• имели АД менее 160/100 мм рт. ст.;
• не получали ранее терапию гипотензивными препаратами;
• имели уровень общего холестерина менее 8,0 ммоль/л; пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, – менее 5,0 ммоль/л;
• не применяли гиполипидемические препараты.

Д

анное исследование показывает важность значения выявления МАУ как самостоятельного маркера риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечных заболеваний, а также возможность снижения его при лечении ингибиторами АПФ. Длительный контроль уровня микроальбуминурии у больных с исходно высокими ее значениями позволяет предупредить развитие анное исследование показывает важность значения выявления МАУ как самостоятельного маркера риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечных заболеваний, а также возможность снижения его при лечении ингибиторами АПФ. Длительный контроль уровня микроальбуминурии у больных с исходно высокими ее значениями позволяет предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний. В данном исследовании было продемонстрировано значительное снижение количества нарушений мозгового кровообращения (инсультов).

• удаление липомы лобной области, частые ангины в детстве;
• мать длительно страдала АГ, перенесла повторные инсульты, что послужило причиной смерти в возрасте 61 года; отец умер от онкозаболевания (сердечно-сосудистой патологией не страдал);

• ПЖ 31 мм, аорта 38 мм, ЛП 36 мм, МЖП 13 мм, ЗСЛЖ 14 мм, ЛЖ 45 мм;
• стенки аорты уплотнены, створки клапанов не изменены, размеры камер в пределах нормы;
• систолическая функция хорошая: ФВ 61 %;
• зон нарушения локальной сократимости не выявлено;
• ДЭХОКГ: незначительная митральная и трикуспидальная регургитация (МР I ст., ТР I ст.).

• режим труда и отдыха, гипонатриевая и гипохолестериновая диета;
• Моноприл 20 мг 1 раз в день;
• гипотиазид 12.5 мг 1 раз в день утром;
• конкор 5 мг 1 раз в день.

Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Гаврилова Н.Е. и др. Лечение артериальной гипертонии в России. Состояние проблемы. Материалы
2-й Всероссийской конференции по профилактической кардиологии. Саратов, 2002.
2. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2001. № 1 (приложение).
3. 2003 European Society of Hypertension European society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension 2003. V.21.P. 1010-1053.
4. U.K. Prospective Diabetes Study group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabete: UKPDS38. Brit.Med.I0.1998:317,703-713.
5. Valmadrid CT et al. Arch Intern Med 2000; 160:1093-1100.
6. Folkert W. Asselberg; Gilles F. H. Diercks; Hans L. Hillege, et. al. Effects of Fosinopril and Pravastatin on cardiovascular Events in Subjects with Microalbuminuria. Circulation 2004; 110; p

Prof., d-r med. Klaus-Diter Kalenda
Ostseeklinik Scho..nberg Holm, Scho..nberg, Deutschland

Согласно докладу Государственного статистического ведомства, ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самой частой причиной смерти в Германии [8]. Примерно половина всех пациентов с ИБС, которые заболевают острым инфарктом миокарда, умирают в первые 28 дней, большинство из них – до того, как они попадут в больницу [32]. Пациенты, пережившие острую стадию инфаркта миокарда, по риску неблагоприятных исходов делятся на три прогностических группы [31]:
• высокого риска смерти в течение года 10-50 % (около 20 % выживших пациентов);
• среднего риска смерти в течение года 10 % (около 55 %);
• низкого риска смерти в течение года от 2 до 5 % (около 25 %).
Долгосрочный прогноз зависит от степени дисфункции левого желудочка, резидуальной ишемии миокарда и степени электрической нестабильности. В дальнейшем по результатам исследований на основе доказательной медицины действие медикаментозной терапии статинами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, b-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и капсулами рыбьего жира представлено таким образом, чтобы эффективность разных медикаментозных методов можно было сравнить друг с другом и с эффективностью изменения образа жизни.

Предпосылки
Точкой приложения как для первичной, так и для вторичной профилактики ИБС являются известные факторы риска*:
• не поддающиеся влиянию: возраст, пол, наследственность;
• соматические: курение, особенности питания, высокий уровень холестерина, высокий уровень триглицеридов, ожирение, сахарный диабет I типа, высокое артериальное давление, малоподвижный образ жизни;
• психосоциальные: хронический (профессиональный) стресс, социальная изоляция, агрессивное поведение/готовность к спорам, депрессия/страх, неблагоприятные социоэкономические условия.
Из этих факторов риска следует выделить четыре фактора образа жизни, которые имеют наибольшее значение и могут влиять на возникновение и прогрессирование ИБС. Этими факторами являются курение, питание, а именно содержание в пище жиров и ненасыщенных жирных кислот, таких как w-3-жирные кислоты, недостаток физической активности и хронический, а особенно профессиональный, стресс. Здесь можно определить пути изменения образа жизни, эффективность которых изучалась в специальных исследованиях. К ним относятся отказ от курения, коронаропротективная диета, регулярная физическая активность и уменьшение хронического стресса.
При сравнении результатов различных исследований на основе доказательной медицины следует придерживаться различных уровней доказательности в соответствии с различными признаками исследования. Рандомизированные контролируемые исследования с жесткими клиническими конечными точками стоят на вершине доказательной силы, и им присваивается первый уровень доказательности. Когда речь идет о нескольких рандомизированных и контролируемых испытаниях, требуется проведение мета-анализа или систематического обзора для присвоения первого уровня [6]. Контролируемым нерандомизированным исследованиям, когортным исследованиям или исследованиям типа случай-контроль присваивается второй уровень. К этой же ступени относятся обычные эпидемиологические исследования. В этой работе рассматривались только исследования первого уровня доказательности.
Для оценки эффективности в различных исследованиях первого уровня доказательности в большинстве работ приводится снижение относительного риска (СОР). В большинстве случаев это двузначная процентная величина. Однако существует соглашение, что для количественной оценки эффективности подходящим параметром является снижение не относительного, а абсолютного риска (САР). Величина, обратная САР, обозначается как «число больных, которых необходимо лечить» (ЧБНЛ), она наглядно отображает эффективность [6,15,19]. В табл. 1 показано, что в различных исследованиях с уменьшением частоты событий в контрольной группе (риск исходов) величина снижения относительного риска 33 % не изменяется, а величина снижения абсолютного риска, напротив, уменьшается с клинически значимых 10 % (исследование А) до незначимых 0,1 % (исследование С). Число пациентов, которых необходимо было лечить в течение пяти лет, чтобы избежать наступления события, например смерти, увеличивалось соответственно с 10 в исследовании А до 1000 в исследовании С.
Сравнение результатов исследований затруднительно, когда точно не определена длительность исследования. Для ориентации возможен расчет значения ЧБНЛ на одинаковых временных периодах терапии, например один год лечения. В литературе приводится эта величина, причем рассматривается в интересных аспектах [30]. Такой подход, однако, не является научно точным, предполагается, что события распределены равномерно во времени, что не всегда имеет место. В большинстве медицинских исследований наиболее реалистично предположение об экспоненциальном распределении событий. Принимая во внимание эту точку зрения, вероятно, следует установить, что поправка для ЧБНЛ, рассчитанного на один год, должна варьировать от 10 до 20 %. Так как автор исходил из того, чтобы критически сравнить между собой эффективность изучаемых терапевтических методик, он отказался от более точного расчета на основе предположения об экспоненциальном распределении событий. Значение ЧБНЛ, рассчитанное за один год, которое следует рассматривать только как примерную расчетную величину, возросло от 50 в исследовании А до 5000 (!) в исследовании С (табл. 1). Последняя цифра означает, что лечение 4999 пациентов было бесполезным, так как не помогло этим пациентам избежать наступления конечной точки.
Таким образом, в представленных исследованиях уделялось внимание лишь значениям САР и ЧБНЛ, так как только эти показатели позволяют сравнить эффективность вмешательства между различными исследованиями. Однако и сегодня САР редко приводится в результатах исследований. Эта величина может быть легко рассчитана из оригинальных данных. Хотя эта взаимосвязь известна уже многие годы [15, 19], в 360 рандомизированных контролируемых исследованиях, опубликованных в известных международных специализированных журналах с 1989 по 1998 гг., 18 раз приводится значение САР и только 8 раз – значение ЧБНЛ [9].

Эффективность медикаментозной терапии
Мы остановили свой выбор на обширной обзорной работе Sudlow и соавт. [31] и работе Kreuzer и Kubler [14]. Так как большинство исследований в последнее время посвящено действию статинов, эта группа рассматривается в первую очередь и наиболее подробно.

Статины
В 1994 г. опубликованы результаты исследования 4S, которое было первым многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием, включающим 4444 пациента, где изучалась эффективность терапии симвастатином в дозировке от 20 до 40 мг для вторичной профилактики ИБС [29]. Критериями включения были анамнез ИБС и перенесенный инфаркт миокарда. Длительность исследования составила 5,4 года. САР случаев смерти составило 3,3 %, ЧБНЛ соответственно – 164 (табл. 2 и 3).
В исследовании LIPID, результаты которого опубликованы в 1998 г. [18], где проводилось лечение правастатином, получены похожие результаты, правда, в исследовании CARE, опубликованном в 1996 г. [28], результаты получены только для комбинированной конечной точки «смерть от кардиальных причин и несмертельный инфаркт миокарда».
Самое молодое и одновременно самое большое исследование симвастатина – это исследование Heart-Protection [7].
Речь идет о многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором участвует 20 536 пациентов. Критериями включения были наличие ишемической болезни сердца, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, сахарного диабета и/или гипертонии. Для всех случаев смерти САР составило 1,8 %, что соответствует ЧБНЛ 278 за один год. Если принимать во внимание, что около двух третей пациентов имеет подтвержденную или вероятную ИБС, данный результат сравним с результатом исследования 4S.
Для всех сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт и реваскуляризация) САР составило 5,4 %, что соответствует ЧБНЛ 93 за один год. Примечательно то, что эти результаты не зависят от возраста пациентов и исходного значения холестерина. Витамин Е, витамин С и b-каротин не оказывали положительного влияния на конечные точки.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов
С помощью ингибирования агрегации тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой в 1980-х гг. удалось в первый раз показать уменьшение смертности в рамках вторичной профилактики ИБС. В табл. 3 представлены результаты Antiplatelet Trialist Collaboration [1] – работы, включающей более 20 тыс. пациентов с ИБС, которым в течение длительного времени проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 375 мг. Период наблюдения составлял два года. САР всех случаев смерти составило 1,2 %, ЧБНЛ соответственно 167.

Бета-блокаторы
Другой важной группой лекарственных средств с положительным эффектом в рамках вторичной профилактики являются b-блокаторы. Jusuf и соавт. [34] опубликовали результаты мета-анализа 25 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 23 тыс. пациентов после инфаркта миокарда, которые получали b-блокаторы сразу или через несколько дней после коронарного события. Длительность наблюдения составила в среднем полтора года. В табл. 3 показаны результаты этого мета-анализа. САР всех случаев смерти составило 1,8 %, ЧБНЛ соответственно 83.

Ингибиторы АПФ
В то время как эффективность ингибиторов АПФ после инфаркта миокарда без дисфункции левого желудочка еще не изучена достаточно подробно [31], с 1990-х гг. проведены многочисленные рандомизированные контролируемые исследования, в которых участвовали пациенты с относительно низкой фракцией выброса левого желудочка, и показано положительное влияние терапии ингибиторами АПФ в рамках вторичной профилактики, что видно из работы Pfeffer и соавт. [26]. Речь идет о многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором на 3-16-й день после инфаркта миокарда 2231 пациент с фракцией выброса левого желудочка 40 % и менее получал каптоприл с титрованием дозы до 25 мг три раза в день или плацебо. Длительность исследования составила 3,5 года. САР всех случаев смерти составило 5 %, ЧБНЛ соответственно 70 (табл. 3).
Капсулы рыбьего жира
В профилактическом исследовании GISSI изучалась эффективность w-3-жирных кислот для вторичной профилактики ИБС [5]. Речь идет от многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 11 324 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, которые получали капсулы рыбьего жира (1 г/сут), либо капсулы рыбьего жира и витамин Е (300 мг/сут), либо только витамин Е, либо не получали никаких названных препаратов.
Во всех группах проводилась обычная терапия после инфаркта миокарда с применением ингибиторов агрегации тромбоцитов, b-блокаторов, ингибиторов АПФ и статинов. Время наблюдения составило 3,5 года. САР случаев смерти составило 2,1 %, ЧБНЛ соответственно 167 (табл. 3).

Эффективность изменения образа жизни
Мы остановили свой выбор на обзорной работе Sudlow и соавт. [31]. Кроме того, проводился поиск литературы в базе данных Medline с использованием ключевых слов «ишемическая болезнь сердца/изменение образа жизни». За период с 1998 по 2004 гг. найдено 200 публикаций. В то время как имеются хорошие научные данные о значимости некоторых способов изменения образа жизни (отказ от курения, регулярная физическая нагрузка), данные о значении других методик, а именно коронаропротективного питания, уменьшения хронического стресса, неполные. При этом следует принимать во внимание, что исследования эффективности изменения образа жизни редко бывают рандомизированными и не могут быть двойными слепыми. Тем не менее, положительное влияние этих факторов может быть обосновано.

Отказ от курения
Wilson и соавт. в 2000 г. провели мета-анализ 12 когортных исследований, в которых у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, изучалось влияние отказа от курения на смертность [33]. В исследование было включено 5878 пациентов, которые наблюдались в среднем 4,8 года. Во всех исследованиях показано благоприятное влияние отказа от курения на смертность. В этом мета-анализе ЧБНЛ за период наблюдения, или «число пациентов, которые должны прекратить курение, чтобы сохранить одну жизнь», составило 13, соответственно 62 за год (табл. 4). Отсюда рассчитывается САР 7,7 %. В работе тщательно учтены различные вмешивающиеся переменные. Правда, следует обратить внимание на то, что эта работа может рассматриваться только как контролируемое когортное исследование (второй уровень доказательности). Исследования с первым уровнем доказательности в этой области отсутствуют.

Коронаропротективное питание
На основе многочисленных эпидемиологических исследований давно известно, что питание с низким содержанием жира (содержание жира менее 20 %), вероятно, оказывает благоприятное влияние на долгосрочный прогноз ишемической болезни сердца [4, 11]. В 1951 и 1960 гг. Morrison [20, 21] были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности диеты с низким содержанием жира у 50 пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Пятьдесят пациентов контрольной группы питались обычно. Показано, что через три года в группе исследования умерли 14 % пациентов, в контрольной группе – 30 % пациентов. Через 12 лет наблюдения эти значения составили 62 % против 100. Исходя из этих результатов САР за три года наблюдения составило 16, соответственно ЧБНЛ за один год – 19. За период наблюдения 12 лет ЧБНЛ составило 32 (табл. 4).
Кроме исследования Morrison в литературе не найдено других исследований диеты с низким содержанием жиров. В то же время проводилось множество исследований диеты с более высоким содержанием жиров (содержание жира 30 % или меньше); в этих исследованиях показано значимое влияние на смертность [4, 11].
Однако диета с низким содержанием жиров и холестерина является важным компонентом терапии в различных многофакторных рандомизированных исследованиях, в которых для оценки эффективности вторичной профилактики используются результаты количественной коронароангиографии.
Пилотным исследованием в этой области является рандомизированное и контролируемое исследование Lifestyle-Heart Ornish и cоавт. [23], в котором показано, что решающим терапевтическим методом является сочетание диеты с минимальным содержанием жиров, отказ от курения, борьба со стрессом и регулярная физическая нагрузка, что уже через год может привести к обратному развитию коронарного стеноза. В 1988 г. после пятилетнего наблюдения результаты были опубликованы [24]. В исследуемой группе обнаружилось уменьшение стенозов на 3 %, в контрольной группе – увеличение на 12 %. Частота кардиальных событий (смерть, ТЛКА, коронарное шунтирование, инфаркт миокарда, стационарное лечение) в исследуемой группе (0,9 на пациента) по сравнению с контрольной группой (2,3 на пациента) была меньше более чем в два раза.
1990-х гг. во Франции изучалась так называемая средиземноморская диета. Речь идет о питании, которое относительно богато ненасыщенными и полиненасыщенными жирными кислотами и w-3-жирными кислотами. В рандомизированном контролируемом исследовании Lion-Diet-Heart с участием 605 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, проверяли эффективность этой диеты [3]. Питание пациентов исследуемой группы включало большое количество хлеба, овощей, фруктов, рыбы, оливкового масла, немного мяса и маргарина, обогащенного a-линоленовой кислотой. Для комбинированной конечной точки «смерть и повторный инфаркта миокарда» по истечении четырехлетнего периода наблюдения САР составило 12 %, ЧБНЛ соответственно 33 (табл. 4).

Регулярная физическая активность
На основании результатов эпидемиологических исследований уже много лет известно, что регулярная физическая активность средней интенсивности (например, неспешные прогулки, езда на велосипеде, ходьба, продолжительный медленный бег, легкая работа в саду, работа по дому) оказывает благоприятное влияние в рамках первичной профилактики ИБС [12, 16, 25]. При этом регулярность (по возможности, ежедневные тренировки, минимум три-четыре раза в неделю) и определенная продолжительность нагрузок (от 30 до 60 минут ежедневно) важнее, чем интенсивность нагрузки. Об эффективности регулярной физической активности для вторичной профилактики ИБС позволяют судить результаты мета-анализа O’Connor и соавт. [22]. Речь идет о мета-анализе 22 рандомизированных контролируемых исследований с участием пациентов, перенесших инфаркт миокарда, где в качестве терапевтического вмешательства используется физическая активность. Включены 4554 пациента, время наблюдения составило три года. Снижение абсолютного риска для общей смертности в группе вмешательства составило 2,2 %, ЧБНЛ соответственно 136 (табл. 4). Сравнимые результаты были вскоре представлены в систематическом обзоре Кокрановской библиотеки [10].

Уменьшение хронического стресса
Взаимосвязь между психосоциальными факторами риска, такими как хронический стресс, и появлением ИБС показана в многочисленных эпидемиологических исследованиях [27]. Напротив, имеется лишь небольшое число рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучался эффект уменьшения хронического стресса на жесткие конечные точки, например на смертность. Правда, имеется одна работа 1996 г., которая охватывает 23 рандомизированных контролируемых исследования по этой теме [17], однако данные по смертности приведены только в части исследований.
В связи с этим особое значение имеет исследование Blumenthal и соавт. [2]. Речь идет о рандомизированном контролируемом исследовании, включающем 107 пациентов с психогенной ишемией миокарда, которые были разделены на три группы. В первой группе в течение четырех месяцев проводилась коррекция стресса, во второй группе только физические тренировки, а третья группа получала лишь стандартную терапию (контрольная группа). Период наблюдения составил пять лет. Для комбинированной конечной точки «сердечно-сосудистый инцидент» (сердечно-сосудистая и не связанная с сердечно-сосудистыми причинами смерть, не смертельный инфаркт миокарда, коронарное шунтирование, баллонная дилатация) в группе коррекции стресса по сравнению с контрольной группой САР составило 20,9 %, ЧБНЛ соответственно 24 (табл. 4). Для соответствующей комбинированной конечной точки в исследовании 4S снижение абсолютного риска составило 15,9, ЧБНЛ соответственно 34 за один год (табл. 2).

Заключение
Для оценки эффективности медикаментозной терапии и изменения образа жизни в этой работе приведены специальные рандомизированные контролируемые исследования или соответствующие мета-анализы и систематические обзоры. Так как эффективность терапевтического вмешательства может быть надежно оценена только с помощью снижения абсолютного риска (САР) или выводимого из него «числа больных, которых необходимо лечить» (ЧБНЛ), а эти значения приведены только в единичных исследованиях, они были рассчитаны из оригинальных данных. Для медикаментозного лечения в рамках вторичной профилактики значение ЧБНЛ (за один год) составляло от 50 до 200. К этим цифрам требуется сначала привыкнуть, тем не менее, они указывают на то, что эффективность одного терапевтического вмешательства по сравнению, например, с эффективностью медикаментозного лечения ангинозных болей относительно невелика.
Это относится в т. ч. к эффективности лечения статинами, которым в последние годы посвящен ряд рандомизированных контролируемых исследований с большим числом пациентов, результаты этих исследований хорошо согласуются между собой. В исследовании 4S для всех случаев смерти ЧБНЛ за один год составило 164, т. е. в рамках вторичной профилактики ишемической болезни сердца необходимо лечить 164 пациента в год, чтобы предотвратить одну смерть (табл. 2 и 3).
В исследовании Heart-Protection, также с симвастатином, ЧБНЛ составило 93. При этом данный результат не зависел от возраста и уровня общего холестерина к началу исследования. Являются ли эти результаты достаточным основанием для того, чтобы все пациенты с ИБС получали терапию статинами (симвастатином или правастатином) в рамках вторичной профилактики, следует определить с помощью тщательного анализа соотношения пользы и риска, учитывая стоимость лечения.
При лечении ингибитором агрегации тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой значение ЧБНЛ находится в таких же пределах, как и при лечении симвастатином (табл. 3). При лечении b-блокаторами значение ЧБНЛ наполовину больше, т. е. лечение b-блокаторами в два раза эффективнее лечения симвастатином. Однако при этом следует принимать во внимание то, что продолжительность исследования b-блокаторов была значительно меньше, так что эти результаты правомочны только в течение двух или полутора лет после острого коронарного события.
Для пациентов с ИБС и сопутствующей сердечной недостаточностью при лечении ингибитором АПФ каптоприлом значение ЧБНЛ за один год сравнимо со значением ЧБНЛ для b-блокаторов. Профилактическое исследование GISSI показало, что лечение капсулами рыбьего жира имеет эффективность, сравнимую с эффективностью лечения симвастатином. На основании этих результатов следует рассмотреть вопрос о том, не нужно ли пациентам, которые не готовы употреблять в пищу рыбу в достаточных количествах, принимать капсулы рыбьего жира.
В то время как существует ряд эпидемиологических исследований, подтверждающих эффективность антиоксидантов в рамках воричной профилактики ИБС, в рандомизированных исследованиях, таких как Heart-Protection или GISSI, не показано положительное влияние витаминов С и Е или b-каротина в рамках вторичной профилактики.
Следует ожидать, что с помощью суммирования эффектов приведенных выше медикаментозных методов скорее можно достигнуть благоприятного общего эффекта, чем с помощью только одного препарата. Однако в данном вопросе мы пока можем только предполагать и надеяться, так как научного обоснования в виде рандомизированных и контролируемых исследований суммарной эффективности медикаментозных методов не существует. Несмотря на это, на основе клинического опыта для вторичной профилактики, если нет противопоказаний, используются, как правило, ингибиторы агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловая кислота, b-блокатор и статин в комбинации с ингибитором АПФ, если имеется сопутствующая сердечная недостаточность.
Для комбинированной терапии симвастатином, ацетилсалициловой кислотой и b-блокатором в рамках вторичной профилактики ИБС при условии, что каждый медикамент оказывает аддитивный положительный эффект, рассчитано ЧБНЛ за один год, которое составило около 40 (табл. 3).
По сравнению с этим значением только отказ от курения имеет почти такую же эффективность, как комбинированная медикаментозная терапия (табл. 4). Коронаропротективное питание имеет также сравнимую эффективность. Значимость регулярной физической активности и уменьшения хронического стресса находится в тех же количественных пределах, что и эффективность лечения симвастатином. Это позволяет говорить о том, что суммарная эффективность изменения образа жизни может во много раз превосходить эффективность комбинированной медикаментозной терапии.
Мы бы хотели, чтобы эти факты привлекли внимание врачей, так как знание их может оказаться полезным при мотивации пациентов с ИБС.

Е.А. Ушкалова
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Сахарный диабет (СД) является важной причиной заболеваемости и смертности населения. Только СД 2 типа (СД 2) в мире страдает примерно150 млн человек, причем в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости среди всех возрастных категорий, включая детей и подростков [1]. Смертность больных СД составляет около 5 % в год, что примерно в два раза превышает таковую у лиц без него [2]. Основными причинами смерти являются сердечно-сосудистые заболевания, от которых, по данным Американской ассоциации сердца, умирает 75 % больных СД [3]. Риск сердечно-сосудистых осложнений особенно высок при СД 2, который представляет собой классическую модель поражения макро- и микрососудистого русла и приводит у 70 % пациентов к развитию атеросклероза магистральных сосудов, у 40-60 % – к артериальной гипертензии, у 80-90 % – к диабетической ретинопатии и у 35-40 % – к диабетической нефропатии [4, 5].
Повышенный риск смертности при СД обусловлен преимущественно макроваскулярными атеросклеротическими поражениями [6]. Основными клиническими проявлениями атеросклероза магистральных сосудов являются коронарная болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь и поражения периферических артерий [7]. Последние, согласно данным эпидемиологических исследований, присутствуют у 25-50 % больных СД 2 и являются важной причиной ранней инвалидизации и мощным предиктором кардиоваскулярной смерти [2, 7]. Примерно у 27 % пациентов с атеросклерозом периферических сосудов наблюдается прогрессирование заболевания в течение пяти лет. Однако даже у пациентов со стабильной симптоматикой со стороны нижних конечностей в течение пятилетнего периода риск нефатальных инфарктов миокарда и инсультов повышается до 20 %, смертности – до 30 % [8].
Поражения периферических артерий значительно повышают риск развития гангрены, частота которой у мужчин с СД в среднем превышает таковую в популяции в 53 раза, а у женщин – в 71 раз [9]. У пациентов с критической ишемией конечности (боль в покое, потеря ткани или гангрена) прогноз особенно неблагоприятный: в течение полугода 30 % переносят ампутацию, а 20 % умирают [10]. В целом риск ампутации нижней конечности при развитии гангрены повышается в 15-40 раз [11, 12]. Особенности поражения сосудов при СД обусловливают и более высокую постампутационную смертность. Выживаемость больных СД с поражением периферических артерий ниже, чем больных раком молочной железы (72 против 85 % через пять лет) [7].
Серьезные осложнения СД (нейропатия, ретинопатия, нефропатия) обусловлены и микроваскулярными поражениями. Диабетическая нейропатия может поражать все отделы нервной системы. Она редко является причиной смерти, но часто приводит к инвалидизации. Наиболее распространенной формой поздних неврологических осложнений СД является симметричная сенсорная или сенсомоторная дистальная полинейропатия. В течение пяти лет от начала заболевания она возникает у абсолютного большинства больных. При этом выраженная клиническая картина наблюдается примерно в 30-50 % случаев.
Вегетативная нейропатия часто проявляется поражением сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочеполовой системы. Так, гастропарез развивается примерно у 20-60 % пациентов с СД [13, 14], поражения мочевого пузыря – у 36 % [15]. Среди мужчин с эректильной дисфункцией 30-59 % составляют больные СД [16, 17].
Нейропатия способствует развитию трофических нарушений. В сочетании с ишемией и повторяющейся травмой (например, вызванной неудобной обувью) она играет важную роль в формировании синдрома диабетической стопы и нейротрофических язв в других отделах ног. В течение жизни язвы стопы развиваются у 15 % больных СД [18, 19]. Незаживающие язвы в 85 % случаев вызывают летальные исходы [18, 20]. Примерно у половины пациентов, перенесших ампутацию по поводу синдрома диабетической стопы, в течение пяти лет возникает необходимость контралатеральной ампутации [20]. Прямые медицинские затраты, связанные с лечением язвенных поражений стоп, составляют в США 5 млрд долларов в год, косвенные – 400 млн долларов [21].
Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты у лиц в возрасте от 20 до 74 лет [22], обусловливая примерно 15 % всех случаев. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), вследствие диабетической ретинопатии в США ежегодно теряют зрение 24 тыс. человек [22].
Диабетическая нефропатия в индустриально развитых странах чаще других хронических заболеваний почек приводит к заключительной стадии почечной недостаточности, обусловливает необходимость пересадки органа [23] и ассоциируется с повышенной кардиоваскулярной смертностью [24].
Следует отметить, что удобное с точки зрения классификации подразделение диабетических поражений на макро- и микроваскулярные достаточно условно, так как эти поражения находятся в тесной взаимосвязи. Например, диабетическая нефропатия ассоциируется с гипертензией, дислипидемией и гипергомоцистеинемией, которые являются факторами риска макроваскулярного поражения, а в патогенезе диабетических язв играют роль как нейропатия, так и облитерирующий атерослероз. «Смешанный» характер носят поражения кожи и Necrobiosis lipoidica – воспалительное поражение с неясным патогенезом, которое развивается у лиц с повышенным уровнем глюкозы в крови и нарушением толерантности к глюкозе и поражает примерно 0,3 % больных СД, чаще 1 типа [25].
Основой профилактики и консервативного лечения сосудистых поражений при СД является исключение факторов риска, таких как курение, ожирение, дислипидемия и гипертензия, а также достижение оптимального метаболического контроля. Когда этих целей не удается достичь путем изменения образа жизни и диеты, показано применение фармакологических средств. Среди них все большее внимание исследователей привлекает пентоксифиллин, обладающий целым комплексом благоприятных фармакологических эффектов.

