Д.А. Затейщиков

Городская клиническая больница №51, Москва
Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ, Москва
Федеральный научно-клинический центр специализированных видов клинической помощи и медицинских технологий России, Москва

В статье обсуждаются проблемы тромболитической терапии пациентов при остром коронарном синдроме; особое внимание уделяется проблемы догоспитальной помощи больным с ОКС. Приводятся данные, свидетельствующие об эффективности тенектеплазы в качестве средства тромболизиса на догоспитальном этапе.
Ключевые слова: ОКС, тенектеплаза, лечение, догоспитальный этап.

Сведения об авторе:
Затейщиков Дмитрий Александрович – д.м.н., профессор, руководитель сердечно-сосудистого центра (первичного сосудистого отделения) ГБУЗ ГКБ №51 ДЗ г. Москвы, ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов клинической помощи и медицинских технологий» ФМБА России

Thrombolysis by Tenecteplase in Acute Coronary Syndrome at the Conditions of the Vascular Program Realization

D.A. Zateyshchikov

City Clinical Hospital №51, Moscow
Educational and Science Medicine Center, Presidential Property Management Department of Russia, Moscow
Federal Science and Clinical Center for Specialized Types of Clinical Care and Medical Technologies, Moscow

The article discusses problems of Thrombolysis in patients with acute coronary syndrome (ACS); special attention is paid for pre-hospital intensive care in case of ACS. It presents data on effectiveness of tenecteplase as thrombolytic agent at pre-hospital stage of intensive care.
Keywords: ACS, tenecteplase, treatment, pre-hospital stage.

===

Реперфузионная терапия у больных острым коронарным синдромом, сопровождающимся стойкой элевацией сегмента ST на электрокардиограмме достоверно улучшает выживаемость этой категории больных. В Европейских рекомендациях 2012 г. тромболитическая терапия оставила за собой место у больных, которым проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) невозможно в течение 120 мин от момента первого контакта с медперсоналом (90 мин в первые 3 ч заболевания) [1].

С момента, публикации первых результатов исследования ISIS2 (Second International Study of Infarct Survival), неопровержимо показавшего достоверное улучшение выживаемости больных инфарктом миокарда при проведении им тромболизиса, прошло более 35 лет [2]. Было обнаружено, что тромболизис стрептокиназой, проведенный в первые 6 ч заболевания спасает 30 жизней на 1000 леченных. Этот показатель уменьшается до 20 в том случае, если лечение начато между 7 и 12 ч. В целом, число больных, которых надо пролечить сочетанием стрептокиназы с аспирином, чтобы сохранить 1 жизнь (в англоязычной литературе используется аббревиатура NNT от словосочетания a number needed to treat ) равно 42.

Длительное наблюдение за больными этого исследования показало, что преимущества в выживаемости у тех, кому был проведен тромболизис, сохраняются еще как минимум 10 лет [3]. К этому моменту были созданы новые тромболитические препараты, опробована и внедрена стратегия первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с использованием рентгенохирургической техники, изучена целесообразность «облегченного» ЧКВ и сформулирована концепция фармакоинвазивной стратегии лечения. В нашей стране, однако, применение реперфузионного лечения стало повсеместно использоваться существенно позже, в результате принятия так называемой сосудистой программы, в результате которой впервые за несколько десятилетий была проведена масштабная реорганизация кардиологической службы. Выделение специализированных подразделений для неинвазивного и инвазивного лечения больных инфарктом миокарда (сосудистых центров) впервые привело к тому, что частота реперфузионного лечения выросла, и оно стало доступно для большинства жителей страны. В то же время, до сих пор количество больных, лишенных этого лечения остается значительным. Надо также иметь в виду, что и в странах с высокоразвитой кардиологической инфраструктурой достижение контрольных временных параметров может быть проблематично. Так, по данным Национального регистра инфарктов миокарда (проведенного, правда более 10 лет назад), только 15% больных укладывались во временной интервал в 120 мин до открытия артерии при ЧКВ [4]. Вероятно, нечто подобное сегодня происходит и у нас.

Цель настоящей статьи – обсудить место фармакологического реперфузионного лечения с позиций действующих рекомендаций [1]

Современные тромболитические препараты

Длительная (более чем полувековая) история создания этих лекарств, оставила в нашем распоряжении, закрепив в международных рекомендациях, лишь четыре из них – стрептокиназу, альтеплазу, ретеплазу или тенектеплазу. Отмечается, что фибринспецифические препараты имеют преимущество перед стрептокиназой. В нашей стране рекомендации содержат в себе рекомбинантную проурокиназу отечественной разработки и не содержат незарегистрированную в России ретеплазу. Несмотря на возможность использования всех четырех препаратов, тенектеплаза имеет очевидное преимущество, связанное с болюсным способом введения. Это делает лекарство максимально удобным для догоспитального введения.

