М.А. Гуревич (1), Н.В. Стуров (2)
(1) Кафедра терапии ФУВ МОНИКИ, Москва
(2) Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) нередко представляет собой значительные трудности, обусловленные многообразием вариантов течения и осложнений, которые требуют тщательного обследования больного с целью верификации диагноза. Однако известно, что заболевание чаще всего проявляется стабильной стенокардией напряжения, которая, согласно данным Фремингемского исследования, является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7 % случаев, а у женщин – в 56,5 % [1]. Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение миокардиальной перфузии, среди которых лекарственная терапия остается надежным методом, направленным на достижение потенциально значимых клинических эффектов [2].
В широком спектре сердечно-сосудистых средств, представленных сегодня, прочные позиции в качестве препаратов выбора при многих вариантах течения ИБС остаются за препаратами органических нитратов [3]. Особое внимание уделяется тем лекарственным средствам, которые обладают выраженным антиангинальным эффектом в сочетании с хорошей переносимостью и удобством назначения разным группам больных.
Органические нитраты в течение долгих лет являются базисом длительной противоишемической терапии [4]. По химической структуре различают препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида мононитрата. Существуют лекарственные формы для приема внутрь, внутривенного введения, накожного применения и всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. По продолжительности действия нитраты подразделяют:
• на препараты короткого действия (менее одного часа): таблетки нитроглицерина для сублингвального приема, спрей нитроглицерина и изосорбида динитрата;
• препараты средней (умеренной) продолжительности действия (от одного до шести часов): таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь, буккальные формы нитратов, таблетки изосорбида моно- и динитрата для приема внутрь;
• препараты пролонгированного действия (15-24 часа): специальные ретардированные формы изосорбида моно- и динитрата, пластыри с нитроглицерином [5].
После приема в организме из нитратов образуется ряд метаболитов, наиболее активным из которых является изосорбид-5-мононитрат, что и послужило причиной его внедрения в клиническую практику [6]. Снижение тонуса сосудов при приеме препарата связано с прямым расслабляющим влиянием на гладкие миоциты (ГМЦ) сосудистой стенки, а также с воздействием на симпатический отдел центральной нервной системы.
Изосорбид-5-мононитрат связывается с сульфгидрильными группами эндогенных нитратных рецепторов. Результатом взаимодействия является освобождение нитрит-группы и последующая ее трансформация в оксид азота (NO), который активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу (ГМЦ) [7]. Этот фермент способствует нарастанию концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к снижению уровня цитозольного кальция за счет транспортировки последнего в клеточный саркоплазматический ретикулум [8]. В итоге снижается тонус артериальных и в большей степени венозных сосудов по малому и большому кругу кровообращения, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, а также давление наполнения желудочков [9]. Следует заметить, что коронародилатирующее действие направлено в основном на мелкие артерии венечного бассейна, особенно на стенозированные его участки. Нитраты также способны стимулировать либерацию эндотелиального простациклина и угнетать синтез тромбоксана А2, что потенцирует вазодилатацию [10].
Оксид азота NO выполняет ряд других важных функций: участвует в регуляции взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием, модулирует пролиферацию ГМЦ стенки сосуда, снижает активность тромбогенеза благодаря активации тромбоцит-инактивирующих цитокинов и повышению экспрессии урокиназы и ее рецепторов. Образовавшийся из изосорбид-5-мононитрата оксид азота подавляет синтез трансмембранного гликопротеина (тканевого фактора), который рассматривается сегодня в качестве одного из медиаторов атеротромбоза [11, 12].
Эффект изосорбид-5-мононитрата (как и всех нитратов в целом) не ограничен влиянием на сосуды сердца и тонус вен. Он реализуется также на уровне сосудов головного и спинного мозга, а также органов брюшной полости. Спазмолитическое действие проявляется в отношении мышечной выстилки желчных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеточников, миометрия, гладкомышечных клеток бронхов. Следует отметить, что степень влияния NO на эти мишени пока изучена недостаточно [13-15].
Изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве) обычно назначают внутрь после еды по 20-40 мг два раза в день, а ретардированную форму (Моночинкве ретард) – по 50 мг один раз в день утром с возможной последующей коррекцией дозы в зависимости от состояния пациента. Биодоступность составляет около 100 % (до 84 % у пролонгированных форм), так как препарат не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Объем распределения составляет 600 литров. Максимальное содержание в крови определяется через 30-60 минут, период полувыведения составляет от четырех до шести часов [16]. После приема внутрь препарата с замедленным высвобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через пять часов, выраженный антиангинальный эффект развивается через 60-90 минут, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет в среднем 17 часов. Имеется прямая зависимость между концентрацией в крови, площадью под кривой «концентрация – время» и дозой принятого препарата, при этом данные параметры не имеют существенных отличий у больных лиц и здоровых добровольцев [17]. Препарат практически не связывается с белками плазмы крови (менее 4 %), метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов. Элиминируется почками в основном в виде метаболитов (98 %). Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата [18, 19].
Согласно современным подходам к лечению ИБС, больные стенокардией I-II функционального класса нуждаются, как правило, в эпизодических приемах нитратов короткой или умеренной продолжительности действия заранее перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ.
Страдающим стенокардией III-IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения надежного эффекта в течение всего дня. При лечении изосорбид-5-мононитратом в ретардированной форме (Моночинкве ретард) у данной группы больных достоверно улучшается переносимость физической нагрузки со снижением случаев депрессии сегмента ST (на 52,2 % после шестимесячного приема), уменьшается количество и продолжительность ангинозных приступов на 94 %, а также эпизодов безболевой ишемии миокарда. При этом значительно снижается потребность в нитроглицерине (до 90 %) [20-22]. Однако следует помнить, что мононитраты не используются для купирования приступов стенокардии.
Одной из наиболее значимых проблем, связанных с длительным применением нитровазодилататоров, является привыкание, которое развивается тем быстрее, чем дольше препарат находится в организме, и в значительной степени связано с истощением сульфгидрильных групп эндогенных рецепторов. Принципиально важно, что при приеме обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата или его пролонгированных форм один раз в день остается интервал времени длительностью до шести-восьми часов, свободный от нитратов, что играет решающую роль в предупреждении развития толерантности к ним [23].
Изосорбид-5-мононитрат хорошо зарекомендовал себя в комбинированной терапии (с b-адреноблокаторами, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, сердечными гликозидами, диуретиками) больных хронической сердечной недостаточностью [24] или перенесших инфаркт миокарда. Препарат способствует более быстрому восстановлению сократительной способности миокарда, уменьшая число случаев и степень выраженности дисфункции левого желудочка [25].
Изосорбид-5-мононитрат обладает плацебо-подобным спектром переносимости. Однако возможны проявления неблагоприятных побочных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, особенно в начале лечения, с постепенным ее уменьшением вплоть до исчезновения при продолжении терапии. После первого приема возможно снижение артериального давления, реже – развитие ортостатической гипотензии с сопутствующей тахикардией, головокружением и общей слабостью. Иногда могут наблюдаться диспептические явления, покраснение лица и кожные аллергические реакции, метгемоглобинемия (как результат длительного воздействия высоких доз нитратов), обострение глаукомы. Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения [26, 27].
Гипотензивный эффект изосорбид-5-мононитрата усиливают антигипертензивные, антипсихотические средства, алкоголь. По этой причине недопустим одновременный прием всех нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (варденафил, силденафил, тадалафил), которые используются для лечения эректильной дисфункции, ввиду потенциальной опасности развития острых гемодинамических нарушений (резкое падение сосудистого тонуса, ишемия миокарда) [27].
Таким образом, изосорбид-5-мононитрат является эффективным средством в комбинированном лечении стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, а также больных, перенесших инфаркт миокарда. К преимуществам препарата следует отнести быстрое начало и большую продолжительность действия эквивалентно назначенной дозе, отсутствие эффекта «первого прохождения», безопасность применения у больных с патологией печени и почек, относительно редкое развитие неблагоприятных побочных реакций и толерантности, что в совокупности определяет необходимость широкого применения изосорбид-5-мононитрата в кардиологической практике.
Литература
1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000;139:272-281.
2. Bode-Boger SM, Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol 2005 Sep 5;51(3):307-20.
3. Gori T., Fineschi M., Parker J.D. et al. Current perspectives therapy with organic nitrates: newer ideas, more controversies. Ital Heart J. 2005 Jul;6(7):541-8.
4. John GF, Cleland J, Alamgir F, et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis 2001;43:22-7.
5. Подзолков В.И., Булатов В.А. Нитраты в современной кардиологии // Фарматека. 2005. № 6 (101). С. 70-73.
6. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):632-4.
7. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999 Dec;31(6):577-96.
8. Szocs K. Endothelial dysfunction and reactive oxygen species production in ischemia/reperfusion and nitrate tolerance. Gen Physiol Biophys. 2004 Sep;23(3):265-95.
9. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol. 1996 May 30;77(13):31C-7C.
10. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec;34(6):879-86.
11. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (NO). Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):245.
12. Muller S, Konig I, Meyer W. et al. Inhibition of vascular oxidative stress in hypercholesterolemia by eccentric isosorbide mononitrate. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):632-4.
13. Nomura M, Uehara K, Harada K. et al. Impairment of gastrointestinal motility by nitrate administration: evaluation based on electrogastrographic changes and autonomic nerve activity. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul;20 Suppl 1:118-24.
14. Lechner W., Bergant A., Solder E. et al. Inhibition of spontaneous uterine contractions by nitroglycerin. Zentralbl Gynakol. 1994;116(4):236-8.
15. Chisari M., Salomone S., Laureanti F. et al. Modulation of cerebral vascular tone by activated glia: involvement of nitric oxide. J Neurochem. 2004 Dec;91(5):1171-9.
16. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб.: Издательство «Фолиант», 2001. 736 с.
17. Niopas I., Daftsios A.C., Nikolaidis N. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002;52(3):182-6.
18. Niopas I., Daftsios A.C., Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 May;39(5):224-8.
19. Kirsten R., Nelson K., Kirsten D. et al. Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II. Clin Pharmacokinet. 1998 Jul;35(1):9-36.
20. Белоусов Ю.Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология // Новый медицинский журнал. 1997. № 3. С. 3-6.
21. Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. и соавт. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. 2000. № 7. С. 85-96.
22. Ishikawa K, Yamamoto T, Kanamasa K, et al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000;39:1020-6.
23. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4;41(11):2001-3.
24. Lewis B.S., Rabinowitz B., Schlesinger Z. et al. Effect of isosorbide-5-mononitrate on exercise performance and clinical status in patients with congestive heart failure. Results of the Nitrates in Congestive Heart Failure (NICE) Study. Cardiology. 1999;91(1):1-7.
25. Tingberg E., Roijer A., Thilen U. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled long-term study of isosorbide-5-mononitrate therapy in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):E1.
26. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May;15(5):149-53.
27. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.

А.М. Пивоварова, Е.Д. Белоусова
НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России, Москва

Приступами паники называются внезапные эпизоды сильной тревоги, для которых типично неожиданное начало – без предвестников и видимой причины. Приступы обычно длятся от минуты до часа и возникают в среднем два-четыре раза в неделю. В некоторых случаях приступы исчезают на длительное время, а затем без видимой причины вновь возвращаются. Тяжесть приступов может значительно различаться даже у одного и того же человека.
Приступы паники не опасны в том смысле, что не могут являться причиной смерти, но они могут причинять людям страдания и значительно «отравлять» им жизнь. С течением времени многие люди, испытывающие повторяющиеся приступы паники, становятся все более тревожными. У пациентов может развиться одна или несколько фобий, они могут начать избегать тех мест и ситуаций, в которых их застигли приступы. Если приступы паники существуют долго, то пациенты избегают строить планы, боятся путешествовать. Все это приводит к ограничениям в социальной и семейной жизни [1-3].
Распространенность панического расстройства, по данным эпидемиологических исследований, составляет 1,9-3,6 %, а по некоторым источникам, до 5 % населения, причем оно в два-три раза чаще наблюдается у женщин [3-6]. Паническое расстройство встречается не только у взрослых, но и у детей и подростков школьного возраста [7, 8].

Историческая справка. Еще в конце XIX века З. Фрейд описывал состояния, при которых внезапно возникающая тревога не была обусловлена объективными обстоятельствами, сопровождалась нарушениями сердечной деятельности, дыхания и других соматических функций. Эти состояния назывались «тревожные атаки» (anxiety attacks – англ.). Приступы описывались в составе «невроза беспокойства». Понятие «паника» рассматривалось как разновидность тревоги, т. е. паника – это тревога, характеризующаяся внезапным началом и высокой интенсивностью. Само слово произошло от имени древнегреческого бога стад, лесов и полей Пана. Согласно легенде Пан, неожиданно появлявшийся козлоногий, покрытый шерстью, повергал человека в такой стихийный, беспричинный ужас, что он опрометью бросался бежать, не разбирая дороги, через горы, по краю пропасти, не думая о том, что само бегство может быть опасным и грозить гибелью.
В отечественной медицинской литературе длительное время использовался термин «вегетативный криз». Развитие приступов связывалось с возникновением дисфункции вегетативной нервной системы. Считалось, что клинические проявления приступа зависят от того, какое из звеньев преобладает в этом дисбалансе – симпатоадреналовое или вагоинсулярное. В соответствии с этим выделяли два типа вегетативных кризов: симпатоадреналовый или вагоинсулярный. В настоящее время это разделение вегетативных кризов на типы не используется, так как не доказано, что симптомы, возникающие при данных состояниях, связаны исключительно с гиперактивностью симпатоадреналового или вагоинсулярного звеньев вегетативной нервной системы [9].

Этиология панического расстройства во многом остается неясной. Во всяком случае, при этом состоянии имеет значение взаимодействие многих психологических и биологических механизмов. С точки зрения психодинамики, состояние страха и тревоги – это ответная реакция на жизнеугрожающее проявление в потоке сознания болезненных и недопустимых для пациента мыслей, импульсов или желаний, т. е. имеет место психологический конфликт, связанный с прошлым или настоящим. Поэтому реакция тревоги в данном случае – это попытка мобилизовать и упредить опасность для собственного «Я».
Панические атаки имеют серьезную генетическую основу: обнаружена семейная отягощенность по данному состоянию (заболеванием страдает 15-17 % родственников первой степени), описана также большая конкордантность у однояйцовых близнецов (80-90 %) [9, 10].
Приступы чаще возникают у людей, обладающих определенными личностными особенностями. Так, среди женщин преобладают личности, которым свойственна демонстративность, преувеличенная потребность привлечь к себе внимание и жажда признания. В своем поведении они нередко рисуются, преувеличивая чувства, стремятся заинтересовать собой и быстро остывают к тем, кто не проявляет к ним той степени участия, которой они ждут (так называемые гистрионные личности). У мужчин нередко выявляется совершенно иной тип патохарактерологии – то, что именуется «ипохондрией здоровья». Речь идет об особом, напряженном интересе к своему физическому самочувствию. Для них важно постоянно заниматься оздоровлением и ощущать себя в отличной форме.
Часто можно проследить связь панического расстройства с пережитыми отрицательными эмоциями в детстве. Примерно у половины детей, страдающих школьной фобией (т. е. страхом перед школой), при взрослении появляются симптомы панических атак [8, 11]. Условно можно выделить четыре типа психологических травм детского возраста, оказывающих влияние на формирование таких личностных особенностей:
1. Драматические ситуации в детстве возникают, как правило, в тех семьях, где один или оба родителя страдают алкоголизмом, что порождает бурные конфликты в семье, нередко с опасными ситуациями (угрозы убийства, драки, необходимость для безопасности покидать дом, и нередко в ночное время). Предполагается, что в этих случаях возникает возможность фиксации страха по типу импритинга (запечатления), и страх во взрослом состоянии при соответствующих условиях (сходной стрессовой ситуации) может возникнуть внезапно, сопровождаясь яркими вегетативными симптомами, т. е. появляется первая паническая атака.
2. Эмоциональная депривация возможна в тех семьях, где интересы родителей конкретизируются на работе или других обстоятельствах вне семьи. Ребенок растет в условиях эмоциональной изоляции. Такая ситуация часто встречается в неполных семьях, когда мать вынуждена одна воспитывать ребенка, либо оба родителя являются эмоционально холодными личностями, не испытывающими привязанности к нему, либо ребенка воспитывает кто-то из ближайших родственников. В других случаях, когда кто-то из родителей страдает серьезным психическим или физическим заболеванием, вся семья озабочена его здоровьем, и о ребенке временно забывают. Сверхтребовательные родители, как правило, считают, что ребенок должен соответствовать определенным «высоким» требованиям, что также является причиной развития в дальнейшем панических атак. В этой ситуации родители тщательно следят за образованием ребенка, но эмоциональный контакт с ним отсутствует. Пациенты, выросшие в таких семьях, постоянно испытывают повышенную потребность в одобрении и эмоциональных контактах, их устойчивость к стрессу существенно снижается.
3. Сверхтревожное или гиперопекающее поведение. Тревожность как черта поведения одного или обоих родителей также негативно влияет на воспитание ребенка. Родители чрезмерно опекают и контролируют его здоровье, учебу, поступки. Тревога родителей выражается в постоянном ожидании опасности, несчастья и приводит к ограничениям самостоятельности ребенка. Такие родители до старших классов школы могут провожать на учебу и встречать его, сопровождать в походах по врачам, кружкам и различным курсам. Тем самым они поощряют инфантилизм, т. е. крайнюю несостоятельность и неуспешность ребенка в социальном плане.
4. Хронические конфликтные ситуации в семье, возникающие по разным причинам (психологическая несовместимость родителей, трудные материально-бытовые условия и т. д.) создают в семье постоянную эмоциональную нестабильность. В этих условиях ребенок, эмоционально вовлекаемый в конфликт, не может эффективно влиять на него, он убеждается в бесполезности своих усилий, у него формируется чувство беспомощности. В будущем в тех или иных трудных ситуациях, на основании прошлого опыта, пациент начинает считать, что сложившееся положение невозможно разрешить, у него возникает чувство беспомощности, снижается устойчивость к стрессу.
Нужно отметить, что здесь рассмотрены основные стрессовые ситуации, возникающие в семье родителей и приводящие не только к чувству тревожности, но и к другим вариантам психологических расстройств у пациентов. Во всех этих случаях из ребенка вырастает личность, имеющая трудности во взаимодействии с социумом и низкую стрессоустойчивость.
К факторам, непосредственно провоцирующим развитие панических атак, относятся следующие [5, 12, 13]:
• психогенные:
– ситуация кульминации конфликта (развод, объяснение с супругом, уход из семьи);
– острые стрессорные воздействия (смерть близких, болезнь или несчастный случай);
– абстрактные факторы, действующие по механизму идентификации или противопоставления (фильмы, книги и т. д.);
• биологические:
– гормональные перестройки (беременность, роды, окончание лактации, климакс);
– начало половой жизни, прием гормональных препаратов, аборты;
– менструальный цикл (его нарушения, последняя фаза цикла);
• физиогенные:
– злоупотребление алкоголем;
– метеотропные факторы;
– чрезмерные физические нагрузки.
Существует несколько теорий патогенеза панического расстройства [14]. Клинические и экспериментальные данные указывают на вовлечение в реакцию организма при панических атаках норадренергических нейронов, особенно тех, которые расположены в верхней части ствола мозга. Гиперактивность норадренергических путей считается ведущим звеном патогенеза панических атак [3, 15, 16]. О значимости норадренергических механизмов свидетельствует тот факт, что норадренергические b-адреноблокаторы с успехом используют для коррекции патологической тревоги.
Предполагается также, что у больных паническими атаками хеморецепторы вентромедулярного центра головного мозга повышенно чувствительны и они неадекватно интенсивно реагируют на подпороговые уровни СО2 и лактата [17]. Установлено, что спровоцировать приступ панической атаки у предрасположенных лиц можно внутривенным введением лактата натрия, вдыханием СО2 и гипервентиляцией.
Другая теория связана с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, регулирующими метаболизм g-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК является основным нейротрансмиттером мозга, снижая возбудимость нервных клеток и тем самым уменьшая тревогу [10]. Полагают, что у больных паническим расстройством выделяются метаболиты, блокирующие гамкэргические рецепторы, что и приводит к появлению тревоги. Эффективность серотонинэргических антидепрессантов при панических атаках позволяет предположить значение повышенного выброса серотонина в появлении панических атак.

Клинические проявления
Паническое расстройство манифестирует в молодом (до 30-35 лет), социально активном возрасте [13, 18]. Согласно МКБ-10 основным признаком панического расстройства (F. 41.0) являются повторные приступы тяжелой тревоги (панические атаки), которые не ограничиваются определенной ситуацией или обстоятельствами и поэтому непредсказуемы. Необъяснимый, мучительный для больного приступ страха или тревоги сочетается с различными вегетативными (соматическими) симптомами [19, 20]. Паническая атака диагностируется в том случае, когда имеет место пароксизмальный страх, часто сопровождающийся чувством неминуемой гибели или тревогой и/или ощущением внутреннего напряжения с симптомами, ассоциированными с паникой. Должно присутствовать четыре или более симптомов из нижеперечисленных [12, 17]:
• учащенное сердцебиение;
• потливость;
• озноб, тремор, ощущение внутренней дрожи;
• ощущение нехватки воздуха или удушья;
• боль или дискомфорт в левой половине грудной клетки;
• тошнота или абдоминальный дискомфорт, жидкий стул;
• ощущение головокружения, неустойчивость или пошатывание при ходьбе, ощущение легкости в голове или предобморочное состояние;
• ощущение дереализации, деперсонализации;
• страх смерти, страх сойти с ума или совершить неконтролируемый поступок;
• ощущение онемения или покалывания (парестезии) в конечностях;
• ощущение прохождения по телу волн жара или холода.
Помимо представленных в списке симптомов в приступ могут включаться и другие – ощущение кома в горле, нарушение походки, нарушение остроты зрения или слуха, судороги в руках или ногах, псевдопарезы. Если у пациента имеется 5-6 атипичных симптомов (не входящих в ассоциированные с паникой), то диагноз панических атак сомнителен.
Клинические симптомы развиваются внезапно и достигают своего пика в течение 10 минут. Постприступный период характеризуется общей слабостью и разбитостью. Некоторые пациенты говорят об ощущении «облегчения» после завершения приступа. Интенсивность основного критерия панической атаки – пароксизмальной тревоги – может варьировать в широких пределах: от выраженной паники до ощущения внутреннего напряжения. Длительность панической атаки варьирует в среднем от 15 до 30 минут, некоторые пациенты описывают более длительные приступы. Большинство атак являются спонтанными, хотя существуют и ситуационно обусловленные приступы, возникающие в «угрожающих» ситуациях (необходимость покинуть собственное жилье, проезд в общественном транспорте и т. д.). Панические атаки возникают в основном во время бодрствования, но некоторые пациенты отмечают появление приступов во сне. Крайне редко панические атаки отмечаются только во время сна [21]. У отдельных пациентов приступы могут возникать до засыпания, будить сразу после засыпания, проявляться в первую и вторую половину ночи (возникать во время сна либо через какой-то интервал после пробуждения среди ночи). При этом нужно отличать панические атаки от кошмарных сновидений. В результате многие пациенты с паническими атаками сна страдают от бессонницы. Как правило, панические приступы имеют тенденцию к повторению, причем с течением времени возникают все чаще, при этом реальных причин для их развития найти уже не удается. Частота приступа варьирует от ежедневных до одного в несколько месяцев. Средняя частота приступов – от двух до четырех за неделю. Поскольку панический приступ для пациента – это крайне неприятное и пугающее его ощущение, то к паническим приступам добавляется еще и постоянный страх перед их возникновением.
Клиническая картина панических атак может существенно различаться. В связи с этим выделяют следующие разновидности панических атак:
• по представленности симптомов, ассоциированных с паникой:
– большие или развернутые панические атаки – характерно наличие четырех и более симптомов, ассоциированных с паникой;
– малые – характерно наличие менее четырех симптомов, ассоциированных с паникой.
Большие панические приступы возникают реже, чем малые (как правило, один раз в неделю или месяц), а малые могут возникать до нескольких раз в сутки;
• по выраженности тех или иных составляющих приступа:
– «вегетативные» – с преобладанием вегетативных нарушений и недифференцированных фобий;
– «гипервентиляционные» – с ведущим гипервентиляционным синдромом (частое и глубокое дыхание, рефлекторное апноэ, парестезии, боли в мышцах, связанные с респираторным алкалозом);
– «фобические» – с преобладанием фобий. Возникают при присоединении страха в ситуациях, потенциально опасных, по мнению больного, для возникновения приступов;
– «конверсионные» – с доминированием истеро-конверсионной симптоматики, нередко с сенестопатическими расстройствами. Характерна незначительная выраженность или отсутствие страха и тревоги;
– «сенестопатические» – с высокой распространенностью сенестопатий;
– «аффективные» – с выраженными депрессивными или дисфорическими расстройствами.
Однократно возникшая паническая атака не может рассматриваться как заболевание. Многие люди переживают такое состояние хотя бы один раз в жизни. Паническая атака в таком случае представляет собой физиологический ответ на эмоциональный стресс. Следует обратить внимание, что в случае развития реальной опасной ситуации в жизни появление эмоции тревоги с соответствующими физическими ощущениями является нормальной защитной реакцией, подготавливающей человека к борьбе с возможными источниками угрозы или к бегству от них.
Все-таки чаще всего врачи сталкиваются с феноменом панических атак в составе симптомокомплекса панического расстройства.