Фармакологические свойства
пентоксифиллина
Пентоксифиллин (диметил-оксогексил-ксантин, оксипентифиллин) – трехзамещенное производное метилксантина, был разработан в середине 1960-х гг. в Германии и зарегистрирован под торговым наименованием Трентал для лечения нарушений периферического кровообращения в 1972 г. в европейских странах, а в 1985 г. – и в североамериканских. Исходно предполагали, что механизм действия препарата связан с расширением периферических сосудов [26]. Однако клинический опыт свидетельствовал, что высокая терапевтическая эффективность пентоксифиллина не может быть объяснена только его гемодинамической активностью. Это послужило основанием для более тщательного изучения препарата в экспериментальных и клинических исследованиях, которые выявили целый ряд «новых» фармакологических свойств препарата. Было показано, что пентоксифиллин повышает эластичность (деформируемость) эритроцитов и снижает их агрегационную активность [27], уменьшает вязкость [28] и улучшает текучесть крови [29]. Вызываемое препаратом изменение пластичности клеточной мембраны эритроцитов обусловливает их проникновение в сосуды с уменьшенным просветом, приводя к повышению концентрации кислорода в тканях [30]. Таким образом, пентоксифиллин стал первым лекарственным средством с доказанным действием на реологические свойства крови [31].
Однако действие пентоксифиллина не ограничивается реологией крови. Он оказывает положительное влияние и в отношении других факторов, способствующих резистентности и окклюзии сосудов, – угнетает вазоконстрикцию в микроциркуляторном русле, блокирует агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, стимулирует фибринолиз, снижает уровень фибрина в плазме крови и устраняет гиперактивность лейкоцитов [31].
В экспериментальных исследованиях были продемонстрированы иммуномодулирующие свойства пентоксифиллина, которые опосредованы, прежде всего, через угнетение продукции фактора некроза опухоли (ФНО-a), а также ряда других цитокинов (интерлейкинов-1, -2, -6 и g-интерферона) [32].
ФНО-a, синтезируемый преимущественно полиморфонуклеарными клетками, обладает широким спектром биологической активности и является предметом тщательного изучения. В частности, есть данные о том, что ФНО-a оказывает прямое токсическое действие на клетки эндотелия, причем метилксантины способны устранять этот эффект [33]. Таким образом, устраняя действие ФНО-a, пентоксифиллин проявляет эндотелийпротективное действие. Он также защищает клетки эндотелия от повреждающего действия нейтрофильных лейкоцитов путем устранения влияния фактора активации тромбоцитов на гранулоциты [34].
Иммуномодулирующие свойства пентоксифиллина также включают повышение деформационной способности и хемотаксиса лейкоцитов, снижение адгезии эндотелиальных лейкоцитов, снижение дегрануляции и выделения супероксидов в нейтрофилах, уменьшение чувствительности лейкоцитов к интерлейкину и ФНО-a, подавление активации Т- и В-лимфоцитов, уменьшение активности естественных киллеров [34].
Пентоксифиллин оказывает разнообразные эффекты на кровь. На различных моделях in vitro и in vivo продемонстрирована его способность подавлять процессы тромбообразования. Снижение агрегации тромбоцитов под влиянием препарата может быть связано как с непосредственным угнетением фосфодиэстеразы мембраны тромбоцитов, катализирующей превращение цАМФ в АМФ [34, 35], так и со стимуляцией секреции простациклина (PGI2) [35].
Пентоксифиллин и его метаболиты оказывают влияние на свертываемость крови и фибринолиз: стимулируют секрецию тканевого активатора плазминогена (tРА) и снижают концентрацию в крови его ингибиторов, замедляют секрецию фактора Виллебранда, повышают уровни плазмина и антитромбина III [31, 34, 35]. Терапевтическому действию пентоксифиллина при состояниях гиперкоагуляции, по-видимому, способствует и его антагонистическая активность с ФНО-a, так как известно, что последний принимает участие в развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [36].
Угнетение продукции цитокинов также обусловливает противовоспалительные эффекты пентоксифиллина.
Обладая слабыми миотропными спазмолитическими свойствами, пентоксифиллин немного снижает общее периферическое сопротивление и расширяет коронарные сосуды. В отличие от других метилксантинов (теобромина, теофиллина, кофеина) на частоту сердечных сокращений он влияет незначительно [34].
Показано влияние пентоксифиллина на соединительную ткань, его участие в заживлении ран и ряд других фармакологических эффектов (табл. 1). Продолжающиеся исследования позволяют выявлять все новые и новые свойства препарата и расширять круг потенциальных показаний к его применению (табл. 2). Так, в недавно проведенном мета-анализе небольших клинических исследований, в которых приняли участие в общей сложности 144 пациента, было показано благоприятное влияние пентоксифиллина при сердечной недостаточности [37]. Результаты мета-анализа позволяют предположить, что у больных сердечной недостаточностью препарат способствует улучшению функционального класса, повышению фракции выброса левого желудочка и снижению смертности.
Исследования, проведенные в Беларуси, показали, что у больных ревматоидным артритом пентоксифиллин повышает эффективность нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также значительно снижает частоту и степень выраженности НПВС-гастропатий [38]. На основании результатов этих исследований пентоксифиллин был рекомендован Министерством здравоохранения Республики Беларусь для использования в комплексной терапии ревматоидного артрита [31].
Комплекс благоприятных свойств пентоксифиллина позволяет предположить, что он является лекарством «против старения» и может способствовать продлению жизни [39].

Пентоксифиллин в терапии больных
сахарным диабетом
Пентоксифиллин (Трентал) официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, трофических нарушений (язвы и гангрена) и нарушений кровообращения в сетчатке, однако изучение препарата у больных СД не прекращается. Возможно, что результаты исследований позволят расширить показания к его применению.

Нарушение периферического кровообращения
В развитии атеросклеротического поражения сосудов при СД играет роль целый комплекс факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на сосудистую стенку, клетки крови и ее реологию. Факторами риска поражения периферических артерий являются повышенный уровень С-реактивного белка (С-РБ), фибриногена, гомоцистеина, аполипопротеина В, липопротеина(а) и повышенная вязкость крови [40].
В патогенезе поражения периферических артерий при СД большое значение также придают хроническому воспалению [41]. У больных СД повышен уровень С-РБ, который связывается с рецепторами эндотелиальных клеток, стимулируя апоптоз [42]. С-РБ также стимулирует продукцию эндотелием прокоагулянтного тканевого фактора, адгезию лейкоцитов и угнетает синтез эндотелиального оксида азота, приводя к нарушению регуляции сосудистого тонуса. Кроме того, он может увеличивать синтез веществ, угнетающих фибринолиз, в частности ингибитора активатора плазминогена-1.
В условиях гипергликемии усиливается продукция эндотелием интерлейкина-6, приводящего к повышению уровня фибриногена и вязкости крови и способствующего тромбообразованию [43]. Интерлейкин-6 также высвобождается из ряда тканей под влиянием интерлейкина-1 и ФНО. Подавляя продукцию этих цитокинов, пентоксифиллин может оказывать при атеросклеротическом поражении периферических артерий профилактический и терапевтический эффект.
Гипергликемия ассоциируется со снижением концентрации антитромбина, повышением уровня фибриногена, усилением агрегации тромбоцитов, повышением вязкости и свертываемости крови и угнетением фибринолиза [44]. У больных СД также нарушена деформационная способность эритроцитов [45] и наблюдается устойчивость к дезагрегационным эффектам простациклина, которая подавляется пентоксифиллином [46]. Таким образом, предпосылкой для применения пентоксифиллина у больных СД с поражением периферических артерий является и его благоприятное влияние на кровь.
Эффективность пентоксифиллина у больных с нарушениями периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний и подтверждена результатами мета-анализа 11-ти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [47]. Пентоксифиллин является и наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте [48]. До недавнего времени он был единственным препаратом, одобренным FDA, для лечения этого заболевания. У больных с перемежающейся хромотой, наряду с увеличением дистанции ходьбы, пентоксифиллин облегчает боль в покое, мышечные судороги и парестезии [49].
Некоторые клинические исследования были специально посвящены оценке эффективности пентоксифиллина у больных СД. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 больных СД с перемежающейся хромотой применение пентоксифиллина в течение шести месяцев в суточной дозе 1600 мг в сочетании с антиагрегантами привело к увеличению дистанции безболевой ходьбы на 292 % по сравнению со 180 % в группе плацебо (р Анализ результатов открытых и контролируемых клинических исследований пентоксифиллина показал, что он эффективен при поражении периферических сосудов у больных как с инсулинонезависимым, так и с инсулинозависимым СД и хорошо ими переносится [51]. У пациентов с СД 2 при применении пентоксифиллина в дозе 800 мг/сут наблюдалось увеличение дистанции ходьбы, улучшение парестезий, кожной температуры и субъективного ответа на лечение. Результаты клинических исследований позволяют рассматривать препарат в качестве альтернативы хирургическому лечению поражений периферических сосудов у больных СД, особенно у пациентов с хроническими язвами нижних конечностей, не заживающими несмотря на применение антиагрегантов, поддержание нормального уровня глюкозы в крови, адекватный уход за раной и исключение таких факторов риска, как курение, сосудосуживающие препараты и неудобная обувь. Применение пентоксифиллина у этих больных обосновано и с экономической точки зрения, так как позволяет снизить потребность в госпитализации и хирургическом вмешательстве [51].
В настоящее время, наряду с пентоксифиллином, для лечения перемежающейся хромоты рекомендован цилостазол. Сравнительная оценка цилостазола с пентоксифиллином проводилась в одном клиническом 24-недельном исследовании [52], в котором у пациентов, получавших цилостазол, дистанция безболевой ходьбы и максимальная дистанция ходьбы были достоверно больше, чем в группе пентоксифиллина, но качество жизни пациентов в группах сравнения не отличалось. Кроме того, цилостазол значительно чаще (p Таким образом, у больных СД 1 и 2 типа пентоксифиллин является эффективным и безопасным средством для лечения атеросклеротических поражений периферических сосудов, включая перемежающуюся хромоту. С этой целью его рекомендуют применять в дозе 400 мг (1 таблетка Трентала 400) два или три раза в день.

Язвенные поражения конечностей
В патогенезе язвенных поражений конечностей при СД ведущее значение имеют нейропатия и ишемия. Благоприятное действие пентоксифиллина на макро- и микроциркуляцию подтверждено результатами многочисленных клинических исследований и наблюдений и не вызывает сомнения. Это подтверждается и данными клинических исследований пентоксифиллина у больных без СД с периферическими язвами венозного и артериального происхождения. Эффективность пентоксифиллина (Трентала 400) при венозных язвах нижних конечностей в качестве средства основной терапии и дополнительного средства к компрессионным повязкам доказана и в Кокрановском мета-анализе клинических исследований [54].
Данные об эффективности пентоксифиллина при диабетической нейропатии более противоречивы (см. ниже), однако положительные результаты клинических исследований препарата у больных СД с язвенными поражениями конечностей, полученные в клинических исследованиях, являются косвенным подтверждением его благоприятного влияния на пораженные нервы. Непосредственные доказательства влияния пентоксифиллина на нейропатический компонент патогенеза диабетических язв конечностей были получены в четырехлетнем исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55], участниками которого были больные как инсулинонезависимым, так и инсулинозависимым СД. Прием пентоксифиллина в суточной дозе 1200 мг приводил у них к выраженному улучшению эластичности эритроцитов, которое сохранялось на протяжении всего исследования и не зависело от краткосрочных и долгосрочных изменений углеводного метаболизма. Нормализация реологии крови сопровождалась улучшением периферического кровообращения и ишемической болезни сердца (макроваскулярные нарушения), а также нейропатии, ретинопатии и нефропатии (микроваскулярные расстройства).
Улучшение под влиянием пентоксифиллина заживления нейротрофических язв нижних конечностей у больных СД было показано и в других клинических исследованиях и наблюдениях [51, 56-58]. Наряду с благоприятным влиянием препарата на реологические свойства крови и перфузию тканей, этому способствует его действие на соединительную ткань и «ранозаживляющие» свойства [51].
Как уже указывалось выше, результаты обзора клинических исследований позволяют рекомендовать назначение препарата больным СД с хроническими язвами нижних конечностей, не поддающимися коррекции другими адекватными методами, и рассматривать пентоксифиллин в качестве эффективной альтернативы хирургическому лечению [51].

Нейропатии
Теоретическим обоснованием терапевтического эффекта пентоксифиллина при диабетических нейропатиях является его благоприятное влияние на реологию крови и перфузию тканей [59]. В исследованиях на животных с экспериментальным диабетом показано, что улучшение под влиянием пентоксифиллина нарушенного кровоснабжения тканей сопровождается увеличением скорости проведения возбуждения по сенсорным и моторным нервам [60].
Существенное (p В литературе опубликовано достаточно много сообщений о клинических случаях, свидетельствующих об эффективности пентоксифиллина у больных с различными видами диабетической нейропатии [34, 35, 62-64]. В частности, сообщается о спонтанном улучшении сексуальной функции у трех пациентов с импотенцией, получавших препарат для лечения перемежающейся хромоты [63].
Однако в ряде исследований не удалось продемонстрировать пользы пентоксифиллина у пациентов с диабетической нейропатией [65, 66]. Отрицательные результаты этих исследований объясняют их недостаточной продолжительностью [34]. Для восстановления чувствительности пациентам с диабетической нейропатией необходимо длительное лечение. Оно начинается, как правило, не ранее чем через девять месяцев после начала терапии, а для достижения максимального улучшения может потребоваться три-четыре года, что было продемонстрировано в уже упомянутом исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55].
Медленное развитие терапевтического эффекта пентоксифиллина объясняют высвобождением серотонина из тромбоцитов, которые постоянно разрушаются под действием напряжения сдвига в участках артериосклеротических бифуркаций. При этом серотонин, оказывающий на эритроциты и лейкоциты действие, противоположное действию пентоксифиллина, противодействует проявлению терапевтического эффекта последнего [34].
Таким образом, для подтверждения терапевтического эффекта пентоксифиллина при диабетических нейропатиях необходимо проведение длительных хорошо спланированных клинических исследований.

Ретинопатия
В патогенезе диабетической ретинопатии главную роль играет нарушение микроциркуляции, обусловленное как изменением реологических свойств крови у больных СД, так и нарушением функции эндотелия [67]. Морфологическим субстратом диабетической ретинопатии является изменение сосудов с образованием микроаневризм в капиллярах и венулах, формированием экссудатов и кровоизлияниями в сетчатке. Особенно опасным является кровоизлияние в премакулярную область, приводящее к внезапному снижению зрения и полной слепоте.
Улучшение кровотока в сетчатке под влиянием пентоксифилллина было продемонстрировано в клинических исследованиях как у здоровых добровольцев [68, 69], так и у пациентов с тромбозом вен сетчатки и внезапной потерей зрения [70-77]. Несколько исследований были посвящены оценке эффективности препарата специально у больных с дибетической ретинопатией [73-76]. В них было показано улучшение реологических свойств крови и значительное усиление кровотока в капиллярах сетчатки у больных, получавших пентоксифиллин, по сравнению с больными группы плацебо. Улучшение ретинопатии под влиянием пентоксифиллина наблюдалось и в четырехлетнем исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55].
Результаты клинических исследований позволяют считать пентоксифиллин эффективным и безопасным препаратом, позволяющим предотвращать диабетическую ретинопатию и замедлять ее прогрессирование [75]. В небольшом исследовании также показана способность пентоксифиллина предотвращать неоваскуляризацию сетчатки и стекловидного тела при кровоизлияниях в сетчатку, в т. ч. у больных с диабетической ретинопатией, и ускорять процесс восстановления зрения [77].

Нефропатия
Основанием для изучения пентоксифиллина при диабетической нефропатии и других хронических заболеваниях почек явилась его способность угнетать пролиферацию клеток, воспаление и кумуляцию экстрацеллюлярной матрицы [78, 79]. В опытах на животных была продемонстрирована способность пентоксифиллина влиять на цитокин-индуцированный апоптоз, предотвращать инсулит и гипергликемию у диабетических линий мышей и у мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином [80]. Эксперименты также показали, что у животных с острой почечной недостаточностью пентоксифиллин может существенно улучшать выведение с мочой N-ацетил-b глюкозаминидазы, являющейся маркером тубулоинтерстициального поражения при СД, и улучшать функцию пораженных почек [81].
Благоприятное влияние пентоксифиллина при диабетической протеинурии было показано и в клинических исследованиях, проведенных в 1980-е гг. [55, 82, 83], которые показали, что существенное улучшение гемореологических свойств под влиянием препарата сопровождается у больных СД 1 и 2 выраженным снижением экскреции альбумина и протеина вне зависимости от степени метаболического контроля. У гипертензивных пациентов с СД, длительное время получавших пентоксифиллин в виде монотерапии или в комбинации со стандартными антигипертензивными препаратами, отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления, которое также ассоциировалось с улучшением фильтрации эритроцитов и снижением протеинурии [83]. В последующем в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано снижение под влиянием пентоксифиллина протеинурии у больных СД 1 и 2 с нормальной функцией почек [84].
Очень важные результаты были получены в серии исследований, проведенных в последние годы Navarro J и соавт. В исследовании, опубликованном в 1999 г., они показали, что пентоксифиллин (400 мг/сут в течение шести месяцев) приводит к снижению протеинурии у больных с инсулинонезависимым СД не только при нормальной функции почек, но и при наличии выраженной нефропатии и почечной недостаточности, не влияя при этом на клиренс креатинина и АД [85]. Влияние пентоксифиллина на экскрецию белка с мочой сопровождалось снижением ФНО-a в плазме крови, уровень которого в основной группе достоверно отличался от такового в контрольной.
В следующем исследовании этих авторов была продемонстрирована способность пентоксифиллина (1200 мг/сут в течение четырех месяцев) снижать протеинурию и угнетать выделение N-ацетил-b глюкозаминидазы (маркера поражения почечных канальцев) с мочой, что позволяет предположить наличие у препарата благоприятного эффекта в отношении тубулоинтерстициальных повреждений почек у больных СД 2 [86].
И наконец, в исследовании, опубликованном в этом году, Navarro J и соавт. показали наличие аддитивного антипротеинурического эффекта при применении комбинации пентоксифиллина и ингибитора АПФ [87]. В этом рандомизированном исследовании участвовал 61 нормотензивный пациент с СД 2 и остаточной альбуминурией, несмотря на прием на протяжении более года стандартных доз ингибиторов АПФ. Пациенты основной группы (n = 30) получали ингибитор АПФ в сочетании с пентоксифиллином (1200 мг/сут), контрольной (n = 31) – один ингибитор АПФ. Через четыре месяца лечения в основной группе было отмечено существенное снижение альбуминурии с 900 мг/сут до 791 мг/сут (р Таким образом, результаты исследований последних лет указывают на важную роль воспаления и, прежде всего, ФНО-a в патогенезе диабетической нефропатии [85, 86, 88-90]. C этой точки зрения применение пентоксифиллина может быть более патогенетически обосновано, чем применение ингибиторов АПФ, что подтверждается результатами небольшого перекрестного исследования (n = 40), в котором пентоксифиллин достоверно (р = 0,008) превосходил каптоприл по способности снижать протеинурию у больных СД 2 [91].
Таким образом, исследования последних лет позволяют считать пентоксифиллин очень перспективным препаратом для профилактики и лечения диабетической нефропатии. Для подтверждения его эффективности необходимо проведение крупномасштабных исследований.

Другие эффекты пентоксифиллина
при сахарном диабете
В клинических исследованиях и наблюдениях показана способность пентоксифиллина снижать гипергликемию [34, 35, 45]. В частности, в исследовании, включавшем детей (n = 21) c впервые диагностированным инсулинозависимым СД, через 3-12 месяцев лечения пентоксифиллином снижение суточной потребности в инсулине наблюдалось у всех участников, а через 11-14 месяцев пятерым детям удалось полностью отменить инсулин в связи с нормализацией уровня гликозилированного гемоглобина [92].
У пациентов с Necrobiosis lipoidica пентоксифиллин способствовал заживлению кожного изъязвления и обесцвечиванию бляшки [93-96].
В экспериментальных исследованиях показана эффективность препарата при аутоиммунном диабете [97].
Кроме этого, была продемонстрирована способность пентоксифиллина угнетать образование конечных продуктов продвинутого гликирования (advanced glycation end products), кумуляция которых в организме может способствовать развитию хронических осложнений СД, включая атеросклероз, нефропатию, ретинопатию и нейропатию [98], и снижать у больных СД 2 перекисное окисление липидов [99]. Последнее позволяет предположить наличие у препарата профилактического эффекта в отношении сердечно-сосудистых осложнений СД.

Заключение
Таким образом, пентоксифиллин, введенный в медицинскую практику в начале 1970-х гг., в настоящее время переживает ренессанс в разных областях медицины, включая диабетологию. Исследования последних лет позволили не только подтвердить его эффективность и хорошую переносимость по зарегистрированным показаниям (диабетические ангиопатии, ретинопатия, трофические нарушения), но и выявить новые благоприятные фармакологические эффекты, которые в случае подтверждения в крупномасштабных клинических испытаниях могут послужить основанием для расширения показаний к применению пентоксифиллина у больных СД. В частности, очень перспективным направлением представляется использование препарата для профилактики и лечения диабетической протеинурии.

