П.Р. Камчатнов (1), М.А. Евзельман (2)

(1)  Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
(2) Орловский государственный университет, Орел

Деменция является одной из важнейших медико-социальных проблем. Имеющиеся сведения подтверждают возможность в значительной степени контролировать течение деменции, в частности, при болезни Альцгеймера, с использованием лекарственных средств. Перспективным в этом качестве представляется препарат мемантин, эффективность которого продемонстрирована в клинических исследованиях.
Ключевые слова: деменция, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, мемантин.

Сведения об авторе:
Камчатнов Павел Рудольфович – д.м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Memantal – Possibility for Correction of Cognitive Disorders

P.R. Kamchatnov (1), M.A. Evzelman (2)

(1) N.I. Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
(2) Oryol State University, Oryol

Dementia is a major health and social problem. Available data on this item confirm the possibility to control dementia progression using drugs, in particular in Alzheimer’s disease. Memantine is supposed to be the benefit drug in dementia, as its effectiveness has shown in clinical trials.
Keywords: dementia, cognitive disorders, cognitive reserve, memantine.

===

На сегодняшний день одной из исключительно серьезных медико-социальных проблем является деменция. Увеличение в популяции доли лиц пожилого и старческого возраста, изменение образа жизни, в частности, характера и объема физических и эмоциональных нагрузок, рациона питания, воздействия ряда химических факторов и другие факторы обусловливают увеличение распространенности когнитивных нарушений. Определенное значение имеют совершенствование качества методов клинической и инструментальной диагностики когнитивных расстройств. Социальная значимость проблемы деменции обусловлена значительными материальными затратами, которые связаны непосредственно с лечением пациента с деменцией, а также с осуществлением мероприятий по уходу за ним.

Наиболее частыми причинами развития деменции являются болезнь Альцгеймера (БА), сосудистые поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, болезнь Гентингтона и др.). Материальные затраты на лечение и уход за пациентами с деменцией исключительно высоки и характеризуются тенденцией к дальнейшему нарастанию. Согласно результатам математического анализа, в США в последнее десятилетие ХХ века они возросли втрое, по сравнению с предыдущими десятилетиями, предполагается, что в Великобритании к 2030 г они возрастут вдвое [25]. По мере нарастания выраженности когнитивного дефицита увеличиваются расходы на лечение и обслуживание пациента Так, в Великобритании ежегодные затраты на ведение больного с легкой деменцией составляют 8 тысяч фунтов стерлингов, а деменцией средней и тяжелой степени тяжести достигают 16 и 22 тысяч фунтов стерлингов соответственно [27]. Существует тесная зависимость нарастания частоты деменции с возрастом – она выявляется у 5% лиц старше 65 лет, тогда как среди лиц старше 85 лет она выявляется уже у 50% населения [16].

Вне зависимости от причин развития деменции, связанных с генетической предрасположенностью, влиянием заболеваний и пр., одним из факторов, способных замедлить наступление когнитивного снижения, является когнитивный резерв (КР). Врожденные структурно-функциональные особенности головного мозга, а также такие особенности жизнедеятельности, как уровень интеллектуальных нагрузок, образования, характер трудовой деятельности и проведения досуга в значительной степени определяют вероятность развития деменции. Длительное время предполагалось, что наиболее значимым для последующего развития интеллекта индивидуума является опыт, полученный в раннем детстве [14], однако, последующие исследования позволили установить, что поддержание интенсивной интеллектуальной деятельности в течение последующей жизни также вносит важный вклад в формирование КР. Более высокий уровень испытываемых индивидуумом в течение жизни интеллектуальных нагрузок и более высокий уровень образования связаны с меньшей вероятностью развития когнитивных расстройств в последующем.

