В.Н. Шишкова

Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

В статье обсуждаются вопросы патогенеза, клинических проявлений и подходы к лечению когнитивных нарушений, возникающих на фоне артериальной гипертензии.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, артериальная гипертензия, олмесартан.

Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. – к.м.н., старший научный сотрудник, ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва

Cognitive Decline in Patient with Arterial Hypertension

V.N. Shishkova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow

The paper discusses pathogenesis, symptoms and approaches to the treatment of cognitive decline in patients with arterial hypertension.
Keywords: cognitive decline, arterial hypertension, olmesartan.

===

Известно, что когнитивные способности взрослых здоровых лиц весьма различны, так как большинство когнитивных функций (КФ) развиваются после рождения под воздействием окружающего мира. В процессе взросления и обучения происходит дальнейшее совершенствование КФ, пока они не достигнут своего пика, индивидуального для каждого человека. О нарушениях КФ можно говорить в тех случаях, когда какое-либо заболевание приводит к снижению когнитивных способностей по сравнению с исходным уровнем у данного человека. Когнитивные нарушения (КН) представляют собой одно из наиболее распространенных проявлений органического поражения головного мозга, лучше других проявлений коррелируют с объемом пораженной ткани мозга и зачастую определяют общую тяжесть состояния. Проблема нарушений КФ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями сегодня занимает ведущую позицию по многим причинам. В первую очередь, это прогрессивный рост количества таких пациентов, у которых возникающие расстройства приводят к снижению качества жизни, нарушению социальной и профессиональной деятельности, а в ряде случаев – к инвалидизации и развитию полной зависимости от окружающих, в случае деменции. Следующая причина – это не охват врачами-специалистами (неврологами, психиатрами, нейропсихологами и т.д.) на тех этапах развития заболевания, когда можно реально что-то предпринять и предотвратить дальнейшее прогрессирование состояния. Третье – отсутствие реальных знаний и практических навыков по ранней диагностике когнитивных расстройств у врачей первичного звена, терапевтов – у тех, кто видит пациента первым и наблюдает достаточное количество времени до появления тяжелых симптомов деменции. Возможна еще одна причина – отсутствие понимания у врача-терапевта или кардиолога важности такого вмешательства.

Определение когнитивных функций

Под когнитивными функциями понимаются наиболее сложные функции головного мозга, при помощи которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним. Синонимами термина «когнитивные функции» (КФ) являются познавательные функции, высшие мозговые, или высшие психические функции:

• Восприятие (гнозис) – способность к распознаванию информации, поступающей от органов чувств.
• Память – способность запечатлевать, сохранять и многократно воспроизводить полученную в течение жизни информацию.
• Праксис – способность приобретать, сохранять и использовать различные двигательные навыки.
• Речь – способность к вербальной коммуникации, которая включает в себя понимание обращенной речи, построение собственного речевого высказывания, чтение и письмо.
• Управляющие функции – способность управлять своей познавательной деятельностью и поведением, в том числе ставить перед собой ту или иную задачу и контролировать ее выполнение.

Выдающиеся отечественные нейропсихологи – Л.Г.Выготский, А.Р.Лурия, Е.Д.Хомская в качестве самостоятельной высшей психической функции выделяют также интеллект (мышление) как способность к анализу информации, выявлению сходств и различий, общего и частного, главного и второстепенного, а также способность к вынесению суждений и логических умозаключений [1].

Таким образом, когнитивные нарушения (КН) – это ухудшение по сравнению с индивидуальной нормой одной или нескольких из следующих КФ: памяти, праксиса, гнозиса, речи, мышления или управляющих функций. Необходимо отметить закономерность – чем выше уровень ежедневной интеллектуальной нагрузки у человека, тем быстрее он отметит начальные признаки снижения КФ и это будет его беспокоить, в отличие от того, кто не так интенсивно эксплуатирует свой интеллект повседневно. Поэтому, еще на этапе сбора анамнеза, уточнение профессии человека (инженер, менеджер, спортсмен, слесарь и т.д.) дает врачу возможность дифференцировать различные уровни нарушений КФ.