Тенектеплаза была создана генно-инженерным способом из молекулы тканевого активатора плазминогена. Молекула весит 65кДа и отличается от исходной уменьшенным примерно в 200 раз сродством к ингибитору активатора плазминогена первого типа и замедленным примерно в 8 раз клиренсом [5]. Кроме того, тенектеплаза обладает самой большой фибрин-специфичностью. В экспериментальных моделях эффективность тромболизиса тенектеплазой в три раза превышала эффективность альтеплазы [6].

Исследованием, открывшим дорогу использованию тенектеплазы в качестве основного тромболитического препарата при лечении инфаркта миокарда является ASSENT-2 (Assessment of the, Safety Efficacy of a New Thrombolytic) [7]. Было проведено сопоставление действия тенектеплазы и альтеплазы на 16949 больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Не обнаружено различий в смертности между этими группами которая составила 6.18% на фоне тенектеплазы и 6.15% альтеплазы, показавшей к тому времени некоторые преимущества перед стрептокиназой. Дополнительным бонусом к необычайно удобному способу введения лекарств в данном исследовании продемонстрирована большая безопасность тенектеплазы в отношении внечерепных (26,43% против 28,95%, p=0,0003) и серьезных кровотечений (4,68% против 5,94%, p=0,0002). В то же время, отсутствия в различиях по смертности между тенектеплазой и альтеплазой сохранялись, как минимум, в течение года наблюдения [8].

В дальнейшем в исследовании ASSENT-4 PCI было показано, что обязательное проведение тромболизиса перед ЧКВ несколько увеличивает госпитальную летальность, в связи с чем сегодня тромболизис проводится только тогда, когда расчетное время до восстановления кровотока превышает установленные рамки (90 мин – для первых трех часов болезни и 120 – для 4-12 ч). Немедленное выполнение ЧКВ после тромболизиса проводится только в случае неуспешности последнего и носит название «спасающего» [9]. Некоторые важные моменты проведения тромболитичской терапии целесообразно рассмотреть на примере клинического случая из рутинной практики.

Случай догоспитального тромболизиса

Больной Б, 61 г. Боль за грудиной развилась около 14:40 (больной находился в состоянии относительного покоя – читал). Нарастающая интенсивность боли заставила вызвать бригаду скорой медицинской помощи примерно через 30 мин. Электрокардиограмма, зарегистрированная еще через 60 мин (рис. 1), демонстрирует выраженные элевации сегмента ST в грудных отведениях. Наличие острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST явилось основанием для введения тенектеплазы догоспитально (примерно через 15 мин после приезда бригады СМП к больному. В качестве антикоагулянта была введена «стандартная» доза 4000 ед. нефракционированного гепарина, дана нагрузочная доза клопидогрела (300 мг) и ацетилсалициловая кислота (100 мг). При поступлении в стационар на ЭКГ (через 73 мин после введения тенектеплазы) отмечается снижение ST более чем на 50% (рис. 2) и формирование зубца Q в грудных отведениях. Успешность проведенного тромболизиса позволила отсрочить на 18 часов инвазивное вмешательство. При выполнении КАГ обнаружен тубулярный осложненный стеноз примерно 85% в проксимальном сегменте передней нисходящей артерии (в которую в последующем был имплантирован стент), в остальных артериях гемодинамически значимого поражения не выявлено. Кровоток до стентирования соответствовал TIMI3, что подтверждает успешность тромболитической терапии и выбранную тактику отсрочки вмешательства. Несмотря на ранний эффективный тромболизис избежать формирования очага некроза не удалось, на что указывала типичная динамика биомаркеров некроза и появление зоны гипоакинеза в области верхушки. В дальнейшем инфаркт миокарда протекал без осложнений и больной был выписан на стандартной терапии (двойная антитромбоцитарная терапия, бета-адреноблокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента и статин).

Итак, был ли смысл во введении тромболитического препарата в городе, имеющем значительное количество стационаров, оснащенных круглосуточно работающими ангиографическими установками.

