Т.С. Илларионова
Кафедра общей и клинической фармакологии, РУДН, Москва

Актуальность фармакотерапии патологий вен нижних конечностей обусловлена широкой распространенностью и постоянным ростом заболеваемости, высоким уровнем осложнений и инвалидизации. По данным отечественной и зарубежной статистики варикозной болезнью страдают 30 % женщин и 20 % мужчин, причем наиболее подвержены заболеванию люди самого трудоспособного возраста – от 20 до 40 лет. Ретикулярный варикоз и телеангиоэктазии наблюдаются у 80-85 % беременных женщин.
Различные заболевания, возникающие вследствие врожденной или приобретенной недостаточности клапанного аппарата вен и характеризующиеся наличием отека, боли и трофических расстройств мягких тканей разной степени выраженности, объединяют термином «хроническая венозная недостаточность» (ХВН). Это серьезная патология с прогредиентным течением, высоким уровнем риска опасных осложнений, представляющая не только важную медицинскую, но и серьезную социальную проблему. Человек является единственным представителем животного мира планеты, страдающим ХВН. Появлению этой патологии в спектре заболеваний человек обязан переходу наших далеких предков к передвижению в вертикальном положении [1]. J.Van der Stricht (1996) совершенно точно заметил, что это заболевание явилось «платой человечества за возможность прямохождения» [2].
Актуальность проблемы ХВН определяется распространенностью заболевания. По данным Международного союза флебологов (1998) [3], различные формы этой патологии можно обнаружить более чем у половины населения развитых стран. Столь высокая частота встречаемости позволяет называть ХВН болезнью цивилизации [1]. Более того, если раньше заболевание относили к проблемам лиц старшей возрастной группы (более 50 лет), то в настоящее время у 10-15% школьников в возрасте 12-13 лет выявляют первые признаки венозного рефлюкса [4].
Основными направлениями лечения ХВН являются компрессионная терапия, флебосклерооблитерация, хирургия и применение фармакологических средств [1].
Традиционно ХВН считается хирургической проблемой. Действительно, радикальное устранение варикозного синдрома у многих пациентов возможно только таким путем. Вместе с тем ликвидация или минимизация других проявлений ХВН (отек, боли и пр.), а также предотвращение их рецидива на основе применения лишь оперативных методик невозможно. В абсолютном большинстве случаев необходимо совместное применение консервативных и хирургических способов, сочетание и последовательность которых определяется индивидуально для каждого пациента в зависимости от формы и стадии ХВН. Целесообразность широкого использования неоперативных методов определяется требованиями сегодняшнего дня. Во-первых, существенно возросла медицинская активность населения, в особенности лиц молодого возраста. Они обращаются к хирургам на ранних стадиях заболевания, когда достижение результата часто осуществимо нехирургическим путем. Во-вторых, профилактическая направленность современной медицины обязывает нас проводить активное выявление субклинических форм ХВН. Предотвращение дальнейшего развития заболевания также возможно только с помощью консервативных средств [1].
К опасным осложнениям венозной недостаточности относятся варикозное расширение вен, флебиты, тромбофлебиты и перифлебиты. В частности, варикозное расширение вен нижних конечностей не только неэстетично, но и чревато возникновением таких серьезных осложнений, как трофические язвы.
Наиболее серьезным осложнением варикозной болезни является тромбофлебит подкожных вен, хотя это состояние может развиться и без варикозного их расширения. Чаще поражается большая подкожная вена голени, реже – малая подкожная вена и совсем редко (обычно как осложнение после внутривенного введения лекарственных препаратов или взятия крови) подкожные вены предплечья и плеча. В подобном случае можно увидеть покраснение и выбухание кожи над воспаленной веной. Вена прощупывается в виде плотного болезненного тяжа с утолщением в местах образования тромбов. Увеличиваются и становятся болезненными региональные лимфатические узлы. Температура тела повышается незначительно или остается нормальной.
Наиболее широко распространены (90 % всех случаев) первичные варикозы. Они развиваются вследствие взаимодействия многих факторов: наследственных (нарушения в соединительной ткани, неполноценность венозных клапанов, увеличенная длина вен), гормональных, повышения давления в венозной системе и многих других [5].
Варикозные вены представляют собой «благодатную почву» для развития тромбоза, так как изменения сосудистой стенки и замедление кровотока служат важнейшими причинами тромбообразования. При соответствующих изменениях адгезивно-агрегационных свойств форменных элементов крови и плазменного звена гемостаза (чему способствует венозный застой и турбулентный характер кровотока) в варикозных венах возникают тромбы [5]. В возникновении венозных тромбозов существенное значение имеют гиподинамия, оперативные вмешательства на органах малого таза и нижних конечностях, беременность, роды, варикозная болезнь, язвенный колит, прием оральных контрацептивов.

Фармакотерапия хронической венозной
недостаточности
Фармакотерапия заболеваний венозной системы — одна из актуальных проблем современной медицины и фармации. До недавнего времени этому способу лечения уделялось явно недостаточное внимание. Причиной такого положения служило отсутствие эффективных, доступных и безопасных медикаментозных средств. Ситуация изменилась в последние два десятилетия, когда совершенствование фармацевтических технологий привело к появлению на медицинском рынке флеботропных препаратов нового поколения [1].
Основными целями фармакотерапии ХВН являются:
1. Купирование симптомов заболевания (боль, тяжесть в икрах, утомляемость, отек, судороги).
2. Предотвращение осложнений (трофические расстройства, поверхностный тромбофлебит).
3. Предоперационная подготовка и послеоперационная реабилитация больных с ХВН.
4. Улучшение качества жизни пациентов.
5. Профилактика ХВН в группах риска.

Флеботропные (венотропные) препараты
Требования к флеботропным препаратам:
• повышение тонуса венозной стенки;
• стимуляция лимфатического дренажа;
• улучшение микроциркуляции.
Классификация венотропных лекарственных средств по механизму действия:
1. Средства, преимущественно оказывающие влияние на гладкую мускулатуру стенки вен:
• веноконстрикторы:
а) нативные и восстановленные алкалоиды спорыньи, их метаболиты и производные (дигидроэрговалин, дигидроэрготамин, дигидроэргостин, 8-гидроксидигидроэрготамин, амид дигидролизергиновой кислоты, алкалоиды группы дигидроэрготоксина);
б) симпатомиметики (d,1, N-этил-норфенилэфрин-этил-эфрин, эффонтил, эффортил, этил-адрианол, фетанол; 1-(2’5’-диметоксифенил)-2-глицинамидоэтанол — мидодрин, гутрон);
в) препараты растительного происхождения (дикорастущая европейская иглица шиповатая, виргинский орех и др.);
• венодилататоры:
а) нитраты (нитроглицерин);
б) производные сиднонимина (молсидомин);
в) симпатолитики (октадин);
г) a1-адреноблокаторы (празозин).
2. Венотропные средства, преимущественно оказывающие влияние на функцию обмена жидкости (уменьшающие сосудистую проницаемость):
а) экстракты семян конского каштана (эсцин, эскулин, венен);
б) вещества с Р-витаминной активностью (гидроксиэтилрутозид);
в) производное глюкофуранозида (трибенозид, гливенол).
Веноконстрикторы и венодилататоры, изменяя соотношение пре-/посткапиллярного сопротивления, смещают так называемое равновесие Старлинга, чем создают физиологические предпосылки к преобладанию фильтрации над абсорбцией либо наоборот. Для таких веноконстрикторов, как дигидроэрготамин и этилэфрин, коэффициент капиллярной фильтрации уменьшается, что свидетельствует о наличии у них самостоятельного, дополнительного эффекта на функцию проницаемости сосудистой стенки. Веномоторный эффект для всей первой группы характеризуется термином «преимущественный». Тот же термин применен и ко второй группе венотропных веществ, поскольку основное свое действие, направленное на уменьшение проницаемости сосудистой стенки, они сочетают с дополнительным венотонизирующим эффектом, который проявляется при определенных условиях, в частности при исходно низком тонусе вен и венозном застое.
Улучшение лимфодренажной функции возможно с помощью группы бензопиронов, среди которых популярны троксерутин, рутозид и другие, а также появившихся в последнее время средств системной энзимотерапии и вышеназванных препаратов с поливалентным механизмом действия.
Для купирования воспаления используют нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, индометацин, кетопрофен, фенопрофен и др.), системную энзимотерапию, различные мазевые формы (содержащие нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, гепарин и др.), а также неоднократно названные препараты нового поколения, которые, без сомнения, могут претендовать на лидирующее место в лечении ХВН.
В комплексе лечения пациентов с индуративным целлюлитом, поверхностными тромбофлебитами для ликвидации воспалительных процессов используют нестероидные противовоспалительные препараты (кетопрофен, диклофенак и т. д.). Хорошей эффективностью обладают местные средства (гели, мази) или формы для ректального применения [1].

Применение флебопротекторов
(венотоников) при ХВН
Для проведения терапии применяют различные фармакологические препараты, которые на основании сходного терапевтического эффекта объединяют в класс флебопротекторов (венотоников).
Флебопротекторы оказывают системное действие, направленное на улучшение функции венозной и лимфатической систем не только нижних и верхних конечностей, но и других органов и анатомических областей. Благодаря этому некоторые венотоники широко применяют не только в ангиологии, но и в других отраслях клинической медицины (проктология, гинекология, косметология, диабетология и др.).
Основными показаниями к применению флебопротекторов являются [6]:
1. Специфические синдромы и симптомы, связанные с ХВН (отек, чувство тяжести в икроножных мышцах, боль по ходу варикозных вен и др.).
2. Неспецифические симптомы, связные с ХВН (парестезии, ночные судороги, снижение толерантности к статическим нагрузкам и др.).
3. Профилактика отека во время длительных статических нагрузок (переезды, перелеты) и при предменструальном синдроме.
Использование флебопротекторов не рекомендуют в случаях ХВН и при варикозной болезни без признаков нарушения венозного оттока [6].
В зависимости от клинической ситуации и вида препарата венотоники применяют курсами длительностью от 1 до 3 месяцев. Лечение может быть пролонгировано на более длительный срок в тех случаях, когда симптомы ХВН быстро возвращаются после прекращения лечения. Не следует во время одного курса комбинировать разные флебопротекторы [6].
В мировой фармакопее известно более 100 различных венотонизирующих препаратов, которые можно разделить на три большие группы:
1. Препараты растительного происхождения – биофлавоноиды.
2. Синтетические лекарственные средства.
3. Комбинированные препараты.
В настоящее время наиболее часто применяют биофлавоноиды – биологически активные вещества, получаемые из растительного сырья. Общими для всех биофлавоноидов свойствами являются: плохая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), дозозависимый терапевтический эффект, а также относительно низкая частота побочных реакций. Проблему низкой абсорбции в ЖКТ решают с помощью различных технологических приемов. Например, рутозиды подвергают гидроксиэтилированию, а диосмин – ультразвуковой микронизации. Усилить терапевтический эффект флебопротекторов позволяет увеличение их суточной дозировки, иногда в 1,5-2 раза по сравнению с аннотируемой производителем. Например, в Швейцарии терапевтическая доза гидроксиэтилрутозидов составляет 1000 мг/сут, в то время как во Франции она колеблется от 2000 до 3500 мг/сут [6].
Основной принцип, которого необходимо придерживаться у большинства больных с ХВН, является периодический курсовой прием препаратов. При этом нет необходимости назначать сразу несколько флеботоников, поскольку поливалентный механизм действия большинства современных препаратов обеспечивает возможность проведения монотерапии. Продолжительность курсов и перерыв между ними зависят как от степени ХВН, так и от особенностей выбранного средства.
Выбор препарата зависит от клинической картины у каждого конкретного больного. Вместе с тем можно отметить и определенные приоритеты. Так, Троксевазин целесообразно назначать, когда необходимо достаточно быстрое достижение противовоспалительного эффекта (острый индуративный целлюлит, поверхностный тромбофлебит). Необходимо сказать, что, назначая местное средство, следует отдавать предпочтение гелям. В отличие от мазевой формы препарат на гелевой матрице быстрее и в большей концентрации проникает в ткани [1].
Местные лекарственные формы (мази, гели, лосьоны) чрезвычайно популярны у врачей и пациентов. При их нанесении на кожу многие больные отмечают уменьшение таких симптомов ХВН, как чувство тяжести и усталости в ногах, также снижается болевой синдром. Между тем доказано, что регресс симптомов ХВН связан не столько с воздействием лекарственной субстанции (гепарина или флебопротектора), сколько с отвлекающим эффектом испаряющихся ксероформа, спирта и других летучих субстанций. Действительно, рассчитывать на создание терапевтической концентрации препарата при его накожном использовании, в условиях нарушенной микроциркуляции может только большой оптимист, плохо знакомый с патофизиологией заболевания. Кроме того, длительное использование местных лекарственных форм приводит к быстрому развитию разнообразных кожных аллергических реакций [6]. В связи с этим местные препараты при ХВН следует применять в сочетании с эластической компрессией или флебопротекторами системного действия. Длительность ежедневного использования мазей и гелей не должна превышать 7-10 дней из-за риска развития побочных реакций (гиперкератоз, медикаментозная экзема и др.) [6].

Варикозное расширение вен
Варикозное расширение вен проявляется расширением и извитостью поверхностных вен ног. По происхождению может быть первичным и вторичным.
Первичное варикозное расширение развивается вследствие недостаточности клапанов поверхностных и прободающих (коммуникантных) вен. Прободающие вены соединяют поверхностные вены с глубокими. Причина заболевания неизвестна. Выделяют несколько предрасполагающих факторов, наиболее важные из них – наследственная предрасположенность, пол (женщины болеют в 5 раз чаще), беременность. Другие факторы риска – пожилой возраст, профессии, требующие длительного пребывания на ногах, употребление пищи с низким содержанием клетчатки.
Причины вторичного варикозного расширения вен – сдавление вен извне (например, при раке яичников), забрюшинный фиброз, тромбоз глубоких вен.

Клиническая картина
Как правило, первым симптомом для обращения к врачу является косметический дефект ног. В более тяжелых случаях наблюдаются утомляемость, чувство тяжести в ногах, ноющая боль, отеки ног и зуд. Интенсивность боли не всегда соответствует степени расширения поверхностных вен. Боль появляется, когда из-за недостаточности клапанов в прободающих венах кровь начинает течь из глубоких вен в поверхностные. Давление в венах ног повышается, боль постепенно нарастает (особенно в положении стоя), возникают отеки стоп, трофические нарушения – сухость и гиперпигментация кожи, выпадение волос, ночью наблюдаются мышечные спазмы [7].
Лечение
1. Общие рекомендации:
• оберегать ноги от травм, меньше стоять;
• сидя, ставить ноги на скамейку;
• носить эластичные чулки или колготки – надевать их следует лежа, не вставая с постели,
• не расчесывать зудящую кожу.
2. Склеротерапия:
• проводится при небольших отдельно расположенных варикозных венах;
• вводят около 2 мл склерозирующего препарата — 5 % раствора моноэтаноламина олеата или 1—3 % раствор тетрадецил-сульфата натрия.
3. Хирургическое лечение:
• это наиболее радикальный вид лечения, особенно при недостаточности клапанов большой подкожной вены ноги;
• удаляют измененные вены, перевязывают прободающие вены.
Профилактика:
• поддержание идеального веса;
• диета с большим количеством клетчатки;
• при наличии факторов риска носить эластичные чулки.
Осложнения:
• тромбофлебит поверхностных вен;
• варикозная экзема (10 % случаев), трофические язвы (20 % случаев);
• склероз кожи и подкожной клетчатки;
• кровотечение;
• рак кожи.

Варикозная болезнь и беременность
У 20-50 % беременных женщин имеет место варикозное расширение вен нижних конечностей. Иногда оно сочетается с варикозными изменениями вен наружных и внутренних половых органов, реже – молочных желез. Предрасполагающими факторами являются гормональные изменения, происходящие в организме беременной: выделение в больших количествах женских половых гормонов, в частности гормонов желтого тела. Из-за обусловленного избытком женских половых гормонов снижения тонуса гладкой мускулатуры венозной стенки, повышения внутрибрюшного и венозного давления и происходит развитие варикозного расширения вен нижних конечностей и тазовых органов. В некоторых случаях впервые появившееся во время беременности (чаще во II триместре) варикозное расширение вен в послеродовом периоде постепенно спонтанно исчезает или значительно уменьшается.
По внешним проявлениям можно выделить несколько стадий варикозного расширения поверхностных вен:
1. Телеангиоэктазии («сосудистые звездочки») – начальное проявление заболевания.
2. Хорошо заметные расширенные подкожные вены («ветвистое дерево»(, без отеков голени – стадия компенсации.
3. Расширенные подкожные вены, с узловыми образованиями, местами плотными и болезненными, отеки голени – стадия субкомпенсации.
4. Острое и хроническое воспаление расширенных вен – тромбофлебит, темные пятна, иногда даже язвы на голени – стадия декомпенсации.
В стадии компенсации заболевания варикозное расширение вен наблюдается незначительное или умеренное, нередко сегментарное. Вены мягкие и легко спадаются, кожа над ними не изменена. В стадии декомпенсации расширение вен более выраженное. Они напряжены, кожные покровы часто пигментированы, могут присоединяться и трофические расстройства, приводящие в дальнейшем к развитию экземы. Пациентки отмечают чувство тяжести в ногах и их быструю утомляемость, иногда тупые боли в голенях, судороги в икроножных мышцах (хотя у беременных судороги могут возникать и в связи с дефицитом кальция, обусловленного повышенным его расходом на формирование костного скелета плода). Эти явления обычно проходят после ночного отдыха. К вечеру и особенно в жаркое время года могут возникать отеки в области голеностопного сустава, голеней. При трофических кожных расстройствах появляется зуд.
Женщина с варикозно расширенными венами должна помнить, что в подобной ситуации высок риск развития различных осложнений, таких как воспаление и тромбоз. Тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей проявляется острыми болями в икроножных мышцах, отеками голени и бедра. В измененных болезнью подкожных и глубоких венах образуются тромбы, которые могут послужить причиной тромбоэмболии легочной артерии – очень тяжелого, а иногда и смертельного осложнения.
В последние годы отмечается тенденция к увеличению тромботических осложнений во время беременности, при родах и в послеродовом периоде. Варикозный тромбоз у беременных встречается в 5-6 раз чаще, чем у небеременных, а после родов в 3-6 раз чаще, чем до родов. Частота тромботических осложнений у беременных и родильниц, страдающих варикозной болезнью нижних конечностей, колеблется от 38 до 50,8 %, причем в 70-90 % случаев варикозная болезнь возникает у женщин при беременности [5].
Во время беременности прибегать к хирургическому вмешательству нецелесообразно. В родах женщине с неосложненным варикозным расширением вен необходимо бинтование ног эластичным бинтом. При резко выраженном варикозном расширении вен наружных половых органов и влагалища в ряде случаев может потребоваться для родоразрешения операция кесарева сечения. Как правило, лечение проводится консервативное (неоперативное), которое включает в себя эластическую компрессию и применение лекарственных препаратов.
Показан прием внутрь Троксевазина, аскорутина, эскузана, венорутона в общепринятых дозах и смазывание кожи гелем Троксевазина. Гель следует наносить на пораженные участки утром и вечером, осторожно втирать (не массировать) до полного впитывания. Длительность курса лечения от одного до трех месяцев. Назначение Троксевазина в виде капсул обычно проводит врач, хотя Троксевазин (и в виде капсул и виде геля) является безрецептурным. Следует помнить, что все препараты для приема внутрь должны быть отменены за несколько недель до начала грудного вскармливания [6].
При приеме Троксевазина побочные явления развиваются редко (в основном в случаях индивидуальной непереносимости). Троксевазин в капсулах можно назначать при беременности со II триместра, а в виде геля – во время всего периода беременности.
Положительным моментом является и тот факт, что лекарственные взаимодействия Троксевазина с другими препаратами не описаны. Поэтому Троксевазин можно назначать в комплексе с другими лекарственными средствами, не меняя их дозировку и кратность приема.
Таким образом, сочетанное применение местной и системной терапии препаратом Троксевазин является эффективным способом профилактики и лечения симптомов хронической венозной недостаточности, гематом различного происхождения. Применение геля и капсул Троксевазина приводит к уменьшению отека и боли, улучшению микроциркуляции и венозного оттока в пораженной области.
Примерно у 30 % женщин во время беременности отмечается варикозное расширение вен малого таза, и, как правило, сопровождается расширением вен промежности и вульвы. В большинстве случаев после родов варикозно измененные вены промежности претерпевают обратное развитие, и лишь у 10 % женщин в последующем необходимо какое-либо лечение. На развитие ребенка варикозное расширение вен никак не влияет. В первые 15 недель беременности прием каких-либо медикаментозных средств крайне нежелателен, возможно применение Троксевазина в виде геля. Начиная со II триместра беременности возможно применение Троксевазина в виде капсул. В I триместре беременности применяется также ношение компрессионного трикотажа – специальных колгот высокой степени компрессии. Применение таких колгот способствует улучшению оттока крови по глубоким венам нижних конечностей и венам таза, снижает нагрузку на поверхностные вены, препятствует дальнейшему прогрессированию заболевания.
Другим проявлением венозной недостаточности при беременности может стать варикозное расширение вен в области заднего прохода – геморрой. Беременность и роды являются одним из основных факторов развития геморроя у женщин. Мун Н.В. (1985) , обследовав 3500 беременных и 578 небеременных женщин, установил, что геморрой встречается у 7,7 % небеременных, 25,7 % беременных и 49,8 % родильниц [8]. Кроме того, он обнаружен у 13,1 % беременных женщин при объективном обследовании, хотя они не предъявляли никаких жалоб. Геморрой возникает при первой и второй беременностях, при последующих частота его резко снижается.
Геморрой был обнаружен у 50 из 129 беременных женщин: в I триместре он наблюдался у 33% беременных, во II – у 35%, в III – у 42%; после родов – у 41% родильниц [9]. Беременным женщинам с признаками геморроя следует давать определенные рекомендации по диете и гимнастике, даже если они не предъявляют жалоб. К консервативным методам лечения относят теплые ванночки, мазевые аппликации и свечи, содержащие новокаин и анестезин, применение Троксевазина.

Троксевазин и лечение варикозного расширения вен
В России зарегистрировано более 20 различных венотонизирующих препаратов. Остановимся более подробно на тех флебопротекторах, которые используют наиболее часто. Как следует из представленных на рисунке данных, более трети больных с ХВН назначают Троксевазин [6], известный специалистам и пациентам уже более 20 лет.
Действующее вещество препарата — смесь гидроксиэтиловых производных рутина с преобладанием тригидроксиэтилрутозида — обладает Р-витаминной активностью, повышает устойчивость капилляров и уменьшает проницаемость стенок венозных сосудов, укрепляя ее, снижает агрегацию тромбоцитов, ускоряет отток крови и лимфы, способствует заживлению трофических язв. Благодаря этому Троксевазин обладает выраженным венотоническим, капилляротоническим, антиэкссудативным и гемостатическим эффектом. Он блокирует венодилятирующий эффект гистамина, брадикинина, ацетилхолина. Действует противовоспалительно на околовенозную ткань, обладает выраженным антиагрегантным действием. Препарат не обладает эмбриотоксическим, тератогеным и мутагенным эффектом. Обладает хорошей кожной переносимостью и не обладает сенсибилизирующим эффектом.
При приеме внутрь плазменная концентрация гидроксиэтилрутозида достигает своего максимального значения через 2-8 часов после приема. Период полувыведения – около 24 часов. Основная часть препарата выводится из организма с желчью и лишь незначительная – с мочой. Гелевая основа препарата подобрана таким образом, чтобы обеспечить достаточное высвобождение активного вещества и его проникновение через кожу, создавая высокую концентрацию лекарственного компонента в пораженных тканях.
Препарат показан при боли и отеках, обусловленных венозной недостаточностью нижних конечностей различной степени тяжести, отеках и боли травматического характера при послеварикозном синдроме, остром поверхностном тромбофлебите и перифлебите, язвенных поражениях кожи и дерматите на фоне варикозно расширенных вен.
Выпускается в виде капсул по 0,3 г и 10 % раствора для инъекций по 5 мл в ампуле. Вначале препарат назначают парентерально (в/м или в/в инъекции) по 5 мл через день (не менее 5 инъекций), затем переводят на пероральную терапию с применением 2-3 капсул в день во время еды.
Для лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей капсулы принимают внутрь во время еды; капсулы проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды. Начальная доза – по одной капсуле (300 мг) 3 раза в сутки. Эффект обычно развивается в течение 2 недель, после чего лечение продолжают в той же дозе или снижают до минимальной поддерживающей – 600 мг, либо приостанавливают (при этом достигнутый эффект сохраняется на протяжении не менее 4 недель). Курс лечения составляет в среднем 3-4 недели, необходимость более длительного лечения определяется индивидуально. Совместное применение Троксевазина в форме капсул и геля значительно усиливает эффект препарата в целом.
Для профилактики хронической венозной недостаточности нижних конечностей препарат принимают по одной капсуле в сутки. В такой же дозе препарат принимают после стихания острого процесса, для поддерживающей терапии, при этом желательно не прекращать применение Троксевазина в форме геля по схеме, описанной выше. Длительность курса лечения и профилактики – 1-3 месяца. Желательно, чтобы курс применения препарата определял врач.
Троксевазин в форме капсул можно рекомендовать в комплексе с другими препаратами для лечения пациентов с заболеваниями и патологическими состояниями, сопровождающимися угрозой поражения вен. Одновременное применение Троксевазина и аскорбиновой кислоты усиливает действие последней.
Показания к применению Троксевазина в форме геля такие, как и препарата в форме капсул. Но одновременное применение Троксевазина в форме капсул и геля значительно усиливает эффективность препарата. Троксевазин в форме капсул оказывает системное действие, в форме геля — местное. Во время лечебного курса препарат рекомендуется принимать по одной капсуле 2 раза в день, а также дважды в сутки (утром и вечером) наносить гель Троксевазин на область икр и подколенную область, после чего необходимо лечь (на 10-15 мин), положив ноги на возвышение.
Особенности Троксевазина в форме геля:
• в геле действующее вещество заключено в гидрофильную среду, создающую условия для оптимального освобождения и всасывания лекарственного вещества;
• препарат проникает в кожу, создавая высокую концентрацию в пораженных тканях;
• гель эффективен для снятия отеков разного происхождения: при ушибах, растяжениях, бытовых травмах;
• гель удобен в применении, легко втирается, не пачкая одежду;
• гелевая форма может быть использована для наложения компрессов.
Кроме профилактики и лечения варикозного расширения вен у беременных Троксевазин применяют ещё по ряду показаний. Применение Троксевазина целесообразно для улучшения кровообращения в сосудах плаценты при привычном невынашивании беременности на ранних сроках и в комплексе метаболической терапии для профилактики плацентарной недостаточности [10].
В заключение следует подчеркнуть, что задачей консервативной терапии является устранение основных синдромов ХВН, а также профилактика и лечение таких осложнений этого заболевания, как трофические нарушения кожи, включая венозные язвы. Оптимальный алгоритм ее проведения – комбинация эластической компрессии с системными флебопротекторами. Исключение составляют тяжелые формы артериальной недостаточности, жаркое время года, а также редкие случаи индивидуальной непереносимости компрессии, при которых флебопротекторы могут быть использованы в режиме монотерапии. При этом выбор конкретного препарата должен определяться критериями доказательной медицины [6].

