June :: 2005 :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

журнал для врачей

Archive for June 2005

Номер журнала №6-2005

Номер журнала: июнь 2005

6-05

Категория : Архив номеров

Атеросклероз – аспекты фармакотерапии

Номер журнала: июнь 2005

А.Н. Бритов, А.А. Орлов

Государственный НИЦ профилактической медицины Росздрава

Атеросклероз является одной из основных причин инвалидизации и смерти пациентов. На такие последствия атеросклероза, как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда, приходится, соответственно, 27 и 51 % от всех смертей []. Каждые трое из четырех умерших скончались от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга или сердца, и только один – от травм, онкологических заболеваний, СПИДа или другой болезни. Данную ситуацию можно изменить, осуществляя активное лечение атеросклероза, тем более что причины этого опасного заболевания изучены давно. Еще в начале 20 века наши соотечественники Н.Н. Аничков и С.С. Халатов показали, что основным фактором развития атеросклероза, поражения стенок сосудов бляшками является повышенное содержание холестерина в сыворотке крови. К настоящему времени получены данные о причинах, развитии и особенностях патологических изменений метаболизма липидов, получивших общее название “дислипопротеидемий” (ДЛП) и приводящих к повышенному содержанию холестерина в крови и, как следствие, к развитию смертельно опасного атеросклеротического поражения стенок сосудов.

Липопротеиды

Основными носителями холестерина в крови являются липопротеиды (ЛП) – комплексы из липидов и транспортных белков, предназначенные для обмена холестерином между печенью (местом выработки холестерина) и клетками (его потребителями). В крови содержатся различные виды липопротеидов, выполняющие свои функции.

С подробной классификацией липопротеидов можно познакомиться в вышедших в 2004 году Российских рекомендациях “Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза” []. Основную роль в развитии атеросклероза играют липопротеиды низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП – “атерогенные” липопротеиды), а защиту организма от атеросклеротического поражения осуществляют липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), иначе называемые антиатерогенными. Современные, как немедикаментозные подходы, так и медикаментозные препараты направлены главным образом на снижение концентрации ЛПНП и ЛПОНП, а также на повышение концентрации ЛПВП.

Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение дислипопротеидемий прежде всего предусматривает правильный состав и режим питания. В частности, можно отметить следующие моменты:

Необходимо включать в рацион больше продуктов из рыбы и других морепродуктов. Жир, содержащийся в морепродуктах, обладает свойством повышать количество антиатерогенных липопротеидов в крови благодаря высокому содержанию в нем ненасыщенных омега-3-жирных кислот. Это снижает риск развития атеросклероза – несмотря на то, что и в рыбьем жире много холестерина. Поэтому особенно полезна жирная морская рыба, которой рекомендуется заменять продукты животного происхождения, или даже рыбий жир в чистом виде.
Следует ограничивать потребление животного жира, так как холестерин в большом количестве содержится именно в таких жирах. Рекомендуется по мере возможности заменять животный жир растительным, в частности, отказываться от сливочного масла в пользу подсолнечного, оливкового.
Следует отказаться от употребления продуктов, содержащих «скрытый» жир, добавляемый на этапе заводского приготовления – колбасы, консервированных животных продуктов, кремовых тортов фабричного производства.
Для замены животных жиров можно использовать «мягкие масла», делающиеся из смеси твердых и жидких растительных масел. Однако нельзя применять маргарины, производящиеся из гидрогенезированного растительного масла, так как при таком производстве в маргаринах накапливаются изомеры жирных кислот, не содержащиеся в природных жирах и обладающие особенно сильным атерогенным эффектом.
При употреблении в пищу яичного желтка нельзя одновременно принимать жиросодержащие продукты, так как жир (любой, в том числе и содержащийся в морепродуктах) резко увеличивает процент всасывания холестерина из яичных желтков.
Следует включать в рацион больше грубоволокнистой пищи, больше растительной клетчатки, так как подобные ингредиенты абсорбируют холестерин, содержащийся в желчи, и выводят его из кишечника, снижая тем самым количество холестерина в организме.
В плане снижения уровня атерогенных и повышения уровня антиатерогенных липопротеидов в крови наиболее желательно, чтобы рацион состоял из большого количества растительных продуктов, растительного масла и жирной рыбы (так называемая «средиземноморская диета»).
Следует по мере возможности увеличивать физическую активность пациента, однако только аэробными несильными нагрузками (ходьба, велопрогулки, лыжные прогулки, плаванье).

Нередко немедикаментозными методами удается снизить до нормы содержание атерогенных липопротеидов и нормализовать концентрацию антиатерогенных ЛПВП, но обычно, к сожалению, все же требуется воздействие лекарственными препаратами.

Медикаментозная терапия

Уровень атерогенных липопротеидов в крови снижают следующие вещества [], [].:

фибраты;
никотиновая кислота и ее производные;
секвестранты желчных кислот (стоит обратить внимание на новый препарат из этой группы – эзетимиб [], избирательно угнетающий всасывание холестерина в кишечнике);
ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты;
антиоксиданты;
ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы (статины).

Эти препараты воздействуют на дислипопротеидемию, приближая баланс между липопротеидами разного назначения к норме. Однако последняя из перечисленных групп, статины, особенно эффективны. Опубликованные результаты многих контролируемых клинических исследований говорят о том, что статины весьма эффективно снижают сердечно-сосудистую и общую смертность среди принимающих их пациентов, имея благоприятный профиль безопасности.

К группе ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы относятся такие препараты, как флувастатин, аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин [].

Статины и их эффективность

Одним из наиболее крупных исследований, доказавших безусловную эффективность статинов, было исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). В это 5-ти летнее исследование было вовлечено 4444 больных коронарной болезнью сердца (КБС). В качестве основного лекарственного препарата применялся симвастатин в дозах 20 и 40 мг/день. Под влиянием терапии концентрация холестерина в атерогенных ЛПНП снизилась на 36%. Это привело к снижению сердечно сосудистой смертности на 42% и смертности от иных причин на 30%, при этом абсолютное снижение смертности от всех причин оказалась наибольшим в группах больных с самым высоким исходным риском в изучаемой популяции [] [] [] []. К примеру, снижение абсолютного риска смертности от применения симвастатина (против плацебо) составило 3% у лиц моложе 59 лет, 3,9% у лиц 60-65 лет и 6,2% у лиц 66-70 лет. Лечение симвастатином привело к 55% снижению риска КБС или нефатального ИМ среди лиц, страдающих сахарным диабетом, хотя у остальных снижение аналогичного риска было все же меньшим [] [].

Авторы исследования 4S показали, что под влиянием лечения симвастатином риск смерти снижается и у тех пациентов, проблемы которых не были связаны в первую очередь с повышением уровня холестерина в крови. К примеру, пациенты, получающие плацебо и относящиеся к самой высокой квартили по уровню триглицеридов (ТГ) [> 1,85 mmol/l или 164 mg/dl], имели наибольшую смертность, и лечение симвастатином в этой же квартили привело к наибольшему снижению смертности: 13,7% против 8,4%. В то же время в квартили с меньшим уровнем Тг [1,45-1,85 mmol/l или 129-164 mg/dl] различия были 10,6% против 7,5%; в квартили [1,3 mmol/l или 50 mg/dl]) – 9,7 против 8,2% [].

Таким образом, лечение статинами тем эффективнее, чем выше у пациента риск смерти, инфаркта, инсульта. Однако и пациентам со сравнительно низким риском статины пригодятся, так как и у них вероятность получить инфаркт или инсульт снижается, хоть и в меньшей степени, чем у их менее удачливых собратьев по несчастью.

В настоящее время ученые всего мира изучают вопрос, насколько сильно следует снижать холестерин ЛПНП, чтобы добиться оптимального снижения риска КБС. В частности, это предполагается оценить в исследованиях SEARCH, TNT, IDEAL []. К примеру, в исследовании SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) делается попытка сравнить эффективность симвастатина в дозе 20 мг в день и 80 мг в день у 12000 больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследование TNT (Treating to New Targets), результат которого ожидается получить в 2005 году, было предпринято для того, чтобы оценить перспективность агрессивного снижения концентрации холестерина ЛПНП у больных с КБС до такого низкого уровня, как 1,8 – 1,9 ммоль/л (70-75 мг/дл) с помощью аторвастатина в дозе 10 мг/день (контрольная группа) или 80 мг/день (группа «агрессивного» вмешательства). А в исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) на 8888 больных КБС также предпринимается попытка оценить агрессивное лечение аторвастатином по 80 мг/день, сравнивая его с лечением симвастатином по 20-40 мг/день.

Влияние аторвастатина в дозах 20, 40 и 80 мг в день на фракции липопротеинов плазмы исследовалось в плацебо-контролируемом, рандомизированном 36-недельном исследовании у 97 больных с коронарной болезнью сердца и дислипопротеидемией [] (признаком наличия дислипопротеидемии считалось увеличение холестерина ЛПНП более чем до 130 мг/дл). Эффект аторвастатина сравнивался с воздействиями других статинов – флувастатина, правастатина, ловастатина и симвастатина. Изучалось влияние каждого из статинов по 40 мг/день и плацебо на лиц с коронарной болезнью сердца в состоянии натощак и через 4 часа после употребления пищи, богатой насыщенными жирами и холестерином. Результаты сравнивались с адекватной по полу и возрасту контрольной группой. В результате при любых дозах как натощак, так и после насыщения аторвастатин оказался самым эффективным препаратом в плане снижения уровня холестерина всех атерогенных липопротеидов. Эффективность флувастатина, правастатина, ловастатина и симвастатина соответственно составляла около 33%, 50%, 60% и 85% от эффективности аторвастатина, назначаемого в тех же дозах и у тех же пациентов.

В последнее время были показаны и другие эффекты статинов на жизнедеятельность организма [] – к примеру, снижение воспаления в сосудах [], улучшение функции эндотелия [], снижение агрегации тромбоцитов и тромбообразования [], влияние на синтез фермента, образующего оксид азота []. Последнее препятствует развитию эндотелиальной дисфункции артерий (что имеет важное значение при лечении атеросклероза). Противовоспалительные свойства статинов уменьшают отрицательное влияние воспаления на риск развития коронарных заболеваний [].

Исследования эффективности статинов в лечении атеросклероза продолжаются. Так, взаимосвязь лечения статинами, сердечно-сосудистыми поражениями и маркерами воспаления, в том числе С-реактивным белком оценивается в исследованиях PROVE-IT и JUPITER. Механизмы эффективности лечения статинами в предупреждении рецидивов, когда они назначаются в ранние сроки после острого коронарного синдрома, исследуются в исследовании LUNAR. Потенциальные возможности терапии статинами улучшить течение хронической сердечной недостаточности являются предметом изучения исследований CORONA, GISSI-HF, UNIVERSE. Результаты указанных исследований принесут важную информацию о том, как добиться максимальной терапевтической выгоды от статинов у более широкого круга пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Флувастатин как эффективный гиполипидемический препарат

Одним из весьма эффективных препаратов для лечения атеросклероза является синтетический статин Флувастатин (выпускается под коммерческим названием «Лескол» фирмой Новартис Фарма Инк из Швейцарии). Первые сообщения в литературе о создании Флувастатина появились в 1991 году []. С тех пор он успешно применялся при лечении больных с дислипопротеидемией и атеросклерозом [], и за истекшие 15 лет было проведено немало исследований, доказавших его высокую эффективность.

Например, таковым исследованием было “LIPS (Lescol Intervention Prevention Study)”, являвшееся международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым. В LIPS оценивался результат длительного профилактического применения флувастатина после выполнения первичной коронарной ангиопластики со стентированием (ранее данных об эффективности применения статинов после коронарного стентирования (КС) было крайне мало [] []). После успешного выполнения первичной чрезкожной вазографии и последующей ангипластики, во время выписки из стационара участникам исследования LIPS предписывался прием флувастатина (по 40 мг 2 раза в сутки в течение 3-4 лет) или плацебо. На протяжении всего исследования (исходно, через 6 недель после выписки из стационара, а затем каждые 6 месяцев) определялся уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), а также триглицеридов в крови натощак. Исходные клинические, ангиографические и лабораторные показатели в группах флувастатина и плацебо были практически одинаковыми – к примеру, доля больных с сахарным диабетом составляла соответственно 11,2 и 11,5%. Число поражений коронарных артерий в среднем на 1 больного в обеих группах также было одинаковым (1,2±0,5).

Влияние флувастатина на метаболизм липидов можно непосредственно проследить по результатам лабораторных исследований, проведенных в рамках LIPS. К примеру, через 6 недель исследования и приема пациентами исследуемого препарата уровень общего холестерина в группе флувастатина снизился в среднем на 30 мг/дл (-15,1%), а в группе плацебо повысился на 23 мг/дл (+11,5%). Изменение уровня холестерина происходило за счет атерогенных ЛПНП: в группе флувастатина уровень холестерина в ЛПНП снизился в среднем на 23 мг/дл (-24,1%), а в группе плацебо повысился на 16 мг/дл (+12,0%). Однако в обеих группах статистически значимых изменений уровня ХС ЛПВП или триглицеридов выявлено не было.

Авторы исследования LIPS убедительно продемонстрировали, что флувастатин существенно снижает отдаленный риск развития неблагоприятных клинических исходов. Так, у больных со средним уровнем холестерина в крови раннее начало лечения флувастатином после первого успешного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) статистически значимо снижало риск развития основных неблагоприятных клинических исходов, связанных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий (КА) [] []. За время наблюдения (в среднем 4 года) применение флувастатина по сравнению с плацебо снижало на 30% (при 95% ДИ от -49 до -3,4%; p=0,03) риск возникновения коронарной смерти или инфаркта миокарда [] []. Показано также, что прием флувастатина статистически значимо снижал частоту выполнения реваскуляризационных процедур в связи с новыми поражениями коронарных артерий (ОР=0,47 при 95% ДИ от 0,26 до 0,86; p=0,01).

Стоит отметить, что эффективное снижение смертности и частоты других неблагоприятных исходов отмечалось и среди пациентов (перенесших коронароангиопластику или коронарное стентирование) с нормальным уровнем холестерина крови, принимавших флувастатин – то есть положительный эффект флувастатина объясняется не только его влиянием на липидный обмен, но и какими-то другими причинами.

Данные LIPS показали, что длительное применение флувастатина, назначаемого с профилактической целью после успешного выполнения коронароангиопластики и коронарного стентирования, существенно снижает отдаленный риск развития неблагоприятных клинических исходов, при этом длительное применение флувастатина после данных лечебных мероприятий весьма эффективно даже у больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем ХС в крови.

По завершении LIPS положительные эффекты применения флувастатина сохранялись в течение 4 лет.

В исследовании [] оценивалось влияние различных статинов на перекисное окисление липидов у пациентов, больных сахарным диабетом второго типа (с гиперлипидемией). При сравнении эффектов флувастатина, правастатина и симвастатина выяснили, что только флувастатин обладает антиоксидативным эффектом. Несмотря на то, что в этом исследовании не оценивались конечные точки, наличие такого эффекта позволяет думать о выборе именно флувастатина для лечения диабетиков, у которых повреждающее влияние продуктов перекисного окисления липидов занимает важное место в патогенезе их заболевания.

Запланированы и другие исследования, в которых также планируется оценить эффект флувастатина, – например, FACS («Fluvastatin in the therapy of Acute Coronary Syndrome») []. Оно также будет мультицентровым, рандомизированным и двойным слепым плацебо-контролируемым. Его результаты вы сможете вскоре узнать, если проследите публикации в медицинских журналах.

Из интересных особенностей флувастатина можно отметить его противораковый эффект – в опытах на крысах [] флувастатин заметно замедлял рост опухолей печени и метастазов. Есть и данные о положительном влиянии флувастатина на ренальные опухоли []. Возможно, это будет интересно и пациентам, опасающимся принимать препарат из-за риска побочных эффектов, – сведения об его антиканцерогенном действии могут повысить их доверие к флувастатину.

Лечение флувастатином становится особенно эффективным, если сочетать его с некоторыми немедикаментозными методами терапии атеросклероза, в частности, с употреблением в пищу рыбьего жира [].

Фармакоэкономическая эффективность

Как правило, одним из аргументов, оправдывающих редкое применение статинов, является их высокая стоимость. Данный фактор особенно выражен в нашей стране, так как субстанции для производства статинов и многие готовые препараты этой группы завозятся из-за рубежа. Поэтому определенный интерес в этом плане представляют фармакоэкономические исследования.

К примеру, в вышеупомянутом исследовании LIPS получены данные [], что в результате назначения флувастатина после коронароангиопластики и коронарного стентирования средние денежные затраты на каждый год продления жизни пациентов становятся меньше, чем без лечения этим статином – несмотря даже на относительно высокую стоимость данного препарата. В результате коронароангиопластика с последующей терапией флувастатином становится одним из самых финансово выгодных и экономичных методов лечения, не говоря уже о том, что она продлевает жизнь пациентов.

В исследовании ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, []) проводилась оценка финансовых затрат на продление жизни пациентов при лечении статинами. В среднем выяснилось, что на каждый дополнительный год жизни пациента при лечении аторвастатином тратится препаратов на сумму в пределах 7-10 тысяч евро, то есть 600-800 евро на каждый месяц.

При подведении итогов еще одного исследования [] оказалось, что стоимость предотвращения одной «сердечно-сосудистой катастрофы» (инфаркта миокарда) при лечении симвастатином в дозе 40 мг/сут составляет от 4500 до 31 тыс. фунтов стерлингов (тем выше, чем ниже изначальный риск у пациента – помните, что статины наиболее эффективны у пациентов с высоким риском).

С одной стороны, это довольно высокие суммы, особенно для российской действительности, но с другой стороны, речь идет о спасении жизни человека. Во всяком случае, вопрос назначения статинов у пациентов с высоким риском при отсутствии противопоказаний должен решаться безусловно положительно, а у пациентов со средним риском рассматриваться с особым вниманием.

Профиль безопасности статинов

При применении статинов в некоторых случаях возмлжно развитие побочных эффектов. Самые частые, но и самые легкие – боли в животе, метеоризм, запоры. Решение о продолжении лечения статинами при их возникновении можно принять совместно с пациентом, оценив соотношение этого небольшого дискомфорта с жизненно важным эффектом снижения риска смерти и инфарктов.

Редко (0,1-0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением уровня КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата.

Повышение уровня печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, гамма-ГТП наблюдается у 0,5-1,5% больных при приеме статинов. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином, например, вместо аторвастатина назначить флувастатин или правастатин.

Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным поражением почечных канальцев. Распад вызывается патологической реакцией организма на прием статинов и по схеме развития аналогичен синдрому раздавливания при тяжелых травмах (CRASH-синдрому). Рабдомиолиз сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии. Наиболее часто он развивается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами.

При развитии рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Симптомы рабдомиолиза после отмены статинов постепенно редуцируются, но в особо тяжелых случаях при развитии почечной недостаточности придется применять экстракорпоральные методы очистки крови: плазмаферез и гемодиализ.

Поэтому при лечении статинами особое значение имеет регулярный контроль содержания ферментов в крови – в первую очередь КФК, также АЛТ, АСТ, гамма-ГТП []. Если вы назначаете пациенту статины, то должны назначать ему ежемесячные анализы крови на эти ферменты и отслеживать возможные повышения. Особую осторожность следует соблюдать при лечении лиц пожилого возраста, больных, имеющих те или другие заболевания печени, и при необходимости упомянутого выше опасного сочетания статинов с другими препаратами.

Заключение

Статины – новое, очень удачное и эффективное средство для лечения атеросклероза, которое желательно было бы назначать всем пациентам после 50-ти лет, однако стоимость препаратов ограничивает их применение. Обязательно назначение статинов пациентами с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также после любого эпизода острого коронарного синдрома – как показали исследования, в этом случае они являются одним из наиболее эффективных средств для снижения повторных приступов. Согласно американской национальной образовательной программе по контролю холестерина [] и российских рекомендаций [] начинать липидснижающую терапию в том числе с помощью статинов нужно в первые 24 часа от начала острого коронарного синдрома.

Риск развития сосудистых осложнений у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа (который связан с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией), сопоставим с таковым при атеросклерозе, в том числе коронарном. Именно поэтому эта категория больных также требует безотлагательной терапии по коррекции нарушенного липидного метаболизма – то есть у них статины также являются препаратами выбора [] [].

Также статины должны применяться по своему прямому назначению – для снижения уровня атерогенных липопротеидов в крови, измеряемого по концентрации холестерина. Тем более что повышенный уровень холестерина является фактором риска коронарных событий. Обратите внимание, что сочетания статинов с другими гиполипидемическими препаратами (например, секвестрантами желчных кислот []) позволяют серьезно усилить эффект статинов и, в частности, обойтись низкими дозами препаратов для достижения желаемого уровня концентрации холестерина в крови.

Следовательно, составляя план лечения для своих пациентов, необходимо обратить особое внимание на препараты группы статинов – в отличие от многих других препаратов, они способны реально снизить риск смерти и инфаркта.