Литература
1. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997;14(suppl. 5): S1-S5.
2. Brown LC, Johnson JA, Majumdar SR. Evidence of suboptimal management of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes mellitus and symptomatic atherosclerosis. CMAJ • November 9, 2004; 171 (10). doi:10.1503/cmaj.1031965.
3. American Heart Association. Heart and Stroke Statistical Update. 2003.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (Методические рекомендации). М.: Медиа Сфера, 2002. 88 с.
5. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713.
6. Donnelly R, Emslie-Smith AM, Gardner ID, Morris AD. ABC of arterial and venous disease: vascular complications of diabetes. N Engl J Med 1992; 326: 381- 6.
7. Belch JJ, Topol EJ, Agnelli G, Bertrand M, Califf RM, Clement DL, et al. Prevention of Atherothrombotic Disease Network. Critical issues in peripheral arterial disease detection and management: a call to action. Arch Intern Med 2003;163(8):884-92.
8. National Diabetes Surveillance System (NDSS) [on-line]. Ottawa: Public Health Agency of Canada; 2004. Available: www.ndss.ca (accessed 2004 Aug 25).
9. Bell ET. Atherosclerotic gangrene of the lower extremities in diabetic and nondiabetic persons. Am J Clin Pathol. 1957 Jul;28(1):27-36.
10. Hux JE, Ivis F, Flintoff V, Bica A. Diabetes in Ontario: determination of prevalence and incidence using a validated administrative data algorithm. Diabetes Care 2002;25:512-6.
11. Pecoraro RE, Reiber GE, Burgess EM. Pathways to diabetic limb amputation: basis for prevention. Diabetes Care 1990; 13:513-21.
12. Diabetes 1996 Vital Statistics. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1996;1-102.
13. Poitras P, Picard M,et al. Evaluation of gastric emptying function in clinical practice. Digestive Diseases and Sciences. 1997;42:2183-2189.
14. Malagelada JR. Diabetic gastroparesis. Seminars in Gastrointestinal Disease. 1995;6:181-186.
15. Хорошинина Л.П, Арьев А.Л. Диабетическая нефропатия и другие поздние осложнения сахарного диабета. Методическое пособие для врачей общей практики. С.-П.: СПбМАПО, 2000.
16. Feldman HA, Goldstein I, et al. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 1994;151:54-61.
17. Price DE, Odalley BP, et al. Why are impotent diabetic men not being treated? Practical Diabetes. 1991;8:10-11.
18. Mayfield JA, Reiber GE, Sanders LF, et al. Preventative foot care in people with diabetes. Diabetes Care. 1998;21:2161-77.
19. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Diabetic neuropathy: the nerve damage of diabetes. Washington,DC: US Dept of Health and Human Services; 1995.
20. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Feet Can Last a Lifetime: A Health Care Provider’s Guide to PreventingDiabetes Foot Problems. Washington, DC: US Dept of Health and Human Services; 1997.
21. Bloomgarden ZT: Nephropathy and neuropathy. American Diabetes Association Annual Meeting, 1999. Diabetes Care 2000; 23:549-556.
22. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet: National estimates and general information on diabetes in the United States Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, Ga. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates.htm. Accessed February 11, 2003.
23. US Renal Data System: USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2003.
24. Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE: The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 160:1093-1100, 2000.
25. Littler CM, Tschen EH. Pentoxifylline for necrobiosis lipoidica diabeticorum. J Am Acad Dermatol 1987;17:314-16.
26. Popendiker U., Boxay I., Bollmann V. Zum Pharmacologie der neuen peripheren Gefassdilatators, 3,7-dimethyl-(5-oxohexyl)-xantin // Arzneimittel Forschung. 1971. 21. S. 1160-117.
27. Kramer J.J., Swislocki N.I. Effects of pentoxifylline on membrane protein phosphorylation in erythrocytes // Vascular Medicine. 1983. № 1. P. 159-174.
28. Dettelbach H.R., Aviado D.M. Clinical pharmacology of pentoxifylline with special reference to its hemorheologic effect for the treatment of intermittent claudication // J. Clin. Pharmacol. 1985. № 25. P. 8-26.
29. Ehrly A.M. The effect on pentoxifylline on the flow properties of human blood // Current Medical Research and Opinion. 1978. № 5. P. 608-613.
30. Angelkort B., Maurin N., Boateng K. Influence of pentoxifylline erythrocyte deformability in periphereal occlusive arterial disease // Curr. Med. Res. Opin. 1979. № 6. P. 255-261.
31. Кевра М.К. Исчерпаны ли потенциальные возможности клинического применения пентоксифиллина? // БМЖ. 2002. № 1.
32. Schandene L. et al. Different effects of pentoxifylline on the production of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and intyerleukin-6 (IL-6) by monocytes and T-cells // Immunology. 1992. 76. P. 30-34.
33. Zheng H, Crowley JJ, Chan JC, Hoffmann H, Hatherill JR, Ishizaka A, Raffin TA. Attenuation of tumor necrosis factor-induced endothelial cell cytotoxicity and neutrophil chemiluminescence. Am Rev Respir Dis. 1990 Nov;142(5):1073-8.
34. Samlaska CP, Winfield EA. Pentoxifylline. Am Acad Dermatol. 1994 Apr;30(4):603-21.
35. Ely H. Pentoxifylline therapy in dermatology. A review of localized hyperviscosity and its effects on the skin. Dermatol Clin. 1988 Oct;6(4):585-608.
36. Wakefield PE, James WD, Samlaska CP, Meltzer MS. Tumor necrosis factor. J Am Acad Dermatol. 1991 May;24(5 Pt 1):675-85.
37. Batchelder K, Mayosi BM. Pentoxifylline for heart failure: a systematic review. S Afr Med J. 2005 Mar;95(3):171-5.
38. Кевра М.К., Дубовик Б.В., Сорока Н.Ф., Чупик В.Н., Кевра Ж.С. Применение пентоксифиллина в терапии ревматоидного артрита. // Актуальные вопросы пенитенциарной медицины. Материалы научной конференции. Мн., 2001. С. 124-126.
39. Ukraintseva SV, Arbeev KG, Michalsky AI, Yashin AI. Antiaging treatments have been legally prescribed for approximately thirty years. Ann N Y Acad Sci. 2004 Jun;1019:64-9.
40. American Diabetes Association Peripheral Arterial Disease in People With Diabetes. Diabetes Care 26(12):3333-3341, 2003.
41. Beckman JA, Creager MA, Libby P: Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 287:2570-581, 2002.
42. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation. 1998; 97:425-8.
43. McCarty MF. Interleukin-6 as a central mediator of cardiovascular risk associated with chronic inflammation, smoking, diabetes, and visceral obesity: down-regulation with essential fatty acids, ethanol and pentoxifylline. Med Hypotheses. 1999 May;52(5):465-77.
44. Schneider DL, Sobel BE: Diabetes and thrombosis. In Diabetes and Cardiovascular Disease. Johnstone MT, Veves A, Eds. Totowa, NJ, Humana Press, 2001.
45. Ward A., Clissopd S.P. Pentoxyfylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy // Drugs. 1987. Vol. 34. P. 50-97.
46. Manrique RV, Manrique V. Platelet resistance to prostacyclin. Enhancement of the antiaggregatory effect of prostacyclin by pentoxifylline. Angiology. 1987 Feb;38(2 Pt 1):101-8.
47. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Can Med Assoc J 1996;155:1053-9.
48. Tjon JA, Riemann LE. Treatment of Intermittent Claudication with Pentoxifylline and Cilostazol. Am J Health-Syst Pharm 58(6):485-496, 2001.
49. Roekaerts F, Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of long-term, placebo-controlled administration. Angiology. 1984; 35:396-406.
50. Belcaro G., Nicolaides A.N., Griffin M., De Sanctis M.T., Cesarone M.R., Incandela L., Ippolito E., Pomante P., Geroulakos G., Ramaswami G. Intermittent claudication in diabetics: treatment with exercise and pentoxifylline-a 6-month, controlled, randomized trial. Angiology. 2002: Jan-Feb; 53 Suppl 1: 39-43.
51. Campbell RK. Clinical update on pentoxifylline therapy for diabetes-induced peripheral vascular disease. Ann Pharmacother.1993;27(9):1099-1105.
52. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, Martin JD, Bortey EB, Forbes WP, Strandness DE: A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 109: 523-530, 2000.
53. Lee TM, Su SF, Tsai CH, Lee YT, Wang SS. Differential effects of cilostazol and pentoxifylline on vascular endothelial growth factor in patients with intermittent claudication. Clin Sci (Lond). 2001 Sep;101(3):305-11.
54. Jull AB, Waters J, Arroll B. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001733.
55. Ferrari E, Fioravanti M, Patti AL, Viola C, Solerte SB (1987) Effects of long-term treatment (4 years) with pentoxifylline on haemorheological changes and vascular complications in diabetic patients Pharmatherapeutica 5,26-39.
56. Barbarino C. Pentoxifylline in the treatment of venous leg ulcers. Curr Med Res Opin 1992;12:547-51.
57. Ramani A, Kundaje GN, Nayak MN. Hemorheologic approach in the treatment of diabetic foot ulcers. Angiology. 1993 Aug;44(8):623-6.
58. Bell DS. Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies? Postgrad Med. 1991 Jun;89(8):237-40, 243-4.
59. Lee Y, Robinson M, Wong N, Chan E, Charles MA. The effect of pentoxifylline on current perception thresholds in patients with diabetic sensory neuropathy. J Diabetes Complications. 1997 Sep-Oct;11(5):274-8.
60. Flint H, Cotter MA, Cameron NE. Pentoxifylline effects on nerve conduction velocity and blood flow in diabetic rats. Int J Exp Diabetes Res. 2000;1(1):49-58.
61. Rendell M, Bamisedun O. Skin blood flow and current perception in pentoxifylline-treated diabetic neuropathy. Angiology. 1992 Oct;43(10):843-51.
62. Kalmansohn RB, Kalmansohn RW, Markham CH, Schiff DL. Treatment of diabetic neuropathy with pentoxifylline: case report. Angiology. 1988 Apr;39(4):371-4.
63. Allenby KS, Burris JF, Mroczek WJ. Pentoxifylline in the treatment of vascular importance: case reports. Angiology. 1991;42:418-20.
64. Korenmann S.G., Viosca S.P. Treatment of vasculogenic sexual dysfunction with pentoxifylline // J. Am. Geriatr. Soc. 1993. Vol. 41, N 4. P. 363-366.
65. Lee Y, Robinson M, Wong N, Chan E, Charles MA. The effect of pentoxifylline on current perception thresholds in patients with diabetic sensory neuropathy. J Diabetes Complications. 1997 Sep-Oct;11(5):274-8.
66. Cohen SM, Mathews T. Pentoxifylline in the treatment of distal diabetic neuropathy. Angiology. 1991 Sep;42(9):741-6.
67. McCarty MF. Nitric oxide deficiency, leukocyte activation, and resultant ischemia are crucial to the pathogenesis of diabetic retinopathy/neuropathy-preventive potential of antioxidants, essential fatty acids, chromium, ginkgolides, and pentoxifylline. Med Hypotheses. 1998 May;50(5):435-49.
68. Schmetterer L, Kemmler D, Breiteneder H, Alschinger C, Koppensteiner R, Lexer F, Fercher AF, Eichler HG, Wolzt M. A randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study of the effect of pentoxifylline on ocular fundus pulsations. Am J Ophthalmol. 1996 Feb;121(2):169-76.
69. Sonkin PL, Sinclair SH, Hatchell DL. The effect of pentoxifylline on retinal capillary blood flow velocity and whole blood viscosity. Am J Ophthalmol. 1993 Jun 15;115(6):775-80.
70. Poppe E, Grochowski J. [Evaluation of the effectiveness of Pentoxifylline in the treatment of retinal vein thrombosis. Preliminary report]. Klin Oczna. 1991 Sep;93(9):257-8.
71. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G, Incandela L, Steigerwalt R, Nicolaides AN, Griffin M, Geroulakos G. Treatment of retinal vein thrombosis with pentoxifylline: a controlled, randomized trial. Angiology. 2002 Jan-Feb;53 Suppl 1:S35-8.
72. Incandela L, Cesarone MR, Belcaro G, Steigerwalt R, De Sanctis MT, Nicolaides AN, Griffin M, Geroulakos G, Ramaswami G. Treatment of vascular retinal disease with pentoxifylline: a controlled, randomized trial. Angiology. 2002 Jan-Feb;53 Suppl 1:S31-4.
73. Sebag J, Tang M, Brown S, Sadun AA, Charles MA. Effects of pentoxifylline on choroidal blood flow in nonproliferative diabetic retinopathy. Angiology. 1994 Jun;45(6):429-33.
74. Sonkin PL, Kelly LW, Sinclair SH, Hatchell DL. Pentoxifylline increases retinal capillary blood flow velocity in patients with diabetes. Arch Ophthalmol. 1993 Dec;111(12):1647-52.
75. Solerte SB, Ferrari E. Diabetic retinal vascular complications and erythrocyte filtrability; results of a 2-year follow-up study with pentoxifylline. Pharmatherapeutica. 1985;4(6):341-50.
76. Korzenkova LV, Fedorova NV, Mukha AI. [Treatment of patients with proliferative diabetic retinopathy and serotonin insufficiency]. Vestn Oftalmol. 2003 Mar-Apr;119(2):31-2.
77. Iwafune Y, Yoshimoto H. Clinical use of pentoxifylline in haemorrhagic disorders of the retina. Pharmatherapeutica. 1980;2(7):429-38.
78. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, Tsai TJ, Chen WY. Pentoxifylline: a potential therapy for chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2004 Aug;9(4):198-204.
79. Lin SL, Chiang WC, Chen YM, Lai CF, Tsai TJ, Hsieh BS. The renoprotective potential of pentoxifylline in chronic kidney disease. J Chin Med Assoc. 2005 Mar;68(3):99-105.
80. Mensah-Brown EP, Stosic Grujicic S, Maksimovic D, Jasima A, Shahin A, Lukic ML. Downregulation of apoptosis in the target tissue prevents low-dose streptozotocin-induced autoimmune diabetes. Mol Immunol. 2002 May;38(12-13):941-6.
81. Shibasaki T, Nakano H, Ohno I, Ishimoto F, Sakai O. Effect of pentoxifylline on CdCl2-induced nephrotoxicity in the rat. Biol Trace Elem Res. 1994 Jun;41(3):245-51.
82. Solerte SB, Fioravanti M, Bozzetti A, Schifino N, Patti AL, Fedele P, Viola C, Ferrari E. Pentoxifylline, albumin excretion rate and proteinuria in type I and type II diabetic patients with microproteinuria. Results of a short-term randomized study. Acta Diabetol Lat. 1986 Apr-Jun;23(2):171-7.
83. Solerte SB, Adamo S, Viola C, Zambianchi E, Ferrari E. [Pentoxifylline and arterial hypertension in diabetes mellitus: long-term results in randomized groups]. Ric Clin Lab. 1985;15 Suppl 1:515-26.
84. Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M, Paniagua-Sierra JR, Garcia-Bulnes G, Salas-Ramirez M, Amato D. Pentoxifylline reduces proteinuria in insulin-dependent and noninsulin-dependent diabetic patients. Clin Nephrol 1995;43:116-12.
85. Navarro JF, Mora C, Rivero A, et al. Urinary protein excretion and serum tumor necrosis factor in diabetic patients with advanced renal failure: effects of pentoxifylline administration. Am J Kidney Dis 1999;33:458-463.
86. Navarro JF, Mora C, Muros M, Maca M, Garca J. Effects of pentoxifylline administration on urinary N-acetyl-beta-glucosaminidase excretion in type 2 diabetic patients: a short-term, prospective, randomized study. Kidney Dis. 2003 Aug;42(2):264-70.
87. Navarro JF, Mora C, Muros M, Garcia J. Additive Antiproteinuric Effect of Pentoxifylline in Patients with Type 2 Diabetes under Angiotensin II Receptor Blockade: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2119-26
88. Hasegawa G, Nakano K, Sawada M, et al. Possible role of tumor necrosis factor and interleukin-1 in the development of diabetic nephropathy. Kidney Int 1991;40:1007-1012.
89. Mora C, Garcia J, Navarro J. Nephropathy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2000; 342:441-42.
90. Moriwaki Y, Yamamoto T, Shibutani Y, Aoki E, Tsutsumi Z, Takahashi S, Okamura H, Koga M, Fukuchi M, Hada T. Elevated levels of interleukin-18 and tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with type 2 diabetes mellitus: relationship with diabetic nephropathy. Metabolism. 2003 May;52(5):605-8.
91. Rezvanian H, Amiriyani T, Amini M, Gheravi M, Aminorroaya A, Kachoei A. Effect of pentoxifylline on proteinuria of diabetic nephropathy in comparison with captopril in type II diabetic patients. Iranian Journal of Endocrinology & Metabolism / 226. Vol. 3 No. 3 Autumn 2001.
92. MacDonald MJ, Shahidi NT, Allen DB, et al. Pentoxifylline in the treatment of children with new-onset type I diabetes mellitus [Letter]. JAMA 1994;271:27-8.
93. Littler CM, Tschen EH. Pentoxifylline for necrobiosis lipoidica diabeticorum. J Am Acad Dermatol 1987;17:314-16.
94. Noz KC, Korstanje MJ, Vermeer BJ. Ulcerating necrobiosis lipoidica effectively treated with pentoxifylline. Clin Exp Dermatol 1993;18:78-9.
95. Espana A, Sanchez-Yus E, Serna MJ et al. Chronic balanitis with palisading granuloma: an atypical genital localization of necrobiosis lipoidica responsive to pentoxifylline. Dermatology 1994;188:222-5.
96. Basaria S, Braga-Basaria M. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: response to pentoxiphylline. J Endocrinol Invest 2003;26:1037-40.
97. Liang L, Beshay E, Prud’homme GJ. The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice. Diabetes. 1998 Apr;47(4):570-5.
98. Rahbar S, Natarajan R, Yerneni K, Scott S, Gonzales N, Nadler JL. Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline are inhibitors of glycation. Clin Chim Acta. 2000 Nov;301(1-2):65-77.
99. Radfar M, Larijani B, Hadjibabaie M, Rajabipour B, Mojtahedi A, Abdollahi M. Effects of pentoxifylline on oxidative stress and levels of EGF and NO in blood of diabetic type-2 patients; a randomized, double-blind placebo-controlled clinical trial. Biomed Pharmacother. 2005 May 30.

М.А. Гуревич
Кафедра терапии ФУВ, I терапевтическое отделение МОНИКИ, Москва

Современная антигипертензивная терапия изменила течение артериальной гипертонии (АГ), способствуя значительному улучшению ближайшего и отдаленного прогноза, уменьшению числа жизнеопасных осложнений. В крупных клинических исследованиях показано, что проведение антигипертензивной терапии сопровождается снижением частоты инсульта на 35-40 %, инфаркта миокарда на 20-25 % и сердечной недостаточности более чем на 50 % (Neal В., MacMahon S., Chapman N., 2000).
Несмотря на столь значимые результаты лечения, сохраняется часть пациентов с АГ, которая относится к формам тяжелой и злокачественной (ЗАГ), рефрактерным вариантам заболевания. На долю тяжелых, злокачественных и резистентных к антигипертензивной терапии форм АГ приходится около 3-5 % от их общего числа (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1980).
К причинам отсутствия адекватного снижения АД при использовании антигипертензивной терапии можно отнести следующие группы факторов:
• связанные с характером самого заболевания, которому присущи разнообразные механизмы развития и прогрессирования, многообразие клинических форм, что затрудняет диагностику и выбор рациональных лечебных мер;
• заключающиеся в несомненных трудностях в условиях повседневной поликлинической и стационарной практики адекватно титровать дозы, изменять начальную терапию, проводить мониторирование АД для анализа эффективности назначенного лечения;
• связанные с низкой информированностью пациентов о своем заболевании, необходимостью длительного (по существу пожизненного!) лечения, невыполнением медицинских рекомендаций.
Существенным компонентом, влияющим на рефрактерность к терапии АГ, является приверженность больных (комплаентность, compliance) к назначенному лечению. На комплаентность влияют следующие факторы: характер заболевания, необходимость посещения врача, сложность режима приема лекарств, побочные эффекты и переносимость прописанных препаратов, их стоимость и доступность, личностные особенности пациента и др.
При подозрении на тяжелую АГ 3-й степени (классификация EOГ, EOK; САД ≥ 180, ДАД ≥ 110 мм рт. ст.) необходимо в течение нескольких дней убедиться в стойком повышении АД до высоких цифр, после чего немедленно начать лекарственную терапию. Основная цель лечения больных с тяжелой АГ заключается в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности от них. Для этого требуется не только снижение по-вышенного АД, но и коррекция всех обратимых (модифицируемых) факторов риска (сахарный диабет, ожирение, дислипидемия и др.) и лечение сопутствующих заболеваний (ИБС, цереброваскулярные болезни и др.).
У большинства больных с АГ 3-й степени АД следует снижать постепенно, достигая целевого АД в течение нескольких недель или даже месяцев. В подобных случаях обычно не удается достигнуть целевого уровня АД с помощью монотерапии, что требует назначения комбинированной антигипертензивной терапии.
Злокачественная (быстро прогрессирующая) АГ
В настоящее время ЗАГ встречается достаточно редко. Этому прежде всего способствовало широкое применение активной антигипертензивной терапии. По-видимому, основную группу пациентов с ЗАГ составляют больные со вторичной (симптоматической) АГ, осложненной злокачественным гипертензивным синдромом.
Так, по данным Brown M., Whitworth J. (1992), лишь 20 % больных с ЗАГ страдали первичной (эссенциальной) АГ, остальные пациенты были со вторичными (симптоматическими) АГ. Заболевание может начинаться остро с интенсивной головной боли, головокружения, понижения зрения, кардиальной астмы, отека легких, кровохарканья, нестабильной стенокардии.
АД характеризуется высокими величинами: 250-300/140-160 мм рт. ст. Основным типом нарушений гемодинамики у пациентов с тяжелой и злокачественной АГ является увеличение общего сосудистого периферического сопротивления, снижение сердечного выброса, гипертрофия левого желудочка.
Основными диагностическими критериями ЗАГ являются:
1) уровень системного АД не ниже 220/130 мм рт. ст.;
2) наличие офтальмоскопических признаков нейроретинопатии III-IV стадии по классификации Кейта-Вегенера;
3) признаки фибриноидного артериолонекроза почек по данным пункционной биопсии.
Обычно используются первые два критерия ЗАГ.
У пациентов с симптоматической АГ синдром ЗАГ выявляют в 3-12 % случаев: 40 % приходится на долю реноваскулярной гипертензии, 30 % – феохромоцитомы, 12 % – альдостеромы, 10 % – паренхиматозных заболеваний почек, 8 % – на долю остальных заболеваний (опухоли почек, узелковый периартериит и др.).
По данным Kincaid-Smith P. (1991) и др., при отсутствии адекватного лечения через шесть месяцев после выявления ЗАГ умирает 50-60 %, через 12 месяцев – 90 % больных. Если проводится адекватная терапия, то через пять лет после выявления ЗАГ в живых остается 50-80 % пациентов (Lip G.Y.H. et al., 2000).
При ЗАГ выделяют определяющие и сопутствующие критерии (Г.Г. Арабидзе, 1985):
• к определяющим критериям относят уровень АД не ниже 220/130 мм рт. ст., офтальмоскопические признаки нейроретинопатии (ишемические и геморрагические очаги);
• сопутствующие критерии – гипертоническая энцефалопатия (у 95 % больных), в т. ч. эпизоды апноэ во сне, ухудшение памяти, снижение интеллекта, нарушение функции тазовых органов; ишемические инсульты; мелкий инфаркт мозга; гипертрофия миокарда; сердечная недостаточность; нарушения сердечного ритма; протеинурия; снижение КФП; нарастание азотемии.
Лечение ЗАГ относится к числу неотложных (ургентных) ситуаций в кардиологической практике, успех терапии определяется нередко часами и даже минутами. Важнейшим мероприятием является быстрое снижение АД, однако не сразу до нормального уровня (140/90 мм рт. ст.).
Одно из основных средств – петлевые диуретики в больших дозах при отсутствии анурии. В случаях острой почечной недостаточности и отека соска зрительного нерва применяется фуросемид в дозе 200-640 мг/сут в течение нескольких месяцев, что может способствовать улучшению функции почек и гемодинамики, исчезновению отека сетчатки. Широко используются активные антигипертензивные средства, чаще в комбинациях – антагонист кальция, иАПФ, b-адреноблокаторы, a-адреноблокаторы и др. Применяются предельные дозы нейротропных средств – клофелин 1,5-2 мг, гуанетидин 200-400 мг.
М.С. Кушаковский (2002) для лечения ЗАГ рекомендует некоторые сочетания антигипертензивных средств:
• пропранолол 320 мг + фуросемид 500 мг + доксазозин 10 мг;
• гуанетидин 150 мг + урегит 150 мг + эналаприл 20 мг;
• клофелин 1,5 мг + фуросемид 200 мг + доксазозин 10 мг.
Гипотензивная терапия должна состоять, как минимум, из трех антигипертензивных препаратов (Martinez-Amenos A. et al., 1987):
• иАПФ, диуретика, антагониста кальция;
• антагониста кальция, b-адреноблокатора, диуретика;
• иАПФ, диуретика, b-адреноблокатора.
Используются также блокаторы рецепторов All (сартаны), агонисты центральных a2-адренорецепторов или имидазолиновых рецепторов (эстулик или цинт), инфузии нитропруссида натрия, инфузии простагландина (А.Ю. Рунихин и соавт., 1986), экстракорпоральные методы (Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе, 1997).
Курс лечения нитропруссидом натрия состоит из трех-четырех внутривенных инфузий со средней скоростью 3-5 мкг/кг/мин в течение двух-трех часов (Achrafi Н., 1989); курс лечения простагландином Е2 состоит из двух-трех инфузий. Экстракорпоральные методы – процедуры плазмафереза, гемосорбции, изолированная ультрафильтрация (две-пять экстракорпоральных процедур).
Больные с ЗАГ из-за ригидности сосудистой стенки плохо приспособлены к снижению АД, которое, будучи неадекватным, может приводить к серьезным, опасным для жизни осложнениям. Снижение АД должно в подобной ситуации осуществляться постепенно, в два этапа: вначале не более чем на 25 % от исходного уровня, затем, при соответствующем состоянии пациента (отсутствие симптоматики, нарушений мозгового кровообращения и почечной недостаточности), до относительно нормального уровня.
Следует подчеркнуть, что для снижения АД используют комбинацию трех или четырех препаратов первого ряда:
• b-адреноблокатор + иАПФ + диуретик;
• b + диуретик + антагонист кальция + a-адреноблокатор.
С целью повышения эффективности лечения ЗГ дополнительно могут включаться:
• миноксидил (5 мг один-два раза в сутки);
• простагландин Е2, который вводят в/в капельно с начальной скоростью 90-110 нг/кг/мин на фоне комбинированной терапии;
• нитропруссид натрия, который вводят в/в капельно с начальной скоростью 0,5-1,5 мкг/кг/мин под контролем АД (противопоказание – нарушение мозгового кровообращения);
• экстракорпоральные методы очищения крови: две-три процедуры гемосорбции или плазмафереза; при почечной недостаточности – гемодиализ и гемофильтрация; при наличии отеков, резистентных к диуретикам, – изолированная ультрафильтрация плазмы крови.
Результаты гипотензивной терапии при ЗАГ оцениваются как положительные при наличии следующих критериев:
• снижение АД на 25 % и более по сравнению с показателями до начала лечения или на фоне неэффективной терапии;
• исчезновение (сокращение) симптомов гипертонической энцефалопатии;
• улучшение состояния глазного дна и зрения, подтвержденные динамическим исследованием окулиста;
• улучшение азотовыделительной и концентрационной функции почек.
Рефрактерной является АГ, при которой АД остается выше 140/90 мм рт. ст. на фоне приема трех антигипертензивных препаратов (включая диуретик) в дозах, близких к максимальным, в течение не менее шести недель, при этом исключена вторичная АГ. Изолированная систолическая артериальная гипертензия считается рефрактерной, если САД не удается снизить менее 160 мм рт. ст.
Следует указать на лекарственные причины рефрактерности АГ. К ним относятся:
• низкие дозы антигипертензивных препаратов;
• их неадекватные комбинации;
• взаимодействие антигипертензивных лекарственных средств с другими препаратами (нестероидные противовоспалительные средства – НПВС, симпатомиметические средства, антидепрессанты и др.).
Большое практическое значение имеет клинический анализ сопутствующих заболеваний и состояний, которые могут вызывать рефрактерность АГ. В этом плане следует назвать:
• курение;
• нарастающее ожирение;
• ночное апноэ;
• инсулинорезистентность/гиперинсулинемию;
• злоупотребление алкоголем;
• гипервентиляционный синдром;
• хроническую боль;
• поражение головного мозга.

Лекарственные АГ
В патогенезе этой формы имеют значение вазоконстрикция из-за симпатической стимуляции и непосредственного эффекта на гладкую мускулатуру сосудов; увеличение вязкости крови; стимуляция РААС; задержка натрия и воды; взаимодействие с центральными регуляторными механизмами (Wing L.M.H., Tonkin A.L., 1994).
Капли в нос от насморка, содержащие эфедрин, псевдоэфедрин, фенилэфрин, могут вызывать подъем АД, связанный со стимуляцией симпатической нервной системы (СНС). Подобным эффектом обладают также ингибиторы моноаминооксидазы.
Механизмами гипертензивного действия пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, является стимуляция РААС и задержка жидкости. АГ в подобных ситуациях развивается примерно у 5 % женщин (Distler A., SharmaA.M, 1996).
НПВС вызывают АГ вследствие подавления синтеза простагландинов, обладающих вазодилатирующим эффектом и наклонностью к задержке жидкости (Opie L., 1992).

Лечение лекарственной АГ
При отсутствии нормализации АД после отмены препарата рекомендуется медикаментозное лечение, в частности при АГ, обусловленной применением:
• симпатомиметических средств и ингибиторов МАО, показаны b-адреноблокаторы;
• пероральных противозачаточных средств – иАПФ, диуретики, спиронолактоны;
• глюкокортикоидов – диуретики, спиронолактоны, b-адреноблокаторы, иАПФ;
• препаратов из корня солодки – диуретики, спиронолактоны;
• кокаина – фентоламин, b-адреноблокаторы;
• циклоспорина – лабетолол, центральные a-адреномиметические средства; противопоказаны верапамил, никардипин, дилтиазем, повышающие уровень циклоспорина.
Причиной АГ в 5-25 % (!) случаев является хроническое употребление алкоголя (Vandongen R., Puddey J.B., 1994). Среди механизмов гипертензивного действия алкоголя рассматриваются стимуляция СНС, увеличенная продукция глюкокортикоидов, гиперинсулинемия, увеличенный захват свободного кальция клетками с повышением общего периферического сопротивления сосудов (Staessen J., Petrov V., Fagard R., 1996).
В практической работе встречает заметные трудности выявление взаимосвязи АГ с употреблением алкоголя. Однако следует обращать внимание на ряд ранних и поздних признаков его чрезмерного употребления (см. рисунок). Кроме этого, следует учитывать и другие клинические проявления злоупотребления алкоголем: хронический гастрит, хронический панкреатит, хронический бронхит, частые пневмонии, поражения почек.

Лечение алкогольной АГ
Как правило, лечение алкогольной АГ сводится:
• к отказу от употребления алкоголя;
• медикаментозному лечению препаратами центрального действия, b-адреноблокаторами, иАПФ;
• применению при абстинентном синдроме
b-адреноблокаторов.
Взаимодействие алкоголя и антигипертензивных препаратов приводит:
• к снижению эффективности лекарственной терапии;
• потенцированию действия клонидина.
При АГ рекомендовано ограничивать употребление алкоголя до 20-30 г чистого этанола в день для мужчин и 10-20 г для женщин.
Представленные формы АГ относятся к вариантам тяжелой и злокачественной, специальному анализу подвергнута так называемая рефрактерная АГ. Рассмотрены современные аспекты лечения этих достаточно сложных вариантов АГ. Дальнейшее изучение подобных форм АГ представляется актуальной клинической проблемой.

Рекомендуемая литература
1. М.С. Кушаковский. Эссенциальная гипертензия (Гипертоническая болезнь). СПб, 2002.
2 Е.Е. Гогин. Гипертоническая болезнь. М., 1997.

Л.Н. Костюченко
Кафедра гериатрии и организации гериатрической помощи РМАПО, Москва

Белково-энергетическая недостаточность (БЭН), обозначенная по МКБ-10 как Е 46, требует к себе особого внимания ввиду того, что её тяжёлые формы могут быть опасны для жизни. При неотложных состояниях терапия БЭН трудна и имеет ряд особенностей.
Как известно, «неотложными состояниями принято называть такие патологические изменения в организме человека, которые приводят к резкому ухудшению здоровья, могут угрожать жизни и, следовательно, требуют экстренных лечебных мер. Сюда относятся непосредственно угрожающие жизни патологические состояния; непосредственно не угрожающие жизни патологические состояния, но при которых такая угроза может стать реальной в любое время; состояния, при которых отсутствие своевременной медпомощи может повлечь за собой стойкие изменения в организме; состояния, при которых в кратчайший срок необходимо облегчить страдания больного; состояния, требующие срочного медицинского вмешательства в интересах окружающих в связи с поведением больного» [2].
При различных неотложных состояниях, по данным разных авторов, пациент теряет в сутки от 300 до 1100 г мышечной массы, значительное количество белка [25], что сопровождается существенными энергетическими затратами (см. таблицу).

Таким образом, даже у исходно здоровых пациентов постагрессивная реакция приводит к выраженному белково-энергетическому дефициту, требующему коррекции для избежания осложнений. «Больные с дефицитом массы тела свыше 10 %, по данным Blakburn, составляют группу риска в плане послеоперационных осложнений» [25]. В связи с этим авторы единодушны в том, что необходима срочная коррекция дефицитов электролитов, водных разделов, белка, несущих энергию компонентов. Однако вопросы сроков начала этой коррекции и способов её осуществления (парентерально, энтерально, смешанным путём), при каком сочетании коллоидов и кристаллоидов обеспечивается оптимальное усвоение вводимых ингредиентов, продолжают обсуждаться.