Патоморфологические изменения сосудистой системы и вещества головного мозга развивающиеся при АГ

Роль АГ в формировании КН расстройств была показана в крупных эпидемиологических исследованиях, таких как Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study [2–5]. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты показателей всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, программирование действий, умозаключение, произвольное внимание. КН выявляются у 73% пациентов как среднего так и пожилого возраста с длительностью АГ более 5 лет [5].

Сосудистая система и вещество головного мозга наряду с сердцем, почками и сетчаткой глаза являются «органами-мишенями» АГ. В процессе развития и прогрессирования АГ формируется сложный комплекс изменений всех сосудов головного мозга. Наиболее тяжелые модификации обнаруживаются во внутримозговых артериях и сосудах микроциркуляторного русла, где преобладают деструктивные изменения, выражающиеся в плазмо- и геморрагиях в стенки сосудов, первичном некрозе миоцитов средней оболочки. Эти процессы приводят к гипертоническим стенозам и облитерации артерий, разрыву их стенок, потере тонуса и образованию перегибов интрацеребральных артерий. В крупных экстрацеребральных артериях развивается гипертрофия средней оболочки, истончение и ригидность стенок, удлинение и извитость артерий.

Развивающиеся при АГ патологические процессы в сосудистой системе головного мозга определяют поражение собственно вещества мозга с формированием гипертонической ангиоэнцефалопатии. Морфологическим субстратом этих нарушений являются мелкоочаговые и диффузные изменения преимущественно глубоких отделов головного мозга – лакуны (лакунарные инфаркты). Наиболее часто лакуны локализуются в белом веществе лобной доли, затем – в проекции скорлупы, мосту мозга, белом веществе теменной доли (в порядке убывания по частоте). Развитие их отражает определенный этап структурной перестройки церебральных артерий и артериол.

Клинически указанные изменения могут не проявляться и не ассоциироваться с анамнестическими данными о перенесенных церебральных катастрофах, т.е. быть асимптомными. В то же время наличие множественных мелкоочаговых изменений вещества головного мозга может предварять развитие сосудистой (мультиинфарктной) деменции. Преимущественная локализация лакунарных инфарктов в лобных долях головного мозга определяет патогенез КН у таких больных.

Другим важнейшим проявлением ишемических церебральных нарушений является лейкоареоз, среди механизмов формирования которого выделяют нарушение резорбции ликвора, обусловленное резко выраженным фиброзом капилляров и венул. Все это приводит к развитию персистирующего отека и разрежения ткани мозга в перивентрикулярной области, что при компьютерно-томографическом исследовании проявляется в виде так называемого перивентрикулярного свечения – лейкоареоза. Лейкоареоз отмечается и у здоровых лиц очень пожилого возраста. Все это позволяет рассматривать АГ в качестве одного из ведущих факторов преждевременного «старения» церебральных сосудов и раннего развития изменений белого вещества мозга [6].

Ранние клинические проявления КН у больных с АГ и их диагностика

Важно понимать, что у пациентов с АГ, на самых ранних этапах развития нарушения кровообращения в головном мозге в молодом и среднем возрасте, почти всегда отмечаются когнитивные расстройства различной степени выраженности [7].

Учитывая, что пациентов с впервые выявленной АГ в молодом или среднем возрасте могут наблюдать только терапевты или кардиологи, нужно дать характеристику стадиям данного процесса, понятную врачу не-неврологу.

Итак, в своем развитии сосудистые КН нарушения проходят следующие этапы:
1) сердечно-сосудистые заболевания без поражения головного мозга;
2) клинически бессимптомные сосудистые поражения головного мозга;
3) легкие сосудистые когнитивные нарушения;
4) умеренные сосудистые когнитивные нарушения;
5) сосудистая деменция [8].

В прошлом столетии в медицине основной акцент в изучении и лечении КН делался в отношении деменции. Сегодня, развитие методов диагностики и лечения недостаточности КФ привели к значительному повышению интереса к проблеме недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушений [9].

