С.Р. Гиляревский
профессор кафедры клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Измерение суммарной толщины внутренней сосудистой оболочки, или интимы, и средней сосудистой оболочки, или медии, (ТИМ) сонных артерий с помощью ультразвукового исследования высокого разрешения в В-режиме широко используют в обсервационных исследованиях и клинических испытаниях как показатель распространенного атеросклероза [1-4]. Существует связь между увеличением ТИМ общей сонной артерии и частотой выявления известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ССЗ, а также атеросклероза различной локализации [5, 6]. Результаты проспективного популяционного когортного исследования Rotterdam study [7], включавшего 7983 участника старше 55 лет (средний возраст 70 лет), которые наблюдались в среднем в течение 4,6 лет, свидетельствуют о том, что при увеличении ТИМ общей сонной артерии на величину одного стандартного отклонения риск развития инфаркта миокарда повышается на 44 % (относительный риск 1,44 при 95 ДИ от 1,28 до 1,62). Получение данных о такой взаимосвязи явилось одним из оснований для изучения влияния разных факторов на прогрессирование субклинического атеросклероза с помощью оценки ТИМ сонных артерий.

Влияние загрязнения окружающей среды
на толщину интимы-медии сонных артерий
В нескольких эпидемиологических исследованиях была установлена связь между загрязнением окружающего воздуха и частотой развития ССЗ и смерти от них [8, 9]. Влияние этого фактора на развитие атеросклероза может быть связано как с действием на органы дыхания, так и с системными воспалительными эффектами, которые влияют на развитие атеросклероза [10]. Однако обычно в исследованиях изучали частоту развития ССЗ при выраженном поражении сосудов. До недавнего времени оставалось малоизученным влияние загрязнения окружающего воздуха на доклинические стадии атеросклероза.
Лишь недавно был проведен анализ данных о 798 участниках двух клинических исследований (VEAPS, Vitamin E Atherosclerosis Progression Study; и BVAIT, B-Vitamin Atherosclerosis Intervention Trial) [11], целью которых была оценка связи между загрязнением окружающего воздуха и выраженностью атеросклероза сонных артерий. В обоих исследованиях измерение ТИМ проводилось с использованием одинаковых стандартных методов [12, 13]. Отбор добровольцев для участия в этих исследованиях проводили в Лос-Анжелесе на территории примерно 64 000 км2. При проведении анализа данных об участниках исследований VEAPS и BVAIT изучали взаимосвязь межу длительным воздействием частиц с аэродинамическим диаметром 2,5 мкм (PM2.5) в окружающем воздухе и выраженностью субклинического атеросклероза сонных артерий. Диапазон средней годовой концентрации PM2,.5 в разных географических районах составлял от 5,2 до 26,9 мкг/м3 (в среднем 20,3 мкг/м3) [10]. Оказалось, что при повышении PM2.5 на каждые 10 мкг/м3 ТИМ сонных артерий увеличивалась на 5,9 % при 95 % ДИ от 1 до 11 %. У женщин старше 60 лет при повышении PM2.5 на каждые 10 мкг/м3 отмечалось наиболее выраженное увеличение ТИМ на 15,7 % при 95 % ДИ от 5,7 до 26,6 %. Таким образом, загрязнение окружающей среды может быть важным фактором, способствующим прогрессированию атеросклероза сонных артерий.
Результаты исследования, проводившегося в Финляндии, свидетельствуют о том, что воздействие повышенного содержания ртути, определяемого по анализу волос, сопровождается статистически значимым повышением скорости увеличения ТИМ сонных артерий и соответственно прогрессирования в них атеросклероза [14].

Влияние инфекции периодонта
на выраженность бессимптомного
атеросклероза сонных артерий
В нескольких эпидемиологических исследованиях выявлялась взаимосвязь между болезнями периодонта и частотой развития сосудистых заболеваний [15-18]. Однако только в одном исследовании изучалось влияние определенной микрофлоры периодонта на скорость прогрессирования бессимптомного атеросклероза сонных артерий [19]. Цель этого одномоментного когортного исследования заключалась в проверке гипотезы о том, что инфекция периодонта предрасполагает к увеличению скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий. Всего были обследованы 1056 человек (средний возраст 69 ± 9 лет), ранее не переносивших инсульт или инфаркт миокарда, а также не страдающих такими хроническими воспалительными заболеваниями, как системная красная волчанка, болезнь Лайма, гонококковый артрит или инфекционный эндокардит. Для дальнейшего анализа были отобраны 657 участников (60 % женщины), у которых проводили детальное исследование ротовой полости с взятием проб с поддесневого налета для выявления 11 бактерий, наиболее часто определяемых в этой области. В среднем у одного участника выполняли 7 анализов, проводимых с помощью метода гибридизации комплементарных ДНК. Оценивали распространенность большого числа известных факторов риска и состояние сонных артерий с помощью ультразвукового исследования, выполняемого в В-режиме, а также определяли количество лейкоцитов в периферической крови и концентрацию С-реактивного белка (СРБ). Данные микробиологического исследования выявили неравномерную распространенность микроорганизмов. Наиболее часто выделяли Actinomyces naeslundii (34 % больных) и Prevotella intermedia (20 % больных). Одновременное выявление всех четырех специфичных бактерий отмечалось у 23 % участников. После учета известных факторов риска при повышении кумулятивного воздействия бактерий отмечалось увеличение ТИМ сонных артерий с 0,84 мм в терциле наименьшего воздействия до 0,86 и 0,87 мм в двух терцилях наибольшего соответственно (p = 0,04 для тенденции). По данным дополнительного анализа с учетом количества лейкоцитов в крови и уровня СРБ средние значения ТИМ сонных артерий составили 0,83; 0,85 и 0,86 мм соответственно (p = 0,02 для тенденции). Однако если количество лейкоцитов увеличивалось при увеличении кумулятивного воздействия бактерий (5,57; 6,09 и 6,03 клеток і 109/л; p = 0,01 для тенденции), то концентрация СРБ статистически значимо не изменялась (3,69; 4,29 и 4,14 мг/л; p = 0,82 для тенденции). При анализе с использованием модели, в которой учитывались все известные факторы риска, среднее значение ТИМ сонных артерий увеличивалось при увеличении степени преобладания бактерий этиологической группы. При этом среди больных, у которых выделялись P. gingivalis, T. forsythensis, A. actinomycetemcomitans и T. denticola, среднее значение ТИМ сонных артерий в терцилях составляло 0,83; 0,87 и 0,88 мм (p
Влияние социально-экономических факторов на толщину интимы-медии сонных артерий
Известно, что социально-экономические факторы влияют на риск ССЗ и смерть от них [20, 21]. В обсервационном исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study [22] при анализе данных о 1022 мужчинах была отмечена статистически значимая более высокая скорость увеличения ТИМ сонных артерий среди лиц, имеющих начальное образование и низкий уровень доходов. Среди социально-экономических факторов особенно неблагоприятным влиянием на прогрессирование атеросклероза сонных артерий оказалось сочетание напряженной трудовой деятельности, которая не обеспечивала достаточно высокого уровня дохода [23]. У мужчин с такими характеристиками работы в течение четырех лет максимальная ТИМ в среднем увеличивалась статистически значимо больше на 0,32 мм (p = 0,03) по сравнению с мужчинами, у которых низкая интенсивность работы сопровождалась достаточно высоким уровнем заработной платы.
Более того, оказалось, что выраженное чувство безысходности сопровождалось увеличением скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий [24]. В исследовании Rotterdam study среди лиц, имеющих признаки депрессии, отмечались более выраженные проявления атеросклероза [25].

