятельности нервной системы», которая в определенных условиях принимает новые качественные характеристики. При этом следует иметь в виду, что большое количество «вредностей», способствующих нарушению барьера психической адаптации, вызывает ограниченное число универсальных и неспецифических клинических проявлений.
Основу дезадаптации психической деятельности при пограничных формах психических расстройств определяет ослабленная активность системы психической адаптации. При возникновении же большинства психотических, так называемых продуктивных психопатологических образований, состояние барьера психической адаптации далеко не всегда может быть оценено как ослабленное. В этих случаях психическая деятельность характеризуется извращенной либо пораженной (частично или тотально) активностью, определяемой новыми временными или достаточно стабильными качественными характеристиками. Однако в любом случае индивидуальность проявлений ослабления, извращения и поражения психической деятельности во многом зависит от темпа, интенсивности и глубины патогенного воздействия на систему психической адаптации.
Исходя из системного представления о патогенетических механизмах состояний психической дезадаптации, сопровождающихся невротическими расстройствами, можно представить, что они образуют некий заколдованный круг. Отдельные звенья этого круга поддерживают друг друга, давая определенную целостность «системной окружности» (рис. 2). Вместе с тем они же могут компенсировать какие-либо недостатки в функциональной активности ее отдельных звеньев. При этом следует учитывать влияние основных факторов, формирующих психофизическое состояние человека. К их числу относится функциональное физическое состояние, генетическая предрасположенность, психологические (личностные) особенности, комплекс социальных факторов и др. (рис. 3). С точки зрения гипотетически-виртуального схематизирования, можно предположить, что психофизические возможности человека формируются на базе двух условных функционально-энергетических контуров, обеспечивающих их деятельность, направленную на физическое и психическое отражение внешних влияний (рис. 4). Первый – «внешний», «экзогенный» контур реализует непосредственное и оперативное психофизическое взаимодействие с окружающим, «просеивает» и трансформирует информацию; второй – «внутренний», «эндогенный» контур создает условия для активного целенаправленного функционирования первого контура на основе «углубленной» системной переработки экзогенных и эндогенных изменений в организме.
Показатели активности обоих контуров динамичны, постоянно изменяются, обеспечивая в каждой конкретной ситуации деятельность человека, опирающуюся на анализ внешних условий и на «базу данных», накопленную во внутренней системе. Контуры взаимно «подпитывают» друг друга, давая возможность формировать «психическую работоспособность». При этом внешний контур воспринимает окружающее и обеспечивает реализацию поведенческих актов. Внутренний контур – в значительной мере закрыт, «секретен» для постороннего восприятия (о его функциональных возможностях можно судить опосредованно через анализ внешней активности первого контура).
В упрощенном виде можно думать, что параметры активности внешнего контура сравнительно с внутренним достаточно стандартны и во многих случаях ограничены обеспечением типовых поведенческих решений, в результате которых происходит оперативное приспособление к имеющимся условиям среды. Внутренний контур обеспечивается значительно большим числом физических и психологических переменных, создающих индивидуальный конгломерат мыслительной деятельности, формирующей потребности, установочные цели, эмоциональный настрой и в результате этого – «управляющий» внешними актами, в том числе направленным восприятием окружающего и адаптационными реакциями. «Психологическая работа» напоминает вечный двигатель, действующий постоянно и без остановок в течение жизни. Частично эта «работа» осознается человеком и контролируется им, частично производится в автономном, осмысленно не управляемом режиме. Только со смертью «вечная психическая машина» прекращает свою деятельность. Многие нейрохимические, иммунологические, физиологические процессы обеспечивают возможность функционирования контуров и создают условия для системной выработки в значительной мере виртуальной психической энергии.
Системный анализ действия современных психофармакологических препаратов показывает, что они непосредственно или опосредованно влияют на основные функции, формирующие психофизическое состояние. Под действием психолептиков, психоаналептиков, психодизлептиков, вне зависимости от наличия или отсутствия психопатологии, изменяются «энергетические возможности» активного ряда когнитивных процессов, системы «сон-бодрствование», вегетативного регулирования и др. Это может способствовать не только купированию и редукции болезненных психических расстройств (при их наличии), но и в ряде случаев ухудшению качества жизни больного (затормаживание моторных реакций под влиянием нейролептиков, появление эмоционального безразличия, вызываемого анксионалитиками, развитие состояний психомоторного возбуждения при приеме психоактиваторов и т. д.). Исходя из этого всегда требуется комплексный анализ влияния психоактивных лекарственных препаратов с учетом возможных точек приложения к разным звеньям, обеспечивающим функциональную активность внутреннего и внешнего контуров, формирующих психофизические возможности человека. При этом важно учитывать наличие у любого психофармакологического средства не только его собственно психотропного (антипсихотического, антиневротического) влияния, но и соматотропного и нейротропного действия, вносящего существенный вклад в общую терапевтическую эффективность. Аналогично должно учитываться и определенное психотропное влияние соматотропных препаратов, многие из которых обладают прямым или косвенным (в том числе и психотерапевтическим плацебо-эффектом) действием.
Неспецифические универсальные невротические проявления могут как бы включаться и проявляться в результате влияния разных как экзогенных, так и эндогенных факторов. При этом всякий раз недостаточной будет не только собственная функциональная активность этого фактора, но и компенсаторных механизмов всех остальных. С точки зрения общей концепции развития патологических процессов, указанные представления о «запускных механизмах» невротических расстройств отражают суждения о том, что каждая болезнь вне зависимости от вызвавшей ее причины – яда, инфекции, радиации, эмоционально-стрессового воздействия – всегда начинается с того или иного повреждения какой-либо части организма, а через него – и организма в целом. Без широкого представления о механизмах, обуславливающих психическую адаптацию человека, а также определяющих ее патологические проявления, сопровождающиеся пограничными психическими расстройствами, невозможно адекватно оценивать состояние больных и обосновывать терапевтическую и реабилитационную тактику.

Литература
1. Адо А.Д. Вопросы общей нозологии. М.: Медицина, 1985. 239 с.
2. Александровский Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация. М.: Наука, 1976. 272 с.
3. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М., 1975. С. 35.
4. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этиология). М.: Медицина, 1962. 120 с.
5. Жане П. Неврозы / пер. с франц. М., 1911. 162 с.

Резюме
О системном подходе к пониманию патогенеза непсихотических психических расстройств и обоснованию рациональной терапии больных с пограничными состояниями.

Ю.А. Александровский
ФГУ ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского

С позиции системного подхода проводится клинико-теоретический анализ механизмов развития состояний психической дезадаптации, сопровождающих невротические расстройства. Рассматриваются вопросы комплексного действия психофармакологических препаратов с учетом их возможных точек приложения к разным звеньям, обеспечивающим функциональную активность внутреннего («эндогенного») и внешнего («экзогенного») контуров, формирующих психофизические возможности человека.

Remission in Schizophrenia: Proposed Criteria and Rationale for Consensus
Nancy C. Andreasen, M.D., Ph.D.; William T. Carpenter, Jr., M.D.; John M. Kane, M.D.; Robert A. Lasser, M.D.; Stephen R. Marder, M.D.; Daniel R. Weinberger, M.D.
(Am J Psychiatry 2005; 162:441-449)

Резюме
Новые достижения в понимании этиологии шизофрении, ее течения и терапии вызвали повышенный интерес со стороны части пациентов, их семей, социальных и медицинских работников к выработке новых единых стандартов для оценки клинического состояния и его улучшения, включая ремиссию заболевания и выздоровление. Как это было продемонстрировано на примере аффективных расстройств, наличие таких стандартов обеспечивает большую ясность в вопросе целей терапии, а также способствует улучшению структуры научных исследований в этой области, сравнимости их результатов и последующей оценки эффективности способов лечения. Однако в отличие от аффективных расстройств, современная концепция стандартных критериев результатов терапии при шизофрении должна отразить всю гетерогенность течения заболевания и его исходов, а также диапазон эффектов различных лекарственных средств на симптомы шизофрении. Как первый шаг на пути к выработке рабочих критериев экспертная группа рассмотрела имеющиеся определения и инструменты оценки с целью дальнейшей выработки концептуальной схемы изучения симптоматических, функциональных и когнитивных составляющих ремиссии при шизофрении. Первые оперативные критерии ремиссии при шизофрении основаны на определении пороговых значений ее достижения и стабилизации, в противоположность существовавшим до сих пор размытым критериям, что позволяет привести представление о ремиссии при шизофрении в соответствие с традиционными концепциями ремиссии как при психиатрической, так и при соматической патологии. Этот инновационный подход к стандартизации критериев результатов терапии при шизофрении требует дальнейшего развития с целью оценки его валидности и практической пользы, а также усовершенствования с точки зрения психосоциального и когнитивного функционирования. Эти критерии должны облегчить проведение исследований и способствовать позитивному долгосрочному подходу в изучении результатов терапии у больных шизофренией.
Согласительная группа по разработке критериев ремиссии при шизофрении была созвана в апреле 2003 г., чтобы выработать единое определение ремиссии, применимое для шизофрении. В настоящее время потребность в подобном определении связана с современным пониманием сути заболевания и ожиданиями от долгосрочного течения шизофрении, включающими развитие психосоциальных и фармакологических методов лечения психотических расстройств, различными определениями результатов лечения шизофрении и очевидности того факта, что роль общепринятых традиционных предикторов неблагоприятного прогноза заболевания, возможно, была несколько переоценена. Кроме того, потенциальная полезность единого определения ремиссии для шизофрении была подтверждена успешным применением концепций ремиссии и выздоровления при лечении пациентов с аффективными и тревожными расстройствами.

Рабочая группа стремилась выработать критерии ремиссии, используя в качестве модели работы по аффективным и тревожным расстройствам выполненные за последнее десятилетие [1-3]. В данном консенсусе ремиссия определена как абсолютный пороговый показатель тяжести симптомов шизофрении, а не как исчисляемое в процентах улучшение относительно определенного исходного уровня. Такой способ оценки улучшения с помощью пороговых критериев позволяет проводить прямые сравнения между исследованиями. Интерпретация изменений показателей как первичной меры результатов терапии в реальной жизни ограничена из-за разной выраженности исходных симптомов в различных интервенционных исследованиях. Иначе говоря, предложенные критерии ремиссии определяют ее как низкий или умеренный уровень выраженности симптомов, при котором отсутствие симптомов, пограничные или умеренно выраженные симптомы не влияют на поведение больного. Подобное пороговое определение симптомов в прежних определениях ремиссии или выздоровления [4-7] дополнялось критериями функционального улучшения, однако данная рабочая группа сосредоточилась исключительно на симптоматической ремиссии по причинам, описанным ниже.
Прецеденты разработки критериев ремиссии существуют как для психических, так и для соматических заболеваний. Традиционно критерии ремиссии при непсихиатрической патологии основывались на уменьшении степени тяжести симптомов заболевания. Например, для установления полной ремиссии при неходжкинской лимфоме требуется, чтобы пациент был в нормальном состоянии здоровья без клинических признаков лимфомы, не имел лимфатических узлов, больших чем 1,5 см в диаметре (по продольной оси) при компьютерной томографии, хотя такой размер узла является большим, чем норма для человека без лимфомы [8]. Сходным образом ремиссия при ревматоидном артрите характеризуется отсутствием утомляемости, незначительной утренней скованностью и слабой выраженностью болей в суставах, чувствительности и опухоли мягких тканей на фоне нормального показателя СОЭ [7]. В качестве сравнения ремиссия может быть охарактеризована полным отсутствием симптомов заболевания, при котором терапия клинически ориентирована на «излечение», в отличие от заболеваний, при которых клиническая цель лечения – это «ремиссия-восстановление».
В случае неизлечимых, прогрессирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, понятие ремиссии в смысле отсутствия симптомов неприменимо. Большинство случаев (85 %) «рецидивирующего ремитирующего рассеянного склероза» на зывают вторично-прогрессивным рассеянным склерозом, где ремиссия часто связана с некоторыми остаточными симптомами и нарушениями функционирования [10]. До настоящего времени ремиссия при психических заболеваниях, таких как тревожные расстройства, объективно определялась не полным отсутствием тревожных или депрессивных симптомов, а скорее их минимальной выраженностью и умеренной дезадаптацией [11]. Одной из проблем в достижении консенсуса по ремиссии шизофрении было представление, что, хотя симптомы многих тревожных и депрессивных расстройств могут присутствовать в нормальной жизни, наиболее распространенные симптомы шизофрении, как правило, в норме отсутствуют. Однако есть некоторые свидетельства в пользу связи психотических симптомов (например, бреда и галлюцинаций) с «нормальным» жизненным опытом [12, 13], а негативные симптомы (например, снижение волевых побуждений и обеднение речевой продукции) при этом явно находятся в континууме с психическим здоровьем.
В последние годы наблюдалось закономерное увеличение интереса к клиническим результатам, имеющим значение для пациентов, их семей и клиницистов, а также смещение фокуса внимания к восстановлению функционирования больных. Для такого заболевания, как шизофрения, наравне с относительным отсутствием симптомов заболевания, полное выздоровление подразумевает возможность функционирования в обществе как в социальном, так и в трудовом аспекте. Поэтому выздоровление представляется большинством исследовательских групп как феномен, связанный с большей продолжительностью и требующий большего количества признаков, чем ремиссия [7, 14]. Ремиссия – это необходимый, но не достаточный шаг к выздоровлению. Рабочая группа приняла решение определять ремиссию как состояние, в котором у пациентов отмечается улучшение основных симптомов до такой степени, что любые остаточные симптомы заболевания имеют такую слабую выраженность, что не оказывают значимого влияния на поведение пациента, при этом выраженность этих симптомов ниже того порога, который обычно необходим для постановки начального диагноза шизофрении. Рабочая группа постаралась решить, должно ли наблюдаться полное отсутствие каких-нибудь основных признаков и симптомов, но в итоге члены группы сошлись на мнении, что упомянутый здесь порог является наиболее соответствующим как с клинических, так и с эвристических позиций.
Достижение консенсуса относительно рабочих критериев выздоровления, которые могли бы включать улучшения когнитивного или психосоциального функционирования, не относилось к целям этой рабочей группы, так как эти проблемы требуют дополнительных исследований. Как было упомянуто ранее, такие критерии находятся в фокусе продолжающихся мультидисциплинарных исследований, стремящихся учесть интересы пациентов, родственников, социальных работников и клиницистов [7], а также оценить взаимосвязь между уменьшением симптомов, когнитивной функцией и социальным функционированием. Поскольку когнитивные нарушения при шизофрении имеют характер континуума (в отличие от эпизодического усиления психотических симптомов) и потому что взаимосвязь специфических симптомов с определенными когнитивными нарушениями остается предметом активного изучения, в настоящее время невозможно включить доказательную базу сведений о психосоциальной или когнитивной дисфункции в определение ремиссии или выздоровления при шизофрении.

Критерии ремиссии аффективных и тревожных расстройств
Для разработки критериев ремиссии шизофрении рабочая группа использовала в качестве модели диагностические критерии и критерии динамики состояния аффективных и тревожных расстройств, главным образом, большой депрессии. Ранние клинические исследования антидепрессантов использовали противоречивые критерии изменения состояния, что в свою очередь приводило к противоречивым оценкам терапевтической эффективности [1]. Разработка шкалы депрессии Гамильтона в 1960 г., ее модификация в последующие годы и постепенное внедрение в качестве стандартного инструмента в клинические исследования обеспечило клиницистов надежной и сопоставимой методикой оценки изменений симптомов в течение длительного периода времени [14]. Однако несмотря на применение стандартизированных и валидизированных рейтинговых шкал для оценки симптомов и тяжести заболевания, оставалось широко распространенным непоследовательное и противоречивое использование терминов типа рекуррентность, рецидив, ответ, ремиссия и выздоровление. Термин «ответ», в частности, использовался как мера оценки эффективности терапии в клинических исследованиях большинства новых фармакологических препаратов, приводя к фокусировке внимания на краткосрочных результатах терапии и не давая клиницистам достаточных данных относительно долгосрочного лечения заболеваний.
Признавая клиническую потребность в логичном определении результатов терапии, особенно при хронических психических заболеваниях, в 1988 г. фондом MacArthur была созвана рабочая группа по изучению психобиологии депрессии с целью оценки исторических версий изменений критериев заболевания и выработки обоснованных, эмпирических определений и рабочих критериев для понятий «ответ», «ремиссия» и «рецидив» при большом депрессивном расстройстве [1]. Эта попытка была основана на «концептуализационном» подходе, который развился из признания критериев изменения как валидной концепции, через определение этих критериев изменения состояния к рабочим критериям для их оценки [1]. В дополнение к разработке определений для этих клинических понятий эта рабочая группа предложила методы, посредством которых могла быть оценена их полезность, включая повторный анализ существующих данных и проспективные исследования, используя результаты, полученные в соответствии с новыми критериями [1].
Рабочая группа для рекуррентной депрессии, включила критерии как тяжести заболевания, так и продолжительности улучшения, а также предложила, чтобы инструменты, используемые для оценки тяжести симптомов, были валидными, давали воспроизводимые результаты, легко заполнялись и имели значение в отношении дальнейшего прогноза заболевания [1]. Рабочая группа предложила, чтобы ремиссия определялась на основании суммарного балла 17 пунктов шкалы Гамильтона как сохранение конечного балла менее 7 на протяжении от двух месяцев, но не более шести месяцев. Для упрощения более широкого внедрения концепции ремиссии в практику было также предложено использовать критерии, основанные на Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia и the Beck Depression Inventory (шкала депрессии Бека).
В течение прошлого десятилетия понятие симптоматической ремиссии при депрессии было включено в клинические исследования эффективности терапии, подтверждая, что ремиссия является более строгим стандартом, чем ответ. Предполагалось, что понятие «ремиссия» может использоваться наряду или даже заменять другие критерии оценки эффективности [15]. Кроме того, концепция ремиссии облегчила сравнение терапевтической эффективности не только фармакологических средств, но также между большим количеством методов лечения, включая психосоциологические и биологические подходы как в виде монотерапии, так и в комбинации [16, 17]. Недавние обновления, внесенные Рабочей группой по Депрессии и Тревоге, привели к расширению понятия ремиссии, включая сохранение симптоматической ремиссии в течение длительного времени с целью подтверждения тезиса о продолжительности и устойчивости клинического улучшения. С этой целью к определению ремиссии были предложены определенные временные рамки [18].
Успешное применение концептуального подхода к определению динамических критериев при большой депрессии привело к подобным попыткам при паническом расстройстве [18], резистентной депрессии [19], генерализованном тревожном расстройстве [20] и расстройствах пищевого поведения [21]. В целом эти усилия первоначально были сфокусированы на симптоматическом, а не на функциональном улучшении как первичном критерии определения ремиссии; оценка функционального улучшения чаще всего включалась в определение выздоровления и здоровья. При генерализованном тревожном расстройстве, например, ответ и ремиссия определялись соответственно как редукция и продолжительный контроль симптомов, оцененных с помощью Шкалы Тревоги Гамильтона. Напротив, определение выздоровления требует продолжительной симптоматической ремиссии наряду с возвращением функционирования к почти нормальному уровню (с некоторой подверженностью заболеванию); здоровье далее определено как нормальное функционирование при отсутствии признаков заболевания [20].
В заключение скажем, что разработка и использование критериев ремиссии при аффективных расстройствах являются хорошим поводом для появления подобных критериев применительно к шизофрении. Применимость данного подхода при шизофрении обоснована доказанной эффективностью операциональных критериев ремиссии при пересмотре ожидаемых результатов лечения, чтобы «поднять планку» для существующих и новых методов лечения, улучшить дизайн проводимых исследований и облегчить сравнимость результатов различных исследований, обеспечить единую точку отсчета для длительной оценки течения заболевания, а также для переоценки концепции длительной терапии пациентов с аффективными расстройствами с позитивной точки зрения достижимости результата. При рассмотрении возможных определений ремиссии для шизофрении важными особенностями являются применимость их в клинической практике различных лечебных учреждений, и в исследовательских центрах, при этом важна одновременная оценка выраженности симптомов и временных показателей.