Термин «умеренные когнитивные нарушения» (УКН) впервые был предложен R.Petersen 1999 г. [9]. Согласно критериям, УКН могли быть диагностированы при наличии сочетания жалоб на нарушения памяти и объективно подтвержденных нарушениях памяти, выявленных при нейропсихологическом тестировании и при относительной сохранности других когнитивных способностей. Нарушения памяти не должны ограничивать повседневную активность – этот симптом считался основополагающим для отличия УКН от деменции. Критерии, изначально предложенные R.Petersen, были направлены, в первую очередь, на выявление ранних – додементных – стадий болезни Альцгеймера (БА). Последующие исследования показали, что частота распространенности УКН гораздо шире КН, проявляющихся нарушениями памяти. Это привело к пересмотру критериев УКН и созданию новых критериев, в которых не было столь жесткой привязки болезненной симптоматики именно к расстройствам памяти [10].

Современные модифицированные диагностические критерии УКН заключаются в следующем:
1. КН по словам пациента или его родственников.
2. Нейропсихологическое подтверждение КН.
3. Ухудшение когнитивных способностей по сравнению с недавним прошлым.
4. Отсутствие выраженных нарушений повседневной активности.
5. Отсутствие деменции.

Последующее изучение синдрома УКН позволило выявить его предстадию или предумеренные когнитивные расстройства – состояние, проявляющееся снижением КФ, которое находит свое отражение в жалобах пациента, особенно с исходно высоким уровнем интеллекта и хорошим образованием, и выявляется клинически только при выполнении очень сложных нейропсихологических тестов, а может и вовсе не выявляться [11].

Еще более легкий вариант – т. н. субклинические, субъективные или латентные, когнитивные расстройства – состояние, когда снижение КФ ощущается тем же высокообразованным пациентом, которому каждый день нужно эксплуатировать свой интеллект, и это заставляет его обратиться к врачу, но данное состояние никогда не выявляется нейропсихологическими тестами. Здесь необходимо пояснить смысл выделения столь ранних КН, которые, по сути, и четких клинических критериев не имеют.

Субъективные КН долгое время считали проявлением преимущественно тревожных расстройств или вариантом нормы. Всем нам знакомо ощущение забывчивости, возникающее время от времени: мы вдруг не можем вспомнить имя знакомого нам человека, которого мы видели по телевизору, например актера или политика, не сразу вспоминаем, где мы оставили нужную нам вещь; входя в комнату, забываем, зачем. Указанные симптомы являются вариантом нормы и связаны не с поражением собственно памяти, а с физиологическими колебаниями внимания. Внимание в свою очередь определяется рядом факторов – мотивацией, напряженностью бодрствования, количеством предъявлений запоминаемого материала, увеличением объема работы и/или снижением количества и качества отдыха.

Выделение субъективных КН в отдельный синдром стало следствием того, что в ряде случаев субъективные, не подтвержденные клинически КН могут быть самым ранним проявлением заболевания, в том числе и неуклонно прогрессирующего – БА, при котором максимально раннее выявление симптомов и своевременное назначение симптоматического и патогенетического лечения исключительно важно. Субклинические и предумеренные КН объединили термином легкие КН [12].

Сегодня легкие и умеренные КН составляют группу недементных когнитивных расстройств, в отличие от недавнего прошлого, когда они назывались – додементными стадиями БА. Указанное различие представляется исключительно важным, поскольку отражает одну из основных идей когнитивной терапии – далеко не каждое когнитивное снижение является неуклонно прогрессирующим, а при своевременном или раннем выявлении причины и назначении необходимой терапии может быть полностью обратимо [12].

Популяционные исследования распространенности легких КН до настоящего времени не проводилось. Однако, можно предположить, что их распространенность не уступает распространенности УКН и могут составлять более 44 % у пациентов с имеющимися АГ или/и атеросклерозом [1, 13].

Раннее выявление потенциально излечимых когнитивных расстройств – одна из важных задач современного врача-терапевта, кардиолога, эндокринолога, семейного врача, поскольку пациенты на ранних стадиях КН составляют большинство из обратившихся за помощью.

