ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for October 2005

Номер журнала №10-11-2005

Номер журнала: октябрь 2005  

10-05

  • Новые аспекты хирургического лечения сочетаний желчно-каменной болезни и мультифокального атеросклероза
  • Новые технологии в хирургическом лечении срединных вентральных грыж
  • Малоинвазивные методы лечения в урологии
  • Сердечная недостаточность в Российской Федерации: новая эпидемия, угрожающая безопасности государства
  • Внутривенные ингибиторы протонной помпы в лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
  • Грипп: угроза пандемии. Этиотропные препараты
  • Современные взгляды на хирургическое лечение острого гнойного лактационного мастита
  • Зофеноприл при остром инфаркте миокарда
  • Противосудорожные препараты в фармакотерапии алкогольных психозов
  • Клиника, диагностика и методы лечения периферического атеросклероза
  • Растворы аминокислот для парентерального питания в интенсивной терапии критических состояний
  • Трудности и проблемы в исследовании пищеварительной функции у хирургических больных
Категория : Архив номеров

Новые аспекты хирургического лечения сочетаний желчно-каменной болезни и мультифокального атеросклероза

Номер журнала: октябрь 2005  

Б.С. Брискин, Ф.Ф. Хамитов, М.В. Костюченко
Кафедра хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, ГКБ № 81, Москва

В последние годы возросло число больных с наличием двух-трех заболеваний, требующих оперативного лечения [33, 59]. Это выводит проблему сочетанных операций на передний план.
Некоторое единство патогенетических механизмов развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) и атеросклероза, по-видимому, определило частоту встречаемости такой сочетанной патологии, как ЖКБ с мультифокальным атеросклерозом. Более того, ряд авторов [18] отмечают продолжающийся её неуклонный рост в последнее десятилетие. Сами по себе эти две нозологии (ЖКБ и атеросклероз артерий) в изолированном виде в развитых странах относятся к числу наиболее часто встречающихся заболеваний. Так, в Германии желчные камни, по данным У. Лейшнерa [26], выявляются у 10-15 % населения. В США 8-10 лет назад ежегодно производилось 350 тыс. холецистэктомий, в западной части Германии – 80 тыс. Из европейских стран наиболее высокая заболеваемость ЖКБ отмечена в Швеции (32 %), а в России ежегодная обращаемость по этому поводу составляет в среднем пять-шесть человек на 1000 населения, т. е. около миллиона человек в год [20]. О распространенности ЖКБ можно судить по данным Всемирного союза хирургов: ежегодно в мире выполняется более 1,5 млн таких операций [20].
Атеросклероз – также одно из распространенных хронических заболеваний в экономически развитых странах, которое по предложению Комитета экспертов ВОЗ (Бюллетень ВОЗ, 1985) представляет собой «вариабельную комбинацию изменений интимы артерий, состоящую из очагового накопления липидов, сложных углеводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани, кальциевых отложений и связанную с изменениями в меди». По данным В.С. Савельева, В.М. Кошкина [40], атеросклероз составляет 81,8 % случаев среди причин острых облитерирующих заболеваний нижних конечностей. В Великобритании, как было доложено на ХХVII Всероссийском съезде хирургов в Москве, «около 90 % заболеваний артерий квалифицируется как атеросклероз» [40]. Однако существование какого-либо из перечисленных заболеваний в изолированной форме чаще всего должно настораживать хирурга и настраивать на более прицельное обследование пациента, направленное на выявление их сочетания. Это обосновывается общностью патогенеза ЖКБ и мультифокального атеросклероза. Так, все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеросклероза – инфильтрационная теория [2], тромболипидная теория [81], перекисная теория [15], мембранная гипотеза [67], аутоиммунная теория [23], вирусная гипотеза [22] – укладываются в рамки двух концепций. Одна из них – плазменная – исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (липопротеины) и некоторые белки (например, фибриноген плазмы). Атерогенными дислипопротеинемиями в последние годы принято считать гиперхолестеринемии, когда общий холестерин составляет более 5,2 ммоль/л, а холестерин ЛПНП 4,0 ммоль/л; гипертриглицеридемии при концентрации триглицеридов более 2,3 ммоль/л; гипоальфахолестеринемии при холестерине ЛПВП менее 1 ммоль/л; соотношение общей ХС/ХС-ЛПВП более 5 у. е. Другая концепция – сосудистая – объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение в развитии атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, возникающим под действием различных повреждающих факторов.
Факторам, связанным с нарушением того же межуточного метаболизма, в частности некоторых липидных компонентов (холестерин, соли желчных кислот, фосфолипиды), обязано в большинстве случаев и развитие ЖКБ. Особенно это относится к формированию холестериновых камней желчного пузыря и конкрементам смешанного типа. Так, центральным звеном в современных представлениях о литогенезе при ЖКБ считается в настоящее время дестабилизация физико-химического состояния желчи (дисхолия) с нарушением ее коллоидной устойчивости, что лежит в основе мицеллярной теории транспорта холестерина [34]. Согласно этой теории образование холестериновых камней представляется следующим: перенасыщение желчи холестерином, изменение соотношения концентрации холестерина и его солюбилизаторов, кристаллизация, агломерация жидких кристаллов, насыщение кристаллов холестерином, кристаллизация холестерина, камни. Таким образом, развитие холелитиаза и некоторые аспекты формирования атеросклероза патогенетически связаны и опираются на нарушения липидного обмена. У лиц старше 40 лет отмечается корреляция между частотой ЖКБ и уровнем триглицеридов в сыворотке крови [26]. Сказанное относится и к больным, имеющим гиперлипопротеинемию IV и II b типа (для обоих типов гиперлипопротеинемии характерно повышенное содержание липопротеинов очень низкой плотности, богатых триглицеридами).
Главной особенностью атеросклероза сосудов (в т. ч. при ЖКБ) является его распространенность, полисегментарность (мультифокальность) и многоэтажность. Каждая из патологий (ЖКБ и атеросклероз артерий) в достаточной степени изучена [19, 20, 40]. Отработаны схемы медикаментозной коррекции, длительной патогенетической терапии. Однако, несмотря на прогресс фармакотерапии, наиболее радикальным путем помощи пациентам остаются различные способы хирургического лечения указываемых нозологий, а совершенствование этих способов является по-прежнему актуальным. В связи с этим продолжают активно дискутироваться в литературе вопросы тактики хирургических методов лечения ЖКБ и атеросклероза [29, 43, 46, 70, 71, 88], а относительно стратегии и тактики при сочетанном существовании этих нозологий информации крайне мало.
В то же время при комбинации ЖКБ с мультифокальным атеросклерозом присутствует, помимо элемента взаимного отягощения, положительная обратная связь между патогенетическим единством развития обоих заболеваний и клиническими особенностями течения различных вариантов локализации поражения артериального русла и билиарных путей.
Для решения проблемы хирургической тактики при рассматриваемой комбинации нозологических форм, связанных единым патогенезом, в последнее время всё больше дискутируются вопросы, связанные с уточнением существующих подходов к оперативному лечению названных заболеваний и анализа возможностей совершенствования оперативного пособия на основе изучения новых технологий.
Известно, что показанием к хирургическому лечению калькулёзного холецистита (к холецистэктомии) являются частые тяжёлые приступы, наличие в пузыре крупных камней, способных вызвать пролежень стенки пузыря с последующим образованием пузырно-кишечного свища, опасность развития рака жёлчного пузыря в 5 % случаев [20, 24]. Не меньшую опасность представляют мелкие камни пузыря, которые могут закупоривать жёлчный проток, проникать в холедох и вызывать механическую желтуху, холангит, билиарный острый или хронический панкреатит. Оперативному лечению, таким образом, подлежат все больные, которые не испытывают полного исчезновения симптомов болезни между приступами. Это определяет высокий процент операций при желчнокаменной болезни (ЖКБ), заболеваемость которой в последние десятилетия повысилась и продолжает возрастать, в т. ч. среди лиц трудоспособного возраста [26, 31].
С развитием видеоскопической техники в хирургическую практику внедрена видеолапароскопическая и видеоассистированная ХЭ, которые, по мнению ряда авторов, могут считаться «золотым стандартом» в хирургическом лечении ЖКБ и её осложнений [29, 44, 61, 65], отличаясь, несмотря на наличие высокого риска осложнений технического плана, малой травматичностью и значительным сокращением сроков послеоперационного и реабилитационного периодов. Этим технологиям посвящено большое количество публикаций [16, 30, 43, 51, 77, 83]. Выполненный А.В. Лозовым [27] сравнительный анализ традиционных и малоинвазивных операций при осложненном холецистите показал, что при операциях с использованием малоинвазивных методик количество послеоперационных осложнений и летальность достоверно ниже, чем при традиционных вмешательствах: послеоперационный койко-день при традиционных вмешательствах составляет 15,3, при малоинвазивных – 7,5. С течением времени стало очевидным, что сдерживать использование эндоскопических миниинвазивных хирургических технологий может лишь относительно высокая стоимость технического обеспечения операций [59].
Кроме того, лапароскопическая методика, обеспечивая в целом хорошие результаты у большинства больных с заболеваниями желчных путей, в ряде случаев оказывается трудновыполнимой или даже невыполнимой [43, 45]. Это связано с рядом обстоятельств. Так, при наличии выраженных воспалительных изменений жёлчного пузыря, спаечного процесса, опасности манипулирования в треугольнике Кало при синдроме Мирризи выполняется переход на открытый способ оперирования [3, 29, 66, 80]. Опасность повреждений жёлчных протоков при лапароскопической ХЭ (ЛХЭ) и другие интраоперационные осложнения побудили хирургов оценить возможность прогнозирования эффективности ЛХЭ [47, 79] и заставили искать альтернативные варианты малоинвазивных вмешательств. Это привело к появлению методики операции из минилапаротомного доступа [5, 7-9, 12, 39, 41, 43, 47, 62, 83, 90, 93], выполняющегося с использованием специальных ретракторов-ранорасширителей [39] либо особых приспособлений, отграничивающих операционное поле [86]. Малая травматичность подобных вмешательств обеспечивается величиной лапаротомного доступа, составляющего от 4 до 7 см [7, 62, 78, 83, 93]. В России хирургия из минилапаротомного доступа связана с работами М.И. Прудкова [39], разработавшего специальные ранорасширители и комплекты инструментов для выполнения таких операций на желчных путях.
Опыт операций из минилапаротомного доступа позволяет выделить ряд преимуществ этих операций по сравнению как с традиционным вмешательством, так и с лапароскопической холецистэктомией [7-9, 10, 12, 28, 59]. При вмешательстве из минидоступа, как и при обычной холецистэктомии, возможны ревизия желчных путей «на глаз» и пальпаторно, выполнение холецистэктомии «от дна» и ушивание ложа желчного пузыря, что невозможно (или, по крайней мере, очень сложно) при лапароскопическом вмешательстве. Операции выполняются в привычной технике [43, 82]. При возникновении интраоперационных осложнений или технических трудностей доступ быстро переводится в обычный. Немаловажной является и сравнительно более низкая стоимость инструментов для выполнения минилапаротомного доступа, а также возможность быстрого обучения хирургов [28, 39, 43, 50, 62, 84, 93]. Результативность операций из минидоступа и преимущества этой методики в сравнении с традиционной отмечают и другие авторы. Так, Nagakawa [82], имеющий опыт лечения более 400 больных, показывает, что интраоперационная кровопотеря, продолжительность операции и количество осложнений при выполнении ХЭ из минидоступа не больше, чем при традиционной технике. В то же время уменьшение разреза облегчает течение послеоперационного периода, сокращает время пребывания в стационаре до трех суток. Даже больные с холедохолитиазом могут быть выписаны в течение недели. М.И. Прудков [39] также отмечает существенное (в два раза) уменьшение времени послеоперационной госпитализации после холецистэктомии из минидоступа. Опыт лечения более 1600 больных позволил сделать и вывод о том, что ХЭ из минидоступа дает меньшее количество послеоперационных осложнений в сравнении с традиционной, а процент повреждения гепатикохоледоха меньше, чем даже при лапароскопическом вмешательстве [39].
Аналогичного мнения придерживаются и другие авторы. Так, M.M. Al-Tameem [50] и AJ. McMahon [77] также согласны с тем, что для выполнения операции из минидоступа требуется меньшее время. Эти операции при сходном косметическом эффекте и времени госпитализации дают и меньшее количество послеоперационных осложнений [9, 12, 28, 50]. Несомненным преимуществом вмешательств из минилапаротомного доступа является отсутствие напряженного карбоксиперитонеума, интраоперационных изменений системных гемодинамических показателей и почечной функции [62]. Хорошие результаты при холецистэктомии из минидоступа получены в 97,0-99,3 % случаев [7, 8, 12, 14, 28, 39, 50, 92], а общее количество осложнений существенно не превышает даже традиционный открытый метод, составляя соответственно 2,5-12,5 % при минидоступе [14, 39, 50, 86] и 3-10 % [26] при традиционной ХЭ.
Аналогичный путь развития претерпели и технологии хирургических операций по поводу атеросклероза. Известно, что лечение больных с мультифокальным атеросклерозом (и особенно с выраженной сопутствующей патологией) представляет собой самостоятельную хирургическую проблему. При значительной распространённости и выраженной патологии одновременно в нескольких артериальных бассейнах хирургическое лечение сопровождается высоким процентом осложнений. Так, сочетание атеросклеротического поражения аорто-подвздошного и бедренно-подколенного сегмента колеблется, по данным различных авторов, от 78 до 91 % [21, 56], а выполнение лишь дистальной реконструкции приводит к частым неудачам, причиной которых является обеднение кровотока в результате гемодинамически значимого стеноза подвздошных артерий выше произведенной операции [69]. Положительный эффект может принести лишь комплекс оперативных вмешательств, что требует затрат времени и снижает реабилитационный потенциал больного.
Наличие одновременно у одного и того же больного патологии ветвей дуги аорты, коронарных артерий, брюшного отдела аорты и магистральных артерий нижних конечностей, требующих хирургической коррекции, встречается не менее чем в 50 % случаев среди всех больных атеросклерозом [25] и тоже требует комплексных операций.
Двустороннее поражение внутренней сонной артерии (ВСА), выявляемое у 44,1 % больных, в 20,8 % сочетается с окклюзией контралатеральной ВСА и/или общей сонной артерии и также определяет необходимость ряда реконструкций [42].
Несмотря на высокую встречаемость мультифокального атеросклероза и значительное количество разработанных нехирургических (физическая нагрузка, устранение факторов риска, фармакотерапия), интервенционных радиологических (рентгенэдоваскулярных) вмешательств (чрескожная баллонная и лазерная ангиопластика, стентирование, эндопротезирование) и чисто хирургических технологий (эндартерэктомия, шунтирование, протезирование, операции на симпатической нервной системе) для его лечения, в настоящее время среди сосудистых хирургов как в России, так и за рубежом нет единой доктрины в отношении хирургической тактики лечения мультифокального атеросклероза. Тем не менее, большинство публикаций отмечает при любом подходе выгодные преимущества минихирургических технологий [46, 58, 91]. Когда же речь идёт о выполнении не только изолированной ХЭ по поводу ЖКБ или не только операций по поводу мультифокального атеросклероза, а требуется определение тактики по поводу наличия выраженной сочетанной патологии (ЖКБ и атеросклероза), вопрос ещё менее определен и ещё более дискутабелен.
При сочетании ЖКБ и мультифокального атеросклероза, когда обсуждается вопрос не только о технологии операций (из лапаторомного или минидоступа), но и о тактике ведения пациента, подразумевающей поэтапное оперирование или выполнение симультанных вмешательств, проводимые в литературе сведения немногочисленны, но вызывают значительный интерес [11, 18, 49, 71].
Длительная история развития тактических подходов к оперативному лечению и ЖКБ, и облитерирующего атеросклероза магистральных сосудов позволяет заметить, что хирургическое лечение каждой из этих патологий в достаточной степени отработано, хотя и имеет свои вопросы. Существование одновременно и ЖКБ, и мультифокального атеросклероза заставляет в первую очередь отдавать предпочтение нозологии, определяющей клиническую ситуацию, т. е. наиболее значимую в каждый конкретный момент для неотложного оказания помощи. В ряде наблюдений состояние пациентов позволяет рассматривать вопрос о необходимости выполнения операций по поводу обоих этих заболеваний практически по жизненным показаниям [71]. В подобных ситуациях тем более возникает мысль о возможности симультанного хирургического пособия.
Тем не менее, одни авторы приводят данные, свидетельствующие о преимуществах симультанных операций, другие считают их выполнение не всегда показанным и обоснованным. В значительной степени трудность проблемы заключается в том, что подавляющее количество оперативных вмешательств выполняется тогда, когда патологии достигают значительного развития, что само по себе усложняет задачу хирурга [6, 13, 63]. Поэтому обоснование преимуществ симультанных операций исследователям приходится доказывать на основании огромного количества самых разнообразных критериев.
Так, на основании количественных биохимических измерений в эксперименте и в клинической практике К.И. Мышкин и соавт. [37] установили, что при состоятельности систем, ответственных за адаптацию к хирургической агрессии, различные по объему операции переносятся организмом одинаково. Этот вывод свидетельствует в пользу того, что симультанные операции являются наиболее рациональным методом лечения хирургических больных.
В ряде исследований [33, 35, 59] симультанные операции рассматриваются как метод интенсификации работы хирургического стационара, рационального использования коечного фонда, снижения экономических потерь и расширения объема оперативных вмешательств.
Всё большее число исследователей считают [1, 4, 37, 38] выполнение сочетанных операций методом выбора для группы пациентов, имеющих два-три сопутствующих заболевания, требующих хирургического лечения. Это объясняется широким рядом преимуществ в сравнении с поэтапным хирургическим лечением, поскольку избавляет больного:
• от необходимости проведения повторного хирургического вмешательства и связанного с ним риска повторного наркоза;
• послеоперационных осложнений;
• эмоциональных нагрузок;
• опасности возникновения в раннем послеоперационном периоде обострения сопутствующего хирургического заболевания;
• высокого риска операции по жизненным показаниям.
Дискуссию о целесообразности симультанных вмешательств поддерживают и имеющиеся противоречивые данные, касающиеся, в частности, продолжительности сочетанных операций, времени пребывания больных в стационаре после такого хирургического лечения.
Относительно продолжительности операций при такой комбинации нозологий, как ЖКБ и мультифокальный атеросклероз, также сведения разноречивы. По данным ряда авторов [1, 17, 35], в 63,1-90,5 % случаев на проведение сочетанных операций по поводу ЖКБ и мультифокального атеросклероза затрачивается до трех часов. В.З. Mаховский [36] приводит сравнительную оценку продолжительности лапаротомических и лапароскопических сочетанных операций, считая, что средняя продолжительность лапаротомических сочетанных операций составляет 92 минуты, лапароскопических сочетанных операций – 89 минут. При этом автор отмечает, что сочетанный этап операции незначительно удлиняет общую продолжительность хирургического вмешательства. С этим согласны и другие авторы [1, 32], отмечающие, что при сочетанной ХЭ, в частности, общая продолжительность операции увеличивается в среднем на 25-30 минут. В каких случаях такое удлинение времени является вполне оправданным и не представляет риска для пациента – вопрос, подлежащий научному обоснованию. С нашей точки зрения, он особенно важен для оптимизации хирургической тактики лечения пациентов с длительно существующей ЖКТ, сочетанной с мультифокальным атеросклерозом.
Целесообразность симультанной ХЭ и операций по поводу мультифокального атеросклероза может быть оценена и по экономическому эффекту, особенно если используется современная технология оперирования из минидоступов. Так, известно, что в случае использования минидоступов при выполнении ХЭ и различных операций на сосудах в сравнении даже с лапароскопической ХЭ имеется значительный выигрыш. Рандомизированные исследования в 1994 г. в Шотландии показали, что лапароскопические операции были на 400 фунтов стерлингов дороже [77] в сравнении с ХЭ из минидоступа. Отсутствие преимуществ в выполнении лапароскопических ХЭ перед операциями из минидоступа отмечают и другие авторы [74, 75, 87], указывая в то же время, что при выборе между традиционным лапаротомным методом и эндоскопическим предпочтение всё же следует отдавать последнему [52, 53, 55, 68, 78, 85, 89, 94, 96]. Ключевыми причинами, влияющими на общую стоимость лапароскопической операции и операции из минидоступа, несомненно, являются стоимость оборудования, стоимость операции и стоимость послеоперационного периода, включая расценки по оплате труда различного по квалификации и выполняемым задачам медперсонала. Таким образом, значительный ряд авторов приводит преимущества изолированных холецистэктомий из минидоступа и операций по поводу атеросклероза из минидоступа по экономическому эффекту [9, 12, 28, 46, 57, 70, 91, 95].
Стремление найти оптимальные варианты лечения различных проявлений мультифокального атеросклероза привело к идее соединения традиционной и эндоваскулярной хирургии [21]. Даже при лечении аневризм атеросклеротического генеза ряд авторов [73, 76] прибегают к эндоваскулярным закрытиям аневризм, в т. ч. у пациентов с высоким риском.
С появлением малоинвазивной эндовидеохирургической техники стал вопрос о возможности расширения показаний к проведению лапароскопических операций на аорто-подвздошном сегменте, пораженном атеросклеротическим процессом [48, 54, 60, 64, 72]. Однако при проведении лапароскопических операций существенны дополнительные факторы риска (возраст больного старше 60 лет, наличие инсульта или инфаркта миокарда в анамнезе, гипертонии, порока сердца, недостаточности кровообращения, повышенной свертываемости крови, длительность операций свыше двух часов и пр.). Накопление большого количества фактов, касающихся проведения лапароскопических операций на аорте и ее ветвях по поводу мультифокального атеросклероза, привело к появлению целого потока новых научных направлений, таких как совершенствование инструментария для лапароскопических операций, новые технологические приемы (видеотоннелизация, примененная Weber G., Jako G.J. [95]), использование робототехники при проведении лапароскопических операций на аорте [72], разработка новых критериев для оценки степени операционного риска при выполнении лапароскопических вмешательств у больных с сопутствующей патологией.
Учитывая вышесказанное, ряд авторов прибегают к оперированию из минидоступов [46, 57, 58, 70, 88, 91, 95], считая эту методику тактически наиболее выгодной и безопасной, в т. ч. в плане операционного риска. Когда же эти преимущества дополняются медицинским и стоимостным выигрышем в случае выполнения симультанных операций из минидоступов на сосудах и ХЭ из минидоступа, как это случается зачастую при сочетании обострения желчнокаменной болезни и синдроме Лериша, эффект оказывается ещё более значимым. Это делает привлекательным методику симультанного оперирования на артериальных стволах и желчном пузыре при рассматриваемом сочетании нозологий. При этом выработка более четких рекомендаций по хирургической тактике на основе анализа разноплановых послеоперационных осложнений при подобных состояниях и оценки степени операционного риска, коронарного резерва и рассчитанного прогноза у конкретных групп пациентов может позволить ещё более повысить качество, прицельность и результативность оперативного лечения сочетанной ЖКБ и мультифокального атеросклероза, на чем заостряют внимание ряд авторов [11, 18, 71].