Список литературы

Brandle M, Davidson MB, Schriger DL et al. Cost effectiveness of statin therapy for the primary prevention of major coronary events in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26 (6):1796-801.
Clark LT “Treating dyslipidemia with statins: the risk – benefit profile.” Am Heart J. 2003; 145 (3):387-96.
Delea TE, Jacobson TA, Serruys PW, Edelsberg JS, Oster G. Cost-effectiveness of fluvastatin following successful first percutaneous coronary intervention. Ann Pharmacother. 2005 Apr;39(4):610-6. Epub 2005 Mar 1.
Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beer PA et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels . JAMA 1998; 279:1615-1622.
European guidelines in cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of eight societies and by invited experts) // Eur.Heart J.-2003.-Vol.24.-P.1601-1610.
Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486-97.
Faergeman O, Evolution of statin therapy: an ongoing story, Europ Heart J, 2004, v.6, suppl A: A3-A7
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high risk patients. Lancet. 2002;360:7-22.
Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ, Jones PH, West MS, Gould KL, Gotto AM. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study ([LCAS]). Am.J.Cardiol. 1997; 80:278-286.
Horiguchi A, Sumitomo M, Asakuma J, Asano T, Asano T, Hayakawa M. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase inhibitor, fluvastatin, as a novel agent for prophylaxis of renal cancer metastasis. Clin Cancer Res. 2004 Dec 15;10(24):8648-55.
Liao JK. Isoprenoids as mediator of the biological effect of statins. J Clin Invest, 2002; v. 110: 285-288.
Meittinen TA, Pyorala K, Olsson AG et al, Cholesterol-lowering therapy in women and elderely patients with myocardial infarction or angina pectoris: finding from Scandinavian Simvastatin Srvival Study (4s), circulation, 1997; v.96: 4211-4218.
Messerli AW, Aronow HD, Sprecher DL. The Lescol Intervention Prevention Study (LIPS): start all patients on statins early after PCI. Cleve Clin J Med. 2003 Jun;70(6):561-6.
Mihaylova B, Briggs A, Armitage J, Parish S, Gray A, Collins R; Heart Protection Study Collaborative Group. Cost-effectiveness of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk: economic analysis of a randomised trial in 20,536 individuals. Lancet. 2005 May 21-27;365(9473):1779-85.
Miwa S, Watada H, Omura C, Takayanagi N, Nishiyama K, Tanaka Y, Onuma T, Kawamori R. Anti-oxidative effect of fluvastatin in hyperlipidemic type 2 diabetic patients. Endocr J. 2005 Apr;52(2):259-64
Ostadal P, Alan D, Hajek P, Vejvoda J, Mates M, Blasko P, Veselka J, Kvapil M, Kettner J, Wiendl M, Aschermann O, Slaby J, Nemecek E, Holm F, Rac M, Macek M, Cepova J. Fluvastatin in the therapy of acute coronary syndrome: Rationale and design of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (The FACS Trial). Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005 Mar 24;6(1):4.
Paragh G, Foris G, Paragh G Jr, Seres I, Karanyi Z, Fulop P, Balogh Z, Kosztaczky B, Teichmann F, Kertai P. Different anticancer effects of fluvastatin on primary hepatocellular tumors and metastases in rats. Cancer Lett. 2005 May 10;222(1):17-22.
Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus et al, cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: sugrup analisis of 4S, Diabets Care, 1997; v. 20: 614-620.
Saia F, de Feyter P, Serruys PW et al. Effect of fluvastatin on long-term outcome after coronary revascularization with stent implantation. (Влияние флувастатина на отдаленный результат коронарной реваскуляризации с импланацией стентов.) Am J Cardiol 2004, 93 (1):92-95
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344:1383-1389.
Schaefer EJ, McNamara JR, Tayler T et al., Comparisons of effects of statins (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, and simvastatin) on fasting and postprandial lipoproteins in patients with coronary heart disease versus control subjects. Am J Cardiol. 2004 Jan 1;93(1):31-9.
Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287(24):3259-61.
Serruys PW, Foley DP, Jackson G, Bonnier H., Macaya C, Vrolix M et al. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful coronary ballon angioplasty. Final results of the fluvastatin angiographic restenosis (FLARE) trial. Eur. Heart J. 1999; 20:58-69.
Sheferd J, Blow GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002, 288:2998-3007.
Singer P. Fluvastatin plus fish oil are more effective on cardiovascular risk factors than fluvastatin alone. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 May;72(5):379-80.
Szucs TD, Klose G, Dusing R. Cost-effectiveness of atorvastatin for the prevention of coronary disease. An analysis of the ASCOT study. Dtsch Med Wochenschr. 2004 Sep 10;129(37):1944.
Tonkin A. The metabolic syndrome – a growing problem. Europ Heart J, 2004, v.6, suppl.A, A37-42.
Van Heek M, Davis H. Pharmacology of ezetimibe. Eur Heart J 2002;4(suppl. J):J5-8.
Yuan J., Tsai MY, Hegland J and Hunninghake DB. Effects of fluvastatin (XU-62320), an HMG-CoA reductase inhibitor, on the distribution and composition of low density lipoprotein subspecies in humans. Atherosclerosis 1991:87;147-157.
Лякишев А.А. Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами. Фарматека, №6 (101) 2005.
Машковский М. Лекарственные средства: Пособие для врачей: в 2-х т. – Харьков: Торсинг, 1997
Российские рекомендации “Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза”, Комитет экспертов ВНОК, Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, №2 (приложение), 35 стр.
Сусеков А В, Зубарева М Ю, Рожкова Т А, Кухарчук В В. Лескол и коронарный атеросклероз: По результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS). Международный медицинский журнал. 2002; 5(3):225-233.
Сусеков А В, Кухарчук В В .Флувастатин медленного высвобождения – вопросы эффективности и безопасности. Атмосфера Кардиология 2002; 3(4):18-21.
Сусеков АВ, Кухарчук ВВ. Лескол в современной клинической практике. Клин. фармакология и терапия. 2001. № 4. приложение. Стр 1-9.

Категория : Статьи

Сегмент легкого как самостоятельная функциональная единица

Номер журнала: июнь 2005

Л.Н. Герасименко

Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН, Москва

Патологические процессы в сегменте легкого, врожденные и приобретенные, связаны с особенностями анатомического строения бронхиального дерева. В современной диагностике заболеваний органов дыхания широко используются многие методики. Минимальным условием является первичное и часто единственно необходимое двойное исследование прямой передней рентгенограммы (дорсовентральный ход лучей) и бокового снимка. Опыт показывает, что квалифицированное трактование этой методики обеспечит больному своевременно поставленный правильный диагноз, не потребует больших финансовых затрат.

Дорогостоящие высокоинформативные методы визуализации и исследования с применением ионизирующего излучения – рентгеновская компьютерная томография, магнито-резонансная томография, радионуклидная визуализация – должны использоваться по строго обоснованным показаниям. Необходимо учитывать как пользу, так и риск этих исследований.

Учитывая, что многие патологические процессы в легких, бронхопневмония, бронхоэктатическая болезнь, гнойные процессы и туберкулез начинаются с малых форм заболевания в одном сегменте и имеют специфическую локализацию, это является одним из важных моментов в дифференциальной диагностике. В связи с этим в данной работе будет представлен материал, посвященный подробному изучению сегментарного строения легких с контрастированием бронхиального дерева на рентгенограммах в прямой и боковой проекциях (Ф.Ковач и З. Жебек).

Исследованиями А.Н. Бакулева, Ф. Ковач и З. Жебек установлено, что сегменты, как и доли легкого на обзорных рентгенограммах, не определяются. Только при развитии в них патологического процесса или при заполнении контрастным веществом представляется возможность выявлять их рентгенологически. Размеры и формы сегментов в каждом отдельном случае зависят от формы грудной клетки, расположения легких и т. д. Сегментарные границы часто можно видеть во время операции на поверхности легких и по междолевым щелям. Внутренние границы обнаруживаются только при механическом их разделении. Несмотря на различие сегментов по форме и размеру, они имеют общие неизменные признаки:

каждый сегмент по форме напоминает пирамиду неправильной формы;
каждый сегмент всегда занимает определенную часть доли легкого и отграничен от других сегментов;
верхушка каждого сегмента лежит в направлении к корню легкого, а его основание, представляющее собой основание неправильной формы конуса или пирамиды, расположено к периферии легкого;
через вершину каждого сегмента в него входит бронх третьего порядка и сегментарная артерия, а вены, которых чаще бывает две, формируются по межсегментарным щелям и уже в качестве сегментарных вен прилежат к сегментарному бронху и артерии у вершины сегмента.

Сегменты легкого представляют собой, по данным Ф. Ковача и З. Жебека, не только анатомически законченные образования, но и в физиологическом отношении носят черты самостоятельности.

Таблица Структура легких

Доли и сегменты
Правое легкое	Левое легкое
Верхняя доля	Верхняя доля
Верхушечный 1	Верхушечный 1
Задний 2	Задний 2
Передний 3	Передний 3
Аксиллярный субсегмент	Нет
Средняя доля	Язычковые сегменты
Наружный 4	Верхнеязычковый 4
Внутренний 5	Нижнеязычковый 5
Нижняя доля	Нижняя доля
Задневерхний 6	Задневерхний 6
Медиальный базальный 7	Медиальный базальный 7 (редко)
Передний базальный 8	Передний базальный 8
Латеральный базальный 9	Латеральный базальный 9
Задний базальный 10	Задний базальный 10 10 (непостоянный аксиллярный (сегмент)

В последние годы чаще встречаются врожденные отклонения развития легких. Ю.Ф. Добровская отмечает, что основной особенностью органов дыхания ребенка раннего возраста является недостаточная дифференцированность тканей легкого, бедность эластической ткани, чрезвычайное богатство сосудами интерстициальной ткани. В раннем детском возрасте легко образуются ателектазы и гипостазы, что является благоприятной почвой для возникновения самых разнообразных патологических процессов. При агенезии сегмента или доли легкого альвеолы не развиваются, а бронхи принимают причудливо уродливую форму, формируются вентильные или ретенционные бронхоэктазы, при которых проксимальный отрезок бронха резко сужен или облитерирован (Т.И. Казак). Вентильные – воздушные бронхоэктазы, а заполненные слизью – ретенционные кисты.

Вышеотмеченные патологические изменения могут быть не только врожденного происхождения, но и приобретенного в результате перенесенных, как неспецифических, так и специфических заболеваний легких.

А.А. Цейтлин считает, что ретенционные кисты и вентильные воздушные бронхоэктазы можно считать врожденными только тогда, когда в анамнезе больного достоверно не имеется сведений о перенесенных ранее воспалительных процессах в легких.

Как правило, локализация этих кист, как врожденных, так и приобретенных, типична (Л.С. Розенштраух): 55,5 % наблюдений располагаются в передних сегментах или в аксиллярном субсегменте верхних долей, в средней доле, а также в 7 и 8-м сегментах нижних долей. Туберкулемы в этих сегментах встречаются редко.

На рентгенограммах в прямой и боковой проекциях, оптимальных срезах томограмм, информативнее в боковой проекции ретеционная киста определяется в виде малоинтенсивного затемнения однородной структуры, с ясными контурами, неправильной конфигурации, повторяющего форму и направление растянутого бронха и его ветвей.

Если на фоне малоинтесивного затемнения определяются включения высокой интенсивности, которые визуализируются и в окружающей легочной ткани, и в корнях легких, то с уверенностью можно сделать заключение о туберкулезной этиологии ретенционной или вентильной кисты, а содержимое кисты является казеозом.

Клиника этих кист, как правило, бессимптомна. Но при снижении иммунитета, провоцирующих простудных заболеваниях этот очаг в легких является ахиллесовой пятой.

Киста, осложненная инфекцией, претерпевает три основные формы течения воспалительного процесса (И.А. Зворыкин):

вялотекущий процесс;
остротекущий процесс по типу воспаления легких;
остротекущий процесс по типу абсцесса легких.

При вялотекущей форме воспалительного процесса в кистах в период обострения больные жалуются на кашель со скудным отделением слизистой мокроты, боли в груди, небольшую одышку. Температура тела носит субфебрильный характер, не превышая вечером 37,4 и 37,6 С. В крови небольшой лейкоцитоз.

После проведения антибактериальной терапии, если больной попадает в благоприятные трудовые, бытовые и климатические условия, все воспалительные явления стихают и пациент чувствует себя здоровым. «Светлые» промежутки между обострениями могут длиться годами.

Острая форма воспалительного процесса в кистах, протекающая по типу «воспаления легких», возникает среди полного благополучия.

У больных повышается температура тела до 39 С, появляется кашель со слизистой, слизисто-гнойной мокротой, нарастает одышка. Все проявления воспаления быстро развиваются и сравнительно быстро исчезают под влиянием антибактериальной терапии, самочувствие больных значительно улучшается, но они не могут назвать себя здоровыми. Наблюдаются кашель, боли в груди, небольшая одышка, а временами субфебрильная температура тела. Эти проявления остаточных воспалительных процессов в кистах являются, как правило, своеобразным продолжением болезни, после чего наступает новое обострение, еще большей силы. Если проведенная антибактериальная терапия не достигла положительного результата, рекомендуется консультация хирурга.

Острая форма воспалительного процесса в кистах протекает по типу абсцесса легких: чаще всего среди полного благополучия появляется гектического типа температура, возникают боли в груди, кашель с обильным отделяемым гнойной мокроты. Все явления развиваются быстро. Клиника схожа с клиникой абсцесса легкого. При абсцессе в кисте процесс течет значительно легче, чем при обычных остропротекающих абсцессах легких или абсцедирующей пневмонии. Мокрота не имеет того зловония, которое бывает при абсцессе легких.

Гнойный процесс в кистах развивается значительно быстрее, чем при абсцессах, быстрее идет процесс затихания. Эффективность действия антибиотиков высока, лечение быстро обрывает процесс, и температура тела в течение одних-двух суток приходит в норму. Пациенты быстро восстанавливают силы и вскоре становятся работоспособными.

Лечение больных с инфицированными кистами легких такое же, как и при пневмониях. Сразу же после взятия мокроты, мазков или смывов для бактериологического исследования начинают этиотропную терапию, которую проводят под контролем клинической эффективности, в последующем – с учетом высеянной флоры и ее чувствительности к антибиотикам.

В нетяжелых случаях используют макролиды:

эритромицин 0,5 гр внутрь четыре раза в сутки;
сумамед 0,5 гр в сутки;
рокситромицин/рулид 150 мг два раза в сутки.

При тяжелом течении заболевания с выраженными явлениями интоксикации и неустановленным возбудителем применяют комбинацию антибиотиков (ампиокс, цефалоспорины 2-3-го поколения). В сочетании с аминогликозидами, например с нитромицином, используют фторхинолы, карбапенемы, противогрибковые средства.

Эффективность антибиотикотерапии выявляется не позже трех дней применения, критериями ее эффективности считают нормализацию температуры тела, уменьшение признаков интоксикации. Параллельно антибиотикотерапии назначают отхаркивающие средства для восстановления дренажной функции бронхов (амброксол 100 мг в сутки, ацетилцистеин 600 мг в сутки). Может быть проведен бронхоскопический дренаж.

Нужно помнить, что при частых рецидивах инфицирования кист легкого, многократном использовании антибактериальной терапии, а также из-за снижения реактивности организма возможно осложнение – аспергиллез. Эндобронхиальный и внутриполостной аспергиллез легких характеризуется продуктивным кашлем и кровохарканьем. Для верификации диагноза проводится посев мокроты, серологические методы.

Наблюдение из монографии И.А. Зворыкина

Больная (15 лет) поступила в клинику с жалобами на боли в правой половине грудной клетки, лихорадочное состояние, кашель с небольшим отделением гнойной мокроты. Считает себя больной 1,5 года, рецидивирующие пневмонии, кашель постоянный со слизисто-гнойной мокротой. Росла и развивалась нормально.

В детстве частые простудные заболевания; 1,5 года назад заболела остро, появились сильные боли в правой половине груди. Сухой кашель, одышка при ходьбе, температура тела вечером поднималась до 39 С, а утром падала до 37 С. На 5-е сутки больная при сильном кашле одномоментно откашляла около стакана гнойной мокроты с неприятным запахом. На другой день состояние больной значительно улучшилось и температура тела

нормализовалась. Больная быстро поправилась. Врач поставил диагноз – абсцесс правого легкого. Через два года среди полного благополучия во время физического напряжения появился сильный кашель и одномоментно выделилось около 200 мл мутновато-желтой жидкости с неприятным запахом. Вечером повысилась температура тела до 39 С и держалась повышенной в течение трех дней. За это время больная откашливала 200-400 мл гнойной мокроты в сутки. Потом все явления постепенно стихли, температура тела нормализовалась, но кашель с небольшим отделением мокроты остался. При поступлении на рентгенограммах в прямой и боковой проекциях в легких в пирамиде нижней доли справа на уровне латерального базального 9 и заднебазального 10 сегментов полость размерами 7 х 8 (лучше определяется на рентгенограмме в боковой проекции). Стенки полости тонкие, четкие, легочный рисунок вокруг обогащен и деформирован. Левое легкое прозрачно. Корни легких структурны. Корень правого легкого смещен книзу. Плевра междолевой щели уплотнена, ее верхняя треть подтянута книзу. Сердце небольших размеров, вертикально расположено. По данным бронхографии небольшое количество контрастного вещества (уротраст) проникло в полость кисты, стал заметен уровень жидкости.

На основании анамнеза больной клинических и рентгенологических данных поставлен диагноз одиночной кисты нижней доли правого легкого с обострениями воспалительного процесса, протекающего по типу абсцесса легкого.

Произведена операция. Нижняя доля правого легкого разделена, верхушечный ее сегмент, задневерхний 6, отделен от базальных сегментов глубокой поперечной добавочной щелью.

Ниже этой щели расположена тонкостенная полость диаметром 9 см.

Произведена резекция нижней доли.

Макропрепарат. На разрезе нижней доли правого легкого больших размеров полость, расположенная в базальных сегментах, ниже четко обозначенной борозды. Полость частично расположена в ткани легкого и частично вне ее. Она имеет гладкую блестящую

внутреннюю поверхность с выраженными складками и лакунами.

Гистологическое исследование. Полость кисты выстлана многоядерным цилиндрическим эпителием. Стенка образована волокнистой соединительной тканью, на разных участках имеет разную толщину, содержит многочисленные трубки, выстланные цилиндрическим эпителием. В некоторых участках легкого имеются большие разрастания эпителия в форме трубок. Между последними соединительная ткань с лимфоидными инфильтратами. Просветы некоторых бронхов деформированы и тоже содержат лимфоидные инфильтраты.

Морфологическое заключение. Киста, выстланная цилиндрическим эпителием, с выраженными гнойно-воспалительными явлениями в ее стенке. О происхождении этой кисты судить трудно: врожденная она или приобретенная, произошла ли она вследствие воспалительного процесса в расширенных бронхах или возникла вследствие эпителизации образовавшейся полости в легком в процессе его воспаления. Элементы стенок бронха, хрящи и пучки гладких мышц в этой полости не обнаружены. Таким образом, при обнаружении одиночных замкнутых кист, заполненных или полых, протекающих бессимптомно, необходимо наблюдение больного. Однако при присоединении клапанного механизма «играющие» кисты то увеличиваются, то уменьшаются, содержат жидкость, как правило, присоединяется инфекция. Таким больным рекомендуется антибактериальная терапия, дренаж бронхов. При отсутствии эффекта или частых рецидивах заболевания рекомендуется оперативное вмешательство.

Категория : Статьи

Дисциркуляторная энцефалопатия: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты

Номер журнала: июнь 2005

И.В. Дамулин

Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Москва

Цереброваскулярные нарушения являются одной из актуальных проблем неврологии. Особую важность они приобретают у пациентов пожилого и старческого возраста. Значительная распространенность хронических форм сосудистой мозговой недостаточности или, в соответствии с существующей классификацией, дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), особенно у пациентов старших возрастных групп, обусловливает практическую значимость данной проблемы. В настоящее время примерно 12-15 % населения составляют лица старше 65 лет, причем к 2020 г. их численность возрастет, по меньшей мере, в два раза.

ДЭ – состояние, проявляющееся прогрессирующими многоочаговыми расстройствами функций головного мозга, в основе которых лежит недостаточность церебрального кровообращения. Одним из наиболее тяжелых проявлений ДЭ является сосудистая деменция. Возникновение неврологических, нейропсихологических и психических нарушений при ДЭ может быть вызвано хронической недостаточностью мозгового кровообращения и (или) повторными эпизодами дисциркуляции, которые протекают с явной клинической симптоматикой (в виде инсульта или транзиторной ишемической атаки) или субклинически. В связи с этим любопытно отметить, что почти у 80 % пожилых лиц с выявленными при аутопсии инфарктами при жизни указаний на перенесенный инсульт не было.

По основным этиологическим причинам выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную и венозную ДЭ, хотя возможны и иные ее причины (васкулиты, системные гемодинамические расстройства, заболевания крови и др.). В последнее время все большее значение придается артериальной гипотензии, в т. ч. обусловленной неадекватно активным использованием гипотензивных препаратов.

Патогенетические аспекты дисциркуляторной энцефалопатии

Патогенез ДЭ обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной ее форме или в виде повторных эпизодов дисциркуляции. В результате патологических изменений сосудистой стенки происходит нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения, возникает все большая его зависимость от состояния системной гемодинамики. К этому добавляются нарушения нейрогенной регуляции системной и церебральной гемодинамики. Немаловажным в этом отношении является процесс старения нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, что приводит к развитию или усилению гипоксии мозга. Сама же по себе гипоксия мозга лежит в основе дальнейшего повреждения механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения.

В пожилом и старческом возрасте зависимость мозгового кровотока от состояния системной гемодинамики становится еще более значительной. Более чем у половины пожилых больных с сердечной недостаточностью выявляются когнитивные нарушения различной степени выраженности, нередко приводящие к инвалидизации. Выраженность когнитивных нарушений коррелирует со степенью левожелудочковой недостаточности, а их генез обусловлен хронической церебральной гипоперфузией. В условиях патологии левого желудочка падает сердечный выброс, и таким образом снижается уровень объемного кровотока в магистральных артериях головы. Считается, что именно снижение сердечного выброса, а не системная артериальная гипотония, является основным фактором, определяющим снижение церебральной перфузии у большинства больных с застойной сердечной недостаточностью. Разумеется, возникновение эпизодов системной гипотензии (например, на фоне аритмии или передозировки гипотензивных препаратов) усугубляет и без того уже сниженный мозговой кровоток.

В основе возникновения неврологических нарушений у пациентов с сердечной недостаточностью, помимо сниженного мозгового кровотока, могут лежать повторные эпизоды кардиоэмболий. Причиной этих эмболий является систолическая дисфункция левого желудочка, приводящая к увеличению диастолического объема и стазу крови, что способствует образованию тромбов (у 12 % больных с кардиомиопатией имеются тромбы в левом желудочке). Вклад каждого из этих факторов (снижение церебральной перфузии или повторные кардиоэмболии) в генез цереброваскулярных нарушений у пациентов пожилого возраста оценить крайне сложно.

Одним из факторов риска развития ДЭ является патология магистральных сосудов головы. Результаты проведенных исследований состояния мозговой гемодинамики с использованием комплекса ультразвуковых методик у больных ДЭ свидетельствуют о том, что у пациентов пожилого возраста объем клинических неврологических и нейропсихологических нарушений находится в определенной связи с выраженностью поражения нескольких сосудов с развитием дефицита кровотока как в системе сонных, так и позвоночных артерий. Для этой категории больных характерно неустойчивое течение заболевания, нередко осложняющееся острыми повторными эпизодами дисгемии. На фоне сочетанного поражения магистральных сосудов наибольшую клиническую значимость приобретает состояние внутримозговой гемодинамики и возможности коллатерального кровотока на уровне сосудов виллизиевого круга. У больных с выраженной неврологической симптоматикой нередко выявляются нарушения функционирования как передней, так и задних соединительных артерий. Все это объясняет относительную легкость возникновения у пациентов пожилого возраста декомпенсации хронической сосудистой мозговой недостаточности, например, на фоне ухудшения системной гемодинамики.

В отличие от атеросклеротической ДЭ, для гипертонической ДЭ не столь характерно поражение экстракраниальных артерий. Основные патологические процессы, значимые для формирования клинической картины заболевания, при гипертонической ДЭ развертываются в более мелких ветвях сосудистой системы мозга. Имеет значение и возрастной фактор. С возрастом увеличивается и диастолическое, и систолическое АД, однако начиная с шестой декады жизни систолическое АД продолжает повышаться, а диастолическое – снижается. Это приводит к увеличению пульсового давления, которое у лиц пожилого и старческого возраста связано не только с распространенными атеросклеротическими изменениями сосудов, но также увеличивает риск развития болезни Альцгеймера.

Прогностически неблагоприятным является и низкий уровень пульсового давления, при котором снижается уровень церебральной перфузии. Возникновение неврологических расстройств в случаях нарушения пульсового давления связано с повреждением паренхимы головного мозга в глубинных отделах полушарий (в частности, в зонах васкуляризации передней хориоидальной и передней перфорирующей артерий) с развитием в этих зонах ишемии, сопровождающейся оксидантным стрессом и эксайтотоксичностью. При этом у пациентов с нарушенным пульсовым давлением имеет значение даже субклинически выраженный атеросклероз. Особенно подвержены риску возникновения церебральных расстройств на фоне артериальной гипотензии больные, у которых ранее отмечалась артериальная гипертензия, однако это подтверждается не всеми авторами.

В этой связи следует заметить, что частота встречаемости в популяции лиц с артериальной гипотензией с увеличением возраста повышается. Наличие артериальной гипотензии приводит к микроциркуляторным изменениям и нарушениям церебральной перфузии, что, как предполагается, лежит в основе прогрессирования когнитивных нарушений не только при ДЭ и сосудистой деменции, но и при деменциях первично-дегенеративного генеза.

