В.Г. Москвичев, Б.Д. Цыганков, Р.Ю. Волохова, А.Л. Верткин

Алкоголь – это анестезия,
позволяющая перенести операцию
под названием жизнь.
Бернард Шоу

Официальные статистические данные последних лет наглядно демонстрируют значительную для нашей страны проблему – рост злоупотребления алкоголем. Распространенность употребления алкоголя в России превышает средние европейские показатели на 50 %. По данным Госкомстата, начиная с 1998 г. отмечается значительное увеличение всех параметров, характеризующих тяжесть алкогольной ситуации в России. Растёт потребление алкоголя, первичная заболеваемость алкоголизмом, частота выявления алкогольных психозов, а также смертность от отравления алкоголем и других причин, связанных с его употреблением.
Нельзя недооценивать влияние алкоголя на репродуктивную функцию. Лица молодого и зрелого возраста – до 40 лет (до 67 % от общего числа больных алкоголизмом) представляют наиболее значимый в биологическом, экономическом и социальном плане контингент населения. В то же время значительная часть (44,3 %) из них не участвует (12,9 % – холосты, 37,3 % – разведены) в важных демографических процессах воспроизводства населения [1].
Способность алкоголя вызывать токсические изменения практически во всех органах и системах обусловлена его химическими свойствами и особенностями его биотрансформации. Молекула этанола – двухатомный спирт, хорошо растворяется как в воде, так и в жирах, и соответственно легко проникает во все ткани и через все тканевые барьеры. Способность растворяться в жирах позволяет этанолу встраиваться в клеточные мембраны и, с одной стороны, изменять их структуру, с другой – влиять на встроенные в мембраны белки, нарушая их функции. Прежде всего, нарушается функционирование белков-рецепторов, белков-переносчиков и мембрансвязанных ферментов. Алкоголь изменяет структуру липидного бислоя, повышает его проницаемость, текучесть. Изменение свойств клеточных мембран в ЦНС и, как следствие, нарушение церебральной нейротрансмиссии определяют токсические свойства этанола при остром отравлении, характеризуемые как наркотические с выраженным седативным эффектом [2].
В биотрансформации этанола принимают участие алкогольдегидрогеназы (присутствуют в крови, слизистой желудка, печени), а также алкогольоксидаза (компонент цитохрома Р 450 гепатоцитов), которые окисляют этанол до ацетальдегида. В свою очередь, ацетальдегид окисляется альдегиддегидрогеназой до ацетата, который далее включается в цитратный цикл с образованием макроэргических связей.
Включение этанола в энергетические процессы в клетке приводит, с одной стороны, к получению энергии, не сопровождающейся адекватным количеством питательных веществ. (С энергетической точки зрения, человек может жить только за счет спирта, с биологической – «пустая» энергия становится причиной нехватки питательных веществ, дистрофии, с клинической – практически невозможно встретить больного с хронической алкогольной интоксикацией без клинически значимого гиповитаминоза, прежде всего витаминов группы В.) С другой стороны, участие этанола в энергетических процессах приводит к нарушению окислительно-восстановительного потенциала клетки и одновременному нарушению обмена белков, жиров и углеводов. Значительно снижается синтез белка. Следует учитывать, что у больных алкоголизмом поступление белка с пищей уже значительно снижено, фактически человек живет за счет «алкогольных» калорий. Останавливается липолиз – алкоголь становится альтернативным топливом, в результате чего накапливаются жирные кислоты и триглицериды, это приводит к формированию жировой дистрофии печени, гиперлипидемии, повышая тем самым риск развития атеросклероза. Параллельно развиваются гипогликемия и лактатацидоз [3, 4].
Все перечисленные механизмы приводят к нарушению нейротрансмиссии, повреждению и некрозу клетки, склеротическим изменениям, снижению иммунитета, склонности к гнойно-воспалительным заболеваниям.
Следует отметить, что образующийся в результате окисления этанола ацетальдегид обладает высокой токсичностью. Его присутствие в крови является повреждающим фактором, запускающим свободнорадикальное повреждение клеточных мембран. Непосредственное влияние свободных радикалов на мозговую ткань может выражаться в отеке мозга, гибели нейронов, повреждении гематоэнцефалического барьера. Кроме того, обнаружено действие ацетальдегида на микроструктуры клеток организма, в т. ч. на микротрубочки нервных клеток и их отростков, что также является механизмом его цитотоксичности. Известна способность ацетальдегида тормозить репарацию ДНК, ускоряя клеточный апоптоз.
Повреждение практически всех органов обусловлено перечисленными свойствами этанола и ацетальдегида [4]. Масштаб разрушений, причиняемых ацетальдегидом (например, наличие и тяжесть похмельного синдрома), определяется количеством альдегиддегидрогеназы и скоростью окисления ацетальдегида.
Начиная обсуждение темы о половых различиях, следует отметить, что такие различия имеют значение уже на этапе поступления алкоголя в организм.
Расположенная в слизистой желудка алкогольдегидрогеназа IV типа имеет наибольшее сродство к этанолу и метаболизирует 19,3 % алкоголя, переводя его в ацетальдегид. Накопление ацетальдегида в слизистой желудка приводит к нарушению кровоснабжения слизистой, снижению секреции слизи, повышению секреции соляной кислоты, повышению проницаемости слизистой для ионов водорода, уменьшению содержания простагландинов. Такие изменения становятся причиной алкогольного гастрита, язвенной болезни и желудочно-кишечного кровотечения.
У женщин содержание алкогольдегидрогеназы желудка изначально снижено, причиной этого считают тормозящее влияние эстрогенов [7]. Более того, снижение фермента становится особенно выраженным в предменструальный период, и именно в это время (так называемое предменструальное напряжение) регистрируется возрастание влечения к алкоголю у женщин, им злоупотребляющих. Следствием пониженного содержания алкогольдегидрогеназы у женщин является более полное всасывание алкоголя в желудочно-кишечном тракте, что приводит к более высокой концентрации алкоголя в крови при условии принятия равных доз с мужчинами. Кроме того, происходит понижение содержания антидиуретического гормона в слизистой желудочно-кишечного тракта, что влечет за собой расширение сосудов слизистой и усиление всасывания. Однако, с другой стороны, риск поражения собственно слизистой желудка при этом заметно снижается.
Более высокую концентрацию этанола в крови у женщин по сравнению с мужчинами (при условии приема одинаковой дозы алкоголя), отношение которых составляет 4:3, можно объяснить не только большой долей всасывания выпитого этанола, но и нижеследующими факторами:
• эстрогены, взаимодействуя с алкогольдегидрогеназами, уменьшают их активность, что повышает время жизни этанола в крови [7];
• меньшая масса тела и меньшее содержание воды в женском организме уменьшает объем распределения этанола, что также повышает его концентрацию [8].
Из приведенной схемы (см. рисунок) следует, что не только концентрация этанола в женском организме оказывается выше, нежели в мужском, но и то, что более длительным оказывается время жизни самого этанола. Однако рано или поздно,весь этанол окисляется до ацетальдегида, который уже в свою очередь будет оказывать токсическое действие в условиях меньшего объема распределения, так же как и этиловый спирт. Соответственно для женщин требуются меньшие дозы этанола – как для развития алкогольного опьянения (в т. ч. выраженного – отравления), так и для формирования алкогольной зависимости и алкогольобусловленных поражений соматоневрологической сферы – так называемой алкогольной поливисцеропатии.
Алкогольная поливисцеропатия – комплекс соматических заболеваний, причиной которых является токсическое влияние алкоголя в условиях хронической алкогольной интоксикации (ХАИ).
Обычно алкоголизм и ХАИ «ходят рука об руку», но в ряде случаев они могут существовать автономно. Это возможно в тех случаях, когда последствия ХАИ несколько «опережают» развитие алкогольной зависимости. В лечении собственно алкоголизма участвуют нарколог и психиатр, в ряде случаев – токсиколог. С проявлениями ХАИ в той или иной степени приходится сталкиваться врачам практически всех специальностей и особенно терапевтам и неврологам. Однако даже в неонатологии существует понятие алкогольного синдрома плода.
В связи с вышесказанным не вызывает удивления тот факт, что ВОЗ называет для женщин значительно меньшие безопасные дозы алкоголя, чем для мужчин – 14 порций против 21 порции в неделю. Согласно рекомендациям ВОЗ одна порция алкоголя эквивалентна 150 мл сухого вина, или 250 мл пива, или 40 мл 40 % алкогольного напитка. Значительно отличающиеся дозы для женщин и мужчин приводятся ВОЗ при характеристике величин, критических для развития поражений внутренних органов (табл. 1).
Безусловно, все приведенные особенности метаболизма этанола у женщин отражаются на формировании и течении у них алкогольной зависимости, имеющей свои особенности. У женщин вдвое чаще, чем у мужчин, встречается наследственная отягощенность алкоголизмом (по данным разных исследователей, достигает 90 %). Особенно ярко это прослеживается по отношению наличия алкоголизма у матери: составляющая в таких случаях вероятность развития алкоголизма для мужчин равна 5 % случаев, тогда как у женщин этот показатель достигает 22 % [6]. В свою очередь, наследственная отягощенность обуславливает более тяжелое клиническое течение алкоголизма, в т. ч. минимальные сроки ремиссий, меньшую эффективность терапии и т. п. [6]. Кроме того, алкогольная зависимость у женщин гораздо чаще является вторичной по отношению к другим психическим расстройствам, в частности депрессивным эпизодам, в отличие от мужчин, у которых преобладают антисоциальные виды поведения [6]. Характерной чертой женского алкоголизма является тот факт, что пациентки редко ищут помощи. Так, среди пациентов, получающих лечение по поводу алкоголизма, женщины составляют всего 25 %. Следует отметить, что соотношение злоупотребляющих алкоголем женщин и мужчин в Европе и США, по официальным данным, приближается к 1:2, хотя еще в недавнем прошлом это соотношение составляло 1:12 и менее. Трудно предположить, что Россия может существенно отличаться в лучшую сторону, по официальным данным на 2005 г., подобное соотношение женщин и мужчин составляет 1:5. [5] Сложившаяся ситуация может объясняться тем, что страдающие алкоголизмом женщины попросту не обращаются за необходимым лечением и не попадают в статистическую отчетность.
Основным объяснением этого феномена может являться резкое неприятие обществом женского алкоголизма, что зачастую вызывает у пациенток чувство стыда, глубокой вины и объясняет скрытное злоупотребление алкоголем в одиночестве. Любой врач стационара, имеющий дело с больными алкоголизмом, знает, что мужчина-алкоголик редко бывает одинок, чаще всего у него имеется семья, разделяющая с ним груз его заболевания. Для женщины же алкоголизм очень часто становится гарантией одиночества – крайне редко врач может увидеть родственников или близких, спрашивающих, как они могут помочь ей вылечиться.
Для уточнения распространенности больных с алкогольной патологией в условиях общесоматического стационара были проанализированы истории болезней пациентов, госпитализированных в связи с неотложными состояниями, связанными с употреблением этанолом, за 2005 г. Также были проанализированы 197 протоколов патологоанатомических вскрытий умерших больных с алкогольной поливисцеропатией, подтвержденной на секции.
Всего за 2005 г. в реанимационном отделении ГКБ № 50 было пролечено 756 больных с отравлением этанолом или с абстинентным синдромом, что по общему количеству и койко-дням составило 20 % от всех больных, пролеченных в реанимационном отделении. Женщины от общего числа больных составили 13 %. Большинство больных (97 %) по разрешению неотложной ситуации были переведены в соматические отделения. Несмотря на проводимые лечебные мероприятия, 3 % больных умерли.
При анализе гендерных различий среди больных, госпитализированных с неотложными состояниями, связанными с употреблением этанола, а также среди умерших больных, для которых диагноз алкогольная поливисцеропатия был подтвержден при патологоанатомическом исследовании, были получены следующие данные (табл. 2).
При сравнении возрастных характеристик выявлено, что:
• мужчины с неотложными состояниями, связанными с употреблением алкоголя, госпитализируются в стационар в 7 раз чаще, чем женщины;
• тем не менее, по секционным данным, мужчин с хронической алкогольной интоксикацией только в 4 раза больше, чем женщин.
Полученные данные можно трактовать следующим образом: у трети женщин, злоупотребляющих алкоголем, заболевание протекает без ярких, характеризующих зависимость алкогольных «эксцессов», таких как отравление или запой с последующим тяжелым абстинентным синдромом, которые могут быть причиной госпитализации в соматический стационар (табл. 3).
При анализе больных, госпитализированных с неотложными состояниями, связанными с употреблением этанола, в общесоматический стационар, обращает внимание увеличение доли женщин среди больных с алкогольным делирием (табл. 4). При более подробном анализе больных с алкогольным абстинентным синдромом с развитием делирия или без него были обнаружены достоверные различия.
Анализируя причины летальных исходов больных с алкогольной поливисцеропатией, верифицированной по результатам патологоанатомического исследования, были получены данные, результаты которых приведены в табл. 5.
Достоверных различий в причинах смерти у мужчин и женщин не получено, однако имеется тенденция к большей частоте алкогольного поражения печени у женщин и алкогольного панкреатита – у мужчин.
Нарушения дыхательной системы при длительном алкогольном воздействии обусловлены повреждением отофарингеальной микрофлоры, аспирацией, нарушением механического и целлюлярного удаления микроорганизмов из легких, снижением гуморального и клеточного иммунитета. Практически всегда у больной с ХАИ развивается хронический бронхит, а при достаточном стаже – пневмосклероз.
Характерной особенностью пневмоний у больных алкоголизмом является длительное ее течение без четкой клинической картины. У таких больных часто отсутствует лихорадка. Кроме того, пневмонии у таких больных имеют склонность к абсцедированию. Как видно из приведенных выше данных, пневмония является второй по частоте причиной смерти у больных с алкогольной поливисцеропатией.
Особенно опасны пневмонии, развивающиеся у больных алкогольными психозами (особенно алкогольным делирием). У находящегося в психомоторном возбуждении больного, часто вынужденно фиксированного и к тому же находящегося под воздействием транквилизаторов и антипсихотических препаратов, резко нарушается дренажная функция трахеобронхиального дерева. Не менее частой и важной причиной развития пневмонии является аспирация [3, 9].
Артериальная гипертензия – наиболее распространенная патология сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных ХАИ. Механизм повышения артериального давления у таких больных не до конца понятен. Считается, что определенный вклад вносит повышение активности симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нарушение транспорта кальция в сосудистой стенке и снижение синтеза азота. В любом случае доказано, что ежедневное потребление не менее 20 г чистого этанола ведет к стойкому повышению как систолического, так и диастолического давления.
Прием большого количества алкоголя или абстинентный синдром часто сопровождаются повышением артериального давления, способным привести к поражению органов-мишеней (гипертоническая энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность, расслаивающая аневризма аорты).
Несмотря на распространенное представление о том, что алкоголь «защищает» сосуды от атеросклероза, в многочисленных исследованиях показано, что ХАИ является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Как уже обсуждалось, этанол стимулирует синтез триглицеридов и холестерина. В низких дозах – 12-15 г чистого этанола в сутки – он действительно улучшает липидный профиль снижения агрегационной способности тромбоцитов. В наибольшей степени это благоприятное влияние выражено у мужчин 50-60 лет при употреблении в вышеприведенных умеренных дозах красного сухого вина. Наименьший риск ИБС у женщин отмечается при ежедневном потреблении 10 г этанола, у мужчин – 25 г.
Одновременно не подлежит сомнению, что продолжение приема алкоголя на фоне уже имеющейся ИБС ухудшает прогноз заболевания. У таких больных алкоголь в сочетании с физической нагрузкой может приводить к безболевым инфарктам миокарда, во-первых, вследствие того, что алкоголь сам по себе является анестетиком, во-вторых, благодаря алкогольной нейропатии, при которой первыми поражаются чувствительные нервные волокна. Следует знать, что нитроглицерин и клофелин в сочетании с алкоголем вызывают ослабление коронарного кровотока [1, 3].
Нарушение сердечного ритма и проводимости при ХАИ могут быть связаны как с ИБС или с алкогольной кардиомиопатией, так и существовать изолированно в рамках синдрома «праздничного сердца».
Нарушению сердечного ритма способствуют следующие процессы:
• встраивание этанола в мембраны и снижение продолжительности потенциала действия;
• влияние этанола и ацетальдегида на связывание кальция с миофибриллами;
• повышение уровня катехоламинов и потенцирование алкоголем их токсического действия на миокард;
• гипомагниемия, гипокалиемия, развивающиеся во время и после алкогольного эксцесса.
При синдроме «праздничного сердца» ритм обычно восстанавливается после коррекции электролитных нарушений.
Алкогольная кардиомиопатия обычно развивается при злоупотреблении алкоголем более 10 лет (в последнее время имеется четкая тенденция к снижению этого срока). В патогенезе поражения сердца участвуют два механизма: инфильтрация миокарда жировой тканью с дегенерацией кардиомиоцитов и тиаминзависимое поражение вегетативной нервной системы.
Клинически алкогольная кардиомиопатия проявляется недостаточностью кровообращения по большому и малому кругам. Принципы терапии такие же, как и при лечении дилатационной кардиомиопатии другой этиологии. Необходимым условием эффективности лечения является отказ от употребления алкоголя.
Так как больные с поражением сердца продолжают злоупотреблять алкоголем и не соблюдают режим лечения, сердечная недостаточность быстро прогрессирует, приводя к инвалидизации больного [1, 3, 9].
При анализе состояния ССС больных с алкогольной поливисцеропатией, по данным патологоанатомического исследования, получены данные, отраженные в табл. 6.
При анализе связи алкогольной кардиомиопатии и ИБС у умерших больных с алкогольной поливисцеропатией по данным патологоанатомического исследования была обнаружена достоверная обратная связь: кардиомиопатия у пациентов с ХАИ развивается чаще в отсутствие ИБС (табл. 7).
При анализе зависимости наличия заболевания сердца (алкогольная кардиомиопатия или ИБС) у умерших больных с алкогольной поливисцеропатией по данным патологоанатомического исследования было обнаружено, что сердце у таких больных достоверно чаще (р Наиболее хорошо изучена патология желудочно-кишечного тракта у злоупотребляющих алкоголем лиц. Поражение слизистой желудка в виде алкогольного гастрита или язвы обусловлено прямым токсическим воздействием не только алкоголя, но и ацетальдегида, образующегося при участии алкогольдегидрогеназы IV типа, упоминавшейся выше.
ХАИ является независимым фактором риска развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, осложняет течение Helicobacter pylory – ассоциированного поражения слизистой, препятствует рубцеванию язвы, способствует ее рецидивированию [3].
Благодаря уже упоминавшейся алкогольассоциированной полинейропатии, а также склонности к обезболиванию алкоголем, у таких больных повышен болевой порог, и обострение заболевания может проявляться язвенным кровотечением.
Другие не менее частные причины желудочно-кишечного кровотечения у больных с ХАИ – синдром Меллори-Вейса (надрыв слизистой кардиального отдела пищевода в результате упорной рвоты), синдром Берхава (разрыв всех слоев пищевода) и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Синдром Меллори-Вейса и Берхава часто развиваются на фоне абстинентного синдрома, для которого характерна повторная рвота. Если у больного с клиникой алкогольного абстинентного синдрома вместо гипертонии регистрируется гипотония, в первую очередь необходимо исключить желудочно-кишечное кровотечение [3, 9].
Гепатоцит – основное место, где происходит окисление этанола с образованием ацетальдегида, поэтому «основной удар» приходится именно на печень. Наибольшие изменения наблюдаются в центролобулярной зоне, в этой же зоне происходит некроз гепатоцитов. Согласно полученным и приведенным нами выше данным, поражение печени – основная причина смерти больных с алкогольной поливисцеропатией.
Выделяют следующие факторы риска алкогольной болезни печени [3]:
• употребление алкоголя в дозах, превышающих 40-60 г этанола ежедневно для мужчин и 20 г для женщин;
• пол – у женщин склонность к прогрессированию выше;
• генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь;
• применение препаратов, метаболизирующихся в печени;
• инфекция гепатотропными вирусами;
• иммунные факторы;
• дефицит пищевых веществ.
Жировая дистрофия печени – потенциально обратимое состояние, развивается при употреблении 50-60 г чистого этанола ежедневно. Морфологически отмечается накопление жира в гепатоцитах вследствие остановки окисления жирных кислот, вызываемой алкоголем. Наряду с крупнокапельным ожирением гепатоцитов, имеет место перицеллюлярный фиброз вокруг центральных вен, нейтрофильная инфильтрация междольных, а иногда и внутридольных (вокруг гепатоцитов) отделов печени, набухание гепатоцитов, отложение в них гиалиновых телец Мэллори.
Клиническое течение самого жирового гепатоза обычно бессимптомное. Отмечается увеличение содержания в сыворотке крови гамма-глутамилтранспептидазы, умеренное повышение активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы. Прекращения приема алкоголя обычно достаточно для полной регрессии заболевания.
Острый алкогольный гепатит обычно развивается в случае, когда печень не способна метаболизировать индивидуально токсическую дозу этанола. Чаще всего развивается вместе с абстинентным синдромом. Возможно фульминантное (молниеносное) течение заболевания с крайне неблагоприятным прогнозом. При фульминантном гепатите быстро развивается печеночная энцефалопатия, возможно развитие портальной гипертензии по синусоидальному типу, геморрагического и гепаторенального синдромов.
Алкогольный цирроз печени развивается при потреблении 80-100 г этанола в сутки в течение 10-15 лет. У больных с ХАИ цирроз печени может формироваться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Фиброз развивается в результате трансформации жировых клеток Ито (липоцитов печени) в фибробласты и миофибробласты. Синтез коллагена стимулируется гипоксией и некрозом клеток, а также продуктами перекисного окисления липидов.
Осложнения включают следующие синдромы:
• синдром портальной гипертензии, проявляющийся варикозным расширением вен пищевода, желудка, геморроидального сплетения, кровотечениями из расширенных вен, спленомегалией. Характерно развитие венозных коллатералей передней брюшной стенки;
• отечно-асцитический синдром, проявляющийся скоплением жидкости в брюшной полости и периферическими отеками;
• синдром печеночной энцефалопатии, при котором нарушаются циклы сна и бодрствования, обнаруживается конструктивная апраксия, хлопающий тремор. При прогрессировании нарастают нарушения сознания вплоть до печеночной комы;
• синдром нарушения белково-синтетической функции печени, проявляющийся гипоальбуминемией, гипопротеинемией, кровоточивостью;
• гепаториенальный синдром – прогрессирование почечной недостаточности [3, 9].
При анализе алкогольного поражения печени у умерших больных с алкогольной поливисцеропатией по данным патологоанатомического исследования (табл. 8) отмечается тенденция к увеличению смертельных случаев алкогольной болезни печени среди женщин в сравнении с мужчинами.
В настоящее время принято считать дебют алкогольного панкреатита – потенциально обратимым острым панкреатитом, который, однако, при продолжении алкоголизации ведет к необратимому изменению поджелудочной железы.
Алкоголь и его метаболиты (ацетальдегид) влияют на сфинктер Одди, протоки железы, ацинарные клетки железы, вызывая внутрипротоковую гипертензию.
Алкогольный панкреатит возникает при длительном ежедневном приеме не менее 7 г чистого этанола для женщин и 20 г – для мужчин, однако возможен и после однократного массивного «возлияния» без алкогольного анамнеза. Обычно злоупотребление алкоголем в течение нескольких лет приводит к осаждению белков внутри протоков поджелудочной железы. Со временем отложения белков становятся более распространенными, что вызывает гистологические изменения. Через 3-5 лет (у женщин раньше, чем у мужчин) развивается первый клинический приступ панкреатита, обусловленный преждевременной активацией ферментов поджелудочной железы. При этом трипсин и фосфолипаза А2 обуславливают некроз тканей, эластаза – разрушение стенок кровеносных сосудов и геморрагический синдром.
Различают отечную и некротическую формы панкреатита. При отечном панкреатите воспаление ограничивается поджелудочной железой, летальность составляет 5 %. При некротическом панкреатите воспалительный процесс выходит за пределы железы, повышая летальность до 50 %. В таком случае экссудат проникает в забрюшинную клетчатку или, реже, в брюшную полость, вызывая химическое повреждение, увеличение проницаемости сосудов, секвестрации жидкости, гиповолемию и шок. В первые несколько дней смерть наступает вследствие шока, почечной недостаточности, респираторного дистресс-синдрома легких (фосфолипаза А2 повреждает еще и альвеолярные мембраны легких).
После первой недели заболевания на первый план выходят осложнения некроза поджелудочной железы: вторичное инфицирование нежизнеспособных тканей (обычно грамотрицательная флора), кистоид поджелудочной железы – скопление панкреатической жидкости и тканевого детрита, отграниченное капсулой из фиброзной стенки и сосудов, опасный инфицированием, кровотечением и перфорацией.
Характер течения алкогольного хронического панкреатита непостоянен, в первые годы часто отмечаются его рецидивы. По мере прогрессирования панкреатита, гибели паренхимы поджелудочной железы заболевание приобретает безрецидивное течение с постоянными болями и функциональными расстройствами: внешнесекреторной панкреатической недостаточностью; скрытым или явным сахарным диабетом, реже – гипогликемическим синдромом; симптомами холестаза; нарушениями дуоденальной проходимости; сегментарной портальной гипертензией; воспалительными и гнойными осложнениями [3, 9].
При анализе алкогольных поражений поджелудочной железы в группе умерших больных с патологоанатомически установленной алкогольной поливисцеропатией (табл. 9), отмечена тенденция к увеличению смертельных случаев алкогольного панкреатита среди мужчин по сравнению с женщинами.
Таким образом, проблема алкогольобусловленных заболеваний в общесоматическом стационаре представляется актуальной междисциплинарной дисциплиной, в которой пол пациента играет важную, а порой и ключевую роль. Для уточнения роли гендерных различий в развитии алкогольной поливисцеропатии необходимо проведение дальнейших более многочисленных исследований. Но уже выявленные различия алкогольобусловленных поражений соматической сферы у женщин и мужчин дают основание для различной тактики ведения разнополых больных как в терапевтическом, так и наркологическом стационаре (в первую очередь – профилактика декомпенсации органов-мишеней).