Литература
1. Кириенко А.И., Григорян Р.А., Золотухин И.А. Современные принципы лечения хронической венозной недостаточности // Consilium medicum. 2003. Том 5, № 6.
2. Van der Stncht J. Флебология на заре XXI века. // Флеболимфология. 1996. № 1. С. 2-4.
3. Abstracts of XIII World Congress of Union Internationale de Phlebologie. Sydney, 1998.
4. Jimenez Cossio JA. Epidemiology of chronic venous insufficiency. CD, 1995.
5. Кириенко А. И., Золотухин И. А. Клексан при лечении острого венозного тромбоза // Терапевтический архив. 1998. № 9. С. 91-92.
6. Богачев В.Ю. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей с точки зрения доказательной медицины // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 5.
7. Хабиб О.Н. Болезни вен ног // Consilium provisorum. 2002. Т. 2. № 3
8. Шехтман М.М., Козинова Н.В. Геморрой у беременнных // Гинекология. 2004. Т. 6. № 6.
9. Мун Н.В. Профилактика и лечение геморроя у беременных и родильниц // Хирургия. 1985. № 2. С. 67-72.
10. Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности // Информационное письмо Министерства здравоохранения РФ № 2510/3796-03-32 от 11 апреля 2003 г.

О.А. Громова
Институт Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Мастопатия происходит от греческого «mastos» — грудь и «patos» — страдание, болезнь. Под воздействием дисбаланса половых гормонов (в т. ч. избытка эстрогенов) изменяется соотношение эпителиальной и соединительной тканей в молочной железе (МЖ) и возникают гиперпластические изменения. Мастопатия (МП) рассматривается как предраковое заболевание, поэтому необходимо существенное изменение образа жизни: профилактика абортов, кормление грудью новорожденного ребенка, ношение физиологичного бюстгалтера, регулярная половая жизнь, физическая активность, отказ от вредных привычек (курение, алкоголь), достаточный режим сна-бодрствования, лечение сопутствующих заболеваний печени, ожирения, депрессии и, безусловно, регулярное посещение врача-маммолога [3, 4, 12]. В России встречаемость мастопатии за последние 10 лет возросла на 40 %. Такая статистика со знаком «SOS» отражает многокомпонентность проблемы и наличие множества мишеней для фармакологического воздействия.
С позиций доказательной медицины важным фактором профилактики МП является обогащение диеты физиологическими дозами (ФД) защитных микронутриентов: селена (Se), витаминов А, Е, С, D, группы В (фолатов, В1, В2, В5 и особенно В6), марганца (Mn), цинка (Zn), рутозида, липоевой кислоты, кофермента Q10. Женщинам рекомендуется пересмотреть систему питания. Избыток калорийности, употребление твердых жиров (особенно жиров коровьего молока и говядины), пищевого сахара, изделий из рафинированной муки, а также наличие дисбиоза кишечной флоры являются факторами, предрасполагающими к возникновению опухоли молочной железы (ОМЖ) [9].
Существенное значение в развитии онкологических осложнений мастопатии играют генетические факторы риска [7, 11]. Генотип человека, как совокупность данных о статусе всех его генов, не меняется в течение жизни и может быть определен еще в детском возрасте. Определенные варианты генотипа являются постоянными внутренними факторами риска заболеваний, в отличие от таких внешних факторов, как экологическая обстановка, стрессы, инфекционные заболевания, курение. В последние годы в России внедряются новые, современные технологии генетического обследования женщин, соответствующие лучшим мировым стандартам в этой области [11]. Существует множество генетических маркеров риска развития онкологических заболеваний: варианты генов BRCA1 (англ. «Breast cancer gene 1», рак груди, ген 1) и BRCA2, варианты генов цитохромов Р-450, Mn-супероксиддисмутазы (СОД), Zn-Cu-СОД, Se-глутатионпероксидазы (в частности, дефекты генов ответственных за синтез GPX-1) [41], полиморфизмы глутатион-S-трансфераз и др. [11, 20]. Например, при обнаружении определенных патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2, особенно при наличии семейной предрасположенности к раку молочной железы, риск развития заболевания повышен в несколько раз по сравнению с пациентами, имеющими нормальный генотип этих генов. Учитывая, что даже при наличии такого рода мутаций заболевание может быть отсрочено на неопределенное время (годы или десятки лет), необходимость раннего начала режимных мероприятий (превентивной иммуномодулирующей терапии, комплексного введения эссенциальных микроэлементов (МЭ) и витаминов, регулярного обследования врача-маммолога) многократно возрастает. Особенно это относится к молодым женщинам и девочкам-подросткам. Известно, что при старте менструаций в раннем пубертате (до 11,5 лет), при формировании молочных желез больших размеров, негативном семейном анамнезе, при нарушении становления менструальной функции или просто грубых нарушениях в диете (жирная, сладкая пища, дисбиоз) повышается риск МП и вероятность ОМЖ. Таких девочек-подростков необходимо брать под контроль детским гинекологам.
Эпидемиологически доказана связь мастопатии и ОМЖ с фактом недостаточной инсоляции и слабой освещенности (опосредованно через дефицит витамина D), с недостаточным потреблением с пищей растительных волокон [9] и с приемом алкоголя [35]. Алкоголь является важным фактором риска мастопатии. Его роль выросла за последние 20 лет в связи с ростом женского алкоголизма и особенно с массовым ростом регулярного потребления пива. Хроническое употребление водки и других спиртных напитков приводит к снижению уровня женских половых гормонов и даже может приводить к омужествлению женского фенотипа (особенно у девочек-подростков и женщин после 35 лет). Пиво, за счет веществ пивного хмеля, вызывает активизацию эстрогенового синтеза. Кроме того, злоупотребление любым видом алкоголя, но в особенности крепкими напитками, нарушает способность тонкой кишки всасывать различные вещества, включая витамины, МЭ и аминокислоты. Алкоголь же всасывается приоритетно [7]. Один из основных механизмов проканцерогенного действия алкоголя при МП реализуется через цитохром Р-450Е1, и риск значительно повышается у курящих женщин и женщин с неполноценной диетой (дефицит токоферола, фолатов, пиридоксальфосфата, а также дефицит цинка и селена, необходимых для активации системы цитохромов Р-450) [35]. Алкогольдегидрогеназа 2 (ген ADH1B) принимает участие в следующем этапе метаболизма алкоголя, и при наличии варианта R-47-H алкоголь является ведущим фактором риска развития не только алкоголизма и цирроза печени, но также и провоцирует развитие МП. При обнаружении этого полиморфизма для женщины жизненно необходимо исключить или лимитировать употребление алкоголя, обеспечив нутрициальную поддержку ФД цинка (4 атома цинка переводят фермент в активное состояние), а также ФД витаминов В1, В6, фолатов, никотиновой кислоты.
Фактором риска МП являются ятрогенные воздействия: длительные курсы метилксантинов – теофиллина, кофеина, примеменение Н2-гистаминоблокаторов 1-2 поколения, фенобарбитала, антибиотиков макролидов 1-2 поколения, вмешивающихся в систему обезвреживания метаболитов эстрогенов в печени на уровне циохромов Р-450 [11, 12]. Обсуждается безопасность использования при МП эстрогенсодержащих оральных контрацептивов (ОК), в частности трехфазных ОК. При наличии определенных полиморфизмов ряда генов [11] составляются специальные рекомендации пожизненного запрета применения целой группы препаратов. Информируется лечащий врач и пациентка по режиму питания, нутрициальной поддержки (Se, Mn, Zn и т. д.), по исключению вредных привычек и профессиональных факторов риска. Несмотря на то что разные формы МП имеют разную вероятность перерождения в злокачественную опухоль груди (от 0,1 % при узловатых типах дисгормональных гиперплазий до 40 % при некоторых видах фиброаденоматоза), технологии микронутриентной поддержки одинаковы [3, 30].
Нормализация жирового и водно-солевого обмена – важные мишени воздействия при лечении МП. Масштабные исследования по изучению связи питания с опухолями груди выявили профилактическое преимущество греческого варианта питания [37] и средиземноморской диеты [9], которая богата клетчаткой, свежими фруктами, овощами, витаминами, микроэлементами, рыбой и оливковым маслом. Обязательное включение в диету разнообразных растительных масел (высшие сорта оливкового масла, льняное, тыквенное, амарантовое, масло из виноградных косточек, из косточек черной смородины и т. д.), зеленого и белого чая, чеснока, капусты брокколи, введение йодированной соли с пониженным содержанием NaCl и обогащенной солями калия и магния (Валетек, РФ), индийской соли с повышенным содержанием серы повышает антиоксидантный статус и содержит массу противораковых адапторов (полифенолов, биофлавоноидов, сквалена, МЭ и т. д.). Следует снизить потребление продуктов,потенцирующих задержку жидкости в кистах молочных желез (кофе, какао, шоколад), особенно в предменструальный период у больных с МП [3].
Активно обсуждается эффективность при МП и при лечении предменструального синдрома (включая циклическую масталгию) фитотерапии (Oenothera Biennis, Cynara C.irdunculus, Vilex Agnus castus, Pueraria labata, Glycyrrhiza glabra, Angelica sinensis, Artemisia vulgais и др). Однако доказательной базы по эффективности и безопасности этих растений пока нет.
Одной из наиболее важных и доказанных фармакологических мишеней при мастопатии является нормализация обмена селена [21, 23, 24]. Дефицит селена (ДС) в России очень широко распространен [2, 5, 14, 16, 27], и в областях с наиболее резким ДС патология репродуктивной сферы (включая мастопатию и ОМЖ) встречается достоверно чаще [18, 21, 32, 34]. Происхождение ДС носит не только эндемичный характер (Иркутская, Читинская обл., Бурятия и другие регионы, где отмечается более высокий уровень нарушения репродуктивного здоровья и уровень селензависимой онкологической заболеваемости), но и быть следствием применения женщинами особых ограничительных диет. Так, низкобелковые диеты дают критически низкие уровни селена в пище. Его значительный дефицит предполагается у жителей Беларуси, Ленинградской, Ярославской и Архангельской обл., Карелии [13, 17, 27]. Данные прогноза института питания РАМН относят к территориям ДС Нечерноземный район, Центральную Россию, Вологодскую, Кировскую, Свердловскую обл., Башкортостан, Удмуртию, Чувашию, Северный Казахстан, Дальний Восток [18].
При ДС у больных снижается уровень селена в крови, но еще раньше падает активность Se-глутатионпероксидазы (GPX) – одного из основных антиокислительных ферментов. Селен необходим для регенерации фермента [1, 15]. Другой мишенью действия дополнительного приема ФД селена, особенно в комплексе с ФД марганца [20], может быть снижение на этом фоне вероятности разрывов цепи ДНК, что снижает активизацию патологических генов, приводящих к манифестации онкологического процесса в МЖ [22]. Достаточная активность GPX в этом процессе играет защитную роль.
Антиканцерогенные эффекты селена проявляются только в определенном физиологическом диапазоне дозировки (25-100 мкг, максимум – 200 мкг). Интересно, что попытки увеличить дозу селена с антиканцерогенной целью успеха не имели. Мегадозы селена (от 5 мг/сут), напротив, потенцируют онкогенез [18], высокие дозы (800-1000 мкг/сут), как и низкие дозы (менее 10 мкг/сут), не профилактируют ОМЖ, тогда как ФД в диапазоне от 25 до 200 мкг/сут, в зависимости от возраста, снижают риск возникновения различных опухолей в популяции [21]. Позднее выявлены радиопротекторные эффекты селена в зонах повышенного радиоактивного загрязнения и при проведении лечения опухолей изотопами. Дополнительное введение селенита натрия увеличивало продолжительность жизни животных с моделируемой облучением ОМЖ [18].
Большое число генетически-детерминированных факторов влияет на гомеостаз микроэлементов в организме. Часто у пациента имеются заболевания, обусловленные металлоферментопатиями (определенные дефекты Se-GPX, Mn-SOD) [1, 8, 18, 20], что вновь поднимает вопрос об актуальности генотипирования. Известны корреляции между возникновением МП, ДС и атеросклерозом, МП, ДС и муковисцидозом, МП, ДС и миопатией, МП, ДС и сахарным диабетом [1, 9, 18]. Состояние гена ангиотензин-превращающего фермента (AGT) – полиморфизмы T174M и M235T гена не только ставят под сомнение безопасность применения заместительной гормонотерапии (ЗГТ) у женщин после 45 лет, но и позволяют оптимизировать фармакотерапию, диету, подключить витамины В1, В12 и В6, селенсодержащие потенцированные комплексы МЭ (Se + Mn + Zn + Cu). Осложнениями ЗГТ являются не только повышенный риск тромбообразования, артериальная гипертензия, но и формирование гиперпластических процессов в молочной железе (мастопатия и ОМЖ), реже – в матке, яичниках [12].
Исследования Shah Y.M. с соавт (2005) показали антиканцерогенный биохимический механизм воздействия селена при эстроген-рецепторно-зависимом раке груди (ER-positive MCF-7). Применение селена (в форме метилселеновой кислоты, MSA) ингибировало эстрогеновые рецепторы альфа (ER-alpha), что объясняет механизм не только превентивного действия селена у женщин с высоким риском ОМЖ, но и терапевтическую обоснованность стратегии его применения для борьбы с уже развившимся эстроген-рецепторно-зависимым раком груди [35]. MSA модулировал активность сигнального белка рS2 и снижал избыточный уровень выработки эстрадиола, обусловленный генетически измененными клетками опухоли. В исследовании Lee S.O. с соавт. (2005) выявлена дифференцированная регуляция селеном преимущественно ER-alpha-зависимомого рака груди в сравнении с ER-beta-бетазависимым процессом [31]. Доказано сдерживание роста эстроген-рецепторно-зависимого рака груди (ER-positive в клетках MCF-10AT1, ER-positive в клетках MCF-10AT3В) под воздействием селена (MSA).
Селен индуцирует активность оксидоредуктаз (ID), регулирующих активность тироксина. Тиреоредоксинредуктаза (TRX) – важный фермент с точки зрения развития мастопатии и ОМЖ. Оксидредуктаза 1 (ID1) обслуживает дейодинизацию Т4-Т3 в обмене йода в щитовидной железе, печени, почках, участвует в биосинтезе Se-цистеина – основного депо селена в организме, ID3 обслуживают дейодинизацию Т4-Т3 в обмене йода в щитовидной железе, плаценте и в мозге [7, 10], ID2 – дейодинизацию Т4-Т3 в обмене йода в буром жире, плаценте, мозге и гипофизе. Исследования Steriher K.L. с соавт (2004) показали, что уровень селена и активность Se-TRX регулируют ангиогенез, действуя на эндотелиальный фактор роста в опухоли молочной железы [39]. Это еще один установленный биохимический механизм, позволяющий профилактику МП/ОМЖ. Уровень селена в плазме и волосах не всегда может отражать действительное состояние микроэлемента в организме. Волосы, как и почки, могут играть выводящую роль [13]. Важно оценивать волосы с гормонозависимых зон: концентрация селена в волосах с лобковой, подмышечной области в норме должна быть выше, чем в волосах с затылочной части головы [5]. У репродуктивно активных здоровых женщин с высокой половой активностью уровень селена в волосах лобка составляет 1700 мкг/кг и более, у женщин с задержкой полового развития – менее 650-700 мкг/кг. Коррекция гормонального статуса оптимизирует обмен селена и повышает его уровень в гормонозависимых зонах. Наши многочисленные наблюдения по концентрации селена в волосах у женщин с бесплодием, привычным невынашиванием беременности полностью подтверждают данные, полученные Н.А. Голубкиной (1996).
При ДС уровень селеносодержащих белков снижается, и поступающий в недостаточном количестве селен экономно расходуется. При этом мозг, репродуктивная и эндокринная системы имеют особое значение. Несмотря на недостаточное поступление с пищей, селен в организме перераспределяется, и его концентрации в выше названных системах некоторое время удерживаются приоритетно [19]. При длительно сохраняющемся ДС концентрации селена и марганца остаются адекватными только мозге, а при критичном уровне – в гипоталямической и гипофизарной областях мозга [7]. В репродуктивной сфере уровни селена постепенно снижаются, и развивается селен-зависимая эндокринная и гинекологическая патология [18, 29]. Этот феномен мы называем «жертва репродукцией»: организм стремится сохранить себя как жизнеспособную единицу, а репродуктивная сверхзадача, требующая не только нормального уровня текущих концентраций эссенциальных МЭ, но и достаточного депонирования (Se, Mn, Fe, Cu и т. д.), временно отключается.
Избыточное назначение йода (I) при аутоиммунных процессах в щитовидной железе и сопутствующей этому процессу нейродегенерации [7] и МП подвергается критике [25]. Fountoulakis S. и Tsatsoulis A. (2004) опубликовали сводные данные о необходимости дифференцированного подхода к назначению препаратов йода. Принципиальное терапевтическое значение препараты йода имеют при лечении эндемических состояний, под контролем уровня ТТГ, Т3, Т4. Отмечаются негативные последствия применения препаратов йода при болезни Хашимото, болезни Базеда и при атрофическом тиреоидите (особенно важно для женщин старше 35 лет), при которых избыточное назначение йода вызывает усугубление гипотиреоза и необратимое разрушение щитовидной железы [25]. Сочетание применения йода в комплексе с селеном у женщин эндемичных районов центральной Африки показало преимущество такого лечения (I + Se) над монотерапией йодом в плане эффективности и снижения побочных эффектов (в т. ч. МП). Известно, что одновременный дефицит и селена и йода приводит к более сильному гипотироидизму, чем дефицит одного йода [7]. В целом нормальный баланс йода тесно связан с балансом селена и с заболеваниями груди [39]. Нарушение активноти Se-TRX возникает и при дефиците кобальта (Сo), поэтому в комплекс лечения заболеваний щитовидной железы часто оправданно его включение наравне с селеном (диетическая коррекция, введение цианкобаламина) [7]. Эпидемиологическое исследование Singh P с соавт. (2005), проведенное у жительниц Индии,страдающих OMЖ, доказало корреляцию с низким уровнем ассоциации селена, витаминов Е и С [37].
К факторам риска МП относят также гиподинамию [3, 4, 12]. Нормальная физическая активность необходима для профилактики МП. Движение есть форма существования живой материи, и двигательная активность потенцирует функциональность многих ферментов, нормализует обмен эссенциальных МЭ, не требуя превышения потребления ФД. Интересен факт включения экономного режима расходования и активного физиологического депонирования селена и ряда других эссенциальных МЭ при рациональной физической нагрузке [18]. У женщин, выполняющих тяжелую физическую работу, и у спортсменок, испытывающих профессиональные физические сверхнагрузки, на период физического стресса доза потребления селена может соответствовать верхнему диапазону ФД – 150-200 мкг/сут; повышение дозы нерационально. Безопасный предел потребления селена – 50-200 мкг/сут. Минимальный и достаточный уровень его потребления в США для женщин составляет 55 мкг/сут, (беременные – 65 мкг/сут, кормящие – 75 мкг/сут), в Англии – 60 мкг/сут, в Финляндии – 120 мкг/сут. Во время беременности при физиологическом поступлении селена с питанием (50-150 мкг) не возникает дополнительной повышенной потребности в этом МЭ. Напротив, во время беременности хорошо известен факт снижения экскреции селена с мочой. Этот механизм направлен на его экономное расходование в организме матери и адекватное снабжение им плода [18]. Интересный факт: несмотря на то что беременность – гиперэстрогеновое состояние, МП не ассоциируется с ней. Критичным является послеродовый период. Кормление грудью и сцеживание молока является исключительно важным фактором предупреждения развития МП и ОМЖ, в частности за счет сохранения нормальной конформации эстрогеновых рецепторов. Наступление беременности на фоне развившейся ОМЖ резко усугубляет течение онкологического процесса.
Для мастопатии актуальны факторы неблагоприятной экологии (проживание в условиях сниженной инсоляции (севернее 60-й широты), курение, нагрузка токсическими металлами (Hg, Cd, Pb) и переходным металлом мышьяком [8]. При воздействии токсичными металлами следует учитывать факт антагонизма с эссенциальными МЭ. Так, при дотации ФД селена снижается усвоение, усиливается выведение и потенцируется образование низкотоксичных соединений ртути, мышьяка, свинца и кадмия. (Hg, As, Pb и Cd). Физиологические дозы цинка и меди являются адапторами при нагрузке свинцом и кадмием. Дотации магния и кальция снижают поступление свинца, кадмия и бериллия. Баланс железа противостоит кумуляции свинца, баланс фосфора и селена препятствует накоплению мышьяка [1, 7, 16, 17]. Фармакологическая формула ВМК Селмевит содержит не только селен, но и другие основные адапторы (Mg, Ca, Zn, P, Сu, Fe), противостоящие кумуляции токсичных металлов.
Восстановление уровня селена и потенцирующих его функции МЭ, а также гармоничный баланс витаминов хорошо профилактирует развитие гиперэстрогеновых состояний. Недостаток витаминов (особенно витаминов группы В – антагонистов эстрогенов) приводит к нарушению утилизации избытка эстрогенов. Гиповитаминоз витаминов А, С, как показали результаты экспериментальных и клинических исследований, также заметно влияет на способность печени разрушать избыток эстрогенов. У женщин, недостаточно употребляющих свежие овощи, фрукты, соки, не проводящих профилактических курсов витаминотерапии, МП встречается чаще.
Пик обращаемости по проблеме мастопатии приходится на конец зимы и начало весны [12]. Важно отметить, что при качественном мониторинге МЭ и наблюдении за здоровьем сельскохозяйственных животных применение добавок с селеном летом было менее эффективным, чем в осенне-зимне-весенний период [18]. Известно также явление селеновой активации работоспособности у людей, проживающих в приполярных районах, в условиях низких температур, когда расход селена с учетом холодового стресса возрастает. Для предупреждения гиповитаминоза, а следовательно, и мастопатии рекомендуется, насколько это возможно, обогащать пищевой рацион свежими овощами и фруктами, а зимой и ранней весной принимать различные ВМК, в состав которых входят витамины А, В1, В2, В6, С, Е. Введение нового отечественного ВМК Селмевит, содержащего наряду с селеном микронутриенты, потенцирующие его обмен (Mn, Zn, Cu, метионин, липоевая кислота), а также физиологические дозы витаминов, ответственных за метаболизм эстрогенов (витаминов В1, В2, В5, В6 и фолиевой кислоты, витамина С, А, Е), соответствует рациональному подходу к безопасной и долговременной широкомасштабной профилактике мастопатии.
Витамин Е обеспечивает развитие антиоксидантного эффекта селена. Сам по себе витамин Е малоэффективен для профилактики мастопатии и онкогенеза, но важен как мощный потенциатор действия селена. В эксперименте развитие неоплазии молочной железы под влиянием 7,12-диметилбензотрацена ингибируется сочетанным применением селена и витамина Е. Важно подчеркнуть, что их защитный эффект развивается только на этапе промоции ранней пролиферации ОМЖ, а также в стадии мастопатии [1, 7, 15].
Физиологический уровень витамина С согласно теории Cupp M.S. [18],как и все другие витамины, способствует диетической усвояемости селена. Степень его абсорбции повышают жирорастворимые витамины [6]. В настоящее время доказано наличие синергизма селена и витамина А, аскорбиновой кислоты, рибофлавина и пиридоксина [33]. Выявлен факт синергизма при ингибировании опухоли молочной железы, вызванной 7,12-диметилбензотраценом, при совместном применении 4 мг селена и 250 мг ретилацетата на 1 кг диеты до 8 % от контроля. Раздельное применение селена и ретинилацетата было менее эффективно (соотвественно 51 и 36 %) [28].
Марганец обеспечивает синергизм антиоксидантного действия с селеном и имеет важное самостоятельное значение в лечении МП и профилактике ОМЖ (опосредованно через нормализацию активности митохондриальной формы Mn-SOD). Витамины группы В (В1,В2, В5, В6, фолиевая кислота) обладают так называемым слабым антиэстрогеновым эффектом, ускоряют метаболизм эстрогенов [18]. Метионин в присутствии витамина Е (оба нутриента входят в состав ВМК Селмевит) облегчает образование экскреторных нетоксичных метаболитов селена [9, 18]. Улучшают метаболизм элемента соединения железа, также включенные в ВМК Селмевит в минимальных безопасных дозах, дополняющих потребность в этих МЭ до среднесуточной и потенцирующих эффекты селена. Удержание цинка организмом в присутствии натрия селенита возрастает в два раза, что позволяет вводить экономные минимальные дозы цинка и достигать высокой эффективности по коррекции. Назначение высоких доз меди, присутствующих в ряде ВМК (ВМК «Геримакс» – сульфат меди 9,85 мг в 1 таблетке, ВМК «Мультифит» – сульфат меди 3,39 мг в 1 таблетке, адекватный уровень потребления меди – 1 мг/сут, верхний предел допустимого потребления – 5 мг/сут), при МП и ОМЖ нежелательно. Эти ВМК должны применяться при доказанном дефиците меди. Известно, что при ОМЖ уровень селена в сыворотке часто снижен, а концентрация меди, наоборот, повышена. Конкурирующий эффект меди и селена объясняет факты высокой смертности от ОМЖ у женщин с низким уровнем селена в одних регионах мира и отсутствием этой взамосвязи в других.
Низкий уровень селена снижает продукцию соматотропного гормона и пролактина. Прием оральных контрацептивов, наоборот, повышает уровень селена в плазме крови и снижает его внутриклеточный уровень (селен относится к МЭ с преимущественной внутриклеточной компартментализацией) [7]. Значение этих фактов в плане развития дисгормоноза и его вклада в МП только еще предстоит осознать.
При выборе химической формы селена следует обращать внимание на эффективность и безопасность. Очень низкой токсичностью обладают диселениды селенпиран (LD50 – 1600 мг/кг) и диметилдипиразолилселенид (8100 мг/кг). Однако препараты селена назначают в микрограммах (напомним, что 1 мг = 1000 мкг), и токсического порога при рекомендованных дозах не достигает ни одно из разрешенных в России соединений селена. Несмотря на то что наименьшей токсичностью обладают органические соединения, неорганические формы селена (натрия селенит, натрия селенат) легче выводятся из организма, и их потребление в рекомендуемых ФД более безопасно, чем потребление органических форм, особенно применение в высоких дозах селен-метионина (Se-Met) [18]. Биохимический маршрут органических и неорганических форм селена схожий: Se-Met, также как и натрия селенит, реагирует с глутатиопероксидазой (GSH) с образованием селенида, который включается в биосинтез селенсодержащих белков, образует селенофосфат и селеноцистеил-тРНК; метилированные формы селена экскретируются с мочой, дыханием и желчью. Известно, что элементарный селен неактивен, а биодоступность селенсодержащих аминокислот сравнима с селенитом натрия [15].
Для целенаправленного фармакологического воздействия очень важна избирательность накопления различных форм селена в различных органах и тканях. На его распределение влияет многокомпонентность диеты и масса факторов. Плохой биодоступностью отличается селен, содержащийся в мясе, рыбе, сое, горохе. К факторам, снижающим его биодоступность, относятся тяжелые металлы (Cd, Hg), мышьяк, избыток и недостаток соединений серы, дефицит витаминов. Эффективность опосредованного противоопухолевого действия уменьшается в ряду: селен-трисульфит-глутатион (GSSeSG) > натрия селенит > Se-цистеин > Na2Se > (CH3)2Se > Se-Met. Первые два соединения селена – GSSeSG (проходит доклиническую стадию испытаний) и натрия селенит получили статус канцеростатиков, в т. ч. и для ОМЖ.
Важно подчеркнуть гендерные отличия в обмене селена. Женщины по сравнению с мужчинами значительно хуже переносят высокие дозы селена и селеновый токсикоз. При этом мужчины более чувствительны к хроническому ДС, реагируя более ранним, по сравнению с женщинами, развитием кардиоваскулярной патологии (с 40-45 лет). Предел выведения селена с мочой (при адекватной работе почек) достигается при дозе 400 мкг/сут (далее развивается кумуляция и хроническая интоксикация). Это доказывает наличие строго регулируемого механизма экскреции в диапазоне 50-400 мкг/сут. Достаточный предел применения селена на популяционном уровне еще ниже – 25-150 мкг/сут). Максимальный противоопухолевый эффект обнаружен у селенита натрия в физиологических дозах потребления 25-200 мкг/сут. Именно в этом физиологическом диапазоне получены первые сообщения о противораковом действии селена.
Аскорбиновая кислота потенцирует выведение избытка селена. Высокие дозы витамина С трансформируют селенит натрия в практически неусваиваемый элементарный селен, выводящийся с фекалиями [19]. Фармакологически нецелесообразно сочетание в ряде ВМК селена с высокими и мегадозами аскорбиновой кислоты, хотя такие комплексы имеются и, как правило, стоят дорого.
Дискуссия об эффективности мегадоз и ФД витаминов и минералов для выживаемости женщин с ОМЖ подытожена в историческом (девятилетнем) исследовании Lesperance M.L. с соавт. (2003), соответствующем высоким критериям доказательной медицины. Оценивались возраст женщин, наличие предшествующей МП, возраст опухоли, статус эстрогеновой рецепции, переносимость базисной фармакотерапии, метастазирование в подмышечную область, общесоматическое состояние, длительность жизни на фоне опухоли. Мегадозы селена, цинка, витамина С, бета-каротина, ниацина, коэнзима Q10 не показали преимуществ перед физиологической поддержкой этими микронутриентами. Высокие дозы b-каротина образуют свободную фракцию в крови, что способствует образованию сложных канцерогенных соединений с химическими компонентами сигаретного дыма и промоции опухоли бронхов и легких у курильщиков [29].
С точки зрения профилактики мастопатии определенный интерес представляют потенцированные комбинации селена с цинком, марганцем, магнием, метионином, витаминами А, С, Е в дозах, соответствующих суточной потребности или доводящих при совмещении с диетой до таковой. Фармакологическая формула нового отечественного ВМК Селмевит составлена по принципу потенцирования фармакокинетических и фармакодинамических эффектов МЭ и витаминов. Одна таблетка ВМК Селмевит содержит 25 мкг селена в форме натрия селенита в комплексе с минимальными, но достаточными потенциаторами его действия (1650 МЕ ретинола ацетата, 7,5 мг a-токоферола ацетата, 750 мкг тиамина, 1 мг рибофлавина, 2,5 мг пиридоксина гидрохлорида, 35 мг аскорбиновой кислоты, 4 мг никотинамида, 50 мкг фолиевой кислоты, 12,5 мг рутозида, 2,5 мг кальция пантотената, 3 мкг цианокобаламина, 1 мг липоевой кислоты, 100 мг метионина, 2,5 мг железа, 25 мг кальция, 50 мкг кобальта, 40 мг магния, 1,25 мг марганца, 400 мкг меди (20-30 % от ФД), 30 мг фосфора, а также 2 мг цинка).
Таким образом, отечественная и зарубежная фармакология за последние 20 лет значительно продвинулась в понимании нутрициологии в генезе МП и ОМЖ. В терапии и особенно в профилактической работе с пациентами, страдающими мастопатией, и с женщинами, имеющими высокий риск ОМЖ, сформировалась важная ниша применения эссенциальных микронутриентов в диапазоне физиологических доз (витаминов, антиоксидантов, микроэлементов Se, Mn, Zn, Co, Cu, Fe, I, Ca, Mg) с позиций фундаментальных экспериментальных исследований в области молекулярной биологии, биохимии, фармакологии, а также клинических и эпидемиологических данных, соответствующих уровню доказательной медицины.
В целом, Россия остро нуждается в формировании государственной программы по решению нарастающей для здоровья нации проблемы мастопатии и онкологии груди. Программа должна консолидировать усилия передовых центров (Центра охраны матери и ребенка РАМН, институтов питания РАМН, онкологии РАМН, иммунологии РАМН, эндокринологии РАМН и других ведущих научно-практических центров страны), она должна повысить информируемость населения о проблеме МП и ОМЖ через СМИ и лечебные учреждения, ввести систему ранней диагностики (в т. ч. генетического обследования), разработать специальную пищевую корзину, целевую нутрициальную поддержку, разработать режимные моменты реабилитации. Для этого в России имеются все возможности.