Влияние повышенного уровня артериального давления и гипотензивной терапии
на прогрессирование бессимптомного
атеросклероза сонных артерий
Уровень артериального давления существенно влияет не только на частоту развития ССЗ, но и на скорость прогрессирования бессимптомного атеросклероза. В исследовании, включавшем 1026 мужчин 42-60 лет, было показано, что даже при умеренном повышении уровня систолического АД от 120 до 143 мм рт. ст. в течение четырех лет происходит статистически значимое большее увеличение ТИМ сонных артерий (p В исследовании ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – The Lipid-Lowering Arm) [27] было показано, что у больных с артериальной гипертонией и нормальным или незначительно повышенным уровнем холестерина (ХС) в крови применение статинов может снижать частоту развития ИБС. Прием аторвастатина по 10 мг/сут по сравнению с плацебо в течение 3,3 года снижал комбинированный показатель частоты развития несмертельного инфаркта миокарда и смертности от ишемической болезни сердца на 36 %. Однако применение аторвастатина в исследовании ASCOT-LLA у женщин, у больных с сахарным диабетом, гипертрофией левого желудочка или ССЗ в анамнезе не оказывало дополнительного положительного эффекта при добавлении к гипотензивной терапии [28]. Таким образом, высказываются сомнения в целесообразности применения гиполипидемической терапии у женщин с артериальной гипертонией из-за низкой частоты развития у них ССЗ (36 на 6500 человеко-лет) [28].
Учитывая эти данные, особенно важным представляется изучение влияния применения разных гипотензивных препаратов на раннее прогрессирование атеросклероза.
Эффективность применения разных режимов антигипертензивной терапии (фозиноприл или гидрохлортиазид) в сочетании с гиполипидемическим препаратом правастатином или без него при бессимптомном атеросклерозе сонных артерий изучалось в недавно завершенном исследовании PHYLLIS (Plaque HYpertension Lipid Lowering Italian Study) [29].
Как уже отмечалось выше, ультразвуковое измерение ТИМ сонных артерий используют для оценки бессимптомного прогрессирования атеросклероза. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение антагонистов кальция по сравнению с диуретиками [30, 31] или b-блокаторами [32] замедляет этот процесс. Противоречивые данные были получены в двух испытаниях эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) по сравнению с плацебо [33, 34]. Хотя в нескольких исследованиях [35-41], посвященных изучению влияния терапии статинами на ТИМ, получены положительные результаты, ни в одно из них не были включены больные с артериальной гипертонией.
Цель исследования PHYLLIS состояла в проверке гипотезы о том, что у больных с артериальной гипертонией при сопутствующей гиперхолестеринемии и бессимптомном атеросклерозе:
1) применение ингибитора АПФ фозиноприла по сравнению с гидрохлортиазидом (ГХТЗ) более эффективно для профилактики прогрессирования атеросклероза сонных артерий;
2) сочетание приема ГХТЗ или фозиноприла с гиполипидемическим препаратом правастатином более эффективно, чем с плацебо;
3) одновременный прием ингибитора АПФ и гиполипидемического средства обеспечивает дополнительную профилактику атеросклероза сонных артерий. Исследование было многоцентровым проспективным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым и проводилось по факторному протоколу 2 і 2; средняя продолжительность наблюдения составила 2,6 года.
Из 950 больных, у которых при начальном обследовании проводилась ультразвуковая оценка состояния сонных артерий, 508 были включены в испытание. Критериями включения стали:
• возраст от 45 до 70 лет (для женщин – период постменопаузы);
• нелеченая или недостаточно эффективно леченная АГ;
• гиперхолестеринемия;
• бессимптомный атеросклероз сонных артерий с максимальной ТИМ сонных артерий (Тмакс) от 1,3 до 4,0 мм;
• отсутствие ранее перенесенных осложнений (ССЗ);
• уровень систолического артериального давления (АД) от 150 до 210 мм рт. ст. и диастолического АД от 95 до 115 мм рт. ст., а также концентрация ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови от 4,14 до 5,17 ммоль/л и триглицеридов ≤ 3,39 ммоль/л после 6-недельного периода вымывания с применением плацебо и диетотерапии.
Больных рандомизированно распределяли в четыре группы приема:
1) ГХТЗ по 25 мг/сут + плацебо фозиноприла + плацебо правастатина (группа А);
2) фозиноприла по 20 мг/сут + плацебо ГХТЗ + плацебо правастатина (группа В);
3) ГХТЗ по 25 мг/сут + правастатин по 40 мг/сут + плацебо фозиноприла (группа С);
4) фозиноприла по 20 мг/сут + правастатин по 40 мг/сут + плацебо ГХТЗ (группа D).
Все препараты применялись один раз в сутки. Использовали блоковую рандомизацию. При необходимости с целью достижения желаемого уровня диастолического АД (Использовали следующие критерии оценки. Основной: скорость изменения среднего значения максимальной ТИМ 8 отдаленных и прилегающих стенок в дистальных отделах общей сонной артерии (ОСА) и в области ее бифуркации с двух сторон (ОСА-Биф-ТИМмакс). При оценке этого показателя повторные записи допплер-эхокардиографического исследования сонных артерий анализировали с применением слепого метода. Дополнительные: изменения среднего значения максимальной ТИМ 4 отдаленных и прилегающих стенок в дистальных отделах ОСА (ОСА-ТИМ) и отдельно в области бифуркации сонных артерий (Биф-ТИМ); изменения уровня АД по данным измерения в клинике и при регистрации в амбулаторных условиях в течение 24 часов; изменения концентрации в крови общего ХС, ХС ЛПНП и ЛПВП, а также других лабораторных показателей.
Исходные характеристики больных статистически значимо не различались, за исключением меньшего числа курящих в группе D. Монотерапия ГХТЗ или фозиноприлом в группах А, В, С и D в течение всего периода исследования применялась у 79,8; 80,9; 84,2 и 84,2 % больных соответственно; в остальных случаях дополнительно открыто использовался нифедипин GITS по 30-60 мг/сут. В целом 98 % больных групп C и D в ходе выполнения исследования продолжали прием правастатина. Ни один из больных групп А и В не применял правастатин или другой гиполипидемический препарат.
В группе А отмечалось статистически значимое увеличение ОСА-Биф-ТИМмакс на 0,010 ± 0,004 мм/год (p = 0,01); разница между исходным и конечным значением этого показателя в группе А составила 0,025 ± 0,011 мм (p = 0,03). В других группах не было статистически значимого увеличения ОСА-Биф-ТИМмакс. Скорость изменений ОСА-Биф-ТИМмакс в группах В, С и D была одинакова (-0,002 ± 0,004 мм; p > 0,05 при сравнении изменений в каждой группе) и статистически значимо отличалась от этого показателя в группе А: при сравнении групп В, С и D с группой А разница составила -0,012 мм/год (для сравнения групп В и С с группой А p = 0,03, для сравнения группы D с группой А p = 0,02). Результаты теста на взаимодействие (p = 0,08) не подтвердили гипотезу о наличии взаимоусиливающего действия препаратов: между группой комбинированного применения фозиноприла и правастатина и группой монотерапии фозиноприлом не отмечено статистически значимого различия в скорости изменения ОСА-Биф-ТИМмакс.
Ни в одной из групп не было выявлено статистически значимого изменения ОСА-ТИМ. Однако в группе А выявлялось выраженное статистически значимое увеличение Биф-ТИМ; в других группах этот показатель статистически значимо не изменялся. Отмечалось статистически значимое различие в ежегодном увеличении Биф-ТИМ при сравнении группы А с группами В, С и D на -0,023; -0,019 и -0,022 мм/год соответственно (значение p составило 0,012; 0,037 и 0,007 соответственно). Во всех четырех группах отмечалось небольшое и статистически незначимое изменение внутреннего диаметра сонной артерии; при этом сопряженность его с изменениями ОСА-Биф-ТИМмакс была очень небольшой и статистически незначимой (для группы А, В, С и D коэффициент корреляции Спирмена составил -0,0404; 0,0117; 0,0942 и 0,0091 соответственно). Следовательно, учет изменения диаметра просвета сосуда не влиял на результаты оценки увеличения ОСА-Биф-ТИМмакс.
Во всех группах отмечалось статистически значимое снижение уровней систолического и диастолического АД, а также пульсового давления, определяемых в клинике (p Выраженное и статистически значимое снижение концентрации общего ХС и ХС ЛПНП отмечалось в группах правастатина. Менее выраженное, но тоже статистически значимое уменьшение этих показателей выявлялось и в группе В. Концентрация ХС ЛПВП статистически значимо увеличивалась в группе D, а концентрация триглицеридов – в группе А. Терапия ГХТЗ вызывала статистически значимое увеличение концентрации мочевой кислоты и снижение уровня калия в крови.
Небольшая частота развития осложнений ССЗ в ходе выполнения исследования PHYLLIS не позволила провести их статистическую оценку. Развитие инфаркта миокарда отмечено у четырех больных (у троих в группе А и у одного в группе D), инсульта – у одного больного (в группе D), от ССЗ умер один больной (в группе D); раковые заболевания выявлялись у двоих больных (в группах В и С). Повышение концентрации креатинфосфокиназы в группах А, В, С и D отмечали у одного, пяти, пяти и двоих больных соответственно.
Таким образом, на фоне терапии ГХТЗ происходило статистически значимое прогрессирование атеросклероза сонных артерий; прием фозиноприла не сопровождался такими изменениями. Прогрессирование атеросклероза замедлялось при одновременном применении ГХТЗ и правастатина, но комбинированное применение фозиноприла и правастатина не обеспечивало дополнительной профилактики атеросклероза сонных артерий.
Результаты исследования PHYLLIS указывают на то, что гипотензивная терапия ингибитором АПФ фозиноприлом по сравнению с ГХТЗ позволяет предупредить прогрессирование атеросклероза. Эти данные отчасти подтверждают выводы, полученные в исследовании SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) [33], об эффективности применения рамиприла по сравнению с плацебо для предупреждения дальнейшего развития атеросклероза сонных артерий. Следует отметить, что в исследованиях SECURE и PHYLLIS применяли сходный протокол УЗИ сонных артерий, при котором оценивали ТИМ не только в ОСА, но и в области бифуркации. В то же время анализ данных, полученных в исследовании PHYLLIS, позволяет хотя бы отчасти объяснить отрицательные результаты исследования PART-2 (Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Treatment) [34], в котором оценка ультразвуковых признаков прогрессирования атеросклероза на фоне применения рамиприла по сравнению с плацебо проводилась только в стенках ОСА, т. е. в тех участках сонной артерии, где в исследовании PHYLLIS не было отмечено статистически значимого действия фозиноприла.
Выводы исследования PHYLLIS основаны на тщательном анализе повторных записей УЗИ сонных артерий. Влияние фозиноприла и правастатина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий отмечалось преимущественно или исключительно в области бифуркации, т. е. в участке, в наибольшей степени подверженном отрицательному гемодинамическому воздействию повышенного АД и развитию атеросклероза. Это, по мнению исследователей, свидетельствует в пользу обоснованности вывода о замедлении прогрессирования атеросклероза сонных артерий на фоне применения фозиноприла или правастатина.
Уменьшение ТИМ при использовании фозиноприла по сравнению с ГХТЗ в исследовании PHYLLIS (-0,012 мм/год) было примерно таким же, как при использовании рамиприла по сравнению с плацебо в исследовании SECURE (-0,008 мм/год) [33], а также антагонистов кальция по сравнению с диуретиками в исследованиях VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study; -0,010 мм/год) и INSIGHT (International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment; -0,0081 мм/год) или по сравнению с атенололом в исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis; -0,006 мм/год) [32].
В отличие от других клинических испытаний гиполипидемических препаратов [35-41] результаты исследования PHYLLIS свидетельствуют о возможности замедления увеличения ТИМ при АГ даже в отсутствие ишемической болезни сердца и других сосудистых заболеваний. Применение правастатина в исследовании PHYLLIS сопровождалось примерно таким же по величине влиянием на ОСА-Биф-ТИМмакс (-0,012 мм/год), как прием статинов в ранее проведенных плацебо-контролируемых исследованиях с оценкой ОСА-Биф-ТИМмакс или Mмакс (среднее значение максимальной ТИМ в 12 отдаленных и прилегающих стенках в области ОСА и бифуркации с двух сторон сонных артерий) [35-37, 39, 41]. В указанных исследованиях эти показатели изменялись на -0,009 и -0,019 мм/год соответственно. В исследовании PHYLLIS действие правастатина проявлялось в основном в области бифуркации, как и в ранее проведенном исследовании CAIUS (Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study) [39]. В то же время в ряде других клинических испытаний выявлено положительное влияние приема статинов и на ОСА-ТИМ [36-38, 40, 41]. Следует отметить, что в исследовании PHYLLIS на фоне приема ГХТЗ отсутствовали статистически значимые изменения ОСА-ТИМ, и это затрудняло выявление возможных преимуществ применения правастатина или фозиноприла на ТИМ в указанной области.
Сами исследователи выдвигают несколько гипотез о причинах отсутствия дополнительного эффекта при одновременном применении фозиноприла и правастатина:
1) поскольку прием каждого из препаратов полностью предотвращает увеличение ТИМ, при их комбинированном применении невозможно добиться еще большего влияния на этот показатель;
2) возможно, для усиления эффекта необходимы применение более высоких доз статина и большее снижение концентрации ХС в крови;
3) нельзя исключить, что для проявлений действия комбинированной терапии требуется более длительный период, чем 2,6 года;
4) одновременное применение ингибитора АПФ и статина, вероятно, в большей степени влияет не на толщину стенки сосуда и атеросклеротической бляшки, а на их структуру.
Авторы полагают, что возможность объяснения антиатеросклеротического действия фозиноприла только за счет гипотензивного эффекта исключается, поскольку степень снижения АД на фоне применения фозиноприла и ГХТЗ статистически значимо не различалась. Нифедипин GITS, антагонист кальция с доказанным влиянием на ТИМ [31], применялся у небольшой части больных; доля больных, получавших нифедипин GITS, во всех группах была примерно одинаковой.
Исследование PHYLLIS имеет и ряд ограничений. В частности, его результаты не позволяют оценить влияние изменений сонных артерий или применяемого режима терапии на частоту развития осложнений ССЗ, поскольку в ходе выполнения исследования число таких осложнений было слишком небольшим. Поэтому полученные данные не позволяют сделать вывод о том, что замедление увеличения ТИМ при лечении фозиноприлом по сравнению с ГХТЗ или при добавлении правастатина к ГХТЗ обязательно приведет к снижению риска развития осложнений ССЗ. Однако следует отметить, что выраженность изменений ТИМ сонных артерий на фоне приема фозиноприла по сравнению с ГХТЗ и при добавлении правастатина к ГХТЗ была сходной с выраженностью изменений этого показателя у больных ишемической болезнью сердца при лечении гиполипидемическими препаратами, которое сопровождалось уменьшением частоты развития осложнений ССЗ [35, 36]. Кроме того, сходные изменения концентрации ХС в крови выявлялись у участников исследования PHYLLIS и другого исследования, в котором применение гиполипидемической терапии приводило к статистически значимому снижению частоты развития осложнений ССЗ [27].
Ранее полученные в клинических исследованиях данные о сопоставимом влиянии терапии ингибиторами АПФ и диуретиками на частоту развития ССЗ и смертность от них [42, 43] не обязательно свидетельствуют о том, что выявленные в исследовании PHYLLIS различия между влиянием терапии фозиноприлом и ГХТЗ на прогрессирование атеросклероза сонных артерий не имеют клинического значения. Напротив, полученные данные согласуются с предположением, высказанным в Европейских рекомендациях по лечению АГ [44], согласно которому недостаточная продолжительность испытаний гипотензивных препаратов, а также участие в них большого числа больных с осложнениями ССЗ затрудняют выявление истинных различий в частоте развития клинических исходов при использовании разных режимов терапии. Результаты исследований, свидетельствующие о разном влиянии применения изучаемых препаратов на поражение органов-мишеней, могут служить основанием для планирования более длительных клинических испытаний, которые позволят выявить различия и в клинических исходах.
Таким образом, результаты исследования PHYLLIS имеют большое значение для доказательной кардиологии. Полученные в нем данные указывают на то, что при выборе гипотензивного препарата необходимо учитывать его влияние на прогрессирование атеросклероза сонных артерий, а тактика длительного применения гипотензивных препаратов в значительной степени может определяться влиянием терапии на органы-мишени.

Заключение
Помимо известных причин прогрессирования атеросклероза, имеется много дополнительных факторов риска развития этого процесса. Измерение суммарной толщины интимы и медии сонных артерий с помощью ультразвукового исследования позволяет оценить выраженность даже ранних стадий атеросклероза и помогает найти оптимальные подходы к профилактике его дальнейшего развития.