Литература
1. Артемчук А.Ф. Распространенность сердечно-сосудистой патологии у больных алкоголизмом. М.: Медицина, 1999. С. 289-295.
2. Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмармна. М.: Изд-во ин-та Биомедицинской химии РАМН, 1996. С. 415-423.
3. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. С. 278-286.
4. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. СПб.: Невский Диалект, 2002. 118 с.
5. Альтшулер В.Б. Женский алкоголизм // Лекции по наркологии. 2-е изд. / под ред. Н.Н. Иванца. М.: Нолидж. 2000. С. 116-134.
6. Альтшулер В.Б. Клиника алкоголизма // Руководство по наркологии / под ред. Н.Н. Иванца. Т. 1. М.: Медпрактика-М, 2002. С. 203-232.
7. Thomasson, H.R. Gender differences in alcohol metabolism: physiological responses to ethanol // Recent Developments in Alcoholism / M. Galanter, ed. Plenum Press, New York, 1995. V. 12. P. 163-179.
8. Ely M., Hardy R., Longford N.T., Wadsworth M.E.J. Gender differences in the relationship between alcohol consumption and drink problems are largely accounted for body water // Alcohol and Alcoholism. 1999. V. 34. №. 6. P. 894-902.
9. Алкоголизм: руководство для врачей / под ред. Г.В. Морозова, В.Е. Рожнова, Э.А. Бабаяна. М.: Медицина, 1983. 432 с.

Ю.Б. Можгинский
Научно-практический центр наркологии, Москва

Депрессия в структуре болезней зависимости
Взаимосвязь депрессии и болезней «химической» зависимости (наркомания, алкоголизм) – предмет многочисленных научных исследований (1-4, 8, 9, 15, 16). Прием психоактивных веществ (ПАВ), являющихся «модераторами настроения» (Д. Эдвардс, 1975), нацелен на изменение психического состояния. Важнейшим мотивом такого изменения является стремление к «преодолению тоски, тревоги и чувства вины» (E. Stehelin, 1967), облегчению фрустрации, т. е. подавленности и тревоги при появлении препятствий на пути желаний и намерений (E. Morris, 1983). Злоупотребление ПАВ чаще всего происходит в «сопровождении» депрессии и встречается как в условиях психиатрической, наркологической клиники, так и в «обыденной» жизни. Многие люди, испытывающие болезненную зависимость от ПАВ, не попадают в поле зрения психиатров, наркологов, а долго и порой безуспешно пытаются преодолеть свои страдания самостоятельно. Из их рассказов становится очевидно, что с юности они испытывают аффективные колебания, «мгновенные переходы от сильнейшего эмоционального подъема к полной депрессии». Как единственный способ справиться с этим они выбирают прием алкоголя и наркотиков. Тем не менее, это не делает их счастливее, а лишь обостряет первоначальное депрессивное состояние. Такой вывод можно сделать из самоотчетов больных, в которых явно обнаруживается интимная связь патологического влечения к ПАВ с депрессией. Эта связь, в свою очередь, обусловливает длительный, хронический характер употребления алкоголя, наркотиков и невозможность в конечном итоге самостоятельно достичь полноценной ремиссии.
Применительно к рассматриваемой проблеме можно вспомнить исчерпывающую формулировку Э. Кречмера: «Влечение – это и есть аффект». О связи между патологическим влечением к ПАВ и депрессией убедительно свидетельствуют исследования И.В. Стрельчука (1973), Н.Н. Иванца и др. (1979, 1993, 2002), Ю.В. Валентика (1984), В.Б. Альтшулера (1994), И.П. Анохиной (2002), M. Wiessman, K. Myers (1980), G. Winokur (1979), M. Daoust et al. (1984) и многих других авторов. У пациентов с зависимостью от ПАВ в 30-85 % случаев можно выявить коморбидные аффективные и тревожные расстройства, в то время как примерно у трети пациентов с аффективной патологией в анамнезе обнаруживаются периоды психических и поведенческих расстройств вследствие употребления ПАВ (Rieger et al., 1993; Scott et al., 1998; О.Г. Сыропятов, Н.А. Дзеружинская, 2000; А.И. Минко, И.В. Линский, 2003 и др.). По данным Berglund и Nordstrom (1984), выраженная депрессия отмечается у 40 % госпитализированных по поводу алкоголизма больных.
В аспекте онтогенеза прослеживается динамика аффективных расстройств и начальных проявлений аддиктивного (зависимого) поведения. Как правило, аффективные расстройства у больных наркоманией и алкоголизмом, особенно с высокопрогредиентным течением, тяжелыми абстиненциями и быстрой социальной дезадаптацией, проявляются с детского возраста. В этом периоде аффективные расстройства выступают в стертом, редуцированном, фрагментарном виде, часто «прячась» за внешними поведенческими либо соматическими проблемами. Такие состояния объединяются термином «скрытая депрессия». В то же время многие исследователи допускают возможность существования уже в детском возрасте ряда симптомов «полноценной», «взрослой» депрессии (G. Nissen, 1984; H. Remschmidt, 1994). При ретроспективном анализе подростков с аддикцией (злоупотреблением ПАВ) в детстве чаще всего выявлялись затяжные невротические страхи. Провоцирующими факторами выступают «страшные» фильмы, конфликты в семье, пьяные агрессивные родственники, пугающие ребенка, и т. д.
Колебания настроения у детей тесно связаны с психологически понятными переживаниями. Например, больная наркоманией вспоминает, как в возрасте 10-12 лет обиделась на родителей за то, что они больше любили ее младшего брата. Не хотела возвращаться домой. Однажды появились мысли о нежелании жить, выпила горсть таблеток и была стационирована в реанимационное отделение. Другая больная-наркоманка пережила «ужасную» депрессию в 13-летнем возрасте, после того как ее «незаслуженно» лишили премии за научную работу в школе. Она долго плакала, полгода не посещала занятия. Была «полная апатия к жизни», возникали мысли умереть, с этой целью она «глотала таблетки», резала вены на руках. Со слов этой больной, данное состояние было «первой ступенькой» к наркомании. Впоследствии у нее неоднократно возникали депрессии, в т. ч. с суицидальными тенденциями, и одним из важных мотивов наркотизации было стремление «поднять тонус».
Сформированные симптомокомплексы, полностью отвечающие диагностическим критериям «депрессивного эпизода», появляются в пубертатном периоде, в возрасте 14-16 лет (Hammen, Compas, 1994; Lewinson, et al. 1994, цит. по Ч. Венар, П. Кериг, 2004). Позднее, в старшем подростковом возрасте, в возрасте после 18-20 лет депрессии приобретают все большую автономность, хотя формально бывают связаны с внешними обстоятельствами. Часто депрессии возникают из-за «неудачной любви», сопровождаясь суицидальными мыслями или даже попытками. Они способствуют обострению влечения к ПАВ, входят в структуру абстинентных расстройств.
Характерны дисфорические состояния, которые проявляются в пре- и пубертатном периоде в форме грубости, несдержанности, импульсивности, раздражительности, агрессивности по отношению к родственникам. На стадии формирования зависимости тревожные и дисфорические симптомы нередко сочетаются друг с другом, образуя «тревожно-дисфорические комплексы». Они выявляются в период абстиненции (отнятия, лишения) и актуализации влечения к ПАВ. В последнем случае указанные аффективные симптомы могут служить маркерами надвигающегося «срыва»: бессонница, страшные сны, беспокойство, неусидчивость, «смутная тревога», раздражительность, гневливость и пр.
Согласно данным многочисленных исследований последних лет, существует весьма тесная корреляция между актуализацией и регрессом патологического влечения, с одной стороны, и углублением либо ослаблением тревожно-дисфорических расстройств – с другой [3, 8]. В период абстиненции (сразу после отмены, «лишения» ПАВ) у больных также появляются тревожные расстройства. Возникает неопределенная тревога, ипохондрические страхи. Они боятся остановки сердца, ухудшения своего состояния, могут быть беспричинные страхи и тревога. Возникают вегетативные реакции, озноб, потливость, учащенное сердцебиение, колебания артериального давления, чувство сжатия в груди, «спазмы» в животе и т. д.
Пережитые в детстве тревожные состояния впоследствии могут отрицательно сказаться на поведении. Например, у девушек в пубертатном периоде и в более позднем возрасте в качестве мотива наркотизации/алкоголизации часто выступает влияние «любимого человека», употребляющего наркотики. Так, со слов больной наркоманией, ее в детстве пугал отец, запирал в ванной комнате за невыученные уроки. С тех пор она боится темноты и «мужской грубости». В 17-летнем возрасте она встретила взрослого мужчину, отсидевшего в тюрьме, употреблявшего наркотики. Она сильно полюбила его за то, что он был «ласковым», «уважал и защищал» ее. Вместе они вводили себе внутривенно героин; ее не волновало собственное здоровье, последствия наркотизации. Больная была готова умереть от наркотиков, «лишь бы быть рядом с ним», потому что только в этом случае она могла уйти от «привычной тревоги».
Депрессивные расстройства у молодых женщин, страдающих алкоголизмом и наркоманией начиная с пубертатного возраста, имеют определенные различия в сравнении с депрессиями у мужчин. У девушек больше тревожных, соматических компонентов. У них наблюдается усиленный контроль поведения, они более восприимчивы к мнению сверстников по поводу своей сексуальной, полоролевой функции. Более негативно и с опаской они относятся к физиологическим пертурбациям пубертатного периода (вторичные половые признаки) и необходимости принять в полной мере свою сексуально-биологическую роль, неохотно «прощаются» с детством. Для биологической функции женщины не характерно стремление к антисоциальности, разрушению, агрессии. Процесс пубертатных изменений усиливает тревожность. Если в период пубертатной «бури и натиска» все же происходит «взламывание» этических рамок, оно ведет к более грубой расторможенности влечений, включая злоупотребление алкоголем и наркотиками. Данные проявления возникают внезапно, характеризуются выраженной интенсивностью, неудержимостью. Аффективные расстройства тесно коррелируют с подобными нарушениями поведения. Переживания, порой подсознательные, по поводу нарушения своей женской, «охранительной» роли настолько велики, что приводят к глубоким депрессиям, тревоге. Раздражительность и грубость сочетаются с глубокой подавленностью, тревогой, идеями виновности. Юноши по своей полоролевой функции отличаются большей агрессивностью, они стремятся к быстрому удовлетворению своих желаний, достижению целей, часто вразрез с социальными установками. Для них данный стиль поведения более «приемлем». Все это ведет к тому, что у девушек депрессии диагностируются чаще, чем у юношей, у них больше тяжелых депрессивных состояний и преобладают тревожно-депрессивные расстройства (А.Е. Личко, 1979, Б. Крэйхи, Ю.Б. Можгинский, 2006).
Спектр диагностических дефиниций аффективных расстройств у больных с зависимостью от ПАВ достаточно широк: это и глубокие депрессии в рамках «рекуррентного депрессивного расстройства», и незначительные по силе биполярные колебания аффекта при «циклотимии» (приподнятое настроение и субдепрессия), а также длительные, продолжительностью до нескольких лет, субклинические депрессии в виде мрачности, угрюмости, постоянной «хандры», беспокойства, расстройств сна и аппетита – так называемые дистимии. Алгоритм связи депрессии и приема ПАВ имеет несколько вариантов (В.Б. Альтшулер, 1994; И.Н. Пятницкая, 1994; И.А. Ойфе, 1990). Депрессия может появляться до начала алкоголизации/наркотизации; ПАВ в этом случае выступают как «лекарство от депрессии». Бывает также иная динамика, когда основные симптомы депрессии появляются не до, а после начала употребления ПАВ: она является следствием алкоголизации или наркотизации, результатом токсического влияния ПАВ на центральную нервную систему. Есть еще одна форма взаимосвязи, при которой аффективные расстройства могут встраиваться в структуру таких основополагающих синдромов, как патологическое влечение (ПВ) к психотропным веществам и абстинентный синдром (АС). Депрессия в данном случае – уже не отдельный синдром, а часть других синдромов. Иными словами, депрессивный компонент является «фрагментом» синдромологии болезней зависимости (2).
Аффективные расстройства сопровождают процесс формирования зависимости, ее клинические проявления на разных этапах (М. Гельдер, Д. Гэт, Р. Мейо, 1997; Scott et al., 1998; О.Г. Сыропятов, Н.А. Дзеружинская, 2000 и др.). В период «предболезни» аффективная симптоматика наблюдается в рамках личностной патологии (патологические реакции, развития). На стадии сформированного патологического влечения депрессия отмечается перед приемом ПАВ (усиление «тяги»), в момент интоксикации, в абстинентном и постабстинентном состоянии. В период отмены депрессивные (преимущественно тревожные) расстройства наблюдаются в 95 % случаев; они возникают сразу после прекращения употребления алкоголя и «держатся» около двух-трех недель (С.Г. Жислин, 1965; А.Г. Гофман, 2003 и др.). В периоды ремиссии также характерны депрессивные эпизоды реактивного и эндореактивного характера, являясь признаком патологического влечения к алкоголю [1].
Важно различать «первичные» депрессивные расстройства с коморбидным синдромом зависимости и «вторичные» депрессии вследствие уже имеющейся зависимости (American Psychiatric Association; DSM-V, 1994; Л.С. Фридман и др., 1998). В случае «первичной депрессии» мотивом пьянства является стремление избавиться от тягостного состояния с тоской, тревогой, заторможенностью. «Вторичная депрессия» определяется как следствие «прямого физиологического влияния психоактивных веществ» (APA, DSM-1V, 1994). Она появляется лишь в состоянии интоксикации либо абстиненции. При обнаружении первого варианта, т. е. первичного депрессивного расстройства, целесообразно, прежде всего, купирование аффективной симптоматики. При этом следует ожидать «исчезновения признаков «симптоматической» зависимости» [14]. Добавим, что уменьшение этих признаков наряду с удлинением ремиссий в процессе антидепрессивной терапии также следует рассматривать как значительный успех.
Сам механизм взаимосвязи депрессии и влечения к ПАВ исследователями описывается по-разному: в виде двух расстройств со своими патогенетическими механизмами либо в форме единого сложного симптомокомплекса. В пользу последнего варианта говорят результаты нейрохимических исследований, свидетельствующих о сходстве патогенетических механизмов депрессивных расстройств и синдрома патологического влечения. Собственно, стремление к изменению «актуального психического состояния», т. е. к эйфории, уже говорит об изначальном снижении у аддикта его эмоционального фона [7]. Известно также, что подростки с нарушением поведения и в то же время обнаруживающие депрессивные расстройства, раньше начинают употреблять алкоголь, чем подростки с «изолированным» нарушением поведения, без депрессии (S. Miller-Jonson et al., 1998).
Высокая степень корреляции аффективных и аддиктивных симптомов позволяет выделять факторы риска возникновения болезней зависимости. К ним можно отнести склонность к депрессиям (Н.Н. Иванец, 2000; Н.Н. Иванец, А.Л. Игонин, 1983), избыточную длительность аффективных реакций (Г.В. Морозов, 1974), циклотимию (И.Н. Пятницкая, 1998), состояния эмоционального напряжения (Л.Я. Шварцман, 1975), тревожные расстройства (E Staehelin, 1967; Э.В. Мельник; 1998; А.Г. Гофман, Е.Н. Крылов, 2001), «беспокойство, депрессию» (Д. Эдвардс и др., 1975). Особую проблему представляют дистимии – незначительно выраженные, «субклинические» депрессии с невротическими и тревожными компонентами; эти состояния чаще других видов депрессивной патологии наблюдаются при алкоголизме (С.Н. Мосолов, 1995).
Как уже говорилось, существует общность основных нейрохимических механизмов депрессии и патологического влечения к ПАВ (Н.Н. Иванец, И.П. Анохина, Б.М. Коган и др., 1996). Выявлено сходство в нарушениях дофаминового и серотонинового обмена (И.П. Анохина, 2000; H. Van Praag, 1990 и др.). У больных алкоголизмом и депрессией, в частности, обнаружено снижение 5-HIAA – основного метаболита серотонина в цереброспинальной жидкости. В соответствии с данными концепциями в терапевтические программы в качестве патогенетического компонента включаются антидепрессанты (АД). Механизм их действия связан как с дофаминовой, так и с серотониновой системами нейромедиации. Данные клинических исследований показывают эффективность трициклических АД (леривон), ингибиторов МАО (пиразидол), препаратов новых поколений (группы СИОЗС, СИОЗСН) (Н.Н. Иванец, 2000; В.В. Чирко и др., 2000; В.Б. Альтшулер и др., 2003, 2005; С.Л. Кравченко, А.В. Русинов, 2003; H. Loo, R. Malka, R. Defrance et al., 1988). Показано, что АД эффективно подавляют депрессивные расстройства на абстинентном и постабстинентном этапах болезни, а также на этапе ремиссии. В большинстве исследований констатируется быстрота наступления эффекта: состояние больных улучшалось уже в первые дни терапии. Как правило, в среднем на третьи сутки уменьшается тревога, раздражительность, депрессии и дисфории. При этом также уменьшается и выраженность патологического влечения к ПАВ (Н.Н. Иванец, 2000). Из клинических показателей патологического влечения наибольшее значение имеют бессонница, тревога, раздражительность. Редукция именно этих симптомов важна в плане успешного купирования болезненной тяги к ПАВ.
Тенденции в использовании АД новых поколений (избирательно блокирующих обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС – группы СИОЗС и СИОЗСН) связаны с их увеличивающимся тимоаналептическим эффектом, сравнимым по силе с эффектом «эталонных» трициклических антидепрессантов (ТЦА). Разумеется, важны такие факторы, как сбалансированность действия, высокая переносимость с возможностью достижения необходимого уровня комплаентности больных. Применение этих препаратов (СИОЗС, СИОЗСН) способствует более быстрому достижению ремиссии благодаря их действию на главные «мишени» болезни. Имеется в виду выраженный анксиолитический, седативный, антидепрессивный, снотворный эффекты указанных препаратов.