Паническое расстройство
Для достоверного диагноза панического расстройства необходимо, чтобы несколько тяжелых панических атак возникали на протяжении периода около месяца при соблюдении следующих условий:
• обстоятельства не должны быть связанны с объективной угрозой;
• атаки не должны быть ограничены известными или предсказуемыми ситуациями;
• между атаками состояние должно быть сравнительно свободным от тревожных симптомов (хотя тревога ожидания является обычной).
Кроме того, панические атаки (не менее чем в течение месяца или более) должны сопровождаться следующими симптомами:
• постоянной озабоченностью по поводу повторения атак;
• беспокойством по поводу осложнений атак или их последствий (утрата контроля над собой, тяжелая органная патология);
• значительными изменениями поведения, связанными с атаками.
Для диагноза панического расстройства возникновение атак не должно быть обусловлено непосредственным действием каких-либо веществ или соматическими заболеваниями (аритмией, тиреотоксикозом, гипертоническим кризом, стенокардией и т. д.).
Заболевание может развиваться медленно в течение месяцев и лет, а может быстро – в течение дней или недель.

Агорафобия в структуре панического
расстройства
Паническое расстройство имеет особый стереотип становления и развития симптоматики. Первые атаки оставляют неизгладимый след в памяти больного, что ведет к появлению синдрома тревоги «ожидания» приступа, который, в свою очередь, закрепляет повторяемость атак. Повторение атак в сходных ситуациях способствует формированию ограничительного поведения, т. е. избегания потенциально опасных для развития панических атак мест и ситуаций. Тревога по поводу возможного развития атаки в определенном месте и избегание данного места и ситуации определяется термином «агорафобия» [16].
Этот термин был введен в 1971 г. для описания больных, которые боялись и не рисковали появляться в общественных местах без сопровождения друзей или родственников. Слово имеет греческое происхождение и означает «страх перед местом, где происходит торговля». Совпадение агорафобии и приступов паники было подмечено З. Фрейдом в 1885 г. Важность этого наблюдения была доказана, когда обнаружилось, что лечение трициклическими антидепрессантами большого числа больных с приступами паники и агорафобии сопровождалось значительным улучшением обоих симптомокомплексов. Термин «агорафобия» трактуется в зарубежной психиатрической литературе шире, чем в отечественной, и применяется для описания любых фобий, тематически и ситуационно связанных с пространством и передвижением: демофобии (страх скопления людей), амаксофобии (страх нахождения в транспорте), агиофобии (страх улиц), базифобии (боязнь прогулок), клаустрофобии (страх замкнутых пространств), ходофобии (страх путешествий) [11]. Таким образом, термин включает в себя целую совокупность взаимосвязанных и обычно частично совпадающих фобий. Несмотря на то что выраженность тревоги и интенсивность избегающего поведения могут быть различны, это наиболее дезадаптирующее из фобических расстройств. Некоторые больные становятся полностью прикованными к дому, многие больные ужасаются при мысле, что могут упасть и быть оставленными в беспомощном состоянии на людях. Нарастание агорафобической симптоматики приводит к социальной дезадаптации пациента. Из-за страха пациенты не в состоянии покинуть дом или оставаться в одиночестве. Наличие агорафобии при паническом расстройстве указывает на более тяжелое заболевание, худший прогноз и требует особой терапевтической тактики. DSM – IV [22] выделяет два основных подтипа панических расстройств – с агорафобией и без агорафобии.
По мере развития панического расстройства заболевание может осложниться появлением симптомов депрессии. Несмотря на то что у трети пациентов депрессивная симптоматика выявляется до манифестации панических атак, частота осложнений депрессией (коморбидность) прогрессивно нарастает.
Вообще паническое расстройство характеризуется высокой частотой коморбидных состояний, которые в целом отягощают прогноз и снижают вероятность ремиссии.

Дифференциальный диагноз
Ниже приведены те состояния и заболевания, с которыми надо дифференцировать панические атаки:
• заболевания сердечно-сосудистой системы [12, 15, 23-25]:
– артериальная гипертензия;
– аритмии;
– стенокардия;
– пролапс митрального клапана;
– идиопатическая кардиомиопатия;
• заболевания дыхательной системы [26]:
– обострение хронических легочных заболеваний;
– острые астматические приступы, бронхиальная астма;
– повторные легочные эмболии;
• заболевания эндокринной системы [25, 27-29]:
– гипертиреоз;
– гипопаратиреоз;
– гиперпаратиреоз;
– гипогликемия;
– синром Кушинга;
– феохромоцитома;
• заболевания центральной нервной системы [23, 30]:
– височная эпилепсия;
– болезнь Миньера;
– гипоталамический синдром;
– синдром «сонных апноэ»;
– шизофрения;
• состояния, связанные с приемом лекарственных препаратов:
– прием стимулирующих препаратов в течение длительного времени;
– синдром отмены препаратов.
Алгоритмы дифференциального диагноза приведены в табл. 1.
Дифференциальный диагноз панических атак и височной эпилепсии
Панические атаки могут напоминать эпилептические приступы височной локализации. В структуру приступа при височной эпилепсии также входят ощущение страха и вегетативные симптомы (бледность или покраснение лица, учащение пульса, расширение зрачков). Отличить приступ височной эпилепсии от панической атаки позволяет стереотипность эпилептических приступов, спонтанность их возникновений, наличие ауры, кратковременность (одна-две минуты), возможное нарушение сознания, автоматизмов. Важно, что, в отличие от многих пароксизмальных состояний, для панической атаки не характерен продромальный период (аура). Наличие постприступной спутанности сознания или постприступного сна делает диагноз панических атак сомнительным.
Однако различия в клинической картине эпилептических приступов и панических атак весьма условны, кроме того, у пациента с височной эпилепсией нельзя исключить и наличие панических атак. Описаны больные, страдающие одновременно и височной эпилепсией и паническими атаками [12, 31-34]. С целью уточнения диагноза необходимо кроме рутинной ЭЭГ проведение видео-ЭЭГ-мониторинга.

Лечение
В лечении панического расстройства выделяют два направления: первое – купирование приступа панической атаки; второе – предупреждение развития последующих эпизодов панических атак и сопутствующих им синдромов (таких как агорафобия, депрессия, тревога ожидания и т. д.).
В настоящее время выделяют следующие препараты, используемые для лечения панического расстройства: трициклические и тетрациклические антидепрессанты, селективные серотонинэргические препараты, ингибиторы МАО и бензодиазепины [13, 14, 19, 35-41] (см. табл. 2).
К трициклическим и тетрациклическим антидепрессантам относятся: имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), дезимипрамин (петилил, пертофран), амитриптилин (триптизол), нортриптилин, миансерин (леривон), мапротилин (людиомил), тианептин (коаксил).
Из бензодиазепинов в лечении панических атак используются: алпрозалам (Хелекс), клоназепам (антелепсин, ривотрил).
К антидепрессантам избирательного действия (селективным ингибиторам обратного захвата серотонина) относятся следующие препараты: сертралин (Асентра, золофт, люстрал), флуоксетин (Флувал, прозак), пароксетин (паксил, дероксат, аропакс), флувоксамин (феварин), ципрамил (цитолапрам, ципрам), тианептин (коаксил).
Трициклические антидепрессанты оказывают влияние на такие компоненты панического расстройства, как агорафобия, депрессия, тревога ожидания. Однако у этих препаратов существует очень серьезный недостаток – длительный латентный период. Улучшение наступает спустя две-три недели от начала лечения, а окончательный терапевтический эффект может проявиться спустя 8-10 недель. В первые недели лечения иногда наблюдается обострение симптомов заболевания.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина считаются наиболее безопасными, для них характерно отсутствие побочных эффектов, встречающихся при приеме трициклических антидепрессантов. Их можно применять в долговременных схемах лечения при длительной профилактирующей терапии. Они воздействуют на панику, агорафобию, депрессию и тревогу. Причем воздействие на тревогу не сопровождается седативным побочным эффектом. Основным недостатком этой группы препаратов является возможность появления в течение первых двух-трех недель лечения таких симптомов, как раздражительность, бессонница, нервозность, усиление тревоги.
Высокопотенциальные бензодиазепины контролируют и панические атаки, и тревогу ожидания. Однако в купировании агорафобических расстройств эти препараты менее эффективны, чем трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Влияние на депрессивные расстройства у высокопотенциальных бензодиазепинов также менее выражено. У этого класса препаратов имеется ряд преимуществ: их применение позволяет добиться быстрого терапевтического эффекта (в течение нескольких дней), отсутствие ухудшения состояния на начальном этапе терапии. Для того чтобы избежать формирования зависимости, курс лечения не должен превышать четырех недель.
Выбор базисного препарата определяется клинической картиной болезни и особенностями действия препарата. Используются средние терапевтические дозы. Для купирования развившейся панической атаки одними из наиболее эффективных препаратов являются бензодиазепины, причем предпочтительнее препараты быстрого действия: алпразолам (Хелекс), диазепам, лоразепам.
Длительность лечения составляет как минимум шесть-девять месяцев (при условии, что приступы полностью купированы). Показанием к отмене препарата является полная редукция панической атаки (период 30-40 дней, свободных от паники) и исчезновение тревоги ожидания.
Помимо фармакотерапии проводятся курсы психотерапии, дыхательной гимнастики, аутотренинга.
Использование так называемых вегетотропных препаратов (анаприлин, пирроксан, беллоид, белласпон) в сочетании с сосудисто-метаболической терапией (циннаризин, кавинтон, трентал, ноотропил, пирацетам, церебролизин) неэффективно и может способствовать хронизации заболевания [25].

Течение и прогноз
Чем катастрофичнее первая паническая атака оценивается пациентом, тем тяжелее течет заболевание и быстрее присоединяются коморбидные состояния, особенно агорафобия. Еще более осложняется прогноз при подкреплении медицинскими работниками катастрофической оценки панической атаки. Многие пациенты, впервые испытав ужасающие симптомы паники, прибегают к скорой медицинской помощи. Госпитализация такого пациента по «скорой помощи» убеждает его в «серьезности» заболевания.
Трактовка пациентом панической атаки как проявления какого-либо соматического заболевания приводит к частым посещениям врача, консультациям у специалистов различного профиля, неоправданным диагностическим исследованиям и создает у пациента впечатление сложности и уникальности его заболевания. Неверные представления пациента о сути заболевания ведут к появлению ипохондрических симптомов, способствующих утяжелению течения болезни.
Хронизации панического расстройства также способствуют неадекватные и несвоевременные лечебные мероприятия.

Литература
1. Steven R. Arikian, M.D., and Jack M.Gorman, M.D. A review of the Diagno-sis, pharmacologic treatment, and economic aspects of anxiety disorders. Primary care companion // J Clin Psychiatry. 2001. V. 3. P. 110-117.
2. Abbar M. Panic disorder and panic attack // Encephale. 1996. Dec; V.22 (5). P. 13-8.
3. Weissmann MM, Merikangas KR. The epidemiology of anxiety and panic disorders: an update // J Clin Psychiatry. 1986. V.47 (6). P. 11-17.
4. Katerndahl DA, Realini JP. Lifetime prevalence of panic states // Am J Psy-chiatry. 1993. V. 150(2). P. 246-9.
5. Jeffrey S. Cluver M.D. Mastering panic anxiety. Primary care companion // J Clin Psychiatry. 2002. V. 4(4). P. 155-157.
6. Jeff C. Huffman, M.D.; Mark H. Pollack, M.D.; and Theodore A. Stern M.D. Panic disorder and chest pain: mechanisms, morbidity, and management. Primary care companion // J Clin Psychiatry. 2002. V. 4. P. 54-62.
7. Bernard L. Maria Current. Management in child neurology // Second Edition. BC Decker Inc Hamilton London. 2002.
8. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. М.: Медицина, 1995. 560c.
9. Вейн А.М., Голубев В.Л. Неврологические синдромы. М.: Эйдос Медиа, 2000. 831с.
10. Харрисон T.Р. Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. C. 394-403.
11. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. М., 1994.
12. Saegusa S, Takahashi T, Moriya J, Yamakawa J, Itoh T, Kusaka K, Kawaura K, Kanda T. Panic attack symptoms in a patient with left temporal lobe epilepsy // J Int Med Res. 2004. V. 32(1). P. 94-6.
13. Nutt DJ. Care of depressed patients with anxiety symptoms // J Clin Psychiatry. 1999. V. 60(17). P. 23-27.
14. Grunhaus L, Gloger S, Weisstub E. Panic attacks. A review of treatments and pathogenesis // J Nerv Ment Dis. 1981. V. 9(10). P. 608-13.
15. Katon W.S. Chest pan, cardiac disease and panic disorder // J. Clin Psyhiatry. 1990. V. 51. P. 27-30.
16. Jobson K.O., Davidson J.R.T., ydiard B.R., et al. Agoritm for treatmen of panic disorder with agoraphobia // Psyhopharmacol Bul. 1995. V. 31. P. 483-485.
17. Goetz RR, Klein DF, Gully R, Kahn J, Liebowitz MR, Fyer AJ, Gorman JM. Panic attacks during placebo procedures in the laboratory. Physiology and symptomatology // Arch Gen Psychiatry. 1993. V. 50(4). P. 280-5.
18. James C. Ballenger, M.D. Anxiety and depression: optimizing treatment. Primary care companion // J Clin Psychiatry. 2000. V. 2. P. 71-79.
19. Rupprecht R, Moller HJ. Diagnosis and treatment of panic disorder // MMW Fortschr Med. 2004. V. 146(42). P. 45-6, 48.
20. Gelder MG. Panic attacks: new approaches to an old problem // Br J Psychiatry. 1986. V. 149. P. 346-52.
21. Norton GR, Norton PJ, Walker JR, Cox BJ, Stein MB. A comparison of people with and without nocturnal panic attacks // J Behav Ther Exp Psychiatry. 1999. V. 30(1). P. 37-44.
22. Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition.
23. Chen CY, Liu CY, Yang YY. Correlation of panic attacks and hostility in chronic schizophrenia // Psychiatry Clin Neurosci. 2001. V. 55(4). P. 383-7.
24. Huffman JC, Pollack MH, Stern TA. Panic Disorder and Chest Pain: Mechanisms, Morbidity, and Management. Prim Care Companion // J Clin Psychiatry. 2002. V. 4(2). P. 54-62.
25. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. М.: Эйдос Медиа, 2001. 502с.
26. Schmaling KB, Bell J. Asthma and panic disorder // Arch Fam Med. 1997. V. 6(1). P. 20-3.
27. Smoller JW, Pollack MH, Wassertheil-Smoller S, Barton B, Hendrix SL, Jackson RD, Dicken T, Oberman A, Sheps DS; Women’s Health Initiative Investigators. Prevalence and correlates of panic attacks in postmenopausal women: results from an ancillary study to the Women’s Health Initiative // Arch Intern Med. 2003. V. 163(17). P. 2041-50.
28. Mauro Giovanny Corta, Andrea Loviseli, Maria Carolina Hardey et al. The Link between thyroid autoimmunity (antithyroid peroxdase autoantibodies) with anxiety and mood disorders in the community: a fild of interest for publik health in the future // BMC Psychiatry. 2004. V. 4. P. 25.
29. Carta M.G., Hardoy M.C., Boy M.F. et al. Association between panic disorder, major depressive disorder and celiac disease. A possible role of thyroid autoimmunity // J. Of Psychsomatic research. 2002. V. 53. P. 789-793.
30. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. «Можайск – Терра», 1997.
31. Weilburg JB, Schachter S, Worth J, Pollack MH, Sachs GS, Ives JR, Schomer DL. EEG abnormalities in patients with atypical panic attacks // J Clin Psychiatry. 1995. V. 56(8). P. 358-62.
32. Heinemann F, Assion HJ. Panic attacks with cycloleptic course-differential diagnostic considerations in differentiating panic disorder from epileptic anxiety attacks // Psychiatr Prax. 1996. V. 23(4). P. 192-3.
33. Bernik MA, Corregiari FM, Braun IM. Panic attacks in the differential diagnosis and treatment of resistant epilepsy // Depress Anxiety. 2002. V. 15(4). P. 190-2.
34. Vazquez B, Devinsky O. Epilepsy and anxiety // Epilepsy Behav. 2003. V. 4. P. 20-5.
35. Keller M.B., Hanks D.L. Anxiety symptom relief in depression treatment out-comes // J. Clin. Psychiatry. 1995. V. 56(6). P. 22-29.
36. Gerald M. Fenichel, M.D. Clinical pediatric neurology // Therd edition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto, Monterey, Sydney, Tokyo. 1997. P. 69.
37. Gloger S, Grunhaus L, Birmacher B, Troudart T. Treatment of spontaneous panic attacks with chlomipramine // Am J Psychiatry. 1981. V. 138(9). P. 1215-7.
38. Dannon PN, Iancu I, Cohen A, Lowengrub K, Grunhaus L, Kotler M. Three year naturalistic outcome study of panic disorder patients treated with paroxetine // BMC Psychiatry. 2004. V. 4(1). P. 16.
39. Doyle A, Pollack MH. Longterm management of panic disorder // J Clin Psychiatry. 2004. V. 65(5). P. 24-8.
40. Ham P, Waters DB, Oliver MN. Treatment of panic disorder // Am Fam Physician. 2005. V. 71(4). P. 733-9.
41. Schweizer E, Rickels K. Strategies for treatment of generalized anxiety in the primary care setting // J Clin Psychiatry. 1997. V. 58(3). P. 27-33.

В.В. Захаров
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Одним из наиболее часто встречаемых патологических состояний в неврологической практике является поражение головного мозга сосудистой этиологии, к которым относятся инсульт и хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн инсультов. Предполагается также, что значительное число острых нарушений мозгового кровообращения остается неучтенным. Инсульт находится на третьем месте среди причин смертности и на первом месте среди причин инвалидизации, что подчеркивает высокую актуальность данной проблемы как для медицинских работников, так и для общества в целом [10].
Существование хронической ишемии головного мозга долгое время оспаривалось в зарубежной литературе. Ведущие мировые ангионеврологи, такие как В. Хачинский и другие, в 1970-1980 гг. постулировали, что не может быть структурного повреждения головного мозга без инсульта [15]. Однако развитие методов современной нейровизуализации показало, что длительная неконтролируемая артериальная гипертензия может приводить к диффузным изменениям глубинных отделов белого вещества головного мозга (так называемый лейкоареоз), который в настоящее время рассматривается как нейровизуализационный коррелят хронической ишемии мозга [7, 20].
Инсульт и хроническая ишемия головного мозга вызываются общими причинами, самыми распространенными из которых являются атеросклероз церебральных артерий и артериальная гипертония. Вследствие этиологической общности оба патологических процесса, как правило, присутствуют одновременно: у пациентов с хронической недостаточностью кровоснабжения мозга имеются анамнестические или нейровизуализационные признаки перенесенных инсультов, а у пациентов с инсультом – признаки хронической ишемии мозга. Оценить вклад каждого патогенетического механизма в отдельности в формирование клинической симптоматики представляется весьма затруднительным, а с практической точки зрения – нецелесообразным. Поэтому в настоящее время под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) принято понимать клинический синдром поражения головного мозга сосудистой этиологии, в основе которого могут лежать как повторные инсульты, так и хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга или их сочетание [3, 5]. Предлагаются также некоторые другие термины для обозначения данного клинического состояния, такие как хроническая ишемия мозга, цереброваскулярная болезнь, ишемическая болезнь мозга и т. д. Однако, с нашей точки зрения, термин «дисциркуляторная» энцефалопатия является наиболее удачным, так как отражает локализацию поражения, его природу и в то же время не связан жестко с конкретным патогенетическим механизмом: только с острой или только с хронической церебральной ишемией.

Клинические проявления дисциркуляторной энцефалопатии
Клинические проявления ДЭ могут быть весьма разнообразными. Как уже указывалось выше, большинство пациентов с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга имеют инсульты в анамнезе, нередко неоднократные. Локализация перенесенных инсультов, несомненно, во многом определяет особенности клиники. Однако в большинстве случаев цереброваскулярной патологии, наряду с последствиями перенесенных инсультов, присутствуют также неврологические, эмоциональные и когнитивные симптомы дисфункции лобных долей головного мозга. Данная симптоматика развивается в результате нарушения связей между лобной корой и подкорковыми базальными ганглиями (феномен «разобщения»). Причиной «разобщения» являются диффузные изменения белого вещества головного мозга, которые, как говорилось выше, являются следствием артериальной гипертензии [3, 17].
В зависимости от выраженности нарушений принято выделять три стадии ДЭ. На I стадии симптоматика носит преимущественно субъективный характер. Больные жалуются на головную боль, несистемное головокружение, шум в ушах или тяжесть в голове, нарушение сна, повышенную утомляемость при физических и умственных нагрузках, забывчивость, трудности концентрации внимания. Очевидно, что указанные выше симптомы носят неспецифический характер. Предполагается, что в их основе лежит легкое или умеренное снижение фона настроения. Эмоциональные расстройства при хронической недостаточности кровоснабжения мозга имеют органическую природу и являются результатом вторичной дисфункции лобных долей головного мозга вследствие нарушения фронто-стриарных связей [3].
Наряду с эмоциональными расстройствами на I стадии ДЭ могут выявляться также нарушения когнитивных функций, чаще всего в виде замедленности высшей нервной деятельности, уменьшения объема оперативной памяти, инертности интеллектуальных процессов. Данные нейропсихологические симптомы отражают заинтересованность глубинных отделов головного мозга с вторичной дисфункцией лобных долей. Как правило, на I стадии ДЭ когнитивные нарушения не формируют клинически очерченного синдрома и поэтому классифицируются как легкие [3, 8, 9].
В неврологическом статусе может отмечаться повышение сухожильных рефлексов, нередко асимметричное, неуверенность при выполнении координаторных проб, легкие изменения походки. Как эмоциональные и когнитивные нарушения, изменения в неврологическом статусе на данной стадии ДЭ носят неспецифический характер, поэтому принципиальное значение для диагностики сосудистой мозговой недостаточности на I стадии ДЭ имеют инструментальные методы исследования, подтверждающие сосудистую природу поражения головного мозга [3, 5].
О II стадии дисциркуляторной энцефалопатии говорят в тех случаях, когда неврологические или психические нарушения формируют клинически очерченный синдром. Например, речь может идти о синдроме умеренных когнитивных расстройств. Такой диагноз правомерен в тех случаях, когда нарушения памяти и других когнитивных функций явно выходят за рамки возрастной нормы, но не достигают выраженности деменции [8, 19, 21]. При этом в структуре когнитивных расстройств нейропсихологические симптомы лобно-подкорковой дисфункции обычно сохраняют свое доминирующее положение. На II стадии ДЭ также могут развиваться псевдобульбарный синдром, экстрапирамидные расстройства в виде гипокинезии, легкого или умеренного повышения мышечного тонуса по пластическому типу, атактический синдром и другие объективные неврологические расстройства. С другой стороны, субъективные неврологические нарушения, характерные для I cтадии ДЭ, обычно становятся менее выраженными или менее актуальными для пациентов [3, 5].
На III стадии дисциркуляторной энцефалопатии отмечается сочетание нескольких неврологических синдромов и, как правило, присутствует сосудистая деменция – нарушения памяти и других когнитивных функций сосудистой этиологии, которые приводят к дезадаптации пациента в повседневной жизни. Сосудистая деменция является одним из наиболее тяжелых осложнений цереброваскулярной недостаточности. По статистике, сосудистая деменция является второй по распространенности после болезни Альцгеймера причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте и ответственна не менее чем за 10-15 % деменций. Как правило, сосудистая деменция сопровождается выраженными нарушениями походки, в патогенезе которых также играет роль дисфункция лобных отделов головного мозга. Весьма характерен также псевдобульбарный синдром, тазовые расстройства и др. [4].
Сосудистая деменция, как и ДЭ в целом, является патогенетически разнородным состоянием. Сосудистая деменция может возникать в результате единичного инсульта в стратегической для когнитивной деятельности зоне головного мозга или в результате повторных инсультов в сочетании с хронической ишемией мозга. Кроме того, помимо ишемии и гипоксии головного мозга в патогенезе деменции при сосудистой мозговой недостаточности, по крайней мере у части пациентов с ДЭ, важную роль играют вторичные нейродегенеративные изменения. Современные исследования убедительно свидетельствуют, что недостаточность кровоснабжения головного мозга является значимым фактором риска развития дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, в частности болезни Альцгеймера (БА). Присоединение вторичных нейродегенеративных изменений, несомненно, усугубляет и модифицирует когнитивные расстройства при сосудистой мозговой недостаточности. При этом более выраженными становятся нарушения памяти, которые распространяются вначале на текущие события, а по мере прогрессирования заболевания – на более отдаленные события жизни. В таких случаях правомерен диагноз смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции [4].

