А.М.Шилов

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Метаболический синдром (МС), как клинический пример полиморбидности – кластер факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, по прогнозу экспертов ВОЗ – пандемия XXI века. Лечение АГ, как компонента МС, является трудной задачей для врача общей практики, в которой приходится учитывать не только гипотензивные и органопротективные свойства лекарственных препаратов, но и их метаболические эффекты. Лерканидипин – блокатор кальциевых каналов (БКК) III поколения, характеризующийся выраженной вазоселективностью, длительным периодом гипотензивного действия и положительными метаболическими эффектами, обладает органопротективными свойствами и минимальными побочными эффектами по сравнению с другими БКК, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность к лечению больных с МС.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокаторы кальциевых каналов, метаболический синдром, лерканидипин.

Сведения об авторе:
Шилов Александр Михайлович – профессор, д.м.н., заведующий кафедрой «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФППОВ ПМГМУ им И.М. Сеченова.

Calcium Channel Blockers of Third Generation in Metabolic Syndrome Continuum

A.M.Shilov

I.M.Sechenov First Moscow State Medicine University

Metabolic syndrome (MS) is an example of polymorbidity and considered to be a cluster of cardiovascular risk factors, so that MS has been predicted by WHO experts to become XXI century pandemy. Treatment of hypertension (as MS component) is difficult for GP, as not only hypotensive and organ protective properties should be taken into account, but also metabolic effects of drugs. Lercanidipine is calcium channel blocker of 3d generation with expressed vascular selectivity, long hypotensive action, and beneficial metabolic effects. The drug presents organ protective properties, minimal side effects compared to other CCBs that provide its good tolerability and adherence to the treatment.
Keywords: hypertension, calcium channel blockers, metabolic syndrome, lercanidipine.

===

Метаболический синдром (МС) – кластер метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, последовательность развития (континуум) которых патогенетически взаимосвязана через инсулинорезистентность (ИР). Комплекс метаболических нарушений – нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, с характерной атерогенной дислипидемией (повышение триглицеридов – ТГ, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), на фоне висцерально-абдоминального типа ожирения, сочетается с артериальной гипертензией (АГ), ИБС (рис.1).

Эксперты ВОЗ, отечественные и зарубежные исследователи в клинической медицине характеризуют МС, основной клинический признак которого, – абдоминальное ожирение с инсулинорезистентностью и атерогенной дислипидемией, как «пандемию ХХI века». В 2012 г., по данным эпидемиологических исследований Международной Федерации Диабета (МФД), проведенных в 47 странах Европейского региона (в том числе Россия), распространенность нарушений углеводного обмена, как составной части МС, зарегистрирована у 52,8 млн. пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, что составляет 8,1% от численности населения. Согласно прогнозам, этот показатель к 2030 году увеличится до 9,5%, что составит 64 млн. человек. С учетом изложенного, эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у пациентов с МС, основные положения которого представлены в международных рекомендациях по лечению АГ Европейского общества Кардиологов и Гипертензии [1, 2, 4, 5, 20].

Современная кардиология – наука, занимающаяся фундаментальным изучением механизмов функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) в норме и патологии. Клиническая кардиология использует в своем практическом развитии достижения в познании молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения–сокращения–расслабления сократительных элементов миоцитов, энергетику, обеспечивающую эти процессы, в структуре тонических состояний сосудистой системы, принимающих участие в регуляции гемодинамики. В настоящее время без четкого представления на клеточном и молекулярном уровнях механизмов регуляции тонического состояния сосудов, невозможно наметить эффективные методы предупреждения развития и решать практические вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) на субклеточном уровне кальций занимает доминирующее положение. Ионы кальция – Са2+, по биологическому закону «единообразия действия», выполняют ключевую роль при реализации функции различных отделов ССС: контролируют частоту ритма возбуждения пейсмекерных и скорость проведения возбуждения специализированных клеток сердца, сократительную функцию миоцитов – структурных клеточных единиц ССС.