Состояние КР определяется моделью социального поведения индивидуума, его положением в структуре социальной иерархии – более высокий уровень интеллектуального развития и активная форма социальное поведения, связанные с трудовой деятельностью и проведением досуга оказались ассоциироваными с большей сохранностью когнитивных функций в пожилом возрасте [13]. Более высокий исходный уровень КР, особенности образа жизни и социально-экономического положения способны снижать риск развития как БА, так и возрастного когнитивного снижения. Протективная роль КР в отношении развития деменции была подтверждена при изучении мозгового кровотока у пациентов с БА. Установлено, что его снижение является маркером выраженности структурных изменений вещества головного мозга при нейродегенеративном процессе [15]. У пациентов с более высоким КР наблюдалось более выраженное снижение кровотока в зонах мозга, в первую очередь страдающих при БА, однако, когнитивные функции у них оказались более сохранными. Эти результаты позволили сделать любопытный вывод о том, что высокий уровень КР, не предотвращая полностью развитие заболевания, позволяет с меньшим функциональным дефицитом переносить поражение мозгового вещества. Соответственно, сохранные клеточные структуры оказываются способными функционировать более эффективно, обеспечивая компенсацию нарушенных функций. Более высокий уровень КР позволяет с меньшим когнитивным дефицитом переносить органическое поражение головного мозга, в частности, БА. Роль КР в предупреждении развития когнитивных нарушений подтверждена и результатами морфологических исследований. Так, при исследовании мозга пациентов с сохранными когнитивными функциями, часто выявляются различной степени выраженности изменения, характерные для БА. Также интересно, что накопление в ткани головного мозга маркера амилоидных накоплений, характерных для БА, максимально выражено на развернутых стадиях заболевания, оно коррелирует с грубым когнитивным дефицитом. Однако, такая зависимость характерна для пациентов с низким КР, при более высоком его уровне, несмотря на обильные отложения амилоида, когнитивные функции остаются более сохранными [23].

Выделяют активный и пассивный механизмы формирования КР. Пассивный включает, в первую очередь, такие структурные характеристики головного мозга, как его объем и количество функционирующих синапсов, способные компенсировать нарушенные функции в условиях структурного повреждения [5]. Активный механизм подразумевает способность мозга более эффективно использовать имеющиеся нейронные связи, и, при необходимости, включать альтернативные пути передачи информации, которые не вовлекались ранее в решение подобных задач. В реальных условиях имеет место сочетанное функционирование обоих механизмов, позволяющее более эффективно использовать имеющиеся нейронные сети коры больших полушарий, благодаря чему многие важные функции головного мозга в должной степени реализуются в условиях меньших затрат энергии и более низкого кровотока.

Важным механизмом обеспечения защитных эффектов КР в условиях естественного старения является функциональная реорганизация ряда церебральных структур, ответственных за выполнение определенных функций. В зависимости от выполняемых задач наблюдается перераспределение активности между полушариями, а также между передними и задними отделами головного мозга, вследствие чего обеспечивается оптимизация выполнения когнитивных функций, создаются условия для эффективного выполнения различных видов деятельности в условиях органического поражения мозгового вещества.

Клиническая значимость концепции КР состоит в том, что его использование позволяет планировать стратегии терапии и профилактики развития деменции с использованием различных лекарственных и немедикаментозных воздействий. Когнитивные тренировки с использованием стимулов различной модальности способны не только замедлить развитие когнитивного снижения у пожилых людей, но и улучшить их мыслительные способности [11]. Вместе с тем, роль КР в предупреждении развития тяжелой деменции и замедлении темпов когнитивного снижения не исключает применения адекватно подобранной медикаментозной противодементной терапии. Обоснованность ее выбора определяется представлениями о патогенетических механизмах развития деменции.

На сегодняшний день достаточно подробно изучены молекулярные и клеточные механизмы развития деменции, протекающей как в рамках нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при БА, так и при сосудистом поражении головного мозга [1, 4]. В нормальных условиях глутамат и аспартат являются одними из основных стимулирующих нейротрансмиттеров в головном мозге, в частности в неокортексе, некоторых подкорковых образованиях. Благодаря их действию на постсинаптические мембраны развивается феномен потенциации синапсов, создаются условия для формирования устойчивых связей между нейронами. Именно их деятельность рассматривается в качестве ключевых механизмов, обеспечивающих процессы запоминания, приобретение новых навыков, обучение. Исключительно важна роль возбуждающих нейротрансмиттеров в процессах онтогенеза и формирования зрелого мозга. В значительной степени их функционирование обеспечивает процессы нейропластичности, включающие функциональную и структурную перестройку ткани головного мозга в ответ на различные повреждающие воздействия [2].

Вместе с тем, вследствие избыточного воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров, или гиперстимуляции их рецепторов, возможно повреждение или гибель нейронов, что рассматривается в рамках феномена эксайтотоксичности. Избыточная активность стимулирующей нейротрансмиссии может быть связана с целым рядом негативных эффектов. Чрезмерная, длительная активация соответствующих рецепторов ведет к избыточному возбуждению постсинаптических нейронов, накоплению в нервных клетках по рецептор-ассоциированным ионным каналам, ряду других негативных последствий [3]. В особенности важную роль эксайтотоксичность играет в условиях острого повреждения мозгового вещества, при острой ишемии, травма, когда концентрация нейротрансмиттеров в синаптической щели на протяжении долей секунды в сотни раз, а также при хроническом нейродегенеративном процессе. Итогом этих процессов является повреждение и последующая гибель нейронов, что было убедительно продемонстрировано как в экспериментальных, так и в клинических условиях [19]. Показана возможность отсроченной гибели нейронов, в частности, по механизму апоптоза, вследствие эксайтотоксичности, а также потенциально обратимое нарушение их функции, которое может рассматриваться в качестве объекта терапевтического вмешательства.