У лиц пожилого и старческого возраста чаще встречается ортостатическая гипотензия – до 20 % в возрасте 65 лет и старше, и до 30 % в возрасте 75 лет и старше. Причин для этого несколько: снижение чувствительности барорецепторов, дегидратация различного происхождения, более продолжительный период нахождения в горизонтальном положении, а также побочные эффекты проводимой по различным показаниям терапии. Быстрое вставание приводит к тому, что под действием силы тяжести до четверти объема крови (от 500 до 1000 мл) депонируется в сосудах брюшной полости и нижних конечностей. Снижение венозного возврата к сердцу и уменьшение заполнения желудочков приводит к падению сердечного выброса и снижению АД. При этом у клинически здоровых людей систолическое АД может снижаться на 5-10 мм рт. ст., а диастолическое АД – увеличиваться на 5-10 мм рт. ст., частота сердечных сокращений может возрастать на 10-25 ударов в минуту. В норме вегетативная нервная система путем изменения тонуса сосудов, учащения частоты сердечных сокращений и увеличения сердечного выброса обеспечивает компенсацию, таким образом, церебральный кровоток существенно не страдает. Однако нередко у пожилых подобная компенсация является несостоятельной, что и приводит к развитию ортостатической гипотензии. Любопытно заметить, что при ортостатической гипотензии, по данным транскраниальной допплерографии, тонус церебральных сосудов может быть повышен, что связывают с возникающей при вставании гипокапнией, обусловленной гипервентиляцией.

Немаловажное значение в развитии ДЭ имеют реологические и биохимические характеристики крови. Обнаруживаются нарушения микроциркуляции, обусловленные повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, латентные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Наиболее существенные реологические изменения наблюдаются у больных с типами IIб и IV гиперлипидемии. В последнее время накапливаются данные о важной роли венозных расстройств в патогенезе ДЭ.

Клинические особенности дисциркуляторной энцефалопатии

На основании выраженности симптоматики ДЭ подразделяют на три стадии. На I стадии доминируют субъективные расстройства в виде головных болей и ощущения тяжести в голове, общей слабости, повышенной утомляемости, эмоциональной лабильности, снижения памяти и внимания, головокружения (чаще несистемного характера). Эти нарушения сопровождаются хотя и легкими, но достаточно стойкими объективными расстройствами в виде анизорефлексии, негрубой атаксии, чаще вестибулярного характера, симптомов орального автоматизма, снижения памяти и астении. На этой стадии, как правило, еще не происходит формирования отчетливых неврологических синдромов (кроме астенического), и при адекватной терапии возможно уменьшение выраженности или устранение отдельных симптомов и заболевания в целом.

Набор жалоб больных со II стадией ДЭ сходен с таковыми при I стадии, хотя нарастает частота нарушений памяти, трудоспособности, головокружения, неустойчивости при ходьбе, несколько менее часто фигурируют жалобы на головную боль и другие проявления астенического симптомокомплекса. При этом, однако, более отчетливой становится очаговая симптоматика в виде рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, координаторных и глазодвигательных расстройств, пирамидной недостаточности, экстрапирамидных расстройств, усиливаются когнитивные и эмоциональные нарушения. На этой стадии уже оказывается возможным вычленить определенные доминирующие неврологические синдромы – постуральных и когнитивных нарушений, пирамидный и другие, которые могут существенно снизить профессиональную и социальную адаптацию больных.

На III стадии ДЭ уменьшается объем жалоб, что сочетается со снижением критики больных к своему состоянию, хотя сохраняются жалобы на снижение памяти, неустойчивость при ходьбе, шум и тяжесть в голове. Значительно более выраженными оказываются объективные неврологические расстройства, такие как нарушения равновесия в покое и во время ходьбы, экстрапирамидные, пирамидные, псевдобульбарные и когнитивные расстройства. Возникновение выраженных псевдобульбарных расстройств может быть обусловлено повреждением серотонинэргического ядра шва в области моста или путей, связывающих это ядро с полушариями головного мозга. Помимо основания моста, особое значение придается поражениям внутренней капсулы и ножек мозга, а также патологии мозжечка и его связей. Чаще наблюдаются пароксизмальные состояния – падения, обмороки, эпилептические припадки. Отличает эту стадию от предыдущей и то, что у больных с ДЭ III стадии наблюдается несколько достаточно выраженных синдромов, тогда как во II стадии ДЭ доминирует какой-либо один. Больные с ДЭ III стадии оказываются по существу неработоспособными, резко нарушается их социальная и бытовая адаптация.

Таким образом, прогрессирование ДЭ проявляется не только нарастанием выраженности того или иного синдрома, но и комплексностью развития нескольких синдромов, в первую очередь двигательных и когнитивных расстройств. Определенное влияние на выраженность клинических нарушений у пациентов с ДЭ оказывает возраст. Для более пожилых больных характерна бóльшая выраженность и разнообразие неврологической симптоматики. Нарушения ходьбы и поддержания равновесия в покое наиболее заметны у пациентов с псевдобульбарным синдромом и выраженными когнитивными расстройствами, что указывает на общность патологической основы этих синдромов. В основе этих нарушений нередко лежит фронто-субкортикальный синдром разобщения. Доминирование в неврологическом статусе каких-либо нарушений в чистом виде встречается довольно редко. В частности, выраженные пирамидные нарушения у больных ДЭ в подавляющем большинстве случаев связаны с перенесенным в прошлом инсультом.

Среди двигательных нарушений особого внимания заслуживают экстрапирамидные и атактические расстройства.

Следует заметить, что сосудистый паркинсонизм составляет от 3 до 12 % всех случаев данного клинического синдрома, возникновение которого у пациентов с ДЭ может быть обусловлено как инфарктами в области базальных ганглиев, так и диффузным поражением белого вещества полушарий головного мозга, особенно лобной локализации. В основе диффузных изменений белого вещества лежат микроинфаркты и демиелинизация. Для паркинсонизма сосудистого генеза характерно наличие ригидности и брадикинезии, особенно в нижних конечностях, а также постуральных расстройств. При этом у больных крайне редко выявляется характерный для болезни Паркинсона тремор покоя. Возникновение сосудистого паркинсонизма в большей степени связано с нарушением таламо-кортикальных связей множественными лакунарными инфарктами, чем с непосредственным поражением стриатума. Изолированные очаги в области черного вещества как причина сосудистого паркинсонизма встречаются исключительно редко.

Возникновение постуральных расстройств при сосудистом паркинсонизме обусловлено нарушением связей между моторной и дополнительной моторной корой – и базальными ганглиями, а также непосредственным поражением базальных ганглиев. На фоне назначения препаратов леводопы существенного улучшения постуральных расстройств обычно не отмечается. Нарушения ходьбы при сосудистом паркинсонизме напоминают апраксию ходьбы при нормотензивной гидроцефалии.

Ранее считалось, что при сосудистом паркинсонизме препараты леводопы либо неэффективны, либо их эффект незначительный и кратковременный. Однако вопреки существующему мнению в настоящее время показано, что у больных с инфарктами в области базальных ганглиев и диффузным поражением белого вещества возможен хороший эффект на фоне назначения препаратов леводопы. Кроме того, возникновение у пациентов с паркинсонизмом осложнений леводопа-терапии (например, в виде лекарственных дискинезий) не является признаком, облигатно присущим нейродегенеративному процессу и исключающему диагноз сосудистого паркинсонизма.

При ДЭ часто встречаются атактические расстройства, проявляющиеся нарушением стояния и ходьбы. Ходьба является результатом взаимодействия трех связанных между собой церебральных функций – локомоции, поддержания равновесия (баланса) и адаптивных реакций. В основе локомоции лежит последовательное осуществление ряда стереотипных сокращений мышц туловища и конечностей (синергий), приводящее к шаговой реакции. При этом для осуществления ходьбы структуры центральной нервной системы должны обладать способностью к инициации и прекращению ходьбы, изменению паттерна ходьбы (включая скорость и ускорение движения) с целью адаптации к изменениям поверхности, по которой идет человек, поворотам и изменению направления движения. Поддержание равновесия (балланс) включает постуральные реакции (синергии), необходимые для сохранения вертикального положения при стоянии и при ходьбе. Само по себе стояние является активным процессом, при котором в норме колебания центра тяжести не выходят за площадь опоры (базы, обусловленной положением стоп на плоскости). Предвосхищающие (предупреждающие) постуральные реакции заключаются в активации соответствующих планируемому движению групп постуральных мышц, предотвращающих возможные нарушения равновесия, связанные с произвольным движением.

Термин «атаксия» (в переводе с греческого – «не имеющий цели») используется для обозначения дезорганизованных, плохо скоординированных или неловких движений, не связанных с наличием пареза, нарушениями мышечного тонуса или насильственными движениями. Атаксия может проявляться нарушениями поддержания равновесия тела и расстройствами ходьбы, включая пошатывание при ходьбе, нарушениями координации и речи, которые по своим проявлениям напоминают речь пьяного человека. Одной из наиболее частых причин атаксии является поражение мозжечка – ключевой структуры центральной нервной системы, обеспечивающей координацию движений. В норме он участвует в организации координации движений, включая тонкие движения пальцев рук, а также регулирует мышечный тонус, обеспечивая поддержание позы.

Симптоматика, возникающая при поражении мозжечка, никогда не ограничивается отдельной мышцей, мышечной группой или каким-либо отдельным движением, а носит существенно более распространенный характер. Помимо атаксии, при поражении мозжечка возникает мышечная гипотония, наиболее выраженная в верхних конечностях, а также повышенная мышечная утомляемость. Пациенты с мозжечковым поражением нередко отмечают нарастание выраженности атактических расстройств на фоне утомления (бессонная ночь, чрезмерная физическая нагрузка и т. д.).

При сосудистых заболеваниях головного мозга мозжечковая симптоматика обычно сопровождается признаками поражения ствола головного мозга, что вполне объяснимо, учитывая общность кровоснабжения этих структур. Инфаркты в мозжечке составляют от 0,5 до 1,5 % от всех инфарктов, смертность при них составляет от 20 до 50 %. Транзиторные ишемические атаки в вертебрально-базилярной системе могут проявляться внезапно возникающими эпизодами падений (англ. drop-attacks), что обусловлено преходящей ишемией либо пирамидных путей в области ствола, либо парамедиальных отделов ретикулярной формации. В анамнезе у этих больных, как правило, имеются указания на аналогичные приступы, а в неврологическом статусе выявляется соответствующая симптоматика (атаксия, диплопия, гемипарез и т. д.).

Однако нарушения ходьбы и равновесия у пациентов с ДЭ могут быть обусловлены не только, а в ряде случаев – и не столько патологией исполнительного звена статолокомоторной системы (парезы, мозжечковая атаксия, экстрапирамидные расстройства), но и дефектом центральных механизмов управления произвольными движениями. В соответствии с представлением об иерархическом принципе построения статолокомоторной системы выделяют несколько уровней нарушений ходьбы и равновесия. К расстройствам «высшего уровня» регуляции ходьбы и равновесия относят нарушения звена планирования и программирования, осуществляемого фронтальными структурами. К «среднему уровню» относят нарушения функции исполнительных структур – первичной моторной коры, пирамидных путей и экстрапирамидной системы. «Низший уровень» формирования расстройств ходьбы и равновесия обусловлен поражением периферической нервной системы и опорно-двигательного аппарата.

У подавляющего большинства пациентов с ДЭ имеется клинически или субклинически выраженный дефект функционирования статолокомоторной системы. На начальных стадиях ДЭ нарушения равновесия выражаются в компенсаторном изменении параметров ходьбы. По мере прогрессирования заболевания происходит распад функциональной статолокомоторной системы. Клинически это проявляется расстройством проактивного динамического контроля и присоединением дефекта локомоторного компонента, нарушения которого проявляются в виде расстройства одной из базисных характеристик центрального генератора шага – ритма локомоции. Клиническими проявлениями расстройства ритма локомоции являются нарушения инициации ходьбы («запуск» программы локомоции), «застывания» во время ходьбы (фрагментарность исполнения программы) и патологическая асимметрия шага. Подобные нарушения являются результатом расстройств модулирующих супраспинальных влияний корково-подкорковых структур или их связей. Таким образом, наблюдается дезинтеграция статолокомоторной системы, что обусловлено нарушением функций программно-контролирующего блока.

Следует учитывать, что специфика поражения головного мозга при хронической сосудисто-мозговой недостаточности обусловливается конкретным механизмом, который является ведущим у данного больного. Поскольку имеются различные патогенетические варианты заболевания, сопровождающиеся различными морфологическими изменениями (очаговыми и/или диффузными), то клиническое многообразие статолокомоторных расстройств при ДЭ вполне объяснимо. В одних случаях, например при преимущественном поражении мозжечка и его связей, в клинической картине доминирует мозжечковая атаксия, в других, при нарушении связей корковых отделов с субкортикальными структурами, – нарушения поддержания равновесия и ходьбы высшего уровня. Последний вариант на развернутых стадиях ДЭ встречается чаще, что не удивительно, принимая во внимание характерную для этого заболевания, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, диффузность поражения головного мозга, наибольшую подверженность ишемическому процессу подкоркового белого вещества, соединяющего лобную кору с другими структурами, участвующими в обеспечении статолокомоторных функций.

Обследование пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией

Ведущее значение для диагностики ДЭ имеют анамнестические данные и результаты неврологического исследования. Клиническое неврологическое исследование, помимо традиционного набора тестов и проб, должно включать оценку двигательных функций больного. Для этого важно оценить скорость ходьбы, длину шага, расстояние между стопами при стоянии и ходьбе, возможное наличие трудностей инициации ходьбы, способность совершать повороты. Кроме того, пациента следует спросить о том, не возникает ли у него трудностей при вставании со стула или постели. Если у больного имелись падения, тщательно выясняется их характер.

С целью оценить ходьбу пациента просят пройти по прямой, затем совершить поворот. При поражении мозжечка отмечаются характерные нарушения в виде ходьбы с широко расставленными ногами, выраженного пошатывания и отклонения от прямой линии. Длина шага снижается, сами шаги нерегулярны и неодинаковы по своей длине. Нерегулярность шагов довольно легко выявить, попросив пациента пройти по прямой линии. Ноги при ходьбе нередко поднимаются излишне высоко и с чрезмерной силой соприкасаются с поверхностью. Нарушаются синхронные движения рук при ходьбе. При более легких нарушениях имеющиеся расстройства можно выявить при тандемной ходьбе, ходьбе спиной вперед и исключении зрительного контроля. В тяжелых случаях пациент совсем не может ходить (абазия). Симптоматика, как правило, наиболее выражена при внезапном изменении направления движения или при попытке начать ходьбу сразу после резкого вставания со стула. Выраженность атактических расстройств также нарастает при попытке пациента уменьшить базу шага при ходьбе. Также необходима оценка стояния.

Нейропсихологическое обследование больных ДЭ позволяет объективизировать когнитивные нарушения. При физикальном осмотре большое внимание уделяется оценке состояния сердечно-сосудистой системы. Необходимо проводить аускультацию магистральных артерий головы. У пациентов с шумом над проекцией сонных артерий в два раза чаще, чем у лиц без подобного шума, выявляется каротидный стеноз. Однако примерно у трети больных с гемодинамически значимым стенозом шумовые явления отсутствуют, а у значительного числа лиц с шумом отсутствует стеноз сонных артерий.

Важную информацию можно получить при суточном мониторировании АД и частоты сердечных сокращений. Имеет значение как повышение АД, так и его снижение. Ключевым признаком для диагностики ортостатической гипотензии служит связь клинических нарушений с вертикальным положением больного. Критериями ортостатической гипотензии является снижение систолического АД на 20 мм рт. ст. или диастолического АД – на 10 мм рт. ст., при вставании или подъеме головы на более чем 60 градусов в течение трех минут. Следует учитывать и то, что после вставания низкое АД может сохраняться довольно продолжительный промежуток времени – более 20 минут. Ряд факторов может влиять на выраженность ортостатической гипотензии – скорость, с которой осуществляется вставание, время суток (в утренние часы ортостатическая гипотензия выражена более значительно), высокая температура окружающей среды, употребление алкоголя, физические упражнения и др. Причиной ортостатической гипотензии могут быть ятрогенные воздействия (использование противопаркинсонических препаратов, включая препараты леводопы, нитратов и др.), приводящие к нарушению вегетативной симпатической вазоконстрикции. У больных сахарным диабетом, осложнившимся развитием автономной полиневропатии, назначение инсулина может приводить к уменьшению объема крови из-за повышения транскапиллярной потери альбуминов или из-за вазодилатирующего эффекта, что усиливает имеющуюся ортостатическую гипотензию.

Поскольку в основе сосудистого поражения головного мозга могут лежать разные причины – собственно сосудистые нарушения (атеросклероз, амилоидная ангиопатия, васкулиты, патологическая извитость и аномалии сосудов), кардиальные нарушения (фибрилляция желудочков, эндокардит, кардиомиопатия и др.), патология системы крови (гипоксемия, гемоглобинопатии, коагулопатии и др.), то дальнейшая тактика обследования определяется конкретной ситуацией.

С помощью ультразвуковой допплерографии можно оценить состояние экстра- и интракраниальных сосудов.

Значимость результатов методов нейровизуализации – компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга – при ДЭ велика. К основным нейровизуализационным проявлениям ДЭ (и сосудистой деменции) относятся мелкие и крупные постишемические очаги, диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и церебральная атрофия, которая проявляется увеличением желудочковой системы и расширением борозд полушарий головного мозга. Имеет значение общий объем ишемических очагов, их локализация и количество. Нарастание тяжести клинических нарушений при ДЭ также связано с выраженностью лейкоареоза в передних отделах головного мозга и увеличением желудочковой системы. Однако соответствие между нейровизуализационными изменениями и клиникой наблюдается не всегда. МРТ представляется более чувствительным по сравнению с КТ методом для выявления инфарктов и диффузных изменений белого вещества, однако полученные с помощью МРТ данные могут быть менее специфичными для сосудистого заболевания.

Лечение

Лечение ДЭ должно включать воздействия, направленные на основное заболевание, на фоне которого развивается ДЭ (атеросклероз, артериальная гипертония, васкулиты и др.), устранение неврологических и психопатологических синдромов, улучшение церебральной циркуляции и метаболических процессов. Учитывая, что большая часть больных с ДЭ находится в пожилом и старческом возрасте, необходимо проводить адекватную терапию сопутствующих соматических заболеваний, течение которых оказывает существенное влияние на нервно-психический статус больных.

Наличие повышенного уровня липидов в крови является показанием для назначения соответствующих препаратов, обладающих гиполипидемическим действием. Для профилактики острых нарушений мозгового кровообращения используются дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель), по показаниям (при наличии соответствующих кардиальных нарушений) – антикоагулянты. Дезагрегирующее действие дипиридамола (Курантила) обусловлено блокированием фосфодиэстеразы, что приводит к торможению агрегации тромбоцитов. Также этот препарат усиливает коронарное кровообращение, улучшая кровоснабжение миокарда кислородом. Эффективность одновременного назначения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в два раза превышает эффективность приема этих препаратов по отдельности. Полученные данные свидетельствуют о различиях в дезагрегационных механизмах действия препаратов. Снижение агрегации тромбоцитов под влиянием ацетилсалициловой кислоты происходит вследствие ингибирования синтеза тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты, индуцирующего тромбообразование, а дипиридамол уменьшает тромбообразование, ингибируя обратный захват аденозина. Таким образом, комбинированное использование дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты представляется более предпочтительным. При этом риск возникновения кровотечений не возрастает.

Наличие стенозирующего поражения магистральных артерий головного мозга может служить основанием для рассмотрения вопроса о необходимости оперативного лечения. У 20-30 % больных с ишемическим инсультом в бассейне внутренней сонной артерии имеется гемодинамически значимый стеноз этого сосуда. Однако примерно у 20 % больных с повторным ишемическим инсультом и стенозом возникновение повторных инсультов не связано с имеющимся стенозом. При этом показания для каротидной эндартерэктомии имеются лишь у 8 % больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой).

С целью улучшения мозгового кровотока и метаболизма используют препараты различных групп. В качестве вазоактивных препаратов назначаются инстенон, циннаризин, пентоксифиллин, ницерголин, винпоцетин, препараты гинкго билоба, производные никотиновой кислоты. Поскольку в патогенезе ДЭ определенная роль принадлежит оксидантному стрессу, патогенетически оправданным представляется проведение антиоксидантной терапии. Считается перспективным использование антагониста глутаматных N-метил-D-аспартат-рецепторов – мемантина, действующего на оксидантный стресс и процессы эксайтотоксичности. Среди антагонистов кальциевых каналов предпочтение имеет нимодипин, который действует преимущественно на церебральном уровне. В качестве метаболических средств применяются церебролизин, пирацетам, энцефабол, актовегин, милдронат и др. Ноотропные средства оказывают благоприятное воздействие на наиболее «подвижные» составляющие когнитивной деятельности: концентрацию внимания, скорость обработки информации и память.

Следует подчеркнуть, что препараты, улучшающие мозговой кровоток и нейрональный метаболизм, потенциально более эффективны, если они назначаются на ранних стадиях сосудистой мозговой недостаточности, когда выраженность когнитивных нарушений не достигает степени деменции.

Специального лечения может потребовать возникновение у больных депрессии, тревожности, галлюцинаций, психомоторного возбуждения.

Заключение

Дисциркуляторная энцефалопатия является гетерогенным состоянием как по своим клиническим особенностям, так и по патогенетическим механизмам. Прогрессирование сосудистой мозговой недостаточности проявляется комплексностью развития нескольких клинических синдромов. В основе этих нарушений нередко лежит фронто-субкортикальный синдром разобщения.

Важными факторами риска развития и прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии являются поражения магистральных сосудов головы, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия, а также гемореологические нарушения. К основным нейровизуализационным проявлениям этого заболевания относятся мелкие и крупные постишемические очаги, диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и церебральная атрофия. Важную роль, особенно у пожилых больных, играют сопутствующие соматические нарушения. Течение хронической сосудистой мозговой недостаточности у пожилых в большей степени, чем у пациентов молодого возраста, зависит от соматического статуса. Лечение дисциркуляторной энцефалопатии представляет собой сложную проблему. Наиболее эффективны терапевтические мероприятия на начальных стадиях патологического процесса. Планируя лечебные мероприятия у этой категории больных, следует акцентировать внимание на коррекции потенциально неблагоприятных факторов риска. Для профилактики острых нарушений кровообращения используются дезагреганты, среди которых можно выделить дипиридамол, тормозящий агрегацию тромбоцитов и улучшающий кровоснабжение миокарда кислородом. Отмечается высокая эффективность комбинированного применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты при отсутствии возрастания риска кровотечений. Наличие стенозирующего поражения магистральных артерий головного мозга может служить основанием для оперативного вмешательства. Для улучшения мозгового кровотока и метаболизма используются препараты различных групп: вазоактивные средства, антагонисты кальциевых каналов, ноотропы.

