9 марта 2011 года, накануне Всемирного Дня Почки (отмечался в этом году 10 марта), в Москве состоялся круглый стол, на котором ведущие врачи-трансплантологи и нефрологи, а также сами пациенты Москвы и Санкт-Петербурга, обсудили вопросы лекарственного обеспечения и медицинского обслуживания.

Читать полностью

В России функционируют 7 специализированных центров по диагностике и лечению сарком. Опыт работы этих центров был представлен в ходе Всероссийской практической конференции по проблемам пациентов с редкими заболеваниями Восточно-Европейской Группой по изучению сарком (ВЕГИС). На сегодняшний день в Москве открыты 3 центра, остальные 4 – в крупных регионах России: в Иркутске, Обнинске, Казане, Барнауле. Специалисты уверены: этот опыт необходимо учесть при построении комплексной системы оказания помощи пациентам с редкими заболеваниями.

Читать полностью

Е.А. Ушкалова
РУДН, Кафедра клинической фармакологии, Москва ]]>

Эпилепсия относится к числу широко распространенных заболеваний, которое наблюдается примерно у 50 млн человек, или 0,4–1 % населения мира [1]. Она является и одной из наиболее распространенных хронических патологий, встречающихся в акушерской практике. Эпилепсией страдает каждая из 200 беременных женщин, что составляет 0,5 % всех беременностей [2]. Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. Наряду с самим заболеванием, серьезный «вклад» в неблагоприятные исходы беременности вносят и лекарственные препараты, применяемые для лечения эпилепсии в период гестации.

Потенциальные нежелательные эффекты психотропных препаратов на плод и новорожденного включают:

У потомков женщин, страдающих эпилепсией, риск внутриутробной и неонатальной смерти в 2–3 раза превышает таковой для популяции в целом. По данным различных авторов, врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4–10 % новорожденных, матери которых страдают эпилепсией [4]. У детей, подвергшихся внутриутробному воздействию противоэпилептических средств, наряду с врожденными аномалиями часто наблюдается снижение массы тела, замедление роста, нарушение когнитивных функций, задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [5–8]. В проспективном исследовании Waters C.H. et al неблагоприятные исходы беременности (смерть плода или новорожденного и врожденные аномалии) зарегистрированы у 11,3 % женщин, получавших противосудорожные средства в первом триместре беременности, по сравнению с 3,4 % в контрольной группе [9]. Более чем в 11 % случаев неблагоприятные исходы связывали с применением фенобарбитала, в 3 % – карбамазепина, в 10,7 % – фенитоина или комбинаций фенобарбитала с вальпроевой кислотой и фенитоина с карбамазепином. Относительный риск развития врожденных аномалий, рассчитанный по результатам проспективного когортного исследования, проведенного во Франции в период с 1984 по 1988 г. и включавшего 227 женщин с эпилепсией [10], представлен в таблице. Наибольшая частота врожденных аномалий наблюдалась при комбинированной терапии эпилепсии. При монотерапии максимальный риск был сопряжен с применением вальпроевой кислоты и фенитоина. В целом врожденные аномалии развились у 9,6 % детей, рожденных у матерей с эпилепсией, по сравнению с 1,4 % в контрольной группе.

Анализ данных пяти европейских проспективных исследований, включавших в общей сложности 1379 детей, среди которых 1221 ребенок подвергся внутриутробно воздействию противоэпилептических препаратов, выявил наибольший относительный риск (ОР) тератогенности у вальпроата (ОР = 4,9) и карбамазепина (ОР = 4,9) [11]. Риск значительно увеличивался при применении комбинированной противосудорожной терапии, особенно комбинаций фенобарбитала и этосуксимида (ОР = 9,8) и фенитоина, карбамазепина и вальпроата (ОР = 11,0).

Koch S. и соавт. (1992), проанализировавшие исходы беременности в семьях, где родители страдают эпилепсией, также пришли к выводу, что наиболее высоким потенциалом тератогенности среди противоэпилептических средств обладает вальпроевая кислота [12]. Более высокий тератогенный потенциал вальпроевой кислоты по сравнению с другими противоэпилептическими средствами подтверждается и данными регистров беременности разных стран. Так, в Североамериканском регистре беременности частота врожденных аномалий при монотерапии вальпроатом составила 10,7 % [13], в Австралийском регистре – 16,5 % [14], в регистре Великобритании – 6,1 % [15]. Предварительные результаты продолжающегося многоцентрового проспективного исследования NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), проходящего в Великобритании и США при финансовой поддержке Национального института здоровья США (US National Institutes of Health), свидетельствуют о еще более высоком риске применения вальпроата во время беременности [16]. В этом исследовании, целью которого является определение влияния четырех наиболее часто используемых противоэпилептических препаратов (вальпроата, карбамазепина, фенитоина и ламотриджина) на нейроповеденческое развитие детей, матери которых принимали их в период гестации, частота серьезных побочных явлений (смерть плода, большие врожденные аномалии или задержка развития) составила 25 % при монотерапии вальпроатом, 10 % – фенитоином, 8 % – карбамазепином и 1 % – ламотриджином.