Литература
1. Адамян А.А., Гогия Б.Ш. Результаты использования полипропиленовой сетки – Prolen (Ethicone) при послеоперационных вентральных грыжах // Тезисы симпозиума «Реконструктивная и пластическая хирургия». М., 2001. С. 41.
2. Аничков Н.Н. Об этиологии и патогенезе атеросклероза // Архив биол.наук. 1935. Т. 9. С. 51-85.
3. Балалыкин А.С. Эндоскопическая абдоминальная хирургия. М.,1996. 152с.
4. Батвинов Н.И., Колло И.К., Горелик П.В. Абдоминальные симультанные операции // Здравоохранение Белоруссии. 1988. № 1. С. 29-31.
5. Бебуришвили А.Г., Зюбина Е.Н., Земцов Р.В. Малоинвазивные операции при деструктивном холецистите // Эндоскопическая хирургия. 1998. № 4. С.14-18.
6. Боровский М.Л., Лупанов Г.Г., Астафьева Л.С. Причины, профилактика и лечение послеоперационных грыж // Сборник научных трудов. Т. 109. Саратов, 1983. С. 52-54.
7. Брискин Б.С., Гудков А.Н., Брюнин А.В., Котовчихина Ю.А. Возможности и трудности холецистэктомии из минилапаротомного доступа //Анналы хирургической гепатологии. 2001. Т. 6. № 1. С. 88-98.
8. Брискин Б.С., Гудков А.Н., Ломидзе О.В., Брюнин А.В. Выбор способа операции при остром деструктивном холецистите // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Хирургия деструктивного холецистита». Екатеринбург, 2002. С. 19-20.
9. Брискин Б.С., Гудков А.Н., Ломидзе О.В., Ионов С.А. Медико-экономическое обоснование эффективности операций из минидоступа при желчнокаменной болезни и ее осложнениях // Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Кавказских Минеральных Вод «Новые технологии в лечении желчнокаменной болезни». Кисловодск, 2003. С. 19-20.
10. Брискин Б.С., Ломидзе О.В. Медико-экономическое обоснование выбора способа операции холецистэктомии // Ремедиум. 2005. № 4. С. 30-36.
11. Брискин Б.С., Хамитов Ф.Ф., Гудков А.Н., Костюченко М.В. Возможности симультанных операций у пациентов с желчнокаменной болезнью, сочетанной с мультифокальным атеросклерозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 26. Материалы одиннадцатой российской гастроэнтерологической недели, 10-12 октября 2005 г. М. С. 86.
12. Брюнин А.В. Сравнительная характеристика малоинвазивных оперативных вмешательств: Автореф. дис…к.м.н. // М., 2000. 175 с.
13. Буровкин В.А. Способ хирургического лечения больших послеоперационных вентральных грыж // Хирургия. 1985. № 9. С. 111-113.
14. Веттев П.С., Чилингариди К.Е., Ипполитов Л.И., Шпаченко Ф.А. Качество жизни больных после различных способов холецистэктомии // Анналы хирургической гепатологии. 2003. Т. 8. № 1.
15. Воскресенский О.Н. Свободно-радикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз // Кардиология. 1981. № 6. С. 118-123.
16. Галлингер Ю.И., Тимошин А.Д. Лапароскопическая холецистэктомия: практическое руководство. М.,1994. 66 с.
17. Гурьев А.М., Швец С.М., Стежковой В.В. Симультанные оперативные вмешательства во время лапароскопии // Тезисы Украинско-Американского конгресса по эндоскопической хирургии. Одесса, 1997. С. 113-114.
18. Дибиров М.Д., Хамитов Ф.Ф., Гудков А.Н., Костюченко М.В., Брискин Б.С. Первый опыт симультанных операций из минидоступов при сочетании желчнокаменной болезни и мультифокального атеросклероза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 26. Материалы одиннадцатой российской гастроэнтерологической недели, 10-12 октября 2005 г., М. С. 149.
19. Дудко В.А., Карпов Р.С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. Томск: STT, 2002. 416 с.
20. Еременко В.П., Майстренко Н.А., Нечай А.И., Нечай И.А., Стукалов В.В. Гепатобилиарная хирургия: руководство для врачей. СПб, 1999. 268 с.
21. Затевахин И.И., Говорунов И.В., Сухарев И.И. Реконструктивная хирургия поздних реокклюзий аорты и периферических артерий. М., 1993. 157 с.
22. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М.: Наука, 1988.
23. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999.
24. Кузин М.И., Шкроб О.С., Кузин Н.М. Хирургические болезни. М., 2002. 784 с.
25. Лебедев А.В., Дуданов И.П. Хирургическое лечение сочетанных атеросклеротических поражений ветвей дуги аорты, брюшной аорты и артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 1995. № 1. С. 111-117.
26. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М., 2001. 264 с.
27. Лозовой А.В. Малоинвазивные технологии в лечении острого холецистита: Автореф. дисс…к.м.н. / Волгоградская медицинская академия, 2002. 20 с.
28. Ломидзе О.В. Клинико-экономический анализ различных способов холецистэктомии: Автореф. дисс…к.м.н. / ГОУВПО МГМСУ. 2005. 163 с.
29. Луцкевич Э.В., Уханов А.П., Семенов М.В. Эндоскопическая хирургия желчнокаменной болезни. М., 1999.
30. Луцкевич О.Э., Гордеев С.А., Прохоров Ю.А. Опыт 2500 лапароскопических холецистэктомий // Эндоскопическая хирургия. 1996. № 2. С. 9-11.
31. Максимов В.А., Цицеров В.И., Чернышов А.Л., Тарасов К.М. Распространенность холелитиаза по данным ультразвукового исследования желчевыделительной системы // Практикующий врач. 1998. № 2. С. 28.
32. Малиновский Н.Н., Савчук Б.Д., Агейгев В.А., Борушко И.В. Сочетанные хирургические вмешательства в хирургической практике // Хирургия. 1983. № 12. С. 11-14.
33. Мансурова Г.Т. Сочетанные операции в хирургическом лечении больных с послеоперационными вентральными грыжами: Автореф. дисс…к.м.н. / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 2004. 28 с.
34. Мараховский Ю.Х. Желчнокаменная болезнь. На пути к диагностике ранних стадий патологических процессов в желчном пузыре // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1994. Т. 4.№ 4. С. 6-19.
35. Маховский В.З. Сочетанные операции как метод интенсификации работы хирургической клиники // Хирургия. 1992. № 4. С. 47-52.
36. Маховский В.З. Сочетанные операции на органах брюшной полости и забрюшинного пространства: Автореф. дисс…д.м.н. / М., 1993. 30 с.
37. Мышкин К.И., Долгушин Н.Е., Хатьков И.Е. Опыт хирургической профилактики тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде у больных с сопутствующим варикозным расширением вен нижних конечностей // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1991. № 7. С. 149.
38. Ноздрачев Ю.И., Ильин В.Н. Послеоперационные венозные тромбозы // Актуальные вопросы гемостезиологии. М., 1981.
39. Прудков М.И. Минилапаротомия и «открытые» лапароскопические операции в лечении больных желчнокаменной болезнью // Хирургия. 1997. № 1. С. 32-35.
40. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М., 1997. 160 с.
41. Слесаренко С.С. и др. Эволюция операционного доступа в абдоминальной хирургии // Хирургия. 1999. № 5. С. 31-33.
42. Спиридонов А.А., Аракелян В.С., Пирцхалашвили З.К. и др. Диагностика и тактика хирургического лечения окклюзирующих поражений брахиоцефальных артерий у больных аневризмой брюшной аорты // Анналы хирургии. 2004. № 1. С. 35-39.
43. Тимошин А.Д., Шестаков А.Л., Юрасов А.В. Малоинвазивные вмешательства в абдоминальной хирургии. М., 2003. 203 с.
44. Федоров И.В., Сигал Е.И., Одинцов В.В. Эндоскопическая хирургия / под ред. В.С. Савельева. М., 1998.
45. Федоров И.В., Славин Л.Е., Чугунов А.Н. Повреждения желчных протоков при лапароскопической холецистэктомии. М.: Триада-Х, 2003. 80 с.
46. Хамитов Ф.Ф., Темиряев С.М., Маточкин Е.А., Кузубова Е.А. Хирургическое лечение пациентов с мультифокальным атеросклерозом // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. № 10(2). С. 105-109.
47. Шулутко А.М., Данилов А.И., Маркова З.С., Корнеев Л.В. Минилапаротомия в хирургическом лечении калькулезного холецистита // Хирургия. 1997. № 1. С. 36-37.
48. Ahn S.S., Hiyama D.T., Rudkin G.H., Fuchs G.J., Ro K.M., Concepcion B. Laparoscopic aortobifemoral bypass // J.Vasc.Surg. 1997. Jul;26(1). 128-32.
49. Alpagut U., Kalko Y., Davioglu F. Gastrointestinal complications after transperitoneal abdominal aortic surgery // Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2003; Mar; 11(1):3-6.
50. al-Tameem MM. Minilaparotomy cholecystectomy // J R Coll Surg Edinb. 1993 Jun;38(3):154-7.
51. Attila Csendes. Treatment of common bile duct injuries during laparoscopic cholecistectomy: Endoscopic and surgical management // World J. Surg. 2001. 25. P. 1346-1351.
52. Barkun J.S., Caro J.J., Barkun A.N., Trindade E. Cost-effectiveness of laparoscopic and mini-cholecystectomy in a prospective randomized trial // Surg.Endosc., 1995; 91; P.1221-1224.
53. Bass E.B., Pitt H.A., Lillemeo K.D. Cost-effectiveness of laparoscopic cholecystectomy versus open cholecystectomy // Am.J.Surg. 2003. 165. p.466-471.
54. Berens E.S., Herde J.R. Laparoscopic vascular surgery: four case report // J.Vasc.Surg. 1995. Jul;22(1). 73-9.
55. Berggren U., Zethraeus N., Arvidsson D., Haglund U., Jonsson B.
A cost-minimisation analysis of laparoscopic cholecystectomy versus open cholecystectomy // Am.J.Surg. 1996. 172. 305-310.
56. Brothers TE, Greenfield LJ. Long-term results of aortoiliac reconstruction. // J Vasc Interv Radiol. 1990. Nov;1(1):49-55.
57. Brustia P., Porta C. Left sub costal minilaparotomy in aortic surgery // Minerva Cardioangiol. 2001. Feb;49(1). 91-7.
58. Brustia P., Renghi A., Gramaglia L., Porta C., Cassatella R., De Angelis R., Tiboldo F. Mininvasive abdominal aortic surgery. Early recovery and reduced hospitalisation after multidisciplinary approach // J Cardiovasc Surg (Torino). 2003. Oct;44(5). 629-35.
59. Calvert N.W., Troy G.P., Johnson A.G. Laparoscopic cholecystectomy: A good buy? A cost comparaison with small-incision (mini) cholecystectomy // Eur.J.Surg. 2000. 166. P.782-786.
60. Chen M.H., D’Angelo A.J., Murphy E.A., Cohen J.R. Laparoscopically assistedabdominal aortic aneurysm repair. A report of 10 cases // Surg.Endosc. 1996. Dec;10(12). 1136-9.
61. Cotton P.B. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography and laparoscopic cholecystectomy // Am.J.Surg. 1993. V.165, № 4. P.474-478.
62. Daou R. Cholecistectomy using a minilaparotomy // Ann.Chir. 1998. V. 52. № 7. P. 625-628.
63. De Waele B., Reynaert H., Urbain D., Willems G. Intragastric balloons for preoperative weight reduction // Obes.Surg. 2000. Feb;10(1). P.58-60.
64. Dion Y.M., Chin A.K., Thompson T.A. Experimental laparoscopic aortobifemoral bypass // Surg. Endosc. 1995. Aug.;9(8). 894-7.
65. Frazee R.C., Roberts J., Symmonds R.,Hendricks J.C. Combined laparoscopic and Endoscopic management of cholelitiasis and choledocholitiasis // Am.J.Surg. 1993. V. 166. № 6. P. 702-706.
66. Hsu YB, Yu SC, Lee PH, Wei TC. An uncommon cause of biliary obstruction (Mirizzi syndrome): report of five cases // J Formos Med Assoc. 1994 Apr;93(4):314-9.
67. Jackson RL, Morrisett JD, Gotto AM Jr. Lipoprotein structure and metabolism // Physiol Rev. 1976 Apr;56(2):259-316.
68. Kesteloot K., Penninckx F. The cost and effects of open versus laparoscopic cholecystectomy // Health Econ. 1993. 2. p.303-312.
69. Kikta MJ, Flanigan DP, Bishara RA, Goodson SF, Schuler JJ, Meyer JP. Long-term follow-up of patients having infrainguinal bypass performed below stenotic but hemodynamically normal aortoiliac vessels. // J Vasc Surg. 1987. Feb;5(2). P. 319-28.
70. Klokocovnic T., Hollan J., Sostaric M., Pintar T., Mirkovic T. Minimally invasive aortic valve replacemant under thoracic epidural anesthesia in a conscious patient: case report // Heart Surg.Forum. 2004. 7(3). E 196-7.
71. Koike R., Kimura H., Sugihara J., Ishimoto S., Kotani Y., Imai K., Taniura T., Ougitani N. Simultaneous coronary artery bypass grafting and cholecystectomy: a report of three cases // Kyobu Geka. 1991. Feb; 44(2):145-50.
72. Kolvenbach R., Schwierz E., Wasilljew S., Miloud A., Puerschel A., Pinter L. Total laparoscopically and robotically assisted aortic aneurysm surgery: a critical evaluation // J Vasc Surg. 2004. Apr;39(4). 771-6.
73. Krajcer Z., Diethrich E.B. Successful endoluminal repair of arterial aneurysms by Wallstent prothesis and PTFE graft: preliminary results with a new technique // J Endovascular Surgery. 1997. Vol.4 No. 1. PP. 80-87.
74. Lam C-M., Murray F.E., Cuschieri A. Increased cholecystectomy rate after the introduction of laparoscopic cholecystectomy // Gut. 1996. 38. p. 282-284.
75. Majeed A.W., Troy G., Nicholl J.P. et al. Randomised, prospective, single-blind comparison of laparoscopic versus small-incision cholecystectomy // Lancet. 1996. 347. p. 989-994.
76. Malina M., Ivancev K. et al. Changing aneurysmal morphology after endovascular grafting: relation to leakage or persistent perfusion // J Endovascular Surgery. 1997. Vol. 4. No.1. PP. 23-30.
77. McMahon A.J., Russell I.T., Baxter J.N. et al. Laparoscopic versus minilaparotomy cholecystectomy a randomized trial // Lancet. 1994. 343. p. 135-138.
78. McMahon A.J., Russell I.T., Ramsay G., Sunderland G., Baxter J.N., Anderson J.R., Galloway D., O’Dwyer P.J. Laparoscopic and minilaparotomy cholecistectomy: a randomized trial comparing postooerative pain and pulmonary function // Surgery. 1994. V. 115. № 5. P. 533-539.
79. Meinero M., Melotti G., Mouret P.H. Laparoscopic surgery. Milano,1994. 440 p.
80. Moser JJ, Baer HU, Glattli A, Schweizer W, Blumgart LH, Czerniak A. Mirizzi syndrome–a contraindication for laparoscopic surgery // Helv Chir Acta. 1993 Mar;59(4):577-80.
81. Mustard JF. Platelets, thrombosis and vascular disease // Can Med Assoc J. 1961 Sep 9; 85:621-30.
82. Nagakawa T. Biliary surgery via minilaparotomy–a limited procedure for biliary lithiasis // HPB Surg. 1993. Aug;6(4):245-54.
83. Neugebauer E.,Ure B.M., Troidl H. Laparoskopische Cholecystektomie versus Mini-Lap- Cholecystektomie // Chirurg. 1993. V. 64. № 5. P. 427-428.
84. Olsen D.O. Mini-lap cholecystectomy. // Am J Surg. 1993 Apr;165(4):440-3.
85. Pouvourville de G., Ribet R.N., Fendrick M. et al. A prospective comparison of cost and morbidity of laparoscopic versus open cholecystectomy // Hepat. Gastroenterology. 1997. 44. P. 35-39.
86. Schumacher FJ, Kohaus HM. Cholecystectomy via a surgical tube in 800 patients // Chirurg. 1994/ Apr;65(4):373-6;discussion, 377.
87. Squirrell D.M., Majeed A.W., Troy G. et al. A randomized prospective blinded comparison of postoperative pain, metabolic response and received health after laparoscopic and small-incision cholecystectomy // Surgery. 1998. 123. 485-495.
88. Stadler P., Sebesta P., Klika T., Sedivy P., Michalek P. Minilaparotomy as an access route to vascular reconstruction procedures in the aortoiliac region // Rozhl Chir. 2004. Nov;83(11). 545-8.
89. Stevens H.P.J.D., Van de Berg M. et al. Clinical and financial aspects of cholecystectomy laparoscopic versus open technique // World J. Surg. 1997. 21. 91-97.
90. Tacla M. Minicholecystectomy. // Arq Gastroenterol. 1991 Oct-Dec;28(4):117-8.
91. Turnipseed W.D. A less-invasive minilaparotomy technique for repair of aortic aneurysm and occlusive disease // J Vasc Surg. 2001. Feb;33(2). 431-4.
92. Tyagi NS, Meredith MC, Lumb JC, Cacdac RG, Vanterpool CC, Rayls KR, Zerega WD, Silbergleit A. A new minimally invasive technique for cholecystectomy. Subxiphoid “minimal stress triangle”: microceliotomy // Ann Surg. 1994. Nov; 220(5): 617-25.
93. Vallance S. Minilaparotomy cholecistectomy // J.R. Coll. Surg. Edinb. 1994. V. 39. № 1. P. 62.
94. Vanec V.W., Bourguet C.C. The cost of laparoscopic versus open cholecystectomy in a community hospital // Surgical Endoscopy-Ultrasound and Interventional Techniques. 1995. 9. 314-323.
95. Weber G., Jako G.J. Videotunneller for minimal and direct access aortoiliac reconstructive surgery // Surg Endosc. 1996. Aug;10(8). 852-4.
96. Wenner J., Graffner H., Lindell G. A finantial analysis of laparoscopic and open cholecystectomy // Surgical Endoscopy-Ultrasound and Interventional Techniques. 1995. 9. 702-705.

Категория : Статьи

Новые технологии в хирургическом лечении срединных вентральных грыж

Номер журнала: октябрь 2005  

А.С. Ермолов, Д.А. Благовестнов, А.К. Алексеев, В.А. Ильичев, В.К. Горчаков, В.Г. Андреев
Кафедра неотложной и общей хирургии РМАПО, Москва

Введение
Послеоперационные срединные вентральные грыжи (ПСГВ) являются наиболее частым осложнением в абдоминальной хирургии [10]. Лечение и реабилитация таких больных до настоящего времени представляют достаточно сложную и актуальную проблему хирургии [4, 13]. Результаты хирургического лечения вряд ли могут удовлетворить из-за большого количества рецидивов.
По данным зарубежных авторов, послеоперационные грыжи возникают после абдоминальных операций у 5-14 % больных [17, 18]. По сводной статистике отечественных авторов, более 3-5 % всех лапаротомий осложняется послеоперационными грыжами в ближайшие сроки после операции, а через три года и более этот процент увеличивается почти в два и более раз [2]. Несмотря на обилие методов пластики брюшной стенки, частота рецидивов грыж пока остается высокой и достигает 18-44 % [7, 12]. Так, при шовной технике ликвидации грыжи с использованием местных тканей частота рецидивов послеоперационных грыж колеблется от 5 до 44 % [15]. В то же время использование шовных методов при операциях по поводу рецидивных послеоперационных грыж приводит к повторному грыжеобразованию в 69 % случаев [9, 15]. При пластике грыж с использованием аутодермотрансплантата рецидивы составляют 7-27 % [8, 11, 14].
Ещё одна не маловажная проблема при хирургическом лечении ПСВГ – развитие острой дыхательной недостаточности в ближайшем послеоперационном периоде. Дело в том, что при пластике натяжными методами органы брюшной полости из грыжевого мешка возвращаются в брюшную полость, объем ее уменьшается, экскурсия диафрагмы ограничивается, вследствие чего при дыхании в легкие попадает количество воздуха, недостаточное для адекватного газообмена, что ведет к развитию острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного [6]. Именно поэтому многие хирурги при малейшей угрозе развития дыхательных осложнений у больных с ПСВГ отказывались от оперативного лечения, обрекая их на инвалидизацию, прогрессирование хронических легочно-сердечных нарушений, сокращение срока жизни. Естественно, о качестве жизни у этих больных речи даже не велось.
С появлением новых сетчатых проленовых эндопротезов, отвечающих современным требованиям, предъявляемым к синтетическим материалам, наметился явный прогресс. Современные сетчатые материалы обладают эластичностью, биологической и химической инертностью, пористостью, легкостью стерилизации, прочностью, онкоустойчивостью [2, 5]. В связи с этим появилась возможность стандартизации методов оперативных пособий и выработки показаний к лечению больных этой патологией [9]. При использовании сетчатых проленовых эндопротезов наметилась явная тенденция к улучшению показателей лечения больных с ПСВГ.
В последние годы с целью профилактики развития в послеоперационном периоде острой дыхательной недостаточности применяют различные виды не натяжной герниопластики [1, 4, 19], отличительной особенностью которых является замещение дефекта в апоневрозе без сопоставления собственных тканей с помощью эксплантата из полипропиленовой сетки. В то же время решение вопроса о моделировании такого объема брюшной полости, который был бы функционально переносим больными после герниопластики, тесно связано со следующим важным обстоятельством. Необходимо знать, какой объем грыжевого выпячивания («временно» вправимая грыжа или «постоянно» невправимая грыжа) потерял «права гражданства» в брюшной полости.
На сегодня имеется ряд предложений для обозначения размеров грыжевого выпячивания: от образных характеристик грыжи (величина с кулак взрослого человека, детскую головку, ладонь, и т. д.) до рекомендаций измерять диаметр грыжевого выпячивания в сантиметрах [16].
Общим недостатком таких предложений является не только субъективизм и неточность измерений объема грыжи, но и односторонний подход к этому вопросу. Дело в том, что одна и та же величина грыжевого выпячивания может быть у больных с разным объемом брюшной полости. Поэтому знание только лишь абсолютных значений этого показателя не решает проблему. Необходимо определить не только объем грыжевого выпячивания, но и его долю по отношению ко всему объему брюшной полости у конкретного больного, т. е. вычислить относительный объем грыжевого выпячивания.
Ранее предпринимались попытки сравнения объемов брюшной полости и грыжи. Они основаны на наружном измерении живота и грыжи по формуле шарового сегмента [14]. Однако у этого метода имеются существенные недостатки. Предлагаемые авторами точки обмера анатомических структур живота условны и субъективны. По этой причине в так называемый объем брюшной полости включаются мягкие ткани брюшной стенки и все забрюшинное пространство, что не соответствует истине. Понятие шарового сегмента тоже носит условный характер, так как предполагает, что грыжа имеет форму шара. Но, как правило, грыжевое выпячивание имеет неправильную форму. Кроме того, метод предполагает большое число замеров, а затем вычисление показателя относительной величины грыжи сложной математической формулой. Все перечисленные недостатки делают и этот метод сложным и неудобным для практического хирурга.
Одним из существенных недостатков большинства применяемых сегодня безнатяжных методов герниопластики является отсутствие учета биомеханических и топографо-анатомических аспектов состояния передней брюшной стенки, знание которых позволило бы восстановить функцию передней брюшной стенки, что, в свою очередь, привело бы к восстановлению механизма дыхания, обеспечивающего оптимальный газообмен. У большинства оперированных больных это приводит к выключению передней брюшной стенки из физиологических механизмов акта дыхания. Мышцы передней брюшной стенки продолжают атрофироваться, сохраняется их диспозиция, в результате чего адекватного сокращения мышц не наступает, напряжение брюшной стенки не развивается, что приводит к нарушению выдоха, прогрессированию дыхательной недостаточности, ухудшению газообмена и развитию необратимых изменений легочной ткани (эмфизема легких, пневмосклероз и т. д.). Замещение дефекта в апоневрозе эксплантатом без сопоставления собственных тканей передней брюшной стенки приводит к выраженному натяжению при подшивании сетки, усилению нагрузки на фиксирующую нить и, как следствие, прорезыванию тканей. Прогрессирующая атрофия мышц в месте, к которому подшита сетка, и ее соответствующее смещение способствует развитию рецидива. Также до последнего времени в литературе отсутствовал дифференцированный подход к выбору тактики лечения различных по величине срединных вентральных грыж.
Таким образом, одной из самых актуальных проблем в современной герниологии является создание способа лечения больных срединными вентральными грыжами, позволяющего предупредить развитие в послеоперационном периоде нарушений функции дыхания, восстановить физиологическую функцию передней брюшной стенки и исключить возникновение рецидивов.

Новый способ лечения срединных
вентральных грыж
Нами разработан и активно используется оригинальный способ лечения больных срединными вентральными грыжами, который включает предоперационное обследование, подготовку к операции и непосредственно методику операции.
Предоперационное обследование включает оценку общего состояния, наличие сопутствующих заболеваний и степень их компенсации. Основные обследования, а также необходимая коррекция сопутствующей патологии большинству пациентов могут быть выполнены амбулаторно. У всех больных перед операцией в обязательном порядке изучается функция внешнего дыхания, кислотно-щелочное состояние крови, содержание и парциальное давление кислорода и двуокиси углерода в венозной крови. По показаниям (эпизоды кишечной непроходимости и т. д.) выполняется рентгенография с пассажем бария по кишечнику.
Основным описываемым методом в предоперационном обследовании при лечении больных со срединными вентральными грыжами является рентгеновская компьютерная герниоабдоменометрия – метод объективного измерения объемов брюшной полости и грыжевого выпячивания с помощью рентгеновской компьютерной томографии. Получаемая при этом серия томографических срезов живота обрабатывается измерительной программой томографа, вычисляется относительный объем грыжи в процентах.
Расчеты объёмов производятся путем спланхнологического выделения брюшной полости и грыжевого выпячивания на каждом скане томографа с расчетом площади и объёма каждого скана с использованием измерительной программы томографа. Кроме того, у всех больных проводится исследование мягких тканей передней брюшной стенки, грыжевых ворот и грыжевого содержимого. Применяется стандартная программа с толщиной среза 10 мм при шаге 10 мм.
При исследовании использовалась формула расчета объема цилиндра
V= p ¥ R2 ¥ H,
где p=3,14, R – радиус (средняя величина радиусов каждого скана), Н – высота брюшной полости или грыжи, определенная известным шагом компьютера, умноженная на количество сканов.
Сравнивая два объема, высчитывается относительный объем, т. е. отношение объема грыжи к объему брюшной полости в процентах. Полученное соотношение обозначается как «относительный объём грыжи» и является решающим показателем при выборе варианта оперативного лечения.
Так, при значении показателя процентного соотношения объема брюшной полости и объема грыжевого мешка менее 18 % показана реконструкция передней брюшной стенки, так как уменьшение объема брюшной полости после операции не приведет к повышению внутригрудного давления и уменьшению экскурсии диафрагмы, что соответственно не приведет к развитию острой дыхательной недостаточности.
Реконструкция передней брюшной стенки позволяет добиться восстановления ее полноценной функции. Это достигается за счет создания объединенного влагалища прямых мышц живота с сопоставлением собственных тканей и укреплением задней стенки эксплантатом, расположенным между прямыми мышцами и задним листком влагалища прямых мышц.
При значении показателя процентного соотношения 18 % и более показана коррекция брюшной стенки, так как реконструктивная операция может вызвать значительное уменьшение объема брюшной полости и критическое повышение внутригрудного давления, что, с большой долей вероятности, может вызвать развитие острой дыхательной недостаточности.
Коррекция передней брюшной стенки позволяет предупредить развитие нарушений дыхательной функции. Это достигается за счет создания объединенного влагалища прямых мышц живота с помощью единых лоскутов заднего листка с грыжевым мешком и переднего листка с грыжевым мешком с расположением эксплантата внутри передней брюшной стенки, частично под прямыми мышцами, частично между листками грыжевого мешка без уменьшения общего объема брюшной полости.
Восстановление полноценной функции передней брюшной стенки позволяет ей эффективно участвовать в акте дыхания. Таким образом, удается избежать дыхательных нарушений как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периодах. Также уменьшается число рецидивов за счет восстановления послойной мышечно-апоневротической структуры передней брюшной стенки.
После окончательного выбора варианта восстановления передней брюшной стенки необходимо подготовить больного к операции. Благоприятное течение послеоперационного периода у больных со срединными вентральными грыжами в значительной мере зависит от функционального состояния кишечника перед операцией и качества его предоперационной подготовки. Мы применяли с этой целью препарат Фортранс, который назначается по следующей схеме: содержимое одного пакетика растворяется в одном литре прохладной кипяченой воды. Для полного опорожнения кишечника необходимо три литра раствора. Этот объем принимается в течение трех часов каждые 15 минут по 250 мл. Оптимальное время начала приема препарата – через час после обеда, между 14-15 часами дня. Дефекация наступает через 40-90 минут после приема первой дозы. В последующие 180-200 минут отмечается жидкий стул, который к вечеру заканчивается выделением прозрачной или слегка окрашенной жидкости без примеси кала.
Преимущества описанной методики как для пациента, так и для медицинского персонала заключаются в следующем: не нужно соблюдать диету; процедура проста в исполнении; подготовка возможна даже в амбулаторных условиях; отсутствуют побочные эффекты от приема препарата; исключается участие в проведении процедуры медицинского персонала.
Всем больным с послеоперационными грыжами назначали лечебную физкультуру. В ее задачу входила выработка состояния адаптации к определенным физическим нагрузкам.
При вправимых грыжах грыжевое содержимое погружали в брюшную полость, после чего надевался бандажный пояс. После подбора схемы упражнений они выполняются пациентом самостоятельно. Как правило, на такую подготовку уходит не менее одного месяца.
При невправимых послеоперационных грыжах дополнительное бандажное укрепление живота нецелесообразно. Это вызывает появление боли, отрицательно сказывается на функции желудочно-кишечного тракта, увеличивает рубцовые изменения в грыжевом мешке и даже может привести к ущемлению. Однако и этой категории больных лечебная физкультура необходима с позиций общего физического укрепления организма.