Общие вопросы тактики коррекции БЭН при неотложных состояниях
Ряд авторов рекомендуют весьма раннее использование технологии парентерально-энтеральной коррекции БЭН в реанимационной практике [20]. Однако в какой момент начинать эту коррекцию, при каких лабораторно-функциональных параметрах, чётких рекомендаций не даётся.
Понятно, что в реанимационном периоде в первую очередь восстанавливаются жизненно важные функции, в т. ч. с использованием сред гемодинамического действия. Вместе с тем известно, что в последующие часы недостаточная коррекция кислотно-основного равновесия, волемических нарушений, электролитного состава крови и тканевой жидкости приводит к метаболическим осложнениям [25]. В связи с этим большинство исследователей считают, что вначале, несомненно, следует добиться устойчивой гемодинамики и разрешения пареза желудочно-кишечного тракта, активно участвующего в рециркуляции нутриентов, а также удовлетворительной сохранности белково-синтетической функции печени, затем уже приступать к как можно более ранней коррекции БЭН. Эта коррекция может быть выполнена парентеральным, желудочно-энтеральным и комбинированным путём.
Парентеральный путь введения питательных растворов нефизиологичен. При этом способе введения нельзя не учитывать объёмы инфузий, вводимые с целью стабилизации гемодинамики.
При введении растворов через желудочно-кишечный тракт снижается риск гиперволемического эффекта, улучшается реология химуса и вторично гемореалогия, достигается «мягкая» гемодилюция, удаётся избежать резких колебаний уровня глюкозы крови, септических осложнений (от инфицирования катетера), транспорт и метаболизм нутриентов происходит более естественным путём.
Проблема состоит в том, когда, в какой момент начинать введение сред нутритивного действия тем или иным путём, в какой последовательности и в каких соотношениях. Сомнению не подлежит, что для решения этого вопроса при любом пути введения необходимо опираться на возможности лимитирующих органов и тканей в постагрессивном периоде. Оценить эти возможности помогает инфузионно-волемический диагноз (синдромологический по сути), структура и характеристика которого чётко описана в литературе. В структуру диагноза входят:
• степень дизгидрии;
• характеристика волемических расстройств;
• рассчитанные дефициты ОЦК, количества циркулирующего белка и гемоглобина;
• характер и выраженность нарушений КОС;
• степень выраженности электролитных нарушений;
• оценка степени трофологической недостаточности;
• потребности организма в белке и энергиюнесущих компонентах, электролитах и жидкости (определяемые в каждом конкретном случае или представляемые ориентировочные величины на основании табличных стандартов);
• определение состояния лимитирующих органов (печени, желудочно-кишечного тракта, почек, сердечно-сосудистой системы, уточнение наличия или отсутствия отёка мозга и оценка его функционального состояния с помощью известных доступных методов и критериев).
Клиницисты считают такой подход наиболее целесообразным, так как трудно себе представить коррекцию белкового, углеводного и липидного обмена без введения сопутствующих объёмов жидкости, витаминов, неорганических ионов [17, 26].
После установления инфузионно-алиментационного диагноза легче определиться в объёмах, вводимых парентеральным путём, и выбрать наиболее оптимальный путь с использованием желудочно-кишечного тракта (интрагастральный; интрадуоденальный; энтеральный, или, как его ещё называют, трансинтестинальный).
Проводить трансинтестинальную коррекцию БЭН, как указывалось выше, возможно лишь после разрешения пареза желудочно-кишечного тракта. В настоящее время выделяют несколько степеней пареза [11].
Парез лёгкой степени характеризуется жалобами на тошноту, вздутие живота, отсутствие отхождения газов и стула. Восстановление моторной функции кишечника, как правило, проходит либо самостоятельно на первые-вторые сутки после операции, либо после применения стандартной схемы стимуляции (внутривенное введение гипертонического солевого раствора, внутримышечное введение прозерина и очистительная клизма) на вторые-третьи сутки.
Парез средней степени тяжести клинически проявляется жалобами на тошноту, рвоту до трех-четырех раз в сутки, отсутствие отхождения газов и стула. Данная клиническая картина сохраняется в течение четырех-пяти суток и требует проведения интенсивной корригирующей и стимулирующей терапии для полного восстановления моторной функции.
Парез тяжёлой степени фактически классифицировался как паралитическая кишечная непроходимость. Клинику составляли жалобы на постоянную тошноту, изнуряющую рвоту застойным кишечным содержимым, резкое вздутие живота. Такое состояние, несмотря на массивную терапию, сохраняется в течение пяти-шести суток вплоть до повторной операции в связи с неразрешившейся паралитической кишечной непроходимостью.
Идеальным составом для собственно энтеральной (трансинтестинальной) коррекции признан химус – гомеостатированное содержимое верхних отделов тонкой кишки. Попытка создания «искусственного химуса» была предпринята в 1980-е гг. в лаборатории, руководимой проф. Ю.М. Гальпериным, в НИИСП им. Н.В. Склифосовского. Тогда были разработаны растворы, имитирующие химус по солевому составу, по соотношению поли-, олиго- и мономеров, витаминов, комбинированные составы. Эти растворы хорошо представлены в методической литературе [21, 22], но наиболее полно отражающей состав гомеостатированного химуса смесью является нутрихим, производимый Бирюлёвским экспериментальным заводом из натурального сырья.
Однако использование для инфузионно-нутритивной коррекции даже препаратов, аналогичных химусу по составу, допустимо лишь при сохранной или несколько угнетённой функции тонкой кишки при условии восстановления гемодинамики и тенденции к восстановлению параметров электролитного и кислотно-основного метаболизма и функциональной сохранности печени.
Среди препаратов выбора для парентерального ведения по возможности целесообразнее использовать составы, содержащие и пластический, и энергетический компоненты. Например, в современном препарате инфезол при оптимальном соотношении аминокислот присутствует энергетический компонент, представленный ксилитом. В то же время применение даже такого рода средств смешанного состава для обеспечения коррекции БЭН в полном объёме возможно лишь при сохранности (восстановлении) как минимум синтетической функции печени и отсутствии почечной несостоятельности (противопоказания: острая почечная недостаточность, тяжелые поражения печени, гипергидратация, черепно-мозговая травма, гиперкалиемия, гиперволемия, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, лактат-ацидоз). Таким образом, собственно коррекция БЭН – интенсивная терапия, но относящаяся ко второму эшелону реанимационного пособия.
Помимо общих стратегических вопросов о возможности и времени начала осуществления нутритивной поддержки, к настоящему времени сложились вполне определённые позиции по лечению БЭН при конкретных неотложных состояниях.
Частные вопросы тактики БЭН
при ряде неотложных состояний

Коррекция БЭН при черепно-мозговой травме
Тяжёлая черепно-мозговая травма (ЧМТ) представляет собой выраженную форму агрессии, на которую организм реагирует целым комплексом сложных реакций, включающих в т. ч. метаболические и иммунологические сдвиги. Адекватная нутритивная коррекция в комплексе интенсивной терапии уменьшает выраженность этих реакций. В то же время проведение инфузионно-алиментационной терапии у больных с острой нейрохирургической патологией, когда одинаково опасны и гипо-, и гипергидратация, имеют место выраженные метаболические реакции как общей направленности, так и специфичные для нейропатологии, – достаточно сложная задача. Известно, что весь гомеостатический профиль при ЧМТ зависит от времени с момента её возникновения: в первые сутки он существенно отличается от третьего-четвёртого дня [4, 7], а также от уровня поражения головного мозга [9]. Кроме того, от уровня повреждения зависит также и возможность использования желудочно-кишечного тракта для коррекции БЭН. Для осуществления энтеральной коррекции в практическом плане особенно важно отследить весьма характерные проявления нарушений функционального состояния желудочно-кишечного тракта, возникающие при ЧМТ. Так, при значительной степени угнетения сознания развивается мышечная атония, в т. ч. гладкой мускулатуры пищевода, а при поражениях в области нижней черепной ямки – и атония мускулатуры желудка (двигательная активность, как известно, определяет интенсивность всасывательных процессов). В то же время данные изучения электрической и двигательной активности двенадцатиперстной и тонкой кишки свидетельствуют, что зачастую (по данным разных авторов, от 56 до 80 % случаев) кишечник остаётся работающим, хотя и в несколько угнетённом состоянии. Это позволяет использовать собственно энтеральный путь корригирующего лечения (введение в тонкую кишку) даже при невозможности применять чрезжелудочное введение. При этом следует заметить, что, с одной стороны, введение зонда должно быть крайне осторожным, так как излишнее усилие может привести к повреждению стенки пищевода (это обусловлено особенностями его анатомического строения), но с другой – при удачном заведении зонда открывается возможность успешной коррекции водно-электролитного баланса и БЭН более физиологичным путём (методом трансинтестинальной коррекции). Преимущество этого метода также в том, что регуляция поступления ингредиентов из полости кишки в кровь осуществляется естественными механизмами, что является профилактикой случайной гипергидратации, гиперионизации и, наконец, гиперазотемии у пострадавшего, что, как указывалось выше, особенно важно у пациентов с ЧМТ. К настоящему моменту показано, что наиболее физиологичными для введения в кишку являются составы, близкие или аналогичные её естественной среде – химусу [5]. К таким составам относятся так называемые энтеральные солевые растворы, состав которых широко известен [8, 22], мономерно- и олигомерно-электролитные растворы, в т. ч. инситы [24, 21], полиолигомерные смеси из натурального сырья, приготавливаемые ex tempore [3] или промышленным путём – нутрихимы [16]. Последние наиболее интересны для практики, так как недороги, экологичны, производятся в сухом мелко расфасованном виде (на два-три введения) и требуют только простого смешивания с тёплой кипячёной водой непосредственно перед использованием (как правило, болюсным с помощью шприца Жанэ или постоянным с помощью перфузионного насоса).
К настоящему моменту известно, что при ЧМТ целесообразно прибегать к сочетанной инфузионно-алиментационной терапии. Так, нутритивную коррекцию начинают с осторожного парентерального введения растворов с одновременным осуществлением мероприятий по восстановлению функций желудочно-кишечного тракта (установка зонда, стимуляция пищеварительного канала, введение в него мономерно-солевых растворов). Смеси для инфузионно-алиментационной коррекции энтеральным путём вводятся в соответствии со схемой постепенного количественного нагнетания белково-энергетических субстратов. Планомерный переход от солевого энтерального раствора к смесям натуральных продуктов с ферментными добавками (нутрихим-2, нутрозим) и далее к нутрихим-1 следует считать наиболее целесообразной тактикой ведения больных с ЧМТ. В случае отсутствия наиболее физиологичных для кишки смесей (химусоподобных) иногда прибегают к введению сбалансированных составов (нутризон, унипит и др.) в разведении 1:3 – 1:5 под постоянным контролем темпов всасывания и усвоения веществ, контролем (как минимум) креатинина плазмы, дефицита циркулирующего белка, азотистого баланса, водно-электролитных разделов.

Тактика коррекции БЭН при травме печени
с массивной кровопотерей
В настоящее время сложилось представление, что при данной патологии основой патогенеза метаболических нарушений является катастрофа системы энергетического обмена: главной причиной необратимого повреждения клеток является энергодефицит. Тактика зависит от объёма кровопотери (см. таблицу). Для простоты клинического применения авторы выделяют при травме печени кровопотерю до одного литра и более одного литра как существенную отправную точку.
При кровопотере менее литра, как правило, не используют цельную кровь и, придерживаясь стандартной тактики, в первые сутки вводят коллоиды и кристаллоиды в соотношении 1 : 2 (рис. 1). Кроме того, со вторых суток в большинстве случаев используют для коррекции амино- и жирнокислотного дисбаланса препараты нутритивного действия. Парентеральный компонент инфузионно-нутриционной терапии предусматривает применение глюкозы с инсулином в качестве энергоносителя (обеспеченность 1 г вводимого азота – 135 ккал). Липидные компоненты, включающиеся в метаболизм более медленно, используются вначале в незначительных количествах. С целью восполнения водно-электролитных потерь и стимуляции функций желудочно-кишечного тракта в зонд вводят солевой энтеральный раствор (СЭР), состав которого аналогичен электролитному составу эталонной среды – химусу, что обеспечивает изоосмотичность и интенсивное и пропорциональное всасывание компонентов даже в условиях некоторого угнетения функций желудочно-кишечного тракта.
СЭР начинают вводить с целью отмывания застойного токсического содержимого желудочно-кишечного тракта и нормализации условий обмена эпителиоцитов в режиме лаважа (скорость введения 5-25 мл/мин при постоянной аспирации; общий вводимый объем до 1-1,5 л). Затем переходят на основной режим введения (10,0-13,0 мл/мин), который выполняется при отсутствии застойного содержимого в полости желудочно-кишечного тракта, если при аспирации во время проведения лаважа выделяется не более 30 % вводимой жидкости. Для коррекции белково-энергетического метаболизма энтеральным путем вслед за СЭР или в чередовании с ним применяют питательные смеси, подобные химусу по соотношению нутриентов и электролитов (Нутрихим). Целесообразность введения этих смесей обусловливается содержанием в них свободных жирных кислот в таком же, как в химусе, соотношении. Известно, что в механизме быстрых адаптаций функций тонкой кишки для процессов окисления особое значение имеет создание «пакета» свободных жирных кислот, подобного содержащемуся в химусе. Питательную смесь вводят с помощью перфузионного насоса со скоростью 2-3 мл/мин либо порциями по 100,0-150,0 мл (медленно!). При отсутствии реакций на энтеральное введение скорость инфузии можно увеличить до 4-4,5 мл/мин.
При кровопотере более одного литра (рис. 2) инфузионно-нутритивную терапию начинают с общепринятой тактики – восполнения кровопотери (введение крови в количестве 30-60 % объёма в зависимости от дефицита ОЦК и уровня гемоглобина). После стандартного начала гемотрансфузии переходят на введение коллоидов и кристаллоидов в соотношении 1 : 2 в течение первых-вторых и начала третьих суток. С этого момента в схему лечения начинают постепенно включать средства нутритивного действия. При сохранности функции лимитирующих органов дальнейшее лечение проводят так же, как у больных без массивной кровопотери. При угнетении функций печени, желудочно-кишечного тракта (авторами отмечена встречаемость функциональной несостоятельности органа в 80-85 % случаев при сочетанной травме с повреждением печени) в комплексной инфузионной терапии используют аминокислоты, жировые эмульсии, смеси для зондовой коррекции направленного действия. В парентеральном компоненте терапии соотношение электролитов, аминокислот, углеводов и липидов составляет, как правило, 4 : 3 : 2 : 1. Энтеральный компонент также содержит СЭР; в качестве белково-энергетического питания используется Нутрихим-2, аналогичный химусу по соотношению не только нутриентов, но и поли-, олиго- и мономеров. При оценке эффективности такой схемы у больных с различной степенью кровопотери при травмах печени получены данные, свидетельствующие о целесообразности такого подхода. Стабилизирующиеся показатели концентрации альбумина, общего белка и электролитов при нормальном энергетическом обеспечении 1 г вводимого азота, а также клинический статус пациентов свидетельствуют о нивелировании разницы в тяжести метаболического состояния в обеих группах пострадавших (т. е. с кровопотерей до одного литра и более одного литра) к 6-12-м суткам.
После восстановления органов, определяющих метаболический статус, целесообразен переход на сбалансированные составы для зондового и дополнительного перорального питания.

Коррекция БЭН при постожоговых рубцовых стриктурах пищевода и желудка
Постожоговые стриктуры верхних отделов пищеварительного канала сопровождаются весьма выраженными нарушениями гомеостаза. У 37 % пациентов отмечается дисфагия III степени, 63 % больных при естественном поступлении питательных веществ в состоянии потребить менее 1 г белка на 1 кг массы тела и менее 1000 ккал в сутки [19]. В силу относительно быстрого формирования постожоговых стриктур верхних отделов пищеварительного канала (от двух-шести месяцев до одного-полутора лет) у пострадавших не успевают в достаточной мере развиться как компенсаторные процессы со стороны метаболического гомеостаза в целом, так и приспособительные реакции, происходящие в тонкой кишке, вследствие чего возникают грубые нарушения всех видов обмена, в т. ч. белково-энергетического.
Ещё в 1940-е гг. было описано послеожоговое снижение секреторной функции желудка вплоть до развития ахилии. При этом В.С. Маят [23] отмечал в зависимости от тяжести ожога не только различия в сроках регенерации, но и в составе секрета, вырабатываемого в позднем постожоговом периоде. В последние годы с помощью компьютерной рН-метрии детально изучена секреторная активность желудка и панкреатодуоденальной зоны в зависимости от распространённости постожогового повреждения. Выявлено, что при изолированных стриктурах пищевода кислотность находится в зоне нормацидности, при распространении процесса на привратник определяются зоны выраженной гипоацидности различной локализации (в теле, кардии, антруме), как правило не реагирующие или плохо реагирующие на стимуляторные воздействия. При выраженных рубцовых стриктурах привратника постожогового генеза, по-видимому, не только повреждаются G-клетки, но и практически нивелируются «короткие» холинэргические рефлексы, под влиянием которых в норме происходит стимуляция высвобождения гастрина, регулирующего кислотообразование и секреторную реакцию зимогенных клеток и мукоцитов. В связи с этим рН желудочной секреции у данной категории больных колеблется в широких пределах в зависимости от обширности поражения, хотя в целом имеет более высокие значения (близкие к нейтральным), чем в норме. Исследования ферментативной активности дуоденального сока указывают на её снижение, причём активность a-амилазы и трипсина при рубцовом поражении пищевода страдает в меньшей степени, чем при стриктуре пилорического отдела желудка, когда в 80 % случаев наблюдается также дисфункция в системе полостного гетерофазного пищеварения [10]. Так, соотношения ферментной активности в супернатанте и плотной фракции дуоденального сока при постожоговых стриктурах выходного отдела желудка соответствуют значениям от 1 : 0,75 до 1 : 0,9 против 1 : 1,5 – 1 : 2 в норме. Это связано с нарушением образования сорбирующей фермент матрицы при адекватном порционном закислении дуоденальной среды желудочной соляной кислотой.
В патогенезе возникающих нарушений гомеостаза при рассматриваемом поражении значимую роль играют также изменения электрической и двигательной активности желудочно-кишечного тракта. При изолированных постожоговых стриктурах пищевода отмечается деформация электрического сигнала желудка, не распространяющаяся на нижележащие отделы пищеварительного тракта. При постожоговом поражении выходного отдела желудка нарушается как мощность электрического сигнала, так и его ритмическая составляющая, в т. ч. на тонкой кишке.
Г.И. Лыскин и соавт. [19] отмечают, что снижение интенсивности белкового обмена и окислительных процессов, выражающееся в понижении основного обмена (у мужчин – около 1530 ккал, у женщин – 1280 ккал) и в уменьшении объёма окислительных реакций, способствует сохранению азота в организме. Благодаря такой ауторегуляции при неполном голодании азотистый баланс может относительно долго удерживаться в состоянии равновесия. Отмечается также нарушение белкового обмена в печени, что проявляется угнетением окислительного дезаминирования аминокислот, их дисбалансом, накапливанием в организме промежуточных продуктов обмена, обладающих токсическим действием. Нарушение синтеза альбумина (падение его концентрации в ряде случаев доходит до 26-32 г/л в зависимости от выраженности и уровня поражения) приводит к диспротеинемии, в большей степени выраженной у пациентов с постожоговыми стриктурами пищевода, нежели выходного отдела желудка. Ряд авторов отмечают изменения в липидном обмене, выражающиеся в нарушении окисления пальмитиновой и олеиновой кислот – ключевых кислот насыщенного и ненасыщенного ряда, что определяет повышение в крови содержания общих липидов при некотором снижении общего холестерина. Нарушения водно-электролитного баланса приводят к гипохлоремии, некоторому повышению уровня калия в плазме и снижению его в эритроцитах, увеличению содержания натрия в эритроцитах. Выраженный дефицит белка составляет около 18,4 ± 0,1 % и 10,8 ± 1,1 % для постожоговых поражений пищевода и выходного отдела желудка соответственно; дефицит циркулирующего гемоглобина – 12,4 ± 0,09 и 11,1 ± 1,3 %; дефицит циркулирующего калия – 9,9 ± 0,02 и 6,1 ± 0,03 %, дефицит циркулирующего натрия – 5,0 ± 0,01 и 4,2 ± 0,01 %. Отмечается повреждение систем буферной ёмкости со сдвигом в сторону алкалоза: рН венозной крови при постожоговом поражении желудка в среднем соответствует 7,46 ± 0,01; при стриктурах пищевода – 7,41 ± 0,01. Резко снижается индекс массы тела.
Оценив нарушения гомеостаза, выставляя алиментационно-волемический диагноз, незамедлительно следует определить тактику коррекции. Как правило, до наложения гастро- или еюностомы её проводят парентеральным путём, используя для этого традиционные растворы. При этом для полноценного парентерального питания необходима инфузия в течение 24 часов, так как использование организмом питательных веществ зависит от скорости проведения питания. При слишком быстром введении происходит эффект overflow (выведение веществ неусвоенными), что особенно нежелательно в условиях постожоговой патологии. При проведении парентеральной коррекции БЭН у рассматриваемого контингента целесообразно использовать растворы направленного действия, предназначенные для введения при угнетении функций почек и печени, препараты для применения при травматической болезни. После начала функционирования энтеростомы осуществляют проведение показанной энтеральной коррекции. В последнее время нередко применяют методику, при которой микрокатетер проводят через гастростому в двенадцатиперстную кишку или в проксимальный отдел тонкой кишки для осуществления интракишечного введения как более обоснованного при постожоговых стриктурах (это подтверждают сведения об изменениях электрической активности желудочно-кишечного тракта). Для энтерального введения считается оптимальным применение смесей, близких химусу по составу (нутрихим, нутрозим и др.). Планомерный переход от солевого энтерального раствора к смесям натуральных продуктов с ферментными добавками (нутрихим-2, нутрозим) и далее к нутрихим-1 следует считать наиболее рациональной тактикой ведения пациентов с декомпенсированными стриктурами привратника и угнетением функций желудочно-кишечного тракта.
В случаях относительно сохранной функции желудка при постожоговых стриктурах пищевода ряд авторов используют нутриционную поддержку через гастростому. Для введения в гастростому можно использовать смеси любого состава (из нутрихимов это нутрихим-2, нутрихим-1, нутрозим, нутрихим-гепа), тогда как при непосредственном введении в тонкую кишку предпочтительнее начинать со смеси нутрихим-2. При восстановлении функций пищеварительного канала можно использовать и сбалансированные составы (энпит белковый, оволакт, изокал, нутризон и пр.). Однако в случае вынужденного применения сбалансированных составов для введения в кишку вначале используют их в двойном разведении и только при отсутствии признаков интолерантности начинают применять в нативном виде в пониженных дозировках. При этом наиболее рациональным темпом их энтерального введения следует считать 4-6 мл/мин. Для введения в кишку с относительно сохранными функциями оптимальными могут оказаться разведения смеси, при которых соотношения воды и сухого остатка составляет 4 : 1. Осмотичность вводимых в кишку составов не может превышать 300-400 мосм. С помощью такой тактики удаётся достичь лишь частичной алиментации, поэтому при использовании сбалансированных составов небезосновательно проведение сочетанной парентерально-энтеральной алиментации.
Правильно выбранная тактика повышает реабилитационный потенциал, способствует более быстрому выздоровлению.
В заключение следует отметить, что неопределённость терминологии, сложившаяся в литературе, посвящённой проблеме коррекции БЭН, подталкивает ряд авторов, пользуясь понятиями «парентерально-энтеральное питание» и прочими, учитывать только трофологический статус (статус питания) при введении аминокислотных и энергетических сред для парентерально-энтеральной коррекции гомеостаза без учёта того факта, что внутривенное или зондовое введение препаратов происходит в комплексе с гемодинамическими кровезаменителями и регуляторами водно-солевого и кислотно-основного состояния. Кроме того, рядом авторов используется понятие «искусственное питание», в то время как этот термин подразумевает разработку диетических продуктов из искусственных носителей («мясо» из сои, искусственная чёрная икра и др.). В силу особенностей перевода с иностранного, тем не менее, укрепились понятия «парентеральное и энтеральное питание», «нутритивная поддержка». И хотя реаниматологи и хирурги чётко связывают их с коррекцией БЭН, определённая группа исследователей продолжает настаивать на диетологическом подходе к интенсивной терапии белково-энергетического гомеостаза. Считаем более правильными в этом смысле понятия нутрициология, алиментационно-волемическая коррекция, принятое МКБ (Е 46) понятие «лечение БЭН» или, наконец, традиционно сложившееся – нутриционная поддержка. Это позволяет объединить возможности лечения БЭН не только с использованием сред заместительной терапии (препаратов для «парентерального и энтерального питания»), но и с применением специфических регуляторов белкового и энергетического обмена (воздействие гормональными средствами, препаратами из продуктов межуточного обмена), т. е. проводить полноценную патогенетическую терапию белково-энергетической недостаточности.

Литература
1. Абакумов М.М., Костюченко Л.Н. Непроходимость верхних отделов пищеварительного тракта (пищевода, желудка) // Искусственное питание в неотложной хирургии и травматологии / под ред. А.С. Ермолова, М.М. Абакумова. М., 2001. С. 332-345.
2. Баешко А.А., Булай П.И., Василевский И.В. и др. Неотложные состояния. Диагностика, тактика, лечение. Минск, 1995. 574 с.
3. Баклыкова Н.М., Курапов Е.П., Костюченко Л.Н. Смеси для энтерального зондового питания и корригирующей терапии в послеоперационном периоде при хирургической патологии желудочно-кишечного тракта // Парентеральное и энтеральное зондовое питание в экстренной и плановой хирургии органов брюшной полости. М., 1976. С. 59-68.
4. Беляевский А.Д., Милютина Н.П., Уянаева З.Р. и др. Некоторые патоморфологические, биохимические и иммунологические изменения в организме при тяжёлой изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме // Вестник интенсивной терапии. 2003. № 5. С. 7-8.
5. Гальперин Ю.М., Лазарев П.И. Пищеварение и гомеостаз. М., 1978. 347 с.
6. Гланц Р.М., Усиков Ф.Ф. Парентеральное питание больных. М., 1979. 237 с.
7. Данько Ю.В., Муронов А.Е. Гомеостатический профиль функционального состояния организма у больных с церебральной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. 2003. № 5. С. 11-13.
8. Ермолов А.С., Абакумов М.М. Искусственное питание в неотложной хирургии и травматологии. М., 2001. 389 с.
9. Ефременко С.В., Фёдоровский Н.М., Мурашкин С.В. Диагностика нарушений кровообращения при различных уровнях поражения головного мозга при тяжёлой черепно-мозговой травме // Вестник интенсивной терапии. 2003. № 5. С. 13-15.
10. Железная Л.А., Костюченко Л.Н., Беззубик К.В. Применение рентгеновской диффракции в исследовании плотной фазы химуса в норме и при патологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996. Т.VI. № 4. С. 123.
11. Закиров Д.Б. Оценка моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта у хирургических больных // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1994. 21 с.
12. Костюченко А.Л., Железный О.К., Шведов А.Г. Энтеральное искусственное питание в клинической медицине. Петрозаводск, 2001. 203 с.
13. Костюченко Л.Н., Брискин Б.С., Владимирова Е.С. Тактика инфузионно-алиментационной коррекции при травме печени с массивной кровопотерей // Врач. 1998. № 4. С. 18-19.
14. Костюченко Л.Н. Совершенствование энтерального зондового питания и методов оценки его эффективности в хирургии // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1999. 36 с.
15. Костюченко Л.Н. Вопросы энтеральной зондовой коррекции белково-энергетической недостаточности у больных с нейротравмой // Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. М., 2004. С. 91-97.
16. Кретинина Л.В. и соавт. Смеси питательные с предварительной ферментной обработкой для зондового внутрикишечного питания // Совершенствование техники, технологии и организации производства продуктов питания, пайков и рационов. М., 1989. Вып. IV. С. 136-139.
17. Курапов Е.П. 25-летний опыт применения энтерального зондового питания в хирургической гастроэнтерологии //Актуальные проблемы искусственного питания в хирургии. М., 1990. С. 161-163.
18. Лыскин Г.И. Парентеральное питание у больных с ожоговыми стриктурами пищевода // Автореф. дисс. канд. мед. наук. 1989. 22 с.
19. Лыскин Г.И., Щербакова Г.Н., Андрианов В.А., Соловьёва И.Н. Искусственное лечебное питание в хирургии пищевода // Вестник АМН СССР. 1990. № 10. С. 54-59.
20. Лященко Ю.Н. Критерии оценки эффективности искусственного лечебного питания в хирургии // Вестник хирургии. 1987. Т. 139. № 10. С. 133-137.
21. Лященко Ю.Н., Костюченко Л.Н. Смеси и растворы для перорального и зондового питания: учебно-методическое пособие. М., 2004. 31 с.
22. Маевский Е.И., Хватов В.Б., Лященко Ю.Н. Парентеральное и энтеральное питание при неотложных состояниях. 1997. 211 с.
23. Маят В.С. Ожоги желудка и их лечение. М., 1949. 211 с.
24. Попова Т.С., Тамазашвили Т.Ш., Шестопалов А.Е. Парентеральное и энтеральное питание в хирургии. М., 1996. 118 с.
25. Рагимов А.А., Щербакова Г.Н., Соловьева И.И. Парентеральное питание в хирургии. М., 1999. 135 с.
26. Костюченко Л.Н. Пути оптимизации процессов всасывания питательных веществ, вводимых непосредственно в тонкую кишку / Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1986. 23 с.
27. Железная Л.А., Костюченко Л.Н., Денисова Е.А., Герасимов В.С. Рентгенографическое исследование адаптивных изменений структуры плотной фазы сока двенадцатиперстной кишки // Биофизика. 1994. Т. 39. Вып. 5. С. 911-914.