Применение концептуального подхода к шизофрении
Шизофрения и другие психотические расстройства существенно отличаются от аффективных расстройств и по характеру заболевания, и по его течению, и поэтому любое определение ремиссии при шизофрении должно отражать различие этих характеристик. Многие годы шизофрения считалась пожизненным хроническим заболеванием без перспектив или с небольшой надеждой на выздоровление. Фактически выраженное улучшение состояния пациентов с диагнозом шизофрении расценивалось многими клиницистами как свидетельство ошибочности поставленного диагноза [4]. Пересмотр взглядов на клиническое течение шизофрении, усовершенствование психотерапевтических методов и введение антипсихотических препаратов привело к изменению этого представления и рассмотрению возможных параметров определения выздоровления, появившихся в литературе уже в 1983 г. [22].
Психосоциальные и профессионально ориентированные методы терапии также сыграли огромную роль в улучшении долгосрочных результатов лечения. Эффективность семейной терапии, когнитивной поведенческой терапии и реабилитационных моделей восстановления была продемонстрирована различными учреждениями в целом ряде клинических исследований [23-25]. Кроме того, активное ведение пациентов в настоящее время привлекает внимание как механизм профилактики кризисных ситуаций и решения основных социальных проблем [26]. В Соединенных Штатах, однако, доступность таких методов поддержки различается в зависимости от региона, а социальные и профессионально ориентированные вмешательства редко применяются, ориентируясь на желаемый клинический результат [23, 25, 27].
В настоящее время также существует целый ряд фармакологических и нефармакологических методик с доказанной эффективностью, но с различным эффектом в отношении отдельных составляющих заболевания; фармакологические методы терапии также существенно различаются между собой по природе и выраженности неблагоприятных побочных эффектов [28-30]. Эти различия выдвигают на первый план необходимость установления критериев клинического улучшения, которые можно было бы применять при различных методах лечения и специфической терапии.
Кроме значительных успехов в развитии терапии шизофрении, в последние годы был более полно описан сам характер ее течения. Хотя шизофрения характеризуется существенной гетерогенностью по тяжести и течению, типичные особенности течения заболевания были суммированы с помощью моделей, представляющих шизофрению как нарушение развития нервной системы со значимым наследственным компонентом [31]. От преморбидного состояния, характеризуемого неспецифическими когнитивными, моторными и социальными нарушениями, пациенты переходят к продромальной стадии, в течение которой могут возникать аффективные, когнитивные, психосоциальные и даже слабовыраженные психотические расстройства различной степени тяжести и продолжительности. Выявление этих ранних стадий, однако, затруднено из-за низкой специфичности симптомов и их невысокой прогностической ценности [31]. Попытки ранней терапии показали, что между манифестацией симптомов и диагнозом первого эпизода шизофрении проходит достаточно продолжительный период времени. Хотя у большинства пациентов отмечается достоверное улучшение после лечения первого эпизода, многие больные переносят последующие эпизоды, причем лишь небольшая их доля возвращается к преморбидному уровню функционирования [32].
Цепь рецидивов, часто сопровождаемая некомплаентностью или субоптимальным лечением, у многих пациентов приводит к формированию неполной или кратковременной симптоматической ремиссии. Это может впоследствии привести к хронификации заболевания, характеризующейся высокой болезненностью, персистирующим когнитивным дефицитом и снижением психосоциального функционирования. Хотя такая прогрессирующая «нисходящая спираль» характерна для отдельных пациентов, у других же на начальном этапе заболевания может быть относительно небольшое ухудшение с дальнейшей стабилизацией симптоматического и функционального состояния [31]. Практическое руководство, разработанное Американской Психиатрической Ассоциацией, предлагает трехфазную модель течения шизофрении, согласно которой эти фазы «переходят друг в друга без четких границ между ними» [33]. В этой модели за «острой фазой», характеризующейся выраженным психозом и тяжелыми позитивными и/или негативными симптомами, следует «фаза стабилизации», в течение которой симптоматика идет на убыль, тяжесть симптомов снижается. За ней, в свою очередь, следует «стабильная фаза» со слабой выраженностью симптомов и относительной их стабильностью. Согласно этому руководству «у большинства пациентов наблюдается чередование острых психотических эпизодов и стабильных фаз с полной или частичной ремиссией» [33], хотя рабочие критерии ремиссии в руководстве остаются неопределенными. Также неясной остается степень, которой должна достигнуть симптоматическая ремиссия, при которой наблюдается улучшение функционирования и в конечном счете выздоровление и автономное существование пациента. Независимо от клинического течения заболевания можно утверждать, что современные перспективы лечения шизофрении ограничены подходом, сосредоточенным на предотвращении обострений, в противоположность цели долгосрочной терапии в виде достижения продолжительной ремиссии, которая могла бы стать основой нормального функционирования.
В свете существенных успехов в понимании шизофрении и способов ее лечения рабочая группа постулировала, что симптоматическая ремиссия – это вполне определимое понятие и все более и более достижимая цель лечения шизофрении, концепция, которая может расширить представление об улучшении состояния за пределы простого представления о стабильности. Кроме того, важность определения улучшения состояния выдвинута на первый план тем фактом, что психосоциальная терапия и реабилитация наиболее эффективны, когда позитивные и негативные симптомы находятся под адекватным контролем. Рабочая группа заключила, что продвижение к рабочему определению ремиссии при шизофрении в настоящее время возможно по ряду следующих причин:
• появление знаний в области этиологии, патофизиологии и течения шизофрении, основанных на подробных лонгитудинальных исследованиях и последних открытиях в области генетики заболевания;
• появление все новых высокоэффективных методов психотерапевтических и психофармакотерапевтических вмешательств, включая пероральные и пролонгированные атипичные антипсихотики;
• потребность в разработке стандартизированных методов сравнения между различными вариантами терапии, особенно в отношении существующих и продолжающихся клинических исследований, использующих такие нечеткие критерии эффективности терапии, как «процент улучшения от начального уровня»;
• вероятность того, что такое определение обеспечит более четкие представления об ожидаемых положительных результатах длительной терапии шизофрении для пациентов, социальных работников и медицинских специалистов.
Дополнительным стимулом разработки единого определения понятия ремиссии обеспечивается последними проспективными и ретроспективными исследованиями в данной области [7, 34-39], многие из которых определяют ремиссию и выздоровление на основе диапазона критериев (см. табл. 1). Хотя симптоматические критерии, используемые в этих исследованиях, являются сильно модифицированными критериями более ранних исследований (например, «умеренная выраженность заболевания» или «отсутствие манифестного психоза»), однако отсутствие четких определений ограничивает сравнимость результатов исследований и возможность их обобщения.

Текущие исследования ремиссии и выздоровления при шизофрении
До сих пор попытки описания ремиссии при шизофрении были основаны на лонгитудинальной оценке симптомов в комбинации с временным пороговым критерием при раннем или остром эпизоде. Однако большинство исследований ставили перед собой целью выявление прогностических факторов вероятности достижения ремиссии, нежели разработку рабочих критериев ремиссии [34-37]. В исследованиях пациентов с хронической шизофренией использовались более разнообразные критерии ремиссии, включая такие, как период без госпитализации, уменьшение выраженности бредовых мыслей, уровень критики к заболеванию. При этом значительно реже использовался временной критерий [7, 38, 39] (см. табл. 1). Однако широкое распространение методов продолжительной оценки симптомов для характеристики степени улучшения у больных шизофренией говорит о том, что настало время с помощью этих инструментов определить категории достигаемого клинического состояния.
Рабочая группа пришла к заключению, что любое определение понятия ремиссии при шизофрении должно включать временной критерий и быть применимым к пациентам на различных стадиях заболевания. Этот подход предполагает, что инструмент(ы) для определения ремиссии должен(ны) быть объективным(и) и последовательным(и) в отношении воспроизводимости результатов.
Основанный на симптомах валидизированный инструмент оценки обеспечивает необходимую объективность, последовательность и независимость, что позволит клиницистам и исследователям определять ремиссию после первого и последующих психотических эпизодов, а также на протяжении последующих периодов хронического течения заболевания. Кроме того, такие инструменты могут использоваться, чтобы оценить динамику психического состояния, а также способствовать смещению внимания работников здравоохранения с лечения острых состояний на длительную и поддерживающую терапию.
Рабочая группа включила в определение ремиссии симптоматические, функциональные (повседневная активность, социальные отношения, трудовая занятость, качество жизни) и когнитивные результаты терапии. Параллельная работа по изучению данного вопроса при аффективных и тревожных расстройствах, а также тот факт, что долговременная симптоматическая стабильность является важным, но не абсолютным условием функционального улучшения, служит достаточным основанием для предположения, что двухфазная модель клинических результатов (ремиссия с последующим выздоровлением) хорошо работает для данных заболеваний и может быть потенциально применена к шизофрении в будущем. Однако, как было сказано ранее, в настоящее время отсутствует адекватная доказательная база относительно долгосрочного прогноза когнитивных и психосоциальных результатов лечения при шизофрении, а также их связи с изменением симптоматики и тяжестью заболевания. Далее, рабочая группа признала, что течение шизофрении часто может быть весьма сложным, что создает существенные трудности для создания определения на основе критериев, включающих функциональную и когнитивную составляющие. Например, у некоторых пациентов функциональное улучшение может возникнуть на фоне сохраняющихся умеренных симптомов, поскольку у отдельных пациентов развиваются компенсаторные механизмы, позволяющие им функционировать несмотря на заболевание. Поэтому рабочая группа пришла к заключению, что консенсус в отношении понятия симптоматической ремиссии с последующим повсеместным внедрением этого термина и использованием его как в исследованиях, так и в клинической практике, будет в результате способствовать выработке единого определения ремиссии или выздоровления, которые бы включали когнитивные и функциональные результаты.

Разработка критериев ремиссии при шизофрении
В качестве отправной точки рабочая группа рассмотрела исторические концепции шизофрении, а также ряд последующих исследований, в которых использовался факторный анализ, чтобы квалифицировать структуру заболевания [40-51]. Категориальные подходы использовались на протяжении многих лет, чтобы идентифицировать и классифицировать типы и подтипы заболеваний. Традиционные категориальные «подтипы Крепелина» стали основой для классификации шизофрении в DSM и во всех ее последующих пересмотрах. Хотя эта классификация была сохранена и в DSM-IV, однако альтернативный дименсиональный подход также подробно рассмотрен и включен в приложение к DSM для дальнейшего изучения.
Категориальный и дименсиональный подходы имеют концептуальные различия. Тогда как категориальный подход делит на группы пациентов, дименсиональный делит на группы симптомы. Проблемой категориального подхода является то, что расстройства у пациентов часто представлены не в «чистых» классических формах. Дименсиональный подход признает тот факт, что группы симптомов накладываются и перекрываются у отдельных пациентов [40]. Рабочая группа пришла к единому мнению, что будет полезнее выводить определение симптоматической ремиссии на основе более инновационного и эвристического дименсионального подхода к описательной психопатологии.
Дименсиональные характеристики психопатологических расстройств обычно вычисляются с помощью статистических методов факторного анализа. Было проведено множество исследований с применением факторного анализа, которые дали хорошо воспроизводимые результаты [41-47]. При этом было выделено три измерения (dimension). Первое, измерение негативных симптомов (сюда также относится психомоторная обедненность), включает в себя бедность речи, уменьшение спонтанности моторики, бедность мимики, невыразительность жестикуляции, эмоциональную отгороженность и отсутствие модулированности голоса. Второе измерение – дезорганизации – включает симптомы неадекватности аффекта, бедность содержания речи, соскальзывание, речевой напор и отвлекаемость внимания. Третье измерение – психотическое (также обозначаемое как «искажение реальности») – включает галлюцинации и бредовые идеи. Эти результаты подтверждают важность негативных симптомов и становятся предпосылкой к тому, чтобы «позитивные симптомы» были в дальнейшем подразделены на психотическое и дезорганизационное измерения.
Однако факторный анализ демонстрирует только то, что симптомы коррелируют друг с другом в определенных выборках изученных пациентов. Измерения (dimension), выявленные факторным анализом, можно считать валидными, только если они имеют значимые связи с другими клиническими или биологическими показателями. Валидность этих измерений была подтверждена исследованиями, демонстрирующими связь с нейропсихологическими показателями, лонгитудинальным течением заболевания и данными нейровизуализационных исследований [41, 42, 48-52]. Было также установлено, что, хотя лечение может по-разному влиять на эти три измерения, они представляют связанные между собой, но при этом четко дифференцируемые компоненты заболевания.
Диагностические критерии шизофрении по DSM-IV четко коррелируют с тремя вышеобозначенными измерениями, выявленными с помощью факторного анализа, являя собой пример интеграции данной концепции в клиническую практику. Придя к согласию относительно ценности этого широко используемого подхода, рабочая группа перешла к поиску инструмента(ов), на которых могло бы базироваться рабочее определение симптоматической ремиссии. Далее, были отобраны три валидные, широко используемые оценочные шкалы:
1) Шкала Оценки Позитивных Симптомов (SAPS) и Шкала Оценки Негативных Симптомов (SANS) [52, 53],
2) Шкала Оценки Позитивных и Негативных Синдромов (PANSS) [54],
3) Краткая Шкала Психиатрической Оценки (BPRS) [55].
SAPS – это шкала из 34 пунктов, используемая для оценки позитивных симптомов шизофрении, предназначена для использования в комплексе со шкалой SANS, состоящей из 25 пунктов и используемой для оценки негативных симптомов. Количественная оценка по ним колеблется от 0 баллов (отсутствие патологии) до 5 (тяжелая патология). Рейтинги по SAPS и SANS [52, 53] разделяются на три измерения, включая психотические (галлюцинации и бред), негативные симптомы (эмоциональное уплощение, алогия, абулия-апатия и ангедония-асоциальность) и дезорганизацию (неадекватный аффект, причудливое поведение и формальные нарушения мышления) [45].
Шкала Оценки Позитивных и Негативных Синдромов (PANSS) [54] – шкала из 30 пунктов, оценивающая отсутствие или выраженность симптомов шизофрении с помощью трех подшкал: позитивные симптомы (пункты P1-P7, включающие галлюцинаторное поведение, бред и общую дезорганизацию); негативные симптомы (пункты N1-N7, включающие, притупление аффекта, социальную и эмоциональную отгороженность и нарушения спонтанности); и общие психопатологические симптомы (пункты G1-G16, включающие манерность и поза, необычное содержание мыслей и снижение критики). Каждый пункт оценивается в баллах от 1 (отсутствие) до 7 (крайняя степень выраженности) с учетом не только тяжести симптома, но и степени его влияния на поведение.
BPRS [55] – это шкала из 18 пунктов, оценивающая симптоматику по семибалльному принципу от 1 (симптом отсутствует) до 7 (симптом крайне выражен), хотя также существует шестибалльная версия шкалы. Оценка по шкале основана на клиническом выявлении симптомов (напряженность, эмоциональная отгороженность, манерность и поза, двигательная заторможенность и некоммуникабельность) и вербальной презентации симптомов пациентами (концептуальная дезорганизация, необычное содержание мыслей, тревога, чувство вины, идеи величия, депрессия, враждебность, озабоченность соматическими переживаниями, галлюцинаторное поведение, подозрительность и притупленный аффект) [56].
На базе этих шкал рабочая группа выделила соответствующие критерии, которые можно было бы положить в основу определения симптоматической ремиссии. Целью стало обобщение и приведение к общему знаменателю данных исследований, посвященных изучению симптомов шизофрении и их практическому применению (критерии DSM-IV) в отношении прогноза течения заболевания. Хотя рабочая группа признала, что многие группы симптомов (например, депрессия и тревога) также влияют на исход заболевания и самочувствие пациента, было выработано единое мнение, что необходимо разработать четкое диагностическое определение. Кроме того, было предложено описывать критерии ремиссии по отдельности для позитивных и негативных симптомов, что позволило бы при квалификации симптоматической ремиссии производить первичную оценку этих групп симптомов независимо друг от друга. Следует отметить, что потенциальной сложностью при оценке негативных симптомов является высокая вероятность их вторичности (таких как, например, ангедония) вследствие побочных эффектов проводимой нейролептической терапии или из-за коморбидной депрессии. Сходным образом позитивные симптомы также иногда могут быть вторичными (например, ажитированное дезорганизованное поведение вследствие акатизии).
В качестве критериев ремиссии при шизофрении были выбраны специфические пункты, отражающие три вышеописанные психопатологические измерения, выявленные с помощью факторного анализа, а также пять критериев шизофрении по DSM-IV (см. табл. 2). Тяжесть заболевания, соответствующая симптоматической ремиссии, рабочая группа определила как «умеренную или менее» (mild or less) одновременно по всем пунктам (показатель по Positive and Negative Syndrome Scale менее 3; показатель BPRS менее 3 по семибалльной шкале; показатель SAPS и SANS менее 2). Учитывая длительное течение и эндогенный характер заболевания, рабочая группа определила минимальный временной период, необходимый для установления состояния ремиссии, в течение которого вышеупомянутая выраженность симптоматики должна сохраняться, равным 6 месяцам. При использовании шкалы BPRS необходимо решать вопрос применения SANS для получения дополнительной информации относительно негативной симптоматики в отношении критериев полной (позитивной и негативной) симптоматической ремиссии.
С учетом клинической реальности и исследовательских интересов, рабочая группа пришла к единому мнению, что кроме соответствия определенным критериям, состояние пациента можно считать ремиссией, если имеются минимальные изменения симптоматики в отсутствие заметных влияний на повседневное функционирование или субъективное самочувствие. Сохраняющиеся или впервые появившиеся мысли о самоповреждении или нанесении вреда другим расценивались как критические для практического здравоохранения. Взаимосвязь этих мыслей с ремиссией зависит от того, компонентом какого расстройства они являются – депрессивного или психотического.
Внедрение этих критериев должно обеспечить исследователей и клиницистов ясной и четкой целью долгосрочного лечения шизофрении, облегчить сравнение эффективности различных терапевтических методов. Кроме того, использование этих критериев может сблизить интересы и цели клиницистов, профессиональных организаций, коммерческих объединений и правительственных структур с потребностями пациентов, их семей и социальных работников. Чтобы ускорить принятие и применение этих критериев, рабочая группа предложила список критериев ремиссии (см. табл. 2). В качестве части объективной оценки предложенных критериев ремиссии, а также чтобы расширить представление о связи ремиссии с восстановлением функционирования как с точки зрения академических, так и коммерческих интересов, в будущих клинических исследованиях должна присутствовать метрика функционального статуса пациента. Внедрение критериев симптоматической ремиссии поддержит усилия по созданию критериев выздоровления при шизофрении, концептуально связанных со стабилизацией симптоматики и становлением ремиссии.