Диагностика ДЭ
Для диагностики синдрома дисциркуляторной энцефалопатии необходимо тщательное изучение анамнеза заболевания, оценка неврологического статуса, применение нейропсихологических и инструментальных методов исследования. Важно подчеркнуть, что наличие сердечно-сосудистых заболеваний у пожилого человека само по себе еще не является доказательством сосудистой природы выявляемых неврологических нарушений. Необходимы доказательства причинно-следственной связи между наблюдаемыми в клинической картине симптомами и сосудистым поражением головного мозга, что нашло отражение в принятых сегодня диагностических критериях ДЭ: (по Яхно Н.Н., Дамулину И.В., 2001):
• наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражения головного мозга;
• наличие признаков острой или хронической церебральной дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных);
• наличие причинно-следственной связи между нарушениями гемодинамики и развитием клинической, нейропсихологической, психиатрической симптоматики;
• клинические и параклинические признаки прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности.
Аргументами в пользу такой связи могут быть наличие очаговой неврологической симптоматики, инсульт в анамнезе, характерные изменения при нейровизуализации, такие как постишемические кисты или выраженные изменения белого вещества, специфический характер когнитивных нарушений в виде преобладания симптомов лобно-подкорковой дисфункции над нарушениями памяти.

Лечение ДЭ
Недостаточность мозгового кровообращения представляет собой осложнение различных сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому этиотропная и патогенетическая терапия ДЭ должна быть в первую очередь направлена на лежащие в основе хронической сосудистой мозговой недостаточности патологические процессы, такие как артериальная гипертензия, атеросклероз магистральных артерий головы, заболевания сердца и др.
Адекватная антигипертензивная терапия является одним из наиболее важных мероприятий при ведении пациентов с сосудистой мозговой недостаточностью. Артериальная гипертензия является одним из наиболее сильных и самостоятельных факторов риска острых нарушений мозгового кровообращения. Длительная неконтролируемая артериальная гипертензия приводит к вторичным изменениям сосудистой стенки артерий небольшого калибра (артериолосклероз), что лежит в основе хронической ишемии глубинных отделов головного мозга. Кроме того, сегодня доказано, что артериальная гипертензия является также фактором риска нейродегенеративного процесса, который нередко осложняет течение сосудистой деменции. Поэтому проведение адекватной антигипертензивной терапии является существенным фактором вторичной профилактики нарастания психических и двигательных симптомов ДЭ. Следует стремиться к полной нормализации артериального давления (целевые цифры – не более 140/80 мм рт. ст.), что, по данным международных исследований, достоверно уменьшает риск как острых нарушений мозгового кровообращения, так и сосудистой и первично-дегенеративной деменции. Однако нормализация артериального давления должна производиться медленно, в течение нескольких месяцев. Быстрое снижение артериального давления может приводить к усугублению церебральной перфузии вследствие неправильной реактивности измененных липогиалинозом артериол [13, 16, 23].
Наличие атеросклеротического стеноза магистральных артерий головы требует назначения антиагрегантов в тех случаях, когда стеноз превышает 70 % просвета сосуда или нарушена целостность сосудистой стенки. К препаратам с доказанной антиагрегантной активностью относятся ацетилсалициловая кислота в дозах 50-100 мг в сутки и клопидогрель (плавикс) в дозе 75 мг в сутки. Исследования показали, что назначение данных препаратов снижает риск развития ишемических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, периферические тромбозы) на 20-25 %. Однако следует иметь в виду, что существуют индивидуальные различия в ответе на антиагреганты. В части случаев эффективность данных препаратов недостаточна, а у некоторых пациентов наблюдается парадоксальный проагрегантный эффект. Поэтому после назначения ацетилсалициловой кислоты или клопидогреля необходимо лабораторное исследование агрегации форменных элементов крови [2].
С целью усиления антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты может быть целесообразно одновременное назначение дипиридамола в дозе 25 мг три раза в день. Монотерапия данным препаратом не показала профилактического действия в отношении церебральной или иной ишемии, однако при сочетанном применении дипиридамол достоверно увеличивает профилактический эффект ацетилсалициловой кислоты [2].
Помимо назначения антиагрегантов, наличие атеросклеротического стеноза магистральных артерий головы требует консультирования больного с сосудистыми хирургами для решения вопроса о целесообразности хирургического вмешательства. В настоящее время доказан положительный профилактический эффект оперативного вмешательства у пациентов с транзиторными ишемическими атаками или малыми инсультами в анамнезе. Менее убедительны преимущества хирургического вмешательства при асимптомном стенозе [2].
При наличии высокого риска тромбоэмболии головного мозга, например при мерцательной аритмии предсердий и клапанных пороках, антиагреганты могут быть малоэффективны. Перечисленные состояния являются показанием к назначению непрямых антикоагулянтов, препаратом выбора является варфарин. Терапию непрямыми антикоагулянтами следует проводить под строгим контролем показателей коагулограммы, при этом международное нормализованное отношение (МНО) следует исследовать каждые две недели [2].
Наличие гиперлипидемии, не корригируемой соблюдением диеты, требует назначения гиполипидемических препаратов. Наиболее перспективны в данном случае статины (зокор, симвор, симгал, ровакор, медостатин, мевакор и др.). В настоящее время назначение данных препаратов считается оправданным не только при гиперлипидемии, но и при нормальном уровне холестерина у пациентов с ишемической болезнью сердца или сахарным диабетом. Обсуждается также целесообразность назначения данных препаратов для профилактики развития когнитивных нарушений и деменции, что, однако, требует дальнейших исследований [6, 11, 18].
Важным патогенетическим мероприятием является также воздействие на другие известные факторы риска ишемии головного мозга, к которым относятся курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и др. [4, 11, 18].
При наличии сосудистой мозговой недостаточности патогенетически обоснованно назначение препаратов, воздействующих преимущественно на микроциркуляторное русло, таких как:
• ингибиторы фосфодиестеразы: эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин, танакан и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов [5, 6];
• блокаторы кальциевых каналов: циннаризин, флюнаризин, нимодипин. Оказывают вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Клинический опыт свидетельствует, что блокаторы кальциевых каналов, например циннаризин и флюнаризин, возможно, более эффективны при недостаточности кровообращения в вертебрально-базилярной системе [1, 5, 6];
• блокаторы a2-адренорецепторов: ницерголин. Данный препарат устраняет сосудосуживающее действие медиаторов симпатической нервной системы: адреналина и норадреналина [5, 6].
В неврологической практике наиболее часто назначаются вазоактивные препараты. Помимо сосудорасширяющего действия, многие из них обладают также положительными метаболическими эффектами, что позволяет использовать их также в качестве симптоматической ноотропной терапии. В отечественной неврологической практике вазоактивные препараты принято назначать курсами по два-три месяца один-два раза в год [5, 6].
Широко применяется при сосудистой мозговой недостаточности метаболическая терапия, целью которой является увеличение компенсаторных возможностей головного мозга, связанных с явлением нейрональной пластичности. Под нейрональной пластичностью понимают способность нейронов менять свои функциональные свойства в процессе жизнедеятельности, а именно увеличивать количество дендритов, образовывать новые синапсы, изменять мембранный потенциал. Вероятно, нейрональная пластичность лежит в основе процесса восстановления утраченных функций, который наблюдается после нетяжелого инсульта или иного повреждения головного мозга.
К метаболическим препаратам относятся производные пирродолина (пирацетам, прамирацетам, фенотропил), которые оказывают стимулирующее воздействие на метаболические процессы в нейронах. В эксперименте установлено, что применение пирацетама способствует увеличению внутриклеточного синтеза белка, утилизации глюкозы и кислорода. На фоне применения данного препарата отмечается также увеличение кровоснабжения головного мозга, что, вероятно, носит вторичный характер по отношению к увеличению метаболических процессов. В клинической практике был показан положительный эффект пирацетама у пациентов с легкими когнитивными нарушениями возрастного характера, в восстановительном периоде ишемического инсульта, особенно при корковых очагах с клиникой афазии, а также при умственной отсталости в детском возрасте [5, 6].
Другая стратегия воздействия на церебральный метаболизм заключается в применении пептидергических и аминокислотных препаратов. К ним относятся церебролизин, актовегин, глицин и некоторые другие. Они содержат биологически активные соединения, которые обладают полимодальным положительным действием в отношении нейронов. Клинические и экспериментальные исследования пептидергических препаратов свидетельствуют об увеличении на фоне их применения выживаемости нейронов в различных патологических условиях, улучшении когнитивных функций, регрессе других неврологических нарушений [5, 6].
Как и вазоактивные препараты, метаболическая терапия традиционно проводится курсами один-два раза в год. Патогенетически оправданным и целесообразным является сочетанное проведение вазоактивной и метаболической терапии. В настоящее время в распоряжении врача имеется несколько комбинированных лекарственных форм, в состав которых входят действующие вещества с вазоактивным и метаболическим эффектами. К числу таких препаратов относятся инстенон, винпотропил, Фезам и некоторые другие.
Фезам представляет собой комбинированный сосудисто-метаболический препарат, который содержит 25 мг циннаризина и 400 мг пирацетама. Как уже указывалось выше, циннаризин является блокатором кальциевых каналов, который в наибольшей степени воздействует на микроциркуляцию в вертебрально-базилярном бассейне. Поэтому применение Фезама оказывает наиболее благоприятный эффект при симптомах вертебрально-базилярной недостаточности, таких как вестибулярные расстройства, головокружение и неустойчивость при ходьбе. Следует отметить, что помимо вазоактивных свойств, циннаризин оказывает также симптоматический эффект в отношении системного головокружения, поэтому Фезам может использоваться не только при недостаточности мозгового кровообращения, но и с симптоматической целью при периферической вестибулопатии. Входящий в состав препарата пирацетам эффективно способствует нормализации когнитивных функций и памяти, редукции остаточных явлений неврологического дефекта, психопатологической и депрессивной симптоматики, устранению нарушений вегетативной регуляции, астенизации, инсомнии, улучшению общего самочувствия и работоспособности. Фезам назначается по одной-две капсулы три раза в день в течение двух-трех месяцев. Противопоказанием к применению Фезама являются тяжелые нарушения функции печени и/или почек, паркинсонизм, беременность и лактация, детский возраст до пяти лет.
Развитие синдрома сосудистой деменции требует проведения более интенсивной ноотропной терапии. Из современных ноотропных препаратов наиболее мощным клиническим эффектом в отношении когнитивных функций обладают ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин. Первоначально данные препараты использовались в лечении легкой и умеренной деменции при болезни Альцгеймера. Однако сегодня доказана их клиническая эффективность также при сосудистой и смешанной деменции [11, 12, 14, 18, 22].
В заключение следует подчеркнуть, что всесторонняя оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациентов с сосудистой мозговой недостаточностью, воздействие как на причину нарушений, так и на основные симптомы ДЭ, несомненно, способствует повышению качества жизни пациентов и предотвращению тяжелых осложнений сосудистой мозговой недостаточности, таких как сосудистая деменция и двигательные расстройства.

Литература
1. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М.: РЦ «Фармединфо», 1995. 161 с.
2. Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Ж.ван Гейн и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных / пер. с англ. СПб., 1998. С. 629.
3. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте / Автореферат дисс… д. м. н. М., 1997. 32 с.
4. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. С. 85.
5. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге // Болезни нервной системы. Руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. М., 2003. С. 231-302.
6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед, 2003. С. 150.
7. Мартынов А.И., Шмырев В.И., Остроумова О.Д. и соавт. Особенности поражения белого вещества головного мозга у пожилых больных с артериальной гипертензией // Клиническая медицина. 2000. № 6. С. 11-15.
8. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. Т. 105. № 2. С. 13-17.
9. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Клиническая геронтология. 2005. Т. 11. № 9. С. 38-39.
10. Bogousslavsky J. The global stroke initiative, setting the context with the International Stroke Society // J Neurol Sciences. 2005. V. 238. Supp l.1. IS. 166.
11. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 1010-1017.
12. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. Treatment of vascular dementia-evidence from clinical trials with cholinesterase inhibitors // J Neurol Sci. 2004. Vol. 226. P. 63-66.
13. Forrete F., Seux M., Staessen J. et al. Prevention of dementia in randomized double blind placebo controlled Systolic hypertension in Europe (Syst-Eur trial) // Lancet. 1998. V. 352. P. 1347-1351.
14. Kumor V., M. Calach. Treatment of Alzheimer’s disease with cholinergic drugs // Int J Clin Pharm Ther Toxicol. 1991. V. 29. № 1. P. 23-37.
15. Hachinski V.C., Lassen N.A., Marshall Y. Multi-infarct dementia: a cause of mental deterioration in the elderly // Lancet. 1974. V. 2. P. 207.
16. Hansson L., Lithell H., Scoog I. et al. Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) // Blood Pressure. 1999. V. 8. P. 177-183.
17. Hershey L.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia // Handbook of Demented Illnesses. Ed. by J.C.Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc. 1994. P. 335-351.
18. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. London: Martin Dunitz, 2001.
19. Golomb J., Kluger A., Garrard P., Ferris S. Clinician,s manual on mild cognitive impairment // London: Science Press, 2001.
20. Pantoni L., Garsia J. Pathogenesis of leukoaraiosis // Stroke. 1997. V. 28. P. 652-659.
21. Petersen R. S. Current concepts in mild cognitive impairment // Arch. Neurol. 2001. Vol. 58. P. 1985-1992.
22. Sahin K., Stoeffler A., Fortuna P. Et al. Dementia severity and the magnitude of cognitive benifit by memantine treatment. A subgroup analysis of two placebo-controlled clinical trials in vascular dementia // Neurobiol.Aging. 2000. Vol. 21.P. S27.
23. Tzourio C., Andersen C., Chapman N. et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease // Arch Inern Med. 2003. V. 163. N. 9. P. 1069-1075.

С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова
Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Вопросы диагностики и терапии биполярного аффективного расстройства (БАР) в последние годы являются одной из наиболее широко обсуждаемых медицинских проблем, как в связи со значительной распространенностью этого заболевания, так и в связи с трудностями его диагностики и терапии. Распространенность БАР, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2 % (в среднем около 1 %) [34, 35, 61], риск развития в течение жизни, по некоторым данным, достигает 5 % [37], а с учетом субсиндромальных форм – 12 % [12]. При этом существенных различий в показателях заболеваемости, связанных с географическими или этническими причинами, не установлено [59].
По данным Lish JD и соавт. [42], 73 % пациентов с биполярным расстройством первоначально ставится ошибочный диагноз, и в дальнейшем правильный диагноз устанавливается лишь спустя в среднем восемь лет после обследования тремя разными врачами; 59 % пациентов переживают первый эпизод в детстве или подростковом возрасте, при этом более половины из них не получают лечения в течение последующих пяти и более лет. Совершают суицид 15 % больных биполярным расстройством [32]. Женщины, заболевшие в возрасте 25 лет, в отсутствие адекватного лечения в среднем могут потерять пять лет жизни, 12 лет нормального здоровья и 14 лет нормального социального функционирования [40]. Наиболее часто на первом этапе заболевания БАР ошибочно диагностируется как шизофрения и/или алкогольная или лекарственная зависимость, но чаще всего – как рекуррентная депрессия. У 5-20 % больных первоначально поставленный диагноз рекуррентной депрессии впоследствии меняется на диагноз биполярного расстройства [17]. Известно, что 17 % пациентов, наблюдающихся у врача общей практики и получающих по его назначению длительную поддерживающую терапию антидепрессантами, на самом деле страдают БАР.
БАР несомненно требует значительно большего внимания, чем то, которое уделялось ему до настоящего времени и уделяется до сих пор. Следствием этого являются те противоречия в области терапии БАР, которые сложились к настоящему времени. С одной стороны, общепризнанным является мнение, что терапевтические возможности БАР могут и должны быть улучшены, и современные стандарты терапии позволяют это сделать. С другой стороны, небольшое число исследований, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины, ограничивают возможность отстаивать достоверность терапевтической эффективности того или иного метода.
За последнее десятилетие произошли серьезные изменения в концептуальных подходах к диагностике и терапии БАР. Постановка диагноза на основе операциональных критериев является, несомненно, важным, хотя и спорным достижением в психиатрии последнего столетия. Наиболее структурированные критерии предлагаются DSM-IV. Очевидно, что для практической деятельности точное соблюдение исследовательских диагностических критериев может быть слишком жестким стандартом. Тем не менее, это именно тот стандарт, к которому следует стремиться, так как достоверность диагностических критериев, особенно для мании, очень высока. В ежедневной клинической практике для повышения качества диагностики представляется весьма полезным использование самоопросников и стандартизованных интервью [33].
В настоящее время БАР является наиболее часто используемым термином для описания периодических подъемов настроения, как правило, чередующихся с эпизодами депрессии. Описания, схожие с БАР, существуют со времен античности, но термин маниакально-депрессивного психоза впервые был введен Э. Крепелиным и включал все варианты аффективных психозов. Пациенты с униполярной, в т. ч. и психотической, депрессией попадали в эту диагностическую категорию независимо от того, наблюдались у них эпизоды маниакальных состояний или нет. Акцент на диагностике мании и, таким образом, на биполярности стал делаться относительно недавно. БАР-I определяется в настоящее время наличием развернутых маниакальных и, как правило, депрессивных эпизодов. Распространенность БАР-I оценивается в интервале от 2 до 21 заболевших на 100 тыс. населения в год. Такой разброс в оценке распространенности объясняется, прежде всего, трудностями диагностики. Показатели, основанные на первом обращении в стационар, являющемся очевидным свидетельством тяжести состояния, имеют меньший разброс и определяются приблизительно как три-четыре человека на 100 тыс. населения в год. Риск развития БАР-I на протяжении жизни составляет примерно 0,5 % [11, 43]. В психиатрической практике БАР-I имеет значительный удельный вес среди других диагнозов как в связи со значительной распространенностью, так и вследствие частых обострений. Для него характерно хроническое течение с частотой эпизодов, определяемой в среднем как 9 за 10 лет, следующих за установлением диагноза. Частота рецидивирования при БАР-I выше в сравнении с униполярной депрессией, аналогичной по степени тяжести течения [9, 60].
БАР-II характеризуется эпизодами гипомании и развернутой депрессии (рис. 1). При использовании современных дефиниций (DSM-IV) распространенность БАР-II выше по сравнению с БАР-I [10].
Для описания вариантов течения заболевания, отличных от критериев, имеющихся в современных диагностических руководствах, часто используется концепция расстройств биполярного спектра. К ним относятся пограничное БАР-II, аффективный темперамент (гипертимический, дистимический, циклотимический, раздражительный), БАР-III (циклотимия), БАР-IV, БАР-V и БАР-VI (включающие пациентов с наследственной отягощенностью биполярным расстройством, так называемой униполярной манией, манией, вызванной антидепрессантами, гипертимной депрессией и пр.).
Многие из симптомов расстройств биполярного спектра могут встречаться при других заболеваниях, включая тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности и пр. Единичные черты из спектра «мягких биполярных расстройств» сами по себе не могут являться диагнозом, но в совокупности они указывают на бо,льшую вероятность принадлежности к биполярному спектру, чем к униполярной депрессии или другому заболеванию.
Со времен Э. Крепелина известно, что болезнь нередко носит фазновозвратный характер и имеет тенденцию к прогрессированию, т. е. увеличению частоты обострений. Современный патоморфоз психических заболеваний привел к значительному увеличению числа таких случаев. В последние годы все чаще стали наблюдаться больные с быстроциклическим течением, т. е. перенесшие более четырех эпизодов за год [29], и в литературе описаны случаи даже с 48-часовым циклом [36]. Считается, что свою роль в этом сыграло неоправданно широкое применение антидепрессантов [55, 58]. Быстроциклическое течение встречается приблизительно у одного из четырех больных БАР [26, 39] и отличаетcя неблагоприятным прогнозом и резистентностью к терапии [16, 56].
Представления об этиологии БАР основаны преимущественно на генетической теории [49]. У родственников первой линии обнаруживается накопление числа случаев униполярной депрессии и БАР. В сравнении с шизофренией влияние на развитие БАР средовых факторов, таких как патология беременности и родов или проживание в крупных городах, существенно менее достоверно [14, 23, 43]. Такие факторы, как раннее начало и несвоевременная диагностика, увеличивают риск формирования коморбидных психических расстройств и утяжеляют течение БАР [41].
Значительная распространенность заболевания, хроническое течение и значительное дезадаптирующее влияние определяют потребность в поиске новых эффективных и безопасных средств терапии, а современные представления о его патогенезе диктуют необходимость коренного пересмотра традиционно используемой тактики терапии.
Фармакогенный фактор имеет мощное влияние на течение заболевания. Установлено, что показатели смертности у больных, получающих фармакотерапию, статистически ниже, чем у больных, не получающих лечение. При этом смертность от суицидов сокращается в процессе фармакотерапии более чем в четыре раза. Впечатляющим также является сокращение суицидальных попыток в процессе терапии литием и резкий их рост при отмене терапии (см. таблицу).
Учитывая хронический характер БАР с формированием различных психопатологических образований в разные периоды болезни, очевидно, что только комплексная фармакотерапия с гибким динамичным подходом к выбору терапевтической тактики в зависимости от существующей на том или ином этапе болезни клинической картины может обеспечить стабилизацию состояния и сохранение социальной адаптации этого контингента больных.
В настоящий момент не существует «идеального» лекарственного средства, которое в условиях монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при БАР клинические эффекты, а именно антидепрессивный при лечении очередной депрессивной фазы, антиманиакальный при лечении мании, антипсихотический при лечении аффективно-бредовых состояний, профилактический в отношении предотвращения рецидивов того и другого полюса.
В то же время правильно подобранная терапия с использованием препаратов разных фармакологических групп (нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов) может существенно уменьшить выраженность симптоматики, свойственной этому заболеванию.
При БАР независимо от фазы и этапа заболевания препаратами первого выбора являются нормотимики, которые обязательно должны назначаться уже на начальных этапах с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни. Эта группа включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроат натрия и карбамазепин, а также новый препарат ламотриджин.
Каждый из этих препаратов имеет собственный, отличающийся от остальных, спектр как нормотимической активности (т. е. большее или меньшее профилактическое действие в отношении фаз разного полюса), так и более или менее выраженное купирующее действие в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний.
Родоначальником группы нормотимиков является карбонат лития, профилактическая эффективность которого при биполярном расстройстве, особенно в отношении маниакальных фаз, хорошо известна, как и его купирующее антиманиакальное действие. В то же время эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий не столь очевидна. Она показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включает как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией [13, 25, 28, 31]. Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы требуется, в среднем, шесть-восемь недель для достижения отчетливого клинического эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Длительные исследования подтверждают его способность предотвращать маниакальные фазы, однако демонстрируют меньшую эффективность в отношении развития депрессий [2-4, 6, 7, 18, 27, 50-52]. Несмотря на то что карбонат лития до настоящего времени является традиционным средством терапии биполярного расстройства, риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений, а также необходимость постоянного контроля препарата в крови существенно ограничивают возможность его длительного применения.
Вальпроат натрия был первым препаратом, который начал применяться в качестве альтернативы литию. За последние 20 лет его эффективность изучена в многочисленных открытых и контролируемых исследованиях, объединяющих несколько сотен пациентов. Их результаты доказывают эффективность вальпроата при биполярном расстройстве. Спектр его нормотимического действия аналогичен спектру лития: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными [3, 4, 6-8, 19, 24]. Его актуальное купирующее действие также более выражено в отношении маниакальных фаз по сравнению с депрессивными [20, 46]. Контролированных исследований эффективности вальпроата при биполярной депрессии не проводилось, и клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией [44].
Другим препаратом, широко применяющимся для лечения биполярного расстройства, является карбамазепин. Несмотря на его более чем двадцатилетнее широкое практическое использование, исследований его эффективности, предполагающих плацебо-контроль, рандомизацию и двойной слепой дизайн, не проводилось. Однако, обобщая данные многочисленных исследований, можно говорить, что их результаты убедительно доказывают отчетливое нормотимическое действие карбамазепина [1-3, 5, 6, 15, 45, 54, 57]. По общей эффективности карбамазепин не уступает карбонату лития и вальпроату натрия, однако он имеет иной спектр нормотимического действия, так как его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями. Эффективность карбамазепина при купировании маниакальных состояний уступает эффективности лития. Однако, по данным большинства исследований антиманиакального действия карбамазепина, число респондеров к терапии составляет 50-70 %. Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное [38, 53], но больше, чем у лития и вальпроата. В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при биполярной депрессии, как и для вальпроата натрия, необходимы четко спланированные плацебо-контролируемые исследования. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.
Ламотриджин – современный антиконвульсант, давно применяющийся при лечении эпилепсии, в настоящее время зарегистрирован также в качестве профилактического средства повторных аффективных эпизодов (преимущественно депрессивных) при биполярном расстройстве. Следует отметить, что на сегодняшний день ламотриджин является единственным нормотимиком, эффективность которого, в т. ч. и у больных с «быстрой сменой фаз» [24], доказана в методологически точно спланированных слепых плацебо- и литий-контролируемых исследованиях [21, 22]. По спектру своего нормотимического действия ламотриджин близок к карбамазепину. В то же время его купирующее действие в отношении симптоматики депрессивной фазы при биполярном расстройстве представляется более доказанным по сравнению с другими нормотимиками. Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими препаратами этой группы. Мета-анализ результатов исследования его переносимости в сравнении с литием и плацебо показывают, что нежелательные явления развивались всего у 10 % пациентов, получавших ламотриджин, и в отличие от лития частота их развития не имела значимых различий по сравнению с плацебо.
Нормотимики обеспечивают, прежде всего, профилактическое действие и позволяют продлевать эутимный период.Успех именно профилактической терапии определяет глобальную эффективность лечения БАР и позволяет существенно сократить или предотвратить социальную дезадаптацию пациентов, связанную с частым развитием обострений. Учитывая непрерывный многолетний, практически пожизненный характер такой терапии, необходимо минимизировать проявления побочных эффектов, так как часто именно они являются причиной самопроизвольной отмены препарата и отказа пациента от профилактического лечения.
Применение антидепрессантов и антипсихотиков в качестве средств купирования депрессивной, маниакальной и психотической симптоматики является неизбежным в периоды обострений БАР. При этом их влияние на течение заболевания имеет свои особенности. Показано, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, т. е. с развитием гипоманиакального или маниакального состояния. При рекуррентной депрессии риск инверсии фазы крайне незначителен (рис. 2).
Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений [30, 47, 48], т. е. «фаза провоцирует фазу». По данным разных исследований, трициклические антидепрессанты провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-74 % случаев [32, 50]. При этом частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок.
Своевременная диагностика смешанных и маниакально-бредовых состояний несомненно имеет очень важное значение для выбора правильной терапевтической тактики и прогноза последующего течения заболевания. Вероятно, именно такие состояния, наряду с маниями, имеющими в своей структуре психотические черты, ошибочно расцениваются как психомоторное возбуждение при шизофрении. Такая ошибочная диагностика приводит к назначению на длительный срок мощных классических нейролептиков, часто в депо-форме, что само по себе способствует развитию затяжных состояний с нивелированием аффективного радикала и формированием застывшей, не подвергающейся трансформации маниакально-бредовой структуры или вызывает инверсию аффекта с затяжными адинамическими депрессиями. Кроме того, показано, что больные БАР более чувствительны к развитию экстрапирамидных побочных эффектов классических нейролептиков.
Экстрапирамидная симптоматика, вызванная длительным применением классических нейролептиков у больных БАР, подчас является основной причиной их инвалидизации. В то же время применение антипсихотиков при маниакальных состояниях в большой части случаев неизбежно и определяется высокой частотой развития психотической симптоматики в ее структуре. Около 50 % маниакальных эпизодов сопровождается бредовой симптоматикой, 15 % – галлюцинаторной и 20 % – формальными расстройствами мышления [32].
Как и в случаях неадекватного назначения антидепрессантов при БАР, длительное и не обоснованное необходимостью контроля психотической симптоматики применение классических нейролептиков, обладающих, помимо негативного соматотропного действия, собственным депрессогенным эффектом, может приводить к хронификации аффективно-бредовых расстройств и быстрой инвалидизации пациентов.
Сказанное определяет непрекращающийся поиск лекарственного средства, которое могло бы обеcпечить все необходимые при БАР эффекты. В связи с этим в фокусе особого внимания в настоящий момент находятся препараты новых поколений, среди которых особое место занимают атипичные антипсихотики. Более того, теоретические воззрения на БАР и шизофрению как на заболевания, имеющие общую биологическую основу, стимулируют новый виток исследований эффективности атипичных антипсихотиков как препаратов, с одной стороны, с доказанной эффективностью при шизофрении и, следовательно, вероятной эффективностью при БАР, а с другой – отличающихся от классических нейролептиков хорошей переносимостью. Исследования последних лет показывают, что спектр их клинического действия при БАР близок к спектру действия нормотимиков. Одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов и прежде всего маниакального, они, как и нормотимики, не вызывают инверсии фазы, при этом каждый из них обладает более или менее выраженным купирующим действием при мании или депрессии. Одновременно с этим атипичные антипсихотики, в отличие от нормотимиков, обладают доказанной антипсихотической эффективностью. Спектр клинического действия атипичных антипсихотиков по сравнению с препаратами других групп в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к такого рода «идеальному» лекарственному средству. Несмотря на несомненную перспективность использования атипичных антипсихотиков при БАР, для доказательства их профилактической эффективности и уточнения особенностей клинического действия необходимы дальнейшие исследования.
Расширение арсенала нормотимических препаратов, обладающих различным спектром психотропного действия, в современных условиях позволяет проводить более дифференцированную профилактическую терапию БАР. Поскольку четко верифицированных клинических или лабораторных предикторов эффективности той или иной нормотимической терапии не существует, врач при выборе терапии должен опираться на другие различные признаки. Выбор препарата осуществляется, прежде всего, с учетом особенностей течения заболевания, а именно преобладающей полярности фаз: карбонат лития и вальпроат натрия являются препаратами первого выбора в случаях, когда маниакальная симптоматика доминирует в течении заболевания, а карбамазепин и ламотриджин – при преобладающей депрессивной симптоматике. При быстроциклическом течении приоритет остается за карбамазепином, вальпроатом и ламотриджином.
Кроме того, следует учитывать эффективность того или иного препарата в предшествующих обострениях или у родственников больного, наличие коморбидных расстройств (например, токсикоманической зависимости), признаки «органически неполноценной почвы» и т. д.
Другим немаловажным аспектом при выборе препарата для многолетней, практически пожизненной терапии является соматоневрологический статус пациента и учет спектра побочных эффектов назначаемого средства. При купировании депрессивной и маниакальной симптоматики в периоды обострений препаратами первого выбора также являются нормотимики. В случае их недостаточной эффективности присоединяются антидепрессанты (при депрессии) или антипсихотики (при маниях и аффективно-бредовых состояниях), и дальнейшая купирующая терапия проводится на фоне нормотимиков. Назначение антидепрессантов и классических нейролептиков должно быть обоснованным и ограничиваться периодом купирующей терапии. При купировании маниакальных и смешанных состояний, а также при необходимости воздействовать на психотическую симптоматику в структуре депрессии или мании предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам.
Проведение эффективной профилактической терапии требует использования адекватных дозировок назначенного препарата. Медикаментозная схема лечения должна быть подобрана с учетом индивидуальной переносимости пациентом препаратов таким образом, чтобы, с одной стороны, обеспечить максимальную их эффективность, а с другой – нивелировать возможные побочные эффекты, которые часто сами по себе являются причиной отказа больного от какой-либо вообще профилактической терапии. Кроме того, на всем протяжении лечения необходимо придерживаться принципа гибкого динамичного подхода к выбору дозировок препарата с возможностью их коррекции при развитии рецидива или предрецидивных расстройств, а при невозможности такой коррекции своевременно переходить к смене терапии с использованием другого нормотимика или их комбинации.
Психосоциальная поддержка может оказать существенную помощь при лечении депрессивной фазы и снизить интенсивность рецидивирования. Некоторые психосоциальные методики, разработанные специально для БАР, способны уменьшать интерперсональные конфликты, нивелировать потенциальные триггерные механизмы развития фазы и/или сглаживать циркадианную ритмику.
Таким образом, БАР представляет собой широкий пласт насущных и недостаточно изученных на сегодняшний день проблем современной психиатрии, требующих пристального внимания исследователей различных специальностей, практических врачей и широкого круга медицинской общественности. Только такое взаимодействие может подкрепить существующие теории доказательной базой на пути к установлению истины и обеспечить разработку методов терапии и социальной поддержки, позволяющих обеспечить сохранение качества жизни широкого круга одного из наиболее сохранных контингентов психически больных.