Литература
1. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология // А.П. Авцын, А.А. Жаворонков и др. М.: Медицина, 1991. 496 с.
2. Аникина, Л.В. Селен. Экология, патология, коррекция: монография / Л.В. Аникина, Л.П. Никитина. Чита, 2002. 400 с.
3. Балтиня Д., Сребный А. Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии). http://mastopatia.ru
4. Блувштейн, Г.А., Михель, М.А. Особенности патологии молочных желез и ее терапии у женщин в стадии постменопаузы. http://mastopatia.ru
5. Голубкина, Н.А. Селен волос как информативный показатель обеспеченности организма человека // Вопросы питания. 1996. № 3. С. 14-17.
6. Голубкина Н.А. Влияние бета-каротина на усвоение селена в норме и патологии // Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище. М., 1996. С. 36.
7. Громова, О.А. Нейрохимия макро- и микроэлементов // О.А. Громова, А.В. Кудрин. М.: Алев-В, 2001. 300 с.
8. Дурнев А.Д. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий // А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин. М.: Медицина, 1998. 327 с.
9. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Петухов А.Б. Питание человека (основы нутрициологии). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 572 с.
10. Панченко Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов // Л.Ф. Панченко, И.В. Маев, К.Г. Гуревич. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. 363 c.
11. Торшин И.Ю., Генерозов Э.В. Постгеномные и нанотехнологические инноваци. Генетический паспорт. Полиморфизм генов, связанных с патологией молочной железы. Влияние мутаций на риск развития заболеваний. Брошюра / под ред. Третьякова В.Е. www.pynny.ru.
12. Прилепская, В.Н., Швецова, О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии. 2005. http://mastopatia.ru
13. Ревич, Б.А. Здоровье населения и химическое загрязнение окружающей среды в России // Б.А. Ревич. М.: Медицина, 1996. 105 с.
14. Решетник, Л.А. Биогеохимическое и клиническое значение селена для здоровья человека // Микроэлементы в медицине. 2001. Т. 2. Вып. 2. С. 2-8.
15. Саноцкий, И.В. Незаменимый селен. М.: Ассоциация АКМ, 2001. 96 с.
16. Сусликов, В.П. Геохимическая экология болезней. Атомовиты. М.: Гелиос АРВ, 2002. 672 с.
17. Тутелян В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. М.: Колос, 2002. 423 с.
18. Тутелян В.А. Селен в организме человека. М.: Изд-во РАМН, 2002. 218 с.
19. Bebne D. Studyes in the distribution and characteristics of new mammalian selenium-co0ntaning proteins //Analyst. 1995. V.120, P. 823-825.
20. Cai, Q, Shu, XO, Wen, W, Cheng, JR, et al. Genetic polymorphism in the manganese superoxide dismutase gene, antioxidant intake, and breast cancer risk: results from the Shanghai Breast Cancer Study. Breast Cancer Res. 2004;6(6):R647-55. Epub 2004 Sep 22.
21. Combs, GF, Combs, S, Role of selenium in nutrition. L. Acad. Press, 1986.
22. Epstein R. Human Molecular Biology, Molecular Basis of Healt hand Disease, Cambridge, Univesaty Press, 2005, 734 p.
23. El-Bayoumy K, Sinha R. Mechanisms of mammary cancer chemoprevention by organoselenium compounds. Mutat Res. 2004 Jul 13;551(1-2):181-97.
24. El-Bayoumy, K, Sinha, R. Molecular chemoprevention by selenium: A genomic approach. Mutat Res. 2005 Aug 11:3-6
25. Fountoulakis, S., Tsatsoulis, A. On the pathogenesis of autoimmune thyroid disease: a unifying hypothesis. Clin. Endocrinol. Vol. 60, 2004. P.397-409.
26. Golubkina, NA., Alfban, G. The Human Selenium status of 27 regions of Russia // J. Trace elements Med Biol. 2000. Vol 13. №. 15-20.
27. Ip, C. Chemoprovencion of mammary tumorogenesis by a combined regimen of selenium and vitamini A // Carcigenesis 1981 V.2. P. 915-918.
28. Krogh, V, Pala, V, Vinceti, M, Berrino, F, Ganzi, A, Micheli A, Muti, P, Vescovi, L, Ferrari A, Fortini K, Sieri S, Vivoli G. Toenail selenium as biomarker: reproducibility over a one-year period and factors influencing reproducibility. J Trace Elem Med Biol. 2003; 17 Suppl 1:31-36.
29. Lesperance, ML, Olivotto, IA, Forde N, Zhao Y, Speers C, Foster H, Tsao M, MacPherson N, Hoffer A Mega-dose vitamins and minerals in the treatment of non-metastatic breast cancer: an historical cohort study. Integr Cancer Ther. 2003 Jun;2(2):160-162.
30. Lee SO, Nadiminty N, Wu XX, Lou W, Dong Y, Ip C, Onate SA, Gao AC. Selenium disrupts estrogen signaling by altering estrogen receptor expression and ligand binding in human breast cancer cells. Cancer Res. 2005 Apr 15;65(8):3487-92.
31. Lopez-Saez, JB, Senra-Varela, A, Pousa-Estevez, L. Selenium in breast cancer. Oncology. 2003;64(3):227-31.
32. Masukawa, T, Goto, J., Iwata H. Impaired metabolism of arachidonate in selenium-deficient animals // experimentia. 1983. Vol. 39, p. 405-406.
33. Medina, D, Thompson, H, Ganther, H, Ip C. Se-methylselenocysteine: a new compound for chemoprevention of breast cancer. Nutr Cancer. 2001;40(1):12-7.
34. Poschl, G, Seitz, HK. Alcohol and cancer. Alcohol. 2004 May-Jun;39(3):155-65.
35. Shah, YM, Kaul, A, Dong, Y, Ip C, Rowan, BG. Attenuation of Estrogen Receptor alpha (ERalpha) Signaling by Selenium in Breast Cancer Cells via Downregulation of ERalpha Gene Expression. Breast Cancer Res Treat. 2005 Aug;92(3):239-50.
36. Simopoulos, AP The traditional diet of Greece and cancer. Eur J Cancer Prev. 2004 Jun;13(3):219-30.
37. Singh, P, Kapil, U, Shukla, NK, Deo, S, Dwivedi SN Association between breast cancer and vitamin C, vitamin E and selenium levels: results of a case-control study in India. Asian Pac J Cancer Prev. 2005 Apr-Jun;6(2):177-80.
38. Smyth PP. Role of iodine in antioxidant defence in thyroid and breast disease. Biofactors. 2003;19(3-4):121-30.
39. Streicher KL, Sylte MJ, Johnson SE, Sordillo LM Thioredoxin reductase regulates angiogenesis by increasing endothelial cell-derived vascular endothelial growth factor. Nutr Cancer. 2004;50(2):221-31.
40. Hu, YJ, Diamond, AM. Role of glutathione peroxidase 1 in breast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium. Cancer Res. 2003 Jun 15;63(12):3347-3351.

Р.В. Роживанов, Ю.И. Сунцов
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) распространен во всех странах мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время на планете насчитывается около 180 млн больных диабетом, и их число растет. Такая же тенденция характерна и для Российской Федерации, где в настоящее время насчитывается порядка 8 млн больных [2]. По данным зарубежных исследователей, нарушения половой функции, значительно снижающие качество жизни мужчин, встречаются более чем у 50 % больных СД, и наиболее распространенным из них является эректильная дисфункция (ЭД) [5]. При этом до настоящего времени эпидемиологических исследований, посвященных изучению ЭД у больных СД в Российской Федерации, не проводилось. В связи с этим нами предпринято данное исследование, целью которого являлось проведение скрининга ЭД у больных СД 1 и 2 типа, изучение ее структуры и связи с развитием и прогрессированием основного заболевания и других его осложнений.

Материалы и методы исследования
В сплошное одномоментное исследование было включено 611 больных СД (276 – СД 1 типа и 335 – СД 2 типа), прошедших клиническое обследование в Мобильном научно-исследовательском и лечебном центре в период с 2003 по 2005 г. Обследованы репрезентативные выборки мужчин, больных СД, в Нижнем Новгороде и Нижегородской обл.; в Тюмени и Тюменской обл.; и в Омске и Омской обл.. Наряду с этим была обследована репрезентативная выборка больных в Москве, наблюдавшихся в ГУ ЭНЦ РАМН и городских КДЦ. Для набора группы сравнения была обследована репрезентативная выборка мужчин без СД (70 человек), сформированная при проведении скрининга СД в обозначенных выше регионах. Формирование всех выборок осуществлялось с применением открытой таблицы случайных чисел, при этом выборки в регионах формировались на основе данных областных регистров СД, а в Москве – из больных, проходивших плановое обследование или лечение.
Степень компенсации углеводного обмена пациентов оценивалась по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c). Определение HbA1c проводилось на лабораторном анализаторе «DCA 2000+» фирмы «Bayer» (Германия). Оценка состояния глазного дна, почек, сердечно-сосудистой системы и нижних конечностей осуществлялась в соответствии с требованиями и рекомендациями федеральной целевой программы «Сахарный диабет» [1]. Для исключения диагноза сахарный диабет в группе сравнения проводился пероральный глюкозотолерантный тест, который оценивался в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999) [1].
В процессе сбора сексологического анамнеза проводилось анкетирование пациентов с помощью опросника Morley, опросников Andropause Self-Assesment и Aging Male Simptoms по Heinemann с оценочной шкалой, позволяющих клинически выявить наличие андрогенодефицита и включающих оценку психологического статуса больного, а также Международного индекса эректильной функции 5 [4]. Заполнение анкет осуществлялось совместно с пациентом, получающим необходимые разъяснения. Наряду с этим проводилось физикальное обследование пациента с определением индекса массы тела (ИМТ), оценкой кожных покровов, характеристик оволосения, мышечной системы, состояния грудных желез, а также оценкой состояния наружных половых органов. Для оценки проявлений нейропатии полового члена были использованы: градуированный камертон «Riedel-Siefert» (фирмы Kicher + Wilhelm, Германия), устройство «Thio-Therm» (Neue Medizintechnic GMBH, Германия) и стандартный монофиламент 5,07 (9 г) по специальной методике [6]. При исследовании гемодинамики полового члена рассчитывалось отношение артериального давления в сосудах полового члена к плечевому артериальному давлению – пенобрахиальный индекс (ПБИ). Далее проводилась ультразвуковая допплерография полового члена (портативный аппарат допплерографической диагностики, работающий в реальном масштабе времени, фирмы «Minimax», модель Minimax Doppler Fono) с выполнением фармакологической нагрузки (использовался спрей «Нитроминт» производства фирмы «Эгис», Венгрия). При лабораторном обследовании состояния половых желез у больных, наблюдаемых в Москве, проводилось определение лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Исследования проводились на анализаторах «Vitros ECi» (Johnson and Johnson, Великобритания) и «Autodelfia» (Wallac, Финляндия). Кровь для исследования забиралась в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Сравнение групп осуществлялось непараметрическими методами (u-критерий Манна-Уитни и точный критерий Фишера). При множественных сравнениях проводился перерасчет уровня значимости p с применением поправки Бонферрони. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. При описании количественных признаков представлены медианы и границы интерквартильного отрезка. Статистически значимыми считали различия при p Результаты исследования и их обсуждение
При изучении эпидемиологических характеристик ЭД при СД нами установлено, что распространенность ЭД в различных регионах Российской Федерации у больных СД 1 и 2 типа различалась при сопоставимости обследуемых групп по возрасту и числу объектов исследования (табл. 1). Однако, несмотря на видимые различия в распространенности ЭД у больных СД, статистический анализ полученных данных не выявил значимых различий в распространенности ЭД во всех регионах, кроме Москвы.
Учитывая отличия в формировании выборки пациентов в Москве (были включены больные, постоянно наблюдающиеся у эндокринологов и имеющие достоверно лучшие (p Суммарная распространенность ЭД в группе сравнения составила 15,7 %. Таким образом, распространенность ЭД у больных диабетом превышает распространенность ЭД среди мужчин без диабета в среднем в 3,3 раза (2,5-4,2), что демонстрирует влияние СД на развитие ЭД.
При анализе распространенности ЭД у больных СД 1 и 2 типа было выявлено ее увеличение не только с возрастом пациентов, но и с длительностью СД (рис. 1).
Наряду с данными по распространенности ЭД были получены результаты, показывающие взаимосвязь ЭД и характера течения СД. Так, медиана гликированного гемоглобина у больных с ЭД и СД 1 типа составила 9,0 % [8,0; 10,0] и была достоверно выше (p При обследовании больных СД 2 типа также были получены результаты, показывающие взаимосвязь ЭД и характера течения СД. Были выявлены статистически значимые различия между показателями гликированного гемоглобина у больных с СД 2 типа с ЭД и без нее (p При этом структура ЭД у больных СД 1 и 2 типа была различной, хотя определялась аналогичными органическими формами ЭД как в изолированном виде, так и смешанными (рис. 4). Нами было отмечено, что в структуре этиологических факторов ЭД у больных с СД как 1, так и 2 типа преобладает нейропатия (91,7 и 76,3 % соответственно), причем степень выраженности нейрогенной формы ЭД коррелировала (метод ранговой корреляции по Спирмену) со степенью выраженности дистальной диабетической нейропатии (ДНП) при оценке шкалой NDS по Янгу как у больных СД 1 (r = -0,39; p Васкулопатия (выявлена в 19,6 и 47,3 % случаев при СД 1 и 2 типа соответственно) начинала вносить свой вклад в структуру этиологических факторов ЭД с возрастом. Однако у больных с васкулогенной формой ЭД и СД была выявлена характерная особенность: у 16 (16,7 %) больных длительность ЭД превышала длительность СД, а у 11 (11,5 %) больных сроки возникновения васкулогенной формы ЭД совпали с возникновением СД. Таким образом, васкулогенная форма ЭД не всегда является осложнением СД. При этом в процессе статистического анализа (метод ранговой корреляции по Спирмену) нами были выявлены умеренные обратные корреляции между максимальной скоростью кровотока в кавернозных артериях и уровнем общего холестерина плазмы крови у больных СД как 1 (r = -0,58; p = 0,007), так и 2 типа (r = -0,70; p Распространенность клинических проявлений андрогенодефицита (выявлены в 50,5 и 59,6 % случаев при СД 1 и 2 типа соответственно) также увеличивалась с возрастом пациента. Однако поскольку в процессе выявления андрогенодефицита у больных с СД использовались опросники, а отдельные клинические симптомы андрогенодефицита часто бывают сходными с общесоматическими симптомами, возникающими у больных с декомпенсацией диабета, у больных СД 1 (15) и 2 типа (21) в Москве было проведено определение уровней ЛГ, тестостерона и ГСПС в крови. При сравнении данных лабораторного и клинического обследования можно предположить гипердиагностику андрогенодефицита при клиническом обследовании больных СД 1 типа. У больных СД 2 типа данные лабораторного обследования были сопоставимы с данными, полученными при клиническом обследовании больных, хотя малый размер лабораторно обследованной выборки не позволяет с уверенностью судить о наличии либо отсутствии различий. При этом характерной особенностью ЭД у больных с клинической картиной андрогенодефицита являлось ее сочетание с избыточной массой тела. Так, в группах больных СД 1 типа с ЭД и клинической картиной андрогенодефицита и без таковой показатели ИМТ достоверно отличались (p = 0,016, u-критерий Манна-Уитни) и составили 23,8 [22,4; 27,4] и 23,2 [21,4; 25,0] кг/м2 соответственно. У больных СД 2 типа с ЭД и клинической картиной андрогенодефицита и без таковой показатели ИМТ также достоверно отличались (p = 0,033, u-критерий Манна-Уитни) и составили 30,0 [27,0; 33,0] и 29,0 [25,9; 32,0] кг/м2 соответственно.
Кроме нейрогенной, васкулогенной форм ЭД и андрогенодефицита у больных СД как 1, так и 2 типа встречались формы ЭД, не являющиеся осложнением СД (болезнь Пейрони и послеоперационные последствия по поводу урологической патологии). У 9 больных ЭД возникла на фоне приема лекарственного препарата (четкое совпадение по времени приема препарата с возникновением ЭД), но, поскольку характер ЭД при этом был спорный (нейрогенные и васкулогенные нарушения), полученные данные не позволяют достоверно судить о негативном влиянии именно лекарственного препарата. Препаратами, предположительно вызвавшими ЭД, являлись: у пяти больных – атенолол, у двоих – анаприлин, у одного – верошпирон и еще у одного – беталок. При этом препараты, которые могут потенциально вызывать ЭД (по данным литературы, b-блокаторы и диуретики тиазидного ряда), принимались 38 больными, что свидетельствует о незначительном влиянии приема лекарственных препаратов на развитие этого заболевания.
Структура ЭД в группе сравнения также определялась различными органическими формами ЭД как в изолированном виде, так и смешанными, и различалась в зависимости от возраста, причем в возрастной группе 18-30 лет ЭД не была выявлена вообще. Это не позволяет делать вывод об отсутствии ЭД у молодых мужчин без СД, но, безусловно, еще раз указывает на большое влияние СД в формировании ЭД. Следует отметить, что нейрогенная форма ЭД не встречалась в группе сравнения. В ней структура этиопатогенетических факторов ЭД включала андрогенодефицит (клинически) – 72,7 % и васкулопатию – 45,5 %, а также послеоперационные последствия по поводу урологической патологии – 9,1 % (рис. 4).
Поскольку в ряде исследований была отмечена значимость ЭД как первого симптома диабетической нейропатии, а также раннего косвенного признака возникновения и прогрессирования атеросклероза и ишемической болезни сердца при СД [7, 8, 10], нами был проведен анализ темпов развития различных форм ЭД и других осложнений СД. Было выявлено, что васкулогенная форма ЭД у больных с СД предшествовала клиническим проявлениям макроангиопатии нижних конечностей не менее чем в 53 % случаев, клиническим проявлениям стенокардии напряжения – в 18, инфаркту миокарда – в 25,7 и острому нарушению мозгового кровообращения – в 30,7 % случаев. Таким образом, васкулогенная форма ЭД может быть использована как ранний прогностический признак клинических проявлений макроангиопатии нижних конечностей. Убедительных данных в отношении прогностического значения ЭД при кардиальной патологии у больных СД не получено. Но, поскольку при проведении исследования не было использовано методик, позволяющих оценить состояние коронарных артерий инструментально, необходимо проведение дополнительных исследований в плане изучения прогностического значения ЭД как маркера ишемической болезни сердца.
При анализе темпов развития нейрогенной формы ЭД и нейрогенной патологии нижних конечностей было выявлено, что нейрогенная форма ЭД у больных с СД предшествовала клиническим проявлениям ДНП не менее чем в 46,1 % случаев, а синдрому диабетической стопы – в 31,8 % случаев. Таким образом, нейрогенная форма ЭД является ранним клиническим проявлением диабетической дистальной нейропатии, являясь при этом выраженным симптомом, всегда обращающим на себя внимание пациента.
Однако, несмотря на чрезвычайно высокую распространенность ЭД у больных СД 1 и 2 типа, ее связь с развитием и прогрессированием других осложнений СД, выявляемость данной патологии практическими врачами крайне низкая. Так, до начала исследования только 22,7 % (23 из 97) больных с ЭД и СД 1 типа обсуждали с врачом возникшую проблему, причем адекватное лечение получили только 7,2 % (7 из 97) пациентов. При СД 2 типа ситуация в целом не отличалась: только 19,2 % (39 из 203) больных обсуждали с врачом возникшую проблему, причем адекватное лечение получили только 3,9 % (8 из 203) пациентов. Данная проблема имела место во всех обследуемых регионах, без выраженных различий между ними. При этом обращает на себя внимание тот факт, что распространенность выявленных при анкетировании тревожно-депрессивных симптомов у больных с ЭД и СД, по сравнению с больными СД, не отягощенным ЭД, также была достоверно выше при СД как 1, так и 2 типа. Так, распространенность депрессивных расстройств у больных с ЭД и СД 1 типа составляет в среднем 39,2 % (38 из 97 пациентов), что достоверно выше (p Заключение
ЭД является широко распространенным осложнением СД (38,7 % при СД 1 и 66,2 % при СД 2 типа), развитие которого зависит от компенсации СД, его длительности, а также возраста пациента. Соответственно в целях уменьшения распространенности ЭД у больных с СД необходимо достижение компенсации углеводного обмена, улучшение показателей обмена липидов и нормализации массы тела. При этом риск развития ЭД полезно использовать как фактор мотивации.
Поскольку выявляемость ЭД у больных СД практическими врачами является крайне низкой и не превышает 25 %, при наблюдении больного СД должно осуществляться активное выявление симптомов нарушения половой функции. При выявлении ЭД необходима диагностика ее конкретной формы, так как установлено, что нейрогенная и васкулогенная формы ЭД широко распространены у больных СД и могут являться клиническими маркерами дистальной диабетической нейропатии и макроангиопатии, а это обуславливает необходимость патогенетической терапии. При этом в настоящее время накоплен достаточный опыт как патогенетической, так и симптоматической (ингибиторы фосфадиэстеразы 5 типа) терапии ЭД у больных СД. Разработанные в ГУ ЭНЦ РАМН методики патогенетической терапии нейропатии, васкулопатии и андрогенодефицита показали свою высокую эффективность и безопасность в лечении больных с ЭД и СД, а также позволили повысить эффективность симптоматических методов терапии нарушений половой функции [3, 9]. Таким образом, своевременное выявление и патогенетическое лечение ЭД позволит не только значительно повысить качество жизни пациента с СД, но и предотвратить развитие других более тяжелых нейрогенных и васкулогенных осложнений.

Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». М., 2002. 88 с.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003.455 с.
3. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом. Роль силденафила цитрата (Виагры) в диагностике и лечении. М., 2003.
4. Heinemann L.A.J., Saad F., Thiele K., Wood-Duphenee S. The Aging Males’ Symptom rating scale: cultural and linguistic validation into English // Aging Male. 2001.Vol. 4. P. 14-22.
5. Kubin M., Wagner G., Fugl-Meyer A.R. Epidemiology of erectile dysfunction // Int J Impot Res. 2003. Vol. 15. N. 1. P. 63-71.
6. Rozhivanov R.V., Kalinchenko S.Y. Neurological criteria of neurogenic erictile dysfunction diagnostics in patients with diabetes // Andrologia. 2004. Vol. 36. N. 4. P. 193.
7. Sasayama S., Ishii N., Ishikura F., et al. Men’s Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease // Circ J. 2003. Vol. 67. N. 8. P. 656-659.
8. Sullivan M.E., Thompson C.S., Dashwood M.R., Khan M.A., Jeremy J.Y., Morgan R.J. et al. Nitric oxide and penile erection: is erectile dysfunction another manifestation of vascular diseae? // Cardiovasc Res. 1999. Vol. 43. N. 3. P. 658-665.
9. Tishova Y.A., Rozhivanov R.V., Kalinchenko S.Y. The efficacy of Thioctacid HR therapy in treatment of patients with diabetes mellitus type 2 (DMT2) and Erectile Dysfunction (ED), non-responders to phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE-5) therapy // Abstracts of 15th Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD NEURODIAB XV, Porto Heli, Greece, 8-11 sept. 2005. P. 108.
10. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. N. 5. P. 1553-1579.

Б.Л. Гуртовой, А.И. Емельянова, О.А. Пустотина
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Среди экстрагенитальных заболеваний у беременных и родильниц наиболее часто встречаются инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей (МВП).
По локализации выделяют:
• инфекции верхних мочевых путей (острый и хронический пиелонефрит);
• инфекции нижних мочевых путей (острый цистит, уретрит).
Значительная частота инфицирования мочевых путей у женщин в период гестации объясняется различными факторами:
• особенностями анатомического строения и топографии мочевых путей у женщин: короткая уретра, близкое расположение уретры к влагалищу и прямой кишке, которые в высокой степени колонизированы микроорганизмами;
• нарушением уродинамики мочевых путей вследствие:
• функциональных причин, обусловленных гормональными изменениями на фоне беременности;
• механических факторов (сдавление мочеточников беременной маткой, наличие конкрементов, аномалий расположения почек и их развития и др.), приводящих к застою инфицированной мочи и массивной колонизации бактерий;
• инфекционными поражениями гениталий;
• снижением иммунитета, обусловленным гестационным процессом и наличием очагов хронической инфекции в организме.
Чаще всего инфекция МВП у женщин является восходящей, в результате которой микроорганизмы из перианальной области проникают в уретру и мочевой пузырь, а далее вследствие пузырно-мочеточниковых и лоханочно-почечных рефлюксов – в почку.
Своевременная диагностика и эффективная терапия цистита и бессимптомной бактериурии являются профилактикой развития гестационного пиелонефрита.
Цистит – воспалительные изменения слизистой мочевого пузыря, сопровождающиеся нарушением его функции. Это наиболее распространенная форма мочевой инфекции как в период беременности, так и вне её. Около 20-25 % женщин переносят цистит в той или иной форме, 10 % страдают хроническим рецидивирующим циститом. По клиническому течению выделяют острый и хронический цистит. У беременных наиболее часто встречается острый цистит.
Возбудителем острого неосложненного цистита, как правило, является один микроорганизм.
Наиболее частыми возбудителями являются:
• Esherichia coli (70-90 % случаев);
• Staphylococcus saprophyticus (10-12 %);
• редко другие представители семейства Enterobacteriaceae (Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Enterococcus faecalis и др.), Candida spp., Chlamydia trachomatis, микоплазмы.
Мочевой пузырь чаще всего инфицируется через уретру микроорганизмами из кишечника и нижних отделов генитального тракта (восходящая инфекция).
Инфекция может быть занесена при катетеризации мочевого пузыря в процессе родов, после родов и в послеоперационном периоде.
Кроме того, возможен лимфогенный путь инфицирования мочевого пузыря при воспалительных процессах тазовых органов (эндометрит, сальпингоофорит, параметрит и др.).
В развитии цистита определенную роль играют функциональные нарушения мочевого пузыря, обусловленные беременностью:
• снижение тонуса;
• увеличение ёмкости;
• повышенная смещаемость.
Стаз мочи увеличивает восприимчивость мочевых путей к инфекции.
Неосложненный цистит не оказывает существенного влияния на течение беременности, однако он часто является первым клиническим проявлением пиелонефрита, мочекаменной болезни, инфекционных поражений половых органов, которые приводят к осложненному течению беременности.
Основные симптомы острого цистита:
• частое, малыми порциями, болезненное с ощущениями рези и жжения мочеиспускание;
• императивные позывы на мочеиспускание;
• боль в надлобковой области, усиливающаяся при пальпации и наполнении мочевого пузыря;
• слабость;
• снижение трудоспособности.
Длительность клинических проявлений при остром цистите обычно составляет 5-7 суток.
Для хронического цистита характерны те же симптомы, что и для острого, однако их выраженность гораздо меньше.
Диагноз цистита может быть установлен на основании характерной клинической картины заболевания и данных анализа мочи.
Рекомендуемые методы обследования при остром цистите:
• общий анализ мочи – характерны лейкоцитурия, эритроцитурия, бактериурия, умеренная протеинурия, повышение числа эпителиальных клеток;
• культуральное исследование (посев мочи с идентификацией возбудителей и определением их чувствительности к основным противомикробным ЛС);
• УЗИ мочевого пузыря – определяется утолщение стенок мочевого пузыря и негомогенность его содержимого.
При рецидивирующем цистите необходимо дополнительное исследование для исключения сопутствующей патологии:
• УЗИ почек и органов малого таза;
• определение уровня глюкозы в сыворотке крови.
Дизурию при остром цистите следует дифференцировать от уретрита и вульвовагинита.
Для уретрита характерно болезненное мочеиспускание и выделение гноя из уретры. Уретрит может сочетаться с цервицитом или бартолинитом. Наиболее частыми причинами уретрита являются урогенитальный хламидиоз, урогенитальный микоплазмоз или гонорея.
При вульвовагините наблюдается зуд и жжение в области вульвы, усиливающиеся при мочеиспускании, гноевидные выделения из влагалища. Наиболее частой причиной вульвовагинита являются генитальный герпес, урогенитальный кандидоз, урогенитальный микоплазмоз, урогенитальный хламидиоз.
Основное место в лечении цистита принадлежит противомикробным ЛС, выбор которых в большинстве случаев осуществляется эмпирически на основании данных о преобладающих возбудителях, их чувствительности к антибиотикам.
У беременных при выборе ЛС необходимо учитывать срок беременности и возможное отрицательное влияние на плод, у рожениц – поступление препарата в молоко.
Схемы 7-дневного курса лечения острого цистита:
Амоксициллин внутрь 0,25-0,5 г 3 р/сут, или
Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2-3 р/сут, или
Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, или
Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут, или
Цефуроксим внутрь 0,25 г 3 р/сут.
При этом желательна семидневная терапия растительными уросептиками:
канефрон 2 табетки внутрь 3 р/сут;
фитолизин 1 чайная ложка внутрь 3 р/сут;
отвар мочегонных трав 0,5 стакана 3 р/сут.
Во II-III триместре беременности и после родов, как альтернатива вышеперечисленным ЛС, могут назначаться следующие препараты:
Фосфомицин внутрь 3,0 г однократно или
Фуразолидон внутрь 0,1 г 4 р/сут – 7 сут.
В отсутствие эффекта от проведенного лечения в течение 5-7 суток возможны повторные курсы антибактериальной терапии длительностью до 14 суток.
Критерии излечения:
• исчезновение клинических проявлений;
• нормализация анализов мочи.
Пиелонефрит – неспецифическое инфекционно-воспалительное заболевание почек с преимущественным поражением интерстициальной ткани и чашечно-лоханочной системы.
Пиелонефрит является наиболее часто встречаемой клинической формой (до 10-12 %) среди патологических процессов в почках, наблюдаемых у беременных и родильниц. У каждой третьей из них пиелонефрит возникает впервые во время беременности или в послеродовом периоде.
В зависимости от длительности течения воспалительного процесса и клинических проявлений выделяют следующие формы пиелонефрита (рисунок).
Воспалительный процесс в почке может развиваться во время беременности, родов или в послеродовом периоде.
При пиелонефрите преимущественно (примерно 70-80 % пациентов) высеваются следующие микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae:
• Esherichia coli;
• Klebsiella spp.;
• Proteus spp.
Реже выявляют Enterococcus faecalis и Pseudomonas aeruginosa.
Наряду с вышеперечисленными возбудителями пиелонефрит могут вызывать Candida spp., Chlamydia trachomatis, вирусы и микоплазмы.
При остром пиелонефрите из мочи пациенток чаще всего выделяют монокультуру возбудителя, при хроническом процессе обнаруживаются ассоциации микроорганизмов, формирующиеся в результате суперинфекции, возникшей при катетеризации, или применения инвазивных методов обследования.
Инфицирование почки чаще всего происходит восходящим путём из нижних мочевых путей или гематогенным – при существовании в организме внепочечного очага.
К возникновению пиелонефрита в гестационном периоде предрасполагает нарушение уродинамики мочевых путей и кровообращения в почках.
Начиная с ранних сроков беременности у 80 % здоровых женщин возникают функциональные изменения мочевых путей, проявляющиеся снижением тонуса и гипокинезией мочеточников. На этом фоне развиваются пузырно-мочеточниковые рефлюксы, повышается внутрилоханочное давление, возникают лоханочно-почечные рефлюксы, приводящие к проникновению мочи, микробов, токсинов в ткань почки, что предрасполагает к развитию острого пиелонефрита.
Пиелонефрит оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода, отмечается значительная частота гестозов, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической гипоксии плода, внутриутробного инфицирования плода и осложненного течения периода адаптации у новорожденного.
В свою очередь, прогрессирующая беременность провоцирует обострение пиелонефрита, учащение приступов почечной колики.
Чаще всего пиелонефрит возникает на 22-28-й неделе беременности.
Острый пиелонефрит характеризуется внезапным началом, высокой температурой тела, ознобами, выраженной интоксикацией с наличием характерных локальных симптомов: болей в поясничной области, соответствующих стороне поражения, иррадиирующих в верхнюю часть живота, паховую область, половые губы, бедро.
Для серозного пиелонефрита характерны менее выраженные клинические проявления, однако на практике зачастую разграничить серозный и диффузный гнойный пиелонефрит не представляется возможным.
Наиболее тяжело пиелонефрит протекает при сочетании с другими заболеваниями мочевой системы: мочекаменной болезнью, аномалиями развития верхних мочевых путей, нефроптозом и др.
При сочетанной патологи отмечаются частые рецидивы, тяжёлые формы гестоза и ухудшение функционального состояния почек.
В современных условиях преобладают латентно протекающие формы хронического пиелонефрита, сопровождающиеся неоднократными рецидивами в период беременности.
Единственным признаком хронического пиелонефрита может быть бессимптомная бактериурия и пиурия.
У женщин с заболеванием почек на протяжении всей беременности, начиная с ранних сроков, необходимо тщательное наблюдение за функциональным состоянием почек и течением беременности.
Диагностика пиелонефрита во время беременности основывается на данных:
• анамнеза;
• клинических проявлений заболевания;
• лабораторных методов исследования;
• УЗИ почек;
• хомоцистоскопии.
Рекомендуемые лабораторные методы исследования:
• общий и биохимический анализ крови (для острого пиелонефрита характерен лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом нейтрофилов, анемия, гипопротеинемия, диспротеинемия, возможно незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови);
• общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко:
• острый пиелонефрит – пиурия, бактериурия, протеинурия менее 1 г/л (если более 1 г/л, надо исключать присоединившийся гестоз), микрогематурия;
• хронический пиелонефрит – непостоянная бактериурия, лейкоциты более 10-15 в поле зрения;
• бактериологическое исследование мочи с последующей идентификацией возбудителя, определением степени микробной обсемененности (при пиелонефрите – от 105 КОЕ/мл и более) и чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам;
• проба Зимницкого и проба Реберга (для оценки функции почек).
УЗИ почек позволяет определить их размеры, толщину коркового слоя, выявить дилатацию чашечно-лоханочной системы и сопутствующие заболевания почек (аномалии развития, опухоли, камни, гидронефроз и др.).
Нередко клиника острого пиелонефрита может симулировать картину острого аппендицита, холецистита, гриппа и других заболеваний, что может привести к диагностическим и тактическим ошибкам.
Пиелонефрит у родильниц может быть расценен как послеродовая инфекция.
Основные принципы терапии острого гестационного пиелонефрита:
• восстановление нарушенного пассажа мочи (катетеризация, стентирование мочеточника, чрескожная пункционная нефростомия);
• антибактериальная терапия (эмпирическая или с учетом выявленных возбудителей);
• дезинтоксикационная терапия;
• при необходимости применяются эфферентные методы детоксикации.
Проводится тщательное наблюдение за течением беременности, состоянием матери и плода, профилактика гипоксии и гипотрофии плода.
При появлении признаков, свидетельствующих о снижении функции почек, дозу вводимого препарата необходимо уменьшить в 2-4 раза. При проведении терапии необходимо учитывать, что в 40 % случаев пиелонефрит сочетается с другими заболеваниями мочевой системы: нефролитизом, аномалией развития почек, мочеточников или сосудов, нефроптозом, хронической почечной недостаточностью.
Антибактериальная терапия (после восстановления адекватного пассажа мочи по верхним мочевым путям) проводится с учетом вида возбудителя, срока беременности, функционального состояния почек и аллергологического анамнеза.
Длительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей.
При лечении пациенток в I триместре беременности (в период органогенеза) для предотвращения повреждающего влияния на эмбрион применяются пятидневным курсом только малотоксичные природные и полусинтетические пенициллины, которые подавляют рост многих грамотрицательных и грамположительных бактерий, и растительные уросептики:
Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, или
Ампициллин в/в или в/м 0,5-1,0 г 4 р/сут, или
Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5-3 г 3 р/сут, или
Бензилпенициллин в/м 2-3 млн ЕД 4 р/сут, или
Карбенициллин в/м 1,0 4 р/сут.
Затем продолжение лечения таблетированными формами ЛС в течение 5-10 суток:
Амоксициллин внутрь 0,25-0,5 г 3 р/сут, или
Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2-3 р/сут, или
Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, или
Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут.
Это так называемая ступенчатая терапия начинается инъекционными формами, а заканчивается таблетированными.
Растительные уросептики 3 р/сут в сочетании с антибиотиками на протяжении 14 дней:
Канефрон 1 таблетка внутрь 3 р/сут, или
Фитолизин 1 чайная ложка внутрь 3 р/сут, или
Урафлукс 1 пакетик/сут.
Во II и III триместрах беременности (после завершения органогенеза плода и начала функционирования плаценты, выполняющей барьерную функцию по отношению к некоторым антибиотикам) спектр антибактериальных ЛС может быть расширен.
Схема 1
Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут – 5 сут, или
Ампициллин в/в или в/м 0,5-1,0 г 4 р/сут – 5 сут, или
Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5-3 г 3 р/сут – 5 сут, или
Бензилпенициллин в/м 2-3 млн ЕД 4 р/сут – 5 сут, или
Карбенициллин в/м 1,0 4 р/сут – 5 сут.
Затем продолжение лечения таблетированными формами ЛС в течение 5-10 суток:
Амоксициллин внутрь 0,25-0,5 г 3 р/сут, или
Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2-3 р/сут, или
Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, или
Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут.
Схема 2
Цефоперазон в/в или в/м 1,0-2,0 г 3 р/сут – 5 сут, или
Цефотаксим в/в или в/м 1,0-2,0 г 3 р/сут – 5 сут, или
Цефтазидим в/в или в/м 1,0-2,0 г 3 р/сут – 5 сут, или
Цефтриаксон в/в или в/м 0,5-1,0 г 2 р/сут – 5 сут, или
Цефуроксим в/в или в/м 0,75-1,5 г 3 р/сут – 5 сут.
Затем продолжение лечения таблетированными формами ЛС в течение 5-10 суток:
Цефуроксим внутрь 0,5-1,0 г 2 р/сут.
Схема 3
Гентамицин в/м 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения – 5-7 сут или
Нетилмицин в/м 4-5 мг/кг/сут в 1-2 введения – 5-7 сут.
Эти препараты противопоказаны при почечной недостаточности и заболеваниях органов слуха.
Как правило, их назначают в тех исключительных случаях, когда имеется непереносимость ЛС пенициллинового и цефалоспоринового ряда.
Альтернативные ЛС
Азтреонам в/в или в/м 1-2 г 3-4 р/сут – 10 сут.
После окончания курса лечения гентамицином, или нетиллицином, или азитреономом назначают Фуразолидон внутрь 0,1 г 4 р/сут – 5-10 сут.
В послеродовом периоде помимо указанной терапии можно применять фторхинолоны и карбапенемы длительностью 5-7 суток:
Схема 1
Имипенем/циластатин в/в 0,5-1,0 г 2-4 р/сут или
Меропенем в/в 0,5-1,0 г 2-4 р/сут.
Схема 2
Офлоксацин в/в 0,2-0,4 г/сут в 1-2 введения, или
Пефлоксацин в/в 0,4 г 2 р/сут, или
Ципрофлоксацин в/в 0,4-0,6 г 2 р/сут.
Затем продолжение лечения таблетированными формами ЛС на протяжении 5-7 суток:
Левофлоксацин внутрь 0,25-0,5 г 1-2 р/сут, или
Офлоксацин внутрь 0,2-0,4 г 2 р/сут, или
Пефлоксацин внутрь 0,4 г 2 р/сут, или
Ципрофлоксацин внутрь 0,25-0,75 г 2 р/сут.
Альтернативные ЛС могут применяться или как монотерапия, или в сочетании с антибиотиками 10-12-дневными курсами:
Налидиксовая кислота внутрь 0,5-1,0 г 4 р/сут, или
Нитрофурантоин внутрь 0,05-0,1 г 4 р/сут, или
Оксолиновая кислота внутрь 0,5 г 3 р/сут, или
Пипемидовая кислота внутрь 0,4 г 2 р/сут.
На период активной антибактериальной терапии необходимо временно прекратить грудное вскармливание.
При остром пиелонефрите наряду с антибактериальной терапией проводится дезинтоксикационная, десенсибилизирующая.
Препараты для дезинтоксикации (во время беременности и после родов, применяются 2-3 дня):
Раствор глюкозы 5 % в/в 400 мл, или
Реополиглюкин в/в 400 мл, или
Гемодез в/в 400 мл, или
Раствор NaCl 0,9 % в/в 400 мл, или
Рефортан ГЭК 6-10 % в/в 500 мл.
Антигистаминные препараты применяются в течение 10-14 дней:
Дифенгидрамин внутрь 0,05 г или в/м 1 % 1 мл 2 р/сут, или
Мебгидролин внутрь 0,1 г 2 р/сут, или
Хлоропирамин внутрь 0,025 г или в/м 2 % 1 мл 2 р/сут, или
Прометазин внутрь 0,025 г или в/м 2,5 % 1 мл 2 р/сут, или
Кетотифен внутрь 0,001 г 2 р/сут, или
Хифенадин внутрь 0,025-0,05 г 2 р/сут.
Лечение пиелонефрита беременных и родильниц осуществляется под контролем лабораторных данных. В случае отсутствия эффекта от проводимой комплексной терапии острого пиелонефрита в течение двух-трех суток – продолжающиеся ознобы, гектическая лихорадка, выраженная интоксикация, воспалительные изменения показателей крови и мочи – производится операция – декапсуляция почки, нефростомия, вскрытие гнойных очагов.
В крайних случаях производится нефрэктомия. После успешной операции беременность можно сохранить.
Критерии излеченности пиелонефрита:
• исчезновение клинических проявлений заболевания;
• позитивная динамика при ультразвуковом исследовании почек;
• отсутствие патологических изменений в моче при трёхкратном её исследовании в течение 8-10 дней.
Нитрофурантоин увеличивает риск гемолиза и дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у новорожденных.
Аминогликозиды могут привести к повреждению 8-го черепно-мозгового нерва у плода, фторхинолоны могут вызвать повреждение хрящевой ткани суставов новорожденных.
Некоторые ЛС представляют большой риск при применении у беременных в связи с возможной токсичностью. Так, сульфаниламиды повышают риск ядерной желтухи у новорожденных, тетрациклины вызывают дисплазию зубов и костей и окрашивание зубов. Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты и может отрицательно повлиять на развитие нервной трубки.
В зависимости от длительности заболевания почек и сопутствующих болезней существуют три степени риска развития осложнений во время беременности:
• I степень – острый пиелонефрит, возникший во время беременности;
• II степень – хронический неосложненный пиелонефрит, существовавший до беременности;
• III степень – пиелонефрит с гипертонией, хроническая почечная недостаточность, пиелонефрит единственной почки.
При I степени риска беременность и роды протекают, как правило, благополучно. Такие осложнения, как гестоз, анемия, угроза прерывания, встречаются приблизительно с такой же частотой, как у здоровых беременных. Однако нередко наблюдается внутриутробное инфицирование плода.
II степень риска – отмечается значительная частота осложнений – 20-50 % (гестоз, самопроизвольный аборт, преждевременные роды, гипотрофия плода, повышается перинатальная смертность), ухудшается течение пиелонефрита. Тактика индивидуальная. Если функция почек сохранена, нет гипертензивного синдрома, отсутствуют токсикозы, то беременность может быть сохранена, даже если во время беременности были многократные обострения заболевания, катетеризация мочеточников или операция на почках.
При III степени риска (у женщин с гипертонией, ХПН, пиелонефритом единственной почки) беременность противопоказана, так как при ней развиваются тяжёлые формы гестоза, прогрессирует почечная недостаточность.

Литература
1. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Воскобойников В.Б. Острый цистит: этиология, клиника, лечение // Лечащий врач. 2002. № 4.
2. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. М.: Медицина, 1986. 488 с.
3. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарств при беременности и лактации: справочное руководство. СПб: «БХВ-Санкт-Петербург», 1998. 352 с.
4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 384 с.
5. Пытель Ю.А., Лоран О.Б. Острый гестационный пиелонефрит / Пленум правления Всероссийского общества урологов. М., 1996. 229-234 с.
6. Яковлев В.П., Яковлев Ч.В. и соавт. Рациональная антимикробная фармакотерапия: руководство для практических врачей / под общей ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М.: Литтерра, 2003. 1008 с.
7. Шехтман М.М., Павлов В.В., Линева О.И. Почки и беременность. Самара: ГП «Перспектива», 2000. 256 с.