Категория : Статьи

Локальная противовоспалительная и анальгетическая терапия суставов и периартикулярных тканей

Номер журнала: июнь 2005

Н.В. Чичасова

Кафедра ревматологии ФППО ММА И.М.Сеченова, Москва

В клинической практике жалобы на боли в суставах и околосуставных структурах по частоте обращения занимают второе место после обращений по поводу артериальной гипертензии [1, 2]. Боль, связанная с поражением суставов, чаще всего имеет хронический характер, различный генез (воспалительный, механический, сосудистый и т. п.), что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни больных. По основному патогенетическому механизму выделяют воспалительные поражения суставов и периартикулярных тканей (артриты, теносиновиты, миозиты), дегенеративные поражения суставов как синовиального, так и межпозвонковых типа (остеоартроз и остеохондроз), травматические поражения (посттравматический артрит, растяжения и разрывы связок и т. п.).

Для лечения этих состояний широко применяются различные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Эти средства, назначаемые, как правило, в таблетированной или капсулированной форме, зарекомендовали себя как высокоэффективные, имеющие, помимо жаропонижающего, отчетливый анальгетический и противовоспалительный эффект. Однако применение НПВП имеет и свои ограничения. Большинство из них оказывают нежелательное воздействие на желудочно-кишечный тракт (диспепсии, эрозии, язвы, которые могут осложняться кровотечением), почки (уменьшение экскреции натрия, отрицательное воздействие при длительном применении на интерстиций почек), на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов, бронхи (бронхоспазм) [3]. Кроме того, имеются сведения, что частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (язв слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений) на фоне приема НПВП выше у больных с поражением опорно-двигательного аппарата, чем у страдающих иными видами хронической боли [4]. Эти побочные реакции многих неселективных НПВП связаны с основным механизмом их действия – подавлением синтеза обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) в каскаде арахидоновой кислоты, ответственных за синтез как провоспалительных (ЦОГ-2), так и физиологически значимых (ЦОГ-1) простагландинов [5]. В последние годы появились препараты, преимущественно подавляющие ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целебрекс) и позволяющие проводить адекватное лечение больных с факторами риска развития побочных эффектов (язвенный анамнез, пожилой возраст и т. д.).

К методам локальной терапии относятся внутрисуставное введение лекарственных средств (глюкокортикоидов) и местное применение НПВП в виде мазей, кремов и гелей. Внутрисуставное введение глюкокортикоидов часто используется для купирования выраженных артритов крупных суставов при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, но не может использоваться при полиартрите, при дегенеративных заболеваниях суставов, а также при наличии сопутствующей патологии, ограничивающей применение глюкокортикоидов (инфекция, сахарный диабет и т. п.). С учетом фармакодинамики современных ГКС, используемых для внутрисуставного введения, повторное использование этого метода лечения остеоартроза (ОА) возможно только через четыре-шесть недель. При правильно аранжированной терапии этот срок достаточен для реализации эффекта базисных (медленнодействующих) противоартрозных препаратов, таких как Алфлутоп, ДОНА, и необходимость в повторных введениях глюкокортикоидов отпадает. Следует учитывать, что если однократное введение глюкокортикоидов привело лишь к кратковременному эффекту, повторные введения гормональных средств требуют особых показаний. Это связано с тем, что причиной усиления болей может быть не обострение синовита, а повреждение хряща, которое может прогрессировать при повторных введениях глюкокортикоидов. Таким образом, отсутствие эффекта при однократном введении глюкокортикоидов является противопоказанием для дальнейших внутрисуставных инъекций препаратов этой группы.

Локальное применение мазей, гелей и кремов практически не имеет противопоказаний, может применяться в любом возрасте, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. Локальная терапия поражений опорно-двигательного аппарата при правильном ее проведении является весьма эффективным дополнительным методом лечения, а в ряде случаев имеет отчетливые преимущества перед пероральной формой НПВП.

Для местного лечения воспалительных заболеваний суставов и периартикулярных тканей используются НПВП в виде мазей, кремов, гелей.

Основными показаниями для применения этих средств являются артриты, теносиновиты, миозиты, флебиты. При болевых синдромах, связанных с механическим повреждением нервных корешков и периферических нервов, используются препараты, содержащие раздражающие и отвлекающие средства (финалгон, эспол, эфкамон).

При выборе противовоспалительного препарата местного воздействия следует учитывать несколько факторов. Во-первых, в состав препарата должны входить НПВП, хорошо зарекомендовавшие себя в лечебной практике. Многие годы «золотым стандартом» в лечении синовитов считался диклофенак натрия, формы которого для локального применения хорошо известны врачам (эмульгель, диклоран, дикловит, диклоген и т. д.). Кроме диклофенака натрия, в состав локальных средств, имеющихся в отечественной аптечной сети, входят ибупрофен (долгит-крем), кетопрофен (кетонал-крем, фастум-гель), индометацин, бутадион, пироксикам (финал-гель, пироксикам-гель) (см. таблицу).

Во-вторых, необходимо учитывать концентрацию действующего вещества в том или ином креме или геле. Большинство известных мазей, кремов и гелей имеют 1-2 %-ную концентрацию действующего препарата. Исключение составляют фастум-гель и флексен-гель (2,5 %), кетонал-крем (5 %), бутадионовая мазь (5 %), ибупрофен-гель (10 %), индометациновая мазь или гель (10 %).

В-третьих, как и при применении любого терапевтического средства, необходимо назначать оптимальную терапевтическую дозу, обеспечивающую анальгетический и противовоспалительный эффект. Малая концентрация действующего вещества, не полное прохождение препарата непосредственно к очагу воспаления диктуют необходимость многократного нанесения мази или геля на пораженный участок в течение суток. Данные многих клинических испытаний показали, что минимальным является четырехкратное нанесение локального средства в день, а при активном воспалении частота нанесения препарата может увеличиваться до пяти-шести раз в день. Количество наносимого препарата зависит от величины сустава: на область крупных суставов (коленный, плечевой) однократно следует наносить полоску мази или геля длиной от 5 до 10 см, на область средних по величине суставов (голеностопный, лучезапястный, локтевой) – от 3 до 5 см и на область мелких суставов кистей и стоп – 1-2 см [6-9]. Необходимо учитывать состояние кожи в области применения средства для локальной терапии. Так, у лиц пожилого возраста прохождение препарата через кожный барьер снижается [7], что служит указанием для увеличения количества наносимого препарата на кожу или для увеличения кратности нанесения препарата.

Лекарственные формы препаратов для локальной терапии

Следует отметить, что наиболее удачной формой для противовоспалительной локальной терапии является гель. Наличие спиртовых растворителей, используемых при приготовлении геля, обеспечивает быстрое впитывание лекарственного средства в кожу. Таким образом, применение геля является более гигиеничным, чем применение мазей или кремов, более экономным, так как максимальное количество наносимого препарата проходит кожный барьер. Кроме того, в состав некоторых гелей (фастум-гель) входят вещества, обеспечивающие проведение действующего вещества через дерму и подлежащие ткани (см. рисунок).

При нанесении противовоспалительных мазей или гелей на кожу концентрация действующего вещества в различных тканях неодинакова: максимальная концентрация препарата отмечается в жировой ткани (4,7 мкг/г) и значительно меньшая (1,31 мкг/г) – в синовиальной жидкости. При этом концентрация действующего вещества в крови составляет 0,0018 мкг/г, что исключает системное действие препарата, а следовательно, и развитие побочных эффектов препарата со стороны внутренних органов и систем.

Эффективность препаратов для локальной терапии воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата оценивается по выраженности обезболивания, по уменьшению припухлости той или иной области и по улучшению функциональной способности опорно-двигательного аппарата. Наш опыт и опыт ведущих ревматологических учреждений [6-9] оценил влияние различных противовоспалительных средств на выраженность боли при суставном поражении, что представлено на рисунке. Видно, что степень влияния на болевой синдром при поражении суставного аппарата у этих препаратов сопоставима, некоторое преимущество демонстрирует применение фастум-геля и кетонал-крема.

Для обеспечения более быстрого проведения действующего вещества к очагу воспаления можно использовать дополнительное применение диметилсульфоксида (ДМСО), который смешивают с кремом или мазью в соотношении 1 : 10. Так как в состав фастум-геля входит аналогичное вещество, применение ДМСО является излишним.

Возможно использование этих препаратов при проведении фонофореза, что также обеспечивает более надежное проникновение действующего вещества к очагу воспаления.

При лечении флебитов различной этиологии (посттравматических, на фоне варикозной болезни) и ушибов мягких тканей показанным является сочетанное применение гелей и мазей противовоспалительного действия с гелями и мазями, содержащими гепарин. Гелевые препараты обеспечивают более высокое процентное содержание гепарина в глубоких слоях дермы и в субдермальном пространстве: при равнозначной концентрации гепарина в креме и геле через два-три часа после нанесения препарата на кожу концентрация гепарина в дерме составляла соответственно 1,75 и 2,9 %. Также эффективность препарата зависит и от концентрации гепарина, содержание которого колеблется от 200 Ед/г (гепариновая мазь) до 1000 Ед/г (лиотон 1000 – гель). Исследования концентрации гепарина в слоях кожи при нанесении гелей, содержащих 300 Ед/г и 1000 Ед/г, показали, что концентрация действующего вещества в дерме составила в первом случае 0,04 Ед/мл, а во втором – 1,1 Ед/мл.

Сочетанное применение противовоспалительных кремов и гелей и гепариносодержащих препаратов используется и в травматологии при лечении ушибов мягких тканей – наиболее частом виде травматических повреждений [10]. Помимо боли и припухлости при ушибах мягких тканей клинически значимым является кровоизлияние. Затруднение венозного оттока, нарушения сосудистой проницаемости приводят к нарушению микроциркуляции в зоне ушиба, что может служить причиной развития посттравматического тромбофлебита или обострения патологии венозной системы. Изолированное применение гепариносодержащих препаратов типа лиотон-геля способно привести к значительному уменьшению или исчезновению боли через три-пять дней у 48,4 % больных, а сочетанное применение лиотон-геля и фастум-геля – у 71,9 % больных в те же сроки. Подобное действие продемонстрировано и для отека в области травмы [10]. Увеличение выраженности анальгетического эффекта и его пролонгацию авторы отметили и при обработке кожи пациентов перед нанесением лиотон-геля и фастум-геля полуспиртовым раствором. Это позволяло уменьшить частоту нанесения препаратов с трех до двух раз в день у части больных, а у 11 % пациентов со слабыми болями применять препарат даже один раз в день.

Переносимость средств для локальной терапии, как правило, хорошая (95-100 % больных). Крайне редко могут возникать симптомы непереносимости в виде кожного зуда, прекращающегося самостоятельно при отмене препарата.

Таким образом, локальная терапия противовоспалительными мазями, кремами и гелями является эффективным видом лечения воспалительных и посттравматических повреждений артикулярных и периартикулярных структур, особенно у лиц пожилого возраста с отягощенным язвенным, сердечно-сосудистым, почечным анамнезом. Эти средства способны на короткий срок даже заменить в случае необходимости (например, после оперативного вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта) системно применяемые НПВП. При патологии венозного русла сочетанное применение местно действующих противовоспалительных средств и гепариносодержащих средств обеспечивает быстрое достижение желаемого результата – анальгетического, противовоспалительного эффекта и улучшения микроциркуляции с купированием отека тканей. Локальная терапия практически не имеет побочных реакций.

Таблица Состав локальных противовоспалительных средств

Препарат	Действующее вещество	Концентрация в 1 мг, %
Долгит-крем	Ибупрофен	2
Бруфен-гель	Ибупрофен	10
Эмуль-гель, диклоран, дикловит	Диклофенак	1-2
Финал-гель	Пироксикам	0,5
Фастум-гель	Кетопрофен	2,5
Флексен-гель	Кетопрофен	2,5
Кетонал-крем	Кетопрофен	5
Бутадионовая мазь	Бутадион	5
Индометациновая мазь	Индометацин	10
Индометациновый гель	Индометацин	10

Литература:

Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач. 2002. № 4. С. 15-19.
Adams P.F., G.E. Hendershot, and M.A. Marano. Current Estimates from the National Health Interview Survey. 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 10(2000). 1999.
Ruoff G. Management of pain in patients with multiple health problems: a guide for the practicing physician. Amer. J. Med., 1998; 105 (1B):53S-60S.

Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases. Br. J .Rheum. 1992. Vol.31: 747-752.

Brooks P., Emery P., Evans J.F. et. al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-1 and cyclooxigenase-2. Rheumatology, 1999, 39: 779-788.
Чичасова Н.В., Каневская М.З., Слободина Г.А., Крель А.А. Место мазевых форм негормональных противовоспалительных средств в терапии больных ревматоидным артритом (сравнительный анализ эффективности и переносимости). Тезисы доклада всесоюзной конференции «Локальная терапия при ревматических заболеваниях». М., 1988. С. 13-14.
Цветкова Е.С., Алекберова З.С., Балабанова Р.М., Иванова М.М., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Диклонат П при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. 1994. № 5. С. 69-72.
Насонова В.А., Муравьев Ю.В., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Цветкова Е.С., Бадокин В.В., Лесняк О.М. Многоцентровая оценка эффективности и переносимости локальной терапии кремом долгит у больных остеоартрозом // Терапевтический архив. 1995. № 6. С. 48-50.
Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Имаметдинова Г.Р., Каратеев Д.Е., Решетняк Т.М. Efficacy and tolerability of various ketoprophen forms (Lek, Slovenia) in short-term and long-term treatment of patients with active rheumatoid arthritis. – Ann. Rheum. Dis., 1999. Abstract of XIV EULAR Congress. 201(835).
Силин Л.Л., Бровкин С.В. Применение гелей в комплексном лечении закрытых повреждений мягких тканей // Медицинская помощь. 2001. № 2. С. 11-13.

Категория : Статьи

Синдром избыточного газообразования в кишечнике: клиническое значение и принципы терапии

Номер журнала: июнь 2005

Л.И. Буторова, А.Н. Коломоец, Е.С. Тарасова, Т.Н. Попова, А.В. Калинин

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко

Жалобы на вздутия живота, повышенную частоту и объем испускаемых газов относят к числу наиболее распространенных среди пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Зловонность и несвоевременность испускаемых газов иногда доставляют больным больше забот, чем даже боли в животе. Эпизодически избыточное скопление газов происходит и у здоровых людей. Практически нет человека, которому не знакомо ощущение эмоционального дискомфорта в момент, когда звучное урчание в животе или специфические звуки, сопровождающие отхождение газов, становятся доступны слуху окружающих.

Проблема чрезмерного газообразования в желудочно-кишечном тракте волновала людей еще в глубокой древности. Недаром в число богов древнеримского пантеона входил бог флатуленции – Крепитус. Гиппократ и Гален рекомендовали использовать пустотелый камыш «для очищения тела от ветров».

Современная гастроэнтерология располагает знаниями, как и в каких отделах желудочно-кишечного тракта образуются основные газы и происходит регуляция газового состава полостей, почему все больше людей страдают метеоризмом (вздутие живота в результате скопления газов в пищеварительном тракте за счет их повышенного образования или недостаточного выведения из организма), флатуленцией (повышенное образование и отхождение газов через анус), борборигмами (переливание в животе), какова должна быть тактика профилактики и лечения этого страдания. Однако истинная физиологическая значимость кишечных газов, придающая человеку своеобразный запах и играющая существенную роль в проявлении тех или иных поведенческих реакций, до настоящего времени не установлена.

Физиология газообразования

Газы присутствуют в кишечнике в результате:

1) заглатывания воздуха (аэрофагии);

2) образования их в просвете кишечника;

3) диффузии из крови.

Считается, что в норме 65-70 % кишечного газа – экзогенного происхождения, 30-35 % – эндогенного.

Аэрофагия в небольших количествах имеет место в норме в процессе еды и питья. При каждом акте глотания воздух попадает в желудок; его количество варьирует у разных людей, но в среднем составляет 2-3 мл. Быстрая еда с недостаточным пережевыванием пищи, заглатывание больших кусков приводит к увеличению объема желудочного газового пузыря. Больше заглатывают воздух пациенты, имеющие привычку курить и разговаривать во время приема пищи. Частые глотательные движения свойственны больным с хронической патологией носоглотки, при гиперсаливации. Некоторые люди бессознательно заглатывают воздух и вне связи с приемом пищи, особенно в состоянии тревоги. Газовый «желудочный пузырь» представлен, главным образом, азотом и кислородом, т. е. теми газами, которые в достаточных концентрациях присутствуют в атмосфере. Некоторое количество этого воздуха выходит из желудка при отрыжке, большая же часть попадает в кишечник. Приблизительно от 20 до 60 % газа, находящегося в кишечнике, приходится на долю заглатываемого воздуха.

В просвете самой кишки образуются: углекислый газ (СО2), водород (Н2), метан (СН4), сероводород (Н2S), аммиак (NH3). Газообразование в просвете кишечника осуществляется различными путями.

Так, в верхних отделах тонкой кишки происходит образование значительных количеств СО2 в результате реакции между бикарбонатными ионами НСО3-, секретируемыми поджелудочной железой, кишечником и печенью, и ионами Н+, выделяемыми с желудочным соком, а также отщепляемыми от жирных кислот пищи, образующимися при переваривании жиров. Теоретически после каждого приема пищи в двенадцатиперстной кишке может освобождаться до четырех литров углекислого газа, большая его часть быстро реабсорбируется в тонкой кишке.

СО2 в составе газа, скапливающегося в толстой кишке, образуется, в большей степени, в результате ферментативного действия кишечных бактерий на органические вещества, не всосавшиеся в тонкой кишке. К таким веществам относятся, главным образом, растительные волокна – целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины, лигнины. Кислые продукты бактериального сбраживания этих веществ в толстой кишке также могут реагировать с бикарбонатами, образуя СО2.

В результате микробного метаболизма невсосавшихся углеводов и аминокислот в просвете толстой кишки образуются значительные объемы Н2. Следует отметить, что весь водород в выдыхаемом воздухе является результатом деятельности кишечных бактерий. Поэтому водородный дыхательный тест можно использовать не только для изучения скорости эвакуации пищи из тонкой кишки, но и для диагностики избыточного роста микрофлоры. Много водорода выделяется при употреблении определенных фруктов и овощей (например, бобы, горох), содержащих плохо перевариваемые углеводы, а также при синдромах мальабсорбции.

Метан образуется в толстой кишке облигатно анаэробными бактериями при переработке эндогенных веществ, прием пищи лишь незначительно влияет на скорость его образования. Приблизительно у трети взрослого населения образуются довольно большие количества СН4, поэтому плотность фекальных масс составляет у них менее 1,0 и они всплывают на поверхности воды. У лиц с дивертикулезом толстой кишки содержание метана в выделяемых газах увеличено.

С высокой концентрацией Н2 и СО2 может быть связана быстрая и/или частая экскреция газов из кишечника по типу «звучного прорыва». Выделяющиеся из кишечника водород и метан способны к воспламенению, сообщалось о случаях газового взрыва во время операции на тощей или толстой кишках и даже во время проведения проктосигмоскопических исследований при выполнении диатермии.

Аммиак образуется в толстой кишке вследствие микробной деградации мочевины или аминокислот. Под влиянием кишечных микроорганизмов в результате гидролитических процессов в аммиак превращается до 30 % мочевины, образующейся в печени.

Сероводород образуется преимущественно при микробной трансформации серосодержащих аминокислот анаэробными бактериями.

Неприятный запах выделяемых из кишки газов связан с присутствием следовых количеств таких ароматических соединений, как индол, скатол, меркаптан, которые образуются в толстой кишке в результате воздействия интестинальной микрофлоры на не переваренные в тонкой кишке органические соединения.

Еще одним источником газов в просвете кишки служит их диффузия из плазмы. Направление диффузии определяется относительными парциальными давлениями газа в плазме и в просвете кишки.

В норме в желудочно-кишечном тракте в среднем содержится около 200 мл газа. При переваривании обеда образуется около 15 л газа, который большей частью резорбируется через кишечную стенку. У здоровых людей ежесуточно через прямую кишку выделяется около 600 мл газов (от 200 до 2000 мл) и выходят они в виде приблизительно 15 порций по 40 мл каждая, хотя существуют значительные индивидуальные различия.

В физиологических условиях хорошо всасывается углекислый газ, меньше – кислород, частью поглощаемый ацидофильными кишечными бактериями. Метан и водород частично всасываются и выделяются легкими. Азот и сероводород не всасываются и выделяются через прямую кишку.

При нарушении соотношений между образованием газов в кишечнике, их абсорбцией и удалением возникают условия для избыточного скопления газов в желудочно-кишечном тракте в виде газовой пены. Дело в том, что в просвете кишки находятся различные органические вещества, имеющие свойства пенообразователей: белки, жиры, желчные кислоты, мукополисахариды слизи, мыла. Свободная энергия этих веществ и силы поверхностного натяжения на границе раздела сред жидкость – газ способствуют образованию структур с минимальной поверхностью (что обеспечивает равновесие и устойчивость структуры). Такому условию отвечает шарообразная форма капель в системе жидкость в газе (капли воды в газовой кишечной смеси или пузырьки газа в жидкой среде).

Чем более нарушены процессы нормального переваривания и всасывания пищевых ингредиентов, тем не только больше образуется кишечных газов, но и облегчаются условия для образования стабильной газовой пены. Эта слизистая пена покрывает тонким слоем поверхность слизистой оболочки кишки, что в свою очередь затрудняет пристеночное пищеварение, снижает активность ферментов, нарушает усвоение питательных веществ, резорбцию газов, замыкая тем самым патологический круг.

Основные причины избыточного газообразования

Практически любое заболевание желудочно-кишечного тракта может приводить к повышенному образованию газов и/или нарушению их пассажа по кишечнику. Такие состояния могут проявляться в различном возрасте вследствие самых разных причин. Так, метеоризм может возникнуть у ребенка уже в первые дни жизни в результате несовершенства ферментной системы пищеварения. У практически здоровых пожилых и старых лиц «старческий метеоризм» связан с возрастным удлинением кишки, уменьшением количества функционирующих желез, выделяющих пищеварительные ферменты, атрофией мышечного слоя кишечной стенки. В зависимости от ведущей причины нарушения газообразования выделяют следующие виды метеоризма.

1. Алиментарный метеоризм возникает вследствие употребления продуктов, процесс переваривания которых сопровождается повышенным выделением газов в кишке. Причиной алиментарного метеоризма могут быть также газированные напитки, продукты, вызывающие бродильные процессы (баранье мясо, черный хлеб, изюм, квас, пиво).

2. Дигестивный метеоризм является следствием нарушения процессов пищеварения: ферментативной недостаточности, расстройств всасывания, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В результате процессов мальдигестии и мальабсорбции появляется масса недорасщепленных продуктов, которые подвергаются воздействию микрофлоры с образованием различных, в т. ч. газообразных, продуктов.

3. Дисбиотический метеоризм развивается вследствие нарушения состава микрофлоры в кишечнике. Избыток микрофлоры в тонкой кишке приводит к расщеплению продуктов в верхних отделах последней с выделением большого количества газов. При этом в нижних отделах пищеварительной системы значительно активизируются процессы гниения и брожения также с выделением повышенного количества газов и ароматических соединений.

4. Механический метеоризм является следствием механических нарушений эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта, приводящих к нарушениям пассажа, – спаек, стенозов, опухолей. В данных случаях он часто носит локальный характер.

5. Динамический метеоризм возникает в результате нарушения двигательной функции кишечника. При этом явно повышенного количества газа, измененного газового состава может не быть, но его транзит по кишечнику замедлен. Данный вариант возможен при парезе кишечника в послеоперационном периоде, интоксикации, перитоните, после ваготомии, а также при синдроме раздраженной кишки, сопровождающемся нарушениями моторики и координированности деятельности различных отделов кишечника. Нервные расстройства и эмоциональные перегрузки могут привести к метеоризму за счет спазма гладкой мускулатуры кишки и замедления перистальтики. К динамическому можно отнести и метеоризм, возникающий при некоторых вариантах аномалий строения и положения толстой кишки.