Кинетика Са2+ внутри клетки, механизмы его обмена через каналы с внеклеточной средой и функционирования «кальциевых насосов», контролируется тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом (СПР) и митохондриями (рис. 2). Особое внимание заслуживают механизмы входа Са2+ через сарколеммальные потенциалзависимые и рецепторнооперативные каналы. По упрощенной модели Hodgkin–Huxley, каждый канал в мембране имеет входные и выходные «ворота», контролирующих открытие и закрытие для прохождения Са2+-тока, и их гипотетическая схема представлена на рис. 3. Кальциевый ток имеет важное значение для формирования и поддержания продолжительности потенциала действия, участвует в генерации активности водителя ритма, в стимуляции сокращений миокардиальных и гладкомышечных клеток. Суммарно кальциевый ток определяет хронотропный и инотропный эффекты насосной деятельности сердца и тонического состояния сосудистой стенки.

Ионные каналы – белковые образования представлены как «пора» на поверхности клеточной мембраны. Кальциевые каналы высокоселективны для ионов Са2+, содержат на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность которых действуют как «селективный фильтр» для кальциевых катионов. Внутри каналов имеются вольтаж-чувствительные образования (сенсоры), определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака вольтажа (положительный или отрицательный), Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модуливольтажно-сенсорный компонент каналов, контролируют величину Са2+-тока. Клинические фармакофизиологи выделяют три типа кальциевых каналов: L-тип – «медленные» каналы, Т-тип – «быстрые» каналы, N-тип – обнаруживаются в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются кадмием [3,6–8].

L-кальциевые каналы – «медленные» каналы. Преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Это – единственный из трех указанных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями: дигидропиридинами, бензотиазепинами, фенилалкиламинами.

Т-кальциевые каналы – «быстрые» каналы. В основном расположены в проводящей системе сердца и нейронах, практически не блокируются неорганическими антагонистами кальциевых каналов.

Кальциевый ток в нормальных физиологических условиях контролируется нейротрансмиттерами: адреналин его увеличивает (поддерживает каналы в открытом состоянии), ацетилхолин – уменьшает (закрывает каналы). Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему АД (рис.4). Кальциевый ток блокируется неорганическими ионами (что не имеет клинического значения) и органическими соединениями, получивших название антагонисты кальциевых каналов, которые в клинической практике используются при лечении больных ИБС, АГ, МС и в профилактике инсультов.

В настоящее время блокаторы кальциевых каналов (БКК) рассматриваются как одна из основных групп лекарственных препаратов (ЛП) в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, эффективность которых была подтверждена данными ряда завершившихся исследований – ASCOT, ACCOMPLISH, ALLHAT [3, 6, 9, 10, 14–17].

БКК занимают одно из ведущих мест в лечении АГ, ИБС и других ССЗ. БКК на протяжении более 35-летнего периода их применения в терапии ССЗ показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в развитии мозговых инсультов. В США один из представителей этого класса – амлодипин входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов. БКК по своему химическому строению представляют весьма разнообразную группу лекарственных средств, общими свойствами которых является конкурентный антагонизм в отношении кальциевых каналов. БКК, представляя собой гетерогенную группу органических соединений, по своей химической структуре подразделяются на дигидропиридиновые БКК (ДПБКК) и недигидропиридиновые БКК (НДПБКК).

ДПБКК – специфично связываются с L-типом кальциевых каналов («медленные»), которые в основном расположены в гладкомышечных клетках сосудов, на уровне артериол. НДПБКК – специфично связываются с L-типом кальциевых каналов расположенных в кардиомицитах, клетках синоатриального и атрио-вентрикулярном узлах. В настоящее время, в клинической практике используются БКК трех поколений. В 1996 г. T.Toya-Oka и W.Nayler предложили классифицировать БКК на основе фармакокинетических и фармакодинамических биологических эффектов:

1. Наличие отрицательных хронотропных и инотропных эффектов, влияние на длительность АВ-проводимость.
2. Выраженность тканевой селективности (сосуды – сердце).
3. Влияние на углеводно-липидный метаболизм.
4. Наличие побочных клинических эффектов (таблица) [19].