Литература
1. Вовин Р.Я., Дигилов А.Г., Скорик А.И. Профилактическое лечение аффективных психозов финлепсином // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1984. № 8. С. 1226-1230.
2. Костюкова Е.Г. Сравнительные особенности профилактического действия карбамазепина и карбоната лития при аффективных и шизоаффективных психозах // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. Т. 88. В. 12.
3. Кузавкова М.В. Клинико-фармакокинетический прогноз эффективности нормотимиков при вторичной профилактике фазнопротекающих эндогенных психозов / Дисс. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М., 2001.
4. Мосолов С.Н. Применение солей лития в психиатрической практике. М., 1983. 38 с.
5. Мосолов С.Н. Обрыв континуального течения аффективных колебаний с помощью карбамазепина и вальпроата натрия у резистентных к лечению солями лития больных эндогенными психозами // Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. М., 1986. С. 75-80.
6. Мосолов С.Н. Сравнительная эффективность профилактического применения карбоната лития, карбамазепина и вальпроата натрия при аффективных и шизоаффективных психозах // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991. № 4. С. 78-83.
7. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Профилактическое применение антиконвульсантов при фазнопротекающих эндогенных психозах (сравнительное изучение карбамазепина, вальпроата натрия и солей лития) // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / под ред. Вейн А.М., Мосолова С.Н. Медицинское информационное агентство, СПб, 1994. С. 72-128.
8. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии // Восток. 1996. 374 с.
9. Angst J, Preisig M. (1995). Course of a clinical cohort of unipolar, bipolar and schizoaffective patients. Results of a prospective study from 1959 to 1985. Schweiz Arch Neurol Psychiatry 14a 5-16.
10. Angst J. (1998). The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord 50. 143-151.
11. Angst J, Sellaro R. (2000). Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 48. 445-457.
12. Angst J., Gamma A., Benazzi F., Ajdacic V., Eich D., RЪssler W. Diagnostic issues in bipolar disorder // Europ. Neuropsychopharm. 2003. Vol. 13. S43-S50.
13. Baastrup P.C., Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Its effects against recurrent depression and manic-depressive psychosis // Arch. Gen. Psychiat. 1967. Vol.16. P.162-172.
14. Bain M, Juszczak E, Mclnneny K, Kendell R.E. (2000). Obstetric complications and affective psychoses, two case-control studies based on structured obstetric records. Br J Psychiatry 176. 523-526.
15. Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic-depressive illness: A new treatment // Am. J. Psychiatry. 1980. Vol. 137. P. 782-790.
16. Bauer MS, Calabrese JR, Dunner DL, et al. Multisite data reanalysis of the validity of rapid cycling as a course modifier for bipolar disorder in DSM-IV. Am J Psychiatry 1999;151:506-515.
17. Bebbington P., Ramana R. The epidemiology of bipolar affective disorder // Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. 1995. Vol. 30. P. 279-92.
18. Bowden C.L. Key treatment studies of lithium in manic-depressive illness: efficacy and side effects // J. Clin. Psychiatry, 1998. V.59. Suppl 6. P.13-19, discussion 20.
19. Bowden CL, Calabrese JR, Mcelroy SL et al. A randomised, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Arch. Gen. Psychiat. (2000) 57:481-489.
20. Bowden C.L. Novel treatments for bipolar disorder // Exp. Opin. Invest. Drugs. 2001. Vol. 10. N 4. P. 661-671.
21. Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G., et al. A randomized, placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. In: Scientific Abstracts of the 40th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; December 9-13, 2001; Waikoloa, HI, p. 238.
22. Bowden C.L., Ghaemi N., Gyulai L., et al. Lamotrigine delays mood episodes in recently depressed bipolar I patients. In: New Research Abstracts of the 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 18-23, 2002; Philadelphia, PA, p. 81.
23. Browne R. Byrne M, Mulryan N, Scully A, Morris M, Kinsella A, McNeil T F, Walsh D, O’Callaghan E (2000) Labour and delivery complications at birth and later mania. An Irish case register study. Br J Psychiatry 176: 369-372.
24. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L., et al. A double-blind, placebo-controlled prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. 2000. Vol. 61. P. 841-850.
25. Coppen A, Noguern R., Bailey J, et al. Prophylactic lithium in affective disorders: Controlled trial. Lancet , 1971, 2, 275-279.
26. Coryell W, Endicott J, Keller M. Rapidly cycling affective disorder: Demographics, diagnosis, family history, and course. Arch Gen Psychiatry 1992;49:126-131.
27. Cundall RL, Brooks PW, and Murray LG (1972). A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. Psychol Med 2, 308-311.
28. Dunner DL, Fleiss JL, and Fieve RR. Lithium carbonate prophylaxis failure. Br J Psychiatr (1976), 129, 40-44.
29. Dunner D., Patrick V., Fieve R. Rapid cycling manic-depressive patients. Comprehensive Psychiat. 1977. Vol.18. N 6. P. 561-566.
30. Ehnvall A., Agren H. Patterns of sensitisation in the course of affec-tive illness. A life-charting study of treatment-refractory depressed patients // J. Affect Disord. 2002. Vol. 70. P. 67-75.
31. Fieve RR, Kumbaraci R, and Dunner DL. Lithium prophylaxis of depression in bipolar I, bipolar II, and unipolar patients. Am J Psychiatr (1976), 133(8), 925-929.
32. Goodwin F.K., Jamison K.R. Manic-Depressive Illness. // Oxford University Press, New York, 1990. P. 369-596.
33. Hiller W, Dichtl G, Hecht H. Hundt W, von Zerssen D (1993) An empirical comparison of diagnoses and reliabilities in ICD-10 and DSM-III-R. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 242. 209-217.
34. Hirschfeld R., Keck P., Karcher K., Kramer M., Grossman F. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy A 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. // Bipolar Disorders. 2003. V.5. Sappl 1.
35. Hwu HG, Yeh EK, Chang LY. Prevalence of psychiatric disorders in Taiwan defined by the Chinese Diagnostic Interview Schedule. Acta Psychiatr Scand. 1989;79:136-147.
36. Jenner F.A., Goodwin F.K., Sheridan M. at al. The effect of altered time regime on biological rhythms in a 48 hour periodic psychosis – BritJ. Psychiat. 1968. Vol. l 14. P. 215-224.
37. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DMS-III-R psychiatric disorders in the United States: Results from the National Comorbidity Survey // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. Vol. 51. P. 8-19.
38. Kravitz H.M., Fawcett J. Carbamazepine in the treatment of affective disorders. Med Sci Res 15; 1-8, 1987.
39. Kukopulos A, Reginaldi D, Laddomada G, et al. Course of the manic-depressive cycle and changes caused by treatments. Pharmakopsychiatr 1980; 13:156-167.
40. Medical Practice Project. A state-of-the-science report for office of Assistant Secretary for the US Department of Health, Education Welfare. Baltimore, 1979.
41. Leverich G S, McElroy S L. Suppes T, Keck P E Jr, Denicoff K D, Nolen W A, Altshuler L L. Rush A J, Kupka R, Frye M A, Autio K A, Post R M (2002) Early physical and sexual abuse associated with an adverse course of bipolar illness. Biol Psychiatry 51:288-297.
42. Lish J.D., Dime-Meenan S., Whybrow P.C., et al. The national Depressive and Manic-Depressive Association (DMDA) survey of bipolar members // J. Affect Disord. 1994. Vol. 31. N 4. P. 281-294.
43. Lloyd T, Jones PB. (2002). The epidemiology of first-onset mania. Textbook in psychiatric epidemiology, Tsuang M T, Tohen M (eds), pp. 445-458. Wiley-Liss, New York.
44. McElroy S.L., Keck Jr.P.E., Pope Jr.H.G. et al. Valproate in psychiatric disorders: literature review and clinical guidelines // J. Clin. Psychistry. 1989. Vol. 50. N 3. P. 23-29.
45. Okuma T. Therapeutic and prophylactic efficasy of carbamazepine in manic depressive psychisis. In: Anticonvulsants in Affective Disorders, Emrich H.M., Okuma t., Muller A.A. (eds). Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1984.
46. Pope H.G., Jr., Mclroy S.L., Keck P.E., Jr., Hudson J.I. Valproate in the treatment of acute mania: a placebo-controlled study // Arch. Gen. Psychiat. 1991. Vol. 48. P. 62-68.
47. Post R., Leverich G.S., Altshuler L. et al. Lithium-discontinuation-induced refractoriness:iminary observations // Am. J. Psychiatr. 1992. Vol. 149. P. 1727-1729.
48. Post R.M., Denicoff K.D., Leverich G.S., Altshuler L.L., et al. Presentations of depression in bipolar illness. Clinical Neuroscience Research 2. 2002. P. 142-157.
49. Potash J B. DePaulo J-R Jr (2000). Searching high and low: a review of the genetics of bipolar disorder. Bipolar Disord 2. 8-26.
50. Prien R.F., Klett C.J., Caffey E.M. Lithium carbonate and imipramine in the prevention of affective episodes // Arch. Gen. Psychiatry. 1973. Vol. 29. P. 420-425.
51. Prien R.F., Kupfer D.J., Manskey P.A. et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders: Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine and lithium carbonate – imipramine carbonate combination // Arch. Gen. Psychiatry. 1984. Vol. 41. P. 1096-1104.
52. Secunda c S.K., Katz M.M., Swann A. et al. Mania: diagnosis, state vtasurment and prediction of treatment response // J. Affect. Disord. 1985. Vol. 8. P. 113-121.
53. Stromgren L., Boller S. Carbamazepine in treatment and prophylaxis of manic-depressive disorder // Psychiat. Dev. 1985. Vol. 4. P. 349-367.
54. Takezaki H., Hanaoka H. The use of carbamazepine (Tegretol) in the control of manic-depressive states // Clin. Psyhiat. 1971. Vol. 13. N 2. P. 173-183.
55. Tondo L., Laddomada P.,Serra G. et al. Rapid cyclers and antidepressants // Pharmacopsychiatry. 1981. Vol.16. N 2. P. 119-123.
56. Tondo L, Baldessarini RJ. Rapid cycling in women and men with bipolar manic-depressive disorders. Am J Psychiatry 1998; 155:1434-1436.
57. Uhde T.W., Post R.M., Ballenger J.C. et al. Carbamazepine in the treatment of neuropsychiatric disorders. In: Anticonvulsants in Affective Disorders, Emrich H.M., Okuma t., Muller A.A. (eds). Elsevier Science Publishes, Amsterdam, 1984.
58. Wehr T.A., Sack D.A., Duncan W.C. et al. Sleep and circadian rhythms in affective patients isolated from external time clues // Psychiat.Res. 1985. Vol.15. P.327-339.
59. Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA. 1996; 276:293-299.
60. Winokur G, Coryell W, Keller M, Endicott J, Akiskal H (1993). A prospective follow-up of patients with bipolar and primary unipolar affective disorder. Arch Gen Psychiatry 50. 457-465.
61. Wittchen HU, Essau CA, von Zerssen D, Krieg JC, Zaudig M. Lifetime and six-month prevalence of mental disorders in the Munich Follow-Up Study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1992;241:247-258.

Ю.А. Бунин
РМАПО, Москва

Желудочковые нарушения ритма сердца (ЖНРС) и, в первую очередь, желудочковые тахикардии, чаще всего ассоциированные с ИБС и ее осложнениями или наследственной генетической патологией, представляются наиболее важными факторами риска развития внезапной сердечной смерти (ВСС). Так, причиной ВСС в развитых странах в 75-80 % случаев является фибрилляция желудочков (ФЖ) и значительно меньшую роль в ее развитии играют брадиаритмии. В то же время в ряде случаев ЖНРС у больных без органического поражения сердца и не имеющих генетических заболеваний (синдром удлиненного или укороченного интервала QT, синдром Бругада, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка и др.), вероятно, не оказывают значительного отрицательного влияния на прогноз жизни.