6. Циркуляторный метеоризм связан с нарушением образования и резорбции газов при общих и местных расстройствах кровообращения (например, при застое в венах кишечника).

7. Высотный метеоризм развивается при уменьшении атмосферного давления, так как при поднятии на высоту газы расширяются и давление их увеличивается.

Таким образом, этиологические и патогенетические факторы чрезмерного образования газов в кишечнике весьма разнообразны, обычно одновременно действуют сразу несколько механизмов.

Клиническая картина и диагноз

От скопленья ветров возникают четыре недуга: «колики, спазмы, водянка, а также головокруженье».

Салернский кодекс здоровья (IV век)

Клиническими проявлениями чрезмерного накопления газов в желудочно-кишечном тракте являются: боль, вздутие и урчание в животе, отрыжка, повышенный объем и зловонность испускаемых газов, запор или понос. Метеоризм часто сопровождают различные диспепсические расстройства: ощущение дискомфорта и/или боли в эпигастральной области, раннее насыщение, чувство перенаполнения, тошнота. В отдельных случаях, особенно у молодых людей, развивается своеобразный психоневроз.

Выраженность симптоматики не всегда коррелирует с объемом «избыточных газов». У большинства здоровых людей антеградное введение газа в кишечник в количестве одного литра в час сопровождается лишь минимальными симптомами, тогда как пациенты с функциональными заболеваниями кишечника (синдром функционального метеоризма, синдром раздраженного кишечника) часто не переносят гораздо меньшее количество газа в кишечнике. По-видимому, клиническая симптоматика обусловлена не только биохимической дезорганизацией процессов газообразования и газовыведения, но и связана с повышенной чувствительностью кишечника, функциональными нарушениями его сократительной активности. Клинические наблюдения позволяют рассматривать функциональный метеоризм как результат эмоциональных расстройств в системе межличностных нарушений. Как правило, эти больные по своим личностным особенностям пассивны, не склонны к конфронтации, не обладают достаточной настойчивостью в достижении целей и имеют определенные трудности в сдерживании гнева. Нередко у этих пациентов формируется избегающий тип поведения, возникают конфликты в быту, на работе.

С другой стороны, при наличии хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, даже минимальные превышения образования газа могут сопровождаться значительными клиническими проявлениями.

При избыточном накоплении газов в кишечнике могут наблюдаться довольно тягостные ощущения со стороны других органов и систем (дигестивная астения): чувство жжения в области сердца, сердцебиения, перебои сердечного ритма, нарушения сна, расстройства настроения, общая слабость. Иногда больных беспокоит одышка, в отдельных случаях – довольно сильная (диспепсическая астма).

Выделяют два основных варианта проявления метеоризма.

1. В одних случаях пациентов беспокоят ощущения перенаполнения, распирания, значительное увеличение живота за счет вздутия кишечника, при этом отхождения газов не происходит из-за спастической дискинезии толстой кишки. Выраженность симптоматики при отсутствии механического препятствия зависит от висцеральной гиперчувствительности и определяется степенью моторных нарушений. Облегчение наступает, как правило, после дефекации и отхождения газов. Вздутия и боли обычно нарастают во второй половине дня, т. е. в период наибольшей активности пищеварительных процессов.

К разновидностям этого варианта относится локальный метеоризм, когда газ скапливается в том или ином участке кишечника. Сочетание локального метеоризма с определенного типа болями может приводить к развитию симптомокомплексов с характерной клинической картиной: синдромк селезеночного изгиба синдрому печеночного угла и синдрому слепой кишки.

Синдром селезеночного изгиба встречается чаще других. Для его возникновения имеются определенные анатомические предпосылки. Левый изгиб ободочной кишки (селезеночная флексура) расположен высоко под диафрагмой, он фиксирован перитонеальными складками и образует острый угол, который может играть роль своеобразной ловушки, накапливающей газ и химус. Развитию синдрома способствуют нарушения осанки, ношение тесной одежды. Задержка газа в селезеночном изгибе может вызывать диффузное вздутие живота. В результате ощущается перенаполнение и давление в левом верхнем квадранте, иррадиирующее в левую сторону грудной клетки. В сознании больных подобная симптоматика часто ассоциируется с заболеванием сердца, в частности со стенокардией. В постановке правильного диагноза помогают данные физикального обследования (ограниченное вздутие, высокий тимпанит по краю левой боковой стороны верхней части живота), указания на облегчение болей после дефекации и отхождения газов. При рентгенологическом исследовании во время болей удается отметить скопление газов в области левого изгиба ободочной кишки.

Синдром печеночного угла возникает в результате скопления газа в печеночном изгибе ободочной кишки, приводящем к тому, что кишка как бы ущемляется между печенью и диафрагмой. По своей клинической картине этот синдром имитирует патологию желчных путей. Больные жалуются на чувство полноты или давления в правом подреберье. Боли распространяются в надчревную область, в среднюю половину грудной клетки, а иногда в правое подреберье, в плечо, в спину.

Синдром слепой кишки встречается довольно часто у пациентов с повышенной подвижностью слепой кишки, проявляется ощущением полноты и болями в правой подвздошной области. Известную роль в патогенезе синдрома слепой кишки играет недостаточность илеоцекального сфинктера – зияние илеоцекального сфинктера в связи с растяжением его газами. В подобных случаях пальпация подвздошной кишки вызывает боли, если она производится по направлению к слепой кишке; пальпация в противоположном направлении безболезненная. Иногда массаж в области проекции слепой кишки способствует эвакуации газа и вызывает облегчение, поэтому некоторые больные сами массируют живот. Ретроградное заполнение конечных отделов подвздошной кишки при ирригоскопии помогает распознаванию недостаточности илеоцекального сфинктера.

2. Второй вариант характеризуется постоянным бурным отхождением газов из кишечника. Испускание газов может происходить медленно, беззвучно или по типу «звучного прорыва». Запах может быть различным. При этом варианте абдоминально-болевой синдром обычно выражен незначительно, преобладают жалобы на урчание, переливание в животе, слышимое не только самим пациентом, но и окружающими. В основе последнего явления лежит одновременное перемещение через относительно суженное пространство жидкости и газов. Лишь в редких случаях этот, как правило, неприятный симптом оборачивается преимуществом, как было с неким французом, который выступал на сцене Мулен Руж, воспроизводя мелодии испускаемыми газами.

Общий метеоризм встречается при скоплении газов в тонкой кишке, боковой – при скоплении газов в толстой кишке. При перкуссии живота отмечается усиление тимпанического звука. При аускультации можно определить высокого тона свистящие шумы, возникающие на ранней стадии кишечной непроходимости, или шум плеска, обусловленный увеличенным количеством жидкости и газа в расширенном просвете кишечника. Кишечные шумы могут быть усилены (перед препятствием), ослаблены, или отсутствовать в зависимости от этиологии вздутия. При пальпации прощупываемая слепая кишка может указывать на локализацию в ней патологического процесса; спавшаяся слепая кишка может свидетельствовать о тонкокишечном илеусе.

Обзорная рентгенограмма брюшной полости является скрининговым методом. Признаками избыточного газообразования являются: повышенная пневматизация желудка и толстой кишки, преимущественно дистальных отделов в области флексур, высокое стояние диафрагмы, особенно левого купола. Объём газов в организме может быть измерен с помощью плетизмографии – метода, основанного на вдувании в кишечник аргона.

Поскольку симптом чрезмерного газообразования является неспецифическим и может сочетаться как с функциональными, так и с органическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, детальное изучение анамнеза, выявление особенностей пищевого рациона существенны для обоснования программы дальнейшего медицинского обследования. У молодого пациента, в других отношениях здорового и не теряющего в весе, длительное наличие подобных симптомов обычно не связано с серьезной органической болезнью. Пожилые пациенты – особенно если эти симптомы появились недавно и носят прогрессирующий характер – нуждаются в более основательном исследовании и, прежде всего, в исключении онкологической патологии, заболеваний гепато-панкреатобилиарной системы.

Основные принципы лечения синдрома повышенного газообразования

Метеоризм трудно лечить, так как в большинстве случаев жалобы обусловлены либо висцеральной гиперчувствительностью к нормальным количествам газа (синдром раздраженного кишечника, функциональный метеоризм), либо связаны с наличием хронического заболевания желудочно-кишечного тракта.

Начинать лечение больного с метеоризмом необходимо с организации рационального питания. Лечебное питание строится с учетом основного заболевания. Рекомендуется избегать пищевые продукты, содержащие невсасывающиеся углеводы, тугоплавкие жиры. При непереносимости лактозы из рациона должны быть исключены продукты, содержащие молоко.

Помимо лечения основного заболевания в ряде случаев требуется назначение специальных лекарственных средств, уменьшающих метеоризм. К ним относятся адсорбенты (активированный уголь, смекта), ветрогонные средства (плоды и масло фенхеля, плоды тмина, цветки ромашки), пеногасители (кремний-органические соединения диметикон и симетикон).

Препаратом, уменьшающим пенообразование в просвете кишечника на 84-87 %, является Эспумизан® (симетикон), представляющий собой высокомолекулярный полимер на основе кремния – диметилсилоксан с добавлением диоксида кремния. Симетикон (активированный диметикон) по механизму действия относится к так называемым пеногасителям – поверхностно активным веществам, уменьшающим поверхностное натяжение пузырьков газа в химусе и слизи в просвете кишечника, приводя к их разрыву. При этом происходит процесс коалесценции – слияния газовых пузырьков и разрушение пены, вследствие чего свободный газ получает возможность всасываться через слизистую оболочку кишки или эвакуироваться вместе с кишечным содержимым. Эспумизан® не абсорбирует на себе компоненты пищи и лекарственные средства. Препарат инертен, не всасывается в желудочно-кишечном тракте, не ферментируется микроорганизмами, выводится в неизмененном виде и не вмешивается в биохимические процессы пищеварения и всасывания. Вместе с тем, благодаря эффекту пеногашения и уменьшению содержания газа в кишечнике симетикон косвенно влияет на нормализацию пищеварительных функций. Препарат пригоден для длительного применения. Мы располагаем данными об отсутствии побочных эффектов при приеме эспумизана в течение пяти лет.

Благодаря своим свойствам эспумизан может применяться для лечения любой патологии, связанной с избыточным газообразованием; метеоризма, обусловленного нарушениями процессов полостного и мембранного пищеварения, всасывания или сниженной перистальтикой; послеоперационного вздутия живота, а также для подготовки к рентгеноконтрастным и ультразвуковым исследованиям, гастродуоденоскопии.

Противопоказанием являются механическая кишечная непроходимость и гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства. Ограничения к назначению детям, пожилым людям, беременным, кормящим женщинам отсутствуют.

Препарат выпускается в капсулах и в виде эмульсии. В одной капсуле, или 5 мл эмульсии, содержится 40 мг симетикона. При чрезмерном газообразовании взрослым и детям старшего возраста назначается по 1-2 капсулы или 1-2 чайной ложке 3-5 раз в день (детям раннего возраста по 1 чайной ложке 3-5 раз в день). Для подготовки к рентгенографии и ультразвуковым исследованиям: за день до исследования по 2 капсулы или по 2 чайной ложке 3 раза в день, в день исследования утром 2 капсулы или 2 чайной ложке эмульсии.

Категория : Статьи

Эффективность и переносимость каффетина при остеоартрозе

Номер журнала: июнь 2005

В.В. Цурко, А.В Королев, К.А. Лыткина, Н.А. Хитров, Т.Б. Иванова
ММА им. И.М. Сеченова, РУДН, ГКБ № 43, МЦ Управления делами Президента РФ, МГМСУ, Москва

Ревматические заболевания характеризуются поражением опорно-двигательного аппарата, при которых под воздействием ряда неблагоприятных факторов прогрессирует воспалительно-дегенеративный процесс. Одним из самых распространенных заболеваний человека, которое сопровождается развитием суставного синдрома, является остеоартроз (по международной терминологии – остеоартрит). В основе его лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь геалинового хряща, синовиальной оболочки, а также субхондральной кости, суставной капсулы и периартикулярных мышц [1].

Данные многочисленных исследований во всем мире показывают, что примерно 80 % людей в пожилом, т. е. в 65-летнем возрасте и старше, имеют рентгенологические признаки остеоартроза, а сложности с передвижением являются причиной 30 % всех визитов к врачам [2, 3].

Остеоартроз (ОА) – хроническое заболевание и является основной причиной болей нижних конечностей у пациентов пожилого возраста. Клинические проявления включают разной степени выраженности болевой синдром и деформацию суставов, приводящих к нарушению их функций. Боль обычно имеет «механический» характер, усиливается при физической нагрузке и ослабевает в покое. Она может быть острой и обусловлена поражением суставных тканей и параартикулярного аппарата. С другой стороны, боль может быть хронической и определяться реактивным синовитом, который в 40 % случаев сопутствует заболеванию [4].

Отмечено, что в первую очередь в процесс вовлекаются суставы, несущие наибольшую нагрузку, такие как коленные и тазобедренные, дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, первый пястно-запястный сустав.

Часто интенсивность болевого синдрома коррелирует с пониженной температурой и повышенной влажностью воздуха окружающей среды, колебаниями атмосферного давления, негативно влияющими на внутрисуставное давление [5].

Одной из главных задач терапии ОА является облегчение боли, особенно в коленных суставах. В литературе при оценке медикаментозной терапии широко обсуждаются рекомендации, касающиеся эффективности, побочных эффектов и стоимости различных медикаментов. При этом препаратом первого выбора для облегчения суставной боли у пациентов с ОА является парацетамол в дозе до 4000 мг в сутки. Для получения положительного результата именно его применяют для долгосрочной анальгезии [6]. Парацетамол и пропифеназон влияют на синтез простагландинов в центре боли и терморегуляции в гипоталамусе. В отличие от классических нестероидных противовоспалительных препаратов парацетамол и пропифеназон не действуют на синтез простагландинов в других органах и системах, в частности не ингибируют синтез простагландинов в стенке желудочно-кишечного тракта, потому не оказывают ульцерогенного действия [7]. В последние годы широкое применение в борьбе с хронической болью находят комбинированные препараты. Так, широко известным препаратом является Каффетин (производства ЗАО «ФармФирма «Сотекс»» совместно с компанией «Алкалоид»), одна таблетка которого содержит 250 мг парацетамола, 210 мг пропифеназона, 50 мг кофеина и 10 мг кодеина фосфата.

Целью данной работы явилось определение возможности применения, оценка эффективности и переносимости Каффетина при ОА.

Материал и методы

Проведено 10-дневное открытое многоцентровое исследование у 86 (80 женщин и 6 мужчин) больных ОА коленных (72 пациента) и тазобедренных (14 пациентов) суставов с умеренной и слабой степенью выраженности болевого синдрома, преимущественно со II рентгенологической стадией по Kellgren. Больные отбирались строго по критериям [7]. Оценка обострения суставного синдрома, включающая наличие реактивного синовита, подтверждалась данными ультразвукового исследования суставов (аппарат «LOGIC-500»). Преобладали пациенты среднего и пожилого возраста (средний возраст 61,8  5,3 лет) с длительностью ОА в среднем 11,4  3,7 лет. Среди сопутствующей патологии у пациентов ОА диагностировались:

сердечно-сосудистые заболевания (61 %), среди которых чаще всего отмечалась артериальная гипертония (43 %);

хронические болезни почек, в т. ч. мочекаменная болезнь (3 %);

хронический гастрит (38 %);

язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки вне обострения по данным анамнеза (9 %);

аллергические реакции на антибиотики (17 %) и на нестероидные противовоспалительные препараты, в основном бруфен (17 %).

В исследование не включались больные с обострениями хронического гастрита, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, хронического колита или болезнью Крона, клинически значимыми синдромами патологии крови, печени и почек, злокачественными новообразованиями, с непереносимостью препаратов, входящих в состав Каффетина: парацетамола, пропифеназона и других производных пиразолона, кодеина и кофеина.

В ходе исследования (до лечения, через три дня, через десять дней и в конце лечения) оценивали эффект терапии по следующим клиническим параметрам: боль в суставах при ходьбе, в покое, ночью по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале, степень нарушения функции суставов (ВАШ, в мм), длительность утренней скованности в минутах. Выраженность боли при пальпации суставов и при пальпации параартикулярных мышц оценивали отдельно как два показателя. По окончании исследования раздельно самим пациентом и врачом проводилась общая оценка эффекта лечения по следующим параметрам: значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта и ухудшение.

До включения больных в исследование, а также после его окончания оценивали динамику лабораторных показателей: уровень гемоглобина, АЛТ, АСТ, С-реактивного белка, количество лейкоцитов периферической крови, СОЭ, общий анализ мочи.

Особое внимание уделялось характеру и выраженности побочных реакций. Всем пациентам за пять дней (промывной период) до начала приема Каффетина ранее применяемые НПВП были отменены. На протяжении всего периода лечения препаратом не проводилось внутрисуставное введение стероидов и прием других НПВП.

Результаты и обсуждение

Полностью закончили 10-дневный курс лечения Каффетином 75 из 86 пациентов: пятеро пациентов прекратили прием препарата через четыре дня в связи с отсутствием эффекта, и два пациента через три и пять дней в связи с ухудшением. Побочных реакций не было отмечено ни у одного больного. Четверо больных прекратили лечение Каффетином по немедицинским причинам.

На основании анализа динамики основных клинических параметров установлена анальгетическая эффективность Каффетина. Как следует из таблицы, уже к третьему дню лечения наблюдалось достоверное уменьшение боли в покое и при ходьбе. В последующем терапевтический эффект препарата нарастал, что подтверждалось статистически значимыми различиями между данными при сравнении результатов третьего и десятого дней лечения: уменьшением боли в покое, при ходьбе и в ночное время, уменьшением боли при пальпации суставов и параартикулярных мышц, улучшением функции пораженных суставов.

Достоверных изменений лабораторных параметров крови и мочи в ту или иную сторону в процессе лечения Каффетином не зарегистрировано.

При оценке эффективности терапии Каффетином самими пациентами значительное улучшение отметили 7 человек (9 %), улучшение – 64 (86 %), отсутствие эффекта – 4 (5 %). Ухудшение не отметил ни один больной. При оценке эффективности препарата врачом значительное улучшение не было отмечено, улучшение – у 71 пациента (95 %), отсутствие эффекта – у 4 (5 %), ухудшение также отмечено не было. Иначе говоря, у 75 больных, закончивших 10-дневный курс лечения, как по оценке пациентами, так и врачом, улучшение и значительное улучшение констатировано в подавляющем большинстве случаев.

Результаты проведенного многоцентрового исследования Каффетина свидетельствуют, что препарат достаточно эффективен в лечении и полностью безопасен по влиянию на желудочно-кишечный тракт и развитию лекарственной гастропатии. Доказанная высокая анальгетическая активность препарата состояла в уменьшении проявлений симптомов боли при ОА и возрастании функциональных возможностей пациентов, длительно страдающих гонартрозом или коксартрозом. Такие составные компоненты, как кофеин и кодеин, непосредственно влияют на ЦНС, существенно воздействуя на антиноцицептивные системы мозга, уменьшая боль. Каффетин хорошо зарекомендовал себя при лечении комплексного регионарного синдрома в неврологии, который объединяет чувствительные, двигательные и вегетативно-трофические расстройства [9].

Широко известен факт воздействия кофеина на провокацию артериальной гипертензии. Тем не менее, по нашим данным, суточный прием трех таблеток Каффетина (при суточной дозе в 150 мг кофеина в нем) на протяжении десяти дней не выявил клинически значимого повышения артериального давления.

Таким образом, все изложенное выше позволяет сделать вывод о целесообразности применения Каффетина у больных ОА со слабо или умеренно выраженным болевым синдромом. Каффетин устраняет ведущий симптом ОА – боль, чем обусловливает психоэмоциональный комфорт и тем самым улучшает качество жизни больного.

Очевидно, что терапия препаратом Каффетин является симптоматической и его эффективность ограничивается сроками его применения.

Таблица Динамика клинических показателей больных ОА (n = 75) на фоне лечения Каффетином (M  m)

Показатель	До лечения (1)	Через 3 дня лечения (2)	Через 10 дней лечения (3)	Р
Боль в суставах в покое (ВАШ, в мм)	38,5  3,5	19,7  2,0	12,6  0,9	Р1-2 = 0,001 Р2-3 = 0,01 Р1-3 = 0,0001
Боль в суставах при ходьбе (ВАШ, в мм)	54,3  6,1	34,2  2,8	23,7  2,7	Р1-2 = 0,003 Р2-3 = 0,08 Р1-3 = 0,0001
Боль в суставах в ночное время (ВАШ, в мм)	18,4  2,6	13,9  2,5	7,6  1,9	Р1-2 = 0,2 Р2-3 = 0,05 Р1-3 = 0,01
Боль в суставах при пальпации (ВАШ, в мм)	24,9  3,7	19,1  3,0	11,9  1,4	Р1-2 = 0,25 Р2-3 = 0,03 Р1-3 = 0,01
Боль при пальпации в параартикулярных мышцах (ВАШ, в мм)	36,5  6,1	22,8  4,8	17,6  2,4	Р1-2 = 0,08 Р2-3 = 0,3 Р1-3 = 0,05
Длительность утренней скованности (в мин)	17,8  3,1	16,9  2,9	9,2  1,2	Р1-2 = 0,8 Р2-3 = 0,02 Р1-3 = 0,01
Нарушение функции суставов (ВАШ, в мм)	39,2  4,8	33,8  4,2	21,1  3,2	Р1-2 = 0,4 Р2-3 = 0,02 Р1-3 = 0,02

Литература:

Osteoarthritis. Edit. by K.D. Brandt, M. Doherty, L.S. Lohmander. Oxford Univ. Press., 1998. 158 P.
Scott J., Lethbridge-Cejku M., Hochberg M.C. Epidemiology and Economic Consequences of Osteoarthritis // Osteoarthritis, 1999. P. 22-38.
Jenkins C. Recomending analgesics for people with asthma // Am. J. Ther., 2000. N 7. P. 55-61.
Хитров Н.А. Стандартизация сонографических изменений суставных тканей при остеоартрозе // Материалы V научно-практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении». М., 2003. С. 69-70.
Мазуров В.И., Онущенко И.А. Остеоартроз в практике терапевта // Aqua Vitae (Российский медицинский журнал). 2000. № 1. С. 17-20.
Pendleton A. // Ann. Rheum. Dis., 2000. № 59. P. 936-944.
Altman et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis// Arthritis & Rheumatism, 1991. V. 34. P. 505-514.
Dajana E.Z. Gastrointestinal toxycity of over-the-counter analgesics // An. J. Gastrointestinal. 1998. N 3. P. 1020-1022.
Тутер Н., Данилов А. Каффетин в лечении комплексного болевого регионарного синдрома // Врач. 2003. № 3. С. 48-49.

Категория : Статьи, Статьи1

Hi-Tech таблетки – почему и зачем?