Для ответа на данный вопрос, прежде всего, следует проанализировать, а мог бы быть доставлен данный больной в стационар таким образом, чтобы от первого контакта с персоналом, до восстановления кровотока с помощью чрескожного вмешательства (ЧКВ) прошло менее 90 мин? Указанное время является критерием, на основании которого принимается решение в пользу тромболизиса или ЧКВ в первые три часа заболевания. В нашем случае, несмотря на необъяснимую часовую задержку (между вызовом СМП и регистрацией ЭКГ), тромболитическая терапия начата через 95 мин от начала болей. При этом транспортировка заняла еще 73 мин. Особенности расположения ближайшей больницы и места жительства больного (расстояние 18 км) и особенности трафика транспорта в указанное время, в результате которых машина проехала это расстояние больше чем за час (в соответствие с расчетами системы Яндекс-пробки примерно 1,5 ч) и неизбежная задержка для подготовки больного к ЧКВ и его проведения не менее 30–40 мин дает основание для заключения о правильности выбранной тактики догоспитального ведения. В последнее время появилось мнение, что первичная ангиопластика имеет преимущества даже за пределами установленных руководством временных рамок, однако детальный анализ подобных публикаций показывает, что для подобного заключения данных пока не достаточно. Так, в рандомизированном исследовании LIPSIA-STEMI (Leipzig Immediate Prehospital Facilitated Angioplasty in ST-Segment Myocardial Infarction) в котором изучали целесообразность применения догоспитального тромболизиса с последующим проведением ЧКВ против первичного ЧКВ при возникновении инфаркта миокарда в 60-километровой зоне, прилегающей к ангиографической лаборатории, не было получено преимуществ в группе догоспитального тромболизиса. В качестве конечной точки использовали данные магнитно-резонансного исследования миокардиального кровотока. Однако время доставки в стационар в группе первичного вмешательства от момента начала болей до восстановления кровотока оказалось равным в среднем 131 мин (!), на саму транспортировку ушло при этом в среднем 61 мин, а в группе тромболизиса – 158 и 80 мин соответственно. Время «дверь – баллон» составило 25 и 23 мин, соответственно. Следует отметить, что в исследовании не проводилась оценка эффективности тромболизиса по электрокардиографическим критериям, ЧКВ делали всем больным через 1–3 ч после тромболизиса [10]. В исследовании ASSENT4 PCI применение тенектеплазы для «облегчения» ЧКВ без учета сроков от начала заболевания продемонстрировало увеличение осложнений при таком подходе. В противоположность этим данным ретроспективный анализ, проведенный в одном из регионов США показал, что применение тромболитической терапии в условиях сельской местности дает возможность начать реперфузионное лечение на 2 ч раньше [11]. Многочисленные данные позволили сформулировать современную тактику ведения больных ОКС с подъемом ST, которая включает в себя предварительную оценку выполнимости ЧКВ в течение 120 мин, при положительном ответе на этот вопрос, очевидно, нет смысла применять тромболитическую терапию до ЧКВ.

Исследование STREAM (Strategic Reperfusion Early after Myocardial Infarction) на значительном клиническом материале изучило этот вопрос. Применение тенектеплазы на догоспитальном этапе у тех больных инфарктом миокарда, у которых от начала заболевания прошло менее трех часов и транспортировка в «правильные» сроки была возможна, не продемонстрировало достоверного улучшения выживаемости несмотря на экономию во времени в среднем на 78 мин. Преимущество предварительного тромболизиса в исследовании не достигло достоверного характера из-за некоторого увеличения частоты кровотечений у пожилых больных, которое перестало отмечаться после уменьшения у таких больных дозы тенектеплазы в два раза [12]. Выживаемость также не отличалась и через год [13].

Пожалуй, наиболее интересным в исследовании STREAM, оказалось сопоставление результатов лечения у больных, достигших в результате тромболизиса критериев реперфузии, тех, у кого пришлось выполнять спасительное ЧКВ и тех, кому выполнено первичное ЧКВ [14]. Частота суммарной конечной точки (смерть от любых причин, кардиогенный шок, сердечная недостаточность и рецидив инфаркта миокарда) оказалась на 30-й день наименьшей у тех больных, у которых тромболизис оказался успешным и сопровождался отсроченным ЧКВ (5,5%), в сравнение с больными, подвергнутыми первичному ЧКВ (13,9%) и в особенности теми, у кого потребовалось проведение спасительного ЧКВ (18,7%). Аналогичными оказались результаты по отдельности для смертности, кардиогенного шока и сердечной недостаточности. Частота же повторных инфарктов, парадоксальным образом, оказалась несколько выше среди подвергнутых первичному ЧКВ.