Заключение
Рабочая группа по ремиссии при шизофрении была сформирована, чтобы выработать критерии симптоматической ремиссии при данном заболевании по аналогии с таковыми при аффективных и тревожных расстройствах. Своевременность создания таких критериев обоснована расширением представлений о течении заболевания, развитием новых методов лечения и ожиданиями результатов лечения как со стороны самих пациентов, так и работников здравоохранения. Эти критерии предложены с целью дальнейшего изучения их валидности и полезности и для начальной работы по определению критериев выздоровления и других типов определений, которые включали бы в себя функциональные определения. Все еще сохраняется потребность осмысления растущего объема информации о когнитивной дисфункции, ожидается принятие консенсуса относительно основных дефицитарных симптомов при шизофрении. Принятие, доработка и использование этих критериев должно облегчить сравнение эффективности доступных терапевтических методик и поддержать верный, долговременный подход к оценке результатов терапии больных с шизофренией.

Литература
1. Frank E, Prien RF, Jarrett RB, Keller MB, Kupfer DJ, Lavori PW, Rush AJ, Weissman MM: Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:851-885.
2. Ninan PT: Dissolving the burden of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 19): 5-10.
3. Nierenberg AA, Wright EC: Evolution of remission as the new standard in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl22):7-11.
4. Rund BR: Fully recovered schizophrenics: a retrospective study of some premorbid and treatment factors. Psychiatry 1990; 53:127-139.
5. Rund BR, Torgalsboen AK: Fully recovered schizophrenics compared to chronic patients on premorbid and treatment characteristics. Psychiatry and Psychobiology 1989; 5:113-121.
6. Torgalsboen AK: Full recovery from schizophrenia: the prognostic role of premorbid adjustment, symptoms at first admission, precipitating events and gender. Psychiatry Res 1999; 88: 143-152.
7. Liberman RP, KopelowiczA, Venture J, Gutkind D: Operational criteria and factors related to recovery from schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2002; 14:256-272
8. Lister TA, Armitage JO: Non-Hodgkin’s lymphoma, in Clinical Oncology, 2nd ed. Edited by Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS. Niedertiuber JE. New York, Churchill Livingstone, 2000, pp 2268-2269.
9. Prevoo MLL, van Gestel AM, van T Hof MA, Van Rijswjk MH, van de Putte LBA, Van Riel PLCM: Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis: American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score. BrJ Rheumatol 1996; 35:1101-1105.
10. Miller JR: Multiple sclerosis, in Merritt’s Neurology, 10th ed. Edited by Rowland LP. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 778-787.
11. Doyle AC, Pollack MH: Establishment of remission criteria for anxiety disorders. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 15):40-45.
12. van Os J: Is there a continuum of psychotic experiences in the general population? Epidemiol PsichiatrSoc2003; 12:242-252.
13. McGorry PD, McFarlane C, Patton GC, Bell R, Hibbert ME, Jackson HJ, Bowes G: The prevalence of prodromal features of schizophrenia in adolescence: a preliminary survey. Acta Psychiatr Scand 1995; 92:241-249.
14. Hamilton M: A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23:56-62.
15. Nierenberg AA, Wright EC: Evolution of remission as the new standard in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl22):7-11.
16. Thase ME: Redefining antidepressant efficacy toward longterm recovery. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 6):15-19.
17. Ferrier IN: Characterizing the ideal antidepressant therapy to achieve remission. J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl 26):10-15.
18. Ballenger JC, Oavidson JR, Lecrubier Y, Nutt DJ, Baldwin OS, den Boer JA, Kasper S, Shear MK: Consensus statement on panic disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 1998; 59(suppl 8):47-54.
19. Nierenberg AA, DeCecco LM: Definitions of antidepressant treatment response, remission, nonresponse, partial response, and .other relevant outcomes: a focus on treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl 16):5-9.
20. Sheehan DV: Defining remission in generalized anxiety disorder: venlafaxine extended release comparative data. J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl 19):26-31.
21. Kordy H, Kramer B, Palmer RL, Papezova H, Pellet J. Richard M, Treasure J: Remission, recovery, relapse, and recurrence in eating disorders: conceptualization and illustration of a validation strategy. J Clin Psychol 2002; 58:833-846.
22. Carr VJ: Recovery from schizophrenia: a review of patterns of psychosis. Schizophr Bull 1983; 9:95-119.
23. Lehman AF, Steinwachs DM: Patterns of usual care for schizophrenia: initial results from the Schizophrenia Patient Outcomes Study (PORT) client survey. Schizophr Bull 1998; 24:11-20.
24. Falloon IRH: Family interventions for mental disorders: efficacy and effectiveness. World Psychiatry 2003; 2:20-37.
25. Lehman AF, Steinwachs DM: Evidence-based psychosocial treatment practices in schizophrenia: lessons from the patient outcomes research team (PORT) project. J Am Acad Psychoanal Dyn Psychiatry 2003; 31:141-154.
26. Falloon IRH: Optimal treatment for psychosis in an international multisite demonstration project. Psychiatr Serv 1999; 50:615-618.
27. Young AS, Sullivan G, Burnam MA, Brook RH: Measuring the quality of outpatient treatment for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:611-617.
28. Emsley R, Oosthuizen P: The new and evolving pharmacotherapy of schizophrenia. Psychiatr Clin North Am 2003; 26:141-163.
29. Serretti A, De Ronchi D, Lorenzi C, Berardi D: New antipsychotics and schizophrenia: a review on efficacy and side effects. Curr Med Chem 2004; 11:343-358.
30. Kane JM, Leucht S, Carpenter D, Docherty JP: Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders: introduction: methods, commentary, and summary. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):5-19.
31. Lieberman JA, Perkins D, Belger A, Chakos M, Jarskog F, Boteva K, GilmoreJ: The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesis, pathophysiology, and therapeutic approaches. Biol Psychiatry 2001; 50:884-897.
32. Robinson DG, Woerner MG, McMeniman M. Mendelowitz A, Bilder RM: Symptomatic and functional recovery from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004; 161:473-479.
33. American Psychiatric Association: Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154(Aprilsuppl)
34. Lieberman J, Jody D, Geisler S, Alvir J, Loebel A, Szymanski S, Woerner M, Borenstein M: Time course and biologic correlates of treatment response in first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:369-376.
35. Amminger GP, Resch F, Mutschlechner R, Friedrich MH, Ernst E: Premorbid adjustment and remission of positive symptoms in first-episode psychosis. Eur Child Adolesc Psychiatry 1997; 6: 212-218.
36. Eaton WW, Thara R, Federman E, Tien A: Remission and relapse in schizophrenia: the Madras longitudinal study. J Nerv Ment Dis 1998; 186:357-363.
37. Ho BC, Andreasen NC, Flaum M, Nopoulos P, Miller D: Untreated initial psychosis: its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157:808-815.
38. Curtis CE, Calkins ME, Grove WM, Feil KJ, lacono WG: Saccadic disinhibition in patients with acute and remitted schizophrenia and their first-degree biological relatives. Am J Psychiatry 2001; 158:100-106.
39. Yen CF, Chen CS, Yeh ML, Yen JY, KerJH, Yang Sj: Comparison of insight in patients with schizophrenia and bipolar disorder in remission, j Nerv Ment Dis 2002; 190:847-849.
40. Andreasen NC, Carpenter WT: Diagnosis and classification of schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19:199-214.
41. Bilder RM, Mukherjee S, Rieder RO, Pandurangi AK: Symptomatic and neuropsychological components of defect states. Schizophr Bull 1985; 11:409-419.
42. Andreasen NC, Grove WM: Evaluation of positive and negative symptoms in schizophrenia. Psychiatric et Psychobiologie1986; 1:108-121.
43. Liddle PF: The symptoms of chronic schizophrenia: a reexamination of the positive-negative dichotomy. Br J Psychiatry 1987; 151:145-151.
44. Moscarelli M, Maffei C, Cesana BM, Boato P, Farma T, Grilli A. Lingiardi V, Cazzullo CL: An international perspective on assessment of negative and positive symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 1987; 144:1595-1598.
45. Andreasen NC, Arndt S, Alliger R, Miller D, Flaum M: Symptoms of schizophrenia: methods, meanings, and mechanisms. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:341-351.
46. Gur RE, Mozley PD, Resnick SM, Levick S, Erwin R, Saykin AJ, Gur RC: Relations among clinical scales in schizophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148:472-478.
47. Liddle Pf, Barnes TRE, Morris D, Haque S: Three syndromes in chronic schizophrenia. BrJ Psychiatry 1989; 155(suppl 7):119-122.
48. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD. Frackowiak RSJ: Cerebral blood flow and mental processes in schizophrenia. J R Soc Med 1992; 85:224-226.
49. Arndt S, Andreasen NC, Flaum M, Miller D, Nopoulos P: A longitudinal study of symptom dimensions in schizophrenia: prediction and patterns of change. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 352-360.
50. O’Leary DS, Flaum M, Kesler ML, Flashman LA, Arndt S, Andreasen NC: Cognitive correlates of the negative, disorganized and psychotic symptom dimensions of schizophrenia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:4-15.
51. Crespo-Facorro B, Paradiso S, Andreasen NC, O’Leary DS, Watkins GL, Ponto LL, Hichwa RD: Neural mechanisms of anhedonia in schizophrenia: a PET study of response to unpleasant and pleasant odors. JAMA 2001; 286:427-435.
52. Andreasen NC, Olsen S: Negative v positive schizophrenia: definition and validation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:789-794.
53. Andreasen NC: Negative symptoms in schizophrenia: definition and reliability. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:784-788.
54. Kay SR, Fiszbein A, Opier LA: The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13:261-276.
55. Overall JE, Gorham DR: The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep 1962; 10:799-812.
56. Sajatovic M, Ramirez LF: Rating Scales in Mental Health. Hudson, Ohio, Lexi-Comp, 2001, pp 116-117.

J.A. Lieberman, T.S. Stroup, J.P. McEvoy, M.S. Swartz, R.A. Rosenheck, D.O. Perkins, R.S.E. Keefe, S.M. Davis, C.E. Davis, B.D. Lebowitz, J. Severe, J.K. Hsiao

Расширенный реферат с комментариями С.Н. Мосолова

Резюме
Несмотря на то что современные антипсихотики в настоящее время применяются чаще, чем традиционные нейролептики, недостаточно внимания уделяется сравнению относительной эффективности нейролептиков второго поколения (атипичных антипсихотиков) и препаратов более раннего поколения, а также новых препаратов между собой. В настоящем двойном слепом исследовании сравнивались перфеназин, антипсихотик первого поколения, с атипичными антипсихотиками.
В общей сложности в исследовании в 57 исследовательских центрах США были отобраны 1493 больных с шизофренией, которые рандомизированно принимали оланзапин (от 7,5 до 30 мг в день), перфеназин (от 8 до 32 мг в день), кветиапин (от 200 до 800 мг в день) или рисперидон (от 1,5 до 6,0 мг в день); длительность курса терапии составила 18 месяцев. После получения одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в группу сравниваемых препаратов был включен зипразидон (в дозе от 40 до 160 мг в день). Первичная цель исследования заключалась в определении различий общей эффективности этих пяти препаратов.
В целом, 74 % пациентов досрочно (раньше, чем через 18 месяцев) прекратили прием исследуемых препаратов (1061 из 1432 пациентов, принявших, по крайней мере, одну дозу): 64 % пациентов, принимавших оланзапин, 75 % пациентов, принимавших перфеназин, 82 % пациентов, принимавших кветиапин, 74 % пациентов, принимавших рисперидон, и 79 % пациентов, принимавших зипразидон. Период приема вплоть до момента досрочной отмены терапии по какой-либо причине был значительно длиннее в группе пациентов, принимавших оланзапин, в отличие от групп пациентов, принимавших кветиапин (P
Большинство пациентов в каждой группе досрочно прекратили прием назначенной терапии вследствие неэффективности или развития побочных эффектов, а также по другим причинам. Принимая во внимание частоту досрочного исключения из исследования, оланзапин оказался наиболее эффективным, а эффективность традиционного нейролептика перфеназина оказалась схожей с эффективностью кветиапина, рисперидона и зипразидона. Прием оланзапина ассоциировался с большим увеличением веса и повышением уровня глюкозы и липидов.
Effectiveness of Antipsychotic Drugs in with Chronic Schizopfrenia // The New England Journal Of Medicine. September 22, 2005. Vol. 353. No. 12. P. 1209-1223.

Антипсихотические препараты стали основой терапии шизофрении. Препараты первого поколения, или традиционные антипсихотики, обладают антагонистическим действием в отношении дофаминовых D2-рецепторов, с которыми они связываются с высокой степенью сродства, и являются наиболее эффективными препаратами при лечении психотических симптомов, однако их прием ассоциирован с выраженными неврологическими побочными эффектами, такими как экстрапирамидные расстройства и поздняя дискинезия [1]. Появление препаратов второго поколения, или атипичных антипсихотиков, должно было повысить эффективность и безопасность лечения [2]. Атипичные препараты отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения в силу их меньшего сродства с дофаминовыми D2-рецепторами и большего сродства с другими нейрорецепторами, включая серотониновые (5-гидрокситриптаминовые 1A, 2A, 2С, 3, 6 и 7) и норадреналиновые (б1 и б2) [1].
Хотя в исследованиях было показано, что атипичные антипсихотики и обладают сходной эффективностью с препаратами первого поколения в отношении психотических симптомов и вызывают меньше неврологических побочных эффектов, доказательства превосходства их эффективности были противоречивыми и непостоянными [3-8], за исключением клозапина, который во всех случаях был эффективен у пациентов, резистентных к другим препаратам, однако он вызывал серьезные побочные эффекты, которые ограничивали его использование [9-11]. Препараты нового поколения оказались эффективнее старых в отношении негативных симптомов (например, утраты эмоций, интересов и выражения чувств), что, скорее, связано с отсутствием ассоциированных с их применением экстрапирамидных симптомов [12] и других вторичных причин негативных симптомов (например, депрессии), чем с прямым терапевтическим воздействием [13]. Изучение влияния терапии на когнитивные и аффективные расстройства еще не завершены [14, 15]. Кроме того, не полностью исследованы профилактическое действие атипичных антипсихотиков в отношении обострений и их влияния на социальное и профессиональное функционирование, качество жизни, долгосрочный катамнез и опекунское бремя [8, 12, 16].
Безопасность атипичных препаратов подвергается сомнению из-за их способности вызывать увеличение веса [17] и изменять метаболизм глюкозы и липидов [18, 19]. Однако эти препараты широко используются и занимают 90 % рынка в Соединенных Штатах [20, 21], что делает их применение дорогим. В настоящей статье сообщается о первичных результатах двойного слепого, контролируемого активными препаратами клинического исследования, проведенного Национальным Институтом Психического Здоровья США (NIMH) и спланированного для сравнения эффективности атипичных и классических нейролептиков [22, 23].

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИЗАЙН
Исследование Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) было организовано NIMH с целью сравнения эффективности антипсихотических препаратов. Ранее уже указывались его обоснование, дизайн и методы. [24-28]. Протокол был доступен для отзывов общественности, которые были получены от комитета научных экспертов, администраторов здравоохранения и защитников прав потребителей под покровительством NIMH. Исследование было проведено за период между январем 2001 г. и декабрем 2004 г. в 57 кли-нических центрах США (16 университетских кли-ник, 10 государственных учреждений психического здоровья, 7 медицинских центров по делам ветеранов, 6 частных некоммерческих учреждений, 4 центра, занимающихся частной практикой, и 14 многопрофильных учреждений). Изначально пациенты были рандомизированы двойным слепым методом на прием оланзапина, перфеназина, кветиапина или рисперидона, продолжительность приема которых должна была составить 18 месяцев или до момента исключения из исследования по какой-либо причине (Фаза 1). (Зипразидон был одобрен для использования в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) после того, как началось исследование, и поэтому был включен в качестве препарата исследования в январе 2002 г. в виде идентичных капсул, содержащих 40 мг препарата.) Пациенты, которым пришлось отменить назначенное лечение, могли получить другое лекарство в Фазах 2 и 3 [24]. Настоящий отчет ограничивается описанием результатов Фазы 1.