Литература:
1. Heiss G., Sharrett A.R., Barnes R., et al. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol 1991;134:250-256.
2. Wendelhag I., Wiklund O., Wikstrand J. Arterial wall thickness in familial hypercholesterolemia. Ultrasound measurement of intima-media thickness in the common carotid artery. Arterioscler Thromb 1992;12:70-77.
3. Bots M.L., Hofman A., de Bruyn A.M., et al. Isolated systolic hypertension and vessel wall thickness of the carotid artery. The Rotterdam Elderly Study. Arterioscler Thromb 1993;13:64-69.
4. Simons P.C., Algra A., Bots M.L., et al. Common carotid intima-media thickness and arterial stiffness: indicators of cardiovascular risk in high-risk patients. The SMART Study (Second Manifestations of ARTerial disease). Circulation 1999;100:951-957.
5. Bots M.L., Witteman J.C., Grobbee D.E. Carotid intima-media wall thickness in elderly women with and without athero¬sclerosis of the abdominal aorta. Atherosclerosis 1993;102:99-105.
6. Bots M.L., Hofman A., Grobbee D.E. Common carotid intima-media thickness and lower extremity arterial atherosclerosis. The Rotterdam Study. Arterioscler Thromb 1994;14:1885-1891.
7. Iglesias del Sol A., Bots M.L., Grobbee D.E., et al. Carotid intima-media thickness at different sites: relation to incident myocardial infarction; The Rotterdam Study. Eur Heart J 2002;23:934-940.
8. Peters A., Pope C.A. Cardiopulmonary mortality and air pollution. Lancet 2002;360:1184-1185.
9. Pope C.A., Burnett R.T., Thurston G.D. et al. Cardiovascular mortality and long-term exposure to particulate air pollution: epidemiological evidence of general pathophysiological pathways of disease. Circulation 2004;109:71-77.
10. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.
11. K?nzli N., Jerrett M., Mack W.J., et al. Ambient air pollution and atherosclerosis in Los Angeles. Environ Health Perspect 2005; 113:201-206.
12. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., et al. Alpha-tocopherol supplementation in healthy individuals reduces low-density lipoprotein oxidation but not atherosclerosis: the Vitamin E Atherosclerosis Prevention Study (VEAPS). Circulation 2002;106:1453-1459.
13. Selzer R.H., Hodis H.N., Kwong-Fu H., et al. Evaluation of computerized edge tracking for quantifying intima-media thickness of the common carotid artery from B-mode ultrasound images. Atherosclerosis 1994;111:1-11.
14. Salonen J.T., Seppanen K., Lakka T.A., et al. Mercury accumulation and accelerated progression of carotid atherosclerosis: a population-based prospective 4-year follow-up study in men in eastern Finland. Atherosclerosis 2000;148:265-273.
15. Mattila K.J., Valle M.S., Nieminen M.S., et al. Dental infections and coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 1993;103:205-211.
16. Grau A.J., Becher H., Ziegler C.M., et al. Periodontal disease as a risk factor for ischemic stroke. Stroke 2004;35:496-501.
17. Joshipura K.J., Hung H-C., Rimm E.B., et al. Periodontal disease, tooth loss, and incidence of ischemic stroke. Stroke. 2003;34:47-52.
18. Desvarieux M., Demmer R.T., Rundek T., et al. Relationship between periodontal disease, tooth loss, and carotid artery plaque: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST). Stroke 2003;34:2120-2125.
19. Desvarieux M., Demmer RT., Rundek T., et al. Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness: the (INVEST). Circulation 2005;111:576-582.
20. Kaplan G.A., Keil J.E. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of the literature. Circulation 1993;88:1973-1998.
21. Rose G., Marmot M.G. Social class and coronary heart disease. Br Heart J 1981;45:13-19.
22. Lynch J., Kaplan G.A., Salonen R., Salonen J.T. Socioeconomic status and progression of carotid atherosclerosis. Prospective evidence from the Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:513-519.
23. Lynch J., Krause N., Kaplan G.A., et al. Workplace demands, economic reward, and progression of carotid atherosclerosis. Circulation 1997;96:302-307.
24. Everson S.A., Kaplan G.A., Goldberg D.E., et al. Hopelessness and 4-year progression of carotid atherosclerosis. The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1490-1495.
25. Tiemeier H., van Dijck W., Hofman A., et al. Relationship between atherosclerosis and late-life depression: the Rotterdam Study. Arch Gen Psychiatry 2004;61:369-376.
26. Lakka T.A., Salonen R., Kaplan G.A., Salonen J.T. Blood pressure and the progression of carotid atherosclerosis in middle-aged men. Hypertension 1999;34:51-56.
27. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003;361:1149-1158.
28. Devroey D., Ginst L.V. ASCOT-LLA: questions about the benefits of atorvastatin. Lancet 2003;361(9373):1985-1986.
29. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G., et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial. Stroke 2004;35:2807-2812.
30. Zanchetti A., Agabiti-Rosei E., Dal Palu C., et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998;16:1667-1676.
31. Simon A., Gariepy J., Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001;103:2949-2954.
32. Zanchetti A., Bond M .G., Hennig M., et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422-2427.
33. Lonn E.M., Yusuf S., Dzavik V., et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation 2001;103:919-925.
34. MacMahon S., Sharpe N., Gamble G., et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. J Am Coll Cardiol 2000;36:438-443.
35. Furberg C.S., Adams H.P., Applegate W.B., et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994;90:1679-1687.
36. Crouse J.R. III, Byington R.P., Bond M.G., et al. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75:455-459.
37. Salonen R., Nyyssonen K., Porkkala E., et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerosis progression in carotid and femoral arteries. Circulation 1995;92:1758-1764.
38. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., et al. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy. A randomized, controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996;124:548-556.
39. Mercuri M., Bond M.G., Sirtori C.R., et al. Pravastatin reduces carotid-intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic Mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. Am J Med 1996;101:627-634.
40. MacMahon S., Sharpe N., Gamble G., et al. Effects of lowering average or below-average cholesterol levels on the progression of carotid atherosclerosis. Results of the LIPID Atherosclerosis Substudy. Circulation 1998;97:1784-1790.
41. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L., et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness. Main results from the ?-Blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001;103:1721-1726.
42. Staessen J.A., Wang J., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a qualitative overview updated until 1 March 2003.J Hypertens 2003;21:1055-1076.
43. Wing L.M.H, Reid C.M., Ryan P., et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583-592.
44. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-1053.

• Купирование клинических симптомов;
• Восстановление моторной функции желчного пузыря;
• Восстановление тонуса сфинктерного аппарата желчных путей;
• Восстановление давления в двенадцатиперстной кишке.

• для профилактики синдрома реперфузии у больных острым инфарктом миокарда, после проведения тромболитической терапии или баллонной ангиопластики;
• для лечения различных видов шока;
• при остановке кровообращения и асфиксии;
• при тяжелой сердечной недостаточности;
• больным с метаболическим синдромом Х.

Литература:
1. Оганов Р. Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиология. 1994. № 3-4. С. 83-84.
2. Деримедведь Л. В. Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств // Провизор. 1998. № 13.
3. Неверов И. В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС // РМЖ. 2001. Т. 9. № 18.
4. Cheraskin E. Antioxidants in health and disease. J Am Optom Assoc 1996 ;67(1):50-57.
5. Bagchi D., Sen C.K., Ray S.D., Das D.K., Bagchi M., Preuss H.G., Vinson J.A. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. Mutat Res 2003; 523-524:87-97.
6. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // РМЖ. 2004. Т. 12. № 2.
7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция // Патофизиология. 1992. № 2. С. 5-15.
8. Obermaier-Kuser B., Muchibacher Ch., Mushack J. et al. Further evidence for a fwo-step model of glucose transport regulation. Biochem J 1989; 261:699-705.
9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002. С. 18-24.
10. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002. С. 10-14.
11. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Актовегин в неврологии / Под ред. С.А. Румянцевой. Сборник научно-практических статей. Москва. 2002. С. 74-84.
12. Jaeger К.H. et al. Die Forderung der Zeilatmung durch einen Blutextrakt. Arzneim. Forsch. 15 (1965) 750.
13. Breuer H. et al. Uber die Wirkung eines Blutextraktes auf die Atmung menschlicher Leberschnitte und die Aktivitat der Serumcholinesterase bei Leberkrankheiten. Klin. Wschr. (Berlin) 39 (1961) 1189.
14. Mori N. et al. Biochemical studies on Solcoseryl (2nd report) – Effect of Solcoseryl^ on counteracting respiratory inhibition and on dehydrogenase system. Kiso to Rinsho/Clin. Rep. 8 (1974) 4019.
15. Reichel H. et al. Die Wirkung eines Blutextraktes auf die Sauerstoffaufnahnie isolicrter kunstlich perfundierter Nieren und Skelcttmu.skcin der Ratte. Arzneim. – Forsch. 15 (1965) 756.
16. Kirehhoff H.W. et al. Die Wirkung cines Blutextraktes auf die Sauerstoffaufnahine dcs Menschen unter verschiedenen Ausgangs-bedingungcn. Int.J.clin.Pharmacol. 64 (1972) 375.
17. Somogyi E. et al. The effects of a deproteinized blood extract on the myocarclial changes developing during experimentally induced intermittent hypoxia. Arzneim. – Forsch. 29 (1979) 1376.
18. Hoffmeister H.Е. и Schlunk P. Uber die Wirkung ernes Blutextraktes auf den Herzmuskel des Hundes. Arzneim. – Forsch. 15 (1965) 759.
19. Румянцева С.А. Актовегин в неврологии // Фарматека. 2003. № 4.
20. Gaziano J.M. Antioxidants in cardiovascular disease: randomized trials. Nutrition 1996; 12(9):583-588.
21. Dagenais G.R., Marchioli R., Yusuf S., Tognoni G. Beta-carotene, vitamin C, and vitamin E and cardiovascular diseases. Curr Cardiol Rep 2000; 2(4):293-299.

А.И. Медведев, И.А. Снимщикова, В.В. Красников
Институт Фармакоэкономики, Фармакотерапии и Клинических исследований, Москва