Т.И. Романцова
Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) – заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией пролактина, сопровождающееся нарушениями репродуктивной системы. Наиболее частыми причинами ГГ являются пролактин-секретирующие аденомы гипофиза (до 50 % случаев) и идиопатическая гиперпролактинемия (до 30 % случаев) – форма заболевания, характеризующаяся стойко повышенным уровнем гормона, отсутствием аномалий турецкого седла и параселлярной области, а также иных состояний, влияющих на секрецию гормона. По классификации обе эти формы относятся к первичному ГГ [2].
Повышение содержания пролактина может быть обусловлено целым рядом других гипоталамо-гипофизарных заболеваний: гормонально-активными и неактивными образованиями, системной и сосудистой патологией, лечебными мероприятиями (проведением лучевой терапии, оперативного вмешательства). Симптоматическая форма ГГ чаще всего связана с поражением периферических эндокринных желез (например, первичным гипотиреозом, синдромом поликистозных яичников) либо с приемом ряда медикаментов. Гиперпролактинемией могут сопровождаться различные психопатологические состояния (как функционального, так и органического генеза). Установлено наличие внегипофизарной секреции пролактина. Бессимптомная гиперпролактинемия обусловлена, как правило, преобладанием в сыворотке крови биологически неактивного пролактина, т. е. феноменом макропролактинемии. Наконец, возможны смешанные, сочетанные формы синдрома гиперпролактинемии (например, первичный гипотиреоз в сочетании с пролактиномой или гормонально неактивной аденомой гипофиза).
Основным регулятором (ингибитором) синтеза и секреции пролактина является дофамин. В настоящее время выделено, клонировано и охарактеризовано с помощью молекулярно-биологических, биохимических и фармакологических методов пять подтипов рецепторов дофамина. При первичном ГГ методом выбора является медикаментозная терапия агонистами дофамина. По отношению к рецепторам дофамина 2 типа, располагающимся на лактотрофах, выделяют неселективные (бромокриптин) и селективные (хинаголид, каберголин) агонисты дофамина.
Необходимо отметить, что селективные дофаминомиметики в настоящее время не являются препаратами выбора при бесплодии, обусловленном гиперпролактинемией. Хинаголид и каберголин применяют при отсутствии жалоб на бесплодие либо наличии резистентности, непереносимости неселективных дофаминомиметиков у страдающих бесплодием пациентов. Тем не менее, зачатие на фоне селективных дофаминомиметиков не является показанием к прерыванию беременности.
Несмотря на то что спонтанные ремиссии заболевания возможны, в большинстве случаев медикаментозная терапия проводится длительно, иногда – пожизненно. Дофаминомиметики не только обеспечивают достижение нормопролактинемии, но и обладают антимитотическим эффектом. Показаниями к хирургическому вмешательству при пролактиномах является неэффективность, непереносимость медикаментозной терапии, угроза слепоты вследствие выраженного супраселлярного роста опухоли, апоплексия гипофиза. Лучевая терапия показана при рецидиве опухоли после оперативного вмешательства, отказе пациента от оперативного вмешательства; тяжелой соматической патологии, не позволяющей выполнять хирургическое лечение.
При ином генезе повышения продукции пролактина проводится патогенетическая терапия основного заболевания. При феномене макропролактинемии лечение не требуется.
Бесплодие относится к числу наиболее актуальных проблем, ассоциированных с хронической гиперпродукцией пролактина; соответственно восстановление фертильности является одной из важнейших задач при лечении больных с ГГ. До 25-40 % всех случаев женского бесплодия обусловлено гиперпродукцией пролактина [18].
У здоровых женщин процесс беременности характеризуется прогрессирующим возрастанием содержания пролактина, что сопровождается гипертрофией и гиперплазией лактотрофов. Основными стимуляторами продукции гормона в этот период являются эстрогены, секреция которых плацентой нарастает по мере прогрессирования беременности. Перед родами уровень пролактина в 5-10 раз превышает содержание гормона у небеременных женщин, достигая в ряде случаев 8,000 мкЕд/мл и более. За счет передней доли размеры гипофиза в течение гестации увеличиваются вдвое: начальные изменения по данным МРТ регистрируются со второго месяца, максимальные – на первой неделе после родов. Таким образом, необходима особая настороженность при ведении беременных пациенток с пролактин-секретирующими опухолями.
C. Gemzell и C. F. Wang [13] провели анализ течения 91 беременности у 85 пациенток с микропролактиномами и 56 беременностей у 46 женщин с макроаденомами (до беременности им проводилась лишь медикаментозная терапия). Среди пациенток с микроаденомами хирургическое вмешательство после родов было выполнено одной женщине в связи с выраженными головными болями, сопровождавшимися сужением полей зрения; по поводу цефалгии еще трем больным назначена симптоматическая терапия. Головные боли или нарушения зрительной функции были зарегистрированы у 19 больных с макроаденомами; из них в 13 случаях рекомендовано симптоматическое консервативное лечение, в одном – бромокриптин; у 5 произведена транссфеноидальная аденомэктомия на различных сроках беременности. Из 70 женщин с макроаденомами, которым ранее проводилось оперативное лечение либо лучевая терапия, головные боли в сочетании с изменениями полей зрения наблюдались в двух случаях, только болевой синдром – еще у трех больных. Таким образом, в данном исследовании риск клинически значимой прогрессии роста опухоли при микроаденомах составил 5,5 %, при макроаденомах – 23 %; у женщин с лучевой терапией или хирургическим удалением опухоли в анамнезе – 2,8 %.
Оценка течения беременностей, индуцированных бромокриптином, проведена в работе M.E. Molitch [18]. Из 246 беременных с микроаденомами гипофиза симптомы увеличения опухоли возникли у 4 (1,6 %), у 11 (4,5 %) женщин наблюдалась бессимптомная прогрессия роста новообразования, диагностированная после родов. Из 45 беременных с макроаденомами у 7 (15,5 %) был обнаружен рост опухоли, сопровождающийся соответствующей клинической картиной, в 4 (8,9 %) случаях – увеличение опухоли, доказанное лишь при проведении томографии. По данным U. Holmgren с соавт. [14], частота прогрессирования пролактин-секретирующих аденом во время беременности в целом достигала 20 %, однако все неврологические осложнения наблюдались у женщин, получавших патогенетическую консервативную терапию на протяжении менее одного года до зачатия.
Особый интерес вызывает исследование, посвящённое изучению особенностей роста аденом гипофиза в период гестации, проведенное M. Kuppersmith с соавт. [16]. Оценку состояния пролактином до и во время беременности осуществляли с помощью компьютерной либо магнитно-резонансной томографии; кроме того, всем пациенткам производили соответствующее нейро-офтальмологическое обследование. До наступления беременности лучевой или хирургической терапии не проводилось. Как было установлено, за период наблюдения 57 больных с микроаденомами изменений зрительных функций не обнаружено ни в одном случае. Из восьми женщин с макроаденомами у шести выявлены зрительные нарушения различной степени выраженности. Как полагают авторы, прогрессирования роста пролактином, имеющих диаметр менее 12 мм, в период гестации практически не наблюдается.
Литературные данные об особенностях течения беременности и родов у пациенток с ГГ достаточно противоречивы. Тем не менее, наиболее часто авторами посвященных этой проблеме публикаций подчеркивается распространенность такого осложнения беременности при ГГ, как невынашивание плода. Большинство репродуктивных потерь приходится на первую треть беременности, значительно реже самопроизвольное прерывание происходит во II триместре. Частота самопроизвольных абортов составляет от 7,4 до 32 % [12]. Как показано в обзорной статье M.E. Molitch [18], частота спонтанных абортов при индуцированной бромокриптином беременности составляет до 9,9 %, что практически не отличается от средних популяционных показателей (10-15 %). Заслуживает внимания публикация S. Randall с соавт. [19], изучавших течение беременности при макропролактиномах и гиперпролактинемии неопухолевого генеза. Общая частота прерываний беременности в I триместре составляла 12 %, однако если в группе пациенток с идиопатической формой заболевания частота спонтанных абортов была 8,8 %, то среди женщин с макроаденомами этот показатель достигал 18,8 %.
Установлено значительное статистически значимое отличие частоты ранних прерываний беременностей среди пациенток с пролактиномами, применявших и не применявших бромокриптин до наступления беременности. В группе женщин, применявших препарат до зачатия (на ранних сроках беременности препарат отменялся), самопроизвольные аборты произошли в 7 % случаев, при спонтанной беременности репродуктивные потери были отмечены в 27 % наблюдений [16].
Одно из исследований, посвящённых проблеме исходов беременности у больных с гиперпролактинемией, было проведено A. M. Rossi с соавт. [20]. Спонтанные аборты имели место у 17 % женщин. Высокая частота самопроизвольного прерывания беременности в I триместре (25 %) у таких пациенток отмечена и отечественными клиницистами [7]. К факторам риска репродуктивных потерь авторы относят субклинический гипотиреоз, гипоплазию матки, длительность заболевания свыше шести лет. Ряд исследователей относят беременных с гиперпролактинемией к группе риска по развитию ранних токсикозов или гестозов [1, 5].
По данным Н.В. Семёновой [6], родоразрешение через естественные родовые пути возможны у 75-84 % больных с ГГ. Своевременные роды отмечаются в 88-94 % наблюдений. Частота преждевременных родов через естественные родовые пути у женщин с гиперпролактинемией статистически не отличается от показателей в популяции и составляет от 9 до 12 % [21]. К числу наиболее распространенных осложнений родов при ГГ относится несвоевременное излитие околоплодных вод, наблюдаемое в среднем у каждой четвертой пациентки [1]. Тем не менее, по результатам исследования Т.В. Овсянниковой [4], суммарно осложнения родовой деятельности – преждевременное излитие околоплодных вод (12,6 %), слабость родовой деятельности (6,6 %), внутриутробная гипоксия плода (6,6 %) – соответствовали показателям аналогичной возрастной группы здоровых первобеременных.
К сожалению, до настоящего времени во многих родовспомогательных учреждениях практикуется неоправданная тактика подавления лактации у всех без исключения рожениц с ГГ. Безусловно, процесс грудного вскармливания стимулирует секрецию пролактина, однако убедительных доказательств о негативном влиянии естественного вскармливания на течение заболевания, в т. ч. на размеры пролактиномы, не существует.
По данным U. Holmgren с соавт. [14] и M.E. Molitch [17], при комплексном клинико-рентгенологическом обследовании пациенток с гиперпролактинемией непосредственно после родов и после окончания кормления ребёнка грудью отрицательной динамики заболевания не выявлено.
Ещё в конце 1970-х – начале 1980-х гг. в литературе появились первые сообщения о возможности стойкой ремиссии ГГ после срочных родов и грудного вскармливания [9, 10]. Нормализация содержания пролактина в сыворотке крови после родов наблюдается практически у трети женщин с гиперпролактинемией [15]. S.Z. Badawy с соавт. [8] зарегистрировали уменьшение размеров пролактином и даже полное исчезновение опухоли после родов в 27 % наблюдений. Послеродовая ремиссия заболевания, вероятнее всего, обусловлена резкими изменениями кровоснабжения опухоли.
Э.В. Жуковой [3] проведено исследование по изучению течения беременности, основных показателей функции фетоплацентарной системы, родов и раннего послеродового периода у 62 больных. В зависимости от формы ГГ были подобраны две основные группы. В первую группу (n = 33) были включены больные с опухолевым генезом заболевания (в т. ч. у 30 из них диагностирована микроаденома, у 3 – макроаденома гипофиза); вторую группу (n = 29) составили пациентки с идиопатической формой заболевания. У всех женщин в основной группе беременность была индуцирована дофаминомиметиками. Группу контроля составили 20 здоровых беременных женщин.
Ни в одном из наблюдений вплоть до окончания гестационного периода патологических изменений при проведении периметрии не выявлено. В I триместре в основной группе отмечена высокая частота угрозы прерывания беременности – 48,4 % случаев, в группе сравнения – 15 %. Самопроизвольное прерывание беременности среди пациенток с гиперпролактинемией состоялось в 16,1 % наблюдений. Обращала на себя внимание относительно высокая частота неразвивающейся беременности (80 % от общего числа самопроизвольного прерывания ранних сроков). Распространенность невынашивания беременности у больных 1-й группы (24,2 %) несколько превышала аналогичный показатель у пациенток 2-й группы (6,9 %), однако эти различия были статистически незначимыми. У большинства женщин прекращение развития эмбриона произошло на 6-7-й неделе гестации. У пациенток основной группы с прервавшейся беременностью на сроке 6 недель установлено статистически достоверное снижение средних концентраций в сыворотке крови плацентарного лактогена, прогестерона и трофобластического 1-гликопротеина. В среднем значения пролактина в сыворотке крови у пациенток с невынашиванием беременности несколько превышали показатели гормона у женщин с прогрессировавшей беременностью, тем не менее, статистически значимой разницы показателей не выявлено (соответственно 3521,1 ± 670,7 мкЕд/мл и 2529,5 ± 227,8 мкЕд/мл). По данным патоморфологического исследования соскобов матки у беременных женщин с гиперпролактинемией была установлена недостаточность децидуализации и инвазии цитотрофобласта.
Течение беременности во II триместре у пациенток с гиперпролактинемией в анамнезе характеризовалось значительной частотой (40,3 %) угрозы прерывания в различные сроки. Одним из типичных осложнений III триместра явилось развитие гестоза, преимущественно в виде водянки беременных (45 %; в группе сравнения – 15 %). У 43 % пациенток с гиперпролактинемией при ультразвуковом исследовании были отмечены признаки преждевременного созревания плаценты. В результате проведения допплерометрии зарегистрирован ряд гемодинамических нарушений в аорте и средней мозговой артерии плода. По данным кардиотокографии, признаки хронической гипоксии плода отмечались в 39 % наблюдений.
При патоморфологическом изучении плацент в случаях доношенной беременности обращала на себя внимание недостаточная выраженность компенсаторных реакций в виде ангиоматоза промежуточных и терминальных ворсин, а также снижения числа специализированных терминальных ворсин. Кроме того, были зарегистрированы такие патологические изменения, как отставание созревания ворсинчатого дерева, снижение активности синцитиотрофобласта, появление очагов псевдоинфарктов и избыточного кальциноза.
При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности: несвоевременное излитие околоплодных вод (47,4 %), слабость родовой деятельности (36,8 %). Острая гипоксия плода возникла в 7,9 % случаев. Частота асфиксии новорожденных в данной выборке составила 47 %, синдром внутриутробной задержки плода диагностирован в 7,8 % случаев. По данным МР-томографии, проведенной в течение первых двух месяцев после родов, прогрессирования роста аденом гипофиза не отмечено (в этой связи следует подчеркнуть, что наибольший удельный вес в выборке приходился на больных с микроаденомами).
Таким образом, при идиопатической форме гиперпролактинемии наблюдение за течением беременности может проводиться по традиционной схеме, равно как и при наличии микроаденомы, поскольку риск формирования новообразования гипофиза либо роста опухоли при этих формах заболевания крайне низкий. Тем не менее, учитывая повышенную частоту спонтанных абортов при первичном ГГ в целом, всем пациенткам от момента диагностики беременности до окончания первого триместра целесообразно назначение заместительной терапии гестагенами (дюфастон, утрожестан).
Особое внимание требуется при ведении беременности у женщин с макропролактиномами в связи с тем, что выраженное повышение содержания эстрогенов может являться причиной прогрессии роста аденомы, клинически проявляющейся возникновением либо усилением головной боли и нарушением зрения. Лучевая терапия либо хирургическое лечение, проведенные до наступления беременности, хотя и несколько снижают, но все же полностью не устраняют риск роста опухоли.
В течение беременности у больных с пролактиномами динамическое определение концентрации пролактина необоснованно; поскольку и у здоровых женщин в этом периоде содержание гормона может достигать крайне высоких значений.
Учитывая, что пролактин играет важную роль в синтезе сурфактанта, превентивное назначение бромокриптина на протяжении всего срока вынашивания плода у всех женщин с ГГ нельзя считать оправданным: стремление поддерживать нормопролактинемию может явиться причиной развития у ребенка респираторного дистресс-синдрома. Вместе с тем назначение препарата показано при подозрении на экспансию опухоли. При отсутствии положительной динамики на фоне консервативного лечения после выполнения МР-томографии необходимо срочное решение вопроса о нейрохирургическом вмешательстве. Существенно улучшает прогноз исхода беременности прием дофаминергических препаратов в течение года перед планируемым зачатием с рекомендациями к использованию барьерных контрацептивов на указанный период. Осмотр невропатологом и офтальмологом с проведением периметрии должен осуществляться у больных с пролактиномами не реже одного раза в триместр. После родов проведение контрольной МР-томографии необходимо в ближайшие 4-8 недель, подавление лактации в послеродовом периоде требуется лишь при явном прогрессирующем росте опухоли.

Литература
1. Бархатова Т.П., Семёнова Н.В., Анашкина Г.А. Течение беременности и родов у женщин с гиперпролактинемией после лечения парлоделом // Акушерство и гинекология. 1984. № 5. С. 19-20
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М., 2004. 304 с.
3. Жукова Э.В. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии / Дисс. … к. м. н. М., 2002. 149 с.
4. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдалённые результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин / Дисс. … д. м. н. М., 1990. 316 с.
5. Прилепская В.Н. Особенности течения беременности у женщин с гиперпролактинемией различного генеза. Экстрагенитальная патология и беременность М., 1986. С. 135-139.
6. Семёнова Н.В. Течение беременности и родов у больных с гиперпролактинемией различного генеза после лечения парлоделом / Дисс. … к. м. н. М., 1989. 149 с.
7. Фадеева Н.И., Яворская С.Д., Рудакова Е.А. Факторы риска репродуктивных потерь и их коррекция у женщин с бесплодием, обусловленным гиперпролактинемией // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.1999. № 2. С. 69-71.
8. Badawy S.Z., Marziale J.C., Rosenbaum A.E. et. al. The long-term effects of pregnancy and bromocriptine treatment on prolactinomas – the value of radiologic studies. Early Pregnancу 1997; 3 (4) 306-311.
9. Campagnoli C. Belforte L., Massara F. et. al. Partial remission of hyperprolactinemic amenorrhea after bromocriptine-induced pregnancy. J Endocrin Invest 1981; 4(1) 85-91.
10. Cowden E.A., Thomson J.A. Resolution of hyperprolactinemia after bromocriptine-induced pregnancy. Lancet 1979; 17 (1): 613.
12. Crosignani P.G., Mattei A.M., Scarduelli C. et al. Is pregnancy the best treatment for hyperprolactinemia? Hum Reprod 1989; 4: 910-912.
13. Divers W.A., Yen S.S.C. Prolactine producing microadenomas in pregnancy. Obstet Gynecol 1983; 62(4): 425-431.
14. Gemzell C., Wang C.F. Outcome of pregnancy in women with pituitary microadenoma. Fertil Steril 1979; 31: 363-372.
15. Holmgren U., Bergstrand G., Hagenfeldt K. et. al. Women with prolactinoma – effect of pregnancy and lactation on serum prolactin and on tumour growth. Acta Endocrinol 1986; 111: 452-459.
16. Jeffcoate W. J., Pound N., Sturrock N.D. et. al. Long-term follow-up of patients with hyperprolactinemia. Clin Endocrinol 1996; 45 (3): 299-303.
17. Kuppersmith M., Rosenberg C., Kleinberg D. Visual loss in pregnant women with pituitary adenomas. Ann Intern Med 1994; 121(7): 473-477.
18. Molitch M.E. Pituitary diseases in pregnancy. Seminars in Perinatology 1998; 22: (6) 457-470.
19. Molitch M.E. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. N Engl J Med 1985; 312 (21): 1364-1370.
20. Randall S., Laing I., Chapman A. Pregnancies in women with hyperprolactinaemia: obstetric and endocrinological management of 50 pregnancies in 37 women. Brit J Obstet Gynaecol 1982; 89: 20-23.
21. Rossi A.M., Vilska S., Heinonen P.K. Outcome of pregnancies in women with treated or untreated hyperprolactinemia Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 63 (2): 143-146.
22. Sas M., Godo G., Koloszar S. Pregnancy, delivery and lactation in hyperprolactinemic women. Acta Med Hung 1986; 43(1): 13-22.

О.А. Пустотина
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Утрожестан – препарат натурального прогестерона в микронизированной форме для перорального и вагинального применения [6, 20]. Он обладает всеми свойствами природного прогестерона и не оказывает побочного действия на обменные процессы, артериальное давление и систему гемостаза, имеющегося в той или иной степени у синтетических аналогов. Утрожестан назначают с целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания, привычных выкидышах, программах экстракорпорального оплодотворения [4, 6, 8]. Данные литературы о применении утрожестана весьма разноречивы. Одни авторы считают целесообразным назначение его при угрозе прерывания только в I триместре беременности [12, 15], другие рекомендуют использовать его и в более поздние сроки [6-8]. Отсутствие единого мнения в этом вопросе послужило основанием для проведения нашего исследования.
Известно, что прогестерон является основным гормоном беременности. Он необходим для трансформации эндометрия в децидуальную ткань и подготовки к имплантации эмбриона [2, 12, 21], способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает его тонус и возбудимость [6, 15, 16]. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор обеспечивает иммунологическую толерантность организма матери к развивающемуся эмбриону и локальный гемостаз в эндометрии [16, 21]. Кроме того, прогестерон проявляет высокую антиэстрогенную активность, умеренный антиандрогенный и достаточно выраженный антиминералокортикоидный эффект, а также улучшает мобильность сосудов.
До 12 недели беременности его синтез происходит в желтом теле яичников, позднее – в плаценте и прогрессивно увеличивается в динамике беременности [1, 11, 12]. Основная часть, 90 % гормона поступает в кровоток матери, остальные 10 % – в организм плода, где он является предшественником синтеза фетальных стероидов.
В регуляции биосинтеза прогестерона непосредственное участие принимают эстрогены [13]. Они также имеют ключевое значение в формировании и развитии беременности [11, 18]. Продукция эстрогенов у беременной женщины значительно выше, чем у небеременной, причем 80-90 % занимает фракция эстриола.
Синтез эстриола начинается в надпочечниках и печени плода, где из холестерина, поступающего с кровью матери, образуется прегненолон и далее – 16a-дегидроэпиандростерон-сульфат. Это соединение поставляется в плаценту, и в присутствии плацентарных ферментов из него образуется эстриол, который секретируется в материнский кровоток. Секреция эстриола постепенно возрастает в соответствии с увеличением срока беременности и ростом плода [1, 11, 17].
Наиболее часто уровень эстриола в материнской крови используется как маркер внутриутробного состояния плода и используется в программах массового скрининга беременных для исключения пороков развития и хромосомных аномалий [22]. Кроме того, нарушение синтеза эстриола происходит при задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода и плацентарной недостаточности (ПН) [9, 14, 17]. По данным Gerhard I. и соавт. [10], при значительном снижении уровня эстриола перед родами в два раза чаще, чем в общей популяции, рождаются дети с низкой оценкой по шкале Апгар и во столько же раз выше их заболеваемость в течение первого года жизни.
Эстрогены и прогестерон являются основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия во время менструального цикла и в периимплантационный период. Нарушение секреторной трансформации эндометрия приводит к неадекватному развитию плодного яйца и прерыванию беременности [2, 4, 13]. Наиболее часто к дисхронизации развития эндометрия и прерыванию беременности приводит недостаточная продукция прогестерона желтым телом яичников, которая имеет место при таких заболеваниях женщины, как гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипер- и гипотиреоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриоз и др. [4, 5].
В то же время механизм прерывания беременности на ранних сроках может быть обусловлен не только недостаточной продукцией прогестерона, но и снижением количества и нарушением синтеза рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии [2]. Недостаточность рецепторного аппарата возникает на фоне хронических воспалительных процессов, изменений в матке после внутриматочных манипуляций, тяжелых соматических заболеваний, анатомических изменений внутренних половых органов [3, 4, 5].
Развитие беременности у этих пациентов происходит изначально на неблагоприятном фоне и часто сопровождается нарушением формирования плаценты и развитием ПН. При отсутствии своевременного лечения прогрессирование ПН приводит к стойкому и в ряде случаев необратимому снижению концентрации прогестерона, что, по мнению ряда исследователей, является основной причиной прерывания беременности во второй половине [3, 7, 8].
Мы провели 248 исследований концентрации прогестерона и эстриола в сыворотке крови женщин с одноплодной беременностью и отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом с использованием иммуноферментного метода. Их них 190 исследований произведено в 38-40 недель и 58 – в 27-33 недель беременности. Все беременности закончились рождением живых доношенных детей. После родоразрешения проводилось морфологическое исследование последа.
Из обследованных женщин с доношенной беременностью 125 отмечали симптомы угрозы прерывания на различных сроках, у 138 при морфологическом исследовании последа выявлены гистологические признаки ПН, у 95 ПН сочеталась с угрозой прерывания, и у 32 эти осложнения отсутствовали (группа контроля, табл.1).
Данные литературы о концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови матери при доношенной беременности разнятся [1, 8]. В нашем исследовании концентрация прогестерона находилась в пределах 458-2232 нмоль/л, эстриола – 10-110 и более нмоль/л.
При неосложненном течении беременности (группа контроля) средний уровень прогестерона составил 1246 ± 467 нмоль/л, при этом 72 % значений было выше 1100 нмоль/л. Средняя концентрация эстриола составила 89 ± 35 нмоль/л с основным (78 %) количеством показателей выше 80 нмоль/л.
При наличии морфологических признаков ПН средний уровень прогестерона достоверно (р Длительно текущая ПН приводит к нарушению состояния и ЗВУР плода [3, 14]. Морфологическое исследование последов у 20 детей с ЗВУР выявило признаки суб- и декомпенсированной ПН. В этой группе мы отметили максимальное количество низких концентраций плацентарных стероидов: 90 % у прогестерона (р В группе женщин с угрозой прерывания на различных сроках беременности большинство значений концентрации исследуемых гормонов также было снижено (р Таким образом, несмотря на значительные колебания концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови матери при доношенной беременности, выявлено достоверное их снижение при ПН и угрозе прерывания беременности, наиболее выраженное при сочетании этих осложнений друг с другом и с ЗВУР плода.
Как известно, основы для дальнейшего течения беременности закладываются в I триместре. Нарушение развития и инвазии плодного яйца приводит к угрозе прерывания беременности, ПН, гестозу [3, 9, 24]. Из 190 женщин, которым гормональное исследование проводилось при доношенной беременности, 115 перенесли угрозу выкидыша в I триместре. У 62 % из них она сохранилась и во второй половине, у 78 % сформировалась ПН, у 45 % эти осложнения сочетались друг с другом, у 46 % развился гестоз различной степени тяжести.
Шестьдесят пять процентов женщин с угрозой прерывания в I триместре беременности имели эндокринные нарушения (гиперандрогению надпочечникового и/или яичникового генеза, гиперпролактинемию, заболевания щитовидной железы), сопровождающиеся недостаточным синтезом прогестерона в яичниках. Как известно, именно прогестероновая недостаточность является одной из основных причин невынашивания беременности и в ряде случаев – бесплодия [4, 5].
Привычное невынашивание, первичное или вторичное бесплодие имелись в анамнезе у 55 % женщин этой группы. Кроме того, 64 % беременных страдали хроническими воспалительными заболеваниями половых органов, 17 % имели пороки развития и 11 % множественную миому матки, 27 % – рубец на матке после кесарева сечения или консервативной миомэктомии. Более трети (37 %) беременностей наступило после стимуляции овуляции, или экстракорпорального оплодотворения и подсадки эмбриона, или после заместительной терапии гестагенами во вторую фазу цикла.
Признаки угрозы прерывания (тянущие боли в низу живота и в области поясницы, кровяные выделения из половых путей) были выявлены на 4-7 неделе беременности, из них у 53 % при ультразвуковом исследовании обнаружена частичная отслойка хориона.
Всем беременным проводилась комплексная терапия, включающая в себя спазмолитические (преимущественно но-шпа, магне В6, свечи с папаверином, баралгин), метаболические (актовегин, аскорбиновая, фолиевая кислота, кокарбоксилаза), кровоостанавливающие (дицинон, викасол) и другие средства. У 60 из них в комплекс лечения мы включили препарат натурального прогестерона – Утрожестан по 100-200 мг два-три раза в день перорально или вагинально.
Сорок пять женщин, вошедших в группу сравнения, прием Утрожестана прекратили в 12-16 недель беременности, на фоне постепенного в течение 7-10 дней снижения дозы препарата. В основной группе, состоящей из 15 женщин, Утрожестан назначался и после этого срока по 200-300 мг (по одной таблетке два-три раза) в день до 35-36 недели беременности (постепенно снижая дозировку в последнюю неделю).
Пятнадцати беременным контрольной группы проводилась комплексная сохраняющая терапия без препаратов прогестерона. Почти у всех (87 %) из них угроза прерывания сохранилась и на более поздних сроках (табл. 2). У 80 % пациенток проводилась инфузионная терапия b-миметиками с последующим длительным пероральным приемом их в таблетированной форме. Около половины (47 %) беременностей осложнились гестозом различной степени тяжести. Во всех последах при гистологическом исследовании были выявлены признаки ПН, в 27 % сочетающиеся с ЗВУР плода.
Включение препаратов прогестерона в состав комплексной терапии угрозы прерывания беременности привело к улучшению этих показателей: достоверно (р Общепризнано, что недостаточный синтез прогестерона яичниками является частой причиной угрозы прерывания беременности на сроке до 12 недели. [3, 15]. Но не все разделяют мнение о том, что угроза прерывания беременности в более поздние сроки может быть также обусловлена недостаточным синтезом прогестерона, но только в плаценте.
Мы провели сравнительный анализ концентрации прогестерона в сыворотке крови 40 пациенток, поступивших на стационарное лечение в связи с выраженной угрозой прерывания в 28-33 недели беременности, и 18 беременных в эти же сроки с неосложненным течением гестационного процесса (табл. 1). Концентрация прогестерона в обеих группах находилась в пределах 327-1209 нмоль/л. Средний уровень его на фоне угрозы прерывания беременности был достоверно (р Известно, что прогестерон обладает выраженным токолитическим действием, механизм которого связан с активацией b-адренергической реакции миометрия. Недостаточный синтез его в плаценте приводит к неполному блокированию a-адренорецепторов и окситоцинового эффекта простагландина F2a, в результате чего сократительная активность матки усиливается [6, 8, 19].
Двойной слепой плацебо-контролируемый эксперимент, проведенный R. Erny и соавт. [8], показал, что пероральный прием 400 мг Утрожестана во всех случаях угрозы прерывания беременности на 30-36 неделе инициировал увеличение через час на 50 % концентрации прогестерона в миометрии. Этот рост у 80 % беременных привел к уменьшению сокращений матки, хотя и не настолько сильному и быстрому, как при внутривенном введении b-миметиков. Noblot и соавт. [19] показали, что 100 %-ных результатов можно добиться совместным использованием утрожестана и b-миметиков, так как их действие дополняет друг друга. Эта комбинация позволяет снизить дозу и длительность введения b-миметиков, уменьшая опасность сердечно-сосудистых осложнений и сокращая срок госпитализации [7].
Мы провели сравнительную оценку эффективности лечения угрозы прерывания в 27-33 недели беременности внутривенными инфузиями b-миметиков и при сочетании с ними препаратов прогестерона.
В одной группе, состоящей из 25 беременных, для купирования маточных сокращений проводилось внутривенное капельное введение 5 мг гинипрала в 400 мл 6 % раствора хлорида натрия в течение 6-8 часов с последующим переходом на таблетированный прием препарата. Пяти (20 %) беременным потребовалась повторная инфузия раствора в последующие 1-2 суток в связи с неполной релаксацией матки. В дальнейшем прием гинипрала осуществлялся по одной таблетке (0,5 мг) шесть раз в день, с постепенным снижением дозы до 0,5-1 таблетки четыре раза в день. Препарат назначался длительно – до 36-37 недели беременности. У 12 % женщин через две-три недели после стационарного лечения угроза прерывания возобновилась. Им вновь была проведена инфузионная терапия b-миметиками с положительным эффектом.
Пятнадцати беременным второй группы одновременно с инфузией b-миметиков назначалось 400 мг Утрожестана перорально или вагинально однократно. Со следующего дня доза его снижалась до 300 мг (по одной таблетке три раза в день) и сочеталась со спазмолитическими средствами (но-шпой – перорально или внутримышечно, магне В6). Через 5-10 дней прием Утрожестана продолжался по 100 мг два раза в день до 35-36 недели беременности (с постепенным снижением в последнюю неделю), спазмолитические средства назначались по мере необходимости. Положительный эффект от проводимой терапии в первые сутки был достигнут в 93 % случаев, и только в одном потребовалась повторная инфузия b-миметиков. В дальнейшем признаков выраженной угрозы прерывания беременности не отмечалось. В обеих группах родились живые доношенные дети, при морфологическом исследовании последов выявлены признаки ПН.
Таким образом, полученные результаты показали, что применение Утрожестана было оправданно для лечения угрозы прерывания во второй половине беременности. Сочетание его с внутривенным введением b-миметиков привело к более быстрому достижению спазмолитического эффекта и в 5,7 раза снизило необходимость их повторных инфузий. Кроме того, назначение поддерживающей дозы Утрожестана в 200-300 мг/сут в сочетании со спазмолитическими средствами (но-шпой, магне В6) способствовало дальнейшему благоприятному течению беременности без терапии b-миметиками.