Исследование когнитивной сферы у всех пациентов неоправданно. Однако такое исследование, весьма целесообразно у впервые обратившихся пациентов, особенно среднего возраста, при:

• активных (самостоятельно излагаемых) пациентом жалобах на снижение памяти или трудности концентрации внимания;
• свидетельствах родственников о когнитивном снижении за последнее время;
• невозможности для пациента самостоятельно и полно изложить свой анамнез или правильно выполнять рекомендации врача;
• симптоме «поворачивающейся головы»: в ответ на вопрос врача пациент поворачивает голову к сопровождающему его родственнику и переадресовывает вопрос ему.

Для исследования когнитивных функций врач может использовать любые известные ему нейропсихологические методы и тесты. Врачам различных специальностей, в том числе терапевтам и кардиологам, рекомендуется методика «Мини-Ког». Не отнимая много времени, данная методика является весьма чувствительной. Невозможность вспомнить после подсказки хотя бы одно слово или ошибки при рисовании часов свидетельствуют о наличии клинически значимых КН (см.Рис). Определить выраженность таких нарушений можно в беседе с родственниками, задавая им вопросы о степени профессиональной, социальной и бытовой адаптации пациентов.

Возможности современной антигипертензивной терапии в профилактике КН

В долговременных эпидемиологических исследованиях была показана не только связь АГ с развитием КН и деменции, но и терапевтические возможности антигипертензивной терапии в снижении риска развития деменции.

Первым исследованием, в котором оценивалось влияние терапии на КФ у пожилых лиц с АГ, было Medical Research Council, включившее 2584 пациента. Через 54 месяца лечения существенной разницы в развитии КН у лиц, получавших b-адреноблокатор или диуретик (гидрохлоротиазид плюс амилорид) или плацебо не наблюдалось [14]. В исследовании SHEP диуретик хлорталидон также не смог продемонстрировать существенной разницы по влиянию на развитие деменции между группой активного лечения и плацебо. В субисследование SYST-EUR в 1998 г. было включено 418 пациентов с изолированной систолической гипертензией (САД в положении сидя 160–219 мм рт. ст. и ДАД < 95 мм рт. ст.), одна половина из них получала плацебо, другая – базовую терапию антагонистом кальция нитрендипином. Через 2 года терапии в группе плацебо деменция развилась в 1,8% случаев, а в группе нитрендипина – в 0,9% случаев (р=0,05). По данным 5-летнего наблюдения антигипертензивная терапия антагонистами кальция предотвращала развитие деменции в 19 случаях на 1000 леченых пациентов с АГ [15].

Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с b-адреноблокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с аретриальной гипертензией), в котором участвовало 9138 пациентов [16]. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД, лозартан снижает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний – на 13% эффективнее, чем атенолол. Дальнейшие исследования эффективности новой группы антигипертензивных препаратов – БРА выявили положительное влияние на КФ и риск развития БА, и тем самым предопределили выигрышную позицию всей группы в метаанализе O.Hanon [17].

В последние годы множество данных указывает на то, что определенную защитную роль может играть стимуляция ангиотензиновых (АТ) рецепторов 2 типа при повышении уровня ангиотензина II в крови.

В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.J.Brown и J.Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции [18]. Связано это с тем, что ангиотензин II, стимулируя АТ рецепторы 1 типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко–Бушара и их разрыва. A.Fournier и соавт. предположили, что стимуляция АТ рецепторов 2 типа способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга [19]. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Авторы предположили, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарственные средства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, относятся блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция.

В августе 2007 г. была опубликована работа, в которой данные различных исследований оценивались исходя из вышеупомянутой гипотезы. В метаанализ были включены результаты 26 проспективных рандомизированных исследований, охвативших данные более 206 тысяч пациентов; общее количество инсультов составило 7505. Полученные данные продемонстрировали, что уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, не оказывал существенного влияния на риск инсульта. Более того, в группе пациентов, принимавших препараты, снижающие уровень ангиотензина II в крови, относительный риск инсульта достоверно увеличился на 17% (р=0,03) по сравнению с больными, получавшими лекарственные средства, повышающие уровень ангиотензина, хотя разница в САД между группами составила лишь 1,3 мм рт. ст. Был сделан вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, блокаторы рецепторов ангиотензина II), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем лекарственные средства, уменьшающие содержание ангиотензина II (b-адреноблокаторы, ИАПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия) [20].