Номер журнала: июнь 2005

О.С. Медведев, Н.А. Медведева

МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Медикаментозное лечение с каждым годом приобретает все большее значение в общем комплексе мероприятий медицинской помощи, являясь более дешевой альтернативой инвазивной хирургии и госпитализации [1]. Более широкое применение лекарственных препаратов, витаминов, БАД связано со многими факторами: появлением новых, более эффективных препаратов; выпуском уже известных препаратов в новых лекарственных формах, снижающих риск развития побочных эффектов; более активной рекламой лекарственных препаратов среди врачей и прямой рекламой среди больных, большим вниманием профилактике заболеваний.

Создание новых препаратов с каждым годом становится все дороже и сопряжено с большими финансовыми рисками. Суммарные затраты фармацевтических фирм США на разработку новых препаратов росли в геометрической прогрессии, составляя 618 млн долл. в 1970, 1978 – в 1980, 8420 – в 1990, 26 031 – в 2000 и 33 215 – в 2003 г. Несмотря на гигантские затраты, количество новых лекарств, выходящих на рынок, не увеличивается, а даже имеет тенденцию к снижению. Так, если в 1996 г. FDA (Food and Drug Administration) одобрило 53 новых препарата, то в 2003 г. – только 21 [2]. В связи с уменьшением эффективности исследований по созданию новых лекарственных средств большее внимание стали уделять улучшению свойств уже известных препаратов, как из числа защищенных патентами, так и генериков – препаратов, срок действия патентов на которые закончился. Стоимость генериков составляет только 15-20 % стоимости лекарственных средств с патентной защитой, что приводит к повышению их доли на фармацевтическом рынке [3]. Таким образом, совокупность объективных факторов – снижение эффективности разработок по созданию принципиально новых препаратов, высокий риск для долговременных инвестиций в этой области, наличие большого количества дешевых и достаточно эффективных генериков – является движущей силой, стимулирующей разработки новых лекарственных форм уже известных препаратов [4].

Вся область фармакологических исследований подразделяется на два больших раздела – фармакокинетику, т. е. ответную реакцию организма на препарат, и фармакодинамику, т. е. воздействие активных компонентов препарата на организм. Очевидно, что при работе с известными препаратами невозможно изменить фармакодинамические характеристики лекарственного вещества, так как они зависят только от его химического строения, которое остается неизменным при любых модификациях лекарственной формы, оболочки, способа его применения. Единственной возможностью для исследователей остается изменение фармакокинетических характеристик – скорости и места всасывания, биоэквивалентности, метаболизма в просвете ЖКТ.

Разработка новых способов введения позволяет вдохнуть новую жизнь в уже известные препараты за счет преодоления фармакокинетических ограничений стандартных лекарственных форм. Системы с регулируемой скоростью и характером выделения препарата обладают значительными преимуществами по сравнению со стандартными таблетками, прежде всего за счет уменьшения числа приемов в сутки и повышения приверженности к назначенному лечению (compliance) пациентами, снижения флуктуаций концентраций препарата в крови и поддержания их в желаемых границах, локализации места выделения и уменьшения риска появления побочных эффектов.

Все эти характеристики в той или иной степени можно модифицировать для препаратов, применяемых как парентерально, так и перорально. В данной статье мы прежде всего будем рассматривать модификации лекарственных форм для перорального применения, как наиболее удобного и часто используемого, особенно в домашних условиях. Для перорально применяемых лекарственных средств возможно изменять скорость выделения препарата из таблетки (драже, капсулы), место выделения по ходу желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), длительность нахождения в определенной зоне ЖКТ (в ограниченных рамках), что в итоге будет определять скорость всасывания, степень прохождения через систему воротной вены и динамику концентраций в крови. Классификация наиболее часто используемых лекарственных форм хорошо известна [5]. В нашем обзоре мы познакомим с последними разработками в этой области.

Лекарственные вещества различаются по своим фармакокинетическим свойствам. Некоторые из них имеют идеальные характеристики для всасывания по мере прохождения по ЖКТ, тогда как для других это представляет большую проблему. Биофармацевтическая система классификации (Biopharmaceutical Classification System), принятая FDA в 1995 г., подразделяет все лекарственные вещества в зависимости от их растворимости и проницаемости в кишечнике. К группе веществ I класса относятся препараты с высокой растворимостью и проницаемостью, и именно они хорошо всасываются при пероральном применении. Все другие вещества (классы II-IV) характеризуются либо плохой растворимостью, либо низкой проницаемостью, либо сочетанием обоих свойств (табл. 1). Именно препараты этих групп имеют проблемы с биодоступностью при приеме per os [6].

Таблица 1.

В таблице основных свойств различных отделов желудочно-кишечного тракта (табл. 2), влияющих на всасывание препаратов, особое значение имеет не только сравнительная площадь поверхности (ее мы изменить не в силах), но и время прохождения пищевого комка или лекарства через данный участок ЖКТ, так называемое окно всасывания (absorbtion window) – термин, ставший популярным в фармакокинетике [6]. Новые технологии позволяют ответить на запросы клиницистов при назначении препаратов перорально.

Таблица 2. Физиологические особенности различных отделов ЖКТ и всасываемость лекарственных препаратов

Отдел ЖКТ	Характеристики всасываемости
pH	Мембрана	Кровоснабжение	Площадь поверхности	Время прохождения	Прохождение вне портальной системы печени
Ротовая полость	Приблизительно 7	Тонкая	Хорошее, быстрое всасывание даже в малых дозах	Маленькая	Короткое, если не используются специальные лекарственные формы	Имеет место
Пищевод	5-6	Очень толстая, практически не всасывается	–	Маленькая	Короткое	–
Желудок	1-3 переваривание, всасываются слабые кислоты	Нормальная	Хорошее	Маленькая	30-40 минут, с уменьшенной абсорбцией	Не имеет место
Двенадцати-перстная кишка	6-6,5 желчный проток, свойства ПАВ	Нормальная	Хорошее	Маленькая	Очень короткое (15 см), эффект окна всасывания	Не имеет место
Тонкая кишка	7-8	Нормальная	Хорошее	Очень большая, 3-5 м, 80 см 2 /см	Около 3 часов	Не имеет место
Толстая кишка	5,5-7	–	Хорошее	Не очень большая, 1,5 -2 м	До 24 часов	Нижний отдел толстого кишечника и прямая кишка, rectum

Контролируемая скорость поступления препарата в ЖКТ

Для препаратов I класса встает задача исключить пики концентрации в крови, что достигается созданием таблеток с регулируемой скоростью выхода препарата в просвет ЖКТ.

В 1970-1980-х гг. исследователи поняли необходимость разработки систем для равномерного (flat) профиля выделения препарата в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, связанных с высокими, пиковыми концентрациями препарата [7, 8]. Примером может служить новая лекарственная форма известного сердечно-сосудистого препарата нифедипин (Procardia XL, Pfeizer). Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы (oral osmotic – OROS) (рис. 1). В 1990-х гг. подобная OROS-система была использована, например, для антимускаринового препарата оксибутинина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), применяемого при гиперактивности мочевого пузыря, или психостимулятора метилфенидата (Concerta, ALZA), применяемого при состояниях с дефицитом внимания. Использование OROS-технологии позволило предупреждать развитие ощущения сухости во рту, которое довольно типично при назначении обычных таблеток оксибутинина [9, 10]. В случае с метилфенидатом удалось повысить скорость выделения препарата с целью преодоления развития толерантности к нему (рис. 1с).

Рис. 1.

Для введения веществ, плохо растворимых в воде или плохо проникающих через стенку ЖКТ, были разработаны L-OROS-системы (рис. 1b).

В дополнение к технологии осмотического насоса (OROS) была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, SkyePharma), основанная на использовании нескольких слоев покрытия для таблетки с барьером из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC). В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоем полимера, контролирующего скорость диффузии лекарственного вещества (рис. 2) [11-14]. Таблетки с различными скоростями выделения нескольких действующих веществ могут быть изготовлены с использованием химических компонентов, отличающихся по скорости набухания, гелеобразования или распада. Во время растворения набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества. Технология Геоматрикс была использована при создании новых лекарственных форм препаратов, которые ранее использовались только в виде быстро распадающихся таблеток. К ним относятся дилтиазем HCl, (Dilacor XR, Watson Labs), пароксетин (Paxil CR, GlaxoSithKline) и натриевая соль диклофенака (Voltaren XR, Novartis).

Рис. 2.

Другая лекарственная форма – сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) – была создана с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Технология SODAS может быть настроена на немедленный выброс препарата, на длительное и на пульсовое выделение. Технология основана на использовании шарообразных частиц диаметром 1-2 мм, которые содержат действующее вещество и которые покрыты лекарство-специфичным полимером, обеспечивающим контролируемый выход. Полимеры могут быть водорастворимыми или нерастворимыми и образовывать мембрану вокруг каждой сферы, определяя скорость выделения лекарственного вещества. Контролируемое выделение начинается тогда, когда растворимый полимер смывается в среду, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать. Технология SODAS была использована для разработки новых лекарственных форм таких препаратов, как дилтиазем (Cardize LA, Bioavail), метилфенидат (Ritalin LA, Novartis) [15] и морфина сульфат (Avinza, Ligand) [16]. Надо подчеркнуть, что основным ограничением всех типов таблеток с контролируемой скоростью выхода препарата в просвет остается условие выхода основной дозы (лучше всей дозы) за время прохождения через желудок и тонкий кишечник (около 4-5 часов), так как в толстом кишечнике скорость всасывания значительно ниже.

Пролонгация нахождения препарата над окном всасывания

Биодоступность препарата, преимущественно всасывающегося в верхних отделах ЖКТ, будет зависеть от факторов, изменяющих время прохождения пищи или препарата. К примеру, после приема пищи время опорожнения желудка увеличивается, что удлиняет удержание препарата над окном всасывания, и в результате возрастает его биодоступность. Известна способность ряда компонентов пищи – жиров, некоторых аминокислот и пептидов тормозить опустошение желудка и перистальтику кишечника [17, 18].

Теоретически, элегантным и простым способом улучшить всасывание препарата может быть «фиксация», задержка таблетки с контролируемой скоростью выделения действующего начала над окном всасывания. Это может быть применимо к препаратам типа Ацикловир, Каптоприл, Фуросемид, Метформин, Габапентин, Леводопа, Баклофен, Ципрофлоксацин [19].

Задержка препаратов в желудке

Мечтой разработчиков остается создание системы для длительного нахождения в желудке (без пищи), которая была бы безопасной и эффективной, – gastroretention [20] Один из подходов базируется на использовании микрочастиц с биоадгезивными свойствами, которые нередко обладают и способностью плавать на поверхности содержимого желудка (рис. 3) [19]. Микрочастицы часто покрыты хитозаном, который за счет положительного заряда связывается с элементами слизистой оболочки.

Рис. 3.

Другим способом задержки препарата является использование капсул, разбухающих в желудке до 15-20 мм в диаметре и постепенно выделяющих препарат. При этом такие болюсы не покидают желудок даже после окончания желудочной фазы пищеварения, так как диаметр отверстия пилорического сфинктера не превышает 15 мм.

Усилители всасывания

Всасываемость препаратов с плохой проницаемостью в кишечнике может быть улучшена добавлением усилителя всасывания. К ним относятся вещества, которые временно модифицируют межклеточные соединения (tight junctions) между эпителиальными клетками кишечных ворсинок [20]. Интересно, что многие сурфактанты могут увеличивать биодоступность. Это особенно применимо к полярным веществам, к которым принадлежат белки и пептиды.

Выделение препарата в определенном месте ЖКТ

В настоящее время проводится изучение и других систем доставки препаратов, например многокомпонентной системы, которая сочетает pH-чувствительные свойства и специфическую биодеградабельность для доставки метронидазола в толстый кишечник. [21]. В этой новой системе микросферы хитозана были получены из эмульсии жидкого парафина в качестве наружной фазы и раствора хитозана в уксусной кислоте в качестве дисперсной фазы. Хитозановые микросферы были микроинкапсулированы внутрь микросфер из Eudragit (Pharma Polymers), образуя таким образом мультирезервуарную, pH-чувствительную систему. В экспериментах на крысах лекарственное вещество не выделялось в кислой среде, однако выходило в толстой кишке, указывая на подверженность хитозанового матрикса воздействию ферментов кишечника [30].

Для детальной характеристики фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ фирмой Innovative Devices (URL) была разработана радиоуправляемая «таблетка» – InteliSite, представляющая собой капсулу диаметром 10 мм и длиной 35 мм [22]. Перед проглатыванием капсулы испытуемым она загружается раствором или порошком с лекарственным веществом (рис. 4). Прохождение капсулы по ЖКТ контролируется с помощью гамма-камеры. При достижении участка кишки, в котором изучается всасывание препарата, с помощью наружного генератора переменного магнитного поля дистанционно открываются отверстия в капсуле и ее содержимое попадает в просвет кишечника. В дальнейшем определение динамики концентраций препарата в крови проводится рутинными методами. Каждая капсула стоит 1200 долл., что делает исследования весьма дорогостоящими. Можно предполагать, что в будущем более дешевые устройства, не требующие радиологического оборудования для локализации капсулы, будут использованы не только для исследований, но и для лечения больных.

Рис. 4.

Подводя итог, следует признать, что наблюдается огромный прогресс в разработках по доставке лекарственных веществ. Однако встает вопрос, насколько решены проблемы современной фармакологии и терапии в свете последних достижений фармацевтики. Очевидно, что когда речь идет о назначении одного или двух препаратов, можно значительно улучшить их биодоступность и достичь более равномерной концентрации в крови с использованием контролируемого выделения в просвете ЖКТ. Разработка «идеальной» лекарственной формы для нескольких препаратов одновременно даже при существующих технологиях не всегда представляется возможной. В качестве примера можно привести витаминно-минеральные комплексы, отдельные компоненты которых могут взаимодействовать и на химическом уровне вне организма, и взаимно угнетать всасывание, конкурируя за места связывания на переносчике в эпителии кишечника [23].

В качестве решения проблемы авторы предлагают простой способ – разделение суточной дозы необходимых организму элементов на несколько таблеток, принимаемых с определенным временным интервалом. Это позволит избежать нежелательного взаимодействия и усилить благоприятные эффекты. Не будет ли такая схема приема уменьшать приверженность пациентов лечению? Ведь одной из причин разработки пролонгированных препаратов было желание сократить число приемов препарата до одного в сутки с целью повышения приверженности пациентов (once-a-day is best) [24]. По мнению Urquhart [25], это может служить примером победы пропаганды над объективными данными. Несмотря на то что статью часто цитировали в рекламных целях, впоследствии данные Gatley [24] были раскритикованы [26-28]. Исследования с использованием электронного мониторинга не выявили заметных различий в приверженности лечению больных, которые принимали препарат один или два раза в сутки [29].

Таким образом, анализ данных литературы не противоречит сосуществованию высокотехнологичных методов доставки лекарств с традиционными двух-трехразовыми приемами препаратов в течение дня, если для этого есть фармакокинетические предпосылки, определяемые составом и механизмом всасывания препаратов.

Литература:

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA). Pharmaceutical Industry Profile 2004 (Washington, DC: PhRMA, 2004). http://www.phrma.org/publications/publications/2004-03-31.937.pdf (Full-Text)
Berenson A. Pricey Drug Trials Turn Up Few New Blockbusters. New York Times, December 18, 2004.
Sheehan P. The Quality Use of Medicines: Serving Health and Economic Objectives? CSES Working Paper No. 21 October 2003 Victoria University (Melbourne). http://www.cfses.com/documents/wp21-mk.PDF (Full-Text)
Crowley P.J., and Martini L.G. Formulation design: new drugs from old (2004) Drug Discov.Today: Therapeutic Strategies 1, 537-542.
Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности // Российские аптеки. 2003. № 12.
Corrigan O.I. (1997) The biopharmaceutic drug classification and drugs administered in extended release (ER) formulations. Adv. Exp. Med. Biol. 423, 111-128.
Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64, 1987-1991 (1975).
Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72, 253-258 (1983).
Anderson R. et al. Once-a-day controlled release versus immediate release oxybutynin chloride in the treatment of urinary urge incontinence. J. Urol. 161, 1809-1812 (1999).
Versi, E., Appell, R., Mobley, D., Patton, W. and Saltzstein, D. Dry mouth with conventional and controlledrelease oxybutynin in urinary incontinence. Obstet. Gynecol. 95, 718-721 (2000).
Columbo P. et al. Drug release modulation by physical restrictions of matrix swelling. Int. J. Pharm. 63, 43-48 (1990).
Conte U., Maggi L., Colombo P. and La Manna A. Multilayered hydrophilic matrices as constant release devices. J. Control. Release 26, 39-47 (1993).
Conte U., Colombo P., Maggi L. and La Manna A. Compressed barrier layers for constant drug release in swellable matrix tablets. STP Pharm. Sci. 4, 107-113 (1994).
Conte U. and Maggi L. Modulation of the dissolution profiles from Geomatrix multi-layer matrix tablets containing drugs on different solubility. Biomaterials17, 889-896 (1996).
Biederman J. et al. Efficacy and safety of Ritalin LA, a new, once daily, extended-release dosage form of methylphenidate, in children with attention deficit hyperactivity disorder. Paediatr Drugs. 5, 833-841 (2003).
Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3, 1369-1372 (2002).
Singh B.N. (1999) Effects of food on clinical pharmacokinetics. Clin.Pharmacokinet. 37, 213-255.
Lin H.C. et al. (2003) Slowing of intestinal transit by fat or peptide YY depends on betaadrenergic pathway. Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol. 285, G1310-G1316.
Davis S.S. Formulation strategies for absorbtion windows. Rewiew. Drug Discovery Today 2005, Vol.10, N 4, pp. 249-257.
Salama N.N. et al. (2004) The effect of DeltaG on the transport and oral absorption of macromolecules. J. Pharm. Sci. 93, 1310-1319.
Chourasia M. K. and Jain S. K. Design and development of multiparticulate system for targeted drug delivery to colon. Drug Deliv. 11, 201-207 (2004).
Wilding I. and Prior D.V. (2003) Remote controlled release capsules in human drug absorption (HDA) studies. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 20, 405-431.
Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия // РМЖ.. 2004. Т. 12. № 17.
Gatley M.S. To be taken as directed. J R Coll Gen Pract 1968; 16: 39-44.
Urquhart J. Controlled drug delivery: therapeutic and pharmacological aspects . Journal of Internal Medicine 2000; 248: 357-376.
Anonymous. Helping patients to make the best use of medicines. Drug Therap Bull 1991; 39: 1-2.
Pullar T., Kumar S., Tindall H., Feely M. Time to stop counting the tablets? Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 163-8.
Rudd P., Byyny R.L., Zachary V. et al. The natural history of medication compliance in a drug trial: limitations of pill counts. Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 169-76.
Kruse W., Rampmaier J., Ullrich G., Weber E. Patterns of drug compliance with medication to be taken once and twice daily assessed by continuous electronic monitoring in primary care. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 453-7.
Rosen H., Abribat T. The rise and rise of drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2005 May;4(5):381-5.

Категория : Статьи, Статьи1

Безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств

Номер журнала: июнь 2005

Н.В. Стуров, В.В. Чельцов, Т.С. Илларионова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к числу наиболее часто применяемых лекарственных препаратов. Широкое их распространение определяется тем, что некоторые НПВС отпускаются в аптеках без рецепта врача. Таким образом, возрастает число случаев самолечения данными препаратами, бесконтрольного их применения, что может способствовать развитию неблагоприятных побочных реакций (НПР) и возрастанию числа случаев передозировок. Немаловажную роль в этой ситуации играет наличие на рынке огромного числа комбинированных препаратов, содержащих НПВС.

Сложившаяся ситуация диктует необходимость детального изучения лекарственно-обусловленных реакций, вызванных НПВС. Так, в структуре НПР у препаратов этой группы доминирует гастроэнтеральная патология. Ульцерогенное действие НПВС осуществляется двумя путями. Во-первых, по химической структуре НПВС являются слабыми кислотами, что определяет возможность прямого химического воздействия на стенку желудка. Параллельно с этим при постоянном приеме НПВС вызывают снижение уровня гастропротекторных простагландинов (ПГ), в частности ПГЕ2, вследствие ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), что приводит к снижению количества защитной слизи на стенке желудка. Итогом подобного воздействия является развитие эрозии слизистой оболочки желудка, при прогрессировании которой образуется язвенный дефект. Среди клинических проявлений язв подобного генеза следует отметить возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации, которая чревата тяжелыми последствиями для жизни [1, 2].

Клинический пример 1*. Больная (81 год), 14 лет страдала остеоартрозом, четыре года назад был диагностирован ишиаз. По поводу этих заболеваний систематически принимала ибупрофен и ацетилсалициловую кислоту, а также парацетамол. В течение трех недель до госпитализации жаловалась на боли в желудке. В итоге была доставлена бригадой скорой помощи в стационар с желудочно-кишечным кровотечением. При осмотре констатирована тахикардия, низкое артериальное давление. Гемоглобин 9,5 г/дл. Больная отказалась от гемотрансфузии и скончалась вскоре после поступления.

*Все клинические примеры, рассмотренные в статье, взяты из базы данных НПР, которой располагает кафедра общей и клинической фармакологии РУДН.

Вне зависимости от наличия дефекта слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, препараты группы салицилатов способны повышать кровоточивость слизистой этих органов, что ведет к суточной микрокровопотере в пределах нескольких миллилитров, что может стать причиной вторичной железодефицитной анемии [3]. Кроме того, антиагрегантная активность ацетилсалициловой кислоты продолжается более семи дней после однократного приема среднетерапевтической дозы, она же обладает и антикоагулянтными свойствами, нарушая в печени активацию II, VII, IX и X факторов свертывания крови. Поэтому любые оперативные вмешательства в этот период могут осложниться кровотечением [4, 5].

Следует помнить, что к факторам риска развития гастропатии и других НПВС-ассоциированных осложнений является пожилой возраст. В развитых странах эти препараты получают 20-30 % пациентов данной группы [6]. В недавно проведенном исследовании в Великобритании установлено, что прием ацетилсалициловой кислоты вызывает осложнения у пожилых в 18 % случаев [7]. Риск описанных осложнений повышается при отягощенном язвенном анамнезе, почечной и печеночной недостаточности, сопутствующем приеме глюкокортикостероидов, селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина, блокаторов кальциевых каналов, а также нескольких НПВС одновременно [8]. При приеме пироксикама или кетопрофена риск желудочно-кишечных осложнений наиболее высок [9].

Создание селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) преследовало цель свести к минимуму вероятность гастро-интерстинальных осложнений НПВС, что было подтверждено в исследованиях с эндоскопическими методами оценки результатов [10]. Однако в последнее время были выявлены новые факты, ставящие под сомнение более высокую безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 [11].

Сегодня остро стоит вопрос о безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 в плане сердечно-сосудистых осложнений. К ним относятся: повышение артериального давления (как результат задержки жидкости в организме и увеличения объема циркулирующей крови с возможным появлением отеков вследствие блокирования ЦОГ почечных канальцев [12]), ухудшение течения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности. Ряд последних исследований демонстрирует достоверное повышение случаев подобных событий, что существенно увеличивает число лиц, у которых прием препаратов этой группы требует тщательного контроля [13, 14, 15, 16, 17]. В апреле 2005 г. официальным органом по контролю качества лекарств США Food and Drug Administration (FDA) было опубликовано информационное письмо, в котором сказано, что кардиоваскулярные осложнения фармакотерапии характерны для всего класса НПВС в целом, а не только для коксибов, что необходимо учитывать при назначении лечения. Более точное определение групп риска по развитию кардиоваскулярных осложнений требует дальнейшего изучения [18].

