ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
журнал для врачей
  • Текущий номер
  • О журнале
  • Вебинары
  • Новости партнеров
  • Рекламодателям
  • Авторам
  • Анонсы
  • Разное

Archive for February 2005

Восполнение дефицита магния в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности

Номер журнала: февраль 2005  

Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова
Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Проблема пренатального наблюдения продолжает оставаться актуальной, а в свете широкого применения вспомогательных репродуктивных технологий представляет большой клинический интерес.
В настоящее время все больше супружеских пар планируют беременность в возрасте старше 35 лет, увеличился процент наступления беременностей после экстракорпорального оплодотворения, а также у пациенток с гормональными, аутоиммунными нарушениями, анатомическими проблемами. Как следствие пролонгирование беременности у описанных категорий пациенток представляет собой кропотливый процесс подбора оптимальной терапии, воздействующей как на причинные факторы возникновения клинической картины угрожающего выкидыша, так и на симптомы этого состояния в целом. Так, повреждающее воздействие неблагоприятных патогенетических факторов на трофобласт часто реализуется через нарушение атромбогенности эндотелия, спазм спиральных артерий, микротромбоз, что ведет к ограничению роста и инвазии, нарушению газообмена, снижению гормонопродуцирующей функции плаценты. В этих условиях сопутствующее повышение тонуса матки создает дополнительные препятствия для полноценного развития плодного яйца, вызывает болевой синдром, что также сопряжено с формированием стрессового состояния у беременной. Изменения психоэмоциональной сферы, особенно выраженные у женщин с неоднократными неудачами, проявляются состоянием внутренней напряженности, тревоги, снижением настроения, формированием психологического дискомфорта, что в совокупности с наличием болевого синдрома создает «порочный» круг. Отсутствие коррегирующей терапии психовегетативных нарушений в комплексе лечебных мероприятий объясняет недостаточную эффективность медикаментозного лечения пациенток с угрозой прерывания беременности.
Одним из перспективных путей терапии в клинике невынашивания беременности является использование препаратов магния. В акушерской практике препараты магния получили достаточное распространение в связи со спазмолитическим, седативным, слабым антиагрегантным и стимулирующим моторику кишечника действием. Однако с появлением пероральной формы, удобной в применении, приемлемой в том числе и для длительного приема, лечение магнием приобрело широкие перспективы.
Магний – незаменимый кофактор более чем 300 энзиматических реакций. Этот внутриклеточный катион является одним из 12 основных структурных химических элементов, составляющих 99 % элементного состава организма человека. По количеству в организме магний занимает четвертое место после натрия, калия и кальция. В организме взрослого человека содержится около 25 г магния. В клетках содержится лишь 39 % от общего количества магния, 60 % находится в костной ткани, причем 20-30 % может быть мобилизовано. В межклеточном экстрацеллюлярном пространстве находится 1 % магниевого депо, а в сыворотке крови – 0,8-1,2 ммоль/л. Приблизительно 60 % сывороточного магния ионизировано, причем Mg2+ – это форма, необходимая для восприятия клетками женского организма. Оставшаяся часть магния – это фракции, связанные с белками, фосфатами и цитратами. Магниевый баланс регулируется почками, которые резорбируют до 99 % гломерулярно фильтрованного магния. Ежедневная потребность в магнии для женщин составляет 300-350 мг.
Являясь универсальными регуляторами многих физиологических и биохимических процессов в организме, магний-зависимые ферментные системы принимают участие в синтезе ДНК, нейротрансмиттеров, в работе аденилатциклазной системы, а также в клеточном энергетическом обмене (биосинтезе АТФ). При участии магния происходит образование паратгормона. Ионы магния принимают непосредственное участие в процессах мембранного транспорта, требующего энергетических затрат.
Другим важным моментом является блокирование медленных кальциевых каналов на мембранах клеток, что создает и поддерживает в клетке потенциал покоя [8]. При регулировании мышечной возбудимости магний является естественным антагонистом кальция. В определенных дозах он способен сдерживать сокращение изолированной гладкой и поперечной мускулатуры независимо от причины этих спонтанных сокращений. Магний служит фактором расслабления миоцита, так как активный транспорт кальция в цистерны, обеспечивающий снижение его концентрации в цитоплазме и приводящий к прекращению взаимодействия сократительных белков, осуществляется за счет гидролиза АТФ с участием кальций-магний-зависимой АТФазы саркоплазматического ретикулума.
Подобный механизм создает условия для спазмолитического и даже противосудорожного (в больших дозах) действия магния [9, 10].
Антитромботический эффект магния реализуется за счет активации синтеза простациклина, подавления тромбоксана А2, стабилизации фибринолиза, а также угнетения выброса катехоламинов из депо. Как следствие описанных изменений улучшается перфузия тканей, в том числе и формирующейся плаценты.
Роль магния во время беременности объясняется еще и тем обстоятельством, что он выступает в роли регулятора клеточного роста и необходим на всех этапах синтеза белковых молекул, ДНК, энергетического обмена клеток.
Дефицит магния встречается довольно часто, но диагностика этого состояния представляет известные трудности. Анализ крови не дает достоверной информации о содержании магния в организме, поскольку при дефиците магния в тканях уровень его в сыворотке может быть не изменен в связи с мобилизацией ионов магния из костного депо. Тем не менее, при обнаружении концентрации ниже 0,8 ммоль/л в плазме крови можно поставить диагноз дефицита магния.
Распространенность дефицита магния в популяции детей составляет от 16 до 42 % [1]. Дефицит магния имеют до 10 % больных в стационаре, в клинике неотложных состояний – 30-70 % пациентов. В результате проведенных анализов в Германии установлено, что 40 % населения старше 18 лет, а также 85 % больных, перенесших инфаркт, страдают от недостатка магния. Данные из Франции свидетельствуют о том, что в стране свыше 25 % населения старше 18 лет имеют гипомагниемию [2].
Дефицит магния во время беременности может возникать вследствие нескольких причин.
Один из факторов – недостаточное поступление с пищей вследствие несбалансированного питания (рафинированная пища, газированные напитки, легкоусвояемые углеводы, мягкая вода). В каждодневном рационе обычно слишком мало продуктов, содержащих магний. К продуктам, содержащим магний, относятся зелень, миндаль, соевая мука, жареные фисташки, фасоль, какао, грецкие орехи, бананы, семечки подсолнечника и т.д. Частой причиной исключения этих продуктов является диета с целью уменьшение массы тела. Современные методы выращивания сельскохозяйственных культур включают применение минеральных удобрений (азотных, калийных), которые приводят к недостатку магния в почве. В результате этого появляется недостаток магния в пищевых продуктах. Кроме того, современные методы переработки сахара, злаковых и соли выводят из продуктов более 80 % магния и остальных олигоэлементов. Во время термической обработки теряется 38-67 %, во время замораживания – до 38 %, в процессе рафинирования – до 99 % магния [2].
Помимо недостаточного поступления с пищей существуют данные о влиянии несбалансированного питания на всасывание и усвоение магний содержащих продуктов. Так, рацион с высоким уровнем протеина и кальция приводит к относительному дефициту магния. В свою очередь недостаток магния вызывает гиперкальциемию и гиперфосфатемию. Витамин В6 способствует удержанию (фиксации) магния в клетке. Его недостаток также ведет к гипомагниемии.
Кроме того возможны нарушения всасывания магния при заболеваниях желудочно – кишечного тракта (гастрите, колите, язвенной болезни и т.д.). Повышенное выведения ионов магния из организма, также приводящее к дефициту магния встречается при систематическом употреблении слабительных и диуретиков, а также при почечной патологии.
Группу риска составляют также женщины с экстрагенитальной патологией – диабетом, гипертиреозом, гипопаратиреозом, заболеваниями сердца, гипертонической болезнью. Женщинам с подобными заболеваниями целесообразно профилактическое назначение препаратов магния как вне, так и во время беременности для предотвращения магниевого дефицита.
Кроме того, существуют состояния, когда потребность в магнии резко возрастает – при стрессах, эмоциональных и физических перегрузках, что неизбежно в условиях современной жизни. К физиологическим состояниям повышенной потребности в магнии, безусловно, относится беременность.
Симптомы дефицита магния можно условно разделить на несколько категорий [9]:
1. Со стороны нервной системы – депрессия, раздражительность, тревожность, страх, бессоница, головные боли, атаксия, общая слабость, головокружение, плохая концентрация внимания, нарушение памяти.
2. Со стороны сердечно – сосудистой системы – боли в области сердца, наклонность к гипертензии, тахикардии, аритмии, экстрасистолии, на фоне гиперкоагуляции, спазма сосудов.
3. Со стороны желудочно-кишечного тракта – дисфагия (затруднение глотания), спастические боли в кишечнике, запоры, тошнота, рвота, пилороспазм.
4. Мышечно – тетанические симптомы – судороги, мышечная слабость, тремор, подергивания мышц.
5. У беременных женщин – повышенный тонус матки (угроза прерывания беременности), повышенный риск нефропатии.
Среди эффектов препаратов магния во время беременности описаны:
• снижение тонуса матки (расслабление клеток) [3, 6];
• азодилатация, улучшение кровотока в сосудах плаценты;
• снижение агрегации тромбоцитов;
• регуляция функции кишечника (ликвидация спастических запоров);
• адекватное функционирование центральной и периферической нервной системы, регуляция сосудистого тонуса [4];
• повышение устойчивости тканей плода к гипоксии [5, 7];
• снижение риска кровоизлияний в мозговую ткань у ребенка (энергетическая поддержка клеток).
Ежедневная потребность в магнии для женщин составляет 300 – 350 мг, во время беременности этот показатель возрастает на 150 мг и достигает 450 мг.
По нашему мнению необходимо использовать препараты магния у следующих групп пациентов:
• у пациентов с угрозой прерывания данной беременности (на всех этапах беременности);
• при дефиците магния, проявляющемся клинически;
• при наличии в анамнезе невынашивания беременности, нефропатии;
• При многоплодной беременности, анатомических аномалиях матки;
• у женщин с экстрагенитальной патологией – гипертонической болезнью, заболеваниями сердца, гипертиреозом, сахарным диабетом, гипопаратиреозом, почечной патологией, синдромами мальабсорбции, спастическими запорами.
В клинике профилактики и терапии невынашивания беременности НЦ АГ и П РАМН препарат Магне-В6 применяется как базисная терапия с 1995 года, вне зависимости от патогенетических механизмов привычного невынашивания беременности. Магне-В6 содержит органическую соль – магния лактат (таблетки 48 мг Mg, ампулы 100 мг Mg) вместе с витамином В6 (5 мг). Мы использовали суточную дозу препарата – 4 таблетки в день, (по 2 таблетки 2 раза в день, либо 1 таблетка утром, 1 таблетка днем и 2 таблетки на ночь). Возможно применение препарата с ранних сроков беременности, особенно у пациенток с выраженным болевым синдромом и высоким уровнем тревожности.
Под наблюдением находилось 200 пациенток с привычным невынашиванием беременности различного генеза. Средний возраст пациенток составил 31,0±1,7 лет. В анамнезе от 2 до 12 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем 3,4 на пациентку. Лишь у 5,9 % женщин в анамнезе были своевременные роды и только у 2,7 % из них были живые дети. Гиперандрогения как ведущий фактор невынашивания выявлена у 27 % женщин, антифосфолипидный синдром и сенсибилизация к ХГЧ у 42 %, истмико-цервикальная недостаточность у 32 %, совместимость по системе HLA – у 5,9 %, особенности кариотипа супругов – в 7 % случаев. Методом подбора пар из архивного материала отделения за 1994 год выбраны 200 пациенток с аналогичными данными по возрасту, паритету, причинам и срокам прерывания беременности. Проводился сравнительный анализ включения в комплексную терапию препарата Магне-В6.
В результате обобщения опыта по применению препарата Магне-В6 в составе терапии получены следующие результаты:
• у 65% пациенток – быстрая нормализация тонуса матки;
• У 85 % женщин – нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства;
• уменьшение сроков пребывания в стационаре с 14,5 до 9,1 койко дня;
• снижение частоты гипотрофии плода на 10 %;
• у пациенток не отмечено тяжелой нефропатии;
• нормализация работы кишечника у всех женщин.
Побочный эффект в виде диареи наблюдался у 1 % женщин.
Кроме того применение препарата Магне-В6 позволило у многих пациенток сократить дозы и длительность использования бета – миметических средств, свести к минимуму тахикардию, как побочный эффект от токолитической терапии.
Процент успешного вынашивания беременностей составил 97,1 %.
Таким образом, Магне-В6 является эффективным и безопасным средством терапии угрозы прерывания беременности на разных гестационных сроках, которое должно быть использовано наряду с этиопатогенетическими методами лечения. Препарат обеспечивает оптимальный уровень клеточного метаболизма, адекватно расслабляет мускулатуру матки, действует как мягкий транквилизатор. Магне-В6 может быть рекомендован для широкого применения в стационарных и амбулаторных условиях, как самостоятельное средство, а также как препарат потенцирующий другие методы лечения у пациенток с угрозой прерывания беременности.

Литература:
1. Громова О.А. Физиологическая роль и значение магния в терапии: Обзор // Терапевтический архив.- 2004.- N10.- С.58 – 62.
2. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н., Назарова Н.М. – Роль магния в развитии предменструального синдрома. – Гинекология – 2003.- Том 5, №2.
3. Arikan G., Panzitt T., Gaucer F. et al. Oral magnesium supplementation and the prevention of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 45.
4. Begum R., Begum A., Bullough C.H., Johanson R.B. Reducing maternal mortality from eclampsia, using magnesium sulphate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92 (2): 223-224.
5. Berger R., Garnier Y. Perinatal brain injury. J Perinat Med 2000; 28 (4): 261-285.
6. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD001060.
7. Elimian A., Verma R., Ogburn P. et al. Magnesium sulfate and neonatal outcomes of preterm neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 12 (2): 118-122.
8. Phillippe M. Cellular mechanisms underlying magnesium sulfate inhibition of phasic myometrial contractions. Biochem Biophys Res Commun 1998; 252 (2): 502-507.
9. Raman N.V., Rao C.A. Magnesium sulfate as an anticonvulsant in eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 1995; 49 (3): 289-298.
10. Witlin A.G., Sibai B.M. Magnesium sulfate therapy in preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol 1998; 92 (5): 883-889.