Негативное влияние вальпроевой кислоты на постнатальное развитие детей было продемонстрировано и в ряде других исследований [17–21]. Так, в исследовании Koch S. и соавт. (1996) показана корреляция концентраций вальпроевой кислоты в крови у новорожденных со степенью выраженности неврологических нарушений не только сразу после рождения, но и на протяжении последующих шести лет жизни [17]. По данным Ardinger и соавт., отставание в развитии наблюдается у 90 % детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты [22]. В ретроспективном исследовании Adab N. и соавт. (2001) показано, что дополнительная помощь в учебе требуется 30 % школьников, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по сравнению с 3,2 % детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин, и 6,5 % – матери которых получали другие противосудорожные препараты [19]. Последующее наблюдение за этими детьми выявило значительно худшие результаты вербального теста IQ у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со сверстниками, подвергшимися воздействию других противоэпилептических средств, а также по сравнению с детьми, матери которых не получали никаких лекарственных препаратов в период гестации [20]. Отставание от сверстников в интеллектуальном развитии под влиянием вальпроата было продемонстрировано и у когорты детей до шести лет, включенных в данное исследование [20]. В целом во всех семи исследованиях, посвященных изучению влияния противоэпилептических препаратов, принимаемых беременными женщинами, на интеллектуальное развитие их потомков, несмотря на разный возраст детей и применение разных методик, были получены одинаковые результаты – вальпроат ассоциировался с наиболее выраженным негативным влиянием.

В ряде исследований показано, что тератогенный эффект вальпроевой кислоты носит дозозависимый характер [11, 23, 24]. Риск тератогенности значительно возрастает при применении суточной дозы препарата 1000 мг и выше (концентрации в крови более 70 мкг/мл). Частота врожденных аномалий при использовании вальпроевой кислоты в меньших дозах была существенно ниже. Однако, согласно анализу результатов пяти европейских исследований, дальнейшее снижение дозы (меньше 1000 мг/сут) не оказывает существенного влияния на риск развития врожденных дефектов – их частота не отличалась в группах женщин, получавших вальпроат по 600–1000 мг/сут и менее 600 мг/сут [11].

Вальпроевая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер и накапливается в тканях плода. К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Риск spina bifida при применении вальпроата в первом триместре беременности составляет 1–2 % и превышает таковой для населения в целом в 10–20 раз [25]. Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, дигитальные и респираторные аномалии, а также отставание в развитии. В одном из клинических исследований у 9 из 17 новорожденных (53 %), матери которых принимали вальпроат, наблюдался синдром отмены, проявлявшийся повышенной возбудимостью, нарушением мышечного тонуса, судорогами и проблемами вскармливания, у четырех – гипогликемия [26].

В настоящее время доказано, что врожденные аномалии могут вызывать все традиционные противосудорожные средства, причем риск развития врожденных дефектов значительно увеличивается при комбинированной терапии [27]. Риск возникновения врожденных аномалий при применении во время беременности новых препаратов до конца не выяснен. На основании имеющихся сведений можно предположить, что одним из наиболее безопасных среди них является ламотриджин. В доклинических исследованиях ламотриджина тератогенное действие не выявлено [28]. Аналогичные результаты были получены в двух клинических исследованиях, включавших в общей сложности 46 беременных женщин [28]. При применении ламотриджина не было зарегистрировано ни одного врожденного дефекта, одна беременность закончилась спонтанным абортом. Как указывалось выше, в продолжающемся исследовании NEAD частота всех серьезных побочных явлений, включая большие врожденные аномалии, в группе женщин, принимающих ламотриджин, составила 1 % [16]. Ни в одной из опубликованных работ, где ламотриджин использовали во время беременности в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, врожденных дефектов не наблюдалось [29–32].

По данным регистра беременности ламотриджина, при монотерапии препаратом в первом триместре беременности большие врожденные аномалии наблюдались у 12 из 414 новорожденных (2,9 %) [33]. При применении ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой они зарегистрированы в 11 из 88 случаев (12,5 %), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами – в пяти из 182 случаев (2,7 %) [33]. Для сравнения отметим, что частота врожденных аномалий для населения в целом составляет 2–3 % [34, 35].

Сходные данные получены и в проспективном добровольном обсервационном регистре беременности Австралии: частота врожденных дефектов у новорожденных, матери которых получали ламотриджин, составила 4 % по сравнению с 3 % у детей женщин, не принимавших никаких лекарственных средств [36].