Литература
1. Баграмян Э.Р., Фанченко Н.Д., Колодько В.Г. // Акушерство и гинекология. 1986. № 6. С. 33-6.
2. Кондриков Н.И. // Журнал практической гинекологии. 1999. Т. 1. № 1. С. 12-9.
3. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Орлов Е.Н. Стероидные гормоны и их роль в течении беременности // М., 2000. 222 с.
4. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности // М.: Триада-Х, 2002. 304 с.
5. Сметник В.П., Тумилович Н.М. Неоперативная гинекология // Медицина. 1999. С. 7-69.
6. De Lignieres B. // Clin. Therap. 1999. Vol. 21. P. 41-60.
7. Erny R., Pigne A., Prouvost C. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. Vol. 154. P. 525-9.
8. Ferre F., Uzan M., Janssens Y. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. Vol. 148. P. 26-34.
9. Ficicioglu C., Kutlu T. // J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 23(2). P. 134-7.
10. Gerhard I., Fitzer C., Klinga K. et al. // J. Perinat. Med. 1986. Vol. 14. P. 279-91.
11. Goharkhay N., Stanczyk F.Z., Zhang L., Wing D.A. // J. Matern. Fetal. Med. 2001. Vol. 10(3). P. 197-202.
12. Graham J.D., Clarke C.L. // Endocr. Rev. 1997. Vol. 18. P. 502-19.
13. Henson M.C., Pepe G.J., Albrecht E.D. // Endocrinol. 1987. Vol. 121. P. 1265-71.
14. Ilagan J.G., Stamilio D.M., Ural S.H. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191(4). P. 1465-9.
15. Kumar S., Zhu L.J., Polihronis M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. P. 4443-50.
16. Lockwood C.J., Krikun G., Schatz F. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. Vol. 943. P. 77-88.
17. Mucci L.A., Lagiou P., Tamimi R.M. et al. // Cancer. Causes. Control. 2003. Vol. 14(4). P. 311-8.
18. Murphy Goodwin T. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 180. P. 208-13.
19. Noblot G., Audra P., Dargent D. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. and Reprod. Biol. 1991. Vol. 40. P. 203-9.
20. Norman N.R., Morse C.A., Dennerstein L. // Fertil. Steril. 1991. Vol. 56. P. 1034.
21. Piccinni M.P., Scaletti C., Maggi E., Romagnani S. // J. Neuroimmunol. 2000. Vol. 109. P. 30-3.
22. Sharony R., Grinshpun-Cohen J., Rabi K. et al. // J. Maternal. Fetal. Neonatal. Med. 2003. Vol. 13(5). P. 300-4.
23. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G. et al. // Int. Immunopharmacol. 2001. Vol. 1. P. 1037-48.
24. Zeisler H., Jirecek S., Hohlagschwandtner M. et al. // Wien. Klin. Wochenschr. 2002. Vol. 114(12). P. 458-61.

О.Р. Григорян, Е.Э. Гродницкая
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний. В настоящее время во всех странах мира, особенно в промышленно развитых, наблюдается пандемия СД. По данным ВОЗ, на период 2000 г. в мире насчитывалось около 160 млн больных СД, а к 2025 г. их численность превысит 300 млн человек, из которых около 60 % приходится на женщин [20].
Современные достижения в области диагностики, лечения и профилактики СД позволяют максимально отдалить сроки появления и прогрессирования сосудистых осложнений, тем самым увеличивая продолжительность детородного периода для женщин с нарушениями углеводного обмена. Тем не менее, даже физиологически протекающая беременность у данной категории больных связана с риском прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений основного заболевания [3]. В многоцентровом проспективном исследовании DCCT (2000) было показано, что беременность у женщин с СД 1 типа транзиторно повышает риск прогрессирования ретинопатии. Отдаленные же результаты наблюдения за этими женщинами не свидетельствовали о прогрессировании ретинопатии и альбуминурии по окончании беременности, наступившей на фоне компенсации СД [12].
На современном этапе абсолютными противопоказаниями к беременности у женщин с СД являются: тяжелая нефропатия (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин; суточная протеинурия 3,0 г и более; креатинин крови более 120 мкмоль/л; сочетание с артериальной гипертонией), тяжелая ишемическая болезнь сердца и прогрессирующая пролиферативная ретинопатия [6].
Некоторые осложнения беременности, также характерные и для здоровых женщин, у пациенток с нарушениями углеводного обмена развиваются чаще. Например, у беременных с СД чаще развиваются ранний токсикоз, связанный с развитием кетоацидоза и тяжелой гипогликемии в I триместре; поздний гестоз, многоводие, инфекции мочевых путей [3].
Наличие СД у беременной представляет определенный риск и для развития плода. Наиболее часто этот риск связан с врожденными аномалиями, развитием макросомии, внутриутробной задержки развития и гибели плода, а также осложнений в неонатальном периоде, таких как респираторный дистресс-синдром и гипогликемия. При этом врожденные пороки развития (ВПР) занимают первое место в структуре причин перинатальной смертности. У детей, рожденных от матерей с СД, риск ВПР составляет 6-12 %, тогда как для детей, рожденных от здоровых женщин, он не превышает 3 % [9].
По данным современных эпидемиологических исследований, у женщин с СД риск ВПР плода существенно возрастает при выявлении на ранних сроках беременности повышенного уровня гликированного гемоглобина [9]. Поэтому любые мероприятия, направленные на предупреждение ВПР, должны проводиться заблаговременно, т. е. не менее чем за три месяца до наступления предполагаемой беременности. В рандомизированном контролируемом исследовании Diabetes Control and Complications Trial (1996) частота ВПР плода у женщин с СД, достигших хорошей компенсации углеводного обмена до зачатия, оказалась сходной с таковой у женщин без СД [3].
Исходя из вышеперечисленного, женщины с СД нуждаются в тщательном планировании беременности, что позволит избежать многих осложнений как для самой пациентки, так и для ее будущего потомства. В настоящее время планировать беременность позволяют различные (как традиционные, так и современные) методы контрацепции. Традиционные методы коррекции фертильности характеризуются низкой эффективностью и включают в себя биологические (ритмический метод), барьерные, химические (спермициды) методы, а также прерванный половой акт. К современным высокоэффективным методам контрацепции относятся: гормональные, внутриматочные, добровольная хирургическая стерилизация.
Тем не менее, частота использования высокоэффективных методов контрацепции у данной категории больных остается достаточно низкой. По данным Прилепской В.Н., более половины женщин, больных СД, вообще не пользовались контрацептивными средствами, а среди женщин, их использующих, наиболее популярными были малоэффективные методы (64,3 %) [4]. По данным зарубежных исследований, частота использования контрацептивных средств женщинами с СД не отличается от таковой у женщин без наличия данного заболевания, а частота использования малоэффективных методов составляет 26 % [18].
Частота незапланированных беременностей у женщин с СД составляет 22 % в Германии [18] и 59 % в США [17], а в России достигает 64,3 % [4, 17, 18]. При этом у 69,4 % пациенток в анамнезе были аборты, которые в 55,6 % случаев осложнились кровотечением, а в 16,7 % – воспалением матки и придатков. Более того, у каждой второй пациентки прерывание беременности вызывало декомпенсацию основного заболевания [4].
Женщинам с СД при выборе адекватного метода контрацепции необходимо взвесить несколько ключевых факторов: во-первых, каков риск, связанный с возникновением незапланированной беременности; во-вторых, какова эффективность используемого метода; а в-третьих, способствует ли данный метод развитию и поддержанию воспалительных процессов в области малого таза, возникновению кетоацидоза, прогрессированию и развитию других осложнений основного заболевания. Современные контрацептивные средства можно разделить на следующие группы:
• гормональные методы;
• внутриматочные контрацептивные средства (ВМС);
• спермицидные контрацептивы;
• барьерные средства.
При этом гормональные средства включают в себя:
• комбинированные оральные контрацептивы (КОК);
• контрацептивы, содержащие только гестаген, в частности:
а) оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, – «мини-пили»;
б) парентеральные контрацептивы, содержащие только гестаген;
в) внутриматочные контрацептивы, содержащие гестаген;
• вагинальные контрацептивы;
• контрацептивные пластыри.
При этом для надежной контрацепции у женщин с СД необходимо акцентировать внимание на методах с высокой эффективностью. К сожалению, в настоящее время данных об использовании современных высокоэффективных методов контрацепции у женщин с СД крайне мало как в отечественной, так и в зарубежной литературе.
В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая высокую контрацептивную надежность, хорошую переносимость, доступность и простоту применения, отсутствие связи с половым актом, адекватный контроль менструального цикла, обратимость (у большинства женщин фертильность восстанавливается в течение 1-12 месяцев после прекращения приема), ряд лечебных и профилактических эффектов. К недостаткам метода относятся необходимость мотивации женщины и самодисциплины, а также ограничения к применению, обусловленные состоянием здоровья.
По данным зарубежных эпидемиологических исследований, у женщин с СД уровень использования КОК ниже, чем у женщин без СД. Так, 33 % пациенток с СД 1 типа и 57 % женщин без нарушений углеводного обмена с целью коррекции фертильности используют КОК [18]. Cреди женщин с СД 1 типа, проживающих в Москве, частота использования КОК для пациенток перименопаузального периода составила 0,49 %; репродуктивного возраста – 46,7 %; среди женщин с СД 2 типа этот показатель составил 0 и 28,6 % соответственно [5].
По данным зарубежных исследований, КОК не способствуют прогрессированию СД. Многими исследователями не было выявлено корреляционной зависимости между отрицательной динамикой прогрессирования ретинопатии, артериальной гипертензией, а также уровнем гликированного гемоглобина и приемом КОК [11, 23]. Кроме того, использование КОК не влияло на прогрессирование и нефропатии у женщин с СД 1 типа [23].
Во многих проспективных исследованиях не было доказано, что использование КОК способствует прогрессированию макрососудистых осложнений СД [27]. Согласно рекомендациям ВОЗ (2000) КОК абсолютно противопоказаны при уровне артериального давления 160/100 мм рт. ст. и выше, а у женщин с СД даже в перименопаузальном возрасте без выраженных макрососудистых осложнений и некурящих преимущества их использования превалируют над риском [15].
По данным зарубежных исследователей, при использовании высокодозированных КОК (доза этинилэстрадиола выше 35 мкг) или КОК, содержащих прогестин, обладающий андрогенным эффектом, в большинстве случаев снижается толерантность к глюкозе и увеличивается инсулинорезистентность. Низкодозированные КОК в большинстве случаев не изменяют толерантность к глюкозе, хотя и эти препараты могут незначительно ухудшать инсулинорезистентность [25]. В нескольких исследованиях было показано, что эстрогены, входящие в состав КОК, приводят к развитию инсулинорезистентности, причем этот эффект дозозависим. Прогестины третьей генерации снижают клиренс инсулина, а прогестины второй генерации (левоноргестрел) увеличивают вторую фазу секреции инсулина в среднем на 60-90 % [16, 24].
Влияние КОК на липидный обмен зависит как от дозы эстрогена, так и от андрогенной активности прогестагена, входящего в его состав. Эстрогенный компонент, входящий в состав КОК, способствует увеличению уровней триглицеридов и холестерина высокой плотности (ХС ЛПВП), а также снижению уровней холестерина низкой плотности (ХС ЛПНП). Прогестины, имеющие высокую андрогенную активность (норгестрел, левоноргестрел), повышают концетрации ХС ЛПНП и уменьшают концентрации ХС ЛПВП. Прогестины третьего поколения (гестоден, норгестимат, дезогестрел) увеличивают уровни ХС ЛПВП и несколько снижают уровни ХС ЛПНП. При этом повышение значения индекса атерогенности (соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) является прогностически неблагоприятным и связано с повышением относительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [31].
Таким образом, прогестины с высокой андрогенной активностью нивелируют благоприятный эффект эстрогенов на индекс атерогенности, а при использовании КОК, содержащих прогестины третьего поколения, этот положительный эффект эстрогенов сохраняется. При этом КОК являются безопасными для женщин с умеренной дислипидемией, но при условии, что уровни липопротеинов будут тщательно контролироваться во время приёма КОК. Так, если уровень ХС ЛПНП больше или равен 4,14 ммоль/л, ХС ЛПВП меньше 0,91 ммоль/л, а уровень триглицеридов больше 2,82 ммоль/л, их приём должен быть отложен до тех пор, пока липидный профиль не будет тщательно скорректирован [33].
По данным отечественных исследователей, комбинированные (содержащие 20 мкг этинилэстрадиола в сочетании с прогестинами третьего поколения) оральные контрацептивы не оказывают влияния на показатели липидного спектра крови у женщин с СД 1 типа репродуктивного возраста. Применение комбинированных препаратов, содержащих в качестве эстрогенного компонента 30 мкг этинилэстрадиола, сопровождается повышением содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови [7]. У женщин с СД перименопаузального возраста большинство препаратов оказывают благоприятное воздействие на липидный спектр крови, уменьшая содержание в плазме общего ХС и его атерогенных фракций и/или увеличивая концентрацию ХС ЛПВП («Фемоден», «Марвелон»). Однако использование низкодозированного препарата «Новинет» у женщин с СД 1 типа в период перименопаузы вызвало достоверное ухудшение липидного спектра крови уже в течение первого года контрацепции с последующей стабилизацией последнего через 12 месяцев на несколько более высоком уровне, чем исходно. Дополнительный анализ динамики липидного профиля у женщин с различной компенсацией СД показал, что последняя в большей степени обуславливает увеличение концентрации атерогенных фракций липидов в плазме крови, чем сами КОК [5].
Прием современных низкодозированных КОК женщинами с СД 1 типа и хорошей компенсацией основного заболевания в течение 12 месяцев не ассоциировался с повышением атерогенных свойств крови. Использование 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена сопровождалось достоверно значимым снижением уровня ХС ЛПНП, повышением содержания аполипопротеина А и триглицеридов, в то время как уровни общего ХС и ХС ЛПВП не изменялись [28].
КОК (даже низкодозированные) увеличивают тромбогенный потенциал крови, способствуя увеличению уровней протромбина, факторов VII, VIII, X и фибриногена, а также снижению уровня фактора V (антикоагулянтный фактор). В настоящее время установлено, что даже умеренно повышенные уровни фактора VIII и протромбина ассоциированы с высоким риском венозного тромбоза. На фибринолитический потенциал системы гемостаза КОК оказывают неоднозначное действие [35].
По данным отечественных исследователей, прием КОК, содержащих в качестве эстрогенового компонента 20 или 30 мкг этинилэстрадиола и в качестве гестагенового – 150 мкг дезогестрела, женщинами репродуктивного возраста с СД 1 типа не оказывает клинически значимого влияния на показатели плазменного звена системы гемостаза (время свертывания крови, каолиновое время, индекс АПТВ, содержание факторов 7 и 8 и др.) и фибринолитической системы плазмы крови (спонтанный лизис эуглобулинов плазмы крови, хагеманзависимый фибринолиз). В ходе данного исследования также было отмечено достоверно значимое повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов, более выраженное при приеме КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола [7]. Схожие данные были получены у женщин с СД перименопаузального возраста [5].
Прием оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, женщинами с СД 1 типа в течение 12 месяцев сопровождался увеличением прокоагулянтной активности, которая, однако, компенсировалась увеличением фибринолитического потенциала [29].
Оральные контрацептивы «мини-пили» содержат микродозы прогестагенов (300-500 мкг) и являются надежным методом контрацепции только для кормящих женщин. При этом необходимо тщательно соблюдать режим приема препарата (отклонения не должны составлять более двух часов). Кроме того, данный метод коррекции фертильности не обеспечивает надежного контроля менструального цикла. Некоторыми исследователями было отмечено трехкратное увеличение риска развития СД 2 типа у лактирующих женщин с гестационным СД в анамнезе на фоне приема «мини-пили», в то время как прием КОК увеличением подобного риска не сопровождался. При этом риск развития СД 2 типа прямо пропорционально коррелировал с длительностью приема контрацептива [22].
К преимуществам парентеральных методов контрацепции относятся высокая надежность, длительное действие, удобство использования. Недостатками же являются невозможность прекратить контрацепцию в любое желаемое пациенткой время, отсрочка восстановления фертильности, а также побочные эффекты (нарушения менструального цикла). К данной группе препаратов относится «Депо – Провера» – инъекционный препарат, содержащий 150 мг ДМПА (депо медроксипрогестерона ацетата) и вводимый внутримышечно один раз в три месяца. Применение пролонгированных форм гестагенов до настоящего времени не было хорошо изучено у женщин с СД. Однако в небольшом проспективном исследовании на фоне контрацепции ДМПА у женщин с СД отмечалось значимое увеличение уровней общего ХС и ХС ЛПНП, а также снижение уровней ХС ЛПВП [13].
Парентеральные формы гестагенов могут быть показаны пациенткам, имеющим противопоказания к использованию эстрогенов, а также женщинам, не приемлющим ежедневный режим приема оральных контрацептивов. Рекомендации ВОЗ не противоречат использованию «депо медроксипрогестерона ацетата» у женщин с СД, однако теоретический риск при этом может быть связан с нарушениями липидного спектра крови в группе женщин, имеющих сосудистые осложнения СД, сердечно-сосудистые заболевания и/или с длительностью диабета более 20 лет [15].
К преимуществам ВМС относятся длительность и обратимость защиты от нежелательной беременности, а также отсутствие необходимости самоконтроля. Для пациенток с СД важным преимуществом метода является нейтральное воздействие ВМС на углеводный и жировой обмены, а также на систему гемокоагуляции и фибринолиза. К недостаткам метода относятся: повышение риска воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), эктопической беременности. При этом на фоне применения ВМС как у здоровых женщин, так и пациенток с СД чаще развиваются нарушения менструального цикла, такие как гиперполименорея и дисменорея. Нерожавшим женщинам использование ВМС не рекомендуется ввиду большей вероятности развития осложнений и экспульсии.
По некоторым данным, среди женщин с СД 1 типа частота использования ВМС составила для пациенток перименопаузального периода 5,4 %; для женщин репродуктивного возраста – 14,4 %. Среди женщин с СД 2 типа этот показатель соответствовал 2,0 и 27,2 % соответственно [5]. По данным зарубежных исследователей, частота использования данного метода контрацепции в Европе у женщин с СД 1 типа соответствовала 19,9 % [18].
Необходимо отметить, что у женщин с СД снижение иммунологической реактивности организма может привести к развитию любой инфекции, в т. ч. и ВЗОМТ. Также причиной возникновения ВЗОМТ может быть и глюкозурия, создающая благоприятные условия для развития патогенных микроорганизмов. Это связано с тем, что глюкозурия и изменение нормальной кислотности отделяемого влагалища провоцируют развитие кольпитов, которые чаще всего вызываются грибами рода Candida. Ключевым фактором риска развития ВЗОМТ является предрасположенность к заболеваниям, передающимся половым путем (ЗППП). ВЗОМТ, как и любая инфекция при СД, может привести к декомпенсации основного заболевания, кетоацидозу и септическим состояниям, угрожающим жизни женщины.
Использование ВМС должно быть ограничено у женщин с высоким риском ВЗОМТ (полигамных и имевших данные заболевания в недавнем прошлом). При этом наиболее высокий риск ВЗОМТ наблюдается в течение первых 20 дней после введения ВМС. После этого периода степень риска возникновения данного осложнения примерно одинакова у женщин, как использующих, так и не использующих ВМС.
В нескольких проспективных исследованиях изучалось использование медьсодержащих ВМС у женщин с СД. При этом не было найдено достоверно значимых различий в показаниях к экстракции ВМС, связанных с его экспульсией, развитием болевого синдрома и кровотечений, а также возникновением маточных беременностей. При этом ни в одном из исследований не было зарегистрировано ни одного случая ВЗОМТ [19, 21].
Согласно рекомендациям ВОЗ медьсодержащие ВМС могут использоваться женщинами с СД без ограничений, вне зависимости от наличия макро- и микрососудистых осложнений, а также длительности заболевания [15].
Перспективной группой контрацептивных средств для женщин с СД являются гормональные рилизинг-системы, преимуществами которых являются выделение низких доз гормонов по биологическому градиенту, точность дозирования, отсутствие суточных колебаний уровня гормонов, необходимости ежедневного самоконтроля и первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт. Гормональные рилизинг-системы подразделяются на имплантационные («Норплант», «Импланон»), внутриматочные («Мирена»), внутривлагалищные («НоваРинг»), трансдермальные («Евра») [8].
К имплантационным контрацептивам относятся подкожные импланты «Норплант» (левоноргестрел) и «Импланон» (этоногестрел). В небольшом проспективном исследовании у женщин с СД на фоне использования «Норпланта» отмечалось снижение как общего ХС и ХС ЛПНП, так и ХС ЛПВП [13]. Рекомендации ВОЗ не противоречат использованию подкожных имплантов у женщин с СД [15]. Преимуществами метода являются надежная, длительная контрацепция, быстрое восстановление фертильности после окончания использования. Однако недостатки метода, такие как длительные ациклические выделения, инвазивность и косметический дефект, существенно ограничивают его применение.
Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система «Мирена» («Shering, AG») представляет собой Т-образное пластиковое устройство с резервуаром, из которого выделяется левоноргестрел непосредственно в полость матки со скоростью 20 мкг/сут, сохраняющее эффективность в течение пяти лет. По контрацептивной надежности «Мирена» сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от последней ее эффект полностью обратим. В течение первого года после ее экстракции фертильность восстанавливается у 79,1 % женщин, а средний интервал зачатия после удаления данного контрацептивного средства составляет четыре месяца (для медьсодержащих – три месяца).
«Мирена» сочетает в себе положительные свойства гормональных контрацептивов и ВМС, нивелируя их отрицательные эффекты. На фоне ее использования снижается вероятность развития ВЗОМТ, что связано с защитным действием цервикальной слизи повышенной вязкости, препятствующей проникновению в полость матки патогенных организмов, а также с развитием атрофических процессов в эндометрии, приводящих к снижению инвазивности для инфекции. На фоне «Мирены» возникновение внематочной беременности маловероятно – 0,02 на 100 женщин-лет, что намного ниже, чем у пациенток, использующих медьсодержащие (0,09) и инертные (0,25) средства, а также в два раза ниже, чем в общей популяции.
Самыми частыми осложнениями ВМС у женщин с СД являются нарушения менструального цикла, такие как гиперполименорея и дисменорея, которые нередко и являются причиной отказа от их использования. По данным ретроспективного исследования Lahteenmaki P.L. (1997), на фоне применения ЛНГ – ВМС у здоровых женщин менструальные кровопотери уменьшаются через три месяца на 62-75 %, а у пациенток с меноррагией – на 86 %. Кроме того, использование ЛНГ – ВМС позволило избежать планируемой гистереэктомии у 80 % женщин с меноррагиями, а резекции эндометрия – у 64 % пациенток [4].
В период перименопаузы на фоне использования ЛНГ – ВМС происходит торможение пролиферативных процессов в эндометрии, развитие в нем атрофических изменений, а также подавление митотической активности клеток. При этом концентрация эстрогенов в плазме крови не изменяется и, следовательно, не увеличивается риск развития остеопороза. В случае появления климактерических симптомов в период перименопаузы на фоне использования «Мирены» пациенткам с СД можно дополнительно назначать монотерапию эстрогенами с различным путем введения с учетом того, что «Мирена» будет играть роль гестагенного компонента ГЗТ и предотвращать развитие гиперплазии эндометрия у женщин с интактной маткой.
Необходимо отметить, что концентрация левоноргестрела на фоне ЛНГ – ВМС в крови намного ниже, чем при применении любого другого гестагенного метода контрацепции, поэтому некоторые системные эффекты, в т. ч. и неблагоприятное воздействие на липидный спектр крови, выражены незначительно [4].
В рандомизированном исследовании не было выявлено отрицательного влияния «Мирены» на показатели углеводного обмена у женщин репродуктивного и позднего репродуктивного возраста в течение 12 месяцев использования [30]. В ходе исследования «Мирены» у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа в течение года не отмечалось достоверно значимого повышения суточной дозы инсулина на 1 кг массы тела и уровня HbA1C % [2]. Анализ динамических показателей липидного спектра крови выявил, что наиболее выраженные изменения наблюдались в группе женщин с исходным уровнем общего холестерина 5,2-6,47 ммоль/л: снижение показателей общего ХС и ХС ЛПВП с шестого месяца контрацепции и повышение уровня ХС ЛПНП к 12 месяцу. При этом коэффициент атерогенности увеличивался к 12 месяцу использования ВМС. Несмотря на достоверно значимые уровни изменения липидного спектра крови, все показатели за период наблюдения находились в пределах нормативных значений [1]. Использование ВМС «Мирена» в течение пяти лет у женщин с СД в период перименопаузы не приводило к достоверно значимым изменениям среднесуточной инсулинопотребности и гликированного гемоглобина, а также обладало нейтральным эффектом на систему гемокоагуляции и фибринолиза, который не зависел от степени компенсации СД и/или наличия или отсутствия гиперлипидемии. При этом на фоне контрацепции ЛНГ – ВМС в подгруппе женщин с СД 1 типа и уровнем общего ХС ниже 5,2 ммоль/л было зафиксировано повышение данного показателя, а также снижение уровня ХС ЛПВП уже к третьему месяцу использования с последующей стабилизацией на уровне исходных значений через 48 и 60 месяцев. В группе женщин с СД 2 типа отмечалось незначительное, но достоверно значимое снижение уровня ХС ЛПВП к 48-му месяцу контрацепции и повышение ХС ЛПНП к 24-му месяцу, но лишь в подгруппе пациенток с уровнем общего ХС 5,2 ммоль/л и выше [5].
Согласно рекомендациям ВОЗ левоноргестрелсодержащие ВМС могут незначительно влиять на углеводный и жировой обмены, но преимущества в их использовании у женщин с СД превалируют над возможным теоретическим риском [15].
Вагинальная контрацептивная система «НоваРинг» представляет собой прозрачное кольцо диаметром 54 мм и толщиной в сечении 4 мм, из которого во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела (активный метаболит дезогестрела). Кольцо вводится во влагалище самой женщиной без участия медицинского персонала, используется в течение 21 дня, после чего делается семидневный перерыв.
По данным зарубежных исследований, использование «НоваРинга» у здоровых женщин сопровождалось минимальным влиянием на углеводный и липидный обмены, а также на систему гемостаза, сходным с таковым при приеме микродозированных КОК [14, 26, 34].
На фоне применения вагинальных колец, содержащих половые стероиды, показатели вагинального здоровья не изменялись [8]. Однако необходимо учитывать, что у женщин с декомпенсацией СД и/или ожирением чаще развиваются кандидозные вульвовагиниты, а на фоне эстрогенового дефицита в период перименопаузы может развиваться атрофия слизистых влагалища, что может способствовать развитию эрозивно-язвенных дефектов на фоне применения данного метода контрацепции.
Трансдермальная контрацептивная система «Евра» представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей составляет 20 см2. В течение 24 часов система выделяет в кровь 150 мкг норэлгестромина (активный метаболит норгестимата) и 20 мкг этинилэстрадиола. Пластырь используется в течение недели, за один менструальный цикл меняется три пластыря, после чего делается семидневный перерыв. В одном из зарубежных исследований применение «Евры» у здоровых женщин сопровождалось более выраженным повышением общего ХС и триглицеридов в сравнении с КОК [10]. Однако анализ совокупных данных трех клинических исследований (3300 женщин) не выявил достоверно значимых изменений средних значений общего ХС и триглицеридов в сравнении с исходными значениями на фоне использования данного метода коррекции фертильности [32].
Традиционные методы, к сожалению, не решают проблему надёжной контрацепции для женщин с СД. Приемлемость этих методов заключается лишь в метаболической нейтральности, что позволяет использовать их при декомпенсации СД. В настоящее время среди женщин с СД использование традиционных малоэффективных методов предохранения от беременности носит широкомасштабный характер. Так, среди женщин, проживающих в Москве, данные методы в период перименопаузы использовали 53,2 % женщин с СД 1 типа и 46,3 % женщин с СД 2 типа, в то время как в репродуктивном периоде частота их использования была соответственно 27,0 и 44,1 % [5].
К преимуществам использования презерватива относятся предохранение от ЗППП, а также простота и доступность. Однако применение данного метода у пациенток старшей возрастной группы является затруднительным в связи как с физиологическим (вследствие эстрогенового дефицита), так и связанным с декомпенсацией основного заболевания истончением слизистых урогенитального тракта. Различные диафрагмы способствуют развитию пролежней и являются трудноиспользуемыми, особенно для пациенток с ожирением.
Ритмический метод является также неэффективным в связи с выявляемой высокой частотой нарушений менструального цикла по типу олиго- и/или опсоменореи у пациенток с СД. Применение же спермицидов, как правило, вызывает активацию «хронических» кандидозных кольпитов, имеющих рецидивирующее течение на фоне декомпенсации СД.
В заключение необходимо отметить, что контрацепция у женщин с СД является важнейшей медицинской и социальной проблемой ввиду того, что тщательное планирование беременности является единственным реальным путем снижения риска возникновения каких-либо осложнений как для самой матери, так и для ее будущего потомства.