Категория : Статьи, Статьи1

Критерии выбора рекомендованных и альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций

Номер журнала: февраль 2005  
В.И. Кисина, В.П. Ковалык, Г.Л. Колиева, ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ
Воспалительные заболевания мочеполовых органов, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Так, на лечение только осложнений хламидийной инфекции в США тратится около 4 млрд долларов. Социальное значение обсуждаемых заболеваний обусловлено как снижением фертильности, так и увеличением прямых и непрямых затрат, связанных со снижением качества жизни больных. Известно, что частота воспалительных заболеваний гениталий резко возрастает с дебютом половой жизни, что, несомненно, свидетельствует о превалирующей роли инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в генезе этих заболеваний.
К настоящему времени четко разработан и понятен подход к терапии гонококковой, трихомонадной, хламидийной, герпетической инфекций, урогенитальному кандидозу. Подготовлены или находятся в стадии разработки протоколы ведения больных по соответствующей инфекции. Что же касается тактики врача при обнаружении условно-патогенных микроорганизмов, таких как генитальные микоплазмы, гарднереллы, мнения исследователей порой прямо противоположны: от признания их абсолютными патогенами и назначения лечения при всех случаях обнаружения до полного игнорирования их роли в патологии урогенитальной сферы.
На сегодняшний день практически все исследователи признают несомненную этиологическую роль C. trachomatis в развитии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы и, следовательно, необходимость ее эрадикации.
Текущие рекомендации CDC (Атланта, США), а также европейских стандартов включают следующие рекомендуемые схемы лечения неосложненной хламидийной инфекции [1, 2]:
  • азитромицин 1,0 г внутрь однократно
или
  • доксициклин по 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней.
Остановимся на указанных выше лекарственных препаратах более подробно.
Доксициклин – полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов – был создан в 1967 г. и на протяжении многих лет широко применяется в клинической практике. По химической структуре он представляет собой 6-диокси-5-окситетрациклин и имеет механизм действия, общий для всех тетрациклинов. При клинически достижимых концентрациях он действует бактериостатически, нарушая синтез белка в микробной клетке путем связывания с 30 S – субъединицей РНК рибосом. В последние годы не регистрируются новые антибиотики тетрациклинового ряда. Весь прогресс, касающийся антибиотиков этой группы, заключается в совершенствовании уже известных препаратов. Так, например, улучшается фармакокинетика антибиотика за счет изменения его растворимости и всасываемости. Соответственно улучшается и переносимость таких препаратов. Примером может служить – доксициклин моногидрат, который переносится заметно лучше, чем отечественный доксициклин. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта по сравнению с доксициклином в форме гидрохлорида. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален.
Доксициклина моногидрат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции. Так, Мавров И.И. [4] в сравнительном исследовании различных препаратов при лечении неосложненного и осложненного мочеполового хламидиоза получил данные об элиминации C. trachomatis в большинстве наблюдений. Особенно был отмечен минимальный риск развития нежелательных лекарственных реакций. Лишь в единичных случаях развивались такие побочные явления, как дискомфорт и чувство тяжести в эпигастральной области.
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата – в 300 раз по сравнению с классическим представителем макролидов – эритромицином.
Азитромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50 S – субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка.
Подобно другим макролидам, азитромицин обладает в основном бактериостатическим эффектом, но, благодаря способности создавать очень большие внутриклеточные концентрации, на многие патогены, находящиеся внутри клеток, может действовать бактерицидно [27].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 часа после однократного приема азитромицина в дозе 1,0 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 часов – 54 мг/л, и даже через 3 недели он остается выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для C. trachomatis – одного из наиболее частых возбудителей простатита [18]. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N. gonorrhoeae, C. trachomatis и U. urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме [20]. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раз, а через 7 дней – в 5,5 раз превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин [27].
К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов (один из самых низких среди известных на сегодняшний день макролидов).
Результаты клинических исследований показали, что азитромицин и доксициклин обладают практически одинаково высокой эффективностью (94,9 и 95,9 % соответственно) в лечении хламидийной инфекции [3]. Эти исследования проводились в основном в популяциях, где имелась возможность проведения последующего наблюдения пациентов, а строгое выполнение рекомендаций при 7-дневном курсе лечения было приемлемым. В популяциях, где существует возможность несоблюдения режима приема препаратов, применение азитромицина более оправдано с точки зрения стоимости/эффективности из-за однократно назначаемой дозы, прием которой может быть проконтролирован врачом непосредственно.
В течение ряда лет в России успешно применяется отечественный азитромицин под торговым названием Азитрокс производства ООО «Фармстандарт», Россия. Препарат выгодно отличается от зарубежного аналога – оригинального препарата Сумамед производства АО «Плива», Хорватия своей ценой.
Для сравнения фармакокинетических характеристик Азитрокса и Сумамеда было проведено открытое клиническое перекрестное исследование этих двух лекарственных средств. Два исследуемых препарата последовательно принимались испытуемыми внутрь с интервалом 14 дней. Забор крови производился непосредственно перед и в течение 48 часов после приема препарата (всего по 10 образцов от каждого участника исследования). Характеристика препаратов включала максимальную концентрацию антибиотика (Сmax), время ее достижения (tmax) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC48h) в пределах от нуля до момента забора последней пробы крови. Усредненные фармакокинетические параметры Азитрокса оказались аналогичными таковым Сумамеда. Таким образом, отечественный препарат Азитрокс является биоэквивалентным референтному препарату Сумамед.
Следует отметить, что Европейские стандарты лечения неосложненной хламидийной инфекции предусматривают также альтернативные схемы:
  • эритромицин основание 500 мг перорально 4 раза в день в течение 7 дней,
или
  • офлоксацин 200 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней,
или
  • рокситромицин 150 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней,
или
  • кларитромицин 250 мг перорально, 2 раза в день в течение 7 дней.
Препараты указаны в альтернативных схемах, не имеют каких-либо преимуществ между собой и рассматриваются как равнозначные.
Представляется важным акцентировать внимание практикующих врачей на отличиях рекомендуемых и альтернативных схем лечения.
Рекомендуемые схемы обеспечивают наилучшее соотношение между необходимой эффективностью лечения и доказанной безопасностью применения.
Альтернативные же схемы обеспечивают приемлемые результаты лечения при отсутствии возможности использования рекомендуемых схем в силу различных обстоятельств (индивидуальной непереносимости лекарственного средства или любого из его компонентов, возрастных ограничений, наличия сопутствующих соматических заболеваний, беременности или лактации).
Также хотелось бы обратить внимание, что из всех представленных выше схем (рекомендуемых и альтернативных) единственным препаратом для однократного приема является азитромицин; все остальные лекарственные препараты необходимо принимать не менее 7 дней.
В соответствии с Методическими материалами ГУ «ЦНИКВИ МЗ РФ» по диагностике и лечению наиболее распространенных ИППП и заболеваний кожи при лечении рецидивирующего хламидиоза, хламидиоза верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза и других органов применяются рассмотренные выше лекарственные препараты в течение 14–21 дней, в зависимости от тяжести течения заболевания. Предпочтительным является назначение:
  • азитромицина 1,0 г однократно 1 раз в неделю в течение 3 недель;
курсовая доза 3,0 г
или
  • джозамицина 500 мг внутрь 2 раза в сутки 14 дней.
Актуальной проблемой является тактика лечебных мероприятий при урогенитальном хламидиозе беременных, при этом рекомендованными препаратами в соответствии с Европейским руководством по ведению больных ИППП являются:
  • эритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней,
или
  • амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в день 7 дней,
или
  • джозамицин 750 мг 2 раза в день 7 дней.
В альтернативных схемах используется азитромицин в дозе 1,0 г однократно.
Эритромицин обладает достаточно высокой эффективностью – 83–95 % [22, 23]. Однако, по данным различных авторов, нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются у 38–58 % пациенток, что нередко приводит к отказу от приема этого препарата. Кроме того, высокая курсовая доза и необходимость 4-кратного приема значительно ограничивают применение эритромицина [24, 25].
Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком группы пенициллинов III поколения. Применение пенициллинов во время беременности имеет почти полувековую историю, поэтому их безопасность не вызывает сомнений. Об этом говорят и проведенные исследования влияния амоксициллина на исход беременности. Так, Jepsen P. и соавторы при изучении свыше 400 женщин, принимавших амоксициллин во время беременности, не выявили каких-либо отклонений в исходе беременности по сравнению с контрольной группой, состоявшей из 10 000 женщин, не принимавших этот препарат во время и за три месяца до беременности [21]. Рекомендации по применению амоксициллина для лечения хламидийной инфекции поначалу вызывали у специалистов недоумение: известно, что пенициллины не действуют на C. trachomatis. Тем не менее, в сравнительном исследовании (РКИ) с азитромицином 7-дневный курс лечения амоксициллином 500 мг три раза в день показал сходные результаты как в оценке эффективности, так и в переносимости [11]. Эффективность амоксициллина продемонстрирована также и в других работах [7–9]. Рекомендации CDC (Атланта, США) состоят в применении амоксициллина в случае неэффективности лечения эритромицином.
С 2001 г. Европейское руководство по ИППП предусматривает применение джозамицина для лечения хламидийной инфекции у беременных. Этот препарат является представителем 16-членных макролидов и применяется более 10 лет в клиниках Германии и других европейских стран. Так, G. Rig way получил хорошие результаты при лечении хламидийной инфекции у беременных, применяя джозамицин по 500 мг дважды в день на протяжении 7 дней. Однако при исследовании различных режимов лечения: по 500 мг дважды в день на протяжении 12 дней и по 750 мг дважды в день в течение 7 дней – было установлено, что более эффективно применять высокие дозы джозамицина за короткое время [26].
Ряд сравнительных рандомизированных исследований подтверждают также высокую эффективность азитромицина при однократном пероральном приеме в дозе 1 г (97–100 %), значительное снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (7,4 % в сравнении с таковой при использовании эритромицина 38,8 %), отсутствие неблагоприятного влияния на плод [24, 25]. В многоцентровом исследовании, включавшем 347 пациенток, микробиологическая излеченность при применении азитромицина была достигнута в 97 % случаев, а клиническая излеченность – в 86 % случаев. Таким образом, максимальная терапевтическая и экономическая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью, удобством применения и безопасностью позволяют рассматривать азитромицин как альтернативный препарат в лечении урогенитального хламидиоза беременных.
В последнее десятилетие возросло количество воспалительных заболеваний мочеполовых органов, при которых не обнаруживают N. gonorrhoeae и/или C. trachomatis. Исследователями из США предложен термин «негонококковые нехламидийные уретриты». Этиологическими агентами при таких уретритах могут являться генитальные микоплазмы (U. urealyticum, M. genitalium). В недавних работах с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR-Real time) была продемонстрирована роль Mycoplasma genitalium при рецидивирующем уретрите [16]. Показана также роль других генитальных микоплазм в развитии этого заболевания, в частности Ureaplasma urealyticum.
Большинство исследователей считают, что критериями назначения этиологической терапии при выявлении генитальных микоплазм являются:
  • клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса в органах мочеполовой системы;
  • результаты комплексного микробиологического обследования на наличие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов с количественным обнаружением генитальных микоплазм >104 ЦОЕ/мл);
  • предстоящие оперативные или другие инвазивные мероприятия на органах мочеполовой системы (гистероскопия, трансуретральная резекция, деструкция кондилом, введение внутриматочных контрацептивов, крио-, электро-, лазеротерапия эктопии шейки матки и др.).
  • бесплодие, когда кроме генитальных микоплазм не установлено других его причин;
  • оценка акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности.
Схемы лечения в этом случае не отличаются от схем лечения хламидийной инфекции. При этом хотелось бы особо отметить, что при изучении эволюции антибиотикочувствительности микоплазм было отмечено, что за период с 2001 по 2003 г. возросло количество резистентных штаммов к рокситромицину, кларитромицину, левофлоксацину и клиндамицину. В то же время частота антибиотикоустойчивости к азитромицину, джозамицину, доксициклину и миноциклину не изменилась.
Следующим аспектом ведения больных с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов является предположительный диагноз и эмпирическая терапия.
Предположительный диагноз и последующее эмпирическое лечение может быть проведено в случае, если у пациентов присутствуют симптомы хламидийной инфекции или имелся половой контакт с больным хламидийной инфекцией. Лечение в этих случаях может быть назначено до получения результатов исследований.
Критериями для эмпирического лечения являются:
  • наличие уретрита или эпидидимита у мужчин;
  • диагноз цервицита или воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин;
  • наличие у сексуального партнера цервицита, ВЗОМТ, уретрита, эпидидимита, хламидийной или гонококковой инфекции;
  • жертвы сексуального насилия.
Кроме этого, в популяциях с высокой частотой хламидийной инфекции при выявлении гонококкового уретрита, цервицита или проктита пациенты должны получить антихламидийное лечение. Предпочтение отдается однократному приему азитромицина 1,0 г.
Ни один пациент с хламидийной инфекцией не может считаться адекватно пролеченным до тех пор, пока не пролечены его сексуальные партнеры. Лечение сексуальных партнеров является чрезвычайно важным для контроля над заболеваемостью по следующим причинам:
  • лечение сексуальных партнеров предотвращает реинфекцию первичных пациентов;
  • повторная инфекция чаще, чем первичная, вызывает осложнения, ассоциированные с хламидийной инфекцией (ВЗОМТ, эктопическая беременность, хронические тазовые боли и бесплодие);
  • сексуальные партнеры часто не предъявляют жалоб либо не обращают на них внимания, поэтому они не обращаются за медицинской помощью.
Снижение частоты реинфицирования и распространения хламидийной инфекции оказывает значительное влияние на уровень заболеваемости в популяции, в связи с этим после назначения лечения пациенту следующей важной задачей клинициста является обследование и лечение сексуальных партнеров. По возможности должны быть уведомлены все лица, имевшие половой контакт с больным хламидийной инфекцией за 60 дней до появления у него симптомов заболевания или до получения положительного лабораторного теста. Уведомление должны проводить как сами пациенты, так и персонал медицинских учреждений.
Последнее десятилетие ознаменовалось серьезными успехами в изучении биологии и иммунологии многих ИППП. Изучены механизмы работы медиаторов воспаления, состояние иммунологической реактивности при воспалительных процессах мочеполовых органов. К сожалению, подобные исследования часто используют для обоснования применения иммуномодулирующих препаратов для лечения ИППП. Также в условиях отсутствия единых стандартов диагностики и лечения ИППП часто можно встретить использование энзимных препаратов, комбинированного назначения антибактериальных препаратов, применение различного рода местных антисептиков и других мероприятий, доказательная сила которых сомнительна. В связи с этим актуальной является разработка федеральных протоколов ведения больных ИППП. Некоторые из них (протоколы ведения больных «Гонококковая инфекция», «Сифилис», «Урогенитальный трихомониаз») уже утверждены приказами Минздравсоцразвития России, другие («Урогенитальных хламидиоз», «Генитальный герпес», «Аногенитальные бородавки», «Бактериальный вагиноз», «Урогенитальный кандидоз» и др.) находятся в стадии разработки и апробации.
Литература
  • Center for Diseases Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR 2002;51(No. RR-6).
  • European STD guidelines. 2003.
  • Lau C.-Y., Qureshi A.K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: A meta-analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29:497–502.
  • Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом. Дерматологiя та венерологiя. 2001. № 2 (12).
  • Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи / Под ред. А.А. Кубановой. Москва, 2003.
  • Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S., Liverman E.M., Motley R.U. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001 Jun;184(7):1352–4; discussion 1354–6.
  • Miller .JM., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs. 2000 Sep;60(3):597–605.
  • Brocklehurst P., Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000054.
  • Silverman N.S., Sullivan M., Hochman M., Womack M., Jungkind D.L. A randomized, prospective trial comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):829–32.
  • Magat A.H., Alger L.S., Nagey D.A., Hatch V., Lovchik J.C. Double-blind randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol. 1993 May;81(5 ( Pt 1)):745–9.
  • Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1352–1356.
  • Kacmar J., Cheh E., Montagno A. et al. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2001;9:197–202.
  • Samra Z. et al. // In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 2.04.
  • Bisetti A. et al. // In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 271.
  • Dermatol Clin. 1998 Oct;16(4):727–33, xi.
  • Takashi Deguchi et al. Longitudinal Quantitative Detection by Real-Time PCR of Mycoplasma genitalium in First-Pass Urine of Men with Recurrent Nongonococcal Urethritis. Journal of Clinical Microbiology, October 2002, p. 3854–3856, Vol. 40, No. 10, 0095–1137.
  • Taylor-Robinson, D. 2002. Mycoplasma genitalium–an up-date. Int. J. STD AIDS 13:145–151.
  • LeBel М., Gregoire М., Vallee F. et al. Prostate tissue concentrations following a single 1 gm dose of azithromycin. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 4.15.
  • Worm A.-M., Osterling A. Azithromycin levels in cervical mucous and plasma after a single oral dose. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 200.
  • LeBel М., Bisson S., Allard S. et al. Prostatic fluid and ejaculate penetration of single 1 g dose azithromycin. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 201.
  • Jepsen P., Skriver M.V., Floyd A. et al. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol. 2003 Feb;55(2):216–
  • Centers for Disease Control and Prevention Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases // MMWR -2002, v-51, N-RR-6, P.34.
  • Miller J.M., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women // Drugs-2000. 60(3): 597–605.
  • Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet.Gynecol. 1998, Feb.; 91(2): 165–168.
  • Wehben H.A., Rugeirio R.M., Skahem S., Lopes G. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J.Reprod.Med. 1998, 43(6): 509–514.
  • Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer B. et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z Hautkr. 1989 Feb 15;64(2):129–31.
  • Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике, 2002.
Категория : Статьи, Статьи1