УЧАСТНИКИ
В исследование могли войти пациенты в возрасте 18-65 лет с диагнозом шизофрении на основе проведенного структурированного клинического интервью Диагностического и Статистического руководства по психическим расстройствам, четвертого издания (DSM-IV), которые могли принимать пероральный нейролептик, определенный врачом исследования. Пациенты исключались из исследования, если имели диагноз шизоаффективного расстройства, страдали задержкой умственного развития или другими когнитивными расстройствами, имели в анамнезе серьезные побочные реакции, перенесли только один шизофренический эпизод, были в прошлом резистентны к терапии (т. е. у больного имелась постоянная выраженная симптоматика, несмотря на прием одного из предложенных в исследовании препаратов или клозапина), а также были на момент включения беременными, кормили грудью или болели серьезным и нестабильным медицинским заболеванием.
Исследование было одобрено местными этическими комитетами каждого центра; у всех пациентов или их законных представителей было получено письменное информированное согласие.

ПРЕПАРАТЫ
Пациентам назначались оланзапин (Зипрекса, Eli LIlly) (7,5 мг), кветиапин (Сероквель, AstraZeneca) (200 мг), рисперидон (Риспердал, JanssenPharmaceutica) (1,5 мг), перфеназин (Трилафон, Schering-Plough, на момент проведения исследования) (8 мг) и (с января 2002 г.) зипразидон (Геодон, Pfizer) (40 мг), все препараты назначались в форме одинаково выглядящих капсул. Упаковки производились фирмой Quintiles. Доза препаратов была гибкой, на основании клинического суждения врача назначалось от одной до четырех капсул в день. В течение первых четырех недель после рандомизации разрешалось одновременное применение других антипсихотических препаратов, которые пациенты принимали до начала участия в исследовании, что способствовало постепенному переходу на препарат исследования. В течение всего исследования разрешалось применение сопутствующих препаратов, за исключением дополнительных нейролептиков. На протяжении клинических испытаний пациенты ежемесячно посещали врача.
Согласно рекомендациям по приему препаратов, кветиапин и зипразидон назначались два раза в день, а оланзапин, перфеназин и рисперидон – один раз в день. Для сохранения слепого характера исследования половина пациентов была рандомизирована на прием перфеназина, оланзапина и рисперидона два раза в день, а другая половина – на прием этих препаратов один раз в день. Для минимизации начальных побочных эффектов пациентам, отобранным в группу кветиапина, в начале исследования (День 1 и 2) назначалась одна капсула в дозе 100 мг, затем (День 3) одна капсула два раза в день, а на утро Дня 4 – еще одна капсула. Все пациенты с двухразовым приёмом, принимали по пять идентичных капсул. Пациенты, страдающие поздней дискинезией, могли быть включены в исследование, однако схема рандомизации предотвращала назначение им перфеназина.

ЦЕЛИ И ОЦЕНИВАЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ
Была выдвинута гипотеза о том, что между группами оланзапина, перфеназина, кветиапина, рисперидона и зипразидона при лечении шизофрении будут обнаружены существенные различия по общей эффективности, которая будет отражать разную эффективность и переносимость лекарств. Первичным параметром оценки эффективности лечения стала частота исключения из исследования по какой-либо причине, данный параметр был выбран, поскольку досрочная отмена лечения или смена препарата является частой и значительной проблемой при лечении шизофрении. Кроме того, в этом параметре объединены суждения пациентов и клиницистов об эффективности, безопасности и переносимости, которые позволяют глобально оценивать эффективность, отражающую терапевтическую выгоду с учётом развития нежелательных эффектов. Основными вторичными параметрами оценки эффективности стали конкретные причины исключения из исследования (например, клиническое мнение врача о неэффективности или непереносимости вследствие побочных эффектов, таких как увеличение веса, экстрапирамидные расстройства или седация). Дополнительным вторичным параметром эффективности стала динамика баллов по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) и Общего клинического впечатления (CGI). Показатели PANSS могли находиться в диапазоне от 30 до 210, более высоким показателям соответствует более выраженная психопатологическая симптоматика. Показатели шкалы CGI могли находиться в диапазоне от 1 до 7, более высокие значения отражают большую тяжесть заболевания. Вторичные параметры безопасности и переносимости включали серьезные нежелательные явления, их встречаемость на протяжении курса терапии, случаи неврологических побочных эффектов, изменения веса, отклонения на ЭКГ и в лабораторных анализах; они оценивались через 1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18 месяцев.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
«Пролеченную популяцию» составили рандомизированные пациенты, которые получили, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата. Двумстам тридцати одному пациенту с поздней дискинезией гарантировалась невозможность случайного назначения перфеназина. Препарат зипразидон был включен в исследование после того, как приблизительно 40 % пациентов были в него включены. Следовательно, при сравнении с группой перфеназина могли учитываться только пациенты без поздней дискинезии, а при сравнении с группой зипразидона учитывалась когорта пациентов, прошедшая рандомизацию после введения в исследование зипразидона (зипразидоновая когорта). В целом, исследование обладало статистической силой в 85 % случаев обнаружить 12 %-абсолютные различия по частоте исключения из исследования между двумя атипичными нейролептиками; однако, при сравнении с перфеназином, статистическая сила снижалась до 76 %, а при сравнении с зипразидоном – до 58 %.
Для вычисления времени до исключения из исследования использовались кривые выживания Kaplan-Meier. Терапевтические группы сравнивались между собой методом регрессии пропорциональных шансов Cox [29] со стратификацией по исследовательским центрам, с учетом данных об обострении шизофрении в предшествующие три месяца и наличия поздней дискинезии (для моделей, исключающих перфеназин). Центры, набравшие 15 или меньше пациентов, были сгруппированы в соответствии с системой оказания помощи, использующейся в каждом конкретном центре.
Общие различия между группами оланзапина, кветиапина, рисперидона и перфеназина оценивались с использованием метода с тремя степенями свободы (df). Если достоверность различий между ними ассоциировалась со значениями P меньше, чем 0,05, то группы трех атипичных нейролептиков сравнивались друг с другом посредством пошагового или закрытого тестирования, при этом различие считалось достоверным при P меньше 0,05. В дальнейшем каждая из этих групп сравнивалась с группой перфеназина с учетом значений адаптации Hochberg к множественным сравнениям [30]. Наименьшее полученное значение P сравнивалось со значением 0,017 (0,05 ÷ 3). Группа зипразидона непосредственно сравнивалась с другими тремя группами атипичных нейролептиков и группой перфеназина в пределах зипразидоновой когорты с учетом адаптации Hochberg к четырем попарным сравнениям. Минимальное значение P в этом случае также сравнивалось со значением 0,013 (0.05 ÷ 4).
Время до достижения эффекта определялось как число месяцев терапии во время Фазы 1, до снижения исходных баллов по шкале CGI, по крайней мере, на 2 балла и достижения, по крайней мере, 3 (легкое заболевание) или 4 (умеренно выраженное заболевание) баллов по этой шкале. Терапевтические группы сравнивались между собой методом регрессии пропорциональных рисков.
Влияние потенциально важных исходных показателей, являющихся ковариантами, и их взаимодействие с терапевтическими группами изучали с помощью анализа чувствительности модели Cox для преждевременного исключения из исследования по любой причине.
Динамика общих баллов по шкалам PANSS и CGI сравнивалась между группами при использовании смешанной модели с учетом одинаковых фиксированных ковариант, касающихся времени до исключения из исследования, исходных показателей, времени, зависимости между терапией и временем и взаимосвязи между исходными показателями и временем. Время указывалось в месяцах (1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18). Результаты оценки в конце Фазы 1 применялись к следующему интервалу. Корреляция динамических показателей каждого пациента была смоделирована с использованием метода случайной выборки и неструктурированной ковариационной матрицы.
Исследование финансировалось NIMH. Фармацевтические компании, чьи препараты были включены в исследование, осуществляли поставки препаратов и давали рекомендации по дозированию собственного препарата; кроме этого компании не могли повлиять на дизайн исследования, проведение исследования или интерпретацию результатов. Статья была написана исключительно перечисленными авторами.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика и распределение пациентов
В табл. 1 представлены основные демографические и клинические характеристики пациентов. На Рисунке 1 отражены моменты включения, рандомизации и последующих периодов исследования; в исследование было включено и рандомизировано на прием препаратов 1493 пациента. Все данные одного из центров (33 пациента) были исключены из анализа, поскольку перед окончанием исследования и раскрытием данных возникли сомнения в достоверности результатов, полученных в этом центре. Средние дозы препаратов были следующими: 20,1 мг в день для оланзапина, 20,8 мг в день для перфеназина, 543,4 мг в день для кветиапина, 3,9 мг в день для рисперидона и 112,8 мг в день для зипразидона (табл. 2). При оценке «пролеченной популяции» 74 % пациентов (1061 из 1432) досрочно (в среднем через 6 месяцев) прекратили прием назначенного лечения в Фазе 1.

Прекращение терапии
Время до прекращения терапии вследствие любых причин было дольше в группе оланзапина, чем в группе кветиапина (соотношение шансов, 0,63; P Время до прекращения терапии вследствие отсутствия эффективности в группе оланзапина было более длительным, чем в группе перфеназина (соотношение шансов 0,47; P
СОГЛАСОВАНИЕ ИСХОДОВ И КОВАРИАЦИЙ
Исследовательский анализ выявил следующие прогностические признаки для раннего исключения из исследования: более высокие показатели по PANSS (P = 0,001), более молодой возраст (P
ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Общий балл PANSS редуцировался в течение исследования во всех группах (рис. 2). При анализе смешанной модели были обнаружены существенные отличия между эффектами препаратов в течение исследования (P = 0,002). Изначально улучшение было максимальным в группе оланзапина, однако с течением исследования это преимущество уменьшилось. Характер динамики баллов CGI был похож на характер динамики показателей шкалы PANSS (P = 0,004 для зависимости между терапевтическими группами и временем).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ
Характеристика нежелательных явлений и побочных эффектов представлена в табл. 3. В группе оланзапина с обострением шизофрении было госпитализировано меньше пациентов, чем в остальных четырех группах (11 % против 15-20 %, P Частота досрочного прекращения терапии из-за побочных эффектов отличалась в разных группах лечения (P = 0,04). В этом отношении самые низкие показатели наблюдались при применении рисперидона (10 %), самые высокие – в группе оланзапина (18 %). При приеме оланзапина больные чаще выбывали из исследования в связи с увеличением веса и метаболическими нарушениями (9 % против 1-4 % в других четырех группах, P У пациентов в группах оланзапина и кветиапина показатели бессонницы были ниже (16 и 18 %, соответственно) в отличие от пациентов в других группах (24 % в группе рисперидона, 25 % в группе перфеназина и 30 % в группе зипразидона). Кветиапин чаще вызывал антихолинергические побочные эффекты в сравнении с другими препаратами (31 % против 20-25 % в других группах, P
Неврологические побочные эффекты
По частоте возникновения экстрапирамидных эффектов, акатизии и двигательных расстройств по показателям шкалы оценки тяжести не было обнаружено существенных различий между группами.

Увеличение веса и метаболические расстройства
В группе оланзапина вес пациентов увеличился больше, чем в остальных группах, увеличение веса составило в среднем два фунта (0,9 кг) в месяц. Кроме того, в группе оланзапина чаще, чем в других группах, наблюдалось увеличение массы тела на 7 % или больше от изначальной массы тела (30 % против 7-16 % в других группах, P После рандомизации на фоне приема оланзапина наблюдались явления, сопоставимые с возможным развитием метаболического синдрома, большее увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов в отличие от других исследуемых препаратов, даже после сопоставления с продолжительностью лечения. Зипразидон был единственным исследуемым препаратом, при применении которого все эти метаболические показатели улучшались. Увеличение уровня пролактина в крови наблюдалось только в группе рисперидона.
Другие возможные нежелательные явления
Не было выявлено каких-либо существенных различий во влиянии препаратов на изменение интервала QT на ЭКГ, так как ни у кого из пациентов не отмечалось появления желудочковой тахикардии. Между группами не было выявлено существенных различий по частоте возникновения катаракты. Также группы не отличались по частоте попыток самоубийства или суицидальных мыслей в качестве серьезных нежелательных явлений.

СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Среди терапевтических групп были некоторые существенные различия по дозам и классам препаратов, добавленных к лечению во время исследования. Пациентам в группах оланзапина и рисперидона реже назначались транквилизаторы (9 и 10 % соответственно против 14-15 %). Пациентам в группе кветиапина реже назначались антихолинергические препараты (3 % против 8-10 %).

ОБСУЖДЕНИЕ
В Фазу 1 исследования были включены все антипсихотические препараты второго поколения за исключением арипипразола (который был одобрен FDA в ноябре 2002 г.), и клозапина, который назначался в Фазе 2 пациентам, досрочно завершившим Фазу 1 исследования вследствие недостаточной эффективности назначенного препарата. Несмотря на то что среди препаратов первого поколения для сравнения обычно используется галоперидол, мы использовали перфеназин из-за его более низкой способности вызывать побочные эффекты [31].
К моменту окончания Фазы 1 исследования во всех группах меньшая часть пациентов продолжала принимать назначенный препарат (доля прекративших терапию больных варьировала от 64 до 82 %). Этот результат указывает на то, что нейролептики имеют существенные ограничения по эффективности. Возможной причиной такого высокого процента досрочного исключения из исследования являлся слепой дизайн исследования. Однако результаты в целом оказались сопоставимы с данными предшествующих исследований. В пределах этого ограниченного диапазона эффективности группа оланзапина имела самые низкие показатели по доле досрочно завершивших исследование больных, что позволяет считать оланзапин наиболее эффективным из всех исследуемых препаратов. Кроме того, в группе оланзапина отмечалась более значительная редукция психопатологических симптомов, большая продолжительность успешного лечения и более низкая частота госпитализаций вследствие развития обострения. Результаты по другим антипсихотическим препаратам второго поколения и традиционному нейролептику перфеназину были сходными по большинству показателей. Важно отметить, что различия между оланзапином и перфеназином были умеренными. Несмотря на то что между препаратами не было существенных различий по времени досрочного исключения из исследования вследствие побочных эффектов, были обнаружены отличия по частоте их возникновения. В отличие от других исследуемых препаратов прием оланзапина сопровождался более выраженным увеличением веса и большим изменением показателей метаболизма глюкозы и липидов.
Разница в эквивалентных дозировках, возможно, могла повлиять на эффективность исследуемых препаратов. Диапазоны доз, одобренные FDA для кветиапина и зипразидона, могли быть ниже их оптимальных терапевтических доз, а рекомендованные дозы рисперидона (6 мг в день или меньше), направленные на ограничение экстрапирамидных симптомов, возможно, также не позволили достичь полноценного терапевтического эффекта [32, 33]. Однако использовавшиеся диапазоны доз были рекомендованы изготовителем каждого препарата. Кроме того, средние дозы этих препаратов, разрешенные в Соединенных Штатах у больных шизофренией на момент проведения исследования (14 мг/сут оланзапина, 3,8 мг/сут рисперидона, 388 мг/сут кветиапина и 125 мг/сут зипразидона), в целом соответствовали диапазону доз, применявшихся в исследовании [34]. И то, что в действительности среди пациентов, принимавших кветиапин и зипразидон, максимальную дозу получала большая часть пациентов, свидетельствует либо о меньшей эффективности этих препаратов, либо о необходимости их назначения в более высоких дозах (табл. 2). Диапазон доз перфеназина был выбран так, чтобы минимизировать вероятность возникновения экстрапирамидных симптомов, что также могло вызвать отклонения от результатов предшествующих исследований сравнения препаратов первого и второго поколения [4, 7, 31].
Применение низких доз перфеназина, вероятно, уменьшило частоту экстрапирамидных побочных эффектов. В отличие от предыдущих исследований [35] доля пациентов с экстрапирамидными симптомами в этой работе не отличалась достоверно между группами препаратов первого и второго поколения. Несмотря на это, в группе перфеназина, в отличие от других групп, доля пациентов, досрочно прекративших терапию вследствие экстарпирамидных симптомов, была выше.
Как и в других исследованиях, прием рисперидона ассоциировался с гиперпролактинемией, а прием оланзапина – со значительным увеличением веса и неблагоприятными изменениями метаболизма глюкозы и липидов – признаками метаболического синдрома. В этом исследовании не было обнаружено удлинение интервала QT при приеме зипразидона или возникновение катаракты при приеме кветиапина.
Были использованы широкие критерии включения и минимальные критерии исключения, что позволило включать пациентов с сопутствующей патологией и принимающих другие препараты. Исследование проводилось в разнообразных клинических учреждениях, в которых лечились больные шизофренией. Подобные натуралистические черты исследования были нацелены на то, чтобы получить данные, максимально приближенные к практике, при этом они могут являться причиной отличия результатов данного исследования от предыдущих работ, сравнивающих антипсихотические препараты первого и второго поколений.
Таким образом, больные с хронической шизофренией в этом исследовании часто досрочно прекращали прием антипсихотических препаратов, что позволило выявить значительные ограничения эффективности препаратов. В пределах этого ограниченного диапазона эффективности оланзапин оказался более эффективным по сравнению с другими исследуемыми препаратами, и не было обнаружено существенных различий в эффективности между традиционным нейролептиком перфеназином и антипсихотиками второго поколения. Не было также обнаружено существенных различий между группами терапии по времени досрочного выбывания из исследования вследствие побочных эффектов. Однако прием оланзапина чаще вызывал увеличение веса и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, холестерина и триглицеридов, изменение этих показателей может иметь серьезное значение в плане медицинской коморбидности, например в отношении развития метаболического синдрома. В зависимости от мнения клиницистов, пациентов, их семей и разработчиков препаратов о соотношении эффективности с профилем побочных эффектов, а также от стоимости препаратов будет определяться характер дальнейшего их применения.

