А.Г. Арутюнов

Кафедра внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Декомпенсация кровообращения является одним из наиболее жизнеугрожающих состояний у пациента с хронической сердечной недостаточностью. Каждая декомпенсация неминуемо влечет за собой госпитализацию пациента, что по данным последних исследований является независимым прогностическим фактором, влияющим на продолжительность жизни пациента. Что диктует новые цели терапии – снижение числа госпитализаций. Декомпенсация кровообращения часто провоцируется внекардиальными причинами, в частности прогрессией ХБП. Данные доказательной медицины, говорят о сохраняющейся актуальности назначения иАПФ и эналаприла в частности, пациентам с ХБП и ХСН при смещении акцентов в целях проводимой терапии. Так, в исследовании ОРАКУЛ-РФ обнаружено достоверное снижение числа повторных госпитализаций в течение 90 дней среди всех пациентов получавших иАПФ на 10,1% и на 13,37% – в суб-популяции с ХБП и декомпенсацией кровообращения (р=0,019).
Ключевые слова: ХСН, декомпенсация, ИАПФ, эналаприл, ОРАКУЛ-РФ.

Сведения об авторе:
Арутюнов Александр Григорьевич – к.м.н., доцент РНИМУ им. Н.И.Пирогова

ACE Inhibitors in CHF: Necessity despite the Change of Goals

A.G. Arutyunov

Department of Internal Medicine and General Physiotherapy, Pediatric School, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

Decompensated heart failure is one of the most life threatening conditions of CHF patient. Acutely decompensated heart failure leads to hospitalization, and the last data equate hospitalizations with independent prognostic factor. Each hospitalization will influence on risk of rehospitalization and death. Thus new aims of heart failure patients are born – decreasing of number of hospitalization. Acutely decompensated heart failure syndrome is often caused by non cardiac comorbidities, particularly CKD. Data from literature shows us maintain role of ACEi and enalapril in CKD and CHF patients, despite the changes in treatment aims. In ORACLE-RF registry rehospitalization rate during 90 days between patients receiving ACEi was lower on 10,1% in all registry population, and on 13,37% lower in subgroup with both CKD 3 stage and higher and decompensated heart failure syndrome(p=0,019).
Keywords: CHF, decompensation, ACEI, enalapril, ORACLE-RF.

===

Эпидемиологические исследования последних лет позволяют с уверенностью утверждать, что число пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стремится к масштабам эпидемии. Это происходит по разным причинам, играет роль и увеличение продолжительности жизни, и более эффективные схемы ранней диагностики и лечения пациентов.

Однако наиболее летальным этапом в сердечно-сосудистом континууме пациента с ХСН, был и остается этап развития декомпенсации кровообращения или синдром острой декомпенсации ХСН. Исследования последних лет направлены в основном на разработку схем максимально раннего выявления и предотвращения развития декомпенсации кровообращения. Необходимо понимать, что развивающаяся декомпенсация кровообращения на фоне уже существующей ХСН, неминуемо повлечет за собой госпитализацию пациента, что является независимым фактором риска летального исхода.

Анализ, выполненный J.Fang в 2008 г., демонстрирует рост числа госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения с 1979 по 2004 гг. с 1274000 до 3860000 в год на территории США [1]. Анализ данных ЭПОХА-О-ХСН, крупнейшего Российского исследования в области ХСН демонстрирует, что госпитализация по причине декомпенсации кровообращения достигает 4,9% от всех случаев госпитализации. И основной когортой – источником этих госпитализаций являются пациенты III–IV ФК по NYHA, число которых достигает 3000000 на территории РФ [2]. Данные Европейского регистра EHFS говорят о 65% госпитализаций, связанных с декомпенсаций уже существующей ХСН у пожилых пациентов.

Из приведенных данных можно сделать вывод о масштабах проблемы. Декомпенсация ХСН занимает одно из лидирующих мест среди причин госпитализации пациента в стационар [3]. Сам факт госпитализации пациента в стационар является независимым прогностическим параметром, влияющим на риск смерти пациента по любой причине, в том числе, внекардиальной. В исследовании OPTIMIZE-HF из 14374 пациентов до четвертой по счету регоспитализации дожило всего 417 пациентов[4]. Таким образом, возможность влияния на число повторных госпитализаций пациента представляет собой одну из ключевых реперных точек в лечении.

Следует понимать, что часто причиной декомпенсации кровообращения является не сама сердечно-сосудистая патология или отсутствие приверженности пациента к лечению. Пусковым механизмом триады декомпенсации кровообращения – нейрогормонального дисбаланса, прогрессии системного воспаления и снижения насосной функции сердца часто является сопутствующее заболевание. По результатам Всероссийского регистра ОРАКУЛ-РФ, можно утверждать, что наиболее часто это внегоспитальная пневмония, прогрессия хронической болезни почек (ХБП), цирроз печени, анемия и др.