Первое поколение БКК – нифедипин, дилтиазем, верапамил, фелодипин имеют короткий период действия, обладают отрицательным инотропным влиянием на миокард, замедляют атриовентрикулярную проводимость, не обладают или имеют недостаточную тканевую специфичность к сосудистому руслу, что снижает их терапевтическую ценность в клинической практике при лечении АГ. Гетерогенность химических структур БКК первого поколения определяют различия тканевой и сосудистой специфичности, места их антагонистического связывания на кальциевых каналах. Нифедипин относится к дигидропиридиновым БКК и является мощным периферическим артериолярным вазодилататором с рефлекторной стимуляцией симпатической системы (тахикардия); за ним по вазодилатирующему эффекту следует верапамил – фенилалкиламиновый БКК и дилтиазем – бензотиазепиновый БКК. Все три препарата оказывают отрицательный инотропный эффект на миокард, по выраженности которого верапамил стоит на первом месте [4, 10, 20].

БКК второго поколения: исрадипин, никардипин, нимодипин, нилвадипин, нифедипин-GITS, исрадипин-SRO, никардипин-ER, фелодипин-ER, дилтиазем-SR, верапамил-SR отличаются от препаратов-прототипов первого поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и более высокой вазоселективностью, подразделяясь на два подкласса – IIа и IIb. БКК IIа подкласса оказывают продолжительное (ретардное) действие за счет длительности периода полувыведения и удлинения времени достижения максимальной концентрации в плазме. Ретардные формы ЛП IIа подкласса реже вызывают побочные эффекты связанные с вазодилатацией и поэтому лучше переносятся пациентами, БКК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью [4, 7, 10, 11, 19].

Несмотря на улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические профили, определяющие длительность действия и вазоселективность, БКК IIа поколения в ряде случаев обладают непредсказуемостью клинических эффектов за счет низкой биодоступности (10–40%), нестабильности концентрации ЛП в плазме крови в период «междозового» интервала, и внезапным прекращением биологического действия, что манифестируется отсутствием терапевтического эффекта. Наличие побочных (нежелательных) эффектов у БКК первого и второго поколения явилось побудительным моментом в генерации новых БКК, лишенных этих отрицательных свойств.

В настоящее время созданы новые БКК третьего поколения с высокой специфичностью в отношении Са2+ каналов и тканевой селективностью. Новые препараты превосходят свои прототипы (БКК I и II поколения) силой, продолжительностью действия и высокой органо-тканевой селективностью. Типичным представителями БКК третьего поколения является амлодипин, лерканидипин, лацидипин, манидипин, которые обладают важными для клинической практики фармакологическими особенностями:

-Предсказуемостью эффективности, благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными колебаниями суточной концентрации ЛП в плазме крови.
-Высокой вазо-тканевой селективностью, что исключает влияние ЛП на сократимость миокарда, функцию синусового узла и АВ-проводимость.
-Длительностью биологического действия (24–36 ч), что исключает создание ретардных форм ЛП.

В свою очередь, БКК третьего поколения различаются между собой по физико-химическим параметрам, что определяет их специфичность фармакодинамических и фармакокинетических клинических эффектов. Так амлодипин, имея длительный период полувыведения (35–52 ч), сохраняется с высокой концентрацией в плазме крови – «plasma compartment controlled». Одновременно амлодипин, медленно диффундируя в биослой клеточной мембраны гладкомышечных клеток артерий, связывается с L-типом кальциевых каналов и ингибирует их функциональную активность, что суммарно определяет длительность гипотензивного эффекта по сравнению с другими БКК [8, 11, 12, 20].