Учитывая риск серьезных последствий применения вальпроата у беременных, в 2003 г. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании рекомендовал ограничить его применение у женщин репродуктивного возраста [37]. Принятию этого решения, возможно, способствовало и широко освещавшееся британскими средствами массовой информации судебное разбирательство по иску, поданному 20 женщинами, дети которых пострадали вследствие внутриутробного воздействия вальпроата. В иске указывалось, что женщин, страдающих эпилепсией, плохо информируют о потенциальной опасности вальпроевой кислоты для плода и постнатального развития ребенка и что ее назначают при беременности, несмотря на наличие более безопасных альтернатив, в частности ламотриджина.

Следует отметить, что использование вальпроата у женщин детородного возраста чревато и еще одним серьезным осложнением – синдромом поликистозных яичников, что доказано в ряде хорошо спланированных клинических исследований [38–41]. Проявления этого синдрома включают нарушение менструального цикла, гирсутизм и ожирение. У 70 % женщин отмечается дислипидемия, у 40 % – нарушение толерантности к глюкозе [40]. Вальпроат также вызывает значительное снижение уровня гонадотропинов, приводя к бесплодию. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что синдром поликистозных яичников или гиперандрогенизм развиваются примерно у 80 % женщин, получающих вальпроат [38]. Синдром поликистозных яичников, в свою очередь, относится к факторам риска развития рака эндометрия [42, 43]. Это осложнение также является серьезным основанием для ограничения применения вальпроевой кислоты у женщин детородного возраста [7, 40].

Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [39]. В отличие от вальпроата он также не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных эпилепсией [44].

Первой страной, которая приняла решение об ограничении применения вальпроата у женщин репродуктивного возраста, стала Великобритания. В новых клинических рекомендациях по диагностике и менеджменту эпилепсии у взрослых и детей, опубликованных в октябре 2004 г., женщинам с детородным потенциалом в соответствии с зарегистрированными показаниями рекомендовано применение новых противоэпилептических средств (ламотриджин, леветирацетам, окскарбамазепин, тиагабин, топирамат и вигабатрин) [45].

В декабре 2004 г. на ежегодной 58 конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy – ILAE), в которых вальпроат также не рассматривается как средство первой линии у женщин детородного возраста. Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривают ламотриджин [46], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилетическими средствами.

В отличие от фенитоина, фенобарбитала, этосуксимида и карбамазепина, обладающих мощным индуцирующим действием на систему цитохрома Р450, ламотриждин не снижает эффективность оральных контрацептивов, которые показаны женщинам с эпилепсией для предупреждения незапланированной беременности [47]. Он также не вызывает геморрагических осложнений у новорожденных, которые при отсутствии профилактики развиваются в 10 % случаев при использовании матерями индукторов ферментов цитохрома Р450 и обусловлены снижением под их влиянием концентрации витамина K [48, 49].

В целом, ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывают кожные сыпи, которые могут развиваться у 7–12 % пациентов и, как правило, носят доброкачественный и транзиторный характер [50, 51]. Высыпания обычно проходят через одну-две недели после отмены препарата и, как правило, не рецидивируют при возобновлении лечения ламотриджином [52, 53]. Предупредить развитие кожных сыпей можно путем уменьшения скорости титрации дозы препарата.

К достоинствам ламотриджина относятся отсутствие негативного влияния на когнитивные функции [54–56], благоприятный эффект на симптомы депрессии и настроение [57–59] и подтвержденное в целенаправленных исследованиях улучшение качества жизни при его применении [60]. Следует отметить, что обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству в настоящее время рассматривается как одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии [7].

Литература:

1. World Health Organization. Epilepsy: etiology, epidemiology and prognosis. Geneva, Switzerland, June 1997; health communications and public relations fact sheet no. 165. Available from http://www.who.int/inf-fs/en/fact165.html.

2. Nulman I., Laslo D., Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs 1999 Apr;57(4):535–544.

3. American Academy of Pediatrics. Use of Psychoactive Medication During Pregnancy and Possible Effects on the Fetus and Newborn (RE9866). Pediatrics 2000; 105: 880–7.

4. Yerby M.S. Contraception, pregnancy and lactation in women with epilepsy. Baillieres Clin Neurol 1996 Dec;5(4):887–908.

5. Spiedel B.D., Meadow S.R. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and the new born. Lancet, 1972; 2:839–43.

6. Fonager K., Larsen H., Pedersen L., Sorensen H.T. Birth outcomes in women exposed to anticonvulsant drugs. Acta Neurol Scand 2000 May;101(5):289–294.

7. Yerby M.S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55(5Suppl 1):S21–S31.

8. Moore S.J., Turnpenny P., Quinn A. et al. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet 2000;37:489–97.

9. Waters C.H., Belai Y., Gott P.S., Shen P., De Giorgio C.M. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs. Archives of Neurology 1994;51(3):250–3.

10. Dravet C., Julian C., Legras C., Magaudda A., Guerrini R., Genton P., Soulayrol S., Giraud N., Mesdjian E., Trentin G. et al. Epilepsy, anti-epileptic drug, and malformations in children of women with epilepsy: a French prospective cohort study., Neurology 1992, 42(supp 5): 75–82.