Реконструкция передней брюшной стенки: методика операции
Реконструкция передней брюшной стенки предполагает полную адаптацию анатомических слоев брюшной стенки с восстановлением ее функции, возврат здоровья и трудовой деятельности (рис. 1).
Производится окаймляющий разрез вокруг грыжевого выпячивания, а при наличии кожно-жирового фартука – дермолипэктомия ракетообразным доступом. Выделяется, вскрывается и иссекается грыжевой мешок. Передние листки влагалищ прямых мышц не препарируются. Не делается это по следующим причинам:
1) сама идея выполнения операции не предусматривает непосредственного использования передних листков апоневроза для герниопластики;
2) препаровка апоневроза неизбежно ведет к вскрытию лигатурных абсцессов и активизации дремлющей инфекции.
Производится энтеролизис с рассечением спайки первого и второго порядка [16]. Тотальный энтеролизис осуществляется только лишь при наличии в анамнезе хронической спаечной кишечной непроходимости. Далее, влагалища прямых мышц вскрываются с обеих сторон по медиальному краю заднего листка как можно ближе к зоне смыкания его с передним листком. После надсечения заднего листка в пространство между нижней поверхностью прямой мышцы и задним листком ее апоневроза вводится палец и мышца тупо отсепаровывается. Затем рассекается листок апоневроза вверх и вниз по верхнему краю указательного пальца: вверх – до уровня мечевидного отростка, вниз ниже пупка до визуализации поперечной фасции. Поперечная фасция отсепаровывается дополнительно вниз еще на 3-5 см. Задние листки апоневроза вместе с брюшиной мобилизуются от нижней поверхности мышцы до linea semilunaris (Spigeli) с обеих сторон, после чего они становятся мобильными. Затем задние листки апоневроза влагалища прямых мышц живота сшиваются между собой край в край непрерывным обвивным атравматическим швом монофиламентной полипропиленовой нитью «Пролен-0». Обвивной шов надежно изолирует брюшную полость и предотвращает внедрение подвижных органов брюшной полости. Шов ведется от мечевидного отростка до поперечной фасции ниже уровня дугообразной линии. Таким образом, получается единая анатомическая структура из задних листков апоневроза влагалищ прямых мышц живота – «объединенный задний апоневроз».
Сформированный «объединенный задний апоневроз» по всей его поверхности укрывается полипропиленовой сеткой «Этикон», выкраивая размер последней по месту. Эксплантат без натяжения и сморщивания непрерывным обметочным швом фиксируется к заднему апоневрозу по периферии монофиламентной полипропиленовой нитью «Пролен 2-0». Далее, освежая края передних листков влагалищ прямых мышц, адаптируем по средней линии непрерывным атравматическим швом монофиламентной полипропиленовой нитью «Пролен-0» край в край. Пространство над эксплантатом не дренируется. В подкожную клетчатку устанавливается одна или две трубки для аспирационно-промывной системы.

Коррекция передней брюшной стенки:
методика операции
Как и при операции реконструкции передней брюшной стенки, используется овоидный или ракетообразный разрез кожи. Грыжевой мешок выделяется до основания, при этом следует максимально сохранить его целостность, так как в последующем он должен быть использован для пластики. Затем мешок вскрывается примерно по середине от краев грыжевых ворот, тем самым его связь с краями влагалищ прямых мышц живота сохраняется с обеих сторон. В брюшной полости ликвидируются спайки первого и второго порядка. Влагалища прямых мышц живота вскрываются по-разному. Левое влагалище – по верхнему медиальному краю прямой мышцы, за счет переднего листка апоневроза (рис. 2). Затем в месте левой половины грыжевого мешка и перехода его в край белой линии заднего листка задний листок апоневроза препарируется от мышцы до linea semilunaris (Spigeli). Правое влагалище прямой мышцы вскрывается по медиальному краю снизу за счет заднего листка апоневроза и так же препарируется от задней поверхности мышцы до linea semilunaris (Spigeli). Таким образом, создаются два этажа анатомических структур для последующей герниопластики: нижний образован левой половиной пластического материала, состоящего из заднего листка апоневроза, белой линии и брюшины грыжевого мешка на питающей ножке; верхний – правой половиной пластического материала, состоящего из переднего листка апоневроза, белой линии и брюшины грыжевого мешка на питающей ножке (рис. 2).
Уровни мобилизации прямых мышц вверх и вниз такие же, как и при операции реконструкции. Затем край левой половины пластического материала (брюшина грыжевого мешка) подшивается к медиальному краю заднего листка апоневроза противоположной стороны непрерывным обвивным швом монофиламентной полипропиленовой нитью «Пролен-0». Формируется задний «единый апоневроз» влагалищ прямых мышц живота «без натяжения» с заданным диастазом (рис. 3).
Смоделированный диастаз прикрывается брюшиной грыжевого мешка левой половины пластического материала. На вновь сформированную поверхность, ограниченную с боков спигелиевыми линиями, сверху – мечевидным отростком, а снизу – поперечной фасцией, укладывается полипропиленовая сетка, выкроенная по размеру места. Эксплантат без натяжения и сморщивания подшивается непрерывным обметочным швом по периферии монофиламентной полипропиленовой нитью «Пролен 2-0». Правой половиной пластического лоскута укрывается сверху эндопротез, грыжевой мешок фиксируется непрерывным швом монофиламентной полипропиленовой нитью «Пролен-0» к краю переднего листка апоневроза прямой мышцы противоположной стороны (рис. 3). Формируется объединенный передний листок апоневроза прямых мышц живота, сохраняющий заданный диастаз.
Таким образом, эксплантат помещен «без натяжения» внутри передней брюшной стенки, частично под прямыми мышцами, частично между листками грыжевого мешка. Пространство под мышцами и над сеткой не дренируется. Дренируется только подкожная клетчатка.

Возможные осложнения при использовании
новой технологии и способы их устранения
Во время диагностического этапа осложнения не наблюдаются. При выполнении оперативного вмешательства возможны:
• осложнения, характерные для любых хирургических операций, например при анестезии, интраоперационные и ранние послеоперационные кровотечения, спаечная кишечная непроходимость, травма органов брюшной полости, инфекционные осложнения со стороны операционной раны. Вопросам профилактики и лечения подобных послеоперационных осложнений уделяется постоянное пристальное внимание хирургов в течение всей истории хирургии;
• осложнение, возможное при использовании непосредственно самой методики устранения срединных вентральных грыж, – кровотечение и образование гематомы в пространстве между передним и задним листком апоневроза прямой мышцы живота. Подобное осложнение связано с травматизацией прямой мышцы живота при ее мобилизации, неэффективным гемостазом. Щадящая оперативная техника хирурга при мобилизации прямой мышцы живота и выделении переднего и заднего листков апоневроза ее влагалища, тщательный гемостаз являются надежной профилактикой этого осложнения. В случае развития осложнения необходима ранняя ревизия раны, удаление гематомы и гемостаз с последующим восстановлением пластики.

Эффективность использования новой
технологии в лечении срединных
вентральных грыж
Всего описываемым методом пролечено 103 пациента со срединными вентральными грыжами. Все пациенты оперированы. В зависимости от выполненных операций они разделены на две группы: первая группа с реконструкцией передней брюшной стенки – 86 больных; вторая группа – 17 пациентов, которым выполнена коррекция передней брюшной стенки.
Большинство больных составили женщины в возрасте от 30 до 78 лет (66,1 %). Больше половины больных (53,3 %) ранее перенесли срединную лапаротомию по поводу различной патологии органов брюшной полости.
В послеоперационном периоде серьезных осложнений не было. В одном случае (0,9 %) течение послеоперационного периода осложнилось ранней спаечной непроходимостью, потребовавшей релапаротомии, рассечения спаек и назоинтенстинальной интубации. Пластика была восстановлена. В одном случае (0,9 %) в раннем послеоперационном периоде отмечено кровотечение в области прямой мышцы живота с образованием гематомы, потребовавшее ревизии раны и удаления гематомы. Пластика была также восстановлена. Ни одного случая дыхательных осложнений в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде не было. За пять лет использования данного метода рецидивов грыжи не выявлено. При контрольном обследовании отмечается восстановление прямых мышц живота и других анатомических структур передней брюшной стенки.
Таким образом, применение предложенного способа лечения больных со срединными вентральными грыжами позволяет прогнозировать риск развития нарушений дыхательной функции в послеоперационном периоде и выбирать соответствующий размерам грыжевого мешка способ хирургического лечения. Дифференцированный подход к выбору хирургической тактики ведет к восстановлению полноценной функции передней брюшной стенки и позволяет избежать дыхательных нарушений в послеоперационном периоде. В результате применения разработанного способа лечения становится возможным проведение хирургической коррекции срединных вентральных грыж любых размеров. Это способствует достижению в более короткие сроки социальной и трудовой реабилитации пациента, а также сокращению сроков лечения.

Литература
1. Андреев C.Д., Адамян А.А. Принципы хирургического лечения послеоперационных вентральных грыж // Хирургия. 1991. № 10. С. 119-120.
2. Белоконев В.И., Супильников А.А. Отдаленные результаты и качество жизни у больных, оперированных по поводу послеоперационных грыж // Материалы конфренции «Актуальные вопросы герниологии». М., 2002. С. 88.
3. Егиев В.Н. Ненатяжная герниопластика // Медпрактика. М., 2002. 147 с.
4. Жебровский В.В., Эльбашир М.Т. Хирургия грыж живота и эвентраций. Симферополь, 2002. С. 438.
5. Кирпичев А.Г., Сурков Н.А. Использование сетки из пролена при пластике передней брюшной стенки. М., 2001. С. 86.
6. Кремень В.Е. Нарушения дыхания, сердечно-сосудистой деятельности и их коррекция в раннем послеоперационном периоде у больных с большими послеоперационными грыжами живота / Автореф… дисс. кан. мед. наук. Минск, 1989. С. 21.
7. Мазурик М.Ф., Деменякин Д.Г., Мазурик С.М. Послеоперационные вентральные грыжи // Хирургия. 1985. № 2. С. 113-116.
8. Макаренко Т.П., Маневич В.Л., Упырев А.В. Аутодермальная пластика при вентральных послеоперационных грыжах // Вестник хирургии. 1984. № 6. С. 21-25.
9. Ороховский В.И. Основные грыжесечения. Мунцех, 2000. С. 236.
10. Рехачев В.П. Послеоперационные вентральные грыжи. Диастазы прямых мышц живота. Архангельск: Издательский центр АГМА, 1999. С. 195.
11. Рудин Э.П., Богданов А.В., Шевченко П.В. Лечение послеоперационных вентральных грыж // Вестник хирургии. 1990. № 12. С. 76-78.
12. Скутельский Н.М., Душан Д.У. Послеоперационные вентральные грыжи // Хирургия. 1982. № 10. С. 57-60.
13. Тоскин К.Д., Жебровский В.В. Грыжи живота. М.: Медицина, 1983. С. 237.
14. Чертовских В.А. Выбор способа пластики у больных с большими послеоперационными грыжами / Автореф… дисс. кан. мед. наук. Воронеж, 1998.
15. Юрасов А.В. Хирургия паховых и послеоперационных вентральных грыж передней брюшной стенки / Дисс… докт. мед. наук. М., 2002.
16. Янов В.Н. Аутодермальная пластика больших и гигантских послеоперационных и пупочных грыж/ Дисс… докт. мед. наук. М., 1978. С. 379.
17. Foitzik Th. Techniken der Versorgung von Narbenhernien // Buhr H.J., Germer C.T. (Hrsg.). Operationskurs Herniechirurgiе: Pathophysiologie und operative Technik. Barth, Heidelberg, Leipzig. 1998. S. 163.
18. Larson I.M. Vondedertoll .D.J. Surj. Clin. N. Amer. 1984. vol 54 № 2. Р. 335-349.
19. Revies J., Pire J.C., Flament J.B., Palot J.P. Major incisional hernia // Chevrel J.P. (Hrsg). Surgery of the abdominal wall. Springer, Berlin Heidelberg, New York, 1987, S.116.

Категория : Статьи

Малоинвазивные методы лечения в урологии

Номер журнала: октябрь 2005  

Л.М. Гориловский, М.Б. Зингеренко
ГКБ № 60, РМАПО, Москва

За последние годы в мировой медицинской практике большое внимание уделяется внедрению малоинвазивных, малотравматичных методов лечения. В структуре специализированной медицинской помощи, в частности урологической, все большее значение в современных условиях приобретают малоинвазивные методы диагностики и лечения заболеваний. Данные методы характеризуются в целом высокой эффективностью клинического применения, малой травматичностью, имеют несомненную экономическую эффективность, поэтому состояние эндоурологической службы имеет важное значение для оценки состояния урологической помощи населению России в целом. Применение эндоурологических методов лечения позволяет значительно уменьшить сроки госпитализации и социальной реабилитации, расход лекарственных препаратов.

Доброкачественная гиперплазия
предстательной железы
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) – самое частое урологическое заболевание в пожилом и старческом возрасте. Единственным принятым во всем мире методом лечения, позволяющим избавить больного от ДГП, является оперативное вмешательство. Однако в последние годы все шире применяется консервативная терапия, которую проводят в начальных стадиях болезни или при абсолютных противопоказаниях к операции. Для решения вопроса об оперативном лечении необходимо сочетание трех компонентов: гиперплазии предстательной железы, нарушения мочеиспускания и инфравезикальной обструкции. Оперативное лечение включает открытую простатэктомию, трансуретральную резекцию (ТУР), трансуретральное рассечение предстательной железы, вапоризацию предстательной железы при ТУР [5]. Наряду с оперативными имеют свою терапевтическую нишу малоинвазивные методы лечения доброкачественной гиперплазии простаты, которые представлены различными группами методов. По сравнению с хирургическим лечением и медикаментозной терапией альтернативные методы лечения в настоящее время не находят широкого применения в клинической практике и используются лишь в отдельных клиниках [4].
Интенсивно развивающаяся в последние годы лазерная хирургия ДГП имеет как преимущества, так и недостатки. Однако внедрение новых лазерных технологий, совершенствование техники операций, перспектива сочетания лазерных методик как между собой, так и с другими методами лечения, несомненно, позволят лазерной хирургии занять достойное место в спектре методов лечения ДГП [2]. Сутью данной методики является подведение энергии лазерного излучения трансуретрально к простате через цистоскоп (резектоскоп) посредством специальных передающих систем с отклоняющими в сторону отражателями волокон бокового прижигания (волокон side-fire). Успешные результаты бесконтактной лазерной хирургии ДГП, по данным сводной статистики, составляют 65-85 % при сроках наблюдения до одного года.
Паллиативный характер также носит и рентген-эндоскопическая баллонная дилатация простаты при ДГП. Являясь минимально инвазивным и к тому же дешевым вмешательством, выполняемым в основном под местной анестезией, баллонная дилатация временно редуцирует симптомы обструкции у 45-80 % больных с ДГП небольших размеров, практически при полном отсутствии осложнений [8].
Высокая потребность в менее инвазивных и более простых видах лечения симптоматической ДГП привела к появлению в последнее десятилетие множества методов, связанных с применением высоких энергий. К ним относятся и так называемые термальные методы: термотерапия, термокоагуляция и термоаблация. В урологии используются термальные (неэндоскопические) методы лечения при помощи радиочастотного излучения, различающиеся мощностью и путями подведения энергии, объемом и локализацией термического воздействия (трансуретральные термотерапия и термоаблация).
Трансуретральная игольчатая аблация (TUNA) является одним из новых видов термального эндоскопического лечения ДГП, в основе которого лежит использование радиоволн низкой частоты (465 кГц). Суть метода заключается в уменьшении объема предстательной железы и соответственно уретрального сопротивления в результате термического воздействия радиочастотного излучения (коагуляционный некроз) на гиперплазированную ткань предстательной железы. Показания к применению трансуретральной радиочастотной термокоагуляции определяются симптоматической ДГП и ограничены определенным объемом железы (не менее 15 и не более 100 см3).
Трансуретральная игольчатая термоаблация достаточно эффективна у больных с ДГПЖ. По данным различных авторов, метод приводит к улучшению субъективных и объективных показателей у 70-85 % пациентов. Относительно низкий процент осложнений и хорошая переносимость позволяют проводить лечение не только в клинических, но и в амбулаторных условиях, не прибегая к общей анестезии [6].
Трансректальная гипертермия – неинвазивный метод, основанный на принципе термальной диффузии, т. е. температурного воздействия с помощью несфокусированной микроволновой энергии, которая подводится к предстательной железе с помощью специальной трансректальной антенны. Неспецифическое влияние тепла на ткань предстательной железы проявляется усилением микроциркуляции, повышением уровня тканевого обмена, изменением нейрогуморальных взаимодействий, уменьшением конгестии, активизацией иммунитета и противовоспалительным действием. Вместе с тем при температурном режиме 43-45 0С гипертермия обладает незначительным склеротическим и нейроанальгизирующим действием.
Таким образом, трансректальная микроволновая гипертермия обладает преимущественно симптоматическим эффектом. Метод не оказывает влияния на механический компонент обструкции. Наилучшие результаты отмечены у больных с преобладанием в клинической картине ирритативной симптоматики, связанной с простатизмом и конгестией. Гипертермия может быть показана больным доброкачественной гиперплазией и сопутствующим хроническим простатитом, определяющим клиническую картину заболевания.
Термотерапия представляет собой малоинвазивный метод, в основе которого лежит воздействие на ткань предстательной железы несфокусированной электромагнитной энергией. Сеанс термотерапии обычно однократный. Механизм действия ТУМТ заключается в образовании зоны некроза в глубине ткани предстательной железы при сохранении простатического отдела уретры интактным. Следствием температурного воздействия является образование в глубине предстательной железы очага некроза. Последующее замещение некротизированных участков более плотной фиброзной тканью приводит к тракции стенок уретры к периферии, в результате чего уменьшается уретральное сопротивление и инфравезикальная обструкция. Метод не требует анестезиологического пособия и может применяться в амбулаторных условиях на фоне эндоуретральных анестетиков и в/м введения седативных препаратов. По сводной статистике, объективный эффект лечения методом трансуретральной термотерапии отмечается у 40-75 % больных, а субъективный – у 50-80 % [1].
Высокоинтенсивная термотерапия является методом выбора у симптоматических больных I и II стадии с явлениями умеренной инфравезикальной обструкции. Это делает возможным использование данного метода при доброкачественной гиперплазии в сочетании с выраженными склеротическими изменениями и кальцинацией предстательной железы, т. е. в тех случаях, когда применение других видов термального лечения ограничено.
Трансуретральная радиочастотная термодеструкция может рассматриваться как альтернатива у больных доброкачественной гиперплазией с выраженной инфравезикальной обструкцией (с цистостомой или без неё) и тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, в связи с которыми оперативное вмешательство противопоказано или сопряжено с большим риском. По эффективности и уровню осложнений метод занимает промежуточное положение между трансуретральной резекцией и термотерапией.
Применение метода фокусированной ультразвуковой термоаблации наиболее целесообразно у пациентов ДГП I-II стадии относительно молодого возраста с сохраненной сексуальной функцией при наличии выраженной симптоматики и признаков инфравезикальной обструкции, у которых возникновение осложнений, связанных с оперативным лечением, может резко ухудшить качество жизни [7].

Рак предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественная опухоль, которой с каждым годом уделяется все больше внимания. Это обусловлено тем, что быстрыми темпами увеличивается заболеваемость, особенно у мужчин пожилого возраста. Злокачественные опухоли предстательной железы занимают одно из первых мест среди новообразований у мужчин пожилого и старческого возраста, уступая лишь раку легких. За последние 15 лет произошли положительные сдвиги в диагностике и лечении локализованного рака простаты. Сегодня большинству мужчин в США диагноз ставится на более ранних стадиях и в более молодом возрасте. Продолжительность жизни мужчин также увеличилась, и в возрасте 65-70 лет существует 50 %-ная вероятность прожить еще 15 лет. Радикальная простатэктомия является идеальным методом лечения пациентов, которые могут быть излечены и проживут достаточно долго с положительным результатом данной операции [21, 22].
Брахитерапия, или имплантация радиоизотопов, теоретически может обеспечить более высокий уровень радиации к простате при меньшей дозе облучения окружающих органов, чем обычная лучевая терапия. Более высокая интрапростатическая доза может способствовать эффективному устранению опухоли с наименьшим процентом осложнений. Метод интерстициальной лучевой терапии (брахитерапии) основан на внедрении в ткань предстательной железы микрокапсул, содержащих изотоп 125I с низкой активностью (28 Кеу) и коротким периодом полураспада (59,6 дня). Современные стандартизированные закрытые системы для интерстициальной лучевой терапии РПЖ являются продуктом высоких технологий. Они представляют собой титановые микрокапсулы размерами 4,5 ¥ 0,8 мм с толщиной стенки 0,05 мм, внутри которых находится изотоп 125I, абсорбированный на серебряной матрице [15].
С целью обеспечения необходимой дозы излучения в пределах предстательной железы и минимизации лучевой нагрузки на близлежащие органы и ткани размещение зерен осуществляется при помощи компьютерной планирующей системы [15, 22].
Преимуществами постоянной имплантации при новой чреспромежностной технике под трансректальным УЗ наведением являются низкий уровень осложнения в виде недержания мочи и импотенции; малоинвазивная операция, хорошо переносимая пожилыми пациентами; может выполняться как амбулаторное вмешательство; экономически эффективная терапия для ранних стадий низко дифференцированного рака простаты; безопасное клиническое применение более 15 лет.

Мочекаменная болезнь
В настоящее время эндоурологические операции используются в лечении большинства заболеваний верхних мочевых путей. Это прежде всего относится к мочекаменной болезни, кистозным заболеваниям почек, острым и хроническим обструктивно-воспалительным заболеваниям, сопровождающимся суправезикулярной ретенцией мочи, абсцессам и гематомам забрюшинного пространства, стриктурам, свищам, травмам, инородными телам и папиллярным опухолям верхних мочевых путей. Отмечается отчетливая тенденция к более широкому использованию малоинвазивных методов лечения и постепенному снижению числа открытых оперативных вмешательств [10, 12].
Внедрение в клиническую практику дистанционной ударноволновой литотрипсии (ДЛТ) в очередной раз в значительной степени изменило подход к лечению нефроуретеролитиаза. Метод, основанный на самопроизвольном отхождении камней почек и мочеточников после их бесконтактного разрушения ударной волной, образующейся вне тела человека и проходящей через мягкие ткани, не вызывая макроскопических повреждений, в настоящее время является наиболее прогрессивным способом удаления камней из мочевых путей. Это объясняется прежде всего неинвазивностью вмешательства. В зависимости от типа и поколения литотриптора ДЛТ позволяет избавить без хирургического вмешательства до 60-80 % пациентов от камней верхних мочевых путей.
Основным принципом лечения камней почек любой локализации размером до 2,0 см, как и мочекаменной болезни в целом, является применение малоинвазивных способов удаления камней. Выбор способа лечения (монолитотрипсия, дистанционная литотрипсия (ДЛТ) с предварительным дренированием, комбинированные методы лечения) напрямую зависит от ряда факторов, влияющих как на эффективность лечения, так и на течение послеоперационного периода. Как монотерапия ДЛТ наиболее эффективна при «неинфицированных» камнях размером до 1,5 см, свободно располагающихся в лоханке нормально развитой и функционирующей почки без явлений острой или хронической обструктивной уропатии, а также при камнях неоперированного мочеточника размером до 1 см, находящихся непродолжительное время [11]. Из особенностей данного метода следует отметить, что при камнях до 2,0 см следует добиваться максимально полного разрушения камня до фрагментов, способных к самостоятельному отхождению.
При «клинических» и «технических» противопоказаниях к ДЛТ, возрастании размеров и количества камней, усложнении их формы (вплоть до коралловидных), увеличении степени бактериурии (выше 104 колоний/мл) и дефицита функциональной способности почки (выше 30 %), а также при наличии обструктивной уропатии и в случаях «осложненной» МКБ (аномалии, единственная и неоднократно оперированная почка, патологически подвижная почка и др.) возрастает роль рентгеноэндоскопических вмешательств, которые комбинируются с ДЛТ; ликвидируют осложнения и неудачи ДЛТ; самостоятельно решают лечебные задачи.
При осложнённом течении заболевания (обострение пиелонефрита, ХПН, инфравезикальная обструкция) альтернативой трансуретральному дренированию является чрескожная пункционная нефростомия [12].
Успешное применение ДЛТ напрямую зависит от размера (объема) конкремента: чем больше камень, тем чаще применяется повторное лечение. При рентгенпозитивных камнях методом выбора является ДЛТ с предварительной установкой внутреннего стента, при наличии бактериурии на предоперационном этапе проводится антибактериальная противовоспалительная терапия на фоне дренированной почки.
ДЛТ в настоящее время расценивается как высокоэффективный, неинвазивный, экономически выгодный и наименее травматичный метод в сравнении с альтернативными оперативными способами удаления камней. С ее внедрением исчезли такие осложнения, как мочевые затеки, послеоперационные грыжи и стриктуры, интраоперационные кровотечения, крайне редки тяжелые общесоматические осложнения. Отсутствие общесоматических осложнений послеоперационного периода позволяет расширить показания к ДЛТ у больных с отягощенными интеркурентными заболеваниями.
Однако, как и любому методу лечения, ДЛТ присущи определенные осложнения, которые по механизму их возникновения можно разделить на две группы: травматические – связанные непосредственно с воздействием энергии ударно-волновых импульсов на паренхиму почки (гематурия в 1,2 %; гематома в 0,04 %) и обструктивные – связанные с отхождением фрагментов разрушенного камня (обструкция верхних мочевыводящих путей в 24,7 %; острый пиелонефрит в 4,8 %; бактериемический шок – в 0,04 % случаев).
В настоящее время метод дистанционной ударно-волновой литотрипсии, единственный неинвазивный среди всех известных способов удаления камня, стал «золотым стандартом» в лечении камней мочеточника.
Дистанционная уретеролитотрипсия обычно назначается, если размер камней превышает 6-7 мм в диаметре. При выявлении камня мочеточника без тенденции его к самостоятельному отхождению, при сохранной функции почки и отсутствии бактериурии первым этапом выполняется ДЛТ в качестве монолитотрипсии.
Использование малоинвазивных современных методик у пациентов с камнями мочеточников в 97 % случаев позволит избежать травматичных операций. При наличии больших или длительно стоящих камней мочеточников или при полном отсутствии эффекта от одного, максимум двух сеансов литотрипсии предлагается проводить эндоскопические операции. При камнях верхней трети – нефролитоэкстракцию, при камнях нижней трети – уретеролитотрипсию. Показания к открытой уретеролитотомии должны быть ограничены, и предпочтение должно отдаваться современным малоинвазивным методам [20]. Контактное лазерное дробление – эффективный метод лечения больных с камнями мочеточников [18].
Проблема лечения больших конкрементов мочевого пузыря заключается в том, что затруднено использование механических литотрипторов. Особую проблему представляют уратные, оксалатные, а чаще смешанные конкременты, поскольку они плотные, что иногда создает трудности. В этой связи представляет интерес контактная литотрипсия с использованием гольмиевого лазера, который позволяет фрагментировать конкременты независимо от их плотности. Контактная гольмиевая литотрипсия является высокоэффективным малотравматичным вариантом лечения больных с камнями мочевого пузыря [3].