Электрокардиографическая,
электрофизиологическая диагностика
и клинические проявления желудочковых
тахикардий
На ЭКГ желудочковую тахикардию (ЖТ) диагностируют при наличии трех или более идущих друг за другом преждевременных желудочковых комплексов, ширина которых, как правило, превышает 0,12 сек (чаще 0,14 сек и более). Редко комплексы QRS при ЖТ могут быть узкими (0,12 сек и менее), в частности, когда место образования импульса находится в непосредственной близости от бифуркации пучка Гиса и антероградно импульс распространяется на желудочки по его ветвям.
Выделяют мономорфную (форма комплексов QRS во время тахикардии не изменяется) и полиморфную ЖТ, при которой желудочковые комплексы изменяют свою морфологию. Особый вид полиморфной ЖТ, возникающей у больных с удлиненным интервалом QT, называют тахикардией типа «пируэт», или «torsades de pointes». Как и наджелудочковые тахиаритмии, ЖТ могут быть пароксизмальными и непароксизмальными (хроническими). Если тахикардия продолжается более 30 сек, ее относят к категории устойчивых ЖТ, а спонтанно прекращающаяся менее чем за 30 сек называется неустойчивой.
ЖТ надо дифференцировать с наджелудочковой тахикардией (НЖТ) с аберрацией (необычным проведением импульса по желудочкам), так как оба этих нарушения ритма имеют вид тахикардии с регулярными широкими комплексами QRS. Причинами аберрации являются блокада ветви пучка Гиса, предшествующая тахикардии или тахизависимая во время ее, и проведение суправентрикулярного импульса по добавочному внеузловому предсердно-желудочковому пути (ДПП). Клиническая значимость дифференциальной диагностики не вызывает сомнений из-за различий в прогнозе и подходов к лечению НЖТ и ЖТ. Обычно она проводится на основании анализа поверхностной ЭКГ, но в сложных случаях приходится прибегать к внутрисердечному ЭФИ. Необходимо отметить, что ЖТ является самой частой причиной тахикардий с широкими комплексами QRS. Ниже перечисляются наиболее важные электрокардиографические критерии диагностики ЖТ.
1. Наличие признаков атриовентрикулярной (АВ) диссоциации: независимое от комплексов QRS расположение зубцов Р, регистрация «захваченных» и/или «сливных» желудочковых комплексов. Когда ретроградное проведение желудочковых импульсов на предсердия сохраняется, зубцы Р, следующие за комплексами QRS, инвертированы в отведениях II, III, AVF.
2. Ширина желудочковых комплексов более 0,14 сек (комплексы QRS, как при блокаде правой ветви пучка Гиса) или более 0,16 сек (комплексы QRS, как при блокаде левой ветви пучка Гиса). Эти признаки не помогают в дифференциальной диагностике, когда на синусовом ритме уже существовала блокада ветви пучка Гиса, и в случаях распространения наджелудочкового импульса по дополнительному пути или предшествующего использования антиаритмиков 1С класса: у больных с НЖТ продолжительность желудочкового комплекса может быть более 0,14 сек (тахикардия «БВП-тип») и более 0,16 сек (тахикардия «БЛВ-тип»).
3. Расстояние от начала зубца R до надира (самой низкой точки зубца S) превышает 0,1 сек в одном из грудных отведений.
4. Конкордантные комплексы QRS во всех грудных отведениях (положительные или отрицательные). Однако положительные конкордантные желудочковые комплексы могут быть при антидромной АВРТ (локализация ДПП в задней стенке слева).
5. Если желудочковые комплексы напоминают блокаду правой ветви пучка Гиса: монофазные или двухфазные комплексы QRS в отведении V1 и RS (R 6. Если желудочковые комплексы напоминают блокаду левой ветви пучка Гиса: ширина зубца r в отведении V1 и V2 превышает 0,03 сек, а расстояние от начала желудочкового комплекса до надира зубца S превышает 0,06 сек. В отведении V6 может быть небольшой зубец q при большом зубце R или желудочковый комплекс в виде QS.
7. При наличии блокады ветви пучка Гиса на синусовом ритме, тахикардия с широкими комплексами QRS, отличающимися от таковых на синусовом ритме, вероятнее всего желудочковая.
Электрофизиологически ЖТ характеризуется наличием короткого или «негативного» (т. е. регистрируемого после желудочкового комплекса) интервала НV или даже отсутствием потенциала пучка Гиса (совпадает с желудочковым комплексом). Индуцируемая желудочковой стимуляцией тахикардия по конфигурации комплексов QRS, как правило, аналогична спонтанной.
Длительное (холтеровское) мониторирование ЭКГ дает дополнительную важную информацию о количественных и качественных характеристиках эпизодов симптомной и бессимптомной (чаще неустойчивой) ЖТ, что важно для определения тактики ведения больных и выделения групп высокого риска по внезапной смерти.
Говоря о диагностике ЖТ, необходимо отметить и определенное значение сигнал-усредненной электрокардиографии, регистрирующей поздние желудочковые потенциалы, которые отражают очаги медленного проведения миокарда, являющиеся субстратом для развития аритмий по механизму re-entry. До 85 % больных с устойчивой ЖТ имеют положительную (регистрация поздних потенциалов) сигнал-усредненную электрокардиограмму. У больных, перенесших ИМ, с отрицательной сигнал-усредненной ЭКГ и нормальной сократительной функцией левого желудочка развитие желудочковых аритмий представляется маловероятным. В то же время регистрация поздних желудочковых потенциалов у больных с постинфарктным кардиосклерозом и фракцией выброса менее 40 % указывает на 30-40 %-ный риск появления опасных желудочковых аритмий или внезапной смерти [2].
Более чем у 60 % больных с устойчивой мономорфной желудочковой тахикардией ее причиной является ишемическая болезнь сердца. При этом значительная часть из них имеет в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ), нередко осложненный выраженной систолической дисфункцией левого желудочка. Около 75 % больных, реанимированных в связи с остановкой сердца, болели ИБС.
Возникновение устойчивой ЖТ позднее 48 часов от начала ИМ ассоциируется с высоким риском рецидива аритмии и увеличением летальности. Если антиаритмическая терапия не проводится, смертность в течение года у этих больных составляет от 50 до 70 %. С другой стороны, ускоренный идиовентрикулярный ритм, появившийся в ранние сроки острого инфаркта миокарда, не ухудшает прогноза.
Менее значительную группу ЖТ представляют больные с дилятационной и гипертрофической кардиомиопатиями, приобретенными клапанными и некоторыми врожденными пороками сердца, врожденным удлинением или укорочением интервала QT, аритмогенной дисплазией правого желудочка, синдромом Бругада. Выделяют также идиопатическую ЖТ (первичная электрическая болезнь сердца), при которой прогноз хороший. Средний возраст больных с ЖТ превышает 50 лет, и 2/3 из них составляют лица мужского пола.
Длительное время наиболее цитируемой классификацией желудочковых аритмий (ЖА) была классификация В. Lown, в которой они были разделены на пять градаций, а в основе этого деления лежала преимущественно их электрокардиографическая количественная и морфологическая характеристика. Однако, как известно, степень риска развития фатальных ЖА, а следовательно, и прогноз больных зависит не только от самого нарушения ритма, но и от других факторов, включающих функциональное состояние миокарда, коронарного кровотока, состояние вегетативной иннервации сердца и др. В связи с вышесказанным большое практическое значение имеет клиническая классификация J.T. Bigger [3], хотя и она теперь представляется не достаточно полной. В отличие от классификации В. Lown в нее включена не только количественная оценка желудочковых нарушений ритма, но и анализ их клинических проявлений, а также структурных поражений миокарда.
В классификации J.T. Bigger все ЖА делятся на три группы: доброкачественные, потенциально злокачественные и злокачественные. К доброкачественным ЖА в настоящее время относят желудочковую экстрасистолию любых градаций, протекающую без нарушений гемодинамики, у больных без органического заболевания сердца. Прогноз у этих больных хороший, и показаний к проведению антиаритмической терапии нет. Исключение составляют случаи необходимости улучшения качества жизни при плохой субъективной переносимости аритмий.
Важным отличием потенциально злокачественных желудочковых аритмий от доброкачественных является наличие органического заболевания сердца, особенно с признаками дисфункции левого желудочка. Наибольшую группу среди них составляют больные, перенесшие ИМ. У этих лиц увеличен риск (по J.T. Bigger – «средний риск») внезапной смерти из-за развития фибрилляции желудочков. Около 20 % больных с постинфарктным кардиосклерозом имеют потенциально злокачественные желудочковые аритмии. У больных, перенесших ИМ, при наличии желудочковой экстрасистолии (более 10 в час) риск внезапной смерти возрастает в два раза и в два-четыре раза при регистрации неустойчивой ЖТ. Основной целью лечения больных с потенциально злокачественными ЖА является уменьшение смертности. Для ее выполнения надо применять антиаритмические препараты, эффективность которых (увеличение выживаемости) доказана в крупных контролируемых исследованиях.
Попытки использовать любые антиаритмики для подавления желудочковой эктопической активности при выполнении этой задачи могут в ряде случаев привести к ухудшению прогноза жизни (табл. 1). Для иллюстрации данного положения можно сослаться на многоцентровые, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования CASTI и CASTII [4, 5], в которых изучалось влияние антиаритмической терапии препаратами 1С класса (флекаинид, энкаинид, морицизин – аналог отечественного этмозина) на выживаемость больных с желудочковой экстрасистолией, перенесших ИМ. Оба исследования были досрочно прекращены из-за значительного и достоверного увеличения смертности у больных, принимавших антиаритмики, по сравнению с группой плацебо. В других исследованиях было показано, что применение антиаритмиков 1А и 1В классов (хинидин, дизопирамид, мексилетин) у этой категории больных также сопряжено с риском увеличения смертности [6].
Однако ряд клинических исследований и их мета-анализ продемонстрировали, что b-адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности (пропранолол, метопролол, атенолол, тимолол и некоторые другие), применяемые в достаточно высоких дозах, уменьшают общую смертность на 20-25 % у больных группы высокого риска, перенесших ИМ с зубцом Q. По данным мета-анализа 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших 6553 больных с постинфарктным кардиосклерозом и/или застойной сердечной недостаточностью, которые имели потенциально злокачественные ЖА, амиодарон снижает общую смертность на 13 % (р = 0,03) и внезапную смерть на 29 % (р = 0,003) [7].
Необходимо отметить, что детальный анализ исследований с амиодароном указывает на то, что он уменьшает общую смертность преимущественно у больных с неишемической кардиомиопатией и неустойчивой ЖТ, сочетающихся с низкой фракцией выброса (в среднем менее 40 %). Это довольно отчетливо было продемонстрировано в исследованиях GESICA [8] и CHF-STAT [9].
Эффективность комбинации амиодарона с b-блокаторами у больных, перенесших ИМ, проанализирована в двух крупных исследованиях EMIAT (European myocardial infarct amiodaron trial) и CAMIAT (Canadian amiodaron myocardial infarction trial): сердечная смерть, а также аритмическая смерть плюс реанимированные в связи с остановкой сердца достоверно реже встречались у больных, получавших b-блокаторы и амиодарон, чем при применении только амиодарона или плацебо [10].
Следовательно, если у больного, перенесшего ИМ и принимающего b-блокатор, планируется назначение амиодарона для лечения симптоматической аритмии, лечение b-блокатором должно быть продолжено.
В то же время в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (1456 больных, перенесших ИМ) соталол хотя и снижал общую смертность на 18 %, эти данные были статистически не достоверны [14а]. Не оказывает влияние на смертность больных, перенесших ИМ, и больных с сердечной недостаточностью новый антиаритмик 3 класса дофетилид [14б].
Определенный интерес представляет исследование МАDIТ (Multicenter automatic defibrillator trial), в котором сравнивалась эффективность имплантированных кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) и антиаритмических препаратов (80 % больных получали амиодарон) в первичной профилактике смерти у больных ИБС после инфаркта миокарда с ФВ менее 35 % и неустойчивой ЖТ, у которых при ЭФИ индуцировалась устойчивая ЖТ. Исследование было досрочно прекращено из-за более высокой выживаемости больных с ИКД [14].
Важное значение для первичной профилактики смерти имеют результаты исследования MADITII, в котором продемонстрировано снижение смертности на 31 % у больных, перенесших ИМ и имевших ФВ 30 % и менее с ИКД, по сравнению с группой подобных больных, получавших традиционную медикаментозную терапию (b-блокаторы, ингибиторы АПФ и др.) [14в].
Таким образом, для улучшения прогноза жизни больных, перенесших ИМ и имеющих потенциально злокачественные ЖА, показано назначение b-блокаторов без собственной симпатомиметической активности и, вероятно, амиодарона. Амиодарон, очевидно, является препаратом выбора для лечения симптоматических аритмий у больных с сердечной недостаточностью.
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора рекомендуется больным, у которых через месяц после инфаркта миокарда ФВ остается менее 30 % независимо от наличия или отсутствия ЖНРС.
Нецелесообразно применение антиаритмиков 1 класса как у этих больных, так и при сердечной недостаточности любой другой этиологии из-за их неблагоприятного влияния на гемодинамику и прогноз.
Высокий риск внезапной смерти у больных со злокачественной (жизнеопасной) желудочковой аритмией (ЗЖА), к которой относятся устойчивая желудочковая тахикардия, сопровождающаяся, как правило, тяжелыми нарушениями гемодинамики, и фибрилляция желудочков (после успешной реанимации). У большинства из этих больных значительно нарушена систолическая функция левого желудочка и низкая фракция выброса. Целью лечения больных с жизнеопасными желудочковыми аритмиями является как предупреждение рецидивов ЖТ, так и увеличение продолжительности жизни. У 80 % из них диагностируется ИБС и в меньшем количестве случаев кардиомиопатии и клапанные пороки сердца.
В современной клинической практике для определения прогноза у больных с органическим поражением сердца, кроме устойчивой и неустойчивой ЖТ, желудочковой экстрасистолии (10 и более в час), ухудшения сократимости миокарда (ФВ менее 35-40 %), учитываются и такие показатели, как снижение вариабельности ритма сердца, дисперсия интервала QT, альтернация зубца Т. Дисфункция левого желудочка и возможность индукции ЖТ во время электрофизиологического исследования считаются наиболее важными предвестниками плохого прогноза.

Лечение ЖТ
Купирование пароксизмальной мономорфной ЖТ
В настоящее время можно признать, что лидокаин не самый эффективный препарат для купирования ЖТ, но он быстро начинает действовать и дает мало осложнений. В ряде исследований показан более высокий эффект новокаинамида и соталола. Сравнивая эффективность в/в введения новокаинамида (10 мг/кг) и лидокаина (1,5 мг/кг) в купировании 41 эпизода устойчивой мономорфной ЖТ А.Р.M. Gorgels et al. [15] установили, что эффективность новокаинамида достоверно выше. Им прекращено 20 из 26 эпизодов ЖТ, тогда как лидокаином только 4 из 15 (р В 1995 г. D. Scheinman et al. [16] опубликовали данные рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного в 46 медицинских центрах США, в котором сравнивалась эффективность различных схем в/в введения амиодарона у больных с жизнеопасными желудочковыми аритмиями: в/в капельная инфузия амиодарона в суточной дозе около 1000 мг (после начального быстрого нагрузочного в/в введения 150 мг за 10 мин) на 40-60 % чаще прекращала аритмии, чем при использовании двух других изучавшихся схем. При в/в введении амиодарона, кроме того, действие препарата проявляется довольно поздно. У 50 % больных эффект наступает в промежутке от двух до шести часов от начала применения препарата [17].
При купировании устойчивой ЖТ необходимо учитывать как эффективность антиаритмика, так и состояние сократительной функции миокарда. В связи с этим для купирования мономорфной ЖТ у больных с нормальной сократительной функцией миокарда предлагается использовать новокаинамид, соталол, лидокаин и амиодарон, отдавая предпочтение первым двум препаратам, а при нарушенной сократительной функции миокарда (застойная сердечная недостаточность или фракция выброса менее 40 %) рекомендуется в/в введение только лидокаина или амиодарона [17а]:
• новокаинамид 1,0-1,5 г (до 17 мг/кг): в/в инфузия со скоростью 30-50 мг/мин. Для предотвращения рецидивов ЖТ в/в капельное введение со скоростью 1-4 мг/мин;
• соталол 1,0-1,5 мг/кг: в/в введение со скоростью 10 мг/мин;
• лидокаин 1,0-1,5 мг/кг: в/в введение за 2 мин. При отсутствии эффекта и стабильной гемодинамике продолжить его в/в введение по 0,5-0,75 мг/кг каждые 5-10 мин.
У больных с застойной сердечной недостаточностью или ФВ менее 40 % целесообразно применение меньших доз: в/в 0,5-0,75 мг/кг за 2 мин. При неэффективности – повторное в/в введение в той же дозе каждые 5-10 мин. Суммарная доза препарата, вводимого за один час, во всех случаях не должна превышать 3 мг/кг. С целью предупреждения рецидивов пароксизмов аритмии проводится в/в инфузия лидокаина со скоростью 1-4 мг/мин;
• амиодарон: в/в 150 за 10 мин, затем инфузия 360 мг в течение 6 часов (1 мг/мин) и 540 мг в последующие 18 часов (0,5 мг/мин). При рецидивах аритмии дополнительно в/в вводится по 150 мг амиодарона за 10 мин. Максимальная суммарная доза антиаритмика за 24 часа составляет 2,2 г.
У больных с тяжелым поражением миокарда и снижением его сократительной функции возможно дробное в/в введение амиодарона в небольших дозах (по 150 мг через 10-15 мин, продолжительность каждого введения 10 мин);
• если ЖТ не купируется антиаритмическими препаратами или осложняется тяжелыми нарушениями гемодинамики, проводится синхронизированная ЭИТ, при которой мощность первого разряда составляет 50-100 Дж.

Купирование пароксизмальной полиморфной ЖТ
При нормальной продолжительности интервала QT купирование ЖТ проводится практически так же, так и у больных с мономорфной ЖТ. При сохраненной сократительной функции миокарда применяют лидокаин, амиодарон, новокаинамид, соталол, при сниженной сократимости миокарда – лидокаин, амиодарон.
Если полиморфная ЖТ развивается у больных с приобретенным удлиненным интервалом QT (тахикардия типа «пируэт», «torsades de pointes»), прежде всего надо отменить препараты, которые могли привести к удлинению интервала QT (антиаритмики 1 и 3 классов, психотропные препараты, антибиотики и т. д.) и провести, при необходимости, коррекцию электролитических нарушений (гипокалиемии, гипомагнезиемии).
При приступах аритмии, не нарушающих гемодинамику, проводится мониторное наблюдение за ЭКГ, а для уменьшения риска ее рецидива учащается ритм до 90-110 в минуту с помощью временной ЭКС или в/в инфузии изопротеренола.
Для купирования пароксизмов ЖТ типа «пируэт» применяют в/в введение сернокислой магнезии (1-3 г за 2-5 мин) или лидокаина (1-1,5 мг/кг за 2 мин), а также ЭИТ с мощностью первого разряда не менее 200 Дж.
По данным центра по мониторингу за лекарственными препаратами ВОЗ (WHO drug monitoring centre), количество зарегистрированных полиморфных ЖТ у больных с удлиненным интервалом QT значительно возросло за последние 10 лет. Анализ 20 лекарств, применение которых наиболее часто ассоциируется с удлинением интервала QT и возникновением тахикардии типа «torsades de pointes», проведенный в этом центре, показал, что в процентном отношении к общему числу побочных реакций наиболее часто эту аритмию вызывают антиаритмики ибутилид (24,9 %) и соталол (4,7 %), антагонист кальция бепридил (3,9 %). У амиодарона и антиаритмических препаратов 1А и 1С классов это отношение существенно меньше: у амиодарона – 0,34, хинидина – 0,45 и флекаинида – 0,29 % [18]. Таким образом, можно констатировать, что инциденты тахикардии «пируэт» при применении амиодарона довольно редки по сравнению с другими антиаритмическими препаратами 3 класса. Тем не менее, контроль за продолжительностью интервала QT при использовании антиаритмиков 1А, 1С классов и амиодарона также необходим.

Профилактика рецидивов устойчивой ЖТ
и возможности улучшения прогноза
при жизнеопасных (злокачественных) ЖА
Для профилактического лечения ЖТ используются в основном антиаритмические препараты 1 и 3 классов. Антиаритмики 2 класса (b-адреноблокаторы) могут быть эффективны при ЖТ, возникающей во время физической нагрузки, а также у больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT. Антиаритмик 4 класса верапамил предупреждает рецидивы некоторых видов идиопатической ЖТ. Редкие, кратковременные, нетяжелые пароксизмы ЖТ (как правило, это идиопатическая ЖТ) не требуют лечения. Оценка эффективности фармакотерапии при частых симптоматических приступах ЖТ проводится по клиническим данным (влиянию на частоту рецидивов аритмии), а при редких и тяжелых пароксизмах ЖТ – с использованием специальных исследований: неинвазивных (холтеровское мониторирование ЭКГ у больных с частой желудочковой экстрасистолией и/или пробежками неустойчивой ЖТ, проб с дозированной физической нагрузкой) и инвазивных (внутрисердечного ЭФИ).
С помощью длительного мониторирования ЭКГ определяется возможность подавления, а при физической нагрузке – невозможность индукции или учащения желудочковых аритмий на фоне перорального приема антиаритмических препаратов. Установлено, что в случае положительных результатов неинвазивных тестов профилактическая терапия этими препаратами будет у большинства больных предотвращать рецидивы желудочковых тахиаритмий (ЖТ/ФЖ).
Внутрисердечное ЭФИ позволяет судить об эффективности антиаритмика по способности провоцировать пароксизм ЖА эндокардиальной стимуляцией правого желудочка. Значимость неинвазивного и инвазивного тестирования в предсказании эффективности фармакотерапии приблизительно одинакова. Однако, по некоторым данным, ЭФИ более чувствительно в выявлении аритмогенного действия антиаритмических препаратов и поэтому обеспечивает большую безопасность их использования [18а].
Из табл. 2 видно, что амиодарон и соталол эффективнее антиаритмиков 1 класса в предупреждении рецидивов жизнеопасных ЖА и увеличении выживаемости, а имплантируемые кардиоверторы-дефибрилляторы, в свою очередь, превосходят эти антиаритмические препараты 3 класса в улучшении прогноза жизни. Поэтому для больных, которые выжили после остановки кровообращения (фибрилляции желудочков) или имеют устойчивую ЖТ с тяжелыми гемодинамическими нарушениями и плохую сократительную функцию миокарда левого желудочка (ФВ Фармакотерапию злокачественных желудочковых аритмий (ЗЖА) надо начинать с амиодарона или соталола, а при отсутствии эффекта от них или наличии противопоказаний необходимо тестирование других антиаритмиков (в т. ч. 1 класса) и, вероятно, комбинаций антиаритмических препаратов. Ранее уже указывалось, что амиодарон относительно редко приводит к развитию тяжелых аритмогенных эффектов и, прежде всего, ЖТ (в т. ч. типа «пируэт»), несмотря на удлинение интервала QT. Соталол, являясь высокоэффективным антиаритмиком [24], может давать ряд осложнений, преимущественно в первые три-четыре дня от начала лечения (симптоматические брадиаритмии – 10-15 %, желудочковые аритмии – 4-5 %) [25, 26]. Поэтому в эти дни необходим тщательный ЭКГ и клинический контроль, особенно при назначении больших доз антиаритмика, так как проаритмические эффекты соталола являются дозозависимыми.
Подобрать антиаритмическую терапию, используя антиаритмические средства всех классов, удается только у 50-60 % больных с жизнеопасными желудочковыми аритмиями [18а]. Эффективность фармакотерапии уменьшается пропорционально снижению сократительной функции миокарда левого желудочка. У больных, перенесших остановку сердца, которым подобрана антиаритмическая терапия (невозможность повторной индукции ЗЖА с помощью ЭФИ), смертность составляет при длительном наблюдении (до трех лет) от 0 до 22 % (в среднем 9 %). При рефрактерности к медикаментозному лечению – от 22 до 78 % (в среднем 43 %) [27].
Если фармакотерапия ЗЖА не дает положительных результатов, необходимо оценить возможности немедикаментозных методов лечения. Радиочастотная катетерная деструкция наиболее эффективна при некоторых типах идиопатической ЖТ. По данным североамериканского общества по стимуляции и электрофизиологическим исследованиям (NASPE, 1992), эффективность РКД у них составляет 85 %. У больных с постинфарктным кардиосклерозом и дилятационной кардиомиопатией количество положительных результатов существенно меньше (около 50 %), поэтому РКД у них чаще используется как дополнение к имплантации кардиовертера-дефибриллятора для уменьшения частоты пароксизмов ЖТ и, следовательно, количества наносимых ИКД разрядов.
Хирургическое лечение ЖТ в первую очередь показано больным с сегментарным повреждением миокарда (постинфарктный рубец, аневризма) и сохраненной сократительной функцией левого желудочка. Когда имеется застойная сердечная недостаточность и/или низкая фракция выброса, а это большинство больных со ЗЖА, результаты оперативного вмешательства (аневризмэктомия, эндокардиальная вентрикулотомия, субэндокардиальная резекция) значительно хуже. В связи с этим хирургическое лечение ЗЖА в развитых странах в настоящее время используется относительно редко, а предпочтение отдается имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов, проводящейся без торакотомии. Первое сообщение об имплантации кардиовертера-дефибриллятора опубликовано М. Мirowski et al. в 1980 г. [28]. К 1995 г. КД были имплантированы более чем 150 тыс. больных. Операционная летальность при имплантации без торакотомии низкая и колеблется от 0 до 1,3 % (в среднем менее 0,5 %).
По мнению экспертов американских коллегии кардиологов и ассоциации сердца [29], имплантация кардиовертера-дефибриллятора является наиболее эффективным методом лечения ЗЖА. Основными показаниями для имплантации кардиовертера-дефибриллятора являются:
1) остановка сердца, вызванная ФЖ или ЖТ, но не связанная с преходящими или обратимыми причинами (уровень доказательства А);
2) спонтанная устойчивая ЖТ у больных с органическим поражением сердца (уровень доказательства В);
3) синкопальные состояния неизвестного происхождения, при которых с помощью ЭФИ индуцируется устойчивая ЖТ с гемодинамическими нарушениями или ФЖ, а фармакотерапия не эффективна или имеется непереносимость лекарств (уровень доказательства В);
4) неустойчивая ЖТ у больных ИБС, перенесших ИМ и имеющих дисфункцию ЛЖ, у которых при электрофизиологическом исследовании индуцируется ФЖ или устойчивая ЖТ, не купирующаяся антиаритмиками 1 класса (уровень доказательства В);
5) больные с ФВ ЛЖ не более 30 %, остающейся через месяц после ИМ или через три месяца после операции реваскуляризации миокарда.
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора не рекомендуется:
1) больным, у которых пусковой механизм аритмии может быть идентифицирован и устранен (электролитные нарушения, передозировка катехоламинов и др.);
2) больным с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта и фибрилляцией предсердий, осложненной фибрилляцией желудочков (им должна быть проведена катетерная или хирургическая деструкция добавочного пути);
3) больным с желудочковыми тахиаритмиями, которые могут провоцироваться электрической кардиоверсией;
4) больным с синкопальными состояниями неизвестной причины, у которых желудочковые тахиаритмии не индуцируются при электрофизиологическом исследовании;
5) при непрерывно рецидивирующей ЖТ или ФЖ;
6) при ЖТ или ФЖ, которые поддаются лечению катетерной аблацией (идиопатические ЖТ, фасцикулярная ЖТ).