11. Samren E.B., van Duijn C., Koch S. et al. Maternal use of antiepileptic drugs and the risk of major congenital malformations: a joint European prospective study of human teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997;38:981–90.

12. Koch S., Losche G., Jager-Roman E. et al. Major and minor birth malformations and antiepileptic drugs. Neurology 1992;42(Suppl 5):83–8.

13. Holmes L.B., Wyszynski D.F. The AED (antiepileptic drug) pregnancy registry: a seven-year experience. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3–7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract B05.

14. Vajda F.J., O’Brien T.J, Hitchcock A. et al. Australian Pregnancy Registry of women on antiepileptic drugs (AEDs): 5 year results. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3–7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.126.

15. Craig J.J., Russell A., Parsons L. et al. The UK Epilepsy and Pregnancy Register –- update of results 1996–2003. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3–7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.112.

16. Meador K., Baker G., Smith J.C. et al. Preliminary results from the NEAD study group. First Annual AES Pregnancy Outcomes Forum, December 5, 2004. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3–7, 2004; New Orleans, Louisiana.

17. Koch S., Jager-Roman E., Losche G. et al. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: drug side effects in the neonate and neurological outcome. Acta Paediatr 1996;85:739–46.

18. James F.H., Fairgrieve S., Lynch S.A., Jackson M.J. PROSPECTIVE STUDY OF DEVELOPMENT OF INFANTS BORN TO MOTHERS WITH EPILEPSY Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2002;72:133–142.

19. Adab N., Jacoby A., Smith D., Chadwick D. Additional educational needs in children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:15–21.

20. Adab N., Kini U., Vinten J., Ayres J., Baker G., Clayton-Smith J., Coyle H., Fryer A., Gorry J., Gregg J., Mawer G., Nicolaides P., Pickering L., Tunnicliffe L., Chadwick D.W. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1575–83.

21. Gaily E., Kantola-Sorsa E., Hiilesmaa V. et al. Normal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine. Neurology. 2004;62:28–32.

22. Ardinger H.H., Atkin J.F., Blackson D.R. et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 1988; 29:171–85.

23. Kaneko S., Battino D., Andermann E. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999;33:145–58.

24. Mawer G., Clayton-Smith J., Coyle H., Kini U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure – Eur J Epilep, 2002;11:512–8.

25. Valproate: a new cause of birth defects. report from Italy and follow-up from France. CDC Morb Mortal Wkly Rep 1983;32:438–9.

26. Thisted E., Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child 1993; 69:288–91.

27. Adab N., Tudur S.C., Vinten J., Williamson P., Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD004848.

28. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome. Epilepsia 1996;37(suppl 6):S34–44.

29. Quattrini A., Ortenzi A., Paggi A., Foschi N., Quattrini C. Lamotrigine and Pregnancy. Letter to Editor, Ital J Neurol Sci 17:441–442, 1996.

30. Rambeck B., Kurlemann G., Stodieck S.R.G., May T.W., J?rgens U. Concentrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her newborn child. Eur J Clin Pharmacol (1997) 51:481–484.

31. Tomson T., Ohman I., Vitols S. Lamotrigine in pregnancy and lactation: a case report. Epilepsia, 38(9):1039–1041, 1997.

32. Ohman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in Pregnancy: Pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia 41(6):709–713, 2000.

33. Lamotrigine Pregnancy Registry. Interim Report 1 September 1992 through 31 March 2004. Issued: July 2004.

34. Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51–3.

35. Kalter H., Warkany J. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424–31, 1983.

36. Kirn T. Valproate Tied to Highest Rate of Birth Defects. Clinical psychiatry news 2003; 31(2).

37. Sodium valproate and prescribing in pregnancy. Current problems in pharmacovigilance. 2003, Sept, p. 6.

38. Isojarvi J., Laatikainen T.J. Pakarinen A.J. et al. Polycystic Ovaries and Hyperandrogenism in Women Taking Valproate for Epilepsy. N Engl J Med 1993; 329:1383–1388.

39. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken one anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy. Seizure 2003; 12: 323–329.

40. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:S101–S108.

41. McIntyre R.S, Mancini D.A., McCann S., Srinivasan J., Kennedy S.H. Valproate, bipolar disorder and polycystic ovarian syndrome. Bipolar Disord. 2003 Feb;5(1):28–35.

42. Chappell K.A., Markowitz J.S., Jackson C.W. Is valproate pharmacotherapy associated with polycystic ovaries? Ann Pharmacother 1999 Nov;33(11):1211–1216.

43. Boro A., Haut S. Medical comorbidities in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2003 Oct;4 Suppl 2:S2–12.

44. Stephen L.J., Kwan P., Shapiro D., Dominiczak M., Brodie M.J. Hormone profiles in young adults with epilepsy treated with sodium valproate or lamotrigine monotherapy. Epilepsia. 2001 Aug;42(8):1002–6.