Исследование эффективности Асентры в абстинентном и постабстинентном периоде
В рамках изучения особенностей взаимодействия депрессивных расстройств и аддикции нами исследовалась клиническая эффективность антидепрессанта Асентры при лечении абстинентных и постабстинентных состояний. Он относится к группе СИОЗС – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти средства обладают избирательным серотонинергическим механизмом действия, отличаются хорошей переносимостью, незначительным числом побочных эффектов. Были обследованы больные с алкоголизмом (12 чел.) и наркоманией (9 чел.). Все больные – женщины в возрасте от 19 до 32 лет, средний возраст 24,7 лет. Динамика алкоголизма и наркомании (в основном опийной) у этих больных характеризовалась среднепрогредиентным течением. Больные поступали в отделение в состоянии абстинентного синдрома. Длительность употребления ПАВ была от 4,5 до 10,8 лет (в среднем она составляла 6,2 года). Основные данные о больных представлены в табл. 1.
У обследованных больных имели место депрессивные расстройства, преимущественно следующих типов: дисфорического (10 чел.), тревожного (5 чел.), тоскливого (4 чел.), адинамического (2 чел.). Преобладали депрессивные состояния легкой или средней степени тяжести согласно критериям МКБ-10. В двух случаях выявлялись тяжелые депрессии с идеями самообвинения, идеаторной и двигательной заторможенностью, суицидальными мыслями.
Как уже говорилось, аффективные расстройства обнаруживаются как в абстинентном, так и постабстинентном состояниях. В связи с этим применение антидепрессантов оправданно в начальном периоде лечения абстинентного синдрома и после его купирования (Н.Н. Иванец, 2000; H. Loo, R. Malka, R. Defrance et al., 1998). Речь идет о современных препаратах с наименьшим числом побочных эффектов. При этом использование трициклических антидепрессантов (амитриптилин и др.) в период острой абстиненции наименее желательно вследствие их выраженного холинолитического действия. С учетом того обстоятельства, что ведущим звеном аффективных расстройств при болезнях зависимости являются тревожные и дисфорические расстройства, преимущество должно отдаваться «сбалансированным» антидепрессантам. Указанные препараты эффективно купируют тревожные компоненты депрессии (С.Н. Мосолов, 2006).
У 15 больных антидепрессант (Асентра) назначался с первого дня пребывания в стационаре (15 чел.), на фоне имевшихся симптомов абстиненции, поскольку спектр психофармакологического действия препарата исключает опасные (в т. ч. холинолитические) эффекты. Шесть человек получали препарат позднее, с 6-14-го дня. Для оценки динамики депрессивных нарушений применялся клинико-психопатологический метод; учитывались основные параметры аффективных расстройств и выраженность патологического влечения к ПАВ. Для этого использовались показатели шкалы аффективности [10]. Из компонентов сложного симптомокомплекса патологического влечения к ПАВ (В.Б. Альтшулер, 1994; В.В. Чирко, М.В. Демина, 2002 и др.) оценивалась по трехбалльной системе [1] его «идеаторная» составляющая, т. е. сверхценное влечение, субъективное ощущение «тяги» (0 – отсутствие, 1 – слабой, 2 – средней и 3 – сильной выраженности). Больные получали Асентру в суточной дозе 50-100 мг. Наряду с детоксикационной терапией, им также назначались необходимые препараты в соответствии с их психическим и физическим состоянием (феназепам, карбамазепин, кеторол и т. д.).
В большинстве случаев эффект от назначения Асентры наступал рано, на 2-4-й день терапии. Начальный этап действия препарата связан с воздействием на тревожную и дисфорическую симптоматику. Психический статус больных менялся: уменьшалась тревожность, слезливость, раздражительность. Они становились спокойнее, охотнее шли на контакт с персоналом, более откровенно рассказывали о своих проблемах. Больные отмечали появление «внутреннего спокойствия», исчезновение «внутренней тревоги». Характерно высказывание больной: она словно «смирилась», «успокоилась», перестала «рваться» из отделения. Примерно с 5-7-го дня стала постепенно уменьшаться тяга к психоактивному веществу.
Можно было отметить также появление активности, улучшение контактности, коммуникабельности. Больные становились более «мягкими», отзывчивыми, охотнее шли на беседу. Положительная динамика аффективности касалась также активаторной, «энергезирующей» составляющей действия препарата. Пациенты ощущали «прилив сил», появление «бодрости», субъективное улучшение и «облегчение» мыслительного процесса; они охотнее общались, контактировали с персоналом. Вышеописанное заметное изменение статуса (уменьшение тревоги, дисфории, активация) наблюдалось у больных в среднем 3-5 дней. В последующем, примерно через 8-11 дней от начала терапии Асентрой, имело место более постепенное нарастание антидепрессивного эффекта (рис. 1). В этот период можно было отметить стабилизацию настроения. Поведение больных заметно упорядочивалось; они высказывали меньше жалоб и претензий, исчезало сомнение в необходимости пройти весь курс лечения. Пациенты более «лояльно» и заинтересованно начинали относиться к прохождению реабилитационной программы. Продолжала уменьшаться интенсивность тяги к ПАВ. По самооценкам больных, «идеаторная» составляющая патологического влечения исчезала или явно уменьшалась к 14-30-му дню терапии (разница в темпе уменьшения «тяги», вероятно, связана с различной субъективной оценкой пациентами данного феномена). Названные выше этапы действия Асентры – «седативный», «активаторный», «стабилизирующий» – далеко не всегда были четко очерчены во времени; во многих случаях они «перекрывали» друг друга, поэтому этапность действия препарата носит во многом схематичный характер и показывает лишь точки приложения, «мишени» его терапевтической активности.
Сравнение группы больных, получавших антидепрессант с первого дня терапии, и пациентов, получавших в первые 6-14 дней лечения только седативную и дезинтоксикационную терапию, показывает лучшую динамику аффективного статуса и более эффективное снижение тяги к ПАВ в первой группе (рис. 2).
Побочных эффектов, которые вызывали бы необходимость отмены препарата, не наблюдалось. В целом описанные выше эффекты Асентры, выражавшиеся в редукции депрессии более чем на 50 % (респондеры), были отмечены у троих больных наркоманией и у 8 больных алкоголизмом. Эффективность препарата была выше у больных алкоголизмом (рис. 3). В числе больных, не ответивших на терапию, преобладали наркозависимые пациенты. В этих случаях возникала необходимость в назначении антидепрессантов других групп (леривон, ремерон и др.).
Из особенностей действия Асентры у обследованных больных алкоголизмом и наркоманией можно отметить следующее. «Активаторная» фаза действия препарата начинается несколько раньше у больных алкоголизмом, и, как правило, она не сопровождается временной актуализацией влечения к ПАВ. Напротив, у пациенток с опийной наркоманией эффект актуализации влечения имел место, вследствие чего этим больным приходилось добавлять в терапевтическую схему седативные препараты (транквилизаторы, нейролептики). «Прикрытие» активаторного эффекта Асентры требовалось у четырех больных наркоманией и только у одной больной алкоголизмом.

Обсуждение
Обнаруженный в исследовании тимоаналептический эффект «серотонинергического» антидепрессанта Асентры в целом соответствует имеющимся в литературе описаниям клинического действия препаратов данной группы у депрессивных больных. Эффективность препарата доказывает тесную связь аффективных и аддиктивных сипмтомов и доказывает возможность антидепрессивного вмешательства с целью оптимизации терапии наркологических больных. Особенности действия Асентры касаются, в первую очередь, быстроты наступления тимоаналептического эффекта. У обследованных больных он был заметен уже в первые дни терапии. К специфическим проявлениям антидепрессивного действия следует также отнести некоторое преобладание активирующего эффекта препарата.
Седативный и активаторный эффекты Асентры, равно как и уменьшение тяги к ПАВ, в наибольшей мере проявлялись у больных алкоголизмом. В случаях опийной наркомании было больше нонреспондеров. Антидепрессивный эффект препарата у этих больных был менее заметен, в то время как активаторное действие чаще приводило к обострению влечения. Следует подчеркнуть, что отмеченная особенность не рассматривается нами в сугубо отрицательном плане. В подобных случаях все же видна общая положительная тенденция в изменении аффективного статуса, благоприятно сказывающаяся на лечении: скорости преодоления симптомов абстиненции, нормализации поведения, формирования установки на дальнейшее лечение. Временное же усиление тяги к ПАВ, если таковая возникнет в результате приема АД, купируется добавлением седативных средств, хотя в целом эффективность препарата у больных наркоманией менее выражена в сравнении с группой больных алкоголизмом.
Отсутствие эффекта или его недостаточность наблюдалась у глубоко психопатизированных больных с импульсивным характером влечения, сопровождавшегося психопатическим возбуждением, выраженным и стойким тревожно-дисфорическим аффектом.
Можно сделать вывод о достаточной эффективности Асентры при депрессивных расстройствах легкой и средней степени в рамках абстинентных и постабстинентных расстройств у больных с химической зависимостью (алкоголизм, наркомания). Полученные данные согласуются с приведенными выше взглядами на характер клинической взаимосвязи аффективных нарушений и динамики болезней зависимости. Представляется важным исследование особенностей аффективной патологии на возможно более ранних этапах, в детском и подростковом возрасте, их влияния на динамику начальных этапов формирования аддикции и возможности профилактического вмешательства.

Литература
1. Альтшулер. В.Б. Патологическое влечение к алкоголю. М.: Имидж. 1994.
2. Альтшулер В.Б., Кравченко С.Л., Русинов А.В. Применение феварина для лечения больных алкоголизмом // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. № 3. С. 42-44.
3. Антидепрессанты в терапии патологического влечения к психотропным веществам / под. ред. Н.Н. Иванца. М., 2000.
4. Бараненко А.В. Роль аффективных расстройств в преморбидном периоде формирования алкогольной зависимости (обзор литературы) // Украинский вестник психоневрологии. 2001. Т. 9. Вып. 3. С. 125-127.
5. Венар Ч., Кериг П. Психопатология развития детского и подросткового возраста. СПб.: прайм-ЕВРОЗНАК, М.: ОЛМА-ПРЕС, 2004.
6. Гельдер М., Гэт Д., Мейо Д.Р. Оксфордское руководство по психиатрии. Киев, 1997.
7. Езриелев Г.И. Новые аспекты патогенеза алкоголизма. Л.: Медицина, 1975.
8. Мельник Э.В. О природе болезней зависимости (алкоголизм, наркомания, «компьютеромания» и др.). Одесса: Черноморье, 1998.
9. Минко А.И., Линский И.В. Аффективные расстройства при зависимости от психоактивных веществ // Международный медицинский журнал. 2003. Т. 9. № 3. С. 28-30.
10. Можгинский Ю.Б. Агрессивность детей и подростков. Распознавание, лечение, профилактика. М.: Когито-центр, 2006.
11. Наркология / под ред. Л.С. Фридман и др. СПб.: Бином, 2000.
12. Пятницкая И.Н. Наркомании. М.: Медицина, 1994.
13. Чирко В.В., Демина М.В. Очерки клинической наркологии (наркомании и токсикомании: клиника, течение, терапия). М.: Медпрактика, 2002.
14. Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб.: Лань, 1999.
15. Loo H., Malka R., Defrance R. et al. Tianeptine and amitriptyline: controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients // Neuropsychobiology. 1998. № 19. P. 79-85.
16. Winokur G. Alkoholism and depression in the same family // Goodwin X., Erixon X. Alkoholism and Affective Disorders. Scientific Books. New York. 1979. P. 49-56.

М.В. Пономарёва1, Т.О. Кострова1, О.Т. Шраер2, Н.Н. Кочеткова1

1МУЗ Кемеровский клинический диагностический центр
2МУ «Управление здравоохранения администрации г. Кемерово»

Актуальность проблемы
К июню 2006 г. в России зарегистрировано более 360 тыс. ВИЧ-инфицированных больных, в Кузбассе – более 8 тыс., в Кемерово – 240. В последние два года среди вновь выявленных половину составляют женщины, подавляющее большинство которых – детородного возраста.
Вопреки распространённому мнению, что наличие ВИЧ-инфекции автоматически подразумевает ограничение сексуальной жизни, постоянно увеличивается количество детей, рожденных от ВИЧ-положительных матерей. В Кемеровской области их более 700. Благодаря проведению беременным женщинам комплекса профилактических мероприятий уровень перинатальной трансмиссии ВИЧ снижен в регионе до 11 %.
Малая продолжительность жизни больных матерей (не превышает 11-13 лет от момента заражения ВИЧ-1), растущее «социальное сиротство» среди родившихся детей определяет актуальность контрацепции ВИЧ-инфицированных женщин.
Традиционные методы коррекции фертильности характеризуются низкой эффективностью. Кроме того, следует помнить тот факт, что иммунный статус менее 500 клеток/мл характеризуется очень короткими или очень длинными менструальными циклами; ВИЧ-положительные женщины с нормальным иммунным профилем также страдают выраженными нарушениями менструального цикла. Это должно обязательно учитываться при выборе контрацепции.
Из высокоэффективных средств защиты от непланируемой беременности в нашей стране наиболее широко используются внутриматочные спирали (ВМС) и комбинированные эстроген-гестагенные гормональные таблетки. Однако приемлемость их для ВИЧ-инфицированных женщин снижена. Гормональные противозачаточные средства могут взаимодействовать с антиретровирусными препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-инфекции. Это может снижать уровень эстрогена в крови, из-за чего повышается вероятность беременности, а также уменьшается концентрация противовирусного лекарства и повышается риск развития резистентности к терапии. Эстроген-гестагенные препараты увеличивают риск различных сердечно-сосудистных заболеваний, особенно у женщин старше 35 лет и курящих, а также имеют много побочных эффектов.
Инертные и медь-содержащие ВМС значительно увеличивают менструальную кровопотерю, а также повышают риск воспалительных заболеваний и эктопической беременности. Это обусловливает поиск приоритетного метода профилактики беременности при ВИЧ-инфекции.

Материалы и методы исследования
Управлением здравоохранения администрации г. Кемерово с 1992 г. разрабатываются и внедряются в практическое здравоохранение программы, направленные на предотвращение передачи ВИЧ от матери ребенку, которые предусматривают три этапа:
1) первичную профилактику ВИЧ-инфекции среди будущих родителей;
2) предупреждение беременности у ВИЧ-положительных женщин;
3) профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку с помощью антиретровирусных препаратов во время беременности, в родах и при грудном вскармливании.
С января 2006 г. на базе Кемеровского клинического консультативно-диагностического центра начато исследование контрацептивного и неконтрацептивного действия левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы «Мирена» («Shering, AG») на ВИЧ-положительных женщин. У здоровых женщин система эффективна в течение 5 лет и по надежности сравнима с хирургической стерилизацией. «Мирена» сочетает в себе положительные свойства гормональных контрацептивов и ВМС, нивелируя их отрицательные эффекты. На фоне её использования снижается вероятность развития воспалительных заболеваний органов малого таза, маловероятны внематочная беременность и нарушения менструального цикла (гиперполименорея, дисменорея).
В соответствии с программой Управления здравоохранения г. Кемерово внутриматочная система «Мирена» введена 10 ВИЧ-инфицированным пациенткам бесплатно. Мы вводили ВМС согласно нормативным документам и рекомендациям МЗ РФ; с момента начала манипуляции проводился ультразвуковой контроль введения системы. УЗ-контроль позволял наблюдать правильность установки «Мирены» в режиме реального времени.
Диагноз ВИЧ-инфекции обратившимся пациенткам был установлен на основании обнаружения специфических антител к ВИЧ-1, -2 (методом ИФА) и его отдельных белков и гликопротеинов методом иммуноблота; срок инфицирования составлял от одного года до 5 лет. Все женщины принимали антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. Восемь пациенток имели детей, ВИЧ-инфицирование было выявлено в период беременности; дети женщин являются ВИЧ-негативными. Сочетание с хроническими гепатитами В и С имело место у четырех пациенток, являвшихся наркозависимыми. Какой-либо гинекологической патологии на момент введения системы «Мирена» не отмечено; в анамнезе три женщины указывали на уреаплазмоз, хламидиоз; двум женщинам ранее проводилось лечение эрозии шейки матки.
У всех пациенток с ВИЧ-инфекцией был изучен фенотип лимфоцитов крови до и после применения левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы «Мирена». Проведён анализ иммунограмм у 10 ВИЧ-инфицированных женщин до и после применения гормональной контрацептивной терапии. У трех женщин диагностирована стадия IIB ВИЧ-инфекции по классификации В.И. Петровского (персистирующая лимфоаденопатия), у двух – 3А-стадия (повторные фарингиты, частые обострения хронического тонзиллита, герпетические поражения кожи и слизистых). У пяти женщин диагностирована IIIБ-стадия – стойкие бактериальные грибковые, вирусные инфекции, без диссеминации.
У всех женщин до введения внутриматочной системы «Мирена» было проведено исследование по определению синтеза g-интерферона и интерлейкина-4.

Результаты исследования и их обсуждение
Концентрация СД4+ молекул в крови обследованных ВИЧ-инфицированных пациенток до введения системы «Мирена» соответствовала в среднем числу Т-хелперов 400-500 клеток в микролитре; СД3+ Т-лимфоцитов – менее 700 клеток в микролитре; СД8+ Т-лимфоцитов – более 600 клеток в микролитре. Показатель инверсии числа индекса реактивного иммунитета (ИРИ) колебался в пределах 0,6-0,8. Снижение данного показателя рассматривалось в качестве дополнительного свидетельствования Т-клеточного иммунодефицитного состояния при ВИЧ- инфекции.
У обследуемых 10 ВИЧ-инфицированных женщин нами выявлены два варианта фенотипа лимфоцитов крови:
1. Снижение содержания СД4+ Т-хелперов, повышение концентрации СД8+ Т-лимфоцитов; при этом уровень В-лимфоцитов и натуральных киллеров у 70 % женщин находился в норме.
2. Повышение уровня натуральных киллеров, снижение уровня СД4+ Т-лимфоцитов наблюдалось у 30 % пациенток.
При первом варианте иммунограммы – небольшое снижение Т-хелперов, около 500-600 клеток в микролитре. При втором варианте иммунограммы (увеличение натуральных киллеров) снижение Т-хелперов более выражено – 300-400 клеток в микролитре, что сочетается с менее благоприятным прогнозом течения заболевания.
При изучении синтеза g-интерферона и интерлейкина-4 было установлено, что уровень синтеза g-интерферона при ВИЧ-инфекции значительно выше, чем в норме, т. е. иммунный ответ протекает с преобладанием Т-хелперов I-типа. При прогрессировании ВИЧ-инфекции начинает преобладать гуморальный ответ по Т-хелперу II-типа с увеличением синтеза интерлейкина-4.
Повторное исследование иммунного статуса проводилось через 1, 3 и 6 месяцев. После введения внутриматочной системы «Мирена» выраженного изменения маркера Т-хелперов-СД4+ Т-лимфоцитов не было. На 50-100 клеток в микролитре увеличилось содержание СД3+ Т-лимфоцитов; незначительно, на 2-4 %, снизилось содержание натуральных киллеров. Клинических проявлений прогрессирования заболевания у женщин не наблюдалось, что было подтверждено незначительным снижением уровня g-интерферона, синтез цитокина Т-хелперов II-типа-интерлейкина-4 оставался на прежнем уровне.
Отмечена хорошая переносимость системы «Мирена» у всех женщин; все указывали на улучшение качества жизни. Пациентки отметили укорочение менструации в среднем на два дня; уменьшение менструальной кровопотери; при этом отсутствовали межменструальные кровянистые выделения – во всех наблюдаемых случаях. За период наблюдения не отмечено наступления беременности; экспульсии ВМС.

Заключение
Внутриматочная система «Мирена», содержащая левоноргестрел, не оказывала отрицательного воздействия на течение ВИЧ-инфекции у женщин. Введение «Мирены» сопровождалось стабилизацией иммунного статуса на исходном уровне. Хорошая переносимость системы у ВИЧ-инфицированных пациенток в сочетании с отсутствием отрицательного влияния содержащегося в ней левоноргестрела на иммунный статус позволяет расширить возможности обеспечения надёжной и приемлемой контрацепцией ВИЧ-инфицированных пациенток.

