А.Г. Арутюнов

Кафедра терапии внутренних болезней РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Проблема вторичной легочной гипертензии была и остается одним из наиболее серьезных осложнений легочного сердца. Прогноз этих пациентов неблагоприятен и в основном связан со степенью застоя в малом кругу кровообращения (МКК). Быстрое прогрессирование застоя неминуемо приведет к дилатации правых отделов сердца, увеличению риска перехода застоя на большой круг кровообращения и нарушений ритма, в том числе жизнеугрожающих. Отсутствие научных данных с высокой степенью доказанности и исследованности предлагаемых схем терапии усложняют терапевтическое ведение подобных пациентов, у которых легочная гипертензия выделяется врачом в наиболее грозное осложнение. Применение изосорбида мононитрата в такой ситуации выглядит привлекательным в отсутствии других возможностей и демонстрирует хорошие результаты даже при длительном применении.
Ключевые слова: изосорбида мононитрат, легочная гипертензия, легочное сердце.

Сведения об авторе:
Арутюнов Александр Григорьевич – к.м.н., доцент кафедры терапии внутренних болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Москва

Pulmonary Hypertension Control in COPD Patients: Isosorbide Mononitrate for Long-term Therapy

A.G. Arutyunov

Department of Internal Medicine, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Secondary pulmonary arterial hypertension is one of the most severe complications of cor pulmonale and associated with worse prognosis. There is a strict correlation between stage of pulmonary hypertension and prognosis. Risks of right heart dilatation, general congestion and edema is high. Risk of fatal rhythm disturbance and sudden cardiac death are also higher. Despite absence of high evidence data on treatment of such patients, using isosorbide mononitrate might be to the point (in case of absence of other possibilities), including benefits in long-term treatment.
Keywords: isosorbide mononitrate, pulmonary hypertension, cor pulmonale.

===

Проблема вторичной легочной гипертензии была и остается одним из наиболее серьезных осложнений легочного сердца. Прогноз этих пациентов неблагоприятен и в основном связан с выраженностью застоя в малом кругу кровообращения (МКК). Быстрое прогрессирование легочной гипертензии неминуемо приведет к дилатации правых отделов сердца, увеличению риска перехода застоя на большой круг кровообращения и нарушений ритма в том числе жизнеугрожающих[1–3].

Согласно работе Bunyamin Sertogullarindan и соавт., где сравнивалась частота встречаемости легочной гипертензии среди мужчин курящих табак и женщин вдыхающих продукты горения (приготовление пищи на открытом огне). Легочная гипертензия встречалась в 56,2% у женщин и 37,5% – у мужчин [4].

Согласно работе Robert Naeije среди всех пациентов с ХОБЛ (в том числе ХОБЛ выявленная на ранней стадии) выраженная легочная гипертензия присутствует более чем у 10% пациентов уже имеющих легочное сердце [5].

В работе J.L.Wright и соавт. отмечается отсутствие точных данных по встречаемости легочной гипертензии среди пациентов с ХОБЛ, однако известно, что среди 1,4 млн пациентов с верифицированной ХОБЛ на территории Великобритании у 6% ежегодно диагносцируется легочное сердце [6].

При сравнении 5-летней выживаемости курящих пациентов с ХОБЛ требующих постоянной оксигенотерапии, для пациентов со значениями центрального легочного давления выше 25 мм рт.ст. выживаемость составляла 36,3% против 62,2% у тех у кого центральное давление в легочном стволе было ниже 25 мм рт.ст. [6].

Ретроспективный анализ историй болезни в 4 Городской клинической больнице, включивший в себя 467 историй болезни пациентов с ХОБЛ, демонстрирует что степень легочной гипертензии не определялась ни в одном случае до клинической манифестации явлений легочного сердца. Никакой терапии по этому поводу также не назначалось [7].

В работе Randy Orr и соавт. так же обращается внимание на сложность верификации легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ, так как золотой стандарт постановки диагноза легочной гипертензии подразумевает определение центрального давления в легочной артерии и давления заклинивания легочной артерии, точное измерение этих показателей требует выполнения катетеризации легочной артерии катетером Свана–Ганса, что практически никогда не выполняется в рутинной практике при постановке диагноза ХОБЛ и в ходе дальнейшего наблюдения такого пациента. Измерение давления в легочной артерии посредством ЭхоКГ, носит расчетный характер и ассоциировано со значимым количеством ошибок при незначительно выраженной ЛГ [8].

Патогенетический механизм развития легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ включает в себя длительно развивающуюся гипоксическую вазоконстрикцию с вовлечением всех слоев сосудистой стенки. Патологическая картина может быть дополнена комбинацией хронической гипоксии с механическим стрессом и/или воспалительным ответом вызванным постоянным перерастяжением эмфизематозных легких. Значимый вклад вносит постоянный контакт с токсическими веществами у курящих или вдыхающих регулярно продукты горения. Развивается ремоделирование сосудистой стенки где доминирует поражение медиального слоя [9,10].