Важной проблемой остается синдром Видаля, или «аспириновая» астма, встречающаяся в 20 % случаев [5]. Симптомокомплекс является результатом преимущественного синтеза лейкотриенов и тромбоксана А2 – мощных бронхоконстрикторов – из арахидоновой кислоты. Реакция проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к токсико-аллергическому отеку легких и смерти больного. Развитию НПР способствует наличие полипоза слизистой оболочки носа, хронического ринита, гайморита и других заболеваний ЛОР-органов. «Аспириновая» астма часто сочетается с крапивницей (в 25 % случаев), отеком Квинке, анафилактическим шоком, сывороточной болезнью [5, 19].

Клинический пример 2. Больной (53 года) был диагностирован ревматоидный артрит, по поводу которого назначен диклофенак по 50 мг два раза в день внутрь. На четвертый день приема пациентка отметила наличие отека верхней губы, затем стало нарастать затруднение дыхания. Был диагностирован приступ бронхоспазма, который купировался самостоятельно. Препарат был отменен, а при повторном его назначении побочная реакция повторилась.

Клинический пример 3. Больной (30 лет) поступил в стационар с диагнозом дискогенная радикулопатия, по поводу которой был назначен диклофенак в дозе 2,0 мг один раз в день внутримышечно. На второй день после назначения препарата на коже появилась множественная уртикарная сыпь по типу крапивницы, затем стала нарастать одышка. Диагностирован отек Квинке, бронхоспазм. После проведенного лечения состояние стабилизировалось. В дальнейшем выяснилось, что подобная реакция в течение жизни возникала у больного неоднократно после приема парацетамола, реопирина и ряда комбинированных лекарственных средств-анальгетиков. Тем не менее, диклофенак был назначен повторно, и весь описанный выше симптомокомплекс повторился.

Особенно опасны для жизни побочные реакции со стороны крови. Так, гематологические осложнения (агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения) среди больных ревматоидным артритом, принимающих НПВС, преобладают и составляют 21 % от общего числа НПР [20]. Наиболее часто они наблюдаются при приеме индометацина, диклофенака, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, мефенамовой кислоты, а также метамизола и парацетамола, которые нередко назначаются совместно с НПВС или входят в состав комбинированных препаратов [21]. Особенно опасен агранулоцитоз, летальность в результате которого составляет 10-30 % [22]. Ежегодно в мире регистрируется от 3 до 12 случаев заболевания на миллион населения [23].

Клиническая картина агранулоцитоза проявляется общей слабостью, повышением температуры, головной болью, тошнотой, тахикардией, коллапсом и напоминает анафилактический шок. Однако в дальнейшем может развиться некроз слизистой оболочки полости рта, поражение перианальной зоны и влагалища. Число гранулоцитов в крови неуклонно падает вплоть до их исчезновения. В запущенных случаях костный мозг становится апластичным. После отмены препарата и соответствующей корригирующей терапии агранулоцитоз претерпевает обратное развитие, восстанавливается нормальная картина крови. В тяжелых случаях заболевание может привести к смерти больного [24].

Клинический пример 4. Больной (41 год) поступил в стационар с сочетанной травмой. С целью купирования болевого синдрома были назначены диклофенак 50 мг и метамизол 500 мг по три раза в день внутрь. С целью профилактики инфекционных осложнений был назначен цефазолин. При поступлении количество лейкоцитов составляло 6,9 х 109/л, через 10 дней их число снизилось до 2,2 х 109/л. После немедленной отменены препаратов в гемограмме сразу появилась положительная динамика, через 10 дней число лейкоцитов составило 4,4 х 109/л, в дальнейшем наступило выздоровление.

Общеизвестно, что при длительной терапии НПВС происходит повышение креатинина и гиперкалиемия. В большинстве случаев оно носит обратимый характер, однако при этом необходим регулярный мониторинг уровня креатинина и калия в крови [25, 26].

НПВС-индуцированная почечная патология довольно серьезна в плане прогноза [27]. Острый тубулярный некроз, острый тубуло-интерстициальный нефрит, мембранозный гломерулонефрит чаще встречаются на фоне гиповолемии, токсического повреждения почек в анамнезе, при приеме двух и более нефротоксичных препаратов одновременно. С возрастом вероятность НПВС-индуцированной нефропатии возрастает [28, 29].

Клинический пример 5. Больной (47 лет) по поводу межреберной невралгии был назначен диклофенак в дозе 75 мг один раз в день внутримышечно. Через четыре дня от начала лечения наступило резкое ухудшение, появилась сыпь на руках и животе, отеки на ногах, затруднение носового дыхания. В этом состоянии больная была доставлена в стационар. С момента госпитализации пациентка отметила резкое снижение количества мочи. Биохимический анализ крови: при поступлении мочевина – 8,2 ммоль/л, креатинин – 112,4 мкмоль/л; в динамике через 15 дней мочевина – 31,2 ммоль/л, креатинин – 250,4 мкмоль/л; еще через два дня мочевина – 48,6 ммоль/л, креатинин – 655 мкмоль/л. На фоне острой почечной недостаточности развилась нозокамиальная пневмония. Проведено 17 сеансов гемодиализа. Диурез начал восстанавливаться через два месяца от момента госпитализации. При выписке мочевина – 19,9 ммоль/л, креатинин – 588 мкмоль/л.

Синдром Рейе представляет собой острую токсическую энцефалопатию с отеком головного мозга и жировую дегенерацию внутренних органов, прежде всего печени. При этом явления воспалительного заболевания головного мозга отсутствуют.
НПР встречается при назначении ацетилсалициловой кислоты на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь). Симптоматика может развиться в любом возрасте, но в подавляющем большинстве случаев страдают дети до 15 лет [5]. Заболевание может остановиться на этой стадии, но чаще всего отягощается до прекоматозного или коматозного состояния. Число случаев синдрома Рейе в развитых странах очень мало в связи с запретом на назначение ацетилсалициловой кислоты детям с лихорадкой, вызванной гриппом [30].

Лекарственно-обусловленный гепатит, как правило, возникает при длительном приеме НПВС. Порядка 1 % всех больных длительно принимают НПВС, что неизбежно приводит к повреждению печени с возрастанием уровня трансаминаз, вплоть до восьмикратного размера от верхней границы нормы. Это диктует необходимость мониторинга уровня печеночных ферментов каждые 4-8 недель терапии [31].

Несмотря на то что использование ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 давно стало противовоспалительной стратегией в лечении ряда заболеваний, следует помнить, что ПГ играют важнейшую роль в регуляции многих физиологических процессов, в т. ч. и функции печени. Поэтому использование НПВС может способствовать становлению всевозможных патофизиологических процессов, что также определяет их гепатотоксичность [32]. Механизм повреждения гепатоцитов, возможно, связан с активацией хемооксигеназы-1 в клетках печени, а также с активностью системы цитохрома Р450 [33]. Результаты проведенных экспериментов говорят о том, что токсическое влияние НПВС на гепатоциты может быть опосредовано лекарственно-обусловленным повреждением митохондрий, которые перестают эффективно обеспечивать энергоемкие процессы [34]. Некоторые препараты могут стать причиной аутоиммунного гепатита [35].

Кожные реакции возникают у 18 % больных, принимающих НПВС [36]. Как правило, это папулезная или везикуло-пустулезная сыпь, возникающая на открытых участках тела. Также описаны редкие случаи эритродермии и фотосенсибилизации [37].

Одним из наиболее грозных осложнений является синдром Лайелла, или острый эпидермальный некролиз, который встречается в 1-1,4 случаях на миллион человек [38, 39]. Заболевание развивается остро: в течение нескольких часов больной может оказаться в крайне тяжелом состоянии. На коже практически всей поверхности тела образуются пузыри крупных размеров, которые легко вскрываются с образованием обширных язвенно-некротических дефектов. Смертность в этом случае составляет 30-35 % [44]. Примеры возникновения подобного осложнения описаны при приеме большинства НПВС, в т. ч. и коксибов [41, 42, 43, 44].

Клинический пример 6. Больная (76 лет) с целью самолечения по поводу «зуда в спине» использовала многократно в течение двух суток кетопрофен в виде геля. На второй день применения препарата была доставлена в реанимационное отделение с диагнозом острый эпидермальный некролиз. Аллергологический анамнез не отягощен. Несмотря на проведенную интенсивную терапию, больная скончалась от токсического шока и декомпенсированной сердечно-сосудистой недостаточности.

Некоторые препараты имеют свои особенности воздействия на организм больного. Так, индометацин метаболизируется в печени с образованием серотониноподобных веществ, которые могут спровоцировать головокружение, диссомнию, галлюцинации. Отложение индометацина в сетчатке и роговице способно привести к керато- и ретинопатии [4, 5].

НПВС обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромбического действия, что позволяет контролировать течение многих заболеваний. Успех фармакотерапии во многом зависит от знания возможности развития НПР, которое позволяет минимизировать риск лекарственно-обусловленных осложнений, тем самым обеспечивается возможность оптимального подхода к лечению каждого пациента.

Литература:

Brune K, Dietzel K, Nurnberg B, et al. Recent insight into the mechanism of gastrointestinal tract ulceration. Scand J Rheumatol 1987;16(suppl 65):135-40.
van der Bijl P, van der Bijl P Jr. Efficacy, safety and potential clinical roles of the COX-2-specific inhibitors. Int J Immunopathol Pharmacol 2003;16(2 Suppl):17-22.
Бороян Р.Г. Клиническая фармакология: психиатрия, неврология, эндокринология, ревматология. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. 422 с.
Гусев Е.И., Никифоров А.С., Гехт А.Б. Лекарственные средства в неврологической клинике: руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2003. 416 с.
И.Б. Михайлов. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб: Издательство «Фолиант», 2001. 736 с.
Barat I, Andreasen F, Damsgaard EMS. The consumption of drugs by 75-year-old individuals living in their own homes. Eur J Clin Pharm 2000;56:501-09.
Pirmohamed M., Sally J., Meakin S., et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004;329:15-19 (3 July).
Celecoxib: An NSAID with Improved Gastrointestinal Tolerability. Drug Ther Perspect 2001;17(5):1-5.
Henry D, Lim L, Garia Rodriquez L, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. Br Med J 1996;312:1563-66.
Cryer B. The role of cyclooxygenase selective inhibitors in the gastrointestinal tract. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:453-58.
Juni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? BMJ 2002;324:1287-88.
Deray G. Renal and cardiovascular effects of non-steroidal anti-inflammatories and selective cox 2 inhibitors. Presse Med. 2004 Apr 10;33(7):483-9.
Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Marc A. Pfeffer et al. Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention. N Engl J Med 2005; 352:1071-1080.
Robert S. Bresalier, Robert S. Sandler, Hui Quan et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
Nancy A. Nussmeier, Andrew A. Whelton, Mark T. Brown et al. Complications of the COX-2 Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-1091.
Daniel H. Solomon; Jerry Avorn. Coxibs, Science, and the Public Trust. Arch Intern Med 2005; 165: 158-160.
Tai-Juan Aw; Steven Joseph Haas; Danny Liew; Henry Krum. Meta-analysis of Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Their Effects on Blood Pressure. Arch Intern Med 2005; 165: 490-496.
FDA. Alert: 4/7/2005.http: // www.fda.gov/cder/consumerinfo/ default.htm
Дидковский Н.А., Трескунов В.К. Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. Т. 2. С. 269-303.
Blomqvist P, Feltelius N, Ekbom A, Klareskog L. Rheumatoid arthritis in Sweden. Drug prescriptions, costs, and adverse drug reactions. J Rheumatol. 2000 May; 27(5):1171-7.
Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: руководство по фармаконадзору. М.: «Когито-Центр», 2004. 200с.
PattonW., Duffull S. Idiosyncratic drug-induced haematological abnormalities//Drug Safety 1994; 11(6):445-462.
Andres E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Life-threatening idiosyncratic drug-induced agranulocytosis in elderly patients. Drugs Aging. 2004;21(7):427-35.
Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003. 544 с.
Pathan E, Gaitonde S, Rajadhyaksha S, Sule A, Mittal G, Joshi VR. A longitudinal study of serum creatinine levels in patients of rheumatoid arthritis on long term NSAID therapy. J Assoc Physicians India. 2003 Nov;51:1045-9.
Van Staa TP, Travis S, Leufkens HG, Logan RF. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology. 2004 Jun;126(7):1733-9.
Galesic K, Morovic-Vergles J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Reumatizam. 2003;50(1):14-7.
Joannidis M. Drug-induced renal failure in the ICU. Int J Artif Organs. 2004 Dec;27(12):1034-42.
Ohno I. Drug induced nephrotic syndrome. Nippon Rinsho. 2004 Oct;62(10):1919-24.
Abe T, Sakae M, Hanaka S, Matsumoto A. Reye syndrome and drug induced encephalopathy. Rinsho Shinkeigaku. 2003; Nov;43(11):873-6.
Breithaupt H. Drug-induced liver damage caused by antirheumatic drugs–antirheumatic therapy in pre-existing liver damage. Z Rheumatol. 1994 Jul-Aug;53(4):250-4.
Reilly TP, Brady JN, Marchick MR, et al. A protective role for cyclooxygenase-2 in drug-induced liver injury in mice. Chem Res Toxicol. 2001 Dec;14(12):1620-8.
Cantoni L, Valaperta R, Ponsoda X, et al. Induction of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J Hepatol. 2003 Jun;38(6):776-83.
Bort R, Ponsoda X, Jover R, Gomez-Lechon MJ, Castell JV. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Jan;288(1):65-72.
Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig Dis Sci. 1993 Apr;38(4):744-51.
Sharma VK, Sethuraman G, Kumar B. Cutaneous adverse drug reactions: clinical pattern and causative agents — a 6 year series from Chandigarh, India. J Postgrad Med. 2001 Apr-Jun;47(2):95-9.
R. S. Stern, M. Bigby. An expanded profile of cutaneous reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Reports to a specialty-based system for spontaneous reporting of adverse reactions to drugs. JAMA, Sep 1984;252:1433-1437.
Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, et al. Epidemiology of erythema exsudativurn multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol 1996;49:769-773.
Chan HL, Stern RS, Arndt KA, et al. The incidence of erythema multiforme, StevensJohnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. A population-based study with particular reference to reactions caused by drugs among outpatients. Arch Dermatol 1990;126:43-47.
Pierre-Dominique Ghislain M.D., Jean-Claude Roujeau, M.D. Treatment of Severe Drug Reactions: Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity Syndrome. Dermatol Online J 8(1), 2002.
Schmutz JL, Barbaud A, Trechot P. Nécrolyse épidermique toxique et célécoxib (Celebrex). Ann Dermatol Venereol. 2004 Jan;131(1 Pt 1):107.
Perna AG, Woodruff CA, Markus RF, Hsu S. Toxic epidermal necrolysis as a complication of treatment with celecoxib. Dermatol Online J. 2003 Dec;9(5):25.
Ludwig C, Brinkmeier T, Frosch PJ. Erythema exsudativum multiforme mit Übergang in eine toxische epidermale Nekrolyse nach Einnahme von Aceclofenac (Beofenac). Dtsch Med Wochenschr. 2003 Mar 7;128(10):487-90.
Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, et al. The risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a multinational perspective. J Rheumatol. 2003 Oct;30(10):2234-40.

Категория : Статьи, Статьи1

Интраназальные кортикостероиды в терапии аллергического ринита

Номер журнала: июнь 2005

Е.А. Ушкалова, профессор кафедры общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Аллергический ринит относится к числу самых широко встречающихся заболеваний, распространенность и частота которого продолжает расти крайне высокими темпами. Так, за последние 30 лет в течение каждого десятилетия заболеваемость в экономически развитых странах увеличивалась на 100 % [1, 2], что позволило назвать ее эпидемической [3]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность аллергического ринита составляет в среднем на планете 10-25 %, в Европе – 20-30, в Новой Зеландии и в Австралии – около 40, в Южной Африке – около 17, в России – 25 % [4-7]. В США аллергический ринит поражает ежегодно около 40 млн человек, в т. ч. примерно 10-30 % взрослого населения и 40 % детей [8, 9]. В 80 % случаев заболевание начинается в возрасте до 20 лет [10]. В России, согласно данным официальной статистики, аллергический ринит встречается у 9-25 % детей 5-8 лет [11]. Однако, по мнению российских и зарубежных специалистов, официальные данные о заболеваемости, основанные на обращаемости пациентов, ни в коей мере не отражают истинной распространенности аллергического ринита, так как не учитывают огромное количество лиц, не обратившихся за медицинской помощью, и больных, которым был поставлен неправильный диагноз [10-13]. Существуют сведения, что в Европе, включая Россию, за медицинской помощью по поводу симптомов аллергического ринита обращается не более 60 % пациентов. Согласно результатам обследования 1000 больных, проведенного в клинике ГНЦ – Института иммунологии Минздрава России, только 12 % пациентов диагноз аллергического ринита ставится в первый год заболевания, 50 % – в первые пять лет, остальным – через 9-30 и более лет после появления симптомов.

Прямые медицинские затраты при аллергическом рините оцениваются в США в 4,5 млрд долларов в год [9]. Непрямые затраты, связанные с потерей 3,8 млн рабочих и 2 млн академических дней, еще больше повышают стоимость этого заболевания для системы здравоохранения и общества в целом [9, 14]. Клиническое и экономическое бремя аллергического ринита обусловлено и снижением качества жизни пациентов, а также риском развития серьезных осложнений со стороны дыхательных путей и ЛОР-органов.

В частности, аллергический ринит считают фактором риска развития бронхиальной астмы [15, 16]. Он встречается у 80-90 % пациентов, страдающих бронхиальной астмой [17], а у 68 % детей с аллергическим ринитом выявляется гиперреактивность бронхов [18]. Тесная взаимосвязь между бронхиальной астмой и аллергическим ринитом позволяет некоторым авторам рассматривать их как единое заболевание [17]. Аллергический ринит также часто сочетается с синуситом, конъюнктивитом, средним отитом, фарингитом, ларингитом, храпом и апноэ во сне [19]. В некоторых исследованиях выявлена ассоциация аллергического ринита с депрессией и болью в нижней части спины [20].

Таким образом, лечение аллергического ринита и предупреждение сопутствующих ему заболеваний имеет важное медицинское, социальное и экономическое значение.

Методы лечения аллергического ринита

Лечение больных аллергическим ринитом включает нефармакологические и фармакологические методы. Первые прежде всего направлены на устранение аллергенов и провоцирующих факторов или уменьшение контакта с ними. Полная элиминация аллергена в большинстве случаев невозможна, особенно у пациентов с круглогодичным (персистирующим) ринитом, которые постоянно подвергаются его воздействию [21]. Во многих ситуациях эффективная элиминация аллергенов невозможна не только по практическим, но и экономическим причинам, так как сопряжена со значительными финансовыми расходами для пациента [22]. Тем не менее, даже уменьшение контакта с аллергеном позволяет улучшить контроль симптомов заболевания и снизить потребность в фармакотерапии.

В многочисленных клинических исследованиях доказана эффективность при аллергическом рините специфической иммунотерапии, однако этот метод лечения также не лишен ряда недостатков. Во-первых, специфическая иммунотерапия эффективна только у пациентов с повышенной чувствительностью к ограниченному спектру (1 или 2) аллергенов [23, 24]. Во-вторых, высокая эффективность (80-90 %) показана в клинических исследованиях лишь при применении парентеральной специфической иммунотерапии, которая не очень удобна для пациентов, поскольку представляет собой медленный постепенный процесс подкожного введения антигена в увеличивающихся дозах [21]. Кроме того, она дорога и небезопасна, так как может вызывать угрожающие жизни анафилактические реакции [25, 26]. Рутинное применение более удобной сублингвальной иммунотерапии на основании результатов анализа 23 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований в настоящее время рекомендовано быть не может [27]. Кроме того, дозы аллергена, необходимые для сублингвальной иммунотерапии, в 5-200 раз превышают таковые для парентеральной [28]. С учетом вышеизложенного зарубежные эксперты рекомендуют резервировать иммунотерапию для пациентов с тяжелыми нарушающими повседневную жизнь симптомами, чье заболевание вызвано ограниченным количеством идентифицированных аллергенов и которые не отвечают на лечение другими методами [21].

Таким образом, основное место в профилактике и терапии аллергического ринита принадлежит лекарственным средствам. С этой целью используют препараты нескольких фармакологических групп: блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, кортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, сосудосуживающие средства (деконгестанты), М-холиноблокаторы. Изучается эффективность при этом заболевании и препаратов относительно новых групп – антагонистов лейкотриеновых рецепторов и моноклональных антител [29-32]. Один из антагонистов лейкотриенов монтелукаст был недавно одобрен для лечения сезонного аллергического ринита [21].

В целом, все лекарственные средства, применяемые для лечения аллергического ринита, можно подразделить на две группы: 1) препараты, позволяющие контролировать симптомы заболевания, и 2) препараты, действующие на патогенетические факторы, т. е. оказывающие истинно терапевтический эффект [21]. К последней группе прежде всего относятся кортикостероиды, значение которых резко возросло после введения в медицинскую практику в начале 1970-х гг. первого препарата этой группы (беклометазона дипропионата) для интраназального применения.

Место интраназальных кортикостероидов в терапии аллергического ринита

Несмотря на то то глюкокортикоиды уже более века используются для лечения заболеваний ЛОР-органов, их механизм действия продолжает активно изучаться. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что глюкокортикоиды воздействуют практически на все этапы патогенеза аллергического ринита [33]. Их терапевтический эффект при аллергическом рините связывают, прежде всего, с противовоспалительным и десенсибилизирующим действием. Установлено, что глюкокортикоиды тормозят синтез целого ряда цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, ФНО-а и GM-CSF [33]. Кроме того, они уменьшают индукцию синтетазы оксида азота (NO), активация которой приводит к избыточному образованию NO, оказывающего выраженное провоспалительное действие. Глюкокортикоиды также снижают активность генов, кодирующих синтез ферментов, принимающих участие в продукции других провоспалительных белковых молекул: циклооксигеназы, фосфолипазы А2 и эндотелина-1, тормозят экспрессию молекул адгезии: ICAM-1 и Е-селектина. На клеточном уровне глюкокортикоиды вызывают уменьшение количества тучных клеток, базофилов и выделяемых ими медиаторов; снижают количество эозинофилов и их продуктов в эпителии и в собственном слое слизистой оболочки. Они также влияют на процессы апоптоза, уменьшая срок жизни эозинофилов; снижают количество клеток Лангерганса и угнетают захват и транспортировку антигенов этими клетками; снижают количество Т-клеток в эпителии; уменьшают продукцию лейкотриенов в слизистой оболочке; ингибируют продукцию IgE. Глюкокортикоиды снижают секрецию желез слизистой оболочки, экстравазацию плазмы и отек тканей. Кроме того, они уменьшают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, т. е. в определенной степени воздействуют и на неспецифическую назальную гиперреактивность. Воздействие на все звенья патогенеза заболевания и торможение как ранней, так и отсроченной фаз аллергической реакции характерно не только для глюкокортикоидов системного действия, но и для интраназальных препаратов этой группы. Преимуществом интраназальных глюкокортикоидов перед пероральными является минимальный риск системных побочных эффектов на фоне создания адекватных концентраций активного вещества в слизистой оболочке носа, позволяющих контролировать симптомы аллергического ринита [34, 35].