Кашель является симптомом большого числа заболеваний различной природы, в том числе и патологии верхних отделов дыхательных путей и органа слуха. Кашель представляет собой один из важнейших механизмов реакции органов дыхания на изменение физиологического равновесия. В процессе кашлевого рефлекса принимают участие: ирритантные рецепторы (нос, уши, задняя стенка глотки, пищевод, гортань, трахея, крупные бронхи, плевра, перикард, диафрагма); афферентные нервные волокна (n. vagus, n. trigeminus, n. phrenicus и др.); «кашлевой центр», расположенный в стволе головного мозга; эфферентные волокна (n. vagus, n. intercostales, n. phrenicus, n. facialis и др.) и спинальные нервы С2 и С3; мышцы диафрагмы, грудной клетки и живота. Раздражителями кашлевых рецепторов являются: мокрота, слизь, аллергены, инородные тела, механическое воздействие, холодный или сухой воздух и др. Кроме того, причинами кашля могут быть: рефлекторное раздражение кашлевого центра с рецепторов кожи, носа, уха, желудка, кишечника, печени и желчного пузыря и реже – первичное возбуждение центральной нервной системы (табл. 1).
В оториноларингологии кашель встречается наиболее часто при острых вирусных инфекциях и других воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей (ларингит, фарингит, трахеит, бронхит, эпиглотит и т. д.). Кроме воспалительных заболеваний кашель сопровождает онкологические заболевания трахеи, гортани; инородные тела верхних дыхательных путей. Реже к кашлю могут приводить воспалительные заболевания среднего уха, серная пробка, врожденные аномалии строения лицевого скелета, полости рта, верхних отделов пищеварительного тракта и дыхательных путей.
Существует множество классификаций кашля по различным его характеристикам. Кашель классифицируется: по характеру (непродуктивный, или сухой, и продуктивный, или влажный); по интенсивности (покашливание, легкий и сильный); по продолжительности (эпизодический кратковременный или приступообразный и постоянный); по течению (острый – до трех недель, затяжной – более трех недель и хронический – от трех месяцев и более). Как правило, кашель вызывается одной причиной, но возможно сочетание двух или даже трех этиологических факторов.
В целом ряде ситуаций кашель теряет свое физиологическое значение, способствуя прогрессированию патологического процесса и возникновению осложнений. Негативное влияние кашля на организм многообразно: это и повышение внутригрудного и внутрибронхиального давления с последующим формированием эмфиземы легких; отрицательное влияние на кровеносную систему, возникающее за счет уменьшения присасывающего действия грудной клетки – затруднение притока крови к сердцу и развития сердечно-легочной недостаточности. Кроме того, повышение венозного давления во время кашля ведет к возникновению мелких кровоизлияния в слизистой оболочке глаз. Кашель может привести к кровохарканью, пневмотораксу при буллезной эмфиземе и, что особенно важно, – к снижению качества жизни больного.
Следует помнить, что назначение противокашлевой терапии показано только тогда, когда кашель становится непродуктивным или, будучи продуктивным, носит навязчивый, изнуряющий характер, мешает больному спать, т. е. когда он ухудшает качество жизни больного.
Лечение кашля любой этиологии следует начинать с устранения его причины, т. е. основного заболевания. Противокашлевую терапию проводят непосредственно противокашлевыми препаратами, отхаркивающими средствами и комбинированными противокашлевыми препаратами.
Препараты противокашлевого действия делятся на три группы: средства центрального действия, периферического действия и комбинированные противокашлевые препараты.
Препараты центрального противокашлевого действия (ненаркотические и наркотические) обладают угнетающим действием на кашлевой центр и связанные с ним высшие центры, тормозят или подавляют кашлевой рефлекс (табл. 2). Эта группа препаратов применяется для предотвращения формирования стойкого кашлевого рефлекса при сухом навязчивом кашле, ухудшающем состояние ребенка, при кашле, связанном с раздражением слизистых верхних отделов респираторного тракта вследствие инфекционного или ирритативного воспаления. Существенные недостатки группы наркотических противокашлевых препаратов – формирование привыкания и лекарственной зависимости; угнетающее действие на дыхательный центр; снотворный эффект; атония кишечника. В этой связи наркотические противокашлевые препараты применять в педиатрии не рекомендуется.
В настоящее время имеется большая группа препаратов, лишенных недостатков, перечисленных выше. Основное их отличие от группы препаратов наркотического действия – отсутствие лекарственной зависимости и угнетающего действия на дыхательный центр. К таким препаратам относят Либексин, Тусупрекс, Синекод, Глауцин и др. Точкой приложения этих препаратов является торможение кашлевого рефлекса за счет воздействия на рецепторы трахеобронхиального дерева. По своему эффекту многие препараты, например Синекод, не только не уступают наркотическим противокашлевым препаратам, но и превосходят их.
Препараты периферического действия влияют на афферентный или эфферентный этапы кашлевого рефлекса или на оба звена (табл. 3.). Назначение таких средств показано при большинстве заболеваний верхнего отдела дыхательных путей (ОРВИ, синусины, фарингиты) и нижних дыхательных путей (бронхиты, бронхиолиты, пневмонии). К препаратам афферентного действия относят: местноанестезирующие средства (бензокаин, циклаин, тетракаин); обволакивающие лекарственные средства (растительные сборы, сиропы, чаи, таблетки для рассасывания (эвкалипта, белой акации, лакрицы, дикой вишни и др.), а также глицерин, мед и другие компоненты. Кроме медикаментозных противокашлевых препаратов к афферентным способам можно отнести аэрозоли и паровые ингаляции. Механизм действия афферентных препаратов основан на воздействии на рецепторный аппарат слизистой оболочки дыхательных путей, изменении образования и вязкости секрета, расслаблении гладкой мускулатуры бронхов.
К эфферентным препаратам противокашлевого действия относят отхаркивающие лекарственные средства: растительные (алтей, анис, девясил, мать-и-мачеха, подорожник, росянка, солодка, термопсис и др.), химические (терпингидрат и йодиды). Они уменьшают вязкость слизи, изменяют подвижность секрета, усиливают эффективность и силу самого кашлевого толчка. Их действие основано на создании защитного слоя на слизистой оболочке респираторного тракта, снижении рефлекторной стимуляции кашля. Действие всех отхаркивающих препаратов кратковременно, что требует их применения в течение дня через каждые 2-4 часа в небольших дозах.
Муколитики являются эффективными противокашлевыми препаратами периферического действия, разжижающими бронхиальный секрет за счет изменения структуры и свойств слизи. К ним относят ферментные препараты (пульмозим), производные алкалоида вазицина (Лазолван, Бромгексин), производные цистеина (ацетилцистеин , карбоцистеин). Одним из существенных преимуществ препаратов цистеина является способность разжижать мокроту, не увеличивая ее объем. Муколитики применяются при всех видах бронхитов, пневмонии, бронхиальной астме, муковисцидозе, бронхоэктатической болезни в качестве профилактического средства у больных после операций на органах дыхания.
Особую группу составляют комбинированные препараты (Терпинкод, Аскорил Экспекторанте, Алекс Плюс). Они сочетают в себе два и более компонента разнонаправленного действия. Как правило, это ненаркотический препарат центрального действия, муколитик, отхаркивающий препарат, жаропонижающее или антигистаминное средство. Спектр действия таких лекарственных препаратов достаточно широк – их назначают при бронхитах, вирусных заболеваниях, пневмониях, туберкулезе легких и др. За счет сочетанного эффекта результаты лечения с применением комбинированных препаратов существенно превосходят аналогичные при монотерапии.
Особого внимания в данной группе заслуживает новый препарат Алекс Плюс, производимый Гленмарк Фармасьютикал ЛТД. Существенным отличием этого средства является уникальная комбинация его компонентов. Алекс Плюс выпускается в пастилках и содержит дектрометорфан гидробромид, терпингидрат и левоментол. Декстрометорфан обладает противокашлевым действием, угнетая возбудимость кашлевого центра, подавляет кашель любого происхождения. Он не оказывает наркотического, болеутоляющего и снотворного действия. Начинает действовать через 10-30 минут после приема, продолжительность действия – 5-6 часов у взрослых и до 6-9 часов у детей. Терпингидрат обладает отхаркивающим действием, повышает секреторную функцию эпителиальных желез дыхательных путей, увеличивает объем секреции и снижает вязкость выделяемого секрета, тем самым поддерживая нормальный клиренс дыхательных путей. Левоментол обладает умеренным спазмолитическим действием, облегчает состояние при проявлении симптомов острого ринита, фарингита, ларингита и бронхита. Препарат разрешен к клиническому применению у детей с 4-х лет и взрослых и отпускается без рецепта врача. Алекс Плюс назначают взрослым внутрь по 2-5 пастилок 3-4 раза в день. Максимальная суточная доза составляет 20 пастилок. Детям от 4 до 6 лет – 1 пастилка 3-4 раза в день, максимальная суточная доза составляет 4 пастилки; детям до 12 лет – 1-2 пастилки 3-4 раза в день, максимальная суточная доза составляет 8 пастилок. Кроме того, Алекс Плюс обладает приятным вкусом, что особенно важно при применении препарата у детей дошкольного возраста. Алекс Плюс показан при острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся сухим, раздражающим кашлем различной этиологии.
Рациональная фармакотерапия кашля – необходимая составляющая комплексной терапии широкого спектра заболеваний. В конкретных клинических ситуациях врач применяет комбинацию медикаментозных и немедикаментозных методов лечения.
При ОРВИ противокашлевая терапия складывается из мероприятий, направленных на увлажнение слизистых, – обильное питье, ингаляции; противовоспалительной терапии; противокашлевых препаратов (в зависимости от вида кашля – возможно отхаркивающие, или муколитические, или комбинированные, типа Алекс Плюс). Как альтернатива, возможно использование растительных лекарственных препаратов.
В лечении острого бронхита, помимо этиотропной терапии, основную роль отводят противокашлевым лекарственным средствам. Отхаркивающие препараты, муколитики, комбинированные средства назначают в зависимости от клинической картины заболевания. При наличии симптомов бронхиальной обструкции необходимо использование комбинированных лекарственных средств или бронхолитиков. При выборе схемы фармакотерапии хронического бронхита более обоснованным является назначение комбинированных лекарственных средств (с муколитическим, отхаркивающим эффектом), позволяющих воздействовать практически на все звенья патогенеза и, что немаловажно, свести к минимуму количество и кратность приемов препаратов, а также снизить вероятность развития побочных эффектов.
При наличии кашля на фоне заболеваний носа, околоносовых пазух на первое место выходит терапия основного заболевания, с восстановлением нормальной проходимости воздухоносных путей (антибактериальная, противовоспалительная терапия, восстановление дренажной функции специальными методами). В качестве непосредственной противокашлевой терапии применяются ингаляции, препараты муколитического действия. При наличии аллергического компонента в патогенезе заболеваний ЛОР-органов необходимо дополнительно использовать антигистаминные препараты.

Литература:
1. Видаль справочник. Лекарственные препараты в России, 2004.
2. Коровина Н.А и др. Кашель у детей. Пособие для врачей. М., 2000.
3. Самсыгина Г.А. Противокашлевые препараты в педиатрии. М.: Consilium Medicum, приложение 2002.
4. Чучалин А.Г. и др. Кашель. Рязань, 2002.
5. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция) // Детский Доктор. 1999. № 4.
6. Царегородцев А.Д., Таболин В.А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Пульмонология М., 2002
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993.
8. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день – 2003 М., 2003.
9. Аnmmon Н.P. Incrisde the glucose by ACC during hyperglicern Arsne, 1992, 42, 642-645.

И.Г. Колбанова, C.И. Овчаренко, А.Ю. Овчинников, В.М. Свистушкин, Г.Н. Никифорова, М.А. Панякина
Кафедра болезней уха, горла и носа ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Актуальность
Хронические воспалительные заболевания слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух остаются наиболее распространенными и упорными патологическими состояниями верхних дыхательных путей, несмотря на значительные успехи современной медицины в их диагностике и лечении.
Доказано, что в структурном и функциональном плане верхний и нижний отделы дыхательного тракта представляют собой единое целое. Поэтому возможно взаимовлияние сенсибилизированной слизистой оболочки носа, околоносовых пазух, бронхиального дерева, и можно проследить роль слизистой оболочки верхних дыхательных путей на возникновение и течение бронхиальной астмы (БА). К настоящему времени выявлен параллелизм клеточных реакций, протекающих на разных этажах дыхательных путей, а также связь изменений показателей функции внешнего дыхания с нарастанием тяжести и распространенности аллергического воспаления в полости носа и околоносовых пазухах. Получены доказательства того, что раздражение «астмагенных зон» полости носа постепенно увеличивающимися полипами, патологическим отделяемым и даже хирургическими инструментами во время операции в полости носа приводит к усилению импульсации по цепи ринобронхиального рефлекса, что может вызывать функциональные нарушения бронхов.
Как известно, при лечении аллергических заболеваний полости носа и околоносовых пазух интраназальными глюкокортикостероидами в ряде случаев наблюдается улучшение в течении БА, что характеризуется уменьшением бронхиальной гиперреактивности и снижением эозинофилии при бронхоальвеолярном лаваже.
Доказано, что хирургическое лечение полипозного риносинусита (ПР) у больных БА, проведенное после правильной медикаментозной подготовки, улучшает течение БА.
До настоящего времени для оториноларингологов остается актуальной проблема эффективного лечения ПР – заболевания, которое часто сопровождается патологическими изменениями бронхолегочной системы.
Патологические изменения верхних дыхательных путей не только сами по себе влияют на общее состояние больного, но, провоцируя развитие и поддерживая течение БА, способствуют снижению качества жизни. Несмотря на то что непосредственно ПР не расценивается как тяжелое заболевание, его симптомы – заложенность носа, ринорея, приступы чихания и назальный зуд – отрицательно сказываются на социальных, физических и психических аспектах жизни человека.
БА, особенно среднетяжелого и тяжелого течения, значительно уменьшает социальную активность человека. У детей БА ограничивает физическое развитие и может снижать уровень образования в долгосрочной перспективе. У взрослых БА является причиной значительного количества дней нетрудоспособности. Еще большее снижение качества жизни наблюдается при инвалидизации больного в связи с БА.
С каждым годом как в России, так и за рубежом, несмотря на заметные достижения современной медицины, отмечается увеличение числа лиц со стойкой нетрудоспособностью, страдающих БА. Повсеместно наблюдается увеличение числа больных с тяжелым течением БА. По данным различных эпидемиологических исследований, смертность от БА в различных регионах колеблется от 1,05 до 11,9 %. Распространенность больных с сочетанием заболеваний верхних дыхательных путей и БА, по мнению специалистов, составляет от 3 до 5 % от общей популяции населения.
Распространенность ПР в общей популяции составляет от 1 до 4 % и у мужчин встречается чаще. ПР нередко наблюдается при аспириновой триаде: полипы в полости носа обнаруживаются у 36 % пациентов с аспириновой непереносимостью. По данным литературы, ПР при астме обнаруживаются у 7-15 % больных, с наибольшей частотой выявления в группе пациентов старше 50 лет, причем при неаллергической астме полипы определяются у 13 %, а при аллергической природе астмы – в 5 % случаев. У больных ПР астма выявляется в 31 % случаев. Очевидно, что пациенты с ПР составляют неоднородную группу больных и у некоторой части из них полипы являются только одним из симптомов системного заболевания.
Лечение ПР в комбинации с БА связано со значительными материальными затратами и наносит ощутимый экономический ущерб как за счет большого количества дней нетрудоспособности, так и за счет использования достаточно дорогих медикаментов.
Таким образом, в наше время проблема аллергического риносинусита (АР) и БА остается актуальной и имеет большое социальное значение. В связи с этим необходимо продолжать изучение связей между верхними и нижними отделами дыхательных путей и вести поиск новых высокоэффективных и безопасных методов лечения.
Распространенные в настоящее время методы традиционного хирургического лечения ПР не предотвращают быстро возникающих рецидивов, а также реально подкрепляют возможность ухудшения состояния бронхолегочной системы, провоцируемого самим хирургическим действием. Это несомненное обстоятельство заставляет оптимизировать методы предоперационного и послеоперационного лечения, искать методы щадящего хирургического вмешательства и, по-возможности, сократить число и объем подобных оперативных вмешательств за счет увеличения эффективности консервативного лечения.