В.Н. Трофимов, Е.Н. Трофимова, П.Н. Кротин
ГУ здравоохранения «Городской консультативно-диагностический центр для детей «Ювента» (репродуктивное здоровье)», Санкт-Петербург

В настоящее время вопросы репродуктивного здоровья населения в целом и подрастающего поколения в частности приобрели стратегическое, общегосударственное значение. Фиксируемые демографами тенденции пока не вселяют оптимизма, тем важнее становится задача сохранения репродуктивного потенциала каждого российского юноши и девушки.
Подростковый возраст в этом отношении общепризнанно считается «трудным» и является уникальным, особо восприимчивым, драматичным и во многом определяющим этапом жизни, когда завершается процесс формирования организма и личности в целом, а также многих сознательных и бессознательных установок, которые в дальнейшем проявят себя в судьбе взрослого человека.
В постсоветский период, начало которому в конце 1980-х гг. было положено «перестройкой», произошла мощная ломка общественного сознания и жизненной ориентации. К числу факторов, отражающих особенности этого исторического этапа, можно отнести такие явления, как расслоение общества, безработица, экономическая и политическая непредсказуемость, локальные межэтнические конфликты с появлением массы беженцев, рост организованной преступности и коррупции, обнищание части населения и отсутствие консолидирующих общество идеалов. В целом, говоря языком психологии, эту ситуацию можно назвать «кризисом идентичности» целого государства, который не мог не отразиться на экзистенциальной составляющей каждого человека. А ведь конец 80-х – начало 90-х гг. как раз и вмещают в себя годы рождения нынешних подростков, тех, кому сейчас от 14 до 17, тех, кто только вступает в начало репродуктивного периода.
Кроме перечисленных выше исторических обстоятельств, на данную возрастную генерацию продолжают оказывать влияние общебиологические факторы: акселерация, ухудшение экологических показателей среды обитания, собственно «пубертатный криз». Признаками последнего являются, например, такие особенности, как аффективная неустойчивость с частыми перепадами настроения по незначительным причинам, амбивалентность, резкая поляризация эмоций, максимализм с плохо обоснованными крайностями суждений. Универсальными и неизбежными с той или иной степенью выраженности остаются реакции «эмансипации» с гипертрофированным самоутверждением и ниспровержением установок предыдущего поколения, реакции «группирования» со слепым, некритичным следованием установкам референтной группы сверстников. Надо еще добавить к этому, что семья, как социальный институт, также переживает не лучшие времена, поскольку велик процент неполных семей, где, как правило, отсутствует отец.
Следует также упомянуть такие злободневные проблемы современности, как рост наркомании, широкое распространение заболеваний, передающихся половым путем, включая такие смертельно опасные, как ВИЧ и вирусные гепатиты.
Раннее начало половой жизни при отсутствии доступной, корректной и продуманной стратегии сексологического просвещения, направленной на осознанное регулирование сексуального поведения, довершает общую картину.
Таким образом, получается, что врач-консультант должен с максимальной эффективностью использовать отведенный ему сравнительно небольшой отрезок времени для решения целого ряда проблем, остро стоящих перед подростком, компенсировать те зияющие пробелы и пустоты, которые остаются в образовании и формировании юных пациентов, в их структуре ценностей и установок. Решить комплексно эти вопросы зачастую не под силу одному, даже специально подготовленному, специалисту-гинекологу. Поэтому при консультировании подростков по вопросам нежелательной беременности обязательно привлечение психотерапевта или медицинского психолога. Анонимное анкетирование, проведенное в апреле – августе 2002 г. в дневном стационаре ГКДЦ «Ювента», показало, что из 206 пациенток 96 % одобряют психотерапевтическую помощь как таковую, причем около 70 % заявили о нуждаемости в ней как раз в день проведения аборта.
Процесс консультирования в таких условиях не должен зависеть от случайностей, его необходимо структурировать и алгоритмизировать с тем, чтобы не было упущено нечто весьма значимое для подростка. Иногда умолчание или непродуманная фраза консультанта, касающаяся, скажем, способов контрацепции или этапа послеабортной реабилитации, может дезориентировать пациента, создать у него ложные ожидания и представления.
Начиная с апреля 2002 г. в условиях ГКДЦ «Ювента» нами проводится исследование, направленное на выработку подобного алгоритма. В настоящее время завершается второй этап работы, который связан с активным анкетированием и консультированием юных беременных не только после установления факта нежелательной беременности, но и в день проведения аборта и в случаях повторных беременностей у подростков. Можно с уверенностью сказать, что практика как минимум двукратного консультирования оправдала себя полностью.
Как правило, первая встреча психотерапевта с юной беременной происходит в условиях психотерапевтического кабинета вскоре, если не в день установления факта беременности. Пациентка направляется из кабинета доврачебного осмотра или от гинеколога к психотерапевту в состоянии стресса той или иной степени тяжести, вызванного данным известием. И здесь перед консультантом стоит несколько задач, которые, на наш взгляд, не могут не войти в структуру и алгоритм консультирования подобной категории пациентов.
Во-первых, консультанту необходимо создать атмосферу, способствующую доверительному контакту. Для этого, помимо известных и обязательных техник присоединения, он должен хорошо осознавать и контролировать содержание собственного возможного контрпереноса на пациентку. Торопливость, поверхностность, осуждающее, враждебно-раздраженное, высокомерно-покровительственное или ироничное отношение не могут способствовать продуктивности консультации. Поскольку любая пациентка интуитивно улавливает степень эмпатичности консультанта, то становятся понятными некоторые отзывы обследованных нами пациенток. Были девушки, которые говорили, например, о том, что «врачи-гинекологи уделяли мало времени, торопились, не выслушивали и не обследовали». Часть респонденток отозвались следующим образом о консультанте: «Врач обругал, морально раздавил, просто что-то записал и все, говорил только об осложнениях, пугал последствиями…» При этом нарушаются принципы «доброжелательности» и «информированного согласия». Возникает законный вопрос, а нужна ли пациентке, находящейся и так в состоянии стресса, такая консультация, имеет ли она возможность альтернативного выбора, а если не имеет, то кто вправе лишить ее такой возможности? Ответ однозначный: таким пациенткам необходима комплексная помощь с обязательным использованием психотерапевтического или психологического консультирования. Тогда юная беременная сможет почувствовать, что все, что говорится и делается, делается заинтересованными, неравнодушными специалистами, во имя ее же блага, она сумеет, выйдя из состояния аффекта, воспринять полученную информацию осознанно, а значит, в дальнейшем и распорядиться ею адекватно.
Во-вторых, когда пациентка выйдет из состояния эмоционального стресса, ее решение о прерывании беременности, если таковое состоится, должно быть добровольным, взвешенным и ответственным. В том случае, когда пациентка говорит о постороннем давлении, собственной неуверенности или страхе, необходимо выяснить и проанализировать механизмы и источники этого давления, причины страха и неуверенности. Иногда, чтобы взвесить все за и против, целесообразно отложить принятие решения, если позволяют сроки. Возможно, при условии согласия пациентки, приглашение на переговоры или совместную психотерапию всех заинтересованных сторон. В таких случаях ни половой партнер, ни родители обоих молодых людей не должны выпасть из поля зрения консультантов.
Однако не стоит ни приуменьшать, ни преувеличивать степени ответственности самой пациентки за принятие решения, даже если оно дается с трудом. Несмотря на сравнительно юный возраст, она должна осознать всю степень собственной ответственности за возможные нежелательные последствия. Принципы «реальности» и «личной ответственности», с четким и всесторонним просчитыванием наиболее вероятных сценариев развития событий ставятся во главу угла работы консультанта на этом этапе.
В-третьих, если решение о прерывании уже принято, необходимо выяснить, как пациентка относится к предстоящему аборту, какими сведениями о нем она располагает, каковы ее ожидания и опасения. Иногда удается рассеять мнимые страхи или откорректировать необоснованное легкомыслие. Нередко подростки, пройдя операцию прерывания беременности, не возвращаются ни на контрольный осмотр и вторичную обработку, ни в кабинет планирования семьи. В этих случаях у них преобладает защитная реакция вытеснения, можно сказать, что они убегают, прячутся от проблемы.
Если же консультант аргументированно расскажет о том, почему в течение по крайней мере первой недели после аборта пациентка должна посетить гинеколога, то, можно надеяться, что вероятность последующих осложнений будет снижена. В случае необходимости пациентка должна быть готова к достаточно длительному и трудоемкому процессу реабилитации, выполнению всех назначений врача. Она должна увязать свои собственные интересы с этой необходимостью и быть готовой к такому сценарию развития событий, дабы осложнения не застали ее врасплох и не вызвали бессмысленной паники. Тем более что одной из основных причин, вызывающих страх перед абортом, по словам респонденток, являются именно послеоперационные осложнения и последующее бесплодие. Но, как выясняется из беседы, пациентки ставят их появление в зависимость от внешних причин или слепой случайности, не понимая, каким образом они сами, своими активными действиями и поведением могут снизить риск развития подобных последствий. В 1996 г. рекомендации врачей по реабилитационным мероприятиям после аборта выполняли 32 % юных женщин, при комплексной подготовке к операции в 2002 г. эта цифра увеличилась до 63 %, а в 2005 г. количество юных пациенток ГКДЦ «Ювента», прошедших полный курс реабилитационной терапии, составило 78 % (рис. 1).
В-четвертых, консультант, хотя бы в общих чертах, должен поставить пациентку в известность о том, что и в какой последовательности будет происходить с ней в день прерывания беременности. Необходимо дать общие сведения о наркозе, поскольку именно он вызывает страх в не меньшей степени, чем упомянутые осложнения. Надо рассказать о примерной длительности и очередности этапов, избегая ненужных натуралистических деталей. Если выясняется, что пациентка дает неадекватную реакцию на предстоящий наркоз, следует тщательно проработать скрытые мотивы подобного реагирования. В любом случае, требуется дополнительная консультация врача-анестезиолога, который должен быть поставлен в известность о том, что с данной пациенткой могут возникнуть те или иные проблемы.
В-пятых, в том случае, если пациентка признается в нарастающем чувстве вины, связанном с предстоящим абортом, необходимо обсудить с ней составляющие этого чувства, причины возникновения, отношение к нему. Чаще всего встречаются два принципиально разных подхода к данной проблеме. В первом случае пациентка защищается от чувства вины, стараясь преуменьшить, девальвировать, вытеснить его, переложить ответственность на других людей, на случайные обстоятельства в надежде на то, что со временем все забудется и дезактуализируется. Во втором случае более зрелое отношение к вине может побудить ее, не уходя от личной ответственности, извлечь соответствующие уроки из случившегося, постараться как-то загладить, компенсировать негативный поступок последующими позитивными действиями. Необходимо трансформировать малопродуктивное, а то и аутодеструктивное чувство вины в чувство личной ответственности за свою жизнь и здоровье, в активную, зрелую жизненную позицию, включающую элементы альтруизма.
В-шестых, нужно принимать во внимание и тот факт, что ситуация нежелательной беременности зачастую оказывается тем событием, на котором проверяется жизнеспособность данной пары молодых людей. Нередко девушка чувствует себя брошенной, одинокой, раздавленной тем грузом ответственности, который ей не с кем разделить. В случае адекватной проработки вопроса это будет способствовать большей осознанности и избирательности контактов, реалистичному восприятию как собственной позиции и потребностей, так и потребностей партнера, его роли в их союзе.
Как было сказано выше, особенности социально-психологического поля, связанные с «кризисом идентичности» целого государства, порой не способствуют, а мешают формированию гуманистических, конструктивных и зрелых личностных установок у подростка. На первом этапе задачей консультанта может быть, по крайней мере, постановка данных вопросов. Необходимо показать пациентке, что многое могло и может происходить по-другому, и это зависит исключительно от нее, от ее собственного выбора.
В-седьмых, уже на первой встрече с психотерапевтом, несмотря на показанную нашим исследованием крайне низкую эффективность консультирования в кабинете планирования семьи перед проведением операции аборта, важно обсудить, какие ошибки в отношении контрацепции привели к нежелательной беременности и как можно было бы их избежать. Необходимо довести до сознания девушки, что идеального, не требующего усилий способа контрацепции в реальной жизни не существует, но любой современный из них лучше, чем подвергать свою жизнь и здоровье опасности, ставить под угрозу будущее собственное семейное счастье. Целесообразно в общих словах проинформировать пациентку о различных классах контрацептивов и их особенностях с тем, чтобы к моменту визита в кабинет планирования семьи, уже в рамках послеоперационной реабилитации, она могла грамотно задать соответствующие вопросы, сделать активный, осознанный выбор.
Обязательно следует проинформировать пациентку о показаниях и методах срочной контрацепции, понимая, что реальность может обмануть наши благие намерения и ожидания. Необходимо снабдить девушку контактными телефонами на случай возникновения непредвиденных обстоятельств.
Возвращаясь к поставленной проблеме алгоритма консультирования, следует сказать, что он не может быть механически формализован и состоять из набора заученных фраз и приемов. Однако перечисленные выше позиции и их последовательность позволяют обозначить те «мишени» психотерапии, которые невозможно обойти при консультировании беременных подростков. Будучи недооцененной, а значит, пропущенной, та или иная тема может вновь всплыть в самом неблагоприятном ракурсе тогда, когда рядом с пациенткой уже не окажется специалиста, а отсутствие доверительного контакта, неприятное впечатление от предыдущей встречи помешает вновь обратиться за помощью и советом.
Особую категорию в этом отношении представляют повторнобеременные пациентки. В таких случаях зачастую, как на ладони, видны все изъяны предыдущего консультирования. Как бы там ни было, а консультант должен приложить максимум усилий для того, чтобы выяснить причины неэффективности проводившихся мероприятий по профилактике нежелательной беременности, указать на них коллегам и по возможности попытаться устранить. Можно назвать это «работой над ошибками», которая, если посмотреть на нее без предубеждения, только способствует профессиональному росту как консультанта, так и всего учреждения, а вовсе не дискредитирует их. Возможно, особо показательные и сложные случаи могут стать предметом коллегиального анализа или супервизии или темой для Балинтовской группы.
Использование же наряду с психотерапевтическим консультированием в системе реабилитации юных женщин после искусственного прерывания беременности в Санкт-Петербургском ГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр для детей «Ювента» (репродуктивное здоровье)» в течение одного месяца бесплатно выдаваемого препарата РЕГУЛОН с 1998 г. повысило использование КОК, в основном таких, как НОВИНЕТ и РЕГУЛОН, с целью контрацепции у юных на 24,3 % и позволило уменьшить количество абортов у несовершеннолетних женщин Санкт-Петербурга почти в два раза (рис. 2).
По сравнению с 1996 г. более чем в три раза уменьшилось количество повторных абортов (рис. 3) у подростков.
Опыт консультирования подростков по вопросам планирования семьи показывает, что наиболее приемлемыми и соответственно популярными средствами контрацепции для юных являются презервативы и КОК. В последнее время, учитывая особенности сексуального поведения подростков, все чаще практикуется использование этих двух методов одновременно.
Из большого арсенала комбинированных оральных контрацептивов, несомненно, нужно отдать предпочтение низкодозированным препаратам венгерской фармацевтической компании «Гедеон Рихтер», полностью обеспечивающим все потребности врача и юной пациентки.
Препаратом выбора тогда становится микродозированный НОВИНЕТ, приобретший особую популярность у подростков, что необходимо учитывать при консультировании как фактор очень важного в подростковом возрасте влияния группы либо ее «продвинутого» лидера и как реакцию имитации, слепого подражания своему кумиру. «Модность» НОВИНЕТА в подростковой среде прежде всего обусловлена его положительными неконтрацептивными свойствами. Это в первую очередь, по опросам подростков, уменьшение массы тела, улучшение состояния кожи, исчезновение угрей и «лишних» волос, уменьшение или исчезновение болезненности месячных, уменьшение длительности менструальных выделений.
Наблюдение 4680 менструальных циклов на фоне приема НОВИНЕТА показало высокую эффективность препарата. Беременность не наступила ни в одном случае, даже при зафиксированных в нескольких менструальных циклах пропусках приема одной-двух таблеток.
Применение микродозированного комбинированного орального контрацептива НОВИНЕТ не только позволяет высокоэффективно предупредить нежелательную беременность у юных женщин, но и при правильном индивидуальном подборе и наблюдении оказывает выраженное лечебное действие на соматическое и репродуктивное здоровье девушек-подростков.

Е.Ю. Антропова, Л.М. Тухватуллина
Кафедра акушерства и гинекологии №2 Казанской государственной медицинской академии

Лейомиома (фибромиома, миома) матки – доброкачественная гиперплазия миометрия в гормонозависимом органе, представляет собой несбалансированный ответ миоцитов на факторы внешней и внутренней агрессии при ослабленной устойчивости клеток к вредным воздействиям и снижении компенсаторных реакций [5]. Частота обнаружения ее среди современной женской популяции находится в пределах довольно значительных колебаний от 20 до 77 %. Истинная частота опухоли превышает регистрируемую, так как в ряде случаев диагностика миомы матки на ранних стадиях ее формирования затруднена, и больные не всегда своевременно обращаются за медицинской помощью [2].
На протяжении многих лет ведется дискуссия по поводу особенностей пато- и морфогенеза самой распространенной опухоли женской половой сферы – лейомиомы матки (ЛМ). И хотя давно известно, что миома – это доброкачественное новообразование, основным способом лечения этого заболевания остается хирургический, зачастую радикальный, показаниями к которому являются осложнения, связанные в основном с большими размерами и ростом опухоли [11].
В последние годы с целью торможения роста опухоли и устранения клинических симптомов заболевания достаточно широко внедряются методы лечения с помощью гормональных препаратов: чистых гестагенов, антипрогестинов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона [3, 12, 13]. Применение этих лекарственных средств приводит к статистически достоверному уменьшению размеров матки и узлов, а также толщины эндометрия [7, 9, 17, 18, 21, 24]. Однако длительный прием может приводить к побочным эффектам, а после отмены заболевание нередко прогрессирует [2, 7].
Хирургическому удалению миомы матки подвергаются от 50 до 70 % больных, при этом гистерэктомию проводят 81-92 %, а реконструктивно-пластические операции – только 8-19 % [1, 6].
Благодаря развитию эндоскопической хирургии все чаще стала применяться органосохраняющая лапароскопическая миомэктомия. В тех случаях, когда имеются противопоказания для лапароскопии или лапаротомии, альтернативой хирургическому лечению может быть чрескатетерная эмболизация маточных артерий посредством пункции бедренных артерий и катетеризации феморальным доступом. Инъекция микрочастиц поливинилалкоголя эмболизирует артерии опухоли, вследствие чего возникает ишемия, дегенерация и редукция узла [4, 6].
Целью нашего исследования явилось изучить эффективность лечения миомы матки путем применения эмболизации маточных артерий у женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы исследования
Обследованы 67 пациенток с различной симптоматикой, локализацией и величиной миомы матки. В зависимости от метода лечения все больные были разделены на две группы. Первую (основную) составили 37 женщин, лечение которым проводилось методом эмболизации маточных артерий. В этой группе выделены две подгруппы (Iа и Iб) в зависимости от величины миомы и локализации узлов.
В подгруппу Iа вошли 11 пациенток, у которых опухоль имела большие размеры (от 14 до 24 недель беременности). Средний возраст пациенток составил 36,4 ± 2,3 лет. Локализация узлов была интерстициально-субсерозной (75 %), интерстициально-субмукозной (16,7 %), субмукозной (8,3 %). В клинической картине доминировал болевой синдром (100 %) и синдром сдавления соседних органов (91,3 %). В подгруппу Iб вошли 26 женщин, средний возраст которых составил 42,5 ± 1,2 года. Величина опухоли не достигала 12 недель беременности, расположение ее было преимущественно субмукозным (65,4 %) и интерстициально-субмукозным (20,6 %). В клинической картине у них превалировали геморрагический (85,2 %) и анемический синдромы.
Вторую группу составили 30 больных (группа сравнения), разделенные на две подгруппы. В подгруппу IIа вошли 15 пациенток, лечение которым осуществлялось методом консервативной миомэктомии. Средний возраст больных составил 35,2 ± 1,4 лет, величина миомы матки находилась в пределах от 5 до 12 недель беременности, локализация узлов была субсерозной (70 %) и интерстицио-субсерозной (30 %). В подгруппу IIб вошли 15 пациенток, получавших гормональную терапию гестагенами, их средний возраст составил 41,8 ± 1,2 года, величина опухоли и расположение узлов было идентично величине и размерам миомы матки женщин подгруппы IIа.
Группы сравнения также были сопоставимы по наличию соматической и гинекологической патологии. Данные акушерско-гинекологического анамнеза обследованных пациенток представлены в табл. 1.
Соматические заболевания обследованных пациенток представлены в табл. 2. У всех отмечалось более одного заболевания.
Всем пациенткам проведено полное клинико-лабораторное обследование, включая кольпоскопию, УЗИ половых органов, допплерографию маточных и опухолевых сосудов, онкоцитология с поверхности шейки и аспирата из полости матки. Ультразвуковая диагностика выполнялась с допплерометрией и методикой цветного допплеровского картирования (ЦДК) с целью прогнозирования эффективности и контроля ЭМА через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. ЦДК включала определение локализации (центральный, периферический, смешанный) и интенсивности внутриопухолевого кровотока. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили по общепринятым методикам трансабдоминального и трансвагинального исследования. Определяли количество узлов, их анатомическую локализацию, средний диаметр, эхоструктуру, эхогенность каждого узла, тип васкуляризации. Для артериальных сосудов оценивали индекс резистентности (ИР), максимальную скорость кровотока (МАС), для венозных – максимальную скорость кровотока (МВС).
ЭМА проводилась в г. Казани, РКБ № 2 МЗ РТ, в эндоваскулярном отделении. Пунктировались одна или две бедренные артерии для ангиографии терминальных ветвей внутренних подвздошных артерий и определения локализации маточных артерий. Селективная катетеризация маточной артерии осуществлялась контралатеральным доступом катетерами 3-5 F. Контроль проводили с помощью ангиографии, процедура считалась законченной при полном прекращении кровотока в ветвях маточных артерий.