Плацентарная недостаточность

Номер журнала: февраль 2005  
академик РАМН профессор В.Н. Серов
Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Плацентарная недостаточность (ПН) является проявлением ряда заболеваний, нередко являющихся причиной внутриутробной гибели плода с последующим самопроизвольным выкидышем, рождением мертвого ребенка.
Наиболее показательным в отношении внутриутробной гибели плода является привычное невынашивание беременности и преждевременные роды. При привычном невынашивании плод, как правило, вначале погибает, после чего наступает выкидыш. Лишь при истмико-цервикальной недостаточности плод рождается живым. Изучение причин привычного невынашивания беременности претерпевает существенную динамику. Постоянно выясняется существенная роль аутоиммунных нарушений (антифосфолипидный синдром, анти-ХГ-синдром, наличие антител к прогестерону, фосфолипидам), гестоза, генетических аномалий.
Роль острой вирусной инфекции при беременности, как причина поражения плода и потери беременности, никем не отрицается. Однако частота острой вирусной инфекции невелика и составляет 1-1,5 %. Бактериальная инфекция, в частности хронический эндометрит, хроническая урогенитальная инфекция (пиелонефрит, кольпит), как причина ПН и внутриутробной гибели плода остается недоказанной.
Носительство вирусной инфекции, особенно герпетической, способствует образованию антифосфолипидных антител и в последующем возможному развитию антифосфолипидного синдрома.
Ранее мы изучали на большой группе (более 1200 беременных) течение беременности и родов при наличии IgG и IgM антител к герпесу, цитомегаловирусу, гепатиту А, В, С. Было отмечено, что герпетическая инфекция в 16-25 % случаев сопровождалась осложнениями со стороны плода в виде внутриутробной гибели и самопроизвольного прекращения беременности, в том числе и преждевременными родами, гипотрофией плода и мертворождениями. Аномалий развития плода также оказалось больше в 1,5 раза по сравнению с популяционными показателями.
У беременных, инфицированных вирусами различных форм гепатита, выявлено повышенное количество гестозов, преждевременных родов, слабости родовой деятельности. Однако самопроизвольных выкидышей и внутриутробной гибели плода не было. В дальнейшем мы обследовали группу женщин, ранее перенесших повторные самопроизвольные выкидыши, и обнаружили у 35 % из них наличие антител к фосфолипидам. Таким образом, можно считать причиной самопроизвольных прерываний беременности и внутриутробной гибели плода не латентную герпетическую инфекцию, а антифосфолипидный синдром.
В определенной степени можно предположить, что причинами гипотрофии плода, ПН у беременных с гестозом также являются антифосфолипидные антитела, так как преэклампсия чаще всего развивается на фоне антифосфолипидного синдрома.
Ведущими признаками определения ПН являются ультразвуковая биометрия плода, определение кровотока в сосудах плаценты и плода, определение хорионического гонадотропина и плацентарного лактогена. Наиболее ранними проявлениями, еще до заметной задержки развития плода, являются нарушения кровообращения в фетоплацентарном комплексе.
В клинической практике наиболее часто выделяют первичную и вторичную ПН. При первичной ПН структурные изменения обнаруживаются в строении, расположении и прикреплении плаценты и создании ворсин хориона.
Вторичная ПН развивается во II-III триместрах беременности на фоне сформировавшейся плаценты и осложненного течения беременности и характеризуется инволюционно-дистрофическими и воспалительными ее изменениями. Как первичная, так и вторичная ПН могут иметь острое и хроническое течение.
В развитии острой ПН важную роль играют нарушения маточно-плацентарного кровообращения. Острая ПН чаще развивается на фоне обширных инфарктов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, вследствие чего наступает гибель плода и прерывание беременности. Нередко обширные кровоизлияния и отслойка плаценты развиваются при катастрофическом фосфолипидном синдроме.
Хроническая ПН возникает в результате нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами и инволюционно-дистрофическими процессами [1-4].
В клинической практике важно различать относительную и абсолютную ПН.
При сохранении компенсаторных реакций в плаценте ее недостаточность не нуждается в лечении. В этих случаях беременность может закончиться своевременными родами здоровым ребенком. Однако возможна и внутриутробная задержка развития плода, которую следует выявить при динамическом наблюдении.
Наиболее тяжелой формой является абсолютная недостаточность плаценты, свидетельствующая об истощении ее компенсаторных механизмов. Эта форма патологии сопровождается синдромом задержки развития плода и гипоксией, вплоть до его внутриутробной гибели. Беременность у таких женщин протекает на фоне угрожающего аборта или преждевременных родов. В клинической практике наблюдаются переходные виды ПН.
Выделяют основные формы хронической недостаточности плаценты:
  • нарушение питательной функции (трофическая недостаточность), при которой нарушается всасывание и усвоение питательных продуктов, также синтез собственных продуктов обмена веществ плода;
  • дыхательную недостаточность, заключающуюся в нарушении транспорта кислорода и углекислоты.
Две формы нарушения функции плаценты могут существовать самостоятельно или сочетаться друг с другом. Они могут лежать в основе патогенеза как первичной, так и вторичной ПН.
К основным звеньям патогенеза ПН относятся нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, метаболизма, синтетической функции и состояния клеточных мембран плаценты. Патология маточно-плацентарного кровообращения характеризуется тремя важнейшими моментами: нарушением притока крови в межворсинчатое пространство, затруднением оттока крови из него и изменениями реологических и коагуляционных свойств крови матки.
Результаты изучения системных изменений при хронической ПН указывают на то, что к числу наиболее важных патофизиологических изменений в организме беременной относится гиповолемия и снижение перфузии органов. При этом возрастает чувствительность сосудистых элементов к циркулирующим прессорным агентам и происходит активация коагуляционного каскада, что ведет к одновременному снижению перфузии межворсинчатого пространства [1, 2, 3, 5].
Большая роль в нарушении гемодинамики плаценты принадлежит реокоагуляционным расстройствам. Известно, что изменения гемостаза, в частности гиперкоагуляция, занимает особое место в патогенезе ПН. Исходная физиологическая гиперкоагуляция крови, достигающая максимального развития к концу III триместра, обеспечивает локальный гемостаз в матке после родов. В динамике беременности в организме развивается гиперволемия и снижается периферическое сосудистое сопротивление. Эти механизмы носят адаптационно-защитный характер у здоровых беременных.
В случае же патологии, приводящей к активации системы гемостаза, они теряют свою защитную функцию и способствуют усугублению ПН [4-6]. При беременности с задержкой внутриутробного развития плода уменьшается количество проникающих в миометрий трофобластических элементов. Неполная инвазия трофобласта в спиральные артерии матери становится причиной недостаточности его перфузии и изменений секреции гуморальных факторов.
Основными направлениями для предупреждения развития и лечения ПН являются воздействия, направленные на улучшение маточно-плацентарного кровообращения и микроциркуляции, нормализацию газообмена в системе мать-плод, улучшение метаболической функции плаценты, восстановление нарушений функции клеточных мембран. В последние годы значительно расширился арсенал лекарственных средств, назначаемых для предупреждения нарушений внутриутробного роста при ПН, сопровождающейся дефицитом кислородного снабжения плода.
К числу лекарственных средств, оказывающих воздействие на сосудистый компонент маточно-плацентарного сосудистого бассейна, относятся препараты, клинический эффект которых обеспечивает снижение тонуса, амплитуды и сокращений матки, общего периферического сосудистого сопротивления, диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений без существенного снижения артериального давления. К данной группе препаратов относятся: фенотерол, тербуталин, Ритодрин, Гинипрал. При чрезмерной активности мускулатуры матки и острой гипоксии плода внутривенное введение -адреномиметиков способствует улучшению маточного плацентарного кровотока. Однако при гипоксии, развившейся на фоне ПН, сопровождающейся глубокими морфологическими изменениями в плаценте, эффект от применения препаратов данной группы не достигается. Фармакологический токолиз может оказывать благоприятное влияние на маточно-плацентарное кровообращение лишь при ПН функционального характера. Кроме того, применение данных препаратов при гиповолемии ограничено в связи с тем, что сосудорасширяющий эффект при низком систолическом артериальном давлении может способствовать снижению маточно-плацентарного кровотока. Для его улучшения используют внутривенные инфузии реополиглюкина, декстранов.
В связи с тем что в развитии хронической ПН существенное место занимают морфофункциональные изменения в плаценте в виде микротромбозов, гематом и инфарктов, мероприятия, направленные на улучшение реологических свойств крови, могут способствовать нормализации периферического кровотока, в том числе в бассейне маточно-плацентарного круга кровообращения. К ним относится применение гепарина, а в последнее время – низкомолекулярных фракций гепарина, например фраксипарина, который используется и в амбулаторных условиях.
В последние годы для лечения ПН стали применяться эфферентные методы лечения, в частности плазмаферез. Рекомендуют использовать ультрафиолетовое облучение крови, медицинский озон, лазерную терапию.
При наступившей беременности наиболее перспективным является профилактика и лечение при ранних проявлениях ПН. Оправдано также лечение беременных с высоким риском ПН. В первую очередь, это беременные с внутриутробной инфекцией, гестозом, аутоиммунной патологией. Согласно нашим данным и сведениям литературы, эффективным методом лечения начальных проявлений у беременных с высоким риском ПН является применение антиагрегантов, в частности дипиридамола (Курантила).
Основу терапии ПН составляют мероприятия, направленные на улучшение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока. Препараты, применяемые с этой целью, расширяют сосуды, расслабляют мускулатуру матки, улучшают реологические свойства крови в системе мать-плацента-плод. Согласно последним научным данным ПН часто возникает при аутоиммунной патологии – антифосфолипидном синдроме, тромбоцитопатии. Кроме того, всегда ПН характеризуется тромбофилическим состоянием, длительно текущим ДВС-синдромом (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови). Особенно отчетливо тромбофилическое состояние проявляется образованием микротромбов в фетоплацентарном комплексе, нарушением микроциркуляции, гиповолемией, повышением периферического сосудистого сопротивления. Нарушения микроциркуляции, микротромбирование, ухудшение кислородной и трофической функции плаценты особенно отчетливо определяются при гестозе, внутриутробной инфекции, диабете, метаболическом синдроме, сердечно-сосудистых заболеваниях при беременности.
Следует обратить особое внимание на лечение ПН в начальных стадиях и профилактику ее при высоком риске развития ПН.
Беременные с высоким риском ПН – это больные гестозом, аутоиммунной патологией, особенно с антифосфолипидным синдромом, генетическими изменениями (мутация MTHFR C677T, мутация FV Zeiden, полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена типа РАI-1, полиморфизм в гене фибриногена и др.), диабетом, метаболическим синдромом.
С целью профилактики ПН при высоком риске или начальных проявлениях вышеназванных заболеваний целесообразно в комплексе лечебных мероприятий использовать Курантил, обладающий антиагрегационными, ангиопротективными и иммуномоделирующими свойствами.
Курантил уменьшает периферическое сопротивление сосудов, расширяя артериолы и капилляры, улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз, нормализует венозный отток.
Курантил корригирует плацентарный кровоток, при гестозе предупреждает дистрофию плаценты, устраняет гипоксию плода, оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает противовирусную резистентность.
Профилактические дозы Курантила при фетоплацентарной недостаточности составляют 25 мг 3 раза в сутки, лечебные дозы – 50 мг 3 раза в сутки.
По последним данным, учитывая роль сосудистых нарушений в патогенезе невынашивания, Курантил рекомендуется применять на ранних сроках беременности, начиная с первого триместра по 25 мг 3 раза в сутки курсами по 3-4 недели. Такие сроки необходимы, так как прием дипиридамола способствует индукции ангиогенеза сосудов плаценты.
Таким образом, ранняя диагностика НП и профилактическое лечение беременных из групп риска по развитию синдрома задержки развития плода позволяет предупредить декомпенсированные формы маточно-плацентарной дисфункции и довести беременность до благополучного исхода.
Литература
1. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. 3. № 2. С. 7-13.
2. Демидович Е.О., Игнатко И.В. Особенности плодового почечного кровотока при фетоплацентарной недостаточности.
3. Орджоникидзе Н.В., Клименко П.А., Дживилегова Г.Д. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода // Акушерство и гинекология. 1996. № 3. С. 32-36.
4. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность // Акушерство и гинекология. 1997. № 6. С. 40-43.
5. Шаповаленко С.А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2001. № 2. С. 43-47.
Категория : Статьи, Статьи1

Опыт применения АЭРТАЛА (АЦЕКЛОФЕНАКА) при лечении ревматических заболеваний

Номер журнала: февраль 2005  

Т.П. Гришаева, Р.М. Балабанова

Болезни суставно-костно-мышечной системы занимают большой удельный вес в патологии людей старшего возраста. Большая социально-экономическая значимость заболеваний этой группы определяется негативным влиянием на качество жизни пациентов, ограничением функциональной активности человека и высокой степенью инвалидизации людей, страдающих данной нозологией.

Основными проявлениями ревматических болезней (РБ) являются боль и воспаление. В связи с этим наиболее часто используемыми препаратами в ревматологической практике во всем мире являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). С начала 1970-х гг. доктором Джоном Вейном было установлено, что основной мишенью действия всех НПВП является циклоксигеназа (ЦОГ) – фермент, превращающий арахидоновую кислоту в простагландины. В последнее десятилетие стало очевидным, что существуют две изоформы ЦОГ. В настоящее время накоплено достаточное количество фактических данных, свидетельствующих о том, что основные терапевтические эффекты НПВП (анальгезия, противовоспалительное и жаропонижающее действие) являются результатом ингибирования именно ЦОГ-2, в то время как развитие побочных реакций связано с ингибированием ЦОГ-1. Применение большинства общеизвестных НПВП, подавляющих выработку как провоспалительных, так и физиологических простагландинов, сопряжено с повышенным риском возникновения НПВП-гастропатий, появлением и нарастанием артериальной гипертензии и рядом других неблагоприятных реакций. В связи с этим постоянно ведется поиск новых препаратов, которые бы при сохранении высокой анальгетической и противовоспалительной активности обладали бы минимальным индексом токсичности.
Одним из сравнительно новых нестероидных противовоспалительных препаратов является Аэртал (международное название ацеклофенак), который обладает высокой анальгетической и противовоспалительной активностью. Ацеклофенак представляет собой дериват фенилуксусной кислоты.
Препарат используется за рубежом с конца прошлого века и зарегистрирован в России в 1996 г. Терапевтический эффект ацеклофенака связан с ингибицией провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ФНО, ПГЕ2, кислородных радикалов. В отличие от многих других НПВП ацеклофенак обладает способностью стимулировать синтез хрящевого матрикса; синтез антагонистов рецепторов интерликина-1, который ингибирует активность ИЛ-1 и, как следствие, подавляет выработку простогландина Е2, повреждающего хрящевую ткань, а также препарат подавляет образование оксида азота, высокие концентрации которого негативно влияют на функцию хондроцитов. Эти свойства делают ацеклофенак особенно привлекательным и перспективным при лечении остеоартроза и других артритов, при которых идет деструкция хряща и субхондральной кости [1].
После приема внутрь ацеклофенак быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации (8,94-9,86 мг/л) в плазме через 1,25-3 часа, связываясь почти полностью (больше 99 %) с белками плазмы. Препарат хорошо проникает в полость сустава. Период полувыведения препарата – 4 часа, выделяется он главным образом с мочой, что требует соблюдения определенной осторожности при его назначении пожилым пациентам и при наличии признаков нарушения почечной функции.
Так как действие активных метаболитов ацеклофенака сохраняется в течение 12 часов, препарат назначается два раза в сутки, что способствует высокой комплаентности, т. е. приверженности пациентов предписанному терапевтическому режиму. Как и при приеме других НПВП, необходимо учитывать переносимость этой группы препаратов, взаимодействие с другими лекарственными средствами – гипотензивными, сахароснижающими, антикоагулянтами.
Целый ряд клинических исследований продемонстрировал клиническую эффективность ацеклофенака, сравнимую с хорошо известными НПВП (диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, кетопрофеном, индометацином) при заболеваниях костно-суставной системы (ревматоидном артрите, остеоартрозе, анкилозирующем спондилоартрите).
В рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке эффективности НПВП у больных гонартрозом было показано, что ацеклофенак в дозе 200 мг/сут, принимаемый в течение 1-6 месяцев, не уступает по действию диклофенаку, пироксикаму, напроксену. Препарат способствовал уменьшению выраженности болевого синдрома и улучшению подвижности пораженного сустава как по оценке врачей, так и пациентов.
У пациентов с ревматоидным артритом противовоспалительная и анальгетическая активность ацеклофенака схожа с кетопрофеном, индометацином, теноксикамом и диклофенаком. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут значительно уменьшает индекс Ричи, интенсивность воспалительной активности, выраженность боли по ВАШ и длительность утренней скованности, улучшает функциональную активность кисти.
При анкилозирующем спондилоартрите после трехмесячного приема ацеклофенак уменьшил боль и утреннюю скованность, а также улучшил двигательную активность в позвоночнике так же эффективно, как и индометацин, теноксикам и напроксен [2]. Кроме того, анальгетическое действие препарата нашло своё применение и в других областях медицины – гинекологии, стоматологии, отоларингологии [3].
Большинство исследователей сообщают о хорошей переносимости ацеклофенака. Побочные реакции при его применении, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, слабо выражены и обратимы. Результаты плацебо-контролируемого исследования у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом продемонстрировали, что переносимость ацеклофенака была сопостовима с таковой плацебо [4].
Мета-анализ результатов 13 исследований, включавших 3574 пациента, в которых проводилась сравнительная оценка переносимости ацеклофенака с другими НПВП (диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, индометацином, теноксикамом, кетопрофеном), показал, что частота развития побочных реакций была значительно ниже (р