Таким образом, в настоящее время, принимая тактическое решение по поводу целесообразности догоспитального тромболизиса у тех больных, у которых ЧКВ нет возможности провести в течение 60 мин от первого контакта с медперсоналом (критерий исключения исследования STREAM), но инфаркту миокарда еще не исполнилось три часа, врач стоит перед неразрешимой дилеммой – предпочтя тромболитик, он существенно улучшит результаты лечения у двух из трех больных (по сравнению с первичным ЧКВ), а у 1 из трех результаты окажутся хуже. Точного решения эта проблема сегодня не имеет, поскольку не существует достоверного способа предсказания эффективности тромболизиса. Однако среди тех, у которых тромболизис оказался безуспешным, чаще встречались прогностически более тяжелые больные. У них чаще отмечался уже сформировавшийся зубец Q, отмечалась большая степень элевации сегмента ST, инфаркт миокарда чаще был передним, кроме того, чаще встречался сахарный диабет. Интересно, что хотя ангиография значимо чаще выявляла восстановление кровотока (до TIMI3) по связанной с инфарктом коронарной артерии среди лиц, достигших критериев реперфузии по ЭКГ, почти у 40% взятых в ангиографическую лабораторию для проведения спасительного ЧКВ больных также имели уже восстановленный до TIMI3 кровоток. Таким образом, так называемые электрокардиографические критерии безуспешности фармакологической реперфузии почти у половины больных не работают.

Анализ ретроспективно выделенной подгруппы больных с восстановленным в результате тромболизиса или спонтанно кровотоком (TIMI3) из исследования ASSENT-4 PCI также показал, что результаты лечения этой категории больных приводит к лучшему клиническому результату вне зависимости от того, достигнута ли проходимость артерии введением тромболитика, или произошла спонтанная реканализация [15]. Как и в исследовании STREAM все «негативные» результаты фармакоинвазивной тактики имели отношение к тем, у кого реперфузия не была достигнута.

В сумме эти данные свидетельствуют в пользу продолжения поиска вмешательств (разработки начальной фармакологической тактики), как можно раньше приводящих к восстановлению кровотока.

Итак, тромболизис, по-видимому, следует применять там, где минимизирован риск геморрагических осложнений, и, естественно, тогда, когда задержка по времени до проведения ЧКВ заведомо превышает 2 ч.

Факторы риска геморрагических осложнений введения тенектеплазы, которые, по-видимому, следует принимать во внимание при прочих равных условиях – женский пол, возраст более 75 лет, низкая масса тела (менее 67 кг) и сниженное менее 70 мм рт. ст. диастолическое артериальное давление [16]. Наличие сразу всех этих факторов соответствует риску геморрагий, равному примерно 1%. Здесь следует учитывать тот факт, что данные были получены в то время, когда основным антикоагулянтом был нефракционированный гепарин, и для антиагрегантной терапии использовался только аспирин. Являющаяся сегодня стандартной двойная антитромбоцитарная терапия может несколько увеличить этот риск.

Те же, кто имеет более высокий риск развития неблагоприятного исхода за счет сопутствующей патологии, видимо при прочих равных имеют существенные преимущества при проведении первичного ЧКВ.

Правильно ли проводилось антитромботическое сопровождение догоспитального тромболизиса

Еще один вопрос заключается в том, как правильно следует назначать больному антикоагулянты на догоспитальном этапе. Повсеместной практикой в нашей стране является введение на догоспитальном этапе стандартной дозы нефракционированного гепарина внутривенно в виде болюса всем больных острым коронарным синдромом. Между тем, подобная тактика является ошибочной по нескольким соображениям.

Во-первых, фиксированная доза гепарина (обычно 4000 ед) не является оптимальной для очень большого числа больных. В настоящее время болюс гепарина рекомендуется рассчитывать по массе тела больного из расчета 60 ед на 1 килограмм массы тела. Доза 4000 ед является максимальной. В соответствие с этим все больные массой менее 67 кг получают заведомо завышенное количество антикоагулянта.

Вторая, более серьезная ошибка заключается в том, что после болюсного введения гепарина должна начаться его длительная внутривенная инфузия (вначале 12 ед на килограмм в час, при максимальной стартовой дозировке в 1000 ед., а затем дозировка должна в стационаре быть скорректирована по уровню АЧТВ).