Неоднократно предпринимались попытки фармакологической регуляции глутаматергической нейротрансмиссии, ряд из которых окончился неудачно вследствие того, что значительное ее угнетение приводило к расстройствам сознания, поведения, нарастанию когнитивных нарушений. Вследствие этого некоторые лекарственные препараты, продемонстрировавшие определенный эффект в условиях эксперимента, не получили применения в клинической практике. В этой связи значительный интерес представляет препарат мемантин, новой генерической лекарственной формой которого является Меманталь. Данный препарат является умеренно аффинным неконкурентным антагонистом потенциалзависимых НМДА-рецепторов глутамата. Меманталь способен предохранять нейроны от повреждения в условиях избыточного выброса глутамата в синаптическую щель. В то же время, принципиальным отличием от многих созданных ранее антагонистов глутаматных рецепторов, является отсутствие угнетения нейротрансмиссии в нормально функционирующих синапсах вследствие применения мемантина в терапевтических дозировках. Вследствие этого его назначение не сопровождается расстройствами сознания и когнитивными нарушениями. В отличие от целого ряда препаратов, применяемых для лечения пациентов с когнитивными расстройствами, мемантин не только замедляет темпы прогрессирования деменции и позволяет добиться улучшения мнестических процессов, но и препятствует развитию нейродегенеративного процесса. Считается, что именно благодаря нейропротективному эффекту, препарат способствует улучшению выживаемости пула функционально сохранных нейронов в головном мозге.

Результаты проведенных многочисленных экспериментальных исследований позволили доказать эффективность мемантина как в культурах нервной ткани, так и в различных моделях дегенеративного поражения мозгового вещества. Эти результаты явились основанием для изучения клинических эффектов препарата в условиях рандомизированных исследований с включением тщательно отобранных групп пациентов, получавших активную терапию и плацебо [7]. С небольшим интервалом были опубликованы результаты рандомизированных клинических исследований, которые убедительно продемонстрировали высокую эффективность препарата при деменции, обусловленной БА [9, 21, 22].

Исключительно важным разделом исследований явилось изучение эффективности мемантина в зависимости от выраженности когнитивных нарушений на момент начала терапии. Так, в проведенный в Швеции метаанализ, были включены результаты 6 рандомизированных исследований, в которых приняли участие 1826 пациентов с умеренно выраженной и тяжелой деменцией (значения по Краткой шкале оценки психических функций – КШОПФ не более 20 баллов) вследствие БА. Результаты анализа позволили сделать вывод о том, что применение мемантина на протяжении достаточно длительного периода времени обеспечивает не только улучшение мнестических функций и способности к обучению, повышению эффективности выполнения ряда психометрических тестов, но и, что является не менее важным, расширение способности к самообслуживанию и повышению качества жизни больных [26].

В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге, по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [20, 28].

Эффективность препарата изучалась и у пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями вследствие БА (значения по КШОПФ составили от 20 до 23 баллов). Предварительные рандомизированные исследования продемонстрировали достаточно обнадеживающие результаты, в частности, среди больных с достаточно высоким исходным когнитивном уровнем, получавших мемантин на протяжении 24 недель [10]. Относительно менее убедительными оказались результаты проведенного в последующем метаанализа [24]. Не была подтверждена эффективность терапии в виде улучшения когнитивных функций у пациентов с легкой деменцией. Полученные результаты явились основанием для включения мемантина в рекомендации Европейского Союза по лечению пациентов с умеренной выраженной и тяжелой деменцией при БА (2002 г) и США (2003 г) [24].

Учитывая гетерогенность патогенетических механизмов развития деменции, ряд исследований был посвящен анализу эффективности мемантина у пациентов не только с БА, но и другими формами деменции. При оценке результатов лечения пациентов с БА, сосудистой и смешанной деменции, было показано, что применение препарата эффективно у пациентов с различными типами деменции, при этом более выраженный эффект наблюдается при использовании высоких доз препарата (20 мг в сутки) на протяжении не менее 6 недель [6]. Практически всеми исследователями была отмечена хорошая переносимость даже длительных курсов лечении, из побочных эффектов у отдельных пациентов были зарегистрированы эпизоды психомоторного возбуждения, как правило, купировавшиеся уменьшением суточной дозы препарата [17].