Клиника и патогенез
Первоначально полипы носа рассматривались как местное страдание, локализующееся на слизистой оболочке полости носа, и наиболее распространенной концепцией было мнение об их опухолевой природе.
До настоящего времени этиологические факторы образования полипов полости носа остаются неясными и являются предметом широкого обсуждения.
На основании выделения основного, доминирующего фактора в этиологии заболевания создано несколько теорий полипообразования. Как одну из возможных основных причин возникновения полипов считают аллергию.
Аллергия может быть обусловлена грибами, бактериями, вирусами, аутоиммунными процессами. Но указать на роль аллергии в генезе ПР еще не значит расшифровать механизм самого процесса, так как последний характеризуется большим полиморфизмом. С одной стороны, он может иметь инфекционно-аллергическую природу, а с другой – аутоиммунную, смешанную и т. д.
Некоторые ученые подчеркивают роль микрофлоры в патогенезе рецидивирующего ПР, определяя наличие специфических сывороточных иммуноглобулинов Е у таких больных.
Значение вирусной инфекции в этиопатогенезе ПР активно дискутируется уже более 40 лет.
Изучая роль респираторной вирусной инфекции в прогрессировании БА, исследователи пришли к выводу, что присутствие риновирусов, коронавирусов ОС43 и 229Е, вируса гриппа В, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа усугубляет течение и исход БА.
Отмечено, что полипы носа являются проблемой, сочетающейся с рядом других заболеваний, как аллергических, так и неаллергических: аллергическим ринитом, кистозным фиброзом, непереносимостью аспирина, БА, гипогаммаглобулинемией и т. д. Из этого делается вывод о роли множественных иммунологических механизмов в образовании полипов. Определенное значение отводится и генетическому фактору. Как один из важных местных факторов роста полипов выделяют поверхностную травму и контакт противолежащих поверхностей слизистой оболочки при различных аномалиях внутриносовой анатомии.
Суммирование представлений об известных причинных моментах ПР убеждает, что он является многофакторным заболеванием, и попытки выделения какого-либо одного в качестве ведущего и единственного определяющего данное заболевание неизменно заканчиваются неудачей. Теория полиэтиологичности (многофакторности, мультикаскадности) происхождения полипов находит все большее количество сторонников. Патогенетические звенья процесса полипообразования изучены на настоящий момент достаточно хорошо. Полипы появляются как результат однородной пролиферативной реакции слизистой оболочки носа, и первично эти изменения образуются, как правило, в клетках решетчатого лабиринта.
Известно, что в патогенезе ПР имеет значение хроническая воспалительная реакция, сопровождающаяся дегрануляцией тучных клеток с последующим выделением гистамина и других медиаторов. Хотя, по нашему мнению, в настоящее время трудно утверждать, является ли инфекция причиной полипоза или, наоборот, следствием. Вероятно, все зависит от преобладания одного из равноправных патогенетических факторов полипообразования.
Роли эозинофильной инфильтрации в полипозно-измененной слизистой оболочке носа посвящено большое количество исследований, причем предполагается, что патогенетически более значима активированность эозинофилов, чем их количество в полипозной ткани. Эозинофилия обычно обнаруживается чаще при рецидивирующих полипах, чем при нерецидивирующем их течении – 74 и 44 % соответственно.
Эозинофилы играют ключевую роль в патогенезе ПР, но пока неизвестно, каким именно образом эозинофильное воспаление приводит к образованию и росту полипов. Предполагают, что процесс рекрутирования эозинофилов может регулироваться цитокинами. Продуцируемые Th2-лимфоцитами цитокины (в частности, интерлейкин-3 и интерлейкин-5) могут вызывать эозинофилию, стимулируя пролиферацию эозинофилов в костном мозге и их выход в кровеносное русло, а также ингибируя их апоптоз (запрограммированную смерть). Недавние исследования дают основания предположить, что интерлейкин-5 является ключевым фактором в патогенезе ПР, индуцирующим процессы хоуминга эозинофилов, их миграции в ткани и дегрануляции. Выделяемые из гранул эозинофилов токсичные белки могут действовать на электролитный обмен эпителиальных клеток, блокируя натриевые насосы и усиливая выход ионов хлора из клетки. В результате развивается интерстициальный отек, который также способствует росту полипов.
Еще один патогенетический механизм ПР, интенсивно изучаемый в последние годы, – нарушение метаболизма архидоновой кислоты и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов. У больных ПР происходит ингибирование фермента циклооксигеназы, что ведет к активизации альтернативного пути метаболизма архидоновой кислоты, катализируемого 5-липоксигеназой. Продукты липоксигеназного пути распада арахидоновой кислоты – лейкотриены – являются мощными провоспалительными медиаторами, в сотни и тысячи раз более активными, чем гистамин и простагландины. В ткани полипа присутствуют следующие биологически активные медиаторы: гистамин, серотонин, лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4, LTB4), норэпинефрин, кинины и, возможно, простогландин PGD2. Повторное образование полипов и усиленное высвобождение указанных медиаторов (интерлейкина-5, адгезионных молекул и др.) коррелируют друг с другом. Это подчеркивает необходимость обязательного включения в комплекс терапии ПР препаратов – антагонистов вышеперечисленных провоспалительных посредников.
Выделение медиаторов воспаления, а также эозинофильная инфильтрация приводят к экссудации и отеку собственной пластинки слизистой оболочки, а также к десквамации и деструкции эпителия. Некоторые авторы трактуют данный процесс как отечный пролапс слизистой оболочки с разрывом базальной мембраны.
Дальнейшее формирование полипов происходит за счет персистенции воспалительного процесса и пролиферации фибробластов.
Большую роль в патогенезе ПР играют иммунопатологические процессы. Отмечено повышение содержания в полипозной ткани IgA и IgE, а в некоторых случаях IgG и IgM, по сравнению с сывороткой крови. При этом доказано, что IgE-обусловленные заболевания не всегда приводят к полипообразованию, но когда присоединяется атопия, течение ПР протекает тяжелее.
Какова бы ни была природа происхождения полипов, клинические проявления этого заболевания однотипны практически у всех групп пациентов. Больные с ПР, по имеющимся данным, страдают прогрессирующей заложенностью носа (100 %), гипосмией различной степени выраженности (78 %), ринореей (69 %), лицевыми болями (60 %), головной болью (43 %), аносмией. При полипозном поражении остиомеатального комплекса нарушается дренажная, вентиляционная функция больших околоносовых синусов, и в них возникают патологические состояния от острых гнойных до хронических гнойно-гиперпластических процессов, симптоматика которых усугубляет течение ПР.
Одним из первых на возникновение приступов удушья во время полипотомии и при операциях на носовой полости, а также на утяжеление течения БА в послеоперационном периоде у больных аспириновой триадой обратил внимание Francis в 1929 г. Аналогичная точка зрения встречается в более поздних работах. Есть мнение, что хирургическое лечение ЛОР-органов при БА в лучшем случае не оказывает влияния на состояние нижних отделов дыхательного тракта, а в худшем – приводит к утяжелению со стороны бронхолегочной системы или к бронхоспазму во время операции, что может заканчиваться летальным исходом. Таким образом, среди многих оториноларингологов и терапевтов сформировалось устойчивое мнение о недопустимости проведения операций на верхних отделах дыхательных путей больным с БА и об исключительно консервативном подходе к лечению ПР.
Хирургические методы широко применяются в лечении ПР. Они преследуют следующие цели: восстановление свободного носового дыхания, полное удаление полипозной ткани, максимальное сохранение патологически неизмененной слизистой оболочки. Основной проблемой, с которой чаще всего приходится сталкиваться ринохирургу, является рецидивирование полипоза. В некоторых случаях рост полипозной ткани настолько интенсивен, что больной вынужден прибегать к хирургическому лечению два-три и более раз в год. Частые полипотомии особенно нежелательно проводить пациентам, у которых ПР сочетается с БА, так как любое оперативное вмешательство в носовой полости у таких больных чревато возникновением астматического приступа или утяжелением течения БА. С другой стороны, полипы сильно затрудняют носовое дыхание, раздражают так называемые астмагенные зоны полости носа, способствуя тем самым прогрессированию БА.
В нашей стране на сегодняшний день для проведения полипотомии носа чаще всего используют полипные петли. С их помощью возможно восстановить нормальное носовое дыхание, но сложно удалить полностью всю полипозную ткань из верхних отделов носовой полости и из области среднего носового хода. Кроме того, при этом нередко удаляются большие участки интактной слизистой оболочки.
На сегодняшний день используется большое количество методик комплексного лечения ПР с использованием лазерного, ультразвукового и электрокоагуляционного воздействий на полипозную ткань. Они позволяют более полно удалить все патологически измененные участки слизистой оболочки. Применение этих методов дает возможность увеличить продолжительность ремиссии.
Разработан щадящий и в то же время эффективный метод лечения ПР – метод эндоскопической эндоназальной хирургии. В ходе операций, проводящихся под контролем эндоскопа, возможно осмотреть все отделы полости носа и околоносовых пазух, удалить практически все патологически измененные ткани. При этом полностью сохраняется не вовлеченная в полипозный процесс слизистая оболочка. Дальнейшее совершенствование хирургической аппаратуры привело к созданию «микродебридера». Его рабочая часть состоит из полой трубки, внутри которой вращается лезвие. К каналу ручки микродебридера присоединен шланг отсоса. За счет создаваемого отрицательного давления полипы присасываются к отверстию на конце рабочей части инструмента и срезаются лезвием.

Материал и методы
На сегодняшний день метод эндоскопической эндоназальной хирургии с использованием высокоэнергетического лазера или шейвера является самым эффективным и щадящим в хирургическом лечении ПР, хотя и он имеет свои недостатки. Один из них – большая продолжительность операций.
Лазерную полипотомию носа мы предлагаем проводить при помощи хирургического полупроводникового волоконного лазера – лазерного скальпеля (ЛС-1,56) на эрбий активированном волокне (длина волны 1,56 мкм). Прибор имеет малые габариты, вес и энергопотребление (достаточно бытовой электросети); отсутствие потребности в жидкостном охлаждении; обладает высокой надежностью и большим ресурсом работы; простотой в обращении. Помимо технических преимуществ, имеются экономические выгоды: существенно более низкая стоимость аппарата, низкие расходы при его эксплуатации.
Используя комбинацию эндоскопической ринохирургии и местнодействующие интраназальные ГКС и блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов, возможно довольно успешно лечить больных полипозной формой АР. При этом наблюдается значительно меньшая частота возникновения рецидивов полипоза, чем при использовании традиционных методов.
Для подтверждения этого тезиса нами было обследовано 50 больных ПР и БА, у которых имелись показания к полипотомии носа (обтурирующие полипы, безуспешность предварительной консервативной терапии и др.) У 35 больных выполнена эндоскопическая лазерная коагуляция полипозной ткани на фоне использования топических глюкокортикостероидов (будесонид (Бенарин) и блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов второго и третьего поколения (лоратадин и дезлоратадин). Пятнадцати больным выполнена традиционная полипотомия носа посредством полипной петли и без фоновой терапии.
Эффект от лечения расценивался как положительный, если пациент отмечал восстановление носового дыхания, отсутствие рецидива полипоза в течение пяти месяцев и уменьшение клинических проявлений БА. При более раннем рецидивировании и отсутствии положительной динамики со стороны бронхолегочного аппарата эффект расценивался как удовлетворительный. Если оперативное вмешательство не обеспечивало восстановления носового дыхания или отмечалось раннее рецидивирование полипоза, мы считали, что эффект отсутствует.
У пациентов, страдающих ПР и БА, которым была выполнена лазерная коагуляция полипов на фоне комплексной медикаментозной терапии, положительный результат был отмечен у 24 (68,57 %) человек из 35, удовлетворительный у 6 (17,14 %) человек. У пятерых (14,28 %) больных эффект отсутствовал. Данные изменения статистически достоверны (р Отмечено достоверное ускорение мукоциллиарного транспорта. В этой группе среднее значение клиренса до лечения составило (14 мин 45 сек. ± 14), а это достоверно больше (р Отмечено: положительный результат – свободное носовое дыхание, отсутствие полипозной ткани, ринореи и отека слизистой оболочки – сохранялся в случаях постоянного использования топических ГКС и их периодического приема (10-дневный курс каждые 2,5 месяца).
В прошлом каждый из этих больных перенес по 4-9 полипотомий носа, после которых свободное носовое дыхание сохранялось на срок 3-12 месяцев.
Таким образом, при использовании описанной выше комплексной методики лечения у большинства больных можно добиться стабильного положительного результата. Пациенты, у которых эффект от лечения отсутствовал, имели некоторые одинаковые признаки, отличающие их от остальных больных. Так, все они в прошлом неоднократно перенесли полипотомию носа. У всех была диагностирована БА средней степени тяжести или тяжелого течения и в достаточной степени отягощенный аллергологический анамнез.
У всех оперированных пациентов носовое дыхание значительно улучшилось. Во время операции и в послеоперационном периоде ни у кого из них не было осложнений со стороны бронхолегочной системы.
У всех пациентов отмечено улучшение течения БА, выражавшееся в исчезновении приступов удушья, кашля, одышки и других признаков бронхиальной обструкции.
Улучшение течения БА выражалось в уменьшении выраженности и частоты ее симптомов и в достоверном повышении показателей функции внешнего дыхания.