Результаты исследования
Оценка клинических симптомов в группах сравнения через три месяца после ЭМА показала, что ее проведение способствовало снижению болевого синдрома у всех, кроме двух пациенток Iа подгруппы (впоследствии им проведена повторная ЭМА). Эмболизация маточных артерий способствовала устранению геморрагического синдрома у женщин в первой группе, выраженность которого была более значительной по сравнению с больными двух других групп.
Особый интерес представляет оценка темпов регресса опухоли у пациенток основной и групп сравнения на фоне различных методов лечения. У женщин первой и второй подгрупп наблюдалось достоверное снижение всех размеров матки (рис. 1).
У женщин после консервативной миомэктомии средние размеры матки пришли к норме, незначительно увеличенным остался только переднезадний размер, вероятно, на фоне рубцовых изменений после операции. На фоне гормональной терапии гестагенами размеры матки увеличились в 1,02 раза, а узлов – в 1,6 раза. Объем матки достоверно уменьшился у больных первой и второй групп, в то время как у женщин IIб группы отмечен незначительный рост (рис. 2, 3). Так, у больных Iа подгруппы уменьшение объема матки произошло в 2,4 раза (узлов – в 6,9), у пациенток Iб подгруппы – в 2,7 раза (узлов – в 6,3), во IIа группе средний объем органа стал соответствовать объему нормальной фертильной матки.
Оценка отдаленных результатов эффективности терапии ЭМА, произведенной по истечении 12 месяцев, выявила в целом эффективность ЭМА в 95,7 % случаев.
В группе больных, пролеченных гестагенами, регресс узла и матки наблюдался только в 5 % случаев, стабилизация роста опухоли – у 65 % больных, 30 % больных в силу отсутствия эффекта и противопоказаний к продолжительной гормонотерапии подверглись оперативному лечению.
В группе сравнения после консервативной миомэктомии у 5 больных через год после оперативного вмешательства выявлены рецидивы. У остальных 10 наступила беременность и закончилась оперативными родами.

Исследование кровотока на фоне ЭМА
По данным ЦДК аваскуляризация узлов зарегистрирована в двух случаях, периферическая васкуляризация – в пяти, центральная – в двух, смешанная васкуляризация – в шести случаях. При импульсноволновой допплерографии значения ИР колебались от 0,60 до 0,72, МАС – от 10 до 24,0 см/с, МВС – от 3,0 до 12,0 см/с.
Основной эффект от ЭМА отмечался через 6 месяцев, процент редукции миомы составил 38,1-78,5. У 11 женщин определялись узлы повышенной эхогенности, у 4 – изоэхогенные узлы.
Проведение ЭМА повлияло на васкуляризацию опухоли. Через 6 месяцев количество аваскулярных узлов составило 60 %. Сосуды внутри миомы регистрировались преимущественно по периферии образования (табл. 3).
Значение ИР после проведения вмешательства увеличилось и через 6 месяцев составило в среднем 0,78 ± 0,14. Скоростные показатели артериального кровотока практически не изменились, а венозного – снизились (табл. 4).

Обсуждение
Уменьшение размеров матки при эффективной гормональной терапии связано со снижением васкуляризации вследствие изменения перфузии матки [1, 7, 11-13]. Такой же эффект наблюдается после ЭМА [2, 7, 8, 10, 14]. Наступала ишемия и дегенерация узла, вследствие чего миома редуцировалась на 37-70 % [1, 15, 16, 19, 20, 22, 23]. Таким образом, в результате проведенного исследования выявились следующие эхографические и допплерографические особенности, характерные для миом матки после проведения ЭМА: существенное сокращение объема опухоли, повышение эхогенности узла, существенное уменьшение васкуляризации миомы вплоть до аваскуляризации (преимущественно по периферии опухоли).
Сравнительная оценка методов лечения позволила определить место каждого метода в терапии миомы матки. Так, пациенткам с подслизистым или центрипетальным расположением узлов, больным с синдромом сдавления соседних органов с успехом может быть проведена эмболизация маточных артерий. Женщинам с субсерозной миомой операцией выбора является лапароскопическая консервативная миомэктомия с последующей противорецидивной гормональной коррекцией. Пациенткам с малосимптомной миомой матки и небольшой величиной опухоли возможна терапия гестагенами, а в случае недостаточного эффекта или противопоказаний к длительной гормональной терапии – применение ЭМА.
Внедрение нового метода терапии, не применяемого до недавнего времени в РТ, способствует снижению частоты потери репродуктивного органа, возможности реализации материнства и повышению качества жизни у больных с миомой матки. При этом ЭМА является высокоэффективным методом лечения, не требует дополнительной гормональной терапии, резко снижает количество дней пребывания пациентки в стационаре.

Литература
1. Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р. Современные аспекты лечения миомы матки // Медицинская кафедра. 2003. № 4(8). С. 110-118.
2. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. МедПресс, 2004. 400 с.
3. Гинекология от десяти учителей / под ред. Кэмпделла С., Монга Э. / пер. с англ. / под ред. В.И. Кулакова. М.: МИА, 2003. 309 с.
4. Ищенко А.И. Новые технологии и малоинвазивная хирургия в гинекологии. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 136 с.
5. Кулаков В.И., Шмаков Г.С. Миомэктомия и беременность. МедПресс, 2001. 344 с.
6. Липман А.Д. Диагностика и комплексное лечение больных гормонозависимыми заболеваниями матки с использованием эхографического мониторинга / Дисс. … д-ра мед. наук. М.: ММА, 2000. 316с.
7. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / под ред. И.С. Сидоровой М.: МИА, 2003. 256 с.
8. Овчаренко Д.В., Верховский В.С., Беликова М.Е., Чхеидзе Н.С. Эмболизация маточных артерий в лечении лейомиомы матки // Акушерство и гинекология. 2003. № 5. С. 33-36.
9. Онкогинекология: руководство для врачей. 2-е изд. / под ред. З.Ш. Гилязутдиновой, М.К. Михайлова. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 383 с.
10. Петрова С.Н., Троик Е.Б., Рыжков В.К. и др. Оценка эффективности эмболизации маточных артерий в лечении фибромиомы // Акушерство и гинекология. 2004. № 1. С. 27-29.
11. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии. СПб: ЭЛБИ, 2000. С. 18-52.
12. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. 3-е изд., перераб. и доп. М.: МИА, 2003. 560 с.
13. Стрижаков А.Н., Давыдова А.И., Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. Ростов-на-Дону: Феникс, 2000. 512 с.
14. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Эмболизация маточных артерий в лечении миомы матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. № 2. С. 83-85.
15. Andersen P.E., Lund N., Justesen P. et al. Uterine artery embolization for symptomatic uterine fibroids. Initial success and short-term results // Acta Radiol. 2001. V. 42. № 2. P. 234-238.
16. Brunereau L., Herbreteau D., Gallas S. et al. Uterine artery embolization in the primary treatment at uterine leiomyomas: technical features and prospective follow-up with clinical and sonographic examination in 58 patients // ASR. 2000. V. 175. № 5. P. 1267-1272.
17. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R., Zanconato G. A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. V. 88. № 1. P. 91-94.
18. Gocman A., Kara I.H., Karaca M. The effect of addback therapy with tibolone on myoma uteri // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2002. V. 29. № 3. P. 222-224.
19. Mc.Lucas B., Adler L., Perella R. Uterine fibroid embolization: nonsurgical treatment for symptomatic fibroids // J.Am.Coll.Surg. 2001. V. 192. № 1. P. 95-105.
20. Muniz C.J., Fleischer A.C., Donnelly E.F., Mazer M.J. Three-dimensional color Doppler sonography and uterine artcry arteriography of fibroids: assessment of changes in vascularity before and after embolization // J.Ultrasound Med. 2002.V. 21. № 2. P. 129-133.
21. Zullo F., Pellicano M., Di Carlo C. et al. Ultrosonographic prediction of the efficacy of GnRH agonist therapy before laparoscopic myomectomy // J. Am.Assoc.Gynecol.Laparosc. 1998. V. 5. № 4. P. 361-366.
22. Zupi E., Pocek M., Dauri M. et al. Selective uterine artery embolization in the management of uterine myomas // Fertil. Steril. 2003. V. 79. № 1. P. 107-111.
23. Spies J., Ascher S.A., Roth A.R. et al. Uterine artety embolization for leiomyomata // Obstet. Gynecol. 2001. V. 98. № 1. P. 29-34.
24. Orsini G., Laricchia L., Fanelli M. Low-dose combination oral contraceptives use in women with uterine leiomyomas // Minerva Gynecol. 2002. V. 54. № 3. P. 253-261.

Е.А. Карпова, Е.Н. Андреева
Отдел репродукции, отделение эндокринной гинекологии и маммологии Отделение стационарозамещающих технологий ГУ ЭНЦ РАМН, Москва

Введение
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) – полиморфное заболевание с чрезвычайно вариабельной клинической картиной, что затрудняет диагностику данного заболевания. С современных позиций основополагающими клиническими проявлениями СПЯ являются состояние хронической олиго- и/или ановуляции (по данным динамического ультразвукового исследования органов малого таза, данным функциональной диагностики), клинические или биохимические признаки гиперандрогении (гормональные исследования) и поликистозные изменения в яичниках (по результатам ультрасонографии органов малого таза), однако все большая роль уделяется гиперинсулинемической инсулинорезистентности (ИР).
Исследования последних двух десятилетий обнаружили закономерную связь ИР с СПЯ и позволили принципиально по-новому объяснить некоторые вопросы патогенеза СПЯ. В начале 1980-х гг. R.L. Barbieri [7, 8] впервые связал патогенез синдрома с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) и её тяжелыми последствиями. Было выяснено, что СПЯ является составной частью сложного метаболического синдрома, предрасполагающего к формированию серьезных поздних осложнений. Такие осложнения метаболического синдрома, как сахарный диабет (СД) 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия и ишемическая болезнь сердца с семикратно повышенным риском развития инфаркта миокарда, существенно чаще встречаются у женщин с СПЯ, по сравнению с популяцией женщин без этого синдрома [2].
Под ИР понимают снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина, однако чаще ИР определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т. е. резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. Одним из объективных признаков наличия ИР у лиц без сахарного диабета является выявление ГИ при отсутствии явных и скрытых признаков гипогликемии [5].
Для оценки ИР разработан ряд методов, среди которых «золотым стандартом» является метод эугликемического гиперинсулинемического клэмпа. И хотя он позволяет наиболее точно определять уровень ИР, рутинное применение этого метода в клинике проблематично из-за его тяжести и инвазивности требующейся процедуры. Поэтому были разработаны другие методы тестирования, один из которых – метод HOMA-IR (Homeostasis Model Assessent) – основан на математическом моделировании гомеостаза глюкозы [3, 10]. D.R. Мetthews (1985) изучил корреляционную зависимость между клемп-методом и НОМА-IR и выявил высокую степень корреляции (r = 0,83 для группы здоровых и r = 0,92 для группы больных СД 2 типа).
По мнению F. Caro (1991), достаточно достоверным критерием наличия ИР становится снижение отношения концентрации глюкозы крови натощак (ммоль/л) к уровню иммуно-реактивного инсулина (ИРИ) натощак (в мкЕд/мл) ниже 0,33 [9].
В настоящее время известно много индексов, позволяющих оценить чувствительность к инсулину и функцию b-клеток с точностью, почти соответствующей результатам, полученным с помощью техники «клэмпа», однако нет однозначного ответа, насколько они информативны у женщин с СПЯ.
С учётом современной концепции о ведущей роли ИР в патогенезе СПЯ значительный интерес представляло изучение влияния сенситайзеров к инсулину как на основные патогенетические звенья заболевания, так и на его клинические проявления. С этой целью мы применили для лечения больных с СПЯ с ИР препарат метформин из группы бигуанидов.

Материалы и методы исследования
В отделении эндокринной гинекологии ГУ ЭНЦ РАМН были обследованы и пролечены 70 больных репродуктивного возраста с СПЯ (табл. 1).
Все женщины прошли полное клиническое обследование в отделении эндокринной гинекологии ЭНЦ РАМН. Диагноз СПЯ ставился на основании критериев Всемирного консенсуса Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (Роттердам, Нидерланды, 2003).
Дефиниция СПЯ определяется наличием состояния хронической ановуляции и гиперандрогении овариального генеза. Уточнение и верификация диагноза СПЯ проводилась после дополнительного гормонального и ультразвукового исследования.
Для определения степени ожирения у всех больных рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по Брею: отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат, при этом ИМТ от 18,5 до 24,9 соответствовал нормальной массе тела, ИМТ от 25 до 29,9 – избыточной массе тела, ИМТ от 30 и более – ожирению. Определяли окружность талии (ОТ) и бёдер (ОБ). Соотношение ОТ/ОБ от 0,80 и выше указывало на перераспределение жира по абдоминальному типу.
Клинические проявления андрогенизации оценивали по совокупности андрогензависимых симптомов: акне, гирсутизм, алопеция, барифония, клиторомегалия. Степень гирсутизма определялась по шкале Ферримана-Голвея, при этом сумма баллов, превышающая 12, указывала на наличие гирсутизма.
Овуляторную функцию яичников оценивали по тестам функциональной диагностики, таким как измерение ректальной температуры, симптом «зрачка» в динамике, симптом натяжения и кристаллизации цервикальной слизи, и по данным УЗИ органов малого таза (перед овуляцией: уменьшение размеров матки, наличие предовуляторного фолликула диаметром 2,4 мм; после овуляции: исчезновение определявшегося ранее фолликула, появление уровня жидкости в позадиматочном пространстве в виде эхонегативной полоски).
Уровень гипофизарных и стероидных гормонов в крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартизированных ВОЗ систем в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ РАМН. В лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН проведена оценка липидного спектра крови.
Забор крови для гормонального анализа проводили натощак до 9 часов утра, на 5-7-й день менструального цикла или на фоне опсоменореи/аменореи.
Всем пациенткам был проведен стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ГТТ) с определением базальных уровней глюкозы (Глк) и ИРИ в плазме венозной крови. Кроме того, оценка состояния углеводного обмена проводилась с помощью расчётных показателей:
• индекса Caro – уровень Глк плазмы натощак (ммоль/л) / уровень ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл). Показатели до 0,33 включительно указывают на наличие ИР;
• НОМА-R в баллах, модели гомеостаза (Нomeostasis Model Assessment) – уровень ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл) ¥ уровень Глк плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5.
Для медикаментозного лечения больных с СПЯ использовали метформин 500 мг.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета Statistica for Windows 5,0 и программы «Biostat». В сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую (М) и стандартную ошибку среднего (m). Показатель достоверности был рассчитан с использованием парного критерия Стьюдента. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р менее 0,05.

Результаты и обсуждение
Семьдесят больных с СПЯ и ИР в возрасте 24,3 ± 4,9 лет получали метформин в дозе 1500 мг в сутки в течение 6 месяцев. Препарат принимали по нарастающей схеме: 1-я неделя – 500 мг, 2-я неделя – 1000 мг, с 3-й недели – 1500 мг в сутки в течение 6 месяцев, по истечении которых проводилось повторное обследование.
На фоне лечения метформином с рекомендацией соблюдать рациональное питание ИМТ достоверно снижался с 27,7 ± 1,3 до 24,2 ± 0,9, одновременно уменьшался и показатель ОТ/ОБ с 0,82 ± 0,12 до 0,72 ± 0,13, но это снижение оказалось статистически незначимым. Суммарно полученные результаты представлены в табл. 2.
Согласно современной концепции патогенез СПЯ, хотя бы у определенной когорты больных, связан с ИР, которая приводит к развитию овариальной гиперандрогении и является причиной развития метаболических нарушений. Выявление роли ИР и компенсаторной ГИ в формировании синдрома и его прогрессировании предопределило новую стратегию в лечении данного заболевания – снижение или устранение ИР. Уменьшение ИР можно достигнуть и снижением веса у женщин с ожирением, но это не решает проблему специфической, СПЯ обусловленной, ИР у худых женщин с этим синдромом. Кроме того, снижение только ИМТ не приводит у большинства больных к восстановлению функции репродуктивной системы.
По последним данным, под влиянием метформина повышается сродство рецепторов к инсулину и изменяется их конформация, стимулируются рецепторные и пострецепторные стадии передачи сигнала инсулина. Метформин усиливает киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в т. ч. b-субъединицы [9]. Параллельно с этим усиливаются эффекты инсулина на транскрипцию, трансляцию и синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ответственной за транслокацию переносчиков глюкозы к плазматической мембране, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печёночными, мышечными и жировыми клетками [16]. Выявлено увеличение мобилизации GLUT-4 к плазматической мембране из внутриклеточного депо в плазматическую мембрану. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 тесно коррелировало с поступлением глюкозы в клетку.
Было показано влияние метформина на восстановление нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина. При изучении влияния метформина на активность тирозинкиназы инсулинового рецептора показано, что после лечения крыс со стрептозотоциновым диабетом метформин возвращал активность тирозинкиназы к исходной. Нормализуя тирозинкиназную активность рецепторов, метформин увеличивает скорость передачи инсулинового сигнала внутрь клетки, потенцируя таким образом действие инсулина [6].
Впервые метформин был назначен женщинам с СПЯ в трёх независимых исследованиях. Результаты первого исследования были доложены Velasquez с соавт. (1994). Неконтролируемое исследование было проведено на 26 женщинах с СПЯ, которые получали метформин в течение 8 недель. Было показано, что проведенное лечение не только привело к снижению уровня циркулирующего инсулина, но было также ассоциировано со снижением уровня сывороточного ЛГ. Кроме того, у 7 женщин в процессе исследования возобновились регулярные менструации, а у 3 наступила беременность. В целом улучшение репродуктивной функции удалось достичь у 38 % женщин.
К настоящему времени уже были опубликованы итоги нескольких исследований с использованием метформина с неоднозначными результатами. Самым тщательным было исследование D.А. Ehrmann и соавт. [13], который не обнаружил снижения гиперинсулинемии и гиперандрогении после трёх месяцев терапии метформином. Другие исследователи, Nestler c соавт. (1996), опубликовали данные о том, что лечение метформином привело к снижению уровня инсулина натощак и стимулированного глюкозой, а также уровня ЛГ и тестостерона. Никакие из этих изменений не были зарегистрированы в группе, получавшей плацебо.
Наши собственные результаты лечения 70 больных с СПЯ и ИР показали, что в результате проведенной терапии метформином по 1500 мг в сутки в течение 6 месяцев происходит статистически значимое снижение ИМТ с 27,7 ± 1,3 до 24,2 ± 0,9. Одновременно уменьшался и показатель ОТ/ОБ с 0,82 ± 0,12 до 0,72 ± 0,13, но это снижение оказалось статистически незначимым.
На этом фоне выявлено значимое снижение уровня ИРИ натощак (с 21,3 ± 2,7 мкЕд/мл до 6,7 ± 0,9; р = 0,001) и стимулированного на 120-й минуте ГТТ (с 89,8 ± 8,1 мкЕд/мл до 26,5 ± 3,5; р = 0,001). На фоне лечения Сиофором значимого изменения уровня гликемии натощак и на 120-й минуте ГТТ не наблюдалось. Соответственно показатель НОМА снизился с 4,37 ± 1,28 баллов до 1,13 ± 0,14 (р = 0,001), а индекс Caro повысился с 0,22 ± 0,05 до 0,57 ± 0,11 (р = 0,01), что свидетельствует об устранении ИР.
На этом фоне можно было ожидать и нормализации липидного обмена. Как известно, метформин оказывает гиполипидемическое действие как у больных СД 2, так и у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, с ожирением или без него, имеющих дислипидемию и артериальную гипертензию [19]. Предполагается прямое действие метформина на липидный обмен, не связанное с влиянием на углеводный обмен. Возможно, под действием метформина уменьшается активность ключевых ферментов синтеза холестерина – гидроксиметил-глутарил-КоА-редуктазы и гидроксиметил-глутарил-КоА-синтазы. Дальнейшие результаты обследования и лечения представлены в табл. 3.
Собственные результаты подтвердили значимое снижение уровня холестерина с 5,3 ± 0,3 ммоль/л до 3,4 ± 0,4 (р = 0,001) и уровня ТГ с 1,8 ± 0,3 ммоль/л до 0,9 ± 0,25 (р = 0,04). Отмечена тенденция к нормализации уровня ЛПНП и ЛПВП.
Таким образом, применение метформина у больных с СПЯ и ИР приводит к нормализации чувствительности к инсулину (по-видимому, как за счёт снижения веса, так и за счёт прямого действия метформина на углеводный обмен), а также к нормализации липидного обмена.
Исходя из современной концепции патогенеза гонадотропных нарушений и овариальной гиперандрогении при СПЯ устранение ИР должно привести к нормализации гонадотропной функции и снижению гиперандрогении. Собственные данные действительно подтвердили статистически значимое снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) (при этом уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) повысился недостоверно), что свидетельствует о нормализации гонадотропной функции в результате снижения ИР и ГИ (с одновременным снижением ИМТ).
Аналогичных изменений можно было ожидать и в отношении активных андрогенов – Т. Уровень Т в результате лечения метформином действительно снизился, но это снижение было только близким к значимому (р = 0,054), так же как и снижение уровня 17-ОН-Р (р > 0,06). Вместе с тем терапия метформином привела к значимому снижению уровня ГСПГ (р Полученные нами данные совпадают с данными многих исследований [1, 11], хотя немалая часть авторов не обнаруживают значимой нормализации как показателей ИР, так и гонадотропной функции, а также нормализации уровня Т [4]. Неоднозначность получаемых данных может отражать полиморфизм собственно СПЯ, а также неоднородность его составляющих, в частности ИР, которая определяется множеством различных факторов. В добавление к яичниковой гиперандрогении около 40-60 % женщин с СПЯ имеют признаки избытка надпочечниковых андрогенов, который определяется по высоким уровням (ДГЭА-S) [14]. К тому же механизм действия метформина пока раскрыт не полностью, не определена конкретно продолжительность его применения, полностью не раскрыта связь ГИ с ГА. Во многих исследованиях [12] показано влияние ИР с ГИ на активность цитохрома Р450с17, на ключевые ферменты андрогенного стероидогенеза – 17a-гидроксилазу и 17,20-лиазу – по соотношению предшественник/конечный гормон. В то же время определение непосредственно активности Р450с17 в первичных культурах фибробластов больных с СПЯ в сравнении с контрольной группой не выявило её повышения [20].
Итак, мы прошли определённый этап в изучении патогенеза СПЯ и влияния сенситайзеров действия инсулина на основные патогенетические звенья, однако остаются нерешённые вопросы, и работа должна быть продолжена.