Литература
1. Myerburg R.J., Kessler K.M., Kimura S. Life-threatening ventricuar arrhythmias: the link between epidemiology and pathophysiology. In Zipes D.P., Jalife J. (eds). Cardiac electrophysiology. Philadelphia: W.B. Saunders company. 1994, p. 723.
2. Gomes J.A., Winters S.L., Stewart D. et al. A new noninvasive index to predict sustained ventricular tachycardia and sudden death in the first year after miocardial infarction: Based on signal-averaged electrocardiogram, radionuclide ejection fraction, and Holter monitoring. J. Am. Coll. Cardiol. 1987; 10: 349-357.
3. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am. J. Cardiol. 1984; 54: 3D-8D.
4. Cardiac arrhythmia suppression trial (CAST) investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 406-412.
5. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The cardiac arrhythmia suppression trial II investigators. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 227-233.
6. Morganzoth J., Goin J.E. Qinidine-related mortality in the short-to-medium term treatment of ventricular arrhythmias: a meta-analysis. Circulation. 1991; 84: 1977-1983.
7. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in cogestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet. 1997; 350: 1417-1424.
8. Doval H.C., Nul D.R., Grancelli H.O. et al. Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure. Independent markers of increased mortality due to sudden death. GESICA-GEMA investigators. Circulation. 1996; 94: 3198-3203.
9. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 77-82.
10. Boutitie F., Boissel J-P., Stuart J. et al. Amiodarone interaction with b-blokers. Analysis of merged EMIAT and CAMIAT databases. Circulation. 1999; 99: 2268-2275.
11. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. JAMA 1982; 247: 1707-1714.
12. Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet. 1997; 349: 667-674.
13. Cairns J.A., Connoly S.J., Roberts R., Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet. 1997; 349: 675-682.
14. Moss A.J., Hall W.J., Cannom D.S. et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1933-1940.
14a. Julian D.G., Prescott R.J., Jackson F.S., Szekely D. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. Lancet. 1982: 1142-1147.
14б. Sager P.T. New advances in class III antiarrhythmic drug therapy. Gurr. Opin. Cardiol. 2000; 15: 41-53.
14в. Moss A.J., Zareba W., Hall W.J. et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduce ajection fraction. N. Engl.J.Med. 2002; 346: 877-883.
15. Gorgels A.P.M., Adri van den Dool, Hofs A. et al. Comparison of procainamide and lidocaine in terminating sustained monomorphic ventricular tachycardia. Am. J. Cardiol. 1996; 78: 43-46.
16. Scheinman M.M., Levine J.H., Cannom D.S. et al. Dose-ranging study of intravenous amiodarone in patients with life-threatening ventricular tachyarrhythmiass. Circulation. 1995; 92: 3264-3272.
17. Moos A.N., Mohiuddin S.M., Hee T.T. et al. Efficacy and tolerance of high-dose intravenous amiodarone for recurrent refractory ventricular tachycardia. Am. J. Cardiol. 1990; 65: 609-614.
17a. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation. 2000; 102 (Suppl I): I-158-165.
18. Darp_ B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur. Heart J. Supplements 2001; 3 (Suppl K): K70-K80.
18a. Голицын С.П. Лечение желудочковых аритмий с позиции первичной и вторичной профилактики внезапной смерти // Сердечная недостаточность. 2001. № 2. С. 201-208.
19. Mason J.W. A comparison of seven antiarrhythmic drugs in patients with ventricular tachyarrhythmias. N. Engl. J. Med. 1993; 329:
452-458.
20. Greene H.L. The CASCADE study: randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest in Seattle. CASCADE investigators. Am. J. Cardiol. 1993; 72: 70F-74F.
21. Siebels J., Cappato R., Ruppel R. et al. Preliminary results of the cardiac arrest study Hamburg (CASH). CASH investigators. Am. J. Cardiol. 1993; 72: 109F-113F.
22. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. The Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators (AVID) investigators. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 1576-1583.
23. Cappato R. Secondary prevention of sudden death: the Dutch Study, the Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators Trial, the Cardiac Arrest Study Hamburg, and the Canadian Implantable Defibrillator Study. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 68D-73D.
24. Kehoe R.F. MacNeil D.J. , Zheutlin T.A. et al. Safety and efficacy of oral sotalol for sustained ventricular tachyarrhythmias refractory to other antiarrhythmic agents. Am. J. Cardiol. 1993; 72: 56A-66A.
25. Soyka L.F., Wirtz C., Spangenberg R.B. Clinical safety profile of sotalol in patients with arrhythmias. Am. J. Cardiol. 1990; 65: 74A-81A.
26. Chung M.K., Schweikert R.A., Wilkoff B.L. et al. In hospital admission for initiation of antiarrhythmic therapy with sotalol for atrial arrhythmias required? JACC. 1998; 32: 169-176.
27. Myerburg R.J., Castellanos A. Clinical trials of implantable defibrillators. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 1621-1623.
28. Mirowski M., Reid P.R., Mower M.M. et al. Termination of malignant ventricular arrhytmias with an implanted automatic defibrillator in human beings. N. Engl. J. Med. 1980; 303: 322.
29. ACC/AHA guideliness for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices. Circulation. 2002; 106: 2145-216.

Д.В. Артемьев
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы. Клиническую картину составляют, главным образом, двигательные нарушения в виде брадикинезии, ригидности и тремора. Впоследствии к ним присоединяется постуральная неустойчивость, когнитивные нарушения и вегетативная недостаточность. Заболевание впервые было описано Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. под названием «дрожательный паралич». Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1 %, средний возраст дебюта – 60-65 лет, в 5-10 % случаев заболевание начинается в возрасте до 40 лет; мужчины и женщины болеют одинаково часто [2].
Заболевание носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск развития заболевания увеличивается в два раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5-10 %) [1]. Возможно, генетическая предрасположенность увеличивает чувствительность нигростриарной системы к влиянию внешних повреждающих факторов и процессов старения. В основе заболевания лежит дегенерация нигростриарных нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях, избыток глутамата и ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина [5]. Патоморфологические исследования при БП обнаруживают дегенерацию и депигментацию нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна и характерные внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков, – тельца Леви [7]. Повреждение нигростриарных нейронов при БП происходит преимущественно по механизму апоптоза и связано с нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтотоксичностью глутамата и аспартата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания с энергетическим дефицитом нейронов. Тем не менее, конкретный пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными [6].
Лечение БП направлено на коррекцию симптомов болезни и замедление прогрессирования заболевания. Основным методом лечения БП является фармакотерапия [10]. Хирургические методы в настоящее время применяются довольно редко и лишь при неэффективности консервативного лечения. Всем пациентам на любых этапах болезни требуется также реабилитационная терапия, включающая психосоциальную помощь, физические упражнения, адекватное питание.

Симптоматическая терапия
Симптоматическое лечение является наиболее хорошо разработанным направлением терапии БП. Поскольку основные двигательные проявления заболевания связаны преимущественно со снижением содержания дофамина в стриатуме, не удивительно, что при БП наиболее эффективны препараты, непосредственно корригирующие этот дефект. Существуют три принципиальные возможности восполнения дефицита дофамина в базальных ганглиях:
1) повышение содержания дофамина в головном мозге путем заместительной терапии;
2) применение средств, способных непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы (агонистов дофаминовых рецепторов);
3) применение средств, тормозящих распад дофамина (ингибиторы МАО-В и КОМТ) или его обратный захват. Кроме того, при БП применяют препараты, блокирующие активность холинергических систем (холинолитики) и глутаматергических систем (амантадин) [1-4].
Повышение содержания дофамина в мозге достигается с помощью введения аминокислотного предшественника дофамина – леводопы. Необходимость применения метаболического предшественника дофамина объясняется тем, что дофамин, в противоположность леводопе, не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Леводопа после прохождения ГЭБ захватывается пресинаптическими окончаниями нигро-стриарных нейронов и под действием ДОФА-декарбоксилазы метаболизируется в дофамин.
Поскольку около 80 % поступающей леводопы быстро метаболизируется в печени и слизистой кишечника, превращаясь в дофамин под влиянием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК), леводопу в настоящее время выпускают в виде комбинированных с ингибиторами ДДК (карбидопой или бензеразидом) препаратов. Ингибиторы ДДК тормозят преобразование леводопы в дофамин только на периферии, поскольку в обычно используемых дозах (до 150 мг в день) они не проникают через ГЭБ. Существенно не увеличивая продолжительность действия препаратов леводопы, ингибиторы ДДК значительно повышают ее биодоступность. В то же время сокращение содержания дофамина на периферии позволяет уменьшить ряд побочных действий препаратов леводопы (ортостатическую гипотензию, тошноту, рвоту). В ряде экспериментальных работ было показано, что как при однократном, так и длительном назначении бензеразид способен снижать концентрацию метаболитов леводопы в периферической крови в значительно большей степени, чем эквивалентные дозы карбидопы [15]. В связи с тем что после блокирования ДДК активируется метаболизм леводопы посредством периферической КОМТ, были разработаны и в последние годы активно изучались ингибиторы КОМТ – энтакапон и толкапон. Ингибиторы КОМТ подобно ингибиторам ДДК уменьшают метаболизм леводопы на периферии и тем самым повышают ее биодоступность, а также пролонгируют период полувыведения леводопы, способствуя большему поступлению препарата в мозг [11].
Нейропротекция
Важным разделом терапии БП является нейропротекция – защита дофаминовых нейронов от факторов, способствующих их дальнейшей дегенерации, т. е. замедление прогрессирования заболевания. Однако продвижения в этом направлении существенно затрудняются в связи с тем, что основой разработок нейропротекторных средств являются гипотетические представления о патофизиологических процессах, приводящих к дегенерации дофаминергических нейронов. Исходя из известных в настоящее время патогенетических механизмов развития БП, действие препаратов с предполагаемыми нейропротекторными свойствами направлено на уменьшение окислительного стресса, нивелирование влияния возбуждающих нейротрансмиттеров (в основном глутамата), а также воздействия на нигро-стриарную систему нейротоксинов. Согласно экспериментальным данным нейропротекторными свойствами обладают селегилин, АДР и амантадин. К сожалению, эти данные пока не получили убедительных подтверждений при клинических испытаниях [13].

Противопаркинсонические препараты
Холинолитики (тригексифенидил, бипериден) явились первым средством для лечения БП, но в настоящее время сфера их применения все более сужается в связи с недостаточным лечебным действием и частыми побочными эффектами. В связи с тем что холинолитики отрицательно влияют на память и другие когнитивные функции, их не назначают больным с нейропсихологическими расстройствами и лицам пожилого возраста. Тем не менее, холинолитики могут быть эффективны у больных с выраженным дрожанием покоя и болезненной дистонией (на поздних стадиях БП) [1].
Препараты леводопы являются наиболее эффективными средствами для лечения БП [3, 8, 10]. Внедрение этой группы препаратов позволило более чем в два раза увеличить ожидаемую продолжительность жизни и кардинально изменить качество жизни пациентов. Препараты леводопы назначаются на любых этапах заболевания в случаях функциональной дезадаптации пациентов, они в большей степени воздействуют на брадикинезию и ригидность, чем на тремор. Вопреки теоретическим предположениям о возможном нейротоксическом действии этих препаратов, 40-летний практический опыт и многочисленные клинические исследования показали, что леводопа не влияет на темпы прогрессирования заболевания [14]. На ранних этапах болезни в большинстве случаев лечение переносится хорошо, однако при приеме небольших доз леводопы пациентов могут беспокоить тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. Обычно это связано с недостаточным ингибированием периферической ДДК при назначении соотношений карбидопы и леводопы 250/25 (25 мг карбидопы на каждые 250 мг леводопы). В таких случаях следует применять соотношение 100/25 (25 мг карбидопы или бензеразида на каждые 100 мг леводопы) с достижением суточной дозы ингибиторов ДДК не менее 75 мг в сутки. Выраженность подобных осложнений можно уменьшить, если принимать препараты после еды. Для купирования тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии на начальных этапах терапии можно рекомендовать антагонист периферических дофаминовых рецепторов домперидон (10-20 мг за 30 минут до приема леводопы). Терапия поздних стадий БП осложняется постепенным сокращением продолжительности антипаркинсонического эффекта каждой дозы леводопы, что проявляется колебаниями функциональной активности пациентов (двигательными флуктуациями). В связи с этим необходимо подбирать дозу, оценивая как силу эффекта, так и его продолжительность. Кроме того, с прогрессированием БП эффективные дозы леводопы чаще провоцируют непроизвольные движения (дискинезии), в ряде случаев – психические осложнения. В результате этого все больше ограничивается возможность применения адекватных доз леводопы вследствие снижения порога возникновения нежелательных эффектов, т. е. сужается «терапевтическое окно». Следует подчеркнуть, что данные побочные эффекты прежде всего связаны с длительностью течения заболевания и возникают, как правило, у пациентов, превышающих рекомендованные суточные дозы.
В настоящее время наряду со стандартными препаратами применяются быстродействующая диспергируемая форма леводопы, а также пролонгированные препараты. Растворимая форма леводопы начинает действовать приблизительно через 20-25 минут в противоположность 30-60 минутам при использовании обычных препаратов. Препарат назначают при нарушении глотания, а также при необходимости достижения быстрого эффекта. Можно применять в сочетании со стандартными либо пролонгированными формами леводопы. Пролонгированные препараты леводопы применяют главным образом для коррекции двигательных флуктуации и дискинезии, связанных с колебаниями концентрации препарата в плазме. Можно назначать также на ранних и развернутых стадиях болезни. Благодаря медленному высвобождению активных компонентов в желудке концентрация леводопы после приема пролонгированных препаратов остается примерно на одном уровне в течение нескольких часов, что позволяет продлить действие дозы, а следовательно, период двигательной активности пациентов («включения»). При переводе с приема стандартной формы леводопы на пролонгированную обычно требуется увеличение суточной дозы на 10-50 % (обусловлено меньшей биодоступностью препаратов длительного действия). В связи с медленным наступлением эффекта необходимо дополнительное назначение стандартной или быстродействующей формы леводопы в первый утренний либо в каждый прием препарата.
Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов. АДР также назначают на любых этапах БП. Традиционно применяют на развернутой и поздней стадиях заболевания в комбинации с препаратами леводопы при недостаточной их эффективности, а также в целях коррекции двигательных флуктуаций. Длительный период полувыведения ряда АДР позволяет продлить период двигательной активности пациентов («включения»). В последние годы возрастает роль АДР в терапии ранних стадий БП. Так, в настоящее время доказано, что применение АДР на начальных этапах болезни в качестве монотерапии или в сочетании с небольшими дозами леводопы позволяет уменьшить риск или отсрочить появление флуктуации и дискинезий на более поздних стадиях заболевания. Данные свойства АДР связывают с продолжительным действием препаратов, а значит, и более физиологичным влиянием на дофаминовые рецепторы. Однако АДР уступают препаратам леводопы даже на ранних стадиях заболевания по соотношению «эффективность / частота побочных эффектов» [8, 13]. Для предупреждения развития дофаминергических побочных эффектов (тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии) дозы препаратов наращивают постепенно, в течение нескольких недель. В ряде случаев в начале лечения может быть рекомендован прием домперидона.
Амантадин является противовирусным препаратом, антипаркинсоническое действие которого было выявлено случайно при назначении для профилактики гриппа. Он оказывает умеренный эффект в отношении брадикинезии и ригидности, мало воздействует на тремор. Недавно была выявлена эффективность препарата в отношении дискинезий, осложняющих поздние стадии БП. Его можно назначать на ранних этапах заболевания в виде монотерапии или совместно с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых и поздних стадиях БП.
Селегилин оказывает весьма умеренное воздействие на основные симптомы БП (брадикинезию, ригидность, тремор). Применяют в качестве монотерапии в дебюте БП или в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых или поздних стадиях заболевания.
Ингибиторы КОМТ уменьшают метаболизм леводопы на периферии и продлевают период полужизни в плазме, тем самым значительно повышая эффективность препарата.
Согласно клиническим исследованиям, ингибиторы КОМТ в сочетании с препаратами леводопы эффективны как на ранних стадиях БП, так и на поздних этапах заболевания. Наибольшее клиническое значение в настоящее время имеет эффект ингибиторов КОМТ при двигательных флуктуациях.

Тактика терапии болезни Паркинсона
Лечебную программу каждого пациента разрабатывают индивидуально с учетом степени функциональной дезадаптации, возраста, выраженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов болезни. Задачей терапии является максимальное восстановление повседневной активности при использовании минимальных доз безопасных для пациента препаратов.
Ниже приводим рекомендации по терапии БП в зависимости от стадий заболевания. Данная градация на стадии заболевания является условной и определяется в основном субъективной оценкой пациента степени своей социально-бытовой дезадаптации [3, 4, 9].

Терапия ранних стадий болезни Паркинсона
Тяжесть заболевания находится в прямой зависимости от степени истощения дофамина в стриатуме. На начальных стадиях заболевания дефицит дофамина выражен минимально, несмотря на дегенерацию большей части нейронов черной субстанции. Это связано с тем, что сохранившиеся дофаминовые нейроны с большей скоростью синтезируют и высвобождают дофамин. В результате этого ранние стадии БП могут считаться частично компенсированными.
Лечение БП при отсутствии функциональной дезадаптации пациентов. При постановке диагноза в дебюте БП, когда проявления заболевания минимальны и не нарушают повседневной социальной или бытовой активности, лекарственная терапия может не назначаться. Это обусловлено тем, что отсутствуют препараты, достоверно замедляющие прогрессирование заболевания, с другой стороны, лекарственные средства могут вызывать нежелательные явления. Пациентам следует наблюдаться у врача, поддерживать физическую активность (путем занятий лечебной физкультурой и т. п.); больным и членам их семьи должна быть оказана психологическая помощь.
Другим подходом к ведению соматически здоровых, без когнитивных нарушений пациентов (преимущественно моложе 65 лет) на данном этапе заболевания помимо реабилитационной терапии является назначение селегилина или амантадина как препаратов с возможными нейропротекторными эффектами.
Если симптомы заболевания начинают затруднять профессиональную или бытовую активность пациентов, назначают средства симптоматической терапии.
Лечение БП при умеренных признаках функциональной дезадаптации пациентов. Пациентам молодого и среднего возраста (до 65 лет), у которых отсутствуют когнитивные и психические расстройства, терапию обычно начинают с одного из следующих лекарственных средств: селегилина, амантадина, антихолинергических средств или АДР. При этом АДР являются наиболее эффективными, но в то же время и наиболее дорогостоящими.
Если эмоциональные реакции значительно усиливают тремор, дополнительно можно назначить b-блокаторы либо антидепрессанты с седативным действием (например, амитриптилин). При наличии выраженного акционного тремора рекомендуются примидон, b-блокаторы или клоназепам. Когда симптомы болезни сопровождаются депрессией, можно назначить трициклические антидепрессанты, также оказывающие умеренное влияние на брадикинезию и ригидность.
Для усиления противопаркинсонического эффекта препараты могут применяться в сочетании друг с другом. Однако несколько препаратов следует назначать не одновременно, а последовательно, с оценкой эффективности и переносимости каждого. В случае плохой переносимости данных лекарственных средств или недостаточного улучшения повседневной активности на фоне их приема, следует назначать леводопу. При этом препараты из прежней схемы терапии, оказывающие положительное действие, целесообразно не отменять, а сочетать с назначенной леводопой. Комбинированная терапия в большинстве случаев позволяет достигнуть хорошего эффекта при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов. С другой стороны, полифармакотерапия (сочетание более трех препаратов) нежелательна, поскольку, наоборот, может способствовать проявлению побочных действий [1, 12].
Терапию БП у пациентов молодого и среднего возраста можно сразу начинать с назначения препаратов леводопы (лучше в комбинации с АД), если пациенту необходимо быстрое достижение хорошего эффекта (например, вследствие особенностей профессиональной деятельности). Кроме того, монотерапия препаратами леводопы рекомендуется при наличии когнитивных расстройств, так как обеспечивает максимальную эффективность наряду с минимальным риском усиления этих нарушений. Для пациентов старше 65 лет в первую очередь важно обеспечение хорошего симптоматического эффекта терапии. Кроме того, необходимо избежать провокации или усугубления уже имеющихся когнитивных или психических расстройств. С этих позиций назначение препаратов леводопы также наиболее целесообразно [12].

Терапия развернутых стадий
Прогрессирование БП приводит к выраженному дефициту дофамина, что проявляется декомпенсированной стадией заболевания. При этом симптомы болезни значительно нарушают повседневную активность пациентов. Для обеспечения необходимого уровня дофаминергической активности необходима непосредственная стимуляция дофаминовых рецепторов АДР и/или заместительная терапия путем назначения леводопы в качестве предшественника дофамина.
Терапия пациентов молодого и среднего возраста. Если пациенты не получали специфического лечения или принимали ранее селегилин, амантадин или антихолинергические препараты, назначают АДР. При недостаточной эффективности АДР присоединяют стандартные или пролонгированные препараты леводопы. В тех случаях, когда пациенты уже получали леводопу, повышается ее доза (при этом стандартная форма препарата может заменяться на пролонгированную) и/или дополнительно назначаются АДР. Препараты леводопы и/или АДР могут комбинироваться с другими препаратами.
Терапия пожилых пациентов. Пациентам назначают стандартные препараты леводопы. Если они были назначены ранее, то далее повышают дозу. В случаях, когда эффект недостаточен при приеме 600 мг леводопы в день, пациентам без когнитивных расстройств с осторожностью добавляют АДР. При плохой переносимости АДР можно назначить амантадин.

Терапия поздних стадий
Ведение пациентов на поздних стадиях заболевания осложняется развитием симптомов и синдромов, преимущественно устойчивых к действию противопаркинсонических препаратов (постуральной неустойчивостью и падениями, застываниями, вегетативной дисфункцией, деменцией). Оптимальные дозы противопаркинсонических препаратов в большинстве случаев обеспечивают компромисс между улучшением двигательной активности пациентов и минимальным уровнем побочных действий (дискинезий, ортостатической гипотензии, психических расстройств). Терапия поздних стадий заболевания осложняется необходимостью коррекции двигательных флуктуаций и дискинезий [3, 10, 13].
Терапия двигательных флуктуаций
Согласно современным представлениям флуктуации отражают колебания концентрации леводопы в плазме (на фоне нарушения поддержания запаса дофамина в стриатуме), которые являются следствием короткого периода полувыведения стандартных препаратов леводопы. Исходя из данных представлений о патогенезе становится понятным, что для коррекции флуктуаций необходимо создать как можно более постоянную терапевтическую концентрацию леводопы в плазме и уровень дофаминергической активности в стриатуме.
1. Подбор режима и форм приема препаратов леводопы. Повышение биодоступности леводопы обеспечивается путем приема ее препаратов за 30-60 минут до еды или через два часа после (в случаях тошноты леводопу принимают с легкой небелковой пищей) и ограничения приема высокобелковой пищи в течение дня с преимущественным приемом суточной нормы белка вечером. При выраженных флуктуациях желательна отмена холинолитиков, замедляющих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а в ряде случаев целесообразно назначать препараты, улучшающие моторику ЖКТ, – 10-20 мг домперидона три раза в день.
2. Изменение режима приема стандартных препаратов леводопы является одним из наиболее простых и эффективных способов коррекции двигательных флуктуаций. В случае отсутствия дискинезий периода «включения» следует увеличить разовую дозу и/или кратность приема леводопы. При наличии дискинезий необходимо увеличить кратность приема, но при этом снизить разовую дозу препарата. Однако, уменьшая дозу леводопы, необходимо учитывать, что прием малых доз не всегда позволяет достичь необходимой терапевтической концентрации, а значит, и хорошего эффекта, что особенно важно при наиболее тяжелых формах флуктуаций.
3. Назначение пролонгированных форм леводопы путем замены стандартных форм леводопы или совместного их приема позволяет увеличить продолжительность каждого периода «включения» на 60-90 минут. При наличии ночной акинезии (трудностях при поворотах, вставании с постели и др.) требуется дополнительный прием пролонгированной формы леводопы на ночь. Назначать пролонгированные препараты леводопы более целесообразно в случаях умеренно выраженных флуктуаций.
Сочетание быстродействующей формы леводопы со стандартными или пролонгированными препаратами позволяет минимизировать утреннюю акинезию, а также быстрее нивелировать дневную или вечернюю акинезию.
4. Дополнительное назначение других противопаркинсонических препаратов. Комбинирование стандартных или пролонгированных препаратов леводопы с агонистами дофамина длительного действия позволяет редуцировать период «выключения» и соответственно продлить период «включения» на несколько часов. При усилении дофаминергических эффектов (тошноты, ортостатической гипотензии, дискинезий) следует уменьшить дозу леводопы (что, однако, может вызвать нарастание симптомов паркинсонизма).
5. Применение препаратов, уменьшающих катаболизм леводопы и дофамина. Ингибиторы КОМТ продлевают период полувыведения леводопы из плазмы, тем самым значительно сокращают период «выключения» и увеличивают продолжительность «включения». В случае появления или усугубления дискинезий необходимо снизить дозу леводопы.
Ингибитор МАО-Б селегилин может оказать умеренный эффект в виде увеличения длительности периода «включения» лишь при начальных проявлениях двигательных флуктуаций.