Кисты почек
В человеческом организме почка является органом, который наиболее часто подвержен различным кистозным поражениям [13]. Кисты довольно редко имеют выраженные клинические проявления и обычно случайно обнаруживаются при УЗИ. Кисты почек пунктируются при помощи ультразвукового наведения под местной инфильтрационной анестезией пункционной иглой со стилетом. После аспирации содержимого в полость кисты вводится 96 % этанол, объем вводимого спирта соответствует 20-30 % от объема кисты. Экспозиция этанола 15-20 минут, после чего спирт аспирируется. Склеротерапия этанолом хорошо переносится пациентами и имеет хорошие отдаленные результаты [16]. Склеротерапия кист почек этанолом – безопасный, эффективный и минимально инвазивный способ лечения.

Недержание мочи
Недержание мочи при напряжении (НМПН) у женщин – одна из наиболее распространенных и трудных проблем в современной урологии и гинекологии [21]. Около 25 % женщин, обращающихся ежегодно к урологу или гинекологу, указывают на симптомы непроизвольного выделения мочи при физической нагрузке. Наиболее часто это заболевание встречается у женщин активного трудоспособного возраста – 40-50 лет. Непроизвольная потеря мочи сопровождается увеличением интравезикального давления над максимальным уретральным при отсутствии активности детрузора [14].
В последнее время все большей популярностью пользуются так называемые минимально инвазивные вмешательства, направленные на коррекцию НМПН и обладающие определенными преимуществами перед традиционно выполняемыми оперативными вмешательствами (местное обезболивание, непродолжительность операции, хорошая переносимость, короткий период реабилитации, лучшие функциональные результаты). К ним относятся операция, разработанная шведским гинекологом U. Ulmsten (ТVТ-методика), лапароскопические вмешательства, парауретральные инъекции коллагена и имплантация микробаллонов, устройства для костной фиксации уретровезикального сегмента [18].
Операция ТVТ является современной многообещающей альтернативой другим оперативным вмешательствам, особенно в качестве первичной операции при стрессовой, смешанной инконтиненции. Она выполняется с помощью специально разработанных инструментов и устройства с двумя иглами, присоединенными к проленовой ленте длиной 40 см и шириной 1,1 см, заключенной в пластиковый чехол. Операция может также применяться при рецидивном недержании мочи и в качестве дополнительного вмешательства. При ТVТ-методике в качестве петли используется синтетическая проленовая лента. Эффективность вмешательства можно оценить даже на операционном столе путем проведения кашлевой пробы. Отсутствие симптомов инконтиненции через два года после операции отмечается в среднем у 86,6 % пациенток [18, 19].
Серьезной альтернативой открытым оперативным вмешательствам в лечении стрессовой инконтиненции являются парауретральные инъекции. Большинство авторов склоняются к выбору данной методики при отсутствии гипермобильности уретры и шейки мочевого пузыря. Основными материалами, вводимыми в парауретральное пространство для создания дополнительной опоры шейке мочевого пузыря и уретре, являются коллаген, силикон в виде микрочастиц и гомогенизированная жировая ткань пациента. Основными требованиями, предъявляемыми к подобным материалам, являются биосовместимость, доступность, дешевизна. Наиболее приемлемым на сегодняшний день материалом является коллаген, так как он лишен многих отрицательных качеств других материалов [20].
Признание лапароскопической методики выполнения оперативных вмешательств основывается, прежде всего, на меньшей травматичности и инвазивности. Внедрение именно лапароскопической технологии устранило один из наиболее существенных недостатков традиционной полостной хирургии – несоответствие между травматичным созданием доступа к объекту операции и минимальным по времени вмешательством на самом органе. Преимущества лапароскопических операций наиболее ярко проявляются там, где травматичность при создании доступа превалирует над травматичностью самой операции. Другими преимуществами лапароскопических операций являются: низкая травматичность и малая инвазивность, невысокая частота осложнений, короткий период госпитализации и реабилитационный период, за счет чего достигается снижение стоимости лечения, а также косметический эффект [17].
Сфера применения лапароскопии и ретроперитонеоскопии в урологии чрезвычайно широка.
Достаточно лишь перечислить хирургические пособия, выполняемые сегодня по принципам малоинвазивной эндохирургии, чтобы понять перспективы развития данного направления. Это адреналэктомия, нефрэктомия (в т. ч. для донорской трансплантации), геминефрэктомия, резекция почки, резекция почечных кист, нефропексия, пислолитотомия, уретролитотомия, пластики лоханочно-мочеточникового сегмента, уретеролизис, уретерокутанеостомия, уретроцистоанастомоз, орхопексия, тазовая лимфаденэктомия, перевязка и резекция варикоцеле, цистэктомия с созданием кишечного резервуара, дивертикулэктомия, уретровезикопексия, кольпосуспензия, ушивание разрыва мочевого пузыря, радикальная простатэктомия, реваскуляризация полового члена, аутопластика (аутоаугментация) мочевого пузыря и др. Ряд вмешательств уже на сегодняшний день считаются методом выбора (марсупиализация лимфоцеле, тазовая лимфаденэктомия) [11, 17].
Научно-техническая революция ХХ столетия коренным образом изменила условия деятельности медицинских работников. В настоящее время ни одна отрасль медицины немыслима без активного участия современной медицинской техники и аппаратуры, которая позволяет значительно более эффективно оказывать лечебно-диагностическую медицинскую помощь пациентам.

Литература
1. Басиашвили Т.Г., Беляев А.Р. и coaвт. Роль термотерапии в лечении ДГПЖ // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 75.
2. Бурко А.В., Строцкий А.В. Лазерное выпаривание в лечении ДГПЖ // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 82.
3. Бурко В.Д., Панов О.В.и coaвт. Контактная лазерная литотрипсия больших конкрементов мочевого пузыря // Материалы пленума правления РОУ. Сочи. С. 376.
4. Винаров А.З., Асламазов Э.Г. // Доброкачественная гиперплазия простаты. Современное лечение // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 143.
5. Гориловский Л.М. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – актуальная проблема гериатрической урологии // Гериатрия в лекциях. М., 2002. С. 371-380.
6. Журавлев В.Н., Баженов И.В., Деминов Д.В. // Высокофокусированная ультразвуковая термоаблация ДГПЖ // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 213.
7. Иванов В.В., Павлов В.С., Сазонов К.Н. Неоперативные термальные методы лечения ДГПЖ // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 116.
8. Кан Я.Д., Вишневский А.Е. и соавт. Внутреннее уретральное стентирование как альтернативный метод лечения инфравезикальной обструкции у мужчин // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 734.
9. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. М., 1986.
10. Мартов A.Г. Особенности эндоурологических операций на верхних мочевых путях у взрослых и детей // Материалы правления РОУ. Тюмень, 2005. С. 41-49.
11. Мартов А.Г., Лопаткин Н.А. Эффективность и перспективы современной эндоурологии // Материалы Х съезда урологов РОУ. М., 2002. С. 652-659.
12. Лопаткин Н.А., Дзеранов Н.К. 15-летний опыт применения ДЛТ в лечении МКБ // Материалы пленума РОУ. Сочи. С. 7-14.
13. Лопаткин Н.А., Мазо. Е.Б. Простая киста почки. М., 1982. С. 23.
14. Лоран О.Б. Эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика недержания мочи // Материалы пленума правления РОУ. Ярославль, 2001. С. 20-26.
15. Ощепков В.Н., Сивков А.В., Обухова Т.В. Первый опыт применения интестициальной лучевой терапии при локализованном раке простаты // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 372.
16. Петров С.Б., Кукушкин А.В. Чрескожная пункционная склеротерапия простых кист почек // Амбулаторная хирургия. 2003. № 4. С. 26-29.
17. Петров С.Б., Ракул С.А. Опыт лапароскопических операций // Материалы Х съезда урологов РОУ. М., 2002 С. 684.
18. Пушкарь Д.Ю. Диагностика и лечение сложных и комбинированных форм недержания мочи у женщин / Дисс. д-ра мед. наук. М., 1997.
19. Пушкарь Д.Ю. Современные операции, применяемые у женщин, страдающих недержанием мочи при напряжении // Материалы пленума правления РОУ. Ярославль, 2001. С. 41.
20. Пушкарь Д.Ю. Недержание мочи при напряжении у женщин: классификация и современные возможности оперативного лечения // Материалы пленума правления РОУ. Ярославль, 2001. С. 50-56.
21. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы // Материалы пленума РОУ. Омск, 1999. С. 3-12.
22. Сивков А.В., Аполихин О.И. Рак предстательной железы // Материалы Х съезда РОУ. М., 2002. С. 352.
23. Строцкий А.В. и соавт. Лазерное контактное дробление камней мочеточников // Материалы пленума правления РОУ. Сочи. С. 326.
24. Тедорович О.В., Забродина Н.Б. Сравнительный анализ методов лечения камней мочеточника // Материалы пленума РОУ. Сочи. С. 438.

Категория : Статьи

Сердечная недостаточность в Российской Федерации: новая эпидемия, угрожающая безопасности государства

Номер журнала: октябрь 2005  

(Краткие вопросы и ответы к ним, а также тезисы выступления)

Ф.Т. Агеев

Что такое эпидемия?
Когда в каком-нибудь городе, регионе или даже по всей стране появляется очень много (миллионы и миллионы) заболевших одним недугом людей и с каждым днем (месяцем, годом) заболевших этой болезнью и умирающих от неё становится все больше и больше, это эпидемия. Мы привыкли, что страшные эпидемии – это инфекционные эпидемии прошлого: чума, оспа или холера – остались в далеком Средневековье. В наши дни страшных эпидемий нет и быть не может. Мы думаем, что в эпоху генной инженерии и покорения космоса нашему здоровью и нашей жизни никакие эпидемии не угрожают.

Отсутствие угрозы здоровью населения – это заблуждение!
К сожалению, сегодня наша страна переживает настоящую эпидемию – эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний, по своим последствиям – беспощадную и страшную. Следствие этой эпидемии для России – одна из самых коротких продолжительностей жизни в Европе (в среднем около 58 лет для мужчин и около 67 лет для женщин) и самые высокие показатели убыли населения.
Рак, туберкулез, алкоголизм, войны в совокупности (вместе с болезнями легких и желудка) не составляют и половины всех причин смерти россиян. Так кто же главный убийца? Свыше миллиона смертей в год (более половины всех случаев) приходится на болезни сердца и сосудов: мозговой инсульт, инфаркт миокарда, внезапную смерть и сердечную недостаточность. Но и среди сердечно-сосудистых заболеваний есть свои «лидеры»: однолетняя смертность больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью достигает 26-29 % и, по приблизительным подсчетам, за один год от сердечной декомпенсации в России умирает от 880 до 986 тыс. человек. Иначе говоря, каждый год с географической карты Российской Федерации от сердечной недостаточности исчезает целый город областного масштаба – прямая угроза безопасности государства!

Что такое сердечная недостаточность?
Сердечная недостаточность в этом списке занимает особое место еще и потому, что она – закономерный финал всех болезней сердца. Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, гипертония, аритмия, пороки сердца, кардиомиопатия и прочее – все эти болезни рано или поздно приводят к состоянию, когда сердце уже не может нормально перекачивать кровь в объеме, обеспечивающем адекватное функционирование органов и систем всего организма, сначала при нагрузке, а затем и в покое. Это состояние и называется сердечной недостаточностью, от которой, в конце концов, больной и погибает.
Существует заблуждение, что сердечная недостаточность – это когда у больного появляются отеки на ногах, асцит или хрипы в легких. На самом деле, асцит и хрипы в легких – это уже последняя стадия болезни, ее финал. Появляется сердечная недостаточность гораздо раньше. По данным российских эпидемиологических исследований, самые первые признаки заболевания – это «неприметные» симптомы: одышка, утомляемость, сердцебиение. Они очень неспецифичны: кто из нас не устает или не испытывает сердцебиения в определенных ситуациях? Но если одышка вдруг возникает у пациента с установленным заболеванием сердца (например, с артериальной гипертонией или стенокардией) – она уже может быть первым признаком сердечной недостаточности, предвестником надвигающейся катастрофы. Требуется профессиональное, срочное и очень настойчивое медицинское вмешательство. Процесс еще можно приостановить.

Правильно ли мы поступаем?
(история типичного случая)
К сожалению, чаще неправильно. Обследуем поверхностно, начальным изменениям не придаем значения. Одышка, слегка повышенное давление, гипертрофия на ЭКГ? Ну, это не страшно, у Вас же гипертония. Бросьте курить, больше двигайтесь, попейте вот это лекарство – и все пройдет.
Не прошло, и не может пройти, потому что «нормальный» пациент уже через две недели все забудет!
Через год(ы) опять одышка (она и не проходила), утомляемость, сильное сердцебиение, особенно когда вверх по лестнице, появилась пастозность голеней к вечеру. Опять визит к врачу: сделали ЭХОКГ, там – полости сердца не расширены и, самое главное, фракция выброса – нормальная. Значит, еще ничего страшного не случилось, сердечной недостаточности нет. Вы напомнили пациенту про диету, про образ жизни, что-то добавили, что-то поменяли и отпустили еще… на месяц-другой.
Прошел год… и вдруг – инфаркт миокарда! И началось: скорая помощь, капельницы, горсть лекарств. Если больной выжил – страх заставляет и бросить курить, и регулярно ходить на прием к врачу, и уже постоянно, без напоминаний, ежедневно принимать 5-6 препаратов. Но, к сожалению, слишком поздно. Процесс необратим, сократимость миокарда падает. Теперь уже и одышка, и отеки, и застойные хрипы в легких при декомпенсации не оставляют сомнения в диагнозе сердечной недостаточности. Несмотря на мощную терапию, с этого момента средний срок дожития редко превышает 5-6 лет.
Вот если бы вернуться туда, на 10-15 лет назад, и тогда бросить курить, больше двигаться и регулярно принимать лекарства… К сожалению, потерянное время не вернуть. Годы и даже десятилетия, когда можно предупредить, предотвратить, мы пассивно взираем на развитие болезни, а когда осознаем и активно пытаемся что-то сделать – остаются месяцы и недели.

Как много больных с сердечной
недостаточностью в России?
(по данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН, 2002)
При обследовании репрезентативной выборки в европейской части Российской Федерации было выявлено, что 6,2 % всего населения имеют одышку на фоне какого-нибудь сердечно-сосудистого заболевания. То есть в пересчете на все население страны это составляет 9 млн 114 тыс. человек, диагноз которых соответствует начальным стадиям сердечной недостаточности. Клинически выраженная сердечная недостаточность (II функциональный класс по NYHA) выявляется еще у 3,2 % россиян – это около 4 млн 704 тыс. человек. Наконец, тяжелые стадии этого заболевания (III-IV функциональный класс по NYHA) были определены у 2,3 % населения, или у 3 млн 381 тыс. человек.
Итого в среднем по России признаки сердечной недостаточности разной степени выраженности отмечаются у 11,7 %, или в пересчете на все население – у 17 млн 199 тыс. жителей. Для сравнения: во всей Европе (кроме России) встречаемость хронической сердечной недостаточности колеблется от 0,4 до 2,0 %, что составляет от 2,6 до 18 млн человек. Иными словами, в России со 147-миллионным населением имеется столько же (или больше) больных с сердечной недостаточностью, сколько во всей западной Европе с её 900-миллионным населением!
Существующие особенности российского больного с сердечной недостаточностью по сравнению с европейским отражены в таблице.
Наш пациент с сердечной недостаточностью на несколько лет моложе, чем европейский: средний возраст чуть меньше 70 лет. По-настоящему старых больных, чей возраст 75 лет и старше, в России очень мало, поскольку в нашей стране вообще мало людей, кто доживает до такого возраста. В Европе – наоборот: очень старые больные составляют большинство. В России, по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, на первом месте среди этиологических факторов сердечной недостаточности стоит артериальная гипертония, которая присутствует у 80 % всех больных с сердечной недостаточностью. Причем артериальная гипертония, леченная неадекватно и неэффективно, о чем свидетельствуют средние цифры АД в данной популяции – 153/92 мм рт. ст. Следствием этого является широкое распространение гипертрофии левого желудочка – 69,8 % и связанных с ней особенностей патогенеза заболевания. Другая отличительная черта российских больных с сердечной недостаточностью – преобладание пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Если в европейской популяции больных с сердечной недостаточностью нормальную фракцию выброса более 40 % имеют 30-50 % всех обследованных на ЭХОКГ пациентов, то среди россиян таких насчитывается уже 87,7 %. Средний уровень фракции выброса левого желудочка среди всех российских больных с ХСН очень велик и составляет 55,5 %.

Вниманию врачей поликлиник и амбулаторий!
Запомните! Сердечная недостаточность, особенно на ранних стадиях, может протекать и очень часто протекает на фоне повышенного АД и нормальной фракции выброса левого желудочка (более 40-45 %). Снижение того показателя, как правило, происходит на клинически выраженных стадиях заболевания, которые чаще в нашей стране лечатся стационарно. Если есть одышка, утомляемость, сердцебиение на фоне какого-нибудь сердечно-сосудистого заболевания (чаще на фоне гипертонии) – нужно исключать сердечную недостаточность.

Участковые терапевты и кардиологи!
Помните, из прикрепленного к вам населения (1500 человек) более 175 уже имеют сердечную недостаточность и нуждаются в вашей помощи, не менее 80 из них необходимо периодическое стационарное лечение. Не получив его, они обречены на скорую смерть.

Врачи стационаров!
(с отделением кардиологии)
Помните, что декомпенсация сердечной недостаточности является причиной госпитализации к вам в отделение почти каждого второго больного (49 %), а само заболевание фигурирует в диагнозе у 92 % госпитализированных больных. Каждый второй больной с установленным диагнозом сердечной недостаточности госпитализируется в стационар минимум по два раза в год, а 18 % больных – по три раза (по данным Л.Б. Лазебника, 2005). Средняя длительность пребывания пациента на больничной койке составляет 28,4 дня (исследование ШАНС, 2005). Дольше в больнице не лежит ни один кардиологический больной, даже с инфарктом миокарда.

Руководители медицинских учреждений
и социальной сферы! Администраторы
всех уровней власти!
Знайте, что СН – самое дорогостоящее заболевание. По экспертной оценке (В.Ю. Мареев, 2002), траты на стационарное лечение больных с сердечной недостаточностью в Российской Федерации в 2002 г. составили от 34,8 до 184,7 млрд рублей, что соответствовало сумме от 1,1 до 5,8 млрд долларов США. Какой бюджет может это вынести?
Лечение больных с сердечной недостаточностью обходится государству дороже лечения инфаркта миокарда, инсульта и даже онкологических заболеваний, не говоря уже о заболеваниях других органов и систем.

Что делать?
Необходима эффективная профилактика и лечение артериальной гипертензии и ранних стадий сердечной недостаточности уже на амбулаторном этапе.
На самом деле, мы, в России, знаем, как правильно лечить сердечную недостаточность. Более того, мы делаем это лучше других! Как видно из рисунка, наши врачи даже в поликлинических условиях на 10-20 % чаще и смелее своих европейских коллег назначают ингибиторы АПФ и бета-блокаторы – главные и самые эффективные на сегодняшний день средства профилактики и лечения этого недуга. В Российской Федерации зарегистрировано достаточное количество препаратов этих классов, в т.ч. доступные по цене и проверенные по эффективности и безопасности на российских больных (а не европейских или афроамериканских) генерические эналаприлы (например, ЭНАП) и бета-блокаторы (например, Кориол), препараты других групп и классов.

Так в чем проблема?
Парадокс ситуации заключается в том, что мало назначить правильную терапию, нужно добиться, чтобы больной выполнял ваше назначение и регулярно принимал назначенные препараты. К сожалению, в реальной жизни, особенно на ранних этапах заболевания, ваши больные плохо следуют вашим рекомендациям.
Как видно из диаграммы, после визита к врачу лишь половина всех пациентов продолжают лечение ингибиторами АПФ, трое из четырех больных перестают принимать бета-блокаторы и диуретики и т. д. Фактически ваш больной игнорирует ваши рекомендации.

Заключение
Учет и контроль – основа эффективного управления любым процессом.
Чтобы устранить это явление, нужно знать его причины – а их очень много! Это и экономические факторы, и социальная политика, и даже особый «русский» менталитет: «пока гром не грянет…» Тем не менее, здесь масса чисто медицинских аспектов, и очень многое зависит от врача. Часто мы формально относимся к делу: главное – назначить препарат. Пациент не пришел на повторный прием – пишем в амбулаторной карте: «больной не явился». И все в порядке, ни одна комиссия не придерется. А в итоге – проблема наша с вами, проблема всего общества. Пора менять эти стереотипы. В задачу врача и медицинских органов должен входить контроль выполнения врачебных рекомендаций.
Как это сделать? Это может быть и возрождение диспансеризации (при соответствующем материальном обеспечении), и новые формы, например школы для больных с сердечной недостаточностью и их родственников, и система телефонного контроля после выписки больного из стационара.
Только всем миром, только объединив усилия всех: врачей, фармацевтов, фармкомпаний, организаторов здравоохранения, администраторов всех уровней власти, средств массовой информации и даже церкви, можно победить эпидемию сердечной недостаточности. Но «зачинщиками» этого движения и главной движущей силой можем быть только мы с вами. Дело за нами.

Категория : Статьи

Внутривенные ингибиторы протонной помпы в лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Номер журнала: октябрь 2005  

Е.А. Ушкалова
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Проблема желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) уже на протяжении многих десятилетий остается одной из самых актуальных проблем современной медицины. ЖКК относятся к числу наиболее частых причин экстренной госпитализации в стационары хирургического профиля, причем в последние десятилетия количество таких пациентов увеличивается [1]. Например, в США ЖКК ежегодно обусловливают госпитализацию около 300 тыс. пациентов [2]. В Шотландии распространенность кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляет 170 случаев на 10 тыс. взрослого населения в год [3].
Среди кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в среднем половину (по данным различных авторов, от 27,1 до 77,2 %) составляют язвенные кровотечения [1, 4]. Наряду с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, достаточно частой причиной ЖКК являются язвенно-эрозивные поражения, возникающие на фоне стресса (стрессовые язвы) и приема ряда лекарственных препаратов, прежде всего, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). У больных, принимающих НПВС, ЖКК наблюдаются в пять раз чаще, чем у не принимающих препараты этого класса [5]. Средняя частота кровотечений при стрессовых язвах у больных, не получавших профилактику, по данным исследований, опубликованных в период с 1984 по 1994 г., составляет 6 % [6].
Летальность от ЖКК на протяжении последних 50 лет сохраняется на уровне около 10 % [2, 7, 8]. Риск неблагоприятных исходов резко возрастает при рецидиве кровотечения. Общая летальность при рецидиве острого гастродуоденального кровотечения составляет около 15 %, послеоперационная достигает 40-60 % [9]. Лечение ЖКК только в США ежегодно обходится примерно в 2,5 млрд долларов [10], из них 750 млн приходится на кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [11].