Литература
1. Курмачева Н.А., Саяпин С.В., Киреев Р.Ф., Крутцова О.В. и др. Опыт применения Сиофора (метформина) у женщин с абдоминальным ожирением и бесплодием // Проблемы репродукции. 2003. Т. 9. № 2. С. 51-54.
2. Мамедов М.Н., Метельская В.В., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала // Кардиология. 2000. № 2. С. 83-89.
3. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома // РМЖ. 2002. Т. 10. № 27 (171). С. 1255-1257.
4. Acbay O., Gundogdu S. Can metformin reduce insulin resistance in polycystic ovary syndrome? // Fertil. аnd Steril. 1996. V. 65. P. 946-949.
5. Andersen P. et al. Increased insulin sensitivity and fibrinolytic capacity after dietary intervention in obese women with polycystic ovary syndrome // Metabolism. 1995. V. 44. P. 611-617.
6. Argaud D. Roth H, Wiemsperger N. et al. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes // Eur. J. Biochem. 1993. V. 213. P. 1341-1348.
7. Barbieri R.L., Hornstein M.D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and effect // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1988. V. I7. P. 685-697.
8. Barbieri R.L., Makris A., Ryan KJ. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca // Obstet. Gynecol. 1984. V. 64. Р. 73-80.
9. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man // Clin. Endocrinol. Metab. 1991. V. 73. P. 691-695.
10. Col V. New insights into insulin resistance pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism // Rev. Assoc. Belge technol. lab. 2002. V. 29. № 1. P. 9-19.
11. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C., Tsianateli T., Bergiele A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome // European J. of Endocrinol. 1998. V. 138. P. 269-274.
12. Dunaif A., Finegood D.T. b-Cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. V. 81. P. 942-947.
13. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J. et al. Effects of metformin on insulin secretion in polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. 1995. V. 72. P. 489-512.
14. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L. Polycystic ovary syndrome as form functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion // Endocrine Reviews. 1995. V. 16. P. 322-353.
15. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J. et al. Effects of metformin on insulin secretion in polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. 1995. V. 72. P. 489-512.
16. Fischer-Y., Thomas-J., Rosen-P., Kammermeier-H. Action of Metformin on Glucose-Transport and Glucose-Transporter Glut 1 Glut 4 in Heart-Muscle Cells from Hearlthy and Diabetic Rats // Endocrinology. 1995. V. 136. Iss 2. P. 412-420.
17. Gdansky E., Diamant Y.Z., Silbergeld A., Kaplan B., Eshet R. // Clin. Endocrinol. 1997. V. 47. № 2. P. 185-190.
18. Klinger B., Anin S., Sibergeld A., Eshet R., Laron Z. Development of hyperandrogenism during treatment with insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in female patients with Laron syndrome // Clin. Endocrinol. 1998. V. 48. № 1. P.81-87.
19. Landin K, Tengborn L, Smith U. Metformin and metoprolol CR treatment in nonobese men // J. Intern. Med. 1994. Apr. V. 235. P. 335-341.
20. Marterns J.W.M., Geller D.H., Arlt W., Auchus R.J., Ossovskaaya V.S., Rodrigues H., Dunaif F., Miller W.L. Enzymatic Activities of P450c17 Stably Expressed in Fibroblasts from Patients with the Polycystic Ovary Syndrome // J. Clin. Endocrinol. and Metab. 2000. Novembrer. V. 85. № 11. P. 4338-4352.

В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова
ГУ Научный Центр акушерства и гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Повсеместно увеличивающееся число больных вульвовагинальным кандидозом (ВВК) диктует необходимость более тщательного изучения данной проблемы, своевременной и правильной постановки диагноза и проведения рациональной этиотропной терапии.
Вульвовагинальный кандидоз – инфекционное поражение нижнего отдела гениталий, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Следует отметить, что в последние годы увеличивается число больных вульвовагинальным кандидозом, который регистрируется не только как самостоятельное заболевание, но и как сопутствующее другим инфекциям, передаваемым половым путем. Наиболее часто, по данным различных авторов, в 24-45 % случаев ВВК диагностируется в сочетании с бактериальным вагинозом (А.С. Анкирская и соавт.,2005, J.D. Sobel et al, 2004).
Большинство исследователей считают, что ситуация в мире в отношении частоты встречаемости вульвовагинального кандидоза не контролируется из-за высокого процента самолечения пациенток. Вместе с тем показано, что кандидозные вульвовагиниты являются наиболее часто встречающейся генитальной инфекцией как у нас в стране, так и в мире. Так, по данным ряда авторов (Ю.В. Сергеев и соавт., 2003, А.С. Анкирская, 2001), ВВК встречается до 20-30 % в структуре инфекций влагалища. При этом почти у каждой второй пациентки наблюдаются повторные эпизоды заболевания, у 15-20 % пациенток – частота эпизодов ВВК достигает 4 и более в год, что принято относить к хроническим рецидивирующим формам заболевания. Вместе с тем грибы рода Candida входят в состав нормальной микрофлоры влагалища и не вызывают заболевание. Так, 10-20 % женщин являются кандидоносителями (отутствие жалоб больных и клинических проявлений заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (менее 103 КОЕ/мл).
Однако следует помнить о том, что под воздействием определенных экзо- и эндогенных факторов кандидоносительство может переходить в клинически выраженную форму и вызывать заболевание.
Анализ данных литературы показал, что рост заболеваемости вульвовагинальным кандидозом связан с целым рядом причин, среди которых немаловажное значение имеет длительное и бесконтрольное применение антибиотиков, кортикостероидов, высокодозированных гормональных контрацептивов, длительное ношение внутриматочной спирали, патология, связанная с иммунодефицитом, способствующие снижению защитных механизмов организма женщины, которые ведут к изменению нормальной микрофлоры влагалища и в последующем – к размножению грибов. Среди эндокринных заболеваний, способствующих возникновению кандидозной инфекции, выделяют сахарный диабет. Беременность также повышает вероятность возникновения данного заболевания. Предрасполагающими факторами к развитию заболевания является также ношение тесной одежды, ожирение, несоблюдение гигиенических условий, жаркий климат. Следует, однако, отметить, что у большинства больных ВВК не удается выявить четкий предрасполагающий к развитию болезни фактор. Как правило, это многообразие различных предрасполагающих факторов, которые находятся в тесном взаимодействии друг с другом.
Известно, что возбудителем кандидоза являются дрожжеподобные грибы рода Candida, насчитывающего более 170 видов. C. albicans, безусловно, имеет наибольшее значение в возникновении данного заболевания и является возбудителем кандидоза в 75-80 % случаев. Однако в последние годы немаловажное значение приобретают C. не-albicans виды, среди которых наибольшее значение имеет C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei и др. Следует отметить, что C. не-albicans виды ассоциируются с хроническим течением вульвовагинального кандидоза и трудно поддаются терапии.
Вторым после С. albicans возбудителем, выделяемым при вагинальном кандидозе, является С. glabrata. Вульвовагинальный кандидоз, вызванный данным возбудителем, нередко протекает в хронической рецидивирующей форме, а в 7 % случаев C. glabrata устойчива к препаратам имидазолового ряда, применяемым местно (A. Spinillo и соавт., 1994), а также к ряду системных препаратов. Кроме того, показано, что С. glabrata значительно чаще выделяется при вульвовагинальном кандидозе на фоне сахарного диабета и ВИЧ-инфицирования.
Третье место по частоте встречаемости в разных исследованиях занимают различные виды Candida – обычно С. tropicalis, но иногда С. krusei, С. parapsilosis и другие дрожжевые грибы, в частности Saccharomyces cerevisiae.
Гораздо реже при вульвовагинальном кандидозе выделяют С. kefir, С. guillermondi, очень редко – другие виды Candida.
В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: прикрепление (адгезию) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение (инвазию) в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки,преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенную диссеминацию с поражением различных органов и систем.
Candida spp. чаще поражают многослойный плоский эпителий, где и происходит адгезия возбудителя (прикрепление к поверхности клеток). Наиболее патогенный для человека вид – C. albicans – обладает наиболее выраженными адгезивными свойствами, вследствие чего усиливается процесс колонизации гриба. Однако следует отметить, что ряд авторов (О.К. Хмельницкий, 2000) отмечают, что колонизация грибами может происходить и без выраженной адгезии.
В функционально полноценном эпителии и при нормальном микробиоценозе влагалища клетки Candida spp. отторгаются вместе с клетками эпителия при физиологическом слущивании поверхностных слоев. На поверхности цилиндрического эпителия, клетки которого продуцируют вещества, препятствующие прилипанию клеток Candida spp., их адгезия осуществляется значительно сложнее. Адгезия к вагинальным эпителиоцитам повышается при сахарном диабете и беременности и наиболее высока при их сочетании.
В результате стойкой адгезии при наличии способствующих факторов (изменение рН, разрыхление поверхностных слоев многослойного плоского эпителия, образование «ниш») развивается процесс колонизации Candida spp. (т. е. происходит усиленное размножение дрожжевых клеток и заселение ими слизистых). Колонизация может быть как кратковременной, так и постоянной.
Нарушение целостности покровного эпителия либо снижение функциональной активности неспецифических факторов защиты (трансферрина, лактоферрина, лизоцима, церу-лоплазмина, белков острой фазы, маннозосвязывающего протеина), исчезновение конкурирующей микрофлоры, а главное – нарушение иммунных защитных факторов приводит к преодолению клеточной защиты.
Важно отметить, что любое инфекционное заболевание ассоциируется с инвазией возбудителя. Возникающие при инвазии Candida в эпителий тканевые реакции являются наиболее характерными признаками, которые отличают последний от кандидоносительства. При инвазивном кандидозе слизистых оболочек, выстланных многослойным плоским эпителием, можно выделить поверхностную форму с сохранившимся эпителиальным покровом и более глубокую – с нарушением целостности эпителиального покрова и базальной мембраны.
В настоящее время по характеру течения заболевания выделяют следующие клинические формы вульвовагинального кандидоза:
• кандидоносительство,
• острый вульвовагинальный кандидоз,
• хронический (рецидивирующий) вульвовагинальный кандидоз.
Для кандидоносительства характерно отсутствие жалоб больных и выраженной клинической картины заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища обнаруживаются в небольшом количестве почкующиеся формы дрожжеподобных грибов при отсутствии в большинстве случаев псевдомицелия.
Острая форма ВВК – как правило впервые возникший и характеризующийся обильными выделениями из половых путей различного цвета и консистенции (белые, густые (сливкообразные) или хлопьевидные, творожистые, пленчатые), имеющими нерезкий, кисловатый запах, сопровождается зудом, жжением в области влагалища и вульвы.
При хроническом рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе (ХРВК) – регистрируется в течение года 4 и более клинически выраженных эпизодов данного заболевания. Показано, что у 50 % женщин с ХРВК симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до трех месяцев после успешного излечения эпизода ВВК.
Данные ряда авторов свидетельствуют о том, что рецидивы ВВК, как правило, вызываются одним штаммом гриба. Причину ХРВК склонны объяснять состоянием организма больной, в частности особенностями защитной системы влагалища. Частые рецидивы заболевания могут наблюдаться при нарушении местных иммунных механизмов. Кроме того, данные различных авторов свидетельствуют о том, что крайне редко удается выявить одну причину, приводящую к стойкому рецидивированию патологического процесса. Как правило, это сочетание нескольких предрасполагающих факторов (сахарный диабет, применение иммуносупрессоров, антибиотиков, применение гормональных препаратов, присоединение заболеваний вирусной этиологии и т. д.). Тактика лечения в этом случае отличается от таковой при спорадических эпизодах.
В последние годы многие авторы относят ХРВК к осложненному вульвовагинальному кандидозу, который нередко протекает на фоне экстрагенитальной патологии (сахарный диабет, иммуносупрессия и др.) и может быть вызван С. не-аlbiсаns видами.
Следует отметить, что существует два основных механизма возникновения хронического рецидивирующего кандидоза – реинфекция влагалища и рецидив, связанный с неполной элиминацией возбудителя. Исследования, проведенные в настоящее время, опровергают теорию возможности реинфекции влагалища Саndida из желудочно-кишечного тракта или других источников, например эндометрия. Показано, что у 25-50 % женщин с ХРВК получены отрицательные результаты культурального исследования на протяжении 4-6 недель, что не согласуется с предположением о реинфекции влагалища штаммами дрожжеподобных грибов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Получены также данные о том, что эндометрий не может служить резервуаром инфицирования Саndida. Однако данные других исследователей опровергают эту точку зрения.
Клиническая картина при ХРВК характеризуется меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью, влагалищные выделения менее обильны или могут отсутствовать.
При хроническом (рецидивирующем и персистирующем) кандидозе на коже и слизистых оболочках половых органов преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей. Кроме того, процесс может распространяться и на перианальную область, а также на внутреннюю поверхность бедер. Как правило, симптомы заболевания стремительно развиваются за неделю до менструации и несколько стихают во время менструации. При хронической персистирующей форме интенсивность симптомов нарастает также перед месячными.
Среди лабораторных методов диагностики ВВК ведущая роль принадлежит микробиологическим методам исследования, которые включают в себя комплексную оценку результатов культуральной диагностики и микроскопии мазков вагинального отделяемого.
Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим и не позволяет определить этиологию заболевания. Вместе с тем при кольпоскопии выявляются изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса: йоднегативные участки, размеры и количества которых зависят от степени выраженности заболевания. При кольпоскопическом исследовании представляется возможным также диагностировать субъективно бессимптомные формы вагинита. При расширенной кольпоскопии признаки вагинита после окраски раствором люголя характеризуются мелкоточечными вкраплениями (в виде «манной крупы»), часто с выраженным сосудистым рисунком.
Таким образом, постановка диагноза ВВК должна базироваться в первую очередь на данных клинико-лабораторных методов исследования, среди которых приоритет отдается микробиологическим методам.
Целью медикаментозного воздействия является прежде всего эрадикация возбудителя, необходимо лечить в первую очередь не расстройство вагинального микроценоза и не предрасполагающие состояния, а инфекцию, вызванную Candida.
Выделение Candida в количестве более 1 x 102 КОЕ/мл при отсутствии клиники расценивают как бессимптомную колонизацию (кандидоносительство). Лечение при этом не назначается (10-25 % населения являются транзигорными носителями Candida в полости рта, 65-80 % – в кишечнике, 17 % – в детрите гастродоуденальных язв). Однако при наличии предрасполагающих (провоцирующих) факторов (беременность, инвазивные вмешательства (медицинский аборт, диагностические выскабливания и т. д.), применение иммуносупрессивной терапии) целесообразно назначение профилактического лечения с целью предотвращения перехода кандидоносительства в клинически выраженную форму заболевания.
С целью лечения ВВК используются следующие основные противогрибковые препараты:
• полиенового ряда (нистатин, натамицин, леворин и др.);
• имидазолового ряда (кетоконазол, клотримазол, бутоконазол, миконазол, омоконазол, эконазол и др.);
• триазолового ряда (итраконазол, флуконазол);
• прочие (препараты йода, генциан виолет и др.).
Основные принципы терапии при остром (неосложненном) течении ВВК – применение препаратов локального действия в течение 6-7 дней; использование препаратов системного действия (итраконазол по 200 мг два раза в день в течение одного дня, флуконазол в дозе 150 мг однократно).
Основными принципами терапии ХРВК (осложненного ВВК) являются:
• терапия противогрибковыми препаратами;
• профилактическая терапия (с целью предотвращения рецидивов заболевания).
Осложненное течение ВВК, при котором данное заболевание, как было сказано выше, носит хронический рецидивирующий характер, протекающий нередко на фоне сахарного диабета, патологии щитовидной железы, хронических заболеваний, иммунодефицитных состояний и другого, плохо поддаются терапии и требуют удлинения курса терапии препаратами как локального, так и системного действия. Как правило, курс терапии увеличивается вдвое, в частности локальная терапия препаратами полиенового ряда (пимафуцин, нистатин), имидазолового ряда (клотримазол, кетоконазол, омоконазол, бутоконазол и др.) проводится в течение 14 и более дней. Применение системных антимикотиков (итраконазол, флуконазол) при ХРВК рекомендовано основным курсом терапии, а затем с целью предотвращения рецидивов заболевания – профилактическим.
Преимуществом местных антимикотических препаратов является то, что они практически не всасываются и поэтому безопасны, создают высокую концентрацию антимикотика на слизистой оболочке, обеспечивают быстрое уменьшение клинических симптомов. Недостатки местной терапии заключаются:
• в неравномерном распределении препарата по поверхности слизистой оболочки, что создает условия для сохранения резервуаров инфекции, а следовательно, ее рецидивов;
• необеспечении системной элиминации кандидозной инфекции в других резервуарах (кишечник, ротовая полость), что также приводит к рецидивированию инфекции;
• неудобстве использования, что снижает качество жизни пациенток.
Перечисленные недостатки местных средств предопределяют актуальность системной терапии.
Преимуществом системных антимикотиков является распределение во многие органы и ткани, а следовательно – воздействие на возбудителя в любой локализации, без погрешностей, возможных при местном лечении. Одним из важных преимуществ системных антимикотиков является удобство назначения по сравнению с местным вагинальными формами.
Принимая во внимание рост устойчивости Candida к антимикотикам, в настоящее время системная терапия (особенно при ХРВК) должна быть назначена только с учетом чувствительности возбудителя. Например, С. krusei генетически устойчива к флуконазолу, а у С. glabrata устойчивость появляется в процессе лечения флуконазолом.
В случае если провести культуральную диагностику не представляется возможным, а также если есть сомнения в результатах исследования, лечение ВВК следует проводить антимикотиком максимально широкого спектра действия.
В последние годы разработка новых перспективных методов терапии ВВК ведется по пути создания высокоактивной противогрибковой субстанции, которая позволила бы в минимально короткие сроки при минимальном проценте побочных реакций достичь высокого терапевтического эффекта в лечении данной патологии. В последние годы у врачей акушеров-гинекологов появился новый препарат для системного применения – Румикоз, содержащий в своем составе итраконазол, который относится к препаратам триазолового ряда. Препарат угнетает синтез эргостерола за счет действия на зависимый от системы цитохрома Р 450 фермент 14-деметилазу. Вследствие этого происходит нарушение образования эргостерола, формирующего мембрану гриба, с последующей гибелью клетки. Румикоз является высоколипофильным соединением, и его наибольшая концентрация обнаруживается в тканях, особенно в жировой ткани, кожи. Следует отметить, что концентрация итраконазола в тканях намного выше, чем концентрация в плазме крови, и долгое время сохраняется после отмены препарата. В желудочно-кишечном тракте препарат всасывается не полностью, и около 55 % от принятой дозы поступает в кровь. Важно отметить, что препарат лучше всасывается при приеме с пищей, содержащей жиры.
Препарат имеет высокую степень связывания с альбуминами плазмы (99 %), но, благодаря своим липофильным свойствам, быстро распределяется в тканях и биологических жидкостях, таких как мокрота, бронхиальный экссудат, влагалищное отделяемое. Итраконазол интенсивно метаболизируется в печени, при этом 1/3 выводится с мочой, более половины – с калом. Выведение препарата двухфазное, конечный период полувыведения составляет 20-30 часов, а при повторных приемах – 40 и более часов.
Помимо широкого спектра действия, итраконазол обладает высокой липофильностью, поэтому он сохраняется в тканях после окончания приема препарата ещё в течение троих суток, гарантируя элиминацию возбудителя.
«Традиционные» схемы лечения предусматривают назначение итраконазола (Румикоза) 200 мг один раз в сутки в течение трех дней. При ХРВК с целью профилактики развития ВВК назначают Румикоз в дозе 200 мг в первый день менструации в течение 6 менструальных циклов. Использование эубиотиков на втором этапе терапии ВВК не имеет научного обоснования ввиду того, что лактобактерии при микробиологическом исследовании при ВВК выявляются в высокой концентрации.
Таким образом, при назначении терапии ВВК необходимо учитывать, в какой форме протекает заболевание, факторы риска его возникновения, протекает ли ВВК в виде моноинфекции или на фоне инфекции, передаваемой половым путем, сопутствующую экстрагенитальную патологию, что в последующем будет влиять на успех терапии и позволит предотвратить развитие рецидивов заболевания.

Рекомендуемая литература
1. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагинальный кандидоз. М., 1997. 40 с.
2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. М., 2000. 472 с.
3. Сравнительная оценка видового состава и чувствительности к антимикотикам грибов, выделенных из влагалища у женщин репродуктивного возраста // Современная микология в России. М., 2002. С. 328-329.
4. Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек // Архив патологии. 2000.Т. 62. № 6.С. 3-10.
5. Byrov V.L. Histopatology of human vaginal candidosis // Mycoses. 1992. № 95(3-4). P. 77-82.
6. Cauwenberg G., P.De Doncer: Itraconazole (R 51211). A clinical Review of its Antimicotic Activity in Dermatology, Gynecology, and Internal Medicine // Drug Dev.Res. 8;317-323, 1986.
7. Garcia-Tamayo J.,Castillo G.,Martinez A.J. Human genital candidiasis: histochemistry, Scanning and transmission electron microscopy // Acta Cytol. 1982. № 26 (1). Р. 7-14.
8. Simoes JA,Giraldo PC, Faendes A. Prevalence of cervicovaginal infections during gestation and accuracy of clinical diagnosis // Infect Dis Obstet Gynecol 1998 6:3 129-133.
9. Sobel JD,Chaim W.Vaginal microbiology of women with acute recurrent vulvovaginal candidiasis // J Clin Microbiol. 1996. № 34(10). P. 2497-2499.
10. Spinillo A, Nicola S, Colonna L, et al. Frequency and significance of drug resistance in vulvovaginal candidiasis // Gynecol Obstet Invest. 1994;38(2):130-3.
11. W. Kogos, S. Pereira da Cunha et al. // Portuguese Ginecologia e Obstetricia 4 (2), pp. 89-97, 1993.