Терапия дискинезий
1. Терапия дискинезий «включения». При ведении больных с дискинезиями «включения» следует принимать во внимание, что, для конкретного больного предпочтительнее: увеличение продолжительности периода «включения» с дискинезиями либо сокращение периода двигательной активности наряду с уменьшением проявлений непроизвольных движений. Опыт показывает, что чаще больные легче мирятся с дискинезиями, чем с акинезией «выключения».
1.1. Снижение биодоступности леводопы. Прием леводопы одновременно с пищей может способствовать уменьшению концентрации леводопы в плазме, а значит, уменьшению дискинезий, возникающих на высоте действия дозы (дискинезий «пика дозы»). Однако следует помнить о возможности снижения при этом эффективности леводопы и усугубления тяжести флуктуаций.
1.2. Изменение режима приема стандартных препаратов леводопы. Снижение разовой дозы леводопы обычно позволяет минимизировать дискинезии «пика дозы». Сокращать дозы леводопы целесообразно только в те периоды времени, когда дискинезии в большей мере дезадаптируют пациентов. Однако в случае дискинезий, возникающих на фоне минимальной терапевтической дозы («лечебного плато»), уменьшение дозы может привести к нарастанию симптомов паркинсонизма.
1.3. Назначение пролонгированных форм леводопы благодаря достижению меньшей концентрации препарата в плазме в ряде случаев нивелирует дискинезии «пика дозы». Однако прием этих препаратов может вызывать нарастание дискинезий к вечеру из-за кумулятивных свойств пролонгированной формы леводопы, а увеличение длительности периода «включения» способствует нарастанию дискинезий «лечебного плато».
1.4. Комбинирование стандартных препаратов леводопы с АДР позволяет нивелировать дискинезии «включения» при условии снижения исходной дозы леводопы (иногда обычно при этом приходится мириться с нарастанием тяжести симптомов паркинсонизма).
1.5. Прием амантадина (антагонист NMDA-рецепторов) в обычных дозах оказывает умеренный эффект в отношении дискинезий.
1.6. Отмена селегилина позволяет уменьшить проявления дискинезий.
1.7. Назначение клозапина (атипичного нейролептика) позволяет уменьшить дискинезии наряду с увеличением продолжительности периода «включения». Серьезным побочным эффектом препарата, ограничивающим его широкое применение, является лейкопения и агранулоцитоз (в 1-2 % случаев), поэтому при терапии клозапином обязателен еженедельный контроль общего анализа крови.
2. Терапия двухфазных дискинезий, которые проявляются в начале и конце эффекта дозы, наиболее трудна. Сочетанный прием небольших доз леводопы и АДР либо замена леводопы на монотерапию АДР преимущественно в ущерб коррекции симптомов паркинсонизма иногда позволяет минимизировать эту форму дискинезий.
В случае тяжелых инвалидизирующих дискинезий периода «включения» или двухфазных дискинезий, резистентных к лекарственным методам терапии и ограничивающих терапию флуктуаций, возможно рассмотрение вопроса о хирургическом лечении.
3. Коррекция дистонии «выключения». Ведущим направлением терапии является нивелирование периодов «выключения».
Дополнительно могут назначаться холиноблокаторы и баклофен. В отдельных случаях можно рекомендовать введение в пораженные мышцы токсина ботулизма.
Общим правилом для лечения почти всеми противопаркинсоническими препаратами является необходимость постепенной отмены (даже в случаях отсутствия яркого эффекта), поскольку при внезапном прекращении приема этих средств (реже при уменьшении дозы или нарушении всасывания вследствие патологии ЖКТ) может развиться крайне тяжелое состояние – акинетический криз, требующий проведения как специфической, так и интенсивной терапии.

Реабилитационная терапия
Наряду с основополагающими методами терапии БП (фармакотерапией и хирургическим лечением) всем пациентам крайне необходима реабилитационная терапия.
Психосоциальная помощь. Пациенты нуждаются как в социальной помощи (наблюдении специалистами-неврологами, обеспечении лекарственными препаратами; возможности как можно дольше сохранять трудовую активность и социальные контакты), так и в психологической поддержке, необходимой для адаптации к хроническому прогрессирующему заболеванию. Основой психологической помощи является рациональная психотерапия. Пациентам и его близким должны быть разъяснены реальные возможности терапии БП. Наряду с контролем двигательных нарушений необходима динамическая оценка эмоционального состояния пациента. В случае наличия депрессии и/или тревоги следует проводить комплексное лечение этих расстройств путем фармако- и психотерапии.
Лечебная физкультура. Лечебная физкультура (ЛФК) является важным дополнительным методом терапии БП. Хотя зависимость эффективности леводопы от физической активности остается неясной, ряду пациентов, систематически занимающихся физкультурой, требуются меньшие дозы препаратов. Имеются данные о положительном влиянии физических упражнений на ряд симптомов БП (брадикинезию, постуральные расстройства), причем эффект сохранялся в течение нескольких месяцев после окончания занятий. Связан ли полученный результат с неспецифическим активирующим влиянием физических занятий, пока не известно. Помимо этого, физические упражнения позволяют снижать риск развития вторичных костно-мышечных изменений, являющихся следствием брадикинезии, ригидности, дискинезий. Целью физических упражнений является повышение силы и гибкости мышц, но не наращивание их массы. Особое внимание должно уделяться тренировке группы разгибательных мышц для противодействия формированию сгибательной позы при БП.
Диета. У пациентов с БП часто наблюдается уменьшение массы тела, которое может быть обусловлено снижением аппетита в связи с депрессией, побочными эффектами противопаркинсонических препаратов (тошнотой, рвотой); затруднением жевания; мышечными гипотрофиями вследствие брадикинезии, повышенной двигательной активностью, связанной с выраженными дискинезиями. В связи с этим пациенты должны придерживаться сбалансированной диеты. На любых стадиях заболевания в рацион питания должны быть включены волокнистая пища (фрукты, овощи, отруби) и достаточное количество воды (около двух литров в день) для профилактики и лечения запоров. Пациентам на поздних стадиях заболевания, у которых отмечаются наиболее тяжелые формы двигательных флуктуаций, следует придерживаться низкобелковой диеты (рекомендуемая суточная доза белка 0,8 г на 1 кг массы тела). При этом большую часть белковой пищи следует принимать во второй половине дня. Пожилым пациентам, соблюдающим низкобелковую диету и в связи с этим ограничивающим потребление молочных продуктов, необходимо включать в рацион ежедневно от 1000-1500 мг кальция с целью профилактики остеопороза. Если у пациента снижается масса тела на фоне низкобелковой диеты, необходимо под контролем диетолога увеличить содержание в рационе углеводов и ненасыщенных жиров. В случаях, когда соблюдение сбалансированной диеты затруднено, следует назначить поливитамины.
В заключение следует отметить, что на современном этапе лечение БП, включающее достижения фармакотерапии, реабилитационные меры, а при необходимости и хирургические методы, значительно улучшает качество жизни и позволяет сохранять пациентам в течение многих лет социально-бытовую активность.

Литература
1. Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств / под ред. В.Н. Штока. М., 2000.
2. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999.
3. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997.
4. Болезни нервной системы (4-е издание) / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2005.
5. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона. М.: Медицина, 2002.
6. Jancovic J. Theories on the ethiology and pathogenesis of Parkinson’s disease // Neurology. 1992. V. 42. P. 21-23.
7. Jellinger K.A. Pathology of parkinsonism / Recent Developments in Parkinson’s Disease. New York: Raven Press, 1986. P. 33-36.
8. Katzenschlager R., Lees A. J. Treatment of Parkinson’s disease: levodopa as the first choice // J Neurol. 2002. V. 249 [Suppl 2]. P. II/19-II/24.
9. Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky O., et al. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2002. V. 58. P. 11-17.
10. Oertel W.H., Dodel R. Current therapeutic strategies of Parkinson’s disease // Parkinson’s disease. Symptomatic versus prevential therapy. 1994. P. 10-35.
11. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson’s disease // Annu. Rev. Med. 2004. V.55. P. 41-60.
12. Olanow C.W., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines // Neurology. 1998. V. 50 [Suppl 3]. P. 5-46.
13. Quinn N. Drug Treatment of Parkinson’s disease // BMJ. 1995. V. 310. P. 575-579.
14. The Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease // N Engl J Med. 2004. V. 351. P. 2498-2508.
15. Rinne U.K., Molsa P. Levodopa with Benserazide or Carbidopa in Parkinson’s Disease // Neurology. 1979. V. 29. P. 1584-1589.

Б.С. Брискин, Ф.Ф. Хамитов, М.В. Костюченко
Кафедра хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, ГКБ № 81, Москва

В последние годы возросло число больных с наличием двух-трех заболеваний, требующих оперативного лечения [33, 59]. Это выводит проблему сочетанных операций на передний план.
Некоторое единство патогенетических механизмов развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) и атеросклероза, по-видимому, определило частоту встречаемости такой сочетанной патологии, как ЖКБ с мультифокальным атеросклерозом. Более того, ряд авторов [18] отмечают продолжающийся её неуклонный рост в последнее десятилетие. Сами по себе эти две нозологии (ЖКБ и атеросклероз артерий) в изолированном виде в развитых странах относятся к числу наиболее часто встречающихся заболеваний. Так, в Германии желчные камни, по данным У. Лейшнерa [26], выявляются у 10-15 % населения. В США 8-10 лет назад ежегодно производилось 350 тыс. холецистэктомий, в западной части Германии – 80 тыс. Из европейских стран наиболее высокая заболеваемость ЖКБ отмечена в Швеции (32 %), а в России ежегодная обращаемость по этому поводу составляет в среднем пять-шесть человек на 1000 населения, т. е. около миллиона человек в год [20]. О распространенности ЖКБ можно судить по данным Всемирного союза хирургов: ежегодно в мире выполняется более 1,5 млн таких операций [20].
Атеросклероз – также одно из распространенных хронических заболеваний в экономически развитых странах, которое по предложению Комитета экспертов ВОЗ (Бюллетень ВОЗ, 1985) представляет собой «вариабельную комбинацию изменений интимы артерий, состоящую из очагового накопления липидов, сложных углеводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани, кальциевых отложений и связанную с изменениями в меди». По данным В.С. Савельева, В.М. Кошкина [40], атеросклероз составляет 81,8 % случаев среди причин острых облитерирующих заболеваний нижних конечностей. В Великобритании, как было доложено на ХХVII Всероссийском съезде хирургов в Москве, «около 90 % заболеваний артерий квалифицируется как атеросклероз» [40]. Однако существование какого-либо из перечисленных заболеваний в изолированной форме чаще всего должно настораживать хирурга и настраивать на более прицельное обследование пациента, направленное на выявление их сочетания. Это обосновывается общностью патогенеза ЖКБ и мультифокального атеросклероза. Так, все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеросклероза – инфильтрационная теория [2], тромболипидная теория [81], перекисная теория [15], мембранная гипотеза [67], аутоиммунная теория [23], вирусная гипотеза [22] – укладываются в рамки двух концепций. Одна из них – плазменная – исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (липопротеины) и некоторые белки (например, фибриноген плазмы). Атерогенными дислипопротеинемиями в последние годы принято считать гиперхолестеринемии, когда общий холестерин составляет более 5,2 ммоль/л, а холестерин ЛПНП 4,0 ммоль/л; гипертриглицеридемии при концентрации триглицеридов более 2,3 ммоль/л; гипоальфахолестеринемии при холестерине ЛПВП менее 1 ммоль/л; соотношение общей ХС/ХС-ЛПВП более 5 у. е. Другая концепция – сосудистая – объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение в развитии атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, возникающим под действием различных повреждающих факторов.
Факторам, связанным с нарушением того же межуточного метаболизма, в частности некоторых липидных компонентов (холестерин, соли желчных кислот, фосфолипиды), обязано в большинстве случаев и развитие ЖКБ. Особенно это относится к формированию холестериновых камней желчного пузыря и конкрементам смешанного типа. Так, центральным звеном в современных представлениях о литогенезе при ЖКБ считается в настоящее время дестабилизация физико-химического состояния желчи (дисхолия) с нарушением ее коллоидной устойчивости, что лежит в основе мицеллярной теории транспорта холестерина [34]. Согласно этой теории образование холестериновых камней представляется следующим: перенасыщение желчи холестерином, изменение соотношения концентрации холестерина и его солюбилизаторов, кристаллизация, агломерация жидких кристаллов, насыщение кристаллов холестерином, кристаллизация холестерина, камни. Таким образом, развитие холелитиаза и некоторые аспекты формирования атеросклероза патогенетически связаны и опираются на нарушения липидного обмена. У лиц старше 40 лет отмечается корреляция между частотой ЖКБ и уровнем триглицеридов в сыворотке крови [26]. Сказанное относится и к больным, имеющим гиперлипопротеинемию IV и II b типа (для обоих типов гиперлипопротеинемии характерно повышенное содержание липопротеинов очень низкой плотности, богатых триглицеридами).
Главной особенностью атеросклероза сосудов (в т. ч. при ЖКБ) является его распространенность, полисегментарность (мультифокальность) и многоэтажность. Каждая из патологий (ЖКБ и атеросклероз артерий) в достаточной степени изучена [19, 20, 40]. Отработаны схемы медикаментозной коррекции, длительной патогенетической терапии. Однако, несмотря на прогресс фармакотерапии, наиболее радикальным путем помощи пациентам остаются различные способы хирургического лечения указываемых нозологий, а совершенствование этих способов является по-прежнему актуальным. В связи с этим продолжают активно дискутироваться в литературе вопросы тактики хирургических методов лечения ЖКБ и атеросклероза [29, 43, 46, 70, 71, 88], а относительно стратегии и тактики при сочетанном существовании этих нозологий информации крайне мало.
В то же время при комбинации ЖКБ с мультифокальным атеросклерозом присутствует, помимо элемента взаимного отягощения, положительная обратная связь между патогенетическим единством развития обоих заболеваний и клиническими особенностями течения различных вариантов локализации поражения артериального русла и билиарных путей.
Для решения проблемы хирургической тактики при рассматриваемой комбинации нозологических форм, связанных единым патогенезом, в последнее время всё больше дискутируются вопросы, связанные с уточнением существующих подходов к оперативному лечению названных заболеваний и анализа возможностей совершенствования оперативного пособия на основе изучения новых технологий.
Известно, что показанием к хирургическому лечению калькулёзного холецистита (к холецистэктомии) являются частые тяжёлые приступы, наличие в пузыре крупных камней, способных вызвать пролежень стенки пузыря с последующим образованием пузырно-кишечного свища, опасность развития рака жёлчного пузыря в 5 % случаев [20, 24]. Не меньшую опасность представляют мелкие камни пузыря, которые могут закупоривать жёлчный проток, проникать в холедох и вызывать механическую желтуху, холангит, билиарный острый или хронический панкреатит. Оперативному лечению, таким образом, подлежат все больные, которые не испытывают полного исчезновения симптомов болезни между приступами. Это определяет высокий процент операций при желчнокаменной болезни (ЖКБ), заболеваемость которой в последние десятилетия повысилась и продолжает возрастать, в т. ч. среди лиц трудоспособного возраста [26, 31].
С развитием видеоскопической техники в хирургическую практику внедрена видеолапароскопическая и видеоассистированная ХЭ, которые, по мнению ряда авторов, могут считаться «золотым стандартом» в хирургическом лечении ЖКБ и её осложнений [29, 44, 61, 65], отличаясь, несмотря на наличие высокого риска осложнений технического плана, малой травматичностью и значительным сокращением сроков послеоперационного и реабилитационного периодов. Этим технологиям посвящено большое количество публикаций [16, 30, 43, 51, 77, 83]. Выполненный А.В. Лозовым [27] сравнительный анализ традиционных и малоинвазивных операций при осложненном холецистите показал, что при операциях с использованием малоинвазивных методик количество послеоперационных осложнений и летальность достоверно ниже, чем при традиционных вмешательствах: послеоперационный койко-день при традиционных вмешательствах составляет 15,3, при малоинвазивных – 7,5. С течением времени стало очевидным, что сдерживать использование эндоскопических миниинвазивных хирургических технологий может лишь относительно высокая стоимость технического обеспечения операций [59].
Кроме того, лапароскопическая методика, обеспечивая в целом хорошие результаты у большинства больных с заболеваниями желчных путей, в ряде случаев оказывается трудновыполнимой или даже невыполнимой [43, 45]. Это связано с рядом обстоятельств. Так, при наличии выраженных воспалительных изменений жёлчного пузыря, спаечного процесса, опасности манипулирования в треугольнике Кало при синдроме Мирризи выполняется переход на открытый способ оперирования [3, 29, 66, 80]. Опасность повреждений жёлчных протоков при лапароскопической ХЭ (ЛХЭ) и другие интраоперационные осложнения побудили хирургов оценить возможность прогнозирования эффективности ЛХЭ [47, 79] и заставили искать альтернативные варианты малоинвазивных вмешательств. Это привело к появлению методики операции из минилапаротомного доступа [5, 7-9, 12, 39, 41, 43, 47, 62, 83, 90, 93], выполняющегося с использованием специальных ретракторов-ранорасширителей [39] либо особых приспособлений, отграничивающих операционное поле [86]. Малая травматичность подобных вмешательств обеспечивается величиной лапаротомного доступа, составляющего от 4 до 7 см [7, 62, 78, 83, 93]. В России хирургия из минилапаротомного доступа связана с работами М.И. Прудкова [39], разработавшего специальные ранорасширители и комплекты инструментов для выполнения таких операций на желчных путях.
Опыт операций из минилапаротомного доступа позволяет выделить ряд преимуществ этих операций по сравнению как с традиционным вмешательством, так и с лапароскопической холецистэктомией [7-9, 10, 12, 28, 59]. При вмешательстве из минидоступа, как и при обычной холецистэктомии, возможны ревизия желчных путей «на глаз» и пальпаторно, выполнение холецистэктомии «от дна» и ушивание ложа желчного пузыря, что невозможно (или, по крайней мере, очень сложно) при лапароскопическом вмешательстве. Операции выполняются в привычной технике [43, 82]. При возникновении интраоперационных осложнений или технических трудностей доступ быстро переводится в обычный. Немаловажной является и сравнительно более низкая стоимость инструментов для выполнения минилапаротомного доступа, а также возможность быстрого обучения хирургов [28, 39, 43, 50, 62, 84, 93]. Результативность операций из минидоступа и преимущества этой методики в сравнении с традиционной отмечают и другие авторы. Так, Nagakawa [82], имеющий опыт лечения более 400 больных, показывает, что интраоперационная кровопотеря, продолжительность операции и количество осложнений при выполнении ХЭ из минидоступа не больше, чем при традиционной технике. В то же время уменьшение разреза облегчает течение послеоперационного периода, сокращает время пребывания в стационаре до трех суток. Даже больные с холедохолитиазом могут быть выписаны в течение недели. М.И. Прудков [39] также отмечает существенное (в два раза) уменьшение времени послеоперационной госпитализации после холецистэктомии из минидоступа. Опыт лечения более 1600 больных позволил сделать и вывод о том, что ХЭ из минидоступа дает меньшее количество послеоперационных осложнений в сравнении с традиционной, а процент повреждения гепатикохоледоха меньше, чем даже при лапароскопическом вмешательстве [39].
Аналогичного мнения придерживаются и другие авторы. Так, M.M. Al-Tameem [50] и AJ. McMahon [77] также согласны с тем, что для выполнения операции из минидоступа требуется меньшее время. Эти операции при сходном косметическом эффекте и времени госпитализации дают и меньшее количество послеоперационных осложнений [9, 12, 28, 50]. Несомненным преимуществом вмешательств из минилапаротомного доступа является отсутствие напряженного карбоксиперитонеума, интраоперационных изменений системных гемодинамических показателей и почечной функции [62]. Хорошие результаты при холецистэктомии из минидоступа получены в 97,0-99,3 % случаев [7, 8, 12, 14, 28, 39, 50, 92], а общее количество осложнений существенно не превышает даже традиционный открытый метод, составляя соответственно 2,5-12,5 % при минидоступе [14, 39, 50, 86] и 3-10 % [26] при традиционной ХЭ.
Аналогичный путь развития претерпели и технологии хирургических операций по поводу атеросклероза. Известно, что лечение больных с мультифокальным атеросклерозом (и особенно с выраженной сопутствующей патологией) представляет собой самостоятельную хирургическую проблему. При значительной распространённости и выраженной патологии одновременно в нескольких артериальных бассейнах хирургическое лечение сопровождается высоким процентом осложнений. Так, сочетание атеросклеротического поражения аорто-подвздошного и бедренно-подколенного сегмента колеблется, по данным различных авторов, от 78 до 91 % [21, 56], а выполнение лишь дистальной реконструкции приводит к частым неудачам, причиной которых является обеднение кровотока в результате гемодинамически значимого стеноза подвздошных артерий выше произведенной операции [69]. Положительный эффект может принести лишь комплекс оперативных вмешательств, что требует затрат времени и снижает реабилитационный потенциал больного.
Наличие одновременно у одного и того же больного патологии ветвей дуги аорты, коронарных артерий, брюшного отдела аорты и магистральных артерий нижних конечностей, требующих хирургической коррекции, встречается не менее чем в 50 % случаев среди всех больных атеросклерозом [25] и тоже требует комплексных операций.
Двустороннее поражение внутренней сонной артерии (ВСА), выявляемое у 44,1 % больных, в 20,8 % сочетается с окклюзией контралатеральной ВСА и/или общей сонной артерии и также определяет необходимость ряда реконструкций [42].
Несмотря на высокую встречаемость мультифокального атеросклероза и значительное количество разработанных нехирургических (физическая нагрузка, устранение факторов риска, фармакотерапия), интервенционных радиологических (рентгенэдоваскулярных) вмешательств (чрескожная баллонная и лазерная ангиопластика, стентирование, эндопротезирование) и чисто хирургических технологий (эндартерэктомия, шунтирование, протезирование, операции на симпатической нервной системе) для его лечения, в настоящее время среди сосудистых хирургов как в России, так и за рубежом нет единой доктрины в отношении хирургической тактики лечения мультифокального атеросклероза. Тем не менее, большинство публикаций отмечает при любом подходе выгодные преимущества минихирургических технологий [46, 58, 91]. Когда же речь идёт о выполнении не только изолированной ХЭ по поводу ЖКБ или не только операций по поводу мультифокального атеросклероза, а требуется определение тактики по поводу наличия выраженной сочетанной патологии (ЖКБ и атеросклероза), вопрос ещё менее определен и ещё более дискутабелен.
При сочетании ЖКБ и мультифокального атеросклероза, когда обсуждается вопрос не только о технологии операций (из лапаторомного или минидоступа), но и о тактике ведения пациента, подразумевающей поэтапное оперирование или выполнение симультанных вмешательств, проводимые в литературе сведения немногочисленны, но вызывают значительный интерес [11, 18, 49, 71].
Длительная история развития тактических подходов к оперативному лечению и ЖКБ, и облитерирующего атеросклероза магистральных сосудов позволяет заметить, что хирургическое лечение каждой из этих патологий в достаточной степени отработано, хотя и имеет свои вопросы. Существование одновременно и ЖКБ, и мультифокального атеросклероза заставляет в первую очередь отдавать предпочтение нозологии, определяющей клиническую ситуацию, т. е. наиболее значимую в каждый конкретный момент для неотложного оказания помощи. В ряде наблюдений состояние пациентов позволяет рассматривать вопрос о необходимости выполнения операций по поводу обоих этих заболеваний практически по жизненным показаниям [71]. В подобных ситуациях тем более возникает мысль о возможности симультанного хирургического пособия.
Тем не менее, одни авторы приводят данные, свидетельствующие о преимуществах симультанных операций, другие считают их выполнение не всегда показанным и обоснованным. В значительной степени трудность проблемы заключается в том, что подавляющее количество оперативных вмешательств выполняется тогда, когда патологии достигают значительного развития, что само по себе усложняет задачу хирурга [6, 13, 63]. Поэтому обоснование преимуществ симультанных операций исследователям приходится доказывать на основании огромного количества самых разнообразных критериев.
Так, на основании количественных биохимических измерений в эксперименте и в клинической практике К.И. Мышкин и соавт. [37] установили, что при состоятельности систем, ответственных за адаптацию к хирургической агрессии, различные по объему операции переносятся организмом одинаково. Этот вывод свидетельствует в пользу того, что симультанные операции являются наиболее рациональным методом лечения хирургических больных.
В ряде исследований [33, 35, 59] симультанные операции рассматриваются как метод интенсификации работы хирургического стационара, рационального использования коечного фонда, снижения экономических потерь и расширения объема оперативных вмешательств.
Всё большее число исследователей считают [1, 4, 37, 38] выполнение сочетанных операций методом выбора для группы пациентов, имеющих два-три сопутствующих заболевания, требующих хирургического лечения. Это объясняется широким рядом преимуществ в сравнении с поэтапным хирургическим лечением, поскольку избавляет больного:
• от необходимости проведения повторного хирургического вмешательства и связанного с ним риска повторного наркоза;
• послеоперационных осложнений;
• эмоциональных нагрузок;
• опасности возникновения в раннем послеоперационном периоде обострения сопутствующего хирургического заболевания;
• высокого риска операции по жизненным показаниям.
Дискуссию о целесообразности симультанных вмешательств поддерживают и имеющиеся противоречивые данные, касающиеся, в частности, продолжительности сочетанных операций, времени пребывания больных в стационаре после такого хирургического лечения.
Относительно продолжительности операций при такой комбинации нозологий, как ЖКБ и мультифокальный атеросклероз, также сведения разноречивы. По данным ряда авторов [1, 17, 35], в 63,1-90,5 % случаев на проведение сочетанных операций по поводу ЖКБ и мультифокального атеросклероза затрачивается до трех часов. В.З. Mаховский [36] приводит сравнительную оценку продолжительности лапаротомических и лапароскопических сочетанных операций, считая, что средняя продолжительность лапаротомических сочетанных операций составляет 92 минуты, лапароскопических сочетанных операций – 89 минут. При этом автор отмечает, что сочетанный этап операции незначительно удлиняет общую продолжительность хирургического вмешательства. С этим согласны и другие авторы [1, 32], отмечающие, что при сочетанной ХЭ, в частности, общая продолжительность операции увеличивается в среднем на 25-30 минут. В каких случаях такое удлинение времени является вполне оправданным и не представляет риска для пациента – вопрос, подлежащий научному обоснованию. С нашей точки зрения, он особенно важен для оптимизации хирургической тактики лечения пациентов с длительно существующей ЖКТ, сочетанной с мультифокальным атеросклерозом.
Целесообразность симультанной ХЭ и операций по поводу мультифокального атеросклероза может быть оценена и по экономическому эффекту, особенно если используется современная технология оперирования из минидоступов. Так, известно, что в случае использования минидоступов при выполнении ХЭ и различных операций на сосудах в сравнении даже с лапароскопической ХЭ имеется значительный выигрыш. Рандомизированные исследования в 1994 г. в Шотландии показали, что лапароскопические операции были на 400 фунтов стерлингов дороже [77] в сравнении с ХЭ из минидоступа. Отсутствие преимуществ в выполнении лапароскопических ХЭ перед операциями из минидоступа отмечают и другие авторы [74, 75, 87], указывая в то же время, что при выборе между традиционным лапаротомным методом и эндоскопическим предпочтение всё же следует отдавать последнему [52, 53, 55, 68, 78, 85, 89, 94, 96]. Ключевыми причинами, влияющими на общую стоимость лапароскопической операции и операции из минидоступа, несомненно, являются стоимость оборудования, стоимость операции и стоимость послеоперационного периода, включая расценки по оплате труда различного по квалификации и выполняемым задачам медперсонала. Таким образом, значительный ряд авторов приводит преимущества изолированных холецистэктомий из минидоступа и операций по поводу атеросклероза из минидоступа по экономическому эффекту [9, 12, 28, 46, 57, 70, 91, 95].
Стремление найти оптимальные варианты лечения различных проявлений мультифокального атеросклероза привело к идее соединения традиционной и эндоваскулярной хирургии [21]. Даже при лечении аневризм атеросклеротического генеза ряд авторов [73, 76] прибегают к эндоваскулярным закрытиям аневризм, в т. ч. у пациентов с высоким риском.
С появлением малоинвазивной эндовидеохирургической техники стал вопрос о возможности расширения показаний к проведению лапароскопических операций на аорто-подвздошном сегменте, пораженном атеросклеротическим процессом [48, 54, 60, 64, 72]. Однако при проведении лапароскопических операций существенны дополнительные факторы риска (возраст больного старше 60 лет, наличие инсульта или инфаркта миокарда в анамнезе, гипертонии, порока сердца, недостаточности кровообращения, повышенной свертываемости крови, длительность операций свыше двух часов и пр.). Накопление большого количества фактов, касающихся проведения лапароскопических операций на аорте и ее ветвях по поводу мультифокального атеросклероза, привело к появлению целого потока новых научных направлений, таких как совершенствование инструментария для лапароскопических операций, новые технологические приемы (видеотоннелизация, примененная Weber G., Jako G.J. [95]), использование робототехники при проведении лапароскопических операций на аорте [72], разработка новых критериев для оценки степени операционного риска при выполнении лапароскопических вмешательств у больных с сопутствующей патологией.
Учитывая вышесказанное, ряд авторов прибегают к оперированию из минидоступов [46, 57, 58, 70, 88, 91, 95], считая эту методику тактически наиболее выгодной и безопасной, в т. ч. в плане операционного риска. Когда же эти преимущества дополняются медицинским и стоимостным выигрышем в случае выполнения симультанных операций из минидоступов на сосудах и ХЭ из минидоступа, как это случается зачастую при сочетании обострения желчнокаменной болезни и синдроме Лериша, эффект оказывается ещё более значимым. Это делает привлекательным методику симультанного оперирования на артериальных стволах и желчном пузыре при рассматриваемом сочетании нозологий. При этом выработка более четких рекомендаций по хирургической тактике на основе анализа разноплановых послеоперационных осложнений при подобных состояниях и оценки степени операционного риска, коронарного резерва и рассчитанного прогноза у конкретных групп пациентов может позволить ещё более повысить качество, прицельность и результативность оперативного лечения сочетанной ЖКБ и мультифокального атеросклероза, на чем заостряют внимание ряд авторов [11, 18, 71].