Лерканидипин существенно отличается от амлодипина по своим физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. Наличие протоновой аминовой группы в химической структуре лерканидипина определяет его выраженную липофильность, что облегчает взаимодействие со структурами сосудистой стенки. Лерканидипин, проникая в липидный биослой клеточных мембран, накапливается в нем в высоких концентрациях (создает «депо») и ингибирует кальциевые каналы L-типа. Несмотря на короткий период «полужизни» (от 2 до 5 ч), наличие липофильной «якорной группы» позволяет эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки, формировать концентрационное «депо» и обеспечить более длительный гипотензивный эффект за счет «tissue compartment controlled». Выраженная липофильность лерканидипина, определяющая его специфическую способность к проникновению в ткани, оказывает вазодилатационный эффект одновременно на афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка, что способствует снижению внутриклубочкового давления, обеспечивая нефропротективный эффект. Данный эффект лерканидипина выгодно отличает его от других дигидропиридиновых БКК, которые расширяют преимущественно приводящие артериолы почечных клубочков, что ведет к повышению внутриклубочкового давления и развитию нефроангиосклероза и микроальбуминурии [2, 7, 18, 20].

Выраженная тканевая селективность лерканидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров R- и S-энантиомеров. Они имеют разные уровни афинности к кальциевым каналам: S-изомер лерканидипина в 100–200 раз активнее блокирует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосудистом русле в отношении гладкомышечной клетки (ГМКС) и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлодипином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [7].

Коэффициент преимущественного влияния на ГМКС/кардиомиоцит – индекс вазоселективности (ИВС) распределен следующим образом: у лерканидипина – 730/1, у лацидипина – 193/1, у амлодипина – 95/1, у нифедипина – 14/1, у дилтиазема – 7/1, у верапамила – 1,4/1 (рис.4).

Лерканидипин является наиболее эффективным и обладающим высоким профилем безопасности ЛП при лечении АГ или ИБС у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Благодаря его высокой вазоселективности он оказывает минимальное кардиодепрессивное и тахитропное действие.

Наибольшие трудности в подборе гипотензивных препаратов имеют место при лечении пациентов с АГ, ассоциированной с нарушениями гликемического и липидного профилей крови, являющихся компонентами МС. Актуальность лечения АГ с достижением целевого уровня АД у пациентов с МС отражены в международных и национальных рекомендациях РФ по лечению АГ и МС [3, 4, 7, 12, 20].

Сочетания АГ, ИР и дислипидемии (компоненты МС) у одного больного повышают требования к медикаментозной терапии, которая положительно влияя на один из компонентов МС, не должна усиливать действие другого. Препараты выбора при лечении АГ и МС должны обладать высоким антигипертензивным потенциалом, способностью улучшить метаболизм глюкозы, не ухудшить ИР тканей, нормализовать липидный спектр крови, ограничить влияние на сердечно-сосудистую систему нейрогуморальных факторов [3, 4, 7, 10, 19].

С учетом гемодинамических особенностей АГ при МС, на фоне нарушений углеводного и липидного обменов, основой которых являются инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией, выбор антигипертензивных препаратов регламентирован следующими положениями:

• пролонгированное действие в течение суток (стабилизация суточного профиля АД со снижением дневного и ночного АД);
• участие в метаболизме углеводов и липидов с положительным или нейтральным эффектами;
• наличие органопротективных качеств;
• возможность достижения регресса при поражении органов мишеней (уменьшение гипертрофии ЛЖ, нефропротекция, улучшение когнитивной функции ЦНС).

Всем этим требованиям при лечении АГ, как компонента МС, в полной мере соответствует дигидропиридиновый БКК – лерканидипин (ЛеркаменR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»). Основная область клинического применения лерканидипина, как и других БКК, – длительное лечение АГ, особенно в сочетании с стабильной стенокардией. При лечении АГ важное значение имеют такие свойства лерканидипина, как антиишемическое и антиатерогенное действие, а также вазо-, нефро- и кардиопротективные эффекты, подтвержденные в многочисленных клинических исследованиях [10,12,20].