Основным негативным свойством всех НПВП является риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В этой связи необходимо помнить особенности так называемых НПВП-гастропатий. Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВП-гастропатии почти у 60 % больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при эндоскопическом исследовании. В то же время у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВП-гастропатии связывают с анальгезирующим действием препаратов.
Факторами риска гастротоксичности являются: женский пол, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, язвенный анамнез, сопутствующий прием ГКС, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВП, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВП.
Результаты эндоскопического исследования, проведенного на волонтерах, продемонстрировали, что риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой желудочно-кишечного тракта значительно ниже (р

Кроме того, по данным сравнительного многоцентрового исследования [6], проведенного в 2004 г. в Испании, риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при использовании ацеклофенака составил 1,4 и оказался ниже, чем при применении таких препаратов, как кеторолак (24,7), кетопрофен (4,9), мелоксикам (5,7), нимесулид (3,2) и рофекоксиб (7,2). Другие возможные побочные реакции со стороны центральной нервной системы (головокружение) и кожи (зуд, крапивница, дерматит) развиваются редко (

В клинике Института ревматологии было проведено исследование по оценке эффективности и переносимости ацеклофенака в дозе 200 мг/сут у пациентов с различными ревматологическими заболеваниями (18 пациентов с диагнозом ревматоидный артрит, один пациент с реактивным артритом, один – с остеоартрозом). Возраст больных колебался от 16 до 70 лет. Длительность терапии составила три недели.
На момент включения в исследование практически все пациенты принимали базисные препараты (метотрексат, сульфасалазин, азатиоприн, плаквенил, хлорбутин, тауредон), три человека получали глюкокортикоиды в дозе не более 15 мг/сут в расчете на преднизолон. У всех пациентов базисная терапия и доза пероральных глюкокортикоидов оставалась неизменной как минимум на протяжении трех месяцев до начала исследования.
Из сопутствующих заболеваний диагностированы: артериальная гипертензия (у одного больного), хронический аднексит (у одного), простатит (у одного), язвенная болезнь желудка в анамнезе (у одного), хронический гастрит (у одного больного).
До начала и после окончания лечения оценивались основные параметры суставного синдрома: число болезненных и воспаленных суставов, индекс Ричи, выраженность болей в суставах в покое, при движении и при пальпации с использованием ВАШ (100 мм), способность выполнять обычные манипуляции – одеться, подняться, спуститься по лестнице и др. Лабораторное обследование включало в себя клинический анализ крови (уровень гемоглобина, эритроциты, СОЭ, СРБ), определение аспарагиновой (АСТ) и аланиновой трансаминаз (АЛТ), клинический анализ мочи. Указанные параметры определяли на исходном этапе и после окончания применения ацеклофенака.
Ацеклофенак оказал достаточно выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект, улучшилось функциональное состояние больных. В результате проводимой терапии все клинические проявления суставного синдрома претерпели достоверную положительную динамику.
Таблица Динамика показателей суставного синдрома
на фоне терапии ацеклофенаком
Показатель
До лечения
Через три недели
Боль, ВАШ
40,56 ± 18,89
15,37 ± 14,56*
Выполнение обычных
манипуляций
5,87 ± 3,89
2,87 ± 3,15*
Индекс Ричи
12,06 ± 5,53
5,75 ± 3,41**
* p

В целом переносимость препарата расценена как отличная у 10 больных и у такого же количества – как хорошая. Серьезных побочных реакций, приводящих к госпитализации или угрожающих жизни пациента, отмечено не было. Лишь у одного пациента возникло ощущение вздутия живота, прошедшее без дополнительного приема медикаментов. К концу терапии мы не зафиксировали снижение уровня гемоглобина, напротив, у трети больных уменьшилась выраженность анемии. Клинически значимых изменений уровня эритроцитов, АЛТ, АСТ, показателей общего анализа мочи не отмечено, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния ацеклофенака (в дозе 200 мг/сут в течение трехнедельного курса терапии) на кроветворение и функцию основных органов (печень, почки), осуществляющих метаболизм и элиминацию препарата из организма. Уровень АД у больных оставался стабильным на протяжении всего курса лечения.
Таким образом, данные литературы и собственный опыт позволяют рекомендовать Аэртал (ацеклофенак) как эффективное и безопасное средство для лечения ревматических больных.
Литература
  • Maneiro E., Lopez-Armada M.J., Fernandez-Sueir J.L. et al. Aceclofenac increases the synthesis of interleukin 1 receptor antagonist and decreases the production of nitric oxide in human articular chondrocytes // J. Rheumatol. 2001;28(12):2692-9.
  • Dooley M., Spencer C.M., Dunn C.J. et al. Aceclofenac. A reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease // Drugs 2001; 61(9): 1351-1378.
  • E. Legrand Aceclofenac in the management of inflammatory pain // Expert Opion Pharmacother 2004;5(6):1347-57.
  • Hunter J.A., Parnham M.J., Balaguer X.G. Aceclofenac in rheumatoid arthritis: a useful and novel anti-inflammatory // Clin.Rheumatol.1996;15:329-34.
  • Peris F., Bird H.A., Serni U. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standard NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta-analysis // Eur.J.Rheumatol.Inflamm. 1996;16:37-45.
  • Laporte J.R., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastroinestinalbleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents // Drug Saf. 2004;27(6): 411-20.