Литература
1. Адамян А.А., Гогия Б.Ш. Результаты использования полипропиленовой сетки – Prolen (Ethicone) при послеоперационных вентральных грыжах // Тезисы симпозиума «Реконструктивная и пластическая хирургия». М., 2001. С. 41.
2. Аничков Н.Н. Об этиологии и патогенезе атеросклероза // Архив биол.наук. 1935. Т. 9. С. 51-85.
3. Балалыкин А.С. Эндоскопическая абдоминальная хирургия. М.,1996. 152с.
4. Батвинов Н.И., Колло И.К., Горелик П.В. Абдоминальные симультанные операции // Здравоохранение Белоруссии. 1988. № 1. С. 29-31.
5. Бебуришвили А.Г., Зюбина Е.Н., Земцов Р.В. Малоинвазивные операции при деструктивном холецистите // Эндоскопическая хирургия. 1998. № 4. С.14-18.
6. Боровский М.Л., Лупанов Г.Г., Астафьева Л.С. Причины, профилактика и лечение послеоперационных грыж // Сборник научных трудов. Т. 109. Саратов, 1983. С. 52-54.
7. Брискин Б.С., Гудков А.Н., Брюнин А.В., Котовчихина Ю.А. Возможности и трудности холецистэктомии из минилапаротомного доступа //Анналы хирургической гепатологии. 2001. Т. 6. № 1. С. 88-98.
8. Брискин Б.С., Гудков А.Н., Ломидзе О.В., Брюнин А.В. Выбор способа операции при остром деструктивном холецистите // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Хирургия деструктивного холецистита». Екатеринбург, 2002. С. 19-20.
9. Брискин Б.С., Гудков А.Н., Ломидзе О.В., Ионов С.А. Медико-экономическое обоснование эффективности операций из минидоступа при желчнокаменной болезни и ее осложнениях // Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Кавказских Минеральных Вод «Новые технологии в лечении желчнокаменной болезни». Кисловодск, 2003. С. 19-20.
10. Брискин Б.С., Ломидзе О.В. Медико-экономическое обоснование выбора способа операции холецистэктомии // Ремедиум. 2005. № 4. С. 30-36.
11. Брискин Б.С., Хамитов Ф.Ф., Гудков А.Н., Костюченко М.В. Возможности симультанных операций у пациентов с желчнокаменной болезнью, сочетанной с мультифокальным атеросклерозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 26. Материалы одиннадцатой российской гастроэнтерологической недели, 10-12 октября 2005 г. М. С. 86.
12. Брюнин А.В. Сравнительная характеристика малоинвазивных оперативных вмешательств: Автореф. дис…к.м.н. // М., 2000. 175 с.
13. Буровкин В.А. Способ хирургического лечения больших послеоперационных вентральных грыж // Хирургия. 1985. № 9. С. 111-113.
14. Веттев П.С., Чилингариди К.Е., Ипполитов Л.И., Шпаченко Ф.А. Качество жизни больных после различных способов холецистэктомии // Анналы хирургической гепатологии. 2003. Т. 8. № 1.
15. Воскресенский О.Н. Свободно-радикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз // Кардиология. 1981. № 6. С. 118-123.
16. Галлингер Ю.И., Тимошин А.Д. Лапароскопическая холецистэктомия: практическое руководство. М.,1994. 66 с.
17. Гурьев А.М., Швец С.М., Стежковой В.В. Симультанные оперативные вмешательства во время лапароскопии // Тезисы Украинско-Американского конгресса по эндоскопической хирургии. Одесса, 1997. С. 113-114.
18. Дибиров М.Д., Хамитов Ф.Ф., Гудков А.Н., Костюченко М.В., Брискин Б.С. Первый опыт симультанных операций из минидоступов при сочетании желчнокаменной болезни и мультифокального атеросклероза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 26. Материалы одиннадцатой российской гастроэнтерологической недели, 10-12 октября 2005 г., М. С. 149.
19. Дудко В.А., Карпов Р.С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. Томск: STT, 2002. 416 с.
20. Еременко В.П., Майстренко Н.А., Нечай А.И., Нечай И.А., Стукалов В.В. Гепатобилиарная хирургия: руководство для врачей. СПб, 1999. 268 с.
21. Затевахин И.И., Говорунов И.В., Сухарев И.И. Реконструктивная хирургия поздних реокклюзий аорты и периферических артерий. М., 1993. 157 с.
22. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М.: Наука, 1988.
23. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999.
24. Кузин М.И., Шкроб О.С., Кузин Н.М. Хирургические болезни. М., 2002. 784 с.
25. Лебедев А.В., Дуданов И.П. Хирургическое лечение сочетанных атеросклеротических поражений ветвей дуги аорты, брюшной аорты и артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 1995. № 1. С. 111-117.
26. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М., 2001. 264 с.
27. Лозовой А.В. Малоинвазивные технологии в лечении острого холецистита: Автореф. дисс…к.м.н. / Волгоградская медицинская академия, 2002. 20 с.
28. Ломидзе О.В. Клинико-экономический анализ различных способов холецистэктомии: Автореф. дисс…к.м.н. / ГОУВПО МГМСУ. 2005. 163 с.
29. Луцкевич Э.В., Уханов А.П., Семенов М.В. Эндоскопическая хирургия желчнокаменной болезни. М., 1999.
30. Луцкевич О.Э., Гордеев С.А., Прохоров Ю.А. Опыт 2500 лапароскопических холецистэктомий // Эндоскопическая хирургия. 1996. № 2. С. 9-11.
31. Максимов В.А., Цицеров В.И., Чернышов А.Л., Тарасов К.М. Распространенность холелитиаза по данным ультразвукового исследования желчевыделительной системы // Практикующий врач. 1998. № 2. С. 28.
32. Малиновский Н.Н., Савчук Б.Д., Агейгев В.А., Борушко И.В. Сочетанные хирургические вмешательства в хирургической практике // Хирургия. 1983. № 12. С. 11-14.
33. Мансурова Г.Т. Сочетанные операции в хирургическом лечении больных с послеоперационными вентральными грыжами: Автореф. дисс…к.м.н. / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 2004. 28 с.
34. Мараховский Ю.Х. Желчнокаменная болезнь. На пути к диагностике ранних стадий патологических процессов в желчном пузыре // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1994. Т. 4.№ 4. С. 6-19.
35. Маховский В.З. Сочетанные операции как метод интенсификации работы хирургической клиники // Хирургия. 1992. № 4. С. 47-52.
36. Маховский В.З. Сочетанные операции на органах брюшной полости и забрюшинного пространства: Автореф. дисс…д.м.н. / М., 1993. 30 с.
37. Мышкин К.И., Долгушин Н.Е., Хатьков И.Е. Опыт хирургической профилактики тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде у больных с сопутствующим варикозным расширением вен нижних конечностей // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1991. № 7. С. 149.
38. Ноздрачев Ю.И., Ильин В.Н. Послеоперационные венозные тромбозы // Актуальные вопросы гемостезиологии. М., 1981.
39. Прудков М.И. Минилапаротомия и «открытые» лапароскопические операции в лечении больных желчнокаменной болезнью // Хирургия. 1997. № 1. С. 32-35.
40. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М., 1997. 160 с.
41. Слесаренко С.С. и др. Эволюция операционного доступа в абдоминальной хирургии // Хирургия. 1999. № 5. С. 31-33.
42. Спиридонов А.А., Аракелян В.С., Пирцхалашвили З.К. и др. Диагностика и тактика хирургического лечения окклюзирующих поражений брахиоцефальных артерий у больных аневризмой брюшной аорты // Анналы хирургии. 2004. № 1. С. 35-39.
43. Тимошин А.Д., Шестаков А.Л., Юрасов А.В. Малоинвазивные вмешательства в абдоминальной хирургии. М., 2003. 203 с.
44. Федоров И.В., Сигал Е.И., Одинцов В.В. Эндоскопическая хирургия / под ред. В.С. Савельева. М., 1998.
45. Федоров И.В., Славин Л.Е., Чугунов А.Н. Повреждения желчных протоков при лапароскопической холецистэктомии. М.: Триада-Х, 2003. 80 с.
46. Хамитов Ф.Ф., Темиряев С.М., Маточкин Е.А., Кузубова Е.А. Хирургическое лечение пациентов с мультифокальным атеросклерозом // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. № 10(2). С. 105-109.
47. Шулутко А.М., Данилов А.И., Маркова З.С., Корнеев Л.В. Минилапаротомия в хирургическом лечении калькулезного холецистита // Хирургия. 1997. № 1. С. 36-37.
48. Ahn S.S., Hiyama D.T., Rudkin G.H., Fuchs G.J., Ro K.M., Concepcion B. Laparoscopic aortobifemoral bypass // J.Vasc.Surg. 1997. Jul;26(1). 128-32.
49. Alpagut U., Kalko Y., Davioglu F. Gastrointestinal complications after transperitoneal abdominal aortic surgery // Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2003; Mar; 11(1):3-6.
50. al-Tameem MM. Minilaparotomy cholecystectomy // J R Coll Surg Edinb. 1993 Jun;38(3):154-7.
51. Attila Csendes. Treatment of common bile duct injuries during laparoscopic cholecistectomy: Endoscopic and surgical management // World J. Surg. 2001. 25. P. 1346-1351.
52. Barkun J.S., Caro J.J., Barkun A.N., Trindade E. Cost-effectiveness of laparoscopic and mini-cholecystectomy in a prospective randomized trial // Surg.Endosc., 1995; 91; P.1221-1224.
53. Bass E.B., Pitt H.A., Lillemeo K.D. Cost-effectiveness of laparoscopic cholecystectomy versus open cholecystectomy // Am.J.Surg. 2003. 165. p.466-471.
54. Berens E.S., Herde J.R. Laparoscopic vascular surgery: four case report // J.Vasc.Surg. 1995. Jul;22(1). 73-9.
55. Berggren U., Zethraeus N., Arvidsson D., Haglund U., Jonsson B.
A cost-minimisation analysis of laparoscopic cholecystectomy versus open cholecystectomy // Am.J.Surg. 1996. 172. 305-310.
56. Brothers TE, Greenfield LJ. Long-term results of aortoiliac reconstruction. // J Vasc Interv Radiol. 1990. Nov;1(1):49-55.
57. Brustia P., Porta C. Left sub costal minilaparotomy in aortic surgery // Minerva Cardioangiol. 2001. Feb;49(1). 91-7.
58. Brustia P., Renghi A., Gramaglia L., Porta C., Cassatella R., De Angelis R., Tiboldo F. Mininvasive abdominal aortic surgery. Early recovery and reduced hospitalisation after multidisciplinary approach // J Cardiovasc Surg (Torino). 2003. Oct;44(5). 629-35.
59. Calvert N.W., Troy G.P., Johnson A.G. Laparoscopic cholecystectomy: A good buy? A cost comparaison with small-incision (mini) cholecystectomy // Eur.J.Surg. 2000. 166. P.782-786.
60. Chen M.H., D’Angelo A.J., Murphy E.A., Cohen J.R. Laparoscopically assistedabdominal aortic aneurysm repair. A report of 10 cases // Surg.Endosc. 1996. Dec;10(12). 1136-9.
61. Cotton P.B. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography and laparoscopic cholecystectomy // Am.J.Surg. 1993. V.165, № 4. P.474-478.
62. Daou R. Cholecistectomy using a minilaparotomy // Ann.Chir. 1998. V. 52. № 7. P. 625-628.
63. De Waele B., Reynaert H., Urbain D., Willems G. Intragastric balloons for preoperative weight reduction // Obes.Surg. 2000. Feb;10(1). P.58-60.
64. Dion Y.M., Chin A.K., Thompson T.A. Experimental laparoscopic aortobifemoral bypass // Surg. Endosc. 1995. Aug.;9(8). 894-7.
65. Frazee R.C., Roberts J., Symmonds R.,Hendricks J.C. Combined laparoscopic and Endoscopic management of cholelitiasis and choledocholitiasis // Am.J.Surg. 1993. V. 166. № 6. P. 702-706.
66. Hsu YB, Yu SC, Lee PH, Wei TC. An uncommon cause of biliary obstruction (Mirizzi syndrome): report of five cases // J Formos Med Assoc. 1994 Apr;93(4):314-9.
67. Jackson RL, Morrisett JD, Gotto AM Jr. Lipoprotein structure and metabolism // Physiol Rev. 1976 Apr;56(2):259-316.
68. Kesteloot K., Penninckx F. The cost and effects of open versus laparoscopic cholecystectomy // Health Econ. 1993. 2. p.303-312.
69. Kikta MJ, Flanigan DP, Bishara RA, Goodson SF, Schuler JJ, Meyer JP. Long-term follow-up of patients having infrainguinal bypass performed below stenotic but hemodynamically normal aortoiliac vessels. // J Vasc Surg. 1987. Feb;5(2). P. 319-28.
70. Klokocovnic T., Hollan J., Sostaric M., Pintar T., Mirkovic T. Minimally invasive aortic valve replacemant under thoracic epidural anesthesia in a conscious patient: case report // Heart Surg.Forum. 2004. 7(3). E 196-7.
71. Koike R., Kimura H., Sugihara J., Ishimoto S., Kotani Y., Imai K., Taniura T., Ougitani N. Simultaneous coronary artery bypass grafting and cholecystectomy: a report of three cases // Kyobu Geka. 1991. Feb; 44(2):145-50.
72. Kolvenbach R., Schwierz E., Wasilljew S., Miloud A., Puerschel A., Pinter L. Total laparoscopically and robotically assisted aortic aneurysm surgery: a critical evaluation // J Vasc Surg. 2004. Apr;39(4). 771-6.
73. Krajcer Z., Diethrich E.B. Successful endoluminal repair of arterial aneurysms by Wallstent prothesis and PTFE graft: preliminary results with a new technique // J Endovascular Surgery. 1997. Vol.4 No. 1. PP. 80-87.
74. Lam C-M., Murray F.E., Cuschieri A. Increased cholecystectomy rate after the introduction of laparoscopic cholecystectomy // Gut. 1996. 38. p. 282-284.
75. Majeed A.W., Troy G., Nicholl J.P. et al. Randomised, prospective, single-blind comparison of laparoscopic versus small-incision cholecystectomy // Lancet. 1996. 347. p. 989-994.
76. Malina M., Ivancev K. et al. Changing aneurysmal morphology after endovascular grafting: relation to leakage or persistent perfusion // J Endovascular Surgery. 1997. Vol. 4. No.1. PP. 23-30.
77. McMahon A.J., Russell I.T., Baxter J.N. et al. Laparoscopic versus minilaparotomy cholecystectomy a randomized trial // Lancet. 1994. 343. p. 135-138.
78. McMahon A.J., Russell I.T., Ramsay G., Sunderland G., Baxter J.N., Anderson J.R., Galloway D., O’Dwyer P.J. Laparoscopic and minilaparotomy cholecistectomy: a randomized trial comparing postooerative pain and pulmonary function // Surgery. 1994. V. 115. № 5. P. 533-539.
79. Meinero M., Melotti G., Mouret P.H. Laparoscopic surgery. Milano,1994. 440 p.
80. Moser JJ, Baer HU, Glattli A, Schweizer W, Blumgart LH, Czerniak A. Mirizzi syndrome–a contraindication for laparoscopic surgery // Helv Chir Acta. 1993 Mar;59(4):577-80.
81. Mustard JF. Platelets, thrombosis and vascular disease // Can Med Assoc J. 1961 Sep 9; 85:621-30.
82. Nagakawa T. Biliary surgery via minilaparotomy–a limited procedure for biliary lithiasis // HPB Surg. 1993. Aug;6(4):245-54.
83. Neugebauer E.,Ure B.M., Troidl H. Laparoskopische Cholecystektomie versus Mini-Lap- Cholecystektomie // Chirurg. 1993. V. 64. № 5. P. 427-428.
84. Olsen D.O. Mini-lap cholecystectomy. // Am J Surg. 1993 Apr;165(4):440-3.
85. Pouvourville de G., Ribet R.N., Fendrick M. et al. A prospective comparison of cost and morbidity of laparoscopic versus open cholecystectomy // Hepat. Gastroenterology. 1997. 44. P. 35-39.
86. Schumacher FJ, Kohaus HM. Cholecystectomy via a surgical tube in 800 patients // Chirurg. 1994/ Apr;65(4):373-6;discussion, 377.
87. Squirrell D.M., Majeed A.W., Troy G. et al. A randomized prospective blinded comparison of postoperative pain, metabolic response and received health after laparoscopic and small-incision cholecystectomy // Surgery. 1998. 123. 485-495.
88. Stadler P., Sebesta P., Klika T., Sedivy P., Michalek P. Minilaparotomy as an access route to vascular reconstruction procedures in the aortoiliac region // Rozhl Chir. 2004. Nov;83(11). 545-8.
89. Stevens H.P.J.D., Van de Berg M. et al. Clinical and financial aspects of cholecystectomy laparoscopic versus open technique // World J. Surg. 1997. 21. 91-97.
90. Tacla M. Minicholecystectomy. // Arq Gastroenterol. 1991 Oct-Dec;28(4):117-8.
91. Turnipseed W.D. A less-invasive minilaparotomy technique for repair of aortic aneurysm and occlusive disease // J Vasc Surg. 2001. Feb;33(2). 431-4.
92. Tyagi NS, Meredith MC, Lumb JC, Cacdac RG, Vanterpool CC, Rayls KR, Zerega WD, Silbergleit A. A new minimally invasive technique for cholecystectomy. Subxiphoid “minimal stress triangle”: microceliotomy // Ann Surg. 1994. Nov; 220(5): 617-25.
93. Vallance S. Minilaparotomy cholecistectomy // J.R. Coll. Surg. Edinb. 1994. V. 39. № 1. P. 62.
94. Vanec V.W., Bourguet C.C. The cost of laparoscopic versus open cholecystectomy in a community hospital // Surgical Endoscopy-Ultrasound and Interventional Techniques. 1995. 9. 314-323.
95. Weber G., Jako G.J. Videotunneller for minimal and direct access aortoiliac reconstructive surgery // Surg Endosc. 1996. Aug;10(8). 852-4.
96. Wenner J., Graffner H., Lindell G. A finantial analysis of laparoscopic and open cholecystectomy // Surgical Endoscopy-Ultrasound and Interventional Techniques. 1995. 9. 702-705.