Литература
1. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs.Mol Psychiatry 2005;10:79-104.
2. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789-96.
3. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51-68.
4. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371-6.
5. Wahlbeck K, Tuunainen A, Ahokas A, Leucht S. Dropout rates in randomised antipsychotic drug trials. Psychopharmacology (Berl) 2001;155:230-3.
6. Davis JM, Chen N, Glick ID. A metaanalysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553-64.
7. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:1581-9.
8. Leucht S, Barnes TRE, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003;160:1209-22.
9. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of clozapine’s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999;156:990-9.
10. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518-26.
11. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S. Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res 2002;56:1-10.
12. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2693-702.
13. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidolcontrolled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997;154:466-74.
14. Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999;25:201-22.
15. Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME. Depressive signs and symptoms in schizophrenia: a prospective blinded trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry 1998;55:250-8. [Erratum, Arch Gen Psychiatry 1998;55:1052.]
16. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 2002;346:16-22. [Erratum, N Engl J Med 2002;346:1424.]
17. Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686-96.
18. Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, et al. Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Arch Gen Psychiatry 2005;62:19-28.
19. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, et al. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 2002;59: 1021-6.
20. Atypical antipsychotics — generating evidence to inform policy and practice. London: IMS Health, 2002. (Accessed August 26, 2005, at
http://research.imshealth.com/research/research_schizophrenia.htm.)
21. Harrington C, Gregorian R, Gemmen E, et al. Access and utilization of new antidepressant and antipsychotic medications. Falls Church, Va.: Lewin Group, 2000. (Accessed August 26, 2005, at
http://aspe.hhs.gov/search/health/reports/Psychmedaccess/index.htm#TOC.)
22. Tunis SR, Stryer DB, Clancy CM. Practical clinical trials: increasing the value of clinical research for decision making in clinical and health policy. JAMA 2003;290: 1624-32.
23. Lebowitz BD, Vitiello B, Norquist GS. Approaches to multisite clinical trials: the National Institute of Mental Health perspective. Schizophr Bull 2003;29:7-13.
24. Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, et al. The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project: schizophrenia trial design and protocol development. Schizophr Bull 2003;29:15-31.
25. Swartz MS, Perkins DO, Stroup TS, McEvoy JP, Nieri JM, Haak DC. Assessing clinical and functional outcomes in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial. Schizophr Bull 2003;29:33-43.
26. Keefe RS, Mohs RC, Bilder RM, et al. Neurocognitive assessment in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial: development, methodology, and rationale. Schizophr Bull 2003;29:45-55.
27. Rosenheck R, Doyle J, Leslie D, Fontana A. Changing environments and alternative perspectives in evaluating the cost-effectiveness of new antipsychotic drugs. Schizophr Bull 2003;29:81-93.
28. Davis SM, Koch GG, Davis CE, LaVange LM. Statistical approaches to effectiveness measurement and outcome-driven re-randomizations in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) studies. Schizophr Bull 2003;29:73-80.
29. Cox DR. Regression models and lifetables. J R Stat Soc [B] 1972;34:187-220.
30. Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 1988;75:800-2.
31. Rosenheck RA. Open forum: effectiveness versus efficacy of second-generation antipsychotics: haloperidol without anticholinergics as a comparator. Psychiatr Serv 2005;56:85-92.
32. Citrome L, Volavka J. Optimal dosing of atypical antipsychotics in adults: a review of the current evidence. Harv Rev Psychiatry 2002;10:280-91.
33. Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2004;24:192-208.
34. Intercontinental Medical Systems National Disease and Therapeutic Index. Plymouth Meeting, Pa.: IMS Health, January 2001-December 2004.
35. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry 2004;161:Suppl:1-56.

КОММЕНТАРИИ
Публикация предварительных данных исследования CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness – Клиническое изучение эффективности лечебного вмешательства антипсихотической терапии) безусловно явилась одним из главных событий в мировой психиатрии в 2005 г. Эта публикация давно ожидалась не только потому, что в исследовании участвовало 57 центров с огромным числом больных, а прежде всего потому, что это первое, широкомасштабное, независимое от фирм-производителей, сравнительное, слепое, рандомизированное исследование эффективности и переносимости нескольких остро конкурирующих между собой препаратов второй генерации антипсихотиков и традиционных нейролептиков. Последние все реже применяются при лечении шизофрении вследствие считающейся их ограниченной эффективности, а именно недостаточного воздействия на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а также их худшей неврологической переносимости, т. е. более частого развития экстрапирамидной симптоматики. Другими словами, все сведения и их доказательная база до сих пор были подчерпнуты нами из исследований, проведенных компаниями-производителями новых антипсихотиков. При этом в большинстве исследований в качестве препарата сравнения выбирался галоперидол – один из самых высокопотентных нейролептиков, имеющий сильную тропность к D2-рецепторам нигростриальной области и вызывающий тяжелые экстрапирамидные симптомы. Прямые сравнительные исследования атипичных антипсихотиков проводились крайне редко и, как правило, страдали серьезными методическими недостатками, вследствие чего иногда получались прямо противоположные результаты [1, 2, 5, 8].
Кроме того, известно, что спонсорская поддержка является одним из самых мощных факторов, определяющих эффективность терапии даже в условиях слепых рандомизированных исследований. Например, по данным мета-анализов Freemantle J., Eastaugh J. (2002) и Heres S et al. (2005), около 90 % результатов рандомизированных исследований было в пользу спонсора.
Исходя из этого вполне закономерен интерес к первому большому сравнительному исследованию атипичных антипсихотиков, выполненному по всем правилам рандомизированного клинического исследования и предпринятому независимым государственным учреждением, каковым в США является Национальный институт психического здоровья (NIMH) в Бетесде. Возможный дизайн исследования широко обсуждался в психиатрических изданиях и заранее был опубликован (рис. 1) [6, 7].
В первую фазу исследования больным рандомизированно назначался старый фенотиазиновый нейролептик перфеназин (трилафон, этаперазин) и один из представителей нового поколения атипичных антипсихотиков – оланзапин (зипрекса), рисперидон (рисполепт), кветиапин (сероквель) или зипразидон (зелдокс). При этом в случае неэффективности перфеназина больные рандомизированно распределялись в одну из групп атипичных антипсихотиков (фаза 1В). Выбывшие из исследования в течение первой фазы больные могли по своему выбору продолжить терапию клозапином или зипразидоном в открытом (для клозапина) или закрытом с рандомизацией (для других препаратов) режиме. Третья фаза исследования должна носить открытый характер, при этом больной и врач могут свободно выбирать между следующими вариантами терапии: клозапином, оланзапином, рисперидоном, кветиапином, зипразидоном, арипипразолом (абилифай), перфеназином, флуфеназин-деканоатом (модитен-депо) или любыми двумя из перечисленных препаратов. Настоящая публикация, как видно из рис. 1, является изложением предварительных результатов Фазы 1А исследования CATIE.
В качестве основной (первичной) меры эффективности авторы выбрали динамику выбывания больных из исследования (анализ выживаемости по Каплану-Мейеру) в течение 18 месяцев по различным причинам (см. рис. 2). Оценивались также и другие (вторичные) параметры эффективности терапии, однако в предварительный анализ вошли лишь редукция общего балла по шкале PANSS и побочные эффекты, и поэтому представленные результаты отражают в основном только один аспект глобальной эффективности, а именно частоту досрочного исключения больных из исследования. Ясно, что это понятие является крайне широким и включает в себя не столько оценку собственно эффективности противорецидивной терапии и особенно важный, более узкий критерий – способность препарата подавлять различную психопатологическую симптоматику, а также переносимость проводимого лечения, но и широкий аспект комплаентности больных в целом, включая такую мало интерпретируемую причину, как отзыв согласия на участие в исследовании и желание больного без объяснения причин сменить терапию. В данном исследовании в рубрику «другие причины» попало около 30 % больных, что могло оказать существенное влияние на полученные результаты.
К другим недостаткам методики и дизайна исследования можно отнести искажение классической процедуры рандомизации: больным с явлениями поздней дискинезии не назначался перфеназин. Хотя этические соображения такой выборочной рандомизации понятны, однако при интерпретации результатов нужно учитывать тот факт, что в группу перфеназина могли попасть более легкие случаи. Известно, что у больных с поздней дискинезией часто наблюдается неблагоприятное течение заболевания (большая выраженность симптомов и более частая резистентность к терапии). Около 25 % больных с поздними дискинезиями попали на лечение атипичными антипсихотиками.
Еще одной вероятной причиной, затрудняющей корректную интерпретацию результатов исследования, является собственно факт перевода стабильного больного с одного препарата на другой. Дело в том, что в исследование отбирались больные вне обострения, т. е. в состоянии ремиссии, у которых общий балл по шкале PANSS был около 75. Известно, что любая смена терапии у относительно стабильного больного является серьезным фактором риска развития обострения. Поэтому, чем больше в исследуемой группе было больных без смены терапии, тем лучшие результаты можно было ожидать. К сожалению, терапевтические группы оказались не сопоставимы по этому параметру, поскольку большинство больных до начала исследования находились на терапии оланзапином или несколько реже – рисперидоном. Соответственно в этих терапевтических группах оказалось больше больных, не подвергнувшихся процедуре смены препарата. Таких больных в группе оланзапина было 23 %, в группе рисперидона – 18 %, в группе кветиапина – 5 %, а в группе зипразидона не было вовсе. Кроме того, резкий перевод с одного препарата на другой мог явиться причиной искажения профиля побочных эффектов нового препарата, например, вследствие развития симптомов отмены. Этим отчасти можно, по-видимому, объяснить более частое появление не свойственных для применения некоторых антипсихотиков нарушений сна.
И наконец, на результаты исследования мог существенно повлиять уровень используемых дозировок. Хотя диапазон доз рекомендовался фирмами – производителями препаратов, в конечном итоге используемые дозы несколько отличались от предлагаемых в инструкциях к применению и в пересчете на аминазиновые эквиваленты оказались в среднем несколько ниже в группах кветиапина, рисперидона и зипразидона. Дозы перфеназина (средняя доза – 20,8 мг/сут) также были достаточно низкими.
Принимая во внимание все эти методические недостатки, нужно признать, что даже предварительные данные исследования получились крайне любопытными и неоднозначными. Основным результатом можно считать весьма неутешительный факт, что глобальная эффективность современной антипсихотической фармакотерапии остается недостаточной: 74 % больных прекратили прием терапии через 18 месяцев, а максимум (медиана) числа случаев досрочного прекращения лечения приходился на 6 месяцев. Хотя безусловным лидером по продолжительности терапии (устойчивости пребывания в исследовании) был оланзапин (36 % больных продолжили терапию, т. е. не выбыли из исследования в течение всего периода его проведения, таких больных в группе рисперидона было 26 %, в группе зипразидона – 21 %, в группе кветиапина – 18 %, а в группе перфеназина – 25 %), драматических различий по эффективности между новым и старым поколением антипсихотиков выявлено не было, а для некоторых препаратов они и вовсе отсутствовали.
Кроме того, разница в побочных эффектах между препаратами не влияла существенно на уровень выбывания больных из исследования. Учитывая колоссальнные различия в стоимости новых и старых препаратов, эти данные заставляют еще раз задуматься и более трезво взвесить фармакоэкономическую обоснованность широкого внедрения атипичных антипсихотиков. Во всяком случае, нужны новые тщательно спланированные и корректно выполненные сравнительные фармакоэкономические исследования.
Исследование в целом подтвердило хорошо известные факты, что все препараты различаются между собой по соотношению эффективность/переносимость и, к сожалению, не являются идеальными. Перфеназин как традиционный нейролептик чаще вызывал экстрапирамидную симптоматику, оланзапин – увеличение массы тела и метаболические нарушения, рисперидон – умеренные экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию, кветиапин – седацию и холинолитические побочные эффекты, зипразидон – бессонницу. Одним из определяющих факторов удержания больных на длительной поддерживающей терапии оказался подбор адекватной дозы. Более высокие в среднем дозы оланзапина давали отчетливую прибавку в эффективности терапии и способствовали поддержанию комлаентности больных.
В целом, исследование показало, что выбор препарата при проведении длительной терапии больных шизофренией должен быть дифференцированным (максимально индивидуализированным) и учитывать в каждом конкретном случае соотношение эффективности и переносимости антипсихотика и подбор адекватной дозы препарата. Кроме того, тщательный мониторинг состояния больного и следование принципу динамического подхода могут значительно улучшить результаты терапии, взаимодействие врача, пациента и его семьи и повысить уровень соблюдения больным рекомендованного терапевтического режима. Безусловно, окончательное решение при выборе того или иного препарата должен принимать врач, тщательно оценивая индивидуальную клиническую ситуацию и взвешивая соотношение между эффективностью препарата и риском развития тех или иных побочных эффектов. Исследование CATIE продолжается и должно представить нам еще много новых и интересных результатов, о которых мы постараемся регулярно информировать читателей журнала.

Литература
1. Beng-Choon H., Miller D., Nopoulos P. et al. Effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia // J. Clin. Psych., 1999, Vol.60, p.658-663.
2. Conley R.R., Love R.C., Kelly D.L. et al. A comparison of hospitalization rates between patients treated with atypical antipsychotics and those treated with depot antipsychotics // Presented at the 54th Annual Scientific Convention and Program of the Society of Biological Psychiatry, 1999, Washington, DC.
3. Freemantle N., Eastaugh J. Using effectiveness studies for prescribing research, part 1. // J. Clin. Pharm. Ther., 2002, N27, Vol.5, p.383-389.
4. Heres S., Kissling W., Lloyd K. et al. Direct transition to long-acting risperidone – analysis of long-term efficacy // J. Psychopharmacol., 2005, N19, (5 Suppl), p.15-21.
5. Procyshyn R.M., Zerjav S. Drug utilization patterns and outcome associated with inhospital treatment with risperidone and olanzapine // Clin. Ther., 1998, Vol.20, p.1203-1217.
6. Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, et al. The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project: schizophrenia trial design and protocol development // Schizophr Bull 2003; Vol. 29, p.15-31.
7. Swartz M.S., Perkins D.O., Stroup T.S. et al. Assessing clinical and functional outcomes in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial. // Schizophr, Bull, 2003; Vol.29, p.33-43.
8. Tran R.V., Hamilton S.H., Kuntz H.A. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders // J. Clin. Psychopharm., 1997, Vol.17, N5, p.40.