0

Категория : Статьи, Статьи1

Итоги и перспективы использования Хилак® Форте в практической медицине

Номер журнала: февраль 2005  
Н.И. Урсова
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
В настоящее время к числу ведущих медико-социальных проблем педиатрии и детской гастроэнтерологии относится дисбактериоз кишечника. Этот термин стал ошибочно и активно использоваться в педиатрии в качестве основного диагноза, благодаря чему частота дисбиотических нарушений кишечника в детской популяции варьирует от 80 до 100 % и считается чрезвычайно высокой. Этот факт обусловлен несколькими причинами. Прежде всего, в понимании сущности данного состояния нет определенности. До настоящего времени предполагается, что дисбактериоз объединяет какие-либо клинические признаки нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но в то же время не учитывается доминирующая причина этих состояний, а она может быть самой различной и порой для клинициста не совсем ясной (инфекции, интоксикации, нарушения метаболизма, иммунитета и т. д.).
Несмотря на то что дисбактериоз кишечника давно приобрел полные права на свое существование, его место в структуре болезней оставалось до последнего времени не ясным. Кроме того, и это крайне важно, сам диагноз дисбактериоза не рассматривается в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10). Такого рода факт представляется не случайным, ибо с современных позиций дисбактериоз не является самостоятельной нозологической формой, это результат обширной группы патологических состояний с нарушением нормального соотношения микробных видов, составляющих индивидуальный микробиоценоз каждого из микробиотопов человеческого организма.
Согласно Отраслевому стандарту (2003) дисбактериоз кишечника определяют как клинико-лабораторный синдром, возникающий при целом ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением регуляции качественного и/или количественного состава нормофлоры, метаболическими и иммунологическими нарушениями, у части пациентов сопровождающийся клиническими симптомами поражения кишечника [25]. Последние, однако, не являются патогномоничными.
Среди потенциального многообразия причин высокой частоты дисбактериозов в детской популяции в качестве главной можно выделить бесконтрольное, порой неоправданное применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих микробный пейзаж ЖКТ. Под воздействием антибиотиков могут происходить трансформации в сторону увеличения в популяции нормальной транзиторной флоры отдельных видов, характеризующихся наличием факторов патогенности: увеличением адгезивности, высокой биохимической активностью и энтеротоксинпродукцией, множественной лекарственной устойчивостью.
Тяжелые изменения биоценоза происходят в результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как инфекционной, так и неинфекционной природы. Значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника. Отмечено влияние возрастного фактора. Так, установлено, что у детей раннего возраста дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с относительной ферментативной недостаточностью ЖКТ и незрелостью иммунной системы ребенка.
Есть убедительные данные, подтверждающие причинно-следственные связи между состоянием целостной симбионтной эндоэкосистемы организма и региональными техногенными, природно-климатическими факторами. С точки зрения медицинской географии ослабление последних двух осуществляется через определенную последовательность компенсаторно-приспособительных реакций, которые в детском возрасте достаточно лабильны, зависят от интенсивности техногенных токсикантов и продолжительности их действия. Хорошо документирован факт, согласно которому в изучаемых микробиотопах (носоглотка, ротоглотка, толстая кишка, мочеполовая система) детей, проживающих в неблагоприятной эколого-биогеохимической зоне, отмечались серьезные нарушения микробной колонизации [24]. Они проявлялись в снижении и изменении свойств индигенной микрофлоры, модификации общей микробной обсемененности и появлении условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвигом микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, что, бесспорно, требует разработки специальной программы коррекции и реабилитации.
Считается, что экопатогенные факторы реально способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только ЖКТ, но и в других отделах открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, несвойственных данному биотопу. В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамнегативные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и широкоспекторных антибиотиков. Существует точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл в соответствующих экологических нишах. В результате этого вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлоры и барьерного эффекта, эпителия/слизи и иммунитета [2, 4, 6, 8].
В коррекции дисбактериозов кишечника в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков [3, 5, 9, 10, 12, 14, 20, 21, 27, 28, 30, 31, 34, 35]. Современной медицинской наукой пробиотики определяются как жизнеспособные организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса [36, 38-40].
Основоположником концепции пробиотиков стал И.И. Мечников, удостоенный за серию работ в этом направлении Нобелевской премии в области медицины в 1908 г. С тех пор изучено большое количество микроорганизмов, которые могли бы найти применение в повседневной медицинской практике в составе фармакологических препаратов и продуктов функционального питания, однако лишь немногие из них на сегодня официально признаются таковыми. Основным критерием при этом является пробиотический эффект, доказанный в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Такие достоверные сведения получены в отношении B. bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus GG, Lactobacillus fermentum, Strepto (Entero) coccus faecium SF68, S. termophilus, Saccharomyces boulardii. Перечисленные микроорганизмы входят в состав многочисленных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке, которые имеют разные формы выпуска: таблетки, ректальные и вагинальные свечи, перспективные мази, кремы, инъекционные формы пробиотиков. Развернуто производство биологических форм препаратов в комплексировании с интерфероном, иммуноглобулинами, витаминами. Одним из перспективных направлений является создание пробиотиков нового поколения на основе микробных метаболитов, а также микроорганизмов с заданными свойствами, полученных методами генетической инженерии. Первый такой пробиотик Субалин, наряду с высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, характеризуется и антивирусными свойствами.
Наш интерес и наши знания в проблеме использования пробиотиков значительно расширились. Накопленные наблюдения показывают, что пробиотики, поступающие в кишечник, изменяют не только состав, но и функцию его микрофлоры [31, 37, 39, 40]. Установлено, что многие из бактерий-пробиотиков осуществляют защиту организма двумя основными путями: образовывая барьер, препятствующий прикреплению патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника, и путем модуляции защитных сил организма. Эти оба действия достигаются или посредством прямого антагонизма бактерий, или увеличением эффективности иммунного ответа. Стимулирование неспецифической иммунной системы оценивается на основании фагоцитарной активности естественных клеток-убийц и индукции различных цитокинов, а реакции специфической иммунной системы – по содержанию иммуноглобулинов, концентрации В- и Т-лимфоцитов и некоторых цитокинов. Обе системы стимулируются разнообразными пробиотиками, например L. сasei [6].
Другое хорошо подтвержденное действие пробиотиков – это улучшение переваривания лактозы у лиц с нарушениями ее расщепления и всасывания. В ряде работ было установлено, что введение живых лактозопродуцирующих бактерий, таких как Str. thermophilus, L. bulgaricus и другие, улучшает переваривание и всасывание лактозы [30, 33].
Рекомендательный перечень основных пробиотиков включает в себя препараты, содержащие представителей только одного вида бактерий (монопробиотики), ассоциацию штаммов нескольких видов микроорганизмов (ассоциированные или поликомпонентные пробиотики), а также самоэлиминирующиеся антагонисты и комбинированные пробиотики или синбиотики.
К бактерийным биологическим препаратам отработаны определенные требования, которые сводятся к следующему:
  • микроорганизмы должны быть нормальными представителями микрофлоры человека с точной таксономической идентификацией;
  • проявлять положительный эффект на организм хозяина, подтвержденный в клинических исследованиях;
  • не иметь патогенности и токсичности;
  • обладать способностью изменять иммунологическую реактивность;
  • при длительном использовании не оказывать побочных эффектов и сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта [27-29, 32].
В научной литературе последних лет все чаще появляются сообщения о том, что положительный эффект пробиотиков даже при длительном применении препаратов нередко носит транзиторный характер. Имеются отдельные указания на то, что некоторые молочнокислые бактерии, и даже бифидобактерии способны выступать в качестве оппортунистических патогенов или сами вызывать дисбиотические нарушения в аэробной, микроаэрофильной и анаэробной кишечной микрофлоре.
На основании полученных экспериментальных данных появились рекомендации при выборе пробиотиков предварительно исследовать биосовместимость в условиях in vitro пробиотических микроорганизмов с индигенными штаммами лактобацилл того ребенка, которому предполагается проводить пробиотикотерапию или пробиотикопрофилактику. Предлагаемый прием, напоминающий по своей технологии метод определения чувствительности бактерий к антибиотикам, позволит отбирать наиболее эффективные пробиотики с минимальным потенциальным побочным эффектом на нормальную микрофлору человека.
Выбор пробиотика для эмпирической коррекции дисбактериоза – довольно сложная задача в амбулаторной практике. Неправильно было бы обойти стороной вопрос о непрерывном появлении на российском фармацевтическом рынке все новых и новых препаратов, обладающих пробиотическим эффектом. Определенный негативизм к ним у практикующих врачей вызывает отсутствие исследований, отвечающих принципам доказательной медицины. Порой реклама лечебного действия пробиотика или продукта функционального питания входит в противоречие с оценкой и темпом изучения их клинической эффективности. На наш взгляд, единственно оптимальным выходом из создавшейся ситуации должно быть дифференцированное назначение современных пробиотиков, в отношении которых проводились сравнительные клинические и фармакокинетические исследования. Что касается известных монопробиотиков бифидумбактерина, лактобактерина, колибактерина, то их лечебный потенциал уже практически исчерпан, они существенно уступают по клиническому результату любому из других современных пробиотических препаратов. Относительно невысокая стоимость перестает быть их преимуществом, если учесть низкую эффективность, большую вероятность рецидива дисбиотических нарушений и развитие побочных эффектов.
Решение проблем коррекции дисбактериозов может заключаться в разработке и во внедрении в клиническую практику принципиально новых препаратов, созданных на основе компонентов микробных клеток или их метаболитов – пробиотиков метаболитного типа. Хилак® форте – первый представитель этой группы препаратов. Специфические особенности его структуры обусловливают преимущества перед другими пробиотиками с точки зрения фармакокинетики. Целесообразность включения Хилак® форте в разряд перспективных средств заключается прежде всего в том, что он обладает широким спектром биологической активности. Российские специалисты, изучавшие эффективность препарата, пришли к заключению, что свойства пробиотика реализуются не только в оптимизации функционального состояния кишечника, но и базируются на регуляции важных гомеостатических механизмов на уровне организма.
Положительными качествами препарата считаются его хорошая переносимость при минимуме нежелательных реакций, что представляет значительный практический интерес, ибо безопасность Хилак® форте позволяет использовать его в неонатологии, у детей раннего возраста, а также беременных и кормящих женщин. По данным проведенного нами опроса, в котором участвовали врачи-педиатры, детские гастроэнтерологи, семейные врачи из различных районов Московской области, детям раннего возраста с типичными признаками кишечных дисфункций чаще всего назначается Хилак® форте. Препарат является одним из наиболее доступных пробиотиков, выпускаемых в детской форме, которая обеспечивает легкость предписанного режима дозирования в зависимости от возраста ребенка. Представляет также несомненный интерес то обстоятельство, что в 2003 г. независимым экспертным комитетом препарату Хилак® форте присуждена Платиновая унция.
Высокая эффективность и хорошая переносимость пробиотика позволили в кратчайшие сроки провести контролируемые клинические испытания с привлечением большого числа пациентов разных возрастных групп.
Исследования [18] показали высокую терапевтическую результативность Хилак® форте при назначении больным с синдромом раздраженного кишечника. Было установлено положительное действие корригирующей терапии на клиническую картину и микробиологический статус больных. В результате этого сокращались сроки реабилитации и были существенно снижены затраты на восстановительную терапию. Последний факт тем более важен, так как обеспечивает достижение консенсуса между высокой клинической эффективностью и минимизацией материальных издержек, связанных с приобретением препарата.
Изучено применение Хилак® форте у детей с обстипационным вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного дисбактериозом [22, 23]. Непосредственные результаты лечения оценивались по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Включение пробиотика в комплекс лечебных мероприятий принципиально изменяло течение синдрома раздраженного кишечника и позволило избавиться от проявлений спастической дисфункции. Отчетливый элиминационный эффект пробиотика получен в отношении клебсиелл, цитробактера и грибов рода Candida, что сопровождалось, в свою очередь, нормализацией количественного содержания бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков. Отмечалась хорошая динамика в копрограмме больных: снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась йодофильная флора. При адекватной дозе и длительном применении не было выявлено никаких побочных реакций препарата. Данные факты делают целесообразным использование Хилак® форте в случаях изменения перистальтики и транзита по толстой кишке [22].
Большой интерес представляет работа Н.И. Леонтьевой с соавт. [11], в которой проведена оценка эффективности Хилак® форте у 30 больных с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника. Хилак® форте оказывал более выраженное, чем базисные средства, положительное влияние на сроки исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализацию стула. Хилак® форте восстанавливал микробиоценоз толстой кишки, что подтверждалось сменой характера микрофлоры с достоверным уменьшением количества условно-патогенных микроорганизмов. Параллельно отмечалось нормализующее действие его на летучие жирные кислоты, их изоформы, а также рН фекалий, количества нейтральных и солей жирных кислот. Препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней.
С использованием другого дизайна, в ходе простого, контролируемого исследования, со сравнительной оценкой эффективности Хилак® форте и бифидумбактерина в отношении симптомов осмотической диареи у детей больных острой кишечной инфекцией, отмечено достоверно более быстрое и стойкое купирование основных проявлений болезни (интоксикации, эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в стационаре. После 7-дневного курса терапии Хилак® форте отмечено отсутствие изменений в структуре кишечной микрофлоры с одновременным улучшением в метаболитном статусе, характеризующимся тенденцией к нормализации общего уровня летучих жирных кислот и их соотношений. Результаты данного исследования позволили рекомендовать Хилак® форте – пробиотик метаболитного типа в качестве средства патогенетической терапии легких и среднетяжелых форм острых кишечных инфекций у детей [15].
И.Т. Шербаковым с соавт. [26] были проведены клинические испытания Хилак® форте для терапии хронического неязвенного колита с сопутствующим дисбактериозом. Новые гистологические данные свидетельствуют об устранении атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновении дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановлении его функциональной способности, снижении степени активности патологического процесса в ней и санации пристеночной микробиоты от кампилобактерий.
Еще в одном исследовании была продемонстрирована сходная клиническая эффективность Хилак® форте. Было рандомизировано 60 больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза. Сравнивались испытуемый препарат и комбинация бифидумбактерина и лактобактерина [7]. Было установлено, что применение Хилак® форте существенным образом сказалось на ликвидации основных клинических симптомов заболевания, особенно на ликвидации интоксикации, диспепсических проявлений и сроков нормализации стула. После лечения нормобиоценоз наблюдался у 43,3 % пациентов, принимавших Хилак® форте, и у 14,3 % в группе сравнения. Согласно бактериологическому исследованию все основные условно-патогенные микроорганизмы (гемолизирующие штаммы эшерихий, Proteus, Staphуlococcus spp., грибы рода Candida) также оказались чувствительны к Хилак® форте. Высокие терапевтические возможности первого пробиотика отмечены в отношении репарации слизистой оболочки толстой кишки. Во-первых, он ускорял процесс обновления эпителиального пласта, во-вторых, снижал степень выраженности воспаления. Хилак® форте хорошо переносился больными, и никаких серьезных неблагоприятных реакций со стороны данного препарата не было выявлено.
Углубленное изучение механизмов действия Хилак® форте позволили подойти к оптимальному решению проблемы липидного дистресс-синдрома в хирургии [19]. В этих исследованиях были обнаружены выраженные нарушения функции печени, характерные для жирового гепатоза. Показатели метаболизма печени находились в прямой корреляционной зависимости с уровнями и профилями летучих жирных кислот в кале, а также величиной анаэробного индекса. Терапия Хилак® форте проводилась в течение 2-6 месяцев в зависимости от тяжести нарушений. Препарат, восстанавливая структурно-метаболические нарушения микробиоценоза толстой кишки при липидном дистресс-синдроме, способствовал нормализации метаболических функций печени.
В последние годы появились интересные публикации о выраженных нарушениях различных функций печени при желчнокаменной болезни, причиной которых является декомпенсированный дисбиоз толстой кишки. Было доказано, что Хилак® форте, назначенный за два месяца до холецистэктомии, восстанавливал нормальный микробиоценоз толстой кишки, активность ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшал метаболические процессы в ней [13, 19].
В большом сравнительном клиническом исследовании, включавшем 352 пациента с различной патологией внутренних органов и экстрагенитальными заболеваниями, подвергнутых антибактериальной терапии, была выявлена высокая частота развития антибиотикоассоциированной диареи. При назначении Хилак® форте нормализация биоценоза кишечника достигнута у 96 % беременных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, у всех больных с хроническими формами лейкозов, у 86 % – с острыми гемобластозами и у 76-98 % – с воспалительными заболеваниями почек. Это исследование продемонстрировало широкий спектр активности, выгодные фармакокинетические свойства, хорошую переносимость, что обусловливает удобство и безопасность применения Хилак® форте по большому числу показаний, в том числе у больных с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями [17].
Безопасность Хилак® форте позволяет использовать его в неонатологии, это имеет практическое значение, так как у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, достаточно часто встречаются дисбиотические нарушения [1]. Препарат рекомендуется применять в качестве селективной стимуляции индигенной микрофлоры из расчета 5-10 капель на 1 кг массы тела 2-3 раза в сутки.
Важным представляется исследование, проведенное у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови, получавших комбинированную цитостатическую и антибактериальную терапию с коррекцией дисбиотических нарушений препаратом Хилак® форте. Было доказано, что названный пробиотик способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим путем, что выражалось стабилизацией или нормализацией профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале. Установлено, что при этом создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и обеспечивалась регенерация поврежденной стенки кишечника [16].
Детализированный мета-анализ клинических исследований Хилак® форте позволяет достоверно судить о высоком терапевтическом потенциале пробиотика метаболитного типа в комплексном лечении острых и хронических воспалительных заболеваний органов пищеварения у детей всех возрастных групп, а также у взрослых; убедительно доказан благоприятный профиль безопасности препарата. Исходя из этого, на наш взгляд, Хилак® форте заслуживает самого серьезного отношения и может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике, в том числе и как одно из средств первого ряда в эмпирической пробиотикотерапии.
Литература
  • Акоев Ю.С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1999. 46 с.
  • Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Терапевтический архив. 2001. № 2. С. 67-72.
  • Бифилиз в комплексном лечении и профилактике дисбактериоза кишечника (пособие для врачей) / Баранов А.А., Коровина Н.А., Щербакова Э.Г. и др. М., 2002. 22 с.
  • Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А. и др. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 66-70.
  • Борзунов В.М., Литусов Н.В., Васильев П.Г. и др. Применение пробиотика Биоспорина в таблеточной форме для лечения больных дизентерией // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 63.
  • Горелов А.В. Actimel® и естественная защитная система организма // Русский медицинский журнал. 2003. № 3. Т. 11. С. 59-67.
  • Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза // Consilium medicum. 2004. № 1. С. 31-34.
  • Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Кишечный дисбактериоз / Руководство по гастроэнтерологии. М.: Медицина, 1996. Т. 3. С. 324- 432.
  • Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов (пособие для врачей и студентов) / Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П. и др. М., 1999. 45 с.
  • Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. Методическое пособие. М., 2001. 32 с.
  • Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С., Соловьева А.И., Блохина Т.А. Применение Хилак-форте у больных острыми и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и дисбактериозом кишечника // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 262.
  • Лечение острых кишечных инфекций у детей препаратами бифидумбактерин форте и пробифор (пособие для врачей) / Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Нисевич Н.И. и др. М., 2001. 21 с.
  • Лоранская И.Д. Изменение микрофлоры кишечника у больных после холецистэктомии, современная немедикаментозная коррекция // Тезисы докладов научно-практического семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». М., 2003. С. 25-28.
  • Лыкова Е.А. Микроэкологические и иммунобиологические нарушения и обоснование применения пробиотиков при инфекционной патологии у детей. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2000. 44 с.
  • Мазанкова Л.Н., Ильина Н.И., Кондракова О.А., Затевалов А.М. Оценка нарушений микробиоценоза при острых кишечных инфекциях у детей и их коррекция // Трудный пациент. 2004. Т. 2. № 9. С. 11-16.
  • Максимов И.К., Ардатская М.Д. Нарушения микробиоценоза на фоне полихимиотерапии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови: новые методы диагностики и коррекции // Фарматека. 2004. № 13. С. 79-84.
  • Пальгова Л.К., Бикебаева А.Ж., Бекбаева А.А. и др. Антибиотикоассоциированные диареи в практике врача и оценка результатов коррекции препаратом Хилак-форте // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. XII. № 5. С. 59.
  • Парфенов А.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: вопросы лечения и профилактики // Consilium medicum. 2001. № 6. С. 298-300.
  • Петухов В.А. Результаты лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме // Consilium medicum. 2003. № 3. С. 10-18 .
  • Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И. Клиническая эффективность пробиотика «Наринэ-Ф-баланс» в коррекции дисбиоза у детей // Вопросы детской диетологии. 2004. Т. 2. № 1. С. 76-77.
  • Савво В.М. Лечение дисбактериоза у детей с применением препарата Энтерол-250 // Материалы VIII конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». М., 2002. С. 254.
  • Урсова Н.И., Римарчук Г.В. Опыт лечения функциональных запоров у детей // Материалы конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». М., 2000. С. 168.
  • Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. М., 2002. 28 с.
  • Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде // Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004. Т. 12. № 16. С. 957-959.
  • Феклисова Л.В. Отраслевой стандарт и протокол ведения больных с дисбактериозом кишечника // Тезисы докладов научно-практического семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». М., 2003. С. 3-7.
  • Щербаков И.Т., Грачева Н.М., Аваков А.А., Мацулевич Т.В. и др. Патоморфология слизистой оболочки толстой кишки у больных с острыми кишечными инфекциями до и после лечения бифидумбактерином-форте // Практикующий врач. 1999. Вып. 3. № 16. С. 19-21.
  • Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health //Am. G. Gastroenterol. 95: 1 Suppl, S2-4, Jan, 2000.
  • Hunter J. O., Madden J. A. А review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics // Br. J. Nutr. 2002. 88 (suppl. 1). P. 67-72.
  • Imazumi R., Hirata K., Zommara M. et al. / Effects of cultered mile products by Lactobacillus and Bifidobacterias species on secretion of the bile acids in hepatocytes and in rats // J. Nutr. Sci. Vitaminol (Tokio). 1992. № 4. Р. 186-191.
  • Langhendries J.P., Detry J., Van Hees J. et al. Effect of a fermented infant formula containing viable Bifidobacteria on the fecal flora composition and pH of healthy full-term infants // J. Pediatr Gastroenterol. Nutr. 1995; 21: 177-81.
  • Marteau P.R., de Vrese M., Cellier C.J., Schrezenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with use of probiotics // Am. J. Clin. Nutr. 73: 2 Suppl, 430S-436S, Feb, 2001.
  • Mercenier A., Pavan S., Pot B. Probiotics as biotherapeutic agent: present khuwledge and future prospects // Curr. Pharm. Des. 2003. 9. P. 175-91.
  • Pochart P., Marteau P., Bouhnik Y. et al. Survival of Bifidobacteria ingested via fermented milk during their passage through the human small intestine: an in vivo study using intestinal perfusion // Am. J. Clin. Nutr. 1992; 55: 78-80.
  • Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immnomodulatory protection against disease in the infant // J. Allergy Clin. Immunol. 2002/ – 109 (1)/ – P. 119-121.
  • Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health // J. Nutr. 130: 2S Suppl, 396S-402S, Feb, 2000.
  • Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states // Chemotherapy. 1995. 41 (suppl 1). Р. 5-15.
  • Salminen S., Salminen E. Lactulose lactic acid bacteria intestinal microecology and mucosal protection // Scand. J. Gastroenterol. 1997. 222 (suppl.). Р. 45-48.
  • Van der Waaij D. Colonization resistance of the Digestive Tract // Japan, 1999. P. 76-81.
  • Van der Waaij D. Evidence of immunoregulation of comporetion of intestinal microflora and its practica on seguences // Eur. J. Clin. Microbiol. 1988. 7 (1). P. 101-106.
  • Yaeshima T. Benefits of bifidobacteria to human health // Bulletin of the IDF. 1996. № 313. Р. 36-42.
Категория : Статьи, Статьи1