Л.О. Минушкина
УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Валсартан (Диован, Новартис Фарма) является высокоселективным блокатором рецепторов ангио-тензина II 1 типа. Стимуляция рецепторов 1 типа приводит к увеличению секреции эндотелина 1 (одного из мощнейших вазоконстрикторов), уменьшению секреции ренина, задержке натрия, усилению симпатической активности, усилению сократительной функции сердца, гипертрофии миокарда и формированию кардиального фиброза. Сродство валсартана к АТ1-рецепторам в 20 тыс. раз больше, чем к АТ2-рецепторам. Валсартан является препаратом прямого действия. Он обладает достаточной биодоступностью (около 25 %), при приеме внутрь начинает действовать через два – четыре часа, длительность действия – до 24 часов. Лишь в небольшой степени препарат метаболизируется печенью (8-10 %), причем в метаболизме валсартана, по-видимому, не участвует система цитохрома Р450. Основной путь выведения – почечная экскреция. При артериальной гипертонии рекомендуется назначать вальсартан в дозе 80-320 мг/сут. При повышении дозы препарата от 80 до 160 мг/сут гипотензивный эффект усиливается на 6-9/3-5 мм рт. ст. Повышение дозы до 320 мг/сут вызывает добавочное снижение АД на 9/6 мм рт. ст. Эффективность валсартана не изменяется при длительном (до двух лет) лечении, он лишен неблагоприятных метаболических эффектов: не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты. Отмена препарата не вызывает резкого повышения АД [1]. Как и другие препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина, вальсартан обладает превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при лечении не превышает таковую при приеме плацебо. Валсартан не вызывает сухой кашель, наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль (около 5 %) и головокружение (2 %). Приверженность к терапии этим препаратом высока, случаи отказа от терапии вальсартаном редки. Основным показанием к назначению валсартана является артериальная гипертония.

Гипотензивная эффективность
Самые первые клинические исследования валсартана показали, что достаточным гипотензивным эффектом этот препарат обладает при использовании в дозах от 80 мг/сут и выше. Достаточный гипотензивный контроль обеспечивается при назначении препарата один раз в сутки [2, 3]. Существенно (практически вдвое) возрастает эффективность валсартана при сочетании его с диуретиками [4]. Интересно отметить, что комбинированная терапия вальсартаном и гипотиазидом одинакова по эффективности у представителей черной и белой расы [5]. Так, по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, стандартная комбинация 80 мг валсартана и 12,5 мг гипотиазида оказалась эффективной у большинства больных с исходным уровнем АД 160/95-209/114 мм рт. ст. Назначение такой стандартной комбинации привело к нормализации АД у 123 из 138 больных. Отмечалось значительное снижение пульсового АД и равномерное снижение АД на протяжении всех суток с предотвращением избыточного утреннего подъема АД. Комбинированная терапия вальсартаном и гипотиазидом хорошо переносилась всеми больными [6].
В рандомизированном исследовании 774 больных с изолированной систолической гипертонией получали вальсартан в виде монотерапии в дозе 160 мг/сут или вальсартан в дозе 160 мг в комбинации с гипотиазидом в дозе 12,5 или 25 мг/сут. Оказалось, что комбинированная терапия была, как и ожидалось, эффективнее монотерапии: контроль за артериальным давлением был достигнут у 75 % больных при комбинированной терапии и у 56,9 % больных в группе монотерапии. При этом увеличение дозы гипотиазида до 25 мг/сут не влияло достоверно на эффективность комбинированной терапии [7]. В нескольких исследованиях с использованием мониторирования артериального давления удалось показать, что вальсартан при назначении один раз в сутки обеспечивает достаточный контроль за артериальным давлением в течение всех суток. В сравнительно небольшом исследовании (на 90 больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени) было показано, что назначение валсартана один раз в сутки обеспечивает достаточный гипотензивный эффект на протяжении всех суток. Валсартан в дозе 160 мг в сутки назначался больным, рандомизированным на две группы – с приемом препарата утром и с приемом препарата вечером. По данным суточного мониторирования АД оказалось, что снижение АД в дневные и ночные часы было одинаковым в этих двух группах. Терапия вальсартаном не изменяла циркадный суточный ритм артериального давления, причем это отмечалось как в начале терапии, так и через три месяца от начала лечения. Назначение препарата в вечерние часы приводило к нарастанию соотношения день/ночь на 6 %. При этом режиме приема отмечалось достоверное увеличение количества «дипперов» по сравнению с группой больных, принимавших препарат в утреннее время. Таким образом, выбор времени приема лекарства должен основываться на типе суточной кривой АД [8]. Подобные данные были подтверждены данными еще одного исследования, в котором назначение валсартана 160 мг на ночь привело к нормализации типа суточной кривой АД у 75 % больных с исходным характером кривой типа «нон-диппер» [9].
Эффективность валсартана сопоставима с эффективностью препаратов других групп, относящихся к препаратам первого ряда в лечении артериальной гипертонии. Гипотензивная эффективность амлодипина и комбинированной терапии вальсартаном и гипотиазидом сравнивалась у 373 больных с артериальной гипертонией (САД 160-190 мм рт. ст). Эффективность терапии оценивалась по данным суточного мониторирования АД. Доза амлодипина была 10 мг/сут, валсартана – 160 мг/сут в сочетании с 25 мг гипотиазида. Степень снижения систолического и диастолического АД оказалась одинаковой в обеих группах лечения. Переносимость комбинации вальсаратана и гипотиазида оказалась лучшей. В группе, получавшей амлодипин, чаще фиксировались периферические отеки [10]. Аналогичные результаты были получены на сходной группе больных с артериальной гипертонией негритянской расы [11].
В более крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VAST (Valsarta/HCTZ versus Amlodipine in Stage II hypertensive with additional cardiovascular risk factors) сравнивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии вальсартаном и гипотиазидом с терапией амлодипином. Основным параметром оценки эффективности терапии было влияние этих препаратов на уровень артериального давления. В качестве дополнительных параметров контроля изучались проявления эндотелиальной дисфункции и маркеры воспаления. В исследование было включено 1088 больных с АГ 2 степени и по крайней мере одним дополнительным фактором риска: с избыточной массой тела, высоким уровнем холестерина или приемом липидснижающей терапии, сахарным диабетом II типа, перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, процедурами реваскуляризации в анамнезе. После двух недель приема плацебо больные рандомизировались для приема 160 мг валсартана или 5 мг амлодипина. При недостаточной эффективности доза амлодипина увеличивалась до 10 мг/сут, к терапии вальсартаном добавлялся гипотиазид 12,5 или 25 мг. Наиболее выраженным снижение САД оказалось в группе пациентов, получавших вальсартан и 25 мг гипотиазида (на 29,7 мм рт. ст.) В группах больных, получавших вальсартан и 12,5 мг гипотиазида и амлодипин, САД снижалось в меньшей степени (27,1 и 27,6 мм рт. ст. соответственно). Изменение диастолического АД было одинаковым во всех группах. В обеих группах, получавших вальсартан, отмечалось более значимое, по сравнению с группой амлодипина, снижение уровня тканевого активатора плазминогена [12]. У больных, получавших вальсартан, снижался и уровень маркеров воспаления: С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6. Переносимость комбинированной терапии вальсартаном и гипотиазидом была существенно лучше, значительно меньшим был процент больных, отказавшихся от лечения из-за развития побочных эффектов [13]. В рамках исследования VAST было проведено субисследование с использованием амбулаторного мониторирования АД, которое проводилось после окончания приема плацебо или в конце исследования. В субисследование было включено 474 больных. Данные мониторирования АД подтвердили, что наиболее эффективной была комбинация 160 мг валсартана и 25 гипотиазида. При этом достаточный контроль за АД в этой группе был достигнут у 60,8 % больных (в группе амлодипина – 50,9 %; в группе валсартана и 12,5 мг гипотиазида – 48,4 %) [14].
Эффективность амлодипина и валсартана сравнивалась на группе 259 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Больные рандомизировались для приема 80 мг валсартана один раз в сутки или 5 мг амлодипина также один раз в сутки. При недостаточной эффективности доза препаратов удваивалась, было возможно комбинирование исследуемых препаратов с гипотиазидом. Продолжительность лечения составила 12 недель. Контроль эффективности терапии с использованием суточного мониторирования АД проводился на 4 и 12 неделях терапии. Оказалось, что амлодипин и вальсартан одинаково снижают систолическое и диастолическое АД, однако только вальсартан снижает вариабельность АД в течение суток и более равномерно снижает АД на протяжении 24 часов [15].
В исследовании AADVANCE (The African American Diovan (Valsartan) Amlodipine (Norvasc) Clinical Efficacy Trial) сравнивалась эффективность гипотензивной терапии вальсартаном и амлодипином у больных с артериальной гипертонией негритянской расы. Исследование продолжалось 12 недель. Больные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг/сут или амлодипина в дозе 5 мг/сут. При неэффективности вальсартан комбинировался с гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут, а доза амлодипина удваивалась. Контроль эффективности терапии осуществлялся по данным суточного мониторирования АД. В исследование не включались больные с тяжелой, вторичной гипертонией, сахарным диабетом, имеющие клинически значимую ишемическую болезнь сердца. Всего было включено 383 больных – 195 в группу валсартана и 188 в группу амлодипина. Исходные параметры артериального давления и эффективность терапии существенно не различалась в группах больных, принимавших вальсартан и амлодипин. Эффективность валсартана оказалась выше только по степени снижения диастолического артериального давления в ночное время – -10,5 мм рт. ст. и -8,5 мм рт. ст. соответственно. Ни один из препаратов не влиял на циркадный ритм артериального давления. У больных, принимавших амлодипин, чаще регистрировались периферические отеки. Частота остальных побочных эффектов достоверно не различалась.
В дополнительном субисследовании было изучено влияние терапии вальсартаном и амлодипином на уровень СРБ, ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1) и проколлагена 1 типа. Ни один из исследованных препаратов не повлиял существенно на уровень СРБ и ИАП-1. У больных, получавших вальсартан, уровень проколлагена снижался, а у больных, принимавших амлодипин, – увеличивался. Это свидетельствует о том, что блокада рецепторов 1 типа ангиотезина II приводит к снижению синтеза коллагена в сосудистой стенке и миокарде [16].
Эффективность валсартана и эналаприла сопоставлялась у пожилых (61-80 лет) больных с артериальной гипертонией. Помимо влияния на уровень артериального давления, изучалось влияние терапии этими препаратами на когнитивные функции больных. В исследование было включено 144 пациента. Длительность терапии составила 16 недель. Доза валсартана составляла 160 мг/сут, эналаприла – 20 мг/сут. Оказалось, что к 16 неделе лечения вальсартан несколько больше снижал и систолическое и диастолическое АД. Кроме того, терапия вальсартаном улучшала некоторые когнитивные функции (например, краткосрочную память). В группе, получавшей терапию эналаприлом, улучшения когнитивных функций не произошло [17].
Валсартан и комбинация валсартана и гипотиазида хорошо переносятся больными, имеют мало побочных эффектов и обладают достаточно хорошей эффективностью у пожилых больных с изолированной систолической гипертонией. Подтверждением этого служат результаты двух исследований.
В исследовании VALOR (Valsartan/HCTZ Combination Therapy in Patients With Moderate to Severe Systolic Hypertension) изучалась эффективность комбинации валсартана и гипотиазида у больных с умеренной и тяжелой систолической гипертонией. Оно включало 767 больных с изолированной систолической гипертонией (САД выше 160 мм рт. ст и ниже 200 мм рт. ст.). После периода «отмывки» (для ранее леченых больных) и двухнедельного периода плацебо больные рандомизировались для терапии вальсартаном в дозе 80 или 160 мг/сут. Средний возраст больных, включенных в исследование, оказался около 60 лет. Через четыре недели проводилось увеличение дозы валсартана (при необходимости) и добавление к терапии гипотиазида в дозе 12,5 или 25 мг. При этом к концу третьего месяца лечения в группе валсартана нормализация АД была достигнута у 56,9 % больных, в группах получавших комбинированную терапию – у 75 % больных. Добавление к терапии гипотиазида приводило к дополнительному снижению систолического АД на 7 мм рт. ст. и диастолического АД на 4 мм рт. ст. Во всех трех группах отмечалась очень хорошая переносимость терапии. Не отмечалось значимого увеличения частоты побочных эффектов при начале комбинированной терапии. Самыми часто описываемыми побочными эффектами оказались слабость (3,3 %) и головная боль (2,0 %). Таким образом, комбинированная терапия вальсартаном и гипотиазидом у больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией оказалась эффективной и хорошо переносимой [18].
В исследовании Val-Syst (The Efficacy and Safety of Valsartan Versus Amlodipine in Elderly Patients With Isolated Systolic Hypertension) изучалась гипотензивная эффективность и переносимость валсартана и амлодипина у больных с изолированной систолической гипертонией. Из 421 больных в возрасте от 60 до 80 лет 208 принимали вальсартан и 213 амлодипин. После двух недель приема плацебо больные рандомизировались для приема 80 мг валсартана или 5 мг амлодипина в сутки. Через 8 недель при неэффективности доза препаратов удваивалась, еще через 8 недель при необходимости добавлялся гипотиазид в дозе 12,5 мг/сут. После этого лечение продолжалось еще в течение 12 недель. По данным амбулаторного измерения в обеих группах регистрировалась одинаковая степень снижения АД. При этом в группе амлодипина регистрировалось больше нежелательных явлений, самым частым из которых было появление периферических отеков [19]. У 164 больных в этом исследовании для контроля эффективности терапии проводилось суточное мониторирование АД (у 79 из группы валсартана и 85 из группы амлодипина). Оба препарата достоверно и в равной степени снижали и дневное и ночное артериальное давление. При терапии амлодипином отмечалось некоторое увеличение ЧСС, а при терапии вальсартаном – снижение. Среди 138 больных с хорошим ответом на гипотензивную терапию (респондеров) вальсартан в большей степени снижал АД в дневное время по сравнению с амлодипином. Различия в эффективности препаратов в ночное время были менее значимы [20].
В лечении артериальной гипертонии существенное значение имеет не только достигнутый уровень АД, но и влияние препарата на состояние органов-мишеней. В нескольких исследованиях показано позитивное влияние валсартана по отношению к гипертрофии миокарда, состоянию функции эндотелия, жесткости артерий.

Гипертрофия миокарда
Влияние атенолола и валсартана на гипертрофию миокарда левого желудочка сравнивалось в исследовании на группе 69 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Все больные не получали ранее гипотензивной терапии. Валсартан назначался в дозе 80-160 мг/сут, атенолол – 50-100 мг/сут. Оба препарата обеспечили достаточный контроль за артериальным давлением, только у 8 больных потребовалось дополнительное назначение диуретиков. Через 8 месяцев лечения в обеих группах наблюдалось уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, однако в группе валсартана это уменьшение было более выраженным [21].
Эффективность валсартана и амлодипина по влиянию на выраженность гипертрофии миокарда изучалась в восьмимесячном исследовании: 104 больных с артериальной гипертонией были рандомизированы для лечения 80 мг валсартана в сутки или 5 мг амлодипина. Гипертрофия миокарда ЛЖ (ГЛЖ) оценивалась по данным ЭхоКГ. Кроме этого, оценивался уровень СРБ и реактивная окислительная способность моноцитов. Эти два показателя коррелируют с выраженностью гипертрофии миокарда у больных с АГ. Валсартан и амлодипин в равной степени снижали артериальное давление. При этом регрессия ГЛЖ при лечении вальсартаном была значительно выше (16 % против 2). Валсартан, в отличие от амлодипина, существенно снижал уровень СРБ и окислительную способность моноцитов [22].
Влияние валсартана на диастолическую функцию левого желудочка было показано в перекрестном исследовании у 24 больных с артериальной гипертонией. Сравнивалось влияние терапии вальсартаном и эналаприлом на параметры диастолической функции миокарда. Оказалось, что оба препарата не изменяли скорость наполнения левого желудочка у больных с изначально сохранной диастолической функцией. У больных с диастолической дисфункцией левого желудочка вальсартан увеличивал пиковую скорость его наполнения [23].

Дисфункция эндотелия, жесткость артерий
Жесткость артерий в настоящее время рассматривается как одна из «суррогатных» конечных точек гипотензивной терапии. Этот показатель коррелирует не только с тяжестью атеросклеротического поражения, но и с прогнозом больных с артериальной гипертонией, риском сердечно-сосудистых осложнений. Показано, что терапия вальсартаном в дозе 80 мг/сут улучшает податливость крупных и мелких артерий. Исследование проводилось на 22 больных с артериальной гипертонией, не имеющих поражений органов-мишеней. Улучшение податливости артерий наступало только через три месяца терапии, в то время как снижение АД происходило раньше – максимальный эффект терапии развивался уже через четыре недели от начала лечения [24].
В перекрестном исследовании на 12 пациентах было изучено влияние каптоприла, валсартана и комбинированной терапии этими двумя препаратами на податливость сосудистой стенки. Длительность каждого курса терапии составила четыре недели. В исследовании проводилась коррекция полученных данных о податливости сосудистой стенки на уровень АД. Оказалось, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором ангиотензиновых рецепторов была более эффективна, чем терапия каждым из препаратов в отдельности [25]. Валсартан блокирует сосудистые рецепторы ангиотензина II. Активация этих рецепторов реализует свой вазоконстрикторный эффект через систему эндотелина. В связи с этим вальсартан может быть одним из препаратов, влияющих на дисфункцию эндотелия.
В исследовании на 60 больных с артериальной гипертонией, рандомизированных для лечения вальсартаном в дозе 80 мг/сут, гипотиазидом в дозе 25 мг/сут или плацебо, было показано, что вальсартан увеличивает базальную продукцию NO и улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию. Длительность терапии составила 6 недель. Степень снижения АД в группе валсартана и гипотиазида оказалась одинаковой, а улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации происходило только при лечении вальсартаном [26]. Аналогичные результаты были получены при изучении влияния валсартана и гипотиазида на эластичность артерий, оцененную по индексу растяжимости [27].

Влияние на уровень нейрогормонов
Блокада рецепторов ангиотензина вальсартаном (и другими препаратами этой группы) приводит к увеличению активности и плазменного уровня ангиотензина II и ренина (по принципу отрицательной обратной связи) [28]. Влияние валсартана и амлодипина на уровень нейрогормонов (альдостерона, мозгового натрийуретического пептида и норэпинефрина) было изучено на группе 73 больных артериальной гипертонией. Все больные до включения в исследование получали амлодипин. При включении в исследование больные рандомизировались либо для терапии вальсартаном (доза препарата титровалась в зависимости от уровня АД), либо для продолжения терапии амлодипином. Исследование уровня гормонов проводилось при включении и через 6 месяцев. У больных, принимавших вальсартан, через 6 месяцев отмечалось снижение активности альдостерона и норэпинефрина. У больных, принимавших амлодипин, уровень активности этих гормонов не изменился. Активность мозгового натрийуретического пептида не изменялась ни в одной группе лечения. Таким образом, вальсартан влиял на активность ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы [29]. В небольшом исследовании на группе из 50 больных с сердечной недостаточностью (фракция выброса менее 40 %) было показано, что терапия вальсартаном в дозе 80 мг/сут в течение 6 месяцев лечения приводит к снижению уровня мозгового натрийуретического пептида. Терапия эналаприлом в дозе 5 мг/сут не влияла существенно на уровень этого маркера. При терапии вальсартаном также отмечено достоверное нарастание фракции выброса [30]. Таким образом, вальсартан показал хорошую гипотензивную эффективность, особенно в дозах 160-320 мг/сут и в комбинации с тиазидными диуретиками. Он обладает протективным влиянием в отношении поражения органов-мишеней при АГ и благоприятными нейрогуморальными эффектами. Однако только артериальная гипертония не исчерпывает всех показаний к терапии вальсартаном.
Валсартан – препарат, который в настоящее время хорошо изучен. VALIANT и VALUE – крупнейшие на сегодняшний день исследования с применением препарата из класса блокаторов рецепторов ангиотензина. В первом из них вальсартан назначался больным после острого инфаркта миокарда, осложненного признаками систолической дисфункции левого желудочка, во втором – больным с артериальной гипертонией.
В исследовании Val-Heft (Valsartan Heart Failure Trial) сравнивалась терапия вальсартаном в дозе 160 мг/сут или плацебо в добавление к стандартной терапии у больных с сердечной недостаточностью. В качестве стандартной терапии могли назначаться ингибиторы АПФ, b-блокаторы, диуретики и дигоксин. В исследовании 5010 больных наблюдалось в течение двух лет. Общая смертность (одна из первичных конечных точек) была одинаковой в группах валсартана и плацебо [31]. Однако в отношении другой первичной точки (общая смертность плюс сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность) валсартан продемонстрировал преимущество над плацебо – снижение риска на 13,2 % (p = 0,009). Риск госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью снижался на 27,5 %. Также улучшались клинические проявления сердечной недостаточности, снижался функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA. Наибольший эффект терапии валсартаном наблюдался в группе 366 больных, не получавших ингибиторы АПФ. У этой категории больных риск общей смертности при терапии валсартаном снижался на 33 %; снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности также было высоко значимым – на 44 % [32]. Таким образом, валсартан может рассматриваться не только как альтернатива ингибиторам АПФ при их непереносимости, но и как самостоятельное средство для лечения ХСН.
В исследовании Val-Heft был получен и ряд других результатов, важных для понимания механизма действия валсартана при лечении сердечной недостаточности. Так, при лечении вальсартаном наблюдалось достоверное, по сравнению с плацебо, снижение активности мозгового натрийуретического пептида, считающегося одним из важных маркеров прогрессирования сердечной недостаточности. Наблюдалось и меньшее, по сравнению с группой плацебо, нарастание активности норэпинефрина [33]. При лечении вальсартаном наблюдалось достоверное, по сравнению с группой плацебо, уменьшение конечно-диастолического размера левого желудочка и нарастание фракции выброса [34]. По данным дополнительного анализа результатов исследования Val-Heft, была обнаружена способность этого препарата предупреждать развитие мерцательной аритмии. При включении в исследование у 4395 больных был синусовый ритм. За 23 месяца наблюдения мерцательная аритмия была выявлена у 287 больных. У этих пациентов был на 40 % больше относительный риск смертности от любых причин и на 38 % риск заболеваемости и смертности. В группу валсартана были рандомизированы 2205 больных, в группу плацебо – 2190. Эти группы не различались достоверно по основным клиническим характеристикам. Оказалось, что с возникновением мерцательной аритмии были достоверно связаны мужской пол, возраст старше 70 лет, ишемический генез сердечной недостаточности, ЧСС меньше 72 уд/мин и прием пациентом амиодарона. Отдельно были проанализированы возможные нейро-гормональные предикторы возникновения мерцательной аритмии. При этом риск развития этого нарушения ритма был ассоциирован с высоким уровнем мозгового натрийуретического пептида и эндотелина 1. При многофакторном анализе было выявлено, что уровень мозгового натрийуретического пептида – наиболее сильный предиктор развития мерцания предсердий. Другими предикторами были мужской пол и возраст старше 70 лет. В группе больных, получавших вальсартан, мерцательная аритмия появилась в ходе исследования у 113 больных, в группе пациентов, получающих плацебо, – у 174 больных. Таким образом, снижение относительного риска достигало 37 %, а абсолютный риск снизился на 2,83 %. Влияние терапии вальсартаном при многофакторном анализе оказалось независимым от других факторов риска. При этом влияние валсартана на риск развития мерцательной аритмии не зависело от того, получал ли больной ингибиторы АПФ или нет. Возможными механизмами этого влияния может быть и предупреждение электролитных нарушений при терапии вальсартаном, и воздействие на уровень нейрогормонов – в особенности на уровень мозгового натрийуретического пептида. Кроме того, возможным патогенетическим механизмом может быть воздействие валсартана на ремоделирование сердца. Показано, что у больных, получавших вальсартан, улучшалась диастолическая функция миокарда и отмечалось нарастание фракции выброса [35]. Ранее сходные данные о предотвращении риска появления мерцательной аритмии при терапии блокаторами рецепторов ангиотензина были получены в исследовании LIFE для лозартана и в исследовании больных с мерцательной аритмией после восстановления синусового ритма для ирбесартана. Следует отметить, что анализ риска мерцательной аритмии не входил в первоначальный план исследования Val-Heft. Риск развития мерцательной аритмии отслеживался при ее репортировании как побочного эффекта. Только половина эпизодов была в достаточной степени подтверждена первичной документацией. Для подтверждения полученных в протоколе Val-Heft данных необходимо проведение специально спланированных исследований [36].
В исследование VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) было включено 14 808 больных с острым инфарктом миокарда и проявлениями сердечной недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка. Под систолической дисфункцией понимали выявление у больного хотя бы один раз после ОИМ сниженной фракции выброса левого желудочка – меньше 35 % по данным ЭхоКГ или меньше 40 % при радиовентрикулографии. Пациенты рандомизировались в три группы: получавшие лечение каптоприлом, получавшие лечение вальсартаном и получавшие комбинированную терапию. Протокол исследования предусматривал постепенную титрацию дозы до максимально переносимой. Максимальными дозами в исследовании VALIANT были 150 мг каптоприла 2 раза в сутки, 320 мг валсартана 2 раза в сутки или 160 мг валсартана и 150 мг каптоприла в сутки при комбинированной терапии. Средний срок наблюдения за пациентами при этом составил 24,7 месяца. В конце исследования выяснилось, что уровень общей смертности, оцененный по методу Каплана-Мейера оказался идентичным во всех трех группах лечения – 12,5 % в год в группе валсартана, 12,3 % в год в группе валсартана и каптоприла и 13,3 % в год в группе каптоприла. Не было и достоверных различий в уровне сердечно-сосудистой смертности, количестве повторных инфарктов миокарда и уровне госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности. Не отличалась и частота так называемой вторичной комбинированной конечной точки (повторные нефатальные ИМ, госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности, остановки сердца с успешной реанимацией и инсульты). Не было выявлено и преимуществ какого-либо препарата или их комбинации при анализе в различных подгруппах больных. Доля госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых заболеваний оказалась самой низкой в группе больных, получавших комбинированную терапию двумя препаратами, причем эти различия были достоверны [37].
В рамках протокола VALIANT было проведено эхокардиографическое субисследование, в котором оценивались фракция выброса, конечно-диастолический объем левого желудочка и количество сегментов с нарушенной локальной сократимостью в зоне инфаркта. Эхокардиография проводилась при включении больных в исследование и через 20 месяцев от начала лечения. Все оцениваемые в исследовании параметры оказались хорошими предикторами высокого риска сердечно-сосудистых осложнений – сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности. Различий в эхокардиографических характеристиках между всеми тремя группами терапии не было выявлено [38].
Нужно отметить, что в исследовании VALIANT оказалась достаточно большой доля больных, не принимавших исследуемый препарат в течение всего исследования. Через год от начала лечения 15,3 % больных из группы валсартана, 16,8 % из группы каптоприла и 19 % больных из группы, получавшей комбинированную терапию, прекратили прием исследуемого препарата. Для группы комбинированной терапии доля больных, прекративших лечение, оказалась достоверно выше, чем у больных, получавших только один из препаратов. В этой группе достоверно ниже оказалась и ступень дозировки, на которой находились больные к концу первого года лечения. Общее число побочных эффектов было одинаковым во всех трех группах лечения. Однако частота таких побочных эффектов, как гипотония, нарушение функции почек, оказалась выше в группе, получавшей комбинированную терапию. Как и следовало ожидать, в группе валсартана оказалась достоверно ниже частота такого побочного эффекта, как сухой кашель. В целом частота снижения дозы препарата или временное прекращение приема исследуемого препарата из-за развития каких-либо побочных эффектов оказалась достоверно большей в группе, получавшей комбинированную терапию.
Таким образом, задача, которую ставили перед собой исследователи VALIANT, была успешно выполнена. Получены доказательства того, что валсартан является таким же эффективным препаратом, как и каптоприл, в снижении частоты летальных исходов и сердечно-сосудистых осложнений и больных инфарктом миокарда с высоким риском развития осложнений. В настоящее время в 23 странах, в т. ч. в 14 странах Европейского Союза, Диован зарегистрирован к применению как средство вторичной профилактики у больных с острым инфарктом миокарда, осложнившимся явлениями левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункцией левого желудочка.