С.Н. Мосолов
Московский НИИ психиатрии Росздрава

Резюме
В статье приводятся данные первого интерактивного опроса отечественных врачей по актуальным и спорным вопросам применения современных антипсихотиков, проведенного на XIV съезде психиатров России в ноябре 2005 г. Дается анализ полученных результатов, а также их сопоставление с результатами аналогичного опроса европейских психиатров. Приводится и обсуждается предложенный ими алгоритм фармакотерапии обострения шизофрении.
В рамках XIV съезда психиатров России на сателлитном симпозиуме фирмы «Санофи-Синтелабо» 15 ноября 2005 г. был проведен интерактивный опрос 150 участников, результатами которого нам хотелось бы поделиться с читателями и обсудить его результаты. Опрос касался преимущественно вопросов выбора того или иного антипсихотического препарата при лечении различных клинических вариантов шизофрении, в т. ч. с учетом соматического статуса больного. Близкий по смыслу опрос 500 участников из Европы был проведен профессором Y. Lecrubier в рамках 6 Международного форума по психиатрии в Афинах в июне 2005 г. Целью этого опроса была апробация нового алгоритма по терапии шизофрении, предложенного рядом ведущих европейских ученых, и достижение консенсуса по некоторым спорным вопросам. Нам представляется любопытным сравнить результаты этих двух опросов, тем более что разработка отечественного алгоритма лечения шизофрении достаточно остро стоит на повестке дня. В этом убеждает как повседневная практика (в связи с массовым внедрением нового поколения антипсихотической фармакотерапии в рамках новой программы Правительства РФ по льготному обеспечению медикаментами), так и дискуссия, состоявшаяся на XIV съезде психиатров России на специально организованном нами круглом столе «Как улучшить практику фармакотерапии психических заболеваний в России? (вопросы методологии и практики)».
Прежде чем перейти к обсуждению результатов российского и европейского опросов, нужно заметить, что прямое сравнение их данных вряд ли корректно по нескольким причинам. Во-первых, численный и, по-видимому, качественный состав респондентов не был одинаковым. Во-вторых, опыт практического применения тех или иных препаратов и их доступность на рынке различны. В-третьих, существенные различия наблюдаются в клинических подходах при выборе терапии, в частности российские психиатры чаще ориентируются на типологию течения шизофрении. И наконец, в-четвертых, технические возможности не позволяли задавать вопрос и получать ответ в идентичной форме. В частности, число возможных вариантов ответов в российском опросе было на три меньше, чем в европейском. Тем не менее, с определенной статистической коррекцией по некоторым вопросам были получены интересные и вполне сопоставимые результаты. В табл. 1 приведены «сырые» результаты интерактивного опроса российских участников.
В качестве первого вопроса, носившего больше обучающий характер с целью адаптации аудитории к интерактивной системе, был выбран исторический вопрос об авторстве психопатологической концепции деления на позитивные и негативные симптомы. Треть респондентов (31 %) считали, что ее разработал выдающийся отечественный психиатр А.В. Снежневский. Вместе с тем, принятую в современном виде концепцию позитивных-негативных психопатологических симптомов в конце XIX века предложил английский невролог и теоретик медицины Джон Хьюлингс Джексон (1835-1911), известный нашим врачам по описаниям парциальной, или Джексоновской, эпилепсии. Отрадно, что в пользу Джексона высказались почти четверть опрошенных. Справедливости ради следует сказать, что еще до него негативные симптомы, или «симптомы выпадения» (т. е. свойственные психической деятельности, но утраченные в процессе болезни), и позитивные симптомы, или плюс-симптомы (т. е. не свойственные нормальной психической деятельности, суть искажение или преувеличение психических функций), в середине XIX века выделял другой английский врач – Рейнольдс. Однако именно Джексон связал их развитие в единое целое в рамках стратификационной теории организации психической деятельности, предположив, что выпадение высших корковых функций, филогенетически более сложных и клинически проявляющихся в виде негативной (дефицитарной) симптоматики, в случае декомпенсации и ослабления контроля приводит к расторможению подкорковых (лимбических) структур (примитивных уровней), что в клинике проявляется различными патологическими формами реагирования, в т. ч. психотическими, аффективными, моторными и другими, т. е. позитивными симптомами. Поэтому, хотя клинически негативные симптомы могут не выявляться, их наличие обязательно для развития позитивных синдромов. Важность разделения на негативные и позитивные (продуктивные) симптомы подчеркивали Э. Крепелин и Е. Блейлер. Яркими последователями идей Джексона были А. Эй с его «органодинамической» теорией и А.В. Снежневский, который считал, что каждый синдром, независимо от уровня поражения психики, представляет собой единство позитивных и негативных симптомов, на чем строится распознавание психических болезней. Так же как и для позитивных, для негативных расстройств в зависимости от нарастания их тяжести выделяются строго упорядоченные по иерархии уровни поражения: от истощаемости, личностной измененности до значительного регресса личности со снижением энергетического потенциала, амнестическими расстройствами вплоть до тотального слабоумия и психического маразма. Определенная категория негативных расстройств обуславливает возникновение соответствующего круга позитивных симптомов.
В современных условиях, на новом витке знаний концепцию позитивных и негативных расстройств при шизофрении развивают Н. Андреасен в США и Т. Кроу в Великобритании. Была показана относительная независимость позитивных и негативных синдромов и разработаны психометрические шкалы по их оценке (SANS, SAPS, PANSS). Однако особое внимание к этой концепции было привлечено в связи с появлением нового поколения антипсихотической фармакотерапии, которое, по мнению большинства исследователей, в большей степени, чем традиционные нейролептики, способны воздействовать на негативную симптоматику и когнитивный дефицит. Подробнее с концепцией позитивных и негативных расстройств и шкалами психометрической оценки симптоматики шизофрении можно ознакомиться в недавно выпущенной нами на эту тему монографии [1].
Основные вопросы обоих опросов касались предпочтений врачей в выборе той или иной терапии при различных клинических ситуациях у больных шизофренией. Соответственно при лечении продуктивных (позитивных) расстройств несомненными лидерами у наших врачей были традиционные нейролептики и рисперидон (35 %), а в европейском опросе любой атипичный антипсихотик, кроме клозапина (30 %), – амисульприд (27 %) и рисперидон (17 %). На долю классических препаратов в этом исследовании приходилось 17 %, на долю оланзапина – 9 % и клозапина – 2 %. Другими словами, европейские врачи предпочитают любые атипичные антипсихотики (кроме клозапина) и в три раза реже применяют традиционные нейролептики даже при купировании острых психотических состояний. Обращает на себя внимание также разница в оценках амисульприда и удивительное единодушие в отношении малой эффективности кветиапина (0 %).
При выборе антипсихотика для лечения больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики отмечалось большее единообразие мнений: 31 % российских врачей и 42 % европейских отдали предпочтение амисульприду. Далее, 24 % респондентов из Европы посчитали, что различия между другими атипичными препаратами по действию на негативную симпоматику отсутствуют (24 %); 9 % отдали предпочтение клозапину, 8 % – арипипразолу, по 3 % оланзапину, кветиапину и рисперидону и по 2 % зипразидону и атипичным антипсихотикам. Видимо, сообразно преобладающему индивидуальному опыту, наши врачи так не считали и в качестве предпочтительного выбора, помимо амисульприда, называли рисперидон (28 %), оланзапин (17 %) и кветиапин (13 %).
Следующие несколько вопросов предназначались исключительно отечественной аудитории. Большинство врачей неблагоприятно текущие формы шизофрении с преобладанием кататонической или гебефренной симптоматики предпочитают лечить традиционными нейролептиками (43 %), включая такие «тяжелые» препараты, как мажептил, аминазин, галоперидол, а среди атипичных – клозапином (23 %), считая, видимо, что общее антипсихотическое действие других атипичных препаратов для этого контингента больных недостаточно сильное.
Выбор отдельных препаратов при простой форме шизофрении почти полностью совпадает с таковым при ответе на вопрос о лечении больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики: с большим отрывом лидируют амисульприд (31 %) и рисперидон (26 %), за ними примерно в равных соотношениях идут оланзапин (13 %), кветиапин (11 %), клозапин (10 %) и традиционные нейролептики (10 %), которые значительно усилили свои позиции. Другими словами, у респондентов простая форма практически полностью ассоциируется с негативной симптоматикой, хотя очевидно, что в этом случае преобладает истинно дефицитарная, т. е. первичная, негативная симптоматика, в отношении которой действие атипичных антипсихотиков, за исключением амисульприда, доказано недостаточно.
У больных с психомоторным возбуждением и агрессивностью 50 % опрошенных высказались в пользу традиционных нейролептиков, видимо, полагая, что атипичные антипсихотики не дают быстрой седации и короткий курс внутримышечного применения галоперидола или аминазина не вызывает значительных экстрапирамидных расстройств или их можно будет легко скорректировать применением антихолинергических препаратов. Среди атипичных препаратов, по-видимому, в связи с отчетливыми седативными свойствами лидировали клозапин (13 %) и оланзапин (13 %). Последний, как известно, имеется в лекарственной форме для парентерального применения, что, однако, не оказало решающего влияния на выбор наших врачей.
Наличие депрессивной симптоматики практически предопределяло выбор амисульприда (42 %), которому в два раза уступали рисперидон (20 %) и кветиапин (20 %). Основной выбор зарубежных коллег также был в пользу амисульприда (32 %), однако вслед за ним шел оланзапин (18 %), кветиапин (11 %) и только потом рисперидон (6 %) и зипразидон (6 %). По литературным данным, практически все препараты из нового поколения антипсихотиков значительно лучше редуцируют депрессивную симптоматику у больных шизофренией, чем традиционные нейролептики. Наиболее убедительные сведения имеются в отношении амисульприда, зипразидона, кветиапина и рисперидона. Однако весомые доказательства снижения суицидального риска были получены пока только при применении клозапина, что подтвердил опрос европейских коллег. При наличии суицидальных мыслей у больного шизофренией 40 % из них назначили бы клозапин, 13 % – любой другой атипичный антипсихотик, 15 % – оланзапин, 8 % – амисульприд, 6 % – кветиапин, 6 % – традиционные нейролептики, 3 % – рисперидон, 2 % – арипипразол и 1 % – зипразидон.
В случае коморбидности шизофрении с токсикоманической зависимостью европейские врачи предпочли бы лечение любым атипичным антипсихотиком, кроме клозапина (32 %), 21 % выбрали бы лечение амисульпридом, 11 % – оланзапином, 10 % – рисперидоном, 8 % – традиционными нейролептиками, 7 % – зипразидоном. А при коморбидности с судорожным синдромом или эпилепсией 44 % европейских врачей не стали бы применять клозапин и 33 % – традиционные нейролептики. Известно, что клозапин и некоторые типичные препараты могут снижать порог судорожной готовности.
Далее мы попытались выяснить предпочтение врачей в отношении некоторых параметров и последовательности действий при лечении обострения типичного галлюцинаторно-бредового варианта параноидной шизофрении. Распределение препаратов, выбираемых в качестве первого курса терапии, при этом было аналогичным выбору препаратов при лечении продуктивных (позитивных) расстройств (см. табл. 1). Другими словами, позитивная симптоматика нашими врачами практически полностью отождествляется с галлюцинаторно-бредовым (параноидным) синдромом.
Заметные различия между аудиториями отмечались в отношении длительности первого курса адекватной терапии при отсутствии выраженных побочных эффектов (см. рис. 1). Более 70 % наших врачей выбрали 2-4 недели, тогда как большинство европейских психиатров считали эти сроки недостаточными для признания проводимой терапии неэффективной и предпочли интервал в 4-8 недель.
В случае отсутствия эффекта в течение 2-4 недель большинство наших врачей начали бы с проверки адекватности применяемой дозы и ее увеличения при недостаточности (32 %). Среди европейских коллег аналогичным образом действовали бы 41 % респондентов, однако большинство из них (45 %) считали, что в первую очередь надо проверить комплаентность, т. е. принимает ли больной предписанную терапию. В российском опросе это мнение разделяли только 16 % врачей. Вероятно, это связано с тем, что наши врачи с самого начала лечения (т. е. с первого курса) чаще используют парентеральный путь введения. За переход к другому антипсихотику или за усиление антипсихотического воздействия путем присоединения еще одного препарата (полинейролепсия) высказались соответственно 20 и 21 % российских респондентов и только 9 % зарубежных.
При отсутствии эффекта в течение следующих 2-4 недель подавляющее большинство наших врачей считают, что терапию следует решительно менять и переходить либо к терапии другим атипичным антипсихотиком (36 %), либо другим традиционным нейролептиком (20 %), либо настаивают на необходимости присоединения другого антипсихотика (21 %). Среди европейских респондентов мнения о смене препарата придерживается 25 % опрошенных, большинство же считают, что на этом этапе следует увеличить дозу применяемого антипсихотика (64 %). В российской аудитории таких ответов было только 17 %. Другими словами, уже на ранних сроках терапии более 40 % отечественных врачей были готовы изменить терапию в отличие от европейских коллег, которые предпочитали более консервативную тактику и считали необходимым прежде всего убедиться, что применяемый в виде монотерапии препарат действительно неэффективен, т. е. исключить причины, связанные с недостаточностью терапевтической экспозиции и дозы, а также с нарушениями приема препарата. Совершенно непонятна также готовность 21 % отечественных врачей отказаться от монотерапии и перейти к полинейролепсии. Такая тактика не только не позволяет правильно оценить эффективность того или иного препарата, но фактически стирает преимущества атипичной антипсихотической терапии, поскольку в значительной мере меняет степень блокады D2-рецепторов и другие фармакодинамические и фармакокинетические характеристики базового антипсихотика.
На следующем этапе, когда больной уже отвечает современным критериям резистентности к терапии, т. е. в случае неэффективности двух последовательных курсов адекватной монотерапии различными антипсихотиками, такая тактика представляется более оправданной. За нее высказались 36 % отечественных респондентов; 23 % предлагают переходить к электросудорожной терапии (ЭСТ) и 17 % – к монотерапии клозапином. Большинство аудитории считает, что традиционный нейролептик (10 %) или атипичный антипсихотик (7 %) уже будут малоэффективны. Закономерно также падение интереса наших врачей и к проведению инсулинокоматозной терапии (7 %). За рубежом этот метод лечения не применяется давно.
Далее опрос проводился с целью выяснения предпочтений врачей по выбору антипсихотиков при различных соматических состояниях, осложняющих проведение терапии. У больных с печеночной недостаточностью 44 % российских респондентов отдали предпочтение амисульприду, что вполне оправданно, так как это единственный из атипичных антипсихотиков препарат, не метаболизирующийся в печени и выводимый почками в неизменном виде. По-видимому, по той же причине большинство аудитории (34 %) предпочло амисульприд при необходимости сочетания с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). На втором месте оказался рисперидон (31 %), а затем кветиапин (17 %) и оланзапин (13 %). Известно, что СИОЗС являются мощными ингибиторами различных изоэнзимов цитохрома Р450, и это нужно учитывать при назначении того или иного антипсихотика, большинство из которых, за исключением амисульприда, метаболизируются в печени теми же изоэнзимами (см. табл. 2).
У больных с повышенной массой тела и метаболическими нарушениями (дислипидемия, диабет II типа, повышение артериального давления и т. д.) как российские, так и европейские врачи высказались в пользу применения амисульприда (62 %), кветиапина (14 %) и рисперидона (14 %). Известно, что наиболее часто среди атипичных антипсихотиков повышение веса тела и метаболические нарушения наблюдаются при применении клозапина и оланзапина, в связи с чем использование этих препаратов по сравнению с другими атипичными антипсихотиками в последние годы неуклонно снижается. Результаты мета-анализа, проведенного D.B. Allison et al. (1999), по способности современных антипсихотических средств вызывать увеличение массы тела по сравнению с плацебо уже через 10 недель терапии приведены на рис. 2. На основании ряда систематических обзоров и отдельных исследований по использованию атипичных антипсихотиков Согласительная комиссия Американской диабетической ассоциации и Американской психиатрической ассоциации в 2004 г. суммировала имеющиеся в настоящее время данные (см. табл. 3) и рекомендовала избегать применения клозапина и оланзапина в качестве препаратов выбора у предрасположенных к повышению веса больных шизофренией [3].
При ответе на вопрос о выборе препарата у пациентов с нейроэндокринными нарушениями, прежде всего связанными с гиперпролактинемией, отечественные врачи предпочли амисульприд (43 %), кветиапин (24 %) и рисперидон (17 %), а подавляющее большинство зарубежных коллег (78 %), наоборот, считали, что применения амисульприда, рисперидона и оланзапина следует избегать, а наиболее предпочтительными препаратами у таких больных являются зипразидон, кветиапин и ариприпразол. Не совсем понятно, почему наши врачи выбрали амисульприд и рисперидон. Эти препараты нередко вызывают гиперпролактинемию более выраженную, чем традиционные нейролептики. По-видимому, отечественные врачи не придают гиперпролактинемии большого значения, что связано с отсутствием четкой ее корреляции с клиническими проявлениями (дисменореей, гинекомастией, галактореей, остеопенией, сексуальными нарушениями). Не исключено также, что часть аудитории не знает этого вследствие недостаточного опыта применения новых препаратов или отвечала так, оправдывая ожидания спонсора симпозиума. В любом случае полученные по этому вопросу ответы российских респондентов наиболее резко отличаются от мнения европейских коллег и научных данных.
В отношении выбора препарата у больных с сердечной патологией (речь шла прежде всего об аритмиях и удлинении интервала QT) таких разногласий не наблюдалось. Большинство наших врачей выбрали кветиапин (31 %) или амисульприд (31 %), 18 % предпочли оланзапин и 14 % – рисперидон. Зарубежные коллеги также считали, что у таких больных в первую очередь следует избегать применения зипразидона, клозапина и некоторых традиционных нейролептиков (прежде всего тиоридазина). Необходимо также помнить, что кветиапин, клозапин и оланзапин обладают сильным адренолитическим влиянием, что может вызывать колебания сосудистого тонуса, в т. ч. ортостатические коллапсы и рефлекторную тахикардию.
Чтобы правильно оценить риск применения атипичных антипсихотиков у больных шизофренией с различной соматической патологией, нужно знать частоту развития тех или иных побочных эффектов, которые суммированы и в сравнительном аспекте представлены в табл. 4. Соответственно применения препаратов, вызывающих серьезное повышение массы тела или удлинение интервала QT, следует избегать у больных с ожирением, метаболическими нарушениями или сопутствующей сердечной патологией (аритмиями).
По итогам проведенного европейского опроса в наиболее общем виде был обнародован алгоритм фармакотерапии обострения шизофрении (см. рис. 3), который учитывает некоторые особенности как психического, так и соматического состояния больного. В соответствии с этим алгоритмом после установления диагноза в случае первого эпизода начинать терапию следует с небольших доз атипичных антипсихотиков, при наличии нескольких эпизодов нужно выяснить эффективность и переносимость предшествующей терапии, а также по возможности учесть предпочтения больного. В дальнейшем при выборе конкретного препарата опираются на особенности психического статуса (преобладание позитивной или негативной симптоматики), наличие коморбидных расстройств (депрессии, токсикомании, эпилепсии) и соматическое состояние (метаболический синдром, нейроэндокринные нарушения, сердечно-сосудистая патология). Продолжительность первого курса адекватной монотерапии атипичным антипсихотиком составляет 4-6 недель. При недостаточной эффективности прежде всего следует убедиться, что больной соблюдает режим терапии и доза близка к максимально разрешенной, и только после этого можно подумать о переходе к другому (второму) курсу антипсихотической монотерапии.
С нашей точки зрения, предложенный алгоритм безусловно носит самый общий и упрощенный характер и не учитывает множества других клинических ситуаций, синдромальных вариантов и форм течения шизофрении. Тем не менее в условиях примерно равной глобальной клинической эффективности всех атипичных антипсихотиков при выборе препарата нельзя не учитывать спектр вызываемых ими побочных явлений, который у отдельных препаратов существенно отличается. И в этом смысле данный алгоритм заслуживает внимания. Кроме того, в нем лишний раз подчеркивается важность проведения адекватного курса монотерапии атипичным антипсихотиком с тщательным мониторингом приема терапии, соблюдением рекомендованного режима дозирования и длительности курса в 4-6 недель.
И наконец, последний вопрос не был связан с лечением шизофрении и касался приоритетности и качества получения информации, на основании которой врач мог бы изменить свое мнение по выбору той или иной терапии. Около половины (48 %) российских врачей ответили, что в наибольшей степени доверяют систематическим обзорам литературы (мета-анализы и др.), и еще 38 % не доверяют никому, только собственному опыту. Мнение эксперта (например, профессора) могло бы повлиять на изменение выбора терапии только 8 % респондентов, а мнение коллеги – только 5 %. Поражает, что публикуемые результаты зарубежных и отечественных исследований не имели никакого значения. Налицо кризис доверия отечественных врачей к доходящей до них информации, которая действительно очень часто носит рекламный, заказной, малоинформативный или недостаточно доказательный характер. К сожалению, систематические обзоры (мета-анализы) делаются исключительно за рубежом и редко публикуются в нашей печати, а хорошего качества переведенные статьи предоставляются в журналы главным образом фирмами-производителями, т. е. касаются изучения одного препарата. Отечественные же работы имеют преимущественно открытый дизайн, проводятся без контрольных групп, рандомизации, независимого мониторинга и адекватного использования шкал психометрической оценки и по сути часто являются изложением собственного опыта применения того или иного препарата. Не удивительно, что в некоторых из них эффективность достигает почти 100 %. В этих условиях представляется крайне сложным найти объективную информацию, и ничего не остается, как методом проб и ошибок приобретать собственный, действительно бесценный опыт.
В целом, проведенный опрос, при всех его методических недостатках, показал весьма сходные с европейским результаты, что, безусловно, свидетельствует о постоянно расширяющемся внедрении в практику нового поколения антипсихотических средств, несмотря на чрезвычайные трудности прежде всего экономического характера, и приобретении нашими врачами бесценного реального опыта. Другими словами, дистанция по количественному и качественному использованию атипичных антипсихотиков в нашей стране и за рубежом постепенно сокращается, что не может не радовать.
Вместе с тем выявился и ряд расхождений, которые касаются преимущественно понятного, более частого применения традиционных нейролептиков, особенно при купировании продуктивной психопатологической симптоматики, более тяжелых вариантов течения психоза, включая психомоторное возбуждение с агрессивностью, кататоно-гебефренные нарушения и терапевтически резистентные случаи. Наши врачи также были более активны, нетерпеливы и склонны к быстрой (в течение 2-4 недель) смене терапии или применению нейролептических коктейлей из нескольких препаратов для усиления антипсихотического эффекта, а на более поздних этапах – и к проведению шоковых методов терапии. При этом увеличение риска развития ряда побочных явлений (например, экстрапирамидных или нейроэндокринных) недооценивается и не особенно драматизируется – большим приоритетом выступает достижение в кратчайшие сроки основного антипсихотического эффекта. Что касается различий в выборе отдельных атипичных антипсихотиков, особенно у больных с сопутствующей соматической патологией, то в основном они носили чисто количественный характер и были, по-видимому, связаны с недостаточностью у наших врачей личного опыта применения некоторых новых препаратов, в основном это касается амисульприда и зипразидона.
Общим выводом проведенного интерактивного опроса врачей на XIV съезде психиатров России является необходимость дальнейшего активного внедрения нового поколения антипсихотической фармакотерапии в нашей стране с целью улучшения результатов лечения и повышения уровня социального функционирования и качества жизни больных шизофренией. В этой связи необходимо также постоянно заботиться о повышении уровня и качества информированности врачей по актуальным проблемам терапии, чему могла бы способствовать скорейшая разработка отечественных клинических рекомендаций и стандартов терапии, а также внедрение системы непрерывного медицинского образования.