Клинический пример
Больной А., 56 лет, при поступлении в клинику предъявлял жалобы на практически полное отсутствие носового дыхания, аносмию, обильные слизистые выделения из носа большую часть дня, приступы чихания, повторяющиеся с периодичностью 4-5 раз в течение дня, приступы удушья, один-два раза в месяц, одышку в покое.
Длительность БА составляла 14 лет, длительность ПР – 22 года. По поводу ПР больному 8 раз выполняли полипотомию носа, последняя операция – 5 месяцев назад. Принимал антигистаминные препараты и сосудосуживающие капли с незначительным положительным эффектом. До поступления в клинику лечение БА не проводилось. Во время приступов периодически использовал дитек. После оперативных вмешательств в полости носа отмечал появление приступов удушья. Появлялась отдышка в покое.
Сопутствующие заболевания: остеохондроз шейного отдела позвоночника, гипертоническая болезнь.
В общем анализе крови выявлено увеличение относительного количества эозинофилов (14 %). При цитологическом исследовании носового секрета эозинофилы не обнаружены. При проведении передней активной риноманометрии СОП составил 719 см3/сек. При аллергологическом исследовании выявлена аллергия на клещей домашней пыли, домашнюю и библиотечную пыль, шерсть животных, пыльцу растений.
Заключение пульмонолога: бронхиальная астма атопического генеза средней степени тяжести.
Заключение оториноларинголога: аллергический полипозный риносинусит.
Больной принимал будесонид по две капли в каждую половину носа раз в день в течение месяца и дезлоратадин по 5 мг в сутки в течение 14 дней. Через 8 дней подобного лечения произведена лазерная абляция полипозной ткани под эндоскопическим контролем. В результате операции носовое дыхание восстановлено. Обострения БА в послеоперационном периоде не отмечено. В дальнейшем было рекомендовано принимать мометазона фуроат в той же дозе, при появлении назальных симптомов. Осмотр пациента через 5 месяцев после операции продемонстрировал отсутствие рецидива полипозного процесса. Базисная терапия по поводу БА включала в себя тайлед 4 мг два раза в сутки, вентолин 200 мкг 4 раза в сутки.

Традиционная хирургическая тактика (группа 9А – 15 больных) продемонстрировала несравнимо худший результат. Положительного эффекта мы достигли лишь у двоих больных (13,3 %), причем эти пациенты были оперированы впервые, имели БА легкого течения и короткий, менее двух лет, анамнез заболевания. У двоих больных (13,3 %) мы столкнулись с крайне негативным результатом: выраженным обострением БА в послеоперационном периоде, потребовавшим перевода этих больных в терапевтическое отделение. Эти больные имели длительный срок заболевания, неоднократные полипотомии в анамнезе и БА тяжелого течения. У остальных 11 пациентов (73,3 %) срок рецидива ПР составил менее полугода.

Заключение
Полученные результаты красноречиво свидетельствуют о необходимости отказаться от привычной хирургической тактики при сочетании ПР с БА, используя щадящую оперативную методику и комплексную фоновую терапию.
Однако, сравнивая хирургические и терапевтические методы, можно сказать, что использование даже самых последних достижений ринохирургии позволяет воздействовать лишь на конечный результат патологического процесса, никак не влияя на звенья патогенеза полипоза. В этом смысле хирургическое лечение носит симптоматический характер, избавляя больного от проявлений болезни. Оно не прерывает цепь ее развития и поэтому практически не влияет на продолжительность ремиссии. Современное фармакотерапевтическое лечение полипозной формы аллергического риносинусита, в отличие от хирургического, носит патогенетический характер, поскольку оно направлено на блокирование эффектов биологически активных веществ и клеток, непосредственно участвующих в развитии патологического процесса. Поэтому проблема лечения полипозной формы аллергического риносинусита должна рассматриваться более с терапевтических, чем с хирургических позиций. Необходимо более детальное изучение этиологии и патогенеза этого заболевания, создание необходимой базы для разработки новых высокоэффективных и безопасных медикаментозных средств, которые могли бы позволить добиваться если не излечения, то хотя бы продолжительной ремиссии. Дальнейший прогресс в этой области, по мнению многих зарубежных ученых, должен быть связан не с развитием хирургических технологий, а с внедрением новых терапевтических методов.

М.П. Савенков
Российский государственный медицинский университет, Москва

В настоящее время статины применяются на практике с целью снижения общей смертности больных, уменьшения риска коронарной смерти, развития инсульта, преходящих нарушений мозгового кровообращения, профилактики инфаркта миокарда, а также с целью замедления прогрессированию коронарного атеросклероза и снижения вероятности подвергнуться операции по восстановлению коронарного кровотока – аортокоронарному шунтированию или чрескожной транслюминальной ангиопластике. Известно, что статины, ингибируя фермент 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазу, снижают биосинтез холестерина в печени, уменьшают его содержание в плазме крови и замедляют процесс накопления в сосудистой стенке. К терапевтическим эффектам статинов относят стабилизацию и регресс атеросклеротической бляшки, коррекцию эндотелиальной дисфункции, противовоспалительный, иммуномодулирующий и противотромботический эффекты, а также уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Современный «терапевтический каскад» статинов включает их применение для лечения и профилактики ИБС (стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда), инсульта, периферического атеросклероза, хронической сердечной недостаточности, деменции и остеопороза.
На основании проведенных многоцентровых исследований 4S, HPS, CARE, LIPID, CAPS, ASCOT-LLA, PROSPER, WOSCOPS, AF/Tex и других были разработаны Европейские и Российские национальные рекомендации по применению статинов. Последние наиболее полно отражены в V выпуске Федерального формулярного руководства по использованию лекарственных средств (2004) и рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2004) . Тактика применения статинов схематично отображена в табл. 1, 2.
Важнейшими условиями терапии статинами является достижение целевого уровня снижения холестерина (общего – ОХС и в липопротеидах низкой плотности – ХС ЛПНП), а также обеспечение максимальной безопасности лечения. В отечественных рекомендациях целевой уровень снижения ОХС и ХС ЛПНП соответственно составляют На первых этапах разработки гиполипидемической терапии возможный риск от лечения требовал постепенного снижения холестерина с титрованием дозы статина снизу вверх. На достижение терапевтического эффекта уходило несколько месяцев и даже лет. Результаты современных исследований свидетельствуют о необходимости применения больших дозировок статинов для ускорения терапевтического действия этих препаратов, особенно у больных с тяжелой коронарной патологией, более высоким риском развития инфаркта миокарда и смерти. Таким образом, проблема подбора оптимальной дозы гипохолестеринемического средства становится не менее актуальной, нежели выбор самого лекарственного средства.
В настоящее время у практического врача имеется достаточно большой выбор как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов из группы статинов. Группу оригинальных препаратов составляют: ловастатин (Мевакор), симвастатин (Зокор), правастатин (Липостат), аторвастатин (Липримар) и флувастатин (Лескол). Дженерики статинов представлены торговыми названиями ловастатина: Ловастеролом, Медостатином, Ровакором, Холетаром и симвастатина: Вазилипом, Вера-симвастатином, Симвагексалом, Симвакардом, Симвором, Симгалом, Симло. Назначение перечисленных препаратов осуществляется с учетом длительности их действия (периода полувыведения), гидро- или липофильности, необходимости метаболической активации в печени, выраженности гипохолестеринемического эффекта и стоимости.
Одним из наиболее изученных оригинальных статинов, значительно снижающим частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных, является симвастатин – Зокор® (Мерк Шарп и Доум). Произошедшее существенное (на 40%) снижение стоимости препарата несомненно повысило мотивацию его выбора больными. Проведенное многоцентровое исследование HPS (Исследование по защите сердца) убедительно продемонстрировало, что у тяжелых больных, страдающих артериальной гипертонией, сахарным диабетом, цереброваскулярным и периферическим атеросклерозом, а также перенесших инфаркт миокарда, агрессивное снижение атерогенных фракций липидов крови значительно улучшило как выживаемость больных, так и прогноз заболевания. В исследовании HPS симвастатин был применен в ежедневной суточной дозе 40 мг на протяжении 6 лет. Следует отметить, что средняя терапевтичеcки-эффективная дозировка Зокора в исследовании 4S составила 27,6 мг. В отечественной практике дозировка симвастатина 40 мг остается невостребованной, а интенсификация лечения осуществляется с помощью смены гиполипидемического средства.
Известно, что у большинства статинов период их полувыведения не превышает 2 часов. У аторвастатина это показатель составляет более 12 часов. С этим свойством связывается его более интенсивное влияние на липидный обмен, а также объясняется предпочтение, которое отдается препарату Липримар® (Пфайзер) больными, стремящимися быстрее достигнуть целевых уровней снижения холестерина.
С помощью аторвастатина были получены новые доказательства необходимости дальнейшей интенсификации гипохолестеринемической терапии. Так, в серии многоцентровых исследований было показано, что применение аторвастатина в максимально разрешенной суточной дозировке 80 мг улучшает прогноз больных, перенесших острый коронарный синдром (исследования MIRACL, 2001; PROVE-IT, 2004), замедляет прогрессирование и вызывает регресс коронарного атеросклероза (исследование REVERSAL, 2004), уменьшает частоту ишемических осложнений у больных со стабильным течением ИБС (исследование AVERT, 1999). Исследование ARMYDA (2004), в котором было показано, что предварительная семидневная терапия аторвастатином в дозе 40 мг снижает риск микроповреждений миокарда, связанных с процедурой ангиопластики, ломает сложившиеся стереотипы о замедленном действии статинов и подтверждает наличие острых терапевтических эффектов, носящих дозозависимый характер.
Вместе с тем следует отметить, что применение статинов в больших дозах может повысить частоту побочных эффектов, создать сложности, связанные с приемом большого количества таблеток и увеличением стоимости лечения. Наиболее реальным путем решения этих проблем является применение более экономичных и качественно воспроизведенных препаратов (дженериков) статинов с широким диапазоном дозировок таблеток.
Одним из таких препаратов, соответствующих приведенным требованиям, является препарат Симвагексал, производимый немецкой фармацевтической компанией Гексал, входящей в группу лидеров рейтинга растущих европейских компаний. В настоящее время компания выпускает более 200 наименований фармакологической продукции, имеет представительства в 40 странах мира и занимает одно из ведущих мест в Германии по числу назначений своих препаратов. Симвагексал зарекомендовал себя в качестве препарата, имеющего высокое качество при доступной цене, он явился первым дженериком симвастатина, произведенным в Германии. В 2004 г. препарат был зарегистрирован в Российской Федерации после подтверждения его биоэквивалентности с оригинальным симвастатином. Симвагексал имеет наиболее широкий диапазон дозировок таблеток: 5, 10, 20, 30 и 40 мг и оригинальное спецпокрытие, облегчающее деление таблетки. Также в качестве оригинальной зарегистрирована дозировка Симвагексала 30 мг, которая является наиболее близкой к средней эффективной дозировке симвастатина 27,6 мг, полученной в исследовании 4S. Применение Симвагексала в различных дозировках позволяет проводить дифференцированную, в том числе и интенсивную, липидснижающую терапию (см. рисунок).
Применение гиполипидемической терапии статинами, особенно в интенсивном режиме, требует организации тесного сотрудничества между врачом и пациентом, основу которого составляет детальное информирование больного как о преимуществах, так и побочных эффектах лечения. В этой связи больные должны быть предупреждены о существующих различиях в доказательной базе у оригинальных и воспроизведенных статинов.
Таким образом, в качестве ответа на поставленный в настоящей публикации вопрос может быть сделано заключение о том, что при проведении гиполипидемической терапии необходимо осуществлять как выбор статина, так и его оптимальную дозировку исходя из конкретной клинической ситуации с учетом степени тяжести и риска сердечно-сосудистого заболевания, при тесном взаимодействии врача с пациентом, каким бы трудным он ни был.

Литература:
1. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 2004. № 2. С. 3-36
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. 2004. Москва.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2002. V. 16.N 3. P. 208.
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383.