Литература
1. Абакарова П.Р., Бурлев В.А. Внутриматочная гормональная система «Мирена». Влияние на липидный спектр крови у женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом // http://www.consilium-medicum.com/media/gynecology/ 02_05/218.shtml
2. Абакарова П.Р. Возможности применения внутриматочной гормональной системы «Мирена» у больных сахарным диабетом // http://www.consilim-medicum.com/media/gynecology/ 01_05/168.shtml
3. Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет и беременность // Фарматека. 2000. № 5. С. 30-36.
4. Внутриматочная контрацепция / под ред. Прилепской В.Н. М., 2000. С 141-147, 153-177.
5. Григорян О.Р. Гормональная заместительная терапия и контрацепция у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, в период перименопаузы / Автореф. дис. д. м. н. М., 2004. 18 с.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Методические рекомендации. М., 2002. С. 73-79.
7. Никитин С.В. Гормональная контрацепция у планирующих беременность женщин с сахарным диабетом 1 типа // Проблемы репродукции. 2002. № 5 С. 63.
8. Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы // Гинекология. 2005. Т. 7. № 1. С. 41-44.
9. Эндокринология / под ред. Н. Лавина. М., 1999. С. 845-855.
10. Audet M.-C., Moreau M., Koltun W. et al. For the ORTHO EVRA/EVRA004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive // JAMA 2001; vol. 285; p. 2347-2354.
11. Carg S.K., Chase H.P., Marshall G. et al. Oral contraceptives and renal and retinal complications in young women with insulin – dependent diabetes mellitus // JAMA 1994; vol. 271, № 1, p. 102-109.
12. DCCT Research Group. Effects of pregnancy on microvascular complications in the Diabetic Control and Complications Trial // Diabet Care 2000; vol. 23, p. 1084-100.
13. Diab K.M., Zaki M.M. Contraception in diabetic women: comparative metabolic study of Norplant, depot medroxyprogesterone acetate, low dose oral contraceptive pill and CuT380A // J Obstet Gynaecol Res 2000; vol. 26, № 1, p. 17-26.
14. Duijkers I., Killick S., Bigrigg A., Dieben T.O.M. A comparative study on the effects of contraceptive vaginal ring Nuva Ring and an oral contraceptive on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function // Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; vol. 9 (3), p. 131-40.
15. Family and Reproductive Health Programme. Improving Access to Quality Care in Family Planning: Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 2000.
16. Godsland I.F., Walton C., Felton C., Proudler A., Patel A., Wynn V. Insulin resistance, secretion, and metabolism in users of oral contraceptives // J Clin Endocrinol Metab 1992; vol. 74, № 1, p. 64-70.
17. Holing E.V., Beyer C.S., Brown Z.A., Connell F.A. Why don’t women with diabetes plan their pregnancies? // Diabetes Care 1998; vol. 21, № 6, p. 889-895.
18. Kimmerle R., Schmitt G., Berger M. Contraception in patients with with type I diabetes: a survey of 808 women of reproductive age // Geburtshilfe Frauenheilkd 1994; vol. 54, № 12, p. 691-6.
19. Kimmerle R., Weiss R., Berger M. et al. Effectivenes, safety and acceptability of a copper intrauterine device (CU Safe 300) in type 1 diabetic women // Diabetes Care 1993; vol. 16, № 9, p. 1227-1230.
20. King H., Aubert R., Herman W. Global burden of diabetes 1995-2025 // Diabetes Care 1998; vol. 21, p. 1414-31.
21. Kjos S.L. et al. The copper T380A intrauterine device in women with type II diabetes mellitus // Obstet Gynecol 1994; vol. 84, № 6, p. 1006-9.
22. Kjos S.L., Peters R.K., Xiang A. et al. Contraception and the risk of type 2 diabetes mellitus in Latina women with prior gestational diabetes mellitus // JAMA 1998; vol. 280, p. 533-538.
23. Klein B.E.K., Moss S.E., Klein R. Oral contraceptives in women with diabetes // Diabetes Care 1990; vol. 13, p. 895-898.
24. Kojima T., Lindheim S.R., Duffy D.M., Vijod M.A., Stanczyk F.Z., Lobo R.A. Insulin sensitivity is decreased in normal women by doses of ethinyl estradiol used in oral contraceptives // Am J Obstet Gynecol 1993; vol. 169, № 6, p.1540-4.
25. Krauss R.M., Burkman R.T. The metabolic impact of oral contraceptives.
26. Magnusdottir E.M. et al. The contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and hemostasis: a comparative study // Contraception 2004; vol. 69 (6), p. 461-7.
27. Mestman J.H., Schmidt – Sarosi C. Diabetes mellitus and fertility control: contraception management issues // Am J ObstetGynecol 1994; vol. 171, p. 400-405.
28. Petersen K.R., Skouby S.O., Vedel P., Haaber A.B. Hormonal contraception in women with IDDM. Influence on glycometabolic control and lipoprotein metabolism // Diabetes Care 1995; vol. 18, № 6, p. 800-6.
29. Petersen K.R., Skouby S.O., Jespersen J. Balance of coagulation activity with fibrinolysis during use of oral contraceptives in women with insulin – dependent diabetes mellitus // Int J Fertil Menopausal Stud. 1995; vol. 40, Suppl. 2, p. 105-11.
30. Rogovskaya S., Rivera R., Grimes D.A., Chen P.-L., Pierre-Louis B., Prilepskaya V., Kulakov V. Effect of a levonorgestrel intrauterine system on women with type 1 diabetes: a randomized trial // Obstet Gynecol 2005;vol. 105 (4), p. 811-815.
31. Seibert C., Barbouche E., Fagan J. et al. Prescribing oral contraceptives for women older than 35 years of age // Annals of internal medicine 2003; vol. 138 (1), p. 54-64.
32. Sibai B., Odlind V., Meador M. et al. A comparative and pooled analysis of the safety and tolerability of the contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) // Fertil Steril 2002; vol. 77 (suppl. 2), p. 19-26.
33. The use of hormonal contraception in women with coexisting medical condition // American College of Obstetricians and Gynecologists Bulletin 2000; vol. 18, p. 1071-84.
34. Tuppurainen M., Klimscheffskij R., Venhola M., Dieben T.O.M. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing®) and lipid metabolism: a comparative study // Contraception. 2004; vol. 69, № 5, p. 389-94.
35. Vandenbroucke J.P. et al. Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thrombosis // N Engl J Med 2001; vol. 344, № 20, p. 1527-1535.