Место ингибиторов протонной помпы
в терапии желудочно-кишечных
кровотечений
Основным методом лечения ЖКК является эндоскопический гемостаз, однако у 15-20 % больных он неэффективен [12]. В многочисленных исследованиях и мета-анализах, проведенных в последние годы, показано, что исходы лечения ЖКК значительно улучшаются при сочетании эндоскопических методов терапии с фармакологическими. Среди лекарственных средств оптимальные условия для прекращения процессов деструкции в язвенном кратере создают ингибиторы протонной помпы (ИПП). Преимущества ИПП перед антисекреторными препаратами других групп обусловлены их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами и подтверждены результатами клинических исследований и мета-анализов.
Патогенетической основой для применения ИПП у больных с язвенными кровотечениями является нарушение тромбообразования в условиях повышенной кислотности. Соляная кислота нарушает формирование тромбов путем ингибирования агрегации тромбоцитов и усиления их дезагрегации, а также ускоряет тромболизис за счет кислотостимулированного пепсинового механизма [13, 14]. Ингибирование секреции кислоты облегчает образование тромбов и угнетает фибринолиз [13, 15]. Таким образом, быстрое и сильное угнетение продукции соляной кислоты и пепсина является необходимым условием для остановки кровотечения [16]. Более того, для профилактики раннего рецидива критически важно длительное поддержание внутрижелудочного pH на уровне не ниже 6,0 [16, 17]. Единственным практически возможным способом достижения этого является постоянная внутривенная инфузия ИПП [18]. Антисекреторные средства других фармакологических групп, включая антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, не позволяют достичь этой цели. Сравнительная оценка уровней рН в желудке на протяжении суток при внутривенном введении «золотого стандарта» ИПП омепразола и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов представлена в табл. 1.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов уступают ИПП и по ряду других практически важных характеристик. К их недостаткам относится короткий период полужизни, обусловливающий короткую продолжительность эффекта (три-четыре часа), быстрое развитие тахифилаксии, слабое действие на стимулированную секрецию, достаточно высокая частота побочных эффектов при длительном применении, необходимость коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью [20]. Так, в сравнительном исследовании ранитидина и омепразола было показано, что для поддержания рН свыше 4,0 в процессе инфузии требуется повышение дозы ранитидина, в то время как доза омепразола может быть, напротив, снижена [21]. Через 72 часа постоянной инфузии наблюдалось полное развитие толерантности (даже при применении дозы более 500 мг/сут) к ранитидину с потерей контроля над pH.
Недостаточная эффективность антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов при острых ЖКК была продемонстрирована в ряде хорошо спланированных клинических исследований. Например, в большом (более 1000 пациентов) проспективном исследовании, проведенном в Великобритании, не удалось показать преимуществ внутривенного фамотидина (болюсно и инфузионно) перед плацебо в отношении профилактики рецидива кровотечений, необходимости срочного оперативного вмешательства и смертности [22]. Аналогичные данные были получены и в двух мета-анализах, которые выявили небольшой эффект антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов только при кровоточащей язве желудка и полное отсутствие эффекта при кровотечениях, связанных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [23, 24].
Напротив, эффективность ИПП при язвенных кровотечениях продемонстрирована в достаточных по объему рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и нескольких мета-анализах. Наиболее тщательно изученным препаратом по данному показанию является омепразол, имеющий лекарственную форму для внутривенного введения.
Так, в клиническом исследовании, включавшем 240 пациентов, внутривенное введение омепразола после эндоскопического гемостаза (первая доза 80 мг в виде болюса, далее инфузионно по 8 мг в час в течение 72 часов) с последующим переходом на прием препарата внутрь (20 мг/сут) позволяло значительно снизить риск повторных кровотечений, необходимость в трансфузионной и повторной эндоскопической терапии и время пребывания пациентов в стационаре (табл. 2) [25]. В этом исследовании наблюдалась тенденция к снижению смертности под влиянием омепразола, однако она не достигла статистической значимости (р = 0,13).
Благоприятные эффекты омепразола были продемонстрированы и в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом скандинавском исследовании [27]. В нем показано, что внутривенное введение омепразола (80 мг болюсно и постоянная инфузия 8 мг в час в течение двух-трех дней) пациентам, получившим эндоскопическое лечение, приводит к снижению потребности в оперативном вмешательстве, тяжести и длительности кровотечения, объема гемотрансфузии и необходимости повторной эндоскопической терапии.
В непосредственном сравнительном исследовании с циметидином (300 мг болюсно и 1200 мг в сутки в виде постоянной инфузии в течение трех дней, затем 400 мг в сутки перорально в течение двух месяцев) омепразол (40 мг болюсно и 160 мг в сутки в виде постоянной инфузии в течение трех дней, затем 20 мг в сутки перорально в течение двух месяцев) позволял длительнее поддерживать внутрижелудочный pH на уровне выше 6,0 у больных, получивших эндоскопическое лечение (84,4 % ± 22,9 % против 53,5 % ± 32,3 %, P В другом исследовании, участниками которого были лица пожилого возраста с язвенным кровотечением, применение внутривенного омепразола (80 мг болюсно и инфузия в течение 72 часов) достоверно снижало потребность в хирургическом вмешательстве, степень и продолжительность кровотечения, однако не влияло на смертность и потребность в эндоскопическом лечении [30].
Высокая эффективность внутривенного омепразола при язвенных ЖКК была продемонстрирована и в отечественных исследованиях. Например, анализ клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях у 962 пациентов, находившихся в хирургической клинике 23 ГКБ им. «Медсантруд» в период 1989-2003 гг., позволил выявить различия во влиянии внутривенных ИПП (омепразола) и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин) на кислородный режим и процессы свободно-радикального окисления в ткани язвы [9]. Было показано, что омепразол (в виде монотерапии или в сочетании с октреотидом), в отличие от фамотидина (в виде монотерапии или в сочетании с октреотидом), не усугубляет возникающую на фоне острой кровопотери локальную гипоксию и окислительный стресс в периульцерозной зоне. Проведенный анализ позволил авторам рассматривать внутривенный омепразол (Лосек) в качестве наиболее приемлемого препарата при ЖКК язвенной этиологии, позволяющего при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях с максимальной степенью угрозы рецидива стабилизировать гемостаз перед неотложной операцией, в остальных случаях – достигать окончательного гемостаза и создавать благоприятные условия для репарации язвы.
Улучшение кровотока в слизистой оболочке и нормализация тонуса сосудов в зоне поражения под влиянием внутривенного омепразола (Лосек) было показано и в другом российском исследовании, включавшем 24 больных в возрасте 20-90 лет (средний возраст 62 года) с кровоточащими пилородуоденальными язвами [31]. Лечение внутривенным омепразолом позволило достичь стойкого гемостаза с последующим полным заживлением язвы в течение трех недель у 87,8 % больных. По данным лазерной флоуметрии, само кровотечение приводило к выраженным нарушениям кровотока в слизистой оболочке с повышением сосудистого тонуса, частоты вазомоций и снижением их амплитуды. Через двое-трое суток после начала внутривенного введения омепразола отмечено улучшение капиллярного кровотока и снижение сосудистого тонуса, а через 10-11 дней – практически полная нормализация этих показателей. Лазерная доплеровская флоуметрия продемонстрировала, что лечение омепразолом приводит к замедлению ускоренного под влиянием гиперацидности кровотока, улучшению показателей микроциркуляции в зоне язвы в двенадцатиперстной кишке и исчезновению зон ишемии.
Результаты мета-анализов клинических исследований также подтверждают, что при язвенных кровотечениях лечение ИПП приводит к снижению потребности в трансфузионной терапии и оперативном лечении, продолжительности госпитализации и частоты рецидивов [32-34]. Согласно данным мета-анализа V. K. Sharma et al., применение высоких доз внутривенных ИПП у пациентов, получивших эндоскопический гемостаз, позволяет снизить риск возникновения повторных кровотечений в среднем на 18 % по сравнению с одной эндоскопической терапией [35].
Еще в одном мета-анализе, включавшем 18 исследований и 1855 пациентов с острыми язвенными кровотечениями, сравнивалась эффективность ИПП с плацебо и антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов [36]. Все пациенты были подразделены на три группы: первая получала высокие дозы ИПП внутривенно (болюсно 40-80 мг, затем инфузионно не менее 6 мг в час), вторая – высокие дозы ИПП внутрь, третья – невысокие дозы ИПП (другие режимы применения). Оказалось, что внутривенное введение высоких доз ИПП достоверно снижает по сравнению с плацебо частоту повторных кровотечений (-14,6 %), необходимость оперативного вмешательства (-5,4 %) и смертность (-2,7 %). Высокие дозы внутривенных ИПП также приводили к достоверному (-20,6 %) снижению рецидивов кровотечений по сравнению с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов. Пероральные ИПП в высоких дозах существенно снижали (-11,8 %) только частоту рецидивов кровотечений по отношению к плацебо, в то время как в невысоких – все три исхода. Таким образом, результаты этого мета-анализа не только подтверждают эффективность ИПП и их преимущества перед антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, но и позволяют определить область дальнейшего изучения ИПП – оптимальные режимы дозирования и сочетание различных путей введения.
Результаты другого мета-анализа 35 рандомизированных клинических исследований, в которых проводилось сравнение исходов при язвенных кровотечениях различных режимов применения ИПП с плацебо и/или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов свидетельствуют, что монотерапия ИПП (внутрь или внутривенно болюсно) у пациентов как с кровоточащими, так и не кровоточащими язвами позволяет сократить количество рецидивов кровотечения по отношению к плацебо и Н2-блокаторам и потребность в оперативных вмешательствах по сравнению с Н2-блокаторами [37]. Согласно результатам этого мета-анализа наиболее эффективным является сочетание ИПП с эндоскопическими методами лечения, которое позволяет лучше, по сравнению с монотерапией ингибиторами ИПП, предотвращать повторные кровотечения и хирургические вмешательства и лучше, по сравнению с одной эндотерапией, – рецидивы кровотечений.
Эффективность применения высоких доз внутривенных ИПП при ЖКК оценивалась и с экономической точки зрения. В них была продемонстрирована целесообразность внутривенного введения высоких доз омепразола с целью снижения частоты рецидивов у пациентов с язвенными кровотечениями [38-41]. В исследовании, проведенном в Гонконге, экономические затраты, связанные с предупреждением эпизода повторного кровотечения у больных с ЖКК после первичного эндоскопического гемостаза, при применении омепразола (80 мг болюсно и инфузионно 8 мг в час в течение 72 часов) составили 3688 долл. по сравнению с 4743 долл. в группе плацебо [39]. Еще в одном фармакоэкономическом исследовании было показано, что высокие дозы внутривенных ИПП в сочетании с эндоскопическими методами лечения являются самым затратно-эффективным подходом к ведению пациентов с острым язвенным ЖКК [40].
Убедительные данные об экономической обоснованности применения высоких доз внутривенных ИПП у пациентов с успешным эндоскопическим гемостазом были получены и в большом фармакоэкономическом североамериканском исследовании, базой для которого служили данные клинических и эпидемиологических исследований [41]. В нем было показано, что повторные кровотечения развиваются у 5,9 % пациентов, получавших высокие дозы внутривенных ИПП, и у 22,9 % пациентов, не получавших их. Соотношение стоимости и эффективности при применении и неприменении высоких доз внутривенных ИПП составило 9112 и 11 819 американских долларов в США и соответственно 3293 и 4284 канадских долларов в Канаде. Это позволило авторам рекомендовать трехдневный курс высоких доз внутривенных ИПП (первая доза в виде болюса, далее в виде инфузии) с целью профилактики рецидива для пациентов, у которых кровотечение было остановлено эндоскопическими методами.
Эти же авторы проанализировали экономическую эффективность высоких доз пероральных ИПП в сравнении с высокими дозами внутривенных ИПП и плацебо у пациентов с язвенным кровотечением, получивших эндоскопическое лечение [42]. Повторные кровотечения развивались соответственно в 11,8, 5,9 и 27 % случаев. Более высокая клиническая эффективность внутривенных ИПП обусловила и меньшую стоимость лечения при их применении, что позволяло сэкономить 136,4 доллара в расчете на одного пациента. В свою очередь, пероральные ИПП оказались более затратно-эффективной альтернативой по отношению к плацебо.
Следует отметить, что фармакоэкономическая эффективность внутривенных ИПП обусловлена не только их высокой эффективностью, но и отличным профилем переносимости, подтвержденным в многочисленных исследованиях [43].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины позволяют рассматривать ИПП для внутривенного введения в качестве препаратов первого ряда для лечения язвенных ЖКК. Их эффективность и безопасность в качестве основных средств лечения ЖКК и дополнительной терапии к эндоскопическому гемостазу продемонстрирована в клинических исследованиях и мета-анализах и подтверждена результатами фармакоэкономических расчетов. Эти данные послужили основанием для включения внутривенных ИПП в современные клинические рекомендации по ведению больных с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Так, согласно рекомендациям Канадской Ассоциации гастроэнтерологии [4], основным методом лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта является эндоскопический, причем ни одна из применяющихся на сегодняшний день методик эндоскопического гемостаза не имеет преимуществ перед другими. Наиболее эффективно комбинирование инъекционного и термического методов коагуляции. Применение Н2-антагонистов гистаминовых рецепторов при остром язвенном кровотечении не рекомендуется. Также не рекомендуется рутинное применение соматостатина и октреотида. Пациентам с успешным эндоскопическим гемостазом для профилактики рецидива кровотечения рекомендуется назначение внутривенных ИПП (сначала болюсно, затем в виде постоянной инфузии). До проведения эндоскопии предлагается рассмотреть вопрос о назначении высокой дозы ИПП. Для больных, у которых эндоскопические методы лечения оказались неэффективными, следует рассмотреть вопрос о возможности оперативного вмешательства.
Эти рекомендации распространяются на пациентов как с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, так и с язвами, обусловленными приемом НПВС. В рекомендациях обозначены и дальнейшие направления исследований в этой области: определение эффективности новых методов эндоскопической терапии, оптимального режима применения ИПП и роли других фармакологических средств.
Литература
1. Сацукевич В.Н., Сацукевич Д.В. Острые желудочно-кишечные кровотечения из хронических гастродуоденальных язв // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2000. № 2.
2. Hussain H, Lapin S, Cappell MS: Clinical scoring systems for determining the prognosis of gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin N Am 2000; 29:445-464.
3. Blatchford O, Davidson LA, Murray WR, Blatchford M, Pell J. Acute upper gastrointestinal haemorrhage in west of Scotland: case ascertainment study. BMJ. 1997;315:510-4.
4. Barkun A, Bardou M, Marshall JK, for the Nonvariceal Upper GI Bleeding Consensus Conference Group. Clinical Guidelines Consensus Recommendations for Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. Annals of Internal Medicine. 2003. Volume 139 Number 10-857.
5. Antiarthritis medication usage, United States, 1991. Stat Bull Metrop Ins Co. 1992;73:251-34.
6. Ben-Menachem T, McCarthy BD, Fogel R et al. Prophylaxis for stress-related gastrointestinal hemorrhage: a cost-effectiveness analysis. Crit Care Med. 1996; 24:338-45.
7. Van Leerdam ME, Vreeburg EM, Rauws EAJ, et al: Acute upper GI bleeding: Did anything change? Am J Gastroenterol 2003; 98: 1494-1499.
8. Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, et al. Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage. BMJ 1995;311:222-6.
9. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Значение антисекреторной терапии в лечении острых гастродуоденальных язвенных кровотечений // РМЖ. 2004. Т. 12. № 24.
10. Hay JA, Maldonado L, Weingarten SR, et al: Prospective evaluation of a clinical guideline recommending hospital length of stay in upper gastrointestinal hemorrhage. JAMA 1997;278:2151-2156.
11. Jiranek GC, Kozarek RA. A cost-effective approach to the patient with peptic ulcer bleeding. Surg Clin North Am. 1996;76:83-103.
12. Calvet X, Vergara M, Brullet E. [Endoscopic treatment of bleeding ulcers: has everything been said and done?]. Gastroenterol Hepatol. 2005 Jun-Jul;28(6):347-53.
13. Green FW, Kaplan MM, Curtis LE, et al: Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation: A possible contributor to prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology 1978; 74: 38-43.
14. Patchett SE, Enright I, Afdal N, et al. Clot lysis by gastric juice; an in-vitro study. Gut 1989;30:1704-7.
15. Fennerty MB: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351-S355.
16. Brunner G, Luna P, Hartmann M, et al: Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996; 69: 225-231.
17. Julapalli VR, Graham DY. Appropriate use of intravenous proton pump inhibitors in the management of bleeding peptic ulcer. Dig Dis Sci. 2005 Jul;50(7):1185-93.
18. Palmer K. Management of haematemesis and melaena. Postgraduate Medical Journal 2004;80:399-404.
19. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Шипилова О.С. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium Medicum. 2003. Т. 5. № 8.
20. Welage LS. Overview of pharmacologic agents for acid suppression in critically ill patients. Am J Health Syst Pharm. 2005 May 15;62(10 Suppl 2):S4-S10.
21. Merki HS, Wilder-Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidine retain their effect with prolonged dosing? Gastroenterology 1994;106:60-64.
22. Walt RP, Cottrell J, Mann SG, et al: Continuous intravenous famotidine for hemorrhage from peptic ulcer. Lancet 1992; 340: 1058-1062.
23. Collins R, Langman M. Treatment with histamine H2 antagonists in acute upper gastrointestinal haemorrhage: implications of randomised trials. N Engl J Med 1985;313: 660-5.
24. Levine J, Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Meta-analysis: the efficasy of intravenouse H2-receptor antagonists in bleeding peptic ulcer. Alim. Pharmacol. Ther. 2002,16: 137-42.
25. Lau JYW, Sung JY, Lee KK, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000;343:310-16.
26. Palmer K. Management of haematemesis and melaena. Postgraduate Medical Journal 2004;80:399-404.
27. Schaffalitzky de Muckadell OB, Havelund T, Harling H, et al. Effect of omeprazole on the outcome of endoscopically treated bleeding peptic ulcers: randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Scand J Gastroenterol 1997;32:320-327.
28. Lin HJ, Lo WC, Lee FY, Perng CL, Tseng GY. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med. 1998 Jan 12;158(1):54-8.
29. Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langman MJ, Logan RF, Long RG, Walt RP. Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: randomised double blind controlled trial. BMJ. 1992;304:143-7.
30. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding: results of a placebo-controlled multicenter study. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-333.
31. Брискин Б.С., Гарсия Х.С. Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (Лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв // Фарматека. 2005. № 4-5.
32. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis: proton-pump inhibitor treatment for ulcer bleeding reduces transfusion requirements and hospital stay–results from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug 1;22(3):169-74.
33. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis: enhanced efficacy of proton-pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding in Asia–a post hoc analysis from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther. 2005 May 1;21(9):1055-61.
34. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, Marra CA. Meta-analysis of proton pump inhibitors in treatment of bleeding peptic ulcers. Ann Pharmacother. 2001 Dec;35(12):1528-34.
35. Sharma VK, Leontiadis GI, Howden CW. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer hemorrhage: meta-analysis of randomised controlled trials allowing endoscopic treatment. Gastroenterology 2001; 120: A248.
36. Bardou M, Toubouti Y, Benhaberou-Brun D, Rahme E, Barkun AN. Meta-analysis: proton-pump inhibition in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 15;21(6):677-86.
37. Andriulli A, Annese V, Caruso N, Pilotto A, Accadia L, Niro AG, Quitadamo M, Merla A, Fiorella S, Leandro G. Proton-pump inhibitors and outcome of endoscopic hemostasis in bleeding peptic ulcers: a series of meta-analyses. Am J Gastroenterol. 2005 Jan;100(1):207-19.
38. Lee KK, You JH, Wong IC, Kwong SK, Lau JY, Chan TY, et al. Cost-effectiveness analysis of high-dose omeprazole infusion as adjuvant therapy to endoscopic treatmentof bleeding peptic ulcer. Gastrointest Endosc. 2003;57:160-4.
39. Sharma VK, Howden CW. High dose IV PPI is less costly than standard medical management fir preventing acute recurrence of peptic ulcer hemorrhage after endoscopic therapy – a cost-minimization analysis. Gastroenterology 2001; 120:A251.
40. Erstad BL. Cost-effectiveness of proton pump inhibitor therapy for acute peptic ulcer-related bleeding. Crit Care Med 2004; 32:1277-1283.
41. Barkun AN, Herba K, Adam V, Kennedy W, Fallone CA, Bardou M. High-Dose Intravenous Proton Pump Inhibition Following Endoscopic Therapy in the Acute Management of Patients With Bleeding Peptic Ulcers in the USA and Canada: A Cost-Effectiveness Analysis. Aliment Pharmacol Ther 19(5):591-600, 2004.
42. Barkun AN, Herba K, Adam V, Kennedy W, Fallone CA, Bardou M. The cost-effectiveness of high-dose oral proton pump inhibition after endoscopy in the acute treatment of peptic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul 15;20(2):195-202.
43. Barkun AN. The role of intravenous proton pump inhibitors in the modern management of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Drugs Today (Barc). 2003 Mar;39 Suppl A:3-10.

Категория : Статьи

Грипп: угроза пандемии. Этиотропные препараты

Номер журнала: октябрь 2005  

Е.П. Селькова*, д.м.н.,
И.М. Шугурова**, к.б.н.
*ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Минздрава России, **Институт молекулярной генетики РАН, Москва

Пандемии гриппа характеризуются высокой заболеваемостью, смертностью и тяжелыми социально-экономическими последствиями. В ХХ веке произошли три пандемии гриппа: в 1918, 1957 и 1968 гг. Начиная с 1997 г. перед человечеством возникла реальная угроза новой пандемии.
В прошлом пандемии гриппа характеризовались внезапным, резким и непрогнозируемым скачком заболеваемости. На этот раз ситуация иная – получено предупреждение: в 2004 г. на территории Азии были зарегистрированы случаи заболевания людей гриппом, возбудителем которого являлся вирус Н5N1. Вирус преодолел видоспецифический барьер и инфицировал людей, что повлекло очень высокий процент смерности. Благодаря мониторингу, который координирует ВОЗ, все страны получают оперативную информацию о циркуляции вирусов гриппа, в т. ч. «птичьего», и принимаемых профилактических мерах в различных регионах земного шара. Поэтому удалось зарегистрировать многочисленные признаки приближения пандемии. На современном этапе мы имеем возможность принять все меры и защитить население планеты от вируса, обладающего пандемическим потенциалом, до того момента, когда может возникнуть эпидемия.
По решению ВОЗ в преддверии возникновения пандемии гриппа во всех странах должны быть разработаны государственные программы, предусматривающие обеспечение населения эффективными профилактическими и лечебными средствами, а также создание их резерва. В рамках этих программ должна быть предусмотрена подготовка лечебных учреждений и медицинского персонала, способного оказывать действенную помощь в сложных эпидемиологических условиях.
В этой ситуации важно собрать воедино все имеющиеся факты и определить, какова сегодняшняя ситуация, что может случиться завтра и какие действия в связи с этим необходимо предпринять. Вирус А Н5N1 не только предупредил о надвигающейся опасности, но и предоставил нам время на подготовку к пандемии. Эта угроза дала мощный импульс ряду мероприятий, координатором которых явилась ВОЗ.

Биологическая характеристика вируса гриппа
Вирус гриппа представляет собой РНК-содержащий вирус, имеет оболочку, принадлежит к семейству ортомиксовирусов, включает три серотипа – А, В и С. Вирус гриппа состоит из восьми (грипп А и В) или семи (грипп С) сегментов, каждый их которых несет информацию об определенной функции. Грипп типов А и В вызывает ежегодные эпидемии гриппа у людей, грипп С вызывает очаговую заболеваемость. Капсид вируса содержит два основных антигенных белка: гемагглютинин (ГА) и нейраминидазу (НА). Наиболее изучены 16 различных подтипов ГА (Н1-Н16) и девять различных подтипов НА (N1-N9) вируса гриппа А. Основными природными резервуарами инфекции для всех подтипов гриппа А являются дикие птицы, от которых вирус гриппа А передается всем другим видам животных. Несмотря на то что большинство вирусов гриппа вызывают у птиц бессимптомную или слабо выраженную инфекцию, некоторые штаммы вирусов Н5 и Н7 могут приводить к крупным вспышкам гриппа с высокой смертностью среди диких и домашних птиц.
Такие домашние животные, как свиньи, восприимчивы к вирусам птичьего, человеческого и свиного гриппа и, таким образом, могут заражаться от других видов (например, уток или человека) одновременно. В этих условиях в одном организме может происходить активная репликация обоих подтипов вируса, которая может привести к перераспределению сегментов геномной РНК и, в результате, появлению нового вируса, содержащего новую комбинацию капсидных ГА и/или НА. Этот процесс получил название антигенной изменчивости, которая может привести к появлению нового подтипа гриппа А, способного преодолевать межвидовой барьер и заражать людей, не имеющих иммунитета к новому вирусу. Этот вирус обладает особым свойством быстро передаваться от одного человека к другому [1].

Жизненный цикл вируса гриппа
Жизненный цикл вируса гриппа состоит из следующих этапов:
• прикрепление к рецепторам на поверхности клетки, проникновение в клетку с рецепторным эндоцитозом и репликация вирусных генов внутри клеточного ядра;
• сборка вирусных частиц из синтезированных копий вирусных белков и генов;
• выход вирусных частиц из клетки почкованием через плазматическую мембрану [2].
Белок ГА выполняет функцию связывания с рецепторами на поверхности клетки, содержащими сиаловую кислоту. Это необходимо для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной [3]. В отличие от ГА, основная функция НА состоит в обеспечении выхода вновь образованных вирионов из клетки. Также НА способствует проникновению вируса в дыхательные пути и облегчает доступ к слизистой оболочке за счет разложения сиаловых кислот, присутствующих в муцине. Для некоторых вирусов показана способность НА усиливать патогенную активность и нейровирулентность вируса [4]. Благодаря своей сиалидазной активности НА разрушает концевые остатки сиаловой кислоты на протеине ГА, а также поверхностные гликопротеины на клетках организма-носителя. В связи с тем что концевая сиаловая кислота играет ключевую роль в процессах связывания ГА, рецептор-разрушающая активность НА направлена против рецептор-связывающей активности ГА. При отсутствии функциональной сиалидазы потомство вирионов группируется на поверхности клетки за счет рецептор-связывающей активности ГА и не может покинуть клеточную поверхность, ограничивая, таким образом, распространение вируса от одной клетки к другой или, через инфицированный секрет дыхательных путей, от одного организма к другому [5, 6]. Вирус гриппа А содержит еще один белок – М2, который является ионным каналом, контролирующим рН эндосомы и обеспечивающим выделение рибонуклеопротеинов в цитоплазму клетки. Для эффективной репликации вируса гриппа типа А в условиях in vivo необходима активность всех указанных ферментов [2].