45. The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 20, October 2004. www.nice.org.uk

46. Karceski S. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Epilepsy. Epilepsy & Behavior 2001;2:A1–A50 available online at http://www.idealibrary.com on

47. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000 Jul;60(1):23–33.

48. Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F208–F210 (November ).

49. Benedetti M.S. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000 Jul-Aug;14(4):301–1.

50. Guberman A.H., Besag F.M., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adsults and children. Epilepsia 1999; 40:985–991.

51. Pellock J.M. Overview of lamotrigine and the new antiepileptic drugs: the challenge. J Child Neurol. 1997;12(suppl 1):S48–S52.

52. Tavenor S.J., Wong I.C.K., Newton R. et al. Rechallenge with lamotrigine after initial rash. Seizure. 1995;4:67–71.

53. P-Codrea Tigaran S. Sidenius P., Dam M. Lamotrigine-induced rash-worth a rechallenge. Acta Neurol Scand. 2005 Mar;111(3):191–4.

54. Aldenkamp A.P., De Krom M., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003;44 (Suppl.4):21–9.

55. Martin R., Kuzniecky R., Ho S. et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999;52:321–27.

56. Chatham Showalter P.E., Kimmel D.N. Stimulating consciousness and cognition following severe brain injury: a new potential clinical use for lamotrigine. Brain Injury 2001;14:997–1001.

57. Baulac M., Arzimanoglou A., Semah F., Cavalcanti D. [Therapeutic options provided by new antiepileptic drugs]. Rev Neurol (Paris) 1997 Feb;155(1):21–33

58. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A., Dunn R.T., Speer A.M., Osuch E.A., Luckenbaugh D.A., Cora-Ocatelli G., Leverich G.S., Post R.M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000;20:607–14.

59. Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. UK Lamotrigine Elderly Study Group. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999; 37: 81–87.

60. Sackellares Ch. J., Kwong J.W., Vuong A. et al. Lamotrigine monotherapy improves health-related quality of life in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav. 2002 Aug;3(4):376–382.