Таким образом, имеющиеся сведения подтверждают возможность в значительной степени контролировать течение деменции, в частности, при БА, с использованием как немедикаментозных, так и лекарственных средств. Перспективным в этом качестве представляется препарат Меманталь (мемантин), эффективность которого продемонстрирована в кинических исследованиях. Препарат зарегистрирован для лечения пациентов с деменцией средней и тяжелой степени при БА. Важной особенностью препарата является оказываемое им нейропротективное действие.

Литература

1. Власенко А.Г., Моррис Д.К., Минтон М.А. Регионарная характеристика накопления бета-амилоида на доклинической и клинической стадиях болезни Альцгеймера. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010; 4 (4): 10–14.
2. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность головного мозга в норме и патологии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2004; 2: 73–80.
3. Гусев Е. И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: 2001; 327.
4. Дамулин И.В., Нодель М.Р., Чердак М.А., Левченко А.Г. Паркинсонизм, дисбазия и деменция у пациента с дисциркуляторной энцефалопатией III стадии. Неврол. журн. 2010; 2: 43–51.
5. Слободин Т.Н., Горева А.В. Когнитивный резерв: причины снижения и защитные механизмы. Международный неврологический журнал. 2012; 3 (49): 45–51.
6. Areosa S., Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 3: CD003154.
7. Aprahamian I., Stella F., Forlenza O. New treatment strategies for Alzheimer’s disease: is there a hope? Indian J Med Res. 2013; 138 (4): 449–460.
8. Bakchine S. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008; 13 (1): 97–107.
9. Baskys A., Cheng J. Pharmacological prevention and treatment of vascular dementia: approaches and perspectives. Exp Gerontol. 2012; 47 (11): 887–891.
10. Doody R., Tariot P., Pfeiffer E., Olin J., Graham S. Meta-analysis of six-month memantine trials in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2007; 3 (1): 7–17.
11. Eckroth-Bucher M., Siberski J. Preserving cognition through an inte­grated cognitive stimulation and training program. Am J Alzheimers Dis Other Dement. 2009; 24 (3): 234–245.
12. Emre M., Tsolaki M., Bonuccelli U. Memantine for patients with Parkinson`s disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010; 9 (10): 969–977.
13. Ghaffar О., Fiati М., Feinstein А. Occupational Attainment as a Marker of Cognitive Reserve in Multiple Sclerosis. PLoS. 2012; 7 (10): e47206. doi:10.1371/journal.pone.0047206.
14. Hebb D. Psychology: a study of a science. 1959.
15. Hoffman J., Welsh-Bohmer K., Hanson M. et al. FDG PET imaging in patients with pathologically verified dementia. J Nucl Med. 2000; 41: 1920–1928.
16. Manthorpe J. Risk and dementia: models for community mental health nursing practice. Community Mental Health Nursing. J.Keady, C.Clarke, T.Adams (Eds.). Buckingham: Open University Press, 2003; 344.
17. Matsunaga S., Kishi T, Iwata N. Memantine for Lewy Body Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Geriatr Psychiatry. 2013 Dec 4. pii: S1064-7481(13)00420-X. doi: 10.1016/j.jagp.2013.11.007. [Epub ahead of print].
18. McShane R., Sastre A., Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 2: CD003154.
19. Olney J., Labruyere J., Price M. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science. 1989; 244 (4910): 1360–1362.
20. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stöffler A, et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke. 2002; 33: 1834–1839.
21. Peskind E., Potkin S., Pomara N., Ott B., Graham S., Olin J. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006; 14 (8): 704–715.
22. Porsteinsson A., Grossberg G., Mintzer J., Olin J. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res. 2008; 5 (1): 83–89.
23. Rentz D., Locascio J., Becker J. Cognition, reserve, and amyloid deposition in normal aging. Ann Neurol. 2010; 67 (3): 353–64.
24. Schneider L., Dagerman K., Higgins J., McShane R. Lack of Evidence for the Efficacy of Memantine in Mild Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2011; 68 (8): 991–998.
25. Waldemar G., Dubois B., Emre M. Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia. European handbook of neurological management. R. Hughes, Brainin M., Gilhus N. (Ed.). Oxford: Blackwell Publishing. 2006; 640.
26. Winblad B., Jones R., Wirth Y., Stöffler A., Möbius H. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomised clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007; 24 (1): 20–27.
27. Wolstenholme J., Fenn P., Gray A. et al. Estimating the relationship between disease progression and cost of care in dementia. Br. J. Psychiatry. 2002; 181: 36–42.
28. Wilcock G., Möbius H.J., Stöffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 297–305.