J.J.Braszko с сооавторами предложили гипотезу, согласно которой, улучшение когнитивной функции на фоне терапии БРА также связывают со стимуляцией АТ рецепторов 4 типа в головном мозге ангиотензинном IV [21]. Блокада АТ рецепторов 1 типа антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвергенции в ангиотензин III, а затем в ангиотензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проводимых на животных с использованием стимуляторов рецепторов АТ 4 типа, антигипертензивных препаратов, в частности БРА, а также препаратов используемых непосредственно для лечения деменции, типа средств на основе гинкго билоба [22].

Современные исследования выявили многочисленные связи между ренин-ангиотензиновой системой (РАС) головного мозга и развитием деменции. Они представляют многочисленные наблюдения влияния РАС на патогенез деменции, а также оценку терапевтического потенциала антигипертензивных препаратов, тормозящих РАС, для лечения или предупреждения деменции, одним из таких перспективных препаратов является олмесартан.

Олмесартан (Кардосал, «Берлин-Хеми/А.Менарини») – высокоселективный БРА, обладающий наибольшей аффинностью к АТ1рецепторам в сравнении с другими представителями этого класса. Содержащийся в таблетке олмесартана медоксомил является пролекарством, при приеме внутрь гидролизуется в олмесартан в клетках слизистой кишечника. Период полувыведения составляет 10–15 часов, что длительнее в сравнении с другими БРА (для сравнения, у лозартана – 2 ч, валсартана – 6 ч). Длительность действия – более 24 часов. Олмесартан назначают в дозах от 10 до 40 мг. Рекомендуемая стартовая доза составляет 10 мг однократно в сутки. Снижение АД наблюдается уже через 2 недели, максимальный гипотензивный эффект – через 8 недель терапии. Частота побочных эффектов сравнима с плацебо и не зависит от дозы препарата. Так как олмесартан не метаболизируется цитохромом Р450, он не изменяет своих фармакокинетических свойств при совместном приеме с варфарином, дигоксином, антацидами [23].

В клинических исследованиях последних лет хорошо изучено применение олмесартана при АГ. При сопоставлении с другими средствами показано, что по выраженности гипотензивного эффекта, определяемого по данным офисного измерения АД и СМАД, он сопоставим с бета-блокаторами, антагонистами кальция (в частности, амлодипином и фелодипином), ингибиторами АПФ и другими БРА [23]. Однако его отличает большая результативность, выражаемая числом пациентов, достигших целевого АД. Так, при ретроспективном анализе результатов двухнедельного лечения пациентов с АГ было выявлено, что число достигнувших АД <140/90 мм рт.ст. было больше в группе олмесартана, нежели в группе амлодипина (26,7% и 19,8%, соответственно) [23]. Быстрый достаточный эффект в первые две недели терапии также был отмечен в работах, в которых сопоставляли действие олмесартана 20 мг с кандесартаном в дозе 8 мг [24]. В этом же исследовании определено, что при амбулаторном мониторировании олмесартан оказался более эффективным по влиянию на суточный уровень АД, чем кандесартан. Отмечены и другие преимущества олмесартана. Например, хорошее влияние на снижение АД в утренние часы: при сравнении олмесартана с кандесартаном число пациентов, ответивших снижением АД в утренние часы, составило 26,9 и 19,6%, соответственно. Также выявлены преимущества олмесартана по влиянию на пульсовое АД [25]. Особо оценивали влияние олмесартана на состояние сосудистой стенки и поражение органов-мишеней при АГ. В крупных международных плацебо-контролируемых исследованиях European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA), OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound),) MORE study (Multicentral Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation), [26–27] и других было показано его положительное влияние на маркеры сосудистого воспаления, наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек и толщины интима-медиа сонных артерий, улучшалась эндотелиальная функция коронарных артерий и значительно уменьшалось сосудистое сопротивление в коронарных артериях.