Смена схем лечения ХСН на амбулаторном этапе, произошедшая за последние 30 лет с 1981 по 2011 гг., значимо повлияла на выживаемость пациентов. Уход от старой схемы, ограниченной сочетанием нитратов и мочегонных препаратов, и включение в нее ИАПФ, бета-адреноблокаторов, современных диуретиков позволило добиться снижения общей смертности на 58% по сравнению с данными 30-летней давности. Тем не менее, значимо повлиять на прогноз госпитализированных пациентов практически не возможно. Так, число повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки составляет в среднем 18 и 30% для III–IV ФК по NYHA, 69% пациентов регоспитализируются в течение 1 года после выписки. Эти показатели, по данным M.Gheorghiade, остаются неизменным последние 22 года [5–7].

Анализ крупнейших мировых регистров в области декомпенсации кровообращения таких как ADHERE, OPTIMIZE-HF, EHFS, CANADA-AHF, ОРАКУЛ-РФ демонстрирует уровень летальности этих пациентов в пределах 30% в течение 1 года [6].

Следует понимать, что влияние на прогноз относительно уровня летальности и/или повторных госпитализаций сильно разнится для препаратов, назначаемых на этапе госпитализации и на амбулаторном этапе. На сегодняшний день не существует убедительных доказательств влияния интенсивных схем терапии, применяемых в процессе госпитализации, на долгосрочный прогноз.

Так, в своем субанализе регистров ADHERE и OPTIMIZE-HF, в который вошли 5791 пациент, G.Fonarrow демонстрирует значимое влияние на прогноз назначенных ИАПФ, в частности эналаприла, тогда как бета-адреноблокаторы, оказывающие достоверный положительный эффект в долгосрочной перспективе, не оказали значимого влияния на частоту повторных госпитализаций в период 60–90 дней после выписки. В исследованной популяции частота регоспитализаций в этот период составила 36,2% [8].

Таким образом, можно с уверенностью говорить, что одним из ключевых параметров эффективности назначаемой терапии является степень ее влияния на срок наступления повторной госпитализации и соответственно, что подтверждено множеством исследований, на прогноз касательно летального исхода. Происходит отход от собирательного понятия комплаентность пациента к понятию эффективности индивидуального плана лечения ХСН как элемента персонализированной медицины.

Для врача первичного звена ключевыми целями лечения является контроль состояния пациента на таком уровне и такая выбранная индивидуально схема лечения, которые позволят максимально долго удерживать состояние пациента на стабильном, не требующем госпитализации уровне.

Обращаясь к патогенезу развития декомпенсации кровообращения, следует упомянуть, что под действием прогрессии самой ХСН и снижения насосной функции сердца, а также под действием сопутствующей патологии, прежде всего, развивается или усиливается гемодинамический застой, не выявляемый при рутинном клиническом осмотре. Ключевую роль в развитии застоя будут играть снижение СКФ на фоне прогрессивного снижения функции почки [9].

Рассматривая развитие гемодинамического застоя на фоне хронической болезни почек (ХБП), следует обратится к звеньям патогенеза ХБП. На фоне бесконтрольного назначения фуросемида на госпитальном и внегоспитальном этапах, стойкого снижения кровотока по приносящей артериоле у пациента со сниженной фракцией выброса, чрезмерной активности юкстагломерулярного аппарата развивается диффузная постгломерулярная ишемия интерстиция почки. В проксимальных и дистальных извитых канальцах происходит нарушение динамического равновесия между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса, отложение типичного и атипичного коллагена в канальцах с прекращением их нормального функционирования, прогрессия локального воспаления и развитие мозаичной картины почечного кровотока вплоть до абсолютной олигонефронии.

Именно эти изменения приведут к стойкому снижению фильтрационной функции почки, чрезмерной реабсорбции натрия, и как следствие к непрерывной задержке жидкости, нарушению баланса потребляемой – выделяемой жидкости, а значит и к развитию гемодинамического застоя и декомпенсации кровообращения [10,11].

Альбуминурия, считавшаяся ранним маркером поражения почек, рассматривается сейчас и как независимый предвестник сердечно-сосудистой смертности. Исследование, выполненное в Рейкъявике, демонстрирует повышенный на 33% риск развития ИБС у здоровых добровольцев со значениями СКФ ниже 60 мл/мин. Сниженная <60 мл/мин СКФ являлась независимым прогностическим фактором ранней регоспитализации в Павловском регистре [12].

У пациента с ХСН, рациональная мочегонная терапия решает лишь проблему задержки жидкости, но не поддержания почечной функции. В такой ситуации схема терапии, назначаемая пациенту врачом первичного звена, должна быть ориентирована, в первую очередь, на нефропротекцию. ИАПФ давно и прочно зарекомендовали себя в качестве препаратов с рядом плейотропных эффектов, в том числе нефропротективных, начиная с одного из первых исследований в этой области, – EUCLID 1997 г.

Исследования ABCD и Micro-Hope, относящиеся 2000 годам, подтверждают нефропротективные свойства иАПФ и их способность влиять на уровень альбуминурии [13]. Мета-анализ, выполненный Colin и Pontremoli, демонстрирует выраженность нефропротективных свойств эналаприла и лерканидипина (табл. 1) [14]. Недавние работы демонстрируют способность эналаприла влиять на летальность в процессе госпитализации и долгосрочные прогнозы у пациентов со сниженной функцией почки и ХСН.