Этиотропная терапия при гриппе
Основой этиотропной терапии является применение противовирусных препаратов. Их создание основано на высочайшей селекции, когда препарат химически точно конструируется в соответствии с его локусом действия – доменом вирусного белка, активным центром фермента. Воздействие противовирусного препарата направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликативного цикла вируса.
Противовирусные препараты первого поколения для лечения гриппа разработаны в России. Это производные адамантана – амантадин и римантадин, которые действуют по механизму подавления белка М2, выполняющего функцию ионного канала в составе вируса гриппа. Указанные препараты обладают активностью только в отношении вирусов гриппа типа А (вирус гриппа В не содержит белок М2). Специально для лечения и профилактики гриппа у детей создан препарат Альгирем (римантадин) в сиропе со специальным матричным носителем, усиливающим противовирусное и противовоспалительное действие римантадина и снижающим его токсичность. Тем не менее, использование производных адамантана ограничено наличием серьезных побочных эффектов. Также вскоре после применения этих лекарственных средств появился вирус типа А, резистентный к препаратам этой группы, поскольку мутации, необходимые для развития устойчивости, не нарушают функцию ионного канала белка М2 [7]. Такие же мутации некоторых штаммов вируса птичьего гриппа могут происходить и в естественных условиях [8]. Эти свойства обусловливают быстроту развития устойчивости к адамантану [9]. Мутации, необходимые для развития устойчивости к ингибиторам нейраминидазы, происходят в труднодоступном активном участке молекулы этого фермента. Эти изменения приводят к снижению активности нейраминидазы и, следовательно, снижению возможности развития резистентности. Защищенность активного участка молекулы нейраминидазы обусловливает активность ингибиторов этого фермента в отношении всех подтипов вирусов А и В. В странах Евросоюза зарегистрированы два ингибитора нейраминидазы для лечения гриппа – осельтамивир и занамивир [10, 11]. Занамивир предназначен для местного применения в виде ингаляции или парентерального (в/в) применения [12, 13] (в продаже имеется только ингаляционный препарат).
Осельтамивир является предшественником активного метаболита осельтамивира карбоксилата, механизм действия которого связан с мощным избирательным ингибированием всех подтипов НА вируса гриппа [14, 15]. Клиническая эффективность осельтамивира в лечении и химиопрофилактике гриппа у взрослых и детей продемонстрирована в клинических испытаниях за рубежом и в России. Препарат зарегистрирован в 80 странах мира, в т. ч. и на территории России, под торговым названием Тамифлю. В настоящее время ВОЗ рекомендует применять осельтамивир для лечения клинически подтвержденных случаев и профилактики инфицирования гриппом после контакта с больными в целях недопущения вспышек птичьего гриппа Н5N1.

Применение осельтамивира
при эпидемических подъемах заболеваемости гриппом
В настоящее время осельтамивир применяется для лечения и профилактики гриппа у взрослых и детей в возрасте от года и старше. Для лечения гриппа доза для взрослых составляет 75 мг два раза в сутки, детям предназначен препарат в форме суспензии. Дозу препарата рассчитывают в зависимости от массы тела ребенка (см. таблицу). Индивидуальный подбор дозы необходим только в случае тяжелого нарушения почечной функции, которую определяют как клиренс креатинина менее 30 мл/мин.
Эффективность осельтамивира в лечении гриппа подтверждена результатами нескольких клинических исследований. Данные о клинической эффективности осельтамивира в лечении инфекции гриппа у взрослых по 10 исследованиям обобщены в работе Singh S. и соавт. [17]. Основными преимуществами осельтамивира являются более быстрое разрешение болезни, нормализация состояния и восстановление трудоспособности в более короткие сроки. У больных с сопутствующими патологиями, в основном с заболеваниями сердца и хроническими болезнями дыхательных путей, достоверно снижалась продолжительность фебрильного состояния (лихорадка, миалгия, озноб/потливость).
Эффективность осельтамивира не сводится только к более быстрому разрешению симптомов. Имеются данные, явно указывающие на снижение частоты вторичных осложнений со стороны нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония) и госпитализаций [18]. Вероятность развития заболеваний нижних дыхательных путей, обусловленных гриппом, у больных, получавших осельтамивир, по сравнению с контролем (плацебо) была ниже на 55 %. В категории больных повышенного риска на 34 % реже наблюдались состояния, требующие назначения антибиотикотерапии, и на 59 % снизился показатель частоты госпитализаций.
Эффективность терапии осельтамивиром подтверждена у детей в возрасте от года и старше [19]. В группе, получавшей осельтамивир, выздоровление наступало на 36 часов раньше, чем в контрольной группе, получавшей плацебо. Основным осложнением гриппа у детей младшего возраста является средний отит. В указанном исследовании применение осельтамивира приводило к снижению на 44 % частоты новых случаев отита, что явно указывает на преимущество системной терапии осельтамивиром. У детей с астмой от слабой до умеренной наблюдалось небольшое, но достоверное увеличение объема форсированного выдоха за одну секунду.
В связи с опасностью возникновения пандемии гриппа очень важно подчеркнуть, что эффективность осельтамивира зависит от раннего начала применения. Оно должно быть начато в первые 48 часов после появления первых клинических симптомов. Практическое значение этого условия очень велико даже в условиях эпидемии гриппа, но многократно возрастает при пандемии. Установлено, что ко времени появления симптомов репликация вируса осуществляется уже около 24 часов [20, 21].
Данные проведенного в 2004 г. исследования показали эффективность профилактики осельтамивиром у детей в возрасте от года и старше [22]. В ряде исследований оценивали эффективность «сезонной» профилактики у взрослых [23], ослабленных пожилых людей [24] и профилактики «после контакта с вирусом» (ППК) в семьях [25]. В этих исследованиях подтверждено, что протективная эффективность препарата отмечалась как при случайном контакте с зараженным человеком, так и при близком и длительном взаимодействии. Не получено данных, указывающих на зависимость протективной эффективности осельтамивира у взрослых и детей 13 лет и старше от возраста, пола, географического региона или наличия сопутствующих патологий.
Данные еще одного исследования по оценке ППК с вирусом [26] показали, что установить контроль над вспышкой (эпидемической или пандемической) гриппа невозможно только за счет лечения заболевших по мере их регистрации. Очень большое значение для прерывания путей передачи инфекции и борьбы с эпидемией играет профилактика.
В 2004 г. Hayden с соавт. [22] опубликовали результаты сравнительного анализа эффективности лечения гриппа и профилактики контактных по гриппу в целях предупреждения распространения заболевания среди членов семьи. Все больные получали осельтамивир, а контактирующие с ними родственники были рандомизированы на группы для получения лечения (75 мг два раза в сутки 5 дней) в случае заболевания или профилактически (75 мг один раз в сутки 10 дней). Профилактика гриппа повышала протективную эффективность на 58,8 % для членов семьи и 68 % для лиц, имевших случайные контакты.
В исследовании Welliver с соавт. [25] были включены дети в возрасте от года и старше как в группу индексных больных, так и в группу контактов. Общепризнанно, что дети являются существенным вектором передачи вируса гриппа, и более 50 % случаев вторичного заболевания гриппом в данном исследовании приходились на детей от года до 12 лет. В группе детей, получавших профилактический курс, заболеваемость гриппом была почти в три раза выше в указанной возрастной категории по сравнению с детьми 13 лет и старше (24 и 8 % соответственно). Профилактика позволила снизить частоту фебрильного гриппа на 55 % у контактных и на 80 % у детей, которые на время проведения исследования не были инфицированы.
Еще одним важным результатом проведенного исследования является тот факт, что, несмотря на проведение лечения и профилактики гриппа среди членов семьи, резистентность к осельтамивиру не отмечена ни в одном случае. Эти данные позволили расширить возрастной диапазон применения осельтамивира и включить в него детей в возрасте от одного года и старше.

Результаты собственных наблюдений
В связи с отсутствием данных отечественных исследователей об эпидемиологической эффективности осельтамивира (Тамифлю) при лечении гриппа, проведены исследования с целью изучения наличия или отсутствия нежелательных явлений, оценки переносимости препарата и возможности его применения у больных с соматической патологией. В рамках научно-исследовательской работы нами был применен препарат Тамифлю (осельтамивир) для лечения 42 больных с подтвержденным диагнозом грипп [27]. Проведенные исследования показали, что у заболевших гриппом применение препарата приводило к достоверному уменьшению длительности заболевания по сравнению с группой больных, получавших симптоматическое лечение: 7,1 и 14,3 дня соответственно (t > 3; р При приеме Тамифлю зарегистрировано лишь одно (1,7 %) осложнение – быстро купировавшаяся пневмония с легким течением у больного 50 лет. В то же время в группе больных, получавших только симптоматическое лечение и плацебо, зарегистрировано 12 осложнений (20,0 %), из них отит – в двух, синусит – в четырех, бронхит – в четырех и пневмония – в двух случаях. Из представленных данных можно сделать вывод, что частота бактериальных осложнений гриппа и связанная с ними потребность в антибиотикотерапии была достоверно ниже в опытной, чем в контрольной группе. Нежелательных побочных явлений, связанных с приемом Тамифлю, в т. ч. со стороны желудочно-кишечного тракта, в исследовании не выявлено [27, 28].
Эти данные коррелировали с результатами зарубежных исследований, в которых также было показано, что Тамифлю не подавляет выработку антител в ответ на гриппозную инфекцию и не ингибирует функции цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и макрофагов, что позволяет расширить спектр его возможного применения против других респираторных вирусов.

Рациональная тактика защиты населения
мегаполиса от гриппа и ОРВИ
на популяционном уровне
В создавшихся на сегодняшний день сложных эпидемиологических условиях первостепенное значение принимает разработка мероприятий по защите населения от гриппа. В преддверии угрозы пандемии решение этой проблемы становится особенно актуальным.
Программа защиты предусматривает проведение профилактических мероприятий в предэпидемический период и включает три основных блока:
• широкий комплекс санитарно-оздоровительных мероприятий (закаливающие процедуры, профилактическое ультрафиолетовое облучение и др.);
• специфическую иммунопрофилактику гриппа;
• сезонную неспецифическую иммунокоррегирующую профилактику гриппа и ОРВИ.
В эпидемический период проводятся экстренные противоэпидемические и лечебные мероприятия, направленные на скорейшее купирование распространения инфекций, включающие применение специфических противовирусных средств.
Большое внимание в комплексе мер по поддержанию заболеваемости ОРВИ на социально-приемлемом уровне уделяется активизации личной профилактики и гигиеническому воспитанию и обучению населения, распространению знаний о здоровом образе жизни, использованию общеизвестных оздоровительных процедур и применению доступных общеукрепляющих средств для повышения защитных сил организма.

Заключение
В условиях возможного возникновения пандемии гриппа возрастает роль противовирусных препаратов, применение которых не вызывает развития резистентности штаммов. Из двух классов противовирусных препаратов для применения при гриппе наиболее распространенными являются ингибиторы М2 – амантадин и римантадин. Помимо доступной цены эти препараты обладают таким положительным качеством, как продолжительный срок годности – 20 лет и более. Однако в исследованиях показана резистентность Н5N1 к ингибиторам М2, которая может сохраняться и в отношении пандемического вируса. Препараты второго поколения – ингибиторы нейраминидазы (оселтамивир и занамивир) практически не вызывают лекарственной устойчивости. Основными проблемами в отношении применения этих препаратов являются высокая стоимость и возможность снабжения. По цене они намного превосходят ингибиторы М2, и их производство довольно ограничено. Еще одним препаратом этого поколения является Арбидол, препятствующий слиянию липидной оболочки вируса с мембраной клетки [29].
Противовирусные препараты играют важную роль как в настоящее время, так и после начала пандемии. В этих условиях они будут играть ключевую роль в период первой волны заболеваемости, когда вакцины, которые, безусловно, являются наиболее эффективным медицинским инструментом снижения заболеваемости и смертности, еще не будут получены или их будет недостаточно для массового применения. В отсутствие вакцин противовирусные препараты являются единственным лекарственным средством, способным обеспечить защиту от болезни и терапевтическую поддержку уже заболевшим.

Литература
1. Ли Йонг-Вук. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии. Материалы ВОЗ.
2. Lamb, R.A. & Krug, R.M. (2001). Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. In Fields Virology, 4th edn (Knipe, D. M. & Howley, P. M. Eds), pp. 1487-531.
3. Wiley, D.C. & Skehel, J.J. (1987). The structure and function of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus. Annual Review of Biochemistry 56, 365-94.
4. Goto, H., Wells, K., Takada, A. et al. (2001). Plasminogenbinding activity of neuraminidase determines the pathogenicity of influenza A virus. Journal of Virology 75, 9297-301.
5. Palese, P., Tobita, K., Ueda, M. et al. (1974). Characterization of temperature-sensitive influenza virus mutants defective in neuraminidase. Virology 61, 397-410.
6. Schulman, J.L. & Palese, P. (1975). Susceptibility of different strains of influenza A virus to the inhibitory effects of 2-deoxy-2,3-dehydro-n-trifluoracetylneuraminic acid (FANA). Virology 63,98-104.
7. Scholtissek, C., Quack, G., Klenk, H.D. et al. (1998). How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantine derivatives. Antiviral Research 37, 83-95.
8. Wainright, P.O., Perdue, M.L., Brugh, M. et al. (1991). Amantadine resistance among hemagglutinin subtype 5 strains ofavian influenza virus. Avian Diseases 35, 31-9.
9. Hayden, F.G., Belshe, R.B., Clover, R.D. et al. (1989). Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza A viruses in families. New England Journal of Medicine 321, 1696-702.
10. Treanor, J.J., Hayden, F.G., Vrooman, P.S. et al. (2000). Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 283, 1016-24. i18.
11. Nicholson, K.G., Aoki, F.Y., Osterhaus, A.D.M.E. et al. (2000). Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Lancet 355, 1845-50.
12. Calfee, D.P., Peng, A.W., Cass, L.M.R. et al. (2004). Protective efficacy of intravenous zanamivir in experimental human influenza A virus infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 1616-20.
13. Hayden, F.G., Osterhaus, A.D., Treanor, J.U.J. et al. (1997). Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GC167 Influenza Study Group. New England Journal of Medicine 337, 874-80.
14. Roberts, N.A., Wiltshire, H.R., Mendel, D.B. et al. Oseltamivir carboxylate is effective against all subtypes of influenza neuraminidase. Poster # 135, ASM Biodefense Research Meeting, Baltimore, March 2003. http://www.asmbiodefense.org/tuepos.asp (15 January 2005, date last accessed).
15. Mendel, D.B., Webster, R.G., Roberts, N.A. (1999). Inhibition of avian influenza neuraminidases by GS4071 (Ro 64-0802) in vitro. Roche Research Report W-143039, 2 February 1999.
16. Koopmans, M., Wilbrink, B., Conyn, M. et al. (2004). Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 363, 587-93.
17. Singh, S., Barghoorn, J., Bagdonas, A. et al. (2003). Clinical benefits with oseltamivir in treating influenza in adult populations. Clinical Drug Investigation 23, 561-9.
18. Kaiser, L., Wat, C., Mills, T. et al. (2003). Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract Oseltamivir (Tamifluw) and its potential for use in an influenza pandemic i19.
19. Whitley, R.J., Hayden, F.G., Reisinger, K.S. et al. (2001). Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatric Infectious Disease Journal 20, 127-33.
20. Aoki, F.Y., Macleod, M.D., Paggiaro, P. et al. (2003). Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51, 123-9.
21. Leneva, I.A., Roberts, N., Govorkova, E.A. et al. (2000). The neuraminidase inhibitor GS4104(oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Research 48, 101-15.
22. Hayden, F.G., Belshe, R., Villanueva, C. et al. (2004). Management of influenza in households; a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. Journal of Infectious Diseases 189, 440-9.
23. Hayden, F.G., Atmar, R.L., Schilling, M. et al. (1999). Use of selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. New England Journal of Medicine 341, 1336-43.
24. Peters, P.H., Jr, Gravenstein, S., Norwood, P. et al. (2001). Long-term use of oseltamivir in the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. Journal of the American Geriatric Society 49, 1025-31.
25. Welliver, R., Monto, A. S., Carewicz, O. et al. (2001). Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts. A randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 285, 748-54.
26. Hayden, F.G., Atmar, R.L., Schilling, M. et al. (1999). Use of selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. New England Journal of Medicine 341, 1336-43.
27. Селькова Е.П. Оптимизация системы профилактических и лечебных мероприятий при гриппе и ОРВИ в условиях мегаполиса (по материалам г. Москвы) / Дисс. … д.м.н. М., 2002.
28. Колобухина Л.В. Клиника и лечение гриппа // РМЖ. 2001. № 9. С. 16-17.
29. Ленева И.А. Механизм вирусспецифического действия препарата арбидол / Дисс. …д.м.н. СПб., 2005.

Категория : Статьи

Современные взгляды на хирургическое лечение острого гнойного лактационного мастита

Номер журнала: октябрь 2005  

А.П. Чадаев, А.А. Зверев
Кафедра общей хирургии педиатрического факультета РГМУ, Москва

За последние годы рождаемость в России имеет тенденцию к снижению, однако отношение количества случаев лактационного мастита к числу родов по-прежнему остается на высоком уровне и колеблется от 2,4 до 18 % [1, 2]. Изменения качественного состава молока и присутствие в нем патогенной микрофлоры при гнойно-воспалительном процессе в молочной железе существенно сказываются на нормальном развитии ребенка и могут вызвать у него тяжелые заболевания [3]. Негативное влияние на нормальное развитие ребенка может оказать и перевод его на искусственное вскармливание в связи со значительным снижением или купированием лактации у матери. Грубые рубцы, оставшиеся после операции по поводу гнойного мастита, оказывают значительное влияние на психику молодых женщин. В ряде случаев после перенесенного гнойного мастита для улучшения эстетики молочной железы требуются сложные пластические операции [4, 5]. Поэтому, по нашему мнению, хирургическое лечение острого гнойного лактационного мастита должно отвечать следующим требованиям:
• купирование воспалительного процесса в кратчайшие сроки;
• максимальное сохранение функции молочной железы;
• максимальное сохранение эстетического состояния молочной железы.
Эти требования нельзя выполнить в полной мере при традиционном лечении гнойного мастита, когда гнойник вскрывается радиальными разрезами, некрэктомия не выполняется или нежизнеспособные ткани иссекаются частично, когда раны ведут открыто под тампонами до полного заживления или, что реже, до наложения вторичных швов после купирования воспалительного процесса. По нашим данным, при этих методах лечения в 60 % случаев эстетическое состояние молочной железы следует признать неудовлетворительным, а в 33 % существенно нарушается её функция.
Мы обобщили опыт лечения более 2000 больных, из них 1185 женщин оперированы по разработанной нами методике, и считаем, что основные принципы хирургического лечения острых гнойных лактационных маститов на современном этапе должны быть следующие:
1. Выбор рационального доступа к гнойному очагу с учетом необходимости максимального сохранения функции и эстетики молочной железы.
2. Радикальная хирургическая обработка гнойного очага.
3. Адекватное дренирование раны путем наложения дренажно-промывной системы.
4. Закрытие раны первичным швом, а при противопоказаниях – наложение вторичных швов или применение кожной пластики.
5. Длительное капельное промывание раны в послеоперационном периоде через дренажно-промывную систему растворами антисептиков.
Все операции по поводу гнойного лактационного мастита должны выполняться только в хирургическом стационаре и только под общим обезболиванием.
При выборе доступа к гнойному очагу учитываем локализацию и распространенность гнойного процесса, анатомические и функциональные особенности молочной железы. Разрезы следует выполнять так, чтобы рубцы, оставшиеся после них, были малозаметны, маскировались в естественных складках молочной железы или легко скрывались одеждой. Мы отказались от выполнения радиальных разрезов по Ангереру (рис. 1), так как при их выполнении в верхних квадрантах остаются рубцы, недостаточно скрываемые одеждой, а в нижних часто возникает рубцовая деформация молочной железы. При субареолярном мастите применяем полуовальный параареолярный доступ длиной 3-4 см параллельно и с отступом от края ареолы на 0,1-0,2 см. В любом случае длина разреза не должна превышать полуокружность ареолы из-за опасности развития ее некроза. При локализации гнойника в нижних квадрантах используем доступ, предложенный С.Я. Равинским, при котором разрез делается на 2 см выше и параллельно нижней переходной складки молочной железы. При тотальном или ретромаммарном мастите выполняем разрез по Барденгейеру – по ходу нижней переходной складки молочной железы.
Кроме того, для вскрытия гнойного очага, расположенного на границе наружных квадрантов или занимающего оба наружных квадранта, что встречается у 20 % больных, нами предложен дугообразный разрез по наружному основанию молочной железы. Из него можно широко вскрыть гнойник и провести его радикальную хирургическую обработку. Он технически несложен, не нарушает иннервацию и кровоснабжение молочной железы, хорошо скрывается одеждой. При глубокой межмаммарной складке для вскрытия гнойника во внутренних квадрантах используем доступ по внутреннему основанию молочной железы.
После вскрытия гнойника, эвакуации его содержимого и промывания полости растворами антисептиков следует иссечь всю нежизнеспособную ткань. Методика радикальной хирургической обработки гнойного очага зависит от характера гнойного воспалительного процесса и в меньшей степени от его локализации. При абсцедирующей форме мастита достаточно иссечь пиогенную капсулу. Инфильтративно-абсцедирующая форма мастита встречается в 53 % случаев и характеризуется наличием плотного, болезненного инфильтрата, представляющего собой белесоватого цвета ткань, при разрезе которой видны мелкие множественные абсцессы. В этих случаях иссекается весь инфильтрат в пределах здоровых тканей. При флегмонозной форме мастита отсутствуют четкие границы между гнойным очагом и здоровыми тканями. Ткань, пропитанную гноем, следует считать нежизнеспособной. Она всегда рыхлая, имеет тусклый серый вид, мало кровоточит. В ряде случаев при флегмонозном мастите определение разумного объема хирургической обработки гнойного очага представляет трудную задачу. Поэтому очень важно при этой форме мастита обеспечить в послеоперационном периоде адекватное дренирование гнойной полости с местным применением растворов протеолитических ферментов.
Хирургическую обработку гнойного очага необходимо дополнять вакуумированием раны с одновременным орошением ее растворами антисептиков. Этот этап операции завершаем сменой операционного белья, перчаток и инструментов, повторной обработкой операционного поля. Тщательно сцеживаем молочную железу.
Для адекватного дренирования полости, оставшейся после хирургической обработки гнойного очага, нами предложена и внедрена в практику дренажно-промывная система (ДПС), состоящая из раздельных разнокалиберных полихлорвиниловых трубок (рис. 2). Трубку с внутренним диаметром 0,2 см проводим через верхний полюс полости, а оба конца ее выводим наружу через проколы здоровой кожи. Служит она для орошения полости растворами антисептиков в послеоперационном периоде. Трубку, предназначенную она для оттока промывной жидкости, имеющую внутренний диаметр 0,4-0,6 см, укладываем на дно полости и выводим наружу в нижнем ее полюсе. В пределах полости обе трубки имеют боковые отверстия. Варианты расположения дренажа и микроирригатора по отношению друг к другу и количество их могут быть различными в зависимости от локализации, формы и объема воспалительного процесса в молочной железе (рис. 3-5). Для орошения полости растворами антисептиков всегда достаточно одной тонкой трубки.
Радикальная хирургическая обработка гнойного очага и постоянное промывание его в послеоперационном периоде позволяет закрыть рану первичными швами независимо от ее объема. Швы снимаем на 8-9-е сутки после операции. Первичное заживление раны отмечено в 91,4 % случаев.
Противопоказаниями к наложению первичных швов являются анаэробный компонент инфекции и обширный дефект кожи, из-за чего сблизить края раны без натяжения не предоставляется возможным. В этих случаях мы закрываем рану вторичными швами с наложением дренажно-промывной системы в возможно ранние сроки или выполняем аутодермопластику дефекта кожи.
При отсутствии противопоказаний мы накладываем один ряд узловых швов на подкожную клетчатку и отдельные швы на кожу. В результате образуется замкнутая полость, сообщающаяся с внешним пространством через трубки дренажно-промывной системы, в которой, согласно нашим исследованиям, создаются оптимальные условия для развития грануляционной ткани. Последняя, равномерно заполняя оставшуюся полость, сохраняет объем и форму молочной железы, что очень важно в эстетическом отношении. Суточное уменьшение полости в первые 5 дней послеоперационного периода составляет 10-20 % от исходного объема, причем темп развития грануляций выше у женщин, имевших гнойный очаг меньшего размера. В последующие дни процент уменьшения объема полости за сутки увеличивается в полтора-два раза. При обследовании женщин в различные сроки после операции (от двух до пяти лет) мы не обнаружили у них в области хирургического вмешательства каких-либо патологических изменений.
В послеоперационном периоде гнойную полость промываем растворами антисептиков начиная сразу после операции. С этой целью используем 0,02 % водный раствор хлоргексидина, который вводим в оба конца сквозного микроирригатора со скоростью 10-15 капель в минуту через систему для внутривенного введения жидкостей. Поступление раствора антисептика в оба конца ирригатора способствует более полному заполнению его просвета жидкостью на всем протяжении, благодаря чему оставшаяся полость равномерно орошается через все отверстия трубки. В общей сложности для осуществления адекватного промывного дренирования требуется не более двух-трех литров жидкости в сутки. Промывание осуществляем постоянно с перерывами на посещение больными столовой, туалета и т. д. При флегмонозной форме мастита или наличии в промывной жидкости большого количества некротических частиц тканей, промывание гнойной полости следует сочетать с фракционным введением в нее растворов протеолитических ферментов. Однако использование ферментов в первые двое суток после операции нецелесообразно из-за опасности возникновения кровотечения из стенок полости.
В первые пять суток после операции необходимы ежедневные перевязки для раннего выявления гнойных раневых осложнений. В дальнейшем при стихании воспалительных явлений в молочной железе перевязки можно делать через один-два дня. Во время перевязок полость промываем растворами перекиси водорода и хлоргексидина, при этом обращаем внимание на ее объем, функцию ДПС и характер отделяемого. Кожу в зоне операционной раны и трубок обрабатываем йодом. Перевязку завершаем наложением спиртовой повязки.
Дренажно-промывную систему удаляем через 5-12 суток после операции. Показания для ее удаления:
• купирование воспалительного процесса в молочной железе;
• отсутствие в промывной жидкости гноя, фибрина и некротизированных тканей;
• объем остаточной полости не более 5 мл.
В ранки, оставшиеся после удаления трубок, вводим на одни-двое суток резиновые полоски. У 44,1 % больных из ранок на месте стоявших дренажей отмечается выделение молока в небольшом количестве в течение 5-10 дней, что не требует какого-либо лечения и не рассматривается нами как раневое осложнение.
Обязательным компонентом лекарственной терапии в послеоперационном периоде являются антибиотики, которые назначаем согласно общепринятым принципам. В комплексное лечение гнойного мастита включаем также десенсибилизирующие препараты, а при тяжелом течении воспалительного процесса назначаем иммунокоррегирующую терапию.
В послеоперационном периоде одной из важных задач является своевременное купирование лактостаза. Наш опыт свидетельствует, что в тех случаях, когда лактостаз не купирован в течение трех-четырех суток после операции, появляется реальная угроза возникновения новых гнойных очагов в молочной железе или прогрессирования воспалительного процесса в ране. В послеоперационном периоде женщины сцеживают больную и здоровую молочные железы через каждые три часа. Всегда рекомендуем вначале сцеживать здоровую железу, а затем больную. Вопрос о возможности более редкого сцеживания решаем индивидуально, но не ранее стихания воспалительного процесса. Для купирования лактостаза назначаем внутримышечно но-шпу и окситоцин в течение трех-четырех дней. Инъекцию но-шпы делаем за 20 минут до сцеживания, а окситоцина по 0,5 мл (2,5 ед.) – за одну-две минуты.
Лактацию стараемся сохранить и ставим показания к ее прерыванию только в исключительных случаях:
• при тяжелом течении воспалительного процесса в молочной железе (гангренозный или тотальный флегмонозный мастит, сепсис);
• при рецидивах заболевания;
• по настоятельной просьбе матери прекратить лактацию;
• при наличии каких-либо других причин, по которым невозможно кормление ребенка молоком матери после ее выздоровления.
Лактацию можно прерывать только после купирования лактостаза. Наиболее эффективными препаратами для прерывания лактации являются Dostinex (США) и Parlodel (Швейцария), которые ингибируют секрецию пролактина. Однако следует отметить, что Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России рекомендовано применение парлодела для подавления лактации только при тяжелых септических маститах из-за возможного развития серьезных осложнений: инсульта, снижения остроты зрения, легочной эмболии и других, вплоть до летального исхода («Безопасность лекарств». 1998. № 1; 2000. № 1).
Парлодел назначают по половине таблетки (1,25 мг) два раза в сутки во время еды с обязательным постепенным уменьшением объема и частоты сцеживаний. На 5-е сутки приема этого препарата сцеживание молочных желез следует сводить к минимуму. Курс лечения парлоделом составляет, в среднем, 12-15 дней. Хотим отметить, что мы на 80 случаев применения парлодела не наблюдали серьезных осложнений от приема препарата, кроме головокружения на фоне умеренного снижения АД у пяти пациенток.
Достинекс, обладающий более длительным, чем парлодел, пролактин-снижающим действием (до двух-трех недель), назначают по половине таблетки (0,25 мг) во время еды через каждые 12 часов в течение двух дней. Молочную железу тщательно сцеживаем сразу после приема первой дозы препарата и еще раз – через три часа. В дальнейшем сцеживание молока выполняем в небольшом объеме только при необходимости (чрезмерная молокопродукция). При купировании лактации следует иметь в виду, что, с одной стороны, резкое прекращение сцеживания молочной железы при мастите может явиться причиной рецидива лактостаза, а с другой – сцеживание молока усиливает секрецию пролактина.
Сроки лечения, процент возникновения рецидивов и молочных свищей, функциональное и эстетическое состояние молочной железы после операции – основные критерии, которые мы использовали для оценки ближайших и отдаленных результатов лечения больных с острым гнойным лактационным маститом традиционным и предложенным нами активным хирургическим методом.
Отдаленные результаты лечения мы проанализировали у 534 женщин, из них контрольную группу (традиционное лечение) составили 266 человек, основную – 268. Сравнительный анализ показал, что предложенный нами метод хирургического лечения острых гнойных лактационных маститов с применением дренажно-промывных систем и наложением первичных швов на рану имеет значительные преимущества перед традиционным, так как позволяет сократить общий срок лечения (стационарное и амбулаторное) более чем в 3,5 раза (с 41,9 ± 1,9 до 12,1 ± 0,6 дня), снизить количество повторных операций с 25 до 3 %, образования молочных свищей с 5,3 до 0,7 %, уменьшить количество случаев неудовлетворительного эстетического состояния молочных желез до 2,6 %, а функционального – до 16,3 %.