В клинических экспериментальных исследованиях было показано, что применение олмесартана оказывает положительное влияние на когнитивную функцию мышей с моделью БА, способствуя улучшению пространственного обучения, также наблюдалось существенное уменьшение цереброваскулярной дисфункции на фоне применения олмесартана в дозах значительно ниже гипотензивных, и непосредственно связанной с уменьшением отложения амилоида в головном мозге – причины деменции [28]. Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны, прежде всего, для увеличения продолжительности жизни и снижения риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. В этой связи результаты исследования OLIVUS-Ex [29] «венчают» имеющие многочисленные данные о важности ангиопротективных свойств олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий, выживаемость в группе олмесартана оказалась значительно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией [30].

Заключение

Проведенные исследования продемонстрировали роль АГ, как основного устраняемого фактора риска развития КН, и показали, что не контролируемое терапией повышение АД является значимым фактором риска формирования деменции в дальнейшем. Учитывая количество позитивных результатов по влиянию на КН, лидерами среди современных антигипертензивных препаратов можно признать БРА, которые, помимо эффективного контроля АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени, и способны значимо замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятельности и развитие деменции. Однако нужно отметить, возможно, действительно большую эффективностью лишь некоторых представителей из класса БРА, что хорошо продемонстрировали результаты исследований, выявивших защитное действие олмесартана на развитие БА и сосудистой деменции.

Литература

1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М.: 2005; 71.
2. Elias M.F, Wolf P.A, D`Agostino, et al. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993; 138 (6): 353–64.
3. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999; 53 (9): 1948–52.
4. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., et all. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H–70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001; 12 (1): 33–9.
5. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., et all. The association between midlife blood pressure level and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. JAMA. 1995; 274 (23): 1846–51.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; 328.
7. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.:МЕД пресс-информ, 2010; 256.
8. Гусев Е.И, Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М.: МЕДпреcс-информ, 2013; 176.
9. Petersen R.S., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairement: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999; 56: 303–8.
10. Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Int Med. 2004; 256: 183–94.
11. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Consilium Medicum. 2004; 2: 138–41.
12. Преображенская И.С. Легкие и умеренные когнитивные нарушения – клинические проявления, этиология, патогенез, возможности использования ноотропной терапии. Фарматека. 2013; Спецвыпуск: Психиатрия / Неврология, 14–18.
13. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М.: МЕДпресс-информ, 2009; 352.
14. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A., Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s trial of hypertension in older adults. BMJ. 1996 Mar 30; 312 (7034): 801–5.
15. Forette F., Seux M.L., The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the systolic hypertension in europe (syst-eur) study. Arch Intern Med. 2002 Oct 14; 162 (18): 2046–52.
16. Danlof B., Devereux R.B., Kieldsen S.E. et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
17. Hanon O. Effects of Antihypertensive Therapy on Cognitive Decline in Alzheimer’s N Engl J Med. 2003; 348: 1333–1341.
18. Brown M.J., Brown J. Does angiotensin-II protect against strokes? Lancet. 1986 Aug 23; 2 (8504): 427–9.
19. Fournier A., Cerebroprotection Mediated by Angiotensin II. A Hypothesis Supported by Recent Randomized Clinical Trials Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43: 8: 1343–1348.
20. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M., et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II. J Hypertens. 2007; 25: 1543–1553.
21. Braszko J. The contribution of AT1 and AT2 angiotensin receptors to its cognitive effects. Acta Neirobiol. Exp. 1996; 56: 49–54.
22. Wright J.W., Harding J.W. The angiotensin AT4 receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systems. 2008; 9: 226–237.
23. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2008; 68 (9): 1239–72.
24. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan сilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig. 2003; 23: 419–30.
25. Giles T.D., Robinson T.D. Effects of olmesartan medoxomil on systolic blood pressure and pulse pressure in the management of hypertension. Am J Hypertens. 2004; 17 (8): 690–5.
26. Fliser D., Buchholz K., Haller H.; EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation. 2004; 110 (9):1103–7.
27. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 9; 55 (10): 976–82.
28. Ritz E. Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention Study
(ROADMAP). Pol Arch Med Wewn. 2011; 121 (5):145–7.
29. Takeda S., Sato N., Takeuchi D. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension. 2009 Dec; 54 (6): 1345–52.
30. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis. 2012; 220 (1): 134–8.