Третий момент, который может оказаться критическим для целого ряда больных, заключается в самом понятии «острый коронарный синдом» (ОКС). Российские национальные рекомендации 2013 г. определяют ОКС как термин, обозначающий любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать ОИМ или нестабильную стенокардию. На практике это означает что у значительного числа госпитализированных с этим диагнозом в стационар, в последующем не будет обнаружено обострение ИБС. Если догоспитальная помощь организована правильно, таких больных должно быть около половины. Контрольная цифра в 50% указывает на то, что в процессе оказания госпитализации не теряется время на длительные диагностические процедуры, которые перекладываются на специализированный стационар. В случае же с антикоагулянтами это означает, что значительная часть больных получит их без показаний, а кто-то, возможно, и с прямыми противопоказаниями. Между тем нет ни одного доказательства того, что догоспитальное применение антикоагулянтов (за исключением тех, кому проводится тромболизис) добавляет что-то положительное к результатам лечения.

Наконец последнее, также достаточно серьезное обстоятельство касается того, что смена антикоагулянта в процессе лечения недопустима, так как ведет к значимому увеличению геморрагического риска. Врач скорой медицинской помощи является по определению, наименее опытным в ведении больных с ОКС, он в большинстве случаев не знает, какие препараты имеются в наличии в стационаре. Таким образом, введя антикоагулянт, он автоматически лишает врача стационара выбора или увеличивает риск кровотечений больному.

Лишь при проведении догоспитального тромболизиса (за исключением введения стрептокиназы) антикоагулянтное сопровождение является обязательным [1]. Оптимальным антикоагулянтом для тенектеплазы признан в настоящее время эноксапарин (внутривенный болюс 30 мг, затем 2 раза в день по 1 мг/кг, доза корректируется у пожилых и при сниженном клиренсе креатинина). Этот режим проверен в исследовании ASSENT3 [17], в котором при сопоставлении трех режимов – тенектеплаза + эноксапарин, тенектеплаза (половинная доза) + абциксимаб+нефракционированный гепарин и тенектеплаза + гепарин обнаружено, что сочетание тенектеплазы с нефракционированным гепарином является менее оптимальным, по сравнению с двумя другими режимами. При этом, у больных диабетом результаты наблюдения в группе леченных абциксимабом были несколько хуже лечения эноксапарином.

Аналогичные результаты были получены в исследовании ExTRACT-TIMI 25 [18], в котором использование эноксапарина в качестве антикоагулянта по сравнению с нефракционированным гепарином предотвращало 1 смерть или нефатальный инфаркт миокарда при лечении 48 больных (NNT=48).

Надо, правда, иметь ввиду, что данные результаты имеют, скорее, историческое значение, поскольку во время проведения исследования ЧКВ для таких больных не было обязательным компонентом ведения.

Альтернативой является внутривенная инфузия нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ (после болюса, рассчитанного по массе тела больного, но не превышающего 4000 ед). Иначе говоря, в представленном выше случае антикоагулянтное сопровождение тромболизиса было неадекватным, поскольку за введением болюса не последовала инфузия гепарина. Антикоагулянт отменяется после проведения ЧКВ.

Что касается двойной антитромбоцитарной терапии, то в случае применения тромболитика исключается назначение тикагрелора и прасугрела. Таким образом, на сегодняшний момент значение тромболизиса не утрачено. Его место – случаи, когда невозможно вовремя провести первичное ЧКВ.

Масштабная реорганизация здравоохранения привела к существенному увеличению доступности современных методов реперфузионного лечения для большинства жителей России. Наиболее слабым звеном, даже в таких мегаполисах, как Москва, до сих пор остается догоспитальная помощь больным ОКС. И, очевидно, требуется дальнейшие исследования, касающиеся выделения группы больных, которым вовремя проведенная фармакологическая реперфузионная терапия приводит к быстрому восстановлению кровотока, т.е. улучшает прогноз.