Д.В. Небиеридзе
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Последние годы внимание исследователей привлекает изучение роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Нарушение эндотелиальной функции – дисфункция эндотелия (ДЭ) рассматривается в настоящее время в качестве раннего маркера развития и прогрессирования атеросклероза у лиц с АГ [1].
Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [2, 3].
Cреди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Открытие ключевой роли NO в генезе ССЗ было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ.
Впервые в 1980 г. было показано, что только при наличии эндотелиальных клеток увеличение дозы ацетилхолина вызывало релаксацию сосуда, подвергшегося предварительной констрикции под влиянием норадреналина [4]. При отсутствии эндотелиальных клеток в ответ на ацетилхолин наблюдалась либо вазоконстрикция, либо отсутствие релаксации. Это привело к открытию эндотелийрелаксирующего фактора, который позднее был идентифицирован как оксид азота – NO [5] . Впоследствии было установлено, что в нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [6]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором. NO образуется из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. Непосредственно в эндотелии NO образуется из эндотелиальной NO-синтазы – еNOS. При различных ССЗ способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, в том числе и NO, снижается. Снижение синтеза NO связано с различными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов L-аргинина, предшественника NO, или комбинацией этих факторов. Одновременно увеличивается образование сосудосуживающих факторов и формируется ДЭ. При дефиците NO происходит не только ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т. е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза. Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором. К дефициту NO могут привести известные факторы риска атеросклероза: АГ [7], гиперхолестеринемия [8], сахарный диабет [9], курение [10]. Согласно теории Dzаu и Gibbons, все перечисленные факторы ведут к повреждению эндотелия сосудов, к хроническому дефициту NO и, как следствие, запуску целого каскада явлений, ведущих к атеросклерозу, атеротромбозу и возникающим на их основе осложнениям (рис. 1). ДЭ рассматривается в качестве универсального механизма реализации атерогенного влияния различных факторов риска атеросклероза [11].
Дисфункция эндотелия при АГ носит генерализованный характер. Показано, что у больных АГ существенно снижена продукция NO. Однако уменьшение высвобождения NO не единственный путь, с помощью которого дисфункция эндотелия участвует в формировании этой патологии. ДЭ при АГ может развиться и вследствие повышенной деградации NO при нормальной его выработке в эндотелиоцитах [12], а также в связи с первичным дефектом L-аргининового пути синтеза NO [13].
Существует множество подтверждений того, что дисфункция эндотелия играет важную роль в развитии осложнений АГ. Так, показано, что дисфункция эндотелия может способствовать развитию атеросклероза путем повышения агрегационных способностей моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушения окисления липопротеидов низкой плотности [14]. В уникальном исследовании, проведенном в Германии, было установлено, что ДЭ коронарных сосудов, которая оценивалась на основании прямого ацетилхолинового теста, являлась предиктором прогрессирования заболевания и развития осложнений у 147 пациентов с ИБС. При этом прогностическая значимость ДЭ коронарных сосудов не зависела от традиционных факторов риска, в том числе АГ [15]. I.O. Haeffliger и соавт. представили доказательства участия дисфункции эндотелия в реализации офтальмологических сосудистых осложнений при АГ [16]. Обнаружена положительная корреляция между дисфункцией эндотелия и частотой выявления микроальбуминурии у больных АГ [17]. Таким образом, дисфункция эндотелия является фактором, ухудшающим прогноз и отягчающим течение АГ.
Возникает закономерный вопрос: если существует взаимосвязь между АГ и ДЭ, то означает ли это, что коррекция АГ автоматически приведет к улучшению эндотелиальной функции? Ряд авторов считает, что антигипертензивные препараты должны не только адекватно снижать артериальное давление, но и корригировать ДЭ [7]. Тем более что, как правило, врачи в реальной клинической практике поздно начинают контролировать АГ, когда она уже в течение длительного времени влияет на организм, когда механизм ДЭ уже запущен и, следовательно, процессы атеросклероза и атеротромбоза развиваются. Поэтому требуется коррекция не только гипертензии, но и эндотелиальной дисфункции. Фактически это означает, что снижение артериального давления без коррекции ДЭ не может считаться успешно решенной клинической задачей. Таким образом, коррекция ДЭ приобретает клиническое значение. Если препараты обладают не только антигипертензивным эффектом, но и корригируют ДЭ, восстанавливая NO, то, по логике вещей, они должны обладать дополнительным антиатерогенным действием и более эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, чем средства, не обладающие такими свойствами.
На сегодняшний день существует два основных подхода к оценке эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса: инвазивный и неинвазивный. При инвазивном способе в коронарные сосуды вводится ацетилхолин, который вызывает эндотелийзависимое расширение сосудов, однако ангиографический способ оценки состояния эндотелия – дорогостоящий и не всегда доступный метод. Его нецелесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. В их основе лежит известный факт расширения артерий в ответ на увеличение кровотока, выявленный более 60 лет назад [18]. Впоследствии было доказано, что решающая роль в регуляции просвета сосуда в ответ на увеличение кровотока принадлежит эндотелию и зависит от выработки им оксида азота [19, 20].
При неинвазивном методе вазомоторная функция эндотелия коронарных артерий оценивается по состоянию плечевой и/или поверхностной бедренной артерии, инфузия вазоактивных субстанций для индуцирования эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) заменяется стимуляторами реактивной гиперемии, а нитроглицерин назначается сублингвально вместо его внутриартериального введения с целью моделирования эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД). Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека.
Celermajer и соавт. [21] была предложена неинвазивная модификация метода с использованием потокзависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий, а при изучении ЭНЗВД – сублингвальный прием нитроглицерина. Метод основан на способности эндотелия высвобождать NO в условиях реактивной гиперемии. В своих исследованиях они измеряли диаметр плечевой и бедренной артерий в процессе реактивной гиперемии (до и после артериальной окклюзии) и после сублингвального приема нитроглицерина. Обе процедуры вызывали дилатацию, однако первая из них была обусловлена эндотелийзависимым релаксирующим фактором, т. е. являлась эндотелийзависимой вазодилатацией, в то время как последняя была вызвана непосредственным влиянием препарата на гладкие мышцы сосудов, т. е. являлась эндотелийнезависимой. Дилатацию оценивали по изменению диаметра артерий с помощью ультразвука высокого разрешения. Данный метод через механическую стимуляцию эндотелия периферическим кровотоком дает возможность неинвазивной оценки ЭЗВД.
Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4-5 минут. Оценка вазодилатации проводится ультразвуковым сосудистым датчиком высокого разрешения (7 МГц) по изменению диаметра сосуда. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2-0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная ошибка не превышала 0,1 мм. Эти данные послужили основанием для более широкого внедрения метода.
Показано, что прирост диаметра плечевой артерии на 4-8 % существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2 % в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции.
Ультразвуковое исследование кровотока в предплечье проводится одним квалифицированным специалистом, который не вовлечен в исследование. Обсчет проводится по трем последовательным циклам ЭКГ, начиная с зубца Т ЭКГ. ЭЗВД рассчитывается исходя из диаметра сосуда по формуле: [диаметр при реактивной гиперемии – диаметр исходный] / диаметр исходный і 100 %.
Вариабельность результатов составляет не более 1 %. Метод весьма полезен для оценки ранних изменений нарушения тонуса артерий и их обратимости, особенно в группах с факторами риска, и нашел широкое применение как за рубежом, так и в России .
Кроме этого, для оценки состояния эндотелия используют различные биохимические маркеры. Прежде всего это измерение уровня стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в сыворотке крови или моче. Однако изучение только метаболитов NO в плазме или моче не позволяет получать полную информацию о состоянии нитратпродуцирующих систем. Способность эндотелия продуцировать оксид азота является важнейшим показателем его функциональной активности, которая, в свою очередь, во многом определяется уровнем экспрессии и активностью фермента eNOS. Поскольку возможность прямых измерений активности и экспрессии eNOS у человека в условиях in vivo отсутствует, основные результаты по анализу этих параметров и влиянию на них различных факторов были получены на лабораторных животных и клеточных культурах.
В качестве потенциальных маркеров дисфункции эндотелия рассматривается ряд других субстанций, продукция которых может отражать состояние эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта [22].
Основным недостаком изучения состояния эндотелия является отсутствие четких диагностических критериев (биохимических, инструментальных). В опубликованной в начале 2005 г. обзорной статье, посвященной дисфункции эндотелия, Deanfield J с соавт., анализируя состояние проблемы, приходят к заключению, что пока отсутствуют оптимальная методология изучения различных аспектов ДЭ, в том числе и диагностические критерии [23].

Возможности коррекции ДЭ
На сегодняшний день существует множество данных, свидетельствующих об улучшении функции эндотелия на фоне применения различных классов антигипертензивных препаратов. При этом механизм их влияния на эндотелий различен.
Исследования по изучению влияния b-блокаторов на эндотелиальную функцию связано прежде всего с новым суперселективным b-блокатором небивололом, обладающим вазодилятирующим эффектом за счет увеличения синтеза NO и стимуляции активности NO-синтазы [24].
Нами проведено собственное исследование по изучению антигипертензивной эффективности небиволола (Небилет®, Берлин-Хеми) и его влияния на эндотелиальную функцию. Оценка проводилась на основании изучения ЭЗВД и биохимических маркеров: активности eNOS в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови. В открытом сравнительном перекрестном рандомизированном исследовании указанные эффекты Небилета® сравнивались с одним из наиболее изученных и широко применяемых b-блокаторов – метопрололом. В исследование было включено 30 мужчин 35-65 лет с АГ I-II степени, отобранных из случайной выборки неорганизованной популяции. Они попеременно в течение 12 недель получали то Небилет® (5 мг/сут), то метопролол (50-150 мг/сут).
В ходе исследования было выявлено, что как Небилет®, так и метопролол достоверно снижали уровень как систолического, так и диастолического артериального давления (рис. 2). Вместе с тем терапия Небилетом® в отличие от лечения метопрололом привела к улучшению эндотелиальной функции. Анализ динамики ЭЗВД показал, что на фоне терапии Небилетом® этот показатель достоверно увеличился с 10,2 до 16,5 % (р Таким образом, при равной антигипертензивной эффективности лишь Небилет® приводил к улучшению эндотелиальной функции – достоверно повышал активность eNOS, уровень стабильных метаболитов NO и увеличивал ЭЗВД. Указанные качества Небилета® позволяют широко использовать его в клинической практике. Так, например, при АГ с сопутствующими факторами риска (которые довольно часто встречаются при АГ) из b-блокаторов предпочтение должно быть отдано Небилету®, поскольку и курение, и дислипидемия, и сахарный диабет вызывают ДЭ. С улучшением эндотелиальной функции связаны и другие благоприятные эффекты Небилета®, установленные в двух российских исследованиях. В одном из них было показано, что применение Небилета® у больных с метаболическим синдромом вызывает благоприятные сдвигии в показателях углеводного обмена [25]. По мнению авторов, это может быть связано со снижением инсулинорезистентности на фоне применения Небилета®. С учетом благоприятного метаболического профиля Небилет® можно достаточно широко применять у больных с сочетанием АГ и метаболических нарушений и сахарным диабетом. В другом исследовании Небилет® оказывал антипротеинурический эффект у больных сахарным диабетом 1 типа с нефропатией [26]. Параллельно у этих больных происходило улучшение эндотелиальной функции. Таким образом, можно рассчитывать на замедление прогрессирования нефропатии у больных сахарным диабетом при применении Небилета®. Дополнительный вазодилатирующий эффект Небилета® за счет увеличения продукции NO позволяет применять этот препарат при АГ с сопутствующим периферическим атеросклерозом (например, при перемежающейся хромоте). Препарат очень удобен для применения: не требует титрования дозы (стандартная эффективная доза – 5 мг) и в отличие от других b-блокаторов практически не имеет феномена отмены.
Безусловно, антигипертензивные препараты, обладающие способностью улучшения эндотелиальной функции, обеспечивают целый ряд положительных клинических эффектов. Вместе с тем в настоящее время отсутствует доказательная база, свидетельствующая о том, что коррекция ДЭ приведет к дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Литература:
1. Schiffrin E.L., Hayoz D. Angiotension II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Hanley Belfus, INC Philadelphia. 2001:279-289.
2. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков, Издательство «ТОРСИНГ», 2000. С. 10-20.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New England J of Medicine. 1990;323:27-36.
4. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288: 373-6.
5. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327: 524-6.
6. Ignarro L.J. Wei Lun Visiting Professorial Lecture: Nitric oxide in the regulation of vascular function: an historical overview. J Card Surg. 2002 Jul-Aug;17(4):301-6.7. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endotelium in hypertension. Medicographia. Issue 59. 1999. Vol 21., No.1:22-29.
8. Stroes E.S., Koomans Н.А., de Bmin T.W., Rabelink Т.J. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and оn lipid-lowering medication. Lancet. 1995; 346: 467-471.
9. Johnstone М.Т., Creager S.L., Scales K.M. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulindependent diabetes mellitus. Circulation. 1993; 88: 2510-2516.
10. Zeiher А.M., Schachinger V., Мinnenf. Long-term cigarette smoking impairs endothelium independent coronary arterial vasodilator function. Circulation. 1995: 92: 1094-1100.
11. Dzau V.J., Gibbons G.H. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension. 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
12. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. Curr. Opin. Nephrol.Hypertension. 1998; 7(2): 203-209.
13. Mattel P., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S., Salvetti A. Endothelial function in hypertension. J. Nephrol. 1997; 10(4): 192-197.
14. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. Clin. Cardiol. 1997; 20(5):426-432.
15. Volker Schachinger M.D.; Martina B. Britten; Andreas M. Zeither. Prognostic impact of coronary Vasodilator Dysfunction on Adverse Long-Term Outcome of Coronary Heart Disease. Circulation. 2000; 101: 1899-1906.
16. Haeffliger I.O., Meyer P., Flammer J., Luscher T.F. The vascular endothelium as a regulator of the ocular circulation: a new concept in ophthalmology? Surv. Ophthalmol. 1994; 39(2): 123-132.
17. Stehouwer C.D., Jager A., Donker A.J. Microalbuminuria in essential hypertension: of limited value as an indicator of patients with a high risk for complications. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997; 141(34): 1649-1653.
18. Schretzenmayr A. Uber kreislaufregulatorische vorgange an den groben arterien bei muskelarbeit. Pflugers. Arch. Ges.Physiol. 1933; 232:743-8.
19. Pohl U., Holtz J., Busse R. et al. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8 (1): 37-44.
20. Cooke J.P., Rossitch E., Andon N. et al. Flow activates endothelial potassium channel to release endogenous nitrovasodilator. Clin. Invest. 1991; 88:1663-71.
21. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non – invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111-1115.
22. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-8.
23. Deanfield J., Donald A., Ferri C., Giannattasio C. et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues foe assessment in the different vascular beds: A statement by the Working group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J.Hypertes. 2005 Jan; 23 (1): 7-17.
24. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar hemodynamic properties in hypertensive patients. Blood pressure Suppl.2004 Oct; 1:17-32.
25. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. ИД «Медиа Медика», 2004.
26. Ярик-Мартынова И.Р., Шестакова М.В., Александров А.А., Ахматова Ф.Д. Влияние b-блокатора небиволола на тонус симпатической нервной системы и микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 1 типа. Тезисы докладов 3 Российского Диабетологического Конгресса. Москва, 2004.