Литература
1. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет. 2001. 238 с.
2. Allison DB, Mentore JL, Heo M. et al. /Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Am J Psychiatry. 1999. Vol. 156. № 11. P. 1686-1696.
3. American Diabetes Association. Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity (consensus statement) // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 596-601.

М.Ш. Шамхалова, Н.П. Трубицына, Н.В. Зайцева, М.В. Шестакова

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к числу наиболее распространенных заболеваний. С увеличением продолжительности жизни больных диабетом все более актуальной становится проблема поздних осложнений заболевания. Малоизученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что при первичной диагностике заболевания нередко выявляется почечная патология вплоть до хронической почечной недостаточности (ХПН).
Продолжительное время СД 2 типа рассматривался как заболевание с относительно доброкачественным прогнозом при вовлечении почек в патологический процесс по сравнению с СД 1 типа. Считалось, что не следует ожидать более значимого снижения почечной функции, чем при прогнозируемом процессе возрастных почечных изменений. Последние годы ознаменовались кардинальным изменением ситуации. Определился катастрофический рост числа больных СД 2 типа с ХПН, нуждающихся в аппаратных методах заместительной функции почек. Это привело к лидерству СД как основной причины развития терминальной ХПН в западных странах. Как отмечено в ежегодном отчете US Renal Data System (USRDS) (Объединенной системы данных о донорских почках США) за 2000 г., распространенность терминальной ХПН в США нарастает, особенно, очевидно, за счет больных СД 2 типа. Количество пациентов, нуждающихся в диализе, увеличилось с 50 тыс. в 1984 г. до 281 355 – в 2000-м. Прогнозируется рост числа этих пациентов до 520 240 в 2010 г., и 50 % от этого количества будут составлять больные СД 2 типа. Сопоставимые данные получены в европейских странах. Даже в странах с относительно низкой заболеваемостью СД 2 типа – Австралии и Новой Зеландии – отмечен рост больных ХПН за счет больных СД. Индейцы племени Пима из штата Аризона (клиническая модель развития СД 2 типа) по-прежнему демонстрируют «эпидемию» диабетической нефропатии (ДН), несмотря на значительное улучшение в контроле гликемии, уровня артериального давления (АД) и холестерина. В странах Азии ожидается наибольшая популяция больных СД 2 типа с высоким риском почечной патологии. Специалисты Гонг-Конгского университета показали рост числа пациентов с СД 2 типа, нуждающихся в диализе, с 17 до 30 % за последние 10 лет. Больные из стран Азии быстрее теряют почечный резерв, чем пациенты западных стран. Это связывают с врожденным дефицитом нефронов, дефективностью продукции важнейшего вазодилатирующего фактора – NO, низкой эффективностью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) из-за кашля среди этой популяции больных.
Основные причины роста числа больных СД 2 типа с ДН:
• общий рост числа больных СД 2 типа;
• поздняя диагностика заболевания;
• субоптимальная коррекция гипергликемии и гипертонии;
• повышение выживаемости за счет улучшения сердечно-сосудистого прогноза;
• недостаточное участие нефролога в лечении пациентов.
Пациенты с СД 2 типа, получающие диализ, имеют худший прогноз, чем пациенты аналогичной возрастной группы без диабета. Выживаемость их чрезвычайно низка, прежде всего из-за выраженности сердечно-сосудистой патологии. Она сопоставима с выживаемостью при метастазирующих онкологических заболеваниях. Пятилетняя выживаемость в Германии составляет 5 %, в Австралии – 27 %.
Лечение больных СД с патологией почек требует огромных экономических затрат. Ежегодные расходы на больных СД 1 типа с ДН в США исчисляются 1,9 млрд долларов, тогда как на больных СД 2 типа с ДН – 15 млрд долларов. Таким образом, масштабность проблемы оправдывает усилия по поиску средств профилактики развития и прогрессирования почечной патологии у больных СД 2 типа.
Специфичны ли проявления ДН при СД 1 и 2 типа? В настоящее время достаточно убедительных свидетельств, что базовые патофизиологические механизмы, ведущие к развитию ДН, одинаковы при обоих типах диабета. Гипергликемия индуцирует неферментное гликирование белков, окислительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую протеинкиназу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих повреждение почек на уровне клетки. Это ведет к развитию почечной гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса, предшествующих таким необратимым изменениям, как гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз. Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе развития и прогрессирования ДН. При СД 2 типа эти гемодинамические и ультраструктурные изменения наслаиваются на предсуществующие дополнительные факторы повреждения почек, такие как артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, гиперурикемия и другие, ответственные за комплексную почечную патологию. Патофизиологические изменения до развития СД 2 типа, классифицируемые как метаболический синдром, уже могут создать условия для развития почечных повреждений, независимо от гипергликемии.
Риск развития нефропатии определенно детерминирован генетическими факторами. Только приблизительно у 40-50 % пациентов как с СД 1 типа, так и с СД 2 типа в последующем развивается ДН. Экспериментальные данные поддерживают эти наблюдения. Генетические факторы могут непосредственно влиять на развитие ДН и/или могут группироваться с генами, влияющими на кардиоваскулярные заболевания. Имеются продолжительные исследования по идентификации генетических локусов предрасположенности к ДН посредством геномного скрининга и поиска генов-кандидатов. Наиболее популярен среди последних ген АПФ. Полиморфизм гена АПФ в определенных этнических популяциях ассоциируется с прогрессированием, но не является предиктором развития ДН. Сканирование генома у лиц с СД 2 типа и ДН идентифицировало чувствительные локусы 3q, 7p, 18q у афроамериканцев. Сканирование генома индейцев Пима также идентифицировало связь ДН с хромосомой 7. Этот мощный метод сможет в будущем более четко определить риск развития ДН у больных СД 2 типа.
Под маской ДН могут скрываться различные почечные заболевания: собственно диабетический гломерулосклероз, ишемическая нефропатия, инфекция мочевых путей, гипертонический нефросклероз, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит и др. Это определяется особенностями метаболических нарушений, свойственных СД с характерной для него микро- и макроангиопатией, склонностью к инфекционным осложнениям, повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. На распространенность и тяжесть поражения почек в этой возрастной группе, кроме того, влияют онкологические заболевания и ятрогенные факторы. Все эти варианты почечной патологии имеют различные механизмы развития, различные темпы прогрессирования, а следовательно, различные методы лечения. Особая проблема больных СД 2 типа – их частое сочетание взаимно отягощающего характера.
При обследовании 1197 пациентов с СД 2 типа в возрасте 40 лет и старше группой американских ученых ХПН была обнаружена у 13 % больных. Среди них микроальбуминурия (МАУ) выявлена только у 28 %, протеинурия – у 19 %, диабетическая ретинопатия (ДР) – у 28 % пациентов. У 30 % больных СД 2 типа с ХПН отсутствовали как ретинопатия, так и альбуминурия. Это позволило заключить, что патология почек у больных СД 2 типа часто обусловлена заболеваниями паренхимы почек, отличными от классического диабетического гломерулосклероза, и рекомендовать обязательное определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в дополнение к мониторированию экскреции альбумина и оценке изменений сосудов глазного дна.
Первыми исследователями, прицельно заинтересовавшимися особенностями почечных осложнений у больных СД 2 типа, были R. Osterby и H.H. Parving. В 1993 г. они исследовали гломерулярную ультраструктуру в серии 20 биопсий у больных СД 2 типа с протеинурией. У большинства пациентов были выявлены изменения, характерные для ДН, но имело место большее морфологическое разнообразие, чем у больных СД 1 типа. Эти данные подтвердили результаты более ранних исследований H.H. Parving о 23 % пациентов с СД 2 типа с протеинурией, имевших не диабетическую гломерулопатию. Гетерогенные почечные изменения были определены в последующем в целой серии работ по данным биопсии почек. А.В. Гордеевым по данным 327 аутопсий установлено, что у пожилых больных СД 2 типа основными почечными заболеваниями являлись диабетический гломерулосклероз – 23,9 %, атеросклеротическая (ишемическая) нефропатия – 23,8 % и пиелонефрит – 27,6 %. Ишемическая нефропатия, развивающаяся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий, в настоящее время признается одной из частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа. Высокая распространенность ишемической нефропатии при СД 2 типа может рассматриваться как результат вовлеченности почечных артерий в ускоренный генерализованный атеросклероз, в основе которого лежат метаболические, реологические и гемодинамические нарушения, во многом спровоцированные гипергликемией. В свою очередь, хроническая ишемизация почек, наслаиваясь на ДН, безусловно, ускоряет развитие почечной недостаточности у больных СД 2 типа.
В работах последнего десятилетия сопоставлялись клинико-морфологические данные. У больных СД 2 типа с альбуминурией было продемонстрировано более значимое снижение почечной функции при типичных для ДН морфологических изменениях по сравнению с не диабетическими, т. е. они имели худший прогноз в плане достижения терминальной ХПН при сопоставимом уровне контроля гликемии, АД, длительности заболевания, возраста пациентов. Более выраженные диабетические морфологические изменения ультраструктуры почек определили группу риска в плане ускоренного процесса снижения фильтрационной функции почек. Вероятно, эти пациенты более чувствительны к гипергликемии и хуже отвечают на антигипертензивную терапию. С этой точки зрения, биопсия почки представляет полезный метод ранней идентификации группы риска и интенсификации терапии.
Различные патофизиологические механизмы, ответственные за развитие СД 2 типа, могут привести к различным патофизиологическим механизмам почечных повреждений.
Другой важной особенностью этих работ было определение сильнейшей корреляции между наличием ДР и достижением терминальной ХПН. ДР обнаруживается почти в 90 % случаев у больных СД 1 типа с протеинурией и только у 50 % больных СД 2 типа с протеинурией. Это может отражать патологические процессы в почках, независимые от эффектов гипергликемии, а также различное время развития и дифференцированный ответ на воздействие факторов, влияющих на прогрессивное снижение почечной функции. Более того, в случае изолированной ДН пациенты СД 2 типа имеют лучший почечный и кардиальный прогноз независимо от контроля АД и метаболических показателей. Эти данные подтверждены в длительном международном исследовании Reductions of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan study (RENAAL), включавшем пациентов с СД 2 типа и ДН на стадии начальной ХПН. Наличие ДР в качестве одного из базовых показателей ассоциировалось с более значимым риском достижения конечных точек исследования – удвоения креатинина сыворотки, конечной стадии ХПН, летального исхода.
Особая тема в рамках обсуждаемой проблемы – проведение у больных СД 2 типа процедур с использованием рентгеноконтрастных веществ ввиду основного пути их элиминации через почки. СД – значимый фактор риска ухудшения почечной функции после проведения таких процедур. Другие факторы риска, такие как возраст, сердечная недостаточность, предсуществующая почечная патология, дегидратация, применение нестероидных противовоспалительных препаратов, вариационно с ним сочетаются, усугубляя ситуацию. Вероятность развития контрастиндуцированной нефропатии остается значительной, несмотря на использование низкоосмолярных контрастных агентов и достаточной гидратации в группах высокого риска. Поэтому весьма важно оценить риск и прогноз почечной дисфункции при проведении контрастных исследований у больных СД 2 типа, особенно при ДН.
Факторы, ответственные за прогрессирование почечной патологии у больных СД 2 типа, продолжают активно исследоваться. В работе авторов Steno Center (Дания) было проведено наблюдение за большой группой пациентов с СД 2 типа и протеинурией в течение 6,5 лет. Анализ факторов риска снижения СКФ, удвоения креатинина и смертности позволил оценить как значимые следующие показатели: уровень альбуминурии, систолическое АД, гликированный гемоглобин (HbA1c), уровень гемоглобина крови, курение, возраст пациентов.
Протеинурия чаще всего рассматривается в качестве важнейшего негемодинамического предиктора прогрессирования ДН. Редукция протеинурии менее чем 1 г/сут является такой же важной целью лечения, как достижение целевых показателей гликемии, АД, липидов сыворотки крови для предотвращения прогрессирования ДН. Сформулированная исследователями Джослинского Диабетического Центра протеинурическая гипотеза основывается на трех положениях:
• высокий уровень протеинурии – фактор быстрого прогрессирования ДН;
• снижение протеинурии коррелирует с медленным прогрессированием ДН;
• протеинурия – суррогатная конечная точка и цель терапевтической интервенции у больных с ДН.
Исследование RENAAL показало протеинурию в качестве наиболее значимого фактора риска кардиоваскулярных событий и прогрессирования ДН независимо от уровня АД. Другими факторами прогрессирования ДН среди анализируемых 23 оказались уровень креатинина сыворотки, гипоальбуминемия, анемия. Последнему фактору уделяется особое внимание в последние годы. Даже сравнительно «мягкая» анемия (Hb Предварительно считалось, что МАУ однозначно ассоциируется со снижением СКФ у больных СД 2 типа так же, как и у больных СД 1 типа. Более поздние исследования показали, что это так преимущественно для пациентов с типичными диабетическими гломерулярными повреждениями и МАУ. Гетерогенные структурные изменения, включая норму, у больных СД 2 типа с МАУ выявлены в целом ряде исследований. Частые находки квалифицировались как «минимальные изменения» при световой микроскопии, но не ясно, отражают ли эти находки ранние диабетические изменения, связанные с повреждением подоцитов, ускользающим при световой микроскопии. Согласно современным представлениям МАУ – это проявление генерализованной дисфункции эндотелия сосудов, что может объяснять не только почечную патологию, но и известную корреляцию между МАУ и кардиоваскулярными событиями. Особо следует отметить значимость ассоциации между МАУ и риском развития выраженной ДН даже у пожилых пациентов, т. е. МАУ – это никогда не безобидное состояние и должно находиться в поле терапевтического воздействия независимо от возраста. В понимании молекулярных механизмов и ультраструктурных изменений, ведущих к МАУ, в последние годы достигнуто значительное продвижение, расширяющее предыдущие концепции барьерной функции клубочков. Определена важная роль изменений подоцитов (количественных и функциональных) и экспрессии нефрина в формировании структуры щелевой диафрагмы – основного компонента почечного фильтра. Экспериментальные свидетельства роли AII в снижении экспрессии нефрина объясняют АД-независимый эффект блокады РААС у больных СД 2 типа с МАУ. Результаты последних исследований позволяют рассматривать МАУ как результат повреждения всего нефрона, а нарушение тубулярной реабсорбции – как основной компонент прогрессирования альбуминурии.
Факторы прогрессирования ДН определяют стратегию лечебной тактики пациентов с СД 2 типа с патологией почек.
Сегодня не вызывает сомнения необходимость достижения оптимального контроля гликемии для профилактики развития и прогрессирования ДН у больных СД 2 типа, так же как и у больных СД 1 типа. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), достижение уровня HbA1c менее 7 % достоверно снижает риск развития нефропатии у больных СД 2 типа. Компенсация углеводного обмена имеет значение даже на далеко зашедших стадиях ДН. Было установлено, что больные СД 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии в течение 6 месяцев, предшествующих началу диализа, имели худший прогноз, чем пациенты с компенсацией углеводного обмена.
Какие же гипогликемические средства могут применяться у больных СД 2 типа с патологией почек? Четко определена тенденция перевода на инсулинотерапию больных СД 2 типа для достижения целевого уровня контроля гликемии. Это особенно очевидно для больных с нарушением функций почек. Помимо традиционных факторов риска прогрессирования ДН, было обращено внимание на позднее назначение инсулинотерапии для достижения компенсации углеводного обмена у лиц с быстрым достижением удвоения креатинина.
Большинство сульфонилмочевинных препаратов или их метаболитов, аккумулируясь в условиях сниженной фильтрационной функции почек, могут стать причиной эпизодов гипогликемии, весьма опасных для лиц данной возрастной группы. Исключение составляют гликвидон, гликлазид, глимепирид. К ним примыкает репаглинид из группы глинидов. Эти препараты наиболее безопасны в отношении кумуляции и потенциальной нефротоксичности. Если больные СД 2 типа с патологией почек имеют удовлетворительную компенсацию углеводного обмена при лечении названными препаратами, то можно продолжить эту терапию. Наибольший опыт накоплен по применению у таких пациентов гликвидона (Глюренорм). Этот препарат уже более 20 лет помогает контролировать гликемию у больных СД 2 типа на начальных стадиях заболевания, в пожилом возрасте, при патологии печени и почек. Такой широкий диапазон применения обусловлен надежной эффективностью, минимальным риском развития гипогликемии, доказанной нефропротективностью. При нарушении функции печени метаболизм гликвидона меняется незначительно, и часть водорастворимых метаболитов выводится с мочой. Применение препарата у больных с патологией почек обусловлено особенностями элиминации – 95 % выводится через желудочно-кишечный тракт и только 5 % – почками. В случае неудовлетворительной компенсации рекомендуется комбинированная терапия с препаратами пролонгированного инсулина или перевод на инсулинотерапию. Метформин не может применяться у лиц с уровнем креатинина более 1,3 мг/дл, так как весьма высок риск развития лактацидоза. Метформин также должен быть отменен перед хирургическими манипуляциями и перед проведением исследований с контрастными средствами. Ингибиторы a-глюкозидазы имеют ограниченный эффект. Глитазоны, не аккумулируясь, теоретически могут применяться у больных с поражением почек. Однако пока отсутствуют данные длительной оценки эффективности и безопасности этих препаратов у пациентов с патологией почек.
АГ играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН, так же как и в развитии макроваскулярной патологии. В отличие от больных СД 1 типа, у больных СД 2 типа АД уже повышено до развития ДН. У 40-50 % больных СД 2 типа АГ имеет место даже при нормоальбуминурии, тогда как в подобной ситуации у больных СД 1 типа она сопоставима с общей популяцией. Развившаяся ДН усиливает АГ вследствие задержки натрия, чрезмерной активации РААС, симпатической гиперактивации, замедления эндотелийзависимой вазодилатации.
Эти механизмы определяют выбор антигипертензивных средств. При одинаковом уровне СКФ диабетики более гиперволемичны, чем недиабетики, что определяет необходимость ограничения соли в пище и применения петлевых диуретиков в комплексной терапии. Роль чрезмерной активации РААС (особенно локальной), а также симпатической системы объясняет, почему так эффективны блокада РААС и симпатической системы. Блокада РААС является наиважнейшей в терапии ДН, обеспечивая основной ренопротективный эффект. Накоплен опыт применения препаратов группы иАПФ, обладающих максимальными нефропротективным и кардиопротективным эффектами на различных стадиях ДН. Для полной блокады многочисленных эффектов ангиотензина II и преодоления недостатков иАПФ все более широкое применение в лечении больных с ДН находят препараты группы блокаторов рецепторов ангиотензина II. Их комплексное воздействие включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты, опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора – b- и других цитокинов, а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии. В связи с вышеуказанными факторами проспективные исследования, изучающие патофизиологическое значение длительной терапии препаратами этой группы, оценивают ее влияние на почечный и сердечный прогноз. Анализ результатов завершившихся исследований по применению этих препаратов у больных СД 2 типа на различных стадиях ДН (IRMA 2 – Irbesartan on microalbuminuria in hypertensive patients with type 2 diabetes, IDNT – Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy Trial и RENAAL) позволил ADA (American Diabetes Association) еще в 2002 г. рекомендовать их в качестве препаратов первого ряда выбора при лечении больных СД 2 типа с АГ и сердечной недостаточностью. Результаты исследования DETAIL продемонстрировали нефропротективные возможности препарата телмисартан (Микардис) в течение 5 лет наблюдения у больных СД 2 типа с разной выраженностью ДН. При этом переносимость телмисартана была значительно выше, чем эналаприла. Эти данные позволяют считать телмисартан препаратом выбора в лечении диабетической нефропатии при СД 2 типа.
Пациенты с СД 2 типа имеют комплексные липидные нарушения (сниженный уровень липидов высокой плотности, повышенный уровень триглицеридов), особенно выраженные при ДН. В отличие от больных СД 1 типа, оптимальная компенсация углеводного обмена не приводит к нормализации дислипидемии. Это, по всей видимости, объясняет тот факт, что даже при отсутствии гипергликемии у больных с нарушенной толерантностью к углеводам проявление дислипидемии – одна из составляющих метаболического синдрома. Риск кардиоваскулярной смертности у больных СД 2 типа в 4 раза выше, чем у лиц без диабета. Риск очень высок, когда у этих пациентов развивается ХПН и они начинают получать диализ. Терапия статинами наиболее эффективна для профилактики сердечно-сосудистой патологии и прогрессирования ДН.
Объектами активной терапии должны оставаться анемия, гиперкалиемия, фосфорно-кальциевые нарушения, контроль потребления белка. Таким образом, социально значимый характер почечной патологии у больных СД 2 типа требует признания. Для решения проблем этих пациентов необходимы интенсивные междисциплинарные усилия профилактической направленности.
Профилактика почечной патологии у больных СД 2 типа включает:
• скрининг МАУ;
• улучшение гликемического контроля с более ранним назначением инсулина;
• обучение пациентов самоконтролю гликемии и АД;
• распространение информации о возможной профилактике ДН своевременным назначением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II;
• интеграцию с нефрологами в наиболее ранние сроки.
Профилактика прогрессирования ДН у больных СД 2 типа включает:
• достижение целевого уровня контроля АД – менее 130/80 мм рт. ст. (препараты выбора – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II);
• ограничение соли (менее 6 г/сут) и белка (0,8-1,0 г/сут);
• контроль гликемии (HbA1c • отказ от курения;
• коррекцию дислипидемии статинами.
Кроме этого, следует избегать применения нефротоксических средств (контрасты, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты).
Рекомендуемая литература
1. Гордеев А.В. Поражение почек у пожилых при сахарном диабете 2 типа / Автореферат дисс. д-ра мед. наук. 2002, 44 с.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000.
3. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России // Сахарный диабет. 2001. № 3. С. 2-4.
4. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Диабетическая нефропатия: факторы прогрессирования почечной недостаточности // Терапевтический архив. 1999. № 6. С. 45-49.
5. American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care for patients with diabetes mellitus // Diabetes Care. 2002; 25:S33-S48.
6. Andersen S. Angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy // Danish Medical Bulletin. 2004; 3(51):274-294.
7. Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry (ANZDATA) (1998). Disney APS, Russ GR, Walker R., Sheil AGR (eds). Adelaide, South Anzdata: Australia, 1998.
8. Berger M., Monks D., Wanner C. et al. Diabetic nephropathy: an inherited diseases or just a diabetic complication? Kidney Blood Press // Res. 2003; 26:143-154.
9. Bowden D.W., Colicigno C.J., Langefeld C.D. et al. Genome scan for diabetic nephropathy in African Americans // Kidney Int. 2004; 66:1517-1526.
10. de Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H-H. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL // Kidney Int. 2004; 65(6):2309-2320.
11. Gordois A, Scuffham P., Shearer A. et al. The health care costs of diabetic nephropathy in the United States and the United Kingdom // J Diabetes Complications. 2004; 18:18-26.
12. Imperatore G., Hanson R.L., Pettitt D.J. Sib-pair linkage analysis for susceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type 2 diabetes // Diabetes. 1998; 47:821-830.
13. Keane W.F., Brenner B.M., de Zeeuw D. et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study // Kidney Int. 2003; 63(4):1499-1507.
14. Kramer H.J., Nguyen Q.D., Curhan G. et al. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus // JAMA 2003; 289:3273-3277.
15. Lui S.F., Ho Y.W., Chau K.F. et al. Hong Kong renal registry 1995-1999 // Hong Kong J. Nephrol. 1999; 1:53-60.
16. Mohanram A., Zhang Z., Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy // Kidney Int. 2004; 66:1131-1138.
17. Nelson R.G., Morgenstern H., Bennett P.H. An epidemic of proteinuria in Pima Indians with type 2 diabetes mellitus // Kidney Int. 1998; 54:2081-2088.
18. Osterby R., Gall M.A., Schmitz A. et al. Glomerular structure and function in proteinuric type 2 diabetic patients // Diabetologia 1993; 36;1064-1070.
19. Parving H-H., Gall M.A., Scott P. et al. Prevalence and causes of albuminuria in non-insulin dependent diabetic patients // Kidney Int. 1992; 41:758-762.
20. Parving H-H., Mogensen C.E., Thomas M.C. et al. Poor prognosis in proteinuric type 2 diabetic patients with retinopathy: insights from the RENAAL study // QJM 2005; 98(2):119-126.
21. Raine AEG. Epidemiology, development and treatment of end stage renal failure in non-insulin dependent diabetics in Europe // Diabetologia 1993; 36: 099-1104.
22. Rossing K., Christensen P.K., Hovind P. et al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients // Kidney Int. 2004; 66(4):1596-1605.
23. Ueda H., Ishimura E., Shoji T. et al. Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003; 26:1530-1534.
24. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998; 352:837-853.
25. US Renal Data System USRDS 2000 Annual Data Report. Atlas of End-Stage Renal Disease on the United States. Bethesda, MD: NTH NIDDK; 2002.
26. Williams M.E. Diabetic nephropathy: the proteinuria hypothesis // Am. J. Nephrology. 2005; 25:77-94.
27. Wong T.Y.H., Choi P.C.L., Szeto C.C. et al. Renal outcome in type 2 diabetic patients with or without coexisting nondiabetic nephropathies // Diabetes Care. 2002; 25:900-905.
28. Wu M.S., Yu C.C., Yang C.W. et al. Poor pre-dialysis glycaemic control is a predictor of mortality in type II diabetic patients on maintenance hemodialysis // Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12:2105-2110.
29. Barnett A., Bain S., Bauter P. et al, Angiotensin-receptor blocade versus converting-ensyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy// N.Engl.J.Med. 2004, vol.351, p.1952-1961.