Литература
1. Должников А.П. Современные принципы лечения лактационного мастита: метод. рекомендации. Саратов, 1991. С. 94-95.
2. Данилов М.Е. Комплексная профилактика лактационного мастита / Дисс. … канд. мед. наук. Смоленск, 1998.
3. Левицкая С.К., Елиневская Г.Ф. Некоторые аспекты внутриутробного инфицирования новорожденных // Акушерство и гинекология. 2004. № 11. С. 5-7.
4. Вишневский А.А., Кузин М.Н., Оленин В.П. Маммопластика при последствиях гнойного мастита // Пластическая хирургия молочной железы. М.: Медицина, 1987. С. 149-165.
5. Юсупов С.И. Классификация рубцовых деформаций молочных желез // Реконструктивно-восстановительная хирургия молочных желез. М., 1996. С. 41-43.
6. Чадаев А.П., Зверев А.А. Острый гнойный лактационный мастит. М.: Медицина, 2003. 126 с.

Категория : Статьи

Зофеноприл при остром инфаркте миокарда

Номер журнала: октябрь 2005  

Проф. Клаудио Борги (Prof. Claudio Borghi),
Проф. Этторе Амброзиони
(Prof. Ettore Ambrosioni)
Кафедра внутренних болезней, Университет Болоньи, Италия

Результат лечения пациентов, принятых в отделение кардиореанимации с острым инфарктом миокарда, значительно улучшился после внедрения терапевтических препаратов, которые доказали свою эффективность в крупномасштабных клинических исследованиях, таких как тромболитические агенты, b-блокаторы и ацетилсалициловая кислота. В частности, ранняя активация RAAS после инфаркта миокарда и её вовлечение в патогенез сердечной недостаточности свидетельствуют в пользу применения ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда. Сейчас имеются веские свидетельства, что использование ингибиторов АПФ при этом показании связано со значительными клиническими преимуществами [7]. Также важно отметить, что ингибиторы АПФ, по-видимому, эффективно снижают связанную с инфарктом миокарда смертность и заболеваемость независимо от того, используются ли они в качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой [8]. Сообщалось, что среди различных ингибиторов АПФ зофеноприл являлся высокоэффективным в моделях экспериментальной ишемии с использованием животных, а также у пациентов с инфарктом миокарда и ИБС. В частности, доклинические исследования документально подтвердили его кардиопротективные эффекты, таким образом, предоставив прочное обоснование для его использования в лечении острого инфаркта миокарда. Проект Долгосрочной Оценки Выживаемости при Инфаркте Миокарда (SMILE) является большой исследовательской программой (табл. 1) и имеет целью изучить роль зофеноприла при лечении различных подгрупп пациентов с острым инфарктом миокарда. Проект SMILE был основан на последовательном ряде клинических исследований с различными дизайнами, которые изучали различные клинические показатели от безопасности до эффективности. Многие из этих исследований ставили целью изучить особые фармакологические свойства зофеноприла, которые могли бы дать дополнительные преимущества в ингибировании АПФ.

Воздействия зофеноприла на профиль
безопасности пациентов с инфарктом
миокарда: пилотное исследование SMILE
Первый опыт с использованием зофеноприла у пациентов с острым инфарктом миокарда включал 204 пациента с острым инфарктом миокарда различной локализации, которым был назначен препарат (30 мг два раза в день после периода титрования) или традиционное лечение, не включающее ингибиторов АПФ [9]. Пациенты включались в исследование в течение 24 часов от появления симптомов инфаркта миокарда, и их активно лечили в течение 12 месяцев после рандомизации.
Основной результат исследования был ориентирован на безопасность и включал сочетанные случаи смерти, нелетальных приступов сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых побочных эффектов. Лечение зофеноприлом было связано со значительным снижением доли пациентов, жалующихся на основной показатель (рис. 1), что было обусловлено общим однородным снижением случаев отдельных компонентов. Отмечалась тенденция снижения смертности у пациентов, получавших зофеноприл; это различие свидетельствовало в пользу безопасности препарата во время ранней фазы инфаркта миокарда. Что касается дополнительных показателей исследования, действие зофеноприла было связано со снижением частоты стенокардии, ХСН и желудочковых аритмий. Многие из этих результатов были подтверждены результатами последующих исследований, включавших более крупные группы пациентов с инфарктом миокарда. Более того, пилотное исследование SMILE не выявило какого-либо взаимодействия между данным лекарственным средством и внутривенными нитратами в показателях контроля систолического и диастолического артериального давления. Это позволяет предположить, что терапия зофеноприлом может быть безопасным и, по-видимому, эффективным добавлением к любому препарату, рекомендуемому в настоящее время для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда.
Положительные результаты пилотного исследования SMILE побудили предпринять более крупное исследование с целью оценить воздействия препарата на смертность и заболеваемость у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Влияния зофеноприла на смертность
и сердечную недостаточность:
исследование SMILE
Исследование SMILE было разработано для тестирования гипотезы о применении зофеноприла в течение 24 часов от момента появления симптомов, способном улучшить клинический исход 1556 пациентов группы высокого риска с острым инфарктом миокарда передней стенки, не получающих тромболитической терапии [10, 11]. Инфаркт миокарда передней стенки обычно связан с более высокой степенью дисфункции левого желудочка, которая повышает чувствительность к раннему ингибированию АПФ и его терапевтическому воздействию на клинический исход. Пациенты, находящиеся в отделениях кардиореанимации, с инфарктом миокарда передней стенки и противопоказаниями к тромболитической терапии были рандомизированы для получения 7,5 мг два раза в день зофеноприла или плацебо в течение 24 часов от появления симптомов. Доза увеличивалась каждые 48 часов до тех пор, пока минимальное САД оставалась выше 100 мм рт. ст., вплоть до максимальной дозы 30 мг два раза в день. Основным показателем исследования SMILE были случаи смерти или тяжелой ХСН (что бы ни случилось первым), причём тяжелая ХСН определялась как новое возникновение сердечной недостаточности, требующее открытого лечения ингибиторами АПФ несмотря на сопутствующее применение дигоксина, диуретиков и вазодилататоров. Соблюдение правил приёма изучаемых препаратов было сравнимо в группе, принимавшей плацебо (75,5 %), и группе, принимавшей зофеноприл (75,1 %). Частота за 6 недель совокупного показателя смерти или тяжелой ХСН составляла 10,6 % в группе, принимавшей плацебо, и 7,1 % в группе, принимавшей зофеноприл (относительное снижение риска 34,0 %; 95 % ДИ: 8-54 %; p = 0,018).
Различие между двумя группами по смертности вносило в общий результат меньший вклад, чем различие по частоте тяжелой ХСН. Эти результаты были в значительной степени подтверждены исследованием GISSI-3 [12] и отчасти исследованием ISIS-4 [13], в которых наибольшая польза от лечения каптоприлом наблюдалась в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда передней стенки, не подвергавшихся тромболизу. Удивительным образом снижение смертности, наблюдаемое у пациентов, которых лечили зофеноприлом, не было равномерно распределено на протяжении периода наблюдения, но происходило главным образом в течение первых 24-48 часов после рандомизации. Это открытие было также подтверждено исследованиями GISSI-3 и ISIS-4 [12, 13], и оно позволяет предположить, что большая часть положительного эффекта от ингибирования АПФ во время ранней фазы инфаркта миокарда не может быть приписана профилактике ремоделирования левого желудочка (которое обычно наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, принимавших ингибиторы АПФ), но, по-видимому, включает в себя взаимодействие ряда кардиопротективных механизмов (табл. 2). Интересно, что прямое сравнение результатов трёх главных исследований, изучавших эффекты раннего лечения ингибированием АПФ у пациентов с острым инфарктом миокарда (SMILE, GISSI-3 и ISIS-4), показывает, что степень снижения ранней смертности более велика для зофеноприла и в значительной степени пропорциональна способности различных ингибиторов АПФ ингибировать сердечный АПФ (что позволяли предположить экспериментальные условия) [1]. Потенциальный механизм кардиопротекции у пациентов, леченных ингибиторами АПФ, следующий:
• снижение преднагрузки и постнагрузки на левый желудочек;
• раннее улучшение диастолической функции;
• снижение симпатической стимуляции;
• восстановление баланса между потребностью и поставкой кислорода в миокард;
• положительное воздействие на реперфузионное повреждение (?);
• уменьшение размеров инфаркта миокарда (?);
• улучшение эндогенного фибринолиза.
Это свидетельствует в пользу возможности того, что степень блокады тканевой RAAS может быть прямо вовлечена в терапевтические эффекты ингибиторов АПФ у пациентов с острым инфарктом миокарда, а также подчёркивает важность доклинических данных, подтверждающих более важную роль зофеноприла в качестве кардиопротективного агента по сравнению с различными соединениями того же класса. Среди дополнительных показателей исследования SMILE распространённость стенокардии и процент нелетальных случаев инфаркта миокарда были сходными в двух группах, тогда как зофеноприл снижал распространённость ХСН (класс NYHA ≥ II) на 29,6 % (95 % ДИ: 1,1-49,9 %).
Тот же защитный эффект зофеноприла был отдельно подтверждён у пациентов без клинических признаков ХСН после госпитализации в отделения кардиореанимации [14]. В этой важной подгруппе пациентов с инфарктом миокарда раннее лечение зофеноприлом предотвращало новое возникновение сердечной недостаточности, таким образом, подтверждая важность ингибирования АПФ у пациентов с инфарктом миокарда. Ещё одним дополнительным показателем стала общая смертность за 12 месяцев, которая была значительно меньше среди пациентов, получавших зофеноприл (10,0 % по сравнению с 14,1 %; относительное уменьшение риска 29 %; 95 % ДИ: 6-51 %; p = 0,011). Это различие было обусловлено, главным образом, снижением количества смертей, вызванных ХСН (28,5 по сравнению с 35,1 %), или внезапной смерти (12,9 по сравнению с 22,5 %), что ещё раз свидетельствует в пользу кардиопротективной роли зофеноприла у пациентов с инфарктом миокарда. Анализ кривых выживания Kaplan-Meier показал прогрессивное разделение на протяжении периода наблюдения, который продолжался после отмены двойного слепого лечения. На первый взгляд кажется удивительным, что зофеноприл по сравнению с плацебо повышает выживание по прошествии длительного времени, даже после того, как активное лечение было прекращено, но эффект может быть объяснён первоначальным снижением размера инфаркта у пациентов, которых лечили зофеноприлом, приводящим к последующему снижению смертности. Другие возможные механизмы могут включать многие из его ранее описанных антиишемических и кардиопротективных эффектов. Сходные, но менее впечатляющие открытия, касающиеся позднего влияния ингибиторов АПФ на смертность, сообщались в исследовании GISSI-3, в котором лизиноприл снижал смертность за 6 недель (конец лечения) и комбинированный показатель смертности за 6 месяцев, тяжесть дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности [12]. В частности, данные SMILE совпадают с результатами расширенного исследования AIRE (AIREX) [15] пациентов с инфарктом миокарда, осложнённым ХСН, которое показало улучшенное выживание у получавших рамиприл, сохранявшееся и даже повысившееся после прекращения рандомизированного лечения. Вне зависимости от возможных задействованных механизмов все эти данные говорят о том, что польза от ингибирования АПФ у пациентов с инфарктом миокарда обусловлена в значительной степени благоприятными эффектами структурного и функционального ремоделирования сердца и сосудистой системы, которое развивается при раннем применении препарата во время острой фазы инфаркта миокарда и продолжается в течение длительного времени.

Воздействия зофеноприла на пациентов
с высоким риском инфаркта миокарда
Исследование SMILE подтвердило эффекты зофеноприла у некоторых предварительно определенных подгрупп пациентов высокого риска, включающих пожилых пациентов, а также пациентов с гипертензией, сахарным диабетом, инфарктом миокарда или стенокардией в анамнезе.

Пожилые пациенты
Воздействия лечения зофеноприлом на основной и дополнительные показатели в группе пожилых людей были абсолютно сравнимы с воздействиями, наблюдаемыми в группе пациентов среднего возраста (рис. 2), и не требовалось специальной корректировки дозы [6, 11].

Пациенты с артериальной гипертензией
У 30 % пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе имеется артериальная гипертензия, и их клинический исход мог бы быть значительно улучшен препаратами, контролирующими артериальное давление и предохраняющими функцию желудочка. Из 1441 пациента в исследовании SMILE, которые были осведомлены о контроле их артериального давления, 565 (39,2 %) имели артериальную гипертензию в анамнезе [5]. После 6-недельного лечения гипертензивной группы зофеноприлом относительный риск смерти или тяжелой ХСН был снижен на 40 % (RR = 0,60; 95 % ДИ: 0,45-0,81; 2 p
Пациенты с диабетом
Ингибиторы АПФ также могут очень успешно улучшать исходы инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом, которые характеризуются очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и имеют значительно более высокие коэффициенты связанной с ИБС смертности и заболеваемости, чем пациенты без сахарного диабета [18]. Более того, госпитальная смертность и заболеваемость значительно повышены у пациентов с диабетом, страдающих инфарктом миокарда, и многие исследования показали, что их общий прогноз может быть значительно улучшен ингибированием АПФ [19].
Воздействия лечения зофеноприлом на пациентов с инфарктом миокарда были изучены на когорте пациентов с сахарным диабетом в исследовании SMILE. Из всех 1512 пациентов у 303 (20,0 %) был сахарный диабет и отмечался более высокий уровень сердечно-сосудистых заболеваний во время периода наблюдений. В группе пациентов с сахарным диабетом двойное слепое лечение зофеноприлом в течение шести недель значительно снижало частоту основного показателя (8,6 % по сравнению с 18,3 %; p = 0,019) и шестинедельную частоту тяжелой ХСН (0 % по сравнению с 7,3 %; p = 0,019). Как и у пациентов с гипертензией, эффект лечения в группе пациентов с сахарным диабетом был больше, чем наблюдаемый у пациентов без диабета, опять позволяя предположить прямое влияние активации RAAS на клинический прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда. Напротив, смертность за год была значительно ниже среди пациентов без диабета (9,1 % по сравнению с 13,8 %; p = 0,010), в то время как положительный эффект зофеноприла в группе пациентов с сахарным диабетом не достигал статистической значимости (13,7 % по сравнению с 16,5 %; p = 0,52). Одним из возможных объяснений этого результата могло бы быть малое количество пациентов с диабетом, которое, возможно, вопреки клиническим фактам снизило вероятность демонстрирования значительного эффекта лечения. Абсолютное снижение частоты случаев, наблюдаемое в исследовании SMILE (от 16,5 до 13,7 %), было сравнимо со снижением, наблюдаемым в более крупной группе пациентов с диабетом (более 2700 пациентов) исследования GISSI-3 (от 16,1 до 12,9 %), в котором различие было значительным [20]. Однако это не объясняет меньшего снижения относительного риска долгосрочной смертности у пациентов с сахарным диабетом, получавших зофеноприл, по сравнению с пациентами без диабета, также получавших зофеноприл (-34 % по сравнению с -16,9 %). Это различие может быть разумно объяснено негативным воздействием прекращения приема ингибитора АПФ после шести недель активного лечения: хотя снижение риска смерти увеличивалось с шести недель до 12 месяцев у пациентов без сахарного диабета, получавших зофеноприл во время двойной слепой фазы исследования (от 22,7 до 34,0 %), оно уменьшалось у пациентов с диабетом (от 25,8 до 16,9 %). Таким образом, очевидна важность непрерывного лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом и острым инфарктом миокарда. Это подтверждается результатами исследования TRACE, полученными в группе пациентов с диабетом, в которой преимущество в выживаемости от ингибирования АПФ сохранялось при назначении терапии в течение среднего периода наблюдения в 26 месяцев [21]. Результаты исследования SMILE, полученные в группе пациентов с сахарным диабетом, подчёркивают важность долговременного ингибирования АПФ у пациентов с диабетом, которые перенесли острый инфаркт миокарда, и свидетельствуют в пользу использования зофеноприла вне зависимости от любой предварительной стратификации, основанной на функции левого желудочка после инфаркта миокарда.
Пациенты со стенокардией или инфарктом
миокарда в анамнезе
Другой интересный аспект лечения зофеноприлом у пациентов с инфарктом миокарда возникает из анализа подгрупп исследования SMILE, который показал, что клиническая польза от препарата значительно усилена у пациентов со стенокардией или тех, кто ранее перенёс инфаркт миокарда [6, 11]. Положительные эффекты лечения зофеноприлом у таких пациентов, по существу, могут иметь место благодаря взаимодействиям между ингибированием АПФ и многими из различных факторов, ответственных за прогрессирование ИБС и атеросклероза (например, регулирование артериального давления, благоприятное влияние на ремоделирование левого желудочка, коронарная вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов, воздействия на уровни PAI-1, антиадренергические эффекты и т. д.). Однако дальнейший значительный вклад в его положительный эффект у пациентов с установленным ИБС мог бы происходить в результате его антиишемических эффектов, которые были описаны во многих моделях ишемии миокарда на животных по сравнению с контрольными группами и другими соединениями того же класса с другим фармакологическим профилем. К сожалению, всё ещё не было показано, что ингибиторы АПФ имеют антиишемический эффект у людей с ИБС, главным образом из-за неоднородности групп пациентов, в которых гипотеза была протестирована, и из-за фармакологических различий между ингибиторами АПФ, использованными в клинических исследованиях. Однако прочное логическое обоснование, подтверждающее антиишемические свойства ингибиторов АПФ, служит оправданием для дальнейшего исследования.

Аспекты безопасности при лечении
зофеноприлом пациентов с инфарктом
миокарда
Помимо доказанной клинической эффективности препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда, лечение этим препаратом имеет удовлетворительный профиль безопасности. В исследовании SMILE [11] частота гипотензии была выше в группе пациентов, принимавших зофеноприл (группа 1, 17,1 %), чем в группе пациентов, принимавших плацебо (группа 2, 8,9 %) (p
Сравнения различных ингибиторов АПФ
у пациентов с острым инфарктом миокарда
Ранние и поздние клинические преимущества зофеноприла, наблюдавшиеся в отобранной группе исследования SMILE, наряду с возможностью того, что различия в фармакологических профилях разных ингибиторов АПФ могут иметь некоторую клиническую значимость, побудили к ещё одному исследованию в контексте проекта SMILE.
Исследование SMILE-2 [22] имело основной задачей сравнение относительной безопасности и эффективности двух ингибиторов АПФ у 1024 пациентов с инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию в течение 12 часов от появления симптомов. Главной целью рандомизированного, двойного слепого исследования было сравнение частоты связанной с препаратом тяжелой гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. при двух последовательных измерениях с интервалом, по крайней мере, один час) у пациентов, получающих зофеноприл (30-60 мг/день) или лизиноприл (5-10 мг/день), причём оба препарата назначались в течение 12 часов от окончания тромболитического лечения. Дополнительные показатели включали смертность, частоту тяжелой ХСН, необходимость для восстановления PTCA и/или CABG и фракцию выброса левого желудочка (ФВ).
Результаты показали, что общая частота тяжелой гипотензии была немного меньше при лечении зофеноприлом (10,9 % по сравнению с 11,7 % в группе лизиноприла; p = 0,38) и частота связанной с применением препарата тяжелой гипотензии (основной показатель) была значительно ниже (6,5 % по сравнению с 9,6 %; 2p = 0,048) соответственно, даже после выравнивания по наиболее важным смешанным переменным (возраст, пол и систолическое артериальное давление на момент госпитализации). Различие между двумя методами лечения было очевидным через 48 часов (p Мы предполагаем, что менее частое возникновение тяжелой, связанной с препаратом гипотензии у пациентов, которых лечили зофеноприлом, не зависело от степени блокады АПФ, но зависело от различного вклада ингибирования расщепления брадикинина (рис. 3). В частности, на основании доклинических данных, гемодинамические эффекты зофеноприла должны быть менее зависимыми от ингибирования деградации брадикинина, которое часто участвует в раннем гипотензивном ответе пациентов с инфарктом миокарда, особенно тех, которых лечили стрептокиназой [23]. Ослабленный эффект снижения артериального давления, наблюдаемый во время острой фазы инфаркта миокарда в качестве результата пониженной доступности тканевого BK, может быть компенсирован после инфаркта миокарда присутствием SH-группы в молекуле зофеноприла, которая могла бы повышать доступность или функциональную роль NO на эндотелиальном уровне. Значительное различие между зофеноприлом и лизиноприлом в этой специфической обстановке было ранее показано Buikema et al [3] и, возможно, также повлияло на результаты SMILE-2. Это могло бы объяснить двойственную способность зофеноприла предотвращать избыточное снижение артериального давления во время острой фазы инфаркта миокарда и способствовать контролю артериального давления у пациентов с гипертензией. Таким образом, можно предположить возможность некоторого рода «фармакологической пластичности», которая может позволять зофеноприлу приспосабливаться к различным клиническим условиям, характеризуемым различными гемодинамическими параметрами.
Что касается дополнительных показателей исследования SMILE-2, коэффициент смертности за 6 недель составлял 3,2 % в группе пациентов, принимавших зофеноприл, и 4,0 % в группе пациентов, принимавших лизиноприл (p = 0,38). Отсутствовали значительные различия в частоте основных сердечно-сосудистых осложнений или в каких-либо показателях безопасности между двумя препаратами. Например, частота значительного ухудшения функции почек была сходной в двух сравниваемых группах, позволяя предположить, что почечные эффекты, наблюдаемые во время активной терапии ингибиторами АПФ у пациентов после инфаркта, слабо связаны с развитием системной гипотензии и, вероятно, более связаны с изменениями интрагломерулярной гемодинамики.
Результаты исследования SMILE-2 расширили наше понимание использования ингибиторов АПФ (особенно зофеноприла) у пациентов с острым инфарктом миокарда. В частности, они показали, что зофеноприл может безопасно назначаться пациентам с острым инфарктом миокарда, получающим тромболитическую терапию, и что он связан с относительно низким процентом тяжелой гипотензии при соблюдении режима дозировок даже по сравнению с таким эффективным ингибитором АПФ, как лизиноприл. Эти открытия могли бы иметь положительное клиническое значение и повысить долю пациентов с острым инфарктом миокарда, которых можно безопасно лечить ингибиторами АПФ.