Для лерканидипина, как и для других БКК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. В дозе 10–20 мг/сут он значительно и равномерно снижает АД за счет сосудорасширяющего действия – уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), при этом ЧСС и ударный объем ЛЖ практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного эффекта выгодно отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых противопоказано при фракции выброса ЛЖ менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.

Монотерапия лекардипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна в большинстве случаев у больных АГ 1–2 степени. У пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин был более эффективен в снижении АД, чем лацидипин и значительно реже вызывал побочные эффекты (отек лодыжек) [10, 13–17].

Антигипертензивная эффективность лерканидипина значительно усиливается при совместном приеме с b-адреноблокаторами, иАПФ, диуретиками. Профилактический эффект отечного синдрома обусловлен венулодилатационным эффектом иАПФ, что предупреждает повышение капиллярного давления, вызванное расширением артериол под влиянием лерканидипина.

В многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT сравнили эффективность и переносимость лерканидипина (в дозе 10–20 мг/сут), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах достигнуто сопоставимое снижение АД – на 20/10 мм рт. ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт. ст. – через 6 месяцев терапии [21]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к отмене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипином (соответственно 9,0% и 2,1%). Частота других побочных эффектов в группах амлодипина и лерканидипина не отличалась.

В исследовании ELYPSE с участием более 9 000 больных АГ, сочетающейся с компонентами МС (абдоминальный тип ожирения, НТГ или СД 2 тип, гиперхолестеринемия) было документировано эффективное снижение АД под действием лерканидипина. Аналогичные результаты были получены в 6-недельном наблюдательном исследовании, включавшем 32 345 больных АГ с сопутствующими СД, атерогенной дислипидемией, стенокардией напряжения, сердечной недостаточностью, которые позволили сделать вывод: «ни ожирение, ни курение, ни возраст не ослабляют антигипертензивной эффективности лерканидипина» [2, 4, 7, 10].

В исследование ZAFRA [22] были включены 175 пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной этиологии, получавшие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, у которых, несмотря на это, сохранялось повышение АД и протеинурия. Через 6 месяцев после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг в сутки увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек. Таким образом, можно утверждать, что лерканидипин, благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам, занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН [23].

При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в сосудистой стенке при АГ. На фоне лечения лерканидипином происходит обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки с увеличением диаметра резистивных сосудов (артериолы) с восстановлением эндотелиальной функции. Восстановление эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с АГ частично обусловлено антиоксидантными эффектами лерканидипина через нейтрализацию свободных радикалов (снижение активности системного воспаления), что способствует увеличению доступности оксида азота (эндотелий зависимый фактор релаксации). Таким образом, суммарное гипотензивное действие лерканидипина – прямое ингибирующее влияние на кальциевые каналы (L-тип) сосудистой стенки и восстановление функции эндотелия (увеличение синтеза NO и его доступности) через антиоксидантные эффекты [1, 10, 12].

Кардиопротективное действие лерканидипина обусловлено не только снижением ОПСС (постнагрузка для левого желудочка) за счет блокады кальциевых каналов, но и его способностью тормозить оксидативный стресс (системное воспаление) и ослаблять коронаровазоконстрикторное действие эндотелиина-1 [7, 10, 12, 20].

Плейотропные эффекты лерканидипина не ограничиваются гемодинамическими эффектами за счет блокады дигидропиридиновых кальциевых каналов. Все больше накаливается данных о наличии у БКК третьего поколения антисклеротических свойств, предположительно не связанных с влиянием на уровень АД. В экспериментальных (культуры эндотелиальных клеток) и клинических исследованиях было показано, что лерканидипин улучшает функцию эндотелия с увеличением образования оксида азота – эндотелий-зависимого фактора релаксации (ЭЗФР), обладает антиоксидантными свойствами, что способствует уменьшению отложение холестерина в стенке сосуда. Антиатерогенное действие препарата объясняется его способностью легко проникать в клеточные мембраны, которые содержат большое количество холестерина, и предотвращать окисление липидов низкой плотности, которое увеличивает их атерогенность [1, 10, 12].