В.Г. Белолипецкая1, А.А. Кузнецова1, Я.В. Суханов1, И.Е. Колтунов1, С.Ю. Марцевич1, В.В. Писарев2, Л.Б. Смирнова2, Ю.Б. Зверков2

1ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава», 2НПП «Иммунотех», Москва
Резюме
Изучена фармакокинетика и биоэквивалентность таблеток Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в России аналогом – таблетками Норваск® («Pfizer», США) у 18 добровольцев – здоровых мужчин и женщин. Исследование проводили двойным слепым рандомизированным методом по перекрестной схеме. Концентрацию амлодипина в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. В результате проведенного исследования установлена биоэквивалентность тестируемого препарата Амлорус референс-препарату (Норваск®).

Введение
Антагонисты кальция (АК) представлены на мировом фармацевтическом рынке большим количеством препаратов, классифицированных по поколениям. Каждое новое поколение обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами, более оптимальными показателями эффективности и безопасности. АК I поколения, вероятно, будут постепенно вытеснены из медицинской практики в связи с широким кругом и выраженностью их побочных эффектов, а также кратковременностью действия [1].
Представитель II поколения АК амлодипин выгодно выделяется среди других препаратов по ряду параметров. От препаратов I поколения его отличает сочетание благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т. ч. высокая избирательность в отношении сосудов, медленно прогрессирующая фиксация на кальциевых каналах типа L, длительный период полувыведения и большая продолжительность действия, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Последнее обстоятельство является важным фактором, определяющим приверженность пациентов лечению. Существуют доказательства наличия у препарата антиагрегационного и антитромботического действия, а также способности уменьшать выраженность гипертрофии миокарда и сосудистых миоцитов. Благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства амлодипина обусловливают его широкое применение в медицинской практике. За последнее десятилетие он стал одним из наиболее широко выписываемых препаратов в мире при АГ и стенокардии (более 8 млрд пациенто-дней лечения) [2].
В настоящее время опубликованы результаты большого количества крупных клинических исследований, убедительно доказывающие сопоставимость (а в некоторых случаях – превосходство) терапевтической эффективности и безопасности амлодипина и популярных препаратов из групп ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов AТII, диуретиков [3].
Высокая востребованность амлодипина объясняет появление на мировом фармацевтическом рынке все большего числа воспроизведенных препаратов (дженериков). Их количество исчисляется десятками, однако данные об их биоэквивалентности, не говоря уже о терапевтической эквивалентности, практически не публикуются. Между тем известны случаи, когда генерические препараты не были биоэквивалентными [4]. В литературе есть сведения о биоэквивалентности оригинального Норваска («Pfizer», США) и дженерика Кардилопина (EGIS, Венгрия) [5]. Для этих же препаратов в ходе последующего клинического исследования у больных мягкой и умеренной АГ показана терапевтическая эквивалентность [6]. Однако таких примеров немного, чаще всего фармакокинетические характеристики новых дженерических препаратов остаются недоступными широкому кругу клиницистов, что не позволяет им быть уверенными в адекватности назначаемой терапии.
Целью настоящего исследования было изучение фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в России аналогом – таблетками Норваск® («Pfizer», США) у здоровых добровольцев.

Материал и методы исследования

Препараты
Тестируемый препарат – Амлорус, таблетки по 10 мг, производства ОАО «Синтез», Россия. Препарат сравнения – Норваск, таблетки по 10 мг, производства компании «Pfizer», США.

Добровольцы
В каждое исследование было включено 18 здоровых добровольцев, 5 мужчин и 13 женщин, средний возраст которых составил 26,7 ± 5,9 лет, средний рост – 168,2 ± 7,5 см, средняя масса тела – 65,3 ± 8,6 кг. За 7-14 дней до первой госпитализации добровольцы были подвергнуты стандартному клиническому и лабораторному обследованию с целью дальнейшего допуска к участию в исследовании. Критерии включения в исследование и исключения из него соответствовали требованиям [7]. Все добровольцы подписали информированное согласие на участие в исследовании. В обязанности добровольцев входило сообщать врачу-исследователю о любых изменениях режима и самочувствия во время и после проведения исследования.
Дизайн исследования
Исследование проводили двойным слепым рандомизированным методом по перекрестной схеме. В день исследования добровольцы прибывали к 8 часам утра в Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины (последний прием пищи – не позднее 21 часа накануне). Врач, руководящий исследованием, проводил клиническое обследование, измерял параметры гемодинамики (САД, ДАД и ЧСС) и делал запись в индивидуальной карточке добровольца. Приблизительно в 9 часов утра доброволец принимал одну таблетку (10 мг) одного из сравниваемых препаратов в соответствии со схемой рандомизации. Таблетки принимали внутрь, не разжевывая, запивая 200 мл воды.
Для отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры (с нулевого фона до 12 часов) и одноразовые шприцы (все последующие отборы). Образцы крови отбирались из локтевой вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки с добавлением гепарина в дискретные интервалы времени в соответствии с утвержденным протоколом: до приема и через 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 24, 72, 96 и 120 часов после приема препарата. Пробы центрифугировали 15 минут при 3000 оборотов в минуту, полученную плазму хранили при -30 °С до анализа. Стабильность концентраций амлодипина в плазме крови при -30 °С в течение двух месяцев подтверждена экспериментально – в контрольных образцах с известным его содержанием убыль определяемого вещества в течение всего срока хранения (9 недель) не регистрировалась. Забор крови осуществлялся в положении сидя. Питание добровольцев начиная с обеда осуществлялось в соответствии с графиком питания стационара. Повторное исследование проводилось через 14 дней по идентичной схеме.

Аналитический метод
Концентрацию неизмененного амлодипина в плазме крови добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием [8]. В работе использовали субстанцию амлодипина производства фирмы Marimed (Аргентина). Для экстракции и элюента использовались реактивы производства «Merck» (Германия). Вода – двухступенчатая очистка обратным осмосом и деионизированная (аппаратура для очистки воды – «Millipore», Франция).
Для выделения амлодипина и очистки экстракта использовали картриджи для твердофазной экстракции AccuBond ODS-C18 55um, 100 мг (США). Степень извлечения амлодипина составила 76,4 ± 1,5 %.
Анализ проводили на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» (США) с масс-спектрометрическим детектором (электроспрей). Колонка Eclipce XDB-C18, 5 мкм, 4,6 ¥ 150 мм (США). Минимальная обнаруживаемая концентрация амлодипина составила 0,25 нг/мл.
Фармакокинетические расчеты выполняли с помощью программы «ESTRIP» модельно-независимым методом.
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакетов STATISTICA 6.0 (ANOVA) и EXCEL’XP. Для статистической оценки полученных результатов было принято предположение о том, что параметры AUC0-120, AUC0-∞ и Cmax имеют ln-нормальное распределение, а параметры Tmax и T1/2 – нормальное распределение.

Результаты и обсуждение
На рис. 1 представлены средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после приема Амлоруса и Норваска. Концентрации амлодипина при приеме обоих исследуемых препаратов ни в одной временной точке достоверно не отличались, что хорошо видно из рисунков.
Средние значения основных фармакокинетических параметров Амлоруса в сравнении с Норваском® представлены в табл. 1.
Полученные результаты хорошо согласуются с данными литературы [1, 5, 9-11]. Значения AUC0-120 для обоих препаратов превышали соответствующие значения 0,8*AUC0-∞, поэтому для статистических сравнений, в соответствии с [7], был выбран параметр AUC0-120. Для всех параметров достоверно значимых различий сравниваемых величин не отмечалось. Результаты сравнения индивидуальных значений основных фармакокинетических параметров представлены на рис. 2.
Степень относительной биодоступности таблеток Амлорус по отношению к таблеткам Норваск представлена в табл. 2. Хорошо видно, что рассчитанные 95 % доверительные интервалы не выходят за установленные границы (80-125 %).
Результаты вариационного анализа позволили для всех сравниваемых параметров принять нулевую гипотезу о том, что различия в средних значениях изучаемых фармакокинетических показателей не вызваны различиями между сравниваемыми препаратами.
Побочные эффекты при приеме обоих препаратов не наблюдались.

Выводы
Сравнительное фармакокинетическое исследование биодоступности нового отечественного препарата-дженерика, содержащего амлодипин, Амлорус производства ОАО «Синтез» показало, что он биоэквивалентен оригинальному препарату Норваск производства «Pfizer», США.

Литература
1. Свидетельства терапевтической активности амлодипина (Обзор литературы) // Медицина. 2003. № 2. С. 86-89.
2. Е.А. Ушкалова. Фармакологические свойства амлодипина – антагониста кальция последнего поколения // Кардиология. 2004. № 14. С. 91.
3. М.В. Леонова. Амлодипин в современных клинических исследованиях // Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 23-30.
4. А.В.Соколов, Ю.Б. Белоусов, И.Ф. Тищенкова. Сравнительное фармакокинетическое исследование биоэквивалентости двух пролонгированных лекарственных форм метопролола // Клиническая фармакокинетика. 2004. № 1. С. 27-33.
5. Randomized two-way single dose, fasting, comparative bioavailability comparative study of amlodipine 10 mg tablets. Anapharm statistical report № 99056, 1999.
6. С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, А.Д. Деев и др. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования // Российский кардиологический журнал. 2004. № 4.
7. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств: методические указания. М., 2004.
8. S. Tatar, S. Atmaca. Determination of amlodipine in human plasma by high-performance liquid chromatigraphy with fluorescence detection // J. Chromatogr.B., 758, 305-310 (2001).
9. D.M. Williams, L.X. Cubeddu. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers. // J.Clin. Pharmacol., 28, 990-994 (1988).
10. J.Stangier, C.A.Su. Pharmacokinetics of repeated oral doses of amlodipine and am-lodipine plus telmisartan in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol., 40, 1347-54 (2000).
11. G.Kungys, H.Naujoks, C.Wanner. Pharmacokinetics of amlodipine in hypertensive patients undergoing haemodialysis // Eur. J. Clin. Pharmacol., 59, 291-5 (2003).