Ведущиеся в настоящее время клинические исследования
На основании большого количества данных, касающихся возможной роли зофеноприла в качестве антиишемического препарата, полученных в доклинических исследованиях, было проведено специально разработанное двойное слепое исследование ишемии SMILE-3 у пациентов с острым инфарктом миокарда и нормальной систолической функцией левого желудочка (ФВ > 40 %). Приблизительно 400 пациентов были включены через шесть недель после тромболитической терапии острого инфаркта миокарда и рандомизированы для лечения зофеноприлом или плацебо в течение шести месяцев. Основная цель исследования состояла в том, чтобы изучить, снижает ли ингибитор АПФ зофеноприл «общую ишемическую нагрузку» у пациентов с сохранённой систолической функцией левого желудочка после тромболитической терапии инфаркта миокарда. Общая ишемическая нагрузка, представляющая собой основной показатель, была определена как сочетанное возникновение таких событий, как:
• новые и значительные отклонения на стандартной ЭКГ в 12 отведениях;
• новые отклонения ST-T на 48-часовой амбулаторной ЭКГ;
• рецидив инфаркта миокарда;
• необходимость проведения реваскуляризации вследствие возникновения стенокардии;
• любые другие клинические симптомы при оценке во время шестимесячного двойного слепого лечения зофеноприлом или плацебо в дополнение к традиционной терапии.
Исследование к настоящему времени уже завершено, и многообещающие результаты будут представлены в ближайшем будущем.
Однако, несмотря на большое количество данных, касающихся клинического профиля зофеноприла у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, всё ещё имеется целый ряд существенных вопросов, требующих ясных ответов.
Одним горячо обсуждаемым вопросом является степень взаимодействия между ингибиторами АПФ и ацетилсалициловой кислотой у пациентов с инфарктом миокарда, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Во многих опубликованных работах предполагается, что клиническая польза от некоторых ингибиторов АПФ может быть значительно снижена сопутствующим применением ацетилсалициловой кислоты, хотя лечение ею является обязательным для большинства пациентов с ИБС, которые также заслуживают лечения ингибиторами АПФ. Предварительные данные, по-видимому, говорят о том, что зофеноприл, из-за его, возможно, меньшего взаимодействия с механизмами BK, не подвергается влиянию сопутствующего применения ацетилсалициловой кислоты. На основании этих данных недавно было завершено новое исследование. Его цель состояла в том, чтобы оценить, оказывает ли влияние сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты на клинические преимущества различных ингибиторов АПФ (включая зофеноприл) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Исследование SMILE-4 в настоящее время находится в стадии выполнения и будет, по-видимому, представлять собой дальнейший шаг к лучшему пониманию потенциальных клинических результатов одного из наиболее замечательных классов препаратов, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Зофеноприл при инфаркте миокарда:
выводы для клинической практики
Роль ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда была определена в течение последних 15 лет двумя категориями клинических исследований: долгосрочными исследованиями, включавшими отобранных пациентов с признаками дисфункции левого желудочка, и исследованиями, в которых ингибиторы АПФ начинали применять у относительно неотобранных пациентов в течение первых нескольких дней после инфаркта миокарда и продолжали в течение 5-6 недель. В исследованиях SAVE [24], AIRE [16] и TRACE [17] три года лечения ингибиторами АПФ спасло 40-70 жизней на 1000 проходивших лечение пациентов высокой степени риска [8]. В исследованиях GISSI-3 [12], ISIS-4 [13], CCS-1 [25] и CONSENSUS-2 [4], в которых лечение ингибиторами АПФ было начато в раннем периоде у относительно неотобранных пациентов с инфарктом миокарда, около пяти жизней было спасено на 1000 проходивших лечение пациентов [7].
Исследование SMILE заполнило пробел между этими двумя группами исследований и показало улучшение выживаемости и снижение частоты ХСН (страшного последствия инфаркта миокарда) с примерно 15 спасенными жизнями на 1000 проходивших лечение пациентов.
Спектр переносимости зофеноприла при остром инфаркте миокарда, выявленный исследованием SMILE-2, мог бы увеличить долю пациентов, получивших пользу от раннего ингибирования АПФ, усиливая воздействие лечения ингибитором АПФ в общей популяции пациентов с ИБС. В очень недалёком будущем преимущество от лечения зофеноприлом могло бы быть расширено у тех же самых пациентов от профилактики дисфункции левого желудочка до профилактики ишемии миокарда. Эти благоприятные возможности, вместе с возможностью удовлетворительного контролирования артериального давления, приведут к значительному улучшению нашей способности справляться с риском сердечно-сосудистых заболеваний и улучшат клинический прогноз пациентов с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература
1. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, Harvey СМ, DeForrest JМ. Differentiation of angiotensin-converting еnzymе (АСЕ) inhibitors bу their selective inhibition of, АСЕ in physiologically important target organs.Am J Hypertens. 1989; 2(4): 294-306.
2. Cushman DW,Wang FL, Fung WC, Orqver OJ, Harvey СМ, Scalese RJ, Mitch SL, DeForrest JМ. Comparisons in vitro, ех vivo, and in vivo ofthe actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting еnzymе (АСЕ). Br J Clin Pharmacol. 1989;28 8uppl2: 1158-1308.
3. Buikema Н, Monnink SH, Tio RA, Crijns HJ, de Zeeuw D, van Gilst WH. Соmраrison ofzofenopril and li8inopril to study thе role of the sulfhydrylgroup in improvement of endothelial dysfunction with ACE;inhibitors in ехреrimental heart failure. Вr J Рfarmасоl. 2000; 130(8):1999-2007.
4. Swedberg К, Held Р, Kjekshus J, et al. for the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril оn mortaIity in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 678-684.
5. Borghi С, Вассhеlli S, Esposti О, et al. On behalf of the SМILE Study Investigators. Etfects of the administration of an angiotensin-converting еnzymе inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. Аm J Hypertens 1999; 12 (7): 665-72.
6. С.Вorghi, E.Ambrosioni. SMILE. In «Efficacy of myocardial infarction therapy», Ed.by I.S.Nash & V.Fuster, Marcel Dekker Inc.-NY-Basel, 1999: 237-250.
7. ACE-Inhibitor Муосardiаl Infarction Collaborative Group. Indications for ACE-inhibitors in the early treatmеnt оf acute myocardial infuctiоn: systematic review of individual data ftom 100,000 patientsin randomized trials.Сirculаtiоn I998;97:2202-12.
8. Latini R, Тоgnоni G, матоni АР, et а1. On behalf of the Angiontensinconverting Enzymе Inhibitor Myocardiallnfarotion Collaborative Gronр. Clinica1 efIects of early angiontensin-converting еnzymе inhibitor treatment Jor acute myocardial infмсооn are similar in the presence and absence of азрirin: systematic overview of individua1 data from 96,712 randomized patients. J Am Coll Cardiol. 2000;35(7):1801-7.
9. Ambrosioni Е, Borghi С, Маgnani В. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting еnzymе inhibitiоn: safety considerations. SMILE pilot study working рarty.Аm J Cardiol. 1991; 68(14): 101D-110D.
10. Ambrosioni Е, Borghi С, Маgnani В. Survival of mуосardiаl infarction long-term eva1uation (SМILE) study: rationale, design, organization, and outcome definitions. Control Сlin Trials. 1994 Jun;15(3):201-10.
11. Ambrosioni Е, Borghi С, Magnani В, et а1. for the Surviva1 of Myocardial Infinctiоn Long- Тerm Eva1uation (SМILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting еnzymе inhibitor zofenopril оn mortality and morbidity after anterior myocanlia1 infarctiоn. New Engl J Med 1995; 332: 80-85.
12. Gruрро Italiano per lа Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together оn 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122.
13. ISIS Соllаbоrativе Group. ISIS-4: randomised study of oral captopril in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Ciroulation 1993; 88 (Suppl 1): 1-394.
14. Borghi С, Ambrosioni Е, Мagnani В. Effects of the early administration of zofenopril оn onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wаll acute myocardial infarction. Тhе SМILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation.Am J Cardiol. 1996; 78(3):317-22.
15. Наll AS, Мurraу GD, Ваll SG. Follow-up study of patients randomlyallocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy.Lancet. 1997; 349(9064):1493-7.
16. Hall AS et al. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heat failure. Lancet 1997; 349: 1493-1497.
17. Kober L, Torp-Pedersen С, Carlsen JE, et al. А clinical trial of the АСE inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after mуосardial infarction. N Engl J Мed 1995; 333: 1670-1676.
18. Мс Guire DK, Granger СВ. Diabetes and ischemic heart disease. Am Heart J 1999;138 (suppl):S366-S375.
19. Nesto RW, Zarich S. Acute myocardial infarction in diabetes mеllitus. Lessons learned from ACE-inhibitiоn. Circulation 1998;97:12-15.
20. Zuanetti G, Latini R, Матоni АР, Santoro L, Franzosi MG, for the GISSI-2 Investigators. Influence of diabetes оn mortality in acute myokardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1788-1894.
21. Gustafsson I, Torp-Pedersen С, Kober L, Gustafsson F, Hildebrandt Р, оn behalf of the ТRACE Study Group. Effect of the angiotensin-converting еnzymе inhibitor trandolapril оn mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute mуоcardial infarction. J Am Coll CardioI1999;34: 83-89.
22. Воrghi С, Ambrosioni Е; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Рarty. Double-blind comparison between zofenoроl and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Sur:vival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SМILE-2) study. Am Heart J. 2003;145(1):80-7.
23. Agostoni А, Gardinali М, Frangi О, Саfaro С, Conciato L. Sponzilli С. Salvioni А, Cugno М, Cicardi М. Activation of complement and kinin systems after thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. А comparison bеtwееn streptokinase and recombinant tissuetype plasminogen activator. Circulation. 1994;90(6):2666-70.
24. Rutherford JD, Pfeffer МА, Moye LA, еt al. for the Survival and Ventricular Enlargement (SA VE) trial Investigators. Effects of captopril оn ischaemic events after MI. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. Circulation 1994; 90: 1731-1738.
25. Chinese Cardiас Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiас Study (CCS-I). Lancet 1995; 345: 686-687.

Категория : Статьи

Противосудорожные препараты в фармакотерапии алкогольных психозов

Номер журнала: октябрь 2005  

В.Б. Альтшулер
Национальный научный центр наркологии Минздрава России, Москва

Алкоголизм и наркомания относятся к числу наиболее актуальных медицинских и социальных проблем нашего времени. По данным Е.А. Кошкиной и В.В. Киржановой, в начале 2002 г. в Российской Федерации под наблюдением наркологических учреждений в связи с употреблением психоактивных веществ находилось более 3 млн человек, или 2 % населения страны. Большинство из них – больные алкоголизмом и алкогольными психозами [1]. Распространенность алкоголизма, согласно данным официальной статистики, составила 1529,5 человек на 100 тыс. населения. Кроме того, под профилактическим наблюдением находилось еще 403,2 тыс. человек, употребляющих алкоголь с вредными последствиями. В период 1999-2001 гг. заболеваемость алкогольными психозами и алкоголизмом выросла соответственно на 52,9 и 19,0 %, а число госпитализаций в связи с этими заболеваниями увеличилось на 21,6 и 40,9 % [1].
Хроническая алкогольная интоксикация обусловливает грубые нарушения функционирования мозга, особенно резко проявляющиеся в первые дни после прекращения злоупотребления спиртными напитками [2]. В основе этих поражений лежат изменения практически всех видов нейромедиации: обмена катехоламинов (прежде всего, дофамина и серотонина) и функционирования опиоидной, ГАМК-ергической и ферментных систем.
Синдром отмены алкоголя инициируется посредством разнообразных механизмов [3]. Нейрохимическое равновесие в головном мозге поддерживается с помощью угнетающих и возбуждающих нейротрансмиттеров. Основным угнетающим нейротрансмиттером является g-аминомасляная кислота (ГАМК), которая осуществляет свое действие посредством ГАМК-А рецептора. К основным возбуждающим нейротрансмиттерам относится глутамат, действующий через N-метил-D-аспартатный (NMDA) нейрорецептор. Алкоголь усиливает эффекты ГАМК на ГАМК-А рецепторы, вызывая снижение возбудимости головного мозга. Хроническое потребление алкоголя приводит к компенсаторному снижению ответа ГАМК-А нейрорецептора на ГАМК, что способствует развитию толерантности к эффектам этилового спирта. Напротив, нейрорецепторы NMDA алкоголь ингибируют. Резкая отмена алкоголя, устраняя угнетение этих рецепторов, вызывает гипервозбудимость головного мозга.
Клинически гипервозбудимость проявляется тревогой, раздражительностью, ажитацией и тремором. Тяжелые проявления синдрома отмены алкоголя включают судороги и делирий. Судороги наиболее часто развиваются у больных с множественными эпизодами детоксификации в анамнезе. При проведении дифференциального диагноза следует рассматривать возможность другой причины судорог в том случае, если они являются фокальными или развиваются более чем через четыре часа после последнего приема алкоголя, при отсутствии алкогольной абстиненции в недавнем периоде, а также при наличии в анамнезе лихорадки или травмы [3]. К факторам риска развития алкогольного делирия относятся: сопутствующее острое заболевание, ежедневное потребление больших количеств алкоголя, алкогольный делирий или судороги при отмене алкоголя в анамнезе, более старший возраст и нарушение функции печени [3]. При неправильном лечении алкогольный делирий может закончиться смертью, вероятность летального исхода составляет от 1 до 5 % [4].
Лечение синдрома отмены, наряду с коррекцией водно-электролитного баланса и нарушений питания, включает применение фармакологических средств. В качестве препаратов выбора при синдроме отмены алкоголя часто рекомендуют бензодиазепины, эффективность которых в предотвращении и лечении судорог и алкогольного делирия была доказана в адекватных клинических исследованиях [5]. Однако бензодиазепины не лишены и существенных недостатков: во-первых, они сами способны вызывать лекарственную зависимость; во-вторых, могут вызывать угнетение дыхания, особенно на фоне интоксикации алкоголем [6]. Это вызвало необходимость поиска других эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения алкогольного синдрома отмены.
Применение антиконвульсантов в качестве средств для подавления патологического влечения к алкоголю было предложено в начале 1990-х гг., и в дальнейшем они стали широко применяться у данной категории пациентов [25, 26]. В 1998 г. антиконвульсанты, в частности карбамазепин, были включены в приказ Минздрава России «Об утверждении Стандартов (моделей протоколов) диагностики и лечения наркологических больных» [27].
В ряде исследований было показано, что некоторые противосудорожные средства не уступают по эффективности у больных с алкогольным синдромом отмены бензодиазепинам. При этом они не приводят к лекарственной зависимости, обладают минимальным потенциалом взаимодействия с этиловым спиртом и более эффективно устраняют психические симптомы при абстинентном синдроме [6]. Наиболее изученным антиконвульсантом в наркологической практике является карбамазепин.
Эффективность карбамазепина при лечении синдрома отмены алкоголя была доказана в многочисленных сравнительных исследованиях с плацебо и активными препаратами [7-15]. В недавно проведенном мета-анализе было показано, что карбамазепин достоверно лучше (p = 0,02) предотвращает судороги, чем бензодиазепины [16]. В клинических исследованиях также продемонстрировано снижение влечения к алкоголю после лечения синдрома отмены карбамазепином [13, 14]. В 12-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании карбамазепин оказывал благоприятный эффект и при лечении алкогольной зависимости [17]. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать применение карбамазепина в наркологической практике и по другим показаниям – для детоксификации при синдроме отмены бензодиазепинов и опиатов и для снижения потребления кокаина [18].
Столь разнообразное применение карбамазепина в наркологии обусловлено многообразием его механизмов действия и фармакологических эффектов. Препарат ингибирует натриевые, калиевые и кальциевые каналы, угнетает возбуждающую аминокислотную передачу в лимбической системе, ингибирует метаболизм ГАМК, подавляет пресинаптическую активность серотонина при однократном введении алкоголя и усиливает ее при хроническом введении, оказывает дофаминблокирующее действие [2], вызывает ресинхронизацию расстроенной биоритмической организации [19].
Структурно близкий трициклическим антидепрессантам, он является мощным противосудорожным средством, оказывает антидепрессивное и слабое седативное действие, является стабилизатором настроения [17]. Таким образом, комплексное позитивное действие карбамазепина включает и устранение поведенческих и психических расстройств, наблюдающихся при алкоголизме.
Наряду с высокой эффективностью карбамазепин продемонстрировал хорошую переносимость у наркологических пациентов. В частности, в выше приведенном мета-анализе частота побочных эффектов при применении противосудорожных средств, включая карбамазепин, оказалась ниже, чем при применении бензодиазепинов [16]. В целом при условии проведения клинического и лабораторного мониторинга лечения карбамазепин проявляет низкую токсичность [17].
В России и бывших республиках Советского Союза наиболее широко применяемым препаратом карбамазепина как при эпилепсии, так и в наркологической практике является Финлепсин® [2, 20]. Этот препарат продемонстрировал высокую эффективность в отечественных клинических исследованиях и при более чем 30-летнем широком медицинском применении. Следует отметить, что противосудорожные препараты являются одной из немногих фармакологических групп, биодоступность, активность, переносимость и режимы дозирования которых подвержены значительным вариациям в зависимости от качества и производителя препарата. Поэтому даже при составлении списков основных лекарственных средств (Essential Drugs) и формуляров для них делается исключение – наряду с международным непатентованным названием указывается конкретное торговое наименование [21]. Перевод больного на менее качественный генерический аналог в данном случае чреват потерей контроля над заболеванием, развитием осложнений, необходимостью подбора новых эффективных доз и значительным повышением стоимости лечения.
В России эффективность Финлепсина® в купировании алкогольного абстинентного синдрома и психотических состояний алкогольной этиологии, являющихся его наиболее тяжелыми проявлениями, была впервые продемонстрирована в 1973 г. И.И. Лукомским и Е.А. Чуркиным [2]. В последующем она была подтверждена и исследованиями других авторов. Для купирования абстинентного синдрома Финлепсин® применяют в суточной дозе 1,2 г (по 0,4 г 3 раза), при абстинентном синдроме с психотическими состояниями – 1,8-3,4 г [2]. При лечении алкогольного синдрома отмены Финлепсин® можно использовать как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими психотропными препаратами – нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами и ноотропами.
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность Финлепсина® и в качестве препарата, подавляющего патологическое влечение к алкоголю и предотвращающего рецидивы заболевания [2]. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Харьковском институте неврологии, психиатрии и наркологии, показано, что при лечении Финлепсином® достоверно увеличивается продолжительность ремиссии (период до возникновения первого запоя) у пациентов с патологическим влечением к алкоголю [22]. Карбамазепин рекомендован к применению по данному показанию и НИИ наркологии МЗ РФ [23].
В исследовании, проведенном Украинским НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии, продемонстрирована эффективность Финлепсина® в комплексной терапии опиоидной зависимости. При купировании абстинентного синдрома этот препарат достоверно снижал выраженность аффективных расстройств, уменьшал поведенческие нарушения и алгический компонент опиоидного синдрома отмены [22]. При опиоидном синдроме отмены его можно применять в качестве дополнительного средства (по 0,2 г 3 раза/сут) к внутривенному клонидину [24].
Новые возможности в повышении эффективности и безопасности терапии Финлепсином® предоставляет лекарственная форма пролонгированного действия – Финлепсин ретард. Ее главным преимуществом является создание стабильных концентраций в крови и их поддержание на протяжении длительного времени в течение суток. Отсутствие «пиков» и «провалов» концентраций при применении Финлепсина ретард позволяет подбирать больному более адекватную дозу, уменьшать риск развития побочных эффектов (преимущественно возникающих в момент создания «пиков» концентраций) и снижать необходимость измерений уровня препарата в плазме крови [2, 20]. Кроме того, лекарственная форма пролонгированного действия предназначена для одно- или двукратного приема в сутки, что позволяет повысить приверженность пациентов лечению, а следовательно, и увеличить вероятность его успешного исхода.
Таким образом, Финлепсин® зарекомендовал себя эффективным и надежным препаратом не только у больных эпилепсией, но и у наркологических пациентов.

Литература
1. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Распространенность алкоголизма и наркоманий в РФ // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. Т. 05. № 4.
2. Гофман А.Г., Пономарева Н.А., Яшкина И.В. Применение карбамазепина (Финлепсин®) в наркологической практике // Фарматека. 2003. № 5.
3. Bayard M, Mcintyre J, Hill KR. Alcohol Withdrawal Syndrome. Am Fam Physician 2004;69:1443-50.
4. Kasser C, Geller A, Howell E, Wartenberg A. Detoxification: principles and protocols. American Society of Addiction Medicine. Accessed January 20, 2004, at http://www.asam.org/publ/detoxification.htm.
5. Mayo-Smith MF. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA 1997;278:144-51.
6. Lucht M, Kuehn KU, Armbruster J Alcohol withdrawal treatment in intoxicated vs non-intoxicated patients: a controlled open-label study with tiapride/carbamazepine, clomethiazole and diazepam. Alcohol and Alcoholism Vol. 38, No. 2, pp. 168-175, 2003.
7. Ritola E, Malinen L. A double-blind comparison of carbamazepine and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Acta Psychiatr Scand. 1981 Sep;64(3):254-9.
8. Agricola R, Mazzarino M, Urani R, Gallo V, Grossi E. Treatment of acute alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine: a double-blind comparison with tiapride. Int Med Res. 1982;10(3):160-5.
9. Flygenring J, Hansen J, Holst B, Petersen E, Sorensen A. Treatment of alcohol withdrawal symptoms in hospitalized patients. A randomized, double-blind comparison of carbamazepine (Tegretol) and barbital (Diemal). Acta Psychiatr Scand. 1984 May;69(5):398-408.
10. Malcolm R, Ballenger JC, Sturgis ET, Anton R. Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal. Am J Psychiatry. 1989 May;146(5):617-21.
11. Stuppaeck CH, Barnas C, Hackenberg K, Miller CH, Fleischhacker WW. Carbamazepine monotherapy in the treatment of alcohol withdrawal. Int Clin Psychopharmacol. 1990 Oct;5(4):273-8.
12. Stuppaeck CH, Pycha R, Miller C, Whitworth AB, Oberbauer H, Fleischhacker WW, Carbamazepine versus oxazepam in the treatment of alcohol withdrawal: a double-blind study. Alcohol Alcohol. 1992 Mar;27(2):153-8.
13. Malcolm R, Myrick H, Brady KT, Ballenger JC. Update on anticonvulsants for the treatment of alcohol withdrawal. Am J Addict. 2001;10 Suppl:16-23.
14. Malcolm R, Myrick H, Roberts J, Wang W, Anton RF, Ballenger JC. The effects of carbamazepine and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial. J Gen Intern Med 2002;17:349-55.
15. Schik G, Wedegaertner FR, Liersch J, Hoy L, Emrich HM, Schneider U. Oxcarbazepine versus carbamazepine in the treatment of alcohol withdrawal. Addict Biol. 2005 Sep;10(3):283-8.
16. Polycarpou A, Papanikolaou P, Ioannidis JP, Contopoulos-Ioannidis DG.Anticonvulsants for alcohol withdrawal. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD005064.
17. Mueller TI, Stout RL, Rudden S, Brown RA, Gordon A, Solomon DA, Recupero PR. A double-blind, placebo-controlled pilot study of carbamazepine for the treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 1997 Feb;21(1):86-92.
18. Zullino DF, Khazaal Y, Hattenschwiler J, Borgeat F, Besson J. Anticonvulsant drugs in the treatment of substance withdrawal. Drugs Today (Barc). 2004 Jul;40(7):603-19.
19. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.
20. Зенков Л.Р. Карбамазепин в лечении эпилепсии // РМЖ. 2000. Т. 8. № 13-14.
21. Managing Drug Supply. Kumarian Press. USA. 1997.
22. Полищук Н. Применение антиконвульсантов в психиатрии, неврологии и наркологии // Медицинская газета «Здоровье Украины», март 2003. г.http://www.health-ua.com/http://t-pacient.ru/articles/181.html
23. Министерство здравоохранения РФ. НИИ наркологии государственного научного центра психиатрии и наркологии МЗ РФ. Алкоголизм, сформировавшийся на фоне психогенных заболеваний (клиника, дифференциально-диагностические критерии, лечение и профилактика). Методические рекомендации. М., 1996.
24. Гофман А.Г., Яшкина И.В. Купирование опийного абстинентного синдрома внутривенным введением клофелина (пособие для врачей). М., 2002.
25. Альтшулер В.Б. Антиконвульсанты как средство подавления патологического влечения к алкоголю. Вопросы эпилептологии и психиатрии. Симпозиум «Нейропсихотропные препараты». М., 1994.
26. Альтшулер В.Б., Бурлаков А.В., Кравченко С.А. // Вопросы наркологии. 1992. № 3-4. С. 47-51.
27. Приказ Минздрава России от 28.04.98 № 140 «Об утверждении Стандартов (моделей протоколов) диагностики и лечения наркологических больных».

Категория : Статьи
Следующая страница »

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Над Москвой Венера сблизилась с Луной 24/03/2023
  • Зеленский указом создал военные администрации в Северодонецке, Попасной и Горском в ЛНР 24/03/2023
  • "Адмирал" выиграл пятый матч плей-офф КХЛ у "Ак Барса" 24/03/2023
  • Спикер Маккарти опроверг версию журналистов о встрече с украинским послом в США 24/03/2023
  • На ТНТ стартует новый сезон шоу "Музыкальная интуиция" 24/03/2023
  • Что меняется в правилах начисления субсидий на квартплату 24/03/2023
  • Силовики предотвратили теракт в Энергодаре 24/03/2023

Ключевые слова

хроническая сердечная недостаточность педиатрия pregnancy эндокринология онкология урология treatment гинекология diagnostics ревматология neurology endocrinology urology хирургия артериальная гипертензия кардиология rheumatology children диагностика arterial hypertension gynecology oncology diabetes mellitus беременность cardiology пробиотики дети probiotics сахарный диабет терапия prevention инфаркт миокарда surgery bemiparin бемипарин неврология реабилитация острый коронарный синдром профилактика rehabilitation pediatrics clinical case internal medicine инсульт клинический случай
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"