Е.Н. Андреева, А.Ф. Веснина
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Частота бесплодных браков в нашей стране составляет 12-15 % и имеет тенденцию к росту, в структуре бесплодного брака выделяют трубно-перитонеальное бесплодие (50-60 %), сочетанные формы бесплодия (20-30 %), эндокринные формы (30-40 %). В генезе последних синдром поликистозных яичников (СПЯ) лидирует (до 35-85 %). В связи с этим очень высок интерес к проблеме его лечения, в т. ч. преодоления ановуляции.
Последние десятилетия характеризуются стремительным прогрессом в области эмбриологии, благодаря чему появились и широко применяются различные вспомогательные репродуктивные технологии, позволяющие большому количеству бесплодных пар иметь детей.
Использование вспомогательных репродуктивных технологий при СПЯ имеет свои особенности, в первую очередь они определяются, как правило, отсутствием изменений со стороны маточных труб (при исключении сопутствующей патологии), что делает возможным оплодотворение и миграцию яйцеклетки (бластоцисты) естественным путем, и соответственно в большинстве случаев отпадает необходимость забора и переноса яйцеклеток в полость матки или маточных труб.
Во-вторых, учитывая свойственные заболеванию высокий уровень лютеинизирующего гормона, большой объем яичников до начала процедуры, увеличение кровотока в строме яичника, проведение стимуляции суперовуляции сопряжено с высоким риском развития гиперстимуляции яичников, многоплодной беременности и ее спонтанного прерывания. Из этого вытекает заключение о необходимости проведения стимуляции овуляции (но не суперовуляции) с созреванием одного доминантного фолликула (яйцеклетки) с последующим его оплодотворением.
При наличии сопутствующей патологии женской репродуктивной системы, сопряженной с нарушением проходимости маточных труб или их отсутствием, спаечного процесса, а также мужских показаний (факторов бесплодия), появляется необходимость проведения стандартных процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Рассмотрим варианты проведения стимуляции овуляциии при синдроме поликистозных яичников, которые лежат в основе проведения вспомогательных репродуктивных технологий.
Синдром поликистозных яичников – это гетерогенное состояние, практически в 50 % случаев ведущим механизмом патогенеза ановуляции и гиперандрогении является гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, проведение патогенетического лечения с восстановлением нормальной чувствительности к инсулину приводит к восстановлению цикличности менструального цикла и в большинстве случаев — к нормализации процессов овуляции и созревания желтого тела.
В случаях отсутствия инсулинорезистентности или после ее коррекции, но с недостаточным стимулирующим эффектом на уровне яичников, первым этапом стимуляции овуляции можно рассматривать применение препарата Кломифена цитрата (Клостилбегит, Кломид, Серофен). Впервые он был применен в 1961 г., более массовое его назначение можно отметить с 1967 г. Механизм его действия связан с блокадой эстрогеновых рецепторов и проявлением в одних тканях преимущественно антиэстрогенового эффекта, в других – больше про-эстрогенного. В гипофизе и гипоталамусе проявляется в основном его антиэстрогенный эффект, благодаря чему значительно возрастает сенсибилизация гипофиза к действию гонадотропин рилизинггормона (ГтРГ) и продукция ФСГ, в ответ на который происходит рост и созревание доминантного фолликула.
Кломифена цитрат применяется в ранней фолликулярной фазе с 5-го по 9-й или до 14-го дня цикла в средней дозе 100 мг (2 таблетки) на ночь. Терапия 50 мг редко приводит к ожидаемому результату и в основном должна рассматриваться как пробный курс. Терапия 3 таблетками в сутки (150 мг /сут) сопряжена с появлением антиэстрогенного эффекта на уровне эндометрия (недостаточная пролиферация) и плотности цервикальной слизи (сгущение), в связи с чем частота наступления беременностей на терапии 150 мг достаточно низка. Стоит отметить, что при успешной терапии Кломифена цитратом достигается продолжительный эффект в виде восстановления самостоятельной овуляторной функции, сохраняющейся после отмены препарата, и зачастую наступление ожидаемой беременности происходит именно после отмены Кломифена цитрата в последующих первом – третьем менструальном цикле.
Кломифена цитрат суммарно может применяться не более 6 месяцев, при этом увеличение дозировки может происходить либо за счет увеличения дозы на 50 мг/цикл, либо за счет удлинения интервала приема с 5 до 10 дней. Максимальная доза препарата составляет 150 мг/сут в течение 5 дней, или 750 мг на курс (т. е. максимальная схема применения Кломифена цитрата может быть по 150 мг/сут в течение 5 дней либо по 50-75 мг /сут в течение 10 дней).
Перед назначением препарата необходимо исследовать пациенток на вероятность кломифенрезистетности, которую можно предположить по следующим параметрам:
Во время лечения должен проводиться обязательный УЗИ-мониторинг (один раз в два-три дня до 10-го дня цикла, далее ежедневно), измерение ректальной температуры, пациентке необходимо находиться под наблюдением врача для своевременной терапии в случае появления признаков синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).
Как правило, овуляция наступает на 6-7-й день после отмены препарата. Для усиления эффекта терапия Кломифена цитратом может сочетаться с применением препаратов ЛГ или обладающего синергичным действием на овуляцию препаратов ХГЧ (Прегнил, Профази), которые обеспечивают необходимый овуляторный пик ЛГ: для этого рекомендовано вводить от 5 до 10 тыс. Ед ХГЧ или рекомбинантного ЛГ в дозе от 15 до 30 тыс. мЕД.
Существует множество работ, демонстрирующих увеличение эффективности терапии Кломифена цитратом после проведенного лечения Метформином в течение 3-6 циклов либо при их совместном применении. Так, в мета-анализе работ, проведенном Lord, Flight, показано увеличение частоты овуляции в 4,4 раза при предварительной терапии Метформином. Также более высокий уровень овуляции и наступления беременностей отмечается при предварительной терапии препаратами прогестерона, дидрогестероном или утрожестаном до назначения Кломифена цитрата.
Сочетанная терапия Кломифена цитратом и препаратами ФСГ в настоящее время не оправданна из-за синергичного действия. Хотя до 1990 г. в части протоколов ВРТ использовалась данная комбинация, отмечалось повышение частоты наступления беременностей до 21,2-32 %, все же комбинации с человеческими менопаузальными гонадотропинами (чМГ) редки и в основном применяются у женщин с «бедным» ответом на процедуры гиперстимуляции.
Частота овуляции на терапии Кломифена цитратом составляет 80 %, наступления беременностей на монотерапии Кломифеном – от 7 до 13 %, частота многоплодной беременности – 5-6 %, риск внематочной беременности – не выше популяционного. При комбинации с препаратами ХГЧ частота наступления беременностей увеличивается до 18-21 %.
Эффективность проведения экстракорпорального оплодотворения в мире достигает 25-30 % от числа женщин, которым были перенесены эмбрионы. По данным Регистра Российской ассоциации репродукции человека за 1999 г., в программе ЭКО частота наступления беременности (частота родов) в 1999 г. составила в расчете на цикл 24,3 %(14,5 %), на пункцию – 25,6 % (15,2 %), на перенос эмбрионов – 28,4 %(16,9 %), что существенно не отличается от мировых данных.
Отмечается, что у пациенток с СПЯ при проведении ВРТ: эффективность применения стимуляции с использованием только ФСГ – 2,8 %, аГтРГ + чМГ – 29,6 %, аГтРГ + рФСГ – 25-33 %, а именно частота родов после использования протокола с аГтРГ + рФСГ составила 23,5 % на стимуляцию.
Использование вспомогательных репродуктивных технологий с применением гонадотропных гормонов, контроль процессов созревания фолликулов и овуляции стали возможны после исследований механизмов роста и селекции доминантных фолликулов. Фолликулогенез можно разделить на три стадии:
1) формирование пула растущих фолликулов,
2) базальный рост до стадии антрального фолликула 4-го порядка (класса),
3) селекция и созревание доминантного фолликула.
Первые две стадии не зависят напрямую от гонадотропинов и определяются в основном внутрияичниковыми факторами.
Стадия селекции и созревания доминатного фолликула характеризуется падением концентраций эстрадиола, прогестерона, ингибинов А и В в конце лютеиновой фазы предыдущего цикла, что вызывает значительное повышение уровня ФСГ, при этом фолликулы от 2 до 5 мм начинают активно расти. Высокие уровни инсулиноподобного фактора роста I и II способствуют воздействию ФСГ на клетки гранулезы, в то время как эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста-a защищают клетки гранулезы от воздействия ФСГ. Отмечено, что хорошая васкуляризация фолликулов влияет на способность к доминантному росту, в связи с чем было обнаружено важное значение васкулярного эндотелиального фактора роста, стимулирующего рост и развитие сосудов. Интерлейкин-1b, вызвая в гранулезе преовуляторных фолликулов продукцию оксида азота, является антиапоптотическим фактором.
Согласно двухклеточной теории фолликулогенеза, в клетках теки растущего фолликула (до 10 мм) под воздействием ЛГ из холестерина крови происходит синтез андрогенов, из которых, в свою очередь, под воздействием ФСГ в клетках гранулезного слоя происходит синтез эстрогенов с помощью фермента ароматазы. При достижении фолликулом размеров 10 мм и более на клетках гранулезного слоя появляются рецепторы и к ЛГ (т. е. возможность воздействия ЛГ на фермент ароматазу), в связи с чем под воздействием как ФСГ, так и ЛГ синтез эстрадиола значительно увеличивается, и значительный уровень эстрадиола вызывает по механизму отрицательной обратной связи снижение секреции ФСГ. При снижении концентрации ФСГ все фолликулы, не достигшие размеров 10 мм, подвергаются атрезии. В доминантном фолликуле синтез эстрогенов увеличивается экспоненциально и растет пропорционально размеру фолликула, при достижении максимальной пороговой концентрации эстрогенов по принципу положительной обратной связи происходит овуляторный выброс ЛГ. При последующих работах было отмечено, что на фоне стимулированных ФСГ или Кломифеном циклов фолликулы, достигшие 15-20 мм, не подвергаются атрезии, хотя уровень эстрогенов достаточен для овуляторного пика. Была выделена субстанция, отличная по структуре от ингибинов, выделяющаяся клетками гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ, вызывая блокаду выброса ЛГ. В дальнейшем она была охарактеризована как фактор отмены пика гонадотропинов (ФОПК), концентрация его максимальна в фолликулах от 5-15 мм в диаметре, после чего резко снижается. При «плохом» качестве фолликулов концентрация ФОПК низкая, что может приводить к ранней лютеинизации фолликулов.
Ключевым моментом в возможности применения гонадотропинов является теория окна, согласно которой для инициации роста антральных фолликулов уровень ФСГ должен превысить пороговое значение (базальный уровень в начале цикла). В дальнейшем включится механизм нарастания концентрации Э2 и при ответном снижении уровня ФСГ фолликулы, не достигшие 10 мм, подвергнутся атрезии, будет созревать лишь доминантный фолликул. Но длительным экзогенным введением ФСГ можно предотвратить атрезию фолликулов, в связи с чем становится возможным созревание большого числа фолликулов и суперовуляция, причем в данном эксперименте была подчеркнута важность для предотвращения атрезии фолликулов именно длительность введения ФСГ, а не пороговая однократная большая доза. Однако из-за мобилизации значительно большего количества фолликулов, чем в естественных циклах, уровень продуцируемого Э2 будет значительно превышать физиологический уровень (суммарно, хотя диаметр фолликулов еще не достиг предовуляторного), это приведет к вызванному механизмом положительной обратной связи преждевременному пику ЛГ, так называемому паразитарному пику, что приводит либо к преждевременной овуляции, снижая качество яйцеклеток, либо к их потере для «забора» для ВРТ, либо к преждевременной лютеинизации, в связи с чем, как будет описано ниже, потребовалось контролировать работу гипофиза применением препаратов агонистов или антагонистов ГтРГ.
В 1980-х гг. появились технологии, сделавшие возможным очистку гормональных мочевых препаратов с нормализацией содержания действующего вещества, таким образом, появились человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ), также именуемые менотропинами.
Менотропины выделяются из мочи женщин, находящихся в менопаузе, содержат одновременно и ФСГ, и ЛГ в равновесных концентрациях, как правило, 75 : 75 МЕ либо 150 МЕ высокоочищенного ФСГ. Препараты Пергонал, Хумегон, Меногон содержат ФСГ/ЛГ; Метродин HP содержит высокоочищенный ФСГ.
1. Человеческие менопаузальные гонадотропины:
А. Содержащие ФСГ/ЛГ – Пергонал, Хумегон, Меногон, Менопур.
Б. Содержащие ФСГ – Метродин.
В. Содержащие высокоочищенный ФСГ – Метродин ВЧ.
2. Препараты человеческого хорионического гонадотропина ХГЧ – Прегнил, Профази, Хорагон.
3. Рекомбинантные человеческие гонадотропины:
А. Содержащие ФСГ – Пурегон, Гонал-Ф.
Б. Содержащие ЛГ – Луверис.
Человеческие гонадотропины напрямую стимулируют рост и развитие фолликулов. Введение их начинается с 3-го дня менструального цикла по 75 МЕ (1 ампула) и продолжается ежедневно для стимуляции дальнейшего роста фолликулов. При стандартных схемах индукции суперовуляции необходимо увеличение дозы на 75 МЕ (1 ампула) каждые 5-7 дней до значительного нарастания концентрации эстрадиола Э2 (≥ 500-1500 пмоль/мл) и ультрасонографических признаков созревания фолликулов (как минимум один фолликул должен достигнуть размеров 14-18 мм).
Овуляция обеспечивается введением так называемых триггеров овуляции – овуляторной дозы рекомбинантного ЛГ (Луверис) или хорионического гонадотропина, bХГЧ, получаемого из мочи беременных женщин (Профази, Прегнил, Хорагон). Дозировка для окончательного созревания предовуляторных фолликулов и овуляции была разработана австралийскими учеными в 1960-х гг. и составляет для препаратов ХГЧ от 5 до 80 тыс. Ед, сейчас в основном используются дозы от 5 до 10 тыс. Ед, для рекомбинантного ЛГ – от 15 до 30 тыс. мЕД [33]. Необходимо учитывать фармакокинетические особенности препаратов: так, введение ХГЧ должно производиться заранее в связи с длительным периодом всасывания при внутримышечных или подкожных инъекциях (до 36 часов) и длительным периодом полужизни (до 56 часов), из-за чего возрастает риск гиперстимуляции яичников, в то время как препараты ЛГ всасываются значительно быстрее и выводятся из организма через 3-5 часов, отчего риск гиперстимуляции значительно меньше.
Необходимым условием для введения триггеров овуляции является:
• достижение предовуляторным фолликулом размеров 18-22 мм в диаметре (в случае, когда при УЗ-исследовании определяются два фолликула, то препарат может вводится, если один фолликул 14 мм, а другой – 16-18 мм; в случаях, если созревает более двух или оба фолликула более 20 мм, препарат не вводится во избежание развития синдрома гиперстимуляции);
• уровень Э2 достигает 1000-1500 пмоль/мл;
• размеры М-эхо не менее 8 мм, структура эндометрия – трехслойная.
Новым методом достижения овуляции является однократная инъекция агонистов ГтРГ (daily-форм), которые вызывают ответный естественный пик эндогенного ЛГ, практически сходный с собственным предовуляторным пиком. Ограничением данного метода является возможность применения их только в тех циклах, в которых используется либо Кломифена цитрат, либо когда с целью десенситизации гипофиза применяются антагонисты ГтРГ, а не препараты агонистов ГтРГ (см. ниже).
При СПЯ, как правило, отмечается увеличение базального уровня гонадотропинов (больше за счет ЛГ), сенсибилизация рецепторов яичников к воздействию гонадотропинов, повышение кровотока в строме органа. Поэтому, учитывая совокупность всех факторов, определяющих при СПЯ гиперчувствительность к проводимой стимуляции, у пациенток с СПЯ было предложено проводить ВРТ со стимуляцией овуляции «одним фолликулом», для чего была разработана следующая схема:
1. Для развития одного доминантного фолликула начинать протокол с введения только части (1/2-2/3) ампулы 35-45 МЕ гонадотропинов.
2. Повышать эту дозу на 1/2 ампулы (35 МЕ) каждые 7 дней.
Такое лечение характеризуется, как правило, более длительным периодом развития фолликулов, но с большей по сравнению со стандартной схемой частотой овуляции одним фолликулом. При проведении сравнительного анализа результатов индукции овуляции у 50 ановуляторных пациенток с СПЯ при назначении ФСГ в стандартном (1-я группа) и удлиненном (2-я группа) режимах выявлено, что во 2-й группе наблюдалась овуляция одним фолликулом в 74 % циклов против 27 % в 1-й группе. Также отмечалась более высокая частота наступления беременности (40 % против 24), низкая частота многоплодия (11 % против 33) и полное отсутствие случаев гиперстимуляции яичников.
Была предложена и другая схема – в обратном порядке, согласно которой инициацию развития фолликулов начинают с введения ежедневно в течение 3-4 дней 150-225 МЕ (2-3 ампулы) гонадотропинов, после достижения доминантным фолликулом размеров 9-10 мм дозу снижают до 75 МЕ (1 ампула) в день для поддержания развития фолликула.
Другими исследователями была предложена модификация удлиненного протокола индукции овуляции, при которой изначально ФСГ назначается также в более низких дозах – 2/3 ампулы (52,5 МЕ). Результаты лечения в исследуемой группе тоже оказались лучше в сравнении со стандартным протоколом индукции, что говорит в пользу применения гонадотропинов в низких дозах и в удлиненном режиме при индукции овуляции у ановуляторных пациенток с СПЯ.
В настоящее время созданы и широко используются рекомбинантные препараты ФСГ (рФСГ) Пурегон (Органон, Голландия), Гонал-Ф (Сероно). Некоторым недостатком их применения является необходимость добавочного введения препаратов ЛГ как важного компонента развития фолликулов, что уже описывалось выше. В экспериментальных исследованиях было отмечено, что в тех циклах, где применялся исключительно рекомбинантный ФСГ, отмечался хороший рост фолликулов. Однако при этом наблюдалось недостаточное увеличение уровня эстрогенов и, как следствие, очень слабое развитие эндометрия, остающегося на стадии базального роста, что связано с отсутствием стимулирующего влияния ЛГ на клетки теки и недостаточной продукцией андрогенов, являющихся исходным продуктом синтеза эстрогенов на определенном цикле развития фолликула.
Воздействие в фолликулярную фазу только ФСГ приводит к более синхронному созреванию когорты фолликулов, что способствует повышению частоты оплодотворения, хотя ЛГ повышает жизнеспособность эмбрионов и способствует их лучшему развитию.
Демонстративно исследование, проведенное на модели обезьян: в первой группе животных применялись исключетельно препараты рФСГ, во второй комбинированно ФСГ и ЛГ. Для оптимального созревания фолликулов понадобилось назначение рФСГ в течение 12 дней (1-я группа), а комбинации рФСГ и рЛГ – в течение 9 дней (2-я группа). Уровень эстрадиола (Э2) в день назначения ХГ оказался в 34 раза выше во 2-й группе. Однако число полученных при аспирации ооцитов в исследуемых группах не различалось. У большинства ооцитов наблюдался мейоз, однако в 1-й группе больше ооцитов достигло зрелости (т. е. МII с экструзией полярного тельца) и была выше частота оплодотворения. Однако после ЭКО число зигот, подвергшихся дроблению, было схожим (более 95 %) в обеих группах. Жизнеспособность эмбрионов после криоконсервации была выше во 2-й группе. В 1-й группе из восьми животных только у одного наступила беременность, а во 2-й группе – у двух из трех.
Однако часть авторов указывает на особенности применения рекомбинантного ФСГ именно у пациенток с СПЯ, у которых собственный уровень циркулирующего в плазме ЛГ значительно выше среднестатистических показателей и обеспечивает достаточный фон для продукции тека клетками андрогенов. Это нивелирует необходимость экзогенного дополнительного введения препаратов ЛГ при использовании для стимуляции рекомбинантных форм ФСГ. Но необходимо учитывать, что данное положение применимо лишь в коротких или ультракоротких циклах, так как необходимым условием для проведения длинного или ультрадлинного протокола является предварительная оптимальная десенситизация гипофиза, и соответственно при проведении данных протоколов уровень эндогенного ЛГ будет невысок. Т.А. Назаренко сравнивала использование рФСГ у пациенток с ановуляторным бесплодием и повышенными концентрациями в плазме ЛГ с применением чМГ. Показано, что частота наступления беременности при использовании этих препаратов сопоставима и составляет 45 % на леченую женщину. Особенностями цикла, индуцированного рФСГ, является большая приближенность его параметров к параметрам спонтанного менструального цикла (небольшое число периовуляторных фолликулов, относительно низкий пик Э2, возможность спонтанной овуляции). Частота осложнений (СГЯ) и побочных действий при применении рФСГ значительно меньше, чем при использовании чМГ, что обеспечивает относительно большую безопасность индукции овуляции при использовании рФСГ. Фактическая эффективность лечения ановуляторного бесплодия при применении рекомбинантного ФСГ выше, чем при использовании чМГ, вследствие сокращения гестационных потерь, обусловленных многоплодной и неразвивающейся беременностью.
По данным российских исследователей, также при использовании схемы стимуляции суперовуляции с рФСГ, в отличие от других схем, СГЯ развивался крайне редко (7 %). При применении других схем, особенно с а-ГтРГ и чМГ, СГЯ встречался в 1,5 раза чаще, от 12 до 18 %. Таким образом, данная схема стимуляции для пациенток с СПЯ является наиболее физиологичной и безопасной. При проведении стимуляции гонадотропными гормонами было отмечено, что из-за вступления в рост более значительного количества фолликулов, чем в естественных циклах, отмечается более значительное нарастание концентрации эстрадиола, в результате чего часто развивается преждевременный выброс гипофизом ЛГ – «паразитарный» пик. Для исключения преждевременного выброса ЛГ появилась необходимость затормозить работу гипофиза, в связи с чем с 1984 г. при стимуляции суперовуляции начато применение агонистов гонадолиберина. При назначении агонистов гонадотропных гормонов изначально развивается кратковременный подъем уровня гонадотропных гормонов («flare up» эффект), затем наступает стойкая десенситизация гипофиза.
Использование агонистов ГтРГ может быть различным: самым распространенным ранее был длинный протокол, в котором введение агонистов начиналось с середины лютеиновой фазы цикла, т. е. примерно с 21-го дня цикла, предшествующего овуляции, и продолжалось до момента введения овуляторной дозы ХГЧ. Введение ФСГ начинается с 3-го дня цикла и продолжается до достижения уровня эстрадиола 1000 пмоль/мл или размеров фолликулов 14-18 мм.
Еще одним вариантом цикла является короткий протокол – введение агонистов гонадотропинов с 1-го или 2-го дня цикла, а ФСГ – с 3-го дня цикла, при этом стоит отметить, что появление «flare up» эффекта совпадает по времени с началом стимуляции гонадотропинами и имеет синергичный эффект, что позволяет немного уменьшать дозы вводимых в начале протокола гонадотропинов, что экономически выгодно. Однако при последующих сравнительных исследованиях было показано, что результаты длинного протокола значительно лучше, но тем не менее короткий протокол предпочтительнее у женщин, у которых предыдущая стимуляция овуляции вызывала слабый ответ.
Третьим вариантом применения агонистов ГтРГ является ультракороткий протокол, где аГтРГ принимаются только первые 3-4 дня менструального цикла, а затем отменяются. Эффект приема агонистов достаточен для преодоления преждевременных пиков ЛГ.
В циклах с применением агонистов ГтРГ отмечается увеличение частоты развития СГЯ. При проведении стимуляции суперовуляции легкие варианты синдрома гиперстимуляции встречаются достаточно часто.
В работе M. Bilijan, S.Tan проведено сравнение трех вариантов протоколов: ультракороткого, короткого и длинного у пациенток с СПЯ. Отмечается более высокая эффективность по критериям наступления беременностей, частоте СГЯ, количеству полученных и пропунктированных фолликулов для длинного протокола. Авторы связывают данные результаты с отсутствием полного подавления синтеза ЛГ в коротком и ультракоротком вариантах, в связи с чем в 5-10 % случаев во время стимуляции наблюдается паразитарный пик. Для длинного протокола не отмечено разницы по конечным параметрам при введении агонистов ГтРГ как с середины предшествующего менструального цикла, так и с начала нового. Не отмечено возможных отрицательных влияний на плод (при назначении агонистов ГтРГ в середине цикла, что может повлиять на наступившую в данном цикле беременность). Частота пороков развития не превышает среднепопуляционных значений (в данной работе – до 1,6 %).
Однако было отмечено, что у пациенток с СПЯ значительно снижается риск развития синдрома гиперстимуляции яичников и наиболее оптимальные результаты ВРТ наблюдаются при применении агонистов гонадотропинов в еще более длительном режиме – в течение 2-3 предшествующих циклов, так называемом ультрадлинном протоколе.
Это связано с наилучшим снижением выработки ЛГ, значительным уменьшением кист в яичниках и соответственно их размеров, уменьшением количества рецепторов к ЛГ. Сохраняющийся небольшой базальный фон секреции ЛГ обеспечивает необходимый уровень стероидогенеза в яичниках.
Препараты агонистов ГтРГ применяются как в короткодействующей (daily-форме) (Диферелин 0,1 мг, препарат Бусерелин по 2 введения 150 мкг 3 раза в сутки, всего 900 мкг/сут), так и депо-форме: Бусерелин-депо 3,75мг 1 раз в 4 недели, Декапептил-депо 3,75мг в 4 недели. Соответственно протоколу введение может быть как с 21-го дня предшествующего цикла, так и с 1-2-го дня настоящего менструального цикла, параллельно производится мониторинг процессов десенситизации гипофиза: ежедневное определение в плазме крови ЛГ и Э2 до момента снижения на 20-30 % от исходного уровня (желательно до концентрации Э2 ниже 100-90 пмоль/л); концентрация ЛГ в крови считается низкой, если уровень эндогенного гормона в сыворотке крови ниже 1,2 МЕ/л, толщина эндометрия не более 4 мм, отсутствуют или значительно редуцировали кисты в яичниках.
С этого момента начинается стимуляция гонадотропинами, дозировки подбираются индивидуально, как правило при СПЯ дозировки меньше, протокол длиннее – от 9 до 17 дней и продолжается до достижения размеров лидирующего фолликула 19-20 мм и активности стероидогенеза в яичниках из расчета 1000 пмоль/л на каждый лидирующий фолликул. В этот момент введение ФСГ прекращается, и назначается овуляторная доза ЛГ или ХГЧ (см. выше).
Во всех протоколах с применением агонистов ГтРГ ввиду блокады гипофиза необходимо проводить поддержку второй фазы цикла либо препаратами прогестерона, дидрогестероном, утрожестаном, либо кратным введением 500-1500 Ед ХГЧ через 2-3 дня.
При использовании всех схем протоколов на момент начала стимуляции оценивается возможность получения положительного результата – на 4-й день введения проводится контроль Э2 в крови:
• пороговым значением считается 275 пмоль/л, в таких циклах частота наступления беременности, как правило, не ниже 41,2 %;
• при более низких значениях частота беременностей снижается до 18 %;
• не отмечено наступления беременностей в циклах, значение Э2 в которых не превышало 75 пмоль/л на 4-й день введения ФСГ.
Конец 1990-х гг. отмечен появлением совершенно новой группы препаратов – антагонистов ГтРГ: Ганереликса, (Оргалютран, NV Органон, Нидерланды), Цетрореликса, (Цетротид, Аста -Медика, Германия).
Значительным преимуществом препаратов послужило свойство немедленного (несколько часов) подавления выработки гонадотропинов гипофизом. Антагонисты ГтРГ конкурентно блокируют рецепторы ГтРГ в гипофизе, не влияя на их количество, прочно связываются с рецептором, не вызывая его изначальной или последующей активации, т. е. отсутствует стимулирующий эффект («flare up»). Степень подавления гонадотропной функции напрямую зависит от дозы антагониста ГтРГ, последующая отмена приводит к быстрому и прогнозируемому восстановлению функции гонадотрофов гипофиза (после отмены Ганереликса в течение двух суток). Отмечена более высокая эффективность по сравнению с агонистами ЛГРГ на подавление «паразитарного» пика ЛГ, циклы с использованием антагонистов ГтРГ характеризуются значительно меньшей потребностью в экзогенном ФСГ для стимуляции ввиду отсутствия подавления эндогенного ФСГ до момента введения препаратов и меньшей продолжительности протоколов.
Частота беременностей при использовании антагонистов ГтРГ составляет приблизительно 30 %. Введение препаратов необходимо всего лишь за несколько дней до предполагаемого «паразитарного» пика ЛГ. Так, возможны два варианта введения антагонистов ГтРГ: ежедневное по 0,25 мг подкожно с 5-6-го дня стимуляции до дня назначения хорионического гонадотропина или однократно подкожно 3,0 мг на 7-8-й день стимуляции, как правило при достижении лидирующим фолликулом размеров более 14 мм в диаметре. Введение антагонистов может быть продолжено до момента, пока фолликулы не достигнут необходимой величины, овуляция стимулируется введением хорионического гонадотропина. Необходимо строго контролировать режим введения препарата из-за быстроты выведения (короткий период полувыведения) и восстановления функции гипофиза, время между инъекциями не должно превышать 30 часов. После отмены антагонистов функция гипофиза достаточно быстро восстанавливается, ввиду чего не возникает такой необходимости, как в стандартных протоколах, поддержки второй фазы цикла. При проведении сравнительного анализа не отмечено преимуществ перед традиционным длинным протоколом, но данные препараты являются хорошей альтернативой агонистам ГтРГ.
Имеются сообщения о снижении частоты выкидышей при индукции овуляции с применением a-ГтРГ или антагонистов ГтРГ. Так, частота выкидышей при применении аГтРГ или антагонистов ГтРГ равна 16,7 % против 39,4 % при применении только гонадотропинов. Это, вероятно, связано с корригированной агонистами гиперсекрецией ЛГ, которая отрицательно влияет на беременность, и снижением гиперэстрогении, более выраженной при простой стимуляции с использованием чМГ.
Надо отметить, что беременности, наступившие после ВРТ, характеризуются необходимостью пристального мониторинга и своевременной терапии возникающих осложнений. Это связано, во-первых, с некоторыми особенностями когорты женщин (более старший возраст, длительный анамнез бесплодия и лечения от него), что зачастую приводит к появлению отягощающих соматический статус заболеваний: как правило, у половины всех больных с СПЯ имеется ожирение, неблагоприятный метаболический профиль, нарушения липидного, углеводного обменов. У всех беременных после проведения ЭКО имеется хотя бы один, а у абсолютного большинства несколько факторов, отягощающих прогноз для исхода беременности.
Течение беременности, наступившей после ВРТ, зачастую осложняется угрозой ее прерывания, невынашиванием. Так, по данным В.С. Корсака, спонтанные аборты составили 25,7 %, причем из них в ранние сроки – 84,2 %. Все случаи неразвивающейся беременности также пришлись на ранние сроки. Это совпадает с данными литературы о том, что спонтанные аборты являются наиболее распространенным осложнением беременности после ЭКО. Их частота колеблется от 12 до 29 %. При этом беременность прерывается в основном в ранние сроки – 5-6 недель. Но необходимо учитывать возможность прерывания беременности из-за генетической патологии эмбриона. По мнению Ю. Верлинского, значительные успехи в повышении результативности ЭКО могут быть достигнуты при широком внедрении в клиническую практику преимплантационной диагностики генетической патологии. Одной из наиболее значительных проблем беременностей после ЭКО является многоплодная беременность, которая практически в 50 % случаев является причиной преждевременных родов у данного контингента беременных. Частота преждевременных родов соответственно значительно увеличивается с 7-8 % в общей популяции до 16,7. Проблемы, связанные с многоплодием, в программе ЭКО пытаются решить с помощью селективной редукции «лишних» плодов либо путем уменьшения числа переносимых эмбрионов. Все большее распространение получает подход, при котором в полость матки переносятся два или три эмбриона. Также среди беременных женщин после ВРТ растет число проведения родоразрешения путем кесарева сечения, что может быть обусловлено неблагоприятным сочетанием относительных показаний, среди которых преобладает отягощенный гинекологический анамнез (длительное бесплодие), сопутствующая патология.
Предварительная терапия Метформином существенно не влияет на количество полученных овоцитов, количество и качество эмбрионов, уровень наступления клинических беременностей в протоколах ВРТ.
При проведении стимуляции овуляции/суперовуляции любыми из вышеперечисленных препаратов существует опасность развития синдрома гиперстимуляции яичников. СГЯ – ятрогенное состояние, патогенез которого до сих пор неизвестен. СГЯ в легких случаях характеризуется небольшим увеличением размеров яичников с формированием в них кист, появлением неприятных, реже болезненных ощущений в животе, сопровождающихся умеренным увеличением в плазме концентраций Э2 и прогестерона. Однако в тяжелых случаях это потенциально летальное состояние, связанное с резким перераспределением жидкости в тканевое пространство, гемоконцентрацией, гиповолемией, гиперкоагуляцией, асцитом, гидротораксом, гидроперикардом, развитием тромбоэмболий магистральных сосудов, почечной недостаточностью, разрывом яичников, что требует проведения реанимационных мероприятий. Развитие легких форм происходит достаточно часто при ВРТ, тяжелые формы развиваются значительно реже.
Развитие синдрома связано с введением ХГЧ или эндогенным нарастанием концентрации ХГЧ при наступлении беременности, когда развившийся легкий вариант течения СГЯ может перерасти в более тяжело протекающую форму синдрома. Умеренные и легкие формы развиваются на 7-1-й день приема ХГЧ и резко прекращаются при наступлении менструации. В случае наступления беременности синдром гиперстимуляции протекает значительно тяжелей и может продолжаться до 10-12 недель беременности.
Факторы риска СГЯ:
• возраст менее 35 лет;
• астеническое телосложение;
• СПЯ (синдром поликистозных яичников);
• высокий уровень эстрадиола (> 4000 пмоль/л);
• большое количество предовуляторных фолликулов («жемчужное ожерелье» по УЗИ);
• протоколы стимуляции с мочевыми гонадотропинами (меногон, хумегон и т. п.).
Протоколы с антагонистами и рекомбинантными гонадотропинами (пурегон, гонал-ф и т. п.) снижают риск возникновения СГЯ почти в три раза по сравнению с протоколами на мочевых гонадотропинах (меногон и т. п.);
• поддержка второй фазы инъекциями ХГЧ;
• беременность.
В настоящее время причина развития тяжелой формы СГЯ не установлена, однако существует ряд доказательств того, что величина популяции гранулезных клеток, способных лютеинизироваться под действием ХГЧ, является одним из основных факторов, определяющих как тяжесть, так и частоту развития синдрома.
Сывороточная концентрация эстрадиола свидетельствует о функциональной активности популяции гранулезных клеток, в то время как число фолликулов позволяет предугадать массу гранулезных клеток, способных к пролиферации под действием менотропинов.
Данные последних работ в этой области связывают развитие синдрома с большим количеством вазоактивных веществ, выделяемых яичниками под воздействием ХГЧ, и повышением проницаемости капилляров яичников и остальных мезотелиальных поверхностей. К факторам, играющим модуляторную роль при развитии СГЯ, можно отнести ангиотензин-рениновый каскад, такие цитокины, как интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей, васкулярный эндотелиальный фактор роста, эндотелин-1 и фактор Виллебранда. Так как патогенез заболевания неясен, проводимое лечение остается симптоматическим и в основном заключается во введении коллоидно-кристаллоидных растворов, антигистаминных препаратов, поддержании нормального ОЦК. Так как предположительно большую роль в патогенезе играет ренин-ангиотензиновая система, возможно применение препаратов, ингибирующих действие ангиотензин-превращающего фермента. Пациентке с умеренным асцитом и небольшой гемоконцентрацией необходим постельный режим, достаточное и обильное питье, мониторинг диуреза, гематокрита, сывороточных электролитов, коагулограммы, в более тяжелых случаях необходима интенсивная терапия с введением не только коллоидно-кристаллоидных растворов, но и альбумина, высокомолекулярных форм гепарина.
Профилактика СГЯ в контингенте лиц, относящихся к группе высокого риска развития синдрома, заключается:
• в уменьшении дозы вводимого ЧМГ (меногон и др.) или уменьшении срока стимуляции суперовуляции, проведении стимуляции рекомбинантными препаратами (пурегон, гонал-ф);
• отмене или переносе инъекции ХГЧ на значительно более поздний срок, сокращении овуляторной дозы до 5000 Ед;
• заборе максимального количества фолликулов и кист в процессе пункции;
• отмене переноса эмбрионов, их криоконсервации и последующем переносе в естественном цикле.