Нарушения интеллекта у детей при йоддефиците: возможности коррекции

Номер журнала: февраль 2005  
Л.А. Щеплягина*, Д.С. Надеждин*, П.И. Храмцов*, Е.Н. Сотникова**Л.М. Сухарева*, К.Э. Павлович*
*Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
** Центр образования № 1998 ЮАО, Москва
Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) – это патологические состояния, которые развиваются в условиях йодного дефицита и могут быть предупреждены при нормализации потребления йода (ВОЗ, 2001). В настоящее время проблема йоддефицита является глобальной прежде всего по уровню вовлеченных в нее людей и медико-социальных последствий для человека и общества.
В мире риску развития йоддефицита подвержено 2 млрд человек, в том числе 740 млн имеют эндемический зоб, 43 млн страдают умственной отсталостью вследствие йодного дефицита. Ежегодно у матерей с йодным дефицитом регистрируется более 30 тыс. мертворожденных (ВОЗ, ЮНИСЕФ, 2001).
В России риск развития ЙДЗ имеет 98 млн человек (И.И. Дедов с соавт., 2001), в том числе имеют зоб 2 % детей до года, 20–30 % – дети 7–10 лет, 30–50 % – подростки, 30–50 % – беременные женщины (Л.А. Щеплягина, 1999).
В настоящее время достаточно четко описан спектр ЙДЗ (табл.1). В структуре болезней, обусловленных недостаточным потреблением йода, выделяют умственную отсталость, которая является одним из наиболее тяжелых проявлений йодного дефицита. Умственная отсталость в районах йодного дефицита развивается вследствие поражения центральной нервной системы (рис. 1).
Выделяют тяжелые формы умственной отсталости и пограничные формы снижения интеллектуального развития (рис. 2). Тяжелые формы развиваются на фоне кретинизма и в результате своевременно не леченного врожденного гипотиреоза. Кретинизм и сходные с ним неврологические нарушения являются наиболее тяжелым проявлением повреждения мозга на фоне йоддефицита.
Эндемический кретинизм характеризуется следующими чертами: эпидемиологической связью с выраженным дефицитом йода и эндемическим зобом; возможностью предотвращения этого тяжелого заболевания после устранения йодного дефицита. Частота встречаемости кретинизма в эндемических областях может достигать 15 %. Чаще этот показатель колеблется от 5 до 8 %.
Различают неврологический и микседематозный кретинизм. Независимо от формы кретинизма у всех больных наблюдается сходный спектр постоянных неврологических расстройств, хотя тяжесть и преобладание отдельных симптомов, а также общая степень нарушений могут значительно варьировать.
Клиника эндемического кретинизма широко представлена в специальной медицинской литературе.
Что касается пограничных форм нарушения интеллекта, то спектр их весьма разнообразен. Это чаще всего нарушения речи, снижение памяти, психологические проблемы, изменения эмоциональной сферы, трудности межличностных контактов, асоциальные формы поведения и др. Тяжесть повреждения мозга и степень нарушений интеллектуальной сферы зависит от того, на каком этапе онтогенеза ребенок испытывает йодный дефицит, и, конечно же, от степени его выраженности (рис. 1). При внутриутробном йодном дефиците в основном страдает слуховая, двигательная и другие функции головного мозга, что свидетельствует о поражении аппарата улитки, коры головного мозга и базальных ганглиев.
С точки зрения интеллектуального развития длительное время считалось, что йодный дефицит наиболее опасен на протяжении внутриутробного периода (10–18 неделя) и в первые три года жизни (завершение структурного созревания мозга).
В настоящее время доказано, что дефицит йода и тиреоидных гормонов неблагоприятно влияет на центральную нервную систему и интеллект во все возрастные периоды. Приводятся данные о том, что уровень IQ у населения йоддефицитных регионов на 10–15 % ниже, чем у лиц, проживающих в территориях с достаточным содержанием микроэлемента в биосфере.
В последнее время появились публикации, в которых описаны наиболее часто встречающиеся нарушения нервно-психического развития в раннем и дошкольном возрасте (табл. 2).
Большинство исследователей изучает показатели умственного развития с помощью вербальных методик или психологических тестов, что не позволяет дать в полной мере объективную, количественную характеристику основных составляющих познавательной сферы.
Разработка оригинальной психофизиологической аппаратуры (тестовые компьютерные системы (ТКС) – «Ритмотест», «Мнемотест», «Бинатест» и «Психомат») позволила количественно охарактеризовать важнейшие составляющие процесса познания: восприятие, внимание, память, психомоторную деятельность, аналитико-синтетические процессы (Е.В. Матвеев, Д.С. Надеждин, 1994). Разработанные в отделении психоневрологии НЦЗД РАМН (заведующая профессор О.И. Маслова) возрастные нормативы перечисленных показателей открыли возможность уточнить характер и структуру нарушений в познавательной сфере у детей, проживающих в йоддефицитных районах.
При сравнении полученных нормативов с фактическим состоянием процессов познания у детей в эндемичных по зобу регионах установлено, что на фоне йоддефицита отмечались существенно более низкие значения для таких показателей, как внимание, восприятие, память, оперативность аналитико-синтетических процессов, мелкая моторика (рис. 2). Доказано, что йодный дефицит на 15–44 % снижает познавательные функции у дошкольников и на 9–38 % – у школьников (Л.А. Щеплягина, Н.Д. Макулова, О.И. Маслова, 2002).
Поскольку познавательные способности у ребенка тесно взаимосвязаны с уровнем интеллекта человека, логично встает вопрос о формах и методах эффективной профилактики нарушений когнитивных функций в условиях йодного дефицита. Существует две крупные градации методов йодной профилактики. Первая предусматривает массовую, групповую и индивидуальную, вторая – пищевую и медикаментозную формы. По сути, эти группы в определенной мере взаимообусловлены. Так, под групповой профилактикой обычно подразумевают пищевую профилактику (чаще с применением йодированной соли), под групповой или индивидуальной – медикаментозную. Суточная потребность в препаратах определяется ВОЗ (2001) (табл. 3).
Можно выделить такие виды йодной профилактики, как антенатальная (в период внутриутробного развития) и постнатальная (ранний возраст), которые важны для созревания анатомических и функциональных структур мозга.
Приводятся убедительные данные о том, что пренатальная профилактика дефицита йода оптимизирует рост, психомоторное развитие и снижает заболеваемость, в том числе обусловленную перинатальным поражением ЦНС. Вопрос о необходимости профилактики и коррекции дефицита йода у детей школьного возраста до последнего времени оставался дискуссионным. Работы F. Delange (2002) позволили по-новому взглянуть на эту проблему. В них были представлены аргументы в пользу проведения йодной профилактики у детей любого, в том числе школьного, возраста.
В настоящем исследовании оценивалась эффективность дотации калия йодида школьникам 7–9 лет, проживающим в условиях легкой степени йоддефицита.
Всего обследовано 100 человек 8–9 лет (начальная школа г. Москвы). Дизайн исследования заключался в разделении детей на две группы. В основную группу вошли дети с дефицитом потребления йода (медиана йодурии для группы равнялась 58 мкг/л). В группу сравнения были включены школьники с нормальной обеспеченностью йодом (медиана йодурии по группе – 105 мкм/л). Исследование когнитивного статуса обследованных детей предусматривало многостороннюю количественную оценку познавательной сферы и отдельных ее составляющих: внимания, слухового и зрительного восприятия, памяти, сенсомоторной деятельности, аналитико-синтетических процессов, оперативности принятия решений.
В итоге тестирования установлено, что на фоне дефицита йода в среднем 85 % детей имели отклонения тех или иных показателей интеллектуально-мнестической сферы. У школьников младших классов выявлена выраженная недостаточность по основным познавательным функциям. Дети имели «задолженность» в сфере внимания на 44 %, восприятия – на 30 %, в тонкой моторной сфере – на 17 %; темп мыслительной деятельности был снижен у них на 20 % по сравнению с нормой.
Степень выраженности когнитивных нарушений была выше у детей с дефицитом обеспеченности йодом.
После обследования детям с пониженной экскрецией йода с мочой (основная группа) назначали таблетированный фармакологический препарат Йодомарин 100, содержащий калия йодид, по одной таблетке (100 мкг йода) один раз в день в течение шести месяцев.
При обследовании через шесть месяцев установлено, что прием 100 мкг йода привел к нормализации йодной обеспеченности 85 % детей основной группы (медиана составила 120 мкг/л по группе в целом). В группе сравнения йодная обеспеченность в среднем не изменилась, хотя у некоторых детей выявлено умеренное снижение показателей йодурии. У детей, получавших дотацию йода, заметно улучшились все изучаемые показатели когнитивной сферы. Исключением было снижение функциональной лабильности зрительного анализатора, которая за счет утомления к концу учебного года отмечена у школьников обеих групп, но в большей степени у тех, кто не получал йодсодержащих таблеток.
По таким параметрам, как внимание, оперативность мышления, тонкая моторика, реакция на слово, звук (рис. 3), дети основной группы стали опережать школьников из группы сравнения.
В основной группе положительная динамика отмечена также по всем изучаемым показателям умственной работоспособности (рис. 4) и успеваемости. Средний балл, выставляемый педагогом ученику по результатам ответа или выполненного задания, повысился в основной группе после курсового приема препарата Йодомарин 100 (калий йодида) с 3,1 до 4,3. Дети в группе сравнения не улучшили успеваемость и имели преимущественно удовлетворительные оценки.
Таким образом, ежедневное, в течение полугода, применение 100 мкг йода в составе Йодомарин 100 (калий йодида) оказывает положительное влияние на состояние высших психических функций у младших школьников, что позволяет считать необходимым и оправданным осуществлять коррекцию йодного дефицита в школьном возрасте.
ЛИТЕРАТУРА
  • Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в РФ // Вестник РАМН. 2001 (6). С. 3 –12.
  • Йоддефицитные заболевания у детей и подростков: диагностика, лечение, профилактика (научно-профилактическая программа Союза педиатров России) / Руководители: А.А. Баранов, И.И. Дедов. М., 2005. 44 с.
  • Щеплягина Л.А. Проблемы йодного дефицита // Русский медицинский журнал.1999. № 7 (11). С. 523–527.
  • Щеплягина Л.А., Макулова Н.Д., Маслова О.И. Йод и интеллектуальное развитие ребенка // Русский медицинский журнал. 2002. № 10 (7). С. 358–363.
  • The thyroid and Brain / ed.G.M.Escobar, J.V. Vijlder, U.Hostalek. 2002. 358 p.
Категория : Статьи

Безопасность ламотриджина у беременных и женщин детородного возраста

Номер журнала: февраль 2005  

Е.А. Ушкалова
РУДН, Кафедра общей и клинической фармакологии, Москва

Эпилепсия относится к числу широко распространенных заболеваний, которое наблюдается примерно у 50 млн человек, или 0,4-1 % населения мира [1]. Она является и одной из наиболее распространенных хронических патологий, встречающихся в акушерской практике. Эпилепсией страдает каждая из 200 беременных женщин, что составляет 0,5 % всех беременностей [2]. Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. Наряду с самим заболеванием, серьезный «вклад» в неблагоприятные исходы беременности вносят и лекарственные препараты, применяемые для лечения эпилепсии в период гестации.

Потенциальные нежелательные эффекты психотропных препаратов на плод и новорожденного включают:

1) структурные нарушения (врожденные аномалии);
2) острые неонатальные эффекты, проявляющиеся интоксикацией и синдромом отмены;
3) внутриутробную смерть;
4) замедление внутриутробного роста;
5) нейроповеденческую тератогенность [3].

У потомков женщин, страдающих эпилепсией, риск внутриутробной и неонатальной смерти в 2-3 раза превышает таковой для популяции в целом. По данным различных авторов, врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4-10 % новорожденных, матери которых страдают эпилепсией [4]. У детей, подвергшихся внутриутробному воздействию противоэпилептических средств, наряду с врожденными аномалиями часто наблюдается снижение массы тела, замедление роста, нарушение когнитивных функций, задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [5-8]. В проспективном исследовании Waters C.H. et al неблагоприятные исходы беременности (смерть плода или новорожденного и врожденные аномалии) зарегистрированы у 11,3 % женщин, получавших противосудорожные средства в первом триместре беременности, по сравнению с 3,4 % в контрольной группе [9]. Более чем в 11 % случаев неблагоприятные исходы связывали с применением фенобарбитала, в 3 % – карбамазепина, в 10,7 % – фенитоина или комбинаций фенобарбитала с вальпроевой кислотой и фенитоина с карбамазепином. Относительный риск развития врожденных аномалий, рассчитанный по результатам проспективного когортного исследования, проведенного во Франции в период с 1984 по 1988 г. и включавшего 227 женщин с эпилепсией [10], представлен в таблице. Наибольшая частота врожденных аномалий наблюдалась при комбинированной терапии эпилепсии. При монотерапии максимальный риск был сопряжен с применением вальпроевой кислоты и фенитоина. В целом врожденные аномалии развились у 9,6 % детей, рожденных у матерей с эпилепсией, по сравнению с 1,4 % в контрольной группе.

Анализ данных пяти европейских проспективных исследований, включавших в общей сложности 1379 детей, среди которых 1221 ребенок подвергся внутриутробно воздействию противоэпилептических препаратов, выявил наибольший относительный риск (ОР) тератогенности у вальпроата (ОР = 4,9) и карбамазепина (ОР = 4,9) [11]. Риск значительно увеличивался при применении комбинированной противосудорожной терапии, особенно комбинаций фенобарбитала и этосуксимида (ОР = 9,8) и фенитоина, карбамазепина и вальпроата (ОР = 11,0).

Koch S. и соавт. (1992), проанализировавшие исходы беременности в семьях, где родители страдают эпилепсией, также пришли к выводу, что наиболее высоким потенциалом тератогенности среди противоэпилептических средств обладает вальпроевая кислота [12]. Более высокий тератогенный потенциал вальпроевой кислоты по сравнению с другими противоэпилептическими средствами подтверждается и данными регистров беременности разных стран. Так, в Североамериканском регистре беременности частота врожденных аномалий при монотерапии вальпроатом составила 10,7 % [13], в Австралийском регистре – 16,5 % [14], в регистре Великобритании – 6,1 % [15]. Предварительные результаты продолжающегося многоцентрового проспективного исследования NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), проходящего в Великобритании и США при финансовой поддержке Национального института здоровья США (US National Institutes of Health), свидетельствуют о еще более высоком риске применения вальпроата во время беременности [16]. В этом исследовании, целью которого является определение влияния четырех наиболее часто используемых противоэпилептических препаратов (вальпроата, карбамазепина, фенитоина и ламотриджина) на нейроповеденческое развитие детей, матери которых принимали их в период гестации, частота серьезных побочных явлений (смерть плода, большие врожденные аномалии или задержка развития) составила 25 % при монотерапии вальпроатом, 10 % – фенитоином, 8 % – карбамазепином и 1 % – ламотриджином.

Негативное влияние вальпроевой кислоты на постнатальное развитие детей было продемонстрировано и в ряде других исследований [17-21]. Так, в исследовании Koch S. и соавт. (1996) показана корреляция концентраций вальпроевой кислоты в крови у новорожденных со степенью выраженности неврологических нарушений не только сразу после рождения, но и на протяжении последующих шести лет жизни [17]. По данным Ardinger и соавт., отставание в развитии наблюдается у 90 % детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты [22]. В ретроспективном исследовании Adab N. и соавт. (2001) показано, что дополнительная помощь в учебе требуется 30 % школьников, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по сравнению с 3,2 % детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин, и 6,5 % – матери которых получали другие противосудорожные препараты [19]. Последующее наблюдение за этими детьми выявило значительно худшие результаты вербального теста IQ у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со сверстниками, подвергшимися воздействию других противоэпилептических средств, а также по сравнению с детьми, матери которых не получали никаких лекарственных препаратов в период гестации [20]. Отставание от сверстников в интеллектуальном развитии под влиянием вальпроата было продемонстрировано и у когорты детей до шести лет, включенных в данное исследование [20]. В целом во всех семи исследованиях, посвященных изучению влияния противоэпилептических препаратов, принимаемых беременными женщинами, на интеллектуальное развитие их потомков, несмотря на разный возраст детей и применение разных методик, были получены одинаковые результаты – вальпроат ассоциировался с наиболее выраженным негативным влиянием.

В ряде исследований показано, что тератогенный эффект вальпроевой кислоты носит дозозависимый характер [11, 23, 24]. Риск тератогенности значительно возрастает при применении суточной дозы препарата 1000 мг и выше (концентрации в крови более 70 мкг/мл). Частота врожденных аномалий при использовании вальпроевой кислоты в меньших дозах была существенно ниже. Однако, согласно анализу результатов пяти европейских исследований, дальнейшее снижение дозы (меньше 1000 мг/сут) не оказывает существенного влияния на риск развития врожденных дефектов – их частота не отличалась в группах женщин, получавших вальпроат по 600-1000 мг/сут и менее 600 мг/сут [11].