Исследование VALUE
Результаты исследования VALUE были представлены в 2004 г. На сегодняшний день это самый масштабный проект в гипертензиологии, где был применен блокатор рецепторов ангиотензина II. Целью исследования было изучение влияния длительной терапии валсартаном на кардиальную заболеваемость и смертность больных с артериальной гипертонией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования подробно обсуждались ранее [39, 49]. В исследование было включено 15 313 больных с артериальной гипертонией в возрасте 50 лет и старше, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и/или сопутствующие заболевания. Средний срок наблюдения составил 4,2 года. Исследование было рандомизированным двойным слепым. Лечение валсартаном или амлодипином начинали с доз 80 мг или 5 мг соответственно. Дизайн исследования предполагал достижение целевого АД 140/90 мм рт. ст. в каждой из групп лечения. В зависимости от показателей АД дозу исследуемых препаратов через один месяц увеличивали вдвое; в последующем, с интервалом в один месяц, присоединяли гидрохлоротиазид в дозе 12,5-25 мг. После завершения титрования дозы допускалось назначение антигипертензивных препаратов других классов.
Анализ результатов показал, что частота первичной конечной точки, включавшей кардиальную заболеваемость и смертность, не различается между группами лечения. При анализе вторичных конечных точек было выявлено снижение относительного риска инфаркта миокарда в группе амлодипина на 19 % (p = 0,02). Однако следует отметить, что снижение риска происходило в основном за счет снижения риска нефатальных инфарктов миокарда. Смертность от инфаркта миокарда достоверно не различалась.
Подобные результаты объясняются тем, что гипотензивная эффективность амлодипина оказалась несколько выше, особенно в первые месяцы исследования. Различия средних значений систолического и диастолического АД между группами составляли через 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев соответственно 4,0/2,1; 4,3/2,5; 3,0/2,0; 2,1/1,6 2,0/1,5 мм рт. ст., а в дальнейшие годы исследования стабилизировались на уровне 1,5/1,3 мм рт. ст. [40].
Для изучения влияния того или иного вида терапии на исходы был предпринят дополнительный статистический анализ данных исследования VALUE, направленный на стандартизацию различий в значениях АД при различных режимах лечения методом подбора пар (serial median matching). Каждому больному из группы валсартана подбирали наиболее близкую по факторам риска и степени снижения систолического АД за первые 6 месяцев пару из группы амлодипина. Всего было составлено 5006 таких пар. Проведенный анализ показал, что риск развития всех конечных точек, включая ИМ, не различался у больных, получавших разное лечение. Исключение составили случаи ухудшения течения сердечной недостаточности, которые достоверно реже наблюдались при терапии валсартаном (р = 0,04), что в определенной степени подтверждает гипотезу о его кардиопротективных свойствах.
Наиболее интересные результаты VALUE касаются снижения риска появления новых случаев сахарного диабета в группе, получавшей валсартан. Значение этой находки усиливается тем фактом, что амлодипин является метаболически нейтральным препаратом. Новые случаи сахарного диабета выявлялись при репортировании их как нежелательных явлений в ходе исследования, по факту начала приема сахароснижающих препаратов, а также по уровню глюкозы в крови на заключительном визите. В группе валсартана было зарегистрировано 580 новых случаев сахарного диабета, в группе амлодипина – 718. Снижение относительного риска развития сахарного диабета достигло 23 % (p
Нефропротективное действие
У пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом 2 типа валсартан оказывает нефропротективное действие. Это было продемонстрировано в исследовании MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan Study).
В двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование было включено 332 больных с микроальбуминурией и сахарным диабетом 2 типа. Больным назначался валсартан в дозе 80 мг или амлодипин в дозе 5 мг/сут. Целевым уровнем АД в исследовании MARVAL было АД 135/85 мм рт. ст. Для достижения этого уровня АД допускалось удвоение дозы исследуемых препаратов, добавление гипотиазида и доксазозина. Длительность терапии составила 24 недели. В обеих группах было достигнуто одинаковое снижение артериального давления. При этом в группе больных, получавших валсартан, было достигнуто более значимое снижение уровня микроальбуминуриии – ее среднее значение на 24 неделе терапии в группе валсартана составило 56 % от исходного, в группе амлодипина – 92 % (р Валсартан, обладающий доказанными кардиопротективным и нефропротективным свойствами, а также благоприятным метаболическим профилем, является перспективным средством лечения артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, а также средством вторичной профилактики после инфаркта миокарда.

Литература
1. Oparil S, Dyke S, Harris F, et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of essential hypertension. Clin Ther 1996;18:797-810.
2. Pool J, Oparil S, Hedner T, et al. Dose-response antihypertensive efficacy of valsartan: a new angiotensin II receptor blocker. Clin Ther. 1998;20:1106-1114.
3. Neutel J, Weber M, Pool J, et al. Valsartan, a new angio- tensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours. Clin Ther. 1997;19:447-458.
4. Wellington K, Faulds DM. Valsartan/hydrochlorothiazide: a review of its pharmacology, therapeutic efficacy and place in the management of hypertension. Drugs. 2002;62:1983-2005.
5. Chrysant SG. Fixed low-dose drug combination for the treatment of hypertension. Arch Fam Med. 1998;7:370-376.
6. Vaisse B, Ghobrial H, Vaur L et al. Antihypertensive effect of valsartan 80 mg and hydrochlorothiazide 12.5 mg evaluated by ambulatory blood pressure monitoring Arch Mal Coeur Vaiss. 2001; 94: 907-912.
7. Lacourciere Y, Poirier L, Hebert D et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed-dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, parallel-group trial. Clin Ther. 2005 Jul;27(7):1013-21.
8. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension. 2003; 42: 283-290.
9. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE et al. Treatment of non-dipper hypertension with bedtime administration of valsartan. J Hypertens. 2005 Oct;23(10):1913-22.
10. Franco RJ, Goldflus S, McQuitty M et al. Efficacy and tolerability of the combination valsartan/hydrochlorothiazide compared with amlodipine in a mild-to-moderately hypertensive Brazilian population. Blood Press Suppl. 2003;2:41-47.
11. Weir MR, Ferdinand KC, Flack JM et al. A noninferiority comparison of valsartan/hydrochlorothiazide combination versus amlodipine in black hypertensives. Hypertension. 2005 Sep;46(3):508-13.
12. Palatini P, Malacco E, Fogari R et al. A multicenter, randomized double-blind study of valsartan/hydrochlorothiazide combination versus amlodipine in patients with mild to moderate hypertension. J Hypertens. 2001; 19: 1691-1696.
13. Ruilope LM, Malacco E, Khder Yet al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study. Clin Ther. 2005 May;27(5):578-87.
14. Ruilope LM, Heintz D, Brandao AA et al. 24-hour ambulatory blood-pressure effects of valsartan and hydrochlorothiazide combinations compared with amlodipine in hypertensive patients at increased cardiovascular risk: a VAST sub-study. Blood Press Monit. 2005 Apr;10(2):85-91.
15. Palatini P, Malacco E, Di SS et al. Trough:peak ratio and smoothness index in the evaluation of 24-h blood pressure control in hypertension: a comparative study between valsartan/hydrochlorothiazide combination and amlodipine. Eur J Clin Pharmacol. 2002; 57: 765-770.
16. Douglas JG, Bakris GL, Epstein M, et al, for the Hypertension in African Americans Working Group. Management of high blood pressure in African Americans. Consensus statement of the Hypertension in African Americans Working Group of the International Society of Hypertension in Blacks. Arch Intern Med. 2003;163:525-541.
17. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A et al. Effects of valsartan compared with enalapril on blood pressure and cognitive function in elderly patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 59: 863-868.
18. Lacourciere Y, Hebert D, Assouline L, et al. Effective blood-pressure control with valsartan/HCTZ combination therapy in patients with moderate to severe systolic hypertension: the VALOR trial. Am J Hypertens. 2004;17(5 Pt 2):115A.
19. Malacco E, Vari N, Capuano V et al. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group comparison of valsartan and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension in elderly patients: the Val-Syst study. Clin Ther. 2003; 25: 2765-2780.
20. Palatini P, Mugellini A, Spagnuolo V et al. Comparison of the effects on 24-h ambulatory blood pressure of valsartan and amlodipine, alone or in combination with a low-dose diuretic, in elderly patients with isolated systolic hypertension (Val-syst Study). Blood Press Monit. 2004;9:91-97.
21. Thurmann PA. Angiotensin II antagonism and the heart: valsartan in left ventricular hypertrophy. Cardiology. 1999; 91: 3-7.
22. Yasunari K, Maeda K, Watanabe T et al. Comparative effects of valsartan versus amlodipine on left ventricular mass and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2116-2123.
23. Cuocolo A, Storto G, Izzo R et al. Effects of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild or moderate essential hypertension: comparison with enalapril. J Hypertens. 1999; 17: 1759-1766.
24. Shargorodsky M, Leibovitz E, Lubimov L et al. Prolonged treatment with the AT1 receptor blocker, valsartan, increases small and large artery compliance in uncomplicated essential hypertension. Am J Hypertens. 2002; 15:1087-1091.
25. Mahmud A, Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition. Am J Hypertens. 2002; 15: 321-325.
26. Klingbeil AU, John S, Schneider MP et al. Effect of AT1 receptor blockade on endothelial function in essential hypertension. Am J Hypertens. 2003; 16: 123-128.
27. Klingbeil AU, John S, Schneider MP et al. AT1-receptor blockade improves augmentation index: a double-blind, randomized, controlled study. J Hypertens. 2002; 20: 2423-2428.
28. Martin J, Krum H. Role of valsartan and other angiotensin receptor blocking agents in the management of cardiovas- cular disease. Pharmacol Res. 2002;46:203-212.
29. Ohbayashi Y, Tsutamoto T, Sakaguchi T et al. Effect of an angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, on neurohumoral factors in patients with hypertension: comparison with a long-acting calcium channel antagonist, amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:S71-S74.
30. Kasama S, Toyama T, Hatori T et al. Comparative effects of valsartan with enalapril on cardiac sympathetic nerve activity and plasma brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Heart. 2005 Sep 13.
31. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor inhibitor valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
32. Konstam MA.Val-HeFT and angiotensin-receptor blockers in perspective: A tale of the blind man and the elephant. J Card Fail. 2002;8:56-58.
33. Latini R, Masson S, Anand I et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation. 2002;106:2454-2458.
34. Wong M, Staszewsky L, Latini R,et al. Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart failure: Val-HeFT echocardiographic study. J Am Coll Cardiol. 2002 ;40:970-975.
35. Maggioni AP. Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Presented at the ESC Congress 2003; August 30-September 3, 2003; Vienna, Austria. Clinical Trial Update II: Heart Failure, Presentation #2457.
36. Maggioni AP, Latini R, Carson PE. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J. 2005 Mar;149(3):548-57.
37. Marc A. Pfeffer, John J.V. McMurray, Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both N Engl J Med 2003;349:1893-906.
38. Solomon SD, Skali H. Anavekar NS Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation. 2005 Jun 28;111(25):3411-9.
39. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Место валсартана в лечении артериальной гипертензии: уроки исследования VALUE // Фарматека. 2004. № 14. С. 59-65.
40. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;363:2022-31.
41. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen S, et al. For the LIFE Study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
42. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:1981-97.
43. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
44. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
45. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al, for the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905-12.
46. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72.
47. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res. 2002; 30: 15-20.
48. Fogari R, Derosa G, Zoppi A et al. Comparison of the effects of valsartan and felodipine on plasma leptin and insulin sensitivity in hypertensive obese patients.

Е.А. Ушкалова
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

В 2004 г. объем продаж дженериков составил в Европе 11,2 млрд долларов, среднегодовой уровень роста за период 2000-2004 гг. – 18,7 %. По прогнозам аналитиков, объем европейского рынка дженериков к 2009 г. достигнет 19,7 млрд долларов даже при среднегодовом уровне роста 12 %, хотя в некоторых европейских странах (например, Италии) среднегодовые темпы роста превышают 100 %. На российском фармацевтическом рынке из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78 % – дженерики, в 2004 г. их доля в объеме продаж составила 72 %.
Широкое распространение дженериков является требованием времени и позволяет значительно снизить расходы на лекарственные средства, достигающие в некоторых странах 30-40 % от общего бюджета здравоохранения. Генерические замены рекомендуют Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и другие международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования лекарственных средств. Однако с точки зрения фармакоэкономики меньшая цена дженерического препарата не является гарантией снижения стоимости лечения. Для того чтобы искать фармакоэкономические преимущества дженерика, нужно, прежде всего, доказать его сопоставимость с оригинальным препаратом как по критериям количественного и качественного состава действующих веществ, так и по критериям терапевтической эффективности и безопасности. Иначе говоря, прежде всего встает вопрос о качестве дженериков. Эта проблема существует практически повсеместно в мире, однако в России она приобретает особую актуальность, так как в нашей стране не существует ограничений на регистрацию воспроизведенных препаратов. В связи с этим количество лекарственных средств, содержащих одно и то же действующее вещество, может исчисляться десятками, а иногда и сотнями. В настоящее время предпринимаются меры, направленные на вытеснение некачественных препаратов с российского фармацевтического рынка.
С 1 января 2005 г. введен национальный стандарт «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», положения которого полностью соответствуют требованиям GMP Евросоюза и в соответствии с которым не планируется продления сроков лицензий на переоборудование предприятий по требованиям GMP. В течение 2005 г. Минздравсоцразвития России должно заявить о проведенной реформе на производствах, чтобы претендовать на идентичность внутренних требований по GMP и соответствующих международных требований. В связи с переходом на GMP число участников фармрынка неизбежно сократится, а цены на ЛС будут увеличиваться. Например, после введения GMP в Восточной Европе цены на ЛС выросли на 10-15 %. Введение стандарта GMP оказало влияние на планы развития многих российских производителей ЛС уже в 2004 г., а наиболее успешные российские заводы уже стали объектом для покупки (Нижфарм, Акрихин). Если же производители не найдут средства на переоборудование своих предприятий, у них есть возможность либо уйти с рынка, либо быть поглощенными более крупными компаниями. При этом можно отметить, что угроза прекращения деятельности российских производителей из-за несоответствия стандартам GMP станет реальной лишь к 2006-2007 гг., когда у них начнут заканчиваться сроки лицензий.

Определения воспроизведенных препаратов
«Проблемы» с дженерическими препаратами начинаются уже с определения. В одном из документов ВОЗ указано: «Термин “дженерический лекарственный препарат” может иметь различное значение, что обусловлено различием законодательных положений». Дженерические препараты могут находиться на рынке под международным непатентованным наименованием или под торговым (патентованным) названием. Иногда они могут отличаться от инновационного препарата лекарственной формой и/или содержанием активного вещества в лекарственной форме (дозировкой). Поэтому вместо термина «дженерический» применяют термин «мультиисточниковый» лекарственный препарат (multisource pharmaceutical product – лекарственный препарат, выпускаемый несколькими компаниями). По определению ВОЗ, мультиисточниковые лекарственные препараты это фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Терапевтически эквивалентные мультиисточниковые лекарственные препараты являются взаимозаменяемыми.
Под термином «дженерический лекарственный препарат» следует понимать лекарственный препарат, который предназначен для возможной замены инновационного лекарственного препарата, выпускается без лицензии компании, производящей инновационный лекарственный препарат, и размещается на рынке после окончания срока действия патента или других исключительных прав.
Формально использование термина «дженерик», когда речь идет о любом непатентованном воспроизведенном препарате, является ошибкой, однако в России она стала нормой. Воспроизведенный лекарственный препарат («дженерик») это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый иным производителем без лицензии разработчика. Тезис о равенстве дженериков представляется весьма спорным. Прежде всего, необходимо обратить внимание на отсутствие единого толкования этого понятия, в связи с чем наблюдается тенденция избегать его употребления.
Основные положения системы обеспечения качества и системы сертификации в Евросоюзе изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека». Ни в этой директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина «дженерик» и его определения. В ЕС принят термин «по существу аналогичные лекарственные препараты» («существенно схожие препараты»). Лекарственный препарат считается «по существу аналогичным» оригинальному, если он имеет одинаковый количественный и качественный состав активных субстанций, одну и ту же лекарственную форму и является биоэквивалентным.
В мировой научной литературе встречаются различные определения понятия «дженерик», в т. ч. следующие:
• фармацевтический продукт, обычно считающийся взаимозаменяемым с оригинальным продуктом, производимый, как правило, без лицензии фирмы – разработчика оригинального продукта и выпущенный на рынок после истечения срока патента или иной формы исключительного (эксклюзивного) права;
• новая торговая марка фармацевтического продукта, обращающегося на рынке в данной стране, в той же лекарственной форме и дозировке. Вспомогательные вещества могут быть различны;
• продукт, обычно подлежащий регистрации на основе сокращенной заявки. Его активный ингредиент соответствует таковому оригинального продукта, однако он производится и продвигается на рынок другой компанией (не фирмой – разработчиком оригинального продукта). Он может выпускаться на рынок под непатентованным, либо под фирменным наименованием.

Типы эквивалентности оригинального
и генерического ЛС
Выделяют три типа эквивалентности воспроизведенных и оригинальных лекарственных препаратов:
• фармацевтическую эквивалентность – эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам;
• фармакокинетическую эквивалентность (биоэквивалентность) – определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность);
• терапевтическую эквивалентность. Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена.
Следует подчеркнуть, что фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии.

Правовое регулирование качества
дженериков
В государствах ЕС обращение «по существу аналогичных» препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными законодательными положениями, руководствами и Европейской фармакопеей. Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами физико-химических, биологических или микробиологических, токсикологических, фармакологических и клинических испытаний. Статья 10 (1) этой же Директивы указывает следующие ситуации, при которых от заявителя не требуется предоставление результатов токсикологических, фармакологических или клинических испытаний:
1) если владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат;
2) при предоставлении подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные, когда медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности;
3) если лекарственный препарат является аналогичным препарату, который был лицензирован в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за шесть лет до этого и находится в продаже в том государстве, куда подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть увеличен до 10 лет в отношении тех лекарственных препаратов, которые получены методами высоких технологий и были лицензированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, государство ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, которые реализуются на его территории, если оно полагает, что это необходимо в интересах здоровья населения.
В России и других странах СНГ стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-дженерик оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. Условия производства дженериков, внедряемых в государствах СНГ, также не в полной мере соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты ЛС после их размещения на рынке, не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации ЛС. Лишь немногие из производителей дженериков отслеживают нежелательные эффекты своих препаратов, поэтому ответственность за побочные реакции автоматически возлагается и на оригинальный препарат.
Для улучшения ситуации с воспроизведенными ЛС на фармрынке необходимо определить перечень наиболее социально востребованных дженериков, потребность по международным непатентованным наименованиям одного препарата, составить российский перечень препаратов сравнения. В США такой перечень препаратов сравнения ежегодно пересматривается FDA. Для социально значимых лекарств необходимо разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через три года после появления препарата на рынке.

Факторы, влияющие на качество дженериков
На качество дженериков влияют следующие факторы:
• требования при регистрации;
• качество субстанций;
• качество вспомогательных веществ;
• качество упаковки;
• наличие доказательств терапевтической эквивалентности.
Качество дженериков в значительной степени определяется качеством субстанции. Поскольку ее стоимость составляет примерно половину себестоимости производства дженериков, производители часто закупают более дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме и других мало доступных для контроля странах. Качество таких субстанций может быть невысоким вследствие изменения методов синтеза, приводящих к появлению токсичных примесей и продуктов деградации. Для выявления тонкостей в изменении синтеза необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции.
Согласно российским требованиям и регламенту FDA отдельные показатели фармакокинетики ЛС могут отличаться до 20 %. В настоящее время стоит вопрос об уменьшении этих различий до 10-15 %, а также о повышении требований к фармакокинетическим исследованиям, включая обязательное изучение препаратов на российской популяции, определение фармакокинетических параметров при длительном применении, изучение зависимости эффекта от дозы и концентрации.
Качество дженериков зависит не только от активной субстанции, но и от вспомогательных веществ (наполнителей), так как они могут оказывать влияние на биодоступность и приводить к развитию токсических и аллергических реакций. Требования к наполнителям должны быть столь же жесткие, как и к активной субстанции. Более того, качество лекарственных препаратов может зависеть и от упаковочных материалов, непосредственно контактирующих с ними. Требования, предъявляемые к упаковочным материалам, зависят и от климатических условий.
Для доказательства терапевтической эквивалентности дженерика требуется проведение его клинических исследований, включая непосредственные сравнительные клинические исследования с оригинальным препаратом и изучение его безопасности. Причем в этих исследованиях должны быть определены четкие конечные критерии (например, достижение целевого уровня АД) с учетом не только количества больных, достигших их в результате лечения, но и потребовавшихся для этого доз препаратов. Терапевтическая эквивалентность дженерика оригинальному препарату подразумевает не только сопоставимую эффективность, но и сопоставимую безопасность. Безопасность необходимо изучать не только в клинических исследованиях, но и при постмаркетинговом фармаконадзоре.
К сожалению, сравнительные клинические исследования дженериков с оригинальным препаратом и между собой проводятся крайне редко. Например, в англоязычной литературе опубликовано исследование кларитромицина компании Abbott и 40 его дженериков. Оказалось, что в восьми дженерических препаратах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, а у 28 количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального. У 24 из 40 дженерических препаратов был превышен рекомендованный компанией Abbott 3 %-ный лимит посторонних примесей.
Согласно результатам проведенного в России исследования противогрибковой активности Дифлюкана (оригинального препарата флуконазола) и дженерических препаратов Медофлюкон, Микосист, Флюкостат, Форкам, активность дженериков в отношении грибов рода Candida в два раза уступала активности Дифлюкана.

Исследование клинической эквивалентности препаратов эналаприла
Примером клинической неэквивалентности дженериков являются данные, полученные в рандомизированном сравнительном исследовании пяти препаратов эналаприла (Ренитек, Энап, Эднит, Инворил и Энам) при применении в виде монотерапии в течение трех месяцев (см. рисунок). Конечным критерием являлось достижение целевого уровня АД у больных артериальной гипертонией. В исследовании принимали участие 150 пациентов (по 30 в каждой группе). Анализ результатов проводился с использованием теста Dunnett (a = 5 %) при сравнении величины показателя после лечения с его исходным значением (пакет статистических программ BMDP). Артериальное давление (АД) контролировали с использованием суточного мониторирования. Целевого уровня АД удалось достичь при применении Ренитека в средней дозе 12 мг/сут, Энапа – 15, Эднита – 15,6, Инворила – 20,6, Энама – 36,6 мг/сут. Полученные данные выявили лидеров по выраженности клинической эффективности: Ренитек, Эднит и Энап. Существенных различий по уровню снижения систолического и диастолического АД между этими препаратами не отмечено.
При фармакоэкономическом анализе соотношения стоимости и эффективности были получены аналогичные результаты. По совокупности показателей с минимальным отрывом друг от друга лидировали Энап, Эднит и Ренитек (табл. 2). Дешевые дженерики эналаприла проявляли низкую клиническую и фармакоэкономическую эффективность. Вследствие их низкой терапевтической эффективности для достижения целевого уровня АД понадобились значительно более высокие дозы, что, в итоге привело к существенному повышению стоимости лечения (табл. 1). Поэтому привлекательные на первый взгляд с точки зрения цены дженерики с фармакоэкономической позиции оказались наименее предпочтительными.
В настоящее время в России зарегистрировано около 40 дженериков эналаприла, существенно отличающихся между собой по стоимости. Как видно из представленных данных, различия в стоимости 10 мг эналаприла Ренитек/Эналаприл (Фармакор продакшн) составляют 8,55 раза! Такое огромное различие ставит под сомнение вопрос о терапевтической эквивалентности, а следовательно, и взаимозаменяемости дженериков эналаприла. Частая апелляция к тому, что при регистрации препаратов они проходят тестирование на биоэквивалентность, не может гарантировать их терапевтическую эквивалентность, так как официально допускается наличие 20 % различий по этому показателю между оригинальным и дженерическим препаратом. Кроме этого, биоэквивалентность изучается на здоровых добровольцах, при приеме разовых доз, не всегда тестируются активные метаболиты, не анализируются посторонние примеси.
Следовательно, использование подхода с расчетом стоимости эквивалентного количества действующего начала препарата не приемлемо для качественного фармакоэкономического анализа. Таковой может быть сделан только по результатам прямых сравнительных исследований.
Очевидно, что Энап обладает наилучшим коэффициентом цена/эффективность (табл. 2).
Полученные результаты были подвергнуты критике в Российском медицинском журнале (2005, № 1, с. 67-69). По мнению автора, трехкратная разница в дозах оригинального препарата Ренитека и дженерика Энама, потребовавшихся для достижения целевого АД, мало реальна. При этом автор приводит собственные данные по сравнению Ренитека и Энама, согласно которым доза Энама, необходимая для достижения целевых цифр АД, оказалась в 1,5 раза больше, чем Ренитека. Таким образом, собственные исследования автора также подтверждают наличие существенных различий между оригинальным и дженерическим препаратом, а речь идет только о степени выраженности этих различий.
Существенное различие между препаратами эналаприла различных производителей при лечении артериальной гипертонии I-II степени было показано и в фармакоэкономическом исследовании Ю.М. Позднякова (Южно-Российский медицинский журнал, 2004, № 5-6, с. 98-101). При сравнении семи препаратов эналаприла коэффициент цена/эффективность между Ренитеком и Энамом отличался в 2,93 раза. По данным этого же исследования, Энап вошел в лидирующую четверку препаратов с лучшим коэффициентом цена/эффективность.
Подтверждением качества препарата Энап компании КРКА является и то, что субстанция, используемая для его производства, эналаприл малеат, изготавливается по технологии, защищенной патентом в США (1994), в Европейском Союзе (1997) и в Словении (1998). Эналаприл малеат компании КРКА – первый препарат с данным действующим веществом, получивший Сертификат соответствия Европейской Фармакопеи.
Следует отметить, что KRKA – одна из немногих дженериковых компаний, которая предоставляет и другие доказательства качества производимых ею препаратов. Экспертами FDA проведено два независимых исследования биоэквивалентности на 40 добровольцах в США и Канаде, в которых помимо обычных фармакокинетических характеристик также изучалось влияние приема пищи на биодоступность препарата Энап и равновесная концентрация после введения многократных доз. В Хорватии, Швеции, Македонии и Словении проведено семь исследований на здоровых добровольцах, в которых доказана биоэквивалентность Энапа 2,5, 5, 10 и 20 мг соответствующим таблеткам оригинального препарата. На основании результатов исследований в 2000 г. таблетки эналаприла малеата компании КРКА зарегистрированы FDA.
Все формы таблеток эналаприла малеата компании КРКА зарегистрированы в 49 государствах, в т. ч. во всех странах Европейского Союза, комбинации с гидрохлоротиазидом – в 43 странах мира, включая 13 стран ЕС.
Таким образом, качество Энапа подтверждено технологией производства, соответствующей принципам GMP, его фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности оригинальному препарату. В этих условиях более низкая цена Энапа по сравнению с Ренитеком приводит к фармакоэкономическим преимуществам и позволяет рекомендовать его в качестве затратно-эффективной альтернативы оригинальному препарату.
В заключение следует отметить, что Энап – не единственный препарат компании КРКА, терапевтическая эффективность которого подтверждена в непосредственных сравнительных клинических и фармакоэкономических исследованиях с оригинальным препаратом. В этом отношении деятельность компании КРКА может служить примером для других участников фармрынка, специализирующихся на выпуске дженериков.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики или бренды: pro et contra // Качественная клиническая практика. 2003. № 2. С. 95-100.
2. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии // Ремедиум. 2003. № 7-8.
3. Марцевич С.Ю. // РМЖ. 2005. № 1. С. 67-69.
4. Мешковский А.П. Дженерики: что мы о них знаем? // Фарматека. 2000. № 5.
5. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении // Фарматека. 2003. № 3. С. 103-108.
6. Ляпунов Н.А., Багирова В.Л., Береговых В.В. Требования к регистрации препаратов-дженериков в европейском союзе и государствах СНГ // Фармация. 2004. № 5.
7. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков иАПФ эналаприла – ренитека (энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных ГБ // Артериальная гипертензия. 2000. Т. 6. № 1.
8. Позднякова Ю.М. Фармакоэкономические аспекты применения эналаприлов различных производителей при лечении артериальной гипертонии I-II степени // Южно-Российский медицинский журнал. 2004. № 5-6.С. 98-101.
9. Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.