<div align=”center”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Ушкалова Е.А., РУДН, кафедра клинической фармакологии<strong>, </strong>Москва </font></font></font></font></div><div align=”left”><br /></div><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><strong><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Значимость проблемы </font></font></strong></font></font></div><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) во время беременности принимают более 90 % женщин. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах, более 80 % женщин принимают во время беременности собственно лекарственные препараты [1, 2] .</font></font></font></font></div><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Применение лекарственных средств при беременности является одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии. В силу этических причин большие клинические исследования у беременных женщин не проводятся. </font></font></font></font></div><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Ежегодно в мире рождается примерно 200 тыс. (3</font></font>&ndash;<font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>5 % от живых новорожденных) детей с врожденными аномалиями, причем у 20 % из них отмечаются множественные аномалии [1, 3</font></font>&ndash;<font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>5]. В США они являются ведущей причиной детской смертности [6]. Прием лекарственных средств во время беременности может приводить к замедлению внутриутробного развития плода и последующего отставания ребенка в физическом и интеллектуальном развитии.</font></font></font></font></div><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1</font></font>&ndash;<font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>3 % врожденных аномалий [5]. В настоящее время эта проблема решается с помощью проспективных регистров беременности.</font></font></font></font></div><div align=”left”><font face=”Times New Roman, serif”><font size=”3″>В России проблема правильного применения лекарственных средств во время беременности осложняется отсутствием классификации их безопасности в период гестации.</font></font></div><div align=”left”><br /></div><div align=”left”><font face=”Times New Roman, serif”><font size=”3″><strong>Лекарственное средство и его воздействие на эмбрион</strong></font></font></div><div align=”justify”>Критическими с точки зрения потенциальной опасности воздействия лекарственного средства на эмбрион являются периоды [7]:</div><ul><li><div align=”justify”><strong>предшествующий зачатью</strong>. В этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатья (причем не только женщиной, но иногда и мужчиной) лекарственных средств, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия [8];</div></li><li><div align=”justify”><strong>с момента зачатья до 11-го дня</strong>. В этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу &laquo;все или ничего&raquo;: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Наблюдается высокая устойчивость к врожденным дефектам; </div></li><li><div align=”justify”><strong>с 11-го дня до 3-й недели</strong>. После 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий и прием лекарственных средств особенно нежелателен. Считают, что период, когда лекарственные средства могут вызывать тератогенный эффект, весьма короток &ndash; с 31 по 81-й день после последней менструации. Поскольку все лекарственные средства, принимаемые внутрь, поступают в кровоток плода, ни одно из них не может рассматриваться как абсолютно безопасное в этот период; </div></li><li><div align=”justify”><strong>с 4-й по 9-ю неделю</strong>. В<strong> </strong>этот период<strong> </strong>лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей;</div></li><li><div align=”justify”><strong>с 9-й недели до родов</strong>. В<strong> </strong>этот период структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.</div></li></ul><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Механизмы влияния лекарственных средств на плод [9]:</font></font></font></font></div><ul><li><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”><strong>прямое действие на плод</strong>, приводящее к повреждению, нарушению развития или смерти;</font></font></font></font></div></li><li><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”><strong>нарушение функции плаценты, </strong>чаще всего путем сужения сосудов и уменьшения обмена газами и питательными веществами между матерью и ребенком;<strong> </strong></font></font></font></font></div></li><li><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”><strong>сокращение миометрия</strong>, приводящее к нарушению кровоснабжения плода.</font></font></font></font></div></li></ul><div align=”left”><strong>Зависимость тератогенности от физико-химических <br />и фармакологических свойств препаратов </strong>[10]</div><div align=”left”>Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции:</div><ul><li><div align=”left”>лекарственные вещества с низким молекулярным весом (&lt; 600 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высоким молекулярным весом. <em>Лекарства, имеющие молекулярный вес &gt; 1000 г/моль, очень редко проникают через плаценту.</em> К таким препаратам относятся <strong>инсулин </strong>и<strong> гепарин</strong>, применение которых при беременности практически безопасно для плода; </div></li><li><div align=”justify”>жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем <em>водорастворимые</em>. По этому показателю <strong>гидрофильному</strong> <strong>лоратадину</strong> следует отдать предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом;</div></li><li><div align=”justify”>вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем <em>быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства.</em></div></li></ul><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Токсичные препараты и лекарственные средства с выраженным седативным эффектом, как правило, обладают высокой проникающей способностью через плаценту [11]. По этому показателю (отсутствие седативных свойств)</font><strong> <font face=”Times New Roman, serif”>лоратадину </font></strong><font face=”Times New Roman, serif”>также</font> <font face=”Times New Roman, serif”>следует отдать предпочтение перед димедролом.</font></font></font></font></div><div align=”left”><br /></div><div align=”left”><font face=”Courier New, monospace”><font size=”2″><strong><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>Классификации категорий риска при беременности</font></font></strong></font></font></div><div align=”justify”>Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в разных странах разрабатывают классификации категорий риска при беременности. Наиболее широко применяемыми являются классификация FDA (США), классификация FASS (Швеция) и классификация ADEC (Австралия ) (табл. 1).