Y.H.Yang и соавт. в своем исследовании отмечают достоверное снижение смертности при назначении ИАПФ у госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения пациентов со сниженной СКФ. Пациенты, не получавшие ИАПФ, имели на 16,7% более высокий риск летального исхода в процессе госпитализации [15].

Однако в настоящее время существует мнение о недопустимости интерполирования исследований выполненных за рубежом на популяцию Российских пациентов, считающуюся более тяжелой. В данном случае, результаты исследований и мета-анализов, выполненных в Европе, полностью подтверждаются полученными в Российских работах данными.

Так, согласно данным национального регистра ОРАКУЛ-РФ, – крупнейшего в России исследования в области декомпенсации кровообращения (n=2423), хроническая болезнь почек играла одну из ключевых ролей в прогнозе пациентов, как касательно риска регоспитализации, так и летального исхода (табл. 2) [16].

Таким образом, шансов выжить после 360 дней наблюдения у пациентов, не имеющих среди сопутствующих заболеваний пневмонии и ХБП в 2,5 раза больше, чем у пациентов, у которых среди сопутствующих заболеваний обнаружены пневмония и ХБП[16].

Однако при анализе подгрупп исследования обнаружено достоверное снижение числа повторных госпитализаций в течение 90 дней среди всех пациентов, получавших ИАПФ, на 10,1% и на 13,37% в субпопуляции с ХБП и декомпенсацией кровообращения (р=0,019). Это подтверждает связь эффективной нефропротекции с прогнозом пациента и достижении цели по снижению числа повторных госпитализаций [16, 17].

Следует отметить, что среди всех пациентов регистра, госпитализированных с декомпенсацией кровообращения, на стационарном этапе ИАПФ получали лишь 66%, что является недостаточным назначением и не соответствует мировым рекомендациям [16, 17].

В заключение следует сказать, что роль ИАПФ отдельно и в комбинированных препаратах, была и остается ключевой в прогнозе пациентов с ХСН как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах. Меняются цели терапии, внедряется более персонализированный подход к пациенту, но при отсутствии противопоказаний, назначение базовой терапии врачом первичного звена является обязательным и ассоциируется с достоверным, доказанным эффектом по снижению смертности и числа повторных госпитализаций.

Литература

1. Fang J., Mensah G., Groft J., Keenan N. Heart Failure-Related Hospitalization in the U.S., 1979 to 2004. J Am Coll 33 Cardiol. 2008; 52 (6): 428–434.
2. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы Первые результаты национального эпидемиологического исследования. Эпидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной практике (по Обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (3): 116–20.
3. Nieminen M., Brutsaert D., Dickstain K. et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J. 2006; 27 (22): 2725–2736.
4. O’Connor C.M., Abraham W.T., Albert N.M. at al Predictors of mortality after discharge in patients hospitalized with heart failure: an analysis from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Am Heart J. 2008; 156 (4): 662–73.
5. Setoguchi S., Stevenson L. Hospitalizations in Patients With Heart Failure: Who and Why. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (18): 1703–1705.
6. Gheorghiade M., Mebasaa A. Introduction to acute HF syndrome. Am J Cardiol. 2005; 96: (6A): 1–4.
7. Gheorghiade M., Vaduganathan M., Fonarow G. et al. Rehospitalization for Heart FailureProblems and Perspectives. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (4): 391–403.
8. Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (8): 768–777.
9. Merrill A.J. Edema and decreased renal blood flow in patients with chronic congestive heart failure; evidence of forward failure as the primary cause of edema. J Clin Invest. 1946; 25: 389–400.
10. Ruggenenti P., Remuzzi G. Worsening kidney function in decompensated heart failure: treat the heart, don’t mind the kidney. Eur Heart J. 2011; 32 (20): 2476–2478.
11. Rennke H., Bradley M. Denker Renal Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins, 2013; 270–282.
12. Арутюнов А.Г., Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (павловский регистр). Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов. Журнал сердечная недостаточность. 2014; 4 (1): 135–141.
13. Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Рылова Н.В. и др. Рациональная нефропротекция у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом второго типа. Лечащий врач. 2003; 6: 8–12.
14. Egan C.G., Pontremoli R. Role of the fixed-dose combination lercanidipine–enalapril in renal protection. J Nephrol. 2011; 24 (04): 428–437.
15. Yang Y.H., Wang L., An F. et al Renal dysfunction and survival in hospitalized patients with chronic heart failure: a retrospective analysis. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Aug; 37 (8): 729–33.
16. Арутюнов Г.П. Национальный проект ОРАКУЛ-РФ отчет о завершении исследования. Москва. VIII Национальный конгресс терапевтов. 20.11.2013.
17. Арутюнов А.Г. Отчет об статистическом анализе подгрупп национального регистра ОРАКУЛ-РФ Белгород. Межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ 13.03.2014.