П.Р. Камчатнов, А.Ф. Чугунов, Х.Я. Умарова
Кафедра неврологии РГМУ, Москва

Хронические прогрессирующие формы расстройства мозгового кровообращения – дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) – являются одной из наиболее распространенных форм цереброваскулярной патологии. Число таких больных крайне велико: так, по Москве обращаемость за медицинской помощью пациентов с расстройствами мозгового кровообращения в 2002 г. составила 451 случай на 100 тыс. населения, что оказалось на 36 % больше, чем в 1993 г. Есть все основания полагать, что, в силу ряда социальных, демографических причин, количество заболевших будет неуклонно увеличиваться [5]. Широкая вариабельность клинической картины, сложность механизмов развития заболевания, ряд объективных трудностей диагностики и лечения данных состояний диктуют интерес к изучению данной проблемы.
Эффективная профилактика и лечение расстройств мозгового кровообращения возможны только на основе представлений об основных факторах риска развития заболевания, понимания ведущих патогенетических механизмов. Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространенных факторов риска, приводящих к развитию цереброваскулярной патологии, в т. ч. к ДЭ. Несмотря на существующие современные возможности выявления повышенного артериального давления и его достаточно эффективной коррекции, в Российской Федерации лишь 58,9 % женщин и 37,1 % мужчин, больных артериальной гипертензией, осведомлены о наличии у них заболевания. Соответственно 46,7 и 21,6 % осуществляют мероприятия, в т. ч. и прием антигипертензивных препаратов, не обеспечивающие, однако, эффективного контроля уровня артериального давления, и лишь 17,5 % женщин и 5,7 % мужчин вследствие проводимой терапии достигают целевого уровня давления, обеспечивающего снижение риска развития таких заболеваний, как инфаркт миокарда и церебральный инсульт [8].
У больных с артериальной гипертензией наблюдается прогрессирующее поражение артерий как мелкого, так и крупного калибра. В ходе морфологических исследований установлено, что стойкое повышение АД сопровождается структурными изменениями артерий малого диаметра (70-500 мкм) – микроангиопатией, с вовлечением в т. ч. и церебральных сосудов. Характерными являются перекалибровка артерий с уменьшением диаметра их просвета, первичный некроз миоцитов сосудистой стенки, пролиферация эндотелиоцитов [2]. Стойкая гипоперфузия и хроническая гипоксия белого вещества могут сопровождаться его частичным некрозом и прогрессирующей утратой нервными волокнами миелина [3]. Вследствие нарушения проходимости пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы белого вещества и подкорковые ядра, эти структуры оказываются весьма уязвимыми, кроме того, в патологический процесс вовлекаются мозговой ствол, мозжечок (Paglieri C. и соавт. 2004). Особенно неблагоприятная гемодинамическая ситуация наблюдается в зонах смежного кровообращения.
Частота развития микроангиопатии резко возрастает при сочетании артериальной гипертензии и сахарного диабета. Риск развития инсульта у таких пациентов возрастает в два-четыре раза [16], однако нарушения углеводного обмена являются фактором риска не только мозгового инсульта, но и хронических расстройств мозгового кровообращения, а также деменции сочетанного типа. Так, у лиц в возрасте до 60 лет, не имеющих в анамнезе инсульта, ни изолированный сахарный диабет, ни гипертензия не сопровождаются значимым снижением высших мозговых функций, тогда как сочетание этих двух факторов приводит к существенным когнитивным нарушениям [24]. Имеется достоверная связь между наличием сахарного диабета и риском возникновения как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера [17]. Риск развития деменции определяется, в первую очередь, выраженностью нарушений углеводного обмена и уровнем артериальной гипертензии, но не этнической принадлежностью пациентов [39].
Важной причиной формирования ДЭ является стенозирующее поражение магистральных артерий головы. Наиболее частой причиной сужения внутренних сонных и позвоночных артерий, а также проксимально расположенных ветвей дуги аорты – подключичных и безымянных артерий является атеросклероз. Частота атеросклеротического поражения увеличивается с возрастом. Помимо уменьшения кровотока в зоне кровоснабжения стенозированного сосуда, существует риск эмболизации дистального сосудистого русла фрагментами изъязвляющейся атеросклеротической бляшки с пристеночным рыхлым тромбом [14]. Примечательно, что прогрессирующие, до определенного времени – субклинические когнитивные нарушения выявляются у пациентов с асимптомными стенозами сонных артерий – не проявляющимися транзиторной ишемической атакой или инсультами [18]. Определенное значение могут играть также локальные расстройства сосудистой реактивности, нарушения микроциркуляции. Вероятность развития цереброваскулярных заболеваний, в т. ч. ДЭ, увеличивается при явлениях гиперкоагуляции, нарушениях физико-химических свойств крови – повышении аргегации тромбоцитов, увеличении вязкости крови [32, 36].
Намного реже атеросклеротических стенозов встречаются воспалительные поражения сосудистой стенки – артерииты, расслоение стенки артерии, фиброзно-мышечная дисплазия, врожденные аномалии развития магистральных артерий головы, генетически детерминированные заболевания. Возможной Оричиной нарушения проходимости позвоночной артерии может явиться ее компрессия остеофитами в костном канале, гипертрофированными лестничными мышцами, поперечными отростками шейных позвонков. Важным патогенетическим механизмом возникновения церебральной ишемии в условиях нарушения проходимости экстракраниальных артерий является артериальная гипертензия [23]. Вместе с тем чрезмерно низкое артериальное давление достоверным образом ассоциировано с риском развития сосудистой деменции у больных пожилого возраста, перенесших сосудистые мозговые катастрофы [25]. В особенности важным является снижение уровня систолического артериального давления.
В патогенезе острой церебральной ишемии ведущую роль играют дефицит энергии, нарушение функции ионных насосов, активация процессов внутриклеточного накопления ионов кальция и молочной кислоты [29]. За последние годы значительно углубилось понимание биохимических и иммунологических процессов, составляющих основу поражения мозгового вещества при инсульте. Важным явилось установление существования эксайтотоксичности – повреждения нервной ткани вследствие кратковременного, но весьма значительного выброса в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь – глутамата и аспартата [4]. Важным механизмом ишемического поражения нервной ткани является активация механизмов запрограммированной гибели клеток – апоптоза, инициируемого оксидантным стрессом, избытком ионов кальция, дисбалансом нейротрансмиттеров [37]. Имеются все основания предполагать важную роль этих патобиохимических нарушений в патогенезе дисциркуляторной энцефалопатии, в особенности сопровождающейся эпизодами острой церебральной ишемии.
Клинически картина ДЭ подробно освещена в значительном количестве публикаций. Следует подчеркнуть, что важным клиническим диагностическим признаком является сочетание когнитивных и эмоциональных расстройств, а также рассеянного и очагового неврологического дефицита. Характерным для ДЭ является наличие достаточно четко выявляемых эпизодов ухудшения состояния, при этом намного реже наблюдается регресс неврологического дефицита. Наличие эпизодов усугубления неврологического дефицита представляется важным дифференциально-диагностическим признаком, свидетельствующим о преимущественно сосудистом характере патологического процесса [11]. У больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, темпы нарастания когнитивных нарушений и их выраженность превышают таковые в сопоставимой возрастной группе пациентов, не переносивших инсульт [27].
Нередко имеет место сочетание сосудистого поражения головного мозга в рамках ДЭ и нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера и некоторые другие типы деменции). Наличие цереброваскулярных заболеваний способствует дебюту и более интенсивному прогрессированию дегенеративных поражений головного мозга. С увеличением возраста популяции нарастает число случаев смешанных синдромов сосудисто-дегенеративного характера, своего максимума достигающее у лиц старших возрастных групп [6].
Возможно выделение двух основных клинико-патогенетических вариантов развития ДЭ. Так, если при атеросклеротическом стенозирующем поражении магистральных сосудов преобладают крупноочаговые изменения, то при артериальной гипертензии, вследствие вовлечения в патологический процесс мелких артериальных ветвей, наблюдаются множественные мелкие инфаркты в глубинных отделах белого вещества. Необходимо подчеркнуть, что далеко не всегда наблюдается полное соответствие вазотопических особенностей патологического процесса и характера неврологического дефицита, что может быть обусловлено широкой вариабельностью строения сосудистой системы мозга, функционированием компенсаторных механизмов, направленных на защиту мозга в условиях ишемии, рядом иных факторов.
Основные клинические проявления ДЭ могут быть представлены в виде вестибуло-атактического, пирамидного, амиостатического, псевдобульбарного, психопатологического синдромов. Изолированные клинические синдромы наблюдаются относительно редко, у большинства пациентов имеет место сочетание неврологических и нейропсихологических расстройств. Возможно сочетание синдромов, свидетельствующих о поражении различных отделов центральной нервной системы, причем выраженность их может быть различной и некоторые расстройства могут быть выявлены лишь при углубленном нейропсихологическом обследовании.
Как правило, именно когнитивные расстройства являются наиболее ранними проявлениями ДЭ. Снижение способности к усвоению и удержанию новой информации, замедление темпа умственной деятельности может явиться причиной обращения за медицинской помощью. Мнестические pасстpойства на ранних этапах развития заболевания могут быть обусловлены снижением способности к концентрации внимания, ограничением активности и избирательности запоминания и носить неспецифический характер. В последующем, по мере прогрессирования патологического процесса, выявляются очаговые симптомы нарушения высших мозговых функций – гнозиса (предметного, пространственного), праксиса, речевых функций (в виде обеднения стpуктуpы речевого высказывания, нарушения понимания логико-гpамматических конструкций). Развивающиеся впоследствии выраженные дисмнестические и интеллектуальные расстройства могут приводить к формированию тяжелого психоорганического синдрома.
Возможны эмоционально-аффективные расстройства, среди которых на начальных стадиях заболевания преобладают астенические, тревожные, депрессивные нарушения. В последующем на первый план выступают депрессивные расстройства, апатия, утрата интереса к происходящему, сужение круга интересов. Нередко именно личностными и когнитивными нарушениями обусловлена социальная дезадаптация пациентов, препятствующая продолжению трудовой деятельности в полном объеме, снижению качества жизни. Необходимо, однако, учитывать, что эмоциональные расстройства могут носить характер ситуационной депрессии, связанной с изменениями социального или семейного статуса (выход на пенсию, переход на менее квалифицированную работу, тяжелое заболевание близких родственников).
Необходимо отметить, что обилие жалоб преимущественно астенического характера (снижение работоспособности, расстройства сна, ощущение слабости, постоянной усталости, нарушения аппетита) само по себе относительно редко может рассматриваться как проявление сосудистого поражения головного мозга, в особенности в отсутствии факторов риска цереброваскулярной патологии, других объективных признаков (в т. ч. нейровизуализационных) заболевания. В полной мере это касается и цефалгического синдрома, причинно-следственная связь которого с церебральной ишемией далеко не всегда убедительна. Более того, неверная трактовка указанных проявлений, выявление ДЭ на основании только субъективной симптоматики приводит к гипердиагностике сосудистого поражения головного мозга, что, в свою очередь, создает для пациента психотравмирующую ситуацию, диктует выбор неадекватной терапевтической тактики.
Двигательные пирамидные нарушения у больных с ДЭ обычно связаны с перенесенным инсультом, выраженность их варьирует от минимальных признаков пирамидной недостаточности (асимметрия сухожильных и периостальных рефлексов, повышение мышечного тонуса) до грубого пареза. Более частыми являются амиостатические расстройства с выраженной акинезией (олигобрадикинезия, гипомимия, трудности инициации движений), мышечной ригидностью. Акинетико-ригидный синдром может быть следствием двустороннего повреждения корково-стриарных и корково-стволовых связей. Одновременно выявляются псевдобульбарные расстройства: дизартрия, дисфагия, насильственный смех и плач, симптомы орального автоматизма. Прогрессирование процесса может приводить к возникновению комбинации экстрапирамидных нарушений и деменции с выраженными нарушениями координации, походки, дестабилизацией темпа и ритма движений, скованностью. Наряду с атактическими, вестибулярными нарушениями это является важным фактором риска падений у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Даже при отсутствии серьезных травматических повреждений после падений могут возникнуть существенные эмоционально-личностные нарушения, обусловливающие ограничение двигательного режима и самообслуживания: ощущение опасности, тревоги, боязнь выйти из дома и т. д.
Вестибулярно-атактические нарушения проявляются ощущением системного (реже – несистемного) головокружения наряду с нарушениями глазодвигательной иннервации, атаксией и интенционным тремором при выполнении пальце-носовой и пяточно- коленной проб. Одновременно наблюдаются дизартрия, нарушения почерка по типу макрографии, снижение мышечного тонуса. Изолированные эпизоды головокружения, не сопровождающиеся иной неврологической симптоматикой, требуют уточнения причины. Далеко не всегда они являются проявлением вертебрально-базилярной недостаточности, что требует исключения патологии ЛОР-органов, в частности доброкачественного позиционного пароксизмального головокружения.
Диагностика ДЭ подразумевает объективизацию и оценку выраженности имеющегося неврологического и когнитивного дефицита, установление ведущих причин развития заболевания, исключение прочих, несосудистых, причин поражения головного мозга (дегенеративные, токсические), требующих соответствующих методов лечения. С целью выявления когнитивных нарушений и установления степени их выраженности желательно проведение нейропсихологического обследования. Его трудоемкость ограничивает возможность широкого применения и делает актуальным использование кратких опросников и рейтинговых шкал, таких как краткая шкала исследования психического статуса – MMSE, Mini-Mental State Examination; клиническая рейтинговая шкала деменции – CDR, Clinical Dementia Rating; общая шкала нарушений – GDR, Global Deterioration Scale. Большое значение имеют методы нейровизаулизации, в первую очередь – МРТ, исследования состояния гемодинамики по экстра- и интракраниальным артериям и венозным сосудам при помощи ультразвуковой допплерографии или МР-ангиографии. Исключение экзогенных или эндогенных интоксикаций, оценка показателей гомеостаза требует биохимических исследований. Обязательным является изучение кардиологического статуса – уровня артериального давления, исключение сердечных аритмий и иной патологии сердца.
Основными направлениями терапевтической тактики у больных с ДЭ являются предупреждение прогрессирования заболевания, в первую очередь, профилактика развития мозгового инсульта, компенсация имеющегося неврологического дефицита, купирование наиболее значимых для пациента симптомов заболевания. Характер основного заболевания, вызывавшего цереброваскулярную патологию, особенности клинической картины заболевания во многом определяют выбор лекарственных препаратов и режим их применения. Нельзя недооценивать роль немедикаментозных воздействий, направленных на устранение модифицируемых факторов риска развития заболевания сердечно-сосудистой системы, к которым относятся дозированная физическая нагрузка, отказ от курения, рациональная низкокалорийная диета с ограничением поваренной соли, легкоусвояемых углеводов, насыщенных животных жиров. Коррекция образа жизни в ряде случаев позволяет добиться устранения значимых факторов риска, снизить лекарственную нагрузку, повысить эффективность лекарственной терапии.
Серьезной проблемой, резко ограничивающей эффективность терапии, является низкая приверженность пациентов к лечению. Помимо факторов, обусловленных уровнем медицинской помощи и экономическими характеристиками терапии, большую роль играют индивидуальные особенности пациента. Наиболее частыми причинами отсутствия ожидаемого результата лечения являются нарушения режима приема препаратов (пропуск одного или нескольких приемов лекарств), произвольное снижение дозы препаратов или полный отказ от лечения [7]. Проведенный авторами в Санкт-Петербурге опрос больных гипертонической болезнью продемонстрировал, что готовность к проведению терапии у больных с установленным диагнозом артериальная гипертензия составляет не более 30 %. Предикторами низкой готовности к сотрудничеству с врачом являются курение, злоупотребление алкоголем и гиподинамия, а также необходимость одновременного приема нескольких лекарственных препаратов [38]. Интересно, что такие факторы, как пол, уровень образования и социально-экономический фактор, не являются предикторами приверженности к лечению [15]. Имеются данные о том, что применение пролонгированных лекарственных средств, не требующих многократного приема в течение суток, назначение комбинированных препаратов повышает приверженность пациента к лечению. Большое влияние на готовность больного продолжать лечение имеют фармакоэкономические характеристики препарата.
Помимо проблем установления адекватного сотрудничества между пациентом и врачом коррекция уровня артериального давления у больных с цереброваскулярной патологией требует адекватного выбора лекарственного препарата. Результаты ряда исследований продемонстрировали, что профилактический результат антигипертензивной терапии зависит, в первую очередь, от эффективности контроля уровня артериального давления. Наличие значимых преимуществ применения тех или иных препаратов в отношении риска развития инсульта к настоящему времени не доказано [13, 26].
Важнейшим направлением профилактики ишемического инсульта и предупреждения прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии является назначение антиагрегантов. Несмотря на убедительно доказанную способность препаратов этой группы оказывать свое защитное действие, применение их в клинической практике осуществляется далеко не в полной мере [33]. Недостаточное применение препаратов этой группы касается как первичной, так и вторичной профилактики инсульта. В литературе подробно обсуждается вопрос о резистентности к наиболее часто применяемому антиагреганту – ацетилсалициловой кислоте. Основными причинами ее являются неадекватные используемые дозы, нарушение режима приема препарата, применение различных методов лабораторного контроля за проводимой терапией, а также истинная нечувствительность к ее назначению [19]. Учитывая возможную низкую клиническую эффективность от назначения ацетилсалициловой кислоты, следует иметь в виду вероятность одновременного использования других антиагрегантных препаратов или назначение иных лекарственных средств, оказывающих нормализующее влияние на реологические свойства крови. Важно, чтобы в процессе применения антиагрегантов у пациента регистрировались оптимальные цифры артериального давления – его повышение является важным фактором риска геморрагических осложнений у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту. Также следует иметь в виду повышенный риск тромботических осложнений в результате резкой отмены препарата [9].
Наконец, у определенных групп пациентов доказанным способом предупреждения расстройств мозгового кровообращения является назначение препаратов, способствующих нормализации липидного обмена, – ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов). Правильный отбор пациентов, оптимальные дозировки и адекватный контроль за лечением позволяют добиться значительного профилактического эффекта. Результаты крупномасштабных исследований, посвященных результатам применения статинов с целью первичной и/или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, свидетельствуют о значительной эффективности этой группы препаратов [20, 30]. Интересно, что в исследование Heart Protection Study (HPS) включались лица с относительно невысоким или даже низким уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности, у которых применение статинов оказывало значительный эффект, что позволяет предположить существование механизмов действия препаратов, не связанных с воздействием на липидный обмен. Также как и антиагреганты, гипохолестеринемические препараты в настоящее время недостаточно широко используются с целью профилактики инсульта даже у пациентов, имеющих веские на то основания [21].
Важную роль в лечении больных с ДЭ играют препараты, обладающие нейротрофическим действием, положительным образом воздействующие на состояние церебральной гемодинамики, в частности вазодилататоры, а также симптоматические средства. Примером удачной комбинации препаратов является Фезам, содержащий 400 мг пирацетама и 25 мг циннаризина, оптимальным образом дополняющие присущие им фармакологические эффекты и оказывающие положительное влияние на состояние церебральной гемодинамики и метаболизм головного мозга. Циннаризин представляет собой селективный блокатор кальциевых каналов IV типа, оказывающий выраженное сосудорасширяющее воздействие на церебральные артерии. Ограничение поступления ионов кальция в миоциты стенки артерий обеспечивает снижение тонуса артерий, причем наиболее выраженный сосудорасширяющий эффект реализуется в отношении мозговых артерий – системное действие препарата невелико. В результате применения циннаризина снижается реактивность сосудов в ответ на воздействие вазоконстрикторов (катехоламины, брадикинин и пр.). Важным является вестибулолитическое действие препарата.
Циннаризин широко применяется для лечения больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Широко используется его способность уменьшать интенсивность головокружения у больных с вертебрально-базилярной недостаточностью [28]. Клиницистами эмпирически отмечено умеренное седативное действие циннаризина. В ходе экспериментальных исследований установлены его свойства антагониста по отношению к D2 дофаминовым рецепторам, вследствие чего циннаризин обладает рядом свойств, присущих атипичным антипсихотическим препаратам [10]. Указанное свойство может оказаться полезным при лечении пациентов с вертиго-атактическим синдромом с сопутствующими фобическими и иными эмоциональными расстройствами. Вероятно, этой особенностью фармакологического профиля циннаризина объясняется возможность возникновения экстрапирамидных расстройств на фоне его длительного применения [35]. Несмотря на относительно невысокую частоту этого эффекта и практически полное восстановление неврологического дефицита с течением времени, нецелесообразно применение циннаризина у пациентов с клинической картиной акинетико-ригидного синдрома при одновременном назначении препаратов со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов.
Пирацетам широко применяется для лечения пациентов как с острыми, так и с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Имеются достаточно убедительные данные, полученные в результате рандомизированного двойного слепого исследования, о более полном восстановлении речевых функций у больных, перенесших церебральный инсульт при использовании пирацетама [12]. Имеются также сведения о его эффективности при ведении больных с умеренными когнитивными расстройствами, обусловленными как болезнью Альцгеймера, так и цереброваскулярными заболеваниями [34]. Указанное вполне согласуется с современной концепцией целесообразности максимально раннего начала лечения больных с когнитивными нарушениями, до формирования у них выраженного дефицита высших мозговых функций [31].
Результаты открытого рандомизированного исследования эффективности применения комбинации пирацетама и циннаризина – Фезама у 60 больных с дисциркуляторной энцефалопатией позволили установить хорошую переносимость препарата, регресс имеющихся когнитивных и локомоторных расстройств по результатам стандартного набора тестов, позволяющих оценить состояние когнитивных функций. Помимо частичного восстановления неврологического дефицита, 8-недельный курс лечения сопровождался положительными изменениями церебральной гемодинамики по результатам транскраниальной допплерографии [1]. Авторы отмечают хорошую переносимость препарата Фезам, удобство дозирования (комбинация препаратов позволяет избежать одновременного приема нескольких лекарственных форм), повышающее приверженность пациента к лечению.
Приведенные данные позволяют рекомендовать Фезам для лечения значительного числа больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

Литература
1. Бойко А.Н., Кабанов А.А., Еськина Т.А. и соавт. Эффективность Фезама у больных с хронической ишемией мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. № 105(1). С. 36-41.
2. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997. С. 288.
3. Гулевская Т.С. Патология белого вещества головного мозга при артериальной гипертензии с нарушениями мозгового кровообращения. Дисс.… д. м. н. М., 1994.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. С.327.
5. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н., Гехт А.Б., Леонова М.В., Мильчакова Л.Е., Павлов Н.А., Татаринова М.Ю., Чикина Е.С., Чуканова Е.И., Фокин И.В., Батышева Т.Т. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии: метод. рекомендации. М.; Издатель Е. Разумова, 2003. 56 с.
6. 3ахаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед, 2003. С.150.
7. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции // Артериальная гипертензия. 2004. № 10. Т. 3. С. 44-52.
8. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. С. 3-7.
9. Bachman DS. Discontinuing chronic aspirin therapy: another risk factor for stroke ? Ann Neurol 2002;51:137-8.
10. Dall’Igna OP, Tort AB, Souza DO, Lara DR. Cinnarizine has an atypical antipsychotic profile in animal models of psychosis. J Psychopharmacol. 2005 Jul;19(4):342-6.
11. Desmond D. Vascular dementia. Clin. Neuroscience Res. 2004; 3: 437-448.
12. Enderby P, Broeckx J, Hospers W, Schildermans F, Deberdt W. Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 1994;17(4):320-31.
13. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial Hypertension Journal of Hypertension 2003, 21:1011-1053.
14. Hennerici MG. The unstable plaque. Cerebrovasc Dis. 2004;17 Suppl 3:17-22.
15. Hill M, Houston N. Adherence to antihypertensive therapy. 1999; Chapter 131: 390-2.
16. Karapanayiotides Th., Piechowski-Jozwiak B., van Melle G., Bogousslavsky J., Devuyst G. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004; 62:1558-1562.
17. Luchsinger J.A., Tang M.X., Stern Y., et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am. J. Epidemiol. 2001; 154: 635-641.
18. Mathiesen E.B., Waterloo K., Joakimsen O., et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromsњ Study. Neurology 2004; 62: 695-701.
19. Michelson D., Cattaneo M., Eikelboom W. et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 1309-1311.
20. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. The Lancet 2002; 360:7-22.
21. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Saver J.L. Expanding Indications for Statins in Cerebral Ischemia A Quantitative Study Arch Neurol. 2005;62:67-72.
22. Paglieri C., Bisbocci D., Di Tullio M.A., et al. Arterial hypertension: a cause of cognitive impairment and of vascular dementia. Clin. Exp. Hypertens. 2004; 26: 277-285.
23. Paran E., Anson O., Reuveni H. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly. Am. J. of Hypertens. 2003; 16: 818-826.
24. Pavlik V.N., Hyman D.J., Doody R. Cardiovascular Risk Factors and Cognitive Function in Adults 30-59 Years of Age (NHANES III). Neuroepidemiology 2005; 24: 42-50.
25. Qiu C., Strauss E., Winblad B., Fratiglioni L. A Longitudinal Study From the Kungsholmen Project Decline in Blood Pressure Over Time and Risk of Dementia. Stroke. 2004;35:1810-1816.
26. Ramsay L.E., Williams B., J ohnston G.D., MacGregor G.A., Poston L., Potter J.F., Poulter N.R. and Russell G. for the British Hypertension Society. Guidelines for management of hypertension: report of the third working party of the British Hypertension Society. Journal of Human Hypertension (1999) 13, 569-592.
27. Sachdev P.S., Brodaty H., Valenzuela M.J., Lorentz L. Progression of cognitive impairment in stroke patients. Neurology 2004; 63:1618-1623.
28. Scholtz A.W., Schwarz M, Baumann W. Treatment of vertigo due to acute unilateral vestibular loss with a fixed combination of cinnarizine and dimenhydrinate: a double-blind, randomized, parallel-group clinical study. Clin Ther. 2004 Jun;26(6):866-77.
29. Siesjo BK, Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury. Eur J Anaesthesiol. 1996 May;13(3):247-68.
30. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.
31. Schindler R.J. Dementia with cerebrovascular disease: the benefits of early treatment European Journal of Neurology 2005; 12; s3: 17.
32. Spronk H., Voort D. Cate H. Blood coagulation and the risk of atherothrombosis: a complex relationship. Thrombosis Journal 2004, 2:12-22.
33. Tapson V., Hyers T., Waldo A., et al. Antithrombotic Therapy Practices in US Hospitals in an Era of Practice Guidelines. Arch Intern Med. 2005;165:1458-1464.
34. Tariska P, Paksy A. Cognitive enhancement effect of piracetam in patients with mild cognitive impairment and dementia. Orv Hetil. 2000 May 28;141(22):1189-93.
35. Teive HA, Troiano AR, Germiniani FM, Werneck LC. Flunarizine and cinnarizine-induced parkinsonism: a historical and clinical analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2004 Jun;10(4):243-5.
36. Tombul T., Atbas C., Anlar O. Hemostatic markers and platelet aggregation factors as predictive markers for type of stroke and neurological disability following cerebral infarction. Journal of Clinical Neuroscience 2005; 12; 4: 429-434.
37. Wang H., Yu S., Koh W., Lew J., Coombs C. Apoptosis-Inducing Factor Substitutes for Caspase Executioners in NMDA-Triggered Excitotoxic Neuronal Death. The Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10963-10973.
38. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. How to improve adherence with prescribed treatment in hypertensive patients? J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36 (suppl. 3):S23-S26.
39. Yoshitake T., Kiyohara Y., Kato I., et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology 1995; 45: 1161-1168.

