И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье приводится обзор по использованию ингибиторов АПФ в острую стадию инфаркта миокарда (ИМ). Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ингибитора АПФ с первых суток ИМ и последующего длительного применения препаратов этой группы для вторичной профилактики ИМ. Зофеноприл в этой клинической ситуации – один из хорошо изученных препаратов, способных принести пользу как в ранние сроки достаточно обширного ИМ, так и при последующем длительном лечении заболевания.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, зофеноприл, вторичная профилактика.

Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors for Myocardial Infarction: Zofenopril Benefits

I.S. Yavelov

Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

The paper reviews clinical trials on ACE inhibitors usage in acute stage of myocardial infarction (MI). Accumulated evidences suggest the need to start an ACE inhibitor dose titration within the first day of MI followed by long-term ACE inhibitors treatment as a part of secondary MI prevention strategies. Zofenopril is well studied for acute MI and for long-term prevention of MI. This drug showed benefits in extensive MI, as well as in forthcoming long-term MI prevention.

Keywords: acute myocardial infarction, zofenopril, secondary prevention.

===

Целесообразность раннего начала использования ИАПФ у больных с инфарктом миокарда (ИМ) активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, 5 из которых включали более 1000 человек и составляли около 98% изученной популяции больных (GISSI-3, ISIS-4, CCS-1, CONSENSUS II и SMILE-1) [1–7]. В этих исследованиях первую дозу ИАПФ давали в пределах 24 ч (в CCS-1–36 ч) после начала симптомов, и лечение продолжалось, в основном, на протяжении 4–6 недель. Особенностью первых четырех из них является изучение широкого круга больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось, прежде всего, на наличии типичной клиники и ишемических изменений на ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. По совокупном анализе результатов указанных клинических испытаний, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах ИАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению относительного риска (ОР) на 7% (95% границы доверительного интервала [ДИ] 2-11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исхода на каждую 1000 леченных больных (95% ДИ 1,5–8,0) [6]. Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 пациентов. Кроме того, раннее применение ИАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект также достигался в первую неделю заболевания. Таким образом, в целом, несмотря на достоверное преимущество раннего применения ИАПФ при ИМ перед отсутствием подобного лечения, польза представляется сравнительно небольшой и клиническая целесообразность подобной терапии у всех пациентов с подозрением на ИМ может подвергаться сомнению. Однако при анализе подгрупп оказалось, что у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания (признаки обширного поражения миокарда, сахарный диабет, пожилой возраст) ожидается существенно большее положительное воздействие на смертность, что указывает на целесообразность если не «поголовного», то более избирательного начала использования ИАПФ в ранние сроки ИМ (таблица).

Существенным дополнением к этим фактам стали результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SMILE-1 с применением зофеноприла, в котором были получены прямые доказательства пользы раннего применения ИАПФ у больных с обширным поражением миокарда [7]. В это клиническое испытание были включены 1556 больных ≤80 лет в первые сутки ИМ передней локализации. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Таким образом, в отличие от предшествующих более крупных контролируемых клинических испытаний, включавших широкий контингент больных с ИМ, в исследование SMILE-I отбирали пациентов с признаками достаточно обширного поражения миокарда (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано), т.е. тех, у кого можно было ожидать особого преимущества от раннего начала использования ИАФП. В таких условиях, через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению ОР на 34% (р=0,018). При этом ОР возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению ОР у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года, когда смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению ОР на 29% (р=0,011). Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE-1 показал, что краткосрочный положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [8, 9].

Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE-1, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла в ранние сроки ИМ у больных ≤75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [10]. Так, в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти ИАПФ назначали в интервале от 90 мин до 12 ч после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД – >200 мм рт. ст., диастолическое АД – >115 мм рт. ст.). Через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Стойкая артериальная гипотензия (систолическое АД – <90 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом как минимум 1 ч) отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии, связанной с применением ИАПФ, была ниже у получавших зофеноприл (6,7 % против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048), причем эта закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017 соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.

В настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких, по данным рентгенографии, общая фракция выброса левого желудочка – <40%, индекс сократимости левого желудочка – £1,2) продление применения ИАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [11]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно длительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы. Положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза в сутки, рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза в сутки и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раза в сутки [12–14]. Титрование дозы ИАПФ в этих исследованиях начиналось с 3–16-х суток ИМ, а благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель и в последующем нарастало. Прямое сопоставление длительного применения рамиприла и зофеноприла, у больных в возрасте 18–85 лет с ИМ и проявлениями сердечной недостаточности и/или общей фракцией выброса левого желудочка <45%, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в сутки, было проведено в двойном слепом исследовании SMILE-4 [15]. При этом в первые 4 суток ИМ во всех случаях использовался зофеноприл, а на 5-й день больных рандомизировали к приему зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки. У 771 больных в группе зофеноприла по сравнению с группой рамиприла через год ОР смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистого заболевания оказался ниже на 30% (р=0,028). Подобное преимущество было достигнуто за счет более низкой частоты госпитализаций, при том, что существенных различий в смертности между группами не было. При этом на протяжении года отсутствовали статистически значимые различия между группами по величине АД, уровню N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и показателям, характеризующим профиль безопасности препарата (включая ухудшение функции почек). При ретроспективном анализе было показано, что общий результат исследования воспроизводится и у больных с артериальной гипертензией, в особенности изолированной систолической [16]. Преимущество зофеноприла подтвердилось также при фармакоэкономическом анализе [17]. В целом данное сравнительно небольшое клиническое исследование интересно, прежде всего тем, что два ИАПФ сопоставлялись в условиях, наиболее приближенных к реальной практике лечения больных ИМ, когда при наличии сердечной недостаточности и/или сниженной общей фракции выброса левого желудочка титрование дозы ИАПФ начинается с первых суток лечения больного и применение препаратов этой группы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой продолжается достаточно долго.

Имеются свидетельства в пользу длительного применения ИАПФ после ИМ также у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз в сутки, периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки) [18, 19]. Результаты этих исследований указывают на наличие положительного воздействия ИАПФ на неблагоприятные последствия прогрессирования коронарного атеросклероза. Кроме того, в клиническом испытании, выполненном с использованием зофеноприла, было продемонстрировано наличие у ИАФП антиишемического действия. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE-ISСHEMIA включено 349 больных с сохранной общей фракцией выброса левого желудочка (>40%), перенесших ИМ в среднем 45 дней назад, подвергнутых тромболитической терапии и в дальнейшем получавших ИАПФ [20]. Через 6 месяцев приема зофеноприла в дозе от 30 до 60 мг в сутки (в зависимости от переносимости) достоверно реже выявлялись депрессии сегмента ST при амбулаторном (Холтеровском) монитрировании ЭКГ, а в ходе нагрузочного теста реже возникали депрессии сегмента ST, существенные депрессии сегмента ST, ангинозные приступы и серьезные желудочковые аритмии. Сумма случаев смерти, артериальной гипертензии, развития и утяжеления сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипотензии также оказалась меньшей у получавших зофеноприл (р=0,041).

Заключение

Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы ИАПФ с первых суток инфаркта миокарда и целесообразности длительного применения препаратов этой группы в последующем. Зофеноприл в этой клинической ситуации – один из изученных препаратов, способных принести пользу как в ранние сроки достаточно обширного ИМ, так и при более длительном лечении заболевания. В ряде исследований с использованием зофеноприла с ранних сроков ИМ (SMILE-1 и SMILE-4) его клинические преимущества оказались наиболее выраженными у больных с артериальной гипертензией.

Литература

1. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669–685.
2. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992; 327: 678–684.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
4. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet. 1995; 345: 686–687.
5. Latini R., Maggioni A.P., Flather M., et al. ACE Inhibitor Use in Patients With Myocardial Infarction. Summary of Evidence From Clinical Trials. Circulation. 1995; 92: 3132–3137.
6. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation. 1998; 97: 2202–2212.
7. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80–85.
8. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12: 665–672.
9. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care. 2003; 26: 1862–1868.
10. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
11. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575–1581.
12. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
13. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
14. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670–1676.
15. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S., et al.; on behalf of the SMILE-4 Working Party. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acidin Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; DOI:10.1002/clc.22017.
16. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al., on behalf of the SMILE-4 Working Party. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens 31; DOI:10.1097/HJH.0b013e3283605cd8.
17. Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S., et al. Cost-effectiveness of zofenopril in patientswith left ventricular systolic dysfunctionafter acute myocardial infarction: a posthoc analysis of SMILE-4. Clinico Economics and Outcomes Research. 2013; 5: 317–325.
18. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High-Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001; 104: 522–526.
19. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
20. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Аm Heart J. 2007; 153: 445.e72-445.e14.