Вальпроевая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер и накапливается в тканях плода. К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Риск spina bifida при применении вальпроата в первом триместре беременности составляет 1-2 % и превышает таковой для населения в целом в 10-20 раз [25]. Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, дигитальные и респираторные аномалии, а также отставание в развитии. В одном из клинических исследований у 9 из 17 новорожденных (53 %), матери которых принимали вальпроат, наблюдался синдром отмены, проявлявшийся повышенной возбудимостью, нарушением мышечного тонуса, судорогами и проблемами вскармливания, у четырех – гипогликемия [26].

В настоящее время доказано, что врожденные аномалии могут вызывать все традиционные противосудорожные средства, причем риск развития врожденных дефектов значительно увеличивается при комбинированной терапии [27]. Риск возникновения врожденных аномалий при применении во время беременности новых препаратов до конца не выяснен. На основании имеющихся сведений можно предположить, что одним из наиболее безопасных среди них является ламотриджин. В доклинических исследованиях ламотриджина тератогенное действие не выявлено [28]. Аналогичные результаты были получены в двух клинических исследованиях, включавших в общей сложности 46 беременных женщин [28]. При применении ламотриджина не было зарегистрировано ни одного врожденного дефекта, одна беременность закончилась спонтанным абортом. Как указывалось выше, в продолжающемся исследовании NEAD частота всех серьезных побочных явлений, включая большие врожденные аномалии, в группе женщин, принимающих ламотриджин, составила 1 % [16]. Ни в одной из опубликованных работ, где ламотриджин использовали во время беременности в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, врожденных дефектов не наблюдалось [29-32].

По данным регистра беременности ламотриджина, при монотерапии препаратом в первом триместре беременности большие врожденные аномалии наблюдались у 12 из 414 новорожденных (2,9 %) [33]. При применении ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой они зарегистрированы в 11 из 88 случаев (12,5 %), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами – в пяти из 182 случаев (2,7 %) [33]. Для сравнения отметим, что частота врожденных аномалий для населения в целом составляет 2-3 % [34, 35].

Сходные данные получены и в проспективном добровольном обсервационном регистре беременности Австралии: частота врожденных дефектов у новорожденных, матери которых получали ламотриджин, составила 4 % по сравнению с 3 % у детей женщин, не принимавших никаких лекарственных средств [36].

Учитывая риск серьезных последствий применения вальпроата у беременных, в 2003 г. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании рекомендовал ограничить его применение у женщин репродуктивного возраста [37]. Принятию этого решения, возможно, способствовало и широко освещавшееся британскими средствами массовой информации судебное разбирательство по иску, поданному 20 женщинами, дети которых пострадали вследствие внутриутробного воздействия вальпроата. В иске указывалось, что женщин, страдающих эпилепсией, плохо информируют о потенциальной опасности вальпроевой кислоты для плода и постнатального развития ребенка и что ее назначают при беременности, несмотря на наличие более безопасных альтернатив, в частности ламотриджина.

Следует отметить, что использование вальпроата у женщин детородного возраста чревато и еще одним серьезным осложнением – синдромом поликистозных яичников, что доказано в ряде хорошо спланированных клинических исследований [38-41]. Проявления этого синдрома включают нарушение менструального цикла, гирсутизм и ожирение. У 70 % женщин отмечается дислипидемия, у 40 % – нарушение толерантности к глюкозе [40]. Вальпроат также вызывает значительное снижение уровня гонадотропинов, приводя к бесплодию. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что синдром поликистозных яичников или гиперандрогенизм развиваются примерно у 80 % женщин, получающих вальпроат [38]. Синдром поликистозных яичников, в свою очередь, относится к факторам риска развития рака эндометрия [42, 43]. Это осложнение также является серьезным основанием для ограничения применения вальпроевой кислоты у женщин детородного возраста [7, 40].

Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [39]. В отличие от вальпроата он также не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных эпилепсией [44].

Первой страной, которая приняла решение об ограничении применения вальпроата у женщин репродуктивного возраста, стала Великобритания. В новых клинических рекомендациях по диагностике и менеджменту эпилепсии у взрослых и детей, опубликованных в октябре 2004 г., женщинам с детородным потенциалом в соответствии с зарегистрированными показаниями рекомендовано применение новых противоэпилептических средств (ламотриджин, леветирацетам, окскарбамазепин, тиагабин, топирамат и вигабатрин) [45].

В декабре 2004 г. на ежегодной 58 конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy – ILAE), в которых вальпроат также не рассматривается как средство первой линии у женщин детородного возраста. Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривают ламотриджин [46], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилетическими средствами.

В отличие от фенитоина, фенобарбитала, этосуксимида и карбамазепина, обладающих мощным индуцирующим действием на систему цитохрома Р450, ламотриждин не снижает эффективность оральных контрацептивов, которые показаны женщинам с эпилепсией для предупреждения незапланированной беременности [47]. Он также не вызывает геморрагических осложнений у новорожденных, которые при отсутствии профилактики развиваются в 10 % случаев при использовании матерями индукторов ферментов цитохрома Р450 и обусловлены снижением под их влиянием концентрации витамина K [48, 49].

В целом, ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывают кожные сыпи, которые могут развиваться у 7-12 % пациентов и, как правило, носят доброкачественный и транзиторный характер [50, 51]. Высыпания обычно проходят через одну-две недели после отмены препарата и, как правило, не рецидивируют при возобновлении лечения ламотриджином [52, 53]. Предупредить развитие кожных сыпей можно путем уменьшения скорости титрации дозы препарата.

К достоинствам ламотриджина относятся отсутствие негативного влияния на когнитивные функции [54-56], благоприятный эффект на симптомы депрессии и настроение [57-59] и подтвержденное в целенаправленных исследованиях улучшение качества жизни при его применении [60]. Следует отметить, что обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству в настоящее время рассматривается как одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии [7].

Литература:

1. World Health Organization. Epilepsy: etiology, epidemiology and prognosis. Geneva, Switzerland, June 1997; health communications and public relations fact sheet no. 165. Available from http://www.who.int/inf-fs/en/fact165.html.

2. Nulman I., Laslo D., Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs 1999 Apr;57(4):535-544.

3. American Academy of Pediatrics. Use of Psychoactive Medication During Pregnancy and Possible Effects on the Fetus and Newborn (RE9866). Pediatrics 2000; 105: 880-7.

4. Yerby M.S. Contraception, pregnancy and lactation in women with epilepsy. Baillieres Clin Neurol 1996 Dec;5(4):887-908.

5. Spiedel B.D., Meadow S.R. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and the new born. Lancet, 1972; 2:839-43.

6. Fonager K., Larsen H., Pedersen L., Sorensen H.T. Birth outcomes in women exposed to anticonvulsant drugs. Acta Neurol Scand 2000 May;101(5):289-294.

7. Yerby M.S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55(5Suppl 1):S21-S31.

8. Moore S.J., Turnpenny P., Quinn A. et al. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet 2000;37:489-97.

9. Waters C.H., Belai Y., Gott P.S., Shen P., De Giorgio C.M. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs. Archives of Neurology 1994;51(3):250-3.

10. Dravet C., Julian C., Legras C., Magaudda A., Guerrini R., Genton P., Soulayrol S., Giraud N., Mesdjian E., Trentin G. et al. Epilepsy, anti-epileptic drug, and malformations in children of women with epilepsy: a French prospective cohort study., Neurology 1992, 42(supp 5): 75-82.

11. Samren E.B., van Duijn C., Koch S. et al. Maternal use of antiepileptic drugs and the risk of major congenital malformations: a joint European prospective study of human teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997;38:981-90.

12. Koch S., Losche G., Jager-Roman E. et al. Major and minor birth malformations and antiepileptic drugs. Neurology 1992;42(Suppl 5):83-8.

13. Holmes L.B., Wyszynski D.F. The AED (antiepileptic drug) pregnancy registry: a seven-year experience. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract B05.

14. Vajda F.J., O’Brien T.J, Hitchcock A. et al. Australian Pregnancy Registry of women on antiepileptic drugs (AEDs): 5 year results. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.126.

15. Craig J.J., Russell A., Parsons L. et al. The UK Epilepsy and Pregnancy Register — update of results 1996-2003. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.112.

16. Meador K., Baker G., Smith J.C. et al. Preliminary results from the NEAD study group. First Annual AES Pregnancy Outcomes Forum, December 5, 2004. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana.

17. Koch S., Jager-Roman E., Losche G. et al. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: drug side effects in the neonate and neurological outcome. Acta Paediatr 1996;85:739-46.

18. James F.H., Fairgrieve S., Lynch S.A., Jackson M.J. PROSPECTIVE STUDY OF DEVELOPMENT OF INFANTS BORN TO MOTHERS WITH EPILEPSY Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2002;72:133-142.

19. Adab N., Jacoby A., Smith D., Chadwick D. Additional educational needs in children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:15-21.

20. Adab N., Kini U., Vinten J., Ayres J., Baker G., Clayton-Smith J., Coyle H., Fryer A., Gorry J., Gregg J., Mawer G., Nicolaides P., Pickering L., Tunnicliffe L., Chadwick D.W. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1575-83.

21. Gaily E., Kantola-Sorsa E., Hiilesmaa V. et al. Normal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine. Neurology. 2004;62:28-32.

22. Ardinger H.H., Atkin J.F., Blackson D.R. et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 1988; 29:171-85.

23. Kaneko S., Battino D., Andermann E. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999;33:145-58.

24. Mawer G., Clayton-Smith J., Coyle H., Kini U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure – Eur J Epilep, 2002;11:512-8.

25. Valproate: a new cause of birth defects. report from Italy and follow-up from France. CDC Morb Mortal Wkly Rep 1983;32:438-9.

26. Thisted E., Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child 1993; 69:288-91.

27. Adab N., Tudur S.C., Vinten J., Williamson P., Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD004848.

28. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome. Epilepsia 1996;37(suppl 6):S34-44.

29. Quattrini A., Ortenzi A., Paggi A., Foschi N., Quattrini C. Lamotrigine and Pregnancy. Letter to Editor, Ital J Neurol Sci 17:441-442, 1996.

30. Rambeck B., Kurlemann G., Stodieck S.R.G., May T.W., J?rgens U. Concentrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her newborn child. Eur J Clin Pharmacol (1997) 51:481-484.

31. Tomson T., Ohman I., Vitols S. Lamotrigine in pregnancy and lactation: a case report. Epilepsia, 38(9):1039-1041, 1997.

32. Ohman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in Pregnancy: Pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia 41(6):709-713, 2000.

33. Lamotrigine Pregnancy Registry. Interim Report 1 September 1992 through 31 March 2004. Issued: July 2004.

34. Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51-3.

35. Kalter H., Warkany J. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424-31, 1983.

36. Kirn T. Valproate Tied to Highest Rate of Birth Defects. Clinical psychiatry news 2003; 31(2).

37. Sodium valproate and prescribing in pregnancy. Current problems in pharmacovigilance. 2003, Sept, p. 6.

38. Isojarvi J., Laatikainen T.J. Pakarinen A.J. et al. Polycystic Ovaries and Hyperandrogenism in Women Taking Valproate for Epilepsy. N Engl J Med 1993; 329:1383-1388.

39. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken one anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy. Seizure 2003; 12: 323-329.

40. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:S101-S108.

41. McIntyre R.S, Mancini D.A., McCann S., Srinivasan J., Kennedy S.H. Valproate, bipolar disorder and polycystic ovarian syndrome. Bipolar Disord. 2003 Feb;5(1):28-35.

42. Chappell K.A., Markowitz J.S., Jackson C.W. Is valproate pharmacotherapy associated with polycystic ovaries? Ann Pharmacother 1999 Nov;33(11):1211-1216.

43. Boro A., Haut S. Medical comorbidities in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2003 Oct;4 Suppl 2:S2-12.

44. Stephen L.J., Kwan P., Shapiro D., Dominiczak M., Brodie M.J. Hormone profiles in young adults with epilepsy treated with sodium valproate or lamotrigine monotherapy. Epilepsia. 2001 Aug;42(8):1002-6.

45. The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 20, October 2004. www.nice.org.uk

46. Karceski S. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Epilepsy. Epilepsy & Behavior 2001;2:A1-A50 available online at http://www.idealibrary.com on

47. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000 Jul;60(1):23-33.

48. Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F208-F210 (November ).

49. Benedetti M.S. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000 Jul-Aug;14(4):301-1.

50. Guberman A.H., Besag F.M., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adsults and children. Epilepsia 1999; 40:985-991.

51. Pellock J.M. Overview of lamotrigine and the new antiepileptic drugs: the challenge. J Child Neurol. 1997;12(suppl 1):S48-S52.

52. Tavenor S.J., Wong I.C.K., Newton R. et al. Rechallenge with lamotrigine after initial rash. Seizure. 1995;4:67-71.

53. P-Codrea Tigaran S. Sidenius P., Dam M. Lamotrigine-induced rash-worth a rechallenge. Acta Neurol Scand. 2005 Mar;111(3):191-4.

54. Aldenkamp A.P., De Krom M., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003;44 (Suppl.4):21-9.

55. Martin R., Kuzniecky R., Ho S. et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999;52:321-27.

56. Chatham Showalter P.E., Kimmel D.N. Stimulating consciousness and cognition following severe brain injury: a new potential clinical use for lamotrigine. Brain Injury 2001;14:997-1001.

57. Baulac M., Arzimanoglou A., Semah F., Cavalcanti D. [Therapeutic options provided by new antiepileptic drugs]. Rev Neurol (Paris) 1997 Feb;155(1):21-33

58. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A., Dunn R.T., Speer A.M., Osuch E.A., Luckenbaugh D.A., Cora-Ocatelli G., Leverich G.S., Post R.M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000;20:607-14.

59. Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. UK Lamotrigine Elderly Study Group. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999; 37: 81-87.

60. Sackellares Ch. J., Kwong J.W., Vuong A. et al. Lamotrigine monotherapy improves health-related quality of life in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav. 2002 Aug;3(4):376-382.