Ю.А. Бунин
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Классификация, основные причины развития
и общие принципы лечения гипертонических кризов
Несмотря на интенсивное изучение артериальной гипертензии (АГ) и наличие ряда национальных и международных рекомендаций по ее лечению, для практикующих врачей различных специальностей часто бывает сложно решить, когда и как надо приступать к терапии больных со значительным повышением АД, потому что отсутствует согласованное мнение по вопросу о том, какое повышение АД является состоянием, требующим скорой медицинской помощи. Кроме того, в России до сих пор нет ряда эффективных антигипертензивных препаратов для парентерального и перорального применения.
В международной клинической практике делят ситуации, связанные с тяжелой АГ (АД от 180/110 мм рт. ст. и выше), на три группы:
1) экстренные состояния (hypertensive emergencies);
2) неотложные состояния (hypertensive urgencies);
3) стабильная, асимптомная (малосимптомная) неконтролируемая тяжелая АГ.
Экстренные и неотложные состояния, как правило, являются следствием гипертонического криза.
К экстренным состояниям в большинстве случаев относятся:
• быстро прогрессирующая или злокачественная АГ;
• заболевания центральной нервной системы:
гипертензивная энцефалопатия;
геморрагический инсульт;
субарахноидальное кровоизлияние;
атеротромботический инфаркт мозга с очень высокой гипертензией;
• заболевания сердечно-сосудистой системы:
острое расслоение аорты;
острая левожелудочковая недостаточность;
острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия;
• заболевания почек:
острый гломерулонефрит;
почечные кризы при коллагенозах;
тяжелая артериальная гипертензия после пересадки почки;
• увеличение концентрации катехоламинов:
гипертонические кризы при феохромоцитоме;
гипертонические кризы («рикошетные») после внезапного прекращения приема антигипертензивных препаратов;
использование симпатомиметических препаратов;
взаимодействие пищи или лекарств с ингибиторами моноаминоксидазы*;
неврологические нарушения (автономная дисфункция) при синдроме Guillain-Barre или после повреждения спинного мозга;
• преэклампсия/эклампсия;
• хирургические вмешательства:
тяжелая артериальная гипертензия у больных, нуждающихся в срочной операции;
послеоперационная артериальная гипертензия;
послеоперационное кровотечение в области сосудистого шва;
состояние после операции коронарного шунтирования;
• тяжелые ожоги тела;
• тяжелое носовое кровотечение.
Внезапное, обычно значительное, повышение артериального давления (часто систолическое АД (САД) более 220-230 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 120-130 мм рт. ст.) сопровождается острым поражением органов-мишеней: сердечно-сосудистой системы, мозга, почек, глаз [1, 2]. Данный осложненный гипертонический криз встречается довольно редко и требует быстрого, но контролируемого снижения АД до безопасного уровня (не обязательно до нормальных значений), которое обычно достигается в/в введением лекарств. Больные должны немедленно госпитализироваться в специализированные отделения неотложной помощи, имеющие подготовленный персонал и современную аппаратуру для дозированного в/в введения лекарственных препаратов и динамического, в т. ч. и инвазивного, наблюдения за гемодинамикой и состоянием органов-мишеней [3]. Первоочередной целью лечения большинства из них является уменьшение среднего АД (АДср) не более чем на 25 % в течение от нескольких минут до одного-двух часов, в зависимости от состояния больного. Затем можно продолжить снижение артериального давления приблизительно до 160/100 мм рт. ст. в течение последующих двух-шести часов. Надо избегать чрезмерного падения АД, так как это может вызвать ишемию или даже инфаркт органа-мишени.
Термин «неотложное состояние» (hypertensive urgency) используется при тяжелой АГ (по мнению некоторых авторов, не всегда кризового течения), которая не приводит к быстрому поражению органов-мишеней. Если у этих больных диагностируется гипертонический криз, то его надо отнести к «неосложненной» форме. С практической точки зрения это означает, что снижение артериального давления может проводиться не так быстро, как при экстренном состоянии (hypertensive emergency), а в течение нескольких часов или одних-двух суток и часто с использованием перорального приема лекарств. Вероятно, иногда, при высоком риске развития осложнений, лечение неотложных состояний должно начинаться в стационаре (отделение неотложной помощи) и затем продолжаться в амбулаторных условиях [3, 4].
Shayne P.H. и Pitts S.R. [4] предлагают включать в группу неотложных состояний больных со значительным повышением АД (диастолическое АД (ДАД) более 115-120 мм рт. ст.) и высоким риском быстрого прогрессирования поражения органов-мишеней, но без развития острых повреждений. По их мнению, к этой группе в первую очередь надо отнести больных, у которых в анамнезе уже есть данные о заболевании органов-мишеней: приходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт, острый коронарный синдром, ИБС, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции почек и др. Эти авторы также относят к hypertensive urgency высокое АД у беременных, не сопровождающееся преэклампсией. Нам представляется мнение Shayne P.H. и Pitts S.R. довольно конкретным и заслуживающим внимания с точки зрения его практического использования.
Таким образом, первые две группы состояний (hypertensive emergencies и hypertensive urgencies) требуют быстрого вмешательства, тогда как при тяжелой, но стабильной и малосимптомной артериальной гипертензии необходимо своевременное (по мнению некоторых авторов, в течение недели) плановое обследование и подбор эффективной антигипертензивной терапии.
Гипертонический криз, рассматриваемый как состояние, характеризующееся внезапным, как правило, значительным подъемом АД, который сопровождается повреждением жизненно важных органов или представляет реальную угрозу их поражения, является основной клинической ситуацией, требующей проведения срочной антигипертензивной терапии. Тем не менее, необходимость в скорой медицинской помощи у больных с артериальной гипертензией возникает не только при ее кризовом течении, а уровень АД не рассматривается как основной критерий диагностики экстренных и неотложных состояний. Основными причинами развития гипертонических кризов являются [5]:
• внезапное повышение АД у больных с хронической артериальной гипертензией;
• внезапная отмена некоторых антигипертензивных препаратов;
• паренхиматозные заболевания почек (острый гломерулонефрит, коллагенозы);
• реноваскулярная артериальная гипертензия (атеросклероз почечных артерий, фибромышечная дисплазия и др.);
• феохромоцитома, ренин-секретирующая опухоль, первичный гиперальдостеронизм (редко);
• применение трициклических антидепрессантов (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и др.), кокаина, амфетаминов, симпатомиметиков, циклоспорина, эритропоэтинов;
• употребление продуктов, содержащих тирамин, во время использования ингибиторов МАО; прием глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов;
• преэклампсия, эклампсия;
• черепно-мозговая травма, ишемический инсульт, опухоль мозга.
Гипертонические кризы чаще регистрируются у пожилых больных. Осложненные гипертонические кризы развиваются менее чем у 1-2 % пациентов. В США ежегодно регистрируется около 500 тыс. таких случаев [6]. В большинстве из них причиной гипертонических кризов является неэффективное лечение эссенциальной гипертензии (гипертонической болезни). Однако, по некоторым данным, более 20 % из этих больных имеют симптоматические (вторичные) артериальные гипертензии [7]. Среди них преобладают паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярная гипертензия (в основе ее чаще (2/3 всех случаев) лежит атеросклероз почечных артерий) и феохромоцитома, а первичный альдостеронизм (синдром Конна) встречается редко [8]. Причиной гипертонических кризов может быть быстрое прекращение приема антигипертензивных препаратов (особенно b-адреноблокаторов и агонистов центральных a-адренорецепторов, например клонидина), использование некоторых лекарств или употребление наркотиков.
Жалобы, анамнез, физикальное обследование, подкрепленные рядом лабораторных и инструментальных исследований, определяют тактику ведения больных с синдромом острой гипертензии (необходимость в госпитализации, скорость снижения АД, выбор и способ введения антигипертензивного препарата и др.). Ключом к их успешному лечению является дифференциация между осложненным и неосложненным гипертоническим кризом, выяснение и при возможности устранение причины гипертонического криза и/или определение адекватного лечения основного заболевания, приведшего к его развитию.
Физикальное обследование должно быть направлено непосредственно на поиск признаков поражения органов-мишеней. Артериальное давление надо измерять на обеих руках (значительная разница в нем может указывать, в частности, на расслоение аневризмы аорты) лежа и стоя (если возможно). Обследование сердечно-сосудистой системы фокусируется преимущественно на выявлении симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в легких, ритм галопа и др.). При неврологическом обследовании определяется наличие нарушений сознания, общемозговой или очаговой симптоматики. Офтальмоскопия позволяет обнаружить изменения глазного дна (кровоизлияние, экссудат, отек соска зрительного нерва и т. д.).
Регистрация ЭКГ, общий анализ крови, исследование концентрации креатинина, мочевины в плазме крови и анализ мочи проводятся у всех больных с гипертоническим кризом. В то же время рентгенография грудной клетки, ЭхоКГ, КТ, МРТ выполняются по показаниям. В большинстве случаев эти исследования проводятся одновременно с началом антигипертензивного лечения.

Основные антигипертензивные препараты,
применяемые для лечения гипертонических кризов
Достаточно большое количество препаратов (парентеральных и пероральных) (табл. 1 и 2) используются для лечения гипертонических кризов. Основными предъявляемыми к ним требованиями являются: быстрое начало действия и быстрое проявление максимального эффекта (предпочтение отдается короткодействующим препаратам), возможность титрования дозы в широких пределах, низкая частота тяжелых побочных эффектов. Если причина гипертонического криза неизвестна, то проводится эмпирическая терапия, а в некоторых случаях применяется специфическое лечение (острый коронарный синдром, феохромоцитома, эклампсия и др.). При отсутствии гипертензивных средств для лечения гипертонических кризов, перечисленных в табл. 1, могут использоваться в/в формы других препаратов: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем и др.), b-адреноблокаторы (например, пропранолол: в/в струйно 2,5-10 мг за 3-5 мин; в/в инфузия 3 мг/ч). В то же время назначение диуретиков при гипертонических кризах не должно быть рутинным, а проводиться только по специальным показаниям (например, отек легких).
Нитропруссид натрия, являющийся активным артериальным и венозным нитровазодилататором, остается одним из основных препаратов для купирования осложненных гипертонических кризов. При внутривенной инфузии он начинает действовать через несколько секунд, а его эффект исчезает в течение трех-пяти минут после прекращения введения препарата, что позволяет хорошо контролировать снижение АД и минимизировать риск развития гипотензии.
Применение нитроглицерина предпочтительнее нитропруссида натрия у больных с артериальной гипертензией и ИБС (нестабильная стенокардия, операция коронарного шунтирования, инфаркт миокарда) в связи с тем, что он, как известно, обладает наряду с антигипертензивным еще и выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. У больных ИБС необходимо тщательно мониторировать артериальное давление, потому что значительное его снижение может увеличить ишемию миокарда. При продолжительной постоянной инфузии (более 24-48 часов) возможно развитие толерантности к нитроглицерину.
Фенолдопам – селективный агонист постсинаптических допаминергических рецепторов, при применении которого не происходит ухудшения перфузии почек, несмотря на снижение системного АД [9]. Он может использоваться при большинстве осложненных гипертонических кризов («соперник» нитропруссида натрия) и является альтернативой традиционным антигипертензивным препаратам для лечения больных с почечной недостаточностью.
К препаратам, являющимся, по мнению многих кардиологов, альтернативой нитропруссида натрия в лечении осложненных гипертонических кризов (высокая эффективность и отсутствие опасности аккумуляции токсических метаболитов), можно отнести никардипин (дигидропиридиновый антагонист кальция), применяемый в виде в/в инфузии, и лабеталол (блокатор b-адренергических и a-адренергических рецепторов), вводимый как в/в болюсно, так и в/в капельно (табл. 1).
Применение лабеталола приводит к комбинированной блокаде a- и b-адренергических рецепторов, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), без отрицательного влияния на коронарный, церебральный и почечный кровоток. Поэтому он эффективен и безопасен при многих осложненных гипертонических кризах, включая случаи обострения ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и патологию центральной нервной системы (гипертензивная энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения и др.) [6].
Подобно использованию каптоприла сублингвально, в/в введение эналаприлата успешно применяется уже около 20 лет для лечения гипертонических кризов [10, 11]. В ряде исследований было отмечено, что его эффективность (выраженность снижения АД) коррелирует с концентрацией ангиотензина II и активностью ренина в плазме крови [12]. Внутривенное введение эналаприлата не дает серьезных побочных реакций. Однако его применение, как и других ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, противопоказано у беременных. Он не должен использоваться и в остром периоде ИМ.
Фармакологические свойства эсмолола делают его «идеальным b-адреноблокатором» для использования в экстренных ситуациях, потому что он обладает быстрым (в течение 60-120 секунд) и непродолжительным (10-20 минут) действием. Эсмолол рекомендуется для снижения высокого артериального давления у больных с острой ишемией миокарда, расслаивающейся аневризмой аорты и при артериальной гипертензии, возникшей во время операции, при выходе из наркоза и в послеоперационном периоде [13].
Гидралазин используется как антигипертензивный препарат более 40 лет. Довольно большая продолжительность (до 8 часов и более) и непредсказуемость его антигипертензивного действия создают, по мнению ряда авторов, существенные трудности в применении данного препарата у больных с осложненными гипертоническими кризами, в т. ч. при лечении эклампсии. Использование гидралазина противопоказано для снижения АД у больных ИБС и при расслоении аорты.
Довольно узкие показания в лечении тяжелой АГ определены для применения фентоламина и триметафана, а диазоксид выходит из употребления, хотя наш небольшой клинический опыт указывает на его достаточную эффективность и безопасность.
Для лечения неосложненных гипертонических кризов чаще используются пероральные антигипертензивные препараты (табл. 2).
Нифедипин не внесен в табл. 2, так как применение его обычной лекарственной формы (без замедленного высвобождения), особенно сублингвальное, для купирования гипертонических кризов не рекомендуется большинством клиницистов. Имеется достаточно убедительных данных о возможности развития тяжелых осложнений при использовании нифедипина, которые связаны с быстрым и значительным снижением АД, приводящим к ухудшению коронарного и церебрального кровотока [8, 14, 15]. Таким образом, он не должен назначаться для лечения гипертонических кризов или использоваться с большой осторожностью внутрь (5-10 мг). Нифедипин явно противопоказан больным с гипертоническим кризом и острым коронарным синдромом, инсультом, стенокардией напряжения III-IV функционального класса.

Особенности лечения отдельных видов
экстренных состояний при артериальной
гипертензии (осложненных гипертонических кризов)
Краткие рекомендации по фармакотерапии некоторых экстренных состояний при артериальной гипертензии представлены в табл. 3 и на рисунке.

Ишемия или инфаркт миокарда
Так как целью лечения данных больных является прекращение или уменьшение ишемии миокарда, предпочтение отдается в/в введению нитроглицерина [17], который наряду со снижением АД (уменьшение ОПСС) вызывает дилатацию крупных коронарных артерий, редуцирует венозный возврат к сердцу (уменьшение преднагрузки) и конечно-диастолическое давление ЛЖ. Все это способствует улучшению перфузии миокарда. У больных с обострением ИБС и высокой артериальной гипертензией, при отсутствии противопоказаний, возможно применение лабеталола, b-блокаторов (эсмолол и др.), а также недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). Нитропруссид натрия или фенолдопам рекомендуются только при рефрактерности к нитроглицерину, лабеталолу и b-блокаторам [6]. Нецелесообразно использовать препараты, вызывающие рефлекторную тахикардию (диазоксид, гидралазин, дигидропиридиновые антагонисты кальция), которая может привести к расширению зоны ишемии миокарда.

Отек легких
Снижение высокого артериального давления у больных с острой систолической дисфункцией ЛЖ, вызвавшей отек легких, надо проводить вазодилататорами, уменьшающими как пред-, так и постнагрузку (нитропруссид натрия), в сочетании с петлевыми диуретиками. Эффективным также может быть в/в введение нитроглицерина, эналаприлата (противопоказан при ИМ) [8] и фенолдопама [2].
Препараты, которые увеличивают работу миокарда (диазоксид, гидралазин) или ухудшают его сократительную функцию (лабеталол, b-блокаторы, антагонисты кальция), не должны применяться при острой систолической сердечной недостаточности.

Расслоение аорты
Это наиболее опасное острое заболевание аорты, которое представляет значительную угрозу для жизни больного. В США ежегодно регистрируется около 2000 расслоений аорты, смертность при которых составляет 3-4 % всех случаев внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Самым распространенным фактором риска расслоения аорты является артериальная гипертензия. Поражаться могут как восходящий, так и нисходящий отделы аорты.
Внутривенную антигипертензивную терапию надо начинать немедленно у всех больных с подозрением на расслоение аорты (естественно, за исключением пациентов с гипотензией). Одновременно купируется болевой синдром в/в введением морфина. Как правило, артериальное давление рекомендуется снижать быстрее, чем при других осложненных гипертонических кризах. Уменьшение САД до 100-120 мм рт. ст. (или АДср до 60-75 мм рт. ст.) достигается в течение нескольких минут при условии отсутствия симптомов органной гипоперфузии. Целью фармакотерапии является снижение артериального давления, сократимости миокарда (dp/dt), ЧСС и в конечном счете напряжения стенки аорты. Поэтому к стандартному лечению относят комбинацию вазодилататора (нитропруссид натрия) и b-блокатора (эсмолол, пропранолол, метопролол и др.).
Вместо нитропруссида натрия можно использовать фенолдопам. Когда есть противопоказания для применения b-блокаторов, целесообразно назначить в/в введение верапамила или дилтиазема, которые уменьшают АД и сократимость миокарда [19]. Внутривенное введение антагониста a- и b-адренергических рецепторов лабеталола является альтернативой комбинации вазодилататора и b-блокатора. Использование ганглиоблокатора триметафана, вызывающего снижение как артериального давления, так и dp/dt, также, вероятно, возможно без b-блокаторов [6]. В то же время монотерапия препаратами, которые могут увеличить тахикардию, сердечный выброс и напряжение стенки аорты (гидралазин, диазоксид, дигидропиридиновые антагонисты кальция), не должна проводиться в этих случаях.
При расслоении восходящей аорты показано экстренное хирургическое лечение (протезирование аорты и иногда – протезирование аортального клапана), а у больных с поражением нисходящей аорты возможно длительное медикаментозное лечение.

Гипертензивная энцефалопатия
Стабильность мозгового кровотока поддерживается механизмом ауторегуляции при изменениях АДср у здоровых лиц в пределах от 60 до 120 мм рт. ст., а у больных с хронической АГ – от 110 до 160 мм рт. ст. [6]. Если системное АД превышает верхний предел ауторегуляции, то возможно значительное увеличение мозгового кровотока и развитие отека мозга, который и является основной причиной гипертензивной энцефалопатии.
Основными симптомами гипертензивной энцефалопатии являются головная боль, тошнота, рвота, ухудшение зрения, заторможенность. Возможны нарушение сознания, судороги, а при отсутствии адекватного лечения развитие церебральных геморрагий, комы и смерти. При обследовании, кроме того, обнаруживают отек соска зрительного нерва, сочетающийся или не сочетающийся с другими проявлениями ретинопатии. Для подтверждения диагноза гипертензивной энцефалопатии требуется исключение ряда заболеваний, имеющих подобную симптоматику (инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, опухоль мозга и т. д.). С этой целью большинству больных показано проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
При гипертензивной энцефалопатии необходимо довольно быстро (приблизительно в течение часа) снизить артериальное давление (среднее АДcр на 25 % или ДАД до 100-110 мм рт. ст.) в/в введением лабеталола, нитропруссида натрия, никардипина или фенолдопама [2].
Противопоказано применение антигипертензивных средств, оказывающих седативное действие (клонидин, метилдопа, резерпин). После снижения АД симптомы гипертензивной энцефалопатии уходят в течение нескольких часов.

Ишемический, геморрагический инсульты
и субарахноидальное кровоизлияние
Современные рекомендации предлагают воздержаться от антигипертензивной терапии, по крайней мере, в течение 10 дней после развития ишемического инсульта. Исключение составляют больные, у которых нарушение мозгового кровообращения сочетается с острой сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом, расслоением аорты или когда у них АД превышает 220/120 мм рт. ст. [20].
Данные рекомендации обосновываются тем, что у большинства лиц с ишемическим инсультом повышенное артериальное давление, которое, вероятно, в этих случаях является защитной реакцией, самостоятельно снижается в течение нескольких дней, а уменьшение АД в первые часы и сутки заболевания может привести к ухудшению кровотока в периинфарктной зоне и расширению очага повреждения мозга.
При необходимости снижения артериального давления (АДср не более чем на 25 % в течение нескольких часов) в настоящее время рекомендуется использовать в первую очередь лабеталол, а не нитропруссид натрия, который, как и другие вазодилататоры (например, нитроглицерин), должен быть препаратом второго ряда из-за риска возрастания внутричерепного давления при его применении (Kaplan N.M., 2003).
Так же как и при ишемическом инсульте, у больных с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) не рекомендуется снижать артериальное давление, за исключением особых случаев, когда оно чрезмерно повышено (более 220/120 мм рт. ст.). Как показал ряд исследований, гипотензивная терапия не улучшает течение заболевания: уменьшение АД при САК, сокращая риск повторных кровоизлияний, достоверно увеличивает количество случаев инфаркта мозга [21].
Если принимается решение о необходимости контроля над артериальным давлением у больных с субарахноидальным кровоизлиянием, нужно помнить о возможности увеличения внутричерепного давления при использовании нитропруссида натрия или нитроглицерина (хотя в клинике это встречается довольно редко), поэтому предпочтение отдается лабеталолу. Целесообразно назначение нимодипина, который способствует уменьшению случаев спазма церебральных сосудов (что является характерным для данного заболевания) и в связи с этим снижает риск ишемии мозга.
Несмотря на то что оптимальная тактика контроля над артериальной гипертензией у больных с геморрагическим инсультом до сих пор не ясна, большинству из них рекомендуется постепенное и осторожное снижение АД, если оно более 180/105 мм рт. ст. (в/в лабеталол, нитропруссид натрия и др., см. табл. 3) [2, 22]. Цель лечения – поддерживать CАД между 140 и 160 мм рт. ст., тщательно контролируя состояние больного, чтобы не допустить нарастания неврологической симптоматики, связанной с уменьшением АД и церебральной гипоперфузией.
При ишемическом, геморрагическом инсультах и субарахноидальном кровоизлиянии, как и при гипертензивной энцефалопатии, противопоказано использование антигипертензивных препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (клонидин, метилдопа, резерпин).
Преэклампсия и эклампсия
Беременным женщинам с преэклампсией и эклампсией необходима госпитализация и постельный режим. При резистентной к терапии преэклампсии или развитии эклампсии показано немедленное родоразрешение. Для быстрого, но контролируемого снижения АД в этих клинических ситуациях рекомендуются безопасные и эффективные при парентеральном введении препараты: гидралазин, лабеталол, никардипин. Несмотря на то что гидралазин традиционно широко используется при лечении преэклампсии и эклампсии, некоторые специалисты отдают предпочтение лабеталолу и никардипину из-за меньшего числа побочных реакций и высокой эффективности [6]. Так, в ряде исследований было показано, что в/в введение лабеталола в дозе 1 мг/кг женщинам с АГ в последнем триместре беременности не влияло на маточно-плацентарный кровоток и частоту сердечных сокращений плода, несмотря на достоверное снижение АД и ЧСС у матери [23, 24].
В то же время есть данные о том, что нитропруссид натрия может представлять определенную опасность для плода, поэтому он должен быть препаратом резерва и применяться во время беременности только в крайнем случае [16, 25]. Не рекомендуются для лечения преэклампсии и эклампсии триметафан – из-за увеличения риска развития мекониевой непроходимости кишечника – и диуретики, так как при преэклампсии практически всегда отмечается уменьшение маточно-плацентарного кровотока. Для профилактики судорог используют сернокислую магнезию: 4-6 г в/в в течение 15-20 минут, затем продолжительная в/в инфузия со скоростью 1-2 г/ч [6].

Послеоперационная гипертензия
Артериальная гипертензия довольно часто, в 25-75 % случаев, развивается после операций [2]. Она увеличивает количество осложнений в послеоперационном периоде (кровотечение из области сосудистых швов, ишемия миокарда, острая сердечная недостаточность и др.), а также оказывает отрицательное влияние на прогноз. Тяжелая послеоперационная АГ чаще регистрируется у больных, у которых артериальное давление плохо контролировалось до операции. Очевидно, что многие больные в послеоперационном периоде не могут принимать определенное время препараты перорально, и поэтому у них надо использовать парентеральное введение антигипертензивных средств.
До проведения внесердечных операций у больных с артериальной гипертензией необходимо добиться стабильного снижения АД. Большинство пероральных антигипертензивных препаратов может быть назначено утром в день операции, за исключением диуретиков – из-за опасности гиповолемии. Препараты, применение которых нельзя прерывать (например, b-блокаторы), должны вводиться парентерально. В ближайшие после хирургического вмешательства дни антигипертензивная терапия, подобранная до операции, продолжается.
После операции аорто-коронарного шунтирования АД повышается более чем в 33 % случаев. Артериальная гипертензия, в патогенезе которой основную роль играют денервация сердца и иммуносупрессивная терапия, – частый спутник трансплантации сердца.
Основными препаратами для снижения АД у больных, перенесших кардиохирургические операции, являются нитропруссид натрия, нитроглицерин, лабеталол, b-блокаторы и антагонисты кальция. Есть данные об эффективном использовании с этой целью фенолдопама, в т. ч. после операции аорто-коронарного шунтирования [26]. После операции на сердце не рекомендуется назначать гидралазин и диазоксид, которые, вызывая тахикардию, увеличивают нагрузку на миокард.

Гипертонические кризы, обусловленные
повышением активности симпатической
нервной системы
Феохромоцитома в 85-90 % случаев является доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников, продуцирующей катехоламины. Приблизительно в 70 % случаев артериальная гипертензия при феохромоцитоме носит кризовый характер. Для гипертонических кризов свойственны сердцебиение, головная боль, потливость, бледность кожных покровов, полиурия. В крови часто определяются лейкоцитоз, эозинофилия, гипергликемия.
Для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме в/в вводится 5-10 мг фентоламина (применение b-блокаторов без a-адреноблокаторов противопоказано). Резервными препаратами могут быть нитропруссид натрия и лабеталол [4, 16]. В то же время, по некоторым данным, использование с этой целью лабеталола нецелесообразно ввиду недостаточной эффективности или даже повышения АД [6].
Внезапное прекращение приема некоторых антигипертензивных препаратов, влияющих на активность симпатического отдела нервной системы (клонидин, b-блокаторы), также может вызвать значительное увеличение АД («рикошетная» гипертензия) и появление ряда других симптомов, таких как тахикардия, нарушения ритма сердца и т. д. Лечение «рикошетной» гипертензии заключается в продолжении прерванной антигипертензивной терапии после быстрого снижения артериального давления фентоламином, нитропруссидом натрия или лабеталолом. Необходимо помнить, что использование b-блокаторов у больных, принимавших клонидин, отрицательно влияет на течение «рикошетной» гипертензии.
К существенному повышению адренергической активности и появлению тяжелой АГ приводят и некоторые другие клинические ситуации:
1) использование препаратов, обладающих симпатомиметической активностью (кокаин, амфетамины, фенциклидин, фенилпропаноламин и др.);
2) взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (о них мы говорили ранее);
3) синдром Guillain-Barre (воспалительное заболевание нервной системы);
4) повреждение спинного мозга [6, 16].
При лечении данных артериальных гипертензий (как и у больных с феохромоцитомой) надо избегать монотерапии b-блокаторами, потому что ингибирование вазодилатации, связанной со стимуляцией b-адренорецепторов, приводит к ликвидации противовеса a-адренергической вазоконстрикции и дальнейшему возрастанию АД. Высокое артериальное давление снижают в/в введением фентоламина, нитропруссида натрия, фенолдопама, лабеталола. Однако данные об эффективности последнего у этих больных противоречивы и требуют уточнения [4, 6].

Почечная недостаточность
Для антигипертензивной терапии у больных с почечной недостаточностью используют препараты, не влияющие отрицательно на почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию: антагонисты кальция, фенолдопам, лабеталол, нитропруссид натрия, a-адреноблокаторы. Диуретики (в основном петлевые и часто в достаточно высоких дозах) применяются только при наличии гиперволемии. Тиазидовые диуретики при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин неэффективны. Так как b-блокаторы могут снижать почечный кровоток, надо избегать их назначения при почечной недостаточности. Больным с такой патологией, отягощенной гипералиемией, противопоказаны калийсберегающие диуретики. Необходима коррекция дозы гипотензивных средств, выводящихся почками.
Ряд контролируемых клинических исследований показал, что по сравнению с нитропруссидом натрия инфузия фенолдопама улучшает диурез, натрийурез и клиренс креатинина [6]. При введении нитропруссида натрия больным с почечной недостаточностью возрастает риск интоксикации цианидом и тиоцианатом (необходимо уменьшить начальную скорость введения препарата и контролировать их уровень в плазме крови). В связи с вышесказанным, вероятно, надо отдать предпочтение фенолдопаму, а не нитропруссиду натрия, когда необходима неотложная терапия АГ на фоне почечной недостаточности. Некоторым больным для контроля над АД может потребоваться экстренное проведение гемодиализа. Двусторонняя нефрэктомия с последующим постоянным гемодиализом или трансплантацией почки также используется как метод лечения рефрактерной к фармакотерапии АГ [27].

Литература
1. Kaplan N.M. Management of hypertensive emergencies. Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Comprehensive management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4(6): 358-371.
3. Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the sixth report (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Severely increased blood pressure in the emergency department. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Pathophysiology, clinical aspects, and treatment of hypertensive crises. Prog. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot W.J. Hypertensive emergencies. Critical Car Clinics. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: a selective peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1551.
10. Di Pette D.J., Ferraro J.C., Evans R.R. et al. Enalapriat, an intravenous angiotensin-converting enzyme inhibitor, in hypertensive crises. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Полосьянц О.Б., Верткин А.Л. Лечение осложненного гипертонического криза на догоспитальном этапе. // Артериальная гипертензия. 2004. № 10. С. 122-126.
12. Hirschl M.M., Binder M., Bur A. et al. Impact of the renin-angiotensin-aldosterone system on blood pressure response to intravenous enalapriat in patients with hypertensive crises. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S. et al. Comparison of esmolol and nitroprusside for acute post-cardiac surgical hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules for hypertensive emergencies or pseudoemergencies? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. et al. Evaluation of the effect of the sublingually administered nifedipine and captopril via transcranial Doppler ultrasonography during hypertensive crisis. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun D.A., Oparil S. Treatment hypertensive crises. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E.M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O’Gara P.T. Recognition and management of patients with diseases of the aorta: aneurysms and dissection. In Braunwald E., Goldman L. (eds). Primary cardiology. Saunders company. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Diseases of the aorta. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2001, p. 1422-1456.
20. Adams H.P., Brott T.G., Crowell R.M. et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks E.F., Vermeulen M., Murray G. D. et al. The effects of treating hypertension following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick J.P., Adams H.P, Barsan W. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. American heart association. Stroke. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N.O., Lewander R. et al. Labetalol for the treatment of hypertension in pregnancy. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Suppl 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. et al. Pharmacologic approaches for the management of systemic hypertension in pregnancy. Heart Disease. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management of hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam a selective peripheral dopamin-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1557.
27. Zazgornik J., Biesenbach G., Janko O. et al. Bilateral nephrectomy: the best, but often overlooked, treatment for refrectory hypertension in hemodialysis patients. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.