А.М. Савичева
ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

Урогенитальный кандидоз – это заболевание слизистых оболочек гениталий, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Кандидоз встречается часто, и около 75 % всех женщин перенесли в своей жизни хотя бы один эпизод этого заболевания. Кандидоз не является ИППП, но может свидетельствовать об изменениях иммунного и/или гормонального статуса. Следует подчеркнуть, что около 20 % здоровых женщин являются носителями дрожжеподобных грибов во влагалище, что не требует лечения.

Этиология
Дрожжеподобные грибы Candida относятся к семейству Cryptococcaceae несовершенных грибов Deuteromycetes, так как не имеют половых форм размножения и половых спор. Морфологически они являются одноклеточными организмами, клетки имеют круглую или овальную форму, а также образуют при линейном расположении почкующихся элементов нитевидные формы – гифы и псевдогифы. Как все эукариоты, грибы рода Candida имеют оформленное ядро, иногда несколько ядер. Клетка окружена клеточной стенкой, содержащей хитин и целлюлозу. Величина дрожжевой клетки – 3-4 мкм, псевдогифов – 5-10 мкм. Кроме псевдогифов кандиды могут образовывать истинные гифы, которые имеют параллельные стенки и септы, в то время как псевдогифы на концах суживаются.
При исследовании вагинального отделяемого наиболее часто выделяют вид Candida albicans (около 90 %), а также и другие виды этого рода – C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. guillermondi и грибы рода Torulopsis – Torulopsis glabrata. В настоящее время T. glabrata признаны нормальной составной частью влагалищного биоценоза.
Дрожжеподобные грибы рода Candida – это условно патогенные, бесспоровые диморфные грибы, являющиеся факультативными анаэробами. Они хорошо переносят высушивание и замораживание. Они размножаются многополярным почкованием. При инвазии тканей грибами рода Candida они часто трансформируются в тонкие нитчатые формы, образовывая псевдомицелий, который формируется в результате незавершенного почкования вытянутых дрожжевых клеток. При этом сформировавшаяся дочерняя клетка сохраняет связь с материнской за счет узкого перешейка.
Грибы рода Candida обнаруживают в воздухе, почве, на овощах, фруктах, кондитерских изделиях. Они являются представителями нормальной микрофлоры кишечника, слизистой оболочки рта, наружных гениталий и зон, прилегающих к естественным отверстиям, которые связаны с естественными резервуарами грибов рода Candida. Так, носительство грибов рода Candida на слизистой оболочке рта имеют около 50 % клинически здоровых лиц. Небольшое количество дрожжевых клеток в стуле (от 100 до 1000 на 1 г каловой массы) обнаруживают у клинически здоровых лиц. На остальных участках кожи и в бронхиальном тракте у здоровых лиц они высеваются редко и в малом количестве. Другие представители нормальной микрофлоры находятся с грибами рода Candida в конкурентных взаимоотношениях.

Патогенез
Колонизация дрожжеподобными грибами рода Candida слизистых оболочек гениталий, как и манифестный кандидоз, является проявлением ослабления защиты «хозяина». Давно было известно, что наиболее подвержены этому заболеванию, обусловленному условно патогенным дрожжеподобным грибом, очень молодые (младенцы), очень старые или очень больные люди. Кандидоз, прежде всего, является «болезнью больных». К эндогенным факторам, предрасполагающим к этому микозу, относятся эндокринные заболевания (гиперкортицизм, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз и гипопаратиреоз), тяжелые общие заболевания (лимфома, лейкемия, ВИЧ-инфекция и др.), патологически протекающая беременность. В настоящее время наиболее часто способствует развитию кандидоза применение антибиотиков с широким спектром антибактериального действия, глюкокортикостероидов, цитостатиков, гормональная контрацепция. Ряд экзогенных факторов также способствует развитию кандидоза. К ним относятся повышенная температура и избыточная влажность, приводящие к мацерации кожи и слизистых, микротравмы, повреждение кожи и слизистых химическими веществами и др. Воздействие одновременно нескольких предрасполагающих факторов (эндогенных и экзогенных) существенно увеличивает риск развития кандидоза.
Инфицирование плода и новорожденного ребенка обычно происходит интранатально при прохождении через инфицированные родовые пути матери, вместе с этим доказана возможность также трансплацентарного и восходящего пути заражения (врожденный кандидоз). Возможно также развитие постнатального кандидоза у новорожденных детей. Инфицированию плода и новорожденного ребенка способствует наличие кандидозного вульвовагинита у матери, особенно в третьем триместре беременности, наличие у нее сопутствующих заболеваний, особенно сахарного диабета.
Возникновение кандидоза у взрослых чаще всего происходит в результате аутогенного суперинфицирования, хотя может иметь место и экзогенное суперинфицирование (генитальная, перигенитальная области). Дисбактериоз и нарушение защитной системы поверхности слизистой оболочки и кожи облегчает прикрепление (адгезию) гриба к эпителиоцитам и проникновение его через эпителиальный барьер.

Клиническая картина
Кандидозный вульвовагинит характеризуется образованием на гиперемированной слизистой оболочке вульвы и влагалища беловатого налета (как при молочнице). Появляются характерные крошковатые «творожистые» белые выделения. Больных беспокоит мучительный зуд и жжение. Возможно жжение вульвы при мочеиспускании и болезненность при половом контакте. Поражение вульвы и влагалища дрожжеподобными грибами отличается большим упорством и склонностью к рецидивам. При хронически рецидивирующем заболевании часто наблюдается обострение перед началом менструации.
Дрожжевой вульвовагинит обычно развивается при упорном лечении антибактериальными препаратами, у больных с декомпенсированным сахарным диабетом и беременных, а также при длительном применении гормональных контрацептивов. Возможна передача заболевания от жены мужу, у которого развивается дрожжевой баланопостит. Редко встречается кандидозный уретрит.
У новорожденных детей клинические проявления заболевания развиваются сразу после рождения (при врожденном кандидозе) или в более поздние сроки в виде локальных поражений кожи и слизистых или тяжелых висцеральных поражений вплоть до сепсиса. Однако наиболее часто при наличии кандидозного вульвовагинита у матери у ребенка развивается кандидоносительство.

Диагностика
Для диагностики урогенитальной кандидозной инфекции применяют микроскопические методы, культуральные методы с выделением дрожжеподобных грибов, идентификацией кандид до вида, проведением теста с определением чувствительности кандид к антимикотическим препаратам, молекулярно-биологические методы (ПЦР) выявления Candida albicans.
Материалом для исследования служит отделяемое влагалища, цервикального канала, уретры, а также моча. Необходимо помнить о возможности быстрого размножения гриба и начинать исследование как можно скорее после асептического взятия материала. Для взятия материала вагинальным тампоном или инокуляционной петлей в 10 мкл берется отделяемое из влагалищного свода и боковой стенки влагалища. Для микроскопического исследования материал помещается на два предметных стекла, для культуральной диагностики – в специальную транспортную среду.
Предпочтительным для лабораторной диагностики кандидозного вульвовагинита является микроскопический метод, поскольку у 20 % здоровых женщин во влагалище присутствуют кандиды, которые также вырастут при посеве, что даст основание для необоснованного диагноза кандидоза влагалища. Культуральный метод полезен при хроническом рецидивирующем течении заболевания, при изучении действия лекарственных препаратов, при атипичном течении заболевания, когда исключены другие возможные возбудители.
Для микроскопического исследования врач присылает в лабораторию препарат-мазок из отделяемого влагалища и пробирку с ватным тупфером, которым был взят материал с боковых или из заднего свода влагалища. Направляется также средняя порция свободно выпущенной мочи, взятая в стерильную пробирку.
Для микроскопии используют неокрашенные препараты, а также препараты, обработанные КОН, окрашенные по Граму, по Романовскому-Гимзе, метиленовым синим.
В основе диагноза лежит обнаружение элементов гриба: единичных почкующихся клеток, псевдомицелия, других морфологических структур (бластоконидии, псевдогифы).
Кандиды хорошо растут на простых питательных средах, в т. ч. на кровяном агаре, сусло-агаре, картофельном агаре, среде Сабуро с глюкозой или мальтозой. Колонии кандид влажные, кремового цвета, выпуклые, блестящие или матовые. Виды кандид отличают по ассимиляции углеводов как единственного источника питания и по ферментации углеводов с образованием кислоты и в ряде случаев кислоты и газа. В табл. 1 показана способность разных видов кандид ферментировать углеводы.
Решение о значимости обнаруженных дрожжеподобных грибов принимает клиницист.
Для культуральной диагностики производят посев клинического материала на 2-3 среды (кровяной агар, сусло-агар, жидкую и плотную среды Сабуро, среду «Vagicult» фирмы «Orion Diagnostica» (Финляндия). Инкубируют при температуре +37 ∞С, так как в отличие от патогенных для человека грибов этот режим для сапрофитов неблагоприятен.
Оценивают полуколичественно рост на агаровых средах и отвивают чистые культуры для последующей идентификации. На рисовый агар делают разреженный посев (разведения или посев петлей штрихом для получения роста изолированных колоний). Поверх посева накладывают покровное стекло, оставляют культуру на 18-48 часов при комнатной температуре, после чего микроскопируют в фазовом контрасте микроскопа или при опущенном конденсоре. Оценивают форму псевдогифов и расположение псевдоконидий вдоль псевдогифов.
Для быстрого определения C. albicans делают посев в капилляре на среду с лошадиной или телячьей эмбриональной сывороткой. Уже чрез два часа инкубации этот вид кандид (самый частый) дает росток псевдогифа.
При необходимости дальнейшей точной идентификации используют наборы углеводов для проверки их утилизации и ферментации. В настоящее время выпускаются диагностические наборы как для компьютерного, так и визуального учета результатов ферментации углеводов.
Следует подчеркнуть, что ПЦР для диагностики урогенитального кандидоза следует применять с осторожностью. Положительный результат исследования на наличие C. аlbicans, полученный методом ПЦР, может свидетельствовать только лишь о колонизации влагалища этими грибами и не является свидетельством наличия кандидоза.

Лечение
Для назначения рационального лечения необходимо учитывать клиническую форму кандидоза, его распространенность и выявленные предрасполагающие факторы (общие и местные). При поверхностном кандидозе гениталий и перигенитальной области следует выяснить степень обсемененности дрожжами рода Candida желудочно-кишечного тракта. При массивной колонизации желудочно-кишечного тракта грибами рода Candida целесообразно назначение препаратов для подавления их роста (натамицина, леворина, нистатина и др.).
При остром кандидозном вульвовагините быстрый терапевтический эффект оказывают примочки и спринцевания 0,05 % раствором хлоргексидина биглюконата или 0,01 % раствором мирамистина. Противогрибковые производные азола (изоконазол, эконазол и др.) и полиеновые антибиотики (натамицин) также применяют наружно в соответствующих формах: свечах, вагинальных шариках, вагинальных таблетках и креме со специальным аппликатором.
При одновременном поражении кожных складок наружную терапию проводят в зависимости от выраженности воспалительных явлений. Вначале назначают примочки (0,05 % раствор хлоргексидина биглюконата, или 0,01 % раствор мирамистина, или 0,04 % раствор сульфата цинка), а затем смазывание очагов 1-2 % водным или спиртовым раствором анилинового красителя или 1-2 % другим противокандидозным препаратом в форме пасты, геля или гидрофильного крема.
Общую противокандидозную терапию назначают больным с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом, а также при кандидозе, возникшем на фоне лечения антибактериальными препаратами, глюкокортикоидами и цитостатиками, декомпенсированного сахарного диабета, онкологического заболевания, болезни крови, ВИЧ-инфекции и др. Рекомендуют азольные производные, которые хорошо всасываются из кишечника в системный кровоток. Флюконазол (Микофлюкан) назначают по 50 мг ежедневно или по 150 мг один раз в неделю в течение 2-4 недель; итраконазол – по 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней; кетоконазол – по 200 мг (одна таблетка) один раз в сутки в течение 2-3 недель. Известные противогрибковые антибиотики полиенового ряда (нистатин, натамицин, леворин) практически нерастворимы в воде, поэтому плохо всасываются из кишечника.
При рецидивирующем кандидозном вульвовагините, кроме выявления способствующих факторов (сахарный диабет, патологически протекающая беременность, ожирение, гормональная контрацепция, «скрытая» инфекция и др.), назначают флюконазол (Микофлюкан) в дозе 150 мг однократно раз в месяц, а при частых рецидивах – итраконазол по 200 мг один раз в сутки в течение трех дней или по 200 мг два раза в сутки в течение одного дня; может быть назначен и кетоконазол по 400 мг один раз в сутки в течение 5 дней. В табл. 2 приведены схемы терапии кандидозного вульвовагинита.

Профилактика
Важно предупреждение кандидоза у лиц, имеющих сочетание нескольких предрасполагающих факторов: иммунодефицитное состояние, болезнь крови, новообразование, состояние после тяжелых операций, а также после массивного лечения антибиотиками, глюкокортикоидными гормонами, цитостатиками, получивших ионизирующее облучение. Важное значение придают лечению дисбактериоза кишечника, выявлению и лечению кандидоза у беременных, лечению лиц с генитальным кандидозом и их половых партнеров и др.
При упорном течении и рецидивировании урогенитального кандидоза необходимо проводить обследование и лечение у смежных специалистов (возможно, у гастроэнтеролога, эндокринолога, онколога и др.).

В.В. Рафальский, И.В. Малев, И.М. Рохликов, А.В. Деревицкий
ГОУВПО Смоленская государственная академия Росздрава

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из самых частых бактериальных инфекций в амбулаторной практике. Анализ отечественных данных, полученных в исследовании СОНАР, по распространенности неосложненных ИМП свидетельствует от том, что один эпизод цистита уже к возрасту 18-20 лет развивается у 20 % девушек, а с течением времени его распространенность возрастает. Более того, данные исследования СОНАР подтверждают широкую распространенность рецидивирующих форм ИМП, прежде всего цистита [1, 2].
У пациентов, обращающихся за амбулаторной помощью, чаще встречаются неосложненные ИМП, которые в большей степени поражают женщин, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями, ведущими к более лёгкому, по сравнению с мужчинами, инфицированию мочевыводящих путей микрофлорой кишечника. Этиология неосложненных ИМП (цистит, пиелонефрит) мониторируется во многих странах и при проведении международных микробиологических проектов. На протяжении последних десятилетий она принципиально не меняется – 70-95 % случаев ИМП вызывают E. coli, реже, в 5-20 % случаев, встречаются K. pneumoniae, S. saprophyticus [3]. Необходимо отметить, что значение S. saprophyticus как возбудителя ИМП в настоящее время широко обсуждается и признается далеко не всеми учеными. Прежде всего это связано со значительной вариабельностью частоты выделения этого возбудителя от 1 до 12 % в разных странах и разных исследованиях. Иногда ИМП могут вызываться другими энтеробактериями – протеями, серрациями и другими, энтерококками, синегнойной палочкой. Общей закономерностью является снижение доли в структуре возбудителей кишечной палочки, а также расширение спектра возбудителей при осложненных и нозокомиальных ИМП. Тем не менее, для формирования представления о состоянии устойчивости уропатогенов к антибиотикам прежде всего необходимо анализировать данные по резистентности E. coli.
Во многих странах мира в последние годы отмечается тенденция к значительному повышению устойчивости микрофлоры к ко-тримоксазолу и ампициллину [4, 5]. Данные по устойчивости уропатогенов к антибиотикам важны, в первую очередь, для рационального эмпирического выбора терапии. Было показано, что при использовании ко-тримоксазола для терапии неосложненных ИМП, вызванных устойчивыми к этому антибиотику штаммами E. coli, клиническая и микробиологическая эффективность терапии снижается в два раза [2]. Считается, если уровень резистентности уропатогенных штаммов E. coli к антибиотику составляет в регионе более 10-20 %, то это является предпосылкой ограничения его использования как препарата выбора [6].
Несмотря на то что в мире выполнено достаточно большое количество исследований по изучению резистентности разных форм ИМП к антимикробным препаратам (АП), использовать напрямую данные подобных исследований в России нельзя. Такое ограничение обусловлено, прежде всего, значительными отличиями в чувствительности уропатогенов к АП в разных странах. Например, частота выделения уропатогенной кишечной палочки, резистентной к ко-тримоксазолу в Европе, между отдельными странами может отличаться в несколько раз. В связи с этим для рационального выбора антибактериальной терапии ИМП необходимо использовать локальные данные по устойчивости уропатогенов.
В течение последних 9 лет НИИ антимикробной химиотерапии и кафедра клинической фармакологии СГМА в сотрудничестве с ведущими урологическими клиниками Российской Федерации проводит мониторинг антибиотикорезистентности возбудителей ИМП. В 2006 г. закончена обработка данных последнего исследования – UTIAP-III, которое проводилось в 2004-2005 гг. в 9 городах Российской Федерации (Владивосток, Казань, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Смоленск, Санкт-Петербург, Томск, Челябинск). UTIAP-III являлось многоцентровым проспективным эпидемиологическим исследованием, в которое включали взрослых пациентов с клиникой инфекции верхних или нижних отделов мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит). ИМП расценивалась как неосложненная при наличии следующих критериев: женский пол; возраст 18-55 лет; отсутствие перечисленных ниже заболеваний или состояний: аномалии развития, стриктуры, обструкции мочевыводящих путей; мочекаменной болезни; сахарного диабета; иммунодефицита; оперативных или диагностических вмешательств на мочевыводящих путях, установленных мочевых катетеров. В исследование включали пациентов старше 18 лет, у которых на момент обращения имела место клиническая картина инфекции верхних или нижних мочевыводящих путей и рост возбудителя в диагностическом титре. Чувствительность к антибактериальным препаратам изучали методом разведения в агаре и определением минимальной подавляющей концентрации (МПК).
Всего в исследование было включено 857 пациентов: 805 женщин (93,9 %) и 52 мужчины (6,1 %). Средний возраст пациентов составил 49,6 ± 18,9 лет. Соотношение мужчин и женщин – 1:15,5. Основной нозологической формой у амбулаторных пациентов с ИМП является хронический пиелонефрит (46,5 %), на втором месте находится острый цистит (31,9 %), на третьем – хронический цистит (11,1 %), на четвертом – острый пиелонефрит (8,1 %). Неосложненные ИМП составили 40,6 %, осложненные – 39,9 %, в 19,5 % случаев уточнить характер инфекции было невозможно.
В ходе исследования анализировалась доля различных нозологий, составляющих ИМП в амбулаторных условиях. Основной нозологической формой у амбулаторных пациентов с ИМП является хронический пиелонефрит (46,5 %), на втором месте находится острый цистит (31,9 %), на третьем – хронический цистит (11,1 %), на четвертом – острый пиелонефрит (8,1 %). Факторами, наиболее часто осложняющими течение амбулаторных ИМП, являлись: мочекаменная болезнь – 28 % всех случаев осложненных ИМП, сахарный диабет – 13,5 %, анатомические аномалии почек и мочевых путей – 5,1 %, кисты почек, поликистоз почек – 4,3 %. Наиболее часто в амбулаторных условиях наблюдаются пациенты с легкими и среднетяжелыми ИМП (35,4 % и 46,3 % соответственно). Тяжелое течение ИМП в амбулаторных условиях имело место в 1,9 % случаев.
Структура возбудителей осложненных и неосложненных ИМП представлена в табл. 1.
Данные микробиологического исследования свидетельствуют о том, что возбудителями ИМП у амбулаторных больных являются в основном представители семейства Enterobacteriaceae (табл. 1). При этом наиболее частым уропатогеном является E. coli, которая встречается у 71,1 % пациентов с колебаниями от 50 % до 75,9 % в зависимости от формы ИМП.
Другие уропатогены встречаются значительно реже. Так, K. pneumoniae обнаружена у 7,4 %, P. aeruginosa – у 1,9 %, P. mirabilis – у 2,6 %, S. epidermidis – у 2,9 %, E. cloacae – 1,2 %, Staphylococcus spp. – у 2,5 % пациентов (табл. 2). Частота выделения других возбудителей не превышала 1 %. Выявлены определенные особенности осложненных форм ИМП по структуре основных уропатогенов по сравнению с неосложненными формами. Во-первых, установлено снижение доли E. coli в структуре возбудителей (73,9 % в сравнении с 65 %), во-вторых, расширение спектра возбудителей за счет увеличения доли Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp.
Как видно из таблицы, возбудителями неосложненных ИМП у амбулаторных больных являются в основном представители семейства Enterobacteriaceae. При этом наиболее частым уропатогеном является E. coli, которая встречается у 73,9 % пациентов. Другие уропатогены встречаются значительно реже. Так, K. pneumoniae обнаружена у 6,4 %, E. faecalis – у 4,4 %, S. epidermidis – у 4,1 %, Staphylococcus spp. – у 3,4 % пациентов. Частота выделения других возбудителей не превышала 2 %. Таким образом, кишечная палочка сохраняет свою роль основного возбудителя осложненных и неосложенных ИМП в России. Как было показано в более ранних исследованиях [8], частота выделения этого возбудителя составляет 70-80 % и в 7-10 раз превышает частоту выделения других уропатогенов. Эта особенность амбулаторных ИМП позволяет при оценке устойчивости возбудителей и при выборе наиболее активных препаратов ориентироваться на уровень резистентности преимущественно одного возбудителя – E. coli.
Учитывая, что особенности чувствительности уропатогенов, выделенных у пациентов с осложненными и неосложненными ИМП, отличаются, данные по этим формам ИМП приводятся раздельно. Наибольший интерес представляют данные по устойчивости E. coli как в случае неосложненных ИМП, так и в случае осложненных ИМП (табл. 2). Как видно из таблицы, у пациентов с неосложненными ИМП отмечается высокая частота выделения нечувствительных штаммов E. coli к ампициллину (33,9 %) и ко-тримоксазолу (19,4 %). Относительно высокий уровень резистентности к нефторированным хинолонам – 8,9-15 %. Высокой активностью обладали фторированные хинолоны, пероральные цефалоспорины, нитрофурантоин, частота выделения нечувствительных штаммов соответственно 4,8, 0-0,8 и 0 %. Несколько более низкой активностью обладает амоксициллин/клавуланат, нечувствительные штаммы были выделены в 12,1 %.
У пациентов с осложненными ИМП также имеет место высокая частота выделения нечувствительных штаммов E. coli к ампициллину (35,9 %) и ко-тримоксазолу (20 %). Принципиальным отличием по профилю антибиотикорезистентности осложненных ИМП является высокая частота выделения штаммов, устойчивых как к нефторированным (20 %), так и фторированным хинолонам (16,8 %). У пациентов с осложненными ИМП отмечается более низкая активность пероральных цефалоспоринов и нитрофурантоина, нечувствительные штаммы выделялись в 1,4-7,7 % и 8,6 % соответственно.
Результаты изучения устойчивости E. coli, выделенной от пациентов с неосложненными ИМП в России, выявили такие же закономерности, как и в предыдущие годы [8, 9]. Существующие антимикробные препараты можно разделить на три группы. К первой группе относятся антибиотики, уровень резистентности к которым превышает 20 %, – ампициллин и ко-тримоксазол. Согласно сложившимся в настоящее время критериям, такие препараты не могут рассматриваться как препараты выбора для терапии амбулаторных ИМП [6]. Выявление высокого уровня резистентности уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу и ампициллину у амбулаторных пациентов в России явилось отражением тенденции, характерной для многих стран. Например, в США за период с 1989-91 гг. по 1995-97 гг. частота выделения устойчивых к ампициллину и ко-тримоксазолу штаммов возросла с 29 и 7 % до 35 и 18 % соответственно [4, 5]. Аналогичные данные получены в европейских странах и Канаде [4, 10].
Во вторую группу препаратов можно отнести антибиотики, обладающие высокой микробиологической активностью в отношении основных возбудителей амбулаторных неосложненных ИМП (в первую очередь E. coli), – фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин), цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим, цефтибутен), нитрофурантоин. Не все из перечисленных антимикробных препаратов, несмотря на высокую микробиологическую активность, имеют одинаковое клиническое значение для терапии неосложненных ИМП. Кроме уровня резистентности в регионе, необходимо учитывать такие характеристики антибиотиков, как безопасность и переносимость, фармакокинетический профиль, доказанная в клинических испытаниях эффективность препарата. Так, широкое применение нитрофурантоина для терапии неосложненных ИМП ограничивается высокой частотой серьезных нежелательных реакций на этот препарат, в первую очередь со стороны легких [13].
Высокой активностью против E. coli, выделенной у пациентов с неосложненными ИМП, обладают цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим и цефтибутен). В то же время b-лактамы, в целом, менее эффективны при терапии ИМП по сравнению со фторхинолонами, так как при их введении достигаются более низкие концентрации в моче [6]. Именно поэтому b-лактамные антибиотики нельзя использовать для терапии ИМП короткими курсами (3-5 дней). Кроме того, пероральные цефалоспорины существенно дороже фторхинолонов.
В третью группу можно отнести препараты, уровень резистентности к которым является промежуточным, примитивные хинолоны и амоксициллин/клавуланат. Резистентность уропатогенных E. coli к ранним («примитивным») хинолонам, налидиксовой и пипемидиновой кислотам в России относительно низкая (8,9 %), однако в два раза превышает уровень резистентности к фторированным хинолонам – норфлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину. Ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки для создания достаточных концентраций в моче, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Сравнительные клинические испытания, проведенные у пациентов с неосложненными ИМП, выявили достоверно более высокий микробиологический эффект и лучшую переносимость фторхинолонов (норфлоксацин) по сравнению с ранними хинолонами (налидиксовая кистота) [8]. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.
Таким образом, с учетом данных по активности антимикробных препаратов in vitro, а также данных по их сравнительной эффективности и безопасности, препаратами выбора при амбулаторных инфекциях ИМП являются классические фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин), а препаратами второй линии – нитрофурантоин, пероральные цефалоспорины, ко-амоксиклав.