Категория : Статьи, Статьи1

Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности

Номер журнала: февраль 2005  
Ушкалова Е.А., РУДН, кафедра общей и клинической фармакологии, Москва
Значимость проблемы
По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) во время беременности принимают более 90 % женщин. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах, более 80 % женщин принимают во время беременности собственно лекарственные препараты [1, 2] .
Применение лекарственных средств при беременности является одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии. В силу этических причин большие клинические исследования у беременных женщин не проводятся.
Ежегодно в мире рождается примерно 200 тыс. (3–5 % от живых новорожденных) детей с врожденными аномалиями, причем у 20 % из них отмечаются множественные аномалии [1, 3–5]. В США они являются ведущей причиной детской смертности [6]. Прием лекарственных средств во время беременности может приводить к замедлению внутриутробного развития плода и последующего отставания ребенка в физическом и интеллектуальном развитии.
Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1–3 % врожденных аномалий [5]. В настоящее время эта проблема решается с помощью проспективных регистров беременности.
В России проблема правильного применения лекарственных средств во время беременности осложняется отсутствием классификации их безопасности в период гестации.
Лекарственное средство и его воздействие на эмбрион
Критическими с точки зрения потенциальной опасности воздействия лекарственного средства на эмбрион являются периоды [7]:
  • предшествующий зачатью. В этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатья (причем не только женщиной, но иногда и мужчиной) лекарственных средств, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия [8];
  • с момента зачатья до 11-го дня. В этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Наблюдается высокая устойчивость к врожденным дефектам;
  • с 11-го дня до 3-й недели. После 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий и прием лекарственных средств особенно нежелателен. Считают, что период, когда лекарственные средства могут вызывать тератогенный эффект, весьма короток — с 31 по 81-й день после последней менструации. Поскольку все лекарственные средства, принимаемые внутрь, поступают в кровоток плода, ни одно из них не может рассматриваться как абсолютно безопасное в этот период;
  • с 4-й по 9-ю неделю. В этот период лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей;
  • с 9-й недели до родов. В этот период структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.
Механизмы влияния лекарственных средств на плод [9]:
  • прямое действие на плод, приводящее к повреждению, нарушению развития или смерти;
  • нарушение функции плаценты, чаще всего путем сужения сосудов и уменьшения обмена газами и питательными веществами между матерью и ребенком;
  • сокращение миометрия, приводящее к нарушению кровоснабжения плода.
Зависимость тератогенности от физико-химических
и фармакологических свойств препаратов
[10]
Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции:
  • лекарственные вещества с низким молекулярным весом (Лекарства, имеющие молекулярный вес К таким препаратам относятся инсулин и гепарин, применение которых при беременности практически безопасно для плода;
  • жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые. По этому показателю гидрофильному лоратадину следует отдать предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом;
  • вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства.
Токсичные препараты и лекарственные средства с выраженным седативным эффектом, как правило, обладают высокой проникающей способностью через плаценту [11]. По этому показателю (отсутствие седативных свойств) лоратадину также следует отдать предпочтение перед димедролом.
Классификации категорий риска при беременности
Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в разных странах разрабатывают классификации категорий риска при беременности. Наиболее широко применяемыми являются классификация FDA (США), классификация FASS (Швеция) и классификация ADEC (Австралия ) (табл. 1).
Таблица 1. Определение категорий риска в классификации Food and Drug Administration (FDA), Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) и Swedish Catalogue of Approved Drugs (FASS) [12]

 

Категории риска
Классификация
FDA (США)
Классификация ADEC (Австралия)
Классификация FASS (Швеция)
А
В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной
ЛС, при применении которых большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось увеличения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод
Медицинские продукты, при применении которых предположительно большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось нарушений репродукции, например повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных эффектов на плод.
В эту категорию входят: ЛС, которые применяются в течение многих лет, ЛС, которые принимали многие беременные женщины и женщины детородного возраста, и ЛС, которые были изучены в удовлетворительных ретроспективных исследованиях
В
Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или
нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).
ЛС, при применении которых ограниченным количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не было выявлено повышения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод.
В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к следующим трем подгруппам рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований у животных (включая изучение репродукции):
В1: В исследованиях на животных не получены доказательства повышенной частоты повреждений плода.
В2: Исследования на животных не адекватны и, возможно, недостаточны, имеющиеся данные не предоставляют доказательств повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.
В3: В исследованиях на животных получены доказательства повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.
Медицинские продукты, которые предположительно принимали ограниченное количество беременных женщин и женщин детородного возраста, и при применении которых на настоящий момент не выявлено каких-либо нарушений репродукции, например, повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к подгруппам В1, В2, В3 рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований репродукции у животных в соответствии со следующими определениями:
В1: Изучение токсичности не выявило повышенной частоты повреждения плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.
В2: Исследования репродукции на животных не адекватны или недостаточны, но имеющиеся данные не указывают на повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.
В3: Исследования репродукции на животных выявили повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию, значение которых для человека остается не ясным.
С
Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной, может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились
ЛС, которые наносили вред плоду или новорожденному, не вызывая аномалий, или могут быть заподозрены в подобном эффекте на основании их фармакологических свойств. Эти эффекты могут быть обратимыми.
Медицинские продукты, которые в связи с их фармакологическими эффектами, не будучи непосредственно тератогенными, вызывали нарушения репродукции, которые чреваты риском для плода, или могут быть заподозрены в подобном эффекте.
В эту группу относят препараты, которые в экспериментальных исследованиях на животных приводили к повышенной частоте повреждений плода или других нарушений репродукции, значение которых для человека не ясно.
D
Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы, или неэффективны).
ЛС, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой. Эти препараты также могут обладать неблагоприятными фармакологическими эффектами.
Медицинские продукты, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой или которые могут быть заподозрены в этом на основании изучения токсических эффектов на репродукцию.
Эта категория включает препараты с первичными тератогенными эффектами, которые могут прямо или косвенно оказывать вредный эффект на плод.
X
Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть.

ЛС, применение которых сопряжено с таким высоким риском нанесения необратимого повреждения плоду, что никогда не должны применяться при беременности или случае, когда существует возможность беременности.

В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: А — отсутствие риска;В («best» — лучшие) — нет доказательств риска;С («caution» — осторожность) — риск не исключен;D («dangerous» — опасные) — риск доказан;Х — противопоказаны при беременности.

Между американской, шведской и австралийской классификациями существует много разногласий, которые авторы анализа объясняют не только различиями в определении категорий, но и различиями в трактовке имеющейся по этому вопросу научной литературы [12]. В целом, в классификации FDA более строгие требования предъявляются к препаратам наиболее безопасной категории А.
К лекарственным средствам, обладающим наиболее высоким потенциалом тератогенного действия, относятся [13]:

 

  • фенитоин,
  • карбамазепин,
  • вальпроевая кислота и натрия вальпроат,
  • литий,
  • варфарин,
  • ретиноиды,
  • даназол.

 

.
Таблица 2. Лекарственные средства, которые могут оказывать нежелательное влияние на рост и развитие плода [13]
Лекарственное средство
Возможный эффект
Ингибиторы ангиотензин-преращающего фермента
Почечная недостаточность у плода или новорожденного
Антитиреоидные препараты
Гипотиреоз у плода (при применении в чрезмерных дозах)
Бензодиазепины
Лекарственная зависимость у плода
ß-блокаторы
При применении на протяжении всей беременности возможно замедление роста (показано для атенолола и предполагается у других препаратов)
Барбитураты
Лекарственная зависимость у плода
НПВС
Сужение ductus arteriosus (начиная со второго триместра и далее)
Тетрациклины
Нарушение пигментации зубов, могут замедлять рост костей (короткое применение в начале первого триместра не приводило к тератогенному эффекту)
Варфарин
Кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда интернациональное нормализованное соотношение находится в терапевтических пределах)
Лекарственные средства и беременность
При назначении лекарственных средств беременным женщинам необходимо соблюдать следующие рекомендации [14]:

 

  • тщательно взвешивать потенциальную пользу применения лекарственного средства и его потенциальный вред (в обоих случаях, как в отношении матери, так и плода);
  • по возможности, избегать применения лекарственных средств в первом триместре;
  • не использовать комбинаций лекарственных средств и не использовать одновременно несколько лекарственных средств;
  • использовать минимальную эффективную дозу (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени;
  • если есть возможность, отдавать предпочтение местным лекарственным формам;
  • информировать беременных женщин о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения;
  • контролировать прием всех лекарственных средств беременной;
  • контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

  • Irl C., Hasford J. The PEGASUS project–a prospective cohort study for the investigation of drug use in pregnancy. PEGASUS Study Group. Int-J-Clin-Pharmacol-Ther. 1997 Dec; 35(12): 572—6.
  • Mengue S.S., Schenkel E.P., Duncan B.B., Schmidt M.I. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities. Rev Saude Publica 2001 Oct;35(5):415—20.
  • [Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51—3.
  • Kalter H., Warkany J. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424—31, 1983.
  • Scheinfeld N.S., Davis A. Teratology and Drug Use During Pregnancy. April 11, 2004 http://www.emedicine.com/med/topic3242.htm
  • Anderson R.N. Deaths: leading causes for 2000. Natl Vital Stat Rep 2002 Sep 16;50(16):1—85.
  • Moore K..L, Persaud T.V.N. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998:183.
  • Lammer E.J., Chen D.T., Hoar R.M., Agnish N.D., Benke P.J., Braun J.T. et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837—84.
  • The Merck Manual of Medical Information. 2002.
  • Fitzgerald M. Sick and pregnant: treatment of common episodic illness. Program and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners 2001; November 7—10, 2001; Washington, DC.
  • Edmunds M.W., Mayhew M.S. Pharmacology for the Primary Care Provider. Baltimore, Md: Mosby; 2000;115.
  • Addis A., Sharabi S., Bonati M. Risk classification systems for drug use during pregnancy: are they a reliable source of information? Drug Saf 2000 Sep;23(3):245—53.
  • Rubin P. Drug treatment during pregnancy BMJ 1998;317:1503—1506.
  • Weiss S.R .Prescription Medication Use in Pregnancy. Medscape Pharmacotherapy 2(2), 2000.

 

Категория : Статьи, Статьи1

Номер журнала №2-2005

Номер журнала: февраль 2005  
  • Восполнение дефицита магния в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности
  • Критерии выбора рекомендованных и альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций
  • Плацентарная недостаточность
  • Опыт применения АЭРТАЛА (АЦЕКЛОФЕНАКА) при лечении ревматических заболеваний
  • Итоги и перспективы использования Хилак® Форте в практической медицине
  • Нарушения интеллекта у детей при йоддефиците: возможности коррекции
  • Безопасность ламотриджина у беременных и женщин детородного возраста
  • Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности
Категория : Архив номеров

Архив номеров

  • [+]2022
    • [+]February
      • Номер журнала / Issue № 1-2022 (Том / Vol. 20)
  • [+]2021
    • [+]December
      • Номер журнала / Issue № 8-2021 (Том / Vol. 19)
      • Номер журнала / Issue № 7-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]November
      • Клинический случай стимулирования эпителизации длительно незаживающих ран донорских участков путем местного применения бесплазменных лизатов тромбоцитов
      • Номер журнала / Issue № 6-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]October
      • Номер журнала / Issue № 5-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]August
      • Номер журнала / Issue № 4-2021 (Том / Vol. 19)
      • Медицинские аспекты отечественных инновационных технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука – практическому здравоохранению
    • [+]June
      • Номер журнала / Issue № 3-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]April
      • Номер журнала / Issue № 2-2021 (Том / Vol. 19)
    • [+]March
      • Номер журнала / Issue № 1-2021 (Том / Vol. 19)
  • [+]2020
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2020
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2020
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2020
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2020
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2020
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2020
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2020
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2020
  • [+]2019
    • [+]December
      • Номер журнала № 11-12-2019
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2019
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2019
    • [+]July
      • Номер журнала № 6-7-2019
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2019
      • Проблема дифференциальной диагностики в общей медицине: шизотипическое расстройство с сенесто-ипохондрическим синдромом под «маской» урологической патологии
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2019
      • Изменения лейкоцитарных индексов при термической травме у детей
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2019
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2019
  • [+]2018
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2018
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2018
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2018
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2018
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2018
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2018
      • Применение растительных препаратов при лечении запора
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2018
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2018
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2018 (к XXV Российскому национальному конгрессу "Человек и лекарство")
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2-2018
  • [+]2017
    • [+]November
      • Номер журнала № 10-11-2017
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2017
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2017
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2017
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2017
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2017
  • [+]2016
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2016
    • [+]October
      • Номер журнала № 8-9-2016
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-7-2016
    • [+]May
      • Номер журнала № 4-5-2016
    • [+]March
      • Номер журнала № 2-3-2016
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2016
  • [+]2015
    • [+]December
      • Номер журнала № 10-11-2015 (декабрь 2015)
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2015
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2015
    • [+]June
      • Номер журнала № 5-6-2015
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2015
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2015
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2015
  • [+]2014
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2014
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2014
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2014
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2014
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2014
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2014
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2014
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2014
    • [+]March
      • Номер журнала № 3-2014
    • [+]February
      • Номер журнала № 1-2-2014
  • [+]2013
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2013
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2013
    • [+]October
      • Номер журнала № 10-2013
    • [+]September
      • Номер журнала № 8-9-2013
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2013
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2013
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2013
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2013
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2013
    • [+]January
      • Номер журнала № 1-2013
  • [+]2012
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2012
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2012
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2012
    • [+]August
      • Номер журнала № 8-9-2012
    • [+]July
      • Номер журнала № 7-2012
    • [+]June
      • Номер журнала № 6-2012
    • [+]May
      • Номер журнала № 5-2012
    • [+]April
      • Номер журнала № 4-2012
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3-2012
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2012
  • [+]2011
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2011
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2011
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2011
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2011
    • [+]July
      • Номер журнала № 7–2011
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–2011
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2011
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2011
    • [+]February
      • Номер журнала № 2-3–2011
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2011
  • [+]2010
    • [+]December
      • Номер журнала № 12–2010
    • [+]November
      • Номер журнала № 11–2010
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2010
    • [+]September
      • Номер журнала № 9–2010
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–2010
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2010
    • [+]May
      • Номер журнала № 5–2010
    • [+]April
      • Номер журнала № 4–2010
    • [+]March
      • Номер журнала № 3–2010
    • [+]January
      • Номер журнала № 1–2–2010
  • [+]2009
    • [+]December
      • Номер журнала № 12-2009
    • [+]November
      • Номер журнала № 11-2009
    • [+]October
      • Номер журнала № 10–2009
    • [+]August
      • Номер журнала № 8–9–2009
    • [+]June
      • Номер журнала № 6–7–2009
    • [+]April
      • Номер журнала №4-5-2009
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2009
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2-2009
  • [+]2008
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2008
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2008
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2008
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2008
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2008
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2008
    • [+]May
      • Номер журнала №5-6-2008
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2008
    • [+]February
      • Номер журнала №2-3-2008
    • [+]January
      • Номер журнала №01-2008
  • [+]2007
    • [+]December
      • Номер журнала №12-13-2007
      • Номер журнала №14-2007
      • Номер журнала №15-16-2007
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2007
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2007
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2007
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2007
    • [+]June
      • Номер журнала №6-7-2007
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2007
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2007
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2007
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2007
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2007
  • [+]2006
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2006
    • [+]November
      • Номер журнала №11-2006. Спецвыпуск "Онкология"
      • Номер журнала №11-2006
    • [+]October
      • Номер журнала №10-2006
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2006
      • Номер журнала №9-2006 "Педиатрия"
    • [+]August
      • Номер журнала №8-2006
      • Номер журнала №8-2006. Спецвыпуск "Урология"
    • [+]July
      • Номер журнала №7-2006
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2006
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2006
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2006
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2006. Спецвыпуск "Педиатрия"
      • Номер журнала №2-2006
    • [+]January
      • Номер журнала №1-2006
  • [+]2005
    • [+]December
      • Номер журнала №12-2005
    • [+]October
      • Номер журнала №10-11-2005
    • [+]September
      • Номер журнала №9-2005
    • [+]July
      • Номер журнала №7-8-2005
    • [+]June
      • Номер журнала №6-2005
    • [+]May
      • Номер журнала №5-2005
    • [+]April
      • Номер журнала №4-2005
    • [+]March
      • Номер журнала №3-2005
    • [+]February
      • Номер журнала №2-2005

Подписка на журнал

Оформить подписку

Партнёры

RSS Новости медицины

  • Куда в столице пойти с ребенком в День защиты детей 31/05/2023
  • Белый дом: США хотят избежать Третьей мировой, поэтому не одобряют удары по РФ 31/05/2023
  • Вашингтон призывает Пекин открыть военный канал связи между странами 31/05/2023
  • Ветеран ВС США Дрейвен: Даже помощь Запада не поможет Украине избежать поражения 31/05/2023
  • Самый ценный игрок чемпионата КХЛ Яшкин покинул СКА 31/05/2023
  • США могли поставить Украине гаубицы М777, которые взрываются при выстреле 31/05/2023
  • Кирби: Зеленский заверял, что понимает беспокойство США из-за атак на Россию 31/05/2023

Ключевые слова

bemiparin pediatrics surgery артериальная гипертензия терапия clinical case хроническая сердечная недостаточность gynecology diagnostics педиатрия урология инфаркт миокарда rehabilitation arterial hypertension бемипарин неврология urology treatment беременность гинекология neurology prevention кардиология children pregnancy пробиотики probiotics клинический случай хирургия онкология endocrinology дети diabetes mellitus ревматология oncology сахарный диабет эндокринология профилактика реабилитация rheumatology cardiology острый коронарный синдром инсульт internal medicine диагностика
ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
© 2023 Издательский дом "Академиздат"