Патофизиологические изменения, характерные для длительного застоя в малом кругу кровообращения в условиях легочной гипертензии, подразумевают перегрузку сопротивлением и объемом, что в конечном итоге приводит к быстрому развитию правожелудочковой недостаточности. Отсутствие научных данных с высокой степенью доказанности и исследованности, рекомендующих ту или иную схему терапии, усложняют терапевтическое ведение подобных пациентов, у которых легочная гипертензия выделяется врачом в наиболее грозное осложнение. Из изученных в этой области препаратов присутствуют только нитраты, мало применяемый в нашей стране силденафил и еще реже применяемый у таких пациентов босентан [11]. В сложившейся ситуации выбор периферического вазодилататора (нитрата) пролонгированного эффекта выглядит наиболее привлекательным для длительной терапии таких пациентов. За счет снижения выраженности застоя в малом кругу кровообращения может быть достигнута основная цель такой терапии – снижения скорости ремоделирования миокарда правых отделов сердца.

Нитраты – одна из наиболее старых групп кардиологических препаратов, известная с 19 века. За последние 100 лет она прочно заняла свою нишу и вошла в повседневные схемы терапии ишемической болезни сердца (ИБС). К сожалению, в повседневной практике врача преследуется в основном лишь одна цель назначения – профилактика или купирование болевого синдрома. Это оправдано основным механизмом действия нитратов – снижению преднагрузки на миокард, уменьшению давления в полостях сердца в период диастолы. Как следствие снижается напряженность стенок миокарда, уменьшается потребность в кислороде. Меж тем, изосорбида мононитрат обладает выраженной эффективностью в плане снижения явлений застоя в малом круге кровообращения. Это достигается за счет другого механизма действия – периферической вазодилатации с преимущественным влиянием на венозные сосуды, стимуляции синтеза оксида азота (NO), увеличения синтеза медиатора вазодилатации гуанилатциклазы, снижения притока крови к правому предсердию и как следствие разгрузке малого круга кровообращения[12].

Однако выбор этой группы препаратов, подразумевает целый ряд вопросов, на которые необходимо ответить.

• Выбор препарата, допускающего однократное или максимум двукратное назначение в сутки и имеющего стабильный эффект на протяжении всего периода действия.
• Препарат, допускающий длительное применение без развития толерантности к приему.
• Препарат, не вызывающий возможную реакцию нейроэндокринной системы на фоне длительной терапии.
• Препарат, не снижающий pO2, за счет расширения, в том числе сосудов малого круга, что может быть критично для пациента с изначальным вовлечением в патологический процесс легких.

Стабильность эффекта и кратность приема лекарственного вещества – параметры, напрямую зависящие от показателей фармакокинетики препарата. Известно, что изосорбида мононитрат метаболизирует в печени, за счет чего достигаются не только высокая биодоступность составляющая практически 100%, но и долгий период полувыведения длящийся 10–12 ч. Это одно из основных отличий от изосорбида динитрата, период полувыведения которого не превышает 30–60 мин. В работах по сравнению фармакокинетики изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата отмечено, что после принятия дозы обоих перапаратов, изосорбида динитрат быстро покидает кровоток, так, с мочой выводится до 30% принятой дозы. В случае с изосорбидом мононитратом только 2% выводятся из организма в неизменном виде. Активность метаболитов изосорбида и 2-глюкуронида изосорбид-5-мононитрата сохраняется в крови более 8 ч.

При приеме изосорбида динитрата, линейная кинетика отмечается только при разовом приеме препарата, но никогда при длительном лечении. При приеме изосорбида мононитрата, линейная кинетика отмечается как при разовом так и при длительном приеме. Практически полностью отсутствуют колебания концентраций действующих веществ в крови. Стабильность эффекта препарата напрямую зависит от линейности кинетики, и в данном случае сохраняется на протяжении всего периода полувыведения. Помимо этого отмечено отсутствие ингибирования метаболизма изосорбида мононитрата в печени, так как это происходит при длительном приеме изосорбида динитрата – хорошо известный эффект быстрого развития толерантности к приему нитратов [12].

Тем не менее, данных фармакокинетики недостаточно для ответа на последние два вопроса. Они требуют доказательной базы и соответственно проведения клинических исследований. Так, в анализируемом нами двойном слепом исследовании принял участие 81 пациент, имеющий ХОБЛ как основное заболевание и II–III функциональный класс легочного сердца по классификации Сильвестрова [7].

В исследование включались только гемодинамически стабильные пациенты, имевшие подтвержденный диагноз ХОБЛ более 5 лет назад, с развившимися признаками эмфиземы легких, фракцией выброса правого желудочка менее 45% и толщиной стенки правого желудочка 4 мм и более, по данным эхокардиографического исследования сердца.

Распределение по группам составило 27 и 54 пациента в группе терапии изосорбид-5-мононитратом. В группе терапии, титрация начиналась с дозы 10 мг 1 раз в сутки и до достижения максимально переносимых доз. Пациенты в группе воздействия условно были разделены на группу «малых» доз (до 60 мг в сутки, n=31) и группу «больших» доз (более 60 мг в сутки, n=23). Согласно гипотезе исследования, длительная терапия изосорбид мононитратом замедлит прогрессирование ремоделирования ПЖ, не приводя к увеличению числа побочных эффектов. Первичной конечной точкой был выбран комбинированный показатель смертность по любой причине + госпитализация, связанная с явлениями правожелудочковой недостаточности, улучшение функции ПЖ, измеряемое в соотношении фракции выброса и Е/А. Осуществлялся контроль давления в легочной артерии с помощью ЭхоКГ.