Литература
1. Romanenkova O., Rafalskiy V., Chemesov S. et al. Epidemiology of acute cystitis: the first Russian multicenter study. 5th European congress of chemotherapy and infections, 1-4 April 2006, Nice, France.
2. Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., Lavi I., Stamm W. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens // Clin. Infect. Dis., 2002; 34(9): 1165-9.
3. Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection // Infect. Dis. Clin. North. Am., 1997; 11 (3): 551-81.
4. Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project // J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
5. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States // Antimicrob. Agents Chemother., 2002; 46 (8): 2540-5.
6. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., Johnson J.R., Schaeffer A.J., Stamm W.E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA) // Clin. Infect. Dis., 1999; 29(4): 745-58.
7. NCCLS Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standart, 6th ed, 2002; 20: 1-45.
8. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II // Урология. 2004. № 2. С. 13-17.
9. Рафальский В.В. Обоснование выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей / Дисс. д-ра мед. наук. Смоленск, 2004. 427 с.
10. Mazzulli T., Sarabia A., Marshall W. et al. Susceptibility of Communiti Urinary Uract Isolates to Commonly Used Oral Antimicrobial Agents. 42nd ICAAC Abstract, San Diego, California, September 27-30, 2002. Abstract C2-318.
11. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. № 3. С. 74-81.
12. Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования // Клиническая фармакология и терапия. 2002. № 3. С. 15-26.
13. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospitalizations for pulmonary reactions following nitrofurantoin use // Chest, 1989; 96 (3): 512-5.
14. Hooton T.M., Scholes D., Gupta K., Stapleton A.E., Roberts P.L., Stamm W.E. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial // JAMA 2005; 293: 949-55.

Н.А. Матвиенко
Кафедра акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова

Ведущая роль внутриутробных инфекций среди причин неблагоприятных перинатальных исходов определяет характер всестороннего изучения этой проблемы. Плод развивается в сложных условиях взаимоотношений с организмом матери, поэтому наличие у беременной очагов инфекции всегда является фактором риска для плода и новорожденного [4, 5].
Внутриматочная инфекция может являться причиной всего спектра антенатальной патологии: инфекционных заболеваний плода, мертворождений, недонашиваний, задержки внутриутробного роста и аномалий развития плода. Наряду с острым течением инфекции у плода может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или медленно текущего хронического инфекционного процесса [3, 6].
Многие инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют общие черты: во-первых, инфицирование плода может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической инфекции; во-вторых, большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме; в-третьих, активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной [3, 7].
Влияние инфекционных факторов зависит от периода их воздействия (имплантационный, эмбриональный, ранний фетальный, среднефетальный, поздний фетальный, интранатальный, неонатальный). Следует отметить, что тератогенный эффект у различных микроорганизмов выражен в различной степени.
В предимплантационный период под воздействием инфекционного агента зигота или гибнет, или полностью регенерирует. Инфекционные эмбриопатии возникают в период органогенеза, плацентации и обычно приводят к формированию пороков развития или гибели эмбриона. С 4-го и до начала 7-го месяца гестационного периода возможно формирование псевдопороков. При заражении после 28-й недели плод приобретает способность к специфической реакции на внедрение возбудителя, в результате возможны внутриутробная инфекция, недонашивание беременности, задержка развития плода [6] (табл. 1).
Диагностика внутриутробной инфекции ввиду неспецифичности ее клинических проявлений во время беременности чрезвычайно трудна. Предположительный диагноз помогают поставить косвенные методы – определение у матери клиники инфекционного заболевания и специфического иммунного ответа и результаты ультразвукового исследования плода. Ультразвуковое исследование чаще используют, чтобы при подтвержденной инфекции у беременной распознать поражение плода и оценить его масштаб.
Однако точный диагноз можно поставить только при использовании прямых методов, направленных на непосредственное выявление возбудителя у плода. Современная инвазивная пренатальная диагностика позволяет уточнить индивидуальный инфекционный статус плода и определить степень предполагаемого нарушения [3]. Для доказательств инфекции у плода определяют наличие в его крови антител IgM и IgG и присутствие генома возбудителя (табл. 2).
Алгоритм ведения беременных с вирусной и с бактериальной инфекцией имеет свои отличительные особенности. Первым этапом исследования беременной с вирусной инфекцией является определение титра IgM и IgG, что позволяет диагностировать инфекцию и провести дифференциальную диагностику между первичной и повторной инфекцией. Серологическая диагностика первичной вирусной инфекции основывается на выявлении сероконверсии (появлении специфичных IgM и IgG) или четырехкратном приросте специфических IgG в парных сыворотках с интервалом в 3-4 недели. Еще одним важным серологическим тестом для дифференциальной диагностики первичной или хронической инфекции является определение не только титра IgG, но и степени активности антител, так как при развитии острой инфекции она увеличивается в несколько раз [2].
При постановке диагноза острой вирусной инфекции тактика ведения будет зависеть от вида инфекции, срока беременности, других сопутствующих вирусных инфекций, течения беременности и состояния беременной.
Главной проблемой при хронических вирусных инфекциях становится поражение фетоплацентарного комплекса. Поэтому ведение таких пациенток должно быть направлено на оптимизацию функционирования фетоплацентарной системы и на профилактику угрозы прерывания беременности [4].
Среди бактериальных заболеваний у беременных большой удельный вес составляют патологические состояния, связанные с нарушениями нормальной микрофлоры родовых путей. Механизм индуцирования преждевременных родов при бактериальном вагинозе или кандидозе представляет собой местные проявления восходящей инфекции, связанные с повышением уровня биомедиаторов (цитокины, лейкотриены и простагландины). Увеличение продукции простагландинов ведет к запуску процесса родовозбуждения, раскрытию шейки и преждевременному излитию вод. При прохождении ребенка через родовые пути женщины с бактериальным вагинозом слизистая глотки ребенка может колонизироваться условно-патогенными бактериями [3, 6].
В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в перинатологии является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum) в развитии патологии плода. Инфицирование урогенитальными микоплазмами далеко не всегда означает наличие специфической инфекции у ребенка. В случае интранатальной колонизации доношенных новорожденных в дальнейшем происходит элиминация микоплазм без развития клинических проявлений инфекции [4]. В то же время Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum могут являться возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса.
Учитывая, что микоплазмы являются комменсалами вагинального тракта у здоровых женщин, оценка уровня контаминации ими должна всегда носить количественный характер. «Золотым стандартом» в лабораторной диагностике микроплазменной инфекции по-прежнему остается культуральный метод.
Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. Целесообразно ли проводить «направленное» лечение во время беременности? Сторонники абсолютной патогенности этих бактерий отвечают на данный вопрос утвердительно [1].
К возбудителям перинатально значимых урогенитальных инфекций относят Chlamydia trachomatis. У беременных, инфицированных хламидиями, чаще, чем в популяции, наблюдаются самопроизвольные выкидыши (10-12 %), несвоевременное излитие околоплодных вод (20-27 %), преждевременные роды (10-15 %) и рождение детей с низкой массой тела. Вертикальная передача инфекции происходит в 60-70 % случаев, преимущественно во время родов, контактным путем или при аспирации содержимого родовых путей, хотя возможно заражение и в антенатальном периоде. В 20-50 % случаев у новорожденных в течение первых двух недель жизни развивается конъюнктивит, реже наблюдаются назофарингит и вульвовагинит. У 10-20 % детей, рожденных от матерей с урогенитальным хламидиозом, на первом – третьем месяце жизни возникает хламидийная пневмония, характеризующаяся торпидным течением. Полагают, что внутриутробное инфицирование хламидиями приводит в дальнейшем к развитию хронических заболеваний дыхательной системы [4, 5].
Учитывая высокую частоту урогенитального хламидиоза среди беременных и его роль в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в настоящее время не вызывает сомнений.
Современные направления в лечении беременных, страдающих урогенитальными инфекциями, характеризуются многокомпонентностью. Профилактику внутриутробных инфекций начинают с воздействия на инфекционный фактор. У женщин с бактериальной и/или вирусной инфекцией это, прежде всего, назначение рациональной, антибактериальной или противовирусной терапии.
Проблема ведения беременных с инфекционными заболеваниями заключается в сложности их этиотропного лечения. Большинство антибактериальных, противовирусных препаратов и иммуномодуляторов противопоказаны во время беременности. При выявлении урогенитального хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза во II-III триместрах беременности препаратами выбора являются антибиотики – макролиды. Создание высоких концентраций в тканях плаценты и околоплодных водах, накопление внутри клеток, абсолютная безопасность применения во время беременности позволяет с успехом применять в случае выявления хламидиоза, мико- и уреаплазмоза 16-членный природный макролид спирамицин (Ровамицин). Механизм антибактериального действия спирамицина связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы. В отличие от 14-членных макролидов (эритромицин, кларитромицин) спирамицин способен связываться не с одним, а с тремя доменами 50S-субъединицы, что обеспечивает более стойкое связывание с рибосомой и длительный антимикробный эффект. Спирамицин, накапливаясь в макрофагах и нейтрофилах, способен усиливать фагоцитарную активность в очаге воспаления и снижать образование интерлейкина-2. Также одним из положительных свойств спирамицина считается низкая вероятность развития резистентности микроорганизмов к нему и ярко выраженный постантибиотический эффект, т. е. сохранение подавляющего действия на размножение бактерий даже после снижения концентрации препарата ниже МПК. Все приведенные выше фармакокинетические особенности спирамицина создают основу для высокой эффективности препарата в акушерстве.
Результаты исследования системы иммунитета показали целесообразность включения в комплексную терапию иммунокорригирующих компонентов. Существующие данные указывают, что высокие уровни материнского интерферона в течение беременности могут защищать плод от передачи инфекции, с этой целью в последние годы успешно применяют рекомбинантные интерфероны.
Антимикробное и иммунокорригирующее лечение в комплексе с патогенетически направленной терапией ФПН снижает частоту манифестации внутриутробных инфекций и улучшает перинатальные исходы. К сожалению, во время беременности специфических клинических признаков внутриутробной инфекции нет. В I триместре о наличии инфицирования могут свидетельствовать угроза самопроизвольного выкидыша, локальная отслойка хориона, укорочение шейки матки и открытие внутреннего зева, гипоплазия хориона, увеличение или персистенция желточного мешка, несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение), отсутствие редукции хорионической полости. Контакт с инфекцией в I триместре заканчивается альтеративным процессом и гибелью эмбриона или отсутствием какого-либо взаимодействия. Исходами проникновения инфекции в матку в I триместре чаще всего являются замершая беременность, самопроизвольный выкидыш, анэмбриония, первичная плацентарная недостаточность.
Ведение беременных в I триместре должно включать такие мероприятия, как:
1. Обследование на инфекцию: мазок на флору, ПЦР-диагностика на хламидиоз, микоплазмоз, ВПГ-, ЦМВ-инфекцию, серологическое обследование на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, ЦМВ, краснухе, токсоплазме.
2. Обследование партнера на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, ЦМВ с целью определения дискордантных пар. В случае серопозитивности партнера и серонегативности беременной рекомендован безопасный секс на период беременности.
3. При HbsAg-носительстве, HCV-носительстве рекомендовано обследование на все маркеры вирусных гепатитов и исследование печеночных проб.
4. В случае развития острой ВПГ-, ЦМВ-инфекции или активации хронической латентной инфекции с выраженным приростом титра антител (более чем в 3-4 раза) показано введение препаратов иммуноглобулина.
5. При выявлении урогенитального хламидиоза, микоплазмоза – лечение проводить во II триместре, при выявлении кандидоза, бактериального вагиноза – коррекция микробиоценоза влагалища.
6. При заболевании краснухой и острым токсоплазмозом рекомендовано прерывание беременности.
Во II и III триместрах беременности признаками проникновения инфекции к плоду являются фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, угроза прерывания беременности. При ультразвуковом исследовании могут быть обнаружены следующие эхографические признаки: ЗВУР плода, многоводие, маловодие, взвесь в водах, неиммунная водянка плода, кальцификаты в мозге, печени, легких и других органах плода, увеличение размеров живота плода, расширение петель кишечника, увеличение толщины плаценты, несвоевременное созревание плаценты. Влияние микроорганизмов на плод в III триместре развития может проявляться также признаками морфо-функциональной незрелости.
Во II и III триместре в комплексное обследование и лечение беременной должны быть включены следующие мероприятия:
1. Мазок на флору, ПЦР-диагностика на хламидии, микоплазму, уреаплазму, ВПГ, ЦМВ, обследование на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, ЦМВ, краснухе, токсоплазме.
2. При HbsAg-носительстве, HCV-носительстве рекомендовано обследование на все маркеры вирусных гепатитов и исследование печеночных проб.
3. В случае развития острой инфекции или активации хронической латентной инфекции – введение препаратов иммуноглобулина, с 20 недель применяются свечи Виферон-1, с 28 недель – КИП-ферон, Генферон. В случае острой ВПГ-инфекции, ЦМВ-инфекции, ВВЗ-инфекции возможно применение ацикловира, валтрекса. В случае генитального герпеса за две-три недели до предполагаемых родов провести супрессивную терапию ацикловиром, накануне родов – мазок на ВПГ методом ПЦР из цервикального канала для решения вопроса о методе родоразрешения.
4. В случае обнаружения урогенитального хламидиоза, микоплазмоза – терапия макролидами, при обнаружении кандидоза или бактериального вагиноза – коррекция микробиоценоза.
5. При заболевании острым токсоплазмозом – курсы соответствующей терапии вплоть до родоразрешения.
6. При выявлении пороков развития плода должно быть предложено прерывание беременности.
7. Начиная с 14-16-й недели проводить курсы профилактики фетоплацентарной недостаточности (трентал, курантил; актовегин, витамины, эссенциале, хофитол, Магне В6).
Ведение родов у пациенток из группы риска по внутриутробному инфицированию подразумевает соблюдение следующих общих принципов: по возможности предотвратить проведение любых акушерских операций, травмирующих кожу плода, и сократить продолжительность безводного промежутка – менее 6 часов. Кесарево сечение показано при генитальном герпесе (в случае первичного инфицирования на последнем месяце беременности, высыпаний генитального герпеса или выделения ВПГ из цервикального канала накануне родов и резистентности к ацикловиру).
Исследование пуповинной крови плода показано:
• при генитальном герпесе – на IgM и IgG к ВПГ и антиген ВПГ;
• ЦМВ-инфекции – на IgM и IgG к ЦМВ и антиген ЦМВ, также исследуется слюна и моча новорожденного на антиген ЦМВ;
• развитии ветряной оспы в последнюю неделю перед родами – на IgM и IgG к ВВЗ и антиген ВВЗ;
• гепатите В – на маркеры HBV, при гепатите С – на маркеры HCV;
• ВИЧ-инфекции – на маркеры ВИЧ;
• хламидиозе и микопазмозе – на IgM и IgG к Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis;
• остром токсоплазмозе – на IgM и IgG к токсоплазме;
• перенесенной в первые 17 недель краснухе – на IgM и IgG к краснухе.
При некоторых инфекционных болезнях возникает вопрос о необходимости прерывания беременности в связи с высоким риском рождения больного ребенка. К абсолютным показаниям для прерывания беременности при подтвержденном инфицировании беременной относятся: краснуха до 16 недель беременности, развитие у беременной тяжелых форм хронического активного гепатита или цирроза печени при гепатитах В и С, развитие тяжелых отечных форм гемолитической болезни плода при парвовирусной В19-инфекции, развитие у беременной тяжелых форм ВВЗ-пневмонии. К относительным показаниям для прерывания беременности относят: первичный генитальный герпес, первичную ЦМВ-инфекцию, острый токсоплазмоз на ранних сроках беременности, ВИЧ-инфекцию, ветряную оспу, перенесенную в первые 20 недель беременности.
Профилактику внутриутробных инфекций следует начинать на этапе предгравидарной подготовки. Комплексное обследование женщины, планирующей беременность, должно включать следующие анализы: мазок на флору, ПЦР-скрининг на хламидии, микоплазму, уреаплазму, ВПГ, ЦМВ, серологическое обследование на ВИЧ, HBsAg, HCV, ВПГ, ЦМВ, токсоплазму, краснуху.
Также до наступления беременности необходимо проведение вакцинации против перинатально значимых инфекций:
• ВВЗ-вакцина для не болевших ветряной оспой;
• вакцина от гепатита В;
• вакцина от краснухи для не болевших краснухой;
• вакцина от кори и паротита для не болевших этими заболеваниями;
• вакцина от гриппа в осенне-зимний период;
• вакцина от полиомиелита при поездках в эндемичные зоны в случае, если последняя вакцинация проводилась более 10 лет назад;
• вакцина против ВПГ при наличии тяжелых форм генитального герпеса.
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости создания скрининг-программы для обследования беременных из группы высокого риска по внутриутробным инфекциям, которая позволит своевременно начать лечение осложнений беременности и профилактику антенатальных инфекций плода, решить вопрос о сроках и методах родоразрешения.

Литература
1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. Н. Новгород: НГМА, М.: Медицинская книга, 2004. 416 с.
2. Актуальные проблемы неонатологии / под ред. Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 448 с.
3. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. М.: Медицина, 2000. 288 с.
4. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М., 2004. 494 с.
5. Перинатальные инфекции: практич. пособие / под ред. А.Я. Сенчука, З.М. Дубоссарской. М.: МИА, 2005. 318 с.
6. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных. М.: Медицина, 2003. 423 с.
7. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): практич. руководство. СПб.: Элби СПб., 2002. 352 с.