М.А. Гуревич
Кафедра терапии ФУВ, I терапевтическое отделение МОНИКИ

Частота фибрилляции предсердий (ФП) прямо коррелирует со степенью хронической сердечной недостаточности (ХСН): она нарастает от 10 % у больных II функционального класса (ФК) до 40 % и более у пациентов IV ФК (Deedwania P. et al., 1998). Более подробно распространенность ФП в различных ФК ХСН, по данным крупных исследований, представлена в табл. 1.
Распространенность ФП также зависит от механизмов формирования СН: она чаще наблюдается при диастолической СН, ревматических клапанных пороках, что связано с более значительным повышением давления в полости левого предсердия и дилатацией его.
Следует указать на некоторые особенности ФП на фоне ХСН. К ним относятся:
• почти постоянное увеличение полости левого предсердия и других камер сердца;
• изменения вегетативной регуляции с гипертонусом симпатической нервной системы;
• негативное влияние ФП на ближайший и отдаленный прогноз пациентов с ХСН;
• снижение пропульсивной функции сердца при ФП, что способствует развитию жизнеопасных желудочковых аритмий, проаритмическому влиянию многих антиаритмических средств (Dries D.L. et al., 2002; Van Den Berg M.P. et al., 2002).
Необходимо также учитывать, что ФП в условиях ХСН приводит к резкому ухудшению гемодинамики вследствие снижения («утраты») систолы предсердий, аритмии (асинхронии), высокой тахиаритмии.
Наличие тахиаритмии само по себе приводит к дилатационному поражению сердца – своеобразной «аритмогенной кардиомиопатии» (КМП), индуцированной тахикардией.
Следовательно, ФП может быть как следствием, так и причиной ХСН.
В настоящее время существует два стратегических направления лечения ФП:
1) контроль сердечного ритма (фармакологическая или электрическая кардиоверсия с последующим сохранением синусового ритма при помощи антиаритмических препаратов);
2) контроль частоты сердечных сокращений (перевод ФП в постоянную форму с урежением ритма сокращений желудочков).
Эти подходы не следует рассматривать в качестве альтернативы друг другу. Каждый из них имеет свои достоинства и недостатки.
Первое направление, по-видимому, особенно показано пациентам с СН, так как приводит к частичному уменьшению симптомов, улучшению показателей гемодинамики, сокращению риска тромбоэмболий. Его недостатками является необходимость практически постоянного использования антиаритмических средств, способных оказывать негативное влияние на сократимость миокарда, приводить к аритмогенным эффектам. Следовательно, преимущества контроля сердечного ритма не представляются столь явными.
Рекомендуемые дозы антиаритмических препаратов (ААП) для фармакологической кардиоверсии ФП представлены в табл. 2.
Антиаритмическую эффективность следует оценивать через несколько часов (дней), учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики препаратов.
Второе направление лечения ФП связано с контролем частоты ритма.
В исследование AFFIRM (2002) были включены больные с персистирующей и пароксизмальной формой ФП в среднем возрасте 69,7 лет. Анализу подвергнуты две сопоставимые группы. В первой пытались сохранить синусовый ритм при помощи различных антиаритмических препаратов или их комбинаций (амиодарон, пропафенон, соталол и др.), при соответствующих показаниях прибегали к электрической дефибрилляции (ЭД) сердца.
Во второй группе использовали дигоксин, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК) (верапамил, дилтиазем) с целью контроля ЧСС.
Общая тактика лечения постоянной формы ФП приведена на рисунке.
Результаты исследования показали, что стратегия активного восстановления синусового ритма (первая группа) не улучшает выживаемости больных с ФП по сравнению с группой контроля частоты желудочковых сокращений, частота ишемического инсульта (ИИ) также оказалась сопоставимой в двух группах. Пациентов первой группы приходилось чаще госпитализировать, у них учащались побочные аритмогенные эффекты (желудочковая тахикардия типа «пируэт» и др.).
Следовательно, это исследование и сходное по результатам Европейское исследование (Van Gelder J. et al., 2002) не подтвердили существенных преимуществ стратегии по сохранению синусового ритма для улучшения выживаемости больных, снижения риска ИИ. Эффективность лечения пациентов с ФП и СН должна оцениваться индивидуально с анализом ряда факторов – возраста, характера основного заболевания, размера левого предсердия, частоты пароксизмов, наличия тромбоэмболических осложнений, результатов предыдущей антиаритмической терапии и др.
По-видимому, у пациентов с ФП и ХСН III-IV ФК более адекватным является контроль за ЧСС, чем восстановление синусового ритма.
По мнению Prystowsky E. et al. (1998, 2000) целесообразность восстановления синусового ритма не показана у больных в следующих случаях:
• с бессимптомным течением ФП;
• доказанным персистирующим вариантом ФП в течение нескольких лет, у которых неэффективна антиаритмическая терапия;
• СН III-IV ФК, когда риск устранения ФП антиаритмическими препаратами связан с частотой развития желудочковых проаритмий.
Восстановление синусового ритма и назначение соответствующей поддерживающей антиаритмической терапии при ФП, по-видимому, обоснованно при таких ситуациях, как:
• нарастание признаков ХСН в случаях отсутствия синусового ритма;
• прогрессирование симптомов ХСН с нарастанием гипертрофии и дилатации ЛЖ, нарушением его функции на фоне сохраняющейся ФП;
• размер левого предсердия менее 50 мм;
• наличие четко выраженной пароксизмальной формы ФП с повторяющимися на ее высоте гемодинамическими расстройствами;
• существование ФП менее одного года;
• наличие противопоказаний для длительной антикоагулянтной терапии.
Сохранение хронической формы ФП и проведение рационального контроля желудочкового ритма обоснованно при следующих условиях:
• отсутствии нарастания признаков ХСН на фоне сохраняющейся ФП при рациональном контроле желудочкового ритма;
• незначительно выраженных нарушениях функции ЛЖ и центральной гемодинамики;
• размере левого предсердия более 50 мм;
• существовании ФП менее года;
• пожилом и старческом возрасте пациентов;
• длительной и стойкой ФП, невозможности сохранения синусового ритма, несмотря на электрическую кардиоверсию и адекватную антиаритмическую терапию;
• отсутствии противопоказаний к проведению длительной антикоагулянтной терапии.
Назначение дигоксина является прямым показанием к его использованию при сочетании ФП и ХСН. Дигоксин, как известно, обладает положительным инотропным и отрицательным хронотропным действием, эффективно урежает сердечный ритм, преимущественно в состоянии покоя. Эффект препарата отчетливо снижается при увеличении активности СНС и возрастании ФК ХСН.
Дигоксин нередко приходится комбинировать с b-адреноблокаторами и некоторыми АК (дилтиазем, верапамил). Возможно совместное использование дигоксина с амиодароном, что также способствует улучшению контроля желудочкового ритма. Имеются публикации об эффективности комбинированного использования дигоксина и карведилола у пациентов с постоянной формой ФП (Khand H. et al., 2000).
Средством выбора в лечении ФП и ХСН, по-видимому, является амиодарон, обладающий высокой эффективностью и доказанной безопасностью у данных пациентов (Рекомендации Американского колледжа кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов, ACC/AHA/ESC, 2001).
Чрезвычайно важным является рациональное использование антиаритмических препаратов для пролонгирования синусового ритма у пациентов с ФП. Эти данные представлены в табл. 3, адаптированной из работы Д.В. Преображенского и соавт. (2002).
Длительная терапия амиодароном приводит к достоверному увеличению частоты синусового ритма, контролю числа желудочковых сокращений, снижению летальности больных (исследование CHF-STAT, Deedwania P. et al., 1998).
Заслуживают внимания новые препараты III класса ибутилид и дофетилид, которые могут применяться у пациентов с выраженной систолической дисфункцией. Ибутилид назначается лишь внутривенно, его минимальная эффективная доза составляет 0,01 мг/кг массы тела. Дофетилид имеет таблетированную форму (125-500 мг/сут).
Выявлена эффективность b-блокаторов у пациентов с ФП и ХСН в плане снижения ритма в покое и при нагрузке, клинического улучшения. Изучались b-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью и кардиоселективностью, которые обычно комбинируют с дигоксином. Карведилолу в этом плане отдается определенное предпочтение.
В настоящее время имеются несомненные доказательства того, что длительная терапия иАПФ значительно улучшает ближайший и отдаленный прогноз у пациентов с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, в том числе сочетающейся с ФП. При этом имеется в виду не прямое антиаритмическое действие иАПФ, а опосредованные гемодинамические эффекты, заключающиеся в улучшении сократительной функции, повышении функций выброса ЛЖ. Ингибиторы АПФ в подобных случаях сочетаются с дигоксином, диуретиками, периферическими вазодилататорами и др. (исследование SOLVD, 1991).
При хронической форме ФП, часто сочетающейся с ХСН, выявление тромбов в левом предсердии достигает 25-30 % (Stoddard M. et al., 1995).
Ишемические инсульты, связанные с ФП, нарастают с возрастом, достигая 36 % в год у пациентов 80 лет и старше. Частота ИИ у больных с неревматической ФП составляет в среднем 5 % в год.
Наиболее эффективными средствами профилактики тромбоэмболий у пациентов с ФП и ХСН является применение непрямых антикоагулянтов (прежде всего варфарина). Так, при лечении варфарином (2,5 мг/сут) и поддержании международного нормализационного отношения (МНО) в диапазоне от 2,0 до 3,0, снижение риска ИИ по сравнению с контрольной группой достигает 52-79 % (исследования AFASAK, SPINAF). Аспирин по этим же данным уступает в эффективности непрямым антикоагулянтам у больных ФП. В ситуации сочетания ФП и ХСН аспирин следует назначать только при наличии противопоказаний к антикоагулянтной терапии.
Эффективная доза аспирина у больных с ФП составляет не менее 325 мг/сут.
Различным группам больных с ФП назначается антитромботическая терапия в зависимости от уровня риска тромбоэмболических осложнений (Vorperian V.R. et al., 1977):
• возраст 60 лет и более (сахарный диабет или ИБС) – пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
• возраст 75 лет и более (особенно женщины) – пероральные антикоагулянты (МНО до 2,0);
• ХСН – пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
• ФВ ЛЖ ≤ 35 % – пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
• АГ – пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
• ревматические пороки сердца (митральный стеноз) – пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более);
• искусственные клапаны сердца – пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более);
• тромбоэмболии в анамнезе – пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более);
• наличие тромба в предсердии, по данным ЭхоКГ, – пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более).
При отсутствии контроля МНО (использование варфарина!) протромбиновый индекс следует поддерживать в пределах 40-60 %.
В мировой практике основным оральным антикоагулянтом является варфарин, доза которого при ФП для профилактики тромбоэмболических осложнений составляет 2,5-5 мг (через день) под контролем МНО (недельная доза 27,5 мг).
Таким образом, для профилактики ИИ и системных эмболий у больных ФП с ХСН следует использовать варфарин, а не аспирин. Антитромботические средства по рекомендациям ACC/AHA/ESC (2001) следует назначать всем пациентам ФП в сочетании с ХСН.