У больных СД лерканидипин не оказывает неблагоприятного влияния на уровни гликемии, а по некоторым длительным (до 3 месяцев) наблюдениям вызывает статистически достоверное снижение постпрандиальной и тощаковой гликемии с нормализацией концентрации гликозилированного гемоглобина, что обусловлено восстановлением чувствительности инсулиновых рецепторов [4, 5, 12, 20].

Таким образом, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов третьего поколения – лерканидипин (ЛеркаменR, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), обладая выраженным антигипертензивным эффектом, одновременно способствует нормализации гликемического и липидного спектров у больных с признаками метаболического синдрома. Данные многочисленных клинических исследований, посвященных лечению АГ при МС, свидетельствует о высокой антигипертензивной и органопротективной эффективности БКК с метаболической нейтральностью. Суммарно – лечение лерканидипином способствует эффективному снижению САД, ДАД, уровню микроальбуминурии за счет улучшения функции клубочков почечных нефронов, нормализует геометрию ЛЖ и снижает выраженность его гипертрофии, что свидетельствует об органопротективных свойствах препарата. Лерканидипин, благоприятно влияя на уровни гликемии и липидемии , нормализует уровень глюкозы и снижает атерогенность плазмы крови, не оказывает стимулирующего эффекта на симпатическую активность, улучшает качество жизни пациента, способствуя снижению коронарного риска.

Литература

1. Аметов А.С. Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2004; 5: 39–46.
2. Бубнова М.Г. Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина. CardioСом аттика. 2011; 3: 46–50.
3. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антогонисты кальция и лечение артериальной гипертензии. РМЖ. 2005; 13: 19: 1258–1261.
4. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А.Рациональный подход в лечении артериальной гипертензии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2013; 2: 99–104.
5. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004; 6: 5: 3–7.
6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е издание. 2002; 108–134.
7. Минушкина А.О., Иосава И.К. Лерканидипин в лечении артериальной гипертензии. Кардиология (CARDIOLOGIIA). 2012; 12: 123–127.
8. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. и др. Возможности комбинированной антигипертепнзивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Фарматека. Ежегодный сборник избранных научно-медицинских статей. 2006; 52–58.
9. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензией и ишемической болезни седца – новые возможности. Consilium Medicum [Кардиология]. 2011; 13: 5: 30–36.
10. Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Вышинская И.Д. и др. Лерканидипин – антагонист кальция III поколения: особенности клинической фармакологии и применение при артериальной гипертензии. Consilium Medicum [Кардиология]. 2011; 13: 5: 22–30.
11. Стаценко М.Е., Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гииертензией при терапии препаратом амлотоп (амлодипин). Фарматека. 2006; 13: 70–75.
12. Álvarez C., Gómez E., Simón M. and all. Differences in Lercanidipine systemic exposure when administered according to labeling: in fasting state and 15 minutes before food intake. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012; 68: 1043–1047.
13. Barrios V., Escobar C., de la Figuera.M. and all. High doses Lercanidipine and better tolerated then other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62: 723–728.
14. Barrios V., Escobar C., Navarro A. and all. Lercanidipine in an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile. The LAURA study. Int. J. Clin. Pract. 2006: 60: 1364–1370.
15. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. Comparative effects of Lercanidipine, lacidipine and ntfidepine GITS on blood pressue and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Deriart. 2003; 3: 203–212.
16. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. and all. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004; 263: 2021–2031.17. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patientsramdomized to ACE inhibitor or calcium-chennel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2982–2997.
18. Topal C., Erkos R., Sayarlioglu H. Comparativ effects of carvedilol and lercanidipine on ultrafiltration andsolute transport in CAPD patients. Ren. Fail. 2009; 31: 446–451.
19. Toyo-Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure. 1996; 1–26.
20. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. Triatment of proteinuria with lercanidipine associated with rennin-angiotensin axis-blocking drugs. Re. Fail. 2010; 32: 192–197.
21. Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Suppl. 2: 17–20.
22. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73–80.