</div><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”><strong>Таблица 1. Определение категорий риска в классификации Food and Drug Administration (FDA), Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) и Swedish Catalogue of Approved Drugs (FASS) </strong>[12]</div><div align=”justify”><br /></div><p align=”justify”><table dir=”ltr” bordercolor=”#000000″ cellspacing=”0″ cellpadding=”7″ width=”100%” border=”1″><tbody><tr valign=”top”><td style=”width: 7%”><div align=”justify”><strong>Категории риска</strong></div></td><td style=”width: 29%”><div align=”justify”><strong>Классификация </strong></div><div align=”justify”><strong>FDA (США)</strong></div></td><td style=”width: 30%”><div align=”justify”><strong>Классификация ADEC (Австралия)</strong></div></td><td style=”width: 34%”><div align=”justify”><strong>Классификация FASS (Швеция)</strong></div></td></tr><tr valign=”top”><td style=”width: 7%”><div align=”justify”>А</div></td><td style=”width: 29%”><div align=”justify”>В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной</div><div align=”justify”><br /></div></td><td style=”width: 30%”><div align=”justify”>ЛС, при применении которых большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось увеличения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод</div></td><td style=”width: 34%”><div align=”justify”>Медицинские продукты, при применении которых предположительно большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось нарушений репродукции, например повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных эффектов на плод. </div><div align=”justify”>В эту категорию входят: ЛС, которые применяются в течение многих лет, ЛС, которые принимали многие беременные женщины и женщины детородного возраста, и ЛС, которые были изучены в удовлетворительных ретроспективных исследованиях</div></td></tr><tr valign=”top”><td style=”width: 7%”><div align=”justify”>В</div></td><td style=”width: 29%”><div align=”justify”>Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или</div><div align=”justify”>нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).</div><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”><br /></div></td><td style=”width: 30%”><div align=”justify”>ЛС, при применении которых ограниченным количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не было выявлено повышения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод.</div><div align=”justify”>В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к следующим трем подгруппам рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований у животных (включая изучение репродукции):</div><div align=”justify”>В1: В исследованиях на животных не получены доказательства повышенной частоты повреждений плода.</div><div align=”justify”>В2: Исследования на животных не адекватны и, возможно, недостаточны, имеющиеся данные не предоставляют доказательств повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.</div><div align=”justify”>В3: В исследованиях на животных получены доказательства повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.</div></td><td style=”width: 34%”><div align=”justify”>Медицинские продукты, которые предположительно принимали ограниченное количество беременных женщин и женщин детородного возраста, и при применении которых на настоящий момент не выявлено каких-либо нарушений репродукции, например, повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к подгруппам В1, В2, В3 рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований репродукции у животных в соответствии со следующими определениями:</div><div align=”justify”>В1: Изучение токсичности не выявило повышенной частоты повреждения плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.</div><div align=”justify”>В2: Исследования репродукции на животных не адекватны или недостаточны, но имеющиеся данные не указывают на повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.</div><div align=”justify”>В3: Исследования репродукции на животных выявили повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию, значение которых для человека остается не ясным.</div></td></tr><tr valign=”top”><td style=”width: 7%”><div align=”justify”>С</div></td><td style=”width: 29%”><div align=”justify”>Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной, может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились</div><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”><br /></div></td><td style=”width: 30%”><div align=”justify”>ЛС, которые наносили вред плоду или новорожденному, не вызывая аномалий, или могут быть заподозрены в подобном эффекте на основании их фармакологических свойств. Эти эффекты могут быть обратимыми. </div></td><td style=”width: 34%”><div align=”justify”>Медицинские продукты, которые в связи с их фармакологическими эффектами, не будучи непосредственно тератогенными, вызывали нарушения репродукции, которые чреваты риском для плода, или могут быть заподозрены в подобном эффекте.</div><div align=”justify”>В эту группу относят препараты, которые в экспериментальных исследованиях на животных приводили к повышенной частоте повреждений плода или других нарушений репродукции, значение которых для человека не ясно.</div></td></tr><tr valign=”top”><td style=”width: 7%”><div align=”justify”>D</div></td><td style=”width: 29%”><div align=”justify”>Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы, или неэффективны).</div></td><td style=”width: 30%”><div align=”justify”>ЛС, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой. Эти препараты также могут обладать неблагоприятными фармакологическими эффектами. </div></td><td style=”width: 34%”><div align=”justify”>Медицинские продукты, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой или которые могут быть заподозрены в этом на основании изучения токсических эффектов на репродукцию.</div><div align=”justify”>Эта категория включает препараты с первичными тератогенными эффектами, которые могут прямо или косвенно оказывать вредный эффект на плод.</div></td></tr><tr valign=”top”><td style=”width: 7%”><div align=”justify”>X</div></td><td style=”width: 29%”><h3 align=”justify”><font face=”Times New Roman, serif”><font size=”3″>Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть.</font></font></h3><div align=”justify”><br /></div></td><td style=”width: 30%”><div align=”justify”>ЛС, применение которых сопряжено с таким высоким риском нанесения необратимого повреждения плоду, что никогда не должны применяться при беременности или случае, когда существует возможность беременности.</div></td><td style=”width: 34%”><div align=”justify”><br /></div></td></tr></tbody></table><br /></p><h3 align=”justify”><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: </font></font></h3><h3 align=”justify”><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>А &ndash; отсутствие риска;</font></font></h3><h3 align=”justify”><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>В (&laquo;best&raquo; &ndash; лучшие) &ndash; нет доказательств риска;</font></font></h3><h3 align=”justify”><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>С (&laquo;caution&raquo; &ndash; осторожность) &ndash; риск не исключен;</font></font></h3><h3 align=”justify”><font size=”3″><font face=”Times New Roman, serif”>D (&laquo;dangerous&raquo; &ndash; опасные) &ndash; риск доказан;</font></font></h3><h3 align=”justify”><font face=”Times New Roman, serif”><font size=”3″>Х &ndash; противопоказаны при беременности.