В группе лечения за 1 месяц среднее давление в легочной артерии снизилось на 8,3±1,7 мм рт. ст. и стало достоверно ниже, чем в группе контроля, этот показатель сохранял достоверное различие и на третьем месяце терапии. Наибольшее снижение давления в легочной артерии было отмечено в группе «больших» доз. Начиная с 24–30-й недель, отмечена тенденция к повышению давления в легочной артерии, что, несомненно, связано с прогрессией основного заболевания. С тенденцией к достоверности на протяжении всего исследования в группе воздействия отмечались большие значения транстрикуспидальных потоков (Е/А) (таблица)[7].

Интерес представляет сравнение «больших» и «малых» доз. Так, единственным достоверным различием явился более значимый прирост фракции выброса правого желудочка в группе «больших» доз. Однако это достоверное различие сохранялось только в течение первого месяца терапии. Была отмечена хорошая переносимость и «больших», и «малых» доз препарата. С тенденцией к достоверности ЧСС было выше в группе «больших доз» [7].

Выводы, которые можно сделать из этого исследования: использование изосорбид мононитрата привело к достоверному снижению давления в легочной артерии, , росту фракции выброса правого желудочка, увеличению соотношения Е/А.

Касательно парциального давления кислорода, было отмечено улучшение показателей оксигенации крови, сохранявшиеся до 3 мес включительно. Однако следует отметить, что в группе больших доз с тенденцией к достоверности отмечалось снижение рО2 в течение первого месяца терапии. Все пациенты имели высокий уровень альдостерона. Причем он неуклонно нарастал в группе контроля, а в группе больших доз мел четкую тенденцию к нарастанию, перешедшую в достоверное различие только с 24 недели [7].

Выводы:

1. Легочная гипертензия требует раннего выявления у пациентов с ХОБЛ, по крайней мере, доступным методом ЭхоКГ.
2. Верифицированная легочная гипертензия требует лечения в группе пациентов с ХОБЛ, для снижения скорости ремоделирования миокарда и развития легочного сердца.
3. Доступным препаратом для применения у таких пациентов являются представители группы нитратов.
4. При выборе оптимального представителя группы нитратов изосорбид-мононитрат значительно более предпочтительнее изосорбида-динитрата.
5. Фармакокинетика изосорбида-мононитрата позволяет достигать длительного стабильного эффекта.
6. Назначение изосорбид мононитратов пациентам с легочным сердцем оправдано в качестве курсовой терапии продолжительностью до 3-х месяцев в максимально переносимых дозах, под контролем ЧСС.
7. Результаты представленного исследования демонстрируют патофизиологическую и гемодинамическую оправданность подобной терапии.

Литература

1. Scharf S.M., Iqbal M., Keller C. et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 314–322.
2. Thabut G., Dauriat G., Stern J.B. et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest. 2005; 127: 1531–1536.
3. Stone A.C., Machan J.T., Mazer J. et al. Echocardiographic evidence of pulmonary hypertension is associated with increased 1-year mortality in patients admitted with chronic obstructive pulmonary disease. Lung. 2011; 189: 207–212.
4. Sertogullarindan B., Gumrukcuoglu H.A., Sezgi C., Akil M.A. Frequency of Pulmonary Hypertension in Patients with COPD due to Biomass Smoke and Tobacco Smoke Int J Med Sci. 2012; 9 (6): 406–412.
5. Naeije R., Barberà J.A. Pulmonary hypertension associated with COPD Crit Care. 2001; 5 (6): 286–289.
6. Wright J.L., Levy R.D. A Churg Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax. 2005; 60: 605–609.
7. Арутюнов Г.П., Корсунская М.И., Чернявская Т.К., Розанов А.В., Вершинин А.А. Опыт длительного применения 5-мононитрата у больных с легочной гипертензией. Кардиология. 2001; 41 (1): 48–54.
8. Orr R., Smith L.J., Cuttica M.J. Pulmonary Hypertension in Advanced Chronic Obstructive Pulmonary Disease Curr Opin Pulm Med. 2012; 18 (2): 138–143.
9. Naeije R. Pulmonary hypertension and right heart failure in chronic obstructive pulmonary disease. Proceedings of the American Thoracic Society, Vol. 2, symposium: chronic obstructive pulmonary disease: a disorder of the cardiovascular and respiratory systems. 2005; 20–22.
10. Peinado V.I., Barberá J.A., Abate P., Ramírez J., Roca J., Santos S., Rodriguez-Roisin R. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999 May; 159 (5 Pt 1): 1605–11.
11. Badesch D.B., Champion H.C., Sanchez M.A. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 1: Suppl: S55–S66.
12. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология национальное руководство. М.: ГЭОТОР-Медиа, 2009.