Литература

1. Task Force on the management of STseamiotESoC, Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Borger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G et al: ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European heart journal. 2012; 33 (20): 2569–2619.
2. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988; 2 (8607): 349–360.
3. Baigent C., Collins R., Appleby P., Parish S., Sleight P., Peto R. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. BMJ (Clinical research ed). 1998; 316 (7141): 1337–1343.
4. Nallamothu B.K., Bates E.R., Herrin J., Wang Y., Bradley E.H., Krumholz H.M., Investigators ftN. Times to treatment in transfer patients undergoing primary percutaneous coronary intervention in the united states: national registry of myocardial infarction (NRMI)-3/4 analysis. Circulation. 2005; 111 (6): 761–767.
5. Melandri G., Vagnarelli F., Calabrese D., Semprini F., Nanni S., Branzi A. Review of tenecteplase (TNKase) in the treatment of acute myocardial infarction. Vascular health and risk management. 2009; 5 (1): 249–256.
6. Collen D., Stassen J.M., Yasuda T., Refino C., Paoni N., Keyt B., Roskams T., Guerrero J.L., Lijnen H.R., Gold H.K. et al: Comparative thrombolytic properties of tissue-type plasminogen activator and of a plasminogen activator inhibitor-1-resistant glycosylation variant, in a combined arterial and venous thrombosis model in the dog. Thrombosis and haemostasis. 1994; 72 (1): 98–104.
7. Van De Werf F. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999; 354 (9180): 716–722.
8. Sinnaeve P., Alexander J., Belmans A., Bogaerts K., Langer A., Diaz R., Ardissino D., Vahanian A., Pehrsson K., Armstrong P. et al: One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: a double-blind, randomized comparison of single-bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST-elevation acute myocardial infarction. American Heart Journal. 2003; 146 (1): 27–32.
9. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet. 2006; 367 (9510): 569–578.
10. Thiele H., Eitel I., Meinberg C., Desch S., Leuschner A., Pfeiffer D., Hartmann A., Lotze U., Strauss W., Schuler G. Randomized comparison of pre-hospital-initiated facilitated percutaneous coronary intervention versus primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction very early after symptom onset: the LIPSIA-STEMI trial (Leipzig immediate prehospital facilitated angioplasty in ST-segment myocardial infarction). JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4 (6): 605–614.
11. Crowder J.S., Hubble M.W., Gandhi S., McGinnis H., Zelman S., Bozeman W., Winslow J. Prehospital administration of tenecteplase for ST-segment elevation myocardial infarction in a rural EMS system. Prehospital emergency care : official journal of the National Association of EMS Physicians and the National Association of State EMS Directors. 2011; 15 (4): 499–505.
12. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., Wilcox R., Danays T., Lambert Y., Sulimov V., Rosell Ortiz F., Ostojic M., Welsh R.C. et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. The New England Journal of Medicine. 2013; 368 (15): 1379–1387.
13. Sinnaeve P.R., Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., Wilcox R., Lambert Y., Danays T., Soulat L., Halvorsen S., Rosell-Ortiz F. et al. STEMI Patients Randomized to a Pharmaco-Invasive Strategy or Primary PCI: The STREAM 1-Year Mortality Follow-Up. Circulation. 2014. Circulation 2014 published online August 26, 2014, DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009570.
14. Welsh R.C., Van de Werf F., Westerhout C.M., Goldstein P., Gershlick A.H., Wilcox R.G., Danays T., Bluhmki E., Lopes R.D., Steg P.G. et al: Outcomes of a Pharmacoinvasive Strategy for Successful Versus Failed Fibrinolysis and Primary Percutaneous Intervention in Acute Myocardial Infarction (from the Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction [STREAM] Study). The American Journal of Cardiology. 2014; 114 (6): 811–819.
15. Zeymer U., Huber K., Fu Y., Ross A., Granger C., Goldstein P., van de Werf F., Armstrong P. Impact of TIMI 3 patency before primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction on clinical outcome: results from the ASSENT-4 PCI study. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. 2012; 1 (2): 136–142.
16. Van de Werf F., Barron H.V., Armstrong P.W., Granger C.B., Berioli S., Barbash G., Pehrsson K., Verheugt F.W.A., Meyer J., Betriu A. et al. Incidence and predictors of bleeding events after fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents. A comparison of TNK-tPA and rt-PA. Eur Heart J. 2001; 22 (24): 2253–2261.
17. Sinnaeve P.R., Alexander J.H., Bogaerts K., Belmans A., Wallentin L., Armstrong P., Adgey J.A., Tendera M., Diaz R., Soares-Piegas L. et al: Efficacy of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: one-year follow-up results of the Assessment of the Safety of a New Thrombolytic-3 (ASSENT-3) randomized trial in acute myocardial infarction. American Heart Journal. 2004; 147 (6): 993–998.
18. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R., Gurfinkel E.P., Juarez U., Lopez-Sendon J., Parkhomenko A., Molhoek P., Mohanavelu S., Morrow D.A. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. European Heart Journal. 2007; 28 (13): 1566–1573.