Интраназальные кортикостероиды зарекомендовали себя эффективными средствами как для предупреждения, так и для облегчения симптомов, обусловленных ранней и поздней фазами аллергического ответа [36-38]. Снижение количества Т-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, моноцитов и тучных клеток в верхних дыхательных путях под их влиянием вызывает уменьшение заложенности в носу, ринореи, чихания и зуда [9, 15, 39, 40], что приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов [40]. В ряде исследований показано, что интраназальные глюкокортикоиды позволяют почти полностью предотвратить симптомы поздней фазы аллергического ответа [41-43].

Сравнительная характеристика интраназальных кортикостероидов и других широко применяющихся для лечения аллергического ринита лекарственных средств представлена в табл. 1, из которой видно, что интраназальные кортикостероиды в большей степени устраняют симптомы заболевания, чем препараты всех других групп. Результаты клинических исследований и мета-анализов позволяют считать их самыми эффективными средствами для лечения аллергического ринита и рассматривать в качестве препаратов первого ряда при этом заболевании [17, 36, 44-46].

Таблица 1. Сравнительная характеристика кортикостероидов и других лекарственных средств для лечения аллергического ринита [22]

Симптомы	Пероральные антигистаминные средства	Интраназальные антигистаминные средства	Интраназальные кортикостероиды	Интраназальные деконгестанты	M-холиноблокаторы (ипратропия бромид)	Кромоны
Ринорея	++	++	+++	0	++	+
Чиханье	++	++	+++	0	0	+
Зуд	++	++	+++	0	0	+
Заложенность носа	+	+	+++	++++	0	+
Конъюнктивит	++	+++	++	0	0	+++
Начало действия	1 ч	15 мин	12 ч	5-15 мин	15-30 мин	15-30 мин
Длительность	12-24 ч	6-12 ч	6-12 ч	3-6 ч	4-12 ч	2-6 ч

В международной клинической практике в настоящее время широко используются следующие интраназальные кортикостероиды: триамцинолона ацетонид, бекламетазона дипропионат, флунизолид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат.

В России флунизолид и триамцинолон в виде назальных аэрозолей не используются. Применение гидрокортизона и преднизолона интраназально не рационально, так как эти препараты обладают очень высокой биодоступностью и могут вызывать системные побочные эффекты, особенно в случае, когда распыляются в полости носа. Из-за высокой биодоступности теряют свое практическое значение и интраназальные лекарственные формы дексаметазона и бетаметазона. В отличие от них, современные интраназальные глюкокортикоиды обладают низкой биодоступностью (табл. 2) и хорошо переносятся больными. Следует иметь в виду, что биодоступность интраназальных препаратов определяется не только их всасыванием со слизистой оболочки носа, но и абсорбцией той части дозы (менее половины от введенной), которая, осев в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике. Кроме того, при нормально функционирующем мукоцилиарном транспорте основная часть препарата (до 96 %) в течение 20-30 минут после интраназального введения переносится в глотку с помощью ресничек слизистой оболочки носа, откуда поступает в желудочно-кишечный тракт и подвергается абсорбции [48]. Поэтому биодоступность при пероральном и интраназальном приеме является важной характеристикой интраназальных кортикостероидов, которая в значительной степени определяет их терапевтический индекс, т. е. соотношение местной противовоспалительной активности и потенциала неблагоприятного системного действия.

Таблица 2. Биодоступность интраназальных кортикостероидов [48]

Препарат	Биодоступность при интраназальном введении (%)	Биодоступность при пероральном приеме (%)
Беклометазон дипропионат	44	20-25
Триамцинолон ацетонид	нет данных	10,6-23
Флунизолид	40-50	21
Будесонид	34	11
Флютиказон пропионат	0,5-2
Мометазон фуроат

Низкая биодосупность современных интраназальных кортикостероидов связана не только с их плохой абсорбцией, но и с быстрым и практически полным метаболизмом при первом проходе через печень. Это обусловливает в целом короткий период полувыведения интраназальных кортикостероидов, однако продолжительность его разная для разных препаратов. Интраназальные кортикостероиды также различаются степенью липофильности, определяющей объем их распределения в организме, степенью сродства к рецепторам и силой действия.

Для измерения силы действия топических кортикостероидов используют 2 метода – определение степени сродства к глюкокортикоидным рецепторам и сосудосуживающей активности на модели кожи. По степени сродства к рецепторам препараты располагаются в следующем восходящем порядке: дексаметазон, триамцинолона ацетонид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат [49]. По показателю сосудосуживающей активности флутиказона пропионат и мометазона фуроат превосходят другие интраназальные препараты [38, 44]. Однако сосудосуживающая активность лишь частично определяет эффективность кортикостероидов при аллергическом рините, так как непосредственно не коррелирует с противовоспалительной активностью [34].

Препараты с высокой липофильностью, например флутиказона пропионат или мометазона фуроат, лучше проникают в ткани и обладают большим объемом распределения в них [50]. Они могут создавать в тканях резервуар, из которого медленно высвобождается активное вещество, что обусловливает их значительно более длительный конечный период полувыведения из организма. Напротив, менее липофильные кортикостероиды, например триамционолона ацетонид или будесонид, имеют меньший объем распределения. Высокая степень липофильности снижает водорастворимость препаратов в слизистой оболочке и, таким образом, увеличивает количество активного вещества, выводимого посредством мукоцилиарного клиренса еще до того, как оно достигнет рецептора в тканях. Это может способствовать снижению местной противовоспалительной активности препарата в носу, но в то же время и уменьшению его абсорбции со слизистой оболочки в системный кровоток. Клиническое значение высокой липофильности требует дальнейшего изучения [50].

Начало терапевтического эффекта интраназальных глюкокортикоидов обычно наблюдается спустя несколько дней после первого введения (табл. 3), однако для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько недель [43].

Таблица 3. Начало действия интраназальных кортикостероидов [51]

Препарат	Начало действия
Беклометазон	В течение 3 дней
Будесонид	24 часа
Флунизолид	4-7 дней
Флутиказон	12 часов – 3 дня
Mometasone	12 часов – 3 дня
Triamcinolone	24 часа

Эффективность и переносимость интраназальных кортикостероидов во многом определяются системой их доставки в полость носа [48]. Наиболее широко применяемыми лекарственными формами являются дозированные аэрозоли и назальные спреи. Последние обеспечивают более эффективную доставку действующего вещества и реже вызывают местные побочные эффекты (носовые кровотечения, сухость, жжение в носу, зуд, чихание), которые при применении дозированных аэрозолей в значительной степени обусловлены раздражающим действием фреона и высокой скоростью поступления лекарств в полость носа.

Эффективность современных интраназальных кортикостероидов при аллергическом рините была доказана в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях и сравнительных исследованиях с препаратами других фармакологических групп. Так, в трех мета-анализах рандомизированных контролируемых исследований было показано, что интраназальные кортикостероиды значительно превосходят по способности устранять чихание, ринорею, зуд, заложенность в носу и нарушение обоняния топические и пероральные антигистаминные средства, включая препараты последних поколений [52-54].

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с аллергическим ринитом монотерапия интраназальным будесонидом (200 мкг) проявляла равную эффективность с комбинацией антигистаминного препарата (цетирзин, 10 мг) и антагонистом лейкотриена (монтелукаст, 10 мг) в отношении заложенности носа и улучшения носового дыхания [55]. Более того, анализ опубликованных данных позволяет прийти к заключению, что интраназальные кортикостероиды значительно в большей степени облегчают симптомы аллергического ринита, чем антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриена и их комбинации [32, 56].

Согласно международным рекомендациям (программе ВОЗ ARIA – Allergic rhinitis and its impact on asthma) интраназальные кортикостероиды могут применяться на всех стадиях аллергического ринита, начиная от легких форм интермиттирующего (сезонного) до тяжелых форм персистирующего (круглогодичного), причем при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания они рассматриваются в качестве средств первого выбора [17]. Наряду с улучшением симптомов аллергического ринита и влиянием на патогенетические механизмы развития заболевания, интраназальные кортикостероиды играют важную роль и в лечении сопутствующих болезней, таких как бронхиальная астма, синусит и полипы носа [57].

Несмотря на различия физико-химических, фармакодинамических и фармакокинетических свойств топических глюкокортикоидов, в большинстве сравнительных клинических исследований не удалось продемонстрировать терапевтических преимуществ одних препаратов перед другими [44, 58-64]. Например, в сравнительном исследовании будесонида (400 мкг 1 р/сут) и мометазона фуроата (200 мкг 1 р/сут), несмотря на выше указанные фармакодинамические и фармакокинетические преимущества последнего, была показана равная эффективность обоих препаратов в предотвращении симптомов сезонного аллергического ринита, которая оценивалась по количеству дней, прошедших с начала аллергического сезона до появления относительно выраженных симптомов заболевания [65]. Оба препарата значительно превосходили по данному показателю плацебо: при применении мометазона симптомы возникли в среднем через 26 дней, будесонида – 34 дня, плацебо – 9 дней. Более того, в другом исследовании у больных с круглогодичным ринитом будесонид (256 мкг 1 р/сут) достоверно превосходил по эффективности устранения всех симптомов, а также по эффективности устранения заложенности в носу другой препарат с низкой биодоступностью и высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам – флутиказон (200 мкг 1 р/сут) [66]. Возможно, это связано со способностью препарата подвергаться эстерификации, с которой связывают пролонгирование его противовоспалительного действия по сравнению с кортикостероидами, не образующими эфиров, в частности флутиказоном [67]. В клинических исследованиях было подтверждено, что через 6 часов после введения концентрации будесонида, по данным назальной биопсии, превосходили концентрации флутиказона пропионата более чем в 10 раз, а через 24 часа – более чем в три раза [67]. Авторы обзора, посвященного этому вопросу, высказывают предположение, что благодаря данному механизму соотношение местной пользы и системного риска может сдвигаться у будесонида в лучшую сторону вследствие меньшего системного образования эфиров по сравнению с их образованием в дыхательных путях [67]. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Согласно результатам мета-анализа, все топические кортикостероиды во всех лекарственных формах для интраназального введения являются эффективными и безопасными средствами, значительно улучшающими качество жизни пациентов [54]. Тем не менее, в целенаправленных исследованиях удалось показать, что органолептические свойства и лекарственные формы препаратов оказывают выраженное влияние на предпочтения пациентов, а следовательно, и на аккуратность соблюдения ими назначенного режима лечения [68-70].

Так, в одном из исследований, посвященных изучению предпочтений больных, в котором участвовало 503 пациента и 100 врачей, было показано, что 97 % больных предпочитают назальные спреи, лишенные «послевкуса» и/или запаха [68]. Согласно результатам этого исследования, 97 % врачей уверены, что органолептические свойства интраназальных кортикостероидов оказывают влияние на соблюдение пациентами режима лечения, однако в реальной практике более половины из них при назначении препарата не спрашивают пациента о его предпочтениях. Еще в одном многоцентровом рандомизированном слепом исследовании проводилась сравнительная оценка предпочтений пациентов с легким и среднетяжелым аллергическим ринитом в отношении водного назального спрея будесонида и назального спрея флутиказона пропионата [70]. Сенсорное восприятие спрея будесонида больными по разным показателям достоверно превосходило таковое спрея флутиказона, в связи с чем большинство пациентов отдали предпочтение спрею будесонида. В другом плацебо-контролируемом исследовании, где сравнивались интраназальные лекарственные формы тех же препаратов у больных с сезонным аллергическим ринитом, несмотря на равную клиническую эффективность будесонида и флутиказона, качество жизни пациентов в большей степени улучшилось в группе будесонида [71].

Таким образом, способность интраназальных кортикостероидов воздействовать на все симптомы аллергического ринита, включая заложенность носа и нарушение обоняния, выгодно отличает их от препаратов других фармакологических групп, особенно при персистирующем (круглогодичном) рините, когда затруднение носового дыхания является основным симптомом. Все современные препараты этой группы являются эффективными и безопасными средствами. Схемы лечения современными интраназальными кортикостероидами представлены в табл. 4. Продолжительность курса лечения зависит от тяжести ринита и может составлять от 10 дней до 3 месяцев Выбор конкретного препарата определяется преимущественно ценой и предпочтениями пациентов. Оба этих фактора могут оказать существенное влияние на приверженность лечению и эффективность терапии.

Таблица 4. Схемы применения интраназальных кортикостероидов [48]

Препарат	Схема применения
Беклометазон	50 мкг в каждую ноздрю 3 р/сут
Будесонид*	100 мкг в каждую ноздрю 2 р/сут
Мометазон	50 мкг в каждую ноздрю 1 р/сут
Флутиказон	50 мкг в каждую ноздрю 1 р/сут

* Препарат «Бенарин» 30 мкг в каждую ноздрю 2 р/сут.

литература:

Aberg N, Sundell J, Eriksson B, Hesselmar B, Aberg B. Prevalence of allergic disease in schoolchildren in relation to family history, upper respiratory tract infections, and residential characteristics. Allergy. 1996;51:232-237.
Sibbald B, Rink E, D’Souza M. Is the prevalence of atopy increasing? Br J Gen Pract. 1990;40:338-340.
Ceuppens J. Western lifestyle, local defenses and the rising incidence of allergic rhinitis. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2000;54:391-395.
Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 8. С. 384-393.
Лусс Л.В. Аллергический ринит: проблемы, диагностика, терапия // Лечащий врач. 2002 . № 4. С. 24-28.
Пыцкий В.И. и др. Аллергические заболевания. М.: Триада-Х, 1999. 470 с.
Паттерсон Р. и др. Аллергические болезни. М.: Гэотар, 2000. 733 с.
Naclerio RM, Solomon W. Rhinitis and inhalant allergens. JAMA 1997;278:1842-8.
GlaxoWellcome. The health and economic impact of rhinitis. Am J Manag Care 1997;3:S8-18.
Sibbald B. Epidemiology of allergic rhinitis. In: ML B, ed. Epidemiology of Clinical Allergy. Monographs in Allergy. Basel, Switzerland: Karger; 1993:61-69.
Геппе Н.А. Возможности применения антигистаминных препаратов в педиатрической практике // Избранные лекции для практикующих врачей. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. С. 250-261.
Хаитов Р.М., Богова А.В., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний России // Иммунология.1998. № 3. С. 4-9.
Ильина Н.И. Аллергопатология в разных регионах России по результатам клинико-эпидемиологических исследований: Автореф. докт. дисс. М., 1996. 24 с.
Dykewicz MS, Fineman S, Skoner DP, et al. Diagnosis and management of rhinitis: complete guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(5 Pt 2):478-518.
American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. The allergy report. Milwaukee: American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, 2000.
Gasbarro R. Identifying and managing patients with asthma and allergy. Drug Topics 2001;7:68-77.
Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) – Pocket Guide. – WHO. 2001; 23: 5.
Студеникина Н.И., Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Куличенко Т.В. Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей // Сб. тезисов 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. М., 29-30 ноября 2001 г., с. 144.
Coste A. ENT diseases associated with allergic rhinitis: a review of the literature. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac. 2000;117:168-173.
Hurwitz EL, Morgenstern H. Cross-sectional associations of asthma, hay fever, and other allergies with major depression and low-back pain among adults aged 20-39 years in the United States. Am J Epidemiol. 1999;150:1107-1116.
Trangsrud AJ, Whitaker AL, Small RE. Intranasal Corticosteroids for Allergic Rhinitis. Pharmacotherapy 22(11):1458-1467, 2002.
Лопатин А.С. Алгоритмы диагностики и лечения аллергического и вазомоторного ринита // РМЖ. 2002. Т. 10. № 17.
Malling HJ. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy. 1998 May;53(5):461-72.
Varney VA, Edwards J, Tabbah K, Brewster H, Mavroleon G, Frew AJ. Clinical efficacy of specific immunotherapy to cat dander: a double-blind placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy. 1997 Aug;27(8):860-7.
Durham SR, Ying S, Varney VA, et al. Cytokine messenger RNA expression for IL-3, IL-4, IL-5 and GM-CSF in the nasal mucosa after local allergen provocation: relationship to tissue eosinophilia. J Immunol 1992;148:2390-4.
Anonymous. Guidelines to minimize the risk from systemic reaction caused by immunotherapy with allergen extracts. J Allergy Clin Immunol 1994;93(5):811-12.
Malling H-J. Is Sublingual Immunotherapy Clinically Effective? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:523-32.
Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. House-dust mite sublingual swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy. 2000;55:369-375.
Casale TB, Bernstein IL, Busse WW, et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:110-21.
Shields RL, Whether WR, Zioncheck K, et al. Inhibition of allergic reactions with antibodies to IgE. Int Arch Allergy Immunol 1995;7:308-12.
Philip G, Malmstrom K, Hampel FC Jr, et al. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the spring. Clin Exp Allergy. 2002;32:1020-1028.
Nathan RA. Pharmacotherapy for allergic rhinitis: a critical review of leukotriene receptor antagonists compared with other treatments. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90:182-191.
Лопатин А.С. Кортикостероидная терапия в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух: исторические аспекты // Consilium-medicum. 2004. Т. 6. № 4.
Mygind N, Nielsen LP, Hoffmann HJ, et al. Mode of action of intranasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 1):S16-25.
Mygind N, Dahl R. The rationale for use of topical corticosteroids in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 1996;26(suppl 3):2-10.
Mygind N. Glucocorticosteroids and rhinitis. Allergy 1993;48:476-90.
Wiseman LR, Benfield P. Intranasal fluticasone propionate: a reappraisal of its pharmacology and clinical efficacy in the treatment of rhinitis. Drugs 1997;53:885-907.
Onrust SV, Lamb HM. Mometasone furoate: a review of its intranasal use in allergic rhinitis. Drugs 1998;56:725-45.
Gasbarro R. Identifying and managing patients with asthma and allergy. Drug Topics 2001;7:68-77.
Tripathy A, Patterson R. Impact of allergic rhinitis treatment on quality of life. Pharmacoeconomics 2001;19(9):891-9.
Lund V. International rhinitis management working group. International consensus report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy 1994;49(suppl 19):1-34.
Rak S, Jacobson MR, Suderick RM, et al. Influence of prolonged treatment with topical corticosteroid (fluticasone propionate) on early and late phase responses and cellular infiltration in the nasal mucosa after allergen challenge. Clin Exp Allergy 1994;24(10):930-9.
Konno A, Yamakoshi T, Terada N, Fujita Y. Mode of action of a topical steroid on immediate phase reaction after antigen challenge and nonspecific nasal hyperreactivity in nasal allergy. Int Arch Allergy Immunol 1994;103(1):79-87.
Corren J. Intranasal corticosteroids for allergic rhinitis: how do different agents compare? J Allergy Clin Immunol 1999;104(4):S144-9.
Mabry RL. Pharmacotherapy of allergic rhinitis: corticosteroids. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113:120-5.
Lund V. International rhinitis management working group. International consensus report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy 1994;49(suppl 19):1-34.
LaForce C. Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1999;103:S388-94.
Емельянов А.В., Лукьянов С.В. Назальные глюкокортикоиды // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: «Литтера», 2004. С. 93-97.
Smith CL, Kreutner W. In vitro glucocorticoid receptor binding and transcriptional activation by topically active glucocorticoids. Arzneimittelforschung/Drug Res 1998;48:956-60.
Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium. Drug Saf. 2000 Jul;23(1):11-33.
Buck ML. Intranasal Steroids for Children With Allergic Rhinitis. Pediatr Pharm 7(5), 2001.
Yanez A, Rodrigo GJ. Intranasal corticosteroids versus topical H1 receptor antagonists for the treatment of allergic rhinitis: a systemic review with meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89:479-484.
Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 1998;317:1624-1629.
Stempel DA, Thomas M. Treatment of allergic rhinitis: an evidence-based evaluation of nasal corticosteroids versus nonsedating antihistamines. Am J Manag Care 1998;4:89-96.
Wilson A., Orr L., Sims E., Dempsey O., Lipworth B. Antiasthmatic activity of combined oral histamine and leukotriene antagonism versus inhaled and intra-nasal corticosteroid in seasonal allergic rhinitis (SAR) and asthma // 56th An-nual Meeting. American Academy of Allergy Asthma & Immunology. 03-Mar-2000. Abs.1078. San Diego. United States.
Nelson HS. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S793-S798.
Stanaland BE. Treatment of Allergic Rhinitis and Its Comorbidities. June 24, 2003 http://www.medscape.com/viewprogram/2344_pnt
Meltzer EO. Clinical and antiinflammatory effects of intranasal budesonide aqueous pump spray in the treatment of perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:128-34.
Brannan MD, Herron JM, Affrime MB. Safety and tolerability of once-daily mometasone furoate aqueous nasal spray in children. Clin Therapeut 1997;19:1330-9.
Meltzer EO, Berger WE, Berkowitz RB, et al. A dose-ranging study of mometasone furoate aqueous nasal spray in children with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1999;104:107-14.
Ngamphaiboon J, Thepchatri A, Chatchatee P, et al. Fluticasone propionate aqueous nasal spray treatment for perennial allergic rhinitis in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:479-84.
Fluticasone Propionate Collaborative Pediatric Working Group. Treatment of seasonal allergic rhinitis with once-daily intranasal fluticasone propionate therapy in children. J Pediatr 1994;125:628-34.
Small P, Houle P, Day JH, et al. A comparison of triamcinolone acetonide nasal aqueous spray and fluticasone propionate aqueous solution spray in the treatment of spring allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:592-5.
Mandl M, Nolop K, Lutsky BN, et al. Comparison of once daily mometasone furoate and fluticasone propionate aqueous nasal sprays for the treatment of perennial rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:237-45.
Marazzi P, Nolop K, Lutsky BN, et al. Prophylactic use of once-daily mometasone furoate (Nasonex) aqueous nasal spray in patients with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S440.
Day J, Carrillo T. Comparison of the efficacy of budesonide and fluticasone propionate aqueous nasal spray for once daily treatment of perennial allergic rhinitis, J Allergy Clin Immunol 1998;102:902-8.
Edsbacker S, Brattsand R. Budesonide fatty-acid esterification: a novel mechanism prolonging binding to airway tissue. Review of available data. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Jun;88(6):609-16.
Kaliner MA. Patient preferences and satisfaction with prescribed nasal steroids for allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2001;22(6 suppl):S11-S15.
Bachert C, EI-Akkad T. Patient preferences and sensory comparisons of three intranasal corticosteroids for the treatment of allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89:292-297.
Shah SR, Miller C, Pethick N, O’Dowd L. Patients with allergic rhinitis prefer budesonide aqueous nasal spray to fluticasone propionate nasal spray based on sensory attributes. Program and abstracts of the 58th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; March 1-6, 2002; New York, NY.
Ciprandi G, Canonica WG, Grosclaude M, Ostinelli J, Brazzola GG, Bousquet J. Effects of budesonide and fluticasone propionate in a placebo-controlled study on symptoms and quality of life in seasonal allergic rhinitis. Allergy. 2002;57:586-591.

Категория : Статьи

Archive for June 2005

Номер журнала №6-2005

Атеросклероз – аспекты фармакотерапии

Сегмент легкого как самостоятельная функциональная единица

Дисциркуляторная энцефалопатия: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты

Локальная противовоспалительная и анальгетическая терапия суставов и периартикулярных тканей

Синдром избыточного газообразования в кишечнике: клиническое значение и принципы терапии

Эффективность и переносимость каффетина при остеоартрозе

Hi-Tech таблетки – почему и зачем?

Безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств

Интраназальные кортикостероиды в терапии аллергического ринита

Архив номеров

Подписка на журнал

Партнёры

Новости медицины

Ключевые слова