</font></font></h3><h3 align=”justify”><br /></h3><div align=”justify”>Между американской, шведской и австралийской классификациями существует много разногласий, которые авторы анализа объясняют не только различиями в определении категорий, но и различиями в трактовке имеющейся по этому вопросу научной литературы [12]. В целом, в классификации FDA более строгие требования предъявляются к препаратам наиболее безопасной категории А. </div><div>К лекарственным средствам, обладающим наиболее высоким потенциалом тератогенного действия, относятся [<strong><strong>13</strong></strong>]:</div><ul><li><div align=”justify”>фенитоин,</div></li><li><div align=”justify”>карбамазепин,</div></li><li><div align=”justify”>вальпроевая кислота и натрия вальпроат,</div></li><li><div align=”justify”>литий,</div></li><li><div align=”justify”>варфарин,</div></li><li><div align=”justify”>ретиноиды,</div></li><li><div align=”justify”>даназол.</div></li></ul><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”>. </div><div><strong>Таблица 2. Лекарственные средства, которые могут оказывать нежелательное влияние на рост и развитие плода</strong> [<strong><strong>13</strong></strong>]</div><table cellspacing=”0″ cellpadding=”1″ width=”630″ border=”0″><tbody><tr><td style=”width: 196px; height: 30px”><div align=”justify”><strong>Лекарственное средство</strong></div><div align=”justify”><br /></div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”><strong>Возможный эффект</strong> </div><div align=”justify”><br /></div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>Ингибиторы ангиотензин-преращающего фермента </div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Почечная недостаточность у плода или новорожденного </div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>Антитиреоидные препараты </div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Гипотиреоз у плода (при применении в чрезмерных дозах) </div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>Бензодиазепины </div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Лекарственная зависимость у плода </div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>&nbsp;&szlig;-блокаторы</div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>При применении на протяжении всей беременности возможно замедление роста (показано для атенолола и предполагается у других препаратов) </div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>Барбитураты </div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Лекарственная зависимость у плода</div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>НПВС </div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Сужение <em>ductus arteriosus</em> (начиная со второго триместра и далее) </div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>Тетрациклины </div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Нарушение пигментации зубов, могут замедлять рост костей (короткое применение в начале первого триместра не приводило к тератогенному эффекту)</div></td></tr><tr><td style=”width: 196px”><div align=”justify”>Варфарин</div></td><td style=”width: 430px”><div align=”justify”>Кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда интернациональное нормализованное соотношение находится в терапевтических пределах) </div></td></tr></tbody></table><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”><strong>Лекарственные средства и беременность</strong></div><div align=”justify”><font face=”Arial Unicode MS, sans-serif”><font face=”Times New Roman, serif”>При назначении лекарственных средств беременным женщинам необходимо соблюдать следующие рекомендации [14]:</font></font></div><ul><li><div align=”justify”>тщательно взвешивать потенциальную пользу применения лекарственного средства и его потенциальный вред (в обоих случаях, как в отношении матери, так и плода);</div></li><li><div align=”justify”>по возможности, избегать применения лекарственных средств в первом триместре;</div></li><li><div align=”justify”>не использовать комбинаций лекарственных средств и не использовать одновременно несколько лекарственных средств; </div></li><li><div align=”justify”>использовать минимальную эффективную дозу (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени;</div></li><li><div align=”justify”>если есть возможность, отдавать предпочтение местным лекарственным формам;</div></li><li><div align=”justify”>информировать беременных женщин о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения;</div></li><li><div align=”justify”>контролировать прием всех лекарственных средств беременной;</div></li><li><div align=”justify”>контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.</div></li></ul><div align=”justify”><br /></div><div align=”justify”><strong>ЛИТЕРАТУРА</strong> </div><ol><li><div align=”left”><em>Irl C., Hasford J. </em>The PEGASUS project–a prospective cohort study for the investigation of drug use in pregnancy. PEGASUS Study Group. Int-J-Clin-Pharmacol-Ther. 1997 Dec; 35(12): 572<strong>&ndash;</strong>6.</div></li><li><div align=”left”><em>Mengue S.S., Schenkel E.P., Duncan B.B., Schmidt M.I. </em>Drug use by pregnant women in six Brazilian cities. Rev Saude Publica 2001 Oct;35(5):415<strong>&ndash;</strong>20.</div></li><li><div align=”left”>[Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51<strong>&ndash;</strong>3. </div></li><li><div align=”left”><em>Kalter H., Warkany J. </em>Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424<strong>&ndash;</strong>31, 1983.</div></li><li><div align=”left”><em><font color=”#000000″>Scheinfeld N.S.,</font> <font color=”#000000″>Davis A. </font></em><font color=”#000000″>Teratology and Drug Use During Pregnancy. April 11, 2004 http://www.emedicine.com/med/topic3242.htm</font></div></li><li><div align=”left”><em>Anderson R.N. </em>Deaths: leading causes for 2000. Natl Vital Stat Rep 2002 Sep 16;50(16):1<strong>&ndash;</strong>85.</div></li><li><div align=”left”><em>Moore K..L, Persaud T.V.N. </em>The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998:183.</div></li><li><div align=”left”><em>Lammer E.J., Chen D.T., Hoar R.M., Agnish N.D., Benke P.J., Braun J.T. et al. </em>Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837<strong>&ndash;</strong>84.</div></li><li><div align=”left”>The Merck Manual of Medical Information. 2002.</div></li><li><div align=”left”><em>Fitzgerald M. </em>Sick and pregnant: treatment of common episodic illness. Program and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners 2001; November 7<strong>&ndash;</strong>10, 2001; Washington, DC.</div></li><li><div align=”left”><em>Edmunds M.W., Mayhew M.S. </em>Pharmacology for the Primary Care Provider. Baltimore, Md: Mosby; 2000;115.</div></li><li><div align=”left”><em>Addis A., Sharabi S., Bonati M. </em>Risk classification systems for drug use during pregnancy: are they a reliable source of information? Drug Saf 2000 Sep;23(3):245<strong>&ndash;</strong>53.</div></li><li><div align=”left”><strong><em>Rubin P.</em></strong><strong><em> </em></strong>Drug treatment during pregnancy BMJ 1998;317:1503<strong>&ndash;</strong>1506.</div></li><li><div align=”left”><em>Weiss S.R .</em>Prescription Medication Use in Pregnancy. Medscape Pharmacotherapy 2(2), 2000.</div></li></ol>